Наркология: национальное руководство

Эпидемиология наркологических расстройств - это наука, изучающая причины, условия и факторы риска возникновения и распространения болезней зависимости среди населения с целью разработки и реализации мер профилактики. Эпидемиология в области наркологии включает изучение употребления психоактивных веществ (ПАВ) среди различных групп населения, выявление групп риска и факторов, оказывающих влияние на распространение употребления ПАВ [1].

На основе результатов эпидемиологических исследований осуществляется разработка профилактических программ для различных групп населения (детей, подростков, молодежи, работающих, потребителей алкоголя и наркотиков, групп риска в отношении развития зависимости и разнообразных соматических осложнений и т.п.), проводится их оценка, разрабатываются тактика и стратегия профилактики зависимости от ПАВ.

Эпидемиология наркологических расстройств применяет комплексный подход к изучению распространенности употребления ПАВ и наркологических расстройств. В последние десятилетия идет процесс углубления и расширения эпидемиологических исследований, усложняются методологические подходы, одновременно растет понимание социальных, средовых, культурных, наследственных и генетических факторов и их роли, в контексте которых существует феномен употребления алкоголя и наркотиков. Экономические, политические, социально-демографические факторы и условия занимают свое место в качестве значимых и необходимых объектов исследования в этой сфере [2].

Именно с этим связано применение большого числа методов и методологических приемов в эпидемиологии наркологических расстройств. Ниже приводятся основные их группы.

Данные федерального и регионального статистического наблюдения накапливаются в информационных системах государственных институтов (ведомств и учреждений). Существуют следующие источники информации, доступные в Российской Федерации:

Эти данные позволяют выявлять основные тенденции алкогольной и наркотической ситуации как в целом по стране, так и в отдельных ее регионах. Основным элементом большинства информационных систем, созданных с целью мониторинга употребления ПАВ, является отчетность о посещении наркологических лечебных учреждений. Своевременное включение сведений о медицинских услугах потребителям ПАВ в информационные системы во многих регионах мира способствовало расширению охвата, повышению качества и сопоставимости данных благодаря регулярному сбору таких данных и применению стандартных диагностических критериев.

Данные статистического наблюдения и медицинских информационных систем, собираемые за большие промежутки времени, позволяют формировать динамические ряды однородных статистических показателей. Методы анализа динамических рядов широко применяются как в медицинской статистике, так и при мониторинге алкогольной и наркотической ситуации. Формирование динамических рядов и их анализ позволяют выявлять основные тенденции заболеваемости, проводить анализ связей, а также формировать предпосылки к созданию более сложных математических моделей с целью прогнозирования динамики наркологической ситуации. Применение статистических и математических методов в этой сфере позволяет проводить аналитические исследования, осуществлять прогнозирование, изучать взаимное влияние показателей, а также использовать эти данные при проведении оценки распространенности потребителей алкоголя и наркотиков, оценивать медицинские, социальные, экономические потери общества.

Однако эта информация и эти методы, используемые в чистом виде, не позволяют оценивать истинную распространенность потребления ПАВ, выявлять причины и факторы, влияющие на изменение показателей и тенденций алко- и наркопотребления. Для изучения данных общественных процессов широкое применение в эпидемиологии нашли различные социологические и комбинированные методы, которые включают большой спектр количественных и качественных подходов [3].

Социологические методы. Опрос - это наиболее распространенная форма сбора данных в статистике, демографии, социологии, эпидемиологии. Опросы осуществляются различными способами. Наиболее распространенными из них являются групповое и индивидуальное анкетирование, а также телефонные, почтовые опросы, опросы по месту жительства [4].

Опросы широко применяются при проведении оценки ситуации с употреблением ПАВ, однако имеют серьезные ограничения при изучении "скрытых" популяций, в частности, таких как потребители наркотиков. Сведения о распространенности потребления нелегальных наркотиков, полученные при проведении опросов, в силу противоправности моделей поведения, связанных с употреблением нелегальных веществ, как правило, являются заниженными, что уменьшает ценность проведения таких исследований. Однако проведение опросов в отношении легальных ПАВ (табака, алкоголя и др.) практикуется широко во всем мире [3].

Наряду с этим в международной практике используются опросы подростков, направленные на изучение распространенности и моделей употребления алкоголя, табака и наркотиков [5, 6].

Широко распространенным социологическим методом является интервьюирование. Интервью - это проводимая по определенному плану беседа, предполагающая прямой контакт интервьюера с респондентом. Как правило, интервьюирование - это способ получения качественных сведений. Качественные исследования подобного рода либо предваряют дальнейшие количественные исследования (опросы ключевых информаторов), либо углубляют знания о явлениях и процессах, полученные в результате количественных исследований (глубинные интервью). По технике проведения выделяют свободное, полустандартизированное, стандартизированное (формализованное) интервью; в зависимости от особенностей процедуры - клиническое и фокусированное; по способу организации - групповое (фокус-группы) и индивидуальное. Фокус-группа представляет собой качественный метод в социологии, заключающийся в организации исследования посредством сбора группы для обсуждения проблемы [4].

Клинико-эпидемиологические методы. Отдельно следует представить клинико-эпидемиологические методы, сочетающие принципы анкетирования (интервьюирования) и клинического обследования и лечения. В целом эта группа исследований направлена на выявление факторов, способствующих развитию или прогрессированию заболевания. Выделяют следующие основные варианты таких исследований.

Одномоментное исследование (кросс-секционное, поперечное, исследование распространенности) - изучает наличие или отсутствие заболевания, а также определяет факторы, способствующие развитию заболевания в популяции или выборке. В рамках таких исследований изучается взаимосвязь заболевания с другими характеристиками или факторами, существующими в определенной популяции в определенное время.

Когортное (лонгитудинальное) исследование - изучает вклад факторов в развитие или прогрессирование заболевания. В клиническом исследовании когорта - это группа обследуемых, отобранных по определенному исследователем признаку, которые периодически опрашиваются (обследуются) в течение определенного времени. При проведении когортного исследования формируется выборка пациентов (обследуемых), а также регистрируются (измеряются) показатели (переменные, факторы) у каждого обследуемого, которые могут повлиять на исход заболевания. Когортные исследования разделяют на проспективные и ретроспективные. К проспективным относятся те, в которых одномоментные исследования повторяются по единой методологии на одной и той же выборке. В ретроспективных исследованиях информацию о воздействии предполагаемого причинного фактора получают из анамнестических сведений, полученных от пациента, а также из историй болезни и других медицинских и немедицинских документов.

В исследованиях "случай–контроль" выделяется группа больных с определенным заболеванием (случай) и подбирается контрольная группа или группа без заболевания ("контроль"). Взаимосвязь заболевания и фактора изучается сравнением групп "больных" и "здоровых" в соответствии с тем, как часто изучаемый фактор присутствует в этих группах. Если речь идет о факторе, который является количественной переменной, то измеряется уровень фактора в обеих группах.

Косвенные методы. Следующая группа методов - это косвенные методы, которые позволяют оценить распространенность употребления ПАВ, преимущественно нелегальных. Высокая латентность употребления наркотиков предопределяет то, что государственные информационные системы не в состоянии охватить это явление полностью. Недостаточно эффективны и стандартные социологические и статистические методы, обычно применяемые в рамках демографических и социологических обследований. Вследствие этого для исследования и оценки "скрытых" контингентов применяются специальные косвенные методы [1, 3], такие как:

Эти методы дополняют систему оценки распространенности явления. Наиболее часто такие методы используются для проведения оценок распространенности наркотиков в относительно небольших популяциях, отдельных городах и муниципалитетах. Выборка городов и муниципалитетов, репрезентативных для региона в целом, позволяет проводить экстраполяцию на региональный и страновой уровень. Отличительной чертой этих методов является относительно невысокая точность, вследствие чего полученные результаты целесообразно верифицировать путем применения на одной и той же популяции нескольких исследований разными методами или с помощью проведения повторных исследований.

Химико-токсикологические методы на основе анализа сточных вод получили развитие и распространение в последние десятилетия за рубежом в качестве метода определения потребления табака, алкоголя, наркотиков в учреждениях (школах), поселениях, городах, а также в местах проведения массовых мероприятий. У нас в стране такие методы также начали применяться, появились эпидемиологические исследования, выполненные на основе анализа сточных вод.

Анализ сточных вод. Развитие методов аналитической токсикологии сделало возможным выявление специфических продуктов метаболизма алкоголя, табака, наркотиков и иных ПАВ, выделяемых потребителями с мочой и поступающих в очистные сооружения. Благодаря этому в последние десятилетия в различных странах получило распространение новое направление в эпидемиологии ПАВ, основанное на анализе сточных вод. В большинстве современных источников этот подход обозначают термином "эпидемиология на основе анализа сточных вод" (англ. Wastewater-based epidemiology, WBE, или Sewage-based epidemiology, SBE). Высокоэффективная жидкостная хроматография в сочетании с методами масс-спектрометрии обеспечивают выявление целевых соединений или специфических маркеров их метаболизма в стоках при концентрации порядка 9 г/л и ниже [7]. Этот подход в сочетании со специальными методами расчета позволяет оценить потребление лекарственных средств (ЛС), алкоголя, табака и незаконных наркотиков на душу населения в популяции по количеству их биомаркеров (аналитов) в стоках [8].

Развитая инфраструктура очистки сточных вод в городах позволяет создавать сети мониторинга употребления наркотиков на различных уровнях: здание или комплекс зданий, поселок, город, регион, страна. Во многих странах мира этот метод используется для оценки эффективности антитабачных, антиалкогольных, антинаркотических профилактических мер как на муниципальном, городском, так и на страновом уровне. Результаты анализа сточных вод могут быть частью исходных данных для долгосрочного наблюдения за злоупотреблением наркотиками в отдельных городах и поселениях, а также учебных заведениях. Поскольку метод позволяет получать количественные характеристики и проводить оценки числа потребителей на основе этих данных, то он способствует лучшему представлению об "истинной" ситуации с употреблением наркотиков и иных ПАВ среди населения, что позволяет использовать его для оценки эффективности профилактических мер [9–12].

Триангуляция в эпидемиологии и медицине - это метод, применяемый для верификации данных об одном и том же явлении, полученных из разных источников. Триангуляция наиболее целесообразна при проведении оценок численности потребителей алкоголя, наркотиков и иных ПАВ, поскольку осуждаемый обществом или нелегальный характер их потребления создает серьезные трудности при их оценке социологическими, косвенными и иными методами. В области эпидемиологии наркотиков метод может быть использован для верификации данных, полученных методом социологического опроса или с применением косвенных методов.

Экономические оценки ущерба, связанного с употреблением ПАВ. Алкоголизм и наркомания являются острой социально-экономической проблемой как во всем мире, так и в России. Вредное употребление алкоголя и наркотиков имеет пагубные медицинские и социальные последствия не только для потребителя и его близкого окружения (семьи и родственников), но и для здоровья населения в целом и поэтому рассматривается в качестве одного из основных факторов риска заболеваемости, нетрудоспособности и смертности [13]. Наряду с этим чрезмерное употребление алкоголя и наркотиков наносит экономический ущерб обществу и национальной экономике в целом. Огромные издержки несет государство, расходуя значительные средства на оказание медицинской помощи людям, страдающим алкоголизмом и наркоманией, на обеспечение правопорядка и борьбу с преступностью, а также материальные потери, связанные с утратой трудовых ресурсов, снижением их качества, сокращением производства и производительности труда. Все это предопределяет необходимость проведения экономических исследований, посвященных оценке экономических потерь общества, связанных с употреблением алкоголя и наркотиков. Проведение оценок экономических потерь, связанных с избыточным потреблением алкоголя и употреблением наркотиков, способствует формированию более обоснованного, комплексного плана реализации концепции борьбы с алкоголизмом и наркоманией, выделению приоритетов в краткосрочной и долгосрочной перспективе.

Использование данных государственной статистики в России. Основным элементом большинства информационных систем, созданных с целью мониторинга употребления ПАВ, является отчетность о посещении наркологических лечебных учреждений. Своевременное включение сведений о медицинских и психиатрических услугах в информационные системы во многих регионах мира способствовало расширению охвата, повышению качества и сопоставимости данных благодаря регулярному сбору таких данных и применению стандартных диагностических критериев [1, 3].

В Российской Федерации в течение нескольких десятилетий существует система сбора данных о больных с наркологическими расстройствами на государственном уровне. Сбор данных и расчет показателей осуществляется в государственных специализированных учреждениях по единой унифицированной системе. Сведения, полученные на основании данных об обращаемости больных за наркологической помощью, используются для анализа основных тенденций распространенности и прогнозирования, в сравнительных исследованиях, а также при расчете "скрытых" контингентов потребителей наркотиков.

Данные федерального статистического наблюдения, которые собираются за большие промежутки времени, позволяют формировать динамические ряды однородных статистических показателей. Методы анализа динамических рядов широко применяются в медицинской статистике и мониторинге медицинских показателей. Формирование динамических рядов и их анализ позволяют выявлять основные тенденции заболеваемости, проводить анализ связей, а также формировать предпосылки к созданию более сложных математических моделей с целью прогнозирования динамики наркологической ситуации [2].

Для оценки наркологической ситуации используется ряд показателей, основанных на данных об обращаемости потребителей ПАВ за наркологической помощью [1].

Обращаемость - характеристика интенсивности обращений населения за медицинской помощью в лечебно-профилактические учреждения. К показателям, характеризующим обращаемость, относят общую и первичную заболеваемость, а также интенсивность госпитализаций.

Общая заболеваемость (синонимы: учтенная распространенность, учтенная болезненность, болезненность) - показатель, отражающий распространенность заболевания среди населения на основе данных обращаемости в государственные специализированные медицинские учреждения. Этот показатель рассчитывают по числу зарегистрированных пациентов, обратившихся за наркологической помощью к психиатру-наркологу или психиатру в течение отчетного года.

Первичная заболеваемость - показатель, характеризующий обращаемость населения за наркологическими услугами впервые в жизни и первичное выявление пациентов с наркологическими расстройствами. Этот показатель рассчитывают по числу пациентов, обратившихся в специализированные (психиатрические и наркологические) учреждения впервые в жизни в течение отчетного года.

Показатель госпитализации - число пациентов, госпитализированных в стационарные специализированные организации наркологической службы, в расчете на 100 тыс. населения.

Показатели, характеризующие обращаемость, рассчитываются на 100 тыс. среднегодового населения соответствующего пола и возраста на основе официально публикуемых данных Росстата. Показатели используются для анализа по основным группам наркологических заболеваний, выделяемых в государственной отчетности: синдром зависимости от алкоголя (СЗА), включая алкоголизм и алкогольные психозы (АП), синдром зависимости от наркотиков (наркомания, включая опийную, каннабиноидную и иные формы зависимости), синдром зависимости от ненаркотических ПАВ, или токсикомания. В общее число наркологических расстройств включены также формы злоупотребления, протекающие без синдрома зависимости: употребление с вредными последствиями алкоголя, наркотиков и ненаркотических ПАВ.

Источник данных о зарегистрированных и впервые обратившихся пациентах - отчетная форма № 11 "Сведения о заболеваниях наркологическими расстройствами".

Источник данных о больных, получавших лечение в стационарных подразделениях наркологической службы, - отчетная форма № 37 "Сведения о пациентах, больных алкоголизмом, наркоманиями, токсикоманиями".

Ряд исследователей, изучающих проблемы, связанные с потреблением алкоголя, наркотиков и других ПАВ, высказывают некоторое недоверие к анализу, проводимому на основе материалов государственной статистики. Однако в большинстве случаев аналитическая работа, основанная на этих материалах, дает единственную возможность судить о тенденциях изменения ситуации. Следует отметить, что нигде в мире не существует подобной возможности получить статистические сведения о наркологической ситуации, собранные одновременно, с использованием единого учетного документа в различных регионах страны.

Начиная с 1992 г. врачи частной практики оказывают медицинскую помощь больным наркологического профиля и данные об этих больных в государственную статистику не представляют. Следовательно, показатели медицинской статистики содержат лишь сведения о больных, лечившихся и проходивших реабилитацию только в государственных учреждениях, поэтому показатели заболеваемости, основанные на этих данных, следует считать заниженными. В связи с этим все большее значение приобретают исследования, основанные на комплексном подходе к изучению эпидемиологии наркологических расстройств, использующие для характеристики проблемы косвенные и иные методы, а также данные из разных источников, что позволяет проводить мониторинг наркологической ситуации.

Основные мировые тенденции распространенности потребления наркотиков

По оценкам Управления по наркотикам и преступности Организации Объединенных Наций (англ. United Nations Office on Drugs and Crime - UNODC), в 2019 г. 275 млн человек во всем мире в возрасте от 15 до 64 лет (или 1 из каждых 18 человек) хотя бы раз в течение года употребляли наркотики, при этом интервал неопределенности ^[1] составил от 175 до 374 млн чел. Это соответствует 5,5% (от 3,5 до 7,4%) населения мира в возрасте от 15 до 64 лет.

В период с 2010 по 2019 г. оценочное число потребителей любых наркотиков во всем мире увеличилось с 226 до 275 млн чел., или на 22%, отчасти это было связано с ростом мирового населения в возрасте 15–64 года, которое увеличилось на 10% (табл. 1-1, 1-2). Однако, принимая во внимание широкие интервалы неопределенности этих оценок и тот факт, что глобальные оценки представляют собой наилучшие имеющиеся данные за любой конкретный год, любое сравнение оценок следует проводить с большой осторожностью. Так, по оценкам UNODC, в 2018 г. 269 млн чел. (от 166 до 373 млн чел.) употребляли наркотики хотя бы 1 раз в году, что эквивалентно 5,4% (от 3,3 до 7,5%) населения мира в возрасте от 15 до 64 лет. Если предположить, что глобальная распространенность употребления наркотиков не изменится, то при рассмотрении только прогнозируемого роста населения мира общее число людей, употребляющих наркотики, увеличится к 2030 г. на 11%, то есть до 299 млн чел. Этот прогноз полностью отражает рост населения [14].

Каннабис [14] продолжает оставаться самым широко употребляемым наркотиком в мире. По оценкам UNODC, в 2019 г. почти 4% (от 2,8 до 5,1%) населения мира в возрасте от 15 до 64 лет хотя бы раз в течение года употребляли каннабис, что эквивалентно примерно 200 млн человек (от 141 до 256 млн чел.) (см. табл. 1-2).

* Стимуляторы амфетаминового ряда, за исключением экстази.

** Включая опиаты.

*** Потребители инъекционных наркотиков из общего числа потребителей наркотиков.

* Включая опиаты и лекарственные препараты рецептурного отпуска.

** Опий, морфий, героин.

*** САР - стимуляторы амфетаминового ряда, включая метамфетамин и рецептурные психостимуляторы.

**** Включая экстазиподобные вещества.

Общемировые оценки численности потребителей каннабиса свидетельствуют о том, что их число за последние 10 лет (2010–2019) увеличилось почти на 10%. С учетом роста численности мирового населения с 2010 г. распространенность употребления каннабиса увеличилась почти на 5% [14].

Однако это увеличение доли населения мира, употребляющих каннабис, а также распространенности употребления каннабиса следует интерпретировать с осторожностью из-за широких погрешностей при проведении оценок. Несмотря на эти ограничения, качественная информация о тенденциях употребления каннабиса, представленная 67 государствами, подтверждает рост употребления каннабиса за 2010–2019 гг.

По оценкам UNODC, в 2019 г. почти 62 млн чел. употребляли опиоиды хотя бы раз в год, включая опиаты и лекарственные опиоиды в немедицинских целях; это соответствует 1,2% населения мира в возрасте 15–64 лет. Среди потребителей опиоидов около половины (31 млн) употребляли опиаты (героин и другие опиаты кустарного производства), или 0,6% населения в возрасте 15–64 лет. В период с 2010 по 2019 г. оценочное число потребителей опиоидов во всем мире почти удвоилось, с чуть более 31 млн до чуть менее 62 млн потребителей. По оценкам UNODC, распространенность употребления опиоидов за тот же период увеличилась на 76%, тогда как население мира увеличилось лишь на 10%.

Однако следует отметить, что увеличение числа потребителей опиоидов в мире в последние годы можно связать с получением новых оценок по Азии и Африке: пересмотром в сторону повышения оценок по Южной Азии, главным образом из-за наличия новых оценок по Индии и более надежных оценок из Нигерии в 2019 г. [14].

Опиоиды представляют собой группу наркотиков, состоящую из ряда веществ, включая опиаты и их синтетические аналоги. Опиаты представляют собой встречающиеся в природе алкалоиды, содержащиеся в опийном маке, и включают морфин, кодеин и тебаин. Их полусинтетические производные включают героин, гидрокодон, оксикодон и бупренорфин. Опиоиды также включают ряд синтетических или фармацевтических опиоидов, таких как метадон, петидин, трамадол и фентанил. Группа также включает в себя разнообразную группу химических веществ - агонистов опиоидных рецепторов, которые изначально были разработаны фармацевтическими компаниями с целью производства более эффективных опиоидов для снятия боли, но позже были отвергнуты или признаны непригодными для дальнейшей разработки. Многие из этих веществ также известны как исследовательские опиоиды, новые синтетические опиоиды или НПВ-опиоиды (НПВ ― новые психоактивные вещества), считаются более сильнодействующими, чем морфин. Синтетические опиоиды, являющиеся аналогами фентанила, считаются в 50–100 раз более сильными, чем морфин. Исследовательские, или НПВ-опиоиды, такие как U-47700, AH-7921, аналоги фентанила (акрилфентанил, бутирилфентанил), новый класс бензимидазолов (изотонитазен) и более поздний брорфин, и это лишь некоторые из них, усугубляют постоянно растущее многообразие опиоидов как с точки зрения борьбы со злоупотреблением этими веществами, так и с точки зрения их последствий для общественного здравоохранения. Однако в последние годы многие исследуемые опиоиды, такие как U-47700 или бутирилфентанил, были поставлены под международный контроль.

Более того, некоторые из веществ, такие как W-15 и W-18, изначально были представлены как сильнодействующие опиоиды, но позже было обнаружено, что они не действуют на опиоидные рецепторы, хотя в некоторых странах они были поставлены под национальный контроль. Тем не менее исследовательские опиоиды являются одной из самых быстро распространяющихся групп среди новых ПАВ [14].

В 2019 г. примерно 20 млн чел. во всем мире (от 17 до 25 млн чел.), или 0,4% взрослого населения в возрасте от 15 до 64 лет (от 0,3 до 0,5%), употребляли кокаин хотя бы 1 раз в год. По оценкам UNODC, высокая распространенность употребления кокаина отмечается в Океании (главным образом в субрегионе Австралии и Новой Зеландии, где она составляет 2,7%), Северной Америке (2,1%), Западной и Центральной Европе (1,4%) и Южной и Центральной Америке (почти 1,0%). По оценкам, масштабы употребления кокаина в других субрегионах намного ниже среднемирового уровня, хотя следует отметить ограниченность доступности данных.

В период с 2010 по 2019 г. оценочная распространенность употребления кокаина оставалась довольно стабильной и составляла около 0,4%, однако рост численности мирового населения привел к увеличению числа людей, употреблявших кокаин, на 22%. Эти оценки и глобальные тенденции также следует интерпретировать с осторожностью, учитывая внутренние ограничения общих обследований населения, а также тот факт, что ежегодно оценки предоставляются ограниченным числом стран. Тот факт, что употребление кокаина сильно различается по субрегионам и регионам, а также пределы погрешности слишком велики, чтобы сделать выводы о статистически значимом росте употребления кокаина за последнее десятилетие [14].

По оценкам UNODC, в 2019 г. 0,5% населения мира в возрасте от 15 до 64 лет, или 27 млн чел., в течение года употребляли амфетамины. Самый высокий показатель распространенности употребления амфетаминов в прошлом году во всем мире был отмечен в Северной Америке (2,3%), за которой следует Океания (1,3%), что в основном отражает ситуацию в субрегионе Австралии и Новой Зеландии. В остальных субрегионах, по которым имелись данные, оценочная годовая распространенность употребления амфетаминов в 2019 г. была либо ниже среднемирового показателя, либо близка к нему.

Тип и форма используемых амфетаминов значительно различаются в зависимости от региона и субрегиона. В Северной Америке наиболее распространено немедицинское использование фармацевтических стимуляторов и метамфетамина; в Восточной и Юго-Восточной Азии и Океании (Австралия и Новая Зеландия) преобладает употребление кристаллического метамфетамина; в Западной и Центральной Европе и на Ближнем и Среднем Востоке - употребление амфетамина, который на Ближнем Востоке представлен в основном в форме таблеток каптагон. Во многих странах Южной и Центральной Америки, особенно в тех, которые представили данные недавних исследований, немедицинское использование фармацевтических стимуляторов более распространено, чем использование других амфетаминов [14].

Распространенность потребителей экстази и экстазиподобных наркотиков в 2019 г., по оценкам UNODC, составляла 0,4% населения мира в возрасте 15–64 лет (от 0,2 до 0,7%), или 20 млн чел. (от 9 до 35 млн чел.). Более высокий уровень распространенности потребления экстази, чем в среднем по миру, отмечался в субрегионе Австралии и Новой Зеландии (2,8%), Северной Америке (0,9%) и Западной и Центральной Европе (0,9%) [14].

Таким образом, по оценкам UNODC, глобальная распространенность потребления наркотиков в период с 2010–2011 по 2019 г. продолжала оставаться относительно стабильной, а общая численность наркопотребителей в мире увеличивалась пропорционально росту мирового населения.

Эпидемиология наркоманий в Российской Федерации

Обращаемость населения за медицинской помощью по поводу психических расстройств, связанных с употреблением наркотиков

Ретроспективный анализ динамики общей и первичной заболеваемости расстройствами, связанными с употреблением наркотиков (далее - наркотические расстройства), свидетельствует о том, что быстрый рост этих показателей в России наблюдался с начала 1990-х до начала 2000-х годов. Этот рост был связан с широким распространением в стране наркотиков и опиоидной группы (преимущественно природных опиоидов и героина). В начале 2000-х годов последовало значительное сокращение первичной обращаемости по поводу наркотических расстройств (с 85,5 пациента на 100 тыс. населения в 2000 г. до 41,5 в 2002 г.), что повлекло за собой замедление роста и в дальнейшем стабилизацию показателей общей заболеваемости в период с 2001 по 2013 г. на уровне 0,4% численности населения страны. После 2010 г. динамика общей заболеваемости имела тенденцию к неуклонному снижению (рис. 1-1).

Для мониторинга наркоситуации наибольший интерес представляют показатели первичной заболеваемости. Они являются более динамичными и в большей степени по сравнению с показателями общей заболеваемости отражают изменение наркоситуации у населения. В последние 10 лет динамика первичной заболеваемости наркотическими расстройствами в целом имела нисходящий тренд: за период с 2009 по 2021 г. этот показатель сократился в 2 раза - с 51,6 до 26,0 пациентов на 100 тыс. населения. Снижение показателей наблюдается во всех половозрастных группах: среди детей и подростков до 18 лет показатель первичной обращаемости сократился в 1,9 раза (с 59,5 до 31,0 пациента на 100 тыс. населения 0–17 лет включительно), среди молодежи 18–19 лет - в 2,7 раза (с 134,9 до 50,9 на 100 тыс. населения этого возраста), в возрастной группе 20–39 лет - в 2,0 раза (с 130,5 до 64,8 на 100 тыс. населения этого возраста).

В более старших возрастных группах, напротив, отмечается увеличение первичной заболеваемости психическими расстройствами, связанными с употреблением наркотиков: так, например, в возрасте 40–59 лет показатель увеличился в 1,9 раза (с 11,5 до 21,7 на 100 тыс. населения соответствующего возраста), в возрасте 60 лет и старше - в 4,2 раза (с 0,1 до 0,5 на 100 тыс. населения соответствующего возраста). И хотя эти показатели невелики, они указывают на наличие сдвига первичной обращаемости за наркологической помощью пациентов с проблемами злоупотребления наркотиками на более старшие возрастные группы населения, что может указывать на включение в наркопотребление населения среднего и старшего возраста.

Несмотря на общую тенденцию к снижению первичной заболеваемости наркотическими расстройствами, в 2012–2016 гг. наблюдался подъем этих показателей, особенно значимый в возрастных группах до 18, 18–19 и 20–39 лет (рис. 1-2), который связан с изменением структуры контингента первичных больных в зависимости от вида предпочитаемого наркотика. Если до 2010–2011 гг. 80–90% больных с синдромом зависимости от наркотиков обращались за лечением по поводу опиоидной наркомании, то после 2011 г. наблюдался быстрый рост заболеваемости, связанной с употреблением других наркотиков, включая случаи сочетанного употребления наркотиков разных групп (полинаркомании), так называемых "новых" наркотиков, различных психостимуляторов и каннабиноидов. Это обусловило подъем первичной заболеваемости, преимущественно среди подростков, молодежи 18–19 лет и молодых людей до 39 лет, в 2012–2016 гг. Вследствие этого к 2021 г. структура употребляемых наркотиков среди впервые обратившихся пациентов радикально изменилась: в 2021 г. бо́льшую часть пациентов составляют лица с зависимостью от иных наркотиков, включая так называемые "новые" ПАВ, - 37%, психостимуляторов - 19% и каннабиноидов - 16%. Суммарно эти три группы в 2020 г. составили 72% общего числа пациентов, впервые в жизни обратившихся за наркологической помощью. Наряду с этим доля впервые в жизни обратившихся пациентов с опиоидной зависимостью сократилась к 2021 г. до 28%.

Изменение структуры первичной заболеваемости не могло не отразиться на показателях: первичная заболеваемость опиоидной наркоманией неуклонно снижалась, а показатели заболеваемости, связанные с употреблением психостимуляторов, каннабиноидов, а также других наркотиков, демонстрируют тенденцию к росту (рис. 1-3).

Следует также отметить, что в 2015–2019 гг. наблюдается некоторая стабилизация показателей первичной заболеваемости зависимостей, связанных с употреблением каннабиноидов, психостимуляторов и группы "других" наркотиков, включая случаи полинаркомании (см. рис. 1-3). В 2020–2021 гг. сократились все показатели амбулаторной обращаемости, что в значительной мере было связано с ограничениями амбулаторного приема и мобильности населения в период эпидемии коронавирусной инфекции 2019 г. (COVID-19 - от англ. COronaVIrus Disease 2019).

Основные тенденции первичной заболеваемости подтверждает статистика госпитализаций. За период с 2009 по 2021 г. показатель госпитализации пациентов с синдромом зависимости от наркотиков сократился в 1,6 раза (с 63,9 до 39,4 на 100 тыс. населения). Однако при этом разные формы синдрома зависимости демонстрировали разнонаправленные тенденции: госпитализация пациентов с опиоидной зависимостью неуклонно сокращалась (с 60,8 до 19,9 на 100 тыс. населения, или в 3,1 раза), в то время как показатели госпитализации пациентов с зависимостью от каннабиса, психостимуляторов, а также от других наркотиков, включая "новые", - возрастали. Так, показатель госпитализации больных с каннабиноидной наркоманией увеличился с 0,5 до 1,2 на 100 тыс. населения, или в 2,4 раза; с зависимостью от психостимуляторов - с 0,2 до 4,2, или в 21 раз; с зависимостью от других наркотиков - с 2,4 до 14,2, или в 5,9 раза (рис. 1-4).

Параллельно с ростом числа пациентов с зависимостью от каннабиноидов, психостимуляторов, галлюциногенов и других групп наркотиков, включая "новые", увеличивается число госпитализаций пациентов с психозами, связанными с употреблением наркотиков: в 2009 г. госпитализированы 752 пациента с психозами, к 2014 г. число психозов возросло более чем в 8 раз и составило 6542. В дальнейшем число психозов несколько сократилось, но осталось на высоком уровне. Наряду с увеличением числа расстройств психотического уровня произошло увеличение частоты психозов: в 2009 г. на 100 госпитализированных в стационар пациентов с психическими расстройствами, связанными с употреблением наркотиков, приходился только один больной с психозом, в 2015 г. таких пациентов было девять, в 2021 г. - восемь. Увеличение частоты диагностирования психозов среди госпитализированных больных указывает на утяжеление контингента обращающихся за стационарным лечением пациентов с наркотическими расстройствами.

Изменение структуры наркопотребления среди населения подтверждается также химико-токсикологическими методами, что находит свое отражение в ряде исследований. По данным В.Л. Юлдашева и соавт. (2015), исследование мочи 3458 пациентов наркологического диспансера и граждан, проходивших медицинское освидетельствование (МО) на наличие наркотиков в организме (Республика Башкортостан), показало, что у 53% обследованных индивидов в моче определялись различные синтетические наркотики, из которых наиболее часто употребляемым наркотиком являлся α-пиролидиновалерофенон (α-PVP); на втором месте находились индазольные синтетические каннабимиметики; на третьем - индольные синтетические каннабимиметики (1,8%). Амфетамины и метамфетамины занимали лишь четвертую позицию [15].

Более развернутый анализ структуры выявленных наркотиков и иных ПАВ проведен по результатам химико-токсикологических исследований (ХТИ), проведенных в рамках МО, на состояние опьянения в Москве в 2014–2018 гг. [16]. У различных категорий граждан (водителей, нарушителей, пациентов) ежегодно выявлялось от 16 до 18 тыс. положительных проб на наркотики и иные ПАВ. В 2018 г. среди них наибольшая доля приходилась на различные комбинации наркотиков и иных ПАВ (27,3%), второе ранговое место заняли природные каннабиноиды (23,8%), третье - лекарственные препараты, включая барбитураты (23%), четвертое - опиоиды, включая метадон (13,6%), пятое - амфетамины, включая метилендиоксиметамфетамин (МДМА) (5,8%), шестое - синтетические катиноны (СКат) (5,1%). Основываясь на том факте, что увеличение числа случаев выявления ПАВ при проведении МО на состояние опьянения в Москве идет за счет каннабиноидов, кокаина, барбитуратов, СКат и лекарственных препаратов, авторы делают вывод о возможности скрытого роста распространенности донозологических форм наркопотребления [16].

По данным Свердловского областного наркологического диспансера, с 2012 по 2016 г. наблюдается значительное увеличение количества положительных проб на наркотические и психотропные вещества (ПВ), их маркеры и метаболиты (кокаин, синтетические каннабимиметики, психостимуляторы, каннабиноиды, амфетамины), выявленных при МО [17].

Таким образом, несмотря на то что картина наркопотребления в регионах Российской Федерации различается, результаты ХТИ среди населения подтверждают данные медицинской статистики об изменении структуры употребляемых наркотиков как среди пациентов наркологического профиля, так и среди обследуемого населения.

Следует также отметить, что изменение структуры употребляемых наркотиков связано не только с вовлечением в наркопотребление граждан, ранее не употреблявших наркотики, но и в определенной степени с переходом части опийных наркоманов на синтетические психостимуляторы. Так, в Красноярском крае из 143 участников исследования 67% пациентов, ранее злоупотреблявших опиатами, отказались от них и на момент проведения исследования предпочитали психостимуляторы, что было подтверждено химико-токсикологическими методами [18.].

Отравления наркотиками

Данные Роспотребнадзора об отравлениях наркотиками, результаты токсикологического мониторинга, а также научные публикации по эпидемиологии острых отравлений наркотиками также указывают на изменение структуры употребляемых населением ПАВ.

По данным Роспотребнадзора, с 2012 по 2020 г. уровень отравлений наркотиками (включая смертельные) в стране в последние годы относительно стабилен: максимальные число и уровень наблюдались в 2012 г. (13,1 на 100 тыс. населения), минимальные - в 2018 г. (11,2). За период с 2012 по 2020 г. стабильно отмечалось около 18 тыс. отравлений в год наркотиками и психодислептиками. В 2021 г. число отравлений наркотиками возросло до 21 тыс. чел. При этом почти половина отравлений - 49,3% - остаются не идентифицированными по виду наркотика (ПВ), 41,3% приходится на опиоиды (метадон, героин, кодеин, морфин и др.), 2,8% - на курительные смеси [19].

Публикации, посвященные эпидемиологии острых отравлений наркотиками в стране и ее регионах, в большинстве своем основаны на данных скорой помощи, больничной статистики токсикологической и судебно-медицинской служб, а также токсикологического мониторинга.

Эти исследования свидетельствуют о происходивших в 2012–2015 гг. изменениях структуры острых отравлений, которые проявляются в увеличении числа и доли отравлений наркотиками и психодислептиками в Омске и Хабаровском крае [20–22]. Так, в Омске за период с 2012 по 2019 г. частота случаев госпитализации пациентов с диагнозом "острое отравление психодислептиками и галлюциногенами" выросло в 3,0 раза, то есть наблюдается выраженная тенденция к росту госпитальной обращаемости по поводу таких отравлений. Наиболее высокие показатели и выраженный рост этих показателей отмечаются в возрасте 15–19, 20–29 и 30–39 лет как среди мужчин, так и среди женщин. Особенно настораживают высокий уровень и выраженная тенденция к росту данного вида отравлений среди молодежи 15–19 лет [21]. На основе ретроспективного анализа медицинской документации [22] с 2013 по 2016 г. в Хабаровском крае установлено сокращение в 2,5 раза числа отравлений опиоидами при одновременном увеличении отравлений синтетическими каннабиноидами (СК).

В 2012–2014 гг. ряд публикаций свидетельствует об увеличении частоты отравлений СК [20, 22, 23]. По сообщениям токсикологов [24], с 2014 г. в ряде субъектов фиксируются случаи отравления среди населения курительными смесями и другими синтетическими наркотиками. Наиболее часто такие случаи регистрировались в Ханты-Мансийском автономном округе, Кировской области, Республике Башкортостан. По данным Свердловского областного центра острых отравлений, причиной их роста являлось употребление различных синтетических наркотиков, относимых в соответствии с классификацией UNODC к так называемым "новым" наркотикам. Динамика показателей судебно-медицинской диагностики острых отравлений в Екатеринбурге и Свердловской области свидетельствует о сокращении случаев смерти от кодеина, морфина, дезоморфина, метадона, метамфетамина и увеличении числа смертельных отравлений метилендиоксипировалероном (MDPV, от англ. methylenedioxypyrovalerone), пировалероном, меторфаном, тропикамидом и т.п. Наряду с этим авторы отмечают, что зачастую отсутствие возможности проведения химико-токсикологической верификации диагноза в стационарах, в которых отсутствуют химико-токсикологические лаборатории, влечет за собой невозможность установить правильный прижизненный диагноз и проводить этиологически обоснованную терапию, а также в 50% случаев приводит к расхождению клинического и судебно-медицинского диагноза. Одним из последствий этого является недоучет случаев отравления наркотиками. По сообщениям из Челябинской области, в 2015–2016 гг. в регионе заметно увеличилось число отравлений "дизайнерскими" наркотиками карфентанилом, СК, метилендиоксипировалероном и его аналогом α-PVP [24]. По данным Ю.В. Зобнина, в Иркутске число больных с отравлениями синтетическими наркотиками заметно увеличивается с 2013 г. на фоне уменьшения числа острых отравлений опиатами. По результатам ХТИ причиной отравления являются вещества типа AB-PINACA-CHM, MDMB (N)-CHM и D, L-2,5-диметокси-4-этил-амфетамин.

Анализ динамики поступления пациентов за 2011–2017 гг. в крупные токсикологические центры страны (Санкт-Петербург, Новосибирск и Казань) [25] выявил существенное увеличение госпитализаций, связанных с употреблением ПАВ. По сравнению с 2011 г. во всех трех центрах увеличилась доля отравлений наркотическими веществами, изменился и качественный характер отравлений: в последние годы наблюдается сокращение числа отравлений алкалоидами опия и героином; начиная с 2013 г. регистрируется поступление большого количества отравлений синтетическими наркотиками [фенциклидинами (PCP), пиперазинами, СКат, СК, амфетаминами и др.], что увеличило долю наркотических отравлений в структуре больных токсикологического профиля в 4–5 раз.

Большой интерес представляет анализ динамики отравлений наркотиками и иными ПВ в период эпидемии COVID-19. Так, в исследовании, посвященном поступлениям пациентов с отравлениями в ГБУЗ "Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы" [26], проведен сравнительный анализ госпитализаций с отравлениями с марта по май 2019 и 2020 гг. Авторы отмечают изменение структуры госпитализированных пациентов в зависимости от веществ, вызвавших отравление. В 2020 г. значительно выросла доля отравлений наркотическими и псохотропными веществами (НиПВ), принятыми с целью одурманивания. Она составила 23,4% всех нозологических форм (181 человек), тогда как в 2019 г. доля таких отравлений составила лишь 18,3% (144 случая). Число пациентов с отравлениями традиционными наркотиками опийного ряда (героином, морфином, кодеином) практически не изменилось (в 2019 г. - 21 чел., в 2020 г. - 19 чел.). Однако в 2020 г. наркотики этой группы чаще сочетались с другими НиПВ - психостимуляторами, метадоном, психофармакологическими препаратами и неопийными анальгетиками (в 68,4% случаев). Более популярными НиПВ в период пандемии стали синтетические психостимуляторы: мефедрон, 4-меткатинон, метилендиоксиамфетамин (МДА), МДМА и PVP [26].

Таким образом, данные публикаций об отравлениях свидетельствуют о том, что в период 2011–2014 гг. и по настоящее время в ряде регионов страны наблюдаются сокращение или стабилизация числа случаев отравлений "традиционными" наркотиками (природными опиатами, героином и др.) и увеличение числа и доли отравлений так называемыми "новыми", "дизайнерскими" и иными синтетическими наркотиками (метадоном, PCP, пиперазинами, СКат, СК и т.п.). Результаты анализа заболеваемости и отравлений наркотиками подтверждаются данными об изъятии наркотиков: по данным Государственного антинаркотического комитета (ГАК) [27], за период с 2005–2007 по 2017–2020 гг. количество изъятых синтетических наркотиков увеличилось в 44 раза (с 0,1 до 5 т), что указывает на представленность наркотиков этой группы на "черном" рынке.

Специалисты-токсикологи говорят о недоучете случаев отравления НиПВ, связанном, во-первых, с отказом пациентов от госпитализации, во-вторых, с невозможностью проведения ХТИ в медицинских учреждениях, в которых отсутствуют химико-токсикологические лаборатории или соответствующее оборудование [24]. Это также подтверждается данными Роспотребнадзора о том, что почти половина случаев отравлений наркотиками и ПВ остаются не идентифицированными по веществу [19].

Смертельные отравления наркотиками

Информация о смертельных отравлениях ПАВ также является важным аспектом для мониторинга наркоситуации. Классификация причин смертельных исходов, связанных с употреблением алкоголя и наркотиков, предусматривает разделение на непосредственные ("прямые") причины смерти и "непрямые", или "косвенные" [28].

Первая группа смертей - это смертельные случаи, которые непосредственно вызваны употреблением алкоголя и наркотиков и имеют прямую связь со смертельным исходом, их относят к прямым смертям. В эту группу включаются передозировки, или в соответствии с медицинской терминологией "смертельные отравления" ПАВ [29]. Поскольку в соответствии с методологией Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) при определении первоначальной причины смерти отравления практически всегда должны указываться в медицинском свидетельстве о смерти в качестве первоначальной причины смерти [30], учет таких случаев осуществляется через национальные регистры смертности и доступны для анализа в различных странах, в том числе в России.

Вторая группа смертей - непрямые или косвенные причины смерти, это смертельные случаи, напрямую не связанные с алкоголем и наркотиками, но имеющие с ними вероятностную патогенетическую связь. О косвенной причинной связи между употреблением ПАВ и смертью следует говорить в тех случаях, когда их употребление, не являясь прямой причиной смерти, тем не менее играет роль фактора, способствовавшего наступлению смерти в данных конкретных обстоятельствах. Например, такие заболевания, как инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусные гепатиты С и В, туберкулез, септические осложнения, цирроз печени, пневмонии, являясь первоначальной причиной смерти, могут быть следствием поведения, связанного с употреблением алкоголя или наркотиков. К этой же группе относятся смертельные случаи от внешних причин - несчастные случаи, суициды, убийства, самоубийства и т.п., которые также имеют вероятность быть связанными с употреблением ПАВ [28].

В силу того что отравления и передозировки включаются в систему регистрации смертей в качестве первоначальной причины смерти, информация о таких смертях может быть получена из официальных источников (в России это Росстат). Непрямые причины смерти имеют вероятностный характер, поэтому оценка частоты таких смертельных случаев среди потребителей алкоголя и наркотиков основывается на результатах ретроспективных или проспективных когортных исследований [28].

Первый источник данных о прямых наркотических смертельных случаях - это данные Росстата по смертности. Росстат в соответствии с рекомендациями МКБ-10 осуществляет статистическую обработку данных о смертельных случаях на основании первоначальной причины смерти. Первоначальная причина смерти определяется МКБ-10 как: а) "болезнь или травма, вызвавшая цепь болезненных процессов, непосредственно приведших к смерти", или б) "обстоятельства несчастного случая или акта насилия, которые вызвали смертельную травму" [29]. Данные Росстата по смертности аккумулируют сведения, основанные на данных о первоначальной причине смерти на основании медицинского свидетельства о смерти всех граждан России, умерших в течение календарного года. Различия в методологии сбора данных о смертельных случаях предопределяют расхождения данных судебно-медицинской экспертизы (СМЭ) и Росстата. На рис. 1-5 представлена динамика числа смертей, связанных с употреблением наркотиков, а также структура смертности в соответствии с первоначальной причиной смерти.

По данным Росстата, наиболее частой причиной смерти, связанной с употреблением наркотиков, является отравление, которое может быть как случайным, так и совершенным с неопределенными намерениями. На протяжении всего изучаемого периода среди всех выделяемых Росстатом наркотических смертей отравление является преобладающей причиной и составляет 75% и более (см. рис. 1-5). Доля психических расстройств, связанных с употреблением наркотиков, невелика в течение всего анализируемого периода и не превышает 25%. Отметим, что, согласно МКБ-10, психические расстройства, связанные с употреблением наркотиков и иных ПАВ, в подавляющем большинстве случаев не могут регистрироваться в качестве первоначальной причины смерти [30]. Тем не менее в ряде случаев эта причина используется в Российской Федерации в качестве первоначальной причины и соответственно выделяется Росстатом. Этот факт отмечают в своих работах и другие авторы [31].

В рамках оперативного изучения "прямых" показателей смертности представляют интерес данные отраслевой формы статистической отчетности № 42 "Отчет врача судебно-медицинского эксперта, бюро судебно-медицинской экспертизы", заполняемой учреждениями СМЭ [32]. В таблице с кодом 3200 "Отдел судебно-медицинской экспертизы трупов" показываются данные о числе случаев смерти, в отношении которых проведены экспертиза и/или исследование в учреждениях СМЭ. В общем числе смертельных случаев, связанных с употреблением наркотических веществ, в форме № 42 отдельно выделяются смертельные исходы, связанные с употреблением опиатов, каннабиноидов, кокаина и прочих наркотиков. Инструкция к форме не содержит разъяснений по поводу того, какие наркотики включаются в число "прочих", однако методом исключения можно выявить, что в эту группу входят психостимуляторы (за исключением кокаина), галлюциногены, психодислептики и иные группы наркотиков, включая так называемые "новые" синтетические наркотики, получившие широкое распространение в Российской Федерации среди наркопотребителей в последние 10 лет. ЛС, включая снотворные, а также иные лекарственные ПВ, представлены в форме в отдельных строках и в данном разделе не анализируются.

За последние 10 лет динамика количества смертельных отравлений, связанных с употреблением наркотиков, по данным СМЭ, имело волнообразную конфигурацию: увеличение числа смертей в 2012–2014 и в 2019–2021 гг. (табл. 1-3). В 2021 г. отмечается наибольшее количество таких смертельных случаев (9178).

Отметим, что к 2017 г. в структуре смертельных отравлений заметно сократилась доля передозировок опиоидами (с 83,8% в 2012 г. до 49,2% в 2017 г.) и возросла доля прочих наркотиков (соответственно с 15,6 до 49,4%), что, так же как и данные о первичной заболеваемости наркотическими расстройствами, является косвенным свидетельством изменения структуры употребляемых наркотиков населением страны (см. табл. 1-3).

Примечание. Таблица составлена по данным формы № 42 "Отчет врача судебно-медицинского эксперта, бюро судебно-медицинской экспертизы" по Российской Федерации за 2012–2021 гг.

В последние годы (2019–2021) наблюдается рост числа смертей, связанных с употреблением наркотиков, в 1,5 раза, в том числе от опиоидов - в 1,7 раза, от прочих наркотиков - в 1,3 раза (см. табл. 1-3). В этот же период данные о госпитализациях пациентов с синдромом зависимости от наркотиков свидетельствуют об увеличении числа пациентов, госпитализированных с зависимостью от опиоидов, психостимуляторов и других наркотиков (см. рис. 1-4). Такое синхронное изменение показателей в сторону увеличения может указывать на расширение круга потребителей наркотиков в 2019–2021 гг. среди населения страны.

На протяжении 2012–2021 гг. данные СМЭ и Росстата о числе смертельных случаев имеют средний уровень взаимосвязи (R по Спирмену = 0,61), что, несмотря на различия в методологии сбора данных, а также различия целей и задач, поставленных перед СМЭ и Росстатом, указывает на определенное сходство уровней и динамики этих показателей. Следует отметить, что в 2020–2021 гг. наблюдается значительное увеличение числа смертельных случаев в стране и по данным СМЭ, и по данным Росстата. При этом данные СМЭ указывают на увеличение числа смертей, связанных с употреблением наркотиков двух групп: опиоидов и группы прочих наркотиков, которая включает в себя психостимуляторы, галлюциногены, другие синтетические наркотики.

Подытоживая, можно отметить, что данные статистики смертности, основанные на числе прямых смертей, указывают на то, что в анализируемый период наблюдалось уменьшение числа смертельных случаев от опиоидов и увеличение смертности от прочих наркотиков. Наряду с этим в последние 2 года отмечается рост смертельных случаев, связанных с употреблением как опиоидов, так и прочих наркотиков, что может быть началом изменения тренда смертности, связанной с наркотиками, и временным явлением, связанным с эпидемией COVID-19, экономическим спадом, влиянием социальных и психологических факторов, которые сопутствуют эпидемии.

Рост числа отравлений новыми психоактивными веществами (НПАВ) в 2013–2016 гг. подтверждается сообщениями токсикологов, опубликованными в различных российских научных изданиях. Такие работы основываются на изучении смертности в разных демографических группах (возрастных, гендерных, городских и сельских жителей, сравнительных международных аспектах), а также на результатах судебно-медицинских исследований [33–38].

Авторы, изучавшие смертность, связанную с употреблением наркотиков и других ПВ на основе данных Росстата за 2000–2011 гг. [39], приходят к выводу, что оценка потерь от наркотиков, базирующаяся на официальной статистической информации, указывает только на "вершину айсберга", и считают, что для оценки реального масштаба смертности вследствие наркопотребления необходимы дополнительные исследования.

Отметим, что методы оценки косвенных причин наркотических смертей используются в большинстве стран. Как уже упоминалось выше, для оценки косвенных причин смерти необходимо проводить когортные ретроспективные и проспективные исследования, посвященные изучению причин смерти среди потребителей наркотиков. К примеру, в странах Европы когортные исследования смертности среди потребителей наркотиков проводятся с середины 1990-х годов. Участниками таких исследований, как правило, являются проблемные потребители наркотиков, большинство из которых принимали опиоидную заместительную терапию или какие-либо другие виды лечения зависимости на момент их включения в исследование.

Когортные исследования смертности среди проблемных потребителей наркотиков могут определить общие и отдельные показатели смертности от конкретных причин, а также оценить избыточную смертность потребителей наркотиков по сравнению с их сверстниками в общей популяции [28]. Когортные исследования дают представление о тенденциях смертности от ассоциированных с наркопотреблением заболеваний среди потребителей наркотиков и изменениях тенденций смертности при проведении профилактических вмешательств; отслеживают общий риск смертности, выявляют изменяющиеся модели причин смерти, возрастные и гендерные категории, в наибольшей степени подверженные риску смерти, и т.п. [28, 40–43].

Результаты зарубежных исследований показывают, что в разных странах структура причин смерти среди наркопотребителей различается: от 15 до 64% случаев смерти могут быть вызваны передозировкой, травмами - от 6 до 22%, суицидами - от 5 до 25%, ВИЧ-инфекцией и ее осложнениями - от 2 до 38%. Значительная часть потребителей наркотиков умирают от других причин, на которые обычно приходится около четверти всех смертей, хотя в некоторых когортах эта категория может составлять до половины зарегистрированных случаев смерти (8–48%). Категория "другие причины" включает в основном соматические и хронические состояния, такие как заболевания печени, сердечно-сосудистые и легочные заболевания, рак, инфекции [28].

За рубежом для изучения смертности среди потребителей наркотиков наряду с когортными исследованиями широко используются медицинские регистры, содержащие сведения о пациентах, проходящих лечение в клиниках для пациентов с психическими расстройствами, связанными с употреблением наркотиков и иных ПАВ. На этих данных основываются исследования, посвященные изучению и оценке факторов риска преждевременной смерти при наркологических расстройствах, определению преждевременной смерти с точки зрения количества потерянных лет жизни в различных диагностических и половозрастных группах пациентов, а также сравнению исходов лечения в целях совершенствования их методов [44].

К сожалению, подобного рода исследований, посвященных наркотической смертности и проведенных в Российской Федерации, за последние 20 лет в доступной литературе нами не найдено.

Подводя итог анализу данных о наркотической смертности, следует отметить, что в настоящее время в Российской Федерации изучение наркотической смертности ограничивается анализом данных СМЭ и данных Росстата, то есть тех причин смерти, которые напрямую связаны с употреблением наркотиков. Результаты такого анализа указывают на то, что с 2012–2013 гг. по настоящее время увеличение наркотических смертей связано с употреблением разнообразных синтетических наркотиков. Наряду с этим в 2019–2021 гг. можно говорить о росте смертности как от опиоидов, так и от синтетических наркотиков.

Эпидемиологические и социологические исследования, эволюция моделей наркопотребления

Наряду с данными медицинской статистики, статистики отравлений и смертности для оценки наркоситуации широко используются результаты эпидемиологических и социологических исследований. В рамках мониторинга наркоситуации в Российской Федерации государственными антинаркотическими комиссиями в регионах проводятся социологические опросы, посвященные изучению распространенности наркопотребления среди населения. В России ежегодно опрашиваются от 170 до 190 тыс. респондентов. На основании этих опросов проводятся оценки числа потребителей наркотиков [19].

Проведенные оценки свидетельствуют о том, что с 2015 по 2019 г. наблюдалось уменьшение числа граждан, употребляющих наркотики, в течение года как регулярно, так и эпизодически, с 2,3 млн в 2015 г. до 1,9 млн чел. в 2019 г., или на 17% [19]. В то же самое время число пациентов, обратившихся в медицинские организации по поводу наркотических расстройств, сократилось с 544,5 тыс. до 401,2 тыс. чел., или на 26% [27]. Таким образом, темп снижения числа пациентов наркологического профиля, обратившихся за лечением, значительно выше, что позволяет говорить о формировании в стране тенденции к увеличению латентности наркопотребления.

Поскольку результаты оценок, осуществленных ГАК, и данные медицинской статистики не вполне между собой согласовываются, приведем результаты опроса экспертов, проведенного в 2019 г. с целью изучения вклада различных факторов в снижение обращаемости населения за наркологической помощью [45]. В рамках исследования опрошены 407 экспертов - психиатров-наркологов и организаторов здравоохранения из 82 регионов. Исследование показало, что вклад фактора профилактики в снижение заболеваемости составляет около 29%. Однако при этом бо́льшая часть вклада пришлась на правовые и организационные факторы - 62% (правовые ограничения в отношении пациентов с установленным диагнозом наркологического расстройства; недостаточная доступность наркологической помощи, низкая обеспеченность врачами, плохая информированность населения об оказании наркологической помощи; ограниченность спектра лекарственных препаратов; неудовлетворенность населения качеством наркологической помощи). Кроме того, по мнению специалистов, развитие частной медицины наркологического профиля также является важным фактором, влияющим на снижение обращаемости, - на его долю пришлось 9% вклада. Таким образом, мнения экспертов свидетельствуют о том, что вклад профилактики в снижение обращаемости за наркологической помощью носит в настоящее время весьма ограниченный характер [45].

Как отмечалось выше, социологические методы широко применяются при изучении эпидемиологии ПАВ, однако большинство из них имеют определенные ограничения при изучении "скрытых" популяций потребителей наркотиков [3]. Однако изучение общественного мнения в отношении употребления наркотиков путем постановки косвенных вопросов дает возможность использовать результаты таких опросов при оценке наркоситуации.

С этой точки зрения представляют интерес результаты исследования, посвященного изучению поведенческих факторов, влияющих на состояние здоровья населения, и проводимого Росстатом на основании Постановления Правительства РФ от 27 ноября 2010 г. № 946. Это репрезентативное для страны исследование, в котором принимают участие более 15 тыс. домохозяйств, проводится 1 раз в 5 лет. В настоящее время такие опросы проведены в 2013 и 2018 гг., что дает возможность провести сравнение результатов за 5 лет [46].

В частности, для оценки наркоситуации представляют интерес ответы респондентов на вопрос "Было ли у Вас желание попробовать наркотики в течение жизни?" Отметим, что за 5 лет число желающих попробовать наркотики сократилось в наибольшей степени в возрастной группе 15–19 лет, но при этом возросло в следующей возрастной группе, 20–24 года. Среди лиц более старшего возраста (25–29, 30–39 и 40–49 лет) снижение доли желающих попробовать наркотик было незначительным [27].

Доля респондентов, ответивших положительно на этот же вопрос, зависит от социальной группы населения. Опросы показали, что и в 2013 г., и в 2018 г. больше всего доля лиц, которые когда-либо имел желание попробовать наркотики, наблюдалась в следующих социальных группах: безработные и живущие на случайные заработки; учащиеся и студенты; граждане, занимающиеся предпринимательской деятельностью, имеющие свой бизнес и работающие во внебюджетных организациях [27].

Определенный интерес представляют телефонные опросы, проводимые Всероссийским центром изучения общественного мнения в рамках исследования отношения населения к употреблению наркотиков [47]. В частности, изучался вопрос об отношении населения к так называемым "мягким" наркотикам. Характерно, что в течение последних 12 лет значительная часть участников опроса (от 6 до 9% в зависимости от года) считали, что "мягкие" наркотики не опасны для здоровья и могут свободно продаваться и употребляться, как табак и алкоголь. Таким образом, в российском обществе сложилась заметная прослойка населения, которая считает, что "мягкие" наркотики могут быть легализованы и находиться в свободной продаже.

Исследования социологов [48] показывают, что в последние 30 лет произошло изменение отношения российского общества к наркотическим веществам: неприятие "тяжелых" наркотиков сменилось более лояльным отношением к определенным группам ПАВ, именуемых "новыми", "дизайнерскими" и иными синтетическими наркотиками. По их мнению, главной проблемой современной наркотизации является то, что эти "новые" наркотики, часто называемые "легкими", порождают идеологию "безопасного наркотизма". Поэтому возникают и распространяются устойчивые мифы о безопасности и легальности "новых" наркотиков среди населения. Вследствие этого наркотизация "выплеснулась" за пределы групп риска, характеризующихся низким социальным статусом, что привело к увеличению числа законопослушных потребителей. Наряду с этим формируются и распространяются новые, более латентные формы и модели наркопотребления. Авторы считают, что в настоящее время в стране вместе с "низовым" наркопотреблением (тяжелые формы зависимости, приводящие к маргинализации, статусно-ролевым и личностным дисфункциям) получают широкое распространение различные формы "мягкого" наркопотребления: "статусное", "контролируемое", "ситуативное", "рекреативное" и т.п., которые распространяются среди социально сохранных слоев населения [49–51]. Таким образом, выводы социологов о том, что наркопотребление распространяется не только среди маргинализированных слоев населения, но и среди социально адаптированных граждан трудоспособного возраста, косвенно подтверждаются результатами опросов Росстата и Всероссийского центра изучения общественного мнения, а также не противоречат точке зрения о росте латентности наркопотребления.

С точки зрения прогноза дальнейшего развития наркоситуации в стране особенно важна оценка ситуации среди детей, подростков и молодежи.

Социологические и эпидемиологические исследования, посвященные распространению наркопотребления среди детей и подростков в Российской Федерации, немногочисленны. Один из таких проектов - это опрос Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по изучению поведения детей школьного возраста в отношении здоровья (HBSC), в рамках которого изучается поведение 11-, 13- и 15-летних подростков. В частности, используемый в этом исследовании опросник содержит вопросы в отношении употребления марихуаны. В настоящее время доступна информация трех этапов исследования: 2009–2010 гг., 2013–2014 гг. и 2017–2018 гг. Как показало данное исследование, в Российской Федерации доля 11-, 13- и 15-летних подростков, когда-либо в жизни употреблявших коноплю, в целом сокращается и среди мальчиков, и среди девочек. Кроме того, уровень распространенности потребления конопли в течение жизни среди российских подростков значительно ниже по сравнению с такими же показателями среди их сверстников в других странах [52, 53]. Однако справедливости ради следует отметить, что в связи с преобладанием на наркорынке "новых" наркотиков распространенность употребления марихуаны может в недостаточной степени отражать основные тенденции наркопотребления среди подростков.

Наряду с этим интерес представляют исследования Центра мониторинга вредных привычек детей и подростков. На основании проведенных многолетних масштабных исследований авторы делают вывод о снижении употребления наркотиков и других ПАВ среди подростков 15–17 лет - учащихся начального профессионального образования, а также среди сельских подростков-школьников [54–57].

Сведения о сокращении наркопотребления среди детей в Российской Федерации косвенно подтверждаются динамикой первых проб наркотиков: по данным социологов, доля первых проб наркотиков в возрасте до 15 лет с 2009 по 2018 г. сократилась с 11 до 4%. Однако при этом следует обратить внимание на то, что доля первых проб в возрасте 18–23 года, напротив, увеличилась, что указывает на сдвиг первых проб наркотиков на более старшие возрастные группы населения [48].

Последний факт находит свое подтверждение в результатах исследований, проведенных в отдельных регионах Российской Федерации среди студентов и молодых людей, которые свидетельствуют о высоком уровне проб наркотиков среди студентов и молодежи. Так, по данным Ф.Л. Кутарева, С.А. Игумнова [58], в Смоленске 11,6% студентов в возрасте 16–20 лет в течение жизни употребляли наркотики; в Перми, по данным А.А. Мироновой, среди молодых людей в возрасте 14–36 лет уровень проб наркотиков составляет 21,8% [59]. Проведенный в Санкт-Петербурге в 2018 г. анонимный онлайн-опрос, включавший 960 студентов 1–4-го курсов (12% юношей и 88% девушек) преимущественно в возрасте от 18 лет до 21 года, показал, что каждый девятый студент (11,1%) пробовал наркотические вещества в немедицинских целях хотя бы раз в жизни. В течение последних 12 мес употребляли наркотические вещества 5% числа респондентов. Употребление наркотиков в течение последних 30 дней, по мнению авторов, с большой вероятностью отражающее модель регулярного употребления, характерно для 1,9% студентов [60]. При этом следует отметить, что ввиду диспропорции между долями лиц мужского и женского пола в выборке результаты данного исследования ни в коей мере не могут быть экстраполированы на всю студенческую молодежь данной возрастной группы.

Отметим, что исследований, посвященных наркопотреблению среди молодежи, недостаточно, сопоставимость их между собой по половозрастным группам низка, что не позволяет делать определенные выводы в отношении как уровня наркопотребления, так и динамики этого явления.

Мировые тенденции потребления алкоголя

По данным ВОЗ, употребление алкоголя связано с риском развития проблем со здоровьем, таких как психические и поведенческие расстройства, серьезные неинфекционные заболевания (такие как цирроз печени, некоторые виды рака и сердечно-сосудистых заболеваний), а также риском травм в результате насилия и дорожно-транспортного происшествия (ДТП). Употребление алкоголя будущей матерью может вызвать расстройства алкогольного спектра плода, преждевременные роды и другие родовые осложнения [61].

В течение последних десятилетий глобальное употребление алкоголя демонстрировало явные тенденции к увеличению как количества потребляемого, так и количества пьющих. В период с 1990 по 2017 г. доля трезвенников на протяжении всей жизни снизилась с 46 до 43%, глобальное потребление алкоголя на душу взрослого населения увеличилось с 5,9 до 6,5 л чистого алкоголя, а распространенность эпизодического употребления алкоголя в больших количествах увеличилась с 18,5 до 20%. [62].

Более поздние оценки показали, что среднемировой уровень потребления алкоголя в 2019 г. составлял 5,8 л (от 5,5 до 6,2 л) чистого спирта на душу населения (для населения в возрасте 15 лет и старше), что несколько ниже уровня 2010 г. - 6,1 л (от 5,8 до 6,5 л) на душу населения. В среднем мужчины потребляли более чем в 3 раза больше алкоголя, чем женщины, такое соотношение наблюдается с 2000 г. Самый высокий уровень потребления алкоголя среди мужчин наблюдался в 2019 г. в Европейском регионе ВОЗ - 15,2 л (от 14,8 до 16,1 л) на душу мужского населения, несмотря на тенденцию к снижению к 2000 г. [61].

Во время пандемии COVID-19 тенденции потребления алкоголя в разных странах различались: в одних странах употребление алкоголя увеличивалось, в других - сокращалось. Имеющиеся данные указывают на то, что люди с расстройствами, связанными с алкоголем или наркотиками, подвергаются повышенному риску заражения COVID-19 и с большей вероятностью испытают негативные последствия. Эта уязвимость отражает как неблагоприятное воздействие немедицинского употребления ПАВ на здоровье, усугубляемое высоким уровнем сопутствующих заболеваний, так и имеющиеся у таких людей психосоциальные и иные факторы, включая бедность и стигматизацию [61].

Алкогольная политика в России

В течение ряда десятилетий Российская Федерация входила в число стран с самым высоким уровнем потребления алкоголя на душу населения и наиболее рискованными моделями употребления алкоголя в мире. Для большинства территорий страны сочетание "водочного" и "запойного" пьянства было преобладающей формой вредного употребления алкоголя (иногда такую модель называют северной моделью, в отличие от средиземноморской). Эта модель начала формироваться еще во времена Советского Союза и прочно заняла ведущее место в культуре потребления алкоголя в России во второй половине XX в. [63, 64].

Высокий уровень потребления алкоголя и связанные с ним социальные и медицинские последствия стали поводом для проведения в стране антиалкогольных кампаний 1972–1975 и 1985–1987 гг. По официальным оценкам, за годы последней антиалкогольной кампании (1985–1987) продажи алкоголя в стране сократились более чем в 2,5 раза, увеличилась продолжительность жизни, особенно среди мужчин, увеличилась рождаемость, сократились показатели смертности от алкогольных причин, число случаев ДТП в пьяном виде и т.п. [64, 65]. В конце 1980-х годов на фоне экономических трудностей кампания была завершена, ограничительное законодательство больше не применялось, борьба с незаконным производством и продажей алкоголя стала неэффективной. После распада СССР в 1991 г. на фоне масштабного социально-экономического кризиса была отменена государственная монополия на производство алкогольной продукции, подавляющее большинство алкогольных производств и торговых предприятий были приватизированы; произошли значительное дерегулирование и криминализация алкогольного рынка; к 1991 г. потребление алкоголя вернулось к исходному уровню. Значительно выросли показатели заболеваемости и смертности, связанной с алкоголем [65].

Новый этап борьбы с алкоголизацией населения начался в 1995 г. после принятия Федерального закона от 22 ноября 1995 г. № 171-ФЗ "О государственном регулировании производства и оборота этилового спирта и алкогольной продукции", который положил начало планомерной работе по наведению порядка в сфере производства и оборота алкогольной продукции, а также снижению ее потребления. Закон устанавливал нормы, запрещающие использование для производства алкогольной продукции этилового спирта из непищевого сырья; производство и реализацию алкогольной продукции без соответствующей лицензии, специальной и акцизной маркировки; розничную реализацию этилового спирта; реализацию алкогольной продукции лицам, не достигшим 18 лет; реализацию алкогольной продукции (за исключением пива) физическими лицами; реализацию любой алкогольной продукции в детских, учебных, культовых, лечебно-профилактических учреждениях и на прилегающих к ним территориях и т.п.

В последующие годы законодательно закреплены дополнительные ограничительные и экономические меры: ограничение времени продаж; введение акцизных марок и регулирование акцизов; запрет рекламы алкогольной продукции, в том числе пива; снижение допустимой для водителей нормы алкоголя; повышение административной ответственности за продажу алкоголя несовершеннолетним; запрет торговли алкоголем в нестационарных объектах (ларьках, киосках); запрет ночной продажи алкоголя, включая пиво; введение уголовной ответственности за повторное ДТП с участием нетрезвого водителя и т.п. [66, 67]. Наряду с этим осуществлялась работа с населением в соответствии со стратегией формирования здорового образа жизни, профилактики и контроля неинфекционных заболеваний.

Большинство ограничительных мер в отношении алкоголя, принятых в 2004–2016 гг. в Российской Федерации, с полным основанием можно считать научно обоснованными и соответствующими Глобальной стратегии ВОЗ по сокращению вредного употребления алкоголя от 2010 г. и Глобальному плану действий ВОЗ по профилактике и борьбе с неинфекционными заболеваниями, 2013–2020 гг. Важными составляющими успеха были приверженность избранным целям, постепенное внедрение и строгое выполнение мер по борьбе с алкоголем. Спустя ряд лет меры, принятые в рамках новой алкогольной политики, дали реальные результаты.

Продажа и потребление алкоголя в России

Анализ реализации алкогольной продукции населению Российской Федерации позволяет сделать ряд наблюдений, важных для понимания особенностей потребления в рассматриваемый период, а также для вынесения предположений о влиянии конкретных мер антиалкогольной политики.

По данным Росстата [68], в России в 2008 г. уровень розничных продаж составлял 9,6 л чистого этанола на душу населения. По оценкам Минздрава России, потребление алкоголя (в литрах чистого этанола, далее - этанол) составляло 12,9 л на душу населения, а потребление алкоголя среди населения в возрасте 15 лет и старше достигало 15–15,4 л на душу населения. Доля крепкого алкоголя (водки и т.п.) в этот период составляла 66–63% количества употребляемого этанола [69].

С 2008 по 2020 г. розничные продажи алкогольных напитков в пересчете на чистый этанол сократились с 137,3 до 90,3 млн декалитров этанола [68]. Розничные продажи и потребление этанола на душу населения также неуклонно снижались (рис. 1-6): к 2020 г., по данным Федеральной службы по регулированию алкогольного рынка (Росалкогольрегулирования), розничные продажи сократились до 6,2 л [68], а оценка потребления алкоголя указывает на снижение до 9,13 л этанола на душу общего населения [70].

Наряду с изменением количественных показателей также важно изменение структуры потребления алкоголя, которая складывается из трех основных компонентов, таких как крепкие спиртные напитки (водка, коньяки, коньячные напитки и т.п.), вино и пиво. За последние 20 лет долевые показатели розничных продаж крепких алкогольных напитков (в пересчете на 100% чистый этанол) сократились с 73% в 2000 г. до 40% в 2019 г. На этом фоне возросло потребление пива: его доля в структуре розничных продаж (также в пересчете на этанол) возросла с 20 до 39%, что вывело пиво на второе ранговое место после крепких напитков. Доля вина, шампанских и игристых вин за тот же период увеличилась с 6 до 15%.

Однако следует отметить, что как в структуре продаж, так и в структуре потребления доля крепких алкогольных напитков по-прежнему велика: по оценкам специалистов [71], доля крепкого алкоголя в структуре потребления, несмотря на нисходящий тренд (см. рис. 1-6), в 2017–2018 гг. составляла 57–59%.

Еще один показатель, который следует учитывать при проведении анализа, - это доля неучтенного и контрафактного алкоголя. На протяжении периода с 2008 по 2018 г. этот показатель оставался значительным, и его величина варьировала от 41,4% в 2012 г. до 55,9% в 2015 г. [71]. Последние оценки указывают на снижение доли неучтенной продукции в потреблении к 2019–2020 гг. до 32–34% [70].

В структуре неучтенного алкоголя нелегальное производство составляло около 43%, из них на кустарное производство приходится 29%, суррогатный алкоголь - 22%, остальные 6% - на алкоголь, привезенный из-за границы физическими лицами. Следует отметить, что по сравнению с другими странами Европейского региона ВОЗ в Российской Федерации наблюдается одна из самых высоких долей нелегального алкоголя в общем его потреблении [62, 72].

Обращаемость населения за медицинской помощью по поводу психических расстройств, связанных с алкоголем

Данные об обращениях за лечением, представленные государственными медицинскими учреждениями Российской Федерации, свидетельствуют о том, что в структуре заболеваний, обусловленных употреблением ПАВ, преобладающими являются расстройства, связанные с употреблением алкоголя: СЗА, алкогольный психоз (АП) и пагубное (с вредными последствиями) употребление алкоголя. За последние 20 лет доля таких заболеваний среди всех расстройств, связанных с употреблением ПАВ, составила около 80%.

Показатели общей и первичной заболеваемости. За последние 20 лет показатели общей и первичной заболеваемости алкогольными расстройствами имеют тенденцию к снижению: если в начале 2000-х годов на 100 000 населения приходилось около 2000 тыс. пациентов с алкогольной зависимостью (АЗ) и вредным употреблением алкоголя, то с 2005 г. этот показатель устойчиво снижается, и к 2021 г. он сократился до 939,0 на 100 тыс. населения, то есть в 2 раза (рис. 1-7). Темп снижения первичной заболеваемости был еще более высоким: показатель сократился с 242,2 на 100 тыс. населения в 2000 г. до 65,7 в 2021 г., или в 4 раза.

С точки зрения мониторинга алкогольной ситуации наиболее показательна динамика первичной заболеваемости. Темпы снижения первичной заболеваемости в разных возрастных и гендерных группах - среди мужчин, женщин, детей и подростков - различались, но общий нисходящий тренд прослеживается достаточно отчетливо: средний темп снижения первичной заболеваемости за последние 20 лет (с 2002 по 2021 г.) составлял 7,1% ежегодно. При этом высокий темп снижения наблюдался среди детей 10–14 лет - показатель снижался в среднем на 6,8% в год, подростков (15–17 лет) - на 7,1%, в возрастных группах 18–19 лет - 9,9% и 20–39 лет - 7,0%, а также у мужчин - на 7,5% в год. Более низкие уровни снижения наблюдались в возрасте 40–59 лет - 6,6%, у лиц старшего возраста (60 лет и старше) - 3,6% и у женщин - 5,6%.

Характерной особенностью динамики заболеваемости детей, подростков и молодежи стало снижение числа и доли обращений с тяжелыми формами алкогольной психической патологии (синдром зависимости, АП) и увеличение доли пациентов с ранними формами алкогольных расстройств - пагубное (с вредными последствиями) употребление алкоголя, что свидетельствует о положительных сдвигах в структуре заболеваемости алкогольными расстройствами. С клинической точки зрения выявление алкогольных расстройств на стадии вредного употребления, то есть до формирования синдрома зависимости, определяет лучший прогноз и более высокую эффективность лечебных мероприятий, особенно у детей, подростков и молодежи [73].

Алкогольные психозы

АП являются тяжелым психическим расстройством и в силу этого наиболее полно регистрируются медицинскими учреждениями, поэтому показатели обращаемости по поводу АП используются в качестве индикаторов общей алкогольной ситуации.

Самый высокий уровень первичных в жизни обращений за лечением по поводу АП за последние 20 лет наблюдался в 2002–2005 гг. и варьировал от 55,5 до 52,1 на 100 тыс. населения. В дальнейшем этот показатель быстрыми темпами снижался (на 8,6% в год) и к 2021 г. составил 9,7 на 100 тыс. населения или сократился по сравнению с уровнем 2003 г. почти в 6 раз. Снижение заболеваемости АП наблюдается во всех половозрастных группах населения Российской Федерации [73, 74].

Еще один показатель, отражающий частоту первичных в жизни обращений по поводу АП, - это показатель первичной в жизни госпитализации. Этот показатель на протяжении анализируемого периода также имел выраженный нисходящий тренд: по сравнению с 2003 г. он сократился в 3,2 раза - с 65,0 до 20,2 на 100 тыс. населения в 2021 г. (рис. 1-8).

Сравнительный анализ показателей амбулаторной заболеваемости и первичной госпитализации пациентов с АП свидетельствует о высоком уровне корреляции между этими показателями (R=0,996), что указывает на наличие тесной связи между ними. Следует отметить, что в то время как показатель первичной заболеваемости отражает первичные в жизни обращения пациентов за амбулаторной помощью, показатель первичной госпитализации - первичные обращения за стационарной помощью, что обусловливает различия в уровнях этих показателей. В идеальных условиях пациент после стационарного лечения должен продолжить лечение в амбулаторных условиях. Но, к сожалению, так бывает далеко не всегда. Зачастую пациенты не обращаются за амбулаторной помощью в связи с наличием анозогнозии, боязнью юридических последствий "наркологического учета", опасением стигматизации и дискриминации, недостаточной доступностью амбулаторной помощи и проблемами в организации наркологической помощи [45]. Поэтому на практике ситуация далека от идеальной: показатель госпитализации значительно превышает амбулаторную заболеваемость, это говорит о том, что амбулаторный показатель занижен в 1,5–2 раза и для адекватной оценки алкогольной ситуации целесообразно использовать наряду с амбулаторными также и показатели госпитализации по поводу АП. Несмотря на значительные количественные расхождения этих двух показателей, динамика первичной госпитализации за 2003–2021 гг. координируется со снижением амбулаторной заболеваемости, что указывает на наличие позитивных тенденций в алкогольной ситуации в стране.

Смертность, связанная с употреблением алкоголя

Наряду с сокращением показателей обращаемости за наркологической помощью в течение последних десятилетий в России наблюдается схожее по глубине и продолжительности снижение алкогольной смертности. В табл. 1-4 представлены данные Росстата о динамике смертности в Российской Федерации от алкоголь-ассоциированных заболеваний. За последние 15 лет число граждан России, первоначальной причиной смерти которых было заболевание или отравление, связанное с употреблением алкоголя, сократилось почти в 2 раза, доля их в структуре смертности уменьшилась с 4,1% в 2006 г. до 1,9% в 2021 г. Наибольший вклад в структуру алкогольной смертности на протяжении последних 15 лет вносит алкогольная кардиомиопатия (31–37%), несколько меньший - отравления (26–36%), третье ранговое место заняла алкогольная болезнь печени (16–21%). Суммарно вклад этих трех причин в зависимости от периода составлял от 85 до 90%.

* Расчет авторов на основании официальных данных Росстата.

** Данные включаются с 2016 г.

Общий показатель смертности от алкогольных причин за период с 2006 по 2021 г. сократился на 47%. Наиболее высокий темп снижения показателя отмечался при АП - за 15 лет показатель сократился на 80%, при алкогольных отравлениях - на 63%, при алкогольной кардиомиопатии - на 50%. Несколько меньший темп снижения смертности наблюдался при алкогольной болезни печени (показатель снизился на 29,8%) и хроническом алкогольном панкреатите (на 33%) (см. табл. 1-4).

По мнению ряда авторов [65, 67, 75], значительное снижение показателей смертности связано с устранением с алкогольного рынка заметного числа мелких и средних субъектов торговли, а также введением ряда мер государственного регулирования в 2005–2006 гг., что повлекло за собой сокращение нелегальных и легальных продаж. Дополнительные ограничительные меры по срокам продажи алкоголя, принуждение к соблюдению возрастных требований, введение акцизов, введение и постепенное повышение минимальной цены спиртных напитков и жесткий контроль за легальностью продажи алкогольной продукции населению способствовали дальнейшему, почти синхронному снижению в последующие годы потребления алкоголя и смертности от причин, связанных с алкоголем.

Эпидемиологические и социологические исследования, эволюция моделей употребления алкоголя

Эпидемиологические и социологические методы позволяют изучать эволюцию моделей потребления алкоголя среди населения: изменение частотно-количественных характеристик, алкогольных предпочтений (водка, пиво, вино и т.п.), в том числе в различных группах населения - дети, подростки, молодежь, женщины, группы риска и т.п.

Данные Я.М. Рощиной (2012) свидетельствуют о том, что уже в 2010 г. наблюдались определенные сдвиги в области потребления алкоголя среди населения России. С середины 1990-х годов существенно изменилась структура потребляемых алкогольных напитков: в первую очередь следует отметить, что к 2010 г. произошло увеличение доли потребителей пива среди населения: среди пьющих мужчин - с 35 до 68%, среди женщин - с 16 до 42%. Причем рост доли потребителей пива происходил, по мнению автора, за счет сокращения потребления водки: среди пьющих мужчин - с 89 до 64%, среди женщин - с 61 до 36% [76].

В 2010 г. около трети российских женщин и пятой части мужчин старше 16 лет совсем не употребляют алкогольные напитки. При этом доля трезвенников с 2006 по 2010 г. среди женщин выросла с 29 до 34,9%, а среди мужчин - с 17 до 21,8%. Как отмечает Я.М. Рощина (2012), динамика доли трезвенников в анализируемый период различается в разных возрастных группах: среди молодежи доля трезвенников до 25 лет возросла в наибольшей степени, в то время как среди граждан зрелого (41–60 лет) и пожилого (61 год и старше) возраста увеличение либо не наблюдалось, либо было не столь значительным. В 2010 г. доля, употребляющих алкоголь 4–6 раз в неделю и чаще составляла 4,4%, в том числе среди мужчин - 7,5%, среди женщин - 1,3% [76].

Опросы Всероссийского центра изучения общественного мнения свидетельствуют о более высоких показателях распространенности проблемного потребления алкоголя. Так, в период 2009–2011 гг. доля респондентов, употреблявших алкогольные напитки несколько раз в неделю, включая ежедневное употребление, составляла 7–8%. К 2018–2021 гг. эта доля сократилась до 4–6%. Наряду с этим наблюдается довольно значительное увеличение группы "непьющих" - с 26% в 2009 г. до 39% в 2021 г. [77].

Исследование 2015 г., проведенное среди жителей Москвы в возрасте от 18 до 34 лет на основе многоступенчатой репрезентативной выборки населения в возрасте 18–35 лет (1604 респондента), указывает на изменение моделей потребления алкоголя среди населения молодого возраста. В частности, это исследование показало, что соотношение мужчин и женщин в группе молодых "потребителей" примерно 1:1, тогда как более ранние исследования свидетельствуют о преобладании мужчин. Среди целевой группы самыми распространенными алкогольными напитками являются пиво - его употребляли 57,2% респондентов, вино - 52,6%, крепкий алкоголь - 47,8% и слабоалкогольные энергетические напитки - 11,3%. При этом наибольшее количество алкоголя респонденты употребляли именно с пивом - 59,6% чистого алкоголя; с крепкими алкогольными напитками - 18,9%; с вином - 12,2%; с иными слабоалкогольными напитками - 9,3%. Полученные результаты указывают на переход молодого населения в мегаполисе к модели потребления алкоголя с преобладанием пива [78].

