Клинические исследования

На самых ранних этапах своего существования человечество применяло для лечения ряд простых, инстинктивных действий, характерных также для поведения высших животных. Одни действия приносили первобытному человеку пользу и облегчали его страдания, другие – были бесполезными или наносили вред. Наблюдая за результатами различных воздействий и собирая такие сведения, первобытные люди овладели целым набором лечебных средств, методов и приемов. Накопленная информация передавалась из поколения в поколение, а число используемых лечебных действий постоянно росло.

В дальнейшем от простого наблюдения человек перешел к направленному поиску новых, более эффективных методов лечения путем постановки бесчисленного количества проб и экспериментов. Однако проведение таких экспериментов не основывалось на теоретических знаниях, поэтому медицину этого периода называют эмпирической. Самым древним документом, содержащим сведения о лекарственных средствах, считают «Книгу приготовления лекарств для всех частей человеческого тела» (Китай, 3500 г. до н.э.). Тогда же возникли и проблемы проведения клинических испытаний, как нравственного, так и научного характера. Еще в древности считалось необходимым, чтобы при испытании лекарств на осужденных преступниках от них было получено согласие.

Долгое время соблюдение этических норм оставалось на совести врачей и не было определено официальными законами. Даже в ХХ столетии имело место немало негуманных исследований, которые дали повод называть такие клинические испытания «бесчеловечными экспериментами над людьми». Достаточно вспомнить опыты нацистских медиков над узниками концлагерей, испытания на заключенных в США, исследования у психически больных в некоторых странах Европы.

В 1932 г. общественная служба по венерическим заболеваниям США начала проведение в штате Джорджия исследования естественного течения нелеченного сифилиса у 400 чернокожих больных из бедных слоев общества. Никто из них незнало своем участии в эксперименте. Этот ужасный опыт над людьми длился до 1972 г., хотя к этому времени уже имелись эффективные средства лечения сифилиса.

Таким образом, до недавнего времени права лиц, участвующих в медицинских исследованиях в качестве субъектов, грубо нарушались. Больные зачастую незнали о том, что являются участниками клинических испытаний. Их жизнь и безопасность подвергались излишнему риску. В современном цивилизованном мире, где правам человека уделяется столь большое внимание, такая ситуация не могла долго существовать.

Бурный рост фармацевтической индустрии в конце XIX–начале XX столетий значительно повысил актуальность изучения эффективности и безопасности новых препаратов. Впервой половине XX века эти показатели оценивались некритически, базируясь, главным образом, на впечатлениях отдельных специалистов. Правительственные учреждения также не осуществляли постоянного контроля за эффективностью и безопасностью лекарств. За низкое научное качество данных, получаемых в таких «клинических исследованиях», миллионы больных расплачивались своим здоровьем и даже жизнью.

Введенные в клиническую практику в 1935 г. сульфаниламидные препараты стали первыми эффективными средствами в борьбе с инфекциями. В 1937 г. компания M.E. Massengill решила выпустить жидкую форму сульфаниламида для детей. Поскольку сульфаниламид плохо растворим в обычных растворителях, с этой целью были опробованы различные вещества, из которых наиболее подходящим показался диэтиленгликоль. Было начато производство лекарственной формы, в состав которой входили препарат, растворитель, вода и вкусовые добавки. Изучения токсичности на животных проведено не было, исследователи ограничились оценкой органолептических свойств новой микстуры. Исследований в клинике также непроводилось, однако препарат поступил в широкую продажу. В октябре 1937 г. из Оклахомы в Food and Drug Administration (FDA, Управление пищевых продуктов и лекарственных средств; государственная структура США, отвечающая за качество продаваемых в стране пищевых продуктов и лекарств) поступило сообщение о смерти 8 детей и 1 взрослого пациента после приема препарата. Компания M.E. Massengill разослала 1100 телеграмм, было дано предупреждение по радио и в газетах, подняты на ноги все 239 инспекторов FDA и местная полиция. Был организован поиск покупателей по адресам на рецептах. В кратчайшие сроки препарат был изъят из продажи, однако тот, который уже был продан, унес жизни 107 человек, большинство из которых были дети.

Описанная выше трагедия взбудоражила общественность и правительство США. В 1938 г. Конгресс принял закон «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» – первый сравнительно всеобъемлющий закон в отношении контроля за применением лекарственных средств. В соответствии с ним ни один препарат или лекарственная форма не может поступить в продажу в Соединенных Штатах Америки без разрешения FDA. Этот закон действует до настоящего времени.

Поводом к разработке всеобъемлющих правил проведения клинических исследований послужила катастрофа с талидомидом, разыгравшаяся в 1959–1961 гг. Вначале в ФРГ, а затем в некоторых других странах возникла вспышка фокомелии («тюленьи конечности») – массовое рождение детей с врожденной аномалией развития. Улиц с фокомелией – от латинского корня foka или foca (тюлень) и слова melos (конечность) – отмечаются дефекты трубчатых костей конечностей и формируются нормальные или рудиментарные кисти и стопы, но расположенные близко к туловищу, как у тюленей. Одновременно могут отмечаться и другие пороки развития. Спонтанно фокомелия развивается крайне редко, и большинство клиницистов до 1959 г. таких случаев не встречали. Ретроспективные исследования выявили связь между приемом снотворного талидомид вовремя беременности и рождением детей с аномалиями развития, но эти данные показались недостаточно убедительными. Были организованы проспективные наблюдения в женских консультациях за беременными, принимавшими талидомид, которые подтвердили, что новое средство стало причиной самой страшной трагедии в истории современной лекарственной терапии. Многие дети, рожденные с фокомелией, умерли, но часть продолжает жить с деформациями конечностей, глаз, ушных раковин, сердца и т.д. В ФРГ было зарегистрировано 10000 детей с деформациями конечностей, из которых 5000 выжили. Всего в мире насчитывается около 10000 таких больных.

Катастрофа с талидомидом заставила и общественность, и правительства понять, что производство и применение лекарственных средств должны находиться под строгим государственным контролем. Изучение эффективности и безопасности новых лекарств должно проходить стандартизованно и беспристрастно, а выводы должны основываться на объективных наблюдениях, а не наличном мнении отдельных, пусть даже ведущих в своей области специалистов. Но и сама процедура клинических исследований должна носить гуманный характер, права и интересы пациентов – субъектов клинического испытания должны быть надежно защищены.

Талидомид стал жутким уроком для человечества, заставившим постоянно думать о проблемах создания новых лекарственных средств, их апробации и применения. В 1962 г. в США под эгидой FDA был разработан и принят закон, непосредственно определяющий правила проведения клинических испытаний медицинских препаратов (Drug Amendment Act). В течение 60х годов XX века подобные законы, устанавливающие обязательный государственный контроль над исследованиями и продажей лекарственных средств, вступили в силу во многих странах Европы. На основании уже существовавших национальных требований к качеству лекарственных препаратов и принципов Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) сформировались и были закреплены в виде законов правила проведения клинических исследований (первая редакция Хельсинкской декларации ВМА появилась в 1964 г.). Современем эти правила получили название Good Clinical Practice (GCP). Впервые этот термин появился в 1977 г. в США в материалах FDA. Правила проведения клинических исследований с тем же названием (GCP) были также приняты в Австралии и Японии.

Наличие в разных государствах собственных правил имело отрицательную сторону. Для официальных инстанций каждой страны стало нормой требовать данные об эффективности и безопасности для принятия решения о регистрации препарата и выдачи разрешения на его медицинское применение. Эти данные должны быть получены в результате клинических исследований, которые должны были проводиться в соответствии с национальными требованиями, установленными официальными инстанциями конкретной страны. Такая ситуация приводила к тому, что фармацевтические компании должны были повторять одни и те же исследования во многих странах. Современный большой клинический исследовательский проект может стоить миллионы, а то и десятки миллионов долларов. Кроме того, его подготовка и проведение требуют значительного времени. Десятки миллионов долларов стали тратиться на то, чтобы организовать и выполнить исследование, зачастую уже не имеющее научной новизны, а просто слегка адаптированное под законы определенной страны. Затраченные суммы влияли затем на цены нового лекарства – естественно, не в сторону их снижения. Это, в свою очередь, требовало дополнительных средств из карманов больных или, в странах с развитым медицинским страхованием, от общества в целом.

Существовало и еще одно важное соображение. Воспроизводство одних и тех же исследований удлиняло время, которое новый препарат проходил от момента его создания до появления в продаже. Иными словами, больные получали современное эффективное лекарство иногда с задержкой на год или два. Учитывая, что некоторые лекарственные средства совершают переворот влечениитого или иного заболевания, многим людям можно было бы в течение этого времени спасти здоровье и жизни. Поэтому разные страны начали процесс гармонизации и сближения законов, регулирующих порядок научных исследований лекарств. В 1989 г. скандинавские страны приняли унифицированные правила Good Clinical Trial Practice Nordic Guidelines, а в 1991 г. страны ЕЭС утвердили обязательным условием проведения исследований в странах Содружества соблюдение единых европейских правил – European Guidelines for Good Clinical Practice.

Отличаясь в разных странах по некоторым процедурным вопросам, правила клинических исследований темне менее были схожи по своей сути. Поэтому осенью 1991 г. в Брюсселе встретились представители США, Европейского экономического сообщества и Японии. Целью этого совещания, которое впоследствии бы ло названо 1-й Международной конференцией по гармонизации (ICH1), было создание общих правил медицинских научных исследований. К этому времени в мире существовало три основных региона – лидера в разработке лекарственных средств: Соединенные Штаты Америки, где действовали правила Food and Drug Administration (U.S. General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs, 1977), Европейское экономическое сообщество (European Guidelines for Good Clinical Practice, имевшие в своей основе EU Recommended Basis for the Conduct of Clinical Trials, 1987) и Япония, где имели силу требования Japanese Koseisho – Министерства здравоохранения и социального обеспечения (Japanese General Considerations for the Clinical Evaluation of New Drugs, 1992). Кроме того, свои собственные законы имели Канада и Австралия. Рекомендации о принципах проведения клинических испытаний были выработаны и Всемирной организацией здравоохранения (Draft Guidelines on Good Clinical Practice, 1992 – WHO GCP).

Вслед за конференцией в Брюсселе (ICH1, 1991) подобные совещания состоялись в Орландо, США (ICH2, 1993 г.), Йокогаме, Япония (ICH3, 1995 г.). Наконец 1 мая 1996 г. международная экспертная рабочая группа закончила работу над единым документом. В письме, распространенном 20 июня 1996 г. от имени экспертной группы, содержался текст документа «Международные гармонизированные трехсторонние правила Good Clinical Practice» (ICH Harmonised Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, сокращенно ICH GCP) и призыв ко всем участникам процесса гармонизации придать ему силу закона в разных странах. В 1997 г. правила ICH GCP начали действовать в США, Европейском союзе и Японии.

Однако процесс работы над ICH GCP продолжается – были проведены 4-я (Брюссель, 1997 г.) и 5-я (СанДиего, 2000 г.) конференции по гармонизации. В конце 2000 г. основные положения ICH GCP были зафиксированы в Директиве Европейского Союза, имеющей силу закона в странах Западной Европы. В течение этого времени в большом количестве стран, формально не входящих в регион ICH (Восточная Европа, Азия, Латинская Америка), происходил процесс гармонизации национальных правил клинических исследований, в основном на основе ICH GCP и WHO GCP. Утвержденный Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии 27 сентября 2005 г. национальный стандарт Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 523792005) представляет собой почти дословный перевод международных гармонизированных правил клинических исследований (ICH GCP).

Правила GCP – это свод положений, в соответствии с которыми планируются и проводятся клинические исследования, а также анализируются и сообщаются их результаты. ICH GCP содержат 9 разделов:

При следовании этим правилам полученные результаты действительно отражают реальность, а пациенты (субъекты исследования) не подвергаются необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации. Другими словами, GCP объясняет, как получать достоверные научные данные и заботиться при этом о благополучии участников медицинских исследований.

Достоверность получаемых данных гарантируется четким разделением обязанностей сторон, участвующих в клиническом испытании (исследователь, спонсор, монитор), строгим следованием заранее утвержденному протоколу исследования, правильным ведением документации пациентов и системой контроля качества, включающей в себя мониторинг клинических испытаний, аудит и инспекцию. Защита прав субъектов исследования в ICH GCP базируется на принципах, изложенных в Хельсинкской декларации ВМА (принята на 18-й Ассамблее ВМА в Хельсинки в июне 1964 г., последняя редакция принята на 59-й Ассамблее в Сеуле в 2008 г.). Декларация требует соблюдения прав личности в ходе клинического испытания, наблюдения со стороны этических комитетов (ЭК) и получения информированного согласия (Informed Consent, ИС) от каждого пациента на участие в исследовании.

Проведение любого клинического испытания в соответствии с правилами GCP – большой труд, требующий не только напряжения интеллекта, но и определенных затрат времени, сил и средств. Но взамен это дает настоящие научные результаты, серьезную репутацию, возможность публиковать данные в ведущих международных журналах и спокойный сон.

Обычно лекарственное средство проходит четыре фазы клинических испытаний (I–IV); вторая фаза делится на фазы IIa и IIb, а внутри третьей фазы выделяют фазу IIIb.

Фаза I

Первый опыт применения нового активного вещества у человека. Чаще всего исследования начинаются у добровольцев, в роли которых выступают взрослые здоровые мужчины. Главная цель исследований I фазы – решить, стоит ли продолжать работу над новым препаратом, и, если удастся, установить дозы, которые впоследствии будут использоваться у пациентов вовремя II фазы клинических испытаний. В ходе I фазы исследователи получают предварительные данные о безопасности препарата и делают первое описание его фармакокинетического и фармакодинамического профиля у человека.

Исследования первой фазы – это широкий спектр разнообразных медицинских экспериментов. Они могут продолжаться и тогда, когда уже начата II, а иногда и III фаза испытаний. Все фармакокинетические исследования, включая исследования биоэквивалентности, относят к I фазе.

В ходе I фазы исследуются:

Исследования I фазы имеют общие особенности:

Иногда повышенная токсичность препарата (например, для лечения рака или СПИДа) делает проведение таких исследований у здоровых добровольцев неэтичным. Тогда они проводятся с участием пациентов, страдающих соответствующим заболеванием. Обычно эти нетерапевтические биомедицинские исследования проходят в специализированных учреждениях или исследовательских подразделениях, в которых работает соответственно обученный персонал и которые оснащены необходимым оборудованием.

Фаза IIa

Это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которогопредполагается использовать препарат. Иногда их называют терапевтическими пилотными исследованиями (pilot studies), так как полученные в них результаты обеспечивают оптимальное планирование более обширных и дорогих базовых, или «опорных» (pivotal), исследований фазы IIb. В ходе этой фазы необходимо убедиться в активности исследуемого вещества для лечения конкретного заболевания, оценить краткосрочную безопасность, правильно установить популяцию пациентов, режим дозирования, выяснить зависимость эффекта от дозы, определить критерии оценки эффективности и т.д. Исследования проводятся с участием ограниченного числа пациентов (100–300), за которыми осуществляется тщательное наблюдение, иногда в условиях стационара.

Фаза IIb

Более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным предполагаемым показанием к назначению нового лекарственного средства (для лечения, диагностики или профилактики). Главная цель – привести убедительные доказательства эффективности и безопасности нового препарата. Результаты этих базовых исследований (pivotal trials) служат основой для планирования исследований III фазы и в значительной степени влияют на решение о регистрации. Многие считают исследования II фазы наиболее критическим моментом в создании нового лекарства.

Фаза III

Многоцентровые испытания с участием больших и, по возможности, разнообразных групп пациентов (в среднем 1000–3000 человек). В последнее время появился термин «мегаисследования» (megatrials), в которых может принимать участие свыше 10000 пациентов. Исследования III фазы проводятся с целью получить дополнительные данные о безопасности и эффективности различных форм препарата. В ходе III фазы исследуются характер и профиль наиболее частых нежелательных лекарственных реакций, изучаются клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих патологий и т.д. Чаще всего клинические испытания этой фазы планируются как двойные слепые контролируемые рандомизированные исследования. Условия исследований максимально приближены к обычной медицинской практике. Данные, полученные в клинических испытаниях III фазы, являются основой для создания инструкции по применению препарата и важным фактором для принятия официальными инстанциями решения о регистрации лекарственного средства и возможности его медицинского использования.

Выделяют фазу IIIb клинических испытаний, к которой относят исследования, проходящие в период от подачи материалов для регистрации препарата в официальные инстанции до момента регистрации и получения разрешения на медицинское применение. Такие исследования проводятся для того, чтобы получить некоторые дополнительные сведения о препарате, оценить качество жизни, перспективы препарата на рынке и т.д.

Фаза IV

Исследования проводятся после начала продажи препарата с целью получить более подробную информацию о безопасности и эффективности, о различных лекарственных формах и дозах, проследить длительное применение у разных групп пациентов и при наличии факторов риска и т.д. и, таким образом, более полно оценить всю стратегию применения лекарственного средства. Так как в исследованиях принимает участие большое число пациентов, это позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные явления. Испытания IV фазы требуют соблюдения тех же условий, что и для предрегистрационных исследований (как минимум наличия протокола).

Существует понятие послерегистрационного (постмаркетингового) наблюдения (postmarketing surveillance). Эти так называемые неинтервенционные исследования проходят в условиях, максимально близких к условиям обычной медицинской практики. Изучаемое лекарственное средство назначается врачом в соответствии с инструкцией по применению, одобренной официальными инстанциями. Основной принцип неинтервенционных исследований – вначале врач назначает пациенту препарат, потому что он показан данному больному, независимо от факта проведения какого-либо исследования, и только потом за состоянием здоровья пациента и особенностями применения лекарственного средства начинают наблюдать в рамках научного проекта.

Клинические испытания, которые проводятся после регистрации препарата, но в которых изучаются новые незарегистрированные показания или методы назначения этого лекарственного средства, проводятся по тем же правилам, что и исследования нового лекарственного средства, т.е. считаются исследованиями ранних фаз.

Это сложное понятие включает в себя целый комплекс определений, которые мы рассмотрим далее. Дизайн – это схема, шаблон, общий план исследования, его организационный каркас. Ни один из видов дизайна априори не имеет преимуществ перед другими, все зависит от задач конкретного исследования. Правильный выбор дизайна определяет успех всего клинического испытания.

Наблюдение и эксперимент

В исследовании-наблюдении (observational studies) исследователь не вмешивается в события – он со стороны анализирует их естественное течение. Например, выбираются две группы людей, одна из которых имеет факторы риска, а другая нет. В течение определенного времени, без всякого вмешательства, оценивается частота возникновения сердечно!сосудистых заболеваний в той и другой группе.

В исследовании-эксперименте исследователь активно вмешивается в события, например назначает определенное лечение двум группам пациентов и анализирует результаты. Большинство клинических испытаний относится к экспериментальным исследованиям.

Ретроспективные (retrospective) и проспективные (prospective) исследования

В ретроспективных исследованиях оцениваются события, которые уже произошли. Например, выбираются истории болезни пациентов, перенесших инфаркт, затем выделяются группы получавших и не получавших какой-либо препарат в раннем периоде после инфаркта и анализируется смертность в той и другой группе.

В проспективных исследованиях вначале составляется план исследования и определяется порядок сбора и обработки данных, и только после этого проводится исследование и анализируются наступающие события. Например, принимается решение отбирать подходящих больных с инфарктом миокарда и части из них назначать новый препарат, а затем сравнить смертность между группами, получавшими и не получавшими лечение.

Почти все клинические исследования, проходящие в настоящее время, являются проспективными исследованиями. Ретроспективное исследование должно проводиться только если по каким!либо причинам невозможно провести проспективное. Это связано с тем, что слишком много факторов может негативно повлиять на достоверность результатов ретроспективного исследования: отсутствие систематизированного, заранее спланированного подхода к распределению пациентов между группами; возможность того, что исход в каждом конкретном случае мог зависеть от дополнительных факторов, о которых уже невозможно узнать или которые невозможно проанализировать ретроспективно; очень трудно проверить, корректно ли выполнялись в свое время необходимые обследования и измерения у данного пациента и т.д. Поэтому, несмотря на большую стоимость, продолжительность и сложность, исследования должны быть проспективными – это плата за достоверность и качество получаемых данных.

Исследования методом «поперечного среза» (crosssectional studies) и продленные исследования (longitudinal studies)

В исследованиях «поперечного среза» каждый участник обследуется только один раз. Например, у пациентов с фактором риска анализируется наличие какоголибо заболевания. В типичных исследованиях «поперечного среза» пациенты однократно заполняют различного рода вопросники.

В продленных исследованиях участники обследуются более одного раза, т.е. каждый субъект наблюдается на протяжении определенного периода времени.

Большинство клинических испытаний относятся к продленным исследованиями иногда длятся много лет. Классический пример – знаменитое Фремингемское исследование (Framingham study).

Несравнительные (noncomparative) и сравнительные (comparative) исследования

В несравнительных клинических испытаниях исследуемое лечение ни с чем не сравнивается. При этом либо используются методы описательной статистики, констатирующие наблюдения (например, «в конце лечения исследуемым препаратом снижение артериального давления до нормальных величин произошло у X пациентов из общего числа Y включенных в исследование, что составляет Z% от Y), либо анализируется динамика какого!либо критерия водной группе пациентов (например, «вначале лечения исследуемым препаратом среднее значение диастолического артериального давления составляло X мм рт. ст., в конце лечения – Y мм рт. ст.; снижение артериального давления было достоверным с вероятностью p < Z»).

В сравнительных клинических испытаниях исследуемый препарат сравнивается с другим активным веществом или плацебо.

Контролируемые (controlled) исследования

Термин «контролируемые исследования» имеет два значения. В широком смысле это исследования, проводимые в точном соответствии с тщательно спланированным протоколом и под контролем монитора, ЭК и официальных инстанций.

В контексте этой главы большее значение имеет другое, «узкое» значение, в соответствии с которым исследование называют контролируемым, когда исследуемый препарат сравнивается с лечением, имеющим уже известную эффективность и переносимость (контролем). Например, сравнение двух ранее неисследованных доз нового препарата в двух параллельных группах нельзя в этом смысле отнести к контролируемым исследованиям, так как неизвестны эффективность и переносимость обоих методов лечения, а сравнение более высокой дозы препарата с дозой, уже хорошо исследованной у этой группы пациентов, можно. Кроме того, бывают плацебоконтролируемые исследования.

Одна, две и более групп пациентов

В исследовании с одной группой пациентов все участники получают одну и ту же терапию. Если установлены критерии для изменения терапии при определенных условиях, то в конце исследования одна группа может оказаться разбитой на две и более. Например, вначале все участники получают одинаковое антигипертензивное лечение. Через 2 нед проводится повторное обследование, и часть пациентов с нормальными значениями артериального давления продолжает получать эту же терапию, а части пациентов, у которых контроль над АД не достигнут, доза исследуемого препарата увеличивается.

Для исследований с участием двух групп пациентов наиболее распространены параллельный и перекрестный виды дизайна. В параллельном (parallel) исследовании первая группа пациентов от начала и до конца исследования получает одну терапию (например, препаратА), а вторая группа – другую терапию (препарат Б). При перекрестном (crossover) исследовании каждая группа получает в разное время оба вида терапии, например первая группа пациентов вначале получает препаратА, затем препарат Б, а вторая группа – вначале препарат Б, затем препарат А.

Каждый из этих двух видов дизайна имеет свои преимущества и недостатки.

Преимущества параллельного дизайна перед перекрестным:

Недостатки параллельного дизайна по сравнению с перекрестным:

Кроме того, существует понятие «вводный период» (run-in period). В течение вводного периода вначале клинического испытания пациенты могут:

Метод латинских квадратов

Отмывочные и вводные периоды, особенно при перекрестном дизайне, значительно удлиняют сроки проведения исследования, но в то же время они необходимы по причинам, описанным выше. Возможность применения не только пристабильно текущих заболеваниях, отсутствие влияния предшествующей терапии и, что крайне важно в современной борьбе за рынок, быстрота выполнения являются существенными преимуществами параллельных исследований. Поэтому большинство проводимых в настоящее время клинических испытаний имеет параллельный дизайн.

Иногда водном исследовании могут встречаться самые разнообразные комбинации параллельного и перекрестного дизайна. Кроме того, существует большое число других дизайнов (парный, последовательный, «играна лидера» и т.д.), но они встречаются относительно редко, и мы не будем на них останавливаться.

При проведении исследования в трех и более группах наряду с описанными выше схемами иногда используется метод латинских квадратов, который можно считать разновидностью перекрестного дизайна (полный перекрестный дизайн). Он состоит в том, что число групп равно числу исследуемых препаратов, и каждая группа последовательно, в случайном порядке, получает все исследуемые препараты (таблица).

Контрольные группы

Группу сравнения в сравнительных клинических испытаниях называют кон трольной группой. Контролем могут быть:

Отношение к историческому контролю в настоящее время скептическое. B. Spilker в своей фундаментальной книге «Guide to Clinical Trials» приводит пример (с. 63), когда в 44 из 56 исследований с историческим контролем исследуемый препарат показал свое преимущество над сравнительной терапией; в то же время лишь 10 из 50 рандомизированных проспективных исследований это подтвердили. Еще один приведенный в этой же работе пример. Шесть различных видов лечения оценивались с использованием обоих методов. Исследования с историческим контролем показали, что терапия была эффективна в 84% случаев, а проспективные рандомизированные исследования тех же методов лечения продемонстрировали их эффективность лишь у 11% пациентов. Основная причина этого – невозможность полностью избежать субъективности при подборе исторической группы сравнения, что приводит к ложным выводам.

Плацебо (placebo)

Плацебо – фармацевтический продукт, не содержащий активного начала. Для сравнительных исследований плацебо по форме, цвету, вкусу, запаху, методике назначения и т.д. полностью имитирует исследуемый препарат. Данные, полученные в группе плацебо, являются фоном, который обусловлен естественным течением событий в ходе клинического испытания, без вмешательства исследуемой терапии. Оценка результатов, полученных в группе активного лечения, происходит на этом фоне.

Причины, по которым в исследования включают группу, получающую плацебо:

Слепые (blind) исследования

В каждом современном клиническом испытании принимает участие большое число сторон: пациент, исследователь, вспомогательный персонал, монитор, статистики, группа обработки и анализа данных. Любой из участников, невольно или преднамеренно, может исказить данные и повлиять тем самым на результаты исследования. Например, пациент, знающий, что он получает активный препарат, а не плацебо, как другие участники исследования, может более настойчиво искать у себя признаки улучшения и давать «позитивную» интерпретацию настоящим или мнимым изменениям в своем состоянии. Или врач-исследователь, заведомо убежденный в преимуществах одного из сравниваемых видов лечения, может, даже подсознательно, субъективно трактовать те или иные наблюдения. Поэтому в сравнительных исследованиях как можно меньше участвующих сторон должны знать, какое лечение получает каждый конкретный пациент. Тем самым значительно снижается возможность преднамеренных искажений, а непреднамеренные распределяются между группами примерно в равной пропорции и нивелируют друг друга.

