Неонатальный скрининг: национальное руководство

Определение заболевания

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН, адреногенитальный синдром, врожденная гиперплазия надпочечников) - группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников.

Самой частой формой ВДКН, на которую приходится более 90% больных, является дефицит 21-гидроксилазы. Распространенность дефицита 21-гидроксилазы в мире, рассчитанная по данным неонатального скрининга, составляет 1 случай на 14 000 живых новорожденных. В России, по данным неонатального скрининга, частота классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет 1 случай на 9638 живых новорожденных.

Кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра и другим базам данных

МКБ-10: класс IV (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ). Е25.0 - Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов. E25.8 - Другие адреногенитальные нарушения. E25.9 - Адреногенитальное нарушение неуточненное.

Международная классификация болезней 11-го пересмотра (МКБ-11): 5A71.01.

Код по OMIM: 201910.

ORPHAcode: 90794.

Этиология и патогенез заболевания

В основе всех форм ВДКН лежат патологические вариантные замены в генах, отвечающих за синтез ферментов или коферментов стероидогенеза, а также гена STAR, кодирующего белок, который участвует в транспорте холестерина внутрь митохондрий. Для всех форм ВДКН доказан аутосомно-рецессивный тип наследования, то есть для проявления заболевания необходимо наличие мутаций на обоих аллелях. Также при всех формах заболевания имеется генотип-фенотипическая корреляция, при которой выраженность клинических проявлений напрямую зависит от степени нарушения функции фермента. Таким образом, описаны классические формы заболевания с дебютом клинической картины в ранний неонатальный период и неклассические стертые формы заболевания, когда клиническая картина развивается в более позднем детском возрасте, в период пубертата или даже у молодых взрослых. При наличии компаунд-гетерозиготных мутаций клиническую картину определяет менее "тяжелая" мутация. При всех формах ВДКН отмечается дефицит кортизола, что по механизму отрицательной обратной связи приводит к повышению уровня АКТГ и гиперплазии надпочечников. В результате стимуляции надпочечников происходит избыточное накопление стероидов, предшествующих ферментативному блоку. Клиническая картина каждой формы ВДКН обусловлена дефицитом гормонов, синтез которых невозможен при данном ферментативном блоке, и избытком предшественников (рис. 3.1).

Классификация

На сегодняшний день известно 7 форм ВДКН (табл. 3.1).

Внутри каждой формы выделяют классические и неклассические варианты, в зависимости от тяжести и сроков клинических проявлений. Деление на классическую и неклассическую форму обусловлено разной степенью снижения активности фермента, что определяется конкретной мутацией.

При дефиците 21-гидроксилазы выделяют 3 клинические формы: две классические - сольтеряющую и вирильную, и неклассическую форму заболевания. При нулевой активности фермента определяется тотальный дефицит глюко- и минералокортикоидов, что приводит к сольтеряющему состоянию в период новорожденности и выраженной вирилизации наружных гениталий у девочек. При остаточной активности фермента от 1 до 10% развивается вирильная форма заболевания без нарушения минералокортикоидной функции, но приводящая к внутриутробной вирилизации плода. При активности фермента более 10% вирилизация проявляется только после рождения в виде преждевременного адренархе в 4–5 лет, ускорения роста и костного возраста.

Клинические проявления

Характерный для всех форм ВДКН дефицит кортизола проявляется склонностью к гипогликемическому синдрому, особенно выраженной у грудных детей и в стрессовых ситуациях. Специфическим симптомом дефицита кортизола является гиперпигментация кожи вследствие высокого уровня проопиомеланокортина и его производных.

В зависимости от уровня ферментативного блока все формы ВДКН можно разделить на 2 группы: при дефиците фермента на начальных этапах стероидогенеза (дефицит 11α-гидроксилазы, дефект STAR-протеина, дефицит 17α-гидроксилазы) имеется блок на пути синтеза андрогенов как в надпочечниках, так и в гонадах, что приводит к недостаточной маскулинизации наружных половых органов у плодов с кариотипом 46XY; при дефиците ферментов на более поздних этапах стероидогенеза, протекающих только в надпочечниках (дефицит 21-гидроксилазы, дефицит 11β-гидроксилазы), происходит накопление надпочечниковых андрогенов, что приводит к внутриутробной вирилизации плодов с кариотипом 46ХХ. При дефиците 3β-гидроксистероиддегидрогеназы при рождении отмечается неправильное строение наружных половых органов как при кариотипе 46ХХ, так и при кариотипе 46XY, поскольку имеется блок на пути синтеза тестостерона, что приводит к недостаточной маскулинизации у мальчиков, но накапливаются в избытке слабые андрогены (ДГЭА), что вызывает небольшую вирилизацию у девочек. Также неправильное строение наружных гениталий как у мальчиков, так и у девочек может наблюдаться при дефиците оксидоредуктазы.

В постнатальном периоде формы, сопровождающиеся избытком надпочечниковых андрогенов, проявляются ускорением роста, ускорением костного возраста и преждевременным адренархе. Наоборот, при формах ВДКН с нарушением синтеза половых стероидов в подростковом возрасте развивается гипергонадотропный гипогонадизм как у мальчиков, так и у девочек.

В отношении нарушения минералокортикоидной функции надпочечников все формы ВДКН также можно разделить на 2 группы: протекающие с дефицитом минералокортикоидов (дефицит 11α-гидроксилазы, дефект STAR-протеина, дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, дефицит 21-гидроксилазы, дефицит оксидоредуктазы) и протекающие с избытком минералокортикодов (дефицит 11β-гидроксилазы, дефицит 17α-гидроксилазы). Клиническими проявлениями дефицита минералокортикоидов являются признаки синдрома потери соли: тошнота, неукротимая рвота, снижение артериального давления, потеря массы тела, жидкий стул и обезвоженность организма. Для дефицита минералокортикоидов характерны электролитные изменения в виде гиперкалиемии и гипонатриемии, гормональным маркером является повышение уровня ренина в крови. Избыток минералокортикоидов ведет к формированию стойкой артериальной гипертензии, сопровождающейся выраженной гипокалиемией с характерными симптомами мышечной слабости, полиурии и полидипсии, гормональным маркером является сниженный уровень ренина плазмы.

Клиническая картина всех форм ВДКН представлена в табл. 3.1.

Эпидемиология

В России, по данным неонатального скрининга, частота классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет 1 случай на 9638 живых новорожденных.

Остальные формы ВДКН встречаются значительно реже.

Учитывая подавляющее преобладание дефицита 21-гидроксилазы среди всех форм ВДКН и включение этой формы в неонатальный скрининг, все дальнейшее описание диагностических и лечебных мероприятий будет посвящено именно классическим формам дефицита 21-гидроксилазы.

Клиническая и лабораторная диагностика классических форм дефицита 21-гидроксилазы

В доскрининговую эпоху заподозрить дефицит 21-гидроксилазы при рождении можно было только у девочек, которые при рождении имеют неправильное строение наружных половых органов. Степень вирилизации гениталий может быть разной: от незначительной гипертрофии клитора до полного слияния скротального шва, при котором отверстие мочеполового синуса открывается на головке пенисообразного клитора. Степень вирилизации наружных половых органов ранжируется по шкале Прадера от 1-й до 5-й степени (рис. 3.2). Со второй-третьей недели жизни начинает проявляться клиническая картина синдрома потери соли, которая обусловлена дефицитом минералокортикоидов при сольтеряющей форме заболевания. Стоит отметить, что среди классических форм дефицита 21-гидроксилазы на долю сольтеряющей формы приходится до 75–80% случаев. Имеется четкая корреляция клинической картины синдрома потери соли с мутацией в гене CYP21A2. Если степень остаточной ферментативной активности 21-гидроксилазы при конкретной мутации более 1%, то этого достаточно для поддержания минералокортикоидной функции. Клинические проявления сольтеряющего синдрома начинаются с повторных срыгиваний, переходящих в неукротимую рвоту, ребенок перестает набирать вес, и появляются признаки эксикоза. В анализах крови определяются электролитные нарушения в виде гиперкалиемии и гипонатриемии, которые в тяжелых случаях приводят к нарушениям сердечного ритма вплоть до остановки сердца. При отсутствии терапии дети погибают в раннем возрасте от сольтеряющего криза.

Если у ребенка имеет место простая вирильная форма заболевания, при которой синтезируется достаточное количество минералокортикоидов, то в дальнейшем у детей отмечается прогрессия вирильного синдрома, при котором у ребенка имеется высокая скорость роста и чрезмерная прогрессия костного возраста, в 3–4 года появляется половое оволосение. Избыточное количество андрогенов приводит к раннему закрытию зон роста и, следовательно, к конечной низкорослости пациентов. И у мальчиков, и у девочек имеется задержка истинного полового развития, так как надпочечниковые андрогены в большом количестве подавляют секрецию гонадотропинов гипофизом: у девочек не отмечается увеличение молочных желез при выраженном половом оволосении, а у мальчиков при увеличении размеров полового члена и появлении полового оволосения размер яичек остается допубертатным (менее 3 мл).

Таким образом, заподозрить наличие дефицита классической формы 21-гидроксилазы можно:

Для подтверждения диагноза проводится клиническое и лабораторное обследование.

Лабораторная диагностика заболевания в рамках неонатального скрининга

Среди всех форм ВДКН только дефицит 21-гидроксилазы удовлетворяет всем критериям включения заболевания в программу неонатального скрининга, поскольку:

С 1977 г. после разработки методики определения 17ОНП в высушенных пятнах крови, полученной из пятки, на тест-бланках фильтровальной бумаги стало возможным проведение неонатального скрининга на ВДКН. Первая экспериментальная программа неонатального скрининга была предпринята в штате Аляска, поскольку среди коренных жителей этого региона была отмечена чрезвычайно высокая частота данной патологии. Первый опыт подтвердил возможность и эффективность неонатального скрининга на ВДКН. В течение последующих 8 лет неонатальный скрининг проводился в 6 странах (США, Франция, Италия, Новая Зеландия, Япония и Шотландия), приблизительно около 1 млн новорожденных было проверено и выявлено 77 случаев дефицита 21-гидроксилазы. Это позволило оценить распространенность классических форм 21-гидроксилазной недостаточности как 1:14 199 новорожденных.

В России диагностика классических форм дефицита 21-гидроксилазы включена в программу неонатального скрининга с 2006 г. За первые 5 лет существования неонатальный скрининг на ВДКН в России показал свою эффективность. На примере Москвы можно констатировать, что частота ВДКН увеличилась почти в 2 раза: с 1 случая на 17 240 новорожденных по данным Московского регистра в 2004 г. до 1 случая на 7015 новорожденных по данным неонатального скрининга к концу 2010 г. Увеличение доли пациентов мужского пола практически до 50% также доказывает эффективность скрининга. Помимо этого, отмечается достоверное сокращение сроков постановки диагноза у мальчиков с сольтеряющей и вирильной формой заболевания с 30 до 12 дней, при этом у всех пациентов диагноз установлен до начала развития сольтеряющего криза. Ранняя госпитализация пациентов с положительными результатами скрининга снизила потребность в инфузионной терапии и сократила сроки пребывания детей в стационаре. И наконец, после введения неонатального скрининга на ВДКН прекратились ошибки с неправильным определением пола у девочек с дефицитом 21-гидроксилазы.

Большинство функционирующих программ используют для определения 17ОНП относительно дешевый иммунологический метод, однако во всех странах строго определены конкретные коммерческие наборы, разрешенные для использования в скрининге.

Положительная прогностическая ценность скрининга, которая рассчитывается как отношение выявленных пациентов с ВДКН к общему числу пациентов с превышением порогового уровня 17ОНП по результатам теста, оказалась относительно низкой - около 5%. На сегодняшний день обозначился ряд факторов, снижающих положительную прогностическую ценность скрининга.

Во-первых, необходимо помнить, что в первые дни жизни уровень 17ОНП обычно высокий у всех новорожденных и быстро снижается у здоровых детей, но продолжает нарастать у пациентов с ВДКН. В последнее время отчетливо прослеживается тенденция сокращения сроков пребывания в роддомах. Следовательно, если забор крови осуществляется в первые 3 сут жизни, то количество ложноположительных случаев будет увеличиваться. Забор крови в условиях поликлиники требует дополнительной организации данной процедуры.

Во-вторых, недоношенные дети и дети с тяжелой соматической патологией имеют значительно более высокие показатели 17ОНП. Благодаря использованию жидкостной хроматографии было показано, что повышение 17ОНП обусловлено не только перекрестной реакцией с другими стероидами, а повышен уровень самого 17ОНП, причем чем меньше гестационный возраст недоношенных новорожденных, тем выше уровень 17ОНП. Это объясняется снижением функциональной активности нескольких ферментов стероидогенеза с самым низким уровнем активности в 29 нед беременности. Для решения этой проблемы большинство скрининговых программ имеют разные пороговые уровни 17ОНП в зависимости от массы тела новорожденных. Однако нет строгой корреляции между количеством рангов и положительной прогностической ценностью первого теста скрининга. Специфичность теста первой линии можно увеличить, если проводить ранжирование пороговых показателей 17ОНП не по массе тела новорожденных, а по гестационному возрасту. Так, в Нидерландах применение пороговых значений 17ОНП в зависимости от гестационного возраста новорожденных увеличило положительную прогностическую ценность с 4,5 до 16%. Гестационный возраст является менее объективным критерием, чем масса тела новорожденного, поэтому ряд стран использует сочетание массы тела и гестационного возраста для ранжирования диагностических порогов 17ОНП.

В-третьих, большое количество ложноположительных результатов связано с использованием иммунологических методов для определения 17ОНП, при которых имеется относительно слабая специфичность антител и перекрестная реакция их с различными стероидами, имеющимися у новорожденных в повышенном количестве.

Существует несколько подходов, позволяющих повысить положительную прогностическую ценность скрининга. Можно увеличить пороговые значения 17ОНП, что позволит снизить количество ложноположительных результатов, но одновременно с этим снижается и чувствительность метода. Такое решение частично зависит от целей, которые преследует неонатальный скрининг. Использование высокого порогового значения 17ОНП позволит эффективно выявлять пациентов с тяжелой сольтеряющей формой ВДКН, которые имеют самые высокие уровни 17ОНП, но в таком случае будет пропущено около 30% случаев вирильной формы заболевания. Высокий порог используется в программах скрининга в Швейцарии и Швеции, что повысило положительную прогностическую ценность в этих странах до 50 и 24% соответственно, но и снизило чувствительность до 92–97%. Поскольку главной целью неонатального скрининга является предотвращение летальности от недиагностированных сольтеряющих кризов, то более поздняя диагностика мягких форм может быть приемлемой.

Другим подходом к повышению специфичности неонатального скрининга является проведение ретестирования у новорожденных через 7–10 дней. Именно такой вариант скрининга проводится в России. Поскольку большее количество ложноположительных результатов имеется среди недоношенных новорожденных или детей с осложненными родами и соматической патологией, то со временем уровень 17ОНП у таких детей снижается, а у пациентов с ВДКН, напротив, нарастает. Однако после проведения ретестирования остается небольшое число детей (от 1 до 8%), у которых отмечается недостаточное снижение 17ОНП и за которыми необходимо дальнейшее наблюдение.

Применение на втором этапе скрининга более чувствительных методов могло бы существенно повысить специфичность процедуры скрининга. Использование и биохимических, и молекулярно-генетических методов в качестве второго теста обсуждается среди специалистов. И те и другие методы имеют свои преимущества и недостатки. Специфичность гормональной диагностики может быть увеличена путем предварительной органической экстракции, при которой отделяются стероиды, способные к перекрестным реакциям. Такой подход используется в некоторых штатах США. Более эффективным методом разделения стероидов является МС/МС. Среди образцов с повышенным уровнем 17ОНП, определенным иммунологическим анализом, около 40% показали нормальный результат при использовании МС/МС. Определение соотношения стероидов еще больше повышает эффективность МС/МС. Так, в штате Миннесота определение отношения суммы 17ОНП и андростендиона к кортизолу при МС/МС в качестве второго теста с 2004 по 2007 г. увеличило положительную прогностическую ценность с 0,64 до 7,3%.

Стероидное соединение 21-дезоксикортизола, образующееся из 17ОНП под воздействием 11β-гидроксилазы, у здоровых как доношенных, так и недоношенных детей не секретируется в большом количестве, но определяется значительно повышенным у детей с дефицитом 21-гидроксилазы. При измерении отношения суммы 17ОНП и 21-дезоксикортизола к кортизолу методом МС/МС в одном немецком исследовании выявлена 100% положительная прогностическая ценность. Из общего количества 242 500 образцов на первом этапе скрининга положительными оказались 1609, диагноз дефицита 21-гидроксилазы был подтвержден у 16 пациентов (положительная прогностическая ценность - 1%). При ретроспективном исследовании методом МС/МС среди этих 1609 образцов были выявлены все 16 пациентов, и не оказалось ни одного ложноположительного результата.

Молекулярно-генетические исследования гена CYP21 могут быть использованы как тест второго уровня в программе неонатального скрининга. Образцы ДНК могут быть выделены из тех же самых высушенных пятен крови, используемых для гормонального анализа. Особенности строения гена CYP21А2, а именно наличие в непосредственной близости псевдогена CYP21A1, приводят к тому, что около 90% мутантных аллелей являются следствием рекомбинации между этими генами и несут в себе одну или несколько частых мутаций. С одной стороны, наличие частых мутаций ускоряет и удешевляет генетическую диагностику. С другой стороны, сложные рекомбинации между генами приводят к тому, что на одном аллеле может быть несколько патогенных мутаций, и определить, находятся мутации в разных аллелях или в пределах одного, невозможно без генотипирования родителей. Помимо этого, существует вероятность наличия у пациента новых неописанных мутаций.

Для дефицита 21-гидроксилазы установлено наличие корреляции "генотип–фенотип", описаны мутации, более характерные для сольтеряющей формы (делеции, большие генные конверсии, Q318X, R356W, I2spl), для вирильной формы (I172N) и для неклассической формы заболевания (V281L, P30L, P453S). Таким образом, определение конкретных мутаций может помочь не только подтвердить или опровергнуть диагноз, но и дифференцировать форму заболевания и определиться с необходимостью терапии.

На сегодняшний день генотипирование является более дорогостоящим и занимающим больше времени исследованием, чем МС/МС. Если в последующем в больших исследованиях будет подтверждена высокая положительная прогностическая ценность МС/МС, то данный метод может стать методом выбора для второго теста скрининга.

Лечение

Целью терапии классических форм дефицита 21-гидроксилазы является восполнение дефицита глюко- и минералокортикоидов и подавление избыточной секреции надпочечниковых андрогенов. Основой терапии при всех формах ВДКН является назначение глюкокортикоидов, которые позволяют заместить дефицит кортизола и тем самым подавить избыточную секрецию АКТГ. В результате снижается продукция надпочечниками тех стероидов, которые в избытке синтезируются при данном ферментативном блоке.

