РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЫЯВЛЕНИЮ И ВЕДЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ДЕЛЕЦИИ 22Q11.2

Характерными диагностическими признаками СД22q11.2 в раннем возрасте являются ВПС, аномалии нёба, гипокальциемия (связанная с недоразвитием паращитовидных желез), снижение иммунитета (связанное с недоразвитием тимуса) и лицевые аномалии.

При заболевании можно встретить широкий спектр сердечно-сосудистой патологии, в первую очередь конотрункальные ВПС, т.е. пороки, связанные с аномалиями выводящих отделов сердца. Следует отметить, что частота выявления микроделеции 22q11.2 при некоторых редких формах ВПС может быть довольно значительной. Так, например, у больных с общим артериальным стволом ее выявляют в 30–35% случаев, с перерывом дуги аорты (тип В) – в 60–80%, при дефекте межжелудочковой перегородки (ДМЖП) с атрезией легочной артерии – в 20–50%. Характерно сочетание ВПС с различными аномалиями дуги аорты, подключичных и легочных артерий, а также наличие сложных ВПС. Описаны случаи заболевания с двойным отхождением сосудов от правого желудочка, транспозицией магистральных сосудов, гипоплазией левых отделов сердца и другими формами ВПС.

Для большинства больных характерна функциональная нёбная недостаточность (более 90%). В раннем возрасте она может проявляться нарушением глотания, срыгиванием через нос, в старшем возрасте – носовым оттенком голоса.

Примерно у 1/4 пациентов встречаются расщелины неба (подслизистая, реже открытая).

Клинические проявления иммунной недостаточности в виде затяжных заболеваний верхних дыхательных путей, бронхитов, отитов, пиелонефритов и др. характерны более чем для 1/3 больных. Тяжелый врожденный иммунодефицит, требующий специального лечения, встречается менее чем у 1% больных с СД22q11.2.

Гипокальциемия может проявиться как в период новорожденности, так и при различных стрессовых состояниях (заболеваниях, операциях, беременности и др.). Примерно у 40% больных отмечены эпизоды судорог, связанных с гипокальциемией.

Лицевые аномалии и другие микроаномалии развития можно выявить у большинства больных с СД22q11.2. Типичными для заболевания являются следующие признаки: маленькие диспластичные ушные раковины, большой нос с узким основанием и гипопластичными крыльями, длинное узкое лицо, узкие глазные щели с нависающими веками, маленькая нижняя челюсть, длинные, тонкие пальцы рук. Нередко встречаются и другие микроаномалии развития (МАР). Они не всегда бывают специфичными и ярко выраженными, особенно у детей раннего возраста (рис. 1 и 2) [2, 3]. В 2004 г. на основании анализа 111 описаний было показано, что для детей первого года жизни с СД22q11.2 характерным является несколько иной спектр МАР: низко посаженные и повернутые кзади ушные раковины со сглаженным рисунком, узкое основание и толстый кончик носа, широкая переносица, опущенные углы рта, микростомия, короткий фильтр, длинные, тонкие пальцы рук с широкими кончиками [4].

Наличие у пациента раннего возраста двух или более характерных признаков является основанием для лабораторного обследования.

В 2013 г. на основании детального изучения клинических проявлений у 194 пациентов с СД22q11.2 и анализа опубликованных данных F. Monteiro et al. [5] предложили алгоритм для выявления пациентов с высоким риском заболевания. Авторы выделяют 3 группы признаков.

Показанием для лабораторного тестирования являются: наличие любого признака из группы I; наличие двух признаков из группы II или одного из группы II и двух из группы III; наличие 4 признаков из группы III. Для детей первого года жизни достаточно наличия одного признака из группы II и одного из группы III.

При СД22q11.2 может наблюдаться большое разнообразие клинических форм – от тяжелых с выраженным иммунодефицитом и ВПС, которые до недавнего времени расценивались как летальные, до субклинических состояний, выявляемых у родителей при обследовании по поводу рождения больного ребенка, проявляющихся небольшими лицевыми аномалиями и носовым оттенком голоса. Но в большинстве случаев заболевание протекает как полисистемное, включающее ВПС, врожденные пороки и функциональные нарушения различных органов, МАР, а также отставание в психомоторном развитии. С возрастом у больных с СД22q11.2 причиной обращения к врачу могут послужить: отставание в физическом, психомоторном и умственном развитии, нарушение речи, трудности в обучении, аномалии поведения, психические заболевания, носовой оттенок голоса, нейросенсорная или кондуктивная потеря слуха, патология опорно-двигательного аппарата. Ниже представлены аномалии развития и функциональные нарушения различных органов и систем, встречающиеся при СД22q11.2.