В зависимости от широты круга, находящегося в неведении относительно терапии у конкретного пациента, исследования бывают:

Иногда используются термины «тройные слепые» (triple!blind) и «полные слепые» исследования (total blind). Считается, что в тройных слепых исследованиях ни врач, ни пациент, ни те, кто организует исследование и обрабатывает данные, незнают назначенной терапии у каждого конкретного пациента. Полные слепые исследования (total blind) – когда в неведении относительно лечения находятся все, кто взаимодействует напрямую с пациентом, с исследователем и сданными, например рентгенологи, анализирующие рентгеновские снимки; патологоанатомы, оценивающие срезы, статистики, обсчитывающие результаты и т.д.; при этом все стороны не имеют информации о типе лечения до завершения анализа данных. Коды, контролирующие распределение пациентов между группами, подготавливают лица, несвязанные сданнымисследованием, а статистики работают с «группой А» и «группой Б» без указания получаемого лечения до той поры, пока данные не обработаны, а результаты проанализированы, проверены и приняты. Однако при современной организации исследований эти термины имеют только теоретическое значение – в современных двойных слепых исследованиях ни пациент, ни исследователь, ни монитор, ни другие участники исследования незнают, какое лечение принимает пациент, до завершения обработки данных, т.е. они являются, по сути, «полными слепыми».

В ходе двойных слепых исследований в каждом исследовательском центре находятся закрытые коды, которые в случае медицинской необходимости (например, при возникновении некоторых серьезных нежелательных явлений) могут быть вскрыты для того, чтобы определить, какую терапию получает пациент. Коды позволяют открывать информацию для каждого больного в отдельности, не нарушая процедуру слепого исследования для других пациентов.

По причинам, описанным выше, как можно большее число исследований должны быть двойными слепыми. К исключениям относятся, в частности, фармакокинетические исследования I фазы, ранние исследования II фазы, длительные исследования II и III фаз, обычно являющиеся продолжением двойных слепых исследований и направленные на сбор информации о долгосрочной эффективности и отдаленной безопасности, а также исследования, которые не могут быть двойными слепыми поэтическим соображениям.

Кроме термина «слепые» (blind) cуществует имеющий то же значение термин «маскированные» (masked) исследования. В соответствии со сложившимися традициями он применяется, например, при проведении клинических испытаний офтальмологических препаратов. Однако в русском языке термином «маскированные» чаще всего обозначают исследования, в которых в двойной слепой манере сравниваются между собой различные лекарственные формы (dummy studies). Например, необходимо сравнить между собой внутримышечную и внутривенную формы антибиотика. Готовят четыре вида исследуемого лечения: внутривенное средство А; плацебо, имитирующее внутривенное средство А; внутримышечное средство Б; плацебо, имитирующее внутримышечное средство Б. Все пациенты получают водно и то же время как внутримышечные, так и внутривенные инъекции: одна группа получает внутривенное средство А и плацебо, имитирующее внутримышечное средство Б, вторая – внутримышечное средство Б и плацебо, имитирующее внутривенное средство А.

Необходимость использования слепых методов можно проиллюстрировать тремя примерами, взятыми из той же книги Берта Спилкера (с. 18). Один из антидепрессантов испытывался при болезни Паркинсона в двух параллельно проходящих исследованиях, одно из которых было открытым, а другое – двойным слепым плацебоконтролируемым. В открытом исследовании 67% пациентов почувствовали улучшение, в то время как в двойном слепом только 25%.

При обобщении опыта значительного числа исследований в психиатрии выяснилось, что позитивный ответ на терапию составлял 83% в открытых исследованиях и только 25% – в контролируемых.

Группа ученых анализировала влияние цинка на гипогевзию (снижение вкусовых ощущений). В простом слепом исследовании у пациентов, у которых не наблюдалось эффекта от плацебо, наступало значительное улучшение при лечении цинком. Это натолкнуло авторов на мысль провести двойное слепое перекрестное исследование, которое показало отсутствие различий между цинком и плацебо.

Рандомизация (randomisation)

Если в сравнительном клиническом испытании участвует несколько групп, получающих различное лечение, задача организаторов исследования правильно распределить пациентов между ними. Группы должны быть эквивалентны попродолжительности и тяжести заболевания, полу, возрасту, сопутствующим состояниям, сопутствующей терапии и т.д., тогда клиническое испытание будет сбалансированным (balanced study). Если это будет не так, то сравниваемые между собой виды терапии будут применяться в различных по составу группах, т.е. по сути у разных популяций пациентов. Это не позволит корректно сравнить эффекты разных методов лечения между собой и сделать правильные выводы. Например, если в одну из групп попадут пациенты с более тяжелым течением заболевания, эффективность лечения в этой группе может быть ниже.

Процесс распределения пациентов между исследуемыми группами, использующий элементы случайности, позволяющий добиться эквивалентности групп между собой и максимально уменьшить необъективность при получении данных, называется рандомизацией.

По словам Bradford Hill, «хорошо спланированное исследование требует, чтобы эквивалентные группы пациентов водно и то же время получали разное лечение. <…​> Эти группы формируются путем случайного распределения пациентов между ними».

Существовало и существует множество методов «случайного» распределения препаратов между пациентами – подбрасывание монеты (орел/решка), вытаскивание карты из колоды (красная/черная масть), по датам рождения (четная/нечетная) и т.д. Ни один из этих методов по целому ряду причин не дает адекватного формирования исследуемых групп. В настоящее время единственным признанными одобренным методом рандомизации является использование компьютерных кодов. Фактически, процесс собственно рандомизации в большинстве современных двойных слепых исследований выполняется далеко от исследовательского подразделения. Специальная компьютерная программа на основании таблицы случайных чисел генерирует последовательность распределения пациентов по группам. Предположим, в исследование должно быть включено 100 пациентов, которые должны быть распределены в две группы, одна из которых должна получать препарат А, а другая – препарат Б. Компьютер генерирует рандомизационные коды на 100 пациентов. Например, первый пациент должен получать препаратА, второй – препарат Б, третий – препарат Б и т.д. Специальное подразделение фармацевтической компании, которое отвечает за подготовку препаратов для клинических испытаний, в соответствии с этими кодами расфасовывает препарат по одинаковым флаконам, помеченным разными номерами. Таким образом, во флаконе подномером 1 будет находиться препарат А, под номером 2 – препарат Б, подномером 3 – препарат Б и т.д. Эти флаконы будут переданы врачу-исследователю, который незнает и не может определить содержимое каждого флакона, так как внешне оно совершенно одинаково. Первому пришедшему к нему и подходящему для участия в исследовании пациенту врач выдаст флакон 1, второму – флакон 2 и т.д. Таким образом произойдет случайное и неподконтрольное врачу!исследователю распределение пациентов по группам.

Иногда используется так называемая центральная рандомизация, когда процесс рандомизации в ходе исследования контролируется одним рандомизационным центром. Врач получает флаконы с номерами, например, от 21 до 30. Когда он находит первого пациента, подходящего для участия в исследовании, он звонит в центр, откуда ему сообщают, что данному пациенту должен быть выдан, к примеру, флакон подномером 26. Когда появляется второй пациент, процедура повторяется и т.д.

Даже когда рандомизация выполнена надлежащим образом, все равно волею случая может сохраниться некоторая разница между исследуемыми группами. Чтобы еще больше уменьшить эту разницу, используют метод стратификации, или стратификационной рандомизации (stratified randomisation). Например, на результат лечения может повлиять, перенесли пациент в прошлом инфаркт миокарда. В таком случае пациенты вначале (до рандомизации) делятся на перенесших инфаркт и тех, у кого инфаркта не было. Рандомизация проводится отдельно в каждой такой группе и пропорционально делит каждую из этих групп (с инфарктом и без) на две группы сравнения (в общей сложности получается четыре группы), которым предстоит получать разную исследуемую терапию. Таким образом, разные исследуемые препараты назначаются одинаковому количеству больных, перенесших и не перенесших инфаркт, что дает эквивалентность групп поэтому важному критерию.

Перед началом исследования нужно определить, что, собственно, будет в нем изучаться. Обычно это решение какойто медицинской проблемы, например «может ли наркомания способствовать росту числа ВИЧинфицированных в общей популяции?» или «как влияет препаратА на течение гипертонической болезни?». Исследовательский вопрос вытекает из определенной глобальной гипотезы, например «наркомания способствует росту числа ВИЧинфицированных в общей популяции» или «препаратА влияет на течение гипертонической болезни».

Хорошо поставленный исследовательский вопрос должен отвечать как минимум трем критериям:

Парадокс заключается в том, что в реальности на многие медикобиологические вопросы нельзя получить исчерпывающий ответ. Можно получить полный и, при известной аккуратности, точный ответ на вопрос «какова средняя продолжительность госпитализации после инфаркта миокарда у пациентов кардиологического отделения нашей больницы в 2006 г.?», так как вполне реально собрать необходимые данные для всех пациентов (для всей целевой популяции). Но чтобы исчерпывающе ответить на вопрос «как влияет препарат А на течение гипертонической болезни?», исследователь должен пролечить изучаемым препаратом всех страдающих этим заболеванием, что, естественно, невозможно. К счастью, существуют такие статистические методы выдвижения и проверки гипотез, использование которых при планировании позволяет перенести выводы, полученные у ограниченной части субъектов исследования, на всю популяцию в целом.

Исследовательский вопрос желательно разбить на составные части или конкретизировать. Необходимо выделить главную (основную) часть, которая позволит сформулировать основную цель исследования, а все остальные части отнести к вторичным целям. Исследование должно иметь ограниченное число вторичных целей.

Наследующем этапе планирования нужно определить, какая конкретно характеристика жизнедеятельности организма или течения заболевания (феномен интереса) должна изучаться, чтобы получить возможность ответить на исследовательский вопрос и достичь целей исследования. Необходимо установить, измерение каких показателей (переменных) – пульс, артериальное давление, продолжительность пребывания в стационаре и т.д. – позволит адекватно проанализировать феномен интереса. Из числа выбранных переменных выделяется первичная (основная) целевая переменная, анализ которой должен позволить достичь основной це ли исследования. Соответственно, для вторичных целей исследования определяются вторичные переменные интереса.

Если исследовательский вопрос – особенности течения гипертонической болезни, а цель исследования – изучить влияние препарата А на данное заболевание, то самой логичной, на первый взгляд, первичной (целевой) переменной является значение артериального давления. Однако для человека не всегда важны абсолютные цифры какихлибо лабораторных, инструментальных или физикальных показателей. Намного более важными являются ощутимые клинические последствия – например, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, изменение продолжительности жизни и т.д. Поэтому данные измерений и обследований и клинически значимые события разделяют. Физикальные и лабораторные параметры называют «surrogate variables» или «surrogate outcomes», что в работах на русском языке переводится как «заместительные переменные» или «заместительные исходы», а также «суррогатные переменные» и «суррогатные исходы», в то время как клинически значимые события называют клиническими исходами.

Термин «outcomes» – «исходы» – часто используется в литературе по клиническим исследованиям. На наш взгляд, наиболее близок к нему русский термин «критерии». Для определения «surrogate variables» и «surrogate outcomes» мы будем использовать термины «косвенные переменные» и «косвенные критерии».

Предполагается, что определенные изменения в лабораторных или физикаль ных показателях в ходе лечения (в косвенных критериях) влияют на конкретные клинические критерии (клинически значимые исходы). Например, при исследовании эффективности профилактики остеопороза косвенным критерием будет изменение плотности костей, а клинически значимым – снижение частоты переломов; при изучении эффекта холестеринснижающих препаратов косвенный критерий – снижение уровня холестерина крови, клинически значимый – снижение смертности и заболеваемости инфарктом миокарда. Преимущество косвенных переменных состоит в том, что обычно их проще и, главное, быстрее оценить, что имеет значение для сокращения времени разработки препарата. Однако они отражают только какойто один эффект, связанный с определенным механизмом, а не состояние организма и течение заболевания в целом и поэтому, к сожалению, далеко не всегда коррелируют с клиническими исходами. Например, при лечении злокачественной опухоли увеличение продолжительности жизни может быть достигнуто с помощью механизмов, отличных от тех, которые принимаются за критерии успешного лечения (уменьшение размеров опухоли). Хотя это уменьшение, без сомнения, имеет значение самопо себе, оно не может служить прямым предсказателем ожидаемого увеличения продолжительности жизни. Кроме того, изучая только косвенные переменные, практически невозможно количественно оценить соотношение «клиническая польза–риск», что является определяющей информацией для принятия решения о судьбе нового лекарственного средства. Было создано большое количество классов препаратов для лечения гипертонической болезни, и многие из них отлично снижали артериальное давление. Если бы в расчет принималось только влияние на эту переменную, может быть, клонидин был бы самым распространенным в мире средством для лечения этого заболевания. Клинически значимые исходы становятся основной переменной интереса вовсе большем числе исследований.

Кроме того, существует понятие конечной точки (endpoint). В русском языке выражение «конечная точка» обозначает нечто свершившееся или законченное. На самом деле термином «endpoint» в литературе по клиническим исследованиями в протоколах испытаний может обозначаться любая переменная интереса: длительность периода без признаков заболевания, продолжительность жизни, гематологические параметры (любой критерий). Конечная точка также может быть как косвенной (достижение определенной величины показателя – например, диастолического артериального давления 100 мм рт. ст.), так и клинически значимой (смерть, инфаркт миокарда, инсульт).

Как уже отмечалось выше, всегда должна существовать только однапервичная (primary) или целевая (target) переменная интереса, которая определяется основной целью исследования. Например, при лечении глаукомы целевая переменная интереса – внутриглазное давление (количественная переменная). При антимикробном лечении целевой переменной интереса может быть микробиологическая эффективность (это качественная переменная – персистенция, эрадикация и т.п.).

Интересно, что цель многих исследованийнаблюдений, т.е. текущих без прямого вмешательства исследователя в ход событий, как раз установить взаимосвязь между разными переменными, например между уровнем сахара в крови (косвенная переменная) и частотой развития диабетической ретинопатии (клинически значимый исход). В таком случае первая переменная носит название «предсказывающая переменная» (predictor variable).

При планировании исследования обычно дополнительно выбирают несколько вторичных переменных интереса, позволяющих достичь вторичных целей, а также регистрируют другую дополнительную информацию. Все собираемые данные делятся по типу соответствующих переменных и принимаемых ими значений наколичественные (continues, непрерывные) и качественные (categorical).

Количественные данные соответствуют переменным, принимающим ряд непрерывных числовых значений, – это измерения лабораторных и физических показателей (уровень глюкозы, давление, рост, вес), а также другие «непрерывные» характеристики – возраст, значения аналоговизуальной шкалы и др.

Качественные данные принимают ряд дискретных значений и подразделяются на:

Измерения делятся на объективные (objective) и субъективные (subjective). Измерение, которое не зависит от персональных оценок (например, рост, вес, лабораторный результат и т.д.), является объективным. Объективные измерения и клинические исходы относят к так называемым твердым точкам. Измерение, которое зависит от индивидуальных суждений исследователя (например, оценка тяжести заболевания по шкале), называется субъективным. Субъективные измерения иногда называют «мягкими точками». Естественно, чем в большей степени выводы строятся на анализе «твердых точек», тем выше их объективность.

Количество регистрируемых показателей и частота обследований (т.е. объем собираемых данных) должны быть минимально достаточными для того, чтобы ответить на исследовательский вопрос и подтвердить либо опровергнуть выдвинутые гипотезы. Стоит еще раз подчеркнуть, что количество целей исследования должно быть ограниченным – еще никому не удавалось в ходе одного эксперимента решить все накопившиеся в этой области знаний проблемы. Более того, такое стремление напоминает погоню за двумя зайцами и практически всегда приводит к известному результату.

Клиническая значимость – любое изменение в клиническом состоянии пациента (связанное или несвязанное с лечением), которое считается важным. Иногда изменения, отмеченные в клинических исследованиях, могут быть статистически значимыми, но не быть клинически значимыми (например, изменения в какихлибо анализах крови).

Теоретически любые два препарата различаются между собой по их влиянию на течение того или иного заболевания. Вопрос в том, где проходит граница, за которой эту разницу можно не принимать в расчет («то, что мы ищем, слишком мало, чтобы его быстро найти, и слишком незначительно, чтобы быть комуто интересным»). Допустим, препаратА снижает артериальное давление в среднем на 0,5 мм рт. ст. больше, чем препарат Б. Можно провести огромное по масштабам исследование, чтобы уловить и доказать эту разницу, однако естьли в этом какойто смысл? Вряд ли это будет иметь какоето клиническое значение и служить основой для принятия решения врачом. При сравнительном исследовании препаратов необходимо предварительно установить, какая величина различия между препаратами будет считаться клинически существенной – 5, 10 или 100%. Это может определить экспертклини цист, а не статистик. Другими словами, при планировании исследования следует определить, какое различие в эффекте следует найти, чтобы подтвердить или опровергнуть гипотезу о том, что один препарат эффективнее или безопаснее, чем другой. Необходимо помнить, что статистическая достоверность различий – не синоним клинической значимости результатов исследования.

Наследующем этапе планирования необходимо выдвинуть гипотезы для первичной (целевой) переменной интереса (первичная гипотеза) и для вторичных переменных интереса (вторичные гипотезы). Как пишут Hulley et al., «гипотеза – это вариант исследовательского вопроса, который предоставляет основу для оценки статистической значимости полученных наблюдений».

Иногда гипотеза выдвигается на основании результатов прошлых исследований, а иногда это так называемая чистая гипотеза, основанная на интуиции учено гоисследователя. Объем знаний, уже собранных поданной проблеме, может повлиять на то, каким будет данное исследование – подтверждающим (confirmatory) или поисковым (exploratory).

В подтверждающих исследованиях вначале исследования выдвигается четко сформулированная гипотеза («я твердо знаю, что хочу найти»). После завершения исследования она подтверждается или опровергается. Эти исследования нужны для того, чтобы окончательно подтвердить (или опровергнуть) эффективность и безопасность нового лекарственного средства. Они дают фундаментальную информацию о препарате; часть из них относится к так называемым базовым исследованиям (pivotal studies), на основании которых официальные инстанции решают вопросо регистрации препарата по конкретным показаниям.

Обычно каждому подтверждающему предшествует целая серия поисковых исследований. Часто они проводятся для того, чтобы собрать информацию, необходимую для правильного планирования подтверждающего исследования; в таком случае их называют пилотными исследованиями (pilot studies). Их сущность не всегда сводится к простой проверке заранее выдвинутой гипотезы. Темне менее цели и задачи каждого поискового исследования должны быть четко определены («давайте поищем именно здесь, кажется есть чтото интересное, и оно будет выглядеть примерно так»). Они тоже должны пройти «so what»тест, иначе любое, даже самое бессмысленное исследование можно оправдать поисковыми целями.

Исследование может одновременно носить признаки как подтверждающего, так и поискового, например в нем тестируется заранее сформулированная гипотеза и в то же время собираются данные для поискового анализа («мы знаем, что хотим найти, но рассчитываем на то, что получим еще чтонибудь интересное»).

Некоторые так называемые описательные исследования (descriptive studies) могут вообще не иметь никакой гипотезы и ставить своей целью оценить распространенность какоголибо признака (например, заболеваемость хламидиозом в популяции), а не взаимосвязь нескольких переменных между собой.

Выдвинуть гипотезу несложно, намного сложнее доказать, что она верна, либо ее отвергнуть. Распространенный прием проверки гипотез, часто используемый и в медикобиологических исследованиях, – доказательство методом от противного.

Если мы хотим доказать, что препараты А и Б различаются, сначала мы проверяем так называемую нулевую гипотезу: «Между препаратами А и Б нет различий». Нулевая гипотеза Н₀ является некоторым предположением о популяции, которое может быть или может не быть отвергнуто в результате проверки гипотезы. Проверка нулевой гипотезы о равенстве позволит нам сделать заключение о том, обусловлено ли наблюдаемое в клиническом исследовании различие между препаратами А и Б случайностью (например, влиянием индивидуальных различий, существующих между субъектами исследования). В результате проверки нулевой гипотезы мы получаем численное выражение вероятности равенства эффектов препаратов А и Б для всей целевой популяции больных.

Если вероятность того, что нулевая гипотеза верна, оказывается меньше 0,05 (5% – арбитражный уровень в медицине), то нулевая гипотеза отклоняется как маловероятная. Вследствие этого делается вывод, что верна противоположная ей альтернативная гипотеза. То есть если мы отвергли гипотезу, что между препаратами А и Б нет различий, значит, они различаются. Гипотеза, которую мы пытаемся подтвердить, отвергая нулевую гипотезу, называется альтернативной гипотезой Н₁.

Если мы не можем отвергнуть нулевую гипотезу, что между препаратами А и Б нет различий, это совсем не означает, что они достоверно не различаются. Просто вероятность того, что они неразличаются, достаточно велика («если мы не нашли то, что искали, из этого не следует, что этого в природе не существует»).

Если мы захотим доказать, что они неразличаются, мы должны будем провести дополнительный анализ (анализ терапевтической эквивалентности), где нулевой будет гипотеза о различии препаратов, а гипотеза об эквивалентности будет альтернативной.

Гипотезы делятся на односторонние и двусторонние. Ранее приведенный пример – это пример двусторонней гипотезы. Мы утверждаем, что препараты А и Б различаются, но не указываем направление их различия (какой из препаратов эффективнее и насколько). Односторонние гипотезы указывают направление различия, например «ПрепаратА эффективнее препарата Б как минимум на 15%».

В сравнительных клинических исследованиях, нацеленных на доказательство превосходства одного препарата над другим, правила ICH и другие документы по гармонизации статистического анализа рекомендуют использовать двусторонние гипотезы. Односторонние гипотезы рекомендуется использовать в исследованиях терапевтической эквивалентности, когда доказывается, что препаратА по эффективности как минимум такой же, как препарат Б (он может выигрывать попродолжительности приема, режиму дозирования и т.п.).

Каждое исследование должно иметь одну первичную гипотезу (для первичной, целевой переменной интереса), которая служит основой для планирования. В этом же исследовании могут тестироваться и другие (вторичные, а иногда и третичные) гипотезы, однако их не должно быть слишком много. Считается, что одно исследование должно отвечать на ограниченное число основных вопросов.

Когда установлены переменные интереса и выдвинуты гипотезы, необходимо выбрать группу пациентов для включения в исследование.

Большинство научных вопросов относится не к какойто ограниченной совокупности пациентов, а ко всем больным, страдающим тем или иным заболеванием. Труднопредставить, чтобы фармацевтическая компания работала, например, над созданием препарата для лечения больных бронхиальной астмой, состоящих на учете в поликлинике № 5, – обычно новое лекарственное средство разрабатывается для лечения всех пациентов сданной нозологией или, по крайней мере, обширных групп, например только взрослых или только детей (целевая популяция, target population, – все пациенты, для лечения которых предполагается использовать данный препарат). Получить исчерпывающий ответ на исследовательский вопрос «эффективен ли препарат А для лечения страдающих бронхиальной астмой пациентов поликлиники № 5?», в принципе, возможно – для этого необходимо включить всех этих пациентов в исследование. В таком случае исследуемая популяция (study population – пациенты, включенные в конкретное исследование) совпадет с целевой популяцией. Однако следуя таким путем, получить исчерпывающий ответ на вопрос «эффективен ли препаратА для лечения бронхиальной астмы?» в реальной жизни нельзя, так как невозможно включить в клиническое испытание всех больных астмой на свете.

Единственный выход – перенести результаты исследований у ограниченной группы больных на всю целевую популяцию. Австрийский философ Karl Popper говорил: «Несмотря на существование большого числа наблюдений в поддержку ка койлибо научной теории, их никогда не будет достаточно, чтобы быть полностью убежденным в ее правильности» – не имеет значения, какое количество белых лебедей вы видели в течение жизни, это все равно не доказывает, что все лебеди белые. Темне менее существующие статистические и методические подходы позволяют сделать такой перенос более или менее корректно – вопрос в том, как правильно выбрать исследуемую популяцию.

На первый взгляд, все довольно просто – нужно сформировать группу, которая по своим демографическим характеристиками профилю заболевания соответствовала бы целевой популяции. Но в целевой популяции (т.е. в реальной жизни) некоторые субъекты обладают такими характеристиками, которые делают невозможным их участие в исследовании – например, являются хроническими алкоголиками; принимают большое количество других медикаментов; являются женщинами детородного возраста, не использующими никаких методов контрацепции. Эти три примера – типичные критерии исключения (exclusion criteria), наверное, для 9/10 всех исследований; они вместе с критериями включения (inclusion criteria) составляют критерии отбора пациентов (selection criteria) с целью формирования исследуемой популяции для клинического испытания.

Если исключить из участия в исследовании всех злоупотребляющих алкоголем – по причине низкой социальной ответственности и отсутствия уверенности в выполнении ими всех требований протокола; всех нуждающихся в приеме сопутствующей терапии – по причине того, что эта терапия может исказить оценку действия исследуемых препаратов; всех женщин, не использующих контрацепцию, – по причине возможного риска для плода, если женщина забеременеет в ходе исследования, – то сформируется исследуемая популяция, заведомо отличающаяся от целевой популяции. Вправе ли тогда исследователи сделать вывод о том, что «препаратА эффективен для лечения нозологии Б», или можно говорить лишь о том, что «препаратА эффективен для лечения нозологии Б у пациентов, не злоупотребляющих алкоголем и не получающих никакого сопутствующего лечения, и у женщин, применяющих адекватные методы контрацепции»? Некоторые клинические испытания имеют десятки критериев исключения, что дает возможность участвовать в них лишь одному из десяти живущих в реальном мире и страдающих данным заболеванием пациентов.

Представим себе исследование нового препарата для лечения депрессии у пожилых людей, в котором ограничено участие пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями и заболеваниями печени – это довольно часто встречающиеся критерии исключения во многих испытаниях. Много ли будет практической пользы от результатов такого исследования, если в обычной жизни трудно найти пожилого человека, не имеющего хотя бы одной из этих проблем?

Некоторые ограничения для исследуемой популяции являются естественными и, более того, необходимыми – например, запрещается прием препаратов, неблагоприятно взаимодействующих с исследуемым лекарственным средством. Такие критерии исключения защищают безопасность субъектов исследования.

Похожая ситуация и с критериями включения. Например, для исследования сердечной недостаточности подбираются пациенты с фракцией сердечного выброса до 38%. Можно ли на основании положительных результатов такого клинического испытания сделать вывод об эффективности препарата для лечения сердечной недостаточности вообще и рекомендовать его пациентам с фракцией выброса, допустим, 40%?

Если сделать критерии отбора очень широкими с целью максимально приблизить характеристики исследуемой популяции к характеристикам целевой популяции, истинное влияние препарата может быть «смазано» влиянием большого количества сопутствующих факторов – например, включение пациентов с легкими, средними и тяжелыми формами заболевания водно клиническое испытание может при последующем усреднении дать неверное представление о свойствах препарата, так как пациенты сочень легкими и крайне тяжелыми формами могут вообще не реагировать на лекарство, которое высокоэффективно при заболевании средней тяжести. С другой стороны, чрезмерное ужесточение критериев отбора с целью устранить как можно больше факторов с непредсказуемым или разнонаправленным влиянием и как можно точнее выделить «чистое» действие препарата приведет к формированию искусственной популяции, которая по своим характеристикам будет так отличаться от целевой, что перенос результатов на целевую популяцию станет неправомерным.