Существуют различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: гидрокортизон, преднизолон, кортизон, дексаметазон. Синтетические глюкокортикоиды пролонгированного действия (преднизолон, дексаметазон) оказывают негативное влияние на процессы роста. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона. Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления избыточной секреции АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20 мг/м². У детей старше года суточная доза гидрокортизона в среднем должна составлять 10–15 мг/м². Препарат дается три раза в сутки в равных дозах каждые 8 ч. У детей с зонами роста, близкими к закрытию, возможно применение пролонгированных глюкортикоидных препаратов, оказывающих более выраженный АКТГ-подавляющий эффект. Суточная доза этих препаратов должна соответствовать эквивалентной дозе гидрокортизона 10–15 мг/м² в день (преднизолон - 2–4 мг/м², дексаметазон - 0,25–0,35 мг/м²). Для максимального подавления секреции АКТГ 1/3 суточной дозы назначается в утренние часы (в 7:00) и 2/3 дозы - перед сном (в 23:00). Возможно сочетание разных глюкокортикоидных препаратов у одного ребенка.

При сольтеряющей форме дефицита 21-гидроксилазы необходима терапия минералокортикоидом флудрокортизоном, который назначается в дозе 0,05–0,15 мг/сут в 1–2 приема (в 6:00–7:00 и в 16:00–17:00). У детей грудного возраста потребность в минералокортикоидах выше и может достигать 0,3 мг/сут (дозу можно разделить на 3 приема). У детей без клинических проявлений сольтеряющего синдрома может отмечаться субклинический дефицит минералокортикоидов, критерием которого является повышенный уровень ренина. В таких случаях тоже показано назначение флудрокортизона.

Всем детям с ВДКН с неправильным строением наружных гениталий проводится хирургическая пластика наружных гениталий в соответствии с выбранным полом воспитания. В настоящее время в подавляющем большинстве случаев дети с кариотипом 46ХХ с дефицитом 21-гидроксилазы имеют женский пол воспитания, что обусловлено возможностью нормального функционирования женской половой системы и репродуктивного потенциала при адекватной терапии. Следовательно, при дефиците 21-гидроксилазы девочкам проводится феминизирующая пластика.

Лечение криза надпочечниковой недостаточности

Дети с классическими формами ВДКН имеют хроническую надпочечниковую недостаточность, следовательно, выброс достаточного количества глюкокортикоидов как реакция на стресс у них невозможен. Это диктует необходимость повышения дозы глюкокортикоидов в таких случаях, как оперативное лечение, лихорадка, обезвоживание или тяжелая травма. При интеркуррентных заболеваниях доза глюкокортикоидов увеличивается в 2–3 раза. При развитии адреналового криза требуется парентеральное введение глюкокортикоидов.

Схема ведения пациентов с адреналовым кризом: гидрокортизон 25–50–75–100 мг в/м (в зависимости от возраста: до 3 лет - 25 мг, с 3 до 7 лет - 50 мг, с 7 до 12 лет - 75 мг, старше 12 лет - 100 мг) самостоятельно, до госпитализации.

После госпитализации в стационаре:

Динамическое наблюдение пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы

Целью терапии при ВДКН является подбор минимальной эффективной дозы глюкокортикоидов. Динамическое наблюдение пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы требует постоянного поддержания равновесия между избытком глюкокортикоидов, приводящим к развитию медикаментозного синдрома Кушинга с подавлением роста, избытком массы тела, повышением артериального давления, и недостатком глюкокортикоидов, приводящим к развитию гиперандрогении с ускорением роста, опережением костного возраста и проявлением симптомов вирилизации.

Дети первого года жизни должны наблюдаться с периодичностью 1 раз в 1–3 мес. Критерием адекватности заместительной терапии у грудных детей в первую очередь является кривая набора массы тела. Удовлетворительный набор массы тела, отсутствие срыгиваний свидетельствуют об эффективном лечении. Ежемесячно определяют уровни электролитов крови, по которым подбирается доза флудрокортизона. Для активности ренина плазмы у детей младше 3 мес жизни не существует четких критериев, поэтому данный показатель использовать для оценки адекватной заместительной терапии минералокортикоидами сложно. Уровень 17ОНР определяют каждые 3 мес для подбора дозы гидрокортизона. Следует отметить, что недостаточное подавление гиперандрогении на первом году жизни не приводит к существенной прогрессии костного возраста, тогда как передозировка глюкокортикоидов в этот период оказывает негативное влияние на конечный рост пациентов.

Детей старше года эндокринолог должен осматривать 1 раз в 3–6 мес. Для этой возрастной категории среди критериев адекватности терапии на первый план выходят кривая роста и динамика прогрессии костного возраста. Снижение скорости роста свидетельствует о передозировке глюкокортикоидов. Увеличение скорости роста по сравнению с возрастными нормами и опережение паспортного возраста костным более чем на год за 1 год говорят о недостаточной дозе глюкокортикоидов. Целевым уровнем 17ОНР является верхняя граница нормы или несколько выше. У детей до начала пубертата и девочек-подростков информативным может быть определение уровня тестостерона, который отражает длительность существующей гиперандрогении. Небольшое повышение уровня 17ОНР при нормальных уровнях тестостерона не требует увеличения дозы гидрокортизона.

Особого внимания требуют подростки с ВДКН, поскольку в этот возрастной период определяется будущая фертильность и реализуется ростовой потенциал. Передозировка глюкокортикоидов в это время приводит к конечной низкорослости пациентов. В связи с особенностями метаболизма кортизола в период пубертата очень сложно добиться адекватного подавления гиперандрогении, не вызывая при этом симптомов передозировки. Поэтому наблюдать за подростками с ВДКН необходимо 1 раз в 3–6 мес. В данной возрастной группе возможен переход на препараты глюкокортикоидов пролонгированного действия (преднизолон 2–4 мг/м² в сутки, дексаметазон 0,25–0,3 мг/м² в сутки). Критериями адекватности терапии служат динамика роста и массы тела, а также скорость прогрессии полового развития. Как гиперандрогения, так и ятрогенный гиперкортицизм приводят к задержке полового развития.

В случае длительной декомпенсации заболевания необходимы дополнительные методы обследования. Чтобы исключить развитие вторичных аденом, проводится ультразвуковое исследование (УЗИ) надпочечников. У мальчиков дополнительно проводится УЗИ яичек с целью выявления гиперплазии эктопированной надпочечниковой ткани в яичках. Наличие вторичных аденом в надпочечниках или объемных образований в яичках требует ужесточения контроля гиперандрогении. В таких случаях или повышается доза гидрокортизона, или пациент переводится с гидрокортизона на препараты глюкокортикоидов пролонгированного действия.

Периоды длительной передозировки глюкокортикоидов могут вызывать осложнения, к которым относятся ожирение, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. В детском и подростковом возрасте данные осложнения не требуют дополнительного обследования, а при лечении, помимо коррекции глюкокортикоидной терапии, применяются диетотерапия и физические нагрузки.

Во все возрастные периоды, кроме грудного возраста, для коррекции минералокортикоидной терапии используется уровень активности ренина плазмы, который необходимо поддерживать на верхней границе нормы. Длительная передозировка минералокортикоидов приводит к стойкой артериальной гипертензии и снижению уровня ренина. В таких случаях снижение дозы флудрокортизона нужно проводить под контролем активности ренина плазмы, так как нормализация артериального давления может происходить медленно и даже потребовать временного назначения гипотензивной терапии (используются блокаторы кальциевых каналов). Повышение активности ренина плазмы даже при отсутствии электролитных изменений диктует необходимость увеличения дозы минералокортикоидов.

Алгоритм действий при положительном результате неонатального скрининга

Положительные результаты неонатального скрининга на ВДКН передаются в поликлинику по месту жительства ребенка или в стационар, если ребенок из родильного дома был переведен в больницу для выхаживания, после чего у ребенка проводится повторное взятие образцов крови на тест-бланк для определения 17ОНП, то есть проводится ретестирование (рис. 3.3). Динамика уровня 17ОНП позволяет исключить большое количество ложноположительных случаев, которые связаны с незрелостью ферментативных систем надпочечников у недоношенных детей. При получении положительного результата ретеста ребенок направляется на консультацию к детскому эндокринологу, который должен оценить состояние ребенка и взять кровь на исследование уровня электролитов крови и 17ОНП. При выявлении признаков синдрома потери соли - срыгивания, потери массы тела, симптомов обезвоживания или при выявлении выраженных электролитных изменений в анализе крови (натрий ниже 128 ммоль/л, калий выше 6 ммоль/л) показана госпитализация ребенка в стационар для проведения инфузионной и парентеральной гормональной заместительной терапии. При отсутствии симптомов сольтеряющего синдрома после забора крови на гормональные исследования ребенку показано назначение заместительной гормональной терапии.

Список литературы

Врожденный гипотиреоз (ВГ) - достаточно гетерогенная по этиологии группа заболеваний, обусловленных патологией щитовидной железы (ЩЖ), гипоталамо-гипофизарной системы или периферического действия тиреоидных гормонов. Заболевание проявляется недостаточностью тиреоидных гормонов или нарушением их действия и при отсутствии своевременно начатого лечения приводит к грубой задержке умственного и физического развития [1, 2].

Частота первичного ВГ составляет 1 случай на 2000–4000 новорожденных [9], центральный ВГ встречается редко - изолированный дефицит ТТГ возникает у 1 пациента на 75 000–100 000 новорожденных, дефицит ТТГ в составе гипопитуитаризма встречается в 1 случае на 10 000–16 000 новорожденных [10]. У девочек заболевание встречается в 2–2,5 раза чаще, чем у мальчиков. Частота первичного ВГ в Российской Федерации по результатам неонатального скрининга составляет 1 случай на 3617 новорожденных [3, 11].

Самая высокая распространенность заболевания отмечается в Перу и на Кипре (1 случай на 1638 и 1 на 1800 новорожденных соответственно), достаточно редко заболевание встречается в Финляндии и Бразилии (1 случай на 4254 и 1 случай на 4795 новорожденных соответственно).

Кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра и другим базам данных

МКБ-10: класс IV (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ), нарушения обмена серосодержащих аминокислот, E03.0 - Врожденный гипотиреоз с диффузным зобом. Зоб (нетоксический) врожденный паренхиматозный. Е03.1 - Врожденный гипотиреоз без зоба. Аплазия щитовидной железы (с микседемой). Врожденная атрофия щитовидной железы. Е07.1 - Дисгормональный зоб. Семейный дисгормональный зоб. Синдром Пендреда. Е07.8- Другие уточненные болезни щитовидной железы. Дефект тироксинсвязывающего глобулина.

МКБ-11: 5А00.0.

ORPHAcode: ORPHA: 442.

Этиология и патогенез заболевания

В подавляющем большинстве случаев (85–90%) имеет место первичный ВГ.

Среди первичного ВГ большинство случаев обусловлено дисгенезией ЩЖ (80–85%):

В 15–20% случаев первичный гипотиреоз обусловлен нарушением биосинтеза тиреоидных гормонов (дисгормоногенез) [3–7].

Вторичный или третичный (центральный) ВГ встречается достаточно редко, преимущественно в составе множественной недостаточности гормонов аденогипофиза, реже центральный гипотиреоз сопровождается изолированным дефицитом ТТГ [4, 6, 7].

Патогенез осложнений, развивающихся в случаях поздней диагностики ВГ, связан с низкой концентрацией гормонов щитовидной железы в первые месяцы жизни новорожденного, что приводит к задержке процессов миелинизации нервных волокон, снижению накопления липидов и гликопротеидов в нервной ткани и в конечном итоге вызывает морфофункциональные нарушения в мембранах нейронов, аксоны которых образуют проводящие пути головного мозга. Необратимость повреждений ЦНС при нелеченом ВГ связана с особенностями роста и созревания головного мозга новорожденного. В период максимального роста и активного нейрогенеза, который приходится на первые 6 мес жизни ребенка, мозг оказывается особенно чувствителен к неблагоприятным воздействиям, в том числе к недостатку тироксина. Поэтому тиреоидная недостаточность в критическом периоде наиболее быстрого развития ЦНС задерживает ее созревание, приводя к необратимой умственной отсталости [3, 4, 6–8].

Классификация

Приводим объединенную классификацию ВГ, в основу которой положены уровень поражения, степень тяжести и степень компенсации заболевания [13–15, 17].

Клинические проявления

Клинические проявления заболевания в первые недели жизни не специфичны и имеются только у 10–15% пациентов, к ним относятся: отечность лица, локализованные отеки в надключичных ямках, тыльных поверхностях кистей и стоп, широкий "распластанный" язык (макроглоссия), желтуха более 2 нед, пупочная грыжа, позднее отпадение пупочного канатика, плохая эпителизация пупочной ранки, запоры, низкий голос при плаче и крике, переношенная беременность более 40 нед, крупный вес при рождении (более 3500 г).

При отсутствии лечения у ребенка развиваются вялость, адинамия, наблюдается медленный рост волос и ногтей, возникает задержка психомоторного и физического развития. При осмотре обращает на себя внимание сухость и шелушение кожи, брадикардия и гипотония. Развернутая клиническая картина гипотиреоза обычно появляется только к 3–4 мес жизни.

Для нормального умственного развития нервной системы при ВГ заместительная терапия тиреоидными гормонами должна быть начата в первые дни жизни ребенка, не позднее 14-го дня жизни [9, 13].

Алгоритм неонатального скрининга и действий врача при положительном результате

Алгоритм неонатального скрининга и действий врача при положительном результате теста на ВГ приведен на рис. 3.4.

Для неонатального скрининга ВГ используется определение ТТГ в капиллярной крови новорожденных. Уровень ТТГ в капиллярной крови менее 9 мЕд/л у доношенного ребенка в возрасте 4–14 дней считается нормой. ТТГ капиллярной крови выше 9 мЕд/л (при двойном определении в одном образце) у доношенного ребенка в возрасте 4–14 дней позволяет отнести его к группе риска по ВГ. В этом случае проводится срочное уведомление ЛПУ для проведения ретестирования - повторного забора капиллярной крови для определения ТТГ. При ТТГ капиллярной крови более 40 мЕд/л в первом образце ребенку незамедлительно назначается лечение (до получения результатов ретестирования).

Интерпретация результатов ретестирования в капиллярной крови:

Уточняющая диагностика (определение уровней ТТГ и свободного Т₄ в венозной крови):

На третьем этапе за детьми с ВГ, выявленным по результатам неонатального скрининга, ведется динамическое наблюдение врачами - детскими эндокринологами [16].

Инструментальная диагностика

Ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ рекомендовано всем пациентам с ВГ.

Преимущества: определение расположения, размеров и структуры ЩЖ, выявление узловых образований и наличия кист вдоль тиреоглоссального протока.

Недостатки: не позволяет выявить большинство вариантов эктопии и оценить функциональную активность тиреоидной ткани при ее наличии.

Информативность УЗИ при ВГ повышают использование цветового и энергетического допплеровского картирования и оценка мест возможной эктопии.

Сцинтиграфия ЩЖ [с натрия пертехнетатом (99mТc) или йодом (¹³¹ I или ¹²³ I)] рекомендована детям с ВГ с целью определения локализации тиреоидной ткани, а также оценки функциональной активности. Согласно международным рекомендациям [9, 16], тиреосцинтиграфию можно проводить всем детям с ВГ независимо от возраста. Грудным детям исследование успешно проводится во время сна, специального анестезиологического пособия не требуется. До исследования рекомендуется покормить ребенка, чтобы избежать накопления радиофармпрепарата в слюнных железах. Процедура проводится до начала терапии левотироксином натрия или в первую неделю лечения. Проведение сцинтиграфии в максимально ранние сроки после установки диагноза позволяет установить топический диагноз, а также в ряде случаев дифференцировать транзиторные и перманентные формы заболевания, определиться с начальной дозой левотироксина натрия и повысить приверженность родителей к терапии. При невозможности проведения исследования в неонатальном периоде возможно выполнение исследования после трех лет на фоне отмены терапии в течение 14–21 дней.

Фарингоскопия является дополнительным методом визуализации тиреоидной ткани при варианте эктопии щитовидной железы в корень языка (рис. 3.5).

Дополнительное лабораторное обследование

Определение уровня тиреоглобулина (ТГ) является дополнительным маркером наличия тиреоидной ткани.

Наиболее информативным является сочетание УЗИ и сцинтиграфии шеи и верхнего средостения (двойная визуализация) для анатомо-функциональной визуализации тиреоидной ткани у детей с ВГ.

Молекулярно-генетическое исследование рекомендовано пациентам при подозрении на синдромальную патологию, а также в семейных случаях ВГ - после медико-генетического консультирования [9, 17].

Исследование может помочь в верификации диагноза, прогнозировании риска повтора ВГ в семье и выявлении сопутствующей патологии у членов семьи, персонализировать лечение для предотвращения образования зоба (у пациентов с мутациями генов TPO, TG, DUOX2, DUOXA2).Генетическое исследование проводится следующими методами:

Примеры формулировки диагноза

Врожденный гипотиреоз без зоба (аплазия щитовидной железы) в стадии медикаментозной компенсации (E03.1).

Врожденный гипотиреоз с зобом (дисгормоногенез щитовидной железы) в стадии субклинического гипотиреоза (E03.0).

Лечение

Медикаментозное лечение

Лечение следует начинать в максимально ранние сроки после постановки диагноза.

Международный опыт свидетельствует, что нормальное психомоторное развитие можно ожидать при начале лечения только в первые 2 недели жизни [9].

Единственный рекомендованный препарат выбора для лечения ВГ - левотироксин натрия (форма выпуска - таблетки). Он идентичен гормону человека тироксину. После приема препарата создается "депо", которое расходуется по мере необходимости путем дейодирования тироксина и превращения его в Т₃.

Рекомендуемая стартовая доза 10–15 мкг/кг в сутки в зависимости от тяжести заболевания [9].

Вся суточная доза левотироксина натрия принимается с небольшим количеством жидкости за 30–40 мин до утреннего кормления. Новорожденным допустимо введение препарата в растолченном виде, разведенном водой или грудным молоком, во время утреннего кормления.

В большинстве случаев лечение пациентов проводится в амбулаторных условиях, крайне редко дети с ВГ нуждаются в госпитализации при:

Дальнейшее ведение больного

Дети с ВГ находятся на диспансерном наблюдении у детского эндокринолога и проходят регулярные обследования и осмотры другими узкими специалистами (невропатологом, оториноларингологом, окулистом, сурдологом, логопедом, психологом).

Исследование уровня ТТГ в крови и свободного Т₄ сыворотки крови проводится через 2 нед и 1,5 мес после начала лечения левотироксином натрия. В течение первого года жизни рекомендуется определение уровней ТТГ и свободного Т₄ сыворотки крови не реже 1 раза в 2–3 мес, далее - не реже 2 раз в год. Контрольное исследование уровня ТТГ в крови необходимо проводить после каждого изменения дозировки левотироксина натрия через 6 нед.