С точки зрения оценки алкогольной ситуации в России большой интерес представляют масштабные исследования Росстата "Изучение поведенческих факторов, влияющих на здоровье населения" [79]. Данные о динамике алкопотребления свидетельствуют о снижении доли употребляющих алкоголь мужчин и женщин среди как городских, так и сельских жителей, а также в различных возрастных группах. Особенно заметно снижение доли употребляющих алкоголь за последние 30 дней среди молодежи в возрасте 15–19, 20–24 и 25–29 лет. Среди населения старше 40 лет снижение было не столь значительным. Следует отметить, что доля лиц, злоупотребляющих алкоголем, у которых высокая частота употребления алкоголя сочетается с потреблением его в больших количеств (по данным опроса Росстата, употребляющих пять стандартных порций подряд и более 10 раз или больше за последние 30 дней), остается практически неизменной: в 2013 г. - 1,9%, в 2018 г. - 1,8% общего числа опрошенных [79].

Глубокий анализ наблюдаемых тенденций в употреблении алкоголя населением России проведен в публикациях, основанных на данных Российского лонгитюдного мониторингового исследования, проводимого Высшей школой экономики. Авторами анализировалась распространенность употребления алкоголя за 30 дней с учетом отдельных напитков - водки, самогона, пива и вина. Оценено влияние пола, возраста, возрастных когорт на потребление алкоголя, включая отдельные виды напитков, в период с 1994 по 2016 г. Авторы заключают, что тенденция к снижению употребления алкоголя в России в последние годы может быть связана с сокращением потребления среди более молодежных когорт родившихся после 1990 г. [80].

Результаты ряда мониторинговых исследований, изучающих изменение во времени поведения, связанного с употреблением ПАВ, среди детей и подростков, также отражают сокращение употребления алкоголя с середины 2000-х годов.

Четыре волны Европейского школьного исследовательского проекта по алкоголю и другим ПАВ (ESPAD), сравнивающем результаты среди учащихся, которым исполнилось 16 лет в год проведения исследования, включали результаты исследований, проведенных в Российской Федерации в 1999, 2003, 2007 и 2011 гг. Выборка, репрезентативная по стране, применялась только один раз, все четыре волны сбора данных обеспечивали охват города Москвы, что позволило проводить сравнения в течение длительного времени. В то время как результаты 1999 и 2003 гг. демонстрировали стабильные показатели или даже рост (например, доля подростков, употреблявших вино за последние 30 дней, увеличилась с 38 до 47%), результаты 2007 г. показали явное снижение всех показателей, и эта тенденция продолжилась в 2011 г. Доля учащихся, употреблявших любые алкогольные напитки за последние 12 мес, уменьшилась с 86% в 2003 г. до 71% к 2011 г.; доля потреблявших любые алкогольные напитки в течение последних 30 дней сократилась соответственно с 62 до 37%; доля учащихся, сообщивших, что они выпивали пять порций или более за один раз в течение последних 30 дней, уменьшилась соответственно с 38 до 24%. Во всех случаях для мальчиков и девочек направление изменений было схожим [5].

Поддерживаемый ВОЗ международный исследовательский проект HBSC [6], который является источником информации о здоровье и благополучии, социальных условиях и состоянии здоровья 11-, 13- и 15-летних мальчиков и девочек из более чем 40 стран мира, отразил позитивные изменения в употреблении алкоголя в более поздний период. В Российской Федерации за период между сбором данных 2013/2014 и 2017–2018 гг. доля 11-летних мальчиков, когда-либо употреблявших алкоголь, снизилась с 10 до 7%, среди девочек - с 8 до 4%; среди 13-летних мальчиков - с 21 до 12%, среди 13-летних девочек - с 20 до 13%. Аналогичная тенденция наблюдалась и среди 15-летних: доля употребляющих алкоголь юношей за тот же период снизилась с 41 до 30%, а девушек - с 44 до 29%. Наряду с этим доля 15-летних, два раза и более в жизни переживавших алкогольное опьянение, уменьшилась с 17 до 9% среди юношей и с 11 до 7% среди девушек. Так, снижение доли потребителей алкоголя наблюдается во всех возрастных группах, изучаемых в рамках проекта HBSC, что свидетельствует о положительных изменениях алкогольной ситуации среди детей и подростков [6].

Таким образом, результаты анализа разнородных источников в годы реализации мер алкогольной политики свидетельствуют о положительных изменениях в употреблении алкоголя среди населения Российской Федерации. В наибольшей степени эти тенденции выражены среди детей, подростков и молодежи. В меньшей степени алкогольная политика, проводимая в стране, повлияла на взрослое население старших возрастных групп, в которых наблюдаются сложившиеся стереотипы потребления алкоголя.

В последние 10–20 лет данные статистики здравоохранения, основанные на сведениях государственных наркологических учреждений, свидетельствуют о снижении обращаемости населения за наркологической помощью по поводу психических расстройств, связанных с употреблением наркотиков и алкоголя. Изучение мнений экспертов в области наркологии о причинах такого снижения указывает на то, что снижение обращаемости менее чем на треть связано с действием фактора профилактики потребления наркотиков и более чем на три четверти зависит от правовых, организационных и иных факторов [45]. Это позволяет сделать вывод о более значительном влиянии на снижение заболеваемости правовых и организационных факторов, чем это было известно ранее. Наряду с этим в последние 10 лет значительно возросла активность коммерческих лечебных и реабилитационных центров в отношении привлечения к лечению и реабилитации пациентов наркологического профиля. В настоящее время влияние деятельности этих учреждений, конкурирующих за пациентов с государственными учреждениями, недооценено и нуждается в дополнительном изучении.

Проведенный анализ данных по заболеваемости, отравлениям, смертности населения от алкоголя и наркотиков, а также результатов социологических исследований указывают на изменение моделей употребления ПАВ.

Наблюдаемое в последние 10 лет сокращение предложения опиоидов и рост распространенности употребления психостимуляторов и разнообразных синтетических "новых" наркотиков согласуется с изменением нозологической структуры, статистикой и публикациями по смертельным и несмертельным отравлениям, а также с данными об изъятии наркотиков [27]. Данные СМЭ по отравлениям наркотиками и различные медицинские исследования, проведенные в разных регионах страны, указывают на рост острых отравлений, включая смертельные, от различного рода синтетических наркотиков, что также является свидетельством широкого их распространения среди населения.

Результаты проведения МО на состояние опьянения в последние годы указывают на рост выявления и синтетических наркотиков, и различных ЛС, имеющих психотропный эффект [15, 16]. В связи с этим отдельные авторы указывают на высокую вероятность скрытого роста заболеваемости наркологической патологией [16].

Структурные трансформации российского наркорынка, по мнению социологов, привели к изменению моделей употребления наркотиков. Получили распространение так называемые "мягкие" формы наркопотребления ("клубное", "контролируемое", "ситуативное", "рекреативное"), которые распространяются не только среди маргинализированных слоев населения, но и среди социально адаптированных граждан трудоспособного возраста, что, в свою очередь, увеличивает латентность наркопотребления [48–51]. Эти тенденции косвенно подтверждаются результатами репрезентативных опросов населения страны [47, 77, 79].

На высокий уровень скрытости наркопотребления указывают и немногочисленные эпидемиологические исследования. Так, оценки численности потребителей наркотиков среди постоянных жителей Москвы показали, что годовая распространенность потребителей наркотиков в 2014–2019 гг. составила 2% (1,3–2,4%) взрослого постоянного населения города. При этом усредненный коэффициент скрытости (латентности) составил 1:7, то есть на одного обратившегося за наркологической помощью москвича приходится семь потребителей наркотиков, которые не обращались за наркологической помощью. Поскольку в Москве на постоянной основе проживает большое число иногородних граждан и мигрантов из стран зарубежья, которые не были учтены в проведенном исследовании, можно предположить, что этот коэффициент будет еще больше [81].

Подводя итог вышеизложенному, можно заключить, что трансформация наркорынка в сторону значительного увеличения доли "новых" и "синтетических" наркотиков в сочетании с распространением наркопотребления среди взрослого социально адаптированного населения может указывать на увеличение латентности наркопотребления среди населения Российской Федерации. Наряду с этим в настоящее время можно говорить с определенной долей вероятности о сокращении наркопотребления среди детей и подростков до 18 лет, которое подтверждается разными источниками и результатами исследований. Однако в контексте расширения наркопотребления среди взрослых социально адаптированных граждан страны [50, 51] эта тенденция может оказаться неустойчивой.

В последние два десятилетия в России активно реализуется антиалкогольная политика в виде введения и последовательного исполнения законодательных ограничительных и экономических мер, направленных на снижение доступности алкоголя, запрета рекламы алкогольной продукции, повышение ответственности за вождение в нетрезвом виде, осуществление мероприятий универсальной и селективной профилактики, направленной в первую очередь на детей, подростков и молодежь.

Большинство показателей мониторинга отражает улучшение алкогольной ситуации в Российской Федерации после 2005 г.: наблюдается снижение потребления алкоголя, особенно крепких алкогольных напитков; снижение уровня первичной и общей заболеваемости АП, в том числе среди детей, подростков и молодежи; сокращение показателей смертности от алкогольных отравлений и соматических заболеваний, ассоциированных с алкоголем. О снижении потребления алкоголя и изменении моделей алкогольного поведения у молодежи свидетельствуют также социологические и эпидемиологические исследования [8, 76, 77].

Однако наряду с положительными тенденциями существуют факты и явления, вызывающие обеспокоенность: потребление с учетом нелегальной составляющей по-прежнему велико и оценивается примерно в 9–10 л абсолютного алкоголя на душу населения; в структуре потребления алкоголя остается высокой доля крепких спиртных напитков и незарегистрированного алкоголя; в последние несколько лет (2018–2019) отмечается увеличение госпитализации больных АП. Все это может свидетельствовать об исчерпании ресурса проводимых антиалкогольных мер.

Результаты социологических исследований свидетельствуют о том, что, несмотря на некоторый сдвиг потребления алкоголя в сторону вина и слабоалкогольных напитков, уровень проблемного потребления алкоголя в 2015–2018 гг. остается практически неизменным - 1,8–1,9%. Данные Всероссийского центра изучения общественного мнения за 2017–2021 гг. указывают на вероятность стабилизации доли граждан, практикующих ежедневное или почти ежедневное потребление алкоголя на уровне 4–6%. На фоне принятых мер в наибольшей степени снизилось потребление алкоголя среди детей до 18 лет и молодежи, притом что население со сложившимися поведенческими стереотипами - более старшие возрастные группы и проблемные потребители изменили свое алкогольное поведение в гораздо меньшей степени.

Для закрепления достигнутых успехов представляется важным продолжать придерживаться выбранного курса, не ослаблять меры, введенные в последние 20 лет, а при необходимости ужесточать существующие и вводить новые. Для достижения этой цели необходимо продолжать мониторинг и изучение ситуации с целью выявления потенциальных рисков и тенденций в потреблении алкоголя, а также своевременно и адекватно на них реагировать. Наряду с этим в области профилактики важно применять методы с доказанной эффективностью.

Е.А. Кошкина

История становления

Злоупотребление алкоголем, употребление наркотиков и других ПАВ остается актуальной проблемой. В этой связи приоритетным является совершенствование организации наркологической помощи для повышения ее качества.

Роль государства в этом контексте выражается в том, что лечением и профилактикой наркологических заболеваний занимаются органы здравоохранения во взаимодействии с другими ведомствами и службами. При этом приветствуется участие негосударственных коммерческих организаций.

До 1975 г. оказание наркологической помощи осуществлялось в рамках психиатрической службы страны. Потребность в оказании лечебно-профилактической помощи в связи с распространенностью злоупотреблением алкоголем возрастала. В 1975 г. Коллегия Минздрава СССР приняла решение о создании самостоятельной наркологической службы и затем Приказом Минздрава СССР № 2127/12-25 от 20 августа 1976 г. было утверждено "Положение о наркологическом диспансере".

В основу деятельности по оказанию специализированной помощи был положен принцип диспансеризации, то есть динамическое наблюдение за больным в процессе его лечения и реабилитации. Динамическое наблюдение подразумевало оценку результатов лечения по срокам ремиссии, достижение которых является основанием для снятия с наблюдения по выздоровлению [1].

Наркологический диспансер, организованный по территориально-административному принципу, стал основой для оказания специализированной наркологической помощи, включая первичную, вторичную и третичную профилактику. В структуре наркологического диспансера были предусмотрены кабинеты врачей-наркологов по оказанию амбулаторной помощи детскому и подростковому населению, кабинеты экспертизы опьянения, психологов и врачей-специалистов, консультации которых проводятся при оказании наркологической помощи. Помимо амбулаторной деятельности, диспансер включал оказание специализированной стационарной помощи. С этой целью развертывались стационарные отделения, отделения дневного стационара (ДС) и ночные профилактории. В состав наркологического диспансера входили отделения при промышленных предприятиях, которые создавались на договорных началах.

Наркологический диспансер организовывал и координировал с различными административными органами, ведомствами и общественными организациями работу по профилактике наркологических заболеваний.

В отдельных случаях вопреки желаниям больного предусматривалось принудительное лечение в лечебно-трудовых профилакториях Министерства внутренних дел СССР по постановлению суда.

С начала 1990-х годов наркологическая служба претерпела значительные изменения. Практически полностью были ликвидированы наркологические отделения на промышленных предприятиях. В июле 1994 г. в Российской Федерации была ликвидирована система лечебно-трудовых профилакториев Министерства внутренних дел; лечение в них было признано неэффективным, а содержание - противоречащим Конституции. Тем не менее основная сеть наркологических учреждений была сохранена и даже несколько увеличена. Были сформированы и получили широкое распространение, особенно в крупных городах, коммерческие наркологические центры и клиники в форме обществ с ограниченной ответственностью; по специально выдаваемым лицензиям стали работать частно-практикующие врачи [2–4].

На протяжении последующего периода наркологическая служба претерпела реформирование и модернизацию. Организация наркологической помощи на современном этапе базируется на нормативных документах федерального и ведомственного уровня, регламентирующих деятельность наркологической службы.

Ведущим федеральным нормативно-правовым актом является Федеральный закон 323-ФЗ от 21 ноября 2011 г. "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" [5]. Также деятельность наркологической службы регламентируется Федеральным законом № 3-ФЗ от 8 января 1998 г. "О наркотических средствах и психотропных веществах" [6], государственной антиалкогольной концепцией и антинаркотической стратегией [7, 8], концепцией демографической политики [9].

Решение задач по укреплению здоровья населения, существенному снижению уровня социально значимых заболеваний, созданию условий и формированию мотивации для ведения здорового образа жизни включает в себя:

Ведомственные нормативно-правовые акты включают в себя приказы Минздрава России, регламентирующие порядок оказания наркологической помощи, диспансерного наблюдения [10, 11] и МО различных групп населения [12, 13], клинические рекомендации и стандарты медицинской помощи по профилю "психиатрия-наркология" по всем нозологическим формам.

Основным документом, регламентирующим организацию наркологической помощи населению, является приказ Минздрава России от 30 декабря 2015 г. № 1034н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю “психиатрия-наркология” и Порядка диспансерного наблюдения за лицами с психическими расстройствами и/или расстройствами поведения, связанными с употреблением психоактивных веществ". Основные положения этого приказа подробно изложены в данной главе.

Современные подходы к организации наркологической помощи по профилю "психиатрия-наркология"

Структура наркологической помощи в соответствии с порядком включает в себя правила организации деятельности следующих структурных подразделений: кабинета профилактики наркологических расстройств; кабинета врача психиатра-нарколога; кабинета врача психиатра-нарколога для обслуживания детского населения; наркологического ДС; отделения неотложной наркологической помощи; наркологического отделения; отделения медицинской реабилитации для лиц с наркологическими расстройствами; наркологического диспансера (наркологической больницы); реабилитационного наркологического центра; химико-токсикологической лаборатории наркологического диспансера (наркологической больницы); организационно-методического отдела наркологического диспансера (наркологической больницы) [10, 11].

По каждому представленному подразделению предусмотрены следующие положения: правила назначения на должность руководителя и сотрудников, основные функции подразделения, рекомендуемые штатные нормативы и стандарты оснащения.

Наркологическая помощь населению подразделяется на первичную специализированную и специализированную, а также скорую. Форма оказания медицинской помощи включает в себя экстренную, неотложную и плановую и оказывается амбулаторно, в ДС, стационарно.

Медицинская помощь оказывается на основе клинических рекомендаций с учетом стандартов медицинской помощи и включает мероприятия по профилактике, диагностике, лечению и медицинской реабилитации лиц с психическими расстройствами и/или расстройствами поведения, связанными с употреблением ПАВ.

Профилактика наркологических расстройств направлена на предупреждение возникновения, распространения и раннее выявление болезней зависимости, а также на снижение риска их развития.

Она включает санитарно-гигиеническое просвещение, вопросы профилактики управления транспортным средством (тс) в состоянии алкогольного, наркотического или иного токсического опьянения, информационно-коммуникационные мероприятия по ведению здорового образа жизни, о вреде потребления табака или никотинсодержащей продукции, пагубного потребления алкоголя, потребления наркотических средств (НС) и ПВ без назначения врача.

Большое внимание в профилактической деятельности уделяется семейному, мотивационному консультированию по вопросам диагностики, профилактики, лечения и медицинской реабилитации лиц с наркологическими расстройствами; медико-генетическому консультированию, включая несовершеннолетних. Важным аспектом данного раздела деятельности является привлечение врачей общей практики и врачей-педиатров к выявлению факторов риска развития наркологических расстройств среди пациентов и направления их к специалистам наркологической службы.

Наркологическая помощь оказывается врачом психиатром-наркологом при самостоятельном обращении пациента, по направлению врачей-специалистов или по решению судьи. Врач психиатр-нарколог проводит диагностику наркологических расстройств, профилактические мероприятия, лечебные мероприятия, медицинскую реабилитацию, диспансерное наблюдение, определяет медицинские показания для направления лиц с наркологическими расстройствами для оказания медицинской помощи в стационарных условиях в экстренной, неотложной и/или плановой формах, при наличии медицинских показаний направляет на консультацию к врачам-специалистам.

Скорая, в том числе скорая специализированная, медицинская помощь оказывается выездными бригадами. Выездная бригада скорой медицинской помощи доставляет пациентов с признаками тяжелой интоксикации или психотических расстройств в медицинские организации.

Специализированная медицинская помощь при наркологических расстройствах оказывается в стационарных условиях и в условиях ДС в медицинских организациях, в том числе в наркологических диспансерах, наркологических больницах, реабилитационных наркологических центрах, специализированных научно-практических центрах.

Специализированная медицинская помощь в стационарных условиях оказывается пациентам по медицинским показаниям в случаях тяжелого и среднетяжелого течения наркологического расстройства, необходимости проведения специальных методов исследования для осуществления дифференциальной диагностики, при отсутствии клинического эффекта от проводимой терапии в амбулаторных условиях и условиях ДС.

При поступлении в стационар пациента осматривает в приемном отделении врач психиатр-нарколог. При наличии или угрозе возникновения нарушений жизненно важных функций пациент направляется в отделение неотложной наркологической помощи, а при его отсутствии - в отделение реанимации и интенсивной терапии. В иных случаях пациент направляется в наркологическое отделение медицинской организации.

Клинический диагноз наркологического расстройства устанавливается в течение 72 ч с момента поступления пациента. При наличии медицинских показаний лечение лиц с наркологическими расстройствами проводится с привлечением врачей-специалистов.

По окончании лечения пациент направляется в структурные подразделения медицинских организаций, осуществляющих медицинскую реабилитацию лиц с наркологическими расстройствами в стационарных, амбулаторных условиях или условиях ДС, или в реабилитационные наркологические центры. Нормативными документами разрешена взаимосвязь наркологической службы с социально ориентированными некоммерческими организациями, осуществляющими комплексную реабилитацию и ресоциализацию лиц, незаконно потребляющих НС или ПВ.

В настоящее время в Порядок были внесены дополнения, предусматривающие при организации и оказании медицинской помощи применения телемедицинских технологий для осуществления дистанционного взаимодействия медицинских работников между собой и с пациентами и/или их законными представителями [11].

Основные положения диспансерного наблюдения за пациентами с психическими расстройствами и/или расстройствами поведения, связанными с употреблением психоактивных веществ

Диспансерное наблюдение представляет собой динамическое наблюдение за состоянием здоровья пациентов в целях своевременного выявления, предупреждения осложнений, обострения заболевания, иных патологических состояний, их профилактики, осуществления лечения и медицинской реабилитации, а также подтверждения наличия стойкой ремиссии заболевания.

Диспансерное наблюдение осуществляют врачи психиатры-наркологи при наличии информированного добровольного согласия в письменной форме, а для не достигших 15 лет или больного наркоманией несовершеннолетнего - при наличии информированного добровольного согласия одного из родителей или иного законного представителя. Наличие оснований для организации диспансерного наблюдения, объем обследования, профилактических мероприятий, лечения и медицинской реабилитации определяются врачом психиатром-наркологом.

Осмотр врачом психиатром-наркологом пациентов осуществляется: в течение первого года ремиссии - не реже 1 раза в месяц; находящихся в ремиссии от 1 до 2 лет - не реже 1 раза в 6 нед; находящихся в ремиссии свыше 2 лет - не реже 1 раза в 3 мес. Не реже 1 раза в 3 мес проводится углубленный медицинский осмотр.

Решение об изменении сроков диспансерного наблюдения или его прекращении принимается врачебной комиссией медицинской организации.

Сведения о диспансерном наблюдении вносятся в медицинскую карту амбулаторного наркологического больного (форма № 025-5/у-88). Врач психиатр-нарколог осуществляет статистический учет и анализ результатов проведения диспансерного наблюдения на основании сведений, содержащихся в учетных формах № 030-1/у-02 [10, 11].

Таким образом, маршрутизация больного на всех этапах оказания наркологической помощи регламентируется "Порядком оказания медицинской помощи по профилю “психиатрия-наркология”" и "Порядком диспансерного наблюдения за лицами с психическими расстройствами и/или расстройствами поведения, связанными с употреблением психоактивных веществ".

Оценка состояния структуры, кадрового потенциала и деятельности наркологической службы

В России в 2011–2016 гг. проходила модернизация наркологической службы. В регионах страны были проведены ее реорганизация и реструктуризация, получили распространение инновационные методы организации наркологической помощи, основанные на оценках экономической эффективности системы здравоохранения на государственном, региональном и муниципальном уровнях управления [14–16], разрабатывались, экономически обосновывались стационарзамещающие технологии. Повышение эффективности и качества наркологической помощи населению невозможно без внедрения современных методов организации такой помощи. В этой связи целесообразно обратиться к опыту европейских стран: развивать стационарзамещающие технологии и в первую очередь внедрять широко применяемые в других странах комплексные методы амбулаторной помощи, такие как "активное лечение в сообществе", "кейс-менеджемент", а также адаптированные для больных психическими расстройствами в нашей стране и применяемые под названием "бригадный метод" [17, 18]. В настоящее время продолжается совершенствование наркологической службы. Большое внимание уделяется актуализации нормативно-правовой базы.

В данном разделе представлены материалы по оценке состояния и развития структуры, кадрового потенциала и основных показателей деятельности наркологической службы в Российской Федерации за период с 2016 по 2021 г.

В работе использованы данные федерального статистического наблюдения по наркологической службе, содержащиеся в отчетных формах № 47 "Сведения о сети и деятельности медицинских организаций", № 30 "Сведения о медицинской организации", № 17 "Сведения о медицинских и фармацевтических работниках", а также № 37 "Сведения о пациентах, больных алкоголизмом, наркоманиями, токсикоманиями" и аналитических обзоров, представленных в статистических сборниках Минздрава России и Национального научного центра наркологии - филиала ФГБУ "НМИЦ ПН им. В.П. Сербского" Минздрава России [19–22].

Структурные подразделения. Структура амбулаторной наркологической службы в период с 2016 по 2021 г. характеризовалась значительными изменениями. По сравнению с 2016 г. число наркологических диспансеров уменьшилось на 13,7%. В ряде регионов такое уменьшение связано с объединением и укрупнением наркологических диспансеров.

В последние годы наблюдается уменьшение числа амбулаторных наркологических отделений и кабинетов в структуре многопрофильных медицинских учреждений (центральных районных больницах, поликлиниках и т.п), в 2021 г. их количество составило 1805, и по сравнению с 2016 г. показатель уменьшился на 4,9%.

Еще более выраженная тенденция к уменьшению численности отделений и кабинетов коснулась организации амбулаторной наркологической помощи подростковому населению. К 2021 г. функционировали 138 подростковых наркологических кабинетов и отделений, что на 27% меньше, чем в 2016 г. (табл. 2-1).

Наряду с этим за последние 5 лет возросло число медицинских учреждений, на базе которых развернуты кабинеты экспертизы алкогольного и наркотического опьянения. В 2021 г. их число составило 768, что на 19,4% выше, чем в 2016 г.; это отражает увеличение потребности в проведении МО граждан.

Стационарная наркологическая помощь в 2021 г. оказывалась в 8 наркологических стационарах и 76 диспансерах, в составе которых развернуты наркологические койки. За анализируемый период число наркологических диспансеров уменьшилось на 13,7%, число стационаров осталось неизменным (см. табл. 2-1).

Обеспеченность населения койками для лечения наркологических больных рассчитывается как число наркологических коек на 10 тыс. населения.

Период с 2016 по 2021 г. характеризовался сокращением коечного фонда: число функционирующих коек уменьшилось по сравнению с 2016 г. на 9,9%, хотя за последний год их число незначительно увеличилось. Это привело к снижению обеспеченности населения наркологическими койками на 7,1%: если в 2016 г. этот показатель составлял 1,43 на 10 тыс. населения, то в 2021 г. - 1,3 (табл. 2-2).

За 5 лет наблюдалась неоднозначная тенденция в отношении количества больных, госпитализированных на наркологические, психиатрические и реабилитационные койки. Число госпитализированных больных снизилось в 2017 г., на протяжении двух последующих лет (2018–2019) число больных увеличивалось, а в 2020 г. по сравнению с 2019 г. значительно снизилось - на рекордные 19,3%, что, по-видимому, связано с эпидемией COVID-19. В 2021 г. по сравнению с 2020 г. снова отмечалась тенденция к росту показателя - на 5,7% относительно предыдущего года. За весь исследуемый период показатель снизился на 15,7%.

Показатель занятости койки (дней в году) оценивает занятость больными койки в стационаре в течение календарного года, характеризует эффективность работы коечного фонда. Работа койки меньше или больше норматива свидетельствует соответственно о недогрузке или перегрузке стационара.

Уменьшение числа госпитализированных пациентов за пятилетний период сопровождалось снижением занятости наркологической койки на 11,8%. Стоит отметить, что до 2019 г. показатель оставался стабильным, после чего в 2020 г. резко вырос на 18,1% и впоследствии так же резко снизился в 2021 г. на 25,4%, и занятость койки в году составила 277.

Показатель средней длительности пребывания больных наркологического профиля в круглосуточном стационаре анализируется и рассчитывается на уровне медицинской организации.

Показатель средней длительности пребывания (койко-день) в стационаре незначительно снижался в течение всего исследуемого периода и составил 11,3 в 2021 г. (2016 г. - 13,0) (см. табл. 2-2).

В последнее десятилетие в отечественном здравоохранении получили широкое распространение различные стационарзамещающие технологии, в том числе лечение в условиях ДС. Применение такого вида помощи в отношении наркологических больных в нашей стране не получило широкого распространения [17, 18].

Число пролеченных в ДС пациентов на протяжении последних лет было стабильно низким: их удельный вес составлял лишь около 3% числа зарегистрированных наркологическими учреждениями пациентов. Наряду с этим в 2021 г. наблюдалось сокращение числа коек в ДС (на 20,4%), уменьшение длительности лечения (на 30%) и показателя занятости койки (на 4,4%).

Небольшое увеличение доли пролеченных больных в последние годы связано со снижением числа зарегистрированных амбулаторной службой пациентов и сокращением длительности лечения, а не с увеличением числа больных, получивших наркологическую помощь в ДС (табл. 2-3).

В 2021 г. в стране функционировали девять реабилитационных центров, включая самостоятельные организации, в которых было развернуто 3128 коек для реабилитации пациентов наркологического профиля.

Несмотря на значительное снижение реабилитационных центров (на 55% по сравнению с 2016 г.), количество коек осталось практически неизменным, что свидетельствует о процессах соединения и слияния организаций.

Кроме самостоятельных реабилитационных центров, на базе наркологических и психиатрических учреждений в 2021 г. функционировало 121 стационарное реабилитационное отделение. Следует отметить, что за пятилетний период число реабилитационных отделений было практически стабильным при некотором незначительном колебании.

Наряду с оказанием стационарной реабилитационной помощи в наркологических учреждениях осуществляется амбулаторная реабилитация. В 2021 г. в наркологических и психиатрических учреждениях, оказывающих медицинскую помощь по наркологическому профилю, было развернуто 63 амбулаторных отделения реабилитации, что на 10% меньше, чем в 2016 г.

Существенным дополнительным ресурсом для оказания реабилитационной помощи наркологическим больным являются ДС, в которых проводится реабилитационная работа с наркологическими больными. Число мест (коек дневного пребывания) в ДС, предназначенных для реабилитации пациентов наркологического профиля, снизилось за исследуемый период на 23,3% и составило в 2021 г. 442 койки (в 2016 г. - 576 коек) (табл. 2-4).

Кадровый состав. Значительное влияние на деятельность наркологической службы оказывают подготовка и совершенствование специалистов различного профиля, участвующих в оказании медицинской специализированной помощи по профилю "психиатрия-наркология".

Проведенные в последние годы реформы коснулись не только структуры наркологической службы, но и ее кадрового состава. В целом за последние 5 лет количество психиатров-наркологов (физических лиц) уменьшилось на 5,4%, что привело к снижению обеспеченности населения такими специалистами (табл. 2-5).

Укомплектованность должностями врачей психиатров-наркологов - это отношение фактической численности работников за отчетный период к установленной штатной численности учреждения.

Обеспеченность населения врачами психиатрами-наркологами (физических лиц) на 10 тыс. населения - показатель, оценивающий обеспеченность врачами психиатрами-наркологами (работающими в государственных и муниципальных медицинских организациях), характеризует доступность наркологической помощи.

Число занятых должностей психиатров-наркологов в 2021 г. по сравнению с 2016 г. уменьшилось на 11,4%. Это повлекло снижение обеспеченности населения занятыми должностями врачей (на 12,1%).

Количество психиатров-наркологов в амбулаторной службе в 2016–2021 гг. имело слабо выраженную тенденцию к уменьшению, что не привело к снижению обеспеченности населения психиатрами-наркологами амбулаторного звена наркологической помощи (см. табл. 2-5).

Удельный вес должностей психиатров-наркологов, занятых в амбулаторной сети, оставался преобладающим и составлял более 65%.

Коэффициент совместительства врачей психиатров-наркологов - показатель, который оценивает уровень заполнения вакансий медицинского учреждения, позволяет контролировать надлежащий уровень нагрузки на врачей, своевременно его изменять для сохранения высокого качества медицинской помощи. Коэффициент совместительства у психиатров-наркологов в последние годы был стабилен - 1,5–1,6.

В течение прошедших 5 лет число занятых должностей специалистов реабилитационного звена существенно изменилось. С 2016 по 2021 г. наблюдалось уменьшение числа занятых должностей специалистов по социальной работе на 18,2%, снижение числа социальных работников - на 23,2%.

Количество занятых должностей психологов за исследуемый период претерпело незначительные изменения, снизившись всего на 4,2%. Все это свидетельствует о том, что обеспеченность специалистами реабилитационного звена в последние годы снижается (см. табл. 2-5).

Показатели эффективности и качества оказания наркологической помощи. Для оценки качества и эффективности наркологической службы используются показатели повторной госпитализации больных, включения в амбулаторные и стационарные реабилитационные программы, успешного завершения амбулаторных и стационарных реабилитационных программ, ремиссии свыше 2 лет и снятия с наблюдения по выздоровлению.

Повторные госпитализации - доля больных с наркологическими расстройствами, госпитализированных повторно в течение отчетного года в специализированные стационары.

За пятилетний период удельный вес пациентов, повторно госпитализированных в течение года, остался практически неизменным как среди больных алкоголизмом (0,3 п.п.), так и среди больных АП (–1,1 п.п.). Значительное снижение наблюдается среди повторно госпитализированных больных наркоманией, их стало на 8,8 п.п. меньше (табл. 2-6).

Примечание. АП - алкогольный психоз.

Показатель включения в стационарные реабилитационные программы - это доля больных наркологического профиля, включенных в программы, от числа госпитализированных, а показатель включения в амбулаторные реабилитационные программы - доля больных наркологического профиля, включенных в программы, от числа состоящих под диспансерным наблюдением,

Показатель завершивших стационарные и амбулаторные реабилитационные программы - доля больных наркологического профиля, успешно завершивших программы, от числа включенных в них.

Показатель включения в программы стационарной реабилитации больных наркологическими расстройствами имел тенденцию к увеличению. По сравнению с 2016 г. этот показатель увеличился на 7,7%.

Показатель включения в программы амбулаторной реабилитации также увеличился на 11,6% по сравнению с 2016 г. (табл. 2-7).

В течение всего анализируемого периода показатели успешного завершения реабилитационных программ находились на высоком уровне: успешно завершали стационарную реабилитацию 4/5 больных, амбулаторную - около половины больных, включенных в реабилитационные программы. Более высокие показатели стационарной реабилитации могут быть связаны с краткосрочностью пребывания больных в стационаре.

Ремиссия - временное улучшение состояния больного, проявляющееся в замедлении или прекращении прогрессирования болезни, частичном обратном развитии или полном исчезновении клинических проявлений патологического процесса. Показатель длительности ремиссии имеет разные градации. Наиболее значимый показатель качества работы наркологической службы - это число больных, у которых на протяжении свыше 2 лет имеет место воздержание от приема ПАВ, что подтверждено биологическими маркерами. Показатель оценивает эффективность проводимых лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий.

В анализируемый период показатель ремиссии свыше 2 лет на 100 больных алкоголизмом незначительно вырос; в последние годы он стабилизировался и составлял почти 11 на 100 больных среднегодового контингента.

Среди больных наркоманией показатель ремиссии свыше 2 лет оставался стабильным на протяжении исследуемого периода и к 2021 г. составил 11,0 на 100 больных среднегодового контингента (табл. 2-8).

Показатель снятия с наблюдения в связи с выздоровлением - это доля больных с подтвержденной стойкой ремиссией не менее 3 лет с диагнозом "синдром зависимости" и не менее 1 года у больных с диагнозом "употребление с вредными последствиями".

Показатель снятия с наблюдения в связи с выздоровлением среди больных алкоголизмом за пятилетний период неуклонно снижался. В сравнении с 2016 г. показатель снизился на 18,4% и в 2021 г. имел самое низкое значение (3,1).

Показатель снятия с диспансерного наблюдения в связи с выздоровлением среди больных наркоманией имел тенденцию к снижению начиная с 2018 г., и в 2021 г. он также был наименьшим и составил 3,7 на 100 больных среднегодового контингента, снизившись на 31,5% по сравнению с 2016 г. (табл. 2-9).

Показатель снятия с наблюдения в связи с выздоровлением в группе больных алкоголизмом несколько ниже аналогичного в группе больных наркоманией.

На протяжении всего анализируемого периода наблюдалась значительная разница между показателем ремиссии свыше 2 лет и показателем выздоровления: если в ремиссии находились 11 из 100 больных среднегодового контингента, то в связи с выздоровлением из 100 пациентов были сняты около 4 пациентов. Иначе говоря, из всех лиц, находящихся в ремиссии более 2 лет лишь треть больных были сняты с наблюдения в связи с выздоровлением. Это связано с тем, что для снятия с диспансерного наблюдения необходима большая продолжительность периода трезвости, которая регламентируется порядком диспансерного наблюдения. В соответствии с этим документом для снятия с наблюдения в связи с выздоровлением необходим период трезвости (то есть неупотребления алкоголя, наркотиков и иных ПАВ) для больных наркологического профиля - 3 года. Столь длительные сроки наблюдения, несомненно, оказывают влияние на величину показателя снятия с наблюдения в связи с выздоровлением. Таким образом, различия между величинами показателей ремиссии и выздоровления в настоящее время следует считать обусловленными объективными факторами (см. табл. 2-9).

Наиболее важным разделом наркологической службы является профилактика наркологических расстройств. Работа врача психиатра-нарколога в этой связи включает в себя значительный объем работы, но в статистические формы показатели этой деятельности не включены. В них присутствуют такие показатели, как число профилактических посещений в течение года, а также результаты МО граждан.

Профилактическая работа оценивается как доля профилактических посещений от общего количества посещений врачей психиатров-наркологов. Учитываются как посещения бюджетные, так и выполненные в рамках платных медицинских услуг.

Процент профилактических посещений за анализируемый период вырос на 2,2 п.п. и составил 71,3% общего числа посещений. Процент посещений по поводу заболеваний, соответственно, снизился на 2,2 п.п. (табл. 2-10).

МО - совокупность методов медицинского осмотра и медицинских исследований, направленных на подтверждение опьянения (алкогольного, наркотического или иного токсического), которое влечет за собой наступление юридически значимых последствий.

Одним из видов МО является освидетельствование на состояние опьянения (алкогольного, наркотического или иного токсического). Число лиц на 100 тыс. населения, направленных на МО, неуклонно снижалось на протяжении всего исследуемого периода и уменьшилось к 2021 г. относительно 2016 г. на 36,2%.

Показатель числа лиц, у которых установлено состояние опьянения на 100 тыс. населения, оценивает число лиц, у которых при МО установлен факт употребления ПАВ.

Показатель числа лиц, у которых установлено состояние опьянения, имел еще более выраженную тенденцию к снижению. Если в 2016 г. показатель составлял 749,0 на 100 тыс. населения, то в 2021 г. он составил 364,0 на 100 тыс. населения, то есть уменьшился в 2 раза (табл. 2-11).

Заключение

В настоящее время остро стоит вопрос о необходимости разработки и внедрения методов контроля за оказанием наркологической помощи. Специалисты считают целесообразным внедрение в практику оценки результатов проведенного лечения и реабилитации, которые отражали бы различные аспекты качества амбулаторной и стационарной наркологической помощи населению.

Подводя итог проведенному анализу, отметим, что в амбулаторном звене за последние 5 лет уменьшилось число наркологических диспансеров, продолжилось уменьшение числа многопрофильных медицинских организаций, имеющих в своем составе амбулаторные наркологические отделения (кабинеты). Особенно заметна эта тенденция в отношении подростковых кабинетов (отделений). В то же время отмечается увеличение числа учреждений, имеющих отделения (кабинеты) экспертизы опьянения.

Для стационарного звена за последние 5 лет было характерно снижение коечного фонда, что повлияло на снижение показателей обеспеченности населения койками. Отмечается неоднозначная занятость наркологической койки, особенно в последние 2 года. Средняя длительность пребывания больных в стационаре имеет тенденцию к снижению.

Результаты проведенного анализа свидетельствуют о низком проценте больных, прошедших лечение в ДС. При этом наблюдалось сокращение числа коек в этих подразделениях наркологической службы и уменьшение длительности лечения, что требует дальнейшего развития, так как не соответствует современным требованиям международного опыта.

В последние годы в отношении реабилитационного ресурса стационарной наркологической службы наблюдалась стабилизация, что выражается в показателях числа стационарных реабилитационных отделений и коек в них. Однако следует отметить, что оказание реабилитационной помощи, помимо стационарных реабилитационных отделений, осуществляется в ДС, где развернуты отделения реабилитации. Данный раздел реабилитационной помощи не получил широкого распространения в подразделениях наркологической службы. Число коек дневного пребывания сократилось на четверть.

Анализ кадрового потенциала службы свидетельствует о снижении обеспеченности населения психиатрами-наркологами за счет сокращения числа физических лиц психиатров-наркологов, а также числа занятых должностей, при этом отмечается высокий коэффициент совместительства. Среди врачей - психиатров-наркологов, занятых в оказании наркологической помощи населению, преобладает доля должностей, занятых в амбулаторной сети. Приведенные данные указывают на то, что потребность в специалистах данного профиля все еще не удовлетворена полностью, и, с другой стороны, свидетельствуют о значительной перегруженности врачей, что не может не отражаться на качестве оказываемой помощи.

Количество специалистов реабилитационного звена (психотерапевтов, психологов, специалистов по социальной работе, социальных работников) также снижалось и в 2021 г. находилось на крайне низком уровне.

В основе развития оказания медицинской помощи больным наркологического профиля, по мнению экспертов, лежит совершенствование оказания реабилитационной помощи, которое получило относительно широкое распространение в условиях стационара, и недостаточное развитие в амбулаторных условиях, что, очевидно, связано с недостаточным количеством подготовленных специалистов, задействованных в реабилитационной деятельности, и отсутствием мотивации больных на участие в амбулаторных реабилитационных программах.

Эффективность и качество наркологической помощи оценивается рядом показателей, анализ которых был проведен за исследуемый период.

Показатель повторных госпитализаций среди больных алкоголизмом стабилизировался, в то время как повторные госпитализации среди больных наркоманией снизились. Можно отметить, что среди госпитализированных больных алкоголизмом повторно госпитализирован каждый четвертый, а среди больных наркоманией - каждый третий.

Показатель включения в стационарные и амбулаторные реабилитационные программы пациентов наркологического профиля в последние годы имел тенденцию к росту и на данном этапе стабилизировался. При этом число пациентов, включенных в стационарные реабилитационные программы, на 100 больных среднегодового контингента несколько выше числа лиц, включенных в амбулаторные программы. Среди прошедших этап реабилитационного лечения процент успешно завершивших ее стабилизировался. Стационарные реабилитационные программы успешно завершили около 85%, а амбулаторные - около 55% пролеченных больных.

Число больных, находящихся в ремиссии свыше 2 лет, является наиболее достоверным показателем, характеризующим результаты лечения наркологических больных. Учитывая, что многие годы показатель ремиссии являлся базовым в программе модернизации наркологической службы, можно констатировать, что за анализируемый период показатель ремиссии свыше 2 лет стабилизировался как среди больных алкоголизмом, так и среди больных наркоманией.

Показатели ремиссии тесно связаны с показателями снятия с наблюдения вследствие выздоровления. Тем не менее показатель снятия с наблюдения в связи с выздоровлением является более достоверным и объективным для оценки эффективности деятельности наркологической службы, что подтверждается клиническими и психологическими исследованиями. Снимались с наблюдения в связи с выздоровлением ежегодно на протяжении всего периода наблюдения лишь 3–4 пациента из 100 больных с наркологическими расстройствами. Уменьшение показателя снятия с наблюдения в связи с выздоровлением в обоих контингентах больных может указывать как на утяжеление самого контингента наблюдаемых больных и усложнение работы с ними, так и на снижение эффективности работы службы в отношении больных с наркологическими расстройствами. Установление точных причин снижения показателей возможно только на основе проведения дополнительных эпидемиологических исследований. Учитывая выявленные в клинических исследованиях особенности становления ремиссии, доказано, что у пациентов со сформировавшейся ремиссией (более 2 лет) следует ожидать более высокую вероятность ее пролонгации и последующего снятия с наблюдения.

Оценивая результаты профилактической деятельности наркологической службы, следует отметить, что представленные данные свидетельствуют о стабильно высоком проценте профилактических посещений врачей психиатров-наркологов, и в деятельности диспансерного звена наркологической службы их число в 2 раза превышает число посещений с лечебной целью.

Анализ данных показал, что число лиц, направленных на МО за 5 лет снизилось на одну треть, в то время как число лиц, у которых установлено алкогольное опьянение и опьянение всеми видами ПАВ, снизилось в 2 раза. Выявленная тенденция требует углубленного изучения.

Е.А. Брюн

Формирование системы организации медицинской помощи по профилю "психиатрия-наркология" является основой профилактики употребления ПАВ (снижения спроса), раннего выявления и вмешательства в отношении групп риска по наркологическим и коморбидным заболеваниям.

Системный подход предполагает реализацию технологии дифференцированного лечения и реабилитации (абилитации) больных наркологического профиля, зависимого поведения и лиц группы риска в наркологических учреждениях и подразделениях органов здравоохранения.

При этом в целях повышения качества профилактики, лечения и реабилитации больных с наркологическими заболеваниями и эффективного контроля за ними требуется единый подход к их реализации, что отражено в моделях протоколов ведения больных с наркологическими заболеваниями.

Модели протоколов и методические указания по организации оказания медицинской помощи по профилю "психиатрия-наркология" разработаны с учетом МКБ-10, современных исследований в области зависимого поведения, наркологии, психиатрии, психологии и других смежных наук на основании следующих нормативных документов:

Заболевания, связанные с зависимостью, являются единым болезненным процессом (нозос), имеющим различные клинические формы, в том числе химические зависимости (алкоголизм, наркомании, токсикомании), пищевая зависимость, гэмблинг и другие формы зависимого поведения, феноменологически проявляющиеся расстройствами влечений. Биологическую основу наркологических заболеваний составляют психический дизонтогенез, этиологически выводимый из биохимических нарушений головного мозга (генетическая предрасположенность, патология беременности и родов, органические поражения головного мозга, психические и соматические расстройства), а также психологические и коммуникативные расстройства, этнокультурное и социальное рассогласование, искаженная информационная среда.

Исходя из этого современная отечественная наркология признает полиэтиологичность, или био-психо-социо-духовную природу заболеваний, связанных с зависимостью, которые реализуются в связи с накоплением следующих патогенных факторов:

В связи с этим в алгоритм организации оказания наркологической помощи должно входить решение не только медицинских задач, но и системный подход, учитывающий как медицинские, так и психологические, социокультурные и информационные аспекты коррекции и лечения индивидуального психического дизонтогенеза у больных наркологического профиля.

Одновременно необходимо учитывать, что у большинства больных в случаях формирования ремиссии и остановки болезненного процесса (нозоса) остается сумма предрасполагающих факторов, то есть сохраняется патологическое состояние (патос), что диктует необходимость длительного медицинского наблюдения и противорецидивного лечения и параллельно с этим проведение абилитации, медико-психологической, медико-социальной, профессиональной и социокультурной реабилитации.

В целях унифицирования и облегчения применения специалистами отмеченных понятий, моделей протоколов и алгоритма организации оказания медицинской помощи по профилю "психиатрия-наркология" возникла необходимость привести наиболее значимые термины, утвержденные различными нормативно-правовыми документами.

Профилактика - комплекс разнородных мероприятий, направленных на предупреждение развития зависимого поведения, приобщения к ПАВ и своевременное устранение факторов риска. Профилактические мероприятия - важнейшая составляющая системы здравоохранения, направленная на формирование у населения медико-социальной активности и мотивации к здоровому образу жизни.

Первичная профилактика - система мер предупреждения возникновения и минимизация воздействия факторов риска (биологических, психологических, социальных) развития зависимого поведения и наркологического заболевания (творческая и физическая активность, режим труда и отдыха, рациональное питание). Ряд мероприятий, направленных на информирование населения, пропаганду здорового образа жизни, воспитание и развитие личности.

Вторичная профилактика - комплекс мероприятий, направленных на раннее выявление потребителей ПАВ и вмешательство (социотерапевтическая интервенция) как комплексный метод раннего предупреждения заболеваний, динамического наблюдения, рационального последовательного оздоровления; направленных на устранение факторов риска (биологических, психологических, социальных), которые могут привести к возникновению или рецидиву заболевания.

Третичная профилактика - мероприятия по лечению, реабилитации (абилитации) больных, не приобретших или утративших возможность полноценной жизнедеятельности. Третичная профилактика имеет целью устранение синдрома зависимости, медицинскую (восстановление функций органов и систем организма), психологическую (восстановление поведенческой активности), социальную, трудовую и прочую реабилитацию в едином комплексе.

Лечение больных наркологического профиля - комплекс медицинских вмешательств, выполняемых по назначению врача психиатра-нарколога, целью которых является устранение или облегчение синдрома отмены (СО), синдрома зависимости, коморбидных соматоневрологических и психопатологических расстройств, а также медицинских вмешательств, направленных на предупреждение эксцесса и/или рецидива заболевания, восстановление или улучшение его здоровья, трудоспособности и качества жизни.

Абилитация - комплекс мер, направленных на формирование новых и усиление имеющихся ресурсов психического, физического и социокультурного развития больного и его семьи; система медицинских, психологических, педагогических, юридических, профессиональных, социальных мер по приобретению функций организма и трудоспособности больных. Цель абилитации - достижение больным по возможности более высокой функциональной активности, не приобретенной им от рождения. В задачи абилитации входит создание функций вновь, в отличие от реабилитации, где восстанавливаются ранее имевшиеся, но утраченные функции.

Реабилитация - сочетание медицинских, психологических и социальных (общественных и межведомственных) мероприятий, проводимых с целью максимально возможной компенсации или восстановления нарушенных/утраченных функций организма и социальной адаптации больных наркологического профиля. По заключению Комитета экспертов ВОЗ по медицинской реабилитации, это понятие определяется как "комбинированное и координированное использование медицинских и социальных мер, обучения и профессиональной подготовки или переподготовки, имеющее целью обеспечить больному наиболее высокий возможный для него уровень функциональной активности" [1–3].

Ремиссия у больных наркологического профиля - период, характеризующийся воздержанием от употребления ПАВ, к которому сформирована зависимость, при отсутствии перехода на другие ПАВ. Длительность ремиссии устанавливается на основании комплексного наркологического обследования, проводимого с установленной периодичностью. В задачи формирования ремиссии входит оказание пациентам дифференцированной наркологической помощи, одним из этапов которой является уменьшение вреда от употребления ПАВ (урежение приема, уменьшение дозировок и др.), а как окончательный результат - формирование продолжительной ремиссии.

Эффективность наркологической помощи зависит от правильной организации технологии лечебно-реабилитационного процесса и максимальной индивидуализации применяемых методов и подходов.

В организации наркологической помощи используются три основных аспекта, которые определяют вектор развития и совершенствования наркологической службы и повышение ее эффективности:

1. Принцип динамической группировки контингентов и система социального прессинга на потребителей ПАВ.

Поскольку медицинская помощь конкретному больному должна быть максимально индивидуализирована, а при организации медицинской помощи большим когортам должен использоваться принцип группировки по однотипности проведения лечебных мероприятий, в здравоохранении принято делить контингенты больных по заболеваниям и остроте процесса. В наркологии данный принцип, эффективно используемый в различных областях медицины, не вполне себя оправдывает. Это объясняется тем, что основным значимым прогностическим фактором формирования ремиссии является установка (мотивация) больного на отказ от употребления ПАВ.

Закономерности динамики установок у наркологических больных таковы, что при взаимодействии больных с установками на отказ от ПАВ и больных с противоположными установками установка на отказ от употребления ПАВ разрушается за счет индуцирования синдрома патологического влечения, стереотипов поведения, влияния наркотической субкультуры. Это приводит к возвращению больных в патологический круг зависимого поведения и потребления ПАВ.

Поскольку в настоящее время не существует принципиальной возможности оценить степень выраженности установки больного на отказ от ПАВ, задачей организации наркологической помощи является разделение больных с установками на лечение и больных, у которых такая установка не сформирована, то есть устранение эффекта индукции активных потребителей ПАВ на выздоравливающих больных.

Для преодоления этой проблемы создается организационная система социального прессинга и динамической группировки контингентов, которая разделяет группы наркологических больных по величине необходимых усилий для привлечения их в лечебные программы.

Для группы больных с достаточно сформированной установкой на отказ от ПАВ предусматриваются такие организационные формы лечебных программ, которые учитывают анонимность, добровольность, нестеснение и другие щадящие социальный статус больных принципы. Из форм социального прессинга здесь бывает достаточно правильно организованной антинаркотической пропаганды, информирования больных о соответствующих лечебных программах и процедур социотерапевтической интервенции.

Для больных с высокой прогредиентностью заболевания, криминальной активностью, которые продолжают употребление ПАВ, предусмотрены более жестко регламентированные отношения "потребитель–общество" и более жесткие формы организации лечебного процесса: диспансерное наблюдение, недобровольная госпитализация, обязательное или альтернативное лечение и т.д.

Система предполагает, что каждый больной в каждый момент времени должен делать выбор, на какой основе строить свои взаимоотношения с обществом и лечебными программами. При достаточной информированности о возможных вариантах это само по себе является мотивационным фактором, облегчающим больному выбор установки на отказ приема ПАВ.

Система социального прессинга и динамической группировки наркологических больных дает возможность оказать медицинскую, психологическую и социальную помощь без социального ущемления на раннем этапе максимальному числу больных, а также рационально распределять материальные ресурсы и медицинские (психологические, социальные) кадры с максимальными вложениями на начальных этапах организационной системы.

Организация социального прессинга на наркотическую популяцию, включающая работу с организованными (учебными и трудовыми) коллективами и с семьей по раннему выявлению и вмешательству, медицинское и медико-психологическое просвещение населения являются ключевыми звеньями профилактики потребления наркотиков и снижения спроса на наркотики. Необходимым в этом направлении работы является внедрение "социотерапевтической интервенции" (раннее выявление и вмешательство), которая рекомендована Организацией Объединенных Наций, ВОЗ и Международной организацией труда.

Важнейшим элементом профилактики наркологических заболеваний, снижения смертности является профилактическая и мотивационная работа в первичном медицинском звене. Последними мультицентровыми исследованиями показано, что более чем у 16% больных в первичном звене обнаруживают превышение маркера злоупотребления алкоголем (карбогидратдефицитного трансферрина) и более 6% употребляют наркотические или психофармакологические препараты без назначения врача.

2. Принцип технологически выстроенной организации профилактического и лечебно-реабилитационного процесса.

В организации непосредственно профилактики употребления ПАВ и лечебно-реабилитационного процесса в наркологической службе установлены следующие принципы:

Анализ различных подходов и программ в наркологии показывает, что эффективность лечения, определяемая процентом годовых ремиссий и больных, остающихся в лечебной программе в течение года, зависит не только от качества лечебной программы, но в большой степени от правильной организации лечебного процесса. Фрагментарность лечения, решение только медицинских задач или только социально-психологических проблем, как правило, значительно снижают общую эффективность.

Для наркологической службы эффективной может считаться только полная схема организации лечебно-реабилитационного процесса, дающая не менее 40–50% годовых ремиссий при добровольном обращении без специального отбора.

3. Программно-целевой подход в организации наркологической помощи.

В рамках развития организационных основ лечебно-реабилитационного процесса в наркологической службе вводится единая технологически взаимосвязанная последовательность мероприятий (программ), имеющих своей целью восстановление процесса психического развития зависимых лиц и снижение спроса на ПАВ, включающих восемь этапов работы по профилактике, лечению и реабилитации наркологических заболеваний.

С целью дифференцированного решения задач, а также обеспечения последовательности и преемственности работы, в которых реализуются различные организационные формы и программы по профилактике, лечению и реабилитации наркологических заболеваний, каждый этап лечебно-реабилитационного процесса проводится в определенных структурах наркологического учреждения:

Наиболее сильными и проработанными в отечественной наркологии являются этапы, характеризующие медико-биологические подходы в наркологии и психиатрии. В то же время имеется серьезный дефицит психотерапевтических, коррекционных, обучающих и абилитационно-реабилитационных программ. Организация ПТ должна быть направлена прежде всего на развитие и реконструкцию личности, восстановление смыслообразования, на решение конкретных задач больного и формирование социально приемлемых стандартов поведения.

Кроме этого, для реализации 7-го и 8-го этапов при наркологических диспансерах организуются рекомендованные Минздравом России программы "12 шагов", а также программы групп самопомощи, целью которых является организация лечебной субкультуры, психотерапевтической среды, обеспечивающих мобилизацию внутренних ресурсов личности больных и повышающих их адаптивные возможности.

В организации реабилитации лиц, страдающих наркологическими заболеваниями следует придерживаться четырех принципов:

Виды реабилитации:

Организационные формы реабилитационных подразделений:

Таким образом, внедрение системного подхода в лечебно-профилактическую работу является принципиальной особенностью современной организации наркологической помощи населению, что является основным принципом организации наркологической помощи в Российской Федерации.

А.Ю. Ненастьева

МО - это совокупность методов медицинского осмотра и медицинских исследований, направленных на подтверждение такого состояния здоровья человека, которое влечет за собой наступление юридически значимых последствий. Проведение МО обязательно при решении вопроса о предоставлении какого-либо специального права, например права на управление тс, владение оружием и т.д.

Целью МО является недопущение к деятельности, сопряженной с угрозой причинения вреда жизни, здоровью и имуществу граждан, лиц, имеющих медицинские противопоказания. Важность таких освидетельствований подчеркивается тем, что, согласно сложившейся судебной практике, выявление каких-либо противопоказаний без проведения освидетельствования и выдачи медицинского заключения не является поводом для лишения соответствующего права.

Вопросы проведения МО регламентируются законодательством Российской Федерации и проводятся в медицинских организациях в строгом соответствии с требованиями действующих законов и других нормативных документов и в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

К видам МО относятся:

Врачи психиатры-наркологи участвуют в проведении всех видов МО, за исключением психиатрического [1–4].

Медицинское освидетельствование на состояние опьянения (алкогольного, наркотического или иного токсического)

Цель проведения: установление наличия или отсутствия состояния опьянения в результате употребления алкоголя, НС, ПВ, новых потенциально опасных психоактивных, одурманивающих или иных вызывающих опьянение веществ.

Вопросы проведения МО на состояние опьянения регламентируются соответствующим приказом Минздрава России (далее - Порядок) [5].

Данный вид МО может проводиться в организациях здравоохранения, имеющих лицензию на осуществление медицинской деятельности по выполнению работ (оказанию услуг) по МО на состояние опьянения, а также в специально оборудованных для этой цели передвижных пунктах МО.

МО на состояние опьянения (алкогольного, наркотического или иного токсического) проводится в отношении:

МО на состояние опьянения включает в себя проведение следующих обязательных процедур:

Врач-специалист - психиатр-нарколог либо врач другой специальности (в сельской местности при отсутствии врача осмотр может проводиться фельдшером) - для допуска к проведению МО в обязательном порядке должен пройти на базе наркологической больницы или наркологического диспансера обучение по программе подготовки по вопросам проведения МО на состояние опьянения [6].

Осмотр врачом-специалистом

Врач-специалист осуществляет сбор жалоб, анамнеза и осмотр в целях выявления клинических признаков интоксикации. В соответствии с приложением № 2 Порядка проведения МО на состояние опьянения врач-специалист обязательно должен оценить:

Инструментальные и лабораторные исследования

Инструментальные и лабораторные исследования при проведении МО являются обязательными.

Сначала проводится исследование выдыхаемого воздуха на содержание алкоголя при помощи технических средств измерения. Для исследования выдыхаемого воздуха на наличие алкоголя используются технические средства измерения, тип которых внесен в Федеральный информационный фонд по обеспечению единства измерений, обеспечивающие запись результатов на бумажном носителе и поверенные в порядке, установленном федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по выработке государственной политики и нормативно-правовому регулированию в области обеспечения единства измерений.

Положительным результатом исследования выдыхаемого воздуха считается наличие абсолютного этилового спирта в концентрации, превышающей возможную суммарную погрешность измерений, а именно 0,16 мг на 1 л выдыхаемого воздуха. При положительном результате первого исследования выдыхаемого воздуха на наличие алкоголя через 15–20 мин проводится повторное исследование. При отрицательном результате первого исследования повторное исследование выдыхаемого воздуха на наличие алкоголя не проводится.

При наличии не менее трех клинических признаков опьянения, указанных в приложении 2 Порядка, и отрицательном результате первого или повторного исследования выдыхаемого воздуха на наличие алкоголя проводится отбор биологических объектов (моча, кровь) для направления на химико-токсикологическое исследование (ХТИ) ^[3] с целью определения средств (веществ) или их метаболитов (за исключением алкоголя), вызвавших опьянение.

При МО лица, которое управляет тс, отбор биологического объекта (моча, кровь) для направления на ХТИ осуществляется всегда, вне зависимости от результатов исследований выдыхаемого воздуха на наличие алкоголя.

Порядок проведения ХТИ строго регламентирован. Все ХТИ пробы мочи освидетельствуемых проводятся с использованием как минимум двух независимых методов анализа. При проведении предварительных (скрининговых) исследований используются портативные иммунохимические анализаторы, обеспечивающие регистрацию и количественную оценку результатов исследования. Для подтверждающих ХТИ применяются методы газовой и/или жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием с помощью технических средств, обеспечивающих регистрацию и обработку результатов исследования путем сравнения полученного результата с данными электронных библиотек масс-спектров. ХТИ пробы крови проводятся в один этап подтверждающими методами исследования [7].

ХТИ пробы биологического объекта при МО в обязательном порядке проводятся на следующие химические вещества, включая их производные, метаболиты и аналоги: опиаты, растительные и синтетические каннабиноиды, фенилалкиламины (амфетамин, метамфетамин), СКат, кокаин, метадон, бензодиазепины, барбитураты, этанол и его суррогаты. Также ХТИ проводятся на иные вещества, которые могут повлечь неблагоприятные последствия при деятельности, связанной с источником повышенной опасности [5].

Поскольку результаты МО являются врачебной тайной, освидетельствование должно проводиться в обстановке, исключающей присутствие посторонних лиц.

После завершения МО и получения результатов лабораторных исследований проводится оформление акта МО на состояние опьянения (алкогольного, наркотического или токсического) (форма № 307/у-05). Если проведение МО в полном объеме не представляется возможным в силу сложившихся обстоятельств (из-за тяжести состояния испытуемого, отказа его от освидетельствования и т.д.), в акте указываются причины, почему не было выполнено то или иное исследование.

Медицинское заключение "установлено состояние опьянения" выносится:

При вынесении медицинского заключения об установлении состояния опьянения по результатам ХТИ пробы биологического объекта в пункте 14 акта указываются наименования и концентрация аналогов НС и/или ПВ, новых потенциально опасных ПАВ или одурманивающих веществ, химических веществ (за исключением алкоголя, НС и ПВ), в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения ^[5], вызывающих нарушения физических и психических функций, которые могут повлечь неблагоприятные последствия при деятельности, связанной с источником повышенной опасности, или метаболитов указанных средств и веществ, обнаруженных по результатам ХТИ.

Медицинское заключение "состояние опьянения не установлено" выносится:

Медицинское заключение "от МО отказался" выносится в случае:

Заключение по результатам МО не является основанием для применения мер административного воздействия, а только отражает состояние освидетельствуемого лица на момент проведения ему МО. Вопрос о том, может ли указанное заключение являться основанием для наказания, решается судьей, органом, должностным лицом, рассматривающим дела об административных правонарушениях [1, 3–5].

МО не является медицинской услугой, а лицо, которому проводится такое освидетельствование, не является пациентом, поэтому для проведения МО не требуется получение информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство. Однако данные МО подпадают под действие статьи 13 "Соблюдение врачебной тайны" Федерального закона № 323-ФЗ со всеми вытекающими из этого требованиями, условиями и ответственностью [2].

Освидетельствование на наличие медицинских противопоказаний к управлению транспортным средством

Цель проведения: определение наличия (отсутствия) у водителя тс или кандидата в водители тс медицинских противопоказаний, медицинских показаний и медицинских ограничений к управлению тс в соответствии с перечнями, утвержденными постановлением Правительства РФ [8].

В части психиатрии-наркологии медицинским противопоказанием к управлению тс является наличие у освидетельствуемого психических расстройств и расстройств поведения, связанных с употреблением ПАВ: коды заболевания по МКБ-10 - F10–F16, F18–19.

Вопросы проведения МО регламентируются соответствующим приказом Минздрава России [9].

МО на наличие медицинских противопоказаний к управлению тс является обязательным и проводится в медицинских организациях государственной, муниципальной и частной систем здравоохранения, имеющих лицензию на медицинскую деятельность по оказанию соответствующих услуг (выполнению работ).

МО проводится в отношении:

МО включает в себя осмотр и обследование врачом психиатром-наркологом, а также инструментальное и лабораторные исследования.

Поскольку в настоящее время отсутствует официальный порядок осмотра врачом психиатром-наркологом, при проведении осмотра необходимо обращать внимание на наличие (отсутствие) клинических признаков хронического употребления алкоголя, НС и ПВ, а также выяснять наличие или отсутствие ряда специфических, диагностически значимых признаков: наличие психической зависимости (патологического влечения к ПАВ), наличие СО, синдрома измененной реактивности и психической деградации (см. главу 16).

Лабораторные исследования предусматривают определение наличия ПАВ в моче, а также исследования крови и/или мочи на определение хронического употребления алкоголя.

Определение наличия ПАВ проводится в два этапа:

Предварительные ХТИ проводятся на следующие химические вещества, включая их производные, метаболиты и аналоги: опиаты, каннабиноиды, фенилалкиламины (амфетамин, метамфетамин), СКат, кокаин, метадон, бензодиазепины, барбитураты и PCP.

По окончании предварительных ХТИ в случае наличия в пробе биологического объекта (мочи) НС, ПВ и их метаболитов и вне зависимости от их концентрации проводятся подтверждающие ХТИ.

По окончании предварительных ХТИ в случае отсутствия в пробе биологического объекта (мочи) НС, ПВ и их метаболитов подтверждающие ХТИ не проводятся, за исключением случая выявления в ходе обследования врачом психиатром-наркологом у освидетельствуемого не менее трех из следующих клинических признаков:

По результатам осмотра и обследования врачом психиатром-наркологом, инструментального и лабораторных исследований выдается справка о наличии или отсутствии у освидетельствуемого на момент проведения МО психических расстройств и расстройств поведения, связанных с употреблением ПАВ.

Вывод о наличии (отсутствии) медицинских противопоказаний, медицинских показаний или медицинских ограничений к управлению тс выносится врачом-терапевтом или врачом общей практики (семейным врачом). При отказе освидетельствуемого от прохождения обязательного МО или хотя бы одного из этапов освидетельствования - осмотра или обследования врачом психиатром-наркологом и/или инструментального и лабораторного исследования медицинское заключение не выдается.

МО проводится за счет средств водителей тс (кандидатов в водители тс) [9].

Освидетельствование на наличие медицинских противопоказаний к владению оружием

Цель проведения: установление у гражданина Российской Федерации, намеревающегося владеть оружием, наличия (отсутствия) заболеваний, включенных в перечень заболеваний, при наличии которых противопоказано владение оружием [10].

В части психиатрии-наркологии противопоказанием к владению оружием является наличие у освидетельствуемого психических расстройств и расстройств поведения, связанных с употреблением ПАВ: коды заболевания по МКБ-10 - F10–F16, F18–19.

Вопросы проведения МО регламентируются соответствующим приказом Минздрава России [11].

МО проводится в отношении:

МО проводится в медицинских организациях государственной или муниципальной систем здравоохранения по месту жительства (пребывания) гражданина Российской Федерации, имеющих лицензию на осуществление медицинской деятельности, предусматривающей выполнение работ (услуг) по "МО на наличие медицинских противопоказаний к владению оружием".

МО включает в себя медицинский осмотр врачом психиатром-наркологом, ХТИ мочи на наличие НС, ПВ и их метаболитов и лабораторное исследование крови и/или мочи на определение хронического употребления алкоголя.

В настоящее время отсутствует официальный порядок осмотра врачом психиатром-наркологом, поэтому при проведении осмотра необходимо обращать внимание на наличие (отсутствие) клинических признаков хронического употребления алкоголя, НС и ПВ, а также выяснять наличие или отсутствие ряда специфических, диагностически значимых признаков: наличие психической зависимости (патологического влечения к ПАВ), СО, синдрома измененной реактивности и психической деградации (см. главу 16).

Определение наличия ПАВ проводится в два этапа:

Предварительные ХТИ в обязательном порядке проводятся на следующие химические вещества, включая их производные, метаболиты и аналоги: опиаты, каннабиноиды, фенилалкиламины (амфетамин, метамфетамин), СКат, кокаин, метадон, бензодиазепины, барбитураты и PCP.

После предварительных ХТИ в случае наличия в пробе мочи НС, ПВ и их метаболитов и вне зависимости от их концентрации проводятся подтверждающие ХТИ.

По окончании предварительных ХТИ в случае отсутствия в пробе биологического объекта (мочи) НС, ПВ и их метаболитов подтверждающие ХТИ не проводятся, за исключением случая выявления в ходе обследования врачом психиатром-наркологом у освидетельствуемого не менее трех из следующих клинических признаков:

По результатам осмотра и обследования врачом психиатром-наркологом, инструментального и лабораторных исследований выдается справка о наличии или отсутствии у освидетельствуемого на момент проведения МО психических расстройств и расстройств поведения, связанных с употреблением ПАВ.

Обоснованный вывод о наличии (отсутствии) медицинских противопоказаний к владению оружием выносится врачом медицинской организации, в которую обратился гражданин для прохождения МО. При отказе освидетельствуемого от прохождения обязательного МО или прохождения хотя бы одного из этапов освидетельствования - осмотра или обследования врачом психиатром-наркологом и/или инструментального и лабораторного исследования - медицинское заключение не выдается.

МО проводится за счет средств граждан [11].

И.П. Анохина, И.Ю. Шамакина

Одной из важнейших современных медико-социальных проблем являются болезни зависимости от ПАВ. Наиболее широкое распространение эти заболевания получили во второй половине ХХ - начале ХХI в. В ХХ в. в разных странах наряду с алкоголем употребляли главным образом традиционные наркотики: героин, кокаин, марихуану, амфетамины. В настоящее время спектр этой группы веществ расширился преимущественно за счет синтетических ПАВ - производных каннабиноидов, катинона и др. Количество этих вновь создаваемых аналогов растет с каждым днем.

Массовое злоупотребление ПАВ приводит к увеличению числа случаев отравления, травматизма, преступлений и т.д. Обращает на себя внимание, что потребление наркотиков наиболее характерно для молодежи. Злоупотребление алкоголем также часто выявляется в подростковом возрасте. Несомненно, что эти факты значительно влияют на формирование личности и ее интересов, социальный статус и т.д. Внутривенное употребление наркотиков способствует быстрому распространению вирусных инфекционных заболеваний: синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа), гепатитов и др.

Что же является стимулом большого интереса к ПАВ и роста их употребления? Главным стимулом является желание получить удовольствие, состояние радости, эйфории и избежать негативных переживаний и ситуаций. Однако ПАВ обладают коварными свойствами. После первых эйфорических реакций постепенно формируется зависимость от этих веществ со всеми вытекающими последствиями: патологическим влечением, выраженным СО и др.

Несмотря на широкое распространение зависимости от ПАВ, профилактика и лечение этих состояний остаются недостаточно эффективными. В связи со значимостью данной проблемы в последние годы во всех странах значительно активизировались научные исследования механизмов развития зависимости от ПАВ [1–7].

Согласно существующим представлениям, зависимость от ПАВ - хроническое, рецидивирующее заболевание мозга, представленное комплексом поведенческих нарушений, являющихся результатом взаимодействия генетических, биологических, психосоциальных факторов и окружающей среды [8]. Очевидно, что важнейшей задачей наркологии является изучение биологических механизмов зависимости от ПАВ, так как только знание патогенеза заболевания может обеспечить разработку эффективных методов его лечения и профилактики.

Влияние алкоголя и других ПАВ на организм человека, его жизнедеятельность и функции проявляется в трех различных направлениях. Во-первых, ПАВ специфически влияют на определенные системы и структуры мозга, вызывая развитие синдрома зависимости. Именно этот синдром является ведущим, стержневым в клинической картине наркологических заболеваний. Во-вторых, наркотики и алкоголь обладают токсическим воздействием практически на все внутренние органы и системы организма. Следует подчеркнуть, что токсическое поражение различных органов не связано напрямую с проявлением синдрома зависимости. В то же время временная нетрудоспособность, инвалидизация и смертность больных алкоголизмом и наркоманиями (в том числе ранние) чаще всего обусловлены именно последствиями токсических эффектов ПАВ. Наконец, имеются убедительные данные о влиянии наркологической патологии родителей на потомство. Многочисленными исследованиями доказано, что у детей, родившихся от больных алкоголизмом или наркоманией, существенно повышен риск развития этих заболеваний в будущем [9]. Кроме того, у большинства из них выявляются те или иные характерологические и поведенческие расстройства: повышенная возбудимость, агрессивность, склонность к риску, развитию депрессивных состояний и т.д. Употребление алкоголя матерью в период беременности приводит к развитию алкогольного синдрома плода [9], а прием наркотиков может стать причиной рождения ребенка со сформировавшейся наркотической зависимостью [10].

Нейрофизиологические механизмы развития зависимости от ПАВ включают структурно-функциональные изменения в лимбических структурах мозга, участвующих в обеспечении эмоционального состояния, настроения, мотивационной сферы, психофизического тонуса, поведения человека в целом, его адаптации к окружающей среде. В свое время J. Olds показал, что если после вживления в данные зоны мозга микроэлектродов животное получает возможность произвольно раздражать их электрическим током, то некоторые из них делают это безостановочно в течение длительного времени, вплоть до полного истощения [11]. Комплекс структур нервной системы, регулирующий поведение и аффективное состояние - чувство удовольствия и положительные эмоции, сопровождающие успешно совершенное действие или принятое решение, получил название "система внутреннего подкрепления", или "система награды". В исследованиях с использованием электрической стимуляции различных областей головного мозга было установлено, что центральным звеном "системы награды" является медиальный пучок переднего мозга (англ. medial forebrain bundle), соединяющий вентральную область покрышки среднего мозга (англ. ventral tegmental area - VTA) - начало мезокортикального и мезолимбического дофаминовых (ДА) путей с прилежащим ядром (англ. nucleus accumbens, Nаc), расположенным в вентральном стриатуме, а также миндалиной (англ. amygdala, Amy), префронтальной корой (англ. prefrontal cortex, PFC) и гиппокампом (англ. hippocampus, Hipp) (рис. 3-1) [12]. Восходящая дофаминергическая система мозга играет важнейшую роль в ассоциативных процессах, придавая внешним стимулам положительную мотивационную значимость и являясь, таким образом, биологическим субстратом поведения, направленного на достижение цели.

Следует отметить, что массивное воздействие наркотических препаратов приводит к дисфункции почти всех нейрохимических систем мозга, однако далеко не все из этих нарушений имеют связь с развитием наркотической зависимости. Изучение механизмов действия ПАВ показало, что каждый из них имеет свой фармакологический спектр действия. Однако у всех веществ, способных вызвать синдром зависимости, имеется общее звено фармакологического действия - характерное влияние на ДА-нейромедиацию в лимбических структурах мозга (рис. 3-2) [13].

Неотъемлемое свойство всех ПАВ, вызывающих зависимость, - это способность вызывать значительное повышение уровня ДА в вентральном стриатуме [13]. Этот эффект, впервые обнаруженный у животных, был подтвержден в клинических исследованиях - c помощью позитронно-эмиссионной томографии было показано, что алкоголь, никотин и психостимуляторы значительно повышают экстраклеточный уровень ДА в головном мозге человека и приматов [14, 15].

Экстраклеточное содержание ДА определяется динамическим соотношением двух процессов - высвобождения и обратного захвата медиатора ДА-терминалями. При этом оба процесса регулируются с помощью сложнейших механизмов, изучение которых стало возможным в последнее время благодаря появлению методов электрохимической детекции экстраклеточных уровней ДА в реальном времени, изучению экспрессии генов, кодирующих ключевые белки ДА-системы, и моделей, использующих трансгенных животных и оптогенетические методы изучения нервных сетей [16].

Повышение уровня ДА под действием ПАВ может быть связано с дезингибированием ДА-нейронов VTA (алкоголь, опиаты), блокадой обратного захвата ДА (кокаин), увеличением выброса ДА из пресинаптических терминалей (амфетамин) [16]. Показано, что именно освобождение ДА в мезолимбической системе опосредует положительно подкрепляющие эффекты ПАВ, причем степень предпочтения ПАВ определяется величиной дофаминергического ответа [17].

Повторные приемы ПАВ приводят к истощению запасов ДА, что вместе со сниженной чувствительностью ДА-рецепторов обусловливает недостаточно выраженное возбуждение системы подкрепления при поступлении нормального физиологического импульса. Психофизиологически у человека это выражается снижением настроения, ощущением вялости, слабости, эмоционального дискомфорта, депрессивными симптомами. Можно предположить, что именно низкий уровень внеклеточного ДА определяет отрицательный эмоциональный фон в период отмены ПАВ и лежит в основе мотивации его повторного потребления. Прием ПАВ на этом фоне вызывает высвобождение ДА из депо, что временно компенсирует его дефицит и нормализует деятельность лимбических структур мозга. Этот процесс сопровождается субъективным ощущением улучшения состояния, эмоциональным и психическим возбуждением и т.д. Этот порочный круг лежит в основе формирования зависимости от алкоголя и прочих ПАВ. Необходимо отметить, что другие виды зависимости (игровая, компьютерная, сексуальная и т.д.) имеют сходные механизмы и часто сосуществуют [18].

Таким образом, если острое воздействие ПАВ активирует мезолимбический путь дофаминергической "системы награды", то хроническая алкоголизация вызывает гиподофаминергическое состояние, сопряженное с дисфорией [18]. Дефицит ДА в "подкрепляющих" структурах мозга является основой сохраняющегося патологического влечения к наркотикам и алкоголю и высокой вероятности рецидива заболевания.

Вместе с тем картина изменений активности ДА-системы в период отмены алкоголя до сих пор является предметом дискуссии. Метаанализ литературных данных, проведенный Hirth и соавт., позволил получить более сложную картину изменений: снижение уровня ДА в стриатуме зависимых от алкоголя животных на ранних стадиях отмены с его последующим увеличением [19]. Таким образом, общая картина изменений ДА-нейротрансмиссии представляется как динамическая смена "гипердофаминового" состояния в период потребления алкоголя на "гиподофаминовое" в период острой отмены, сменяющееся на "гипердофаминовое" на более поздних сроках абстиненции, возможно, связанное с компенсаторно усиленным синтезом нейромедиатора, что было впервые показано при использовании экспериментальных моделей опиатной и кокаиновой зависимости [20]. Этот эффект может лежать в основе нейроадаптивных процессов в период отмены, приводящих к потенцированию ДА-ответа при следующем предъявлении ПАВ. Данный феномен был обозначен термином "инкубация влечения" (англ. incubation of drug craving) и показан для различных ПАВ - алкоголя, никотина, героина, психостимуляторов [21]. Механизмы, лежащие в основе этих состояний и их смены, до сих пор до конца не выяснены.

Очевидно, возникают следующие важные вопросы: 1) какие звенья ДА-системы наиболее уязвимы к действию ПАВ и 2) какие нарушения (особенности) ДА-нейромедиации могут лежать в основе предрасположенности к злоупотреблению ПАВ и формированию зависимости?

Звенья дофаминовой системы, наиболее уязвимые к действию психоактивных веществ

Существует обширная литература, свидетельствующая, что алкоголизм и другие формы зависимости сопряжены с уменьшением доступности дофаминовых D1- и D2/D3-рецепторов в стриатуме мозга [13].

В настоящее время описаны пять подтипов ДА-рецепторов, которые делятся, в свою очередь, на две подгруппы - D1 (D1, D5) и D2 (D2, D3, D4) [22]. D1-рецепторы (DRD1) локализованы постсинаптически на клетках - мишенях ДА-нейронов, сопряжены с изоформой Gαs/olf G-белка, а их активация ведет к увеличению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетке. D2-рецепторы (DRD2) сопряжены с Gi-изоформой G-белка, и их активация ведет к снижению уровня цАМФ. В отличие от D1/D5-рецепторов, они могут быть локализованы как пост-, так и пресинаптически на самих дофаминергических нейронах (рис. 3-3). Высокая плотность DRD1 в мозге обнаружена в стриатуме, прилежащем ядре, обонятельной луковице, миндалине и фронтальной коре. Самые высокие уровни экспрессии DRD2 - в стриатуме, прилежащем ядре, обонятельном бугорке, вентральной покрышке среднего мозга, миндалине и гиппокампе [22].

В настоящее время накопилось достаточное количество фактов, свидетельствующих о дисфункции как пресинаптического, так и постсинаптического ДА-рецепторных звеньев при алкогольной и других видах зависимости. Для того чтобы выяснить, могут ли эти изменения быть связаны с нарушением транскрипции генов, кодирующих ДА-рецепторы (DRD1 и DRD2), были проведены соответствующие эксперименты [23]. Крысы-самцы в течение 3 мес находились в условиях свободного выбора между 10% раствором этанола и водой. Тестирование потребления этанола выявило три группы животных: А - отвергающих алкоголь (то есть с постоянно низким уровнем потребления), В - с изначально низким, но растущим со временем потреблением, С - предпочитающих алкоголь (с изначально высоким уровнем предпочтения).

Полученные в работе данные показывают, что у животных с высоким финальным уровнем потребления алкоголя, независимо от показателей их предпочтения в начале эксперимента, снижен уровень матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) DRD1 и DRD2 в стриатуме (рис. 3-4). Эти данные подтверждают предположение о том, что снижение эффективности работы ДА-рецепторов может быть обусловлено нарушениями на молекулярно-генетическом уровне и связано с угнетением транскрипции кодирующих их генов.

Cнижение уровня экспрессии мРНК DRD1 может приводить к ослаблению сдерживающего механизма - отрицательной обратной связи "стриатум - средний мозг". Известно, что активация DRD1 приводит к индукции синтеза динорфина в популяции нейронов стриатума, осуществляющих регуляцию активности ДА-нейронов VTA и освобождения ДА [24]. Этот эффект опосредован активацией динорфином κ-опиодных рецепторов, локализованных на телах и пресинаптических окончаниях ДА-нейронов VTA, проявляется в виде подавления их спонтанной активности и, как следствие, состояния дисфории и ангедонии [25]. Это регуляторное звено представляется крайне важным в осуществлении контроля потребления алкоголя и других ПАВ, а также различных форм поведения, связанных с активацией "системы награды", а κ-опиоидные рецепторы рассматриваются в качестве потенциальной фармакологической мишени в терапии зависимости [26]. Исследования Hirth и соавт. показали, что на 21-й день отмены алкоголя в стриатуме крыс наблюдается снижение количества мест специфического связывания для лигандов DRD1 и DAT, учитывая свойства которых, авторы делают вывод о "гипердофаминовом" состоянии мезолимбической системы в период продолжительной отмены [19]. Пытаясь объяснить снижение плотности DRD1 у больных алкоголизмом и алкогользависимых животных в период отмены, авторы предполагают, что хроническая стимуляция этих рецепторов ДА при действии алкоголя приводит к интернализации и последующей деградации рецепторов [19].

