Патофизиология

Для понимания сущности болезни важно определить, что такое нормальная, здоровая жизнь (норма, здоровье), за пределами которой возникает болезнь. Существуют разные взгляды в отношении понятий "норма" и "здоровье". Следует подчеркнуть, что понятия эти очень тесно связаны друг с другом.

Норма - более общее понятие, определяющее многие процессы и явления для живых организмов. Оно выражает качественно особое состояние живого организма как целого в каждый отдельный момент его существования. "Норма" (от греч. norma - мерило, способ познания) является термином, весьма близким к понятию "здоровье", но не исчерпывающим данный термин вполне. В практической медицине очень часто пользуются выражениями "нормальная температура", "нормальная электрокардиограмма", "нормальный вес и рост", "нормальный состав крови" и т.п. В данном случае имеется в виду норма как статистическая средняя величина из данных измерений у большого количества здоровых людей (среднестатистическая норма).

Среднестатистическая норма учитывает расовые, возрастные и половые особенности, но она не может учитывать все возможности генотипа.

Можно быть здоровым по основным показателям строения и функций организма, но иметь отклонения от нормы по некоторым отдельным признакам, например росту, умственным способностям, особенностям поведения в обществе и др. С другой стороны, можно быть больным и в то же время обладать выдающимися умственными способностями. Все это говорит об относительности терминов "норма" и "здоровье" и некоторой условности масштабов их оценки для каждого отдельного человека.

По определению Г.И. Царегородцева, "норма - это гармоническая совокупность и соотношение структурно-функциональных данных организма, адекватных окружающей его среде и обеспечивающих организму оптимальную жизнедеятельность". Например, в условиях пониженного содержания кислорода на горных высотах нормальным следует считать увеличение содержания эритроцитов в крови против такового на уровне моря.

Таким образом, норма - это оптимальное состояние жизнедеятельности организма в данной конкретной для человека среде.

Норма изменяется вместе с изменчивостью видов и их популяций, она различна для особей разных видов, разных популяций, разных возрастов, разных полов и для отдельных индивидуумов. Она определяется генетически и в то же время зависит от среды, окружающей живые организмы. Сейчас считается обычным, когда врач спрашивает пациента, какое у него обычное артериальное давление, какова его чувствительность, или переносимость, к тому или иному лекарственному средству, тем или иным пищевым веществам, тем или иным климато-географическим условиям существования.

Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) принято следующее определение: "Здоровье - это состояние полного физического, психического и социального благополучия человека, а не только отсутствие болезни или физических дефектов".

Находясь в рамках фенотипа, здоровье изменяется вследствие старения и накопления последствий действующих в течение жизни индивида потенциальных болезнетворных факторов. Существуют женские, детские болезни со своими особенностями их возникновения, течения и исходов. Возникла наука - геронтология, предметом которой является изучение особенностей возникновения, течения и исходов болезней в старческом возрасте. Проблема индивидуальной реактивности здорового и больного человека занимает в настоящее время центральное место в медицине. Установлено множество индивидуальных различий в строении, химическом составе, обмене веществ и энергии, функционировании органов и систем у здорового и больного человека.

Поэтому заключение врача "здоров" (sanus) ставится в какой-то степени всегда условно. Некоторой уступкой в оценках индивидуальных особенностей здорового и больного человека является применение специального выражения "практически здоров". Данное выражение подчеркивает, что на некотором ближайшем отрезке времени человек может быть здоров и трудоспособен, но он не гарантирован от возможностей заболевания при изменении условий, окружающих его в быту и на работе.

В настоящее время хорошо известно, что существование любого живого организма возможно только при наличии механизмов, поддерживающих неравновесное состояние клеток, тканей и организма в целом с окружающей их средой. Это функционирование многочисленных мембранных "насосов", это прочность ("надежность") строения органов и тканей скелета, мышц, связок и др., их устойчивость к различным повреждениям. Это работа различных систем (нервная, иммунная, эндокринная и др.), поддерживающих целостность и невредимость организма в среде. Повреждения этих систем приводят к нарушениям их функций, к заболеванию, болезни, а иногда к смерти.

Можно согласиться с определением здоровья как некоего "оптимального" состояния организма, имея в виду прежде всего приспособительное значение здорового состояния человека и животного к непрерывно меняющимся условиям внешней среды. Следует указать также, что для человека как существа социального норма или здоровье - это существование, допускающее наиболее полноценное участие в различных видах общественной и трудовой деятельности.

Представления человека о сущности болезни всегда зависели от общего взгляда людей на окружающую действительность, от их мировоззрения и уровня общей культуры.

Так, в результате широко распространенного в древнюю эпоху анимистического (от лат. аnima - душа) взгляда, одухотворяющего силы природы, возникло так называемое онтологическое (от греч. ontos - сущее) представление о сущности болезни. Согласно этим взглядам, болезнь является следствием проникновения в организм злого духа. Исцеление же больного возможно лишь чтением молитв, заклинаниями, заговорами, якобы способствующими изгнанию из тела злого духа.

С проявлениями "первобытного анимизма" мы встречаемся, к сожалению, и в наши дни. Достаточно вспомнить публичные (в том числе телевизионные) выступления современных "целителей", колдунов, шаманов, знахарей; массовые самоистязания изгоняющих из себя дьявола членов различного рода религиозных сект и др.

Первым, кто, хотя и в наивной форме, высказал материалистическое воззрение на сущность болезни, был ученик Пифагора, врач Алкмеон из Кротона (конец VI - начало V в. до н.э.). Им была создана так называемая пневматическая система медицины (пневматика), суть которой сводится к следующему: человеческий организм, как и вся природа, состоит из воздуха, наделяющего человека противоположными свойствами (силами), - "влажного и сухого, холодного и теплого, горького и сладкого и пр.". По Алкмеону, человек сохраняет здоровье, когда на головной и спинной мозг, кровь (место возникновения болезней) действует соразмерное смешение (symmetra krasis) этих сил, господство же (monarchia) одной (любой) из них приводит к болезни.

Гениальный греческий врач Гиппократ (около 460-377 до н.э.) явился основоположником гуморального (от лат. humor - жидкость) направления в учении о болезни. Первоосновой всего живого он считал жидкость, которая в организме существует в четырех формах: кровь, слизь, желтая желчь и черная желчь. Нормальный состав этих жидкостей и их пропорциональное содержание (кразис) определяют состояние здоровья. Неправильное же их смешение, нарушение пропорции в их соотношении (дискразия) являются причинами болезней.

Основоположником солидарного (от лат. solidus - плотный) направления в учении о болезни считается римский ученый Асклепиад Вифинский (128-56 до н.э.). Согласно его воззрениям, тело человека состоит из бесчисленного количества атомов и образующихся между ними "пор". Отклонения объема "пор" от обычного, нормального состояния в сторону сужения (status staretus) или расширения (status laxus) приводит к возникновению заболевания.

Начало ятрохимическому направлению в учении о болезни было положено швейцарским химиком, биологом и врачом Парацельсом (настоящее имя Филипп Аврелий Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм) (1493-1541). По его учению, тело человека состоит из трех химических элементов - ртути, соли и серы. Свойствами этих веществ управляет особая духовная сила, высшее начало - архей. Когда в организм попадает чуждый ему дух (враждебный архей), баланс и свойства химических элементов нарушаются, возникает болезнь. Система взглядов Парацельса, как и многих других ученых-философов Средневековья, представляет собой определенный компромисс между материализмом и идеализмом с преобладанием последнего. Но с другой стороны, великого алхимика прошлого справедливо называют прародителем современной био- и патохимии.

Весьма прогрессивным было в свое время и анатомическое (органо-локалистическое) направление в изучении сущности болезни, основоположником которого считается итальянский врач и анатом Джованни Баттиста Морганьи (1682-1771). В своем знаменитом трактате "О местонахождении и причинах болезней, выявленных анатомом" он впервые указал, что каждая болезнь имеет свою локализацию (locus morbi), связав, таким образом, сущность болезни со структурными изменениями в органах.

Было бы непростительной ошибкой предавать забвению первоначальные медицинские учения на том основании, что сейчас они не несут никакой практической пользы. Действительно, и гуморальное, и солидарное направления учения о болезни имели в свое время колоссальное прогрессивное значение, они явились, по сути, фундаментальной основой материалистического воззрения на сущность болезней (от гуморалистической теории болезней Карла Рокитанского до современной молекулярной патологии).

Первым строго научным учением о сущности болезни была теория целлюлярной патологии выдающегося немецкого патолога Рудольфа Вирхова (1821-1902) (рис. 1-1). В опубликованной им в 1858 г. книге "Целлю-лярная патология" Р. Вирхов утверждал, что болезнь - это повреждение клеток, от которых "зависит жизнь, здоровье, болезнь и смерть". Он полагал, что организм - это всего лишь сообщество клеток ("клеточная федерация"), в котором каждая отдельная клетка принципиально равнозначна организму, а болезнь - это местный процесс или сумма изменений клеточных территорий.

Таким образом, взгляды Р. Вирхова на роль местного и общего в развитии болезни были сугубо механистическими, он недооценивал роль нарушения регуляторных механизмов и защитно-приспособительных процессов в возникновении и развитии болезней.

Тем не менее учение Р. Вирхова совершило настоящий переворот в медицине, поскольку с этого времени она начала постепенно превращаться из искусства в науку. И не случайно, отдавая дань гениальности Р. Вирхова, во всем мире медицину делят на медицину "довирховского" и "послевирховского" периода.

В то же время некоторые современники Р. Вирхова (Ю. Конгейм и др.), рассуждая о сущности болезни, утверждали, что в каждом конкретном случае должна быть проведена четкая грань между последствиями повреждающего действия патогенного фактора и изменениями, обусловленными развертыванием приспособительных реакций организма в ответ на это повреждение. Наиболее четко эта мысль была сформулирована И.П. Павловым (1849-1936): "И в общей медицине бывают затруднения, когда вы должны в картине болезни отличить, что в ней есть результат повреждения и что есть результат противодействия организма данному повреждению. Эти две категории явлений очень спутываются. Дело науки и талантливого врача - разделить их и понять, что есть истинная болезнь и что есть физиологическая мера против болезни". По И.П. Павлову, болезнь имеет две стороны:

Академик И.В. Давыдовский (1887-1968) и ряд его единомышленников (В.П. Петленко, А.Д. Степанов) явно переоценивали роль компенсаторно-приспособительных механизмов в развитии болезни и определяли болезнь только как приспособление и даже как фактор прогрессивной эволюции. Неправильность такого подхода очевидна, ибо, согласившись с точкой зрения И.В. Давыдовского, логично поставить вопрос: "А нужно ли вообще лечить больного, если его заболевание - всего лишь приспособление?"

Можно утверждать, что первичным и основным процессом в развитии каждой болезни является повреждение, разрушение, дезорганизация структур и функций заболевшего организма. Все реактивные, защитные, компенсаторные, приспособительные процессы всегда являются вторичными, развивающимися вслед за повреждением тем или иным болезнетворным воздействием на организм.

Следует подчеркнуть, что в процессе развития любой болезни приспособительные и компенсаторные процессы могут стать вредными для больного и тяжело отразиться на его состоянии. В качестве примера можно привести выделение мочевины слизистой оболочкой желудка и кожей (потовыми железами) при уремии, тяжелые лихорадки и другие состояния.

Ганс Селье подчеркивал, что перенапряжение приспособительных систем организма при болезни само по себе вредно для организма и может ухудшить течение последней.

Таким образом, сущность болезни нельзя свести только к приспособлению, хотя приспособительные, компенсаторные процессы участвуют в жизни больного организма и являются обязательными для жизни здоровых живых существ во всех ее проявлениях.

Примером упрощенного толкования сущности болезни в плане молекулярной патологии можно назвать концепцию Ляйнуса Полинга о "больных молекулах". На самом деле нет больных молекул, а есть болезни, при которых появляются молекулы необычного для здорового организма состава и свойства. В широком смысле слова все болезни являются молекулярными, но закономерности молекулярных процессов опосредуются у животных в биологическом плане, а биологические процессы у человека - и в социальном плане.

У человека как существа социального важнейшим и обязательным звеном в поддержании здоровья и развития болезни является опосредование биологических (физиологических) процессов социальными факторами. Значительное влияние на эти процессы оказывает трудовая деятельность человека, отличающая его от животных.

Важнейшая роль социальных факторов в развитии патологических процессов становится очевидной при изучении действия любых болезнетворных причин на организм человека. По существу, все они действуют на организм человека опосредованно через окружающие его социальные процессы.

Действительно, хорошо известны влияния социальных факторов на возникновение эпидемических процессов (например, внутрибольничные, водопроводные, военные, голодные эпидемии). Существует много профессий, социально опосредующих возможность возникновения различных заболеваний, предупреждение которых требует особых мер защиты и режима труда работающих. Тяжелой формой социального опосредования массовой гибели и заболеваемости людей являются войны. Действие на организм человека физических и химических болезнетворных факторов (тепло, холод, электроэнергия, ядовитые вещества и др.), за редким исключением (поражение молнией, отравление ядовитыми грибами, замерзание неподвижного человека на холоде и т.п.), также опосредовано социальными факторами - одеждой, жильем, электроприборами и пр. При этом целый ряд источников ионизирующей радиации, электроэнергии и др., способных вызвать в организме тяжелые повреждения, создан трудом человека. Возникающие в результате этого повреждения патологические процессы также являются социально опосредованными.

Важно подчеркнуть, что болезнь - это качественно новый жизненный процесс, при котором хотя и сохраняются функции, присущие здоровому организму, но появляются новые изменения. Например, у здорового человека количество вновь образующихся клеток в организме строго равно числу погибших (в результате завершившегося жизненного цикла) клеток. У больных с опухолями появляется клон клеток, обладающих высоким потенциалом к размножению, но при этом сохраняются и нормально функционирующие клеточные системы. На уровне целого организма новое качество - это снижение приспособляемости и трудоспособности.

Резюмируя все вышеизложенное, можно дать следующее определение болезни: болезнь - сложная общая реакция организма на повреждающее действие факторов внешней среды; это качественно новый жизненный процесс, сопровождающийся морфологическими, метаболическими и функциональными изменениями в органах и тканях разрушительного и защитно-приспособительного характера, приводящими к снижению приспособляемости организма к непрерывно меняющимся условиям внешней среды и ограничению трудоспособности.

Существуют субъективные критерии болезни - это жалобы больного (недомогание, боль, различные функциональные нарушения и др.), которые не всегда точно отражают состояние организма. В ряде случаев люди с повышенной мнительностью и поверхностно, но достаточно широко осведомленные об отдельных симптомах того или иного заболевания и причинах, их вызывающих, могут дезинформировать врача, рассказывая ему о своих недомоганиях и связывая их со спецификой профессии (например, работой с источниками радиоактивного излучения) или определенным местом жительства (например, в зонах, на их взгляд, экологического неблагополучия и др.). Студенты медицинских вузов, приступая к изучению клинических дисциплин и знакомясь с симптомами отдельных заболеваний, часто "проецируют" их на себя, сверяя написанное на страницах учебников с собственным самочувствием ("болезнь третьего курса").

Определяющими являются объективные критерии болезни - это результаты исследования пациента с привлечением лабораторно-инструментальных методов, позволяющих выявить те или иные отклонения от нормы и установить характерные симптомы (признаки) заболевания.

Важнейшими критериями болезни являются, как уже указывалось, снижение приспособляемости и ограничение трудоспособности. Для выявления снижения приспособительных возможностей организма проводятся так называемые функциональные пробы, когда организм (орган, система органов) искусственно ставится в условия, в которых он вынужден проявлять повышенную способность к функционированию. В качестве примера можно привести пробу с сахарной нагрузкой при СД, различные функциональные нагрузки для выявления отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ) и др.

Известно много классификаций болезней, основанных на различных принципах. Болезни делят по причинам, вызывающим их возникновение: наследственные, инфекционные, лучевая болезни, травмы и т.д. Согласно другому принципу, болезни классифицируют, исходя из особенностей их патогенеза: болезни обмена веществ, аллергические болезни, шок и др. Весьма популярным является органный принцип классификации болезней: болезни сердца, легких, почек, печени и т.д. Важное место в классификации болезней занимают принципы, основанные на возрастных и половых различиях человеческого организма. Различают болезни новорожденных (микропедиатрия), детские болезни (педиатрия), болезни старческого возраста (гериатрия). Специальным разделом медицины являются женские болезни (гинекология).

Патологическая реакция организма на какое-либо воздействие. Например, кратковременное повышение артериального давления под влиянием отрицательных эмоций, аллергические реакции, неадекватные психоэмоциональные и поведенческие реакции, патологические рефлексы (рефлексы Россолимо, Бабинского и др.).

Патологический процесс - сочетание (комплекс) патологических и защитно-приспособительных реакций в поврежденных тканях, органах или организме, проявляющихся в виде морфологических, метаболических и функциональных нарушений.

Постоянные (стереотипные) сочетания или комбинации патологических и защитно-приспособительных реакций клеток и тканей, сформировавшиеся и закрепленные в процессе эволюции, называются типовыми патологическими процессами. К ним относятся воспаление, лихорадка, гипоксия, отек, опухолевый рост и др.

Патологический процесс лежит в основе болезни, но не является ею.

Отличия патологического процесса от болезни следующие.

Патологическое состояние - медленно (вяло) текущий патологический процесс. Может возникнуть в результате ранее перенесенного заболевания (например, рубцовое сужение пищевода после ожоговой травмы; ложные суставы; состояние после резекции почки, ампутации конечности и т.п.) или в результате нарушения внутриутробного развития (косолапость, плоскостопие, дефект верхней губы и твердого нёба и др.). Это своего рода итог закончившегося процесса, в результате которого стойко изменилась структура органа, возникли атипические замещения в определенной ткани или части организма. В ряде случаев патологическое состояние может снова перейти в патологический процесс (болезнь). Например, пигментированный участок кожи (родимое пятно) при воздействии ряда механических, химических и физических (радиация) факторов может трансформироваться в злокачественную опухоль - меланосаркому.

Резюме

Первым научным учением о сущности болезни стала теория целлюлярной патологии Рудольфа Вирхова, утверждавшего, что болезнь - это повреждение клеток, при этом рассматривал ее как местный процесс и недооценивал роль регуляторных механизмов и защитно-приспособительных реакций в развитии болезни. Ближе всех к современному учению о сущности болезни из ученых прошлого был И.П. Павлов, полагавший, что болезнь всегда имеет две стороны:

Следует различать понятия: болезнь, патологическая реакция, патологический процесс, патологическое состояние.

Болезнь - сложная общая реакция организма на повреждающее действие факторов внешней среды; это качественно новый жизненный процесс, сопровождающийся морфологическими, метаболическими и функциональными изменениями в органах и тканях разрушительного и защитно-приспособительного характера, приводящими к снижению приспособляемости организма к непрерывно меняющимся условиям внешней среды и ограничению трудоспособности.

Патологическая реакция - кратковременная необычная реакция организма на какое-либо воздействие.

Патологический процесс - комплекс патологических и защитно-приспособительных реакций в поврежденных тканях, органах или организме, проявляющихся в виде морфологических, метаболических и функциональных нарушений. Сформированные и закрепленные в процессе эволюции постоянные сочетания различных патологических и защитно-приспособительных реакций клеток и тканей называются типовыми патологическими процессами. К ним относятся лихрадка, воспаление, отек, гипоксия и др. Патологический процесс лежит в основе болезни, но не является ею и имеет ряд принципиальных отличий:

Патологическое состояние - медленно текущий патологический процесс. Возникает в результате ранее перенесенной болезни или нарушений внутриутробного развития.

Несмотря на то, что с глубокой древности и до наших дней вопрос о том, почему заболел человек, был в медицине одним из главных, к сожалению, и в настоящее время этиология остается, по выражению И.П. Павлова, "самым слабым отделом медицины". Между тем очевидно, что без выявления причины болезни невозможно определить правильный путь ее профилактики и лечения.

Серьезная научная разработка этиологии началась лишь в конце XIX в. благодаря бурному развитию биологии и медицины вообще и микробиологии в частности. Отправным стимулом к этому явилась "Целлюлярная патология" Р. Вирхова, обосновавшая материальную природу возникающих при болезнях функциональных нарушений и побудившая исследователей к поиску конкретных материальных причин этих нарушений.

Революционный прорыв в микробиологии, связанный с открытием целого ряда микроорганизмов - возбудителей инфекционных болезней человека (П. Эрлих, Р. Кох, Л. Пастер и др.), нанес удар по идеалистическим представлениям о причинах и сущности болезней, утвердив материалистические принципы детерминизма. В дальнейшем стали выявляться все новые и новые причины болезней. При этом долгое время считалось, что наличие причины (болезнетворного фактора) равнозначно наличию болезни, в то время как организму отводилась роль пассивного объекта при действии этого фактора. Данный период в развитии учения об этиологии обозначен как период механического детерминизма. Вскоре, однако, стало очевидным, что далеко не всегда наличие патогенного фактора приводит к возникновению болезни. Было доказано, что не менее важную роль в этом играют состояние организма (реактивность, пол, возраст, конституция, индивидуальные анатомо-физиологические особенности, наследственность), различного рода социально обусловленные (антисанитарные условия жизни, неполноценное питание, тяжелые условия труда, вредные привычки и пр.) и многие другие факторы, которые либо способствуют, либо, напротив, препятствуют возникновению болезни.

Так возникли два диаметрально противоположных взгляда в трактовке проблем этиологии: монокаузализм и кондиционализм. Представители монокаузализма утверждали, что определяющее значение в возникновении болезни имеет только ее основная (то есть одна) причина (monos -один, causa - причина), а все остальные факторы существенной роли не играют.

Сторонники кондиционализма (conditio - условие) полагали, что болезнь вызывается комплексом условий, все они равны (эквипотенциальны) и выделить какую-то одну (главную) причину болезни не представляется возможным. Родоначальником кондиционализма был немецкий физиолог и философ Макс Ферворн (1863-1921), утверждавший, что "понятие причины есть мистическое понятие", подлежащее изгнанию из точных наук. Концепции кондиционализма в той или иной степени придерживались крупнейшие отечественные патологи В.А. Оппель, С.С. Халатов, Н.Н. Аничков, И.В. Давыдовский и др.

С современных позиций обе точки зрения не могут рассматриваться как правильные: монокаузализм, совершенно справедливо выделяя главную причину болезни, полностью отрицает роль условий, в которых она возникает; кондиционализм же, напротив, отрицает ведущую роль основной (главной) причины болезни, полностью приравнивая ее к прочим условиям, делая тем самым невозможным изучение специфических факторов болезней и проведение этиотропной терапии.

Современные представления о причинности в патологии имеют три основных положения:

Болезнь вызывается комплексом неравноценных факторов.

Следует выделять главный этиологический фактор (ГЭФ) (производящий, специфический) - тот фактор, при отсутствии которого данное заболевание развиться не может ни при каких условиях. Например, крупозное воспаление легких возникает не только под влиянием заражения человека пневмококком. Заболеванию способствуют также простуда, утомление, отрицательные эмоции, недостаточное питание и др. Легко понять, однако, что без заражения пневмококком все указанные причины не смогут вызвать крупозное воспаление легких. Поэтому ГЭФ данного заболевания следует считать пневмококк.

Однако иногда выявить причину болезни трудно (некоторые опухоли, психические болезни). Установлено, например, что язва желудка развивается как от нерегулярного и неправильного питания, так и от состояния невроза, нарушений функций вегетативной нервной системы, эндокринных расстройств. Эти и многие другие наблюдения послужили поводом для представлений о полиэтиологичности болезни. Положение это неверно. Оно возникло в результате недостаточности наших знаний о причинах некоторых болезней и их вариантов. Так, сравнительно недавно было доказано, что ГЭФ язвенной болезни является бактерия Helicobacter pylori.

Как указывалось, каждая болезнь имеет свою, только ей свойственную причину. По мере накопления знаний о причинах всех видов и подвидов болезней будут улучшаться их предупреждение и лечение. Многие болезни по мере познания их подлинных причин распадаются на новые подвиды, каждый из которых имеет свою отдельную причину.

Например, раньше существовала болезнь "кровоточивость" (геморрагический диатез). По мере установления причин, вызывающих отдельные проявления этого заболевания, выявились новые, совершенно самостоятельные формы болезни, характеризующиеся кровоточивостью (цинга, гемофилия, геморрагическая пурпура и др.). Подобным образом распался на самостоятельные заболевания со своими причинами нервно-артритический диатез (подагра, ревматизм, неинфекционный полиартрит и др.).

Причины (главные этиологические факторы) болезней делятся на внешние и внутренние. К внешним причинам относят механические, физические, химические, биологические и социальные факторы, к внутренним - нарушение в генотипе. Болезнь может быть обусловлена также дефицитом в окружающей среде или в организме веществ (факторов), необходимых для обеспечения нормальной жизнедеятельности (авитаминозы, голодание, иммунодефицитные состояния и др.).

На организм ГЭФ может воздействовать опосредованно.

В других случаях болезнетворный фактор оказывает прямое повреждающее действие, выполняя роль пускового механизма и затем исчезая (механическая травма, радиация), либо он продолжает оставаться в организме и детерминировать патогенез болезни на отдельных ее этапах или на всем ее протяжении, что наблюдается при инфекциях, отравлениях, глистных инвазиях. Следует отметить, что наличие ГЭФ и даже воздействие его на организм далеко не всегда приводят к возникновению болезни. Этому способствует или, напротив, препятствует целый комплекс условий.

Факторы, влияющие на возникновение и развитие болезней, называются условиями возникновения болезни. В отличие от причинного фактора, условия не являются обязательными для развития заболевания. При наличии причинного фактора болезнь может развиваться и без участия некоторых условий ее возникновения. Например, крупозная пневмония, вызываемая пневмококком сильной вирулентности, может развиться и без простуды, без ослабления питания и др. условий.

Различают условия, способствующие и предрасполагающие к возникновению и развитию болезни, а также условия, препятствующие возникновению болезни и ее развитию.

Способствующие этиологические факторы - условия внешней среды, которые:

К способствующим этиологическим факторам относятся высокая загрязненность атмосферного воздуха, жара, холод, сырость, низкий уровень экологического развития общества, нарушение санитарно-гигиенических норм проживания, неправильная организация труда и быта, нарушение режима работы и др.

Предрасполагающие этиологические факторы - свойства организма, снижающие его устойчивость (резистентность) к действию ГЭФ. Они подразделяются на внешние и внутренние.

Внешние предрасполагающие факторы формируются под влиянием факторов внешней среды - ослабление защитных сил организма вследствие неправильного питания, режима сна и бодрствования, неблагоприятных условий быта, труда, плохих условий проживания, наличия вредных привычек (употребление алкоголя, курение и др.), ранее перенесенные болезни, в случае возникновения заболевания - врачебные ошибки и плохой уход за больным и др.

Внутренние предрасполагающие факторы - наследственная предрасположенность, пол, ранний детский и старческий возраст, особенности конституции, а также сформированные во время внутриутробного развития (например, при алкоголизме, курении, наркомании у матери во время беременности).

Этиологические факторы, препятствующие возникновению и развитию болезни, также можно разделить на внутренние и внешние.

К внутренним факторам, препятствующим возникновению и развитию болезни, относят наследственные, расовые, возрастные и конституциональные факторы, например видовой иммунитет человека к некоторым инфекционным заболеваниям животных. Человек не болеет чумой собак и кошек, пневмонией рогатого скота и многими другими инфекционными болезнями животных. Люди, страдающие серповидно-клеточной анемией, не болеют малярией.

К внешним факторам, препятствующим возникновению и развитию болезни, относят рациональное питание, правильную организацию режима сна и бодрствования, рабочего времени, регулярные физические упражнения и др.

Установление главного (производящего, специфического) этиологического фактора, выделение условий, предрасполагающих к болезни или способствующих ее развитию, и условий, препятствующих возникновению болезни и ее развитию, абсолютно необходимы для разработки эффективных мер профилактики заболеваний, снижения заболеваемости и оздоровления населения.

Резюме

Этиология - учение о причинах и условиях возникновения и развития болезней. Различают главный, способствующие и предрасполагающие этиологические факторы болезней.

Главный этиологический фактор (ГЭФ) - фактор, при отсутствии которого конкретное заболевание развиться не может ни при каких условиях. Устранение ГЭФ - основной принцип этиотропной терапии.

Способствующие этиологические факторы - условия внешней среды, которые:

Предрасполагающие этиологические факторы - это свойства организма, снижающие его устойчивость к действию ГЭФ. Они условно делятся на "внешние", сформированные в процессе контакта организма с внешней средой (ранее перенесенные болезни, вредные привычки и др.), и "внутренние" (наследственность, пол, возраст, особенности конституции и др.).

Общее учение о патогенезе (от греч. pathos - страдание, genesis - происхождение) - раздел патологической физиологии, изучающий общие закономерности возникновения, развития, течения и исхода заболеваний, или механизмы развития болезней. Оно основывается на обобщенных данных по изучению отдельных видов болезней и их групп (частная патология и клинические дисциплины), а также на результатах экспериментального воспроизведения (моделирование) болезней или отдельных признаков у человека и животных. При этом устанавливается последовательность изменений в организме для каждого заболевания, выявляются причинно-следственные отношения между различными структурными, метаболическими и функциональными изменениями.

Иными словами, так называемые патогенетические факторы болезни - те изменения в организме, которые возникают в ответ на действие ГЭФ и в дальнейшем (даже при исчезновении болезнетворного агента) детерминируют развитие болезни.

Таким образом, если изучение этиологии дает возможность ответа на вопрос "Почему возникла болезнь?", то конечным итогом изучения патогенеза должен быть ответ на вопрос "Как она развивается?".

Главный (специфический) этиологический фактор действует как пусковой механизм развития болезни. Патогенез заболевания начинается с какого-либо первичного повреждения (Р. Вирхов) или "разрушительного процесса" (И.М. Сеченов), "полома" (И.П. Павлов) клеток в той или иной части тела (патогенетический фактор первого порядка). В одних случаях начальное повреждение может быть грубым, хорошо различимым невооруженным глазом (травмы, ожоги, раны и пр.). В других случаях повреждения незаметны без применения специальных методов их обнаружения (повреждения на молекулярном уровне). Между этими крайними случаями имеются всевозможные переходы.

Изменения, возникшие первыми, сразу после воздействия болезнетворного агента, являются патогенетическими факторами первого порядка. В дальнейшем продукты повреждения тканей становятся источниками новых нарушений в процессе развития болезни, таким образом возникают патогенетические факторы второго, третьего, четвертого…​ порядка, и между ними формируются причинно-следственные связи.

Определение последовательной цепи причинно-следственных отношений при болезни крайне важно для проведения рациональной симптоматической и патогенетической терапии.

По своей природе патогенетические факторы делятся на гуморальные (например, такие медиаторы повреждения, как гистамин, серо-тонин, протеолитические ферменты), физико-химические изменения (сдвиг рН крови в сторону ацидоза или алкалоза, снижение онкотического давления, гиперили гипоосмия), нарушения нейроэндокринной регуляции функций организма (патологические рефлексы, развитие неврозов, гормональный дисбаланс) и др.

При изучении механизма развития болезни чрезвычайно важно определить основное, главное звено в цепи возникающих нарушений - то изменение в организме (один из патогенетических факторов), которое определяет развитие остальных этапов патологического процесса. Для проведения рациональной патогенетической терапии необходимо оценить значение каждого из патогенетических факторов, выявить среди них как главные, так и второстепенные изменения. Патогенетическая терапия - это комплекс мер, направленных на прерывание цепи причинно-следственных отношений между различными структурными, метаболическими и функциональными нарушениями, возникающими в организме вследствие воздействия ГЭФ, путем устранения основного звена патогенеза. Устранение основного звена патогенеза (то есть главного нарушения) приводит к выздоровлению организма.

Так, стеноз левого атриовентрикулярного отверстия служит основным звеном в цепи многих последующих нарушений: расширения левого предсердия, застоя крови в малом круге, нарушения функции правого желудочка, а затем застоя в большом круге кровообращения, кислородного голодания циркуляторного типа, одышки и др. Устранение этого звена путем митральной комиссуротомии ликвидирует все указанные нарушения.

Возникшее в ходе развития болезни нарушение функции органа или системы нередко само становится фактором (причиной), поддерживающим это нарушение, иными словами, причинно-следственные отношения меняются местами. Это положение в медицине называют "порочным кругом" (рис. 1-2).

Например, резкое ухудшение транспорта кислорода при кровопотере приводит к недостаточности сердца, что еще больше ухудшает транспорт кислорода. Возникает "порочный круг" (рис. 1-3).

В нормальных условиях регуляция любого процесса основывается на том, что отклонение какого-либо управляемого параметра является стимулом возвращения его к норме. При патологии появившееся отклонение уровня функционирования органа или системы может, напротив, само поддерживать и усиливать себя.

В сложной цепи причинно-следственных отношений в развитии болезни выделяют местные и общие изменения. В то же время следует подчеркнуть, что абсолютно местных (локальных) процессов в целостном организме не бывает. Практически при любой, казалось бы, локальной патологии (фурункул, пульпит, панариций и пр.) в патологический процесс, болезнь вовлекается весь организм. Тем не менее роль местных и общих явлений в патогенезе весьма различна.

Выделяют следующие четыре варианта взаимосвязи местных и общих процессов в патогенезе.

При развитии практически любой болезни можно выделить специфические и неспецифические механизмы ее формирования.

К неспецифическим механизмам относятся такие типовые патологические процессы, как воспаление, расстройство лимфоциркуляции, лихорадка, тромбоз и др., а также генерация активных форм кислорода, повышение проницаемости мембран и пр.