Физическое развитие и нервная система. Для больных характерно отставание в физическом и психомоторном развитии, около 1/3 пациентов имеют в дальнейшем умственную отсталость, около 1/3 – пограничный уровень развития интеллекта и около 1/3 – нормальный интеллект. Более 90% больных детей испытывают трудности в обучении. Нередки нейропсихические расстройства, у детей они могут проявляться в виде дефицита внимания и аутистических нарушений, у взрослых – в виде страхов и депрессивных состояний, а также шизофрении и других психозов (>20%). Более редкими проявлениями со стороны нервной системы являются судороги, не связанные с гипокальциемией (5%), полимикрогирия, аномалии мозжечка, дефекты нервной трубки, мигрень с тошнотой и рвотой. Около 20% взрослых пациентов имеют низкий рост.

Глаза. Могут наблюдаться: страбизм (15%), нарушения рефракции, задний эмбриотоксон, извитые сосуды сетчатки; реже – склерокорнеа, колобома, птоз.

Уши. Нейросенсорная или кондуктивная тугоухость характерна для 30-40% больных, описан хронический отит.

Пищеварительная система. Встречаются гипоплазия эмали зубов и хронический кариес, а также гастроэзофагеальный рефлюкс, дисфагия, запоры, холелитиаз; реже – атрезия пищевода, трахеопищеводный свищ, неперфорированный анус, незавершенный поворот кишечника, болезнь Гиршпрунга, пупочная грыжа, диафрагмальная грыжа.

Мочеполовая система. Около 30% больных с СД22q11.2 имеют структурные аномалии мочевого тракта, в т.ч. агенезию одной почки и поликистоз почек, реже – гипоплазию, удвоение почек, гидронефроз, нефрокальциноз, гипоспадию, отсутствие мочеиспускательного канала, крипторхизм. В 11% случаев отмечены нарушения мочеиспускания.

Опорно-двигательная система. У 45% больных с СД22q11.2 развивается сколиоз, при этом в 6% случаев он требует хирургической коррекции. Встречаются также аномалии шейных позвонков, грудные позвонки в форме бабочек, смещение надколенника, идиопатические боли в ногах, сакральный синус; реже – сдавление шейного отдела позвоночника, краниосиностоз, пре- и постаксиальная полидактилия кистей и стоп.

Гематологическая система. Часто встречается тромбоцитопения (30%) и спленомегалия (10%), реже отмечены: синдром Бернара–Сулье, аутоиммунная нейтропения, лейкемия, лимфома, гепатобластома.

Эндокринная система. Гипотиреоидизм встречается у 20% больных, гипертиреоидизм – у 5%, ожирение характерно для 35% взрослых больных.

Из прочих проявлений можно отметить себорею, дерматиты, варикозное расширение вен и аутоиммунные заболевания.

В связи с полисистемным характером заболевания больным с СД22q11.2 необходимо тщательное наблюдение врачами различных специальностей. В табл. 1 и 2 представлены состояния, требующие неотложных врачебных действий, и рекомендации по динамическому наблюдению и обследованию пациентов.

Высокая частота СД22q11.2 связана с особенностью архитектуры генома данного хромосомного района. Последовательности низкочастотных повторов (LCR) c высокой степенью гомологии, фланкирующие район делеции, делают его особенно чувствительным к перестройкам вследствие неравного мейотического кроссинговера и аберрантных интерхромосомных обменов. В основе патогенеза СД22q11.2 лежат эмбриогенетические нарушения, связанные с утратой генетического материала. Ключевую роль в формировании характерных аномалий развития играет ген TBX1 – транскрипционный фактор, локализованный в районе делеции [6]. Как и при других хромосомных заболеваниях, генный дисбаланс может быть причиной нарушения формирования различных органов и систем; с этим связан полисистемный характер клинических проявлений при СД22q11.2. Размер делеции варьирует от 1 до 3 млн п.о., при этом не выявлено корреляции между размером делеции и клиническими проявлениями синдрома. Большинство случаев синдрома возникает спонтанно (de novo), однако около 10% составляют семейные формы, когда делеция присутствует также у одного из родителей. Мальчики и девочки поражаются с одинаковой частотой.

