Клиническая аудиология : национальное руководство. Том 1. Теоретические основы аудиологии

Искусственное ухо состоит из измерительного микрофона конденсаторного типа и акустической камеры связи объемом 6 см³ для телефонов закрытого типа (supra-aural earphones) и акустической камеры связи объемом 2 см³ - для внутриушных телефонов (insert earphones). Микрофон определяет звуковое давление, развиваемое в полости градуированным телефоном, устанавливаемым определенным образом на камеру и поджимаемым с заданным усилием, оговоренным в нормативной документации.

Терминология, используемая МЭК в аудиометрии:

Из этого следует, что акустическая камера связи отчасти имитирует импеданс человеческого уха с помощью формы полости (цилиндр) и объема (2 или 6 см³) и предназначена в основном для поддержания единства измерений, а полученная с ее помощью характеристика телефона соответствует характеристике, полученной на реальном ухе, лишь в первом приближении. Соответствующие стандарты (МЭК 60126:1973; МЭК 60711:1981; IEC 60959:1990; IEC 60318-1:1998; IEC 60318-2:1998; IEC 60318-3:1998) регламентируют лишь геометрические размеры камеры связи, импеданс измерительного микрофона, утечку (выравнивание атмосферного давления) и единообразный способ установки испытуемого телефона.

Аудиометрическим имитатором уха регламентируется акустический импеданс уха (IEC 60318-1:1998). Камера связи имитатора состоит из трех сообщающихся секций.

Более сложную конструкцию представляет собой аудиометрический имитатор уха МЭК 711 ("Имитатор 4157", "Брюль и Къер"). Он предназначен для градуировки телефонов, располагаемых в слуховом проходе с помощью ушных вкладышей (внутриушных телефонов), и используется в аудиометрии совместно с телефоном типа ER-34 фирмы Etymotic Research, для которого определены контрольные эквивалентные пороговые УЗД в диапазоне частот от 125 Гц до 8 кГц (МЭК 60711:1981).

Искусственный мастоид (механическая камера связи) предназначен для объективной градуировки и поверки телефонов костной проводимости (вибраторов), используемых в аудиометрах и слуховых аппаратах. Требования к мастоиду изложены в МЭК 60373. Искусственный мастоид представляет собой электродинамическое устройство, моделирующее механические характеристики человеческой головы. Для контроля параметров поверяемых и градуируемых костных телефонов внутри мастоида имеется датчик переменной силы. В России используются искусственные мастоиды, выпускаемые датской фирмой "Брюль и Къер". Мастоид типа 4930 состоит из инерционной массы, соответствующей параметрам человеческой головы, закрепленной на основании крепежными болтами, проходящими через упругие пластмассовые прокладки. Собственная резонансная частота этой упругой системы подвески, защищающей мастоид от механических колебаний, ударов и других помех, находится ниже 5 Гц. Костный телефон (вибратор) закрепляется в нужном положении и прижимается к рабочей поверхности искусственного мастоида при помощи прижимного рычага со статической силой, плавно регулируемой от 2 до 8 Н. Искусственный мастоид в соединении с соответствующей электронной аппаратурой (шумомером, виброметром) обеспечивает возможность точного определения характеристик костных телефонов.

В настоящее время существует международный стандарт IEC-60645-3:1994, используемый для калибровки приборов, предназначенных для регистрации СВП, и хотя основные параметры акустического сигнала при регистрации СВП те же, что и при тональной аудиометрии, а именно выходной уровень, частота и время, для калибровки акустических стимулов, используемых для регистрации СВП, требуется специальная аппаратура. Измеряется акустический и электрический выход прибора, для чего используются шумомеры, фиксирующие пиковые значения УЗД, а также цифровые осциллоскопы с памятью. Анализируются частотные характеристики сигнала (спектр), для чего используются микрофон с микрофонным предусилителем или шумомер, выход которых подсоединяется к анализатору спектра либо к аналого-цифровому преобразователю, подсоединенному к компьютеру. Для измерения времени также используются цифровой осциллоскоп или аналого-цифровой преобразователь. Измеряются длительность стимулов и межстимульные интервалы.

До настоящего времени отсутствует единый международный стандарт калибровки приборов, предназначенных для регистрации отоакустической эмиссии (ОАЭ). В основе поверки лежит измерение амплитуды и спектральных характеристик выходного сигнала. При использовании в качестве стимулов щелчков может быть применен стандарт IEC-60645-3:1994 (см. калибровку приборов для регистрации СВП). При регистрации отоакустической эмиссии на частоте продукта искажений (ОАЭЧПИ), когда используются два тона различных частот, прежде всего оценивается соответствие их обозначениям на приборе. Для этого применяются электронные частотомеры и анализаторы спектра. Учитывая то, что ОАЭЧПИ является интермодуляционным продуктом искажения (как правило, кубическим разностным тоном), чрезвычайно важно оценивать в камере амплитуду искажений на этой частоте.

При калибровке приборов, предназначенных для импедансометрических исследований, используется международный стандарт IEC 60645-5, 2004. Исследование начинается с измерения частоты зондирующего тона при помощи частотомера - погрешность не должна превышать 3%. Общие гармонические искажения не должны превышать 5% уровня основной частоты, измеренной в камере связи (2 см³). Уровень зондирующего тона не должен превышать 90 дБ УЗД. Точность измерения акустической проводимости также должна быть в пределах 5% обозначенного уровня или +10^–9 см³/Па (0,1 acoust. mmho). Точность измерения тестируется путем подсоединения зонда к тестовой камере и оценки уровня при определенной температуре и барометрическом давлении.

Давление измеряется путем подсоединения зонда к манометру. Измеряемое давление не должно отличаться от заявленного в приборе более чем на 15%.

Сигналы, используемые при акустической рефлексометрии, калибруются аналогично сигналам, описанным выше для тональной аудиометрии. Так, частота чистых тонов не должна отклоняться более чем на 3% частоты, заявленной для телефонов, и более чем на 5% - для внутриушных телефонов. При использовании в качестве стимулов шума его однородность должна соответствовать ±5 дБ в диапазоне от 250 до 6000 Гц для чашечных телефонов. УЗД стимулов должен быть в пределах ±3 дБ для чашечных телефонов и ±5 дБ - для внутриушных телефонов.

Говоря об интенсивности, следует понимать, что дБ является величиной, измеряемой относительно определенного уровня. В аудиометрических исследованиях используются три референтных уровня: УЗД (SPL), порог слышимости [ПС (HL)], порог чувствительности [ПЧ (SL)]. Дополнительный четвертый уровень нПС (nHL) используется для отображения интенсивности коротких акустических стимулов, используемых при регистрации СВП.

дБ УЗД означает измерение относительно абсолютного уровня давления в дБ, соответствующего 0,000204 дин/см². Поэтому 0 дБ УЗД соответствует давлению 0,000204 дин/см², а 10 дБ УЗД и 20 дБ УЗД соответствуют 10 дБ и 20 дБ над уровнем 0,000204 дин/см². Учитывая то, что дБ УЗД является физическим измерением, эта величина не подвержена влиянию частоты звука.

дБ ПС рассматривается относительно усредненной слуховой чувствительности. Ухо неодинаково чувствительно к различным частотам на одной и той же интенсивности, а изменяется как функция частоты звука. Поэтому 0 дБ ПС отражает дБ УЗД, необходимый для достижения пороговой чувствительности усредненного нормального уха на каждой частоте. Аудиометры калиброваны в дБ ПС, поэтому любая величина в дБ над 0 дБ ПС отражает отклонение от нормальных порогов слышимости. Например, 25 дБ ПС соответствует 25 дБ над нормальным порогом слышимости на данной частоте.

дБ ПЧ используется для выражения интенсивности стимула относительно порогов слышимости пациента. Так, если у пациента порог соответствует 45 дБ ПС, стимул в 20 дБ УЗД будет соответствовать 20 дБ над уровнем 45 дБ ПЧ, то есть 65 дБ ПС.

дБ нПС используется для выражения интенсивности стимула относительно порогов восприятия коротких сигналов (акустических щелчков, тональных посылок, dB nHL) лицами с нормальным слухом.

Подробнее использование референтных уровней измерения интенсивности в аудиологической практике будет изложено во втором томе настоящего руководства.

Список литературы

Человеческое ухо способно определять и различать звуки в широком диапазоне интенсивностей. Динамический диапазон определяется порогом распознавания (наименьшая интенсивность) и порогом дискомфорта. При нормальном слухе динамический диапазон достигает 100 дБ, однако при сенсоневральной тугоухости, характеризующейся повышенными порогами слышимости и пониженными порогами дискомфорта, динамический диапазон сужен.

Громкость и порог слышимости зависят не только от частоты и интенсивности, но и от сложности сигнала и его длительности. Когда ширина сигнала меньше критической полосы, громкость сложного сигнала будет соответствовать громкости чистого тона равной интенсивности, центрированного по средней частоте. Если же ширина сигнала превышает критическую полосу, громкость сложного сигнала будет расти (Zwicker, Flottorp, Stevens, 1957). Как и при изменении ширины сигнала, порог и воспринимаемая громкость изменяются при изменении длительности сигнала, так как энергия сигнала интегрирована в пределах 200 мс (временная интеграция). Сверх 200 мс энергия интегрирована не полностью, и рост громкости и определение порога не меняются.

При различных модальностях сигнала величина воспринимаемого звука снижается со временем. Снижение интенсивности постоянного звука обозначается как адаптация громкости. Простая адаптация исключительно связана с длительностью стимуляции.

Способность слуховой системы к обработке акустической информации связана с возможностью распознавать изменения или различия в интенсивности. Эта способность может быть оценена путем измерения наименьших различий в интенсивности, необходимых для определения, какой из двух стимулов громче, либо минимальной прибавки в интенсивности, которая может быть определена при увеличении интенсивности постоянного звука.

Способность к определению небольших изменений в интенсивности, как правило, обозначается как нормированное значение в дроби Вебера. Данное измерение соотносит минимально различимые изменения в параметрах стимула к базисной величине данного параметра. Для интенсивности минимально определяемое различие, или разностный порог (difference limen), равно:

10 log10[(I + DL)I],

где I - интенсивность звука, а DL - минимально различимая прибавка в интенсивности.

Распознавание различий в интенсивности также варьирует с изменением частоты, как при определении порога и определении громкости. Чувствительность к изменениям в интенсивности наиболее выражена на средних частотах (1–4 кГц), на которых ухо наиболее чувствительно, и менее выражена на низких и высоких частотах. Точность распознавания улучшается с повышением интенсивности сигнала и достигает значений менее 1 дБ при уровне сигнала 40 дБ по отношению к нормальным порогам слышимости на каждой частоте.

Способность определять различия в интенсивности сигнала также зависит от длительности сигнала. Существенно бóльшие прибавки требуются для определения различий в интенсивности при уменьшении длительности сигнала (менее 250 мс) (Florentine, Buus, Mason, 1987).

Для понимания различий в обработке звуковой информации людьми с нормальным слухом и больными с тугоухостью особое значение имеет описание того, каким образом меняется обработка информации при изменении интенсивности сигнала. В то время как люди с нормальным слухом воспринимают звуки в широком диапазоне интенсивностей, больные с сенсоневральной тугоухостью в основном воспринимают звуки на средних и высоких уровнях интенсивности. Один из механизмов кодирования интенсивности - это изменение в средней скорости разрядов нейронов. При увеличении интенсивности растет и средняя скорость разрядов, однако динамический диапазон слуховой системы при нормальном слухе превышает 100 дБ, в то время как средний диапазон интенсивностей, в котором отдельное волокно слухового нерва может увеличивать скорость разрядов, не превышает 30 дБ. Были предложены еще два механизма, которые могут быть вовлечены в процесс кодирования интенсивности: распространение возбуждения и наличие волокон слухового нерва с высокими порогами (Delgutte, 1966).

На низких уровнях интенсивности движения основной мембраны ограничены областями, отражающими частотный состав сигнала, а смещение мембраны возрастает при увеличении интенсивности. Движения основной мембраны относительно уровня стимула являются нелинейными. На высоких уровнях интенсивности прибавки интенсивности, в отличие от низких уровней, не сопровождаются пропорциональным увеличением смещения основной мембраны. При этом смещения мембраны могут достигать насыщения (плато). Распространение возбуждения к соседней области является связанным с "насыщением смещения". Данное распространение активности и сопутствующее вовлечение большего количества волокон слухового нерва могут способствовать обработке информации на высоких уровнях интенсивности. Таким образом, смещения основной мембраны и скорость разрядов отдельных волокон могут достигать насыщения на достаточно низких уровнях интенсивности. Однако, несмотря на это, большая популяция волокон стимулируется при повышении интенсивности, а распространение возбуждения становится менее сфокусированным. Кроме того, эти две находки сами по себе не могут рассматриваться как часть процесса обработки на высоких уровнях. К другим возможным механизмам, вовлеченным в процесс обработки звуков, могут быть отнесены как различия в скорости спонтанных разрядов разных популяций волокон слухового нерва, так и различия в их динамических диапазонах. Было высказано предположение, что многие волокна слухового нерва имеют высокие пороги возбуждения, и вовлечение этих волокон может влиять на кодирование интенсивности на более высоких уровнях. Кроме того, оказывать влияние на процесс могут оливокохлеарная система, временная обработка в виде детекторов совпадения на более высоких уровнях слуховой системы, а также внешний шум (Delgutte, 1996).

Известно, что пациенты с сенсоневральной тугоухостью имеют проблемы с восприятием преимущественно на низких уровнях интенсивности, в то время как при повышении интенсивности восприятие улучшается. Это можно объяснить тем, что на низких уровнях интенсивности повреждаются механизмы, связанные с местом, а на высоких они больше связаны с доступной временнóй информацией. При повреждении слухового нерва наблюдается обратная картина, когда нарушается восприятие на высоких уровнях интенсивности. Например, на высоких уровнях снижена разборчивость речи, пациенты не определяют прибавок в интенсивности (пониженные значения индекса малых приростов интенсивности звука), определяются наихудшие значения распада тона (тест надпороговой адаптации). Это может происходить из-за того, что на очень низких уровнях интенсивности пациенты реализуют механизмы, связанные с местом, в то время как на высоких уровнях интенсивности поражение нерва препятствует использованию временнóй информации.

Частотное различение

Одним из наиболее простых подходов к объяснению, каким образом функционирует слуховая система, является исследование способности испытуемого к различению звуков разных частот. Существует несколько способов исследования частотного различения. Испытуемому могут последовательно подаваться два тона, а он должен определить, какой из них выше или ниже по частоте; испытуемому может подаваться постоянный тон заданной частоты, а он должен отличить его от аналогичного тона, частота которого модулирует; либо испытуемого просят определить небольшие кратковременные изменения в частоте постоянного тона. Наименьшее отличие, определенное на заданном уровне точности, обозначается как дифференциальный (разностный) порог, как правило, рассматриваемый как часть основной частоты. В основном дифференциальные пороги для различных частот являются наименьшими на средних частотах, на которых определяется наибольшая чувствительность, и они имеют тенденцию к улучшению при повышении интенсивности сигнала (Sek, Moore, 1995; Moore, 2012). Для среднечастотных сигналов (порядка 1000 Гц), предъявляемых на средних уровнях интенсивности (60 дБ), распознаются различия в 2–3 Гц. При уменьшении длительности сигнала (менее 200 мс) распознавание различий ухудшается.

Тон

Психофизическим коррелятом частоты является высота тона. Функция, описывающая связь частоты с высотой тона, нелинейная. Частоты ниже 1000 Гц воспринимаются как более высокие по высоте, чем их абсолютные значения, а частоты выше 1000 Гц - как более низкие по высоте, чем абсолютные значения частоты, что сужает частотный диапазон (Stevens, Volkman, 1940). Аналогично нелинейно изменяется высота при изменении уровня сигнала (Stevens, 1935). Более интенсивные звуки часто воспринимаются искаженными по высоте, так, при высоких интенсивностях звуки ниже 2 кГц воспринимаются как более низкие по высоте тона, чем на менее интенсивных уровнях, а звуки выше 4 кГц - как более высокие (Verschuure, van Meeteren,1975; Gulick, Geischeider, Frisina, 1989).

Высота тона сигнала не всегда связана с частотой его компонентов. Высота сложного звука может зависеть от интервала между гармониками или от основной частоты сигнала, даже если интенсивность основной частоты минимальна. Специфические гармоники, присутствующие в сигнале, придают ему характерный тембр, в то время как высота тона является функцией основной частоты. Кроме того, если сигнал повторяется с относительно низкой скоростью, высота сигнала может в большей степени соответствовать скорости повторений, чем специфическому спектру компонентов сигнала. Данный феномен называется высотой периодичности.

Частотное разрешение

Способность уха разделять частотные компоненты сложного сигнала имеет принципиальное значение для способности испытуемого воспринимать важные особенности спектра практически во всех ситуациях распознавания и идентификации сигнала. При хорошем частотном разрешении могут быть определены практически все частотные компоненты, а внутреннее спектральное представительство сигнала будет соответствовать спектральным характеристикам самого звука. В то же время при плохом частотном разрешении, которое имеет место при сенсоневральной тугоухости, внутренний спектр сигнала теряет четкость, что приводит к снижению дискриминационных способностей.

При моделировании кодирования спектральной информации слуховая периферия представляется как банк перекрывающихся полосовых фильтров. Каждый гипотетический фильтр соответствует в высокой степени частотно-специфичным движениям основной мембраны. Чем у́же фильтр, тем тоньше будет внутреннее спектральное представительство звука. Частотно-разрешающие способности или оценки ширины и формы теоретических слуховых фильтров, как правило, изучаются при проведении поведенческих исследований в экспериментах с маскировкой. Чистый тон подается в присутствии другого звука, обычно шума (маскера), и измеряется влияние маскера на определение сигнала (Allen, 2007).

Одним из вопросов, относящихся к механизмам маскировки, является следующий: необходим ли для маскировки определенного чистого тона весь спектр белого шума или чистый тон может маскироваться соответствующей областью спектра белого шума? Было отмечено, что порог маскировки тонального сигнала повышается при расширении полосы маскирующего шума (Fletcher, 1940). Однако при достижении определенной ширины полосы дальнейшее ее расширение не сопровождается большей маскировкой. Таким образом, только определенная критическая полоса в пределах спектра белого шума оказывает маскирующий эффект на тональный сигнал в центре этой полосы, в то время как часть шума ниже и выше этого диапазона не оказывает маскирующего эффекта (Gelfand, 2016).

На пороге маскировки мощность сигнала (С) равна мощности шума (Ш) в пределах критической полосы. Соответственно, критическая полоса для маскировки реально является критическим отношением, так как:

критическая полоса = С/Ш или дБ_С – дБ_Ш при выражении в децибелах.

Например, при пороге тона 1000 Гц, равном 58 дБ, и уровне маскирующего шума, соответствующем 40 дБ, критическое отношение будет равно 58–40=18 дБ, что соответствует 63,1 Гц при обратном преобразовании в частоту (Hawkins, Srevens, 1950). Иными словами, при использовании белого шума для маскировки тона частотой 1000 Гц частью шума, реально оказывающей маскировочный эффект, будет полоса шириной 63 Гц в области 1000 Гц.

В работе Taghipour (2016) исследовалась зависимость порога маскировки сигнала от ширины полосы маскера и центральной частоты его, когда ширина маскера была меньше ширины сигнала. Было отмечено повышение порогов маскировки при увеличении ширины полосы маскера. В то же время пороги маскировки были наименьшими при средних центральных частотах (порядка 1500 Гц).

Мы отметили, что эффект маскировки выражается в сдвиге порога на различных частотах сигнала, который соответствует эффекту, вызываемому определенным фиксированным маскером (например, частотой 1000 Гц и интенсивностью 40 дБ). Мы можем также говорить о том, какой уровень маскера на различных частотах необходим для маскировки определенного фиксированного сигнала (Christovich, 1957; Small, 1959; Zwicker, Schorn, 1978). Рис. 2.9 иллюстрирует данную концепцию. Черным кружком на рис. 2.9 представлены частота и интенсивность фиксированного тестового сигнала (тон частотой 1000 Гц и интенсивностью 15 дБ).

В приведенном примере маскеры многих частот использованы для маскировки фиксированного сигнала, а результирующие уровни маскировки представлены как функция частоты. Кривая, полученная при этом, называется психоакустической настроечной кривой (Zwicker, 1977; Zwicker, Schorn, 1978) из-за ее сходства с настроечными кривыми волокон слухового нерва, хотя она и не является перцептуальной репликой зоны ответа нейронов. На самом деле форма психоакустической настроечной кривой определяется близостью частоты маскера к частоте тестового сигнала; чем ближе расположены обе частоты, тем ниже будет уровень интенсивности, который вызывает маскировку тона. Таким образом, психоакустическая настроечная кривая является хорошей демонстрацией частотной селективности уха. При построении психоакустической настроечной кривой испытуемого просят определить низкоинтенсивный сигнал, как правило, чистый тон интенсивностью 10–20 дБ по отношению к порогам слышимости на каждой частоте в присутствии маскеров. Маскеры представляют собой узкополосный шум, изменяющийся по частоте и интенсивности. Используются частоты маскера, которые равны частоте сигнала, выше и ниже его, а интенсивность их варьирует до достижения минимального уровня, необходимого для того чтобы сделать сигнал неслышимым. Относительное увеличение интенсивности маскера для частот, которые выше частоты сигнала, больше, чем для частот, которые ниже частоты сигнала. Это приводит к тому, что настроечные кривые имеют крутое высокочастотное колено и пологие низкочастотные функции. Результаты оцениваются по ширине кривой (функции) на уровне +10 дБ от верхушки кривой. Чем уы́же ширина и ниже порог, тем лучше разрешение.

Существует множество мнений относительно временныы́х характеристик слухового фильтра. Основной вопрос - достигает частотно-разрешающая способность мгновенно максимальной крутизны или для этого необходимо некоторое время? Moore и соавт. (1987) исследовали испытуемых, предъявляя им очень короткие (20 мс) сигналы до, во время и в конце более длительного (400 мс) маскера. Авторами было показано, что пороги не зависели от расположения сигнала, на основании чего сделан вывод: слуховому фильтру не требуется много времени для достижения максимальной крутизны характеристик.

Анализ частотного состава звука во многом реализуется через механику основной мембраны и временныы́е характеристики разрядов волокон слухового нерва. Основная мембрана осуществляет первоначальный спектральный анализ поступающих звуков, в основе чего лежат ее уникальные структурные характеристики. Высокочастотные звуки вызывают вибрацию базальной части мембраны, а низкочастотные - вибрацию апикальной части. Вклад в крутизну характеристик вибраций вносят активные механизмы в наружных волосковых клетках (НВК). Слуховой нерв связан с основной мембраной таким образом, что зона максимальной вибрации соответствует специфическому тонотопическому картированию в слуховом нерве. Таким образом, зона возбуждения отражается в частотной информации, передаваемой к вышележащим структурам мозга. Учитывая вибрации основной мембраны, паттерн ответов слухового нерва также отражает временнóе фазовое блокирование сигналов, которые отличаются от характеристической частоты слухового нерва. Это означает, что в ответе волокон слухового нерва отражается как место возбуждения на основной мембране, так и тонкая временнáя структура ее движений (Allen, 2007). Данная временнáя информация поступает к слуховой коре, даже когда исходит из областей, связанных или удаленных от места, соответствующего частоте сигнала. Таким образом, частотно-специфичная информация кодируется как пространственным, так и временныы́м механизмами. Наличие двух механизмов кодирования частотной информации способствует обработке ее в широком диапазоне абсолютных уровней и соотношений сигнал/шум.

Основываясь на этих данных, можно предположить, что люди с сенсоневральной тугоухостью способны к обработке частотной информации на более высоких уровнях за счет использования временныы́х характеристик в паттерне разрядов волокон слухового нерва. В то же время люди с поражением слухового нерва имеют проблемы с высокоинтенсивными сигналами из-за недоступности этих временных характеристик.

Временнóе кодирование

Основой информации в каждом акустическом сигнале является его временнáя структура. Слуховой нерв оптимально будет отвечать на частоты максимальной вибрации области основной мембраны, с которой соединено волокно слухового нерва. Однако частотные области, удаленные от этой частоты, также могут стимулироваться, но уже при более высоких уровнях интенсивности. Эти нейроны отвечают лишь на определенные фазы стимула. Они не могут отвечать на каждый цикл, но при их активации будет блокироваться по фазе частота сигнала, что обеспечивает информацию, которая кодирует частоту сигнала, особенно когда суммируется активность многих волокон. Активность нейронов, блокирующая по фазе на частоте сигнала и на удаленных частотах, обеспечивает слушающему информацию, которая помогает ему различать периодические сигналы от апериодических, что важно как для восприятия сложных звуков (Allen, Bond, 1997), так и для определения периодического сигнала в маскере (Hartmann, Pumplin, 1988; Allen, Jones, Slaney, 1998). При этом бинауральная информация о фазе играет определяющую роль в способности локализовать звуки в свободном поле.

Определение разрыва в сигнале

Важная временнáя информация обеспечивается также профилем огибающей сигнала. Способность слушающего кодировать временнуы́ю огибающую пропорциональна его/ее временнóй разрешающей способности. Основное измерение временнóго разрешения обеспечивается порогами определения разрыва. Для определения этих порогов слушателю предъявляют сигнал, в который включены временнóй разрыв или участок без сигнала. Способность слушателя определять наличие разрыва измеряется как функция величины разрыва. Минимально определяемый разрыв используется для отражения временнóй разрешающей способности. Обычно взрослые могут определять разрывы в 2–3 мс, если сигналом является шум. При использовании синусоидального сигнала оценка порогов определения разрыва несколько выше и достигает 4–5 мс (Shailer, Moore, 1983).

Мы рассматривали маскировку в аспекте использования двух звуков, подаваемых в одно и то же ухо в одно и то же время. Иными словами, речь шла об одновременной монауральной маскировке. Однако возможны ситуации, когда эти условия не соблюдаются. Центральная маскировка относится к маскировке сигнала в одном ухе, которая вызывается маскером, предъявленным в контралатеральное ухо. В данном случае маскировка является результатом взаимодействия в нижних отделах центральной слуховой нервной системы (Zwislocki, Buinning, Glantz, 1968; Zwislocki, 1973). Центральная маскировка проявляется на более высоких частотах, а сдвиг порогов при ней менее выражен, чем маскировочный эффект, имеющий место при монауральной маскировке.

Временная маскировка проявляется, когда маскер и сигнал предъявляются не одновременно (Picklett, 1959; Elliot, 1962a, b; Wilson, Carhart, 1971). На рис. 2.10 представлен короткий сигнал (щелчок), предъявляемый как до, так и после предъявления короткого маскера.

При предшествующей маскировке маскер подается перед предъявлением сигнала. При обратной маскировке сигнал подается перед маскером. Эффект предшествующей маскировки проявляется при интервалах порядка 100 мс, в то время как обратная маскировка эффективна при интервалах между сигналом и маскером порядка 50 мс. Эффекты временной маскировки проявляются при взаимодействии сигнала и маскера в слуховой системе, однако следует иметь в виду и то, что при резком уменьшении интервалов между сигналом и маскером может иметь место и наложение характеристик возбуждения в улитке (Таварткиладзе Г.А., 2013).

Исследование в телефонах

Слуховая система человека чрезвычайно чувствительна к минимальным различиям во времени и интенсивности. Когда сигнал подается в оба уха на одинаковых уровнях интенсивности, звук воспринимается в центре головы. Если интенсивность, подаваемая в одно ухо, несколько выше, то звуковое ощущение будет смещаться в сторону этого уха (Blauret, 1983). Даже различие в 1 дБ достаточно для смещения ощущения от центра. При увеличении различий в интенсивности между ушами (порядка 10 дБ) ощущение будет полностью латерализовано в сторону уха, в которое подается звук большей интенсивности, и слушатель даже не заметит, что звуки подавались в оба уха.

Аналогично время предъявления звуков в каждое из ушей оказывает сильное влияние на воспринимаемую латерализацию звуков. При одновременном предъявлении звуков ощущение будет локализовываться в центре головы, но если различия во времени предъявления звуков между ушами достигнут даже 10 мкс, ощущение будет смещено в сторону уха, к которому звук поступил раньше. При различии в 1 мс ощущение полностью смещается в сторону превалирующего уха.

Межушные различия в свободном поле

При предъявлении звуков в свободном звуковом поле звуки поступают к каждому из ушей с некоторыми различиями в интенсивности и фазе. Различия в интенсивности возникают из-за дифракции некоторых звуков при достижении ими головы. При этом ухо, расположенное на противоположной к источнику звука стороне, получает несколько меньшую интенсивность. Если длина волны звуков меньше диаметра головы, то они блокируются, и это приводит к тому, что удаленное ухо также получает меньшую интенсивность (Fedderson et al., 1957). Этот эффект обозначается как "эффект тени головы". Исходя из того что диаметр головы у взрослого равен приблизительно 18 см, звуки частотой выше 2000 Гц будут оказываться в тени головы, что сопровождается межушными различиями в интенсивности.

Длина волны (λ) 18 см соответствует частоте (f) ≈1907 Гц. Величина эффекта тени головы зависит не только от частоты звука, но и от расположения источника звука. Наибольшее межушное различие в интенсивности достигается, когда источник звука располагается непосредственно на стороне одного уха, а частота сигнала превышает 2000 Гц. На высоких частотах межушное различие может достигать 20 дБ. Если источник звука расположен перед испытуемым, над головой или сзади, межушное различие в интенсивности равно 0. Более низкие частоты, длина волны которых превышает размеры головы, достигают каждого уха с минимальным межушным различием в интенсивности (Kuhn, 1977). На этих частотах локализация обеспечивается межушными различиями во времени. Звук вначале достигает близлежащего уха, а затем - уха противоположного. При этом различия во времени в среднем у взрослых несколько больше 650 мкс при расположении источника звука непосредственно напротив одного из ушей (Wightman, Kistler, 1993). Для низкочастотных звуков это будет восприниматься как задержка по фазе. Высокие частоты также будут достигать противоположного уха с задержкой во времени, однако задержка настолько незначительна, что не может быть распознана слушающим. На высоких частотах межушная временная задержка скорее воспринимается как задержка в огибающей звука, чем задержка по фазе отдельных компонентов.

В свободном поле межушные различия во времени и интенсивности лежат в основе локализации звука. Считается, что межушные различия во времени являются основой для локализации источника звука (Wightman, Kistler, 1997).

Способность четко локализовать звуки облегчается за счет фильтрационных характеристик ушной раковины. Например, когда источник звука расположен перед слушающим, спектральные характеристики звука, достигающие барабанной перепонки, будут отличаться от характеристик звука, поступающего сзади (Wightman, Kistler, 1989). Фильтрационные характеристики ушной раковины позиционно зависимы, что обеспечивает локализацию звуков в свободном поле. Было доказано, что спектральная составляющая играет важную роль в определении смещений и в разрешении проблем с восприятием звуков, поступающих спереди/сзади, вызванных сомнительными межушными различиями во времени и интенсивности.

Однако, несмотря на то что межушные различия во времени и интенсивности, а также спектральная фильтрация, обусловленная ушной раковиной, являются доминирующими для локализации источника звука в пространстве, определенную роль играют и неслуховые факторы, такие как зрение, память, ожидания слушающего.

Risoud и соавт. (2018) считают, что локализация звука определяется тремя составляющими: двумя бинауральными (различия между ушами во времени и интенсивности), одной монауральной. При этом в зависимости от физических характеристик головы преобладающая информация определяется характеристиками звукового сигнала. Таким образом, происходят изменения в сигнале в области 1500 Гц: для межушных временных различий - на более низких частотах, а для межушных различий в интенсивности - на более высоких (Mills, 1958; Kuhl, 1977). В связи с этим между 1000 и 3000 Гц остается зона, где бинауральные эффекты не оказывают влияния.

В работе May (2012) суммируются акустические основы монауральной локализации звука. Восходящее слуховое представительство спектральной информации для локализации звука отслеживается по мере ее изменения от кодов общей совокупности в слуховом нерве к чувствительным к направлению характеристикам нейронной интеграции в дорсальном улитковом ядре (ДУЯ) и пространственно настроенным рецептивным полям в нижнем бугорке (НБ). Выдвинута концепция проводящего пути спектральной обработки.

Данный феномен заключается в том, что сигналы, поступающие в оба уха, воспринимаются как единый звуковой образ. Вспомним, что два одинаковых звука всегда отличаются при поступлении к обоим ушам. Имеются межушные различия в интенсивности, времени и спектре. Бинауральное слияние проявляется до тех пор, пока оба сигнала продолжают оставаться одинаковыми, прежде всего это относится к частотам ниже 1500 Гц. При определенных условиях слушания (при слушании через телефоны) слившийся образ воспринимается как поступающий от экстракраниального источника (источника, расположенного вне головы), хотя он и воспринимается интракраниально (внутри головы). Flanagan и соавт. (2021) было показано, что наивысшая частота, при которой тонкая временнáя структура синусоидальной волны может сравниваться обоими ушами, отличается межиндивидуальной вариабельностью и имеет верхний предел, соответствующий 1400 Гц для молодых людей с нормальным слухом.

При слушании двумя ушами порог слышимости ниже на 3 дБ, чем при слушании одним ухом (Shaw, Newman, Hirsh, 1947). Данный феномен называется бинауральной суммацией. Дополнительно к более чувствительным абсолютным бинауральным порогам бинауральный слух обеспечивает и более острую дифференциальную чувствительность (меньшие дифференциальные уровни) для интенсивности и частоты. Jesteadt и Wier (1977) показали, что монауральные дифференциальные пороги выше (хуже), чем бинауральные, на фактор 1,65 к 1 для интенсивностей и 1,44 к 1 для частот.

Эффект бинауральной суммации справедлив и для громкости: звук воспринимается в 1,2–1,5 раза громче при бинауральном слушании (Moore, Glasberg, 2007; Sivonen, Ellermeier, 2011). Для того чтобы звук по громкости при монауральном слушании воспринимался равным бинаурально воспринимаемому, интенсивность должна быть увеличена на 3 дБ на околопороговом уровне. На уровнях, равных 35 дБ и выше, бинауральный эффект возрастает до 6 дБ.

Бинауральная разница в уровнях маскировки проявляется при восприятии как тонов, так и речи (Hirsh, 1948; Licklider, 1948; Durlach, 1972). Для лучшего понимания данного феномена рассмотрим следующий пример. Подадим тон надпороговой интенсивности частотой 500 Гц в одно ухо. В это же ухо подадим маскирующий шум и будем повышать его интенсивность до полного исчезновения восприятия тона. Эта типичная для монауральной маскировки ситуация представлена на рис. 2.11. Как следует из рисунка, монауральная маскировка будет отображаться выражением SmNm, где S - сигнал, N - шум, m - обозначение монаурального предъявления. Аналогичный эффект маскировки имеет место при бинауральном предъявлении сигнала и шума. Если обозначить бинауральность предъявления о, то выражение примет вид SоNо.

Рассмотрим ситуацию, когда в одном ухе будет использован сигнал с обратной фазой - SπNo (антифазный сигнал). В данной ситуации, несмотря на то что интенсивность сигналов и маскеров не меняется, сигнал воспринимается, то есть исключается эффект маскировки. Аналогичная ситуация наблюдается и при изменении фазы маскера в одном из ушей (SoNπ). Данный феномен высвобождения от маскировки основывается на бинауральных взаимодействиях на уровне ниже верхнеоливарного комплекса (ВОК). В данном случае, чтобы вновь замаскировать сигнал, необходимо повысить интенсивность маскера. Количество децибел, на которое необходимо повысить уровень шума для маскировки сигнала, называется разницей в уровнях маскировки.Иными словами, разница в уровнях маскировки представляет собой разницу между уровнем шума, необходимым для маскировки в ситуации SπNo (или SoNπ), и уровнем шума, необходимым для маскировки сигнала в ситуации SоNо. В норме это различие составляет порядка 13–15 дБ для частот ниже 500 Гц. Разница в уровнях маскировки дает возможность объяснить некоторые бинауральные процессы, лежащие в основе способности эффективно слушать и общаться, несмотря на наличие шума и ревербераций.

Направленный слух: локализация и латерализация

Выше мы говорили о том, что бинаурально слившийся образ при слушании через телефоны латерализуется интракраниально, а при слушании в свободном звуковом поле - латерализуется экстракраниально. Каким образом бинауральный слух обеспечивает направленность, наиболее фундаментально объясняет дуплексная теория, предложенная лордом Рейлехом (Rayleigh) в 1907 г. (Strutt, 1907; Bernstein, Trahiotis, 1985; Hartmann et al., 2016). В соответствии с дуплексной теорией основными признаками для определения направления звука являются межушные различия в интенсивности и во времени. При этом, как было отмечено выше, межушные различия в интенсивности играют основную роль в определении направления высокочастотных звуков, а межушные различия во времени - в определении направления низкочастотных звуков (Альтман Я.А., 1983).

В результате всевозможного рода ревербераций звука к нам поступает множество сигналов, что, тем не менее, не вызывает у нас особых сложностей при восприятии непосредственно звука и определении его направления. Способствует этому феномен, называемый эффектом предшествования или законом первого фронта волны (Haas, 1951). Рассмотрим пример, когда щелчок предъявляется в оба уха через телефоны, но в правое ухо он подается на несколько миллисекунд раньше, чем в левое. Слушающий будет воспринимать один звук, а не два, но как поступающий от правого уха (Wallach, Newman, Rosenzweig, 1949). Аналогичная ситуация имеет место, когда звук предъявляется через два динамика, а отраженный сигнал - через дополнительный динамик. Таким образом, направление пришедшего первым сигнала и определяет направление звука (Haas, 1951). Данный эффект проявляется при задержках порядка 40 мс. Когда же задержка достигает 50 мс, воспринимаются два раздельных сигнала (определяется четкое эхо).

Завершая эту главу, следует подчеркнуть, что психоакустические исследования внесли и, безусловно, будут вносить существенный вклад в современную аудиологию. В разработке методологии поведенческих исследований использовались психофизические подходы, позволившие исследовать слуховую функцию. Особо следует отметить и то, что наши знания о слуховой функции в норме и о том, какие изменения в слуховой функции происходят при различных формах патологии, также во многом определены психоакустическими исследованиями.

В течение многих лет внедрению психоакустических исследований в клиническую практику препятствовал ряд ограничений. Прежде всего это было связано с тем, что психоакустические исследования фокусировались на том, как люди воспринимают и обрабатывают звуки. При этом не учитывались межиндивидуальные различия, которые могут быть как минимальными, так и выраженными, особенно когда речь идет об обработке сложных звуков, а также способности к обработке звуковой информации у детей.

Современный этап характеризуется переходом от групповых поведенческих исследований к персонифицированному подходу и сравнению индивидуальных данных с групповыми с учетом возраста.

Следующими ограничениями для внедрения в клиническую практику являлись длительность психоакустических исследований, а также невозможность экстраполяции данных, полученных, как правило, на "стажированных" испытуемых, на пациентов, впервые пришедших на прием. В настоящее время в арсенале аудиологов имеются данные, полученные у "обычных" испытуемых и пациентов, а также методики, не требующие много времени для получения результатов.

Наконец, основные данные в психоакустических исследованиях были получены при обследовании молодых здоровых испытуемых, и до последнего времени отсутствовали сведения о психоакустических характеристиках слуха у детей и пожилых. В этом направлении произошли изменения, и сегодня в клинической практике проводятся исследования в широком возрастном диапазоне. Особо следует отметить роль психоакустических исследований при центральных нарушениях слуха, когда исследование временнóго и спектрального разрешения, обработки характеристик сложных звуков, а также локализации и латерализации звуков имеет особое значение.

И, конечно, необходимо отметить широкое внедрение компьютерных технологий в клиническую практику, что, безусловно, расширяет возможности аудиологов и является залогом дальнейшего развития.

Список литературы

Наружное ухо состоит из двух основных частей: ушной раковины и наружного слухового прохода. Наружный слуховой проход у человека имеет длину около 23–25 мм и диаметр 7,5–8 мм (Shaw, 1974b; Areias et al., 2016). Однако в размерах наружного слухового прохода и в его структуре имеется выраженный межиндивидуальный разброс (Keefe et al., 1993, 1994; Middlebrooks, 1999; Xu, Middlebrooks, 2000). Эти вариации в размере оказывают влияние на УЗД у барабанной перепонки.

Работы по моделированию элементов уха продемонстрировали важность наружного слухового прохода для восприятия высоких частот, критичных для распознавания речи (Areias et al., 2016). Более низкие частоты с длиной волны большей, чем длина самого слухового прохода, не подвержены влиянию изменения диаметра слухового прохода. Однако при концентрации звуковых волн на более высоких частотах изменение размеров наружного слухового прохода оказывает выраженный эффект на проведение звуков. В частности, часть слухового прохода, расположенная у барабанной перепонки, играет важную роль в проведении высоких частот (Areias et al., 2016), соответственно, изменения в этой области могут оказывать влияние на их восприятие.

Наружное ухо (ушная раковина и наружный слуховой проход) имеет собственную резонансную частоту. Так, наружный слуховой проход у взрослых имеет резонансную частоту, равную приблизительно 2500 Гц, в то время как ушная раковина - 5000 Гц. Это обеспечивает усиление поступающих звуков каждой из этих структур на их резонансной частоте до 10–12 дБ. Усиление или увеличение в УЗД за счет наружного уха может быть продемонстрировано гипотетическим экспериментом. Используя два миниатюрных микрофона, при расположении одного у ушной раковины, а другого - у барабанной перепонки, можно определить этот эффект. При предъявлении чистых тонов различной частоты с интенсивностью, равной 70 дБ УЗД (при измерении микрофоном, расположенным у ушной раковины), у барабанной перепонки будут определены уровни, представленные на рис. 3.2. Так, на частотах ниже 1400 Гц у барабанной перепонки определяется УЗД, равный 73 дБ. Эта величина лишь на 3 дБ выше уровня, измеряемого у ушной раковины. При повышении частоты эффект усиления значительно увеличивается и достигает максимальной величины, равной 17 дБ, на частоте 2500 Гц. Функция, обозначенная сплошной линией на рис. 3.2, отражает роль наружного уха в качестве резонатора или усилителя высокочастотных звуков.

Усиление, создаваемое структурами наружного уха, представленное на рис. 3.3 сплошной линией, было определено при расположении источника звука непосредственно перед испытуемым на уровне глаз. При поднимании источника звука над головой "завал" на частоте 10 кГц смещается в сторону высоких частот, а пик кривой резонанса расширяется и перекрывает больший частотный диапазон, что отображено пунктирными линиями на рис. 3.3. При этом каждая линия отображает различные углы смещения источника звука. Таким образом, наружное ухо обеспечивает "кодирование" смещения объекта в вертикальной плоскости, выраженное в амплитуде спектра звука, особенно на частотах выше 3000 Гц.

Кроме того, четко продемонстрировано, что частотно-зависимое повышение УЗД при измерении в свободном звуковом поле и у барабанной перепонки обусловлено в основном эффектами ушной раковины и наружного слухового прохода.

Наружное ухо выполняет также функцию локализации звуков. Анатомическое расположение ушной раковины обеспечивает наиболее эффективное восприятие звуков от источников, расположенных перед исследуемым. Ослабление интенсивности звуков, исходящих от источника, расположенного позади испытуемого, лежит в основе локализации. Прежде всего это относится к звукам высоких частот, имеющим короткие длины волн.

Наружный слуховой проход выполняет также защитную функцию.

Таким образом, к основным функциям наружного уха относятся:

Если рассматривать наружное ухо как комплекс структур, оказывающих воздействие на прохождение звука к барабанной перепонке, то к эффектам наружного уха следует отнести эффекты головы и тела животного (или человека) (Shaw, 1974a; Kuhn, 1977; Algazi et al., 2002), а также ушной раковины и наружного слухового прохода. Эти структуры способствуют концентрации и проведению звуков к барабанной перепонке и усиливают звуковое давление на уровне барабанной перепонки на определенных частотах, а также (за исключением наружного слухового прохода) обеспечивают функцию направленности слуховой периферии (Wiener, Ross, 1946; Wiener, Pfeiffer, Backu, 1966; Hammershoi, Møller, 1996; Rosowski, 2010), которая варьирует в зависимости от направления источника звука (Shaw, 1974a, b; Middlebrooks, Makous, Green, 1989).

Начиная с 1980-х гг. основные разработки были направлены на изучение ответа наружного слухового прохода, что связывалось прежде всего с передаточной функцией, обусловленной головой (Wightman, Kistler, 1989; Pralong, 1996; Kulkarni, Colburn, 1998; Kulkarni, Isabelle, Colburn, 1999). Эти исследования подтверждают трехмодальную теорию локализации звука, в соответствии с которой межушное различие во времени используется для локализации источника низкочастотных звуков в горизонтальной плоскости, межушное различие в интенсивности - для локализации источника высокочастотных звуков также в горизонтальной плоскости. Изменения в спектре звукового давления в слуховом проходе, обусловленные прежде всего резонансом ушной раковины, зависящим от направления, обеспечивают информацию о вертикальном положении широкой полосы высокочастотных источников звука.

Среднее ухо состоит из барабанной перепонки, слуховых косточек, мышц и связок, барабанной полости, клеток сосцевидного отростка и слуховой трубы. Среднее ухо соединяется с внутренним ухом через окно улитки (круглое окно) и окно преддверия (овальное окно).

Барабанная перепонка

Барабанная перепонка у человека имеет коническую форму с эллиптическими контурами и площадь около 85 мм² (55 мм² из которых подвержены непосредственному воздействию звуковой волны). Бóльшая часть барабанной перепонки, pars tensa, состоит из радиальных и циркулярных коллагеновых волокон. При этом центральный фиброзный слой является наиболее важным в структурном отношении (Lim, 1968a, b; 1970). Натянутая часть барабанной перепонки находится в контакте с рукояткой молоточка и передает на нее движения, вызванные звуком. Ненатянутая часть барабанной перепонки (pars flaccida) смещается под воздействием изменений статического давления в среднем ухе (Decraemer, Dirckx, 1998) и, как предполагается, защищает ухо от влияния небольших изменений в объеме воздуха и давления (Stenfors, Salen, Winblad, 1979; Hellstrom, Stenfors, 1983). При этом следует иметь в виду, что максимальные объемные смещения pars flaccida малы по сравнению с объемом среднего уха (Decraemer, Dirckx, 1998; Dirckx et al., 1998). В работах ряда авторов высказано предположение о том, что pars flaccida может способствовать уменьшению чувствительности уха к низким частотам за счет шунтирования давления в наружном слуховом проходе, чему способствует низкое сопротивление pars flaccida, без смещения pars tensa (Kohllöfel, 1984; Rosowski, Teoh, Flandermeyer, 1997; Teoh, Flandermeyer, Rosowski, 1997). Данная идея получила подтверждение в ряде исследований, в которых было показано, что вызванные звуком движения pars flaccida не связаны с движениями слуховых косточек (Rosowski, Teoh, Flandermeyer, 1997; Teoh, Flandermeyer, Rosowski, 1997; Rosowski, Lee, 2002).

С помощью метода голографии было установлено, что барабанная перепонка колеблется не как единое целое. Колебания барабанной перепонки неравномерно распределены по ее площади. В частности, между частотами 600 и 1500 Гц имеются два выраженных участка максимального смещения (максимальной амплитуды) колебаний. Функциональное значение неравномерного распределения колебаний по поверхности барабанной перепонки продолжает изучаться (Cheng et al., 2019; Tang et al., 2019).

Амплитуда колебаний барабанной перепонки при максимальной интенсивности звука по данным, полученным при использовании голографического метода, равна 2×10^–5 см, в то время как при пороговой интенсивности стимула она равна 10^–9 см (измерения D. Bеы́kеы́sy). Колебательные движения барабанной перепонки достаточно сложны и неоднородны. Так, наибольшая амплитуда колебаний при стимуляции тоном частотой 2 кГц имеет место ниже umbo. При стимуляции низкочастотными звуками точка максимального смещения соответствует задневерхнему отделу барабанной перепонки. Характер колебательных движений усложняется при увеличении частоты и интенсивности звука.

Слуховые косточки

Между барабанной перепонкой и внутренним ухом располагаются три слуховые косточки: молоточек, наковальня и стремя. Непосредственно с перепонкой соединяется рукоятка молоточка, в связи с чем динамика движений перепонки подвержена влиянию всей цепи механического проведения звука и, следовательно, также механических характеристик внутреннего уха (Hamra et al., 2020).

Головка молоточка имеет суставное соединение с наковальней. Это может быть синовиальный сустав, как у приматов, или очень тонкий и жесткий либо даже анкилозирующий сустав, как у грызунов. Длинный отросток наковальни, а именно его лентикулярный отросток, соединяется с головкой стремени посредством синовиального сустава (Funnell et al., 2005), что обеспечивает мобильность сустава в некоторых (но не во всех) направлениях (Pang, Peake, 1986; Funnell et al., 2005). Стремя, самая маленькая косточка у человека, состоит из головки, двух ножек и подножной пластинки, располагающейся в окне преддверия.

Три слуховые косточки поддерживаются барабанной перепонкой и тремя связками: передней связкой молоточка, задней связкой наковальни и кольцевой (аннулярной) связкой, которая фиксирует подножную пластинку стремени в окне преддверия. Три перечисленные связки ограничивают движения слуховых косточек: на низких частотах, ниже 1000 Гц у человека и ниже 10 000 Гц у мышей (Saunders, Summers, 1982). Основная концепция движения слуховых косточек предполагает вращение комплекса молоточек–наковальня вокруг оси, образованной передней связкой молоточка и задней связкой наковальни, и они обеспечивают поршнеобразные движения стремени во внутреннее ухо и из него (Guinan, Peak, 1967). Однако на более высоких частотах (свыше 1000 Гц) движения косточек приобретают более сложный характер (Decraemer, Khanna, 2004). Следует отметить, что выраженная сложность движений молоточка не повторяется стременем, которое в основном совершает поршнеобразные движения, даже несмотря на наложение выраженных качательных движений (Decraemer, Khanna, Funnel, 2000; Decraemer, Khanna, 2004). Аналогичная комбинация поршнеобразных и качательных движений стремени вокруг длинной и короткой осей подножной пластинки стремени отмечалась и другими авторами (Heiland et al., 1999; Hato, Stenfelt, Goode, 2003).

Другим предметом, заслуживающим внимания, является описание участия суставов слуховых косточек в проведении звука в среднем ухе. У людей, в отличие от многих млекопитающих, подвижный синовиальный сустав между молоточком и наковальней обеспечивает скользящие движения между ними (Marquet, 1981; Hüttenbrink, 1988; Willi, Ferrazzini, Huber, 2002).

Использование метода оптической когерентной томографии синхронно в фазе со звуковым стимулом позволило Ramier и соавт. (2018) получить объемное вибраторное отображение движений слуховых косточек и барабанной перепонки. Наряду с подтверждением полученных ранее при лазерной допплер-виброметрии данных (Tonndorf, Khanna, 1968; Razavi et al., 2016) авторами описаны более детальные движения слуховых косточек, включая основные вращательные движения вокруг оси молоточек–наковальня, и, что особенно важно, определена вторая мода вращений слуховых косточек на высоких частотах.

Мышцы среднего уха

К среднему уху относятся две мышцы, располагающиеся в барабанной полости: мышца, натягивающая барабанную перепонку (m. tensor tympani ), имеющая длину до 25 мм, и *стременная мышца (m. stapedius), длина которой не превышает 6 мм. Сухожилие стременной мышцы присоединяется к головке стремени.

Мышцы среднего уха и их сухожилия (рис. 3.4) ответственны за эфферентный контроль проведения звуков в среднем ухе и статическое расположение барабанной перепонки и слуховых косточек. Стременная мышца иннервируется лицевым нервом (n. facialis), а мышца, натягивающая барабанную перепонку, - тройничным нервом (n. trigeminus).

При предъявлении звуков средней и высокой интенсивности (60–100 дБ УЗД) у человека и животных (Møller, 1964, 1974a, b; Borg, 1968; Borg, Møller, 1968; Silman, 1984; Feeney, Keefe, 1999) стременная мышца сокращается (акустический рефлекс), что приводит к увеличению сопротивления (импеданса) в аннулярно-стременном сочленении (Pang, Peake, 1986) и сопровождается уменьшением проведения звуков в среднем ухе (Wever, Lawrence, 1954; Møller, 1974a). Более громкие звуки могут вызывать сокращение мышцы, натягивающей барабанную перепонку. Однако эта мышца сокращается и на неспецифическую стимуляцию (электрическое раздражение кожи в заушной области, подача струи воздуха в глаз и др.).

Мышца, натягивающая барабанную перепонку, наряду с другими контролирует натяжение стенок слуховой трубы, и ее сокращение играет важную роль в рефлекторном открытии слуховой трубы (Ingelstedt, Jonson, 1966). Именно комбинация двух мышц и трех косточек позволяет осуществлять независимый контроль различных частей цепи слуховых косточек (Møller, 1983). Так, сдвиг в наковальне-стременном сочленении способствует изменению положения головки стремени при сокращении стременной мышцы с амплитудой несколько сотен микрон (Pang, Peake, 1986) без соответствующих выраженных движений наковальни. Аналогично наличие сустава между молоточком и наковальней способствует движениям барабанной перепонки вовнутрь на 100–500 мкм при сокращениях мышцы, натягивающей барабанную перепонку, без соответствующих движений стремени (Marquet, 1981; Hüttenbrink, 1988). При стимуляции высокоинтенсивными звуками мышца натягивает барабанную перепонку через связку между молоточком и наковальней и вызывает движение стремени в обратном направлении в сторону барабанной перепонки. Эти движения косточек уменьшают силу, приложенную к внутреннему уху, что обеспечивает его защиту. Однако механизм этот реализуется достаточно медленно и не может защитить внутреннее ухо от внезапных громких звуков.

Пути звукопроведения

Акустический стимул, достигнувший барабанной перепонки, может передаваться через среднее ухо к внутреннему уху тремя путями (рис. 3.5):

При первом пути звукопроведения звуковое давление должно преодолеть два сопротивления: импеданс, обусловленный движениями барабанной перепонки, слуховых косточек и жидкостей улитки, а также импеданс, связанный с компрессией воздуха в среднем ухе (Zwislocki, 1962; Møller, 1965; Ravicz, Rosowski, 1997; Stepp, Voss, 2005). Система слуховых косточек обеспечивает условия для эффективного проведения звуковой энергии из воздушной среды с низким импедансом в жидкости улитки, имеющие высокий импеданс (Helmholtz, 1868; Wever, Lawrence, 1954; Dallos, 1973; Rosowski, 1994). Описанный механизм преобразования включает три составляющие:

Как было отмечено выше, эффективной в плане передачи звуковой энергии является поверхность барабанной перепонки площадью 55 мм². Площадь подножной пластинки стремени, находящейся в непосредственном контакте с внутренним ухом, составляет около 3,2 мм². Как известно, давление определяется как сила, приложенная к единице площади. Если сила, приложенная к барабанной перепонке, равна силе, достигающей подножной пластинки стремени, то давление у подножной пластинки стремени будет больше звукового давления, измеренного у барабанной перепонки. Это означает, что различие в площадях барабанной перепонки и подножной пластинки стремени обеспечивает усиление давления, измеренного у подножной пластинки, в 17 раз (55/3,2), что у человека соответствует в среднем 24,6 дБ (Rosowski, 1994).

Передача звуковой энергии от барабанной перепонки к подножной пластинке стремени зависит от движений слуховых косточек, которые действуют подобно рычажной системе. Это прежде всего определяется тем, что длина головки и шейки молоточка больше длины длинного отростка наковальни. Эффект рычажной системы слуховых косточек является вторым механизмом компенсации потери звуковой энергии: коэффициент усиления рычажной системы соответствует 1,3 (Fleischer, 1973; Nummela, 1995) (рис. 3.6).