Поэтому при определении исследуемой популяции основная задача найти разумный баланс, что является очень трудным делом – об этом свидетельствует печальный опыт большого количества исследований, неудавшихся изза неправильно сформулированных критериев отбора. Общий подход, изложенный в «Гармонизированном руководстве по статистическим принципам в клинических исследованиях», состоит в следующем: «На ранних фазах разработки препарата выбор пациентов для клинического испытания может строиться на основе желания максимизировать вероятность обнаружения представляющего интерес кли> нического эффекта, что может быть возможно только у очень узкой подгруп> пы из целевой популяции пациентов, страдающих заболеванием, для лечения которого может быть предназначен новый препарат. Однако в подтверждающих (confirmatory) испытаниях исследуемая популяция должна как можно точнее соответствовать целевой популяции».

Только если исследуемая популяция достаточно точно отражала целевую, результаты такого испытания будут убедительными для официальных инстанций, принимающих решение о регистрации препарата, а также для широкого круга врачей, назначающих его в рамках обычной медицинской практики. Сформировать такую популяцию в рамках одного исследования не всегда возможно, поэтому проводится несколько испытаний, совокупность исследуемых популяций которых приблизительно соответствует целевой.

После того как определена целевая популяция, необходимо разработать дизайн исследования (см. «Фазы и виды клинических исследований»). Напомним два существенных момента:

Большинство современных исследований являются проспективными сравнительными, т.е. в них присутствует контрольная группа (группы). Как пишет директор биометрической службы английской компании Axess Limited David D.V. Morgan, «мы должны сравнивать подобное с подобным. Текущий контроль всегда лучше исторического контроля, так как редко можнопредсказать особенности конкретного исследования». Английский биостатистик John Lewis, работавший в официальных инстанциях Великобритании (Medicines Control Agency), отмечает, что «при некоторых показаниях все еще проводятся нерандомизированные исследования без контрольных групп, однако показания, прикоторых это допустимо, очень ограничены, и такие исследования нуждаются в очень серьезном обосновании».

В сравнительных исследованиях с контрольными группами наиболее часто используются параллельный и перекрестный виды дизайна. Каждый из них имеет достоинства и недостатки, однако они продолжают использоваться длительное время. Выбранный дизайн должен прокладывать оптимальный путь к ответу на исследовательский вопрос, обеспечивать правильность и полноту получаемых данных, корректность выводов и, самое главное, безопасность субъектов исследования.

История параллельного дизайна уходит в незапамятные времена. Описанное выше «исследование» у пациентов с цингой, проводившееся в XVIII веке, имело параллельный дизайн. Перекрестный дизайн предложил в 1904 г. профессор фармакологии Мичиганского университета Arthur Cushny, исследовавший снотворное действие право и левовращающих изомеров гиосцина гидрохромата.

Необходимо определить продолжительность исследования. Она должна быть достаточной для того, чтобы получить ответ на исследовательский вопрос. Например, исследование нового препарата для улучшения когнитивных функций головного мозга, т.е. медленно прогрессирующих процессов, вряд ли можно закончить за 2–4 нед. С другой стороны, учитывая, что каждое клиническое исследование является медицинским экспериментом, несущим определенный риск для субъектаиспытуемого, продолжительность исследования не должна быть слишком большой, чтобы не подвергать пациентов или здоровых добровольцев излишнему риску.

Кроме того, требуется четко указать условия, прикоторых исследование должно быть остановлено (stopping rules). Это делается для того, чтобы сократить сроки его проведения, сохранив тем самым время и ресурсы. Кроме того, это делается поэтическим соображениям: если исследование продемонстрирует достоинства нового препарата, необходимо как можно скорее дать к нему доступ всей целевой популяции пациентов; если же исследуемое лекарство демонстрирует свою неэффективность или приводит к большому количеству нежелательных явлений, неэтично продолжать назначать его субъектам исследования. Для своевременного выявления момента наступления условий, прикоторых исследование должно быть остановлено, в ходе клинического испытания могут быть запланированы промежуточные анализы данных.

Методы, повышающие объективность данных

Francis Bacon в 1620 г. говорил: «Quod enim mavult homo verum est, id potius cred it» – «Человек намного охотнее верит в то, что он хотел бы, чтобы было правдой». Даже самые добросовестные исследователи не всегда могут избежать непреднамеренного влияния на результаты исследований, которые они проводят. Наверное, делов человеческой природе – как говорил Paul Simon в книге «Мост над бурными водами», «человек слышит то, что он хочет слышать, и пренебрегает остальным». Такое непреднамеренное влияние называют смещением, или систематической ошибкой (bias). Для устранения этого влияния, для формирования однородных по характеристикам контрольных групп в сравнительных исследованиях и для обеспечения правомерности применения статистических тестов применяют методы ран домизации (randomisation) и процедуры слепого исследования (blinding) (см. «Фазы и виды клинических исследований»).

Процедуру рандомизации предложил в 1920е годы Fisher для исследований в области сельского хозяйства. Считается, что в медицине впервые процедура рандомизации была использована в 1948 г. в Великобритании в клиническом исследовании стрептомицина при лечении туберкулеза.

В основе всех методов статистического анализа лежит принцип случайной выборки. Техника моделирования случайной выборки в клинических исследованиях принципиально отличается от методов, используемых в немедицинских исследованиях (социологических исследованиях, опросах мнения и т.п.). При социологическом исследовании выборка из популяции осуществляется методом случайного отбора из подготовленных списков населения. При клинических исследованиях вместо принципа случайного отбора людей используется принцип случайного назначения препарата – рандомизацию.

Иногда исследователи невернопредставляют себе суть процесса рандомизации и считают его просто методом привнесения случайности в назначение сравниваемых препаратов или случайного распределения больных по группам лечения – наверное, изза того, что значение слова «random» – «случайный». Термин «случайность» в контексте рандомизации тесно связан состатистическим понятием «вероятность» и совсем не подразумевает какиелибо хаотичные, непредсказуемые действия.

Самая распространенная ошибка при проведении рандомизации – построение рандомизационной последовательности назначения препаратов в зависимости от какихлибо определенных факторов: четный–нечетный день недели, четный–нечетный год рождения, гласная–согласная буква вначале фамилии и т.п. Такой метод распределения относится к так называемым детерминистским методам и не является рандомизационным, так как, например, если день недели четный, то больной имеет 100%-ный шанс получить препаратА и нулевой шанс получить препарат Б, что противоречит условию равенства шансов при назначении препаратов.

Примером случайного, но не рандомизационного процесса может служить классический эксперимент по извлечению белых и черных шаров. Допустим, нам необходимо распределить 10 больных на две группы лечения: препарат А – белый шар, препарат Б – черный шар. В ящик кладут соответственно 5 черных и 5 белых шаров, встряхивают и затем начинают извлекать шары по одному, назначая препарат очередному больному в соответствии с цветом извлеченного шара. Нет сомнения, что данный процесс абсолютно случайный, но он не является рандомизацией. В тот момент, когда в ящике находится равное количество белых и черных шаров, больной имеет равный шанс получить каждый препарат. Как только мы извлекли, например, один черный шар, вероятность назначения препарата Б становится меньше, чем препарата А, так как белых шаров в ящике осталось больше. Таким образом, в процессе случайного извлечения шаров больные будут иметь разные шансы получить исследуемые препараты.

Единственный способ правильно реализовать процедуру рандомизации – подготовить список рандомизационных кодов на основании последовательности случайных чисел. Эта последовательность характеризуется тем, что любое случайное число имеет равный шанс оказаться в томили ином месте этой последовательности, независимо от предшествующего и последующего случайного числа. В настоящее время с помощью компьютерного генератора случайных чисел составлены таблицы случайных чисел. Их используют при подготовке списка рандомизационных кодов для распределения больных по группам лечения.

Термины «рандомизация» и «слепое исследование» в названии планируемой или выполненной научной работы некоторые ученые используют как некие волшебные слова, открывающие путь в «большую науку». К сожалению, далеко не всегда даже сами авторы понимают, для чего было нужно применять эти методы и как правильно их использовать. Поэтому лишь 9–15% научных статей в медицинских журналах содержат адекватное описание процесса рандомизации. Рамки этой книги не дают возможности привести подробные рекомендации по подготовке и использованию процедур рандомизации и слепого исследования. Можно только еще раз обратить внимание на их важность и настоятельно рекомендовать использовать их всегда, когда это возможно, – результаты нерандомизированных, неконтролируемых, открытых исследований могут быть приняты в расчет в очень ограниченном числе случаев и нуждаются в серьезном обосновании. С 1970х годов по требованию Food and Drug Administration рандомизация и процедуры слепого исследования стали обязательными для сравнительных клинических исследований эффективности и безопасности лекарственных средств.

Размер выборки

Главный вопрос ценности любого клинического исследования – будут ли результаты, полученные на отобранной группе больных (исследуемой популяции), справедливы для всей целевой популяции. Механический перенос заключений недопустим – если провести точно такое исследование на другой выборке (sample), получатся, может быть, мало отличающиеся, но другие цифры.

Предположим, что проведено исследование навсей целевой популяции больных и получены точные результаты, характеризующие всю целевую популяцию, – так называемые генеральные параметры. Проводя исследования на различных выборках, мы получаем локальные параметры, которые являются приблизительной оценкой генеральных. Задача статистического анализа – доказать, что результаты, полученные в ходе клинического исследования, справедливы для всей популяции больных, т.е. являются оценкой генеральных параметров.

Сколько же пациентов необходимо для оправданного переноса выводов исследования на всю целевую популяцию? В принципе, чем больше, тем лучше – чем больше выборка, тем точнее приближение. Однако чем больше больных запланировано, тем дороже исследование, длиннее его сроки, сложнее управление исследованием и анализданных.

Итак, с одной стороны, в исследование должно быть включено достаточно большое количество больных для обеспечения достоверности выводов исследования. С другой стороны, это количество должно быть минимально достаточным как по причинам, изложенным выше, так и поэтическим соображениям, если больные подвергаются действию новой экспериментальной терапии.

Рассчитать эту цифру можно с помощью математической формулы, переменными которой являются:

Для параллельного сравнительного исследования в двух группах количество пациентов n в каждой группе должно составлять:

где f (α, β) берется из специальной таблицы.

Ожидаемое значение первичной переменной интереса для сравниваемых видов лечения

Одно из самых больших разочарований, подстерегающих ученых, решивших заниматься серьезными клиническими исследованиями, состоит в том, что ожидаемый результат исследования сформулирован заранее, и их задача – подтвердить его или опровергнуть. Такой подход по увлекательности нельзя сравнить со свободным полетом научной мысли, но таковы правила игры.

Результат лечения в контрольной группе должен быть как можно более точно предположен заранее на основании результатов предыдущих клинических или эпидемиологических исследований. Возьмем для примера двойное слепое исследование, в котором оценивалась эффективность препарата антуран по сравнению с плацебо у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Главной целью исследования бы ло оценить, обладает ли антуран клинической ценностью для снижения смертности после инфаркта миокарда. Первичной переменной интереса было количество пациентов, оставшихся в живых по истечении первого года после инфаркта миокарда. На основании доступных данных былопредположено, что к концу первого года из числа получающих плацебо в живых останется 90% пациентов, перенесших инфаркт.

Предсказать значение первичной переменной интереса для контрольной группы обычно несложно, так как в нее включают либо пациентов, получающих общепринятую и уже исследованную терапию, либо пациентов, не получающих активного лечения (группа плацебо), данные о которых можно найти в статистике здравоохранения. Намного сложнее предположить значение первичной переменной интереса для исследуемого препарата. Обычно для этого используют данные пилотных исследований, которые проводятся как раз с целью предсказать характеристики нового препарата для успешного планирования подтверждающих исследований. Кроме того, можно определить величину клинически значимого различия (effect size), которую предполагается найти в данном исследовании. Напомним, что это различие действительно должно быть клинически значимым – вряд ли имеет смысл затевать широкомасштабное исследование, чтобы найти, например, 0,1%-ное различие в способности снижать уровень холестерина крови. Как пишет Stuart Pocock, «необходимо определить такое минимальное клинически значимое различие, не найти которое было бы очень жаль». Некоторые могут возразить, что любая дополнительная, даже незначительная польза важна для пациента, и ей нельзя пренебрегать. Конечно, это так, но с уменьшением величины клинически значимого различия грандиозность исследования будет стремиться к бесконечности. При планировании упомянутого выше исследования было решено, что клинически значимым будет, если антуран сможет снизить смертность вдвое (т.е. 95% пациентов должны остаться в живых после первого года исследования).

Ошибки первого и второго рода

В клиническом исследовании выделяют два типа ошибок. Ошибка первого рода – риск больного, когда делается вывод о существовании различий между препаратами, а это на самом деле неверно для всей целевой популяции больных. В первую очередь, при совершении такой ошибки страдает больной, которому назначают якобы более эффективный препарат, не являющийся таковым на самом деле.

Ошибка второго рода – риск компаниипроизводителя препарата, когда делается вывод, что между препаратами нет различий, но в действительности один из препаратов лучше другого. В данном случае наносится ущерб компаниипроизво дителю, препарат которой не был признан лучшим, хотя он в действительности таковым является. На основании понятия ошибки второго рода вводится понятие мощности (power) вывода.

Мощность – это величина, связанная с ошибкой второго рода (если β = 0,2, то мощность равна 0,8, т.е. мощность = 1 – β). Мощность – это вероятность того, что если между препаратами действительно существуют различия, то они будут доказаны статистическим выводом.

В медицинских исследованиях уровень риска больного допускается не выше 5%. В статистической терминологии ошибка первого рода называется уровнем статистической значимости, выражается как вероятностная величина (в долях единицы) и обозначается как р. В описании результатов сравнительного исследования фраза «эффективность в группах лечения препаратами А и Б составила 87% vs. 67% (p = 0,042)» означает, что препараты А и Б достоверно различаются, и вероятность того, что исследователи ошиблись, очень мала и составляет 4,2%, что допустимо в медицине.

При планировании исследования антурана исследователи посчитали, что если упомянутая выше разница в 5% между антураном и плацебо действительно существует, то вероятность того, что она будет обнаружена как статистически значимая (р < 0,05), должна составлять как минимум 90%. Для этого в каждую из исследуемых групп необходимо было включить по 578 пациентов.

Все указанные выше статистические обоснования вместе с предполагаемым планом статистического анализа рекомендуется изложить в протоколе исследования и неукоснительно им следовать. Это необходимо просто для того, чтобы сделать действительно правильные выводы – как писал Robert M. Pirsig в книге «Zen and the Art of Motorcycle Maintenance» (1974), «истинная цель научного метода состоит в том, чтобы природа не подтолкнула вас к тому, чтобы вы стали думать, что знаете чтото такое, чего на самом деле незнаете».

По определению ICH GCP (п. 1.27), «независимый этический комитет (Indepen dent Ethics Committee, IEC) – это независимый орган (совет или комитет, принадлежащий какомулибо учреждению, либо региональный, национальный или международный), состоящий из медиков и лиц без медицинского образования, в чьи обязанности входит гарантировать соблюдение прав субъектов исследования, их безопасность и благополучие. Этический комитет должен поддерживать уверенность общества в этих гарантиях, рассматривая протокол исследования, оценивая возможности исследователей выполнить клиническое испытание, доступные исследователю средства, а также материалы и методы, которые будут использоваться при получении ИС субъектов. Законный статус, состав, функции, порядок работы и официальные требования к деятельности этических комитетов или других подобных органов могут отличаться в разных странах, но должны позволять независимому этическому комитету работать в соответствии с принципами ICH GCP».

Иногда независимые ЭК называют просто этическими комитетами (Ethics Committee) или Наблюдательными советами учреждения (Institutional Review Board, IRB). Последний термин наиболее распространен в США.

В соответствии с правилами GCP, ни одно исследование не может быть начато без предварительного одобрения ЭК. Еще в 1974 г. американский Department of Health and Human Services принял так называемое «Общее правило» («Common Rule») и потребовал от всех исследователей получать одобрение IRB для каждого исследования с участием человека в качестве субъекта. В настоящее время ни од на официальная инстанция США, Западной Европы и Японии, дающая разрешение на медицинское использование нового препарата, не примет к рассмотрению результаты исследования, проведенного без санкции ЭК.

Более того, нормальной практикой для большинства цивилизованных стран является обращение к ЭК в случае любого биомедицинского исследования с участием человека в качестве субъекта, а не только для клинического испытания, спонсируе мого фармацевтической компанией. Тем самым ученые оберегают себя от обвинений в недопустимых и неэтичных экспериментах и, соответственно, от возможных судебных исков. Например, во Франции исследователь, начавший клиническое испытание без одобрения ЭК, может быть приговорен к тюремному заключению на срок от 2 до 12 мес и штрафу от 900 до 15 000 евро.

Все крупные фармацевтические компании, проводящие клинические испытания в России, в качестве непременного условия участия в них научного или лечебного учреждения рассматривают возможность этого учреждения обратиться за разрешением на проведение исследования в ЭК.

ЭК может быть создан практически при любой частной, государственной или общественной структуре, имеющей отношение к медицинским научным исследованиям: при больнице, кафедре, научном центре, медицинском институте, комитете по здравоохранению и т.д. Например, выполняющий центральные функции в России ЭК создан при Министерстве здравоохранения. Главное, чтобы ЭК имел соответствующий требованиям GCP состави следовал в своей работе установленным процедурам. В условиях нашей страны, вероятно, наиболее подходящим основанием является приказ руководителя учреждения о создании на его базе ЭК. В приказе указывается состави структура ЭК, а также утверждается порядок его работы (стандартные процедуры). Все дальнейшие изменения в составе и структуре ЭК также должны отражаться в официальных приказах.

ЭК должен объединять достаточное количество лиц, которые обладали бы квалификацией и опытом, необходимыми для рассмотрения и оценки научных, медицинских и этических аспектов исследования. ICH GCP (п. 3.2.1) рекомендует, чтобы:

Идеальный ЭК должен иметь сбалансированный состав: его членами должны быть люди разного пола, возраста, рода занятий и медицинских специальностей и, что особенно важно в регионах с различным этническим составом населения, разных национальностей и вероисповеданий. Правила официальных инстанций США (Food and Drug Administration, FDA) требуют такую сбалансированность в обязательном порядке.

Обычно ЭК в Великобритании состоит из 8–12 человек; во Франции, где работают 19 региональных ЭК, каждый состоит из 12 основных членов и 12 их заместителей; в Испании в состав каждого ЭК входит не менее 7 человек.

ЭК избирает своегопредседателя. Кроме того, для выполнения организационной работы ЭК должен иметь секретаря. ЭК имеет право привлекать сторонних экспертов для решения сложных вопросов в специальных областях.

ЭК должен следить за соблюдением прави оберегать безопасность и благополучие субъектов клинических испытаний. Особое внимание должно уделяться: а) исследованиям, в которые предполагается включать так называемые уязвимые (vul nerable) группы пациентов – детей, пожилых, психически больных и т.п.; б) нетера певтическим исследованиям с участием добровольцев (например, исследованиям биоэквивалентности); в) исследованиям, когда получить ИС субъектов или их законных представителей невозможно (например, критические ситуации в реанимационной практике).

Для получения одобрения на проведение исследования в ЭК необходимо подать следующие документы:

Кроме того, ЭК может потребовать дополнительные документы, необходимые для принятия решения.

Представление в ЭК является обязанностью исследователя, а не фармацевтической компанииспонсора. Спонсор должен предоставить исследователю все необходимые для этого документы.

При рассмотрении исследования ЭК должен удостовериться, что:

ЭК работает в соответствии со следующими правилами:

Если исследователь является членом ЭК, он не должен участвовать в принятии решения и голосовании; об этом должна быть сделана запись в протоколе заседания ЭК и составлен отдельный документ. Однако исследователь, независимо оттого, является ли он членом ЭК, может принимать участие в заседании, чтобы предоставить необходимую информацию о предстоящем испытании и ответить на возможные вопросы.

Только те члены ЭК, кто изучил материалы и присутствовал на заседании, могут принимать решение и подписывать необходимые документы; недопустимо, чтобы члены ЭК выражали свое мнение «заочно».

Особое внимание уделяется уязвимым группам пациентов. Представим, что планируется клиническое испытание нового препарата для лечения болезни Альцгеймера у пожилых лиц. Естественно, большая часть больных будет физически и психически некомпетентна и вряд ли сможет адекватно оценить ожидаемый риски возможную пользу участия в исследовании и осмыслить ИС. Кроме того, эти пациенты могут находиться в центрах по уходу за пожилыми больными или в домах престарелых, что делает их зависимыми от медицинского персонала, в частности от своего лечащего врача. С другой стороны, развитие новых методов лечения выраженной болезни Альцгеймера невозможно без клинических испытаний с участием таких больных – доказанная эффективность и безопасность препарата у сохранных пациентов с легко выраженным заболеванием не означает наличие таких же свойств при лечении тяжелой болезни. В такой ситуации задача ЭК состоит в том, чтобы соотнести риск для участников исследования и возможную пользу, ставя напервое место интересы личности, а не общества, в соответствии с Хельсинкской декларацией ВМА.

В Великобритании процесс принятия решения занимает обычно 1–3 мес; этот срок вызывает критику исследователей и спонсоров. Во Франции вердикт ЭК выносится максимум в течение 5 нед с момента предоставления всех необходимых документов.

Рассмотрев материалы исследования, ЭК в разумные сроки должен сообщить исследователю свое решение. Решение может быть следующим:

Таким образом, до начала исследования у исследователя и спонсора должны быть следующие документы:

ЭК должен периодически контролировать ход длительных исследований с интервалами, необходимыми для соблюдения интересов и безопасности их участников, но не реже одного раза в год.

В ICH GCP (п. 3.3) содержится положение о необходимости иметь в каждом ЭК письменные процедуры (written operating procedures) и архив документов.

Процедуры ЭК должны соответствовать российскому и международному законодательству вобласти клинических исследований лекарственных средств и описывать:

Процедуры ЭК должны быть подписаны (утверждены) егопредседателем и быть доступны для спонсора, исследователя и официальных инстанций. В соответствии с ICH GCP (п. 3.4), официальные инстанции имеют право инспектировать ЭК. В США, где подобная практика существует давно, FDA провело более 2000 проверок этических комитетов.

Кроме процедур, документация и архив ЭК должны включать:

Документация, касающаяся конкретного исследования, должна храниться не менее 3 лет после его окончания.

Финансирование ЭК. Естественно, ЭК является некоммерческой организацией. Однако для осуществления его деятельности, особенно с учетом новых требований ICH GCP, комитеты нуждаются в финансировании. Деньги нужны на оплату работы секретаря, на канцелярские принадлежности, содержание архива и т.п. Оплата членам ЭК на сегодняшний день не является принятой практикой.

Более 20 лет назад в Европейском Сообществе по инициативе группы независимых врачей и адвокатов был создан Европейский этический комитет (European Ethical Review Committee, EERC). Это было связано с тем, что в то время в Европе было мало локальных этических комитетов, которые не могли полностью удовлетворить потребности в экспертизе клинических испытаний. EERC продолжает функционировать до сих пор и рассматривает протоколы международных многоцентровых исследований. За это EERC взимает определенную плату. Эта плата компенсирует: а) дорожные расходы членов EERC; б) компенсацию потерянного рабочего времени членам EERC; в) административные расходы.

Около 25% этических комитетов в Великобритании также требуют оплату для компенсации административных расходов. Эта оплата колеблется в основном от 15 до 500 фунтов стерлингов заодно исследование. В Швеции меньше половины этических комитетов получают деньги за экспертизу; суммы колеблются в пределах от 1300 до 2600 крон. Во Франции все региональные этические комитеты требуют компенсацию, деньги переводятся местным управлениям здравоохранения. В то же время в Испании этическим комитетам официально запрещено взимать плату за экспертизу.

Сведения об ЭК пациент может получить из текста информации для пациента, которая предоставляется субъекту до начала проведения клинического исследования и обычно включает следующее положение: «В случае возникновения вопросов в отношении ваших прав как участника исследования вы можете контактировать с представителем этического комитета…» Однако зачастую пациенты, которым предлагают принять участие в клиническом испытании, ничего незнают об этических комитетах. Наверное, согласия на участие в исследовании и спокойствия пациента было бы легче достичь, если заранее рассказать ему, что за этическими аспектами клинического испытания, за правами и безопасностью его участников наблюдает независимый комитет опытных экспертов.

В соответствии с ICH GCP (п. 1.28) ИС – это процесс, который позволяет пациенту или добровольцу свободно подтвердить свою собственную волю (согласие) участвовать в конкретном исследовании. Перед тем как подтвердить свое согласие, субъект должен быть проинформированобо всех аспектах клинического испытания, которые могут оказать влияние на его решение принимать участие в эксперименте (поэтому согласие называется информированным). Чтобы зафиксировать факт согласия, участник исследования должен внимательно ознакомиться с информацией для пациента, подписать и датировать документ, который называется формой ИС. Информация для пациента и форма ИС составляют один документ, который называется «Информированное согласие».

ИС для конкретного клинического испытания в большинстве случаев составляют сотрудники фармацевтической компании, являющейся спонсором данного исследования. Текст ИС разрабатывается вместе с протоколом испытания. Это сложный и длительный процесс, в котором принимают участие специалисты по клиническим исследованиям, сотрудники, отвечающие за взаимоотношения с официальными инстанциями, юристы. Как пишет президент немецкой региональной группы врачей фармацевтической индустрии С. Hinze, «хотя те люди, которые разрабатывают протокол, вероятно, больше знают об исследуемом препарате, чем исследователь, и как минимум столько же о методологии проведения клинического испытания, их клинический опыт – общение с пациентами – часто ограничен». Общаться с пациентом предстоит всетаки врачуисследователю, поэтому участие клинициста в разработке ИС желательно. Если исследование инициирует сам врачисследователь, то он несет ответственность за создание ИС.

Информация для пациента должна быть составлена в соответствии с законами той страны, где проводится клиническое исследование, правилами GCP и принципами Хельсинкской декларации ВМА. Несмотря на то что в разработке информации для пациента и формы ИС обычно принимает участие ряд профессионалов, далеко не все ИС отвечают установленным требованиям. Так, поданныминспекций FDA, до 54% ИС содержит те или иные недостатки.

Правильно составленная информация для пациента содержит следующие разделы:

Вначале ИС разрабатывается на английском языке (в большинстве компаний). Затем оно переводится на язык, понятный для будущих участников исследования отдельно в каждой стране, принимающей участие в проекте. В России это практически всегда русский язык. Однако если в исследование предполагается включать пациентов, для которых русский язык не является родными не вполне понятен, ИС должно быть переведено на их родной язык. Качество перевода и его соответствие оригиналу тщательно проверяется, и сотрудники компанииспонсора несут за это персональную ответственность. Иногда требованием компанииспонсора является выполнение обратного перевода независимым переводчиком, чтобы убедиться, что перевод ИС народной язык пациента не исказил его содержания.

Около 20% взрослого населения США испытывают трудности при чтении материалов четвертого уровня сложности (большинство материалов в обычных газетных статьях имеют пятый уровень сложности, а листкивкладыши к препаратам, имеющие схожую с текстом ИС форму подачи материала, одиннадцатый). В двух исследованиях, проведенных в США, изучали понимание пациентами терминологии ИС. Выяснилось, что значение слова «протокол» правильно понимает 41% пациентов, «двойное слепое» – 17%, «взятие культуры клеток» – менее 10%, «сопутствующая терапия» – только 7%. Термин «Institutional Review Board», являющийся аналогом термина «этический комитет», поняли только 12% американцев, большинство остальных решили, что это организация, принимающая решение, госпитализировать пациента или нет. Поэтому некоторые авторы (например, американский ученыйисследователь B. Steiner) предлагают использовать специальные словари, разъясняющие пациентам значение некоторых медицинских терминов.