Cнижение уровня экспрессии мРНК DRD2 может лежать в основе повышения порога как для положительно подкрепляющих физиологических стимулов, так и для ПАВ. Значимость нарушения экспрессии мРНК DRD2 рецепторов при экспериментальном алкоголизме подтверждается следующими фактами: искусственное увеличение экспрессии DRD2 посредством введения в Nac аденовирусных векторов, содержащих ген DRD2 [27], либо введение агонистов D2-рецепторов, например каберголина [28, 29], снижает потребление алкоголя у крыс.

Механизмы транскрипционных изменений в ДА-нейронах VTA при формировании зависимости в настоящее время активно изучаются. Было показано, что хроническое потребление алкоголя вызывает в мозге мышей изменение экспрессии генов ферментов метилирования и ацетилирования гистонов, то есть контролирующих активность других генов и обеспечивающих долговременные эпигенетические изменения/нарушения в работе нервных клеток [30].

Биологические основы предрасположенности к злоупотреблению психоактивными веществами

Очевидно, при доступности алкоголя и других ПАВ зависимость формируется лишь у части населения. Изучение наследственной предрасположенности к развитию наркологических заболеваний наряду с экспериментальными исследованиями проводится с применением трех основных методов: генеалогического, близнецового и метода приемных детей [31]. Частным случаем метода приемных детей является изучение полусибсов (братьев и сестер, имеющих только одного общего биологического родителя). Одними из первых D. Goodwin и соавт. [32] провели сравнительное изучение 55 сыновей алкоголиков, усыновленных и выращенных в непьющих семьях, с аналогичной группой детей родителей, не употребляющих спиртные напитки. Было выявлено, что сыновья алкоголиков чаще страдали алкоголизмом, чем дети непьющих родителей. Позже Dawson и соавт. [33] изучили более 23 тыс. человек в возрасте старше 18 лет, выросших в семьях больных алкоголизмом или благополучных семьях, и показали, что риск злоупотребления алкоголем у лиц, имеющих больных алкоголизмом родственников второй и третьей степени родства, составляет 45%, тогда как первой степени родства - 86%.

Для выяснения биологических основ предрасположенности к злоупотреблению ПАВ исследователи используют экспериментальные подходы - изучение поведения и нейробиологических особенностей животных инбредных линий и генетически модифицированных животных, полученных путем целенаправленного нокаутирования определенных генов. Путем скрещивания животных с однородным уровнем потребления ПАВ удалось получить чистые генетические линии крыс и мышей с врожденной высокой или низкой мотивацией потребления алкоголя и наркотиков [34]. Основываясь на концепции о принципиальном единстве центральных механизмов зависимости от различных ПАВ [35] и результатов клинико-генеалогических исследований, можно предполагать, что генетические механизмы предрасположенности к потреблению ПАВ также могут быть общими. Эксперименты, проведенные на лабораторных животных, привели к заключению, что одной из основных нейрофизиологических предпосылок высокой мотивации потребления ПАВ является врожденная дисфункция системы "награды" мозга, обусловленная главным образом дефицитом ДА-нейромедиаторной системы. В наших исследованиях это было показано при изучении инбредных линий мышей c различной предрасположенностью к потреблению ПАВ (рис. 3-5) [35].

В исследовании анализировали содержание ДА и его метаболитов в среднем мозге предпочитающих (C57BL) и отвергающих (BALB) алкоголь мышей методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией. Установлены выраженные особенности метаболизма ДА у этих линий. Показано, что мыши линии C57BL отличаются от мышей линии BALB низким уровнем метаболита ДА - 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты в среднем мозге, что говорит о выраженных различиях окислительного дезаминирования у мышей этих линий. Поскольку 3,4-дигидроксифенилуксусная кислоты образуется под влиянием фермента моноаминоксидазы (МАО), локализованной внутриклеточно, количество этого метаболита может косвенно свидетельствовать об интенсивности обратного захвата ДА. Поэтому можно предположить, что обнаруженные изменения обмена ДА связаны с изменением активности DAT, что было подтверждено в исследованиях Qian и соавт., показавших более низкий уровень экспрессии мРНК DAT у мышей линии C57BL по сравнению с BALB [36].

Исследования с использованием инбредных и нокаутных животных привели к противоречивым результатам в оценке значимости тех или иных структурных особенностей генов ДА-системы как возможных маркеров предрасположенности к злоупотреблению ПАВ [37]. Наиболее ясная картина вырисовывается для дофаминового D₂ -рецептора. Было показано, что предпочитающие алкоголь инбредные мыши (англ. high alcohol-preferring, HAP) отличаются от непредпочитающей алкоголь линии (англ. low alcohol-preferring, LAP) единичной мутацией в гене DRD2 и низким уровнем экспрессии мРНК DRD2 в прилежащем ядре и гипоталамусе мозга. У мышей с нокаутом гена DRD2 показан более выраженный по сравнению с животными дикого типа дофаминстимулирующий эффект кокаина и морфина и положительно подкрепляющий эффект кокаина в тестах "самовведение" и "предпочтение места" [37].

В течение последних 30 лет активно ведутся поиски структурных особенностей генов ДА-рецепторов человека, обусловливающих риск злоупотребления ПАВ и формирования зависимости [38, 39]. С начала 1990-х годов проведено множество исследований возможной связи конкретных аллелей генов, кодирующих ДА-рецепторы, и риском формирования зависимости. Наибольшее число работ посвящено исследованию аллельного полиморфизма гена DRD2 . Впервые об ассоциации между Taq1 А1-аллелем гена DRD2 и алкоголизмом сообщила группа авторов из США [39]. На основании своих исследований и использования байесовской интерпретации данных авторы утверждали, что наличие A1-аллеля гена DRD2 ассоциировано с высоким риском злоупотребления ПАВ (англ. Positive Predictive Value, PPV - 74%).

Ген DRD2 человека локализован на хромосоме 11 q22–q23 и содержит несколько полиморфных сайтов. Представленные в табл. 3-1 данные показывают увеличение доли гомозиготного генотипа С/С и аллеля С по локусу NcoI гена DRD2 в группе больных алкоголизмом, особенно среди пациентов с семейной отягощенностью. Это увеличение сопровождается снижением доли гетерозиготного генотипа С/Т, наиболее широко представленного в группе контроля.

* р <0,05.

Наиболее исследованным из полиморфных локусов гена DRD2 является Таq1А. По мнению ряда зарубежных исследователей, наличие аллеля А1 связано с изменением процесса трансляции белка из-за нестабильности мРНК и, как следствие, более низкой плотностью DRD2 в мозге [37].

В наших исследованиях был проведен анализ частоты встречаемости аллелей и генотипов по двум полиморфным локусам DRD2 : C957T (rs6277) и Taq1 (rs1800497) у больных алкоголизмом с наличием (не менее двух кровных родственников страдали алкоголизмом) и отсутствием наследственной отягощенности. Эти группы различались также по клиническим характеристикам болезни - у больных первой группы, как правило, отмечались раннее начало заболевания, более тяжелое его течение и неудовлетворительные результаты лечения. В контрольную группу входили здоровые доноры крови, не злоупотребляющие алкоголем или наркотиками, не страдающие психическими заболеваниями и соответствующие по полу, возрасту и этнической принадлежности группам больных с зависимостью. Анализ распределения возможных комбинаций генотипов по этим полиморфным локусам гена DRD2 показал, что 50% больных алкоголизмом - носителей генотипа С/С имели генотип A1/A2, тогда как в группе контроля этот показатель составлял 26%. Сочетание гетерозиготного генотипа А1/А2 и гомозиготного С/С встречалось чаще в группе больных алкоголизмом с семейной отягощенностью (21%), чем у больных без нее. В настоящее время аллельный полиморфизм гена DRD2 рассматривается как один из факторов, определяющих генетическую предрасположенность человека к злоупотреблению ПАВ [40].

Большое внимание при обсуждении факторов риска злоупотребления ПАВ уделяется взаимодействию нейромедиаторных систем, в том числе ДА и норадреналиновой. Норадреналин (НА) выделяется в пресинаптических окончаниях нейронов голубого пятна ствола мозга (locus coeruleus ), постганглионарных симпатических нервных окончаниях и в клетках мозгового слоя надпочечников. Важная роль в поддержании баланса катехоламинов (ДА/НА) в норме и при патологии принадлежит ферменту дофамин-β-гидроксилазе (DBH).

С помощью DBH предшественник НА ДА гидроксилируется до НА в центральной и периферической нервной системе (рис. 3-6). DBH - это единственный фермент синтеза катехоламинов, который локализуется в пресинаптических везикулах и выделяется из пресинаптического окончания вместе с медиатором. Именно поэтому DBH определяется в цереброспинальной жидкости и плазме крови. Эти факты, обнаруженные еще в 70-е годы прошлого века [41], послужили основанием полагать, что уровень DBH в плазме крови может быть показателем "норадреналинового тона" в симпатической нервной системе. Однако оказалось, что уровень DBH в плазме практически не меняется на фоне стресса или физической активности, то есть на фоне значительного повышения выброса самого медиатора [42]. Исследования показали, что активность DBH плазмы крови остается стабильной в течение жизни, начиная с пятилетнего возраста, и при значительной индивидуальной вариабельности в популяции (0–2000 нмоль/ч на 1 мл) обнаруживает сходные показатели у лиц первой степени родства [42]. Позже было показано, что низкий уровень DBH в плазме и цереброспинальной жидкости генетически обусловлен [43]. В конце 80-х годов прошлого столетия была описана редкая генетическая патология, связанная с крайне низким уровнем DBH в плазме [44]. В крови этих людей практически не детектировались НА и его метаболиты на фоне увеличения содержания ДА и его метаболитов. Интересно, что признаков расстройства психической деятельности при этом не наблюдалось. Вопрос о дисфункции центральной норадренергической трансмиссии при сниженном содержании DBH в плазме до сих пор остается открытым.

На периферии генетически обусловленная низкая активность DBH в плазме приводит к сдвигу баланса ДА/НА в сторону ДА. Кроме этого, возможны эпигенетические изменения активности DBH, вызванные стрессом, что важно учитывать при анализе биологических факторов риска рецидива в период ремиссии, так как ген DBH содержит на своем проксимальном 5’-конце глюкокортикоид-отвечающий элемент (англ. glucocorticoid response element, GRE), глюкокортикоиды (кортизол) способны подавлять транскрипцию гена DBH при гиперактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при стрессе [45]. Если аналогичный феномен существует в центральной нервной системе (ЦНС), то наибольшее функциональное значение он будет иметь в тех областях мозга, которые получают как норадреналиновую, так и ДА-иннервацию, например в префронтальной коре. Кроме того, была высказана гипотеза о возможном происхождении экстраклеточного ДА в корковых отделах мозга не только из ДА-, но и из НА-содержащих нейронов [46]. Было показано, что введение ингибиторов DBH дисульфирама и непикастата вызывает увеличение уровня экстраклеточного ДА, а также потенцирование вызванного кокаином освобождения ДА в медиальной префронтальной коре, блокируемые у животных с разрушенными нейротоксином НА нейронами [47]. Эти данные говорят в пользу гипотезы о сдвиге баланса ДА/НА при снижении активности DBH не только на периферии, но и в мозге.

Нами были проведены сравнительные исследования особенностей кругооборота ДА в крови больных алкоголизмом с наследственной отягощенностью - НО⁺ (не менее двух кровных родственников больны алкоголизмом, раннее начало алкоголизации, быстрое формирование зависимости) и у больных с социальными формами алкоголизма - НО^– (отсутствие больных алкоголизмом родственников, формирование АЗ после 35 лет, более легкое течение заболевания). В качестве контроля использовалась кровь здоровых лиц. В сыворотке крови больных НО⁺ было показано низкое содержание свободного ДА, в то время как у больных из благополучных семей отмечалась тенденция к повышению концентрации свободных форм ДА в крови (рис. 3-7).

У больных с наследственной отягощенностью алкоголизмом в период ремиссии также была обнаружена значительно более низкая активность DBH в крови [2, 3].

Нами была выделена группа больных алкоголизмом с наследственным отягощением этим заболеванием (два и более родственников страдают алкоголизмом) и группа больных без наследственного отягощения. Были выявлены существенные различия в уровне активности DBH в крови больных этих групп (табл. 3-2).

* р < 0,05 по сравнению с контрольной группой.

^# р < 0,05 по сравнению с группой больных алкоголизмом без семейной отягощенности.

В литературе описано несколько функциональных полиморфных локусов в гене DBH , ассоциированных с активностью фермента [43]. Функциональный полиморфизм (-1021С/Т) (rs1611115) считают одним из основных маркеров нарушений, связанных с изменением активности DBH [43]. Показано, что носительство Т-аллеля с высокой долей вероятности ассоциировано с низким содержанием фермента в крови и церебоспинальной жидкости [43]. Нами был изучен полиморфизм -1021С/Т гена DBH (rs1611115) у различных групп больных алкоголизмом (табл. 3-3).

* р < 0,05 по сравнению с контрольной группой.

^# p < 0,05 по сравнению с группой больных алкоголизмом без семейной отягощенности.

В группе больных с наследственной отягощенностью по алкоголизму наблюдалось статистически достоверное увеличение доли носителей Т-аллеля (С/Т+Т/Т) по сравнению с группой здоровых (р =0,045) [48]. Ранее была установлена связь этого аллельного полиморфизма и личностных особенностей, а именно ассоциация Т-аллеля, и особенно гомозиготного генотипа ТТ, с импульсивностью, агрессивностью, гиперактивностью и дефицитом внимания во взрослом возрасте [49]. Эти данные представляют большой интерес для наркологии, так как в настоящее время расстройствам импульсного контроля отводится одна из главных ролей среди предикторов аддиктивной патологии [50].

Индивидуальные особенности ДА нейромедиаторной системы, бесспорно, являются основой предрасположенности к алкоголизму и другим химическим зависимостям [2, 3]. Вместе с тем очевидны полигенная природа заболевания и вовлечение различных нейромедиаторных и нейромодуляторных систем в механизмы формирования зависимости. Наиболее сложная картина нейрохимических нарушений представляется при анализе биологических основ злоупотребления алкоголем. Особое место в мотивации потребления алкоголя и формировании зависимости играет врожденный, генетически детерминированный уровень активности ферментов алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы, контролирующих метаболизм этанола. В норме алкоголь, попадая в организм, быстро превращается при воздействии АДГ в ацетальдегид. При наличии достаточно активных ферментов ацетальдегиддегидрогеназы (ALDH) в крови и каталазы в мозге ацетальдегид быстро метаболизируется, а продукты метаболизма - выводятся. При низком уровне активности ALDH возникает аверсивная реакция на алкоголь: покраснение кожного покрова лица и всего тела (флеш-реакция), тахикардия, плохое самочувствие и др. Низкая активность ALDH часто встречается у северных народов, индейцев, японцев и др. [51].

Исследователи давно обращали внимание на клиническое сходство, несмотря на различную тяжесть, симптомов алкогольной и опиатной зависимости. Было показано, что положительно подкрепляющий эффект алкоголя опосредуется активацией опиатной системы мозга [52]. Данные об эффективности лечения алкоголизма препаратами, блокирующими опиатные рецепторы [53], также позволяют говорить о вовлечении эндогенной опиатной системы мозга в механизмы АЗ.

В начале 70-х годов прошлого века врач V. Devis, занимаясь проблемой рака мозга, брала биологический материал у погибших бездомных алкоголиков. Она обнаружила в мозге этих людей опиатоподобное вещество и сочла, что они употребляли героин. Однако бедность бродяг ставила это предположение под сомнение. В результате химического анализа в мозге тяжелых алкоголиков было обнаружено вещество опиатной природы, близкое по структуре героину, - тетрагидроизохинолин (ТГИХ) [54]. В 1980-х годов V. Davis и M. Walsh предложили концепцию, согласно которой при употреблении алкоголя в организме происходит конденсация продукта метаболизма этанола - ацетальдегида с избытком свободного ДА. В результате образуются опиатоподобные вещества (ТГИХ, папаверолины и др.), которые способны связываться с опиатными рецепторами мозга. В этом случае пути патогенеза алкоголизма и опийной наркомании сближаются. ТГИХ обнаруживаются в отделах мозга, где активно синтезируется и функционирует ДА, - в покрышке среднего мозга, стриатуме и некоторых отделах гипоталамуса, то есть в тех структурах, которые входят в "систему награды" мозга и непосредственно ответственны за формирование синдрома зависимости [55]. Однако ТГИХ в мозге обнаруживаются далеко не у всех даже после приема значительных доз алкоголя [55]. Очевидно, нужны особые условия для конденсации ДА и ацетальдегида и образования ТГИХ в "системе награды" мозга. В первую очередь для этого необходимо наличие достаточного количества свободных форм химических веществ, которые в норме быстро метаболизируются. Вероятно, существуют индивидуальные особенности организма, прежде всего низкая активность метаболизирующих ферментов, что способствует образованию в мозге опиатоподобного вещества. Необходимо подчеркнуть, что образование ТГИХ и его аналогов в мозге кардинально меняет ход событий, вовлекая в процесс опиатную систему мозга. Некоторые авторы полагают, что именно свойство организма образовывать после приема алкоголя ТГИХ является одним из признаков индивидуальной предрасположенности к алкоголизму [55].

Одним из наиболее вероятных кандидатов на роль нейрохимически активного аналога ТГИХ является сальсолинол (рис. 3-8). О наличии у сальсолинола положительно подкрепляющего эффекта говорят факты его самовведения в VTA и потенцирования на этом фоне добровольного потребления алкоголя у животных [56].

Показано, что сальсолинол оказывает морфиноподобный эффект, проявляя свойства агониста μ-опиатных рецепторов [56]. Активация сальсолинолом μ-опиатных рецепторов, локализованных на ГАМК-эргических нейронах вентральной покрышки среднего мозга, может приводить к растормаживанию дофаминергических нейронов с освобождением ДА в областях-мишенях. Блокада μ-опиатных рецепторов предотвращает эффекты сальсолинола: активацию ДА-нейронов, освобождение ДА в прилежащем ядре, увеличение двигательной активности и формирование условной реакции предпочтения места [56], что может частично объяснить терапевтический эффект налтрексона у больных с АЗ.

Мишенями сальсолинола могут быть как опиатные рецепторы, так и различные звенья ДА-системы. Экстраклеточный уровень ДА может повышаться при действии сальсолинола вследствие ингибирования ферментов метаболизма ДА - МАО и катехол-орто-метилтрансферазы [56], продемонстрированного в экспериментах in vitro. Вместе с тем было показано, что при определенных условиях сальсолинол может подавлять ДА-нейротрансмиссию, действуя как агонист на D1- и D3-дофаминовые рецепторы или ингибируя ключевой фермент синтеза ДА тирозингидроксилазу [56, 57]. Эти данные об образовании и функциях так называемых "вторичных метаболитов" этанола проливают свет на до сих пор малопонятные эффекты ацетальдегида: имитацию эффектов алкоголя на ДА-нейротрансмиссию в ЦНС при введении малых доз ацетальдегида и их ингибирование при снижении концентрации ацетальдегида [57]. Дискуссионным до сих пор является вопрос о возможности проникновения образующегося на периферии сальсолинола в мозг через гематоэнцефалический барьер, что можно предположить, опираясь на косвенные экспериментальные данные о влиянии сальсолинола на выработку условной реакции предпочтения места у крыс при его системном введении [58]. Ученые предполагают, что появление сальсолинола в крови уже после первых приемов алкоголя может служить одним из признаков предрасположенности к алкоголизму [16].

Как уже говорилось, DBH является важнейшим ферментом, определяющим баланс нейромедиаторов ДА и НА в центральной и периферической нервной системе, а генетически обусловленная низкая активность фермента может быть важнейшим фактором риска формирования зависимости у лиц с семейной отягощенностью. Указанные особенности фермента часто обнаруживаются у членов одной семьи, что, очевидно, свидетельствует о наследственном характере этих отклонений [43, 51]. Можно предположить, что при высоком уровне алкоголя в организме и врожденной недостаточности активности DBH и ALDH в организме высока вероятность образования производных ТГИХ, в частности сальсолинола (рис. 3-9).

Как было показано ранее, замена цитозина на тимин С/Т в положении -1021 гена DBH приводит к выраженному снижению активности фермента. Следует также отметить, что наследственно отягощенные алкоголизмом больные в 59% случаев являлись носителями Т-аллеля по 1021 С/Т (см. табл. 3-3).

Можно предположить, что в основе изменения активности ферментов метаболизма этанола и ДА могут лежать эпигенетические механизмы. Сохраняются ли эти изменения у потомства хронически алкоголизированных животных? Нами была проведена серия экспериментов по изучению влияния длительной алкогольной интоксикации самцов крыс на их потомство. Самцы опытной группы в течение 5 мес получали в качестве единственного источника питья сначала 5%, затем 10% и, наконец, 15% раствор этанола. Контрольные животные получали воду. После указанного периода опытные и контрольные самцы спаривались с интактными самками, от которых было получено потомство. В табл. 3-4 представлены некоторые биохимические показатели в исследуемых группах потомков. Обращает на себя внимание снижение активности DBH в среднем мозге и активности ALDH в печени потомства крыс-алкоголиков. Эти факты указывают, что длительная алкогольная интоксикация родителей приводит к ряду нейрохимических изменений у потомства. Особое внимание следует уделить снижению активности ферментов метаболизма ДА и этанола, что может способствовать накоплению свободных форм медиатора при его усиленном освобождении, вызванном алкоголем, и образованию его конъюгированных с ацетальдегидом форм.

Альдегиддегидрогеназы являются важными ферментами, участвующими в метаболизме продукта разрушения этанола ацетальдегида. В настоящее время у человека описаны 19 ферментов этого класса, каждый из которых кодируется своим геном. Ключевую роль в метаболизме этанола в печени играет митохондриальная ALDH2. Хорошо изучена мутантная форма этого фермента - ALDH2*2, в которой лизин заменен на глутамат в активном центре фермента. Гетерозиготные индивидуумы с этой мутацией имеют сниженный, а гомозиготные - практически нулевой показатель активности фермента [59]. Частота встречаемости этой мутации велика среди жителей Японии и стран Юго-Восточной Азии. Низкий уровень активности ALDH приводит к более выраженному токсическому эффекту при приеме алкоголя, то есть картине, сходной с эффектом этанола на фоне приема дисульфирама. Многочисленными исследованиями показано, что генетически обусловленная низкая активность фермента является протективной и реже встречается у лиц, злоупотребляющих алкоголем [59]. Нужно отметить, что в мозге функции ALDH выполняет другой фермент - каталаза. В промоторной области гена, кодирующего этот фермент, описан полиморфный сайт 262C>T (rs1001179), и показано, что -262T аллель ассоциирован с риском формирования и тяжестью алкогольной болезни [60]. Вопрос о связи аллельного полиморфизма каталазы и ее активности остается открытым, хотя имеются данные о сниженной активности фермента у носителей -262T аллеля [61].

Изложенная выше концепция полагает, что ТГИХ появляется в мозге вследствие приема этанола только у части cубъектов, отличающихся определенными биохимическими свойствами, которые обусловливают их врожденную предрасположенность к злоупотреблению алкоголем. Исследования в этом направлении активно ведутся в настоящее время.

Заключение

Несомненно, что зависимость от ПАВ является полигенным заболеванием, и важную роль в реализации действия алкоголя и наркотиков играют эндогенная опиатная, серотонинергическая, ГАМК-эргическая и глутаматергическая нейромедиаторные системы, нейропептидные модуляторы - кортикотропин-рилизинг-фактор, урокортины, вазопрессин, холецистокинин и др. Важно также учитывать тесную функциональную связь всех нейрохимических систем мозга. Изменение деятельности одной из них неизбежно ведет к расстройству других. Именно поэтому для понимания патогенеза наркологических заболеваний важно выделить первоначальное, ведущее звено патологии. Необходимо еще раз подчеркнуть, что практически все вещества с наркогенным потенциалом вызывают описанные выше реакции со стороны дофаминергической системы при однократном и повторном, длительном введении. Идентичность стержневых механизмов развития зависимости и клинической картины ее проявлений в динамике различных наркологических заболеваний указывает на принципиальное единство биологических механизмов всех форм химической зависимости. Общее звено в механизме фармакологического действия ПАВ - стимулирующее влияние на ДА-нейромедиацию в системе подкрепления мозга - обусловливает их способность вызывать синдром зависимости. Следует подчеркнуть, что каждое химическое вещество, прием которого приводит к формированию синдрома зависимости, обладает, помимо общего для всех таких веществ действия, своими особыми, частными фармакологическими эффектами. Совокупность этих частных и общих для всех ПАВ эффектов и определяет специфику клинической картины, характерную для той или иной отдельной формы зависимости. Так, например, при опийной наркомании значительно изменяются функции эндогенной опиоидной системы, что является причиной развития болевого синдрома при отнятии наркотика. При злоупотреблении транквилизаторами вовлекаются бензодиазепиновые и ГАМК-эргические процессы, что накладывает определенный отпечаток на клиническую картину зависимости и обусловливает возможность развития возбуждения и судорожных состояний при абстинентном синдроме. Сопоставление результатов молекулярно-генетических и нейрохимических исследований свидетельствует, что генетически обусловленное нарушение функций ДА-нейромедиаторной системы определяет в конечном счете индивидуальную предрасположенность к злоупотреблению алкоголем.

А.О. Кибитов, И.П. Анохина

Введение

Зависимость от ПАВ - хроническое рецидивирующее мультифакториальное заболевание головного мозга с существенной генетической компонентой полигенной природы [1–3]. Несмотря на десятилетия интенсивного изучения, причины и условия развития болезней зависимости от ПАВ остаются недостаточно ясными, диагностика возможна только на развернутой клинической стадии, а основные терапевтические подходы недостаточно эффективны. Основной задачей биомедицинских исследований болезней зависимости от ПАВ представляется поиск базовых универсальных нейрохимических и генетических механизмов этиопатогенеза данных заболеваний [4] с целью повышения эффективности профилактики, терапии и реабилитации [2, 5].

Употребление ПАВ - необходимое, но недостаточное условие развития болезней зависимости от ПАВ: различия в индивидуальной подверженности заболеванию и избирательность его возникновения могут объясняться влиянием генетических факторов. Основным результатом генетических исследований болезней зависимости от ПАВ стало представление о существовании биологической предрасположенности к их развитию, которая носит врожденный характер и закреплена генетически [4, 6, 7], что дает основания для рассмотрения болезней зависимости в рамках обширного класса болезней наследственного предрасположения [2, 8].

Болезни зависимости от разных ПАВ имеют единый центральный патогенетический механизм [4] и являются вариантами генетически единого заболевания - химической аддикции [9, 10]. В результате интенсивного изучения биологических механизмов формирования болезней зависимости от ПАВ установлено, что их патофизиологической основой являются нарушения обмена нейромедиатора ДА в мезокортиколимбической системе головного мозга - важнейшей части "системы награды" мозга (англ. reward system) [1, 4, 11–13].

Согласно современным представлениям, предполагается существование единого патофизиологического механизма становления и поддержания зависимости от ПАВ, находящегося под генетическим контролем, который не зависит от конкретного вида ПАВ и обеспечивает глубокие нейрохимические изменения, прежде всего в рамках ДА-мезокортиколимбической системы, у будущего больного еще до встречи с ПАВ, что и определяет биологическую базу предрасположенности и уровня индивидуального генетического риска [2, 8].

Прямой вклад генетических факторов в развитие болезней зависимости очень высок и составляет, по разным оценкам, 40–70% [6, 14], а вид ПАВ влияет лишь на вариабельность генетического "вклада": кокаин - 72%, алкоголь - 56%, седативные средства - 51%, каннабиноиды - 48%, психостимуляторы - 40% [15], опиаты - 50% [16].

Генетический риск развития зависимости от ПАВ - вероятность развития заболевания, обусловленная только генетическими причинами [2], является следствием совместного, дополняющего (аддитивного) влияния значительного числа генов, влияние каждого из которых невелико, но общий эффект значителен [17].

Генетическая основа психических заболеваний в целом и аддикций в частности представляет собой сложнейшую систему множественных взаимосвязанных генетических факторов, влияние которых на риск формирования, сроки и варианты манифеста, клиническую картину, исход и ответ на терапию нуждается в количественном анализе и корректной оценке.

В современных исследованиях выявляется высокий уровень генетической корреляции между разными психическими заболеваниями, в том числе аддикциями и пограничными психическими расстройствами (0,45–0,8), обнаруживаемый как в широкомасштабных генетических полногеномных ассоциативных исследованиях (англ. Genome Wide Association Studies - GWAS) [18], так и на уровне оценок полигенных шкал риска разных психических заболеваний [19, 20]. Иными словами, имеется значительная генетическая общность психических заболеваний на уровне генетических систем, контролирующих важнейшие физиологические процессы в ЦНС и в организме человека в целом [21, 22]. Для всех видов аддикций отмечается высокий уровень выявления сочетанных вариантов психической патологии (коморбидность), прежде всего с аффективными расстройствами: депрессией и тревогой [23].

Рассмотрение психических, и в частности наркологических, заболеваний в рамках обширного класса болезней наследственного предрасположения позволяет понимать личностные факторы и биологически (генетически) обусловленные "настройки" уровней и типов социальной реактивности индивидуума как модификаторы и триггеры врожденного уровня генетического риска этих заболеваний. Современные данные о высоком уровне генетической общности между чертами личности и психическими заболеваниями [24] подтверждают эту точку зрения и открывают новые возможности для генетического анализа.

Дальнейшее развитие биологической психиатрии и аддиктологии представляется перспективным на основе научного понимания биопсихосоциального подхода, в рамках которого возможен и адекватен анализ биологического, психологического и социального доменов заболевания в контексте единой взаимосвязанной динамической системы [8, 25, 26].

Современная трактовка биопсихосоциальной модели предполагает важнейшую роль генетических факторов. Поворотным моментом в понимании и развитии современной трактовки биопсихосоциальной модели стали накопленные в последние десятилетия данные генетики и геномики, а также многочисленных "омиксных" технологий в медицине, и в психиатрии в частности. Именно биопсихосоциальная модель дает возможность гармонично и непротиворечиво, в строгом соответствии с базовыми принципами классической трактовки модели рассматривать сложные процессы формирования заболевания (этиологию и патогенез), формулировать оптимальные исследовательские и терапевтические стратегии, предлагать научные принципы профилактики [26].

Генетика болезней зависимости от психоактивных веществ

Генетика болезней зависимости от ПАВ изучает генетические механизмы этиологии и патогенеза и решает задачи выявления и анализа:

Фенотип болезней зависимости от ПАВ можно определить как совокупность клинических признаков, связанных с наследственным фактором и находящихся под генетическим контролем. Фенотип является сложным, хорошо известна фенотипическая гетерогенность, выявляемая клинически: различные варианты сочетаний качественных, количественных и динамических признаков развития и формирования заболевания порождают многочисленные близкие, но не одинаковые варианты фенотипов.

Классические представления о фенотипе как проявлении наследуемого признака в свете современных исследований в области генетики психических заболеваний получают новый смысл и трактовку. Очевидно, что условная "среда" выявляет или гасит генетические эффекты, при этом собственно фенотип является результатом взаимодействия генома и внешней среды с учетом широчайшего спектра модулирующих воздействий, в том числе на основе эпигенетических механизмов.

Необходимо ясно понимать, что само понятие фенотипа предполагает многообразную сложную конструкцию "проявлений" генетического влияния. Для генома внешней средой является уже ядро клетки, где активно функционируют эпигенетические "машины". Далее можно условно выделить ряд "вложенных" фенотипов с иерархической системой взаимоотношений: клеточный, тканевый, органный, системный, организменный, личностный и социальный. Очевидно, что только на этом уровне мы можем говорить собственно о "наблюдаемом" фенотипе: совокупности проявлений или черт, имеющих высокий уровень генетического контроля. Более высокие в этой иерархии уровни фенотипов создаются в процессе формирования и развития индивидуума, созревания и формирования личности, межличностных и микросоциальных отношений. Только на личностном и социальном уровне условных фенотипов психиатр и нарколог могут предполагать или пытаться выявить некие фенотипические черты, которые могут иметь генетическую основу.

Хорошо известна этиопатогенетическая, клиническая и генетическая сложность психических заболеваний: по аналогии с понятиями генома, протеома, транскриптома и т.д., используемыми для характеристики целостности и сложности генетических систем и функций, полезной является концепция "энвирома" (от англ. - окружающая среда), с помощью которой можно описать также сложность и целостность факторов окружающей среды, активно участвующих как в развитии и становлении функций мозга, так и в механизмах формирования и развития психопатологии [27].

Важными проблемами являются механизмы генетического влияния и контроля:

Концепция "спектрального" характера генетического риска логично соотносится с дименсиональной и континуальной парадигмами диагностики психических заболеваний и позволяет выявить критическую роль генетического влияния в формировании психической и наркологической патологии с возможностью его количественной оценки.

Важными условиями успеха такого анализа могут быть: 1) возможности анализа "спектральных" характеристик генотипа и фенотипа в контексте взаимодействия со "средой" в парадигме биопсихосоциальной модели; 2) выявление наследственных форм заболеваний путем отбора клинических признаков с максимальным генетическим влиянием.

Сложный клинический фенотип определяется сложным генотипом - многовариантным взаимодействием генов, их систем и ансамблей. Имеется и значительная генетическая гетерогенность [28]: разные варианты генотипа имеют сходные, но не одинаковые фенотипические (клинические) проявления.

Современные генетические исследования в области психиатрической генетики используют две основные методологии, которые взаимно дополняют друг друга и позволяют корректно решать различные задачи - от оценки уровня, распределения генетического риска в популяции и анализа генетической архитектуры психических заболеваний до прикладных фармакогенетических и терапевтических задач.

Условно можно выделить два основных направления генетических исследований: клиническая генетика делает акцент на изучении фенотипа, а молекулярная генетика - на изучении генотипа, однако в силу сложности и многовариантности фенотипа и генотипа, а также их соотношений эти направления исследований невозможны по отдельности и могут быть успешными только при совместном корректном анализе клинических и генетических переменных в рамках исследований на доказательной основе [10].

Клиническая генетика болезней зависимости от ПАВ изучает генетические механизмы этиологии и патогенеза заболевания на уровне клинических проявлений с целью выявления индивидуумов с высоким уровнем генетического риска и диагностики наследственных форм.

Ключевыми задачами клинической генетики являются:

Полигенный и мультифакториальный характер заболевания усложняет решение этих задач, однако применение функционального подхода, количественных методов анализа и объективизации клинических признаков (параметров) дает основание для поиска оптимальных путей их решения.

Болезни зависимости от психоактивных веществ как болезни наследственного предрасположения: биопсихосоциальная модель

В результате многолетних и многочисленных генетических исследований выявлен факт наследственной (генетической) предрасположенности к развитию болезней зависимости от ПАВ [4, 7, 14], что позволяет рассматривать их в рамках обширного класса мультифакториальных полигенных заболеваний с наследственным предрасположением.

Для формирования таких заболеваний в рамках биопсихосоциальной модели этиопатогенеза [26, 29] требуется сочетание трех групп индивидуальных факторов (доменов): биологических (в том числе генетических), личностных и социальных. Все домены важны для возникновения, развития и поддержания заболевания, тесно взаимосвязаны и не могут рассматриваться отдельно, а представляют собой единый этиопатогенетический комплекс. При этом каждый из доменов имеет свой уровень генетического контроля и, вероятно, значительный уровень общности генетических механизмов [2, 30].

Биологический (генетический) домен . Можно выделить несколько уровней организации биологических факторов: молекулярный–внутриклеточный; нейрохимический (нейромедиатор - нейрохимическая система - взаимодействие нейрохимических систем); нейронный (нейрон-нейронная сеть - система нейронов - ядра головного мозга - взаимодействие систем); системный (нейрохимические и нейрофизиологические системы - взаимодействие систем - поведенческие акты - память и обучение-мышление - разумная деятельность).

Генетические факторы в виде особенностей генов, контролирующих нейрохимические системы этиопатогенеза, непосредственно определяют биологическую основу заболевания на уровне нейромедиаторных систем головного мозга, существенно влияют на прочие группы факторов и их эффекты и имеют максимальный - до 90% уровень генетического контроля.

Личностный домен. Личностные факторы в виде особенностей темперамента и характера, специфических черт личности заметны уже в преморбиде будущего больного как проявления предрасположенности. Они непосредственно связаны с биологическими факторами и имеют значительный уровень генетического контроля (30–60%) [31], в особенности такие важные для развития болезней зависимости черты личности, как импульсивность и поиск новизны. Генетическое влияние на черты личности, характера и темперамента, вероятно, более существенно, чем на риск развития наркологических заболеваний как таковых [32], при этом, возможно, многие генетические системы влияют на формирование личности, прямо и косвенно формируя индивидуальный уровень генетического риска развития болезней зависимости.

Социальный домен. Влияние социальных факторов - особенностей микро- и макросоциального окружения опосредуется биологическими и личностными факторами, и через них осуществляется генетический контроль этого влияния (20–30%) на уровне типов социального функционирования и социальной адаптации. Наблюдается сложное и опосредованное, но при этом значительное генетическое влияние на индивидуальный характер реакций на стресс [33] и процессы социализации [34], которые в совокупности и формируют индивидуальный интегральный паттерн эффекта воздействия социальных факторов [35] в механизмах этиопатогенеза заболевания. С учетом многоуровневого и существенного генетического контроля всех доменов биопсихосоциальной модели этиопатогенеза роль генетического влияния еще более возрастает и приобретает критическое значение для конкретного человека [2, 26].

Генетический риск . Полезным и адекватным является представление о генетическом риске развития болезней зависимости от ПАВ - вероятности развития заболевания, обусловленной только генетическими причинами [30, 36]. Индивидуальный уровень генетического риска определяется исходными генетическими характеристиками человека - структурой дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), формируется при зачатии нового организма и выступает мощным, возможно, ведущим фактором этиопатогенеза заболевания.

Концепция наследственного предрасположения подразумевает "спектральный" характер распределения предрасположенности разной степени в популяции: от минимальной до максимальной. Нет и не может быть как людей с полным отсутствием предрасположения и нулевым генетическим риском, так и людей со 100% генетическим риском, фатально идущих к болезни независимо от своей воли. При этом наибольший уровень генетического риска имеют люди с высокой степенью предрасположенности - наибольшим давлением "генетического груза". Высокий генетический риск закономерно увеличивает и общий (мультифакториальный) риск развития болезней зависимости от ПАВ.

Генетический риск - врожденная индивидуальная вероятностная характеристика [2, 30], а реализация генетического риска - переход вероятности в факт заболевания происходит при совместном действии личностных и социальных факторов как "триггеров" или "модификаторов" риска в рамках биопсихосоциальной модели этиопатогенеза болезней зависимости от ПАВ [2]. При высоком уровне генетического риска требуется минимальное воздействие "триггеров", формирование заболевания "облегчено" и происходит быстро, внешне "самопроизвольно". При невысоком уровне генетического риска, напротив, требуется серьезное совместное воздействие "триггеров" и "модификаторов", развитие заболевания идет замедленно, клиническая манифестация может быть столь поздней и малозаметной, что такие больные не попадают в поле зрения специалистов. Недавно получено подтверждение справедливости такого подхода и представлены прямые доказательства влияния социальных факторов на реализацию генетического риска в широкомасштабном популяционном исследовании [37].

Наследственные формы. Практически для всех болезней предрасположения (это бронхиальная астма, сахарный диабет, гипертоническая болезнь и др.) выявлены наследственные формы со специфическим клиническим профилем, или фенотипом, - совокупностью клинических признаков, связанных с наследственным фактором и находящихся под генетическим контролем. Обязательным условием выделения наследственных форм является семейная отягощенность - наличие среди кровных родственников больного случаев этого же заболевания, своего рода "генетический груз" индивидуума.

Наследственные формы любого заболевания - наиболее тяжелые, быстропрогрессирующие и "злокачественные", требующие ранней дифференцированной диагностики в целях эффективной, часто специфической и персонифицированной, терапии. Все это в полной мере относится и к наркологическим заболеваниям.

Существование "наследственных" форм болезней зависимости от ПАВ интуитивно признают многие исследователи, что косвенно отражено в известных типологиях АЗ C.R. Cloninger [6] и T.F. Babor [38]. Однако в систематике наркологических заболеваний такие формы не выделяются, клиническая картина "наследственной" зависимости слабо дифференцирована, а семейная отягощенность по наркологическим заболеваниям часто рассматривается вне специфических "наследственных" клинических характеристик заболевания, которые остаются неопределенными.

Семейная отягощенность болезнями зависимости как генетический фактор и генетический популяционный феномен

Важнейшим предметом изучения клинической генетики является семейная отягощенность как клиническое проявление предрасположенности и уровня генетического риска развития болезней зависимости от ПАВ [39].

Количество пациентов с наркологическими заболеваниями в популяции стабильно и практически не зависит от социально-экономических, культурных и природных факторов, хотя уровень потребления ПАВ поддается значительному регулированию (государственная и фискальная политика, культурные и религиозные факторы). Этот факт является прямым доказательством генетической природы заболевания: болезни зависимости от ПАВ существуют в популяции перманентно, больные выявляются в каждом новом поколении и "рекрутируются" в первую очередь из семей с наркологической отягощенностью.

АЗ - наиболее изученная форма болезней зависимости от ПАВ в клиническом, биологическом и генетическом аспектах. Популяционная нагрузка семейной отягощенностью по АЗ значительна и составляет 10–20% популяции в целом [14]. Семейную отягощенность по АЗ имеют 50–85% больных с АЗ в США [40], 60–70% стационарных больных с АЗ и зависимостью от опиатов в Российской Федерации [9], что в 10 раз выше, чем среди здоровых лиц (7–8%) [41]. Как результат, столь мощное "генетическое давление" закономерно приводит к возрастанию уровня генетического риска для лиц из отягощенных семей.

Многочисленные исследования показали ведущую роль генетических факторов и дополнительную модифицирующую роль средовых влияний на развитие зависимости от различных видов ПАВ [7, 42, 43].

Наследуемость АЗ близка к верхнему пределу (0,44), что говорит о низкой культурной трансмиссии (передаче) либо ее отсутствии [44]. Конкордантность по АЗ для монозиготных близнецов составляет 58%, для дизиготных - 28% [14] вследствие мощной генетической компоненты в патогенезе заболевания при определенном вкладе "средовых" факторов в вариабельность подверженности АЗ, что хорошо соотносится с представлением об их роли как "триггеров" реализации генетического риска. Близкие результаты получены для зависимости от опиатов [16] и кокаина [45] в подтверждение единства генетического влияния, независимо от конкретного вида ПАВ [9].

Родственники первой степени у людей с зависимостью от ПАВ (опиатов, кокаина, каннабиса, алкоголя) имеют восьмикратно повышенный риск этих заболеваний [46]. Родственники больных с АЗ в целом имеют двукратно повышенный риск развития зависимости как от алкоголя (28,8 против 14,4% у контрольной группы), так и от любого другого ПАВ (20,9 против 9,7%), среди них значительно чаще выявляются случаи зависимости от кокаина, марихуаны, опиатов, седативных и стимулирующих препаратов [47].

Очевидно, что с генетической точки зрения все виды зависимости от ПАВ представляют собой единое заболевание, наследственная передача риска их развития лишена специфичности. Так, у 25–50% больных с АЗ и у 34% больных с зависимостью от кокаина имеются родственники первой степени родства (отец, мать, родные братья или сестры), больные АЗ [48]. Среди больных с АЗ - 67,1%, а среди пациентов с зависимостью от опиатов - 59,1% имеют семейную отягощенность по наркологическим заболеваниям (преимущественно АЗ - 95%), причем количественные и качественные характеристики семейной отягощенности этих больных полностью идентичны [9].

Генетические факторы достоверно, с высоким уровнем специфического риска (55%) связаны с болезнями зависимости от ПАВ, но не с употреблением ПАВ [49]. Риск злоупотребления и зависимости определяется преимущественно генетическими факторами с коэффициентами наследования в пределах 62–79%, тогда как влияние на употребление ПАВ опосредуется в основном социальными и средовыми факторами, что подтверждают исследования зависимости от алкоголя, героина, кокаина и марихуаны [43]. Очевидно, что генетическая предрасположенность, наблюдаемая клинически в виде семейной отягощенности, резко повышает генетический риск развития и играет значительную роль в этиопатогенезе наркологических заболеваний, но не влияет на "социальные формы" употребления ПАВ.

Способы оценки семейной отягощенности, возможности количественного анализа, диагностическая ценность. Семейная отягощенность признана значительным фактором риска развития АЗ [43, 50] и наркотической зависимости [16, 45, 46], однако далеко не всегда отягощенные субъекты становятся больными, и, наоборот, не все больные имеют семейную отягощенность [47]. Эти факты предостерегают от понимания отягощенности как безусловной детерминанты развития зависимости от ПАВ и нуждаются в корректном анализе с учетом ряда важных обстоятельств. Анализ семейной отягощенности часто затруднен или невозможен, например, для сирот и воспитанников детских домов, а также в семьях, где факты наркологических заболеваний скрываются и замалчиваются. Среди стационарных пациентов с АЗ - 18%, а с зависимостью от опиатов - 4,4% не имеют сведений о своей семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям [9]. Применяемые методы сбора информации о семейной отягощенности (анкетирование, интервью больных и их родственников) не всегда отражают реальное положение дел, и выборки могут содержать ошибочные случаи классификации пациентов по наличию или отсутствию отягощенности [42]. Более того, злоупотребляющие алкоголем или имеющие зависимость от алкоголя предпочитают давать меньше информации о семье, чем здоровые индивидуумы [51]. Редкие случаи прямого клинического исследования членов семьи пациента показывают [42], что как сам пациент, так и его родственники часто не признают наличия зависимости за картиной бытового пьянства либо, наоборот, преувеличивают степень заболеваемости в семье. "Спектральный" характер предрасположенности определяет сходный характер и ее клинического проявления - семейной отягощенности. Логично полагать, что чем больше родственников в роду индивидуума имели признаки наркологического заболевания, тем выше уровень предрасположенности, больше тяжесть "генетического груза" и, как следствие, выше генетический риск развития заболевания у данного субъекта. У стационарных пациентов с АЗ (А) и зависимостью от опиатов (Н) выявляется от одного до пяти кровных родственников с наркологическими проблемами в семье (один родственник: А - 41,5%, Н - 35,4%; два родственника: А - 17,7%, Н - 16,3%; три родственника: А - 6,4%, Н - 6,5%; четыре родственника: А - 1,4%, H - 0,5%; пять родственников: А - 0,2%, Н - 0,5%) [9].

Очевидна необходимость количественной оценки семейной отягощенности для адекватного ранжирования пациентов и проведения доказательных исследований влияния отягощенности на клинические характеристики заболевания. Как правило, оценка семейной отягощенности сводится лишь к констатации ее факта по дихотомической схеме: есть или нет. Такой упрощенный подход и представление о семейной отягощенности как о монопризнаке качественного характера порождают многочисленные разночтения, невозможность сравнения результатов, а часто и прямые ошибки при классификации пациентов. Любая качественная оценка в доказательных исследованиях малоинформативна и плохо поддается анализу, а если за такой оценкой скрывается сложный признак, особенно "спектрального" характера с множеством вариантов проявления, каким и является семейная отягощенность, то результаты такого анализа будут заведомо ошибочными.

Более верным и адекватным следует считать понятие "степени" (плотности) семейной отягощенности" как количественной характеристики, которая опирается на анализ количества больных родственников и может объяснить значительную вариабельность связи семейной отягощенности с клинической картиной и тяжестью заболевания [52]. Очевидно, что пациент с одним родственником c АЗ, даже если это отец, значимо отличается от другого пациента, имеющего четырех больных c АЗ в роду, часто кровных родственников между собой. Сама по себе родительская АЗ (отца или матери) не имеет достоверных подтверждений как фактор клинического утяжеления заболевания, и, несмотря на огромный обьем данных по изучению влияния АЗ родителей на потомство, так и не удалось выявить специфических влияний родительского заболевания либо наследования по одной из родительских линий [39]. Напротив, степень отягощенности как количественная оценка уровня "генетического груза" является реальным научным и медицинским фактом и валидным параметром, высокие значения которого практически линейно приводят к специфическому, "наследственному" варианту развития наркологического заболевания [53]. Уровень "генетической нагрузки" служит основным действующим фактором, пусковым механизмом развития зависимости от ПАВ с первых эпизодов знакомства с ним, приводит к высокому риску развития заболевания [54] и прогнозирует формирование специфических клинических типов течения [39, 53].

Удобным, простым и адекватным способом ранжирования индивидуумов по степени отягощенности является представление о "средней" (один больной в роду) и "высокой" (два больных в роду и более) степени отягощенности. Среди больных c АЗ средняя степень отягощенности имеется у 41,5% и высокая - у 25,7%, среди пациентов с зависимостью от опиатов (героина) - у 35,4 и 23,7%. Наследственность больных в основном отягощена АЗ, лишь у 2% пациентов с зависимостью от опиатов выявлены случаи наркотической зависимости в роду (братья, двоюродные братья), родительская АЗ встречается с одинаковой частотой в обеих когортах [9]. Хорошо видно, что пациенты с АЗ и с зависимостью от опиатов представляют собой генетически единую группу с точки зрения семейной отягощенности и ее степени.

Повышение давления "генетического груза" в виде степени семейной отягощенности приводит к стремительному росту риска развития АЗ: от +45% у людей со средней степенью до +167% у граждан с высокой степенью отягощенности [54]. Методы количественной оценки семейной отягощенности в виде ее степени адекватно отражают "спектральный" характер предрасположенности, позволяют оценить "тяжесть генетического груза" и выявить людей с наибольшим генетическим риском развития заболевания.

Биологические проявления семейной отягощенности и ее степени. С биологической точки зрения состояние высокого уровня предрасположенности можно описать как комплекс генетически детерминированных особенностей нейрохимических (прежде всего дофаминергических) систем мозга, благодаря которым при употреблении ПАВ зависимость развивается быстро и протекает злокачественно [2]. Cемейная отягощенность и ее степень как клинические проявления предрасположенности имеют свои биологические и патофизиологические корреляты.

Имеется ряд данных о прямом влиянии семейной отягощенности на развитие, структуру и функции ЦНС [39]: увеличение размеров гиппокампа у мальчиков 9–12 лет, нарушения микроструктуры белого вещества мозга, что приводит к снижению кортикального процессинга у подростков 9–15 лет и повышенной активности проводящих путей между фронтальной корой и лимбической системой. У подростков обнаруживается отставание в развитии способностей к быстрой и правильной оценке и систематизации информации, концентрации внимания, а также правильности в принятии решений. Проявлением высокой степени семейной отягощенности по АЗ является задержка развития когнитивной сферы (ограниченный вербальный объем, сложность выполнения задач на внимание, небольшие зрительно-пространственные возможности), причем вербальный объем постепенно достигает нормального уровня, а отставание в остальных функциях только нарастает со временем. Напротив, дети со средней степенью отягощенности (отец - c АЗ) не отличаются от детей без отягощенности по этим показателям [39].

Психофизиологические реакции на алкоголь существенно изменены у мужчин с высокой степенью отягощенности, но неизменны у мужчин только с отцом c АЗ, что вновь опровергает традиционные представления об особой роли отцовской АЗ, которая не исчерпывает всех характеристик отягощенности и не может сравниться по адекватности и информативности с оценкой степени отягощенности. Предполагается, что семейная отягощенность предопределяет сниженный уровень эндогенной опиоидной системы гипоталамуса и выраженное ожидание ("предвкушение") положительного эмоционального эффекта алкоголя. У здоровых мужчин с выраженной семейной отягощенностью выявляются врожденные нарушения функции префронтальной коры и вентрального стриатума, аномально высокая активация прилежащего ядра (Nac) в ситуации предвкушения вознаграждения, что может быть связано с эмоциональным "ожиданием" эффекта ПАВ и высоким уровнем импульсивности. Важные преморбидные личностные предикторы формирования зависимости (экстраверсия и поиск новизны) значимо связаны с семейной отягощенностью и ее степенью [39].

Возможным механизмом реализации генетического риска может являться "давление" генетического груза в период развития индивидуума, при этом "защитное" действие гармоничной семейной среды существенно ограничено высокой степенью отягощенности [55], когда давление "генетического груза" оказывается столь сильным, что благоприятные микросоциальные факторы не срабатывают, и заболевание продолжает свое развитие. Эти факты подтверждают представление о том, что чем выше степень семейной отягощенности, тем выше общий, а не только генетический риск развития заболевания.

Таким образом, семейная отягощенность и в особенности ее степень как количественная оценка выступают как проявления биологического (генетического) фактора этиопатогенеза, оказывая влияние на функции ЦНС, психофизиологические показатели, черты личности, темперамента и характера, а также на социальную сферу индивидуума в рамках биопсихосоциальной модели формирования мультифакториального заболевания.

Доклинические проявления семейной отягощенности. Употребление алкоголя является социальной нормой, алкоголь доступен и потребляется согласно общепринятым культурным традициям. Как же проявляется давление "генетического" груза в виде семейной отягощенности на этапах первых проб и "социального" употребления алкоголя?

В широкомасштабном популяционном исследовании (32 447 чел.) E.O. Johnson [41] показал, что степень отягощенности по АЗ (как отношение числа больных c АЗ к общему числу взрослых кровных родственников) пропорционально и достоверно (p <0,001) различается в ряду "здоровый - злоупотребление алкоголем - зависимость от алкоголя": 7–13–25% для мужчин и 8–18–33% для женщин. Видны как сам спектр отягощенности в популяции, так и связь степени отягощенности с тяжестью заболевания: от доклинических форм для небольшой степени до выраженных клинических форм для значительной степени отягощенности.

Подробный анализ доклинических проявлений семейной отягощенности сделан нами ранее [39], приведем лишь наиболее важные факты. Высокая степень отягощенности у молодых взрослых (до 25 лет) связана с ранним возрастом первых проб алкоголя и марихуаны; с повышенным уровнем потребления алкоголя, марихуаны, седативных препаратов и кокаина; с опытом использования редких наркотиков; с высоким уровнем личностных проблем, связанных с ПАВ. На уровне популяции (среди мужчин до 30 лет и без учета случаев сформированной зависимости) влияние степени семейной отягощенности АЗ на доклинические формы потребления ПАВ значительно и пропорционально тяжести "проблем с ПАВ": частота употребления ПАВ максимальная - у граждан с высокой степенью отягощенности; промежуточная - у граждан со средней степенью и наименьшая - у граждан без отягощенности.

Семейная отягощенность у здоровых мужчин связана с выраженной дисфорией, вне зависимости от употребления алкоголя, и существенным "возбуждением" после его приема, но сама по себе не влияет на объем и частоту его употребления. Однако граждане с высокой степенью отягощенности потребляют значительно бо́льшие объемы алкоголя по сравнению с гражданами со средней степенью отягощенности, что наглядно демонстрирует важность оценки именно степени, а не просто факта отягощенности [39].

Семейная отягощенность у больных c АЗ определяет "поднятие настроения" как основную мотивацию употребления алкоголя и не связана с такими мотивациями, как "улучшение коммуникабельности, умственной деятельности" или "решение проблем в браке". Видно, что генетическая предрасположенность к заболеванию формирует "особый" эффект ПАВ как "эмоционального лекарства", который существует у таких людей еще до развития зависимости и продолжает оставаться важным механизмом ее поддержания. Вероятно, это способствует тому, что скорость становления эйфорического эффекта алкоголя у людей с отягощенностью значительно выше [14]. Возможно, именно этот "особый" эффект ПАВ приводит к тому, что уже в раннем подростковом возрасте выявляются различия в "предвкушении" действия алкоголя, связанные с семейной отягощенностью. Через период первых проб алкоголя проходят практически все члены популяции, однако формирование заболевания начинается именно в этот период у людей с высоким генетическим риском, доля которых составляет 10–12% популяции [2].

Влияние семейной отягощенности и ее степени на развитие и течение болезней зависимости от ПАВ. Семейная отягощенность значительно влияет на клинические проявления заболевания [56], причем эта связь не ограничена только периодом его формирования [44]. В этом плане наиболее полно изучена АЗ в силу высокой частоты встречаемости и значительной длительности формирования. Какие же именно клинические характеристики связаны с семейной отягощенностью и ее степенью и формируют специфический "клинический портрет" наследственных форм заболевания - клинический фенотип?

Попытки оценить наследуемость отдельных показателей течения зависимости как простых монопризнаков в рамках клинического подхода вне концепции клинического фенотипа привели к противоречивым результатам. Подробный обзор этих данных дан нами ранее [39], приведем наиболее важные результаты.

Наиболее перспективный подход, который можно назвать "наследственным", связан с поиском отличительных и специфических черт заболевания в целом, характерных для "наследственной", или "семейной", АЗ в сравнении с "социальной", или "реактивной". Известная типология АЗ C.R. Cloninger [6] выделяет тип 2 ("биологический"): значительная выраженность семейной отягощенности по АЗ, постоянный активный поиск алкоголя вследствие его выраженного "эйфорического" эффекта, раннее появление невозможности полного воздержания от алкоголя, преобладание антисоциальных черт личности и серьезные социальные последствия (драки и аресты). T.F. Babor [38] описывают близкий тип В ("семейный" вариант) АЗ: высокий уровень факторов риска детства, явная семейная отягощенность, раннее начало и тяжелое течение заболевания, часто полинаркомания в анамнезе, длительная терапевтическая история, несмотря на более молодой средний возраст, выраженная психопатология, высокая терапевтическая резистентность и значительно худший прогноз. Понятие "семейной" АЗ подразумевает явную связь с наследственностью, однако только около половины стационарных больных c АЗ типа В имеют семейную отягощенность [14, 2]. Обсуждаются также понятия "истинного" и "реактивного" вариантов АЗ, условно называемые некоторыми авторами "биологический" и "социальный": имеется в виду выраженность биологического радикала в клинической картине по аналогии с классификацией депрессивных расстройств [39]. Для истинного (биологического) варианта АЗ характерны ранний манифест, бо́льшая тяжесть течения, антисоциальное поведение, бо́льшая выраженность семейной отягощенности по АЗ [57].

В целом, несмотря на определенные феноменологические различия, большинство исследователей признают существование различных клинических форм или типов АЗ, имеющих, вероятно, и патогенетические различия. Однако оценки носят преимущественно сравнительный и описательный характер, клинические характеристики и семейная отягощенность рассматриваются как простые монопризнаки, не проводится количественный анализ связи отягощенности с объективными и количественными параметрами развития заболевания. В то же время очевидно, что именно выраженная генетическая предрасположенность у больных с "биологическим", или "семейным", типом АЗ во многом определяет отличия клинической картины. Были предложены близкие типологии для зависимости от других ПАВ, отмечается, что при накоплении в семье алкогольной наследственности увеличиваются риск развития и темп формирования зависимости от опиатов или семейная агрегация [58].

Синтез "клинического" и "наследственного" подходов привел к выделению условных категорий, не имеющих прямой диагностической значимости в силу выраженного сравнительного характера: "семейная" форма АЗ характеризуется более ранним, чем "несемейная", началом, манифестация приходится на более ранний возраст; течение "семейной" формы более быстрое (высокопрогредиентное) и более тяжелое по сравнению с "несемейной" формой. Такая описательная, "паллиативная" формулировка на сегодняшний день единственная при отсутствии как анализа влияния степени отягощенности, так и возможностей установления каких-либо "референсных" значений клинических характеристик, которые могли бы служить ориентирами для дифференциальной диагностики наследственных форм. В то же время очевидно, что основой описываемых различий является некий "динамический" признак, связанный с общепринятым в отечественной психиатрии и наркологии понятием прогредиентности, но не являющийся его аналогом, особенно с учетом первичного психиатрического значения термина. Какие же клинические характеристики болезней зависимости от ПАВ и их количественные значения возможно и правомерно использовать для выявления наследственных форм?

Клинический фенотип болезней зависимости от ПАВ. Как отмечают, трансмиссия наследуемости зависимости происходит через биологическую восприимчивость, ассоциированную с факторами внешней среды, существует логичная связь между биологической восприимчивостью (наследственной предрасположенностью) и фенотипами высокого риска развития зависимости от ПАВ [59]. Предполагается, что дофаминергические механизмы существенно влияют на различные аспекты фенотипов аддикции [60–63].

Вопрос о фенотипе (фенотипах) мультифакториальных полигенных заболеваний достаточно сложен даже в практике соматической патологии, в области же психопатологии он приобретает особую трудность с учетом отсутствия возможностей включения в дефиницию клинико-лабораторных показателей и гипотетическую природу большинства представлений о патогенезе психических расстройств.

В последнее время активно развивается понятие "эндофенотипов" [64] как квазифенотипических систем, позволяющих структурировать сложные клинические проявления АЗ во взаимодействии с рядом количественных психологических, физиологических и электрофизиологичеcких характеристик [65–68].

Эндофенотипы ("внутренние", или промежуточные, фенотипы) - это измеряемые количественные специфические биомаркеры, коррелирующие с заболеванием за счет общих или максимально близких генетических механизмов. Эндофенотипы генетически проще и ближе к непосредственному уровню эффекта генов, уровень генетического влияния на них выше и лучше поддается статистическому и логическому анализу. В отличие от многообразия и сложности клинических проявлений (фенотипа) и конфликтности диагностических категорий, анализ эндофенотипов дает возможность понимания более простых взаимодействий "ген–маркер", а не "ген - клинический фенотип".

Важнейшие критерии эндофенотипов [64]: 1) связь или прямое участие в механизмах этиопатогенеза; 2) наследуемость; 3) независимость от клинического статуса (имеются как у пациентов в любой стадии или фазе заболевания, так и у здоровых). Использование эндофенотипов полезно для выявления генов, изменяющих риск развития заболевания: биомаркеры генетически проще и ближе к непосредственному уровню эффекта гена, и, возможно, уровень генетического влияния на них выше и лучше поддается статическому анализу. Примерами эндофенотипов могут быть данные нейровизуализации, электрофизиологические и когнитивные показатели. Перспективные и максимально близкие к генетическому уровню контроля - протеомные и транскриптомные эндофенотипы. Однако часто построение эндофенотипа не означает возможности проведения прямых корреляций между клинической картиной заболевания и вариантами эндофенотипов и делает сомнительным анализ таких эндофенотипов в контексте взаимосвязи с генотипом [69].

Анализ генетического влияния на уровень риска развития болезней зависимости от ПАВ сложен как в силу комплексного характера заболевания и его динамических характеристик, так и очевидно различного генетического контроля его разных клинических проявлений. Например, показано, что диагностические категории АЗ, например в рамках DSM-IV (от англ. Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders - Руководство по диагностике и статистике психических расстройств 4-го пересмотра), сами по себе имеют различные по силе, времени и характеру проявлений генетические компоненты [70]. В силу многообразия клинических проявлений заболевания и отсутствия валидных количественных критериев клинического фенотипа как совокупности клинических признаков, достоверно связанных с семейной отягощенностью и специфичных для наследственной формы болезни, идентификация больных с наследственной зависимостью от ПАВ крайне затруднена [2, 14, 71].

Траектория развития зависимости от ПАВ как модель клинического фенотипа. Одним из оптимальных вариантов построения фенотипа зависимости от ПАВ может быть анализ собственно клинических данных, связанных с наследственным фактором, в рамках представления о формировании зависимости как динамическом процессе, основные черты которого хорошо изучены, а количественные параметры индивидуальны для каждого больного и подлежат группировке в целях статистического анализа на доказательной основе.

Обоснованным можно считать обсуждение динамики развития зависимости в терминах вероятной траектории развития - специфического паттерна формирования заболевания [39]. Термин "траектория" как объект количественного анализа в системе генетических и клинических "координат" представляется наиболее подходящим, в том числе для отделения от более емкого, сложного и, скорее, качественного понятия "клинической динамики" заболевания.

Анализ траектории развития зависимости с учетом влияния наличия и степени выраженности семейной отягощенности на каждый элемент (параметр) динамического фенотипа может способствовать построению валидной квантифицированной фенотипической структуры, оценка которой возможна количественными методами. С точки зрения генетического контроля процесса формирования зависимости наибольший интерес представляет период с момента первых проб ПАВ до появления сформированного СО [71], который обоснованно можно обсуждать в терминах "траектории" развития с вовлечением генетических факторов, формирующих как "ожидание подкрепления", так и сниженную способность самостоятельного отказа от потребления ПАВ [39].

Результаты такого подхода показали его адекватность и позволили выявить элементы клинических фенотипов АЗ [72] и зависимости от опиатов [73, 74]. Значимые диапазоны значений клинических параметров могут служить предварительными ориентирами для формулировки строгих критериев диагностики наследственных форм, особенно если параметр и его диапазоны связаны не только с фактом, но и со степенью отягощенности, что говорит об очень значительном генетическом контроле данного параметра.

Клинический фенотип АЗ . Наиболее чувствительными к влиянию отягощенности и ее степени следует признать возраст начала систематического злоупотребления алкоголем и длительность периода между знакомством с алкоголем и началом систематического злоупотребления. Эти результаты удовлетворяют парадигме предрасположения как состояния организма, при котором развитие зависимости облегчено на фоне высокой мотивации к злоупотреблению ПАВ [72].

Клинический фенотип зависимости от опиоидов (героина ). Возрастные параметры развития заболевания (возраст начала злоупотребления и возраст формирования СО) связаны с отягощенностью, а наиболее чувствительным к влиянию отягощенности и ее степени следует признать параметр периода поиска наркотика: длительность периода времени между началом первых проб алкоголя и началом первых проб наркотика, что также удовлетворяет парадигме предрасположения, выражающейся в данном случае в виде активного поиска вида ПАВ, дающего максимальный эффект [73, 74].

Таким образом, применение количественных методов оценки семейной отягощенности и траектории развития зависимости от ПАВ, а также анализ связи клинических параметров траектории с семейной отягощенностью и ее степенью на основе доказательного дизайна исследования дают возможность выявления клинических фенотипов наследственных форм наркологических заболеваний [39] для разработки строгих критериев их ранней дифференцированной диагностики, профилактики и эффективной, возможно, специфической и персонифицированной, терапии.

Имеется и важнейший профилактический аспект проблемы: генетический феномен предрасположенности к болезням зависимости от ПАВ, наблюдаемый в виде семейной отягощенности, диктует необходимость пристального внимания и особого подхода к детям и подросткам из таких семей, а сдерживание проявлений предрасположенности, давления "генетического груза" может стать оптимальным решением для снижения наркологических заболеваний [5, 50].

В контексте современной персонализированной медицины и реальной трансляции достижений фундаментальных исследований в клиническую практику наиболее важным направлением развития является развитие превентивной медицинской помощи с акцентом на профилактику как альтернативу малоэффективному терапевтическому процессу. Генетические исследования и подходы актуальны и востребованы при разработке и внедрении в практику современных эффективных низкопороговых профилактических программ в области наркологии и аддиктологии в целом. Семья пациента с аддиктивными расстройствами может рассматриваться как "точка входа" участников (дети и младшие сестры или братья пациента любого возраста) в рамках семейного генетического консультирования в целевые профилактические программы для группы высокого генетического риска с высоким уровнем персонализации и адекватного индивидуального подхода [50].

Предлагаемый подход обеспечивает выполнение важнейших условий оптимизации и повышения эффективности профилактики: 1) фокус на профилактических программах для целевых групп со снижением уровня латентности; 2) инструменты и схемы выявления групп высокого риска и получения доступа к ним; 3) комфортная "точка входа" в профилактические программы; 4) снижение возраста начала профилактики; 5) доступ к группе высокого риска без юридических и социальных ограничений [50].

Молекулярная генетика болезней зависимости от ПАВ изучает молекулярно-генетические механизмы этиологии и патогенеза заболевания на уровне ДНК, генов и генетических систем, механизмов их функционирования и регуляции.

Основные задачи:

Современная медицинская генетика рассматривает болезни зависимости от ПАВ в рамках обширного класса болезней с наследственным предрасположением мультифакториального характера и полигенной природы, причем механизм наследования предрасположенности не подчиняется классическим менделевским принципам наследования моногенных признаков. Предрасположенность представляет собой латентный популяционный феномен "спектрального" характера, индивидуумы с выраженной предрасположенностью имеют высокий уровень генетического риска развития болезней зависимости от ПАВ [30].

Индивидуальный уровень генетического риска развития этих заболеваний [30, 36] является следствием аддитивного (совместного, дополняющего) влияния значительного числа генов, от 40–50 до 150–200, по разным оценкам, влияние каждого из которых невелико [17, 43]. Особенности генов, входящих в полигенный генотип заболевания, могут быть выявлены при структурном анализе ДНК путем генотипирования.

Согласно консенсусной оценке по результатам когортных, популяционных, проспективных и лонгитудинальных исследований с применением методов метаанализа, группа высокого генетического риска развития болезней зависимости от ПАВ составляет 11–15% популяции [28]. Такие индивидуумы быстро заболевают и относятся к категории тяжелых, часто терапевтически резистентных больных, течение заболевания у них, как правило, безремиссионное с быстрым и неблагоприятным исходом, они нуждаются в ранней и эффективной диагностике, требуют проведения ранней профилактики и интенсивной, возможно, специфической и персонализированной терапии. Очевидна необходимость создания и верификации молекулярно-генетического инструмента для оценки индивидуального уровня генетического риска развития, прогноза наиболее вероятных вариантов развития, течения и диагностики наследственных форм болезней зависимости от ПАВ.

Генетическим субстратом болезней зависимости от ПАВ как болезней предрасположения считается феномен генетического полиморфизма: многие гены содержат вариабельные участки ДНК (полиморфные локусы), структура и частота встречаемости которых различна в популяции. Частота встречаемости полиморфных локусов значительно выше, чем частота мутаций, некоторые полиморфизмы встречаются у 40–50% индивидуумов. Как правило, полиморфные локусы представляют собой участки ДНК, где происходит замена или вставка единичных нуклеотидов (англ. single nucleotide polymorphism, SNP), либо составлены из повторов той или иной последовательности нуклеотидов разной длины (англ. short tandem repeat, STR), причем часто имеется полиморфизм количества таких повторов (англ. variable numder tandem repeat, VNTR). Каждый вариант полиморфизма на одной хромосоме обозначается как аллель, сочетание двух аллелей на двух хромосомах у одного индивидуума-носителя обозначается как генотип. Под гаплотипом понимается сочетание нескольких генотипов по разным локусам полиморфизма в одном гене у одного и того же носителя.

Предполагается, что носители разных полиморфных вариантов и их комбинаций имеют разный уровень генетического риска развития заболевания [36, 75], и возможно выявление молекулярно-генетических маркеров риска - полиморфных вариантов, носительство которых увеличивает вероятность развития заболевания [76]. Эта задача выполнима в рамках ДНК-диагностики - диагностических тестов и мероприятий, основанных на анализе ДНК индивидуума путем генотипирования.

Для анализа связи (ассоциации) вариантов полиморфизма генов с риском развития мультифакториальных и полигенных болезней предрасположения проводят исследования типа "случай–контроль" (англ. case–control), где пациенты составляют группу "случай", а "контролем" служит группа здоровых индивидуумов. Возможность вклада полиморфизма в уровень риска развития заболевания оценивают по различию частоты встречаемости полиморфного варианта в группах сравнения.

Исследования проводят с применением двух методических подходов, имеющих несколько принципиальных различий, идеологических и технологических [76, 77]: исследования генов-кандидатов и полногеномные ассоциативные исследования (от англ. Genome Wide Association Studies, GWAS). Несмотря на широкое развитие GWAS, их результаты в области генетики болезней зависимости от ПАВ являются конфликтными и спорными [17, 78], и патогенетический подход к поиску таких генов остается важнейшим методом анализа [79] даже с учетом как сложной организации генома), так и сложности самих нейрональных процессов, лежащих в основе заболевания [17, 80].

Ассоциативные исследования генов-кандидатов [англ. Candidate Genes Studies (CGAS)]

Исторически более ранний метод, позволивший существенно развить генетические исследования в области психиатрии и аддикций. В основе этого подхода лежит гипотеза о роли тех или иных систем и генов, их контролирующих (генов-кандидатов), в этиопатогенезе заболевания на основе доказательств - результатов исследований на животных с применением различных, в том числе генетических, экспериментальных моделей [81].

Имеется возможность выбирать системы генов для изучения (системный подход) на основе их функциональной роли и влияния на активность тех или иных систем, например нейрохимических. Выборки для такого варианта исследования могут быть меньше, есть возможность изучения любых видов полиморфизма, количество полиморфизмов не имеет значения, а количество индивидуумов может быть меньше, чем в варианте GWAS. Стоимость таких исследований также существенно ниже. Основной проблемой является выбор генов-кандидатов, или "нейрохимической мишени" исследования.

Очевидна необходимость выявления и анализа систем или сетей генов с разными иерархическими взаимовлияниями [80], что дает инструменты и возможности для выявления генетических систем, как определяющих индивидуальный уровень генетического риска [75], так и оценивающих определенные гены в механизмах развития болезней зависимости от ПАВ [81]. Любое нарушение (мутация, полиморфизм) даже одного гена в рамках сложной системы генетических взаимодействий может привести к функциональному разрушению всей генетической сети [82] и иметь серьезные последствия на системном уровне [83].

Влияние ПАВ на экспрессию (функциональную активность) генов и механизмы, регулирующие экспрессию, а также процессы трансляции и посттрансляционных перестроек продуктов генов являются предметом многолетнего и интенсивного изучения [84], однако выявлено удивительно мало генов, чья экспрессия действительно подвержена влиянию ПАВ (прежде всего алкоголя): это гены ионных каналов, рецепторов, транскрипционных факторов и белков, вовлеченных в функционирование синапсов и их функциональную коррекцию [85].

Значительный уровень фенотипической гетерогенности болезней зависимости от ПАВ [86] в сочетании с их генетической гетерогенностью диктует необходимость функционального патогенетического подхода к поиску систем генов, вовлеченных в этиопатогенез заболевания [75, 79]. Какие же гены влияют на уровень генетического риска развития болезней зависимости от ПАВ, увеличивая или уменьшая вероятность развития заболевания? Каким образом выбрать из 20 000 известных генов в составе генома человека те, влияние которых существенно и, что важнее всего, специфично и может быть доказано в рамках патогенетического подхода - адекватных представлений о механизмах развития заболевания?

Патогенетический подход к анализу генетического риска развития болезней зависимости от ПАВ. Мезокортиколимбическая ДА система является основой "системы подкрепления", или "награды" (англ. reward system), филогенетически древней части мозга, которая в норме формирует эмоциональную окраску мотиваций и обеспечивает позитивно-негативное эмоциональное подкрепление поведения с обратной связью, "принуждая" организм к поведенческим актам для выполнения витальных функций: питания, потребления жидкости и размножения [12, 87]. Система подкрепления считается сложной межсистемной и межфункциональной структурой, ее функция изменяется по мере развития организма, в немалой степени зависит от пола и находится под существенным генетическим контролем [13, 88, 89], а также во многом модулируется в процессе социальных отношений с активным участием генетических систем [35, 90].

ДА-нейромедиация в мезокортиколимбической системе обеспечивает подкрепляющий эффект как естественных (сахарин, пища), так и химических (ПАВ) стимулов [88], однако паттерны и характеристики активации ДА-системы для них различны как в экспериментальных моделях (сахарин, пища и кокаин [91], этанол [92]), так и в исследованиях на пациентах [93, 94]. Фактически патологическое влечение к ПАВ как основной психопатологический механизм болезней зависимости [95] является своеобразным "паразитом" системы подкрепления, использующим мощные механизмы этой системы для собственного развития и поддержания. С развитием зависимости витальные потребности организма уступают место потребности в новых приемах ПАВ, что хорошо известно как клинические проявления наркологических заболеваний [95]. Имеются прямые экспериментальные доказательства "конкурирующего" влияния подкрепляющего эффекта ПАВ на поведение, связанное с размножением [96] и пищей [88].

Ярко иллюстрирует возможности "паразитирующего характера" болезней зависимости "пищевая зависимость", в частности в виде клинической формы-синдрома "приступообразного переедания", имеющая все клинические характеристики болезни зависимости, где вместо химического агента патологическая активность "системы награды" возникает в результате нарушения физиологических систем восприятия наиболее естественного стимула - пищи [97, 98].

ДА-гипотеза является ведущей гипотезой формирования аддикций в целом, как химических, так и нехимических, и хорошо объясняет возможный механизм становления зависимости [1, 4, 60, 99], а также адекватна в отношении генетического контроля эффектов фармакотерапии заболевания [61, 100, 101]. Имеются доказательства ведущей роли "системы награды" и в формировании рискованного поведения в целом, в частности в рамках "поведенческих" аддикций [102], в том числе Интернет-зависимости [103] и патологического гэмблинга [104, 105]. В то же время ДА-гипотеза не отвечает на вопросы о том, почему этот процесс развивается только у определенной части популяции и что является необходимым для запуска этого механизма: длительный стаж потребления ПАВ, большие дозы ПАВ или некий статус "генетической готовности" индивидуума к развитию зависимости в виде специфических изменений в структуре и функции генов, контролирующих ДА-систему.

Имеются экспериментальные данные о значительной межиндивидуальной вариабельности как формирования подкрепляющего эффекта естественных стимулов (пища) и таких ПАВ, как опиоиды [106], стимуляторы (кокаин) [107] и этанол [108], так и уровня мотивации, возникающей при предъявлении стимулов, связанных с ПАВ (кокаином), причем уровень подкрепления естественными стимулами (пищей) может предсказывать этот уровень [107]. Лабораторные плацебо-контролируемые исследования с двойной маскировкой эффекта кокаина у зависимых от него индивидуумов выявили значительные межиндивидуальные различия его подкрепляющих и субъективных эффектов [109].

Вероятно, генетически обусловленная "настройка" "системы награды" проявляется задолго до встречи с ПАВ, и после первых контактов с химическим стимулом происходит запуск "цепной реакции" формирования зависимости. В основе состояния предрасположенности, видимо, лежат генетически обусловленные нейрохимические особенности ДА-нейромедиации и механизмов ее долговременной регуляции. Недавно с помощью позитронно-эмиссионной томографии получены прямые доказательства этого факта: выявлено снижение ДА-нейромедиации у здоровых субъектов с высокой степенью семейной отягощенности по АЗ в ответ на прием алкоголя и повышение этого показателя у субъектов с низкой степенью отягощенности [67]. Пациенты с зависимостью от ПАВ более чувствительны к подкрепляющим стимулам любого характера, чем здоровые, при этом ряд эффектов связан с семейной отягощенностью по АЗ [110], что подтверждает измененную чувствительность "системы награды" у наркологических больных при существенном генетическом влиянии.

Функциональная недостаточность ДА-нейромедиации в мезокортиколимбической системе, будучи основой возникновения и развития зависимости от ПАВ, вероятно, является следствием нарушения согласованной работы ансамбля генов, которые обеспечивают в норме синхронизированную и результативную дофаминергическую нейромедиацию [2, 89, 111], а в случае развитого заболевания формируют механизм воспроизведения аддиктивного цикла [112]. Значительная межиндивидуальная вариабельность эффектов ПАВ и поведенческих коррелятов развития и формирования зависимости от ПАВ в экспериментах подтверждает генетическую основу феномена предрасположения [108, 113, 114].

Таким образом, для понимания базовых механизмов развития зависимости от ПАВ и выявления специфических условий и факторов, повышающих риск возникновения зависимости, необходимо изучение систем генетического контроля работы ДА-системы и их нарушений, характерных для состояния биологической (генетической) предрасположенности, когда генетический риск развития заболевания максимален.

Наибольшее значение имеют гены, контролирующие основные, критические звенья функционирования ДА-системы: ДА-рецепторы типов 2 (DRD2) и 4 (DRD4), белок-трансмембранный переносчик ДА (DAT), ферменты синтеза ДА [тирозингидроксилаза (ТН) и его катаболизма (дофамин-β-гидроксилаза, DBH) и катехол-орто-метилтрансфераза] [2]. В современных исследованиях изучаются гены и системы генов, контролирующие различные нейромедиаторные и нейромодуляторные системы, в основном из вышеприведенного перечня [77, 80, 115], на основе представлений о первичном механизме действия разных видов ПАВ. В то же время крайне редко делаются попытки системной оценки генетического влияния нескольких иерархических звеньев в одной нейромедиаторной системе [83]. Вклад некоторых систем различен в зависимости от вида ПАВ [115], однако общим и важнейшим звеном патогенеза болезней зависимости от ПАВ является, безусловно, ДА-нейромедиаторная система [60, 116, 117].

Молекулярно-генетический профиль . Данные о вкладе полиморфизма генов в этиологию и патогенез болезней зависимости от ПАВ разнообразны и часто противоречивы как в полногеномных исследованиях типа GWAS [77], так и в исследованиях генов-кандидатов [28]. Несмотря на значительное количество исследований, самые ранние из которых датируются концом 80-х годов прошлого века, так и не выявлено однозначных генетических эффектов. Впрочем, эта ситуация характерна для генетики психических заболеваний в целом.

Имеется ряд существенных ограничений, которые могут лежать в основе конфликтности результатов.

Несмотря на значительный объем доказательств единства этиопатогенеза зависимости от разных видов ПАВ, АЗ и наркотическая зависимость в ассоциативных исследованиях практически повсеместно рассматриваются отдельно, и часто нет возможности оценки степени сходства/различий этих больных по частотам полиморфных локусов [123].

Классическая модель исследования "случай–контроль" подразумевает набор контрольной группы, участники которой абсолютно здоровы в отношении изучаемого заболевания. Однако концепция предрасположения предполагает наличие предрасположенности разной степени у любого члена популяции, но разной степени выраженности. С этой точки зрения здоровый контроль - это люди с небольшой степенью предрасположенности, которая на момент исследования не реализовалась в виде заболевания. Проводились исследования по сравнительной оценке "чистоты" контрольных групп с использованием "фильтрованного" контроля, который подразумевает детальный опрос и осмотр каждого члена контрольной группы и отсев при малейших признаках заболевания; оказалось, что результаты вполне сопоставимы и даже близки в рамках стандартных статистических критериев достоверности различий, что дает возможность опираться на контрольные группы, набранные по принципу отсутствия диагностических признаков заболевания на момент исследования [124].