Третий механизм - это дополнительное усиление энергии, поступающей к подножной пластинке стремени, обусловленное конической формой барабанной перепонки, что при ее вибрации сопровождается увеличением усилий, приложенных к молоточку, в 2 раза (Helmholtz, 1868; Tonndorf, Khanna, 1970). Таким образом, происходит компенсация потерянной звуковой энергии (до 99,9%) при переходе из воздушной среды с низким импедансом в жидкостную среду, имеющую высокий импеданс.

Однако обязательным условием для эффективного функционирования первого пути звукопроведения является уравнивание давления в барабанной полости с атмосферным, что осуществляется при нормальном функционировании среднего уха через евстахиеву, или слуховую,трубу (см. ниже).

Действие перечисленных трех механизмов ограничено механическими характеристиками среднего уха, включающими жесткость барабанной перепонки, воздух в барабанной полости, суставы и связки слуховых косточек, а также массу и демпфирование, которые ограничивают движение компонентов среднего уха и жидкостей улитки.

Воздушный путь звукопроведения. При проведении через воздушное пространство среднего уха акустическая связь с внутренним ухом (при отсутствии слуховых косточек) обусловлена разницей УЗД между окном преддверия и окном улитки. Звуковое давление, в свою очередь, возникает при движениях барабанной перепонки, вызванных звуком, которые сжимают и разрежают воздух в замкнутой барабанной полости (см. рис. 3.5). Величина давления и разницы в давлениях у окон определяются объемом среднего уха: при большем объеме барабанной полости создаются меньшее давление и меньшая акустическая связь (Voss et al., 2007). На частотах ниже 4 кГц воздушные пространства среднего уха малы по сравнению с длиной волны (Stepp, Voss, 2005), и звуковое давление у обоих окон не отличается. Различие между давлением у окон и в наружном слуховом проходе обычно соответствует 30–60 дБ, что свидетельствует о большей эффективности первого пути звукопроведения (через цепь слуховых косточек).

Костное звукопроведение. Костный путь звукопроведения подробно будет рассмотрен в следующих разделах главы. Усиление, имеющее место между барабанной перепонкой и подножной пластинкой стремени, зависит от частоты стимуляции. Так, из рис. 3.7, на котором представлена передаточная функция среднего уха, следует, что на частоте 2500 Гц увеличение давления соответствует 30 дБ и более. Выше этой частоты коэффициент усиления уменьшается. Кроме того, следует подчеркнуть, что резонанс ушной раковины и резонанс наружного слухового прохода обусловливают достоверное усиление в широком частотном диапазоне, что весьма существенно для восприятия звуков, подобных речи.

Следует отметить, что трансформационный механизм среднего уха не является "идеальным". Поэтому движения барабанной перепонки и слуховых косточек, вызываемые поступающими звуками, зависят не только от передаточных характеристик среднего уха и импеданса внутреннего уха, но и от импеданса слуховых косточек, барабанной перепонки и воздушного пространства среднего уха (Zwislocki, 1962, 1963, 1965; Dallos,1973; Rosowski, 1994, 1996; Hemilä, Nummela, Reuter, 1995). Известно, что барабанная перепонка не совершает движений как жесткая пластина (Khanna, Tonndorf, 1972; Manley, Johnstone, 1974; Decraemer, Khanna, Funnell, 1989; Fay et al., 2005; Fay, Puria, Steele, 2006; Rosowski et al., 2007), что противоречит основному предположению о передаточной модели, основанной на соотношении площадей, а именно на низких частотах поверхность барабанной перепонки движется в фазе, позволяя описать эффективную площадь простым соотношением (von Bеы́kеы́sy, 1960; Shera, Zweig, 1992a; Lynch, Peake, Rosowski, 1994; Rosowski, 1994, 1996). На высоких частотах паттерн движений барабанной перепонки, вызванных звуком, характеризуется множеством пиков, имеющих варьирующие фазы (Decraemer, Khanna, Funnell,1989; Fay et al., 2005; Fay, Puria, Steele, 2006; Rosowski et al., 2007).Аналогичная "неидеальная" частотная зависимость имеет место и при движениях слуховых косточек. Связки слуховых косточек могут двигаться (Zwislocki, 1962, 1963; Guinan, Peake, 1967; Willi, Ferrazzini, Huber, 2002; Decraemer, Khana, 2004), могут сгибаться и сами слуховые косточки (Funnell, Khanna, Decraemer, 1992; Decraemer, Khanna, 1995), поэтому движения косточек более точно могут быть описаны как сложные движения в трех плоскостях, а не простые вращательные движения вокруг фиксированной оси, более выраженные на высоких частотах (Decraemer, Khana, 2004). Отсутствие жесткости в барабанной перепонке и цепи слуховых косточек, а также частотно-зависимый импеданс компонентов среднего уха определяют частотно-зависимые характеристики самого среднего уха. На низких частотах, к которым чувствительно ухо, жесткость барабанной перепонки, аннулярная связка, слуховые косточки и связки ограничивают движения различных компонентов среднего уха (Rosowski, 1994). Выше этого низкочастотного диапазона основную роль в определении движений барабанной перепонки и слуховых косточек приобретает импеданс внутреннего уха (Zwislocki, 1962; Møller, 1965; Allen, 1986; Peak, Rosowski, Lynch, 1992; Puria, Allen, 1998; Rosowski, Ravicz, Songer, 2006; Songer, Rosowski, 2007).

Как было отмечено выше, неотъемлемой частью рычажной системы среднего уха (цепи слуховых косточек) являются мышцы среднего уха, которые обычно находятся в состоянии натяжения. Однако при предъявлении звука интенсивностью 80 дБ по отношению к порогу слуховой чувствительности происходит рефлекторное сокращение стременной мышцы. При этом звуковая энергия, передаваемая через цепь слуховых косточек, ослабляется. Величина этого ослабления составляет 0,6–0,7 дБ на каждый децибел увеличения интенсивности стимула над порогом акустического рефлекса (около 80 дБ по отношению к порогам слышимости на каждой частоте). Ослабление составляет от 10 до 30 дБ для громких звуков и более выражено на частотах ниже 2 кГц, то есть имеет частотную зависимость. Время рефлекторного сокращения мышцы [латентный период (ЛП) рефлекса] колеблется от минимальных значений, равных 10 мс, при предъявлении высокоинтенсивных звуков, до 150 мс - при стимуляции звуками относительно низкой интенсивности (Møller, 1974a, b). И хотя сокращение стременной мышцы в некоторой степени обеспечивает защиту внутреннего уха от интенсивных звуков, из-за задержки (ЛП) защита от импульсных звуков практически отсутствует. В условиях с высокими уровнями окружающего шума за счет сокращения стременной мышцы расширяется динамический диапазон уха. Так как эффект ослабления проявляется в первую очередь на низких частотах, маскировка высокочастотных компонентов низкими частотами также уменьшается. Это в некоторой степени может способствовать улучшению разборчивости речи при предъявлении таких сигналов на уровнях выше 90–100 дБ УЗД. Следует обратить внимание на сокращение мышцы при вокализации, что способствует защите улитки от чрезмерной стимуляции. К дополнительным функциям можно отнести снижение эффекта резонанса среднего уха, повышение способности к локализации звуков, а также регулирование давления воздуха в среднем ухе и давления жидкости во внутреннем ухе (Dallos, 1973; Møller, 1974a, b; Zwislocki, 1975).

Другой функцией мышц среднего уха является ограничение искажений (нелинейностей). Это обеспечивается как наличием эластических связок слуховых косточек, так и непосредственным сокращением мышц. С анатомических позиций интересно отметить, что мышцы располагаются в узких костных каналах. Это предотвращает вибрацию мышц при стимуляции. В противном случае имели бы место гармонические искажения, передающиеся к внутреннему уху.

Возвращаясь к сказанному: движения слуховых косточек неодинаковы на различных частотах и уровнях интенсивности стимуляции. Благодаря размерам головки молоточка и тела наковальни, их масса равномерно распределена вдоль оси, проходящей через две большие связки молоточка и короткого отростка наковальни. На средних уровнях интенсивности цепь слуховых косточек движется таким образом, что подножная пластинка стремени совершает колебания вокруг оси, мысленно проведенной вертикально через заднюю ножку стремени, подобно дверям. Передняя часть подножной пластинки входит и выходит из улитки подобно поршню. Подобные движения возможны благодаря асимметричной длине аннулярной связки стремени. На очень низких частотах (ниже 150 Гц) и на очень высоких интенсивностях характер вращательных движений резко изменяется. Так, новая ось вращения становится перпендикулярной отмеченной выше вертикальной оси. Движения стремени приобретают качательный характер: оно колеблется подобно детским качелям. Это выражается в том, что, когда одна половина подножной пластинки погружается в улитку, другая движется в противоположном направлении. В результате этого гасятся перемещения жидкостей внутреннего уха. На очень высоких уровнях интенсивности стимуляции и частотах, превышающих 150 Гц, подножная пластинка стремени осуществляет одновременно вращение вокруг обеих осей.

Благодаря столь сложным ротационным движениям дальнейшее повышение уровня стимуляции сопровождается лишь незначительными смещениями жидкостей внутреннего уха. Именно эти сложные движения стремени защищают внутреннее ухо от чрезмерной стимуляции. Однако в экспериментах на кошках было продемонстрировано, что стремя совершает поршнеобразные движения при стимуляции низкими частотами даже при интенсивности 130 дБ УЗД, при 150 дБ УЗД добавляются вращательные движения. Однако, учитывая то, что в настоящее время тугоухость, обусловленная воздействием производственного шума, является широко распространенной патологией, можно заключить, что ухо человека не обладает истинно адекватными защитными механизмами.

Акустический импеданс среднего уха

При изложении основных свойств акустических сигналов (см. раздел 1.1) в качестве существенной их характеристики был рассмотрен акустический импеданс. Физические свойства акустического сопротивления, или импеданса, проявляются в полной мере в функционировании среднего уха. Импеданс, или акустическое сопротивление, среднего уха складывается из компонентов, обусловленных жидкостями, косточками, мышцами и связками среднего уха. Составными частями импеданса (акустического сопротивления) являются резистентность (истинное акустическое сопротивление) и реактивность (реактивное акустическое сопротивление). Основным резистентным компонентом среднего уха является сопротивление, оказываемое жидкостями внутреннего уха движениям подножной пластинки стремени. Сопротивление, возникающее при смещении подвижных частей, также следует учитывать, однако величина его значительно меньше. Следует помнить, что резистентный компонент импеданса не зависит от частоты стимуляции, в отличие от реактивного компонента. Реактивность определяется двумя составляющими. Первая - это масса структур среднего уха. Масса оказывает влияние прежде всего на проведение высоких частот, что выражается в увеличении импеданса, обусловленного реактивностью массы при повышении частоты стимуляции. Вторая составляющая - свойства сокращения и растяжения мышц и связок среднего уха. Когда речь идет о том, что пружина легко растягивается, подразумевается, что она податлива. Если же пружина растягивается с трудом, это свидетельствует о ее жесткости. Эти характеристики вносят наибольший вклад при низких частотах стимуляции (ниже 1 кГц). На средних частотах (1–2 кГц) оба реактивных компонента подавляют друг друга, и в импедансе среднего уха преобладает резистентный компонент.

Для измерения импеданса среднего уха используются приборы, называемые импедансометрами, в которых для измерений используется электроакустический мост (см. том 2, главу 6). Если система среднего уха достаточно жесткая, давление в полости будет выше, чем при высокой податливости (низком сопротивлении) структур (когда звук абсорбируется барабанной перепонкой). Таким образом, звуковое давление, измеренное при помощи микрофона, может быть использовано для изучения свойств среднего уха. Часто импеданс среднего уха, измеренный при помощи электроакустического моста, выражается в единицах податливости. Это объясняется тем, что импеданс, как правило, измеряется на низких частотах (220 Гц), и в большинстве случаев определяются лишь свойства сокращения и растяжения мышц и связок среднего уха. Итак, чем выше податливость, тем меньше импеданс и тем легче работает система.

При сокращении мышц среднего уха вся система становится менее податливой (то есть более жесткой). С эволюционных позиций нет ничего странного в том, что при выходе из воды на сушу для нивелирования различий в сопротивлении жидкостей, структур внутреннего уха и воздушных полостей среднего уха эволюция предусмотрела передаточное звено, а именно цепь слуховых косточек. Какими же путями передается звуковая энергия к внутреннему уху при отсутствии слуховых косточек? Прежде всего, внутреннее ухо стимулируется непосредственно вибрациями воздуха в полости среднего уха. И опять-таки из-за больших различий в импедансе жидкостей, структур внутреннего уха и воздуха жидкости смещаются лишь незначительно. Кроме того, при непосредственной стимуляции внутреннего уха посредством изменений звукового давления в среднем ухе имеет место дополнительное ослабление передаваемой энергии за счет того, что одновременно включаются оба входа к внутреннему уху (окно преддверия и окно улитки), а на некоторых частотах звуковое давление передается также и в фазе. Учитывая, что окно преддверия и окно улитки расположены по разные стороны от основной мембраны, положительное давление, приложенное к мембране окна улитки, будет сопровождаться отклонением основной мембраны в одну сторону, а давление, приложенное к подножной пластинке стремени, - отклонением основной мембраны в противоположную сторону. При одновременном приложении к обоим окнам одинакового давления основная мембрана не будет перемещаться, что само по себе исключает восприятие звуков. Снижение слуха (кондуктивное), равное 60 дБ, часто определяется у больных, у которых отсутствуют слуховые косточки.

Однако следует иметь в виду, что незначительные различия в форме окон улитки и преддверия приводят к различиям в давлении, которое оказывается звуковой волной непосредственно на оба окна. Эти различия столь незначительны, что не могут рассматриваться как путь стимуляции внутреннего уха, хотя при разрыве цепи слуховых косточек и при субтотальной перфорации барабанной перепонки данный изолированный акустический вход является первичным стимулом для внутреннего уха (Peake, Rosowski, Lynch, 1992; Merchant et al., 1997; Voss et al., 2007).

Костное звукопроведение

Как было отмечено выше, третьим путем стимуляции внутреннего уха является костное проведение звука, при котором изменения акустического давления вызывают вибрации костей черепа (прежде всего височной кости), и эти вибрации передаются непосредственно к жидкостям внутреннего уха. Из-за колоссальных различий в импедансе костей и воздуха стимуляция внутреннего уха за счет костного проведения не может рассматриваться как важная составляющая часть нормального слухового восприятия. Только высокие интенсивности воздушно-проведенных звуков могут запускать костное звукопроведение. Однако если источник вибраций прикладывается непосредственно к черепу, внутреннее ухо стимулируется за счет проведения звуков через кости черепа. При стимуляции частотой 200 Гц вся голова вибрирует как единое целое в том же направлении (вперед-назад), что и приложенные вибрации. Голова продолжает вибрировать в этом же направлении и при частотах до 800 Гц, однако характер вибраций меняется, а передняя и задняя части головы вибрируют в противоположных фазах. На частоте 1600 Гц голова начинает вибрировать четырьмя сегментами, включая наряду с передней и задней частью правую и левую стороны. Вибрации черепа активируют улитку посредством трех механизмов, включая компоненты внутреннего, среднего и наружного уха (Tonndorf, 1966).

Составляющая внутреннего уха костного проведения прежде всего включает механизм деформаций (Tonndorf, 1966). Вибрации височной кости вызывают деформацию костной капсулы, синхронизированную со стимулом (деформационный или компрессионный механизм). Учитывая, что лестница преддверия имеет больший объем по сравнению с барабанной лестницей, деформация заполненной жидкостью капсулы приводит к компенсаторным смещениям основной мембраны вверх и вниз. Деформационный механизм дополняется и модифицируется компрессионным механизмом (von Bеы́kеы́sy, 1932). Вибрации височной кости приводят к попеременной компрессии и растяжению костной капсулы. При компрессии внутриулитковые жидкости оказывают давление кнаружи в сторону окна преддверия и окна улитки. Это более выражено в области окна улитки за счет большей податливости его мембраны по сравнению с подвижностью подножной пластинки стремени. Результатом является смещение столба жидкости кнутри от лестницы преддверия к барабанной лестнице и окну улитки и, соответственно, смещение основной мембраны, которое усиливается за счет того, что общая поверхность лестницы преддверия и самого преддверия больше, чем поверхность барабанной лестницы.

Компонент среднего уха костного проведения. Слуховые косточки практически находятся в подвешенном состоянии в среднем ухе и могут двигаться, в том числе независимо от движений остальной части головы. Костный вибратор, расположенный на сосцевидном отростке, вызывает вибрации головы слева направо, а также движение косточек в этом же направлении. Однако за счет инерции движения подвешенной цепи слуховых косточек будут отставать от движений головы. Относительное движение оказывает влияние на качательные движения подножной пластинки стремени в окне преддверия, тем самым обеспечивая передачу сигнала к жидкостям улитки. Вклад среднего уха обозначается как оссикулярная задержка или инерционное костное проведение. При установке костного вибратора на лбу вызываются колебательные движения головы спереди кзади. Данные вибрации происходят в соответствии с углом движений цепи слуховых косточек, в связи с чем на низких частотах, когда голова смещается в той же плоскости, что и вибратор, движения косточек отсутствуют.

Компонент наружного уха костного проведения обусловлен акустическим проведением и обозначается как оссеотимпанальное костное проведение. Вибрации хрящевой стенки наружного слухового прохода передаются непосредственно в проход (Stenfelt et al., 2003) и через барабанную перепонку проводятся к улитке по воздушному пути звукопроведения. Оценить компонент наружного уха в костном звукопроведении можно, зажав зубы без закрытия наружных слуховых проходов и закрыв проходы нажатием на козелки. Во втором случае звук будет намного громче из-за того, что эффект окклюзии увеличивает эффект компонента наружного уха, предотвращая потерю низких частот (Stenfelt, Reinfeldt, 2007; Dauman, 2013).

Исследование слухового восприятия при костном проведении звуков имеет большое практическое значение при патологии среднего уха.

Все еще остаются открытыми вопросы, каким образом нормальная и патологическая структуры барабанной перепонки влияют на ее функцию и как меняется функция барабанной перепонки на высоких частотах. Существуют противоречивые теории, рассматривающие, каким образом высокочастотные движения барабанной перепонки влияют на цепь слуховых косточек. В одной из них - в теории "разрыва мембраны", предложенной Tonndorf, Khanna (1976) и Shaw, Stinson (1983), предполагается, что сложные характеристики движений барабанной перепонки на частотах в несколько килогерц не связаны на этих частотах с цепью слуховых косточек. "Дискордантная" теория барабанной перепонки (Fay, Puria, Steele, 2006) предполагает, что суммарный эффект хаотических движений барабанной перепонки на высоких частотах приводит в движение цепь слуховых косточек. Об этом свидетельствуют и данные Rosowski и соавт. (2007).

Рассмотрим, каким образом различные патологические состояния среднего уха оказывают влияние на звукопроведение.

Как правило, для этих целей и оценки эффективности различных хирургических реконструктивных подходов использовались височные кости. Ravicz и соавт. (2004) и Gan и соавт. (2006), исследуя влияние жидкости в среднем ухе на передачу звуков, заключили, что жидкость влияет на движения барабанной перепонки и слуховых косточек, оказывая дополнительное давление на них. Кроме того, жидкость снижает объем и сжимаемость воздушного пространства среднего уха. Уменьшение объема оказывает незначительный эффект, который в первую очередь проявляется на низких частотах, в то время как давление на барабанную перепонку может оказывать существенное влияние на движения барабанной перепонки и слуховых косточек на частотах выше 800 Гц. Выявленное ограничение движений барабанной перепонки и слуховых косточек в височных костях, обусловленное наличием жидкости, сопоставимо со снижением слуха в 30 дБ, имеющим место при экссудативном среднем отите (Ravicz, Rosowski, Merchant, 2004).

При измерении скорости движений барабанной перепонки в области umbo у пациентов с патологией среднего уха методом лазерно-допплеровской виброметрии, а также скорости смещений umbo и стремени на височных костях было показано, как суставы обеспечивают движения слуховых косточек при патологической фиксации стремени (Huber et al., 2003; Rosowski, Mehta, Merchant, 2003; Rosowski, Nakajima, Merchant, 2008; Nakajima et al., 2005a, b). Описанные в этих исследованиях движения в синовиальном суставе между молоточком и наковальней при фиксации стремени являются ключевыми для дифференциальной диагностики фиксаций стремени и молоточка (Nakajima et al., 2005a, b; Rosowski, Nakajima, Merchant, 2008). При фиксации стремени имеет место выраженная кондуктивная тугоухость с практически нормальными движениями в области umbo, вызванными звуком, в то время как у больных с фиксацией молоточка отмечается ограничение движений в области umbo, сопоставимое по величине с определяемой у них кондуктивной тугоухостью (Rosowski, Nakajima, Merchant, 2008).

Измерения входного импеданса среднего уха и лазерно-допплеровские измерения скорости стремени, проведенные на височных костях до и после контролируемых перфораций барабанной перепонки, позволили описать механизмы снижения слуха при перфорациях (Voss et al., 2001a–c). Было показано, что основной эффект перфораций проявляется в различиях в звуковом давлении по обе стороны барабанной перепонки. Нормальная барабанная перепонка движется из-за того, что звуковое давление в среднем ухе, вызываемое этими движениями, меньше, чем звуковое давление в наружном слуховом проходе. Движения пропорциональны различиям в звуковом давлении в барабанной полости и слуховом проходе. Низкочастотные звуки проходят через перфорацию, снижая при этом различия в звуковом давлении по обе стороны барабанной перепонки и уменьшая тем самым движения барабанной перепонки. Из-за физических ограничений (Voss et al., 2001c) высокочастотные звуки также не могут эффективно как низкочастотные звуки проходить через перфорацию барабанной перепонки.

Определяемые при перфорациях барабанной перепонки низкочастотное снижение слуха и практически нормальный слух на высоких частотах зависят от размера перфорации. Большие перфорации сопровождаются снижением слуха в более широком частотном диапазоне.

На основании полученных данных можно выделить следующие зависимости:

Перфорации одинакового размера вызывают более выраженное снижение слуха при меньшем объеме воздушного пространства барабанной полости (Rosowski, 2010; Virk et al., 2019).

Virk и соавт. (2019) отметили, что при увеличении размеров перфорации барабанной перепонки увеличивается степень снижения слуха. При сравнении перфораций небольших размеров различных локализаций при небольшом объеме барабанной полости авторами было отмечено, что при задневерхней локализации перфораций пороги слышимости на 4–7 дБ выше, чем при передневерхнем расположении, хотя различия и были статистически недостоверны. Эффект подавления фазы круглым окном, сопровождающийся большим повышением порогов слышимости при задневерхней локализации перфорации, отсутствует при перфорациях средних размеров. На низких частотах повышение порогов более выражено.

Слуховая труба

Длина слуховой трубы у взрослых составляет 31–38 мм, она направлена книзу, кпереди, к центру головы под углом 45° к горизонтальной плоскости. Хрящевая часть слуховой трубы занимает 2/3 ее длины, соответственно, костная - 1/3. У детей слуховая труба короче, чем у взрослых, и располагается практически горизонтально. Хрящевая часть слуховой трубы формирует клапан, который, закрываясь, защищает среднее ухо от флюктуаций давления в глотке, возникающих при дыхании, а также уменьшает прохождение голоса в среднее ухо. Слизистая оболочка слуховой трубы богата клетками, продуцирующими слизь и имеющими реснички, которые способствуют эвакуации слизи из среднего уха в носоглотку.

В состоянии покоя слуховая труба находится в закрытом состоянии за счет пассивного эффекта сопротивления хряща и давления окружающих тканей (Zöllner, 1942; Guild, 1955). Открывание слуховой трубы происходит при сокращении мышцы, натягивающей мягкое нёбо (m. tensor veli palatini). Мышца сокращается при глотании и зевании, при этом сокращаются и мышца, поднимающая мягкое нёбо (m. levator veli palatini), и трубно-глоточная мышца (m. salpingopharyngeus) (Proctor, 1967). На рис. 3.8 представлено схематическое изображение слуховой трубы и мышц мягкого нёба в состоянии покоя и при сокращении мышц.

Мышца, натягивающая мягкое нёбо, играет основную роль в открывании слуховой трубы. Она иннервируется тройничным нервом.

Слуховая труба также открывается при положительном давлении в среднем ухе. Отрицательное давление в барабанной полости сопровождается еще бóльшим закрыванием слуховой трубы. Нарушение функции слуховой трубы является основной причиной развития среднего отита. При хронически открытой (зияющей) слуховой трубе секрет из носоглотки может забрасываться в среднее ухо, вызывая инфицирование. При хронически закрытой слуховой трубе (воспаление, опухоли) могут формироваться постоянный или рецидивирующий экссудат, ретракции и перфорации барабанной перепонки.

Таким образом, слуховая труба осуществляет две основные функции: во-первых, через нее выравнивается давление воздуха по обе стороны барабанной перепонки, что является обязательным условием для оптимальной вибрации барабанной перепонки, во-вторых, слуховая труба обеспечивает дренажную функцию.

Прогресс в изучении анатомии внутреннего уха определился развитием методов микроскопии, и в частности трансмиссионной (Engstrom, Wersall, 1958; Iurato, 1967; Bredberg, 1968; Spoendlin, 1970) и сканирующей электронной микроскопии (Lim, 1969; Bredberg, Ades, Engstrom, 1972; Hunter-Duvar, 1978; Harada, 1983).

Внутреннее ухо млекопитающих состоит из ряда мембранозных мешочков и протоков, формирующих мембранозный лабиринт и заключенных в костную капсулу (костный лабиринт), расположенную в твердой височной кости. Костный лабиринт, как показано на рис. 3.9, подразделяется на три основные части: полукружные каналы, преддверие и улитку. В полукружных каналах и преддверии расположена периферическая часть вестибулярного анализатора, в то время как в улитке расположен периферический отдел слухового анализатора. Улитка человека имеет 2³/₄ завитка. Самый большой завиток - основной, самый маленький - верхушечный завиток. К структурам внутреннего уха также относятся окно преддверия (овальное окно), в котором расположена подножная пластинка стремени, и окно улитки (круглое окно). Улитка слепо заканчивается в третьем завитке. Центральная ось ее называется модиолюсом.

На рис. 3.10 представлен поперечный разрез улитки, из которого следует, что улитка подразделена на три отдела: лестницу преддверия, барабанную и срединную лестницы. Спиральный канал улитки имеет длину 35 мм и частично разделяется по всему длиннику тонкой костной спиральной пластинкой (osseus spiralis lamina), отходящей от модиолюса. Продолжает ее основная мембрана (membrana basilaris), соединяющаяся с наружной костной стенкой улитки у спиральной связки, завершая тем самым разделение канала (за исключением небольшого отверстия у верхушки улитки, называемого helicotrema). Лестница преддверия простирается от овального окна, расположенного в преддверии, до helicotrema. Барабанная лестница простирается от*окна улитки* и также до helicotrema. Спиральная связка, являясь соединяющим звеном между основной мембраной и костной стенкой улитки, одновременно поддерживает и сосудистую полоску. Бóльшая часть спиральной связки состоит из редких фиброзных соединений, кровеносных сосудов и клеток соединительной ткани (фиброцитов). Зоны, расположенные вблизи спиральной связки и спирального выступа, включают больше клеточных структур и большие митохондрии. Спиральная связка участвует в поддержании ионного равновесия в улитке (Slepecky, 1996; Raphael, Altschuler, 2003; Yoshida et al., 2015; Peeleman et al., 2020). Предполагается, что спиральная связка может регулировать натяжение основной мембраны (Henson, Henson, Jenkins, 1984). Спиральный выступ отделяется от эндолимфатического пространства слоем эпителиальных клеток.

От костной спиральной пластинки кверху в диагональном направлении отходит тонкая рейсснерова мембрана, которая прикреплена к наружной стенке улитки несколько выше основной мембраны. Она простирается вдоль всего длинника улитки и соединяется с основной мембраной у helicotrema. Так формируется улитковый ход (ductus cochlearis), или срединная лестница, ограниченный сверху рейсснеровой мембраной, снизу - основной мембраной, снаружи - сосудистой полоской.

Сосудистая полоска - это основная сосудистая зона улитки. Она имеет три основных слоя: маргинальный слой темных клеток (хромофилы), средний слой светлых клеток (хромофобы), а также основной слой, которые участвуют в метаболизме данной структуры (Slepecky, 1996; Gelfand, 2018). В пределах этих слоев проходит сеть артериол. Поверхностный слой сосудистой полоски формируется исключительно из больших маргинальных клеток, содержащих множество митохондрий, ядра которых расположены вблизи эндолимфатической поверхности. Маргинальные клетки составляют основную часть сосудистой полоски и ассоциируются с ионными каналами и насосами (Raphael, Altschuler, 2003). Они имеют пальцеобразные отростки, обеспечивающие тесную связь с аналогичными отростками клеток срединного слоя. Базальные клетки прикрепляются к спиральной связке, имеют плоскую форму и длинные отростки, проникающие в маргинальный и срединный слои. Цитоплазма базальных клеток аналогична цитоплазме фиброцитов спиральной связки. Кровоснабжение сосудистой полоски осуществляется спиральной модиолярной артерией через сосуды, проходящие через лестницу преддверия к латеральной стенке улитки. Собирающие венулы, расположенные в стенке барабанной лестницы, направляют кровь в спиральную модиолярную вену. Сосудистая полоска осуществляет основной метаболический контроль улитки.

Барабанная лестница и лестница преддверия содержат жидкость, называемую перилимфой, в то время как срединная лестница содержит эндолимфу, в секреции которой, равно как и в поддержании гомеостаза в улитке, принимает участие сосудистая полоска (Taukulis et al., 2021; Zhang et al., 2021). Ионный состав эндолимфы соответствует составу, определяемому внутри клетки, и характеризуется высоким содержанием ионов калия и низкой концентрацией ионов натрия. Например, у человека концентрация Na⁺ в эндолимфе равна 16 мМ; K⁺ - 144,2 мМ; Cl^– - 114 мЭкв/л. Перилимфа, наоборот, содержит высокие концентрации ионов натрия и низкие концентрации ионов калия (у человека Na⁺ - 138 мМ, K⁺ - 10,7 мМ, Cl^– - 118,5 мЭкв/л), что по составу соответствует экстрацеллюлярной или спинномозговой жидкости. Поддержание отмеченных различий в ионном составе эндо- и перилимфы обеспечивается наличием в мембранозном лабиринте эпителиальных пластов, имеющих множество плотных герметичных соединений.

Основная мембрана

У взрослых длина основной мембраны составляет 25–35 мм. Бóльшая часть основной мембраны состоит из радиальных волокон (порядка 24 000), имеющих диаметр 18–25 мм, формирующих компактный однородный слой, заключенный в гомогенную основную субстанцию. Структура основной мембраны существенно отличается по направлению от основания улитки к ее верхушке. У основания волокна и покровный слой (со стороны барабанной лестницы) расположены более часто по сравнению с верхушкой. В то время как толщина костной капсулы улитки уменьшается по направлению к верхушке, основная мембрана при этом расширяется (рис. 3.11). Так, у основания улитки основная мембрана у взрослых имеет ширину 0,04–0,1 мм, а в области helicotrema ширина ее достигает 0,36–0,5 мм (Buser, Imbert, 1992; Harrison, 2012). Толщина основной мембраны также отличается: у основания улитки она шире, а у верхушки - уы́же (Harrison, 2012). Однако в некоторых работах приводятся и противоположные данные о толщине основной мембраны (Rask-Andersen et al., 2012). Следует отметить, что толщина мембраны может варьировать по направлению от основания к верхушке улитки (Ehret, Frankenreiter, 1977). Отмеченный структурный фактор лежит в основе градиента жесткости вдоль длинника улитки и определяет распространение бегущей волны, а также способствует пассивной механической настройке основной мембраны.

Измерение различных характеристик основной мембраны легло в основу модели мембраны, предложенной Bеы́kеы́sy. Он описал в своей гипотезе слухового восприятия сложный паттерн ее движений. Из гипотезы следует, что основная мембрана человека представляет собой толстый слой плотно расположенных волокон длиной порядка 34 мм, направленных от основания улитки к helicotrema. Основная мембрана у верхушки шире, более мягкая и не имеет какого-либо натяжения. Базальный конец ее уы́же, более жесткий, чем апикальный, может находиться в состоянии некоторого натяжения. Перечисленные факты представляют определенный интерес при рассмотрении вибраторных характеристик мембраны при акустической стимуляции.

Из сказанного выше следует, что градиент жесткости основной мембраны обусловлен различиями в ее ширине (увеличивается по направлению к верхушке), толщине (уменьшается по направлению к верхушке), а также анатомическим строением мембраны. Эти факторы продемонстрированы на рис. 3.12. Справа представлена базальная часть мембраны, слева - верхушечная. На сканирующих электронных микрофотограммах продемонстрирована структура основной мембраны со стороны барабанной лестницы. Четко определяются отличия в толщине и частоте расположения радиальных волокон между основанием и верхушкой.

Для различения частот необходимо тонкое разрешение частотных карт, однако мало что известно о молекулярных составляющих, которые разграничивают место ответа на основной мембране. С целью изучения роли микроархитектуры основной мембраны в частотной дискриминации Russel и соавт. (2020) провели исследование, предусматривающее удаление внеклеточного матриксного белка emilin 2, нарушающего нитевидную организацию основной мембраны и обеспечивающего градиент жесткости, необходимый для прецизионного частотного разрешения. Показано, что при меньшей жесткости базальные участки основной мембраны становятся функционально схожими со средними и верхушечными участками основной мембраны в ответе на низкие частоты.

В работе Tang и соавт. (2017) использована трехмерная спиральная модель улитки, позволившая подтвердить меатематическими расчетами экспериментальные данные. Было показано, что амплитуда смещений основной мембраны в горизонтальном сечении незначительно менялась на низких частотах, однако изменения амплитуды смещений были выражены на высоких частотах. При этом граничной точкой была оптимальная частота 2500 Гц. Авторы подчеркивают, что кривизна имеет большее влияние на смещения основной мембраны при относительно высоких частотах стимуляции. На частоте 2500 Гц амплитуда смещений уменьшалась при снижении кривизны мембраны. При этом расширяется диапазон восприятия звуков, что обусловлено как спиральной формой структуры основной мембраны, так и усилением интенсивности звуков. Усиленные максимум и минимум проявлялись на соответствующих характеристических частотах.

Орган Корти

В срединной лестнице на основной мембране расположен орган Корти (рис. 3.13 и 3.14). Наружные и внутренние столбовые клетки формируют внутренний туннель Корти, заполненный жидкостью, называемой кортилимфой. Кнутри от внутренних столбов располагается один ряд внутренних волосковых клеток (ВВК), а кнаружи от наружных столбов - три ряда клеток меньшего размера, называемых НВК, и опорные клетки. Первый тип фиксации ВК осуществляется клетками Дейтерса и Гензена, которые поддерживают НВК сбоку; аналогичную функцию, но по отношению к ВВК, выполняют пограничные клетки внутренней бороздки. Второй тип фиксации ВК осуществляется ретикулярной пластинкой, которая формируется фалангеальными отростками клеток Дейтерса, внутренними фалангеальными клетками, а также внутренними и наружными столбовыми клетками. Наконец, третий тип фиксации ВК осуществляется также клетками Дейтерса, но расположенными ниже ВК: одна клетка Дейтерса приходится на одну ВК. Верхний конец цилиндрической клетки Дейтерса имеет чашеобразную поверхность, на которой и располагается ВК. От этой поверхности отходит к органу Корти тонкий отросток, формирующий фалангеальный отросток и часть ретикулярной пластинки (рис. 3.15). Клетки Дейтерса и фалангеальные отростки формируют основной вертикальный опорный механизм для ВК.

НВК и ВВК существенно отличаются по форме (рис. 3.16, а, б) и структуре, что определяет различия в их функции. ВВК имеют колбовидную форму и содержат множество митохондрий (в ВВК их больше, чем в НВК) и микротубул. Они полностью окружены поддерживающими клетками. Верхушка каждой ВВК сформирована из фиброзной сети актина, миозина и фибрина, которые формируют кутикулярную пластинку (Flock, Bretscher, Weber, 1982; Slepecky, Chamberlain, 1982), в которую погружены стереоцилии. Каждая ВВК имеет 50–70 стереоцилий в базальной части и порядка 100 - в апикальной (Glueckert et al., 2005), выстроенных в два или более рядов U-образной формы. Свободным от кутикулярной пластинки остается лишь небольшой участок поверхности клетки, где и располагается базальное тело или измененная киноцилия. Базальное тело расположено у наружного края ВВК, в удалении от модиолюса. ВВК имеют как калиевые, так и кальциевые каналы (Geisler, 1998).

Тело клетки НВК имеет цилиндрическую форму. Базальная часть НВК обернута верхушкой клетки Дейтерса (см. выше), которая связана с основной мембраной. Предполагается, что, кроме обеспечения механической поддержки НВК, верхушка клетки Дейтерса играет важную роль в захвате ионов калия, высвобождаемых из НВК, и проведении их к другим поддерживающим клеткам для переработки. Боковая поверхность НВК не имеет контактов с другими клетками и подвергается воздействию перилимфы, содержащей высокие концентрации натрия и кальция, что характерно для внеклеточных жидкостей.

Радиус цилиндрического тела НВК составляет порядка 10 мкм. Длина НВК варьирует от 10 до 90 мкм в зависимости от расположения клетки вдоль улитковой перегородки. Длина НВК увеличивается по направлению от основания к верхушке (Geisler, 1998). Более длинные НВК также расположены в наружном ряду, а более короткие - во внутреннем ряду. Различия в длине НВК между рядами выражена в верхушечном завитке улитки и практически отсутствует в базальном завитке (Lim, 1980). Длина самой длинной стереоцилии в пучке варьирует от 0,7 до 5,5 мкм (у шиншилл). Длина стереоцилий соответствует длине НВК: более длинные стереоцилии расположены в наружном ряду, а более короткие - во внутреннем ряду в верхушечном завитке улитки. Различия в длине стереоцилий между рядами практически отсутствуют в базальном завитке (Lim, 1980).

Верхняя поверхность НВК содержит около 150 стереоцилий в базальной части улитки и 50 стереоцилий в ее апикальной части (Wright, 1981), расположенных в трех рядах V- или W-образной формы на каждой НВК или более (рис. 3.17). Стереоцилия - это достаточно жесткая структура, сохраняющая жесткость при отклонении. Однако было показано, что в изолированной НВК аксиальная жесткость изменяется при изменении потенциала. Было отмечено, что общая жесткость клетки снижается при деполяризации и увеличивается при гиперполяризации (He, Dallos, 2000). Каждая стереоцилия покрыта тонкой плазматической мембраной, под которой расположен цилиндрический конус, содержащий длинные волокна, направленные вдоль длинника волоска. Эти волокна состоят из актина и других структурных протеинов, находящихся в кристаллообразном состоянии и придающих ригидность стереоцилиям. Верхушечная часть НВК формирует плотные соединения с поддерживающими клетками и является частью ретикулярной пластинки. Верхушки самых длинных волосков НВК (в ряду, удаленном от модиолюса) находятся в контакте с гелеобразной покровной мембраной, которая может быть описана как бесклеточный матрикс, состоящий из волокон, фибрилл и гомогенной субстанции. Она простирается от спирального выступа к наружному краю ретикулярной пластинки. Толщина покровной мембраны увеличивается от основания улитки к верхушке. Основная часть мембраны состоит из волокон, имеющих диаметр 10–13 нм, исходящих от внутренней зоны и идущих под углом 30° к верхушечному завитку улитки. По направлению к наружным краям покровной мембраны волокна распространяются в продольном направлении.

Апикальная поверхность НВК подвержена воздействию эндолимфатической жидкости, содержащей высокие концентрации ионов калия и низкие - ионов натрия, что нетипично для внеклеточной жидкости. Состав эндолимфатической жидкости обеспечивает НВК поддержание внутриклеточной концентрации ионов при механической стимуляции НВК и открытии каналов механоэлектрического преобразования. Эндолимфа имеет высокий положительный потенциал (+80 мВ), который называется эндокохлеарным потенциалом. В комбинации с потенциалом покоя мембраны НВК, который равен –70 мВ и имеет намного бóльшую негативность, чем потенциал ВВК (–40 мВ), этот потенциал обеспечивает падение напряжения порядка 150 мВ в апикальной мембране НВК (Iwasa, 2010). Столь выраженное падение напряжения обеспечивает каналам механоэлектрического преобразования в НВК высокую эффективность в продуцировании рецепторного потенциала (см. рис. 3.20, а).

Сенсорная трансдукция в улитке зависит от эндохлеарного потенциала, который в значительной мере способствует движущей силе трансдукционного тока. Эндокохлеарный потенциал является трансэпителиальным потенциалом, генерируемым сосудистой полоской (Bеы́kеы́sy, 1950; Tasaki, Spyropolous, 1959; Wangemann, Schacht, 1996), и, по существу, представляет собой потенциал равновесия ионов калия. Он генерируется К⁺-каналами в промежуточных клетках сосудистой полоски и определяется как низкими внеклеточными концентрациями ионов калия во внутристриальной жидкости, так и высокими цитолитическими концентрациями ионов калия в промежуточных клетках (Takeuchi, Ando, Kakigi, 2000; Marcus, Wangemann, Kofuji, 2002). Маргинальные клетки сосудистой полоски и фиброциты спиральной связки участвуют в генерации эндокохлеарного потенциала, поддерживая низкие концентрации калия во внутристриальной жидкости и обеспечивая высокие концентрации цитозольных ионов калия в цитозоле промежуточных клеток сосудистой полоски (Marcus, Rokugo, Thalman, 1985; Wangemann, Liu, Marcus, 1995; Takeuchi, Ando, Kakigi, 2000).

Количество стереоцилий уменьшается по направлению от основания улитки к верхушке. Каждая стереоцилия имеет форму булавы, которая расширяется от основания (у кутикулярной пластинки - 130 нм) к верхушке (320 нм). Между стереоцилиями существует мощная сеть перекрестов. Большое количество горизонтальных соединений связывают стереоцилии, расположенные как в одном и том же, так и в разных рядах НВК (латерально и ниже верхушки). Кроме того, от верхушки более короткой стереоцилии НВК отходит тонкий отросток, соединяющийся с более длинной стереоцилией следующего ряда НВК (Han et al., 2020) (рис. 3.18).

Вызванные звуком отклонения стереоцилий по направлению к самой длинной стереоцилии в пучке (в сторону боковой стенки) приводят к натяжению в верхушечном соединении, что сопровождается открыванием механически закрытых ионных каналов в верхушке стереоцилии и выбросом ионов калия в ВК, что приводит к деполяризации клетки (рис. 3.19).

Ядро НВК расположено у основания (синаптического полюса) клетки. Плазматическая мембрана НВК имеет никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. Они вовлечены в процесс эфферентного подавления НВК и снижают чувствительность клетки. Активированные кальцием калиевые каналы расположены также у основания клетки. Ацетилхолин открывает эти ацетилхолиновые рецепторы и вызывает приток экстраклеточных ионов Ca⁺² в клетку, что, в свою очередь, открывает активированные кальцием калиевые каналы и приводит к гиперполяризации клетки.

Вдоль боковой стенки НВК расположены боковая цистерна (эндолимфатический ретикулум) и кольцо нитей, напоминающее спиральную пружину. Эти нити придают НВК жесткость в радиальном направлении, но не препятствуют продольным (аксиальным) движениям (Holley, Ashmore, 1988). Кортикальный цитоскелет состоит из нитей актина и мостиков, формируемых спектрином (рис. 3.20). Плазматическая мембрана и кортикальный цитоскелет связаны между собой (Holley, 1996). В отличие от других вытянутых клеточных структур, таких как аксон, внутренняя часть клетки лишена цитоскелета, что при создании гиперосмотической среды приводит к коллапсу НВК и ее уплощению. Мембраны вдоль боковой стенки содержат множество протеинов, в том числе престин, которые связаны друг с другом (Dallos, Fakler, 2002).

В боковой стенке НВК имеется минимум три типа чувствительных каналов. Одним из них является калиевый канал (Ding, Salvi, Sachset, 1991; Iwasa et al., 1991). Среднее время открытия этих каналов составляет порядка 2,7 мс. До сих пор не ясно, насколько эффективно эти каналы могут стимулироваться аксиальными силами, приложенными к НВК. В боковой мембране имеются также чувствительные, неизбирательные катионные каналы (Ding, Salvi, Sachs, 1991). Каналы третьего вида, не обладающие избирательностью, имеют намного меньшую проводимость и пропускают анионы (Rybalchenko, Santos-Sacchi, 2003). Предполагается, что эти каналы из-за низкой проводимости не влияют непосредственно на мембранный потенциал. Однако их эффект может иметь значение, так как электромотильность зависит от концентрации Cl^– в цитозольной части плазматической мембраны.

Данное предположение было подтверждено в экспериментах in vivo, в которых внутренний Cl^– был изменен перфузией состава с низкой концентрацией в барабанную лестницу, что сопровождалось уменьшением амплитуды вибраций основной мембраны (Santos-Sacchi et al., 2006). Кроме того, эти каналы могут функционировать как сенсор для мембранного мотора при условии стимуляции их аксиальными силами, приложенными к клетке (Rybalchenko, Santos-Sacchi, 2003). Однако этого не происходит в физиологических условиях.

Плазматическая мембрана, как было отмечено выше, содержит престин (Zheng et al., 2000), который важен для мотильной активности клетки, а также GLUT5, белок, осуществляющий транспорт глюкозы (Gеы́lеы́oc et al., 1999). Глюкоза является источником энергии для синтеза аденозинтрифосфата в митохондриях. В свою очередь, аденозинтрифосфат необходим для кальций-аденозинтрифосфатазы плазматической мембраны, являющейся ионным насосом, играющим важную роль в поддержании уровня цитолитических ионов кальция, поступающих через открытые каналы механоэлектрического преобразования.

Роль престина в мотильном ответе будет рассмотрена в следующем разделе.

Акустическая энергия передается к внутреннему уху через вибраторные движения подножной пластинки стремени. Дальнейшее преобразование механической энергии происходит за счет очень важной части слухового процесса, а именно за счет механики улитки внутреннего уха.

Краткая схема основной последовательности операций в улитке внутреннего уха состоит в переходе от колебаний стремени к колебаниям жидкостных сред улитки и далее - к колебаниям основной мембраны, смещениям расположенных на ней рецепторов (сгибанию стереоцилий НВК), возбуждению рецепторных клеток (возникновению в них рецепторных потенциалов), в результате чего стимулируются окончания волокон слухового нерва. Следует отметить, что наши знания о трансдукционных процессах в улитке все еще остаются несовершенными. И хотя основные теоретические представления о работе улитки внутреннего уха были сформулированы еще H. Helmholtz (перевод Levelt, Warren, Warren, 1969; принцип "места ", см. ниже), а подтверждающие эти представления экспериментальные данные были получены несколько десятилетий назад, в частности Bеы́kеы́sy (1960; механика улитки) и Dallos (1973; электрофизиология улитки), только сейчас существующие пробелы были заполнены новыми сведениями. Однако все еще остается много открытых вопросов.

Изменение эластичности мембраны окна улитки или длины улиткового канала не оказывает влияния на вибрационную характеристику основной мембраны (равно как и изменение положения стремени или замена жидкости). Из сказанного следует, что вибрационные свойства зависят прежде всего от характеристик основной мембраны, а именно от ее эластичности и ширины. Кроме того, они определяются состоянием внутреннего уха. Незначительные изменения или повреждения внутреннего уха ведут к достоверным изменениям в биомеханике улитки. Принципиальный момент при колебаниях основной мембраны состоит в том, что каждый локальный участок основной мембраны колеблется с частотой, соответствующей частоте стимула. Иными словами, максимум колебаний основной мембраны при действии разных частот тонального сигнала находится в разных местах основной мембраны, что и является реализацией принципа "места", сформулированного H. Helmholtz (1862). В последующем изложении явления, происходящие в улитке внутреннего уха, будут рассмотрены более подробно.

Как уже было отмечено выше, основная мембрана расширяется по направлению от стремени к helicotrema, равно как и то, что она становится менее натянутой и менее жесткой. Это означает, что истинная частота вибраций основной мембраны понижается по направлению к helicotrema.

Учитывая различия в жесткости, как уже отмечалось, максимальная амплитуда вибраций при стимуляции различными частотами возникает в различных точках вдоль основной мембраны. Ответом основной мембраны является бегущая волна, распространяющаяся к верхушке. На рис. 3.21 приведены две мгновенные характеристики бегущей волны. Нижний рисунок представляет более реалистичную характеристику по сравнению с обычно изображаемой картиной (верхней), так как основная мембрана отображена имеющей две точки фиксации и, соответственно, колеблющейся в ответ на звуковую стимуляцию как в поперечном (медиальном), так и в продольном направлении. Дополнительная информация представлена на рис. 3.22.

Приведенные мгновенные временныы́е характеристики свидетельствуют о том, что одна часть основной мембраны может быть смещена в сторону барабанной лестницы, в то время как другая (активированная) часть - в противоположном направлении. Отмеченная динамика отображена и на рис. 3.21. Различия в направлении перемещения основной мембраны могут быть рассмотрены как результат локальных различий в фазе между вибрационными характеристиками двух частей мембраны, которые более выражены в верхушечной части улитки.

Из рис. 3.21 и 3.22 следует, что волна, распространяющаяся в сторону верхушки, равно как и ее огибающая, достигают максимума, а затем резко уменьшаются в области основной мембраны, соответствующей частоте стимуляции.

Важные экспериментальные результаты, впервые полученные и описанные Bеы́kеы́sy, как уже указывалось, явились подтверждением принципа "места" при частотном анализе улитки. В одной серии экспериментов Bеы́kеы́sy открывал окно улитки, наблюдая и измеряя огибающую бегущей волны.

На рис. 3.23 схематически представлены улитка и огибающие бегущей волны, возникшей в ответ на стимулы трех различных частот. Мгновенная форма волны продемонстрирована также для каждого конкретного случая. Для самой низкой частоты (60 Гц) максимальное смещение огибающей соответствует верхушке улитки, в то время как для высокой частоты (2 кГц) оно соответствует основанию.

Как следует из рис. 3.23, низкие частоты наряду с верхушечной областью улитки стимулируют и ее базальные отделы, в то время как смещения основной мембраны, обусловленные высокочастотной стимуляцией, ограничиваются лишь базальным отделом улитки. При этом распространения бегущей волны от максимального смещения основной мембраны в сторону верхушки при стимуляции высокими частотами не происходит, в то время как при всех частотах стимуляции вовлеченной оказывается часть основной мембраны, расположенная у основания улитки.

Таким образом, можно заключить, что бегущая волна всегда берет начало от основания улитки (вызывается вибраторными колебаниями подножной пластинки стремени) и распространяется к верхушке.

Если измерить фазовые соотношения между вибрациями стремени и отдельных участков вдоль основной мембраны при стимуляции различными частотами, можно рассчитать время, необходимое для прохождения бегущей волны до определенного участка на основной мембране. На рис. 3.24 показан сдвиг фазы между точкой на мембране (горизонтальная ось) и смещением стремени. Например, тон частотой 200 Гц вызывает вибрацию, смещающуюся по фазе при движениях стремени, на расстоянии 20 мм от основания стремени. На расстоянии 27 мм вибрация, вызванная тоном частотой 200 Гц, смещена по фазе на 180° по отношению к стремени. Так как тон частотой 200 Гц имеет период, равный 5 мс, при сдвиге фазы, равном 180°, вибрация участка, расположенного на расстоянии 27 мм от стремени, возникает через 2,5 мс (что соответствует полупериоду) после смещения стремени. Это означает, что задержка между смещением у основания улитки и у ее верхушки сопровождается при стимуляции различными частотами разным сдвигом фазы вдоль улитковой перегородки. Учитывая, что временнáя задержка (между основанием и верхушкой) является величиной относительно постоянной, сдвиг фазы зависит от частоты стимуляции.

Кроме того, величина смещения основной мембраны растет при повышении интенсивности стимуляции. Bеы́kеы́sy продемонстрировал, что высокочастотный срез огибающей вибраторных движений локализуется у верхушки при использовании низкочастотных стимулов, в то время как при высокочастотной стимуляции он четко фиксирован у основания.

Характеристики основной мембраны:

При постоянной стимуляции средней интенсивности максимальное смещение определенных участков основной мембраны может быть вызвано лишь одной частотой, хотя более низкочастотные стимулы также могут вызывать вибрацию этого участка, но меньшую по величине.

Таким образом, каждый участок (локус) основной мембраны может быть рассмотрен как фильтр с крутым высокочастотным срезом. Это означает, что каждый конкретный участок улитковой перегородки пропускает лишь частоты ниже частоты, соответствующей данному участку. Однако исходя из того, что эффективное смещение данного участка мембраны стимулами низких частот уменьшается по мере снижения частоты, можно говорить и о плавном низкочастотном срезе фильтра. Из этого следует, что каждый участок основной мембраны функционирует как полосовой фильтр.

Применение методики, основанной на регистрации эффекта Мессбауэра, показало, что при использовании различных частот и интенсивностей для вызывания смещения основной мембраны в улитке шиншиллы на определенную величину (1,9×10^–8 см) минимальная интенсивность, вызывающая это смещение, соответствовала 8350 Гц. Это означает, что для достижения аналогичного смещения при использовании тонов более низких и высоких частот необходимо увеличение интенсивности.

Измерения биомеханического ответа внутреннего уха могут быть осуществлены различными способами. Смещения различных участков основной мембраны могут быть измерены при использовании фиксированных интенсивностей стимуляции, как это было продемонстрировано ранее. Если критерием избирается постоянная величина смещения основной мембраны, то при использовании различных частот и интенсивностей стимуляции может быть получена так называемая настроечная кривая основной мембраны, которая в данном случае должна рассматриваться как кривая изочувствительности. Возможно также измерение смещений основной мембраны в фиксированной точке при стимуляции тонами различных частот, но одинаковой интенсивности. Однако при всех способах измерений выбор интенсивности должен осуществляться с учетом фактора передаточной функции наружного и среднего уха.

Настроечные кривые основной мембраны имеют характеристики полосовой фильтрации, аналогичные крутой электрофизиологической настройке улитковых ядер (УЯ). Механические настроечные кривые могут рассматриваться как состоящие из пассивного компонента, имеющего характеристику низкочастотного фильтра, и активного круто настроенного компонента, зависящего от метаболических процессов. За активный компонент ответственны, скорее всего, ВК, а не основная мембрана. При измерении движений основной мембраны определяются механизмы настройки ВК, являющиеся результатом движений стереоцилий. Можно предположить, что покровная мембрана, имеющая большую массу, противодействующую движениям стереоцилий, приводит в движение ВК и непосредственно основную мембрану. Результаты, полученные в 1980-е гг. при изучении ОАЭ, подтвердили возможность реверсивной активации ВК. В связи с этим более детально должна рассматриваться роль НВК и ВВК. ВВК являются ключевым преобразователем относительно афферентных улитковых нейронов, так как они иннервируются большей частью афферентов. Количество ВВК незначительно по сравнению с НВК, и они практически не имеют контакта с покровной мембраной. При этом НВК активно участвуют в обратной электромеханической связи с основной мембраной. И хотя сведения об электромеханических взаимодействиях, происходящих в улитке, все еще недостаточны, можно с уверенностью говорить о том, что вибрации могут преобразовываться в электрические события в ВК и наоборот (Han et al., 2020).

Смещения основной мембраны не являются линейными. Известно, что многие системы при стимуляции функционируют нелинейно, в результате чего ими продуцируются нелинейные продукты искажений, такие как гармоники и разностные тоны. На рис. 3.25 отображена вибрация основной мембраны в ответ на двухтоновый комплекс, состоящий из двух тонов равной амплитуды с частотами 13,33 и 16,66 кГц. Спектр амплитуды смещения основной мембраны включает обе частоты, присутствующие в комплексном стимуле; это означает, что в смещении основной мембраны присутствуют частоты обоих стимулирующих тонов. Однако имеет место также вибрация на частоте 10 кГц, отсутствующей в стимуле. 10 кГц являются частотой нелинейного тона, называемого кубическим разностным тоном, который имеет частоту, равную:2 f₁–f₂ (2 × 13,33 кГц – 16,66 кГц = 10 00 кГц).

