Диагностика и лечение психических и наркологических расстройств: современные подходы Сборник методических рекомендаций

Актуальность исследовательских работ в области изучения резистентных состояний при психических нарушениях определяется крайне высоким показателем встречаемости подобных случаев. Фактически каждый третий пациент, обращающийся за специализированной помощью, в ходе проводимого лечения относится к группе резистентных (Мосолов С. Н., 2002; Данилов Д. С., 2008; Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2012). В большинстве случаев эти пациенты получают фармакотерапевтическое пособие.

Среди факторов потенциального риска развития резистентности традиционно выделяют генетическую отягощенность в отношении психической патологии, наличие коморбидных нарушений, а также применение малоэффективных схем фармакотерапевтической помощи. Последнее имеет в равной мере отношение как к нейрохимическим фармакодинамическим процессам, так и к физиологическим механизмам, опосредующим формирование психических нарушений. Несмотря на очевидную актуальность проблемы, подходы к ее решению до настоящего времени ограничиваются преимущественно клиническими аспектами без учета данных проводимого фармакотерапевтического пособия как основного фактора развития лекарственной резистентности (ЛР).

В проведенном нами исследовании изучались клинико-анамнестические данные резистентных к терапии пациентов с расстройствами шизофренического спектра.

На первом этапе была проанализирована зарубежная и отечественная литература, посвященная определению понятия ЛР и вопросам ее формирования. Оценивалось состояние патогенетических разработок в области изучения разных видов резистентного состояния при психической патологии. Проанализированы результаты исследований в области профилактики и преодоления резистентности в психиатрии.

На втором этапе проводилось клинико-анамнестическое исследование, направленное на изучение эффективности предшествующей лекарственной терапии. Осуществлялся анализ схем и стратегий проведения фармакотерапии в прошлом.

На третьем этапе проводилась аналитическая оценка полученных данных. Определялись ключевые нейрохимические звенья развития нарушений и вероятные причины развития резистентных состояний в ходе проведении фармакотерапии в зависимости от особенностей течения психической патологии, в связи с коморбидностью и выявлением патогенных биологических факторов. Оценивались перспективные варианты проведения фармакотерапии в рамках фармакотерапевтических стратегий.

Нейрохимические звенья патогенеза психических заболеваний в соответствии с нозологическими формами патологии предполагают не «застывшее» состояние, а активно меняющийся симптомо-/синдромокинез, вероятно, связанный с нейрохимическими нарушениями преимущественно моноаминергических процессов. Как известно, большинство симптомов психических нарушений может быть объяснено с позиций моноаминергической парадигмы (Козловский В. Л., 2016). Поскольку до 40% синапсов ЦНС используют в качестве посредников передачи нервного импульса моноаминергические структуры, можно полагать, что и в рамках физиологического взаимодействия клеток (вставочных нейронов), функционирующих в локальных нейрональных сетях, значительная часть синаптических контактов реализована через те же медиаторы. Начиная с первых исследований (Эдельмен Дж., Маунткасл В., 1981; Оленев С. Н., 1987), организация отдельных нейрональных сетей представлена в виде модульной структуры — как в коре мозга, так и в подкорковых образованиях. В последнее время общепризнана доктрина модульной организации работы ЦНС, имеющая отношение к основным видосохраняющим функциям мозга, регулируемым моноаминергическими процессами (Casanova M. F., Casanova E. L., 2018). При проведении экспериментальных и клинических исследований обсуждаются механизмы модуляции отдельных моноаминергических процессов в свете изменения пищевого, полового, тревожного поведения и ритм-задающей активности, рассматриваемых с позиций видосохраняющего поведения и процессов эволюции (Ичас М., 1994; Уайброу П., 2016).

Согласно данным о нейрохимической организации моноаминергических процессов в развитии эволюционных форм видосохранения, принципиальным является то, что между дофамином и серотонином определяются антагонистические эффекты (Лиманский Ю. П., 1990). В то же время среди психотропных препаратов антипсихотики (АП) обладают прямым антагонистическим действием, а антидепрессанты (АД) — непрямым серотонопозитивным, при этом общий вектор влияния на пищевое, половое, защитное и социальное поведение у препаратов этих классов должен совпадать. Однако в большинстве случаев, особенно в рамках начального назначения препаратов в составе комбинированной терапии, отчетливо выявляются антагонистические фармакологические эффекты, что связано с непосредственным синаптотропным действием. В случае длительного применения выявляемые вначале антагонистические эффекты препаратов со временем нивелируются. Кроме того, при лечении психических нарушений на фоне исходно извращенной «нейрохимической картины» отмечаются несоответствия эффектов, преимущественно проявляющиеся при назначении средств антидепрессивного действия. Большинство симптомов депрессивного расстройства включает в себя угнетение видосохраняющих форм поведения, но в клинических условиях подобные нарушения корригируются назначением АД.

В экспериментах же на животных АД проявляют скорее неспецифические активирующие эффекты в тех тестах, которые применяются для скрининга этих препаратов.

Материал и методы

Клинический анализ резистентных состояний проводился на основании данных, полученных у пациентов, поступивших на стационарное лечение в НМИЦ ПН им. В. М. Бехтерева за период 2015-2017 гг. Всего были проанализированы истории болезни 311 пациентов. Большинство пациентов курировались с диагнозом параноидная шизофрения.

В качестве потенциальных анамнестических признаков ЛР анализировались следующие показатели:

Наличие ЛР к проводимой ранее терапии определяли по отсутствию терапевтического ответа на два последовательно проведенных курса лечения АП различной химической структуры в адекватных суточных дозах, продолжительность каждого курса была не менее 6-8 недель.

Ряд пациентов для купирования состояния, не поддающегося фармакотерапевтической коррекции, были направлены на ЭСТ (37 больных: 17 женщин и 20 мужчин, средний возраст 34,57 года; средняя длительность заболевания 8,27 года). По демографическим показателям, а также числу госпитализаций в психиатрические стационары в течение жизни группы мужчин и женщин значимо не различались. Часть пациентов (5 женщин и 7 мужчин) процедуру ЭСТ проходили повторно.

ЭСТ проводили по стандартной методике в автоматическом режиме (сила тока от 550 до 850 мА, частота от 40 до 60 Гц, длительность импульса 0,5 мс) с интервалом не менее 24-48 часов после предыдущей процедуры. Психическое состояние пациентов оценивали за 2 часа до проведения каждой процедуры. Исходная выраженность психических расстройств перед началом ЭСТ составляла в среднем 6,1 ± 0,2 балла по шкале CGI-S. Всем пациентам было выполнено от 4 до 15 стандартных сеансов ЭСТ, в среднем 7,43 ± 0,77. Моментом прекращения ЭСТ считали наступление улучшения в клиническом состоянии. В ходе ЭСТ пациенты получали ранее назначенную терапию.

Результаты исследования

Выявлено, что из числа пациентов, поступивших на стационарное лечение для преодоления резистентности, формально критериям ЛР удовлетворяло только около 10%. АП в режиме монотерапии получали около четверти всех пациентов. Большинство больных, не соответствовавших критериям резистентности, получали комбинированное лечение психотропными препаратами разных классов. Это лечение пациенты получали на протяжении от 1,5 до 36 месяцев. Несмотря на отсутствие формальных критериев ЛР (двух последовательных курсов адекватной терапии), анализ историй болезни этих пациентов позволил говорить о текущем резистентном статусе, поскольку в исследуемом периоде были использованы все возможные варианты лечения. Это свидетельствует о том, что формальные подходы к оценке резистентного состояния далеко не всегда позволяют верифицировать его с целью начала проведения противорезистентных мероприятий.

В ходе выполнения фрагмента исследования, связанного с проведением ЭСТ, была подтверждена ее эффективность как неотложного метода преодоления лекарственной резистентности при обострении расстройств шизофренического спектра. Зарегистрировано статистически значимое снижение среднего балла по шкале CGI-S по сравнению с исходным. Число пациентов, у которых удалось достичь «выраженного» и «очень выраженного» улучшения (оценка 1 или 2 балла по шкале CGI-I), составило более 70%.

Редукция психотической симптоматики происходила либо критически, либо волнообразно с периодическим «мерцанием» галлюцинаторно-бредовых расстройств, чередующихся со «светлыми промежутками». Чаще всего клинические улучшения сопровождались повышением аффективного фона, некоторой эйфоричностью, повышением общего уровня активности, исчезновением тревоги, напряженности. Практически у всех пациентов отмечались когнитивные нарушения в виде фиксационной, ретроградной амнезии.

Полученные результаты свидетельствуют о купирующем действии ЭСТ в рамках текущего обострения. Вместе с тем говорить о долгосрочном восстановлении чувствительности нейрохимических систем к действию психотропных препаратов вряд ли возможно, как нельзя утверждать и то, что реорганизация активности нейрональных сетей после курса ЭСТ будет иметь долговременный характер.

При анализе историй болезни с позиций адекватного применения препаратов с психотропной активностью установлено, что практически во всех случаях (301 пациент) не выдерживались необходимые периоды проведения монотерапии. Переход от монотерапии к проведению комбинированного лечения не соответствовал 6-8-недельному периоду, необходимому для оценки эффективности АП.

В большинстве случаев стратегия преодоления ЛР была связана с проведением комбинированной терапии, неадекватность которой (с фармакологической точки зрения) определялась следующим:

Теоретические положения и обсуждение адекватных подходов к терапии психотропными средствами

Антипсихотики

АП обладают преимущественно антагонистическими свойствами в отношении большинства моноаминергических процессов, однако прочность связывания препаратов к отдельным структурам различается. Блокада дофаминовых рецепторов мозга под действием разных препаратов не одинакова, поскольку выраженность блокирующего действия определяется степенью сродства к рецептору (аффинитет связывания у разных антипсихотиков различается). Препараты также различаются и по спектру своего взаимодействия с другими рецепторами в рамках гомо- и гетеросинаптических образований (табл. 1).

Примечание — в таблице в порядке рейтинга антипсихотиков представлен аффинитет (сродство) связывания с подтипами рецепторов:

Д₂ — дофаминовый рецептор;

5НТ_1а — серотониновый рецептор;

5НТ_2а — серотониновый рецептор;

5HT2c— серотониновый рецептор;

Альфа₁ — адренорецептор;

Альфа₂ — адренорецептор;

Н₁ — гистаминовый рецептор;

М₁ — ацетилхолиновый рецептор.

Особенности подобного действия антипсихотиков определяют индивидуальный спектр преимущественного клинического применения, в соответствии с клинической картиной психических нарушений.

Характерные черты действия отдельных препаратов обусловлены не только блокадой дофаминовых рецепторов и специфическими свойствами аффинитета, но и внутренней активностью лиганда при взаимодействии с другими классами рецепторов, чувствительных к моноаминам. Эти процессы сказываются на изменениях возбудимости и компараторной способности нейронов. Изменение компараторной (сравнивающей эффективность возбуждающего и тормозящего синаптического давления на нейроны) функции нейронов в нейрональных сетях определяет формирование специфического нейрохимического гомеостаза, составляющего основу антипсихотического действия. Заключительный этап действия препаратов (появление специфического эффекта) позволяет говорить о равноэффективности всех препаратов одного класса.

В таблице 2 представлены периоды полувыведения для основных представителей класса АП.

Т_% — период полувыведения.

Следует помнить хорошо известное правило, согласно которому равновесная концентрация препарата в плазме крови устанавливается через пять периодов его полувыведения, что указывает на целесообразность быстрого наращивания дозировки. То же самое правило действует и в отношении времени элиминации препарата.

Антидепрессанты

Большинство известных АД оказывают непрямое моноаминопозитивное действие за счет блокады обратного захвата моноаминовых передатчиков в пресинаптическое окончание. При этом АД существенно различаются между собой по степени преимущественной направленности на определенные переносчики (табл. 3).

В то же время, помимо влияния на обратный захват медиаторов, АД могут взаимодействовать с нейромедиаторными рецепторами, в частности адренорецепторами. Большинство трициклических АД обладают, как минимум, умеренной активностью в отношении а1-адренорецепторов, значительно меньшей — в отношении а2-адренорецепторов, и почти не действуют на в-адренорецепторы. К а2-адренорецепторам относятся, в частности, тормозные пресинаптические ауторецепторы, располагающиеся на окончаниях норадренергических нейронов голубого пятна. Волокна от этих нейронов идут в средний и передний мозг, а также к холинергическим преганглионарным симпатическим нейронам спинного мозга. Активация пресинаптических а2-адренорецепторов, помимо прямого синаптотропного эффекта (по-видимому, за счет подавления потенциалзависимого кальциевого тока и открытия связанных с G-белком калиевых каналов), сопровождается еще и снижением активности тирозингидроксилазы — фермента, катализирующего лимитирующую реакцию синтеза норадреналина.

Активность выражена величиной Ki в наномолях. Чем ниже Ki, тем выше активность препарата. Сравнительная избирательность в отношении переносчиков норадреналина и серотонина определяется соотношением значений соответствующих Ki. Некоторые из перечисленных препаратов не разрешены для клинического применения в РФ.

Судя по всему, избирательные ингибиторы обратного захвата норадреналина (например, ребоксетин) обладают примерно таким же спектром действия, как и трициклические АД, ингибирующие этот захват (например, дезипрамин). АД, подавляющие обратный захват норадреналина, практически не влияют на транспорт дофамина (табл. 3). В этом отношении они отличаются от психостимуляторов, таких как кокаин, метилфенидат и амфетамины. Тем не менее упомянутые АД могут оказывать непрямое облегчающее действие на дофаминергическую передачу, повышая концентрацию норадреналина в области дофаминергических окончаний — прежде всего в коре головного мозга, где плотность адренергических окончаний выше, чем дофаминергических. Кроме того, трициклические АД могут вызывать десенситизацию D2-ауторецепторов путем непрямого облегчения дофаминергической передачи в переднем мозге. Этот эффект способствует повышению настроения и уменьшению заторможенности.

Механизмы отрицательной обратной связи, опосредованной а2-адренорецепторами, включаются вскоре после начала приема АД. Ограничивая концентрацию норадреналина в синаптической щели, эти механизмы препятствуют чрезмерному усилению адренергической передачи. Однако на фоне длительного приема препарата они постепенно ослабевают. Возможно, это происходит в результате десенситизации пресинаптических а2-адренорецепторов, связанной с продолжительным действием медиатора. Другое возможное объяснение — аллостерическое ингибирование переносчика норадреналина вследствие его длительного связывания с субстратом (подобный эффект описан для переносчиков серотонина в серотонинергических нейронах). Через несколько суток или недель указанные адаптивные механизмы приводят к тому, что выработка норадреналина в пресинаптических окончаниях и его высвобождение возвращаются к исходному уровню или даже превышают его. Однако длительное лечение может привести к снижению экспрессии гена тирозингидроксилазы, и в результате — к снижению синтеза катехоламинов.

Плотность функционально активных постсинаптических в-адренорецепторов также постепенно снижается на протяжении нескольких недель. Эта реакция отмечается при лечении всеми типами АД (трициклическими, некоторыми ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами МАО), а также, как показали опыты на животных, при ЭСТ. Сочетание ингибитора обратного захвата серотонина и трициклического АД, по-видимому, ускоряет снижение плотности в-адренорецепторов. Фармакодинамические и фармакокинетические основы этого явления не изучены, а его клиническая значимость не доказана. Снижение активации в-адренорецепторов вряд ли вносит непосредственный вклад в антидепрессивный эффект — в-блокаторы, напротив, могут вызвать депрессию или ухудшить ее течение у предрасположенных лиц. Тем не менее снижение опосредованных в-адренорецепторами тормозных влияний на серотонинергические нейроны может увеличивать высвобождение серотонина и тем самым косвенно усиливать антидепрессивное действие.

В начале лечения, по—видимому, происходит частичная блокада постсинаптических а1-адренорецепторов. Это может быть одной из причин артериальной гипотонии, развивающейся в начале приема многих трициклических АД. Однако на протяжении нескольких последующих недель лечения, по мере постепенного развития антидепрессивного действия, большая часть этих рецепторов все же остаются свободными, а их чувствительность к норадреналину может возрасти. Таким образом, к тому моменту, когда состояние больного улучшается, обратный захват медиатора остается заблокированным, выработка и высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний возвращаются к исходному уровню или превышают его, а активация постсинаптических а1-адренорецепторов становится достаточной, чтобы обеспечить столь важные для борьбы с депрессией общие функциональные резервы.

При назначении СИОЗС блокада обратного захвата серотонина развивается сразу после назначения препарата и сохраняется вплоть до его отмены, что приводит к стимуляции большого числа серотониновых рецепторов и затрагивает норадренергическую передачу, оказывая вторичное тормозящее действие на тирозингидроксилазу. В ходе длительной терапии развивается десенситизация пресинаптических ауто- и гетерорецепторов, и концентрация серотонина возвращается к исходным значениям, а снижение плотности 5НТ_2А-рецепторов может приводить к антидепрессивному эффекту на фоне активации 5НТ_1А-рецепторов. Вторичные перестройки нейрохимического статуса уже менее отчетливо антагонистичны эффектам АП.

Периоды полувыведения для АД представлены в таблице 4.

Т_1/2 — период полувыведения.

Антиконвульсанты

Применение АК в психиатрической практике не связано со специфическим нейромедиаторным профилем действия и, как следствие, не предполагает специфических психотропных эффектов, связанных с симптомами «отмены» или «рикошета» (исключая применение препаратов в условиях понижения судорожного порога). Это является поводом к крайне широкому назначению этих средств в психиатрии, особенно при резистентных состояниях. Однако включение в подобной ситуации АК в схему комбинированной терапии несет риск «замораживания» нейрохимического гомеостаза посредством стабилизации активности нейронов в нейрональных сетях (Козловский В. Л., 2015).

Периоды полувыведения для ряда АК представлены в таблице 5.

Т_и — период полувыведения.

Стратегии преодоления резистентности

Тактика и очередность применения методов преодоления ЛР зависят от известных факторов, связанных с эффективностью действия средств базовой терапии с учетом их фармакодинамики и фармакокинетики.

А. Фармакодинамика

Поскольку АП являются прямыми антагонистами моноаминергических систем, их отмена не приводит к развитию синдрома «отмены», но способна инициировать феномен «отдачи» или «рикошета» — усиление основных симптомов патологии.

АД, являясь непрямыми агонистами моноаминергических систем, после адекватного назначения и последующей отмены, вызывают появление симптомов абстиненции, что специфично для любых препаратов агонистического действия.

Отличия по потентности (силе) действия препаратов внутри одного класса определяются различиями в спектре связывания с нейрохимическими мишенями и плотностью взаимодействия препаратов с рецепторами.

Таким образом, пути преодоления лекарственной резистентности к АП и АД имеют ряд особенностей, состоящих в следующем:

Указанные способы преодоления фармакогенной резистентности, вероятно, эффективнее в тех ситуациях, когда резистентность формируется при лечении препаратами узкого нейрохимического действия. Все описанные процедуры, очевидно, не могут быть эффективными, когда для лечения применяются препараты широкого спектра действия или при комбинированной антипсихотической терапии.

Применение АК не связано со специфическим нейромедиаторным действием и не предполагает развитие симптомов «отмены» или «рикошета» (за исключением ситуаций, связанных с повышенной судорожной готовностью), что определяет чрезвычайно широкое назначение АК в психиатрической практике.

Б. Фармакокинетика

Период достижения равновесной плазменной концентрации, а также время полной элиминации препаратов определяются показателем стандартного пятикратного периода полувыведения для конкретного лекарственного средства.

Вариативность фармакокинетических показателей связана с эффективностью функционирования органов экскреции и особенностями окислительного этапа биотрансформации препаратов.

Итак, методы преодоления ЛР включают:

Комбинированная терапия является наиболее частой терапевтической стратегией в психиатрической практике, применяемой для купирования резистентных состояний. Во многом это обусловлено упрощенным подходом к проведению комбинированного лечения, когда учитываются только факторы безопасности и кажущейся вероятности появления положительного ответа. Несмотря на все негативные варианты этой стратегии, ее применение в качестве основного метода преодоления резистентности должно быть стандартизовано в рамках соблюдения вышеизложенных положений о рациональном проведении базовой и адъювантной терапии.

Комбинированное лечение следует применять после исключения всех возможных вариантов проведения монотерапии, а тактика включения новых препаратов в терапевтическую схему состоит в последовательном и поочередном назначении «новых» лекарств не ранее чем через двухнедельный интервал после модификации предыдущей схемы лечения. Общее число всех препаратов психотропного ряда не должно превышать четырех, а оценка безопасности/ эффективности новой комбинации должна проводиться не менее 8 недель (2 недели наблюдения перед введением каждого следующего препарата). При соблюдении всех возможных мер безопасности дозы комбинируемых препаратов должны составлять не менее 1/3 от максимальной дозы, рекомендованной производителем.

Алгоритм очередности процедур для преодоления резистентного состояния при базовой терапии АП: «зигзаги» — «отмены» — «полярная терапия» — «комбинированная терапия» — «нелекарственные методы». Тактика «отмен» предполагает сначала кратковременные периоды (до появления неспецифических реакций), при неэффективности данного метода — переход на длительные «отмены» с продолжительным постэлиминационным безлекарственным периодом.

Алгоритм очередности процедур для преодоления резистентного состояния при базовой терапии АД: «отмены» — «сенсибилизирующая терапия» — «полярная терапия» — «комбинированная терапия» — «нелекарственные методы».

Список литературы

Список сокращений

АД — антидепрессанты

АК — антиконвульсанты

АП — антипсихотики

ЛР — лекарственная резистентность

МАО — моноаминоксидаза

НМИЦ ПН им. В. М. Бехтерева — Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В. М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской Федерации СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

ЦНС — центральная нервная система

ЭСТ — электросудорожная терапия

CGI (CGI-S, CGI-I) — шкала общего клинического впечатления (тяжести и динамики клинического состояния)

Побочные эффекты атипичных антипсихотиков, реализующиеся, в отличие от конвенциональных нейролептиков, преимущественно по нейроэндокринному механизму, существенно снижают суммарный положительных эффект психофармакологической интервенции, являясь наиболее частой причиной отказа от лечения среди пациентов. Кроме непосредственного негативного влияния на качество жизни больных, отмеченные нежелательные явления влияют на ряд клиникопсихопатологических параметров течения актуального психотического состояния, становясь фактором лекарственного патоморфоза. Основными чертами этого фактора является присоединение и утяжеление уже имеющихся симптомов депрессивного и негативного ряда в структуре общей психопатологической картины у пациентов с лекарственно-вызванной гиперпролактинемией.

Проблема нейролептической депрессии не нова. Так, опыт клинического применения уже первого антипсихотического средства — аминазина, как и других «классических» нейролептиков привел к выделению неврологических побочных эффектов терапии и формированию понятия «аминазиновая депрессия».

Концепция «фармакогенной депрессии» предполагает развитие депрессивных нарушений вследствие прямого влияния антипсихотиков первого поколения на дофаминовые рецепторы. Альтернативная гипотеза о существовании акинетической или псевдопаркинсонической депрессии связывает ее развитие не с прямым влиянием, а с побочными эффектами этих препаратов — экстрапирамидными нарушениями.

Согласно более поздним публикациям, в которых внимание уделяется аспектам безопасности использования второго поколения (атипичного ряда) антипсихотических средств, явления депрессивного круга и феноменологически сходные с ними проявления негативной симптоматики рассматриваются, наряду с другими причинами (собственно морбогенными, психосоциальными), в качестве вероятных последствий применения этих препаратов, приводящих к частому развитию нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией.

В последние годы попытки решения проблемы безопасности антипсихотической терапии, в том числе и НЭД, получили новое развитие. Одним из самых перспективных направлений в данной области являются результаты фармакогенетических исследований, направленных на прогностическую оценку безопасности использования антипсихотиков. Наиболее важным в фармакокинетике антипсихотических препаратов является цитохром CYP2D6, а основными мишенями для действия — рецепторы дофамина и серотонина. Не удивительно, что в качестве генов — кандидатов на роль ответственных за НЭД рассматриваются гены системы CYP, а также серотонина и дофамина.

Основываясь на вышеизложенном материале, авторами была проведена серия исследований, в результате которых установлен ряд положительных и отрицательных корреляционных связей между приведенными особенностями клинико-психопатологической картины и ассоциированных с фармакогенной гиперпролактинемией нейроэндокринных побочных эффектов атипичных антипсихотиков. Это дало основание предположить наличие у части пациентов особого рода предиспозиции в виде повышенной чувствительности к развитию побочных эффектов, склонности к формированию у них более выраженной гиперпролактинемии в ответ на среднетерапевтические дозы препаратов и, как следствие, устойчивости негативной и депрессивной симптоматики к терапевтическому воздействию антипсихотических средств.

Актуальность разработки адекватных алгоритмов диагностики и методов комплексной коррекции нейроэндокринных нарушений и остаточной психопатологической симптоматики у когорты пациентов с признаками недостаточного терапевтического ответа основывается на низкой курабельности выделенных случаев.

Основной целью настоящего исследования явилась разработка алгоритма диагностики и коррекции нейроэндокринных побочных эффектов атипичных антипсихотиков, позволяющего организовать оптимальный по соотношению польза/риск терапевтический план ведения пациента с учетом его нейроэндокринного статуса и особенностей терапевтической динамики основных групп симптомов.

Предлагаемый способ диагностики, коррекции и профилактики побочных эффектов не требует для своего осуществления дополнительных кадровых ресурсов и финансовых затрат.

Безопасность применения атипичных антипсихотиков зависит от последовательности использования как превентивных терапевтических мер, так и шагов диагностического характера. Такой подход позволяет минимизировать проявления побочных эффектов в ходе терапии и привнести явление гармоничной редукции основных симптомокомплексов в терапевтическую динамику, что является важным фактором становления качественной фармакогенной ремиссии.

Предлагаемая система состоит из трех основных этапов.

Этап I: выбор антипсихотика

Задачей первого этапа является снижение риска развития НЭД путем выбора оптимального соотношения величины глобального антипсихотического эффекта антипсихотика с его пролактогенной активностью.

Традиционно выбор антипсихотического средства основывается на оценке текущего психического статуса пациента, известном опыте предшествующего применения того или иного препарата, данных о переносимости, а также исходя из оценки факторов риска развития наиболее характерных для этого средства побочных эффектов у конкретного пациента. В литературе неоднократно отмечались сходства и различия в спектрах психотропной активности атипичных антипсихотиков, представленные на рисунке 1.

Известно, что наибольшая тропность препарата по отношению к продуктивной психопатологической симптоматике, как правило, указывает и на больший аффинитет к дофаминовым Д2 рецепторам, что, в свою очередь, имеет выражение и в большем риске развития ГП и нейроэндокринных дисфункций.

Из приведенных представителей группы атипичных антипсихотиков рисполепт и оланзапин в большей степени влияют на проявления агрессии, продуктивные симптомы, напряженность при обострениях шизофрении. Они же в значительной степени обеспечивают наибольшую блокаду Д2 рецепторов, чаще являясь причиной развития ГП. Кветиапин, как препарат с менее яркими дофаминблокирующими свойствами, вместе с тем, эффективнее купирует проявления тревоги и депрессии, а также негативную симптоматику в рамках актуального психотического состояния. Этот эффект может быть связан и с существенно большим аффинитетом кветиапина к постсинаптическим серотониновым структурам, чем у препаратов сравнения. В отношении других симптомокомплексов активность приведенных антипсихотиков оценивается как сходная. Так, основываясь на клинической структуре текущего обострения с преобладанием продуктивной симптоматики, явлениях агрессии, а также информации об удовлетворительной переносимости антипсихотической терапии пациентом в прошлом, выбор препарата должен быть сделан в пользу рисперидона или оланзапина. В случае преобладания депрессивной симптоматики, явлений негативного ряда выбор антипсихотика приходится на кветиапин как на средство, в большей степени влияющее на редукцию этого кластера симптоматики, применение которого сопряжено с существенно меньшим риском развития ГП.

К наиболее вероятным клиническим факторам развития НЭД относятся:

В соответствии с собственными данными авторов настоящих рекомендаций, к вышеотмеченным факторам следует отнести также и следующие особенности клинической картины актуального психотического состояния, регистрируемые на момент первоначального назначения препарата:

Использование атипичных антипсихотиков у этой когорты больных сопряжено с наибольшим риском развития фармакогенной ГП. Кроме того, развиваясь на фоне меньших дозировок препарата, ассоциированные с ГП нейроэндокринные побочные эффекты у этих пациентов проявляют и большую устойчивость по отношению к используемым в дальнейшем методам коррекции.

Особое место в анализе исходного статуса пациента занимает учет конституциональных факторов предиспозиции к формированию НЭД.

Непосредственно после выбора антипсихотического средства проводится анкетирование пациента с регистрацией наиболее существенных особенностей его преморбидного эндокринного статуса и оценка косвенных показателей переносимости (см. Приложение). В числе таких факторов клиницист уточняет опыт использования антипсихотических препаратов в отношении развития побочных эффектов терапии в прошлом, описывает их характер, выраженность и влияние на терапевтический процесс в целом. Выделяются также такие показатели, как смена проводимого лечения в силу возникших нежелательных явлений, характер самой терапии, ответ на методы коррекции, если они применялись. Отдельного внимания заслуживают данные физикального исследования, предоставляющие практикующему врачу возможность оценить наличие предрасположенности к формированию НЭД.

Так, известно, что пациенты с выраженной прибавкой массы тела, нарушениями менструального цикла, другими нарушениями эндокринного характера и недостаточным ответом на корректирующие мероприятия, как правило, нуждаются в назначении менее пролактогенного антипсихотика в силу высокого риска развития у них НЭД.

Этап II: мониторинг НЭ статуса

Задачей второго этапа, мониторинга нейроэндокринного статуса, является контроль за проявлениями НЭД с целью возможно скорейшей их коррекции еще на этапе купирующей антипсихотической терапии.

Кроме того, сам темп развития НЭД, ассоциированной с ГП, дает клиницисту возможность прогностической оценки безопасности выбранного варианта лечения.

Мониторинг нейроэндокринных показателей при проведении психофармакотерапии атипичными антипсихотиками включает в себя следующие блоки:

Физикальное обследование включает в себя динамическое наблюдение прежде всего за состоянием сердечно-сосудистой системы (ССС). Необходимый минимум исследований заключается в измерении артериального давления лежа и стоя (после 10 минут покоя), регистрации частоты сердечных сокращений лежа и стоя (после 10 минут покоя). Для лиц с выявленной сердечно-сосудистой патологией и пациентов старшей возрастной группы рекомендован динамический мониторинг ЭКГ (на момент начала терапии и затем ежемесячно).

Согласно данным литературы, все антипсихотики существенно различаются между собой по воздействию на сердечно-сосудистую систему. Причем их кардиотоксичность может ассоциироваться как с острыми (возникающими на ранних этапах терапии), как правило, требующими неотложного вмешательства осложнениями (артериальная гипотония, в том числе и ортостатическая, нарушения ритма и проводимости, лекарственный миокардит и т. д.), так и с более отдаленными (возникающими через несколько недель или даже месяцев терапии), сравнительно более благоприятными и легче поддающимися контролю последствиями приема рассматриваемых психотропных препаратов, связанными с их воздействием на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ожирение, гиперлипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, анемия). Одной из частых проблем, возникающих при назначении большинства нейролептиков, является снижение артериального давления (АД) и, в частности, ортостатическая гипотония (падение АД при резкой перемене положения тела, после еды, при физической нагрузке).

Регистрация антропометрических данных

Количественная оценка наличия или отсутствия ожирения, нейролептической прибавки веса, а также характера распределения жировой ткани проводится с использованием динамического исследования ИМТ, веса тела, а также соотношения окружности талии и бедер (СТБ).

Термин «ожирение» означает избыточное накопление жира в организме, приводящее к увеличению массы тела на 20% и более от средних нормальных величин («идеальная масса тела»).

В большинстве стран избыточный вес определяют исходя из индекса массы тела (ИМТ) или индекса Кетле — отношение массы тела, выраженной в килограммах, к квадрату роста в метрах. Значение индекса Кетле 25,0-27,0, как соответствующее максимально допустимой массе тела, подтверждается большим числом эпидемиологических исследований.

По данным ВОЗ, избыточным вес считается при ИМТ > 25, а при ИМТ > 30 диагностируется ожирение. Под фармакогенным увеличением веса принято понимать побочный эффект препарата в виде повышения массы тела более 5-7% в период его применения.

Указанные показатели регистрируются впервые в момент назначения антипсихотической терапии, раз в две недели в течение первых 4 месяцев, а при последующем сохранении режима поддерживающей терапии — ежемесячно.

Выявление факторов предиспозиции к формированию НЭД в анамнезе проводится лишь однократно в рамках первоначального обследования пациента перед началом лечения и может быть осуществлено путем анкетирования (см. Приложение). Особое внимание при сборе этой части анамнеза у женщин должно быть уделено нарушениям менструального цикла (НМЦ), проявлениям дистиреоза и, в случае имеющегося опыта психофармакотерапии, указаниям на развитие как неврологических, так и гиперпролактин-ассоциированных побочных эффектов. ГГТ-ось в процессе терапии антипсихотическими средствами претерпевает разнонаправленные изменения функциональной активности, характер которых зависит от фактора предиспозиции, пола, используемого препарата и исходного состояния тиреоидной функции. Вместе с тем, тиреоидные гормоны играют существенную роль в регуляции аффективного фона, когнитивных процессов и поведения, и, следовательно, колебания уровней этих гормонов не могут не оказывать влияния на течение психических расстройств. Подтверждением этого служит установленная связь гипотиреоза с симптомами депрессии у лиц пожилого возраста. Назначение антипсихотических препаратов пациентам с гипофункцией щитовидной железы и гипотиреозом может вызвать сердечную аритмию, а также гипотермию или кому. Риск развития злокачественного нейролептического синдрома у этой когорты больных существенно выше, чем в основной популяции. Вместе с тем, пациентам с гипертиреозом назначение антипсихотической терапии требует особой осторожности, ввиду высокой вероятности формирования у них токсических явлений и дистонических реакций. Более того, назначение трийодтиронина (Т₃) у больных повышает чувствительность к хлорпромазину.

Определение уровней содержания гормонов в сыворотке крови предусматривает оценку следующего ряда показателей:

Развитие ГП является пусковым фактором и основой формирования других эндокринных побочных эффектов терапии атипичными антипсихотиками. Оценка уровня пролактина в сыворотке крови проводится с использованием моноклональных антител иммуноферментным методом. Границы нормальных значений концентрации пролактина варьируют в зависимости от используемых лабораторией реактивов и составляют в среднем 96-637 мкМЕ/мл. Секреция пролактина имеет пульсирующий характер, что необходимо учитывать при планировании данного анализа — выявлены отчетливые изменения секреции этого гормона в течение дня: постоянное повышение концентрации отмечается в течение сна, независимо от того, когда это происходит, днем или ночью. После пробуждения концентрации пролактина в плазме резко уменьшаются, достигают наименьших значений в поздние утренние часы и имеют тенденцию увеличиваться после полудня. Таким образом, традиционно анализ выполняют утром натощак. Пациентам должен быть рекомендован режим полового воздержания накануне. Для женщин оптимальным периодом для забора крови при оценке уровня пролактина принято считать середину менструального цикла.

Оценка функционального состояния ГГТ-оси проводится путем измерения уровня центрального — тиреотропного (ТТГ) гормона (границы нормальных значений: 0,23-3,4 мкМЕ/мл) и периферического — свободный тироксин (Т₄ своб.) (границы нормальных значений: 10-23,5 пмоль/л). Несмотря на наибольшую биологическую активность Т₃ (трийодтиронина) по сравнению с Т₄, уровень последнего наиболее чувствителен к происходящим в организме изменениям. Кроме того, актуально исследование именно свободной фракция тироксина, не связанной с белками, что позволяет оценить влияние терапии на секрецию гормона щитовидной железы, а не на его метаболизм.

Частота оценки уровня содержания пролактина в крови должна быть не реже раза в 2 недели, что позволит своевременно приступить к корректирующим мероприятиям до появления клинических признаков гиперпролактинемии.

Кроме того, необходимо учитывать, что между лабораторной регистрацией гиперпролактинемии у пациентов и началом развития клинических проявлений проходит в среднем 10-12 дней. Наличие этого периода связано с «включением» мембранных механизмов формирования НЭД и позволяет приступить к коррекции путем снижения среднесуточной дозы антипсихотика в случае, если психическое состояние пациента на данный момент это позволяет.

Кроме непосредственного контроля за объективными проявлениями НЭД, в рамках комплексной оценки качества ведения пациентов с приемом атипичных антипсихотиков с момента начала лечения целесообразно использовать следующий набор психометрических шкал и шкал для оценки нежелательных явлений:

Совместное использование этих шкал позволяет выделить из общего массива клинических данных взаимосвязанные признаки. Как уже отмечалось выше, первостепенное значение здесь должно быть отведено оценке депрессивной и негативной психопатологической симптоматики, а также проявлениям НЭД, регистрируемым с помощью шкалы UKU и методом физикального осмотра.

Синдром фармакогенной ГП ввиду своей несомненной клинической важности получил наиболее широкое описание в современных работах. Однако, ввиду сложных гормонально-зависимых механизмов секреции пролактина, значительного многообразия его биологических функций, а также широких границ нормальных значений концентрации этого гормона в крови в зависимости от половых и возрастных факторов, клиническое значение длительного повышения уровня пролактина в крови на сегодняшний день изучено недостаточно. Из потенциально возможных клинических проявлений длительной гиперпролактинемии, согласно публикации B. J. Kinon et al. (2003), выделяют следующие группы нарушений:

К факторам, связанным с риском развития гиперпролактинемии у больных шизофренией, по мнению большинства исследователей, относятся пол и возраст. В подавляющем большинстве работ имеются указания, что при использовании антипсихотиков у женщин репродуктивного возраста риск гиперпролактинемии существенно выше, чем у мужчин

Клиника ГПТ разнообразна. Иногда она выявляется случайно при осмотре. В тяжелых случаях присутствует обширная симптоматика, включающая репродуктивные, сексуальные, метаболические и эмоционально-личностные нарушения.

Как у женщин, так и у мужчин основную роль пролактин играет в регуляции репродуктивной функции. ГПТ в первую очередь приводит к нарушениям этой системы — формированию синдрома гипогонадизма. У женщин ГПТ вызывает сексуальную дисфункцию посредством ингибирования гонадотропин-рилизинг-фактора, лютеинизирующего и фолликулостимулирующих гормонов.

В типичных случаях у женщин отмечаются нарушения менструального цикла (первичная или вторичная аменорея, опсоменорея, олигоменорея, ановуляторность циклов или укорочение их лютеиновой фазы), бесплодие, снижение либидо, отсутствие оргазма (фригидность), галакторея (встречается примерно у 20% женщин с ГПТ), степень которой варьирует от обильной, спонтанной, до единичных капель при сильном надавливании. При хронической ГПТ галакторея постепенно прекращается даже при очень высоком уровне пролактина.

Нередко наблюдаются симптомы гиперандрогении (у женщин) — гипертрихоз, акне, сиалорея, себорея волосистой части головы, поредение волос. Гиперандрогения обусловлена гиперпродукцией надпочечниками дегидроэпиандростерона сульфата под влиянием избытка пролактина. У мужчин проявлениями ГПТ могут быть снижение или отсутствие либидо и потенции (50-85%), редукция вторичных половых признаков (2-21%), бесплодие вследствие олигоспермии (3-15%), гинекомастия (6-23%). Как уже отмечалось выше, помимо нарушения половой и репродуктивной функций, у женщин и мужчин с ГПТ прогрессивно уменьшается костная масса и развивается сопровождающийся болями остеопороз, причем выраженность этих симптомов уменьшается при нормализации уровня пролактина и половых гормонов в сыворотке крови. Около 40-60% пациентов с ГПТ имеют ожирение разной степени, нередко сопровождающееся инсулинорезистентностью.

Жалобы неспецифического характера (повышенная утомляемость, слабость, снижение памяти, боли в области сердца без четкой локализации и иррадиации) наблюдаются у 15-25% пациентов.

Частота появления наиболее ярких клинических признаков ГП, зарегистрированных авторами при использовании атипичных антипсихотиков, приведена ниже.

Этап III: коррекция НЭД

Первоначально выбор метода коррекции НЭД зависит от следующих факторов:

Сроки формирования нейроэндокринных дисфункций. Этот показатель имеет важное прогностическое значение, т. к. позволяет оценить реактивность пациента в ответ на терапевтическую интервенцию. Условно выделяют следующие сроки формирования НЭД: кратчайшие (в пределах 2-4 недель), средней длительности (от 4 до 8 недель) и поздние (от 8 недель и позднее). Развитие таких выраженных проявлений ГП, как галакторея, гинекомастия или тяжелые половые дисфункции, формирующиеся в пределах 2-4 недель от момента начала терапии при адекватной среднетерапевтической дозе антипсихотика, требует одномоментной смены препарата на антипсихотик с меньшей пролактогенной активностью по сравнению с используемым в настоящее время. Напротив, появление в статусе пациента гиперпролактин-ассоциированных побочных эффектов спустя несколько месяцев от начала приема антипсихотика, а также относительно незначительную их представленность может потребовать для коррекции лишь снижения среднесуточной дозы препарата на 20-25%.

Уровень пролактина является относительным показателем силы блокирующей активности антипсихотика в отношении дофаминовых структур и используется для регистрации самого факта превышения нормативных значений концентрации этого гормона, а также лежит в основе объективной оценки качества корректирующих мероприятий. Так, значения этого параметра у женщин всегда выше, чем у мужчин. Кроме того, в соответствии с индивидуальными особенностями пациента уровень пролактина в периферической крови не всегда полностью коррелирует с выраженностью клинических проявлений гиперпролактин-ассоциированных побочных эффектов. Так, в 10-15% наблюдений удается зарегистрировать случаи «немой гиперпролактинемии», состояния, в рамках которого уровень гормона может в несколько раз превышать верхнюю границу нормы, но не иметь соответствующих клинических проявлений. Данные случаи должны расцениваться как варианты благоприятного течения НЭД и не требуют, как правило, отмены текущей антипсихотической терапии. Предпочтительным в данном случае методом коррекции является использование агонистов дофамина. Напротив, наличие выраженных эндокринных нарушений гиперпролактин-ассоциированного круга при незначительном превышении верхней границы нормы уровня пролактина требует более осторожных действий, таких как перевод на антипсихотик с меньшей пролактогенной активностью.

Дофаминблокирующая способность используемого антипсихотика также является условным показателем, влияющим на прогноз развития НЭД. Так, существенные нарушения нейроэндокринного статуса могут наблюдаться при приеме как препаратов с выраженной пролактогенной активностью, так и средств с незначительной способностью блокировать Д2 рецепторы тубероинфундибулярной области. Вместе с тем, знания о присущей тому или иному препарату способности вызывать НЭД лежит в основе способа коррекции этих нарушений путем смены текущей антипсихотической терапии.

Текущая доза антипсихотика. Как правило, НЭД формируются при использовании средних терапевтических и высоких доз применяемых антипсихотических препаратов. Случаи развития НЭД при использования высоких доз препаратов расцениваются как более желательные. Здесь имеется в виду возможность проведения корректирующих мероприятий путем снижения дозы.

Психический статус и особенности терапевтической динамики, связанные с выраженностью НЭД. Этот фактор объединяет несколько показателей: наличие в текущем психическом статусе пациента депрессивной и негативной симптоматики, темп нарастания этих компонентов актуального психотического состояния в соответствии с темпом нарастания НЭД, выраженность ГП и стойкость самих проявлений ассоциированных с ГП побочных эффектов. Наиболее четкими критериями декомпенсации НЭД следует считать:

При соответствии статуса пациента выделенным критериям выбор метода коррекции должен быть сделан в пользу смены антипсихотика на менее пролактогенный. Отсутствие выраженного улучшения минимум по одному критерию из приведенных выше в течение 2 недель терапии является прямым показанием к назначению агонистов дофамина.

Методы коррекции

Первым, наиболее консервативным методом коррекции НЭД является снижение текущей дозы антипсихотика. Эта процедура проводится в случаях наличия одного или двух проявлений ГП, а уровень пролактина превышает менее чем в 2 раза верхний порог нормы. В подавляющем большинстве случаев снижение среднесуточной дозы антипсихотика на 20-25% приводит к нормализации этих показателей. Необходимо отметить, что из общего числа больных лишь в 50% случаев проявления ГП удается корректировать этим методом. Снижение дозы возможно лишь в случаях стабильного психического состояния пациентов.

Вторым методом коррекции является перевод на прием другого атипичного антипсихотика с меньшим влиянием на уровень пролактина. Этот способ коррекции является относительно безопасным в случаях умеренно выраженных проявлений ГП. Смена антипсихотика может проводиться как на этапе купирующей терапии, так и при поддерживающем приеме. Возможно проведение одномоментной замены препаратов с использованием эквивалентной дозы второго антипсихотика и постепенный (в течение 1 недели) перевод. Применение этого метода в наибольшей степени целесообразно при соответствии статуса пациента критериям декомпенсации НЭД. В таких случаях препаратом выбора может являться кветиапин в терапевтических дозах. Выбор именно этого препарата связан с зарегистрированным у него пролактин-снижающим эффектом и существенным влиянием на аффективную сферу, его тимотропным эффектом. Как правило, при положительном ответе на этот метод комплексной коррекции возвращение значений концентрации пролактина в границы нормы следует ожидать в пределах 4-8 недель с момента полного перевода пациента на прием другого антипсихотика. Редукция клинических проявлений ГП может «запаздывать» на несколько недель от объективно регистрируемого снижения уровня пролактина на 1-2 недели.

Третьим методом коррекции является медикаментозный. Коррекция НЭД осуществляется в этом случае путем присоединения к проводимой прежде антипсихотической терапии препаратов из группы агонистов дофамина. Чаще других в этом отношении используется бромокриптин — эрголиновый стимулятор центральных дофаминовых рецепторов короткого действия. Его применение характеризуется минимальной продолжительностью пролактин-ингибирующего влияния, что позволяет выбирать оптимальный режим дозирования в каждом конкретном случае. Также используется его аналог — достинекс. Применение данных средств способствует нормализации ГП и его проявлений в случаях гармоничной представленности в психическом статусе отдельных компонентов психопатологической симптоматики, без явного акцента на аффективную сферу и преобладания негативного полюса.

Средняя доза бромокриптина составляет 5-20 мг/сут. После нормализации показателей уровня пролактина и редукции всех проявлений НЭД терапия антипсихотиком должна быть продолжена в прежнем объеме.