С развитием молекулярной генетики сложных мультифакториальных заболеваний полигенной природы, в том числе болезней зависимости от ПАВ, становится понятно, что риск развития зависимости от ПАВ является следствием эффекта большого числа генов, влияющих на ряд функций мозга и действующих аддитивно, причем каждый из генов вносит сравнительно небольшую долю в суммарный риск [10, 125]. В связи с этим фактом адекватной и полезной является концепция полигенного молекулярно-генетического профиля (генопрофиля) болезней зависимости от ПАВ [30], близкий подход с применением полигенных профилей используется и в зарубежных исследованиях [36, 126], что говорит о перспективности данного направления и его высокой научной и практической значимости.

Молекулярно-генетический профиль (генопрофиль) - система взаимосвязанных генетических детерминант (вариантов полиморфизма), совокупность которых наиболее полно характеризует полигенное заболевание. Составляют генопрофиль его элементы: варианты аллелей, генотипов, гаплотипов по генам, вовлеченным в этиопатогенез заболевания. Различные генетические методы, такие как анализ сцепления, методы разделения аллелей, ассоциативные исследования и анализ инбредных, трансгенных и ген-нокаутных животных, дают сходные результаты: гены ДА-системы играют важную роль в предрасположенности к АЗ и наркотической зависимости [2, 113]. Построение генопрофиля по полиморфным локусам ключевых генов ДА-нейромедиаторной системы и пилотные исследования возможностей генопрофилирования наркологических пациентов показали перспективность этого направления исследований [2].

GWAS. Эти исследования дают возможность для изучения не отдельных генов-кандидатов и их систем, а всего генома как объекта генетического исследования. Первые исследования такого типа появились около 12–15 лет, и это направление стремительно развивается, прежде всего в рамках различных национальных и международных научных генетических консорциумов. Первые подобные исследования начали проводиться около 15 лет назад, за последние 10 лет произошел качественный скачок этого направления в связи с ростом объемов выборок и удешевлением технологии полногеномного генотипирования, а также с развитием новых возможностей биоинформатического анализа. В основе этого подхода лежит принципиальное отсутствие гипотезы о роли тех или иных генов, изучаются многочисленные полиморфизмы, распределенные в геноме человека, и чем больше полиморфизмов включено в исследование и чем больше группы сравнения (не менее 2–5 тыс. человек), тем выше достоверность получаемых статистических различий. Технологическим ограничением метода является использование только полиморфизмов типа SNP. Очень часто результатом таких исследований являются полиморфные варианты и их блоки, расположенные в генах, функция которых неизвестна, или в областях генома, известных как "бессмысленная" ДНК, не содержащих генов и составляющих значительную (до 40%) долю геномной последовательности человека. Важной проблемой является высокая стоимость оборудования и самого исследования.

Важными преимуществами GWAS является возможность вычисления на их основе важнейших генетических показателей - оценок наследуемости любых фенотипов (SNP-наследуемость), оценок генетических корреляций как степени "генетического перекрывания" или "доли общих генетических маркеров" для различных фенотипов и построения полигенных шкал риска (PRS, от англ. Polygenic Risk Scores) для оценки групповых и индивидуальных уровней генетического риска того или иного фенотипа.

Подходы, объединяемые общим термином Post-GWAS Analyses (анализ с использованием данных GWAS), направлены на построение PRS для предикции риска заболевания и поиск механизмов этиологии и патогенеза на основе генетических сигналов, что открывает новые возможности для изучения генетической основы болезней зависимости от ПАВ и аддикций в целом и поиска путей их профилактики, терапии и ранней диагностики [77, 78]. PRS строятся на основе данных масштабных GWAS [126] и являются, по сути, развитием концепции молекулярно-генетического профиля на новом технологическом уровне с возможностью анализа сотен тысяч генетических маркеров [127–129].

Некоторые исследования в этой области подтверждают важную роль генетического контроля системы награды мозга в механизмах формирования генетического риска болезней зависимости от ПАВ уже на новом уровне анализа [130]. Важным направлением исследований в рамках пост-GWAS-анализа является изучение роли генетических систем как модуляторов воздействия внешней среды, в первую очередь социальных факторов разного уровня [126], что представляется особенно важным для построения адекватных предиктивных моделей оценки риска АЗ с учетом взаимодействия генома и внешней среды (GxE interactions) при важнейшей роли семейной отягощенности как клинического проявления высокого уровня генетического риска [131].

Крайне важным оказывается тот фенотип, который используется для исследований типа GWAS, - вновь подтверждается слабость диагностических систем и важность оценки индивидуальных симпотомов и их вариабельности для выявления значимых генетических эффектов [78, 132].

В рамках GWAS удается выявить в том числе причинно-следственные отношения, например в рамках коморбидности депрессии и АЗ [133], причем высокий уровень генетического перекреста между АЗ и депрессией позволяет предполагать общие механизмы этиологии этих заболеваний [23], а также достоверно выявить генетическую общность между АЗ и шизофренией, депрессией и синдромом гиперактивности с дефицитом внимания, причем связь имеется именно с АЗ, а не с употреблением алкоголя в разных вариантах [134]. Все эти данные и впечатляющие результаты анализа данных полногеномных исследований делают критическим фактором любого генетического исследования тщательный анализ фенотипа (клинического, поведенческого, психометрического) в разных вариантах при условии тщательного отбора элементов фенотипа и единого протокола обследования каждого пациента.

Следует отметить, что, несмотря на значительные успехи в этой области, практически нет воспроизводимых результатов, которые были бы повторены на разных выборках в разных популяциях и разными исследовательскими группами. Такая ситуация характерна и для психических заболеваний в целом и, как считается, связана, с одной стороны, с проблемами оценки фенотипа заболевания, с другой стороны, с очевидно небольшими эффектами отдельных генов и их полиморфных вариантов. Вероятно, с развитием технологий и стандартизации оценки фенотипов наркологических заболеваний будут получены достоверные результаты о роли новых генетических маркеров в формировании генетического риска развития болезней зависимости от ПАВ. Для исследований типа GWAS адекватность и корректность формирования групп сравнения на основе качественных клинических фенотипов приобретает особое значение в связи с очень большими объемами выборок, и часто невозможность корректного "фенотипирования" приводит к конфликтности и противоречивости результатов таких исследований.

Проблемы генетических исследований в психиатрии хорошо известны: это слабые эффекты множества генов и генетических систем с аддитивным эффектом (генотип); слабость и неоднозначность патогенетических представлений; психиатрическая и соматическая коморбидность; полипрагмазия; отсутствие надежных и верифицированных объективных лабораторных тестов. Однако некоторые из них особенно актуальны для исследований популяции России, и прежде всего этнический фактор. Население России составляет около 140 млн человек, размещается очень неравномерно по значительной территории, полиэтнично с преобладанием славянского этноса кавказской расы, с крупными включениями множества малых народов азиатской расы и финно-угорской группы (Поволжье, Урал, Сибирь), а также народностей Крайнего Севера. В результате длительного проживания на единой территории и активного межэтнического смешивания, в том числе благодаря значительным миграционным процессам, популяция России представляет собой сложный этнический конгломерат. Многообразие и сложность культурных традиций и образа жизни в российской популяции не менее важны в контексте риска развития психических заболеваний, особенностей их манифеста, терапии и социального функционирования пациентов. Несмотря на значительные достижения отдельных научных групп, в России до сих не проведено ни одного GWAS в области психиатрической генетики, и популяция России не изучена на современном технологическом и научном уровне [135]. Данные о российской популяции практически не представлены в международных публикациях, не включены в современные метаанализы и не используются для построения моделей повышения качества оказания медицинской помощи пациентам психиатрического профиля. Нет собственных национальных геномных данных для разработки отечественных стандартов и рекомендаций в области фармакогенетики психических заболеваний.

Очевидно, что для решения общих и частных, специфических для России, проблем генетических исследований в психиатрии необходимы: 1) увеличение размеров выборок пациентов и контрольных групп; 2) контроль этнической гомогенности выборок; 3) стандартизация и формализация оценки фенотипов; 4) расширение возможностей генетического анализа; 5) расширение возможностей количественного анализа широкого спектра характеристик участников исследований для оценки эндофенотипов и фенотипов разных уровней; 6) акцент на проспективных доказательных исследованиях; 7) обеспечение возможностей дополнительных исследований образцов биоматериала в будущем с использованием новейших технологий.

Все эти задачи невозможно решить в одном научном центре или в рамках единичных временных коллабораций двух центров. Единственным реальным и прагматическим решением может быть создание консорциума по психиатрической генетике национального уровня. Появление такого консорциума обеспечит рост научной, практической, организационной и экономической эффективности исследований в области психиатрической генетики.

В 2017 г. был создан Российский национальный консорциум по психиатрической генетике (РНКПГ, англ. Russian National Consortium for Psychiatric Genetics, RNCPG) - первая в стране научная коллаборация национального масштаба ученых и врачей ведущих научных центров с участием профильных психиатрических и наркологических клиник [135]. С 2019 г. развивается проект Российского национального консорциума по психиатрической генетике "Изучение генетических факторов риска формирования алкогольной зависимости" с первым в России GWAS [136].

Насущными и актуальными задачами молекулярно-генетических исследований в наркологии являются построение, валидизация и оценка эффективности генопрофиля и его практического применения как диагностического инструмента для оценки уровня индивидуального генетического риска развития, прогнозирования наиболее вероятных вариантов развития и течения, а также диагностики наследственных форм болезней зависимости от ПАВ. Возможности для решения этих задач на современном технологическом и научном уровне связаны прежде всего с применением PRS различных вариантов клинических фенотипов болезней зависимости.

Важно отметить, что результаты генетических исследований болезней зависимости, как в рамках концепции "генов-кандидатов", так и при проведении GWAS, достаточно хорошо сочетаются в рамках парадигмы репликации полученных генетических маркеров: некоторые маркеры - полиморфизмы генов-кандидатов подтверждаются в качественных GWAS, и, наоборот, найденные в GWAS генетические маркеры часто, но не всегда, показывают хорошие уровни значимости в хорошо фенотипированных выборках небольшого размера. Сегодня появляются возможности детального изучения таких маркеров для оценки их эффектов на различные компоненты клинического фенотипа заболевания, а также его динамических характеристик, что особенно важно для наркологической практики.

Дополнительную сложность анализу генетического влияния придает множество данных, появившихся в последнее время, о большом значении в индивидуальной подверженности развитию болезней зависимости от ПАВ эпигенетических процессов - нарушений функционирования ДНК, не связанных с изменениями структуры генов [137]. Примерами таких нарушений служат: изменения уровня метилирования ДНК, влияющие на уровень экспрессии генов, вовлеченных в патогенез зависимости от ПАВ [138]; ремоделирование хроматина, в частности в виде нарушений ацетилирования гистонов, которое может оказывать влияние, например, на уровень добровольного потребления этанола животными [139]; эффекты регуляторных некодирующих РНК, которые могут изменять генетический риск развития зависимости от ПАВ [140], оказывать влияние на экспрессию генов и на потребление ПАВ в модельных системах [141].

С развитием современной психиатрической генетики становится очевидно, что анализ генетических факторов риска, выявление наследственных форм психических и наркологических заболеваний, а также генетических маркеров высокого риска их развития в целях профилактики и повышения эффективности терапии возможны на основе дименсионального и континуального подходов к диагностике, применения количественных методов анализа взаимодействия доменов биопсихосоциальной модели в рамках мультицентровых исследований больших выборок пациентов с применением валидизированных инструментов в рамках строгого доказательного дизайна.

Выявление, анализ и валидация качественных и специфических биомаркеров могут дать возможности для адекватной стратификации пациентов в отношении клинических особенностей развития и течения наркологического заболевания, его тяжести, эффективности терапии и качества терапевтических ремиссий. Эти задачи в области психиатрии и наркологии на сегодняшний день способны решать только современные генетические исследования [78]. Наступление "постгеномной эры" и значительный рост возможностей проведения широкомасштабных GWAS и построения на основе результатов таких исследований PRS дают основания для поиска и валидации адекватных генетических маркеров риска развития наркологических заболеваний, клинического течения и прогноза, а также приближают возможности для оценки индивидуального генетического риска развития болезней зависимости.

Ю.Л. Арзуманов, С.К. Судаков, И.Ю. Березина

ПАВ обладают широким спектром фармакологического действия. Благодаря сходству действия ПАВ вызывают очень сложные и неоднозначные комплексные процессы, приводящие к формированию зависимости. Однако для того чтобы зависимость от ПАВ сформировалась, необходимо многократно повторяющееся их влияние на ЦНС. Все ПАВ оказывают как общее неспецифическое воздействие, так и характерное только для конкретного вещества специфическое влияние на структуры мозга. Именно из суммы этих воздействий и складывается сложная архитектоника, определяемая как зависимость от ПАВ. Общим свойством ПАВ, вызывающих зависимость, является свойство вызывать положительное подкрепление. Специфические механизмы действия на ЦНС опиатов и психостимуляторов представлены на рис. 3-10 и 3-11.

Опиаты (см. рис. 3-10). В области вентральной покрышки располагаются тела нейронов, содержащих ДА, на них оказывает постоянное тормозное влияние воздействие γ-аминомасляная кислота (ГАМК), выделяющаяся из терминалей нейронов, ее синтезирующих. Выделение ГАМК находится под контролем нейронов, содержащих β-эндорфин. Его взаимодействие с μ-опиоидными рецепторами (MOR) на пресинаптических окончаниях ГАМК-нейронов приводит к уменьшению выделения ГАМК и, соответственно, снятию тормозных воздействий с ДА-нейронов. Это вызывает усиление выброса ДА в прилежащем ядре. Экзогенно введенные опиаты (морфин, героин, метадон и т.д.) взаимодействуют с опиатными рецепторами вместо β-эндорфина.

Психостимуляторы (см. рис. 3-11). Амфетамин и другие психостимуляторы проникают в пресинаптические окончания ДА-нейронов в прилежащем ядре и поступают в везикулы, содержащие ДА. Выделяясь вместе с ДА, амфетамин блокирует работу ДА-транспортера, ответственного за обратный захват ДА в пресинаптическую область. Это приводит к повышенному содержанию ДА в синаптической щели.

Еще в середине 50-х годов прошлого столетия в ЦНС млекопитающих были обнаружены области, электрическое раздражение которых приводило к появлению выраженных приятных ощущений и стремлению животных повторять стимуляции. Животные с вживленными в эти области электродами после минимального обучения начинали наносить себе электрические стимуляции этих областей мозга, то есть совершали самостимуляцию. Как показали соответствующие исследования, зоны позитивного подкрепления охватывают практически все лимбические структуры, лобные доли коры, латеральный гипоталамус и пути от среднего мозга, моста и верхних отделов продолговатого мозга.

Структуры, раздражение которых вызывает у животных выраженные реакции самораздражения, сосредоточены в латеральных отделах заднего гипоталамуса, снаружи и сверху нисходящей части свода, в области передней спайки и межножковых ядер. Основная локализация положительных эмоциогенных зон располагается по ходу медиального переднемозгового пучка и более мелких путей, связанных с этим пучком или входящих в его состав. Именно в этих областях проходят аксоны нейронов, содержащих катехоламины - ДА и НА, причем выраженность подкрепляющего эффекта при самостимуляции соответствует плотности этой иннервации [1].

Наряду с областями позитивного подкрепления в мозге обнаружены зоны, раздражение которых приводит к выраженным отрицательным эмоциональным реакциям животных. При этом животные стремятся никогда не повторять стимуляцию этих областей и быстро обучаются избегать ситуации, в которой им наносят подобные стимуляции. Области отрицательного подкрепления располагаются в перивентрикулярных отделах промежуточного и среднего мозга. Наиболее отчетливые отрицательные эмоциональные реакции наблюдаются при раздражении ядер вокруг III желудочка передне- и заднемедиальных, пара- и перивентрикулярных, задних и дорсальных ядер гипоталамуса, ретикулярной формации среднего мозга.

Широкое представительство эмоциогенных структур в мозге, возможно, является одной из причин многочисленных противоречивых научных данных о природе эмоций и особенно об их химических механизмах. К тому же надо иметь в виду данные В.Г. Зилова, показавшего, что в организации доминирующих биологических мотиваций участвуют одни и те же нейромедиаторы и олигопептиды, но в различных интеграционных соотношениях [2].

Вопрос заключается в том, как увязать молекулярные механизмы мотиваций и эмоций с системной реакцией человека и животных на наркотики?

Восходящие активирующие влияния мотивациогенных центров гипоталамуса распространяются на лимбические структуры мозга, определяя формирование субъективного эмоционального компонента соответствующих поведенческих реакций человека и животных. Эмоции позволяют субъектам адекватно оценивать исходные потребности и их удовлетворение. Разрушение лимбических структур приводит у животных к нарушению оценки потребностей и их удовлетворения. При этом наблюдаются неадекватно усиленные или ослабленные формы соответствующего поведения.

В системной организации поведенческих и психических актов мотивации и сопровождающие их эмоциональные ощущения представляют тесно связанные друг с другом процессы. В этих системных процессах мотивации составляют морфофункциональную, физико-химическую основу формирования эмоциональных ощущений. Эмоции, в свою очередь, отражают информационные процессы, разыгрывающиеся в функциональных системах поведенческого и психического уровня. Метаболические потребности и формирующиеся на их основе мотивации сопровождаются отрицательными эмоциональными ощущениями, позволяющими субъектам быстро оценивать возникшие потребности и строить адекватные формы поведения, ведущие к удовлетворению этих потребностей. Это чувство голода, жажды, страха, а также неприятные эмоциональные ощущения при необходимости достижения ответственных социальных целей.

Удовлетворение потребностей, достижение необходимых, полезных для жизнедеятельности приспособительных результатов, сопровождается противоположными по знаку положительными эмоциональными ощущениями. При рассогласовании достигнутых результатов поведения с потребными усиливается исходная отрицательная эмоция.

Особо следует подчеркнуть, что после неоднократного удовлетворения потребности положительные эмоции включаются в аппарат акцептора результатов действия и начинают активно опережающе предвидеться субъектами, испытывающими соответствующие потребности. Эмоции, таким образом, являются субъективным переживанием живыми существами их потребностей и воздействия факторов внешней среды.

П.К. Анохин рассматривал эмоции в качестве своеобразных "пеленгов" внутреннего состояния субъектов, позволяющих надежно оценивать потребности и действие на организм внешних, особенно подкрепляющих, факторов.

В соответствующей научной литературе имеются две группы теорий, объясняющих возникновение положительных эмоций.

С позиций теории функциональных систем [3] мотивации и подкрепления, будучи крайними компонентами системной архитектоники поведенческих актов, взаимодействуют по голографическому принципу на одних и тех же структурах акцептора результатов действия. При этом происходит как снижение исходной мотивации, так и формирование нового состояния организма. Системный подход объединяет, таким образом, обе вышеизложенные теории подкрепления.

Положительные эмоции подкрепления могут усилить отрицательную эмоцию мотивации на промежуточных этапах достижения приспособительного результата и ослабить ее при достижении конечного результата. Положительные эмоции подкрепления, так же как и отрицательные эмоции, сопровождающие мотивации, формируются по триггерному механизму, достигая своего апогея только при удовлетворении исходной доминирующей потребности. Достижение промежуточных результатов усиливает исходную мотивацию. Достижение конечного результата, удовлетворяющего исходную потребность, устраняет отрицательную эмоцию мотивации и формирует положительную эмоцию.

Аналогичным образом действуют и ПАВ. Обладая прямым действием на метаболизм нейронов мозга, ПАВ доводят триггерный механизм подкрепления до критической точки формирования положительной эмоции. Эмоции определяются деятельностью лимбических структур мозга, объединяющих обонятельный мозг, перегородку, гиппокамп, гипоталамус, амигдалярные тела, поясную извилину и энториальную кору. В лимбических образованиях мозга обнаружено множество клеточных рецепторов к нейромедиаторам: НА, серотонину, ацетилхолину и др., а также к ряду олигопептидов, особенно опиоидам.

Эмоции играют информационную роль в механизмах поведения и психической деятельности человека и животных. Они рассматриваются как эволюционно более древний способ информационной оценки живыми существами ведущих потребностей и их удовлетворения, а также действия на организм различных факторов внешней среды. Эмоции формируются на основе отношений живых существ к своему внутреннему состоянию и окружающей их внешней среде и позволяют информационно оценивать эти воздействия.

Информационную роль в мозге выполняют информационные олигопептиды, широко продуцируемые в лимбико-ретикулярных структурах мозга и коре больших полушарий. Именно олигопептиды включаются в звенья оценки потребностей и их удовлетворения.

Олигопептиды в ЦНС выступают в роли лигандов, связывающихся с аффинными рецепторами соответствующих нейронов мозга. Можно думать, что отсутствие связей лигандов с рецепторами нейронов лимбических структур мозга порождает отрицательные эмоциональные состояния. Наоборот, при взаимодействии лигандов с соответствующими рецепторами нейронов лимбических структур мозга формируются положительные эмоциональные реакции.

Гипотетически можно предполагать, что при стимуляции мотивациогенных лимбико-ретикулярных центров повышается чувствительность нейронов к лигандам. Одновременно увеличивается секреция лигандов нейронами соответствующих структур мозга. Объединение лигандов с рецепторами и порождает положительные эмоции.

В настоящее время полагают, что положительное подкрепление связано в первую очередь с активацией μ-опиатных рецепторов в вентральной покрышке среднего мозга и ДА-рецепторов в прилежащем ядре. Дофаминсодержащие нейроны, тела которых расположены в вентральной покрышке, распространяют свои отростки в область серединного переднего мозга, где иннервируют прилежащее ядро, вентральную часть бледного шара, фронтальную и поясную извилины коры мозга и другие отделы переднего мозга. Все эти отделы ЦНС связаны с формированием у животных поведения электрической самостимуляции. Однократное введение ПАВ, таких как опиаты, кокаин, амфетамин, этанол, никотин и каннабиноиды, активирует эти нейроны [4]. Характерно, что этот процесс не является специфическим для какого-либо одного вида подкрепления, а наблюдается всегда при достижении любого осознанного индивидуумом результата. Так, потребление пищи, жидкости, а также половое поведение приводят к вторичной активации ДА-рецепторов в прилежащем ядре. Разрушение структур, содержащих тела нейронов (вентральная покрышка), их аксоны и окончания (структуры промежуточного и переднего мозга), приводят к существенному уменьшению восприятия положительного подкрепляющего действия ПАВ.

Таким образом, формирование зависимости от ПАВ происходит при непосредственном участии системы подкрепления. Приятные ощущения и эйфория, возникающие при активации системы подкрепления, заставляют индивидуума активно стремиться к повторению этих ощущений.

Повторяющееся введение в организм ПАВ приводит к росту толерантности, когда для получения положительного подкрепления необходимо введение все больших доз ПАВ, и формированию СО при снижении в организме концентрации ПАВ. Считается, что рост толерантности возникает по причине того, что нейроны, имеющие опиоидные рецепторы, становятся менее чувствительными к действию ПАВ. Именно поэтому для того, чтобы нейроны вентральной покрышки среднего мозга выделили определенное количество ДА в прилежащем ядре, необходимо большее количество ПАВ.

Существует мнение, что формирование СО связано с изменениями в другой области мозга - голубоватом пятне. Нейроны голубоватого пятна синтезируют НА и распределяют его по другим отделам мозга, обусловливая тем самым общий уровень возбудимости, тонус вегетативных функций. ПАВ, например опиаты, взаимодействуя с опиоидными рецепторами на нейронах голубоватого пятна, подавляют выделение НА из нервных окончаний. В результате этого наблюдаются такие признаки интоксикации опиатами, как сонливость, замедление дыхания, снижение артериального давления (АД). По мере повторения воздействия опиатов нейроны голубоватого пятна перестраиваются, увеличивая свою активность, в результате чего, несмотря на продолжающуюся стимуляцию опиоидных рецепторов, из нервных окончаний выделяется нормальное количество НА. Во время отмены ПАВ опиаты перестают оказывать подавляющее действие на нейроны голубоватого пятна. Ненормально большое количество выделяющегося НА обусловливает у субъектов раздражительность, тревожность, агрессивность, тремор, диарею и др. [5, 6].

Не вызывает сомнения участие и других мозговых структур в формировании зависимости, толерантности и СО. Отмечено, что нейрофизиологические механизмы формирования опийной зависимости имеют много общего с процессами обучения и долговременной памяти. Именно в этих процессах могут быть задействованы метаболические изменения, происходящие в гиппокампе, миндалине и соответствующих корковых образованиях. Показано, что блокада синтеза белка и мРНК в этих отделах мозга существенно нарушает как процессы обучения и памяти, так и формирование наркотической зависимости [7].

Адаптация опиоидных рецепторов в областях, отвечающих за регуляцию болевых ощущений (больших ядрах шва, покрышке, центральном сером веществе, задних рогах спинного мозга), приводит к толерантности в отношении аналгетического действия опиатов и возникновению болевого компонента СО. Уменьшение выброса ДА в окончаниях нейронов, локализованных в прилежащем ядре, нарушает восприятие индивидуумом нормального положительного подкрепления, возникающего при удовлетворении биологических и социальных потребностей, как результат, возникают снижение эмоциональности и депрессия [8].

Таким образом, систематическое употребление опиатов приводит к изменению в определенных метаболических процессах. На основании этого сформулирована модель наркотической зависимости, получившая название "изменение установленной точки". Согласно этой модели опиаты изменяют физиологические установки, генетически определенные для каждого индивидуума [9].

Существует несколько вариантов данной модели. Базируясь на том, что нейроны системы подкрепления "установлены" на выделение при положительном подкреплении определенного количества ДА и НА, полагают, что опиаты вызывают зависимость путем формирования порочного круга изменения этой "установленной" точки. Эта модель учитывает позитивные (при действии опиатов) и негативные (при их отсутствии) изменения.

Другой вариант данной модели описывает иную "установленную" точку - характеристики ауторецепторов, подавляющих дальнейший выброс ДА при избыточном возрастании его концентрации в прилежащем ядре. Согласно этой модели, при систематическом употреблении героина происходит увеличение количества и аффинности ауторецепторов к ДА. В результате для выделения определенного количества ДА требуется большее количество опиатов. Во время отмены опиатов выделение ДА в прилежащем ядре снижается, что приводит к дисфории и другим проявлениям СО.

Третий вариант модели описывает в качестве "установленной" точки содержание возбуждающих аминокислот, в частности глутамата, обусловливающих активность нейронов коры головного мозга. Хроническое введение в организм опиатов усиливает возбудимость корковых нейронов путем активации памяти о предыдущем действии вещества и обстановочной афферентации, происходящей в это время. Считают, что именно усиленная корковая активность формирует патологическое влечение к опиатам. Действительно, антагонисты возбуждающих аминокислот оказывают подавляющее действие на влечение к героину [10].

Изложенное выше позволяет думать, что при первичных пробах наркотических веществ происходит активация механизмов положительного подкрепления, которая в первую очередь проявляется в быстрых рецепторных и метаболических изменениях в основном в системе опиоидов и моноаминов. Возможно, что эти изменения и приводят к формированию патологического влечения к ПАВ. Длительное же употребление наркотиков вызывает повышение толерантности и СО, что отражается в основном в структурах, связанных с формированием долговременной памяти, синтезе белка и изменениях в работе генетического аппарата нервных клеток. При этом перестраиваются рецепторы и изменяется метаболизм нервных клеток. Изменяются нервные связи и формируются новые функциональные системы, результатом деятельности которых является введение в организм новых порций наркотика.

Формирование зависимости - это, по сути, формирование акцептора результатов действия, где результатом является положительная эмоция, возникающая при взаимодействии наркотика с рецепторами. Задача преодоления завсимости - разрушить либо физически (воздействуя на соответствующие структуры мозга), либо химически (воздействуя препаратами на нейрохимические механизмы) наркотический акцептор результатов действия и таким образом подавить основной симптом опиатной зависимости - патологическое влечение к наркотику [11].

Существует мнение, что первичной мишенью действия этанола является клеточная мембрана. Этим частично объясняется полиморфизм наносимых им повреждений и изменений. Наибольшему воздействию подвергаются клетки с относительно большой поверхностью. К такого рода клеткам относятся интернейроны (вставочные нейроны), клетки ретикулярной формации, микроглии и клетки с большим числом синапсов, как, например, полисинаптические нейроны ассоциативной коры. Синапсы клеток из-за своей высокой проницаемости особенно чувствительны к действию алкоголя.

До настоящего времени нет единого мнения, на какие именно структуры наиболее сильно влияет алкоголь. Опыты на животных показали, что алкоголь в дозе 1 г/кг вызывал начальное увеличение частоты и амплитуды волн спонтанной электроэнцефалограммы в корковых зонах и уменьшение - в среднемозговой ретикулярной формации при всех концентрациях раствора алкоголя. Однако при более высоких концентрациях имело место выраженное уменьшение частоты и амплитуды волн во всех отведениях при заметной тормозной поведенческой реакции [12].

Некоторые исследователи считают, что алкоголь и героин первично действуют на высшие корковые функции и уже потом на подкорковые; другие, напротив, полагают, что первично алкоголь действует на ретикулярную формацию и уже потом на кору; наконец, третьи считают, что в принципе ПАВ оказывают диффузное воздействие на все структуры мозга [13].

В экспериментальных исследованиях на животных уже давно моделируется алкогольная мотивация, а также изучаются биологические механизмы развития АЗ. Однако моделирование таких сложных многофакторных заболеваний, как алкоголизм и наркомания, на животных представляет значительную проблему, так как важной причиной, способствующей формированию и развитию этих заболеваний, являются факторы социального характера, моделирование которых на животных практически невозможно.

Именно поэтому изучение нейрофизиологических особенностей деятельности ЦНС, в частности высших психических функций мозга, у больных, страдающих зависимостью от ПАВ, имеет большое значение для наркологии: необходимо не только раскрыть механизмы аддикции и нейрофизиологические механизмы, определяющие характер развития и тяжесть заболевания, но и решить практические задачи, связанные с разработкой методов лечения и осуществления профилактических мероприятий.

В настоящее время в связи с расширением знаний об анатомических структурах и клеточных процессах, лежащих в основе психических расстройств у людей, принимающих ПАВ, большое внимание уделяют методам, позволяющим объективизировать информацию о когнитивных процессах [2, 14]. В век доказательной медицины и объективизации психических процессов изучение психофизиологических нарушений у больных, страдающих зависимостью от ПАВ, остается значимым и актуальным в наркологической практике. Важность изучения влияния ПАВ на когнитивные функции заключается также в том, что в современных условиях жизни человеку требуются высокий уровень внимания, высокое качество обработки больших информационных потоков, возможность быстрого принятия решений, а, как известно, именно эти функции страдают в первую очередь у злоупотребляющих ПАВ.

Результаты нейровизуализационных исследований показали, что хроническое злоупотребление ПАВ влияет на префронтальную кору, островок, таламус, миндалину и т.д. [1, 4, 15, 16]. Данные МРТ подтверждают гипотезу о том, что у длительно злоупотребляющих ПАВ отмечается снижение плотности серого вещества в префронтальных и височных областях коры головного мозга, ответственных за когнитивные функции [17, 18].

Результаты, полученные с применением функциональной МРТ у злоупотребляющих ПАВ, показали значительное увеличение мозговой активности в вентральной области покрышки, также был показан дефицит когнитивного контроля, характеризующийся гипоактивностью в префронтальной коре и поясной извилине [19].

Современная клиническая нейрофизиология наряду с нейровизуализационными технологиями [позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ), функциональной МРТ, однофотонно-эмиссионной КТ] имеет в своем арсенале различные инструменты для оценки электрической активности головного мозга: это электроэнцефалограмма (ЭЭГ) высокой плотности, магнитоэнцефалография, а также вызванные потенциалы (ВП) различной модальности.

Метод ВП в клинической практике используют начиная с 60-х годов прошлого века. Он позволяет оценивать функциональное состояние образований мозга, связанных с проведением и обработкой афферентного сигнала определенной модальности [20–23]. Методика регистрации ВП является неинвазивной, относительно недорогой, что позволяет широко использовать ее в оценке как сенсорных, так и корковых функций.

В настоящее время одним из нейрофизиологических методов, позволяющих оценить проведение сигнала по слуховым путям ствола головного мозга, является метод стволового акустического вызванного потенциала (САВП). САВП представляет собой наиболее стабильный и устойчивый к метаболическим, токсическим нарушениям и влиянию наркотических препаратов электрический ответ мозга [24], поэтому он может быть использован в оценке состояния стволовых систем головного мозга, в том числе у злоупотребляющих ПАВ. В многочисленных экспериментальных, а затем и клинических работах предположительно показаны источники возникновения отдельных компонентов САВП [25–29]. Согласно современным представлениям, в САВП выделяют пять основных компонентов, каждый из которых связан с возбуждением различных образований слухового афферентного пути, начиная с периферического уровня и заканчивая уровнем нижних бугров четверохолмия: I пик представляет собой потенциал действия слухового нерва; II пик связан с кохлеарными ядрами; III - с верхним оливарным комплексом; IV - отражает прохождение афферентного сигнала по волокнам латерального лемниска; V - возбуждение нижних бугров четверохолмия (рис. 3-12).

Работы, посвященные исследованию САВП у пациентов с АЗ, немногочисленны, при этом большинство исследований было проведено в 1980–1990-е годы. В данных работах было показано, что у злоупотребляющих алкоголем отмечается увеличение пиковых латентностей САВП с III по VII компонент, а также межпиковых интервалов (МПИ) I–III, I–V [28, 30–37].

N.S. Chu, K.C. Squires (1980) показали увеличение МПИ I–V САВП у пациентов с АЗ с наличием неврологической симптоматики. Пациенты с синдромом Вернике–Корсакова, деменцией или мозжечковой атаксией показали наибольшие изменения в показателях пиковых латентностей и МПИ САВП [38]. H. Begleiter и соавт. (1981) показали удлинение МПИ I–V на 0,95 мс у 17 пациентов с трехнедельным абстинентным синдромом, объяснив выявленное нарушение демиелинизацией и отеком в области ствола головного мозга [39].

Y.W. Chan и соавт. (1985) зарегистрировали САВП у 25 пациентов с синдромом Вернике–Корсакова, а также у 56 пациентов с алкоголизмом без синдрома Вернике–Корсакова, 24 из которых имели мозжечковую атаксию. Нарушения показателей САВП были обнаружены у 48% пациентов с синдромом Вернике–Корсакова, у 25% пациентов с алкоголизмом без синдрома Вернике–Корсакова, но с мозжечковой атаксией, и у 13% пациентов с алкоголизмом без синдрома Вернике–Корсакова и мозжечковой атаксией. Отмечалось увеличение МПИ I–V во всех обследуемых группах пациентов, при этом в группе пациентов с синдромом Вернике–Корсакова чаще наблюдалось увеличение МПИ I–V и I–III, чем в группе пациентов без данного синдрома. МПИ I–III был увеличен у 32% пациентов с синдромом Вернике–Корсакова и только у 6% пациентов, страдающих алкоголизмом без синдрома Вернике–Корсакова. При этом показатели МПИ I–III, I–V улучшились после лечения тиамином и воздержания от приема алкоголя [31]. W. Haas, B. Nickel (1991) показали, что увеличение МПИ I–V может быть чувствительным маркером в ранней диагностике энцефалопатии Вернике [34].

J.B. Spitzer, C.W. Newman (1987) показали влияние детоксикационных мероприятий на показатели САВП у пациентов, злоупотребляющих алкоголем. У пациентов с АЗ при проведении детоксикационных мероприятий отмечалось нарушение конфигурации ответа со снижением его амплитуды по сравнению с контрольной группой. При этом авторы не пытаются интерпретировать полученные результаты из-за высокой вариабельности в показателях пиковых латентностей и амплитуды САВП у пациентов с АЗ [36].

B.Klemm и W. Hass (1990) показали влияние различной концентрации алкоголя в крови (в диапазоне от 0,62 до 2,04%) на показатели САВП [35]. Последняя зарубежная публикация по регистрации САВП у пациентов, страдающих АЗ, датируется 1994 г., в ней показано, что показатели пиковых латентностей V компонента, а также МПИ III–V, I–V САВП статистически достоверно улучшались у пациентов с хроническим алкоголизмом, воздерживающихся от приема алкоголя в течение 1 года (р <0,01). Наиболее заметные различия были в период 5–12 мес с сокращением показателей пиковых латентностей V компонента (р <0,01) и МПИ I–V (р <0,01); в первые 5 мес наблюдалось только укорочение МПИ III–V (р <0,01). Восстановление нарушения проведения звукового сигнала по слуховым путям ствола головного мозга на понто-мезэнцефальном уровне, вызванного хроническим употреблением алкоголя, после 1 года воздержания, было неполным, хотя отмечалась тенденция к нормализации показателей САВП [40].

В отечественной литературе также очень мало исследований, посвященных изучению САВП при хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) [41–47], при этом большинство их было выполнено сотрудниками лаборатории клинической нейрофизиологии под руководством Ю.Л. Арзуманова, которые в своих работах показали удлинение пиковой латентности III и V компонентов САВП у больных алкоголизмом. Авторами было установлено, что нарушение проведения звукового сигнала по слуховым путям ствола головного мозга находится в прямой зависимости от таких факторов, как прогредиентность и длительность злоупотребления алкоголем. Наибольшая выраженность этого нарушения наблюдалась у больных, длительность заболевания которых превышала 7 лет [41, 42].

Позднее Н.А. Супонева (2005) в своей диссертационной работе, посвященной клинико-нейрофизиологическому анализу тяжелых форм дифтерийной полиневропатии, впервые доказала, что у пациентов с тяжелой формой дифтерийной полиневропатии, осложненной ХАИ, обнаруживаются признаки вовлечения структур ствола головного мозга [47].

В последней нашей публикации [48] было показано, что у пациентов с АЗ в 85% случаев были выявлены нарушения показателей САВП. В 52,5% случаев у пациентов с АЗ отмечались нарушения МПИ I–III, что, вероятно, объясняется скорее ухудшением проводниковой способности слухового нерва (возможно, вследствие демиелинизации), нежели функциональным состоянием изолированного участка каудального отдела моста. В 32,5% случаев у пациентов с АЗ по данным САВП выявлялись нарушения функционального состояния значительной части активирующей системы на уровне моста и понто-мезэнцефального соединения. Подобная картина изменения САВП наблюдалась у пациентов с длительностью алкоголизации более 20 лет. Таким образом, САВП целесообразно включать в обследование пациентов с АЗ, особенно в случае длительности алкоголизации более 20 лет, для выявления возможных нарушений проведения звукового сигнала по слуховым путям ствола головного мозга как на периферическом, так и на понто-мезэнцефальном уровне с целью корректировки проводимой медикаментозной терапии.

Кроме того, в последнее время при обследовании пациентов с зависимостью от ПАВ активно применяется метод ВП, связанного с событием (от англ. event-related potentials), - одних из наиболее распространенных когнитивных ВП, отражающих электрическую активность мозга в ответ на определенные сенсорные и когнитивные события, которые можно использовать для мониторинга электрической активности головного мозга, начиная от сенсорного восприятия и заканчивая высшими когнитивным процессами. В настоящее время методика когнитивных ВП включена Международной и Американской ассоциациями клинических нейрофизиологов в рекомендуемые методы исследования в клинической практике [49]. Одним из наиболее популярных и достаточно простых в применении является когнитивный ВП, возникающий в районе 300 мс, в связи с чем он получил название "волна Р300". Позднее этот компонент исследовался в большом количестве работ, где он регистрировался на значимые, требующие внимания стимулы. Часто его трактуют как коррелят процессов, связанных с приемом и переработкой информации (принятие решения; "значимость" стимула; когнитивная оценка стимула и т.д.). Р300 (Р3) - это высокоамплитудный положительный ответ (15–20 мкВ), имеющий максимальную амплитуду в лобно-центрально-теменных отведениях с пиковой латентностью около 300–350 мс для слуховых стимулов и 350–450 мс для зрительных стимулов. В компоненте Р3 также выделяют подкомпоненты Р3а и Р3b, являющиеся результатом возбуждения постсинаптических потенциалов, генерируемых через глутаматергические сети, где наиболее важную роль играют рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) [50, 51]. Подкомпоненты Р3а и Р3b различаются при применении 3-стимульной парадигмы стимуляции: в ответ на редкий (10%) стимул регистрируется Р3а с максимальной амплитудой в лобно-центральных отведениях, Р3b регистрируется на целевой стимул с максимальной амплитудой в теменных отведениях.

Психофармакологические исследования показали, что в генерации и модуляции Р300 участвуют различные системы нейротрансмиттеров, а именно холинергическая, норадренергическая, дофаминергическая, серотонинергическая и ГАМК-эргическая системы. ГАМК-эргические и холинергические агонисты влияют на снижение амплитуды волны Р300 и увеличивают ее латентный период, норадренергические агонисты оказывают противоположный эффект, влияние допамина и серотонина недостаточно изучено [2, 52]. Согласно результатам, полученным при помощи функциональной МРТ, подкомпоненты Р3а и Р3b генерируются в различных зонах мозга [6, 53].

В ряде исследований, проведенных с использованием электромагнитного томографа с низким разрешением, также показаны различные источники генерации компонентов Р3а и Р3b. Так, компонент Р3а локализуется в передней поясной извилине и лобной коре, компонент Р3b в задней части поясной извилины и верхней теменной доле [54–56]. В настоящее время существует ряд гипотез, предполагающих участие различных структур мозга в генерации волны Р300, суммируя которые, можно предположить о существовании как корковых (лобная, височная, теменная кора), так и подкорковых (гиппокамп, амигдала, бледный шар, вентро-латеральные ядра таламуса) источников [2, 23, 56–60].

T.Frodl-Bauch и соавт. в своем исследовании показали участие таламуса, гипоталамуса, медиобазальных отделов лобной доли в генерации ВП, связанных с событием [61]. Исследования, проведенные с помощью магнитоэнцефалографии, показали, что в генерации слуховых ВП, связанных с событием, принимают участие гиппокамп и височная кора [6, 58]. Таким образом, по амплитудно-временны́м показателям компонента Р300 ВП, связанных с событием, его топографии и локализации можно говорить о влиянии различных структур мозга, участвующих в когнитивных процессах, что позволяет использовать данный метод в психофизиологических исследованиях, в частности для оценки состояния когнитивных функций.

Многочисленные литературные данные свидетельствуют о том, что у страдающих алкоголизмом, а также у людей с высоким риском развития зависимости от алкоголя обработка поступающей информации мозгом происходит иначе, чем у не злоупотребляющих алкоголем. Одним из наиболее убедительных нейрофизиологических маркеров является снижение амплитуды компонента Р300. Большой вклад в исследование волны Р300 у лиц с высоким риском развития зависимости от ПАВ в отечественную науку внесли данные, полученные в лаборатории клинической нейрофизиологии под руководством профессора Ю.Л. Арзуманова [13, 41, 44, 62–64]. Ю.Л. Арзуманов и коллеги на протяжении многих лет изучали когнитивные ВП у больных алкоголизмом и наркоманиями, показав, что алкогольная интоксикация обладает латерализованным действием на кору больших полушарий головного мозга: у больных, в отличие от здоровых испытуемых, не происходит опережение в обработке сенсорной информации в правом полушарии, что может явиться одной из причин нарушений процессов восприятия. О выраженном угнетении функций правого полушария у больных, употребляющих ПАВ, отчетливо свидетельствуют психофизиологические исследования. Показано, что при решении сложных зрительно-пространственных задач наблюдается значительное увеличение скрытого периода регистрируемых в этих условиях поздних компонентов ВП коры головного мозга и уменьшение их амплитуды по сравнению со здоровыми людьми. При этом установлено, что в правом полушарии эти явления выражены сильнее, чем в левом. Существует даже так называемая "правополушарная гипотеза", акцентирующая положение о более сильном воздействии алкоголя на правое полушарие мозга по сравнению с левым. Это приводит к нарушению естественной функциональной межполушарной асимметрии, приводящему к изменениям в работе ЦНС [64].

Кроме того, у больных алкоголизмом имеет место диффузная неспецифическая активация коры головного мозга на предъявление осознанного мотивационно значимого слова с вовлечением структур лимбической системы. У больных алкоголизмом снижена амплитуда волны Р300 и увеличен латентный период (ЛП), что может говорить о нарушении процессов обработки поступающей информации и принятия решения, то есть нарушения оперативной памяти на события [13, 41, 43, 64, 65]. Снижение амплитуды компонента Р300 (как на слуховой, так и на зрительный стимул) зарегистрировано в группах высокого риска по злоупотреблению ПАВ, что может говорить об участии префронтальной коры головного мозга в инициации злоупотребления ПАВ и развитии алкогольной или наркотической зависимости [13, 41, 43, 64, 65]. Кроме того, ряд исследований показал, что амплитуда компонента Р300 ниже у женщин, страдающих алкоголизмом, по сравнению с мужчинами [66].

В последние годы в литературе появляются работы, показывающие, что изменения амплитудно-временны́х параметров компонента Р300 наблюдаются не только у больных алкоголизмом и героиновой наркоманией, но и у их детей.

В исследовании T. Antolin и соавт. [52] показатели амплитуды и ЛП компонента P300, зарегистрированные у детей в возрасте 12 лет, являлись предикторами злоупотребления ПАВ через 4 года после первичного обследования, то есть в возрасте 16 лет, показав значительный вклад лобных долей головного мозга в формирование компонента P300. Учитывая данные J.A. Kable и соавт. [67] о снижении активации медиобазальных отделов лобной доли слева у лиц с асоциальным расстройством личности по сравнению с контрольной группой, можно предположить, что недостаточность функций лобной коры левого полушария и ее связей с подкорковыми структурами является особенно неблагоприятным прогностическим фактором в отношении антисоциального поведения, включая злоупотребление ПАВ.

В исследовании S.R. Steinhauer и соавт. [56] была предпринята попытка изучения амплитудно-временны́х показателей ВП, связанных с событием (P300), как вероятного маркера риска развития алкоголизма. Были обследованы две группы испытуемых в возрасте от 8 до 18 лет. I группа (группа высокого риска) - 51 ребенок, у которых родственники первой и второй степени родства страдали от алкоголизма. II группа (группа низкого риска) - 42 ребенка, у которых родственники первой или второй степени родства не страдали от алкоголизма. Проводилась запись слуховых ВП, связанных с событием, в парадигме odd-ball. Полученные данные показали, что амплитуда компонента P300 была меньше у детей из группы высокого риска по сравнению с группой детей низкого риска развития зависимости от алкоголя. При анализе полученных данных с учетом пола и возраста (8–12 и 13–18 лет) было продемонстрировано, что показатели амплитуды компонента P300 были максимально снижены у подростков старшего возраста из группы высокого риска по сравнению с подростками из группы низкого риска развития зависимости от алкоголя. При этом показатели амплитуды и ЛП ранних компонентов N100 и P200 не коррелировали с группой риска развития зависимости от алкоголя. Таким образом, показатели компонента P300 могут служить маркером риска развития зависимости от алкоголя в старшем подростковом возрасте.

Можно предположить, что снижение амплитуды Р300 вызванного ответа может предшествовать началу хронического злоупотребления ПАВ и в дальнейшем попаданию в группу риска; в выборке лиц, не употреблявших алкоголь, но происходивших из семей алкоголиков, наблюдалось снижение амплитуды компонента Р300. Эти результаты особенно интересны, так как они получены вне алкогольной интоксикации (применение ВП, связанных с событием [20]).

К концу 80-х годов прошлого столетия детей, больных алкоголизмом, стали рассматривать как популяцию множественного риска. Получены данные о стержневых механизмах зависимости и предрасположенности [48]. Экспериментальные данные на животных выявили повреждающее действие алкоголя на потомство, причем не только со стороны алкоголизированных самок, но и со стороны алкоголизированных самцов [68].

Авторы полагают, что хроническое употребление алкоголя может оказывать воздействие на функции генома. Есть данные о том, что длительный прием алкоголя у мужчин вызывает гипогонадизм, импотенцию, уменьшение простаты. У этих больных рождаются дети со сниженной массой тела.

Хорошо известно, что в формировании наркотической зависимости существенную роль играют такие факторы, как толерантность и подкрепление. В их развитии важное место отводится условно-рефлекторным механизмам. Представляет интерес изучение нейрофизиологических механизмов, лежащих в основе наркотической мотивации у больных наркоманией, а также возможность формирования с помощью мотивационно значимых раздражителей временных связей. Подобного рода связи могут лежать в основе развития психической зависимости от наркотика. Изучение психофизиологических механизмов, лежащих в основе наркотической зависимости, исследование роли осознаваемых и неосознаваемых раздражителей при хронической наркотической интоксикации является чрезвычайно актуальной проблемой в наркологии.

И.С. Беритов [69], И.П. Павлов [70], Э.А. Асратян [71], П.К. Анохин [3] отмечали, что вся условно-рефлекторная деятельность протекает при посредстве прямых и обратных связей, развивающихся при образовании любого условного рефлекса.

В системе временных связей, отражающих последовательность действия на организм многочисленных внешних сигналов различной значимости, важную роль играют обратные связи [62]. Без понимания роли подобного рода связей в условно-рефлекторной деятельности, их места в структуре ассоциативного условного рефлекса невозможно объяснить те функциональные перестройки, которые происходят в высших отделах головного мозга в процессе замыкания, упрочения и угашения условного рефлекса.

Коснемся возможности образования ассоциаций с помощью осознаваемого и неосознаваемого, мотивационно значимого раздражителя, а также возможности изучения функциональной роли обратных временных связей в динамическом перераспределении корковой активности в процессе ассоциативной деятельности у больных наркоманией. В работе был использован метод регистрации усредненных ВП, послуживших надежным инструментом изучения особенностей пространственно-временной конфигурации электрической активности коры больших полушарий, с одной стороны, при раздражениях, достигающих уровня сознания, и, с другой стороны, при стимулах, не осознаваемых субъектом, но вызывающих биоэлектрические реакции. Анализу подвергались поздние компоненты вызванного ответа, являющиеся наиболее постоянными.

Показано, что реакция коры головного мозга на мотивационно значимые зрительные раздражители существенным образом меняется, когда они неоднократно подаются в комплексе. Очевидно, при многократном повторении двух последовательных раздражителей в коре головного мозга образуется новая временная связь - ассоциация, объединяющая элементы коры в одну функциональную систему. Применяемые раздражители, хотя и имели одну модальность, отличались по качеству (один стимул - простой, изображение полоски, другой - семантический, изображение слова). Вероятнее всего, их восприятие обеспечивается разными структурами коры.

Результаты данного исследования показали достаточную прочность временных связей, выработанных при хронической наркотической интоксикации. У больных героиновой наркоманией обнаружено влияние осознаваемого и неосознаваемого мотивационно значимого слова на состояние активности коры мозга [72].

Особый интерес вызывает факт изменения амплитудно-временны́х параметров вызванного ответа на первый стимул в предъявляемом комплексе. Поздние положительные волны ВП на сигнальный раздражитель, сочетающийся с мотивационно значимым словом, регистрировались с достоверно более коротким латентным периодом и с большей амплитудой, чем если бы вторым стимулом являлось нейтральное слово (рис. 3-13). Эти изменения были диффузными, так как отмечались во всех регистрируемых областях. Причем можно с определенностью утверждать, что изменения величины поздних компонентов ВП коры на мотивационно значимые раздражители не зависят от изменений функционального состояния периферических отделов зрительной системы, которые часто развиваются при отрицательных мотивационно значимых реакциях человека. Они не зависят также от физических характеристик стимулов, так как в данных исследованиях нейтральные и мотивационно значимые раздражители были совершенно одинаковыми по физической силе (освещенности, длительности экспозиции) [73].

Современные представления об организации функций мозга позволяют считать, что сопряженное перераспределение корковой активности в процессе становления и укрепления временной связи осуществляется путем вовлечения через кортико-ретикуло-кортикальные связи активирующих и тормозных систем ствола мозга и таламуса.

Изменения ВП в ответ на сигнальный раздражитель, связанные со значимостью и осознаваемостью подкрепляющего словесного раздражителя, могут произойти только после коркового анализа его семантических свойств. Если подкрепляющий раздражитель мотивационно значим и осознается, то изменения коркового ответа на сигнальный раздражитель сложны и являются результатом одновременного действия на корковые элементы сигнального раздражителя тормозных и активирующих неспецифических влияний. При этом включается дополнительная обратная связь через лимбическую систему, где интегрируются нервные механизмы мотивационных реакций. Причем эта дополнительная обратная временная связь по своему характеру положительная, и действие ее вызывает относительное облегчение позднего ВП на условный раздражитель. Итак, в случаях, когда второй стимул в последовательном комплексе осознаваем и мотивационно значим для человека, по механизму обратной связи происходит облегчение коркового ответа на первый стимул.

Таким образом, при установлении ассоциации между последовательно действующими осознаваемыми раздражителями значительно облегчается их восприятие, что в опытах выражалось в изменении коркового электрического ответа как на первый, так и на второй стимул в комплексе (рис. 3-14).

Известно, что при длительном злоупотреблении ПАВ наркотическое вещество как мотив подчиняет себе все остальные мотивации и становится ведущим и смыслообразующим для всего поведения, главенствующим в иерархии мотивов личности.

Длительная наркотическая интоксикация приводит к развитию зависимости, нейрофизиологический механизм которой базируется в стволовых и лимбических структурах мозга, в тех его областях, где располагается так называемая система подкрепления ("награды"). Эта система участвует в регуляции мотивационной сферы, эмоционального состояния, настроения, поведения человека в целом, в его адаптации к окружающему миру. Воздействие наркотиков приводит к интенсивному выбросу из депо нейромедиаторов из группы катехоламинов и, следовательно, к значительно более сильному возбуждению системы подкрепления, что может приводить к положительно окрашенным мотивационным переживаниям.

Результаты исследований у больных наркоманией свидетельствуют об ухудшении работы как левого, так и правого полушария мозга исследуемых [74].

Одинаковая реакция левого и правого полушарий на периферический сигнал, в результате которого происходит сглаживание межполушарных отношений, - факт труднообъяснимый.

При исследовании вызванной активности уже на 4-й день после начала, когда условный стимул предъявляется без сочетания со словесным подкрепляющим раздражителем, то есть в процессе угашения временной связи, не было обнаружено разницы ни в скрытом периоде, ни в амплитуде ответа как на стимул при нейтральном, так и на стимул при мотивационно значимом подкреплении. Таким образом, угашение выработанной ассоциативной связи наступало только на 3–4-й день исследования (см. рис. 3-14).

Для сохранения в памяти человека временной связи обязательно участие эмоционально-мотивационного компонента. Видимо, в случаях включения в механизм временной связи дополнительной эмоциональной активации из структур лимбической системы происходит фиксация следов сочетаемых раздражителей в памяти человека.

Как оказалось, можно выработать в эксперименте временную связь между неосознаваемым признаком зрительного стимула и эмоциональным раздражителем, то есть какой-либо неосознаваемый компонент сложного внешнего раздражителя может стать условным стимулом эмоционального возбуждения, если ранее этот компонент совпадал с эмоциональным раздражителем или эмоциональным состоянием данного субъекта [13, 43, 62].

У больных героиновой наркоманией при выработке временной связи с помощью неосознаваемого слова происходит значимое увеличение амплитуды и сокращение латентного периода волны Р300 во всех регистрируемых зонах обоих полушарий на сигнальный раздражитель, причем эти изменения очень стойкие и не угашаются в течение нескольких дней [65].

Возможность выработки условной связи с помощью неосознаваемого признака зрительного раздражителя еще раз подтверждает точку зрения об участии коркового механизма в реакциях на бессознательные сенсорные раздражения [62, 63].

В данном исследовании [62, 63] вырабатывалась довольно тонкая дифференцировка. Именно поэтому можно считать, что изменения ВП в исследованиях, где сигнальный раздражитель не осознавался исследуемым, отражают замыкание временной связи с участием коры головного мозга. Очевидно, эта связь образуется не только в неокортексе, но и между его нервными и воспринимающими зрительное раздражение элементами и структурами лимбической системы, в которых интегрируется эмоциональное поведение.

В работе использовались основные методические приемы выработки ассоциаций между двумя стимулами одной модальности, описанные выше. Была сделана попытка образовать временные связи с неосознаваемым признаком стимула (угол наклона полоски). Это проявилось с высокой степенью достоверности в увеличении амплитуды позднего положительного компонента волны Р300 ВП. Тот факт, что и при изолированном применении сигнального стимула, который в прошлом сочетался с эмоциональным словом, регистрируется компонент Р300 увеличенной амплитуды, является убедительным показателем выработки временной связи [62, 63].

Образование ассоциации изменяет характер коркового ответа на первый стимул. Возможно, что при действии первого стимула возбуждение распространяется по прямым связям к нейронным комплексам второго, эмоционального раздражителя. От последних по обратным связям возбуждаются нейроны, участвующие в восприятии первого стимула.

В условиях данного исследования, когда второй стимул был для испытуемого эмоциональным, возникшая при этом активация коры обусловила укорочение латентного периода и увеличение амплитуды позднего положительного компонента волны Р300 вызванного ответа коры [62, 63].

Результаты исследований у больных наркоманией свидетельствуют об ухудшении работы как левого, так и правого полушария мозга исследуемых [3, 62–65]. Сглаживание асимметрии полушарий на сигнал у больных героиновой наркоманией - факт редкий и очень интересный.

Например, у больных шизофренией с вялотекущим процессом без продуктивной симптоматики и вне периода активной терапии была зарегистрирована поздняя положительная волна Р300 в области правого и левого полушарий мозга [6]. Было обнаружено, что при шизофрении нарушается деятельность обоих полушарий, теряется "преимущество" в правом полушарии в скрытом периоде коркового ответа на сенсорное раздражение, а в левом полушарии - в его величине. Отмеченные нарушения приводят к сглаживанию асимметрии полушарий, расстройству их согласованной работы, что чрезвычайно важно для поведенческой деятельности личности, для ее высших когнитивных функций. Выявленные в исследованиях нарушения приводят к расстройству согласованной работы двух полушарий. Быть может, здесь можно говорить о своеобразном синдроме диссоциации психической деятельности.

В основе целого ряда расстройств мышления, согласно некоторым клинико-экспериментальным исследованиям, лежит нарушение "слаженного разговора" между двумя полушариями, определенный "дефицит интеграции". Нарушение межполушарного взаимодействия при наркомании может свидетельствовать о своеобразном синдроме рассогласования в скорости обработки сенсорной информации между правым и левым полушариями, в результате чего исчезают межполушарные различия, наблюдаемые в норме [43, 65]. Наверное, было бы преждевременно думать, что правое полушарие более ранимо, чем левое, что оно в первую очередь и сильнее реагирует на действие патогенного фактора. Для такого вывода пока мало фактов. Но можно с уверенностью утверждать, что в согласованной парной работе полушарий большую роль играет время, в течение которого происходит обработка сенсорной информации в правом полушарии, то есть осуществляется начальный этап сложного многозвеньевого процесса восприятия, а именно зрительно-пространственный анализ стимула.

Таким образом, характер коркового ответа на корковый стимул в значительной степени определяется свойствами и значимостью подкрепляющего раздражителя. Показана достаточная прочность временных связей, выработанных на неосознаваемом уровне при хронической наркотической интоксикации. Показано статистически значимое изменение в обоих полушариях скрытого периода и величины поздней волны вызванного ответа коры мозга на стимулы, сочетаемые с мотивационно значимыми неосознаваемыми словами.

Эти изменения были диффузными, ибо отмечались во всех регистрируемых областях. Угашение выработанной ассоциативной связи не наступало до конца исследования (исследование проводили 7 дней) (рис. 3-15).

Для сохранения в памяти человека временной связи обязательно участие эмоционально-мотивационного компонента. По-видимому, в случаях включения в механизм временной связи дополнительной эмоциональной активации из структур лимбической системы происходит фиксация следов сочетаемых раздражителей в памяти человека. Можно думать, что показанная в данном исследовании выработка временной связи между неосознаваемым признаком зрительного раздражителя и эмоциональным словом отражает один из нервных механизмов неосознанного восприятия внешних раздражителей, то есть так называемых явлений бессознательного [75].

Полученные данные имеют большое значение при решении клинических и реабилитационных вопросов, а также для разработки психотерапевтических устранений ассоциативных комплексов, сформированных вокруг мотивационной доминанты и способствующих актуализации влечения к наркотикам.

Н.Б. Гамалея, Л.И. Ульянова

Известно, что алкоголь и прочие ПАВ выступают в роли важных патогенных факторов, влияющих на показатели иммунитета, что выражается в дестабилизации иммунной системы и может привести к возникновению транзиторного иммунодефицитного состояния, а также повлечь за собой формирование рецидивирующих хронических патологических изменений в различных органах и системах [1–3]. При проникновении патогена, переохлаждении, стрессе, действии химических веществ, в частности ПАВ, организм человека может воспользоваться огромным арсеналом защитных механизмов иммунной системы, как врожденных (иммунологически неспецифических), так и адаптивных (иммунологически специфических) [4].

Механизмы врожденного иммунитета

В процессе эволюции для поддержания гомеостаза и защиты от генетически чужеродных агентов организм человека выработал наследуемые механизмы врожденного иммунитета (ВИ). Защитные механизмы ВИ подразделяются на две группы. В первую группу входят физические (температура тела, кашель, чихание, отделение слизи в респираторном тракте, рвота, диарея, мочеиспускание и др.) и химические (соляная кислота желудочного сока, желчные, органические кислоты и др.) факторы. Они не оказывают влияния на адаптивный иммунитет (АИ). Во вторую группу защитных механизмов ВИ входят факторы, формирующие процесс "доиммунного воспаления" и включающие в себя клеточные [полинуклеарные фагоциты, NK-клетки (естественные киллеры, от англ. Natural Killer), гранулоциты, тромбоциты и др.] и гуморальные (система комплемента, белки острой фазы воспаления, цитокины и др.) [5]. В работах последних лет показано, что существенный вклад в защитные механизмы организма вносят также эпителий кожи, дыхательных путей, ЖКТ, урогенитального тракта, а также эндотелий сердечно-сосудистой системы [6].

Важная роль в клеточных механизмах ВИ принадлежит фагоцитам (полинуклеарам крови), которые участвуют в реализации ответной реакции организма на внешние раздражители, а также контролируют клеточный состав и функциональную активность клеток собственного организма. Они очень подвижны, первыми из лейкоцитов отвечают на всевозможные воздействия различной природы и появляются в зоне воспаления на ранней стадии реакции. Среди фагоцитирующих клеток основную массу (60–70%) составляют нейтрофилы . Они неспособны к делению, являются секретирующими клетками, выделяющими содержимое своих гранул в ответ на различные стимулы, генерируют метаболиты О₂ , при избытке которых могут повреждаться ткани, способны расщеплять компоненты комплемента. Активированные нейтрофилы участвуют в повышении проницаемости сосудов и увеличении отека, являются продуцентами хемотаксинов (лейкотриена B4 и фактора активации тромбоцитов). На них обнаружены Fc-рецепторы для Fc-фрагмента иммуноглобулина G (IgG), при активации появляются рецепторы для С3b-компонента комплемента. Нейтрофилы экспрессируют на своей поверхности молекулы (лейкоцитарные антигены) главного комплекса гистосовместимости HLA (от англ. Human leucocytes antigens) класса I, на них отсутствуют молекулы HLA класса II, играющие основную роль в регуляции иммунного ответа [7]. Сравнительно недавно было установлено, что при определенных обстоятельствах нейтрофилы способны выполнять эффекторную (киллерную) функцию, аналогичную функции NK-клеток [5].

Кроме фагоцитов, в механизмах ВИ значительную роль играют NK-клетки , несущие антигенный маркер СD56⁺ . Эти клетки участвуют в эффекторных механизмах иммунных реакций [8]. Они не имеют антигенраспознающих рецепторов, позволяющих распознавать индивидуальные эпитопы чужеродных антигенов, и не формируют иммунологическую память на них. Распознавание сопровождается активацией NK-клеток, что определяет их быструю способность и готовность к защитным эффекторным функциям (уничтожению опухолевых и пораженных вирусами и бактериями клеток). Причем активация NK-клеток происходит в результате прямого действия чужеродных субстанций на их рецепторы и не требует размножения и созревания. С помощью рецепторных структур NK способны распознавать группы молекул, характерные для патогенов. Эффекторная функция NK-клеток - это их цитотоксичность и продукция цитокинов [интерферона γ (ИФНγ), фактора некроза опухоли α (ФНОα), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, интерлейкина-5 (ИЛ-5), ИЛ-8]. У них есть особые рецепторы, распознающие HLA класса I, - рецепторы, ингибирующие киллерную функцию, рецепторы к ИЛ-2 и ИФНγ.

В естественной защите организма человека от внешнего воздействия огромную роль играет присутствие в крови, лимфе и тканевой жидкости гуморальных факторов , прежде всего белков системы комплемента и белков острой фазы воспаления (С-реактивного белка, маннозосвязывающего лектина и др.), которые проявляют бактерицидные свойства. Важнейшим гуморальным фактором защитных механизмов ВИ является система комплемента [9], которая содержится в больших количествах в крови (составляет 10% белков плазмы крови) и представлена рядом белков клеточных мембран. Основная часть компонентов комплемента продуцируется клетками печени и частично макрофагами. Большое количество его компонентов, таких как С6 и С7, содержат нейтрофилы. Белки системы комплемента принимают участие в опсонизации микроорганизмов, облегчающей поглощение последних фагоцитами, лизисе бактерий и нейтрализации вирусов и инициируют сосудистые реакции воспаления. Под влиянием агрессивных агентов белки системы комплемента (малоактивные в норме) активируются тремя путями: классическим (активация осуществляется комплексом "антиген–антитело"), альтернативным (активация осуществляется непосредственно микроорганизмами) или лектиновым (активация осуществляется в результате связывания маннозосвязывающего лектина с углеводами).

Немаловажную роль в реализации гуморальных факторов ВИ играют белки острой фазы воспаления, в частности С-реактивный белок (СРБ) [5], который вырабатывается в больших количествах печенью в процессе развития воспаления, связывается с фосфорилхолином клеточной стенки ряда бактерий и одноклеточных грибов, но не с фосфорилхолином фосфолипидов клеточных мембран человека. Усиление выработки СРБ клетками печени происходит при непосредственном влиянии ИЛ-1. СРБ, связываясь с микробами, выступает в роли хемоаттрактанта для нейтрофилов, что обусловлено его опсонизирующим действием на микроорганизмы и тем самым активирует поглощение последних фагоцитами. СРБ открывает в фосфорилхолине структурные участки, которые взаимодействуют с С1-компонентом комплемента и активируют его по классическому пути.

Данные многочисленных исследований последних лет [10] говорят о непосредственном участии системы комплемента и СРБ в реакциях основных звеньев иммунитета. Они могут выступать в роли как про-, так и антиоксидантов, способны активировать другие факторы как неспецифической, так и специфической иммунной защиты организма. С другой стороны, система комплемента и СРБ сдерживают повышенную активность факторов воспаления и специфического ответа, защищая организм от аутоагрессии. Поэтому увеличение их содержания в сыворотке крови может говорить не только о нарушениях в иммунном гомеостазе при различных патологических процессах, но и о распространенности и тяжести этих нарушений.

В развитие "доиммунного воспаления" и его регуляцию существенный вклад также вносят провоспалительные (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα, ИФНγ) и противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, трансформирующий фактор роста β) цитокины, которые являются центральным звеном, регулирующим различные проявления иммунных взаимодействий [11].

При высокой эффективности защитных механизмов ВИ, который на этом уровне справляется с антигенной агрессией (деградация антигена и выведение продуктов его распада из организма), иммунная система не активируется и пребывает в состоянии покоя. В случае же нарушения барьерных функций и реакций ВИ происходит активация лимфоцитарных звеньев иммунной системы и формируется адаптивный, или лимфоцитарный, иммунный ответ [4].

Защитные механизмы адаптивного иммунитета

Защитные механизмы АИ принципиально отличаются от таковых ВИ. Они не наследуются [5], функционируют только при наличии антигена, зависят от его строения и опосредуются через гуморальные факторы и клетки. Последние несут на своей поверхности антигенраспознающие рецепторы и формируют иммунологическую память на чужеродный антиген, с которым они взаимодействовали. К существенным составляющим АИ относятся процессы межклеточных взаимодействий, размножение клеток-эффекторов и их дифференцировка, а также специальные структуры - DR-молекулы , входящие в состав HLA класса II.

Гуморальные механизмы АИ направлены против внеклеточных антигенов (бактерий, гельминтов, белковых молекул и др.). Конечный этап их - образование антител (Ig классов A, M, G и E), которое сопровождается взаимодействием антигенпредставляющих клеток (макрофагов, дендритных клеток), Т-хелперов и В-лимфоцитов и осуществляется посредством молекул адгезии. Последние играют определяющую роль не только в формировании иммунного ответа, но также в процессах миграции иммуноцитов, их рециркуляции, а также во всех реакциях иммунного ответа. Другой вид механизмов АИ формирует клеточный иммунитет , основной составляющей которого являются сенсибилизированные лимфоциты-киллеры (эффекторные клетки), уничтожающие различные клетки-мишени (опухолевые клетки; клетки, пораженные вирусами, бактериями, и др.). Важной составной частью АИ являются также антигенпредставляющие клетки (макрофаги, дендритные клетки лимфатических узлов, селезенки и других тканей, клетки Лангерханса, клетки эпидермиса и др.), T- и В-лимфоциты [5, 10].

Адаптивный иммунный ответ начинается с распознавания макрофагами (моноцитами крови, гистиоцитами соединительной ткани, эндотелиальными клетками кроветворных органов, купферовскими клетками печени и др.) антигена, переваривания и представления его иммунокомпетентным клеткам. В периферической крови здорового человека моноциты составляют 5–10% общего числа лейкоцитов, они появляются в зоне воспаления позднее нейтрофилов и могут выполнять фагоцитарную функцию. Макрофаги секретируют лизосомальные ферменты, компоненты комплемента, простагландины; тканевой фактор, запускающий каскад свертывания крови; ИФНα ; фактор, стимулирующий фибробласты; ИЛ-1 и др.; экспрессируют HLA-DR-молекулы. Благодаря этим молекулам макрофаги участвуют в презентации антигена T-лимфоцитам, обеспечивая тем самым T- и В-клеточный ответ, то есть являются антигенпредставляющими клетками, играющими основную роль в развитии АИ [10, 11].

Основными клетками, осуществляющими регуляторную и эффекторную функцию АИ, являются Т-лимфоциты. Они отвечают за специфичность действия иммунной системы и за сохранение иммунологической памяти [5]. С помощью специализированных популяций лимфоцитов организм способен распознавать "свое" и "чужое" и осуществлять специфически направленные цитотоксические реакции, а также продуцировать антитела. Помимо участия в клеточно-опосредованном иммунитете, субпопуляции Т-клеток играют важную роль в регуляции иммунного ответа и помогают В-лимфоцитам реагировать на антиген при гуморальном иммунном ответе. Т-лимфоциты содержат иммуноглобулиноподобный интегральный мембранный гликопротеин - рецептор Т-лимфоцитов (TCR) строго одной специфичности [10]. По экспрессии антигенных маркеров клеточной поверхности Т-клетки подразделяют на CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоциты (короткоживущие и быстро обновляющиеся). Т-клетки с мембранным маркером CD4⁺ подразделяются на регуляторные (Т-хелперы Th2) и эффекторные (Т-хелперы Th1). Т-хелперы Th2 при взаимодействии с антигенпредставляющими клетками распознают антиген, а при взаимодействии с В-лимфоцитами индуцируют гуморальный иммунный ответ (ответ второго типа). Th1-клетки при взаимодействии с макрофагами и цитотоксическими Т-лимфоцитами индуцируют клеточный иммунный ответ (ответ первого типа) [12]. Т-лимфоциты с мембранным маркером CD8⁺ также подразделяются на регуляторные и эффекторные - цитотоксические Т-лимфоциты. Регуляторные CD8⁺ Т-клетки регулируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность CD4⁺ -клеток. Эффекторные цитотоксические CD8⁺ Т-лимфоциты распознают антигенные пептиды, связанные с молекулами HLA класса I. Поскольку эти молекулы присутствуют практически на всех клетках организма человека, любая клетка, несущая измененные под действием антигенного пептида молекулы HLA класса I, превращается в клетку-мишень и уничтожается активированными цитотоксическими CD8⁺ Т-лимфоцитами-киллерами. На клеточной мембране CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток в спокойном состоянии (без всевозможной агрессии) экспрессируются молекулы HLA класса I и практически отсутствуют молекулы HLA класса II, тогда как при активации Т-лимфоцитов последние появляются на 70% этих клеток [8]. Среди Т-лимфоцитов выделяют также долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты - Т-клетки памяти (в их популяцию входят как CD4⁺ -, так и CD8⁺ -лимфоциты), экспрессирующие на своей поверхности молекулы СD45RO, в отличие от "наивных" малых лимфоцитов, которые экспрессируют молекулы CD45RA и находятся в фазе покоя. Т-клетки памяти находятся в фазе G1 клеточного цикла, что позволяет им сразу вступать в фазу митоза. Эти клетки образуются при первичной встрече с антигеном, "запоминают" особенности его детерминант, при повторном воздействии антигена развивают быстрый и повышенный ответ и экспрессируют на своей поверхности больше мембранных молекул, чем "наивные" малые Т-лимфоциты.

В-лимфоциты (СD19⁺ , CD20⁺ ) - короткоживущие (не более 10 дней) клетки, являются основными продуцентами антител. На их мембране находится антигенный рецептор - мономер IgM (ВСR ). В популяцию B-лимфоцитов входят: антигенпредставляющие клетки, экспрессирующие HLA-DR-молекулы (благодаря этим молекулам они могут участвовать в презентации антигена T-лимфоцитам, заменяя тем самым макрофаги и дендритные клетки); эффекторные В-лимфоциты - активированные клетки, которые размножаются и дифференцируются в плазматические клетки (вырабатывают антитела всех известных классов, не имеют поверхностных Ig, не экспрессируют HLA-DR молекулы); и В-клетки памяти (долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты), которые не превращаются в плазматические клетки и сохраняют "память" об антигене [5].

Немаловажную и, пожалуй, основную роль в регуляции АИ играют HLA I и II классов. Они осуществляют такие важнейшие физиологические функции, как взаимодействие всех иммунокомпетентных клеток организма, участвуют в распознавании своих и чужеродных клеток, в запуске и реализации иммунного ответа. Антигенраспознающие молекулы CD8, присутствующие на Т-лимфоцитах, способны "увидеть" и связать антиген только в комплексе с молекулами HLA класса I, тогда как CD4-молекулы на Т-клетках способны "увидеть" и связать антиген только в комплексе с молекулами HLA класса II. Система HLA осуществляет генетический контроль качества иммунного ответа, участвует в механизмах апоптоза (запрограммированной гибели) различных типов антигенпредставляющих клеток и в целом обеспечивает выживание человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии [10].

Алкогольная зависимость и иммунитет

Алкогольная интоксикация и устойчивость к инфекциям

Большинство ранних исследований были посвящены влиянию алкогольной интоксикации на резистентность организма к инфекционно-токсическим воздействиям. В них, в частности, установлено, что введение в пищевой рацион мышей 15% раствора этанола в течение 5–15 дней с последующим заражением их культурой стафилококка и токсинами возбудителей газовой гангрены приводило к значимому повышению резистентности к этим агентам, тогда как 30-дневное введение алкоголя мышам сопровождалось значительным снижением их резистентности к исследуемым факторам. После прекращения введения животным раствора этанола состояние иммунореактивности приходило к норме. Полученные сведения о снижении резистентности животных к инфекциям нашли свое подтверждение и в работах, посвященных изучению клеточных механизмов ВИ, которые проводились на моделях in vitro (на культурах лейкоцитов человека) и in vivo (на животных - мышах, крысах, кроликах). Установлено, что внесение в культуры лейкоцитов человека этанола в дозах 0,16–0,06 мг на 1 мл питательной среды, что соответствовало 1,6–0,6 г этанола на 1 л крови, или употребление животными аналогичных доз этанола в течение непродолжительного времени, приводило к активации макрофагов и нейтрофилов и к усилению бактерицидных свойств сыворотки крови. В то же время длительное (в течение 3–4 нед) употребление животными таких же доз алкоголя сменялось выраженным подавлением активности макрофагов и нейтрофилов. Внесение же в культуры лейкоцитов или кратковременное введение в пищевой рацион животных высоких доз 40% этанола (из расчета 6,4 г на 1 л крови и выше) приводило к угнетению активности фагоцитирующих клеток и снижению их количества [13, 14].

Аналогичные закономерности наблюдались и в наших исследованиях по влиянию этанола на функциональную активность фагоцитирующих клеток в культурах лейкоцитов крови человека in vitro [15]. Было установлено, что этанол в дозах, вызывающих у человека сильное (6×10^–1 г на 1 л крови) или слабое (6×10^–2 г на 1 л крови) опьянение, подавляет как спонтанную кислородзависимую, так и индуцированную зимозаном и форбол-меристат-ацетатом хемилюминесценцию фагоцитов. Однако в дозах 6×10^–3 –6×10^–5 г/л, то есть ниже дозы, вызывающей слабое опьянение, этанол не влиял ни на спонтанную, ни на индуцированную зимозаном и форбол-меристат-ацетатом хемилюминесценцию. Из этого следует, что этанол в высоких дозах приводит к нарушению функционального потенциала фагоцитирующих клеток.

Выявленные изменения функции фагоцитарной системы крови после алкогольной интоксикации нашли подтверждение и в исследованиях периферической крови больных алкоголизмом. Как свидетельствуют данные литературы [3], у лиц, злоупотребляющих алкоголем, число нейтрофилов в крови часто возрастает, особенно при алкогольном гепатите. Гистологические исследования биопсийного материала больных алкогольным гепатитом и циррозом выявили инфильтрацию печени нейтрофилами, и было высказано предположение, что повреждение ткани печени у таких больных обусловлено притоком к ней нейтрофилов (выделяют мощные ферменты, повреждающие ткань). Наряду с этим есть серия работ, указывающих на снижение у больных алкоголизмом миграции нейтрофилов в область воспаления, связанное с ослаблением хемотаксиса, уменьшением способности нейтрофилов прилипать к стенкам сосудов, снижением фагоцитарной активности и внутриклеточного киллинга бактерий, что отчасти объясняет снижение у больных алкоголизмом способности локализовать инфекцию, особенно если она вызвана инкапсулированными микроорганизмами [16].

Обнаруженные факты нашли подтверждение и в наших исследованиях [17]. Мы установили, что нарушение клеточных механизмов ВИ обусловлено алкогольной интоксикацией и коррелирует с дозой употребляемого алкоголя, что закономерно не только для больных алкоголизмом в случае отсутствия у них сопутствующей органной патологии, но также для здоровых лиц. После употребления 40% алкоголя (в количестве 0,2 л и более в течение 1–3 сут) в периферической крови как больных, так и здоровых наблюдалось значимое увеличение количества лейкоцитов, сопровождавшееся усилением их спонтанной кислородзависимой активности и снижением способности поглощать Candida albicans , а также значимое снижение содержания в крови NK-клеток и снижение их цитолитической активности в сравнении с нормой (здоровыми лицами, не употреблявшими алкоголь как минимум в течение предшествующего месяца). Напротив, при однократном употреблении здоровыми лицами 50 мл 40% водки или 150 мл 12% вина (за 17−19 ч до забора крови) исследованные показатели были в пределах нормы. Следовательно, алкогольная интоксикация является одной из причин нарушения клеточных механизмов ВИ и, как следствие такого нарушения, снижения резистентности к инфекциям.

Показано, что наиболее частыми причинами заболеваемости и смертности больных алкоголизмом являются тяжелые инфекции, в частности пневмонии [18], причем смертность от пневмоний при алкоголизме у мужчин выше в 7 раз, а у женщин - в 3 раза, чем у здоровых лиц. Отмечено, что в постоперационный период и после травм у злоупотребляющих алкоголем частота заболеваемости бактериальной, в том числе пневмококковой, формой пневмонии, намного выше, чем у непьющих лиц. Алкогольная интоксикация, кроме того, являлась фактором повышенного риска возникновения генерализованных инфекций со смертельным исходом (до 38%). Чаще всего из крови этих больных высевали Escherichia coli (в 57% случаев) и Klebsiella pneumoniae (в 17%). Одной из причин возникновения генерализованных инфекций у больных с АЗ наряду с нарушениями фагоцитарного звена ВИ являлись повышенная проницаемость слизистой оболочки кишечника для липополисахарида (ЛПС) - основного эндотоксина клеточной стенки грамотрицательных бактерий - и снижение клиренса ЛПС печенью [19]. Другая причина была связана с резким снижением эндотоксин-нейтрализующей активности сыворотки крови и с нарушением синтеза про- и противовоспалительных цитокинов альвеолярными макрофагами, что и вызывало ЛПС-индуцированное гиповоспалительное состояние ВИ.

Наблюдение в течение многих лет за контингентами лиц, злоупотребляющих алкоголем и наркотиками, показало их подверженность заболеваемости и смертности от туберкулеза [20]. Установлено, что в возникновении туберкулеза у больных алкоголизмом наряду с нарушениями функции фагоцитирующих клеток очевидную роль играет также нарушение функции NK-клеток, участвующих в защите организма от бактериальной и вирусной агрессии.

В последние годы рядом исследователей продемонстрирована высокая степень заражения вирусами гепатитов B (HBV) и C (HCV) при наличии у больных нескольких факторов риска, таких как злоупотребление алкоголем, наркотиками, гомосексуализм [21]. В общей группе больных алкоголизмом (включающей лиц с дополнительными факторами риска и без них) HBV или HCV обнаруживались чаще (в 10–50% случаев), чем у непьющих лиц. Более того, продолжительное употребление алкоголя в дозе 40 г водки в сутки в группе HCV-позитивных лиц приводило к развитию цирроза и рака печени чаще (в 32% случаев), чем у лиц, употреблявших алкоголь в меньших дозах (в 10% случаев). Увеличение суточных доз алкоголя до 41–80 г водки удваивало риск развития гепатоцеллюлярной карциномы у лиц, инфицированных HCV, и учетверяло этот риск при употреблении алкоголя в более высоких дозах. Среди механизмов повреждающего действия алкоголя на печень в условиях инфицирования HCV можно отметить следующие: усиление репликации HCV в печени, о чем свидетельствует более высокая концентрация рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса в крови; повышение частоты мутаций вируса HCV с образованием так называемых квазитипов, плохо узнаваемых иммунной системой; усиление апоптоза печеночных клеток; дисфункцию дендритных клеток селезенки, проявляющуюся изменением профиля синтезируемых ими иммунорегуляторных белков (повышением секреции ИЛ-1β и ИЛ-10, снижением секреции ФНОα, ИФНγ, ИЛ-12 и ИЛ-6). Повреждение печени при алкогольной интоксикации в условиях инфицирования HCV может быть также связано с угнетением иммунного ответа T-хелперных и T-цитотоксических лимфоцитов, играющих основную роль в элиминации вируса (что обусловлено, в свою очередь, дисфункцией дендритных клеток); с жировой дистрофией печени (стеатозом) и избыточным отложением в ней ионов железа; а также с оксидантным стрессом, характеризующимся повышением уровня свободных кислородных радикалов и уменьшением факторов антиоксидантной защиты [22].