К специфическим механизмам относят активацию систем клеточного и гуморального иммунитета, обеспечивающую специфическую защиту в борьбе с попавшим в организм чужеродным объектом.

Важным проявлением каждой болезни являются реактивные изменения со стороны клеток, органов и систем, которые возникают всегда вторично, в ответ на повреждение, вызванное болезнетворными причинами. Сюда можно отнести воспаление, лихорадку, отек и др.

Реактивные изменения в организме при действии болезнетворных факторов, направленные на поддержание его гомеостаза и жизнедеятельности, обозначаются как защитно-приспособительные реакции, или "физиологическая мера" защиты (И.П. Павлов), как "патологическая (или аварийная) регуляция функции" (В.В. Подвысоцкий, Н.Н. Аничков), "целительные силы организма" (И.И. Мечников). В ходе развития болезни процессы повреждения и восстановления находятся в тесном взаимодействии, и, как указывал И.П. Павлов, часто трудно бывает отделить один от другого.

Компенсация (компенсаторный процесс) - важная часть адаптационного (приспособительного) ответа организма на повреждение. Она может выражаться в развитии как функциональных, так и структурных изменений, в какой-то мере устраняющих нарушения деятельности органов и систем, вызванные повреждением. Компенсация становится, таким образом, одним из главных факторов клинического выздоровления. Помимо компенсаторных процессов, важную роль в выздоровлении играют и другие адаптивные реакции больного организма, обеспечивающие удаление болезнетворного агента (выработка антител, фагоцитоз, охранительное торможение). Таким образом, компенсаторный процесс не следует отождествлять со всем комплексом защитно-приспособительных реакций со стороны организма.

Компенсаторные процессы могут развиваться и протекать на различных уровнях, начиная с молекулярного и заканчивая целым организмом больного человека. В начале заболевания защитно-приспособительные реакции развиваются на молекулярном и клеточном уровнях. Если действие болезнетворных причин слабо выражено и непродолжительно, болезнь может и не развиться. Так бывает в случаях попадания не слишком вирулентных микробов, ядов в небольших дозах, при малых дозах облучения ионизирующей радиацией, слабых травмах и т.п. Значительные повреждения вызывают более сильные ответные реакции со стороны органов и регулирующих их систем.

Первоначальные ответные реакции организма на повреждение заключаются в мобилизации соответствующих функциональных резервов, обеспечивающих адаптацию, и могут быть реализованы на внутриорганном, внутрисистемном и межсистемном уровнях следующим образом.

Пример подобной межсистемной компенсации - выделение азотистых шлаков через потовые железы, слизистую органов желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей, усиление дезинтоксикационной функции печени при поражении почек. При удалении желудка реализуется внутрисистемная компенсация, которая обеспечивается повышением секреторной функции нижележащих отделов пищеварительной системы.

Важно подчеркнуть, что возникновение только функциональной компенсации не обеспечивает устойчивой адаптации к повреждающему агенту. Если гиперфункции какого-либо органа или системы достаточно для ликвидации возникшего дефекта, то компенсаторный процесс может этим и ограничиться. Однако если нарушения гомеостаза сохраняются, то компенсаторные реакции продолжают развиваться. Долговременная гиперфункция компенсирующих органов и систем влечет за собой активацию синтеза нуклеиновых кислот и белков в клетках этих органов и приводит к формированию соответствующих структурных изменений.

Различают следующие структурные компенсации (подробнее см. главу 14, раздел 14.2.2).

В процессе компенсации структурные изменения возникают не только в клетках исполнительного органа, на который приходится повышенная нагрузка, но во всех звеньях компенсирующей системы. Это и составляет основу перехода от срочной адаптации к долговременной.

Психосоматическое направление в медицине рассматривает механизм возникновения болезней как результат первичного нарушения души, психики человека. Ведущим представителем этого направления является австрийский психиатр и психолог Зигмунд Фрейд (1856-1939). Центральное место в его учении занимает положение о том, что наряду с сознанием имеется глубинная область неосознаваемой психической активности, не изучив которую невозможно понять природу человека. В нарушении духовного подсознания человека Фрейд видел причины болезней. Анализируя причины заболеваний своих пациентов, страдающих от неврозов, он искал пути излечения в воздействии не на организм, а на личность, придавая исключительное значение сложности внутреннего мира человека, испытываемых им душевных конфликтов, противоречиям между "желаемым" и "должным".

Философской доктриной психоанализа является положение о том, что поведением людей правят иррациональные психические силы, а не законы общественного развития, что интеллект - аппарат маскировки этих сил, а не средство активного отражения реальности и ее углубленного осмысления, что индивид и социальная среда находятся в состоянии извечной "тайной" войны.

Разработка теории психоанализа началась с представлений о патогенезе истерических синдромов, которые, по З. Фрейду, возникают вследствие подавления больными напряженного аффективно (аффект - бурная кратковременная эмоция) окрашенного влечения и символически замещают собой действие, не реализованное вследствие подавления аффекта в поведении. Излечение наступает, если в условиях гипнотического сна удается заставить больного вспомнить и вновь пережить подавленное влечение. Эта концепция так называемого катарсиса, по существу, и явилась фундаментом психоанализа.

В дальнейшем аффективное влечение стало рассматриваться как особое состояние психики со специфическим "энергетическим зарядом" ("катексис"). Подавленное влечение, согласно теории психоанализа, не уничтожается, а переходит в особую психическую сферу ("бессознательного"), где оно удерживается "антикатексическими" силами. Вытесненный аффект стремится преодолеть сопротивление "антикатексиса" и вернуться в сознание, используя сновидения или провоцируя возникновение замещающего его клинического синдрома. Задача врача, как полагал З. Фрейд, заставить больного осознать аффект. Для обнаружения вытесненного аффекта, согласно теории психоанализа, необходимы исследования свободных ассоциаций, выявление скрытого смысла сновидений и расшифровка так называемого трансфера (перенесения) - особого, постепенно создающегося в процессе психоаналитического лечения аффективно окрашенного отношения больного к врачу, проводящему психоанализ.

Основным видом вытесненных аффектов З. Фрейд считал эротические влечения, процесс вытеснения которых, как он полагал, начинается уже в раннем возрасте при формировании начальных представлений о "недозволенном". Эти идеи нашли свое отражение в работах З. Фрейда, посвященных проблемам инфантильной "анальной эротики", "эдипова комплекса" (враждебного чувства сына к отцу за то, что последний мешает безраздельно владеть матерью) и др. Двигателем психической жизни человека, по Фрейду, является половое влечение ("либидо"), определяющее все богатство переживаний и направленное на срыв запретов и моральных установок, налагаемых социальной средой; в случаях же невозможности добиться такого срыва этот фактор ввергает субъекта в болезнь (невроз и истерию). Характерным для психической сферы человека, согласно теории психоанализа, является и "инстинкт смерти".

Представления о подчиненности поведения примитивным неосознаваемым влечениям и о присущем якобы человеку "инстинкте смерти" привели З. Фрейда к заключению о неотвратимости войн и общественного насилия; из того, что воспитание предполагает торможение инстинктивных стремлений (патогенное "вытеснение"), был сделан вывод о разрушительном влиянии цивилизации на здоровье и нецелесообразности дальнейшего развития общественного прогресса; возникновение человеческого общества, культуры и нравственности было объяснено не трудовой деятельностью человека, не отношениями людей в процессе общественного производства, а все теми же эротическими и агрессивными влечениями, характерными для психической сферы современного цивилизованного человека. Эти суждения, как и многие другие положения учения З. Фрейда, далеко не всегда находили сочувствие даже у наиболее ортодоксальных его учеников.

Каждая болезнь развивается в течение определенного времени - одни очень быстро, другие медленно. С точки зрения темпов развития различают болезни острейшие - до 4 дней, острые - 5-14 дней, подострые - 15-40 дней и хронические, длящиеся месяцы и годы. Разделение это несколько условно, однако термины "подострая", "острая" и "хроническая" болезнь применяются широко.

В развитии болезни можно различить четыре следующие стадии.

Начало болезни, или предболезнь, выражает процесс первичного воздействия этиологических факторов на организм и его защитных реакций. Защитные реакции могут прекратить во многих случаях возникновение расстройств и не допустить развития клинических признаков заболевания.

Период от заражения до начала заболевания для инфекционных болезней называется инкубационным. Для лучевой болезни, поражений боевыми отравляющими веществами и др. он называется латентным периодом, для опухолей - состоянием предболезни ("предрак" и т.д.).

Начальный период при разных видах болезни может быть очень коротким (например, механическая травма, острое отравление) или очень длинным (болезни обмена веществ, опухоли, некоторые инфекции).

Однако для большинства известных в настоящее время болезней время наступления и продолжительность предболезни определить трудно. Оно может изменяться индивидуально при одном и том же заболевании (например, гипертоническая болезнь, инфаркт миокарда), при некоторых вирусных (бешенство и др.) болезнях, варьируя в широких пределах.

Стадия собственно болезни характеризуется наиболее выраженными общими и местными проявлениями, характерными для каждого конкретного заболевания. Изучение их составляет задачу клинических дисциплин.

Резюме

Патогенез - учение о закономерностях возникновения, развития, течения и исхода заболеваний, или механизмах их развития.

Патогенетические факторы - изменения в организме, возникающие в ответ на действие ГЭФ и в дальнейшем детерминирующие развитие болезни по принципу причинно-следственных связей.

Основное звено патогенеза - один из патогенетических факторов, определяющий развитие остальных этапов патологического процесса; его устранение приводит к выздоровлению организма. Устранение основного звена патогенеза - основной принцип патогенетической терапии.

"Порочный круг" - ситуация, когда в цепи причинно-следственных отношений следующий патогенетический фактор усиливает (потенцирует) предыдущий, то есть является не только его следствием, но и причиной.

В развитии болезни выделяют взаимосвязанные местные и общие изменения, неспецифические (типовые патологические процессы) и специфические (например, иммунные) механизмы.

Важным проявлением болезни являются реактивные иземенения со стороны клеток, органов и систем, возникающие вторично, в ответ на повреждающее действие болезнетворного фактора, и обозначающиеся как защитно-приспособительные реакции, или компенсаторные процессы. Компенсаторный процесс - изменения структуры и функции органов и систем, направленные на устранение возникающих в них нарушений при действии повреждающего фактора.

Болезни различаются по темпу развития: острейшие, острые, подострые, хронические. В развитии болезней выделяют четыре стадии:

Выздоровление - восстановление нарушенных функций больного организма, его приспособление к существованию в окружающей среде и (для человека) возвращение к трудовой деятельности. В этом смысле выздоровление называют реабилитацией (от лат. re - снова и abilitas - годность). При этом имеется в виду как возвращение выздоровевшего человека к прежней трудовой деятельности, так и переквалификация его в связи с изменением состояния (новым качеством) здоровья.

При полном выздоровлении в организме не остается следов тех расстройств, которые были при болезни. Не случайно раньше полное выздоровление называли restitutio ad integrum (восстановление к целому, невредимому). При неполном выздоровлении сохраняются в разной степени выраженности нарушения функций отдельных органов и их регуляции. Одним из выражений неполного выздоровления является рецидив (возврат) болезни, также переход ее в хроническое состояние.

Саногенез (от лат. sanus - здоровый и греч. genesis - происхождение, возникновение) - комплекс защитно-приспособительных реакций, направленных на восстановление (выздоровление) организма. Выделяют 3 следующие группы механизмов саногенеза.

Жизнь любого организма немыслима без ее противоположности - смерти. Следовательно, умирание как переход организма из состояния жизни в состояние смерти в природе является естественным процессом, когда жизнедеятельность организма сначала нарушается, а затем прекращается в результате его неизбежного старения.

Смерть, наступающая в результате естественного старения тканей и клеток, называется естественной или физиологической. К сожалению, естественная смерть, обусловленная старением, встречается редко, поскольку в процессе жизнедеятельности организма на него действует множество повреждающих факторов, обусловливающих наступление преждевременной смерти. Смерть, возникающая вследствие воздействия болезнетворных факторов, называется преждевременной или патологической.

В процессе эволюции природа выработала систему защитных (компенсаторных) реакций, позволяющих организму бороться за сохранение жизни, что позволило разделить процесс умирания на ряд последовательных этапов, называемых терминальными состояниями.

Терминальное состояние - это обратимое угасание функций организма, предшествующее биологической смерти, когда комплекс защитно-компенсаторных механизмов оказывается недостаточным, чтобы устранить последствия действия патогенного фактора на организм.

Основными этапами умирания (терминальными состояниями) являются:

Первые четыре терминальные состояния являются обратимыми этапами умирания, из которых организм при оказании соответствующей помощи может быть выведен.

Преагония (преагональное состояние) характеризуется развитием торможения в высших отделах ЦНС, спутанностью сознания, снижением артериального давления, отсутствием пульса на периферических артериях, резким учащением дыхания, побледнением или цианозом кожных покровов. Постепенно прогрессирует угнетение сознания, электрической активности мозга и рефлекторной деятельности. Длительность этого периода - от десятков минут до нескольких часов.

Преагональное состояние заканчивается терминальной паузой, характеризующейся прекращением дыхания и резким замедлением сердечной деятельности вплоть до временной асистолии. Апноэ носит временный характер и может продолжаться от нескольких секунд до 3-4 мин. Полагают, что при нарастающей гипоксии головного мозга возможно резкое усиление активности блуждающего нерва, что может стать причиной развития апноэ. Иногда терминальная пауза может отсутствовать, например в случае поражения электрическим током. Отчетливо выражена терминальная пауза при умирании от кровопотери и асфиксии. После терминальной паузы наступает агония.

Агония (от греч. аgonia - борьба) - терминальное состояние, предшествующее клинической смерти и характеризующееся глубоким нарушением функций высших отделов головного мозга, особенно коры больших полушарий мозга, с одновременным возбуждением продолговатого мозга. Сознание отсутствует (иногда кратковременно проясняется), исчезают глазные рефлексы и реакция на внешние раздражители. Происходит расслабление сфинктеров, непроизвольное выделение кала и мочи.

Главным признаком агонии служит появление после терминальной паузы первого самостоятельного вдоха. Дыхание вначале слабое, затем усиливается по глубине и, достигнув максимума, постепенно вновь ослабевает и прекращается совсем. В дыхании участвует вспомогательная мускулатура - мышцы шеи и лица, то есть появляется "гаспинг"-дыхание (от англ. gasping - конвульсивный, спазматический). "Гаспинг"-дыхание - это патологическое дыхание, характеризующееся редкими, короткими и глубокими судорожными дыхательными движениями. Последние агональные вдохи напоминают акт глотания. Агональное дыхание неэффективно - альвеолярная вентиляция при нем не превышает 20% должного значения.

Со стороны сердечной деятельности после брадикардии (иногда временной асистолии) и значительного снижения артериального давления отмечается незначительное повышение последнего (до 30-40 мм рт.ст.) вследствие возобновления и усиления сердечных сокращений. Однако эти проявления часто оказываются кратковременными и быстро угасают. В некоторых случаях подобные "вспышки" усиления жизнедеятельности могут неоднократно повторяться, а период агонии затягиваться на продолжительное время (до нескольких часов).

В тех случаях, когда терминальная пауза отсутствует, ритмическое дыхание преагонального периода постепенно переходит в агональное. Появление агонального дыхания - свидетельство выраженной гипоксии головного мозга и связано с выпадением тормозящего влияния коры на подкорковые центры, межуточный и стволовой отделы мозга, что и приводит к временной активации жизненно важных функций.

Во время агонии резко изменяется обмен веществ, процессы катаболизма преобладают над синтезом, уменьшается количество гликогена, резко усиливается гликолиз и повышается содержание молочной кислоты в органах и тканях, резко усилен распад макроэргических фосфатов и повышен уровень неорганического фосфата. Со стороны органов чувств раньше всего угасает обоняние, затем вкус и зрение. Снижается температура тела (гипотермия).

Агония как реакция умирающего организма носит компенсаторный характер и направлена на поддержание жизни, но, как каждая компенсаторная реакция, она ограничена во времени вследствие истощения функционально-метаболического резерва организма. На последних этапах агонии развивается парез сосудов, артериальное давление снижается почти до нуля, тоны сердца глухие или не прослушиваются. Определяется только каротидный пульс. Характерен вид больного: "лицо Гиппократа" - ввалившиеся глаза и щеки, заостренный нос, серо-землистый цвет лица, помутнение роговицы, расширение зрачка. Затем агония переходит в клиническую смерть. Клиническая смерть (mors clinicalis) возникает после прекращения сердечной деятельности и дыхания и продолжается до наступления необратимых изменений в высших отделах ЦНС. Во время клинической смерти внешние признаки жизни (сознание, рефлексы, дыхание, сердечные сокращения) отсутствуют, но организм как целое еще не умер, в его тканях продолжаются метаболические процессы, поэтому при определенных воздействиях можно восстановить как исходный уровень, так и направленность метаболических процессов, а значит, восстановить все функции организма.

Продолжительность клинической смерти определяется временем, которое переживает кора головного мозга при прекращении кровообращения и дыхания. Умеренная деструкция нейронов, синапсов начинается с момента клинической смерти, однако спустя 5-6 мин клинической смерти эти повреждения все еще остаются обратимыми. Это объясняется высокой пластичностью ЦНС - функции погибших клеток берут на себя другие клетки, сохранившие жизнеспособность.

В обычных условиях продолжительность клинической смерти у человека не превышает 3-4 мин, максимум - 5-6 мин. У животных она иногда доходит до 10-12 мин. Длительность клинической смерти в каждом конкретном случае зависит от продолжительности умирания, возраста, температуры окружающей среды, видовых особенностей организма, степени активности процессов возбуждения во время умирания. На продолжительность клинической смерти влияют методы реанимации. Использование аппарата искусственного кровообращения позволяет оживлять организм и восстанавливать функции ЦНС и после 20 мин клинической смерти.

В процессе умирания и клинической смерти выявляются следующие изменения в организме.

Биологическая смерть - необратимое прекращение жизнедеятельности организма, являющееся неизбежной заключительной стадией его индивидуального существования. К абсолютным признакам биологической смерти относятся следующие.

Патофизиологические основы реанимации. Стремление возвратить жизнь умирающему, воскресить, оживить умершего человека столь же старо, как и само человечество.

В 1902 г. профессор Императорского томского университета А.А. Кулябко оживил и заставил работать изолированное сердце ребенка, умершего накануне от пневмонии. В 1908 г. А.А. Кулябко оживил изолированную голову собаки посредством введения в сосуды головного мозга солевых растворов. Но наука об оживлении организма (реаниматология) появилась лишь в 30-40-е гг. XX в., когда были предложены эффективные методы оживления.

Комплекс мероприятий по оживлению, разработанный В.А. Неговским и его сотрудниками, позволяет получить полное и длительное восстановление жизненных функций организма, когда реанимационные пособия начинают оказываться не позднее 4-5 мин с момента клинической смерти. Этот комплекс включает искусственную вентиляцию легких в сочетании с внутриартериальным нагнетанием крови с адреналином по направлению к сердцу, массаж сердца и при необходимости его электрическую дефибрилляцию. Вначале комплекс был апробирован на собаках, а в дальнейшем использован при оживлении бойцов в годы Великой Отечественной войны. За эти разработки академик В.А. Неговский был дважды удостоен Государственной премии СССР (в 1952 и 1970 гг.).

Сущность и техника реанимационного пособия заключается в следующем.

Критерии эффективности реанимации:

Как длительно следует проводить реанимацию? В литературе описаны случаи успешного оживления организма после 3-8 ч непрерывного массажа сердца и искусственного дыхания. Дополнительно могут быть рекомендованы средства, подавляющие гиперметаболизм, вызванный гиперкатехоламинемией; антиоксиданты, предотвращающие деструкцию продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран; уменьшение внутри- и внеклеточного отека мозга и снижение внутричерепного давления. Следует предотвращать и подавлять судорожную активность.

П. Сафар (США) рекомендует применять в больших дозах барбитураты (90-120 мг/кг) для уменьшения объема повреждения мозга и степени неврологического дефицита, однако выраженное гепатотоксическое действие данных препаратов существенно ограничивает их применение при терминальных состояниях.

Постреанимационные расстройства. В постреанимационном периоде выявляются:

Этот закономерно возникающий комплекс сложных изменений, часто склонный к прогрессированию, развивающийся во всех системах, органах и тканях, получил название постреанимационная болезнь.

Патогенез постреанимационной болезни. Ведущие патогенетические факторы постреанимационной болезни (гипоксия, гиперкатехоламинемия, реоксигенация, ацидоз, активация ПОЛ, дефицит ОЦК, нарушение микроциркуляции и т.д.) принято анализировать в зависимости от сроков постреанимационного периода. Выделяют несколько следующих периодов в течение постреанимационной болезни.

I период - ранний постреанимационный (в эксперименте он занимает первые 6-8 ч; в клинике - 10-12 ч), характеризуется быстрой динамикой восстановления работы жизненно важных органов и систем в сочетании с нестабильностью многих функций организма; восстанавливается работа сердца, возобновляется кровообращение, появляются дыхание, признаки электрической активности мозга на электроэнцефалограмме. При этом сердечный выброс вначале возрастает, а затем снижается, развивается гиповолемия, растет общее сопротивление периферических сосудов, отмечается нестабильность артериального давления. Характерны нарушения регионарного кровообращения и микроциркуляции в виде шунтирования кровотока, повышения вязкости крови, централизации кровообращения на фоне гипоперфузии периферических тканей. Нарастает гиперметаболизм и потребление кислорода жизненно важными органами. Несмотря на усиливающийся объемный кровоток, сохраняется кислородная задолженность организма, хотя оксигенация крови в легких в этот период еще не страдает.

Вследствие продолжающейся гипоксии накапливаются недоокисленные продукты обмена веществ, что углубляет метаболический ацидоз, который далее переходит в дыхательный алкалоз; выявляются гиперферментемия (признак генерализованной мембранодеструкции, обусловленной чрезмерной активацией свободнорадикальных процессов), дисбаланс гормонов, гиперкатехоламинемия, эндотоксемия, выраженные нарушения в системе гемостаза (кровоточивость, микротромбоз), нарушение баланса воды и электролитов.

Смерть может наступить от повторных нарушений кровообращения, остановки сердца, коагулопатических кровотечений, отека легких и головного мозга. При соответствующем лечении и отсутствии необратимых нарушений в органах и тканях первый период переходит во второй.

II период - период временной и относительной стабилизации основных функций организма и улучшения общего состояния больного. Он длится несколько часов. Больной приходит в сознание, его состояние улучшается независимо от прогноза. Отмечается временная стабилизация основных функций, о чем свидетельствует постоянный уровень артериального давления, возросший сердечный выброс, повышенная функция почек. Наблюдается улучшение регионарного кровообращения, однако расстройства микроциркуляции полностью не ликвидируются. Сохраняются метаболические нарушения (гипокалиемия, усиление липолиза, замедление фибринолиза, тенденция к гиперкоагуляции), дефицит ОЦК и распространенные нарушения КОС. При любом варианте (благоприятном или неблагоприятном) течения постреанимационной болезни II период переходит в III.

III период - стадия повторного ухудшения состояния. Она начинается с конца первых - начала вторых суток. К циркуляторной и гемической гипоксии присоединяется легочная (дыхательная), которая во многом обусловлена нарастанием микротромбоза легочных сосудов за счет нарушения агрегатного состояния крови и вымывания микротромбов и жировых эмболов из большого круга кровообращения, а также 3-4-кратным нарастанием шунтирования в малом круге кровообращения, что приводит к резкому снижению парциального давления кислорода в артериальной крови. Клинически это проявляется одышкой. Отмечается стойкая и прогрессирующая артериальная гипоксемия. Появляются рентгенологические признаки "шокового" легкого, нарастает легочная гипертензия вследствие повышенного образования тромбоксана. Наблюдается повторное развитие гиповолемии, ухудшение периферического кровообращения, олигурия, метаболический ацидоз, нарастание катаболических процессов, развитие выраженной гиперкоагуляции и замедление фибринолиза. Критической выраженности достигают повреждения паренхиматозных органов. Однако у многих больных обратимость указанных изменений еще возможна (при благоприятном течении восстановительного периода). При неблагоприятном течении постреанимационного периода в эту стадию формируются различные осложнения (шоковая почка, шоковые легкие), которые становятся главной причиной летальности в эти сроки после оживления.

IV период - стадия завершения (вторые-третьи сутки после оживления). В этот период возможно как улучшение состояния с последующим выздоровлением, так и углубление функционально-метаболических расстройств и структурных нарушений, возникающих в III период. Появляются гнойно-септические осложнения на фоне иммунодепрессии, повторно нарастают нарушения периферического кровообращения, снижается кислородная емкость крови (КЕК) за счет углубляющейся анемии, усиливается выведение калия с мочой (вследствие гипоксического повреждения клеток). Обычно развивается полная несостоятельность самостоятельного дыхания, возникает или углубляется коматозное состояние.

В случае благоприятного течения восстановительного периода последствия перенесенного терминального состояния могут отмечаться еще длительное время (аутоиммунное повреждение головного мозга, энцефалопатия и т.п.), поэтому больной должен в течение года и более находиться под наблюдением врача.

Реаниматологи должны помнить о том, что на исход реанимации существенное влияние оказывает уровень перфузии в период реанимационных мероприятий. Чрезмерно высокий уровень артериального давления приводит к усиленной транссудации, экстравазации жидкости, что грозит возможностью развития отека головного мозга и легких.

Слишком низкий уровень артериального давления (ниже 100 мм рт.ст.) задерживает динамику восстановления и нормализации метаболических процессов.

Следует длительное время поддерживать искусственную вентиляцию легких, так как в раннем периоде оживления много энергии уходит на работу дыхательных мышц. После восстановления кровообращения рекомендуется проводить рН-нормализующую терапию (натрия гидрокарбонат), использовать антикоагулянты и препараты, улучшающие реологические свойства крови, что подтверждено экспериментальными исследованиями.

Для уменьшения повреждения головного мозга гипоксией, ишемией, реоксигенацией и ацидозом используется краниоцеребральная гипотермия (снижение температуры до 32-30 °С в наружном слуховом проходе), которую прекращают после появления признаков стойкой положительной неврологической и электроэнцефалографической динамики (но не менее 2-3 сут).

Во время реанимации и комплексной интенсивной терапии в постреанимационном периоде используют глюкокортикоиды, антигипоксанты, антиоксиданты, блокаторы β-рецепторов, антагонисты ионов кальция, средства детоксикационной терапии (плазмаферез, обменное переливание крови и др.), ксеноселезенку.

Первостепенной задачей используемых средств (как и реанимационных пособий) является защита нейронов коры головного мозга от действия патогенных факторов, способных углублять постреанимационные его повреждения.

Постреанимационные повреждения мозга зависят:

Необходимо подчеркнуть, что лечение постреанимационной болезни должно проводиться в соответствии с ее стадийностью с помощью комплекса специальных терапевтических мероприятий. Профилактика, активное и своевременное лечение этой болезни позволяют сохранить жизнь многим больным, даже перенесшим клиническую смерть.

Резюме

Различают исходы болезни:

Выздоровление - восстановление нарушенных при болезни функций организма, приспособление его к существованию в окружающей среде и (для человека) возвращение к трудовой деятельности.

Саногенез - комплекс защитно-приспособительных реакций, направленных на выздоровление. Выделяют 3 группы механизмов саногенеза:

Результатом недостаточности механизмов саногенеза является хронизация болезни или смерть (гибель) - постепенное угасание жизненных функций организма. Смерть вследствие болезни называется преждевременной или патологической.

Основными этапами умирания организма являются:

Если не позднее 4-5 мин с момента наступления клинической смерти начинают оказываться реанимационные мероприятия возможно восстановление жизненных функций организма. Постреанимационная болезнь - комплекс изменений во всех системах, органах и тканях, возникающий в постреанимационном периоде. Ведущими патогенетическими факторами постреанимационной болезни являются сокращение ОЦК, гиперкатехоламинемия, расстройства микроциркуляции, гипоксия и реоксигенация, ацидоз и др.

Горная(высотная) болезнь

Термин "высотная болезнь" описывает в основном церебральные и легочные синдромы, которые могут развиться у неакклиматизировавшихся людей вскоре после подъема на большую высоту. Человек испытывает действие пониженного барометрического давления (гипобарии) при восхождении на горы, при подъеме на высоту в негерметических летательных аппаратах, в специальных барокамерах. Возникающие при этом патологические изменения обусловлены двумя основными факторами - снижением атмосферного давления (декомпрессией) и уменьшением парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе.

Характер же возникающих при гипобарии нарушений и степень их выраженности зависят от величины падения барометрического давления (табл. 2-2).

* pO₂ - парциальное давление кислорода.

При падении барометрического давления до 530-460 мм рт.ст., что соответствует подъему на высоту 3000-4000 м, происходит расширение газов и относительное увеличение их давления в замкнутых и полузамкнутых полостях тела (придаточные полости носа, лобные пазухи, полость среднего уха, плевральная полость, желудочно-кишечный тракт). Раздражая рецепторы этих полостей, давление газов вызывает болевые ощущения, которые особенно резко выражены в барабанной полости и внутреннем ухе.

На высоте 9000 м (225,6 мм рт.ст.) и более в 10-15% случаев полетов в негерметических кабинах (но с кислородными приборами) возникают симптомы декомпрессии, что связано с переходом в газообразное состояние растворенного в тканях азота и образованием пузырьков свободного газа. Пузырьки азота поступают в кровоток и разносятся кровью в различные участки организма, вызывая эмболию сосудов и ишемию тканей. Особенно опасна эмболия коронарных сосудов и сосудов головного мозга. Физическая нагрузка, переохлаждение, ожирение, расстройства местного кровообращения снижают сопротивляемость организма действию гипобарии.

На высоте 19 000 м (47 мм рт.ст.) и выше происходит "закипание" жидких сред организма при температуре тела, возникает так называемая высотная тканевая эмфизема.

Горная (высотная) болезнь вызывается снижением парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе при подъеме на большие высоты. Факторами риска горной болезни являются: большая скорость подъема, постоянное проживание на высоте ниже 900 м, физическое напряжение, наличие сопутствующих сердечно-легочных заболеваний, возраст старше 50 лет, генетически опосредованная индивидуальная чувствительность (большей чувствительностью отличаются люди с высокой экспрессией антигенов HLA-DR6 и HLA-DQ4). Спектр нарушений колеблется от легких расстройств до отека легких и мозга, которые чаще всего и являются причиной смерти. Частота болезни у детей такая же, как у взрослых; женщины менее чувствительны к развитию высотного отека легких, чем мужчины. Холодная температура является дополнительным фактором риска, так как холод стимулирует симпатическую нервную систему и повышает давление в легочной артерии, поэтому высотный отек легких встречается чаще в зимнее время. У альпинистов и лыжников, уже имеющих подобные эпизоды, на большой высоте может возникнуть внезапный рецидив. При этом высотный отек легких быстро обратим (достаточно спуститься на меньшую высоту), что отличает его от острого респираторного дистресс-синдрома.

По патогенезу высотный отек легких не является кардиогенным, то есть не связан с сердечной слабостью, он развивается вследствие повышения давления в системе легочной артерии. Гипоксия повышает возбудимость симпатической нервной системы, что вызывает констрикцию легочных вен и повышение капиллярного давления. Проницаемость капилляров возрастает под влиянием медиаторов воспаления, сосудисто-эндотелиального фактора роста, интерлейкина (IL) 1 и фактора некроза опухоли (TNF), высвобождающихся из стромальных легочных клеток, альвеолярных макрофагов и нейтрофилов. Гипоксия может нарушить удаление воды и натрия из альвеолярного пространства, поскольку она снижает экспрессию генов, кодирующих субъединицы натриевых каналов и Na⁺ /К⁺ -АТФазы. Чувствительность к развитию отека легких может быть генетически обусловленной [повышенное выделение эндотелина-1 и сниженное образование оксида азота (NO'), ухудшение трансэпителиального клиренса воды и натрия в легких]. Отек легких может развиться уже на вторую ночь пребывания на высоте.

Высотный отек мозга (конечная стадия острой высотной болезни) проявляется нарушением координации движения и нарушением сознания, сонливостью или даже ступором, реже - судорогами, может сопровождаться кровоизлиянием в сетчатку глаза, параличами черепно-мозговых нервов вследствие повышенного внутричерепного давления. При подъеме на большую высоту практически у всех людей в той или иной степени происходит набухание мозга.

Как и при высотном отеке легких, гипоксия в мозге приводит к активации симпатической нервной системы и появлению нейрогуморальных и гемодинамических изменений, способствующих повышению перфузии в микроциркуляторном русле и гидростатического давления в капиллярах, а также повышению их проницаемости.

В результате кислородного голодания изменяется состояние гемато-энцефалического барьера, в эндотелиоцитах образуется больше оксида азота и сосуды мозга расширяются, отсюда и головная боль, вызывающая тошноту и рвоту. Активаторами эндотелия могут служить брадикинин, NO-синтаза, фактор роста эндотелия.

В классических опытах Поля Бера по моделированию горной болезни было установлено, что основным этиологическим фактором ее является не разрежение воздуха как такового, а недостаток кислорода и вызываемые этим гипоксемия (снижение содержания кислорода в крови) и гипоксия (кислородное голодание тканей). В нашей стране изучению горной болезни много внимания уделил Н.Н. Сиротинин. Им и его сотрудниками было установлено, что причиной остановки дыхания при горной болезни являются гипокапния и газовый алкалоз, вызываемые гипервентиляцией легких и удалением CO₂ из альвеолярного воздуха. В патогенезе горной болезни выделяют две стадии: стадию приспособления и стадию декомпенсации.