Прогноз

Нейропсихическое развитие при ВГ зависит от множества факторов. Исследователи во всех странах сходятся во мнении, что определяющую роль для благоприятного прогноза интеллектуального развития ребенка с ВГ, безусловно, играют сроки начала терапии, стартовая доза препарата, приверженность родителей к лечению заболевания. Таким образом, все дети с ВГ при раннем и адекватном лечении имеют возможность достичь оптимального интеллектуального развития, и прогноз течения заболевания благоприятный.

Список литературы

Гиперфенилаланинемии (ГФА) - группа аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина (ФА), поступающей в организм человека с белковой пищей. ГФА объединяют несколько генетически гетерогенных форм нарушений обмена ФА, сходных по клиническим признакам: фенилкетонурию и нарушения обмена тетрагидробиоптерина. Недавно дефект в DNAJC12 был идентифицирован как еще один ген гиперфенилаланинемии, белковый продукт этого гена, является ко-шапероном, необходимым для правильной укладки некоторых гидроксилаз, включая ФАГ.

Фенилкетонурия (ФКУ) - ГФА, обусловленная недостаточностью активности фенилаланингидроксилазы (ФАГ) и приводящая к накоплению в организме ФА и продуктов его метаболизма.

Нарушения обмена тетрагидробиоптерина (BH4-дефицитные ГФА) - гетерогенная группа ГФА-состояний, вызванных дефицитом одного из ферментов, участвующих в цепи биохимических превращений тетрагидробиоптерина (BH4).

Частота ГФА среди населения планеты значительно варьирует в зависимости от популяции: от 1:4370 в Турции до 1:80 500 в Японии. Наибольшая распространенность заболевания отмечена среди представителей европеоидной расы. В России, по данным неонатального скрининга, частота ГФА составляет 1:7000 и колеблется в различных регионах от 1:4735 в Курской области до 1:18 000 в Республике Тыва. ФАГ-дефицитная ГФА выявляется в 97–98% случаев. BH-дефицитные ГФА составляют 1–3% случаев, выявленных в ходе неонатального скрининга.

Кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра и другим базам данных

Фенилкетонурия (ФКУ).

МКБ-10: класс IV (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ). Е.70.0 - Классическая фенилкетонурия.

МКБ-11: 5C50.00.

OMIM: 261600.

ORPHAcode: 716.

Нарушения обмена тетрагидробиоптерина.

МКБ-10: класс IV (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ). Е70.1 - Другие виды гиперфенилаланинемии.

МКБ-11: 5C50.0Y.

OMIM: 261640, 261630.

ORPHAcode: 13; 226.

Этиология и патогенез заболевания

Все заболевания, связанные с нарушением обмена ФА, наследуются по аутосомно-рецессивному типу. В норме в организме человека основное количество ФА утилизируется путем превращения его в тирозин, который, в свою очередь, служит субстратом для синтеза биогенных аминов и меланина. Лишь небольшое количество ФА используется для синтеза белка. Превращение L-фенилаланина в L-тирозин осуществляется с помощью фермента ФАГ.

Активность фермента ФАГ зависит от трех основных кофакторов: ФАГ-стимулирующего белка, тетрагидробиоптерина и молекулярного кислорода. Функция тетрагидробиоптерина заключается в стабилизации четвертичной структуры (фолдинг) ФАГ и других ферментов, участвующих в гидроксилировании тирозина, триптофана, аргинина.

На основе данных молекулярно-генетических исследований была создана современная классификация ГФА, которая отражает этиопатогенез заболевания. ГФА включает:

ДОФА (дигидроксифенилаланин)-зависимая дистония, обусловленная дефицитом сепиаптеринредуктазы, условно входит в группу ГФА, так как при этом заболевании обычно не наблюдается повышения уровня ФА в крови. Тем не менее уровень ФА повышается в головном мозге пациента, что приводит к развитию клинической картины, сходной с другими BH4-дефицитными ГФА. Заболевание связано с недостаточностью фермента сепиаптеринредуктазы, который принимает участие в заключительном этапе синтеза BH4. Фермент кодирует ген SPR, расположенный на длинном плече хромосомы 2 (регион2q13.2).

Встречается ГФА без дефицита тетрагидробиоптерина и фермента ФАГ, она обусловлена мутациями в гене DNAJC12, кодирующем белок JDP1, который выполняет функцию, схожую с BH4: является шапероном для ферментов, участвующих в метаболизме нейротрансмиттеров и фолдинге фермента ФАГ. Таким образом, дефект гена DNAJC12 приводит к развитию фенотипа, схожего с BH4-дефицитными ГФА.

Клинические проявления

Клинические проявления ФКУ зависят от сроков начала терапии и характера мутации, определяющей степень повреждения фермента. Без эффективной терапии у большинства пациентов с выраженным дефицитом ФАГ, известным как классическая ФКУ, развивается тяжелое поражение нервной системы, в то время как при своевременном начале терапии есть возможность избежать инвалидизирующих клинических проявлений болезни. В первые недели жизни дети с классической ФКУ выглядят здоровыми. Манифестация болезни происходит в возрасте 2–6 мес при отсутствии диетотерапии, отмечается вялость, отсутствие/потеря интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, гипертонус мышц, гиперрефлексия, экзематозная сыпь. Характерен "мышиный запах" пота и мочи, который объясняется выделением фенилацетата, фенилпирувата.

Без лечения BH4-дефицитные ГФА имеют сходные клинические симптомы и характеризуются манифестацией в неонатальном периоде или в первые 3 мес жизни. При тяжелом течении в клинической картине преобладают быстро прогрессирующие тонико-клонические судорожные приступы, повышенная возбудимость, гиперрефлексия, мышечная дистония (гипотония мышц туловища, гипертонус мышц конечностей), спастический тетрапарез, а также экстрапирамидные расстройства (хореиформные гиперкинезы), нарушения терморегуляции, сосания и глотания, тремор, атаксия, псевдобульбарные расстройства, окулогирные кризы (эпизодическое содружественное отклонение глаз, обычно направленное вверх и латерально), впоследствии - задержка психомоторного развития. Часто встречается микроцефалия. В некоторых случаях наблюдаются изменения выраженности неврологических симптомов в течение суток: ухудшение во второй половине дня, а утром после сна - улучшение состояния. Легкие формы BH4-дефицитных ГФА могут протекать с минимальными клиническими признаками.

ГФА без дефицита тетрагидробиоптерина, обусловленная мутациями в гене DNAJC12, также может быть выявлена при скрининге новорожденных. Клинические симптомы сходны с другими ГФА-BH4-дефицитными формами: задержка психомоторного развития, повышенная возбудимость, гиперрефлексия, мышечная дистония. У некоторых пациентов в детстве развивается ДОФА-зависимый паркинсоноподобный синдром.

Для этих BH4-дефицитных ГФА и ГФА без дефицита тетрагидробиоптерина характерно отсутствие положительной клинической динамики на специализированном лечении - диетотерапии с ограничением поступления ФА с пищей, а также отсутствие положительной динамики при нормализации уровня ФА крови.

Лабораторная диагностика

При лабораторном исследовании выявляют дефицит допамина, серотонина в спинномозговой жидкости и нормальный метаболизм тетрагидробиоптерина.

Молекулярно-генетическое исследование генов PAH, PTS, QDPR, GCH1, PCBD,SPR, DNAJC12 проводится всем пациентам с клиническим диагнозом ФКУ или ГФА для подтверждения клинического диагноза, дифференциальной диагностики и определения рисков наследственной патологии в семье.

Для дифференциальной диагностики BH4-дефицитных форм ГФА и при неоднозначных результатах молекулярно-генетической диагностики и/или при несоответствии тяжести клинической картины уровню ФА крови необходимо провести исследование птеринов в моче.

У части пациентов с дефектами гена GCH1 при рождении содержание ФА в крови может быть нормальным (такие случаи не будут выявлены при неонатальном скрининге), но позднее концентрация ФА периодически может повышаться. В тканях и биологических жидкостях пациентов больного определяется резкое снижение содержания конечных метаболитов биогенных аминов - гомованилиновой и 5-гидроксииндолуксусной кислот.

Лабораторная диагностика заболевания в рамках неонатального скрининга

При проведении неонатального скрининга обнаруживается повышение концентрации ФА в плазме крови пациентов как с классической ФКУ, так и с BH4-дефицитными ГФА. Общепринятые референсные значения ФА крови 0–120 мкмоль/л (0–2 мг%).

Концентрация ФА у пациентов с BH4-дефицитными ГФА может сильно варьировать от небольшой (не более 600 мкмоль/л) до очень высокой (2500 мкмоль/л), сходной с таковой при классической ФКУ. Следует отметить, что повышение концентрации ФА может наблюдаться также при заболеваниях с поражением печени (гепатит, наследственные болезни, в том числе тирозинемия и галактоземия), сепсисе.

Пороговые значения, применяемые для флуорометрического анализа ФА, находятся в диапазоне от 2,0 до 2,5 мг/дл (120–150 ммоль/л), при проведении скрининга с использованием МС/МС они могут быть ниже - примерно от 1,0 до 1,5 мг/дл (60–90 ммоль/л). Для соотношения фенилаланин/тирозин пороговые значения находятся в диапазоне 1,6–2,5. Подтверждающая диагностика ГФА и ФКУ включает молекулярно-генетические исследования, определение концентрации ФА в плазме крови, определение птеринов в моче.

Инструментальная диагностика

У 90% пациентов с ФКУ наблюдается прогрессирующее нарушение белого вещества мозга даже при отсутствии неврологических нарушений. У пациентов, не соблюдающих диету, изменения при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) более выражены.

При электроэнцефалографии выявляются нарушения преимущественно в виде паттерна гипсаритмии (даже при отсутствии приступов); типичны единичные и множественные фокусы спайк- и полиспайк-разрядов.

Лечение

При установлении диагноза ГФА лечение начинают незамедлительно, если содержание ФА превышает 360 мкмоль/л (6 мг%). Главная задача - снижение концентрации ФА крови и поддержание его в рамках терапевтического диапазона (120–360 мкмоль/л), что достигается путем патогенетически обоснованной гипофенилаланиновой диеты, ограничения натурального белка, источником которого у младенцев является материнское молоко или детская молочная смесь. Компенсируется дефицит белка и других жизненно важных нутриентов использованием специализированных смесей лечебного питания на основе аминокислот без ФА с повышенным содержанием тирозина, максимально приближенных по составу других компонентов к стандартным молочным смесям. Расчет лечебного питания проводится исходя из потребностей в белке здоровых новорожденных (2,2–2,9 г/кг, в среднем 2,5 г/кг в сутки) и минимальной потребности в ФА - 60–55 мг/кг в сутки. Преимущественно используют сцеженное грудное молоко или детскую молочную смесь, сочетая их в каждое кормление со специализированной смесью. При отсутствии клинических симптомов и колебаниях ФА крови в диапазоне 120–360 мкмоль/л (2–6 мг%) диетотерапия не назначается, но контроль за уровнем ФА и состоянием пациента осуществляется не реже 1 раза в 7–10 дней.

Для пациентов с подтвержденным диагнозом ГФА с дефицитом тетрагидробиоптерина патогенетическим лечением является медикаментозная терапия с применением синтетического аналога тетрагидробиоптерина - сапроптерина дигидрохлорида. Суточная доза может значительно варьировать от 2–5 мг/кг до максимальной 20 мг/кг и подбирается индивидуально. Для достижения оптимального терапевтического эффекта суточная доза препарата может быть разделена на 2 или 3 приема в течение дня.

При ГФА с дефицитом тетрагидробиоптерина также рекомендуется назначать допаминергические медикаментозные средства - предшественники серотонина: препараты леводопы (10–15 мг/кг в сутки) в сочетании с карбидопой (в дозировке 1–1,5 мг/кг в сутки), предшественник серотонина 5-гидрокситриптофан^℘ (10 мг/кг в сутки). Также назначается 5-формилтетрагидрофолат^℘ (кальция фолинат) в средней дозе 25 мг/сут. В некоторых случаях требуется диета с ограничением ФА, назначением фолиевой кислоты и ее производных.

Неотъемлемой частью комплекса терапевтических мероприятий при ГФА является обучение родителей / законных представителей новорожденного.

Рекомендуемая частота взятия анализов крови на ФА для своевременной коррекции диетотерапии в возрасте до 3 мес - 1 раз в неделю (до получения стабильных результатов) и далее 1 раз в 10 дней; с 1 года до 6 лет - не реже 1–2 раз в месяц; с 7 лет и старше - не реже 1 раза в 3 мес.

При удовлетворительном состоянии новорожденного с ГФА лечение проводится амбулаторно, при наличии клинических симптомов ребенка необходимо госпитализировать в профильное отделение, при необходимости - в отделение интенсивной терапии/реанимации. Чаще госпитализация может потребоваться новорожденным с ГФА с дефицитом тетрагидробиоптерина.

Алгоритм действий при положительном результате неонатального скрининга

Новорожденным с повышенным уровнем ФА в диапазоне от 120-360 мкМ/л по результатам первичного теста проводится повторное определение содержания ФА в новом образце крови и молекулярное тестирование на частые мутации в гене РАН в референсном центре. Терапия до получения результатов подтверждающей диагностики не назначается (рис. 3.8).

При концентрации ФА выше 360 мкМ/л необходимо вызвать семью для взятия образца крови для проведения подтверждающей диагностики и повторного определения ФА. Полученные образцы отправляются в референсный центр. Терапия назначается до получения результатов подтверждающей диагностики.

После верификации диагноза проводится медико-генетическое консультирование семьи, назначение/корректировка терапии.

Дальнейшее наблюдение за ребенком осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями (https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/482_1).

При получении неоднозначных результатов подтверждающей диагностики, ребенок должен быть проконсультирован врачом-генетиком/педиатром/неонатологом для оценки состояния, решения вопроса о целесообразности назначения/продолжения терапии, составления дальнейшего плана обследования.

Прогноз

При своевременно назначенной и адекватно проводимой патогенетической терапии прогноз благоприятный.

Список литературы

Аргиназная недостаточность - редкое аутосомно-рецессивное заболевание из группы нарушений обмена цикла мочевины, которое возникает в результате снижения активности фермента аргиназы. Частота встречаемости 1:353 000 живых новорожденных.

Кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра и другим базам данных

Согласно МКБ-10, относится к классу IV (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ). Е72.2 - Нарушения обмена цикла мочевины.

МКБ-11: 5С30.А2 - Аргининемия.

OMIM: 107830.

ORPHAcode: 90.

Этиология и патогенез

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связано с мутациями гена ARG1, кодирующего аргиназу, приводящими к ее недостаточности в печени, почках, эритроцитах, хрусталике, головном мозге. Ген картирован на 6q23.

Аргиназа является одним из шести ферментов, играющих роль в расщеплении и удалении азота из организма в процессе, известном как цикл образования мочевины. Вследствие недостаточности аргиназы аргинин не метаболизируется на мочевину и орнитин. Поскольку аргинин является субстратом нитрикоксидсинтетазы, возможно, что гиперпродукция карбамоилфосфата и пирмидинурия являются следствием активации N-ацетилглутаматсинтазы высокими уровнями аргинина в митохондриях. Отмечается избыточное накопление азота в виде аммиака в крови и аргинина в крови и спинномозговой жидкости в сочетании с высокой экскрецией с мочой аргинина, лизина, цистина, орнитина, цитруллина, глутамина и оротовой кислоты. Уровень гомоаргинина и аргинина в крови у нелеченых пациентов составляет от 600 до 1000 ммоль/л.

Клинические проявления

Возраст начала заболевания широко варьирует от неонатального периода до взрослого. Течение заболевания - интермиттирующее или хроническое. На первом году жизни отмечаются беспокойство, плаксивость, безутешный плач, анорексия, эпизоды рвот, прогрессирующая задержка психомоторного развития. Вторичная гипераммониемия с развитием угнетения сознания до сопора и комы, атаксии, повторной рвоты встречается реже, чем при других нарушениях цикла образования мочевины, и уровень аммония редко превышает контрольные величины более чем в 6 раз.

У детей старше года аргиназная недостаточность протекает как хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, для которого не характерно острое фульминантное течение по типу острой энцефалопатии. Клинический симптомокомплекс включает эпилептические приступы, спастический тетрапарез с более выраженными проявлениями в ногах, гиперактивность с дефицитом внимания, прогредиентные психомоторные расстройства, отставание роста, гипотрофию, прогрессирующую умственную отсталость. Хореоатетоз был описан у одного пациента. Описаны случаи смерти до года и даже в возрасте 49 дней на высоте гипераммониемического криза. Однако описаны случаи заболевания, протекавшего бессимптомно до 4 лет.

Terheggen с соавт. (1969–1970 гг.) наблюдали двух сестер 18 мес и 5 лет, родители которых состояли в близкородственном браке, у детей наблюдались спастическая параплегия, эпилептические приступы и грубая задержка интеллектуального развития. В крови и цереброспинальной жидкости было обнаружено высокое содержание аргинина. В 1989 г. Grody с соавт. были найдены молекулярно-генетические основы заболевания.

Лабораторная диагностика

При исследовании спектра аминокислот методом МС/МС обнаруживают повышение аргинина в плазме, хотя его уровень может быть нормальным в раннем неонатальном периоде. Анализ органических кислот методом хроматомасс-спектрометрии позволяет выявить высокие концентрации аргинина, лизина, цистина, орнитина, цитруллина, глутамина и оротовой кислоты. В крови обнаруживают гипераммониемию в 3–6 раз выше нормы. При исследовании спинномозговой жидкости выявляется высокий уровень аргинина. Характерно также повышение уровня аммиака в крови.

Лабораторная диагностика заболевания в рамках неонатального скрининга

Неонатальный скрининг проводится путем определения концентрации аминокислот в образце высушенной крови методом МС/МС. Клинически значимо повышение уровня аргинина более 70 мкМ/л.

Инструментальная диагностика

МРТ/компьютерная томография (КТ) головного мозга выявляют поражение базальных ганглиев, в хвостатом ядре, скорлупе и/или бледном шаре. В острой ситуации при нарушениях цикла образования мочевины диффузный отек визуализируется в области коры и белого вещества головного мозга. Выявляют нарушение миелинизации и церебральную атрофию.

Дифференциальная диагностика

При дифференциальной диагностике рассматриваются все заболевания, сопровождающиеся коматозными состояниями в неонатальный период и в младенчестве. К этим заболеваниям, сопровождающимся вторичной гипераммониемией прежде всего относятся: инфекции (сепсис) у новорожденных, врожденные пороки сердца, сопровождающиеся сердечной недостаточностью, заболевания и аномалии развития печени, внепеченочная портальная гипертензия, тяжелые желудочно-кишечные нарушения, побочное действие некоторых лекарственных препаратов, отравления токсинами, наследственные болезни обмена веществ, связанные с дефектами обмена аминокислот, органических кислот и других соединений.