Особый интерес представляют работы, посвященные изучению роли алкогольной интоксикации в резистентности к ВИЧ-инфекции и в прогрессировании симптомов инфицирования [23]. Существует мнение, что при алкогольной болезни повышается восприимчивость к ВИЧ-инфекции в момент заражения, а именно алкоголь способен усиливать инфицирование лимфоцитов периферической крови ВИЧ, то есть проявлять коморбидное действие, вследствие индукции в них синтеза эндогенного β-эндорфина и усиления экспрессии мРНК, специфичной для MOR. Это заключение подтверждается предотвращением усиления ВИЧ-инфекции, вызванного алкоголем или экзогенным β-эндорфином, при введении налтрексона или специфического антагониста MOR [24].

Алкогольная интоксикация и патологические изменения в органах

Очевидной причиной возникновения соматических заболеваний у злоупотребляющих алкоголем является действие этанола на жизненно важные органы человека. Наблюдаются изменения ЦНС (в том числе воспаление мозга), печени (гепатиты, цирроз), почек (воспалительные и онкологические заболевания), сердечно-сосудистой системы (алкогольные миокардиопатии, атеросклеротические изменения коронарных сосудов), ЖКТ и др.

Прежде чем попасть в печень и подвергнуться метаболизму, алкоголь из ЖКТ поступает в кровеносные сосуды и с кровью попадает во все жизненно важные органы, оказывая тем самым непосредственное влияние на них.

Показано, что алкогольная интоксикация способствует возникновению и развитию онкологических заболеваний пищевода, ЖКТ, что связано с нарушением эффекторных механизмов клеточного звена иммунной системы [25]. Наряду с этим алкогольная интоксикация может явиться одной из причин поражения поджелудочной железы, включая развитие алкогольного панкреатита. Было высказано предположение, что в патогенезе этого заболевания определенную роль играет нарушение гомеостаза цитокинов, которое обусловлено нарушением функции иммунокомпетентных клеток при длительной алкогольной интоксикации, а не генетическая предрасположенность к этому заболеванию [26].

Из ЖКТ основная часть алкоголя попадает в кровеносные сосуды, эндотелий которых, как известно, так же как и слизистая ЖКТ, отвечает на воздействие веществ химической природы [10]. Больные алкоголизмом входят в группу повышенного риска развития сердечно-cocудистых заболеваний, поскольку ХАИ способствует возникновению и развитию ишемической болезни сердца (ИБС) в результате атеросклеротических изменений в коронарных сосудах [27].

Действию алкогольной интоксикации также подвергается и ЦНС. Установлено, что алкогольная интоксикация угнетает функционирование головного мозга, а также вызывает нейровоспаление [23].

Поражение печени. Основными клетками печени являются гепатоциты, которые окисляют от 60 до 80% этанола в ацетальдегид [28]. Наблюдения последних лет свидетельствуют о том, что практически в 100% случаев у больных с АЗ регистрируются патологические изменения печени, а именно гепатиты и циррозы [29]. Существует точка зрения, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем иммунологические реакции играют ключевую роль в патогенезе хронической болезни печени, проявляющейся жировой дистрофией, гиалиновым некрозом и циррозом. Как показали гистологические исследования, при алкогольном гепатите у больных наблюдается гибель гепатоцитов, сопровождающаяся острым воспалением и инфильтрацией печени иммунными лимфоцитами. Исходя из этого, было высказано предположение об аутоиммунной природе заболевания печени, что и было подтверждено в серии работ по выявлению цитотоксических антител (аутоантител) к гепатоцитам у больных с различными поражениями печени алкогольного генеза. В процессе длительной алкогольной интоксикации в мембранах гепатоцитов происходят изменения, которые запускают иммунные реакции, повреждающие печеночную ткань. Наряду с этим было показано, что у пациентов с различными поражениями печени алкогольного генеза важную роль в повреждении гепатоцитов, помимо аутоантител, играет цитотоксическая активность нейтрофилов, цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток, которые непосредственно участвуют в возникновении фиброза печени и образовании иммунных комплексов, обладающих цитотоксической активностью. Немаловажная роль в патогенезе поражения печени алкогольного генеза отводится также хемокинам, привлекающим лейкоциты, которые индуцируют фиброгенез и апоптоз клеток печени.

Поражение почек. В силу того что в почках находится развитая сеть кровеносных сосудов, они могут быть подвержены действию циркулирующих иммунных комплексов и их отложению в клубочках, что приводит к развитию аутоиммунных процессов и обусловливает в дальнейшем развитие болезни иммунных комплексов.

Алкогольная интоксикация является фактором риска поражения и органа зрения. Было установлено, что у больных алкоголизмом нередко выявляются нарушения со стороны зрительных нервов и дегенеративные изменения сетчатки. Эти нарушения сопровождаются расстройствами как общего, так и локального иммунитета глаз [30].

Алкогольная интоксикация и клеточный иммунитет

Наиболее существенные изменения в результате алкогольной интоксикации у больных алкоголизмом происходят в Т-клеточном звене иммунной системы [31]. Они сопровождаются снижением в периферической крови количества CD4⁺ Т-хелперов, при этом количество CD8⁺ -лимфоцитов соответствует норме, что приводит к снижению отношения CD4⁺ /CD8⁺ -клеток. Кроме того, в крови таких больных снижается и количество CD19⁺ В-лимфоцитов. У больных алкоголизмом также наблюдается достоверное снижение пролиферативной реакции лимфоцитов крови в сравнении с группой здоровых лиц, как спонтанной (нестимулированной), так и стимулированной in vitro митогенами (фитогемагглютинином - ФГА, конканавалином А - Кон A и митогеном лаконоса) [16]. Необходимо подчеркнуть, что пролиферативный ответ лимфоцитов на митогены рассматривается как экспериментальная модель in vitro пролиферативной реакции клеток, происходящей под влиянием антигенов in vivo . Нами установлено, что наиболее выраженные изменения функциональной активности Т-лимфоцитов (хелперов и цитотоксических) наблюдаются после поступления в стационар больных в состоянии алкогольного абстинентного синдрома (ААС) [32]. Аналогичная закономерность была обнаружена и при обследовании здоровых лиц спустя 17−19 ч после употребления 40% алкоголя в количестве 0,2 л и более в течение 1−3 сут [33], а именно у всех обследованных наблюдался существенный дисбаланс иммунорегуляторных клеток, выражавшийся значимым снижением отношения CD4⁺ /CD8⁺ -клеток, главным образом за счет снижения количества CD4⁺ -лимфоцитов. В этих группах отмечалось также значимое увеличение спонтанного пролиферативного ответа лимфоцитов (не индуцированного митогенными лектинами) и снижение индекса стимуляции пролиферативного ответа T-лимфоцитов-хелперов (CD4⁺ ) при активации митогенным лектином ФГА и B-клеток - при активации ЛПС. Помимо этого, у здоровых лиц и у больных с АЗ начальной стадии наблюдалось увеличение индекса стимуляции пролиферативного ответа при активации лимфоцитов Кон A (индуцирует пролиферацию in vitro , главным образом CD8⁺ Т-лимфоцитов), в то время как у больных алкоголизмом стадии II наблюдалось, напротив, снижение этого индекса. Для сравнения отметим, что у здоровых лиц после однократного употребления алкоголя в количестве 50 мл 40% водки или 150 мл 12% вина и у больных алкоголизмом в ремиссии (продолжительностью 3−5 лет) эти показатели соответствовали норме [33].

Таким образом, выраженная алкогольная интоксикация приводит к снижению функционального потенциала Т-хелперного звена иммунной системы не только у больных алкоголизмом, но и у здоровых лиц без СЗА, что может явиться предпосылкой возникновения вторичного иммунодефицитного состояния, носящего, однако, транзиторный характер, поскольку у больных в ремиссии эти показатели нормализуются и соответствуют норме. Следует отметить также, что дефицит T-хелперов - ключевых клеток АИ, индуцирующих путем выработки многочисленных цитокинов работу всех его звеньев, лежит в основе высокого риска формирования инфекционных осложнений.

Эффективность функционирования клеточного звена иммунной системы в значительной степени связана с молекулами активации: адгезии, CD25 (рецептор к ИЛ-2), DR (HLA класса II) и др., которые появляются на лимфоцитах при развитии АИ [7]. Исследование периферической крови больных алкоголизмом вне интоксикации алкоголем и в состоянии СО показало, что существенных изменений в количестве клеток, несущих молекулы активации - CD25 и DR, по сравнению с непьющими лицами не наблюдается [16]. Однако, как утверждают авторы других работ, у больных алкоголизмом, страдающих доброкачественными и злокачественными новообразованиями, снижено количество лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов, CD4⁺ Т-лимфоцитов, CD19⁺ В-лимфоцитов, отношение CD4⁺ /CD8⁺ -клеток, а также количество клеток с экспрессией DR-молекул, в то время как количество CD8⁺ и NK-клеток соответствует нормальным значениям. Исходя из этого было сделано заключение, что алкогольная интоксикация снижает резистентность организма, и это является одной из причин возникновения как доброкачественных, так и злокачественных новообразований [25]. Нарушение активационного состава лимфоцитов периферической крови было обнаружено также и нами при обследовании больных алкоголизмом I и II стадии (до медикаментозного вмешательства) без патологических изменений органов и здоровых лиц [17, 32]. У больных алкоголизмом стадии I и у здоровых лиц спустя 17−19 ч после употребления 40% алкоголя в количестве 0,2 л и более в течение 1−3 сут в крови наблюдалось снижение процента активированных Т-хелперов с фенотипом CD4⁺ DR⁺ и активированных NK-клеток с фенотипом CD3^- CD56⁺ DR⁺ , а также повышение процента активированных CD8⁺ DR⁺ -лимфоцитов. У больных алкоголизмом стадии II, напротив, увеличивался процент не только CD8⁺ DR⁺ -, но и CD4⁺ DR⁺ -лимфоцитов, а также процент NK-клеток с фенотипом CD3^- CD56⁺ DR⁺ . Для сравнения следует отметить, что у здоровых лиц после однократного употребления алкоголя в количестве 50 мл 40% водки или 150 мл 12% вина и у больных алкоголизмом в ремиссии (продолжительностью 3−5 лет) процент упомянутых клеток в крови соответствовал норме. Cледовательно, выраженная алкогольная интоксикация влияет на состав активированных лимфоцитов и NK-клеток не только у больных алкоголизмом, но и у здоровых лиц без СЗА. В условиях повторяющейся алкогольной интоксикации из активированных CD8⁺ DR⁺ -лимфоцитов могут образоваться эффекторные цитолитические CD8⁺ Т-клетки-киллеры, способные распознавать видоизмененные клетки организма человека (несут видоизмененные молекулы HLA класса I), что и приводит к уничтожению этих клеток [33].

Полученные нами результаты исследования клеточного иммунитета у больных алкоголизмом и здоровых после алкогольной интоксикации были подтверждены также на экспериментальной модели острой алкогольной интоксикации, воспроизведенной in vitro на культурах лимфоцитов крови здоровых лиц [15]. В частности, было показано, что этанол обладает тропностью к CD8⁺ Т-лимфоцитам, что проявляется усилением экспрессии активационных молекул на этих клетках и снижением их экспрессии на CD4⁺ Т-лимфоцитах и NK-клетках.

Одним из механизмов реализации адаптации организма к воздействию различных чужеродных факторов извне, включая интоксикацию алкоголем, является программируемая гибель клеток (апоптоз). Показано, что после приема алкоголя здоровыми лицами их моноциты проявляют признаки апоптотической смерти, как и нейроны головного мозга от больных алкоголизмом [34], что связано с усилением синтеза ФНОβ. С другой стороны, усиление апоптоза в клетках печени, кишечника и миокарда связано, в частности, с повышением содержания проапоптотических факторов - рецептора 1 ФНОα и Fas-лигандов. Молекулярные механизмы усиления апоптоза в нейронах головного мозга также связаны с активацией Bax-зависимой каспазы-3 и не зависят от белка p53 (сенсор разрывов ДНК) или дефицита проапоптотических факторов семейства Bcl-2 (Bid или Bad) [35]. Кроме того, установлено, что алкогольная интоксикация вызывает усиление спонтанного апоптоза лимфоцитов и нейтрофилов, однако в процессе купирования СО алкоголя активируются механизмы, контролирующие процессы программируемой клеточной смерти, в результате чего индекс реализации апоптоза значительно снижается [34]. Аналогичные результаты были получены нами при обследовании больных алкоголизмом и здоровых лиц [2]. У больных с АЗ I стадии и у здоровых лиц (спустя 17−19 ч после употребления 40% алкоголя в количестве 0,2 л и более в течение 1−3 сут) в периферической крови наблюдалось увеличение процента лимфоцитов с экспрессией молекулы CD95⁺ (маркер запрограммированной клеточной гибели), что коррелировало с дозой употребляемого алкоголя, то есть чем выше была доза, тем значительнее было повышение процента этих клеток в периферической крови. Следовательно, выраженная алкогольная интоксикация приводит к гибели различных клеток иммунной системы не только у больных алкоголизмом, но и у здоровых лиц.

Таким образом, алкогольная интоксикация сопровождается серьезными нарушениями морфофункциональных характеристик клеточного звена иммунной системы не только у больных с АЗ, но и у здоровых лиц, что ведет к возникновению вторичного иммунодефицитного состояния и, как следствие, к снижению резистентности к инфекциям и развитию новообразований.

Алкогольная интоксикация и гуморальный иммунитет

Наиболее существенные нарушения гуморального иммунитета после алкогольной интоксикации у больных алкоголизмом, как отмечает ряд авторов, сопровождаются повышением титров Ig классов A, G и M по сравнению с лицами без АЗ. При этом повышение уровня IgA наблюдалось как у больных алкоголизмом без поражения печени, так и у больных с алкогольным поражением печени, тогда как уровень IgG повышался только у больных с алкогольным гепатитом, а повышение титра IgM в крови наблюдалось только у больных с активным алкогольным гепатитом [16]. Нарушения иммуноглобулинового статуса были обнаружены также и нами при обследовании больных алкоголизмом без органной патологии (до медикаментозного вмешательства) и здоровых лиц спустя 17−19 ч после употребления 40% алкоголя в количестве 0,2 л и более в течение 1−3 сут. В обеих группах наблюдалось значимое увеличение содержания IgA и IgE, сопровождавшееся снижением уровня IgM и IgG в сравнении с нормой [36, 37]. Снижение содержания в крови IgM и IgG может быть следствием нейтрализации действия этанола (ацетальдегида) или их комплексов с белками крови, прежде всего с альбумином, в результате связывания с Ig. У здоровых лиц после однократного употребления небольших количеств алкоголя (50 мл 40% водки или 150 мл 12% вина) и у больных алкоголизмом в ремиссии (продолжительностью 3−5 лет) содержание Ig в крови соответствовало норме.

Из представленных данных можно сделать заключение, что выраженная алкогольная интоксикация приводит к нарушениям иммуноглобулинового профиля не только у больных алкоголизмом, но и у здоровых лиц, что может явиться одной из причин повышения риска развития инфекционных и аллергических заболеваний у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Заслуживает внимания тот факт, что у больных с АЗ и у здоровых лиц (спустя 17−19 ч после употребления 40% алкоголя в количестве 0,2 л и более в течение 1−3 сут) в сыворотке крови наблюдалось возрастание уровня циркулирующих иммунных комплексов в сравнении с нормой [36–38], а также здоровыми лицами после однократного употребления небольших количеств алкоголя и больными алкоголизмом в ремиссии. Отмеченное повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов может быть обусловлено, прежде всего, нарушением поглотительной способности фагоцитирующих клеток и явиться одной из причин отложения иммунных комплексов в почках, печени и тканях организма человека с последующим нарушением их функции.

У лиц, злоупотребляющих алкоголем, был отмечен также важный факт - повышение уровня антител к белкам, измененным под действием ацетальдегида. Обнаружены, в частности, антитела к модифицированным ацетальдегидом гемоглобину и альбумину. Определение уровня Ig класса А к модифицированному ацетальдегидом сывороточному альбумину человека было положено нами в основу иммунодиагностики ХАИ в отдаленные сроки после последнего поступления алкоголя в организм [39].

Нами также было установлено, что после массивной алкогольной интоксикации (употребление в течение 2−3 дней 0,6−1 л 40% алкоголя) у всех обследованных здоровых лиц и у больных алкоголизмом I стадии наблюдалось значимое увеличение гемолитической активности комплемента и снижение С4-компонента комплемента [36–38]. У здоровых лиц, употребивших 0,2 л 40% водки, также отмечалось увеличение гемолитической активности комплемента и снижение С4-компонента комплемента, но оно не было значимым. Напротив, у больных алкоголизмом II стадии наблюдалось статистически значимое снижение этих показателей в сравнении с нормой, а также показателями здоровых лиц после однократного употребления небольших количеств алкоголя (50 мл водки или 150 мл вина за 17−19 ч до забора крови) и больных алкоголизмом в ремиссии. Снижение в крови уровня С4-компонента комплемента после выраженной алкогольной интоксикации у здоровых, а также больных алкоголизмом свидетельствует об изменении пути активации комплемента с классического на лектиновый, что может быть также одной из причин снижения резистентности к различным инфекциям лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Таким образом, выраженная алкогольная интоксикация сопровождается серьезными нарушениями гуморального иммунитета не только у больных с АЗ, но и у здоровых лиц, что может повлечь за собой снижение резистентности к инфекциям и стать причиной возникновения болезни иммунных комплексов.

Алкогольная интоксикация и медиаторы иммунитета

Немаловажную роль в иммунологической реактивности организма человека играет обширная сеть регуляторных белков - цитокинов, которые секретируются клетками иммунной системы, а изменение их соотношения оказывает выраженное влияние на функцию иммунокомпетентных клеток. Показано, что у больных с АЗ нарушен баланс про- и противовоспалительных цитокинов, а именно: ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-8 и ФНОα [26], характер которого зависел как от присутствия сопутствующего алкогольного цирроза печени или панкреатита, так и от состояния пациента в момент исследования (прием алкоголя или воздержание). У больных алкоголизмом с циррозом печени в состоянии острого абстинентного синдрома в сыворотке крови наблюдалось повышение уровня цитокинов ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-8, который в течение 1 нед нормализовался. В то же время у больных алкоголизмом с компенсированным циррозом печени наблюдалось повышение уровня ИЛ-6 и снижение уровня ИЛ-10, а у больных с декомпенсированным циррозом, помимо повышенных концентраций ИЛ-6, отмечалось повышение уровня ФНОα и ИЛ-8, уровень которого коррелировал с повышенной смертностью. ФНОα и ИЛ-6 повышались в крови не только при алкогольном циррозе печени, но и в случае развития алкогольного панкреатита [26]. Поскольку ФНОα токсичен для многих клеток организма, вызывает их апоптоз, избыточная секреция этого цитокина вносит свой вклад в гибель клеток печени и других органов. При воздержании от приема алкоголя в течение продолжительного времени у больных с циррозом печени изменений в синтезе упомянутых цитокинов не наблюдалось.

Нарушение баланса цитокинов при алкогольной интоксикации играет важную роль в ослаблении иммунной защиты от бактериальной пневмонии. Показано, что у мышей, зараженных K. pneumoniae , алкоголь приводил к снижению в легких уровня важных для иммунной защиты провоспалительных цитокинов ИЛ-12 и ИФНγ и повышению уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10, а также к снижению в легких синтеза ИЛ-17 в ответ на инфекцию K. pneumoniae [18], который является важным связующим звеном между приобретенным иммунитетом и ВИ в результате стимуляции нейтрофильного воспаления. Было высказано предположение, что нарушения иммунитета, наблюдаемые при алкоголизме, связаны с изменением равновесия между активностью хелперных (CD4⁺ ) Тh1- и Тh2-клеток. Реакции с участием Тh1-клеток являются преимущественно клеточными и наиболее выраженно стимулируются ИЛ-12 и ИФНγ, тогда как реакции с участием Тh2-клеток - преимущественно гуморальные (опосредованы антителами) и наиболее эффективно стимулируются ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10 [40].

Становится все более очевидным, что сдвиг равновесия между двумя видами хелперных клеток в какую-либо одну сторону приводит к развитию иммунологического заболевания. Изменения в цитокиновом профиле после алкогольной интоксикации были обнаружены также и нами не только у больных алкоголизмом I и II стадии (до медикаментозного вмешательства), но и у здоровых лиц спустя 17−19 ч после употребления 40% алкоголя в количестве 0,2 л и более в течение 1−3 сут [36–38]. У больных алкоголизмом I стадии и у здоровых лиц в крови значимо снижалось содержание ИЛ-2 и ИФНγ и увеличивалось содержание ИЛ-4 (является ростовым фактором для В-лимфоцитов), в то время как у больных алкоголизмом II стадии в сыворотке крови увеличивалось содержание не только ИЛ-4, но также ИФНγ и ИЛ-2. Полученные результаты говорят о том, что после алкогольной интоксикации как у больных алкоголизмом на начальной стадии, так и у здоровых лиц иммунный ответ реализуется по типу 2 (гуморальному), о чем свидетельствует увеличение продукции ИЛ-4 и снижение ИФНγ и ИЛ-2. При зависимости II стадии после алкогольной интоксикации в сыворотке крови значимо увеличивается содержание не только ИЛ-4, но также ИЛ-2 и ИФНγ, что говорит о подключении к гуморальному иммунному ответу по типу 2 также и клеточных - эффекторных механизмов иммунного ответа типа 1. Иммунный ответ в этой группе больных реализуется по смешанному типу (2+1). Важно отметить, что у здоровых лиц после однократного употребления небольших количеств алкоголя (50 мл 40% водки или 150 мл 12% вина) и у больных алкоголизмом в ремиссии уровень этих цитокинов соответствовал норме. Нарушения продукции цитокинов после алкогольной интоксикации также могут явиться одной из причин снижения резистентности к простудным заболеваниям и стать причиной патологических изменений в органах и тканях.

Подтверждением важной роли иммунных нарушений в клинических проявлениях АЗ служат положительные результаты применения различных иммуномодулирующих препаратов у таких больных [тимуса экстракта (Тактивина^♠ ), Пирогенала^♠ , аминодигидрофталазиндиона натрия (Галавита^♠ ), азоксимера бромида (Полиоксидония^♠ ) и др.]. При этом у пациентов отмечают не только улучшение показателей иммунитета, но также облегчение психопатологического состояния, в частности более быструю редукцию проявлений СО и патологического влечения к алкоголю (ПВА), снижение устойчивости к психофармакотерапии [41, 42].

Наркотическая зависимость и иммунитет

Наркотическая зависимость и устойчивость к инфекциям

Как свидетельствуют данные литературы [43, 44], у лиц с зависимостью от героина и других опиатов наблюдаются нарушения в функциональном потенциале механизмов ВИ, таких как клетки фагоцитарной системы и NK-клетки. Эти нарушения, как отмечают авторы, обусловлены длительностью употребления наркотиков, а именно: у пациентов, употреблявших героин менее года, нет существенных изменений со стороны фагоцитарной системы, тогда как у больных с зависимостью от опия указанные изменения наблюдались при длительности употребления наркотиков менее года. Прием героина в течение 2 лет и более, так же как прием опия, приводил к снижению функции фагоцитирующих клеток, что выражалось снижением их адгезии, а также метаболической активности, включая переваривающую способность. Таким образом, употребление опия и героина приводит к дефициту функции фагоцитарной системы организма, что может способствовать генерализации бактериального воспаления и снижению резистентности к условно-патогенной флоре.

Наряду с нарушениями функции фагоцитарного звена иммунной системы, как свидетельствуют литературные источники, у больных с зависимостью от опиатов наблюдаются нарушения цитолитической активности NK-клеток. Обнаруженные факты нашли подтверждение и в наших исследованиях [45]. Было установлено, что употребление кустарно приготовленных препаратов мака, включая химически обработанные, представлявшие собой моноацетилированные производные морфина, приводили к снижению цитолитической активности NK-клеток. У больных c героиновой зависимостью отмечено незначительное ослабление цитолитической активности NK-клеток (<85% показателя здоровых) лишь в первые дни абстинентного синдрома.

Таким образом, употребление наркотиков является одной из причин нарушения клеточных механизмов ВИ (нарушения функции фагоцитов и NK-клеток) и, как следствие, снижения резистентности к инфекциям.

Существенной проблемой для лиц, зависимых от наркотиков, являются сопутствующие заболевания инфекционной этиологии. Показано, что лица, употребляющие героин часто страдают "гемоконтактными" инфекциями - гепатитами, которые вызываются вирусами гепатитов B, C, G, D [20, 46, 47]. У лиц, практикующих внутривенное введение наркотиков, в основном героина, гепатит С отмечался в 76–96% случаев, а инфицирование вирусом гепатита G - в 35%, тогда как HBV выявлялся у 73% наркозависимых, употреблявших героин не менее 2 лет. Вирусы других гепатитов (А и D) относительно менее значимы для этих лиц.

Наблюдение в течение многих лет за контингентом наркозависимых выявило у них склонность к эндокардиту, диссеминированной гонококковой инфекции, туберкулезу, грибковым заболеваниям, вызываемым в первую очередь C. аlbicans [46]. Среди больных c зависимостью от героина, особенно тех, кто вводил наркотик подкожно, отмечали эпидемию раневого ботулизма, не связанного с большими травмами. Возникновение у таких пациентов инфекций, вызываемых оппортунистическими патогенами, свидетельствует о сопутствующем инфицировании ВИЧ. По данным различных зарубежных исследователей, частота встречаемости ВИЧ-инфекции и туберкулеза среди лиц, практикующих внутривенное введение наркотиков, колеблется в диапазонах 29–36 и 27–59% соответственно (одновременно обе инфекции обнаружены в 9% случаев), причем главный фактор риска туберкулеза - предшествовавшее тюремное заключение, а риск инфицирования ВИЧ прямо пропорционален стажу употребления героина.

Наркотическая зависимость и клеточный иммунитет

Наиболее существенные изменения после употребления наркотиков происходят в клеточном звене иммунной системы, а именно - с иммунокомпетентными клетками [45, 48]. Было показано, что больные c героиновой зависимостью (без сопутствующих инфекций) характеризуются снижением функциональной активности T- и B-лимфоцитов. В частности, было установлено, что у зависимых от героина лиц снижена пролиферативная активность T- и B-лимфоцитов, оцененная в реакции бластной трансформации под действием митогенных лектинов ФГА, Кон A и митогена лаконоса [45]. Было показано также, что у больных c героиновой зависимостью при отсутствии ВИЧ-инфекции снижено отношение хелперных и цитотоксических T-лимфоцитов до 1,7 в сравнении с 2,2 в контрольной группе. Наиболее низкий показатель (<1,0) был отмечен у больных, употреблявших героин в течение 10 лет и более. В том случае, когда у больных c зависимостью от героина соотношение T-хелперных и T-цитотоксических лимфоцитов соответствовало нормальным значениям, наблюдалось повышение в периферической крови процента циркулирующих T-хелперных клеток, что положительно коррелировало с длительностью употребления героина. Выявленный факт был ранее обнаружен в исследованиях, проведенных в экспериментах на животных, а именно у мышей с подкожно имплантированной капсулой морфина было показано стойкое повышение соотношения хелперных (CD4⁺ ) и цитотоксических (CD8⁺ ) лимфоцитов. Еще раз этот факт был подтвержден недавно [49]. Отмеченные явления подкрепляют мнение, что опиаты могут повышать чувствительность потребителей опиатов к ВИЧ-инфекции, поскольку увеличение числа CD4⁺ T-хелперных клеток (молекула CD4 является рецептором, через который вирус проникает в клетку) способствует появлению большего количества клеточных мишеней для ВИЧ.

Тестирование пациентов с героиновой зависимостью с использованием внутрикожного введения семи бактериальных, грибковых и протозойных антигенов выявило полную анергию на все антигены у 50% обследованных, что также свидетельствует о сниженной реакции клеток иммунной системы на воздействие различных антигенов и говорит о наличии у них иммунодефицитного состояния.

К другим признакам иммунодефицита, выявленным у ВИЧ-негативных больных с зависимостью от героина, можно отнести наряду со снижением активности NK-клеток также снижение активности и цитолитических Т-клеток-киллеров с фенотипом CD8⁺ , играющих важную роль в защите от зараженных вирусами и опухолевых клеток [46].

Таким образом, имеющиеся к настоящему времени данные о состоянии клеточного иммунитета у лиц, употребляющих наркотики опийной группы, свидетельствуют о значительных нарушениях механизмов АИ, которые требуют применения иммунокорригирующей терапии, а именно таких как ИФНα и ИЛ-2, обладающих способностью усиливать сниженную цитотоксичность лимфоцитов периферической крови у потребителей наркотиков. Эффективным методом повышения продукции ИЛ-2 Т-лимфоцитами и нормализации соотношения CD4⁺ /CD8⁺ клеток оказалась, в частности, электроакупунктура [49].

Наркотическая зависимость и гуморальный иммунитет

У наркозависимых больных наряду с изменениями клеточного звена иммунной системы также происходят существенные изменения гуморального иммунитета. Прежде всего, как отмечает ряд исследователей, происходят изменения ряда серологических реакций. В частности, было отмечено, что при постановке реакции связывания комплемента сыворотки крови больных c зависимостью от героина в 20% случаев давали ложноположительные реакции в широком спектре серологических реакций. Неспецифичность последних обычно характерна для аутоиммунных расстройств и инфекционных заболеваний, при которых наблюдается гипергаммаглобулинемия. Так, для больных с синдромом зависимости от героина более характерно повышение уровня IgM при относительно неизменном уровне Ig других классов [50]. По нашим собственным данным, у больных с зависимостью от опиатов, употреблявших кустарно приготовленные препараты мака, повышение уровня IgM отмечалось в 76%, IgG - в 41%, IgA - в 53% случаев [51]. Более того, больные с повышенным уровнем IgM обычно характеризовались более длительным и интенсивным употреблением опиатов. Для сравнения можно отметить, что у больных с синдромом зависимости от гашиша повышения уровня сывороточных Ig классов G и М не наблюдалось, тогда как повышенный уровень IgA отмечался в 9% случаев. Непременным условием для повышения уровня сывороточных IgM и IgG являлось внутривенное введение наркотика, причем оно не было связано с признаками дисфункции печени. Одной из наиболее важных причин гипермакроглобулинемии (повышения уровня IgM), наблюдаемой у больных с зависимостью от кустарно приготовленных опиатов, являлась хроническая антигенная стимуляция в результате воздействия различных микробных загрязнений препаратов наркотиков [51, 52].

У 29–36% больных с зависимостью от героина в тесте латекс-фиксации было выявлено повышение в сыворотке крови уровня ревматоидного фактора, характерное для лиц, страдающих ревматоидным артритом. Ревматоидный фактор представляет собой антитела к Ig, принадлежащим, главным образом, к IgM-классу. Он обнаружен у людей при широком круге заболеваний, для которых характерна предшествующая или текущая хроническая антигенная стимуляция. Ревматоидный фактор не выявляется в сыворотке крови больных, применявших химически "чистый" героин как внутривенно (в/в), так и в виде курения или интраназально. Кроме того, после года воздержания от инъекций героина у 68% больных первоначально положительная реакция на ревматоидный фактор становилась отрицательной. Эти факты подтвердили роль внутривенных инъекций "уличного" героина в появлении ревматоидного фактора у потребителей наркотиков. Его появление могло также сочетаться с присутствием других аутоантител, таких как антинуклеарные, антитиреоглобулиновые, антигладкомышечные, антимитохондриальные, лимфоцитотоксические, антимозговые. Между этими видами аутоантител выявлена существенная положительная корреляция. Эксперименты по абсорбции убедительно указали на перекрестную реактивность между антигенами гладких мышц и антигенами лимфоцитарных мембран. Параллельно с аутоантителами у тех же больных выявлялась кожная реакция гиперчувствительности замедленного типа при введении мозговых антигенов. Частота обнаружения иммунологических феноменов, свидетельствовавших об аутоагрессии по отношению к мозгу, коррелировала с длительностью злоупотребления героином, усугублением ВИЧ-инфекции и развитием деменции.

Полагают, что на начальных этапах развития синдрома зависимости от наркотиков аутоантитела к антигенам мозговой ткани выполняют в первую очередь защитную функцию и нейтрализуют чужеродные клеточные элементы нервной ткани. Однако на более поздних стадиях все больше проявляется негативная сторона этой реакции, которая заключается в повреждении этими антителами ткани мозга, тем более что нарушения функциональной целостности гематоэнцефалического барьера, имеющие место при наркотической интоксикации, создают для этого условия. Прекращение приема героина приводит к исчезновению не только ревматоидного фактора и аутоантител, но также и к снижению частоты выявления повышенного уровня IgM в сыворотке крови потребителей наркотиков. Проведенное нами обследование больных c зависимостью от героина в состоянии абстинентного синдрома и в течение последующих 3 нед пребывания в стационаре не выявило существенных изменений уровня Ig классов G, M и A в сыворотке крови в сравнении с группой здоровых [45]. Обследование же больных, употреблявших кустарно приготовленные опиаты, показало достоверное повышение уровня IgМ, что отличало их от больных, употреблявших героин.

У всех больных с синдромом зависимости от опиатов обнаружено достоверное повышение в сыворотке крови, по сравнению со здоровыми лицами, уровня циркулирующих иммунных комплексов и специфических антител к морфину [51, 52]. При этом установлено, что уровень антител к морфину положительно коррелировал с уровнем циркулирующих иммунных комплексов и концентрацией IgM в крови. Феномен индукции антител к морфину при длительном введении морфина был подробно изучен на животных. Показано, что антитела к морфину способны удлинять время полужизни наркотика в крови и снижать его содержание в мозге, что, вероятно, приводит к снижению фармакологического (аналгетического) действия морфина. С другой стороны, комплексы морфина с антителами могут служить циркулирующим источником наркотика, пролонгируя его эффект в организме. Нейтрализующий эффект противоморфиновых антител выявлен в экспериментах на обезьянах, обученных внутривенному самовведению героина.

Таким образом, морфин, как свободный, так и конъюгированный с белками, способен индуцировать выработку антител. Увеличение количества циркулирующих иммунных комплексов в крови на фоне резкого снижения концентрации свободного комплемента (что также характерно для пациентов с зависимостью от опиатов), безусловно, способствует отложению нерастворимых иммунных комплексов в стенках сосудов, что служит материальным субстратом для поражения внутренних органов и возникновения болезней иммунных комплексов. Описаны случаи возникновения у лиц, употреблявших героин нефротического синдрома в результате развития пролиферативного гломерулонефрита, вызванного отложением в почечных клубочках иммунных комплексов (причем в их составе преобладал IgM, а антитела классов G и A обнаруживали в следовых количествах). Признаки лимфомоноцитарного гломерулонефрита у лиц, употреблявших героин в/в, обнаруживали и при аутопсии (приблизительно в 50% случаев отложения в клубочках состояли из Ig класса M, в их составе часто встречали компонент комплемента C1q).

Выявление антител к морфину в сыворотке крови можно проводить при помощи иммуноферментного анализа. Нами было показано, что в 75% случаев концентрация специфических Ig у больных с зависимостью от опиатов (потребителей кустарно приготовленных препаратов из мака, включая химически модифицированные их производные) значительно выше, чем у здоровых людей [53]. Причем указанные отличия характерны только для антител, принадлежащих к Ig класса M. Повышенную концентрацию антител к морфину, как правило, можно выявить, если последний прием наркотика произошел не позднее 60 сут до исследования. Однако замечено, что чем дольше срок систематического употребления наркотика (3–10 лет) и чем выше устойчивость к препарату, тем больше выявляется специфических Ig к нему в сыворотке крови. Определение концентрации антител к морфину в сыворотке (плазме) крови можно использовать в качестве диагностического теста хронического употребления опиатов (в том числе в отдаленные сроки после последнего введения) [53].

Наркотическая зависимость и баланс цитокинов

Важное место в механизме повреждающего действия морфина и героина на иммунную систему занимает его влияние на баланс цитокинов, вырабатываемых Th1- и Th2-лимфоцитами [50]. При субхроническом поступлении морфина в организм мышей (из имплантированной под кожу таблетки-депо, содержащей 75 мг морфина) через 24 ч наблюдалось усиление экспрессии в перитонеальных макрофагах мРНК провоспалительных цитокинов ИЛ-12 и ФНОα, а через 48 ч - усиление синтеза соответствующих белков. Влияние наркотика на секрецию этих цитокинов устранялось налтрексоном, что свидетельствовало о модуляции на уровне классического опиоидного рецептора. Необходимо отметить, что ИЛ-12 играет важную роль в развитии септического синдрома. Аналогичное действие оказывал и героин. В то же время уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-10 оставался неизменным. Длительное введение животным морфина оказывало угнетающее действие на клеточный иммунитет. В механизме такой иммуносупрессии основную роль играет дифференцировка недифференцированных хелперных T-лимфоцитов (Tho) в Th1-эффекторные клетки. Показано, что хроническое введение морфина in vivo и in vitro приводит к снижению содержания ИЛ-2, ИФНγ (синтезируются Th1-клетками) и, наоборот, повышению уровня ИЛ-4 и ИЛ-5 (синтезируются Th2-клетками), пропорциональному длительности введения наркотика. Длительное введение морфина приводит также к снижению накопления в спленоцитах мышей мРНК для ИФНγ и ИЛ-2, повышению содержания мРНК для ИЛ-4 и ИЛ-5.

Более того, хроническое введение морфина приводит к угнетению активности промотора для ИФНγ и повышению активности промотера ИЛ-4, а также повышению уровня белка транскрипционного фактора GATA и соответствующей мРНК. Зарегистрировано также усиление связывания GATA с ДНК. В ходе дальнейших исследований были обнаружены сходные изменения и при морфинной абстиненции. На основании полученных данных выдвинута рабочая гипотеза, согласно которой при опийном абстинентном синдроме (ОАС) происходит сдвиг дифференцировки T-хелперов в направлении T-клеток 2-го типа (Th2) в результате угнетения синтеза ИЛ-12, который способствует дифференцировке в направлении T-клеток 1-го типа (Th1). Экспрессия Th2-фенотипа может быть результатом мобилизации эндогенных опиоидов, передающих сигнал через опиоидные рецепторы по цАМФ-гиперактивированным путям, в результате которого происходит модуляция транскрипционного фактора GATA-3 [54].

Подтверждением роли иммунных нарушений в клинических проявлениях синдрома зависимости от опиатов служат положительные результаты применения различных иммуномодулирующих препаратов у больных с такой зависимостью [45, 55].

Алкоголь (этанол, этиловый спирт) получают ферментацией растительного углеводсодержащего сырья (пищевой спирт), сбраживанием продуктов гидролиза растительных материалов и сульфитных щелоков (гидролизный спирт) или гидратацией этилена (синтетический спирт). В медицине используется как антисептик и дезинфицирующее средство, как растворитель, консервант и экстрагент при приготовлении ЛС, как пеногаситель при отеке легких и как антидот при отравлении этиленгликолем и метиловым спиртом, для снижения частоты инфекций кровотока, полученных через внутривенные катетеры. Кроме этого, этанол используется как эмболический, склерозирующий и абляционный агент, в качестве нейролитического средства для нейролиза нервных сплетений при болевых синдромах [1].

Эндогенный этанол в нормальных условиях образуется микрофлорой толстого кишечника, в основном дрожжеподобным грибком Candida albicans , за счет обратной реакции АДГ - восстановления ацетальдегида, образующегося из пирувата при сбраживании углеводов. Концентрация эндогенного этанола в периферической венозной крови у здоровых людей в среднем составляет 0,40 мг/л, у пациентов с диабетом - 2,65 мг/л [2].

Фармакокинетика этанола

Равновесная концентрация спирта в ткани зависит от относительного содержания в ней воды, массы ткани и скорости кровотока. Этанол плохо растворим в жирах, его растворимость в воде примерно в 30 раз выше, чем в липидах. Прохождение этанола через мембраны осуществляется по градиенту концентрации через каналы, обеспечивающие прохождение ионов и/или воды. С белками плазмы крови этанол не связывается.

Этанол быстро всасывается в верхних отделах ЖКТ, поступает в печень и затем в системный кровоток. От 5 до 30% поступившего в желудок алкоголя метаболизируется в слизистой оболочке желудка (так называемый первичный метаболизм), 60–80% подвергается окислению в печени, незначительная его часть окисляется в других органах и тканях (легких, почках, эндотелии сосудов), и 2–8% алкоголя выделяется в неизмененном виде с мочой и выдыхаемым воздухом. Окисление этанола практически не зависит от его концентрации в крови и идет с постоянной скоростью (кинетика нулевого порядка). Скорость окисления этанола после однократного приема составляет примерно 100 мг/кг в час у мужчин и 85 мг/кг в час у женщин. Биодоступность алкоголя и его опьяняющее действие у женщин выше, чем у мужчин [3].

Параметры фармакокинетики алкоголя зависят от крепости алкогольных напитков, наличия в них углекислого газа, углеводов и других соединений. В целом концентрация этанола в крови в большей степени зависит от режима приема алкоголя и пищи, чем от типа потребляемого напитка. Максимальная скорость абсорбции спирта наблюдается в голодном состоянии. Присутствие в желудке пищи уменьшает скорость его опорожнения, замедляя абсорбцию алкоголя в кишечнике и пролонгируя процесс его первичного метаболизма. Первичный метаболизм этанола снижается при хроническом гастрите, резекции желудка, атрофии слизистой при инфицировании Helicobacter pylori и у больных алкоголизмом [4].

Биодоступность алкоголя возрастает под действием ЛС, подавляющих активность АДГ слизистой, - ацетилсалициловой кислоты или антагонистов Н₂ -гистаминовых рецепторов, обладающих антацидным действием. Напротив, гормоны щитовидной железы стимулируют АДГ желудка и печени. При тиреотоксикозе и применении тироксина скорость элиминации алкоголя увеличивается. Сходное действие оказывают препараты цинка и экстракты некоторых растений [5].

Механизмы фармакологического и токсического действия

Фармакологическое и токсическое действие алкоголя обусловлено как прямым, так и опосредованным влиянием его на биологические объекты. Мишени прямого действия алкоголя ограничены биологическими структурами, с которыми он реагирует в диапазоне фармакологически оправданных концентраций 10–100 мМ, что приблизительно соответствует 80–800 мл водки на 70 кг массы тела.

Прямое действие этанола

Мембранотропное действие. Популярное ранее представление о способности этанола к флюидизации (от англ. fluidization - псевдоожижение) биологических мембран как о ведущем механизме его прямого действия, возникшее в 80-х годах прошлого века, не нашло убедительного подтверждения. Нарушение липидного слоя и плотности мембран наблюдается при очень высоких локальных концентрациях этанола - 100–1000 мМ (диапазон смертельных концентраций - 109–174 мМ) и способно объяснить лишь его анестезирующее действие [2].

Молекула этилового спирта химически малоинформативна и не имеет высокоаффинных специфических мишеней (рецепторов) в их классическом понимании. Действие этанола неспецифично и реализуется посредством полярного и неполярного взаимодействия с мембранными белками, прежде всего с белками ионных каналов. Наиболее вероятными мишенями первичного действия этанола являются: 1) лиганд-управляемые ионные каналы; 2) неселективные катионные каналы; 3) кальцийзависимые BK-калиевые каналы. Структурной основой модификации этих каналов этанолом является его способность к слабому взаимодействию (связыванию) с белковыми субъединицами каналов, что может стабилизировать их открытую или закрытую форму [2].

1. Лиганд-управляемые ионные каналы (англ. Ligand-gated ion channels, LGIC) представляют собой обширную группу трансмембранных белков, обеспечивающих проницаемость мембраны для Na⁺ , K⁺ , Ca²⁺ и Cl^– в ответ на связывание лиганда с экстраклеточным или внутриклеточным рецепторным доменом. Они подразделяются на Cys-петельные, ионотропные глутаматные, пуриновые рецепторы и G-белок-связанные калиевые каналы входящего выпрямления.

Cys-петельные (Cys-loop) рецепторы являются одним из основных классов рецептор-управляемых ионных каналов, обеспечивающих быструю синаптическую передачу. Они подразделяются на катион- и анион-избирательные каналы, которые определяют соответственно возбуждение (никотиновые рецепторы ацетилхолина - nAChR и серотонина - 5-HT₃ ) и торможение (рецепторы ГАМК типа А - GABA_A R и глицина - GlyR).

Подобно бензодиазепинам, этанол оказывает большинство своих поведенческих и субъективных эффектов за счет положительной аллостерической модуляции GABA_A R. Однако, в отличие от бензодиазепинов, при высоких концентрациях он модулирует все GABA_A R неизбирательным образом, тогда как при низких концентрациях ("социальное" употребление) - внесинаптические, нечувствительные к бензодиазепинам [6, 7].

Помимо этанола, модулятором Cys-петельных (Cys-loop) рецепторов является один из каннабиноидов, каннабидиол (CBD), подавляющий активность никотинового рецептора ацетилхолина (α7 nAChR) [8].

Ионотропные глутаматные рецепторы (iGluR) включают NMDA, AMPA (рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты) и каинатные рецепторы. Наиболее вероятным местом связывания этанола, приводящего к подавлению ионотропных глутаматных рецепторов, являются белки, образующие трансмембранный домен.

Пуриновые Р ₂ Х-рецепторы представлены семью подтипами каналов, активируемых аденозинтрифосфатом (АТФ), проницаемых для Na⁺ , K⁺ и Ca²⁺ . Имеются свидетельства о том, что Р₂ Х₃ -рецепторы могут участвовать в проведении болевой чувствительности. Этанол в фармакологически приемлемой концентрации подавляет функцию этих рецепторов, взаимодействуя с экстраклеточными доменами рецепторных субъединиц.

G-белок-связанные калиевые каналы входящего выпрямления (англ. G-protein-gated inwardly rectifying potassium channels, GIRK) - еще одна группа чувствительных к этанолу рецептор-управляемых ионных каналов. Эндогенным лигандом этих рецепторов является фосфатидилинозитол 4,5-дисфосфат (PIP₂ ). Участок связывания PIP₂ , как и алкогольсвязывающий домен, располагается в цитоплазматической части канала. Этанол активирует взаимодействие PIP₂ с мембраной, что приводит к активации канала. Каналы подтипа GIRK1, GIRK2 и GIRK3 широко представлены в ЦНС, каналы подтипа GIRK4 в основном находятся в сердце.

2. Неселективные катионные каналы TRPV1 , принадлежащие суперсемейству TRP (англ. Transient receptor potential channels). Это обширная группа, включающая более 30 типов рецепторов, активируемых разнообразными химическими и физическими сигналами. Они экспрессируются в различных типах клеток и тканей, включая головной мозг и сердце. Многие из этих каналов опосредуют различные ощущения, такие как чувство боли, жара, тепла или холода, разных видов вкусов, давления, растяжения, вибрации, объема, осмотического давления и освещения. Некоторые из этих рецепторов, в частности TRPV1, являющиеся мишенями и для каннабиноидов, способны также модулироваться спиртами.

3. Кальцийзависимые BK-калиевые каналы (англ. Big Potassium, Maxi-K, slo1 channels) - группа калиевых каналов, отличающихся высокой проводимостью для К⁺ . Молекула этанола способна связываться с цитозольным доменом, вызывая активацию рецептора в присутствии Са²⁺ за счет увеличения вероятности нахождения канала в открытом состоянии. Это воздействие приводит к подавлению возбудимости нейронов. В гладкомышечных волокнах сосудов этанол приводит к сокращению клеток и сужению сосудов. Повторное (хроническое) воздействие этанола приводит к десенситизаци Са²⁺ -зависимых калиевых каналов. BK-каналы присутствуют не только в плазматической мембране клеток, но также и в мембранах клеточных органелл, таких как митохондрии, ядро, эндоплазматический ретикулум или аппарат Гольджи. Ядерные BK-каналы регулируют экспрессию генов в нейронах гиппокампа, играя важную роль в качестве модулятора и молекулярного линкера функций, зависящих от активности нейронов, и ядерного Ca²⁺ [9]. Можно предположить, что такое влияние этанола на экспрессию генов может быть элементом механизма пренатального воздействия алкоголя на аддиктивное поведение потомства.

В целом локализация мишеней прямого действия этанола включает как экстраклеточные, так и трансмембранные и цитоплазматические домены ионных каналов различных рецепторов. Характер влияния этанола на эти мишени критически зависит от состояния их липидного микроокружения и проницаемости мембран, существенно изменяющихся при ХАИ в результате опосредованного действия этанола. Так, увеличение содержания холестерина в мембранах при хроническом воздействии этанола подавляет функцию и кальцийзависимых BK-каналов, и потенциалзависимых кальциевых каналов [2].

Опосредованное действие этанола

Опосредованное действие этанола при остром и хроническом применении определяется продуктами его окислительного и неокислительного метаболизма, а также каскадом сопутствующих метаболических расстройств. К опосредованному действию этанола относятся все эффекты, наблюдаемые in vivo и in vitro в условиях, не исключающих действие алкоголь-метаболизирующих систем.

Этанол окисляется АДГ и в меньшей степени микросомальной и каталазной системами с образованием ацетальдегида, который окисляется в конечном счете до ацетил-СоА. В зависимости от пищевого, гормонального и энергического состояния организма ацетил-СоА может превращаться в СО₂ жирные кислоты, кетоновые тела или холестерин.

Метаболизм этанола включает в себя и неокислительные пути. Два из них приводят к образованию этилсульфата (EtS) и этилглюкуронида (EtG) [10]. Биологическая активность этих соединений не установлена, однако их содержание в моче или сточных водах используется в качестве маркера потребления этанола [11, 12].

Метаболическое действие. Существенной особенностью этанола является его способность выступать в качестве пищевого субстрата. Употребление алкоголя в количестве, не превышающем 5–10% энергетической ценности пищевого рациона, увеличивает уровень поступления пищевых калорий, способствуя увеличению массы тела. При употреблении алкоголя в дозе, составляющей от 10 до 50% общей энергетической ценности пищевого рациона, поступление нутриентов в организм значительно снижается, что ведет к развитию парциальной пищевой недостаточности и истощению.

Метаболизм этанола в печени сопровождается значительным уменьшением уровня окисленной и увеличением уровня восстановленной формы пиридин-нуклеотидов [снижение величины отношения между окисленной и восстановленной формой никотинамидадениндинуклеотида (НАД)], что приводит к ослаблению окислительно-восстановительных процессов, осуществляемых при участии НАД (метаболизм углеводов, триглицеридов, жирных кислот и гормонов, процессы биологического синтеза и т.д.). Все это ведет к истощению запасов гликогена в печени, гипогликемии, развитию метаболического ацидоза и нарушению обмена липидов в печени (накоплению триглицеридов).

Ацетальдегид и продукты его метаболизма

Ацетальдегид обладает способностью угнетать дыхательную цепь митохондрий на участке между пиридин-нуклеотидами и флавопротеидами и вызывать торможение всех окислительно-восстановительных процессов в митохондриях, что приводит к накоплению недоокисленных продуктов и нарушению аккумуляции аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ).

Высокая реакционная способность карбонильной группы ацетальдегида обеспечивает его способность к прямому, неферментативному взаимодействию с амино- и сульфгидрильными группами белков. Не менее 15% циркулирующего ацетальдегида связано с гемоглобином. Ацетальдегидные аддукты гемоглобина стабильны (полупериод жизни - 5,5 дня) и обладают малым сродством к кислороду. Ацетальдегид модифицирует также пептидные гормоны, биогенные амины и аминокислоты. Мет-энкефалин, лей-энкефалин, β-эндорфин и другие регуляторные пептиды связываются с ацетальдегидом по свободной аминогруппе и образуют производные с циклической структурой типа имидазолидона, утрачивая свою специфическую активность. Дофамин (ДА) и норадреналин (НА), взаимодействуя с ацетальдегидом, образуют алкалоидоподобные соединения - тетрагидроизохинолин (ТГИХ) (сальсолинол и метилсальсолинол), которые, предположительно, могут быть причастны к формированию зависимости от алкоголя. Другая группа алкалоидов образуется при взаимодействии ацетальдегида с производными триптофана и триптамина. Она включает тетрагидро-β-карболины, дигидро-β-карболины и β-карболины, которые широко представлены в природе как компоненты некоторых растений, продукты пиролиза и естественные метаболиты в тканях животных и человека. Эти соединения обладают выраженной фармакологической, прежде всего психотропной, активностью, им приписывается возможное галлюциногенное действие [2, 5].

Фармакологические эффекты этанола

Анксиолитическое действие проявляется при поступлении в организм малых доз этанола (0,2–0,8 г/кг). Люди, у которых анксиолитическое действие алкоголя отчетливо выражено и пролонгировано по времени, более предрасположены к формированию патологической зависимости от алкоголя. В этом же диапазоне доз может наблюдается и ухудшение координации движений.

Возбуждающее и угнетающее действие. Возбуждение возникает у здоровых людей при употреблении алкоголя в дозах 0,5–1,5 г/кг. По мере увеличения дозы принятого алкоголя и содержания этанола в крови до концентраций, превышающих 1,5 г/кг, развивается процесс угнетения, который распространяется на структуры мозга, контролирующие основные психические процессы, вплоть до развития аналгезии, наркоза и комы. Для диапазона доз 0,8–2,0 г/кг характерны атаксия, затруднения в принятии решений, лабильность настроения.

Сосудорасширяющее действие и влияние на терморегуляцию. Этанол оказывает прямое и опосредованное влияние на сосудистый тонус и периферический кровоток. Риск переохлаждения в состоянии алкогольного опьянения резко возрастает.

Стресс-лимитирующее действие. Способность алкоголя оказывать стресс-лимитирующее (стресс-протективное) действие реализуется при употреблении этанола в малых дозах (0,5–1,5 г/кг). Данный эффект в значительной степени сопряжен с анксиолитическим действием этанола, обусловлен его влиянием на GABA_A R и по своим проявлениям сходен с таковым у транквилизаторов бензодиазепинового ряда. Указанный эффект лежит в основе лимитирующего влияния этанола на стрессорную активацию симпатоадреналовой системы. В условиях психоэмоционального, температурного или иного стресса этанол препятствует увеличению уровней НА и адреналина в крови и предотвращает снижение их содержания в надпочечниках. Аналогичным образом этанол препятствует развитию стрессорного ответа коры надпочечников. Вследствие этого этанол в указанном выше диапазоне доз ослабляет активацию липаз в миокарде, препятствует развитию гипертензии, гипертрофии сердца и изъязвлению слизистой оболочки желудка при хронических стрессорных воздействиях разной природы.

Стрессорное действие. Обычно выявляется при алкогольной интоксикации средней и высокой степени тяжести, возникающей при употреблении алкоголя в дозах 2–5 г/кг, и достигает максимальной выраженности в постинтоксикационный период. В основе этого эффекта лежат способность этанола и ацетальдегида оказывать мощное влияние на катехоламинергические структуры, а также типовая реакция нейроэндокринной системы на интоксикацию. При острой алкогольной интоксикации регистрируется увеличение биосинтеза и высвобождения НА из нервных терминалей, снижение его клиренса, а также увеличение биосинтеза и выброса адреналина из надпочечников. Симпатотропное действие этанола опосредовано в основном ацетальдегидом, который стимулирует высвобождение НА из периферических нейронов и адреналина из надпочечников. При наличии алкоголя в крови негативные эффекты и последствия алкогольного стресса в значительной мере нивелируются стресс-лимитирующим действием этанола. Однако по мере снижения концентрации этанола в крови, и особенно в постинтоксикационный период, начинает доминировать его симпатотропное действие.

Антиоксидантное действие. Этанол обладает способностью выступать в качестве "ловушки" ОН-радикалов. Этим определяется его профилактическое влияние при воздействии ионизирующей радиации и способность препятствовать развитию феномена реперфузионного поражения сердца.

Влияние на нейроэндокринную систему. Этанол угнетает продукцию антидиуретического гормона и стимулирует высвобождение предсердного натрийуретического гормона, что ведет к усилению диуреза. Он снижает секрецию окситоцина и оказывает прямое угнетающее влияние на сокращения миометрия (токолитическое действие) Этанол уменьшает секрецию тестостерона и при систематическом употреблении может вызывать атрофию тестикул, снижение сперматогенеза, феминизацию, гинекомастию.

Токсические эффекты этанола

Нарушения деятельности ЖКТ при острой алкогольной интоксикации проявляются болями в области желудка и диареей. Боли в области желудка обусловлены эрозивно-геморрагическими повреждениями его слизистой оболочки, особенно двенадцатиперстной кишки и верхних отделов тонкого кишечника. Диарея является следствием нарушения всасывания воды и электролитов из тонкого кишечника.

Токсическая энцефалопатия проявляется психомоторным возбуждением и вегетативными нарушениями, по мере развития интоксикации сменяется фазой угнетения, вплоть до развития коматозного состояния. Наблюдается последовательное вовлечение в процесс торможения сначала высших отделов ЦНС и затем подкорковых структур.

Нарушения водно-электролитного баланса развиваются в результате многократной рвоты центрального генеза (реже - в результате поражения желудка и поджелудочной железы), что приводит к потере жидкости, электролитов и развитию гипотонической дегидратации. Более продолжительная интоксикация приводит к значительной задержке натрия и хлора, развитию гипогликемии и гипертензии.

Нарушения кислотно-щелочного равновесия характеризуются развитием метаболического ацидоза, выраженность которого коррелирует с тяжестью интоксикации и постинтоксикационных расстройств. К нему нередко присоединяется дыхательный ацидоз , являющийся следствием угнетения дыхательного центра, снижения альвеолярной вентиляции, увеличения "мертвого пространства" легких и аспирации рвотных масс. Наиболее неблагоприятной формой нарушения кислотно-щелочного состояния организма считается метаболический алкалоз, возникающий вследствие потери соляной кислоты с рвотными массами и развития резко выраженной гипогликемии. Метаболический внеклеточный алкалоз является одной из причин развития генерализованной гипервозбудимости ЦНС (судорожного синдрома), а также нарушений возбудимости и сократимости миокарда.

Нарушения дыхания являются доминирующей причиной смерти при отравлениях алкоголем. Наиболее часто встречается острая дыхательная недостаточность , вызванная нарушениями функции внешнего дыхания аспирационно-обтурационного характера (западение корня языка, аспирация рвотных масс, носоглоточной слизи, ларингобронхоспазм). Реже встречается так называемая паренхиматозная дыхательная недостаточность, обусловленная развитием шока на фоне респираторного дистресс-синдрома взрослых, отеком легких, возникающим на фоне острой почечной недостаточности, и гемодинамическими нарушениями на фоне выраженной дистрофии миокарда или сливной пневмонии. Отек легких возникает вследствие общей гипергидратации организма и обычно сопровождается появлением периферических отеков и отека головного мозга.

Кардиотоксическое действие. Помимо прямого действия алкоголя на сердце с участием ионных каналов GIRK4 и TRPV1 (см. выше), ряд эффектов этанола реализуется за счет продуктов его метаболизма. Кардиомиоциты не экспрессируют АДГ, но экспрессируют альдегиддегидрогеназу, и определенная часть кардиотоксических эффектов этанола обусловлена ацетальдегидом, поступающим с кровотоком.

Кардиотоксические последствия употребления алкоголя обусловлены также продуктами его неокислительного превращения - эфирами жирных кислот. Скорость их синтеза весьма высока (около 40 нМ/г в час), а содержание в тканях сердца у погибших в состоянии острой алкогольной интоксикации увеличено в 3–4 раза. Механизм токсического действия включает подавление Na⁺ ,К⁺ -АТФазы, угнетение дыхание митохондрий, активацию перекисного окисления липидов в мембранах митохондрий, разобщение окисления и фосфорилирования.

Нарушения кровообращения при острой алкогольной интоксикации включают экзотоксический шок, острую сердечную или сердечно-сосудистую недостаточность и различные расстройства проводимости и ритма сердца. Наиболее тяжелая форма расстройств гемодинамики - экзотоксический (гиповолемический) шок, обусловленный как абсолютной (потеря жидкости с рвотными массами или поносом), так и относительной гиповолемией, развивающейся вследствие увеличения проницаемости сосудистой стенки и выхода жидкой части крови в межклеточное пространство. Экзотоксический шок, как правило, сопровождается токсической коагулопатией, или синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Острый эффект этанола на эндотелий сосудов является двухфазным. В низкой концентрации (1–30 мМ) этанол стимулирует пролиферацию и миграцию клеток эндотелия, а в более высоких (30–100 мМ) подавляет эти процессы, что находит свое выражение в двухфазном характере действия этанола на ангиогенез.

Токсическая алкогольная нефропатия обычно сочетается с острой алкогольной гепатопатией. В развернутой, олигоанурической стадии поражения почек регистрируется нарушение всех почечных функций - формируется острая почечная недостаточность. Нарушение азотвыделительной функции на фоне повышения катаболических процессов в организме является причиной развития уремической интоксикации (тошнота, рвота и заторможенность, вплоть до уремической комы). Последующая, полиурическая стадия острой почечной недостаточности характеризуется резким нарастанием диуреза (5000 мл/сут и более), увеличением экскреции азотистых шлаков и быстрым развитием гипогидратации, гипогликемии и гипонатриемии.

Токсическая алкогольная гепатопатия характеризуется развитием дистрофических и некротических изменений паренхимы печени и проявляется снижением ее синтетической и детоксикационной функций. Наиболее часто острая алкогольная гепатопатия протекает в форме цитолитического синдрома , под которым понимают нарушение проницаемости клеточных и внутриклеточных мембран гепатоцитов. Продукты деструкции паренхимы печени принимают непосредственное участие в формировании эндогенной интоксикации, которая, в свою очередь, ведет к нарастанию дегенеративно-дистрофических изменений в печени и других паренхиматозных органах, способствуя развитию осложнений, в том числе инфекционных.

Алкогольная гипогликемия обычно развивается у людей с недостаточным питанием, чаще всего у больных алкоголизмом, а также у здоровых, предварительно голодавших на протяжении 36–72 ч. Этанол-индуцированная гипогликемия связана с угнетением глюконеогенеза и нарушением регуляторных функций гипоталамо-гипофизарной системы. Этанол обладает способностью потенцировать стимулированную глюкозой секрецию инсулина, провоцируя развитие реактивной гипогликемии [2, 5].

Общая характеристика. Термин "опиоиды" относится как к природным соединениям (опиатам), которые извлекаются из растения опийного мака (Papaver somniferum ), так и к их полусинтетическим и синтетическим производным. Все они обладают относительно схожими биохимическими профилями и взаимодействуют с опиоидными рецепторами в организме человека, вызывая широкий спектр физиологических эффектов [13]. Опиаты получают из опийного мака, а опиоиды - это вещества, действующие на опиатные рецепторы [14]. Опиаты представлены в основном морфином, кодеином, папаверином и наркотином. Синтетические производные опиатов, опиоиды, включают героин, фентанил, гидроморфон, метадон, бупренорфин и десятки других соединений. Опиоиды являются сильнодействующими и эффективными анальгетиками, но большинство из них имеют высокий потенциал развития зависимости и злоупотребления.

Действие опиатов и опиоидов осуществляется за счет связывания со специфическими опиатными (синоним: опиоидными) рецепторами клеточной мембраны. На сегодняшний день обнаружено пять типов опиоидных рецепторов: μ-рецептор (MOR), κ-рецептор (KOR), δ-рецептор (DOR), ноцицептивный рецептор (NOR) и ζ-рецептор (ZOR). Внутри этих различных типов есть подмножество подтипов: μ1, μ2, μ3, κ1, κ2, κ3, δ1 и δ2 [15]. Они обнаружены преимущественно в ЦНС, головном мозге и позвоночнике, но также присутствуют в сосудах, сердце, легких, кишечнике, мононуклеарных клетках периферической крови. Рецепторы μ1–3 (MOR) связываются с эндогенными лигандами - β-эндорфином, эндоморфином, проопиомеланокортином - в качестве предшественника. Рецептор μ1 отвечает за обезболивание и развитие зависимости. Рецептор μ2 важен для развития эйфории, зависимости, угнетения дыхания, миоза, снижения моторики пищеварительного тракта/запоров. Рецептор μ3 вызывает вазодилатацию. KOR связываются с динорфином А и В (продинорфин в качестве предшественника). Они обеспечивают обезболивание, диурез и дисфорию. DOR связываются с энкефалинами (предшественником является проэнкефалин). Они играют роль в обезболивании и снижении моторики желудка. Ноцицептиновые рецепторы (NOR) связываются с ноцицептином/орфанином (предшественником является пре-проноцицептин), вызывая аналгезию и гипералгезию в зависимости от концентрации. ZOR регулируют онкогенез в различных нормальных и онкогенных тканях и клетках. Активация опиатных рецепторов генерирует серию внутриклеточных сигналов, включая ингибирование аденилатциклазы, уменьшение открытия кальциевых каналов, увеличение токов калия и активацию протеинкиназы С. Основными эффектами этих реакций являются снижение возбудимости клеток и подавление нейротрансмиссии.

Природными, эндогенными лигандами опиатных рецепторов являются эндогенные опиоидные пептиды - энкефалины, эндорфины и эндоморфины. Помимо этого, у беспозвоночных и позвоночных животных имеется эндогенный морфин (содержание в мозге млекопитающих - пикомоль/г), взаимодействующий с подтипом μ-рецепторов μ3. Ему приписывают роль сигнальной молекулы в подавлении физиологических реакций, таких как реакции иммунной системы, включая иммунные элементы в ЦНС, за счет высвобождения оксида азота (NO) [16].

Фармакологическое действие . Опиоиды обладают разнообразными клиническими эффектами, но в основном известны и используются благодаря их глубокому обезболивающему эффекту. Другие эффекты, которые часто связаны с опиатной аналгезией, включают эйфорию, изменения настроения, сонливость и помутнение сознания. Однако отличительной особенностью обезболивания, вызванного опиоидами, является отсутствие потери сознания. Боль часто описывается как менее интенсивная, но все же присутствующая, хотя и лучше переносимая. Таким образом, опиоиды не уменьшают и не лечат причину болевого раздражителя, а, скорее, снижают его восприятие.

Другие эффекты опиоидов включают угнетение дыхания, снижение перистальтики ЖКТ, седативный эффект, тошноту, рвоту, запор и вздутие кишечника. Опиоиды также оказывают прямое воздействие на сердечно-сосудистую систему, снижая АД, вызывая расширение сосудов и замедляя сердечный ритм. Хроническая активация этих рецепторов приводит к остеопорозу и сексуальной дисфункции, проявляющейся снижением либидо, бесплодием и повышенной хрупкостью костей. Эти рецепторы в гипоталамусе вызывают снижение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, что приводит к низким уровням адренокортикотропного гормона и кортизола. Низкий уровень кортизола клинически проявляется неспецифическими симптомами - анорексией, тошнотой, рвотой, болью в животе, слабостью, утомляемостью, вялостью и лихорадкой. Опиоидные рецепторы присутствуют на иммунных клетках, а именно на естественных NK и фагоцитах, их стимуляция приводит к притуплению иммунного ответа и замедлению заживления ран. Активация опиоидных рецепторов в ретикулярной формации среднего моста изменяет нормальную структуру сна. За счет стимуляции этих рецепторов увеличивается продолжительность легкого сна, уменьшается продолжительность глубокого и быстрого сна. Хроническая стимуляция MOR приводит также к нарушению регуляции настроения и в конечном итоге к социальной изоляции. MOR играют центральную роль в снижении центральной реакции на стресс, выполняя важную функцию в восстановлении после стресса.

Наиболее серьезным препятствием для назначения опиоидов в качестве анальгетиков является возможное развитие толерантности к опиоидным препаратам, делающее их неэффективными в течение длительного времени. Хроническое введение опиоидов может привести к необратимой дисфункции эндогенной опиоидной системы, что делает ее неэффективной в ответ на различные стрессоры; в основном это происходит из-за снижения продукции эндогенных опиоидов. Неспособность эндогенных опиоидов адекватно реагировать на внешние стрессоры приводит к тому, что потребители в конечном итоге становятся зависимыми от экзогенных опиоидов, чтобы имитировать действие, вызываемое экзогенной опиоидной системой. Это неизбежно приводит к повышенному риску гипералгезии, и, при отсутствии контроля, в конечном итоге - к зависимости от опиоидов [15].

Большинство опиоидов имеют схожие фармакологические и побочные эффекты, хотя фармакокинетические различия, распределение в тканях и специфичность типа рецептора, вероятно, объясняют различия в действии различных синтетических и полусинтетических производных морфина. Морфин считается прототипом опиата, по сравнению с которым другие агенты оцениваются по их обезболивающему действию, а также по неблагоприятным побочным эффектам.

Опиоиды можно разделить на подклассы на основе их химической структуры: алкалоиды опия (опиаты: кодеин, морфин), полусинтетические производные природных алкалоидов (гидрокодон, гидроморфон, оксикодон, бупренорфин) и различные классы синтетических опиоидов, такие как анилилопиперидины (фентанил, альфентанил, суфентанил, ремифентанил), производные дифенилпропиламина (пропоксифен, декстропропоксифен, метадон, дифеноксилат, лоперамид) и другие (пентазоцин, буторфанол, налбуфин, леворфанол, трамадол), а также антагонисты опиатных рецепторов (налдемедин, налмефен, налоксон, налтрексон, налоксегол).

Возможна также неофициальная классификация в зависимости от их основного применения, такого как анестезия (фентанил, альфентанил, ремифентанил, суфентанил), сильная боль (морфин, гидроморфон, леворфанол, меперидин), острая или хроническая боль от умеренной до сильной (трансдермальный или трансбуккальный фентанил, кодеин, оксикодон, гидрокодон, леворфанол, метадон), диарея (лоперамид, дифеноксилат) и кашель (кодеин, гидрокодон).

Наконец, опиоиды могут быть классифицированы на основе их действия как полные, частичные или смешанные агонисты/антагонисты и антагонисты опиатных рецепторов. Полные и частичные агонисты: альфентанил, бупренорфин, буторфанол, кодеин, дифеноксилат, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, лоперамид, меперидин, метадон, морфин, опиум, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, ремифентанил, суфентанил, трамадол. Антагонисты опиатных рецепторов: налдемедин, налмефен, налоксегол, налоксон, налтрексон [16].

Токсичность . Опиоиды редко являются причинами лекарственно-индуцированного заболевания печени и не вызывают ее клинически очевидного поражения. В физиологических обезболивающих дозах опиоиды не вызывают острую печеночную недостаточность, хронический гепатит или синдром "исчезающих желчных протоков". Однако передозировка сильнодействующих опиоидов может быть связана со случаями острого поражения печени, обычно с резким началом и признаками острой токсичности с выраженным повышением уровня аминотрансфераз в сыворотке и ранним появлением признаков печеночной недостаточности. Этот синдром лучше всего охарактеризован после передозировки или злоупотребления бупренорфином, но, вероятно, возникает и в других случаях. Возможно, эти опиоиды сами по себе не токсичны для печени, но вызывают ее ишемическое поражение из-за дыхательной недостаточности, сердечно-сосудистого коллапса, шока и аноксии, возникающей при тяжелой передозировке. Клинический синдром напоминает острый некроз печени и печеночную недостаточность, но быстро обратим и редко является основной причиной смерти от передозировки [17, 18]. Особая форма поражения печени, связанная с употреблением опиоидов, возникает при их фиксированных комбинациях с парацетамолом. Эти комбинации обычно используются при умеренной и умеренно сильной боли и могут привести к злоупотреблению. При слишком частом приеме дозы парацетамола могут достигать токсического уровня, особенно при чрезмерном употреблении в течение нескольких дней на фоне недоедания, злоупотребления алкоголем или интеркуррентных заболеваний. Эти другие факторы могут снизить уровень глутатиона в печени и усугублять гепатотоксичность парацетамола. Ниже приведены данные о фармакологических свойствах и токсичности различных агонистов опиатных рецепторов отдельно для каждого агента [17, 18].

Агонисты опиатных рецепторов

Опиум (опий) представляет собой смесь природных алкалоидов, полученных из экстрактов смолы семян опийного мака, Papaver somniferum . Природные опиаты в опиуме включают морфин, кодеин и тебаин. Опиум обычно принимают вдыханием (опиумная трубка) или перорально.

Морфин является одним из натуральных растительных алкалоидов, содержащихся в опиуме, и является прототипом опиатов, по сравнению с которым другие производные оцениваются с точки зрения обезболивающего действия и побочных эффектов. Это природный алкалоид, который получают из экстрактов смолы семян опийного мака Papaver somniferum .

Фармакологические свойства . Морфин обладает мощным и глубоким обезболивающим действием и используется в клинической медицине уже почти 200 лет. Морфин специфически связывается с опиатными рецепторами клеточных мембран (преимущественно с рецепторами μ-типа), которые находятся в ЦНС, а также в клетках сердца, легких, сосудов и кишечника. Показания к применению включают сильную боль, пред- и послеоперационную аналгезию, контроль боли при стенокардии или остром инфаркте миокарда (ИМ) и терапию отека легких. Выпускается в различных формах, включая пероральные таблетки и сиропы, суппозитории и растворы для инъекций в различных концентрациях. Типичная доза морфина для обезболивания у взрослых составляет 10 мг каждые 3–4 ч подкожно, внутримышечно (в/м) или в/в.

Морфин умеренно всасывается при пероральном приеме (биодоступность - от 20 до 50%, в среднем 30%), но обладает интенсивным и изменчивым метаболизмом при первом прохождении, обусловленным генетическим полиморфизмом ферментов метаболизма [19, 20]. Побочных эффектов у морфина, как и у других опиатов, много, и они включают седативный эффект, угнетение дыхания, спутанность сознания, эйфорию, возбуждение, зуд, вздутие живота, тошноту, рвоту и диарею. Серьезные побочные эффекты - опасное для жизни угнетение дыхания, зависимость, злоупотребление, СО опиоидов, спазм желчевыводящих путей, серотониновый синдром (при использовании с серотонинергическими средствами) и недостаточность надпочечников. Морфин является контролируемым веществом, что указывает на его потенциал физической и психологической зависимости и злоупотребления.

Токсичность . Терапия морфином не вызывает повышения уровня сывороточных ферментов. Случаев острого, клинически очевидного повреждения печени, вызванного морфином, не описано. Морфин слабо метаболизируется в печени и, как правило, выводится с мочой в неизмененном виде или в виде глюкуронидов [19, 20].

Фентанил. Это полностью синтетический опиоид, обладающий в 50–100 раз более сильным действием, чем морфин. В 1959 г. его синтезировал немецкий химик Пол Янссен. Впервые фентанил был одобрен для использования в общей анестезии в США в 1968 г. и до сих пор широко используется в анестезиологической практике.

Фармакологические свойства . Обычно используется для купирования сильной боли и в качестве дополнения к общей анестезии. Как и морфин, фентанил является агонистом опиатных рецепторов μ-типа, которые находятся в ЦНС, а также в клетках сердца, легких, сосудов и кишечника. Для фентанила характерно быстрое начало и короткая продолжительность действия, что делает его особенно эффективным как для индукции, так и для поддержания анестезии. После разработки трансдермальных и трансбуккальных форм фентанил был одобрен для использования при обезболивании и стал наиболее широко используемым в клинической практике синтетическим опиоидом. Текущие показания - в качестве дополнения к общей анестезии (внутривенной, эпидуральной или подоболочечной) и для лечения умеренной или сильной боли, которая не купируется неопиатными анальгетиками. Фентанил применяется в различных формах, включая растворы для инъекций в разных концентрациях для анестезии и купирования острой боли, а также в виде трансдермальных пластырей, пероральных таблеток и леденцов и назальных спреев для купирования хронической боли.

Побочные эффекты фентанила напоминают побочные эффекты других опиоидов и включают седативный эффект, угнетение дыхания, спутанность сознания, эйфорию, возбуждение, головную боль, головокружение, запор, диарею, вздутие живота, тошноту и рвоту. Фентанил и его родственные вещества являются контролируемыми, что указывает на то, что они имеют высокий потенциал физической и психологической зависимости и злоупотребления. Имеются сообщения о летальных исходах при использовании пластырей с фентанилом и трансбуккальных составов либо в результате непреднамеренной передозировки, случайного проглатывания (например, детьми) или злоупотребления [19, 20].

Альфентанил является структурным аналогом фентанила, который имеет очень короткое начало действия (от 5 до 10 мин) и одобрен для использования в качестве дополнения к общей анестезии. Он имеет те же побочные эффекты, что и фентанил, но не применяется для лечения хронической боли и должен использоваться только медицинским персоналом, обученным применению внутривенной анестезии.

Ремифентанил является структурным аналогом фентанила, но имеет очень короткое начало и продолжительность действия с быстрым исчезновением активности даже после длительных инфузий. Он имеет те же побочные эффекты, что и фентанил, но не используется для лечения хронической боли и должен использоваться только медицинским персоналом, обученным применению внутривенной анестезии.

Суфентанил является структурным аналогом фентанила, который в 10 раз более активен и обычно используется для анестезии у пациентов с толерантностью к опиоидам или опиоидной зависимостью. Он достаточно эффективен, чтобы преодолевать действие частичных антагонистов опиатов, таких как бупренорфин. Суфентанил был одобрен для использования в Соединенных Штатах в 1984 г. Он имеет те же побочные эффекты, что и фентанил, но не применяется для лечения хронической боли и должен использоваться только медицинским персоналом, обученным применению внутривенной анестезии.

Известно несколько десятков аналогов фентанила, превосходящих его по активности. Так, карфентанил, обычный минорный метаболит ремифентанила, превосходит аналгетическую активность фентанила в 30–100 раз, а активность морфина - в 10 000 раз, являясь на сегодня самым активным опиоидом [21].

Токсичность . Хотя фентанил имеет много серьезных побочных эффектов и был связан со смертельным исходом от передозировки и непреднамеренного использования, он не вызывал клинически очевидного повреждения печени. Опасность фентанила в основном связана с угнетением дыхания, а не с повреждением печени. Фентанил и его аналоги метаболизируются в печени в основном ферментной системой Р450. Альфентанил, ремифентанил и суфентанил являются фенилпиперидиновыми аналогами фентанила. Ни один из фенилпиперидиновых опиоидов не вызывает повышения уровня ферментов в сыворотке крови или клинически выраженного поражения печени.

Бупренорфин. Фармакологические свойства. Это полусинтетический опиоид, который в 25–50 раз сильнее морфина, используется в качестве анальгетика, а также для лечения опиоидной зависимости. Бупренорфин конкурирует с морфином и героином за μ-рецепторы, но, будучи частичным агонистом, имеет "потолочный" эффект - увеличение дозы свыше 3,6 мг/сут не сопровождается усилением аналгезии, что считается его основным недостатком при лечении хронического болевого синдрома. Бупренорфин был одобрен для лечения опиоидной зависимости в 2004 г. и является контролируемым веществом. Показания включают лечение боли от умеренной до сильной (парентерально в низких дозах - <1 мг) и опиоидной зависимости (в различных формах в более высоких дозах - от 2 до 16 мг в день). В последнее время в качестве терапии опиоидной зависимости стали доступны буккальные пленочные препараты, трансдермальные пластыри (бутрансы и дженерики), инъекции с пролонгированным высвобождением 1 раз в 1 мес (сублокейд) и 1 раз в 6 мес, имплантаты, вводимые подкожно (пробуфин), с бупренорфином.

Бупренорфин также доступен в фиксированной комбинации с налоксоном (таблетки и трансбуккальные пленки). Налоксон не всасывается перорально, но обеспечивает полный опиоидный антагонизм при внутривенном введении комбинации, что может произойти при умышленном злоупотреблении. Пероральный налоксон может также помочь облегчить желудочно-кишечные побочные эффекты опиоидов, такие как запор, тошнота, рвота и вздутие живота. Наконец, парентеральные формы бупренорфина используются при умеренной и сильной боли и вводятся в/в или в/м, типичная доза составляет 0,3 мг каждые 6 ч по мере необходимости. Общие побочные эффекты бупренорфина включают головную боль, головокружение, утомляемость, седативный эффект, сухость во рту, задержку мочи, потливость, ортостатическую гипотензию, спазм желчевыводящих путей и симптомы отмены.

Токсичность . Терапия бупренорфином приводит к повышению активности сывороточных ферментов, хотя у исследованных групп населения (зависимых от опиоидов) часто имелись сопутствующие хронические заболевания печени, что усложняло такие оценки. Кроме того, было несколько сообщений и серий случаев острого, клинически очевидного повреждения печени, возникающего в течение 2–20 нед после начала приема бупренорфина. В большинстве случаев характер повышения уровня сывороточных ферментов был гепатоцеллюлярным, а клиническая картина напоминала острый токсический некроз печени. Бупренорфин должен назначаться только медицинским работником, прошедшим обучение по вопросам опиоидной зависимости и умеющим управлять дозировкой и побочными эффектами бупренорфина и налоксона [17, 20].

Буторфанол. Фармакологические свойства. Полностью синтетический опиоид, обладающий как частичной агонистической, так и частичной антагонистической активностью по отношению к опиатным рецепторам μ-типа, а также антагонистической и частичной агонистической активностью по отношению к KOR. Частичная агонистическая–антагонистическая активность буторфанола обеспечивает противодействие эффектам полных агонистов опиоидов, таких как морфин и фентанил, а более высокие дозы буторфанола не вызывают эйфории, типичной для полных агонистов. Буторфанол был впервые одобрен для использования в Соединенных Штатах в 1978 г. Он доступен в виде раствора для инъекций, а также в виде назального спрея (обычно при мигренозных головных болях). Показания к парентеральным формам буторфанола включают боль от умеренной до сильной, не поддающуюся ненаркотической аналгезии. Типичные дозы варьируют в зависимости от показаний и клинического ответа. Побочные эффекты включают седативный эффект, угнетение дыхания, спутанность сознания, эйфорию, возбуждение, зуд, потливость, вздутие живота, тошноту, рвоту и запор. Буторфанол имеет более низкий потенциал физической и психологической зависимости, чем морфин, фентанил и оксикодон.