К четвертому методу можно отнести применение фармакогенетического тестирования. Учитывая тот факт, что генетические особенности имеют этническую специфичность, на практике можно применять лишь результаты научных исследований, проведенных на нашей этнической выборке. Проведенное нами исследование по выявлению фармакогенетических предикторов развития НЭД, в частности ГП, показало участие полиморфного варианта rs3892097 гена CYP2D6 и rs6318 гена HTR2C.

Носители аллеля С полиморфного варианта rs3892097 гена CYP2D6 имеют более высокий риск развития ГП. Такое носительство проявляется в наиболее клинически важном фенотипе слабого метаболизатора. Носители генотипа ТТ, напротив, имеют протективную значимость своего генотипа относительно ГП.

У носителей аллеля G полиморфного варианта rs6318 гена HTR2C также достоверно повышен риск развития ГП при терапии антипсихотиками, а аллель С — напротив, несет в себе протективную роль.

Учитывая настоящие результаты, можно сказать, что у пациентов с генотипами СС и СТ полиморфного варианта rs3892097 гена CYP2D6 и/или GG и GC полиморфного варианта rs6318 гена HTR2C повышен риск развития ГП, в связи с чем антипсихотическая терапия у таких пациентов должна проводиться с большей осторожностью, преимущественно препаратами с наименьшим риском развития ГП.

Необходимо отметить, что при использовании любого из приведенных выше методов коррекции мероприятия по мониторингу ГП и НЭД должны осуществляться регулярно. Анализ на содержание пролактина выполняется раз в 2 недели.

Широкое внедрение в психиатрическую практику методов комплексной коррекции нейроэндокринных нарушений позволит значительно улучшить общую результативность применения атипичных антипсихотиков, повысит безопасность терапии и будет способствовать улучшению комплаенса.

Список сокращений

ГГТ — гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система

ГП — гиперпролактинемия

ИМТ — индекс массы тела

НМЦ — нарушения менструального цикла

НЭД — нейроэндокринные дисфункции

СТБ — соотношение размеров талии / бедер

Т~4 своб.~ — свободный тироксин

ТТГ — тиреотропный гормон

ЦНС — центральная нервная система

ПРИЛОЖЕНИЕ

Анкета

ФИО: ____________________________________________

Дата рождения: ______________________________

Пол: м ж

Диагноз: _______________________________________

Наследственная отягощенность: да/нет

— Эндокринопатии (уточнить _________________________________)

— Обменные нарушения (уточнить ___________________________)

— Реакции гиперчувствительности (уточнить ________________)

Предшествующая антипсихотическая терапия:

Переносимость:

— Требовалась ли смена терапии из-за побочных эффектов? да / нет

— Если «да», какие побочные эффекты отмечались? _________________________________________

при приеме какого препарата? _____________________________

когда? ________________________

Побочные эффекты, не требовавшие смены терапии: __________________________________

При приеме каких препаратов? ______________________________

Когда? _______________________________

АД стоя __________ / __________ мм рт. ст.

АД лежа __________/ __________ мм рт. ст.

Ps стоя __________ уд/мин

Ps лежа __________ уд/мин

Пролактин: __________ (N- ) (если выполнялось ранее, дата __________ )

Метаболические нарушения:

Вес __________ кг

Окружность талии в данном (последнем) эпизоде: __________ см

Динамика веса в эпизодах __________

Эндокринная патология: __________

Дата __________

Врач __________

Повышение уровня пролактина — частый побочный эффект при использовании современных психотропных препаратов (Горобец Л. Н., Мазо Г. Э., 2014, 2017). При краткосрочной терапии повышение уровня пролактина регистрируется у 80% пациентов (Laita P., Cifuentes A., Doll A. et al., 2007), и у 30-70% — получающих длительное поддерживающее лечение (Bushe C., Shaw M., Peveler R., 2008; Inder W. J., Castle D., 2011; Cookson J., Hodgson R., Hiram J. W., 2012). В последние годы внимание исследователей и практических врачей к этому вопросу существенно возросло в связи с пониманием риска развития осложнений, сопряженных с лекарственной гиперпролактинемией (ЛГП).

В настоящее время хорошо изучены соматические проблемы, сопряженные с ГПРЛ. Пролактин способствует формированию нарушений менструального цикла, галактореи, сексуальных дисфункций, повышению массы тела и др. Длительно существующая ГПРЛ оказывает влияние на риск развития социально значимых заболеваний, таких как остеопороз, онкологические заболевания, сердечно-сосудистые расстройства (Горобец Л. Н., Мазо Г. Э., 2014; Montejo A. L., 2008; Leucht S., Cipriani A., Spineli L. et. al., 2013; Lally J., MacCabe J. H., 2015).

В последние годы интерес исследователей сосредоточен на влиянии ГПРЛ на течение шизофренического процесса.

Повышение уровня пролактина может влиять на терапевтическую чувствительность к психотропным препаратам. Так, в исследовании 158 терапевтически резистентных пациентов было показано, что в этой группе 60-100% женщин и 40-80% мужчин получали пролактиногенные антипсихотики и имели повышенный уровень пролактина (Volavka J., Czobor P., Cooper T. B. et al., 2004).

Кроме того, ГПРЛ может оказывать влияние на формирование депрессивной симптоматики у пациентов, страдающих шизофренией, что ведет к ухудшению терапевтического прогноза в целом (Мазо Г. Э., Никифорова Ю. С., Щедрина Л. В., 2015).

Повышение пролактина в сыворотке крови может вызывать дистресс, быть причиной стигматизации, влиять на удовлетворенность терапией, а также имеет краткосрочные и долгосрочные последствия для социального функционирования пациента. В частности, сексуальные дисфункции, сопряженные с ГПРЛ, оказывают влияние на межличностные отношения и вызывают трудности в формировании и поддержании эмоциональных связей. Это ведет к изоляции и углублению негативных проявлений, что в целом отрицательно сказывается на течении шизофренического процесса (Park Y. W., Kim Y., Lee J. H., 2012; Montalvo I., Gutierrez-Zotes A., Creus M., 2014; Alpay M. A., Tutuncu R., Oner I. et al., 2015).

Приверженность к терапии в большей мере зависит от побочных эффектов препаратов, чем от эффективности, отсутствия осведомленности о заболевании и необходимости поддерживающего лечения. Безусловно, повышение уровня пролактина не является единственной причиной сексуальных дисфункций у пациентов с психическими расстройствами. Вместе с тем вторичный гипогонадизм, связанный с влиянием пролактина на уровень половых гормонов, вносит вклад в формирование сексуальных нарушений как у мужчин, так и у женщин. Ассоциированные с ГПРЛ побочные эффекты, такие как сексуальные нарушения, являются причиной отказа от лечения антипсихотиками у 36% мужчин и у 19% женщин, получающих лечение антипсихотиками в связи с шизофренией (Basson R., Rees P., Wang R. X. et al., 2010; Montejo A. L., Majadas S., Rico-Villademoros F. et al., 2010; Serretti A., Chiesa A., 2011). Таким образом, столь значимое влияние повышения уровня пролактина на соматическое состояние пациентов, а также на течение психических заболеваний диктует необходимость разработки алгоритмов выявления данного расстройства и его своевременной коррекции.

Общие сведения и терминология

Пролактин (ПРЛ), относящийся к семейству гипофизарных пептидных гормонов, принимает активное участие в нормальном течении и развитии беременности, формировании материнской доминанты и непосредственно отвечает за процессы лактогенеза и лактопоэза. В течение длительного времени вопросами гиперпролактинемии занимались гинекологи. Однако ПРЛ — это не только гормон «беременности и лактации». Экспрессия рецепторов пролактина обнаружена помимо молочных желез и в других органах и тканях, таких как головной мозг, яичники, яички, простата, поджелудочная железа, печень, кишечник, миокард, эндотелий, лимфоидные клетки, адипоциты (Melmed S., Casanueva F. F., Hoffman R. A. et al., 2011; Ignacak A., Kasztelnik M., Sliwa T. et al., 2012), что, вероятно, определяет множество клинических проявлений при длительно существующей лекарственной гиперпролактинемии. Кроме того, в некоторых из этих тканей существует паракринная локальная (не зависящая от уровня дофамина) секреция пролактина.

Пролактин — это полипептидный гормон, состоящий из 199 аминокислотных остатков, существующий в нескольких изоформах: мономерная (23 кДА) — микропролактин (активная форма); димерная (48-56 кДА) и полимерная (150 кДА) — макропролактин (неактивные формы). Примерно 16% аминокислотных остатков пролактина имеют гомологию с соматотропным гормоном. Ген, ответственный за синтез пролактина, локализуется на 6-й хромосоме (Ignacak A., Kasztelnik M., Sliwa T. et al., 2012).

Макропролактин — это пролактин, связанный в иммунные комплексы с антителами класса IgG к пролактину. Макропролактин выводится из крови медленнее, чем мономерный пролактин, и поэтому может накапливаться в ней в большом количестве. Эта форма пролактина обладает ограниченной биоактивностью, поэтому пациенты с макропролактинемией могут не иметь клинических симптомов, обусловленных гиперпролактинемией. Соответственно такие пациенты в лечении не нуждаются. При нетипичных вариантах гиперпролактинемии, когда на фоне значительно повышенного уровня общего пролактина отсутствует либо слабо выражена клиническая картина гиперпролактинемии, отмечается преобладание высокомолекулярного пролактина, который составляет 80-90% общего количества гормона.

Рецепторы пролактина. Рецепторы пролактина обнаружены в молочных железах, сердце, легких, тимусе, печени, селезенке, поджелудочной железе, почках, надпочечниках, матке, яичках, предстательной железе, скелетных мышцах, коже и в некоторых отделах ЦНС.

Рецептор пролактина трансмембранный. Он относится к семейству рецепторов цитокинов. Рецептор пролактина содержит внеклеточный домен, которым он связывает пролактин, трансмембранные домены и цитоплазматический домен. Когда пролактин присоединяется к рецептору, происходит димеризация — объединение двух молекул рецепторов (Ignacak A., Kasztelnik M., Sliwa T. et al., 2012).

Рецепторы пролактина обнаружены не только в плазматических мембранах, но и в эндосомах, аппарате Гольджи. В печени и молочной железе лактирующих крыс большая часть рецепторов пролактина локализуется во внутриклеточных мембранах.

У млекопитающих доказана локализация рецепторов пролактина в следующих органах: молочной железе (в нормальной, а также опухолевой ткани, молоке), яичниках (клетки гранулезы, желтое тело), матке, плаценте, яичках (клетки Лейдига, сперматиды), придатках яичка, семенных пузырьках, простате (нормальная и опухолевая ткань), печени, глазе (фоторецепторы сетчатки), лимфатических и иммунных клетках (тимус, тимоциты, лимфоциты, эритроциты, нейтрофилы), ЦНС (гипоталамус, черная субстанция), надпочечниках, почках, кишечнике, островках поджелудочной железы.

Гены, ответственные за синтез рецепторов пролактина и соматотропного гормона (СТГ), локализуются на хромосоме 5 (5р13-14). В семью рецепторов СТГ/ пролактин включают кроме двух указанных рецепторы различных цитокинов (интерлейкины: ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7; гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор) (Gasso P., Mas S., Bioque M. et al., 2018).

Рецепторы пролактина и СТГ подвержены регуляции через концентрацию соответствующих гормонов. СТГ вызывает повышение числа (upregulation) рецепторов как СТГ, так и пролактина. Последний стимулирует увеличение только своих собственных рецепторов. И, наоборот, высокая концентрация СТГ и пролактина вызывает снижение (downregulation) числа рецепторов через уменьшение экспрессии соответствующего гена.

Определение гиперпролактинемии. Гиперпролактинемия — состояние, которое характеризуется повышением уровня пролактина в сыворотке крови. Нормальный уровень пролактина сыворотки взрослого человека составляет 1025 нанограмм/мл (~210-530 mIU/L) у женщин и 10-20 нанограмм/мл (~210-420 mIU/L) у мужчин. В большинстве случаев пик секреции пролактина происходит во время REM-фазы сна и является самым высоким, до 30 нанограм- мов/мл (~640 mIU/L), между 04-00 и 06-00 часами (Melmed S., Casanueva F. F., Hoffman R. A. et al., 2011). Кроме того, уровень пролактина в сыворотке повышается после физических упражнений, приемов пищи, половых сношений, незначительных хирургических процедур, общей анестезии, острого инфаркта миокарда и других форм острого напряжения. Эти факторы нужно учитывать, указывая рекомендации относительно времени измерения уровня пролактина и интерпретаций результатов.

Гиперпролактинемия подразделяется на физиологическую и патологическую. К физиологическим причинам гиперпролактинемии относятся: прием пищи, половой акт, кормление грудью, сон, стресс, тепловые процедуры, большие физические нагрузки. Длительно существующая физиологическая ГПРЛ наблюдается только во время беременности и лактации.

Синдром гиперпролактинемии (СГПРЛ) — патологическое состояние, характеризующееся наличием повышенного содержания пролактина в сыворотке крови и клинической симптоматикой.

Классификация СГПРЛ. СГПРЛ может быть обусловлен:

В психиатрии наиболее часто встречается медикаментозная гиперпролактинемия (МГПРЛ), учет которой имеет важное значение для проведения рациональной психофармакотерапии (ПФТ). Для обозначения ГПРЛ, развивающейся при терапии антипсихотиками, используется термин «нейролептическая гиперпролактинемия», или синдром нейролептической гиперпролактинемии (СНГПРЛ), если она сопровождается клинической симптоматикой.

Кроме того, медикаментозная ГПРЛ может наблюдаться при терапии антидепрессантами (трициклической структуры и ингибиторами обратного захвата серотонина), противоэпилептическими и анксиолитическими препаратами. Вместе с тем в научной литературе встречаются лишь отдельные сообщения по этому вопросу и отсутствуют рандомизированные сравнительные исследования, дающие основания для установления причинно-следственных отношений между влиянием указанных препаратов и развитием медикаментозной ГПРЛ (Горобец Л. Н., Мазо Г. Э., 2014). Медикаментозная гиперпролактинемия относится к патологическим состояниям, что, соответственно, требует своевременных мер по ее выявлению и коррекции.

В настоящее время патологическая гиперпролактинемия у психически больных может быть обусловлена: 1) коморбидной патологией (аденома гипофиза, гипотиреоз и др.); 2) психофармакотерапией (антипсихотики, антидепрессанты); 3) сочетанными формами (коморбидной и медикаментозной).

Особенности регуляции секреции пролактина. Секреция пролактина находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором принимают участие различные по своей природе агенты: нейромедиаторы, биологически активные нейропептиды, гормоны периферических эндокринных желез. Факторы, участвующие в регуляции секреции пролактина, можно условно разделить на две группы.

Главным физиологическим ПРЛ-ингибирующим фактором является дофамин (ДА), который синтезируется в гипоталамическом тубероинфундибулярном дофаминергическом тракте. Нейроны последнего расположены в медиобазальной области гипоталамуса (паравентрикулярные и серобугорные ядра). ДА оказывает ПРЛ-ингибирующее действие на уровне аденогипофиза через систему высокоспецифичных рецепторных структур, локализованных на мембранах лактотрофов. Активация Dl-рецепторов стимулирует аденилатциклазу, тогда как активация 1')2-рецепторо1>, угнетает ее. Дофамин и его агонисты стимулируют D2-рецепторы, что приводит к ингибированию аденилатциклазы, уменьшению количества внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) с соответствующим снижением высвобождения и секреции пролактина (Melmed S., Casanueva F. F., Hoffman R. A. et al., 2011).

Пролактин не имеет определенного органа-мишени, вследствие чего отсутствует регуляция его секреции по типу «длинной» обратной связи в общепринятом понимании, а «короткая» связь регулируется уровнем содержания самого гормона. Также пролактин имеет рецепторы в различных органах, что и обусловливает разнообразие его биологических действий.

Следует отметить, что пролактин, как и ряд других гормонов, секретируется пульсирующим образом и в сутки наблюдается 13-14 пиков с интервалами около 95 мин. В период сна секреция пролактина увеличивается (пик отмечается в середине сна) и снижается в течение дня, достигая минимальных значений к полудню. Величина импульса примерно на 20-30% выше среднего уровня в норме. Уровни гормона и величина амплитуды у разных индивидов сильно варьируют. В среднем максимальный уровень пролактина у мужчин отмечается в 5 часов утра, у женщин — в интервале 1-5 часов. Установлено, что период полураспада пролактина в крови составляет 20-30 мин (Melmed S., Casanueva F. F., Hoffman R. A. et al., 2011).

Биологические эффекты пролактина

Биологическая активность пролактина превышает активность всех гипофизарных гормонов. Пролактин принимает участие в более чем 300 биологических функциях и 80 биологических действиях (табл. 1). Он играет важную роль в выживании человека как вида, поскольку обеспечивает не только лактационную функцию, но и влияет на другие важные процессы, в том числе обусловленные его эффектами на метаболизм (обмен веществ), репродукцию; водно-электролитный баланс; анаболическое действие (морфогенез и рост); психотропное действие (поведенческие реакции); иммунорегуляцию; эктодерму и кожу.

Влияние пролактина на психические процессы и ЦНС

Факторы риска развития СГПРЛ

Риск развития синдрома ГПРЛ у больных c психическими расстройствами в процессе ПФТ связан с различными факторами, к которым относятся фармакогенный, возрастной, гендерный, нозологический и др.

Медикаментозная ГПРЛ, связанная с приемом антипсихотических препаратов, представляет серьезную проблему в связи с высокой распространенностью и отсутствием разработанных методов профилактики (Горобец Л. Н., Мазо Г. Э., 2014; Haddad P. M., Wieck A., 2008; Bushe C. J., Bradley A., Pendlebury J., 2010). Подавляющее большинство современных антипсихотиков являются антагонистами D2-рецепторов. В результате их действия в тубероинфундибулярной области происходит снижение уровня гипоталамического дофамина, что является причиной повышения уровня пролактина (Peuskens J., Pani L., Detraux J. et al., 2014).

Антипсихотики второго поколения (АВП) имеют отличия в аффинитете к дофаминовым рецепторам, что отчасти определяет и их различия в пролактогенной активности. На основании анализа проведенных многочисленных исследований по оценке пролактин-стимулирующего эффекта (частоты ГПРЛ в сторону убывания) антипсихотические препараты можно представить следующим образом: амисульприд — сульпирид — рисперидон — галоперидол — оланзапин — клозапин — кветиапин — зипрасидон — сертиндол — арипипразол (Горобец Л. Н., Мазо Г. Э., 2014; Madhusoodanan S., Parida S., Jimenez C., 2010; Inder W. J., Castle D., 2011).

Очень важное практическое значение для профилактики развития или минимизации ГПРЛ имеет решение вопроса о назначении первичной терапии или замене препарата больным шизофренией и расстройствами шизофренического спектра с выявленной ГПРЛ. Данные о современном подходе к оценке пролактининдуцирующих влияний антипсихотических препаратов представлены в таблице 2 (Madhusoodanan S., Parida S., Jimenez C., 2010).

Необходимо учитывать тот факт, что медикаментозная ГПРЛ является дозозависимым побочным эффектом. Вместе с тем изменения уровней пролактина при терапии различными препаратами имеют свои особенности.

Так, под влиянием рисперидона и палиперидона пальмитата уровень пролактина нарастает быстро и остается стабильным на всем периоде их применения (Perez Iglesias R., Mata I. et al., 2012). По данным литературы, повышение уровня пролактина при приеме рисперидона регистрируется в среднем у 68% пациентов, и у 100% женщин (Bushe C. J., Bradley A., Pendlebury J., 2010). Амисульпирид значительно увеличивает уровень пролактина, в некоторых исследованиях — у 100% пациентов (Bushe C. J., Bradley A., Pendlebury J., 2010). Особенность амисульпири- да, которая была выявлена при анализе различных исследований, — способность существенно повышать пролактин при использовании даже минимальных дозировок (50 мг в сутки) (Juruena M. F., Ponde de Sena E., Reis de Oliveira I., 2010).

Оланзапин, клозапин и зипрасидон, отличаясь от рисперидона и амисульприда, а также от антипсихотиков первого поколения (АПП) по способности блокировать D2-рецепторы, в ряде случаев также могут вызывать развитие ГПРЛ.

Так, при терапии оланзапином риск повышения уровня пролактина зависит от дозы: 15 мг — 38%; 10 мг — 24%; 5 мг — 13%. При этом в процессе терапии (8 недель) происходит нормализация уровня пролактина. Кроме того, оланзапин вызывает меньший подъем пролактина, чем галоперидол и рисперидон (Volavka J., Czobor P., Cooper T. B. et al., 2004).

За последние несколько лет проведен ряд мультицентровых рандомизированных сравнительных исследований кветиапина с галоперидолом, хлорпромазином и плацебо по изучению их влияния на уровни пролактина. Многие исследователи (Bushe C. J., Bradley A., Pendlebury J., 2010) указывают, что при лечении кветиапином средний уровень пролактина на 21-й и 42-й дни терапии соответствовал таковому при использовании плацебо.

Исследования уровня пролактина при терапии сертиндолом носят единичный характер. Так, по имеющимся данным, уровни пролактина не превышали нормативные показатели ни при краткосрочной (6-8 недель), ни при длительной (1 год) терапии указанным антипсихотиком (Azorin J.-M., Strub N., Loft H., 2006).

Зипрасидон — препарат с низкой пролактогенной активностью, что подтверждается большим пулом проведенных исследований. Безопасность зипраси- дона доказана при использовании его у пациентов с первым эпизодом (Cookson J., Hodgson R., Hiram J. W., 2012), а также при длительной поддерживающей терапии (Leucht S., Cipriani A., Spineli L. et. al., 2013). Безопасность препарата в плане метаболических побочных эффектов (в отличие от оланзапина, кветиапина и клозапина) делает его во многих случаях препаратом выбора у пациентов с высоким риском формирования ГПРЛ и резистентных к терапии больных (Grootens K. P., van Veelen N. M. J., Peuskens J. et al., 2011).

Таким образом, анализ результатов проведенных в последние годы фармако-эпидемиологических исследований гиперпролактинемии при терапии антипсихотиками второго поколения показал, что прием амисульприда вызывает ее развитие в 80-100%; рисперидона — в 35-94%; оланзапина — 3-52%; клозапина — 4-12,5% случаев, зипрасидона — 2-8,5%, а терапия кветиапином не сопровождается изменениями уровня пролактина в крови (Bushe C. J., Bradley A., Pendlebury J., 2010).

Помимо фармакогенных факторов, следует указать, что риск развития ГПРЛ значительно выше у женщин репродуктивного возраста, а также у детей и подростков. И в том и в другом случае это связано с особой чувствительностью (особенности состояния ГГГ-оси и ряда других гормонов) к пролактинстимулирующей способности антипсихотических препаратов (Горобец Л. Н., Мазо Г. Э., 2014, 2017).

Другие факторы, которые могут определять риски развития ГПРЛ при проведении антипсихотической терапии, связаны с изначально существующими эндокринными дисфункциями у пациента, которые могут усугубляться при применении фармакопрепаратов. На основании данных литературы и собственного опыта выделены определенные нарушения, которые необходимо учитывать при выборе антипсихотических препаратов (табл. 3).

Таким образом, алгоритм назначения и проведения антипсихотической терапии в современных условиях требует учета пролактогенного эффекта каждого антипсихотического препарата, его дозы, способа его применения, длительности терапии.

Клинические проявления СНГПРЛ

В настоящее время классификация клинических проявлений СНГПРЛ осуществляется по трем основным параметрам.

Временной фактор: краткосрочное и долгосрочное существование ГПРЛ.

Гормональный фактор: специфические и неспецифические проявления ГПРЛ, связанные с влиянием пролактина на различные физиологические процессы организма.

Гендерный фактор: особенности СНГПРЛ, характерные для мужчин и женщин.

Особенности клинических проявлений в зависимости от длительности ГПРЛ и гормонального фактора представлены в таблице 4.

Клинические проявления СНГПРЛ с учетом гендерного фактора. Как у мужчин, так и у женщин может наблюдаться несколько вариантов галактореи: интермиттирующая (непостоянная) и постоянная. Как в первом, так и во втором случае интенсивность выделений может быть различной — от одиночных капель при сильном надавливании на молочные железы, обильных выделений при легкой пальпации желез до спонтанных выделений из молочной железы. Истинная галакторея (т. е. выделение молозива) является единственным патогномоничным, но не облигатным симптомом СНГПРЛ. Даже при значительном увеличении уровня пролактина в сыворотке крови галакторея может отсутствовать. Истечение жидкости из сосков, напоминающее галакторею, может наблюдаться у женщин, получающих терапию антипсихотиками, и в отсутствие СНГПРЛ — при папилломатозе и раке молочной железы. Поэтому важно исключить указанные заболевания молочных желез. У мужчин может наблюдаться гинекомастия (увеличение и болезненность молочных желез).

Патологические изменения молочных желез в виде нагрубания и болезненности (фиброзно-кистозная мастопатия) могут быть обусловлены гипоэстрогенемией и прогестерон-дефицитарным состоянием. В большинстве случаев указанная патология развивается при длительно существующей гиперпролактинемии.

Нарушения менструального цикла у женщин могут проявляться аменореей (отсутствие менструации 6 мес. и более), опсоменореей (увеличение длительности менструального цикла более 35 дней), олигоменореей (скудные менструации 1 раз в 2-3 мес.), ановуляторными циклами (менструальные циклы без овуляции и образования желтого тела), менометроррагией (обильными менструациями), укорочением лютеиновой фазы и бесплодием; нарушением либидо. У мужчин снижается половое влечение и потенция, развиваются олигозооспермия и бесплодие, отсутствуют эякуляции.

В последние годы обсуждается вопрос возможной связи длительно существующей гиперпролактинемии с формированием аденом гипофиза. Но признано, что в настоящее время недостаточно факторов, подтверждающих или опровергающих эту гипотезу.

Заслуживает внимания и то обстоятельство, что при длительно существующей ГПРЛ увеличивается риск развития ряда тяжелых соматических расстройств, связанных в первую очередь с гипогонадизмом. Вместе с тем, клиническое значение длительной ГПРЛ до настоящего времени до конца не изучено. Это связано с тем, что пролактин принимает участие в различных физиологических процессах, влияя на репродукцию и лактацию; состояние ГГГ-оси; водно-солевой обмен; морфогенез и рост; обмен веществ; поведенческие реакции; иммунорегуляцию; состояние эктодермы и кожи и др. Таким образом, для уточнения патогенетических механизмов развития тяжелых соматических заболеваний и, соответственно, факторов риска их развития при СНГП требуются дальнейшие исследования.

Диагностические критерии и определение степени тяжести СНГПРЛ

Присутствие клинических признаков при повышении уровня пролактина — обязательное условие для регистрации СНГПРЛ. Вместе с тем, у ряда пациентов лабораторные показатели (повышение уровня пролактина) не сопровождаются клиническими проявлениями. Такое состояние квалифицируется как бессимптомная ГПРЛ. К настоящему времени нет единой точки зрения о необходимости проведения коррекционных мероприятий у данной категории больных. Так, по мнению зарубежных исследователей, пациенты с бессимптомной ГПРЛ не нуждаются в проведении коррекционных мероприятий. Вместе с тем, следует отметить, что длительно существующая ГПРЛ приводит к дисбалансу в ГГГ-системе, что в значительной степени увеличивает риск развития соматических осложнений. В этой связи, на наш взгляд, такие пациенты по меньшей мере требуют внимательного наблюдения и в большинстве случаев нуждаются в тех или иных коррекционных подходах.

На первом этапе диагностики необходимо оценить наличие и выраженность клинических проявлений СГПРЛ (см. клинические проявления ГПРЛ).

На втором этапе диагностики необходимо проведение лабораторной диагностики (определение содержания пролактина в сыворотке крови).

В настоящее время в психиатрии не существует общепринятых рекомендаций по диагностике медикаментозной ГПРЛ. В связи с этим мы предлагаем руководствоваться рекомендациями, предложенными эндокринологами.

Согласно рекомендациям Международного эндокринологического общества (2011), для установления диагноза ГПРЛ рекомендуется:

По данным клинических рекомендаций, предложенных Российской ассоциацией эндокринологов (2014), учитывая высокую вариабельность концентрации пролактина в зависимости от внешних факторов, большинство российских экспертов придерживаются мнения о необходимости как минимум двукратного проведения лабораторного анализа.

Референсный интервал (отдельно для женщин и мужчин) может варьировать в зависимости от используемых реактивов, методов определения и предоставляется лабораторией. Нормальные значения пролактина у женщин выше, чем у мужчин, и в целом не должны превышать 25 мкг/мл (530 мМЕ/л). Динамическое тестирование секреции пролактина с использованием ТРГ, L-дофа, номифензина и домперидона не имеет диагностических преимуществ перед однократным определением уровня пролактина в сыворотке крови.

Уровень повышения пролактина может свидетельствовать о характере или тяжести ГПРЛ. Повышение уровня пролактина в 1,5-3 раза обычно свидетельствует о гиперпролактинемии неопухолевого генеза. Более выраженная гиперпролактинемия (выше 500 мкг/л) требует исключения микроаденомы или макроаденомы гипофиза. Несмотря на то, что уровень пролактина выше 250 мкг/л обычно характерен для пролактиномы, ряд лекарственных препаратов, таких как рисперидон и метоклопрамид, могут вызывать увеличение пролактина выше 200 мкг/л без наличия аденомы гипофиза. От патологической ГПРЛ следует отличать транзиторно умеренную ГПРЛ, которая может наблюдаться после венепункции, физических нагрузок, приема большого количества белковой пищи, тепловых процедур. Для исключения транзиторной гиперпролактинемии измерение уровня пролактина проводят не менее 3 раз (с интервалом 7-10 дней).

Подготовка пациента к проведению анализа представлена в таблице 5.

По Калинченко С. Ю., 2010

Анализ уровня пролактина в сыворотке или плазме осуществляется с помощью оборудования для иммуноферментного, радиоиммунного или хемилюминесцентного анализа и соответствующих наборов реактивов (китов). Нормы содержания пролактина устанавливаются в соответствии с нормами фирм-производителей наборов реактивов и уточняются в каждой лаборатории.

На третьем этапе диагностики необходим подробный сбор анамнеза в следующих целях:

Тактика ведения больных с СНГПРЛ

Следует учитывать, что реализация пролактин-стимулирующего эффекта, специфичного для каждого антипсихотика, зависит и от предрасположенности к развитию ГПРЛ, в частности от эндокринного статуса пациента и наличия ГПРЛ до лечения. На основании этого нами были разработаны алгоритмы, включающие необходимый минимум лабораторных и инструментальных исследований, нацеленных на профилактику, раннее выявление и возможные методы коррекции гиперпролактинемии (рис. 1).

Появление клинических проявлений ГПРЛ на любом этапе лечения можно рассматривать в качестве показания для контроля уровня пролактина в крови. При устойчивом повышении уровня пролактина дальнейшая тактика ведения пациента зависит от эффективности проводимой терапии.

Пациентам, составляющим группу риска по развитию ГПРЛ, при возможности определение уровня пролактина проводить до назначения терапии, но в любом случае предпочтение отдается препаратам с низкой пролактогенной активностью. У женщин детородного возраста при повышении уровня пролактина, сочетающемся с нарушением менструального цикла, обязательно проведение теста на беременность. Вместе с тем существует обоснованная точка зрения, что фоновые исследования уровня пролактина необходимы у всех пациентов для определения наличия ГПРЛ, которое может быть связано с предшествующей

ПФТ или наличием патологии гипофиза и репродуктивной сферы. В первом случае это поможет при выборе препарата и его дозы, а во втором — позволит вовремя выявить и верифицировать патологическую ГПРЛ другой этиологии (проведение МРТ и др.).

Динамические (после достижения стабильной дозировки) исследования рекомендованы для выявления бессимптомной ГПРЛ, решения вопроса о коррекции ГПРЛ (снижение дозы, замена препарата, корректирующая терапия), контроля в процессе коррекции и предупреждения долгосрочных осложнений. Кроме того, при отсутствии ГПРЛ и наличии клинических проявлений синдрома ГПРЛ необходимо исследование уровней эстрадиола, тестостерона, ЛГ, ФСГ; УЗИ органов малого таза; консультация гинеколога, остеолога и кардиолога с целью выявления коморбидной патологии.

Вопрос мониторинга уровня пролактина у пациентов, получающих терапию антипсихотиками, важен с точки зрения раннего выявления. Определение уровня пролактина не входит в обязательные исследования в рутинной клинической практике, поэтому необходимо определить четкие показания для проведения этого анализа. Мы считаем, что необходимость мониторинга зависит от пролактогенной активности антипсихотика, вероятности риска развития ГПРЛ, связанной с особенностью эндокринных дисфункций у пациента и представленностью клинических проявлений ГПРЛ. Именно с этих позиций основные диагностические подходы приведены на рисунках 2, 3.

Подходы к коррекции СНГПРЛ

Существует несколько подходов для минимизации СНГПРЛ:

При хорошем терапевтическом ответе возможна коррекция доз, т. к. гиперпролактинемия — дозозависимый побочный эффект, или проведение коррекционной терапии агонистами дофаминовых рецепторов (бромокриптин, каберголин).

При достижении терапевтически эффективной дозировки, сопровождающейся развитием ГПРЛ, первым шагом для коррекции рекомендовано снижение дозы антипсихотика до минимально эффективной (имеется в виду антипсихотическая эффективность). Длительность терапии также имеет большое значение. К примеру, длительная терапия пролактинстимулирующим антипсихотиком может приводить к постепенной нормализации пролактина (видимо, за счет адаптации D2-рецепторов к антипсихотику). Однако уровень пролактина в большинстве случаев остается выше нормы. Необходимо помнить и о том, что важен способ применения лекарственных препаратов. При терапии пролонгированными препаратами (внутримышечные инъекции) высокий уровень пролактина может сохраняться даже после 6 месяцев после отмены. С другой стороны, имеются данные о том, что применение пролонгированных форм рисперидона и палиперидона приводит к повышению уровня пролактина практически у всех пациентов, но клиническая симптоматика НГПРЛ выявляется лишь у 1-3% из них.

На наш взгляд, в случае адекватной антипсихотической терапии (достижения стабильной дозировки антипсихотика и удовлетворительного психического состояния пациента) коррекцию СНГПРЛ следует начинать со снижения дозировок антипсихотика и назначения корректирующих препаратов (агонистов дофамина). С другой стороны, если принято решение о целесообразности медикаментозной коррекции ГПРЛ, следует учитывать, что агонисты D2-рецепторов (препараты, наиболее часто применяемые для коррекции ГПРЛ), могут способствовать экзацербации психопатологического процесса за счет повышения содержания дофамина и, в свою очередь, имеют побочные эффекты. С учетом этих моментов, проведение коррекционных мероприятий по купированию СНГП в психиатрической практике имеет ряд особенностей, к которым относятся следующие:

Следует подчеркнуть, что приоритет в разработке методов коррекции патологических форм ГПРЛ принадлежит эндокринологам в связи с тем, что повышение секреции пролактина уже длительное время является актуальной проблемой ряда нейроэндокринных заболеваний (аденомы гипофиза, гипотиреоз и др.). С этой целью в эндокринологической практике используют различные фармакологические препараты, которые по механизмам дофаминостимулирующего эффекта разделяются на ряд групп.

Учитывая механизм развития СНГПРЛ, в последние годы все больше внимания уделяется изучению эффективности и переносимости медикаментозной коррекционной терапии указанного побочного эффекта агонистами дофаминовых рецепторов. Среди них можно выделить препараты трех поколений. К агонистам дофаминовых рецепторов 1-го поколения относятся эрголиновые производные спорыньи: бромокриптин, перголид, метерголин, лизурид, тергулид, месулергин и др. Из перечисленных лекарственных средств наибольшее распространение как в эндокринологической, так и в психиатрической практике получил бромокриптин. Препарат является стимулятором центральных и периферических дофаминовых рецепторов короткого действия. Пролактинснижающий эффект отмечается через 1-2 часа после приема бромокриптина, достигает максимума через 5-10 часов и сохраняется на уровне, близком к максимальному, в течение 8-12 часов.

Несмотря на значительный опыт использования и ценовую доступность препарата, бромокриптин имеет и ряд отрицательных аспектов использования, которые снижают приверженность пациентов терапии этим препаратом. Короткая продолжительность пролактин-ингибирующего действия обусловливает необходимость регулярного приема терапевтических доз препарата 2-3 раза в сутки. Бромокриптин не является селективным D2-миметиком — помимо D2-рецепторов взаимодействует с Dl-рецепторами, а-1-адренорецепторами и серотониновыми рецепторами, в связи с чем терапию бромокриптином отличают достаточно высокая частота и широкий спектр побочных эффектов. В среднем побочные эффекты наблюдаются у 23% больных при приеме бромокриптина, 12% пациентов вынуждены прерывать лечение из-за выраженных побочных эффектов. Наиболее частые побочные эффекты, обусловленные приемом бромокриптина: тошнота, рвота, запор, боли в эпигастрии, сонливость, головная боль, головокружение, артериальная гипотензия.

Несовершенство аналогов дофамина первого поколения послужило поводом для создания новых агонистов дофамина второго поколения — хинаголид и третьего поколения — каберголин, селективных в отношении D2-рецепторов и характеризующихся большей эффективностью и лучшей переносимостью.

Хинаголид является неэрголиновым стимулятором дофаминовых D2-рецепторов (производное трициклических бензогуанолинов). Снижение уровня пролактина в крови при приеме хинаголида сохраняется около 24 часов, что позволяет назначать препарат однократно в течение суток. Препарат позволяет нормализовать содержание пролактина у больных, резистентных к бромокриптину. В настоящее время к последним достижениям в области лечения гиперпролактинемии относится появление 3-го поколения агонистов дофамина — каберголина, являющегося производным эрголина с высокоселективным, мощным и пролонгированным пролактин-ингибирующим действием, обусловленным прямой стимуляцией D2-дофаминовых рецепторов лактотропных клеток гипофиза. Снижение уровня пролактина в плазме отмечается через 3 часа после приема каберголина и сохраняется в течение 7-28 дней у пациентов с гиперпролактинемией. Благодаря пролонгированному действию препарат назначается всего 1-2 раза в неделю. Каберголин эффективен в 90% случаев у пациентов, резистентных к бромокриптину, и в 70% — к хинаголиду.

Частота развития побочных эффектов на фоне приема каберголина значительно ниже в сравнении с бромокриптином. Наиболее часто пациенты отмечают жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), слабость, головокружение, головную боль. Обычно эти симптомы умеренно или слабо выражены, появляются в течение первых 2 недель приема и в дальнейшем проходят самостоятельно. Хорошая переносимость каберголина позволяет при необходимости использовать его большие дозы.

Данные собственных исследований показали, что каберголин и бромокриптин в целом сопоставимы по эффективности купирования СНГПРЛ. В то же время каберголин превосходит бромокриптин по ряду параметров. Во-первых, по влиянию на уровень пролактина, что проявляется в снижении показателей гормона у всех больных; во-вторых — способствует более гармоничной редукции клинических и гормональных проявлений СНГПРЛ; в-третьих — более удобным режимом дозирования (1-2 раза в неделю, по сравнению с ежедневным приемом бромокриптина, что позволяет снизить суточную фармакологическую нагрузку больного; в-четвертых — незначительным количеством побочных эффектов, что способствует приверженности терапии. Эти данные позволяют рекомендовать каберголин для проведения корректирующей терапии у больных, в клинической структуре СНГПРЛ которых преобладает специфическая клиническая симптоматика (галакторея, НМЦ, сексуальные расстройства и др.). Следует отметить, что в психиатрической практике достаточно часто обсуждаются вопросы о ценовой доступности препаратов для пациентов. Данные по изучению этого вопроса позволяют говорить об эквивалентности затрат на проведение курсового лечения бромокриптином и каберголином.

Таким образом, при выборе корректирующих препаратов (агонистов дофамина) в отношение СНГПРЛ в психиатрической практике необходимо учитывать следующие параметры: фармакологические свойства препарата — эффективность в отношении подавления секреции пролактина, селективность действия, длительность действия, переносимость, а также удобство дозирования.

Согласно данным критериям в настоящее время каберголин можно отнести к препаратам первого выбора для коррекции СНГПРЛ. Использование каберголина как корректора СНГПРЛ позволяет минимизировать или полностью устранить проявления гипогонадизма, что наиболее важно для пубертатного периода развития, а также нормализовать менструальный цикл у женщин репродуктивного возраста. В настоящее время препарат не имеет противопоказаний к использованию во время беременности. Использование каберголина для терапии и профилактики сексуальных нарушений, вызванных ГПРЛ, позволяет повысить комплаентность и качество жизни пациентов с психическими заболеваниями, предотвращая возможность отказа от основной терапии антипсихотиками.

Режим дозирования 1-2 раза в неделю является оптимальным и удобным, что может позволить снизить суточную загруженность фармакологическими препаратами. Хорошая переносимость, отсутствие обострения психического заболевания в период коррекции нейролептической ГПРЛ, более редко возникающие побочные эффекты по сравнению с препаратами предыдущего поколения позволяют создать прочную основу соблюдения стабильности режима терапии больных с психическими расстройствами.

В заключение необходимо подчеркнуть, что приведенные данные зарубежных и отечественных авторов свидетельствуют о высокой частоте встречаемости осложнений длительно существующей нейролептической гиперпролактинемии, к которым относятся метаболические нарушения, в частности сахарный диабет 2 типа, остеопороз, онкологические и сердечно-сосудистые заболевания. Кроме того, НГП оказывает негативное влияние на иммунные и когнитивные процессы у страдающих психическими расстройствами больных, длительно принимающих психотропные препараты.

Своевременная диагностика и коррекция ГПРЛ значительно минимизируют риск развития серьезных соматических заболеваний, улучшат комплаенс и социальное функционирование, а также в значительной степени снизят дополнительные финансовые затраты на терапию больных с психическими расстройствами.

Информированность практических врачей в этих вопросах будет способствовать улучшению социального функционирования, качества жизни и соматического здоровья у больных с психическими расстройствами.

Список литературы

Список сокращений

ВИП — вазоинтестинальный пептид

ГПРЛ — гиперпролактинемия

ГТРГ — гонадотропин-рилизинг-гормон

ДА — дофамин

ИЛ — интерлейкин

кДА — килодальтон

ЛГПРЛ — лекарственная гиперпролактинемия

МГПРЛ — медикаментозная гиперпролактинемия

ПИФ — пролактин-ингибирующие факторы

ПСФ — пролактин-стимулирующие факторы

ПРЛ — пролактин

ПФТ — психофармакотерапия

СГПРЛ — синдром гиперпролактинемии

СНГПРЛ — синдром нейролептической гиперпролактинемии

СТГ — соматотропный гормон

ТТРГ — тиреотропин-рилизинг-гормон

цАМФ — циклический аденозинмонофосфат

ЦНС — центральная нервная система

В настоящее время вопрос фармакотерапии непсихотических аутохтонных психических расстройств можно с определенной долей уверенности считать одним из самых сложных, противоречивых и мало разработанных в клинической психиатрии. Этому способствует ряд обстоятельств.

Сегодня основанием для разработки терапевтических подходов при любой патологии, включая и психические расстройства, является принцип доказательной медицины, согласно которому все врачебные назначения должны быть обоснованными. Решение о целесообразности применения определенного терапевтического подхода принимается на основании серии плацебо-контролируемых исследований и последующих мета-обзоров их результатов.

Но для проведения репрезентативных исследований с позиции доказательной медицины необходим ряд условий.

В первую очередь — выделение наиболее гомогенной выборки пациентов. Именно поэтому для тестирования основных психотропных препаратов (антипсихотиков, антидепрессантов) используются преимущественно пациенты с очерченными манифестными проявлениями психических заболеваний. Кроме того, в большинстве исследований регистрация личностных расстройств рассматривается как критерий исключения пациента из тестирования.

Второе условие — наличие валидных психометрических инструментов, чувствительных к регистрации изменений, происшедших в процессе терапии. Но психометрические шкалы, применяемые у пациентов с манифестными проявлениями аутохтонных психических расстройств, не всегда могут точно регистрировать симптоматику в группе с непсихотическими аутохтонными нарушениями. Например, широко используемые для оценки динамики в состоянии пациентов с шизофрений шкалы PANSS, BPRS не отражают все разнообразие клинических проявлений у пациентов с шизотипическими нарушениями. Это же касается и шкал для оценки депрессии. Известно, что для подпороговых депрессивных расстройств характерна широкая представленность сомато-вегетативных расстройств, которые не так обширно представлены в широко используемых психометрических инструментах.

Кроме того, существуют общепринятые подходы к использованию психометрических инструментов, которые диктуют оценку состояния лишь за последнюю неделю. При этом периодические или кратковременные нарушения, определяющие тяжесть симптоматики и влияющие на функционирование пациентов, не всегда оказываются корректно оцененными.

Необходимо обратить внимание и на отсутствие специализированных критериев оценки динамики и результативности терапии у пациентов с непсихотическими аутохтонными расстройствами, так как такие показатели, как «респонс» или «ремиссия», были выработаны на основании оценки состояния у пациентов с манифестными проявлениями аутохтонных психических расстройств.

Вероятно, именно эти обстоятельства можно рассматривать как причину того, что при обсуждении вопросов терапии непсихотических аутохтонных расстройств в большинстве случаев происходит экстраполяция результатов исследований, а зачастую и клинических рекомендаций, которые разработаны для пациентов с манифестной шизофренией, биполярными и аффективными расстройствами. Но непсихотические аутохтонные расстройства имеют специфические клинические характеристики и особенности реагирования на психофармакологические препараты.

Необходимо признать, что психофармакологическая доступность в группе пациентов с непсихотическими аутохтонными психическими расстройствами оказывается меньшей, чем при манифестных психических заболеваниях__. Это может быть связано с атипичностью структуры психопатологического состояния, в котором сложно переплетается симптоматика различных регистров (аффективная, процессуальная, невротическая). На сложности в выборе терапевтического подхода и тенденции к формированию затяжных, склонных к хроническому течению состояний при атипичных синдромах в рамках манифестных психических заболеваний указывается многими авторами (Вовин Р. Я., Аксенова И. О., 1982; Краснов В. Н., 1997; Смулевич А. Б., 2007б; Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2012; Helmchen H., 1974; Lopez-Ibor А. J., 1974, 1992). Кроме того, в структуре непсихотических аутохтонных психических заболеваний регистрируется широкая представленность личностных нарушений, которая не только усложняет картину заболевания для клинической диагностики, но и неблагоприятно влияет на результативность терапии.