Стадия приспособления. На высоте 1000-4000 м в результате раздражения гипоксемической кровью хеморецепторов сосудов каротидного синуса и дуги аорты (наиболее чувствительных к недостатку кислорода) происходит рефлекторная стимуляция дыхательного и сосудодвигательного центров, других центров вегетативной системы. Возникают гиперпноэ (глубокое и частое дыхание), тахикардия, повышается (незначительно) артериальное давление, увеличивается количество эритроцитов в периферической крови (до 6×10¹² -8×10¹² /л) вследствие рефлекторного "выброса" их из селезенки и других органов-депо. На высоте 4000-5000 м наблюдаются признаки растормаживания и возбуждения корковых клеток: люди становятся раздражительными, обнажаются скрытые черты характера (в горах легче узнать друг друга ближе). Нарушение корковых процессов можно обнаружить с помощью "писчей пробы" - меняется почерк, теряются навыки написания. В результате нарастающей гипоксии в почках включается выработка эритропоэтина, что приводит к активации процессов эритропоэза в костном мозге и увеличению числа ретикулоцитов и эритроцитов в периферической крови.

Стадия декомпенсации (собственно болезнь). Эта стадия развивается, как правило, на высоте 5000 м и более (см. табл. 2-2). Дыхание становится затрудненным - возникает одышка (тягостное, мучительное ощущение недостаточности воздуха, удушья с нарушением частоты, глубины и ритма дыхания). Вследствие гипервентиляции легких и снижения образования CO₂ в тканях (из-за гипоксии окисление углеводов и жиров не завершается образованием углекислоты и воды) развиваются гипокапния и газовый алкалоз, снижающие возбудимость дыхательного и других центров ЦНС.

Эйфория и возбуждение сменяются угнетением, депрессией. Развиваются усталость, сонливость, малоподвижность. Наблюдается торможение дифференцированных рефлексов, потом исчезают положительные пищевые и другие рефлексы. Дыхание становится более редким и периодическим (типа Чейна-Стокса и Биота). Прогрессирующие гипокапния и алкалоз на высоте свыше 6000-8000 м могут вызвать смерть от паралича дыхательного центра.

Болезнетворному действию повышенного атмосферного давления (гипербарии) подвергаются при погружении под воду при водолазных и кессонных работах.

При быстром переходе из среды с нормальным атмосферным давлением в среду с повышенным давлением (компрессии) может возникнуть вдавление барабанной перепонки, что при непроходимости евстахиевой трубы становится причиной резкой боли в ушах, сжатие кишечных газов, повышенное кровенаполнение внутренних органов. При очень быстром (резком) погружении на большую глубину может произойти разрыв кровеносных сосудов и легочных альвеол.

Основной же болезнетворный эффект гипербарии в период компрессии связан с повышенным растворением газов в жидких средах организма (сатурацией). Существует прямая зависимость между объемом растворенного газа в крови и тканях организма и его парциальным давлением во вдыхаемом воздухе. При погружении в воду через каждые 10,3 м давление увеличивается на 1 атм, соответственно, повышается и количество растворенного азота. Особенно активно насыщаются азотом органы, богатые жирами (жировая ткань растворяет в 5 раз больше азота, чем кровь). В связи с большим содержанием липидов в первую очередь поражается нервная система, легкое возбуждение ("глубинный восторг") быстро сменяется наркотическим, а затем и токсическим эффектом - ослаблением концентрации внимания, головными болями, головокружением, нарушением нервно-мышечной координации, возможной потерей сознания. Для предупреждения этих осложнений в водолазных работах целесообразно использовать кислородно-гелиевые смеси, поскольку гелий хуже (чем азот) растворяется в нервной ткани и является индифферентным для организма.

При переходе из области повышенного барометрического давления в область нормального атмосферного давления (декомпрессия) развиваются основные симптомы кессонной (декомпрессионной) болезни, обусловленные снижением растворимости газов (десатурацией). Высвобождающийся в избытке из тканей азот не успевает диффундировать из крови через легкие наружу и образует газовые пузырьки. Если диаметр пузырьков превышает просвет капилляров (свыше 8 мкм), возникает газовая эмболия, обусловливающая основные проявления декомпрессионной болезни - мышечно-суставные и загрудинные боли, нарушение зрения, кожный зуд, вегетососудистые и мозговые нарушения, поражения периферических нервов.

Гипербарическая оксигенация - вдыхание кислорода под повышенным давлением. Использование гипербарической оксигенации в медицинской практике (для повышения КЕК) основано на увеличении растворимой фракции кислорода в крови.

Избыток кислорода в тканях (гипероксия) при вдыхании его под давлением 303,9 кПа (3 атм) оказывает благоприятный эффект, активируя процессы тканевого дыхания и дезинтоксикации. Повышение давления вдыхаемого кислорода до 810,4-1013 кПа (8-10 атм) вызывает явления тяжелой интоксикации вследствие активации свободнорадикального окисления, образования свободных радикалов и перекисных соединений (см. главу 3, раздел 3.2.1).

Резюме

Болезнетворное действие пониженного барометрического давления (гипобария) связано со снижением атмосферного давления воздуха (декомпрессией) и уменьшением парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе.

При падении барометрического давления до 530-460 мм рт. ст., что соответствует подъему на высоту 3000-4000 м, развивается горная (высотная) болезнь. Недостаток кислорода в воздухе приводит к гипоксемии и гипоксии, которые на стадии приспособления компенсируются рефлекторной стимуляцией дыхательного и сосудодвигательного центров, высвобождением эритроцитов из органов-депо и активацией эритропоэза. При декомпенсации развиваются одышка, в связи с гипервентиляцией - гипо-капния и газовый алкалоз (приводят к угнетению дыхательного и других центров в ЦНС), в тяжелых случаях - отек легких и мозга.

Основной болезнетворный эффект повышенного атмосферного давления (гипербарии) связан с сатурацией - повышенным растворением газов в жидких средах организма и насыщением органов и тканей большим количеством растворенного азота. В первую очередь поражается нервная система - кратковременное возбуждение сменяется токсическим эффектом.

Кессонная болезнь связана с явлениями десатурации - снижением растворимости газов. Высвобождающийся в избытке из тканей азот не успевает диффундировать из крови через легкие и образует пузырьки, вызывающие газовую эмболию.

УФ-излучение проникает в кожу и конъюнктиву глаз на глубину десятых долей миллиметра. Тем не менее его действие не ограничивается местными изменениями, а распространяется на весь организм.

Биологические свойства УФ-излучения различны в зависимости от длины волны. В связи с этим весь диапазон УФ-излучения делят на 3 области: область А (длинноволновая) - 400-320 нм; область В (средневолновая) - 320-280 нм; область С (коротковолновая) - 280-200 нм.

Область А называется также флуоресцентной (по способности вызывать свечение некоторых веществ - например, в люминесцентных лампах) или загарной в связи с пигментообразующим эффектом: под влиянием УФ-излучения из аминокислоты тирозина образуется меланин, который является защитным средством организма от избыточного УФ-излучения.

Область В (при непродолжительном действии УФ-излучения в небольших дозах) характеризуется сильным общестимулирующим эффектом. Механизм общестимулирующего фотохимического действия УФ-излучения связан со способностью его возбуждать атомы, повышать их реакционную способность. В целом это приводит к активации химических реакций в клетках, что оказывает стимулирующее действие на обменные и трофические процессы. В конечном счете усиливаются рост и регенерация тканей, повышается сопротивляемость организма к действию инфекционных и токсических агентов, улучшается физическая и умственная работоспособность. УФ-излучение в диапазоне 315- 265 нм области В обладает витаминообразующим антирахитическим действием: под его влиянием из 7-дегидрохолестерола синтезируется витамин D₃ (холекальциферол).

Область С обладает выраженным бактерицидным действием, максимум которого приходится на длину волны 254 нм.

Одноразовое избыточное ультрафиолетовое облучение (УФО) незагоревшей кожи вызывает ее фотохимический ожог, сопровождающийся развитием эритемы и волдырной реакции на коже, повышением температуры тела, головной болью, общим болезненным состоянием. Может возникнуть поражение конъюнктивы глаз (фотоофтальмия), проявляющееся ее покраснением и отечностью, ощущением жжения и "песка" в глазах, слезотечением, резко выраженной светобоязнью. Явления фотоофтальмии могут наблюдаться как от прямого солнечного света, так и от рассеянного и отраженного (от снега, песка в пустыне), а также при работе с искусственными источниками УФ-излучения - например, при электросварке.

Патогенный эффект одноразового избыточного УФО (фотохимический ожог) связан с активацией свободнорадикального (перекисного) окисления липидов, приводящей к повреждению мембран, распаду белковых молекул, гибели клеток в целом (см. главу 3).

Избыточное УФ-излучение может провоцировать обострение некоторых хронических заболеваний (ревматизм, язвенная болезнь желудка, туберкулез и др.). При интенсивном УФО вследствие повышенного образования меланина и деструкции белков возрастает потребность организма в незаменимых аминокислотах, витаминах, солях кальция и др. Избыточное УФО в диапазоне волн длиной 280-200 нм (область С) может привести к инактивации холекальциферола - к превращению его в индифферентные (супрастерины) и даже вредные (токсистерин) вещества, что необходимо учитывать при профилактических УФО.

Длительное чрезмерное УФО может способствовать образованию перекисных соединений и эпоксидных веществ, обладающих мутагенным эффектом, и индуцировать возникновение базально-клеточного и чешуйчато-клеточного рака кожи, особенно у людей со светлой кожей.

Действие УФ-излучения усиливается так называемыми фотосенсибилизаторами. К ним относятся краски (метиленовый голубой, бенгальская роза), холестерол и порфирины, а также контактные фотосенсибилизаторы (духи, лосьоны, губная помада, кремы и другие косметические средства).

Известны случаи повышенной чувствительности к УФ-излучению - фотоаллергия. Так, например, у лиц с высоким содержанием порфиринов в крови вследствие нарушения превращений гемоглобина (например, при порфирии) даже после кратковременного пребывания на солнце могут возникнуть ожоги и состояние тяжелой интоксикации токсическими продуктами облученных порфиринов. Особо высокой чувствительностью к УФ-излучению обладают больные пигментной ксеродермой. Возникающие в результате действия УФО ожоги на открытых участках кожи у этих пациентов в 50% случаев переходят в карциному.

Общее действие УФ-излучения совместно с тепловым действием солнечных лучей (инфракрасные лучи, прогревающие более глубокие ткани) проявляется в форме так называемого солнечного удара. Действие УФ-излучения на нервную систему опосредуется через облученные в капиллярах кожи белки крови и холестерол. Возникает возбуждение вегетативных центров гипоталамуса и подкорковых узлов, повышение температуры тела, повышение и далее падение кровяного давления, сонливость, коллапс и смерть от паралича дыхательного центра. Солнечный удар нередко возникает при длительном пребывании на пляже.

Лазеры - устройства для получения узких монохроматических пучков световой энергии высокой интенсивности, успешно используются для терапии целого ряда заболеваний (болезни глаз, опухолевые разрастания и др.).

Действие лазерного излучения измеряется стотысячными долями секунды, поэтому, несмотря на достаточно глубокое проникновение лучей лазера в организм (до 20-25 мм), ощущения боли не возникает. Наибольшей чувствительностью к лазерному излучению обладают пигментированные ткани.

Механизм повреждающего действия лазерного излучения изучен недостаточно. Прямой повреждающий эффект лазерного излучения на клетку связан с возбуждением атомов и в конечном счете с повреждением белковых молекул. Важную роль в повреждающем действии лазерного излучения играет свободнорадикальный механизм (см. главу 3, раздел 3.2.1). Образование свободных радикалов при действии лучей лазера было обнаружено в меланиносодержащих тканях и коже черных мышей, а также в пигментных участках кожи морских свинок.

Излучение лазера оказывает термическое и кавитационное действие. Термический эффект связан с поглощением тканью энергии инфракрасной части спектра излучения и тепловой инактивацией белка. Кавитационное действие обусловлено быстрым повышением температуры до уровня, при котором происходит испарение жидкой части клетки. Вследствие мгновенного образования микрополости с повышенным давлением (до десятков и сотен атмосфер), от которой при схлопывании распространяется ударная волна, разрывающая ткани, возникает "взрывной эффект". Данный эффект лежит в основе работы лазерного скальпеля. Одним из механизмов повреждающего действия лазерного излучения может быть также вызываемая им инактивация ферментов или изменение их специфической активности.

Выраженность повреждающего эффекта лазерного излучения зависит от типа оптического квантового генератора, плотности и мощности излучения, физико-химических и биологических особенностей облучаемых тканей (степень их пигментации, кровенаполнение, теплопроводность).

Резюме

Одноразовое избыточное УФО незагоревшей кожи вызывает ее фотохимический ожог с развитием эритемы и волдырной реакции, повышением температуры тела, головной болью, общим болезненным состоянием. Патогенез фотохимического ожога связан с активацией свободнорадикального окисления, приводящей к распаду белков, повреждению мембран и гибели клеток в целом. Общее действие УФ-излучения совместно с тепловым действием солнечных лучей (как правило, при длительном пребывании на пляже) может вызвать тепловой удар.

Болезнетворное действие лазерного излучения связано с активацией реакций свободнорадикального окисления, тепловой инактивацией белка и кавитацией.

Ионизирующее излучение - потоки фотонов высоких энергий (рентгеновское и γ-излучения), элементарных частиц, возникающих при делении ядер (β- и α-частицы, нейтроны, протоны), электронов и ионов, вызывающих при взаимодействии с веществом ионизацию и возбуждение его атомов и молекул. Основной особенностью ионизирующих излучений является их высокая проникающая способность, что позволяет им взаимодействовать с атомами вещества в глубине объекта.

Источники действующего на организм ионизирующего излучения могут быть внешними и внутренними. Человек подвергается действию ионизирующего излучения в производственных условиях, работая с рентгеновской аппаратурой, на ядерных реакторах и ускорителях заряженных частиц (бетатроны, циклотроны, синхрофазотроны, линейные ускорители), с радиоактивными изотопами, при добыче и переработке радиоактивных руд. В клинической практике больные проходят курс облучения с лечебными целями. Наконец, облучение может быть следствием применения ядерного оружия и аварийных выбросов технологических продуктов атомных предприятий в окружающую среду.

Источником внутреннего облучения являются радиоактивные вещества, поступающие в организм с пищей, водой, через кожные покровы. Возможно комбинированное действие внешнего и внутреннего облучения.

Ионизирующие излучения, обладая высокой энергией, вызывают ионизацию атомов и молекул и характеризуются высокой биологической активностью. По своей природе все ионизирующие излучения подразделяются на электромагнитные (рентгеновские излучения и γ-лучи, сопровождающие радиоактивный распад) и корпускулярные (заряженные частицы: ядра гелия - α-лучи, электроны - β-лучи, протоны, π-мезоны, а также нейтроны, не несущие электрического заряда).

Повреждающее действие различных видов ионизирующего излучения зависит от величины плотности ионизации в тканях и их проникающей способности. Чем короче путь прохождения фотонов и частиц в тканях, тем больше вызванная ими плотность ионизации и сильнее повреждающее действие (табл. 2-4).

Наибольшая ионизирующая способность у α-лучей, имеющих длину пробега в биологических тканях несколько десятков микрометров, наименьшая - у γ-лучей, обладающих большой проникающей способностью.

Для сравнительной количественной оценки биологического действия различных видов излучения определяют их относительную биологическую эффективность. Высокой биологической эффективностью характеризуются α-излучения, протоны и быстрые нейтроны. В качестве критерия для определения относительной биологической эффективности используются показатели смертности, степень гематологических и морфологических изменений в тканях и органах, действие на половые железы и др. (табл. 2-5).

Биологические эффекты ионизирующего излучения определяются не только видом и величиной поглощенной дозы излучения, но также его мощностью (дозой, полученной за единицу времени). Чем выше мощность дозы, тем больше биологический эффект излучения. Единицей измерения поглощенной дозы ионизирующего излучения является грей (Гр). Доза, учитывающая эффекты, возникающие при действии различных видов излучений на биологические объекты (эквивалентная доза), измеряется в зивертах (Зв).

Облучение может быть однократным, дробным и длительным. Повреждающее действие ионизирующего излучения при однократном облучении является более выраженным, чем при дробном (фракционированном) и длительном облучении в той же суммарной дозе. Тяжесть поражения ионизирующим излучением зависит от вида животного (табл. 2-6), а также от площади облучаемой поверхности тела (общее и местное), особенностей индивидуальной реактивности, возраста, пола и функционального состояния организма перед облучением. Считается, что физическая нагрузка, изменение температуры тела и другие воздействия, отражающиеся на метаболизме, оказывают заметное влияние на радиоустойчивость. Молодые и беременные животные более чувствительны к действию ионизирующего излучения.

Даже в одном организме различные клетки и ткани отличаются по радиочувствительности. Наряду с радиочувствительными тканями и органами (кроветворные клетки костного мозга, половые железы, эпителий слизистой тонкого кишечника) имеются устойчивые, радиорезистентные (мышечная, нервная и костная).

В процессе радиационного повреждения условно можно выделить 3 этапа:

Первичное действие ионизирующих излучений на живую ткань проявляется ионизацией, возбуждением атомов и молекул нуклеиновых кислот, белков, липидов, углеводов, молекул воды и растворенных в ней различных органических и неорганических соединений. Поглощенная молекулами энергия реализуется разрывом химических связей с образованием свободных радикалов, имеющих один или несколько неспаренных электронов и обладающих в связи с этим чрезвычайно высокой химической активностью. Участками поглощения энергии в белковых молекулах чаще всего являются тиоловые и дисульфидные группы, а также аминокислоты, содержащие спаренные циклы (триптофан, фенилаланин, тирозин). Первичные повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) затрагивают в основном пиримидиновые нуклеотиды. В связи с тем, что 75% энергии поглощается молекулами воды, определяющую роль в первичном действии ионизирующего излучения на биологические объекты играют продукты радиолиза воды - свободные радикалы (НО', НО₂ ', Н₂ О₂ , О₂ ^- , Н₃ О', Н') и гидратированный электрон (е^- _гидр ), время существования которых не превышает 10^-5 -10^-6 с.

Если биологические молекулы повреждаются в результате непосредственного поглощения ими энергии излучения, говорят о прямом действии ионизирующего излучения. Если же повреждение биомолекул обусловлено их взаимодействием с продуктами радиолиза воды, речь идет о непрямом действии ионизирующего излучения.

Продукты радиолиза воды способны вызывать практически все виды повреждений, свойственные для прямого действия ионизирующих излучений. В связи с этим различить повреждения молекул, возникшие при прямом или непрямом действии ионизирующего излучения, невозможно. При непрямом действии ионизирующих излучений изменения структуры ДНК, белков, липидов и т.д. возникают при их взаимодействии с продуктами радиолиза воды или растворенных в ней веществ, обладающих высокой биохимической активностью и способных вызывать реакцию окисления по любым связям. При окислении ненасыщенных жирных кислот и фенолов образуются липидные (перекиси, эпоксиды, альдегиды, кетоны) и хиноновые первичные радиотоксины, угнетающие синтез нуклеиновых кислот, подавляющие активность различных ферментов, повышающие проницаемость биологических мембран и изменяющие диффузионные процессы в клетке. В результате этого возникают нарушения процессов обмена, структуры и функций клеток, органов и систем организма.

Ионизирующие излучения вызывают различные реакции клеток - от временной задержки размножения до их гибели. Еще в 1906 г. И. Бергонье и Л. Трибондо отмечали, что радиочувствительность ткани пропорциональна пролиферативной активности и обратно пропорциональна степени дифференцированности составляющих ее клеток. По радиочувствительности ткани и органы можно расположить в следующем убывающем порядке: лимфоидные органы (лимфатические узлы, селезенка, зобная железа), костный мозг, семенники, яичники, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта, эпителий кожи и др.

Радиочувствительность клеток зависит от объема генетического материала, интенсивности метаболизма, в том числе энергетического обмена, активности и соотношения ферментов, обеспечивающих репарацию клетки, от устойчивости биологических мембран и их репарируемости, а также от наличия в клетке предшественников радиотоксинов. В основе радиационного поражения клеток лежат нарушения ультраструктуры органелл и связанные с этим изменения обмена веществ.

Малые дозы ионизирующего излучения вызывают обратимые нелетальные изменения клетки. Они появляются сразу или через несколько минут после облучения (ингибирование нуклеинового обмена, изменения проницаемости клеточных мембран, возникновение липкости хромосом, образование зерен и глыбок в ядерном веществе, задержка митозов) и с течением времени исчезают.

При больших дозах облучения в клетках наступают летальные изменения, приводящие к их гибели до вступления в митоз (интерфазная гибель) либо в момент митотического деления (митотическая, или репродуктивная, гибель). Интерфазной гибели предшествует изменение проницаемости ядерной, митохондриальной и цитоплазматической мембран. Изменение мембран лизосом приводит к освобождению и активации ДНКазы, РНКазы, катепсинов, фосфатазы, ферментов гидролиза мукополисахаридов и др. Угнетается клеточное дыхание, наблюдается деградация дезоксирибонуклеинового комплекса в ядре. Основной причиной репродуктивной гибели клеток являются структурные повреждения хромосом (структурные аберрации), возникающие под влиянием облучения.

Считается, что радиочувствительность ядра значительно выше, нежели цитоплазмы. Это и играет решающую роль в исходе облучения клетки. Гибель клеток ведет к опустошению тканей, нарушению их структуры и функции.

Действие ионизирующего излучения может быть местным (лучевые ожоги, некрозы, катаракты) и общим (лучевая болезнь).

Местное действие ионизирующего излучения (облучение тканей при лучевой терапии, попадание на кожу радиоактивных изотопов) чаще проявляется в виде лучевых ожогов. Мягкое рентгеновское и β-излучение, проникающие в ткани на незначительную глубину, вызывают ожоги кожи; высокоэнергетическое тормозное γ-излучение и нейтроны, обладающие большей проникающей способностью, могут поражать и глубоколежащие ткани. Течение лучевых ожогов характеризуется развитием последовательно сменяющихся периодов (ранняя лучевая реакция, мнимое клиническое благополучие, разгар болезни, восстановление), длительность и выраженность проявления которых зависят от тяжести поражения (I степени - 8-12 Гр - легкие; II степени - 12-20 Гр - средней тяжести; III степени - более 20 Гр - тяжелые). При облучении дозами более 20 Гр погибает не только кожа, но и подкожная клетчатка, фасции, мышцы и даже кости.

Лучевая болезнь. При внешнем равномерном облучении организма в зависимости от дозы ионизирующего излучения возникают поражения от едва уловимых реакций со стороны отдельных систем до острых форм лучевой болезни. При облучении в дозах 1-10 Гр развивается типичная (костномозговая) форма острой лучевой болезни, при которой наиболее четко проявляются основные патогенетические закономерности клинического формирования ее отдельных периодов, имеет место преимущественное поражение костного мозга (костномозговой синдром). В диапазоне доз 10-20 Гр возникает кишечная, при дозах 20-80 Гр - токсемическая (сосудистая) и при дозах выше 80 Гр - церебральная формы лучевой болезни.

Типичную (костномозговую) форму острой лучевой болезни по тяжести поражения, определяемой поглощенной дозой излучения, подразделяют на четыре группы: I - легкой степени (1-2 Гр); II - средней степени (2-4 Гр); III - тяжелой степени (4-6 Гр); IV - крайне тяжелой степени (свыше 6 Гр). В ее течении выделяют 4 фазы:

Фаза первичной острой реакции организма человека возникает в зависимости от дозы в первые минуты или часы после облучения. В это время характерны некоторое возбуждение, головная боль, общая слабость, диспепсические расстройства (тошнота, рвота, потеря аппетита), абсолютная лимфоцитопения. Клинические проявления болезни являются следствием как прямого повреждающего действия ионизирующего излучения, так и косвенного (через нарушения нейрогуморальной регуляции). Наблюдаются повышенная возбудимость нервной системы, лабильность вегетативных функций - снижение артериального давления, ритма сердца и т.д. Активация гипофиз-адреналовой системы приводит к усиленной секреции гормонов коры надпочечников, что в данной ситуации может иметь приспособительное значение. При дозах 8-10 Гр наблюдается развитие шокоподобного состояния с падением артериального давления, кратковременной потерей сознания, повышением температуры тела, развитием диареи.

Продолжительность фазы первичной острой реакции - 1-3 дня.

Фаза мнимого клинического благополучия характеризуется включением защитно-приспособительных реакций. В связи с этим самочувствие больных становится удовлетворительным, проходят клинически видимые признаки болезни. Длительность скрытой фазы зависит от дозы облучения и колеблется от 10-15 дней до 4-5 нед.

При острой лучевой болезни легкой степени тяжести начальные функциональные реакции не переходят в развернутую клиническую картину и заболевание ограничивается затухающими явлениями начальных реакций. При очень тяжелых формах поражения скрытая фаза вообще отсутствует.

Однако в это время нарастает поражение системы крови: в периферической крови прогрессирует лимфоцитопения на фоне лейкопении, снижается содержание ретикулоцитов и тромбоцитов. В костном мозге развивается опустошение (гипоплазия). Могут наблюдаться атрофия гонад, подавление ранних стадий сперматогенеза, атрофические изменения в тонком кишечнике и коже. Неврологическая симптоматика постепенно сглаживается.

Фаза разгара болезни характеризуется тем, что самочувствие больных вновь резко ухудшается, нарастает слабость, повышается температура тела, появляются кровоточивость и кровоизлияния в кожу, слизистые оболочки, желудочно-кишечный тракт, мозг, сердце и легкие. В результате нарушения обмена веществ и диспепсических расстройств резко снижается масса тела.

На первый план выходит поражение системы крови. Развиваются глубокая лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия; увеличивается СОЭ; в костном мозге - картина опустошения с начальными признаками регенерации. Наблюдаются гипопротеинемия, гипоальбуминемия, повышение содержания остаточного азота и снижение уровня хлоридов. Угнетается иммунитет, в результате чего развиваются инфекционные осложнения.

Продолжительность фазы выраженных клинических проявлений - от нескольких дней до 2-3 нед. При облучении в дозе свыше 2,5 Гр без проведения лечебных мероприятий возможен смертельный исход.

Фаза восстановления характеризуется постепенной нормализацией нарушенных функций, общее состояние больных заметно улучшается. Снижается до нормы температура тела, исчезают геморрагические и диспепсические проявления, со 2-5-го месяца нормализуется функция потовых и сальных желез, возобновляется рост волос. Происходит постепенно восстановление показателей крови и обмена веществ.

Период восстановления охватывает 3-6 мес, в тяжелых случаях лучевого поражения может затягиваться на 1-3 года.

Кишечная форма острой лучевой болезни возникает при облучении лабораторных животных в дозах 10-20 Гр, вызывающих смерть на 3-5-е сутки после облучения. При вскрытии животных всегда констатируют гибель основной массы кишечного эпителия, оголение ворсин, их уплощение и деструкцию.

У человека при облучении в дозах 10-20 Гр смерть чаще наступает на 7-10-е сутки. Основными признаками болезни являются тошнота, рвота, кровавый понос, повышение температуры тела, могут наблюдаться полная паралитическая непроходимость кишечника и вздутие живота. Развиваются геморрагии и глубокая лейкопения с полным отсутствием лимфоцитов в периферической крови, а также картина сепсиса.

Причиной смерти при кишечной форме острой лучевой болезни являются дегидратация организма, сопровождающаяся потерей электролитов и белка, развитие необратимого шока, связанного с действием токсических веществ микробного и тканевого происхождения.

Токсемическая форма характеризуется выраженными гемодинамическими нарушениями главным образом в кишечнике и печени, парезом сосудов, тахикардией, кровоизлияниями, тяжелой интоксикацией и менингеальными симптомами (отек мозга). Наблюдаются олигурия и гиперазотемия вследствие поражения почек. Смерть наступает на 4-7-е сутки.

Церебральная форма острой лучевой болезни возникает при облучении в дозах выше 80 Гр. Смерть при этом наступает через 1-3 дня после облучения, а при действии очень больших доз (150-200 Гр) смертельный исход может иметь место даже в ходе самого облучения (смерть под лучом) или через несколько минут - часов после воздействия, а также при локальном облучении головы в дозах 100-300 Гр.

Эта форма лучевого поражения характеризуется развитием судорожно-паралитического синдрома, нарушением кровообращения в центральной нервной системе, сосудистого тонуса и терморегуляции. Появляются функциональные нарушения пищеварительной и мочевыделительной систем, происходит прогрессивное снижение кровяного давления.

Причиной смерти при церебральной форме острой лучевой болезни являются тяжелые и необратимые нарушения ЦНС, характеризующиеся значительными структурными изменениями, гибелью клеток коры головного мозга и нейронов ядер гипоталамуса. В поражении нервной системы главную роль играют непосредственное повреждающее действие ионизирующего излучения на ткань, а также первичные радиотоксины в виде Н₂ О₂ и других веществ, образующихся за счет окисления ненасыщенных жирных кислот и фенолов. Единичные наблюдения последствий облучения людей в дозах, превышающих 100 Гр, свидетельствуют о возникновении у них расстройств регуляции высшей нервной деятельности, кровообращения и дыхания.

Хроническая лучевая болезнь возникает при длительном облучении организма в малых, но превышающих допустимые дозах. Выделяют два основных варианта болезни:

Заболевание отличается постепенным развитием и длительным волнообразным течением, сроки возникновения и характер изменений при этом определяются интенсивностью и суммарной накопленной дозой облучения.

Начальный период болезни, вызванной равномерным облучением, характеризуется развитием нестойкой лейкопении, признаками астенизации, вегетативно-сосудистой неустойчивостью и др. Развернутому периоду свойственна недостаточность физиологической регенерации наиболее радиочувствительных тканей в сочетании с функциональными изменениями в деятельности нервной и сердечно-сосудистой систем. Период восстановления характеризуется сглаживанием деструктивных и отчетливым преобладанием репаративных процессов в наиболее радиопоражаемых тканях.

По тяжести хроническую лучевую болезнь, обусловленную внешним общим облучением, подразделяют на три группы: легкой (I), средней (II) и тяжелой (III) степени.

Хроническая лучевая болезнь I степени (легкая) характеризуется нерезко выраженными нервно-регуляторными нарушениями в деятельности различных органов и систем, умеренной нестойкой лейкопенией и тромбоцитопенией.

При хронической лучевой болезни II степени (средней) тяжести присоединяются функциональные нарушения нервной, сердечно-сосудистой и пищеварительной систем. Прогрессируют лейкопения и лимфоцитопения, количество тромбоцитов уменьшено; в костном мозге - явления гипоплазии кроветворения.

При хронической лучевой болезни III степени (тяжелой) развиваются анемия, явления выраженной гипоплазии кроветворения, атрофические процессы в слизистой желудочно-кишечного тракта, присоединяются инфекционно-септические осложнения, геморрагический синдром и нарушения кровообращения. Крайне тяжелые формы встречаются редко, при этом у больных развиваются поносы и кахексия.

Клиническую картину хронической лучевой болезни, обусловленной неравномерным внутренним облучением, формирует поражение одного или нескольких критических органов, в которых депонируются поступившие в организм радиоактивные нуклиды.

Отдаленные последствия действия ионизирующих излучений могут развиться как после общего, так и после местного облучения организма спустя ряд лет и носят неопухолевый или опухолевый характер.

К неопухолевым формам в первую очередь относят сокращение продолжительности жизни, гипопластические состояния в кроветворной ткани, слизистых оболочках органов пищеварения, дыхательных путей, в коже и других органах; склеротические процессы (цирроз печени, нефросклероз, атеросклероз, лучевые катаракты и др.), а также дисгормональные состояния (ожирение, гипофизарная кахексия, несахарное мочеизнурение).

Одной из частых форм отдаленных последствий лучевых поражений является развитие опухолей в критических органах при облучении инкорпорированными излучателями (α- и β-излучение), а также радиационные лейкозы.

Резюме

Ионизирующее излучение - потоки фотонов высоких энергий (рентгеновское и γ-излучения), элементарных частиц, возникающих при делении ядер (β- и α-частицы, нейтроны, протоны), электронов и ионов, обладающих разной проникающей способностью и вызывающих при взаимодействии с веществом ионизацию и возбуждение его атомов и молекул.

Патогенез первичного действия ионизирующего излучения. Поглощенная молекулами нуклеиновых кислот, белков, липидов, углеводов и воды энергия реализуется разрывом химических связей и образованием свободных радикалов с наличием неспаренного электрона, обладающих чрезвычайно высокой химической активностью. Определяющую роль в первичном действии ионизирующих излучений на биологические объекты играют продукты радиолиза воды - свободные радикалы и гидротированный электрон, способные вызывать реакции окисления по любым связям. При окислении ненасыщенных жирных кислот и фенолов образуются ли-пидные и хиноновые радиотоксины, подавляющие синтез нуклеиновых кислот, белков и липидов, повышающие проницаемость мембран, что приводит к нарушению структуры, метаболизма и функции клеток, расстройству функционирования всех органов и систем организма.

Прямое действие ионизирующего излучения - повреждение биомолекул в результате непосредственного поглощения ими энергии излучения.

Непрямое действие ионизирующего излучения - повреждение биологических молекул продуктами радиолиза воды и других растворителей.

Радиочувствительность ткани пропорциональна пролиферативной активности и обратно пропорциональна степени дифференцировки составляющих ее клеток (закон И. Бергонье и Л. Трибандо). Наиболее радиочувствительными являются клетки лимфоидных органов, костного мозга, гонад, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, эпителия кожи.