Токсичность . Терапия буторфанолом не вызывает повышения сывороточных ферментов или клинически очевидного поражения печени. Обычно его назначают на короткий период времени только при острой боли, а опыт длительного применения ограничен.

Кодеин. Фармакологические свойства. Природный алкалоид, получаемый из экстрактов смолы семян опийного мака Papaver somniferum . Кодеин обладает аналгезирующим эффектом, подобно опиатам, но он гораздо менее эффективен, чем морфин. Однако кодеин хорошо всасывается при пероральном приеме и с меньшей вероятностью вызывает серьезное угнетение дыхания, чем морфин. Обычно используется для лечения легкой и умеренной боли и кашля. Кодеин сам по себе обладает высоким сродством к MOR (Ki 79 нМ) и считается селективным в отношении этих рецепторов. Он метаболизируется через цитохром CYP2D6 до морфина, что объясняет бо́льшую часть его фармакологических эффектов. Кодеин-6-глюкуронид может также оказывать центральное обезболивающее действие. Злоупотребляющие кодеином подвержены риску серьезных побочных эффектов при приеме терапевтических доз кодеина из-за быстрого и высокого уровня конверсии в морфин. Злоупотребление кодеином (часто называемым "фиолетовым напитком", "постным продуктом" или "сиропом", поскольку он доступен в жидкой форме, смешанной с безалкогольными напитками) не так распространено, как в случае других рецептурных или нелегальных опиоидов, но этот препарат может можно использовать для смягчения симптомов отмены либо в качестве анальгетика с легким транквилизирующим и эйфорическим эффектом [22]. Побочные эффекты кодеина включают седативный эффект, угнетение дыхания, помутнение сознания, эйфорию, возбуждение, запор, вздутие живота, тошноту, рвоту и запор. Кодеин является контролируемым веществом, это указывает на то, что он может вызывать физическую и психологическую зависимость и злоупотребление.

Токсичность . Кодеин, как и другие опиоиды, не вызывает повышения уровня ферментов в сыворотке во время терапии или клинически очевидных поражений печени.

Дезоморфин. Фармакологические свойства. Производное кодеина, привлекшее внимание СМИ в 2014 г., - это дезоморфин, более известный под своим уличным названием "крокодил". Заменитель героина в основном используется в России, на Украине и в других странах Восточной Европы, с редкими сообщениями об использовании в Западной Европе, США и других частях мира. Его название связано с шелушащимся зеленым обесцвечиванием кожи, которое часто становится некротическим у потребителей, вводящих самодельный наркотик подкожно. Последствием такого введения, характерного и для других опиоидов, а также кокаина, является наличие гиперпигментированных фиброзных вдавленных круглых папул и бляшек на конечностях. Такие следы на коже являются важными признаками возможного злоупотребления наркотиками. Самодельный дезоморфин получают из кодеина с использованием процесса восстановления, аналогичного синтезу метамфетамина из псевдоэфедрина.

Токсичность . Кодеин либо извлекают из незаконных рецептурных препаратов с использованием кислотно-щелочной процедуры, либо получают нелегально, а затем подвергают реакции с йодистоводородной кислотой и красным фосфором. Эта реакция может привести к появлению токсичных побочных продуктов, фосфорной кислоты и токсичных паров, которые влияют на здоровье и изготовителя, и пользователя, поскольку побочные продукты вводятся вместе с дезоморфином, что приводит к повреждению тканей и возможному некрозу. При использовании дезоморфина также заметны неврологические эффекты, поскольку он является сильным ингибитором холинэстеразы, что при частом злоупотреблении приводит к нарушению памяти, речи и моторики. Кроме того, инъекция загрязнителей и побочных продуктов синтеза способствует патологическим изменениям как в местах инъекций, так и системно, часто приводя к ампутациям конечностей в течение нескольких месяцев и смерти в течение 2–3 лет при продолжении злоупотребления [22].

Дифеноксилат. Фармакологические свойства. Синтетический опиоид, который в первую очередь влияет на опиатные рецепторы в кишечнике и используется для лечения диареи. Агонист опиатных рецепторов (преимущественно рецепторов μ-типа), но в основном используется для лечения диареи, а не боли. Дифеноксилат подобен лоперамиду, оказывает минимальное эйфорическое или обезболивающее действие, главным образом потому что его назначают в низких дозах и в фиксированной комбинации с атропином. Дифеноксилат действует как мощный агонист опиатов в кишечнике и снижает перистальтику, вызывая замедление кишечного транспорта и повышенную резорбцию воды и электролитов, что полезно при лечении диареи. Обычно к дифеноксилату добавляют низкие дозы атропина, чтобы предотвратить злоупотребление. Дифеноксилат в комбинации с атропином был одобрен для применения в США в 1960 г. и до сих пор широко используется для лечения острой инфекционной и неспецифической диареи, вызванной гастроэнтеритом. Обычная доза для взрослых составляет 5 мг 4 раза в день до достижения контроля над диареей. Хроническая терапия не рекомендуется. Редкие побочные эффекты включают реакции гиперчувствительности, панкреатит и паралитическую кишечную непроходимость. Дифеноксилат с атропином входит в список контролируемых веществ, но имеет минимальный потенциал для злоупотребления. Дифеноксилат доступен только по рецепту.

Токсичность . Терапия дифеноксилатом с атропином не вызывает повышения уровня ферментов в сыворотке и идиосинкразического острого, клинически очевидного повреждения печени.

Героин. Фармакологические свойства. Героин (диацетилморфин) был разработан в XIX в. как производное морфина. Считалось, что он обеспечивает сильное обезболивающее действие без эйфории и риска психологической и физической зависимости, характерных для опиума, первоначально он продавался без рецепта как средство от кашля. Однако потенциал злоупотребления героином быстро стал очевиден, и к 1920-м годам он был основным наркотиком в Соединенных Штатах, это привело к тому, что он был объявлен незаконным и запрещен в клинической медицине. Героин практически не обладает опиатной активностью, в экспериментах in vitro его аффинность к местам связывания ³ Н-налоксона с синаптическими мембранами головного мозга крыс на порядок ниже, чем у морфина [22], но он лучше растворим в липидах, чем морфин, значительно быстрее морфина проникает в головной мозг, где быстро метаболизируется до соединений с выраженной опиатной активностью - морфина, 6-моноацетилморфина и конъюгатов морфина с глюкуроновой кислотой. Героин обладает многими клиническими эффектами, наиболее яркими из них являются эйфория, сонливость, помутнение сознания и обезболивание. Несмотря на то что героин запрещен в Соединенных Штатах, он доступен в других странах, включая Соединенное Королевство, но его использование строго ограничено. Серьезные осложнения употребления героина обычно связаны не с его побочными эффектами, а с ненадежными источниками, концентрацией и качеством продукта.

Токсичность. Ни опиум, ни героин не вызывают клинически очевидного поражения печени. Люди, употребляющие героин или опиум незаконным путем, часто имеют сопутствующее заболевание печени, вызванное злоупотреблением другими ПАВ (алкогольную болезнь печени), или парентеральное воздействие вследствие употребления инъекционных наркотиков (хронический гепатит B, C или D). Не существует свидетельств того, что употребление опиума или героина ухудшает эти основные заболевания печени [17].

Гидрокодон. Фармакологические свойства. Полусинтетическое производное кодеина или тебаина, хорошо всасывается при пероральном приеме и обладает умеренной опиатной активностью (примерно в 6 раз выше, чем у кодеина), действуя как агонист μ-опиатного рецептора. Комбинация гидрокодона с парацетамолом эффективна для облегчения боли от умеренной до умеренно сильной и широко используется как для временного, так и для хронического лечения болевых состояний. Комбинация гидрокодона с парацетамолом или другими продуктами помогает предотвратить его рекреационное использование и введение путем инъекций. Гидрокодон официально одобрен для использования в сочетании с парацетамолом в Соединенных Штатах в 1998 г. Текущие показания - лечение болей от умеренной до умеренно сильной (в сочетании с парацетамолом или ибупрофеном) либо облегчение кашля и симптомов инфекций верхних дыхательных путей (в сочетании с хлорфенирамином или гоматропином). В настоящее время это один из наиболее часто назначаемых препаратов в медицинской практике. Побочные эффекты гидрокодона включают седацию, угнетение дыхания, помутнение рассудка, эйфорию, возбуждение, запор, диарею, вздутие живота, тошноту, рвоту, головную боль и головокружение. Серьезные побочные эффекты включают опасное для жизни угнетение дыхания, зависимость, злоупотребление, СО опиоидов, серотониновый синдром (при использовании с серотонинергическими средствами) и недостаточность надпочечников. Гидрокодон, как и другие опиаты, метаболизируется в печени микросомальной окисляющей ферментной системой P450, и на его уровни могут существенно влиять либо ингибиторы CYP 3A4 (которые повышают уровни и могут привести к токсичности), либо индукторы фермента (которые снижают уровни и могут повлиять на эффективность). Гидрокодон относится к контролируемым веществам, может вызвать физическую и психологическую зависимость и злоупотребление.

Токсичность. Гидрокодон сам по себе не вызывает повышения уровня сывороточных ферментов во время терапии или с клинически выраженным повреждением печени, но комбинация с парацетамолом была связана со многими случаями острой печеночной недостаточности из-за непреднамеренной передозировки парацетамола. Из-за потенциальной гепатотоксичности производство комбинации опиоидов, в которых доза парацетамола превышает 325 мг на таблетку или капсулу, было прекращено [17].

Гидроморфон. Фармакологические свойства. Гидроморфон и оксиморфон являются полусинтетическими опиоидами, сильнодействующими агонистами опиатных рецепторов преимущественно μ-типа. Текущие показания - лечение умеренной и сильной боли, пред- и послеоперационная аналгезия, а также дополнение к анестезии. Гидроморфон был одобрен для использования в Соединенных Штатах в 1984 г. и до сих пор широко используется для лечения боли, не реагирующей на неопиоидные агенты. Гидроморфон также используется в низких дозах в качестве противокашлевого средства. Обычная доза гидроморфона при острой боли у взрослых составляет от 2 до 10 мг. Более низкие дозы (1 мг перорально) используются для лечения кашля.

Оксиморфон был одобрен для использования в Соединенных Штатах в 1959 г. и по-прежнему используется в клинических целях. Текущие показания - лечение боли от умеренной до сильной, облегчение беспокойства, связанного с одышкой при отеке легких, а также в качестве дополнения к общей анестезии и предоперационной седации. Таблетки с пролонгированным высвобождением в дозе от 5 до 40 мг доступны для использования у толерантных к опиоидам пациентов с достаточно сильной болью, требующей круглосуточного приема опиоидов. Обычная доза оксиморфона составляет от 5 до 20 мг перорально или от 1 до 1,5 мг путем инъекции. Побочные эффекты гидроморфона и оксиморфона аналогичны побочным эффектам других опиатов и включают седативный эффект, угнетение дыхания, спутанность сознания, эйфорию, возбуждение, вздутие живота, тошноту, рвоту и запор. Оба препарата являются контролируемыми веществами, имеющими высокий потенциал физической и психологической зависимости и злоупотребления. Серьезные побочные эффекты включают опасное для жизни угнетение дыхания, зависимость, злоупотребление, отмену опиоидов, серотониновый синдром (при использовании с серотонинергическими средствами) и недостаточность надпочечников.

Токсичность. Ни гидроморфон, ни оксиморфон не вызывают повышения уровня сывороточных ферментов во время терапии или клинически выраженного повреждения печени [17].

Леворфанол. Фармакологические свойства. Леворфанол - синтетический опиоид, обладающий полной агонистической активностью в отношении опиатных рецепторов типа μ. Он также обладает активностью в отношении κ- и δ-опиоидных рецепторов. Леворфанол по действию похож на морфин, но в 4–8 раз сильнее и действует несколько дольше. Леворфанол - это левовращающая версия морфинана, исходного препарата и прототипа многих опиоидов и ингибиторов рецептора NMDA (морфинанов). Леворфанол был впервые одобрен для использования в Соединенных Штатах в 1953 г. Показания - лечение умеренной или сильной боли, которая не реагирует на ненаркотическую аналгезию, а также периоперационные седация и обезболивание. Типичные дозы составляют 2 мг перорально, 1–2 мг парентерально. Побочные эффекты включают седацию, угнетение дыхания, спутанность сознания, эйфорию, возбуждение, зуд, потливость, вздутие живота, тошноту, рвоту и запор, побочные эффекты, которые типичны для опиоидов. Леворфанол является контролируемым веществом, имеющим высокий потенциал физической и психологической зависимости и злоупотребления.

Токсичность. Как и большинство опиоидных анальгетиков, леворфанол не вызывает повышения уровня сывороточных ферментов во время терапии или идиосинкразического, клинически очевидного повреждения печени [17].

Меперидин (петидин). Фармакологические свойства. Меперидин (известный в также как петидин) представляет собой полностью синтетический опиоид, который имеет отличные от морфина фармакокинетику и спектр действия. Меперидин взаимодействует преимущественно с опиатными рецепторами μ-типа, но также обладает антихолинергической активностью. Показания - лечение умеренной и сильной боли, пред- и послеоперационная аналгезия, а также дополнение к анестезии. Меперидин был одобрен для использования в Соединенных Штатах в 1942 г. и в течение многих лет был опиоидом выбора при сильной боли. В последние годы опасения по поводу безопасности и уникальных побочных эффектов привели к сокращению его использования. Типичные пероральные дозы меперидина для взрослых составляют от 50 до 150 мг. Побочные эффекты включают седативный эффект, угнетение дыхания, спутанность сознания, эйфорию, возбуждение, вздутие живота, тошноту, рвоту и запор, которые типичны для опиоидов. Меперидин также, что в некоторой степени уникально, связан с судорогами, бредом и нейропсихологическими эффектами, которые плохо объясняются чисто опиатными путями. Меперидин является контролируемым веществом, имеющим высокий потенциал физической и психологической зависимости и злоупотребления.

Токсичность. Меперидин не вызывает повышения уровня сывороточных ферментов во время терапии или клинически выраженных повреждений печени [17].

Метадон. Фармакологические свойства. Метадон - это полностью синтетический опиоид длительного действия, который обладает сходной, но не полностью равной эффективностью с морфином, хотя и несколько иной фармакокинетикой и клиническими эффектами. Метадон, как и другие опиоиды, действует за счет связывания с опиатными рецепторами преимущественно μ-типа. Метадон может также действовать как антагонист рецептора NMDA, что объясняет некоторые из его эффектов. Метадон является полноценным агонистом опиатов, хорошо всасывается при пероральном приеме и имеет более длительный период полувыведения, чем морфин, что может быть использовано для стабилизации состояния пациентов с опиатной зависимостью путем предотвращения симптомов отмены. Кроме того, СО метадона наступает медленнее, он более длительный и менее тяжелый, чем СО морфина. Метадон был впервые одобрен для использования в качестве опиоидного анальгетика в Соединенных Штатах в 1947 г. С тех пор его показания расширились и теперь включают лечение острой или хронической боли от умеренной до сильной, не реагирующей на ненаркотические анальгетики, детоксикацию и поддерживающее лечение при опиоидной зависимости. При синдроме абстиненции от опиатов доза подбирается индивидуально, но поддерживающие дозы обычно составляют от 20 до 120 мг в день. Побочные эффекты включают седацию, угнетение дыхания, спутанность сознания, эйфорию, возбуждение, зуд, потливость, вздутие живота, тошноту, рвоту и запор, которые типичны для опиоидов. Метадон является контролируемым веществом, имеющим высокий потенциал физической и психологической зависимости и злоупотребления. Использование метадона в рамках программы воздержания от опиатов требует специальной сертификации.

Токсичность. Пациенты, получающие хроническую метадоновую терапию от опиоидной зависимости, часто имеют хронический вирусный гепатит, однако нет никаких доказательств того, что прием метадона ухудшает течение этого заболевания. В проспективных исследованиях наблюдалось временное повышение уровня сывороточных ферментов у пациентов, получавших метадоновую терапию, однако почти все отклонения имели место у пациентов с основным хроническим гепатитом В или С, и клинически очевидного повреждения печени во время терапии метадоном не возникало [17].

Оксикодон. Фармакологические свойства . Оксикодон представляет собой полусинтетическое производное тебаина, природного алкалоида, содержащегося в смоле семян мака. Он хорошо всасывается при пероральном приеме и обладает умеренной опиатной активностью, действуя как агонист опиатного рецептора μ-типа. Было показано, что оксикодон сам по себе или в комбинации с парацетамолом эффективен для облегчения боли от умеренной до умеренно сильной и широко используется как для временного, так и для хронического лечения болевых состояний. Оксикодон используется с момента его первого синтеза в 1917 г., но был официально одобрен для использования в Соединенных Штатах лишь в 1991 г. С тех пор он стал одним из наиболее часто назначаемых препаратов в медицинской практике. Оксикодон доступен в нескольких формах, включая таблетки, а также капсулы, суппозитории и растворы для приема внутрь в различных концентрациях. Оксикодон также доступен в фиксированных комбинациях с другими анальгетиками, включая ацетилсалициловую кислоту (Аспирин^♠ ), ибупрофен, парацетамол. Побочные эффекты оксикодона включают седацию, угнетение дыхания, помутнение рассудка, эйфорию, возбуждение, зуд, запор, диарею, вздутие живота, тошноту, рвоту, головную боль и головокружение. Серьезные побочные эффекты включают опасное для жизни угнетение дыхания, зависимость, злоупотребление, СО опиоидов, серотониновый синдром (при использовании с серотонинергическими средствами) и недостаточность надпочечников. Оксикодон является контролируемым веществом, имеющим высокий потенциал физической и психологической зависимости и злоупотребления. К сожалению, оксикодон стал одним из наиболее часто употребляемых рецептурных лекарств, а некоторые его препараты можно растворять и вводить в/в. При развитии зависимости от оксикодона пациенты в дальнейшем могут прибегнуть к незаконному употреблению опиатных наркотиков. По иронии судьбы в некоторых сообществах героин более доступен и дешевле, чем рецептурный оксикодон.

Токсичность. Оксикодон сам по себе не вызывает повышения уровня сывороточных ферментов во время терапии или клинически очевидного повреждения печени. Однако комбинация оксикодона с парацетамолом была связана со многими случаями острой печеночной недостаточности, вызванной непреднамеренной передозировкой парацетамола. В 2014 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. Food and Drug Administration - FDA) предостерегло от использования комбинаций опиоидов, в которых доза парацетамола превышает 325 мг на таблетку или единичную дозу. Из-за их потенциальной гепатотоксичности производство и применение комбинации опиоидов, в которых доза парацетамола превышает 325 мг на таблетку или капсулу, были прекращены [16, 17].

Пентазоцин. Фармакологические свойства. Пентазоцин представляет собой синтетический опиоид, который обладает как частичной агонистической, так и антагонистической активностью и аналогичен буторфанолу. Пентазоцин обладает слабой антагонистической или частичной агонистической активностью в отношении опиатных рецепторов μ-типа с полной агонистической активностью в отношении к-опиоидных рецепторов. Эти особенности действия приводят к типичным обезболивающим эффектам опиоидов в низких дозах, но с дисфорическим эффектом при более высоких дозах, что, как полагают, ограничивает потенциал злоупотребления и ограничивает его обезболивающий эффект. Пентазоцин был впервые одобрен для использования в Соединенных Штатах в 1967 г. для лечения легкой и умеренной боли, но в настоящее время используется редко. Пероральные препараты пентазоцина доступны только в фиксированных комбинациях с парацетамолом или налоксоном. Считается, что добавление парацетамола или налоксона предотвращает или препятствует инъекциям и злоупотреблению пентазоцином (налоксон является антагонистом опиатов, который активен только при парентеральном введении). Побочные эффекты пентазоцина включают седацию, угнетение дыхания, спутанность сознания, эйфорию, возбуждение, зуд, потливость, вздутие живота, тошноту, рвоту и запор, побочные эффекты, которые типичны для опиоидов. Кроме того, пентазоцин может вызывать спутанность сознания, дезориентацию и галлюцинации. Одной из уникальных особенностей пентазоцина является то, что он также вызывает ночные кошмары, галлюцинации и бред [14, 17]. Пентазоцин является контролируемым веществом, имеющим высокий потенциал зависимости и злоупотребления.

Токсичность. Терапия пентазоцином не была связана с повышением уровня сывороточных ферментов или с особыми острыми, клинически очевидными повреждениями печени.

Трамадол. Фармакологические свойства. Трамадол - синтетический аналог кодеина, который действует как слабый агонист опиоидов в дополнение к мягкому ингибированию обратного захвата серотонина и НА. Трамадол эффективен при легкой и умеренной боли, но не так эффективен, как стандартные опиоиды, и не рекомендуется при сильной боли. Трамадол слабее морфина в 5–10 раз и сам по себе не обладает аналгетическими свойствами. Трамадол должен пройти через печень, где после его биотрансформации под контролем цитохрома Р4502Д6 образуются два энантомера: изомер (+) является чистым агонистом опиоидных рецепторов (μ и κ), а изомер (–) угнетает нейрональный захват серотонина и НА, активизируя центральную нисходящую норадренергическую систему [20]. Трамадол был одобрен для применения в Соединенных Штатах в 1995 г. и в настоящее время широко используется: ежегодно выписывается более 18 млн рецептов. Может возникнуть физическая зависимость, хотя вероятность злоупотребления меньше, чем при применении более типичных опиоидных анальгетиков. Трамадол классифицируется как препарат списка IV и предоставляется в рамках стратегии оценки риска и смягчения последствий (англ. Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS). Распространенными побочными эффектами являются тошнота, головокружение, сухость во рту, седативный эффект и головная боль. Трамадол может увеличить риск судорог. Считается, что он противопоказан детям младше 12 лет из-за риска угнетения дыхания, и следует избегать длительного применения во время беременности из-за риска СО у младенцев. Редкие, но потенциально серьезные побочные эффекты включают судороги, тяжелое угнетение дыхания, серотониновый синдром, зависимость, злоупотребление и СО.

Токсичность. У небольшой части пациентов, получающих трамадол, могут быть повышены уровни сывороточной аминотрансферазы. Передозировка трамадола может вызвать остановку дыхания, а также острую печеночную недостаточность, сообщалось о нескольких случаях со смертельным исходом. Острая печеночная недостаточность после передозировки трамадола может быть связана с приемом парацетамола, отдельно или в комбинации с трамадолом. О клинически выраженном идиосинкразическом поражении печени при применении рекомендуемых доз трамадола не сообщалось. Фармакологические дозы трамадола не вызывают клинически выраженного лекарственного заболевания печени.

Каннабис - это верхушки растения Cannabis sativa (конопли) с цветками или плодами. Тексты всех единых конвенций Организации Объединенных Наций по наркотическим веществам и ПВ упоминают коноплю только под этим названием. Каннабис является вторым после табака предметом злоупотребления с помощью курения и самым потребляемым запрещенным наркотиком в мире, его потребляют в таком же количестве, как "легальные наркотики" - табак, алкоголь и кофеин [23, 24]. Его используют в виде различных препаратов под названиями "марихуана", "гашиш", "гашишное масло", "чарас", "дагга" и "бханг". Большинство рекреационных потребителей используют курение или вапоризацию, хотя возможно и пероральное введение в виде капсул, еды либо напитков, а также интрабуккальное, кожное, ректальное и офтальмологическое введение препаратов каннабиса.

Каннабиноиды представляют собой группу соединений с характерным терпенофенольным остовом С21. Это определение применимо к исходным каннабиноидам, их производным и продуктам трансформации. Каннабиноиды можно разделить на 11 подклассов, а именно: каннабихромен, CBD, каннабиельсоин, каннабигерол, каннабициклол, каннабинол, каннабинодиол, каннабитриол, (-)-Δ8-транс-тетрагидроканнабинол, (-)-Δ9-транс-тетрагидроканнабинол (TГК) и каннабиноиды разного типа [2, 24, 26]. К ним относятся фитоканнабиноиды, СК и эндоканнабиноиды. Вопреки распространенному мнению каннабиноиды не являются алкалоидами, так как в их структуре, расшифрованной в 1964 г., нет азотистого основания.

Марихуана - наиболее распространенное разговорное название измельченных высушенных листьев и цветов растения каннабис. Поразительно, но само определение термина "каннабиноиды" зачастую трактуется иначе, весьма упрощенно и неточно: например, "каннабиноид относится к любому химическому веществу, независимо от структуры или происхождения, которое присоединяется к каннабиноидным рецепторам… и оказывает действие, аналогичное действию растения каннабис" [27]. Ограниченность такого толкования термина "каннабиноид" следует хотя бы из практического отсутствия психотропной активности у таких подклассов соединений каннабиса, как CBD (см. ниже), каннабигерол, каннабициклол. Очевидно, что наличие аффинности к каннабиноидным рецепторам не может служить общим признаком каннабиноидов [24].

Из 125 каннабиноидов, идентифицированных в высушенном растении конопли посевной (Cannabis sativa /indica L. ) и других видов и хемотипов растений семейства коноплевые (Cannabaceae ), наиболее важными с медицинской точки зрения являются тетрагидроканнабинол (ТГК) и CBD. Помимо конопли, ряд фитоканнабиноидов обнаружен в солодке (Glycyrrhiza foetida ), аморфе кустарниковой (Amorpha fruticosa ), рододендронах (Rhododendron spp. ), цветках и листьях бессмертника (Helichrysum umbraculigerum ), мхах рода печеночников (Radula spp. ), грибах рода альбатреллус (Albatrellus spp. ) [25, 26].

Тетрагидроканнабинол

Фармакокинетика. Кинетика абсорбции ТГК зависит от пути воздействия: при вдыхании максимальная концентрация в сыворотке достигается менее чем за 30 мин, а при приеме внутрь пиковая концентрация достигается примерно через 2–4 ч (или дольше) после употребления. Продолжительность токсического действия при вдыхании и приеме внутрь составляет примерно от 2 до 6 ч и от 8 до 12 ч соответственно [27].

Период полувыведения ТГК - 1–7 дней, в среднем от 2 до 5 дней; продукты его метаболизма можно обнаружить в моче в течение 10 нед после прекращения курения. Биодоступность ТГК при курении зависит от навыков потребителя и составляет 10–20%. Минимальная активная доза чистого ТГК составляет около 5 мг, в одной сигарете может содержаться до 20 мг этого соединения, значительная часть которого при курении подвергается пиролизу. Обычная доза при хроническом употреблении составляет 1–2 сигареты в день [2].

Согласно рекомендации Управления службы лечения наркотической зависимости и психических расстройств (англ. Substance Abuse and Mental Health Services Administration, SAMHSA) пороговые значения для выявления каннабиноидов (конкретно 11-нор-9-карбокси-D9-тетрагидроканнабинола, THC-COOH, метаболита ТГК) с помощью жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией составляют для мочи 15 нг/мл, для волос - 0,2 пг/г [23].

Механизмы фармакологического и токсического действия. Первичной мишенью действия каннабиноидов является эндогенная каннабиноидная система. Как и в случае эндогенной опиоидной системы, ее открытие стало возможным после установления структуры ТГК, обнаружения мест специфического связывания (рецепторов) этого соединения и выявления эндогенных, химически отличных от каннабиноидов, лигандов этих рецепторов. Каннабиноидные рецепторы млекопитающих представлены двумя типами мест связывания - СВ1 и СВ2, сопряженными с регуляторным G-белком, а также двумя типами так называемых неканнабиноидных рецепторов, мест специфического связывания каннабиноидов, не сопряженных с G-белком.

Рецепторы СВ1, помимо G-белка, сопряжены с конститутивной NO-синтазой, участвующей в регуляции тонуса кровеносных сосудов. В клетках нервной системы СВ1 локализованы преимущественно пресинаптически, на терминалях, содержащих ГАМК, глутаматергических, норадренергических и ацетилхолинергических нейронов, а также клеток, секретирующих кортикотропин-рилизинг фактор и холецистокинин. Активация этих рецепторов приводит к блокаде высвобождения соответствующих медиаторов и нейропептидов. Рецепторы CB1 опосредуют различные неврологические и психические процессы, тогда как рецепторы CB2 в основном регулируют иммунные реакции и участвуют в развитии наркотической зависимости и нейровоспалении [28].

Рецепторы СВ1 выявлены в глиальных клетках - астроцитах и олигодендроцитах, в периферической нервной системе - в блуждающем нерве и сенсорных нейронах. Они обнаружены также в семенниках (в сперматозоидах), надпочечниках, клетках крови (в моноцитах) человека [28, 29]. Эти рецепторы имеются не только у млекопитающих, но и у других позвоночных - рыб, амфибий и птиц, а также у беспозвоночных, относящихся к типу иглокожих. Введение человеку и животным агонистов СВ1-рецепторов приводит к проявлению характерного кластера признаков, именуемого каннабиноидной тетрадой, - гипотермии, аналгезии, каталепсии и подавлению двигательной активности [2].

Каннабиноидные рецепторы СВ2 локализованы преимущественно в краевой зоне селезенки, в миндалинах и на иммунных клетках - макрофагах, В-клетках, NK-клетках, моноцитах, Т-лимфоцитах, полиморфноядерных нейтрофилах. Участвуют в регуляции высвобождения цитокинов и процессов клеточной миграции. Помимо этого, СВ2-рецепторы выявлены на нейрональных и глиальных клетках, астроцитах [2].

Неканнабиноидные рецепторы СВ3 представляют собой места специфического связывания каннабиноидов, не сопряженные с G-белком. В последние годы появились свидетельства существования так называемых неканнабиноидных рецепторов каннабиноидов, или СВ3-рецепторов. К ним относят ванилоидные рецепторы (англ. transient receptor potential vanilloid, TRPV1) - ионные каналы млекопитающих, активирующиеся под влиянием капсаицина, тепла, ацидоза, ионного дисбаланса.

Другой группой неканнабиноидных мишеней считают рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (англ. Peroxisome proliferator-activated receptors, PPARα). Это группа ядерных рецепторов, функционирующих в качестве фактора транскрипции, играющих существенную роль в регуляции клеточной дифференцировки, развития и обмена веществ у высших организмов. Эндогенным лигандом этих неканнабиноидных рецепторов, вероятно, является одна из изоформ каннабиноидной кислоты - Δ9-THCA-A. Она не обладает аффинностью к каннабиноидным рецепторам и собственной психотропной активностью, проявляя свойства нейропротектора [27].

Эндогенными лигандами каннабиноидных рецепторов (эйкозаноидами) являются полиненасыщенные липиды, производные жирных кислот - N-арахидонилэтаноламид (анандамид, AEA) и 2-арахидонилглицерол, образующиеся из компонентов клеточной мембраны. В отличие от других нейромедиаторов, они выделяются в синаптическую щель не из пресинаптического нервного окончания, а из липидного матрикса постсинаптической клетки, ретроградно, навстречу нервному импульсу. Инактивация АЕА и 2-арахидонилглицерола происходит путем их захвата в клетки при помощи специфических транспортеров с последующим гидролизом.

Ретроградное высвобождение эйкозаноидов обеспечивает обратную связь между пре- и постсинаптическими элементами и является одним из механизмов, лежащих в основе кратковременной синаптической пластичности. Во всех поведенческих тестах эйкозаноиды воспроизводят действие ТГК, но уступают ему по активности и длительности действия в результате быстрой инактивации [29].

Рецепторы СВ1 широко представлены в ЦНС, что хорошо объясняет многообразие эффектов марихуаны. Ее основное психоактивное действие обусловлено влиянием на кору больших полушарий. Ухудшение памяти у потребителей марихуаны происходит за счет влияния ТГК на гиппокамп. Нарушение двигательных функций развивается в результате воздействия ТГК на двигательные центры. В стволе мозга и спинном мозге ТГК вызывает облегчение боли и подавление рвотного рефлекса, в гипоталамусе участвует в регуляции аппетита, в миндалине, гиппокампе и коре - в регуляции эмоциональных реакций.

Подобно большинству соединений, вызывающих психическую зависимость, каннабиноиды и эндогенные агонисты СВ1-рецепторов активируют дофаминергические нейроны передней области покрышки в среднем мозге, в прилежащем ядре и префронтальной коре.

Исследования последних лет указывают на возможное участие эндоканнабиноидной системы в формировании алкогольной мотивации. Введение препаратов ТГК или активация эндогенной каннабиноидной системы подавляет моторную функцию ЖКТ, что неизбежно усиливает первичный метаболизм этанола в желудке и снижает его системную токсичность [4].

Фармакологические эффекты. Действие ТГК на человека характеризуется изменением сознания, умеренной эйфорией, расслабленностью, а также острыми когнитивными и психомоторными расстройствами. В зависимости от качества использованного сырья эффект выкуривания одной сигареты может продолжаться от нескольких минут до 2–4 ч. При употреблении гашиша внутрь эффект препарата развивается в течение 2 ч и продолжается до 6 ч.

Препараты ТГК и эндогенные каннабиноиды обладают миорелаксирующим, противосудорожным, гипотермическим, противорвотным и обезболивающим действием, они способны понижать внутриглазное давление при глаукоме. В экспериментах на животных большие дозы ТГК вызывают каталепсию [2, 14, 20].

Токсические эффекты. Характерными проявлениями острого токсического действия являются тахикардия, расширение зрачков, покраснение склер, сухость во рту и горле. При высоких дозах возможна ортостатическая гипотензия. В редких случаях наблюдаются различные виды аритмии, включая синусовую брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и желудочковую фибрилляцию.

При длительном употреблении ТГК наблюдаются лейкопения и снижение иммунитета, уменьшение продукции тестостерона, задержка пубертатного развития и сперматогенеза у мальчиков, нерегулярные месячные у девочек. Имеются данные об увеличении риска рождения детей с недостаточной массой тела у матерей, употреблявших марихуану во время беременности.

Правовой статус. ТГК входит в Список I перечня НС, ПВ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации

Каннабидиол

CBD (каннабидиол) - один из эндоканнабиноидов, терпенфенольных соединений конопли (Cannabis sativa /indica L. ). Содержание CBD в сухих соцветиях обычно не превышает 2% (в/в), однако в специально выведенных хемотипах оно может достигать 40%.

CBD является полным изомером ТГК. Для обоих соединений брутто-формула - C21H30O2; молекулярная масса - 314,462.

В законодательстве Российской Федерации CBD как индивидуальное соединение не входит ни в Список I, ни в Список II перечня НС, ПВ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации. Однако, согласно Постановлению Правительства РФ от 1 октября 2012 г. № 1002 (ред. от 24 января 2022 г.), формально он попадает в категорию "Тетрагидроканнабинолы (все изомеры) и их производные", относящуюся к перечню НС. Причисление CBD к НС диктует актуальность описания свойств этого соединения в данном руководстве, подобно тому как это сделано для НС ТГК.

Несмотря на формальную близость химической структуры к ТГК, основному психотропному соединению марихуаны, CBD не имеет гетероциклического кольца, не является агонистом каннабиноидных рецепторов и не обладает психотропной активностью. В отличие от молекулы ТГК, имеющей планарную структуру, два кольца CBD ориентированы под прямым углом друг к другу, что исключает его взаимодействие с каннабиноидными рецепторами. Другими словами, структурные и конформационные свойства CBD, формального изомера ТГК, обеспечивают полное отсутствие у него наркогенных свойств за счет отсутствия в его структуре замкнутого гетероциклического кольца [30].

Фармакокинетика. CBD - липофильное соединение, его биодоступность при пероральном применении не превышает 6%, при ингаляционном близка к 30%. Промежуточная биодоступность наблюдается при введении трансдермально или через слизистую рта. Как и другие каннабиноиды, он поступает прежде всего в хорошо васкуляризованные ткани (легкие, сердце, мозг, печень), накапливается в жировой ткани и выводится в основном с фекалиями. Средний период полураспада при внутривенном и ингаляционном введении - около 1 сут, после многократного перорального применения - от 2 до 5 дней. В организме млекопитающих, как и при курении электронных сигарет, CBD неспособен превращаться в ТГК [31].

Механизмы фармакологического и токсического действия. CBD обладает противосудорожными, противовоспалительными, болеутоляющими, антидиабетическими, антиэметическими, анксиолитическими, антиишемическими и антиоксидантными свойствами и может рассматриваться как потенциальный нейропротектор. Эти свойства доказаны в различных экспериментальных моделях: нейродегенерации/нейровоспаления, инсульта, колита, повреждений печени и почек, сердечно-сосудистых заболеваний (кардиомиопатии, миокардита и ИМ), артрита, сепсиса, первичного диабета и диабетических осложнений, в моделях отторжения трансплантата против хозяина (GVHD - Graft-versus-host disease), рака и эпилепсии [32]. В отличие от ТГК, CBD лишен сердечно-сосудистых побочных эффектов и токсичности даже в высоких дозах, используемых в течение длительного периода времени, как у грызунов, так и у людей [33].

Механизм его действия сложен и включает в себя аллостерическое влияние на каннабиноидные, серотониновые, GABA_A R-рецепторы, опиоидные и σ-рецепторы, аденозиновые рецепторы и системы захвата аденозина, ферменты метаболизма эндогенного каннабиноида анандамида, неспецифическое взаимодействие с различными ионными каналами и внутриядерными факторами транскрипции [34]. Являясь отрицательным аллостерическим модулятором каннабиноидных рецепторов первого и второго типа, CBD ослабляет некоторые эффекты ТГК у людей, такие как ухудшение памяти, смещение внимания к наркотикам, стимуляция аппетита, тревожность и психотические состояния, психотомиметические и анксиогенные эффекты. В частности, именно отсутствие CBD в препаратах СК обеспечивает их высокую аддиктивность и токсичность [2].

Для человека CBD не является психотомиметическим агентом, поскольку не вызывает эффектов, связанных со злоупотреблением и зависимостью. У здоровых испытуемых при любом способе применения действие CBD в дозе 100–600 мг субъективно не отличается от действия плацебо и не вызывает каких-либо когнитивных/психомоторных нарушений. У практически здоровых регулярных потребителей ТГК однократное применение CBD в дозах 200–800 мг по оценке испытуемых и физиологическим реакциям не отличается от применения плацебо.

Действие CBD на человека в широком диапазоне доз не сопровождается какими-либо вредными последствиями, он не влияет на психомоторные и психологические функции. В дозах до 600 мг CBD не влияет на частоту сердечных сокращений (ЧСС), кровяное давление или успеваемость в тесте Verbal Paired Associates. Хроническое применение CBD в дозах 200–300 мг в день до 135 дней не сопровождается никакими признаками токсичности или серьезных побочных эффектов, насколько об этом можно судить по результатам неврологических и физических обследований, по анализам крови, мочи, электрокардиограмме (ЭКГ) и электроэнцефалограмме [33].

Вместе с тем этот каннабиноид обладает рядом побочных эффектов, включая ингибирование метаболизма лекарств в печени (например, с участием CYP3A4/2C19), активности р-гликопротеина и других переносчиков лекарств, повышение уровня трансаминаз, седативный эффект, нарушения сна, повышение риска инфекции и анемию. Учитывая влияние CBD на общие биологические мишени, вовлеченные в метаболизм и экскрецию лекарств, следует признать его высокий потенциал лекарственного взаимодействия.

Таким образом, несмотря на популярность продуктов, содержащих этот каннабиноид, во многих странах, нет никаких оснований считать CBD абсолютно безвредным соединением. Превышение рекомендуемых доз может вызывать нарушения эмбрионального развития, эмбриофетальную смертность, угнетение ЦНС и сопровождаться иными проявлениями нейротоксичности. Возможны гепатоцеллюлярные повреждения, снижение сперматогенеза, изменение массы органов, нарушения мужской репродуктивной системы и развитие гипотензии [35].

Возможности применения в медицине. Здесь и далее приведен анализ лишь тех исследований, в которых использованы препараты CBD в чистом виде или с примесью ТГК, не превышающей 0,15% по весу.

Эпилепсия . Доказано, что CBD эффективен при лечении синдромов Драве и Леннокса–Гасто - двух редких форм детской рефрактерной эпилепсии, характеризующихся ранним дебютом и высокой смертностью, а также в случае резистентной эпилепсии у взрослых. Показано, что применение препарата CBD (Epidiolex^® ), одобренного FDA, с двухлетнего возраста в дозах 5–50 мг/кг в день на протяжении 2 нед и более существенно уменьшает количество судорожных припадков и хорошо переносится пациентами. Применение CBD при лечении эпилепсии не приводит к лекарственной зависимости. Показано, что CBD в дозах 750, 1500 и 4500 мг у пациентов с полинаркоманией обладает значительно меньшим потенциалом злоупотребления, чем алпразолам [35].

Нейродегенеративные заболевания . Существенным ограничением потенциальной применимости CBD при болезни Альцгеймера является его седативное действие, нежелательное при этой патологии и других формах деменции. У ограниченного числа пациентов с болезнью Паркинсона без признаков деменции или сопутствующих психических расстройств применение CBD не привело к достоверному изменению в оценке моторных и общих симптомов, но улучшило их ощущение благополучия и качество жизни. Отмечено также уменьшение психотической симптоматики, связанной с этой патологией.

Тревожные расстройства . Однократное применение CBD (300–600 мг) у пациентов с генерализованными тревожными расстройствами, социофобиями и тревожным компонентом посттравматического стресса приводит к достоверному улучшению состояния пациентов и потенциально эффективно в качестве альтернативной терапии тревожных расстройств. Хроническое применение CBD (в дозе 300 мг) у 18–19-летних пациентов с диагнозом "социальное тревожное расстройство" снижает уровень тревожности, оцениваемой по шкалам страха перед отрицательной оценкой, и социальной тревожности.

Аддикции . Исследования на людях показали положительное влияние CBD на частоту и количество употребления никотина, каннабиса и опиоидов. В исследованиях на людях не было обнаружено влияния CBD на употребление кокаина или алкоголя. Не было выявлено ни одного исследования на людях, в котором изучалось бы влияние CBD на употребление метамфетамина [36].

Каннабис. ТГК. Опубликовано лишь одно двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование (РКИ) для определения эффективных доз CBD при лечении расстройства, связанного с употреблением каннабиса. Дозы CBD 400 и 800 мг хорошо переносились и были более эффективными, чем плацебо, в снижении употребления ТГК. Исследования в этом направлении продолжаются, результаты доклинических испытаний дают основание предполагать, что CBD может играть решающую роль в лечении расстройства, связанного с употреблением каннабиса [33].

Никотин . Имеется клиническое наблюдение о снижении количества сигарет у мотивированных курильщиков табака на 44% после ежедневной недельной ингаляции CBD в дозе 0,4 мг без долгосрочного изменения тяги к никотину. Показано, что после кратковременного воздержания от табака однократное введение CBD в дозе 800 мг уменьшало смещение внимания к сигаретам, но не уменьшало тягу к табаку и проявления его отмены [37].

Алкоголь . Хотя многочисленные доклинические исследования свидетельствуют о потенциальной перспективности CBD для лечения АЗ и коррекции токсических эффектов алкоголя, полноценных клинических испытаний, подтверждающих его действие на пациентов с АЗ, до сих пор нет. Показано лишь, что у здоровых испытуемых введение CBD (в дозе 200 мг) вместе с алкоголем (1 г/кг) не влияет на субъективные оценки состояния опьянения [36, 38].

Героин . В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показано, что острое применение CBD у пациентов со средним стажем употребления героина 13,5 года в период воздержания от 1 до 3 мес значительно уменьшает тягу и тревогу, вызываемые предъявлением провоцирующих стимулов. Этот эффект, как и нормализация ЧСС и уровня кортизола в крови, сохраняется и через 7 дней после окончания приема CBD.

Кокаин и амфетамины . Несмотря на обилие предклинических, экспериментальных данных о потенциальной эффективности CBD для коррекции последствий применения этих психостимуляторов, клинических исследований, посвященных этой проблеме, в настоящее время нет. Серьезным препятствием развитию этих исследований является способность CBD увеличивать содержание кокаина в крови и головном мозге животных [38].

Позиция FDA . FDA 26 января 2023 г. опубликовало релиз: "FDA приходит к выводу, что существующая нормативная база для пищевых продуктов и добавок не подходит для CBD, и будет работать с Конгрессом над новым путем вперед". И далее: "Сегодня мы объявляем, что после тщательного рассмотрения FDA пришло к выводу: необходим новый регуляторный путь для CBD, который уравновешивает желание людей получить доступ к продуктам CBD с регулирующим надзором, необходимым для управления рисками. Агентство готово работать с Конгрессом по этому вопросу. Сегодня мы также отклоняем три петиции граждан, которые просили агентство провести нормотворчество, чтобы разрешить продажу продуктов CBD в качестве пищевых добавок" [39].

Очевидно, что этот документ не подвергает сомнению терапевтическое применение CBD, одобренного в США, а направлен на соблюдение более жестких мер контроля над использованием препаратов CBD в качестве биодобавок.

В докладе Международного комитета по контролю над наркотиками 2018 г. указано: "Каннабидиол не оказывает выраженного психоактивного действия. Он может смягчать психоактивный эффект ТГК и обладает антиоксидантными, противовоспалительными и нейропротективными свойствами". И далее: "К числу каннабиноидов, разрешенных для применения в фармацевтике, относятся дронабинол, набилон, набиксимолс и CBD" [40]. Согласно заключению Комитета экспертов ВОЗ по лекарственной зависимости 2019 г., не существует никаких доказательств потенциальной зависимости или злоупотребления при использовании CBD [40].

К этой группе относятся различные по структуре синтетические соединения, являющиеся агонистами каннабиноидных рецепторов СВ1 и СВ2. СК были созданы для терапевтических и исследовательских целей; однако, несмотря на юридические усилия по ограничению их доступности, СК становятся все более распространенным наркотиком злоупотребления, продаваемым под различными уличными названиями, такими как K2, Spice и Black Mamba. Количество новых соединений этой группы и распространенность злоупотребления ими непрерывно увеличиваются. СК представляют собой самый большой класс наркотиков, обнаруженных с помощью системы раннего предупреждения. По данным Европейского центра мониторинга наркотиков и наркозависимости (англ. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, EMCDDA), в Европе с 2008 по 2020 г. было зарегистрировано в общей сложности 207 этих соединений, а во всем мире, по данным UNODС (United Nations Office on Drugs and Crime - Управление ООН по наркотикам и преступности), в целом более 280 СК [41].

СК можно разделить на семь групп: нафтоилиндолы, нафтилметилиндолы, нафтоилпирролы, нафтилметилидены, фенилацетилиндолы, циклогексилфенолы а также классические каннабиноиды (дибензопираны). Названия многих из них представляют аббревиатуру, состоящую из инициалов химиков (JWH или AM) с последующим номером.

Метаболизм СК в организме млекопитающих отличается высокой скоростью и происходит путем последовательного гидроксилирования и N-дезалкилирования с последующим образованием глюкуронидов [42, 43].

СК невозможно обнаружить с помощью методов скрининга на наличие ТГК. Для их выявления необходимы специализированные газохроматографические и масс-спектрометрические методы, ориентированные на идентификацию как интактных СК, так и продуктов их быстрого метаболизма в организме человека.

Несмотря на близость основных свойств производных ТГК и СК, последние обладают существенными отличиями, обеспечивающими их бо́льшую токсичность. Прежде всего многие из них являются более эффективными агонистами СВ1-рецепторов, чем ТГК. Так, при сравнении в отношении способности вызывать проявления "каннабиноидной тетрады" (см. выше) у мышей ранговый порядок эффективности - JWH-018>JWH-073>ТГК. Аффинность значительной части СК к СВ1- и СВ2-рецепторам также существенно выше, чем у производных ТГК, у некоторых также может быть длительный период полураспада, что может привести к длительному психоактивному эффекту [42].

В отличие от психоактивных компонентов марихуаны, которые являются частичными агонистами каннабиноидных рецепторов, СК обладают свойствами полных прямых агонистов СВ1- и СВ2-рецепторов. Более того, в отличие от производных ТГК, продукты метаболизма СК также обладают существенной активностью в отношении и СВ1, и СВ2. В ряде случаев они могут выступать в качестве не только агонистов, но и нейтральных антагонистов или даже обратных агонистов СВ1.

В отличие от ТГК, употребление СК зачастую связано с более тяжелыми проявлениями, сопровождающимися выраженными симпатомиметическими эффектами. Типичными являются возбуждение, агрессия, параноидные явления и тревога. Симпатомиметическая активность СК в 2–3 раза выше, а способность вызывать галлюцинации - в 5 раз выше, чем у ТГК. Тахикардия, повышение АД, тошнота, рвота, психозы, судороги и ажитация при употреблении СК встречаются чаще, а выраженность их больше. Одним из объяснений этого является отсутствие в препаратах СК CBD, естественного компонента препаратов ТГК, обладающего анксиолитическими и антипсихотическими свойствами [2]. В последние годы в США и ряде европейских стран отмечено появление так называемого II поколения СК, применение которых может сопровождаться резким упадком сил, судорогами, выраженными кардиотоксическими и нефротоксическими эффектами.

Значительно тяжелее, чем в случае ТГК, проявления СО СК, характеризующиеся обостренным влечением к наркотику, повышением АД, тошнотой, тремором, обильным потоотделением и ночными кошмарами.

Вместе с тем острые эффекты СК, как правило, кратковременны; в этом они сравнимы с действием соединений амфетаминового ряда. В большинстве случаев для купирования их острых эффектов достаточно общей поддерживающей терапии [2].

Следует отметить, что не все СК являются незаконными наркотиками. Так, СК Cesamet (Nabilone) одобрен в США "для лечения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией рака, у пациентов, которые не ответили адекватно на обычные противорвотные методы лечения" [44].

Используемые в клинической практике ГАМК-положительные аллостерические модуляторы делятся на четыре категории: бензодиазепины, барбитураты, этанол и индукционные анестетики. Существуют также препараты для лечения бессонницы, например золпидем. Как правило, эти препараты оказывают седативный, противосудорожный, анксиолитический и миорелаксирующий эффекты. Бензодиазепины представлены такими препаратами, как алпразолам, лоразепам, диазепам и т.д. Большинство этих препаратов можно узнать по окончаниям -золам и -пам.

Эти препараты в настоящее время рекомендуются для краткосрочного лечения бессонницы, панического расстройства и тревоги из-за риска физической и психологической толерантности и зависимости. Они также полезны в качестве абортивных препаратов при генерализованных клонико-тонических судорогах и для профилактики судорог при алкогольной абстиненции. Мидазолам и лоразепам также используются для легкой седации при коротких амбулаторных или интервенционных радиологических процедурах. Препараты этого класса проявляют свое действие, усиливая эффекты агониста (ГАМК), когда они достигают потенцирования.

Большинство общих анестетиков являются положительными аллостерическими модуляторами рецепторов ГАМК-А. Положительные аллостерические модуляторы работают, увеличивая частоту, с которой открывается хлорный канал, когда агонист связывается со своим собственным участком на рецепторе ГАМК. Это действие приводит к увеличению концентрации ионов хлора в постсинаптическом нейроне и вызывает немедленную гиперполяризацию данного нейрона, делая его менее возбудимым и, таким образом, подавляя возможность возникновения потенциала действия. Лекарства, которые действуют как агонисты ГАМК, бензодиазепины, широко используются для лечения судорог, мышечных спазмов, бессонницы, бреда и беспокойства.

Когда-то барбитураты использовались для достижения седативного эффекта, но теперь их применяют для кратковременного лечения бессонницы, профилактики судорог и эвтаназии. Это также признанный наркотик злоупотребления.

Этанол (см. выше) является потенциальным легальным наркотиком. Он имеет особое применение при септальной абляции у пациентов с симптоматической гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Внутривенные анестетики, такие как этомидат, пропофол, мидазолам и тиопентал натрия, полезны для достижения седации при хирургических процедурах [45, 46].

Основные группы

Бензодиазепины . Производные 1,4-бензодиазепина: диазепам (Седуксен^♠ , Реланиум^♠ ), клоназепам (антелепсин), лоразепам (Лорафен^♠ ), медазепам (Рудотель^♠ ), нитразепам (Радедорм 5^♠ ), оксазепам (Тазепам^♠ ), темазепам (Сигнопам^♠ ), бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам^♠ ), хлордиазепоксид (Элениум^♠ ), амитриптилин + хлордиазепоксид (Амиксид^♠ ), флунитразепам (Рогипнол^♠ ). Производное 2,3-бензодиазепина: тофизопам (Грандаксин^♠ ). Производные триазолобензодиазепина: алпразолам (Ксанакс^♠ ), триазолам (сомнетон).

Небензодиазепиновые средства . Производное пиперазина: гидроксизин (Атаракс^♠ ). Производные имидазопиридина: золпидем (Ивадал^♠ ), зопиклон (Имован^♠ , Пиклодорм^♠ ), залеплон (Анданте^♠ ). Производные циклопирролона: эсзопиклон (Lunesta^® ).

Барбитураты. Производные барбитуровой кислоты: амобарбитал (амитал), пентобарбитал (нембутал), фенобарбитал (люминал), бензобарбитал (Бензонал^♠ ), тиопентал натрия.

Гидроксибутират и его прекурсоры . γ-Гидроксимасляная кислота (англ. gamma-hydroxybutyric acid - GHB), структурный аналог ГАМК, выполняет функцию тормозного медиатора в ЦНС. В головном мозге человека GHB присутствует в микромолярной концентрации, в периферических тканях (сердце, печень, почки) ее концентрация в несколько раз выше, что может указывать на дополнительную метаболическую роль этого соединения. GHB легко преодолевает гематоэнцефалический барьер. Натриевая соль GHB представляет собой белый или желтоватый порошок со слабым специфическим запахом и соленым вкусом, растворимый в воде и спирте; используется в качестве средства для наркоза, антигипоксанта и антиоксиданта. Основными прекурсорами GHB, как используемыми для его подпольного синтеза, так и способными превращаться в GHB in vivo , являются γ-бутиролактон и 1,4-бутандиол. Подобно GHB, эти соединения являются эндогенными.

Фармакокинетика

Бензодиазепины. Биодоступность при пероральном введении составляет около 75%, при внутримышечном - более 90%. Метаболизируются в печени с участием цитохромов, в ряде случаев с образованием фармакологически активных производных. В основном выводятся почками в виде глюкуронидов. Период полувыведения варьирует от 10–15 ч для лоразепама и алпразолама до 50 ч - для нитразепама и клоназепама.

Небензодиазепиновые средства. Обладают высокой биодоступностью (от 70% для золпидема). Периоды полувыведения варьируют от 2 ч для золпидема до 30 ч для гидроксизина.

Барбитураты. Характеризуются высокой биодоступностью (до 80%). Метаболизируются в печени, крови и головном мозге. Период полувыведения составляет от 10 ч для тиопентала натрия до 3–4 дней для бензобарбитала и фенобарбитала.

Оксибутират. После приема внутрь максимальная концентрация GBH (Gamma-Hydroxybutyric acid; амма - гидроксимасляная кислота) в плазме крови наблюдается через 40–60 мин. Период полувыведения составляет 20 мин; лишь 1% GBH выводится с мочой в неизмененном виде. Экзогенная GBH в организме быстро превращается в янтарный полуальдегид и далее - в сукцинат, используемый в цикле Кребса. Через 4–6 ч после применения GBH в моче не определяется.

Прекурсоры оксибутирата. В крови и печени млекопитающих γ-бутиролактон легко превращается в GBH с участием фермента лактоназы. Превращение 1,4-бутандиола в GBH осуществляется его последовательным окислением с участием АДГ и АлДГ (альдегид-денидрогеназа). Ингибиторы данных ферментов, в том числе этиловый спирт, замедляют этот процесс.

Механизмы фармакологического и токсического действия

Основной мишенью действия практически всех седативных и снотворных средств является ГАМК-бензодиазепиновая рецепторная система головного мозга [45].

Центральная роль в механизме действия седативных и снотворных средств принадлежит GABA_A R. Характерной особенностью значительной части GABA_A R ЦНС является наличие в их структуре мест специфического связывания различных модуляторов, взаимодействие с которыми изменяет эффективность воздействия ГАМК на GABA_A R.

Бензодиазепиновые рецепторы представляют собой первичные мишени действия бензодиазепинов и небензодиазепиновых седативных и снотворных средств. Бензодиазепины являются положительными аллостерическими модуляторами GABA_A R, увеличивающими их аффинность к ГАМК. Модулятором GABA_A R является и этанол [3].

Помимо агонистов бензодиазепиновых рецепторов, известны соединения, не изменяющие сродство ГАМК к рецепторам, но препятствующие взаимодействию с ними положительных аллостерических модуляторов, - антагонисты бензодиазепиновых рецепторов. Наиболее известным из них является флумазенил , весьма эффективное средство детоксикации при отравлении седативными препаратами.

Среди бензодиазепинов имеются также негативные аллостерические модуляторы, так называемые обратные агонисты (например, соединение Ro15-4543). Они не только препятствуют действию седативных и снотворных средств, но и обладают прямо противоположными свойствами, оказывая анксиогенное и проконвульсантное действие. Некоторые из обратных агонистов бензодиазепиновых рецепторов в экспериментах на животных проявляли себя как средства, способные резко уменьшать проявления острой алкогольной интоксикации, однако их использование оказалось бесперспективным из-за высокой токсичности.

Места специфического связывания барбитуратов представляют другой тип регуляторных участков GABA_A R, являющихся первичными мишенями действия барбитуратов . В отличие от бензодиазепинов, барбитураты не влияют на аффинность ГАМК, а увеличивают время открытого состояния и проводимость хлорного канала. Как и для бензодиазепиновых рецепторов, для мест связывания барбитуратов известны обратные агонисты, так называемые судорожные барбитураты.

Места специфического связывания GHB представлены двумя типами рецепторов. Основной мишенью действия GHB является орфановый, сопряженный с G-белком рецептор. В дозах, позволяющих существенно превысить физиологическую концентрацию, GHB является также агонистом метаботропных ГАМК_В рецепторов (GABA_B R), взаимодействие с которыми способно подавлять секрецию ДА в различных структурах головного мозга, в частности в вентральной области покрышки, структуре среднего мозга, вовлеченной в формирование зависимости от различных НС [2].

Фармакологические эффекты

Бензодиазепины. Основными показаниями для медицинского применения являются расстройства сна, тревожные и судорожные расстройства, мышечные спазмы.

Барбитураты отличаются узкой терапевтической широтой, но находят свое применение благодаря наличию седативного, снотворного, наркотического, противосудорожного, анксиолитического, миорелаксирующего и амнестического действия.

Натрия оксибутират применяется для неингаляционной анестезии, обладает снотворным, седативным, центральным миорелаксирующим, антигипоксическим, ноотропным и противошоковым действиями. В Италии и Австрии GHB применяется при лечении АЗ и для купирования проявлений алкогольного абстинентного синдрома (ААС) [2].

Токсические эффекты

Бензодиазепины. В терапевтических дозах способны вызывать антероградную амнезию. Угнетают дыхательный центр. Основные проявления передозировки - поверхностное дыхание, цианоз, угнетение основных рефлексов, кома. Летальные дозы многократно превышают терапевтические. Имеются данные об увеличении риска смертности у потребителей бензодиазепинов, хотя причинно-следственные связи в этой корреляции не выявлены [47]. Вместе с тем на сегодняшний день бензодиазепины являются одним из наиболее часто назначаемых классов психотропных препаратов. С 1960-х годов, когда были синтезированы хлордиазепоксид и диазепам, они широко применяются в клинической практике для лечения расстройств ЦНС, таких как тревога, эпилепсия и алкогольная абстиненция. Однако затем злоупотребление бензодиазепинами стало растущей проблемой в мире. Доказано, что злоупотребление бензодиазепинами является важным фактором риска заболеваемости и смертности, особенно в сочетании с другими наркотиками или этанолом [47].

Небензодиазепиновые средства. Передозировка сопровождается угнетением нервной системы, сонливостью, потерей сознания. Соматические последствия хронической интоксикации не описаны.

Барбитураты. В отличие от бензодиазепинов, угрозу для жизни может представлять уже 10-кратное превышение терапевтических доз. Основные проявления хронической токсичности - нарушение функций печени и почек, тромбоцитопения, анемия, слабость, подавленность, светобоязнь.

Оксибутират и прекурсоры. При немедицинском применении GHB, как и его прекурсоров, в дозе около 10 мг/кг наблюдается анксиолитическое и миорелаксирующее действие, которое может сопровождаться гипотензией и последующим развитием амнезии. Кратковременное снотворное действие характерно для дозы 20–30 мг/кг, судороги и кома возникают при дозе 50 мг/кг [2].

Листья растения коки Erythroxylon coca использовались в качестве стимулятора в Южной Америке более 4000 лет. Кокаин был впервые выделен из листьев в середине 1800-х годов. Он считался безопасным и использовался в леденцах от зубной боли, таблетках от тошноты, энергетических тониках и в оригинальном напитке "Кока-Кола". С 1961 г. Международная единая конвенция о наркотических средствах объявила употребление кокаина в рекреационных целях преступлением на международном уровне. Возрождение популярности кокаина произошло в 1970-х годах в эпоху диско, а затем в 1980-х годах с появлением крэк-кокаина. Кокаин внесен в список контролируемых веществ DEA II, поскольку он используется в медицинских целях, но он также имеет высокий потенциал злоупотребления.

Кокаин является тропановым алкалоидом, первым из описанных местных анестетиков. Кокаин - второй по распространенности наркотик, уступает лишь каннабиноидам [49]. Злоупотребление им - серьезная проблема общественного здравоохранения, и, согласно Всемирному докладу Организации Объединенных Наций о наркотиках, его употребляют около 20 млн человек во всем мире [50, 51].

Фармакокинетика

Кокаин можно вдыхать, глотать, вводить инъекционно или курить. Его фармакодинамика включает несколько сложных механизмов.

Пероральное применение кокаина характеризуется медленной абсорбцией, пиковая концентрация в крови достигается через 45–60 мин. При этом 60–80% кокаина подвергается биотрансформации в печени в результате первичного метаболизма и не попадает в системный кровоток.

При интраназальном применении значительная часть кокаина, вызывающего сужение сосудов, задерживается слизистой и не попадает в кровяное русло. Действие наркотика наступает через 3–5 мин, достигает максимума через 10–20 мин и угасает через 45–60 мин. Биодоступность кокаина при интраназальном, пероральном и сублингвальном применении составляет 20–30%. Аналогична биодоступность наркотика при использовании ректальных или вагинальных суппозиториев.

Внутривенное введение кокаина характеризуется 100% биодоступностью, быстрым, в течение нескольких секунд, наступлением эффекта и короткой продолжительностью, ограниченной 20 мин.

Ингаляция кокаина в виде крэка приобрела популярность из-за высокой летучести и липофильности кокаина-основания, что обеспечивает прямое поступление наркотика в мозг. При этом биодоступность кокаина не превышает 30–60% вследствие его частичного пиролиза.

Разовая доза кокаина зависит от применяемого способа его введения и составляет 40–50 мг интраназально, 30–150 мг в/в, 100–500 мг ингаляционно. Токсической дозой при пероральном введении принято считать 500 мг, летальной - более 1200 мг. Токсичность кокаина при разных способах применения убывает в ряду: ингаляционное - внутривенное - интраназальное - пероральное.

Основные метаболиты кокаина, включая продукты его пиролиза, можно обнаружить в моче, слюне и волосах через 6–12 ч после однократного употребления наркотика и через 5–21 день при хроническом применении. При употреблении кокаина беременными наркотик и его метаболиты выявляются в меконии и волосах новорожденных.

Кокаэтилен . При совместном применении алкоголя и кокаина, характерном для потребителей этого наркотика, происходит его трансэтерификация в печени при участии карбоксилэстеразы 1 (HCE-1), приводящая к образованию активного метаболита - кокаэтилена. Период полувыведения кокаэтилена у человека составляет около 2 ч, тогда как кокаина - около 50 мин.

Механизмы фармакологического и токсического действия

Первичным механизмом периферического действия кокаина является его способность задерживать инициацию проведения нервного импульса за счет блокады потенциалзависимых Na⁺ - и K⁺ -каналов [2, 49]. Этот эффект обеспечивает активность кокаина в качестве местного анестетика и сердечно-сосудистые эффекты, однако константа ингибирования этих каналов примерно на порядок выше (афинность ниже), чем в отношении переносчиков для серотонина (5-HT), НА или ДА.

Кокаин связывает и блокирует транспортеры обратного захвата моноаминов (допамина, НА и серотонина) с равной аффинностью. Моноамины накапливаются в синаптической щели, что приводит к усилению и пролонгации симпатических эффектов. Кокаин является конкурентным ингибитором обратного захвата этих нейромедиаторов из синаптической щели в нервное окончание, что приводит к увеличению содержания соответствующих медиаторов, высвободившихся из синаптических везикул. Помимо способности блокировать НА-транспортер, кокаин облегчает секрецию НА и активирует ключевой фермент его биосинтеза - тирозингидроксилазу, что также приводит к увеличению содержания НА в синаптической щели.

Положительный подкрепляющий эффект кокаина обусловлен прежде всего его высоким сродством к ДА-транспортерам, что подтверждается существенной положительной корреляцией между эффективностью кокаина и родственных ему соединений как блокаторов обратного захвата ДА и их способностью реализовать положительное подкрепляющее действие в опытах с самовведением у приматов [52]. Подобной закономерности среди блокаторов обратного захвата 5-HT и НА не выявлено. Вместе с тем ряд поведенческих проявлений острой кокаиновой интоксикации реализуется за счет подавления обратного захвата 5-HT. Важно отметить, что 5-HT является модулятором активности и других нейромедиаторов, в частности ГАМК, что позволяет понять ингибирующее действие агонистов GABA_A R на подкрепляющий эффект кокаина. Основными последствиями влияния кокаина на норадренергическую передачу являются его аверсивные эффекты, такие как проявления нервозности, агрессии, подозрительности и нарушения сна.

Кокаин, так же как метамфетамин и 3,4-МДМА (экстази), является агонистом внутриклеточных неопиоидных σ₁ -рецепторов . Эти рецепторы, эндогенные лиганды для которых до сих пор не выявлены, представляют собой мишени для психотомиметиков бензоморфанового ряда (пентазоцина), антипсихотических средств (АПС) (галоперидола), антидепрессантов (имипрамина, флуоксетина), нейростероидов (прогестерона, прегненолона) и нейропептидов (нейропептида Y). Они участвуют в регуляции кальцийзависимых процессов, секреции нейромедиаторов, функции ионных каналов, сердечно-сосудистой, иммунной и пищеварительной систем, вовлечены в обеспечение познавательной деятельности, памяти, восприятия боли и процессов нейропластичности, а также в механизмы развития депрессии, двигательных нарушений и формирования зависимости от ПАВ [2].

В формировании острых и хронических эффектов кокаина существенную роль играют глутаматные рецепторы ДА-нейронов VTA. Так, лишь однократное применение кокаина увеличивает соотношение AMPA/NMDA глутаматных рецепторов в этой области; этот эффект сохраняется в течение 5 дней и более [53].

Фармакологические эффекты

Действие кокаина, как и других наркотических препаратов, во многом определяется дозой и длительностью употребления, толерантностью потребителя, окружающими условиями, способом введения. Основные психологические функции, на которые влияет кокаин, - это настроение, познавательная способность, сознание и умственные способности и такие побуждения, как голод, жажда, половое влечение.

Токсические эффекты

Основные проявления хронического действия кокаина, его метаболитов и кокаэтилена затрагивают ЦНС и сердечно-сосудистую систему, хотя многие токсические эффекты кокаина зависят от его вазоактивных свойств, реализуемых и в ЦНС, и в периферических органах.

Токсическое действие кокаина на ЦНС выражается в снижении судорожного порога. Токсическое воздействие на сердечно-сосудистую систему включает индуцированную кокаином гибель клеток миокарда, вызванную дефицитом кислорода в результате спазма коронарных сосудов, фокальный миокардит, нарушение сердечного выброса, дилатационную кардиомиопатию, расслоение аорты. Характерными являются также острый некроз скелетных мышц (рабдомиолиз), сопровождающийся острой почечной недостаточностью, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, тромбоз коронарных артерий, острая ишемия и ИМ. Значительная передозировка кокаина может вызывать отрицательный инотропный эффект и выраженную брадикардию, угрожающую летальным исходом. Риск внезапной кардиальной смерти под действием кокаэтилена на порядок выше, чем при наличии в крови одного кокаина. Менее серьезные симптомы включают в себя повышение АД, боль в груди, одышку, тахикардию и профузное потоотделение.

Другие психостимуляторы. Помимо соединений, обладающих преимущественно психостимулирующей активностью, к этой группе относятся энтактогены (или эмпатогены, соединения, вызывающие осознанное сопереживание эмоциональному состоянию другого человека) и соединения с выраженной галлюциногенной активностью, входящие в отдельную группу "галлюциногены", рассмотренную ниже.

Химически многие новые ПАВ этой группы могут быть охарактеризованы как фенилэтиламины, замещенные амфетамины, СКат [производные норэфедрона, алкалоида, содержащегося в кате (Catha edulis )], пиперазины, пипрадролы/пиперидины, аминоинданы, бензофураны и триптамины.

Фенилэтиламины представлены амфетамином и его энантиомерами, а также метамфетамином (первитином) и меткатиноном (эфедроном). Амфетамин одобрен FDA для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности и нарколепсии. Он показан в качестве средства первой линии при синдроме гиперактивности с дефицитом внимания у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше. Амфетамин также является препаратом второй линии для лечения нарколепсии. Молекула амфетамина содержит один хиральный центр и существует в виде двух энантиомеров: декстроамфетамина (d-амфетамина) и левоамфетамина (l-амфетамина). Термин "амфетамин" правильнее относить к рацемической смеси равных частей d-амфетамина и l-амфетамина. Однако большинство используемых в настоящее время амфетаминовых препаратов преимущественно или исключительно содержат d-изомер, поскольку он более сильнодействующий и клинически более эффективен, чем l-изомер [48].

Замещенные амфетамины образуют обширную группу соединений, включающую как минимум три подгруппы. Это производные 3,4-МДА - энтактогены - собственно MDA (тенамфетамин), метилендиокси-N-метамфетамин (MDMA) (экстази) и функциональные аналоги экстази - 3,4-метиленэдиокси-N-этиламфетамин (MDEA), N-гидрокси-3,4-метилендиоксиамфетамин (MDOH), метилон - 3,4-метилендиоксиметкатинон, бензодиоксолбутанамин (BDB), метилбензодиоксол-бутанамид (MBDB), 3-метокси-4,5-метилендиоксиамфетамин (MMDA). Далее следуют производные 4-замещенных амфетаминов, обладающих свойствами и стимуляторов, и энтактогенов, - параметоксиамфетамин (PMA), параметоксиметамфетамин (PMMA), мефедрон, метедрон, 4-метилтиоамфетамин (4-MTA), 4-фторамфетамин, флефедрон. Наконец, подгруппа 4-замещенных 2,5-диметоксиамфетаминов состоит из нескольких соединений преимущественно с активностью психоделиков/галлюциногенов - 2,5-диметокси-4-метиламфетамина (DOM), 2,5-диметокси-4-этиламфетамина (DOET), 4-бром-2,5-диметоксиамфетамина (DOB), 2,5-диметокси-4-иодамфетамина (DOI), 2,5-диметокси-4-хлорамфетамина (DOC).

СКат (замещенные катиноны, "соли для ванн"), согласно классификации, предлагаемой EMCDDA и UNODC, представлены несколькими десятками соединений, включая: амфепрамон (diethylpropion), пировалерон (pyrovalerone, O-2371), бупропион (bupropion, amfebutamone), мефедрон (4-MMC), метилон (MDMC, βk-MDMA - 3,4-метилендиоксиметкатинон), меткатинон (эфедрон), метилендиоксипировалерон (MDPV), метедрон (βk-PMMA, 4-methoxymethcathinone), бутилон (β-кето-N-метилбензодиоксолилпропиламин, bk-MBDB), флефедрон (4-FMC), нафирон (O-2482, naphthylpyrovalerone), α-PVP (O-2387) и др. [54]. Амфепрамон, пировалерон и бупропион находят свое медицинское применение в качестве средств для похудения, средств для отказа от курения и атипичных антидепрессантов. Бупропион зарегистрирован в России как ЛС.

Пиперазины представлены N-бензилпиперазином (BZP), трифторметилфенилпиперазином (TFMPP), метоксифенилпиперазином (MeOPP), метилендиоксибензилпиперазином (MDBP).

Пипрадролы включают в себя дезоксипипрадрол (2-DPMP) и дифенилпролинол (D2PM), структурно близкие к запрещенному в России метилфенидату.

Аминоинданы представлены энтактогенами 5-йодо-2-аминоинданом (5-IAI), 5,6-метилендиокси-2-аминоинданом (MDAI), 5-метокси-6-метил-2-аминоинданом (MMAI) и другими соединениями.

Бензофураны включают стимуляторы и энтактогены [6-APB - 6-(2-аминопропил)бензофуран, 6-MAPB - 1-(бензофуран-6-ил)-N-метилпропан-2-амин, 6-APD - 6-(2-аминопропил)бензофуран] и их производные, объединяемые под общим названием Benzofury.

Триптамины представлены психоделиками/галлюциногенами диметилтриптамином (ДМТ или N,N-DET), дипропилтриптамином (DPT), α-метилтриптамином (αMT или AMT) и его позиционным изомером 5-2-аминопропилиндолом (5-API или 5-IT).

Кустарно изготовляемые наркотики этого ряда (первитин, эфедрон спид, кранк, лед и др.), широко распространенные ранее, представляют собой смесь различных полупродуктов окисления эфедрина с примесями уксусной кислоты, солей марганца и др. с метамфетамином.

Фармакокинетика

Амфетамин и метамфетамин. Период полувыведения амфетаминов у человека составляет от 10 до 30 ч в зависимости от дозы, структуры соединения и рН мочи (при щелочной реакции мочи скорость элиминации уменьшается). Метамфетамин выводится из организма медленнее, чем амфетамин, помимо этого, в процессе метаболизма он частично превращается в амфетамин. Амфетамины хорошо растворяются в липидах и при физиологических значениях рН являются слабыми основаниями. Они легко адсорбируются в кишечнике, дыхательных путях, носовой полости, мышцах и плаценте. Пиковая концентрация амфетаминов в плазме при ингаляционном применении достигается за несколько минут, после внутримышечной или внутривенной инъекции - через 30 мин, а при пероральном введении - через 2–3 ч. Разовые дозы при различных способах введения составляют от 5 до 40 мг. Смертельная разовая доза для амфетамина и метамфетамина составляет около 200 мг. При развитии толерантности у хронических потребителей среднесуточная доза может превышать 1000 мг.

Метаболизм амфетамина включает гидроксилирование и деалкилирование. Одним из активных продуктов гидроксилирования амфетамина является симпатомиметик/психостимулятор парагидроксиамфетамин, обнаруженный в листьях акации Acacia berlanderi Benth .

Экстази. Период полувыведения MDMA у человека составляет 6–9 ч. Доза MDMA, используемая, в частности, посетителями дискотек, по ряду оценок составляет от одной до семи таблеток за вечер. Эффективная доза для чистого соединения - 1–2 мг/кг. Метаболизм MDMA осуществляется двумя путями: деметилированием с участием катехол-О-метилтрансферазы и последующим образованием экскретируемых глюкуроновых или сульфопроизводных либо путем деалкилирования и последующим окислением с образованием легковыводимого конъюгата с глицином. Активность катехол-О-метилтрансферазы регулируется одним из цитохромов Р450 - CYP2D6, а лекарства, подавляющие его активность, например ритонавир, применяемый при лечении ВИЧ, способны пролонгировать эффект MDMA. Основным метаболитом MDMA является фармакологически активный 3,4-МДА (MDA, тенамфетамин).

СКат. Ограниченные данные о фармакокинетике замещенных катинонов в целом указывают на их сходство с экстази и замещенными амфетаминами.

Основным методическим приемом, используемым для качественного и количественного определения как самих психостимуляторов, так и продуктов их метаболизма, является газовая и жидкостная хроматография с масс-спектрометрией. Имеющиеся в настоящее время иммуноферментные наборы мало пригодны для достоверного определения психостимуляторов, включая СКат.

Механизмы фармакологического и токсического действия

Фармакологически эти вещества взаимодействуют с различными мишенями моноаминов. Как правило, психостимуляторы подавляют обратный захват ДА и НА (пипрадролы, пировалероновые катиноны) или индуцируют высвобождение этих моноаминов (амфетамины и метамфетаминоподобные катиноны).

Обычно психостимуляторы подавляют обратный захват ДА и НА (пипрадролы, пировалероновые катиноны) или индуцируют высвобождение этих моноаминов (амфетамины и метамфетаминоподобные катиноны).

Несмотря на то что действие этих соединений в конечном счете определяется увеличением концентрации соответствующего медиатора в синаптической щели, их можно подразделить на две условные группы: соединения, ведущим механизмом действия которых является подавление обратного захвата моноаминов, и соединения, выступающие как субстраты обратного захвата, действие которых не требует подавления переносчиков. К первой группе соединений, действующих подобно кокаину, относятся замещенные катиноны, метилендиоксипировалерон (MDVP) и нафирон. Ко второй группе психостимуляторов, действующих подобно амфетамину, преимущественно в качестве субстратов обратного захвата моноаминов, - мефедрон, метилон, флефедрон и меткатинон.

Энтактогены преимущественно стимулируют высвобождение серотонина (5-HT), что характерно для фенилпиперазинов, аминоинданов, пара-замещенных амфетаминов и соединений, аналогичных МДМА (экстази).

Психоделики/галлюциногены (триптамины, галлюциногенные фенилэтиламины) являются прямыми агонистами серотонинергических 5-HT2A-рецепторов [2].

Вместе с тем некоторые психостимуляторы [MDA - метаболит MDMA, 5-APB, 6-APB (5-(2-аминопропил) бензофуран) и 5-йодо-2-аминоинданом (5-IAI)] обладают высоким сродством к 5-HT2B рецепторам, что, вероятно, обеспечивает их кардиотоксичность.

Основными молекулярными мишенями действия фенилэтиламинов являются транспортеры ДА, НА и 5-HT, локализованные в нейрональной мембране. Внутриклеточные мишени действия психостимуляторов в общем случае включают в себя: везикулярные транспортеры моноаминов (VMAT1 и VMAT2), расположенные в мембране синаптических везикул, аккумулирующих эти нейромедиаторы; рецепторы, ассоциированные со следовыми аминами (англ. Trace Amine Associated Receptor 1, TAAR1), сопряженные с G-белком, локализованные в эндоплазматическом ретикулуме, вовлеченные в фосфорилирование и интернализацию транспортеров; неопиоидные внутриклеточные σ-рецепторы (σR’s), вероятно, вовлеченные в механизм формирования зависимости.

Амфетамины. Первичным механизмом действия амфетаминоподобных соединений являются перераспределение катехоламинов и серотонина из синаптических везикул в цитоплазму и обратный транспорт этих медиаторов по градиенту концентрации через транспортеры нейрональной мембраны в синаптическую щель. Помимо этого, амфетамины, как и кокаин, блокируют обратный захват ДА, НА и 5-HT, а также уменьшают количество транспортеров этих медиаторов на поверхности клетки. Проникая в нервное окончание, амфетамины действуют как субстраты и, взаимодействуя с TAAR1 и VMAT2, повышают синаптический уровень моноаминов за счет высвобождения нейромедиатора, вытесненного в цитоплазму из везикул.

Одновременно увеличивается содержание катехоламинов и серотонина в цитоплазме за счет подавления активности фермента МАО и кратковременного увеличения экспрессии и активности ключевых ферментов их синтеза - кокаин лишь блокирует обратный захват уже секретированных внутриклеточных тирозин- и триптофангидроксилазы. В результате амфетамины действуют как эффективный пусковой механизм моноаминергической передачи.

Хроническое применение амфетаминоподобных соединений приводит к истощению везикулярных и цитоплазматических резервов моноаминов. Наблюдается также снижение активностей тирозин- и триптофангидроксилазы.

Метамфетамин и экстази. Взаимодействуя с транспортерами 5-HT в тромбоцитах, эти производные амфетамина способны на два порядка увеличивать содержание 5-HT в крови. Предполагается, что данный эффект определяет сердечно-сосудистую токсичность метамфетамина и экстази. Общим для этих наркотиков является их избирательное нейротоксическое действие, обусловленное образованием в процессе метаболизма моноаминов свободных радикалов - реактивных форм кислорода (включая хиноны и полухиноны) и оксида азота. Показано, что при употреблении метамфетамина свободные радикалы разрушают в основном дофаминергические, а при применении экстази - серотонинергические нервные окончания [55]. В отличие от амфетамина, метамфетамин и экстази являются лигандами внутриклеточных σ₁ -рецепторов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме (см. предыдущий раздел "Кокаин"). Предполагается, что взаимодействие с σ₁ -рецепторами обеспечивает долговременные морфологические изменения в головном мозге, индуцированные психостимуляторами.

Особенностью действия экстази (MDMA) является преимущественное влияние на пресинаптические транспортеры 5-HT, тогда как аффинность к транспортерам ДА и НА у этого наркотика на порядок ниже. MDMA является агонистом серотониновых 5-HT2A-рецепторов и антагонистом α₂ -адренорецепторов. Предполагается, что взаимодействие с серотониновыми рецепторами определяет психоделические/галлюциногенные эффекты MDMA, а действие на адренорецепторы проявляется в увеличении систолического и диастолического давления. При употреблении MDMA в плазме крови нарастает содержание кортизола, антидиуретического гормона, а также пролактина и дегидроэпиандростерона, являющегося предшественником и андрогенов, и эстрогенов. При хроническом применении MDMA оказывает непрямое иммуносупрессорное действие.

СКат. Помимо центральных эффектов этих соединений, следует упомянуть их выраженное нейротоксическое и периферическое действие. Хроническое подавление везикулярных переносчиков второго типа (VMAT2) приводит к накоплению свободных ДА или 5-HT в цитоплазме нервных окончаний, что влечет за собой образование активных форм кислорода или хинонов и гибель соответствующих клеток. Увеличение внеклеточной концентрации НА и 5-HT, наблюдающееся при употреблении ряда Скат, является причиной нарушений сердечно-сосудистой и пищеварительной систем. Наиболее распространенные проявления системной токсичности этих соединений - гипертермия, гипертензия, тахикардия, гипонатриемия, тошнота, рвота, боль в груди. В отдельных случаях наблюдаются нарушения функции печени и почек, метаболический ацидоз, рабдомиолиз - развитие синдрома сдавливания (внутрифасциальные отеки).