Четкая информация о смещениях основной мембраны и органа Корти крайне необходима для понимания связи между нервным и биомеханическим ответами. При этом, если между ними существуют определенные различия, необходимо предполагать наличие некоторого дополнительного механизма, обеспечивающего преобразование биомеханического ответа в нервный ответ.

ВВК преобразуют вызванные звуком вибрации основной мембраны в нервные импульсы, в то время как НВК усиливают эти вибрации и повышают слуховую чувствительность и частотную селективность (Ashmore, 2008; Dallos et al., 2008; Hudspeth, 2014; Brownell, 2017).

Как было отмечено, для активной обработки звуков НВК требуется специфическая архитектура пучка стереоцилий, в котором стереоцилии связаны друг с другом и с покровной мембраной за счет внеклеточных связей. Однако вопрос о вкладе связей между стереоцилиями в функцию НВК оставался открытым. В исследовании Han и соавт. (2020) были получены данные, позволившие заключить, что если связи, обеспечивающие контакт стереоцилий с покровной мембраной, необходимы для нормального функционирования НВК, то связи между соседними стереоцилиями играют важную роль в предотвращении нарушения слуха, обусловленного шумовым воздействием.

Следующим этапом в процессах гидромеханического преобразования в улитке является активация стереоцилий ВВК и НВК. ВК стимулируются за счет сгибания стереоцилий. Покровная мембрана, расположенная в верхней части органа Корти, колеблется одновременно со смещением основной мембраны. Однако колебания мембран существенно отличаются, в основе чего лежат различия в их структуре и фиксации. Как это продемонстрировано на рис. 3.26, покровная мембрана с одной стороны прикрепляется к спиральной полоске, в то время как модиолярный конец основной мембраны прикрепляется к костной спиральной пластинке. При смещении основной и покровной мембран колебания их происходят вокруг различных осей, что ведет к возникновению режущих движений, воспринимаемых через стереоцилии и вызывающих, предположительно, стимуляцию нервных окончаний у основания НВК. Происходят деполяризация ВК и возникновение генераторного потенциала. Итак, следует подчеркнуть еще раз, что механическая энергия преобразуется в электромеханическую активность за счет сгибания стереоцилий. На рис. 3.27 детально отображена структура стереоцилий и связей между ними. Считается, что передача и преобразование звуковой энергии происходят у верхушки ВК в области стереоцилий.

Стереоцилии НВК находятся в контакте с покровной мембраной, в то время как непосредственный контакт стереоцилий ВВК с покровной мембраной практически отсутствует. При регистрации от ВВК на частотах ниже 250 Гц рецепторный потенциал содержит компонент, зависящий от скорости движений основной мембраны. Данный результат предполагает, что стереоцилии отклоняются потоком эндолимфы вдоль верхушки ВК. Отмеченные различия в стимуляции НВК и ВВК имеют место только на низких частотах.

Следует отметить еще один важный фактор, относящийся к движениям стереоцилий, - их чувствительность к направлению движений. Иными словами, движения стереоцилий в одном направлении (в сторону киноцилии) являются более эффективными в плане деполяризации ВК, в то время как движение в противоположном направлении вызывает гиперполяризацию.

Было показано, что соединения верхушек стереоцилий, связывающие верхушки более коротких стереоцилий с латеральным стволом более высоких соседних стереоцилий, расположены рядом с каналами механоэлектрического преобразования. Отклонение стереоцилий изменяет натяжение концевых звеньев, открывает каналы механоэлектрического преобразования, что сопровождается генерацией рецепторного потенциала (Xu, 2018; Choi et al., 2020). Каналы эти локализованы в области верхушек самых коротких стереоцилий у нижнего края верхушечных соединений (Beurg et al., 2009).

Так как практически все афферентные нейроны связаны с ВВК, именно сгибательные движения стереоцилий ВВК запускают следующую стадию процесса преобразования. При сгибании стереоцилий ВВК в сторону наиболее длинных стереоцилий триггерируется фаза возбуждения процесса преобразования. При сгибании стереоцилий в обратном направлении триггерируется фаза подавления. Данная стадия процесса преобразования включает конвертацию гидромеханических колебаний стереоцилий в процессы химического преобразования в пределах клетки.

Слух млекопитающих зависит от вызванных звуком отклонений стереоцилий ВВК, которые стимулируют эндогенные механоэлектрические каналы преобразования к проведению катионов, включая ионы Сa²⁺ в клетку. В покровной мембране Strimbu и соавт. (2019) определены высокие концентрации ионов Сa²⁺ и высказано предположение о возможном участии их в регуляции слуховой чувствительности. Учитывая предполагаемое отсутствие контакта стереоцилий ВВК с покровной мембраной, возможный механизм стимуляции этих стереоцилий происходит за счет вязкостного сопротивления окружающей эндолимфы. Однако, несмотря на многочисленные исследования, направленные на изучение покровной мембраны, истинное взаимоотношение стереоцилий и покровной мембраны все еще остается неясным (Xu, 2018; Goldring, Beurg, Fettiplace, 2019; Raufer, Guinan, Nakajima, 2019). В исследовании Hakizimana и Fridberg (2021) показано, что богатые Ca²⁺ нитевидные структуры, обозначаемые авторами как Ca²⁺-протоки, соединяют покровную мембрану со стереоцилиями ВВК, что обеспечивает их механическую стимуляцию покровной мембраной. Схожесть контактов стереоцилий НВК и ВВК с покровной мембраной является основой движений их в фазе при акустической стимуляции.

Полученные данные позволяют по-новому рассматривать механизм стимуляции стереоцилий ВВК и роль покровной мембраны в механизме слухового восприятия.

В предыдущих разделах изменения, имеющие место в органе Корти при предъявлении звука, были описаны как пассивная реакция тканей на вибрацию. Однако реакция НВК на звук является активным ответом, выражающимся в удлинении и сокращении НВК. Данное свойство было впервые описано Brownell (1983) и получило название "мотильность" (или "электромотильность") НВК (ВВК этим свойством не обладают). Открытие мотильности НВК (обозначаемой также как "соматическая мотильность") (Brownell et al., 1985) явилось важной вехой в понимании первичного сенсорного восприятия. Вначале этот феномен был продемонстрирован на изолированных НВК, а позднее - на конгломерате клеток.

В эксперименте НВК электрически поляризовались как внутриклеточным электродом, так и экстраклеточной подачей тока вдоль клетки. Было отмечено, что гиперполяризация током приводит к удлинению клетки, в то время как деполяризация - к ее сокращению (рис. 3.28). Данное свойство было интерпретировано как потенциальный механизм, который может изменять механику улитковой перегородки (Kachar et al., 1986).

Было показано, что изменения длины НВК происходят достаточно быстро, чтобы рассматривать НВК как элементы генерации силы, вовлеченные в реализацию механики улитки на акустических частотах (Ashmore, 1987).

Изменение размера НВК и прежде всего ее длины происходит в двух различных временныы́х шкалах: это быстрая и медленная мотильность. Быстрая мотильность (изменения, проявляющиеся в пределах 0,15–0,2 мс после предъявления стимула) - та, которая может осуществляться в соответствии с периодами звуковой стимуляции на многих частотах и запускается изменениями напряжения. Она обеспечивает связь с движениями основной мембраны. Медленная мотильность (медленные изменения в длине НВК, имеющие место через несколько секунд после стимуляции) может триггерироваться деполяризацией, возникающей при воздействии калия, осмотических эффектов, механической стимуляции, эфферентными нейротрансмиттерами и повышением внутриклеточных вторичных мессенджеров и ионов кальция (Dulon, Schacht, 1992). Медленная мотильность может отражать некоторые медленные биохимические процессы, подобные происходящим при сокращении мышц. Мотильность НВК лежит в основе изменения основных структур внутреннего уха, однако все еще неизвестно, какую роль она играет в трансдукционных процессах улитки.

Первые работы по изучению мотильности НВК оставили открытым важный вопрос о верхнем частотном пределе мотильности. Частично ответ на этот вопрос был получен при использовании подхода, альтернативного видеорегистрации, для измерения быстрых (порядка нанометров) смещений клетки.

Изменения длины НВК под воздействием электрического тока характерны не только для животных. Изолированные НВК у человека также реагируют на электрическую стимуляцию (Oghalaia et al.,1998, 2000). Результаты этих работ указывают на возможность использования экспериментальных данных для понимания механизмов слухового восприятия у человека. НВК имеют уникальную организацию наружной стенки, включающую как структурные и сократительные белки, так и ферменты, которые частично отвечают за ригидность и мотильность НВК.

НВК, особенно в верхушечном (низкочастотном) отделе улитки морской свинки, имеют выраженную кривизну за счет структуры верхушечного отдела, где основная мембрана шире, чем в базальном (высокочастотном) отделе. Кроме того, НВК верхушечного отдела имеют большую длину и при электрической стимуляции совершают наряду с продольными и сгибательные движения. Нами совместно с коллегами из Национального института глухоты и других коммуникационных заболеваний/Национальными институтами здоровья США (NIDCD/NIH) при воздействии на изолированную НВК электрического поля, ориентированного перпендикулярно оси клетки, были выявлены также выраженные сгибательные движения порядка 0,7 мкм (рис. 3.29) (Frolenkov, Kachar, Tavartkiladze, 1996a, b; Frolenkov et al., 1997).

Эти результаты указывают на то, что сгибательные движения обусловлены активностью мотора боковой мембраны НВК при деполяризации стимулом одной стороны клетки и гиперполяризации другой стороны. При этом подавление как продольных, так и сгибательных движений НВК сульфгидрил-реагентами подтверждает истинный физиологический механизм этих движений. Однако все еще остается открытым вопрос, имеется ли в интактной улитке достаточный ток, который мог бы вызывать аналогичные сгибательные движения (Ashmore, 2008).

Мотильность является уникальным свойством НВК, так как, в отличие от мышц, которые сокращаются, мотильность обеспечивает удлинение и сокращение клетки (Kramer, 2014). Предполагается, что сосудистая полоска обеспечивает энергию, позволяющую НВК двигаться с высокой частотой и не "уставать".

Полностью биохимия мотильности НВК все еще недостаточно изучена. НВК функционируют как химико-механические (моторные) клетки, в то время как ВВК функционируют как химико-невральные (сенсорные) клетки.

Возникает вопрос: каким образом мотильность НВК может влиять на механику улитки? Вспомним, что стереоцилии ВВК не имеют непосредственного контакта с покровной мембраной. Известно также, что на низких и средних уровнях интенсивности смещения основной мембраны при прохождении бегущей волны, ответственные за пассивные процессы в улитке, недостаточны для приведения стереоцилий ВВК в контакт с покровной мембраной. Известно, что стимуляция ВВК необходима для афферентного проведения, исходя из чего должен быть какой-то другой механизм, приводящий в движение стереоцилии ВВК. Было показано, что этим механизмом являются активные процессы в НВК, усиливающие смещения основной мембраны за счет мотильности НВК. На низких и средних уровнях интенсивности мотильность НВК резонирует с пассивными движениями основной мембраны при прохождении бегущей волны, и эта дополнительная активность способствует более эффективным смещениям основной мембраны. Аналогичный процесс имеет место при сокращениях и удлинениях НВК. Иными словами, так как стереоцилии НВК тесно контактируют с покровной мембраной, мотильность НВК способствует сближению и разведению основной и покровной мембран. Активные процессы в улитке в достаточной степени усиливают движения основной мембраны при прохождении бегущей волны, чтобы обеспечить контакт стереоцилий ВВК с покровной мембраной даже на низких и средних уровнях интенсивности стимуляции. Эти процессы обеспечивают высокую слуховую чувствительность и частотную настройку улитки (Kiang et al., 1986).

Функционирование органа Корти часто описывается как движения основной мембраны и микромеханические процессы. Проследим логическую цепь событий, имея в виду конечный результат всех микромеханических движений - стимуляцию волосковых клеток при механическом отклонении стереоцилий, и в частности стереоцилий ВВК, приводящую к возбуждению афферентных нейронов высвобождаемым нейротрансмиттером. Вибрации основной мембраны передаются к стереоцилиям НВК через механические связи, включающие и покровную мембрану. Считается, что различные центры вращения основной и покровной мембран формируют рычажную систему, которая вызывает режущие силы между движениями основной мембраны и ретикулярной пластинки. Жесткий треугольник, сформированный внутренними и наружными столбовыми клетками, обеспечивает эту важную связь и стимуляцию стереоцилий НВК. Однако процесс стимуляции стереоцилий ВВК намного сложнее и до конца не ясен. Это связано с тем, что стереоцилии ВВК не имеют контакта с покровной мембраной, а находятся в субтекториальном пространстве, в узком, наполненном жидкостью пространстве между ретикулярной пластинкой и нижней поверхностью покровной мембраны. Из-за отсутствия контакта с покровной мембраной стереоцилии ВВК, предположительно, подвержены воздействию силы, которая пропорциональна локальной радиальной скорости жидкости. При изучении рецепторного потенциала ВК было установлено, что по крайней мере на низких частотах ВВК связаны с движениями основной мембраны за счет скорости (Sellick, Russell, 1980; Nuttall et al., 1981; Russell, Sellick, 1983), в то время как НВК связаны непосредственно с движениями основной мембраны (Dallos, 1986). На частотах, превышающих сотни герц, движения стереоцилий ВВК осуществляются через тонкий слой жидкости между ретикулярной пластинкой и покровной мембраной (Ruggero, Rich, 1987; Ruggero et al., 2000).

В соответствии с современными представлениями улитка ответственна за механизм усиления. При движениях основной мембраны возбуждается ряд НВК, которые создают давление (точнее, разницу в давлении вдоль мембраны), усиливающее волны вдоль основной мембраны.

При возбуждении НВК, как было отмечено выше, может меняться длина клетки, что может сопровождаться созданием дополнительной силы (Hallworth, 1995). Эта сила и изменения в длине коррелируют с изменениями в жесткости (He, Dallos, 2000; He, Jia, Dallos, 2003). Возбуждение НВК за счет изменения разницы электрического потенциала вдоль мембраны клетки сопровождается изменениями в длине, коррелирующими с электрическим сигналом до десятков килогерц (Gale, Ashmore, 1997; Frank, Hemmert, Gummer, 1999). Внутренний вольтаж ВК может меняться только за счет ионных токов в стереоцилии. Сопротивление стереоцилии и емкость тела мембраны тела клетки формируют фильтр низких частот. Частота среза фильтра составляет порядка 1 кГц (Santos-Sacci, 1992). С данных позиций мотильность НВК не сможет функционировать в соответствии с "активной" моделью на высоких частотах.

Основной постулат нейробиологии улитки предполагает локальное механическое усиление, которое обеспечивает высокую чувствительность и крутую частотную селективность. Известно, что ответственными за усиление являются НВК. При этом рассматриваются два механизма: мотильность стереоцилий и соматическая мотильность, которая управляется моторным белком престином (Dallos et al., 2008).

Открытие белка престина, который находится в плазматической мембране НВК (но не ВВК), позволило внести ясность в механизмы функционирования улитки (Zheng et al., 2000; Dallos, Zheng, Cheatham, 2006). Престин представляет собой моторный протеин, который может быстро менять свою форму в ответ на изменения напряжения вдоль мембраны НВК. Престин и кольцо нитей цитоскелета в боковой стенке придают НВК электромотильные свойства, ответственные за удлинение и сокращение клетки в аксиальном направлении со скоростью порядка 20 кГц (Gale, Ashmore, 1997; Ashmore, 2019) (рис. 3.30).

Когда стереоцилии НВК отклоняются в сторону наиболее длинной стереоцилии, ионы калия проходят через каналы преобразования, деполяризуя НВК и вызывая ее сокращение в аксиальном направлении. И, наоборот, когда стереоцилии отклоняются в сторону самой короткой стереоцилии, выброс ионов калия блокируется, что приводит к гиперполяризации НВК и удлинению в аксиальном направлении (см. рис. 3.19). Эти движения НВК являются несимметричными, что выражается в значительно меньшем удлинении клетки по сравнению с ее сокращением.

Сила, необходимая для предотвращения потери энергии вязкости, не должна исходить только от соматической мотильности НВК. Имеются достоверные данные, указывающие на то, что пучок стереоцилий может продуцировать энергию за счет связывания кальция (Chan, Hudspeth, 2005; LeMasurier, Gillespie, 2005).

Концепция, заключающаяся в том, что стереоцилии действуют и как приемники механической стимуляции, и как источники механической активности, представляет собой альтернативную гипотезу. Каждый компонент органа Корти характеризуется механическими свойствами, такими как жесткость и масса, и может создавать резонанс на определенной частоте. С позиций резонанса определенный интерес представляет покровная мембрана, так как ее резонанс оказывает большое влияние на стимуляцию пучка стереоцилий как НВК, так и ВВК. В простой модели покровная мембрана представляет собой структуру, эластично крепящуюся на одном конце и свободную на другом. Она имеет массу и жесткость (Masaki, Weiss, Freeman, 2006), которые варьируют в продольном направлении вдоль улитковой перегородки (Richter et al., 2000).

На сегодняшний день считается, что электромотильный ответ НВК функционирует как "улитковый усилитель", который частотно-специфично усиливает поступающие вибрации звука. Подтверждением этой гипотезы являются экспериментальные данные, полученные при повреждении НВК у генетически измененных мышей с отсутствием престина, которые свидетельствуют о повышении порогов слышимости на 40–50 дБ и нарушении частотной селективности (Ryan, Dallos, 1975; Liberman et al., 2002).

НВК представляют собой один из наиболее быстрых биологических моторов, что определяет их роль для высокочастотного слуха у млекопитающих. Считается, что НВК усиливают вибрации в улитке посредством циклических изменений в длине, однако в соответствии с последними данными НВК фильтруются низкими частотами и не могут осваивать высокочастотные сигналы (Rabbitt, 2020). Тот факт, что НВК являются необходимым элементом для высокочастотного слуха, но подавлены медленной мотильностью, является "парадоксом скорости НВК". Полученные данные разрешают этот парадокс и раскрывают происхождение сверхбыстрой функции НВК и выходной мощности в контексте кохлеарной нагрузки. Процесс усиления работает на частотах как минимум в 10 раз выше, чем можно было бы ожидать, исходя из электрических свойств клеток. Для функционирования мотора необходима экспрессия белка престина в мембране боковой стенки (Zheng et al., 2000; Lenz, Oliver, 2021), который придает НВК свойства, аналогичные пьезоэлектрическим материалам (Ludwig et al., 2001). Данные, полученные при экспериментальных измерениях смещения электрического заряда и подвижности в НВК и участках мембраны, позволяют предположить, что престин-зависимая электроподвижность является слишком медленной для поддержания усиления от цикла к циклу (Santos-Sacchi, Tan, 2018, 2020; Santos-Sacchi, 2019; Santos-Sacchi, Iwasa, Tan, 2019).

В работе Rabbitt (2020) показано, как пьезоэлектрические свойства мембраны, зависящие от белка, лежат в основе высокочастотной функции и почему выходная мощность максимальна на частотах, намного превышающих те, которые можно было бы предсказать на основе традиционных экспериментальных измерений. Взаимодействие смещения электрического заряда с механическим напряжением в мембранном моторе при этом является ключевым.

Возможно, оптимальным подходом для исследования эффекта электромотильности является расположение переменного электрического поля вдоль улитковой перегородки как in vivo, так и in vitro (Xue, Mountain, Habbard, 1995). Было показано, что подобная стимуляция вызывает смещения как органа Корти, так и основной мембраны. Данные эффекты подавляются ингибиторами электромотильности, например салицилатами. Было показано, что электромотильность эффективна, если мембранный потенциал вдоль тела НВК достаточно большой. Остается открытым вопрос, насколько эффективна электромотильность в физиологических условиях.

Учитывая, что электромотильный ответ несимметричен и нелинеен, он увеличивает искажения, которые могут распространяться в обратном направлении от НВК к жидкостям улитки и обратно в направлении наружного слухового прохода.

Получены данные, свидетельствующие о том, что моторный белок престин наряду с обеспечением высокочастотной мотильности играет важную роль в структурном разделении мембраны, необходимом для формирования нормальных синапсов эфферент–НВК (Takahashi et al., 2018).

В 1978 г. английский ученый D. Kemp (1978) впервые описал феномен, получивший название отоакустическая эмиссия (ОАЭ). ОАЭ представляет собой звуки (акустическую энергию), регистрируемые в наружном слуховом проходе при помощи чувствительного микрофона, и отражает активные процессы, происходящие в улитке (см. главу 5). Мотильность НВК, а также способность улитки к спонтанному или вызванному излучению звука свидетельствуют о том, что во внутреннем ухе имеют место активные процессы. При этом именно мотильность НВК лежит в основе генерации ОАЭ. Это означает, что при достижении звуком улитки структуры внутреннего уха не только отвечают непосредственной вибрацией на звуковую стимуляцию, но некоторые из них (НВК) продуцируют и собственный ответ. Наличие подобных активных процессов, возможно, необходимо для объяснения очень низкой чувствительности внутреннего уха к звуковой стимуляции и высокой способности к определению частоты звука.

Однако остается некоторое противоречие в том, каким образом механические сигналы (в данном случае ОАЭ) распространяются в обратном направлении к среднему уху. Reichenbach и соавт. (2012) было показано, что ОАЭ распространяется из улитки двумя разными путями, соответствующими двум параллельным модам распространения; через гидродинамический путь с вовлечением рейсснеровой мембраны и через основную мембрану. Для ОАЭ, исходящих от базальных отделов улитки, на частотах выше 1 кГц рассматриваются обе моды. Путь через основную мембрану определяется преимущественно импедансом основной мембраны и включает практически одинаковые смещения обеих мембран. Путь через рейсснерову мембрану преимущественно включает только ее с незначительным смещением основной мембраны. Несмотря на то что активные силы, продуцируемые НВК, непосредственно воздействуют на основную, а не на рейсснерову мембрану, в исследовании авторов было продемонстрировано, что эти силы смещают как ту, так и другую (Reichenbach et al., 2012). Предполагается, что эти волны могут продуцироваться искажениями на основной мембране. Два компонента отоакустической эмиссии на частоте продукта искажений (ОАЭЧПИ) отличаются по изменению фазы, когда основные частоты меняются с сохранением постоянного соотношения. Фаза ОАЭ, распространяющихся через основную мембрану, остается постоянной, в то время как при распространении с вовлечением рейсснеровой мембраны фаза изменяется несколькими циклами, поскольку основные частоты охватывают несколько октав. Не вызывает сомнений, что в предыдущих экспериментах измерялись оба отмеченных компонента (Kemp, 1986, 1999; Knight, Kemp, 2000, 2001; Bergevin et al., 2008). Однако в работе Reichenbach и соавт. (2012) были идентифицированы два компонента: с постоянной фазой в эмиссии, распространяющейся через основную мембрану, и с меняющейся фазой в эмиссии, распространяющейся через рейсснерову мембрану.

Подробно механизмы генерации ОАЭ будут описаны в 5-й главе.

Исходя из того что НВК являются улитковым усилителем, возникает вопрос, каким образом они взаимодействуют с ВВК для усиления их ответа, так как оба типа клеток разделены как пространственно, так и по типу иннервации. Рассматриваются два типа взаимодействия: электрическое и механическое. Так как НВК генерируют высокоамплитудные внеклеточные потенциалы, можно предположить, что данные потенциалы могут оказывать влияние на ВВК, причем это предположение было сделано до внутриклеточных регистраций от ВК (Geisler, 1974; Ryan, Dallos, 1975). Однако после изучения свойств мембран ВК при внутриклеточных отведениях (Dallos, Santos-Sacchi, Flock, 1982; Russel, Sellick, 1977a, b) стало очевидно, что сопротивление клеточных мембран слишком велико, чтобы внеклеточные потенциалы оказывали необходимое влияние на ВВК (Dallos, 1983).

Изложенные данные позволяют предположить, что НВК оказывают механическое воздействие на ответы ВВК. Мотильность НВК за счет усиления движений улитковой перегородки и, возможно, за счет изменения движений покровной мембраны должна усиливать ответ ВВК. И хотя этот механизм все еще нуждается в уточнении, одним из возможных объяснений может быть то, что обе популяции ВК связаны жидкостью между ретикулярной пластинкой и покровной мембраной (Dallos, 1992). Другой возможностью являются деформации и сдвиги в органе Корти. Friedberger и соавт. (2002) отмечали, что орган Корти разворачивается в области ВВК при движениях основной мембраны, а НВК расположены идеально, чтобы оказывать влияние на движения вокруг этой оси за счет электромотильности. Однако вне зависимости от механизма это влияние должно быть частотно-специфичным, так как усиление продуцируется практически полностью в узкой частотной области. И хотя было показано, что ответы НВК на механическую стимуляцию четко настроены (Brundin, Flock, Canlon, 1989), эффект проявляется только в случае, если стимулируется тело клетки, а не стереоцилии (Evans, Dallos, 1993). Кроме того, электрическая стимуляция, которая является более естественной для вызывания электромотильности, не вызывает настроенного механического ответа (Brownell, 1983). Вероятнее всего, электромотильность НВК реализуется в фазе с движениями основной мембраны только в узкой области апикальнее пика пассивной бегущей волны. В соседних областях процесс будет вне фазы с движениями основной мембраны, что сопровождается минимальным усилением или его отсутствием (Geisler, 1993).

Начало изучению потенциалов улитки было положено в 1930 г. Wever и Bray. Потенциалы, зарегистрированные ими [в частности, микрофонный потенциал (МП) и составной потенциал действия слухового нерва (ПД)], представляли собой суммарную активность многих сенсорных элементов. В настоящем разделе основной акцент сделан на результатах последних исследований, относящихся, в частности, к постоянным потенциалам улитки и ее ионному составу жидкостей.

Выше указывалось, что лестница преддверия и барабанная лестница содержат перилимфу, состав которой соответствует составу внеклеточной жидкости и содержит высокие концентрации ионов натрия и низкие концентрации ионов калия: 140 и 7 мМ соответственно. Срединная лестница заполнена эндолимфой, в которой концентрация ионов натрия соответствует примерно 2 мМ, а калия может достигать 150 мМ, что свидетельствует о соответствии ее состава внутриклеточной жидкости. Структуры, ограничивающие эндолимфатическое пространство, - ретикулярная пластинка, латеральная стриальная стенка и рейсснерова мембрана, не способствующие ионному обмену, обеспечивают стабильность ионных концентраций.

Электрический потенциал в барабанной лестнице аналогичен потенциалу, определяемому при помощи электрода, расположенного на расстоянии от улитки в любой другой точке тела, и может быть определен как равный 0 мВ. В лестнице преддверия потенциал также близок к нулю. Однако в срединной лестнице определяется высокий положительный потенциал, равный +80 мВ, называемый эндолимфатическим потенциалом. В пределах ВК улитки, как было отмечено выше, определяется отрицательный потенциал, равный –40 мВ в ВВК и –70 мВ в НВК.

Источником положительного эндолимфатического потенциала и высоких концентраций калия в эндолимфе является сосудистая полоска. Одна из гипотез генеза предполагает, что маргинальные клетки сосудистой полоски имеют К⁺-аденозинтрифосфатазные ионные насосы, обеспечивающие непосредственный ввод ионов калия в эндолимфатическое пространство. Другим объяснением является то, что маргинальные клетки аккумулируют ионы калия и имеют положительный потенциал, равный или больший, чем эндолимфатический потенциал, и то, что ионы калия диффундируют в срединную лестницу (Dallos, 1986).

Очевидно, что поддержание эндолимфатического потенциала требует наличия метаболических процессов, обеспечивающих, в частности, функционирование ионного насоса. При этом сама система чрезвычайно чувствительна к всевозможным инсультам улитки (гипоксия, ототоксичные препараты).

На рис. 3.31 генератор положительного эндолимфатического потенциала в сосудистой полоске представлен в виде батареи. Внутриклеточный потенциал ВК также представлен в виде батареи (Davis, 1965). Потенциал срединной лестницы, равный +80 мВ, и потенциал ВК, равный –40 мВ, в результате обеспечивают различие в напряжении по обе стороны апикальной мембраны ВК, равное 120 мВ. Данная мембрана может рассматриваться как переменное сопротивление, модулируемое механическими отклонениями стереоцилий. При отсутствии стимуляции через мембрану за счет разницы потенциалов вокруг нее проходит небольшой ток. Следует отметить, что основные ионные каналы, возможно, не являются специфичными для каких-либо определенных ионов (Hudspeth, Corey, 1977).

Отклонение стереоцилий к базальному телу ВК сопровождается увеличением ионного тока (снижением сопротивления мембраны) за счет открытия ионных каналов. Внутриклеточный мембранный потенциал равен –40 мВ, что свидетельствует об избытке отрицательного заряда кнутри от клеточной мембраны. Повышенный поток положительных ионов в ВК вызывает уменьшение данного отрицательного заряда и ведет к деполяризации клетки. Иными словами, мембранный потенциал снижается до 0 мВ (Crysdale, Stahle, 1972). При отклонении стереоцилий в сторону от базального тела ВК уменьшение потока положительных ионов сопровождается повышением отрицательного заряда и гиперполяризацией клетки. До последнего времени все еще оставался открытым вопрос, в каком месте апикальной зоны ВК локализуются ионные каналы. Однако последние данные позволяют предположить, что механочувствительные ионные каналы локализуются непосредственно в стереоцилиях.

Рецепторный потенциал волосковых клеток

Зависимость между отклонением стереоцилий и внутриклеточным потенциалом, который и является рецепторным потенциалом, с успехом исследовался Russel и Sellick (1977a). Рецепторный потенциал может изучаться на различных типах ВК [Hudspeth, Corey, 1977 - на мешочке лягушки-быка (bullfrog); Sellick, 1979 - на ВВК улитки морских свинок]. Однако следует отметить, что во всех случаях данная связь является нелинейной. Это может быть объяснено тем, что, во-первых, увеличение отклонения стереоцилий в любом направлении ведет к тому, что потенциал достигает насыщения, и, во-вторых, существует асимметрия, заключающаяся в том, что для конкретного отклонения стереоцилий деполяризационные изменения преобладают над гиперполяризационными. Одним из следствий такой асимметрии является то, что при синусоидальном входе рецепторный потенциал ВК будет иметь деполяризацию сети дополнительно к переменным изменениям напряжения, соответствующим форме волны на входе. Данные компоненты называются постоянными и переменными компонентами рецепторного потенциала.

На рис. 3.32 представлена запись рецепторного потенциала ВВК на тональные посылки частотой 300 Гц, 1 и 3 кГц. Асимметрия ответа очевидна уже при стимуляции частотой 300 Гц: деполяризация преобладает над гиперполяризацией. На более высоких частотах стимуляции постоянный компонент более выражен, что в основном обусловлено шунтированием высокочастотных изменений (заземлением) за счет емкости стенки ВК.

Данный эффект фильтрации на мембрану ВК имеет важное значение для последующего кодирования частоты звука. Лишь низкие частоты звука (ниже 3–4 кГц) продуцируют достоверный AC-ответ в ВК. Таким образом, временные аспекты звуков частотой выше 3–4 кГц исключаются на уровне рецепторной клетки, результатом чего является отсутствие фазозависимого временного кодирования частоты на высоких частотах звука.

На рис. 3.33 представлены постоянные рецепторные потенциалы ВВК млекопитающих в ответ на тональные посылки меняющейся частоты (от 1 до 23 кГц), предъявляемые на различных уровнях интенсивности шагом 10 дБ. На низких уровнях стимуляции потенциал ВК вызывается лишь в узком диапазоне частот стимуляции; на более высоких уровнях интенсивности клетка отвечает на более широкий диапазон частот, чем узкий частотный диапазон, к которому клетка наиболее чувствительна. В правой части рис. 3.33 постоянный компонент рецепторного потенциала представлен как функция частоты стимуляции. Эти кривые, называемые настроечными кривыми, отражают комбинации частоты и интенсивности, необходимые для продуцирования деполяризации клетки, равной 2; 5 или 10 мВ. Приведенные результаты свидетельствуют об острой настройке ВК, хотя природа данного свойства ВК до настоящего времени дискутируется. Подавляющее большинство данных свидетельствует о том, что острая настройка является отражением механизмов функционирования ВК (Russel, Sellick, 1977b). В частности, об этом свидетельствуют данные, полученные в экспериментах на низших позвоночных (Weiss, Mullroy, Altmann, 1974; Fettiplace, Crawford, 1980; Lewis, Hudspeth, 1983), указывающие на то, что настройка ВК не зависит от настройки основной мембраны. Несмотря на то что механизм острой настройки все еще остается неясным, основное внимание фокусируется на стереоцилиях, а также (в соответствии со старой теорией) на том, что их длина и другие размеры могут являться физической основой резонансной системы. И действительно, у ряда низших позвоночных определяется корреляция между центральной частотой настроечных кривых клетки и длиной стереоцилий (Weiss et al., 1974). Кроме того, хорошо известен факт, что длина стереоцилий существенно меняется от базального к апикальному отделу улитки.

Апикальная мембрана ВВК ответственна за механорецепцию, в то время как базолатеральная мембрана специализируется на передаче апикальных трансдукционных токов и высвобождении нейротрансмиттера в афферентных синапсах, которые расположены в субнуклеарной области базолатеральной мембраны клетки (рис. 3.34).

Частично процесс заключается в формировании рецепторных токов в рецепторные потенциалы, что выражается в изменении напряжения мембраны ВВК и открытии пузырьков в афферентных синапсах. Ионы калия, входящие в ВВК и вносящие основную часть трансдукционных токов, должны покинуть клетку для обеспечения ионного равновесия. Часть К⁺-каналов ВВК принимает непосредственное участие в этом процессе. При этом зависимость от напряжения и кинетики этих каналов является ключевой для обеспечения быстрых изменений напряжения, необходимых для кодирования информации о тонкой временной структуре акустического сигнала (Eatock, Hurley, 2003).

Для точного кодирования характеристик акустического сигнала рецепторные потенциалы формируются за счет проводимости ионов K⁺, настраивая тем самым свойства мембраны ВВК. Используя пэтч-клэмп-регистрации и компьютерное моделирование, Dierich и соавт. (2020) уточнили мембранную специализацию, показав, что ВВК экспрессируют набор из шести потенциалзависимых K⁺-проводимостей. Все каналы активны в состоянии покоя, но по-разному запускаются при акустической стимуляции, что обеспечивает настройку в гораздо большем диапазоне потенциалов (без насыщения), чем в ВВК. Каждый канал способствует оптимизации ответов, однако объединенная активность всех каналов синергетически оптимизирует фазовую синхронизацию и динамический диапазон интенсивностей, которые могут кодировать ВВК. И наоборот, гипотетически более простые ВВК, по-видимому, ограничены кодированием только определенных аспектов (частоты или интенсивности). Таким образом, описанный набор каналов ВВК является отражением эволюционной адаптации для кодирования сложных звуков посредством множества рецепторных потенциалов.

В настоящее время особое внимание уделяется временным каналам рецепторных потенциалов, которые являются детекторами различных сенсорных модальностей, в частности звуков. В обзоре Ramkumar и соавт. (2021) подробно рассматриваются различные типы временных каналов рецепторного потенциала, идентифицированных на сегодняшний день в улитке. Они вносят ограниченный вклад в нормальную физиологию улитки, в частности в канал механоэлектрической трансдукции ВК и функции сосудистой полоски. Показано, что они реагируют на агенты, вызывающие стресс улитки, такие как ототоксичные препараты и шум, и регулируют пути цитопротекции и/или гибели клеток. Предполагается, что вещества, обратимо блокирующие каналы механоэлектрической трансдукции, смогут предотвратить эффекты аминогликозидов, цисплатина, шума и других агентов.

Как и в большинстве химических синапсов, нейротрансмиттер в синапсе между ВВК и афферентным волокном (глутамат или дериват глутамата) упакован в синаптические пузырьки. Скорость открывания этих пузырьков определяется входом ионов кальция (Са²⁺), который, в свою очередь, контролируется каналами напряжения, управляемыми ионами Са²⁺, локализованными вблизи афферентного синапса (рис. 3.35). Афферентный синапс ВВК содержит электронно-плотную структуру, известную как синаптическая лента, с которой связаны порядка 200 пузырьков (Merchan-Perez, Liberman, 1996). Ленты, которые имеются только в нескольких синапсах (фоторецепторах, биполярных клетках сетчатки, ВК вестибулярной системы), как предполагается, обеспечивают высокую скорость открытия пузырьков, характерную для синапса между ВК и афферентным волокном. Результаты, полученные в последнее время, свидетельствуют о тонкой настройке афферентной и эфферентной иннервации нейронов спирального ганглия (Hua et al., 2021).

Постсинаптическая мембрана терминалей слухового нерва, контактирующих с ВВК и представленных клетками спирального ганглия 1-го типа, содержит глутаматные рецепторы, которые при активации за счет высвобождения трансмиттера продуцируют постсинаптические потенциалы возбуждения. Эти потенциалы суммируются, и постсинаптическое волокно достигает порога, необходимого для генерации потенциала действия. Глутамат, освобожденный из афферентного синапса, удаляется из синаптической щели транспортерами аминокислот, которые экспрессируются в поддерживающих клетках в области ВВК (Glowatski et al., 2006). Афферентные синапсы НВК не содержат ионотропных рецепторов глутамата (AMPA-type glutamate receptor) (Maison et al., 2009). При этом молекулярные основы синаптической передачи между НВК и ганглиозными клетками 2-го типа, иннервирующими их, до настоящего времени остаются неизученными. Анатомически подтверждено лишь одно волокно 2-го типа (Robertson, 1984), которое не имеет спонтанной активности и не реагирует на звук. Предполагается, что волокна 2-го типа имеют широкую настройку, отражающую конвергенцию многих НВК в одно волокно. Остается открытым вопрос о том, какую информацию эти волокна доставляют в центральную нервную систему (ЦНС), хотя она и может быть критичной для формирования общего усиления слуховой системы.

Деполяризация ВК ведет к высвобождению нейротрансмиттера в афферентном синапсе (типичный синапс, по структуре аналогичный синапсам ЦНС), что сопровождается генерацией потенциала действия. В улитке млекопитающих афферентные нейроны, клеточные тела которых формируют спиральный ганглий в модиолюсе, направляют одиночный дендрит, оканчивающийся в пресинаптической области. Как правило, одну ВВК иннервируют 20–30 афферентных нейронов, однако количество их варьирует в зависимости от расположения в улитке. Данные афферентные волокна формируют популяцию миелинизированных волокон 1-го типа. Они характеризуются физиологически как набор волокон с диапазоном спонтанных активностей: с высокими скоростями спонтанной активности, коррелирующими с высокой чувствительностью к интенсивностям звука и меньшими скоростями спонтанной активности, коррелирующими с волокнами, имеющими более высокие пороги.

Считается, что нейротрансмиттером, высвобождающимся при деполяризации ВВК, является один из моноаминов. Механизм его высвобождения, как предполагается, одинаков с механизмом, имеющим место в других синапсах, где деполяризация пресинаптической области вызывает инфлюкс ионов кальция, который, в свою очередь, контролирует экзоцитоз синаптических пузырьков, содержащих нейротрансмиттер.

При отсутствии стимуляции некоторое освобождение нейротрансмиттера обусловлено спонтанной активностью волокон слухового нерва. Гиперполяризация ВК ведет к снижению высвобождения нейротрансмиттера. Таким образом, для низкочастотного рецепторного переменного потенциала (результат низкочастотной стимуляции) лишь только фаза деполяризации вызывает высвобождение нейротрансмиттера и повышение скорости разрядов в нервных волокнах. Для постоянного рецепторного потенциала (в результате высокочастотной стимуляции) нейротрансмиттер высвобождается в течение постоянной деполяризации. Скорость высвобождения не является постоянной величиной, однако снижается со временем, что, возможно, связано с эффектом истощения. Данный факт должен учитываться при изучении адаптации ответов волокон слухового нерва.

Иннервация улитки осуществляется афферентной системой, включающей нейроны, передающие информацию к ЦНС, а также эфферентными нейронами, обеспечивающими нисходящий контроль улитки, и автономными нервными волокнами.

Афферентная иннервация

Исследования с использованием световой микроскопии (Lorente de Nоы́, 1933a; Rasmussen, 1940; Fernandez, 1951), дополненные электронно-микроскопическими данными (Spoendlin, 1956, 1971; Engström, 1958; Smith, 1961; Kimura, Schuknecht, Sando, 1964; Nadol, 1981), достаточно точно описали иннервацию органа Корти.

Афферентная иннервация органа Корти состоит из дендритных терминалей нейронов, клеточные тела которых образуют спиральный ганглий в канале Розенталя в модиолюсе. Млекопитающие имеют два типа нейронов, лишь небольшое число которых имеет миелиновую оболочку (Ota, Kimura, 1980; Arnold, Wang, Linnenkohl, 1980). Нейроны 1-го типа представляют собой биполярные клеточные тела афферентных нейронов, которые иннервируют исключительно ВВК и составляют порядка 95% всей популяции. Нейроны 2-го типа являются псевдомонополярными, имеют лишь небольшое количество волокон, направленных к НВК (Spoendlin, 1971, 1979a, 1981; Ota, Kimura, 1980; Kiang et al., 1982), и составляют лишь 5% всей популяции нейронов. Периферическая часть нейронов проходит в орган Корти и иннервирует сенсорные клетки, в то время как их центральный аксон формирует слуховой нерв и оканчивается в УЯ. Центральные аксоны за пределами habenula perforata имеют миелиновую оболочку (в пределах органа Корти миелиновая оболочка отсутствует). Биполярные клетки спирального ганглия также покрыты миелиновым слоем, исключающим электрический контакт между нейронами.

Волокна от 1-го типа нейронов (внутренние радиальные волокна) проходят радиально к ряду ВВК, каждая ВВК иннервируется 10–30 афферентными волокнами 1-го типа, спонтанная активность и акустический порог которых значительно варьируют.

Волокна от нейронов 2-го типа (наружные спиральные волокна) пересекают туннель Корти, пенетрируют основу наружных столбов и спирально направляются базально между клетками Дейтерса, медленно поднимаясь к основанию НВК.

В базальной части улитки они иннервируют наружный ряд НВК. По направлению к верхушке улитки они осуществляют иннервацию среднего и внутреннего рядов НВК. Каждое волокно направляет окончания к 10 НВК. Эти афферентные волокна оканчиваются на очень незначительной поверхности основания НВК (см. рис. 3.35, 3.36).

Spoendlin и Schrott (1989) определили большое количество наружных спиральных волокон в улитке человека. Учитывая незначительное количество нейронов 2-го типа, от которых исходят эти волокна, они предположили, что наружные спиральные волокна, имеющие синапс с НВК, осуществляют периферическую функцию, повышая порог чувствительности органа Корти.

Несмотря на наличие обширной сети, афференты 2-го типа слабо активируются при высвобождении медиатора НВК, нечувствительны к звуку и лишь незначительно деполяризуются при высвобождении медиатора НВК (Fuchs, 2018).

Интересно, что афференты 2-го типа остаются интактными в поврежденных участках улитки. В работе Liu, Glowatzki, Fuchs (2015) показано, что афференты 2-го типа наряду с реакцией на выброс НВК глутамата активируются и при повреждении НВК. Этот ответ зависит как от ионотропных, так и от метаботропных пуринергических рецепторов, связывающих аденозинтрифосфат, высвобождаемый из близлежащих опорных клеток при повреждении ВК (Liu, Glowatzki, Fuchs, 2015; Fuchs, 2018).

Эфферентная иннервация

Основным источником эфферентной иннервации является ствол мозга, и в частности ВОК, дающий начало оливокохлеарному пучку. Ипсилатеральный ВОК дает начало так называемому неперекрестному оливокохлеарному пучку, в то время как из контралатеральной оливы исходит перекрестный оливокохлеарный пучок. Оливокохлеарный пучок проходит вместе с вестибулярным нервом. В пределах модиолюса эфференты формируют внутриганглионарный спиральный узел, от которого отходят ветви к habenula perforata. Эфференты к НВК, исходящие в основном от перекрестного кохлеарного пучка, пересекают туннель Корти в верхней его части. Плотность иннервации уменьшается от основания к верхушке улитки. Эфференты, иннервирующие ВВК, формируют внутренний спиральный узел и вступают преимущественно в синаптический контакт с афферентными дендритами. Кроме того, следует отметить, что ВВК в основном иннервируются эфферентными волокнами, исходящими от латеральных отделов оливокохлеарного комплекса (латеральная система), в то время как НВК иннервируются волокнами, исходящими от медиальных отделов (медиальная система) (рис. 3.37).

За последние годы был достигнут значительный прогресс в уточнении анатомии, физиологии, а также молекул, участвующих в иннервации ВК улитки медиальными оливокохлеарными волокнами (Guinan, 2006, 2010, 2018; Katz, Elgoyhen, 2014; Elgoyhen, Wedemeyer, Di Guilmi, 2019; Fuchs, Lauer, 2019), что, в свою очередь, выдвигает дополнительные вопросы. Интригующим фактом является низкая плотность иннервации медиальным оливокохлеарным пучком, наблюдаемая у людей по сравнению с другими млекопитающими. Однако можно утверждать, что этого достаточно для модуляции слуховых способностей человека. Особенности пластичности синапса "медиальное оливокохлеарное волокно - НВК" создают условия для вовлечения медиальных оливокохлеарных волокон при звуках высокой интенсивности, что обеспечивает защиту от травм, вызванных шумом. Более того, недавнее открытие, свидетельствующее о том, что степень выраженности пресбиакузиса у стареющих мышей обратно коррелирует с выраженностью эффекта медиальной оливокохлеарной системы, открывает новые возможности для вмешательства. Кроме того, участие эфферентной иннервации во время "критического периода" и "повторное открытие" эпохи, похожей на критический период, во время повреждения улитки, должны быть дополнительно исследованы для использования в качестве доступа для терапевтического вмешательства (Elgoyhen, 2020).

Автономные нервные волокна

В пределах спирального ганглия и костной спиральной пластинки имеется сплетение немиелинизированных нервных волокон, исходящих из верхнего шейного ганглия (Spoendlin, Lichtensteiger, 1966). Данный адренергический, симпатический нервный путь в основном связан с вазомоторным контролем зоны спирального ганглия. Однако некоторые волокна оканчиваются непосредственно на немиелинизированных афферентных нейронах вблизи habenula perforata. Указанная симпатическая иннервация отсутствует в органе Корти и в сосудистой полоске. До настоящего времени роль симпатической иннервации в развитии и функционировании улитки все еще дискутируется в литературе (Mustafa, Mendes, Smerriglio, 2017). Однако исследования в этом направлении продолжаются, и последние данные указывают на то, что симпатическая система (адренергические рецепторы) регулирует улитковый кровоток, модулирует эфферентные волокна в улитке, оказывает влияние на ВК и область habenula. В центральных слуховых путях норэпинефрин играет важную роль в пластичности слуховой коры и влияет на ее активность (Tian, Zha, 2021). Исходя из отмеченных связей симпатической активности со слуховыми проводящими путями, все больше исследований посвящается изучению клинических эффектов симпатической системы на развитие патологических состояний органа слуха. При патологических состояниях, в частности при нарушениях слуха, вызванных шумом, симпатическая нервная система регулирует улитковый кровоток. Адренергические рецепторы при головокружении могут быть ответственными за регулирование ионного состава жидкостей внутреннего уха.

Несмотря на определенные успехи в изучении симпатической системы, механизмы и пути модуляции ею слуховой функции все еще требуют дальнейшего уточнения.

Ствол слухового нерва

Анатомия волокон ствола слухового нерва может быть представлена следующим образом.

Как было отмечено ранее, большинство афферентных нейронов (периферическая порция волокон 1-го типа) оканчиваются на ВВК, и нет никаких оснований для предположения о том, что до достижения ими УЯ они вступают в синаптические контакты друг с другом или другими нейронами. Из этого следует, что электрофизиологическая активность большинства волокон отражает потенциалы ВВК. Центральная порция этих волокон оканчивается на клетках УЯ. Как эфферентные, так и афферентные волокна лишены миелиновой оболочки на протяжении от органа Корти до habenula perforata. Они упорядоченно выходят из улитки через отверстия в habenula perforata, образуя переплетенный пучок в пределах модиолюса. Как уже отмечалось, ствол слухового нерва организован таким образом, что высокочастотные волокна располагаются по наружной поверхности, в то время как волокна с низкими характеристическими частотами образуют сердцевину ствола слухового нерва. Иными словами, организация ствола слухового нерва соответствует частотному распределению вдоль длинника улитки (то есть основной мембраны). Подобное распределение или привязка частоты звуковой волны к месту максимальной активности в пределах анатомической структуры определяется как кохлеотопическая или тонотопическая организация (Lorente de Nоы́, 1933b; Sando, 1965; Humphries, Liebenthal, Binder, 2010). Данное свойство является основным анатомическим свойством слуховой системы от улитки до слуховой коры.

Первые регистрации от кохлеарных ядер у кошки были произведены Galambos и Davis (1943, 1948), а от отдельных волокон слухового нерва - Tasaki (1954) и продолжены Katsuki с соавт. (Katsuki et al., 1958). Существенно расширились знания об электрофизиологии слухового нерва после внедрения контролируемой акустической стимуляции и современного количественного анализа (Kiang et al., 1965; Rose et al., 1967; Brugge et al., 1969; Evans, 1972). В большинстве работ использовались микроэлектродные отведения на уровне внутреннего слухового прохода при использовании подхода через заднюю черепную ямку, однако некоторыми авторами использовались и отведения непосредственно от нейронов спирального ганглия. Как в одном, так и в другом случае регистрируемый сигнал представлял собой спайки потенциала действия, распространяемые к центральным отделам слуховой системы. Практически все работы по изучению активности волокон слухового нерва проводились на анестезированных животных. В этих условиях эффекты рефлексов мышц среднего уха и влияние эфферентов минимальны или практически отсутствуют.

Потенциалы действия, генерируемые волокнами слухового нерва, подчиняются закону "все или ничего". Это значит, что амплитуда их при активации не изменяется. Если волокно возбуждается в ответ на стимуляцию, то оно всегда реагирует в равной степени и достигает 100% амплитуды. Учитывая то, что разряды волокна слухового нерва по длительности, от достижения максимальной амплитуды до возвращения к состоянию покоя, не превышают 1–2 мс, они, как правило, рассматриваются как спайки (разряды) нервной активности, регистрируемые при помощи микроэлектродов. При этом может быть зарегистрирована спонтанная активность волокон даже без акустической стимуляции со скоростью разрядов от менее 1 спайка в секунду до более 100 спайков в секунду (Kiang et al., 1965; Evans, 1972; Manley, Robertson, 1976). Минимальная интенсивность звука, обеспечивающая повышение скорости разрядов до определенного критерия (20% повышение), - это порог волокна для определенной частоты стимуляции.

На основании спонтанной скорости разрядов различают три группы волокон слухового нерва: с низкой (менее 0,5 спайка в секунду), средней (от 0,5 до 18 спайков в секунду) и высокой скоростью разрядов (Liberman, 1978). Наиболее чувствительные нейроны, то есть с наименьшими порогами ответа, - с высокой спонтанной скоростью разрядов.

Спонтанный разряд волокна слухового нерва, вероятнее всего, является результатом высвобождения нейротрансмиттера из синапса ВК. Причина наличия волокон с различной спонтанной активностью до конца не ясна, однако имеется анатомическое подтверждение того, что 60% внутренних радиальных волокон имеют больший размер и бóльшую плотность митохондрий по сравнению с другими, что и может быть причиной более высоких спонтанных скоростей разрядов (Liberman, 1980). В ответ на акустическую стимуляцию рецепторные потенциалы ВК модулируют высвобождение нейротрансмиттеров в синапсах ВК. Это сопровождается постсинаптической деполяризацией мембран улитковых афферентов, ведущей к передаче потенциалов действия по аксонам к центральным отделам.

При повышении интенсивности стимуляции амплитуда ответа волокна не изменяется, так как она достигает максимальных значений уже на пороге. Тем не менее скорость разрядов волокна повышается с увеличением интенсивности стимуляции, что продемонстрировано на рис. 3.38: скорость разрядов (спайков) отдельного волокна слухового нерва повышается практически линейно при увеличении интенсивности стимуляции над уровнем спонтанной активности до достижения максимума, соответствующего 30–40 дБ над порогом. Из этого следует, что отдельное волокно способно кодировать интенсивность на основании изменения скорости разрядов лишь в ограниченном диапазоне интенсивностей. Каждое волокно слухового нерва оптимальным образом отвечает лишь на ограниченный диапазон частот, что прежде всего зависит от места вдоль улитковой перегородки, от которого берет начало волокно. На каждый отдельный тон ответ волокна всегда является ответом возбуждения и выражается в повышении средней скорости разрядов над уровнем спонтанной активности.

На рис. 3.39, а, скорость разрядов волокна слухового нерва кошки при тональной стимуляции представлена вертикальными столбиками, имеющими различную длину. Каждый столбик отражает частоту стимуляции (абсцисса) и ее интенсивность (ордината). Вне зоны ответа имеет место спонтанная активность. На рис. 3.39, б, и 3.39, в, приведенные данные представлены как функции изоскорости и изоинтенсивности соответственно. На рис. 3.39, в, внешняя кривая представляет собой пороговую границу ответа волокна, то есть комбинации частоты и интенсивности, которые обеспечивают повышение средней скорости разрядов над уровнем спонтанной активности (величина которого несколько ниже 10 спайков в секунду). Эта кривая является частотно-пороговой или настроечной кривой волокна слухового нерва. Остальные кривые изоскорости, представленные на рис. 3.39, г, отражают надпороговые ответы нейронов. При интенсивности, близкой к минимальному порогу, волокно обычно отвечает лишь на одну частоту - характеристическую частоту волокна. Волокна с высокими характеристическими частотами берут начало от ВК, расположенных у основания улитки, в то время как волокна с низкими характеристическими частотами берут начало от верхушки улитки.

На рис. 3.40, а, представлены настроечные кривые, имеющие различные характеристические частоты. При отображении на логарифмической шкале настроечные кривые волокон с высокими характеристическими частотами имеют круто настроенную верхушку с низким порогом, а также высокопороговое плато на частотах ниже характеристической частоты. Для волокон с более низкими характеристическими частотами различие между верхушечной частью кривой и плато сглаживается, и кривая принимает более симметричную форму. Для высокочастотных волокон характерен высокочастотный срез верхушечной части до 600 дБ на октаву, в то время как низкочастотная часть кривой не превышает 50–200 дБ на октаву. Низко- и высокочастотный наклон настроечных кривых низкочастотных волокон (менее 2 кГц) не превышает 10–60 дБ на октаву.

Каждое волокно слухового нерва действует подобно узкополосному полосовому фильтру, частотная селективность которого может быть определена путем измерения ширины настроечной кривой. В частности, используется измерение ширины кривой при 10 дБ над минимальным порогом, что выражается как фактор Q. Таким образом, величина Q₁₀ дБ определяется как частное от деления величины характеристической частоты на ширину настроечной кривой, соответствующую уровню 10 дБ. Чем больше величина Q₁₀ дБ, тем острее настройка волокна. На рис. 3.40, б, значения Q₁₀ дБ представлены как функция характеристической частоты улитковых волокон морской свинки. Заштрихованными символами представлены данные, полученные у нормальных животных. Как правило, несколько более высокие значения определялись у кошек (Kiang et al., 1965; Evans, 1975; Liberman, 1978) и при пересчете значений для волокон слухового нерва человека (Harrison, Aran, Erre, 1981).

Определенный смысл представляет оценка верхушечной и пологой ("хвостовой") части настроечной кривой, так как функционально эти области отличаются. Например, в результате метаболического инсульта (гипоксия, прием ототоксичных препаратов) пороги их изменяются независимо: верхушечная часть кривой более уязвима. При акустической травме пороги пологой части настроечной кривой иногда понижаются, в то время как порог верхушки повышается (Liberman, Kiang, 1978).