В научной литературе обсуждается вопрос о выразительности психических нарушений и терапевтической чувствительности. Большинство авторов признают существование прямых корреляций между высокой интенсивностью болезненных явлений и хорошей терапевтической реактивностью (Helmchen H., 1974; Lopez-Ibor A. J., 1974). При четко очерченных психопатологических синдромах (в большей степени это относится к аффективным заболеваниям) регистрируется хорошая терапевтическая динамика. Напротив, при неглубоких психопатологических нарушениях часто регистрируется медленное начало заболевания, разнообразные доманифестные проявления, торпидное течение. Спектр психопатологических проявлений в таких случаях отличается стертостью, монотонностью, атипичностью (в виде включения в симптоматику выраженных тревожных и невротических расстройств), что ассоциируется с плохим терапевтическим прогнозом при использовании психофармакотерапии. Этот факт подтверждается и в проведенных нами исследованиях, демонстрирующих низкое качество ремиссии у пациентов с непсихотическими аутохтонными расстройствами.

Пациенты с подпороговыми аутохтонными расстройствами более чувствительны к побочным эффектам психофармакотерапии. Возможно, в ряде случаев это определяется резидуальной органической или сосудистой патологией. Но необходимо принимать во внимание и то, что пациенты склонны к фиксации и вторичной переработке возникающих при лечении побочных эффектов. Особое значение это приобретает в группе больных с ипохондрической симптоматикой, проявлениями соматизированной тревоги, наличием панических атак. Появление побочных эффектов (в том числе адаптационных) в таком случае оказывается тесно вплетаемым в спектр болезненных нарушений и влечет за собой отказ от лечения.

При составлении лечебного плана важно иметь в виду, что существует большой пул исследований, демонстрирующих ранний отказ от терапии среди пациентов с непсихотическими нарушениями даже в случаях применения психотерапевтических методик (Johansson H., Ekund M., 2006; De Panfilis C. et al., 2012). Наиболее частыми предикторами отказа от терапии являются: молодой возраст, наличие нарушений пищевого поведения и отсутствие терапевтического альянса. Это определяет важность разработки специальных программ для повышения приверженности к терапии пациентов с непсихотическими аутохтонными расстройствами. Родственники больных должны быть хорошо инструктированы об особенностях действия психотропных средств, возможных побочных явлениях и мерах, рекомендуемых в случае их возникновения. В условиях некруглосуточного наблюдения, являющихся достаточно частыми при терапии пациентов с непсихотическими расстройствами, это позволяет, с одной стороны, раньше обнаружить те или иные осложнения, а с другой — избежать формирования семейной негативной установки по отношению к проводимому лечению.

При обсуждении вопросов терапии необходимо четко представлять целевые показатели, которые при терапии расстройств шизофренического спектра достаточно дискутабельны, зависят от формы течения, длительности, прогредиентности заболевания. Ремиссионная цель терапии в таком случае определяется достаточно широким диапазоном характеристик: от редукции поведенческих нарушений, возможно полной редукции позитивных симптомов или минимизации выраженности негативных нарушений — до достижения состояния, когда исчезает выраженность критериев, достаточных для постановки диагноза процессуального заболевания, вплоть до практического выздоровления, особенно при непсихотических проявлениях заболевания.

В случаях непсихотических психических расстройств, когда, помимо психопатологических проявлений, имеется большой удельный вес личностных нарушений, полного устранения болезненных симптомов достичь практически невозможно. Понимание этого ограждает врача от стремления использовать весь арсенал психофармакологических средств, с тем чтобы, манипулируя ими, добиться полного устранения симптомов; такая тактика в ряде случаев может оказать негативный эффект на результативность лечения. К тому же такой подход имеет в основе ошибочное одностороннее представление о природе психических расстройств и связан с недооценкой личностных факторов в фиксации психопатологических картин и в компенсации остаточных расстройств. Кроме того, такая тактика порождает неправильную ориентацию больного и его близких относительно ожидаемых результатов терапии. Помимо этого, она также чревата другими серьезными издержками, которых можно в принципе избежать при раннем возвращении больного к обычной деятельности и широком использовании психосоциальных методов.

Согласно общепринятым стандартам (Краснов В. Н., Гурович И. Я., Мосолов С. Н., Шмуклер А. Б., 2007; APA — American Psychiatric Association, 2004), фармакотерапия после купирования симптоматики одного приступа заболевания должна продолжаться в тех же дозах в течение года, а при многоприступном течении — на протяжении не менее 5 лет. В период такой фармакотерапии (т. е. во время ремиссий) возрастает значение сохранения комплайенса. В числе задач, стоящих в этом периоде заболевания, исследователи акцентируют внимание на поиске более эффективных лечебных подходов, включающих современную антипсихотическую фармакотерапию с одновременным применением психосоциальных, реабилитационных, психообразовательных и психотерапевтических мероприятий, позволяющих достичь качественной ремиссии большему числу пациентов (Мосолов С. Г., Потапов А. В., Ушаков Ю. В. и др., 2012).

В последние годы возрос интерес исследователей к необходимости раннего терапевтического вмешательства при развитии у пациентов аутохтонных расстройств. Это связано с представлением о том, что нелеченная болезнь приобретает хронический характер, оказывается более резистентной, что увеличивает инвалидизацию пациентов (Klosterkotter J., Ruhrmann S., Schultze-Lutter F. et al., 2005; Cannon T. D., Comblatt B., McGorry P., 2007; Schultze-Lutter F., Ruhrmann S., Klosterkotter J., 2009). В связи с этим обсуждается вопрос о возможности психофармакотерапии на начальных (продромальных) этапах течения заболевания, что может положительно отразиться на его течении и отдаленном прогнозе (Olsen K., Rosenbaum B., 2006).

Целесообразность ранней психофармакологической интервенции, приходящейся на период признаков преморбидных негативных симптомов (Tandon R., De Quardo J. R., Taylor S. F. et al., 2000), субклинических негативных симптомов и признаков дезорганизации (Cornblatt B. A., 2002), связана с более благоприятным прогнозом в случае ранней интервенции (Stafford M. R., Jackson H. et al., 2013; Van Os J., Murray R. M., 2013). О целесообразности начала лечения на продромальных этапах заболевания убедительно свидетельствуют данные целого ряда исследований (Murru A., Carpiniello B., 2016), для чего привлекается такой формализованный показатель как длительность нелеченного заболевания (DUI — Duration of Untreated Illness), определяющий время, пройденное от появления первого психопатологического симптома до начала адекватной психофармакотерапии.

Однако необходимо признать, что до настоящего времени обоснованной точки зрения по этому вопросу не выработано. Продромальные симптомы представляют широкий спектр нарушений: тревога, депрессия, социальная изоляция, нарушения в поведении, трудности в межличностных контактах, агрессия, когнитивные проблемы. Эти нарушения не только не имеют нозологической специфичности, но и могут быть транзиторными, ситуационно обусловленными. Даже шизоидные непсихотические расстройства, которые отдельные исследователи рассматривают в качестве этапа развития шизофрении (Trotman H. et al., 2006), не являются нозоспецифичными и могут присутствовать как у пациентов с процессуальными, так и аффективными расстройствами (Squires-Wheeler E. et al., 1989, 1992). Отсутствие специфичности в продромальных нарушениях ставит под сомнение возможность широкого использования в этом случае психофармакотерапии, что определяется высокими рисками развития побочных эффектов, связанными с применением антипсихотиков и антидепрессантов. При этом необходимо подчеркнуть, что развитию нейрометаболических побочных эффектов (гиперпролактинемия и ассоциированные сексуальные нарушения) в большей степени подвержены именно пациенты молодого возраста (Wudarsky M., Nicolson R., Hamburger S. D. et al., 1999).

Целесообразно отметить, что проблема раннего вмешательства сопряжена и с вопросами приверженности к терапии. Пациенты, не имеющие выраженных психических отклонений, которые существенно влияют на их функционирование, зачастую отказываются от приема психотропных препаратов. Кроме того, встает еще один вопрос, на который в настоящее время ответа нет — какова должна быть длительность лекарственной терапии, назначенной на ранних продромальных этапах? Ведь в этих случаях необходимо признать, что возможность развития аутохтонного расстройства (даже непсихотического характера) можно оценивать только как вероятностную.

Таким образом, учитывая спорность большинства положений, связанных с ранним психофармакологическим вмешательством, на первое место в этих случаях следует выдвигать психотерапевтические и психосоциальные подходы. Применение психофармакотерапии может быть допустимо лишь в случаях, характеризующихся агрессией, стремлением к суициду, выраженным психоэмоциональным напряжением, когда выбор лекарств обусловливается симптоматическими задачами. Необходимо отметить, что в последние годы изучение нейробиологических факторов, участвующих в формировании определенной личностной патологии, дало основание утверждать о задействованности в этом случае основных нейромедиаторных механизмов (дофамин, серотонин), с которыми связывают также развитие манифестных аутохтонных заболеваний. Этот факт оправдывает интерес к изучению влияния психофармакологических препаратов на проявление личностных нарушений. Вместе с тем, необходимо создание убедительной доказательной базы, включающей оценку не только эффективности, но и безопасности использования психофармакотерапии при личностных нарушениях или в продромальном периоде аутохтонных заболеваний.

В результате, с учетом специфических особенностей непсихотических аутохтонных психических нарушений, выбор терапевтического подхода представляет большие трудности, что определяется сложным взаимодействием эндогенных, невротических и личностных расстройств. Вместе с тем, в настоящее время отсутствуют четкие алгоритмы для лечения непсихотических аутохтонных психических расстройств, базирующиеся на принципах доказательной медицины, и большинство рекомендаций включают в себя оценку различных психотерапевтических и психосоциальных интервенций (Nordentoft M., Thorup A., Petersen L. et al., 2006). Это определяет необходимость разработки специализированных подходов к назначению психофармакотерапии у данной категории пациентов.

Насущная потребность в создании эндофеноменологических классификаций, которые создали бы условия для таргетных (направленного действия) терапевтических воздействий, широко обсуждается в последние годы в научной литературе. Имеющиеся данные об общности нейробиологических механизмов (генетических, нейрохимических, иммунно-воспалительных, нейроэндокринных), обусловливающих формирование непсихотических и манифестных аутохтонных психических расстройств, дают возможность предполагать существование общих реакций на определенные психотропные препараты.

Для лечения пациентов с развившимся заболеванием нами разработана многоуровневая модель точек приложения психофармакотерапии, основанная на многолетнем опыте ведения пациентов с непсихотической аутохтонной патологией. При таком подходе точкой приложения является психопатологическое образование, терапевтическая доступность которого определена с позиции доказательной медицины в условиях применения психофармакотерапии при лечении близких по структуре, но отличающихся по степени выраженности манифестных психических нарушений.

Имея в виду своеобразие клинической картины непсихотических аутохтонных психических нарушений, субсиндромальную представленность определенной психопатологической симптоматики, транзиторность и кратковременность субпсихотических нарушений, точку приложения лекарственного препарата можно определить в широком диапазоне расстройств: от отдельных симптомов до оформленных синдромокомплексов. Безусловно, мы учитываем, что такая экстраполяция данных о терапевтической эффективности при манифестных психических заболеваниях на подпороговые состояния может иметь определенные ограничения, в частности — дозы используемых препаратов.

Для выбора точек приложения психотропных препаратов психопатологическое пространство непсихотических аутохтонных нарушений предлагается разделить на три домена (рис. 1).

Эндогенный домен включает в себя расстройства шизофренического спектра, расстройства депрессивного спектра и расстройства биполярного спектра. Три составляющие эндогенного домена могут проявляться как независимо друг от друга, так и в различных сочетаниях. Причем на разных этапах течения заболевания в большей или меньшей степени могут превалировать различные составляющие эндогенного домена. Тщательный психопатологический анализ эндогенного домена является условием для выбора базового препарата в терапии аутохтонных непсихотических нарушений.

Невротический домен включает множественные нарушения невротического уровня, которые при аутохтонных подпороговых состояниях могут иметь транзиторный характер, но в ряде случаев тесно вплетаются в общую картину заболевания, в целом изменяя терапевтическую доступность.

Личностный домен традиционно не представляет собой основной точки приложения психофармакотерапии. Но присутствие определенных психопатологических симптомов (раздражительность, агрессия, аутоагрессия и т. д.), сопряженных с преморбидно наличествующими у пациента личностными расстройствами, в ряде случаев определяет необходимость как краткосрочного, так и длительного назначения психотропных препаратов.

ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ ПСИХОПАТОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ЭНДОГЕННОГО ДОМЕНА

На данном этапе, когда отсутствуют репрезентативные с позиции доказательной медицины исследования и общепринятые алгоритмы ведения пациентов с подпороговыми расстройствами, в клинической практике наиболее часто используют подходы, аналогичные тем, которые применяют у пациентов с манифестными формами заболеваниями. Вместе с тем, пациенты с подпороговыми нарушениями имеют определенные особенности, которые должны учитываться при выборе фармакотерапии. К ним относится следующее:

Непсихотические расстройства шизофренического спектра

Важным аспектом терапии этой категории пациентов является влияние препаратов на когнитивные нарушения, выраженность которых у пациентов с подпороговыми психическими нарушениями варьирует в широких пределах, а иногда, при условии подпороговой выраженности продуктивных и негативных нарушений, занимает лидирующие позиции среди симптомов болезни и определяет социальную дезадаптацию пациентов. С этих позиций когнитивные нарушения можно рассматривать как целевую группу болезненных проявлений, на которую должна быть направлена психофармакотерапия.

К настоящему времени накопилось достаточно доказательств того, что традиционные антипсихотики не оказывают положительного влияния на когнитивный дефицит у больных с расстройствами шизофренического спектра (Аведисова А. С., Вериго Н. Н., 2001; Van Hoof J. et al., 1998; Kasper S., Resinger E., 2003). В то же время известно, что при шизотипических расстройствах характерными являются именно проявления когнитивного дефицита, хотя они сравнительно редко достигают выраженности, свойственной прогредиентным формам заболевания, а чаще ограничиваются так называемыми умеренными когнитивными расстройствами.

Учитывая важность когнитивного дефицита как фактора, лимитирующего реабилитацию и социальное функционирование пациентов, имеющиеся данные о том, что АВГ могут улучшать когнитивные функции, вызвали понятный интерес у клиницистов. Было обнаружено, что пациенты, принимающие антипсихотические средства нового поколения, показывают лучшие результаты при исследовании нейрокогнитивных функций, чем пациенты, принимающие антипсихотики первичной генерации (Jones P. B., Buckley P. F., 2006; Keefe R. S. et al., 2007). Но понятны и возражения ряда исследователей, которые считают, что принципиальных различий во влиянии на когнитивные нарушения у двух генераций антипсихотиков нет (Davidson M., Galderisi S., Weiser M. et al., 2009; Hill S. K., Bishop J. R., Palumbo D., Sweeney J. A., 2010), а более низкие показатели, регистрируемые при приеме АПГ, связывают с использованием пациентами в качестве коррекции экстрапирамидной симптоматики антихолинергических препаратов (Tandon R., Nasrallah H. A. et al., 2010).

На фоне этой дискуссии интерес представляют данные, касающиеся оланзапина, полученные на основании не только клинических и психометрических, но и инструментальных методов. При применении оланзапина выделяют такие дополнительные преимущества как улучшение когнитивных функций, более надежная профилактика рецидивов, а также уменьшение потери объема серого вещества, что является основанием для рекомендаций использования этого препарата у больных с первым приступом психоза (Sanger T., Lieberman J., Tohen M. et al., 1999). По данным обзоров, проведенных в последние годы, установлено, что оланзапин может быть рекомендован для длительного поддерживающего лечения. При его использовании регистрируется низкий уровень экзацербаций и госпитализаций, а также существенное улучшение социального функционирования (Lieberman J., Stroup T., McEvoy J. et al., 2005; Jayaram M., Hosalli P., Stroup S., 2006; Lee C., Wu K., Habil H. et al., 2006; Leucht S., Komossa K., Rummel-Kluge C. et al., 2009).

Данные об особенностях воздействия на когнитивные нарушения различных представителей АВГ были получены в исследовании М. Г. Янушко (2008), в котором отмечено: закономерности улучшения когнитивного функционирования носят схожий характер вне зависимости от номера приступа и скорее обусловлены фактором терапии, т. е. зависят от применяемого антипсихотика.

Оказалось, что при первом типе когнитивного дефицита (нарушение функции внимания) целесообразно использование оланзапина (скорее всего потому, что он более сбалансирован). При применении оланзапина коррекция нарушений когнитивного спектра происходила достаточно равномерно, но несколько более отставлено по сравнению с другими антипсихотиками второго поколения. При этом необходимо отметить, что к окончанию срока исследования показатели выполнения тестов больными, принимающими оланзапин, были сопоставимы с таковыми в других терапевтических группах, что может быть частично объяснено седативными эффектами препарата в первые месяцы терапии.

При преобладании когнитивных расстройств второго типа (нарушение исполнительской функции и рабочей памяти) можно рекомендовать применение рисперидона/рисполепта и его пролонгированной формы — рисполепта Конста, которые продемонстрировали равную эффективность в отношении коррекции этих когнитивных нарушений и превосходили кветиапин и оланзапин в скорости редукции нарушений исполнительской функции и вербальной ассоциативной продуктивности. Это связано, по всей вероятности, с обнаруженным преимуществом данных препаратов в динамике редукции негативных нарушений. О. Г. Ильина (2006) показала, что использование рисполепта Конста оказывается эффективным при нарушении функции внимания (первый тип когнитивных расстройств) и — хотя и нестойко — при нарушении исполнительских функций, а также функций кратковременной и долговременной зрительной памяти (второй тип когнитивных расстройств). При преобладании когнитивных нарушений третьего типа (нарушение зрительной и слухоречевой памяти) целесообразно использование кветиапина. Преимущество кветиапина в коррекции компонентов когнитивного дефицита перед другими антипсихотиками второго поколения описывается и другими авторами (Колесникова А. В., Тарасевич Л. А., 2006; Purdon S. E. et al., 2000). По всей вероятности, данные особенности действия кветиапина связаны с его рецепторным профилем. S. Kapur et al. (1999) недавно установили, что высокая степень связывания с D2-рецепторами существует непродолжительное время вскоре после приема таблетки кветиапина, но затем препарат перестает связываться с D2-рецепторами. Кроме того, кветиапину присущ 5НТ 2 антагонизм, который некоторые авторы связывают с улучшением параметров когнитивного функционирования (Kasper S., Resinger E., 2003).

Дискуссии о том, какая группа препаратов предпочтительнее, продолжаются. В настоящее время ведется активное изучение препаратов, способных воздействовать на патогенетические звенья когнитивного дефицита, среди них внимание исследователей привлекает бупропион, являющийся обратимым ингибитором холинэстеразы, и донепезил-селективный ингибитор обратного нейронального захвата катехоламинов (Keefe R. S. et al., 2007). Вновь обсуждается роль галантамина (Buchanan R. W., Conley R. R., 2008), о котором как корректоре дефицитарных и когнитивных нарушений говорил еще Р. Я. Вовин (1986а). По мнению некоторых авторов (Keefe R. S. et al., 2007), если вышеуказанные разработки окажутся эффективными, то поддерживающая терапия пациентов, страдающих шизофренией, будет включать в себя антипсихотический и когнитивно-восстанавливающий компоненты, что актуально и для пациентов с непсихотическими аутохтонными расстройствами. Не следует также забывать об использовании при когнитивном дефиците специально организованных психотерапевтических занятий — когнитивной тренировки.

В рамках шизотипических расстройств часто встречаются нарушения депрессивного домена. Их выраженность может варьировать от субсиндромальных депрессивных проявлений, в структуре которых лишь в некоторых случаях можно отметить черты витальности, до очерченных депрессивных симптомов, приближающихся по выраженности к аффективному расстройству.

Существует точка зрения, что при лечении данной категории больных, у которых в структуре психопатологических переживаний на определенном этапе заболевания аффективная составляющая оказывается приоритетной, предпочтительнее назначать атипичные нейролептики, которые, в отличие от традиционных, обладают антидепрессивной активностью (Мосолов С. Н., 1996; Мазо Г. Э., 2009; Tollefson G. D., Andersen S. W., Tran P. V., 1999). Это, вероятно, связано с блокадой серотониновых 2А-рецепторов, усиливающей высвобождение дофамина и норадреналина в корковых зонах (Marek G. et al., 2003). Отсюда следует ограничение в использовании в этих случаях «больших» нейролептиков, которым нередко приписывают «депрессивогенный» эффект.

Вопрос о целесообразности назначения антидепрессантов пациентам с заболеваниями шизофренического спектра не имеет однозначного ответа. Большинство рекомендаций, которые предназначены для ведения пациентов с шизофренией, предполагают возможность назначения антидепрессантов при развитии депрессии, хотя и отмечают, что такой подход не может рассматриваться в качестве терапии первого выбора (APA — American Psychiatric Association. Practice Guideline for the treatment of patients with schizophrenia, 2004; NICE — National

Institute for Clinical Excellence, 2008; Мазо Г. Э., Бубнова Ю. С., 2013). С учетом того, что в группе пациентов с непсихотическими аутохтонными расстройствами шизофренического спектра представленность таких позитивных нарушений, как бред, галлюцинации, незначительна, имеется более широкая возможность присоединения к антипсихотикам антидепрессантов. Выбор антидепрессанта проводится на основании клинической структуры депрессии. Приоритетным является назначение СИОЗС и СИОЗСН, что связано с безопасностью их применения.

В клинике непсихотических заболеваний шизофренического спектра также нередко присутствуют нарушения биполярного домена, проявляющиеся в виде «скрытой» циркулярности, фазности, явлений гипомании, которые часто поддерживают, «питают» гетерономную психопатологическую симптоматику и приводят к появлению своеобразных, резистентных к терапии, редуцированных и постоянно ундулирующих симптомокомплексов. Это делает оправданным присоединение к терапии различных нормотимических препаратов. При выборе нормотимических препаратов используются те же принципы, что и при терапии биполярных подпороговых расстройств (Мосолов С. Н., Аксенова И. О., Скорик А. И., Дигилов А. Г., 1991).

Таким образом, в целом отсутствие убедительных данных о преимущественном влиянии на продуктивную симптоматику какого-либо из нейролептиков первого и/или второго поколения, а также выводы, полученные при сравнении эффективности купирования современными антипсихотиками когнитивных и негативных нарушений, позволяют с известной осторожностью говорить об их избирательном влиянии, так как эти результаты были получены на малых выборках пациентов. Проведенные же метаанализы, с учетом двойных слепых контролируемых исследований, показывают сравнимую эффективность АПГ и АВГ.

Не случайно складывается представление, что при лечении шизофрении все современные антипсихотические препараты имеют больше сходства, чем различий, оказываясь примерно одинаково эффективными при глобальной оценке и различаясь, в основном, по вызываемым побочным эффектам. В частности, они дифференцируются по критерию соотношения эффективности и переносимости, не являясь, таким образом, ни строго специфичными, ни идеальными (Мосолов С. Н., Капилетти С. Г., Цукарзи Э. Э., 2012; Davis J., Chen N., Glick I., 2003; Marinis T., Saleem P., Glue P., 2007). Именно это определяет тенденцию, которая четко контурируется в последние годы, — выбор антипсихотика с опорой, прежде всего, на спектр побочных эффектов (NICE, 2008; Edlinger M., Hofer A., Rettenbacher M. et al., 2009). Необходимо отметить, что различия в побочных эффектах антипсихотических препаратов хорошо изучены и имеют доказательную базу. Этот метод может быть применен и в группе пациентов с непсихотическими расстройствами шизофренического типа, так как, что уже обсуждалось выше, эта группа пациентов весьма чувствительна к развитию нежелательных явлений фармакотерапии. Это обстоятельство может оказывать существенное влияние на терапевтический процесс. Такой подход имеет дополнительное преимущество — тщательный анализ соматического состояния пациента позволяет выделить группу риска по развитию тех или иных побочных эффектов (табл. 1).

Современные антипсихотики существенно различаются по выраженности побочных эффектов, что обусловлено их фармакодинамическими характеристиками. Сравнения побочных эффектов проводятся как в прямых сравнительных исследованиях, так и в switch-исследованиях. Возможно, последние являются более точными, так как оценивают вероятность редукции или нарастания побочных эффектов, а, следовательно, и потенциальные риски при применении тех или иных препаратов. В таблице 2 представлены данные switch-исследований, на которые можно ориентироваться при выборе антипсихотика для сравнительной оценки риска развития определенного побочного эффекта. Эти данные полезно использовать также при необходимости замены антипсихотической терапии.

Адаптировано: Weiden P. J., Buckley P. F. et al., 2007; Zimmermann U. et al., 2003; Weiden P. J., 2006; Weber M., Gutierrez A. M. et al., 2009.

АПГ — антипсихотики первой генерации; ОЛЗ — оланзапин; РИСП — рисперидон; КВЕТ — кветиапин; АРИП — арипипразол; СЕРТ — сертиндол; ЗИПР — зиспрасидон.

↑ — имеется риск повышения; ↑↑ — значительный риск повышения; ↓ — имеется тенденция к снижению; ↓↓ — значительная вероятность снижения.

Анализ таблицы показывает, что в случае преобладания у пациентов заторможенности и негативной симптоматики для предотвращения седативного эффекта препаратами выбора могут быть зипрасидон и рисперидон, а также сертиндол. У пациентов, входящих в группу риска по развитию синдрома гиперпролактинемии, целесообразно назначение арипипразола/абилифая, зипрасидона/зелдокса и кветиапина/сероквеля. Назначение рисперидона/рисполепта в этой группе пациентов нецелесообразно. При высоком риске развития нейролептического ожирения не рекомендуется назначение оланзапина/зипрексы.

При выборе конкретного антипсихотика можно использовать метод, который в англоязычной литературе называется «совместное принятие решения» (shared decision making — SDM). Его суть заключается в том, что врач предлагает пациенту для терапии несколько препаратов, подробно обсуждая преимущества и недостатки каждого. Особое внимание уделяется возможным побочным эффектам каждого из предложенных лекарств. Таким образом, пациент участвует в выборе лечения, понимает его цели и осведомлен о возможных побочных эффектах, что определяет более лояльное отношение при их развитии (Hamann J. et al., 2007; Edlinger M., Hofer A., Rettenbacher M. et al., 2009). Метод совместного принятия решения целесообразен для использования у пациентов с непсихотическими аутохтонными расстройствами. Отсутствие грубых нарушений психотического уровня и выраженного дефекта делает больного доступным для продуктивного обсуждения. Такой подход позволяет пациенту стать равноправным участником фармакотерапевтического процесса, что способствует развитию навыков партнерского сотрудничества.

Непсихотические расстройства аффективного спектра

Несмотря на то, что большинство практических врачей рассматривают антидепрессанты как препараты первого выбора для терапии подпороговых депрессий, необходимо обратить внимание, что в современной литературе имеются сомнения в целесообразности применения такой тактики у этой группы пациентов (Kirsch I., Deacon B. J., Huedo-Medina T. B. et al., 2008; Fournier J. C., De Rubeis R. J., Hollon S. D. et al., 2010). При этом отмечается, что антидепрессанты могут использоваться лишь в случаях, когда в анамнезе пациента были развернутые депрессивные эпизоды, или длительность подпороговой депрессии более 2 лет (т. е. в случаях дистимии) или при наличии других ее клинических проявлений, а именно — тревоги, болевых симптомов (NICE, 2009). Авторы, выказывающие такую точку зрения, основываются на проведенных плацебо-контролируемых исследованиях, в которых частота разрешения депрессии при использовании тимоаналептической терапии сравнима с плацебо. Вместе с тем, необходимо признать в целом высокую плацебореактивность пациентов с депрессиями даже при изучении манифестных депрессивных эпизодов. Кроме того, в случаях анализа пациентов с подпороговыми депрессивными состояниями нельзя исключить, что результативность терапии может определяться и низкой приверженностью к лечению у этой категории больных.

Мы считаем, что пациенты, страдающие подпороговыми депрессивными расстройствами, нуждаются в назначении антидепрессантов. Эта точка зрения основана не только на нашем клиническом опыте, но и на анализе репрезентативных доказательных исследований, демонстрирующих дополнительные преимущества у пациентов, получающих антидепрессивную терапию. В долгосрочных исследованиях показано, что пациенты, получавшие антидепрессанты, имели более низкие риски экзацербации депрессивной симптоматики, чем получавшие плацебо (Blier P., Keller M. B., Pollack M. H. et al., 2007; Kornstein S. G., 2008).

В популяции пациентов с непсихотическими аутохтонными расстройствами депрессивного домена назначение антидепрессантов имеет значение и для предотвращения развития манифестных тяжелых депрессивных эпизодов. Это определяется тем, что длительное существование подпороговых депрессивных проявлений может оказывать церебротоксическое влияние, которое определяется нарастанием гиппокампальной атрофии, что создает условия для увеличения депрессивной уязвимости и формирования манифестных депрессий (Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2012; Neumeister A., Wood S., Bonne O. et al., 2005).

Надо признать, что у пациентов с подпороговыми депрессивными расстройствами имеется тенденция к формированию терапевтически резистентных состояний. Известно, что пациенты с дистимией реагируют на антидепрессанты медленнее, чем пациенты с большим депрессивным расстройством (Kelsey J. E., Newport D. J., Nemeroff C. B., 2006). Это должно учитываться при решении вопроса о проведении противорезистентных терапевтических мероприятий.

В последние десятилетия большое внимание уделяется изучению патофизиологических механизмов формирования депрессивных состояний. Полученные знания позволяют рассматривать депрессию с точки зрения индуцированного стрессом сложного биологического процесса, манифест которого определяется нарушением сложного каскада адаптационных процессов. С этих позиций подпороговые формы депрессии могут представлять собой особые этапы, когда именно компенсаторные процессы выступают в качестве «барьера», препятствующего формированию выраженных депрессивных фаз. Следовательно, оптимизации терапии может быть ориентирована на активацию дополнительных биологических эффектов, способствующих компенсации адаптационных механизмов (Незнанов Н. Г., Мазо Г. Э., Кибитов А. О., 2018).

С этой целью используют нутрицевтики (дополнительные источники белка, жирных кислот, витаминов). В настоящее время доказано, что соединения из этой группы, такие как Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и фолиевая кислота, принимают критически важное участие в функционировании мозга и влияют на множество нейробиологических процессов, которые могут быть причастны к нарушению адаптационных процессов и формированию депрессии (Sarris J., Logan A. C., Akbaraly T. N. et al., 2015; Sarris J., Murphy J., Mischoulon D., Papakostas G. I. et al., 2016; Мазо Г. Э., Дубинина Е. Е., Крижановский А. С., 2014). Анализ публикационной активности в этом направлении показал, что в период до 2015 года в научных журналах было опубликовано 5287 статей, из них 571 представляли результаты клинических исследований, 60 — систематические обзоры (Sarris J., Murphy J., Mischoulon D. et al., 2016). Анализ результатов этих исследований в целом показал конфликтные результаты, что определяется, в первую очередь, гетерогенностью выборок, включенных в исследование. И хотя убедительной доказательной базы эффективности этой группы препаратов в настоящее время пока нет, весьма убедительной представляется разработка показаний к их назначению с учетом проведения необходимых и доступных в настоящее время лабораторных тестов, включающих и генетическое тестирование (Мазо Г. Э., Шманева Т. М., Соколян Н. А., 2013; Almeida, O. P., Ford A. H., Flicker L., 2015).

Подпороговые депрессивные состояния, имеющие определенные особенности психопатологической структуры, сочетающиеся с низкой эффективностью антидепрессантов и низкой приверженностью к психофармакотерапии пациентов, нуждаются в разработке специфических терапевтических подходов. С этой позиции образ жизни (физические нагрузки, стиль питания) можно рассматривать как важный фактор, который влияет не только на риски формирования соматических заболеваний, но и депрессии. Эпидемиологические исследования показывают, что регулярные физические упражнения связаны с более низкими рисками развития депрессии, невротических расстройств и тревоги почти во всех возрастных группах (Moor M. H. M., Beem A. L., Stubbe J. H. et al., 2006) и особенно в подростковом возрасте (Motl R. W., Birnbaum A. S., Kubik M. Y. et al., 2004).

Доказано, что физические упражнения приводят к умеренному повышению энергозатрат и способствуют изменению энергетического баланса. Кроме того, наряду с положительным влиянием на вес, физическая активность оказывает и мощное влияние на функционирование организма, включая психические и когнитивные функции. Имеется большой пласт научных исследований, свидетельствующих о профилактическом влиянии физических нагрузок для различных соматических проблем. В первую очередь это профилактика ожирения, связанного с ним метаболического синдрома и рисков развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета. Многие исследования сфокусированы на физических упражнениях, имеющих благоприятный эффект на аффективное состояние (Norris R., Carroll D., Cochrane R., 1992; Sanders C. E., Field T. M., Diego M. et al., 2000). Физические нагрузки, при условии их регулярности, оказывают влияние на выработку мозгового нейротрофического фактора (BDNF), играющего значимую роль в адаптационных процессах в организме (Rothman S. M., Griffioen K. J., Wan R. et al., 2012).

Доказано, что недовольство своим телом также способствует развитию депрессии. Внешний вид является одним из главных оценочных аспектов в западной культуре и имеет важные последствия для самооценки (Harter S., 2002). Недовольство внешним видом негативно сказывается на самоуважении и способствует формированию подавленного настроения (Wertheim E. H., Koerner J., Paxton S. J., 2001). Проспективные исследования показывают, что недовольство внешностью является предиктором депрессивного настроения у девочек-подростков (Holsen I., Kraft P., R0ysamb E., 2001).

С современных позиций терапевтический процесс должен включать постепенное изменение неправильного образа жизни пациента, исправление нарушенного пищевого стереотипа, снижение доминирующей роли пищевой мотивации, ликвидацию неправильных связей между эмоциональным дискомфортом и приемом пищи. Очень важной является выработка новых долговременных навыков пищевого поведения и физической активности, которые должны оставаться с пациентами на всю жизнь. Сегодня очевидно, что только умеренное и поэтапное снижение веса, устранение факторов риска и/или компенсация сопряженных с ожирением аффективных нарушений позволит добиться долговременных результатов и предотвратить формирование манифестных форм депрессивного расстройства.

Непсихотические расстройства биполярного спектра

Основной принцип терапии расстройств биполярного домена, протекающих в рамках подпороговых нарушений: длительная терапия нормотимическими препаратами, направленная на поддержание ремиссии и предотвращение развития течения по типу быстрых циклов. С этой целью применяют дозы препаратов, принятые для терапии биполярного расстройства (прежде всего, нормотимики), но титрация должна быть более медленной (Van Meter A. R. et al., 2012).

До настоящего времени открытым остается вопрос о возможности и целесообразности использования антидепрессантов при субдепрессивных состояниях в рамках биполярного домена. В отношении манифестных форм биполярного расстройства существуют ограничения в применении антидепрессантов. Это связано с сомнениями в эффективности этих препаратов при биполярной депрессии, а также с их негативным влиянием на течение заболевания, а именно — с возможностью развития маниакальных эпизодов (Goodwin G. M., Anderson I., Arango C. et al., 2007; Sachs G. S., Nierenberg A. A., Calabrese J. R. et al., 2007). У пациентов с биполярной депрессией присоединение к нормотимическим препаратам антидепрессантов оправдано только при тяжелых и длительных эпизодах. При подпороговых циклотимическихдепрессиях не регистрируется выраженныхдепрессивных состояний, но добавление антидепрессантов в ряде случаев может определяться присутствием фобий, обсессий и т. д., т. е. проявлениями невротического уровня, для терапии которых применяются тимоаналептики.

ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ ПСИХОПАТОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ НЕВРОТИЧЕСКОГО ДОМЕНА

Психопатологические нарушения невротического домена широко представлены в клинической структуре непсихотических аутохтонных нарушений. И если в большинстве случаев при манифестных аутохтонных нарушениях им отводится роль дополнительных, коморбидных симптомов, то при подпороговых состояниях они нередко занимают существенное положение в клинической картине и зачастую определяют терапевтическую доступность.

В последние годы четко обозначилась тенденция к классификационной разработке спектров заболеваний, имеющих не только общее феноменологическое сходство, но и возможные патогенетические особенности. Данный подход используется для придания акцента родству психопатологических образований как психотических и подпороговых вариантов, так и отдельных симптомов, синдромов, поведенческих признаков и личностных особенностей, объединенных в единый спектр (Hudson J., Pope Y., 1994; Angst J., 1997). Это дает возможность проанализировать внутреннюю логику развития заболевания, имеет практическое значение в разработке тактических терапевтических подходов, поскольку психопатологическое окружение (шизотипического, депрессивного или биполярного круга) оказывает существенное влияние как на клинические характеристики невротических проявлений, так и на эффективность терапии.

При непсихотических аутохтонных психических нарушениях проявления невротического домена не только определяют клиническое многообразие, но в ряде случаев могут служить и ориентирами для рационального использования психотропных препаратов.

Это в первую очередь относится к случаям, когда невротическая симптоматика присутствует при подпороговых депрессивных состояниях. Опубликованы и сравнительные исследования эффективности различных антидепрессантов при депрессии с коморбидными нарушениями. Препараты, которые признаны наиболее целесообразными для назначения и одобрены FDA (Food and Drug Administration), приведены в таблице 3.

Именно на эти данные можно ориентироваться при выборе антидепрессантов у пациентов с субдепрессивными проявлениями, сочетающимися с нарушениями невротического домена. При этом необходимо учитывать, что для купирования симптомов невротического регистра необходима более длительная терапия (до 12 недель). Из этого следует, что вопрос об эффективности и смене терапии должен решаться на более поздних сроках. Необходимо учитывать, что антидепрессанты в этом случае используются в более высоких дозах (в рамках, разрешенных к применению).

В случаях, когда базовая структура состояния включает черты биполярности, применение антидепрессантов должно сочетаться с препаратами нормотимического ряда. В этом случае длительность применения антидепрессанта определяется редукцией невротических нарушений и тенденцией к инверсии аффекта.

При регистрации симптомов невротического домена, как правило, решается вопрос о целесообразности присоединения антидепрессантов, которые оказывают влияние на соответствующую симптоматику. Важно отметить, что терапевтические дозы препаратов СИОЗС близки к максимальным и, в среднем, выше, чем при лечении депрессий. Для флувоксамина/феварина они составляют 150-300 мг/сут, флуоксетина/прозака — 40-80 мг/сут, сертралина/ — 150250 мг/сут, пароксетина — 40-60 мг/сут, циталопрама/ — 40-60 мг/сут, эсцита- лопрама — 10-20 мг/сут (Jefferson J. W. et al., 1996; March J. S. et al., 1997; Zohar J. et al., 2002).

Бензодиазепиновые транквилизаторы по-прежнему остаются востребованными клинической практикой, несмотря на доказанную эффективность СИОЗС при лечении больных с тревожно-фобическими расстройствами. При этом, как подчеркивает А. С. Аведисова (2006), противопоставление бензодиазепиновых транквилизаторов и антидепрессивных препаратов при лечении тревожно-фобических расстройств вряд ли является конструктивным. Можно считать оправданным, что транквилизаторы (клоназепам, феназепам, лоразепам, альпрозолам и др.), оказывая симптоматический (анксиолитический) эффект, применяются в первые две-три недели лечения для редукции панических приступов и тревожно-ажитированных состояний, а также для коррекции диссомнических расстройств. В качестве анксиолитического средства в последнее время стал использоваться препарат прегабалин/лирика, обладающий также противоэпилептическим и анальгетическим эффектами.

Комплексная терапия этих состояний также включает и метаболотропные препараты (кортексин, мексидол/метилэтилгидроксипиридин; пирацетам/ноотропил, никотиновая ГАМК/пикамилон, глутаминовая кислота, холинальфоцерат/глиатилин, гомопантагенат/пантогам, сальбутиамин/энерион). Показано также внутривенное введение церебролизина.

ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ ПСИХОПАТОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ЛИЧНОСТНОГО ДОМЕНА

Вопросы терапии личностных нарушений в течение многих лет в основном обсуждались с позиции психодинамической психиатрии. С начала 80-х годов прошлого столетия акцент в изучении личностных расстройств сместился к анализу взаимосвязи с другими психическими нарушениями (Akiskal T., 1981) и рассмотрения их как составной части общего психопатологического пространства (Silk K. R., 1994). Это определило интерес к исследованиям, направленным на оценку влияния нейробиологических факторов в развитии личностных нарушений.

В настоящее время получены данные, свидетельствующие о задействованности нейромедиаторных механизмов в развитии личностных расстройств в популяции пациентов, не страдающих аутохтонными расстройствами. Обнаружена связь между нарушениями в серотониновой трансмиссии и импульсивным агрессивным поведением (Siever L. J., Buchsbaum M. S., New A. S. et al., 1999; Soloff P. H., Meltzer C. C., Greer P. J. et al., 2000), нейротизмом (Tauscher J., Bagby R. M., Javanmard M. et al., 2001). Нарушения в дофаминовой трансмиссии ассоциируются с такими симптомами, как подозрительность, идеи отношения; эти результаты получены при сравнительном анализе здоровых и пациентов с шизотипическим расстройством личности (Siever L. J., Amin F., Coccaro E. F. et al., 1993).

Эти данные сделали правомочной постановку вопроса: могут ли психофармакологические препараты быть рекомендованы для лечения личностных расстройств? Анализ представленных в этом направлении исследований проведен в обзоре B. Knutson, A. Heinz (2004). Авторы отмечают, что большинство работ нельзя считать репрезентативными с точки зрения доказательной медицины, так как анализируются только малые выборки. При этом в качестве определенной тенденции можно расценивать эффективность СИОЗС в отношении раздражительности и враждебности. Противоречивые данные получены и по антипсихотикам. Их эффективность в большей степени проявлялась в отношении пациентов с шизотипическим расстройством, но они не оказывали терапевтического эффекта при личностных нарушениях. Определенный эффект был получен при использовании карбоната лития у пациентов с антисоциальными личностными нарушениями.

Но стоит задаться вопросом: диктует ли наличие преморбидно существовавших у пациента личностных расстройств, продолжающих иметь место (как некий характерологический фон) в структуре развившегося непсихотического аутохтонного расстройства, необходимость модификации терапевтической тактики? В доступной нам литературе мы не нашли указаний на обязательность применения дополнительных фармакологических препаратов в этом случае. На основании нашего опыта можно говорить о симптоматических ориентирах. Например, в случаях выраженной раздражительности, агрессии мы применяем антипсихотики седативного действия. При аффективной неустойчивости — препараты нормотимического ряда. В ситуации, когда клинически значимыми оказываются присущие пациенту тревожные переживания, — анксиолитики. Но эти подходы базируются только на клинических впечатлениях и требуют дальнейшей верификации в соответствии с принципами доказательной медицины. Вместе с тем, обязательным условием при ведении этой когорты пациентов мы считаем комплексный подход с применением фармакотерапевтических и психотерапевтических тактик.

Список литературы

Список сокращений

АПГ — антипсихотики первой генерации

АВГ — антипсихотики второй генерации

BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) — краткая психиатрическая рейтинговая шкала

APA (American Psychiatric Association. Practice Guideline for the treatment of patients with schizophrenia) — Американская психиатрическая ассоциация. Практика лечения пациентов с шизофренией

DUI (Durationof Untreated Illness) — длительность нелеченного заболевания

FDA (The Food and Drug Administration) — управление по контролю за продуктами и лекарствами

NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) — Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства Великобритании

PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) — шкала позитивных и негативных синдромов

SDM (shared decision making) — метод «совместное принятие решения»

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний головного мозга. По оценке ВОЗ, эпилепсией болеют около 50 млн человек во всем мире; это четвертая по встречаемости тяжелая неврологическая проблема, после мигрени, мозгового инсульта и болезни Альцгеймера. Медико-социальная значимость эпилепсии обусловлена тяжестью заболевания, длительностью лечения пациентов, высокой частотой инвалидизации и риском преждевременной смерти, что является существенным экономическим бременем для общества. Три четверти пациентов с эпилепсией во всем мире не получают надлежащего лечения [14].

Применение новейших противоэпилептических препаратов (ПЭП), современное нейрохирургическое лечение, методики нейростимуляции и другие методы позволили добиться обнадеживающих результатов в лечении эпилепсии. Однако у трети больных эпилепсией приступы сохраняются, несмотря на все проводимые меры, что диктует необходимость дальнейшего детального изучения патогенеза эпилепсии и поиска прогрессивных подходов к противоэпилептической терапии. К числу первоочередных задач относится выявление лекарственных средств, стимулирующих систему противоэпилептической защиты, т. о. препятствующих эпилептогенезу [4].

В этой связи подчеркивается значимость окислительного стресса (ОС) в процессе генерации эпилептических приступов, а также в формировании механизмов фармакорезистентности эпилепсии. Есть все основания утверждать, что активизация свободнорадикального окисления в очаге эпилептической активности — это значимый фактор патогенеза эпилепсии, а его ограничение или устранение, бесспорно, является перспективной терапевтической стратегией.

РОЛЬ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА В ПАТОГЕНЕЗЕ ЭПИЛЕПСИИ

Многочисленные наблюдения позволяют установить связь ОС с течением эпилептического процесса; маркеры окислительного повреждения клеток выявляются как на животных моделях эпилепсии, так и у больных с эпилепсией. Эпилептический припадок протекает на фоне гиперметаболического состояния, со скачкообразно нарастающим потреблением кислорода и глюкозы и с сопряженной генерацией активных форм кислорода (АФК), повышением артериального давления и вазодилатацией (в связи с локальным образованием окиси азота и аденозина). Несмотря на резкое усиление притока в мозг глюкозы и кислорода, энергетические затраты во время припадка столь высоки, что довольно быстро наступает истощение собственных энергетических ресурсов мозга и эндогенных антиоксидантов [5]. Гиперметаболическое состояние во время судорожного припадка сменяется гипометаболическим в интериктальный период.