В Онкологическом центре Денвера (AMC Cancer Center, Denver) был создан специальный комитет для разработки ИС, в который вошли эксперты в области языка и литературы, вобласти медицинского образования населения, лица, ответственные за обработку данных, и медицинские профессионалы. При прочтении ИС пациентам предлагается «обвести кружком любое слово, которое вы хотите, чтобы вам объяснили», и, кроме того, используются другие средства передачи информации – графики, таблицы, различные наглядные материалы.

Прочитать и понять – не одно и то же. Как пишет американский специалист вобласти клинических исследований R.J. Levine, «если информация неудобочитае ма или непонятна для пациента, то это не информированное согласие». Поэтому при разработке и особенно при переводе следует избегать специальных терминов и языковых сложностей, которые могут быть непонятны для пациента. Не стоит забывать, что текст ИСпишется врачами и специалистами вобласти клинических исследований, а читать его предстоит людям, зачастую имеющим невысокий образовательный уровень. Если же обойтись без таких терминов невозможно, они должны быть расшифрованы или объяснены в тексте ИС.

Имеет значение и оформление самого документа. Шрифт ИС должен быть четкий и крупный, разделы отделены один от другого, важная информация выделена.

Помимо одобрения внутри компании-спонсора (обычно ответственность за это несет медицинский директор компании), форма ИС должна быть утверждена официальными инстанциями страны, где проходит клиническое исследование, и ЭК. Поэтому в России компания, планирующая начать испытание, наряду с другими документами передает в Министерство здравоохранения ИС на английском и русском языках. Кроме того, ИС на двух языках, а также описание процедур получения ИС передаются в ЭК.

В процессе клинического испытания может быть принято решение изменить какойнибудь важный его аспект, например повысить дозу препарата или увеличить количество инвазивных процедур. Иногда встречаются ситуации, когда в ходе исследовательского проекта становятся известны новые данные по нежелательным лекарственным реакциям препарата, которые могут повлиять на безопасность субъектов и на их желание участвовать в испытании. Такие изменения в протоколе или любая новая информация, которая может повлиять на решение пациентов принимать участие в исследовании, должны сразу же быть отражены в информации для пациента. Измененное ИС должно быть передано в ЭК с сопроводительным письмом; копию письма необходимо хранить в материалах исследования. Этический комитет должен утвердить измененную версию ИС и проинформировать об этом исследователя в письменном виде. Только после этого врач может предоставлять больным новую Информацию для пациента и предлагать им подписывать новую форму ИС. Кроме того, о появлении подобной информации должны быть поставлены в известность пациенты, уже подписавшие предыдущую форму ИС, так как эта информация может повлиять на их согласие продолжать участвовать в исследовании. Вовремя очередного визита в клинику пациента необходимо ознакомить с новой информацией и попросить подписать новую форму ИС. Пациент вправе отказаться подписывать новую форму ИС, тогда исследователь должен прекратить его участие в исследовании. Один экземпляр этих документов должен храниться вместе с ранее подписанным ИС, другой выдается пациенту на руки.

ИС должно быть получено до совершения любого действия, если оно выполняется для целей исследования, влияет или может повлиять на здоровье и благополучие пациента и если оно не было бы совершено по отношению к пациенту в рамках обычной медицинской практики. Естественно, ИС должно быть получено до того момента, как исследователь передаст в руки пациента исследуемый препарат. Рассмотрим несколько конкретных примеров.

Госпитализация

Иногда исследователи считают необходимым госпитализировать пациента для обследования перед началом клинического испытания. Независимо оттого, будет ли пациент далее принимать участие в исследовании, ИС должно быть получено перед госпитализацией. Сразу же может возникнуть другая проблема. Обычно подписавший ИС пациент считается включенным в исследование, даже если он еще ни разу не принял исследуемый препарат. Госпитализация относится к серьезным нежелательным явлениям, и о ней нужно срочно сообщать спонсору исследования, независимо оттого, начал ли больной прием исследуемого лекарственного средства. Этого можно не делать, если в исходные медицинские документы пациента и в материалы исследования внесена запись о том, что больной был госпитализирован не в связи с изменениями его медицинского состояния, а для диагностического обследования.

Инвазивные манипуляции

Распространенные примеры инвазивных манипуляций – взятие крови и рентгенологическое обследование. ИС должно быть получено до выполнения любой подобной манипуляции, если процедура проводилась для целей исследования, например чтобы решить, соответствует ли больной критериям включения/исключения. Если обследование было бы назначено пациенту в любом случае, независимо от его участия в клиническом испытании, т.е. в порядке обычного медицинского наблюдения за его состоянием, ИС до выполнения процедуры получать ненужно.

Вводный период исследования, диета, плацебо

ИС необходимо получить перед началом вводного периода, если он существует, а не непосредственно перед назначением исследуемого препарата. Это связано с тем, что любое вмешательство, изменяющее ход обычного лечения или медицинского наблюдения, требует предварительного согласия пациента.

Сопутствующая терапия

По условиям протоколов некоторых клинических испытаний больные не должны принимать тот или иной препарат в течение какогото времени до начала исследования. Обычно спонсор исследования настаивает, чтобы исследователи не отменяли препарат специально, с целью выждать необходимое время и включить пациента в испытание, так как это может привести к ухудшению его состояния. Однако возможны ситуации, когда отмена препарата не нанесет ущерба здоровью пациента, а последующее участие в исследовании даст ему возможность гарантированно получать современное лечение в течение длительного времени. Если исследователь считает, что в такой ситуации можно внести изменения в текущее лечение, то он должен проинформировать об этом пациента (соответствующий текст должен содержаться в ИС) и получить ИС до отмены препарата. Еще один пример. Иногда исследователи знают о том, что через некоторое время предстоит исследование, по условиям которого больные не должны некоторое время до его начала получать определенное лечение. Когда «подходящий» пациент приходит к врачу, а исследование еще не начато, врач, выполняя свой долг, должен назначить лечение, в котором пациент нуждается. Поэтому исследователю необходимо взвесить, что более предпочтительно для пациента – начать получать терапию незамедлительно и не принимать участие в клиническом испытании или, если отсутствие лечения в течение непродолжительного срока не нанесет ущерба здоровью пациента, подождать какоето время и включиться в исследование. Однако всегда нужно помнить, что интересы пациента преобладают над интересами науки.

Как сказано водном из информационных материалов FDA, «процесс получения информированного согласия больше, чем просто подписание формы, это информационный обмен, который включает материалы, использовавшиеся для привлечения пациентов к участию в исследовании, документы, устные инструкции, вопросы и ответы, а также меры, помогающие пациенту лучше понять происходящее».

К сожалению, даже очень опытные исследователи не всегда знают, как правильно беседовать с больным при получении ИС. Врачи зачастую не придают ИС должного значения, считая приоритетной профессиональную, медицинскую сторону исследования. Все, что не относится непосредственно к назначению исследуемого препарата, контролю за состоянием больного, выполнению лабораторных обследований и т.п., т.е. к лечению и сбору научной информации, многие исследователи считают пусть необходимым, но второстепенным дополнением. Сто семьдесят участвовавших в специальном опросе специалистовонкологов из восьми стран представляли свою роль как профессионалов в процессе получения ИС совсем не так, как того требуют официальные правила. Они считали, что процесс ИС отнимает у них право самим принимать решение, что ИС негативно влияет на процесс лечения больных и произвольно изменяли то, что следует говорить пациентам.

Все эти «второстепенные дополнения» (ИС, ЭК, соблюдение конфиденциальности информации о субъектах исследования да и в целом правила Good Clinical Practice) составляют предмет относительно новой прикладной медицинской науки – науки о клинических исследованиях (Clinical Research). Этой наукой в мире заняты тысячи специалистов, и ей посвящено множество периодических изданий (кстати, список литературы к статье D. Zanecchia содержит 62 (!) работы, посвященные проблемам ИС). И, как это ни парадоксально на первый взгляд, именно эти аспекты имеют абсолютный приоритет в клинических испытаниях. Это связано с тем, что интересы личности в современном цивилизованном мире преобладают над интересами науки и общества в целом, как сказано в Хельсинкской декларации ВМА. Никто не примет к рассмотрению самые новые и абсолютно достоверные медицинские данные, если они получены с нарушением прав участников исследования. Другими словами, международное научное сообщество скорее одобрит «средние» научные данные из обычной клиники, чем открытие выдающегося специалиста, сделанное в результате бесчеловечного медицинского эксперимента.

Большинство исследователей не обучались тому, как правильно получать ИС. Врачи действуют на основании своего жизненного и профессионального опыта и здравого смысла – но кто считает, что жизненного опыта и здравого смысла достаточно, например, для назначения лечения больному востром периоде инфаркта миокарда? В результате одного опроса выяснилось, что одна треть исследователей вообще незнали, как разговаривать с пациентами в такой ситуации. Около половины исследователей только описывали цели и процедуры исследования, не уделяя должного внимания пользе участия в клиническом испытании, риску, альтернативным методам лечения, конфиденциальности, возможности отказаться от участия или прервать его в любой момент без объяснения причин. Несмотря на то что в большинстве современных форм ИС вся эта информация изложена в доступном виде, естьли у нас уверенность, что пациент действительно ее прочитал? Как уже отмечалось, мы не имеем права перекладывать ответственность за пациента на самого пациента. Зачастую исследователи не дают пациенту достаточно времени обдумать свое решение. Около 80% исследователей используют в беседе с пациентом в основном закрытые вопросы, т.е. вопросы, предполагающие ответ «Да» или «Нет», например «Вам все понятно?». При обсуждении ИС более уместны открытые вопросы, начинающиеся обычно со слов «Какой», «Когда», «Пожалуйста, опишите» и т.п., например «Какие еще вопросы остались для вас непонятными?».

Очень большое внимание процедуре получения ИС уделяется в Великобритании. Согласно рекомендациям Королевского колледжа врачей (The Royal College of Physicians), при получении ИС пациент должен письменно ответить наследующие вопросы: «Прочитали ли вы информацию для пациента?», «Была ли у вас возможность обсудить исследование?», «Навсели свои вопросы вы получили удовлетворительные ответы?», «Получили ли вы достаточно информации об исследовании?», «Кто проводил с вами беседу?», «Знаете ли вы о своем праве прекратить участие в исследовании?», «Согласны ли вы принимать участие в этом исследовании?». Врач, который не получил ИС от пациента перед включением его в клиническое испытание, будет вынужден давать объяснения Генеральному медицинскому совету (General Medical Council) и может быть лишен права заниматься медицинской практикой.

Ни сам исследователь, ни помогающий ему персонал не должны ни в какой форме принуждать пациентов к участию в клиническом испытании или чрезмерно влиять на принятие ими решения. Естественно, полностью избежать такого влияния невозможно – исследователь рассказывает потенциальному участнику об исследовании, отвечает на его вопросы, объясняет непонятные термины. По словам члена ЭК Северного мемориального медицинского центра штатаМи ннесота M. Hochhauser, «форма информированного согласия – только стартовая точка в диалоге пациента и исследователя». Больной должен принять решение именно сам, на основании сведений, содержащихся в информации для пациента, и сведений, полученных от врача. Ни письменная, ни устная информация не должна быть изложена таким образом, чтобы у пациента создалось впечатление, что врачисследователь, учреждение здравоохранения или компанияспонсор не несут ответственности за пациента, за последствия его участия в испытании и собственную небрежность при проведении исследования. Другими словами, медицинская ответственность за больного не может быть переложена на самого больного.

Пациент должен иметь достаточно времени для принятия решения. Он может взять домой ИС, чтобы посоветоваться с родственниками или постоянным лечащим врачом. Он должен иметь возможность задать исследователю все интересующие его вопросы, получить на них ответы и обдумать ответы какоето время.

Приняв решение, пациент должен не только подписать, но и собственноручно датировать два экземпляра формы ИС – это новое положение впервые появилось в ICH GCP. Кроме пациента, форму ИС подписывает тот человек из штата исследовательского центра, который проводил беседу с пациентом.

Несмотря на то что ICH GCP прямо не запрещает получение ИС медицинской сестрой, большинство специалистов склоняются к тому, что получать ИС должен только врач. Как пишет британский аудитор клинических исследований C. Jenkins, «мы должны следовать Хельсинкской декларации, которая является «золотым стандартом» для всех правил GCP и настаивает на том, чтобы ИС получал врач» (пункт 1.9 Хельсинкской декларации).

Один экземпляр формы ИС остается у исследователя и хранится в материалах исследования, второй выдается пациенту на руки. В исходных медицинских документах пациента (амбулаторная карта, история болезни) необходимо сделать запись о том, что получено ИС пациента на участие в клиническом испытании, с указанием даты и имени лица, проводившего беседу.

Иногда клинические исследования препаратов, предназначенных для применения в педиатрии, для лечения психических заболеваний, старческой деменции, для применения в критических медицинских ситуациях и реанимационной практике, невозможно провести безучастия пациентов, которые сами не могут дать ИС. В нашей стране, в соответствии с Законом от 2 июля 1992 г. № 31851 «О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании» в редакции Федерального закона Российской Федерации от 6 апреля 2011 г. № 67ФЗ, «лечение лица, страдающего психическим расстройством, проводится после получения его письменного согласия, за исключением случаев, предусмотренных частью четвертой настоящей статьи. Врач обязан предоставить лицу, страдающему психическим расстройством, в доступной для него форме и с учетом его психического состояния информацию о характере психического расстройства, целях, методах, включая альтернативные, и продолжительности рекомендуемого лечения, а также о болевых ощущениях, возможном риске, побочных эффектах и ожидаемых результатах. О предоставленной информации делается запись в медицинской документации. Согласие на лечение несовершеннолетнего в возрасте до 15 лет, а также лица, признанного в установленном законом порядке недееспособным, если такое лицо по своему состоянию неспособно дать согласие на лечение, дается их законными представителями после сообщения им сведений, предусмотренных частью второй настоящей статьи. Законный представитель лица, признанного в установленном законом порядке недееспособным, извещает орган опеки и попечительства по месту жительства подопечного о даче согласия на лечение непозднее дня, следующего заднем указанного согласия» (ст. 11). В случаях участия в клинических исследованиях лиц, признанных недееспособными, ИС за субъекта исследования может дать его законный представитель. К законным представителям относят родителей, усыновителей и официально назначенных опекунов (ст. 7 Закона № 3185-1). Законный представитель полностью участвует в процессе получения ИС, как описано выше, собственноручно датирует и подписывает форму ИС. Но если потенциальный участник хотя бы частично способен воспринять и проанализировать информацию опредстоящем клиническом испытании, эта информация должна быть ему предоставлена, и он должен сам, в дополнение к согласию своего законногопредставителя, подписать и датировать форму ИС.

Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» не устанавливает особых правил получения ИС при клинических исследованиях с участием несовершеннолетних, а говорит о порядке информирования и получения согласия при оказании обычной медицинской помощи. Статья 20 закона посвящена информированному добровольному согласию на медицинское вмешательство и на отказ от медицинского вмешательства, а статья 54 – правам несовершеннолетних в сфере охраны здоровья. В п. 2 статьи 54 говорится о том, что «несовершеннолетние, больные наркоманией, в возрасте старше шестнадцати лет и иные несовершеннолетние в возрасте старше пятнадцати лет имеют право на информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство или на отказ от него в соответствии с настоящим Федеральным законом…». Согласие на медицинское вмешательство в отношении лица, не достигшего 15летнего возраста, должен давать один из родителей или иной законный представитель (ст. 20).

В то же время Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61ФЗ «Об обращении лекарственных средств» говорит, что «проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения с участием в качестве пациентов детей допускается только с согласия в письменной форме их родителей, усыновителей». Таким образом, не очень понятно – один или оба родителя должны давать свое согласие на участие ребенка в клиническом исследовании. Общая практика такова, что исследователь получает согласие одного из родителей, в соответствии с Законом № 323ФЗ. Однако если один из родителей возражает против участия своего ребенка в исследовании и об этом становится известно исследователю, от включения такого пациента лучше воздержаться.

Если ребенок сам в состоянии осознать информацию, содержащуюся в ИС (начиная примерно со среднего школьного возраста), он должен сам прочитать, подписать и датировать Форму ИС наряду со своим законным представителем.

Существуют так называемые нетерапевтические медицинские исследования, участие в которых заведомо не принесет медицинской пользы для субъекта. Например, это исследования биодоступности или биоэквивалентности лекарственных средств. Такие исследования нужно проводить с участием субъектов, которые способны сами дать ИС и собственноручно подписать и датировать форму ИС. Однако существуют исключения, когда допустимо получение согласия законных представителей:

Кроме того, если нетерапевтическое медицинское исследование может быть проведено только с участием пациентов, а нездоровых добровольцев, то это должны быть пациенты, страдающие заболеванием, для лечения которого создается исследуемый препарат.

Возможны случаи, когда субъект исследования или его законный представитель не могут сами прочесть текст ИС. Тогда вовремя получения ИС должен присутствовать независимый свидетель, т.е. лицо, несвязанное никакими подчиненными отношениями с исследователем. Кроме того, присутствие свидетеля желательно в случаях, когда могут появиться сомнения, что ИС получено без принуждения и является действительно информированным – например, когда форму ИС подписывает очень пожилой или очень больной человек.

Исследователь (или его помощник) должен вслух прочитать информацию для пациента, объяснить непонятные моменты и ответить на вопросы. После этого субъект исследования должен вслух подтвердить свое согласие участвовать в клиническом испытании и собственноручно подписать и датировать форму ИС. Затем подписать и датировать форму ИС должны свидетель и врач, проводивший беседу с пациентом. Своей подписью свидетель удостоверяет, что вся необходимая информация была предоставлена пациенту, понята им, и он без принуждения дал свое согласие участвовать в медицинском эксперименте.

Протокол клинического испытания определяет процедуру получения ИС, в том числе форму, в которой должно быть получено ИС (письменно или устно). В современной международной исследовательской практике используется только письменное ИС или, в особых случаях, устное ИС в присутствии свидетеля, которое фиксируется в письменном виде (см. выше). Любые другие формы устного ИС не применяются, так как не дают возможности проверить не только соблюдение законности всех процедур, но даже сам факт получения согласия.

Существуют относительно редкие ситуации, когда можно включить пациента в исследование без ИС. Например, при исследовании лекарственного средства, применяемого в реанимационной практике, пациент может быть доставлен в клинику без сознания и без сопровождения родственников. Если протокол клинического испытания описывает возможность включения таких пациентов без ИС и это одобрено официальными инстанциями и ЭК, больного можно включить в исследование, но при первой же возможности необходимо информировать об этом либо самого пациента, либо его законного представителя. Узнав об исследовании, пациент должен решить, согласен ли он продолжать в нем участие, и если да, подписать форму ИС.

Кроме ИС, пациенту может предоставляться и другая письменная информация, которая может повлиять на его решение принимать участие в клиническом испытании. Это, например, листкипамятки для пациентов с описанием режима приема исследуемого препарата, рекламные материалы, распространяемые в средствах массовой информации для привлечения возможных участников и т.д. Все подобные документы должны предварительно получить одобрение ЭК.

Получение ИС, особенно если это делать с соблюдением всех правил, – процесс трудный и требующий достаточно много времени. Всегда могут появиться пациенты, которые, вначале согласившись, откажутся от участия в клиническом испытании после обстоятельной беседы с врачом. Но, потеряв этих пациентов для исследования, врач приобретет уверенность в том, что он действовал в интересах больного, а также честно выполнил требования к современным научным исследованиями свой профессиональный долг.

В соответствии с ICH GCP, раздел 6, протокол должен включать следующие положения.

До начала исследования протокол является документом, который позволяет официальным инстанциями ЭК оценить, адекватны ли научные цели предстоящего исследования и пути их достижения, соблюдаются ли права его участников.

В большинстве случаев в ходе клинического испытания исследуется либо незарегистрированный препарат, либо зарегистрированный препарат по новым показаниям, в новых дозировках или лекарственных формах. Поэтому официальные инстанции разрешают применять его только в исследовательских целях, у строго определенного количества пациентов и в соответствии с конкретными правилами. Протокол содержит описание всех условий использования незарегистрированного лекарственного средства и, по сути, выполняет те же функции, что и инструкция по применению для зарегистрированного препарата. Исследователь же, в свою очередь, несет ответственность за применение исследуемого препарата в точном соответствии с протоколом, утвержденным официальными инстанциями.

В ходе исследования протокол является подробным руководством для исследователя и монитора. Он позволяет унифицировать работу многих исследовательских центров, разбросанных по разным странами участвующим водном многоцен тровом международном исследовании. После окончания исследования протокол является основой для проведения статистического анализа и руководством для инспекторов в случае проверки клинического испытания.

Ответственность за разработку протокола несет спонсор исследования – обычно это фармацевтическая компания. Идея, лежащая в основе протокола, либо рождается внутри компании, либо приходит из медицинского сообщества.

Протокол большого исследования является плодом долгой (иногда 1,5–2 года) работы целого научного коллектива. В него входят как представители компании спонсора, так и внешние консультанты. В роли консультантов выступают ученые из той медицинской области, в которой планируется исследование. Во всех этапах разработки протокола, начиная с самых ранних стадий, принимают участие специалисты по биостатистике.

Врач может самостоятельно планировать научную работу. В таком случае разработка протокола становится его обязанностью.

Иногда в процессе исследования возникает необходимость чтото изменить в схеме его проведения – например, повысить или понизить дозу препарата, увеличить период наблюдения за пациентами, провести дополнительные обследования. Кроме того, может выясниться, что какиелибо положения протокола изложены несовсем корректно, и требуются разъяснения или уточнения. В таких случаях создаются дополнения/изменения к протоколу.

Дополнения/изменения оформляются в виде отдельного документа, который, как и основной (core) протокол, должен быть подписан представителями спонсора и исследователями. Его необходимо передать в официальные инстанции страны, где проходит исследование, и в ЭК. Официальные инстанции и ЭК должны в письменном виде дать свое разрешение на изменение протокола.

Если дополнения принимаются с целью срочно уменьшить риск для субъектов исследования, они вступают в силу немедленно, однако о них необходимо информировать официальные инстанции и ЭК. Такой же порядок (т.е. немедленное вступление в силу с последующим информированием официальных инстанций и ЭК) применим и для дополнений/поправок, которые затрагивают только административные аспекты исследования и не влияют на безопасность его участников (например, смена центральной лаборатории, в которую необходимо отправлять образцы).

Хорошо написанный протокол должен быть:

Протокол должен быть полностью лишен формальных ошибок и логических несоответствий между различными частями. Поэтому предварительный вариант протокола проходит несколько этапов проверки.

В ходе аудиторских проверок наиболее часто выявляются следующие ошибки, связанные с качеством протокола и его выполнением:

Протокол должен быть подписан представителями спонсора и исследователя. Со стороны исследователя протокол подписывают первый (главный) исследователь и иногда, по требованию спонсора, вторые исследователи и лица, непосредственно вовлеченные в работу с больными и заполнение исходной медицинской документации и материалов исследования. Чем больше исследователей подпишет протокол, тем лучше. Обычно протокол не подписывают сотрудники лабораторий и дополнительных служб, медицинские сестры (за исключением особых случаев, когда, например, медсестра лично отвечает за какойлибо аспект исследования).

Все дополнения/поправки к протоколу должны быть подписаны спонсором и исследователями. Если в процессе клинического испытания появляется новый исследователь, он также должен подписать протокол и все дополнения/поправки к нему.

Подписание протокола – не только формальный акт, который дает возможность спонсору передать исследователю исследуемый препарат. Подписывая протокол, исследователь выражает свое согласие не только назначать соответствующее лечение пациентам, следить за их состоянием и собирать необходимую информацию, но и выполнять требования GCP и компанииспонсора. Это очень важный пункт, так как далеко не все практические моменты отражаются в контракте; контракт обычно содержит ссылку на протокол, который определяет, например, такие чувствительные моменты, как права собственности на данные, правила публикации результатов исследования, необходимость сотрудничать с аудиторами и инспекторами, требования к хранению материалов исследования и т.д.

Несмотря навсе призывы к лаконичности, некоторые протоколы представляют собой документ объемом 100–150 страниц. Темне менее найдите в себе силы и время прочитать протокол до того, как принять решение участвовать в ис; следовании, и обязательно обсудите его с коллегами – потенциальными участниками исследования (вторыми исследователями, врачами функцио; нальной диагностики, врачами;лаборантами и т.д.). Если есть сомнения в том, что сможете выполнить все требования протокола, лучше отказаться от исследования и ждать других предложений. В этом случае вы потеряете только возможный гонорар за исследование, что намного лучше, чем, не справившись с исследованием, потерять не только деньги, но и репутацию.

Случается, что исследователи не изучают протокол заранее, а рассчитывают получить необходимую информацию на стартовом совещании либо, что еще хуже, разобраться вовсем походу исследования. Иногда на стартовом совещании, когда уже достигнута договоренность со спонсором, которого исследователь убедил, что выучил протокол практически наизусть, выясняется, что для инструментального обследования необходим прибор определенной модели (о чем было написано на соответствующей странице протокола), которого у исследователя нет; или биохимическая лаборатория исследовательского центра должна определять параметр, который она никогда не определяла. Вносить изменения в протокол на этой стадии спонсор, скорее всего, не будет. Во-первых, это долго – потребуется новый цикл согласований, на что уйдет много времени, которым все очень дорожат, а Во-вторых, бессмысленно – легче перераспределить пациентов в другие центры, где к изучению протокола подошли более внимательно. Исключение же из исследования центра, с которым уже заключено предварительное соглашение, не улучшает настроение ни спонсору, который должен искать новый центр, ни исследователю.

Так как идеального протокола не существует, при его внимательном изучении у хорошего исследователя непременно появляются вопросы. Намного предпочтительнее задать их до начала исследования – исследователь, получив ответы, сможет заранее оценить свои возможности. Кроме того, это может помочь спонсору внести необходимые разъяснения в протокол. Если времени до начала исследования достаточно, опытный ученыйисследователь может высказать свои предложения по изменению протокола, и, если это принципиальные замечания, спонсор может пойти на такие изменения.

Необходимо подчеркнуть, что выступать с предложениями имеет смысл только до того, как клиническое испытание началось. Изменить чтото, когда начался набор пациентов, крайне сложно, а все подобные попытки обычно встречают ответ: «Если вы не можете выполнить исследование в соответствии с таким протоколом, то не стоило за него браться».

Помимо официальной подписанной копии протокола, вложенной в файл исследования, необходимо иметь рабочие экземпляры для всех участников исследования. Можно попросить монитора привезти достаточное количество дополнительных копий. В этих рабочих копиях удобно делать пометки, более подробно разъясняющие тот или иной пункт, и закладки, которые помогут быстро найти раздел, к которому часто обращаются.

Можно сделать дополнительные копии важных страниц или выписки из них – полезно, например, иметь перед глазами критерии включения/исключения, график визитов, описание сложных процедур. Если протокол предоставлен на английском языке, а персонал не владеет им в совершенстве, стоит перевести на русский язык принципиальные моменты.