В предыдущих разделах приведено описание ответов волокон слухового нерва на различные парадигмы акустической стимуляции на основывании параметров стимуляции. Однако существует и другой подход, заключающийся в измерении ответов большой популяции волокон и определении пространственного распределения ответов вдоль тонотопической сети улитковых волокон (Harrison, 1988). Было продемонстрировано (Pfeiffer, Kim, 1975), что динамический диапазон волокон связан со спонтанной активностью, а именно нейроны с высокой спонтанной скоростью разрядов имеют тенденцию к более узкому динамическому диапазону по сравнению с нейронами с низкими спонтанными скоростями (Evans, Palmer, 1980).

Временнáя информация также кодируется волокнами слухового нерва. Волокно всегда реагирует разрядом на соответствующий участок стимула, а именно на его положительный пик. Однако волокно реагирует не на каждый пик звуковой волны. При измерении межспайкового интервала определяются данные, свидетельствующие о том, что наиболее часто регистрируются интервалы, соответствующие периоду звуковой волны. Иными словами, волокно слухового нерва способно кодировать период звуковой волны. Таким образом, если имеется информация о значении периода волны, соответственно, можно судить и о частоте стимула. Иными словами, волокно кодирует частоту стимуляции в соответствии с временной характеристикой разрядов. Однако это справедливо только для волокон с характеристическими частотами ниже 5 кГц.

Электрическая активность слухового нерва может быть также зарегистрирована в отдалении от слухового нерва (дальнеполевой потенциал). Однако в этом случае потенциалы действия не отражают активность отдельного волокна, а представляют собой суммарный ответ большого количества нервных волокон.

Для обеспечения кодирования интенсивностей в широком динамическом диапазоне волокна слухового нерва отличаются по порогу активации и насыщению. Кроме того, картирование волокон по тонотопической оси улитки обеспечивает оптимальное кодирование частоты в соответствии со слуховой чувствительностью (Meyer et al., 2009; Huet et al., 2016). Помимо скорости спонтанных спайков и порога активации, вызванный стереотипированный ответ волокна также является его физиологической отличительной чертой. В начале акустической стимуляции скорость разрядов сначала возрастает и достигает начального пика. Далее скорость спайков монотонно понижается, достигая постоянного плато. При прекращении акустической стимуляции скорость спайков понижается и достигает уровня ниже спонтанной скорости разрядов до последующего постепенного восстановления (Heil, Peterson, 2015). Учитывая роль волокон слухового нерва в кодировании звука, исследование характеристик популяции волокон слухового нерва является важным подходом для изучения патологии. В то же время ПД и волна P₁ коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП) отражают лишь начало активации волокон слухового нерва, тогда как изучение иных аспектов требует использования инвазивных технологий (Bourien et al., 2014).

Из этических соображений до настоящего времени регистрации от отдельных волокон слухового нерва у человека не проводились, в связи с чем их функциональные характеристики остаются неизвестными. В связи с этим особый интерес представляют результаты, опубликованные Huet и соавт. (2021). Авторы, проводя фильтрацию и обработку электрического сигнала, зарегистрированного от круглого окна песчанок, реконструировали перистимульный временной ответ в форму волны, аналогичную перистимульной временной гистограмме, зарегистрированной от отдельного волокна слухового нерва. Попарный анализ одновременных регистраций перистимульного временного ответа и перистимульной временной гистограммы позволили авторам предложить модель для предсказания быстрой адаптации и спонтанных скоростей разрядов в популяции отдельных волокон слухового нерва соответственно их локализации в улитке. Сделан вывод о том, что предсказание константы времени быстрой адаптации и средние скорости спонтанных разрядов на разных частотах соответствуют определенным при регистрации от отдельного волокна слухового нерва. Данные были подтверждены при внутриоперационных регистрациях от волокон слухового нерва у пациентов при удалении опухолей мостомозжечкового угла. Следовательно, перистимульный временной ответ можно рассматривать как обнадеживающий диагностический инструмент для изучения слухового нерва у человека.

Патология улитки

В многочисленных исследованиях было показано, что при инсульте улитки нарушаются механизмы функционирования внутреннего уха. В экспериментах на животных были изучены эффекты воздействия препаратов с ототоксическим действием, гипоксии, акустической травмы и других факторов на потенциалы улитки и ответы нейронов (Pfeiffer, Kim, 1975; Evans, 1975; Dallos, Harris, 1978; Harrison, Evans, 1979; Kiang, Liberman, Levine, 1976). В своей пионерской работе Kiang и соавт. (1970) описали характеристики ответов нейронов после повреждения ВК, вызванного введением канамицина. В дальнейшем на различных экспериментальных моделях улиткового поражения было показано, как они влияют на механизмы механоэлектрического преобразования.

На рис. 3.41 продемонстрированы эффекты воздействия канамицина на морфологию, функцию улитки и волокон слухового нерва (Таварткиладзе Г.А., Харрисон Р.В., 1987; Evans, Harrison, 1976, 1979); в нижней части рисунка продемонстрировано значительное повреждение высокочастотной области улитки (НВК в трех рядах) с сохранением низкочастотных зон улитки; в верхней части показаны настроечные кривые волокон слухового нерва. Пунктиром показаны гипотетические настроечные кривые, отражающие норму. Из рис. 3.41 следует, что нейроны, исходящие из поврежденных областей улитки, имеют измененные настроечные кривые, а именно повышенные пороги, особенно в верхушечной области, и характеризуются утратой остроты частотной селективности. При этом настроечные кривые волокон, исходящих от низкочастотных зон, практически не изменены. Предполагается, что отмеченные изменения в настроечных свойствах волокон являются отражением изменений аналоговой механической настройки. Нарушение настроечных свойств улитки может вызываться повреждением как улиткового усилителя, локализующегося в НВК (Harrison, 2007), так и самих ВК (см. рис. 3.41), а также нарушением механизмов, ответственных за генерацию эндолимфатического потенциала. Ряд патологий, влияющих на ионную передачу в сосудистой полоске (воздействие канамицина, гипоксия улитки, воздействие диуретиков петли, некоторые виды акустической травмы, пресбиакузис), сопровождаются повреждением активной биомеханики улитки и нарушением настроечных свойств улитки.

На рис. 3.42 представлены данные, указывающие на связь изменений в характеристиках настроечных кривых со снижением слуха. Настроечные кривые определялись при транстимпанальной регистрации ПД у человека при тональной маскировке. При сенсоневральной тугоухости имеет место нарушение частотной селективности, выражающееся в расширении настроечных кривых, повышении порогов ПД (Pfeiffer, Kim, 1975; Eggermont, 1977; Harrison, Aran, 1982).

Безусловно, в аспекте электрофизиологических исследований нарушение функции улитки, которое имеет место при сенсоневральной тугоухости, существенно затрудняет интерпретацию результатов. Принципиальную важность приобретает, как минимум в первом приближении, информация о нервной активности, вызванной стимуляцией. При нарушении механизмов трансдукции в улитке и/или повреждении некоторых зон улитки характеристики нервной активности нарушаются и становятся менее предсказуемыми.

Патофизиологические последствия полного или частичного повреждения ВК, нейронов или сосудистой полоски хорошо документированы на основании данных об изменениях выходного ответа улитки. В упрощенном варианте они логически следуют из наших базовых знаний о механизмах, лежащих в основе нормальной улитковой трансдукции.

ВК являются наиболее уязвимыми элементами внутреннего уха, которые повреждаются при большинстве форм сенсоневральной тугоухости. Так, при акустической травме повреждение пучка стереоцилий сохранных ВК является важной и широко распространенной структурной патологией, сопровождающейся выраженными функциональными нарушениями (Liberman, Dodds, 1984). Учитывая принципиальные различия в функции ВВК и НВК, описанные ранее, очевидно и то, что патофизиологические последствия при повреждении двух систем сенсорных клеток также будут отличаться.

Частичное повреждение НВК (рис. 3.43, б) приводит к повышению порогов волокон слухового нерва, в то время как тотальное повреждение НВК (см. рис. 3.43, г) сопровождается полной утратой круто настроенной низкопороговой верхушки настроечных кривых волокон слухового нерва и повышением порогов на 40–50 дБ. Отмеченные изменения могут быть объяснены тем, что электромотильность НВК усиливает механические движения органа Корти, что особенно выражено на частотах, близких к частотам соответствующих локализаций в улитке.

Повреждение стереоцилий НВК сопровождается изменениями, схожими с отмеченными выше изменениями в настроечных и пороговых свойствах волокон при частичном повреждении НВК. В то же время при повреждении стереоцилий ВВК без сопутствующих повреждений НВК, имеющих место при акустической травме, отмечается повышение порогов без значительной потери настроечных свойств (см. рис. 3.43, а): повышаются пороги как верхушечной, так и хвостовой части настроечных кривых волокон слухового нерва, что характерно для структурных изменений, не затрагивающих улитковый усилитель, но оказывающих влияние на способность ВВК преобразовывать круто настроенные механические движения в рецепторные потенциалы, необходимые для стимуляции слухового нерва.

Повреждение сосудистой полоски или, возможно, также и спиральной связки оказывает воздействие на функцию улитки за счет влияния на эндокохлеарный потенциал (см. рис. 3.43, в). Подавление эндокохлеарного потенциала сопровождается снижением рецепторных потенциалов как в ВВК, так и в НВК за счет снижения движущей силы, способствующей току ионов калия через их трансдукционные каналы. Снижение рецепторных токов в области НВК приводит к уменьшению улиткового усиления приблизительно на 1 дБ на каждый милливольт снижения эндокохлеарного потенциала (Ruggero, Rich, 1991). Сдвиг чувствительности, сопровождающий уменьшение улиткового усиления, ограничен в основном верхушечной частью настроечных кривых (Sewell, 1984). Отмеченный сдвиг порога на 1 дБ на каждый милливольт снижения эндокохлеарного потенциала больше, чем ожидаемый сдвиг за счет дробного уменьшения движущей силы. Это происходит за счет того, что механизм, генерирующий силу в НВК, является частью положительной обратной связи. Сдвиг в эндолимфатическом потенциале также снижает чувствительность хвостовой части настроечной кривой (повышение порогов) (см. рис. 3.43, в), что происходит за счет подавления рецепторных токов в ВВК, дополняющего эффекты, вызванные изменениями в НВК.

Salvi и соавт. (2017) изучали влияние повреждения комплекса "ВВК - афферентные волокна 1-го типа" на слух при избирательном разрушении ВВК у шиншилл воздействием карбоплатина. Повреждение комплекса "ВВК - афферентные волокна 1-го типа" сопровождалось выраженным подавлением суммационного потенциала (СП), генерируемого ВВК, и ПД, генерируемого афферентами 1-го типа, в то время как ОАЭЧПИ и МП, генерируемые НВК, оставались без изменений. При этом ответы от сохранных волокон слухового нерва, несмотря на повреждение до 80% ВВК, обеспечивали крутую настройку и низкие пороги. Кроме того, при обширном повреждении ВВК, достигающем 80%, у животных определялись нормальные пороги в тишине; это позволило авторам сделать вывод о том, что для восприятия звуков в тишине достаточно наличия нескольких сохранных ВВК (Lobarinas et al., 2016). Полученные данные свидетельствуют о том, что слуховая система может компенсировать значительные повреждения комплекса "ВВК-афференты 1-го типа" в тишине, но не в сложных ситуациях слушания. Возникает вопрос: каким образом реагирует мозг на выраженное подавление входа от улитки? При регистрациях от НБ было выявлено лишь незначительное уменьшение ответа, в то время как амплитуда ПД при повреждении ВВК достоверно понижена. Ответы слуховой коры на звуковую стимуляцию неожиданно были больше ответов, регистрируемых в норме, что объясняется авторами повышенным центральным усилением.

Заслуживают внимания результаты исследования Wu и соавт. (2019, 2020a, b), проанализировавших данные микроскопического исследования (световая микроскопия высокого разрешения) ВК, волокон слухового нерва и сосудистой полоски в 120 образцах внутреннего уха человека, полученных при аутопсии. В отличие от имеющихся в литературе данных, свидетельствующих о связи возрастных изменений с патологией сосудистой полоски, авторы продемонстрировали выраженное повреждение ВК в апикальных отделах улитки и намного большее, чем у экспериментальных животных, повреждение сенсорных клеток в базальных отделах. При этом дегенерация ВК предшествовала патологическим изменениям в сосудистой полоске.

Рассматривая центральную слуховую нервную систему в целом, следует учитывать концепции последовательной и параллельной обработки в ней поступающей информации (Ehret, Romand, 1997). Последовательная обработка связана с иерархической организацией слуховой системы. Это означает, что информация передается от одного центра к другому прогрессивным образом: от ядер ствола мозга к ключевым структурам слуховой коры. Исходя из этого различные структуры, расположенные по ходу слухового проводящего пути, оказывают влияние на передаваемые импульсы. Это приводит к тому, что паттерн информации преобразуется в форму, которая может быть освоена вышележащими центрами. Последовательность обработки в центральной слуховой системе означает, что, если определенный образец пропускается, то оптимальный информационный поток не может быть достигнут. Это наблюдается при повреждении нервов или ядер.

Параллельная обработка предполагает наличие как минимум двух каналов для прохождения информации вдоль слухового проводящего пути. На уровне слухового нерва волокна 1-го и 2-го типа могут рассматриваться как два канала, отражающие параллельную обработку. Далее, учитывая подключение большего количества каналов, параллельная обработка занимает все большее место. Последовательная и параллельная обработка является способом, с помощью которого бóльшая часть информации может быть проанализирована в короткие промежутки времени, что весьма критично для слуховой системы. Несмотря на то что существуют взаимосвязи структур с функциями центральных отделов слуховой системы, крайне сложно напрямую связать специфические функции с конкретными структурами. Это связано с тем, что все структуры работают в единой системе.

Восходящий слуховой проводящий путь в центральной слуховой системе берет начало в УЯ и оканчивается в слуховой коре (рис. 3.44). Однако не исключена возможность того, что структуры, связанные со слухом, имеются и в эфферентной системе, и в неслуховых зонах коры. Это также зависит как от типа акустической стимуляции, так и от выполняемых задач. Таким образом, конечные структуры определяются скорее физиологическими механизмами, а не анатомической принадлежностью.

Нисходящий слуховой проводящий путь обеспечивает модуляцию обработки слуховой информации на каждом уровне. Слуховая кора имеет двусторонние прямые связи с НБ, ВОК и УЯ (Coomes, Schofield, 2004, 2005a, b; Coomes, Schofield, Schofield, 2005, 2006). Эти цепи контактируют с нейронами в ядрах и проецируются на каждый уровень центральной слуховой системы, а также в улитку (для модуляции НВК). Нисходящие пути способствуют изменению слухового внимания на основании актуальности, опыта и эмоционального состояния индивидуума (Peterson, Reddy, Hamel, 2020). Подобные функции высшего порядка происходят из многих областей мозга, в частности из префронтальной коры, гиппокампа, лимбической системы, которые имеют прямые и непрямые связи друг с другом и со слуховой корой (Weinberger, 2007; Suga, 2008; Forbes, Grafman, 2010).

Улитковые ядра

УЯ является первым переключающим нейроном восходящего слухового проводящего пути. Оно расположено в области мостомозжечкового угла в боковой ямке, сформированной в области прилегания моста, продолговатого мозга и мозжечка. Комплекс УЯ состоит из ДУЯ и вентрального УЯ, которое, в свою очередь, подразделяется на переднее вентральное (ПВУЯ) и заднее вентральное УЯ. Волокна слухового нерва входят в ствол мозга с заднебоковой стороны понтомедуллярного соединения и проецируются на комплекс УЯ, где каждое волокно разделяется и посылает ветви к трем указанным ядрам (Schukneht, 1974) (рис. 3.45). При этом волокна слухового нерва направляют терминали к вентральному УЯ и глубинному слою ДУЯ ипсилатеральной стороны.

При этом афферентные волокна 1-го типа, исходящие от ВВК, составляют 90% всех волокон слухового нерва, проецируемых на УЯ. Волокна эти хорошо миелинизированы (Romand, Avan, 1997), в отличие от тонких волокон 2-го типа, лишенных миелиновой оболочки.

УЯ состоит из клеток различного типа, основными из которых являются глобулярные, пирамидальные (веретенообразные), гигантские (octopus cells), сферические и мультиполярные. Входящие нервные импульсы могут модифицироваться этими клетками, обеспечивая основу для кодирования информации по типам нервной активности в пределах ядра. Было определено соответствие между типами клеток и характеристиками ответов, что свидетельствует о достоверной связи между анатомией (структурой) и физиологией (функцией) клеток в пределах УЯ (Kiang, 1975; Rhode, 1985). УЯ осуществляют декодирование интенсивности, анализируют различные временные параметры, такие как длительность, начало и окончание акустического стимула, поддерживают и передают результаты частотного анализа и анализа интенсивности, полученные ранее на уровне улитки.

УЯ имеют множественные внутренние схемы, включающие связи возбуждения и торможения между нейронами, способствующие анализу сигналов и их распространению к вышележащим структурам слуховой системы, и прежде всего к ВОК.

Организация нейронных соединений в УЯ обеспечивает большое количество комбинаций, что способствует освоению и обработке периферических импульсов. На каждой клетке УЯ оканчиваются порядка 400 волокон слухового нерва, а каждое волокно слухового нерва посылает терминали приблизительно к 400 клеткам УЯ.

Постстимульные гистограммы, зарегистрированные от УЯ, позволяют разобраться в сложных механизмах обработки слуховой информации в них, в частности в точных временныы́х параметрах, необходимых для локализации и определения межушных различий во времени (Rhode, 1991). Различные типы клеток характеризуются также соответствующими настроечными кривыми: основным отличием между клетками являются различия в хвостовой части настроечной кривой.

Три УЯ имеют тонотопическую организацию, в соответствии с которой низкие частоты (апикальная часть улитки) представлены вентролатерально, а высокие (основание улитки) - дорсомедиально (Sando, 1965). Некоторые настроечные кривые, построенные по активности ПВУЯ в ответ на стимуляцию тональными посылками, имеют параметры, аналогичные параметрам настроечных кривых, определяемых в слуховом нерве. Однако некоторые ядра имеют более широкие по сравнению со слуховым нервом настроечные кривые. Таким образом, частотное разрешение акустической информации, поступающей от слухового нерва, может сохраняться и необязательно усиливается УЯ. Тонотопическое распределение различных клеток УЯ в зависимости от локализации представлено на рис. 3.46.

Из анатомических обоснований следует, что в УЯ происходят различные процессы. На рис. 3.47 представлены характеристики физиологических ответов некоторых типов клеток, определенных в различных зонах УЯ (Evans, 1982). В первом столбце представлены кривые частотного ответа для каждого типа нейронов, второй же столбец отображает ответы как функцию времени (перистимульные гистограммы времени). Типы ответов изначально классифицированы в соответствии с паттернами перистимульных гистограмм времени.

Большинство клеток ПВУЯ имеют разряд, обозначаемый как первичный, так как характеристики его схожи с характеристиками ответов слухового нерва. Разряды этих клеток являются ответом возбуждения на стимуляцию тонами соответствующей частоты или шумовыми посылками с разрядом в начале стимуляции, сопровождающимся медленной адаптацией. Настроечная кривая представлена кривой возбуждения и обычно отличается хорошей частотной селективностью. Эти "первичные" нейроны представлены сферическими клетками.

Относительно толстые аксоны волокон слухового нерва формируют большие синапсы на теле клетки. Синаптическая зона каждого окончания имеет большие размеры, это способствует тому, что практически все потенциалы действия, дошедшие до терминалей, приводят к высвобождению трансмиттера, достаточного для деполяризации клетки и вызывания спайков в выходном аксоне. При электрофизиологических регистрациях от этих клеток каждому спайку часто предшествует небольшой потенциал, вызываемый пресинаптической деполяризацией синаптических окончаний. Благодаря особенностям синаптических связей характеристики ответов сферических клеток практически идентичны ответам волокон слухового нерва.

Важно отметить, что деградация во временнóй информации и в информации об интенсивности практически отсутствует, и мы можем рассматривать нейроны ПВУЯ как простое реле. Тем не менее следует отметить, что передача временной информации не является идеальной. Имеются данные, указывающие на то, что "первичные" нейроны ПВУЯ фазово не синхронизированы (Palmer et al., 1986). Выходные аксоны этих нейронов выходят из ПВУЯ через вентральную борозду и иннервируют ВОК как с ипсилатеральной, так и с контралатеральной стороны ствола мозга (см. рис. 3.48).

Гигантские и мультиполярные клетки ПВУЯ при окраске по Гольджи известны как звездчатые клетки. Мультиполярные клетки имеют меньшие синапсы по сравнению со сферическими клетками, в связи с чем их разряды отличны от первичного ответа. Как следует из рис. 3.47, некоторые клетки отвечают на тональные стимулы ритмическими разрядами в виде посылок активности.

Большинство нейронов ПВУЯ имеют только ответы возбуждения, и лишь менее 10% нейронов - ответы торможения на стимуляцию чистыми тонами (Evans, Nelson, 1973). Аксоны от ветвей слухового нерва оканчиваются на октопусных клетках заднего вентрального УЯ достаточно большими синапсами и меньшими по размерам коллатералями. Электрофизиологические ответы октопусных клеток были показаны на рис. 3.46. Как правило, они не имеют крутой настройки и во временнóм аспекте могут описываться как on-ответы (Rhode, Oertel, Smith, 1983). Подобный ответ может быть результатом очень быстрой адаптации. В то же время, если маленькие коллатерали имеют тормозящий эффект, улитковые афференты могут обеспечивать вход как возбуждения, так и торможения к этим клеткам. Учитывая то, что коллатерали имеют небольшой диаметр, вход торможения может отставать от основного входа возбуждения, в результате чего возникают лишь on-ответы.

Октопусные клетки играют важную роль во временнóй характеристике акустических событий. При этом низкая частотная селективность клеток указывает на то, что они получают множество конвергирующих входов, а временнáя характеристика зависит от тонкого частотного анализа.

Большинство выходных аксонов нейронов заднего вентрального УЯ проходит через вентральную борозду к ВОК, формируя трапециевидное тело (ТТ). Имеется небольшое количество волокон, проходящих через промежуточную акустическую бороздку к ВОК (см. рис. 3.48). Предполагается, что вход заднего вентрального УЯ к ВОК исходит первично от октопусных клеток, кодирующих время начала стимула.

ДУЯ получает вход от афферентных аксонов улитки, которые проходят через заднее вентральное УЯ. В пределах поверхностного слоя ДУЯ имеется множество нейронов с короткими аксонами, которые медиируют активность в пределах ДУЯ. Кроме того, имеются и межнейронные связи с другими зонами УЯ. Исходя из сложности нейронной организации, логичным является и вывод о сложности характеристик ответа нейронов. Лишь менее 10% нейронов ДУЯ имеют разряды, аналогичные ответам волокон слухового нерва (Evans, Nelson, 1973). Основным отличием является наличие нейронного торможения: большинство электрофизиологических ответов является результатом и торможения, и возбуждения.

Нейроны, ответственные за паузу, характеризуются on-ответом, сопровождающимся подавлением с последующим медленным нарастанием возбуждения. Ответ нарастания соответствует своему названию и характеризуется медленным нарастанием ответа со временем. Нейроны торможения реагируют на отдельные тоны уменьшением скорости разрядов.

Торможение в большинстве нейронов ДУЯ выражается в уменьшении скорости разрядов до уровня ниже уровня покоя, свидетельствующем о том, что это истинное торможение, в отличие от двухтонового подавления, характерного для ответов волокон слухового нерва.

Зоны торможения часто наблюдаются в частотных областях выше или ниже зон возбуждения. При этом важно отметить, что характеристики ответов этих нейронов являются результатом комбинированного эффекта обоих типов активности.

Можно предположить, что основной функцией нейронов ДУЯ является анализ спектрального паттерна или характеристик активности по нейронной сети, которая организована тонотопически. Настройка зоны возбуждения этих нейронов не круче настройки волокон слухового нерва (Møller, 1972), поэтому на пороге или на средних уровнях интенсивности звука боковое торможение не улучшает частотную селективность. В то же время боковое торможение может содействовать частотной селективности на высоких уронях интенсивности, когда зоны ответов волокон слухового нерва значительно расширены. Торможение может также способствовать повышению ответа частотного компонента, меняющегося в одном направлении (например, от высоких к низким частотам).

Пирамидальные и гигантские клетки ДУЯ составляют аксоны, покидающие ДУЯ через дорсальную борозду. Эти аксоны проецируются кпереди и направляются к ипсилатеральному и контралатеральному НБ.

Туберкуловентральный тракт, который рассматривается прежде всего в качестве ингибиторного, соединяет дорсальную и вентральную части УЯ.

Далее от комплекса УЯ к ВОК, боковой петле (БП) и НБ следуют три основных нервных тракта. Большой тракт, называемый дорсальной акустической бороздкой, исходит из ДУЯ и направляется контралатерально к ВОК, БП (Whitfield, 1967) и НБ (Kiang, 1975). Промежуточная акустическая бороздка исходит от заднего вентрального УЯ и соединяется с контралатеральной БП (вентральным ядром) и с центральным ядром контралатерального НБ (Kiang, 1975) (см. рис. 3.48). Вентральная акустическая бороздка, которая является самым большим трактом и часто обозначается как ТТ, исходит от ПВУЯ и объединяется с ТТ в области срединной линии (Whitfield, 1967). Далее вентральная акустическая бороздка вместе с БП направляется контралатерально к ВОК и другим группам ядер.

Существенный интерес представляют результаты, полученные в эксперименте на животных, которые свидетельствуют о том, что при перерезке промежуточной и дорсальной акустических бороздок выполнение простых задач определения акустических стимулов не менялось, в то время как при перерезке вентральной бороздки имели место серьезные нарушения (Masterton, Granger, 1988).

Дополнительно к трем основным трактам имеются волокна от каждой группы УЯ, проецирующиеся ипсилатерально. Некоторые из них имеют синаптический контакт с ВОК и ядрами БП в пределах моста. Другие волокна оканчиваются исключительно на НБ и оставляют в стороне ВОК и ядра БП. Контралатеральные проводящие пути от УЯ содержат наибольшее количество волокон, хотя множество трактов проецируются как контра-, так и ипсилатерально (Noback, 1985).

В исследовании Scofield и соавт. (2014) было показано, что ДУЯ, а именно его глубинные слои, а также вентральное УЯ имеют проекции на медиальное коленчатое тело (МКТ). Проводящий путь проходит через НБ, в котором в основном обрабатывается восходящая акустическая информация. Авторы продемонстрировали преимущественно участие вентрального УЯ контралатеральной стороны и наличие коллатеральных проекций на НБ. Подчеркивается, что прямые проекции от УЯ к МКТ медиируют высокоскоростную передачу акустической информации к слуховым отделам таламуса.

Нисходящий вход к УЯ исходит от оливокохлеарного пучка. Эфференты, предназначенные для ВК улитки, направляют коллатерали, оканчивающиеся на УЯ, преимущественно в поверхностном слое ПВУЯ. Таким образом осуществляются эфферентные связи между боковым ядром верхней оливы и ПВУЯ. Эти нейроны имеют, возможно, холинергическую природу. УЯ получают дополнительный эфферентный вход от НБ. Нисходящую иннервацию имеют как ипсилатеральные, так и контралатеральные УЯ, при этом эфферентные волокна оканчиваются в области веретенообразных и гигантских клеток ДУЯ. Латеральное ядро ТТ направляет аксоны к ипсилатеральному УЯ как в вентральном УЯ, так и в глубоко расположенных слоях ДУЯ.

УЯ - это уникальная слуховая структура ствола мозга, в которой только афферентный вход от улитки через слуховой нерв является ипсилатеральным. Следовательно, повреждение ядер может имитировать дисфункцию слухового нерва (Jerger, Jerger, 1974), так как оно вызывает только нарушение порогов слышимости с ипсилатеральной стороны (Dublin, 1976). Экстрааксиальные опухоли, такие как акустическая невринома, часто повреждают УЯ, что обусловлено их заднебоковой локализацией на поверхности ствола мозга (Dublin, 1976). Опухоли, расположенные в области мостомозжечкового угла, также могут повреждать УЯ, вызывая центральную тугоухость. Однако следует отметить, что из-за достаточно больших размеров мостомозжечкового угла ограниченное поражение не сопровождается нарушением слуховой функции (Musiek, Gollegly, 1985; Musiek, Baran, 2020).

К другим заболеваниям, которые могут вызвать повреждение УЯ, относится ядерная желтуха (тяжелые формы гипербилирубинемии). УЯ очень чувствительны к подобной травме (Møller, 2000). Область соединения слухового нерва с УЯ также часто повреждается при ядерной желтухе. Исходя из этого уровни билирубина, превышающие 15 мг/дл, можно рассматривать как фактор высокого риска.

Верхнеоливарный комплекс

ВОК является основным вычислительным центром слуховых отделов ствола мозга. Он участвует во множестве слуховых схем в стволе, являясь местом сосредоточения множества восходящих и нисходящих слуховых проводящих путей. Наряду с другими функциями в слуховом восприятии хорошо известна роль ВОК в локализации звука (Harrison, Feldman, 1970; Grothe, Pecka, McAlpine, 2010). Восходящие слуховые пути к ВОК исходят из УЯ (Cant, Casseday, 1986; Kuwabara et al., 1991; Thompson, Schofield, 2000). В свою очередь, восходящие проекции от ВОК в первую очередь направляются к ядрам БП и НБ и лишь небольшие проекции посылаются к верхнему бугорку и слуховому таламусу (Schofield, Mellott, Motts, 2014; Mellott, Beebe, Schofield, 2018; Mansour, Ahmed, Kulesza, 2021).

Известно, что нейроны ВОК используют нейромодуляцию для регуляции синаптического проведения c целью приспособления к сложным акустическим входам.

Несмотря на имеющиеся данные о высоком уровне экспрессии холинергических рецепторов в ВОК, роль ацетилхолина в этой области все еще мало изучена. Медиальное ядро ТТ, являющееся ключевым звеном в торможении в монауральных и бинауральных сетях, получает холинергический вход как от ядер ВОК, так и от понто-мезенцефалической области. Beebe и соавт. (2021) изучали холинергическую иннервацию ВОК и возможность билатерального проецирования отдельными холинергическими клетками коллатералей в оба ВОК, как это продемонстрировано на других подкорковых уровнях слуховой системы. Авторы продемонстрировали, что как ВОК, так и понто-мезенцефалическая область посылают холинергические проекции в ВК, и эти проекции иннервируют все ядра ВОК (Zhang et al., 2021). Также была определена небольшая холинергическая проекция в ВОК от бокового параганглиоцеллюлярного ядра ретикулярной формации. Высказано предположение, что перечисленные источники могут выполнять различные функции.

ВОК располагается вентромедиально к УЯ в каудальной порции моста (Noback, 1985) (см. рис. 3.48, а). Он состоит из множества ядерных групп, однако в этом разделе будут рассматриваться основные пять: латеральный ВОК, медиальный ВОК, ядро ТТ, латеральное и медиальное преоливарные ядра.

Так же как и в УЯ, во всех ядрах ВОК сохранена тонотопическая организация. В латеральном ВОК низкие частоты представлены латерально, а высокие - медиально относительно ядра S-образной формы, что обеспечивает его уникальную тонотопическую организацию (Tsuchitani, Boudreau, 1966). В медиальном ВОК в основном представлены низкие частоты, в то время как латеральный ВОК реагирует на более широкий диапазон частот (Noback, 1985). Ядро ТТ имеет тонотопическую ориентацию, в соответствии с которой низкие частоты представлены латерально, а высокие частоты - медиально.

Настроечные кривые ядра ТТ, а также ядер медиального и латерального ВОК имеют острую настройку, что свидетельствует о хорошей частотной селективности (Rouiller, 1997).

В пределах ВОК латеральные ядра имеют двустороннюю иннервацию (Strominger, Hurwitz, 1976) и получают ипсилатеральный вход от ПВУЯ, а контралатеральную иннервацию - как от ПВУЯ, так и от ростральных зон заднего вентрального УЯ (Warr, 1966). Медиальные ядра ВОК также получают ипси- и контралатеральные входы от ПВУЯ. Эти проводящие пути прерываются синаптической связью с медиальным ядром ТТ. Несмотря на то что афферентный вход к ядру ТТ все еще не полностью изучен, считается, что основной вход обеспечивается от контралатерального УЯ (Strominger, Hurwitz, 1976). Иннервация латерального и медиального преоливарных ядер, предположительно, исходит от ипсилатерального ПВУЯ.

ВОК является сложной переключающей станцией в слуховом проводящем пути, первым звеном, в котором осуществляется бинауральная конвергенция входов от обеих улиток. Бинауральная конвергенция происходит прежде всего в медиальном ядре комплекса, имеющем связь с ипси- и контралатеральными ПВУЯ. Локализация звука обеспечивается в основном на основании межушных различий во времени (Masterton et al., 1975) и интенсивности (Boudreau, Tsuchitani, 1970), отражаемых во входе к ВОК. В ВОК имеются клетки возбуждения и/или торможения, которые чувствительны ко времени и обеспечивают уточнение сигналов, направленных к вышележащим отделам слуховой системы (Tsuchitani, Johnson, 1991). Задачи, требующие интеграции и интерпретации сигналов, предъявленных бинаурально, зависят от ВОК и конвергенции нервных входов от каждого уха. Так, например, аудиологические тесты, такие как быстро попеременно меняющиеся тесты слухового восприятия и бинаурального смешения, основываются на бинауральной интеграции и взаимодействии информации в ВОК (Tobin, 1985). Бинауральная интеграция необходима также для измерения разности в уровнях маскировки, являющихся чувствительным индексом интегративной способности ствола мозга (Lynn et al., 1981). Изменение фазы стимула (тонов или речи) в присутствии шума приводит к изменению в способности определять сигнал, что делает временнуы́ю синхронизацию в ВОК критичной для определения разницы в уровнях маскировки. Значение ВОК для обеспечения разницы в уровнях маскировки и слияния бинаурально предъявленных сигналов было подтверждено в исследованиях, продемонстрировавших, что повреждение нижних уровней ствола мозга влияет на разницу в уровнях маскировки, в то время как повреждение верхних отделов ствола и слуховой коры эффекта не оказывает (Lynn et al., 1981).

Большинство нейронов медиального ВОК отвечает на слуховой вход от обоих ушей, большинство ответов являются ответами возбуждения, и только незначительное количество клеток при стимуляции одного уха отвечает возбуждением, а при стимуляции противоположного - ответом торможения (Goldberg, Brown, 1969). Многие нейроны отвечают оптимально на стимулы с определенной межушной временной задержкой (клетки с характеристической задержкой) (Crow, Rupert, Moushegian, 1978). На рис. 3.49 представлен ответ этих клеток, который максимален, когда звук достигает контралатерального уха на 0,3–0,4 мс раньше, чем ипсилатерального. Эта задержка не зависит от частоты стимуляции. Следует отметить, что многие из клеток с характеристической задержкой оптимально реагируют на задержки, которые находятся вне диапазона, характерного для окружающих нас звуков.

В отличие от медиальных ядер ВОК, латеральные ядра чувствительны к высоким частотам. Для некоторых клеток ответы на стимуляцию каждого уха являются ответами возбуждения, однако большинство латеральных нейронов ВОК возбуждаются при стимуляции одного уха и тормозятся при контралатеральной стимуляции (Goldberg, Brown, 1969; Brownell et al., 1979). Эти клетки ответственны за определение межушных различий в интенсивности.

Восходящие проекции от медиального и латерального ядер ВОК отличаются. Так, если медиальное ядро имеет исключительно ипсилатеральные проекции к БП, то латеральное ядро направляет проекции как ипсилатеральной, так и контралатеральной БП, которые оканчиваются на вентролатеральной части ядра НБ (Rasmussen, 1946; Elverland, 1978).

ВОК также является важным переключающим звеном в дуге акустического рефлекса стременной мышцы (Borg, 1973). Предполагается, что рефлекс стременной мышцы включает как прямые, так и непрямые проводящие пути (Musiek, Baran, 1986, 2020), однако нейрофизиологические механизмы рефлекса до конца не уточнены (Hall, 1985). Прямая дуга рефлекса состоит из трех-четырех нейронных цепей, активируемых при предъявлении достаточно интенсивного акустического сигнала в одно или оба уха. Нервные импульсы проводятся через слуховой нерв к ПВУЯ и далее - к ипсилатеральной медиальной верхней оливе и/или ядру лицевого нерва. Перекрестный импульс исходит от ПВУЯ и направляется к контралатеральной медиальной верхней оливе. Нейроны, исходящие из этой области, направляются к моторным ядрам лицевого нерва, откуда моторные волокна нисходят к стременной мышце. Результатом этого является то, что односторонняя акустическая стимуляция приводит к сокращению стременных мышц с обеих сторон (Borg, 1973).

Непрямой проводящий путь дуги рефлекса может быть представлен медленным полисинаптическим проводящим путем, включающим экстрапирамидальную систему ретикулярной формации (Borg, 1973).

Боковая петля

БП представляет собой первичный слуховой проводящий путь в стволе мозга, включающий восходящие и нисходящие волокна. Восходящая порция направляется с обеих сторон от УЯ до НБ в среднем мозге и содержит как перекрестные, так и неперекрестные волокна УЯ и ВОК (Goldberg, Moore, 1967; Saldaña et al., 2009) (см. рис. 3.44).

БП представляет собой волоконный тракт, состоящий из нейронов, происходящих от разных источников, включая ДУЯ, ВОК, ядра БП и короткие волокна, связывающие часть этих нейронов (Rasmussen, 1946).

В пределах БП имеются две основные группы клеток: дорсальные и вентральные, а также небольшая группа промежуточных клеток БП. Эти ядра локализуются в заднебоковой области верхней части моста у боковой поверхности ствола мозга (Ferraro, Minckler, 1977). Афферентный вход к ядрам БП берет начало от ДУЯ на контралатеральной стороне и от вентрального УЯ с обеих сторон ствола мозга (Jungert, 1958).

Дорсальные ядра БП на каждой стороне ствола связаны между собой волокнами, называемыми комиссурой Пробста (Kudo, 1981). Волокна БП совершают также перекрест через ретикулярную формацию моста (Ferraro, Minckler, 1977). Большинство нейронов дорсального сегмента БП могут активироваться бинаурально. В то же время большинство нейронов от вентрального сегмента активируются только контралатеральной стимуляцией (Keidel et al., 1983).

Несмотря на то что большое количество афферентных волокон, исходящих от УЯ и ВОК, обходят БП, имеется ряд важных связей между БП и структурами нижней части ствола мозга. Дорсальные ядра БП имеют более многочисленные афферентные связи со структурами в стволе, расположенными ниже вентральных ядер (Schwartz, 1992; Musiek, Baran, 2020). К ним относятся билатеральные входы от БП, а также контралатеральные входы от вентрального УЯ. Дополнительно контралатеральный вход формируется от других дорсальных ядер БП через комиссуру Пробста. Вентральные ядра БП получают первичный контралатеральный вход от нижних отделов ствола мозга. Эти связи включают ПВУЯ и заднее вентральное УЯ, а также волокна от ипсилатерального, контралатерального медиального ядра и ипсилатерального латерального ядра ВОК. Между медиальным ядром ТТ и вентральными ядрами БП имеются ипсилатеральные связи (Parent, 1996). Следует отметить, что контралатеральные входы между вентральными и контралатеральными ядрами БП отсутствуют (Buser, Imbert, 1992).

Тонотопическая организация нейронов, исходящих из ядер ДУЯ и ядер ВОК, сохраняется в трактах волокон и обоих крупных ядрах БП (Aitkin, Anderson, Brugge, 1970).

Большинство восходящих волокон БП оканчиваются в центральном ядре НБ, и лишь небольшое количество волокон входят во внешнее ядро или оканчиваются на нем (Goldberg, Moore, 1967).

В экспериментальных исследованиях была продемонстрирована тонотопическая организация дорсальных ядер БП, выражающаяся в том, что нейроны, кодирующие высокие частоты, локализованы в вентральной области, а нейроны, кодирующие низкие частоты, - в дорсальной (Brugge, Geisler, 1978). Тонотопическая организация вентральных ядер БК не столь выражена, как организация дорсальных ядер (Helfert, Sneed, Altschuler, 1991), и может иметь спиралевидную характеристику (Merchan, Berbel, 1996). Как для вентральных, так и для дорсальных ядер БП частотная настройка менее выражена, чем на более низких уровнях слуховой системы.

БП ответственна за генерацию коротколатентного слухового вызванного потенциала (КСВП). В частности, нейроны в пределах БП вносят основной вклад в положительный пик волны V (Møller, 2000). Клиническая значимость БП при регистрации КСВП может быть продемонстрирована у пациентов с повреждением центрального слухового проводящего пути. Во многих случаях, когда процесс ограничен БП, изменяются параметры волны V (Starr, Hamilton, 1976). Однако следует иметь в виду, что в генерацию волны V, помимо БП, вносят вклад и структуры нижних отделов ствола мозга.

Слуховые эфференты берут начало в центральной слуховой системе и проецируются на улитку. Несмотря на то что специфическая анатомия оливокохлеарных эфферентов может варьировать между животными, идентифицировано два типа слуховых эфферентов на основании расположения тел их клеток и различных аксональных окончаний в органе Корти. У мышей относительно маленькое тело латеральных эфферентов располагается в боковой верхней оливе, имеет немиелинизированные аксоны, оканчивающиеся вокруг ипсилатеральных ВВК непосредственно у афферентных отростков волокон слухового нерва 1-го типа. В отличие от латеральных эфферентов, большее по размерам тело медиальных эфферентов распределено в вентральном ядре ТТ, имеет миелинизированные аксоны и оканчивается билатерально у основания многих НВК. Используя ретроградную маркировку тела клеток, антероградное отслеживание аксонов, иммуногистохимические методики и электронную микроскопию, Suthakar и Ryugo (2021) идентифицировали группу эфферентных нейронов у мышей, чьи тела клеток расположены в вентральном ядре БП. На основании их локализации авторы обозначили их как нейроны дорсальных эфферентов. Морфологически они напоминают латеральные оливокохлеарные эфференты (небольшое тело, немиелинизированные аксоны, ипсилатеральная проекция на ВВК). Эти классы эфферентных нейронов проецируют аксоны непосредственно на улитку и имеют холинергические характеристики.

Нижний бугорок

НБ представляет собой самую большую и наиболее идентифицируемую структуру ствола (Oliver, Morest, 1984; Musiek, Baran, 2020). Он расположен на дорсальной поверхности среднего мозга, на 3–3,5 см ростральнее понто-медуллярного соединения. С дорсальной стороны среднего мозга НБ четко определяется в виде двух сферических холмов (Musiek, Baran,1986). Верхний бугорок расположен на дорсальной поверхности среднего мозга несколько ростральнее и латеральнее по отношению к НБ (Musiek, Baran,1986, 2020).

НБ получает восходящий вход через отдельный проводящий путь от ряда слуховых ядер в нижних отделах ствола мозга. Кроме того, НБ получает перекрестный вход от противоположного НБ и нисходящий вход от слуховой коры. Эти связи свидетельствуют о том, что НБ интегрирует информацию от различных слуховых источников, и по крайней мере часть интеграции использует обратную корковую связь. НБ также получает вход от восходящих соматосенсорных путей, что свидетельствует об интеграции слуховой и соматосенсорной информации в среднем мозге (Aitkin 1986; Casseday, Covey, 1996; Casseday, Fremouw, Covey, 2002).

В НБ выделяют три основные первичные зоны (Rockel, Jones, 1973). Первая представлена центральным ядром, которое является сердцевиной НБ и образовано исключительно слуховыми волокнами. Центральное ядро является ключевой слуховой областью среднего мозга, связанной со многими афферентными волокнами, исходящими от структур нижних отделов ствола мозга. Центральное ядро, а также его входы и таламические проекции являются важным компонентом основного (классического) слухового проводящего пути. Вторая и третья области НБ представлены боковым и дорсальным ядрами (или перицентральным ядром). Эти области менее организованы, чем центральное ядро. Они окружают центральное ядро подобно поясу и состоят как из слуховых, так и из соматосенсорных волокон (Keidel et al., 1983). Боковая область НБ включает также волокна, формирующие брахиум. Как боковое, так и дорсальное ядра принимают участие в организации неклассического слухового проводящего пути (Caird, 1991).

Большинство слуховых волокон от БП, расположенных ниже слуховых центров, имеют синапсы непосредственно или опосредованно с НБ (Barnes, Margoun, Ranson, 1943). Было показано, что НБ получает вход от ДУЯ и вентрального УЯ, бокового и медиального ядер верхней оливы, ДУЯ и вентрального ядра БП, контралатерального НБ (Van Noort, 1969). Имеются данные, указывающие на то, что ядра нижних отделов ствола обеспечивают как ипсилатеральный, так и контралатеральный входы к НБ (Whitfield, 1967; Keidel et al., 1983; Pickles, 1988).

Как и структуры ствола мозга, НБ имеет выраженную тонотопическую организацию. Высокие частоты в НБ расположены вентрально, а низкие - дорсально (Merzenich, Reid, 1974). Отмеченная кохлеотопическая организация является результатом четкой проекции волокон от УЯ в центральном ядре НБ (Osen, 1972). Тонотопическая организация НБ была подтверждена во многих электрофизиологических исследованиях (Anggard, 1965; Rose et al., 1963; Aitkin et al., 1975; Semple, Kitzes, 1985). Так, при проведении электрода в дорсовентральном направлении регистрируется активность отдельных нейронов, которые имеют характеристические частоты, меняющиеся от низких к высоким (рис. 3.50). Начальный ЛП нейронов также увеличивается как функция характеристической частоты, а соответственно, и расположения в НБ.

Окружающие центральное ядро боковое и дорсальное (перицентральное) ядра также имеют тонотопическую организацию, что подтверждено в электрофизиологических исследованиях (Aitkin et al., 1975).

Следует отметить, что НБ включает большое количество волокон, имеющих чрезвычайно крутую настройку, и это свидетельствует о высоком уровне частотного разрешения (Aitkin et al., 1975). НБ содержит множество нейронов, чувствительных ко времени и пространственной ориентации (Pickles, 1982), а также нейроны, чувствительные к бинауральной стимуляции (Benevento, Coleman, 1970). Отсюда следует и роль НБ в локализации звука (Musiek, Baran, 1986, 2020). Кроме того, на основании нервных связей НБ и его расположения по обе стороны слухового проводящего пути он представляет собой важный ключевой нейронный комплекс, обеспечивающий проведение слуховой информации к структурам более высоких уровней (Noback, 1985).

Аналогично БП в НБ имеется комиссура, обеспечивающая связь между левым и правым НБ (Whitefield, 1967).

Уникальные свойства НБ обеспечиваются брахиумом, который представляет собой большой пучок волокон и расположен на дорсолатеральной поверхности среднего мозга. Он проецирует волокна ипсилатерально к МКТ, представляющему собой основное слуховое ядро в таламусе. Большинство нервных элементов в НБ представлено тремя типами волокон. Дискообразные клетки составляют 75–85% клеток в центральном ядре. Остальные нейроны представлены простыми и сложными звездчатыми клетками (Oliver, Shneiderman, 1991).

НБ имеет два основных типа ответов - транзиентные и постоянные. При транзиентном начале имеет место увеличение ответа, который растет только в начале стимуляции. Постоянный ответ растет медленно в течение стимуляции (Moore, Irvine, 1980). Так же как и в БП, временнóе разрешение в НБ меньше, чем в нижележащих структурах ствола мозга (Rouiller, 1997). Интересно отметить, что кодирование интенсивности в НБ позволяет выявить множество нейронов с немонотонной функцией (Ehret, Merzenich, 1988).

НБ выполняет роль ретрансляционной станции для слуховой информации, передаваемой от внутреннего уха к слуховой коре. Он ответствен за интегрированную локализацию звука, так как является первой станцией, в которой сходятся входы от клеток, обеспечивающих информацию о горизонтальной и вертикальной локализации звука. Эфферентные проекции от НБ часто направляются ко многим ядрам и особенно к медиальному коленчатому ядру таламуса (Gruters, Groh, 2012; Ruchalski, Hathout, 2012; Mei, Cheng, Chen, 2013). Обработка информации обычно изучается как набор вычислений, восходящих по иерархии сенсорных областей, при этом часто упускается из виду роль нисходящей обратной связи между ядрами. В слуховой системе слуховая кора имеет обширную обратную связь к нижележащим ядрам, включая слуховой таламус (Winer, Diehl, Larue, 2001; Alitto, Usrey, 2003; Rouiller, Durif, 2004) и НБ (Saldaña, Feliciano, Mugnaini, 1996; Doucet, Molavi, Ryigo, 2003; Bajo, Moore, 2005; Coomes et al., 2005; Bajo et al., 2007; Williamson, Polley, 2019). В ряде исследований была продемонстрирована важность для слухового восприятия обратной связи от коры к НБ (Bajo et al., 2010; Xiong et al., 2015), однако механизмы обработки информации при прохождении через нисходящий путь требуют дальнейшего уточнения (Blackwell et al., 2020).

Медиальное коленчатое тело

МКТ расположено на нижней дорсолатеральной поверхности таламуса кпереди, латеральнее и несколько ростральнее НБ. Однако, несмотря на то что МКТ располагается в таламусе, а НБ - в среднем мозге, разнесены эти структуры всего лишь на 1 см. МКТ включает дорсальный, вентральный и медиальный отделы (Morest, 1964; Winer, Kelly, Larue, 1996).

Вентральный отдел получает вход от центрального ядра НБ через волокна брахиума НБ. Следует отметить, что количество волокон брахиума равно приблизительно 250 000, что почти в 10 раз превышает количество волокон слухового нерва. Это различие в количестве волокон ниже- и вышележащих структур указывает на то, что в слуховой системе имеют место выраженные процессы обработки сигнала.

Вентральная часть МКТ получает также вход от ретикулярного ядра таламуса (Winer, 1992), которое контролирует возбудимость нейронов в МКТ. Латеральная часть МКТ, возможно, также получает вход от ипсилатерального уха через центральное ядро НБ. Следует отметить, что между МКТ обеих сторон нет связи.

Клетки в вентральном отделе реагируют в основном на акустические стимулы, в то время как остальные отделы включают нейроны, которые реагируют как на соматосенсорную, так и на акустическую стимуляцию (Keidel et al., 1983; Pickles, 1988). Вентральный отдел представляет собой часть МКТ, которая проводит специфическую слуховую информацию, связанную с дискриминационными задачами, к коре (Winer, 1984). Дорсальный отдел проецирует аксоны на ассоциативные области слуховой коры и ответствен за слуховое внимание (Winer, 1984). Медиальный отдел может функционировать как многосенсорная система активации (Winer, 1984).

Кроме МКТ, в таламусе имеются три зоны, отвечающие на акустическую стимуляцию. Они включают заднее ядро, ретикулярное ядро и подушку таламуса.

Афферентные входы к таламусу в основном не имеют перекреста и исходят от НБ, направляясь по ходу брахиума. Однако часть входов может исходить от контралатерального НБ, а часть входов нижележащих отделов - непосредственно оканчиваться на МКТ (Pickles, 1982). Так же как и в НБ, в МКТ имеются нейроны, чувствительные к бинауральной стимуляции и определению разницы в интенсивностях между ушами (Atkin, Webster, 1972; Pickles, 1988).

Тонотопическая организация отмечена в вентральной части МКТ, при этом низкие частоты представлены латерально, а высокие частоты - медиально (Atkin, Webster, 1972). Настроечные кривые варьируют от широко до круто настроенных, однако волокна МКТ не обладают крутой настройкой, в отличие от волокон НБ (Atkin, Webster, 1972). Показано, что в МКТ имеются нейроны с характеристиками ответа, имеющими переходный период, устойчивое смещение и торможение. В МКТ имеются также нейроны с крутой настройкой, обеспечивающие хорошую частотную селективность. Нейроны с высокими характеристическими частотами имеют паттерны возбуждения–торможения, что делает их чувствительными к задержке и обеспечивает кодирование межушных различий во времени. Предполагается, что они кодируют информацию о локализации звука в пространстве. Большое количество этих нейронов классифицируется как имеющие паттерн возбуждения–возбуждения, то есть они возбуждаются при стимуляции обоих ушей. При одновременной стимуляции обоих ушей некоторые нейроны реагируют таким образом, что суммарный ответ их больше, чем максимальный монауральный ответ, ответ некоторых нейронов не отличается от монауральных ответов, а третья группа нейронов характеризуется подавлением ответа (окклюзией) (Adrian et al., 1966; Aitkin, Webster, 1972).

Как монотонные, так и немонотонные нейроны кодируют интенсивность. Временнóе разрешение варьирует в трех отделах МКТ, при этом вентральная область обладает оптимальной добротностью (при измерении фазовой синхронизации или синхронизации на щелчки). В целом временнóе разрешение вентральной части МКТ аналогично временнóму разрешению НБ, но значительно хуже временнóго разрешения, обеспечиваемого УЯ (Musiek, Baran, 2020).

Более вероятным считается комплексное взаимодействие возбуждения и торможения как по данным измерения зон ответа (Whitfield, Purser, 1972), так и по постстимульным гистограммам и определению функции немонотонной скорости и функции интенсивности (Aitkin, Prian, 1974). Примеры вариабельности постстимульных гистограмм нейронов МКТ представлены схематически на рис. 3.51. Некоторые клетки имеют тонический ответ возбуждения (е, и), однако большинство клеток имеет и признаки торможения, проявляющиеся обычно после начала ответа (а, г, д, з). Многие нейроны чувствительны к специфическим характеристикам стимула и классифицируются в соответствии с оптимальными параметрами стимуляции. Так, детекторы переходных процессов чувствительны к резким амплитудным модуляциям; клетки, реагирующие на частотную модуляцию, могут отвечать на изменения в частоте в определенном направлении (Keidel, 1974; Erulkar, 1975).

Одним из уникальных свойств многих постстимульных временных гистограмм в МКТ, отличающих их от ядер нижележащих структур, является наличие ревербераторных ответов (Aitkin, Dunlop, 1969; Erulkar, 1975), которые четко прослеживаются на рис. 3.51 (д, з, к). Эти ответы генерируются в пределах МКТ, однако стимуляция коры может продуцировать подобные ответы в большом количестве клеток.

Отмеченные факторы, наряду с тем что ответы нейронов в МКТ характеризуются габитуацией и существенно подвержены влиянию состояния бодрствования и внимания животного, позволяют заключить, что МКТ не только представляет собой передаточную станцию к коре, но и осуществляет выделение определенных характеристик акустической информации, включающих статические и изменяющиеся во времени спектральные и амплитудные характеристики, а также широкий диапазон бинауральных характеристик. Подобная передача информации модулируется нисходящим контролем, осуществляемым корой.

Ответ слухового таламуса, а именно МКТ, модулируется задачами распознавания речи, а количество этих модуляций связано со способностью к распознаванию речи. В исследовании Mihai и соавт. (2019) была подтверждена высокая степень положительной корреляции между количеством модуляций, связанных с решением задач, и процентом распознавания речи. Однако выявленная закономерность определялась только в левом вентральном ядре МКТ, но не в других его отделах. Авторами сделан вывод о том, что модуляции управляемого таламусом входа к слуховой коре способствуют распознаванию речи.

Известно, что допамин, который является нейромодуляторным нейротрансмиттером, модулирует активность ядер в пределах восходящего и нисходящего слуховых проводящих путей. Показано, что допаминергическая нейротрансмиссия реализована во многих областях, вовлеченных в обработку акустических стимулов, включая внутреннее ухо, слуховые структуры ствола мозга, средний мозг, таламус и слуховую кору (Weiner et al., 1991; Tong, Altschuler, Holt, 2005; Maison et al., 2012). Изменения в нейротрансмиссии в центральных слуховых путях были определены при акустической стимуляции и нарушениях слуха шумовой этиологии (Tong, Altschuler, Holt, 2005; Fyk-Kolodziej et al., 2015; Wu et al., 2020b).