При облучении в дозах 1-10 Гр развивается типичная форма острой лучевой болезни с преимущественным поражением костного мозга (костномозговая форма). При облучении в диапазоне доз 10-20 Гр возникает кишечная, в дозах 20-80 Гр - токсемическая (сосудистая), в дозах выше 80 Гр - церебральная формы острой лучевой болезни. При длительном облучении организма в малых (но превышающих допустимые) дозах развивается хроническая лучевая болезнь.

Наиболее ранние изменения свойств и поведения клеток при действии повреждающих факторов связаны с нарушениями структуры и функций их внешней (плазматической) или внутренних (ограничивающих органеллы) мембран.

Поскольку биологические мембраны выполняют множество функций, нарушение любой из них может привести к изменению жизнедеятельности клетки в целом и даже к ее гибели. На рис. 3-1 дано схематическое изображение типичной мембраны с указанием тех ее элементов, повреждение которых может иметь место при патологии и лежать в основе развития различных патологических процессов и заболеваний.

Наиболее тяжелые последствия вызывает повреждение бимолекулярного слоя липидов (липидного бислоя) мембраны. Липидный слой цитоплазматической и внутриклеточных мембран выполняет две основные функции - барьерную и структурную.

Основным проявлением нарушения барьерной функции липидного бислоя является повышение проницаемости мембран. Повреждение барьера приводит к нарушению регуляции внутриклеточных процессов и тяжелым расстройствам клеточных функций.

Липидный бислой обеспечивает регулируемый, избирательный, пассивный и активный обмен веществ между клеткой и внеклеточной средой. Избирательная его проницаемость для ионов необходима для поддержания трансмембранной разности потенциалов (мембранного потенциала).

Разность электрических потенциалов между содержимым клетки и окружающей средой создается, как известно, в основном диффузией ионов калия из клетки в окружающую среду. Неравномерное распределение ионов между клеткой и окружающей средой, лежащее в основе генерации электрических потенциалов на мембране, обеспечивается постоянной работой молекулярного ионного насоса (Na⁺ /К⁺ -АТФаза), встроенного в плазматическую мембрану клеток. Так, внутри клеток содержание ионов калия в 20-40 раз выше, а ионов натрия - в 10-20 раз ниже, чем во внеклеточной жидкости. Благодаря различию в концентрации ионов в клетке и окружающей среде на плазматической мембране имеется разность потенциалов со знаком "минус" внутри клетки [около -70 - (-90) мВ для нервных и мышечных клеток] - мембранный потенциал покоя. Под действием различных стимулов мембранный потенциал может смещаться в положительную (гипоили деполяризация мембраны) или отрицательную (гиперполяризация мембраны) сторону, что связано с повышением проницаемости мембраны для ионов внеклеточной среды (прежде всего натрия и хлора). Так, смещение мембранного потенциала в положительную сторону при действии физического или химического стимула сопряжено с открытием потенциалзависимых натриевых каналов. Стимул при этом должен быть пороговой или сверхпороговой силы, то есть достаточным для смещения мембранного потенциала до некоторой критической величины, "открывающей" натриевые каналы. В нервных клетках это происходит при смещении мембранного потенциала до -55 мВ, в мышечных клетках - до -35 - (-40) мВ. Диффузия положительно заряженных ионов натрия в цитоплазму приводит к смене заряда внутри клетки - он становится положительным. Величина трансмембранной разности потенциалов изменяется (в нервных клетках до +55 мВ, в клетках мышц до +20-40 мВ), происходит перезарядка мембраны - реверсия ее заряда, что называется потенциалом действия.

Внутриклеточные органеллы (митохондрии, лизосомы и др.) также обладают избирательно проницаемой мембраной.

Изучение воздействия разного рода повреждающих агентов на изолированные клетки (эритроциты), органеллы (митохондрии), выделенные из клеток, или искусственные мембраны показало, что основными патогенетическими факторами нарушения целостности липидного слоя при патологии являются:

Механическое (осмотическое) растяжение мембраны. Сопряжено с увеличением объема клетки - одним из наиболее ранних признаков ее повреждения.

Сохранение нормального объема клеток обеспечивается поддержанием определенного соотношения между осмотическим давлением белков и электролитов внутри и вне клетки. Поскольку все биологические мембраны хорошо проницаемы для воды, но плохо проницаемы для большинства растворенных в воде веществ (включая соли), клетки, так же как и внутриклеточные структуры, например митохондрии, обладают свойством осмометра: их объем изменяется при изменении концентрации ионов и молекул внутри и вне клетки (или органеллы). Увеличение внутриклеточной концентрации ионов или молекул приводит к повышению осмотического давления внутри клетки, объем клетки возрастает, поскольку в нее поступает вода. Удаление (выкачивание) ионов мембранными насосами и обменниками сопровождается восстановлением ее объема за счет выхода вслед за ионами избытка воды.

Концентрация белка в нормальных клетках выше, чем вне клеток, вследствие чего коллоидно-осмотическое (онкотическое) давление внутриклеточной жидкости выше, чем внеклеточной жидкости. Для уравновешивания этого "избыточного" давления ионы натрия удаляются из клетки Na⁺ /К⁺ -АТФазой. Вместе с натрием выходит хлор, что приводит к уменьшению клеточного объема. Обратный процесс - процесс перемещения ионов натрия внутрь клетки из внеклеточной среды - происходит через дефекты в липидном слое мембраны, натриевые каналы, переносчики, сопрягающие вход натрия с транспортом сахаров и аминокислот в клетку, Na⁺ /H⁺ - и Na⁺ /Са²⁺ -обменники, а также Na⁺ /К⁺ /2С1^- -котранспортер. Избыточное накопление ионов натрия в клетке способствует ее обводнению.

Таким образом, живая клетка находится в состоянии динамического равновесия, при котором "протечка" клеточной мембраны компенсируется постоянной работой ионной помпы. Нарушение регуляции объема клетки приводит к ее набуханию (внутриклеточный отек). Мембрана клетки при этом растягивается, что увеличивает ее проницаемость.

Набухание клеток может быть следствием понижения осмотического давления плазмы, в результате чего происходит перераспределение воды из внеклеточного сектора в клетку. Так, если эритроциты поместить в гипотонический раствор NaCl, то вода будет поступать в клетки, они примут сферическую форму, а затем произойдет гемолиз. Митохондрии также набухают в гипотонических средах.

Перекисное (свободнорадикальное) окисление липидов (ПОЛ). Свободные радикалы отличаются от обычных молекул тем, что у них на внешней электронной оболочке имеется неспаренный (одиночный) электрон. Это делает их химически активными, поскольку они стремятся вернуть себе недостающий электрон, отняв его от окружающих молекул и тем самым повреждая их. Свободные радикалы вступают в реакции с неорганическими и органическими соединениями - белками, липидами, углеводами, нуклеиновыми кислотами, инициируют аутокаталитические реакции, в ходе которых молекулы, с которыми они реагируют, также превращаются в свободные радикалы. Таким образом, свободные радикалы - высокоактивные молекулы, способные разрушать структуры клетки.

Основным источником радикалов является молекулярный кислород. К кислородным радикалам относятся: NO' (оксид азота, или нитроксид), RO' (алкоксильный радикал), RO₂ ' (перекисный, или пероксидный радикал), O₂ ^- (супероксидный анион-радикал, или супероксид), HO₂ ' (гидроперекисный радикал), HO' (гидроксильный радикал).

В целом все радикалы, образующиеся в организме человека, можно разделить на природные и чужеродные. В свою очередь, природные радикалы можно разделить на первичные, вторичные и третичные (рис. 3-2).

Первичные радикалы - те радикалы, образование которых осуществляется при участии определенных ферментных систем (НАДФН-оксидазы, NO-синтазы, циклооксигеназы, липоксигеназы, монооксигеназы, ксантиноксидазы и др.) в процессе естественного метаболизма. Прежде всего к первичным радикалам относятся семихиноны (образуются в реакциях таких переносчиков электронов, как коэнзим Q), O₂ -, NO'.

Из первичного радикала O₂ ^- в организме образуются весьма активные молекулярные соединения: пероксид водорода (Н₂ О₂ ), гипохлорит (HOCl), пероксид липида (LOOH). При действии ионов металлов переменной валентности, в первую очередь Fe²⁺ , из этих веществ образуются вторичные радикалы (HO', радикалы липидов), которые оказывают разрушительное действие на клеточные структуры.

Для защиты от повреждающего действия вторичных радикалов в организме используется большая группа веществ, называемых анти-оксидантами (см. ниже), к числу которых принадлежат "ловушки" ("перехватчики") свободных радикалов. Примером последних служат α-токоферол, тироксин, восстановленный убихинон (QН₂ ) и женские половые гормоны. Реагируя с липидными радикалами, эти вещества сами превращаются в радикалы антиоксидантов, которые можно рассматривать как третичные радикалы.

Наряду с радикалами, постоянно образующимися в том или ином количестве в клетках и тканях организма человека, разрушительное действие могут оказывать радикалы, появляющиеся при таких воздействиях, как ионизирующее излучение, УФО или даже освещение интенсивным видимым светом, например светом лазера. Такие радикалы можно назвать чужеродными. К ним принадлежат также радикалы, образующиеся из попавших в организм посторонних соединений, ксенобиотиков, многие из которых оказывают токсическое действие благодаря свободным радикалам, образующимся при метаболизме этих соединений.

Однако не следует считать, что свободные радикалы являются только повреждающими молекулами. Примером положительной их роли является участие в реакциях иммунитета. Например, фагоциты (гранулоциты и моноциты крови, тканевые макрофаги) для осуществления своих киллерных функций используют супероксидный анион-радикал (O₂ '^- , рис. 3-3), оксид азота (NO'), гипохлорит (ОCl^- ), гидроксильный радикал (Ж)') и синглетный кислород (¹ О₂ ). Цитотоксическое и антимикробное действие генерируемых фагоцитами свободных радикалов заключается в их способности вызывать окислительную модификацию белков, индуцировать разрывы цепей ДНК и РНК, усиливать активность ПОЛ, протеиназ, белков системы комплемента, ингибировать белки деления и ферменты бактерий. При индукции ПОЛ с участием супероксид-аниона из арахидоновой кислоты образуются такие медиаторы воспаления, как PG, тромбоксан А и лейкотриены (LT).

Свободные радикалы выполняют также и другие, в том числе регуляторные, функции. Они активно участвуют в процессах передачи клеточного сигнала, могут выступать в качестве вторичных мессенджеров в сигнальных каскадах, запускаемых ангиотензином II, эндотелином и др. Например, NO', образующийся клетками эндотелия кровеносных сосудов при участии гемсодержащего фермента NO-синтазы, играет ключевую роль в регуляции тонуса сосудов и кровяного давления: его недостаток приводит к гипертензии, избыток - к гипотензии. Радикалы, образующиеся в клетке в ответ на стимуляцию факторами роста, участвуют в регуляции пролиферативных процессов. Кроме того, свободные радикалы являются субстратом и интермедиатами (промежуточными молекулами) окислительно-восстановительных реакций, сопряженных с синтезом АТФ. Семихинон (HQ') - радикал убихинона (коэнзима Q), участвующего в цепи переноса электронов, при нарушении работы дыхательной цепи может стать источником других радикалов, в первую очередь радикалов кислорода.

В нормальных условиях радикалы кислорода не накапливаются в клетках. Состояние клеток, характеризующееся избыточным содержанием в них радикалов кислорода, называется окислительным стрессом. Окислительный стресс может быть обусловлен гиперпродукцией активных форм кислорода или недостаточностью системы антиоксидантной защиты, в состав которой входят низкомолекулярные соединения (содержатся в плазме крови, в цитоплазме или мембранах клеток) - так называемые антиоксиданты. По определению Б. Холливелла и Дж.М.С. Гаттерджея (1982), антиоксидант - это любое вещество, которое, присутствуя в низкой по сравнению с окисляемым субстратом концентрации, существенно задерживает или ингибирует его окисление. Выделяют несколько основных групп антиоксидантов:

По принципу антиокислительного действия выделяют антиоксиданты прямого (направленного) и непрямого (опосредованного) действия. Эффективность последних проявляется только в живых системах (in vivo), в то время как соединения направленного типа действия могут подавлять окислительные процессы с участием активных метаболитов кислорода как in vivo, так и in vitro.

В естественных условиях антиоксиданты (супероксиддисмутаза, каталаза, таурин и др.) защищают фагоциты от аутодеструкции собственными радикалами (супероксидным анион-радикалом, гипохлоритом, гидроксильным радикалом), координируют генерацию воспалительных медиаторов нейтрофилами и макрофагами (PG, IL-6, TNFa и др.). Эффекты некоторых антиоксидантов представлены в табл. 3-4.

Реакция цепного окисления липидов играет исключительную роль в клеточной патологии. Она протекает в несколько стадий (рис. 3-4).

Инициирование цепной реакции начинается с того, что в толщу гидрофобного липидного слоя мембраны внедряется свободный радикал. Чаще всего это радикал гидроксила (НО'). Он вступает в химическое взаимодействие с полиненасыщенными жирными кислотами (LH). При этом образуется липидный радикал:

Липидный радикал (L') вступает в реакцию с растворенным в среде молекулярным кислородом, и образуется новый свободный радикал - липопероксидный радикал (LOO'):

Этот радикал атакует одну из соседних молекул фосфолипида с образованием пероксида липида LOOH и нового радикала L':

Чередование двух последних реакций как раз и представляет собой цепную реакцию ПОЛ (см. рис. 3-4).

Существенное ускорение ПОЛ наблюдается в присутствии ионов двухвалентного железа. В этом случае происходит разветвление цепей в результате взаимодействия Fe²⁺ с пероксидами липидов:

Образующиеся радикалы IX)' инициируют новые цепи окисления липидов (см. рис. 3-4):

В биологических мембранах цепи могут состоять из десятка и более звеньев. Цепь обрывается в результате взаимодействия свободных радикалов с антиоксидантами, ионами металлов переменной валентности (теми же Fe²⁺ ) или друг с другом.

На рис. 3-5 показаны основные мишени свободнорадикального окисления в мембранах клеток.

Наиболее чувствительны к свободнорадикальному окислению сульф-гидрильные, или тиоловые, группы (SH) мембранных белков: ферментов, ионных каналов и насосов. В ходе окисления тиоловых групп образуются радикалы (S'), которые затем либо взаимодействуют друг с другом с образованием дисульфидов (SS), либо связываются с кислородом с образованием сульфитов и сульфатов (SО₃ и SO₄ ). Повреждение ионтранспортирующих ферментов (например, Ca²⁺ /Mg²⁺ -АТФазы), в активный центр которых входят тиоловые группы, также играет большую роль в патологии клетки (рис. 3-5, 1). Инактивация Са²⁺ -АТФазы приводит к замедлению откачивания из клетки ионов кальция.

Внутриклеточная концентрация ионов кальция увеличивается, что вызывает активацию ряда кальций-зависимых ферментов (рис. 3-6) и повреждение клеточных структур. Наряду с этим окисление тиоловых групп мембранных белков приводит к появлению дефектов в цитоплазматической мембране и внутренней мембране митохондрий. При действии электрического поля через такие дефекты внутрь клетки входят ионы натрия, а в митохондрии - ионы калия, что вызывает их набухание. ПОЛ опосредует увеличение проницаемости липидной фазы мембран для ионов водорода и кальция (см. рис. 3-5, 2; 3-5, 3). В митохондриях это приводит к тому, что окисление и фосфорилирование разобщаются и клетка оказывается в условиях энергетического голода. Нарушается кальций-аккумулирующая функция митохондрий. Ионы кальция накапливаются в цитоплазме и, как уже указывалось выше, опосредуют повреждение клетки.

Возможно, наиболее важный результат ПОЛ - это уменьшение электрической стабильности липидного слоя, которое приводит к электрическому пробою мембраны собственным мембранным потенциалом (см. рис. 3-5, 4). Электрический пробой вызывает полную потерю мембраной ее барьерной функции.

Активация мембранных фосфолипаз. В клетках содержатся фосфолипазы А₁ , A₂ , С, D (рис. 3-7). Фосфолипазы присутствуют практически во всех мембранных структурах клетки, включая митохондрии, лизосомы, плазматическую мембрану. Они катализируют гидролиз фосфолипидов, входящих в состав клеточных мембран. Наиболее изученными являются фосфолипазы А₂ , основная функция которых состоит в удалении из мембраны поврежденных фосфолипидов путем высвобождения жирных кислот, подвергшихся пероксидации.

Фосфолипазы А₂ являются Ca²⁺ - и кальмодулин-зависимыми ферментами и, следовательно, чувствительными к повышению концентрации кальция в цитоплазме. В мембранах фосфолипазы обычно находятся в малоактивном состоянии, поскольку активируются ионами кальция и ингибируются ионами магния, в то время как в цитоплазме поддерживается низкая концентрация кальция (10^-7 М и менее) и содержится относительно много ионов магния (около 10^-3 М). Увеличение проницаемости плазматической мембраны при повреждении клетки или, в некоторых клетках, при открывании кальциевых каналов, равно как и выключение ионных насосов за счет недостатка энергии в клетке, приводит к увеличению концентрации кальция в цитоплазме. Повышение его концентрации до 10^-6 М следует считать нормальным механизмом кальциевой регуляции внутриклеточных процессов, так как кальций является вторичным посредником при действии многих гормонов и медиаторов.

Умеренная активация фосфолипазы А₂ - нормальное физиологическое явление, поскольку служит первым звеном в цепи образования физиологически активных производных арахидоновой кислоты. Однако чрезмерное увеличение концентрации ионов кальция в цитоплазме и активация фосфолипазы А₂ приводят к усилению разрушения фосфолипидов мембран, потере мембранами их барьерных свойств и нарушению функционирования клеточных органелл и клетки в целом.

Показано, в частности, что в результате кальций-зависимой активации фосфолипазы А₂ и гидролиза фосфолипидов внутренняя мембрана митохондрий становится проницаемой для заряженных частиц, в том числе ионов калия. Диффузия К⁺ в митохондрии приводит к повышению в них осмотического давления, что сопровождается поступлением внутрь митохондрий воды и их набуханием.

Адсорбция полиэлектролитов на липидном слое. Полиэлектролиты - высокомолекулярные вещества, в состав макромолекул которых входят ионогенные группы. К полиэлектролитам, в частности, относятся такие важнейшие биологические полимеры, как белки и нуклеиновые кислоты. Белки - это амфотерные полиэлектролиты. Они содержат в своем составе как кислотные (COOH), так и основные (NH₂ ) ионогенные группы. Свойства и биологическая активность полиэлектролитов зависят от величины и знака заряда содержащихся в них полиионов, а также от взаимодействий заряженных ионогенных групп друг с другом и с низкомолекулярными ионами раствора. В клетках при адсорбции на их плазматической мембране полиэлектролитов зафиксированы структурные перестройки липидного бислоя, изменения его проницаемости для ионов и воды, поверхностного заряда и мембранного потенциала. При этом характер и выраженность изменений в липидном бислое и стабильность его комплексов с полиэлектролитами во многом определяются исходным состоянием самого липидного бислоя - зарядом, толщиной, фазовым состоянием (жидкий кристалл или гель), составом и геометрией липидов, плотностью и наличием дефектов упаковки липидов и др.

В живых клетках отрицательный поверхностный заряд плазматической мембраны, создаваемый полярными головками фосфолипидов, гликопротеинами и гликолипидами, уравновешивается положительным зарядом ионов межклеточной среды - интерстициальной жидкости (для клеток крови - плазмы). Положительно заряженные ионы (катионы) межклеточной среды адсорбируются на поверхности мембраны. В результате на поверхности клетки, то есть на границе раздела "плазматическая мембрана - интерстициальная жидкость (плазма)" создается двойной электрический слой. Разность потенциалов между частями двойного электрического слоя называют электрокинетическим потенциалом или дзета-потенциалом (ζ) (рис. 3-8). Значения ζ для большинства типов клеток варьируют в среднем от -10 до -30 мВ (табл. 3-5).

Дзета-потенциал клеток является мерой их электростатического взаимодействия - отталкивания или притяжения, определяет расстояние между клетками. Снижение дзета-потенциала и тем более изменение его знака на противоположный приводит к слипанию мембран клеток. Величина ζ зависит от свойств мембран клеток и электролитного состава межклеточной среды. При избытке катионов (ионов водорода, кальция и др.) в межклеточной среде происходит снижение ζ. Способность нейтрализовать дзета-потенциал клеток и изменять его на положительный показана для некоторых модельных поликатионов (полиэти-ленимина, полилизина и др.). Данное явление имеет место в условиях изменения белкового состава плазмы; например, при увеличении содержания высокомолекулярных белков в крови при воспалении снижение ζ приводит к агрегации эритроцитов. Снижение дзета-потенциала тромбоцитов показано при болезни Виллебранда, сепсисе, обморожениях, гиперкальциемии.

Экспериментальные исследования с использованием искусственных плоских бислойных липидных мембран и липидных везикул (липосом) свидетельствуют о том, что адсорбция катионных полимеров на липидном бислое развивается в две стадии: первая - электростатическое взаимодействие катионных звеньев полимера с противоположно (отрицательно) заряженными липидами, вторая - встраивание макромолекул полимера в липидный бислой. При изменении фазового состояния липидного би-слоя (от гелеобразного к жидкокристаллическому и в обратном направлении) адсорбция катионного полимера становится необратимой.

Искусственные конструкции, моделирующие связывание полимеров с клеточной мембраной, позволяют изучать взаимодействие с клетками вирусов и лекарственных средств на основе полиэлектролитов, разрабатывать липосомальные наноконтейнеры для транспорта биологически активных соединений в клетки.

Молекулярные механизмы увеличения проницаемости липидного би-слоя мембран для ионов. Липидный бислой практически непроницаем для ионов и крупных полярных молекул. Перенос веществ через клеточную мембрану осуществляется одним из трех путей: простой диффузией, облегченной диффузией и активным транспортом. При действии различных химических и физических факторов он становится проницаемым вследствие следующих патогенетических факторов (или их комбинаций).

Стабильность липидного слоя мембраны и явление электрического пробоя. Мембраны обладают определенным сопротивлением R электрическому току I, которое при небольшой разности потенциалов φ между двумя сторонами мембраны является постоянной величиной. Иными словами, для мембраны соблюдается закон Ома: I=q)/R. Это означает, что зависимость между напряжением на мембране φ и током через мембрану I - линейная. Однако такая зависимость сохраняется при сравнительно небольших величинах φ: не выше 200-300 мВ. При определенной критической разности потенциалов сила тока резко увеличивается, что может стать причиной разрушения мембраны. Это явление называется электрическим пробоем.

В основе электрического пробоя мембраны лежит спонтанное (вследствие теплового движения молекул) зарождение в липидном слое дефектов - пор, через которые могут проходить водорастворимые молекулы и ионы. При отсутствии разности потенциалов на мембране увеличения размеров спонтанно образовавшихся пор не происходит, так как данный процесс сопровождается ростом площади раздела фаз "липидвода" и требует энергетических затрат на преодоление сил поверхностного натяжения на границе раздела фаз. Однако при увеличении разности потенциалов на мембране количество энергии, необходимое для образования и увеличения размеров поры, уменьшается, что способствует ее дальнейшему росту, который после преодоления некоторого энергетического барьера становится самопроизвольным и приводит к полному разрушению мембраны (рис. 3-9). При небольших мембранных потенциалах, существующих в живой клетке (-70 мВ на цитоплазматической мембране и -175 мВ на внутренней мембране митохондрий), этого не происходит, потому что энергетический барьер достаточно высок. Более того, в нормальных условиях под действием сил поверхностного натяжения образовавшийся дефект "затягивается" и мембрана остается целой. Величина барьера снижается при увеличении поляризации мембраны. Потенциал, при котором начинается электрический пробой, называется потенциалом пробоя и обычно обозначается как U* или φ* . Величина потенциала пробоя различна для мембран с разным составом белков и липидов и может служить количественной мерой электрической стабильности мембраны. Чем стабильнее мембрана, тем выше ее потенциал пробоя (то есть φ*).

В живых клетках потенциал пробоя выше мембранного потенциала (φ >φ), иначе мембраны пробивались бы своим собственным потенциалом и клетка не могла бы существовать. Однако запас электрической прочности невелик - 20-30 мВ (табл. 3-6). Это означает, что при φ* <φ, то есть при снижении электрической прочности мембраны, может произойти ее "самопробой".

Как уже указывалось выше, основными патогенетическими факторами нарушения барьерных свойств мембран при патологии являются их механическое (осмотическое) растяжение, активация ПОЛ и мембранных фосфолипаз, адсорбция полиэлектролитов на липидном слое. Изучение их влияния на электрическую прочность мембран показало, что все они снижают силы поверхностного натяжения на границе раздела фаз "липидный слой мембраны - окружающий водный раствор", а следовательно, величину потенциала пробоя (рис. 3-10). Таким образом, электрический пробой - это универсальный механизм нарушения барьерной функции мембран при патологии.

Мембранные системы защиты от электрического пробоя. Известны два следующих фактора, повышающих электрическую стабильность мембранных структур клетки.

1. Асимметричный поверхностный потенциал. Поверхностный потенциал (φ₈ ) возникает на мембране в случае появления на поверхности липидного слоя заряженных химических групп, например карбоксильных или фосфатных. Непосредственно на липидный слой действует потенциал (φ_L ), равный разности величины мембранного потенциала φ (то есть потенциала между водными средами, омывающими мембрану) и поверхностного потенциала φ_s (рис. 3-11).

За счет неодинаковой плотности зарядов на поверхности мембраны реальная разность потенциалов, приложенная к липидному слою, отличается от трансмембранной разности потенциалов. Это снижает вероятность пробоя мембраны собственным потенциалом.

2. Холестерол. Показано, что включение молекул холестерола в липидный бислой увеличивает электрическую прочность мембраны, то есть повышает потенциал пробоя (см. рис. 3-9, г). Защитные свойства холестерола против электрического пробоя мембраны объясняются его влиянием на вязкость липидного слоя. Наличие холестерола в мембране уменьшает подвижность жирных кислот, снижает латеральную диффузию липидов и белков. Это препятствует образованию и росту дефектов (пор) в липидном бислое, лежащих в основе явления электрического пробоя.

Критерии оценки нарушений барьерной функции цитоплазматической мембраны. Основными критериями, позволяющими судить о нарушении барьерных свойств липидного бислоя и увеличении проницаемости цитоплазматической мембраны, являются следующие.

1. Проникновение внутрь клетки водорастворимого красителя (нейтрального синего, эозина и др.) и связывание его с компонентами цитоплазмы. Используется для оценки жизнеспособности клеток в исследованиях in vitro (мертвые клетки окрашиваются, живые - нет).

2. Нарушение ионного баланса.

Выход ионов калия из клетки. Освобождение ионов калия из клеток описано при механической травме, гипоксии, гипотермии, аллергии, интоксикации, под влиянием больших доз минералокортикоидных гормонов, при действии лекарственных средств, например сердечных гликозидов.

Накопление ионов кальция в цитоплазме. Ионы кальция проходят в клетку не только самопроизвольно (процесс "утечки" через мембрану), но и, в некоторых клетках, через кальциевые каналы в мембране. Эти каналы могут открываться в ответ на деполяризацию мембраны (потенциал-зависимые кальциевые каналы) или присоединение гормонов и медиаторов к мембранным рецепторам (рецептор-управляемые кальциевые каналы). Компенсирует вход Са²⁺ в клетку работа трех типов кальций-транспортирующих систем: кальциевого насоса (Са²⁺ / Mg2⁺ -АТФаза) в мембране саркоплазматического ретикулума и плазматической мембране, аккумуляции Са²⁺ в митохондриях, и, в некоторых клетках, Ма⁺ /Са²⁺ -обменника, встроенного в плазмолемму. При нарушении работы кальций-транспортирующих систем концентрация Са²⁺ в клетке увеличивается, что приводит к активации кальций-зависимых ферментов, повреждающих цитоскелет, мембраны, ядро (см. рис. 3-6), образованию нерастворимых включений кальция в матриксе митохондрий и общей дезорганизации внутриклеточного метаболизма.

3. Снижение мембранного потенциала покоя. Происходит как в результате неспецифического увеличения ионной проницаемости, так и при уменьшении градиентов концентрации ионов вследствие выключения ионных насосов при действии повреждающих факторов. Последнее отмечается как при прямом повреждении №⁺ /К⁺ -АТФазы, так и при снижении уровня АТФ в клетке вследствие нарушения биоэнергетических процессов в митохондриях. Так, снижение мембранного потенциала покоя клеток печени установлено у лабораторных животных при асфиксии. Снижение мембранного потенциала наблюдается также при холодовом, радиационном, аллергическом, токсическом и других повреждениях клеток и субклеточных структур.

4. Уменьшение электрического сопротивления ткани - импеданса. Импеданс включает в себя две составляющие - омическую (активное сопротивление) и емкостную (реактивное сопротивление). Реактивное сопротивление ткани электрическому току определяется емкостными свойствами мембран клеток, активное сопротивление - свойствами внутри- и внеклеточной среды, зависящими от ионной проницаемости клеточных мембран (может изменяться при набухании или сморщивании клеток). Таким образом, при повреждении мембран клеток полное сопротивление (импеданс) снижается как за счет емкостного, так и омического сопротивления ткани электрическому току. Измерение импеданса ткани на практике может применяться как метод объективной оценки способов консервации, условий и сроков хранения тканей, предназначенных для трансплантации.

5. Набухание клеток. Выявляется, как уже указывалось выше, при возрастании "протечки" клеточной мембраны в случае ее повреждения, при изменениях электролитного состава внутри- и внеклеточной жидкостных сред организма и нарушениях работы ионных насосов, например, при недостатке энергообеспечения вследствие гипоксии, действия цианидов или разобщителей окислительного фосфорилирования (динитрофенол). В опытах с изолированными клетками печени, почек и мозга было показано, что отравление солями ртути и других тяжелых металлов приводит к увеличению ионной проницаемости мембраны клеток (увеличению "протечки"), нарушению АТФ-зависимого транспорта и возрастанию объема клеток (то есть к их набуханию). Набухание клеток при гипоксии может быть вызвано накоплением в них метаболитов, таких как неорганический фосфат, лактат и пуриновые нуклеозиды.

6. Выход внутриклеточных метаболитов в окружающую среду. Вышедшие из клеток вещества вызывают вторичную альтерацию, расширение и повышение проницаемости сосудов, активируют хемотаксис, функции и пролиферацию лейкоцитов, процессы заживления, оказывают токсический эффект. Так, пептиды, высвобождающиеся из клеток, поврежденных в результате ишемии (нарушения кровотока) или ожога, вызывают остановку сердца (ишемический, ожоговый токсины).

Структурная (или матричная) функция липидного бислоя мембран клеток обеспечивает определенное взаиморасположение, ориентацию и оптимальное взаимодействие мембранных белков, выполняющих структурную, ферментативную, рецепторную, транспортную функции. Наиболее изучены три характеристики липидного бислоя мембран, от которых зависят его свойства как жидкой фазы (матрицы): поверхностный заряд, вязкость и площадь.

Действие мембранных фосфолипаз приводит к накоплению в липидной фазе мембран полиненасыщенных жирных кислот, которые придают мембране при нейтральных рН отрицательный заряд. В этом случае происходит увеличение дзета-потенциала (ζ) плазматической мембраны (см. выше), то есть он становится более отрицательным. Увеличение ζ наблюдается также при апоптозе: перемещение фосфатидилсерина, несущего отрицательную карбоксильную группу, из внутреннего слоя липидов плазматической мембраны во внешний ее слой, сдвигает дзета-потенциал в область отрицательных значений. Увеличение отрицательных зарядов на поверхности мембраны облегчает связывание с мембраной ионов и белковых молекул, несущих положительные заряды, и, наоборот, уменьшает взаимодействие мембраны с отрицательно заряженными молекулами или другими мембранами. Однако, связывая больше Ca²⁺ , мембраны с большим числом отрицательных зарядов на поверхности становятся более доступными для действия фосфолипаз, но при этом хуже связывают ионы двухвалентного железа, которые ускоряют ПОЛ.

Кроме того, связывание с мембраной положительно заряженных ионов приводит к уменьшению площади (сжатию) бимолекулярного слоя липидов и замедлению их латеральной диффузии. Это обусловливает повышение вязкости липидного бислоя мембран.

При ПОЛ она также увеличивается. В свою очередь, возрастание вязкости липидного бислоя приводит к замедлению поступательного и вращательного движения белков мембраны. В результате нарушается функционирование периферических и интегральных белков - мембранных рецепторов, ионных каналов, а также встроенных в мембраны ферментов, таких как Na⁺ /К⁺ -АТФаза и Са²⁺ /Mg²⁺ -АТФаза. Клетка утрачивает способность воспринимать внешние сигналы, изменяется ее ионный баланс, что может привести к расстройствам внутриклеточного метаболизма, жизнедеятельности клетки и в конечном итоге к ее гибели.

Резюме

Особенностью развития патологических изменений в клетках в ответ на самые различные неблагоприятные воздействия является сходство этих изменений - универсальный ответ клетки на повреждение.

Так, при повреждении мембранных структур разных типов клеток - их внешней (плазматической) или внутренней (ограничивающей органеллы) мембран выявляется нарушение барьерных и матричных свойств липидного бислоя.

Нарушение барьерных свойств липидного бислоя плазматической мембраны проявляется повышением его проницаемости, о чем свидетельствует проникновение внутрь клетки водорастворимых красителей, нарушение ионного баланса (выход ионов калия из клетки и накопление ионов кальция в цитоплазме), снижение мембранного потенциала покоя, уменьшение электрического сопротивления ткани (импеданса), набухание клеток, выход внутриклеточных метаболитов в окружающую среду.