Лечение

Пациентам рекомендовано назначение низкобелковой диеты с низким содержанием аргинина для снижения уровня аммония. Несмотря на необходимость ограничения поступления с пищей белка, незаменимые аминокислоты должны составлять 20–30% общего количества потребляемых аминокислот. Диета должна обеспечивать необходимую по возрасту энергетическую потребность, витамины. Всем пациентам в случае сохраняющейся, несмотря на ограничение потребления белка, гипераммониемии показано назначение препаратов, связывающих аммоний, с целью уменьшения его концентрации в крови и снижения его токсического эффекта.

В случае развития гипераммониемического криза показана полная отмена белка (максимум в течение 48 ч), необходима высококалорийная (не менее 110% физиологической потребности в энергии) высокоуглеводная диета/инфузионная терапия высокопроцентными растворами декстрозы (7–8 г/кг в сут), при необходимости с добавлением инсулина. Рекомендовано также назначение препаратов, связывающих аммоний в крови (натрия бензоат).

Алгоритм действий при положительном результате неонатального скрининга

При подозрении на аргининемию (аргинин >70 мкМ/л) необходимо вызвать семью для взятия образцов крови и мочи для проведения повторного определения концентрации аминокислот в крови и проведения подтверждающей диагностики. Полученные образцы отправляются в референсный центр (рис. 3.9).

При повторном получении повышенной концентрации аргинина в крови и/или повышения уровня оротовой кислоты в моче диагноз считается подтвержденным на биохимическом уровне. По данным литературы тяжелые неонатальные формы не описаны, уровень аммония повышается только в период метаболического криза и необходимости неотложной госпитализации ребенка в стационар нет. Терапия в соответствии с Методическими рекомендациями (http://amg-genetics.ru/pdf/mr-narushenie-tcikla-mochevini.pdf) назначается до получения результатов ДНК-анализа.

В дальнейшем при постановке молекулярно-генетического диагноза проводится медико-генетическое консультирование семьи. Дальнейшее наблюдение за ребенком осуществляется в соответствии с Методическими рекомендациями по лечению нарушений цикла мочевины (http://amg-genetics.ru/pdf/mr-narushenie-tcikla-mochevini.pdf).

При получении неоднозначных результатов подтверждающей диагностики, ребенок должен быть проконсультирован врачом-генетиком/педиатром/неонатологом для оценки состояния, решения вопроса о назначении/продолжении терапии, составления дальнейшего плана обследования.

Выявление у ребенка гомозиготных или компаунд-гетерозиготных патогенных мутаций гена ARG1 при молекулярно-генетической диагностике подтверждает диагноз аргиназной недостаточности.

Дальнейшее наблюдение за ребенком осуществляется в соответствии с Методическими рекомендациями (http://amg-genetics.ru/pdf/mr-narushenie-tcikla-mochevini.pdf).

Прогноз

При неонатальной манифестации заболевания и позднем начале терапии прогноз неблагоприятный. При поздних формах болезни зависит от времени назначения патогенетической терапии, что предупреждает развитие гипераммониемических кризов, снижает степень поражения головного мозга.

Список литературы

Аргининянтарная ацидурия - редкое аутосомно-рецессивное заболевание из группы нарушений обмена цикла мочевины, которое возникает в результате снижения активности фермента аргининосукцинатлиазы и накопления аргининянтарной кислоты в организме. Частота встречаемости от 1:70 000 до 1:91 000 живых новорожденных.

Кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра и другим базам данных

МКБ-10: класс IV (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ). Е72.2 - Нарушения обмена цикла мочевины.

МКБ-11: 5С30.А0 - Аргининосукцинатурия.

OMIM: 207900.

ORPHAcode: ORPHA: 23.

Этиология и патогенез заболевания

Мутации структурного гена ASL, кодирующего аргининосукцинатлиазу, приводят к ее недостаточности в печени, почках, головном мозге, фибробластах. Ген картирован на 7cn-q11.2.

Дефект фермента в цикле мочевинообразования приводит к нарушению расщепления аргининянтарной кислоты на аргинин и фумарат. При недостаточности аргининсукцинатлиазы аргинин становится незаменимой аминокислотой, отсутствие которой в диете сопровождается гипераммониемией и/или гиперглутаминемией. Гиперглутаминемия приводит к осмотическому накоплению воды в клетках и развитию острой энцефалопатии.

Клинические проявления

Аргининсукцинатлиазная недостаточность является одной из частых нозологических форм из группы нарушений цикла мочевины. Различают три формы заболевания: неонатальную, младенческую и с более поздним началом. Наиболее тяжело протекает неонатальная форма заболевания. Манифестирует заболевание в первые дни после рождения с развития угнетения сознания, эпилептических приступов, отказа от еды. Летальный исход возможен в течение двух недель. При второй форме заболевания отмечаются сходные с неонатальной формой симптомы, но более медленное прогрессирование. Начальными клиническими симптомами являются задержка интеллектуального развития, повторные эпилептические приступы, атаксия и гепатомегалия. У ряда пациентов ведущими клиническими симптомами являются когнитивные нарушения, и только в 20% случаев - вышеописанная клиническая симптоматика. Характерной особенностью заболевания, выявлемой у ряда пациентов, является изменение структуры волос - они ломкие и курчавые, при микроскопическом исследовании выявляют узелки (Trichorrhexis nodosa).

Лабораторная диагностика

Методом МС/МС обнаруживают повышение цитруллина и аргининянтарной кислоты (ASA). При анализе органических кислот можно выявлять повышение концентрации аргининянтарной и оротовой кислоты. Характерно значительное повышение аммония в крови.

Лабораторная диагностика заболевания в рамках неонатального скрининга

Неонатальный скрининг проводится путем определения концентрации аминокислот в образце высушенной крови методом МС/МС.

Инструментальная диагностика

При МРТ/КТ головного мозга выявляют поражения базальных ганглиев, в хвостатом ядре, скорлупе и/или бледном шаре. В острой ситуации при нарушениях цикла мочевины диффузный отек головного мозга визуализируется в области коры и белого вещества головного мозга. Выявляют нарушение миелинизации и церебральную атрофию.

Дифференциальная диагностика

В дифференциальную диагностику включают все заболевания, сопровождающиеся коматозными состояниями в неонатальный период и младенчестве. К этим заболеваниям, сопровождающимся вторичной гипераммониемией, прежде всего относятся: инфекции (сепсис) у новорожденных, врожденные пороки сердца, сопровождающиеся сердечной недостаточностью, заболевания и аномалии развития печени, внепеченочная портальная гипертензия, тяжелые желудочно-кишечные нарушения, побочное действие некоторых лекарственных препаратов, отравления токсинами, наследственные болезни обмена веществ, связанные с дефектами обмена аминокислот, органических кислот и других соединений.

Лечение

Лечение аргининсукцинатлиазной недостаточности осуществляется комплексно. Пациентам рекомендовано назначение низкобелковой диеты для снижения уровня аммония. Дополнительно назначается аргинин в дозе 0,4–0,7 г/кг в сутки. Несмотря на необходимость ограничения поступления с пищей белка, диета должна обеспечивать необходимую по возрасту энергетическую потребность, витамины; незаменимые аминокислоты должны составлять 20–30% общего количества потребляемых аминокислот. При сохраняющейся, несмотря на ограничение потребления белка, гипераммониемии пациентам назначаются препараты, связывающие аммоний, с целью уменьшения его концентрации в крови и снижения его токсического эффекта. При тяжелой гипераммониемии проводится перитонеальный гемодиализ.

Алгоритм действий при положительном результате неонатального скрининга

Новорожденные с подозрением на недостаточность аргининсукцинатлиазы (ASA >1,5 мкМ/л) подлежат госпитализации в отделение патологии новорожденных или интенсивной терапии в зависимости от состояния ребенка. Новорожденным незамедлительно до получения результатов повторного исследования назначается низкобелковая диета (рис. 3.10).

До назначения терапии осуществляется определение аммония в крови, сбор биоматериала (кровь на тест-бланке, кровь с ЭДТА, моча) для проведения подтверждающей диагностики. Полученные образцы отправляются в референсный центр.

При повторном повышении концентрации цитруллина и/или уровня аргинин-янтарной, оротовой кислот диагноз считается подтвержденным на биохимическом уровне.

В дальнейшем при постановке молекулярно-генетического диагноза проводится медико-генетическое консультирование семьи. Дальнейшее наблюдение за ребенком осуществляется в соответствии с Методическими рекомендациями по лечению нарушений цикла мочевины (http://amg-genetics.ru/pdf/mr-narushenie-tcikla-mochevini.pdf).

При получении неоднозначных результатов подтверждающей диагностики, ребенок должен быть проконсультирован врачом-генетиком/педиатром/неонатологом для оценки состояния, решения вопроса о назначении/продолжении терапии, составления дальнейшего плана обследования.

Прогноз

При неонатальной манифестации заболевания и позднем начале терапии прогноз неблагоприятный. При поздних формах болезни прогноз зависит от времени назначения патогенетической терапии, что предупреждает развитие гипераммониемических кризов, снижает степень поражения головного мозга.

Список литературы

Болезнь "кленового сиропа" (лейциноз) (БКС) - наследственное заболевание из группы аминоацидопатий, обусловленное дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью, приводящим к нарушению метаболизма аминокислот лейцина, изолейцина, валина. Заболевание характеризуется широким клиническим полиморфизмом от тяжелых форм, протекающих в виде острой младенческой энцефалопатии (большинство случаев), до легких форм, манифестирующих в подростковом возрасте. Заболевание является панэтническим. Частота среди новорожденных 1:185 000. В некоторых популяциях встречается с большей частотой: частота у евреев-ашкенази составляет 1:26 000, у галисийского населения в Испании - 1:52 500, у меннонитов - 1:176. В настоящий момент данные о частоте лейциноза в РФ отсутствуют.

Кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра и другим базам данных

МКБ-10: класс IV (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ). Е71.0 - Болезнь "кленового сиропа".

МКБ-11: 5C50.D0 - Болезнь "кленового сиропа".

OMIM: 248600, 615135.

ORPHAcode: ORPHA: 511.

Этиология и патогенез заболевания

БКС наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлена мутациями в генах, кодирующих Е1, Е2 и Е3 компоненты комплекса ферментов дегидрогеназы α-кетокислот с разветвленной цепью. Ген BCKDHA (Е1α-субъединица) локализован на длинном плече хромосомы 19 (19q13.1-q13.2); ген BCKDHB (Е1β-субъединица) - на коротком плече хромосомы 6 (6p22-p21); ген DBT (Е₂-протеин) - на коротком плече хромосомы 1 (1p31); ген DLD (Е₃-протеин) - на длинном плече хромосомы 7 (7q31-q32).

Комплекс ферментов дегидрогеназы α-кетокислот с разветвленной цепью (BCKD) обеспечивает окислительное декарбоксилирование (второй этап катаболизма) лейцина, изолейцина и валина. Данный мультиферментный комплекс ассоциирован с внутренней мембраной митохондрий и состоит из 3 каталитических компонентов: Е₁ (состоит из 2 отдельных субъединиц Е1α и Е1β), Е₂ и Е₃ и ассоциирован с двумя регуляторными ферментами - BCKD-фосфатазой и BCKD-киназой. Коферментом Е1α-субъединицы служит тиамин пирофосфат.

Патогенез заболевания связан с нарушением обмена и накоплением в биологических жидкостях аминокислот с разветвленной цепью, а также их производных: 2-оксо-изокапроновой, 2-гидрокси-изокапроновой, 2-оксо-3-метилвалериановой, 2-оксо-изовалериановой, 2-гидрокси-изовалериановой и 2-гидрокси-3-метилвалериановой кислот. Основной нейротоксический эффект обусловлен высоким уровнем лейцина и его метаболитов. Гиперлейцинемия ингибирует транспорт тирозина, триптофана и других незаменимых аминокислот через гематоэнцефалический барьер и, таким образом, ограничивает доставку субстратов для синтеза катехоламинов, серотонина и белка в головном мозге, что ведет к нейромедиаторным расстройствам. Большую роль в патогенезе играют кетоацидоз, осмотическая дисрегуляция, гипонатриемия, отек и атрофия ткани мозга, вторичная гипераммониемия, недостаточность глюконеогенеза и гипогликемия, а также дисфункция митохондриальной дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования.

При заболевании, связанном с дефектом Е₃-протеина, патогенез более сложен. Указанная субъединица служит компонентом нескольких мультиферментных комплексов: дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью, пируватдегидрогеназного комплекса и α-кетоглутаратдегидрогеназного комплекса, принимающих участие в метаболизме пирувата и функционировании цикла Кребса. Следствием дефекта этих комплексов являются расстройства клеточной биоэнергетики и лактат-ацидоз, поэтому данный вариант обычно классифицируют как митохондриальное заболевание.

Клинические проявления

Выделяют несколько клинических форм БКС в зависимости от возраста манифестации, тяжести клинических симптомов и возможности ответа на лечение тиамином: классическая или неонатальная (наиболее частая); форма, обусловленная дефицитом Е₃-протеина и сопровождающаяся лактат-ацидозом; промежуточная; интермиттирующая и тиамин-зависимая.Классическая форма заболевания и вариант, обусловленный дефицитом Е₃-протеина, обычно дебютируют в неонатальный период, в то время как остальные формы могут манифестировать в любом возрасте с декомпенсацией в периоды повышенного катаболизма, при интеркуррентных инфекциях.

Клинические признаки классической формы БКС, как правило, проявляются на первой неделе жизни генерализованными судорогами, повышенной возбудимостью (резкий крик), отказом от еды, рвотой, мышечным гипертонусом, признаками обезвоживания. Возбуждение сменяется вялостью, угнетением центральной нервной системы, сомноленцией, комой, появляются парадоксальное дыхание, слабый пульс. Периоды мышечного гипертонуса чередуются с выраженной гипотонией. Характерны стереотипные движения, такие как "фехтование" и "езда на велосипеде". Заболевание протекает очень тяжело и нередко приводит к летальному исходу в раннем детском возрасте. Основной причиной смерти является отек головного мозга.

У детей старше 1 года наблюдаются задержка психомоторного развития, умственная отсталость, боли в эпигастрии, анорексия, рвота, мышечная слабость, измененный уровень сознания, нарушения движения, атаксия, психиатрические симптомы, эритематозные высыпания, частые инфекционные заболевания, судорожный синдром. Характерно также увеличение печени, и, в некоторых случаях, отмечается развитие печеночной недостаточности. Эпизоды метаболической декомпенсации могут провоцироваться лихорадкой, инфекцией, физическими упражнениями, травмой или хирургическими операциями.

Интермиттирующая форма заболевания является второй по частоте после классической и имеет более легкую клиническую картину. Больные, как правило, развиваются в соответствии с возрастом до 1–2 лет. Метаболический криз развивается на фоне интеркуррентных заболеваний и после высокобелковой диеты в виде нарушения сознания (сомноленция, летаргия, кома), атаксии, судорог. Со стороны внутренних органов отмечается гепатомегалия.

Промежуточная форма заболевания характеризуется проблемами со вскармливанием, задержкой физического и психомоторного развития, интеллектуальной недостаточностью, судорогами и другими неврологическими нарушениями, описанными при классической форме заболевания.

При тиамин-зависимой форме клинические симптомы такие же, как при интермиттирующей форме. Характерной особенностью является купирование симптомов при использовании высоких доз витамина B₁ (тиамина) наряду с ограничением белка в диете.

Лабораторная диагностика

Основными биохимическими маркерами заболевания в период метаболической декомпенсации служат метаболический кетоацидоз, гипонатриемия, гипогликемия и гипераммониемия. При развитии печеночной недостаточности характерно снижение сывороточного уровня альбумина, холинэстеразы, фибриногена, протромбинового индекса и других маркеров функции печени.

Основными методами подтверждения диагноза являются определение концентрации аминокислот в крови методом МС/МС, а также органических кислот в моче. Повышаются концентрации аминокислот лейцина, изолейцина, валина в крови, а также соотношения лейцин + изолейцин/аланин, валин/фенилаланин и лейцин + изолейцин/фенилаланин. В моче наблюдается повышение экскреции органических кислот: 2-оксо-изокапроновой, 2-гидрокси-изокапроновой, 2-оксо-3-метилвалериановой, 2-оксо-изовалериановой, 2-гидрокси-изовалериановой и 2-гидрокси-3-метилвалериановой.

С целью молекулярно-генетического подтверждения диагноза необходимо исследование кодирующих и прилегающих интронных областей генов BCKDHA, BCKDHB, DBT и DLD методом массового параллельного секвенирования (анализ экзома или таргетные панели). Наиболее часто встречаются мутации в гене BCKDHB (~60% случаев), целесообразно начать исследование с этого гена методом секвенирования по Сэнгеру. Мутации в гене DLD обусловливают развитие особой формы болезни, которая рассматривается как митохондриальное заболевание.

Лабораторная диагностика заболевания в рамках неонатального скрининга

Неонатальный скрининг проводится путем определения концентрации аминокислот в образце высушенной крови методом МС/МС. Клинически значимо повышение уровня лейцина выше 380 мкМ/л.

Инструментальная диагностика

Проведение нейросонографии с допплерографией, МРТ головного мозга показано пациентам с клиническими проявлениями БКС (особенно в острый период и при наличии неврологической симптоматики) с целью выявления признаков отека головного мозга и оценки степени поражения головного мозга.

При наличии неврологической симптоматики рекомендовано проведение электроэнцефалографии для выявления эпилептической активности, своевременного назначения симптоматического лечения и дальнейшего наблюдения.

Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости для выявления поражения печени.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику следует проводить с гипогликемическими состояниями (например, гиперинсулинизмом), менингитом, энцефалитом, гипоксическими поражениями центральной нервной системы, внутричерепными кровоизлияниями, внутриутробными инфекциями и другими наследственными нарушениями обмена веществ с преимущественным поражением ЦНС: дефицитом β-кетотиолазы, нарушением цикла мочевины, глициновой энцефалопатией (некетотическая гиперглицинемия), с другими формами аминоацидопатий и органических ацидурий, митохондриальными болезнями, а также дегенеративными заболеваниями ЦНС.

Лечение

Пациентам с клиническими проявлениями, характерными для БКС, необходимо ограничить поступление белка (в том числе до получения лабораторных результатов, подтверждающих заболевание) с целью предотвращения развития метаболического криза. У детей первого полугодия жизни применяется грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2–1,3 г / 100 мл восстановленного продукта), у детей старше 6 мес - исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона.

При подозрении на БКС на период проведения лабораторной диагностики до получения результатов биохимических тестов и/или молекулярно-генетического исследования необходимо, чтобы ребенок находился на низкобелковой диете.