В ряде исследований было продемонстрировано наличие допаминергического входа в НБ (Tong, Altschuler, Holt, 2005; Gittelman, Perkel, Portfors, 2013; Fyk-Kolodziej et al., 2015; Nevue et al., 2016a, b), который является основным местом интеграции восходящих и нисходящих путей в слуховой системе. Harris и соавт. (2021), используя жидкостную хроматографию высокого давления, подтвердили наличие допамина в НБ и ядрах, посылающих проекции к НБ, в том числе в УЯ, ВОК, БП и слуховой коре.

Заслуживают внимания данные Chen и соавт. (2019), которые показали, что проекции МКТ в основном функционируют, обеспечивая контроль усиления, в то время как проекции первичной слуховой коры обеспечивают информацию о настройке в представительстве звука в полосатом теле.

Ретикулярная формация

Ретикулярная формация расположена в стволе мозга и долгое время рассматривалась как одна из наболее важных структур ЦНС. Она состоит из множества восходящих и нисходящих волокон с различными гетерогенными ядрами, распространяющимися из спинного мозга к таламусу (Mangold, Das, 2022). Эти обширные проекции позволяют ретикулярной формации выполнять функции командного центра в ЦНС (Guo et al., 2021).

Слуховая система, как и другие сенсорные и моторные системы, опосредованно связана с ретикулярной формацией, которую можно рассматривать как состоящую из двух подсистем: сенсорной восходящей и моторной активирующих систем.

При стимуляции сенсорной системы повышается внимание, что регистрируется на электроэнцефалограмме (French, 1957), в то время как выключение ретикулярной формации приводит ко сну или развитию коматозного состояния. Сенсорная восходящая система одинаково реагирует на любой сенсорный вход. Эти ответы подготавливают мозг для адекватного реагирования на поступающие стимулы (Carpenter, Sutin, 1983). Имеются данные, свидетельствующие о том, что восходящая сенсорная система может быть чувствительна и к специфическим стимулам (French, 1957), в частности, она больше реагирует на важные стимулы, чем на менее важные. В качестве примера можно привести механизм, лежащий в основе избирательного внимания, относящийся к способности слышать в шуме. Множественные связи сенсорных структур с ретикулярной формацией и выраженное взаимодействие между ними не позволяют разделить внимание на сенсорную или когнитивную обработку информации.

Guo и соавт. (2021) подтвердили функциональную роль ретикуло-тегментального ядра и связанных с ним нервных сетей (от УЯ до спинальных моторных нейронов) в акустических стартовых рефлексах и продемонстрировали возможные связи ретикулярной формации с моторными функциями.

В данном разделе представлены концепции основ физиологии и анатомии слуховой системы, которые рассматриваются применительно к структурам ствола мозга.

Кодирование интенсивности

При повышении интенсивности звука скорость разрядов слуховых волокон ствола мозга возрастает. Учитывая то, что динамический диапазон волокон (диапазон между порогом и уровнем насыщения) любого волокна намного меньше, чем диапазон интенсивностей, слышимых человеческим ухом, отдельные волокна слухового нерва не в состоянии кодировать большие прибавки интенсивности (Møller, 1983a). На высоких уровнях интенсивности многие нейроны должны взаимодействовать для обеспечения точного кодирования. Нейроны различных ядер ствола мозга реагируют на интенсивность стимуляции тремя основными путями (Pickles, 1988; Whitfield, 1967). Первый тип ответа - монотонный, заключающийся в пропорциональном увеличении скорости разрядов нейронов с увеличением интенсивности стимула. Второй тип функции интенсивности ответа является монотонным на низких уровнях интенсивности, однако при увеличении интенсивности скорость разрядов резко снижается. Третий тип ответа является немонотонным и заключается в том, что скорость разрядов достигает плато на относительно низких уровнях интенсивности и иногда снижается при повышении интенсивности. Например, некоторые нейроны в НБ достигают максимальной скорости разрядов при интенсивности +5 дБ над порогом (Whitfield, 1967). Описанные три типа ответов присущи для всех структур ствола мозга, однако их вклад отличается в разных группах нейронов. Большинство волокон в УЯ имеют монотонную функцию интенсивности. Они имеют динамический диапазон 30–40 дБ и в этом отношении соответствуют волокнам слухового нерва (Rouiller, 1997; Musiek, Baran, 2007, 2020).

Можно предположить, что при повреждении групп нейронов с монотонным ответом кодирование высокоинтенсивных сигналов будет нарушено.

Громкость, представляющая собой перцептивный коррелят интенсивности звука, является одним из основных компонентов слухового ощущения. Однако восприятие интенсивности звука - это не просто вопрос определения того, насколько громким является звук или один звук громче другого. Звуки в значительной степени характеризуются изменениями интенсивности в зависимости от частоты и времени. Чтобы идентифицировать звуки, слуховая система должна располагать возможностью представления интенсивности звука с точки зрения активности нервных волокон и сравнения интенсивности по частоте и во времени (Plack, 2018).

В слуховой системе тонотопика постулируется как субстрат кодирования по месту, при котором частота звука кодируется локализацией нейронов, реагирующих разрядами во время стимуляции. И хотя концептуально система выглядит достаточно простой, математические расчеты, которые позволили бы отразить интенсивность и сложные звуки, до последнего времени были недоступны.

Временнóе кодирование

Акустическая информация, воспринимаемая нами, передается через скорость разрядов и/или временныы́е хактеристики спайков УЯ. Временнáя информация в вибрациях основной мембраны состоит из поцикловых изменений фазы (тонкая временнáя структура) и динамических изменений амплитуды. Нейроны УЯ синхронизованы по фазе как с тонкой временнóй структурой, так и с изменениями амплитуды, при этом синхронизация с тонкой временнóй структурой распространяется как минимум до 1000 Гц (Verschooten et al., 2019). В то время как периферический код частота–место имеет согласованные аналоги во всей слуховой системе, верхний предел фазовой синхронизации постепенно смещается к более низким частотам по восходящему проводящему пути (Joris et al., 2004). Каким образом этот метаболически затратный периферический временной код (Hasenstaub et al., 2010) содействует слуховому восприятию и как его нарушение способствует дефициту восприятия - основополагающие вопросы слуховой нейробиологии и клинической аудиологии. Borjigin и соавт. (2021) оценили ряд поведенческих и энцефалографических показателей в качестве возможных индивидуальных показателей чувствительности тонкой временнóй структуры и пришли к выводу, что на них оказывают доминирующее влияние внешние переменные, что снижает их эффективность. Однако после внесения коррекции в поведенческие и электрофизиологические данные при определении межушной временнóй чувствительности корреляция между ними была существенно повышена.

Центральная слуховая система - система, четко контролирующая временныы́е параметры. Физиологические измерения ЛП, фазовой синхронизации, сдвига по фазе и синхронности являются основными подходами для уточнения временнóй обработки. ЛП ответов нейронов ствола мозга варьирует в зависимости от типа акустического стимула и анализируемой группы нейронов (Whitfield, 1967; Pickles, 1988). Некоторые нейроны быстро реагируют на стимуляцию, в то время как другие имеют удлиненные ЛП. Ряд нейронов реагируют лишь на отключение стимула.

Фазовая синхронизация является одним из феноменов, связанных с синхронизацией в слуховой системе (Keidel et al., 1983; Møller, 1985). Многие слуховые нейроны связаны со стимулом соответственно фазе и отвечают повышением скорости разрядов, только когда огибающая стимула достигает определенной точки в цикле. Особенно хорошо это видно на примере низкочастотных звуков. Кроме того, на низких частотах определенные нейроны отвечают на каждый цикл стимуляции, в то время как на высоких частотах они реагируют только на каждый третий или пятый цикл. Указанная фазовая зависимость особенно характерна для нейронов нижних отделов ствола и может иметь значение для механизмов, лежащих в основе феномена разницы в уровнях маскировки (Jeffress, McFadden, 1971). Обычно скорость разрядов нейронов ствола мозга на стационарные и периодические сигналы выше скорости разрядов нервных волокон корковых отделов. Скорость, с которой нейрон может реагировать на повторяющуюся стимуляцию, зависит от его рефрактерного периода (временной интервал между двумя разрядами нервных клеток). Рефрактерный период зависит от клеточного метаболизма - нарушение метаболизма приводит к удлинению рефрактерного периода (Tasaki, 1954). Фазовая синхронизация может рассматриваться как форма синхронности, с которой ответы повторно возникают в одном и том же временнóм интервале. Наглядным примером проявления синхронности являются КСВП.

Рассматривая синхронизацию в слуховой системе, необходимо остановиться на временнóй обработке. Этот термин несет различную смысловую нагрузку для специалистов. Клиницисты используют термин "временнáя обработка" для отражения результатов аудиологического теста, требующего принятия решения о временныы́х характеристиках стимула. Исследователи наблюдают различные типы временнóй обработки и то, каким образом они связаны с другими функциями слуховой системы. Рассмотрим примеры влияния синхронизации на слуховые феномены. Локализация источника звука требует относительной синхронизации акустического сигнала, поступающего к обоим ушам. Слуховая система имеет временнуы́ю чувствительность к фазовым различиям, что помогает нам слышать в шуме. Хорошим примером является феномен разницы в уровнях маскировки. Восприятие высоты тона сложного звука зависит от синхронизации быстро повторяющихся акустических событий. Кроме того, к различным аспектам синхронизации можно отнести упорядочение последовательности стимулов, маскировку сигнала, различение длительности сигнала и временныы́х интервалов, интегрирование акустической энергии, а также изменений высоты тона.

Кодирование частоты

Говоря о кодировании частоты, необходимо рассмотреть три важных феномена: тонотопичность, частотную дискриминацию и физиологические настроечные кривые.

Центральная слуховая система характеризуется тонотопичностью, это выражается в том, что определенные нейроны оптимально реагируют на определенные частоты. Данная организация обеспечивает пространственное распределение частот, на которые реагирует система. Характеристическая частота - на которой нейрон имеет наименьший порог при стимуляции чистыми тонами.

Физиологическая настроечная кривая представляет собой графическое построение интенсивности, необходимой для достижения порога нервных клеток в широком частотном диапазоне. Эти измерения обеспечивают больше информации о частотном разрешении нейронов.

Частотная дискриминация заключается в различной чувствительности к разным частотам. Эти измерения могут проводиться психофизически и называются разностным пределом, представляющим собой наименьшую разницу в частоте, которая может быть определена между двумя акустическими стимулами. Электрофизиологический аналог частотного разностного предела может быть определен при регистрации отрицательного потенциала рассогласования (ОПР).

В слуховой системе тонотопичность определяется как субстрат кодирования по месту, при котором частота стимула кодируется расположением нейронов, отвечающих разрядами при стимуляции. Тонотопичность берет начало в улитке и продолжается в вышележащих структурах слухового проводящего пути (Hackett et al., 2011). Важность кодирования по месту подтверждается тем фактом, что кохлеарные импланты обеспечивают глухим пациентам возможность различать высоту тона при предъявлении коротких электрических импульсов к участкам улитки, соответствующим определенным частотам (Carlyon et al., 2010).

Человек может различать небольшие различия в частотах и интенсивностях, даже когда длительность стимула не превышает 5–10 мс (Micheyl, Xiao, Oxenham, 2012; Micheyl, Schrater, Oxenham, 2013). Следовательно, основной анализ был проведен в пределах нескольких миллисекунд. Это имеет определенное значение, так как в такие короткие временныы́е интервалы нейроны могут разряжаться только одной-двумя посылками потенциалов действия (Oswald, Reyes, 2008); это свидетельствует о том, что нейроны по сути функционируют как бинарные единицы. Кроме того, предполагается, что ни частота, ни интенсивность не могут кодироваться посредством скорости разрядов отдельных клеток, так как в этом случае динамический диапазон будет сильно ограничен. Аналогично кодирование, основанное на временныы́х схемах, достаточно сложно реализовать на уровне коры, так как нейроны могут синхронизоваться по фазе только при стимуляции низкочастотными звуками. Безусловно, кодирование и восприятие значительно улучшаются, если учитываются временныы́е и скоростные характеристики или используются более длительные стимулы (Chase, Yong, 2007; Bizley et al., 2010; Oxenham, 2018).

Reyes (2021) была разработана математическая основа, позволяющая уточнить условия, необходимые для кодирования по месту. Для учета информации о частоте и интенсивности была предложена нейронная сеть в виде пространства с элементами, отражающими как отдельные нейроны, так и кластеры нейронов. При преобразовании акустического пространства в нейронное частота и интенсивность кодируются расположением и размером кластера. Показано, что частота и интенсивность могут кодироваться исключительно по месту без необходимости подключения схем кодирования по времени и скорости. Предложенный подход позволяет описать суммацию громкости и предложить механизмы формирования критических полос. Описанная математическая модель подтверждает данные Whiteford, Kreft, Oxenham (2020), свидетельствующие о том, что чувствительность как к медленной, так и к быстрой частотной модуляции коррелирует с точностью кодирования по месту.

Слуховая кора представляет собой сложную структуру, в которой множественные связи между клетками обеспечивают сложную обработку слуховой информации (Møller, 2013; Musiek, Baran, 2020). Первичная слуховая кора и заднее слуховое поле получают вход от вентральной области МКТ (Diamond, 1979; Winer, Kelly, Larue, 1999), в то время как передняя слуховая область получает вход от ипсилатерального заднего отдела МКТ.

Нейроны, берущие начало в МКТ и направляющиеся к слуховым зонам мозга, формируют восходящую слуховую систему (от области таламуса к коре). Серое вещество коры головного мозга состоит из трех основных типов клеток: пирамидальных, звездчатых и спиралевидных. В коре по типу, плотности и распределению различают шесть слоев клеток (Carpenter, Sutin, 1983). В слуховой зоне коры клетки, отвечающие на акустические стимулы, имеются во всех слоях, за исключением первого (Philips, Irvine, 1981).

Слуховая область коры располагается в височной доле больших полушарий. В ней выделяют определенные зоны. У человека различают 41, 42 и отчасти 22 поля по Бродману. У кошки выделяют зоны AI, AII, AIII, Tp, IT, причем наиболее мощную проекцию от МКТ получает зона AI, которая и считается первичной зоной слуховой области коры. Эта зона совместно с частью planum temporale, являющейся анатомическим коррелятом рецептивного языка у человека (так как расположена в зоне Вернике в левом полушарии, ответственном за речь), расположена в пределах сильвиевой борозды.

На акустическую стимуляцию отвечают как нижняя часть теменной доли, так и нижние отделы лобной доли. Островок, являющийся частью коры, расположенной в глубине в пределах сильвиевой борозды, также реагирует на акустическую стимуляцию, вызывающую бóльшую нервную активность, чем соматическая и визуальная стимуляция.

Слуховые волокна, восходящие от МКТ к коре и другим отделам мозга, проходят через множественные контакты.

Внутриполушарные связи

Первичная слуховая кора имеет обширные прямые и косвенные связи внутри каждого полушария. Считается, что среди слуховых волокон первичной слуховой коры существует определенная иерархия, при этом нейронные связи сначала возникают в непосредственной близости от извилины Гешле, прежде чем волокна соединяются с областями слуховой коры за пределами этой области. Данная концепция была предложена de Ribaupierre (1997), который называл эти соединения внутри- и внемодульными. Помимо внутримодульных соединений со слуховыми областями мозга, извилина Гешля имеет множество связей с другими областями мозга. Какие именно связи используются при обработке слухового события, зависит от характера стимулов и характера поставленной слуховой задачи (de Ribaupierre, 1997).

Основной вход от вентральной части МКТ поступает первичному слуховому полю, в то время как дорсальная и медиальная зоны МКТ соединяются прежде всего со вторичным ассоциативным слуховым полем (Kaas, Hackett, 1998; Hackett, Preuss, Kaas, 2001). Похоже, что область вторичного слухового поля получает также информацию и от первичного слухового поля, о чем свидельствуют большие значения ЛП ответов структур вторичного поля на акустические стимулы по сравнению с ответами первичного слухового поля (Kaas, Hackett, 1998; Hackett, Preuss, Kaas, 2001). Вторичное слуховое поле, в свою очередь, связано с префронтальными, теменными и височными областями мозга (Pandya, 1995; Hackett, Stepniewska, Kaas, 1998; Hackett, Preuss, Kaas, 2001).

Одним из наиболее значимых нейроанатомических открытий, имеющих отношение к изучению центров речи, можно считать работу Geschwind и Levitsky (1968), в которой было показано, что у большинства людей planum temporale в левом полушарии имеет бóльшие размеры, чем в правом. На основании описанных находок было высказано предположение о том, что если левое полушарие является доминирующим для речи, а planum temporale находится в области зоны Вернике, эта структура может рассматриваться как анатомический коррелят с рецептивными языковыми функциями у людей. В более поздних работах эти находки были подтверждены (Wada, Clarke, Hamm, 1975; Steinmetz et al., 1989; Musiek, Reeves, 1990).

Однако в работе Tzourio-Mazoyer и соавт. ( 2018) корреляции между левосторонней асимметрией planum temporale и полушарной или регионарьной функциональной асимметрией при решении перцептуальных задач выявлено не было. Авторами сделан вывод о том, что асимметрия planum temporali, возможно, связана c локальными функциональными асимметриями в слуховых областях, однако не является маркером межиндивидуальной вариабельности при выполнении перцептуальных задач.

Межполушарные связи

Мозолистое тело, расположенное на основании продольной фиссуры, является основным соединением между правым и левым полушариями, обеспечивающим передачу информации между ними (Musiek, Baran, 2007, 2020). В мозолистом теле имеется два типа волокон: гомо- и гетеролатеральные. Гомолатеральные волокна соединяют один участок в одном полушарии с аналогичным участком в противоположном полушарии. Гетеролатеральные волокна соединяются с разными участками в каждом полушарии после прохождения через мозолистое тело. Первоначально предполагалось, что большинство волокон в мозолистом теле гомолатерально по своей природе, и только незначительное количество представлено гетеролатеральными волокнами. Однако в работе Clarke (2003) было показано наличие густых сетей гетеролатеральных волокон в затылочных и височных областях мозга. Также возможно, что в результате процессов бифуркации гомолатеральное волокно может отходить от гетеролатеральной коллатеральной ветви (Innocenti, Bressoud, 2003). Далее это волокно может соединяться с областью мозга, отличающейся от области, с которой соединяется исходное гомолатеральное волокно. Следовательно, одно и то же волокно могло иметь как гомо-, так и гетеролатеральное соединение.

Тот факт, что мозолистое тело имеет как гетеролатеральные, так и гомолатеральные волокна, создает основу для некоторых интересных клинических заключений. Это может означать, что стимуляция одной области в одном полушарии может сопровождаться стимуляцией другого участка в противоположном полушарии, если нервная связь между двумя полушариями мозга осуществляется гетеролатеральным волокном. При слуховой тренировке эта концепция может оказаться наиболее полезной. Например, если одна область слуховой коры повреждена до такой степени, что корковые волокна в определенной области не могут быть стимулированы через гомолатеральный слуховой тракт, то вместо поврежденного гомолатерального слухового нервного субстрата можно использовать стимуляцию неслуховой области, которая имеет гетеролатеральные волокна, соединяющиеся через мозолистое тело (Musiek, Baran, 2020). Данный подход может обеспечить кросс-модальную стимуляцию через мозолистое тело, стратегию, которая становится все более популярной в последнее время.

Одним из наиболее популярных физиологических параметров при исследовании мозолистого тела является время межполушарного проведения, или время проведения через мозолистое тело. Время межполушарного проведения колеблется от 19 до 25 мс для более обильных волокон меньшего размера. Волокна большего размера имеют ЛП приблизительно на 3 мс короче. Время межполушарного проведения рассматривается как функция степени миелинизации в пределах мозолистого тела.

Тонотопическая организация слуховой коры

Одной из областей, вызывающих наибольший интерес у исследователей, является изучение частотного кодирования в слуховой коре, которое, как и в нижележащих структурах, может быть представлено тонотопической организацией, настроенными кривыми и частотной дискриминацией.

В слуховой коре приматов, как и в стволе мозга, имеется четкая тонотопическая организация, что, как было показано в ранее проведенных исследованиях, выражается в представлении низких частот ростролатерально, а высоких - каудомедиально (Merzenich, Brugge, 1973). При использовании позитронно-эмиссионной томографии с целью исследования изменений в мозговом кровотоке (Lauter et al., 1985) были определены аналогичные характеристики в мозге человека. Было показано, что тоны частотой 500 Гц вызывали повышение активности в боковой части извилины Гешле, в то время как тоны частотой 4000 Гц стимулировали активность в медиальной части.

Однако в последующих исследованиях были выявлены более сложные тонотопические соотношения, свидетельствующие о том, что слуховая кора организована в виде изочастотных столбцов, хотя подтверждающие этот факт данные достаточно дискутабельны.

Основные работы, которые изменили наши представления о частотном представительстве в слуховой коре человека, основывались на данных, полученных при использовании функциональной магнитно-резонансной томографии. Было показано наличие зеркальных тонотопических карт в соседних отделах первичной слуховой коры человека (Formisano et al., 2003; Riecke et al., 2007; Upadhyay et al., 2007; Woods, Alain, 2009; Hertz, Amedi, 2010). В пределах извилины Гешле эти градиенты распространяются в двух направлениях, формируя М-образную частотную пару, в которой низкочастотная область располагается посередине извилины Гешле, распространяясь вдоль длинной оси на 2/3 ее длины. В медиальной трети происходит смена частот на средние и высокие (Humphries, Liebenthal, Binder, 2010; Langers, van Dijk, 2012; Herdener et al., 2013; Langers, 2014). Медиально, ростро- и каудомедиально низкочастотный участок ограничивается высокочастотным представительством (Dick et al., 2012). Кроме того, тонотопичность градиента "высокие–низкие–высокие частоты", который расположен перпендикулярно заднему сегменту верхней височной извилины, является постоянной вне зависимости от морфологической конфигурации извилины Гешле (Da Costa et al., 2011).

Было показано, что в первичной коре, где клетки имеют острую настройку, определяются четкая тонотопическая организация и контуры изочастоты (Pickles, 1985). Для слуховой коры характерен и пространственный компонент частотного представительства: участок 2 мм перекрывает частотный диапазон в одну октаву. Для самых высоких частот это расстояние уменьшается (Mountcastle, 1968).

Тонотопичность слуховой коры пластична и может изменяться при уменьшении входа в определенном частотном диапазоне (Schwaber, Garraghty, Kaas, 1993). В эксперименте на приматах было показано, что если одна частотная полоса коры лишается входа (депривация), то через 3 мес эта частотная полоса сдвигается в соседнюю низкочастотную область, которая стимулировалась. Иными словами, мозговая ткань остается активной и жизнеспособной даже при изменении тонотопического расположения. Этот факт имеет большое клиническое значение.

В исследовании Dick и соавт. (2017) были получены результаты, свидетельствующие о наличии соответствия между степенью миелинизации и мощностью тонотопических сигналов в различных областях слуховой коры. Выраженные частотные предпочтения в тонотопически картированной слуховой коре пространственно коррелируют с миелоархитектурой, что свидетельствует о связи функциональной и анатомической организации.

Кодирование интенсивности в слуховой коре

Скорость разрядов нейронов слуховой коры у приматов меняется как функция интенсивности и характеризуется двумя типами: монотонным и немонотонным (Pfingst, O’Connor, 1981). Большинство нейронов в первичной слуховой коре имеют функцию скорость/интенсивность, аналогичную данной функции в слуховом нерве (скорость разрядов растет монотонно в диапазоне 10–40 дБ). Интенсивность, превышающая 40 дБ, не вызывает повышения скорости разрядов. Многие нейроны слуховой коры имеют немонотонные характеристики. В некоторых случаях скорость разрядов может уменьшаться до спонтанного уровня активности при увеличении интенсивности на 10 дБ над порогом (Pickles, 1988).

Аналогичные результаты, а именно монотонные и немонотонные профили, были определены у кошек (Phillips, 1990). В некоторых немонотонных нейронах скорость разрядов резко снижалась, часто до 0 при стимуляции уровнями интенсивности, несколько превышающими порог. Было показано, что предъявление широкополосного шума приводит к повышению порогового уровня нейронов коры (Phillips, 1990). Однако после определения пороговой чувствительности в шуме скорость разрядов повышается аналогично тому, как она повышается без шума, при этом профиль интенсивности не меняется. При увеличении уровня маскирующего шума тональная кривая интенсивности сдвигается в сторону более высоких УЗД. Данный феномен обеспечивает слуховой системе улучшение соотношения сигнал/шум. Исходя из этого можно предположить, что при повреждении данных нейронов будут ухудшаться соотношение сигнал/шум, а также разборчивость речи в шуме.

В экспериментах на животных было также показано, что некоторые корковые нейроны являются избирательными по интенсивности. Определенные клетки отвечают только на определенный диапазон интенсивностей, однако в совокупности они перекрывают широкий диапазон. Например, нейроны коры могут реагировать максимальным ответом, реагировать минимально или не реагировать вообще при определенной интенсивности. При изменении интенсивности различные клетки могут иметь максимальный или минимальный ответ либо не реагировать (Merzenich, Brugge, 1973).

Временнóе кодирование в слуховой коре

Слуховая кора, так же как и другие структуры головного мозга, по-разному реагирует на прибавки интенсивности в акустическом сигнале. Было известно, что при повышении интенсивности звука по способу кодирования амплитуды можно выделить два класса нейронов (Pfingst, O’Connor, 1981; Phillips et al., 1994). Один класс включает нейроны, повышающие скорость при увеличении интенсивности стимула. Данная функция известна как функция монотонного роста. Скорость разрядов монотонных нейронов продолжает нарастать до тех пор, пока не достигнет физиологически допустимого предела (Pickles, 1988).

Согласно исследованиям, проведенным на приматах, большинство нейронов слуховой коры сохраняют монотонные характеристики в диапазоне от 10 до 40 или 50 дБ УЗД (Phillips, 1989; Pickles, 1988), хотя некоторые нейроны могут иметь динамический диапазон, превышающий 40 или 50 дБ (Phillips, 1989), что, безусловно, зависит от порога волокна. Нейрон с высоким порогом ответа может увеличивать скорость разрядов при увеличении интенсивности на высоких уровнях, имея при этом относительно небольшой динамический диапазон.

Второй тип нейронов по реакции на изменение интенсивности - это волокна с немонотонной реакцией (de Ribaupierre, 1997; Pfingst, O’Connor, 1981; Phillips, 1989; Pickles, 1988). Эти нейроны после небольшого увеличения интенсивности снижают скорость разрядов. Данный тип нейронов был обнаружен также в стволе мозга. Было высказано предположение, что немонотонные волокна, вероятно, получают ингибиторный вход на частотах, близких к их характеристическим частотам (de Ribaupierre, 1997).

Другая ключевая концепция реагирования нейронов коры на увеличение интенсивности рассматривает количество вовлеченных нейронов. При повышении интенсивности большее количество нейронов активируется при превышении порога активных монотонных нейронов. В то же время имеются нейроны, которые при повышении интенсивности перестают реагировать из-за того, что их динамический диапазон был превышен (Phillips, 1989; Phillips et al., 1994).

Дополнительным индексом, характеризующим функцию слуховой коры при изменениях интенсивности, является ЛП ответов нейронов. При повышении интенсивности ЛП как среднелатентных слуховых вызванных потенциалов (ССВП), так и длиннолатентных слуховых вызванных потенциалов (ДСВП) укорачивается (Polich, 1989; Thornton, Mendel, Anderson, 1977). И хотя укорочение ЛП при повышении интенсивности стимуляции свойственно для нормальных волокон слухового нерва, было показано, что немонотонные нейроны слуховой коры обычно имеют более крутую функцию ЛП–интенсивность, чем монотонные нейроны (Phillips 1989).

Тонотопичность - хорошо изученная функция слуховой системы. Однако открытым все еще остается вопрос, является ли кодирование интенсивности аналогом тонотопичности. На это указывают данные функциональной магнитно-резонансной томографии, свидетельствующие о системной магнитно-резонансной активации в вентрально-дорсальном и латерально-медиальном направлениях в первичной слуховой коре (Bilecen et al., 2002). Отмеченная тенденция в активации аналогична тонотопичной активации при повышении частоты (Phillips et al., 1994).

Широко распространено мнение о том, что нейронное кодирование интенсивности звука (или громкости) включает достаточно грубую временнуы́ю информацию о скорости разрядов, в то время как кодирование частоты звука (или высоты) требует более точной временнóй информации о спайках активности. При этом возникает проблема, заключающаяся в том, что нейроны слуховой коры не производят четко синхронизированных во времени ответов на более высокие частоты стимуляции в пределах диапазона основного тона, что позволяет предположить возможность преобразования процесса в кодирование частоты. Однако, поскольку нейроны слуховой коры имеют относительно широкую настройку частоты и соответствующее количество спайков, неясно, может ли код, основанный только на скорости разрядов, поддерживать способность людей к тонкому различению высоты звука. Было показано, что относительно небольшая популяция виртуальных нейронов с частотной настройкой и соответствующим количеством спайков, согласующихся с характеристиками реальных нейронов в первичной слуховой коре приматов, могут объяснить как минимальные пороги различения частоты, так и интенсивности, измеренные поведенчески у людей (Li et al., 2020).

Латерализация функции в слуховой коре

Области коры головного мозга, ответственные за обработку акустических сигналов, расположены у человека в левой и правой височных долях, в средней и верхней височных извилинах, а также в ассоциативных зонах, расширяющихся к задним участкам височных долей. В многочисленных исследованиях, проведенных за последние 160 лет, начиная с пионерских работ Fechner (1860) и Wernicke (1874), была продемонстрирована доминирующая роль левого полушария в обработке речи и в меньшей степени доминирующая роль правого полушария в обработке музыки. Основной проблемой в латерализации функций в слуховой коре является отсутствие соответствия между структурными и функциональными данными при исследовании асимметрии. В исследовании Tervaniemi и Hugdahl (2003) было показано, что мозг человека имеет выраженную предрасположенность к отмеченной асимметрии, за которую, как считают авторы, ответственна planum temporale. В то же время предрасположенность эта не связана с информационным содержанием звука, а зависит от быстрой временнóй информации, более свойственной речи, а не музыкальным звукам. Отмечена также уязвимость функциональной специализации при обработке звуков. Иными словами, относительно небольшие изменения в свойствах акустического сигнала могут изменять степень, с которой левое и правое полушария содействуют кодированию звуков.

Для восприятия сложных акустических стимулов необходима одновременная обработка различных фундаментальных акустических параметров, таких как частота, длительность и интенсивность. Полушарная специализация является одним из способов, который используется мозгом для решения задачи параллельной слуховой обработки. Латерализация зависит не только от предъявленного стимула (эффект bottom-up) (Zatorre, Belin, Penhune, 2002), но также и от поставленных задач (эффект top-down) (Brechmann, Scheich, 2005; Scheich et al., 2007; Zatorre, Gandour, 2008; Angenstein, Brechmann, 2013). Несмотря на это, все еще остается нерешенным вопрос, каким образом латерализация обработки в слуховой коре варьирует в зависимости от сложности поставленных задач (Brechmann, Angenstein, 2019).

Поведенческие эксперименты при абляции

Эффекты частичной и полной абляции слуховой коры изучались при наблюдении за слуховым поведением у животных. У различных животных (у опоссумов - Ravizza, Masterton, 1972; у хорьков - Kavanagh, Kelly, 1988) имело место практически полное восстановление порогов слышимости после полного двустороннего повреждения слуховой коры. Однако влияние абляции слуховой коры на частотное различение у животных все еще остается неясным. В ранних исследованиях (Meyer, Woolsey, 1952) отмечалось, что способность к частотному различению утрачивалась после абляции. В то же время в более поздних работах были получены противоположные данные. Отмеченные противоречия могут быть объяснены прежде всего сложностью дискриминационных тестов, а не различиями в способности к частотному различению (Pickles, 1988; Lamas et al., 2017).

Cледует отметить, что эффекты разрушения мозга на частотное различение могут отличаться у человека и животных. У пациентов с разрушением височной доли отмечается достоверное ухудшение частотной дискриминации по сравнению с испытуемыми без повреждений (Thompson, Abel, 1992). У пациентов с разрушением левой височной доли отмечались бóльшие нарушения по сравнению с пациентами с разрушением правой височной доли.

Учитывая то, что эффекты абляции слуховой коры на абсолютные и дифференциальные пороги как для интенсивности, так и для частоты весьма дискутабельны, были предприняты попытки использовать более сложные задачи для изучения эффектов абляции, хотя и в этом случае не было получено однородных результатов.

При планировании и интерпретации результатов экспериментов с инактивацией различных зон слуховой коры принципиальное значение имеет то, что мозг является чрезвычайно пластичной системой, имеющей множественные внутренние связи. При этом каждая зона мозга находится в пределах динамической сети. Таким образом, действия, необходимые для выполнения заданного слухового поведения, не могут быть связаны с единственной зоной, а представляют собой результат взаимодействия многих зон слуховой коры, подкорковых образований и высших отделов мозга с различной степенью их вовлечения (Slonina, Poole, Bizley, 2021).

Эффекты акустической и электрической стимуляции на слуховую кору

Основной задачей слуховой системы является кодирование меняющихся во времени звуков. По ходу слухового проводящего пути нейроны прогрессивно теряют способность к точным временныы́м оценкам. Так, слуховой нерв может синхронизироваться по фазе или со скоростью предъявления стимула, превышающей 1 кГц. В то же время скорость синхронизации нейронов в слуховой коре снижена до 30–50 Гц. Поэтому слуховая кора использует комбинацию синхронизированных со стимулом и несинхронизированных ответов для кодирования временнóй информации с несинхронизированными ответами, которые увеличивают частоту разрядов (код скорости), с временныы́ми характеристиками, которые меняются слишком быстро, чтобы быть представленными синхронизированными ответами (временнóй код) (Lu, Liang, Wang, 2001; Joris, Schreiner, Rees, 2004; Bendor, Wang, 2007).

Кохлеарные импланты могут обеспечить информацию о временныы́х характеристиках звука посредством посылок модулированных электрических импульсов, подводимых к слуховому нерву. Однако в литературе в основном были представлены данные о синхронизированных ответах коры на медленно повторяющуюся стимуляцию кохлеарным имплантом (Schreiner, Urbas, 1988; Middlebrooks, 2008). Johnson и соавт. (2017) исследовали, каким образом быстрые модуляции при стимуляции кохлеарным имплантом представлены в первичной слуховой коре (А1) и как данная схема кодирования связана с акустическим стимулом. Авторы выделили два основных результата: они определили, что зона А1 отвечает асинхронными разрядами в ответ на быстрые посылки стимулов, генерируемые кохлеарным имплантом, что отличается от ранее опубликованных результатов (Middlebrooks, 2008).

Второй находкой было то, что нейроны первичной слуховой коры (А1) реагировали на изменяющиеся во времени акустические и электрические стимулы, используя одинаковые схемы кодирования. В широком диапазоне временныы́х модуляций обе модальности стимулов были представлены комбинацией синхронной и асинхронной популяций. Авторами был сделан вывод о том, что нейроны первичной слуховой коры обрабатывают временнуы́ю слуховую информацию вне зависимости от природы стимула (акустический или электрический). Однако данный вывод весьма сомнителен, так как достаточно сложно сделать заключение о популяционном уровне реакции, так как отмеченная авторами усредненная активность была суммой ответов отдельных нейронов на различные стимулы.

Кроме того, в более раннем исследовании (Johnson, Della Santina, Wang, 2016) на тех же животных было показано, что акустические и электрические стимулы вызывают разные ответы: электрические стимулы менее эффективно вызывали ответы нейронов первичной слуховой коры по сравнению с акустической стимуляцией; нейроны, реагирующие на электрические стимулы, имели иные зоны частотного ответа, чем не реагирующие на электрическую стимуляцию нейроны. Вероятно, в работе Johnson и соавт. (2017) анализировались исключительно ответы нейронов, реагирующих на электрическую стимуляцию (Navntoft, Adenis, 2018). Очевидно, заключение о том, что слуховая кора кодирует временнуы́ю информацию об акустической и электрической стимуляции одинаково, является преждевременным, хотя приведенные данные об обработке мозгом временнóй информации на обе модальности стимуляции на уровне отдельного нейрона представляют определенный интерес для последующих исследований.

Одним из нераскрытых секретов остается функция эфферентной (нисходящей) системы. И хотя за последние годы был достигнут ощутимый прогресс в уточнении многих аспектов участия эфферентной системы в реализации слуховой функции, все еще остается много вопросов, требующих уточнения.

Несмотря на то что эфферентная слуховая система функционирует как единое целое, проводящие пути рассматриваются как два сегмента. Хорошо изучена наиболее каудальная часть системы - оливокохлеарный пучок, однако все еще мало известно о наиболее ростральной ее части. Ростральный эфферентный путь берет начало от слуховой коры и спускается к области МКТ и среднего мозга, включая НБ. НБ получает эфференты от МКТ (Pickles, 1988). Нисходящие соединения от НБ к ядрам ВОК все еще недостаточно изучены. Было отмечено наличие соединений между НБ, ядрами ипсилатерального ТТ и преоливарными ядрами (Sahley, Nodar, Musiek, 1997), а также двусторонних связей, распространяющихся от НБ к различным зонам ВОК. Подтверждением факта наличия системы, обеспечивающей связь между корой и улиткой, служат данные, свидетельствующие о возбуждении или торможении отдельных ядер нижележащих отделов слуховой системы при электрической стимуляции коры (Desmedt, 1975; Ryugo, Wienberger, 1976). Гипотетически, основываясь на анатомии рострального отдела эфферентной системы, можно предположить, что он играет определенную роль в контроле афферентной системы.

Как было отмечено, оливокохлеарный пучок является наиболее изученной частью эфферентной системы. Он имеет два основных тракта: медиальный и латеральный (Sahley, Nodar, Musiek 1997). Латеральный тракт берет начало от периоливарных клеток в области боковой верхней оливы и состоит в основном из неперекрестных, немиелиновых волокон, оканчивающихся на ипсилатеральных дендритах под ВВК. Данные преоливарные клетки также направляют ипсилатеральные проекции на УЯ через вентральную и дорсальную акустические полоски. Медиальный тракт оливокохлеарного пучка состоит из миелиновых волокон, берущих начало от преоливарных ядер вокруг медиальной верхней оливы. Большинство волокон направляется к контралатеральной улитке, где они вступают в непосредственный контакт с НВК. Билатеральные (в большинстве своем контралатеральные) соединения с УЯ также осуществляются посредством вентральной и дорсальной акустических бороздок. Латеральные и медиальные волокна оливокохлеарного пучка после соединения с различными областями УЯ направляются вдоль вестибулярных нервов во внутреннем слуховом проходе до окончания на слуховых волокнах 1-го типа ниже ВВК и основания НВК (Pickles, 1988; Sahley, Nodar, Musiek, 1997; Musiek, Baran, 2020).

Работы по изучению эфферентной иннервации позволили по-новому интерпретировать высокоспециализированные процессы в улитке млекопитающих. Эфференты медиальной оливокохлеарной системы подавляют чувствительность и настройку улитки за счет селективной иннервации НВК, при этом ВВК продолжают передавать акустическую информацию без нарушения передаточной функции синапса. Эфференты латеральной оливокохлеарной системы модулируют активность афферентных волокон 1-го типа.

В исследовании Boero и соавт. (2018) было продемонстрировано, что уровни шума, не вызывающие постоянное повышение порогов или повреждение ВК, могут продуцировать повреждение синапсов между ВВК и волокнами слухового нерва, а также дегенерацию терминалей медиальной оливокохлеарной системы, контактирующих с НВК. На основании полученных данных авторы делают вывод о том, что усиление рефлекса медиальной оливокохлеарной системы может предотвратить развитие обоих видов нейропатий, а использование препаратов, увеличивающих активность α9α10-холинергического рецептора, может предотвратить развитие тугоухости.

В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что эфферентная стимуляция изменяет физиологические ответы улитки на звуковую стимуляцию (Guinan, 2006, 2018; Lopez-Poveda, 2018). Акустическая стимуляция контралатерального уха триггерирует функцию медиального оливокохлеарного пучка (Fex, 1962). Известно, что стимуляция перекрестных (медиальных) волокон оливокохлеарного пучка приводит к снижению ответов улитки и слухового нерва (Galambos, 1956). Подверженность отдельных волокон слухового нерва воздействию контралатеральной акустической стимуляции объясняется эфферентной иннервацией ВК (Warren, Liberman, 1989). Об этом свидетельствуют и данные, указывающие на то, что МП подвержен воздействию электрической стимуляции эфферентного узла, что рассматривается как указание на эфферентную иннервацию НВК. У людей стимуляция контралатерального уха приводит к снижению амплитуды ПД, а также амплитуды задержанной вызванной отоакустической эмиссии (ЗВОАЭ) и ОАЭЧПИ (Collet, 1993). В некоторой степени функция медиального оливокохлеарного пучка может триггерироваться и при стимуляции ипсилатерального уха (Таварткиладзе Г.А. и др., 1995; Tavartkiladze et al., 1994a, b; Tavartkiladze, Frolenkov, Artamasov, 1996). Было показано, что перерезка вестибулярного нерва во внутреннем слуховом проходе (где также проходят волокна оливокохлеарного пучка) исключает супрессию ОАЭ (Williams, Brookes, Prasher, 1993). Из приведенных экспериментальных и клинических данных следует, что ОАЭ может использоваться для изучения функции оливокохлеарного пучка у человека.

Следующим важным аспектом, связанным с функцией оливокохлеарного пучка, является исследование слуха в шуме. Было показано, что введение холинергического блокатора атропина в область оливокохлеарного пучка приводило к повышению порогов слышимости в шуме у животных (Pickles, Comis, 1973). Механизм, лежащий в основе улучшения слуха в шуме, может быть связан со способностью медиального оливокохлеарного пучка триггерировать сокращения НВК, приводящие к увеличению или подавлению активности основной мембраны.

Заслуживает внимания исследование Mishra (2020), в котором изучалось возможное участие медиальной эфферентной системы в развитии частотного различения в шуме. Было показано, что эфферентное торможение и частотная дискриминация в шуме связаны с возрастом. У детей в возрасте 5–9 лет ингибирующий эффект оказывал выраженное влияние на частотную дискриминацию в шуме, в то время как у детей старше 9 лет и у взрослых данной корреляции выявлено не было.

Функциональная роль нисходящей системы часто ассоциируется с модуляцией восходящей информации, что выражается в изменении кодирования слухового сенсорного входа. Это один из путей динамического контроля активности слуховой системы. Имеются данные, позволяющие предположить, что слуховая информация, обрабатываемая в восходящих путях, может модулироваться активностью несенсорных частей мозга (Møller, 2013). Кроме того, эфферентная система может взаимодействовать с восходящими афферентными путями. И если раньше считалось, что нисходящая система в основном оказывает тормозящий эффект и в некоторой степени вовлечена также в процессы возбуждения, то сегодня мы говорим о том, что эфферентная система в основном проводит модулирующий контроль взаимодействия процессов возбуждения и торможения в слуховой системе (Musiek, Baran, 2020).

И, наконец, важно учитывать роль нервной пластичности, позволяющей активировать и дезактивировать связи в ЦНС.

Нейрохимия должна рассматриваться как часть нейроанатомии и физиологии слуховой системы, так как большинство известных медиаторов связано с центральной слуховой системой. Медиаторы передают информацию через синапс между нервными клетками. Тип синапса и соответствующего медиатора может влиять на многие характеристики слуховой функции и слуховой обработки.

Синапс осуществляет связь между нервными клетками и основной структурой нейротрансмиссии. Она включает нейрохимическую связь аксона с дендритами или, в ряде случаев, с телом других нервных клеток. Медиаторы высвобождаются из синаптических пузырьков, проходят через синаптическую область и связываются с белками, встроенными в клеточную мембрану. В результате этого происходит ряд событий, в том числе обмен ионами через клеточную мембрану, который может вызывать изменения в постсинаптическом рецепторном потенциале клетки. Взаимодействие медиаторов, происходящее в ограниченный период времени, приводит к деполяризации постсинаптической мембраны клетки и вызывает ее собственные импульсы или потенциалы действия (Musiek, Hoffman, 1990).

Гиперполяризация постсинаптической мембраны клетки вызывается ингибиторными медиаторами и приводит к тому, что клетки теряют способность генерировать импульсы и возбуждаться (Musiek, Hoffman, 1990).

Афферентная слуховая нейромедиация

Если предположить, что синаптическая активность контролируется нейромедиаторами, то из этого следует, что функции, основанные на синаптических взаимодействиях, можно контролировать. Для этого медиаторы должны быть локализованы и идентифицированы, должны соответствовать строгим критериям (Musiek, Hoffman, 1990). При идентификации этих медиаторов новая информация о функции и дисфункции системы может быть получена при использовании агонистов и антагонистов.

До настоящего времени точно неизвестно, какие медиаторы действуют между ВК улитки и волокнами слухового нерва, однако возможно, что одним из медиаторов является глутамат (Wenthold, 1987; Bledsoe, Bobbin, Puel, 1988). Глутамат или аспартат, как предполагается, может быть вовлечен в осуществление передачи между слуховым нервом и УЯ, что было подтверждено при перерезке слухового нерва, которая сопровождалась уменьшением количества глутамата и аспартата в УЯ (Wenthold, 1978). Эти результаты были подтверждены в последующих работах (Romand, Avan, 1997). Однако, хотя и считается, что афферентным нейротрансмиттером ВВК является глутамат, остается ряд вопросов о нейротрансмиссии непосредственно в слуховом нерве.

В пределах УЯ предполагается наличие глутамата, аспартата и ацетилхолина (Oliver et al., 1983). Ацетилхолин может обладать различными эффектами торможения и возбуждения в зависимости от того, где он расположен, в вентральном УЯ или ДУЯ (Godfrey et al., 1977; Caspary, Havey, Faingold, 1983). Аминокислотами ингибиторного типа, определяемыми в больших концентрациях в УЯ, являются γ-аминомасляная кислота и глицин (Godfrey et al., 1977; Romand, Avan, 1997). К аминокислотам возбуждающего типа в УЯ относятся аспартат и глутамат (Romand, Avan, 1997; Wenthold, Hunter, Petralia, 1993).

Нейротрансмиттер возбуждения декарбоксилаза глутамата определяется в латеральном и медиальном ВОК и ТТ маленьких животных. В большом количестве клеток латерального ВОК определяется глицин, который, аналогично γ-аминомасляной кислоте, является нейротрансмиттером торможения (Wenthold et al., 1978). Медиальный ВОК содержит относительно высокие уровни аспартата и глутамата (Ottersen, Storm-Mathisen, 1984), что делает его структурой, содержащей бóльшие уровни нейротрасмиттеров возбуждения, чем латеральный ВОК (Helfert, Aschoff, 1997; Wenthold, 1991).

Латеральный ВОК имеет как глицинергический, так и глутаматергический выход к НБ, при этом глицинергический выход располагается в неперекрестной, а глутаматергический - в перекрестной проекции. По силе они соответствуют друг другу, что выражается в том, что перекрестная система возбуждения балансируется неперекрестной системой торможения. Различие в содержании нейротрансмиттеров в перекрестной и неперекрестной системах усиливает хиазмоподобные свойства проекций латерального ВОК (Glendenning et al., 1992).

Учитывая то, что медиальные проекции ВОК практически полностью являются неперекрестными, они не рассматриваются как часть акустической хиазмы, которая формируется соединениями, направляющимися от латерального ВОК к НБ.

В НБ определяются декарбоксилаза глутамата, γ-аминомасляная кислота и глицин. Как и в других структурах ствола мозга, глутамат является нейротрансмиттером возбуждения, в то время как γ-аминомасляная кислота и глицин выполняют в слуховой системе функцию торможения (Adams, Wenthold, 1987). На уровне НБ отмечена также повышенная активность N-метил-D-аспартата и аспартата (Faingold et al., 1989).

Доминирующим нейротрансмиттером торможения в МКТ является γ-аминомасляная кислота, в то время как основной нейротрансмиттер возбуждения представлен глутаматом. Входы от НБ к вентральным отделам МКТ используют глутамат и γ-аминомасляную кислоту для возбуждения и торможения соответственно. Входы к коре от МКТ, предположительно, являются глутаматергическими и возбуждающими, в то время как межнейронные входы являются тормозящими и используют γ-аминомасляную кислоту (Li, Phillips, LeDoux, 1995; Schwarz, Tennigkeit, Puil, 2000).

На сегодняшний день все еще остается много нерешенных вопросов относительно нейромедиаторов слуховой коры. Из имеющихся данных следует, что ацетилхолин и опиатные препараты воздействуют на активность коры и вызванные потенциалы, однако для понимания нейрохимии данного отдела слуховой системы необходимо проведение дополнительных исследований.

Эфферентная слуховая нейромедиация

В современной литературе представлено намного больше информации об эфферентной нейромедиации, чем об афферентной нейротрасмиссии. В частности, это касается ВОК. Как было отмечено выше, ВОК подразделяется на две подсистемы: латеральную, исходящую из области латеральной верхней оливы, и медиальную, восходящую от области медиальной оливы. Обе системы являются холинергическими, а латеральная система включает также опиоидные пептиды энкефалин и динорфин (Hoffman, 1986). Перечисленные эфферентные нейромедиаторы могут определяться и в перилимфе улитки. Следует отметить и то, что результаты электрической стимуляции ВОК могут быть воспроизведены аппликацией ацетилхолина на эту область (Bobbin, Konishi, 1971).

Эфферентные нейроны латерального ВОК модулируют активность волокон слухового нерва, используя большой набор нейротрансмиттеров, включая допамин и ацетилхолин. До настоящего времени все еще остается открытым вопрос, каким образом системы нейротрансмиттеров используются дифференциально в ответ на изменения акустического окружения (Felix, Ehrenberger, 1992; d’Aldin et al., 1995; Oestreicher et al., 1997; Arnold et al., 1998; Ruel et al., 2001; Sun, Salvi, 2001; Niu, Canlon, 2006; Maison et al., 2010; Garrett et al., 2011; Maison et al., 2012; Nouvian et al., 2015). В исследовании Wu и соавт. (2020) было показано, что допаминергический вход от латерального ВОК к волокнам слухового нерва регулируется динамически в соответствии с акустическим окружением. Звуковая стимуляция повышает регуляцию гидроксилазы тирозина, которая является ферментом, ответственным за синтез допамина во внутренних холинергических нейронах латерального ВОК, и это позволяет предположить, что отдельные нейроны могут время от времени высвобождать ацетилхолин и допамин. Допамин регулирует скорость разрядов волокон слухового нерва за счет уменьшения как скорости высвобождения клеток, так и величины синаптических процессов. При этом нейроны латерального ВОК могут под воздействием нейротрансмиттера проходить повторную спецификацию и калибровку активности волокон слухового нерва, подстраивать усиление на уровне синапса ВК/волокно слухового нерва и, возможно, защищать эти синапсы от повреждения шумом (Wu et al., 2020).

Нейромедиация и слуховая функция

>Эффектам нейромедиаторов на слуховую функцию, исследованным электрофизиологически и поведенчески, посвящено множество работ. Было показано (Cousillas, Cole, Johnstone, 1988), что активация слухового нерва при акустической стимуляции снижалась при перфузии глутаматергических блокаторов в улитки морских свинок. При этом аппликация аспартата, аминокислоты возбуждения, сопровождалась повышением спонтанной и акустически стимулируемой скорости разрядов волокон УЯ. Эффект менялся на обратный при использовании антагонистов. Аналогичные результаты нейромодуляции были получены в НБ при аппликации антагонистов и агонистов, таких как глутамат, аспартат и N-метил-D-аспартат (Faingold et al., 1989).

Амплитуда позднего коркового потенциала (P₂) также увеличивалась при использовании налоксона - антагониста опиоидов у человека. Фентанил, являющийся агонистом опиоидов, понижал амплитуду пика Р₂ (Velasco et al., 1984).

Одной из функций оливокохлеарного пучка является улучшение слуха в шуме (Winslow, Sachs, 1987; Boero et al., 2018). Химическое взаимодействие оливокохлеарного пучка и ВК улитки могут медиировать эту функцию. Способность НВК к удлинению и сокращению, связываемая с ВОК, может быть объяснена нейромедиаторным контролем. Регуляция этой моторной активности может, в свою очередь, обеспечивать модуляцию входящих импульсов оливокохлеарным пучком посредством НВК.

В экспериментах на шиншиллах было отмечено значительное повышение ПД при инъекции агониста опиоидов пентазоцина (Sahley, Nodar, Musiek, 1997). Учитывая то, что опиоиды определяются в латеральной оливокохлеарной системе и отмеченный эффект выявлялся на околопороговых уровнях интенсивности, он однозначно может быть отнесен к оливокохлеарной системе. Использование фармакологических средств для улучшения слуха, безусловно, имеет перспективы, однако нуждается в уточнении как воздействия на функцию слуховой системы, так и механизмов нейромедиации.

Холинергические эфферентные нейроны медиальной оливокохлеарной системы, исходящие из ствола мозга, иннервируют внутреннее ухо млекопитающих. При этом высвобождается ацетилхолин, вызывающий подавление ВК за счет активации кальцийзависимых калиевых каналов. В улитке млекопитающих он подавляет электромотильность НВК, уменьшая усиление движений основной мембраны. Следовательно, нейроны медиальной оливокохлеарной системы, блокирующие НВК, понижают чувствительность и частотную селективность афферентных нейронов, запускаемых вибрациями ВВК. Холинергический синапс ВК включает ионотропный ацетилхолиновый рецептор, а также околомембранную постсинаптическую цистерну. Нейроны латеральной оливокохлеарной системы модулируют афферентные волокна 1-го типа синаптическими механизмами, все еще требующими уточнения (Fuchs, Laurer, 2019). Оливокохлеарные нейроны могут активироваться рефлекторной дугой, включающей слуховой нерв и проекции от УЯ. Они могут также модулироваться вышележащими слуховыми межнейронными связями. Оливокохлеарная система посредством воздействия на ВК улитки, афферентные нейроны и вышележащие центры предотвращает развитие нарушений слуха, связанных с возрастом и воздействием шума, при определенных условиях оптимизирует кодирование сигнала, модулирует избирательное внимание к сенсорной стимуляции и влияет на локализацию звука.

Несмотря на то что все еще остается много нерешенных вопросов о роли и месте эфферентной системы в слуховом восприятии, каждое новое открытие, новые факты способствуют углублению наших знаний о слуховой функции и нарушениях слуха.

Список литературы

Мембранные потенциалы

Мембранный потенциал покоя

Концентрация заряженных ионов внутри клетки отличается от их внеклеточной концентрации. Поддержание определенных концентраций внутри клетки является обязательным условием для функционирования ферментов и органелл. Внутри клетки в основном концентрируются ионы калия, а вне клетки - ионы натрия. Диффузия ионов всегда направлена от областей с высокими концентрациями в сторону областей с низкими концентрациями. Трансмембранные отличия в концентрации ионов регулируются молекулярным насосом, который направляет ионы калия в клетку, а ионы натрия - из клетки. Клеточная мембрана включает каналы, проницаемые для различных ионов. В нормальных нейронах калиевые каналы являются самыми проницаемыми из ионных каналов, и мембрана поляризуется при достижении потенциала равновесия, определяемого внутри- и внеклеточными концентрациями ионов. Потенциал покоя нормального нейрона придает внутриклеточной жидкости заряд –70 мВ относительно внеклеточной жидкости.

Потенциалы действия

Некоторые клетки, такие как мышечные клетки и нейроны, являются возбудимыми и могут значительно изменять свой мембранный потенциал (рис. 4.1). Нейрон представляет собой устройство коммуникации. Он состоит из трех основных частей: дендритов, получающих и интегрирующих информацию, аксона, передающего информацию, и тела клетки, которое осуществляет управление и питание. Аксон окружен специализированными глиальными (шванновскими) клетками. В тех случаях, когда аксон миелинизирован, глиальные клетки обворачивают аксон, формируя миелиновую оболочку, что обеспечивает более быструю передачу информации.