Существенным фактором, влияющим на токсичность СКат, является их совместное применение с другими психостимуляторами, что многократно увеличивает риск фатального исхода и суицида.

Токсические эффекты

Амфетамин и метамфетамин. Острые токсические эффекты связаны в основном с высвобождением адреналина и НА из надпочечников. Одним из наиболее серьезных последствий хронического употребления метамфетамина является нейротоксическое поражение головного мозга. Оно заключается в существенном снижении содержания ДА в ряде структур стриатума, не совпадающих по локализации с аналогичными нарушениями, выявленными при паркинсонизме.

Экстази. Основные острые синдромы, связанные с употреблением MDMA, - гиперпирексия как следствие мышечного напряжения, приводящая к рабдомиолизу и органным нарушениям, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, серотониновый синдром, гипонатриемия с отеком мозга, проявления печеночной недостаточности, инсульт, тревога и панические атаки.

Серьезным осложнением является серотониновый синдром. Гипертермия при употреблении MDMA иногда сопровождается гипонатриемией в результате усиленного потребления жидкости на фоне увеличенного содержания в крови АДГ, уменьшающего реакцию почек на водную нагрузку. Хроническому применению MDMA, помимо основных синдромов, возникающих под влиянием амфетамина и метамфетамина, сопутствуют дисфункционально-болевой мышечно-лицевой синдром, патологическая стираемость зубов, черепно-лицевая миалгия и, как следствие, апластическая анемия. Следует отметить, что при всем многообразии токсических эффектов экстази частота случаев смертельного исхода составляет около 2% числа госпитализированных с острым отравлением этим наркотиком. Для впервые использовавших экстази риск смертельного исхода, по разным оценкам, составляет от 1:2000 до 1:50 000.

СКат. При передозировке наблюдаются тяжелая гипертермия (до 42 °С), рабдомиолиз, гипонатриемия, ацидоз, судороги, инсульт, отек головного мозга, кардиореспираторный коллапс, множественное повреждение органов, ИМ и смерть.

Галлюциногены - психоактивные соединения, вызывающие глубокие искажения в восприятии реальности, изменяющие настроение, мышление и сознание. Образно это вещества, вызывающие "восприятие объекта без объекта восприятия" [2]. К психоделикам относят группу галлюциногенов, для которых характерно дополнительное усиление положительных ассоциаций и яркости восприятия объекта, измененное состояние сознания. В отличие от других ПАВ, психоделики не обеспечивают заранее известного состояния психики, но дают возможность испытать яркие и неожиданные переживания, недоступные в неизмененном состоянии сознания. Действие психоделиков может зависеть от субъективного опыта и культуральных факторов.

Механизмы действия галлюциногенов в общем случае заключаются во временном нарушении связей между нейромедиаторными системами головного и спинного мозга, регулирующими настроение, чувственное восприятие, сон, голод, температуру тела, сексуальное поведение и мышечный контроль.

Следует отметить, что опиоиды, психостимуляторы и эйфоретики не относятся к галлюциногенам, так как галлюцинации, возникающие при передозировке или хроническом применении этих соединений, лишь проявление психотических расстройств при тяжелой интоксикации.

Номенклатура и классификация этих ПАВ у разных авторов различаются, однако в целом можно выделить две большие категории галлюциногенов: психоделики, или классические галлюциногены (подобные ЛСД), и диссоциативные соединения, или диссоциативы (подобные PCP).

Согласно номенклатуре наркотиков, предлагаемой Национальным институтом злоупотребления наркотиками США (англ. National Instituteon Drug Abuse, NIDA), классические галлюциногены включают: LSD (d-lysergic acid diethylamide); псилоцибин (Psilocybin, 4-phosphoryloxy-N, N-dimethyltryptamine); ДМТ (Dimethyltryptamine); пейот (Peyote, Mescaline); айяуаску (Ayahuasca).

К диссоциативным наркотикам отнесены: PCP (Phencyclidine); кетамин (Ketamine); декстрометорфан (Dextromethorphan, DXM); шалфей предсказателей (Salvia divinorum ) [2].

По химической структуре классические галлюциногены разнородны. LSD - индолалкиламин, производное алкалоида спорыньи эрголина. Псилоцибин и ДМТ - производные триптамина. Действующее начало галлюциногенного кактуса пейот - алкалоид мескалин, производное фенилэтиламина. Айяуаска представляет собой сложную и вариабельную смесь растительных экстрактов, содержащих ДМТ (или мескалин) с алкалоидами гарманом и гармалином. Последние являются специфическими и обратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) типа А, что предохраняет ДМТ (или мескалин) от метаболизма при пероральном применении экстрактов.

Диссоциативные наркотики представлены производными арилциклогексиламина (PCP, кетамин), синтетических опиоидов (дестрометорфан), неоклеродановыми дитерпеноидами (сальвинорин А, действующее начало Salvia divinorum ) [2].

В дополнение к приведенной выше номенклатуре NIDA следует упомянуть одну из подгрупп замещенных амфетаминов - 4-замещенные 2,5-диметоксиамфетамины, обладающие активностью психоделиков/галлюциногенов - DOM (2,5-диметокси-4-метиламфетамин, STP), DOB (4-бром-2,5-диметоксиамфетамин), DOET (2,5-диметокси-4-этиламфетамин), DOI (2,5-диметокси-4-иодамфетамин), DOC (2,5-диметокси-4-хлорамфетамин). Психоделическими свойствами обладает также 3,4-МДА (или тенамфетамин).

Помимо указанных в номенклатуре NIDA псилоцибина и ДМТ, галлюциногены триптаминового ряда представлены дипропилтриптамином (DPT), α-метилтриптамином (αMT, AMT) и его позиционным изомером 5-2-аминопропилиндолом (5-API, 5-IT). К этой же группе относится психоделик ибогаин (12-Methoxyibogamine), наиболее изученный алкалоид коры корней ибоги (Tabernanthe iboga ). Несмотря на запрет распространения и применения ибогаина в США, Великобритании и ряде других стран, он используется в частных клиниках для лечения различных видов наркотической зависимости [2].

Холинолитики, включающие тропановые алкалоиды и тригексифенидил (Циклодол^♠ ), в настоящее время в качестве галлюциногенов не рассматриваются.

Фармакокинетика

LSD . При пероральном введении быстро всасывается в кровь. Период полувыведения LSD - около 5 ч, пиковая концентрация в плазме крови при пероральной дозе 1 мкг/кг достигается через 3 ч.

ДМТ. Максимальные концентрации в крови при внутримышечном и внутривенном введении достигаются через 10–15 и 2 мин соответственно, что совпадает со временем наступления максимального эффекта наркотика. При пероральном употреблении отвара айяуяски максимальная концентрация ДМТ в крови наблюдается примерно через 2 ч. Для 3,4-МДА и 4-замещенных 2,5-диметоксиамфетаминов [2,5-диметокси-4-метиламфетамина (DOM), 2,5-диметокси-4-этиламфетамина (DOET), 4-бром-2,5-диметоксиамфетамина (DOB), 2,5-диметокси-4-иодамфетамина (DOI), 2,5-диметокси-4-хлорамфетамина (DOC)] метаболизм существенно не отличается от других амфетаминоподобных соединений. Типичная длительность достижения пиковой концентрации в крови при пероральном применении составляет 3–6 ч, время полужизни наркотика вариабельно в пределах 5–12 ч.

PCP , обладающий высокой гидрофобностью, накапливается в мозге и жировой ткани, высвобождение из которых может обеспечивать неожиданные галлюцинации после прекращения его действия. Метаболизируется в печени. После гидроксилирования и конъюгации с глюкуроновой кислотой выводится с мочой. Период полувыведения превышает 70 ч. Кетамин деметилируется в печени и экскретируется почками, период полувыведения составляет от 2,5 до 3 ч. Накопления кетамина в организме при повторном применении не происходит. Декстрометорфан обладает низкой биодоступностью (11%), метаболизируется в печени с образованием глюкуронидов, экскретируется почками, период полувыведения составляет около 2 ч.

Механизмы фармакологического и токсического действия. По механизму действия галлюциногены, относящиеся к индолалкиламинам и фенилэтиламинам, существенно отличаются от диссоциативных анестетиков и декстрометорфана.

Индолалкинамины и фенилэтиламины являются агонистами или частичными агонистами постсинаптических серотониновых 5-HT_2A , 5-HT_2B , 5-HT_2C и ряда других рецепторов определенных зон коры и ствола головного мозга. Сродство этих соединений к 5-HT₂ рецепторам прямо пропорционально выраженности их галлюциногенных свойств. Активация 5-HT₂ рецепторов сопровождается изменением активности ГАМК, НА и глутаматергических нейронов. Некоторые соединения этих групп имеют выраженное сродство к пресинаптическим 5-HT₁ -рецепторам, подавляющим секрецию 5-HT и глутамата.

Для LSD характерно высокое сродство практически ко всем типам серотониновых рецепторов, за исключением 5-HT₃ и 5-HT₄ . Существенной особенностью LSD является взаимодействие с рецепторами, сопряженными с G-белками, включая все типы адренорецепторов и ДА-рецепторов. В механизм действия LSD вовлечена перекрестная активация рецепторных субъединиц гетеромерных рецепторных комплексов, обеспечивающая, в частности, взаимодействие D₂ -5-HT_2A -рецепторов. Галлюциногенное действие LSD связано также с увеличением секреции глутамата в определенных зонах коры головного мозга.

Диссоциативные анестетики PCP и кетамин обладают свойствами неконкурентных ингибиторов ионотропных глутаматных NMDA-рецепторов и никотиновых рецепторов ацетилхолина (nACh-рецепторов). Молекулярными мишенями их действия являются так называемые фенциклидиновые рецепторы, представляющие собой регуляторные участки ионных каналов NMDA- и nACh-рецепторов. Другие мишени действия PCP и кетамина представлены неопиоидными внутриклеточными σ₁ -рецепторами (см. "Кокаин"), D2-рецепторами и транспортерами ДА и НА. В отличие от PCP, кетамин не подавляет обратный захват этих медиаторов, что объясняет существенно меньшую выраженность проявлений возбуждения и агрессивности при употреблении кетамина по сравнению с PCP.

Декстрометорфан сочетает в себе свойства антагониста NMDA-рецепторов, nACh-, σ₁ - и σ₂ -рецепторов и ингибитора обратного захвата ДА.

Фармакологические эффекты

Эффекты LSD при пероральном употреблении развиваются в течение 1 ч, достигают максимума через 2 ч и исчезают через 10–12 ч. Действие ДМТ после инъекционного, интраназального или ингаляционного применения наступает практически мгновенно, сопровождается ощущением замедления времени, необычайно яркими слуховыми и зрительными галлюцинациями, продолжающимися не более 30 мин. В отличие от ДМТ, действие 2,5-диметокси-4-метиламфетамина (DOM) развивается медленно и продолжается более 24 ч. Мескалин по своему галлюциногенному действию на три порядка слабее LSD, его эффект продолжается от 6 до 10 ч. Псилоцибин действует на протяжении 2 ч. PCP в дозе 50 мкг/кг вызывает чувство отстраненности, мышление становится конкретным, характерны непредсказуемые реакции на возникающие задачи. Возможно возникновение кататонии, подобной шизофреническому ступору. Кетамин через 1 мин после внутривенного введения вызывает 10–15-минутную аналгезию, однако его эффект может продолжаться до 30–90 мин. Декстрометорфан в высоких дозах действует как диссоциативный анестетик и галлюциноген, подобно кетамину и PCP.

Ингалянты представлены большой группой фармакологически различных соединений, легко переходящих в газообразное состояние или в форму аэрозоля, что обеспечивает их резорбцию через слизистые оболочки рта и дыхательных путей. Злоупотребление летучими соединениями является одной из форм токсикомании. Первыми ингалянтами с известной химической структурой, использованными для изменения психического состояния, были анестетики - хлороформ, этиловый эфир и динитрогена оксид (Азота закись^♠ ).

Классификация ингалянтов включает следующие группы: 1) клеи и клеящие материалы, включающие толуол, этилацетат, гексан, метилхлорид, ацетон, метилэтилкетон, метилбутилкетон, бензин, ксилен, трихлорэтилен, тетрахлорэтилен, хлороформ; 2) аэрозоли - бутан, пропан, фторуглероды, толуол, углеводороды, ксилен, хлорфторуглероды, трихлорэтан, диметиловый эфир, фторуглеводороды, этилхлорид; 3) анестетики - динитрогена оксид (Азота закись^♠ ), галотан, энфлуран, десфлуран, изофлуран; 4) чистящие средства - тетрахлорэтилен, трихлорэтан, ксилен, дистилляты нефти, хлорированные углеводороды, тетрахлорэтилен, трихлорэтан, трихлорэтилен, ацетон, метанол, этилацетат, метилхлорид, толуол; 5) растворители и газы - ацетон, этилацетат, толуол, метиленхлорид, этилацетат, трихлорэтилен, трихлорэтан, изопарафины, изопропан, бромохлордифторметан, н-гексан, ксилен; 6) алкилнитриты - изобутилнитрит (бутилнитрит), изоамилнитрит (амилнитрит), изопропилнитрит [2].

Критерии отнесения данных ингалянтов к соединениям, вызывающим зависимость, соответствуют DSM-IV и МКБ-10 (коды по МКБ-10 F10–F19 - Психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением психоактивных веществ), однако они не включают в качестве обязательных симптомы СО.

Фармакокинетика

Количественные параметры токсикокинетики перечисленных ингалянтов при различных способах их употребления не исследованы.

Механизмы фармакологического и токсического действия. Общими молекулярными механизмами действия ряда летучих растворителей и газообразных анестетиков является их способность подавлять ионные каналы, сопряженные с возбуждающими NMDA-рецепторами глутамата и никотиновыми рецепторами ацетилхолина с одновременной активацией тормозных GABA_A R, глициновых и серотониновых 5-HT₃ -рецепторов. Помимо этого, толуол и другие летучие растворители способны нарушать функцию потенциалзависимых Са²⁺ -каналов и взаимодействовать с АТФ-зависимыми ионными каналами и активировать мускариновые рецепторы ацетилхолина. Общим эффектом для углеводородов, включая галогенизированные соединения и даже этанол, является их способность вызывать наркоз за счет растворения в липидах клеточных мембран и нарушения функции ионных каналов. Этот неспецифический эффект наблюдается при высокой концентрации липофильных анестетиков, превышающей 67 мМ [2].

Фармакологические эффекты. Первичное действие растворителей, жидкого топлива и динитрогена оксида (Азота закиси^♠ ) подобно начальным эффектам алкогольного опьянения или анестезии. Эффект наступает в течение секунд и продолжается до 5 мин.

Токсические эффекты. Раздражение слизистых при употреблении ингалянтов приводит к ринорее, носовым кровотечениям, кашлю, гиперсаливации, отеку конъюнктивы. Могут наблюдаться тошнота, рвота, диарея, спастические боли в животе, одышка. Нейротоксическими последствиями являются мышечная слабость, тремор, мозжечковая атаксия, краниальная невропатия, энцефалопатия, периферическая невропатия, ослабление слуха и зрения (при употреблении толуола или трихлорэтилена), деменция, паркинсонизм, атрофия головного мозга и резкое уменьшение его кровоснабжения. Иные проявления токсичности ингалянтов и растворителей включают поражения почек, печени, легких, резорбцию костей и подавление костного мозга, снижение иммунных реакций, увеличение риска инфекционных заболеваний.

Основной причиной летального исхода при применении летучих углеводородов и других ингалянтов является так называемый "внезапный ингаляционный смертельный синдром" (англ. sudden sniffing death syndrome), обусловленный сенситизацией миокарда к действию НА.

Проблемы диагностики психических расстройств и аддиктивных состояний в том числе имеют прямое отношение к трудностям как при формировании диагностически гомогенных когорт пациентов [9], так и при оценке эффекта терапии (фенотипа фармакогенетического исследования): формальные и внутренние противоречия диагностических и статистических систем (МКБ и DSM) либо диагностика вне систем, на основе "клинического опыта"; хорошо известная нарастающая синдромальность диагностики, в частности в рамках тех же МКБ и DSM; значительный патоморфоз психических заболеваний в условиях современной реальности; для аддиктологии проблема особенно актуальна в связи как с появлением множества новых вариантов ПАВ, так и с приходом в обыденную жизнь информационных технологий; расширение спектра "пограничных" психических расстройств.

Представления о патогенезе психических заболеваний, в целом гипотетические, вносят дополнительную сложность в планирование, дизайн и выбор генетических панелей для фармакогенетических исследований при попытке связать механизм действия препарата с эффектом изучаемых генов [10]. Имеет место объединение представлений о патогенезе разных нозологий вокруг нескольких взаимосвязанных нейромедиаторных систем [например, ДА-, НА-, серотониновые (5-HT), ГАМК- и другие гипотезы патогенеза депрессивных расстройств, аддиктивных состояний, шизофрении, ряда пограничных психических расстройств]. Известно мощное, но неясное и малоизученное влияние нейроэндокринной системы и ее регуляции как на этиопатогенез большинства психических заболеваний, так и на эффекты терапии и побочные эффекты фармпрепаратов [10].

Высокий уровень коморбидности в психиатрии существенно затрудняет планирование фармакогенетических исследований и искажает их результаты. Бо́льшая часть психиатрических пациентов страдает двумя психическими заболеваниями (в том числе аддикциями) и более. Известны трудности дифференциальной диагностики и выявления первичного заболевания при проведении широкомасштабных когортных исследований, существенный фактор - появление новых для пациента заболеваний, вызванных длительным приемом психотропных препаратов. Затрудняет анализ и выявленное в последних полногеномных исследованиях существенное "перекрывание" генов и генетических маркеров, когда одни и те же полиморфизмы обнаруживают связь с различными психическими заболеваниями, в том числе болезнями зависимости от ПАВ [11].

Низкий уровень комплаенса психиатрических и в особенности наркологических пациентов [6] является решающим фактором при анализе эффекта любого препарата. Если уровень комплаенса к изучаемому препарату не контролируется, то результат фармакогенетического исследования в принципе не является достоверным. Возможны дополнительные, иногда очень важные находки, если удается выявить генетическое влияние собственно на уровень комплаенса пациента, возможно, за счет черт личности, характера и темперамента. Низкий комплаенс по причине значительных побочных эффектов вносит искажение в результат исследования за счет разной переносимости препарата, которая также может иметь генетический контроль. Устранение влияния комплаенса возможно при применении препаратов депо и/или пролонгов, а строгий контроль важен при изучении инъекционных и таблетированных форм препарата [6, 12].

В психиатрии и наркологии, в отличие от соматической медицины, не применяются лабораторные тесты и инструментальные исследования в качестве количественных параметров для обьективизации анализа эффекта препарата по причине отсутствия надежных, верифицированных и объективных методик. Возможность объективизации повышается при использовании валидизированных международных клинических шкал и максимально строгого доказательного дизайна [13].

Болезни зависимости от ПАВ представляют собой уникальный класс "фармакогенетических" заболеваний, что повышает шансы прямого фармакогенетического анализа и делает возможным раскрытие механизмов формирования и поддержания болезни с помощью фармакогенетических инструментов [14]. С фармакогенетических позиций болезни зависимости можно описать как своеобразную патологическую реакцию организма, прежде всего ЦНС, на осознанное, регулируемое индивидом самостоятельно, употребление фармакологического агента - ПАВ. Эффект или результат такого фармакологического воздействия находится под существенным генетическим контролем [14].

Все генетические исследования болезней зависимости от ПАВ являются по сути фармакогенетическими: оценивается генетическое влияние на эффекты ПАВ, различные для индивидуумов с разным уровнем генетического риска, оценивается сам уровень генетического риска [15, 16] как характеристика уровня "ответа" на ПАВ, и, наконец, изучается влияние генетических вариантов на эффективность фармакологических препаратов для лечения заболевания [14, 17].

Фармакогенетический подход предполагает анализ различий между пациентами в эффективности препарата в зависимости от генетических различий в биологических системах, отвечающих за его фармакодинамику и фармакокинетику. Генетические различия в фармакодинамике ПАВ, описываемые в виде "предрасположенности", могут оказаться критическими в плане наиболее вероятного исхода - формирования зависимости от ПАВ. Величину этой вероятности можно рассчитать как генетический риск развития заболевания при условии выявления валидных генетических маркеров, отличающих респондеров (заболевших) от нон-респондеров (здоровых). [14]. Генетический риск развития зависимости от ПАВ является следствием аддитивного влияния значительного числа генов, каждый из которых вносит небольшую долю в суммарный риск [15, 16]. Эффективность терапии таких заболеваний также может зависеть от тех или иных вариантов полиморфизма генов, контролирующих эффекты ПАВ как фармакологического агента, прежде всего генов ДА-нейромедиаторной системы [14].

Анализ "генотипа" фармакогенетического заболевания в рамках изучения фармакодинамики и важнейших мишеней ПАВ сопряжен с большими трудностями, прежде всего при выборе генов-кандидатов или, шире, "нейрохимической мишени" [18–20]. Сложность выявления генов и систем генов [19] по результатам ассоциативных исследований, как полногеномных (GWAS) [22, 23], так и c использованием генов-кандидатов (CGAS) [19, 20, 23], составляющих генотип заболевания, в совокупности с размытостью и многовариантостью фенотипа заболевания [9] при существенном влиянии семейной отягощенности [21] усложняет проведение фармакогенетических исследований в наркологии. Оптимальным вариантом решения столь сложной задачи на сегодняшний день можно считать сочетание доказательного дизайна исследования и патогенетического подхода к формированию генетической панели исследования.

Патогенетический подход предполагает, что все виды ПАВ оказывают единый центральный и важнейший эффект в виде стимуляции ДА-нейромедиации в системе подкрепления [24, 25], результатом которого является развитие патологического влечения и формирование зависимости от ПАВ, а периферические или первичные механизмы действия ПАВ различны при сохранении единого результата [24]. Очевидно, что важнейшими генетическими системами для исследования болезней зависимости от ПАВ являются гены, контролирующие ДА-нейромедиацию [18, 26, 27]. Однако часто фармакогенетические исследования болезней зависимости от разных видов ПАВ и эффективности их терапии фокусируются на нейрохимических системах, в большей степени вовлеченных в первичный механизм действия конкретного вида ПАВ [20, 28]. Так, исследования АЗ обычно фокусируются на системе ГАМК/глутамата и эндогенной опиоидной системе, которая также активно изучается при зависимости от опиатов и кокаина, а также системе серотонина в силу ее важной роли в развитии расстройств настроения и депрессивных расстройств, сопровождающих болезни зависимости: от характерной симптоматики СО до большой доли коморбидности [10]. Исследования зависимости от психостимуляторов, как правило, включают гены ДА-системы, но ограниченно, в силу того, что белок-трансмембранный переносчик ДА является первичной мишенью этих видов ПАВ [29], фармакогенетические исследования каннабиноидов в основном изучают варианты генов эндогенной каннабиноидной системы [30]. Большинство исследований выполнено в области АЗ в силу возможности подробного изучения вследствие длительного периода формирования и развития, а также широкой распространенности употребления алкоголя, в отличие от других видов ПАВ.

Проблема анализа связи "доза–эффект", критическая для фармакологии и, как следствие, фармакогенетики, особенно важна при изучении болезней зависимости от ПАВ, где изменение дозы в виде синдрома изменения толерантности является неотъемлемой частью самого заболевания, а эффект ПАВ, как хорошо известно, различен на разных стадиях заболевания. В GWAS выявлена связь генетических полиморфизмов с показателями объема потребления алкоголя [31]. Показано существенное и разнообразное влияние нескольких семейств генов на объемы потребления алкоголя [32] и связь дозы и эффекта ПАВ [33], причем индивидуальные различия настолько серьезны, особенно с учетом сочетания "позитивных" и негативных" эффектов ПАВ, что необходимы валидные инструменты для индивидуальной оценки этой связи, как для изучения ее трансформации в процессе развития заболевания, так и при анализе эффектов терапии.

Межиндивидуальная вариабельность объемов потребления алкоголя имеет определенный уровень генетического влияния: 23% вариабельности обеспечивается аддитивными генетическими эффектами, 30% - доминантными (неаддитивными) генетическими эффектами и 47% - эффектами окружающей среды, причем воздействие среды индивидуально и не повторяет эффекты у членов семьи [34]. Имеются различия между мужчинами, женщинами и индивидуумами разного возраста при существенном генетическом влиянии [32], что подтверждает важность контроля этих факторов при планировании и анализе результатов фармакогенетических исследований. Например, такой фактор, как социоэкономический статус, оказывает заметное влияние на взаимодействие генетических и средовых факторов, обусловливающих объемы потребления алкоголя [35].

Большое значение придается изучению генетического контроля фармакокинетики алкоголя - генам АДГ и альдегиддегидрогеназы, ряд полиморфизмов которых вызывают блокировку метаболического пути переработки алкоголя, фактически имитируя эффект дисульфирама (Антабус^♠ , Тетурам^♠ ), известного и активно используемого препарата аверсивной терапии АЗ [36]. У носителей таких полиморфизмов при употреблении алкоголя происходит накопление токсичного ацетальдегида, которое сопровождается так называемым "флэш-синдромом" и тяжелыми последствиями интоксикации, что может препятствовать употреблению алкоголя и, как предполагалось, исключать развитие АЗ. Наибольшая частота этих полиморфизмов наблюдается в Восточной Азии ("восточный ген"), а в России и Европе их частота в популяции не превышает 0,5% [37].

Позже оказалось, что носительство этих полиморфизмов не служит препятствием для развития зависимости от алкоголя в азиатских популяциях. Многие пациенты преодолевают негативный эффект алкоголя и продолжают злоупотребление с дальнейшим развитием зависимости, а современные генетические исследования в этих странах учитывают долю таких носителей в изучаемых когортах для корректного изучения влияния прочих генов, что еще раз подчеркивает первостепенную важность изучения генов, контролирующих фармакодинамику ПАВ на центральном патогенетическом уровне [22, 27].

Перспективным направлением фармакогенетического анализа болезней зависимости от ПАВ является включение в генетическую панель генов-кандидатов наряду с генами первичной мишени ПАВ, а также ключевых генов ДА-нейромедиаторной системы. Предложенная концепция молекулярно-генетического профиля (генопрофиля) ДА-нейромедиаторной системы [3, 26] является примером системного подхода к выбору генов-кандидатов, а генетические маркеры риска развития болезней зависимости от ПАВ в составе генопрофиля представляют собой варианты генотипа фармакогенетического заболевания, отличающие респондеров с высоким уровнем риска развития заболевания от нон-респондеров с низким уровнем риска. Некоторые элементы генопрофиля [гены дофамин-β-гидроксилазы (DBH ) и белка-переносчика ДА (DAT )] оказались фармакогенетическими маркерами риска развития тяжелых осложнений СО алкоголя - острых алкогольных психозов (АП) и судорожных припадков, которые в рамках фармакогенетической концепции можно рассматривать как выраженные побочные эффекты алкоголя как фармакологического агента. Полиморфизм гена DBH достоверно увеличивает риск возникновения СО алкоголя с делирием и судорожными припадками, а полиморфизм гена DAT повышает риск развития СО алкоголя с судорожными припадками [38, 39].

Эффективность комплексного подхода к анализу фармакогенетических эффектов у пациентов с наркологическими заболеваниями была показана в недавнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фармакогенетических маркеров эффективности терапии АЗ прегабалином - модулятором систем ГАМК и глутамата, в котором генетическая панель исследования включала 30 полиморфных локусов 19 генов нескольких систем: ДА, НА, опиоидной системы, системы ГАМК/глутамат, потенциалзависимых кальциевых каналов, нейротрофинов. Оказалось, что удержание в программе лечения связано с фармакогенетическими маркерами системы нейротрофинов, систем ДА и ГАМК/глутамата, при этом генетические маркеры системы ДА были связаны с продолжительностью ремиссии [40]. Дополнительный анализ эффектов межгенного взаимодействия в отношении эффективности прегабалина не выявил значимых результатов, за исключением взаимодействия полиморфизма CACNA2D1 rs17155798 (ген α2δ2 субъединицы кальциевого канала), непосредственной фармакологической мишени прегабалина и полиморфизма ТН01 гена тирозингидроксилазы - ключевого фермента синтеза всех катехоламинов, не достигающий достаточной силы эффекта [41]. Однако, возможно, при увеличении выборки этот эффект мог бы стать значимым, что может подтверждать глубинную связь первичных фармакологических мишеней и механизмов этиологии и патогенеза болезней зависимости от ПАВ в формировании ответа на терапию.

Исследования эффективности терапии болезней зависимости от ПАВ в основном сосредоточены на применении блокаторов опиоидных рецепторов (налтрексона), а также антиконвульсантов топирамата и акампросата, одобренных для лечения наркологических заболеваний [42], и фармакогенетические исследования остаются в рамках этого направления в связи с тем, что достоверные и валидные результаты могут быть получены только в рамках доказательных клинических исследований [17, 22]. Имеются предположения, что эффект топирамата, антиконвульсанта, применяемого при лечении АЗ, может быть связан с полиморфизмом генов глутаматного рецептора, одной из фармакологических мишеней как алкоголя, так и самого препарата, причем отмечается влияние черт личности и характера на эту связь [43]. Близкие результаты о влиянии полиморфизма генов глутаматной системы получены для эффекта акампросата на длительность периода прекращения употребления алкоголя [44].

Многообещающим подходом к терапии болезней зависимости можно считать применение генотипирования до применения препарата, когда имеются доказательства того, что максимальный эффект ожидается у носителей определенного генотипа. Примером такого подхода может быть использование противорвотного средства ондансетрона, антагониста 5-HT₃ -рецепторов, в терапии АЗ только у носителей LL-генотипа по полиморфному локусу 5-HTTLPR промоторной области гена белка - переносчика серотонина. Имеются данные, что такие пациенты испытывают более выраженное влечение к алкоголю [45], а ондансетрон у таких и только у таких пациентов снижает объем потребления алкоголя [46]. Расширение генетической панели за счет полиморфизмов генов серотониновых рецепторов HTR3A и HTR3B увеличивает возможности генетической предикции эффективности ондансетрона [47]. Интересно, что эффект антидепрессанта сертралина на снижение потребления алкоголя в ночное время связан с вариантом полиморфизма 5-HTTLPR, однако серьезными модификаторами этого влияния являются возраст начала зависимости от алкоголя и выраженность тревожных расстройств [48], что подтверждает важность учета параметров траектории развития зависимости и личностных характеристик [15, 49] в фармакогенетических исследованиях.

Достижения и проблемы фармакогенетического подхода к изучению болезней зависимости от ПАВ и эффективности их терапии хорошо видны на примере самого известного и наиболее активно изучаемого генетического варианта А118G гена OPRM1 опиоидного рецептора типа μ [50]. В структуре гена OPRM1 человека идентифицировано более 100 полиморфизмов, которые могут быть связаны со стабильностью мРНК и чувствительностью к опиатам, включая опиатную аналгезию, толерантность и зависимость [50, 51]. С. Bond и соавт. [52] выявили распространенную (около 10% популяции) однонуклеотидную замену (англ. Single Nucleotide Polymorphism, SNP ) в кодирующей области гена OPRM1 - нуклеотидное замещение в позиции 118 (А118G, rs1799971), приводящее к аминокислотной замене (аспарагина на аспартат) в предполагаемом сайте N-гликозилирования опиоидного рецептора типа μ в позиции 40 (Asn40Asp). Полиморфизм А118G является функциональным, и опиоидный рецептор типа μ, кодируемый минорным вариантом 118G, связывает эндогенный опиоид β-эндорфин в 3 раза сильнее, чем рецептор варианта А118 [52]. В то же время не было выявлено измененного аффинитета опиоидного рецептора типа μ к большинству исследованных опиоидных пептидов и алкалоидов, и в настоящее время не существует ясности в вопросе о том, какие физиологические реакции может вызвать этот полиморфизм [28].

Функциональный характер полиморфизма обеспечил его активное изучение в поиске подтверждений гипотез о его роли в формировании предрасположенности к АЗ [53] и как общего гена риска зависимости от ПАВ [54]; в изменениях функционирования эндогенной опиоидной системы и ее реакции как на алкоголь и агонисты опиоидных рецепторов (ПАВ опийного ряда), так и на антагонисты в рамках терапии зависимости от опиатов и алкоголя [51]. Предполагается, что носители одной или двух копий 118G-аллеля могут иметь повышенный риск развития опийной зависимости или АЗ, а также отличаться по показателям эффективности лечения АЗ антагонистом опиоидных рецепторов налтрексоном [55], что может быть связано с влиянием полиморфизма на стрессорную устойчивость [56].

Сообщалось о существенной связи полиморфизма OPRM1 А118G с АЗ в популяции США [57], Японии [58] и Швеции [59], а также с зависимостью от героина на фоне значительных межэтнических различий в азиатских популяциях [60] и в популяции США [61]. Однако ряд других исследований не подтвердил этих данных: не выявлено связи полиморфизма А118G с зависимостью от ПАВ (героина/кокаина) в выборке афроамериканцев [62], с алкогольной и опийной зависимостью в выборке американцев европейского происхождения [63], в смешанной выборке США с оценкой этнической стратификации с алкогольной и опиоидной [54], а также с тяжелой опийной зависимостью [64]. В европейской популяции (Германия) также нет связи с героиновой и алкогольной зависимостью, а также с коморбидностью и тяжестью заболевания [65], не отмечено связи с семейной историей родительского алкоголизма, ранним началом заболевания, тяжелыми осложнениями абстинентного синдрома (алкогольным делирием) [66]. В финской популяции также не выявлено влияния полиморфизма OPRM1 A118G на риск развития АЗ или злоупотребления алкоголем [67]. В российской популяции ни алкогольная, ни опийная зависимость, ни семейная отягощенность по наркологическим заболеваниям и ее степень не связаны с полиморфизмом OPRM1 A118G [68], что подтверждает данные по АЗ [67, 69], а данные по опийной зависимости являются новыми.

Подтверждена более высокая частота этого полиморфизма в азиатских популяциях [70], однако нет связи с зависимостью от героина [71] и алкоголя [72]. Большой метаанализ 22 исследований с участием 8000 пациентов с химической зависимостью с учетом этнической принадлежности, типа и тяжести химической зависимости и строгости отбора контрольных индивидуумов не выявил связи между А118G и химической зависимостью [73]. Кроме того, не выявлено влияние генотипа A118G гена OPRM1 на болевую чувствительность - важнейший показатель функционирования эндогенной опиоидной системы, как и связь болевой чувствительности с опийной зависимостью [74], что предостерегает от попыток оценки прямого влияния полиморфизма, пусть и функционального, на сложные психопатологические процессы, такие как зависимость от ПАВ.

В то же время возможно косвенное влияние полиморфизма в виде специфических "настроек" функционирования эндогенной опиоидной системы, которое проявляется, например при оценке эффективности терапии пациентов с зависимостью от ПАВ антагонистами опиоидных рецепторов. При отсутствии достоверных данных о физиологической роли измененного опиоидного рецептора типа μ у носителей 118G-варианта [28] возможны несколько гипотетических предположений, полезных для дальнейших исследований.

Вероятно, имеется опосредованное влияние полиморфизма на формирование факторов риска развития зависимости от ПАВ, оценка которого требует максимальной индивидуализации оценок генетического эффекта, например модуляции черт личности или склонности к аффективным нарушениям. Однако у здоровых индивидуумов и субъектов с зависимостью от ПАВ не выявлено связи А118G ни с одним из личностных показателей по психометрической шкале NEO Five-Factor Inventory [75] и не было отмечено связи с тревогой и депрессией, как у взрослых, так и у подростков [76]. Однако связь полиморфизма с психометрическими и психопатологическими показателями может быть обнаружена при подробном анализе субпопуляций пациентов с разными клиническими показателями развития и течения заболевания и семейной отягощенности по наркологическим заболеваниям и ее степени [21].

Второе предположение допускает возможность, что у индивидуумов с высоким генетическим риском развития зависимости, например при наличии семейной отягощенности [21], полиморфизм А118G модифицирует как эффект самого ПАВ, так и эффективность терапии блокаторами опиоидных рецепторов. Имеются данные о связи межиндивидуальных различий в реакциях на алкоголь с генотипом по A118G-полиморфизму и с семейной отягощенностью: здоровые добровольцы - носители G-аллеля по сравнению с носителями генотипа АА сообщали о более выраженных субъективных ощущениях: интоксикации, стимулирующем или седативном эффекте алкоголя, радости, в 3 раза чаще имели семейную отягощенность болезнями, связанными с потреблением алкоголя (англ. alcohol use disorders) [77]. Влияние семейной отягощенности может быть независимым фактором наряду с генотипом по A118G-полиморфизму при лечении АЗ [78].

Сочетание вариантов полиморфизма по локусам OPRM1 A118G и DAT1 VNTR гена трансмембранного переносчика ДА существенно влияет на субъективный эффект алкоголя у употребляющих алкоголь индивидуумов [79]. Имеются данные о влиянии локуса OPRM1 A118G на траекторию развития зависимости от алкоголя в сторону более раннего возраста начала заболевания, однако этот эффект существенно модулируется социальными факторами, такими как уровни родительского контроля и девиантного поведения подросткового микроокружения [80]. Видно, что социальные факторы действительно могут выступать модификаторами уровня генетического риска развития зависимости от ПАВ. У употребляющих алкоголь без признаков зависимости от него, полиморфизм OPRM1 A118G влияет на желание употреблять алкоголь и частоту употребления, причем эффект модулируется импульсивностью как чертой личности [81].

Пациенты с тяжелым пьянством - носители G-аллеля в сравнении с гомозиготами АА имеют существенно более высокий уровень субъективной тяги к алкоголю [69], что хорошо соотносится с данными функциональной МРТ пациентов с АЗ о повышенной чувствительности системы "награды" мозга в сочетании с существенным ограничением возможностей самоконтроля у носителей G-аллеля в сравнении с гомозиготами АА [82].

Фармакогенетический аспект индивидуальной эффективности терапии зависимости от ПАВ антагонистами опиоидных рецепторов клинически важен [12], и исследования в этой области направлены на выявление субпопуляций пациентов с разной эффективностью такой терапии [28, 83]. Основные результаты получены в исследованиях по АЗ, и имеются данные, подтверждаемые метаанализом, о связи OPRM1 A118G с эффективностью терапии налтрексоном [84]. Возможно, отсутствие различий в эффективности налтрексона, связанных с этим полиморфизмом, у пациентов с опийной зависимостью может объясняться различными механизмами активации ДА-системы через опиоидный рецептор типа μ для алкоголя и опиатов [85].

В наиболее известной работе D.W. Oslin и соавт. 2003 г. [86] в слепом плацебо-контролируемом ретроспективном исследовании пациентов с АЗ выявлено, что на интервале наблюдения 12 нед пациенты с АЗ, получавшие налтрексон и имеющие одну или две копии 118G-аллеля, имели более низкие уровни рецидивов (p =0,044) и более длительное время до возвращения к тяжелому пьянству (p =0,040), чем пациенты - носители генотипа АА. Не было различий в общих показателях воздержания и не выявлено генетического эффекта в группах, получавших плацебо. Однако в последующих работах этот факт не нашел подтверждения [87], более того, эффект полиморфизма не был подтвержден и авторами первой многообещающей работы в двойном слепом рандомизированном проспективном исследовании при проведении генетического анализа до рандомизации [88]. Также не было подтверждения эффекта и в исследовании пациентов с коморбидными АЗ и депрессивным расстройством [90]. Возможно, эффект полиморфизма слабый и/или сильно зависит от гомогенности выборок [90], что вновь подчеркивает необходимость максимального контроля всех переменных в исследованиях доказательного дизайна [3].

Имеются данные об эффекте этого полиморфизма, хотя и средней силы, на такой показатель эффективности, как снижение тяжелого пьянства, но не показатели отказа от алкоголя [91], а также на эффективность восстановления функций печени после детоксикации, которая лучше у носителей АА-генотипа [92]. Отмечают, что существенными модераторами эффективности налтрексона при лечении АЗ являются семейная отягощенность по алкоголизму, генотип OPRM1 A118G, а также пол, уровень влечения к алкоголю и употребление алкоголя перед лечением [78]. Хорошо видно влияние сложно контролируемых факторов, эффекты которых могут значительно искажать результаты фармакогенетического анализа.

Фармакогенетических исследований эффективности налтрексона для терапии зависимости от опиатов практически не проводилось [83]. Также нет данных о фармакогенетике налтрексона в виде пролонгированных или депо-форм, хотя их клиническая значимость очевидна в условиях низкого уровня комплаенса наркологических пациентов [12]. В условиях применения его пролонгированной формы (имплантата налтрексона) достаточные действующие концентрации налтрексона в крови в течение длительного периода времени, скорее всего, нивелируют возможные различия в фармакокинетике, связанные с системами биотрансформации. Напротив, возможные генетические различия в фармакодинамике могут оказаться критическими в плане эффективности препарата и остаются неизученными.

В рамках фармакогенетического исследования, выполненного на основе двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с двойной маскировкой для изучения стабилизации ремиссии у пациентов с зависимостью от опиатов (героина) с помощью различных лекарственных форм налтрексона (имплантата и пероральной лекарственной формы), была использована широкая генетическая панель, построенная на патогенетической основе: были изучены полиморфизмы восьми генов опиоидной и ДА-систем: опиоидных рецепторов типов μ (OPRM1) и κ (OPRK1), фермента катехол-орто-метилтрансферазы, фермента дофамин-β-гидроксилазы (DBH), ДА-рецепторов типов 2 (DRD2) и 4 (DRD4), транспортера (трансмембранного переносчика) ДА (DAT1) [93]. В результате исследования было показано, что имеются совместные эффекты генов ДА- и опиоидной систем на эффективность стабилизации ремиссии у больных опийной наркоманией имплантатом налтрексона, что не только подчеркивает их взаимную зависимость, но и заставляет сфокусироваться на их одновременном изучении в аспекте эффективной терапии аддиктивных состояний. Полиморфные варианты генов ДА-системы определяют эффективность терапии опийной наркомании налтрексоном независимо от лекарственной формы препарата. Сочетания полиморфизмов генов ДА-системы и опиоидных рецепторов определяют эффективность терапии как независимо от формы препарата, так и специфично для пероральной формы и имплантата налтрексона [93]. Аналогичный методологический подход был применен в исследовании фармакогенетических эффектов в отношении эффективности комбинированной терапии налтрексоном и гуанфацином больных с опиоидной зависимостью [94]. Вновь показано совместное влияние генов ДА- и опиоидной систем мозга на эффективность налтрексона и гуанфацина и стабилизацию ремиссии у больных c опиоидной наркоманией. Генетические варианты локуса DRD4 521(rs1800955) гена ДА-рецептора типа 4 проявляются только в группе пациентов, получавших активные препараты, и в наибольшей степени связаны именно с фармакологическим эффектом налтрексона и гуанфацина. Полиморфизм гена MOR , в особенности функционального варианта rs1799971 (A118G), в наибольшей степени проявляется в группе двойного плацебо, что заставляет предполагать существенное влияние этого гена на черты личности, темперамента и характера, особенно в контексте комплаенса [94].

Таким образом, видно, что патогенетический подход к выбору генетических панелей в сочетании с максимально строгим доказательным дизайном исследования дает возможности выявления генетических маркеров эффективности терапии болезней зависимости от ПАВ. По результатам генотипирования возможно выявление высокорезистентных к терапии пациентов, а предварительное проведение генотипирования перед назначением препаратов может повысить эффективность лечения в рамках реальной персонализации на основе стратификации пациентов по результатам генетического анализа [8].

Достоверные и воспроизводимые результаты фармакогенетических исследований в области болезней зависимости от ПАВ, пригодные для переноса в клиническую практику и с выходом на реальную персонализацию терапии и повышение ее эффективности, могут быть получены только при условии максимально строгих методологических подходов в рамках доказательного дизайна, использования больших и гомогенных групп сравнения и корректных статистических методов анализа [17, 95]. Может быть полезным выделение специфических и адекватных фенотипов, пригодных для количественного анализа [43], каким может быть, например, траектория развития болезней зависимости от ПАВ [15].

Как и в генетике болезней зависимости, исследования в области фармакогенетики болезней зависимости также проводят с применением двух методических подходов, имеющих несколько принципиальных различий, идеологических и технологических: исследования генов-кандидатов и GWAS. Эти исследования дают возможность для изучения не отдельных генов-кандидатов и их систем, а всего генома как объекта генетического изучения. Более подробно схема проведения GWAS и пост-GWAS-анализа изложена в разделе "Генетические механизмы этиологии и патогенеза болезней зависимости от ПАВ". Современные технологические, методологические и научные возможности дают основания для перехода от изучения генов-кандидатов к комплексным GWAS в области фармакогенетики и фармакогеномики [96].

Проведение фармакогенетических GWAS вызывает большие трудности, прежде всего связанные с необходимостью учета и взаимного баланса различных терапевтических схем и вариантов препаратов, основными требованиями этого метода к большому количеству участников и максимальной стандартизации изучаемых фенотипов, как фармакологических, так и и клинических. Считается, что именно качественные инструменты фенотипирования и использование наилучших биобанков в качестве источника данных могут помочь в развитии фармакогенетических GWAS [97]. Важно, что концепция единого подхода с использованием как патогенетических, так и фармакодинамических маркеров к фармакогенетическому анализу, о которой подробно сказано выше, получает свое развитие на новом уровне и в рамках фармакогенетических GWAS [98].

Важным аспектом пост-GWAS-подходов является возможность построения PRS для оценки совокупности генетических вариантов, формирующих генетический риск того или иного фенотипа, в случае фармакогенетических задач - это фенотипы, отражающие эффекты лекарственных препаратов. Сегодня активно формируются новые методы построения фармакогенетических полигенных скоров, не опирающиеся непосредственно на полигенные скоры риска заболевания [99].

На сегодня опубликованы первые единичные фармакогенетические GWAS в области терапии болезней зависимости от ПАВ. J.M. Biernacka и соавт. (2021) опубликовали результаты первого фармакогенетического GWAS в отношении терапии заболеваний, связанных с употреблением алкоголя [100]. В анализ вошли данные об эффективности терапии налтрексоном и акампросатом, в качестве основных фенотипов были использованы временные периоды в течение первых 3 мес после окончания лечения: 1) до срыва в целом и 2) до срыва с тяжелым употреблением алкоголя в отношении количественных оценок потребления. Были выявлены значимые сигналы, связанные как с лечением в принципе, так и с отдельными препаратами, а также успешно построены полигенные скоры для обоих изученных терапевтических фенотипов как вариантов ответа на терапию в виде клинических исходов [100].

Недавно опубликованный систематический обзор GWAS болезней, ассоциированных с употреблением опиоидов и результатами заместительной терапии, выявил ряд генетических маркеров, связанных с дозами героина, метадона и концентрацией метадона в плазме крови пациентов [101]. На сегодняшний день результаты фармакогенетических GWAS терапии зависимости от опиоидов антагонистами опиоидных рецепторов не опубликовано, так же как исследований по терапии болезней зависимости от прочих ПАВ.

Привлекательными моментами применения фармакогенетического подхода в психиатрии и наркологии, кроме перечисленных выше, главным из которых является возможность персонализованных терапевтических подходов [13], можно считать следующие: возможности улучшения комплаенса, снижение побочных эффектов и улучшение переносимости в силу необходимости постоянного многолетнего применения препаратов, преодоление нарастающей толерантности к препарату, оценка индивидуальных эффектов комбинированного приема препаратов [10, 14].

Очевидна необходимость проведения дальнейших фармакогенетических исследований в психиатрии и наркологии на основе доказательного подхода с применением новейших достижений молекулярной генетики, геномики, транскриптомики, протеомики и других омиксных технологий [102]. При внедрении результатов исследований с учетом высокой стоимости препаратов, необходимости их постоянного, часто пожизненного приема, активного внедрения лекарственных форм в виде депо или пролонгов, необходимо серьезно учитывать фармакоэкономические факторы и "вероятностный" характера результатов любого генетического исследования психических заболеваний как болезней наследственного предрасположения.

Не углубляясь в психологические, нейрофизиологические, философские вопросы определения психики, с методологическими целями выделим ее составляющие: восприятие (включает собственно восприятие, ощущения и представления), память, внимание, мышление, а также эмоции и воля. Психические нарушения могут наблюдаться в каждой из этих составляющих.

1. Расстройства восприятия - нарушение целостного субъективного психического отражения предметов и явлений окружающего мира, когда они воздействуют на наши органы чувств. Непосредственно восприятие складывается из ощущений, формирования образа, его дополнения представлением и воображением. Соответственно, расстройства восприятия можно условно разделить на три группы: расстройства ощущений, собственно восприятия (иллюзии) и представлений (галлюцинации).

1.1. Расстройства ощущений. Может быть связано либо с одним анализатором, либо с несколькими. Изменение ощущений в нескольких анализаторах называют психической гипо-/гипер- или анестезией.

Психическая гипестезия - снижение восприимчивости к действующим раздражителям (повышение порога чувствительности). Окружающий мир теряет яркость, красочность, становится блеклым, звуки доносятся глухо, пища теряет вкус и запах, снижается болевая чувствительность [2].

Наблюдается при алкогольном или наркотическом опьянении, оглушенности, депрессивных состояниях, развернутой картине онейроида, некоторых других состояниях.

Психическая гиперестезия - повышение восприимчивости к действующим раздражителям (снижение порога чувствительности). Воздействие обычных, слабых или индифферентных раздражителей ощущается человеком как крайне интенсивное, болезненное, невыносимое. При этом часто сопровождается раздражительностью, гневливостью, несдержанностью. Частными проявлениями психической гиперестезии являются гиперакузия (повышенная чувствительность к звукам, низкий порог переносимости звуков окружающей среды) и гипералгезия (повышенная чувствительность к боли, низкий порог переносимости боли).

Наблюдается при острой интоксикации некоторыми ПАВ, абстинентном синдроме, начальных стадиях психозов (делирии, онейроиде, аменции); в структуре астенического синдрома.

Психическая анестезия - полная нечувствительность одного или нескольких анализаторов при их формальной анатомо-физиологической сохранности (психические амблиопия, аносмия, агейзия, глухота, аналгезия).

Наблюдается при истерических синдромах, сопоре, коме.

1.2. Расстройства восприятия действительности - иллюзии.

Иллюзии - искаженное восприятие действительности (предметов, явлений, объектов), при котором нарушена идентификация реального объекта восприятия.

Физические иллюзии могут быть объяснены физическими законами, не зависят от человека. К ним относят северное сияние, радугу, преломление предмета, например в стакане с водой, и др. Являются нормой.

Физиологические иллюзии - связаны с особенностями деятельности органов чувств и восприятия. К физиологическим можно отнести различные оптические иллюзии ^[7], иллюзии противовращения, неправильное восприятие массы предмета ^[8] в зависимости от его объема или температуры ^[9], звуковые иллюзии ^[10]. Являются нормой.

Психопатологические иллюзии связаны с различными психическими состояниями человека. Выделяют аффективные, зрительные, вербальные, вкусовые, обонятельные иллюзии.

Аффективные иллюзии образуются в результате давления на сознание аффекта страха, тревоги, тоски. Помимо аффективного фона, важную роль в возникновении иллюзий играют астения и слабость раздражителя (слабая освещенность, удаленность объекта, тихие звуки, невнятная речь). Содержание таких иллюзий чаще всего связано с ведущим аффектом, проявляться они могут через различные анализаторы.

Как самый частый вариант зрительных иллюзий выделяют парейдолии - фантастические иллюзии, при которых в абстрактных неодушевленных объектах или узорах человек видит различные фантастические образы.

Вербальные иллюзии - в нейтральной речи больной слышит угрозы, осуждение или заговор (не путать с бредом).

Наблюдаются при острой интоксикации некоторыми ПАВ, психотических расстройствах (делирии, галлюцинозе, параноиде), органическом психозе, остром тревожно-депрессивном состоянии, эндогенном психозе.

1.3. Расстройства представлений - галлюцинации.

Галлюцинации - восприятие объекта или сенсорного образа, который возникает без наличия реального объекта, но сопровождается уверенностью в том, что этот объект существует.

Основные признаки галлюцинаций:

Галлюцинации классифицируют по анализаторам (слуховые, зрительные, обонятельные, вкусовые, тактильные, висцеральные, кинестетические), условиям возникновения (функциональные, рефлекторные, апперцептивные, гипнагогические, гипнопомпические, Шарля Боннэ, психогенные), проекции (экстракампинные, гемианоптические), содержанию (простейшие, с завершенной предметностью).

Наблюдаются при психотических расстройствах (делирии, галлюцинозе, онейроиде; на высоте бредовых психозов), острой интоксикации некоторыми ПАВ.

Существенной является дифференциация истинных и ложных (псевдо-) галлюцинаций.

Основные признаки ложных (псевдо-) галлюцинаций :

Наблюдаются при психотических расстройствах при эндогенных заболеваниях; психотических расстройствах вследствие употребления некоторых групп новых ПАВ (например, СК или катинонов).

Утяжеление симптоматики проявляется через последовательную смену симптомов: психическая гиперестезия, иллюзии, простейшие или функциональные галлюцинации, истинные галлюцинации с завершенной предметностью, ложные галлюцинации. При редукции психоза наблюдается обратная динамика.

2. Расстройства памяти.

2.1. Дисмнезии.

Гипермнезия - непроизвольное оживление памяти, повышение способности воспроизведения, воспоминание событий давно забытого прошлого. Усиление воспоминаний сочетается с ослаблением запоминания текущей информации.

Наблюдается при мании, гипомании, острой интоксикации некоторыми ПАВ (галлюциногенами).

Гипомнезия - частичное выпадение из памяти событий, фактов, явлений; нарушение способности запоминать, удерживать, воспроизводить.

Наблюдается при астеническом, невротических, амнестическом, психоорганическом синдромах в структуре формирования синдрома зависимости.

Амнезия - болезненное отсутствие памяти, утрата, исчезновение способности фиксировать, сохранять и воспроизводить ранее полученную информацию. Из памяти полностью выпадают события, факты, явления, имеющие место в определенный временной период.

Выделяют варианты амнезий по отношению периода амнезии к периоду болезни (антероградная, ретроградная, конградная, тотальная), по нарушенной функции памяти (фиксационная), динамике (прогрессирующая, регрессирующая, стационарная, редардированная), объекту амнезии (аффектогенная, истерическая, скотомизационная).

Антероградная амнезия - отсутствие памяти на период, непосредственно следующий после какой-либо острой мозговой катастрофы (например, черепно-мозговая травма с потерей сознания).

Ретроградная амнезия - потеря памяти на период времени, предшествующий расстройству сознания или болезненному состоянию головного мозга. Ретроградная амнезия способна к регредиентности, к постепенному восстановлению утраченной памяти.

Тотальная (антероретроградная) амнезия - выпадение из памяти событий, происходивших до, во время и после острого состояния.

Наблюдается при корсаковском синдроме, аменции, острой интоксикации некоторыми ПАВ, тяжелых гипоксиях и травмах мозга.

Конградная амнезия - память теряется только на период непосредственной утраты или иного нарушения сознания.

Ретардированная амнезия - один из вариантов конградной амнезии, которая наступает спустя какое-то время после эпизода нарушения сознания или иного болезненного состояния.

Наблюдается при сумеречных состояниях сознания, оглушении, сопоре, коме, помрачении сознания (делирии, онейроиде, аменции), особых состояниях сознания (например, патологическом опьянении).

Фиксационная амнезия - невозможность запоминания текущих, происходящих событий, сиюминутной, только что полученной информации. Неспособность фиксировать текущие события и факты приводит к неспособности ориентироваться в месте и времени (амнестическая дезориентировка).

Наблюдается при органическоем поражении головного мозга, корсаковском синдроме, деменции.

Эпохальная амнезия - возникает в результате шокового воздействия, тяжелейших стрессов, какого-либо катастрофического события, переворачивающего всю привычную жизнь человека, проявляется в тотальной утрате памяти на все события длительных отрезков жизни, длительных периодов прошлого - многие месяцы, годы, десятилетия, а порой и всю предшествующую жизнь. При этом остается интактным самосознание и память себя как определенной личности. Эпохальная амнезия отличается от длительной ретроградной не только этиологическим фактором. Восстанавливается память на события прошлой жизни при ретроградной амнезии лечением органического заболевания мозга. Память на события жизни, утраченная после тяжелого стресса, восстанавливается длительным психотерапевтическим лечением (если восстанавливается, впрочем, в том и другом случае).

Наблюдается при органическом поражении головного мозга, корсаковском синдроме, деменции вследствие употребления ПАВ.

Аффектогенная амнезия - утрата памяти на события, являющиеся содержанием бурного эмоционального взрыва - аффекта. Пробелы в памяти возникают по механизму вытеснения аффективно насыщенных личностно неприятных и неприемлемых впечатлений и событий, а также всех событий, совпавших по времени с сильным потрясением.

Наблюдается при аффектогенных состояниях.

Истерическая амнезия - из памяти выпадают отдельные события и факты, не приемлемые личностью.

Наблюдается при истерических состояниях.

Прогрессирующая амнезия - постепенное нарастание амнезии по закону Рибо от более поздних воспоминаний к ранее приобретенным.

Палимпсест - утрата памяти на часть событий, имеющих место в состоянии алкогольного опьянения. Легкое или выраженное оглушение, сопутствующее опьянению, вызывает данную амнезию. Этот термин означал в древности рукопись, написанную на пергаменте поверх смытого или счищенного ранее текста. Иногда сквозь новый текст люди могли прочитать отдельные фрагменты прежнего. В 1899 г. Ч. Ломброзо предложил употреблять это название для обозначения стертых надписей в местах заключения. По этим надписям он предлагал изучать психологию заключенных. В 1901 г. К. Бонгеффер предложил использовать этот термин для обозначения симптомов алкоголизма, при которых пациент не может вспомнить отдельные фрагменты, детали, эпизоды, ситуации, случившиеся на фоне алкогольного опьянения. Палимпсест предшествует становлению симптома уже явно выраженного алкоголизма - амнестических форм алкогольного опьянения [3].

2.2. Парамнезии.

Псевдореминисценции - это ошибки или иллюзии памяти. Считается, что при этих нарушениях человек вспоминает события, имевшие место в его жизни, но относит их к другому периоду жизни. Особый вид псевдореминисценций - экмнезии. При этом происходит сдвиг ситуации в прошлое. Давние события переносятся в настоящее время. При этом больные могут не узнавать себя в зеркале.

Наблюдается при корсаковском синдроме, прогрессирующей амнезии, пуэрилизме.

Конфабуляции - особый вид нарушений памяти, при котором возникают яркие образные ложные воспоминания с патологической убежденностью в их истинности.

Конфабуляции делятся на два типа: замещающие и фантастические. Некоторые авторы выделяют еще паралитические конфабуляции [2].

При замещающих конфабуляциях пробелы в памяти замещаются ложными воспоминаниями, которые носят, как правило, конкретный характер, включают обыденные события с обязательным участием больного (но эти события не происходили в жизни больного ранее). Содержание нестабильно: либо обрастает все бо́льшими подробностями, либо меняется. Всегда сочетаются с фиксационной или прогрессирующей амнезией.

При фантастических конфабуляциях пробелы в памяти замещаются невероятными фантастическими событиями, якобы имевшими место в прошлом. Содержание стабильно.

Конфабуляции отличаются от дежавю тем, что переживания являются не точно повторяющими прежние: теми же, но "не совсем" теми же [3]. Сочетаются с монотематическим бредом величия, эротическим и др.

Наблюдаются при старческом слабоумии, прогрессивном параличе, синдроме Корсакова (замещающие конфабуляции); кофабуляторно-бредовых, острых парафренных синдромах (фантастические конфабуляции).

Криптомнезии - искажение памяти, при котором происходит или присвоение воспоминаний, или их отчуждение. События были увидены, услышаны или прочитаны где-то когда-то больным, затем, через какой-то промежуток времени, он вспоминает об этом событии как о пережитом им самим.

Отличается от конфабуляций тем, что события были больным услышаны, увидены, прочитаны. При конфабуляциях воспоминания ложные (грубо говоря, придуманные пациентом).

Выделяют еще паралитические конфабуляции, галлюцинаторные воспоминания Кальбаума, псевдогаллюцинаторные псевдовоспоминания. Как правило, эти расстройства входят в структуру паралитического слабоумия, парафренного, Кандинского–Клерамбо, конфабуляторно-бредового синдромов и некоторых других, которые при наркологической патологии не встречаются.

3. Расстройства внимания. Внимание - это направленность сознания и его сосредоточенность на определенных объектах и явлениях, имеющих для личности значение в момент деятельности. Основными характеристиками внимания являются направленность, концентрация, интенсивность, углубленность, устойчивость. В зависимости от роли волевого фактора выделяют внимание непроизвольное и произвольное.

Патологическими проявлениями расстройства внимания являются следующие.

Рассеянность внимания - нарушение способности длительно сохранять направленность внимания, пациент неспособен сколько-нибудь длительно удерживать его на одном определенном виде деятельности.

Истощаемость внимания - прогрессирующее ослабление интенсивности внимания в процессе работы, при этом резко падает продуктивность работы.

Сужение объема внимания - патологическое сосредоточение, обусловленное слабостью его распределения. Объем внимания ограничен объектами, имеющими ситуационную или индивидуально-личностную значимость.

Тугоподвижность внимания - патологическая его фиксация, инертность, затруднения переключения с одного объекта на другой. Пациент может фиксировать внимание на объекте или явлении, которые уже потеряли свою ситуативную значимость.

Отвлекаемость внимания - патологическое изменение направленности, сосредоточения и интенсивности внимания. Крайняя степень отвлекаемости внимания - апрозексия (сознание не помрачено). Следует дифференцировать данное расстройство с гиперметаморфозом (сверхотвлекаемость, сверхбодрствование), который наблюдается при помрачении сознания.

Наблюдаются при всех психопатологических синдромах (невротических, аффективных, помрачения сознания, слабоумия).

4. Расстройства мышления.

4.1. Расстройства содержания мышления : навязчивые идеи, сверхценные идеи, бред.

Навязчивые идеи - непроизвольно возникающие мысли, носят неотступный характер, не зависят от желания пациента, невозможно произвольно освободиться. Критичность к этим мыслям присутствует. Осознаются как чуждые, болезненные. Мысли сопровождаются отрицательными эмоциональными переживаниями, душевным дискомфортом.

Навязчивые мысли квалифицируются по механизму возникновения (ситуационные, аутохтонные, ритуальные), по содержанию (идеаторные, фобические, волевые).

Наблюдаются при обсессивных, фобических, депрессивных синдромах.

Сверхценные идеи - логически обоснованные убеждения, базирующиеся на реальной ситуации, обладающие эмоциональным зарядом, возникающие у личностей определенного склада (эпилептоидные, паранойяльные, мнительные). Занимают доминирующее положение во всей духовной (ментальной) жизни человека, определяют его деятельность, приводят к дезадаптации в социальной среде.

Сверхценные идеи отличаются от навязчивых мыслей отношением к ним личности. Навязчивые мысли воспринимаются пациентом как чуждые личности, есть критичное отношение к ним, пациент, как правило, борется с ними. Сверхценные идеи - составляющий элемент мировоззрения (чуждости нет), личность к ним некритична, пациент борется за них (потому что они его, рожденные, выкормленные и выращенные).

Сверхценные идеи отличаются от бреда: они не имеют ложного содержания (в основе - реальные события), не сопровождаются изменениями ядра личности, не выходят за свои рамки (не расширяются), могут с течением времени дезактуализироваться. Бред имеет ложное содержание, сопровождается изменениями личности, имеет тенденцию к дальнейшему развитию.

Наблюдаются при самостоятельном психопатологическом расстройстве, реакциях при расстройстве личности или ее акцентуации; начальных этапах формирования бреда; начальных этапах формирования синдрома патологического влечения к ПАВ.

Бредовые идеи - непоколебимые суждения и умозаключения, не соответствующие объективной реальности, не поддающиеся коррекции, нарушающие адаптацию пациента в социуме. Признак психотического расстройства.

Выделяют варианты бредовых идей по структуре (систематизированный, несистематизированный), по содержанию (персекуторный, смешанные формы, др.)

Наблюдается при хронических бредовых психозах (систематизированный бред); помрачении сознания, острых психозах в структуре острой интоксикации, абстинентного синдрома, резидуальных психотических расстройств (несистематизированный бред).

4.2. Расстройства форм ассоциативного процесса.

Ускорение темпа мышления - увеличение количества ассоциаций в единицу времени.

Наблюдается при маниакальных состояниях в структуре острых интоксикаций ПАВ, непароксизмальных помрачениях сознания.

Замедление темпа мышления - уменьшение количества ассоциаций в единицу времени.

Наблюдается при депрессивных синдромах, оглушении, деменции.

Детализация мышления - постоянное вовлечение в процесс мыслительной деятельности второстепенных несущественных подробностей.

Обстоятельность мышления - выраженная детализация, сочетающаяся с систематическим застреванием на побочных ассоциациях при последующем возвращении к основной мысли темы. Лабиринтное мышление.

Вязкость - крайняя степень обстоятельности.

Наблюдаются при деменции, психоорганическом синдроме.

Витиеватость мышления - пространные рассуждения с употреблением метафор, сравнений, литературных цитат, научных терминов и пр. При этом все вышеприведенные характеристики не требуются для доказательств данной мысли, они затрудняют понимание речи в целом. Сохранена внешняя логичность речи, но она становится псевдонаучной, с чертами необычности, "красивости". Продуктивность мышления снижена.

Соскальзывание - неожиданные эпизодические переходы от одной мысли к другой, каждая из которых построена грамматически и логически правильно, но переход осуществляется по ложной неадекватной ассоциации, несущественному признаку.

Резонерство - пространные рассуждения по несущественным поводам. Обычно это софизмы, банальные пустые нравоучения, морализованные истины и др. Речь грамматически правильная, но изобилует причастными и деепричастными оборотами, вводными словами. Мышление непродуктивное.

Аморфность - нечеткое использование понятий, при которых грамматически правильно построенная речь приобретает расплывчатый характер, ввиду чего мысль остается непонятной окружающим.

Разорванность - мышление и речь, при которых теряется связь между отдельными понятиями, суждениями, умозаключениями, когда соскальзывания возникают часто, иногда после каждой фразы.

Наблюдаются при шизофрении. Резонерство, витиеватость могут встречаться при некоторых вариантах акцентуаций и расстройств личности (эпилептоидных, истерических, застревающих).

Нарушения ассоциативного процесса проявляются и нарушениями грамматического строя речи.

Бессвязность речи - нарушение логики изложения и грамматического строя речи на фоне помраченного сознания. Речь представлена неоконченными фразами, отдельными словами, перечислением предметов, попавших в поле зрения пациента.

Речевые стереотипии - бессмысленное повторение одних и тех же слов, фраз, речевых оборотов. Варианты: персеверации [пациент повторяет один и тот же (первый) ответ на все последующие вопросы], вербигерации (повторение отдельных слов или речевых оборотов).

Наблюдается при шизофреническом дефекте, органическом слабоумии.

5. Расстройства эмоций.

Расстройства эмоциональной сферы проявляются следующими видами нарушений: понижением интенсивности; повышением интенсивности; сглаживанием, снижением и утратой амплитуды колебаний эмоций (эмоционального ответа); неустойчивостью; качественным искажением эмоций [3].

5.1. Понижение интенсивности эмоций.

Гипотимия - пониженное настроение. Бывает в норме.

Тоска - эмоциональное состояние с преобладанием грусти, подавленности и угнетением всех психических процессов.

Витальная тоска - тоска, сопровождающаяся тягостными ощущениями мучительного сжатия, стеснения с характерной локализацией в конкретном месте тела пациента: за грудиной, в области сердца (предсердечная), в верхней части живота, в голове, туловище, подлопаточной области, иногда в других непривычных местах.

Растерянность - изменчивое эмоциональное состояние с проявлениями недоумения, беспомощности. Характерно для начала острого психоза.

Страх - эмоциональное состояние или реакция, содержанием которой является опасение о своем благополучии или жизни.

Дисфория - сочетание пониженного фона настроения с раздражительностью. Настроение может колебаться от легких субдепрессивных эпизодов до выраженной глубокой тоски. Раздражительность по степени выраженности может колебаться от придирчивости, обидчивости, недовольства или ворчания до напряженной злобы и ярости.

Наблюдается при невротических, тревожно-депрессивных, острых бредовых, фобических и других синдромах.

5.2. Повышение интенсивности эмоций.

Эйфория - эмоциональное состояние с преобладанием ощущения радости, блаженства, счастья, спокойствия. Пустое, беспечное, легкомысленное настроение. В отличие от мании (гипомании), не сопровождается усилением двигательной и идеаторной активности.

Экстаз (от греч. extasis - восхищение) - исступленно-восторженное эмоциональное состояние, наивысшая степень эйфории, сопровождающаяся аффективным сужением сознания, ощущением растворения между внешним и внутренним, чувством восторженности, опьянения, отрешенности от действительности, игнорированием реальных внешних ощущений.

Гипертимия - повышенное настроение. Бывает в норме.

Наблюдаются при алкогольном или наркотическом опьянении, некоторых других состояниях (эпилептической ауре; в структуре маниакального, онейроидного, парафренного синдромов).

Благодушие - эмоциональное состояние беспечности, довольства, без стремления к деятельности.

Наблюдается при корсаковском, психоорганическом синдромах, деменции при употреблении некоторых ПАВ.

5.3. Сглаживание, снижение и утрата амплитуды колебаний эмоций.

Апатия - полное безразличие к самому себе, окружающим людям, каким-либо обстоятельствам жизни, ситуациям, событиям.

Сужение эмоционального резонанса - сужение спектра эмоциональных реакций.

Эмоциональная нивелировка - исчезновение дифференцированного эмоционального регирования, ранее свойственного пациенту.

Побледнение эмоций - снижение интенсивности эмоций, сопровождающееся уменьшением выразительности мимики и жестов.

Эмоциональная тупость - бесчувственность, безразличие, исчезновение адекватных эмоциональных реакций.

Наблюдается при апато-абулическом синдроме.

5.4. Неустойчивость эмоций.

Эмоциональная лабильность - быстрая и частая смена полярности эмоций, возникающая без достаточного основания.

Эмоциональное слабодушие - невозможность сдержать проявления эмоциональных реакций, контролировать их волевым усилием.

Тугоподвижность - застревание на одной эмоциональной реакции, повод для которой уже исчез.

Наблюдаются при острых интоксикациях некоторыми ПАВ (эмоциональная лабильность), психоорганическом синдроме (тугоподвижность, эмоциональное слабодушие).

5.5. Качественное искажение эмоций.

Паратимия, неадекватные эмоции - явное несоответствие эмоциональной реакции человека на вызвавшую ее ситуацию или переживание.

Амбивалентность - одновременное сосуществование двух противоположных по знаку эмоциональных оценок одного и того же факта, объекта, события.

Эмоциональная неадекватность - несоответствие эмоциональной реакции вызвавшему ее поводу.

Наблюдаются при негативных личностных расстройствах при шизофрении.

6. Патология воли.

Воля - это психический процесс, заключающийся в сознательной, целенаправленной, мотивированной, активной психической деятельности, которая связана с преодолением внешних и внутренних препятствий и направлена на удовлетворение потребностей человека [2].

Патология волевой сферы разнообразна, касается сферы влечений, побуждений и мотивов деятельности. Приведем наиболее важные и часто встречающиеся нарушения.

Угнетение влечений и мотивов деятельности проявляется анорексией, снижением либидо, гипо- и абулией. Как правило, перечисленные состояния наблюдаются при невротических, депрессивных, абстинентных синдромах. Гипобулия развивается при различных дефектах личностии при слабоумии.

Усиление влечений и мотивов деятельности проявляется булимией, гипербулией, гиперсексуальностью. Наблюдается в структуре психопатических синдромов, при опьянении некоторыми ПАВ (например, каннабиноидами).

Извращение влечений и мотивов деятельности представлено навязчивыми влечениями (побуждения к деятельности проявляются помимо воли больного, сопровождаются борьбой мотивов, сохраняется критичность к поведению), компульсивными влечениями (побуждения к деятельности выражены на уровне витальных влечений, без борьбы мотивов, при сохранной критичности к ним), импульсивными влечениями (возникают остро, реализуются без борьбы мотивов, без критики, близки к пароксизмам).

Влечения и мотивы сопровождаются реализацией - действиями (навязчивыми, компульсивными, насильственными, импульсивными).

Навязчивые влечения и действия характерны для невротических и психопатических синдромов, компульсивные влечения встречаются при синдроме зависимости, импульсивные влечения встречаются при кататоническом синдроме и сумеречном помрачении сознания.

Выделяют еще патологические состояния, связанные с реализацией волевого усилия: двигательное торможение, акинезию, гипомимию, амимию, мутизм, гиперкинезии, а также стреотипии речевые и двигательные, негативизм и некоторые другие.

В клинической картине заболевания, как правило, симптомы изолированно не встречаются (например, отдельно псевдогаллюцинации, иллюзии или бред). В реальной жизни врач-психиатр встречается с совокупностью различных симптомов, которые складываются в синдромы, а те, в свою очередь, в психические расстройства. Умение же увидеть в многоцветии симптомов и синдромов определенную психическую патологию есть главная задача врача [3].

Свой диагностический вес психопатологическая симптоматика обретает только в составе клинических синдромов. Отдельные признаки болезни, взятые вне синдрома, не являются нозологически специфичными, так как они в одиночестве не могут отразить весь сложный, многокомпонентный механизм патогенеза.

1. Астенический синдром - состояние нервно-психической слабости.

Астенический синдром представлен в первую очередь психической истощаемостью, включающей повышенную утомляемость, снижение работоспособности с характерной суточной ритмичностью (утром больные чувствуют себя лучше, а вечером хуже). В структуре синдрома присутствуют вегетативные расстройства: нарушение деятельности сердечно-сосудистой системы, функциональные расстройства со стороны ЖКТ, половой сферы, многочисленные жалобы на головные боли, чувство тяжести в голове. Характерна метеолабильность (больные реагируют на изменение погоды, в частности на перепады атмосферного давления, влажности и температуры). Сон беспокойный, характерны тревожные сновидения. Эмоциональные нарушения представлены гипотимией, раздражительной слабостью [это эмоциональная лабильность, вспыльчивость, раздражительность по незначительным поводам ("симптом спички"), слабодушие, нетерпимость или плохая переносимость ожидания].

Выделяют два варианта астенического синдрома. Гиперстенический вариант - астения с преобладанием процессов возбуждения. Такие больные нетерпеливы, раздражительны, они не выносят ситуаций ожидания, взвинчены, истощены: с одной стороны, пациент чувствует усталость, неспособен на какую-либо продуктивную деятельность, с другой стороны, он раздражителен, конфликтен. Второй вариант - гипостенический, когда астения проходит с преобладанием процессов торможения. Для таких пациентов характерны повышенная утомляемость и истощаемость. Они постоянно чувствуют себя усталыми, при этом сохраняются все другие проявления астенического синдрома. Может быть беспокойный сон, и даже если у этих больных в течение суток набирается достаточное количество часов сна, они все равно не чувствуют отдыха после сна, им не приносит чувство отдыха ни ночной, ни дневной сон.

Наблюдается при невротических расстройствах, соматических заболеваниях, экзогенно-органических расстройствах, в структуре различных проявлений болезней зависимости (последствий острой интоксикации, психоза, абстинентного синдрома).

2. Невротические и неврозоподобные синдромы - группа психогенно обусловленных болезненных состояний, которые характеризуются парциальностью и эгодистонностью ^[11] в своих клинических проявлениях, но они не изменяют самосознания личности и осознания болезни. Проявляются функциональными непсихотическими нарушениями.

Нарушаются только определенные сферы психической деятельности человека, они не сопровождаются психотическими явлениями. Не бывает грубых нарушений поведения.

2.1. Ипохондрический синдром.

Проявляется утрированной озабоченностью своим здоровьем, соответствующей интерпретацией телесных ощущений, убежденностью существования того или иного заболевания вопреки аргументированным возражениям врачей, специалистов и результатам медицинских исследований. В случае развития ипохондрического синдрома больные регулярно посещают врачей разных специальностей, требуют повторных консультаций и дополнительных исследований, пишут в различные инстанции письма о низкой квалификации врачей и консультантов, угрожают, а иногда и проявляют по отношению к ним агрессию в связи с якобы умышленным нежеланием их обследовать. Ипохондрический синдром отличается множеством психопатологических проявлений, которые могут носить характер навязчивостей, когда больных одолевает сомнение, не страдают ли они тем или иным соматическим заболеванием. И хотя больные обычно понимают абсурдность подобных предположений, избавиться от навязчивых мыслей они не в состоянии. Исчезновение мыслей о возможности развития у них одного заболевания нередко сопровождается появлением не менее навязчивого опасения по поводу другого недуга. Часто сочетается с сенестопатиями (сенесто-ипохондрический синдром).

Наблюдается при ипохондрическом (паранойяльном) развитии личности, тревожных расстройствах, шизофрении.

2.2. Сенестопатический синдром.

Проявляется неопределенными тягостными или крайне неприятными и мучительными ощущениями, такими как стягивание, натяжение, переливание, жжение, щекотание. Как правило, эти ощущения локализуются в различных частях тела, внутренних органах, сосуды (то, что не увидеть глазами). Характер этих ощущений необычный, вычурный. Современными методами не удается выявить заболевание, которое могло бы вызывать эти разнообразные и необычные ощущения.

Наблюдается при органическом поражении головного мозга вследствие хронической интоксикации ПАВ.

2.3. Обсессивный синдром - синдром навязчивости .

В клинической картине преобладают чувства, мысли, страхи, воспоминания, которые возникают помимо желания больного, но больной сознает их болезненность и критически к ним относится. Больной бессилен в своих попытках преодолеть их. Навязчивости подразделяют на образные (чувственные), которые сопровождаются развитием аффекта, и аффективно-нейтральные.

К чувственным навязчивостям относят навязчивые сомнения, воспоминания, представления, влечения, действия, страхи, навязчивое чувство антипатии, навязчивое опасение в отношении привычных поступков.

К навязчивостям аффективно-нейтрального содержания относят навязчивое мудрствование, счет, воспоминание нейтральных событий, терминов, формулировок и др. Несмотря на их нейтральное содержание, все они тяготят больного, мешают его интеллектуальной деятельности. Навязчивости дифференцируют с психическими автоматизмами и бредом. От автоматизмов их отличает отсутствие характера "сделанности", а от бреда - критическое отношение к ним самого больного.

Наблюдается при органическом поражении головного мозга вследствие хронической интоксикации ПАВ, шизотипических расстройствах; в некоторых случаях как проявление влечения к ПАВ.

2.4. Истерический синдром.

Истерический синдром часто возникает у незрелых, инфантильных, эгоцентричных личностей. К истерическому синдрому относят широкий комплекс психических, вегетативных, двигательных и сенсорных нарушений. Всегда в той или иной степени у такого человека выражены эгоцентризм, театральность, демонстративность, которые сочетаются с внушаемостью и самовнушаемостью. Стремление привлечь к себе внимание окружающих достигается всевозможными способами, в том числе псевдологией, то есть умышленным преувеличением, искажением событий, самооговорами, ложью, целью которой не является получение какой-либо материальной выгоды. В рамках истерической личности или истерических проявлений важно понимать, что зачастую все, что происходит, не сопровождается какой-либо рациональной мыслью о получении выгоды, а в психическом статусе всегда присутствует эмоциональная лабильность. Помимо этого, следует помнить, что истерический синдром может включать отдельные симптомы любого неврологического, психического или соматического заболевания. Имеет несколько составляющих, которые описаны ниже.

Двигательные нарушения - это истерические гиперкинезы, чаще представленные тремором конечностей или головы, который проходит при отвлечении больного или смене обстановки, нарушениями походки. Например, у пациента подкашиваются ноги, он медленно театрально оседает, когда теряет сознание.

Истерические параличи и парезы не соответствуют зонам иннервации, при них сохраняются рефлексы, мышечный тонус, отсутствуют трофические расстройства. Нередки различные контрактуры конечностей, блефароспазм, писчий спазм, истерический тризм, кривошея.

Истерические припадки необходимо дифференцировать с эпилептическими. Они возникают в прямой связи с психогенным фактором. Структура, последовательность и продолжительность двигательных проявлений полиморфны в каждом индивидуальном случае. Всегда такие припадки возникают перед "зрителями". Сознание при припадке не нарушено, но может быть в ряде случаев суженным. При падении больные не получают каких-либо повреждений, они, как правило, охраняют себя, свое здоровье. Не наблюдается прикуса языка, нет непроизвольного мочеиспускания или дефекации. Болевая чувствительность и реакция зрачков на свет сохранены, и нередко больные реагируют на замечания окружающих.

Расстройства речи: истерическая афония, бывает полная или частичная утрата звучности голоса. Ее отличительной особенностью является сохранение звучности голоса при кашле. При истерическом мутизме (полном отсутствии речи), в отличие от кататонического, больные поддерживают контакт с окружающими жестами или письменно.

Нарушение чувствительности проявляется в виде истерической слепоты, глухоты, анестезии. Расстройства чувствительности не соответствуют зонам иннервации, отражают представления и суждения больных. Характерны снижение чувствительности по типу "носков", "перчаток", "куртки", бывают онемения половины тела. При истерической слепоте (амаврозе) сохранена чувствительность реакции зрачков на свет.

Соматовегетативные расстройства. Наиболее часто встречающиеся проявление - это истерический ком: спазмы гортани, ощущение комка в горле. К нему, как правило, присоединяются чувство нехватки воздуха, одышка, так называемый истерический "протестный" кашель, зевота, икота, бывает рвота. Со стороны пищеварительной системы часто отмечаются дисфагия, понос, запор. Часты половые нарушения, встречаются такие проявления, как ложная беременность.

Психические нарушения представлены широкой палитрой: это фобии, депрессивные нарушения, сензитивность, суицидальные попытки и др.

Истерическое сумеречное помрачение сознания (синдром Ганзера) проявляется театральностью поведения, больные разыгрывают целые сцены. Данное расстройство возникает под воздействием психотравмирующей для больного информации. Характерна "миморечь" или симптом неправильных ответов (неправильные ответы на задаваемые вопросы, но в контексте беседы). Ясность сознания в полной мере отсутствует. Психоз длится несколько дней, после выхода отмечается амнезия.

Истерическая амнезия: из памяти выпадают лишь отдельные неприятные события и факты, психологически не приемлемые для больного. Воспоминания об обстановке, индифферентных событиях того же времени сохраняются.

В наркологической практике истерический синдром в изолированном виде сложно встретить. Его подробное описание приводится больше в целях проведения дифференциальной диагностики с другими различными состояниями.