Основными патогенетическими факторами нарушения целостности и повышения проницаемости липидного бислоя являются:

Общим (типовым) следствием их повреждающего действия является электрический пробой мембраны - универсальный механизм нарушения барьерной функции мембран при патологии.

Нарушение матричных свойств липидного бислоя (изменение поверхностного заряда, повышение вязкости, сжатие) сопровождается нарушением структурной, ферментативной, рецепторной и транспортной функций мембранных белков.

Сходными (универсальными) для разных типов клеток являются также механизмы и проявления повреждения органелл (цитоскелета, митохондрий, лизосом и др.), генетического аппарата клетки и нарушения внутриклеточного метаболизма.

Высокую чувствительность к повреждающему действию болезнетворных факторов проявляют такие внутриклеточные структуры, как митохондрии, рибосомы и полисомы, лизосомы, элементы цитоскелета.

Митохондрии. Нарушение биоэнергетических функций митохондрий - одно из наиболее ранних проявлений повреждения клетки. Например, после прекращения кровообращения происходит нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях через 20-30 мин в печени и через 30-60 мин - в почках. Приблизительно в эти же сроки появляются и другие признаки повреждения клеток.

К признакам нарушений функций митохондрий относятся следующие.

Рибосомы и полисомы. При токсических воздействиях на клетки происходит изменение конфигурации эндоплазматического ретикулума и связанных с ним рибосом. Например, при отравлении тринитротолуолом в клетках печени мембраны эндоплазматического ретикулума и расположенные на них рибосомы принимают форму различных завитков. Синтез белков осуществляется на полисомах. Угнетение синтеза определенных белков, например синтеза гемоглобина при гипопластической анемии в клетках костного мозга, происходит на фоне уменьшения числа полисом и их распада на отдельные рибосомы.

Лизосомы. Различные повреждающие агенты, например эндотоксины бактерий брюшнотифозной группы, а также мелкие неорганические частицы (двуокись кремния, двуокись титана, алмазная пыль), попадая в лизосомы, разрушают их. При этом ферменты (гидролазы, оксидо-редуктазы), заключенные в лизосомах, освобождаются в цитоплазму, активируются и вызывают повреждение субклеточных структур и макромолекул, что может привести клетку к гибели.

Однако активация лизосомальных ферментов может происходить не только при действии тех или иных специфических факторов, но и в результате ацидоза, характерного для неспецифической реакции клетки на повреждающее воздействие. Одним из процессов, вызывающих выход лизосомальных ферментов, является также активация пероксидации липидов в мембранах лизосом.

С повреждающим действием лизосомных факторов связывают развитие ряда заболеваний печени, почек, злокачественных новообразований, системной красной волчанки, ревматизма, ревматоидного артрита и др.

Увеличение численности и размеров лизосом является одной из форм структурно-функциональной адаптации клеток к повреждающему воздействию. Так, многие тяжелые металлы при поступлении в организм в течение длительного времени или в высоких концентрациях способны не только накапливаться в лизосомных везикулах различных клеток, но и индуцировать усиленное образование новых первичных лизосом и их последующее набухание. Это обеспечивает защиту клеток от повреждения путем аккумуляции и обособления токсичного металла в лизосомных везикулах, а в случае повреждения клеточных органелл - быструю ликвидацию дефектных структур с помощью аутофагии (см. выше).

Эффект индукции образования лизосом, морфологически выявляемый в виде увеличения их численности и размеров, продемонстрирован в гепатоцитах при циррозе печени у человека, в клетках почек и печени овец, отравленных медью, в эпителии проксимальных канальцев почек у крыс при многократном введении солей кадмия, в различных участках мозга при введении ацетата свинца крысам.

Цитоскелет. Цитоплазма клетки, помимо цитозоля и клеточных органелл, как правило, содержит еще и нитевидные белковые структуры, которые в массе формируют клеточный скелет. Цитоскелет - это система белковых нитей, заполняющих цитоплазму. Цитоскелет состоит из трех основных структур: микрофиламентов, микротубул и промежуточных филаментов. Каждая из них состоит из одного или двух основных белков: микрофиламенты - из актина, микротубулы - из тубулина, промежуточные филаменты - из специальных белков, различных в разных тканях [кератинов - в эпителии, десмина - в мышцах, виментина - в тканях внутренней среды (соединительная ткань, хрящ, кость и др.), белков нейрофиламентов - в нейронах].

Цитоскелет - динамичное образование. Его строение может меняться за счет полимеризации и деполимеризации образующих его структур - нитей и микротубул. Благодаря такой полимеризации-деполимеризации цитоскелет непрерывно перестраивается, что лежит в основе изменений формы, движения клеток, клеточного деления, внутриклеточного транспорта, секреции и др. Изменение натяжения цитоскелета является одним из факторов регуляции процессов дифференцировки клеток и апоптоза.

К элементам цитоскелета могут присоединяться "моторные" молекулы: к актиновым микрофиламентам - молекулы миозина, к микротубулам - денеина и кинезина. При этом один конец такой молекулы прикрепляется к нити или микротубуле, а другой - к органелле или соседним элементам цитоскелета. В присутствии АТФ эти молекулярные "моторы" могут перемещать органеллы вдоль элементов цитоскелета и относительно друг друга. В нервных клетках микрофиламенты и микротубулы принимают участие в "монтаже" системы антероградного и ретроградного аксонального транспорта биологически активных веществ. Посредством сокращения микрофиламентов, содержащих сходный с актомиозином сократительный белок (тромбастенин), из гранул тромбоцитов высвобождаются факторы, активирующие процессы тромбообразования.

Наследственные дефекты цитоскелета (дефицит белков спектрина, анкирина, полосы 4.1 и др.), как известно, лежат в основе изменений формы эритроцитов (пойкилоцитоза) - наследственных форм микросфероцитоза и овалоцитоза.

При действии разнообразных повреждающих агентов на изолированные клетки (культура ткани) также выявляется отчетливое изменение формы их поверхности: появляются выпячивания цитоплазмы, называемые пузырьками (blebs). Такое "пузырение" (или вскипание - blebbing) клеточной мембраны - один из ранних и надежных признаков разрушения сети цитоскелета. "Вскипание" мембраны инициируют вещества, нарушающие гомеостаз внутриклеточного кальция.

Механизм феномена объясняют следующим образом. Кальций вовлечен в процесс поддержания структуры цитоскелета как непосредственно, так и через ряд Са²⁺ -связывающих белков и Са²⁺ -зависимых ферментов. Особенно значим уровень Са²⁺ в цитоплазме для образования ассоциации белков цитоскелета с белками плазматической мембраны и взаимодействия различных элементов цитоскелета. Стойкое увеличение концентрации кальция в цитоплазме, по-видимому, вызывает отщепление актина микрофиламентов от актинина - белка, служащего промежуточным звеном, который связывает микрофиламенты цитосклета с белками плазматической мембраны. Кроме того, Са²⁺ активирует протеазы, которые могут расщеплять актин-связывающие белки, разрушая тем самым места прикрепления филаментов цитоскелета к клеточной мембране. Отщепление цитоскелета от мембраны приводит к ослаблению фиксации последней и ее "вскипанию", что и обнаруживается при действии на клетки различных токсинов (рис. 3-12). Вещества, связывающие внутриклеточный кальций, и ингибиторы Са²⁺ -зависимых протеаз препятствуют "вскипанию" плазматической мембраны клеток, обработанных токсическими агентами.

Другой механизм изменения конфигурации плазматической мембраны под влиянием избыточной концентрации ионов кальция может состоять в истощении внутриклеточных запасов макроэргов.

Белки цитоскелета повреждаются не только в результате повышения содержания Са²⁺ в цитоплазме (см. рис. 3-6), но и под влиянием факторов с иными механизмами действия. Так, с белками непосредственно взаимодействуют цитохалазины, фаллоидин (один из токсинов бледной поганки), а также колхицин, алкалоиды барвинка (цитостатики винбластин, винкристин).

Действие повреждающих веществ на тубулин митотического веретена делящихся клеток приводит к нарушению пролиферации последних, особенно клеток системы крови. Колхицин и алкалоиды барвинка в эксперименте, разрушая цитоскелет аксонов нервных клеток, существенно нарушают аксональный ток. Вероятно, аналогичные эффекты могут развиваться и при повреждении цитоскелета веществами, нарушающими внутриклеточный гомеостаз кальция.

Примеры некоторых заболеваний, ассоциированные с повреждением органелл клетки, приведены в табл. 3-7.

Нуклеиновые кислоты весьма чувствительны к прямому действию повреждающих агентов физической (облучение ионизирующей радиацией, ультрафиолетом, видимым светом в присутствии некоторых окрашенных соединений - фотосенсибилизаторов), химической (сернистый и азотистый иприты, эпоксиды, этиленимин, метилсульфонат и т.д.), вирусной (аденовирусы, герпесвирусы, онкорнавирусы и др.) природы. Их повреждающее действие на ДНК называется генотоксическим.

В значительной мере повреждения нуклеиновых кислот исправляются в результате репарации. В противном случае возникают нарушения в геноме и работе системы биосинтеза белка. В последнее время многие необратимые изменения в клетках (например, при интоксикациях или в ходе процесса старения) связывают с повреждением генетического аппарата митохондрий.

Наиболее чувствительны к генотоксическому действию клетки, способные к делению (эмбриональные, герминативные, костного мозга, эпителия почек, кожи, слизистой желудочно-кишечного тракта и т.д.). Последствия нарушения нативной структуры ДНК зависят от дозы повреждающего агента. Так, например, в высоких дозах химические генотоксические вещества вызывают цитостатический эффект (гибель пула делящихся клеток), в более низких - канцерогенное, тератогенное, мутагенное действие, что зависит от ряда условий (табл. 3-8).

Ацидоз. Любое повреждение клетки сопровождается ацидозом ее цитоплазмы (рН падает до 6 и ниже). Ацидоз при повреждении - это следствие накопления в клетке определенных продуктов метаболизма (например, молочной кислоты). Ацидоз возникает при гипоксии, действии различных болезнетворных факторов: физических (ионизирующее излучение), химических (горчичное масло), биологических (бактериальные токсины).

Активация протеаз. К числу протеаз с оптимумом активности в области нейтральных значений рН относятся: АТФ-зависимые, убиквитин-зависимые, Са²⁺ -зависимые (кальпаины) протеазы. Кальпаины присутствуют практически во всех клетках млекопитающих. Они локализуются вне лизосом в мембранных структурах в форме неактивного комплекса с ингибиторными протеинами (кальпастатины). Основные функции кальпаинов - репарация цитоскелета и клеточных мембран, разрушение рецепторных протеинов и их обновление, активация некоторых ферментов, участие в процессах митоза. Идентифицированы две изоформы ферментов - с высоким и низким сродством к Са²⁺ . В эксперименте показано, что стойкая, "неуправляемая" активация кальпаинов ионами кальция приводит к повреждению микрофиламентов цитоскелета тромбоцитов, мембраны эритроцитов, гибели клеток печени, кардиомиоцитов и т.д.

Активация эндонуклеаз. Как уже указывалось выше, при завершении клеткой жизненного цикла активируется процесс программированной физиологической клеточной гибели - апоптоз. На ранних этапах в апоптотической клетке проявляются морфологические изменения: "вскипание" клеточной и ядерной мембран, конденсация хроматина. Самым надежным маркером развивающегося процесса является активация эндонуклеаз (цитоплазматических и ядерных ДНКаз). Активация эндонуклеаз отмечается, например, при гибели тимоцитов и лимфоцитов в облученном организме. Установлено, что в активации эндонуклеаз участвует кальций (см. рис. 3-6). Со стойким повышением содержания Са²⁺ в цитоплазме тимоцитов связана, например, фрагментация ДНК и гибель этих клеток при действии глюкокортикоидов. Кроме того, процесс Са²⁺ -связанной фрагментации ДНК в тимоцитах лежит в основе атрофии тимуса экспериментальных животных при отравлении диоксином. Активация эндонуклеаз может быть также причиной гибели клеток печени, миокарда, почек при отравлениях многими химическими веществами.

Наиболее общей формой реактивности организма является видовая (биологическая) реактивность, которая определяется наследственными анатомо-физиологическими особенностями представителей одного вида.

В зависимости от филогенетического (эволюционного) положения организма различается и его реактивность - чем выше в филогенетическом отношении стоит животное, тем сложнее его реакции на различные воздействия. Так, реактивность простейших и многих низших животных ограничивается лишь изменениями интенсивности обмена веществ, что позволяет организму существовать в неблагоприятных для него условиях внешней среды, например при низкой температуре или пониженном содержании кислорода. Более сложной является реактивность теплокровных животных, в связи с чем у них лучше развиты адаптационные механизмы к действию механических, физических, химических и биологических факторов и иммунологическая реактивность.

В качестве примеров видовой реактивности у животных можно назвать: направленное движение (таксис) простейших и сложнорефлекторные изменения (инстинкты) жизнедеятельности беспозвоночных (пчелы, пауки и др.); сезонные миграции (передвижения, перелеты) рыб и птиц; сезонные изменения жизнедеятельности (анабиоз, зимняя спячка и др.).

Наиболее сложной и многообразной является реактивность человека, для которой наряду с комплексом условных и безусловных рефлексов на действие раздражителей особое значение приобретает вторая сигнальная система - воздействие слов и письменных знаков. Слово, изменяя различным образом реактивность человека, может оказывать как лечебное, так и болезнетворное действие. В отличие от животных, у человека физиологические закономерности деятельности органов и систем в значительной мере зависят от социальных факторов, что позволяет с уверенностью говорить об их социальной опосредованности (рис. 4-1).

Ярким проявлением видовой реактивности является восприимчивость (или невосприимчивость) к инфекции. Так, чума собак и ящур крупного рогатого скота не угрожают человеку. Столбняк опасен для человека, обезьян, лошадей и не представляет опасности для кошек, собак, черепах, крокодилов. У акул не встречаются инфекционные заболевания, никогда не нагнаиваются раны; крысы и мыши не болеют дифтерией, собаки и кошки - ботулизмом.

Групповая реактивность - это реактивность отдельных групп особей в пределах одного вида, объединенных каким-либо признаком, определяющим особенности реагирования всех представителей данной группы на действие факторов внешней среды. К таким признакам можно отнести: возраст, пол, конституцию, наследственность, принадлежность к определенной расе, группы крови, типы высшей нервной деятельности и др.

Например, у мужчин значительно чаще встречаются такие заболевания, как подагра, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, рак головки поджелудочной железы, коронаросклероз; у женщин - ревматоидный артрит, желчекаменная болезнь, рак желчного пузыря, микседема, гипертиреоз. У лиц с 1-й группой крови (группой 0) на 35% выше риск заболеть язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, а со 2-й группой крови - заболеть раком желудка, ишемической болезнью сердца. Люди, имеющие 2-ю группу крови (группу А), более чувствительны к вирусам гриппа, но устойчивы к возбудителю брюшного тифа. Особенности групповой реактивности учитываются при переливании крови. На действие одних и тех же факторов (социальных, психических) неодинаково реагируют представители разных конституциональных типов (сангвиники, холерики, флегматики, меланхолики). Все больные СД обладают сниженной толерантностью к углеводам, а больные атеросклерозом - к жирной пище. Особая реактивность свойственна детям и старикам, что послужило основой выделения специальных разделов в медицине - педиатрии и гериатрии.

Кроме общих (то есть видовых и групповых свойств реактивности), имеются и индивидуальные особенности реактивности у каждого индивида в отдельности. Так, действие какого-либо фактора (например, инфекционного агента) на группу людей или животных никогда не вызывает у всех индивидов этой группы совершенно одинаковые изменения жизнедеятельности. Например, при эпидемии гриппа некоторые люди болеют тяжело, другие - легко, а третьи не болеют вовсе, хотя возбудитель и находится в их организме (вирусоносительство). Объясняется это индивидуальной реактивностью каждого организма.

В проявлениях индивидуальной реактивности существуют циклические изменения, связанные со сменой времен года, дня и ночи (так называемые хронобиологические изменения). Помнить о них необходимо врачу любой специальности. Например, по статистике, летальность при ночных операциях втрое выше, чем при дневных; действие некоторых лекарств на организм зависит от времени их приема и разнится в течение суток.

Характерные изменения реактивности организма обнаруживаются в течение индивидуальной жизни человека (или в онтогенезе). Так, проявления индивидуальной реактивности организма в зависимости от возраста можно проследить на примере формирования воспалительной реакции. Способность к развитию воспаления в полном его объеме формируется у индивида постепенно, по мере развития, протекая невыразительно в эмбриональном периоде и приобретая яркую выраженность у новорожденных. Выраженность воспалительной реакции в пубертатном периоде (12-14 лет) во многом определяется изменениями, возникающими в эндокринной системе. Повышается восприимчивость к гнойничковым инфекциям - развиваются юношеские угри. Оптимальной для жизнедеятельности организма является его реактивность в зрелом возрасте, когда все системы сформированы и функционально полноценны. В старости вновь отмечается снижение индивидуальной реактивности, чему, по-видимому, способствуют инволюционные изменения эндокринной системы, снижение реактивности нервной и иммунной систем, ослабление функции барьерных тканей, что проявляется повышением восприимчивости к бактериальным и вирусным инфекциям.

Особенности индивидуальной реактивности организма определяются анатомо-физиологическими отличиями индивидов внутри одной группы. Так, например, в женском организме реактивность меняется в связи с менструальным циклом, беременностью, климактерическим периодом.

В зависимости от того, какие реакции преобладают при ответе организма на действие раздражителей - защитно-приспособительные или связанные с повреждением, - различают реактивность физиологическую и патологическую.

Реактивность, направленную на поддержание гомеостаза и повышение приспособляемости организма, называют физиологической. Она способствует сохранению жизнеспособности отдельных особей (индивидов) и вида в целом, возникает при действии на организм как обычных, так и болезнетворных раздражителей и адекватна их силе.

В качестве примеров физиологической реактивности у человека можно привести адаптацию к физической нагрузке или изменению окружающей температуры (работа системы терморегуляции), выработку пищеварительных ферментов в ответ на прием пищи и т.п. Вариантом физиологической реактивности являются также защитно-приспособительные реакции, формирующиеся при патологии как "физиологическая мера против болезни", или противодействие повреждению (по И.П. Павлову), например повышение образования антител и клеточных медиаторов (IL, IFN и др.) при проникновении в организм инфекционных возбудителей.

Реактивность, приводящую к нарушению гомеостаза, снижению приспособляемости организма и развитию патологических процессов и болезней, называют патологической или болезненно измененной. Она сопряжена с повреждением и возникает, как правило, при действии на организм болезнетворных раздражителей, по отношению к силе которых является недостаточной или, наоборот, чрезмерно выраженной. "Полом" при болезни (структурные, метаболические и функциональные изменения в органах и тканях разрушительного характера), по сути, и есть проявление патологической реактивности.

Как физиологическая, так и патологическая реактивность (видовая, групповая, индивидуальная) бывает неспецифической и специфической.

Неспецифическая реактивность - это однотипный ответ организма на различные раздражители любой природы. Примером неспецифической физиологической реактивности могут являться: стресс-реакция (в стадии эустресса, по Г. Селье), адаптация к недостатку кислорода, к изменению температуры, к физической нагрузке и т.п. Проявлением неспецифической патологической реактивности являются, например, нарушения в организме при дистрессе, шоке, системном воспалении, высокой лихорадке и др.

Специфическая реактивность - это определенный ответ организма на конкретный раздражитель. Ярким ее примером является ответная реакция на раздражители антигенной природы. К специфической физиологической реактивности организма относится иммунитет (врожденный и адаптивный) - феномен биологической защиты организма от генетически чужеродных патогенов (антигенов). Специфическая патологическая реактивность проявляется, например, в форме иммунной гиперчувствительности на чужеродные антигены (аллергия) или аутоантигены (аутоиммунные болезни), а также специфических реакций, формирующих картину болезни определенной нозологической группы и зависящих от особенностей болезнетворного действия этиологического фактора.

Понятие реактивности прочно вошло в практическую медицину в основном с целью общей оценки состояния организма больного. Еще древние врачи заметили, что различные люди одними и теми же болезнями болеют по-разному, с присущими каждому индивидуальными особенностями, то есть неодинаково реагируют на болезнетворное воздействие.

Выделяют следующие формы реактивности: нормальная - нормергия, повышенная - гиперергия, пониженная - гипергия (анергия), извращенная - дизергия.

При гиперергии (от греч. hyper - больше, ergon - действую) чаще преобладают процессы возбуждения. Например, более бурно протекает воспаление, интенсивнее проявляются симптомы болезни с выраженными изменениями деятельности органов и систем. Так, пневмония, туберкулез, дизентерия и т.д. протекают с ярко выраженными симптомами, с высокой лихорадкой, резким повышением СОЭ, выраженным лейкоцитозом.

При гипергии (пониженной реактивности) преобладают процессы торможения. Гипергическое воспаление протекает вяло, местные и общие признаки стерты, малозаметны. В свою очередь, различают гипергию (анергию) положительную и отрицательную.

При положительной гипергии (анергии) внешние проявления реакции снижены (или отсутствуют), но связано это с развитием активных реакций защиты, например противоинфекционного иммунитета.

При отрицательной гипергии (анергии) внешние проявления реакции также снижены, но связано это с тем, что механизмы, регулирующие реактивность организма, заторможены, угнетены, истощены, повреждены. Например, медленное течение раневого процесса с вялыми бледными грануляциями, слабой эпителизацией раны после длительной и тяжелой инфекции.

Примером дизергии может быть нетипичное (извращенное) реагирование больного на какое-либо лекарство, действие низких температур (расширением сосудов и увеличением потоотделения).

Резюме

Реактивность - свойство (способность) целостного организма отвечать определенным образом (изменением жизнедеятельности) на действие раздражителей. Различают видовую, групповую и индивидуальную реактивность, каждая из которых может быть физиологической (направленной на сохранение гомеостаза и повышение приспособляемости организма) или патологической (приводящей к нарушению гомеостаза, снижению приспособляемости организма и развитию патологических процессов и болезней). В зависимости от вида реакций различают реактивность неспецифическую (однотипная реакция на разные раздражители любой природы) и специфическую (определенная реакция на конкретный раздражитель, в частности на антигены). Формы реактивности: нормальная - нормергия, повышенная - гиперергия, пониженная - гипергия (анергия), извращенная - дизергия.

Как уже было сказано, все разновидности реактивности формируются на основе и зависят от возрастных особенностей, пола, наследственности, конституции и внешних условий (см. рис. 4-1). Естественно, что реактивность организма как целого тесно смыкается с проблемами экологии, действием самых различных факторов: механических, физических, химических, биологических. Например, активная приспособляемость к недостатку кислорода в виде усиления легочной вентиляции и кровообращения, увеличения количества эритроцитов, содержания гемоглобина, а также активная адаптация к повышению (понижению) температуры окружающей среды в виде изменения теплопродукции и теплоотдачи.

Разнообразие индивидов (наследственное, конституциональное, возрастное и т.д.) в сочетании с постоянно меняющимися влияниями внешней среды на каждого человека создает бесчисленные варианты его реактивности, от которых в конечном итоге зависит возникновение и течение заболеваний (подробнее см. главу 5, разделы 5.1, 5.2, 5.3)

Реактивность человека и животных всецело зависит от силы, подвижности и уравновешенности основных процессов (возбуждения и торможения) в нервной системе. Состояние нервной системы влияет на способность организма отвечать комплексом реакций на действия внешней среды и изменяет резистентность к ним. Например, ослабление функции коры (при экспериментальных неврозах, сильных травмах и перенапряжениях нервной системы) вызывает нарушения реактивности, при которых раздражители разной силы дают одинаковый эффект либо в ответ на действие слабого раздражителя возникает неадекватная сильная реакция и наоборот. Известно, что в состоянии наркоза повышается резистентность организма к гипоксии, а возбуждение нервной системы, напротив, снижает эту резистентность. Реактивность организма во многом зависит от эмоциональных реакций человека. Так, у эмоционально лабильных людей, поведение которых характеризуется поспешностью, агрессивными реакциями, нетерпением, чаще развивается патология сердечно-сосудистой системы - артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда. В связи с этим следует отметить большое влияние психической травмы, значительных переживаний на возникновение и течение болезни, например нарушение функции щитовидной железы, повышение артериального давления.

В результате ряда исследований были установлены значения разных отделов ЦНС в реактивности и резистентности организма. Так, удаление коры головного мозга резко изменяет реактивность животного - легко возникают реакции "ложного гнева", немотивированного возбуждения, снижается чувствительность дыхательного центра к гипоксии. Удаление или повреждение свода гиппокампа и передних ядер миндалевидного комплекса или прехиазмальной области мозга у животных (кошки, обезьяны, крысы) вызывает повышение половых реакций, реакций "ложного гнева", резкое снижение условно-рефлекторных реакций "страха" и "испуга".

Большое значение в проявлении реактивности имеют различные отделы гипоталамуса. Двустороннее его повреждение у животных может оказывать сильное влияние на сон, половое поведение, аппетит и другие инстинкты; повреждение заднего отдела гипоталамуса вызывает заторможенность поведенческих реакций.

Значительное влияние на реактивность организма оказывают различные повреждения спинного мозга. Так, перерезка спинного мозга у голубей снижает их устойчивость к сибирской язве, вызывает угнетение выработки антител и фагоцитоза, замедление обмена веществ, падение температуры тела.

Возбуждение парасимпатического отдела вегетативной нервной системы сопровождается увеличением титра антител, усилением антитоксической и барьерной функций печени и лимфатических узлов, увеличением комплементарной активности крови.

Возбуждение симпатического отдела вегетативной нервной системы сопровождается выделением в кровь норадреналина и адреналина, стимулирующих фагоцитоз, ускорением обмена веществ и повышением реактивности организма.

Денервация тканей существенно повышает их реактивность по отношению к алкалоидам, гормонам, чужеродным белкам и бактериальным антигенам.

В механизмах реактивности особое значение имеют гипофиз, надпочечники, щитовидная и поджелудочная железы.

Наиболее выраженное действие на проявления реактивности организма оказывают гормоны передней доли гипофиза (тропные гормоны), стимулирующие секрецию гормонов коры надпочечников, щитовидной, половых и других желез внутренней секреции. Так, удаление гипофиза повышает устойчивость животного к гипоксии, а введение экстракта из передней доли гипофиза снижает эту устойчивость. Повторное (на протяжении нескольких дней) введение адренокортико-тропного гормона (АКТГ) гипофиза животным перед облучением обусловливает повышение их радиорезистентности.

Значение надпочечников в механизме реактивности определяется в основном гормонами коркового вещества (кортикостероидами). Удаление надпочечников приводит к резкому снижению сопротивляемости организма (механической травме, электрическому току, бактериальным токсинам и другим вредным влияниям среды) и гибели человека или животного в сравнительно короткий срок. Введение гормонов коркового вещества надпочечников больным или экспериментальным животным увеличивает защитные силы организма (повышает сопротивляемость к гипоксии). Кортизол (глюкокортикоид) в больших дозах обладает противовоспалительным действием, задерживает процессы пролиферации клеток соединительной ткани, угнетает иммунологическую реактивность, подавляет выработку антител.

Значительное влияние на проявление реактивности оказывает щитовидная железа, что обусловлено ее функциональной взаимосвязью с гипофизом и надпочечниками. Животные после удаления щитовидной железы становятся более устойчивыми к гипоксии, что связано со снижением обмена веществ и потребления кислорода. При недостаточной функции щитовидной железы усугубляется течение слабовирулентных инфекций.

Иммунные механизмы являются центральным звеном реактивности организма. Как было сказано выше, иммунитет представляет собой форму физиологической специфической реактивности иммунной системы, обеспечивающей резистентность организма болезнетворному действию генетически чужеродных патогенов, сохраняя при этом постоянство внутренней среды - антигенный гомеостаз. Однако результатом иммунных реакций может быть не только защита организма, но и явное повреждение. В этом случае развивается тот или иной вид иммунопатологии - патологический процесс или заболевание, основу которого составляют нарушения иммунного ответа (иммунологической реактивности). Выделяют следующие виды иммунопатологических состояний:

Соединительнотканные клеточные элементы [ретикулоэндотелиальная система, система мононуклеарных фагоцитов (макрофагов)], находясь во взаимоотношениях с другими органами и физиологическими системами, участвуют в формировании реактивности организма. Они обладают фагоцитарной активностью, барьерной и антитоксической функцией, обеспечивают и регулируют интенсивность заживления ран.

Так, в хирургии с изменениями реактивности связывают различное течение раневого процесса, сепсиса, перитонита и других заболеваний. Например, быстрое заживление, пышные красные грануляции, совершенная эпителизация раны свидетельствуют о высокой реактивности организма. Медленное заживление, вялые бледные грануляции, слабая эпителизация раны свидетельствуют о низкой реактивности больного.

Еще одним примером низкой реактивности организма является отсутствие или незначительное повышение температуры тела (лихорадки) в ответ на действие инфекционных и неинфекционных пирогенов. В данном случае одной из причин отсутствия лихорадочной реакции является недостаточная выработка клетками системы мононуклеарных фагоцитов вторичных пирогенов (IL-1, IL-6 и TNFa), изменяющих метаболизм нейронов центра терморегуляции в гипоталамусе.

Голодание, хроническое недоедание вызывают резкое снижение реактивности. При этом вяло протекает процесс воспаления, падает способность к выработке антител, существенно изменяется течение болезней. Реакция на введение вакцин и токсинов выражена слабо. Для многих острых инфекционных заболеваний характерно отсутствие повышения температуры и резких воспалительных изменений (появление стертых форм инфекции). Иммунологическая реактивность ослабевает, что сопровождается снижением способности к развитию иммунных реакций, почти не возникают аллергические заболевания.

Резюме

К основным факторам, определяющим реактивность и резистентность организма, относятся возраст, пол, наследственность, конституция, а также факторы внешних условий. Реактивность человека и животных зависит от функционального состояния трех основных интегративных систем - нервной, эндокринной и иммунной. Центральным звеном реактивности являются иммунные механизмы, обеспечивающие антигенный гомеостаз организма. Существенное влияние на проявления реактивности оказывают количественные и качественные изменения обмена веществ и элементов соединительной ткани.

Наследственность как способность организмов передавать разнообразные (морфологические, функциональные, биохимические) признаки своим потомкам определяется стабильностью функционирования или консерватизмом генетического аппарата.

Стабильность генотипа определяется не только дублированностью генетических элементов. Гомеостаз самого генотипа заложен в матричном принципе биосинтеза ДНК (репликация) и РНК (транскрипция). Этот принцип обеспечивается двумя замечательными особенностями молекулы ДНК: двухспиральностью молекулярной структуры и способностью каждой из полинуклеотидных нитей-спиралей служить матрицей для синтеза новой нуклеотидной нити, которая комплементарна исходной нити и поэтому полностью соответствует ей. В процессе репликации самой ДНК обеспечивается точное воспроизведение генетической информации в ряду последовательных актов синтеза ДНК и последующих клеточных делений. В процессе транскрипции матричный синтез гарантирует точную, неискаженную трансформацию закодированной в ДНК генетической информации через нуклеотидные последовательности РНК в первичную аминокислотную последовательность специфических белков.

Эволюция обеспечила клетки разносторонними механизмами восстановления (или репарации) повреждений генетических структур (ДНК и хромосом). Абсолютно стабильного в организме ничего не может быть, в том числе не может быть абсолютно устойчивым генетический аппарат клеток. Первичная структура ДНК, хотя и с малой частотой, может изменяться при репликации ДНК. Эти события известны как "ошибки репликации". В гораздо большей степени ДНК повреждается от воздействия мутагенов.

К настоящему времени открыто несколько механизмов, с помощью которых устраняются те или иные повреждения ДНК. В их основе лежат ферментативные процессы.

Гомеостаз внутренней среды организма должен обеспечиваться, помимо выше изложенных фундаментальных механизмов, надежностью генетического контроля активности генов.

Стабильность функционирования или консерватизм генетического аппарата является лишь одной стороной явления наследственности. Другой ее стороной является изменчивость (наследственная изменчивость). Лишь в своей совокупности наследственность и изменчивость обеспечили и сохранение жизни на Земле, и непрерывную биологическую эволюцию. Наследственная изменчивость организма обеспечивает необходимую ему приспособляемость к условиям существования как в пределах жизни одного индивида, так и в рамках существования биологического вида в целом.

Наследственное разнообразие человека - это результат длительной эволюции живой материи. При этом надо иметь в виду особенности эволюции человека как биологического, так и социального существа. У человека как социального существа естественный отбор протекал со временем все в более и более специфических формах, что, безусловно, расширяло наследственное разнообразие популяций. Сохранялось то, что могло отметаться у животных, или, напротив, терялось то, что нужно животным. Например, более полноценное обеспечение себя пищей и возможность восполнять потребность в витамине С "позволили" человеку в процессе эволюции "утерять" ген фермента L-гулонолактоноксидазы, катализирующей у животных синтез аскорбиновой кислоты. Наличие этого гена у животных гарантирует их от развития цинги, а человек из-за такой "всеобщей врожденной ошибки метаболизма" подвержен авитаминозу С. В процессе эволюции человек и "приобретал" нежелательные признаки, имеющие прямое отношение к патологии. Большинство видов животных невосприимчиво к дифтерийному токсину и вирусу полиомиелита, потому что у них отсутствуют компоненты мембраны клеток, обеспечивающие восприятие того или другого патогенного фактора.

У человека эти компоненты есть. Гены, их детерминирующие, уже идентифицированы. Например, ген, детерминирующий компоненты мембраны клеток для восприятия дифтерийного токсина, локализован в 5-й хромосоме, а для восприятия вируса полиомиелита - в 19-й хромосоме.