Некоторые участки мембраны нейрона имеют чувствительные к напряжению натриевые каналы. В миелинизированных нейронах эти области представлены аксональным бугорком и перехватами Ранвье. В том случае, если мембранный потенциал достигает порогового уровня (порядка –50 мВ), конформационные изменения в мембранных каналах приводят к их открытию. Это сопровождается входом в нейрон ионов натрия. Мембрана теряет калийзависимый потенциал покоя (деполяризуется) и становится на время управляемой натриевым потенциалом равновесия (+55 мВ). Однако, учитывая то, что изменения в каналах носят временный характер, мембранный потенциал никогда не достигает уровня натриевого потенциала равновесия, и мембрана быстро возвращается к исходному уровню (реполяризуется). Следует отметить, что реально мембрана становится более поляризованной (гиперполяризованной) и, следовательно, менее восприимчивой к возбуждению (рефрактерность). Отмеченная последовательность изменений напряжения и является ПД. Данное явление известно также как разряд нейронов. Клетка посредством натриевого насоса заполняется положительными ионами и триггерируется стимулом, генерируя ПД.

Поступление ионов натрия в нейрон вызывает преходящее снижение концентрации положительных ионов во внеклеточной жидкости. Положительные ионы из клетки диффундируют вдоль аксона и выходят через клеточную мембрану во внеклеточное пространство. Таким образом, создается электрическая цепь, включающая положительные ионы, входящие в клетку в точке деполяризации и выходящие во внеклеточную жидкость. Ток в цепи может вызывать дальнейшее снижение нормального трансмембранного потенциала мембраны аксона. При наличии в этой области вольтаж-чувствительных натриевых каналов и достижении пороговых уровней генерируется новый ПД. Это сопровождается тем, что ПД регенерирует сам себя и распространяется вдоль аксона к его терминалям.

Распространение ПД вдоль миелинизированного аксона отличается от проведения в немиелинизированном аксоне следующим образом: во-первых, большее сопротивление между внутриклеточной и внеклеточной жидкостями, обусловленное миелином, способствует прохождению внутриклеточного тока вдоль аксона до выхода из нейрона в точке, лишенной миелина, в области перехвата Ранвье; во-вторых, единственной возбудимой областью мембраны, содержащей чувствительные к напряжению натриевые каналы, является область перехвата Ранвье. Таким образом, ПД скачкообразно распространяется от одного перехвата Ранвье к другому, что происходит намного медленнее в немиелинизированных аксонах.

Синапсы

Нейроны связаны между собой синапсами. В терминалях аксона, где он вступает в контакт с дендритами или телом клетки следующего нейрона, имеется синаптическая щель, содержащая везикулы и синаптический нейротрансмиттер. Когда ПД достигает нервных окончаний, он высвобождает нейротрансмиттер, который, в свою очередь, изменяет проводимость ионных каналов в постсинаптической мембране второго нейрона. Это сопровождается изменением мембранного потенциала, что выражается в деполяризации, если синапс является синапсом возбуждения, и в гиперполяризации, если синапс является синапсом торможения. В том случае, если сумма всех изменений в потенциалах достаточна для достижения порогового уровня, генерируется ПД во втором нейроне.

Поля диполей

Поток ионов во внеклеточной жидкости создает поля, которые можно зарегистрировать на расстоянии. Поля, генерируемые различными источниками, достаточно сложны, поэтому для упрощения рассмотрим поле, генерируемое одним диполем. Когда поле диполя формируется в объемном проводнике, его распространение будет определяться размерами и формой объемного проводника, а также его сопротивлением. Четырехсферная модель головы рассматривает мозг сферической формы, окруженный тремя оболочками: спинномозговой жидкостью, черепом и кожным покровом (Berg, Scherg, 1994). И только незначительная часть токов, генерируемых внутримозговыми диполями, достигает поверхности черепа.

Поля вызванных потенциалов во внеклеточной жидкости

Составные потенциалы действия

При генерации ПД положительные ионы входят в нейрон, что связано с наличием отрицательного потенциала во внеклеточной жидкости. Токи распространяются в клетку в точке генерации ПД, а затем из клетки - вдоль аксона и вновь через внеклеточную жидкость назад к активной области.

Так как ПД проводится вдоль аксона, электрод, расположенный вблизи аксона, будет регистрировать последовательность изменений заряда от положительного к отрицательному и вновь к положительному (Schoonhoven, Stegeman, 1991).

У млекопитающих аксоны многих нейронов обычно направлены вместе в периферических нервах или центральных трактах. Составные ПД, зарегистрированные от нерва, представляют собой составную активность действующих аксонов. При этом величина ответа определяется степенью синхронизации волокон. Следует иметь в виду, что при отличиях в скоростях проведения в различных волокнах ПД в волокнах с медленными скоростями достигает точки регистрации позже, чем ПД в волокнах с высокими скоростями. Временнáя дисперсия увеличивается при увеличении дистанции распространения ПД, как следствие, уменьшается амплитуда ПД.

Концепцией синхронности можно также объяснить то, что постоянный стимул генерирует составной ПД в начале стимуляции, в то время как в дальнейшем ответы отсутствуют, несмотря на то что некоторые волокна продолжают отвечать на продолжающийся стимул. Все волокна реагируют разрядами на начало стимуляции, однако в дальнейшем скорости разрядов разных волокон отличаются и поля разряжающихся асинхронно нейронов подавляют друг друга.

В удалении от нерва амплитуда составного ПД резко уменьшается. Расстояние, на котором волокно деполяризуется при генерации ПД, соответствует нескольким сантиметрам и варьирует со скоростью проведения. Внеклеточные источники вокруг области аксона, деполяризуемой при генерации ПД, могут рассматриваться как квадриполи, состоящие из ведущих и конечных диполей с противоположной ориентацией. В результате этого на поверхности черепа регистрируется лишь незначительная часть ПД.

Однако имеются и определенные исключения из приведенного обобщения. Когда объемный проводник, по которому распространяется ПД, изменяет характеристики (форму, сопротивление) или когда ПД распространяется по искривленному пути, появляются стационарные поля диполя, которые можно зарегистрировать на расстоянии от места их генерации. Впервые этот феномен был описан Stegeman и соавт. (1987) в математических моделях составного ПД. Jewett и соавт. (1988, 1990) в последующем продемонстрировали отмеченные эффекты в физиологических регистрациях от нервов.

Прохождение составного ПД слухового нерва от внутреннего слухового прохода до спинномозговой жидкости мостомозжечкого угла отражает значительное снижение сопротивления объемного проводника. Возникший стационарный потенциал, вероятно, содействует формированию волны II зарегистрированного от поверхности черепа КСВП. Направление волокон УЯ и ядер верхней оливы при прохождении ими моста и далее кверху в виде БП содействует генерации волн IV и V КСВП. Все происходящие при этом процессы в комбинации формируют электрическое поле, которое регистрируется от поверхности черепа.

Иная ситуация, когда ПД генерирует диполь, а не квадриполь, наблюдается при достижении ПД терминалей аксона. Возникает внеклеточный диполь с отрицательным полюсом в области терминалей и положительным полюсом в проксимальных областях аксона.

Отмеченные дипольные поля ПД рассматриваются как "дальние поля", так как могут быть зарегистрированы на значительном расстоянии от источника генерации. Отличительной чертой дальнеполевых регистраций является то, что поле меняется очень медленно (Jewett, Williston, 1971). Исходя из этого позиция регистрирующего электрода не оказывает существенного влияния на регистрируемые потенциалы, в отличие от регистраций в ближнем поле (при расположении электрода вблизи от источника генерации). Дальнее поле может рассматриваться как поле диполя, регистрируемое на расстоянии. Эти диполи могут генерироваться постсинаптическими потенциалами или ПД, изменяющимися в объемном проводнике (Picton, 2011).

Постсинаптические потенциалы

Изменения в ионной проводимости постсинаптической мембраны изменяют поляризацию мембраны нейрона. Постсинаптические потенциалы длятся от нескольких до многих миллисекунд (больше, чем ПД). Большинство нейронов ЦНС имеют выраженную сеть дендритов, получающих вход от многих синапсов. Постсинаптические потенциалы распространяются по дендритам до достижения тела нейрона и области аксона, где чувствительные к напряжению натриевые каналы могут генерировать ПД.

Таким образом, постсинаптические потенциалы генерируются в клеточных дендритах в точках контакта синапса с клеткой. При возникновении потенциала действия происходит деполяризация клетки, высвобождение трансмиттера в синаптическую щель. Часть трансмиттера диффундирует в постсинаптическую мембрану, открывая определенные мембранные каналы, что позволяет ионам проходить через мембрану и вызывать изменения во внутриклеточном напряжении. Эти изменения и являются постсинаптическим потенциалом. При достаточной величине этих изменений клетка продуцирует потенциалы действия, которые распространяются достаточно быстро на большие расстояния без ослабления и передают информацию от одной нервной структуры к другой.

При возбуждении синапса апикального дендрита мембрана деполяризуется. Ток проходит в дендрит, далее - вдоль оси дендрита и назад во внеклеточную жидкость. Из-за геометрии дендрита, диаметр которого увеличивается при приближении к телу клетки, больше внеклеточных токов будет направлено к телу клетки, а не к кончику дендрита. Рассматривая распространение тока к телу клетки, следует учитывать, что проксимальная часть дендрита больше и на расстоянии от нейрона ее поле будет доминировать. Таким образом, синапс, находящийся в состоянии возбуждения, будет создавать внеклеточный диполь с отрицательным зарядом в области дендрита и положительный - в области тела клетки.

Потенциалы, которые мы регистрируем, не происходят из полей, генерируемых синаптической активностью отдельных нейронов, а являются результатом полей, генерируемых сотнями тысяч нейронов. Ранее мы рассмотрели роль синхронности в определении амплитуды ПД. Аналогичные эффекты имеют значение и для синапсов. Чем больше синхронизация активности синапсов определенных областей мозга, тем больше электрические поля, генерируемые во внеклеточной жидкости.

Следующим фактором, который должен рассматриваться при активации нейронов, является их геометрическая организация, предусматривающая организацию дендритов и нейронов в активированной области.

Изначально классификации основывались на значениях пиковых ЛП, в соответствии с чем СВП подразделялись на КСВП, ССВП и ДСВП (Davis, 1976). Пики КСВП обозначаются римскими цифрами (I, II, III, IV, V, VI, VII), ССВП - P₀, N₀, P_a, N_b, P_b, а пики ДСВП - P₁, N₁, P₂, N₂. Считается, что пик P₀ относится к поздним компонентам КСВП.

КСВП имеют ЛП, не превышающий 10 мс. Наименьший ЛП имеют потенциалы улитки (МП и СП), генерируемые ВК. МП в основном генерируется НВК, в то время как в генерации СП принимают участие как НВК, так и ВВК. ПД и КСВП генерируются структурами слухового проводящего пути от периферических отделов до среднего мозга. КСВП практически не подвержены воздействию сна и седации. При этом более четкие регистрации получаются во время сна, когда резко уменьшена амплитуда потенциалов мышечного происхождения. КСВП часто используются для определения эквивалентов порогов слышимости (Don, Eggermont, Brackmann, 1976; Johnson, Brown, 2005; Wang et al., 2021), а также для дифференциальной диагностики вестибулярной шванномы (Selters, Brackmann, 1977; Eggermont, Don, Brackmann, 1980; Bush, Jones, Shinn, 2008; Salem et al., 2019) и болезни Меньера (Eggermont et al., 1974; Eggermont, 1979, 2017; Don, Kwong, Tanaka, 2005).

ССВП имеют ЛП от 10 до 50 мс. Они начинаются с медленных волн, возникающих после КСВП, и продолжаются до ранних ответов слуховой коры. Воздействию сна и седации подвержены компоненты с наибольшими ЛП. Пик P_b ССВП, имеющий наибольший ЛП, накладывается на наиболее ранний компонент ДСВП - P₁, несмотря на то что природа происхождения этих пиков отличается (Eggermont, Ponton, 2002).

ЛП ДСВП начинаются от 50 мс. ДСВП подразделяются на подклассы в зависимости от места генерации в ответ на звуковую стимуляцию или на события (задачи), связанные со стимулом. Так, хорошо изученный пик N ₁ ДСВП может генерироваться шестью источниками как височной, так и лобной коры (Näätänen, Picton, 1987; Picton et al., 1999; Picton, 2011). Эти ответы полностью подавляются во время сна или при седации, в то время как высокоамплитудный компонент с бóльшим ЛП, называемый К-комплексом, появляется во время сна (Basten, Campbell, 1992). Временнáя граница между ССВП и ДСВП, равная приблизительно 50 мс, служит также для разделения компонентов, подверженных влиянию внимания (эндогенные компоненты с ЛП более 50 мс), и компонентов, не зависящих от внимания (экзогенные компоненты с ЛП менее 50 мс). В то же время следует отметить, что имеются многочисленные данные, свидетельствующие о влиянии изменений в активности коры, например в процессе обучения, на подкорковые структуры, в том числе на наиболее периферический отдел слуховой системы (в частности, на МП, генерируемый НВК) (Suga et al., 2002).

Отдельно выделяется класс потенциалов, который может быть зарегистрирован только в ответ на неожиданный звук, например редкий тон частотой 1100 Гц (10–15%) в серии тонов частотой 1000 Гц (85–90%). При пассивном слушании разница между ответами на стандартный и неожидаемый (девиантный) звук представляет собой ОПР (mismatch negativity) (Mantysalo, Näätänen, 1987; Fitzgerald, Todd, 2020). Данный класс потенциалов отражает события (информацию) в мозге, которые способствуют определению различий в двух звуках или их дискриминации. Если в процессе презентации звуков испытуемого просят нажимать на кнопку или подсчитывать девиантные тоны, регистрируется дополнительный положительный пик с ЛП 300 мс (P₃₀₀ или P₃) (Harrison, Buchwald, Kaga, 1986). Позже может также регистрироваться отрицательный пик с ЛП 400 мс (N₄₀₀), если в конце предложения имеется семантически неправильное слово.

Изучение слуховой системы на основании регистрации СВП предполагает изучение эффектов звуковой стимуляции на нервную активность структур слухового проводящего пути. Эти эффекты представлены событиями от начальных изменений мембранного потенциала ВК до определения семантического потенциала рассогласования в серии слов (N₄₀₀). Весьма заманчивым является желание рассматривать определенные пики СВП как результат активности отдельных генераторов. Однако, как было отмечено выше, при поверхностном дальнеполевом отведении мы регистрируем исключительно суммарный ответ множества генераторов. При этом одна структура может быть ответственна за несколько компонентов СВП, а отдельный компонент может являться результатом активности нескольких структур. Более точная информация об источниках генерации пиков СВП может быть получена при использовании электродов, хронически имплантированных в слуховую кору (Liegeois-Chauvel, de Graaf, Laguitton, 1994; Godey et al., 2001).

Следует отметить, что имеется серия четких пиков, отражающих нервную активность индивидуальных анатомических станций вдоль слухового проводящего пути. Можно было бы предположить, что все пики СВП одинаково распределены во времени, однако на самом деле имеет место прогрессивное увеличение интервалов между положительными пиками и отрицательными коленами ответа, что не отражает соответствующее увеличение расстояния (и задержки проведения) между источниками генерации.

Для некоторых компонентов ответа известны нервные структуры, которые их генерируют, однако во многих случаях за генерацию компонентов СВП ответственно несколько структур. Кроме того, известно, что определенные структуры (например, слуховая кора в области извилины Гешле) содействуют генерации нескольких компонентов СВП. Можно также предположить, какую информацию, кроме ответа на звуковую стимуляцию, могут отражать определенные компоненты СВП.

В основу классификации СВП может быть положен и тип электрической активности, генерируемой нервными элементами. Как было отмечено в подразделе 4.1.3, нервные клетки продуцируют медленные локализованные изменения напряжения в мембране (постсинаптические потенциалы) и быстрые изменения напряжения (потенциалы действия или спайки), которые распространяются вдоль аксонов (нервных волокон) (рис. 4.2). Электрическая активность в отдельном нейроне, вызванная звуком, отражает изменения как в величине мембранного потенциала (разница в потенциалах внутри и снаружи клетки), так и в скорости разрядов потенциалов действия (количество разрядов в секунду). При звуковой стимуляции происходят деполяризация ВК улитки и соответствующее изменение мембранного потенциала нервных волокон (постсинаптический потенциал возбуждения), а также скорости разрядов потенциалов действия, которые пропорциональны амплитуде постсинаптического потенциала возбуждения. Изменения в мембранном потенциале сопровождаются возникновением небольшой разности потенциалов внутри и снаружи клетки, что сопровождается прохождением тока через мембрану. Указанные изменения могут быть зарегистрированы при помощи микроэлектродов, расположенных вблизи клетки или внутри нее. Данный ток, в свою очередь, продуцирует магнитное поле. Отмеченные изменения в токе и магнитном поле слишком незначительны и могут быть зарегистрированы от поверхности черепа при помощи электродов или магнитных сенсоров при условии возникновения в большом количестве клеток одновременно. Подобная синхронная активность множества нейронов называется составной активностью.

При одновременной активации большого количества нейронов изменения в мембранных потенциалах и скорости разрядов потенциалов действия происходят синхронно во всех нейронах. Соответственно, токи суммируются по фазе и увеличиваются настолько, что могут быть определены на поверхности черепа. Однако одной синхронности для определения составной активности на поверхности черепа недостаточно. Ионы, распространяющиеся в определенном направлении, снижают градиент напряжения. Токи даже от одного и того же иона, распространяющиеся в противоположных направлениях в пространстве, подавляют друг друга. Таким образом, для того чтобы общие изменения в напряжении могли быть зарегистрированы на расстоянии как дальнеполевые потенциалы, токи большинства нейронов должны распространяться в одном и том же направлении в пространстве. Данное условие ограничивает количество структур в мозге, от которых СВП могут быть зарегистрированы от поверхности черепа. Только структуры, имеющие пространственную ориентацию нейронов с аналогичной ориентацией их частей, продуцирующих токи (открытые поля), могут генерировать дальнеполевые потенциалы (Eggermont, 2007).

Потенциалы действия, как было отмечено выше, генерируются в аксонах. Если все аксоны группы клеток ориентированы параллельно, то они формируют нерв. Пространственно ориентированные аксоны могут продуцировать дальнеполевые потенциалы. Слуховой нерв состоит приблизительно из 30 тыс. параллельно идущих нервных волокон. При звуковой стимуляции генерируется составной потенциал действия, который может быть зарегистрирован от поверхности черепа. При этом чем ближе электрод расположен к нерву, тем больше амплитуда регистрируемого потенциала (Eggermont, Odenthal, 1974). Так, при отведении от промонториальной стенки амплитуда составного ПД, вызванного стимуляцией тональными посылками интенсивностью 80 дБ ПС, соответствует 10–30 мкВ, при отведении от барабанной перепонки - 1–3 мкВ, от стенки наружного слухового прохода - 1 мкВ, а от мочки ушной раковины или сосцевидного отростка (как и при регистрации КСВП) - 0,1–0,3 мкВ (Eggermont et al., 1974).

В слуховой части таламуса дендриты ориентированы беспорядочно, что препятствует генерации высокоамплитудных дальнеполевых потенциалов. Вследствие этого зарегистрировать от поверхности черепа активность групп таламических клеток не представляется возможным. В то же время в слуховой коре доминируют пирамидальные клетки, которые имеют большое тело, от которого отходит большой апикальный дендрит, ориентированный перпендикулярно к поверхности коры. Апикальные дендриты всех пирамидальных клеток ориентированы параллельно, что и обеспечивает необходимую пространственную ориентацию.

Диполь представляет конфигурацию с положительным и отрицательным потенциалами, разделенными в пространстве. Нейроны пирамидальных клеток слуховой коры, как было отмечено выше, имеют большие верхушечные дендриты, которые ориентированы перпендикулярно к поверхности коры и в большинстве своем направлены параллельно друг другу. Удлиненные дендриты формируют анатомический субстрат диполя пирамидальных клеток с отрицательной полярностью у поверхности коры и положительной полярностью у тела клетки. Пространственная ориентация организации положительных и отрицательных потенциалов в отдельных пирамидальных клетках обеспечивает возможность регистрировать составной постсинаптический потенциал в дальнем поле. Примером подобного постсинаптического потенциала является компонент N₁ ДСВП. Для идеальной сферической формы коры, имеющей гладкую поверхность, все диполи будут ориентированы перпендикулярно к поверхности коры (радиальное направление). Кора человека имеет множество извилин и борозд, что сопровождается тангенциальной ориентацией диполей (параллельно скальпу). Важной структурной частью слуховой коры является извилина Гешля, которая ориентирована таким образом, что ее пирамидальные клетки продуцируют большие тангенциально направленные диполи. В то же время нейроны с обеих сторон извилины или по ее краям имеют дендриты, ориентированные под углом друг к другу. И если обе стороны активируются одновременно, то токи будут направлены в противоположных направлениях, что будет сопровождаться уменьшением или подавлением результирующего тока. Аналогичная картина имеет место и в извилине Гешля, что объясняет низкую амплитуду ССВП, зарегистрированных от поверхности черепа (Liegeois-Chauvel et al., 1994).

Подводя итог, можно сказать, что первый класс СВП основывается на потенциалах действия слухового нерва и нервных трактов ствола мозга. Он отражает быстрые изменения в мембранном потенциале аксонов, которые продолжаются обычно 1 мс и распространяются далее по аксону со скоростью порядка 20 м/с. Второй класс СВП основан на постсинаптических потенциалах, представляющих медленные монофазные изменения, которые длятся 10–15 мс и отражают как деполяризацию (постсинаптический потенциал возбуждения, потенциал внутри клетки становится менее отрицательным по сравнению с состоянием покоя), так и гиперполяризацию (потенциал внутри клетки становится более отрицательным по сравнению с состоянием покоя). Эти изменения сопровождаются распространением тока через мембрану. Деполяризация нейрона сопровождается вхождением ионов Na⁺ в дендрит через специализированные ионные каналы в постсинаптической мембране. В результате вхождения тока в клетку другой конец дендрита приобретает больший по величине отрицательный заряд. Итогом этих процессов является формирование диполя. Если все клетки проявляют одинаковые характеристики активации вдоль пространственно ориентированных дендритов, общий эффект может быть описан как исходящий от эквивалентного диполя (Eggermont, 2007).

Как было отмечено выше, вызванные потенциалы являются результатом суммирования ответов большого количества отдельных нейронов, таких как постсинаптические потенциалы или потенциалы действия. Для того чтобы суммарная активность достигла определенной величины, чтобы быть зарегистрированной от поверхности черепа, необходимо выполнить ряд условий. Мы говорили, что активация должна быть синхронной, а структуры, генерирующие активность, - ориентированы параллельно. Оба эти критерия необходимы, но недостаточны. Для понимания дополнительных условий рассмотрим некоторые аспекты объемного проведения. Объемное проведение описывает эффект пассивного распространения электрической активности от нейронов к регистрирующим электродам как функцию пространственных конфигураций нейронов и регистрирующих электродов.

Поле диполя, связанное с постсинаптическим потенциалом, является статическим, оно не меняет положения в пространстве, так как связано с активированным синапсом. В то же время электрическое поле, возникающее при генерации потенциалов действия, распространяется с большой скоростью вдоль аксонов. Учитывая, что скорость распространения потенциалов действия в нервном волокне составляет 100 м/с, а это ничтожно мало по сравнению со скоростью распространения электромагнитных волн (300 млн м/с), электромагнитное поле потенциала действия обычно рассматривается как квазистатическое, так как источник практически не изменяет положения за время, необходимое для достижения электрической активностью поверхности черепа. Однако такое распространение потенциалов действия устанавливает ограничения на время и место формирования эффективного статического диполя.

Нервная активность волокон слухового нерва и нервного тракта ствола мозга способствуют росту небольших дальнеполевых потенциалов, что позволяет их регистрировать от поверхности черепа. Дальнеполевые потенциалы представлены стационарными пиками, отражающими распространение потенциалов действия в параллельно направленных волокнах слухового нерва и нервных трактах ствола мозга. Ориентация тел клеток и дендритов этих волокон не способствует суммированию активности диполей, что препятствует генерации составного постсинаптического потенциала, который мог бы быть зарегистрирован от поверхности черепа. Определенные клетки нейронов в слуховой системе, такие как нейроны медиальной верхней оливы и НБ, могут способствовать созданию поля диполя, достаточного для генерации соматического потенциала, однако количество этих клеток ограничено. Исходящий из таламуса нервный пучок разделяется крайне быстро, что препятствует генерации составных потенциалов действия, которые могли бы быть зарегистрированы. Исходя из этого исключается и возможность регистрации активности таламуса в дальнем поле.

Отведенная от поверхности черепа нервная активность, исходящая от слухового нерва и ствола мозга, получила название "СВП ствола мозга" или "коротколатентный слуховой вызванный потенциал" (КСВП). Ствол мозга содержит большое количество нервных трактов и слуховых ядер, что позволяет рассматривать их как источники генерации СВП ствола мозга (Palmer, 2007). Классический КСВП состоит из последовательности семи положительных волн (вертекс-положительных), сопровождающихся отрицательными пиками. Как было отмечено в подразделе 4.1.2, они обозначаются римскими цифрами. Волны I и II, равно как пики N₁ и N₂ ПД, генерируются дистальной и проксимальной частью слухового нерва соответственно. Пики, начиная с III и до V, генерируются последовательно в стволе мозга, хотя могут и отражать параллельную активацию правой и левой стороны (пики IV и V). Достаточно сложно пытаться привязать компоненты КСВП к специфическим генераторам в стволе мозга. Более 30 лет назад считалось, что каждая волна генерируется различными структурами ствола мозга. Так как волны отделены одна от другой интервалами 0,8 мс, что приблизительно соответствует одной синаптической задержке, предполагалось, что волна II генерируется УЯ, волна III - ВОК, волна IV - БП, волна V - НБ, волна VI - таламокортикальными проекциями, а волна VII - первичной слуховой корой (Stockard, Stockard, Sharbrough, 1979). Новые данные, полученные в 1980-х гг. при определении корреляции между поверхностно отведенной активностью и внутриоперационными регистрациями от нервных структур (Møller, Janetta, Sekhar, 1988), а также при модельных экспериментах (Stegeman, Van Oosterom, Colon, 1987) и дополненные в последующих исследованиях (Wada, 2021a, b), существенно изменили наши представления о природе генерации волн КСВП.

Сегодня мы знаем, что дальнеполевые потенциалы, которые могут быть зарегистрированы от поверхности черепа, происходят от стационарных пиков напряжения, возникающих, только когда активность потенциала действия:

Большинство подкорковых клеток имеет сферические дендритные поля, в которых дендриты одинаково расположены во всех направлениях, что способствует продуцированию закрытого поля со сферическим распределением вокруг тела клетки, обеспечивающим его защиту. Другая конфигурация, обеспечивающая рост закрытого поля, - это одинаковая ориентация дендритов в клетке, в то время как ориентация дендритов в разных клетках носит случайный характер. Таким образом, дипольная активность, исходящая от разных клеток, подавляется. Широкая отрицательная составляющая КСВП представляет потенциал, подобный постсинаптическому потенциалу, и, вероятнее всего, исходит от медиальной верхней оливы и НБ (Moore, 1987a, b; Land, Burgard, Kral, 2016). Обычно КСВП регистрируются при фильтрации медленной активности (ниже 100 Гц). Отфильтрованная активность представляет постсинаптический потенциал (плюс мышечная активность), поэтому в клинических регистрациях, как правило, отсутствует отрицательная составляющая.

Синхронная активность и пространственное распределение определяют амплитуду различных компонентов СВП: чем больше волокон активируется одновременно, тем выше амплитуда. Большая интенсивность стимула обычно активирует больше волокон, что сопровождается генерацией СВП с большей амплитудой. При регистрации КСВП на широкополосные стимулы (щелчки) улитка представляет определенную проблему, так как процесс занимает порядка 4–5 мс, которые необходимы для прохождения от основания улитки до верхушки (Don, Eggermont, 1978). При этом улитка активирует нейроны в слуховом нерве последовательно: от нейронов с высокими характеристическими частотами к нейронам с низкими характеристическими частотами. Нейроны с высокими характеристическими частотами хорошо синхронизированы, в то время как нейроны с низкими характеристическими частотами имеют низкую синхронизацию, что сопровождается взаимным подавлением их входов. При этом низкочастотная часть улитки активируется щелчком приблизительно в то же время, когда генерируется волна V в БП за счет распространения высокочастотной активности от основания улитки. Таким образом, теоретически может иметь место смешение низкочастотной волны I и высокочастотной волны V с практически аналогичными ЛП, что затрудняет интерпретацию потенциалов.

Другим фактором является изменение сопротивления окружающих тканей: наибольшие амплитуды ответа определяются при наибольших и наиболее быстрых изменениях в сопротивлении. Это прежде всего касается волн I и II, так как pars petrosa височной кости является плохим проводником, а внутричерепная жидкость и эндолимфа имеют низкое сопротивление. Как было отмечено выше, изгиб нерва также играет определенную роль: наибольшие дальнеполевые потенциалы определяются, когда нерв совершает резкое изменение в траектории. Тем не менее и меньший угол изгиба также не препятствует возникновению дальнеполевых потенциалов достаточной величины. Пространственное распределение само по себе не оказывает особого влияния, за исключением разделения слухового нерва на уровне УЯ, однако при наличии больших различий в распределении волокон могут генерироваться высокоамплитудные дальнеполевые потенциалы (Stegeman, Van Oosterom, Colon, 1987; Picton, 2011).

ЛП волн КСВП в большей степени определяются синаптической задержкой (порядка 0,8–1,0 мс) и скоростью проведения потенциалов действия вдоль нервных волокон, а в меньшей степени - синхронностью разрядов. Прохождение по отрезку нерва 0,5 см со скоростью 20 м/с занимает 0,5 мс.

Слуховая кора представляет собой иерархическую структуру. У человека выделяют первичную и вторичную слуховую кору, которая характеризуется тонотопической организацией (тонотопическими картами), что выражается в систематическом картировании характеристических частот (частота, на которой нейрон имеет наименьший порог) вдоль кортикальной поверхности. Центральная часть характеризуется короткими ЛП (порядка 15–20 мс), сопоставимыми с ЛП ранних волн ССВП. Множественные, однако в большинстве своем ингибиторные, звездчатые клетки имеют многополярную ориентацию дендритов и продуцируют закрытые поля. Доминирующие вызванные потенциалы, в основе которых лежат постсинаптические потенциалы, представляют собой корковые потенциалы, продуцируемые пирамидальными клетками.

Центральные отделы слуховой коры получают вход от специфических слуховых зон таламуса. Этот вход возбуждения доходит до дендритов, когда аксоны таламических клеток проходят через слой III или IV. Если деполяризация проявляется в этой области, то отрицательный потенциал вне дендрита возникает в области, слишком удаленной от поверхности черепа, чтобы быть зарегистрированным. Однако ток в дендрите по направлению к поверхности коры создает в клетке отрицательный потенциал у поверхности, что вне дендрита сопровождается возникновением положительного заряда, который может быть отведен от поверхности черепа (P₁).

Если деполяризация происходит у поверхности коры (например, в слое II), вне дендрита создается отрицательный потенциал, который регистрируется от поверхности черепа как потенциал N₁. Как следствие деполяризации в верхней части дендрита ближе к телу клетки будет иметь место относительная гиперполяризация (слои III, IV, V или VI). Однако, учитывая, что эти изменения происходят в достаточном удалении от поверхности черепа и, кроме того, компенсируются более выраженными эффектами у поверхности черепа, они не могут быть зарегистрированы. Таким образом, основываясь на полярности СВП, отведенных от поверхности черепа и отражающих составные постсинаптические потенциалы, с достаточной долей вероятности можно предположить, на какой глубине в коре имела место активация. Если вход в дендрит является ингибиторным, происходит ток отрицательных ионов в клетку, а вне клетки создается положительный потенциал. Локализация ингибиторного синапса называется активным источником. Если положительный ток в обратном направлении возникает в ответ на вход возбуждения в другом месте, эта локализация называется пассивным источником.

Амплитуда

Электрическое поле диполя уменьшается пропорционально обратному корню расстояния (в гомогенной среде), а зарегистрированный потенциал уменьшается обратно пропорционально расстоянию. Если все диполи пространственно ориентированы, то они формируют слой диполей. Их поле уменьшается медленнее на маленьких расстояниях, чем поле отдельного диполя, а зарегистрированный вольтаж не зависит от расстояния. На больших расстояниях, сравнимых с размерами дипольного слоя, который обычно имеет толщину 1 мм и соответствует одной трети толщины коры у человека, слой функционирует как один диполь. Поверхность черепа относительно удалена от диполя по сравнению с его размером, поэтому дипольный слой функционирует как отдельный эквивалентный диполь. Однако негомогенность, обусловленная различным электрическим сопротивлением и толщиной слоя спинномозговой жидкости, черепа и его поверхности, приводит к значительному уменьшению амплитуды - в 4 раза по сравнению с амплитудой, определяемой при регистрации от поверхности гомогенной сферы. Это происходит из-за того, что напряжение распространяется по большей поверхности (Nunez, 1981; Nunes, Srinivasan, 2006; Huang et al., 2017). Указанная негомогенность является причиной того, что активность, зарегистрированная от соседних электродов, расположенных на поверхности черепа, практически одинаковая. Исключением является ситуация, когда электроды расположены в точках, в которых изменения в ориентации диполей происходят быстро, в частности по обе стороны борозды. В этом случае соседние электроды могут регистрировать СВП противоположной полярности, что и наблюдается в области супрасильвиевой борозды, как это впервые было продемонстрировано Vaughan и Ritter (1970) (рис. 4.4).

Итак, можно заключить, что кора намного эффективнее в генерации относительно высокоамплитудных поверхностных потенциалов, чем более глубинные структуры, в частности таламус, во-первых, потому что кора расположена ближе к поверхности черепа, во-вторых, кора представляет бóльшую по размерам структуру, и, в-третьих, диполи в коре лучше ориентированы.

Амплитуда СВП подвержена также влиянию суммарного входа от множественных источников, в том числе имеющих противоположную полярность. При этом может иметь место частичное подавление, например в комплексе P₁–N₁–P₂, что особенно четко проявляется при матурационных изменениях морфологии поздних компонентов СВП (см. рис. 4.4).

Латентный период корковых потенциалов

На величину ЛП корковых СВП оказывают влияние различные механизмы. Прежде всего это улитковая задержка, которая по величине соответствует приблизительно двум периодам тона, что приобретает особое значение для низкочастотных компонентов. Задержка составляет всего лишь 0,5 мс для частоты 4 кГц, однако достигает 4 мс для частоты 500 Гц (de Boer, 1980). Вторым фактором является время, необходимое для прохождения нервного импульса от улитки до коры. Оно включает синаптические задержки (порядка шести синапсов с задержкой 1–2 мс в каждом) и задержки нервного проведения. Все вместе составляет минимум 17 мс для компонента N_a среднелатентного СВП, который рассматривается как начало корковой активности (Eggermont, Ponton, 2002). Далее ЛП ССВП увеличивается шагом 10–15 мс, что не может быть отнесено к синаптической задержке (1–2 мс) или времени нервного проведения. Эти изменения в ЛП могут быть объяснены, если рассматривать время возникновения постсинаптических потенциалов (порядка 4 мс) и медленное нервное проведение внутри коры (1 м/с). Однако после волн P_b и P₁, которые частично накладываются друг на друга, различия в ЛП последующих пиков настолько велики (минимум 50 мс), что не могут быть просто связаны с большими задержками в проведении и одной или несколькими синаптическими задержками. Объяснение может быть дано с учетом образования петлеобразной нервной активности вокруг реверберантных цепей в коре и таламусе и синхронизации через каждые 50–100 мс. Для понимания причины этой синхронизации необходимо обратиться к старой идее о генерации вызванных потенциалов за счет синхронизации непрерывной ритмической активности в мозге.

Являются ли корковые потенциалы результатом непосредственной фазовой реорганизации ЭЭГ-активности? ЭЭГ-активность часто характеризуется ритмами, отражающими состояние пробуждения, бодрствования или различные стадии сна. Еще с момента первых ЭЭГ-регистраций (Berger, 1929) было известно, что доминирующей характеристикой ЭЭГ является ее периодичность при определенных состояниях, таких как закрытые глаза (синхронизированная ЭЭГ), или десинхронизация ЭЭГ при открытых глазах и повышенном внимании. Постоянным ритмом, доминирующим в затылочных областях коры при закрытых глазах, является α-ритм, который имеет частотный диапазон 8–14 Гц. К более быстрым относятся β- и γ-ритмы, имеющие, соответственно, частотные диапазоны 15–30 и 30–60 Гц. Низкочастотные ритмы представлены δ- и θ-ритмами с частотами 2–4 и 4–8 Гц соответственно.

Вызванные потенциалы являются результатом усреднения и не могут рассматриваться как эквивалент вызванных потенциалов от отдельной клетки. Теоретически можно рассматривать два противоположных подхода, при которых регистрируются СВП. Первый, маловероятный, подход предполагает, что СВП являются результатом синхронной активности популяции нейронов, в которой каждый нейрон продуцирует одинаковую многокомпонентную форму волны. Во втором случае предполагается, что за каждый регистрируемый компонент СВП (например, P₁, N₁, P₂) отвечает определенная популяция нейронов, а СВП представляет собой суммарную активность (рис. 4.5).

Как было отмечено выше, положительные компоненты в основном генерируются за счет активации клеток в III и IV слоях, а отрицательные компоненты - клетками, активируемыми в синапсах более поверхностных слоев (слой II). Однако это не исключает возможности того, что последовательные активации в глубоких (P₁) и поверхностных (N₁) слоях происходят в одних и тех же клетках. Кортикальные пирамидальные клетки имеют порядка 5000–10 000 синаптических входов, распределенных вдоль их апикальных дендритов, имеющих длину до 1 мм, что обусловливает разницу во времени между положительными и отрицательными компонентами 50–100 мс (разница между активацией глубоких и поверхностных клеток). Таким образом, теоретически можно допустить, что одна и та же популяция клеток может отвечать за генерацию всех ССВП и поздних компонентов СВП. Однако известно, что компоненты с различными ЛП получают наибольшее содействие от различных частей слуховой коры.

В соответствии с идеей Sayers и Beagley (1974) СВП могут быть результатом синхронизации генераторов ритмов ЭЭГ. Каждый генератор включает определенные группы нейронов, или одни и те же группы нейронов участвуют в различных взаимодействиях возбуждения и торможения с различными таламическими ядрами (Steriade, Timofeev, 2003). При закрытых глазах отмечается высокосинхронизированный α-ритм на ЭЭГ, в то время как в состоянии пробуждения и внимания регистрируется более высокочастотный, но меньший по амплитуде γ-ритм. В нормальном активном состоянии ритмы ЭЭГ нечетко определяются, закрывание одного глаза потенциально запускает процесс синхронизации осцилляторных выходов от групп клеток, что реализуется в регистрируемых ритмах ЭЭГ. Как и для СВП, синхронизация является мощным инструментом для выделения сигнала из шума.

Sayers и Beagley (1974) предполагали, что стимуляция щелчками либо тональными импульсами может в большей или меньшей степени приводить к синхронизации случайной ритмической активности групп нейронов, которая может быть зарегистрирована от поверхности черепа. Пики 8-герцевого ритма отстоят на 125 мс, что выражается в ЛП комплекса P₁–N₁–P₂, пики которого отстоят на 50–60 мс друг от друга (полпериода 8–10-герцевого ритма). Для представления длиннолатентных компонентов необходимо включение осцилляций в диапазоне 2–5 Гц (δ- и θ-полосы). Следуя отмеченной логике, можно предположить, что конфигурация ССВП определяется синхронизацией 40-герцевого ритма либо стимуляция частотой 40 Гц синхронизирует ССВП в стационарный ответ (Galambos, Makeig, Talamachoff, 1981; Tan et al., 2016).

На рис. 4.6 представлена конфигурация потенциального СВП (пунктирная линия), полученного в результате синхронизации ритмов мозга (Eggermont, 2007). Автор использовал в качестве стимула щелчок и, предполагая, что результатом будет кратковременная активация различных таламокортикальных цепей, пропускал его через фильтр полосой 30–50 Гц, имитируя γ-ритм. Далее выходной сигнал усиливался и пропускался через фильтр полосой 8–14 Гц (отражение α-ритма). В завершение полученный на выходе сигнал также усиливался и пропускался через фильтр полосой 2–5 Гц (δ- и нижний θ-ритм). После соответствующего усиления, которое в каждом случае было отличным, все три выхода суммировались, в результате был получен ответ, представленный на рис. 4.6 пунктирной линией.

Определяется кривая, характерная для ССВП с пиками P₀, N_a, P_b, сливающаяся с классическим компонентом P₁, за которым следуют компоненты N₁–P₂–N₂__.

Не столь важно при описанном моделировании, как возникают ритмы или имеют ли компоненты СВП различные нервные источники. Главное, что представляет интерес: ритмы происходят от различных источников, представленных группами клеток в коре.

Почему ССВП или поздние СВП не возникают через сотни секунд после синхронизации ритмов ЭЭГ? Что вызывает быструю десинхронизацию? Щелчок или короткие тональные посылки могут синхронизовать нервную активность, однако этот эффект проявляется лишь в начале стимуляции. Содействие каждой небольшой популяции нейронов может проявляться синхронизированной активностью после задержки, равной одному периоду частоты осцилляций нейронов. Синхронизированная активность, достигшая насыщения, будет наблюдаться в течение нескольких периодов. Однако внешняя синхронизирующая сила будет конкурировать с внутренними десинхронизирующими силами. Таким образом, через один–два периода осцилляций группы нейронов медленно десинхронизируются за счет осцилляций, происходящих вне фазы. Если предположить, что количество групп клеток, вышедших из состояния синхронизации, пропорционально количеству клеточных групп, содействующих синхронизированным осцилляциям в любой момент, то количество групп, содействующих синхронизации, экспоненциально снизится. Таким образом, огибающая синхронизированной активности после достижения ею пика также будет экспоненциально снижаться и терять эффективность.

Исходя из изложенного, можно объяснить и различия в амплитудах между ССВП и поздними компонентами СВП, если предположить, что γ-осцилляции имеют ограниченную пространственную локализацию в коре, что выражается в ограниченном количестве нейронов, в то время как ритм с полосой 8–14 Гц широко распространяется и может покрывать всю слуховую кору, вовлекая все больше и больше нейронов (Friston, 1997; Engel, Singer, 2001). Так как амплитуда СВП пропорциональна количеству синхронизированных и пространственно ориентированных пирамидальных клеток, компоненты ССВП (синхронизированный γ-ритм) будут намного меньше, чем длиннолатентные компоненты СВП.

Можно мониторировать ритмы мозга и в течение более длительного времени, чем момент возникновения СВП. Хорошо известен феномен, когда серия щелчков с межстимульным интервалом 25 мс (40 Гц) вызывает практически синусоидальный ответ, так называемый стационарный (Galambos, Makeig, Talamachoff, 1981). Этот ответ представляет собой результат наложения компонентов среднелатентного СВП, которые усиливают друг друга. Как мы видим, аналогично приемлемой альтернативой является то, что γ-осцилляции в ЭЭГ подвергаются влиянию повторяющейся стимуляции.

Что определяет периодичность различных ритмов мозга? Прежде всего длина нейронных петель связи. Нейроны в коре, запускаемые входом от таламуса, имеют тенденцию вновь проецироваться на таламус, активно воздействуя на него. Это обратное воздействие осуществляется не сразу, так как после активации пирамидальных клеток в слоях III и IV нейроны начинают активировать более поверхностные слои (слой II). От активированных нейронов II слоя возбуждение распространяется как к другим областям коры, так и в обратном направлении, к слою IV той же области, откуда выходы направляются к различным частям таламуса, включая ядра ретикулярной формации. Передача активности от одного нейрона к другому требует времени, которое определяется синаптической задержкой и временем формирования постсинаптических потенциалов и составляет порядка 5 мс. Дополнительно время аксонального проведения в коре составляет 4 мс. Таким образом, для получения задержки, необходимой для ритма 40 Гц и равной 25 мс, следует рассматривать порядка пяти задержек шагов, а именно четыре синапса плюс задержка проведения. Данная последовательность слишком коротка даже для достижения задержки 100 мс, однако специфические характеристики ретикулярных нейронов таламуса могут обеспечить дополнительную задержку 80–100 мс, возникающую после гиперполяризации. Данный процесс гиперполяризации проявляется после сильной активации и деактивации низкопороговых Ca²⁺-каналов, которые последовательно открываются и продуцируют так называемый кальциевый спайк. Это приводит к возникновению короткой посылки потенциалов действия в выходящих волокнах таламуса, которые вновь активируют нейроны слуховой коры. В результате таламические клетки вновь гиперполяризуются. Описанные последовательности продуцируют осцилляторный феномен в диапазоне 10 Гц (Steriade, 2001, 2006; Buskila, Bellot-Saez, Morley, 2019).

Итак, что лежит в основе возникновения СВП? Является ли СВП синхронизацией фазы ритмов спонтанной ЭЭГ или это специфически вызываемый набор компонентов СВП от их синхронизированных нейронных групп, каждый с собственным ЛП и происхождением? Оба подхода имеют право быть. Группы нейронов, которые продуцируют компоненты СВП, могут также принимать участие в формировании различных ритмов ЭЭГ.

Серое вещество мозга продуцирует вызванные потенциалы, а белое вещество (нервные тракты) проводит активность назад и вперед. Мы имеем возможность регистрировать лишь малую часть активности белого вещества, генерируемой в нижних отделах ствола мозга. Однако эта активность чрезвычайно важна для объективных измерений порогов слышимости и оценки неврологического статуса ствола мозга. Наш мозг постоянно меняется, и, как следствие, меняются и СВП, особенно в период развития и старения, а также в процессе тренировки. СВП являются "окном" в мозг, а следовательно, и в память.

Электрокохлеограмма отражает реакцию рецепторных и нервных элементов улитки внутреннего уха человека. Иными словами, в электрокохлеограмме отражается и суммарная реакция ВК, и суммарная реакция волокон слухового нерва (см. главу 3). В более широком смысле электрокохлеограмма может быть отнесена к группе реакций суммарного синхронизированного ответа (см. далее). Однако с учетом диагностического значения этой реакции ее рассмотрение в общем виде проводится отдельно. При регистрации электрокохлеограммы отчетливо выступает значение принципа когерентного накопления, рассмотренного выше. Так, при стимуляции короткой тональной посылкой электрокохлеограмма представляет собой одновременный ответ рецепторных (МП ВК) и нервных (суммарная активность волокон слухового нерва) элементов улитки (рис. 4.7, б). Если многократно подавать тональную посылку, предусмотрев каждое нечетное предъявление в одной фазе, четное - в противоположной, то разнонаправленные по знаку колебания МП при суммировании взаимно погасятся, а суммарный ответ слухового нерва выделится, так как он всегда состоит из колебаний потенциала, не зависящих (по направлению) от фазы тональной посылки. Таким образом, признанный в данном случае "полезным" сигнал суммарной активности волокон слухового нерва оказывается выделенным на фоне "помехи" (МП) благодаря принципу когерентного накопления.

Таким образом, рассматривая классы СВП, следует, безусловно, начинать с электрокохлеографии, методики, обеспечивающей регистрацию СП и МП, а также ПД (рис. 4.8). При этом МП и СП являются пресинаптическими потенциалами, в то время как составной ПД имеет постсинаптическое происхождение.

МП впервые был зарегистрирован Wever и Bray в классических электрофизиологических экспериментах более 90 лет назад (Wever, Bray, 1930). Используя электрод, расположенный вблизи слухового нерва кошки, они зарегистрировали электрический сигнал, четко повторяющий форму акустического стимула. Этот потенциал был назван ими МП. Аналогичные эксперименты были проведены Davis, Saul и Derbyshire, которые зарегистрировали составной ПД, Fromm и соавт. (1935), зарегистрировавшими МП при отведении от круглого окна во время операции на ухе. Позднее, основываясь на результатах, полученных при регистрации у больных с перфорациями барабанной перепонки и во время операций на ухе, именно Lempert и соавт. (1950), а также Ruben и соавт. (1960) обосновали возможность проведения транстимпанальных регистраций, ввели термин "кохлеограмма" и предсказали клиническое значение данного метода. В это же время становится очевидной возможность изучения СП у человека. Данный компонент ответа, представляющий собой постоянный потенциал, регистрируемый во время предъявления стимула, изучался только в экспериментах на животных.

Микрофонный потенциал

МП представляет собой переменный потенциал, повторяющий форму стимула. Так, при предъявлении чистого тона генерируется МП, имеющий форму синусоиды аналогичной частоты. МП регистрируется при стимуляции одной полярности (с начальными фазами сгущения или разрежения). При использовании переменной полярности МП подавляется.

МП не имеет скрытого (или латентного) периода, так как возникает одновременно с предъявленным стимулом. Он продуцируется ВК, а в нормальной улитке - преимущественно НВК (Dallos, 1973; Sellick, Russell, 1980). При экстракохлеарной регистрации, а это означает, что электрод расположен на промонториальной стенке, на барабанной перепонке или в наружном слуховом проходе, МП отражает активность НВК базальной части улитки (Elberling, 1974; Aran, Charlet de Sauvage, 1976; Hoke, 1976; Sohmer, Kinarti, Gafni, 1980). Механизмы, лежащие в основе генерации МП, до сих пор неясны. Возможно, возникновение МП определяется скоростью и ускорением движений ВК или смещений основной мембраны. Следует отметить, что различные области основной мембраны вносят вклад в генерацию МП с различными фазами. Кроме того, предполагается, что МП является продуктом функционирования улитки, может обеспечивать вход к моторной активности НВК улитки (Evans, Dallos, 1993) и отражает генераторный потенциал ВВК (Dallos, 1997).

Осложняет использование МП в клинической практике то, что он отражает сумму полей, генерируемых всеми ВК, активированными звуком. На средних уровнях интенсивности высокочастотное распространение активности в виде бегущей волны делает МП неспецифичным и затрудняет определение места на основной мембране, где он генерируется.

Уточнению механизмов генерации МП способствуют модельные эксперименты. В частности, в работе Ayat и Teal (2013) была предложена электромеханическая модель генерации МП, позволившая объяснить несоответствие, имеющееся между настроечными кривыми основной мембраны и МП.

Суммационный потенциал

СП является комплексным постоянным потенциалом, регистрируемым при стимуляции длительными тонами и короткими акустическими стимулами, такими как акустические щелчки, тональные посылки или импульсы. Так же как и МП, СП отражает смещение основной мембраны. В то время как МП повторяет форму стимула, СП отражает электрическую характеристику и огибающую стимула (Dallos, 1973). СП при экстратимпанальном отведении регистрируется как сдвиг изолинии при электрокохлеографии, обычно наблюдаемый в том же направлении и непосредственно перед ПД (отрицательный сдвиг). При транстимпанальном отведении также регистрируется отрицательный СП, однако при определенных условиях он может менять полярность на положительную, в частности при повышении частоты тональной посылки. Кроме того, СП варьирует при изменении положения электрода на промонториальной стенке. Это может быть обусловлено рядом факторов: во-первых, СП является постоянным потенциалом между срединной и барабанной лестницами или срединной лестницей и лестницей преддверия, полярность меняется в зависимости от положения регистрирующего электрода относительно окна улитки или окна преддверия. Во-вторых, постоянный потенциал ВК меняет знак при повышении или понижении частоты стимула относительно характеристической частоты в данной точке улитки (точке расположения электрода), исходя из чего ВК основного завитка вносят вклад в составной ответ, имеющий полярность, противоположную полярности, генерируемой ВК верхушечного завитка улитки.

До настоящего времени информация об источниках генерации СП все еще достаточно противоречива. Обычно считается, что СП является продуктом как искажений, связанных с нерегулярностями в смещениях ВК и основной мембраны и соответствующей генерацией электрического тока (Whitfield, Ross, 1965; Eldredge, 1974; Møller, 1983a), так и активности внутренних и наружных ВК (Dallos, 1973). СП, в отличие от ПД, регистрируется даже при очень высоких скоростях предъявления стимулов и относительно более стабилен при стимуляции высокочастотными тональными посылками.

Так как СП является постоянным ответом на переменный стимул, считается, что он - отражение суммы различного рода нелинейностей, связанных с процессами преобразования в улитке (Dallos, Shooeny, Cheatham, 1972). Таким образом, величина СП может отражать искажения, которые сопровождают процессы преобразования или являются продуктом этих процессов, что послужило основанием для использования данного параметра в клинической практике. Амплитуда СП увеличивается при наличии эндолимфатического гидропса по сравнению с нормой и другими патологическими состояниями (Gibson et al., 1977; Coats, 1981; Dauman, Aran, Portman,1986; Ferraro, Best, Arenberg, 1983; Ferraro, Krishnan, 1997; Iseli, Gibson, 2010; Hornibrook et al., 2012; Eggermont, 2017; Hornibrook, 2017). Объяснить данную находку может дополнительное искажение, вызываемое повышенным объемом эндолимфы в системе, отражаемое в СП. Является природа повышения искажения механической (Gibson et al., 1977) или/и электрической (Durrant, Dallos, 1972), до сих пор неясно. Кроме того, биохимические и/или сосудистые изменения также могут быть причиной повышения амплитуды СП.

Pappa и соавт. (2019), используя комбинации ототоксинов и нейротоксинов у песчанок, подтвердили вклад НВК, ВВК, а также слухового нерва в генерацию СП, который отличался по полярности и варьировал по величине при различных частотах и интенсивностях стимуляции. Используя полученные данные при регистрации СП от круглого окна у пациентов с кохлеарными имплантами, авторы подтвердили достоверный вклад в генерацию СП неврального компонента при стимуляции щелчками, который отсутствовал при стимуляции тональными посылками. Сделан вывод о том, что СП на щелчки определяется вкладом НВК, ВВК и дендритических потенциалов, которые предшествуют составному ПД.

Потенциал действия слухового нерва

ПД, зарегистрированный при электрокохлеографии, - это дальнеполевое представление составного ПД. Основной компонент ПД, пик N₁, является результатом электрической активности, генерируемой участком волокна слухового нерва, где возникает импульсная активность (первый перехват Ранвье), и отражает процессы трансдукции в улитке. Данные (Møller, 1983с; Møller, Janetta, 1983c), свидетельствующие о том, что ЛП пика N₁ короче ЛП ответа, зарегистрированного от отдельного волокна слухового нерва, послужили основанием для вывода о генерации пика N₁ дистальной частью слухового нерва.

Так как ПД отражает синхронную активность тысяч волокон слухового нерва, наибольшие значения амплитуды определяются при использовании коротких стимулов с минимальными значениями времени нарастания стимула, например щелчков, которые имеют плоский спектр, содержащий все частоты, и стимулируют всю основную мембрану. Амплитуда ПД повышается, а ЛП снижается при увеличении интенсивности стимуляции (Musiek, Baran, 2007). При этом связанный с интенсивностью рост амплитуды обусловлен увеличением количества волокон слухового нерва, содействующих генерации, иными словами, в одно и то же время продуцируется электрическая активность большего количества нервных элементов. Следующим фактором, влияющим на изменения амплитуды и ЛП ПД, связанные с изменением интенсивности, являются характеристики синапсов ВК, в частности скорость постсинаптического потенциала возбуждения ВК (Møller, 1983c; Pickles, 1988). Кроме того, показано, что связанное с интенсивностью укорочение ЛП, возможно, отражает активацию более базальных отделов улитки.

На сегодняшний день существуют две противоречащие друг другу гипотезы происхождения пика N₂ ПД. В соответствии с первой гипотезой, основанной на данных, полученных при использовании техники выделенных ответов, то есть частотно-специфичной электрокохлеографии, считается, что N₁ отражает разряды волокон слухового нерва, обусловленные активностью основного высокочастотного завитка улитки, в то время как волна N₂ отражает разряды волокон слухового нерва, связанные с активностью более апикальных отделов (2-го завитка или выше) (Eggermont, 1976; Elberling, 1976). При этом особое значение приобретает интенсивность стимуляции. Высокоинтенсивные стимулы продуцируют активность более базальных отделов улитки, в то время как низкоинтенсивные стимулы могут также активировать низкочастотные области улитки (Yoshie, 1976). Бесспорным является факт, что амплитуда ПД (а именно компонента N₁) уменьшается с понижением интенсивности. При этом амплитуда N₂ повышается, и на очень низких уровнях интенсивности сохраняется лишь компонент N₂ (Gibson, 1978; Elberling, 2009). ЛП обоих компонентов удлиняется при снижении интенсивности стимуляции. При стимуляции щелчками высокой интенсивности компонент N₂ ПД соответствует волне II КСВП.