После подтверждения диагноза БКС всем пациентам рекомендуется строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения поступления лейцина до минимально допустимого количества (для первого полугодия жизни 100–40 мг/кг массы тела), а также ограничения изолейцина, валина. Обязательна компенсация дефицита белка за счет использования специализированных смесей на основе аминокислот без лейцина, изолейцина, валина, соответствующих возрастным потребностям ребенка в основных пищевых веществах и энергии. Расчет общего белка проводится исходя из средних возрастных потребностей пациента в белке, в отдельных случаях, - исходя из безопасного уровня потребления белка, с учетом содержания лейцина в натуральных продуктах (1 г белка содержит 80–50 мг лейцина).

В начале лечения и в период метаболических кризов в течение 24–48 ч (не более!) необходимо использовать только специализированную смесь аминокислот. В дальнейшем в случае развития дефицита аминокислот изолейцина и валина рекомендуется их добавление в питание в виде монодобавок в соответствии с минимальной суточной потребностью в них у пациента. Необходимо кормить ребенка часто и дробно без длительных перерывов во избежание голодания, особенно у детей грудного и раннего возраста, оптимальные перерывы между кормлениями, в том числе в ночные часы, - не более 3 ч. Важно при этом обеспечивать ребенка достаточным количеством жидкости и легкоусвояемой энергии (глюкоза, мальтодекстрин).

Медикаментозная терапия включает левокарнитин (минимальная доза 50 мг/кг в сут в 2–3 приема в течение суток может быть увеличена в зависимости от течения заболевания), тиамин (от 10 до 1000 мг/день). Начальная доза тиамина составляет 50–200 мг/сут, которую пациент получает в течение 1 мес с оценкой содержания лейцина, валина, изолейцина в плазме и/или толерантности к указанным аминокислотам, поступающим с пищей. В случае чувствительности к тиамину его прием следует продолжить на фоне диетотерапии.

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно, ребенка экстренно госпитализируют в отделение интенсивной терапии и реанимации. Лечебные мероприятия в период криза направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения пациентов в период криза включает коррекцию диетотерапии, выведение накапливающихся органических кислот, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, энергетическую поддержку и снижение интенсивности процессов катаболизма.

В первые 24–48 ч возможно кормление ребенка только специализированной смесью на основе аминокислот без лейцина, валина, изолейцина. В дальнейшем источники натурального белка вводятся из расчета 1/4 необходимого суточного объема - в первый день, 1/2 - на 2–3-й день, 3/4 - 3–4-й день, далее в полном объеме с уменьшением количества белка, получаемого со специализированной смесью.

Коррекция метаболического кетоацидоза осуществляется раствором натрия гидрокарбоната в виде 8,4 и 4,2% раствора. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (–ВЕ) × масса тела (кг) × 0,3, где BE (base excess) - дефицит оснований.

При метаболическом кризе возможность проведения перитонеального диализа или гемодиализа рассматривается при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии.

Алгоритм действий при положительном результате неонатального скрининга

Новорожденные с подозрением на лейциноз (Leu >600 мкМ/л) подлежат госпитализации в отделение патологии новорожденных или интенсивной терапии в зависимости от состояния ребенка. Новорожденным незамедлительно до получения результатов повторного исследования назначается низкобелковая диета (рис. 3.11).

До назначения терапии осуществляется сбор крови и мочи для проведения подтверждающей диагностики. Полученные образцы отправляются в референсный центр.

При значении лейцина выше 600 мкМ/л высока вероятность развития клинических симптомов заболевания с быстрым прогрессированием. Рекомендуется госпитализация, контроль за состоянием ребенка и назначение специфической терапии (ограничение белка, диета с использованием специализированного продукта лечебного питания) до получения результатов подтверждающей диагностики (ретест и/или органические кислоты мочи).

Если при повторном исследовании уровень лейцина повышен и выявлены характерные изменения в спектре органических кислот мочи, диагноз может быть подтвержден на биохимическом уровне. Следует информировать семью о заболевании, вероятности развития метаболического криза, назначить специализированные продукты лечебного питания, если они не были назначены ранее.

В дальнейшем при постановке молекулярно-генетического диагноза проводится медико-генетическое консультирование семьи. Дальнейшее наблюдение за ребенком осуществляется в соответствии с клиническими рекомедациями (https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/385_2).

При получении неоднозначных результатов подтверждающей диагностики, ребенок должен быть проконсультирован врачом-генетиком/педиатром/неонатологом для оценки состояния, решения вопроса о назначении/продолжении терапии, составления дальнейшего плана обследования.

Прогноз

При неонатальном метаболическом кризе и длительной коме, связанной с отеком головного мозга, прогноз неблагоприятный.

Ранняя диагностика позволят снизить частоту метаболических кризов, но неврологические нарушения, несмотря на проводимую терапию, у ряда пациентов могут сохраняться.

Список литературы

Гомоцистинурия - наследственное, генетически гетерогенное заболевание, связанное с нарушением обмена серосодержащих аминокислот (метионина, гомоцистеина), кобаламина и фолатов. Наиболее часто встречается гомоцистинурия, обусловленная недостаточностью цистатионин-β-синтазы (классическая гомоцистинурия). Частота составляет в среднем 1:100 000 - 1:200 000. Наиболее высокая частота заболевания (1:1800) и гетерозиготного носительства (примерно 2%) данной патологии зарегистрирована в Катаре, что объясняют эффектом основателя в сочетании с высокой долей родственных браков.

Другие формы гомоцистинурии (табл. 3.9) обусловлены дефектом процесса реметилирования гомоцистеина с образованием метионина. Обменные расстройства при некоторых из этих нозологических форм характеризуются сочетанным нарушением метаболизма пропионатов (метилмалоновой ацидемией/ацидурией) в связи с дефицитом кобаламина и его вариантов (cblC, cblD), являющихся кофакторами ферментов, отвечающих за метаболические пути не только метионина-гомоцистеина, но и метилмалоновой кислоты. Указанные нозологии (метилмалоновая ацидемия с гомоцистинурией) представлены в разделе, посвященном метилмалоновой ацидемии. Все генетические формы гомоцистинурии характеризуются мультисистемностью проявлений, имеют ряд различий в клинической картине, способах лечения (Huemer M. с соавт., 2017).

Гомоцистинурия, обусловленная недостаточностью цистатионин-β-синтазы (классическая гомоцистинурия)

Кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра и другим базам данных

МКБ-10: класс IV (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ). Е72.1 - Нарушения обмена серосодержащих аминокислот.

МКБ-11: 5C50.B.

OMIM: 236200.

ORPHAcode: 394.

Этиология и патогенез заболевания

Классическая гомоцистинурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связана с мутациями гена CBS (хромосомная локализация q21-q22.3), который кодирует фермент цистатионин-β-синтазу. Цистатионин-β-синтаза принимает участие в трансформации гомоцистеина, который образуется в процессе обмена серосодержащей аминокислоты метионина. Этот путь преобразования метионина является источником метильных групп, необходимых организму для жизненно важных реакций метилирования. Цистатионин-β-синтаза обеспечивает конденсацию гомоцистеина с серином в цистатионин с последующим образованием цистеина и цистина; кофактором фермента служит пиридоксин.

Снижение активности фермента цистатионин-β-синтазы вследствие гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций гена CBS ведет к нарушению метаболизма серосодержащих аминокислот, накоплению гомоцистеина и метионина (рис. 3.12). Происходит повышение уровня метионина и гомоцистеина и уменьшение содержания цистина в сыворотке крови. В моче появляется гомоцистин, отсутствующий в норме в тканях и биологических жидкостях человека. Определяются высокие показатели почечной экскреции метионина, гомоцистеина и низкие - цистеина и цистина. Накопление метионина, гомоцистеина и гомоцистина при недостатке цистатионина и цистеина ведет к неблагоприятному воздействию на обменные процессы в организме больных. Отмечаются изменения сульфгидрильных групп протеинов, в частности эластина, что, по-видимому, служит одной из причин вывиха хрусталика и скелетных аномалий. Показано, что при гомоцистинурии имеют место расстройства внутриклеточной сигнализации, ведущие к эндотелиальной дисфункции с нарушением эндотелий-зависимой дилатации. Указанные механизмы в сочетании с активацией фактора Хагемана ответственны за тромбоэмболию и поражение интимы сосудов. Расстройство преобразования метионина неблагоприятно влияет на реакции метилирования, снижение цистатионина и цистеина в тканях связано с окислительным стрессом и изменениями таких структурных белков, как фибриллины, что ведет к вовлечению в патологический процесс соединительной ткани и обусловливает фенотипическое сходство заболевания с синдромом Марфана.

Клинические проявления

Выделяют две формы гомоцистинурии: В₆-резистентную и В₆-зависимую. Тяжесть клинических проявлений при В₆-резистентной форме более выражена, чем при В₆-зависимой.

Обращают на себя внимание клинический полиморфизм и прогредиентность заболевания. Большинство клиницистов считают, что для гомоцистинурии характерно наличие своеобразного симптомокомплекса: умственная отсталость с формированием очаговой неврологической симптоматики, эктопия хрусталиков, скелетные деформации, тромбоэмболия и кардиоваскулярная патология.

Первые симптомы болезни могут проявляться задержкой моторного и нервно-психического развития в раннем возрасте, в 2–3 года появляются признаки дисплазии соединительной ткани. Больные дети, как правило (за исключением представителей этнических групп, для которых характерны смуглая кожа и темные волосы), блондины или светло-русые, с мягкими, слегка вьющимися волосами, нежным румянцем на щеках и голубым цветом радужки. Для пациентов характерны высокий рост, астеническое телосложение, длинные тонкие конечности, арахнодактилия кистей и стоп, вальгусная установка коленных суставов и увеличение их в объеме. Наблюдаются кифосколиоз различной степени выраженности, воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки, умеренный остеопороз, могут быть переломы (рис. 3.13). Наряду с этим встречаются больные, у которых минимальны или полностью отсутствуют изменения опорно-двигательного аппарата (рис. 3.14).

Наиболее типичной патологией глаз является подвывих хрусталиков (возникает в возрасте 4–6 лет), часто осложняющийся вторичной глаукомой, имеющей злокачественное течение. Изменения сердечно-сосудистой системы характеризуются развитием тромбоэмболий в артериальных сосудах среднего и мелкого калибра. Они возникают преимущественно у больных подросткового и молодого возраста (16–30 лет), являются главной причиной инфаркта миокарда или инсульта головного мозга с формированием очаговой неврологической симптоматики. Установлено, что среди больных 16-летнего возраста сосудистые осложнения встречаются в 25% случаев, в то время как к 29 годам этот показатель возрастает до 50%.

У большинства больных интеллект снижен, коэффициент интеллектуального развития колеблется от 32 до 85–90 ед. (норма 85–115 ед.). У детей с В₆-зависимой гомоцистинурией умственное развитие может быть нормальным.

Имеются сообщения о тяжелой эпилепсии (синдром Веста) и различных психических нарушениях у больных гомоцистинурией (приступы агрессии, склонность к алкоголизму и наркомании, половая распущенность и пр.). Такие пациенты неоднократно поступают в психиатрические отделения. Известны случаи классической гомоцистинурии, протекающей с острым панкреатитом и хронической диареей.

Лабораторная диагностика

Определение общего гомоцистеина плазмы (tHcy) - основной тест для диагностики дефицита CBS. У нелеченых пациентов с дефицитом CBS концентрация tHcy обычно превышает 100 мкмоль/л. Диагноз весьма вероятен, если повышенный уровень tHcy сопровождается высокой или погранично высокой концентрацией метионина (Met) в плазме. Отмечается высокая почечная экскреция метионина и гомоцистина, низкая экскреция цистеина и цистина; в моче определяется гомоцистеин. Для подтверждения диагноза классической гомоцистинурии проводят молекулярный анализ гена CBS. Для установления формы заболевания - В₆-зависимая или В₆-резистентная - проводят пробное лечение пиридоксином в дозе 10 мг/кг в сутки (от 100 до 500 мг в сутки) per os. На фоне обычной диеты (при отсутствии дефицита белка, фолиевой кислоты и витамина В₁₂) двукратно определяют содержание гомоцистеина и метионина в крови до и после приема препарата в течение 2–7 дней. Проба считается положительной, если уровень исследуемых метаболитов снижается на 30% и более, что указывает на В₆-зависимость. При отрицательном результате терапия продолжается еще в течение двух дней двукратно увеличенной дозой. Отсутствие снижения показателей гомоцистеина и метионина в крови свидетельствует о В₆-резистентности. Дополнительным критерием разграничения форм классической гомоцистинурии служат данные молекулярно-генетического анализа гена CBS, так как выявление некоторых нуклеотидных вариантов однозначно указывает на В₆-зависимость (например, p.Ile278Thr) или резистентность (например, p.Gly307Ser).

Лабораторная диагностика заболевания в рамках неонатального скрининга

Неонатальный скрининг проводится методом МС/МС, с помощью которого выявляют изолированное повышение концентрации аминокислоты метионина в крови. Скрининг новорожденных на дефицит CBS может быть выполнен путем выявления повышенного Met и отношения метионин/фенилаланин. Однако данный маркер не является высокочувствительным и специфичным для гомоцистинурии: от 20 до 50% случаев заболевания могут быть пропущены, а повышение концентрации метионина в крови возникает не только при дефиците CBS, но и при заболеваниях печени, дефиците метионин-аденозилтрансферазы I/III и некоторых других врожденных нарушениях метаболизма.

Учитывать пороговые значения Met в диапазоне от 39 до 50 мкмоль/л было предложено для повышения чувствительности. Также предлагается применять тесты второй линии для количественного определения tHcy, что может снизить количество ложноположительных результатов в пять раз.

Инструментальная диагностика

На электроэнцефалограмме больных отмечают плохо выраженный возрастной ритм, на фоне которого наблюдаются вспышки медленных волн. В печени пациентов выявляют признаки жировой дегенерации и белковой дистрофии в виде нарушения балочного строения печеночной дольки, "баллонной" дистрофии гепатоцитов, пикноза их ядер, заполнения клеток гликогеном.

Дифференциальная диагностика

Гомоцистинурию, обусловленную дефицитом цистатионин-β-синтазы, следует дифференцировать от других форм гомоцистинурии, возникших в результате наследственных нарушений реметилирования метионина (рис. 3.15). Указанные формы характеризуются низким уровнем метионина в сыворотке крови и моче, нормальной активностью фермента цистатионин-β-синтазы и отсутствием мутаций в гене CBS.

Высокий уровень метионина в крови дает основание проводить дифференциальную диагностику с наследственными нарушениями обмена метионина, связанными с недостаточностью метионинаденозилтрансферазы, S-аденозилгомоцистеингидролазы. Отличительные лабораторные признаки: отсутствие гипергомоцистеинемии, гомоцистинурии. Для дифференцирования с синдромом Марфана следует учитывать следующие отличительные признаки гомоцистинурии: аутосомно-рецессивный тип наследования, более тяжелое поражение глаз с частым формированием вторичной быстро прогрессирующей глаукомы, отсутствие аневризмы аорты и разболтанности суставов, изменение аминокислотного спектра крови и мочи, снижение активности цистатионин-β-синтазы и наличие мутаций в гене CBS.

Лечение

Пациентам с В₆-резистентной формой гомоцистинурии назначается диетическое лечение с ограничением белковых продуктов, богатых метионином. Диетический рацион составляется врачом-диетологом индивидуально для каждого больного с обязательным учетом фактического питания и показателей массы тела. Содержание метионина в суточном рационе пробанда не должно превышать 10–15 мг на 1 кг массы тела. Дотация белка, необходимая для нормального развития ребенка, осуществляется за счет введения продукта специализированного питания - белкового гидролизата, лишенного метионина (Перечень специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов на 2022 г.). Количество лечебного продукта определяется с учетом возраста, массы тела и состояния ребенка. Наряду с этим рекомендуется соблюдение режима питания: исключение голодания, уменьшение интервалов между приемами пищи до 3 ч, при ночном перерыве - не более 6 ч, введение в рацион малобелковых крахмалосодержащих продуктов.

Для детей с В₆-зависимой формой гомоцистинурии основным лечебным препаратом служит пиридоксин, который назначается в дозе 10 мг/кг, при этом минимальная суточная доза составляет 100 мг/сут, максимальная - 500 мг/сут. В большинстве случаев больные не нуждаются в диетотерапии с ограничением метионина.

При обеих формах гомоцистинурии дополнительным средством для коррекции нарушенного обмена метионина и гомоцистеина является донор метильной группы - бетаин, доза которого составляет 250 мг/кг в сутки детям старшего возраста и взрослым - 6 г/сут по 3 г два раза в день. Бетаин разводят водой, соком, компотом и пр. (Morris A.A.M. с соавт., 2017). В комплекс лечения пациентов входят витамины С, D, В₁₂, фолиевая кислота, мягкодействующие антикоагулянты, способствующие коррекции эндотелиальной дисфункции, остеопороза, склонности к тромбообразованию и др.

Алгоритм действий при положительном результате неонатального скрининга

Новорожденным с подозрением на гомоцистинурию, обусловленную недостаточностью цистатионин-β-синтазы (уровень метионина >80 мкмоль/л), должен быть проведен ретест. При положительном результате ретеста необходимо определение уровня общего гомоцистеина (tHcy) в крови. Если концентрация tHcy превышает нормальное значение (>11 мкмоль/л), диагноз гомоцистинурии считается подтвержденным на биохимическом уровне. Следует вызвать семью для проведения медико-генетического консультирования, назначения терапии, осуществляется взятие образцов крови для проведения ДНК-диагностики в референсном центре (см. рис. 3.15).

После подтверждения диагноза молекулярно-генетическими методами проводится медико-генетическое консультирование семьи. Дальнейшее наблюдение за ребенком осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями (https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/483_2).

В стационаре или в амбулаторных условиях под наблюдением участкового педиатра проводится пробное лечение пиридоксином, по результатам которого, а также с учетом выявленных мутаций гена CBS устанавливается форма заболевания. Новорожденные с В6-зависимой формой продолжают прием пиридоксина.

При получении неоднозначных результатов подтверждающей диагностики, ребенок должен быть проконсультирован врачом-генетиком/педиатром/неонатологом для оценки состояния, решения вопроса о назначении/продолжении терапии, составления дальнейшего плана обследования.

Прогноз

При В₆-зависимой форме своевременно назначенное лечение дает выраженный клинический эффект и предупреждает инвалидизацию пациентов. При В₆-резистентной форме гомоцистинурии прогноз менее благоприятный, так как даже рано начатая терапия не всегда способна предотвратить развитие тяжелых осложнений (сосудистые тромбозы, вторичная глаукома, психозы и т.п.).

Гомоцистинурия, обусловленная недостаточностью метилентетрагидрофолатредуктазы

Кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра и другим базам данных

МКБ-10: класс IV (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ). Е72.1 - Нарушения обмена серосодержащих аминокислот.