Ни у одного биологического вида, в том числе и у человека, нет резкой границы между наследственной изменчивостью, ведущей к нормальным вариациям признаков, и наследственной изменчивостью, определяющей патологические вариации (наследственные болезни). Большинство мутаций увеличивает полиморфизм человеческих популяций (группы крови, цвет волос, рост, разрез глаз и т.д.), но в ряде случаев мутации затрагивают жизненно важные функции, а это уже приводит к болезни. Таким образом, наследственная патология - это часть наследственной изменчивости, накопившейся за время эволюции человека.

Основным источником многообразия наследственных признаков и их непрекращающейся эволюции служит мутационная изменчивость. Способность ДНК мутировать сформировалась в ходе эволюции и закрепилась в процессе естественного отбора, по-видимому, так же, как и способность противостоять мутационным изменениям, то есть репарировать их. Следовательно, в организации ДНК заложены как вероятность ошибок ее репликации, так и возможность изменения ее первичной структуры. Вероятность "сбоя" в точности репликации молекулы ДНК невелика. Она составляет одно событие на 10⁵ -10⁷ нуклеотидов. Однако, принимая во внимание исключительно большое число нуклеотидов в геноме (3,3 млрд нуклеотидов на гаплоидный набор), следует признать, что в сумме на геном клетки на одно ее поколение приходится несколько мутаций в структурных генах. Считается, что каждый индивид наследует 2-3 новые вредные мутации, которые могут вызывать летальный эффект.

Изменение нуклеотидной последовательности молекулы ДНК может отразиться на первичной (аминокислотной) структуре белка или на регуляции его синтеза. Так, большой опыт изучения молекулярной природы мутаций гемоглобина показывает, что значительная часть таких мутаций не изменяет функции гемоглобина. Такие мутации нейтральны и не подвергаются отбору. Другие мутации приводят к функциональным отклонениям в молекуле белка. Эти отклонения в определенных условиях могут оказаться полезными для организма, то есть иметь адаптивное значение, поэтому сохраняются и приумножаются в последующих поколениях. Именно таким путем возникали и сохранялись в популяциях разнообразные варианты структурных, транспортных и ферментных белков организма. Свойственный организму широкий белковый полиморфизм, благодаря которому каждый индивид биохимически неповторим, обусловлен мутационной изменчивостью и отбором адаптивных белковых вариантов. Если структурные отклонения несовместимы с выполнением белком его функции, а функции жизненно важны для клетки, для организма, мутация становится патологической и в дальнейшем либо исключается из популяции вместе с нежизнеспособной клеткой (организмом), либо сохраняется, обусловливая наследственную болезнь. В отдельных случаях гетерозиготные носители патологической мутации подвергаются положительному отбору. Примером этого служит ген серповидно-клеточной анемии, который широко распространился в популяциях, проживающих в эндемичных по малярии районах, вследствие устойчивости гетерозиготных носителей "аномального" гена (мутантного аллеля) к малярийному плазмодию.

Различные признаки организма по-разному устойчивы к мутационным изменениям, что связано, по-видимому, со значением признака и его эволюционным "возрастом". Такие признаки, как гистоновые белки, входящие в состав хромосом, или сократительные белки актин и тубулин, или ферментные белки репликации и транскрипции, весьма консервативны и одинаковы не только у разных представителей человечества, но и у биологических видов значительной филогенетической отдаленности. По-видимому, мутации в соответствующих генах летальны. Большинство же белков организма, особенно ферментных, существуют в нескольких изоформах и подвержены мутационным изменениям, которые ведут к патологии.

Патологические мутации различны по способности сохраняться и распространяться в популяциях. Одни из них, позволяющие их носителю сохранять плодовитость и не вызывающие серьезных неблагоприятных сдвигов в фенотипе, могут передаваться из поколения в поколение длительное время. Такие признаки сегрегируют (распределяются) в поколениях согласно законам Менделя, и обусловленный ими генетический груз в популяциях может долго сохраняться. Некоторые комбинации условно патологических рецессивных аллелей могут давать селективное преимущество индивидам (выживаемость, плодовитость). Частота таких аллелей в популяции будет повышаться до определенного уровня в ряду поколений, пока не наступит равновесие между мутационным процессом и отбором. Частота разных мутантных аллелей этого рода может быть неодинаковой в различных популяциях, что определяется популяционными закономерностями [эффект "родоначальника" (отклонение генных частот изолированной популяции от средних частот вида или расы, обусловленное происхождением рассматриваемой популяции от небольшого числа предков), частота кровнородственных браков, миграция и экологические условия]. Если вновь возникшая мутация имеет доминантное патологическое проявление и ведет к летальному генетическому исходу (индивид не оставляет потомства), то такой мутационный груз не передается следующему поколению. Это обычно доминантные формы тяжелых болезней, а также большая часть хромосомных болезней.

В целом эффекты генетического "груза" у человека выражены в эволюционно-генетических явлениях балансированного полиморфизма, летальности и сниженной фертильности.

На основе постоянно протекающих процессов изменения наследственности (мутаций) и отбора генотипов в процессе длительной эволюции человека в популяциях сформировался балансированный полиморфизм. Под этим названием понимают такое явление, когда в популяции представлены две или более формы аллелей одного гена, причем частота редкого аллеля составляет не менее 1%. Поскольку возникновение мутаций - это редкое событие (1×10^-7 ), то, следовательно, частоту мутантного аллеля в популяции более 1% можно объяснить селективным преимуществом этого аллеля для организма и постепенным накоплением в ряду поколений после его появления. Примерами балансированного полиморфизма являются группы крови АВ0, Rh, гены муковисцидоза, фенилкетонурии, первичного гемохроматоза. Генетическое многообразие человека основано на балансированном полиморфизме, формировавшемся в течение десятков и сотен тысячелетий. Такое многообразие является основой развития человека как биологического вида. Вероятность возникновения и фиксации в популяциях какой-либо мутации с положительным эффектом в эволюционно "отлаженном" человеческом организме существует и в настоящее время, но она крайне мала. Практически новые мутации всегда обладают отрицательным эффектом.

К эффектам мутационного груза относится летальность. Она проявляется на уровне гибели гамет, зигот, эмбрионов, плодов, детей. Наиболее интенсивно летальные эффекты выражены в человеческих популяциях на уровне зигот. Примерно 60% зигот погибает до имплантации, то есть до клинически регистрируемой беременности. Исходы всех клинически зарегистрированных беременностей распределяются следующим образом: спонтанные аборты - 15%, мертворождения - 1% и живорождения - 84%. Из 1000 новорожденных детей не менее 5 умирают в возрасте до года по причине наследственной патологии, не совместимой с жизнью. Таков объем летального груза мутационной изменчивости в популяциях человека с медицинской точки зрения.

Для большинства наследственных болезней характерна сниженная фертильность, обусловленная нарушением репродуктивной функции. Это ведет к уменьшенному воспроизводству потомства (и больного, и здорового) в семьях с наследственной патологией.

Медицинские и социальные последствия мутационного процесса - это социальная дезадаптация больных, повышенная потребность в медицинской помощи и сниженная продолжительность жизни.

Социальная дезадаптация больных связана с их инвалидностью, чаще всего - с детского возраста. В течение многих лет наследственные больные относятся к категории инвалидов, которые не могут себя обслуживать. В среднем такие дети в интернатах живут до 10 лет. Из 1 млн новорожденных примерно 5000 имеют высокую вероятность инвалидизации. Медицинскую помощь лицам с наследственными болезнями в поликлинических условиях оказывают в 5-6 раз чаще. Среди контингента детских больниц общего профиля от 10 до 20% - это дети с наследственной патологией, что в 5-10 раз выше, чем частота таких больных в популяции. Продолжительность жизни у больных с наследственной патологией зависит от формы болезни и уровня медицинской помощи.

Резюме

Совокупность стабильности и изменчивости генетического аппарата обеспечили сохранение жизни на Земле и непрерывную биологическую эволюцию.

Основу стабильности генотипа составляют следующие характеристики строения и функционирования генома человека: дублированность его структурных элементов; матричный принцип биосинтеза ДНК; способность ДНК к репарации; регуляция активности генов.

Мутационная изменчивость - основной источник многообразия и постоянной эволюции наследственных признаков. Наследственная изменчивость обеспечивает приспособляемость к условиям существования как в пределах жизни одного индивида, так и в рамках существования биологического вида в целом. При этом ни у одного биологического вида нет резкой границы между наследственной изменчивостью, ведущей к нормальным вариациям признаков, и наследственной изменчивостью, определяющей патологические вариации (наследственные болезни).

Наследственная патология - это часть наследственной изменчивости, накопившейся за время эволюции человека.

Эффекты генетического "груза" у человека выражены в эволюционно-генетических явлениях балансированного полиморфизма (когда в популяции представлены две или более формы аллелей одного гена, при этом частота редкого аллеля составляет не менее 1%), летальности и сниженной фертильности (уменьшенному воспроизводству больного и здорового потомства в семьях с наследственной патологией).

В основе возникновения наследственных заболеваний, как правило, лежат мутации.

Мутации - это стойкие изменения генома, которые приводят к увеличению или уменьшению количества генетического материала, к изменению нуклеотидов и их последовательности. Организмы с такими изменениями называют мутантами. Факторы, вызывающие мутации, называют мутагенами.

По этиологии различают спонтанные и индуцированные мутации. Спонтанными (или естественными) называют мутации, возникшие самопроизвольно под влиянием естественных условий внешней и внутренней среды. Причиной таких мутаций может являться естественный фон радиации - космическое излучение, излучение земного шара, зданий, радиоактивных изотопов (К-40, который поступает с растительными продуктами питания; углерод-14, радон и продукты его распада). В этот перечень входят эндогенные химические мутагены, которые образуются в организме в процессе обмена веществ, - перекиси и свободные радикалы (аутомутагены). Значительную роль в возникновении спонтанных мутаций играет возраст. У мужчин с возрастом в половых клетках накапливаются генные мутации. У женщин зависимость частоты генных мутаций от возраста не отмечена, но выявлена четкая связь возраста матери с частотой хромосомных заболеваний у потомства. Индуцированные мутации - это мутации, вызванные специальными направленными воздействиями - физическими, химическими и биологическими мутагенами.

Физические мутагены. На первом месте среди физических мутагенов находятся ионизирующая радиация и УФ-излучение. Особенность ионизирующего излучения состоит в том, что оно может индуцировать мутации в низких дозах, не вызывающих лучевого поражения.

Химические мутагены. К этой группе относят кислоты, спирты, соли, тяжелые металлы и др. Химические мутагены содержатся в воздухе (сероводород, мышьяк, меркаптан, хром, фтор, свинец и др.), почве (пестициды и другие химикаты), воде и пищевых продуктах, в лекарствах. Сильнейшим мутагеном является конденсат сигаретного дыма, который содержит бензпирен. Конденсат дыма и поверхностная корочка, образующиеся при обжаривании рыбы и говядины, содержат пиролизаты триптофана, которые являются химическими мутагенами. Особенность химических мутагенов состоит в том, что их действие зависит от дозы и стадии клеточного цикла. Чем выше доза мутагена, тем сильнее мутагенный эффект. При этом наиболее чувствительна к действию мутагенов стадия синтеза ДНК (S-фаза).

Биологические мутагены. Бактериальные токсины, вирусы (вирусы герпеса, гепатита, эпидемического паротита и др.). У беременных женщин вирусные инфекции могут провоцировать возникновение мутаций у плода, что приводит к спонтанным абортам.

Мутации по типу клеток, в которых возникла мутация, делят на соматические и половые. Соматические мутации возникают в соматической клетке, носят случайный характер, могут возникать на любой стадии развития, начиная с зиготы. По наследству не передаются. Мутантной будет часть клеток организма. В этом случае говорят о мозаицизме (неполной форме болезни). Половые мутации (генеративные мутации) возникают в половой клетке, их последствия сказываются на судьбе потомства и служат причиной наследственных заболеваний. В этом случае мутантными будут все клетки потомства. Возникает полная форма болезни.

В зависимости от размеров повреждения генетического материала мутации делятся на геномные (изменения числа хромосом), хромосомные (изменения структуры хромосом), генные (изменения ДНК на уровне гена).

Геномные мутации возникают при нарушении расхождения хромосом в мейозе и при нарушении оплодотворения. Выделяют два вида геномных мутаций - полиплоидия и анеуплоидия. Полиплоидия - кратное гаплоидному набору увеличение общего числа хромосом. В норме соматические клетки организма являются диплоидными, то есть содержат 2n хромосом, половые клетки - гаплоидные. Полиплоидные клетки могут иметь количество хромосом 3n - триплоид, 4n - тетраплоид и т.д. Триплоид может возникнуть при нарушении оплодотворения в случае: дигении - оплодотворение диплоидной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом; диандрии - оплодотворение гаплоидной яйцеклетки диплоидным сперматозоидом; диспермии - оплодотворение гаплоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами. У человека полиплоидия диагностируется только у абортусов, плод с такой патологией нежизнеспособен. Анеуплоидия - уменьшение или увеличение числа отдельных хромосом (моносомия - присутствует одна хромосома в паре хромосом, трисомия - три хромосомы одной пары хромосом, тетрасомия - четыре хромосомы одной пары хромосом, пентасомия - пять хромосом одной пары хромосом и т.д.). Анеуплоидия - наиболее распространенная патология среди хромосомных болезней.

Хромосомные мутации проявляются изменениями структуры хромосом. К видам структурных хромосомных перестроек относятся: делеция - выпадение участка хромосомы; транслокация - обмен сегментами между негомологичными хромосомами; инверсия - поворот участка хромосомы на 180° ; дупликация - удвоение отдельных участков хромосом и т.д. Эти хромосомные мутации не наследуются, передача потомству возможна только в случае сбалансированной транслокации.

Сбалансированная транслокация - это реципрокная (взаимная) транслокация без потери участков вовлеченных в нее хромосом, при этом индивид фенотипически здоров. Наиболее частый пример сбалансированной транслокации - робертсоновское слияние двух акроцентрических хромосом. Транслокация между двумя акроцентрическими хромосомами с потерей их коротких плеч приводит к образованию одной метацентрической хромосомы вместо двух акроцентрических. Формально носители их имеют моносомию по коротким плечам двух акроцентрических хромосом. Однако они являются здоровыми, потому что потеря коротких плеч двух акроцентрических хромосом компенсируется работой таких же генов в остальных 8 акроцентрических хромосомах. Клиническая картина простых и транслокационных форм трисомий по акроцентрическим хромосомам одинакова.

Несбалансированные гаметы могут быть, например, с частичной дисомией, нуллисомией и т.д. Хромосомные мутации приводят к возникновению различных аномалий развития и хромосомных болезней.

Генные (или точечные) мутации определяются изменениями в структуре гена. Мутации транскрибируемых участков приводят к синтезу аномального белка, мутации нетранскрибируемых областей вызывают снижение скорости синтеза белка. Возникновение генных мутаций возможно в результате ошибок репликации (удвоения) и репарации (восстановления поврежденных участков) ДНК. По характеру влияния мутантного гена на формирование признака различают доминантные мутации (мутантный ген проявляет себя в гомозиготном и гетерозиготном состояниях) и рецессивные мутации (мутантный ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии).

По исходу различают летальные и нелетальные мутации. Летальность может проявляться на уровне гамет, зигот, эмбрионов, плодов, после рождения. Результатом действия патологической мутации в онтогенезе (фенотипический эффект) может быть прежде всего летальность на ранних стадиях развития зародыша - до имплантации. Механизмы такой летальности еще не выяснены, но наличие ее у человека не вызывает сомнений. Проявляется это в виде несостоявшегося зачатия (имплантации) у фертильных женщин при нормальной половой жизни. У молодых женщин зачатие наступает в среднем через 3 мес регулярной половой жизни без контрацепции. Из несостоявшихся зачатий примерно половина обусловлена гибелью зиготы по генетическим причинам (генные, хромосомные и геномные мутации).

Динамические мутации (или мутации экспансии) были открыты в начале 1990-х годов XX века у человека, этот тип мутаций не встречается у животных. Суть мутаций этого типа заключается в нарастании (экспансии) числа триплетных повторов, расположенных в регуляторной или кодирующей части гена. Наиболее известными повторами, приводящими к развитию наследственной патологии, являются повторы цитозин-гуанин-гуанин и цитозин-аденин-гуанин. Увеличение числа данных повторов (в норме в среднем около 30) до 200 и, в некоторых случаях, до 4000 приводит к развитию тяжелых неврологических болезней (миотонические дистрофии, синдром ломкой Х-хромосомы и др.).

Знание феноменологии проявления генов позволяет сформулировать представления о способах взаимосвязи между генами и признаками, которые составляют содержание "генетической физиологии развития". Об этом впервые было заявлено в 1930-е годы отечественным генетиком Н.В. Тимофеевым-Ресовским, который к общим феноменам проявления генов относил: доминантность и рецессивность, гетерогенные гены (генокопии), полифенные (плейотропные) гены и феномены вариабельности проявления генов (пенетрантность, экспрессивность, поле действия гена). Позднее, спустя сорокалетие, известный американский генетик В.А. Маккьюсик сформулировал так называемые принципы клинической генетики, к которым, наряду с явлениями доминантности и рецессивности, отнес три главных - плей-отропизм, клинический полиморфизм, генетическую гетерогенность.

В отношении феноменов доминантности и рецессивности следует иметь в виду три основных момента. Во-первых, они определяют свойства фенотипов, а не гена или аллеля. Во-вторых, представляют собой условные (эмпирические) термины, не предполагающие фундаментальных различий в генетических механизмах. Наконец, доминантность и рецессивность определяются чувствительностью методов, используемых для исследования фенотипа, а по мере приближения к первичному эффекту гена вообще теряют свою значимость. Примером последнего могут служить генетические компаунды, известные для некоторых наследственных болезней (гемоглобинопатии, муковисцидоз, мукополисахаридоз Гурлера-Шейе). Суть этого явления заключается в следующем: при использовании молекулярно-генетических методов обнаруживается, что аллели одного гена нередко различаются, то есть больные рецессивными заболеваниями являются не гомозиготами, а гетерозиготами, "состоящими" из двух мутаций одного и того же гена (составные гетерозиготы, или компаунды).

Под плейотропностью ("плейотропизм") понимают влияние одного гена на развитие двух и более фенотипических признаков, то есть одна мутация, приводящая к изменению активности фермента или структуры белка, важных для функционирования многих тканей разных органов индивида, определяет множественные эффекты. Иллюстрацией плейотропного действия мутаций может служить мутация гена фосфофруктокиназы (PFK). Данная мутация определяет недостаточность фермента PFK, что приводит к развитию умеренной несфероцитарной гемолитической анемии средней тяжести, желтухе, увеличению селезенки. Эти фенотипические изменения объясняются сокращением времени жизни эритроцитов. Проявление данного дефекта ограничено только эритроцитами, так как у таких больных сохраняется нормальная активность фермента PFK в лейкоцитах, тромбоцитах и скелетных мышцах. Другой пример - мутация в гене фибриллина, локализованном в 15q21.1 (синдром Марфана), которая определяет чрезвычайно яркий многосимптомный фенотип: высокий рост, арахнодактилия, гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика, аневризма аорты (рис. 5-1).

Клинический полиморфизм наследственных болезней проявляется в различии у индивидов времени начала болезни, в динамике появления симптомов, в их спектре, сочетании и степени выраженности, в течении болезни и ее исходе. Клиническая картина конкретной моногенной наследственной болезни может варьировать не только у индивидов из разных семей, но и у членов одной семьи, в которой разные больные имеют идентичный по происхождению патологический ген. Генетическим фактором клинического полиморфизма может быть явление взаимодействия главного гена и генов модификаторов, с другой стороны, это могут быть и факторы внешней среды, в которых осуществляется развитие индивида. Рис. 5-2 иллюстрирует влияние названных двух групп факторов (генетических и внешнесредовых) на фенотипы моногенных болезней. Так, фенилкетонурия в пространстве двух обозначенных координат занимает срединное положение, отражая заметное влияние средовых и случайных факторов, а также эффектов других генов на клинические проявления болезней. В то же время для болезни Тея-Сакса (относится к группе лизосомальных болезней накопления) влияние этих факторов менее выражено, а в клинических проявлениях недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) преобладающим модифицирующим фактором является внешняя среда.

С.Н. Давиденков (1925) был одним из первых, обративших внимание на важность явления генетической гетерогенности наследственных болезней: "…​один и тот же фенотип может быть реализован различными генными комбинациями". К настоящему времени доказано, что сходное или идентичное фенотипическое проявление болезни часто обусловлено несколькими разными мутациями. Генетическая гетерогенность (генокопии) может определяться мутациями разных генов (межлокусная гетерогенность) или множественным аллелизмом отдельного конкретного гена (внутрилокусная гетерогенность). Так, межлокусная гетерогенность известна для наследственных форм эпилепсии - около 20 генов, в том числе митохондриальные (табл. 5-1), для врожденных хондродисплазий - более 10 разных генов.

Примером внутрилокусной генетической гетерогенности могут быть разные мутации в гене дистрофина: одни из них ведут к миопатии Дюшенна, другие - к миопатии Беккера, клиническая картина которых во многом сходна.

Наряду с генокопиями, хотя и редко, могут встречаться фенокопии генных болезней. Это те случаи, при которых повреждающие внешние факторы, действующие, как правило, внутриутробно, вызывают болезнь, сходную по клинической картине с наследственной. Противоположное состояние, когда при мутантном генотипе индивида в результате средовых воздействий (лекарства, диета и т.п.) болезнь не развивается, называют нормокопированием. Понятия о гено- и фенокопиях помогают врачу поставить правильный диагноз, а также более точно определить возможность возникновения заболевания и вероятность рождения больного ребенка. Понимание принципов нормокопирования дает врачу возможность вторичной профилактики наследственных болезней, а в каждом конкретном случае предупредить развитие болезни у ребенка, унаследовавшего патологический ген.

К феноменам вариабельности проявления генов относятся пенетрантность и экспрессивность. Пенетрантность - это вероятность фенотипических проявлений патологического гена, способность гена реализоваться в признак. Она показывает, какой процент носителей патологического гена обнаруживает патологический фенотип. При 100% пенетрантности у всех людей, получивших патологический ген, разовьется заболевание, то есть число носителей этого гена будет равным количеству больных. При слабой пенетрантности число носителей патологического гена будет превышать количество больных. Однако клинически здоровый носитель патологического гена может передать его своим потомкам. Так возникают "перескоки" заболеваний через поколение: например, при синдроме Марфана родители могут быть больны, дети фенотипически здоровы, внуки больны. Неполная пенетрантность определяется генотипическим окружением гена, то есть человек может быть носителем патологического гена, но ген может не проявляться за счет модифицирующего влияния на него других генов генотипа.

Экспрессивность - это степень выраженности патологического гена. Например, при шестипалости шестой палец может быть коротким, наблюдается слабое проявление унаследованного признака.

Резюме

Мутации - это стойкие изменения генома, которые приводят к увеличению или уменьшению количества генетического материала, к изменению числа нуклеотидов и их последовательности. По этиологии различают спонтанные и индуцированные мутации. В зависимости от размеров повреждения генетического материала мутации делятся на геномные (изменения числа хромосом), хромосомные (изменения структуры хромосом), генные (изменения ДНК на уровне гена). По типу клеток, где произошла мутация, различают соматические и половые мутации. По исходу мутации могут быть летальными и нелетальными. Динамические мутации (или мутации экспансии) заключаются в нарастании (экспансии) числа триплетных повторов, расположенных в регуляторной или кодирующей части гена.

К основным общим феноменам проявления генов относят несколько понятий:

Выделяют наследственные, врожденные, семейные и спорадические заболевания.

Термин "наследственные болезни" не тождествен термину "врожденные болезни". Под врожденными болезнями понимают такие состояния, которые существуют уже при рождении ребенка. Врожденные болезни могут быть обусловлены наследственными и ненаследственными факторами. К последним относятся все врожденные пороки, возникающие за счет тератогенного действия внешних факторов, врожденных инфекций (сифилис, краснуха и др.). В то же время не все наследственные болезни являются врожденными. Некоторые заболевания проявляются в детском (миопатия Дюшенна, муковисцидоз), другие в зрелом (миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона) и даже в пожилом (болезнь Альцгеймера) возрасте.

Термин "семейные болезни" также не является синонимом термина "наследственные болезни". Семейные болезни могут быть наследственными и ненаследственными. Этот термин не говорит ни о чем, кроме того, что заболевание встречается среди членов одной семьи, да и само понятие семьи включает родственников от двух до нескольких поколений. Болезнь может быть обусловлена влиянием одинакового вредного фактора, который действует в семье: неправильное питание, плохая освещенность, сырая квартира, одна и та же вредная профессия в семье (шахтеры, ткачи и др.).

Иногда подразделяют заболевания на семейные и спорадические. При этом подразумевается: для "семейного" - наличие заболевания в семье, а для "спорадического" - его отсутствие. Таким образом, при подобном определении большинство рецессивных заболеваний будет относиться к группе спорадических, поскольку в родословных (особенно если родословная не очень большая) часто не наблюдается других случаев этого заболевания. Термин "спорадический" можно с известной долей условности применять в случаях доминантных генных и хромосомных болезней. Спорадические случаи противопоставляются "унаследованным" от больного родителя, то есть термин "спорадичность" подчеркивает первичное возникновение мутации.

Как известно, в зависимости от уровня организации наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации, а в зависимости от типа клеток - гаметические и соматические.

Классификация наследственных болезней, в основу которой положены два варианта мутаций - в половых и соматических клетках, была предложена В.А. Маккьюсиком (1988) и включает 3 следующие формы наследственной патологии.

Наследственные болезни настолько разнообразны, что они встречаются в практике врача любой специальности. Следовательно, наследственная патология может быть классифицирована в соответствии с потребностями конкретных медицинских специальностей, она ничем не отличается от классификаций болезней по органному, системному принципу или по типу обмена веществ. Поскольку наследственные болезни едины по этиологическому принципу (мутации), то основу их классификации составляет системно-органный принцип: нервные, нервно-мышечные, психические, болезни опорно-двигательного аппарата, кожи, зубочелюстной системы, крови и др. Естественно, что такой подход не однозначен. Например, больные нейрофиброматозом (доминантная мутация) обращаются к дерматологу (первоначально заболевание проявляется светло-коричневыми обширными пятнами и нейрофиброматозными узелками на коже), могут попасть к врачу-нейрохирургу (при развитии у больных опухолей мозга) и невропатологу (в связи с возникновением при данной патологии глубоких нейрофибром) (рис. 5-3). Больные с хореей Гентингтона являются пациентами и невропатолога, и психиатра; больные с болезнью Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральной дистрофией) - и терапевта, и невропатолога.

Можно найти очень немного наследственных болезней, при которых избирательно поражается одна система. Даже моногенно детерминируемые болезни вследствие плейотропного действия гена и вторичных патогенетических факторов затрагивают разные органы и системы. Большинство генных мутаций, а тем более хромосомные и геномные вызывают генерализованное повреждение какой-либо ткани (например, болезни соединительной ткани) или захватывают несколько органов. Вот почему многие наследственные болезни проявляются в виде синдромов или комплекса патологических признаков, на первый взгляд не связанных между собой.

В основе классификации наследственных болезней, проявляющихся в нарушении обмена веществ, лежат типы повреждения первичного звена обмена. Такая биохимическая классификация как бы объединяет генетический и патофизиологический (клинический) подход. По такому принципу различают наследственные болезни обмена углеводов, липидов, аминокислот, витаминов, пуринов и пиримидинов, биосинтеза гормонов и т.д.

Многочисленные клинические классификации наследственных заболеваний различных органов, систем организма и видов нарушения обмена веществ объединены главным общим свойством - они являются описательными, а потому часто изменяющимися как по структуре построения, так и по содержанию (включения или исключения тех или иных форм патологии). Накопленные наукой и медицинской практикой сведения о генетических основах болезней человека позволяют предложить рабочую классификацию наследственных болезней:

Генные болезни - это разнородная по клиническому проявлению группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Основой для объединения их в одну группу являются этиологическая генетическая характеристика и, соответственно, закономерности наследования в семьях и популяциях. Поскольку мутации в индивидуальных генах - этиологический фактор генных болезней, то закономерности их наследования соответствуют менделевским правилам расщепления в потомстве. Необходимо, однако, сразу сделать пояснения в отношении содержания понятий генных мутаций.

Во-первых, согласно многочисленным исследованиям разных наследственных болезней и генома человека, в целом можно говорить о многообразии видов мутаций в одном и том же гене, которые являются причиной наследственных болезней. У человека описаны следующие виды генных мутаций, обусловливающие наследственные болезни: миссенс (замещение одного нуклеотидного основания другим, которое приводит к замещению одной аминокислоты на другую в белке-продукте), нонсенс (аминокислотный триплет замещается на терминальный кодон или стоп-кодон, нарушается процесс трансляции и синтезированные короткие молекулы белка быстро разрушаются), сдвиг рамки считывания [в случае внедрения или выпадения (делеции) одной или двух пар оснований], делеции, вставки (инсерции), нарушения сплайсинга (процесса вырезания определенных нуклеотидных последовательностей из молекул РНК и соединения последовательностей, сохраняющихся в "зрелой" молекуле, в ходе процессинга РНК), увеличение числа (экспансия) тринуклеотидных повторов.

Во-вторых, современная генетика, принимая в полной мере менделизм, делает некоторые "поправки": условность понятий о доминантности и рецессивности (см. раздел 5.1.3), неоднородность проявления >аллеля, унаследованного от отца или матери, - импринтинг (см. раздел 5.1.9), сложный характер взаимодействия генов, гонадный мозаицизм и т.д.

Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные, эмбриональные белки, ферменты.

и в обратном направлении) адсорбция катионного полимера становится необратимой. яяБолее чем для 50% белков изменения генетической природы (первичная структура) приводят к гибели клетки и мутация не реализуется в наследственную болезнь. Такие белки называются мономорфными. Они обеспечивают основные функции клетки, консервативно сохраняя стабильность видовой организации клетки.

В настоящее время число генных болезней исчисляется тысячами (около 4,5 тыс.).

В группу генных болезней входят аутосомные болезни (доминантные и рецессивные) и сцепленные с полом (доминантные и рецессивные).

При доминантных аутосомных заболеваниях патологический ген находится в аутосоме и проявляет себя даже в гетерозиготном состоянии.

К особенностям передачи доминантных аутосомных заболеваний относятся:

Аутосомно-доминантно наследуются: брахидактилия (короткопалость), полидактилия (многопалость), множественный полипоз кишечника, врожденный птоз век, ахондроплазия (рис. 5-4), врожденная куриная слепота (не поддающаяся лечению витамином А), болезнь Марфана (портрет Линкольна, арахнодактилия - паучьи пальцы, подвывих хрусталика и др.), хорея Гентингтона (проявляется в 35-40 лет, имеет 2 основных синдрома: хорея - гиперкинетические подергивания туловища, лица, шаркающая походка, симптом нарушения речи из-за подергивания языка и нёба; деменция - слабоумие) и др. Экспрессивность при хорее Гентингтона может варьировать от нистагма (толчкообразные движения глаз вертикально, в стороны, вращательно) до полной деменции (слабоумия), что свидетельствует о клиническом полиморфизме наследственных заболеваний.

Аутосомные рецессивные генные болезни проявляются только в гомозиготном состоянии, патологический ген находится в аутосоме.

К особенностям передачи рецессивных аутосомных заболеваний относятся:

Аутосомно-рецессивно наследуются энзимопатии - наследственные дефекты обмена углеводов (пример - галактоземия), липидов (пример - сфинголипидозы), аминокислот (примеры - фенилкетонурия, альбинизм); витаминов, эритроцитарных ферментов, дефекты биосинтеза гормонов, коллагеновые болезни. Аутосомно-рецессивно наследуется муковисцидоз - заболевание, характеризующееся образованием в железах густого секрета, который закупоривает железистые протоки, в результате формируются кисты. Выделяют легочную и кишечную формы муковисцидоза. Например, в гене муковисцидоза описано свыше 900 вызывающих болезнь мутаций следующих типов: делеции, миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга. Более 400 патологических мутаций известно для гена фенилкетонурии (миссенс, нонсенс, делеции, нарушения сплайсинга). Аутосомно-рецессивно наследуется болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия). При этом заболевании увеличивается накопление меди в печени, головном мозге, роговице глаз, что приводит к развитию цирроза печени, артритов, катаракт, неврологических нарушений, гемолитической анемии. В крови при этом наблюдается гипокупремия.

К особенностям передачи Х-сцепленных доминантных болезней относятся следующие.

Примеры заболеваний, которые наследуются Х-сцепленно доминантно: дефект зубной эмали, аномалия волосяных фолликулов (фолликулярный гиперкератоз, приводит к полной или частичной утрате ресниц, бровей, волос головы, тяжелые формы развиваются только у мужчин) и др. Х-сцепленно доминантно наследуется гипофосфатемический рахит - нарушается реабсорбция фосфатов канальцами почек; у мальчиков наблюдаются гипофосфатемия, карликовость, рахит, у девочек - только гипофосфатемия.

К особенностям передачи Х-сцепленных рецессивных болезней относятся следующие.

Примеры Х-сцепленных рецессивных болезней: гемофилия А, гемофилия В; дальтонизм, сцепленный с полом ихтиоз, агамма-глобулинемия - болезнь Брутона, недостаток Г-6-ФДГ, синдром Леша-Нихана - редкая аномалия метаболизма пуринов, связанная с недостаточностью фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы, характеризуется тяжелой гиперурикемией, неврологическими расстройствами, идиотией, неукротимым стремлением к самоповреждениям - откусыванию пальцевых фаланг, кончика языка. Х-сцепленно рецессивно наследуется болезнь Менкеса (болезнь "курчавых волос") - нарушение метаболизма меди, проявляется тяжелыми поражениями ЦНС.