Møller (1983c), основываясь на проведенных экспериментальных исследованиях, считает, что источником генерации пика N₂ являются УЯ, хотя имеются также и данные, свидетельствующие о генерации данного компонента ПД, равно как и волны P ₂ КСВП, проксимальной частью слухового нерва Møller (1985). В работах Legatt (Legatt, Arezzo, Vaughan, 1988; Legatt, 2015) было показано, что интенсивности, которые используются для регистрации КСВП, вызывают как минимум два разряда в афферентных волокнах слухового нерва, компоненты N₁ и N₂ составного потенциала действия. Первый разряд достигает УЯ в одно и то же время, когда второй разряд возникает в дистальной части слухового нерва, и каждый из них содействует генерации волны II КСВП (Legatt, Arezzo, Vaughan, 1988; Legatt, 2015).

Скорость бегущей волны на основной мембране существенно больше в основном завитке (20 м/с для частоты 10 000 Гц), чем в апикальном (2 м/с для 500 Гц). В апикальной части улитки скорость бегущей волны недостаточна для вызывания синхронных разрядов соответствующих афферентных волокон слухового нерва. Необходимо приблизительно 2 мс для прохождения бегущей волны от области, соответствующей 10 000 Гц, к области, соответствующей 500 Гц (von Bеы́kеы́sy, 1960; Elberling, 1976; Özdamar, Dallos, 1978; Parker, Thornton, 1978). Изменения параметров стимуляции, ведущие к активации более базальных отделов улитки, такие как повышение частоты или интенсивности, кроме того, сопровождаются укорочением ЛП ПД. В то же время при стимуляции тональными посылками укорочение ЛП при повышении интенсивности, как было продемонстрировано в экспериментах на животных, более выражено для относительно низких частот (2000 Гц) и минимально на очень высоких частотах (20 000 Гц).

Обработка звука начинается в улитке, где происходят сложные преобразования и пространственное разделение частотных компонентов. На основании измерения скорости распространения волны по основной мембране и регистрации ответов слухового нерва на звуки была продемонстрирована значительная частотная модуляция (дисперсия), которая была отмечена наряду с тонотопическим и активным усилением (Ramamoorthy, Zha, Nuttal, 2010).

Другие потенциалы (потенциалы покоя), регистрируемые в улитке, такие как эндокохлеарный потенциал, о котором речь шла выше, не связаны с акустическим стимулом и относятся к постоянным потенциалам, из которых основным постоянным потенциалом является эндокохлеарный (von Bеы́kеы́sy, 1960; Dallos, 1973; Møller, 1983b; Pickles, 1988; Li, 2020).

Информация об анатомии и физиологии, имеющаяся на сегодняшний день и лежащая в основе генерации КСВП, получена как минимум при использовании пяти различных подходов:

До настоящего времени в литературе все еще дискутируется вопрос об анатомических источниках поздних компонентов КСВП (III–VI волн), в то время как природа I и II волн хорошо изучена. В классических работах Sohmer, Feinmesser (1967) и Jewett, Williston (1971) четко продемонстрировано, что ответственным за генерацию I волны КСВП является слуховой нерв. В более поздних работах ответственными за генерацию каждой волны КСВП считались определенные структуры ствола мозга, а именно: волна I - слуховой нерв; волна II - УЯ; волна III - ВОК; волна IV - ядра БП; волна V - НБ и волна VI - МКТ. Однако эти заключения были сделаны на основании данных, полученных в экспериментах на животных с разрушением структур мозга (Lev, Sohmer, 1972; Buchwald, Huang, 1975; Goldenberg, Derbyshire, 1975; Huang, Buchwald, 1978), и, учитывая четкие различия в нейроанатомии слуховой системы у человека и животных (Moore, 1987a, b), не могут быть перенесены на человека. Møller (1985) считает, что наличие четких различий в слуховой нейроанатомии человека и экспериментальных животных (морские свинки, кошки, крысы) существенно ограничивает экстраполяцию экспериментальных результатов на человека.

Учитывая сложность структуры и физиологии ствола мозга, предположим, что многие анатомические структуры могут участвовать в генерации отдельных волн КСВП. В то же время отдельная анатомическая структура способна генерировать многие волны КСВП. Вне всяких сомнений наиболее точная информация об анатомическом происхождении КСВП у человека может быть получена при внутричерепных отведениях с использованием электродов, расположенных вблизи генераторов ответа.

Существует как минимум два дополнительных фактора, ограничивающих применение анатомических принципов генерации КСВП. В большинстве клинических исследований, в которых проводились попытки сопоставлять электрофизиологические данные с патологией мозга, имелись технические ограничения, связанные с расположением электродов. Обычно используемое дифференциальное отведение активности с установкой одного электрода на вертексе, а другого - на сосцевидном отростке (или мочке ушной раковины) может сопровождаться регистрацией результатов, не соответствующих ответам, регистрируемым при использовании истинного референтного электрода - расположенного в неэнцефалической области. Кроме того, попытки связать генераторы волн КСВП с анатомическими структурами, основываясь на существующих клинических схемах, также не выдерживают критики, так как расходятся с концепцией объемного проведения дальнеполевых потенциалов от пространственно компактных нейроанатомических структур в стволе мозга человека (Hall, 1992).

Ниже приводятся данные, наиболее логично объясняющие происхождение различных компонентов КСВП.

Волна I. Представляет собой дальнеполевое отражение составного ПД в дистальной порции слухового нерва и отражает афферентную активность волокон на участке между их выходом из улитки и вхождением во внутренний слуховой проход. Этот факт был подтвержден во многих исследованиях, в частности при непосредственном отведении от слухового нерва (Møller, Jannetta, 1981, 1982, 1983a, b; Hashimoto et al., 1981; Møller, Jannetta, Møller, 1982), во многих электрокохлеографических исследованиях, при построении фигур Лиссажу, клиническом анализе КСВП и при использовании пространственно-временныы́х дипольных моделей (Ino, Mizoi, 1980; Scherg, von Cramon, 1985; Grandori, 1986), равно как при клинических находках у больных с ретрокохлеарной патологией (Sohmer, Feinmesser, Szabo, 1974; Starr, Achor, 1975; Starr, Hamilton, 1976; Stockard, Rossiter, 1977). Пространственно-временнóе моделирование КСВП также свидетельствует о том, что отрицательное колено, следующее за первым пиком КСВП, отражает активность, исходящую от участка слухового нерва, в области вхождения его во внутренний слуховой проход (Scherg, von Cramon, 1985).

Волна II. В соответствии с внутричерепными регистрациями у человека, проведенными Møller (1985), волна II генерируется проксимальным участком слухового нерва в месте вхождения нерва в ствол мозга. Эти данные подтверждаются связью между ЛП волн I и II и, предположительно, относительно медленным временем проведения для слухового нерва (10–20 м/с), который у взрослых имеет длину до 25 мм (Lang, 1981) и диаметр до 2–4 мкм (Lazorthes et al., 1961; Spoendlin, Schrott, 1989; Legatt, 2015). У детей первых лет жизни волна II регистрируется не всегда, что объясняется более короткой длиной слухового нерва, приводящей к слиянию обеих волн (Møller, 1985).

На основании оценки скорости распространения возбуждения в слуховом нерве и синаптической задержки делается вывод о том, что волна II должна отражать активность первого нейрона, то есть непосредственно слухового нерва. Об этом же свидетельствует регистрация волны II при смерти мозга и непосредственном внутриоперационном отведении от участка слухового нерва в месте вхождения его в ствол мозга. Подтверждением этому являются также исследования, указывающие на то, что волна II генерируется слуховым нервом, когда спайки в афферентных волокнах достигают ствола мозга (Møller, 1983c; Møller, Janetta, Sekar, 1988; Martin, Pratt, Schwegler, 1995; Brown, Patuzzi, 2010).

Волна III. На основании данных, полученных при экспериментальном разрушении структур мозга у маленьких животных (Buchwald, Huang, 1975; Lev, Sohmer, 1972), был сделан вывод о том, что волна III КСВП генерируется ВОК на контралатеральной стороне. Однако имеются и разногласия по этому поводу. В частности, Achor и Starr (1980) показали, что у кошки волна III преимущественно генерируется на ипсилатеральной стороне. В то же время Gardi и Bledsoe (1981) на основании электрофизиологических и гистопатологических данных сделали вывод о том, что у морских свинок она в основном генерируется медиальным ядром контралатерального ТТ. Общепринятым считается мнение, что у маленьких животных волна II соответствует волне III у человека, а компонент, соответствующий волне II у человека, практически отсутствует.

Наиболее значимой с этих позиций является информация, полученная при использовании внутричерепных регистраций. Møller и соавт. (1982, 1983a, b, c, 1988) было выявлено соответствие в ЛП потенциала, зарегистрированного при отведении от УЯ с ипсилатеральной стороны, и волны III при поверхностном отведении. Аналогичные данные были получены при использовании пространственно-временныы́х дипольных моделей (Scherg, von Cramon, 1985; Grandori, 1986), в соответствии с которыми волна III генерируется УЯ, а отрицательное колено, следующее за положительным пиком, - ТТ. Таким образом, основываясь на результатах, полученных при внутричерепных отведениях у человека, можно считать, что волна III генерируется каудальной частью моста. УЯ содержит около 100 тыс. нейронов, большинство из которых иннервируются волокнами слухового нерва (Moore, 1987a). В дорcальном ядре дендриты располагаются параллельно, в то время как в вентральном подобная организация отсутствует. На основании размера УЯ, возможности синхронной иннервации нейронов слуховым нервом в ответ на звук, а также оптимальной ориентации дендритов для дипольного генератора вызванных потенциалов УЯ могут рассматриваться как источник генерации волны III (Moore, 1987a, b; Musiek, Baran, 2020). В соответствии с данными Ponton и соавт. (1996) волна III генерируется аксонами, исходящими из УЯ в вентральной акустической полоске, расположенными в основном на ипсилатеральной стороне (Deletis, Shils, Sala, 2020). В то же время, по данным Deletis и соавт. (2020), более поздние волны КСВП генерируются на контралатеральной стороне.

Волна IV. Регистрируется в клинической практике при поверхностном отведении как плечо, предшествующее волне V, в связи с чем нередко рассматривается комплекс IV–V. В соответствии с ранними экспериментальными работами генерация волны IV приписывалась ядру БП, однако до настоящего времени отсутствует подтверждение данного факта у человека. Четкому определению генератора волны IV (равно как и V) препятствует наличие множественных перекрестов волокон выше УЯ.

Møller и соавт. (1995) считают, что волна IV происходит от нейронов, в основном локализующихся в ВОК, однако ее генерации, возможно, содействуют УЯ и ядро БП. Нейроанатомические данные свидетельствуют в пользу этого предположения.

О роли нейронов 2-го и 3-го порядка в генерации волны IV свидетельствуют и исследования на пространственно-временныы́х дипольных моделях (Scherg, von Cramon, 1985). Анатомические данные свидетельствуют против возможного вовлечения ядер БП в процесс генерации КСВП. Вентральное ядро БП у человека имеет очень маленькие размеры. Дорсальное же ядро, имеющее больший размер и горизонтально ориентированные дендриты, все же меньше ядер других структур (например, медиального оливарного ядра). Кроме того, оно иннервируется от различных проводящих путей, что снижает возможность синхронного разряда большинства нейронов. На основании этого был сделан вывод о сублемнисковой природе КСВП (Moore, 1987b).

Волна V. Это наиболее значимая волна для клинической практики. На основании многочисленных экспериментов на маленьких животных (Buchwald, Huang, 1975) и корреляции изменений волны с различными формами патологии считалось, что генератором ее являются ядра НБ. Однако результаты, полученные при использовании пространственно-временнóй дипольной модели и внутричерепных отведений, позволили пересмотреть это заключение. Считается, что положительное колено волны V генерируется терминалями волокон БП у входа их в НБ (на контралатеральной стороне), в то время как большое широкое отрицательное колено волны относится к дендритным потенциалам в пределах НБ. Медленная (низкочастотная) волна, регистрируемая лишь при открытом низкочастотном фильтре, соответствует потенциалу SN₁₀ (то есть медленной отрицательной волне с ЛП 10 мс), описанному Davis и Hirsh (1979). Зарегистрированная при поверхностном отведении при использовании неэнцефалического референтного электрода форма волн КСВП соответствовала форме потенциалов, зарегистрированных при внутричерепных отведениях Møller и соавт. (1988). В соответствии с пересмотренной концепцией о генерации волны V и основываясь на собственных результатах, полученных при внутричерепных отведениях у человека, Hashimoto и соавт. (1981) сделали вывод о том, что НБ является ответственным за медленное отрицательное колено, следующее за волной V. Однако возможно, что нейроны 2-го порядка могут также содействовать генерации этой волны.

НБ является основной структурой ствола мозга. Он состоит из множества подразделов с различными типами нейронов, мириадами синапсов между нейронами и различными афферентными входами. Организация НБ у кошек и грызунов аналогична таковой у человека. В соответствии с данными Moore (1987a) основной структурной единицей НБ у этих животных является центральное ядро с множественными типами нейронов и дендритических полей, которые организованы в слои и ориентированы параллельно восходящим аксонам БП. Практически все аксоны (более 90%) от нижележащих зон ствола мозга проходят через БП, направляясь к НБ, вступая в синапсы с этой сложной структурой (Goldberg, Moore, 1967). Активация НБ характеризуется низкой синхронностью, что обусловлено различной длиной восходящих путей и разным числом синапсов. Исходя из этого, можно предположить, что большая, но относительно широкая волна генерируется НБ.

Волны VI и VII. Вопрос о генераторах волн VI и VII дискутируется до настоящего времени. На основании клинических наблюдений источником их происхождения считается МКТ (Stockard, Rossiter, 1977). К аналогичному заключению пришли Hashimoto и соавт. (1981) (на основании внутричерепных отведений у человека), Arezzo и соавт. (1975) (на основании внутричерепных отведений у человекообразных обезьян). Тем не менее некоторые авторы (Møller, 1988, 2013) относят волны VI и VII к активности нейронов НБ.

В 1987 г. Mооre суммировал описанные данные следующим образом: "…​синхронизированная сомато-дендритическая деполяризация в комплексе УЯ сопровождается кратковременной деполяризацией в обоих ядрах медиальной оливы. Позже менее выраженная деполяризация происходит в дорсальных ядрах петли, и сразу же вслед за этим выраженная, но менее синхронная деполяризация происходит в НБ. В течение этого времени потенциалы действия постоянно присутствуют как в непосредственных, так и сопряженных проводящих путях, соединяющих УЯ с бугорком…​" (Moore, 1987a).

Кроме того, в соответствии с результатами клинических исследований положительные пики КСВП отражают составную афферентную (и, возможно, эфферентную) активность аксонных путей (Rudell, 1987) в слуховой части ствола мозга (в ТТ, БП), негативные колена - сомато-дендритические потенциалы в больших группах клеток (УЯ, ВОК, БП и НБ). В соответствии с данными Мооre (1987b) характеристики отрицательных пиков КСВП (амплитуда, морфология, ЛП) соответствуют размеру и каудально-ростральной локализации этих групп клеток в стволе мозга человека.

Источники генерации волн III, IV и V до сих пор дискутируются. Для понимания механизмов генерации особое значение приобретают некоторые принципы анатомии ствола мозга. Большие проводящие пути, такие как БП, состоят из аксонов диаметром 2–4 мкм, покрытых тонкой миелиновой оболочкой. В проводящем пути от УЯ до НБ имеется два синапса, при включении же ядер ВОК и БП их число возрастает до четырех. При увеличении количества синапсов увеличивается время проведения возбуждения. Moore (1987b) приходит к заключению, что слуховые центры у человека и связанные с ними вызванные потенциалы не могут рассматриваться как полностью независимые, равно как и полностью зависимые.

Исследования с разрушением структур мозга у животных показали, что поверхностно отведенные от черепа КСВП являются отражением комплекса перекрывающихся процессов в стволе мозга (Legatt, Arezzo, Vaughan, 1986; Starr, Don, 1988).

Кроме того, за исключением волн I и II, компоненты КСВП имеют множественные генераторы. Иными словами, генерации одной волны содействуют несколько анатомических структур. В то же время одно анатомическое образование (например, УЯ) может содействовать генерации нескольких волн. Следует помнить, что слуховая информация не передается пассивно через различные звенья проводящего пути, как это представляется в упрощенных схемах. УЯ и НБ в каудальной и ростральной части ствола соответственно являются единственными слуховыми центрами, в которых осуществляются синаптические связи восходящего проводящего пути. Существует множество путей передачи слуховой информации между двумя этими центрами. Можно предположить, что каждая из расположенных вблизи структур или структур, активируемых одновременно при стимуляции, может быть ответственна за генерацию волны. Учитывая эту пространственную и временнуы́ю суммацию активности ствола мозга, можно предположить, что компонент волны может происходить преимущественно от одной структуры даже при активации нескольких структур.

Латеральность

До настоящего времени нет единого мнения о латеральности КСВП. Некоторые исследователи основываются на наличии корреляции между патологией ствола и нарушениями морфологии КСВП либо на анализе формы волн при многоэлектродном отведении, свидетельствующем о генерации компонентов волн (следующих за волнами I и II) областями ствола, расположенными контралатерально стимулируемому уху (Stockard, Stockard, Sharbrough, 1977; Prasher, 1981). Другие авторы придерживаются мнения о генерации волн КСВП структурами, расположенными ипсилатерально стимулируемому уху (Oh, Kuba, Soyer, 1981; Musiek, Geurkink, 1982; York, 1986). И лишь ограниченное число исследователей, основываясь на клиническом материале, указывают на то, что волны КСВП генерируются одновременно, но раздельно, структурами параллельных (ипси- и контралатеральных) проводящих путей.

В стволе мозга человека слуховая информация передается к центру ипсилатерального НБ, преодолевая расстояние, равное 35 мм, в то время как расстояние до контралатерального НБ равно 46 мм (Moore, 1987a). Однако самый прямой восходящий путь в стволе мозга млекопитающих и, возможно, человека - это путь от УЯ без синапсов к контралатеральному НБ. БП с обеих сторон ствола проводит активность, вызванную монауральными стимулами. Активность в БП с каждой стороны исходит от УЯ с противоположной стороны ипсилатерального медиального оливарного ядра. Анатомические исследования, проведенные на различных видах животных, свидетельствуют о том, что 9 из 10 аксонов в слуховом стволе осуществляют перекрест при прохождении от улитки к НБ (Moore, 1987a). Физиологическое картирование слуховых зон среднего мозга и таламуса с использованием электрической стимуляции также подтверждает преобладание контралатеральных проводящих путей у человека. Несмотря на то что вопрос о латеральности КСВП все еще остается открытым, с клинических позиций важно иметь в виду, что обнаружение патологических изменений в КСВП при стимуляции уха со стороны патологического процесса или с противоположной стороны зависит от уровня локализации процесса в стволе мозга.

Таким образом, регистрация поверхностно-отведенных КСВП является относительно простой, неинвазивной нейрофизиологической методикой, использование которой клинически обосновано при:

В основном КСВП человека по своей форме совпадают с реакциями, oписанными при рассмотрении КСВП животных. Однако, как было отмечено выше, в КСВП человека выделяют одно, иногда два дополнительных колебания, которые обычно обозначают как волны VI и VII (рис. 4.9).

Выделение этих дополнительных волн в КСВП человека в значительной мере определяется условиями отведения и характером стимуляции. Об этом свидетельствуют данные, приведенные на рис. 4.9, где представлены КСВП человека, зарегистрированные при разной частоте тональных посылок, от 0,5 до 8 кГц. Как видно из этого рисунка, только при действии более высоких частот появляются компоненты VI и VII. Если учесть также изменение формы ряда компонентов при изменении частоты стимула, то можно сделать вывод об определенной зависимости КСВП от спектра звуковых сигналов. Возрастание интенсивности стимула уменьшает скрытые периоды и увеличивает амплитуду наиболее выраженной волны V КСВП.

Получены данные, свидетельствующие об отражении столь существенной характеристики частотного различения, как критические полосы в КСВП. Изменение времени нарастания сигнала также сказывается на амплитуде и скрытых периодах отдельных компонентов КСВП. Увеличение времени нарастания стимула приводит, во-первых, к уменьшению амплитуды отдельных компонентов КСВП, во-вторых, к увеличению скрытых периодов компонентов, в частности волн I и V. Установлено также, что увеличение частоты повторения стимулов приводит к уменьшению амплитуды сигнала и к увеличению скрытого периода компонентов КСВП.

Что касается происхождения отдельных компонентов КСВП человека, то данные по этому вопросу еще более разноречивы, чем при рассмотрении генеза компонентов КСВП у животных. Как указывалось, возможность прямой экспериментальной проверки при инвазивном помещении электрода в определенные структуры слуховой системы животных, а также возможность экспериментального разрушения (рассечения) ряда центров и путей слуховой системы ствола мозга позволили высказать определенные гипотезы о происхождении отдельных компонентов КСВП. Происхождение компонентов КСВП у человека в литературе в основном рассматривается по аналогии с тем, что получено при исследовании КСВП животных. Поэтому упоминавшиеся выше ограничения в трактовке данных при изменении параметров стимулов и регистрации КСВП у животных при анализе этих реакций у человека проявляются еще в большей степени.

Принципиальное значение имеет тот факт, что проводящие пути в стволе мозга у человека отличаются от проводящих путей у животных. Несмотря на сложность проводящих путей и наложение друг на друга потенциалов, предполагается, что волны IV и V отражают активность БП, направляющей волокна к среднему мозгу и имеющей синаптический контакт с НБ. Считается, что от УЯ к НБ направляются два проводящих пути: прямой и имеющий синаптический контакт с ВОК (Ponton, Moore, Eggermont, 1996; Moore et al., 1996). И если прямой путь вызывает волну IV, а непрямой - волну V, то интервал IV–V соответствует синаптической задержке в верхней оливе.

Латентный период корковых потенциалов

Определение генераторов волн КСВП у человека значительно сложнее, так как патологические разрушения не обеспечивают той же точности, что и разрушение структур у животных (Picton, 2011). Кроме того, исследование КСВП у человека обычно ограничивается измерением волн I, III и V. Эффекты поражения слухового нерва в основном проявляются до волны III, эффекты поражения моста - на волне III, а поражения среднего мозга - после волны III. Поражение структур слуховой коры или слуховых путей, включая таламокортикальные проводящие пути, обычно подавляют ССВП. Ослабленный ответ, отведенный от поверхности черепа, возникает при одностороннем поражении из-за содействия слуховой коры противоположного полушария. При этом кора обоих полушарий имеет диполи, ориентированные в сторону вертекса (Kraus et al., 1982; Scherg, von Cramon, 1986).

Møller (2020) на основании исследований, проведенных с внутричерепными регистрациями КСВП у человека, считает, что первые три положительные волны КСВП генерируются ипсилатеральными структурами ствола мозга, в то время как за генерацию пиков IV, V и SN₁₀ ответственны контралатеральные структуры. Однако работы York (1986) и Markand и соавт. (1989), в которых исследовались КСВП при поражении структур ствола мозга, расходятся с концепцией латеральности генерации КСВП. Авторами было показано, что большинство патологических изменений КСВП у людей с односторонним поражением моста или среднего мозга определялось при стимуляции уха на стороне поражения, на основании чего был сделан вывод о том, что генераторами пяти волн КСВП являются структуры неперекрестных слуховых проводящих путей.

Вместе с тем имеющийся базовый материал об изменениях параметров КСВП при изменении спектральных, амплитудных и временныы́х характеристик стимулов является существенным для их клинического использования при различных нарушениях деятельности как периферических, так и центральных отделов слуховой системы человека (Таварткиладзе Г.А., 1983, 1988).

Возрастная динамика характеристик коротколатентного слухового вызванного потенциала

При принятии клинических решений, основанных на использовании параметров КСВП, необходимо учитывать возрастные изменения некоторых характеристик ответа, имеющие место в течение первых 2–3 лет жизни. Прежде всего это относится к морфологии волн КСВП, пиковым амплитудам, пиковым ЛП, распределению по поверхности черепа, а также к возрастным изменениям реакции на параметры стимуляции и регистрации. Несмотря на то что на высоких уровнях интенсивности стимуляции КСВП могут быть зарегистрированы у новорожденного в возрасте 25 нед (концептуальный возраст), следует помнить, что надежная регистрация КСВП возможна лишь начиная с возраста 35 нед. При широкополосной стимуляции интенсивностью 60–70 дБ (нПС) незрелый КСВП имеет меньшее количество пиков, меньшие амплитуды, более длинные пиковые и межпиковые ЛП.

КСВП у новорожденных состоит из трех пиков, соответствующих волнам I, III и V КСВП (Salamy, McKean, Buda, 1975; Jacobson, Morehouse, Johnson, 1982). В течение первых 18 мес формируются остальные пики.

Считается, что улитка созревает к рождению (40 нед гестационного возраста), а большинство матурационных изменений в пиковых ЛП относятся к миелинизации, повышенной синаптической плотности и синаптической эффективности, к развитию ствола мозга. Волна I претерпевает минимальные изменения с возрастом и первой достигает значений ЛП, регистрируемых у взрослых, к 2–3-месячному возрасту (Jacobson, Morehouse, Johnson, 1982; Salamy, Mendelson, Tooley, 1982). ЛП волны III укорачивается и "созревает" к 8–16-му месяцу. По данным разных авторов, ЛП волны V достигает значений, определяемых у взрослых, через 12–18 мес (Hecox, Galambos, 1974), через 2 года (Gorga et al., 1989) или к 2,5 года (Salamy, McKean, Buda, 1975). Созревание пиков КСВП включает быструю (до возраста 10 нед после рождения) и медленную (до 3 лет) составляющие. Было отмечено, что развитие волны I может быть описано одной экспоненциальной функцией, в то время как для описания созревания волны V и интервала I–V необходимы две экспоненциальные функции. Временныы́е константы для отдельных волн больше у недоношенных детей по сравнению с доношенными, однако для интервала I–V они одинаковы. Заслуживают внимания данные, свидетельствующие о дальнейшем созревании КСВП после двухлетнего возраста (Kraus, White-Schwoch, 2015; Spitzer et al., 2015). Авторы отметили систематическое укорочение ЛП волны V в интервале между 3 и 5 годами, в то время как ЛП волн I и III оставались без изменений.

Межпиковые интервалы и особенно интервал I–V укорачиваются в течение первых 2–3 лет жизни. При этом интервал I–V проявляет частотно-зависимый характер созревания: среднечастотные области созревают раньше, чем высоко- и низкочастотные. Эффекты удлинения проводящих путей в стволе мозга на время проведения в течение первых лет жизни практически полностью компенсируются повышенной синаптической плотностью и миелинизацией проводящих путей.

В отличие от интервала I–II, который отражает проведение в аксонах слухового нерва и практически соответствует значениям, определяемым у взрослых, интервал II–III, как предполагается, включает синапс в комплексе УЯ и достигает значений, определяемых у взрослых, в возрасте 1–2 лет (Ponton, Moore, Eggermont, 1996).

Следует отметить также и отличия в крутизне наклона функции ЛП/интенсивность (у детей она более пологая: –35 мкс/дБ, по сравнению с –44 мкс/дБ у взрослых).

Амплитуды всех основных волн КСВП, измеренные от положительного до отрицательного пика, увеличиваются в течение первых 1–2 лет жизни, сопровождая быстрое развитие ствола мозга. Факторы, влияющие на измерение пиковых амплитуд, включают ориентацию электрода относительно источника диполя, близость регистрирующих электродов к генераторам ответа и относительную величину резидуального шума в записях.

У детей амплитуда волны I больше, чем амплитуда волны V, однако это соотношение меняется в течение первых 2 лет жизни. Это может быть обусловлено как неполной миелинизацией большинства слуховых проводящих путей, так и более близкой локализацией электрода, расположенного на сосцевидном отростке или мочке ушной раковины, у детей по сравнению со взрослыми. Диполи, ответственные за волны III и V, также ориентированы более латерально. При регистрации между вертексом и контралатеральным сосцевидным отростком амплитуда волн III и V меньше, а волны имеют противоположную полярность относительно волн, зарегистрированных на ипсилатеральной стороне (Møller, 2013).

Наиболее важными факторами, определяющими ЛП, являются скорость проведения в проводящем пути от улитки до генератора волны КСВП и длина проводящего пути (Picton, Taylor, 2007). Скорость проведения во многом зависит от степени миелинизации аксонов. ЛП зависит также и от эффективности синаптической передачи, однако данный фактор менее значим по сравнению со скоростью проведения.

Пиковым амплитудам как индексу клинической нормы не уделялось должного внимания, так как считалось, что этот параметр весьма вариабелен. Однако, как это было продемонстрировано Elberling и Don (1987), на измерение пиковых амплитуд оказывает сильное отрицательное влияние шум записи. В то же время когда уровень шума контролируется, вариабельность пиковых амплитуд уменьшается.

Зависимость характеристик коротколатентного слухового вызванного потенциала от параметров регистрации

Фильтрация

КСВП у детей и подростков имеют бóльшую низкочастотную энергию по сравнению со взрослыми (Spivak, 1993), этим и определяются отличия в подходах к фильтрации КСВП у них. Спектральный состав КСВП меняется и с изменением интенсивности. Так, КСВП на высокоинтенсивные стимулы будут иметь основную энергию в области 500–1000 Гц, в то время как спектр КСВП на низкоинтенсивные (околопороговые) стимулы имеет бóльшую энергию на частотах ниже 250 Гц (Elberling, 1979; Malinoff, Spivak, 1990; Sininger, 1995). Энергия дополнительно снижается при использовании низкочастотной стимуляции по сравнению со стимуляцией щелчками (Hyde, 1985).

При регистрации КСВП используется фильтрация, позволяющая исключить из ЭЭГ-активности нежелательный шум. Однако следует остерегаться подавления активности в частотном диапазоне, в котором имеются вызванные потенциалы. Использование широкой полосы пропускания может увеличить вклад энергии на частотах ниже 100 Гц, что способствует увеличению амплитуды КСВП при низкоинтенсивной стимуляции (Boston, Ainslie, 1980; Kavanagh, Harker, Tyler, 1984; Hall, 1992, 2007; NHSP, 2013). Sininger (1995) отметила, что у детей установка фильтра пропускания высоких частот на 30 Гц способствует увеличению амплитуд КСВП и улучшению соотношения сигнал/шум по сравнению с частотой среза 100 Гц, особенно при использовании низкочастотной стимуляции (500 Гц). Однако большее открытие фильтра с целью пропускания низкочастотной энергии может сопровождаться добавлением дополнительного шума в запись, в том числе миогенного происхождения. При определении порогов рекомендуется использование фильтра пропускания высоких частот между 30 и 100 Гц. При наличии низкочастотного шума срез можно устанавливать на 100 Гц, но не выше.

При регистрации КСВП с целью скрининга рекомендуется использовать более консервативную установку 100 Гц. С целью исключения искажения волн КСВП наклон фильтров должен быть не более чем 12 дБ на октаву. Учитывая выраженный эффект параметров фильтрации на амплитуду ответов, особенно при низкоинтенсивной стимуляции и особенно у детей, значимость этого параметра для регистрации КСВП и определения порогов не вызывает сомнений (Sininger, 2007).

Монтаж электродов

Пиковые амплитуды КСВП (и, соответственно, соотношение сигнал/шум) будут больше, а следовательно, пороговые значения ниже, когда ориентация пары электродов параллельна источнику диполя соответствующего пика. Генераторы КСВП и, соответственно, ориентация диполей варьируют в зависимости от пика, а также от параметров стимуляции и возраста исследуемого. Диполи могут быть стационарными, как это имеет место в ядрах, или могут перемещаться (в нервах либо трактах волокон) (Møller, 2020).

В скрининговых исследованиях и при определении порогов основное внимание уделяется волне V КСВП, наиболее выраженной и на околопороговых уровнях интенсивности стимуляции.

Sininger и Don (1989) исследовали ориентацию диполей для волны V на околопороговом уровне щелчка у взрослых, используя три ортогональные пары электродов (Sininger et al., 1987), и показали, что оптимальная ориентация является практически вертикальной, от задней части вертекса к подбородку. King и Sininger (1992) продемонстрировали, что наибольшая амплитуда на околопороговых уровнях интенсивности регистрируется при расположении электродов между вертексом и VII шейным позвонком.

Зависимость характеристик коротколатентного слухового вызванного потенциала от параметров стимуляции

Скорость предъявления стимулов

Наряду с интенсивностью стимуляции на параметры КСВП оказывают влияние скорость предъявления стимулов, спектр и фаза, что в конечном итоге сказывается на результатах скрининга и определении порогов. Увеличение скорости предъявления стимулов сопровождается удлинением пиковых и межпиковых ЛП, а также уменьшением амплитуды. В основе этого может лежать как утомление, так и адаптация и влияние рефрактерности нервных волокон. Информация о влиянии скорости предъявления стимулов на амплитуду волны V достаточно противоречива. В некоторых работах показано, что повышение скорости более 30 Гц на средних уровнях интенсивности снижает амплитуду волны V (Таварткиладзе Г.А., Мартынов Н.Г., 1983; Hyde, Stephens, Thornton, 1976; Suzuki, Kobayashi, Takagi, 1986), что противоречит данным, свидетельствующим об отсутствии эффекта на амплитуду даже при повышении скорости до 80 Гц (Don, Allen, Starr, 1977; Van Olphen, Rodenburg, Vervey, 1979; Picton, Stapells, Campbell, 1981).

Некоторые исследователи рассматривают возможные нейрофизиологические механизмы, которые лежат в основе разнонаправленных эффектов повышения скорости стимуляции на амплитуду и ЛП КСВП. Одно из физиологических объяснений общего эффекта скорости рассматривает кумулятивное нервное утомление, адаптацию и неполное восстановление, вовлекающие соединения "ВК - слуховой нерв", а также соответствующее синаптическое проведение. В соответствии с этой теорией эффект должен быть накопительным, так как количество синапсов увеличивается от волны I к волне V. Остается открытым вопрос, почему амплитуда подвержена влиянию скорости стимуляции меньше, чем ЛП. В ряде работ была предпринята попытка объяснить эти противоречия тем, что адаптация проявляется неодинаково для всех нейронов (Terkildsen, Osterhammel, Huis in’t Velt, 1975; Pratt, Sohmer, 1976; Suzuki, Kobayashi, Takagi, 1986; Cheng, Champlin, 2021), что может сопровождаться десинхронизацией ответов и удлинением ЛП. При этом временнáя суммация остается достаточной для сохранения значений амплитуды КСВП.

Некоторые авторы рассматривают КСВП, состоящий из двух основных спектральных компонентов: медленного компонента с максимальной энергией на частоте 100 Гц и ниже и быстрого компонента с максимальной энергией на частотах 500 и 900 Гц (Davis, Hirsh, 1976; Suzuki, Hirai, Horiuchi, 1977; Klein, 1983; Maurizi et al., 1984; Suzuki, Kobayashi, Takagi, 1986). Разнонаправленность природы КСВП легко оценить при изучении его формы при регистрации в широком частотном окне. Имеется достаточно четкое физиологическое обоснование различия эффектов скорости, интенсивности и частоты стимуляции на быстрые и медленные компоненты КСВП. Suzuki и соавт. (1986) провели спектральный анализ КСВП, зарегистрированных при изменении скорости предъявления стимулов от 8 до 90,9 в секунду и разделили их на медленный компонент со спектром от 0 до 400 Гц и быстрый компонент с энергией в частотной области 400–1500 Гц. Медленный компонент оставался относительно стабильным при изменении скорости предъявления стимулов, в то время как амплитуда быстрого компонента уменьшалась. ЛП каждого компонента увеличивался с увеличением скорости стимуляции. Авторы отметили, что амплитуда медленного компонента уменьшалась незначительно с увеличением скорости, однако при скорости 40 Гц было отмечено парадоксальное увеличение амплитуды. Авторы объясняют различное влияние быстрой скорости стимуляции на ЛП и амплитуду отмеченной двойственной природой КСВП. Подчеркивается, что амплитуда КСВП относительно не зависит от скорости предъявления стимулов при интенсивности ниже 50 дБ нПС.

Повышение скорости стимуляции приводит к бóльшим изменениям амплитуды и большему сдвигу ЛП у недоношенных детей (по сравнению с доношенными). Кроме этого, отмечается большее удлинение межпиковых интервалов у детей по сравнению со взрослыми.

Частота стимула

КСВП на щелчки за счет широкополосного спектра щелчка отражают активацию основной части основной мембраны. Ограничение числа активированных нервных элементов, в частности при использовании узкополосных стимулов (или широкополосных стимулов, смешанных с высоко- или низкочастотно фильтрованным шумом), сопровождается снижением амплитуды ответов и сдвигом ЛП. Сдвиг ЛП при этом отражает время прохождения бегущей волны по основной мембране до области активации определенной частоты.

Если стимул состоит из многих частот, неясно, какая частота вызывает ответ. При предъявлении коротких тонов частотой, на которой повышены пороги слышимости или отсутствует слух, ответ активируется низкочастотными компонентами спектра. Ответ возникает позже ожидаемого из-за большего ЛП ответов от низкочастотных областей. Проводилось сравнение частотной специфичности коротких тонов, имеющих различные огибающие (Oates, Stapells,1997a, b; Purdy, Abbas, 2002). Различий в ответах на тоны с различными огибающими выявлено не было. Возможно, это обусловлено тем, что улитковый фильтр шире акустического спектра различных коротких тонов (Picton, 2011).

Ограничение числа активированных элементов при маскировке происходит за счет случайной активации нервных элементов, отвечающих на стимул в частотной области маскера, что подавляет их вклад в усредненный ответ.

В исследованиях по изучению СВП, как правило, используются короткие тоны, имеющие время нарастания–спада два цикла, и плато - один цикл (Davis et al., 1984; Fedtke, Richter, 2007). Длительность тона уменьшается с повышением частоты, однако спектр сохраняет одинаковую частоту при отражении в логарифмической частотной шкале.

При рассмотрении частотной специфичности необходимо также учитывать и различия между акустической специфичностью и специфичностью по месту (Burkard, Don, 2007). Основная мембрана устроена таким образом, что области, расположенные ближе к основанию стремени, оптимально отвечают на высокие частоты, а области, расположенные ближе к верхушке улитки, - на низкие частоты. Из-за асимметрии бегущей волны длительный чистый тон, имеющий энергию только на частоте тона, активирует также области основной мембраны, которые оптимально отвечают на высокие частоты. Для достижения низкочастотной области звуку необходимо пройти через эти высокочастотные области, активируя их. Таким образом, длительный тон акустически достаточно специфичен и имеет энергию только на номинальной частоте. Однако на средних и высоких интенсивностях тон теряет специфичность по месту и активирует основную мембрану как в месте, специфичном для частоты тона, так и в участках, соответствующих более высоким частотам, хотя и в меньшей степени.

Щелчки генерируются короткими (обычно 100 мкс) прямоугольными электрическими импульсами, подаваемыми в широкополосные преобразователи. Спектр результирующего стимула при этом отражает спектр щелчка и передаточную функцию (частотный диапазон) преобразователя. При использовании щелчков в качестве стимулов для определения порогов КСВП уровень стимула на пороге детекции должен соответствовать порогам слышимости в пределах частотного диапазона преобразователя. Следует отметить наличие ограничений в возможностях регистрации КСВП на щелчки без применения маскировки при определении порогов на частотах ниже 1000 Гц, являющиеся следствием снижения скорости бегущей волны и низкой амплитуды ответа в верхушечных областях улитки. Как результат, пороги на щелчок для большинства преобразователей отражают минимальные пороговые значения в частотной полосе 1000–4000 Гц.

В то же время имеются противоречия относительно областей вдоль основной мембраны, ответственных за генерацию КСВП на щелчки. Несмотря на то что человек слышит лучше на частотах в области 500 и 4000 Гц, часть ответа на широкополосный стимул от низкочастотных зон задерживается и подавляется другими компонентами ответа. Поэтому основной вклад в КСВП при нормальном слухе вносят частотные области, соответствующие 2 и 4 кГц. Казалось бы, логично предположить наличие четкой корреляции между ЛП КСВП на щелчки и стимулы в 2 и 4 кГц, однако реально у пациентов с высокочастотной тугоухостью широкополосный стимул активирует функционирующие низкочастотные области и генерирует ответ с увеличенным ЛП и меньшей амплитудой. Иными словами, при отсутствии конкурирующей активности высокочастотных нейронов становится возможной регистрация низкочастотной активности.

Потенциалы, вызванные несущей частотой, обозначаются как воспроизводящие частоту (ПВЧ). Они генерируются нейронами, привязанными по времени к тону стимула, и определяются при стимуляции тонами, частота которых ниже 1 кГц. Потенциалы, вызванные огибающей стимула, называются воспроизводящими огибающую. В аудиологических исследованиях, когда характеристики стимула не изменяются во времени, эти потенциалы, воспроизводящие огибающую стимула, называются стационарными слуховыми вызванными ответами (ССВО). Считается, что эти потенциалы генерируются нейронами, привязанными по времени к огибающей стимула.

Как было отмечено, ПВЧ представляют собой ответ, синхронизированный с частотой тонального сигнала. В отличие от КСВП, ПВЧ отражает длительную (незатухающую) нервную активность, привязанную по фазе к каждому циклу акустического сигнала и/или огибающей периодического стимула. Поверхностно отведенный ответ, описанный впервые Moushegian и соавт. (1973), характеризуется периодическими пиками, интервалы между которыми соответствуют периодам частоты стимуляции. Это и легло в основу термина "ПВЧ" (frequency following response).

Подобно начальной нервной активности, устойчивая фазовая синхронизация нервной активности на низкочастотные тоны наблюдается во многих нейронах ствола мозга и при регистрациях практически от всех ядер ствола мозга (Moushegian, Rupert, Langford, 1967; Rose et al., 1967; Worden, Marsh, 1968; Brugge, Anderson, Aitkin, 1970; Moushegian, Rupert, 1970; Starr, Hellerstein, 1971; March, Brown, Smith, 1974).

В отличие от КСВП, характеристики ПВЧ недостаточно изучены. Появившийся вначале интерес к использованию ПВЧ для изучения функционального состояния апикальной части улитки вскоре исчез, так как появились данные, свидетельствующие о том, что базальные области улитки могут также содействовать генерации ПВЧ в ответ на низкочастотные стимулы. Кроме того, было отмечено, что достаточно сложно отделить ПВЧ от МП улитки и артефакта стимула. Однако определенные параметры ПВЧ позволяют отличить его от МП. Прежде всего, МП, генерируемый рецепторными элементами органа Корти, возникает практически без скрытого периода, в то время как ЛП ПВЧ у человека составляет порядка 6 мс. В отличие от МП, амплитуда ПВЧ при низкочастотной стимуляции значительно больше, при этом ПВЧ обладает более высоким порогом: его не удается выявить при интенсивности звука ниже 40 дБ УЗД. Sohmer, Pratt и Kinarti (1977) на основании свойств потенциала, и в частности наличия бинаурального взаимодействия, предложили гипотезу о генерации ПВЧ в ростральной части ствола мозга. Однако Yamada, Marsh и Handler (1982) удалось зарегистрировать ПВЧ у 5-летнего ребенка с тяжелым повреждением мозга и отсутствием волн КСВП, начиная с волны III. При этом определенный ими интервал между началом тональной стимуляции (тональные посылки частотой 500 Гц, длительностью 30 мс, предъявляемые с частотой 10 в секунду) и ПВЧ был намного короче, чем можно было бы ожидать для потенциала неврального происхождения. На основании этого был сделан вывод о содействии генерации ПВЧ МП.

В исследовании Sohmer и Pratt (1977), в котором им удалось уменьшить эффекты КСВП на ПВЧ при использовании маскировки, было продемонстрировано, что ПВЧ частично могут быть дальнеполевым отражением МП. Особое значение при определении вклада МП приобретает расположение электродов.

Так как нервная активность ограничена низкочастотными зонами улитки при низкоинтенсивной стимуляции, для регистрации ПВЧ при отведении от черепа требуются более высокие уровни интенсивности, что ведет к вовлечению активности и от высокочастотных зон улитки (рис. 4.10).

Увеличение амплитуды ПВЧ с увеличением интенсивности определяется повышением скорости синхронных разрядов нейронов и количества нервных элементов, связанных по фазе со стимулом. Описание динамики ЛП ПВЧ затруднительно из-за сложностей с четким определением начала ответа, что связано с двумя факторами. Прежде всего, большое время нарастания стимулов, используемое для минимизации начального ответа, затрудняет определение цикла, вызывающего ПВЧ. Второй фактор - это наложение начальных компонентов на истинный ПВЧ.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что баланс между структурами коркового и подкоркового происхождения, содействующими генерации ПВЧ, варьирует с изменением частоты стимула (Tichko, Skoe, 2017; Bidelman, 2018; Holmes et al., 2018; Zhang, Gong, 2019). При этом слуховая система сохраняет тонкое временнóе представительство звуков на различных уровнях слухового проводящего пути, включая подкорковый (Langner, 1992) и корковый (Nourski, Brugge, 2011; Coffey et al., 2016) уровни. У человека отмеченное тонкое временнóе представительство может исследоваться при регистрации ПВЧ (Krishnan, 2007). ПВЧ четко следуют за периодическими флюктуациями звуковых волн, обеспечивая тем самым окно для внутреннего представления звука (Kraus et al., 2017).

Таким образом, исходя из изложенного, а также основываясь на результатах изучения ПВЧ, зарегистрированных в ответ на двухтоновые стимулы, речеподобные звуки и бинауральную стимуляцию, можно заключить, что ПВЧ, отведенные от черепа, отражают объемно проведенную активность популяции нервных элементов ствола мозга, которая связана с фазой. Данные о возможности нервных элементов, генерирующих ПВЧ, кодировать стационарные и варьирующие во времени стимулы, указывают на то, что отведенные от черепа ПВЧ обеспечивают неинвазивный подход к оценке физиологических механизмов, лежащих в основе нервного кодирования не только спектра сложных звуков, но и их основного тона. Несмотря на то что клинический аспект использования ПВЧ все еще остается открытым, регистрация ПВЧ в клинической практике может пролить свет на влияние повреждения улитки на нервное кодирование некоторых важных характеристик речи (Таварткиладзе Г.А., 1985).

ПВЧ могут служить эффективным аналитическим окном в стволе мозга для изучения роли нервной пластичности для кодирования акустических характеристик, важных для отражения спектра и основного тона в речевых сигналах.

ССВП были первыми потенциалами, зарегистрированными от поверхности черепа человека в ответ на стимуляцию щелчками, после внедрения компьютерной техники (усреднения) (Geisler, Frishcopf, Rosenblith, 1958). И только в середине 1960-х гг. было безоговорочно доказано, что ССВП имеют нервное, а не миогенное происхождение. Потенциалы назывались ранними (Goldstein, Rodman, 1967), для того чтобы обозначить, что они возникают до известных в то время компонентов потенциалов (Davis P., 1939; Davis H. et al., 1964). Однако после внедрения в клиническую практику коротколатентных потенциалов улитки, слухового нерва и ствола мозга они получили название "ССВП" (Mendel et al., 1975).

В 1960–1970-х гг. до открытия КСВП интерес к этому классу потенциалов возник как к физиологическому индикатору слуховой чувствительности (Mendel, Goldstein, 1969a, b).

Возрождение интереса к ССВП отмечается в середине 1980-х - начале 1990-х гг., что было связано с их информативностью для определения частотно-специфичной пороговой информации (Musiek, Geurkink, 1982; Scherg, Volk, 1983; Maurizi et al., 1984; Musiek et al., 1984; Fifer, Sierra-Irizzary, 1988) и определения слуховой функции на таламокортикальных уровнях (Kileny, Paccioretti, Wilson, 1987; Pelizzone et al., 1987; Woods et al., 1987; Ibanez, Deiber, Fischer, 1989; Jacobson et al., 1990; Shehata-Dieler et al., 1991), а также для определения слуховой функции у кандидатов на кохлеарную имплантацию (Killeny, Kemink, 1987; Shallop et al., 1990).

Параллельно были проведены многочисленные исследования, позволившие уточнить множественность генераторов ССВП (Pelizzone et al., 1987; Woods et al., 1987; Deiber et al., 1988; Smith, Kraus, 1988; Barth, Di, 1991; Grandori, Ravazzani, 1991; Jacobson et al., 1991; Di, Barth, 1992; Kraus et al., 1992; Leigeois-Chauvel et al., 1994; Mäkёla et al., 1994; Kuriki et al., 1995; Youshiura et al., 1995; Nakagawa et al., 1999; Yvert et al., 2001); непатологических факторов, оказывающих влияние на данный класс потенциалов (Osterhammel, Shallop, Terkildsen, 1985; Woods, Clayworth, 1986; Suzuki, Hirabayashi, 1987; McEvoy et al., 1994; McGee, Kraus, 1996; Polyakov, Pratt, 2003) и центральных процессов, в которые вовлечены ССВП (Leibenthal, Pratt, 1997; Zatorre, Belin, Penhune, 2002; Pratt et al., 2004).

ССВП включает серию волн, состоящую из трех осцилляций, возникающих через 10–50 мс после подачи акустического стимула. ССВП начинается волной V КСВП и заканчивается волной P₁ коркового СВП. При фильтрации в окне 10–1500 Гц потенциал состоит из четырех положительных и трех отрицательных компонентов: P_V, N₀, P₀, N_a, P_a, N_b и P_b (рис. 4.11, а).

Форма комплекса и амплитуды компонентов варьируют в зависимости от возраста (больше или меньше 10 лет), состояния исследуемого (сон или бодрствование), скорости предъявления стимулов (больше или меньше 10 в секунду) и полосы пропускания усилителя.

Geisler и соавт. (1958) сделали вывод о том, что генераторами данного класса потенциалов являются глубинные зоны слуховой коры. Несмотря на то что до настоящего времени вопрос о генераторах ССВП все еще дискутируется в литературе, как ранние (Celesia et al., 1968), так и более поздние работы (Lee et al., 1984; Scherg, von Cramon, 1986; Dieber et al., 1988; Jacobson et al., 1990) свидетельствуют о том, что по крайней мере компонент Р_a у человека частично генерируется задней височной долей, то есть слуховой корой с возможным вовлечением верхних отделов ствола мозга и таламуса (Kraus et al., 1982; Özdamar, Kraus, Curry, 1982; Sherg, von Cramon, 1986; Deiber et al., 1988; Pratt, 2007).

Наиболее стабильный компонент P_a у взрослых имеет ЛП порядка 25–30 мс и амплитуду порядка 0,5–1,0 мкВ (при интенсивности стимула 60–70 дБ нПС). Следующий за P_a пик P_b менее стабилен и нередко отсутствует у нормально слышащих испытуемых, у которых отсутствует и неврологическая симптоматика. ЛП этого пика составляет порядка 50 мс. Положительный пик P₀, предшествующий пику P_a, еще менее стабилен и часто перекрывается миогенной активностью (в частности, потенциалом позадиушной мышцы). Компоненты V и N₀ (известный как SN₁₀) относятся к КСВП. Пик N_a, предшествующий пику P_a, имеет ЛП, равный 15–20 мс, и также подвержен воздействию мышечной активности, хотя и имеет невральное происхождение.

Предполагается, что компоненты N₀, Р₀, N_a возникают в результате возбуждения структур таламического уровня слуховой системы - внутреннего коленчатого тела и ряда "неспецифических" ядер таламуса, не относящихся к классическому слуховому пути. В частности, компонент N₀ имеет подкорковое происхождение и является результатом активности среднего мозга, таламуса или таламокортикальных радиаций (Pratt, 2007). В основу данной гипотезы были положены как данные внутричерепных глубинных регистраций (Hashimoto, 1982), так и анализ топографии поверхностного распределения потенциала (Deiber et al., 1988; Kraus, Mc Gee, 1988).

Изучение генераторов P_a (Picton et al., 1974; Celesia, 1976; Kraus et al., 1982; Özdamar, Kraus, 1983; Lee et al., 1984) продемонстрировало его билатеральное происхождение от вертикальных диполей в пределах первичной слуховой коры с содействием от мезенцефальной ретикулярной формации (Kraus et al., 1992) и МКТ (McGee et al., 1992). Кроме того, имеются данные, свидетельствующие о совпадении скрытого периода волны Р_a с положительной волной, зарегистрированной в височной области коры при нейрохирургическом вмешательстве у больных. Однако вопрос этот нельзя считать окончательно решенным, так как было установлено, что при двустороннем разрушении слуховой области коры ССВП сохраняются. Более поздние волны ССВП связывают с деятельностью ряда ассоциативных областей коры больших полушарий головного мозга.

В соответствии с исследованиями эквивалентных диполей ССВП человека (Polyakov, Pratt, 1994, 1995) пик P_a и его компонент бинаурального взаимодействия являются результатом активности первичной слуховой коры и подкорковых неспецифических структур слухового проводящего пути.

В то же время источники генерации пика N_b до настоящего времени неизвестны, так как до сих пор не определены анатомические структуры, разрушение которых могло бы оказать влияние на данный компонент ССВП.

В аналитической статье Musiek и Nagle (2018) делают вывод о том, что, несмотря на имеющиеся в литературе противоречия, волны ССВП в основном генерируются слуховыми структурами таламуса и слуховой коры. Возможно, НБ содействует генерации волны N_a, а ретикулярное ядро - общей форме ответа. Однако авторы подчеркивают, что окончательное заключение о генераторах ССВП нуждается в дальнейших исследованиях.

Максимальная амплитуда ССВП наблюдается при их регистрации от вертекса. Компоненты ССВП, как и другие суммарные электрические реакции, возрастают по амплитуде при увеличении интенсивности звуковых стимулов. В то же время наблюдается обычное уменьшение скрытых периодов отдельных волн ССВП при возрастании интенсивности стимула (см. рис. 4.11, б, в). Возрастание частоты повторения стимула от 1 до 10 в секунду мало влияет на амплитуду отдельных компонентов ССВП, в то время как большие частоты стимуляции приводят к некоторому ее уменьшению (см. выше). При больших интенсивностях звуковых стимулов обнаруживается выраженное бинауральное взаимодействие в ССВП. При повышении интенсивности свыше 70 дБ нПС наблюдается наложение на ССВП потенциала позадиушной мышцы, исключить который можно, изменив положение головы и сняв напряжение шейной мускулатуры.

Осцилляторная версия ССВП может быть зарегистрирована в ответ на высокие скорости предъявления стимулов - порядка 40 Гц у взрослых и 20 Гц у детей. Данный стационарный вариант ССВП, получивший название "ответ 40 Гц", может быть зарегистрирован как резонансный ответ 40 Гц на ЭЭГ. Интерес к данному потенциалу резко возрос в начале 1980-х гг., когда была продемонстрирована возможность его регистрации на околопороговых уровнях интенсивности стимуляции. Однако последующие исследования выявили повышенную чувствительность потенциала 40 Гц к состоянию исследуемого, лабильность ответа у детей и необходимость в использовании меньших скоростей предъявления стимулов (20 Гц), что привело к снижению привлекательности данного класса потенциалов для применения в клинической практике. Тем не менее эти потенциалы явились началом эры регистрации ответов в частотной полосе в ответ на высокие скорости стимуляции и могут рассматриваться как предшественники стационарных СВП (см. раздел 4.2.5).