Подавляющее большинство ошибок, совершаемых исследователями, происходит изза недостаточного знания протокола и отсутствия желания еще и еще раз обращаться к нему в ходе клинического исследования. Поэтому лучше вначале потратить несколько часов на изучение протокола и выяснение всех нюансов, чем впоследствии несколько недель на исправление допущенных ошибок.

В клинических исследованиях существует два термина, которые определяют отступления от требований протокола: отклонения (protocol deviation) и нарушения (protocol violation).

Обычно под отклонениями от протокола понимают относительно небольшие расхождения между протоколом и реальным ходом исследования. Примерами могут служить отсутствие какоголибо второстепенного обследования (рентгенография грудной клетки при исследовании холестеринснижающего препарата), смещение визита пациента на небольшое время, пропуск нескольких дней приема препарата при длительном лечении.

К нарушениям протокола относят серьезные отклонения, которые могут поставить под угрозу правильность полученных данных. Чаще всего это нарушение критериев включения/исключения, неправильный прием исследуемого препарата, отсутствие обследований, являющихся основной переменной интереса, прием запрещенной сопутствующей терапии.

Некоторые авторы придерживаются других определений – «deviation» трактуется как неумышленное, а «violation» – умышленное отклонение от протокола. Даже ICH добавляет некоторую путаницу, определяя отступление от протокола как «devi ation» в руководстве по статистике и как «violation» – в правилах представления результатов клинических испытаний.

Принципиальным различием между отклонениями и нарушениями протокола является то, что данные пациентов с отклонениями протокола могут быть включены в анализ эффективности, а данные пациентов с нарушениями – нет; иногда их включают только в анализ безопасности.

Из этого не следует, что отклонения от протокола – не такая уж серьезная вещь. При значительном количестве отклонений в центре создается определенная «критическая масса», которая ставит под сомнение аккуратность исследователей и достоверность всех собираемых ими данных.

Зачастую очень сложно определить, является конкретный случай отклонением либо нарушением протокола. Решение должно быть принято совместно исследователем, монитором и биостатистиком.

Уменьшить количество отклонений и нарушений можно уже на этапе планирования исследования. Во-первых, спонсор должен создать хороший протокол, не содержащий положений, которые в принципе нельзя выполнить, и оставляющий допустимую свободу действий. Например, если в протоколе указано, что пациент должен нанести визитна 112-й день от начала исследования, это заранее создает почву для отклонений – понятно, что большинство пациентов в лучшем случае будут приходить со 110-го по 115-й день. Поэтому правильнее указать, что «пациент должен нанести визитна 112 ± 4-й день», если это допустимо. Кроме того, необходимо ограничить количество визитов, измерений и процедур темнеобходимым минимумом, который позволяет достичь целей исследования.

Во-вторых, спонсор должен тщательно отобрать исследователей и обучить их особенностям проведения конкретного исследования и правилам GCP.

В-третьих, спонсор и исследователи должны ставить перед собой реальные цели. Например, установить разумные сроки включения пациентов, так как слишком быстрый набор пациентов и связанные с этим спешка и перегрузка неминуемо приведут к снижению качества исследования и нарушениям протокола.

В-четвертых, исследователь должен иметь возможность незамедлительно связаться с монитором при возникновении проблем, а монитор должен обладать достаточной квалификацией и ответственностью, чтобы дать необходимые разъяснения.

Если ошибка все же произошла (а не ошибается лишь тот, кто ничего не делает), необходимо точно зафиксировать в материалах исследования истинное положение дел и сразу же информировать монитора. Спонсор после консультации с исследователем в каждом конкретном случае принимает решение – исключить пациента или оставить в исследовании, назначить дополнительное обследование и т.д.

Гораздо хуже не только совершить ошибку, но и пытаться ее скрыть. Это подорвет доверие ко всей работе исследовательского центра, что грозит намного более неприятными последствиями.

Бывают ситуации, когда исследователь не только имеет право, но даже обязан отступить от требований протокола. Речь идет о тех моментах, когда под угрозой находится здоровье и благополучие субъекта исследования – например, пациенту по медицинским показаниям необходимо срочно назначить лечение, запрещенное условиями протокола. В таких случаях врач должен действовать исключительно в интересах пациента, принимая во внимание то, что права субъекта и этические нормы имеют абсолютный приоритет над научными изысканиями. Обо всех случаях отступления от протокола по медицинским показаниям также необходимо незамедлительно информировать монитора и ЭК.

Точное выполнение протокола абсолютно необходимо для любого клинического испытания. Как пишет председатель рабочей группы аудиторов Европейского форума по GCP P. Therasse, «протокол подобен рецепту – ему необходимо точно следовать, чтобы получить реальные данные для анализа и отчета и гарантировать соблюдение правил Good Clinical Practice». Какието требования протокола не являются необходимыми для лечения пациента, но могут быть жизненно важными для целей исследования. Это и отличает исследовательский проект от обычной медицинской практики.

В соответствии с ICH GCP (п. 1.11), «ИРК – это отпечатанный на бумаге, магнитооптический или электронный документ, специально разработанный для сбора всей требуемой протоколом информации о каждом субъекте исследования и передачи этой информации спонсору».

Некоторые фармацевтические компании используют несколько другую терминологию. Форма, в которую исследователь от руки вносит данные пациентов, иногда называется «Worksheet» или «Workbook» (рабочая тетрадь). Данные из этой формы переносятся в компьютерную базу данных, а термин «Case Report Form» используется для обозначения отпечатанного на принтере документа, отражающего содержание этой базы данных для каждого пациента. Мы будем использовать термин «ИРК», имея ввиду рабочий документ исследователя, в который он непосредственно вносит информацию о пациенте и затем передает этот документ спонсору.

Иногда исследователю приходится заполнять другие документы, содержащие данные пациентов, – опросники, анкеты и т.д., а самим пациентам – дневники. Правила работы с этими документами принципиально не отличаются отправил работы с ИРК. В последнее время все большее распространение получают электронные ИРК, когда информация вносится исследователем непосредственно в компьютер (см. главу 16).

Кто создает ИРК

Обычно ИРК, как и протокол, разрабатывает спонсор клинического испытания. ИРК формируется на основании протокола исследования, с использованием стандартных блоковзаготовок. В создании ИРК, кроме клиницистов, обязательно должны принимать участие специалисты, отвечающие за обработку данных.

Когда карта разработана, полезно ее «протестировать», т.е. попросить клинициста заполнить ее либо на вымышленного пациента, либо на основании реальной истории болезни. Лучше всего это сделать в тех центрах, где пройдет исследование.

Объем собираемых данных

Объем информации, который предполагается собрать, должен быть оптимальным. Он должен быть достаточным, чтобы достичь целей исследования и не пропустить важные находки, которые невозможно былопредсказать заранее. Для этого следует предусмотреть возможность отметить в ИРК наблюдения, которые не требуются протоколом, но являются, по мнению исследователя, важными. С другой стороны, собрав лишние данные, мы сделаем более трудоемким процесс последующей обработки и анализа.

Язык

В международных исследованиях применяются ИРК на английском языке; все записи в них также должны быть на английском. Использование карты на русском языке в таких исследованиях нежелательно – это порождает много проблем, связанных с интерпретацией, переносом и обработкой данных. Поэтому условием участия клиники в международном проекте является знание персоналом английского языка в объеме, достаточном для заполнения ИРК. Иногда карта может содержать вопросники, которые заполняют непосредственно пациенты. В данном случае эти модули ИРК переводятся на русский язык; перевод должен быть одобрен разработчиками ИРК. Русскоязычный аналог английской ИРК может быть создан для помощи исследователям, но не для внесения в него информации.

При проведении локальных исследований ИРК на русском языке вполне допустимы. Но независимо от языка термины, предложения и структура ИРК должны быть простыми и понятными для исследователя и его помощников.

Последовательная и параллельная структуры

Пример последовательной регистрации данных – регистрация по визитам. Водном разделе ИРК размещаются все обследования, которые следует выполнить в ходе конкретного визита. Преимуществом является удобство заполнения – вся информация, полученная вовремя одного визита, вносится в один раздел ИРК. При этом меньше вероятность чтолибо упустить. Однако проследить динамику того или иного показателя в ходе исследования сложно, так как относящиеся к разным визитам значения одного итого же параметра (например, артериального давления) разбросаны по всей ИРК.

При параллельной регистрации для каждого показателя создается один раздел (например, «Сопутствующая терапия»), куда заносятся данные всех визитов. Часто такие модули ИРК носят название «бегущие» (running).

Поскольку оба подхода имеют свои «за» и «против», обычно используется комбинированная структура ИРК, т.е. когда одни данные регистрируются последовательно, а другие параллельно. Информация о сопутствующих заболеваниях или сопутствующей терапии в процессе исследования может регистрироваться по параллельному принципу (в так называемых сводных формах). Так удобно регистрировать, например, выдачу и возврат исследуемого препарата. При этом целесообразно на соответствующей странице визита сделать ссылку на сводную форму (см. пример 1).

Формализация ответов

Результаты обследований могут заноситься в ИРК либо в виде произвольной записи, либо путем выбора соответствующего ответа из заранее составленного списка (так называемые формализованные ответы). Формализованные ответы упрощают процесс обработки данных и позволяют избежать лингвистических и смысловых трудностей, особенно при многоцентровых международных исследованиях. Формализованные и неформализованные ответы приведены в примерах 2 и 3.

Чтобы при формализованных ответах не упустить важную информацию, непредусмотренную заранее, вносят поле для произвольной записи (пример 4).

Формализованные ответы обычно фиксируются в виде полей, которые необходимо отметить (так называемых checkbox, см. примеры выше), или в виде цифр, которые соответствуют определенным ответам из списка. Желательно предусмотреть как можно больше возможных ответов (в разумных пределах), в том числе ответ, который следует отметить, если данные отсутствуют или исследование непроводилось.

Формализованные ответы – градация симптомов

Для градации симптома по его выраженности желательно применять шкалы – например, 4-балльную шкалу (симптом отсутствует, слабо выражен, умеренно выражен, ярко выражен). Шкала в примере 5 позволяет не только отметить наличие симптома, но и дать его оценку.

Желательно водном исследовании для всех симптомов придерживаться одной и той же последовательности возможных ответов, например 0 – симптом отсутствует, 3 – ярко выражен (т.е. «по возрастающей»).

Формализованные ответы – интервалы и периоды

Представьте, что на вопрос «Сколько сигарет пациент в среднем выкуривает вдень?» исследователь должен отметить один из следующих вариантов: «Ни одной», «1–2», «3–5», «более 5». Если исследование проходит у взрослых мужчин с хроническим бронхитом, ясно, что большинство ответов попадет в последнюю категорию. Поэтому правильнее было бы установить другие интервалы, например «Ни одной», «1–5», «6–10», «11–15», «16–20», «Более 20», особенно если выяснение зависимости течения заболевания от количества выкуриваемых сигарет является основной целью исследования. Это еще одна причина, по которой к разработке ИРК должны привлекаться клиницисты и биостатистики, которые могут предсказать наиболее возможные варианты распределения.

Формализованные ответы – определенность

Структура ответов должна оставлять минимум пространства для неопределенности. Рядом с возможным ответом «Да» должен быть ответ «Нет». Если на вопрос «Было ли проведено обследование?» присутствует только возможный ответ «Да» и исследователь его не пометил, то это может означать, что либо исследователь выполнил обследование, но забыл заполнить поле, либо обследование вообще не выполнено.

Источники информации

Одна и та же информация – например, о перенесенных заболеваниях – может быть получена из объективных (амбулаторная карта) или субъективных (сам пациент или его родственники) источников. Соответственно, ценность этой информации будет разной. Поэтому желательнопредусмотреть поля или коды, определяющие источник сведений, – например, «Подтверждено документально» или «Со слов пациента».

Кодирование

Для введения информации о сопутствующей терапии, перенесенных и сопутствующих заболеваниях, а также для многих других показателей не всегда возможно использовать формализованные ответы. Это порождает определенные сложности. Неформализованная запись из ИРК должна быть перенесена в компьютер полностью, с сохранением пунктуации и орфографии. Но при обработке данных с помощью компьютерных программ «инфаркт миокарда» и «миокардиальный инфаркт» будут восприниматься как совершенно разные понятия. Поэтому предварительно проводится кодирование информации, т.е. присвоение диагнозам, названиям препаратов и т.п. оговоренных заранее стандартных терминов или кодов. Рядом с полем для неформализованной записи может размещаться дополнительное поле, в которое сам исследователь или медицинский эксперт в центре обработки данных вписывает соответствующий код или термин.

Результаты лабораторных анализов

В разделе лабораторных тестов предусмотрены следующие поля (для каждого показателя): собственно результат, единицы измерения и интерпретация результата исследователем – в пределах нормы, клинически незначимое отклонение от нормы, клинически значимое отклонение от нормы.

Регистрация времени

При регистрации времени применяется 24-часовая шкала (в англоязычной литературе иногда используется термин «military time»). По мере возможности следует регистрировать абсолютное (астрономическое) время (пример 6).

Формулировка «через какое время (час, мин) после введения препарата отмечено снижение АД?» представляет собой регистрацию относительного времени. Однако при расчете временного интервала между точками абсолютного времени вероятность ошибки гораздо ниже (особенно при применении программных методов обработки данных), чем при фиксации исследователем относительного времени.

Формат даты

Запись «01.02.06» европейцы понимают как 1 февраля 2006 г. (формат даты – день, месяц, год), а американцы – как 2 января 2006 г. (месяц, день, год). Поэтому в ИРК должно быть зафиксировано, какой формат даты следует использовать. Наиболее рационально использовать смешанный формат – «01FEB06».

Регистрация цифровых значений

Для регистрации цифровых значений лучше использовать ячейки без верхней границы, чтобы не перепутать цифры 1 и 7, 3 и 5. Если числовое значение выражается нецелым числом, а десятичной дробью, желательно заранее предусмотреть разделительный знак – запятую или точку (пример 7).

Оформление страниц

Рекомендуется, чтобы каждая страница ИРК содержала номер протокола или исследования (возможно также название исследования или название исследуемого препарата), номер исследовательского центра, название компании спонсора, номер страницы (желательно в формате «стр. 8 из 35»), номер или название раздела ИРК (например, Визит 1), номер пациента в исследовании (напечатанный заранее или вписанный исследователем) и иногда инициалы пациента. Эта информация позволяет идентифицировать любую страницу даже в том случае, если она выпала из ИРК. В каждом разделе (при необходимости – на каждой странице) оставляют место для комментариев и подписи исследователя.

На титульной странице каждого раздела (например, Визита 4) желательно перечислить все формы и страницы, которые необходимо заполнить вовремя этого визита. Каждой форме или странице в списке может соответствовать поле (checkbox), которое нужно пометить после заполнения соответствующей формы (страницы).

Инструкции по заполнению ИРК

Полезно внести в ИРК инструкции по ее заполнению, которые могут относиться как ко всей ИРК, так и к отдельным разделам, обследованиями тестам. Чтобы инструкции обращали на себя внимание, их печатают другим шрифтом (например, курсивом, подчеркнутым), помещают в отдельную рамку или печатают рядом, на противоположной странице.

Таким образом, разработка ИРК является крайне важным элементом клинического испытания. Хорошо составленная ИРК отвечает следующим требованиям:

Оформление ИРК должно упрощать ее заполнение, проверку, последующее чтение и ввод данных.

Исходные документы и ИРК

Исходными (первичными) документами называют оригинальные документы, данные и записи – обычно это истории болезни, амбулаторные карты, бланки с результатами анализов, рентгеновские пленки, ленты ЭКГ и т.д. Обычно врач вначале делает записи в официальных медицинских документах пациента, а затем переносит информацию в ИРК. Этот подход считается более надежным, так как меньше вероятность того, что, если исследователь умышленно захочет изменить данные, он внесет их в официальные документы. Однако возможен вариант, прикотором исследователь сразу вносит данные в ИРК. В этом случае до начала исследования должно быть составлено соглашение о первичной документации, определяющее, что будет считаться первичной документацией для некоторых данных (пример: «физический осмотри тест с 6минутной ходьбой будут регистрироваться сразу в ИРК»).

Кто заполняет и подписывает ИРК?

Карты должны быть подписаны человеком, непосредственно их заполнившим. Для идентификации лица, подписавшего карту, в документации исследования должна находиться форма по распределению обязанностей между сотрудниками исследовательского подразделения с именами, инициалами, обязанностями и образцами подписей персонала. Обычно ИРК заполняют врачиисследователи. Допустимо, чтобы информацию в ИРК переносили предварительно проинструктированные исследователем медицинские сестры или лаборанты. Многие исследовательские центры имеют специально подготовленный штат сотрудников, обязанностью которых является перенос данных в ИРК из исходной документации пациента. Однако ответственность заданные все равно несет врачисследователь. Он должен проверить и подписать ИРК после того, как с картой работал средний медицинский персонал.

Перед началом исследования необходимо уточнить, должен ли подписывать карты первый (главный, основной) исследователь. Иногда первый исследователь подписывает только страницы ИРК с итоговой информацией о пациенте, т.е. где зарегистрированы дата и причина его завершения участия в исследовании и компьютерные распечатки базы данных, подтверждая этим правильность данных и принимая ответственность за них.

бщие требования

ИРК должны заполняться разборчивым почерком, черными чернилами. Использование чернил другого цвета нежелательно, так как они имеют более низкий контраст прикопировании. Нельзя использовать карандаш.

Все требуемые поля должны быть заполнены или помечены, навсе вопросы должны быть даны ответы. Если ни один из предложенных формализованных ответов не подходит, нельзя оставлять вопросоткрытым – следует ответить на него в разделе «Комментарии». Если поле оставлено пустым, это можно понять как:

При заполнении полей можно использовать следующие сокращения:

Даты на странице ИРК

Иногда одна страница ИРК заполняется в течение нескольких дней. Если на странице существует только одно поле для даты ее заполнения, вносят либо дату, когда начато заполнение страницы, либо дату, когда заполнение завершено. Это должно быть отражено в инструкциях по заполнению ИРК и применимо для всех страниц.

Внесение исправлений

Исправления в ИРК вносятся следующим образом: необходимо аккуратно перечеркнуть неверную запись одной чертой так, чтобы первоначальную запись возможно было прочитать, рядом внести правильные значения, поставить дату внесения исправлений и инициалы. Инициалы необходимы для того, чтобы идентифицировать человека, сделавшего исправление.

Правила GCP требуют объяснить причину исправлений. Обычно это делается в разделе «Комментарии» или на специальном листе, приложенном к ИРК. При следовании этому правилу нужно руководствоваться здравым смыслом – вряд листоит чтото объяснять, когда случайно внесенный год «2006» исправлен на «2007». Однако если исправленные данные принципиально отличаются от внесенных ранее (например, даются совершенно разные трактовки одного итого же наблюдения), это требует объяснений. Многие компании предлагают специальные коды для причин исправлений. Значения этих кодов приводятся в инструкции по заполнению ИРК. Код обычно вносится в ИРК рядом с правильной записью.

Недопустимо стирать резинкой, подчищать, замазывать чернилами или белым корректором старую запись. Ранее внесенные сведения должны оставаться читаемыми.

Соблюдение конфиденциальности

По правилам GCP, информация, позволяющая идентифицировать субъекта исследования, не должна уходить из исследовательского центра. Поэтому в ИРК нельзя использовать имена пациентов – только инициалы. Некоторые фармацевтические компании используют идентификацию субъектов исследования только по номерам. Это простое и известное правило иногда непреднамеренно нарушается. Например, к копии ИРК, которая затем передается спонсору, подшивается копия анализа с фамилией пациента, на ИРК делаются карандашные пометки или приклеиваются листочки с именами, помогающие найти карту при повседневной работе и т.д. В этом случае при отправке страниц ИРК спонсору нужно не забывать удалять имеющиеся на них записи, позволяющие идентифицировать личность субъектов исследования.

Обращение с ИРК

ИРК вместе с протоколом клинического испытания и, желательно, инструкцией по ее заполнению должна быть предоставлена исследователю до начала клинического испытания. Исследователь должен иметь возможность подробно изучить ИРК и уточнить все вопросы по регистрации данных.

ИРК существует как минимум в двух экземплярах. Один экземпляр находится в исследовательском центре, второй передается спонсору для обработки. В настоящее время чаще всего используются самокопирующиеся карты, в которых внесение записей на одну страницу автоматически копируется на одну или две других, иногда разного цвета. Стержень авторучки или фломастера должен быть достаточно тонкими твердым, чтобы обеспечить хорошее копирование. Поэтому лучше не использовать фломастеры с мягким стержнем.

После проверки монитором копии страниц отделяются от оригиналов. Один экземпляр остается в центре, другой (другие), в том числе оригинал, передается спонсору. Можно ксерокопировать карты, но это лучше делать в исследовательском центре. Если единственный экземпляр будет увезен монитором для копирования и исчезнет либо будет поврежден, это приведет к большим проблемам. ИРК должна быть подшита таким образом, чтобы а) исключить потери листов, б) листы не повреждались при транспортировке и в) быть удобной для обращения и заполнения. Лучше всего подшивать ИРК в отдельную плотную папку с разделителями по визитами блокам.

ИРК необходимо хранить в безопасном месте в течение срока, согласованного со спонсором.

В заключение необходимо еще раз напомнить, что вся основная информация, внесенная в ИРК, должна подтверждаться записями и результатами обследований и анализов, находящимися в официальных исходных медицинских документах пациента (история болезни, амбулаторная карта и т.п.). Как указывал директор Брук вудской международной академии исследований в области здравоохранения D. Hutchinson, «что не записано, то не сделано».

Первичными медицинскими документами прежде всего являются оригинальные медицинские документы пациента, которые используются в рамках обычной медицинской практики. В России это история болезни и амбулаторная карта, формы которых утверждены Министерством здравоохранения РФ. Эти документы у конкретного пациента существуют до начала исследования и будут вестись после его окончания. Записи в истории болезни или амбулаторной карте представляют собой свободный текст, в хронологическом порядке описывающий изменения в состоянии больного. Каждая запись имеет дату и подписана лицом, который внес эти сведения.

В российской практике клинических исследований существует серьезная проблема – амбулаторные карты хранятся на руках у пациентов. Монитор не может получить к ним доступ даже в ходе исследования, а шансы аудиторов увидеть карты после его окончания стремятся к нулю. Поэтому для целей исследования заводят специальные амбулаторные карты, которые хранятся у исследователя. Как бы мы ни ссылались на особенности организации медицинской помощи в России, все понимают, что в большинстве случаев эти карты являются искусственными документами, созданными для целей конкретного исследования и внешне имитирующими оригинальные документы пациентов. Это понятно хотя бы потому, что записи в них начинаются в лучшем случае за несколько дней до назначения исследуемого препарата. Однако другого выхода нет, и существуют пути минимизировать возможные неприятные последствия: такая карта должна содержать максимально подробную и официально заверенную выписку из оригинальной карты; карту необходимо зарегистрировать в соответствующем журнале лечебного учреждения, получить официальный номер и поставить штамп – при желании аудиторы смогут ознакомиться с этим журналом; внести информацию о клиническом исследовании в оригинальную карту. После завершения участия пациента в исследовании врачисследователь также должен сделать выписку для его оригинальных медицинских документов, если сам пациент не возражает против этого. Выписка должна содержать сведения о том, что пациент принимал участие в клиническом исследовании в определенный промежуток времени и получал определенную терапию. Также данная выписка может содержать рекомендации по дальнейшему лечению пациента. Оригинал данной выписки выдается пациенту на руки, а копия хранится в первичной медицинской документации исследования.

Кроме того, в качестве первичных медицинских документов раньше иногда выступали специальные формы, разработанные для конкретного исследования (trial specific forms). Они построены таким образом, что «заставляют» врача собирать именно ту информацию, которая необходима при этом визите пациента: содержат вопросы, которые необходимо задать больному, и место для ответов на них, имеют поля для внесения сведений о частоте дыхания, количестве приступов головной боли и т.п., т.е., по сути, являются подобием ИРК. Эти формы являются тем самым первичным носителем визуализированной информации, причем существенная часть этой информации не собирается в условиях обычной медицинской практики, а необходима только для клинического испытания. На первый взгляд, использование такой первичной документации имеет одни плюсы – исследователь может не бояться, что он забудет выполнить необходимое обследование или расспросить пациента о важных для целей исследования подробностях его самочувствия. Однако излишняя «алгоритмизация» поведения исследователя приобщении с пациентом может привести к тому, что врач пройдет мимо существенной информации, которая может быть напрямую не связана с основными переменными интереса, но имеет значение для результатов исследования или, что еще более важно, для оценки медицинского состояния пациента. Кроме того, использование любых искусственных форм вызывает у аудиторов подозрения в «искусственности» содержащихся в них данных, и эти подозрения, к сожалению, не всегда являются беспочвенными. Поэтому использования таких форм следует избегать.

Исключением служат дневники пациента, созданные для целей исследования. Пациенты сами вносят в них информацию о своем состоянии. Такие дневники считаются исходными медицинскими документами, и их использование вполне допустимо.

Первичная медицинская документация должна содержать как минимум следующие сведения.

Кроме того, имеют значение следующие моменты:

ICH GCP содержит следующие указания для исследователя относительно хранения основных материалов исследования, в том числе первичных медицинских документов (п. 4.9.5): «Документы должны храниться как минимум 2 года с момента последней регистрации продукта в регионе ICH при отсутствии заявок на регистрацию, находящихся на рассмотрении в регионе ICH, или как минимум 2 года после формального решения о прекращении разработки исследуемого препарата. Документы должны храниться дольше, если это требуется официальными инстанциями или если этого требует спонсор. Обязанностью спонсора является информировать исследователя (исследовательский центр) о том, что хранить документацию больше ненужно».

Это одно из самых противоречивых и трудновыполнимых на практике положений ICH GCP. Во-первых, в любой момент в течение всего срока нахождения препарата на рынке (а это могут быть десятки лет) спонсор может принять решение о регистрации продукта на новом рынке, его перерегистрации или регистрации по новым показаниям, причем необязательно в регионе ICH GCP, и использовать для этой регистрации или перерегистрации результаты проведенных когдато исследований. Спонсоры в большинстве случаев не могут быть уверены в том, что эта регистрация продукта – последняя, и материалы этих исследований больше никогда не будут использоваться. Это продиктовано маркетинговыми причинами – любой препарат может когданибудь обрести «второе дыхание». В принципе, это касается даже решения о прекращении разработки нового лекарственного средства – никто не поручится за то, что это средство никогда не возродится снова, например по другим показаниям или в комбинации. Другими словами, срок «через 2 года оттого, что может никогда непроизойти», очень неопределенный. Во-вторых, исследователь не может знать о планах спонсора регистрировать или перерегистрировать препарат, поэтому в любом случае он должен ждать разрешения уничтожить материалы исследования. И если даже спонсор решит такое разрешение разослать, то через 10–15 лет после окончания исследования разыскать исследователей и материалы исследования очень сложно. В-третьих, непонятно, что делать с материалами исследований IV фазы. Если препарат старый и везде давно зарегистрирован, то получается, что материалы такого исследования хранить ненужно вообще.