Для судорожных приступов характерны аномальные сдвиги ионов Na⁺ и K⁺ в нейронах, а также накопление аммиака, связанное с усилением реакций дезаминирования. Уже в первые минуты судорожной активности усиленный выброс нейромедиаторов сопровождается изменением уровня вторичных мессенджеров, что отражается на активности метаботропных рецепторов. Увеличение содержания цАМФ (циклического аденозинмонофосфата) связано с активацией адренергических рецепторов; повышение концентрации цГМФ в значительной мере определяется образованием NO •, вызванным активацией ионотропных глутаматных рецепторов NМDA-типа. Активация глутаматных, 1-адренергических и мускариновых метаботропных рецепторов сопровождается повышением активности фосфолипазы С и расщеплением фосфоинозитидов. Образовавшийся при этом диацилглицерол активирует протеинкиназу С. Наблюдается нарушение метаболизма кальция, связанное с резким его повышением в цитозоле клетки, что приводит к активации Са²⁺-зависимых ферментов. К последним относится фосфолипаза А2, катализирующая отщепление свободных жирных кислот, в том числе арахидоновой, которая служит предшественником различных простагландинов и тромбоксанов. Содержание этих соединений в мозге во время судорожного припадка резко возрастает (в 20-100 раз). Синтез простагландинов из арахидоновой кислоты сопровождается образованием АФК, что усиливает свободнорадикальные реакции, приводящие к деструкции мембранных структур [5].

Важнейшим следствием накопления АФК в мозговой ткани становится избыточная и неконтролируемая активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). В экспериментальных моделях эпилепсии получены доказательства того, что ОС (повышение окисления липидов и белков) сопровождается развитием припадков. Интенсификация процессов ПОЛ приводит к изменению структурной организации мембран (фосфолипидного состава, микровязкости и ионной проницаемости), нарушению функций мембраносвязанных ферментов и рецепторов, повреждению митохондриальных белков и, как следствие, к клеточному энергетическому дефициту. Нарушение ионной проницаемости липидного слоя, в том числе для ионов Н^{^ и Ca^2}, вызывает «электрические пробои» собственным мембранным потенциалом или потенциалом действия. «Электрический пробой» приводит к полной потере мембраной ее барьерных функций, дальнейшему распространению электрического разряда по коре головного мозга, что клинически проявляется в виде эпилептического припадка.

Интенсификация свободнорадикального окисления (СРО) при судорожных припадках сопровождается снижением активности системы антиоксидантной защиты (АОЗ) головного мозга, как ферментативного, так и неферментативного ее звена. Обнаружено снижение активности глутатион-редуктазы эритроцитов, уменьшение содержания в плазме токоферола и аскорбиновой кислоты по сравнению с этими показателями у здоровых людей. Высокий уровень ПОЛ и снижение активности основных ферментов-антиоксидантов, СОД и глутатионпероксидазы, были выявлены в крови больных с различными формами эпилепсии. В исследовании M. K. Pandey et al. (2013) было проведено определение содержания малонового диальдегида (МДА), одного из конечных продуктов ПОЛ, у 210 больных эпилепсией, имевших ассоциированные с этим заболеванием психические расстройства — психозы и депрессию. Уровень МДА был значительно более высоким в этой группе больных, по сравнению со здоровыми людьми. Наиболее выраженные изменения в содержании продуктов ПОЛ обнаружены у больных с длительным сроком эпилепсии, с генерализованными судорожными припадками и с глубокими изменениями личности [12]. Снижение активности СОД-1 было выявлено в спинномозговой жидкости у больных эпилепсией, особенно в группе с резистентной формой заболевания, по сравнению с курабельной формой эпилепсии и контрольной группой здоровых людей. Авторы считают, что сниженный уровень активности СОД-1 ассоциирован с повторяющимися припадками и что дефицит СОД-1 в спинномозговой жидкости может быть предиктором фармакорезистентной эпилепсии [8].

Имеются литературные данные о значительном снижении уровня восстановленной формы глутатиона, одного из антиоксидантных компонентов тиоловой системы, участвующей в нейтрализации свободных радикалов кислорода в головном мозге больных эпилепсией. Соотношение восстановленного и окисленного глутатиона отражает восстановительно-окислительный потенциал клетки, и его уменьшение является еще одним пусковым механизмом развития ОС.

С окислительной деструкцией ДНК связаны мутации отдельных генов при эпилепсии, обусловливающие не только нейромедиаторные нарушения, но и дефицит основных антиоксидантов в нейронах и олигодендроцитах коры. Генетически детерминированный ионно-электролитный дисбаланс, окислительная деструкция митохондриальной ДНК, дисбаланс функционирования тормозной и возбуждающей нейромедиаторных систем приводят к возникновению идиопатической эпилепсии, при которой у больных и их родственников (не страдающих эпилепсией) выявляется изначально низкий уровень синтеза ГАМК или изначально высокий уровень синтеза глутамата. Считается доказанным токсическое влияние на нервную ткань избытка нейротрансмиттеров, в том числе катехоламинов, высвобождающихся из нейронов в экстрацеллюлярное пространство при различных патологических состояниях. Глутаматергическая индукция корковых разрядов и ОС, сопровождающиеся нарушением функции митохондрий, являются ключевыми эпилептогенными факторами. Норадренергические системы оказывают чрезмерное возбуждающее влияние на ткань ЦНС путем торможения ГАМК-интернейронов в различных церебральных структурах.

Концепция окислительного стресса позволяет объяснить механизмы отсроченной гибели нейронов, описанной в различных моделях повреждения мозга. Так, при травматических и ишемических поражениях головного мозга взаимосвязанно происходят такие процессы, как высвобождение глутамата и образование свободных радикалов, которые совместно участвуют в ряду различных патологических процессов, способных привести к клеточной гибели. При электронной микроскопии в эпилептическом очаге определяются разрежение нейронов, изменения межнейронных связей, пролиферация глии, изменения в стенках сосудов. С каждым последующим эпилептическим припадком увеличиваются распространенность и выраженность микроструктурных изменений, что в конечном итоге приводит к гибели все большего количества нейронов и нарастающей склонности к пароксизмальному деполяризационному сдвигу в оставшихся нейронах [2].

При посттравматической эпилепсии вследствие разрушения эритроцитов и гемоглобина происходит высвобождение железа в «активной форме». Это сопровождается образованием АФК, инициацией ПОЛ и гибелью нейронов. В опытах in vivo показано, что введение гемоглобина и солей железа в область коры мозга крыс приводит к возникновению хронических эпилептических очагов. С генерацией гидроксильного радикала ОН^ связывают ускорение синтеза метил- гуанидина и гуанидинуксусной кислоты — эндогенных проконвульсантов. Активация ПОЛ при эпилепсии не только оказывает цитотоксическое действие в отношении многих органов и систем, но и ухудшает реологические свойства крови, стимулируя агрегацию и адгезию тромбоцитов посредством влияния на синтез тромбоксанов и простациклина.

Таким образом, многочисленные экспериментальные данные и отдельные клинические наблюдения свидетельствуют о патогенетической роли ОС при эпилепсии, в связи с альтерацией нейронов, нарушением обмена нейромедиаторов, митохондриальной дисфункцией, окислительной деструкцией биомембран и нуклеиновых кислот, с поддержанием спонтанных эпилептических приступов и прогредиентностью эпилептического процесса.

ВЛИЯНИЕ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА ОКИСЛИТЕЛЬНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ

Данные по влиянию ПЭП на свободнорадикальные процессы разнообразны и противоречивы. Часть исследователей придерживаются мнения, что состояние про- и антиоксидантной систем у больных эпилепсией не зависит от приема ПЭП, а наличие окислительного стресса ОС сопряжено с развитием эпилептических припадков [9].

В то же время, значительная часть отчетов показывает, что ПЭП оказывают различные эффекты на антиоксидантную систему и окислительно-восстановительные процессы организма человека. Существует предположение, что длительное применение определенных ПЭП вызывает увеличение образования свободных радикалов и окислительное повреждение нейронов. Некоторые препараты, особенно ПЭП старого поколения, такие как карбамазепин и вальпроаты, посредством нескольких механизмов могут запускать кислород-зависимое повреждение тканей. Прооксидантные эффекты ПЭП связаны со снижением СОД, увеличением 8-ОН-дезоксигуанозина и нитритов/нитратов в эритроцитах. Проокислительное воздействие ПЭП может привести к повышению судорожной готовности вследствие повышения возбудимости нейронов и/или индукции повреждения нейронов, которые могут привести к потере эффективности или развитию функциональной толерантности к ПЭП и возникновению нежелательных побочных эффектов. Такая функциональная толерантность может привести к полной потере эффективности применяемых лекарственных средств (ЛС) и развитию перекрестной толерантности к другим ПЭП. Эти явления обратимы, исчезают после прекращения лечения вызвавшим их препаратом. Экспериментальные данные показывают, что почти все ПЭП первого, второго и третьего поколения, в различной степени, при длительном лечении утрачивают свою противоэпилептическую активность. Вышесказанное особенно актуально для ПЭП старого поколения, в частности, препаратов вальпроевой кислоты, фенитоина и карбамазепина. Большинство используемых ПЭП, в частности фенобарбитал, карбамазепин, вальпроевая кислота, метаболизируются посредством генерирования реактивных метаболитов, способных к ковалентному связыванию макромолекул. Результатом этого может быть не только подавление эпилептических припадков, но и развитие системной токсичности [10].

У взрослых и детей, принимающих вальпроаты, отмечается снижение СОД, эритроцитарной ГПО, глутатионредуктазы, параоксоназы-1 и ацетилхолинэстеразы, мочевой кислоты и альбумина, которые являются эндогенными ферментативными и неферментативными антиоксидантными молекулами. Описано отрицательное влияние ПЭП на состояние АОЗ (активность СОД, ГП) и развитие окислительного повреждения белков, липидов, ДНК и у больных эпилепсией (БЭ), получавших карбамазепин, ламотриджин, вальпроевую кислоту. Аналогичные изменения — повышение уровня ПОЛ и снижение СОД и ГП были отмечены у пациентов, принимавших фенобарбитал. Повышенный уровень гидроперекисных липидов, снижение общей антиоксидантной емкости и низкий уровень ГП наблюдались у пациентов с эпилепсией, получавших лечение. Аномальный метаболизм сывороточной меди, CuZn-СОД и GSH, по всей видимости, вовлечен в фенитоин-опосредованную токсичность.

Исследования последних лет расширяют наши представления о проокислительных или нейропротективных эффектах новых ПЭП, второго и третьего поколений. В целом, считается что новые ПЭП более склонны к восстановлению антиоксидантов в головном мозге и нейронах. Высказывается предположение, что ПЭП, обладающие так называемыми «диверсифицированными» механизмами действия, направленными на окислительный стресс-домен эпилептогенеза, могут обеспечить лучший контроль приступов [11]. Подавление индуцированной судорогами генерации NO и усиленного ПОЛ могут быть вовлечены в механизм действия противоэпилептических препаратов. В сравнительном исследовании влияния препаратов старого, нового и новейшего поколений ПЭП на биомаркеры ОС оценивалась динамика концентрации метаболитов неферментативного перекисного ПОЛ, нейропростанов и изопростанов в биологических средах БЭ и маркеров деградации нейромоторной системы, F2-guroMO-u3onpocmaHOB (F2- Dihomo-IsoPs), по сравнению с традиционным лечением (карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота) и группой без медикаментозного лечения. Эти результаты свидетельствуют о том, что ПЭП нового поколения уменьшали общий объем NeuroPs и F2-Dihomo-IsoPs до уровней в контрольной группе и, следовательно, играют важную роль в антиоксидантной системе у больных эпилепсией.

Препараты старого поколения, в целом, способны усугублять ОС, что может быть одной из причин неэффективности терапии. В настоящее время влияние длительного лечения ПЭП последнего поколения на состояние системы про- и антиоксидантной защиты организма БЭ мало изучено. Однако имеются данные о том, что ряд новых ПЭП могут улучшать показатели антиоксидантной защиты, что рассматривается как дополнительное преимущество фармакокинетического действия. В эксперименте было показано, что добавление антиоксидантов к ПЭП уменьшает выраженность ОС, усиливает противосудорожный эффект ПЭП, способствует цитопротекции. Отдельные показатели ОС, вероятно, в дальнейшем могут быть использованы в качестве тест-систем для предикции эффективности ПЭП.

ИССЛЕДОВАНИЕ ПРО- И АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМ У БОЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИЕЙ

Для определения показаний к использованию ЛС с антиоксидантным действием целесообразно оценивать состояние АОС, а также выраженность свободнорадикальных реакций в организме пациента. В доступных литературных источниках изучение СРО у пациентов с эпилепсией выполнялись на периферических тканях, таких как плазма, сыворотка или эритроциты; по имеющимся данным, отдельные показатели ОС могут рассматриваться в качестве маркеров фармакорезистентности при эпилепсии.

Материалы и методы

Биохимические исследования свободнорадикальных процессов проводились в ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» Федерального медико-биологического агентства РФ в лаборатории биохимии белка. В крови пациентов оценивали показатели АОС и ПОС, до и после проведенного курса лечения. Для определения показателей свободнорадикальных процессов у обследованных больных производили натощак забор крови из кубитальной вены в пробирки S-Monovette 7,5 мл с литий-гепариновым антикоагулянтом.

Процессы образования активных форм кислорода (АФК) изучали с помощью метода люминол-зависимой спонтанной хемилюминесценции цельной крови (С- ХЛ). Также к информативным показателям прооксидантного статуса относится хемилюминесценция крови, индуцированная форболмиристатацетатом (ФМА), ФМА-ХЛ: она отражает активацию фагоцитирующих клеток — полиморфноядерных лейкоцитов, и определяет их максимальную биоцидную способность, так как ФМА активирует NADPH-оксидазу фагоцитов. Это является разновидностью нагрузочных тестов, вскрывающих резервные возможности системы фагоцитоза. Интенсивность хемилюминесценции прямо пропорциональна уровню АФК. ХЛ цельной крови определяли на люминометре LKB-1251 (Швеция) в присутствии люминола, в качестве активатора использовали ФМА. Реакционная смесь содержала 100 мкл цельной крови на гепарине, люминол (2х10-5М), РМА (1,6 мкМ), буфер ХЕНКС с 0,1% глюкозой. Регистрировали светосумму хемилюминесцентной кривой в мВ, в течение 30 мин. Температура проведения реакции составляла 37 ^оС.

Определение конечных продуктов ПОЛ в сыворотке крови осуществляли спектрофотометрическим методом с использованием тиобарбитуровой кислоты. Метод основан на том, что при нагревании в кислой среде часть продуктов ПОЛ, относящихся к классу эндоперекисей, разлагается с образованием малонового диальдегида (МДА), связывание которого с тиобарбитуровой кислотой приводит к формированию окрашенного комплекса.

Отдельные компоненты АОЗ, изученные в ходе исследования, подразделялись на ферментативные (СОД) и неферментативные (тиоловый статус). Для определения активности СОД в цельной крови использовали спектрофотометрический метод, основанный на торможении реакции окисления кверцетина. За единицу активности принимали такое количество СОД, которое ингибировало окисление кверцетина на 50%.

О состоянии тиолового статуса судили по уровню SH-групп в плазме крови. При реакции сульфгидрильных групп с реактивом Эллмана происходит разрыв дисульфидной связи в реактиве и образуется 2-нитро-5-тиобензойная кислота, водный раствор который имеет ярко-желтую окраску. Количественное определение продукта реакции осуществляется спектрофотомерически.

В работе использовалось оборудование, зарегистрированное в «Государственном реестре медицинских изделий» (М., 1996):

Характеристика исследуемых групп

Всего обследовано 101 БЭ, госпитализированных в отделение лечения больных органическими психическими заболеваниями и эпилепсией СПб НМИЦ ПН им. В. М. Бехтерева, и 30 относительно здоровых доноров (ЗД), не имеющих актуальных соматических и психоневрологических расстройств. Исследуемые пациенты были разделены на 2 группы: первую группу составили 60 больных фармакорезистентной эпилепсией (ФРЭ), в соответствии с критериями ILAE, вторую группу — 41 больной с контролируемой эпилепсией (КЭ), не подходящие под критерии ФРЭ.

Для оценки клинико-параклинических параметров использовались следующие методы:

Результаты

I.Результаты биохимического тестирования (определение показателей АОС и ПОС). Сравнительный анализ показателей крови всех 101 больных эпилепсией при поступлении в клинику выявил статистически достоверное изменение отдельных компонентов АОС и ПОС (табл. 1).

В частности, выявлено значительное снижение активности СОД, в среднем на 50%, по сравнению со здоровыми лицами, что согласуется с имеющимися литературными данными.

Уровень SH-групп, относящийся к неферментативному звену АОЗ, у БЭ был достоверно ниже этого показателя у здоровых лиц — 27,70 ± 2,14 и 23,63 ± 2,75 мк- моль/л, соответственно. При состоянии ОС сульфгидрильные группы активно включаются в процессы нейтрализации АФК. Выявленное снижение уровня SH-групп, возможно, обусловлено интенсивной мобилизацией глутатионовой системы в условиях ОС, что сопряжено со снижением их синтеза. Снижение активности СОД и уровня тиоловых группировок в крови больных эпилепсией свидетельствует об истощении антиоксидантных резервов клеток, в том числе нейронов, в условиях ОС.

Исходная концентрация МДА у больных эпилепсией была незначительно ниже таковой у здоровых лиц (3,58 ± 0,87 нмоль/л и 3,9 ± 0,6 нмоль/л, соответственно) без достоверных различий значений. Значения МДА были повышены у 23% БЭ, снижены — у 35%, не отличались от показателей здоровых контролей — у 41%.

Показатели интенсивности спонтанной ХЛ у обследуемых находились в пределах нормы. Численные значения индуцированной ХЛ у больных эпилепсией оказались ниже, чем у здоровых. Данное обстоятельство указывает на длительную активацию фагоцитоза и, как следствие, на снижение неспецифической резистентности при эпилепсии. Выявленная закономерность может быть связана с развитием локальной тканевой гипоксии в межприступном периоде у больных эпилепсией.

По данным ФМА-ХЛ пациентов можно разделить на три группы. В первой группе БЭ (28% от всех обследованных) этот показатель не отличался от нормативных значений. Во второй группе (40% обследованных) наблюдалось его повышение, в среднем на 70% относительно нормы, в то время как в третьей группе (31% обследованных) — снижение, в среднем на 27% относительно нормы. Такое распределение ФМА-индуцированной люминесценции свидетельствует о разной способности лейкоцитов к образованию АФК у обследованных больных в условиях стандартной стимуляции.

Нами был проведен сравнительный анализ по этим же показателям у пациентов с резистентными и контролируемыми приступами. Оказалось, что при наличии персистирующих приступов (n = 60) усугубляются изменения со стороны ферментативной антиоксидантной защиты, что проявляется, в первую очередь, в статистически достоверном снижении активности СОД. На данный показатель влияет как частота приступов, так и количество принимаемых ПЭП и их взаимодействия. При монотерапии значение СОД было умеренно снижено при применении традиционных, новых и новейших препаратов (16 030,23 ± 2109,78 Ед/л), в то время как полипрагмазия значительно ухудшала этот показатель. Минимальные значения активности СОД были зарегистрированы у больных, принимающих одновременно 3 или 4 ПЭП, а также комбинацию бензодиазепина с карбамазепином (9087,78 ± 1179, 94 Ед/л, p < 0,05).

Также был проведен анализ в группах больных в зависимости от принимаемых ПЭП: I — с монотерапией ВПК, II — c монотерапией КБЗ, III — с дуотерапией ВПК и КБЗ и IV — БЭ, получавшие новые ПЭП в режиме моно- или дуотерапии в средних терапевтических дозировках. Выявлено снижение активности центрального звена СОД — в каждой группе БЭ по сравнению с контрольными цифрами у здоровых лиц (ЗЛ): в I — 15 577,78 ± 3140,37 Ед/л, в II — 14 941,67 ± ± 3818,19 Ед/л, в III — 13 754,5 ± 3843 Ед/л, в IV — 15 776,92 ± 3191,7 Ед/л против 25 000 ± 5000 Ед/л. Максимальное снижение СОД обнаружено в группе БЭ, получавшей дуотерапию ВПК и КБЗ (на 45% от норматива ЗЛ). Прочие показатели ПОС (спонтанная и индуцированная хемилюминесценция крови, СХЛ и ИХЛ; содержание малонового диальдегида, МДА) и АОС (концентрация SH-групп) отличались от нормальных, однако разница не была статистически достоверной в указанных выборках.

Таким образом, у больных эпилепсией наблюдается истощение компонентов АОЗ, в частности активности СОД и тиолового статуса. Среди показателей АОС, определяемых в крови, наиболее чувствительным является активность СОД. Выявленное снижение этого показателя у большинства обследованных согласуется с данными о наличии хронического ОС у БЭ и наиболее выражено у пациентов с фармакорезистентным течением эпилепсии, а также у лиц, получавших дуотерапию препаратами старого поколения.

ВОЗМОЖНОСТИ БОЛЕЗНЬ-МОДИФИЦИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ РАЗЛИЧНЫМИ ТИПАМИ АНТИОКСИДАНТОВ

Исследование патогенетических механизмов эпилептогенеза, поиск возможностей изменить развитие эпилептического процесса и его прогрессирования, является относительно новым научным направлением. Болезнь-модифицирующая терапия (disease-modifying therapies), воздействующая на ключевые звенья патогенеза, призвана предотвратить развитие заболевания или связанные с ним нарушения. ОС, связанный со снижением антиоксидантной защиты, может рассматриваться в качестве терапевтической мишени для антиэпилептогенных воздействий.

Ряд исследователей считают, что введение соединений, способных связывать или инактивировать свободные радикалы, приводит к ослаблению или даже прекращению судорожной активности. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что добавление антиоксидантов к антиконвульсантам уменьшает выраженность ОС и снижает частоту припадков. Существующие данные о прооксидантном действии некоторых ПЭП также могут рассматриваться в качестве дополнительных показаний для проведения патогенетического лечения антиоксидантами БЭ, особенно с резистентными формами заболевания [13].

Перечень АО-препаратов, применяемых в рутинной неврологической практике для восстановления окислительного гомеостаза, достаточно широк. По механизму действия препараты с антиоксидантными свойствами делятся на первичные (истинные), которые препятствуют образованию новых свободных радикалов (это преимущественно ферменты, работающие на клеточном уровне), и вторичные, которые способны захватывать уже образовавшиеся радикалы. Большое разнообразие синтетических препаратов с заявленными антиоксидантными свойствами можно разделить на два класса по признаку растворимости молекул — гидрофобные, или жирорастворимые, действующие внутри клеточной мембраны (например, а-токоферол, убихинон, в—каротин), и гидрофильные, или водорастворимые, работающие на границе раздела водной и липидной сред (аскорбиновая кислота, сукцинаты, карнозин, ацетилцистеин). Экспериментальные исследования свидетельствуют о большей терапевтической эффективности комплексного применения нескольких антиоксидантов с различными механизмами действия [1].

Представляется целесообразным применение ЛС, способных предотвращать образование первичных АФК (О’"₂, Н2О2), в частности АО-препаратов, содержащих СОД — ключевой фермент антиоксидантной защиты организма. Наиболее перспективными для широкого клинического применения считаются препараты гомологичных белков, а именно, препараты на основе рекомбинантной СОД человека. В настоящее время существует хорошо обоснованная стратегия применения препаратов СОД при самых различных заболеваниях, где патогенетическую роль выполняют активированные фагоциты, а также отмечаются нарушения, связанные с накоплением активных форм кислорода. СОД обладает естественными мембрано- и цитопротективным свойствами. В соответствии с данными Г. Н. Крыжановского и соавт. (1987), классические антиоксиданты (а-токоферол, ионол, 3-оксипиридин) и СОД оказывают бесспорное противосудорожное действие и лечебный эффект при эпилепсии [6]. При их комбинированном применении, а также в сочетании с классической терапией, закономерно возрастают как АО-эффект (повышается активность СОД), так и лечебная эффективность комплекса.

В нашей стране имеется обширный опыт клинического применения препаратов СОД, свидетельствующий о том, что данный ферментативный АО обладает широким терапевтическим действием. Препараты рекомбинантной СОД успешно используются в клинической практике при различных нозологиях: офтальмологии, онкологии, дерматологии, акушерстве и гинекологии, хирургии и анестезиологии, в комбустиологии, в неврологии и психиатрии [3].

Мы располагаем собственными данными по применению различных АО в комплексной терапии пациентов с ФРЭ. Выбор препаратов был обусловлен спецификой выявленных нами биохимических нарушений окислительно-восстановительных процессов (дефицит СОД, усиление СРО и истощение тиоловых групп).

Рексод® (владелец регистрационного удостоверения и производитель — ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России) — отечественный ферментативный лекарственный препарат, обладающий антиоксидантным, антицитолитическим и противовоспалительным действием. Механизм протекторного действия препарата Рексод® связан со способностью этого фермента эффективно удалять первичные АФК (супероксидный анион-радикал) и снижать интенсивность свободнорадикального окисления в периферической крови у больных эпилепсией. Рексод® вводился внутривенно капельно, со скоростью 200 мл/час, в течение 10 дней. Разовая доза составляла 3,2 ± 0,64 млн ЕД СОД в 200 мл 0,9% NaCl.

Реамберин. Действующее вещество данного ЛС — производное янтарной кислоты, меглюмина натрия сукцинат, обладает антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительный эффект на аэробные процессы в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая энергетический потенциал клеток. Инфузии раствора реамберина 1,5% назначались по 400 мл внутривенно капельно в течение 10 дней.

Унитиол (димеркаптопропансульфонат натрия) рассматривался как экзогенный донатор тиоловых групп, способный проявлять антирадикальный и антиперекисный эффект. Использовался сочетанно с инфузиями реамберина, внутримышечно по 5 мл 5% раствора, в течение 10 дней, на фоне базовой терапии ПЭП.

I. Результаты лечения ферментативным антиоксидантом

В нашем исследовании было изучено состояние антиоксидантной системы у БЭ до и после введения препарата Рексод®, проведена оценка динамики ряда клинико-лабораторных показателей. Механизм протекторного действия препарата Рексод® связан со способностью этого фермента эффективно удалять первичные АФК (супероксидный анион-радикал) и снижать интенсивность свободнорадикального окисления в периферической крови у БЭ. Известно, что СОД является ключевым ферментом АОЗ, так как при ее участии прерывается цепь свободнорадикальных процессов в начале своего зарождения на стадии одноэлектронного восстановления кислорода с образованием супероксидного анион-радикала.

Клиническая эффективность терапии оценивалась в группе БЭ, получавших Рексод®, до и после курса приема этого препарата. Оценивалась динамика частоты эпилептических припадков, динамика клинических параметров, оцениваемых в баллах по шкалам NHS3 (National Health Seizure Severity Scale, 1996) и CGI-I (Clinical Global Impression — Improvement scale, 1976); динамика ЭЭГ в покое и при функциональных нагрузках. Статистическую обработку результатов проводили с применением критериев Стьюдента (t), Манна-Уитни (U). Исследуемые клинико-параклинические параметры оценивали в группе БЭ до и после 10-дневного курса приема препарата Рексод®.

Исходный показатель СОД у больных эпилепсией был достоверно ниже, чем у здоровых контролей, и составил 15 330,23 ± 2199,78 ЕД/мл, после курса лечения препаратом Рексод® — 18 039,53 ± 2792,10. Начальный показатель уровня восстановленных тиолов плазмы у БЭ был равен 23,63 ± 2,75 мкМ/л, против 27,7 ± 2,14 мкМ/л у здоровых лиц (р < 0,05), что является свидетельством истощения антиоксидантных резервов, однако после терапии препаратом Рексод® значения увеличились до 25,5 ± 2,79.

После лечения препаратом Рексод® у 88% БЭ отмечено достоверное улучшение контроля приступов: у 43% припадки стали редкими, у 45% — их частота уменьшилась более чем на 50%. При этом возросла средняя длительность меж- приступного интервала (до лечения — 21,5 ± 3,7 дня, после лечения — 97,8 ± 3,8 дня; р < 0,05). Снижение частоты припадков после лечения препаратом Рексод® достоверно коррелировало с уменьшением пароксизмальной активности на ЭЭГ и улучшением показателей по шкале CGI и тяжести припадков NHS3.

Проведенный анализ результатов ЭЭГ у БЭ до лечения Рексодом® выявил изменения биоэлектрической активности головного мозга, как очень грубые в 51,5% наблюдений, как грубые — в 29,7%, как значительные — 18,8%. После проведения курса лечения препаратом Рексод® ЭЭГ-динамика была представлена следующим образом: грубые, значительные, умеренные и легкие нарушения биоэлектрической активности наблюдались достоверно реже (25,3%, 23,9%, 17,8% и 33,0%, соответственно), а очень грубые — не определялись вовсе.

После курса введения препарата Рексод® у БЭ отмечена положительная динамика клинических параметров, оцениваемых в баллах по шкалам NHS3 и CGI: тяжесть припадков уменьшилась с 13,75 ± 4,41 балла до 7,54 ± 3,05, что свидетельствует о снижении частоты тяжелых и осложненных припадков. Суммарный балл по шкале общего клинического впечатления CGI в группе БЭ, получавших Рексод®, сместился из диапазона умеренных и выраженных расстройств в область легких и умеренных и составил 6,20 ± 1,04 и 2,37 ± 0,5 (р < 0,05), соответственно.

II. Результаты лечения неферментативными антиоксидантами (реамберин; реамберин и унитиол)

Было установлено, что активность СОД крови во 2-й группе БЭ составляла 13 366 ± 3987 ЕД/мл, в 3-й группе — 10 450 ± 1433 ЕД/мл, что отражает недостаточность ферментативного звена АОС у БЭ. Концентрация SH-групп во 2-й группе составила 26,80 ± 5,72 мкмоль/л и 28,85 ± 6,20 мкмоль/л — в 3-й. Таким образом, у больных эпилепсией наблюдается выраженное истощение компонентов АОЗ, в частности, активности СОД и тиолового статуса,

После проведенного курса лечения АО у БЭ 2-й группы имелась тенденция к увеличению активности СОД (показатель составил 14 444,4 ± 2651 ЕД/мл, р > 0,05) и SH-групп в плазме крови (27,45 ± 4,32, р > 0,05). В 3-й группе была выявлена более значимая динамика исследуемых показателей: увеличение концентрации СОД до 15 434 ± 3762 ЕД/мл, SH-групп — до 30,19 ± 4,51 мкмоль/л (р < 0,05). Кроме того, отмечена положительная корреляция между улучшением сравниваемых биохимических показателей, отражающих состояние АОЗ у БЭ, и клинико-нейрофизилогическими показателями у БЭ, максимально выраженная у больных 3-й группы, в частности, улучшение самочувствия больных по шкале CGI, снижение частоты и тяжести припадков по шкале NHS3, наличие позитивной динамики ЭЭГ-параметров.

Полученные результаты свидетельствует о целесообразности применения неферментативных антиоксидантов у БЭ. Наибольший клинический эффект был получен при использовании патогенетически оправданной комбинации антиоксидантов с донаторами тиоловых соединений, коррелировавший с улучшением биохимических показателей системы антиоксидантной защиты у БЭ.

III. Оценка показателей окислительного стресса у БЭ, получавших ПЭП и антиоксиданты

Был проведен анализ в группах больных в зависимости от принимаемых ПЭП: I — с монотерапией ВПК, II — c монотерапией КБЗ, III — с дуотерапией ВПК и КБЗ и IV — БЭ, получавшие новые ПЭП в режиме моно- или дуотерапии в средних терапевтических дозировках.

Выявлено СОД в каждой группе БЭ по сравнению с контрольными цифрами у здоровых лиц (ЗЛ): в I — 15 577,78 ± 3140,37 ЕД/л, в II — 14 941,67 ± 3818,19 ЕД/л, в III — 13 754,5 ± 3843 ЕД/л, в IV — 15 776,92 ± 3191,7 ЕД/л против 25 000 ± ± 5000 Ед/л. Максимальное снижение СОД обнаружено в группе БЭ, получавшей дуотерапию ВПК и КБЗ (на 45% от норматива ЗЛ).

Прочие показатели ПОС (спонтанная и индуцированная хемилюминесценция крови, СХЛ и ИХЛ; содержание малонового диальдегида, МДА) и АОС (концентрация SH-групп) отличались от нормальных, однако разница не была статистически достоверной в указанных выборках. После проведенного курса лечения АО, во всех группах БЭ средние значения активности СОД выросли, наиболее значимо в IV группе, приближаясь к нижней границе нормы для ЗЛ (19 100 ± ± 3019,61 ЕД/л). Обращает на себя внимание снижение показателя ИХЛ в I группе (на 18,81%) в связи с применением АО.

Таким образом, у БЭ среди показателей АОС, определяемых в крови, наиболее чувствительным является активность СОД. Выявленное снижение этого показателя у большинства обследованных согласуется с данными о наличии хронического ОС у БЭ, и наиболее выражено у пациентов, получавших дуотерапию препаратами старого поколения. Добавочная терапия АО повышала активность СОД, в особенности у пациентов, принимавших новые ПЭП (до нормальных значений). Снижение продукции свободных радикалов на фоне АО-терапии у БЭ, получающих ВПК, демонстрирует возможность уменьшения интенсивности ОС у данной группы больных.

На основании проведенных исследований мы рекомендуем придерживаться следующих принципов при назначении АО-препаратов больным ФРЭ:

Данные рекомендации позволяют улучшить результаты противоэпилептической терапии у 80% пациентов.

ОС является важным патогенетическим звеном, влияющим на функциональное состояние нейронов и формирование терапевтической резистентности при эпилепсии. Биохимическое исследование состояния про- и антиоксидантной защиты у БЭ выявило активацию свободнорадикальных процессов и истощение АО в крови, в частности снижение концентрации плазменных тиолов и активности СОД, максимально выраженное у больных ФРЭ. Применение болезнь-модифицирующей терапии ферментативными и неферментативными антиоксидантами, воздействующими на патобиохимические звенья эпилептогенеза, позволяет улучшить контроль припадков у больных, преодолеть фармакорезистентность.

Список литературы

Список сокращений

CGI (Clinical Global Impression) — шкала общего клинического впечатления

CGI-I (Clinical Global Impression — Improvement scale) — шкала общего клинического впечатления об изменении состояния

АО — антиоксидант

АОЗ — антиоксидантная защита

АОС — антиоксидантная система

БЭ — больные эпилепсией

ВПК — препарат вальпроевой кислоты

ГПО — глутатионпероксидаза

ГР — глутатионредуктаза

ЗД — здоровые доноры

КАТ — каталаза

КБЗ — карбамазепин

ЛС — лекарственное средство

ПОЛ — перекисное оксисление липидов

ПОС — прооксидантная система

ПЭП — противоэпилептические препараты

СОД — супероксиддисмутаза

СРО — свободнорадикальное оксиление

ФРЭ — фармакорезистентная эпилепсия

ЦНС — центральная нервная система

ЭЭГ — электроэнцефалография

Терминологическая комиссия Международной противоэпилептической лиги внесла предложение выделить иммунную эпилепсию в самостоятельную этиологическую форму эпилепсий (Special report of the ILAE Classification Task Force of the Commission for Classification and Terminology) (Scheffer I. E., 2016). Это решение связано с бурным ростом данных о ведущей роли иммунной системы в патогенезе многих острых и хронических заболеваний ЦНС, включая эпилепсию, появлением нового научного направления нейробиологических наук — психонейроиммунологии, постулирующей медиаторную, рецепторную, антигенную общность мозга и иммунной системы. За последние десятилетия накоплен большой фактический материал, свидетельствующий о нейроэндокринных, биохимических, иммунных нарушениях при многих нервно-психических заболеваниях. Результаты проведенных различными авторами исследований свидетельствуют о том, что заболевания головного мозга органического характера, аффективные расстройства, ряд соматических заболеваний имеют общие периферические и центральные механизмы нейровоспаления и многие из них — коморбидны эпилепсии (Мазо Г. Э. и соавт., 2014; Maes M. et al., 2011; Barbosa de Sousa J. M. et al., 2016). Не исключено, что иммунные нарушения могут стать важной составной частью интегральной теории возникновения эпилепсии, и дальнейшие иммунологические исследования будут способствовать продвижению в этом направлении.

НЕЙРОИММУННЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ

За последние десятилетия получены многочисленные экспериментальные и клинические данные, сделавшие правомочным вопрос о рассмотрении воспалительной теории эпилептогенеза. Считается, что хронизации воспалительного процесса при эпилепсии способствуют активация микроглии и астроглиоз, сопровождающиеся повреждением нейронов (Vezzani A. et al., 2002). Основным постулатом такого рода работ является положение о том, что в основе воспаления в центральной нервной системе (ЦНС) лежит повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Центральная нервная система помимо неспецифического гематоэнцефалического, гематоликворного и ликвороэнцефалического барьера, имеет еще и свою автономную, специфическую иммунологическую защитную систему, названную «иммунным барьером» мозга. Иммунный барьер мозга в нормальных условиях функционирует в ЦНС автономно, будучи «прикрытым» ГЭБ и гематоликворным барьером. Он не зависим от общей иммунной системы организма. Изолированное функционирование иммунокомпетентных клеток в ЦНС, которые образуют иммунную защитную систему мозга, было подтверждено в работах автора (Сепиашвили Р. И., 2003). Повреждение ГЭБ вызывает целый каскад иммунозависимых реакций, приводящих как к индукции эпилептического синдрома, так и к его прогрессированию. Предполагается, что в этом процессе наибольшую роль играют цитокины, главным образом потому, что они являются природными про- и антиконвульсантами (Vezzani A. et al., 2004; Vezzani A. et al., 2008; Diamond M. L. et al., 2014). Система цитокинов является самостоятельной системой иммунной регуляции, существующей наряду с нервной и эндокринной, и основная задача этих трех организующих систем состоит в поддержании гомеостаза организма и регуляции его защитных реакций.

Существует большое количество цитокинов, регулирующих процесс воспаления, которые могут обладать как про-, так и антиковульсантной активностью. Проконвульсантные свойства присущи IL-ie, IL-8 и фактору некроза опухоли - TNFa (Vezzani A. et al., 2008). Нейротоксические эффекты цитокинов связаны с воздействием на альфа-амино-3-гидроксил-5-метил-4-изоксазол-пропионат (AMPA) №метил^-аспартат (NMDA) рецепторы. Провоспалительные цитокины, продуцируемые моноцитарными макрофагами (IL-ie, IL-6, TNFa) и Т-лимфоцитами (интерферон-Y, IL-2), влияют на нейромедиаторный обмен и снижают концентрации триптофана и серотонина. При хроническом воспалении может снижаться интенсивность биосинтеза катехоламинов, что приводит к изменению нейротрансмиссии (Maes M. et al., 20ii; Leonard B. et al., 20i2).

Воспалительные факторы и посредники, такие как IL-ie и TNFa, могут способствовать развитию гиперсинхронности нейронов и гипервозбудимости головного мозга за счет ингибирования поглощения глутамата астроцитами, что вызывает повышение внеклеточной концентрации глутамата и создание условий для предиктального состояния и глутаматной эксайтотоксичности (Zou J. Y. et al., 2005). Рассматривается также специфическая роль цитокина IL-ie в генезе эпилепсии, что обусловлено его экспрессией в ЦНС, в астроцитах и микроглии как фактора хронического воспаления в ЦНС, вызванного различными причинами (травмой, инфекциями и пр.). IL-ie изменяет проницаемость ГЭБ и нейрональную возбудимость за счет повышения глутаматергической трансмиссии и оказывает проконвульсивное действие (Diamond M. L. et al., 20i4).

Недавние исследования показали, что IL-iRi локализуется в пирамидных клетках гиппокампа на N-метил-аспартат (NMDA) рецепторах — подтипе рецепторов глутамата, которые играют важную роль в возникновении и распространении судорог. IL-ie, через активацию IL-iRi нейронов, вызывает тирозин-киназное фосфорилирование NR2B-субъединицы NMDA-рецепторов (NR2B — субъединица NMDAR, является основным тирозин-фосфорилированным белком в постсинаптической области). Вследствие этого действия NMDA-рецептор-опосредованный Ca²⁺ поступает внутрь нейронов, при этом увеличивается уровень IL-ie. Этот эффект играет важную роль в возникновении эксайтотоксичности и, возможно, в генерации приступов. IL-ie также может подавлять обратный захват глутамата астроцитами и увеличить его высвобождение из глиальных клеток через продукцию TNFa, что приводит к повышению уровня внеклеточного глутамата. Высвобождение глутамата из астроцитов может играть определенную роль в возникновении приступоподобных (seizure-like) состояний (Егорова В. Н. и др., 2012). Кроме того, IL-ie может увеличить высвобождение нейронального глутамата также через активацию индуцируемой в астроцитах синтетазы окиси азота. IL-ie также может подавлять ГАМК-опосредованное поступление Cl^-, таким образом, возможно снижение ингибирующей трансмиссии.

Естественный антагонист IL-ie — рецепторный антагонист рецептора IL-ie (RAIL-i) охарактеризован как мощный антиконвульсант, блокирующий у мышей пилокарпин-индуцированный эпилептический статус и судорожные припадки у лиц с тяжелыми формами эпилепсии. В литературе описывается антиконвульсивное действие RAIL-i на модели экспериментального эпилептического статуса. В результате было отмечено, что индукция приступов при отсутствии экстрацеребральных факторов способствовала высвобождению IL-ie из клеток мозга и увеличению его биосинтеза в астроцитах. При введении RAIL-i приступы быстро завершались, кроме того, не развивались повторно и не увеличивалась проницаемость ГЭБ вследствие припадков (Blumer D. et al., 2004).

В свете современных представлений о молекулярных механизмах иммунных реакций особое место принадлежит интерлейкину-2 (IL-2) — центральному регуляторному цитокину иммунного ответа, который, контролируя пролиферацию, дифференцировку и выживаемость различных клеток-мишеней, определяет тип и длительность иммунных реакций как приобретенного, так и врожденного иммунитета, способствует регенерации нейронов после их повреждения, а также стимулирует пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов. IL-2 экспрессируется как клетками иммунной системы, так и клетками головного мозга, оказывает влияние на электрофизиологическую функцию нейронов, возбуждая реактивность нейронов гипоталамуса и коры головного мозга, регулирует экспрессию генов в клетках гипофиза, активирует парасимпатический отдел вегетативной нервной системы (Егорова В. Н. и др., 20i2). В экспериментальных моделях показано, что дефицит IL-2 приводит к повышению продукции нескольких провоспалительных цитокинов, нарушает архитектуру гиппокампа и связан с нарушением поведения у взрослых мышей (Huang Z. et al., 2009).

Нейродегенерация и снижение нейрогенеза гиппокампа являются одним из общих патогенетических механизмов, с которыми связан эпилептогенез. При многих неврологических и психических заболеваниях выявлена дизрегуляция нейротрофинов, в частности, нейротрофического фактора мозга BDNF (brain derived neurotrophic factor). Описаны сниженные уровни BDNF в сыворотке и плазме крови у взрослых больных при депрессии, биполярных расстройствах, болезни Хантингтона, поздних стадиях болезни Альцгеймера, аутизме, рассеянном склерозе и у взрослых больных эпилепсией (LaFrance W.C.J. et al., 20i0; Autry A. E. et al., 20i2).

В качестве условия, необходимого для эпилептогенеза при киндлинг-механизме, в последнее время рассматривают повышение экспрессии нейротрофического фактора мозга, которая, в частности, может происходить под влиянием эпилептического припадка и ведет к активации тирозинкиназного рецептора TrkB нейротрофического фактора мозга. Гипотеза, предложенная P. Isackson et al. (1991), отводит важную роль (по крайней мере, при лимбическом эпилептогенезе) активации тирозиновых рецепторов (TrkB), опосредуемой нейротрофическим фактором мозга BDNF, который в нормальных условиях активирует рост дендритов кортикальных нейронов, способствуя тем самым длительной потенциации возбуждающей синаптической трансмиссии (Isackson P. J., 1991). Этот процесс был идентифицирован в мшистых волокнах гиппокампа и показан как необходимый для эпилептогенеза при kindling-модели. С таким пониманием механизма развития эпилепсии связано и то обстоятельство, что ингибирование TrkB-рецепторов может предупреждать эпилептогенез. Антиконвульсивное и нейропротекторное действие также описано у нейротрофических факторов, в частности у BDNF и фактора роста нервов (NGF), которые стимулируют развитие нервных клеток центральной и периферической нервной системы, помогают поддержать выживание существующих нейронов и поощряют рост и дифференцирование новых нейронов и синапсов.

ВОЗМОЖНОСТИ НЕЙРОИММУНОМОДУЛЯЦИИ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ

Трансляционные медицинские технологии предполагают внедрение открытий фундаментальной медицины в клиническую практику. В настоящее время они рассматриваются как наиболее перспективное направление в современной медицине, основанное на новой философии в здравоохранении, направленной на применение инновационных биотехнологий для лечения и профилактики патологических состояний у человека, разработки превентивных мер. Накоплены экспериментальные и клинические данные об эффективности лечения эпилептических синдромов иммуномодуляторами воспаления и другими средствами, подавляющими этот процесс: стероидами, иммуноглобулинами, эндогенным антиконвульсантом — антагонистом рецептора IL-1, блокирующим развитие воспалительных реакций в тканях (Симбирцев А. С., 2011; Librizzi L. et al., 2010; Siv М., 2010). Ряд ведущих исследователей рассматривают возможность использования иммуномодулирующих средств в лечении заболеваний ЦНС в качестве патогенетического воздействия, оказывающего положительное влияние на клинические характеристики болезни, оптимизирующего функционирование всей иммунологической системы. Наиболее перспективными иммунотропными средствами для использования в терапии различных нервно-психических расстройств представляются цитокины, поскольку они продуцируются как иммунокомпетентными клетками, так и клетками нервной системы и являются идентичными для обеих систем.

Рекомбинантные аналоги цитокина IL-2 (rIL-2) в настоящее время нашли широкое применение в клинической практике. Вводимый в организм rIL-2 обеспечивает адекватную и целенаправленную медикаментозную коррекцию иммунных дисфункций, восполняя дефицит эндогенных регуляторных молекул и полностью воспроизводя их эффекты. Высокая иммунокорригирующая эффективность, прогнозируемость и селективность его действия обусловлены наличием на клетках специфических рецепторов и существованием природных механизмов его элиминации. IL-2 и его рекомбинантные препараты обладают способностью активировать процессы репарации и регенерации тканей. Чрезвычайно важна биологическая активность IL-2, связанная с его участием в регуляторных эффектах, обеспечивающих сопряженную работу интегративных биологических систем: иммунной, эндокринной, нервной. Многогранность биологической активности IL-2 позволяет при его применении в качестве иммуномодулятора рассчитывать не только на коррекцию проявлений иммунной недостаточности, но и на оптимизацию функционирования всей системы иммунитета и адекватное ее взаимодействие с другими системами организма. Лекарственные препараты на основе интерлейкина-2 являются мощными средствами патогенетической иммуноориен- тированной терапии и обладают как прямым замещающим действием, так и оказывают различные индуктивные эффекты (Егорова В. Н. и др., 2012).