ССВО представляют собой синхронизированные реакции мозга с частотой и фазой быстрых периодических стимулов, предъявляемых в виде посылок щелчков (Galambos, Makeig, Talamachoff, 1981), широкополосного шума (Hamm, Gilmore, Clementz, 2012), амплитудно-модулированных тонов (Dimitrijevic et al., 2016), модулированных chirp (Purcell et al., 2004; Griskova-Bulanova et al., 2021).Первые работы, описывающие поверхностно отведенные ССВО, относятся к 1960-м (Geisler, 1960) и 1970-м (Campbell et al., 1977) гг. В начале 1980-х гг. Galambos и соавт. (1981) провели исследование СВП, зарегистрированных как на частотно-, так и на амплитудно-модулированные синусоидальные стимулы. Предшественником ССВО можно считать потенциал 40 Гц, описанный впервые Galambos и соавт. в 1981 г. ССВО являются периодическими электрическими ответами ствола мозга, вызванными варьирующими постоянными акустическими сигналами, как правило, представляющими собой синусоидально модулированные тоны. При этом активируется область улитки, соответствующая узкочастотному диапазону, центрированному по несущей частоте чистого тона, который модулируется. Волокна слухового нерва также активируются в соответствии с их тонотопической и частотной организацией. Активация тонотопически организованных нейронов ствола мозга соответствует постоянной стимуляции различными частотами. Ответы ствола мозга на каждый стимул вызываются до окончания ответа на предшествующий стимул. При этом активность мозга не возвращается к начальному уровню. Напротив, стимуляция вызывает постоянные ответы. Определение ССВО может основываться на анализе амплитуды и/или фазы спектрального компонента на частоте модуляции. Анатомические генераторы ССВО в центральной слуховой системе могут меняться в зависимости от частоты модуляции чистого тона. Информация об анатомических и физиологических принципах генерации ССВО основывается на данных, полученных в экспериментах на животных (Mäkёla et al., 1990; Kiren et al., 1994; Kuwada et al., 2002) и при определении возможной анатомической локализации у человека при использовании нейровизуализации, магнитоэнцефалографии, при анализе электрических источников в мозге и плотности источника тока (Johnson et al., 1988; Herdman et al., 2002; Millman et al., 2009; Altmann, Gaese, 2014). В исследованиях на экспериментальных моделях было показано, что ССВО, вызванные высокими скоростями амплитудной модуляции, генерируются структурами ствола мозга.

В начале 1990-х гг. ССВО начинают внедряться в практику детской аудиологии с целью исследования слуха у новорожденных и маленьких детей. Началом этому послужили многочисленные работы, проведенные в 1980-х гг. в Австралии (Rickards, Clark, 1984; Cohen, Rickards, Clark, 1991), Канаде (Stapells et al., 1984, 1988; Linden et al., 1985), США (Galambos, Makeig, Talmachoff, 1981; Kuwada, Batra, Maher, 1986) и Великобритании (Rees, Green, Kay, 1986).

Соотношение стационарного слухового вызванного ответа с другими физиологическими методами исследования слуха

ССВО являются одним из объективных тестов для исследования слуха, которые могут быть подразделены по типу регистрируемых сигналов (акустические или электрические), по постоянству или переменности сигнала, по происхождению сигнала (улитка, ствол мозга, кора, мышцы среднего уха). Любой физиологический сигнал может быть проанализирован в частотной или временнóй области. ЗВОАЭ анализируется и в частотной, и во временнóй областях, в то время как остальные сигналы анализируются преимущественно в одной области. Так, КСВП анализируются во временнóй области, а отоакустическая эмиссия на частоте продукта искажений (ОАЭЧПИ) - в частотной. ПВЧ (см. подраздел 4.2.4) изначально регистрировались на короткие тоны в виде электрического ответа, аналогичного акустическому стимулу с ЛП порядка 6 мс, и анализировались во временной области. При использовании более коротких тонов, чем ЛП, ПВЧ может быть отделен от возможного артефакта стимула. В то же время ПВЧ может вызываться и более длинными стимулами и анализироваться уже в частотной области как постоянный потенциал. В этом смысле ПВЧ представляет собой постоянный потенциал, являющийся ответом на частоту несущей, в то время как обсуждаемые в данном подразделе ССВО являются постоянными потенциалами в ответ на частоту модуляции (огибающую) модулированного тона.

Физиология и психофизика

Так как понимание ССВО у человека требует определенных знаний о том, каким образом модуляции амплитуды обрабатываются в слуховой системе, рассмотрим некоторые аспекты физиологии и психофизики восприятия модуляций. Синусоидальный амплитудно-модулированный тон не имеет акустической энергии на частоте модуляции. Как показано в левой нижней части рис. 4.12, акустический спектр такого стимула отражает энергию на несущей частоте тона и в двух боковых полосах, отделенных от несущей частоты модуляции. Процесс выпрямления происходит, когда этот стимул преобразуется в улитке в разряды в волокнах слухового нерва. Теперь уже выпрямленный сигнал содержит энергию как на частоте исходного сигнала, так и на частоте модуляции (см. нижнюю правую часть рис. 4.12). Нейроны в стволе мозга в этой ситуации могут синхронизироваться либо на несущую частоту, генерируя ПВЧ (на частотах ниже 2000 Гц), либо на частоту модуляции, генерируя ответ, воспроизводящий огибающую, который и называется ССВО. Так как слуховая информация передается через ствол мозга к НБ, некоторые нейроны становятся более чувствительными к небольшой полосе частот огибающей и относительно нечувствительными к несущей частоте. Таламокортикальная система отличается от ствола мозга и не отвечает на частоты огибающей выше 100 Гц, а большинство нейронов оптимально реагирует на частоты 5–50 Гц. Возможно, кортикальные нейроны кодируют информацию об огибающей на высоких частотах, но не путем синхронизации. Кора также демонстрирует пластичность. Если мозгу необходимо различить более высокие частоты огибающей, чем оптимальная частота модуляции кортикальных нейронов, нейрон повышает свою чувствительность до соответствующих частот.

ССВО, зарегистрированный от черепа, имеет два доминантных компонента: один - генерируемый нейронами в стволе мозга, а второй - нейронами в верхушке височной доли слуховой коры (Herdman et al., 2002). Каждый отведенный от свода черепа ответ отражает наложенные друг на друга поля от отдельных генераторов, расположенных в пределах ствола мозга или коры. Purcell и соавт. (2004) предложили модель, в соответствии с которой ствол мозга осваивает диапазон частот (от нескольких сотен до 1999 Гц, в зависимости от глубины модуляции и несущей частоты), в то время как кора осваивает только частоты ниже 70 Гц. ЛП ответов ствола и коры составили 7 и 29 мс соответственно. Так как эти результаты были получены от стимулов, модулированных на частотах, превышающих 10 Гц, можно допустить наличие дополнительного компонента ответа, отвечающего только на низкие частоты (Picton et al., 1987). Огибающие воспринимаются иными способами, в зависимости от их частоты. На частотах ниже 15 Гц можно ощутить флюктуации, что важно для различения слогов и слов. На частотах от 15 до 100 Гц изменяется восприятие - воспринимаются вибрации и резкие звуки. Постоянные огибающие от 50 до 2000 Гц воспринимаются как периодичный тон.

Понимание механизмов генерации ССВО крайне необходимо для использования их в клинической практике и в научных исследованиях в качестве биомаркера как для диагностики заболеваний мозга (Gandal et al., 2010; Rass et al., 2010; Oda et al., 2012; O’Donnell et al., 2013; Isomura et al., 2016; Thune et al., 2016), так и для понимания фундаментальных нервных процессов (Jacoby et al., 2012; Porcu et al., 2014; Lithari et al., 2016). Механизмы линейной суперпозиции (Galambos, Makeig, Talamachoff, 1981; Santarelli et al., 1995; Bohorquez, Ozdamar, 2008; McNeer et al., 2009) и захвата (Ross et al., 2005; Thut et al., 2011; Lutkenhoner, Patterson, 2015) - это две основные гипотезы генерации ССВО и особенно потенциала 40 Гц.

В работе Tan и соавт. (2017) было показано, что как КСВП, так и ССВП вносят свой вклад в ССВО, что указывает на сложную природу ССВО. Эти данные согласуются с анализом результатов многоканальных регистраций при отведении от поверхности черепа, которые свидетельствовали о том, что ССВО 40 Гц в основном генерируется слуховой корой и включает выраженное содействие ствола мозга (компонента КСВП) (Plourde, 2006; Picton, 2011). Имется достаточно доказательств того, что КСВП генерируются стволом мозга, а ССВП - слуховой корой (Plourde, 2006; Picton, 2011). Кроме того, как ССВО, так и ССВП существенно изменяются при анестезии (Picton, 2011), что также позволяет предположить связь между ними.

Методика регистрации

ССВО могут вызываться различными типами стимулов. На рис. 4.13 продемонстрированы стимулы, их акустический спектр, а также вызываемые ими стационарные ответы. Наиболее часто применяемым стимулом является синусоидальная амплитудная модуляция постоянного тона (3-я линия 1-го столбца). Экспоненциальная модуляция может вызывать ответы, бóльшие по амплитуде, чем синусоидальная модуляция. Аналогичный стимул с быстро возрастающей огибающей может быть сконструирован и иными способами (Stürzebecher, Cebulla, Pschirrer, 2001).

Стимулы

Частотная модуляция может также вызывать ответ. Смешанная модуляция (комбинация амплитудной и частотной модуляций, когда наибольшая частота совпадает с наибольшей амплитудой) вызывает ответ, являющийся аппроксимацией суммы ответов на оба вида модуляций (Cohen, Rickards, Clark, 1991; John et al., 2001). Так как оптимальная относительная фаза между амплитудной и частотной модуляциями может варьировать между испытуемыми и с несущей частотой, предпочтение отдается экспоненциальной модуляции (а не смешанной).

ССВО на щелчки и амплитудно-модулированный шум имеют бóльшую амплитуду, чем ССВО на тональные стимулы. Различия выражены еще больше при интенсивности стимулов +10 дБ над порогом слышимости. При использовании тональных стимулов ответы на экспоненциальную и смешанную модуляцию больше, чем ответ на простую синусоидальную модуляцию. В свою очередь, ответ на синусоидальную модуляцию больше, чем ответ на биения. Амплитуда ответа может быть связана с количеством модулированной энергии в пределах критической полосы, однако эта зависимость до конца не изучена.

Гидродинамика бегущей волны приводит к меньшей специфичности нервной активности по месту по сравнению с акустической специфичностью стимула. Низкочастотные стимулы при этом активируют области улитки, имеющие специфичность по месту для высоких частот, и эта специфичность возрастает на более высоких уровнях интенсивности.

ССВО могут вызываться стимулами, предъявляемыми через различные преобразователи. Кондуктивная тугоухость может диагностироваться при регистрации ССВО на костно-проведенные звуки (через костный вибратор) (Lins et al., 1996; Dimitrijevic et al., 2002; Jeng et al., 2004; Small, Stapells, 2005). Проблема наложения артефактов бывает решена использованием соответствующей фильтрации и тщательным выбором частоты дискретизации с целью исключения наложения спектров (Picton, John, 2004; Small, Stapells, 2004). Аналогичный подход применяется и при использовании воздушно-проведенных стимулов.

Lins и Picton (1995) впервые описали методику регистрации ССВО на множество одновременно предъявленных стимулов. На различных несущих частотах они предъявляются одновременно, при этом каждый стимул модулирован на собственной частоте. Далее ответы оцениваются раздельно на частотах в спектре ответа, эквивалентных различным частотам модулирования. Без значимого уменьшения амплитуды или увеличения фоновой ЭЭГ-активности могут быть зарегистрированы ответы на четыре стимула, предъявляемых в одно ухо, или на восемь - предъявляемых в оба уха. Это означает, что пороги при одновременном предъявлении множества стимулов могут быть определены существенно быстрее, чем при анализе множества ответов, зарегистрированных раздельно. Однако следует отметить, что из-за необходимости подтверждения отсутствия ответов на подпороговых уровнях (что занимает значительно больше времени, чем демонстрация наличия ответов на надпороговых уровнях), а также зависимости определяемых уровней от вариабельности порогов относительно аудиограммы время исследования при предъявлении восьми стимулов реально сокращается в 2–3, но не в 8 раз (John et al., 2002).

При одновременном предъявлении двух стимулов ответы, вызываемые ими, могут взаимодействовать. При частотах огибающей, близких к 80 Гц, взаимодействие ответов минимально, если используются интенсивности 60 дБ или ниже, а несущие частоты разделены более чем на половину октавы (John et al., 1998). Взаимодействие, возникающее при приближении частотных значений, отличается от обычного эффекта маскировки, при которой высокочастотные ответы подавляют низкочастотные. При частоте огибающей порядка 40 Гц взаимодействие ответов более выраженное, хотя сохраняется аналогичная тенденция на частотах (John et al., 1998).

Регистрация

ССВО на частотах 40 и 80 Гц оптимально регистрируются при использовании электрода, расположенного на вертексе, относительно электрода, расположенного на сосцевидном отростке, затылке или задней части шеи (Herdman et al., 2002; van der Reijden, Mens, Snik, 2004). Ответы имеют наибольшую амплитуду на вертексе и среднелобной линии и меняют полярности на электроде, расположенном на задней части шеи. Ответ, зарегистрированный между двумя электродами, может определяться путем вычитания ответа, зарегистрированного на втором электроде, из ответа, определенного на первом. Наибольший ответ при такой дифференциальной регистрации будет определяться при использовании отведения от C_z и ипсилатерального сосцевидного отростка (или средней линии шеи). При бинауральном предъявлении стимулов предпочтительным является расположение референтного электрода по средней линии задней поверхности шеи.

У детей топография ССВО на поверхности черепа отличается от топографии ССВО у взрослых. Четкие ответы определяются при расположении референтного электрода на сосцевидном отростке на стороне стимуляции (van der Reijden, Mens, Snik, 2005). Оптимальным подходом при дихотической стимуляции является использование двух каналов: вертекс - левый сосцевидный отросток и вертекс - правый сосцевидный отросток.

ЭЭГ-активность регистрируется при использовании полосы фильтрации, соответствующей регистрируемым ответам: 10–100 Гц - для ответов 40 Гц и 30–300 Гц - для ответов 80 Гц. Более широкая полоса фильтрации используется, как правило, когда требуется отслеживать ЭЭГ-активность, в частности для подтверждения состояния сна.

Учитывая то, что стимул не содержит энергии на несущей частоте, наличие ответа в спектре на несущей частоте является результатом нелинейной обработки. Имея в виду линейность акустических преобразователей, можно заключить, что ответ является физиологическим, а не артефактом стимула. Однако в определенных ситуациях (высокие уровни интенсивности воздушно- и костно-проведенных стимулов) может накладываться артефакт стимула, что сопровождается возникновением искаженного ответа на несущей частоте (Small, Stapells, 2004; Gorga et al., 2004). Этого можно избежать, применяя различные подходы, включая крутую фильтрацию высоких частот (Small, Stapells, 2004; Picton, John, 2004).

Анализ

Так как ССВО состоят из дискретных частотных компонентов, их обычно оценивают в частотной области, что позволяет измерять компоненты ответа независимо. Результаты, определенные во временнóм интервале, могут быть преобразованы в частотную область при использовании двух основных подходов. Первым является преобразование Фурье, которое преобразует данные, зарегистрированные во временнóм интервале, в спектр частот. Для оцифрованных данных спектр составляет от 0 Гц до частоты Niquist (половина частоты дискретизации) и имеет разрешение, равное реципрокному от полного времени преобразованного ответа. Для каждой частоты имеются истинный и мнимый компоненты. Амплитуда ответа может быть рассчитана по среднеквадратичному значению этих компонентов, а фаза - по их отношению. Во втором подходе используется анализатор Фурье (Regan, 1989). Возможности анализатора Фурье ограничены одной частотой, в то время как преобразование Фурье обеспечивает спектр, включающий ответ и шум на других частотах. В то же время анализатор Фурье позволяет проводить мониторинг в реальном времени и обеспечивает оценку ответа при изменении как стимула, так и самого ответа (Stapells et al., 1984; Purcell et al., 2004).

Для подтверждения достоверности отличия ответа от фонового ЭЭГ-шума при обоих подходах используются статистические методы.

При определении порогов ССВО необходимо продемонстрировать, что ответ достоверен на одном уровне интенсивности (отличается от остаточного фонового шума ЭЭГ) и недостоверен на другом. Следующая часть этого условия - необходимость показать, как долго следует проводить регистрацию, чтобы сделать вывод о наличии ответа. Основным правилом для остановки тестирования является достаточное снижение резидуальной ЭЭГ-активности в записи для определения ответа на минимальном уровне интенсивности стимула.

Эффекты параметров стимуляции

Скорость

При использовании в качестве стимула амплитудно-модулированного белого шума с глубиной модуляции 100% и модуляцией частоты, медленно меняющейся от 10 до 100 Гц в обе стороны, в ответе определяется пиковая амплитуда на частотах в области 40 Гц. На более высоких частотах ответ уменьшается. При этом амплитуда ответа на частоте 40 Гц в 2 раза превышает амплитуду ответа на частоте 80 Гц (в других исследованиях - от 2 до 5 раз). Это соотношение уменьшается во время сна, так как снижается амплитуда ответа 40 Гц. Учитывая то, что фоновая ЭЭГ-активность также снижается с увеличением частоты, становится возможным определение и ответа 80 Гц. Свыше 100 Гц амплитуда ССВО понижается до полного исчезновения ответа на частотах, близких к порогу восприятия модулированных сигналов (Purcell et al., 2004).

Наклон зависимости между фазой ответа и частотой стимула может обеспечивать информацию о ЛП или групповой задержке (Regan, 1989; John, Picton, 2000). Информация весьма вариабельна, и, кроме того, интерпретация затрудняется при наличии более чем одного ответа, проявляющегося с различными ЛП (аналогично КСВП и ДСВП). Обычно ЛП для тональных стимулов соответствуют 20–40 мс на частотах порядка 40 Гц, 10–30 мс - на частоте 80 Гц и 7–20 мс - на частотах свыше 100 Гц (Picton et al., 2003). ЛП достоверно снижаются с повышением несущей частоты или уровня стимуляции. Для амплитудно-модулированного белого шума были определены ЛП 18 и 12 мс для областей 35–55 и 100 Гц соответственно. Такое же увеличение пиков, как на частотах около 40 и 90 Гц, может иметь место при частоте порядка 5 Гц (Picton et al., 1987). Это указывает на наличие трех основных компонентов ответа, отведенного от поверхности черепа: КСВП, соответствующего широкому диапазону частот, таламокортикального ответа, возникающего на частотах до 70 Гц, и коркового ответа, определяющего изменения на меньших частотах. Ответы, генерируемые корковыми структурами, снижаются при анестезии и во время сна, в то время как ответы ствола мозга остаются стабильными. Отведенные от черепа ССВО при низких частотах модуляции отражают наложение всех трех компонентов.

Уровень стимуляции

При увеличении интенсивности стимуляции амплитуда ССВО возрастает, а фазовая задержка уменьшается (Lins et al., 1995; Picton et al., 2003; Vander Werff, Brown, 2005).

В норме эти изменения имеют логарифмическую связь, а именно проявляют линейную регрессию при обозначении уровня в децибелах. При сенсоневральном снижении слуха с нарушением функции громкости ССВО проявляют физиологический рекрутмент - резкое увеличение амплитуды с увеличением интенсивности (Picton et al., 2005). На уровнях, превышающих 10 дБ над порогом слышимости, ответ больше зависит от акустической величины звука, чем от порога слышимости. На околопороговых уровнях интенсивности ответы лучше регистрируются у больных с сенсоневральной тугоухостью по сравнению с нормой; это приводит к тому, что разница между физиологическими и поведенческими порогами меньше при сенсоневральном снижении слуха (Dimitrijevic et al., 2002; Vander Werff, Brown, 2005).

Частота

ССВО при 40 и 80 Гц по-разному реагируют на несущую частоту. Ответ 40 Гц более выражен при низких несущих частотах и монотонно уменьшается при повышении несущей частоты (Galambos et al., 1981; Picton et al., 1987; Ross et al., 2003). В то же время ответ 80 Гц более выражен при средних несущих частотах и частотах речевого диапазона по сравнению с частотами ниже 750 Гц и выше 3000 Гц (John, Dimitrijevic, Picton, 2002; John et al., 2002). При этом фазовая задержка ответа увеличивается с понижением несущей частоты (John, Picton, 2000), что обусловлено непосредственно задержкой бегущей волны. Природа различных компонентов ЛП ССВО может быть уточнена при одновременной регистрации ОАЭ и ССВО. На основании этих регистраций можно выделить задержку, обусловленную временем, необходимым для прохождения бегущей волны вдоль улитковой перегородки, задержку, обусловленной фильтром ВК и временем нервного распространения от улитки до ствола мозга (Purcell, John, Picton, 2003; Purcell et al., 2006; Picton, 2011).

Сон и анестезия

Амплитуда ответа 40 Гц существенно уменьшается во время сна (Linden et al., 1985; Jerger et al., 1986; Picton et al., 2003). В медленной фазе сна амплитуда почти в 2 раза меньше амплитуды, регистрируемой в состоянии бодрствования. Если считать, что ответ 40 Гц представляет комбинацию небольшого ответа ствола мозга и большего ответа от коры мозга, влияние сна может быть связано с относительным ослаблением коркового ответа, что подтверждается укорочением ЛП во время сна (Lins, Picton, 1995; Purcell et al., 2004; Gоы́rska, Binder, 2019).

Использование ССВО на частоте 40 Гц для мониторинга эффектов общей анестезии на сознание основано на двух аргументах: во-первых, наличие γ-ритмов (эндогенная таламокортикальная активность) указывает на то, что испытуемый находится в сознании, во-вторых, ССВО на частоте 40 Гц и γ-ритмы, возможно, имеют одни и те же таламокортикальные генераторы. Четко выраженная связь между ослаблением ССВО 40 Гц и вызванной общей анестезией потерей сознания позволяет рекомендовать этот потенциал для мониторинга анестезии. Механизмы, лежащие в основе изменений ССВО 40 Гц при анестезии, возможно, аналогичны тем, которые воздействуют на ССВП (McNeer, Bohоы́rquez, Özdamar, 2009; Picton, 2011). Авторы предполагают, что ответ 40 Гц является результатом взаимодействия корковых и подкорковых источников, а анестезия нарушает это взаимодействие (Plourde et al., 2008).

Тиопентал натрия, фентанил, изофлуран, равно как и суфентанил^℘, энфлуран и пропофол, вызывают подавление ССВО 40 Гц. Обратная картина наблюдается при анестезии кетамином, который оказывает на ССВО 40 Гц парадоксальный эффект, выражающийся в увеличении амплитуды ответа (Plourde, Baribeau, Bonhomme, 1997). Этот эффект кетамина известен как диссоциативная анестезия, которая рассматривается как форма общей анестезии, характеризующейся каталепсией, кататонией и амнезией, но без полной потери сознания.

Rance и соавт. (1995) сравнивали пороги ССВО при естественном сне, сне, вызванном хлоралгидратом и общей анестезией, и не выявили существенных различий. При изучении нервных генераторов ССВО в опытах на экспериментальных животных при использовании различных анестетиков с целью снижения или подавления эффектов коры было продемонстрировано, что ССВО на частоте 80 Гц или выше генерируются преимущественно стволомозговыми структурами. Об этом свидетельствуют и данные Luts и соавт. (2006), которые регистрировали ССВО 80 Гц у детей при анестезии кетамином, мидазоламом и пириметамином (Хлоридином^♠).

Стационарные слуховые вызванные ответы γ-диапазона и когнитивная функция

ССВО γ-диапазона используются для изучения нарушений способности мозга к синхронизации при нервно-психиатрических заболеваниях и проблемах с развитием, сопровождающихся когнитивными симптомами. Однако связь между ССВО γ-диапазона и когнитивной функцией все еще требует уточнения. В аналитическом обзоре Parciauskaite и соавт. ( 2021) определили имеющиеся проблемы и ряд важных направлений для будущих исследований. Во-первых, оценка поведенческих эффектов наряду с физиологическими показателями, хотя и косвенно, может обеспечить важную информацию о механизмах, лежащих в основе функционирования мозга, и более корректную интерпретацию результатов. Во-вторых, определенная разноречивость методов когнитивной оценки и отсутствие систематического выбора поведенческих задач затрудняют прямое сравнение и оценку эффектов, представленных в разных исследованиях.

Таким образом, будущие исследования выиграют от более теоретического и модельного выбора когнитивных задач. Более того, включение нескольких задач, затрагивающих разные когнитивные функции, позволило бы отделить разные когнитивные функции от ССВО. В-третьих, изучение одних и тех же взаимосвязей в разных группах пациентов может выявить закономерность между когнитивным и физиологическим дефицитом, характерным для разных расстройств. Наконец, подчеркивается перспективность исследований, специально разработанных для проверки гипотезы о том, что ССВО γ-диапазона отражают индивидуальные различия в способности рабочей памяти и производительности.

В настоящем разделе рассматриваются потенциалы, связанные с событиями, которые возникают через 50–300 мс после начала стимуляции. Они представляют собой изменения ЭЭГ, связанные во времени с сенсорными, когнитивными или моторными событиями. Считается, что они отражают суммарную активность постсинаптических потенциалов, возникающих при синхронном срабатывании тысяч одинаково ориентированных пирамидальных нейронов коры при обработке информации (Peterson, Schroeder, Arezzo, 1995).

Потенциалы, связанные с событиями, подразделяются на две категории: ранние компоненты возникают в интервале 50–200 мс и относятся к сенсорным или экзогенным потенциалам (P₁, N₁, P₂, N₂); они зависят от физических параметров стимула (интенсивности, частоты, длительности) и не зависят от внимания исследуемого (Näätänen, Picton, 1987). Наличие этих компонентов означает, что в слуховой коре произошло кодирование стимула. Поздние потенциалы (P₃₀₀), являясь эндогенными, когнитивными потенциалами, отражают способ, которым испытуемый оценивает стимул, то есть обусловлены внутренними событиями, связанными с когнитивной функцией индивидуума (McPherson, 1996), и возникают с ЛП порядка 300 мс у взрослых (Martin, Tremblay, Korczak, 2008).

К потенциалам, связанным с событиями, относится также отрицательный потенциал рассогласования (ОПР) (mismatch negativity). Комплекс P₁–N₁–P₂ состоит из медленных компонентов (50–300 мс), в то время как ОПР рассматривается как поздний компонент (150–1000 мс) (Picton, Hylliard, 1988; Picton, 2011). Пики P₁, N₁ и P₂ рассматриваются как сенсорные вызванные потенциалы, в то время как связанные со слуховыми событиями контингентные потенциалы относятся к обработке сенсорных стимулов, не зависящей от физических параметров. В некоторых случаях они могут отражать эндогенные факторы, такие как психологическая значимость стимула (Sutton et al., 1965; Picton, Hylliard, 1988; Picton, 1990, 2011).

К связанным со слуховыми событиями контингентным потенциалам относится ОПР (равно как и потенциал P₃₀₀, который будет рассмотрен в следующем разделе), так как он предполагает активное определение стимула.

Однако следует отметить, что ни одна из классификаций потенциалов не является идеальной. Так, комплекс P₁–N₁–P₂, состоящий из сенсорных компонентов, не является исключительно сенсорным, а подвержен влиянию внимания (Näätänen, 1982, 1990; Kemner et al., 2002) и слуховой тренировки (Tremblay et al., 2001). Аналогично ОПР, который относится к связанным со слуховыми событиями контингентным потенциалам, зависит от характеристик стимулов, его вызывающих (Näätänen, 1992).

Наличие низкоамплитудной электрической реакции на звук при регистрации ЭЭГ человека было отмечено еще в конце 1930-х гг. Слуховой комплекс P₁–N₁–P₂ был описан P. Davis в 1939 г. как изменения в ЭЭГ в ответ на звук (Davis P., 1939a, b). Данный комплекс не является специфичным для акустической модальности (Davis H. et al., 1939), так как аналогичные ответы возникают на зрительную или соматосенсорную стимуляцию. Комплекс P₁–N₁–P₂ представляет интерес для аудиологии прежде всего потому, что обеспечивает информацию о поступлении звука к слуховой коре. Рутинное использование данного класса потенциалов стало возможно лишь после внедрения усредняющей компьютерной техники (Clark et al., 1961; McCandless, Best, Larkins, 1965), когда ДСВП стали использоваться для определения порога слышимости (Perl et al., 1953; Appleby, McDermick, Scott, 1963; McCandless, Best, 1964; Cody, Biekford, 1965; Davis et al., 1967; Beagly, Kellogg, 1969; Tyberghein, Forrez, 1971; Mendel et al., 1975; Davis H., 1976). Однако, несмотря на то что была продемонстрирована высокая чувствительность ДСВП при определении порогов слышимости, после открытия КСВП, не зависящих от состояния испытуемого, ДСВП практически перестали применяться при пороговых исследованиях у детей.

Сегодня регистрация комплекса P₁–N₁–P₂ представляет интерес для изучения надпороговых слуховых навыков, таких как обработка речевых сигналов. Комплекс P₁–N₁–P₂ может рассматриваться как инструмент определения поступления информации о стимуле к слуховой коре и начала обработки ею звука (Hylliard, Kutas, 1983). Иными словами, наличие комплекса P₁–N₁–P₂ указывает на то, что стимул был определен на уровне слуховой коры. Однако данный комплекс не обеспечивает информацию о дискриминации звука (Martin et al., 1997; Whiting et al., 1998; Martin, Boothroyd, 1999). Иначе говоря, комплекс не отражает поведенческую дискриминацию как таковую, а указывает на факт распознавания акустического события (включение или выключение звука, а также изменение акустических характеристик звука) нейронами кортикального уровня (Hylliard, Picton, 1978; Hyde, 1997; Picton et al., 2000).

ДСВП по времени следуют за ССВП и начинают проявляться через несколько десятков миллисекунд после начала стимуляции. На рис. 4.14 схематически представлена типичная форма ДСВП. Особенностью ДСВП является их широкая распространенность по поверхности черепа, однако максимальная амплитуда регистрируется на вертексе (самое раннее название ДСВП - "вертексные" потенциалы). Длительность развития комплекса ДСВП составляет примерно 50–250 мс после предъявления звукового раздражения. У подавляющего большинства испытуемых регистрируются компоненты ДСВП, получившие обозначение Р₁, N₁, P₂, N₂ (см. рис. 4.14).

Диапазоны значений скрытых периодов указанных компонентов:

В силу того что максимальная амплитуда проявляется при оценке пиковых значений компонентов N₁–P₂, именно этот параметр чаще всего оценивается при анализе ДСВП.

Переходя к рассмотрению предположений о локализации генераторов ДСВП, необходимо указать, что большая (по сравнению с другими классами СВП) амплитуда компонентов (рис. 4.15) уже изначально способствовала заключению о том, что генератором ДСВП являются корковые отделы полушарий головного мозга. Каждый компонент комплекса P₁–N₁–P₂ имеет как раздельные, так и перекрывающиеся источники генерации. Считается, что комплекс генерируется билатерально первичной слуховой корой в области верхней поверхности височной доли с включением ассоциативных зон коры. Рассматривается также возможность включения премоторной коры и таламокортикальных проекций, включающих, в свою очередь, вход от ретикулярной формации (Cone, 2023).

Упоминавшееся ранее широкое распространение ДСВП по поверхности черепа позволило предположить, что они связаны с деятельностью не только слуховой проекционной зоны, но и с обширными "ассоциативными" структурами коры больших полушарий, а также с афферентной активностью подкорковых центров. Есть и другая точка зрения, которая основана на установленной инверсии полярности ряда компонентов. Эта инверсия может свидетельствовать о том, что ДСВП происходят от слуховой области коры (сильвиевой борозды). Однако сторонники "неспецифического", неслухового происхождения ДСВП отмечают, что в цитированных выше экспериментах размещение электродов могло сопровождаться инверсией за счет участия неслуховых структур больших полушарий.

Пик P₁ является потенциалом экзогенного происхождения и во многом определяется параметрами акустического стимула. Считается, что пик P₁ отражает активность таламических проекций в слуховой коре и является частью сенсорной системы (Velasco et al., 1989). Данный пик принципиально отличается от компонентов N₁, P₂ и N₂ ДСВП и рассматривается как часть ССВП (компонент P_b), однако в последних работах было показано, что это разные потенциалы (Ponton et al., 2002; Cone, 2023). Аналогично было высказано предположение, что генерация пика Р₁ на самом деле более сложная, чем предполагалось ранее, и включает такие структуры, как гиппокамп, planum temporale и боковая височная кора (Liegeois-Chauvel et al., 1994, 1999; Howard et al., 2000; Cone, 2023).

Пик N₁ также является экзогенным потенциалом и определяется активностью неспецифических мультисенсорных систем в пределах контралатеральной супратемпоральной слуховой коры (Knight et al., 1988).

Пик P₂ также имеет экзогенное происхождение и исходит от неспецифической мультисенсорной системы, проявляющей активность в латеро-фронтальной слуховой коре (Scherg, Vajsar, Picton,1989).

Пик N₂ - это первый потенциал эндогенного происхождения, который является частью неспецифической мультисенсорной системы в супратемпоральной слуховой коре (Velasco et al., 1989). Термин "эндогенный" относится к потенциалам, связанным с событиями, которые являются результатом обработки испытуемым стимулов и во многом определяются вниманием.

Пик P₁ может использоваться для отражения созревания центральной слуховой системы, что с успехом используется у детей с кохлеарными имплантами с целью подтверждения матурационных изменений, индикатором которых служит уменьшение ЛП пика (McPherson, 1996; Sharma et al., 2002).

Компонент N₁–P₂ (N₁)

Исходя из того, что ЛП компонента N₁–P₂ относительно стабилен при различных стимулах и разных патологических состояниях, данный показатель может обеспечить информацию о средней величине ЛП в пределах возрастных групп. У детей старше 5 лет и взрослых этот компонент возникает в пределах 195 мс.

Амплитуда комплекса, в отличие от ЛП, варьирует значительно и зависит как от параметров стимуляции, так и от различных патологических состояний. Следует отметить, что уменьшение амплитуды комплекса при снижении интенсивности не сопровождается удлинением ЛП, по крайней мере до уровня 20 дБ по отношению к порогам слышимости на каждой частоте. При достижении уровня 15 дБ над порогом пик P₂ не идентифицируется, при этом пик N₁ становится единственно определяемым потенциалом.

Компонент N₁–P₂ отражает акустические характеристики стимула, такие как изменения во времени, течение события, частота и интенсивность.

Компонент P₂–N₂ (N₂)

В отличие от компонента N₁–P₂, имеющего преимущественно экзогенное происхождение, компонент P₂–N₂, пик N₂, как было отмечено ранее, подвержен влиянию эндогенного воздействия. Пик Р₂ меняется с созреванием (рис. 4.16), при этом матурационные изменения выражаются в росте амплитуды пика (McPherson, 1996). Отмечается также связь увеличения амплитуды пика P₂ с когнитивной деятельностью у пожилых (Oliveira et al., 2021).

В отличие от более ранних потенциалов пик N₂, а именно его ЛП и амплитуда практически не подвержены изменениям интенсивности стимула, однако амплитуда пика N₂ достоверно изменяется при активном внимании.

Пик N₂ впервые появляется в возрасте 3 лет с ЛП в интервале 200–280 мс и достигает параметров, определяемых у взрослых, к 12 годам (ЛП - 185–235 мс). Оптимально пик N₂ можно зарегистрировать при определении акустических аспектов стимуляции или решении задач, предусматривающих семантическую дискриминацию.

Возвращаясь к рассмотрению электрических (а не магнитных) колебаний, составляющих ДСВП, следует остановиться на их зависимости от физических характеристик звукового сигнала. Отдельные компоненты ДСВП, уже упоминавшиеся выше, обнаруживают обычные для вызванных потенциалов тенденции. Так, увеличение интенсивности стимула приводит к увеличению амплитуды отдельных компонентов ДСВП и уменьшению значений их скрытых периодов (рис. 4.17, а, б). При увеличении времени нарастания сигнала уменьшается амплитуда ответов, а увеличение длительности стимула вызывает некоторое возрастание амплитуды и снижение порогов реакции. При увеличении времени нарастания сигнала также увеличиваются значения пиковых скрытых периодов отдельных компонентов ДСВП. Существенным оказывается значение межстимульного интервала для проявления амплитуды ДСВП. Так, сокращение межстимульного интервала приводит к уменьшению амплитуды реакции (см. рис. 4.17, в). По некоторым данным, только при межстимульных интервалах больше 3 с амплитуда компонентов ДСВП приближается к своему максимальному значению.

Имеются также данные, свидетельствующие об определенной частотной зависимости скрытых периодов и амплитуды ДСВП: установлена подверженность ДСВП основным спектральным закономерностям маскировки. При приближении частоты маскирующего сигнала к частоте стимула падение амплитуды значительно больше, чем при маскировке более разнесенным по частоте стимулом.

Особое внимание ДСВП привлекли в связи с их изменениями при условиях эксперимента, имеющих отношение к элементам мыслительной деятельности. Речь идет о привыкании к стимулу (habituation), об отвлечении от привыкания (dishabituation) и о направленном внимании к стимулу. Что касается привыкания, то принято различать быстрое и медленное привыкание. Быстрое привыкание развивается в течение нескольких секунд при ритмическом следовании стимулов. Например, при следовании щелчков с частотой 1 в секунду в течение 10 с (то есть при предъявлении серии из 10 щелчков) и повторении такой серии каждую минуту можно обнаружить, что при усреднении ДСВП на каждый 2-й, 4-й, 6-й и 8-й щелчок в серии наблюдается прогрессирующее от начала к концу действия серии падение амплитуды ДСВП. Иными словами, это падение амплитуды отражает "быстрое" привыкание, которое развивается в течение 10 с.

Для развития "медленного" привыкания требуется значительно большее время, исчисляемое десятками минут. Вместе с тем привлечение внимания к звуковым стимулам (до начала стимуляции испытуемый читал книгу) приводит к увеличению амплитуды ответа, тогда как отсутствие этого отвлекающего фактора сохраняет уменьшившуюся амплитуду ДСВП.

Изложенный выше эффект "растормаживания", проявляющегося в амплитуде ДСВП, естественно, позволяет считать вероятным изменения ДСВП и при непосредственном внимании к стимулу. В настоящее время вопрос о механизмах привыкания окончательно не решен, а существующие противоречия могут быть вызваны рядом причин: временем воздействия, частотой предъявления и интенсивностью стимулов.

Комплекс акустических изменений

Комплекс P₁–N₁–P₂ может вызываться не только самим стимулом, но и изменениями в нем, такими как модуляции в интенсивности или частоте (Clynes, 1969; Spoor, Timmer, Odenthal, 1969; Jerger, Jerger, 1970; Yingling, Nethercut, 1983; Näätänen, Picton, 1987; Kalaiah, 2018; Elkholy et al., 2020), либо изменениями в более сложных звуках, таких как речь (Kaukoranta, Hari, Lounasamaa,1987; Ostroff, Martin, Boothroyd, 1998; Martin, Boothroyd, 1999, 2000; Tremblay et al., 2003). Когда потенциалы регистрируются в ответ на акустические изменения в стимуле или в ответ на стимул, содержащий меняющиеся во времени акустические характеристики (например, речь), они называются комплексом акустических изменений (Acoustic change complex) (Martin, Boothroyd, 1999). Предполагается, что комплекс акустических изменений отражает нейронное кодирование звукового сигнал, но не обеспечивает информацию о дискриминации звука (Kim, 2015).

На рис. 4.18 приведен пример комплекса акустических изменений, зарегистрированного в ответ на стимул, состоящий из звуков "у–и", длительностью 800 мс.

Считается, что наличие комплекса акустических изменений свидетельствует о том, что мозг на уровне слуховой коры определяет спектральные, временныы́е и амплитудные изменения в речевом стимуле, а пациент способен различать эти изменения (Elkholy et al., 2020). Детекция этих изменений в стимуле предшествует процессу дискриминации. На основании этого сделан вывод о том, что комплекс акустических изменений может рассматриваться как индекс разборчивости речи (Martin, Tremblay, Koczak, 2008; Kim, 2015). Подтверждением этому явились работы по использованию регистрации комплекса акустических изменений у пациентов с кохлеарными имплантами (Liang et al., 2018), в которых было показано, что комплекс акустических изменений, зарегистрированный на изменения частоты, может служить объективным тестом оценки способности пациента, использующего кохлеарный имплант, к детекции изменений в частоте и предсказания способности к восприятию речи.

Kang и соавт. (2018) использовали регистрацию комплекса акустических изменений для определения мертвых зон улитки, что также может быть использовано при определении параметров программирования речевого процессора кохлеарного импланта.

Отрицательный потенциал рассогласования

Один из феноменов, также относящихся к вниманию (к пассивному вниманию), получил название "ОПР". Он был описан в 1978 г. Näätänen, Gaillard и Mantysalo. В отличие от комплекса Р₁–N₁–P₂, отражающего нейронную детекцию звука и способность к дискриминации, ОПР обеспечивает индекс преаттентивной дискриминации двух звуков или более (Sams et al., 1985; Ritter et al., 1992; Kim, 2015). В литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что ОПР неспецифичен для слуховой модальности, однако он является отражением слуховой сенсорной памяти (Näätänen, 1992).

Открытие феномена пассивного внимания важно еще и потому, что ОПР индексирует слуховую дискриминацию, проявляет хорошее соответствие с измерениями поведенческой дискриминации и, в отличие от потенциала Р₃ (З300), может вызываться, даже когда испытуемый игнорирует предъявляемые ему сигналы. ОПР может применяться для изучения физиологической дискриминации в популяциях, в которых невозможно использование традиционных поведенческих методов. К ним относятся маленькие дети, дети со сниженным слухом, необучаемые дети, взрослые с когнитивными расстройствами.

Феномен этот состоит в следующем: если при накоплении отдельных реализаций ДСВП на один и тот же стандартный стимул между отдельными стандартными сигналами (например, тон 1000 Гц) появляется стимул, отличающийся от них (девиантный стимул) (например, тон 1100 Гц), то в ответ на этот нестандартный стимул в ДСВП появляется негативное колебание потенциала. Девиантная волна может определяться как увеличенный пик N₁, второй отрицательный пик или выражаться в ослаблении пика P₂ по сравнению со стандартным ДСВП.

Предполагается, что генерация ОПР основана на сравнении входящего девиантного стимула с сохраненным нейронным представлением стандартного стимула, что может обеспечить предполагаемый показатель формирования и распада сенсорной памяти. ОПР будет вызываться девиантным звуком, представленным в потоке повторяющихся стандартных сигналов, когда он достаточно редок (вероятность 0,30 или ниже) (Kujala, Tervaniemi, Schroger, 2007). ОПР вызывается при наличии отклонения любой из характеристик стимула (частоты, интенсивности, длительности, локализации).

ОПР обычно возникает через 100–250 мс после подачи девиантного стимула. Амплитуда ОПР не превышает 2 мкВ. Амплитуда этой негативности тем больше, чем больше по своим физическим параметрам отличается стимул, вносящий рассогласование в обычном ходе предъявления звуковых сигналов. Помимо частоты тона, появление этой негативности может возникнуть при увеличении или уменьшении на несколько децибел интенсивности тональной посылки, вызывающей ДСВП, и при различии многих других параметров звуковых сигналов. Аналогичная ситуация возникает и при использовании речевых стимулов (Kraus et al., 1992).

На рис. 4.19 представлен комплекс P₁–N₁–P₂, зарегистрированный у нормально слышащего взрослого в ответ на гласную "у", предъявленную в качестве стандартного стимула (сплошная кривая). Пунктирной линией представлен комплекс, зарегистрированный на девиантный стимул "и". Оптимально ОПР определяется при вычитании волн, зарегистрированных на стандартный стимул, из волн, зарегистрированных на девиантный стимул (нижняя кривая на рис. 4.19).

На основании изучения распределения ОПР по черепу (Scherg, Vajsar, Picton, 1989; Giard et al., 1990), магнитоэнцефалографии (Alho et al., 1994; Hari et al., 1984; Näätänen, 1992; Alho, 1995), внутричерепных регистраций у человека и животных (Csepe, Karmos, Molnar, 1987; Javitt et al., 1992; Kraus et al., 1993), а также исследований с разрушением структур мозга у людей (Woods, Knight, Scabini, 1993) была получена дополнительная информация, указывающая на генерацию ОПР на уровне слуховой коры.

Однако четкая локализация ОПР может меняться в зависимости от того, какая характеристика стимула изменяется (частота, длительность, интенсивность), и от сложности сигнала (речевые или неречевые звуки). Считается, что наряду со слуховой корой в генерации ОПР участвует и лобная кора, которая, вероятно, способствует автоматическому переключению внимания со стандартного сигнала на девиантный стимул. Исследования, проведенные на животных, свидетельствуют о генерации подкомпонентов ОПР в таламусе и гиппокампе (Fitzgerald, Todd, 2020).

Выделяют два подкомпонента ОПР. Генераторы первого находятся в супратемпоральной области, а также в боковой задней височной извилине слуховой коры (Halgren, Marinkovic, Chauvel, 1998; Kropotov et al., 2000; Rinne et al., 2000). Предполагается, что эти генераторы отражают активность мозга, связанную с детекцией перехода от стандартного к девиантному стимулу (Rinne et al., 2000). Генераторы второго подкомпонента, как предполагается, находятся во фронтальной коре и индексируют переключение внимания при переходе от стандартного к девиантному стимулу (Alho, 1995; Frodl-Bauch et al., 1997).

Механизмы, которые традиционно считались ответственными за генерацию ОПР, были изложены в нескольких обзорных статьях (Fitzgerald, Todd, 2020; Ross, Hamm, 2020), в которых рассмотрены существующие теоретические обоснования, хотя и не учитываются имеющиеся ограничения метода. В статье J. O’Reilly и A. O’Reilly (2021) подчеркивается, что вычитание ответов, вызванных физически различными стимулами, представленными в пассивной парадигме odd ball, с целью обнаружения отклонений и наличия прогнозирующего кодирования следует считать ошибочным подходом, так как физические свойства звука низкого уровня фундаментально влияют на слуховой вызванный ответ. Экспериментальные процедуры, разработанные для проверки теории обнаружения отклонений в ОПР, оказались неадекватными, в основном из-за изменений в краткосрочной и долгосрочной адаптации, которые могут по-разному влиять на сенсорную реакцию при предъявлении различных блоков стимула. Авторы подчеркивают необходимость проведения дополнительных исследований для понимания причин, вызывающих изменения в центральной слуховой обработке в различных условиях окружающей среды и при различных неврологических состояниях.

Потенциал Р₃₀₀

Известно, что активность или внимание оказывает влияние на длиннолатентные компоненты СВП. Прекрасной демонстрацией эффектов когнитивного воздействия на сенсорные потенциалы явилась работа Sutton и соавт. (1965), указывающая на появление положительного потенциала с ЛП порядка 300 мс в ответ на редкие или неожиданные стимулы. Этот феномен, привлекающий к себе внимание в последнее время, представляет собой волну Р₃ (другое обозначение - Р₃₀₀, принятое по величине скрытого периода реакции), которая возникает после компонента N₂ в ДСВП. Волна Р₃ (рис. 4.20) проявляется при новых стимулах, обнаружении каких-либо сигналов в последовательности стимулов и/или сигналов порогового уровня. Амплитуда волны Р₃ слабо связана c параметрами звукового сигнала. Данный класс потенциалов относится к когнитивным СВП. Потенциал P₃₀₀ имеет эндогенное происхождение, не обладает сенсорной специфичностью (возникает как при моно-, так и при мультимодальной стимуляции). ЛП его соответствует 220–380 мс.

Во многих работах продемонстрировано, что пик P₃₀₀ состоит из нескольких компонентов (Dien, Spenser, Donchin, 2004). Так, Falkestein и соавт. (1994) предположили, что ДСВП включают фронтоцентральные ответы, связанные с простыми реакциями, и ответы, происходящие из теменной области, связанные с выбором ответа. Эти компоненты были интерпретированы Dien и соавт. (2004) как волны P_300a и P_300b. При этом пик P_300a связывался с определением нового события, а пик P_300b - с категоризацией стимула. Основой для данной интерпретации послужило предположение о том, что пик P_300b не связан с выбором ответа, а обеспечивает хронометрический индекс для оценки окончания стимула. В то же время Verleger и соавт. (2005) определили, что пик P_300b подвержен влиянию как оценки, так и выбора стимула.

Физиологические исследования и исследования при патологических состояниях пика P₃₀₀ у человека четко указывают как минимум на два источника его происхождения. Picton (2011) приводит доказательства, свидетельствующие о зависимости пика P_300a от взаимодействия гиппокампа и префронтальной коры. В то же время исследования с разрушением структур свидетельствуют о том, что височно-теменные области коры являются основным источником поверхностно-отведенного пика P_300b (Soltani, Knight, 2003). Функциональная магнитно-резонансная томография при использовании методики odd ball (Menon et al., 1997; Kiehl, Liddle, 2003), а также использование одновременной регистрации вызванных потенциалов и функциональной магнитно-резонансной томографии (Opitz et al., 1999; Shahin, Alain, Picton, 2006) также указывают на то, что височно-теменные области являются ответственными за генерацию пика P_300b. Внутримозговые регистрации свидетельствуют об активации гиппокампа при регистрации P_300b, но в то же время указывают на вовлечение и многих других областей мозга (Halgren, Marinkovic, Chauvel, 1998).

До сих пор неизвестно, отражением каких механизмов физиологической и психологической обработки является пик P₃₀₀. Многими авторами пик P_300a относится к автоматически ориентированной системе, реагирующей на новое событие, в то время как пик P_300b связывается с контролируемой обработкой событий, связанных c соответствующей задачей (Squires, Squires, Hylliard, 1975; Dien, Spenser, Donchin, 2004; Polich, 2007). Иными словами, пик P_300a не зависит от активного участия в исследовании, в то время как P_300b регистрируется, только когда испытуемый активно участвует в определении стимула (нажатие кнопки, подсчет стимулов и др.) (Michalewski, Rosenberg, Starr, 1986).

Предложено две теории происхождения пика P_300b. При этом в обеих теориях признается факт, что Р₃₀₀ генерируется после принятия решения о наличии стимула. В соответствии с первой теорией пик P_300b отражает реализацию ожидания предполагаемого стимула (Verleger, 1988). Вторая теория предполагает, что P_300b отражает контекстное обновление при наличии непредвиденного события (Donchin, Coles, 1988). В систематическом обзоре рассмотрены возрастные эффекты на ЛП и амплитуду пика P_300b (Van Dinteren, 2014). ЛП пика снижается в течение первых лет жизни до достижения минимальных значений, а далее с возрастом вновь удлиняется (Sangal, Sangal, Belisle, 1998; Walhovd, Rosquist, Fjell, 2008). Аналогично амплитуда P_300b увеличивается до 20 лет, а затем вновь понижается (Atcherson, Stoody, 2012). Тот факт, что ЛП и амплитуда пика P_300b достигают максимума (минимальный ЛП и максимальная амплитуда) в разном возрасте, рассматривается как отражение разных аспектов матурации мозга (Van Dinteren et al., 2014; Riggins, Scott, 2019). Предполагается, что ЛП отражает скорость нервного проведения, в то время как амплитуда теоретически отражает когнитивные ресурсы. Соответственно, в преклонном возрасте, когда скорость когнитивной обработки снижается в результате дегенерации трактов волокон белого вещества, ЛП пика увеличивается, а амплитуда снижается (Brikman et al., 2012).

Основным отличием между P₃₀₀ и ДСВП, комплексом акустических изменений и ОПР является то, что P₃₀₀ представляет собой эндогенный ответ, который может быть зарегистрирован только при активном участии исследуемого в процессе определения задачи. Он отражает как механизмы слуховой детекции/дискриминации, так и когнитивные процессы. Так как P₃₀₀ отражает процессы слухового внимания и дискриминации, он может обеспечить некоторую информацию о том, как речь дифференцируется на уровне коры. Если регистрируется пик P₃₀₀ с удлиненным ЛП и маленькой амплитудой, это может свидетельствовать о дефиците когнитивной обработки (Hall, 2007; Frizzo, 2015).

Picton и соавт. (1974) показали, что распределение пика P₃₀₀ по поверхности черепа смещается от лобных к теменным проекциям при переходе от активного к пассивному участию в исследовании. Следовательно, изменение во внимании коррелирует со сдвигом в генераторах.

Семантический вызванный потенциал N₄₀₀

СВП, возникающие через 300–500 мс после подачи стимула, чувствительны к лексическим аспектам речи (Kutas, Hylliard, 1980). Потенциал N₄₀₀ может вызываться после предъявления семантически некорректного предложения, особенно предложения с неожиданной концовкой (рис. 4.21). Например, предложение "собака укусила кошку" имеет высокую контекстуальную связь и ожидаемую концовку. В предложении же "собака укусила луну" имеется окончание, которое является неожиданным. Именно это предложение и вызывает потенциал N₄₀₀.

Амплитуда N₄₀₀ зависит от контекстуальной связи и вероятности конечного слова в предложении. Последнее слово в предложении, которое имеет высокую вероятность ожидания, продуцирует N₄₀₀ с низкой амплитудой, в то время как слово с низкой вероятностью ожидания продуцирует высокоамплитудный N₄₀₀ (Connolly, Phillips, Stewart, 1990).

ЛП N₄₀₀ сдвигается в зависимости от сложности задачи (Connolly, Phillips, Stewart, 1992), в то время как амплитуда меняется обратно пропорционально ожидаемости конечного слова (Kutas, Hillyard, 1984). Из этого следует, что для генерации N₄₀₀ необходимо наличие лингвистической обработки высокого уровня, обеспечивающей механизм обработки мозгом языковой информации.

Потенциал N₄₀₀ имеет центрально-теменное распределение на своде черепа (Connoly, Phillips, Stewart, 1990; Kutas, Hillyard, 1980, 1982) и аналогично P₃₀₀ генерируется множеством перекрывающихся генераторов.

Наличие N₄₀₀ зависит от сложности задачи, которая сдвигает ЛП пика, и степени ожидания конечного слова, что обратно пропорционально связано с амплитудой N₄₀₀. Иными словами, сдвиг амплитуды обеспечивает информацию о возможности к предсказанию использования слова из контекстных подсказок, а сдвиг ЛП отражает способность к обработке сложной лингвистической информации.

Kutas и Hillyard (1983), регистрируя N₄₀₀ у школьников, определили, что потенциал регистрировался при семантической обработке и отсутствовал при предъявлении предложений с грамматическими ошибками, на основании чего был сделан вывод о том, что грамматические ошибки обрабатываются иным способом, чем семантические несоответствия.

С накоплением результатов появились попытки разработать теории генерации N₄₀₀. Некоторые из них рассматривают нейробиологический уровень генерации с вовлечением мозговых сетей (Lau et al., 2008) и связывают компонент со специфическими нейронными функциями (Federmeier, Laszlo, 2009). Другие сориентированы на функциональном уровне, сопоставляя N₄₀₀ с конкретными когнитивными операциями, такими как орфографический/фонологический анализ (Deacon et al., 2004), доступ к семантической памяти (Kutas, Federmeier, 2000; van Berkum, 2009) или семантический/концептуальный анализ (Hagoort, Baggio, Willems, 2009). Многие из этих функциональных взглядов основаны на основополагающем предположении о том, что понимание включает ряд процессов с прямой связью, в которых слова анализируются сначала как объекты восприятия, а затем уже как лингвистические объекты (лексическая обработка), достигая кульминации в совпадении между фонологическим или орфографическим вводом и исходным текстом, репрезентации в "мысленном лексиконе" - то есть в распознавании слов. Kutas и Federmeier (2011) подчеркивают, что, хотя теория нейронной и функциональной природы N₄₀₀ может помочь систематизировать растущий объем литературы и выдвинуть новые предположения, имеющиеся результаты не смогут оказать ощутимого влияния на понимание механизмов генерации N₄₀₀. Впечатляющие успехи были достигнуты в целом ряде когнитивных областей, и, что, возможно, наиболее важно, N₄₀₀ сыграл важную роль в преодолении барьеров между этими областями. Завершая главу, приводим сводную таблицу (табл. 4.1) классификации СВП человека.

Список литературы