Особенностями передачи Y-сцепленных признаков является то, что признак передается от отца всем мальчикам. На Y-хромосоме локализован ряд генов, детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез, контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов, определяющий оволосение ушной раковины. Естественно, патологические мутации, затрагивающие формирование семенников и сперматогенез, наследоваться не могут, потому что такие индивиды стерильны. В последнее время установлено, что на Y-хромосоме расположен ген SRY, ответственный за дифференцировку пола. При генотипе XY в случае нарушения гена SRY может развиться женский фенотип. Транслокация гена SRY на Х-хромосому может привести к рождению мужчины с кариотипом ХХ. Для полного развития мужского фенотипа достаточно наличия в геноме только гена SRY, а не целой Y-хромосомы.

Патогенез генных болезней связан с первичным эффектом мутантного аллеля. Поэтому принципиальные позиции патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель - патологический первичный продукт (качественно или количественно) - цепь последующих биохимических процессов - изменения на уровне клетки -изменения на уровне органа - изменения на уровне организма.

В зависимости от того, какой продукт контролируется конкретным геном и каков характер нарушения его при мутации, соответствующим образом развертывается патогенез болезни на молекулярном уровне.

Первичные эффекты любых (ядерных и митохондриальных) мутантных аллелей могут проявляться в четырех вариантах:

На основе первичного эффекта мутантного аллеля (при каждой болезни он всегда один и тот же) уже развертывается весь сложнейший патогенез генной болезни, проявляющийся в разнообразных фенотипических эффектах или клинической картине заболевания.

Если в результате мутации вырабатывается избыточное количество белка, то весь патогенез болезни в целом будет обусловлен именно гиперпродукцией генной активности. Так, при первичном гемохроматозе синтезируется избыточное количество глобина, что приводит к "перегруженности" эритроцитов гемоглобином и, соответственно, железом. Увеличивается свертываемость крови, развивается гемосидероз паренхиматозных органов.

При другом варианте патологического эффекта мутантного гена вырабатывается аномальный белок. За этим следуют функциональные нарушения в системе, работу которой в физиологических условиях обеспечивает белок с нормальной структурой. Нарушения эти первоначально развертываются на молекулярном уровне. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия. Замена гидрофильной глутаминовой кислоты на гидрофобный валин в структуре глобина изменяет функциональные свойства гемоглобина (пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Он не может выполнять кислород-акцепторную функцию и кристаллизуется при недостатке кислорода. В результате эритроциты приобретают серповидную форму (отсюда и название болезни), склеиваются и тромбируют капилляры и т.п.

Третий вариант патологического эффекта мутантного аллеля - отсутствие выработки первичного продукта. Это может выражаться в накоплении токсических продуктов-предшественников. Например, при фенилкетонурии в крови накапливается фенилаланин, поскольку из-за отсутствия фенилаланингидроксилазы печени он не превращается в тирозин. При мутациях генов, детерминирующих ферменты репарации ДНК, отсутствие выработки первичного продукта (ферментов репарации) делает невозможным восстановление постоянно возникающих нарушений в структуре ДНК, что приводит к развитию злокачественных новообразований (пигментная ксеродерма, атаксия-телеангиэктазия).

Четвертый вариант первичного патологического эффекта мутантного аллеля - это недостаточность выработки нормального первичного продукта. Примерами являются гипокаталаземия (низкий уровень каталазы в крови, сопровождающийся рецидивирующими инфекциями, изъязвлением десен и слизистой оболочки полости рта) и β-талассемия (дефицит синтеза β-цепей глобина, обусловливающий нестабильность молекулы гемоглобина, укорочение жизни эритроцитов и развитие гемолитической анемии).

Выше были описаны общие закономерности патогенеза генных болезней на молекулярном уровне на примерах нарушения обмена веществ. Тот же самый принцип патогенеза (мутантный аллель - патологический первичный продукт) действует и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к врожденным порокам развития (полидактилия и др.). Начальное звено врожденного порока развития связано с нарушением дифференцировки клеток. Запрограммированная в геноме дифференцировка клеток, а затем и органогенез осуществляются путем смены активации и выключения определенных генов в строго ограниченных временных (по отношению к онтогенезу) промежутках. Если первичный продукт морфогенетического гена аномальный, то не последует необходимая для дальнейшего правильного развития органа дифференцировка клеток. Естественно, что морфогенетических генов много, действуют они в разные периоды онтогенеза. Соответственно, мутации в них будут приводить к специфическим врожденным порокам развития.

Патогенез генных болезней не заканчивается на молекулярном уровне. Для многих болезней основным звеном патогенеза является клеточный уровень. При этом речь идет не только о биологической аксиоме: во всех генетических процессах клетка является дискретной, самостоятельно регулируемой единицей, и в ней осуществляются все процессы реализации генетической информации (транскрипция, трансляция, синтез белка).

Клеточный уровень патогенеза генных болезней означает, что в определенных типах клеток разыгрываются основные патологические процессы, характерные для конкретной нозологической формы. Клетка как бы "не выпускает из себя патологические явления, а принимает удар от первичного патологического эффекта гена на себя". Точкой приложения являются отдельные структуры клетки, разные при разных болезнях (лизосомы, мембраны и др.).

Патогенез на клеточном уровне развертывается при болезнях накопления в связи с нарушением ферментативной активности в лизосомах (рис. 5-5). Так, накопление гликозоаминогликанов (мукополисахаридов) в клетках, а в последующем и в основном межклеточном веществе приводит к развитию тяжелой группы заболеваний - мукополисахаридозов (рис. 5-6). Причиной избыточного содержания полимеров - гликозоамингликанов - является отсутствие их деградации в лизосомах. Нарушение распада гликозоамингликанов связано с дефектами в группе специфических ферментов, осуществляющих весь цикл деградации.

Другим примером болезней накопления могут быть гликогенозы. На основании недостаточности определенных ферментов выделено 12 различных форм гликогенозов. В клетках печени, почек, мышц и др. накапливаются полимеры гликогена, которые не подвергаются деградации даже тогда, когда организму необходима глюкоза в крови. Например, при печеночной форме гликогеноза I типа (болезнь Гирке) недостаточность глюкозо-6-фосфатазы приводит к накоплению гликогена в печени и почках, глюкоза в кровь не поступает, развивается гипогликемия. Выделяют также мышечные формы гликогенозов, например болезнь Мак-Ардла, при которой дефицит мышечной фосфорилазы приводит к накоплению гликогена в скелетных мышцах и остановке гликолиза, поэтому после физических нагрузок наблюдаются судороги в мышцах, миоглобинурия (рис. 5-7).

Мембраны клеток также могут быть ключевыми элементами патогенеза генных болезней. Так, нарушение синтеза рецепторов андрогенов приводит при хромосомном наборе 46, ХΥ к развитию женского фенотипа, наличию семенников в брюшной полости и повышенному уровню андрогенов (синдром тестикулярной феминизации). Клиника витамин-D-резистентного рахита (аутосомно-доминантное заболевание) обусловлена дефектом рецепторов 1,25-дигидроксихо-лекальциферола. Патологические мутации в гене рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) вызывают дефекты клеточного рецептора (табл. 5-2) и, как следствие, приводят к нарушению липидного обмена.

При муковисцидозе (синоним - кистозный фиброз) нарушается регуляция транспорта хлоридов через мембраны эпителиальных клеток, которая в норме осуществляется белком - продуктом гена, названным кистофиброзным трансмембранным регулятором (сокращенно CFTR). Одни мутации в гене CFTR ведут к снижению синтеза белка CFTR из-за незавершенности процессинга РНК, другие - к качественным изменениям мембранных хлоридных каналов. Одна первичная биохимическая аномалия (нарушение транспорта хлоридов) ведет к мультиорганному патологическому процессу (прогрессирующее поражение дыхательных путей, хронические синуситы, недостаточность экзогенной секреторной функции поджелудочной железы, стерильность у мужчин).

Клеточный уровень патогенеза генных болезней может проявляться не только в конкретных органеллах, но и в виде нарушения скоординированности функций интерфазного периода клетки и размножения. Так, мутации, затрагивающие области онкогенов, ведут к снятию контроля размножения клеток (репрессия антионкогенов) и, соответственно, к злокачественному росту (наследственные раки толстого кишечника, ретинобластома).

Клетка может быть главным звеном при реализации молекулярного уровня патогенеза. Так, прекращение синтеза мышечного белка дистрофина при мутациях в этом гене приводит к постепенной деградации мышечных клеток. Это и является основным звеном патогенеза тяжелой наследственной болезни - миопатии Дюшенна.

Органный уровень патогенеза наследственных болезней, безусловно, является производным от молекулярного и клеточного. При различных болезнях мишенью патологического процесса служат разные органы, иногда в результате первичных процессов, иногда - вторичных. Так, отложение меди в печени и экстрапирамидной системе мозга при болезни Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральной дистрофии) является первичным процессом, а гемосидероз паренхиматозных органов при первичном гемохроматозе или талассемии развивается вторично вследствие усиленного распада эритроцитов. При алкаптонурии отложения гомогентизиновой кислоты в хрящах суставных поверхностей и клапанах сердца являются вторичным процессом, обусловленным высокой концентрацией гомогентизиновой кислоты в крови (она не превращается в малеилацетоуксусную кислоту в результате мутационно обусловленного отсутствия оксидазы гомогентизиновой кислоты). Это медленно ведет (примерно к 40 годам) к порокам сердца и тугоподвижности суставов.

В организме в целом взаимосвязь патогенетических процессов проявляется сочетанно на молекулярном, клеточном и органном уровнях. Патологический процесс, индуцированный первичным эффектом мутантного аллеля, приобретает целостность с закономерными межиндивидуальными вариациями. Тяжесть и скорость развития болезни при прочих равных условиях (пол ребенка, одинаковый характер мутации) зависят от генотипа организма (гены-модификаторы) и условий среды.

Патогенез любой наследственной болезни у разных индивидов, хотя и сходен по первичным механизмам и этапам, формируется строго индивидуально.

Резюме

Генные болезни - это разнородная по клиническому проявлению группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать различные белки (эмбриональные, структурные, транспортные, ферменты и др.).

В группу генных болезней входят аутосомные (доминантные и рецессивные) и сцепленные с полом (доминантные и рецессивные) болезни.

Принципиальные позиции патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель - патологический первичный продукт (качественно или количественно) - цепь последующих биохимических процессов - изменения на уровне клетки - изменения на уровне органа - изменения на уровне организма.

Первичные эффекты любых (ядерных и митохондриальных) мутантных аллелей могут проявляться в четырех вариантах:

Патогенез генных болезней не заканчивается на молекулярном уровне. Для многих болезней основным звеном патогенеза является клеточный уровень. Точкой приложения являются отдельные структуры клетки, разные при различных болезнях (лизосомы, мембраны и др.). Органный уровень патогенеза наследственных болезней является производным от молекулярного и клеточного.

В организме в целом патологическая картина генных болезней определяется происходящими процессами на молекулярном, клеточном и органном уровнях.

Патогенез любой наследственной болезни у разных индивидов, хотя и сходен по первичным механизмам и этапам, формируется строго индивидуально.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации. Хотя последние в животном и растительном мире многообразны, у человека же обнаружены только три типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия, анеуплоидия. При этом из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий - только моносомия Х.

Что касается хромосомных мутаций, то все их типы (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) обнаружены у человека. С клинико-цитогенетической точки зрения делеция в одной из гомологичных хромосом означает нехватку участка или частичную моносомию по этому участку, а дупликация - избыток или частичную трисомию. Современные методы молекулярной цитогенетики позволяют выявлять мелкие делеции на уровне гена; таким образом, стирается грань между разделением генной и хромосомной патологии.

В основе классификации хромосомной патологии лежат три принципа. Соблюдение их позволяет точно охарактеризовать форму хромосомной патологии у обследуемого индивида и ее варианты.

Первый принцип (по этиологии) - это характеристика хромосомной или геномной мутации (триплоидия, простая трисомия по хромосоме 21, частичная моносомия и т.д.) с учетом конкретной хромосомы.

Формы хромосомной патологии определяются типом геномной или хромосомной мутации, с одной стороны, и индивидуальным полиморфизмом хромосом, с другой. Дифференциация хромосомной патологии на основании клинической картины не имеет существенного значения, поскольку при разных хромосомных аномалиях выявляется большая общность нарушений развития.

Второй принцип - это определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию.

Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления (такие мутации называют соматическими в отличие от гаметических), то развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие формы хромосомных болезней называют мозаичными.

Третий принцип - это выявление поколения, в котором возникла мутация: возникла ли мутация заново в гаметах здоровых родителей (спорадические случаи - в 95% случаев), или родители уже имели такую аномалию (наследуемые или семейные формы - в 5% случаев). О наследуемых хромосомных болезнях говорят в тех случаях, когда мутация имеется в клетках родителя, в том числе и в гонадах. Это могут быть и случаи трисомии. Например, у индивидов с синдромами Дауна, трипло-Х происходит образование двух типов гамет - нормальных и дисомных. Такое происхождение дисомных гамет является следствием вторичного нерасхождения, то есть нерасхождения хромосом у трисомного организма. Большая же часть наследуемых случаев хромосомных болезней связана с наличием у здоровых родителей робертсоновских транслокаций, сбалансированных реципрокных транслокаций между двумя (реже более) хромосомами и инверсиями. Клинически значимые хромосомные аномалии в этих случаях образованы в связи со сложными перестройками хромосом в процессе мейоза (конъюгация, кроссинговер).

Основным звеном патогенеза хромосомных заболеваний является несбалансированность генотипа в результате геномных и хромосомных мутаций, что проявляется внутриутробной гибелью эмбрионов и плодов, развитием специфических синдромов, проявляющихся нарушениями физического и психического здоровья.

Патогенез хромосомных болезней, несмотря на хорошую изученность клиники и цитогенетики, даже в общих чертах остается открытым. Не разработана общая схема развития сложных патологических процессов, обусловленных хромосомными аномалиями и приводящих к сложнейшим фенотипам хромосомных болезней. Ключевое звено в развитии хромосомной болезни ни при одной форме не выявлено. Некоторые авторы предполагают, что им может являться "несбалансированность генотипа" или "нарушение общего генного баланса", которое реализуется через какие-то специфические биохимические или клеточные механизмы в фенотип болезни.

Фенотипическое проявление хромосомных аномалий, то есть формирование клинической картины синдрома, зависит от следующих главных факторов:

Для хромосомных болезней характерна множественность поражения - множественные врожденные пороки развития:

Благодаря интенсивному изучению хромосом человека и хромосомных болезней на протяжении более 50 лет сложилось учение о хромосомной патологии, которая имеет теперь большое значение в современной медицине. Данное направление медицины включает в себя не только хромосомные болезни, но и патологию внутриутробного периода (спонтанные аборты, выкидыши), а также соматическую патологию (лейкозы, лучевая болезнь). Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из них более 100 форм имеют клинически очерченную картину и называются синдромами.

К синдромам, связанным с числовыми аномалиями половых хромосом, относят следующие.

Примеры синдромов, связанных с числовыми аномалиями аутосом.

Выделяют хромосомные синдромы, связанные с перестройками структуры хромосом. К этой группе относят синдром "кошачьего крика" (моносомия 5р). Описан в 1963 г. Популяционная частота - 1:50 000 новорожденных. Встречаются цитогенетические варианты синдрома от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5. Клиника синдрома: микроцефалия, необычный крик или плач, напоминающий мяуканье кошки, косоглазие, лунообразное лицо, широкая переносица, гипертелоризм, низко посаженные ушные раковины, умственная отсталость.

При синдроме Патау, Эдвардса, "кошачьего крика" продолжительность жизни зависит от тяжести врожденных пороков развития внутренних органов. Большинство больных погибают в первые годы жизни.

Резюме

Для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить:

Такая диагностика возможна только при цитогенетическом исследовании пациента, а иногда его родителей и сибсов.

Основным звеном патогенеза хромосомных заболеваний является несбалансированность генотипа в результате геномных и хромосомных мутаций, что проявляется внутриутробной гибелью эмбрионов и плодов, специфическими синдромами с нарушениями физического и психического развития.

Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из них более 100 форм имеют клинически очерченную картину и называются синдромами.

К синдромам, связанным с числовыми аномалиями половых хромосом, относят: синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера, трисомия Х и полисомия Х, полисомия Y.

Примерами синдромов, связанных с числовыми аномалиями аутосом, являются: синдром Патау (трисомия по 13-й хромосоме), синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме), синдром Эдвардса (трисомия по 18-й хромосоме).

К хромосомным синдромам, связанным с перестройками структуры хромосом, относят синдром "кошачьего крика" (моносомия 5р).

Все существующие болезни человека (более 30 тыс.) в зависимости от роли наследственных (G) и средовых (Е) факторов в их развитии могут быть расположены на линии в данных (G-genome, геном; E-environment, среда) координатах (рис. 5-12).

Первая группа - это наследственные болезни, при которых проявление патологического действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды. Последняя может только менять выраженность симптомов болезни и тяжесть ее течения. К заболеваниям этой группы относятся хромосомные и генные наследственные болезни с полным проявлением (болезнь Дауна, нейрофиброматоз, гемофилия, фенилкетонурия, муковисцидоз, ахондроплазия и т.д.), а также врожденные аномалии развития полигенной природы. Болезнь может проявляться не только в детском, но и в любом возрасте, в соответствии с временными закономерностями генной экспрессии (например, средний возраст начала хореи Гентингтона равен 38-40 годам).

Во второй группе болезней наследственность может являться этиологическим или патогенетическим фактором, но для пенетрантности мутантных генов необходимы соответствующие факторы окружающей среды.

Подобные заболевания и патологические реакции обычно проявляются неожиданно в разном возрасте при первом контакте со способствующими их развитию внешними факторами. К заболеваниям этой группы относятся СД, атеросклероз, гипертоническая болезнь, туберкулез, экзема, псориаз, язвенная болезнь и др. Эту группу болезней называют болезнями с наследственным предрасположением или МФЗ.

В происхождении болезней третьей группы наследственность не играет этиологической роли (ненаследственные болезни). Сюда относятся большинство травм, инфекционных заболеваний, ожогов и т.д. Однако генетические факторы могут влиять на течение патологических и восстановительных процессов.

Схематически представление о роли генетических факторов и факторов среды, участвующих в возникновении и развитии МФЗ, показано на рис. 5-13. В этой схеме Г. Харриса описана следующая ситуация: область, ограниченная внешней окружностью, - это популяция в целом; площадь внутреннего круга - те индивиды данной популяции, которые наследственно предрасположены к МФЗ определенного рода.

Область, заключенная между двумя радиусами большей окружности, соответствует той части популяции, которая подвергается воздействию факторов среды, провоцирующих конкретное заболевание (в данном случае это меньшая группа). Заболевание в действительности развивается у небольшой части популяции, то есть у тех индивидов, у которых наследственное предрасположение сочетается с воздействием неблагоприятных условий среды.

Генетическая компонента наследственной предрасположенности к болезни может иметь моногенную или полигенную основу. В зависимости от этого выделяют два класса болезней с наследственным предрасположением: моно- и полигенные.

Моногенные болезни с наследственным предрасположением обусловлены мутациями отдельных генов. Эти болезни, как правило, наследуются по рецессивному типу. Причины сохранения этих форм наследственной патологии в популяциях человека, несмотря на пониженную адаптивность их носителя к тем или иным специфическим факторам среды, до конца не выяснены. Популяционно-генетическое объяснение высокой концентрации таких мутаций заключается в признании сохранения полной приспособленности (в генетическом смысле) у гетерозиготных носителей. Наряду с этим у носителей таких генов должно быть селективное преимущество по сравнению с нормальными гомозиготами.

Патологическое действие "молчащих" генов проявляется под влиянием факторов окружающей среды. К настоящему времени известно более 40 локусов, мутации в которых могут вызывать болезни при дополнительном условии - действии "проявляющего" фактора, конкретного для этого гена. Некоторые примеры экопатологических реакций на факторы окружающей среды приведены в табл. 5-3.

Генные мутации, которые обусловливают возникновение молекулярных форм белков, патологическое действие которых выявляется не в обычных условиях, а только при взаимодействии со специфическими факторами внешней среды, называются экогенетические вариации. Например, у лиц с мутациями в локусе Г-6-ФДГ при лечении сульфаниламидными средствами наблюдается гемолиз эритроцитов, у лиц с аномальной холинэстеразой введение суксаметония йодида (Дитилина^♠ приводит к длительной остановке дыхания.

Мультифакториальные болезни - это полигенные болезни с наследственным предрасположением. Они являются результатом взаимодействия генетических и средовых факторов, причем и те и другие - многочисленны. Последнее отличает этот класс болезней от моногенных болезней с наследственным предрасположением, для которых как генетическая, так и средовая компонента представлены одно-факторно - индивидуальный ген и специфический средовой фактор.

Взаимодействие наследственных и внешнесредовых факторов при полигенных болезнях с наследственным предрасположением представлено на рис. 5-14, где подчеркнута потенциальная роль одного или нескольких "главных" генов в структуре наследственной предрасположенности к МФЗ. Предполагается, что достаточно малое число главных генов может определять основной вклад в генетическую этиологию МФЗ. Совокупность всех других генов образует "генетический фон", который может изменять экспрессию главных генов. Важная роль в модификации всех генов полигенной системы принадлежит случайным (стохастическим) и средовым (систематическим) факторам.

Для объяснения природы болезней с наследственным предрасположением используется концепция подверженности, согласно которой подверженность имеет нормальное распределение в популяции и среди родственников первой степени родства. Кроме того, постулируется наличие "физиологического порога признака (болезни), вызываемого многими факторами", разделяющего индивидов на больных и здоровых (рис. 5-15). В рамках этой концепции разработан ряд моделей, которые позволяют оценить наследуемость как самой болезни, так и многообразных количественных признаков (биохимических, иммунологических, психофизиологических, соматических), имеющих патогенетическое значение для конкретной болезни.

Результаты геномных исследований позволили обнаружить конкретные гены предрасположенности для многих МФЗ. Таким образом, появилась возможность подойти к детальному описанию структуры генетической компоненты подверженности для этой широко распространенной группы болезней. В табл. 5-4, 5.5 приведен перечень генов предрасположенности к двум болезням мультифакториальной природы - артериальной гипертензии и бронхиальной астме.

^* HLA (human leukocytes antigen) - человеческий лейкоцитарный антиген.

Однако необходимо иметь в виду, что в патогенезе МФЗ могут участвовать аллели генов, вызывающих рецессивно передающиеся моногенные дефекты, никакого отношения к соответствующей болезни не имеющие. Такие сочетания отмечены у гетерозиготных носителей генов, вызывающих "болезни репарации" ДНК: анемию Фанкони, синдром Блюма, атаксию-телеангиэктазию и некоторые другие. У гетерозигот по этим генам существенно повышена частота возникновения рака. В этом случае такие гены играют роль генетически предрасполагающих факторов, по-видимому, через ослабление иммунологической системы элиминации соматических мутаций. Широкое распространение гетерозиготного носительства разных мутантных генов, возможно, еще недостаточно оценено как потенциальный фактор предрасположения.

Хотя в полной мере трудно количественно оценить значение наследственного предрасположения в патологии человека (заболеваемость, смертность, социальная дезадаптация), все же можно с уверенностью утверждать, что оно достаточно большое. Об этом говорят факты высокой частоты, длительности и тяжести течения широко распространенных болезней (гипертония, атеросклероз, аллергия, шизофрения, СД, язвенная болезнь, псориаз, врожденные пороки развития). Безусловно, с возрастом значение наследственного предрасположения к развитию патологии возрастает, но и в детском возрасте оно является не менее важным. Речь идет не только о врожденных пороках развития, но и об атопических иммунных состояниях, целиакии, повышенной чувствительности к некоторым пищевым продуктам. В детском возрасте вклад наследственного предрасположения в развитие патологии составляет, по-видимому, не менее 10%, в среднем - существенно повышается, а в пожилом возрасте определяет до 25-50% болезненных состояний.

При разработке мер профилактики болезней с наследственным предрасположением и оценке их роли в патологии человека необходимо принимать во внимание, что закономерности их распространения достаточно сложные. Распространенность этой группы болезней варьирует в разных популяциях значительно. Причины вариаций можно объяснить различиями генетических и внешних факторов. В результате генетических процессов в популяциях человека [отбор, дрейф генов (изменение частот аллелей в популяции из-за случайных событий), миграция] гены "предрасположения" могут накапливаться или элиминироваться. Даже при равных условиях среды это может привести к разному уровню заболеваемости. В то же время при одинаковой частоте предрасполагающих аллелей или их сочетаний в популяциях частота болезней с наследственным предрасположением может быть разной, если условия среды отличаются.

Прогресс в изучении болезней с наследственным предрасположением достигнут в значительной степени осуществлением проекта "Геном человека". На основе "инвентаризации" генов предрасположенности и знания условий их патологического проявления могут разрабатываться профилактические мероприятия, включая своевременную диспансеризацию предрасположенных лиц.

Резюме

Выделяют наследственные болезни, при которых проявление патологического действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды (болезнь Дауна, нейрофиброматоз, гемофилия, муковисцидоз, ахондроплазия и т.д.).

Другая группа болезней (МФЗ) - это полигенные болезни с наследственным предрасположением, являются результатом взаимодействия многочисленных генетических и многочисленных средовых факторов (СД, атеросклероз, гипертоническая болезнь, туберкулез, экзема, псориаз, язвенная болезнь и др.).

В происхождении болезней третьей группы наследственность не играет этиологической роли (ненаследственные болезни). Сюда относятся большинство инфекционных заболеваний, травмы, ожоги и т.д. Однако генетические факторы могут влиять на течение патологических и восстановительных процессов.

При разработке мер профилактики болезней с наследственным предрасположением и оценке их роли в патологии человека необходимы "инвентаризация" генов предрасположенности и знание условий их патологического проявления.

К этой группе болезней относятся злокачественные новообразования, некоторые аутоиммунные заболевания и врожденные пороки развития. Показано значение соматических мутаций в механизмах старения.

Злокачественные новообразования были первой группой болезней, при которых постулировались многостадийность и необходимость ряда мутационных событий для возникновения злокачественной клетки. Классическим примером может служить ретинобластома - злокачественное офтальмологическое заболевание, развивающееся у детей. Двусторонние случаи ретинобластомы часто прослеживаются в родословных как доминантный признак. Большинство же односторонних опухолей - это спорадические случаи.

Длительное время такую закономерность трудно было объяснить с точки зрения классических менделевских правил наследования. Поэтому была предложена двухударная гипотеза возникновения ретинобластомы, которая и подтвердилась. Процесс развития опухоли представляется сейчас следующим образом. Заболевание обусловлено мутацией в гене ретинобластомы (13-я хромосома), который относится к группе генов - супрессоров опухолевого роста. Эти мутации обладают рецессивным свойством, следовательно, для развития опухоли необходимо иметь мутации этого локуса в обеих гомологичных хромосомах.

В случае двусторонней ретинобластомы мутация в одном локусе наследуется от родителя, то есть она имеется во всех клетках. Эта мутация сама по себе не является причиной ретинобластомы, хотя гетерозиготными по данной мутации оказываются все ретинальные клетки. Пока идентичный участок (локус) 13-й хромосомы, унаследованный от другого родителя, функционирует нормально, опухоль не образуется. Как только в гомологичном участке хромосомы одной из ретинальных клеток происходит мутация, пораженными оказываются оба аллельных локуса. Вероятность возникновения соматической мутации того же локуса в одной из множества ретинальных клеток весьма высока - до 90%, поэтому ретинобластома развивается в обоих глазах. Следовательно, становление наследственной формы болезни происходит в два этапа. На первом этапе мутация передается через половую клетку. На втором этапе клетка пополняется таким же изменением в гомологичной хромосоме в клетках сетчатки.

Для возникновения спорадических случаев ретинобластомы необходимы также две мутации. Обе они должны возникнуть в соматических (ретинальных) клетках. Поскольку совпадение двух мутационных событий для одного и того же локуса - явление редкое, то маловероятно, что это случится в сетчатках обоих глаз. Вот почему спорадические случаи - это опухоли одного глаза.

Другая форма злокачественного новообразования, в развитии которой доказана роль последовательных генетических событий (мутаций, потери гетерозиготности) в соматических клетках, - колоректальный рак. Стадии превращения нормальной клетки в злокачественную и мутационные события в клетках, сопровождающие этот процесс развития колоректального рака, представлены на рис. 5-16.

Известна роль приобретенных в ходе индивидуального развития соматических мутаций в проявлении и клиническом полиморфизме унаследованных мутаций при ряде наследственных болезней и врожденных пороков развития. При этом первично возникшая мутация в гаметических клетках предрасполагает к развитию болезни, но реализуется в болезнь при возникновении мутации в другом локусе. В качестве примера рассмотрим аутосомно-доминантную поликистозную болезнь почек (ген ее локализован в 16-й хромосоме). Эта болезнь характеризуется образованием кист в почках, увеличением их размера, артериальной гипертензией и развитием почечной недостаточности. У некоторых больных развиваются кисты в других органах. У носителей унаследованной аутосомно-доминантной мутации гена PKD1 образуются изолированные очаговые кисты в почках. Но если дополнительно приобретается мутация в нормальном аллеле PKD1 (она тестировалась в кистозной ткани) или в рядом расположенном (сцепленном) гене TSC2 (ген туберозного склероза), то клиника кистозной болезни утяжеляется - множественные кисты формируются в печени, развиваются церебральные аневризмы.

Старение, как об этом свидетельствуют многочисленные исследования, сопряжено с накоплением мутаций в соматических клетках. В последнее время, в связи с успешным изучением митохондриального генома, выдвинута гипотеза о том, что спонтанное возникновение и накопление мутаций в митохондриях с последующим цитоплазматическим распределением мутантных генов приводит к появлению клеток с различными биоэнергетическими свойствами и является звеном механизмов старения и развития дегенеративных процессов у человека.

Высказывается суждение и о том, что для аутоиммунных болезней в качестве одной из причин их возникновения могут быть соматические мутации.

Резюме

К группе генетических болезней соматических клеток относятся злокачественные новообразования, некоторые аутоиммунные заболевания и врожденные пороки развития. Показано значение соматических мутаций в механизмах старения.

Примерами злокачественных новообразований, в развитии которых доказана роль последовательных генетических событий (мутаций, потери гетерозиготности) в соматических клетках, являются ретинобластома, колоректальный рак и др. Известна роль приобретенных в ходе индивидуального развития соматических мутаций в проявлении и клиническом полиморфизме унаследованных мутаций при ряде наследственных болезней и врожденных пороков развития (при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек и др.).

В целом следует признать, что, по-видимому, роль соматических мутаций в возникновении, а особенно в клиническом полиморфизме многих болезней более значима, чем ожидалось.

Как отмечалось выше, в последние годы обнаружен ряд новых закономерностей наследования признаков (нормальных и патологических), не соответствующих менделевским. К ним относятся: геномный импринтинг, экспансия триплетных повторов, митохондриальные болезни.

Совсем недавно у человека обнаружены однородительские дисомии.

В норме ребенок наследует по каждой паре хромосом одну хромосому от отца, другую - от матери. У индивидов с однородительскими дисомиями число хромосом по всем парам нормальное, при этом одна пара представлена хромосомами от одного и того же родителя. Наиболее частый механизм возникновения однородительской дисомии у человека - редукция трисомии: в процессе гаметогенеза за счет нерасхождения хромосом возникает дисомия в гамете по определенной хромосоме, что при оплодотворении приводит к трисомии. По неясным пока причинам третья хромосома может элиминироваться на ранних стадиях дробления, а у зародыша останутся две хромосомы одного родителя. Следует отметить, что в целом частота однородительской дисомии материнского происхождения в 3 раза чаще отцовской. Если бы две копии генов, получаемых потомками от матери или от отца, функционировали в клетках одинаково, то никаких серьезных последствий в организме эти нарушения не вызывали бы. Однако оказалось, что некоторые хромосомы несут отдельные гены, экспрессия которых определяется полом передавшего их родителя. Этот феномен получил название геномный импринтинг [imprint (англ.) - отпечаток].

Под геномным импринтингом понимают эпигенетический процесс, который дифференциально маркирует материнские и отцовские гомологичные хромосомы. В участках генома, подверженных импринтингу, экспрессируется (проявляется) только один из двух аллелей - отцовский или материнский, то есть наблюдается моноаллельная экспрессия генов. Второй аллель, вследствие наличия на нем некоего отпечатка, импринтирован (выключен или подавлен) и не экспрессируется.

Такой способ регуляции генов свидетельствует о неэквивалентном вкладе родителей в геном потомков и приводит к разному фенотипическому проявлению мутаций у потомства, унаследованных от матери или отца.

У человека известно уже около 40 таких генов, и предполагается, что их число может достигать 200-500. Основную роль в процессе геномного импринтинга играет метилирование цитозиновых оснований ДНК с образованием 5-метилцитозина, способствующее выключению экспрессии генов с модифицированными нуклеотидами.

Так, известно, что в проксимальном участке хромосомы 15 имеются близко сцепленные, но противоположно импринтированные локусы, отвечающие за возникновение двух фенотипически разных синдромов - Прадера-Вилли и Энгельмана. Для синдрома Прадера-Вилли, фенотипически проявляющегося умственной отсталостью, мышечной гипотонией, выраженным ожирением, гипогонадизмом, низким ростом и акромикрией, установлен кандидатный ген, ответственный за синтез полипептида N малого ядерного рибонуклеопротеина (SNRPN). Этот ген активно экспрессируется исключительно на отцовской хромосоме 15. Кандидатным геном синдрома Энгельмана (синоним - синдром "счастливой куклы"), характеризующегося неадекватной счастливой улыбкой и глубокой умственной отсталостью с резкими кукольными судорожными движениями, является ген UBE3A, который экспрессируется главным образом на материнской хромосоме 15 и кодирует ферментный комплекс деградации белков.