Было показано, что сочетанное применение нейролептического препарата и rIL-2 у больных с рано начавшейся шизофренией в первые же недели от начала лечения приводит к существенному снижению выраженности расстройств психотического уровня и улучшению когнитивных функций, в первую очередь, внимания и речевых. Положительный клинический эффект наблюдался при значительно сниженных дозах базового лечения нейролептиком. По мнению авторов, полученные положительные результаты, достигнутые при лечении rIL-2, подтверждают общий механизм психонейроиммуномодуляции и коррекции как следствие синергизма воздействия иммуномодуляторов в целом на нервную и иммунологическую системы (Козловская Г. В. и др., 2005). Важным свойством rIL-2 является его способность опосредовать регуляторное воздействие на функции клеток врожденного и приобретенного иммунитета путем восстановления нарушенного баланса между субпопуляциями Т-лимфоцитов — хелперов первого и второго типов и восполнять недостаток эндогенного ИЛ-2 и воспроизводить его эффекты как одного из ключевых компонентов цитокиновой сети. Был установлен положительный эффект rIL-2 при лечении эмоционально-поведенческих и депрессивно-астенических расстройств у больных с сосудистыми поражениями головного мозга, нарушением мозгового кровообращения (Козлов В. К., 2002; Курманова Г. М. и др., 2003; Егорова В. Н. и др., 2004). При применении препарата в комплексной терапии у больных наблюдалась быстрая положительная динамика личностного адаптационного потенциала, оцениваемого по критериям регуляции поведенческих реакций, выраженности астенического синдрома и суицидального риска. В контрольной группе пациентов дезадаптивные проявления астенических реакций сохранялись в течение длительного времени (Егоренкова Е. В. и др., 2003).

МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ

Методика иммунобиохимического исследования. Лабораторное обследование пациента позволяло идентифицировать дефекты компонентов иммунной системы, определить уровень иммунных нарушений, что крайне важно для назначения патогенетического лечения с включением иммуноориентированной терапии. Иммунобиохимическое исследование осуществлялось в Федеральном государственном унитарном предприятии «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» Федерального медико-биологического агентства (ФГУП «ГосНИИ ОЧБ» ФМБА России). Кровь для исследования брали у пациентов из локтевой вены утром натощак. Оценка уровней цитокинов в плазме и ЦСЖ, IL-ie, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNFa, RAIL-1, растворимого рецептора IL-2 (sIL-2R), BDNF, белка S-100, СРБ в сыворотке крови и ликворе производилась методом твердофазного иммуноферментного анализа, выполняемого с помощью флуоресцентной техники Luminex, с использованием мультиплексных магнитных бус (гранул) (панель Multiplex MAP) согласно инструкции изготовителей. Коротко, в каждую лунку 96-луночного планшета добавляли по 25 мкл буфера, 25 мкл образца или стандарта, мкл матричного раствора и 25 мкл смеси гранул, после чего проводили культивирование в течение ночи при постоянном встряхивании при 4 °C. Все образцы и стандарты были представлены в трех экземплярах (по три лунки на каждый образец). После отмывки в каждую лунку добавляли по 25 мкл детектирующих антител и культивировали в течение одного часа при комнатной температуре. Следующая инкубация проводилась после добавления в каждую лунку 25 uL стрептавидина-фикоэритрина, культивирование сопровождалось встряхиванием в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем плату промывали, добавляя в каждую лунку по 150 uL жидкости. С помощью LuminexW 200™ (Luminex Corporation, Остин, Техас) определяли уровни флюоресценции в каждой лунке со стандартом, контролем качества и образцом плазмы. Данные анализировали с использованием программного обеспечения Bio- plex manager (Bio-Rad Laboratories, Inc Hercules, CA). Концентрации цитокина вычисляли при интерполяции калибровочной кривой, использующей пошаговое пятикратное разбавление белковых стандартов. Калибровочные кривые строились для каждого аналита программным обеспечением Bio-plex manager, а концентрации в образцах вычислялись по калибровочной кривой. Чувствительность Milliplex исследования колебалась от 0,6 до 15 пг/мл для изученных цитокинов.

Оборудование, использованное в работе и зарегистрированное в «Государственном реестре медицинских изделий» (М., 1996):

Материалы и методы. Обследовано 160 больных эпилепсией (БЭ), госпитализированных в отделение лечения больных органическими психическими заболеваниями и эпилепсией СПб НМИЦПН им. В. М. Бехтерева, и 30 относительно здоровых доноров (ЗД), не имеющих актуальных соматических и психоневрологических расстройств. Исследуемые пациенты были разделены на 2 группы: первую группу составили 80 БЭ фармакорезистентной эпилепсией (ФРЭ), вторую группу — 80 БЭ с контролируемой эпилепсией (КЭ), у которых при назначении антиэпилептической терапии (АЭТ) приступов не наблюдалось более 12 месяцев.

Иммунобиохимическое исследование осуществлялось в Федеральном государственном унитарном предприятии «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» Федерального медико-биологического агентства (ФГУП «ГосНИИ ОЧБ» ФМБА России).

Оценка уровней цитокинов в плазме и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), IL-ie, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNFa, RAIL-1, растворимого рецептора IL-2 (sIL-2R), BDNF в сыворотке крови и ликворе, а также белка S-100 (S100b), СРБ и альбуминов в сыворотке крови производилась методом твердофазного иммуноферментного анализа, выполняемого с помощью флуоресцентной техники Luminex, с использованием мультиплексных магнитных бус (гранул) (панель Multiplex MAP) согласно инструкции изготовителей.

60 пациентам с ФРЭ проведен курс комплексного лечения rIL-2 (Ронколейкин®). Препарат Ронколейкин®, получаемый из клеток продуцента — рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae, является полным структурным и функциональным аналогом эндогенного IL-2 и обладает тем же спектром функциональной активности. Препарат вводился в виде раствора подкожно по 1 мл в дозе 1,0 мг (1 000 000 ME rIL-2) через день № 3 60 больным ФРЭ, 20 пациентов продолжали получать только базовую терапию АЭП.

Для оценки клинико-параклинических параметров до и после лечения rIL-2 использовались следующие методы:

БИОХИМИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ

Одним из наиболее чувствительных маркеров периферического и центрального воспалительного процесса в организме является острофазный белок СРБ. У больных эпилепсией изучалась концентрация маркеров системного воспалительного ответа СРБ — представителя семейства белков острофазового ответа (acute-phase response proteins), синтез которого в печени индуцируется интерлейкином-6, и альбуминов, имеющих наибольшее значение в клинической практике. В результате обследования больных эпилепсией обнаружен повышенный уровень сывороточных белков-маркеров воспаления — СРБ, альбуминов и нейроантигена S100b. В общей группе больных эпилепсией концентрация СРБ была выше показателей «средней нормы» (1,37 ± 0,74) и составила 5,79 ± 0,58 мг/л, при этом в группе больных с КЭ уровень СРБ составил 2,89 ± 0,58 мг/л, при ФРЭ — в 2,2 раза выше (табл. 1). Для пациентов с резистентной формой эпилепсией с ассоциированными непсихотическими психическими расстройствами характерным было и повышение концентрации альбуминов (46,52 ± 2,3) по сравнению с группой больных КЭ (45,82 ± 5,02) и ЗД (43,27 ± 3,99) (табл. 1).

Примечание: * — p (t) < 0,05; ** — p (t) < 0,01.

Концентрация нейроантигена S100b, маркера деструктивных процессов в ЦНС, также была достоверно выше у больных ФРЭ (5,84 ± 1,42), в сравнении с больными КЭ (8,92 ± 2,31) и ЗД (0,5 ± 0,03) (табл. 1).

Таким образом, в крови БЭ обнаружены повышенные концентрации маркеров системного воспалительного ответа, значения которых были максимальны у больных ФРЭ. СРБ способен активировать эндотелий, усиливая проницаемость ГЭБ для нейтрофилов, что может определить патогенетическую роль этого реактанта острой фазы воспаления в патогенезе эпилептического синдрома. Так как концентрация СРБ и альбуминов в плазме крови имеет высокую корреляцию с активностью и стадией патологического процесса, эти параметры могут быть использованы для диагностики и мониторинга заболевания.

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ПРИ ЭПИЛЕПСИИ

Результаты исследования уровня про- и противовоспалительных цитокинов в плазме крови и ЦСЖ у больных эпилепсией и относительно здоровых доноров представлены в таблице 2.

Примечание: н. д. — нет данных.

В результате проведенного исследования уровня цитокинов в плазме крови было установлено, что медиана провоспалительных цитокинов IL-ie и IL-8 у больных эпилепсией (316,5 ± 14,0 пг/мл и 157,1 ± 99,4 пг/мл) существенно превышала показатели здоровых лиц (0,36 ± 0,01 пг/мл и 0,94 ± 0,2 пг/мл). В ЦСЖ также выявлено статистически значимое повышение уровня цитокинов IL-ie и IL-8, медиана концентрации которых составила 77,1 ± 17,3 пг/мл и 6,4 ± 2,5 пг/мл, соответственно. Однако средние значения концентрации рецепторного антагониста RAIL-i у больных эпилепсией были существенно ниже в плазме крови и не определялись (то есть концентрация была ниже i0 пг/мл, величины, характеризующей чувствительность используемых ИФА тест-систем) в ЦСЖ пациентов. При этом медиана концентрации RAIL-i (420 ± ii6 пг/мл) в плазме крови в группе здоровых доноров была существенно выше, чем в плазме крови больных эпилепсией (38 ± i3 пг/мл) (р < 0,0i).

Проведенное исследование показало, что у больных эпилепсией имеется существенное нарушение профиля цитокинов в плазме крови: повышены уровни провоспалительных цитокинов (IL-ie, IL-8 и TNFa) и снижена концентрация антицитокина RAIL-1. Наличие повышенного уровня цитокинов IL-1e и IL-8 в ЦСЖ у БЭ свидетельствует о нарушении ГЭБ и существовании системного воспалительного процесса, а отсутствие RAIL-1 — о снижении защитных факторов воспаления в ликворе. По уровню IL-2 здоровые лица и больные эпилепсией достоверно не различались, так как у большинства обследованных лиц они были неопределяемыми. Однако меньшие концентрации растворимого рецептора интерлейкина-2 (sIL-2R) позволяют считать, что у больных эпилепсией суммарная продукция IL-2 в организме вероятно ниже, чем у здоровых лиц. Многочисленные исследования показали, что концентрации IL-2 в плазме крови связаны с активностью Т-лимфоцитов, причем и у здоровых лиц, и при многих заболеваниях уровень этого цитокина очень низкий и достоверно не определяется (Mahendran R. et al., 2003).

Учитывая достоверное различие уровня провоспалительного цитокина IL-ie между основной группой БЭ и ЗД, было предположено, что данные показатели могут быть информативны при различных вариантах течения эпилепсии. При определении цитокинов семейства IL-ie у БЭ с фармакорезистентным и контролируемым течением выявлено, что показатели IL-ie у больных с ФРЭ как в плазме, так и в ликворе в 2,5 раза превышали аналогичные показатели у больных с КЭ (табл. 3).

Значение RAIL-1 у больных ФРЭ было низким — 0 (0-188) пг/мл в плазме крови и не определялось в ЦСЖ. Напротив, в группе больных КЭ медиана концентрации этого цитокина была вполне определима и составила 50 пг/мл в плазме крови и 27 пг/мл — в ликворе. Таким образом, в группе больных с КЭ показатели рецепторного антагониста IL-1, как и соотношение концентраций RAIL-1 к IL-ie 0,17 (0-4,9), были существенно выше, чем при ФРЭ, что свидетельствует о восстановлении цитокинового баланса и активации компенсаторных процессов.

При оценке взаимосвязь уровня ряда иммунных параметров (IL-ie, IL-8, RaIL-1 и BDNF) c выраженностью НПР у больных с ФРЭ, наибольшие изменения иммунного статуса обнаружены у больных с нарушениями депрессивного регистра, установлена прямая корреляционная связь между иммунным дисбалансом и наличием депрессивных расстройств (r = 0,67; p < 0,01) (r = 0,71; p < 0,01) (r = -0,83; p < 0,01) (табл. 4).

БОЛЕЗНЬ-МОДИФИЦИРУЮЩАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

Полученные результаты показали низкие уровни IL-2 и sIL-2R в плазме крови обследованных БЭ, что свидетельствует о том, что, несмотря на наличие зарегистрированного воспалительного процесса, повышения продукции IL-2 в организме больных, по-видимому, не наблюдается, что позволило предположить, что назначение экзогенного цитокина в виде препарата rIL-2h может обеспечить снижение активности процесса воспаления и связанного с ним эпилептогенного эффекта.

После проведения короткого курса добавочной терапии Ронколейкином® или без него уровни цитокинов в обеих группах БЭ IL-ie, IL-2, IL-6 и RAIL-1 достоверно не изменились, за исключением IL-8, концентрация которого после лечения значительно снизилась (28,7 ± 15,56 — до лечения препаратом rIL-2; 6,3 ± 1,4 мкг / мл — после, p < 0,01). Некоторое повышение уровня TNFa отмечено в группе больных, получавших только АЭТ. В группе БЭ, получавшей препарат rIL-2h, достоверно снизилась только концентрация IL-8, хемоаттрактивного цитокина, привлекающего и активирующего нейтрофильные гранулоциты — основную популяцию лейкоцитов, проникающих в ткань мозга при эпилепсии (табл. 5).

Наиболее значительными оказались изменения в продукции BDNF, концентрация которого после лечения в группе, получавшей препарат rIL-2h, достоверно повысилась ~ в 1,6 раза (с 4448 пг/л до лечения до 7023 пг/л после лечения; p < 0,01). В группе больных, не получавших Ронколейкин®, концентрация BDNF имела тенденцию к снижению и составила 3369 п пг/л.

Концентрация белка S100b у пациентов после курса лечения rIL-2 достоверно снизилась с 8,92 пг/мл до 5,84 пг/мл (p < 0,01), что может свидетельствовать об уменьшении активности нейродеструктивных процессов, сопровождающихся повышенным выходом нейроантигенов в плазму крови вследствие нарушения проницаемости ГЭБ.

После лечения препаратом rIL-2h отмечается достоверное улучшение ряда клинических показателей у БЭ: у 86,3% — снижение частоты припадков различной степени выраженности (у 63,3% больных отмечена 50% редукция частоты иктальных событий), при этом возросла средняя длительность межприступного периода с 24,7 ± 2,3 до 94,6 ± 3,7 дней (р < 0,01). Снижение частоты припадков после лечения препаратом rIL-2 коррелировало с уменьшением пароксизмальной активности на ЭЭГ (Липатова Л. В. и др., 2015).

При оценке степени тяжести клинического состояния у пациентов с ФРЭ, которым была назначена комплексная терапия с применением препарата рекомбинантного IL-2 человека, по шкале CGI-S отмечается положительная динамика (табл. 6).

Примечание: ϕ — критерий Фишера; различия достоверны при p < 0,05.

В результате исследования эффективности применения препарата рекомбинантного IL-2 человека в комплексной терапии выявлены статистически значимые различия в выраженности симптомов тревоги и депрессии до и после курса терапии с применением rIL2 в группе с ФРЭ, представленные в таблице 7.

Примечание: М ± m — среднее значение, СО — стандартное отклонение, Т — критерий Вилкоксона, р — уровень статистической значимости.

Таким образом, представленные данные подтверждают наличие воспалительного процесса при эпилепсии, проявляющегося нарушением баланса про- и противовоспалительных цитокинов, повышением содержания белков воспаления (альбуминов, СРБ), активацией процессов нейродегенерации. Введение экзогенного цитокина — рекомбинантного IL-2 человека (Ронколейкин®) в виде короткого курса приводит к улучшению клинико-иммунологических, нейрофизиологических показателей, снижению выраженности тревожных и депрессивных нарушений, что доказывает эффективность нейроиммуномодуляции у больных эпилепсией с ассоциированными НПР.

У больных эпилепсией имеется повышенное содержание в плазме крови и ликворе маркеров воспаления и нейродегенерации (С-реактивного белка, альбуминов, белка S-100, провоспалительных цитокинов IL-ie, IL-8, TNF-a,), а также дисбаланс регуляторных цитокинов (RaIL-1, sIL-2R), что свидетельствует о наличии системного воспалительного процесса, максимально выраженного у больных ФРЭ. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что цитокины интерлейкинового ряда являются важным звеном, запускающим каскад структурно-функциональных повреждений нейронов и оказывающим влияние на формирование терапевтической резистентности при эпилепсии.

Применение препарата рекомбинантного человеческого интерлейкина-2 (rIL- 2h), являющегося центральным регулятором цитокинового иммунного ответа, у больных ФРЭ в качестве адъювантной (добавочной) к проводимой базовой антиэпилептической терапии позволило достичь статистически значимого улучшения контроля припадков, позитивных изменений картины ЭЭГ, что позволяет рекомендовать этот метод лечения как новый перспективный подход к терапии ФРЭ, направленный на восстановление биологических адаптационных возможностей при эпилепсии.

Больным фармакорезистентной эпилепсией с ассоциированными непсихотическими психическими расстройствами рекомендовано проводить курс иммунотерапии. Рекомбинантный IL-2 (Ронколейкин®) при эпилепсии следует применять в виде раствора подкожно по 1 мл в дозе 1,0 мг (1 000 000 ME rIL-2) через день № 3.

Список литературы

Список сокращений

BDNF (Brain derived neurotrophic factor) — нейротрофический фактор мозга

BDI (Beck Depression Inventory) — шкала оценки депрессии Бека

CGI (Clinical Global Impression) — шкала общего клинического впечатления

CGI-I (Clinical Global Impression — Improvement scale) — шкала общего клинического впечатления об изменении состояния

CGI-S (Clinical Global Impression — Severity scale) — шкала общего клинического впечатления о тяжести состояния

IL — интерлейкин

IL-1R1 — рецептор интерлейкина-1

NMDA — N-метил-D-аспартат

RaIL-1 — рецепторный антагонист интерлейкина-1

rIL-2 — рекомбинантный интерлейкин-2

rIL-2h — рекомбинантный человеческий интерлейкин-2

sIL-2R — растворимый рецептор интерлейкина-2

TNFa — фактор некроза опухоли альфа

TrkB — тирозинкиназный рецептор

АЭП — антиэпилептические препараты

БЭ — больные эпилепсией

ГЭБ — гематоэнцефалический барьер

ЗД — здоровые доноры

КЭ — контролируемая эпилепсия

НПР — непсихотические психические расстройства

СРБ — С-реактивный белок

ФРЭ — фармакорезистентная эпилепсия

ЦНС — центральная нервная система

ЦСЖ — цереброспинальная жидкость

ЭЭГ — электроэнцефалография

Закономерным следствием современных демографических тенденций, отражающих стремительное старение населения во всем мире, становится увеличение общего количества лиц, страдающих различными вариантами тяжелых когнитивных нарушений [5, 9, 14]. Так, согласно всемирным статистическим прогнозам, общее число больных болезнью Альцгеймера (БА) составит к 2030 г. около 63 миллионов человек, а к 2050 г. их численность возрастет почти вдвое [35]. Следует отметить, что функциональные и структурные изменения в головном мозге происходят задолго до очевидных клинических проявлений когнитивных нарушений. Накопление патологии, характерной для БА (в-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков), может предшествовать клинической манифестации заболевания более чем на 20-30 лет [18].

Вопросы разграничения нормальных, связанных с возрастом изменений когнитивного функционирования и ранних проявлений слабоумия, в частности болезни Альцгеймера, оказались в последние десятилетия в фокусе научных исследований [2, 4, 8, 9, 14, 20]. Был предложен целый ряд перекрывающихся определений для описания перехода между нормальным когнитивным старением и патологическим когнитивным снижением [4, 13].

В настоящее время в диагностике деменций большое значение придается методам нейровизуализации, в первую очередь компьютерной рентгеновской томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Эти методы исследования помогают в диагностике деменций различного генеза, а также в дифференциальной диагностике с опухолями, субдуральной гематомой, воспалительными заболеваниями головного мозга, которые также могут приводить к деменции [2, 12]. Своевременно поставленный правильный диагноз в определенной мере обусловливает благоприятный прогноз [27, 32, 34, 36].

Использование биомаркеров является основополагающим фактором установления патоморфологических и патофизиологических изменений, в особенности у пациентов с отсутствием клинических симптомов или незначительной их выраженностью [4, 23].

К нейровизуализационным биомаркерам относят биомаркеры функциональной и структурной нейровизуализации [19, 26, 30, 31]. К методам функциональной нейровизуализации на ранней стадии болезни Альцгеймера причисляют однофотонную эмиссионную томографию (ОФЭКТ), позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с F18—фтордезоксиглюкозой (ФДГ) и лигандами амилоида (т. н. питсбургское вещество (PIB) [10, 11, 17, 25]). Поскольку данные биомаркеры имеют различную специфичность, их принято разделять на две группы:

В настоящее время считается, что биомаркеры бета-амилоида могут служить индикаторами патофизиологического процесса альцгеймеровского типа как на ранних додементных стадиях заболевания, так и до появления его клинических симптомов. Они могут определяться за 10-20 лет до развития клинических симптомов. Биомаркеры нейронального повреждения приобретают значение на более продвинутых стадиях заболевания, являясь индикаторами распространения и прогрессирования патофизиологического процесса [29].

К структурным биомаркерам нейровизуализации, отражающим степень нейронального повреждения и соответственно атрофического процесса, относят визуальную шкальную оценку степени атрофии при магнитно-резонансной томографии, а также воксельную (или воксель-базированную) морфометрию [6, 1, 16].

Одной из важных составляющих поиска биомаркеров ранней стадии болезни Альцгеймера является выявление признаков атрофических изменений стратегических для когнитивных функций структур головного мозга.

При оценке результатов КТ и МРТ у пожилых следует учитывать возрастные инволюционные изменения головного мозга, в первую очередь, атрофию головного мозга, которая проявляется расширением желудочковой системы и щелей субарахноидального пространства полушарий головного мозга. В целом, МРТ является более чувствительным по сравнению с КТ методом визуализации инфарктов и лейкоареоза. Однако КТ имеет несомненные преимущества перед МРТ в остром периоде черепно-мозговой травмы, столь нередком осложнении травм у пожилых [12].]

Лучевые методы необходимы для исключения органических поражений головного мозга, таких как опухоль головного мозга, нормотензивная и обструктивная гидроцефалия, субдуральная гематома, ишемические и геморрагические инсульты, энцефалиты и пр., нередко сопровождающиеся психической симптоматикой. Кроме того, получены нейровизуализационные характеристики (паттерны), типичные или предпочтительные для различных видов деменций. К КТ (МРТ) феноменам патологических изменений мозговых структур, имеющих наибольшее значение в клинике деменций, относятся мозговая атрофия, очаговая и диффузная, изменения плотности (сигнала) от мозговой паренхимы, реже встречаются паттерны дислокационных изменений и масс-эффекта на прилежащие структуры мозга.

Атрофические изменения, выявляемые при КТ (МРТ), могут носить диффузный и локальный характер.

Диффузные атрофические изменения проявляются увеличением размеров желудочковой системы (центральная или преимущественно подкорковая атрофия) и субарахноидальных пространств больших полушарий (преимущественно корковая атрофия).

Изменение плотности (сигнала) от мозгового вещества также может носить очаговый и диффузный характер. Могут встречаться как очаги (зоны) снижения плотности, соответствующие зонам некроза, ишемии, отека, демиелинизации, так и повышения плотности при КТ, соответствующие участкам обызвествлений, кровоизлияний. Изменения интенсивности сигнала носят более сложный характер и зависят от того, на каком типе последовательности их смотрят. Поэтому для максимального уточнения характера изменений используется многомерное МР исследование с использованием разных типов импульсных последовательностей (ИП), основанных на разных видах взвешенности: Т2-, Т1-взвешенные изображения (ВИ); последовательности с подавлением сигнала от жидкости; последовательности Т2* градиентного эха: Т2 GRE, SWI-импульсные последовательности (ИП) — максимально чувствительные к наличию малейших обызвествлений, отложений гемосидерина.

Диффузное снижение плотности от белого вещества, часто встречающееся при различных формах психических заболеваний, проявляется визуализационным феноменом лейкоареоза (от греч. leukos — белый и araiosis — разряженный), который характеризуется снижением плотности белого вещества в перивентрикулярной области или в семиовальном центре на изображениях срезов мозга при КТ либо повышением сигнала на Т2-ВИ и последовательностях с подавлением сигнала от жидкости на МРТ изображениях. Выделенный канадским неврологом V. C. Hachinski в 1987 году первоначально при сосудистой деменции лейкоареоз, как оказалось, является морфологически весьма гетерогенным и может встречаться при самых различных заболеваниях головного мозга, а также у психически здоровых лиц старческого возраста. Очаги снижения плотности мозгового вещества, встречающиеся у лиц с психической патологией (главным образом позднего возраста), обычно обусловлены наличием лакун, расширенных периваскулярных пространств (криблюр) и т. д.

Следует особо подчеркнуть, что оценка диагностического значения вышеуказанных томографических феноменов (мозговой атрофии, лейкоареоза и ишемических очагов), встречающихся при психических заболеваниях, должна проводиться не только при обязательном сопоставлении с их клинической картиной, но и с учетом возраста больного.

Большое значение в последнее время уделяется выявлению микрогеморрагий (отложений гемосидерина) и отложений нейроферритина при ряде нейродегенеративных заболеваний (церебральная амилоидная ангиопатия и т. д.).

В повседневной практике анализ рентгеновских компьютерных (магнитнорезонансных) томограмм ограничивается в основном общей визуальной их оценкой. При этом учитываются размеры и конфигурация, степень симметрии ликворных пространств (желудочковой системы, цистерн, субарахноидальных пространств больших полушарий головного мозга и мозжечка), а также состояние вещества мозга (мозговой паренхимы), которое оценивается на основании наличия или отсутствия изменений его плотности (изменения сигнала) диффузного либо очагового характера.

Новизна

Нами была разработана специализированная методика структурной МРТ головного мозга с использованием шкальной визуальной оценки атрофических изменений различных структур головного мозга и воксельной морфометрии. Для этих целей мы использовали магнитно-резонансную томографию, выполненную по специализированному протоколу.

Были использованы количественные методы оценки томограмм с применением визуальной шкальной оценки размеров структур головного мозга.

Использовалась также методика воксельбазированной морфометрии, позволяющая при постобработке 3D изображений получать информацию об объемах и размерах мозговых структур. Методика основана на выполнении сегментации изображений на основе разницы в интенсивности сигналов. Методика дает возможность и при использовании исследований в динамике выявить малейшие изменения объемов структур, в том числе в стратегических для когнитивных функций структурах головного мозга.

МЕТОДОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРЕДЛАГАЕМОЙ МЕТОДИКИ

Обследование пациентов с подозрением на болезнь Альцгеймера позволяет не только дифференцировать заболевания, протекающие с синдромом деменции (опухоль, нормотензивная гидроцефалия, субдуральная гематома), для чего используется стандартное исследование головного мозга, но и определить изменения, не выявляемые при стандартном исследовании. Дополнение протокола GRE-ИП позволяет выявить микрогеморрагии (в дифференциальной диагностике с церебральной амилоидной ангиопатией). Выполнение Flair-obliqueCor и Ax: Real IR-obliqueCor с толщиной среза 2,2 мм с ориентацией срезов перпендикулярно длинной оси гиппокампа позволяет выполнить визуальную шкальную оценку степени атрофических изменений в медиобазальных отделах височных долей. Применение 3DMPRAGE-ИП с выполнением последующей сегментации в программной среде FreeSurfer позволяет автоматически определить объемы различных структур головного мозга, толщину коры отдельных борозд головного мозга.

Для оценки степени атрофии суб- и супратенториальных структур головного мозга и прицельно медиобазальных отделов височных долей разработаны методики морфометрического анализа, базирующиеся на полученных результатах МРТ. Данные методики включают линейные измерения и шкальную оценку атрофических изменений различной локализации и воксельную морфометрию головного мозга.

I. Визуальная шкальная оценка степени атрофии

К структурным биомаркерам нейровизуализации, отражающим степень нейронального повреждения и, соответственно, атрофического процесса, относят визуальную шкальную оценку степени атрофии при магнитно-резонансной томографии (МРТ), а также воксельную (или воксельбазированную) морфометрию.

Одной из важных составляющих поиска биомаркеров ранней стадии болезни Альцгеймера является выявление признаков атрофических изменений, стратегических для когнитивных функций структур головного мозга [1, 7].

При анализе КТ и МРТ изображений в настоящее время принято использовать визуальную шкальную оценку атрофических изменений, включающую использование следующих шкал:

При болезни Альцгеймера отмечается преимущественно височно-теменная акцентуация атрофии.

Однако атрофические изменения теменной доли могут наблюдаться у пациентов с БА, в том числе с нормальным значением МТА. Поэтому важное значение приобретает также шкала атрофии теменной доли (шкала Koedam) (рис. 3).

Не менее важное значение приобретает уточнение характера и степени выраженности поражения белого вещества (лейкоареоза). Одной из часто применяемых шкал для оценки этих изменений является шкала Fazekas (рис. 4).

Кроме того, имеется ряд линейных МРТ-параметров, которые также имеют диагностическую значимость для отграничения болезни Альцгеймера от возрастных изменений и других патологий, сопровождающихся деменцией:

II. Воксель-базированная морфометрия головного мозга

На втором этапе выполнялась импульсная последовательность 3D-MPRAGE (Magnetization Prepared Rapid Acquisition Gradient Echo) со следующими параметрами: TR = 12, TE = 5, FOV = 25,6, MTX = 256, ST = 2,0, FA = 20. Затем проводилась постпроцессинговая обработка данных последовательности, воксельная морфометрия (voxel-based morphometry — VBM) анатомической МРТ с использованием приложения FreeSurfer.

Автоматизированная сегментация мозга выполнялась с использованием программной среды FreeSurfer.

Постпроцессинговая обработка МРТ-изображений состояла из нескольких этапов.

Данная программа используется для:

В нашем исследовании мы проводили автоматическую сегментацию кортикальных и субкортикальных структур с последующей оценкой ряда параметров.

Таким образом, после получения 3D Т1 (MPRAGE) изображений постпроцессинговая обработка выполнялась в несколько этапов:

Из этого следует, что сначала программа проводила переориентацию срезов, сопоставляя соответствующие воксели сканов, чтобы нивелировать артефакты движения головы.

С учетом индивидуальных особенностей размеров, формы головного мозга и его структур, топографического расположения и кривизны извилин и борозд проводилась пространственная нормализация данных путем создания стандартного шаблона с использованием аффинной жесткой и нелинейной трансформации для выравнивания изображений путем стандартизации их размера и положения. Аффинная трансформация проводится по 12 параметрам (3 смещения изображения, 3 перемещения в пространстве, 3 вращения по осям X, Y, Z и 3 изменения размера изображения). Преобразованные изображения были затем сегментированы на серое, белое вещество и церебромозговую жидкость с использованием автоматической классификации тканей, для этого интенсивность сигнала нормализовалась в соответствии с гистограммой интенсивности атласа изображения Freesurfer.

Проведение операции пространственного сглаживания МР-данных основано на приведении низкочастотных и высокочастотных пикселей к единому среднему значению. Изменения в каждом вокселе оценивались в соответствии с генеральной линейной моделью.

Следующим шагом в FreeSurfer является создание топологически правильного представления кортикальной поверхности на полусфере. Поверхности коры лежат либо на интерфейсе WM / GM ткани, либо на интерфейсе GM / CSF ткани. Каждая поверхность коры полушария автоматически совмещается со стандартной сферической системой координат. Ключевые компоненты совмещения поверхностей — это поверхностная инфляция с минимальными метрическими искажениями, проекция на сферические координаты, коррекция топологии и деформация на основе информации о поверхностях с целью выравнивания анатомически гомологичных точек. Отображение на стандартной сферической системе координат атласа мозга, заданного FreeSurfer, позволяет осуществить автоматизированное анатомическое выделение участков коры головного мозга. Учитывая большое количество данных в системе, чтобы свести к минимуму время обработки, был использован полностью автоматизированный подход.

Для межсубъектного сравнения в том числе рассчитывались и относительные объемы мозговых структур (% от внутричерепного пространства).

В нашей работе при помощи метода воксель-базированной морфометрии был выявлен ряд морфологических особенностей, характерных для группы пациентов с деменцией альцгеймеровского типа. Сравнение данных пациентов на ранней стадии болезни Альцгеймера с нормальными добровольцами показало, что объем головного мозга снижен на 12% относительно здоровых испытуемых. Выявлено снижение объемов структур серого вещества коры больших полушарий головного мозга, подкорковых структур серого вещества головного мозга, структур белого вещества головного мозга, а также увеличение объема желудочковой системы головного мозга. Данный результат сопоставим с морфофункциональными особенностями при данном заболевании.

Однако в результате проведения корреляционного анализа для выявления взаимосвязи показателей метода воксель-базированной морфометрии с методами психолого-психиатрического обследования не было выявлено достоверных взаимосвязей.

Это свидетельствует о том, что функциональные нарушения, приводящие к клинической симптоматике, опережают структурные (атрофические) изменения головного мозга на ранней стадии деменции.

Показания

Исследование выполнялось пациентам с подозрением по клиническим данным на наличие ранних признаков болезни Альцгеймера.

Противопоказания

Перед выполнением МРТ исследования пациент заполнял анкету безопасности. К абсолютным противопоказаниям к МРТ относили наличие кардиостимулятора.

Материально-техническое обеспечение метода

Магнитно-резонансная томография выполнялась на томографе AtlasExelartVantage XGV (Toshiba, Япония) с силой индукции магнитного поля 1.5 Тл. Использовали стандартную 8-канальную катушку для головы.

Описание метода

Положение пациента лежа на спине. Для исследования головного мозга применяли стандартный алгоритм МРТ-исследования, который включал в себя импульсные последовательности быстрого спинового эха (fast spin echo — FSE) для получения Т1-взвешенных изображений (Т1-ВИ) и Т2-взвешенных изображений (Т2-ВИ), а также последовательность инверсии-восстановления с подавлением сигнала от жидкости FLAIR (Flair-fluid attenuated inversion recovery), обеспечивающую подавление сигнала свободной воды при сохранении базовой Т2-взвешенности изображения.

Для получения Т2-взвешенных изображений были использованы следующее параметры: TR (Repetition Time) = 4300, ТЕ (Echo Time) = 105, FOV (Field Of View) = 25,0, MTX (Matrix) = 320, ST (Slice Thickness) = 6,0, Gap = 1,2, FA (Flip Angle) = 90/160.

Для получения Т1-взвешенных изображений: TR = 540, TE = 15, FOV = 5, MTX = 256, ST = 6,0, GAP = 1,2, FA = 90/180. FLAIR ИП со следующими параметрами: TR = 1000, TE = 105, FOV = 25, MTX = 224 X 320, ST = 6,0, GAP = 1,2, FA = 90/180.

Для прицельного исследования медиобазальных отделов височных долей применяли дополнительный протокол, включающий выполнение Flair-oblique Cor и Ax: Real IR-oblique Cor с толщиной среза 2,2 мм. Данные изображения производятся в косой аксиальной (параллельно к длинной оси гиппокампа) и косой коронарной (перпендикулярно к длинной оси гиппокампа) плоскостях, хорошо демонстрируют структуры медиобазальных отделов височных долей: энторинальную кору, головку, тело и хвост гиппокампа, височные рога боковых желудочков, цистерны основания мозга.

FLAIR ИП выполнялась со следующими параметрами: TR = 8000, TE = 105, FOV = 22,0, MTX = 30, ST = 2,2, GAP = 0,6, FA = 90/180.

REALIR ИП выполнялась с параметрами: TR = 3450, TE = 18, FOV = 22, MTX = 320, ST = 2,2, GAP = 0,6, FA = 90/160.

Следует отметить, что рабочая группа во главе с Национальным институтом старения (NIA) США и Альцгеймеровской ассоциацией (АА) предложила пересмотренные критерии умеренных когнитивных нарушений и их классификации [15]. Хотя клинические критерии остаются подобными существовавшим, этот пересмотр делает больший упор на вероятные этиологические механизмы, приводящие к когнитивным нарушениям, и степень их надежности с основным акцентом на раннюю диагностику болезни Альцгеймера. Для этих целей предполагается проведение систематической оценки выявленных к настоящему моменту биомаркеров заболевания (например, в спинномозговой жидкости, данных структурно-функциональной нейровизуализации, позитронно-эмиссионной томографии). И хотя в настоящее время в России малодоступны методы верификации накопления бета-амилоида, маркеры нейронального повреждения, такие как, например, МРТ с морфометрией, они все шире используются не только в научных целях, но и в клинической практике. В связи с этим, наряду с поиском новых биомаркеров, необходимо проведение исследований, целью которых стала бы оценка возможности комплексного применения существующих диагностических методов.]

Список литературы

Список сокращений

PIB — питсбургское вещество

БА — болезнь Альцгеймера

ВИ — взвешенное изображение

ИП — импульсная последовательность

КТ — компьютерная рентгеновская томография

МРТ — магнитно-резонансная томография

ОФЭКТ — однофотонно-эмиссионная томография

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

ФДГ — фтордезоксиглюкоза

Гиперкинетическое расстройство (ГР) определяется как хроническое непроцессуальное расстройство, отражающее характерное для особой формы дизонтогенеза нейробиологическое состояние с высокой распространенностью в детской популяции и имеющее среди основных симптомов нарушение внимания, гиперактивность и импульсивность в сочетании с нормальным интеллектом (Гасанов Р. Ф., 2009). В формировании хронического расстройства принимают участие, прежде всего, биологические факторы, рассматриваемые как наследственные механизмы, неспецифические «пусковые» факторы и факторы раннего повреждения головного мозга, поддерживающие течение заболевания и обеспечивающие уникальность каждого клинического случая. В этих условиях удельный вес каждого из названных факторов на разных этапах болезни определяется рядом экзогенных ситуаций.

При этом центральным вопросом выступают особенности механизмов патогенеза ГР. Обнажается тесная связь характера трансформации моноаминергических систем в коре головного мозга с клиническимипроявлениярасстройства. Множество исследований было направлено на изучение патохимических механизмов ГР: исследовались различные моноаминергические (дофаминергические, серотонинергические, норадренергические) показатели (Castellanos F. X., Rapoport J. L., 1992; Oades R. D., 2005; Sandberg S., 1996; Shaywitz S. E., 1978; Zametkin A. J., Rapoport J. L., 1987). Большинство авторов рассматривали патогенетические механизмы ГР, отдавая предпочтение веду-щей роли какой-то одной моноаминергической системы (Oades R. D., 2005; Castellanos F. X., 1994; Shekim W. O., 1983; Sokol M. S., Zametkin A. J., Rapoport J. L., 1987). Имеются данные о вовлечении дофамина (Biederman J., 1999; Oades R. D., et al., 2005), указывающие как на активацию, так и на гипофункцию компонентов дофаминергической системы. Полученные М. Г. Узбековым (2006) результаты исследования показывают, что главным направлением изменений в дофаминергической системе при ГР все-таки является ее гиперфункция. Однако патогенетические механизмы ГР не могут быть объяснены нарушениями только одной нейромедиаторной системы. В последнее время появилось представление о заинтересованности в патогенезе ГР нескольких систем. Комплексная оценка патогенеза ГР, проведенная М. Г. Узбековым, согласуется с гипотезой гипофункции норадренергической системы у детей с ГР в соответствии с исследованиями W. Maas и J. F. Leckman (1983). Однако целесообразно придерживаться неспецифической катехоламиновой гипотезы, предложенной A. J. Zametkin и J. L. Rapoport (1987), допуская положение о том, что патогенез данного расстройства связан с дисфункцией, в том числе, моноаминергических нейромедиаторных систем (Гасанов Р. Ф., 2010) и, как пишет М. Г. Узбеков, «…​ характеризуется глубокой дезорганизацией и дизрегуляцией метаболических процессов» (2006, с. 36).

ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА

Предлагаемая метода установления патогенетических механизмов применима у детей и подростков, страдающих гиперкинетическим расстройством. Методика не имеет противопоказаний, но содержит ограничения, связанные с тем, что ряд диагностических процедур сами по себе имеют противопоказания.

Ограничением может служить высокий уровень гиперактивности, не позволяющий выполнить ряд методик психологического тестирования, включая тест Векслера, для исключения умственной отсталости и уточнения характера неравномерности когнитивного развития.]

Противопоказанием к проведению магнитно-резонансной томографии (МРТ) является наличие водителя ритма и/или инородных металлических тел, в этих случаях рекомендуется проведение компьютерной томографии (КТ).

Кроме того, проведение электроэнцефалографического исследования (ЭЭГ) в полном объеме с использованием функциональных проб может быть затруднено в связи с высоким уровнем импульсивности и гиперактивности. Определение предшественников, продуктов метаболизма, а также, собственно, уровня моноаминов в суточной моче может быть искажено при отсутствии предложенных ограничений в режиме питания, способных изменить результаты (прежде всего аминокислот, предшественников моноаминов).

Для изучения патогенетических механизмов гиперкинетического расстройства у детей использовались методы ЭЭГ, нейропсихологические исследования, включающие тест Векслера, МРТ. По клиническим характеристикам группа обследуемых формировалась с использованием строгих критериев выбора и соответствовала критериям F90.0 по МКБ-10. Нейропсихологическое исследование пациентов проводилось клиническими психологами отделения детской психиатрии. Оценка степени тяжести ГР проводилась по шкале SNAP-IV. Шкала предназначена для родителей детей с ГР и состоит из 43 вопросов, позволяющих в баллах оценить степень невнимательности, гиперактивности и импульсивности (Swanson J. M., 1992). Никто из детей основной и контрольной групп на момент исследования не получал медикаментозную терапию в течение 1 месяца.

Кроме того, определялись биохимические параметры в суточной моче: содержание дофамина (ДА), норадреналина (НА), адреналина (А), их метаболитов — гомованилиновой кислоты (ГВК — метаболит ДА) и ванилилминдальной кислоты (ВМК — метаболит НА) и тирозина — предшественника дофамина.

Перечисленные биохимические параметры изучались в суточной моче в Независимых лабораториях Северо-Западного центра доказательной медицины методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с электрохимической детекцией (ЭХД) с учетом возраста пациента и анализом соответствия референтных значений (Энциклопедия клинических лабораторных тестов, 2003; Textbook of Clinical Chemistry, 2006). Анализ данных проводился с помощью стандартного пакета прикладных программ Statistica.

С целью косвенной оценки состояния ферментных систем обмена катехоламинов были рассчитаны величины соотношения продуктов реакции к их предшественникам — ДА/Тир, ГВК/ДА, НА/ДА, А/НА и ВМК/ (НА+А). Известно, что предшественником дофамина является тирозин, который, гидроксилируясь ферментом тирозингидроксилазой, образует L-ДОФА. Последний, декарбоксилируясь ферментом L-ДОФА-декарбоксилазой, образует дофамин. Таким образом, отношение ДА/Тир косвенным образом отражает активность ферментов тирозингидроксилазой и L-ДОФА-декарбоксилазой. В дальнейшем осуществляется превращение дофамина в норадреналин с помощью фермента дофамин-в-гидроксилазы, уровень активности которого косвенно отражает отношение НА/ДА. А соотношение А/НА, в свою очередь, отражает активность фермента фенолэтаноламин^-метилтрансферазы, обеспечивающего биосинтез адреналина из норадреналина. ВМК образуется путем инактивации катехоламинов ферментами катехол-О-метилтрасферазы и моноаминооксидазы (МАО). Уровень активности этих ферментов косвенно отражается отношением ВМК/(А+НА). МАО также участвует в образовании гомованилиновой кислоты. В этом случае отношение ГВК/ДА может служить косвенной оценкой уровня активности МАО в процессе дезаминирования дофамина [БМЭ, 1974]. Серотонин же образуется из триптофана под действием фермента 5-триптофангидроксилазы через образование 5-гидрокситриптофана. Катаболизм серотонина инициируется ферментом моноаминооксидазы (МАО) с образованием метаболита в 5-гидроксииндолуксусную кислоту (Курский М. Д., Бакшеев Н. С., 1974). Уровень активности 5-НТР/Тир отражает активность фермента 5-триптофангидроксилазы.

Материалом исследования послужили дети с гиперкинетическим расстройством в возрасте 6-10 лет, находящиеся на стационарном лечении в НМИЦ ПН им. В. М. Бехтерева, а также обратившиеся амбулаторно. Обследовано 225 детей (151 мальчик и 74 девочки) с СДВГ. Контрольная группа включала 48 человек (27 мальчиков и 11 девочек) без признаков гиперактивности и прогредиентных нервно-психических расстройств, преимущественно с нарушением поведения по причине нарушения детско-родительских отношений.

ПАТОГЕНЕЗ ГИПЕРКИНЕТИЧЕСКОГО РАССТРОЙСТВА

Направление активности дофаминергической и норадренергической систем

По результатам биохимического анализа основная группа была разделена на три подгруппы:

Основная группа детей с СДВГ отличалась от контрольной по биохимическим параметрам преобладанием адреналина (8,95 ± 7,22 и 3,47 ± 2,43, при р = 0,01), более низким уровнем дофамина (122,22 ± 73,87 и 177,88 ± 89,55, при р = 0,032), более высокими значениями отношения А/НА (0,71 ± 0,6 и 0,19 ± 0,13, при р = 0,0034) и достоверно более низкими значениями отношения ДА/Тир (7,23 ± 3,37 и 9,85 ± 4,71, при р = 0,035).

Подгруппа I включала 50 мальчиков и 19 девочек, отличалась уровнем адреналина выше референтных значений и норадреналина — ниже. Остальные биохимические показатели не отличались от нормы. Средний уровень адреналина в данной подгруппе составил 12,75 ± 2,2 мкг/сутки, а норадреналина — 9,27 ± 2,4 мкг/сутки. Сравнение показателей с контрольной группой обнаружило достоверно более высокие значения адреналина и отношения А/НА и более низкие показатели дофамина и отношения ДА/Тир. Сравнение биохимических показателей подгруппы I и подгруппы II обнаружило достоверное преобладание адреналина и отношения показателей А/НА. А по сравнению с подгруппой III наблюдались достоверно более низкие значения норадреналина, дофамина.