Тем не менее выполнять требования по архивированию первичных медицинских документов необходимо. И если бы речь шла только об оригинальных документах (официальных амбулаторной карте и истории болезни), проблема не была бы такой сложной, так как они хранятся в архивах медицинских учреждений в течение десятилетий. Однако почтив каждом исследовании к числу первичных документов относится некоторое количество дополнительных материалов (дневники пациентов, подписанные формы информированных согласий). Поэтому для организации архивирования материалов исследования можно порекомендовать следующее.

В любом случае материалы должны храниться: а) вместе с ограниченным доступом; б) в помещении, которое круглосуточно охраняется или оборудовано охранной сигнализацией; в) с соблюдением условий противопожарной безопасности; г) с соблюдением условий окружающей среды. Условия окружающей среды должны быть следующими: для бумажных документов – температура 13–18°С, влажность 55–65%; магнитные носители – температура 18–20°С, влажность 35–45%; рентгеновские пленки – температура 10–18°С, влажность 35–45%.

Проблемы с надлежащим хранением материалов исследований – одни из самых распространенных в исследовательских центрах Европы. Поданным Sheila N. LinderCiccolunghi, руководителя отдела контроля качества компании F. Hoffmann La Roche, результаты проверок хранения материалов 32 исследований через 1–3 года после их окончания обнаружили нарушения в 82% европейских центров при полном отсутствии этих проблем (0%) в клиниках США. Невозможность обнаружить какиелибо материалы исследования после его окончания для проверки официальными инстанциями может поставить крест на его результатах.

Основные определения согласованы 30 рабочими группами Международного центра ВОЗ по мониторированию лекарств (Уппсала, Швеция).

Нежелательное явление (adverse event) – любое неблагоприятное изменение в медицинском состоянии пациента или субъекта клинического исследования, получающего фармацевтический продукт, независимо от причинной связи с этим лечением. Таким образом, нежелательное явление – это:

Для любого препарата существует отношение риск/польза, и определение этого отношения, по сути, и является основной задачей научных исследований лекарства. Риск определяется частотой возникновения нежелательных лекарственных реакций, присущих данному препарату, и их тяжестью. Чем тяжелее нежелательная лекарственная реакция, тем меньше частота ее возникновения, которую можно признать допустимой. Например, сухость во рту в 1 из 100 случаев – это одно, а 1 отек Квинке на 100 пациентов – совсем другое. Риск взвешивается по отношению к пользе от применения лекарства, которая, в свою очередь, оценивается на основании эффективности лечения и серьезности заболевания. Три случая прогрессирующей алопеции на 100 терапевтических курсов вряд ли приемлемы для препарата, предназначенного для лечения гастроэзофагеального рефлюкса, однако, может быть, допустимы для эффективного онкологического средства. Руководитель медицинской службы Англии сэр Кеннет Калман в 1996 г. предложил следующую классификацию риска возникновения нежелательной лекарственной реакции:

Следует подчеркнуть, что регистрации в клинических исследованиях подлежат абсолютно все неблагоприятные изменения в медицинском состоянии пациента, несмотря на то, что на первый взгляд они не имеют никакой связи с приемом исследуемого препарата. Делов том, что сведения о некоторых редко встречающихся реакциях на препарат можно получить только тщательно проанализировав массу сведений о медицинском состоянии большого числа пациентов, принимавших интересующее лекарственное средство. Например, на рубеже 70–80х годов XX века на рынок вышел новый антибиотик из группы фторхинолонов. В течение первого года продаж препарата было отмечено, что у принимающих его пациентов увеличивается частота травм, особенно в быту. Казалось бы, какая может быть связь между падением на лестнице и приемом антибиотика? Если бы все врачи рассуждали таким образом и не сообщали бы о подобных случаях в официальные инстанции, препарат, может быть, до сих пор продолжал бы оставаться на рынке. Оказалось, что лекарство вызывает кратковременную преходящую гипогликемию с быстрой потерей сознания, которая сопровождалась падениями или вела к другим травматичным обстоятельствам. Изза небольшой частоты встречаемости обнаружить явление клинически на стадии исследований не удалось, как не удалось и определить его лабораторно вследствие кратковременности периода гипогликемии.

Появление неблагоприятных симптомов должно быть непреднамеренным. Например, раньше для лечения некоторых инфекционных заболеваний применяли препараты, вызывающие быстрое и существенное повышение температуры тела (гипертермию). В обычной медицинской практике гипертермия, без сомнения, была бы отнесена к нежелательному явлению, однако при использовании пирогенных веществ ее развитие является преднамеренным.

В большинстве случаев отклонения в лабораторных показателях относят к нежелательным явлениям, если эти изменения являются клинически значимыми. Для каждого лабораторного показателя должен быть установлен предел этой клинической значимости, т.е. степень отклонения (например, в 2 раза, на 30% и т.п.).

Очень важно, чтобы до включения в клиническое исследование врачисследователь тщательно обследовал пациента и внес в его первичные медицинские документы и ИРК сведения об имеющихся сопутствующих заболеваниях с указанием их тяжести. Если наличие сопутствующего заболевания будет зарегистрировано в ходе исследования, о нем необходимо сообщать как о нежелательном явлении, что исказит в негативную сторону данные о безопасности препарата.

Основные источники сведений о нежелательных явлениях

Основными источниками сведений о нежелательных явлениях являются:

Если в промежутке между визитами в исследовательский центр пациент обращался за медицинской помощью в другое лечебное учреждение, следует приложить максимум усилий для получения полной и достоверной письменной информации из этого лечебного учреждения. Например, больной может быть госпитализирован для резекции желудка по поводу прободной язвы, а после операции у него наблюдался приступ стенокардии. Об операции он наверняка сообщит исследователю сам (главное по значимости событие для пациента), а об имевших место вторичных проблемах, возможно, нет, хотя каждое из них может представлять собой такое же серьезное нежелательное явление, что и прободение язвы.

Информацию о нежелательном явлении можно внести в форму регистрации нежелательных явлений либо в виде описания отдельных симптомов или синдромов (например, «повышение температуры», «головная боль», «повышенная утомляемость»), либо в виде диагноза (например, «грипп»). Каждый из этих подходов имеет преимущества и недостатки. С одной стороны, описание большого количества симптомов, каждый из которых расценивается как нежелательное явление, требует времени и разбивает цельную клиническую картину на фрагменты. С другой стороны, указывая только нозологию, можно «замаскировать» неблагоприятное действие препарата. Понятно, что вирусы, а не исследуемый препарат вызывают грипп, однако головная боль может являться как симптомом этого гриппа, так и нежелательной лекарственной реакцией. Кроме того, отек легких (как состояние) или одышка (как симптом этого отека) имеют принципиально разное значение для оценки безопасности лекарственного средства.

Виды нежелательных явлений

Среди всех нежелательных явлений выделяют несколько особых групп:

Серьезные нежелательные явления (serious adverse events)

К серьезным нежелательным явлениям относятся: а) смерть; б) состояние, угрожающее жизни; в) состояние, требующее госпитализации или продолжения текущей госпитализации; г) состояние, приводящее к стойкой или значительной утрате трудоспособности (дееспособности); д) появление дефекта развития; е) другое значимое с медицинской точки зрения событие.

Смерть пациента по любой причине (даже, например, насильственная смерть с криминальными мотивами), безусловно, относится к серьезному нежелательному явлению. Клиническая смерть, закончившаяся успешной реанимацией, относится к состояниям, угрожающим жизни. Вообще, к состояниям, угрожающим жизни, относят обстоятельства, когда действительно имелась непосредственная угроза жизни пациента, которая была устранена соответствующим вмешательством. К таким состояниям можно отнести, например, сильное кровотечение с потерей сознания, которое, не будучи остановленным, привело бы к смерти пациента, или развитие астматического статуса с выраженным удушьем и гипоксией. В то же время события, которые могли бы при их неблагоприятном развитии привести к угрозе жизни пациента, но не стали развиваться таким образом, к угрожающим жизни состояниям не относят. Например, тяжелую пневмонию, если не было непосредственного риска того, что пациент может погибнуть в ближайшее время, не следует относить к этой категории, несмотря на то, что такое заболевание при неблагоприятной динамике может представлять угрозу жизни.

Плановые госпитализации, предполагавшиеся до включения пациента в исследование, также не относят к серьезным нежелательным явлениям. В первичных медицинских документах должна присутствовать запись о том, что такая госпитализация планируется. Также к серьезным нежелательным явлениям не относят, например, госпитализации для косметических операций. Неоднозначна ситуация с так называемыми госпитализациями (или продлениями пребывания в стационаре) по социальным причинам. Речь идет о ситуациях, когда тяжесть состояния позволяет пациенту получать лечение дома, однако изза отсутствия соответствующей медицинской помощи больной госпитализируется. Чтобы не относить такую госпитализацию к серьезным нежелательным явлениям, в первичной медицинской документации пациента должно содержаться подробное объяснение причин его помещения в стационар, с четким указанием того, что не тяжесть состояния больного явилась основанием для госпитализации. Однако мнение аудиторов и инспекторов на этот счет может не совпадать с мнением врачаисследователя, поэтому возможным выходом из такой ситуации может быть всетаки сообщение о серьезном нежелательном явлении (госпитализации), но с приведенными выше комментариями. В этом случае ответственность за то, рассматривать ли такой случай как серьезное нежелательное явление, будет лежать на соответствующем отделе компа нииспонсора или на официальных инстанциях.

Также неоднозначной может быть и трактовка «значительной» утраты трудоспособности или дееспособности. Значительной утратой трудоспособности может считаться неспособность выполнять свои профессиональные обязанности, что в российской медицинской практике подтверждается выдачей больничного листа. Сложнее с понятием значительной утраты дееспособности. Обычно этот термин применяется для неработающих лиц и подразумевает невозможность выполнять привычные работы поведению хозяйства или ухаживать за собой. Определить развитие такого состояния можно путем подробного расспроса больного.

В подавляющем большинстве клинических исследований запрещено участвовать беременным, а женщины детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции. Однако если пациентка всетаки забеременеет вовремя приема исследуемого препарата, необходимо проследить развитие беременности до ее разрешения. Если новорожденный будет страдать дефектом развития, это следует расценить как серьезное нежелательное явление.

Под определение серьезного нежелательного явления может попасть любое значимое сточки зрения врачаисследователя медицинское событие. Данная категория введена для того, чтобы не ограничивать выбор врача узким перечнем формальных определений в многообразии медицинских ситуаций. Поэтому если исследователь считает, что развившееся у пациента состояние заслуживает особого внимания, хоть и не попадает под перечисленные выше критерии серьезного нежелательного явления, он может сообщить о нем как о серьезном нежелательном явлении.

Нежелательная лекарственная реакция (adverse drug reaction)

Это все неблагоприятные реакции и непреднамеренные реакции организма на препарат, принятый (введенный) в любой дозе. Причинная связь между препаратом и нежелательным явлением должна быть как минимум вероятной, т.е. не может быть исключена. Другими словами, о нежелательной лекарственной реакции как о частном случае нежелательного явления следует говорить, когда с большой долей вероятности это нежелательное явление вызвано приемом исследуемого препарата.

Существует несколько способов определить (естественно, не претендуя на абсолютную достоверность), связано ли неблагоприятное с медицинской точки зрения событие с приемом лекарства. Во-первых, это сравнительная частота события улиц, не принимающих и принимающих препарат. Во-вторых, реакция организма на отмену и повторное назначение исследуемого препарата. Если нежелательное явление исчезло после отмены и вновь появилось после повторного назначения лекарственного средства, скорее всего, речь идет о нежелательной лекарственной реакции. Обработав данные наблюдений за большим числом пациентов, фармацевтические компании относят часть выявленных нежелательных явлений к нежелательным лекарственным реакциями вносят эту информацию в материалы о препарате (брошюру исследователя – до регистрации, инструкцию к препарату – после выхода лекарственного средства на рынок).

Иногда встречается термин «побочный эффект» препарата (side effect). Некоторые считают термины «нежелательная лекарственная реакция» и «побочный эффект» синонимами. Другие считают, что побочный эффект – это «другое известное действие» препарата, которое не является неблагоприятным для конкретного пациента. Например, сонливость у принимающих антигистаминные средства – неблагоприятное событие. Однако димедрол в России активно использовался в качестве снотворного средства как раз вследствие своего «второго действия». Мы предлагаем использовать термин «нежелательная лекарственная реакция», так как в международных документах, регулирующих порядок проведения клинических исследований, используется словосочетание «adverse drug reaction», а не «side effect».

Неожиданные нежелательные лекарственные реакции (unexpected adverse drug reaction)

Это нежелательные лекарственные реакции, появление или наблюдающаяся тяжесть которых не описаны ранее в доступных материалах о препарате. Для клинических исследований таким основным документом является брошюра исследователя – свод материалов, статей, отчетов о ранее проведенных испытаниях и т.д., описывающий свойства исследуемого препарата, известные к моменту начала исследования.

Например, если в брошюре исследователя в числе возможных нежелательных лекарственных реакций исследуемого препарата указана легкая головная боль, а у данного пациента возникли сильные боли, то такое событие будет рассматриваться как неожиданная нежелательная лекарственная реакция.

Информация о нежелательных явлениях, не относящихся к серьезным, переносится из первичной документации в ИРК пациента. Обычно ИРК содержат отдельные модули (формы) для регистрации сведений о нежелательных явлениях. Внесенные в них данные по нежелательным явлениям обрабатываются в конце исследования вместе с остальной информацией, содержащейся в ИРК. В процессе обработки нежелательные явления перечисляются, классифицируются по тяжести проявления, а также по органами системами оценивается частота их возникновения. Результаты такого анализа являются основой для оценки безопасности исследуемого препарата.

Помимо регистрации серьезного нежелательного явления в ИРК, исследователь должен сообщить о нем спонсору исследования как можно скорее. Обычно спонсоры устанавливают срок в 24 ч или иногда 2 рабочих дня с того момента, как врач узнало серьезном нежелательном явлении. Для сбора информации о серьезном нежелательном явлении также существуют специальные формы, которые должны быть заполнены исследователем и отосланы по факсу спонсору исследования в указанные выше сроки. Эти формы могут являться частью ИРК или могут быть специальными формами, не имеющими отношения к ИРК.

Необходимость строго следовать установленным правилам сообщения о нежелательных явлениях, особенно серьезных, – пункт, который несколько раз подчеркивается компаниейспонсором приконтактах с исследователем как до начала, так и в ходе исследования. Чуть ли не в первую очередь монитор проверяет, полностью и вовремя ли о таких событиях информирован спонсор. Это связано с тем, что нарушение этих правил чревато серьезными проблемами для компании. Не только Food and Drug Administration, но и Федеральное бюро расследований США изучали, надлежащим ли образом американская фармацевтическая компания American Home Products Corporation (AHP) сообщала о серьезных нежелательных явлениях, связанных с приемом препарата Redux (дексенфлюрамин). Чтобы закрыть иски, AHP была вынуждена добровольно заплатить 3,75 млрд. долл., что значительно снизило рыночную стоимость компании.

Зачастую возникает ситуация, когда о серьезном нежелательном явлении, происшедшем с пациентом, исследователь узнает через несколько дней, а то и месяцев – например, вовремя очередного визита больного. Врач все равно должен собрать всю доступную информацию о событии и направить ее спонсору исследования в установленные сроки (24 ч или 2 рабочих дня) – отсчет времени начинается не с момента появления серьезного нежелательного явления, а с той минуты, когда врач узналоб этом.

Если собрать всю информацию, необходимую для заполнения всех полей формы, быстро не удается, исследователь должен сообщить хотя бы те сведения, которые он смог получить в течение отведенного периода времени. Затемнеобходимо собрать недостающие данные и послать их спонсору, заполнив еще одну форму сообщения о серьезном нежелательном явлении. Начальное сообщение может быть сделано даже по телефону, если, например, существуют технические проблемы с отсылкой бумажного документа, однако затем все равно необходимо передать сведения и в письменном виде.

Особенно внимательно следует относиться к серьезным нежелательным явлениям, которые одновременно являются неожиданными и смертельными или жиз неугрожающими. О таких явлениях спонсоры обычно требуют сообщать немедленно, в минимально возможные сроки.

В некоторых странах законодательство требует, чтобы исследователь сам направлял сведения о серьезных нежелательных явлениях в официальные инстанции и ЭК. Иногда ответственность за это несет спонсор исследования.

Встречаются ситуации, когда попредварительному согласованию с официальными инстанциями и ЭК о некоторых серьезных нежелательных явлениях не надо сообщать в ускоренном порядке, а информация о них анализируется в конце исследования, также как и о нежелательных явлениях, не относящихся к серьезным. Четкий список таких состояний должен быть приведен в протоколе исследования с описанием порядка сообщения о них.

Всегда следует стремиться установить причинную связь между нежелательным явлением и исследуемым препаратом. Для установления этой причинной связи используют многочисленные термины и определения, такие как «несомненная связь», «определенная», «вероятная», «возможная», «причинная связь не выявлена» и т.п. К сожалению, стандартной международной терминологии не существует, поэтому каждая компанияспонсор должна разъяснить исследователям, какими определениями пользоваться и на основании чего определять вероятность причинной связи между приемом исследуемого препарата и развившимся нежелательным явлением.

Помимо отдельных нежелательных явлений, могут возникнуть ситуации, требующие быстрого сообщения официальным инстанциям. Это появление информации, которая может существенно повлиять на общий баланс риск/польза для конкретного препарата, или сведений, на основании которых требуется внести поправки в способы применения препарата, или информации, которая может повлиять наход клинического исследования. К таким ситуациям относятся: а) для уже известных серьезных нежелательных лекарственных реакций – клинически достоверное увеличение частоты их встречаемости; б) высокий риск для исследуемой популяции пациентов вследствие отсутствия заявленной эффективности препарата, направленного на лечение угрожающих жизни заболеваний; в) новые сведения из продолжающихся исследований на животных (например, новые данные по канцерогенности).

При возникновении нежелательного явления (особенно серьезного и угрожающего жизни) в двойном слепом исследовании спонсор и исследователь должны принять решение, необходимо ли раскрыть код данного пациента. В крайнем случае, действуя в интересах больного, исследователь сам может принять решение о раскрытии кода. Если код раскрыт, об этом необходимо немедленно поставить в известность монитора исследования.

Также непростым является вопросо том, следует ли прекращать прием исследуемого препарата при возникновении серьезного нежелательного явления. Иногда протокол исследования может содержать конкретные указания, привозникновении каких нежелательных явлений следует прекратить исследование. Например, если препарат неблагоприятно влияет на тромбоциты, протокол может содержать сведения о количестве тромбоцитов в крови, прикотором необходимо снизить дозу или отменить исследуемую терапию. Если таких указаний нет, решение должен принимать врачисследователь, действуя в интересах больного на основании своего клинического опыта, желательно в контакте с монитором исследования.

Российское законодательство вобласти правил сообщения о побочных действиях лекарственных средств

В соответствии с требованиями Федерального закона от 22.06.98 г. № 86 ФЗ «О лекарственных средствах», субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному органу исполнительной власти в сфере здравоохранения, органамисполнительной власти субъектов Российской Федерации в сфере здравоохранения, федеральному органу контроля качества лекарственных средств и территориальным органам контроля качества лекарственных средств обо всех случаях побочных действий лекарственных средств и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению.

Принципиальных отличий законодательства РФ от международных стандартов вобласти сообщения о нежелательных явлениях практически нет, но существует ряд параметров, требующих более детального рассмотрения и описания российскими законодателями.

Официально утвержденной практики сообщения о нежелательных явлениях, возникших после окончания исследования, не существует; темне менее привозникновении серьезного нежелательного явления в периоде последующего наблюдения, когда прекращен прием исследуемого препарата, исследователь должен сообщить о нем спонсору в порядке, установленном для всех серьезных нежелательных явлений. Причинная связь нежелательного явления с приемом исследуемого препарата должна в таких случаях тщательно взвешиваться исследователем. Иногда протокол прямо указывает на тот период времени после окончания исследования, в течение которого исследователь должен продолжать сообщать оставших ему известными после окончания исследования нежелательных явлениях. Обычно этот срок составляет 14 дней. Однако в любом случае исследователь должен продолжать наблюдать пациента с нежелательным явлением до разрешения этого явления, независимо оттого, закончилось исследование или нет, и сообщить об исходе явления спонсору.

В соответствии с Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» № 61ФЗ от 12 апреля 2010 г. (ст. 64), «субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать в установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти порядке обо всех случаях побочных действий, неуказанных в инструкции по применению лекарственного препарата, о серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов, об особенностях взаимодействия лекарственных препаратов с другими лекарственными препаратами, которые были выявлены при проведении клинических исследований и применении лекарственных препаратов».

Хранение препарата должно подчиняться следующим правилам:

Если принято решение, что исследуемый препарат будет храниться в аптеке исследовательского подразделения, а отвечать за его распределение будет фармацевт лечебного учреждения, он должен стать полноценным членом исследовательской команды. Его участие в проекте должно начинаться еще на стадии предварительного изучения протокола, с тем, чтобы вовремя самого первого визита в центр (визит для отбора центров – site selection visit) монитор получил полное представление о том, как предполагается хранить и распределять исследуемое лекарство. Очень желательно присутствие фармацевта вовремя инициирующего визита (site initiation visit) и обязательно – вовремя визитов монитора в ходе исследования, когда проверяется учет и хранение исследуемого препарата. В идеале, для каждого исследования фармацевт должен разработать стандартную процедуру, описывающую взаимоотношения между всеми участниками клинического исследования в центре. В ходе исследования фармацевт должен вести специальный файл, который должен содержать следующие документы:

Понятие «ограниченный доступ» (limited access) не уточняется в ICH GCP. Это может быть закрытая комната, доступ в которую имеют только лица, уполномоченные иметь дело с исследуемым препаратом. Например, кабинет главного исследователя может считаться местом с ограниченным доступом только в том случае, если никто никогда не находится в нем в его отсутствие, а кабинет имеет надежно закрывающуюся дверь и, при необходимости, решетки на окнах. Ограниченным доступом может считаться и хранение исследуемого препарата в металлическом шкафу (сейфе), который может находиться в открытом для доступа других лиц помещении, однако ключ от шкафа должен быть только у уполномоченных членов исследовательского коллектива. Предпочтительно хранить лекарство в аптеке лечебного учреждения, складские помещения которой являются местом с ограниченным доступом. Исследуемый препарат должен храниться отдельно от других лекарств, и доступ к нему должен иметь только уполномоченный фармацевт, входящий в список лиц, принимающих участие в исследовании.

Условия хранения исследуемого препарата – в первую очередь, температуру и влажность – необходимо контролировать с помощью откалиброванных приборов. Показания термометра (и, например, гигрометра – если соответствующая влажность имеет большое значение), находящегося вместе хранения исследуемого препарата, следует постоянно контролировать и записывать в специальный журнал.

За некоторое время до истечения срока годности лекарственного средства необходимо либо запросить новую партию исследуемого препарата, либо новый сертификат, официально продлевающий срок годности имеющейся партии. Это время должно быть достаточным для того, чтобы спонсор мог прислать новый препарат или сертификат с новыми наклейками. Перемаркировка исследуемого препарата осуществляется исследователем в присутствии монитора исследования.

Передача осуществляется не раньше, чем получены разрешение официальных инстанций на проведение исследования и одобрение ЭК. Кроме того, исследователь должен подписать протокол клинического исследования и для некоторых исследований, проходящих в соответствии с так называемой процедурой IND (Investigational New Drug), форму о финансовой незаинтересованности (Financial Disclosure Form) и форму FDA 1572. Наличие подписанного контракта между компа ниейспонсором и исследовательским подразделением тоже является обязательным для передачи препарата в исследовательский центр. Исследуемый препарат передается вместе с сертификатом, брошюрой исследователя и инструкциями по применению (протоколом клинического исследования). При получении лекарственного средства исследователь должен подписать документ, удостоверяющий этот факти содержащий следующую информацию: идентификатор исследования, номер и название центра, имя исследователя, название препарата, номер партии (лот), доза, лекарственная форма, количество переданного препарата, дата. По одной копии документа должно храниться у исследователя и спонсора (монитора).

Производится после того, как пациент прошел все необходимые обследования, признан пригодным для участия в исследовании повсем критериям включения/исключения и подписал ИС на участие в клиническом исследовании. При исследованиях в амбулаторной практике исследователь должен объяснить пациенту особенности приема и хранения исследуемого препарата. Информация о выданном пациенту препарате вносится в первичную медицинскую документацию, ИРК и специальную форму, которая должна содержать следующие сведения: идентификатор исследования, номер и название центра, имя главного исследователя центра, номер и инициалы пациента, инициалы исследователя, выдавшего препарат, название препарата, номер партии (лот), доза, лекарственная форма, количество выданного препарата, дата, подпись заполнившего форму.

В двойных слепых исследованиях вместе с исследуемым препаратом спонсор передает исследователю рандомизационные коды. В экстренной ситуации – например, при развитии острого медицинского состояния, для купирования которого необходимо знать, какую терапию получал пациент, – исследователь может, открыв код, эту информацию получить. Согласно п. 4.7 ICH GCP, открытие кода может производиться только в соответствии с протоколом, при этом исследователь должен документировать причины, по которым код был вскрыт, и немедленно поставить об этом в известность спонсора. Однако раскрытия кода следует по мере возможности максимально избегать. Делов том, что: а) дальнейшая оценка состояния пациента уже не будет производиться в «слепых» условиях, что может привести к субъективности; б) скорее всего, такой пациент будет исключен из анализа эффективности, что снизит мощность сделанных выводов; в) при использовании блоковой рандомизации раскрытие информации об одном пациенте может позволить с большой долей вероятности предположить, какую терапию получают другие пациенты блока.

Серьезное нежелательное явление не является прямым показанием для раскрытия кодаФакт передачи рандомизационных кодов также должен быть отражен в документации исследования.

При каждом визите пациента врач подсчитывает количество препарата, оставшегося в упаковке, выданной пациенту вовремя предыдущего визита, и, если необходимо, забирает у пациента неиспользованные остатки препарата или пустые упаковки от него. Информация об этом вносится в первичную медицинскую документацию, ИРК и специальную форму, которая должна содержать следующие сведения: идентификатор исследования, номер и название центра, имя главного исследователя центра, номер и инициалы пациента, инициалы исследователя, получившего препарат, название препарата, номер партии (лот), доза, лекарственная форма, количество возвращенного препарата, дата, подпись заполнившего форму. Если пациент вернул пустую упаковку, все равно необходимо сделать соответствующую запись об этом, указав в графе «количество» ноль. Зачастую сведения о возвращенном препарате указываются в дополнительных разделах той же формы, которая используется для учета выданного пациентам лекарственного средства. Эта информация очень важна для анализа комплаентности. Возвращенный пациентом исследуемый препарат не может быть распределен другому пациенту.

В конце исследования или на какомто его этапе по указанию спонсора неиспользованный исследуемый препарат и пустые упаковки возвращаются исследователем спонсору. При возврате лекарственного средства исследователь и монитор должны подписать документ, удостоверяющий этот факти содержащий следующую информацию: идентификатор исследования, номер и название центра, имя исследователя, название препарата, номер партии (лот), доза, лекарственная форма, количество возвращенного препарата, дата. По одной копии документа должно храниться у исследователя и спонсора (монитора).