МКБ-11: 5C50.B.

OMIM: 236250.

ORPHAcode: 394.

Этиология и патогенез заболевания

Заболевание обусловлено дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы, которую кодирует ген MTHFR (хромосомная локализация 1p36.22). Этот фермент обеспечивает восстановление 5,10-метилентетрагидрофолиевой кислоты в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту, которая участвует в переходе (реметилировании) гомоцистеина в метионин. Этот фермент играет ключевую роль в метаболизме фолата, метионина, гомоцистеина.

Недостаточность метилентетрагидрофолатредуктазы ведет к нарушениям обмена фолатов, метионина, гомоцистеина (Huemer M. с соавт., 2017). Накопление гомоцистеина обусловливает неблагоприятные сосудистые эффекты, в том числе в ткани головного мозга. Дефицит 5-метилтетрагидрофолата влечет за собой вторичное снижение активности метионинсинтазы. Расстройство реметилирования гомоцистеина и недостаточность метионина ведут к глубоким нарушениям жизненно важных реакций метилирования ДНК как способа регулирования экспрессии генов.

Клинические проявления

По срокам манифестации симптомов можно выделить 2 формы: с ранним и поздним началом заболевания. Ранняя форма считается наиболее тяжелой и прогностически неблагоприятной. Манифестация происходит в неонатальном периоде: трудности вскармливания, плохая прибавка массы тела ребенка, бледность кожных покровов, диффузная мышечная гипотония, задержка моторного и психоречевого развития, формирование микроцефалии, появление судорог, нистагма и приступов апноэ. Наблюдаются гемолитико-уремический синдром и кардиомиопатия (Sloan J.L. с соавт., 2021).

Поздней форме заболевания свойственны нарушения поведения, психиатрическая симптоматика, когнитивный дефицит, неврологические расстройства в виде атаксии, спастического пара/тетрапареза, экстрапирамидных нарушений, прогрессирующей слабости конечностей с наличием парастезий, онемения и покалывания. Характерны также недержание мочи, очаговая неврологическая симптоматика (как последствие инсульта). Возможно развитие гемолитико-уремического синдрома, рецидивирующего венозного тромбоза, легочной тромбоэмболии.

Лабораторная диагностика

При лабораторном обследовании выявляют тромбо- или панцитопению, мегалобластную анемию (особенно при ранней форме). Для больных характерно повышенное содержание гомоцистеина, сниженное (иногда может быть нормальным) содержание метионина в крови. Для подтверждения диагноза проводят молекулярное тестирование гена MTHFR. При биоинформатическом анализе следует учитывать, что в данном гене описано большое количество полиморфных нуклеотидных вариантов, которые не являются причиной гомоцистинурии, связанной с недостаточностью метилентетрагидрофолатредуктазы. Установлено, что отдельные полиморфные варианты гена MTHFR не в полной мере обеспечивают нормальное функционирование фермента, таким образом, неблагоприятно влияют на обмен фолатов и служат факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, невынашивания беременности, пороков развития плода и др.

Лабораторная диагностика заболевания в рамках неонатального скрининга

Низкий уровень метионина или сниженное отношение метионин/фенилаланин служит критерием выявления пациентов по программе неонатального скрининга.

Инструментальная диагностика

На МРТ головного мозга обычно выявляют диффузную церебральную атрофию, расширение борозд больших полушарий и боковых желудочков, иногда синдром "пустого турецкого седла", гипоплазию червя мозжечка и истончение мозолистого тела. Видеоэлектроэнцефалографический мониторинг, как правило, демонстрирует эпилептиформную активность в обоих полушариях головного мозга с тенденцией к диффузному распространению.

Дифференциальная диагностика

При проведении дифференциальной диагностики необходимо, в первую очередь, исключить классическую гомоцистинурию на основании отсутствия подвывиха хрусталиков, марфаноподобного фенотипа, высокого уровня метионина в крови и мутаций в гене CBS. Большое клиническое сходство с другими формами гомоцистинурии, связанными с нарушениями реметилирования гомоцистеина, обусловливает необходимость определения почечной экскреции метилмалоновой кислоты (и/или уровня пропионилкарнитина в крови), а также использования генетических методов исследования для разграничения заболеваний (анализ генов MMACHC, PRDX1, MMADHC, MTRR, LMBRD1, MTR, ABCD4, CD320). Нормальное содержание органических кислот в моче, физиологические показатели витамина В₁₂ в крови позволяют отвергнуть заболевания группы органических ацидурий и экзогенную недостаточность витамина В₁₂.

Лечение

Для снижения уровня гомоцистеина в крови назначают бетаин из расчета 100–250 мг/кг в сутки (за 2 приема) детям первых месяцев жизни и младшего возраста и 6 г/сут (по 3 г × 2 раза в день) детям старшего возраста.

В комплекс лечения входят препараты витамина В₁₂ (1 мкг/сут), фолиевой кислоты (0,005 мг/сут в сутки), витамина С (100–200 мг/сут). По показаниям больные наблюдаются неврологами, психиатрами, нефрологами и врачами других специальностей с назначением соответствующей терапии.

Алгоритм действий при положительном результате неонатального скрининга

Новорожденным с подозрением на гомоцистинурию, обусловленную недостаточностью метилентетрагидофолатредуктазы (уровень метионина меньше 7 мкмоль/л), должен быть проведен ретест. При положительном результате ретеста необходимо определение уровня общего гомоцистеина (tHcy) в крови. Если концентрация tHcy превышает нормальное значение (>11 мкмоль/л), диагноз гомоцистинурии считается подтвержденным на биохимическом уровне (см. рис. 3.15).

Следует вызвать семью для проведения медико-генетического консультирования, назначения терапии, осуществляется взятие образцов крови для проведения ДНК-диагностики в референсном центре.

После подтверждения диагноза молекулярно-генетическими методами проводится медико-генетическое консультирование семьи. Дальнейшее наблюдение за ребенком осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями (https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/483_2).

При получении неоднозначных результатов подтверждающей диагностики, ребенок должен быть проконсультирован врачом-генетиком/педиатром/неонатологом для оценки состояния, решения вопроса о назначении/продолжении терапии, составления дальнейшего плана обследования.

Прогноз

Рано начатое лечение дает положительный эффект в плане сохранения жизни и профилактики инвалидизирующих расстройств. Однако имеется риск летальных исходов от прогрессирующей сердечно-сосудистой недостаточности, поражения мочевыделительной системы и осложнений со стороны ЦНС.

Список литературы

Наследственная тирозинемия, тип I (НТ1) (синонимы: гепаторенальная тирозинемия, дефицит фумарилацетоацетазы, дефицит фумарилацетоацетат гидролазы) - наследственное заболевание аминокислотного обмена с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями в гене FAH, кодирующем фермент фумарилацетогидролазу. Частота НТ1 в различных популяциях колеблется от 1:100 000 до 1:120 000 живых новорожденных. Наибольшая распространенность НТ1 обнаружена в регионе Saguenay-Lac-St-Jean (Квебек-Прованс, Канада), где она достигает 1:1846, а 1 из 22 человек является носителем болезни. В России высокая частота НТ1 наблюдается в Чеченской Республике - 1:16 020.

Кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра и другим базам данных

МКБ-10: класс IV (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ). E70.2 - Нарушения обмена тирозина.

МКБ-11: 5C50.E1.

OMIM: 231670.

ORPHAcode: 25.

Этиология и патогенез заболевания

НТ1 наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связана с мутациями гена FAH, кодирующего фермент фумарилацетоацетат гидролазу (FAH). Ген FAH локализован на длинном плече хромосомы 15 (15q23-q25) и состоит из 14 экзонов. Описано около 100 мутаций, частыми из них являются c.554-1G>T, c.1062+5G>A, c.1025C>T (Pro342Leu), c.1090G>C (Glu364Gln).

Тирозин синтезируется из фенилаланина. Цепь последовательных преобразований, происходящих под влиянием ряда ферментов, завершается образованием фумарилацетоуксусной кислоты, которая при участии фермента фумарилацетоацетат гидролазы преобразуется в фумаровую и ацетоуксусную кислоты. Окисление двух последних продуктов до углекислого газа и воды в норме приводит к полной утилизации тирозина.

Недостаточность фермента FAH приводит к образованию высокотоксичных и канцерогенных сукцинилацетона, сукцинилацетоацетата, малеилацетоацетата, фумарилацетоацетата, которые тормозят окислительное фосфорилирование и блокируют цикл Кребса. Указанные метаболиты обладают гепато- и нефротоксичностью, инициируют повреждение клеток печени и почек. Возникает прогрессирующее заболевание печени с развитием печеночной недостаточности, цирроза, тубулопатии с формированием ренальной тубулопатии, гипофосфатемического рахита, синдрома Фанкони. Сукцинилацетон также ингибирует δ-аминолевулинат дегидратазу, промежуточный медиатор порфобилиногена, что влечет нарушение биосинтеза гема и клинически может проявляться симптомами острой перемежающейся порфирии - болями в животе, артериальной гипертензией, периферической полинейропатией.

Клинические проявления

Для заболевания характерны печеночные, почечные, неврологические проявления, скелетные аномалии. Описаны единичные наблюдения у пациентов с НТ1 проявлений гипертрофической кардиомиопатии.

Печеночные проявления наследственной тирозинемии 1-го типа

Основные клинические проявления НТ1 связаны с поражением печени. Определяется гепатоспленомегалия, прогрессируют цирроз печени, острая печеночная недостаточность и гепатоцеллюлярная карцинома. Уровень факторов свертывания крови снижен при НТ1, и у части пациентов нарушения коагуляции являются ведущими симптомами. Уровни трансаминаз в сыворотке крови варьируют от нормальных до превышающих верхнюю границу нормы в 3–5 раз. Желтуха редко встречается на ранних стадиях гепаторенальной тирозинемии. Повышение γ-глютамилтрансферазы обычно более чем в 2 раза и щелочной фосфатазы соответствует диссоциированному холестазу. Ребенок раздражителен, ослаблен и часто лихорадит. При прогрессировании нарастают асцит, желтуха, появляются кровотечения, в том числе желудочно-кишечные. У 15% детей может ощущаться запах "вареной капусты". Кризы заболевания провоцируются инфекциями, белковой нагрузкой или голоданием и сопровождаются клиническими проявлениями гипогликемии (тремор, гипергидроз, резкая слабость, иногда судороги), связанной с печеночно-клеточной недостаточностью и истощением запасов гликогена в печени или обусловленной гиперинсулинизмом. Во время кризов наблюдается повышение уровня тирозина, метионина, пролина и других аминокислот в плазме. В период криза показатели синдрома цитолиза могут достигать 1000 МЕ/л и более, может развиваться гипербилирубинемия, что свидетельствует о разрушении гепатоцитов. В этот период усиливается дисфункция почечных канальцев. Кризы могут разрешаться спонтанно, при уменьшении белковой нагрузки, адекватном парентеральном питании и детоксикационной терапии, но могут и прогрессировать до тяжелой печеночной недостаточности и печеночной энцефалопатии. Между кризами сохраняется гепатомегалия. При развитии цирроза происходит перестройка структуры органа, изменяется гемодинамика, нарастает спленомегалия. Печеночные трансаминазы в норме или немного повышены, уровень билирубина, как правило, соответствует референсным значениям. α-фетопротеин значительно повышен (100–1 000 000 нг/мл; в норме <10). Нарастание гипераммониемии является признаком печеночной недостаточности. С возрастом без лечения болезни риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (не только на фоне сформированного цирроза) увеличивается с 14 до 75%.

Неврологические проявления

Неврологические проявления, связанные с появлением кризов, - острые эпизоды периферической невропатии. Клинически в кризе выделяют две фазы: активную и период восстановления. После даже незначительной инфекции возникают анорексия и рвота, ребенок раздражителен и не активен, затем появляется сильная боль, чаще в ногах. В активный период появляются болезненные парестезии, вегетативные реакции (гипертония, тахикардия, кишечная непроходимость), иногда прогрессирующий паралич.

Периферическая гиперпарестезия проявляется с раннего возраста: младенец беспокоится при прикосновениях, поглаживаниях, не любит находиться на руках родителей, предпочитает пребывать в кроватке. Пациенты принимают позицию гиперэкстензии туловища и шеи, которые могут быть ошибочно приняты за опистотонус или менингизм, тонические судороги. Пациенты находятся в сознании. Могут наблюдаться судороги, часто в сочетании с тяжелой гипонатриемией. Мучительные кризы сопровождаются самоповреждениями. Умственное развитие детей с НТ1 соответствует возрасту, во время кризов уровень их сознания не снижается. Обычно активная фаза длится в течение 1–7 дней. Артериальная гипертония и стойкая тахикардия характерны для ранней стадии неврологического криза. Могут также возникнуть выраженная гипонатриемия, гипофосфатемия и гипокалиемия. Далее следует период восстановления после паралитического криза.

Патология почек при наследственной тирозинемии 1-го типа

Степень поражения почек у пациентов с НТ1 может быть различной: от легкой дисфункции канальцев до почечной недостаточности. Поражение почек характеризуется формированием вторичного синдрома Фанкони (полного или неполного): отмечается снижение уровней кальция, фосфора в крови, повышение щелочной фосфатазы, развитие метаболического ацидоза, нарушение реабсорбции бикарбонатов в проксимальных канальцах. Могут определяться нормальная экскреция кальция с мочой при гипокальциемии, повышение клиренса фосфатов мочи, при этом всасывание фосфатов в кишечнике не страдает; глюкозурия (20–30 г/л и выше); развитие генерализованной гипераминоацидурии; нарушение функций аммониоацидогенеза - снижение титрационной кислотности, повышение рН мочи больше 6,0; развитие гипокалиемии.

Тяжесть дисфункции проксимальных канальцев различна и может резко усугубляться в периоды декомпенсации. Гипофосфатемический рахит является основным клиническим признаком дисфункции почечных канальцев при НТ1. У некоторых детей наблюдается почечный канальцевый ацидоз. Выявляется генерализованная аминоацидурия. Потеря фосфата с мочой является основным механизмом развития рахита у этих пациентов, о чем свидетельствуют частые проявления гипофосфатемии и отсутствие гипокальциемии или гипоплазии эмали зубов, что может свидетельствовать о патогенезе, связанном с витамином D.

Скелетные изменения при наследственной тирозинемии 1-го типа

Без терапии у пациентов с НТ1 определяются грубые деформации скелета, патологические переломы, проявления рахита в виде гиперплазии хрящей (четки и браслеты), башенного черепа, гипергидроза, синдрома Хвостека, раздражительности, потливости, ломкости ногтей, зубов. При проведении рентгенографии выявляют отставание костного возраста, остеопению/остеопороз, расширение дистальных эпифизов трубчатых костей, деформацию и истончение кортикального слоя пястных и плюсневых костей, предплечий, голеней, бедер, саблевидные деформации всех костей, на которые была нагрузка: если ходил - нижних конечностей, если ползал - бедер, плеч и предплечий. Наблюдаются деформация грудной клетки, ключиц, выраженная гаррисонова борозда, дисплазия и подвывих тазобедренных суставов.

Диагноз наследственной НТ1 следует предполагать при наличии вальгусных или варусных искривлений конечностей с сопутствующей гепатомегалией. В биохимическом анализе крови при наличии рахита активность щелочной фосфатазы превышает норму в 5 и более раз.

Выделяют два варианта клинического течения болезни: острую форму (НТ1А) и хроническую форму (НТ1В). Следует отметить, что эта классификация довольно условна, поскольку некоторые дети с острой декомпенсацией в течение первого года жизни выживают и их форма становится "хронической", а пациенты с "хронической" формой могут оставаться в группе риска по развитию метаболических кризов. При этом возраст дебюта является важным прогностическим показателем.

Острая форма наследственной НТ1 (НТ1А) манифестирует в первые 2–3 мес жизни и характеризуется симптомами поражения печени (увеличение размеров живота за счет нарастания гепатоспленомегалии, асцита, реже - появление желтухи), быстро прогрессирующей печеночной недостаточности, нарушений свертываемости крови и гипогликемии, гастроинтестинальными симптомами (срыгивания после каждого кормления), тяжелым геморрагическим синдромом (мелена, кровавая рвота, гематурия, экхимозы, петехии, носовые кровотечения), определяется специфический запах мочи (запах "вареной капусты"). Дисфункция почечных канальцев приводит к развитию синдрома Фанкони и рахиту. При острой форме НТ1 в клинической картине могут наблюдаться симптомы интоксикации (высокая температура, повышенная возбудимость, по мере нарастания симптоматики наступает нарушение уровня сознания). Нарастают дефицит массы тела, мышечная гипотония, сонливость, может возникнуть динамическая кишечная непроходимость (парез кишечника) при наличии жидких каловых масс, иногда с примесью крови. Возможны отеки, пастозность стоп. Выявляется повышенный уровень сукцинилацетона (≥10–100 раз), α-фетопротеина (≥100–1000 раз). Определяются умеренная гипербилирубинемия (в равном соотношении прямой и непрямой билирубин), гипогликемия, гипокоагуляция, лейкоцитоз, цитолиз обычно не выше 3 норм, повышен уровень гамма-глютамилтранспептидазы (гамма-ГТ), резко увеличен уровень α-фетопротеина.

При хронической форме (НТ1В) болезнь развивается у детей старше одного года (чаще в 3–4 года). НТ1В протекает менее агрессивно, но характеризуется прогрессирующим течением, может сопровождаться приступами острой метаболической декомпенсации. Наблюдаются различной степени выраженности поражения печени, почечные канальциевые дисфункции, рахитоподобные изменения скелета, обусловленные гипофосфатемией и гиперфосфатурией, кардиомиопатия, неврологические кризы, сходные с порфирическими (болезненные парестезии, артериальная гипертония, тахикардия, паралитическая непроходимость кишечника, иногда прогрессирующие параличи), гипогликемия, связанная с гиперплазией β-клеток поджелудочной железы и гиперсекрецией инсулина. Длительность кризов от 1 до 7 дней, после чего наступает период восстановления. У пациентов нарушается реабсорбция в почечных канальцах, развиваются синдром Фанкони, ацидоз, генерализованная аминоацидурия, резистентный к витамину D гипофосфатемический рахит и задержка роста. Определяется рахит с деформациями конечностей, настолько выраженными, что дети перестают ходить. У пациентов выявляют гепатоспленомегалию, возникают носовые кровотечения, гипопротеинемические отеки. Гепатоцеллюлярная карцинома формируется примерно у 15% пациентов с наследственной НТ1 старше 2 лет. Цитолиз минимальный (в пределах 3 норм). Уровень α-фетопротеина повышен до 1000 нг/дл, сукцинилацетона - не более чем в 20 раз.