Подгруппа II включала 59 мальчиков и 12 девочек, отличалась от остальных исследуемых биохимическим показателей уровнем норадреналина ниже референтных значений. Средний уровень норадреналина в данной подгруппе составил 8,31 ± 2,9 мкг/сутки. Сравнение показателей с контрольной группой обнаружило достоверно более высокие показатели адреналина и отношения А/НА. А достоверно более низкими оказались показатели норадреналина и дофамина.

В подгруппу III были включены 62 мальчика и 13 девочек, исследуемые биохимические показатели которых находились в пределах референтных значений. Сравнение с группой контроля обнаружило значимое преобладание показателей уровня адреналина и отношения А/НА.

Для выявления специфичности моноаминергического «профиля» осуществлялось сравнение подгрупп основной группы между собой. Результаты статистической обработки параметрических данных обнаружили следующие особенности. Сравнение биохимических показателей подгруппы I и подгруппы II обнаружило достоверное преобладание адреналина и отношения показателей А/НА. А по сравнению с подгруппой III наблюдались достоверно более низкие значения норадреналина и дофамина. Подгруппа II уступает подгруппе III по показателям адреналина, норадреналина и дофамина и обнаруживает достоверно более высокие показатели отношения ВМК/(А+НА).

С целью выявления биохимических особенностей выделенных подгрупп был проведен корреляционный анализ, осуществляемый методом расчета коэффициента Браве-Пирсона (r). Здесь и далее будут рассматриваться только достоверно значимые (р < 0,05) данные.

Анализ данных показал нарастание корреляционных зависимостей биохимических показателей от подгруппы I к подгруппе III. Так, если в подгруппе I образуется 6 корреляционных связей, а в подгруппе II — 10, то в подгруппе III обнаруживается 21 корреляция. В характере корреляций катехоламинов также наблюдаются особенности. Ни в одной подгруппе не наблюдаются прямые корреляционные связи сразу между всеми катехоламинами. При этом каждая подгруппа образует прямые и положительные корреляционные связи между двумя катехоламинами. Их сочетание разное: подгруппа I — норадреналин и дофамин, подгруппа II — норадреналин и адреналин, подгруппа III — норадреналин и дофамин. В подгруппе I адреналин образует две положительные корреляционные связи с отношениями ГВК/ДА и А/НА. Последнее отрицательно связано с норадреналином, а норадреналин, в свою очередь, образует прямую корреляцию с дофамином. В подгруппе II адреналин образует положительные корреляции с норадреналином и отношением А/НА и отрицательную — с ВМК/(А+НА). Норадреналин положительно связан с адреналином и отношением НА/ДА и отрицательно — с отношениями ДА/Тир и ВМК/(А+НА). Обращает на себя внимание множество, больше, отрицательных корреляционных связей с отношением ВМК/(А+НА) таких показателей, как А/НА, НА/ДА, А, НА и, положительной связью, с ДА/Тир, которые в свою очередь, образуют цепь корреляционных зависимостей. В подгруппе III устанавливается множество корреляционных зависимостей вокруг дофамина, положительных с норадреналином, тирозином, ванилилминдальной и гомованилиновой кислотами и отношениями ДА/Тир и ВМК/(А+НА) и отрицательных — с А/НА, ГВК/ДА и НА/ДА. Косвенно в данной подгруппе дофамин связан с адреналином через отношение ВМК/(А+НА), НА/ДА и А/НА, а с норадреналином, помимо прямой связи, косвенно связан через тирозин и отношение ГВК/ДА.

Таким образом, складывается впечатление, что если в подгруппе I корреляционные зависимости заключены в корреляции уровней норадреналина и дофамина с косвенной связью с адреналином, то в подгруппе II корреляции «вращаются» вокруг отношения ВМК/(А+НА) с прямой корреляционной связью уровней адреналина и норадреналина. А для подгруппы III характерны многочисленные корреляционные зависимости вокруг дофамина, включающие прямую корреляцию с уровнем норадреналина и косвенную — с адреналином.

Соединяя данные статистического анализа, можно сделать предварительные выводы об особенностях обмена катехоламинов в выделенных подгруппах детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью. С известной долей вероятности в данном случае можно говорить только о различии протекания метаболических и катаболических процессов в цепи превращений дофамина, норадреналина и адреналина у детей с синдромом дефицита внимания. Более точное представление может быть получено лишь при исследовании уровня содержания ферментов, осуществляющих эти процессы. Однако предварительные результаты позволяют наметить направления дальнейших исследований, а последующий анализ приведенных выше результатов может служить основой формирования гипотезы.

В подгруппе I, вероятно, ключевую роль играет повышение активности фермента фенолэтаноламин-Ы-метилтрансферазы, осуществляющего синтез адреналина из норадреналина, о чем свидетельствуют: патологически высокий уровень адреналина и достоверно более высокие показатели адреналина и отношения А/ НА, чем в группе контроля; положительная корреляционная связь показателей адреналина и А/НА, а также отрицательная корреляционная зависимость отношения А/НА и норадреналина, имеющего патологически низкие значения. Вероятно, также наблюдается снижение активности ферментативных систем тирозин-гидроксилаза, допамин-декарбоксилазы и дофамин—в—гидроксилазы, что может объясняться патологически низким уровнем норадреналина, характерным для данной подгруппы; более низким, по сравнению с группой контроля, уровнем дофамина на фоне нормальных показателей его предшественника, тирозина (хотя и более низкого по сравнению с группой контроля), более низкими по сравнению с контрольной группой значениями отношения ДА/Тир и отрицательной корреляцией показателей норадреналина и отношения А/НА. И, наконец, положительные корреляции патологически высокого уровня адреналина с отношением ГВК/ДА на фоне патологически низкого уровня норадреналина могут свидетельствовать об активном регулирующем влиянии МАО и катехол-О-метилтрансферазы.

Для подгруппы II также может наблюдаться активность фермента фенолэтаноламин-Ы-метилтрансферазы, как это описывалось в отношении подгруппы I: более высокий по сравнению с группой контроля уровень адреналина (но не выходящий за пределы референтных значений) и отношения А/НА; положительная корреляция показателей А и А/НА; патологически низкий уровень норадреналина, уступающий значениям группы контроля. В отличие от подгруппы II, вероятно, ферментативная система тирозин-гидроксилазы не имеет ключевого значения в формировании особенностей катехоламинергического статуса данной подгруппы. Однако можно предположить снижение активности фермента дофамин-в-гидроксилазы: отрицательная корреляционная связь норадреналина и отношения ДА/Тир при патологически низких значениях НА и его более низких показателях по сравнению с контрольной группой. В отличие от подгруппы I, где, вероятно, ферментативные системы МАО и катехол-О-метилтрансфераза оказывали лишь регулирующее влияние, в подгруппе II можно предполагать снижение активности этих ферментов: патологически низкий уровень НА, более низкий по сравнению с группой контроля уровень дофамина при нормальном уровне его предшественника, тирозина, с отсутствием отличия по уровню тирозина от группы контроля; более низким по сравнению с группой контроля значением отношения ДА/Тир; отрицательная корреляция показателей норадреналина и отношения А/НА.

В подгруппе III дофамин образует множественные корреляционные связи со звеньями собственного метаболизма и корреляционные связи с норадреналином и адреналином, прямые и косвенные, что свидетельствует о ведущей роли собственно дофамина в патогенезе расстройства. Положительные корреляционные связи норадреналина с дофамином, тирозином и ванилилминдальной кислотой и отрицательная связь с отношением ГВК/ДА могут отражать незначительную степень участия ферментативной системы дофамин-в-гидроксилазы в данной подгруппе. Кроме того, для данной подгруппы могут быть характерными умеренная активизация фермента фенолэтаноламин-N-метилтрансферазы и/или умеренное снижение активности МАО и катехол-О-метилтрансферазы, о чем могут свидетельствовать следующие данные: более высокие уровни адреналина (при нормальном уровне показателя) и А/НА по сравнению с группой контроля; положительная корреляция показателей адреналина и А/НА и отрицательная корреляционная связь адреналина с ВМК/(А+НА), где показатели адреналина и норадреналина не отличаются от референтных значений возрастной нормы.

Наши исследования показали вовлечение и норадренергической, и дофаминергической систем в патогенез синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Однако характер метаболических изменений в выделенных подгруппах, по результатам анализа, имеет принципиальные различия. В подгруппе I нарушение обмена моноаминов можно описать как сочетание гипофункции дофаминергической и гиперфункции норадренергической системы. В подгруппе II, по всей видимости, наблюдается состояние гиперфункции норадренергической системы при относительной сбалансированности дофаминергической. И только в подгруппе III можно предположить сочетание гипофункции норадренергической и гиперфункции дофаминергической систем.

Направление активности серотониновой системы

Значимых различий между показателями экскреции индоламинов, их предшественников и продуктов метаболитов (мкг/сутки), отношения этих показателей между подгруппами, а также каждой подгруппы с группой контроля обнаружено не было.

По направлению от I подгруппы к подгруппе III участие метаболита серотонинового пути обмена триптофана усиливается, образуя большие значимые корреляционные зависимости со звеньями норадренергической системы. Так, если в I и II подгруппах 5-ОИУК образует по одной корреляционной связи — с А (подгруппа I) и с Тир (подгруппа II), — то в III подгруппе, где наблюдается состояние гипофункции норадренергической системы, 5-ОИУК коррелирует с НА и ВМК.

В процессе образования 5-ОИУК участвуют МАО и альдегидредуктаза. В образовании же А из НА принимает участие фермент фенолэтаноламин-N-Meтил-трансферазы, индуцируемый активностью альдегидредуктазы. Таким образом, и в синтезе 5-ОИУК и образовании А принимает участие фермент аль- дегидредуктаза, который и может служить тем самым агентом, моделирующим корреляционную зависимость 5-ОИУК и А, уровень которого значимо повышен в I подгруппе. В этих условиях ключевое значение приобретает участие фермента альдегидредуктазы. Участие альдегидредуктазы в возбуждении симпато-адреналовой системы было обнаружено в лабораторных условиях, когда в созданных условиях иммобилизационного стресса у 2-месячных крыс наблюдалось повышение активности альдегидредуктазы (Редько А. В., 2009). Таким образом, в I подгруппе модулирующее действие продукта метаболизма серотонинового пути обмена триптофана на состояние гиперфункции норадреналиновой системы осуществляется, предположительно, с участием фермента альдегидредуктазы.

Уровень серотонина в I подгруппе коррелирует с уровнем тирозина. Биодоступность триптофана для мозга зависит главным образом от конкуренции с другими аминокислотами (такими как тирозин, валин, лейцин, изолейцин и фенилаланин) за связывание с белком-переносчиком (Fernstrom J. D., 1977). Тирозин участвует в обмене норадренергической системы и, включенный в нее, косвенно определяет состояние ее гиперфункции. Следовательно, серотониновый путь обмена триптофана косвенно влияет на этот процесс состояния гиперфункции норадренергической системы.

В подгруппе II, где также наблюдается состояние гиперфункции норадренергической системы, 5-ОИУК образует корреляционную связь с тирозином. Связь системы обмена триптофана с норадренергической давно известна. Однако из-за многообразия путей обмена триптофана и широкого влияния системы его метаболизма на функции организма механизмы трансформации в конкретных случаях трудно объяснимы. 5-ОИУК является продуктом серотонинового пути обмена триптофана. А в данной подгруппе мы наблюдаем прямую корреляцию этого метаболита с тирозином. Вероятно, объяснение этого явления лежит в основе механизмов связи катехоламинов с кортикостероидами. А. М. Утевский и М. С. Расин (1972) показали, что кортикостероиды оказывают прямое влияние на связывание норадреналина белками сердца. Активация кортикостероидами содержащегося в печени фермента триптофан-пирролазы, обеспечивающего перевод триптофана на непуриновый путь обмена, приводит к снижению уровня триптофана, поступающего в головной мозга для синтеза серотонина (Green A. R., Curzon G., 1968). Кортикостероиды увеличивают активность и тирозин-трансаминазы печени, что приводит к снижению содержания тирозина в крови (Nemeth S., 1978). В этой же подгруппе детей с ГР уровень серотонина коррелирует с отношением А/НА, отражающим активность фермента фенолэта- ноламин-N-метил-трансферазы, участвующего в превращении НА в А, что на фоне низкого уровня НА может свидетельствовать о снижении активности фенолэтаноламин-Ы-метил-трансферазы с участием серотонина. То есть серотонин связан со снижением активности НА в данной подгруппе, вероятно, прежде всего через влияние на активность фенолэтаноламин-Ы-метил-трансферазы. Принято считать, что серотонин является тормозящим нейротрансмиттером. По некоторым данным, норадреналин ингибирует выброс серотонина (Maura G., Gemignani A., Raiteri M., 1982). Любопытны наблюдения А. В. Павличенко, который отмечает, что на фоне антидепрессанта миртазапина, блокирующего альфа-2 рецепторы норадреналина по принципу отрицательной обратной связи, повышается содержание в синаптической щели и норадреналина, и серотонина (2010). Вместе с этим, отмечено угнетение активности фенилэтаноламин-Ы-метилтрансферазы (Casimiri V., Cohen W. R., 1993), моноаминоксидазы с возрастанием активности катехол-О-метилтрансферазы (Dynarowicz I., Paprocki M., 1993). Известно также, что дефицит серотонина и норадреналина усиливает секрецию кортизола. Повышенный уровень гормона, с одной стороны, активизирует моноактидазу, которая интенсивнее дезаминирует эти моноамины; с другой стороны, под влиянием высоких повышенных концентраций кортизола нарушаются пути биосинтеза серотонина и норадреналина, что еще более усугубляет их дефицит (Узбеков М. Г., 2005).

В подгруппе III наблюдается уже состояние гипофункции норадренергической системы. Здесь же наблюдается корреляция 5-ОИУК и с тирозином и с НА. Очевидно, в данной подгруппе серотониновая система играет ослабляющую роль вплоть до состояния гипофункции норадренергической системы. Косвенным образом этот тезис подтверждается данными Л. А. Мальцевой и А. Н. Саланжий, изучавших нейрогуморальные аспекты формирования механизмов развития синдрома профессионального выгорания (Мальцева Л. А., Саланжий А. Н., 2013). Они обнаружили снижение активности норадренергической системы наряду с преобладанием синтеза серотонина над процессами окислительного дезаминирования. Введенный авторами коэффициент Сер/5-ОИУК, отражающий степень соответствия процессов синтеза серотонина его инактивации, показал 130% преобладание по сравнению с контрольной группой. Таким образом, в III подгруппе, где отмечается состояние гипофункции норадренергической системы, серотониновый путь обмена триптофана ярко представлен в патогенезе расстройства.

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГИПЕРКИНЕТИЧЕСКОГО РАССТРОЙСТВА

С целью установления связи между биохимическими параметрами подгрупп и показателями невнимательности, гиперактивности и импульсивности был проведен корреляционный анализ. Результаты анализа для подгруппы III не обнаружили достоверных корреляционных связей. В подгруппе I обнаружены положительные корреляции показателя импульсивности с уровнями норадреналина, дофамина, ванилилминдальной кислотой и отношением показателей ДА/Тир.]

В подгруппе II отмечается положительная корреляционная зависимость показателя импульсивности с уровнем гомованилиновой кислоты, отрицательная корреляция показателя невнимательности с уровнем гомованилиновой кислоты и положительная корреляционная связь с отношением показателей А/НА.

Подгруппы I и II объединяют частоты встречаемости патологически высокого уровня невнимательности и характер гиперфункции норадренергической системы. Можно предположить, что с гиперфункцией норадренергической системы связана, преимущественно, невнимательность. Это согласуется с данными V. A. Russell (2002), который на модели животных выдвинул гипотезу дисбаланса дофаминовой и норадренергической систем. Он писал, что «…​ поведенческие нарушения СДВГ являются результатом дисбаланса норадренергических и дофаминергических систем в префронтальной коре, со снижением дофаминергической активности на фоне активизации норадренергической…​» (p. 191). Этой же точки зрения придерживается R. D. Oades (2002), который в процессе сравнения метаболизма катехоламинов детей с ГР со здоровыми обнаружил корреляцию ДА/НА со снижением функции избирательного внимания.

Патологически высокий уровень импульсивности с большей частотой встречается в подгруппе I и по частоте снижается по направлению от подгруппы I к подгруппе III (в последней он приобретает минимальные значения). Корреляция уровня импульсивности с катехоламинами в I подгруппе обнаруживает положительную связь с норадреналином, дофамином и отношением ДА/Тир. Следовательно, можно предположить, что импульсивность в большей мере ассоциируется с гипофункцией дофаминергической системы, что согласуется с результатами исследования D. H. Zald (2008).

В подгруппе II частота встречаемости патологически высокого уровня гиперактивности выше, чем в подгруппе I и подгруппе II, она коррелирует с отношением А/НА и может, в некотором смысле, отражать состояние гиперфункции норадренергической системы, что подтверждается результатами исследования S. R. Pliszka, J. T. McCracken и J. W. Maas (1996) и рассматривается как отражение гиперактивации симпато-адреналовой системы у детей с ГР.

Для уточнения характера влияния индоламиновой системы на проявление основных симптомов СДВГ использовалась шкала SNAP-IV. Анализ результатов обнаружил достоверное преобладание уровня невнимательности над показателями гиперактивности и импульсивности у неразделенной группы пациентов с синдромом дефицита внимания. Такая же закономерность была справедлива и для каждой из выделенных подгрупп. В I подгруппе уровень невнимательности достоверно превышал уровень гиперактивности (2,69 ± 0,28 и 1,83 ± 0,59, соответственно, при р < 0,05), уровень импульсивности составил 2,34 ± 0,52, не отличаясь от других показателей. Во II подгруппе также наблюдалось превышение уровня невнимательности над уровнем гиперактивности (2,6 ± 0,3 и 1,96 ± 0,49, соответственно, при р < 0,05), уровень импульсивности составил 2,25 ± 0,56 и также не отличался от показателей невнимательности и гиперактивности. В III подгруппе уровень невнимательности (2,62 ± 0,31) достоверно преобладал над уровнями гиперактивности и импульсивности (1,92 ± 0,58 и 2,23 ± 0,67, соответственно, при р < 0,05).

С целью установления связи между биохимическими параметрами подгрупп и показателями невнимательности, гиперактивности и импульсивности был проведен корреляционный анализ. Результаты анализа для подгруппы I и III не обнаружили достоверных корреляционных связей. Во II подгруппе, которая отличалась гиперактивностью норадренергической системы при относительной сбалансированности дофаминергической, было обнаружено множество корреляционных связей с различными показателями индоламиновой системы. И все корреляции оказались отрицательными.

Характер корреляционных связей демонстрирует обратную зависимость показателей обмена триптофана с уровнем гиперактивности во II подгруппе, что, по-существу, предполагает снижение гиперактивности и импульсивности у детей с ГР при повышении активности звеньев системы обмена триптофана. Безусловно, подобные, хотя и предварительные, данные свидетельствуют в пользу эффективности антидепрессантов с серотонинергической активностью.

В этом свете интересно исследование В. В. Глущенко (2010), в котором участвовали подростки с ГР. Они были распределены по группам, получавшим в виде монотерапии нейролептики, атомоксетин и антидепрессанты. О сравнительном терапевтическом эффекте различных групп препаратов автор пишет: «…​ в результате исследования отмечена эффективность антидепрессантов по сравнению с психостимулирующим и нейролептическим препаратом по оптимальному балансу клинико-психопатологической динамики…​» (с. 10).

РЕЗУЛЬТАТЫ БИОХИМИЧЕСКИХ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В литературе широко обсуждается роль органического поражения головного мозга в формировании синдрома нарушения внимания с гиперактивностью (Hill A., Volpe J. J., 1992; Nelson K. B., Ellenberg J. H., 1981). Некоторые исследователи представляют интранатальные поражения головного мозга основными причинами ГР (Яременко Б. Р., Яременко А. Б., Горяинова Т. Б., 2002): длительный безводный период, отсутствие или слабая выраженность схваток, неизбежно приводящие к стимуляции родовой деятельности, плохое или недостаточное раскрытие родовых путей, стремительные роды, кесарево сечение, тугое обвитие пуповиной, большая масса и размеры плода и многие другие.

У детей с ГР, по данным МРТ, обнаружен меньший объем головного мозга и меньший удельный вес коркового вещества, чем у здоровых сверстников. Так, F. X. Castellanos с соавт. (2003) нашли, что у детей с ГР объем головного мозга на 5% меньше такового здоровых сверстников. В некоторых работах было показано, что сокращение объема головного мозга наблюдается за счет снижения объема префронтальной коры и прилегающей с обеих сторон — височной (Krageloh- Mann I. et al., 1999). МР-исследования, выполненные S. Carmona с соавторами (2005), выявили сокращение серого вещества в левой фронто-париетальной, левой цингулярной, двусторонней париетальной и темпоральной коре головного мозга, а также сокращение объема мозжечка у детей с СДВГ. У детей с ГР были обнаружены повреждения стриатума, чрезвычайно чувствительного к гипоксическому процессу (Max J. E. et al., 2005): повреждения в области posterior ventral putamen, уменьшение объема кровоснабжения хвостатого ядра у детей с ГР (Castellanos F. X. et al., 2003; Toga A. W., Thompson P. M., Sowell E. R., 2006).

Кроме того, некоторые авторы указывали на вероятность развития симптомов ГР при снижении качества взаимодействия между различными областями головного мозга (Krain A. L., Castellanos F. X., 2006). Снижение объема мозолистого тела у детей с ГР, по результатам некоторых исследователей, обнаруженное в темпоральных и париетальных областях коры головного мозга, указывает на вероятность уменьшения уровня межполушарного взаимодействия именно в этих отделах (Seidman L. J., Valera E. M., Makris N., 2005). Нарушение межполушарного соединения головного мозга, вызванное снижением объема мозолистого тела и обнаруженное у детей с ГР, по мнению некоторых авторов, приводит к формированию симптомов данного расстройства (Castellanos F. X. et al., 1994; Hill A., Volpe J. J., 1992).

При нейрорадиологическом исследовании визуализировались: расширения желудочковых систем и субарахноидальных пространств, в том числе кистозные; расширенные перивентрикулярные пространства по ходу пенетрирующих сосудов на уровне базальных ганглиев, в белом веществе полушарий мозга, в проекции полуовальных центров; единичные мелкие очаги глиоза; арахноидальные и ретроцеребеллярные кисты. Данные за органическое поражение головного мозга не получены у 8 пациентов с ГР и 6 человек группы сравнения. В основной группе наиболее часто обнаруживались кистозно расширенные субарахноидальные пространства (61,54%) по конвексу лобных долей (38,46%). В группе сравнения также наиболее часто визуализировалось кистозное расширение субарахноидальных пространств (46,15%) справа и билатерально (30,77%) по конвексу лобных и теменных долей (23,08%). При сравнении частоты МР изменений статистически значимые различия обнаружены не были ни между основной группой и отдельно выбранными подгруппами с группой сравнения, ни между показателями в пределах основной группы и подгрупп.

Корреляционный анализ (Kruska-Wallis ANOVA by Ranks), проведенный между повышенными показателями невнимательности, гиперактивности, импульсивности и показателями, полученными методом МРТ, в основной группе, включающей всех пациентов, страдающих гиперкинетическим расстройством, обнаружил положительную корреляцию повышенного по шкале SNAP-4 уровня невнимательности и очагами патологической плотности в виде единичных мелких очагов глиоза. Корреляционный анализ с использованием тех же показателей не обнаружил зависимости для подгруппы I и II. Однако в подгруппе III была обнаружена такая же корреляция, что и в основной подгруппе.

Проведенное исследование позволило не только создать модель биотрансформации моноаминов, принципиально отличающуюся у детей с гиперкинетическим расстройством, но и продемонстрировать эффективный алгоритм исследования направления активности биогенных аминов. В подгруппе I нарушение обмена моноаминов представлялось сочетанием гипофункции дофаминергической и гиперфункции норадренергической системы. В подгруппе II наблюдается состояние гиперфункции норадренергической системы при относительной сбалансированности дофаминергической. А в подгруппе III — сочетание гипофункции норадренергической и гиперфункции дофаминергической систем. Поведение серотонинергической системы в каждой из выделенных подгрупп проявлялось модулирующим (подгруппа I), умеренно ослабляющим (подгруппа II) и с выраженным тормозящим норадренергическую систему (подгруппа III) воздействием.

Состояние моноаминергических систем у детей с гиперкинетическим расстройством

Примечание: ДА-система — дофаминовая система, НА-система — норадренергическая система, Сер-система — серотонинергическая система.

Полученные результаты, во-первых, подтверждают представление о гетерогенности группы детей с СДВГ, поддерживают выбранные критерии деления на подгруппы. Во-вторых, позволяют объяснить принципиально иные механизмы метаболизма моноаминергических систем в подгруппе III, где нами предполагается сочетание гипофункции норадренергической системы с гиперфункцией дофаминергической. Очевидно, это связано с обнаруженными резидуальноорганическими изменениями головного мозга у детей с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью.

Настоящее исследование подтвердило обсуждаемую многими авторами клиническую и морфологическую вариабельность синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Очевидно, вопрос о разнообразии биохимических механизмов катехоламинергических систем лежал на поверхности. Однако мы не нашли данных о гетерогенности путей биотрансформации моноаминов в пределах одной нозологической группы. Как отмечалось выше, при всем многообразии клинических симптомов и вариантов течения ГР наблюдается сочетание дисфункции дофаминергической и норадренергической систем, в каждой из выделенных подгрупп разное по направлению (гипо- и гиперактивация). Первые две выделенные подгруппы имеют некоторое сходство в направлении умеренной гиперактивации норадренергической системы, третья подгруппа принципиально отличается от двух других, вероятно, по причине наличия резидуально-органического поражения головного мозга. Последнее не определяет развитие сиптомокомплекса ГР. Иначе мы обсуждали бы психоорганический синдром, что, как нам представляется, не может сочетаться или подменять понятие СДВГ.

Различие же между первыми двумя подгруппами, вероятно, определяется ферментами, ответственными за биотрансформацию норадреналина. В частности, речь идет о фенилэтаноламин-Ы-метилтрансферазе, катализирующей метилирование норадреналина с образованием адреналина. Некоторые авторы предполагали, что развитие ГР во многом может определяться изменением экспрессии или функции гена фенилэтаноламин-Ы-метилтрансферазы (Comings D. E., 2001; Oades R. D. et al., 2008).

Полученные данные согласовались с представлениями Е. А. Громовой о том, что серотонинергическая и норадренергическая системы находятся в реципрокных взаимоотношениях (1976), поддерживая своеобразное устойчивое патологическое состояние, описанное Н. П. Бехтеревой в 1978 г.

Неоднородность пациентов с ГР по клиническим проявлениям, сопутствующим расстройствам и прогнозу отмечалась многими авторами и явилась причиной разделения на подгруппы по степени выраженности основных симптомов (DSM-IV, 1994), по тяжести сопутствующих расстройств (Чутко Л. С., Пальчик А. Б., Кропотов Ю. Д., 2004) и по характеру выраженности социальной дезадаптации (Matier K. et al., 1992). Кроме того, терапия детей, страдающих гиперкинетическим расстройством, требует подбора лекарственных средств, ориентированных на особенности симптоматики (нейролептики, антидепрессанты, нормотимики и др.). Все эти данные свидетельствуют о разнообразии биохимических механизмов, лежащих в основе патогенеза ГР и тесно связанных с клиническими проявлениями данного расстройства.

Современные концепции ГР, изложенные G. T. Nigg (2006) и B. F. Pennington (2009), описывают поведение моноаминергических систем. Их гипотезы могут служить основой понимания патогенетических механизмов у детей с ГР с разным направлением активности дофаминовой, норадренергической и серотонинергической систем. M. I. Posner и S. E. Petersen (2012) описали три системы (функциональные нейрональные сети), участвующих в процессе реализации функции внимания: (I) сеть оповещения (the alerting network), связанная с модуляторами (прежде всего норадренергической системы) стволового возбуждения (brainstem arousal modulators); (II) ориентировочная сеть (the orienting network), которая генерирует фиксирование установки и включает в себя фронтальные поля глаз (frontal eye fields), а также борозды теменных долей (intraparietal sulcus), которая модулируется ацетилхолином (эта сеть совпадает с дорзальной и вентральной сетями внимания); и (III) исполнительная сеть (the executive network), связанная с участием компонентов среднего мозга (midline components), регулируемых дофаминергической системой.

С нашей точки зрения, создание единой концепции модели патогенеза ГР, опирающейся на общий для всех детей с гиперкинетическим расстройством механизм поведения моноаминергическим систем, ведет к искажению картины заболевания. На этапе каждой из описанных M. I. Posner и S. E. Petersen нейрональных сетей взаимодействие моноаминергических систем может быть нарушено как в сторону гипер-, так и гипофункции. Вместе с усилением одной из катехол-аминергических систем наблюдается ослабление другой и, одновременно с этим, изменяется степень влияния индоламинергической системы.

Благодаря описанному гибкому механизму взаимодействия норадренергической, дофаминергической и серотонинергической систем у детей с ГР не наблюдается нарушение операциональной системы интеллекта (Гасанов Р. Ф., 2015). А наблюдаемая неравномерность развития высших психических функций в сочетании со специфическим формированием функциональных систем объясняется «стихийным включением компенсаторных механизмов» (Микадзе Ю. В., 1998). Специфичность формирования функциональных систем, клинически проявляющаяся в разной тяжести проявления основных симптомов ГР и разнообразием сопутствующих патологических состояний (тикозные расстройства, энурез, энкопрез и др.), может объясняться разными патогенетическими механизмами гиперкинетического расстройства и свидетельствовать в пользу именно сопутствующих, а не коморбидных расстройств.

Список литературы

Список сокращений

5-ОИУК — 5-гидрооксииндол-уксусная кислота

А — Адреналин

ВИП — Вербальный интегративный показатель интеллекта

ВМК — Ванилилминдальная кислота

ВЭЖХ — Высокоэффективная жидкостная хроматография

ГВК — Гомованилиновая кислота

ГР — Гиперкинетическое расстройство

ДА — Дофамин

МРТ — Магнитно-резонансная томография

НА — Норадреналин

НИП — Невербальный интегративный показатель интеллекта

ОИП — Общий интегративный показатель интеллекта

СДВГ — Синдром дефицита внимания с гиперактивностью

Сер — Серотонин

Тир — Тирозин

Три — Трифтофан

ЭХД — Электрохимическая детекция

ЭЭГ — Электроэнцефалография

Нервная анорексия (НА), несмотря на сравнительно низкий уровень распространенности в общих когортах населения, является часто встречающимся заболеванием в женской популяции, особенно среди девушек-подростков (12-17 лет) и женщин молодого возраста (18-25 лет). По различным данным распространенность НА у женщин в течение жизни составляет 1,2-2,2%, при этом у мужчин НА встречается в 10 раз реже. Манифестация расстройства в подростковом возрасте, как правило, имеет более благоприятный прогноз. Сообщается, что около 70-80% пациентов в этой возрастной группе достигают ремиссии. Однако выздоровление может занять несколько лет, при этом оно связано с высоким риском развития других психических нарушений, в основном аффективных, тревожных, невротических расстройств, различных видов зависимостей.

Формирование расстройства в период динамического роста и изменений вносит определенные корректировки и в дальнейшее соматическое функционирование. Например, у девушек, имевших в анамнезе диагноз НА, даже спустя 10 лет после выздоровления наблюдалась повышенная ломкость костей по сравнению с их сверстницами. Само расстройство пищевого поведения также может претерпевать изменения с течением времени: в некоторых случаях булимическая симптоматика, возникающая в течение 2-3 лет от начала НА, может являться определяющей в течении заболевания. В таком случае, при стабилизации весовых показателей и месячного цикла, речь идет уже об иных диагностических категориях (нервная булимия, компульсивное переедание, недифференцированные формы пищевых расстройств).

Сложности терапии НА связаны с часто неудовлетворительным ответом на оказываемые медико-социальные вмешательства, высоким риском хронического течения и смерти. В настоящее время нет достаточно убедительных данных об эффективности фармакотерапии этого пищевого расстройства. Фактически, мы и поныне используем рекомендации, которые более века назад давали «пионеры» в области изучения и лечения НА — Lasugue Ch. и Gull W., писавшие, что «пациента нужно через регулярные интервалы кормить, а также окружить его людьми, контролирующими его морально, связи и друзья не рекомендуются». Вместе с тем, стандарты пищевой реабилитации, а также аспекты, связанные с организацией терапевтического процесса, не могут находиться в отрыве от современных клинических тенденций и в значительной мере способствуют созданию отвечающих современным реалиям терапевтических программ для лечения НА.

Следует отметить, что лечение пациенток с НА можно проводить амбулаторно лишь при наличии системы развитой специализированной ступенчатой помощи таким больным (амбулаторной, центров дневного пребывания, стационарной службы) и возможности обеспечить преемственность услуг. Решение о необходимости стационирования должно приниматься в каждом конкретном случае на основании учета психопатологической и поведенческой симптоматики, а также соматического состояния пациентки. Больные должны быть госпитализированы в психиатрический стационар до появления признаков соматической нестабильности. В случаях наличия выраженной соматической патологии изначально требуется наблюдение в реанимационном отделении с дальнейшим переводом в психиатрический стационар для осуществления последовательной программы реабилитации.

Наиболее оптимальным для стационарного лечения девушек с НА является специализированное подростковое отделение с мультимодальным подходом, предусматривающим тесное сотрудничество междисциплинарной группы. В зависимости от особенностей организации медицинского учреждения, специалистами, оказывающими помощь в рамках такого подхода, могут быть: детские и подростковые психиатры и/или педиатры, обученные медсестры, психологи, психотерапевты, диетологи, терапевты, эндокринологи, гинекологи, физиотерапевты и т. д.

В данных методических рекомендациях изложены общие принципы организации терапевтического процесса при оказании мультимодальной помощи девушкам с НА, которые могут быть полезны в клинической практике интересующимся данной проблемой специалистам.

ПЕРВИЧНЫЙ ПРИЕМ И ГОСПИТАЛИЗАЦИЯ

Первичный прием осуществляется врачом психиатром. Начальная оценка состояния пациентки с НА является не просто установлением описательного диагноза. Первичный прием преследует еще несколько важных целей. Одной из важнейших является установление доверительного контакта с пациенткой, что особенно важно при данной форме психической патологии, где критика к своему состоянию в значительной степени снижена, а установки на выздоровление являются амбивалентными. Помимо этого, в процессе оценки соматических нарушений и психического статуса у пациентки, врачу необходимо определить возможные причины заболевания (в том числе субъективные). Важно услышать от пациентки и ее родственников их представления о заболевании (субъективные картины болезни) и лечении.

Задачи первичного контакта:

Для полноценного первичного приема врач должен выделить необходимое время. Необходимо провести беседу с пациенткой и ее родителями отдельно. Для улучшения комплаенса желательно изначально провести встречу с девушкой, а потом с ее родителями. Временные ограничения первичного приема зависят от квалификации и возможностей каждого отдельного специалиста. Однако стоит отметить, что время, затраченное для установления контакта, в значительной мере вносит свой вклад в последующее лечение. С нашей точки зрения, длительность первичного приема является достаточной, если она соответствует 1,52 часам.

В связи с необходимостью вовлечения пациентки и ее окружения в процесс организации лечения может быть организована совместная встреча-брифинг со всеми участниками терапевтического процесса (пациентка, родственники, психиатр, психолог и другие специалисты мультифункциональной бригады), если такая встреча уже не состоялась в день первичного приема. Задачами такой встречи, кроме личного знакомства и установления доверительных отношений, являются: совместные ответы на вопросы пациентки и родственников о лечении; согласование терапевтических схем и подписание терапевтического контракта. Совместные встречи должны проходить не реже 1 раза в месяц, либо сразу после поступления в стационар и перед переходом на амбулаторное лечение.

Сроки пребывания в стационаре определяются совместно с врачом, пациенткой и его семьей. Тем не менее, исходя из опыта отечественных и зарубежных специалистов, стационарное лечение должно привести к стабилизации соматического и психического состояния, то есть быть достаточно длительным. Рекомендуемая длительность от 1 до 6 месяцев. Необходимо донести до пациентки и родителей, что в большинстве случаев выписка осуществляется в состоянии неполной ремиссии, а частота рецидивов при нервной анорексии является достаточно высокой, особенно при отмене сопутствующей фармакотерапии или прекращении психотерапии. Стационарное лечение обязательно дополняется последовательным амбулаторным наблюдением на дневном стационаре или в виде консультационной поддержки различными специалистами в зависимости от задач конкретного этапа терапии (усиление дисморфобических переживаний при увеличении веса, нутрентофобия — психиатр, психотерапевт; поддержание массы тела — диетолог, восстановление месячного цикла — эндокринолог, гинеколог и т. д.). Длительность амбулаторного лечения составляет не менее 6 месяцев.

Одним из важнейших решений, которое принимает врач-психиатр после проведения первичной встречи, совместной встречи-брифинга или ряда консультаций, является решение о необходимости госпитализации в стационар. Существуют психиатрические, соматические и психосоциальные критерии, свидетельствующие о необходимости стационарного наблюдения.

Каждый из перечисленных факторов может являться определяющим при решении о необходимости госпитализации в стационар. После обсуждения в составе консилиума полученных от пациента и родителей сведений, оценки соматических параметров и имеющихся медицинских обследований, окончательное решение о госпитализации принимает врач-психиатр. Врачу желательно обозначить пациентке и ее родителям основные цели и ожидаемые результаты стационарной формы лечения, поскольку в некоторых случаях родители рассматривают госпитализацию как элемент наказания и устрашения, что способствует оппозиционной манере поведения девушки-подростка на начальных этапах оказания помощи.

Цели и ожидаемые результаты стационарного лечения:

Необходимо донести до родителей, что именно комплексное лечение, со строгим соблюдением всех этапов, в том числе в период амбулаторного сопровождения, имеет самые высокие шансы благоприятного исхода. Любое отклонение от этого правила увеличивает риск рецидива.

ОБСЛЕДОВАНИЕ В СТАЦИОНАРЕ

Сбор анамнеза

После поступления в стационар, в дополнение к полученной ранее на первичном приеме информации, врачу необходимо уточнить аспекты, непосредственно связанные с нарушением пищевого поведения у пациентки и его осложнениями:

При опросе также оценивается пищевой рацион на момент поступления: кратность приема пищи; количество съеденной пищи за 1 прием; количество съеденной пищи за сутки; перечень употребляемых продуктов; содержание основных пищевых веществ и энергетическая ценность рациона; переносимость продуктов. Для анализа суточного рациона в некоторых случаях может потребоваться ведение пищевого дневника, который пациентка заполняет самостоятельно (при хорошем комплаенсе) или вместе с родителями.

Антропометрия и оценка полового развития]

На следующий день после поступления в стационар необходимо оценить основные антропометрические данные — рост и вес натощак, т. е. фактическую массу тела (ФМТ), а также измерить окружность плеча и толщину складки над трицепсом. В совокупности с клинико-лабораторными показателями это поможет определить уровень белково-энергетической недостаточности. Врачом оценивается уровень физического развития, выраженность вторичных половых признаков по шкале Таннера (развитие молочных желез, оволосение лобка и подмышечных впадин).

По центильным таблицам определяется рекомендуемая масса тела (РМТ) — значение 50-го перцентиля на фактический рост и возраст пациентки. После этого рассчитывается выраженность дефицита массы тела по формуле: (РМТ - ФМТ) / РМТ х 100%. На основе полученных данных можно определить степень дефицита массы тела:

Рассчитывается ИМТ (масса тела в кг/рост в м²), полученная величина сопоставляется с показателями ИМТ в зависимости от возраста ребенка (ВОЗ, 2007).

Для определения более реалистичных целевых параметров веса у пациенток с НА можно использовать следующий подход. Мы рассчитываем нормативы весовых параметров для данного возраста и роста между 25 и 50 перцентилем с определением психологически приемлемого и комфортного веса, который пациентка допускает для себя в перспективе. Порой это играет значительную роль для пациенток, часть которых находится за пределами 1 перцентиля.

Клиническое обследование

В соматическом статусе пациента отражаются клинические признаки нутритивной недостаточности — аппетит, наличие диспепсических явлений (чувство быстрого насыщения и др.), изменения кожи и слизистых, признаки микронутриентной недостаточности; состояние подкожной клетчатки, мышечной системы, наличие периферических отеков; ортостатические головокружения и обмороки, сердечная деятельность (ЧСС, лабильность пульса, приглушенность тонов сердца), метеоризм, характер стула, аменорея и др. (см. рис.).

Лабораторные анализы и инструментальные обследования

При поступлении в стационар пациентке с НА в обязательном порядке назначаются следующие исследования:

В плановом порядке проводятся инструментальные исследования: УЗИ органов брюшной полости, почек и малого таза, импедансометрия, денситометрия, МРТ головного мозга, ЭХО-КГ.

При наличии показаний проводятся дополнительные обследования:

Для пациентов с тяжелой белково-энергетической недостаточностью:

Для пациентов с недостаточной массой тела на протяжении более 6 месяцев:

При наблюдении в стационаре рекомендуются консультации педиатра, диетолога, кардиолога, невролога, клинического психолога, гинеколога, эндокринолога. Частота консультаций и задействованность специалистов зависит от уровня соматической патологии и определяются индивидуально.

ОБЩИЕ АЛГОРИТМЫ ЛЕЧЕНИЯ

Оказание помощи пациенткам с НА является последовательным и структурированным процессом, включает в себя несколько этапов:

Терапия НА должна быть комплексной и обязательно включать:

Учитывая специфику НА и возраст ее манифестации, необходимо использовать не только общие терапевтические интервенции, но и принципиально иные подходы, показавшие максимальную эффективность в структурировании терапевтической среды у таких пациентов. К ним относятся: терапевтический контракт, работа с мотивацией, формирование терапевтического альянса (комплаенса) и изоляция (режим).

Терапевтический контракт

Все этапы и соответствующие им процедуры должны быть оговорены в терапевтическом контракте, необходимость подписания которого преследует несколько целей:

В контракте необходимо обозначить:

Так как терапевтический контракт является мерой психологического воздействия, то необходимо подойти со всей серьезностью к составлению данного документа. Желательно иметь готовый шаблон (бланк), который будет заполняться в процессе беседы с пациентом. Данный контракт подписывают все участники процесса (родители, врач, пациент, психолог). Документ сохраняется до конца лечения. Возможно составление нового соглашения, если изменяются некоторые условия. Все соглашения сохраняются до конца лечения.

Мотивационная терапия и комплаенс

Любая программа лечения НА сталкивается с резистентным поведением пациента и его амбивалентным отношением к болезни. Нужно отметить, что более половины пациентов так и не включаются в терапевтический процесс или преждевременно прерывают лечение, а более 30% пациентов не выполняют рекомендации, данные врачом. Преодоление этого резистентного поведения путем повышения мотивации пациента к изменениям часто является центральным критерием, определяющим успех любой выбранной терапевтической стратегии. Мотивационные собеседования показали свою эффективность, особенно в начале лечения. Чем быстрее пациент включается в лечебный процесс, тем успешнее будет лечение.

К основным принципам повышения комплаентности можно отнести следующие стратегии (с формированием или избеганием соответствующих когнитивных установок у пациентки):

Необходимо помнить, что:

Мотивация должна исходить от пациента, а не «насаждаться» извне. Прямое убеждение не является эффективным методом для разрешения амбивалентности. Жесткие и директивные программы, направленные на модификацию поведения, не должны быть использованы при лечении нервной анорексии. Ожидания врача и психотерапевтические методики должны принимать в расчет мотивацию пациента и его готовность к изменениям.

Врачам в ходе первичного собеседования и при оказании помощи в стационаре рекомендуется:

Изоляция

Клиническая практика подтверждает необходимость изоляции пациенток с нервной анорексией от привычного дисфункционального семейного окружения, которое в немалой степени способствует закреплению патологических форм поведения, например использования рвот, слабительных и диуретиков в ситуациях кормления под принуждением. Изоляция от семейного окружения должна происходить в наиболее ранний подходящий момент, то есть тогда, когда подписан терапевтический контракт, либо с момента поступления. Сепарация является динамическим процессом, который может нуждаться в пересмотре, в зависимости от состояния и поведения пациента и его родственников. В любом случае, при пересмотре изначально зафиксированного режима необходима совместная встреча и новое терапевтическое соглашение, либо дополнение к уже составленному. Во избежание манипуляций со стороны пациента и родственников, а также с целью сохранения терапевтического альянса, врачу не рекомендуется пересматривать терапевтическое соглашение в одностороннем порядке.

Изоляция пациентки служит нескольким важным в терапевтической динамике целям:

На начальных этапах терапии следует отметить также крайнюю необходимость в ограничении доступа к различным интернет-сообществам, которые пропагандируют радикальные способы коррекции веса и возводят в культ патологические формы пищевого поведения. Это необходимо для создания терапевтической среды, в которой пациентки могут получить обратную связь от девушек с подобными проблемами без какой-либо ангажированности интернет-контента.

Набор веса

С целью формирования адекватных целей по набору веса необходимо обсудить данный вопрос с пациенткой. Вес — цель, которая достигается прогрессивно и постепенно. Важно также учитывать мнение пациентки касательно своих возможностей, хоть и определяющихся на начальном этапе нарушениями, лежащими в основе расстройства. Пациентка должна понять — вес не является единственным предметом беспокойства врача, однако ИМТ является одним из соматических параметров (наравне с пульсом и артериальным давлением), по которому мы можем оценить терапевтический прогресс.

По мнению самих пациентов именно поддержка, понимание и эмпатическое отношение со стороны специалиста оцениваются как очень значимые в терапии, а психологический подход определяется как наиболее полезный. Таким образом, врачу следует избегать позиции «Я ее вылечу!», «Она у меня будет есть!». Во-первых, подобная позиция является реакционной и эмоционально обусловленной, а не рациональной. Во-вторых, такая позиция способствует быстрому психическому выгоранию врача. В-третьих, «завязывая» лечение на своей личности, врач рискует подорвать терапевтический процесс, так как возможное негативное отношение пациента к личности врача будет отражаться на отношении к лечению в целом. С нашей точки зрения, медицинские вмешательства, сосредоточенные исключительно на весе, не могут рассматриваться как конструктивные.