При выявлении СД22q11.2 у ребенка семьям необходимо медико-генетическое консультирование. Врач-консультант информирует семью о частоте заболевания, этиологии, клинических проявлениях, методах выявления, риске повторения и возможностях пренатальной диагностики. Необходимо обследование родителей на наличие СД22q11.2, так как в некоторых случаях заболевание имеет минимальные фенотипические проявления; описаны также случаи соматического мозаицизма. При выявлении перестройки у одного из родителей риск повторного рождения в семье больного ребенка составляет 50%. При этом невозможно предугадать характер и степень тяжести проявлений у ребенка. Так, например, у женщины с СД22q11.2, имеющей субклинические проявления в виде подслизистой расщелины нёба и лицевых аномалий, может родиться ребенок с тяжелым иммунодефицитом и ВПС. При отсутствии делеции у родителей риск повторного рождения больного ребенка низкий, он только немного выше популяционного за счет возможности гонадного мозаицизма. В редких случаях заболевание может быть связано с транслокацией, затрагивающей район 22q11, при этом величина риска изменяется. Пренатальная диагностика показана в случаях, когда один из родителей имеет СД22q11.2, при наличии в семье ребенка с данным синдромом, а также при выявлении характерных ультразвуковых маркеров у плода (ВПС, пороки развития мочеполовой системы, расщелины губы и/или нёба и др.).

Необходимость в консультации генетика может возникать неоднократно в разные периоды жизни больного, в особенности в подростковом возрасте, когда увеличивается риск развития аномалий поведения и психических заболеваний, а также у взрослых при создании ими семьи.

Для диагностики СД22q11.2 необходимы молекулярно-генетические или молекулярноцитогенетические исследования, так как при стандартном цитогенетическом анализе эта делеция не визуализируется и кариотип пациентов представляется нормальным. В настоящее время применяют как прямые, так и косвенные методы выявления микроделеции.

Наиболее распространенным в клинической практике является молекулярно-цитогенетический FISH-метод с использованием локусспецифичных ДНК-зондов на критический для данной микроделеции район, расположенный в области q11.2 длинного плеча хромосомы 22, содержащей ген TBX1. FISH-метод является прямым и позволяет определить наличие или отсутствие делеции у пациента. Он позволяет выявлять около 95% микроделеций 22q11.2.

Микросателлитный анализ – это косвенный молекулярный метод диагностики СД22q11.2, основанный на анализе полиморфизма микросателлитных последовательностей, перекрывающих область делеции 22q11.2. Он позволяет выявить наличие делеции и оценить ее размер. Исследование проводится на основе семейного анализа с использованием образцов крови ребенка и его родителей.

Мультиплексная пробозависимая лигазная реакция с последующей амплификацией (MLPA) является современным количественным высокоточным методом молекулярной диагностики СД22q11.2, не требующим семейного анализа. Метод MLPA позволяет в одной реакции не только выявить делецию и ее размер, но и определить наличие дефектов других локусов в других хромосомах, вызывающих сходные клинические проявления.

За более чем 20-летний период изучения СД22q11.2 накоплен большой опыт по выявлению и ведению больных с данным синдромом. Современные методы лабораторной диагностики являются эффективными и доступными. Ранняя диагностика позволяет в значительной мере уменьшить частоту и степень проявления осложнений заболевания, однако в настоящее время диагноз не всегда ставится своевременно. Нередко возникают трудности и при ведении таких больных. Это связано и с многообразием клинических проявлений заболевания, и с тем, что оно все еще недостаточно известно практическим врачам. Данные рекомендации отражают современные представления о СД22q11.2 и могут быть полезны врачам различных специальностей – кардиологам, хирургам, педиатрам, оториноларингологам, эндокринологам, неврологам, психиатрам и др.