Подострая форма болезни регистрируется у 20–25%, манифестирует в возрасте 4–12 мес и провоцируется внешними факторами: инфекции, белковая нагрузка, голодание. У детей определяется прогрессирующее поражение печени (гепато- или гепатоспленомегалия, цирроз, печеночная недостаточность), коагулопатия, задержка роста, признаки рахита, мышечная гипотония. Неврологические симптомы нередко включают гидроцефальную конфигурацию черепа, симптом Грефе, задержку двигательного и психического развития. Неврологические изменения непостоянны, характеризуются возникновением кризов (слабость в конечностях, параличи конечностей и диафрагмы, рвота, аутоагрессия и др.). У некоторых больных описывают гиперпигментацию кожи.

Лабораторная диагностика наследственной тирозинемии 1-го типа

Основным биохимическим маркером НТ1 является повышение концентрации сукцинилацетона в крови и моче. Также в крови отмечают высокий уровень тирозина, но он не является высокоспецифичным для НТ1, его повышение наблюдается при других формах тирозинемии, транзиторной тирозинемии, митохондриальных гепатопатиях и других состояниях, сопровождающихся тяжелым поражением печени.

Также у некоторых пациентов может наблюдаться высокий уровень метионина, что приводит к появлению "капустного" запаха и свидетельствует о появлении печеночно-клеточной недостаточности.

При НТ1 повышается концентрация α-фетопротеина в крови в сотни и тысячи раз, но при этом следует учитывать, что этот параметр является возраст-зависимым и он может повышаться и при других заболеваниях, сопровождающихся пролиферацией желчных протоков.

Сукцинилацетон ингибирует дегидрогеназу δ-аминолевулиновой кислоты в печени и эритроцитах, поэтому еще одним диагностическим маркером является повышение δ-аминолевулиновой кислоты у пациентов с НТ1.

Всем пациентам с клиническими и биохимическими изменениями, характерными для НТ1, обязательно исследование гена фумарилацетогидролазы (FAH) с целью молекулярно-генетического подтверждения диагноза.

Лабораторная диагностика заболевания в рамках неонатального скрининга

Неонатальный скрининг проводится методом МС/МС, с применением которого выявляют повышение концентрации сукцинилацетона в крови. Также довольно часто у новорожденных с НТ1 наблюдается повышение уровня тирозина. Пороговые значения сукцинилацетона, применяемые при неонатальном скрининге, варьируют от 1,29 до 10 мкмоль/л в разных странах.

Подтверждающая диагностика включает анализ органических кислот для выявления повышенной экскреции сукцинилацетона, а также молекулярно-генетическое исследование.

Инструментальная диагностика

При проведении ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства выявляются гепато-, сплено- и нефромегалия, асцит, признаки портальной гипертензии.

При подозрении на наличие объемных образований и для оценки состояния протоковой системы печени возможно проведение компьютерной томографии органов брюшной полости и/или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией. Для оценки функционального состояния органов пациентам может быть рекомендовано выполнение радиоизотопного исследования печени (гепатосцинтиграфия статическая и динамическая, гепатобилисцинтиграфия) и почек (сцинтиграфия почек и мочевыделительной системы).

Для определения минеральной плотности костной ткани при наличии признаков тубулопатии рекомендуется выполнение рентгеноденситометрии. Для исследования состояния сердечно-сосудистой системы пациентам с клиническими признаками НТ1 по показаниям проводят электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию.

Дифференциальная диагностика

Острую НТ1 следует дифференцировать с другими наследственными нарушениями обмена веществ, особенно при наличии сопутствующего септического состояния, резистентного к терапии антибиотиками широкого спектра действия. Вирус-ассоциированные заболевания герпес-группы (цитомегаловирус, Эпштейна–Барр вирус, герпес 1-го, 2-го и 6-го типов), ТОRCH инфекции не исключают наличия НТ1 типа.

Дифференциальную диагностику при гепатомегалии и гепатите необходимо проводить с галактоземией, фруктоземией, непереносимостью фруктозы, болезнью Ниманна–Пика, неонатальным гемохроматозом, гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, митохондриальной цитопатией, врожденными болезнями гликозилирования, дефицитом трансальдолазы, ацетаминофеновой (парацетамолом) интоксикацией, инфекциями (сепсисом, сальмонеллезом, туберкулезом, герпесвирусной, в том числе цитомегаловирусной инфекцией, вирусными гепатитами А и В), отравлением грибами, лекарственными средствами на растительной основе. Генерализованная аминоацидемия - частый признак печеночной недостаточности, нарушения функции ассимиляции.

Поражение почек при НТ1 следует дифференцировать с цистинозом, синдромом Lowe (окулоцереброренальная дистрофия), почечным канальцевым ацидозом, синдромом Фанкони. При рахитоподобных изменениях скелета рекомендовано исключать гипофосфатазию (низкий уровень щелочной фосфатазы и фосфора в сыворотке), дефицит витамина D (нутритивного и генетически обусловленного), синдром Фанкони.

Неврологические кризы рекомендовано дифференцировать от проявлений отека мозга и кровоизлияний, бактериального менингита, гипернатриемического обезвоживания, острой перемежающейся порфирии.

При изолированной гипертирозинемии рекомендовано исключать нарушение в пищевом рационе (повышенное употребление пищевого белка), что сопровождается состоянием транзиторного тирозиноза, функциональной недостаточностью фермента FAH. Также рекомендовано исключать тирозинемии II и III типов, другие болезни печени с нарушением синтетической и детоксикационной функции.

Лечение

Основой лечения является патогенетическая терапия в сочетании с низкобелковой диетой и назначением специализированных продуктов на основе смесей аминокислот, не содержащих тирозин и фенилаланин. Для лечения НТ1 всем пациентам рекомендована пожизненная патогенетическая терапия препаратом нитизинон [NTBC, 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион]. Препарат блокирует 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу и препятствует образованию конечных токсических метаболитов, уровень тирозина в сыворотке крови при этом повышается, что является строгим показанием для ограничения в диете натурального пищевого белка, а вместе с ним и фенилаланина (как предшественника тирозина) и тирозина. Дефицит белка компенсируется путем назначения специализированной диеты с ограничением этих аминокислот.

При острой форме тирозинемии (НТ1А) нитизинон назначается в дозе 2 мг/кг. По мере роста и увеличения массы тела ребенка доза препарата снижается до поддерживающей 1 мг/кг в сутки. При НТ1Б начальная доза составляет 1–1,5 мг/кг в сутки, если уровень тирозина менее 600–800 мкмоль/л, суточная доза дается в один-два приема внутрь. Коррекция дозы препарата проводится в зависимости от биохимических показателей и нарастания массы тела ребенка. Необходимо увеличение дозы нитизинона до 2 мг/кг в сутки при отсутствии положительной динамики показателей коагулограммы и уровня сукцинилацетона в моче в течение 2 нед, сохраняющемся высоком уровне тирозина в крови (более 800 мкмоль/л). Лечение нитизиноном должно быть непрерывным.

Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы при НТ1 возникает при отсутствии терапии нитизиноном и начале терапии позже 1-месячного возраста. Тем не менее даже при длительном периоде без лечения часть детей благодарно отвечает на терапию: восстанавливается структура печени, электролитный баланс, купируется тубулопатия, повышается минеральная плотность костей.

Диетотерапия с ограничением тирозина и фенилаланина назначается всем пациентам с НТ1 пожизненно с целью снижения образования токсичных метаболитов. Потребность в других незаменимых аминокислотах восполняется назначением специализированных смесей без тирозина и фенилаланина, что позволяет повысить квоту потребления белка и добиться нормального развития ребенка, а также снизить концентрацию тирозина в сыворотке крови. Расчет лечебного питания (при наличии терапии нитизиноном) для детей первого года жизни производят исходя из потребности в белке, близкой к физиологической (2,2–2,3 г/кг массы тела в сутки). Не менее 50–60% суточной потребности в белке удовлетворяется за счет специализированной смеси аминокислот, остальная часть (40–50%) компенсируется белком сцеженного материнского молока или детской молочной смеси с низким содержанием белка (1,2–1,3 г белка на 100 мл восстановленной смеси), а после 4 мес также низкобелковыми продуктами прикорма (овощные и фруктовые пюре, безмолочные каши с содержанием белка не более 0,5 г на 100 мл готовой каши, специализированные низкобелковые продукты на основе крахмалов, например саго и др.). Дефицит калорийности лечебного рациона компенсируется путем добавления жиров (растительного масла, но не более 3,5–4 г общего жира на 1 кг массы тела в сутки) и увеличения квоты углеводов за счет добавления вышеуказанных низкобелковых продуктов, а также 5% глюкозы. Аналогичным образом строится лечебный рацион у пациентов старше года, общий белок рассчитывается исходя из безопасных потребностей в белке (не более 1,5–1,8 г/кг массы тела в сутки).

При невозможности немедленного назначения терапии нитизиноном принципы организации диетотерапии остаются те же, но ограничения в белке более жесткие. Белок на первом году жизни назначается из расчета 1,5 мг/кг массы тела, у детей старше года - от 1,5 до 1,2 г/кг массы тела. Используют низкобелковые натуральные и специализированные продукты на основе крахмалов, а также растительные масла. В продуктах необходимо учитывать содержание патогенетически значимых аминокислот. Диета с низким содержанием фенилаланина и тирозина назначается пациентам с НТ1 пожизненно. В остром периоде болезни количество общего белка снижается до 1,2–1,5 г/кг массы тела до нормализации содержания сукцинилацетона в моче и/или крови.

На фоне специфической терапии нитизиноном, низкобелковой диеты и детоксикационной терапии уровень сукцинилацетона значительно снижается и достигает нормы.

При лечении пациентов НТ1 не рекомендовано применять белковые препараты с целью предотвращения образования токсичных метаболитов. Производные крови применяются исключительно по жизненным показаниям при проведении экстракорпоральных методов детоксикации, заменном переливании плазмы, исключаются препараты на основе аминокислот (в том числе гепатопротекторы на основе адеметионина, орнитина и др.). Также следует избегать приема препаратов с выраженной гепатотоксичностью [парацетамол, амоксициллин + клавулановая кислота (Амоксиклав^♠), диазепам, препараты вальпроевой кислоты и др.].

При прогредиентном течении патологического процесса в печени трансплантация печени является радикальным методом лечения заболевания.

Алгоритм действий при положительном результате неонатального скрининга

После получения положительных результатов неонатального скрининга на тирозинемию, тип I (SuAc >2 мкМ/л) новорожденного необходимо госпитализировать в отделение реанимации и интенсивной терапии или отделение патологии новорожденных в зависимости от тяжести состояния. Следует оценить функцию печени, свертывающей системы, провести ультразвуковое исследование органов брюшной полости, а также определение фетопротеина в крови. Диетотерапия должна быть назначена до проведения подтверждающей диагностики, поскольку описаны острые формы заболевания (рис. 3.16).

При выявлении признаков поражения печени также назначается терапия нитизиноном. До начала терапии собирают образцы мочи и крови для проведения подтверждающей диагностики, которые направляются в референсный центр.

После подтверждения диагноза молекулярно-генетическими методами проводится медико-генетическое консультирование семьи. Дальнейшее наблюдение за ребенком осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями (https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/409_2).

При получении неоднозначных результатов подтверждающей диагностики, ребенок должен быть проконсультирован врачом-генетиком/педиатром/неонатологом для оценки состояния, решения вопроса о назначении/продолжении терапии, составления дальнейшего плана обследования.

Прогноз

Назначение нитизинона и диетотерапии значительно улучшает прогноз заболевания, качество жизни. Раннее, до месячного возраста, начало патогенетической терапии снижает риск гепатоцеллюлярной карциномы до 1%, и необходимость в трансплантации печени уменьшается с 71 до 26%.

При своевременном выявлении заболевания и начале терапии прогноз благоприятный.

Список литературы

Цитруллинемия, тип I - наследственное заболевание из группы нарушений цикла мочевины, характеризующееся кризовым течением, приводящим к развитию гипераммониемии, тяжелым неврологическим нарушениям, поражению печени и полиорганной недостаточности. Частота составляет 1–9 на 100 000 живых новорожденных.

Кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра и другим базам данных

МКБ-10: класс IV (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ). Е72.2 - Нарушения обмена цикла мочевины.

МКБ-11: 5C50.A3.

OMIM: 215700.

ORPHAcode: 247525.

Этиология и патогенез заболевания

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, его развитие обусловлено патогенными вариантами в гене ASS1 (9q34.11), который кодирует фермент аргининсукцинат синтетазу. Недостаточность фермента приводит к нарушению образования аргининсукцината из цитруллина и аспарагиновой кислоты (аспартата). Данный фермент играет ключевую роль в цикле образования мочевины, являясь третьим ферментом этого метаболического пути. Следствием нарушения данного процесса служит накопление чрезвычайно токсичного соединения - аммония. Центральная нервная система (ЦНС) наиболее чувствительна к гипераммониемии. Аммоний, действуя опосредованно через систему синтеза глютамина, приводит к накоплению нейротоксичных метаболитов, активации N-метил-D-аспартатных рецепторов и, как следствие, к необратимой гибели нейронов и олигодендроглии, отеку астроцитов, нарушению микроциркуляции и ишемии головного мозга. Патологическое повышение уровня аммония в крови влечет за собой изменение концентрации водородных ионов (pH), мембранного потенциала и обмена веществ в большинстве тканей, что нередко обусловливает развитие полиорганной недостаточности.

Клинические проявления

Клинический фенотип заболевания гетерогенен. Выделяют формы с неонатальным и более поздним началом заболевания - в младенчестве или раннем детстве.

Неонатальная форма заболевания является наиболее тяжелой, характерно острое течение и быстрое прогрессирование болезни. Как правило, манифестация цитруллинемии 1-го типа наступает на вторые-третьи сутки жизни, после периода светлого промежутка. Симптомы неспецифичны: нарушения вскармливания, частые срыгивания и рвота, отказ от еды, потеря массы тела, дыхательные нарушения (тахипноэ, апноэ и др.), гипотермия, повышенная возбудимость или синдром угнетения ЦНС, диффузная мышечная гипотония, судорожный синдром. Нередко заболевание протекает под маской септического симптомокомплекса. Часто симптоматика развивается в течение нескольких часов вплоть до развития неонатальной комы. На поздних стадиях развивается отек головного мозга, кома, полиорганная недостаточность, что приводит к летальному исходу.

Младенческая форма характеризуется более легким течением с развитием интермиттирующих метаболических кризов. Возраст начала заболевания варьирует от нескольких месяцев до 3 лет. Манифестация метаболических кризов часто связана с увеличением интервалов между кормлениями, введением прикорма, использованием молочных смесей с повышенным содержанием белка или с развитием интеркуррентных заболеваний. Проявляется частыми эпизодами рвоты, плоской весовой кривой, гипервозбудимостью, диспноэ, эпилептическими приступами, атаксией, мышечной гипотонией и нарушением сознания (сопором, летаргией, комой) на фоне гипеpаммониемии. Часто повторяющиеся метаболические кризы приводят к умственной отсталости и задержке физического развития. Наиболее часто диагноз маскируется такими патологическими состояниями, как кишечные колики, гастроэнтерит, синдромом циклической рвоты, энцефалит, синдромом Рейе, эпилепсия, отравление лекарствами.

Юношеская форма заболевания развивается в возрасте старше 3 лет. Поздняя манифестация связана с частичной недостаточностью фермента аргининсукцинат синтетазы. Метаболические кризы протекают с описанной выше симптоматикой. Однако длительное умеренное повышение уровня аммония в крови без кризового течения может привести к формированию нарушений поведения, агрессии, в некоторых случаях - к умственной отсталости и психическим нарушениям.

Лабораторная диагностика

Основными биохимическими маркерами заболевания в период метаболической декомпенсации служат гипераммониемия, респираторный алкалоз, повышение в крови печеночных трансаминаз, в тяжелых случаях - нарушение белково-синтетической функции печени [снижение уровня альбумина, фибриногена, протромбиновый индекс (ПТИ) и/или повышение международного нормализованного отношения (МНО) и др.], в клиническом анализе крови нередко отмечаются тромбоцитопения, нейтропения и анемия.

Основным методом подтверждения диагноза является определение спектра аминокислот. Для цитруллинемии типа I характерно снижение уровня аргинина и повышение уровня цитруллина, глутамина в крови. Концентрация оротовой кислоты в моче, как правило, умеренно повышена.

Окончательный диагноз устанавливается после проведения молекулярно-генетического исследования и обнаружения патогенных вариантов в гене ASS1.

Лабораторная диагностика заболевания в рамках неонатального скрининга

Неонатальный скрининг проводится методом МС/МС, с использованием которого проводят анализ аминокислот и ацилкарнитинов. Характерным маркером является повышение концентрации цитруллина. Повышение концентрации этого метаболита также наблюдается при других нарушениях цикла мочевины.

Подтверждающая диагностика включает анализ органических кислот для выявления повышенной экскреции оротовой кислоты, а также молекулярно-генетическое исследование.

Инструментальная диагностика

Нейросонография с допплерометрией показана с целью диагностики степени поражения ЦНС. При цитруллинемии типа I нередко отмечается выраженное ухудшение кровотока в сосудах головного мозга. Кроме того, данный метод позволяет определить наличие или отсутствие отека головного мозга.

Электроэнцефалография отражает функциональное состояние головного мозга путем регистрации его биоэлектрической активности. Характерными изменениями являются постоянный низкоамплитудный паттерн, паттерн вспышка–подавление, а также судорожная активность.

Магнитно-резонансную томографию (МРТ) необходимо проводить всем пациентам, пережившим метаболический криз, с целью оценки степени поражения ЦНС. Специфичными изменениями считаются поражения базальных ганглиев, в хвостатом ядре, скорлупе и/или бледном шаре. В остром периоде отмечается диффузный отек головного мозга в области коры и белого вещества. Выявляют нарушение миелинизации и церебральную атрофию.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости отмечается увеличение размеров печени и изменения ее структуры.

Ультразвуковое исследование почек, эхокардиография (ЭхоКГ), и рентгенография необходимы для уточнения степени выраженности полиорганной недостаточности.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится с другими заболеваниями из группы нарушения цикла мочевины, наследственными болезнями обмена веществ, связанными с дефектами обмена аминокислот, органических кислот, митохондриальными заболеваниями, а также состояниями, сопровождающимися вторичной гипераммониемией: инфекциями (сепсисом) у новорожденных, тяжелой асфиксией при рождении, неполным закрытием фетальных коммуникаций кровообращения, врожденными пороками сердца, сопровождающимися сердечной недостаточностью, заболеваниями и аномалиями развития печени; внепеченочной портальной гипертензией, тяжелыми желудочно-кишечными нарушениями; побочным действием некоторых лекарственных препаратов (вальпроевая кислота, цитостатики и др.); отравлениями токсинами.

Лечение

Тактика лечения во многом определяется уровнем аммония в крови. Целью консервативного лечения пациентов с цитруллинемией типа I является купирование метаболического криза, обусловленного гипераммониемией.