Для большинства пациентов прекращение потери веса является первичной целью, предшествующей планированию набора массы тела. Критерием адекватной положительной динамики массы тела следует считать: в стационарных условиях увеличение массы тела на 0,5-1,0 кг/неделю, в отделении дневного пребывания и амбулаторных условиях (если изначально выбирается такая форма помощи) — до 0,5 кг/неделю. Прибавка более 1 кг в неделю должна вызывать опасения в плане задержки жидкости в организме и сердечной недостаточности. В фазе неполной ремиссии, после стационарного лечения, набор веса 1-1,5 кг/ месяц, в рамках амбулаторной программы, представляется продуманной и приемлемой задачей. Более медленный набор веса на этом этапе рекомендуется с целью постепенного приспособления девушки-подростка к телесным изменениям и здоровому стилю жизни. Также это необходимо в целях профилактики булимических нарушений, которые нередко манифестируют именно на этапе набора массы тела, что может повлечь за собой очередной виток дисморфофобических переживаний и актуализацию ограничительных или очистительных стереотипов пищевого поведения.

На стационарном этапе процесс набора веса целесообразно разделить на 34 последовательных этапа, которые будут отражены в терапевтическом соглашении:

При переходе на амбулаторный режим рекомендуется стабилизировать достигнутый вес в рамках стационара, то есть предусмотреть «наблюдательный период» в течение нескольких дней.

На амбулаторном этапе необходимо консультирование с диетологом, организующим психообразовательные встречи, на которых могут обсуждаться следующие вопросы: точная информация о сбалансированной диете; психология голодания; как влияет на настроение и другие психические функции ограничение в употреблении определенных витаминов и микроэлементов; физические эффекты голодания; нормальные колебания веса; процесс метаболизма; сколько необходимо еды, чтобы набрать вес; теория точки установленного веса; нутрентофо- бия и страх перед полнотой; реалистичные и безопасные, с точки зрения веса и пищевых продуктов, цели; очистительные процедуры; процесс переваривания пищи; физическая активность; симптомы анорексии, булимии и компульсивного переедания; вегетарианство и веганство; орторексия; аллергия и пищевая непереносимость; болезни желудочно-кишечного тракта; безопасные и небезопасные пищевые продукты; иерархическая таблица пищевых продуктов и т. д.

Поскольку большинство пациенток волнует вопрос о физической нагрузке, особенно на этапе набора массы тела, этот аспект не стоит обходить вниманием. Уровень физической активности пациентки должен соответствовать балансу по- требления/расходования энергии, принимая в расчет выраженность процессов костного катаболизма (плотность костной ткани) и сохранность сердечного функционирования. Для пациентов с выраженным дефицитом массы тела физические нагрузки должны быть ограничены и тщательно контролироваться. С момента достижения безопасной массы тела акцент физических нагрузок должен быть на физической подготовленности, а не на расходовании калорий. При этом увеличение физических нагрузок должно согласовываться с восстановлением позитивного отношения пациентки к своей массе тела и внешности. В итоге, это может способствовать восстановлению у пациентки ощущения самоконтроля и возможности получать удовольствие от физической активности в противовес мазохистическому следованию неадекватным стереотипам о необходимости сжигания калорий с последующей компульсивной разрядкой.

ПРИНЦИПЫ ПИЩЕВОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ

Диетологической программе предшествует коррекция метаболических и водно-электролитных нарушений — дегидратации, гипонатриемии, гипокалиемии (особенно тяжелой у больных, провоцирующих у себя рвоту и использующих слабительные средства), гипомагниемии, гипокальциемии.

Правильное питание в стационаре необходимо для достижения нескольких целей: восстановления веса, нормализации режима питания, достижения нормального восприятия чувства голода и сытости, а также корректировки биологических и психологических последствий недоедания.

План лечебного питания должен быть понятным пациенту. Необходимо разъяснить важность введения в рацион некоторых продуктов, которые пациент безосновательно считал «опасными» для своего телесного status quo. Специалист должен обсудить целевой вес, суточную калорийность пищи, ожидаемый темп прибавки веса. При этом эти параметры можно отразить в терапевтическом контракте, где должны быть зафиксированы все этапы лечения, которым соответствуют разные цели. Таким образом, мы должны ориентировать пациента на реальные, соответствующие психическому и соматическому статусу критерии пошагового выздоровления.

Можно выделить два этапа пищевой реабилитации: неспецифический, или экстренный (2-3 недели), и специфический (длительный). Тяжелая недостаточность питания является критическим с медицинской точки зрения состоянием, при котором необходимо безотлагательно устранить гипотермию, гипогликемию, нарушение электролитного обмена, обезвоживание и стабилизировать деятельность сердечно-сосудистой системы. Полное парентеральное питание следует использовать при тяжелой степени БЭН и тяжелом поражении ЖКТ.

Если пациент отказывается от приема пищи, то для сохранения его жизни предпочтительнее использовать энтеральное питание, а не парентеральное. Выбор смесей зависит от степени питательной недостаточности, характера и тяжести течения заболевания, степени сохранности функций желудочно-кишечного тракта.

Виды смесей для энтерального питания:

Качественные смеси должны: иметь достаточную энергетическую плотность (не менее 1 ккал/мл); не содержать лактозы и глютена; иметь низкую осмолярность (не более 300-340 мосм/л); иметь низкую вязкость; не вызывать избыточной стимуляции кишечной моторики; содержать достаточные данные о составе и производителе питательной смеси, а также указания на наличие генетической модификации нутриентов (белков).

С 4-5-го дня к энтеральному питанию подключают пероральный прием свежеприготовленного фруктового пюре из зеленого яблока, банана, груши. При первоначальном приеме — объем чайной ложки, далее постепенно нарастает до 100-150 мл. Питьевой режим может быть увеличен в объеме по состоянию больного. Режим питания — до 6-8 раз в сутки. С 7-8-го дня вводится овощное пюре из отварной моркови, свеклы, запаренной репы, зерновой хлеб, овощные отвары, фруктовые, ягодные и овощные соки, разведенные в 2-3 раза кипяченой водой. Разрешается питье щелочной минеральной воды без газа. С 11-12-го дня каждая порция доводится до объема 150-250 мл, в промежуточные кормления — 100-150 мл. Энтеральные сбалансированные смеси следует употреблять в виде напитков. Вводятся каши — овсяная, рисовая, гречневая — без соли и сахара, овощные супы и овощные суфле с растительным маслом (рапсовое, подсолнечное от 1 до 5 мл), зеленью. Режим питания — 5-6 раз в день. Через три недели постепенно вводятся животные белки — несладкий обезжиренный (или жирностью не более 1%), первоначально разведенный в 2 раза кефир (простокваша, йогурт), обезжиренный домашний творог с яблочным пюре, паровые белковые омлеты и т. п. Должен проводиться ежедневный контроль артериального давления, пульса, массы тела.

При адекватной переносимости смешанного энтерально-перорального питания, подтверждающейся нормализацией жизненно важных функций и электролитного баланса, прибавкой в весе 3-4 кг к концу неспецифического этапа лечения (три недели стационарного лечения), больной с нервной анорексией переводится на этап специфического лечения (7-8 недель). Режим питания: 67 приемов пищи небольшими порциями под присмотром персонала. При этом 2-3 приема за счет сбалансированных смесей (например, второй завтрак и поздний ужин). Соотношение белки/жиры/углеводы = 20/30/50%. Постепенно происходит адаптация больного сначала к щадящему, а затем и к стандартному варианту диетического питания с индивидуальной модификацией в сторону повышения суточной квоты белка.

На начальном этапе (начальная фаза увеличения массы тела) энергетическая ценность рациона должна составлять от 30 до 40 ккал/кг/день (1000-1600 ккал/ день). Затем по формуле 30 ккал/кг/день + 500 ккал/день каждые 5-7 дней. В фазу контролируемого увеличения веса — 70-100 ккал/кг/день. В фазу поддержки — 40-60 ккал/кг/день. После возвращения к здоровому весу все также требуется повышенное потребление калорий для его поддержания для лучшего прогноза в долгосрочной перспективе. Несоблюдение этой рекомендации может привести к рецидиву.

При тяжелой нутритивной недостаточности и/или выраженных электролитных нарушениях (снижении уровня калия, фосфатов или магния в сыворотке крови) питание начинается с 50% от приведенной выше энергоценности и уровня белка не менее 0,6 г/кг в сутки в течение как минимум 2 дней. Некоторые исследователи указывают на целесообразность применения в этих случаях рациона с энергетической ценностью 10 ккал/кг. В дальнейшем при компенсации электролитных нарушений и кардиальных функций, а также диспепсических нарушений со стороны ЖКТ (отрыжка, рвота, диарея, метеоризм, абдоминальная боль и др.) объем питания постепенно увеличивают до возрастной нормы.

Рекомендуемая потребность в жидкости для детей с массой тела больше 20 кг рассчитывается по формуле: 1500 мл + 20 мл на каждый кг массы тела свыше 20 кг. Потребность в жидкости для подростков 15-18 лет рассчитывается по формуле: 50 мл/кг фактической массы тела.

В случае отказа пациентом принимать пищу, включая энтеральное лечебное питание, per os по психическому состоянию назначается парентеральное питание. Парентеральное питание считается менее предпочтительным как менее физиологичное и более метаболически нагрузочное. К негативным сторонам парентерального питания относят и высокий риск инфекционных осложнений у изначально иммунокомпрометированных больных.

Зондовое кормление играет ограниченную роль в лечении НА, однако в некоторых ситуациях без него не обойтись. Решение о назначении зондового кормления относится к числу сложных и трудных, поэтому всегда должно приниматься осторожно. Эта процедура необходима в том случае, если речь идет о сохранении жизни пациента, однако ее можно практиковать в минимально короткий промежуток времени. У пациентов, находящихся в критическом состоянии, зондовое кормление позволяет добиться более высокой степени контроля потребления пищи. Иногда пациенты предпочитают искусственное кормление, поскольку это лишает их чувства ответственности за прием пищи. Однако чаще назогастральное кормление может приносить страдания пациенту и восприниматься им как насилие. В период проведения зондового кормления пациенты нуждаются в тщательном контроле соматического состояния из-за связанных с ним возможных рисков, в особенности при нарушениях водно-солевого баланса. Чтобы свести к минимуму осложнения, зондовое кормление рекомендуется начинать медленно. Уровень электролитов в крови должен проверяться как минимум 1 раз в день, с немедленной коррекцией дефицитов. До стабилизации состояния пациента необходимо еженедельно исследовать функцию печени и проводить развернутый анализ крови. Вначале уровень глюкозы в крови должен проверяться каждые 46 часов, так как может развиться гипергликемия. Тщательно должен фиксироваться водный баланс. В начале зондового кормления существует риск гипофосфатемии и острого дефицита тиамина. До начала зондового кормления пациентам рекомендовано парентеральное введение витаминов группы В и С. Следует использовать стандартные изотонические — 1 ккал/мл (4,2 кДж/мл) — смеси. Концентрированные (гиперкалорические) смеси не рекомендуются, они вызывают чрезмерную осмотическую нагрузку на кишечник и чрезмерную водную нагрузку на почки.

Профилактика рефидинг-синдрома

Несмотря на то, что современные исследования указывают на достаточно редкое развитие синдрома возобновленного питания у пациенток подросткового возраста с НА, даже при изначально высокой калорийности питания, необходимо быть очень внимательными к некоторым патологическим симптомам, которые могут быть смертельно опасными.

Рефидинг-синдром является последствием серьезных нарушений водно-электролитного баланса во время возобновления питания пациентов, которые страдают от недоедания. Оно может развиться после перорального, энтерального (через зонд) или парентерального (внутривенного) питания. Биохимические нарушения обычно возникают в первые 3-4 дня после начала возобновления питания. При возвращении к нормальному питанию резкое насыщение углеводами приводит к внезапной перестройке с жирового на углеводный обмен. Увеличивается секреция инсулина. Глюкоза снова становится основным источником энергии. Инсулин стимулирует возвращение магния и калия в клетки, способствует гликогенезу и синтезу жира и белка. Эти анаболические процессы требуют фосфорилирования промежуточных веществ и, следовательно, высоких затрат внутриклеточных фосфатов. Внутриклеточное депо этих электролитов пополняется за счет быстрого уменьшения их концентрации в плазме крови. Биохимической отличительной чертой данного синдрома является гипофосфатемия, гипомагниемия и гипокалиемия.

Низкие концентрации электролитов в плазме влияют на трансмембранный потенциал, необходимый для нормального функционирования нервной, сердечно-сосудистой систем и клеток скелетной мускулатуры. Измененный потенциал приводит к различным неврологическим симптомам, аритмии, нарушению моторной функции желудочно-кишечного тракта, миопатии скелетных мышц и рабдомиолизу. Истощение АТФ усугубляет эту клеточную дисфункцию, что приводит к сердечной недостаточности и нарушению функций скелетных и дыхательных мышц. Периферические отеки обычно развиваются из-за чрезмерного поступления жидкости извне и задержки жидкости и натрия в результате нарушения функции почек. У недоедающих пациентов также возникает дефицит тиамина — важного кофактора, участвующего в углеводном обмене. При насыщении углеводами без предварительного адекватного пополнения запасов тиамина у пациентов, долгое время страдающих дефицитом витамина В₁, может развиться энцефалопатия Вернике и лактатацидоз.

При установлении диагноза рефидинг-синдрома следует исключить основные заболевания, сопровождающиеся похожими изменениями в биохимических показателях:

В ситуации развития рефидинг-синдрома, осложнившегося органными нарушениями, такие пациенты должны быть переведены в палату интенсивной терапии с непрерывным мониторингом функции сердца. Следует проводить внутривенное замещение тиамина и парентеральную коррекцию электролитного баланса. Кроме того, необходимо полное прекращение питания или значительное сокращение его объема. Объем питания рассчитывается по формуле 10 ккал/кг/ сут. Также следует провести дальнейшие обследования для полноценного лечения осложнений, в данном случае судорог. Рекомендован ежедневный клинический и биохимический контроль, на основании которого можно безопасно увеличивать объем питания. Достижение целевого объема питания — не ранее чем через 1 нед.

При поступлении в стационар каждой пациентке с НА с целью предотвращения развития рефидинг-синдрома следует рассчитать риск развития данного состояния. В обязательном порядке должна проводиться консультация диетолога, а также назначение витаминов группы В до начала возобновления питания. Витаминотерапия должна продолжаться по меньшей мере 10 дней. Рекомендуется одновременное начало возобновления питания и коррекции электролитного баланса, в первую очередь гипофосфатемии, гипомагниемии и гипокалиемии.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

При лечении НА можно выделить несколько направлений фармакотерапии. Соматотропная терапия нацелена на коррекцию дисметаболических нарушений, нормализацию работы желудочно-кишечного тракта, профилактику осложнений. Витаминотерапия (на начальном этапе после стабилизации веса) и гормональные препараты (при неуспешности витаминотерапии) могут использоваться для восстановления менструального цикла. Психотропные препараты не являются основополагающими и абсолютно необходимыми на начальном этапе терапии НА. Следует избегать их рутинного назначения. Исключение составляет кратковременное назначение анксиолитических средств и малых доз нейролептиков (в соответствии с возрастными показаниями) для купирования выраженных

обсессивных и тревожных проявлений, влияния на сверхценный характер переживаний пациентов, а также для прицельного ослабления нутрентофобии непосредственно перед приемом пищи.

Препараты группы антидепрессантов целесообразно назначать для профилактики возобновления расстройства у больных с нормализованной массой тела и для лечения наблюдающихся при НА депрессивных, тревожных, обсессивно-компульсивных проявлений и иных расстройств импульсивности, а также для тех пациентов, у кого отмечался недостаточный эффект от прежних адекватных методов психосоциальной реабилитации и терапии. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, эсциталопрам) как наиболее безопасные, а также антидепрессанты других классов (три- и гетероциклические антидепрессанты) могут содействовать уменьшению частоты эпизодов переедания и очистительного поведения (например, самовызывание рвоты), а также способствовать предупреждению обострений у пациентов в ремиссии.

Назначение психотропных средств при лечении НА должно начинаться с минимальных начальных доз, и врач должен быть внимателен к признакам их побочных эффектов. Назначение препаратов, повышающих аппетит, при НА следует считать необоснованным, поскольку у этих пациентов мозговые механизмы контроля аппетита являются интактными, а в отсутствие психотерапевтической поддержки увеличение массы тела у этих больных приведет к обострению дисморфофобических переживаний

Лечение НА не заканчивается выпиской из стационара, а требует последующей длительной реабилитации. После выписки из стационара для пациента разрабатывается протокол диетологической поддержки. Контроль за питанием должен осуществлять диетолог. Активное наблюдение за больными НА должно проводиться не менее 6 месяцев, а в ряде случаев психотерапевтическое лечение пролонгируется на многие годы. При наличии у ребенка сопутствующей патологии необходимо наблюдение узкими специалистами (гастроэнтерологом, эндокринологом, гинекологом и др.).

Для подростков могут использоваться различные варианты последующей реабилитации. Наибольшую эффективность показал метод семейной психотерапии с привлечением семьи, а также «частичной» госпитализации по принципу дневного стационара, совмещающей преимущества стационарного и амбулаторного этапов.

Критерием эффективности лечения является восстановление стабильных клинико-биологических параметров, свидетельствующих о компенсации имевшихся соматических нарушений, в том числе нарушений менструального цикла.

Важным фактором профилактики рецидива алкогольной зависимости является участие родственников больного в лечебно-восстановительных программах, в которых потенциал семьи используется для формирования мотивации к лечению и устойчивых установок на поддержание трезвости у больного. Однако реабилитационный потенциал, которым обладает семья, определяется психологическим благополучием всех его членов, а также гармоничностью взаимоотношений внутри семьи. Наличие созависимости у одного или нескольких членов семьи будет являться фактором, негативно влияющим на устойчивость ремиссии у больного с алкогольной зависимостью.

Первоначально термин созависимость использовался для обозначения психологических, эмоциональных и поведенческих трудностей, с которыми сталкиваются супруги, а затем и дети, только больных алкоголизмом, непреднамеренно способствующих сохранению проблемы употребления алкоголя. Он заменил такие термины как ко-алкоголик и пара-алкоголик. В дальнейшем понятие «созависимость» стало применяться в отношении членов семей зависимых от наркотиков, азартных игр, а также членов других дисфункциональных семей.

В 1989 году на первой научной конференции, посвященной проблемам созависимого поведения, было принято следующее определение: «созависимость — это устойчивое состояние болезненной зависимости от компульсивных форм поведения и мнения других людей, формирующееся при попытках человека обрести уверенность в себе, осознать собственную значимость, определить себя как личность». В данном определении подчеркиваются психологические аспекты созависимости, развивающейся в ситуации, в которой длительно страдает самооценка и самоуважение личности.

Spann and Fischer (1990) определили созависимость как модель отношений с другими людьми, характеризующуюся верой в собственное бессилие, отсутствием открытого выражения чувств и, в то же время, настойчивым осуществлением функций контроля, управления и спасения зависимого члена семьи. В данном определении подчеркивается, что созависимость имеет как внутрипсихический, так и межличностный аспект.

Согласно глоссарию ВОЗ (2001), термином «созависимый» определяется родственник, близкий друг или коллега лица, страдающего зависимостью от психоактивного вещества, действия которого характеризуются как стремление сохранить зависимость данного лица и таким образом задерживают процесс выздоровления.

Семья больного алкогольной зависимостью может испытывать множество проблем: экономических, психологических, сексуальных, последствия насилия, что способствует формированию у ее членов невротических расстройств, эмоциональных нарушений, соматоформных расстройств.

Таким образом, психологическая коррекция состояния созависимых членов семьи больного алкоголизмом является важным аспектом реабилитации больных с зависимостью от алкоголя, влияющим на продолжительность и устойчивость ремиссии.

СТРУКТУРА СОЗАВИСИМОСТИ

Психологическая структура созависимости включает когнитивный, эмоциональный и поведенческий компоненты, которые можно выявить при сборе семейного анамнеза.

На эмоциональном уровне самыми частыми чувствами у созависимых лиц являются депрессия и тревога, эти эмоциональные проявления, сопровождаемые переживанием вины, стыда, пониженной самооценки, обнаруживаются у 90% жен больных алкогольной зависимостью. Реже отмечаются апатия, раздражительность, недовольство собой, гнев. Установлено, что высокий уровень эмоциональных нарушений у созависимых жен пациентов достоверно связан с большей продолжительностью алкогольной зависимости у мужа.

На когнитивном уровне для созависимых лиц нередко характерно отрицание болезни зависимого члена семьи, своеобразная анозогнозия родственников, которая может быть более выраженной, чем у зависимого пациента. Отрицание может происходить от незнания того, что представляет собой алкогольная зависимость, или от желания сохранить воспоминания о хороших давних временах, сохранить видимость «хорошей семьи». Кроме того, отрицание может быть связано с внутриличностным конфликтом женщины и (или) психологической защитой, нежеланием ее быть стигматизированной как жена или мать алкоголика. Тогда предпринимаются попытки дезактуализировать проблему: «он пьет как все», или рационализировать ее, объясняя пьянство пациента стрессом на службе и выражая надежду, что он будет способен самостоятельно прекратить пьянство, как только изменится ситуация на работе. В других случаях, признавая наличие заболевания у пациента, родственники могут отвергать стремление других людей, в том числе врачей, помочь, так как для созависимого лица жизненной целью и основным фактором, позволяющим чувствовать самоуважение, является «спасение» зависимого члена семьи. Такая смысложизненная ориентация приводит к игнорированию созависимыми лицами своих нужд и потребностей, а также к сопротивлению лечению.

На поведенческом уровне для созависимого члена семьи, как правило жены или матери, характерно взятие ответственности за алкогольное поведение больного на себя. Это может проявляться в двух вариантах поддерживающего поведения. Под поддерживающим поведением понимается поведение, которое члены семьи применяют, чтобы минимизировать последствия алкоголизации зависимого члена семьи, а в итоге удерживают его в рамках алкогольной зависимости.

В одном случае это может быть поведение жены с попытками спасать злоупотребляющего алкоголем мужа от негативных социальных последствий его пьянства (например, попытки скрыть пьянство при очередном прогуле мужа из- за запоя звонком жены на службу, что муж болен гриппом).

В другом случае это контролирующее поведение жены, определяющей уровень употребления алкоголя мужем. Типичны ее заявления: «при мне он не напивается, в гостях со мной он всегда знает меру». Но и в первом, и во втором случаях отодвигается обращение больного за медицинской помощью. При этом усугубляется тяжесть медицинских и социальных последствий пьянства, что касается не только зависимого от алкоголя, но и других членов семьи, находящихся в хронической психотравмирующей ситуации. Жена, пытающаяся пресечь алкогольный эксцесс мужа, естественно, меньше внимания и заботы уделяет себе и собственным детям. Ее эмоциональное напряжение и раздражение негативным образом отражается на здоровье и поведении детей, у которых появляются проблемы в школе, в общении со сверстниками. Они боятся пригласить в гости друзей, будучи не уверены в том, как встретит их мать, сердитая на отца, и будет ли трезв отец. Постепенно семья оказывается в социальной и эмоциональной изоляции.

Одновременно внутри семьи формируются свои ригидные правила, диктующие определенное поведение и решение проблем и ограничивающие самостоятельность ее членов, — развивается дисфункциональная система отношений. И хотя эти правила носят негласный характер, они легко выявляются при общении специалиста с семьей.

«Не говори». Даже маленькие дети учатся не высказываться по поводу своих наблюдений, вызывающих неприятные чувства. Мать с выраженным отрицанием алкогольной проблемы мужа не склонна обсуждать наблюдения ребенка о неконтролируемом пьянстве отца и часто пытается дать ему другое (смягчающее или извиняющее) объяснение. Когда недоуменные или критические замечания относительно поведения пьющего члена семьи не получают поддержки, другие члены семьи перестают их высказывать и, таким образом, важные проблемы перестают обсуждаться. Пьянство не упоминается и не получает подтверждения, и семейный секрет начинает расти.

«Не чувствуй». Когда неприятные, болезненные чувства не разделяются с другими, их постепенно перестают высказывать. Члены семьи с проблемами злоупотребления часто отрицают свои негативные чувства: «Нет, я никогда не злюсь», «Нет, я не была испугана». В этих семьях характерно подавление не только негативных чувств, поэтому дети не получают ролевых моделей адекватного выражения своих чувств.

«Не доверяй». Злоупотребляющий алкоголем склонен давать обещания и строить различные прожекты с самыми лучшими намерениями, которые, однако, постоянно не выполняются. Из-за этого члены семьи начинают испытывать трудности в том, чтобы строить какие-либо свои планы или верить обещаниям. Дети при этом сердятся на обоих родителей, считая, что никто из них не выполняет обещаний.

В итоге, созависимость выступает как патологический паттерн отношений, развивающийся вначале как реакция на хронический стресс, при которой наблюдается эмоциональная и поведенческая зависимость членов семьи от лица, злоупотребляющего алкоголем, и приводящая к отклонениям в их психическом функционировании, а в дальнейшем к дисфункциональным семейным отношениям.

В периоде ремиссии больного выявляется несколько вариантов созависимого поведения его родственников:

Последний вариант прогностически наименее благоприятен для поддержания ремиссии у пациента, прошедшего курс противоалкогольной терапии, так как наступившая трезвость ломает старые жизненные стереотипы, требует от близких изменений их социальной роли, смены приоритетов, в то время как они не всегда способны к этим изменениям.

Различия в динамике созависимого поведения связаны с личностными характеристиками жен пациентов, в частности высокой тревожностью и доминирующим типом их поведения в межличностном общении. Так, значительное уменьшение уровня эмоциональных и поведенческих составляющих созависимого поведения в период ремиссии у мужа отмечается у тех женщин, в отношениях которых с окружающими преобладали конформность и самопожертвование. Отсутствие изменений в поведении отмечено, главным образом, у женщин с такими личностными характеристиками как эгоистичность и подозрительность, а также тревожность.

Проблемы повзрослевших детей

Когда семейные нарушения, связанные с зависимостью от алкоголя, не корригируются специалистом, дети продолжают следовать семейным правилам и ролевому поведению родительской семьи и в своей взрослой жизни. Они продолжают испытывать трудности в выражении своих чувств, в обсуждении трудных проблем, в доверии к другим, в восприятии реальности, в обращении за помощью для удовлетворения собственных нужд. Они женятся (выходят замуж) за тех, у кого имеется подобная семейная история. Их новые семьи повторяют правила и поведение, которые супруги усвоили, будучи детьми. В семьях, где изменения были наиболее значительны, болезнь может передаваться другому поколению. Когда же семьи оказывают серьезное сопротивление воздействию болезни, дети могут не повторять в собственных семьях отношений, наблюдавшихся при наличии алкогольной болезни у одного из родителей. Последнее обстоятельство подчеркивает важность оказания помощи взрослым созависимым членам семьи (в первую очередь жене) для изменения их функционирования в семье и профилактики психологических проблем у детей.

ЛИЧНОСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СОЗАВИСИМЫХ ЖЕНЩИН

Жены, как психологически более близкий партнер, чаще, чем другие члены семьи становятся созависимыми. Вопрос о том кто и почему становится созависимым, являлся предметом многих исследований. Большое внимание уделялось изучению личностных особенностей родственников больных алкоголизмом, так как предполагалось, что опекающая женская роль или заботливость является характеристикой, определяющей созависимое поведение. В действительности среди созависимых женщин можно обнаружить различные личностные типы, хотя можно отметить, что некоторые особенности личности чаще других способствуют формированию созависимого поведения. К ним относятся такие личностные характеристики как повышенная тревожность, субмиссивность или доминантность (то есть склонность к подчинению или доминированию), альтруизм, особенно если они достигают патологического уровня и заметно проявляются в межличностных отношениях. Реже в созависимом поведении женщины проявляется ее склонность к агрессивности в межличностном взаимодействии, ответстенность за которую возлагается ею на мужа. Нередко она может проявляться в так называемом «злобном смирении» или «любящей тирании».

В формировании созависимости существенную роль играют неконструктивные формы совладения личности со стрессом, то есть дезадаптивные копинг-механизмы. В рамках теории Р. Лазаруса копинг рассматривается как деятельность личности по поддержанию баланса между требованиями среды и ресурсами, удовлетворяющими этим требованиям, как постоянно изменяющиеся когнитивные и поведенческие попытки управлять специфическими внешними и (или) внутренними требованиями, которые оцениваются как чрезмерно напрягающие ресурсы личности или даже превышающие их. У лиц с выраженным уровнем созависимости преобладание дезадаптивных копинг-стратегий обнаруживается во всех сферах (в эмоциональной, когнитивной, поведенческой) совладающего поведения. Для женщин с умеренным уровнем созависимости было характерно одновременное сочетание адаптивных и дезадаптивных механизмов совладания, что могло касаться как всех сфер совладающего поведения, так и отдельных из них. Например, при наличии конструктивных механизмов совладания в эмоциональной сфере могли присутствовать дезададтивные формы копинга в когнитивной сфере. Дезадаптивные формы совладания в когнитивной сфере (растерянность, смирение, религиозность) практически всегда сопровождались нарушениями в поведенческой сфере. При этом в качестве механизма совладания со стрессовой ситуацией на поведенческом уровне созависимые женщины используют обычно отступление. При наличии в эмоциональной сфере адаптивного механизма в форме оптимизма одновременно обнаруживаются подавление эмоций, покорность, самообвинение, то есть неконструктивные варианты совладания со стрессом. Несбалансированность стратегий совладания со стрессом приводит к несостоятельности личности в разрешении трудных ситуаций и в известной мере способствует формированию созависимого поведения и невротических проявлений.

У многих созависимых жен больных алкоголизмом выявляется ряд общих признаков их психического функционирования:

Подобные особенности психического функционирования изначально ведут к внутриличностным конфликтам, способствующим формированию созависимого поведения в отношениях со значимыми лицами и формированию невротических проявлений и соматоформных расстройств, достигающих клинически значимого уровня.

ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА СОЗАВИСИМЫХ ЖЕНЩИН

У большинства созависимых женщин выявляются не только психологические проблемы, но и психические нарушения, в происхождении которых ведущая роль принадлежит психогенному фактору и личностным особенностям, препятствующим адекватному разрешению семейного конфликта из-за пьянства. Основными клиническими феноменами при созависимости являются невротические и эмоциональные нарушения.

Невротические нарушения квалифицируются преимущественно в рамках неврастении и соматоформных расстройств.

Нередко созависимые женщины попадают в поле зрения врачей общей практики, так как нарушения их психического функционирования проявляются соматическими жалобами и вегето-сосудистыми расстройствами. У многих из них развиваются психосоматические заболевания (язвенная болезнь желудка, гипертоническая болезнь, тиреотоксикоз), которые манифестируют при очередном запое у эмоционально значимого для них члена семьи.

Эмоциональные нарушения представлены главным образом астено-депрессивным, тревожно-депрессивным и тревожно-фобическим синдромами.

При астено-депрессивном синдроме в клинической картине представлены снижение настроения, легкая утомляемость, слабость, головные боли, невозможность сосредоточиться, различные парестезии, трудности в засыпании или повышенная сонливость.

Тревожно-депрессивный синдром — помимо снижения настроения характеризуется выраженным внутренним напряжением, ожиданием неприятностей, невозможностью избавиться от мыслей о плохом исходе любой ситуации, нарушениями сна.

При тревожно-фобическом синдроме беспокойство и внутреннее напряжение сочетаются с навязчивыми страхами, мыслями и представлениями.

Депрессивные расстройства при созависимости диагностируются с большой частотой. Депрессивные и тревожно-депрессивные синдромы у созависимых женщин, независимо от степени выраженности, включают в себя идеи самообвинения, самоуничижения, малоценности.

У части женщин помимо снижения настроения отмечаются раздражительность, недовольство собой и окружающими, конфликтность, порой злобные и агрессивные высказывания по поводу мужа, то есть депрессия приобретает дисфорический оттенок.

В большинстве случаев выраженность депрессии характеризуется невротическим уровнем и квалифицируется в рамках невротической депрессии или депрессивной реакции личности на психотравмируюшую семейную ситуацию, обусловленную пьянством. В некоторых случаях выраженность эмоциональных нарушений (депрессия, тревога) может достигать субпсихотического уровня. У ряда созависимых женщин состояние может быть квалифицировано как циклотимия или дистимия.

При наличии аффективных расстройств, которые могут диагностироваться как депрессивный эпизод, выраженность депрессии может быть достаточно глубокой. Исследование психического состояния жен больных с помощью шкал депрессии Бека, Зунга и шкалы тревоги Ханина-Спилбергера свидетельствует, что у части из них достаточно выраженный уровень депрессии и тревоги. В некоторых случаях психопатологический анализ состояния, в структуре которого регистрируется тревога, достигающая субпсихотического или психотического уровня, позволяет диагностировать процессуальное заболевание с неврозоподобной симптоматикой. При этом идеаторные навязчивости (мысли, овладевающие представления), как и аутохтонная тревога, получают реактивно обусловленное содержание, отражающее жизненную ситуацию больной, касающуюся возможных угроз жизни и здоровью мужа. Вместе с этим обнаруживается и самый высокий уровень созависимого поведения жены, которое одновременно включает и отражает ее психопатологические проявления.

Таким образом, созависимость, являясь патологическим паттерном отношений, может иметь психологическую и психопатологическую составляющие, кроме того, она может быть коморбидным состоянием при аффективной эндогенной и процессуальной патологии.

ЗАДАЧИ ПСИХОЛОГИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ СОЗАВИСИМЫМ ЧЛЕНАМ СЕМЕЙ ПАЦИЕНТОВ С АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТЬЮ

Необходимость оказания помощи созависимым членам семьи некоторыми специалистами подвергается сомнению, так как считается, что опекающая, заботливая роль матери, жены является опорой врача в лечебном процессе пациента с зависимостью. Это находит подтверждение в том обстоятельстве, что члены семьи не всегда играют активную роль в излечении пациента, а нередко занимают нейтральную или отвергающую позицию относительно своего участия в излечении зависимого члена семьи, что может препятствовать достижению целей противоалкогольного лечения. И в последних двух случаях врачу приходится формировать мотивацию к участию родственников в лечебном процессе, разъясняя, в чем заключается роль семьи в профилактике рецидивов болезни.

Границу между необходимостью привлечения семьи к лечению пациента и (или) оказанием помощи созависимым членам семьи можно провести только после подробного интервью значимых членов семьи, сбора анамнеза пациента и ознакомления с семейной историей взаимоотношений, выяснения роли близких лиц из его окружения в формировании и течении зависимости.

Показаниями к проведению коррекционной работы с созависимыми членами семей пациентов являются:

Эффективное решение проблем созависимых родственников возможно при условии интеграции психокоррекционных, психотерапевтических и биологических (психофармакологических) методов воздействия. При этом удельный вес и структура психологических и фармакологических воздействий варьируют в зависимости от представленности и выраженности у каждого конкретного лица его личностно-психологических проблем и оценки выраженности психопатологической симптоматики.

Психологическая коррекция созависимости имеет своей целью изменение системы ценностных ориентации созависимых членов семьи, повышение их самоуважения и заботы о себе, формирование позитивных отношений в семье, основанных на принципах взаимоуважения и помощи, формирование правильных представлений о болезни.

В ряде случаев помимо психологической необходима и фармакологическая коррекция, направленная на стабилизацию эмоционального состояния созависимого члена семьи. Она необходима, когда речь идет о выраженных эмоциональных нарушениях, затрудняющих процесс формирования конструктивных терапевтических взаимоотношений, ее значение возрастает в случаях наличия коморбидной эндогенной аффективной или процессуальной патологии, отягощающей проявления созависимого поведения.

ПСИХОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ И ПСИХОТЕРАПИЯ СОЗАВИСИМОСТИ

Основные мишени психологической коррекции созависимого поведения определяются его структурой (когнитивный, эмоциональный и поведенческий паттарны) и вытекают из следующих характеристик созависимости:

При отсутствии выраженных эмоциональных и невротических нарушений у созависимых родственников оказывается достаточным проведение психологического консультирования с использованием информационного подхода по проблеме алкоголизма и созависимого поведения. Часть таких занятий может быть проведена с группой родственников, которым представляется информация о болезни, роли семьи в формировании и течении заболевания, предупреждении рецидивов. При желании родственники могут посещать занятия групповой психотерапии вместе с больными, прекратившими употребление алкоголя. На этих групповых занятиях обсуждаются пусковые факторы рецидива, к которым относятся выраженные эмоции гнева, раздражения, тревоги или депрессии.

При наличии невротических нарушений и дисфункциональных супружеских и семейных отношений необходимо сочетание личностно-ориентированной и когнитивно-поведенческой (индивидуальной, групповой и семейной) психотерапии. Положительный эффект в работе с созависимыми взрослыми детьми алкоголиков для осознания их собственных проблем, идущих из детства и жизни с родителем-алкоголиком, отмечен при использовании методов психодрамы. Следует иметь в виду, что лечение созависимости — длительный процесс, который касается изменения всей системы отношений созависимого лица.

Длительность программ, ориентированных на работу с созависимыми лицами, может варьировать от 10-12-недельного курса до года работы в процессе поддерживающей психотерапии.

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ПСИХОТЕРАПИЯ

Получение консультации по семейным проблемам и/или индивидуальная психотерапия показана всем созависимьгм женщинам, у которых имеется мотивация к изменению семейной ситуации, сложившейся в результате алкогольной зависимости члена семьи. Во время консультативного приема обычно выясняется основной круг проблем, объединенных с отношением семьи к болезни зависимого пациента. Отрицание зависимости — одна из главных проблем созависимых родственников. Преодоление отрицания базируется на понимании того обстоятельства, что отрицание у них может иметь два уровня: один касается отрицания болезни у зависимого пациента, другой — отрицания своего созависимого поведения. Предоставление информации по проблеме алкогольной зависимости, авторитет врача-специалиста по этой проблеме обычно способствует принятию правильного отношения к болезни, преодолению отрицания первого уровня. Если же этого не происходит, рекомендуется групповая психотерапия. В основе второго отрицания может лежать внутриличностный конфликт, связанный с чувством вины или своей неполноценности как матери, жены, что вызывает сопротивление лечению, поэтому формирование атмосферы доверия, сочувствия и принятия очень важно для начала психотерапии с созависимыми родственниками пациента. Уже в первых беседах с женой или матерью следует подчеркнуть, что ответственность за алкогольное поведение лежит не на них, а на самом пациенте. Болезнь влияет на всех членов семьи, так же как члены семьи влияют на больного, но это не значит, что они виноваты в его болезни. Только постепенно, по мере создания атмосферы безопасности и установления положительных терапевтических отношений актуализируются личностные проблемы и истоки созависимого поведения. В процессе индивидуальной психотерапии анализируются не только личностные особенности и психологические механизмы невротических нарушений и созависимого поведения, но и то, как они влияют на жизнь созависимой жены. Вместе с ней обсуждаются пути выхода из создавшейся жизненной ситуации, необходимость развивать способность отвечать только за свои чувства и свое поведение и отдаляться от чувств других людей. Особо подчеркивается, что подобные изменения значат, что нужно прекратить заботу о больном члене семьи, но следует практиковать заботу о себе и взаимозависимость в отношениях с другими членами семьи, соблюдая собственные границы. Желание защитить мужа от социальных последствий его пьянства не должно заставлять лгать начальнику или друзьям, что он болен, в то время как он пьян. Пусть он сам объясняется с другими людьми. Жене предлагается обсудить эту ситуацию с мужем, когда он трезв и находится в хорошем настроении. Вместе с психотерапевтом моделируется ситуация, как спросить мужа, что ей делать, если он снова поставит ее в положение, когда ей придется лгать.

Для женщин, у которых обнаруживаются дезадаптивные варианты стратегий совладания со стрессом в когнитивной сфере, представляется важным обучение проблемному анализу, способности собирать и сортировать данные и принимать решения, основываясь на реальных фактах, а не на чувстве вины или фатализма. Кроме того, для этих женщин важен пересмотр своих отношений в духовной сфере с обретением надежды, своей ценности и личного самоуважения вне зависимости от того, прекратит муж пьянство или нет.

ГРУППОВАЯ ПСИХОТЕРАПИЯ

Групповая психотерапия созависимых жен больных имеет своей целью преодоление отрицания зависимости и созависимости, выработку адекватных моделей поведения. Поэтому первые занятия сфокусированы в основном на проблемах алкоголизма и разъяснении различных аспектов зависимости, влияния болезни на жизнь семьи и созависимого члена семьи. Важное место при этом занимает коррекция контролирующего поведения жены. Темами групповой дискуссии могут являться вопросы, насколько успешны были действия, направленные на контроль алкогольного поведения супруга, сына. Как другие реагируют на этот контроль. Нет ли связи между контролирующим поведением и чувством неудовлетворенности жизнью, переживанием беспомощности. С чем (в прошлом, настоящем) можно связать желание спасать или контролировать пьющего члена семьи. На что в жизни можно было бы потратить энергию, затраченную на контроль поведения мужа. Чем из того, что они любят и умеют делать, они давно не занимались.

Так как созависимые очень долго живут в хроническом стрессе, у них появляются затруднения в выражении своих чувств, из-за страха ухудшения семейных отношений («худой мир лучше доброй ссоры») они стремятся свести их до минимума. С лиц с созависимостью как будто утрачены навыки в распознавании и понимании собственных чувств, в то же время для них очень важна возможность в открытом безопасном выражении чувств, в атмосфере доверия. Доверие является предпосылкой терапевтического процесса в любой группе, где работают с чувствами и межличностным взаимодействием. Доброжелательная доверительная атмосфера для адекватного эмоционального реагирования должна быть создана психотерапевтом в групповой психотерапии жен больных, основной целью которой и является работа над собственными эмоциями. Участников группы просят вести дневник своих чувств, чтобы они правильно оценивали свои эмоциональные реакции. Работа группы строится на основе добровольности и неразглашения тайны, что важно для создания доверительной атмосферы общения.

На групповых занятиях пациентки после обмена сведениями о своем сегодняшнем самочувствии в свободной вербальной дискуссии получают возможность не только открыто излить свои чувства, но и получить подтверждение, что их проблемы не уникальны. Это способствует снижению чувства напряжения и стыда в связи с пьянством мужа. Одновременно психотерапевт подчеркивает, что недостаточно только делиться своими чувствами, необходимо научиться владеть ими и нести ответственность за свои чувства, В «алкогольных» семьях принято переносить ответственность за свои чувства и поведение на другого. Алкоголик может сказать: «ты меня рассердила, поэтому я выпил». Созависимая жена в свою очередь может считать, что муж делает ее печальной и сердитой.

Часть занятий носит структурированный характер. На них обсуждаются проявления и значение таких эмоций как страх, стыд, вина, отчаяние, гнев. Каждый участник группы должен привести 1-2 примера обсуждаемых на данном занятии чувств, ответить на вопрос, как эти чувства отразились на его функционировании в течение дня, что можно было сделать, чтобы уменьшить их. Участниц группы просят записать дома и привести на следующих занятиях примеры своей работы с эмоциями, имевшими место на данном занятии.

Страх. У созависимых жен больных имеется целый комплекс страхов: страх смерти или травмы пьющего мужа, страх потерять контроль над ситуацией или доверие других лиц и т. п. Многие из этих страхов реальны, поэтому смысл психотерапии не в избавлении от страхов, а в том, чтобы члены группы научились предпринимать соответствующие действия при возникновении страха.

Стыд — следующее чувство, требующее длительного обсуждения в группе в силу естественного сопротивления подавить угрызения совести и тяжелые переживания, с ним связанные. Обсуждение ситуаций, о которых каждый не хотел бы вспоминать, требует специальных упражнений. Например, рассказать о неприятном эпизоде от третьего лица, а после обсуждения заменить местоимение «она» на «я», повторив рассказ.

Вина — чувство, которое испытывают созависимые женщины, часто бывает иррациональной. Например, она может считать, что все, что она ни делает, делает плохо. По ее мнению, все видят, насколько она несостоятельна: «плохая мать» или «плохая жена». Задача группового обсуждения отделить рациональную вину, которая действительно есть, от иррациональной, показать, что все имеют право на ошибку, что нужно уметь прощать и себя, а не только других. Важно и поощрение группой действий для себя, ранее вызывающих у созависимых чувство вины.

Отчаяние — чувство, которое сочетает переживание непоправимости происходящего с состоянием беспомощности. Эта ситуация обычна для членов семьи страдающего алкогольной зависимостью, беспомощно наблюдающих, как их жизнь становится все более невыносимой, а они даже уже не имеют иллюзий, что способны воздействовать на пьющего. Психотерапевт подчеркивает, что отчаяние — нормальная реакция в безнадежной ситуации. Но так ли безнадежна ситуация на сегодняшний момент? Как можно ее изменить? Что сама пациентка может предпринять для ее изменения? Обычно если ситуация меняется, то отчаяние отступает. Сосредоточив внимание на себе, на своих действиях, созависимая жена может увидеть, как изменить свою жизнь и воскресить надежду. Особенно это касается тех случаев, когда больной член семьи еще не принял решение лечиться. В этой связи даже возможность обратиться к врачу при согласии его на консультацию вселяет созависимым членам семьи надежду на лучшее и помогает им бороться с отчаянием.

Гнев или раздражение, как и многие другие чувства, не является хорошим или плохим чувством. Он является нормальным эмоциональным проявлением, когда человек чувствует, что кто-то посягает на его права, что все выходит из-под контроля, когда он не получает того, что хочет. Однако поведенческая реакция при гневе может быть созидательной (сигналом того, что проблему надо решать) или разрушительной (возможность агрессии, импульсивных действий). Гнев мотивирует человека защищать себя, свои интересы, но многие боятся выражать свой гнев, боясь потерять контроль над собой. Цель терапии — научить выражать свой гнев приемлемым образом, управлять гневом. Для управления гневом следует научиться распознавать ситуации, которые вызывают гнев. Нередко гнев является результатом нашей оценки происходящего, поэтому следует ответить на вопросы: Что вызывает во мне гнев? Какое событие? Какие мысли? Есть ли иной способ интерпретировать ситуацию? Действительно ли ситуация является личным оскорблением или угрозой? Не слишком ли я реагирую? Подумать о негативных последствиях гнева и положительных последствиях, если сохранить спокойствие. Для домашнего задания предлагается записать мысли, которые вызывают гнев, и которые гасят его, а также какие действия предпринимались, чтобы решить проблему. Использовать для управления гневом такие приемы, как релаксация, занятия спортом.