3. Аффективные синдромы.

До настоящего момента описание психопатологической симптоматики касалось только тех состояний, которые интимно связаны с наркологическими заболеваниями, то есть служат выражением основных механизмов зависимости. Однако в наркологической практике нередко приходится решать вопросы дифференциальной диагностики и терапии коморбидных либо сходных с ними психических нарушений. К ним относятся в первую очередь нарушения, составляющие аффективные синдромы. Причина такой первоочередности заключается в том, что эмоциональные нарушения составляют значительную часть клинической картины наркологических заболеваний и обычно находятся на фасаде, привлекая к себе основное внимание.

Однако данное утверждение нельзя принимать безоговорочно: эмоциональные нарушения у наркологических больных далеко не всегда являются частью клинической картины заболевания, поскольку они могут быть простым и психологически понятным, то есть нормальным (!), следствием обстоятельств (семейного и интимного неблагополучия, угрозы развода, лишения материнских прав, утраты жилья в результате мошеннического обмана, самого по себе факта пребывания в наркологическом стационаре в окружении стигматизированных лиц с сомнительным прошлым и т.п.). Пациент с таким нарушенным настроением нуждается не столько в лекарственной терапии, сколько в социально-реабилитационной помощи, что подчас за пределами возможностей врача. Как бы то ни было, необходимо различать, например, психологически понятное плохое настроение и подавленность как проявление клинически значимой аффективной патологии. Помочь в решении этой задачи может только синдромальный принцип диагностики, ориентирующий в бесконечном разнообразии феноменологии болезней зависимости.

Аффективные синдромы - это психопатологические состояния, в структуре которых главное место занимают расстройства настроения. Выделяют депрессивные синдромы, характеризующиеся пониженным настроением разной степени выраженности, и маниакальные, для которых характерным является повышенный фон настроения.

Аффективные расстройства при наркологических заболеваниях имеют ряд особенностей. Их клинические проявления отличаются от тех, которые наблюдаются при эндогенных заболеваниях и неврозах.

При болезнях зависимости аффективные нарушения или могут быть составной частью других наркологических синдромов (патологического влечения, абстинентного синдрома), или представляют собой самостоятельную, то есть первичную, эмоциональную патологию. Легко обнаружить связь между выраженностью аффективных расстройств и интенсивностью патологического влечения к ПАВ; например, усиление дисфорической депрессии в сочетании с психопатоподобными нарушениями в большинстве случаев свидетельствует об актуализации влечения к наркотикам или алкоголю.

Характерна малая дифференцированность, часто - мозаичность аффективных синдромов. Типичного депрессивного синдрома с характерной триадой и свойственными эндогенным депрессиям соматическими и вегетативными компонентами депрессии обычно не наблюдается. Отсутствуют или слабо представлены моторная и идеаторная заторможенность, депрессивная деперсонализация (чувство глубокой собственной измененности, болезненная психическая анестезия), телесные проявления тоски, идеи самообвинения; преобладают, наоборот, так называемые "экстрапунитивные тенденции" (склонность обвинять во всем внешнее окружение, а не себя). Особенностью является лабильность симптоматики: в течение суток могут отмечаться вялость, пассивность, затем переходящая в раздражительность, вплоть до агрессивности. Четких, характерных для эндогенных депрессий суточных колебаний настроения не наблюдается или наблюдаются инвертированные суточные колебания - состояние ухудшается к вечеру, когда усиливаются тревога, беспокойство и обостряется патологическое влечение к ПАВ. По выраженности и глубине аффективные расстройства чаще находятся на субклиническом уровне, что позволяет говорить о гипотимии. Тяжелые депрессии с антивитальными настроениями отмечаются редко. Наблюдаются они главным образом в абстинентном периоде, особенно у больных с зависимостью от опиатов.

Маниакальные состояния возникают преимущественно при острой интоксикации и в постабстинентном периоде; в последнем случае их возникновение связано, по-видимому, с коморбидной патологией эндогенного типа или с предшествовавшим систематическим "раскачиванием" эмоциональной сферы больного между двумя полюсами - от эйфории при острой интоксикации к депрессии и дисфории при абстинентных состояниях (АС).При наркологических заболеваниях наиболее часто встречаются следующие варианты аффективных синдромов.

Тревожная депрессия. Характеризуется безотчетной тревогой, беспокойством, сочетающимся со сниженным настроением. Спонтанных жалоб на тоску, подавленное настроение обычно не бывает. Только при расспросе больные подтверждают это. Тревога может быть беспредметной, немотивированной, но может быть связана с какими-либо конкретными опасениями. Часто это бывает смутное волнение, внутреннее беспокойство, которое может сопровождаться неопределенными тягостными соматическими ощущениями - чувством озноба, дрожью во всем теле. Моторная заторможенность отсутствует. Обычно больные не могут усидеть на одном месте, нередко навязчивы с просьбами помочь снять это тягостное состояние.

Ажитированная депрессия. Ее следует отличать от тревожной депрессии. Ажитированная депрессия характеризуется в основном чувством невыносимости существования, когда нестерпимая душевная боль ищет выход в бесцельном и хаотичном психомоторном возбуждении ("тоскливое буйство", "тоскливое неистовство"), которое сопровождается потоками грязной, порой вычурной брани, имеющей компульсивный характер (копролалия). Обычная жалоба больных при приближении депрессивной ажитации - "на меня стены давят, нет выхода". Дифференциальная диагностика важна для лечения: при тревожной депрессии предпочтительны антидепрессанты-анксиолитики, при ажитированной - антидепрессанты-психоаналептики.

Дисфорическая депрессия. Характеризуется угрюмым, мрачным настроением с выраженной раздражительностью, взрывчатостью, повышенной чувствительностью к любому внешнему воздействию, нередко - озлобленностью и агрессивностью, психопатоподобным поведением. Больные высказывают недовольство окружающим, лечением, режимом, вступают во всевозможные конфликты. Депрессивный аффект у них часто сопровождается вспышками гневливости, в отдельных случаях - психомоторным возбуждением. Характерны оппозиоционность, демонстративность, пренебрежение принятыми нормами поведения, бестактность и фамильярность в общении с окружающими.

Тоскливая депрессия. Больные подавлены, жалуются на тоску, которая сопровождается тягостным болезненным ощущением в груди, реже в эпигастрии, на глубокую внутреннюю измененность, отсутствие чувств, желаний, сил, на безразличие и неспособность чем-либо интересоваться. Они малоподвижны, на лице у них выражение грусти, взгляд печальный, речь тихая, монотонная. Все окружающее воспринимается ими в мрачном свете. Могут проявляться суицидальные тенденции - от неконкретных мыслей о смерти до серьезных суицидальных попыток.

Астеническая депрессия. При этом варианте пониженное настроение сочетается с астенической симптоматикой - повышенной утомляемостью, истощаемостью, чувством своего бессилия, физической слабости, разбитости, снижением способности к продолжительному умственному и физическому напряжению. Больные подолгу остаются в постели, не стремятся к контакту с другими пациентами, говорят тихим голосом, часто бывают заторможенными, гипомимичными. Нередко к этим расстройствам присоединяются тревога, чувство ожидания предстоящего несчастья. В отличие от истинной астении, состояние больных после ночного сна не улучшается и даже бывает хуже, чем вечером.

Адинамическая (апатическая) депрессия. Для этого варианта характерны пассивность, вялость, безразличие, затруднение в выполнении физических и умственных нагрузок, снижение побуждений. Больные выглядят равнодушными, безучастными к окружающему. Как правило, они бездеятельны, ничем не заняты. Наличие подавленного настроения выявляется только при специальном расспросе; при этом обнаруживается, что больные, в отличие от апатического дефекта при шизофрении, тяжело страдают от своей "апатии", жалуются на нее, вспоминая о былой энергичности и активности. Имеет место, следовательно, переживание собственной неполноценности, близкое к деперсонализации.

Ипохондрическая депрессия. В ряде случаев у больных пониженное настроение сопровождается фиксацией на различных неприятных или тягостных ощущениях внутри. Они высказывают жалобы и тревожные опасения по поводу того, что в результате злоупотребления алкоголем и наркотиками заболели неизлечимыми недугами, просят показать их тем или иным специалистам. В то же время критичности к злоупотреблению ПАВ у них нет. Их ипохондрические высказывания идут как бы вразрез с поведением и отношением к наркотизации или пьянству в целом.

Аффективная (эмоциональная) лабильность. Характеризуется нестойкостью настроения, склонностью к его колебаниям, частым сменам эмоций. Больные крайне чувствительны даже к незначительным огорчениям. В ответ на неприятное замечание или напоминание о неприглядном прошлом сразу же и надолго снижается настроение, которое, впрочем, легко поправить добрым словом или шуткой. Если это наблюдается в ремиссии, то такой психогенно спровоцированный спад настроения, даже неглубокий, может сигнализировать об актуализации патологического влечения к ПАВ и о приближении рецидива.

Маниакальные состояния. Характеризуются повышенным настроением, психомоторным и речевым возбуждением, чрезмерно оптимистичной оценкой своего настоящего и будущего, ускорением ассоциативных процессов. Больные постоянно активны, легковозбудимы, переоценивают себя и свои возможности. Для них характерна повышенная отвлекаемость на внешние раздражители, изменчивость внимания, которое немедленно переключается на любого нового человека, появившегося в поле зрения.

При нерезко выраженном маниакальном состоянии (гипомании) настроение у больных приподнятое, самочувствие хорошее, бодрое. Повышенная деятельность остается достаточно целенаправленной и продуктивной. Отмечается многоречивость. При нарастании маниакального аффекта активность больных становится беспорядочной, непоследовательной, усиливается отвлекаемость, нарастают двигательное возбуждение, раздражительность. Больные постоянно в движении, говорят без умолку, до хрипоты. При дальнейшем нарастании маниакального аффекта может наблюдаться "скачка идей", проявляющаяся в резком ускорении мышления, сбивчивости и непоследовательности обрывочных высказываний. Речь становится бессвязной, порой и вовсе прекращается, замолкая от невозможности поспевать за стремительным потоком мыслей ("вихревая заторможенность").

Гневливая мания. При этом в структуре маниакального аффекта вместо веселости преобладают раздражительность, злобность, вспышки гнева. Больные резко возбуждены, крайне придирчивы, легко вступают в конфликты с окружающими. В ответ на малейшее замечание дают злобно-аффективную реакцию, вплоть до агрессии.

Когда психомоторное возбуждение такого рода достигает крайней степени и сопровождается резко выраженной злобностью, яростью, разрушительными тенденциями, состояние больного определяют как "неистовую манию".

4. Деперсонализационно-дереализационный синдром.

Относится к сложным синдромам нарушения самосознания, включает синдромы деперсонализации и дереализации.

Деперсонализация - расстройство самосознания, проявляющееся ощущением измененности собственной личности, которая воспринимается искаженно, утрачивается ее единство, происходит отчуждение отдельных ее физиологических или психических проявлений. Деперсонализация развивается постепенно. Сначала меняются отдельные психические процессы. Потом исчезают чувства, мысли, ощущения, представления. Следующим этапом происходит их отчуждение, а в дальнейшем - расщепление "Я". Это этапы аутопсихической деперсонализации. Больные воспринимают себя измененными, оскудевшими умом, "чужими среди своих", они лишились собственных взглядов, своего мировоззрения, стали серыми, безликими людьми.

Соматопсихическая деперсонализация - это отчуждение восприятия отдельных соматофизиологических явлений и процессов собственного тела. Характерна для бредовых состояний (бред Котара, нигилистический бред и др.).

Аллопсихическая деперсонализация - это отчуждение чувственного восприятия мира. Больные испытывают ощущения эмоционального оскудения, в том числе снижение настроения, зарождается так называемая анестетическая депрессия.

Дереализация - это искажение или изменение окружающей действительности, одушевленных и неодушевленных предметов. Важнот понимать, что дереализация отличается от иллюзий и галлюцинаций, это именно отчуждение, когда окружающее становится неотчетливым, чуждым, тусклым, меняет цвет.

К явлениям дереализации относят своеобразные феномены, чаще всего возникающие при эпилепсии и некоторых иных психических расстройствах: deja vu, eprouve, entendu (франц. "уже виденное, испытанное, услышанное") и jamais vu, eprouve, entendu (франц. "никогда не виденное, не испытанное, не слышанное").

Наблюдается при интоксикации ПАВ (психостимуляторами, галлюциногенами, каннабиноидами).

5. Синдромы расстройства сознания.

Независимо от того, какую роль в клинической динамике психоорганических расстройств играют острые психотические состояния, в каждом случае нужна четкая синдромальная оценка этих состояний.

Расстройства сознания можно разделить на количественные и качественные, пароксизмальные и непароксизмальные. К расстройствам сознания условно можно еще отнести расстройства самосознания.

К количественым пароксизмальным расстройствам сознания относят судорожные припадки, синкопе.

К количественным непароксизмальным расстройствам сознания относят оглушение (его более легкий вариант - обнубиляция, то есть "облачность", сознания), сопор (иногда выделяют его начальную стадию - сомнолентность), кому (она тоже подразделяется на три степени).

Все количественные нарушения сознания характеризуются, помимо прочего, отсутствием каких-либо психотических переживаний.

К качественным пароксизмальным расстройствам сознания относят сумерки, ауру сознания, особые состояния сознания.

К качественным непароксизмальным расстройствам сознания относят делирий, онейроид, аменцию.

К расстройствам самосознания относят бредовые расстройства, дереализацию-деперсонализацию, психические автоматизмы.

Качественные нарушения сознания в значительной мере присущи наркологическим заболеваниям, так как они представляют собой осложненный вариант течения этих заболеваний, чаще всего АЗ. К этим синдромам относятся в основном делириозный и аментивный синдромы. Онейроид при наркологической патологии встречается редко.

Делириозный синдром включает, во-первых, нарушение аллопсихической ориентировки, то есть ориентировки во времени, месте и окружающей обстановке, при сохранности аутопсихической ориентировки, то есть самосознания. Во-вторых, отмечаются обильные и разнообразные зрительные, тактильные, обонятельные, слуховые галлюцинации. В-третьих, развивается галлюцинаторный (сенсориальный) бред с соответствующим двигательным возбуждением (суетливость, бегство, нападение, поиски защиты и др.) и аффективными нарушениями (тревога, страх, иногда с примесью веселости и любопытства). В-четвертых, это частичная ("островчатая") амнезия периода психоза; при этом болезненные переживания лучше сохраняются в памяти.

Существуют разные варианты делириозного синдрома: с преобладанием вербальных галлюцинаций, с отсутствием галлюцинаций ("делирий без делирия"), без нарушений ориентировки ("ориентированный делирий"), с преобладанием сценоподобных, масштабных галлюцинаторных переживаний фантастического содержания (онейроидный делирий), с наличием сновидных, быстро меняющихся без всякой последовательности галлюцинаторных сцен, в которых больной наблюдает и самого себя (онирический делирий).

Большое практическое значение имеют тяжелые формы делирия - профессиональный и мусситирующий.

Профессиональный делирий характеризуется сравнительно более глубоким угнетением сознания, что проявляется полной отрешенностью от окружающего, обеднением психопатологической продукции до единичных галлюцинаций и фрагментарных бредовых высказываний, а также автоматическими действиями профессионального характера в результате растормаживания давно и прочно заученных двигательных актов.

Мусситирующий ("бормочущий") делирий в основном мало чем отличается от аментивного состояния : он проявляется нарушением всех видов ориентировки, утратой контакта с окружающим, отсутствием галлюцинаторных и бредовых переживаний, вялым и беспорядочным двигательным возбуждением ("возбуждением в пределах постели"), напоминающим обирание (симптом карфологии), бессвязностью речи, которая превращается в невнятное бормотание или бессмысленный набор слов, слогов и звуков. Это состояние больным полностью амнезируется. Существует мнение, что мусситирующий делирий очень близок к сопорозному или коматозному состоянию.

Онейроидное (сновидное) помрачение сознания характеризуется обильно возникающими яркими фантастическими галлюцинациями. Они могут причудливым образом сплетаться с реальными образами, предметами, событиями, но характерно, что больной полностью отрешен от окружающего, он как зритель наблюдает фантастические события, полностью поглощен этими видениями, поэтому внешне неподвижен и безучастен. При полном развитии онейроида сознание совершенно поглощается наплывом образных представлений, а восприятие впечатлений реального внешнего мира почти полностью прекращается. В отличие от фантастического делирия (делирия сновидений, онейризма ), при котором галлюцинаторные сцены возникают в реальном пространстве (истинные галлюцинации), при онейроиде грезоподобные события разыгрываются как сновидения и псевдогаллюцинации в субъективном мире представлений и фантазий. Воспоминания о субъективных переживаниях во время онейроидного помрачения сознания сохраняются гораздо более полно и последовательно, чем при делирии.

Наркологические заболевания в своем клиническом течении богаты психотическими расстройствами, не связанными с помрачением сознания. К ним относятся синдром вербального галлюциноза (острый, протрагированный, хронический) и паранойяльный синдром (острый и хронический).

Острый вербальный галлюциноз характеризуется множеством истинных слуховых вербальных галлюцинаций ("голосов") комментирующего, угрожающего, оскорбительного, приказывающего (императивного) содержания и разной громкости - от шепота до крика. Иногда "голоса" имеют иллюзорный характер, при этом они слышатся в постороннем шуме (транспорт, льющаяся вода); порой они разделяются на "защитников" и "обвинителей", решающих судьбу больного. При усилении галлюциноза отмечаются состояния "наплыва" галлюцинаций, когда больной пребывает в оцепенении и завороженности, теряя контакт с реальной действительностью.

Другой компонент синдрома - связанные с галлюцинациями бредовые идеи преследования, которые определяют поведение больного (обращения за помощью, баррикадирование, нападение, бегство и т.п.) и эмоционально насыщены. Вполне соответствуют галлюцинациям аффективные нарушения - тревога, обеспокоенность, страх, возмущение, гнев.

Важная сторона синдрома - сохранность всех видов ориентировки, то есть отсутствие формальных нарушений сознания, чему соответствует также отсутствие амнезии. Это положение, однако, многими подвергается сомнению, поскольку искаженное отражение реальной действительности, каковым является галлюциноз, противоречит представлению о ясном сознании. Кроме того, специальными исследованиями [5] у больных острым алкогольным галлюцинозом выявлены различные нарушения самосознания.

Помимо "классического" острого галлюциноза, в клинической картине наркологических заболеваний встречается целый ряд атипичных вариантов. Среди них - острый галлюциноз с делириозными включениями, онейроидный вариант, варианты с преобладанием псевдогаллюцинаций ("мысленные голоса"), экстракампинных галлюцинаций (без определенной локализации "голосов" в пространстве или с необычной локализацией), с переживанием "открытости" и чтения мыслей и др.

Острый паранойяльный синдром обычно наблюдается в рамках алкогольного параноида. Его характеризуют интерпретативный бред преследования, систематизированный или с тенденцией к систематизации, аффективно насыщенный и толкающий больного к активным действиям (бегству, агрессии, обороне). Чаще всего после запоя и нескольких дней бессонницы, особенно в обстановке, требующей повышенного внимания и озабоченности (железнодорожная поездка и т.п.), больной "замечает" недоброе - признаки грозящей опасности, подозрительные взгляды, обмен условными сигналами и пр. При этом он испытывает сильнейший страх и, не выдержав, бросается спасать свою жизнь. На высоте психоза бред толкования дополняется иллюзорными и галлюцинаторными зрительными и слуховыми обманами.

В основе наркологических заболеваний лежит зависимость от ПАВ. Ей близки некоторые другие виды зависимости (гейминг, гэмблинг, другие виды нехимической зависимости). Они на данном этапе наших знаний характеризуются главным образом внешними аналогиями с наркологическими заболеваниями. Клиническая картина всех этих заболеваний определяется синдромом зависимости.

1. Синдром зависимости.

Синдром зависимости является основой клинической картины наркологических заболеваний. Согласно МКБ-10 структура этого синдрома образована следующими признаками: а) сильное желание или чувство непреодолимой тяги к приему ПАВ; б) сниженная способность контролировать прием вещества - его начало, окончание или дозу, о чем свидетельствует употребление вещества в большем количестве и на протяжении большего времени, чем планировалось, безуспешные попытки либо постоянное желание сократить или контролировать употребление вещества; в) состояние отмены, или абстинентный синдром, возникающее, когда прием вещества уменьшается либо прекращается, о чем свидетельствует комплекс расстройств, характерный для этого вещества, или использование того же (либо сходного) вещества с целью облегчения или предупреждения симптомов отмены; г) повышение толерантности к эффектам вещества, заключающееся в необходимости увеличивать его дозу для достижения опьянения или желаемых эффектов либо в том, что постоянный прием одной и той же дозы вещества дает явно ослабленный эффект; д) прогрессирующее пренебрежение альтернативными интересами и удовольствиями, сужение "репертуара" потребления, то есть тенденция принимать вещество при любых обстоятельствах, даже при наличии препятствующих социальных факторов; е) продолжающееся потребление вещества вопреки явным признакам вредных последствий при фактическом или предполагаемом понимании природы и степени вреда.

Весь этот перечень признаков нуждается в комментариях, поскольку практика применения МКБ-10 показала, что невнимательное его прочтение ведет к ошибочным толкованиям и чревато неверными решениями, которые могут отрицательно повлиять на диагностику и лечение больных.

Так, уже первый из перечисленных признаков, который по-английски назван craving, понимается неоднозначно - то как "желание", то есть субъективное психологическое состояние, то как "стремление", то есть поведение, имеющее более автоматизированный характер, близкий к физиологическому. Из этого выросла дихотомическая концепция раздельного существования "психической" и "физической" зависимости, что противоречит множеству хорошо известных фактов непременного участия физической составляющей в психических переживаниях и вызвало резкую критику со стороны клиницистов, в первую очередь наших, отечественных [6]. В итоге дискуссий ВОЗ еще в 1981 г. в своем меморандуме рекомендовала отказаться от разграничения между "физической" и "психологической" зависимостью, поскольку эти два аспекта зависимости неразрывно связаны.

Более того, сама структура синдрома зависимости, описанная выше, представляет собой вполне очевидное объединение как психических, так и физических компонентов, закономерно сочетающихся в рамках единого синдрома, что говорит само за себя. В дальнейшем эта сторона проблемы найдет освещение при изложении других синдромов наркологических заболеваний.

Возвращаясь к перечню симптомов зависимости, необходимо подчеркнуть, что признаки пункта "б" (они больше известны как "симптом утраты количественного контроля"), пункта "д" (они в основном соответствуют "симптому утраты ситуационного контроля") и пункта "е" все вместе означают, что влечение к ПАВ имеет резко выраженные доминантные свойства, которые определяют его власть над поведением больного и преобладание среди других мотиваций, хотя последние порой сами по себе важны и отражают существенные интересы личности. В результате этого потребление данного вещества становится психологически непонятным и не поддается различным "мотивационным" объяснениям ("для успокоения", "для преодоления стресса", "чтобы наладить общение", "расслабиться" и др.) и утрачивает здравый смысл. Противоречие здравому смыслу делается особенно явным в условиях астенизации и ослабления контроля со стороны высших психических "инстанций" (функции коры головного мозга), наступающего вследствие хронической интоксикации ПАВ; при этом господство патологической доминанты становится безраздельным и подавляющим.

В том виде, в каком здесь представлена симптоматика патологической зависимости от ПАВ, она не может непосредственно служить целям терапии, поскольку не содержит клинически значимых ориентиров, необходимых для выбора и назначения тех или иных средств и методов лечения. Однако структура синдрома зависимости вполне может быть основой дальнейшей психопатологической разработки, имеющей целью соотнести феноменологию зависимости с общей психопатологией и тем самым наметить конкретные "мишени" дифференцированной психофармакотерапии.

Отправным пунктом такого психопатологического анализа является, в частности, положение о доминантном характере влечения к ПАВ при болезнях зависимости.

2. Синдром патологического влечения к психоактивным веществам.

2.1. Феноменология и компоненты патологического влечения.

Как известно, клинический синдром представляет собой многокомпонентную структуру, состоящую из взаимосвязанных элементов. Чтобы описать и охарактеризовать элементы синдрома патологического влечения, следует исходить из того, что патологическое влечение к ПАВ - это в любом случае определенная психическая деятельность, в которой можно выделить все ее непременные составляющие - идеаторную (мыслительную), поведенческую,эмоциональную, вегетативную и сенсорную.

К идеаторным проявлениям патологического влечения к ПАВ относятся разнообразные, но в целом типичные для того или иного клинического варианта влечения точки зрения, убеждения, размышления, воспоминания, сомнения. Их появление и содержание настолько тесно связаны с возникновением, силой и динамикой влечения к ПАВ, что соответствующие высказывания больных нетрудно предугадать. Примером идеаторных проявлений патологического влечения являются: защита "права" употреблять ПАВ как одного из неотъемлемых прав личности; убежденность в необходимости употреблять вещество для наиболее полного удовлетворения духовных и физических потребностей; отрицание или преуменьшение собственного пьянства, игнорирование очевидных фактов; противоречивость суждений о сложившейся ситуации, тенденция путать причины и следствия; сомнения, колебания, поиски компромиссов по вопросам пьянства и трезвости; размышления о неизбежности пьянства, пассивное и покорное отношение к нему, горькое осознание своей неспособности противостоять тяге к алкоголю или наркотику; констатация наличия тяги, порой даже указания ее "локализации".

Поведенческие проявления патологического влечения к ПАВ, как и поведение вообще, очень индивидуальны, "репертуар" их чрезвычайно разнообразен. Тем не менее в массе поступков так или иначе выражены типичные черты, поддающиеся учету и рубрификации. Кроме того, поведенческие проявления весьма однозначны и, входя в состав симптомокомплекса влечения, имеют большую диагностическую ценность, так как несут в себе значительную долю специфичности.

Поведенческий компонент влечения едва ли не самый чувствительный показатель состояния конкретного больного в данное время. Смакование тематики ПАВ в беседах, стремление уклониться от лечения, недовольство больничным режимом, враждебность и оппозиционность к лицам, навязывающим трезвость, "эксперименты" с ПАВ, непоседливость, суетливость, рассеянность, просьбы о дополнительном лечении, показной пафос в осуждении пьянства - это далеко не полный перечень поведенческих признаков влечения к ПАВ у больных зависимостями (речь идет, разумеется, о признаках влечения в период более или менее длительного воздержания от ПАВ; в противном случае вполне достаточным и очевидным признаком влечения является пьянство или одурманенность). Очень нередкий признак наличия ПВ - наркотические сновидения. Их тоже можно отнести к поведенческому компоненту, поскольку они своеобразно отображают "виртуальное" поведение больного. В сновидениях такого рода спящий видит себя и чувственно переживает свое участие в потреблении ПАВ - соглашается либо отказывается от предложения принять его. При этом он обычно просыпается, испытывая волнение, тревогу, сердцебиения.

Эмоциональная (аффективная) составляющая патологического влечения к ПАВ характеризуется двумя особенностями: с одной стороны, она наиболее облигатна и обычно видна в первую очередь, то есть находится как бы на "фасаде" всего симптомокомплекса влечения; с другой стороны, как и близкий к ней вегетативный компонент, она является относительно малоспецифичной и диагностически неоднозначной, в отличие от идеаторной и поведенческой. Самым частым эмоциональным проявлением патологического влечения к ПАВ являются дисфорические расстройства разной тяжести - от ворчливости, недовольства, угрюмости до напряженности, подавленности, ощущения внутреннего дискомфорта, взрывчатости, агрессивности.

Нередки нарушения, более близкие к депрессивным: хмурый вид, необщительность, бездеятельность, неряшливость, жалобы на скуку и однообразие жизни, безразличие к окружающему. Однако от типичной депрессии они отличаются отсутствием заторможенности и характерных суточных колебаний настроения, а также экстрапунитивными тенденциями, то есть склонностью винить во всем окружающих, судьбу, правительство и т.д., но не себя. К тому же порой сохраняются достаточный аппетит и нормальная функция кишечника.

В ряде случаев при определенных клинических вариантах патологического влечения (см. ниже) эмоциональная компонента выражается преимущественно тревогой. При этом больного тяготят мрачные предчувствия, пугающая неопределенность будущего, ощущение беспомощности, напряженное ожидание надвигающегося "срыва"; больной не находит себе места, беспокоен, назойлив, капризен, сомневается в эффективности лечения, плохо спит.

Влечение к ПАВ у больных алкоголизмом, особенно у женщин, нередко обнаруживается эмоциональной лабильностью. Она проявляется обидчивостью, слезливостью, чувством жалости к себе, одиночества, обостренной восприимчивостью к неприятным разговорам и беседам на темы, касающиеся алкогольных, наркотических и других проблем, которые вызывают волнение, сердцебиение, различные тягостные ощущения вегетативного характера. Спустя некоторое время такая реакция обычно проходит, и настроение отчасти нормализуется.

Могут быть также и смешанные состояния, включающие тоскливость, тревожность, раздражительность и неустойчивость эмоций.

Вегетативное сопровождение обострений патологического влечения к ПАВ столь же непременно, разнообразно и малоспецифично, как и эмоциональное. Среди обилия вегетативных сдвигов в качестве относительно специфичных для этих состояний можно выделить мимические реакции - заметное оживление, блеск глаз, покраснение или побледнение лица, саливацию, глотательные движения, облизывание губ при достаточно конкретном упоминании либо разговоре о ПАВ. Вегетативный компонент имеет разные проявления: неустойчивый, повышенный или пониженный аппетит, сухость во рту, жажда, слабость, сердцебиение, спазматические ощущения в груди. Порой обострение влечения манифестирует упорными, с неопределенной локализацией, ноющими болями в области живота, которые заставляют больных обращаться за экстренной медицинской помощью и не поддаются купированию. При этом тщательное медицинское обследование не обнаруживает никакой другой патологии, а все усиливающиеся дисфорические и депрессивные расстройства завершаются возвратом к потреблению ПАВ; после нескольких дней потребления боли ненадолго исчезают, настроение нормализуется.

Есть и неспецифичные вегетативные сдвиги, представляющие собой нарушение баланса между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы; они могут быть выявлены специальными тестами (вариационной пульсометрией и др.), являются самой устойчивой составляющей синдрома патологического влечения и в процессе стабилизации ремиссии затухают в последнюю очередь.

Сенсорный компонент патологического влечения является, как и при любой другой психической патологии, свидетельством активного характера болезненного процесса. И в данном случае он отражает высокую интенсивность влечения, которая звучит в выражениях типа "зубы сводит", "сосет под ложечкой", "спазмы во рту", "раздирает", "сердце трепещет" и др. При такой силе влечения его обнаружение не составляет трудностей, поэтому сенсорный компонент большого диагностического значения не имеет.

2.2. Психопатология патологического влечения к психоактивным веществам.

Доминантная природа патологического влечения к ПАВ предполагает бо́льшую или меньшую степень охваченности больного этим переживанием. В реальной клинической действительности существуют по крайней мере две основные формы влечения, одна из которых отличается тотальной охваченностью, вторая - парциальной. В свою очередь, степень охваченности больного влечением зависит от силы влечения, а также от наличия и силы конкурирующих мотивов.

Тотальная (генерализованная) форма патологического влечения характеризуется наличием у больного довольно прочной и эмоционально насыщенной системы взглядов на роль и место ПАВ, определяющей его поведение и даже формирующей его жизненные принципы. Влечение владеет интересами, мыслями и представлениями больного, детерминирует круг общения, симпатии и антипатии, оценку человеческих достоинств, тематику воспоминаний, разговоров, сновидений и т.д. Всесторонне позитивное отношение к ПАВ порой приобретает "мировоззренческий" характер; попытки лишить больного возможности употреблять вещество он расценивает как покушение на его права и свободу и активно им противится. При этом нередко даже те больные, которые в прочих отношениях обнаруживают довольно высокий интеллектуальный уровень, проявляют странную неспособность разобраться в ситуации, созданной злоупотреблением ПАВ, противоречивость и однобокость суждений по этим вопросам, беспомощность при необходимости объяснить причины "срывов", поразительную непроницаемость к доводам рассудка. Больные путают причины и следствия пьянства, игнорируют очевидные факты. Имеет место, следовательно, искаженное и не поддающееся коррекции отражение в их сознании реальной действительности.

В стационаре, то есть при вынужденном воздержании от ПАВ, больные часто конфликтуют, не подчиняются режиму, не участвуют в общих делах, отказываются от лечения, настойчиво стремятся к выписке под разными предлогами. Преобладают дисфорическая окраска настроения, чувство дискомфорта, внутренней напряженности.

Порой доводы больных в пользу потребления ПАВ могут быть психологически понятными, отличаясь от нормальных лишь своим непомерно большим местом в психической жизни, но могут и находиться в грубом противоречии с реальными фактами жизни самого больного, то есть искаженно отражать действительность. В первом случае эти суждения можно расценить как сверхценные , во втором - как близкие к паранойяльным , поскольку они являются ошибочными, не поддаются коррекции, возникают на болезненной основе, систематизированны, монотематичны, эмоционально заряжены и определяют поведение больного.

Парциальная (локализованная) форма влечения отличается тем, что оно отделено и противопоставлено личности больного, встречает сопротивление, причиняет страдание или переживается как помеха, как нечто чуждое интересам больного, служит источником внутренней напряженности и утомительной борьбы за сохранение трезвости. При этом больной, как правило, осознает наличие тяги, способен ее предметно описать, изображает в живых подробностях, жалуется на нее, просит помочь, применить радикальные методы лечения. В эмоциональной сфере преобладают тревога, эмоциональная лабильность или своеобразная взбудораженность. Чем интенсивнее влечение, тем больше оно приобретает сенсорную окраску; при малой интенсивности влечения (например, в продромальный период рецидива заболевания) оно имеет форму размышлений, сомнений, представлений и воспоминаний. При очень небольшой интенсивности влечение проявляется лишь в усилении контрастных переживаний - горячего желания излечиться, гневного осуждения пьянства, прокламирования достоинств будущей трезвости.

Из всего сказанного о парциальной форме патологического влечения к ПАВ следует, что она в психопатологическом отношении очень близка к навязчивым состояниям . Как бы в поддержку этого положения звучит мнение J. Modell и соавт. [7]: некоторые аспекты АЗ подобны феноменологии обсессивно-компульсивных нарушений, которые характеризуются повторяющимися мыслями и повторяющимся импульсивно-компульсивным поведением. Еще более прямые аналогии с обсессивно-компульсивными состояниями выявили J. Modell и J. Mountz [8]: прижизненное исследование головного мозга больных алкоголизмом посредством ПЭТ обнаруживает усиление активности в головке хвостатого ядра после небольшого глотка спиртного - картина, в точности повторяющая ту, которая наблюдается у больных с навязчивостями.

Между двумя основными клиническими формами есть и промежуточные, переходные, что отражает динамику интенсивности патологического влечения. В частности, при постепенном усилении влечения внутреннее сопротивление ему временами уступает место своеобразному фатализму, то есть мнению о неизбежности потребления и о ненужности борьбы за трезвость (и наоборот).

Отмечавшееся выше сходство тотальной (генерализованной) формы патологического влечения с паранойяльными расстройствами (ошибочные суждения, возникающие на болезненной основе, не поддающиеся коррекции, эмоционально заряженные, монотематичные, систематизированные, определяющие поведение) не означает идентичности этим расстройствам. Всякий паранойяльный бред, несмотря на его монотематичность, вырастает на базе определенных общих патологических свойств психики, которые вычленяют ее из созвучия с окружающим миром ("бред делает человека одиноким") [9]. В нашем случае этого нет: "паранойяльность" у больных зависимостями отличается инкапсулированностью и гораздо меньшим постоянством, что определяется природой ее материального носителя - патологического влечения к ПАВ; она изменчива и обратима, не обладает тенденцией к саморазвитию, не коренится в психической структуре человека, а само патологическое влечение является чисто экзогенным по отношению к этой структуре. Это необходимо иметь в виду, чтобы не совершить ошибок, связанных с возможным пониманием больного зависимостью как бредового больного с вытекающими правовыми и организационными следствиями.

Что касается другой основной формы, парциальной, то ее сходство с навязчивыми состояниями тоже неабсолютно. Отличие состоит в том, что в данном случае сам предмет и содержание навязчивости - употребление ПАВ имеет свойство соблазна; переживание его чуждости интересам личности формируется лишь по мере накопления отрицательного опыта пьянства. В отличие от этого, подлинные навязчивости характеризуются, как правило, неприятным содержанием или нелепостью, изначально отвращающими и пугающими больного.

Тем не менее сходство симптоматики патологического влечения к ПАВ с паранойяльными и навязчивыми расстройствами говорит о близости патогенетических механизмов и подсказывает пути возможного терапевтического воздействия.

Значительную диагностическую и терапевтическую проблему представляют нередко встречающиеся в наркологической практике случаи внезапного, без предвестников, на фоне полного благополучия, безотчетного и не поддающегося психологическим объяснениям патологического влечения, неминуемо ведущего к срывам ремиссии или рецидивам заболевания. Иногда при этом аддиктивное поведение больного характеризуется импульсивностью, поскольку здесь поступок (употребление ПАВ) опережает решение, то есть совершается по типу "короткого замыкания" - без раздумий, колебаний, планирования, взвешивания "за" и "против". В подобных случаях больные, находясь в периоде ремиссии, спокойно и без труда соблюдая трезвость, не испытывая никаких соблазнов к возобновлению наркотизации, однажды вдруг скажут: "Угости-ка и меня!", после чего наступает рецидив. Порой обстоятельства складываются несколько иначе: больные охотно лечатся в стационаре, соблюдают режим, хорошо себя чувствуют, к досрочной выписке не стремятся, приветливо встречаются с родными, ничем не проявляют желания употребить алкоголь или наркотик, но немедленно возобновляют прием соответствующего ПАВ сразу же после возвращения в привычную среду. Особого интереса заслуживает то, что впоследствии все попытки выяснить у больного, каким было его состояние в этот момент, что им двигало, о чем он думал и что чувствовал, не имеют успеха: кроме раскаяния, недоумения и разочарования, больной ничего вразумительного сообщить не может.

Таким образом, данный клинический вариант патологического влечения отличается отсутствием или редукцией идеаторного компонента и спонтанным, автоматическим характером поведенческого компонента. Применение термина "импульсивность" для обозначения этого варианта влечения мало способствует пониманию его патогенетической сущности и терапевтическому поиску. С учетом же современных представлений о "хроническом эпилептогенезе" в эмоциогенных лимбических структурах головного мозга как нейрофизиологической основе патологического влечения к ПАВ [10–13] вполне рационально назвать данный вариант влечения пароксизмальным , что влечет за собой успешное применение соответствующих лечебных средств (антиконвульсантов-нормотимиков).

2.3. Первичное и вторичное патологическое влечение к психоактивным веществам. Клиническая практика дает основания выделять две разновидности патологического влечения к ПАВ - первичное и вторичное. Такое разделение осуществляется в интересах лучшей ориентации в массе клинических явлений, то есть в дидактических целях. При этом следует иметь в виду, что сам процесс патологического влечения в рамках двух названных разновидностей остается одним и тем же: в обоих случаях влечение имеет один и тот же нейрохимический механизм, в обоих случаях в его основе - нейрофизиологический механизм патологической доминанты, которая оживляется стимулами, приходящими как из внешней, так и из внутренней среды организма. Различия между первичным и вторичным патологическим влечением заключаются в источниках и обстоятельствах его активации.

Первичное влечение возникает на фоне более или менее продолжительного воздержания от ПАВ, то есть при отсутствии признаков интоксикации веществом, которое стало предметом пристрастия; иными словами, первичное влечение "ответственно" за начало потребления ПАВ. Вторичное влечение возникает под влиянием уже принятого ПАВ - или в период опьянения (в случае АЗ), или в период абстинентных расстройств, развивающихся при прекращении начатого потребления ПАВ; вторичное влечение, стало быть, "ответственно" за неспособность больного удержаться от дальнейшего потребления ПАВ.

Существенным отличием вторичного патологического влечения от первичного является его сочетание со слабостью контролирующих и сдерживающих механизмов психики в результате интоксикации головного мозга самим ПАВ или продуктами его метаболизма. В этих условиях вспыхнувшее патологическое влечение почти не встречает противодействия и обретает особенно большую силу. И все-таки, несмотря на его интенсивность и гораздо более разнообразное сомато-неврологическое сопровождение, нет оснований считать вторичное влечение исключительно "физическим", в отличие от первичного, "психического": вторичное влечение необязательно имеет автоматический характер и вполне допускает борьбу мотивов, примером чего является хорошо известный в клинической практике АЗ феномен "отставленного опохмеления", когда больной поступает с учетом обстоятельств, не позволяющих принять спиртное.

Необходимо заметить также, что первичное патологическое влечение далеко не всегда напрямую связано с действием только внешних, средовых факторов. Чаще всего эти факторы играют лишь пусковую роль и тем самым как бы маскируют действие накопившегося биологически обусловленного возбуждения в очаге патологической доминанты, которое и определяет готовность больного к срыву ремиссии или рецидиву заболевания.

3. Абстинентный синдром.

В соответствии с МКБ-10 одним из важных элементов зависимости от ПАВ является СО, или абстинентный синдром. Он представляет собой "группу симптомов различного сочетания и степени тяжести, возникающих при полном прекращении приема вещества или снижении его дозы после неоднократного, обычно длительного и/или в высоких дозах употребления данного вещества. Начало и течение СО ограничены во времени и соответствуют типу вещества и дозе, непосредственно предшествующей воздержанию". В этом довольно емком определении содержатся ясные указания на варианты структуры и конкретной клинической картины абстинентных расстройств.

Прежде всего, здесь речь идет о тесной связи характера и тяжести АС с тяжестью и длительностью предшествовавшей интоксикации ПАВ. Следовательно, клиническая картина АС в значительной своей части образована токсикогенной симптоматикой, которая относительно малоспецифична, поскольку постинтоксикационные расстройства такого рода могут иметь место и у здоровых людей, подвергшихся интоксикации (головная боль, разбитость, слабость, тягостные ощущения внутри, чувство дискомфорта и др.).

Другая часть токсикогенной симптоматики АС связана с систематически повторяющейся интоксикацией, в ответ на которую у больного постепенно формируются механизмы восстановления нарушенного гомеостаза; в этих условиях прекращение приема ПАВ вновь нарушает достигнутый баланс, что проявляется расстройствами, диаметрально противоположными прямому фармакологическому эффекту потребляемого вещества (вместо успокоения и эйфории - напряженность и дисфория, вместо гипомании - депрессия, вместо анестезии - боли и сенестопатии, вместо сонливости и релаксации - бессонница, тремор и судорожные припадки и т.д.). Эти расстройства нозологически более специфичны; они говорят о длительном злоупотреблении ПАВ и отражают их неодинаковые фармакологические свойства.

Особой рубрикой в МКБ-10 выделен СО, осложненный судорожными припадками. Они возникают главным образом в тех случаях, когда имеется зависимость от ПАВ, обладающих противосудорожными свойствами. К таким веществам относятся барбитураты, бензодиазепиновые транквилизаторы и в меньшей степени алкоголь.

Кроме того, клиническая картина АС содержит признаки обострения разнообразной латентной патологии - органической недостаточности головного мозга, функциональной слабости печени и др., которая связана как с сопутствующими заболеваниями, так и с накопившимися соматическими последствиями хронической интоксикации ПАВ. Поэтому АС обычно тем тяжелее, чем старше возраст больного и чем больше общая продолжительность интоксикации. Недаром абстинентный синдром называют "лакмусовой бумажкой" имеющейся скрытой патологии. Учитывать эту патологию необходимо при планировании дифференцированной терапии АС и самого больного.

Таким образом, токсикогенная симптоматика АС определяет его индивидуальные различия, связанные как с типом ПАВ, являющегося предметом зависимости, так и с этапом развития зависимости.

Наконец, третья группа признаков АС - это аддиктивная симптоматика; она отражает не столько различия, сколько общность всех клинических вариантов синдрома отнятия. Эти признаки, в отличие от токсикогенной симптоматики, являются нозологически специфичными, так как они свойственны только болезням зависимости и дают возможность дифференцировать АС от других патологических состояний с похожей симптоматикой. Речь идет о признаках вторичного патологического влечения к ПАВ. Среди этих признаков - разнообразные аффективные нарушения, имеющие смешанный характер с преобладанием то дисфории, то тревоги, то депрессии и отличающиеся атипиями синдромальной структуры (отсутствие суточных колебаний настроения, идей самообвинения, психомоторной заторможенности), психопатоподобное поведение (неподчинение режиму, капризность, назойливость, конфликтность, стремление тайно раздобыть ПАВ, оппозиционность к медперсоналу, отказы от лечения, истерические реакции, требования дополнительного назначения снотворных и успокаивающих средств и др.). Характерны беспрестанные возвращения в "кулуарных" разговорах к темам потребления излюбленных препаратов; они порой становятся невыносимыми для других больных.

Здесь вновь следует подчеркнуть, что перечисленные признаки патологического влечения, каждый в отдельности и сам по себе, неоднозначны и могут быть истолкованы по-разному; свою диагностическую роль признак играет только в сочетании со всеми остальными, то есть в составе синдрома.

4. Синдром психической деградации.

Это третий из кардинальных клинических психопатологических синдромов болезней зависимости от ПАВ, несущий на себе печать нозологической специфичности. Последнее отличает психическую деградацию в клинической картине наркологических заболеваний от психической деградации иной нозологической принадлежности. В МКБ-10, в подрубрике F1х.71 "Расстройство личности и поведения", указывается на "специфические изменения личности, сопровождающиеся социальной дезадаптацией"; при этом, однако, речь там идет лишь о резидуальных расстройствах, хотя психическая деградация при болезнях зависимости обладает всеми признаками сквозного синдрома, пронизывающего болезнь на всех ее этапах, включая начальные.

Это важное положение должно быть обосновано и проиллюстрировано путем анализа структуры синдрома психической деградации при болезнях зависимости. Прежде всего, обнаруживается явное структурное сходство данного синдрома с абстинентным синдромом: тот и другой состоят из двух основных частей - неспецифичной токсикогенной симптоматики, связанной с повреждающим действием ПАВ или его метаболитов на головной мозг, и нозологически специфичной аддиктивной симптоматики, отражающей доминантные свойства патологического влечения к ПАВ.

Присутствие патологического влечения с самого начала болезни деформирует личность, обусловливая утрату прежних интересов, игнорирование и притупление чувства долга и совести, необязательность, эгоизм, паразитические тенденции и другие признаки нравственно-этического снижения. Именно акцент на нравственно-этическом снижении, его непропорционально большая выраженность в сопоставлении с другими психическими изменениями определяют специфику алкогольной или иной химической зависимости. Из сказанного выше следует, что признаки личностного снижения такого рода при болезнях зависимости нельзя считать исключительно резидуальными, поскольку они намечаются, усиливаются и закрепляются в процессе всего заболевания, сопровождая его от начала до конца.

Вторая часть симптоматики психической деградации при наркологических заболеваниях, являющаяся прямым следствием хронической интоксикации, формируется постепенно, тоже начиная с ранних этапов и достигая своей полной завершенности на поздних стадиях болезни. К этому времени она представляет собой психоорганический синдром (энцефалопатический, органический психосиндром), который выражается разнообразными психическими нарушениями, ведущими к снижению или утрате трудоспособности, особенно умственной, к ослаблению возможностей адаптации в социальной среде или к полной дезадаптации и беспомощности в результате слабоумия.

В самом начале наркологического заболевания формирующийся психоорганический синдром выражается преимущественно расстройствами, составляющими астенический синдром. К ним относятся повышенная психическая истощаемость, ослабление концентрации внимания, ухудшение памяти, нетерпеливость, раздражительность, диссомнические нарушения, неустойчивость настроения, различные неприятные ощущения вегетативного характера. При этом на первых порах больные сохраняют достаточную социально-трудовую адаптацию, используя свои профессиональные знания и опыт, персональные связи, умело приспосабливаясь к особенностям производства и рабочего графика. И, тем не менее, уже теперь можно заметить отсутствие творческого поиска и стремления к новизне, "шаблонизацию" выполняемой работы [14], небрежность, халатность, "эмоциональную невовлеченность" [15] и другие следствия функционального снижения. Такие черты поведения и психического статуса - провозвестники грядущего упадка и оскудения личности в случае дальнейшего прогрессирования болезни. Это говорит о преемственности неврастеноподобных расстройств у наркологических больных в начальной стадии заболевания и психической деградации у них на поздних этапах.

При углублении и утяжелении психоорганических расстройств на передний план выступает патология эмоциональной сферы в виде огрубления эмоций, брутальности аффекта, взрывчатости, притупления высших, "социальных", эмоций (чувства совести, долга и т.п.) и расторможенности примитивных. Все это сопровождается дальнейшим ослаблением памяти, а также снижением подвижности мышления и его продуктивности. Тугоподвижность мышления становится основой возникновения сверхценных, обычно кверулянтских, образований [16], особенно когда больной встречается с препятствиями к осуществлению своих намерений. Как уже подчеркивалось выше, в отличие от бредовых, в частности паранойяльных, нарушений, которые представляют собой ошибочные, не соответствующие действительности суждения, сверхценные идеи отражают реальные факты, но занимают слишком большое место в психической жизни человека, поглощают непомерно много внимания и энергии, хотя объективно этого не заслуживают.

Дальнейшее нарастание тяжести психоорганического синдрома выражается преобладанием мнестических расстройств; ухудшение памяти, отмечавшееся еще на ранних стадиях болезни, обретает теперь явно патологические формы. Среди них наибольшей известностью пользуется клиническая триада, состоящая из нарушения запоминания (фиксационная амнезия), ложных воспоминаний (конфабуляции) и амнестической дезориентировки; она образует амнестический синдром , или, иначе, корсаковский синдром - по имени С.С. Корсакова, впервые описавшего его в картине алкогольного полиневритического психоза.

Особенно бросается в глаза нарушение запоминания нового, даже совсем недавних фактов и событий обыденной жизни (фиксационная амнезия). При этом больной, неплохо ориентирующийся в своем прошлом и довольно связно излагающий анамнестические сведения, не знает, как он оказался здесь, чем был занят на протяжении минувших часов, кто его окружает, с кем он сегодня встречался, что ел на завтрак и обед, как зовут врача, о чем они только что беседовали; выслушав напоминания, немедленно их забывает. Результатом таких нарушений становится амнестическая дезориентировка. Несмотря на то что у больного имеется частичное сознание болезни, которое звучит в жалобах на плохую память, критичность к своему состоянию у него недостаточна, серьезной озабоченности происходящим нет. Пытаясь как-то компенсировать свой дефект, больной заполняет пробелы памяти ложными воспоминаниями, которые ему нетрудно внушить "подсказкой", даже если она нелепа по содержанию; в этом тоже проявляется слабость критики, что означает определенную степень снижения интеллекта и ставит под сомнение бытующие утверждения о сохранности интеллекта у больных такого рода.

Упомянутые ложные воспоминания называются "конфабуляции" и "псевдореминисценции". Различие между ними заключается в том, что конфабуляции - это воспоминания о событиях и фактах, которых не было, то есть это галлюцинации памяти ; они характеризуются нестойкостью и неуверенностью воспроизведения. Псевдореминисценции - это воспоминания о реальных фактах прошлого, но отнесенные в настоящее время и в теперешнюю ситуацию, которая не отпечаталась в памяти. Следовательно, псевдореминисценции - это иллюзии памяти ; в отличие от конфабуляций, воспоминания здесь описываются больными конкретно, в деталях и более уверенно.

Описанные выше тяжелые мнестические расстройства могут частично подвергаться обратному развитию, но в большинстве случаев им сопутствует картина слабоумия апато-абулического или эйфорического типа, со снижением критики и противоречивостью суждений.

Апато-абулические состояния у больных с амнестическим синдромом наблюдаются чаще. Они выражаются вялостью, пассивностью, малоподвижностью, безразличием к окружающему, отсутствием живого интереса к близким и к выздоровлению. Стремление залеживаться в постели может быть расценено как астения, однако монотонность апато-абулических расстройств, отсутствие их связи с циклом "сон–бодрствование", а также соответствующих жалоб и пантомимического сопровождения отличают их от астенических.

Эйфорические состояния нередко смешивают с маниакальными или гипоманиакальными: те и другие характеризуются повышенным настроением. Однако эйфория отличается от (гипо)мании преобладанием пассивного благодушия, спокойной веселости, умиротворенностью, отсутствием речевого и моторного возбуждения; здесь имеется акцент на беспечности и снижении критичности. Признаки хронической эйфории иногда отмечаются при психической деградации у больных в поздних стадиях алкоголизма, но с особенной яркостью подобные состояния наблюдаются при грубых нарушениях памяти, сопровождающихся обильными, нередко фантастического содержания, конфабуляциями на фоне полного отсутствия критики и дезорганизации мышления, которые принимают форму псевдопаралитического синдрома ; подобные состояния встречаются довольно редко.

Перечисленные в рамках психоорганического синдрома симптомокомплексы послужили основанием выделять соответствующие варианты этого синдрома: астенический, эксплозивный, эйфорический, апатический. Этот список можно было бы продлить, поскольку названные клинические картины дополняются нарушениями памяти и, в определенной мере, снижением интеллекта. Однако такой путь обозначения психоорганических расстройств привел бы к чрезмерному дроблению их клинических вариантов, к представлениям об их сепаратном существовании и к отходу от единых принципов терапии. Гораздо более продуктивной является точка зрения об этапности вариантов психоорганического синдрома, которые отражают динамику его развития и утяжеления [16, 17]. Правда, указанные варианты вовсе необязательно формируются в строгой последоватеьности и неминуемо; к примеру, есть мнение, что исход в энцефалопатию со слабоумием характерен лишь для типичных АП делириозного типа, протекающих с неврологическими нарушениями, но нехарактерен для атипичных психозов [18]. Скорее всего, однако, дело здесь не в особенностях симптоматики АП, а в клинических особенностях алкоголизма, который предшествовал возникновению психоза. Так, специальное исследование показало, что атипичные АП в большинстве случаев развиваются на фоне стертой клинической картины алкоголизма [19].

5. Изменения толерантности.

Изменения толерантности занимают особое место среди признаков зависимости от ПАВ: они, в отличие от других, не относятся к области психической патологии, а, скорее, являются патофизиологическим симптомом. Если точно следовать определению этого явления, указанному в перечне симптомов зависимости, толерантность означает прогрессирующее ослабление желаемого психотропного эффекта ПАВ (эйфория, успокоение, расслабление и др.), что заставляет больного повышать дозы и учащать прием ПАВ. Здесь имеется в виду мотивационный аспект толерантности к действию ПАВ, который большинством исследователей приравнивается к развитию самой зависимости, поскольку он лежит в основе усиления ПВА или патологического влечения к наркотикам.

Существует, однако, и физический аспект толерантности, который связан с адаптацией организма к токсическому действию ПАВ и выражается более точным переводом слова "толерантность" на русский язык - "выносливость". Физическая толерантность базируется на иных молекулярных механизмах (повышение активности метаболизирующих ферментов). В этом смысле толерантность и ее динамика далеко не всегда соответствуют наличию и степени зависимости от ПАВ. Например, физическая толерантность нарастает уже в процессе более или менее длительного потребления алкоголя - задолго до формирования зависимости от алкоголя и клинической картины алкоголизма. Одновременно с этим, то есть гораздо раньше формирования начальных признаков зависимости, утрачиваются защитные реакции "ювенильного" типа (рвотный рефлекс и др.). Более того, толерантность в мотивационном смысле, то есть потребность в повышении дозы ПАВ для достижения искомого психотропного эффекта, и толерантность в физическом смысле, то есть способность противостоять токсическому действию ПАВ, могут развиваться во взаимно противоположных направлениях. Это наблюдается, в частности, в третьей стадии наркологического заболевания, когда выносливость по отношению к ПАВ снижается, а потребность в увеличении дозы сохраняется в силу уменьшения эйфоризирующего эффекта, что чревато опасностью передозировки.

Повышение толерантности. Психологическая (мотивационная) и физическая толерантность на этапе нарастания изменяются содружественно, то есть в одном направлении. В итоге организм больного может выносить дозы алкоголя или наркотиков, значительно превышающие первоначальные и даже в ряде случаев смертельные для здорового человека. Например, у больных алкоголизмом физиологическая адаптация к токсическому действию алкоголя обусловливает рост толерантности до уровня, в 5–6 раз превышающего начальный, а у больных опийной наркоманией толерантность к препаратам опия возрастает в 100–200 раз.;своей "апатии", жалуются на нее, вспоминая о былой энергичности и активности. Имеет место, следовательно, переживание собственной неполноценности, близкое к деперсонализации.

Плато толерантности. На определенном этапе заболевания физическая толерантность достигает своего максимума и затем на протяжении долгого времени остается постоянной. При этом дальнейшее увеличение дозы ПАВ является невозможным, а мотивом потребления становится "отрицательное подкрепление", то есть избавление от тягостных абстинентных расстройств. Высокая "мотивационная" толерантность, то есть ослабление или отсутствие эйфоризирующего действия ПАВ, неизбежно ведет к изменению картины опьянения и к его утяжелению с возникновением амнестических форм.

Из сказанного следует, что нет никакой необходимости постулировать существование особого "синдрома измененной реактивности" как диагностического критерия болезней зависимости, поскольку его компоненты (утрата количественного контроля, изменение формы опьянения) сводятся к усилению патологического влечения и к двойственной природе изменений толерантности либо же (исчезновение защитных реакций) малоспецифичны и не всегда говорят о развитии зависимости.

Снижение толерантности . У больных с большой давностью заболевания наступает период (чаще всего это третья стадия), когда они не могут переносить прежние высокие дозы ПАВ и вынуждены снижать их. Этому обычно сопутствуют ухудшение общесоматического состояния, ослабление интеллектуально-мнестических функций, снижение психического тонуса.

Следует, однако, иметь в виду, что в ряде случаев больные опийной наркоманией, решившие временно прервать потребление наркотика, искусственно снижают его дозу, чтобы легче переносить состояние абстиненции. Они руководствуются тем, что после периода воздержания от наркотика возобновляется его эйфоризирующее действие - даже при более низких дозах (на жаргоне наркоманов это называется "омолодиться"), что говорит о возможности понижения "мотивационной" толерантности, препятствующей психотропным эффектам ПАВ.

Перекрестная толерантность - это повышение толерантности, возникающее при приеме одного вещества, но распространяющееся также и на другие вещества, которые больной ранее не принимал. Такое явление наблюдается при сочетанном приеме двух ПАВ или более. Примером перекрестной толерантности могут служить случаи, когда больные алкоголизмом начинают злоупотреблять седативными препаратами - барбитуратами или транквилизаторами. При этом сразу же отмечается очень высокая толерантность к седативным средствам, то есть больные алкоголизмом переносят более высокие дозы барбитуратов и транквилизаторов, чем не страдающие алкоголизмом.

Факторы риска формирования синдрома зависимости

Факторы риска - это биологические, социальные, семейные, индивидуальные психические и соматические предпосылки, которые повышают вероятность формирования зависимости у конкретного индивидуума.

Выделяют следующие факторы: биологические, патологической почвы, макро- и микросоциальные, психологические.

Биологические факторы: наследственная отягощенность психическими и наркологическими расстройствами родителей и ближайших родственников; хронические соматические заболевания; ранняя сексуальная активность; подростковая беременность у девушек; исходно низкая толерантность по отношению к употребляемому ПАВ. Все перечисленные факторы непосредственно зависят от той биологической предиспозиции, с которой человек родился, зачастую эта предиспозиция уже генетически детерминирована.

Факторы патологической почвы: различные резидуально-органические поражения головного мозга, черепно-мозговые травмы, органические психические непсихотические расстройства без выраженного когнитивного дефицита, задержка дизонтогенетического развития, включая поздний пубертатный криз и психический инфантилизм, диссоциированное и дисгармоничное развитие, в том числе формирующиеся аномально-личностные свойства, из которых наиболее значимыми являются неустойчивые, диссоциальные, истерические черты.

Макросоциальные факторы: неблагоприятные социально-экономические ситуации в стране, приводящие к развитию дистрессовых состояний у населения, кризис базовой системы ценностей и культурных норм, формирование устойчивой наркотической субкультуры с закреплением установок на употребление ПАВ как "престижного" поведения (моды), а также доступность ПАВ.

Микросоциальные факторы включают дисфункциональные проявления в ведущих сферах жизни - семье, школе, общении со сверстниками. Семейные микросоциальные факторы - это злоупотребление ПАВ членами семьи, воспитание в семье больных с наркологическими заболеваниями, дисфункциональные стили воспитания, семейная нестабильность, чувство отсутствия принадлежности к семье, несоблюдение членами семьи социальных норм и правил. К школьным микросоциальным факторам относят асоциальные формы поведения в образовательном учреждении, плохую успеваемость, конфликтные отношения с педагогами и соучениками, отстраненное или "скрывающее" отношение педагогического коллектива к употреблению ПАВ учениками, некоторые другие. К коммуникативным микросоциальным факторам относят наличие в ближайшем окружении ребенка сверстников с девиантным поведением или употребляющих ПАВ, конфликтные взаимоотношения со сверстниками, одобрение употребления ПАВ в ближайшем окружении.

Психологический личностный фактор: акцентуации характера, личностные особенности, такие как неуверенность в себе, заниженная самооценка, колебания настроения, невысокий интеллект, неприятие социальных норм и ценностей, ориентация на снятие напряжения, быстрая фиксация ригидной модели употребления ПАВ, направленная на удовлетворение гедонистических мотиваций, отсутствие необходимых социальных навыков, социальная пассивность, отсутствие жизненной перспективы, некоторые другие.

Общие закономерности формирования и течения синдрома зависимости

1. Стадийность.

Стадийность - это основной принцип построения различных диагностических классификаций для наркологических заболеваний, исходящий из понимания того, что зависимость от ПАВ (будь то алкоголизм или наркомания) - единое заболевание. Отсюда тенденция рассматривать симптоматику болезни во взаимосвязях и во времени, чему соответствует принцип стадийности. Он включает использование клинических синдромов в качестве диагностических критериев. Последовательность возникновения разных клинических синдромов в ходе болезни отражает процессуальность, эволюцию тяжести, смену стадий, происходящую с той или иной скоростью.

Стадии остаются всего лишь условными ориентирами, помогающими более или менее адекватно определить место больного на пути от начала болезни до ее исхода.

Выделяют три стадии зависимости, которые последовательно сменяют друг друга.

Традиционные три стадии отмечены соответственно тремя кардинальными клиническими синдромами - патологическим влечением к ПАВ, абстинентным синдромом, психической деградацией, которые последовательно дополняют собой картину болезни по мере ее развития.

Характеристикой первой стадии служит начало формирования влечения к ПАВ - психическая зависимость. Эта стадия наиболее трудна для диагностики: она лежит на границе между болезнью и неболезнью, а граница эта размыта в силу очень плавного перехода от эпизодического употребления ПАВ к патологическому влечению.

Первая стадия характеризуется, помимо ПВА, наличием неврозоподобных расстройств, которые отчасти определяют изменения поведения и социального облика больного. Симптоматика опьянения меняется в сторону сокращения и уменьшения эйфории; появляются раздражительность, грубость, агрессивность, придирчивость. Во время опьянения заостряются и другие преморбидные личностные особенности - бахвальство, эгоцентризм, обидчивость, ригидность. Учитывая выраженность влечения, повышается толерантность, а также снижается способность контролировать прием ПАВ. Рост толерантности значительный, превышает начальный в 2–3 раза и более. Рост толерантности к ПАВ связан с формированием порочного круга в мезокортико-лимбической системе, усилением метаболизма ПАВ. При АЗ еще уменьшается чувствительность нервной ткани к алкоголю. Уже на первой стадии алкоголизма у всех больных происходят отчетливые изменения функционального состояния периферических нервов: с помощью электронейромиографии выявляется резкое снижение скорости проведения нервного импульса и его амплитуды.

Как правило, при повторных безуспешных попытках прекратить прием ПАВ уже начинает возникать субъективное понимание того, что что-то с организмом не в порядке: происходящие изменения осознаются больным.

Обращение за наркологической помощью на этом этапе, конечно, наиболее эффективно, но маловероятно, учитывая, что уровень влечения весьма высок, а соматических, психических, неврологических последствий еще нет.

Вторая стадия зависимости знаменуется формированием СО. На примере алкоголя можно более ярко продемонстрировать происходящие изменения. Имеющееся в структуре СО вторичное ПВА изменяет характер злоупотребления спиртным: регулярное опохмеление все чаще ведет к последующему неконтролируемому поглощению алкоголя и к дальнейшему ежедневному пьянству - формируется запойный либо постоянный тип злоупотребления алкоголем. Возникновению запоев сопутствуют все более углубляющиеся эмоциональные нарушения в виде предшествующих им депрессивно-дисфорических или депрессивно-апатических состояний. Первичное ПВА постепенно утрачивает связь с внешними обстоятельствами и все более становится аутохтонным, "биологизируется". Те же закономерности наблюдаются и при других вариантах синдрома зависимости, но выражены не столь отчетливо и ярко. Симптомы первой стадии усугубляются, более очерченным и сформированным становится влечение к ПАВ. Оно зачастую приобретает характер неодолимости. Уже на этом этапе возникают социальные и соматические последствия зависимости. Рост толерантности продолжается, и на втором этапе, как правило, она достигает 5–6-кратных величин и даже более по отношению к исходной. Становятся отчетливыми признаки морально-этического снижения и огрубления, которые прежде наблюдались главным образом во время интоксикации. Формируются психопатоподобные состояния либо заостряются преморбидные личностные особенности. Изменяется картина интоксикации ПАВ, снижается эйфорическое действие ПАВ, появляется инверсия эффекта ПАВ: например, если раньше ПАВ вызывало седацию, то на второй стадии может активизировать. Наиболее сложные изменения происходят при АЗ. В картине алкогольного опьянения, помимо углубления тех изменений, которые отмечались на первой стадии, появляется "органический" оттенок: психическая ригидность, агрессия, брутальность аффекта, амнезия периода опьянения - в виде алкогольных палимпсестов (фрагменты более или менее стертых воспоминаний) или тотальной утраты памяти обо всем происходившем в это время. Периоды тотальной амнезии опьянения (в зарубежной литературе они называются blackouts) могут быть и у здоровых людей, но далеко не столь часто и регулярно, как у больных алкоголизмом. При этом амнезия имеет антероградный характер, а во время самого blackout отмечается своеобразный дефицит кратковременной памяти - человек не помнит, что было 5–10 мин назад, при сохранности у него непосредственной и отдаленной памяти, которые обеспечивают в данный момент достаточный уровень интеллекта. Пациенты именно в этой стадии чаще всего обращаются за наркологической помощью.

Третья стадия зависимости характеризуется в первую очередь психическим дефектом, в картине которого на первом плане - отсутствие тонких эмоций и усиление примитивных, исчезновение душевных привязанностей и интересов, преобладание и распущенность низменных влечений, эйфория, некритичность, бездеятельность, ослабление интеллектуально-мнестических функций и другие признаки психической деградации. Им сопутствует разнообразная соматическая и неврологическая патология - полиневропатия, мозжечковые расстройства, болезни печени, поджелудочной железы, ЖКТ и многое другое, что создает картину общего одряхления и упадка. Толерантность к ПАВ значительно снижается. Абстинентные расстройства тягостны, присутствует постоянная потребность употребить ПАВ для снятия этих крайне тягостных ощущений. Так как дотационные механизмы организма уже разрушены, утрачиваются социальные связи, соответственно, нарастает социальная дезадаптация.

Конечно, пациенты и на этой стадии обращаются за наркологической помощью достаточно часто, но следует признать, что получение положительных результатов в данном случае бывает затруднительно.

2. Прогредиентность.

Динамика синдрома зависимости характеризуется, помимо изменяющейся симптоматики, также и скоростью этих изменений, которая может быть стремительной либо, наоборот, едва заметной. Соответственно этому выделяются высокий, средний и низкий темп прогредиентности болезни, каждый из которых, как правило, изначально присущ конкретному больному.

Изначально понятие "прогредиентность" было применено к АЗ. Под прогредиентностью заболевания понимают период времени (лет), истекших от начала систематического злоупотребления алкоголем до формирования ААС. Прогредиентность довольно сложно рассчитать, так как и начальная точка - систематическое употребление, и конечная точка - абстинентный синдром формируются не сразу, постепенно, имея свою качественную динамику. По всей видимости, именно с этим связаны несколько вариантов прочтения сроков. Первоначально было предложено считать сроки до 6, 7–15 и свыше 15 лет соответствующими высокой, средней и малой прогредиентности. Встречается градация до 3, от 4 до 12, свыше 12 лет. Для клинической картины женского алкоголизма использовались сроки до 2, 2–7 и свыше 7 лет. Но в 1988 г. Н.Н. Иванец [1] внес значительные коррективы в систему временных координат: высокопрогредиентный процесс - до 5 лет, среднепрогредиентный - от 5 до 8 лет, низкопрогредиентный - свыше 8 лет. Этими координатами пользуются до настоящего времени. При АЗ в качестве ориентира для определения степени прогредиентности можно использовать также симптом утраты количественного контроля, который отражает формирование более раннего синдрома алкоголизма - ПВА. В этом случае все сроки укорачиваются, а возможность судить о степени прогредиентности заболевания распространяется также и на больных с первой стадией алкоголизма, у которых еще не сформировался абстинентный синдром.

При синдроме зависимости от других ПАВ прогредиентность определить довольно сложно. Как правило, при употреблении большинства ПАВ (опиоидов, психостимуляторов, седативных и снотворных средств, никотина и некоторых других) прогредиентность оценивается как высокая: период от начала систематического употребления до формирования СО может занимать месяцы или даже недели. Но есть ПАВ, для употребления которых характерна малая прогредиентность (например, природные каннабиноиды).

С той или иной степенью прогредиентности болезни тесно связаны ее весьма существенные параметры - наследственность, преморбид, тяжесть клинической картины, злокачественность-доброкачественность, курабельность и др.

3. Динамические варианты (типы) употребления психоактивных веществ.

Различаются постоянный тип употребления (ежедневное или почти ежедневное), периодический тип (периоды ежедневного употребления ПАВ, чередующиеся с более или менее продолжительными интервалами, когда больной не употребляет или употребляет эпизодически, в небольших дозах и без потери контроля). При синдроме зависимости от алкоголя (СЗА) выделяют еще и смешанный тип (на фоне постоянного употребления присутствуют периоды усиления употребления ПАВ в максимальных дозах). При АЗ периодический тип употребления подразделяется на псевдозапои и истинные запои. Разница между ними заключается в том, что псевдозапои подчиняются внешним обстоятельствам, а истинные - биологическим закономерностям. Иными словами, псевдозапой начинается в связи с какими-либо социальными поводами (встреча с друзьями, конец рабочей недели, зарплата, ссоры, неприятности, праздники и другие события) и заканчивается тоже под влиянием ситуации (кончились деньги, необходимо идти на работу, угрожают семейные и другие репрессии и т.п.). В отличие от этого, истинный запой начинается аутохтонно; обычно его началу предшествуют характерные изменения настроения и поведения больного (подавленность, напряженность, угрюмость, раздражительность, неразговорчивость, исчезновение интереса к повседневным делам, ухудшение сна и аппетита, "алкогольные сновидения" и пр.), которые свидетельствуют о нарастании ПВА. Начав принимать алкоголь, в дальнейшем, к концу длившегося определенное время (от нескольких дней до 2 нед и более) ежедневного, иногда круглосуточного, тяжелого пьянства, больной слабеет, у него возникают сердечные аритмии, отеки, рвота, жидкий стул, судороги мышц конечностей, головокружение, бессонница, падает толерантность к алкоголю, снижается и совсем пропадает тяга к спиртному, и запой прекращается.

После 3–7 дней восстановительного периода состояние больного нормализуется, он испытывает внутреннее облегчение и даже подъем, охотно и много работает, живо участвует в семейных делах, о спиртном не вспоминает. Такая периодичность проявлений ПВА, сопровождаемая эмоциональными сдвигами, указывает, по мнению С.Г. Жислина [2], на вовлеченность диэнцефальных механизмов, которые играют важную патогенетическую роль и при других психических заболеваниях, протекающих периодично, в виде приступов (маниакально-депрессивный психоз, рекуррентная шизофрения). Однако различия между псевдозапоями и истинными запоями кажутся существенными лишь на первый взгляд. При внимательном рассмотрении обнаруживается, что одни и те же внешние обстоятельства, которые выступают в качестве факторов начала или прекращения псевдозапоя, то действуют в этом качестве, то не действуют. Например, в промежутках между псевдозапоями бывают и дни зарплаты, и встречи с друзьями, и неприятности, но больной, тем не менее, соблюдает трезвость; наступает, однако, момент, когда этих же поводов достаточно, чтобы он начал пить.

И наоборот, во время псевдозапоя подчас реально существуют все те сдерживающие факторы (финансовые, производственные, семейные), которые объявляются причиной прекращения псевдозапоя, но они почему-то не действуют; по истечении некоторого времени больной о них "вспоминает", "прозревает", "спохватывается" и прекращает пьянство. Как выясняется, в первом случае больному необходимо "созреть", и тогда он становится "податливым" по отношению к алкогольным соблазнам; во втором случае он ретроспективно признает, что желание спиртного к концу запоя утихает, прежней тяги уже нет и именно в этом все дело.

Таким образом, в основе псевдозапоев лежит все тот же биологический механизм периодического усиления ПВА. Внешние обстоятельства лишь маскируют наличие этого механизма; он действует не столь ритмично и явно, как при истинных запоях, но со временем становится все более автономным, и тогда псевдозапои превращаются в истинные.

Формированию наиболее отчетливой формы периодичности злоупотребления алкоголем - истинных запоев способствуют преморбидная органическая измененность головного мозга и большая давность алкоголизма. В тех относительно редких случаях, когда истинные запои возникают уже на начальных этапах алкоголизма, необходимые для этого структурные и функциональные особенности головного мозга коренятся, по-видимому, в преморбидном периоде и имеются с самого начала заболевания. В большинстве же случаев аналогичные изменения накапливаются в процессе алкоголизма и становятся достаточно выраженными только на поздних этапах заболевания, приводя к возникновению истинных запоев преимущественно в третьей стадии. Нередко наблюдается и обратная динамика - переход периодической формы злоупотребления алкоголем в постоянную. В частности, наличие психогенного заболевания, особенно невроза и невротического развития личности, способствует периодичности злоупотребления алкоголем и препятствует превращению ее в постоянный тип злоупотребления. По-видимому, это указывает в таких случаях на вовлеченность в болезненный процесс церебральных структур, ответственных за периодический характер ПВА.

4. Фазность течения.

Синдром зависимости - это психическое процессуальное заболевание с проявлениями волнообразности. Некоторые исследователи говорят о фазности течения синдрома зависимости. Фазность включает острую интоксикацию, развитие постинтоксикационных осложнений в виде абстинентного синдрома, после купирования абстинентного синдрома наблюдается состояние так называемого неустойчивого равновесия, или постабстинентное состояние. Далее возможно формирование ремиссии с периодами ее становления и стабилизации. В данном контексте срыв и рецидив у больного неминуемо случаются. При сформированном заболевании срыв или рецидив заболевания проявляется спонтанными аутохтонными обострениями влечения к ПАВ, которые требуют удовлетворения.

Ремиссия при болезни зависимости - это воздержание от употребления ПАВ, сопровождающееся редукцией или заметным исчезновением основных клинических проявлений заболевания, всех психопатологических расстройств, а также разнообразных сомато-неврологических, психологических и социальных последствий хронического употребления ПАВ. Если ремиссия наступает в результате лечения, то ее называют терапевтической, если без лечебного вмешательства, то спонтанной.

В зависимости от уровня стабилизации психопатологических расстройств ремиссия может быть неполной (бывают рецидивы либо происходит неполная дезактуализация влечения к ПАВ, которая может проявляться аффективными нарушениями, поведенческими расстройствами и пр.) или полной (наблюдаются полное воздержание от любых ПАВ, качественная редукция психопатологических расстройств).

Длительными называют ремиссии от 1 года и более.

Рецидив - это возврат основных клинических проявлений зависимости от ПАВ, то есть потеря количественного контроля, нарастание проявлений патологического влечения, появление СО в результате однократного или (чаще) повторного приема ПАВ.

Срыв - эпизодическое употребление ПАВ без утраты количественного контроля.

Факторы прогноза формирования стабильной ремиссии

К факторам прогноза формирования стабильной ремиссии или формирования рецидива относятся следующие: наследственность, коморбидная психическая патология, личностно-характерологические особенности, органическое поражение головного мозга различной этиологии, психопатические расстройства и антисоциальное поведение, эмоциональные расстройства, возраст начала систематического употребления ПАВ, семейный и трудовой статус, особенности менструально-овариального цикла для женщин, сексуальная дисгармония, этническая и расовая принадлежность, нетрадиционная сексуальная ориентация и другие неблагоприятные психогенные факторы.

МКБ-10 - нормативный документ, стандартная методика сбора данных о заболеваемости и смертности, принятая во всем мире, что позволяет решать глобальные вопросы в сфере медицины [1]. Так как используются унифицированные коды, это значительно упрощает процесс обмена информацией врачами всех стран. В англоязычной среде используется термин International Classification of Diseases (ICD) [2].

МКБ-10 внедрена в практику здравоохранения на всей территории Российской Федерации в 1999 г. приказом Минздрава России от 27 мая 1997 г. № 170. Следует отметить, что МКБ-10 используется в практике дольше, чем какой-либо иной вариант классификаций, несмотря на сохраняющиеся дискуссионные вопросы, связанные с возможностью выбора клинико-динамических решений.

МКБ-10 является переменно-осевой классификацией. В адаптированном для России варианте МКБ-10 используется семь знаков, которые позволяют формализовать диагноз обнаруженного у больного расстройства [3].

Значение буквенных и цифровых знаков в Международной классификации болезней 10-го пересмотра

Первый, буквенный, знак обозначает группу расстройств той или иной системы. Психические и поведенческие расстройства кодируются буквой F. В МКБ-10 АЗ и зависимость от других ПАВ рассматриваются в одном разделе. В DSM-IV, например, зависимость от алкоголя в связи с разнообразием клинических вариантов, клинико-динамических особенностей заболевания рассматривается в отдельной рубрике.

Второй, цифровой, знак обозначает характер патологии в пределах данной группы расстройств. Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением ПАВ, кодируются цифрой.

Третья цифра обозначает группу ПАВ.

Четвертый знак используется для уточнения клинического состояния. Клиническая характеристика включает наличие или отсутствие употребления ПАВ, формирование синдрома зависимости, а также присутствие психотических или дементных состояний, вызванных болезненным пристрастием к ПАВ. F1х.0 - острая интоксикация ПАВ (то есть без пагубных последствий и формирования заболевания); F1х.1 - употребление с вредными последствиями (начальная стадия зависимости от ПАВ); F1х.2 - синдром зависимости (средняя стадия зависимости от ПАВ); F1х.3 - синдром отмены; F1х.4 - синдром отмены с делирием; F1х.5 - психотическое расстройство; F1х.6 - амнестический синдром; F1х.7 - резидуальные состояния и психотические расстройства с отставленным дебютом; F1х.8 - другие психические и поведенческие расстройства, F1х.9 - неуточненные психические и поведенческие расстройства

Пятый знак при острой интоксикации ПАВ (F1х.0) указывает на наличие или отсутствие осложнений. В структуре острой интоксикации могут наблюдаться травмы, расстройства восприятия, кома, судороги и некоторые другие медицинские осложнения. Сюда же входит развитие патологического опьянения (относится только к алкоголю). Острая интоксикация вследствие приема алкоголя (F10.0) уточняется по своей степени шестым знаком: F10.0х1 - опьянение легкой степени; F10.0х2 - …средней степени; F10.0х3 - …тяжелой степени.

Пятым знаком также уточняется характер синдрома зависимости (F1х.2). Выделяют: воздержание от употребления ПАВ (с вариантами), нахождение под клиническим наблюдением (с вариантами), употребление в настоящее время (с вариантами).

Стадия зависимости уточняется шестым знаком: F1х.0х1 - начальная стадия; F1х.0х2 - средняя стадия; F1х.0х3 - конечная стадия; F1х.0х9 - стадия неизвестна.

Пятый знак при АС (F1х.3) указывает на наличие (судороги и некоторые другие) или отсутствие осложнений.

Пятый знак при АС с делирием (F1х.4) уточняет клиническую характеристику делирия. Делирий может быть классическим, мусситирующим, профессиональным, абортивным, люцидным, сопровождаться судорогами, быть неуточненным.

Пятым знаком уточняется клиническое содержание психотического расстройства (F1х.5): шизофреноподобное, бредовое, галлюцинаторное, полиморфное, с депрессивными или маниакальными симптомами.

Пятый знак уточняет характер и глубину при резидуальных состояниях и психотическихе расстройствах с отставленным дебютом (F1х.7), других или неуточненных психотических и поведенческих расстройствах (F1х.8 и F1х.9). Для уточнения диагноза синдрома зависимости используется также описание характера употребления ПАВ в настоящее время при помощи пятизначного кода (ремиссия, ее характер - ситуационно обусловленная, терапевтическая, постоянное, периодическое или эпизодическое употребление ПАВ).

В адаптированном варианте МКБ-10 присутствует также обозначение стадии зависимости: начальная (первая), средняя (вторая), конечная (третья). Для постановки диагноза "синдром (состояние) отмены" используются общепринятые критерии для каждого вещества в отдельности. Обязательно уточняется, имеет место осложненное (с судорожными припадками) или неосложненное течение абстинентного синдрома.

В МКБ-10 клинические проявления зависимости от ПАВ описаны достаточно лаконично. Сравнительная оценка понятий о клинических проявлениях наркологических заболеваний, принятых в МКБ-10 и традиционных отечественных классификациях, представлена в табл. 7-1.

Диагностические критерии состояний по Международной классификации болезней 10-го пересмотра

Кодирование острой интоксикации проводится по третьей цифре, четвертому знаку "0" (табл. 7-2). Данный диагноз чаще применяется в соматических стационарах, когда больной попадает в травматологическое отделение с травмой, например в алкогольной или иной интоксикации. При поступлении на плановое лечение в наркологический стационар, как правило, речь идет об уже сформированном заболевании, поэтому, если больной поступает в алкогольной или смешанной интоксикации, то шифр острой интоксикации не указывается, а в диагнозе указывается словами "интоксикация" или "смешанная интоксикация".

Кодирование неоднократного употребления с вредными последствиями проводится по третьей цифре, четвертому знаку "1" (табл. 7-3).