Применяются следующие подходы к терапии.

Трансплантация печени показана пациентам в любом возрасте при отсутствии коррекции уровня аммония на фоне проводимой консервативной терапии. Данный вид лечения позволяет отменить низкобелковую диету и регулярный прием активаторов альтернативных путей детоксикации, снижает риск повторных кризов, однако не влияет на сформировавшиеся в ходе болезни неврологические нарушения. После трансплантации печени пациентам необходима пожизненная иммунологическая терапия и долгосрочное наблюдение.

Профилактика

После установления диагноза пациенту и членам его семьи рекомендуется консультация врача-генетика с целью разъяснения генетического риска в семье, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики.

Алгоритм действий при положительном результате неонатального скрининга

Новорожденные с подозрением на цитруллинемию, тип I (Cit >80 мкМ/л) подлежат госпитализации в отделение патологии новорожденных или отделение реанимации и интенсивной терапии в зависимости от состояния ребенка (рис. 3.17).

Новорожденным незамедлительно до получения результатов повторного исследования назначается низкобелковая диета.

До назначения терапии осуществляется определение аммония в крови. При выявлении высокого уровня аммония в крови до получения результатов подтверждающей диагностики назначается терапия для коррекции гипераммониемии.

Для проведения подтверждающей диагностики проводится сбор образцов по возможности до начала терапии. Полученные образцы отправляются в референсный центр. При повторном получении повышенной концентрации цитруллина и/или повышения уровня оротовой кислоты диагноз считается подтвержденным на биохимическом уровне.

После подтверждения диагноза молекулярно-генетическими методами проводится медико-генетическое консультирование семьи. Дальнейшее наблюдение за ребенком осуществляется в соответствии с Методическими рекомендациями по лечению нарушений цикла мочевины (http://amg-genetics.ru/pdf/mr-narushenie-tcikla-mochevini.pdf).

При получении неоднозначных результатов подтверждающей диагностики, ребенок должен быть проконсультирован врачом-генетиком/педиатром/неонатологом для оценки состояния, решения вопроса о назначении/продолжении терапии, составления дальнейшего плана обследования.

Прогноз

Прогноз и уровень психического развития пациента зависят от тяжести заболевания, степени поражения ЦНС, вовлечения в патологический процесс внутренних органов (почки, сердце, поджелудочная железа), а также сроков начала специализированной терапии и качества лечения, способного предупредить приступы метаболической декомпенсации. Выживаемость пациентов, перенесших метаболический криз, при своевременно начатом лечении составляет 95%. Уровень и продолжительность гипераммониемии являются ключевыми факторами, определяющими исход.

Список литературы

Дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоA-лиазы - редкое заболевание из группы наследственных нарушений обмена веществ (НБО), связанное с нарушением метаболизма кетоновых тел и лейцина. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра и другим базам данных

МКБ-10: класс IV (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ). E72.1 - Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью.

МКБ-11: 5C50.E0.

OMIM: 246450.

ORPHAcode: 20.

Этиология и патогенез заболевания

3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-лиаза катализирует в митохондриях последнюю реакцию образования кетоновых тел из жирных кислот: расщепление 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима A на ацетоацетат и ацетил-коэнзим А, одновременно участвуя в метаболизме лейцина.Таким образом, по патогенезу дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоA-лиазы можно отнести сразу к двум группам НБО: наследственным нарушениям кетогенеза и органическим ацидуриям. Впервые заболевание было описано в 1976 г.Дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоA-лиазы связан с мутациями гена HMGCL. Одной из наиболее частых мутаций является c.876+1G>C, изначально описанная в группе пациентов из Турции. Также описаны мутации, приводящие к образованию стоп-кодона c.31C>T (p.Arg11*) и c.109G>T (p.Glu37*), последняя впервые была описана у пациента из Португалии.

К настоящему времени нет данных о гено-фенотипических корреляциях.

Клинические проявления

Для дефицита 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоA-лиазы характерны тяжелые метаболические кризы, сопровождающиеся гипокетотической гипогликемией, метаболическим ацидозом.

Болезнь манифестирует в раннем неонатальном периоде или на первом году жизни и при отсутствии своевременной терапии может привести к летальному исходу или вызвать тяжелые неврологические нарушения. Однако описаны единичные случаи позднего дебюта. Так, возраст самого старшего пациента на момент постановки диагноза составил 36 лет.

К осложнениям дефицита 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоA-лиазы относятся нарушения психомоторного развития, эпилептические приступы, мышечная гипотония или спастика, тетрапарез, слепота, глухота. В некоторых случаях описаны гепатомегалия или гепатоспленомегалия, поражения клапанов сердца, дилатационная кардиомиопатия, рабдомиолиз.

Лабораторная диагностика

Для заболевания характерно повышение С5ОН по результатам МС/МС и изменения спектра органических кислот (повышение 3-гидроксиизовалериановой кислоты, 3-метилглутаконовой кислоты, 3-гидрокси-3-метилглутаровой кислоты и метил-кротонилглицина). Окончательный диагноз устанавливается на основании снижения активности фермента в лимфоцитах/фибробластах и/или выявления мутаций в гене HMGCL.

Лабораторная диагностика заболевания в программе неонатального скрининга

Неонатальный скрининг проводится методом МС/МС, с помощью которого проводят анализ аминокислот и ацилкарнитинов. Маркером дефицита 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоA-лиазы является повышение изовалерилкарнитина (С5ОН). Данный метаболит не является высокоспецифичным, и его концентрация также может повышаться при дефиците биотинидазы, синтетазы голокарбоксилаз, 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы. Подтверждающая диагностика включает определение активности биотинидазы, анализ органических кислот, а также молекулярно-генетическое исследование.

Инструментальная диагностика

Дифференциальная диагностика

Все заболевания, сопровождающиеся Рейе-подобным синдромом, включая нарушения митохондриального β-окисления, системную недостаточность карнитина, глутаровую ацидурию, тип II, другие органические ацидурии (изовалериановую ацидурию, 3-гидрокси-3-метилглутаровую ацидурию и другие), а также последствия перинатального поражения нервной системы, спастико-гиперкинетическую форму детского церебрального паралича, врожденные пороки развития головного мозга, последствия внутриутробной инфекции.

Лечение

В связи с незначительным количеством описанных случаев единых протоколов лечения дефицита 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоA-лиазы не существует. На основании патогенеза заболевания основным терапевтическим подходом является применение диеты с ограничением лейцина и/или натурального белка с добавлением специализированных продуктов лечебного питания, не содержащих лейцин. Некоторые специалисты рекомендуют также ограничивать поступление жиров с пищей. Так же, как при лейцинозе, многие эксперты рекомендуют назначение L-карнитина.

Алгоритм действий при положительном результате неонатального скрининга

При выявлении повышения концентрации С5ОН необходимо вызвать семью для консультации с целью оценки состояния ребенка. Поскольку повышение данного биомаркера характерно для нескольких заболеваний и состояний, необходимо проведение дополнительных тестов и подтверждающей диагностики (рис. 3.18). До начала терапии собирают образцы мочи, крови, а также сыворотки крови (определения активности биотинидазы). Образцы направляются в референсный центр.

В дальнейшем при постановке молекулярно-генетического диагноза проводится МГК семьи. Дальнейшее наблюдение за ребенком осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями.

При получении неоднозначных результатов подтверждающей диагностики, ребенок должен быть проконсультирован врачом-генетиком/педиатром/неонатологом для оценки состояния, решения вопроса о целесообразности назначения/продолжения терапии, дальнейшего плана обследования.

Прогноз

Прогноз благоприятный и во многом зависит от сроков установления диагноза и назначения лечения.

Список литературы

Недостаточность синтетазы голокарбоксилаз - редкое наследственное заболевание из группы органических ацидурий, возникающее в результате снижения активности фермента синтетазы голокарбоксилаз и характеризующееся метаболическим ацидозом, сонливостью, мышечной гипотонией, эпилептическими приступами и дерматитом. Это одна из редких форм группы наследственных болезней обмена веществ. Примерная частота заболевания составляет 1:200 000 живых новорожденных.

Кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра и другим базам данных

МКБ-10: класс IV (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ). Е56.8 - Недостаточность других витаминов.

МКБ-11: 5C50.E1.

OMIM: 253270.

ORPHAcode: 25.

Этиология и патогенез заболевания

К заболеванию приводят мутации структурного гена митохондриального фермента синтетазы голокарбоксилаз, приводящие к их недостаточности. Ген HLCS картирован на 21q22.1.

Синтетаза голокарбоксилаз ковалентно связывает биотин с пятью карбоксилазами - тремя митохондриальными ферментами пропионил карбоксилазами, двумя митохондриальными ферментами 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазой - и пируват карбоксилазой и ацетил-КоА карбоксилазой. Недостаточность фермента ведет к нарушению связывания неактивных апокарбоксилаз и приводит к накоплению нейротоксичных метаболитов и развитию метаболического ацидоза, гипогликемии, неврологических нарушений (рис. 3.19).

Клинические проявления

Обычно заболевание манифестирует в первые несколько часов жизни, дней или недель после рождения, реже - на первом году жизни или в детском возрасте. Первыми клиническими симптомами являются отказ от еды, повторная рвота, повышенная сонливость или возбудимость, мышечная гипотония и эксфолиативный дерматит. При отсутствии лечения заболевание быстро прогрессирует, развиваются резистентные эпилептические приступы, отек мозга и угнетение сознания до комы. У таких пациентов часто отмечается задержка психомоторного и физического развития.

Лабораторная диагностика

У пациентов обнаруживают кето- и лактат-ацидоз, гипераммониемию. При МС/МС обнаруживают повышение С5ОН и иногда концентрации аланина. В моче выявляют высокие концентрации β-гидроксиизовалериановой кислоты, 3-метилкротонилглицина, β-гидроксипропионовой кислоты, фумаровой кислоты, 2-кетоглутаровой кислоты, метилцитрата, тиглицина.

С целью молекулярно-генетического подтверждения диагноза проводят анализ гена HLCS.

Лабораторная диагностика заболевания в программе неонатального скрининга

Неонатальный скрининг проводится методом МС/МС, с помощью которого проводят анализ аминокислот и ацилкарнитинов. Маркером дефицита синтетазы голокарбоксилаз является повышение изовалерилкарнитина (С5ОН). Данный метаболит не является высокоспецифичным, и его концентрация также может повышаться при дефиците биотинидазы, 3-ОН-3-метилглутарил-КоА-лиазы, 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы.

Подтверждающая диагностика включает анализ органических кислот, а также молекулярно-генетическое исследование.

Инструментальная диагностика. МРТ/КТ головного мозга выявляют кортикальную атрофию, задержку миелинизации.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится с недостаточностью биотинидазы, пропионовой ацидурией, недостаточностью пируват карбоксилазы, 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы и другими ацидуриями, сопровождающимися кетоацидозом, а также нарушениями митохондриального β-окисления, лейцинозом, изовалериановой ацидурией, митохондриальными заболеваниями, дебютирующими с метаболического ацидоза, нарушениями цикла мочевины, сепсисом новорожденных.

Лечение

Всем пациентам показано экстренное назначение препарата биотин в дозе 0,8–4 мг/кг в сутки (10–40 мг/сут), что улучшает клиническую симптоматику и предотвращает начало заболевания у бессимптомных больных. У большинства пациентов на фоне лечения отмечается улучшение состояния, но у некоторых заболевание прогрессирует, несмотря на назначенное лечение, что диктует необходимость повышения дозы препарата биотин до высоких цифр (60–80 мг/сут). Всем назначается левокарнитин из расчета 50–100 мг/кг в сутки. Проводится коррекция метаболического ацидоза, гипогликемии.

Алгоритм действий при положительном результате неонатального скрининга

При выявлении повышения концентрации С5ОН необходимо вызвать семью для консультации и провести осмотр ребенка с целью решения вопроса о госпитализации. Поскольку повышение данного биомаркера не является специфичным только для этого заболевания, необходимо проведение дополнительных тестов и подтверждающей диагностики (см. рис. 3.18). Алгоритм действий сходен для всех состояний, сопровождающихся повышением С5ОН (далее см. дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоA-лиазы).

Прогноз

При отсутствии своевременного лечения - высокая летальность. Исход заболевания напрямую связан со временем назначения патогенетической терапии и степенью повреждения головного мозга после перенесенного метаболического криза.

Список литературы

Недостаточность 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы - редкое аутосомно-рецессивное заболевание из группы органических ацидурий, обусловленное дефицитом митохондриального фермента 3-метилкротонил-коэнзим А-карбоксилазы, что приводит к нарушению метаболизма лейцина. Частота заболевания 1:30 000–50 000 живых новорожденных.

Кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра и другим базам данных

МКБ-10: класс IV (болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ). Е71.0 - Другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью.

МКБ-11: 5C50.E1.

OMIM: 210200, 210210.

ORPHAcode: 25.

Этиология и патогенез заболевания

К заболеванию приводят мутации структурных генов митохондриальной 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы, приводящие к ее изолированной недостаточности. Ген MCCC1 состоит из 19 экзонов и картирован на хромосоме 3q25-q27, ген MCCC2 состоит из 17 экзонов и расположен в регионе 5q12-q13. Митохондриальный фермент 3-метилкротонил-коэнзим А-карбоксилаза катализирует 4-ю ступень метаболизма лейцина и принадлежит к семейству биотин-зависимых карбоксилаз. При снижении его активности возникает нарушение карбоксилирования 3-метилкротонил-КоА в 3-метилглутаконил-КоА. Активность данного фермента не стимулируется биотином, входящим в его структуру, что приводит к накоплению органических кислот (3-гидроксиизовалериановой кислоты, 3-метилкротонилглицина и других токсических метаболитов), кетоновых тел (ацетоуксусной и 3-гидроксимасляной кислот), являющихся прямыми или побочными продуктами пути катаболизма лейцина, и проявляется гипогликемией, гипераммониемией, недостаточностью свободного карнитина. 3-метилкротонил-коэнзим А-карбоксилаза состоит из субъединиц α и β, которые вместе образуют α6β6 додекамер. Более крупная α-субъединица связывает карбоксильную группу с биотином, а меньшая β-субъединица содержит карбоксил трансферазу. Гены MCCC1 и MCCC2 кодируют α- and β-субъединицы соответственно.

Клинические проявления

Клинический фенотип разнообразный: от острой неонатальной формы с летальным исходом до бессимптомного течения. Заболевание манифестирует в возрасте от 2 до 33 мес с развития острых метаболических кризов по типу Рейе-подобного синдрома на фоне интеркуррентных инфекций, голодания или введения в рацион богатой белком пищи. Основными симптомами являются отказ от еды, повторная рвота, повышенная возбудимость, угнетение сознания от сомноленции до комы, гиперкинетические расстройства, эпилептические приступы, опистотонус, апноэ в сочетании с развитием метаболического кетоацидоза, гипогликемии/гипергликемии, снижение уровня свободного карнитина и, в некоторых случаях, в сочетании с гипераммониемией. Реже развиваются эпизоды острого нарушения мозгового кровообращения, мышечная слабость, мышечная гипотония и задержка двигательного развития. Между метаболическими кризами пациенты часто бессимптомны. У некоторых пациентов клинические симптомы заболевания могут появиться в подростковом возрасте только в виде мышечной слабости и утомляемости, а другие симптомы никогда не развиваются.

Более того, у некоторых бессимптомных матерей, страдающих недостаточностью 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазной, метаболические нарушения могут быть обнаружены в крови у их здоровых новорожденных детей.

В результате неонатального скрининга в Германии было показано, что у менее 10% детей с метаболическими нарушениями, характерными для 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазной недостаточности, развились клинические симптомы в будущем. Следовательно, недостаточность 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы можно рассматривать как заболевание с низкой пенетрантностью.

Лабораторная диагностика

В анализах крови обнаруживают гипогликемию, метаболический ацидоз, гипераммониемию, повышение уровня печеночных трансаминаз, кетонурию. Методом газовой хроматографии мочи регистрируют повышение уровня 3-гидроксиизовалериановой кислоты, 3-метилкротонилглицина. У многих пациентов развивается вторичная недостаточность карнитина. Основанием для установления диагноза "недостаточность 3-метилкротонил-коэнзим А-карбоксилазы" являются повышенный уровень 3-гидроксиизовалериановой кислоты, 3-метилкротонилглицина в моче, 3-гидроксиизовалерилкарнитина (C5OH) в крови, снижение свободного карнитина в крови, наличие патогенных мутаций гена MСС1 или МСС2.

Лабораторная диагностика заболевания в программе неонатального скрининга

Биомаркером, который оценивают при проведении неонатального скрининга методом МС/МС, является повышение 3-гидроксиизовалерилкарнитина (C5OH) в крови.

Инструментальная диагностика. МРТ/КТ головного мозга выявляют кортикальную атрофию и субкортикальную атрофию.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика включает другие органические ацидурии, такие как множественная карбоксилазная недостаточность, недостаточность биотинидазы, синдром Рейе.

Лечение

Вопрос о назначении терапии пациентам с недостаточностью 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы решается индивидуально. Показано, что у ряда пациентов никогда не развиваются клинические симптомы и им не назначается терапия. Обычно новорожденные с данным заболеванием не имеют клинических симптомов. В большинстве случаев болезнь возникает в возрасте старше 3 мес, реже от 6 мес до 3 лет, и в редких случаях - в подростковом и взрослом возрасте. Обычно заболевание манифестирует с метаболических кризов, что требует незамедлительного назначения лечения. Пациентам назначается высокоуглеводная и низкобелковая диета с ограничением лейцина для профилактики гипогликемии и метаболического криза. В ряде случаев диетотерапия продолжается до подросткового и взрослого возраста. Во время метаболических кризов назначается левокарнитин из расчета 100 мг/кг в сутки - далее коррекция дозы в зависимости от уровня свободного карнитина. Рекомендуется избегать голодания и других провоцирующих факторов, а также проводить регулярный мониторинг концентрации свободного карнитина. При интеркуррентных заболеваниях рекомендуется экстренное внутривенное введение глюкозы и коррекция метаболического ацидоза. При несвоевременной терапии метаболического криза могут развиться эпилептические приступы, дыхательная недостаточность, поражение печени, угнетение сознания до комы и в некоторых случаях летальный исход.

Алгоритм действий при положительном результате неонатального скрининга

При выявлении повышения концентрации С5ОН необходимо вызвать семью для консультации и провести осмотр ребенка с целью решения вопроса о госпитализации. Поскольку повышение данного биомаркера не является специфичным только для этого заболевания, необходимо проведение дополнительных тестов и подтверждающей диагностики. Алгоритм действий сходен для всех состояний, сопровождающихся повышением С5ОН (далее см. дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоA-лиазы).

Прогноз

Прогноз благоприятный и во многом зависит от сроков установления диагноза и назначения лечения.

Список литературы