Духовность — чувство смысла и цели жизни, чувство собственной принадлежности к миру и людям. Созависимые осознают свою идентичность через других людей, они имеют внешний локус-контроля, то есть ориентируются на мнение других людей, а не на собственный выбор. Для них необходимо изменение системы ценностей, осознание себя как уникальной личности с собственными границами, интересами и потребностями. Кроме того, для них представляется очень важным формирование собственного здорового мировоззрения и понимания того, что забота о себе и других — одинаково важна.

Основные шаги по развитию навыков здорового мышления могут быть представлены психотерапевтом в следующем виде:

Для работы с взрослыми детьми алкоголиков и другими лицами с созависимостью эффективно может быть использован метод психодрамы, который помогает созависимым сосредоточиться на собственных проблемах, чтобы сделать первый шаг к исцелению (Кит Уилсон и Элейн Голдман). Классическая психодрама состоит из трех стадий: психической разминки, драматического действия и последующего обсуждения. Во время обсуждения участники психодрамы могут поделиться собственными чувствами, а также замеченными ими сходством своих переживаний и жизненных ситуаций с переживаниями и жизненным опытом протагониста (участника, находящегося в центре психодраматического действия, который в течение сессии исследует некоторые аспекты своей личности). Для формирования доверия, преодоления отрицания наличия алкогольной болезни, осознания своих чувств используются активные техники психодрамы.

Выбор упражнений и техник на стадии психической разминки во многом зависит от характера и размера группы, а также продолжительности занятия. Задания обычно структурируются, инструкция должна быть четкой, по одной за раз, важно отслеживать, как чувствует себя каждый участник группы в данный момент. Иногда лучше вначале попросить всех закрыть глаза или смотреть в пол, чтобы сконцентрироваться на ощущениях. Дать время участникам сосредоточиться на вопросе и попросить всех открыть глаза, когда они будут готовы. Выбирая тему и углубляясь в индивидуальную беседу, психотерапевту необходимо отдавать себе отчет, какую цель в данный момент он преследует. Примерные темы для обсуждения:

Большую группу можно разбить на подгруппы, а можно работать в парах, чтобы люди узнали друг друга и почувствовали себя комфортнее. Выполнив задание в малых группах или парах, все возвращаются в круг, обмениваются впечатлениями и делятся переживаниями.

Для прояснения отношений в семье в результате алкогольной болезни используется техника социограммы. Обычно исследуются две социограммы — с семьями, которые создают сами взрослые дети алкоголиков, и с их родительскими семьями. Картины, символически изображающие родительскую и теперешнюю семью участника группы, дают ему возможность увидеть и осознать сходство и различие двух семей и влияние алкоголя на разные поколения. Так, например, строя картину своей нынешней семьи, человек выбирает для себя позицию на стуле, символизирующую его власть в семье. Такое положение мешает его нормальному общению с сыном. Представляя социограмму родительской семьи, он ставит в такую же позицию свою мать-алкоголичку. Сам он в роли ребенка не может «достучаться» до матери она его просто не слышит с высоты своего положения. Осознав сходство двух картин и поняв чувства своего сына, человек сразу же изменил социограмму своей семьи и встал с сыном на один уровень.

Для отреагирования «неоконченного разговора», который не мог состояться в реальной жизни из-за существующего в семьях больных правила: «не говори о реальных проблемах» используются техники «пустого стула» и «ненаписанного письма». Эти техники могут вызвать сильные эмоции у участников, поэтому их должен проводить хорошо обученный ведущий, чтобы справиться с потоком эмоций протагониста.

Большое место в психодраме занимает ролевой тренинг, упражнения на спонтанность и разыгрывание историй. Через психодраму и ее активные техники взрослые дети алкоголиков получают возможность обрести идентичность, прочное чувство себя и своих границ, ответить на вопрос: «Кто же я?». Стремление найти свою нишу, развивать отношения, чувство сопричастности и принадлежности — это поиск благоприятной среды, которой человек соответствует, где он получает заботу, возможность раскрыться и реализовать себя.

Супружеская и семейная психотерапия являются необходимой частью в программе коррекции созависимого поведения родственников пациентов с алкогольной зависимостью. Это связано с нарушением функционирования семьи больного алкоголизмом как вследствие конфликтов, связанных с его пьянством, так и развитием созависимости у членов семьи, формирующим дисфункциональную систему отношений с ригидными правилами, недоверием, изменением ролевых функций.

Необходимо более подробно остановиться на приемах, которые могут быть использованы для улучшения психологического климата и взаимодействия в семьях больных алкоголизмом. В этих семьях напряжение часто нарастает и в тот период, когда конфликт, связанный с пьянством, перестает быть актуальным. В это время обнаруживается, что семья не имеет развитых коммуникативных навыков, положительных взаимных чувств, доверия для того, чтобы решать свои проблемы. Психокоррекционная работа с супругами строится на том положении, что наиболее адаптивной моделью для развития отношений является на уровне целей — брак как эмоциональный союз, а на уровне средств, ведущих к этим целям, — диалогический характер общения. Поэтому психотерапевтические задачи в работе с супругами направлены на то, чтобы добиться в семейных отношениях изменений трех видов: 1) в восприятии себя и других; 2) в способах проявления мыслей и чувств; 3) в способах реагирования, формах поведения. Эти задачи решаются при использовании психотерапевтических методик, с помощью которых осуществляется тренировка коммуникативных навыков. Эти навыки являются «кирпичиками», на которых строятся и восстанавливаются взаимоотношения в семьях больных.

Созависимость, характеризующаяся эмоциональной и поведенческой зависимостью от пьющего члена семьи других ее членов, обычно нарушает их психологическое функционирование. Как патологический паттерн поведения созависимость развивается у женщин, не имеющих достаточных личностнопсихологических ресурсов для адекватного разрешения конфликтной ситуации в семье, связанной с пьянством одного из ее членов. Созависимое поведение родственников приводит к развитию у них невротических, соматоформных и эмоциональных нарушений. В конечном итоге появляются проблемы с функционированием всей семьи, в которой формируются патологические стереотипы взаимоотношений, снижающие качество жизни всех ее членов. Так как созависимость может иметь как психологическую, так и психопатологическую составляющую, лечение созависимых членов семьи требует интеграции разных методов психологической коррекции, а в ряде случаев и назначения медикаментозного лечения.

Эффективность медико-психологической помощи созависимым членам семьи повышается при объединении усилий многих специалистов, включая психиатра, нарколога.

Изучение роли эмоционально-мотивационной сферы личности в формировании зависимости и отказе от приема психоактивных веществ (ПАВ) является актуальной задачей научной и практической наркологии. Оказание медицинской помощи пациентам с зависимостью от ПАВ сопровождается рядом трудностей, которые связаны с низким уровнем мотивации, неадекватным отношением к заболеванию и терапевтическому процессу. Установка на лечение часто является кратковременной, что обусловлено неблагоприятным психосоматическим состоянием и социальными проблемами.

При проведении терапевтических мероприятий у зависимых от ПАВ основное внимание уделяется устранению симптомов интоксикации, явлений абстинентного синдрома, стабилизации соматического состояния, при этом коррекции нарушений эмоционально-мотивационной сферы уделяется недостаточное внимание. В то же время эмоциональные расстройства являются препятствием в стабилизации ремиссий, приводят к рецидиву заболевания.

Развитие зависимости от ПАВ сопровождается мотивационной деформацией с формированием наркотической доминанты. Дефицит основополагающих потребностей и интересов в жизни, неспособность к упорядоченности в своей деятельности приводит к быстрой трансформации ведущих мотивов, при этом потребление ПАВ становится смыслообразующим фактором в поведении. Сохранные звенья в иерархии здоровых потребностей являются значимыми обстоятельствами, способными противодействовать аддиктивному потенциалу.

Для достижения положительных изменений в поведении больных с зависимостью от ПАВ необходимо проводить комплексную оценку эмоционально-мотивационной сферы пациентов и коррекцию выявляемых нарушений.

В данной работе рассмотрены подходы к оценке эмоциональной и мотивационной сфер у зависимых от психоактивных веществ различных нозологических групп с целью совершенствования профилактических и лечебно-реабилитационных мероприятий.

Материально-техническое обеспечение

ХАРАКТЕРИСТИКА ФАКТОРОВ МОТИВАЦИИ ПОТРЕБЛЕНИЯ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Мотив — внутреннее состояние человека (нужда, идея или эмоция), которое побуждает деятельность. Под мотивацией понимается динамический процесс развития, формирования и реализации имеющихся мотивов [10]. Чаще всего мотивационная деятельность направлена на удовлетворение актуальных потребностей. А. Х. Маслоу (1999) создал одну из наиболее известных моделей иерархии потребностей, в которой выделил 5 основных «уровней»: физиологические потребности, потребность в безопасности, потребность в любви, привязанности и принадлежности к определенной социальной группе, потребность в уважении и признании, потребность в самоактуализации, которая представляет собой высший уровень иерархии мотивов. При этом считается, что потребности более высокого уровня не могут быть удовлетворены, если предварительно не удовлетворены потребности нижележащих уровней [17].

Деятельность человека характеризуется полимотивированностью, то есть побуждается несколькими потребностями одновременно. При этом один мотив является основным, ведущим, а другие — подчиненными, играющими роль дополнительной стимуляции. Ведущий мотив придает осмысленность человеческой деятельности. Окончательное решение «что и как делать?» человек принимает, как правило, на основе внутренней системы ценностей (ценностные ориентации). Побуждающая функция мотива вызывает мобилизацию энергии, которая не исчезает до тех пор, пока не будет удовлетворена потребность. Сила мотива определяется сопровождающей его эмоциональной реакцией, в ряде случаев приобретающей аффективный характер. Выполнение поставленной цели, достижение запланированного результата приводит к угасанию актуальности мотива. При этом мотив и его компоненты (потребности, цели и т. д.), пути их достижения фиксируются в памяти как опыт. В зависимости от эмоциональной оценки пережитая потребность может стать ценностью или антиценностью для личности. В мотивационном процессе значительную роль играют факторы «мотиваторы», которые обуславливают принятие человеком решения.

Мотивы и мотиваторы потребления ПАВ

В основе современной парадигмы формирования наркологических заболеваний лежит биопсихосоциальная теория, которая гласит, что зависимость от ПАВ формируется при определенном сочетании биологических, психологических и социальных обстоятельств, которые являются мотиваторами употребления ПАВ.

В докладе Всемирной организации здравоохранения «Нейронаучные основы употребления психоактивных веществ и зависимости от них» (2004) проведен анализ индивидуальных, культурных, биологических, социальных причин и факторов окружающей среды, влияющих на вероятность потребления ПАВ. К обстоятельствам, способствующим употреблению ПАВ, отнесены: факторы окружающей среды — доступность психоактивных веществ, бедность, социальные изменения, уровень и нормы культуры окружающих людей, занятость, политика государства в отношении наркотических средств; индивидуальные факторы — генетическая предрасположенность, изменения личности, депрессия и суицидальное поведение, семейные проблемы, последствия жестокого обращения, слабая успеваемость в школе, низкий социальный статус [4].

Употребление наркотиков связано с комплексом мотивов. При этом характер ведущего мотива определяется стадией наркотизации, особенностями характера и другими факторами.

В. Ю. Завьялов (1988) выделил следующие группы мотивов потребления ПАВ [9]:

Культурально-религиозные, социальные, климатические факторы играют важную роль в предпочтении того или иного вида ПАВ.

Мотивы, обусловленные культурой и традициями. Культуральные отношения к употреблению ПАВ могут прямо и в значительной степени влиять на риск развития зависимости. К примеру, культуральная приемлемость употребления алкоголя в христианской культуре ассоциируется с высокими уровнями злоупотребления этим веществом, между тем у народов, проповедующих ислам, этот вид зависимости встречается гораздо реже, но может преобладать потребление других ПАВ (опий, каннабис и др.).

Культура оказывает влияние на характер употребления ПАВ, оказание помощи, также на успех или неудачу определенных видов лечения. Например, пьянство среди мужчин — уроженцев Латинской Америки воспринимается как символ «мужественности». Поэтому в таком сообществе терпимо относятся к злоупотреблению алкоголем и за врачебной помощью обращаются только в случае, когда мужчина уже не может содержать семью [24].

Климатические условия. Экстремальные экологические, климатические факторы оказывают влияние на потребление ПАВ. Например, в условиях севера отмечается употребление крепких алкогольных напитков. Этанол, являясь высокоэффективным энергоносителем, вступает в конкуренцию с углеводами, липидами в организме в качестве источника энергии и тепла. Токсичность алкоголя на фоне нехватки витаминов и других биоактивных веществ, а также воздействия на организм температурных и иных стрессовых факторов среды возрастает в 1,5-2,2 раза. Все в совокупности способствует формированию алкогольной зависимости в 1,8-2,2 раза быстрее, чем, к примеру, в регионах с умеренным климатом. Данный феномен получил название северного типа алкоголизма [12].

К социальным факторам, побуждающим употребление ПАВ, можно отнести экономическое расслоение общества и безработицу. Серьезным мотиватором потребления ПАВ является, с одной стороны, активная пропаганда, реклама в средствах массовой информации пива, табака, и направления молодежной субкультуры, связанные с употреблением ПАВ, а с другой — доступность этих веществ. Необходимо отметить, что проводимая средствами массовой информации «антинаркотическая пропаганда» отличается недифференцированностью, мозаичностью и непоследовательностью. Это формирует противоречивость представлений молодежи о наркотиках, на которые, с одной стороны, влияет пропагандируемый образ «наркомана», а с другой — интерес к употреблению психоактивных веществ. Расхождение законов и традиций молодежной субкультуры приводит к когнитивному диссонансу в отношении мотивов употребления ПАВ. Уменьшение мотивации к образованию, культивация ценностей, в которых присутствуют элементы немедленного получения удовольствия и исполнения желаний, становится важным ингредиентом аддиктивного стиля жизни. Технократизация и высокий ритм современной жизни вызывают серьезные психоэмоциональные перегрузки. ПАВ часто выступают в роли адаптогена, повышают неспецифическую устойчивость организма к действию стрессовых факторов среды и приводят к быстрому формированию зависимостей от них.

Семья и характер взаимоотношений в семье. Приобщение к наркотикам и характер злоупотребления ПАВ в значительной степени связаны с характером внутрисемейных отношений. Употребление ПАВ родителями, дезорганизация семьи, эмоциональное, физическое или сексуальное насилие, негативные коммуникации между родителями и детьми способствуют формированию зависимости от ПАВ, воздействуют на течение заболевания. В семьях, испытывающих материальные затруднения, риск возникновения зависимости от ПАВ в 2,5 раза выше, чем в семьях с материальным достатком.

Псевдокультуральная форма мотивации связана с мировоззренческими установками и пристрастиями личности. Интерес к ПАВ обусловлен стремлением быть сопричастным к кругу избранных, мнимой способностью понимать и воспринимать ПАВ более утонченно по сравнению с другими людьми.

Субмиссивная мотивация отмечается при стремлении личности соответствовать правилам поведения референтной группы.

Гедонистическая мотивация связана с потребностью в получении удовольствия, наслаждения, эйфории от потребления ПАВ. В состоянии опьянения мироощущение становится более ярким, красочным, благодушным. Такой тип мотивации часто преобладает при растормаживании влечений у пациентов с психоорганическим синдромом, для которых основным стимулом поведения является реализация пищевых, сексуальных и других «гедонических» переживаний.

Атарактическая мотивация обуславливает потребление ПАВ с целью облегчения эмоционального состояния. Наличие психического дискомфорта различного регистра (тревога, раздражительность, страх, расстройства настроения и другое) стимулирует желание использовать ПАВ.

Мотивация с гиперактивацией поведения под действием ПАВ. Основной потребностью при этом является стремление избавиться от состояния апатии, пассивности, безразличия. Потребление наркотика вызывает прилив энергии, субъективное ощущение расширения своих возможностей, облегчение контактов с окружающими. Следует особо отметить часто встречающуюся потребность в повышении сексуальной активности, что является причиной совместного потребления ПАВ сексуальными партнерами.

Личностные характеристики, влияющие на мотивацию потребления ПАВ

Н. А. Сирота (1989) считает, что для возникновения наркоманий важную роль имеют такие преморбидные характерологические особенности, как преобладание торможения в психических процессах, аффективные, астенические и вегетативные расстройства [24].

По данным М. Л. Рохлиной и А. А. Козлова (2001) около 60% больных наркоманиями характеризуются преморбидными личностными девиациями. Более половины данных девиаций представлены признаками психического инфантилизма, повышенной возбудимостью, неврастенией, психоастеническими, истероформными и шизоидными чертами характера [23].

Выявлена связь между личностными особенностями и потребностью в эйфории опийного типа [11]. При этом показано, что чем больше у больных проявляются черты возбудимости, аффективной неустойчивости, истероидности, агрессивности, тем выраженнее у них стремление к опийной эйфории.

Формированию зависимости способствуют преморбидные отклонения личности. По мнению В. Д. Менделевича (2002), выделяется три варианта аномалий [18]:

Нездоровый образ жизни, алкоголизация, употребление наркотиков и токсических веществ, делинквентное поведение, включая сексуальные девиации, уход от социально конструктивной деятельности, праздное времяпрепровождение — все это дает основания для формирования концепции саморазрушающего поведения как проявления дисфункционального состояния личности [20].

К факторам, оказывающим влияние на злоупотребление наркотическими веществами, относится наличие расстройств личности. У пациентов, потребляющих ПАВ, наиболее часто встречаются: диссоциальные, неустойчивые, истерические, шизоидные и смешанные расстройства личности.

При диссоциальном расстройстве потребление ПАВ начинается в раннем возрасте. Первичные мотивы наркотизации — гедонизм и гиперактивация сенсомоторной сферы. В случае достижения воздержания от одного наркотика высока вероятность развития зависимости от других ПАВ. Неустойчивый тип акцентуации и психопатии, по мнению А. Е. Личко, стоит на первом месте по риску ад- диктивного поведения и наркомании. Основным мотивом потребления является облегчение контакта с окружающими. При истероидном расстройстве личности аддиктивное поведение в самом начале окрашено демонстративностью, первичные мотивы употребления ПАВ — гиперактивация поведения с демонстративностью. Особенностью аддиктивного поведения у лиц с шизоидным расстройством является предпочтение потребления галлюциногенов, каннабиноидов, опиатов; одиночный прием ПАВ. Мотивом потребления ПАВ при тревожном расстройстве личности часто является снятие напряжения, тревоги. ПАВ помогают преодолевать представление о социальной недееспособности и личностной непривлекательности, что повышает уверенность в себе и способность коммуникации [16].

Психофизиологические механизмы формирования мотивации потребления ПАВ

Основным мотивом поведения зависимых от ПАВ является активное стремление к изменению неудовлетворяющего психического состояния, которое представляется скучным, однообразным и монотонным. Окружающие события не вызывают интереса и не являются источником приятных эмоциональных переживаний. Употребление психоактивных препаратов приводит к изменениям в эмоциональной сфере.

Формирование наркомании связано с влиянием ПАВ на эмоционально-позитивные центры головного мозга. При этом, согласно теории И. П. Павлова, вырабатывается рефлекс цели, который вызывает поиск последующего позитивного подкрепления поведения. Согласно исследованиям Н. П. Бехтеревой (1988), под воздействием последующего позитивного подкрепления возникающая функциональная система в головном мозге становится все более устойчивой и вызывает развитие патологического состояния [2].

Научные исследования позволили получить представления о сложной структурно-функциональной организации эмоционального поведения. Показано, что в основе такого поведения лежат представления о наличии мотивационных и подкрепляющих компонентов, среди которых главную роль играет система удовольствия и неудовольствия, а также эмоционального положительного или отрицательного подкрепления. Результаты психофармакологического исследования позволили сделать предположение о том, что влечение к наркотическому опьянению и эйфория вследствие этого опьянения обусловлены воздействием наркотиков на центры положительных эмоций, активация которых подкрепляет систему удовольствия [3].

При наличии зависимости ПАВ постоянно возбуждают мотивационные системы мозга, которые обычно активизируются такими важными раздражителями как пища, вода, опасность. Головной мозг переключается на употребление ПАВ как на биологически необходимых. После неоднократного воздействия ассоциативная связь становится все крепче, вызывая более выраженную поведенческую и нейрохимическую реакцию. Это явление известно как побудительная сенсибилизация, посредством которой ПАВ и связанные с их употреблением раздражители получают все возрастающую мотивационную и поведенческую значимость.

В основе биологической модели формирования мотивации к употреблению ПАВ лежит дисфункция нейромедиаторных систем головного мозга. В первую очередь это относится к опиоидной, дофаминэргической, серотонинергической, норадренергической, ГАМК- и глутаматэргической нейротрансмиссиям.

Употребление препаратов опийного ряда нарушает работу опиоидных рецепторов и эндогенных опиоидных пептидов, вызывает изменения нейропередачи. Опиоидные рецепторы (мю, каппа и дельта) и эндогенные опиоидные пептиды выполняют значимую роль в работе ЦНС. Эндогенные пептиды вовлечены в регуляцию целого ряда функций: памяти, обучения, реакции на стресс, эмоционального ответа, настроения и т. д. Таким образом, постоянная активация опиоидных рецепторов приводит к изменениям на клеточном уровне, которые проявляют себя такими клиническими феноменами, как рост толерантности, зависимость, абстиненция и влечение, психопатологические расстройства [4]. Мотивы потребления опиатов: снижение напряжения, облегчение социальных контактов, купирование физической боли, отвлечение от стоящих насущных вопросов, желание испытать релаксацию и эйфорию, устранение тревоги и страхов.

Кокаин вызывает активацию D1 и D2 дофаминовых рецепторов головного мозга, что определяет изменения в эмоциональной сфере и поведении. Это является пусковым механизмом мотивации потребления кокаина. Поведенческие реакции сопровождаются возбуждением симпатической нервной системы (тахикардия, гипертензия и т. д.). В ЦНС кокаин действует как моноаминный транспортный блокатор дофамина, серотонина и норпинефрина. При хроническом потреблении отмечается снижение уровня активности дофаминдофамин-D2-рецепторов в стриатуме [4]. Амфетамины способствуют высвобождению дофамина из нервных окончаний в отличие от кокаина, который блокирует обратный захват моноаминов в нервных окончаниях. Амфетамин также активизирует катехоламиновые рецепторы, вызывая моноаминергическую активность. Мотивы потребления кокаина и амфетаминов: повышение ощущений бодрости и уверенности в себе, снижение чувства усталости, повышение психофизической выносливости, стимуляция сексуального возбуждения, снижение веса.

MDMA («Экстази») вызывает изменение уровней биохимических показателей нейротрансмиттеров: серотонина, дофамина, норпинефрина. Серотонин играет главную роль в медиаторных эффектах «Экстази». MDMA инициирует высвобождение серотонина и блокирует его обратный захват в нервных окончаниях. «Экстази» также способствует высвобождению дофамина. Хроническое употребление MDMA вызывает снижение уровня серотонина и деструкцию нейронов головного мозга [4]. Мотив для употребления «Экстази»: желание испытать хорошее настроение, радость, удовольствие от танцев и музыки.

Диэтиловый амид лизергиновой кислоты (ЛСД) и родственные ему препараты имеют структуру, сходную с серотонином. Неоднократное потребление ЛСД приводит к снижению количества рецепторов серотонинэргической системы, что является причиной поведенческих и эмоциональных нарушений. Мотив для потребления ЛСД: психоделические путешествия, экспериментальное изменение восприятия, «расширение сознания», рождение новых идей [4].

Каннабиноиды посредством дельта-9-тетрагидроканнабинола воздействуют на CB-1 каннабиноидные рецепторы, широко представленные в ЦНС, что приводит к нарушениям в эмоциональной сфере у зависимых. CB-1 каннабиноидные рецепторы, располагаясь на нервных окончаниях, подавляют функционирование целого ряда нейротрансмиттеров: ацетилхолина, норадреналина, дофамина, 5-гидрокси-триптамина, ГАМК и других. Под воздействием дельта-9-тетра-гидроканнабинола происходит увеличение активности дофамина в мезолимбических структурах головного мозга, что вызывает эйфорию, позитивное эмоциональное состояние, а также является причиной формирования зависимости [4]. Мотивы потребления каннабиноидов: повышение настроения, улучшение социальных контактов, экспериментальное изменение восприятия и мышления, активизация творческой активности.

Механизм действия ингалянтов сходен с действием классических депрессирующих лекарств (барбитураты, бензодиазепины и алкоголь). Считается, что ингалянты воздействуют на головной мозг через ГАМК-эргическую систему. Летучие органические вещества оказывают влияние на дофаминергическую нейромедиаторную систему, вызывая увеличение внеклеточного дофамина. Хроническая ингаляция толуолом приводит к локомоторной гиперактивности из-за увеличения дофамин-D2-рецепторов и блокады антагонистов D2-рецепторов [4]. Мотивы потребления ингалянтов: состояние опьянения, получение удовольствия, изменение восприятия, сексуальное возбуждение.

Воздействие этанола на головной мозг осуществляется через ГАМК-эргические системы. Алкоголь, реагируя с ГАМК-чувствительными рецепторами, изменяет состояние главной тормозной нейромедиаторной системы мозга. Изучено двухфазное влияние этанола на серотонинэргическую активность. На первом этапе отмечается временное увеличение концентрации серотонина, а затем его снижение в головном мозге. Доказано, что эфекты алкоголя могут быть реализованы системой глютаминовой кислоты и рецепторами N-метил-D-аспартата (NMDA). Мотивы потребления алкоголя: повышение настроения, состояние опьянения, получение удовольствия [4].

МОТИВАЦИЯ ОТКАЗА ОТ ПОТРЕБЛЕНИЯ ПАВ

Формирование мотивации на отказ от потребления ПАВ зависит от целого ряда факторов: социальных, психологических, биологических, терапевтических.

Социальные факторы являются важным звеном в формировании мотивации к отказу от ПАВ. Наличие в обществе здоровых обычаев и традиций, просвещение в вопросах негативного влияния ПАВ на здоровье позволяет способствовать усвоению трезвеннических позиций. Общество имеет возможность осуществлять давление на индивида в виде санкций. При этом санкции могут быть формальными, в виде законодательно оформленных способов борьбы государства с потреблением ПАВ. Неформальные санкции представляют собой морально-этические способы давления общества на личность. Все они направлены на коррекцию отношения личности к ПАВ.

Большое значение при отказе от ПАВ играет снижение доступности и рекламы ПАВ, формирование досуга и занятости, эффективность работы правоохранительных органов и таможенных служб, наличие доступного лечения.

Важная роль в мотивации к отказу от ПАВ принадлежит семейному фактору. Способность членов семьи давать адекватную оценку состоянию здоровья больного родственника, готовность принимать участие и поддержку в судьбе зависимых от ПАВ часто позволяет больным обрести уверенность в своих силах и выработать установку на отказ от ПАВ.

Биологические факторы. Хроническое потребление ПАВ может приводить к органическому поражению головного мозга, изменению восприятия ПАВ и, как следствие, к полному прекращению его потребления. Биологический фактор может влиять на формирование мотивации к отказу от ПАВ. Например, известно о наличии аверсивной реакции на алкоголь у монголоидов. Выявлено, что у них существует низкая активность изозима ацетальдегидрогеназы-2 (АцДГ-2) и высокая активность акогольдегидрогеназы-1 (АДГ-1), которая выше, чему у европеоидов, в 50-100 раз. Вследствие этого при контакте с алкоголем у монголоидов идет быстрое накопление ацетальальдегида с дальнейшим медленным его разрушением, что резко снижает переносимость этанола и увеличивает мотивацию на отказ от потребления данного ПАВ.

Терапевтические факторы. При любом терапевтическом воздействии врач направляет свои усилия на коррекцию мотивационной системы больного. Основным элементом программ терапии наркологических заболеваний, направленных на прекращение потребления ПАВ и мотивацию к отказу от ПАВ является применение лекарственных средств. Среди многочисленных фармакологических препаратов можно выделить препараты, применение которых приводит к полному отказу от употребления ПАВ (аверсивные препараты — дисульфирам, цианамид) и средства, которые снижают потребление ПАВ (антиконвульсанты, антидепрессанты, агонисты-антагонисты опиатных рецепторов и т. д.). Психотерапия является важнейшим фактором формирования мотивации на отказ от употребления ПАВ. При зависимости от ПАВ психотерапия проводится с целью изменения поведения, связанного с употреблением наркотиков и риском распространения ВИЧ инфекции; коррекции эмоциональных расстройств; формирования позитивных потребностей и навыков саморегуляции; реконструкции и восстановления нарушенных семейных взаимоотношений. Одной из основных задач при этом является поэтапный перевод мотивировки отказа от ПАВ (установка на трезвость, высказываемая больным под внешним давлением семьи, работы и т. д.) в истинный мотив отказа от ПАВ, как полноценную потребность в трезвой жизни.

Мотивационное взаимодействие не ограничено во времени и соответственно может условно подразделяться на следующие этапы: этап формирования мотивации к первой встрече с терапевтом, этап поддержания мотивации к участию в следующих психотерапевтических встречах и, наконец, формирование мотивации к освобождению от зависимости от терапевта.

Основой современных психотерапевтических интервенций является техника мотивационного интервью (МИ) и когнитивно-поведенческая терапия (КПТ).

Специфичность собственно мотивационной психотерапии определяется феноменом анозогнозии, которая является обязательным проявлением зависимости от психоактивных веществ. Применяемые психосоциальные и терапевтические мотивационные интервенции должны способствовать трансформации мотивов из внешних во внутренние, иметь эмоциональную насыщенность для пациентов, оставлять в их памяти значимые воспоминания.

Психологические факторы. Психологические мотиваторы отказа от ПАВ выделяются в следующие группы: нравственный контроль (наличие нравственных принципов), предпочтения (интересы, склонности), внешняя ситуация, собственные возможности (знания, умения, навыки), собственное состояние в данный момент, условия достижения цели (затраты усилий и времени), последствия своего действия, поступка [17].

И. Н. Коновалов и В. И. Мельник считают, что психологическая мотивация отказа от употребления наркотиков сводится к двум ведущим мотивам: страху и чувству вины. Главными страхами для подростков являются страх тяжелой болезни и собственной ранней смерти. Чувство вины у таких подростков чаще всего возникает перед родителями [13].

В 1985 году В. В. Гульданом проведен сравнительный психосемантический анализ мотивов приема и отказа от наркотиков у подростков асоциального и аддитивного поведения (30 человек) и учащихся одной из московских школ (контрольная группа из 30 человек). Все испытуемые в качестве ведущих мотивов отказа от приема наркотиков указали опасения за здоровье («разрушение организма», «привычка», «боязнь стать психически неполноценными»). Наказание со стороны родителей, как и исключение из учебного заведения, единодушно всеми испытуемыми признано несущественным в решении вопроса об отказе от наркотиков. Страх смерти одинаково нейтрален для всех испытуемых этого возраста. В группе подростков с отклоняющимся от нормы поведением установлена большая подверженность давлению группы в отношении приема наркотиков, более формальный подход к выбору мотивов отказа [6].

Психологически значимыми факторами для формирования мотивации к отказу от потребления ПАВ являются: преодоление анозогнозии, адекватное отношение к себе, гармонизация межличностных отношений, преодоление кризиса морально-этических ценностей и здоровый образ жизни [5].

ОСОБЕННОСТИ ЭМОЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ПОТРЕБЛЕНИЕМ ПАВ

Из клинических факторов эмоциональные расстройства являются частой причиной возобновления потребления ПАВ.

По мнению И. Н. Пятницкой и Н. Г. Найденовой (2002), формирование установки на воздержание у больных наркоманиями во многом зависит от состояния эмоциональной сферы в постабстинентный период. Показано, что такие аффективные расстройства, как депрессия, дисфория, раздражительность, гневливость, возникающие на данном этапе заболевания, являются наиболее опасными для провоцирования рецидивов [22].

При опиоидной зависимости в постабстинентном состоянии отмечается синдром ангедонии с симптомами пониженного настроения, внутреннего напряжения, раздражительности, дисфории, апатии. По данным исследования, проведенного в 2002 году Е. М. Крупицким с соавторами, у всех испытуемых (69 больных героиновой наркоманией) диагностирован синдром ангедонии [14]. И. И. Пятницкая (1994) сообщает о том, что в постабстинентном периоде у опийных зависимых преобладает астеническое состояние с высокой утомляемостью, затруднением концентрации внимания, эмоциональной лабильностью [21].

При зависимости от стимуляторов в постабстинентном состоянии доминирует эмоциональная неустойчивость, гиперестезия, дисфория в сочетании с депрессивной симптоматикой, чаще протекающей с апатическим оттенком. Такие состояния, как правило, носят затяжной характер и требуют длительной терапии [20, 36].

У зависимых от галлюциногенов постабстинентное состояние проявляется апатией, астенией, снижением энергетического потенциала. Больные проявляют вялость, отсутствие интереса к жизни, нежелание контактировать с окружающими, периодически отмечаются приступы тревоги, страха [24, 25].

Исследование последствий злоупотребления «экстази» в постабстинентный период у 430 регулярных потребителей показывало снижение настроения у 83% испытуемых. В дальнейшем у 37% из них диагностировались депрессивные расстройства. Постабстинентный синдром характеризуется картиной тревожно- ажитированной депрессии с тоскливо-злобным настроением, идеями самообвинения, суицидальной настроенностью. В некоторых случаях отмечено психомоторное возбуждение с многоречивостью и ипохондрическими переживаниями [43]. Наиболее тяжелыми расстройствами, часто требующими медицинского вмешательства, являются психотические состояния (flashback), сопровождающиеся выраженными аффективными расстройствами, возникающими без потребления галлюциногенов [36].

При зависимости от каннабиноидов в постабстинентном состоянии отмечается эмоциональная лабильность. Больные могут демонстрировать нетерпимость, раздражительность, неустойчивый характер отношений с окружающими. Из последствий хронического потребления каннабиноидов выделяют амотивационный синдром, включающий пониженный фон настроения, астению, безынициативность, отсутствие интереса к жизни [24].

При зависимости от ингалянтов эмоциональные расстройства в постабстинентном состоянии обусловлены развитием психоорганического синдрома. Нарушения в эмоциональной сфере протекают в основном по психопатоподобному типу и сопровождаются дисфорией, раздражительностью, гиперестезией, эмоциональной лабильностью. В поведении отмечаются: затруднения в установлении контактов с окружающими, частые конфликты с проявлениями агрессии, асоциальными поступками, астения [19]. При наличии астении преобладают нарастающая пассивность, вялость, медлительность, склонность держаться в стороне от сверстников [16]. Нарушения в аффективной сфере сочетаются с поведенческими расстройствами. По данным исследования, проведенного у 41 больного в 2006 году, были выявлены затруднения в осуществлении целенаправленной деятельности. В поведении испытуемых отмечена высокая конфликтность, неустойчивость интересов. Данные пациенты, как правило, ориентированы на удовлетворение примитивных потребностей, для них была характерна утрата моральных и социальных норм [11].

При зависимости от алкоголя в постабстинентный период нарушения эмоциональной сферы характеризуются астеническими проявлениями, колебаниями настроения, раздражительностью. Аффективные расстройства часто проявляются очерченными синдромами: депрессивным, тревожно-депрессивным, астено-депрессивным, депрессивно-ипохондрическим, дисфорическим. Эмоциональная патология сохраняется до 4-6 месяцев. По мере стабилизации ремиссий аффективные и астенические проявления становятся менее выраженными и короткими по продолжительности [8].

ГЕНДЕРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ МОТИВАЦИОННЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ЗАВИСИМЫХ ОТ ПАВ

Современные научные данные о соотношении пола и мотивации к лечению у зависимых от ПАВ носят противоречивый характер. По мнению R. Room et al. (2004), гендерные различия в мотивации к лечению у зависимых от ПАВ и их взаимосвязь с течением зависимости от ПАВ, личностными особенностями, наличием проблем в семье и на работе изучены недостаточно [40]. На основании исследования обращаемости за наркологической помощи некоторые исследователи утверждают об отсутствии различий между гендерными особенностями и готовности к лечению у зависимых от ПАВ [28, 41]. Проведенная оценка потребности в получении медицинской помощи также показала, что женщины и мужчины не расходятся в своих представлениях о необходимости получения наркологической помощи [45]. L. R. Taylor et al. (2017) в результате исследования обратившихся за наркологической помощью 2989 мужчин и 982 женщин, зависимых от ПАВ, не выявили значимых различий по показателям мотивации к лечению между мужчинами и женщинами. На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что мотивация к лечению является нейтральным конструктом по отношению к полу и требуется более тщательное изучение социо-демографических предикторов мотивации к лечению [42].

Вместе с тем существует мнение о том, что работодатели в меньшей степени мотивируют женщин, зависимых от ПАВ, на обращение за наркологической помощью по сравнению с мужчинами [39]. У работающих алкогользависимых женщин с семьей и без семьи отмечается более низкий уровень готовности к обращению за медицинской помощью, чем у мужчин с таким же семейным статусом [27]. По оценке C. A. Green (2006), у женщин с наркологическими заболеваниями отмечается большее количество социальных проблем, препятствующих обращению за наркологической помощью, чем у мужчин. При этом они склонны обращаться за помощью в психиатрические и общесоматические учреждения, но не в специализированные наркологические программы, что приводит к низким результатам терапевтической помощи [31]. Женщины с зависимостью от ПАВ имеют больше материальных проблем, чаще испытывают необходимость исполнения семейных обязанностей, которые затрудняют участие в терапевтических программах [29]. Препятствием к формированию мотивации к лечению у зависимых от ПАВ женского пола часто является наличие членов семьи, друзей или близких, которые также являются активными потребителями ПАВ [26, 32, 35]. Тревожные и депрессивные расстройства, более распространенные среди женщин, являются факторами, затрудняющими формирование потребности в лечении проблем, связанных с зависимостью от ПАВ [29].

По мнению других исследователей, для женщин характерен более высокий уровень осознания проблем, связанных с наркотизацией, и желание получить медицинскую помощь. J. M. Webster et al. (2006) считают, что существует взаимосвязь между гендерным фактором, психическим здоровьем и мотивацией к лечению. У женщин с зависимостью от ПАВ и сопутствующими психическими расстройствами выше готовность к получению наркологической помощи [44]. Изучение соотношения компонентов мотивации к лечению у больных алкогольной зависимостью показывает, что женщины демонстрируют большую готовность к получению медицинской помощи [30]. На процесс формирования мотивации к лечению оказывают влияние факторы, относящиеся к межличностным отношениям, возникающим в процессе терапии [1]. Научные данные свидетельствуют о наличии существенных различий у мужчин и женщин в восприятии роли межличностных отношений в терапевтическом процессе: зависимые от ПАВ женского пола сообщают о большем доверии по отношению к медицинскому персоналу и членам терапевтической группы по сравнению с мужчинами, что способствует их активному участию в терапевтических программах [34]. Исследование обращаемости за помощью у алкогользависимых показывает, что пациенты женского пола чаще начинают лечение после тяжелых осложнений, связанных с потреблением алкоголя. Возникающие на фоне алкоголизации острые соматические и психические проблемы усиливают переживания субъективного стресса, позитивно влияющие на формирование мотивации к лечению [31].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭМОЦИОНАЛЬНОЙ И МОТИВАЦИОННОЙ СФЕР ЗАВИСИМЫХ ОТ ПАВ

Цель исследования. Выявление характерных особенностей эмоционально-мотивационной сферы потребителей ПАВ.

Объект исследования. Всего обследовано 189 человек, 139 (72,2%) мужчин и 50 (27,8%) женщин. 30,7% пациентов (58 человек) имеют зависимость от опиатов, 22% (42 человека) — зависимость от стимуляторов, 27,1% (51 человек) — полинаркотическую зависимость и 20,1% (38 человек) — алкогольную зависимость.

Средний возраст пациентов с алкогольной зависимостью составил 33,71 ± 0,90 года, полинаркотической зависимостью — 26,12 ± 0,74 года, опийной зависимостью — 24,62 ± 0,67 года, зависимостью от стимуляторов — 21,74 ± 0,79 года.

Пациенты с критичностью к заболеванию, отрицанием возможности потребления ПАВ по всем вопросам «Опросника оценки мотивации на отказ от потребления ПАВ» включались в группу с мотивацией к отказу от ПАВ. В случае отсутствия критичности, наличия позитивного ответа о возможности потребления ПАВ на любой из упомянутых вопросов испытуемый зачислялся в группу без мотивации к отказу от ПАВ.

Место исследования. Исследование проводилось на отделении терапии больных с аддиктивной патологией и отделении лечения больных алкоголизмом НМИЦ ПН им. В. М. Бехтерева.

Критерии включения. Зависимость от опиатов (F11.20; F11.21), зависимость от стимуляторов (F15.20; F15.21), полинаркотическая зависимость (F19.20; F19.21), зависимость от алкоголя (F10.21), со сроком воздержания от алкоголя и наркотиков более 7 суток до начала исследования; возраст от 18 лет. Критерии исключения: в исследование не включались больные с шизофренией, биполярными аффективными расстройствами, эпилепсией, выраженной неврологической симптоматикой, с тяжелой соматической патологией.

Методы исследования

Для исследования уровня мотивации к отказу от потребления ПАВ отделении терапии больных с аддиктивной патологией НМИЦ ПН им. В. М. Бехтерева был разработан «Опросник оценки мотивации на отказ от потребления ПАВ» (приложение 1), построенный по принципу семантического дифференциала, включающий следующие вопросы:

Исследование мотивации к лечению осуществлялось при помощи опросника оценки готовности к изменениям и лечению (SOCRATES) (приложение 2) [38]. Эмоциональные характеристики исследуемых оценивались с помощью Дифференциальной шкалы эмоций (ДШЭ) К. Э. Изарда (приложение 3) [7]. Оценка осмысленности жизни и способности управлять ею проводилась с использованием Теста смысложизненных ориентаций (СЖО) Д. А. Леонтьева (приложение 4) [15]. Для оценки тяжести заболевания и наличия эмоциональных расстройств применялся разработанный авторами «Клинический опросник».

Методы математической обработки

Для статистической обработки использовался пакет SPSS-12. Статистическая достоверность различий оценивалась при помощи t-критерия Стьюдента и критерия Манна-Уитни. Корреляционный анализ проводился с вычислением коэффициентов Пирсона и Спирмена.

Результаты исследования

Наибольшая продолжительность заболевания отмечалась в группе пациентов с алкогольной зависимостью (6,18 ± 0,60 года), несколько меньшая — у обследованных с полинаркотической зависимостью — 5,76 ± 0,50 года, при опийной зависимости — 4,98 ± 0,32, а наименьшая наблюдалась в группе зависимых от стимуляторов — 3,10 ± 0,42 года. Длительность заболевания была достоверно больше у пациентов с алкогольной зависимостью по сравнению с зависимыми от стимуляторов (таблица 1).

* — значимые отличия пациентов с алкогольной зависимостью от пациентов других групп (p < 0,05).

Максимальная длительность синдрома отмены выявлена у пациентов с зависимостью от стимуляторов (6,64 ± 0,27 дня), при полинаркотической зависимостью она составила 6,00 ± 0,34 дня, при опийной зависимости — 4,17 ± 0,31 дня, наименьшая наблюдалась у зависимых от алкоголя (3,79 ± 0,24 дня). Длительность синдрома отмены значимо меньше (p < 0,05) у больных алкоголизмом по сравнению с группами полинаркотической и стимуляторной зависимости.

Средняя продолжительность воздержания от потребления ПАВ после лечения достоверно выше (p < 0,05) у пациентов с алкогольной зависимостью (10,26 ± 2,04) в отличие от потребителей опиатов (6,4 ± 0,32), стимуляторов (6,75 ± 1,56) и пациентов с полинаркотической зависимостью (6,36 ± 1,18).

Отмечено значимое повышение (p < 0,05) показателя отношения длительности ремиссий к длительности заболевания у больных алкоголизмом (0,22 ± 0,03) по сравнению с пациентами из опийной (0,12 ± 0,02), стимуляторной (0,11 ± 0,03) и полинаркоманической (0,10 ± 0,02) групп.

В группе обследуемых МОПАВ (по сравнению с группой НОПАВ) спонтанные ремиссии в анамнезе были достоверно продолжительнее (p < 0,05) при опиатной (10,47 ± 2,08 и 3,79 ± 1,09 месяца) и полинаркотической зависимости (6,94 ± 2,41 и 3,06 ± 1,02 месяца). В этой же группе показатель отношения длительности ремиссии к длительности заболевания, свидетельствующий об относительно благополучном течении заболевания, был значимо выше в группах опиатной (0,28 ± 0,41 и 0,12 ± 0,03 месяца, p < 0,05), стимуляторной (0,16 ± 0,05 и 0,09 ± 0,03 месяца, p < 0,05) и полинаркоманической зависимости (0,20 ± 0,04 и 0,11 ± 0,02 месяца, p < 0,05) (таблица 2).

Средняя продолжительность трезвости после лечения была достоверно выше (p < 0,05) у больных МОПАВ, чем у зависимых НОПАВ в группах с опиатной зависимостью и полинаркотической зависимостью.

* — достоверность различий между группами МОПАВ и НОПАВ (р < 0,05).

В группах с МОПАВ по сравнению с пациентами НОПАВ достоверно чаще отмечались (таблица 3):

* — достоверность различий между группами МОПАВ и НОПАВ (р < 0,05).

При использовании дифференциальной шкалы эмоций К. Э. Изарда (таблицы 4 и 5) было выявлено, что во всех группах испытуемых МОПАВ и имевших ремиссии более 6 месяцев отмечаются достоверно (p < 0,05) более высокие показатели эмоции вины. Вина, по мнению К. Э. Изарда, обязательно сопровождается осуждением своего поступка и самого себя. Формирование чувства вины у потребителей ПАВ сопровождается формированием реакции раскаяния в отношении потребления.

В группе НОПАВ значимо выше (p < 0,05) регистрировалась эмоция радости у пациентов с опиоидной, стимуляторной и полинаркотической зависимостями.

В группе с ремиссиями менее 6 месяцев также выявлен достоверно более высокий уровень (p < 0,05) эмоции радости у пациентов с алкогольной, опиоидной и полинаркотической зависимостями.

Радость — положительный эмоциональный фон и связанная с ним эйфория по случаю удовлетворения от производимого действия (по К. Э. Изарду). Понятие радости у зависимых ассоциируется с удовольствием, наслаждением, достигаемым за счет потребления ПАВ. Наличие эмоции радости препятствует формированию мотивации на отказ от потребления ПАВ.

* — достоверность различий между группами МОПАВ и НОПАВ (р < 0,05).