Неиспользованный исследуемый препарат уничтожается. Ответственность за это несет спонсор исследования. Иногда спонсор может поручить исследователю уничтожение исследуемого препарата. Это возможно в тех редких случаях, когда лечебное учреждение имеет возможности для этого и официальное разрешение заниматься подобной деятельностью. В такой ситуации спонсор должен предоставить исследователю подробные инструкции по уничтожению лекарственного средства.

Согласно ICH GCP (п. 1.38), «мониторинг – это контроль заходом клинического испытания с целью обеспечить проведение исследования, регистрацию данных и составление отчетов в соответствии с протоколом, стандартными процедурами, правилами GCP и требованиями официальных инстанций». Процесс мониторинга – один из ключевых элементов клинических исследований.

Монитор – лицо, отвечающее за мониторинг клинического испытания. Он является основным связующим звеном между исследователем и спонсором. В то время как «спонсор» воспринимается чаще всего как фармацевтическая компания в целом, монитор – это конкретный человек, который приезжает к исследователю, отвечает на его вопросы и проверяет первичную документацию, карты пациентов и всю другую документацию, имеющую отношение к исследованию, за его рабочим столом. Перед монитором стоит сложная задача не только реагировать на проблемы исследовательского коллектива, но и следить за выполнением требований различных отделов компании и рабочих групп, участвующих в клиническом испытании: отделов обработки данных и статистики, контроля/гарантии качества, наблюдения за безопасностью лекарственных средств и т.д.

Обеспечить адекватный мониторинг клинического испытания – обязанность спонсора исследования. Компанияспонсор может возложить обязанности монитора на своего сотрудника, на представителя КИО или на независимое лицо, которые должны работать по официальному соглашению со спонсором, соблюдая его стандартные процедуры. Важно, чтобы этот человек был действительно независим от исследователя. Поэтому не принято приглашать аспиранта выступать в качестве монитора исследования, которое проводит его научный руководитель.

Профессия монитора требует специальной подготовки и определенного склада характера. Помимо умения работать с компьютером, формального знания общих правил проведения клинических исследований, процедур компании и требований официальных инстанций, необходимо умение в течение длительного времени концентрировать внимание на рутинной деятельности. Бо4 льшую часть рабочего дня монитор проводит в исследовательском центре, проверяя заполненные исследователем индивидуальные регистрационные карты и медицинские документы пациентов. Кроме того, монитор постоянно находится в рамках придуманных не им правил и процедур. Чтобы получать удовольствие от такой работы, нужно иметь подходящую нервнопсихическую организацию. Люди, несклонные к кропотливой работе и нуждающиеся в частой смене занятий, обычно начинают испытывать внутренний дискомфорт, совершают ошибки и спустя какоето время начинают предпринимать попытки поменять профессию.

В переводе с английского «to monitor» означает «проверять, контролировать, наблюдать». Good Clinical Practice Journal в 1995 г. писал, что «исследователь отвечает за качество исследования, а монитор несет ответственность за проверку этого качества». Однако, на наш взгляд, главная задача монитора – помогать исследователю в проведении исследования. И монитор, и исследователь в одинаковой степени отвечают за качество клинического испытания и благополучие пациентов. Самые плохие мониторы – те, кто считает, что они призваны только проверять работу исследователя и находить ошибки в его работе. Качество исследования при таком подходе снижается. Как писал W. Edwards Deming, «качество не улучшается после факта проверки; оно может быть улучшено только в процессе работы».

Несмотря на то что слово «monitor» можно перевести как «наблюдатель», это тоже несовсем верно в контексте клинических исследований. Наблюдатель обычно занимается созерцанием процесса со стороны, в то время как монитор – активный участники одна из ключевых фигур клинического испытания. «Мониторинг клинического испытания – одновременно наука и искусство, и персонал, выполняющий эту важную роль, должен обладать широким спектром профессиональных качеств» (редактор Good Clinical Practice Journal D. Hutchinson).

Еще одно качество монитора, совершенно необходимое для успешной работы, – умение устанавливать доброжелательные деловые отношения с исследователями. К сожалению, во многих исследованиях проблемы возникают не изза незнания протокола исследователями или нехватки препарата в клинике, а вследствие отсутствия нормального контакта между исследователем и монитором.

Практически все работающие в России мониторы имеют высшее медицинское образование, в то время как в Западной Европе, и особенно в США, врачей среди них меньшинство. Вследствие этого исходная подготовка и профессиональная квалификация мониторов в России в среднем выше, и, соответственно, они имеют более ответственные обязанности. Поэтому если в западных странах функции монитора иногда ограничиваются проверкой карти исходных медицинских документов, в России мониторы часто выполняют роль лидеров проектов и отвечают за многие аспекты научного исследования.

Однако исследователям не стоит ожидать от монитора таких же знаний медицинских проблем, которые есть у них, – монитор не обязан быть высококлассным специалистом в той области медицины, в которой проходит исследование. Мониторы иногда параллельно занимаются клиническими испытаниями, относящимися к нескольким медицинским дисциплинам, а обладать глубокими познаниями, сравнимыми с многолетним опытом исследователей, одновременно в кардиологии, эндокринологии и психиатрии невозможно. Монитор должен хорошо знать правила проведения клинических испытаний, исследуемый препарат, протокол клинического испытания и процедуры исследования. Для этого компании проводят специальные курсы для мониторов, в которые включают базовые сведения из медицинской области предстоящих исследований. После этого, как и в других профессиях, монитор какоето время работает под руководством более опытного коллеги, прежде чем начать самостоятельно работать над проектом.

К сожалению, не существует учебных заведений, где мониторов готовили бы специально, поэтому мониторы получают опыт и совершенствуют квалификацию в основном в процессе ежедневной работы. Объективно оценить эту квалификацию с помощью экзаменов и тестов практически невозможно – можно наизусть знать правила GCP и успешно проваливать исследования изза неумения устанавливать правильные взаимоотношения с исследователями. F. Geelen предлагает умножить число лет, которые отработал монитор, на количество компанийспон соров, с которыми он имел дело, или количество медицинских показаний, вобласти которых он мониторировал исследования. Если результат будет больше 9, монитор может считаться достаточно опытным.

Описание обязанностей монитора содержится в официальных (раздел 5.18 ICH GCP) документах. Кроме того, каждая фармацевтическая компания и КИО имеют множество стандартных процедур, в деталях описывающих каждый шаг монитора. Поэтому мы остановимся на некоторых аспектах повседневной работы монитора и его взаимоотношениях с персоналом исследовательского подразделения.

Обычно работа монитора начинается задолго до того, как первый пациент включается в исследование. Правильный подбор исследователей и хорошая подготовка центров имеют огромное значение для успеха предстоящего клинического испытания. «Время и усилия, затраченные на поиск подходящего исследователя, <…> не только обязанность компании, но и хорошее вложение средств» (N. Cherrington). Монитор должен выбрать таких исследователей, которые имеют:

Даже обстановка при посещении потенциального центра может многое подсказать монитору. Порядок в кабинете будущего исследователя является отражением аккуратности в предстоящей работе. Наличие протоколов и карт других компаний говорит об исследованиях, идущих параллельно. Чистота в лаборатории свидетельствует о том, что с анализами исследования скорее всего все будет в порядке.

Опытный монитор скорее откажется от проведения исследования в центре, который вызывает у него даже небольшие сомнения. Обычно походу исследования они превращаются в большие проблемы. Типичный пример – неуверенность в том, что центр может быстро включить в исследование необходимое количество пациентов. Предпочтительнее даже в условиях дефицита времени на подготовку исследования и поиск исследовательских подразделений отложить начало клинического испытания на неделю, найти другой центр и завершить набор пациентов затри месяца, чем набирать пациентов в течение года или, еще хуже, прекращать исследование в центре через месяц его после начала изза нарушений протокола.

Потенциальная скорость набора пациентов – одна из главных характеристик исследовательского центра. Чем медленнее набор пациентов, тем дольше продлится исследование и, в конечном итоге, тем позже исследуемый продукт окажется на рынке. Поэтому монитор должен особенно тщательно исследовать возможности центра по подбору подходящих пациентов, доверяя больше не словам исследователя, который может ошибаться в оценках, а архиву врача с карточками пациентов, статистическому отчету лечебного учреждения о движении больных запрошлый год, скорости набора в предыдущие подобные исследования и т.п. Можно попросить врача фиксировать всех подходящих пациентов со дня первого контакта с монитором на протяжении одногодвух месяцев, а затем проанализировать полученную информацию.

Обычно исследователи завышают в своих оценках предполагаемую интенсивность набора пациентов. Основная причина этого – нежелание обмануть монитора и получить любой ценой возможность участвовать в исследовании, а недостаточное внимание к тем факторам, которые отличают испытание от обычной клинической практики. Например, из 20 пациентов, которые, по мнению исследователя, подойдут для участия в испытании, 7 непройдут покритериям включения/исключения при более глубоком обследовании, трое откажутся дать ИС, четверо изменят свое решение или не подойдут для рандоми зации после вводного периода и т.д. Эти факторы особенно сложно оценить исследователям, ранее не принимавшим участие в клинических испытаниях.

К сожалению, переоценка исследователями своих способностей в плане набора пациентов является таким распространенным явлением, что известный специалист вобласти клинических исследований, декан Медицинской школы Тафтского университета Louis Lasagna сформулировал правило: число пациентов в центре, подходящих для включения в исследование, значительно снижается с началом испытания.

Чем больше внимания монитор уделит исследователям до начала клинической части испытания, тем меньше времени придется потратить потом на решение возникших проблем. Очень полезно собрать исследователей вместе и обсудить с ни ми протокол и процедуры исследования, ИРК и правила GCP, уделив особое внимание защите прав субъектов исследования, процедурам получения ИС и взаимодействию с ЭК. План такой встречи необходимо составить заранее. Если монитор в ходе этого совещания сумеет не только изложить принципы GCP, но и внятно объяснить, почему необходимо им следовать, больше шансов, что персонал исследовательского подразделения будет их выполнять – легче подчиняться тем правилам, смысл которых понятен.

Во время первых визитов стоит уделить внимание описанию предстоящих процедур мониторинга и объяснить, что основная цель визитов монитора – не выполнение полицейских функций, а помощь исследователям в проведении исследования. P. Meijer и F. Geelen советуют мониторам проанализировать 3 предыдущих подобных исследования, составить список из 10 наиболее часто встречающихся проблем и обсудить их с исследователями. Никогда не стоит уповать на то, что исследователи сами знают, как проводить исследования, – это не является их основной работой.

Заслуживает подробного разбора в процессе подготовки центра и доступность для монитора первичной медицинской документации пациентов, участвующих в исследовании (амбулаторных карт, историй болезни, выписок, результатов анализов). Исследователи и монитор должны четко согласовать между собой:

Еще до начала исследования все сотрудники центра, участвующие в исследовании (а не только главный исследователь), должны быть подробно проинформированы о порядке регистрации и сообщения о нежелательных явлениях, особенно о серьезных или являющихся объектом особого внимания в предстоящем исследовании. Исследователи должны знать номера телефонов (в том числе мобильных) не только монитора, но и еще 2–3 человек, с которыми они могут связываться в случае необходимости.

Вообще наличие хорошей телефонной, факсовой и электронной связи с центром и личнос исследователям – непременное условие успешного проведения исследования. Необходимость срочно передать важную информацию может возникнуть в любой момент как у исследователя (серьезное нежелательное явление), так и у монитора (например, необходимость срочно уменьшить дозу препарата у всех пациентов, участвующих в исследовании).

Монитор должен обсудить с исследователями распределение обязанностей в центре и иметь четкую информацию (зафиксированную письменно в форме по распределению обязанностей) о том, кто за какой аспект исследования отвечает.

Когда исследование началось, монитор продолжает регулярно посещать центр. Частота визитов должна быть такой, чтобы обеспечить надлежащее качество исследования. Для очень сложных исследований ранних фаз мониторы могут находиться в клинике практически постоянно; в то же время для простых исследований поздних фаз может быть достаточно всего двух визитов – вначале и в конце исследования. Однако можно считать обязательным посещение центра сразу же после включения первых пациентов. Это позволит выявить типичные ошибки и недостатки в организации исследования на ранних этапах и даст возможность избежать их повторения у большего количества пациентов.

Обычно монитор посещает центр с интервалом от одного раза в 2 нед до одного раза в 2 мес, что определяется руководством по мониторингу конкретного исследования. Частота визитов в различные периоды исследования может меняться. Например, после завершения периода набора пациентов или в период наблюдения за пациентами после окончания приема исследуемого препарата визиты могут быть реже, чем вовремя набора пациентов и фазы лечения. Естественно, дату и время посещения необходимо согласовать с исследователем (а не назначить!). Необходимо подтвердить договоренность о визите письмом или факсовым сообщением. Это письмо отражает план предстоящей работы монитора в исследовательском центре с указанием всех документов, которые будет проверять монитор. Если вовремя визита предполагается посетить вспомогательные службы или представителей администрации исследовательского центра, договориться об этом заранее особенно важно.

Оптимально построить визит монитора следующим образом:

Очень трудно сразу же проверять полноту заполнения ИРК (т.е. чтобы вовсе требуемые поля была внесена информация) и правильность внесенной информации по сравнению с первичными медицинскими документами. Поэтому более эффективной (и, в конечном итоге, экономящей время) является двухэтапная проверка – вначале наполноту, а затем на соответствие данных. Чем более «чистые» ИРК монитор заберет из исследовательского центра, тем меньше времени придется потратить потом на дополнительные визиты в центр для разрешения проблем сданными. Повысить качество проверки карт можно, проанализировав наиболее типичные ошибки и их причины – как говорил специалист по вопросам качества J.M. Juran, «80% ошибок происходят из 20% работы».

Если при обработке данных выяснится, что уровень пропусков и ошибок в ИРК превышает критический порог, возникнет вопросо том, можно ли вообще доверять даннымиз этого центра и, соответственно, квалификации монитора. После того как в базу данных будут внесены ответы на вопросы, появившиеся изза нарушений в ИРК, проверка на состоятельность данных будет проведена повторно, с учетом внесенных корректив. При этом вследствие большого количества исправлений возникнет вторая волна вопросов, уже по вновь внесенным данным, на разрешение которых снова понадобится время и, может быть, новые визиты в центр.

Кроме обсуждения с исследователем различных проблем клинического испытания и проверки документации исследования монитор должен уделять внимание многим другим аспектам – лабораториями отделениям, помогающим в проведении исследования, учету, хранению и распределению исследуемого препарата, обращению с рандомизационными кодами и т.д.

В особых случаях (например, при исследовании с участием здоровых добровольцев, необходимости видеозаписи психиатрического обследования/опроса) монитор имеет право присутствовать при осмотре пациентов, однако исследователь должен быть поставлен в известность о необходимости такого присутствия еще до начала исследования, а у пациентов должно быть получено письменное согласие на это.

После визита монитор составляет отчет о посещении центра; форма отчета и содержащиеся в нем сведения определяются стандартными процедурами компании. Очень важна и обратная связь с исследователем – письмо с кратким изложением результатов проверки и необходимых действий. Кроме того, полезно проанализировать качество исследования в этом центре. Остановимся на этом немного подробнее.

Ошибки и отклонения от протокола почти неизбежны в процессе любого клинического испытания. С возрастанием сложности и продолжительности исследования, увеличением количества пациентов у одного исследователя их вероятность повышается. Кроме того, количество ошибок при выполнении исследования в большой степени зависит от опыта и квалификации персонала, разрабатывавшего протокол и ИРК. Поэтому вывести «средний допустимый уровень ошибок» для всех исследований невозможно. Однако сравнить между собой центры, участвующие водном исследовании, вполне реально, и на основании этого сделать вывод, в каких клиниках есть значительный потенциал для улучшения качества работы.

Существует несколько способов оценки качества работы исследовательского центра. К ним относятся:

Кроме посещения центров необходимо с определенными интервалами звонить исследователю. Периодичность звонков, собираемая информация и форма регистрации телефонных контактов также определяются процедурами компанииспонсора.

После того как последний пациент закончил исследование, собраны и подписаны все ИРК пациентов, получены ответы навсе вопросы, собраны неиспользованный исследуемый препарат и пустые флаконы и приведен в окончательный порядок файл исследователя, монитор должен еще раз обговорить с исследователем условия длительного хранения материалов исследования и исходных медицинских документов. Исследователь должен показать, где, в каком виде и с какой маркировкой он предполагает их хранить. Монитор должен быть уверен, что, если через пять лет в исследовательское подразделение приедет инспектор Food and Drug Administration, он найдет все в том же порядке, в котором это оставляет монитор.

Кроме формальных обязанностей монитора, определенных правилами Good Clinical Practice, существует еще один важный аспект – взаимоотношения с персоналом исследовательского подразделения. Специалист вобласти клинических испытаний Francois Geelen пишет, что «80% работы монитора – это общение». Монитор может великолепно разбираться в теории клинических исследований и досконально знать протоколы, но постоянно испытывать трудности в работе изза отсутствия взаимопонимания с врачами.

Врач Оксфордской клиники «Джон Редклифф» др Patrick Magill в статье, опубликованной в 1996 г., вспоминает, как обстояли дела до середины 70х годов: «Может быть, всего 20 лет отделяют нас от времени, когда протокол исследования мог быть написан на обратной стороне меню ресторана, в котором медицинский советник одной большой фармацевтической компании ужинал с известным клиницистом и потенциальным исследователем. Различные аспекты – например, одобрение ЭК – ненавязчиво обсуждались за рюмкой хорошего ар маньяка. Прощаясь после ужина, коллеги договаривались «держать друг друга в курсе» и «вернуться к теме в течение месяцадвух» в такой же обстановке. Иногда воспоминания о дизайне исследования меркли перед воспоминаниями о Medaillons de Lotte et Moules au Safran, однако наличие интересной проблемы всетаки могло привести к тому, что исследование приобретало определенную форму». Такой подход к планированию и выполнению клинических исследований хотя и способствовал установлению приятных отношений между врачами исследователями и сотрудниками фармацевтических компаний, но приводил к тому, что зачастую исследования оканчивались ничем. Как продолжает Patrick Magill, «индивидуальные регистрационные карты, если они вообще существовали в теперешнем понимании, непроверялись монитором и болееменее достоверно отражали только извилистый путь пациента по различным отделениям клиники. Некоторые исследования могли бы привести к полезным выводам, однако изза недостаточного размера выборки демонстрировалась не более чем тенденция. В результате этого ошибки II рода делали невозможным оценить препарат, клинициста, медицинского советника или пациента, но в то же время служили предметом дальнейших обсуждений в приятной обстановке…»

Современный протокол, который является основным документом каждого клинического испытания, содержит десятки страниц трудночитаемого текста, с многочисленными ссылками и обилием информации. Большинство этой информации не имеет ничего общего с лечением пациента, т.е. с тем, чем врачисследователь привык заниматься. Введение правил GCP породило огромное количество бумажных документов – графиков визитов, журналов по учету исследуемого препарата, листов с образцами подписей, форм исправления данных, поправок к протоколу, поправок к поправками т.д. Разбираться с этим в клинике иногда должен отдельный человек, иначе исследователю просто не остается времени для наблюдения за пациентами. Фармацевтические компанииспонсоры, стоящие перед необходимостью соблюдать требования официальных инстанций, плодят одну за другой стандартные процедуры, регламентирующие каждый шаг исследования. На самом де ле, они не являются «стандартными» – каждая фирма имеет свои собственные правила. Мало того, что сотрудники компаний сами должны знать и соблюдать эти бесчисленные инструкции, они еще должны убедить исследователя их выполнять. Положение усугубляется тем, что все нужно делать быстро, а еще лучше немедленно, так как от этого зависит скорость появления препарата на рынке и, соответственно, прибыль компании.

И тогда, и сейчас исследователи и спонсоры имеют общую цель – разработать новый эффективный и безопасный препарат, способный помочь пациентам. Однако их интересы на пути достижения этой цели иногда не совпадают. Исследователи хотели бы заполнять как можно меньше бумаг, смысл которых иногда остается для них неведом до конца исследования, заниматься лечением больных, а не выполнением описанных в протоколе процедур, манипуляций и обследований, в лучшем случае безвредных для здоровья пациента, и получать за все это приличный гонорар. Желательно, чтобы весь процесс проходил спокойно и без спешки. Фармацевтические компании, со своей стороны, требуют от исследователей быстрого включения всех пациентов, аккуратного ведения сотен и тысяч листов исследовательских документов, точного соблюдения протокола и умеренности в оценке собственной работы. Монитор является связующим звеном между спонсором и исследователем – другими словами, находится между молотом и наковальней. Он должен обладать искусством установить такие отношения с исследователем, чтобы отстаивание интересов компании не приводило к постоянным конфликтам, взаимным обидам, противостоянию амбиций и в итоге не отражалось на успехе исследования. Поданным Groenewould и Bell, от 10 до 30% клинических испытаний и в наше время заканчиваются неудачей; одна из основных причин этого – проблемы общения. Если принять во внимание, что затраты на разработку нового лекарственного средства составляют несколько сотен миллионов долларов, проваленные исследования ведут к существенным финансовым потерям. К сожалению, мониторы редко проходят специальные тренинги по разрешению конфликтов, преодолению межличностных проблем и навыкам профессионального общения. Это приводит к тому, что многие из них работают в условиях постоянного стресса, обусловленного не только большой нагрузкой, но и коммуникационными проблемами. В последнее время даже стал изучаться феномен, получивший название «monitor burnout», что близко русскому понятию «сгореть на работе». Чтобы этого непроизошло, отношения монитора и исследователя должны быть ровными, уважительными, равными, профессиональными и доброжелательными. Такие отношения невозможно построить без желания обеих сторон, однако в большей степени ответственность за это несет монитор, так как, в отличие от исследователя, клинические испытания являются его основной работой.

Выделяют системный аудит и аудит конкретного клинического исследования.

При системном аудите в фокусе внимания находятся не материалы какоголи бо испытания, а организация деятельности компанииспонсора или КИО в области клинических исследований. В ходе системного аудита проверяется наличие стандартных процедур, описывающих общие для всех исследований процессы (например, получение разрешения официальных инстанций напроведение исследования или визит монитора), соответствие этих процедур международным правилам проведения клинических исследований, местным законами указаниям официальных инстанций, а также соблюдение всеми участниками исследований изложенных в процедурах требований к выполнению того или иного процесса и заполнению необходимой документации. Например, аудитор хочет проверить, как организован учет исследуемого препарата. Вначале он должен узнать, какая стандартная процедура (или стандартные процедуры) описывает этот аспект деятельности, сопоставить содержание этой процедуры с принятыми международными и государственными правилами обращения с исследуемым препаратом, убедиться, что процедура одобрена и подписана уполномоченным менеджером компании и все сотрудники, участвующие в процессе получения и распределения лекарств, ознакомлены сданной процедурой. Обычно процедура содержит образцы форм, которые необходимо заполнять (например, при передаче исследуемого препарата от монитора врачуисследователю или от врачаисследователя пациенту). Аудитор берет материалы конкретного исследования и проверяет, соблюдались ли при обращении с лекарственным средством в данном проекте требования стандартной процедуры, использовались ли для регистрации всех этапов движения препарата соответствующие формы и правильно ли эти формы заполнялись.

Фармацевтические компанииспонсоры проводят системный аудит контрактной исследовательской организации, с которой они сотрудничают или собираются сотрудничать. В ходе аудита может быть проверен любой аспект работы организации – от обеспечения безопасности компьютерных систем до внутренних процедур контроля качества.

Существуют три ключевых компонента клинического исследования, правильная организация которых повышает шансы на успешное прохождение аудита или инспекции. Это документация, процедуры и мониторинг.

Документация. Составляется список документов, которые требуются для каждого проекта. Документы можно разделить натри категории: необходимые для всех исследований (например, стандартные процедуры), для конкретного исследования (протокол, ИРК, форма ИС, брошюра исследователя и т.д.) и для конкретного исследовательского центра (профессиональные автобиографии исследователей, одобрение ЭК, нормальные значения лабораторных показателей и т.д.). Следует помнить, что в ходе исследования появляются новые виды документов (отчеты о нежелательных явлениях, промежуточные отчеты, корреспонденция).

Процедуры. Разрабатываются процедуры, описывающие обращение с документами: порядок подготовки конкретного документа, его получения, проверки, передачи и хранения. Все участники процесса должны знать, как следует обращаться с находящимися в их ведении документами. Если это возможно, оригиналы документов (например, подписанный протокол) следует хранить в файле, а для ежедневной работы использовать копии.

Мониторинг. Регулярный мониторинг с тщательной проверкой всей документации исследователя в исследовательском центре и постоянным обновлением файла монитора в офисе позволяет в любой момент быть готовым к аудиту и инспекции.

Аудит конкретного клинического исследования чаще всего включает проверку материалов проекта, хранящихся в офисе компанииспонсора или КИО, и проверку документации исследовательского центра, включая первичные медицинские документы пациентов. Иногда аудиторов могут интересовать либо только офисная документация попроекту, либо только материалы, находящиеся в исследовательском центре.

Различают также внутренний и внешний аудит. Внутренний аудит проводится сотрудниками компанииспонсора или КИО, неработающими в проверяемом отделе (при системном аудите) или не участвующими в конкретном исследовании (при аудите клинического испытания). В крупных компаниях существуют специальные отделы контроля качества, сотрудники которых занимаются внутренним аудитом других подразделений и проверкой проводимых компанией клинических исследований. Для проведения внешнего аудита привлекают сотрудников других компаний или независимых аудиторов. Например, проведение аудита клинического проекта компанияспонсор может поручить КИО, не принимавшей участия в данном исследовании.

Чаще всего для аудита выбирают исследовательские центры, которые принимают участие в так называемых базовых (pivotal) исследованиях, т.е. исследованиях, данные которых будут представлены в официальные инстанции для регистрации препарата. Кроме того, аудит может проводиться по требованию руководителей проекта (on request audit), например перед планирующейся инспекцией, или при необходимости (for cause). Аудит for cause чаще всего проводится, когда монитор, менеджмент проекта или группа обработки данных начинают сомневаться в качестве работы конкретного исследовательского центра. Центры могут быть подобраны и методом случайной выборки, например когда программа контроля качества конкретного исследования подразумевает аудиторскую проверку, допустим, 10% исследовательских групп. Наибольшую вероятность принимать аудиторов имеют центры, которые:

В большинстве случаев аудитор информирует монитора исследования опредстоящем визите заранее (обычно за несколько недель). В свою очередь, монитор должен письменно сообщить исследователю о:

Официальные инстанции или ЭК имеют право проверить исследовательское подразделение, не ставя об этом в известность спонсора. Поэтому исследователь, получив информацию опредстоящей проверке, должен незамедлительно поставить об этом в известность монитора проекта.

В период до визита аудитора монитор помогает исследователю подготовить центр к проверке. Обычно аудит исследовательского подразделения проходит последующему сценарию:

После проведения аудита монитор и исследователь получают отчет аудитора. В отчете содержится описание проблем (находок), обнаруженных в центре, и рекомендации по их устранению. Находки (findings) делятся на:

Монитор вместе с исследователем составляют план по устранению тех выявленных нарушений, которые можно устранить, и действуют согласно этому плану. После того как замечания устранены, монитор составляет отчет о проделанной работе и направляет его аудитору.

В соответствии с ICH GCP (п. 1.29), инспекция – это «процесс проверки официальными инстанциями документов, оборудования, записей и других материалов, имеющих, по мнению этих инстанций, отношение к клиническому испытанию и которые находятся в исследовательском центре, у спонсора или КИО, а также в любых других учреждениях». К таким учреждениям относятся, например, ЭК. Другими словами, инспекция – это, по сути, аудит, проведенный представителями официальных инстанций.

Инспекция – это серьезное испытание, выпадающее на долю исследователя и монитора. Хорошие результаты инспекции могут открыть центру зеленый свет для участия в клинических испытаниях, а противоположный результат может привести к внесению исследователя в список врачей, которым запрещено принимать участие в исследованиях (Disbarment List Food and Drug Administration). Неблагоприятные выводы инспекции могут иметь еще более неприятные последствия для спонсора: например, если исследование закончено, препарат находится на регистрации, а полученные в центре данные признаны не заслуживающими доверия, официальные инстанции могут задержать процесс регистрации и потребовать от компанииспонсора провести повторный анализ результатов, исключив из него сомнительные данные.

С июля 1977 г. по 2007 г. FDA провела несколько тысяч инспекций. Проблемы отсутствовали только в 12% случаев. Наиболее частыми нарушениями бы ли: неправильные процедуры получения ИС (найдено при 42% инспекций), отступления от протокола (33%), некорректное ведение записей данных (28%). В 1% были выявлены случаи фальсификации данных, причем все – при проведении инспекций «for cause».

Как и аудит, инспекция заканчивается написанием отчета, который направляется исследователю и спонсору. FDA требует, чтобы спонсор и исследователь выработали план по устранению выявленных нарушений и направили его инспектору в течение 15 рабочих дней. План должен содержать перечень мер, которые спонсор и исследователь собираются предпринять, чтобы не допускать подобных нарушений в будущем. В случае значительных нарушений спонсор и исследователь могут получить так называемое письмопредупреждение (Warning Letter), требующее очень серьезного внимания, быстрого реагирования и иногда перестройки всей системы контроля качества компанииспонсора или КИО.

Вводи проверка данных начинается, как только первые ИРК начинают поступать из исследовательских центров, т.е. когда большинство пациентов продолжает находиться в исследовании. Это делается с целью максимально сократить период между днем, когда последний пациент заканчивает исследование, и подготовкой заключительного отчета.

Чтобы ввести информацию из ИРК в компьютер, для каждого клинического исследования разрабатывается специальная компьютерная база данных, которая является электронной копией бумажной ИРК (или части ИРК). На экране появляются поля, аналогичные соответствующим полям ИРК, в которые оператор вносит необходимую информацию. Для снижения количества ошибок, допускаемых при вводе данных, поля для ввода максимально точно повторяют структуру и дизайн ИРК. Кроме того, компьютерная программа для ввода данных имеет встроенную логику, которая позволяет, например, определить, что в данное поле могут быть внесены только текст или только цифры, – это также позволяет снизить ошибки операторов при вводе. Компьютерная база проходит тщательное тестирование, исключающее возможность искажения и утери хранящихся в ней данных.

Для ввода информации из ИРК в компьютерную базу данных используется двойной ввод данных (double data entry): два оператора вводят всю информацию независимо друг от друга, и обе полученные компьютерные базы сравниваются между собой. Несоответствующие друг другу значения одинаковых полей проверяются по отношению к данным в ИРК и исправляются. Этот процесс носит название «верификация результатов ввода данных».

В настоящее время в подавляющем большинстве серьезных исследований используется двойной ввод данных. Проведенное G. Charlwood, D. McEntegart и A. MerginioMurgatroyd сравнение однократного и двойного ввода в небольшом (70 пациентов) исследовании показало, что различие в количестве ошибок между этими двумя подходами является статистически значимым – естественно, не в пользу однократного. Количество ошибок, например, при вводе информации о нежелательных явлениях составляло 0,5 на 1000 при двойном и 3,7 на 1000 при однократном вводе; а в идентификации исследовательских центров – 0 и 58,8 соответственно (!). Общий уровень ошибок при однократном вводе (1,45%) превышал установленный фармацевтической индустрией порог качества, составляющий 1%.

Включает в себя визуальную и программную проверки.

В ходе визуальной проверки оценивается:

Кроме того, поступившие для обработки материалы просматривает медицинский эксперт. Он проводит проверку информации на достоверность сточки зрения врача.

Программная проверка осуществляется компьютерными программами, которые автоматически проверяют данные, содержащиеся в компьютерной базе. Эти программы осуществляют поиск недостоверной информации. Например, с их помощью могут быть заданы верхнее и нижнее допустимое значение цифрового поля (например, цифры артериального давления от 40 до 300 мм рт. ст.), прослежена связь между различными полями (например, дата следующего визита должна находиться в определенном временном интервале по отношению к дате предыдущего) и т.п.

В отличие от визуальных методов проверки, однажды написанная и протестированная программа может осуществлять проверку большого объема данных с любой периодичностью и в короткие сроки. Кроме того, эти проверки включают в себя промежуточные вычисления, которые сложно реализовать при проверке визуальными методами. Примером может служить алгоритм последовательных проверок веса пациента:

В рамках программной проверки могут применяться статистические методы, например контроль частоты регистрации нежелательных явлений в разных исследовательских центрах, поиск «выпадающих» значений (редко встречающихся величин) и т.д.

Результатом проверки данных на достоверность является список сомнительных, ошибочных, пропущенных и недостоверных данных, который направляется исследователю для внесения корректив или уточнений. За исключением исследователя, ни один из участников клинического исследования не должен интерпретировать сомнительные данные, поэтому если получить разъяснения от исследователя невозможно, такие сведения не включаются в базу.

Коррекция данных в базе может быть произведена только на основании письменного подтверждения от врачаисследователя, даже если ошибка кажется очевидной.

После того как все данные введены в базу, проверены и исправлены на основании письменной информации от исследователей, проводится контроль качества базы данных.

Контроль качества проводится независимым лицом, непосредственно не участвовавшим в обработке данных попроекту. При этом производится перекрестная проверка данных из случайно выбранных ИРК и распечатки из базы данных. Количество проверяемых ИРК рассчитывается как квадратный корень от общего числа ИРК. Проверке также могут подлежать ИРК пациентов, у которых были зарегистрированы серьезные нежелательные явления и явления, связанные с приемом исследуемого препарата.

Подготовка данных к проведению анализа включает в себя следующие этапы:

Пересчет результатов измерений в стандартные единицы характерен для многоцентровых исследований, когда, например, один и тот же параметр в разных лабораториях измеряется в разных единицах.

Кодирование информации осуществляется для обеспечения возможности проведения статистического анализа неформализованной информации, зарегистрированной в ИРК (названия препаратов, нежелательные явления). В ходе кодирования медицинский эксперт присваивает исходным диагнозами названиям препаратов определенные коды в соответствии с международными словарями (ICD10, COSTART, MEDDRA, WHO).

Преобразование структуры базы данных производится для обеспечения удобства при анализе данных, например, однотипная информация собирается в одну базу.

Когда выполнено все описанное выше, база данных «закрывается». После этого случайное или преднамеренное редактирование данных в базе невозможно.

Создается две копии базы – одна поступает на статистический анализ, другая переносится на внешний носитель (дискета, магнитооптический диск, компакт диск, магнитная лента) и архивируется вместе с остальной документацией по исследованию.

Анализданных подытоживает результаты клинического исследования, отвечая на исследовательские вопросы, поставленные перед исследованием, и подтверждая либо не подтверждая верность выдвинутых гипотез, а иногда даже позволяя выдвинуть новые.

Анализданных – это статистический анализ собранных в ходе исследования данных с применением методов медицинской статистики. Существует целый перечень книг по так называемой вводной медицинской статистике, дающих описание основных методов анализа и их применения в практике медицинских исследований, а также литература, дающая более углубленное описание теории. Кроме того, разработаны специальные программные пакеты статистического анализа, с помощью которых компьютер за несколько секунд может выдать результат трудоемкого метода расчета статистических показателей. Однако быстрота и легкость выполнения статистического анализа являются только кажущимися. Правильное проведение статистического анализа требует больших затрат времени и усилий. Проведение анализа неподходящими методами, без учета дизайна исследования либо особенностей сбора данных, приводя к ошибочным заключениям, в итоге может подорвать доверие ко всему клиническому исследованию.

Какие данные включаются в анализ?

Вопрос порожден неизменно возникающими в ходе исследования случаями выбывания больных из исследования до его завершения, нарушениями протокола (небыли выполнены определенные процедуры, больной нарушал схему приема препарата либо уже в ходе исследования выяснилось, что больной не соответствует критериям включения и др.). Возможна также потеря некоторых данных при их регистрации, например при проведении лабораторных тестов может быть утеряно описание результатов либо результаты получились некорректными вследствие сбоя работы оборудования в лаборатории.

Если включить в анализ только больных, которые выполнили все требования протокола, то мы рискуем приукрасить результаты исследования, получая более оптимистически смещенную оценку результатов (анализ «perprotocol» – «попротоколу», PP). Анализируя данные всех включенных в исследование больных, мы получим более пессимистические результаты (анализ «intenttotreat» – «все включенные пациенты», ITT). Однако пессимистически смещенная оценка результатов как раз и будет давать лучшее приближение к реальной эффективности и безопасности препарата, так как применение препарата в жизни будет происходить не в строгих условиях клинического исследования, а в реалиях обычной медицинской практики.

Итак, из двух существующих подходов анализ на основе ITTподхода является первичным. Анализ на основании PPподхода может быть дополнительно выполнен, если в исследовании имелось большое количество отклонений от протокола и/либо был большой процент выбывания больных (как правило, более 25%).

Всех включенных в исследование больных называют ITTпопуляцией, из которой, в свою очередь, могут быть сформированы популяции для различных видов анализа в зависимости от специфики исследования, например ITT-популяция эффективности, ITT-популяция безопасности, ITT-популяция микробиологической эффективности и т.п.

Как правило, ITT-популяция безопасности представляет собой всех пациентов, которые были включены в исследование, даже если они не приняли ни одной дозы исследуемого препарата.

ITT-популяция эффективности включает в себя тех пациентов, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата и имеют хотя бы одно наблюдение по параметру эффективности вовремя активного периода лечения. Однако границы ITTпопуляции эффективности могут еще более сужаться по мере прибавления критериев исключения из анализа. Такими критериями могут быть: минимально достаточный для суждения об эффективности срок приема препарата, низкая ком плаентность (ниже 80%), серьезные нарушения протокола, которые могут повлиять на суждение об эффективности препарата у больного (например, прием запрещенных протоколом препаратов) и др. Критерии исключения больных из определенных видов анализа должны быть сформулированы в протоколе клинического исследования. Однако перед началом статистического анализа проводится коллегиальное совещание для принятия решения об исключении больных из анализа в каждом конкретном случае.

Что делать, если у больного пропущены данные?

Существует ряд стандартных методов замещения пропущенных данных: метод продвижения последнего зарегистрированного наблюдения, метод наихудшего исхода, метод замещения с использованием соседних значений, метод аппроксимации по математической модели и др.

Наиболее часто применяемым методом для замещения пропущенных данных переменной интереса количественного типа является метод продвижения последнего зарегистрированного наблюдения (Last Observation Carried Forward, LOCF). Данный метод является консервативным, который в итоге не улучшает оценку эффективности препарата, а, наоборот, занижает ее, продвигая на заключительный визит данные больного, который, например, мог выбыть из исследования после 2недельного приема препарата, в то время как эффект от его применения оценивается на 8й неделе. Это означает, что если за 2 нед эффект не наступил, то данный больной пополнит категорию больных, у которых 8недельное лечение исследуемым препаратом оказалось неэффективным.

Консервативным подходом для переменных качественного типа является замещение методом наихудшего исхода. Данный подход часто используется в исследованиях антибактериальных препаратов при анализе клинической и бактериологической эффективности, так как главная переменная интереса эффективность, как правило, оценивается качественными категориями. Например, если больной выбыл до заключительного визита, вовремя которого оценивалась клиническая эффективность исследуемого препарата, то, согласно методу наихудшего исхода, считается, что у данного больного клинический эффект лечения не наступил.

Метод замещения с использованием соседних значений и метод аппроксимации по регрессионной модели в основном используются в тех случаях, когда больной не выбыл из исследования, но для некоторых его визитов имеются «дырки» в данных. Тогда пропущенное значение можно заменить средним арифметическим из значений, полученных вовремя двух соседних визитов либо максимальным/минимальным из этих значений, а также, опираясь на имеющиеся данные, построить регрессионную прямую для предсказания пропущенных значений.

В исследования, где главной переменной интереса является время до появления какоголибо неблагоприятного события, такого как смерть, рецидив и т.п. (анализ дожития), стандартным методом замещения пропущенных данных является замещение времени наступления события временем наблюдения больного.

Использование того или иного метода замещения пропущенных данных должно быть определено в протоколе клинического исследования, т.е. до начала анализа данных.

С чего начинается анализ?

В сравнительных исследованиях первым этапом анализа является сравнение групп больных, получающих различную терапию, на сопоставимость по демографическими ключевым исходным характеристикам. Рандомизация не может гарантировать создания одинаковых по характеристикам групп лечения (если специально не использовалась стратификация попрогностическим факторам). Как правило, в силу закона случайного распределения и ограничений, накладываемых критериями включения/исключения, при использовании рандомизации группы лечения статистически достоверно неразличаются по демографическими исходным характеристикам. Однако если такое различие существует, то при анализе результатов исследования необходимо внести поправку влияния исходных различий на эффект лечения. Для этого используется ковариационный анализ с включением исходных характеристик в качестве ковариант.

Как выбрать подходящий метод анализа?

В данной главе мы не будем пересказывать содержание учебников по методам статистического анализа, а ограничимся указанием направления поиска. Следующая логическая цепочка приведет к нужному разделу учебника с подробным описанием методов для проведения простого сравнительного анализа двух групп лечения.

К сожалению, анализируя медицинские данные, мы не всегда можем свести анализ к простой модели сравнения двух групп либо поиску зависимости от одного фактора. В зависимости от дизайна исследования бывает необходимо сравнить три группы и более лечения либо изучить зависимость успешного или неуспешно го исхода лечения от нескольких факторов, включая их в единый комплекс взаимовлияния. Иногда изза специфики изучаемого параметра мы имеем не одно его измерение, а серийные измерения за определенный промежуток времени. В таких случаях возникает проблема множественного анализа.

Типичная ошибка при проведении множественного анализа – это простое попарное сравнение групп лечения. Например, если необходимо сравнить результаты лечения А, Б и В, то сравниваются три пары АБ, АВ, БВ. Главная опасность при таком подходе заключается в том, что при множественном выводе накапливается ошибка первого рода. В данном примере она утраивается, т.е. чтобы получить вывод о достоверности различия между группами для уровня значимости 0,05, каждый тест сравнения необходимо проводить для уровня значимости 0,016.

Для множественного анализа разработаны специальные статистические критерии, которые делают поправку ошибки первого рода, например, поправки Бонфер рони (Bonferroni), Шефе (Schefe), Тьюки (Tukey), Сидака (Sidak). Их использование в дополнение к дисперсионному анализу позволит методически правильно провести множественный статистический анализ данных клинического исследования.

Если необходимо исследовать значимость влияния на результат лечения множества факторов, недопустим подход вычисления огромного количества парных коэффициентов корреляции. Один коэффициент из 20 может оказаться статистически значимым для уровня 0,05 по случайности, что может привести к неверным выводам. Применять рекомендуется дисперсионный анализ с включением в модель факторов и их взаимодействия, а также можно использовать множественный регрессионный анализ.

Для случаев серийных измерений, когда одинаковые измерения проводятся при нескольких визитах, неразумно выполнять сравнительный анализ для каждого отдельного значения в серии. Рекомендуемый подход заключается в обобщении, сведении серии измерений к одному значению, по которому затем проводится анализ. В зависимости от целей исследования обобщенной величиной может выступать среднее арифметическое из всех измерений серии, наибольшее (пиковое) значение, площадь под кривой, построенной по значениям серийных измерений, время достижения пика, время достижения (превышения) заданного уровня и др.

Мы не затронули методы статистического анализа для сложной структуры данных, такие как дискриминантный анализ, кластерный, факторный анализ. Применение данных методов крайне сложно. В основном сложность заключается в правильной постановке задачи и интерпретации результатов, так как выполнение техники анализа без проблем реализуется программными пакетами углубленного статистического анализа. Без консультации опытного статистика использования данных методов лучше избегать.

Следует отметить, что с помощью компьютерных программ, существующих на сегодняшний день, можно формально выполнить любой статистический анализ. Можно, например, соединить данные по коровами лошадями искать зависимость надоев молока от длины хвоста. Самое главное – не увлекаться игрой в математику, а, принимая во внимание медицинские аспекты клинического исследования, подобрать соответствующие методы статистического анализа, правильно его выполнить и дать понятную интерпретацию полученных результатов.

В соответствии с ICH GCP, отчет о клиническом исследовании должен иметь следующую структуру.

Обычно в крупных исследованиях отчет пишут не сами исследователи, а специальный персонал компанииспонсора (medical writers). Черновик отчета проверяется группой специалистов в соответствующей области медицины, чаще всего из числа исследователей. Окончательная версия отчета должна быть подписана его авторами.

В клиническом цикле разработки нового препарата время, затраченное на обработку данных, в среднем составляет 20%, а на статистический анализ – 10%. Поэтому четкая организация работы отделов статистики и обработки данных позволяет существенно сократить этот цикли, следовательно, быстрее вывести препарат на рынок.

Интерактивные голосовые системы предназначены для сбора строго стандартизированной информации, когда тратить на это дорогое время телефонных операторов бессмысленно. В клинических исследованиях IVRS работает также, как, например, система автоматизированного приема платежей по пластиковым карточкам операторов сотовой связи. Исследователь звонит по определенному номеру и, нажимая клавиши телефона с тоновым набором, набирает свой пароль. Затем, следуя голосовым указаниям, вводит запрашиваемые системой сведения, например демографические данные о пациенте, которого исследователь предполагает включить в клиническое исследование. Поскольку исследователь должен связываться с IVRS всякий раз, когда появляется новый пациент, постоянный поток информации из центров позволяет менеджерам проекта отслеживать, как идет набор пациентов. Обычно после каждого сеанса «переговоров» система сообщает исследователю рандомизационный номер нового пациента, определяя тем самым номер упаковки с лекарством, которую необходимо выдать этому пациенту. Упаковка может содержать исследуемый препарат или вещество сравнения. Таким образом, система является ключевым элементом процесса рандомизации, поэтому иногда IVRS расшифровывают как Interactive Voice Randomization System – система интерактивной голосовой рандомизации.

Помимо информации о состоянии набора пациентов, IVRS позволяет отслеживать расходование материалов исследования, в первую очередь исследуемого препарата, каждым исследовательским центром. При необходимости заказывается дополнительное количество этих материалов, и они направляются исследователю. Это очень важная функция системы, которая позволяет снабжать исследовательские центры точно рассчитанным количеством исследуемого препарата, в отличие от традиционного подхода, когда количество передаваемого центру вначале исследования препарата рассчитывается на основании планируемого числа пациентов. Если исследователь не набирает запланированное число больных, препарат, зачастую весьма дорогостоящий, пропадает. Кроме того, при использовании IVRS снижается риск, чтобыстро набирающие пациентов центры останутся без исследуемого препарата.

В ходе исследования в IVRS может вноситься и другая информация, важная для управления проектом: сведения о выбывших пациентах, данные о прохождении визитов и т.д. На ее основании система может предоставить менеджерам проекта много полезных сведений: например, даты включения первого и последнего пациентов, процент пациентов, набранных в каждую страту при стратифицированном исследовании, процент выбывших пациентов.

Обычно для подтверждения контакта система направляет исследователю факс, содержащий переданную ранее по телефону информацию. Кроме того, факс может содержать, например, автоматически рассчитанный график визитов только что рандомизированного пациента. Копии этих факсов являются первичными медицинскими документами и должны храниться в файле исследователя.

Чтобы избежать несанкционированных входов в систему, обычно IVRS позволяет не более чем трижды повторить неправильно введенный пароль, после чего блокируется. Поэтому при вводе пароля нужно быть особенно внимательным, так как разблокирование системы занимает какоето время.

В лучшем случае последняя заполненная ИРК пациента поступает на обработку через 6–8 нед после того, как закончено исследование. С учетом того что каждый день задержки с выводом препарата на рынок обходится фармацевтической компании в миллионы долларов, сокращение этого срока может дать существенное экономическое преимущество. Это одна из причин, по которой сначала 1980х годов начались активные работы по созданию систем EDC, позволяющих вводить данные в компьютер прямо на рабочем месте врача непосредственно после визита пациента в клинику. Это существенно сокращает период между завершением клинической части исследования и созданием компьютерной базы данных. Водном стандартном исследовании применение EDC позволило уменьшить срок получения окончательных версий ИРК с 45 до 9 дней. Существуют примеры, когда в EDCпроектах база данных была закрыта в тот же день, когда последний пациент закончил исследование, по сравнению с 3–6 мес, необходимыми для этого в обычных условиях (Chadwick B.J. et al., 2002).

Кроме того, заполненные бумажные ИРК необходимо доставить из исследовательского центра компанииспонсору. Компанияспонсор должна хранить документы, а часть ИРК вместе с другими материалами исследования, в свою очередь, должна передать в официальные инстанции. Это требует существенных затрат времени и сил всех участвующих в процессе сторон: если сложить все документы, поступавшие в FDA в середине 1990х за год, получится стопка высотой 7,5 миль, так как каждая заявка на регистрацию нового препарата (New Drug Application, NDA) содержала в среднем 300000 страниц. Поэтому в 1997 г. FDA внедрило полностью компьютеризованную систему представления документов для регистрации нового препарата (ComputerAssisted New Drug Application, CANDA), и несколько оптических дисков заменили сотни томов материалов. В частности, копии ИРК представляются в FDA в формате PDF (Adobe Acrobat portable document format), при этом каждая карта представляет собой отдельный файл.

Одним из первых шагов при разработке систем ввода данных в исследовательских центрах было создание системы удаленного ввода данных (Remote Data Entry, RDE). При использовании RDE на компьютер исследователя установлена программа сбора данных, напоминающая на экране ИРК. Данные вводятся исследователем в компьютерную базу, находящуюся на жестком диске этого компьютера в режиме «оффлайн» (т.е. при вводе данных неважно, подключен компьютер в настоящий момент к Интернету или нет). База обладает свойством указывать исследователю на ошибки при вводе и пропущенные поля, и врач сразу же может внести необходимые исправления. Через определенные интервалы исследователь подключает свой компьютер к сети Интернет (режим «онлайн») или к специальному телефонному каналу, и база данных передается по электронной почте с компьютера исследователя на компьютер спонсора. Монитор получает доступ к базе, данные в которой уже проверены компьютерной системой, имеет возможность еще раз просмотреть электронные ИРК перед визитом в центр и при возникновении вопросов связаться с исследователем. Вовремя визита в центр монитор проверяет содержащуюся в компьютерной базе информацию, сравнивая ее с первичными медицинскими документами пациента.

Однако десятилетний опыт использования таких систем показал, что, к сожалению, надежды на то, что внедрение подобного метода приведет к уменьшению времени на обработку данных, снизит число ошибок и позволит снизить затраты на проведение клинического исследования, оправдались не полностью. Единственным достижением является существенно более низкий процент ошибок в первичном массиве данных, получаемых из исследовательского центра. Сократить сроки клинического исследования и существенно сэкономить финансовые и человеческие ресурсы тоже не удалось. Поэтому в настоящий момент только около 5% исследований проходят с использованием технологии RDE, и считается, что вряд ли этот процент существенно возрастет.

Более современным подходом является прямой ввод данных (Direct Data

Capture, DDC). При этом исследователь должен подключиться через Интернет к компьютеру спонсора (режим «онлайн»), и вводимые исследователем данные записываются не на его компьютер, а непосредственно в центральную базу, хранящуюся на компьютере спонсора. Технология DDC имеет ряд преимуществ перед RDE. В частности, она позволяет центральному компьютеру напрямую собирать данные инструментальных обследований пациентов, например результаты электрокардиографии и электроэнцефалографии, если ЭКГ и ЭЭГаппараты имеют возможность выводить и передавать информацию в цифровом виде. Кроме того, при использовании DDC центральный сервер может получать информацию напрямую из электронных дневников пациентов.

Электронные дневники представляют собой устройства, в которые пациент самостоятельно вносит информацию о себе и своем заболевании. Электронные дневники имеют целый ряд преимуществ перед обычными бумажными дневниками:

Еще большие просторы открывает мобильный доступ в Интернет с использованием, например, соединения GPRS (General Packet Radio Service), дающего возможность входа на центральный сервер (коллектор данных) через сотовую телефонную сеть, а также технологии Blue Tooth и WLAN (Wireless Local Area Network, стандарт 802.11b), которые обеспечивают связь компьютеров между собой по радиоканалам. Легкие и удобные устройства для ввода данных, поддерживающие GPRS, делают работу исследователя совершенно независимой от наличия кабинета с компьютером и качества телефонных линий в лечебном учреждении.

DDCтехнологии по сравнению с RDE способны еще больше снизить процент ошибок при первичном вводе данных. Это достигается за счет того, что возможности центрального сервера и находящегося на нем программного обеспечения, используемого для проверки внесенной информации, выше, чем аналогичные возможности компьютера на столе у исследователя.

Эти преимущества являются объяснением того, что, поданным Brian Chadwick, в 1999 г. технология DDC использовалась уже в 10% всех клинических исследований. Очень важно, что, по оценкам PricewaterhouseCoopers (1998 г.), использование систем EDC может уменьшить стоимость клинических исследований на 20%. Такая экономия является весьма существенной, так как, по оценкам бостонского The Tufts Center for the Study of Drug Development, стоимость разработки нового рецептурного препарата в 2001 г. составляла 802 млн. долл.

Однако в полной мере реализовать преимущества компьютерного ввода данных в исследовательском центре можно будет лишь тогда, когда первичные медицинские документы пациентов будут официально существовать в электронном формате. Разрабатывающиеся для ведения документации пациентов стандарты EPR (Electronic Patient Record) и EHR (Electronic Health Record) должны быть совместимы с форматами EDC, что позволит существенно сократить время и средства: электронная ИРК, по сути, будет представлять собой «экстракт» из электронных первичных медицинских документов пациентов. Для разработки единых стандартов хранения клинических данных создан специальный комитет – CDISC (Clinical Data Interchange Standards Committee).

Системы компьютерного ввода данных должны соответствовать целому ряду требований, чтобы обеспечить безопасность и конфиденциальность внесенной информации. Эти требования включают:

Внедрение EDC требует от исследователей и мониторов хорошего знания компьютерной техники. Создают информационные системы и следят за их работой компьютерные специалисты, однако даже мощная служба технической поддержки не в состоянии быстро решать все мелкие проблемы, возникающие у сотен участвующих в проекте исследователей и мониторов. Поэтому хорошо организованное обучение вначале исследования является залогом успешного использования передовых технологий сбора данных.

Электронные технологии уже в ближайшее десятилетие должны полностью изменить обращение сданными клинических исследований, также как эти технологии изменили другие области нашей жизни.