Синдром Прадера-Вилли развивается при делеции участка 15-й хромосомы отца (нет участка, который экспрессируется на отцовской хромосоме) или однородительской дисомии 15-й хромосомы материнского происхождения (в этом случае кандидатные гены синдрома Прадера- Вилли импринтированы - выключены).

Синдром Энгельмана ("счастливой куклы") развивается при делеции участка 15-й хромосомы матери или при однородительской дисомии 15-й хромосомы отцовского происхождения.

В случае однородительской дисомии отсутствует потеря хромосомного материала, но нарушается нормальное метилирование ДНК, а следовательно, и транскрипция генов критического района, поэтому такое функциональное состояние равнозначно делеции.

В начале 1990-х годов у человека был обнаружен новый тип мутаций, который до сих пор не зарегистрирован ни у одного вида млекопитающих. Он получил название динамические мутации или мутации экспансии (см. выше).

Общие характеристики этого класса болезней следующие:

Первое заболевание, при исследовании которого в 1991 г. был открыт феномен экспансии, - синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы, или синдром Мартина-Белл. Проявления синдрома Мартина-Белл: умственная отсталость, аутизм, макроорхидизм (у взрослых), удлиненное лицо, прогнатия - выступающий подбородок, оттопыренные уши, пронзительная смешная речь, аномалии соединительной ткани, нарушение поведения.

Сейчас открыта целая группа болезней экспансии тринуклеотидных повторов.

Утверждение, что весь генетический материал человека находится в составе хромосом, не совсем верно, поскольку есть одно исключение - митохондриальный геном. Митохондриальная ДНК (мтДНК) представляет собой небольшую кольцевидную молекулу длиной 16 569 пар оснований. В отличие от ДНК ядерного генома, она не связана с белками, имеет очень высокую "плотность генов" ввиду отсутствия интронов, содержит 13 генов, кодирующих белки (3 субъединицы цитохром-с-оксидазы, 6 компонентов АТФазы и др.), 22 гена транспортных РНК и 2 гена рибосомальных РНК. На рис. 5-17 представлена схема структуры мтДНК и приведены примеры митохондриальных болезней, которые являются следствием мутации мт-генов. Эти болезни передаются только по материнской линии.

Наследование признаков, передаваемых через ДНК митохондрий, и связь мутаций митохондриальной ДНК с болезнями человека были впервые показаны в 1988 г. С тех пор обнаружено большое число мутаций мтДНК, лежащих в основе целого ряда нейродегенеративных заболеваний, некоторых МФЗ, митохондриальных миопатий.

Примеры таких заболеваний.

Резюме

К заболеваниям с нетрадиционным типом наследования относят следующие.

В настоящем разделе представлена краткая характеристика генетико-эпидемиологического подхода в изучении наследственных болезней (генетический, близнецовый и популяционно-статистические методы), методы клинической диагностики (клиническое обследование), лабораторные методы диагностики (цитогенетические, биохимические, молекулярно-генетические) и методы моделирования наследственных болезней в эксперименте на животных.

Генетико-эпидемиологический подход в изучении роли наследственности в этиологии и патогенезе болезней человека предполагает совместное применение генеалогического, близнецового и популяционно-статистических методов.

Генеалогический метод - метод родословных, то есть прослеживание болезни (или признака) в семье или роду с указанием типа родословных связей между членами родословной. Технически он складывается из двух этапов: составления родословной и генеалогического анализа.

Генеалогический анализ позволяет решать несколько задач. Во-первых, установить наследственный характер болезни или признака. Наследственную природу анализируемых болезней (признаков) предполагают, если они повторяются в родословной несколько раз (рис. 5-18, А). Во-вторых, в случае доказательства наследственного характера болезни возможно установление типа наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный, Y-сцепленный, митохондриальный) (рис. 5-18, Б). Наконец, анализ родословных является обязательным условием успешного решения задач картирования генов на хромосомах, расшифровки механизмов взаимодействия генов, изучения интенсивности мутационного процесса. В клинической практике генеалогический анализ составляет основу осуществления медико-генетического консультирования.

Близнецовый метод. Возможности его использования при изучении наследственной патологии определяются представлениями о происхождении близнецов: партнеры однозиготной (монозиготной) пары близнецов являются генетически тождественными, поскольку образуются из одной зиготы; партнеры двузиготной (дизиготной) пары близнецов образуются из двух разных зигот, а потому их фенотипическое сходство не больше, чем у братьев и сестер, родившихся в разное время; пары разнополых близнецов всегда являются двузиготными; внутрипарное различие, обнаруживаемое по какой-либо нормальной или патологической особенности однозиготных близнецов, должно быть отнесено за счет различий, обусловленных факторами среды.

Близнецовый метод считается особенно эффективным для доказательства наследственной предрасположенности к конкретным заболеваниям (мультифакториальные болезни и комплексные признаки). В этом случае применяют два варианта сравнения: сравнение конкордантности (совпадения фенотипов) моно- и дизиготных близнецов; сравнение конкордантности вместе и порознь выросших монозиготных близнецов. Обобщенные результаты использования близнецового метода для понимания природы разных заболеваний представлены в табл. 5-6.

Популяционно-статистические методы. В отношении моногенных (менделевских) болезней эти методы в сравнительных исследованиях различных групп населения (популяций, этносов) позволяют выявить и оценить наиболее важные факторы популяционной динамики [отбор, дрейф генов, инбридинг (скрещивание близкородственных форм в пределах одной популяции организмов), давление мутаций (непрерывное мутирование гена в одном из направлений с образованием определенного аллеля, обусловливающее накопление этого аллеля в популяции], определяющие пространственную изменчивость (территориальную гетерогенность в распространенности) наследственных болезней. Например, показано, что накопление некоторых рецессивных болезней среди финноязычного населения Финляндии обусловлено длительной изоляцией субпопуляций и дрейфом генов. Накопление редких патологических мутаций среди евреев-ашкенази объясняется эффектом "родоначальника" и дрейфом генов. Для популяций Средней Азии, а также некоторых арабских популяций показано, что главным фактором, детерминирующим груз и структуру наследственных болезней, накопление аутосомно-рецессивной патологии, являются неслучайные родственные браки (ассортативность браков).

Для других форм патологии - МФЗ (болезней с наследственным предрасположением) популяционно-статистические методы, наряду с использованием современных молекулярно-генетических методов, позволяют осуществлять поиск "генов-кандидатов" исследуемой болезни.

Методы клинической диагностики. Наследственная патология имеет некоторые специфические характеристики. Для их выявления используется весь арсенал методов клинической диагностики (анамнез, осмотр, физические методы и пр.), параклинические исследования (общеклиническая диагностика с использованием современной аппаратуры исследования отдельных органов и систем - R-логические, ультразвуковые, томографические и т.д.). Главный смысл их применения (и выбор оптимальных клинических приемов) - обнаружить специфические черты болезни, указывающие на наследственный характер поражения.

К ним относятся: семейный характер заболевания; хроническое, прогредиентное, рецидивирующее течение; врожденный характер заболевания; "резистентность" к наиболее распространенным методам терапии; наличие патогномоничных признаков (или их сочетаний), свойственных только данной форме наследственной патологии. Именно последнее, обусловленное тем, что большинство мутантных генов, вызывающих наследственные болезни, обладает плейотропным эффектом и вовлечением в процесс многих органов и систем (неспецифичных ассоциаций), определяет необходимость применения параклинических методов исследования. Так, при синдроме Марфана [характерно нарушение сосудистой стенки (особенно аорты), подвывих хрусталика, пролапс митрального клапана, патология суставов] требуются R-логические, ультразвуковые, офтальмоскопические и некоторые другие параклинические методы исследования. Однако окончательная диагностика осуществляется с применением специальных лабораторных методов диагностики.

Лабораторные методы диагностики. Лабораторная диагностика наследственных болезней (феноили генотипирование индивидов) в основе своей может быть направлена на идентификацию одной из трех "ступеней" болезни. Во-первых, это выявление этиологической причины наследственной патологии, или характеристика генотипа, то есть определение конкретной мутации у индивида (генной, хромосомной, геномной). Эти цели достигаются с помощью цитогенетических или молекулярно-генетических методов. Во-вторых, лабораторные методы позволяют регистрировать первичный продукт гена (биохимические, иммунологические методы). В-третьих, возможна регистрация специфических метаболитов измененного обмена, возникших в процессе реализации патологического действия мутации [биохимические, иммунологические, цитологические методы регистрации на уровне жидкостей (кровь, моча, секрет) или клеток].

Биохимические методы. Эти методы направлены на выявление биохимического фенотипа организма - от первичного продукта гена (полипептидной цепи) до конечных метаболитов в моче или поте. Поэтому существует огромное разнообразие методов. Но для целей диагностики наследственных болезней оправданными являются две биохимические стратегии, которые позволяют определить дальнейший ход обследования и выбор соответствующих биохимических методов и тестов: массовые и селективные программы первичной биохимической диагностики наследственных болезней.

Массовые просеивающие программы применяются в диагностике фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза, адреногенитального синдрома, врожденных аномалий нервной трубки и болезни Дауна. Селективные диагностические программы предусматривают проверку, уточнение биохимических аномалий обмена веществ для пациентов, у которых подозреваются генные болезни, используя простые качественные реакции или более точные методы (тонкослойная хроматография мочи и крови, газовая хроматография, флюорометрические методики и др.).

Цитогенетические методы. Они предназначены для изучения структуры хромосомного набора или отдельных хромосом. Объектом цитогенетических наблюдений могут быть делящиеся соматические, мейотические и интерфазные клетки. Чаще исследования выполняются на соматических клетках: наиболее удобный объект - культура лимфоцитов периферической крови, но также и культура клеток из кусочков кожи (фибробласты), костного мозга, эмбриональных тканей, хориона, клеток амниотической жидкости.

Специальным образом полученные препараты из культуры клеток затем окрашиваются. Все методы окраски препаратов можно разделить на 3 группы: простые, дифференциальные, флуоресцентные.

Простая окраска (метод окраски по Гимзе, или, в русскоязычной литературе, "рутинная окраска") используется для ориентировочного определения числовых аномалий кариотипа. Структурные хромосомные аномалии (делеции, транслокации, инверсии), выявленные при простой окраске, должны быть идентифицированы с помощью дифференциальной окраски. Под этим методом понимают способность хромосом к избирательному окрашиванию по длине с фиксацией в виде чередования эу- и гетерохроматических районов (темные и светлые полосы) (рис. 5-19).

Метод флуоресцентной гибридизации in situ основан на использовании однонитевого специфического участка ДНК (зонда), специальным образом "помеченного" и способного, после присоединения к участку анализируемой хромосомы, присоединить флуоресцентные красители (красный, зеленый и другие цвета). Комплементарное взаимодействие ДНК-зондов с участками ДНК исследуемого кариотипа осуществляется непосредственно на цитологических препаратах. С помощью люминесцентного микроскопа окрашенные хромосомы визуализируются на фоне неокрашенных. ДНК-зонды могут быть как аллельспецифичными, так и представленными всей геномной ДНК. Метод позволяет расшифровать сложные хромосомные перестройки, а также локализовать ген (рис. 5-20).

В 1992 г. Анне Каллиониеми и соавт. предложили во многих отношениях революционный для цитогенетики человека метод сравнительной геномной гибридизации (CGH - Comparative Genomic Hibridization). Метод позволяет оценивать числовые и несбалансированные хромосомные перестройки, не зная заранее, какие это нарушения и не получая препаратов хромосом из анализируемых тканей. CGH - конкурентная гибридизация in situ на нормальных метафазных пластинках здорового человека двух геномных ДНК-библиотек: из анализируемой ткани и из контрольного образца в эквимолярных количествах, меченных разными флуорохромами. Метод имеет более высокую разрешающую способность, чем традиционные цитогенетические технологии, но не позволяет обнаружить субмикроскопические изменения.

Молекулярно-генетические методы. Это большая и разнообразная группа методов, предназначенных для выявления вариаций в структуре исследуемого участка ДНК (аллеля, гена, региона хромосомы), вплоть до расшифровки первичной последовательности нуклеотидных оснований. Все разнообразие подходов для идентификации генов или определенных фрагментов ДНК и их вариаций основывается на амплификации отдельных участков ДНК.

В основу методики амплификации положена полимеразная цепная реакция, которая позволяет в течение нескольких часов выделить и размножить определенный фрагмент ДНК в количестве, превышающем исходное в 10⁹ раз. Такая высокая степень направленного обогащения значительно упрощает работу с минимальными количествами ДНК-образцов. Реакция высокоспецифична и чувствительна, позволяет исследовать единичную копию гена в исходном материале. Далее амплифицированную ДНК анализируют с помощью конкретной методики для определенного типа изучаемой мутации: однонуклеотидные замены, делеции и вставки, метилирование и т.д.

Методы моделирования. Как и в других разделах биологии и медицины, в генетике человека (в том числе в медицинской генетике) широко применяются методы моделирования. Они разделяются на две группы: биологические и математические.

Для изучения многих моногенных болезней человека используются животные, несущие мутации в гомологичных генах. Они являются удобными моделями для исследования молекулярных основ патогенеза и отработки оптимальных вариантов лечения. С этой целью во многих питомниках мира созданы и поддерживаются коллекции генетических линий животных (мышей, крыс, кроликов, собак и др.). Мировая коллекция мышей насчитывает несколько сотен линий с моногенно наследуемыми дефектами.

Для анализа экспрессии мутантных генов in vivo и оценки биологических свойств первичного генного продукта удобными оказались трансгенные животные. Трансгенных животных получают искусственным введением (трансгеноз) генетического материала (фрагмент гена или иная последовательность ДНК) в оплодотворенную яйцеклетку или в ранние зародыши млекопитающих. Дальнейшее развитие технологий трансгеноза позволило подойти к конструированию модельных генетических линий животных - направленному получению генетических моделей наследственных болезней путем введения сайт-специфических модификаций в геном млекопитающих, или "выбиванию" (вырезанию) определенного гена, идентичного гену человека. Такие мыши, у которых экспериментально "вырезан" определенный ген из генома, называются нокаутными (от англ. knock out). На таких животных можно приближенно понять патогенез наследственной болезни и апробировать методы лечения.

Математическое моделирование применяют в тех случаях, когда сформулированные задачи не могут быть решены только путем анализа экспериментального материала или их решение математически оказывается более быстрым и точным, чем экспериментально. В области генетики популяций математическое моделирование позволяет, например, оценить удельный вес многочисленных факторов популяционной динамики (отбор, мутации, дрейф генов, инбридинг, миграции) в формировании "груза" наследственной патологии. Изучение таких сложных процессов, как взаимодействие наследственных факторов и факторов среды в развитии признака, закономерностей функционирования генома человека как интегративной системы, взаимодействие генов ("генные сети") при формировании физиологических свойств организма, становится предметом исследования биоинформатики (компьютерной геномики).

Резюме

Генетико-эпидемиологический подход в изучении роли наследственности в этиологии и патогенезе болезней человека предполагает совместное применение генеалогического (метода родословных), близнецового и популяционно-статистических методов. Близнецовый метод считается особенно эффективным для доказательства наследственной предрасположенности к конкретным заболеваниям (мультифакториальные болезни и комплексные признаки). Популяционно-статистические методы позволяют выявить и оценить наиболее важные факторы популяционной динамики, определяющие пространственную изменчивость наследственных болезней, и осуществлять поиск "генов-кандидатов" исследуемой болезни.

Для выявления наследственных болезней используется весь арсенал методов клинической диагностики (анамнез, осмотр, физические методы и пр.), параклинические исследования (общеклиническая диагностика с использованием современной аппаратуры исследования отдельных органов и систем - R-логические, ультразвуковые, томографические и т.д.), которые позволяют обнаружить специфические черты болезни, указывающие на наследственный характер поражения.

Лабораторная диагностика наследственных болезней (феноили генотипирование индивидов) в основе своей может быть направлена на идентификацию одной из 3 "ступеней" болезни.

Сложным явилось создание классификации типов конституции. Единой классификации не существует. Предложено более 40 ее разновидностей, причем за основу классификации в большинстве случаев принимались особенности телосложения, такие как соотношение между ростом и весом, длиной туловища и конечностей, а также размеры и форма грудной клетки, степень развития мускулатуры и др. Значительно реже классификация типов конституции основывалась на функциональных особенностях нервной системы.

К. Сиго (1914) предложил выделять 4 типа конституции - дыхательный, пищеварительный, церебральный и мышечный, в зависимости от преимущественного развития той или иной системы организма (рис. 5-21). Дыхательный (респираторный) тип характеризуется длинной грудной клеткой с острым эпигастральным углом и умеренным развитием брюшных внутренностей; у пищеварительного (дигестивного) типа грудная клетка короткая, эпигастральный угол тупой, вместе с тем увеличены размеры живота, усиленно развит жевательный аппарат, имеется склонность к ожирению; для людей церебрального типа характерен большой череп с хорошо развитой лобной частью в сочетании с нежным тонким телосложением и короткими конечностями; мышечному (мускульному) типу конституции присуще усиленное развитие мускулатуры, пропорциональное телосложение, широкая грудная клетка. Согласно представлениям К. Сиго, формирование типа конституции происходит главным образом в детском возрасте и зависит от тренировки органов и систем организма.

Немецкий психиатр Э. Кречмер (1921) выделил 3 типа конституции - пикнический (пикник), лептосомный (астеник) и атлетический (атлет). Пикник характеризуется большой массой тела за счет избыточного отложения жира, короткой грудной клеткой, большим выступающим животом, длинным туловищем и сравнительно короткими конечностями. Астеник - высокий и тонкий, с длинными конечностями и относительно коротким туловищем, узкой грудной клеткой. Атлет - человек с хорошо развитой мускулатурой, с широкими грудной клеткой и плечами, узким тазом.

У.Г. Шелдон (1940) взял за основу классификации степень развития дериватов зародышевых листков - эктодермы, эндодермы и мезодермы и выделил, соответственно, 3 конституциональных типа: эндоморфный, эктоморфный и мезоморфный . Характеристика этих типов имеет сходство с конституциональными типами, выделенными Э. Кречмером: эндоморф-ный тип сходен с пикником, эктоморфный - с астеником, а мезоморфный - с атлетом. Эта классификация пользуется признанием на Западе.

В нашей стране наиболее популярна классификация М.В. Черноруцкого (1928), который выделил на основании особенностей телосложения два крайних типа - астеник и гиперстеник и один промежуточный - нормостеник.

Астенический тип конституции характеризуется относительно коротким туловищем и длинными конечностями, узкой, плоской и сравнительно длинной грудной клеткой с острым эпигастральным углом, узкими плечами, тонкой длинной шеей, небольшим объемом живота; в целом продольные размеры значительно превалируют над поперечными. У людей с гиперстеническим типом конституции имеется обратное соотношение размеров тела по сравнению с астениками: относительно длинное туловище и короткие конечности, короткая шея, широкая короткая грудная клетка с увеличенным переднезадним размером, большой, часто выступающий вперед живот; в целом имеется нарастание поперечных размеров тела. Нормостеники характеризуются пропорциональным телосложением, широким плечевым поясом и выпуклой грудной клеткой, хорошим развитием мускулатуры. Заслугой М.В. Черноруцкого является то, что совместно со своими сотрудниками он изучил особенности обмена веществ и состояние некоторых внутренних органов у выделенных им конституциональных типов.

При сопоставлении различных классификаций можно отметить присутствие в большинстве их двух крайних вариантов: с одной стороны, тип с увеличенными продольными размерами тела, а с другой - люди с увеличенными поперечными размерами. Недостатком большинства классификаций является то, что в них не включены промежуточные (смешанные) типы конституции, к которым относится большинство людей.

Все перечисленные классификации типов конституции строились с учетом особенностей телосложения. Значительно реже в качестве основополагающих признаков использовались функциональные особенности организма. В 1910 г. Г. Эппингер и Л. Гесс предложили классифицировать конституциональные типы в зависимости от особенностей функционирования вегетативной нервной системы. Исходя из этого, они предложили подразделять всех людей на симпатикотоников и ваготоников. Эта классификация подверглась критике на том основании, что антагонизм между симпатической и парасимпатической системами проявляется не во всех отношениях.

И.П. Павлов (1925) выделил людей с различными типами высшей нервной деятельности на основе учета силы, подвижности и уравновешенности основных нервных процессов - возбуждения и торможения (см. также главу 22, раздел 22.10.4). Для их обозначения И.П. Павловым была использована предложенная Гиппократом классификация видов темперамента - сангвиник, холерик, флегматик и меланхолик. Сангвиник характеризуется сильным уравновешенным подвижным типом высшей нервной деятельности; холерик - сильным неуравновешенным подвижным; флегматик - сильным уравновешенным инертным и меланхолик - слабым типом высшей нервной деятельности (рис. 5-22, а, б).

В настоящее время не вызывает сомнений, что люди определенного телосложения более склонны к некоторым заболеваниям. Это заключение основывается на многочисленных наблюдениях, сделанных М.В. Черноруцким и рядом других авторов. Связь между типами конституции и соматическими заболеваниями отражена в табл. 5-7.

Имеются данные о связи между типом конституции и психическими заболеваниями. Впервые на существование такой связи указал психиатр Э. Кречмер. Согласно его наблюдениям, среди больных шизофренией превалируют астеники, а среди больных маниакально-депрессивным психозом - пикники; кроме того, он и его соавторы утверждают, что развитие эпилепсии чаще имеет место у атлетов, чем у людей с другим типом конституции. В дальнейшем эти наблюдения получили некоторое подтверждение в исследованиях других авторов. У.Г. Шелдон отметил, что истерия и депрессия чаще возникают у людей с мезоморфным или эндоморфным типом конституции, а тревожные состояния более характерны для лиц с эктоморфным типом телосложения.

Имеются также указания на более частое развитие неврозов у людей с сильным неуравновешенным и слабым типами высшей нервной деятельности.

Приведенные наблюдения обосновывают необходимость учета типа конституции для профилактики многих заболеваний. Своевременное проведение профилактических мероприятий может предупредить развитие болезни.

В прошлом по этому вопросу высказывались противоположные суждения. Сторонники одного из них (Ю. Тандлер, Р. Миллер, О. Негели, П. Матес и др.) считали, что тип конституции всецело зависит от генотипических особенностей данного человека, то есть является наследственно обусловленным и в течение всей жизни остается неизменным. Согласно мнению К. Сиго, тип конституции формируется в процессе жизни и зависит от вида деятельности, тренировки той или иной системы организма. А.А. Богомолец также рассматривал конституцию как совокупность фенотипических особенностей организма и считал, что в формировании типа конституции основную роль играют факторы внешней среды, условия жизни.

В трудах П.Д. Горизонтова, А.Д. Адо, Н.Н. Зайко и других подчеркивается, что в формировании типа конституции главную роль играют наследственные особенности, но могут оказать влияние и факторы внешней среды (инфекции и интоксикации, избыточное питание или голодание, гиповитаминозы, физическая нагрузка, занятие спортом и др.).

Резюме

Конституция человека - совокупность относительно устойчивых структурных и функциональных особенностей, оказывающих влияние на реактивность организма и его сопротивляемость к действию болезнетворных факторов.

Основоположником учения о конституции и ее связи с развитием болезней явился Гиппократ. Он подразделял людей по темпераменту на сангвиников, холериков, флегматиков и меланхоликов. Эта классификация была использована И.П. Павловым (1925) для обозначения видов темперамента на основе учета силы, подвижности и уравновешенности основных нервных процессов.

К. Сиго (1914) предложил выделять 4 типа конституции - дыхательный, пищеварительный, церебральный и мышечный, в зависимости от преимущественного развития той или иной системы организма.

Немецкий психиатр Э. Кречмер (1921) выделил 3 типа конституции - пикнический (пикник), лептосомный (астеник) и атлетический (атлет).

У.Г. Шелдон (1940) взял за основу классификации степень развития дериватов зародышевых листков - эктодермы, эндодермы и мезодермы и выделил соответственно 3 конституциональных типа: эндоморфный, эктоморфный и мезоморфный.

Классификация М.В. Черноруцкого (1928) основывается на особенностях телосложения: выделены два крайних типа - астеник и гиперстеник и один промежуточный - нормостеник.

М.В. Черноруцким и рядом других авторов показана связь между типами конституции и соматическими заболеваниями и важность учета типа конституции для профилактики многих заболеваний.

Ранний детский возраст характеризуется пониженной реактивностью и резистентностью (см. раздел 5.1), что обусловлено незаконченным развитием нервной, эндокринной и иммунной систем, незрелостью ферментных систем, несовершенством внешних и внутренних барьеров.

У новорожденного ребенка развитие корковых центров еще не закончено, возбудимость клеток коры низкая; регуляция метаболизма и функций организма осуществляется в основном подкорковыми центрами. Имеется слабость процессов внутреннего торможения и недостаточная способность к дифференцировке поступающих в ЦНС сигналов. Поэтому на воздействие различных безусловных раздражителей ребенок отвечает генерализованной реакцией. Болевая чувствительность у детей первого года жизни выражена слабо, что может затруднить своевременную постановку правильного диагноза при заболеваниях внутренних органов.

Дети первого года жизни, особенно новорожденные, характеризуются недостаточным проявлением защитно-приспособительных и компенсаторных реакций. Из-за незаконченного формирования механизмов теплорегуляции у детей раннего возраста легко возникают состояния перегревания и переохлаждения. Недостаточность аппарата регуляции водно-солевого обмена является причиной частого развития состояний гипергидратации или обезвоживания (эксикоза) при нарушениях пищеварения, при гипервентиляционном синдроме и других заболеваниях.

Новорожденные тяжелее, чем взрослые, переносят кровопотерю. Вместе с тем дети первого года жизни проявляют большую устойчивость к гипоксии и не реагируют на нее учащением дыхания и пульса. Полностью эти реакции формируются к 6-7-му году жизни.

Особенностью течения инфекционных заболеваний у детей является их недостаточная способность реагировать специфическими изменениями на действие возбудителя, как следствие этого, имеют место стертость и искажение некоторых характерных симптомов, что может создать трудности для диагностики. Характерна также склонность к генерализованным реакциям и развитию осложнений, что связано с недостаточным проявлением защитных механизмов (незавершенность фагоцитоза, пониженное обезвреживание микробных токсинов, слабое развитие тканевых барьеров). Регионарные лимфатические узлы у ребенка начинают функционировать как тканевой барьер только после третьего месяца жизни. До этого срока микробы свободно проникают во внутреннюю среду организма. Вместе с тем в этом периоде жизни понижена чувствительность к возбудителям ряда инфекций (скарлатина, дифтерия, корь, краснуха, брюшной тиф) в связи с наличием пассивного иммунитета, обусловленного поступлением антител из организма матери через плаценту и с молоком при грудном вскармливании. Большую опасность для детей раннего возраста представляет гнойная инфекция, в особенности стафилококковая, а также вирусные инфекции, которые являются одной из частых причин заболевания пневмонией у детей.

Уровень Ig в крови новорожденного ребенка соответствует таковому у матери. Спустя 0,5-1 год после рождения восприимчивость к инфекционным заболеваниям повышается вследствие исчезновения из крови ребенка материнских антител. В то же время появляется способность к образованию собственных антител и к развитию аллергических реакций, которые в период новорожденности не выражены. Но в целом объем антителообразования в течение первого года жизни недостаточный.

Одним из частых заболеваний у детей раннего возраста является пневмония. Ее развитию способствует недостаточное расправление легких при вдохе вследствие слабой экскурсии грудной клетки, ригидности стромы легких, частого образования ателектазов (то есть спадения альвеол). Пневмония в большинстве случаев является интерстициальной и имеет генерализованный характер. Развитие пневмонии у новорожденных не сопровождается появлением выраженной одышки, что объясняется слабой возбудимостью дыхательного центра. Слабо выражен кашлевый рефлекс. К концу первого года жизни основные функции ребенка еще не устойчивы. Отсутствует способность к ограничению патологического процесса, например воспаления, в пределах первично пораженного участка ткани, сохраняется склонность к диффузным реакциям и развитию сепсиса. ЦНС ребенка легко истощаема.

В возрасте от 1 года до 6-7 лет у детей постепенно совершенствуются все функции организма, ослабляется склонность к генерализованным реакциям при действии патогенных факторов, учащается заболеваемость детскими инфекциями, усиливаются проявления аллергии.

В период полового созревания (пубертантный период) может наблюдаться чрезмерная неустойчивость вегетативной нервной системы, психики и поведения. Возможны нарушения функции сердечно-сосудистой (ювенильная гипертония, акроцианоз) системы. В этом возрасте отмечается также повышенная частота развития туберкулеза и СД. Может отклоняться от нормы процесс полового развития - он может быть ускорен или, напротив, замедлен.

По мере роста организма происходит развитие и совершенствование тканевых барьеров и иммунной системы, совершенствуется нервно-эндокринная регуляция. Поэтому у людей зрелого возраста реактивность и резистентность наиболее выражены. Отчетливо проявляются характерные особенности того или другого заболевания и различных патологических процессов. То же можно сказать в отношении развития защитно-приспособительных и компенсаторных реакций, что способствует благоприятному исходу болезни.

При продвижении от зрелого к пожилому и старческому возрасту снова происходит снижение реактивности и резистентности организма. У стариков уменьшается способность адаптироваться к воздействию изменяющихся физиологических и патогенных факторов внешней среды вследствие снижения метаболизма и функциональных резервов различных органов. Происходит угнетение иммунологической реактивности. Снижается противоинфекционный иммунитет. Особенно часто наблюдается развитие заболеваний, вызываемых вирусами, гноеродными микроорганизмами, что связано не только с недостаточным образованием антител, но и с ослаблением активности фагоцитов и повышением проницаемости тканевых барьеров. Снижается противоопухолевая резистентность. Частому развитию злокачественных опухолей в пожилом и старческом возрасте способствует не только ослабление иммунного надзора, но и накопление с возрастом соматических мутаций, с которыми связывают опухолевую трансформацию клеток. Возрастает частота сердечно-сосудистой патологии вследствие развития атеросклероза и разбалансированности в системе регуляции сосудистого тонуса. Повышается заболеваемость СД (диабет пожилых), деменцией; учащаются переломы костей в связи с развитием остеопороза.

Многие заболевания в этом возрасте имеют хроническое течение и нередко характеризуются недостаточно четкими проявлениями вследствие пониженной реактивности.

Таким образом, возрастная реактивность имеет существенное значение и должна обязательно учитываться при проведении профилактики, постановке диагноза и лечении пациентов любого возраста.

Старость - заключительный этап онтогенеза, закономерно наступающий период возрастного развития. Старение - неизбежный биологический разрушительный процесс, приводящий к постепенному снижению адаптационных возможностей организма и, как следствие, к возникновению так называемых болезней пожилого и старческого возраста и повышению вероятности смерти. Исследованием общих закономерностей и механизмов старения занимается бурно развивающаяся сейчас отрасль науки геронтология, изучением возрастной патологии - гериатрия.

Согласно современным представлениям, мужчин и женщин в возрасте от 55-60 до 75 лет считают пожилыми, с 75 лет - старыми, после 90 лет - долгожителями. Предполагается, что к 2050 г. около 21% мирового населения будет старше 60 лет. Сейчас доля людей старше 60 лет - около 11%.

Старение населения (увеличение как относительной, так и абсолютной численности людей старших возрастов) является одной из важнейших демографических проблем во многих странах мира, ставящей весьма сложные задачи перед здравоохранением.

Процесс старения характеризуется развитием структурных и функциональных изменений, которые ограничивают способность организма поддерживать состояние гомеостаза при действии разнообразных стрессоров, вызывают снижение резистентности и обусловливают повышенную заболеваемость людей пожилого и старческого возраста, что приводит в итоге к полной утрате жизнеспособности.

Изменения в органах и тканях имеют генерализованный характер (табл. 5-8), хотя и могут развиваться неодновременно.

Внешними проявлениями старения являются дистрофические изменения кожи и ее придатков: она истончается, становится морщинистой, уменьшается количество потовых и сальных желез, седеют и выпадают волосы. Разрушаются зубы. Происходит уменьшение массы тела за счет снижения объема мышечной и костной ткани и уменьшения количества внутриклеточной жидкости. Снижается плотность костной ткани, она разрыхляется (остеопороз). В связи с этим возрастает частота переломов. Нередко возникает кифоз вследствие сплющивания тел позвонков. Снижается мышечная сила. Проблемы, с которыми сталкиваются старые люди, - это ходьба и подъем по лестнице, самообслуживание, понижение ясности зрения и остроты слуха, недержание мочи, нарушение интеллектуальных функций. В основе указанных изменений лежат атрофические процессы в различных тканях, замещение клеток, выполняющих специфические функции, соединительной и жировой тканями, в мозге - глией. Этому способствуют генетические изменения в клетках и ухудшение кровоснабжения из-за прогрессирующего склероза сосудов и снижения функции сердца.

Проявления старения на уровне клеток. Как в стареющих фибробластах в культуре (in vitro), так и в клетках многих тканей при старении снижается скорость процессов транскрипции и трансляции на уровне генома, нарастает количество хромосомных мутаций; происходит увеличение количества лизосом, тогда как число митохондрий уменьшается. Понижается чувствительность клеток к различным ростовым факторам и гормонам, что связано с уменьшением числа рецепторов и нарушениями в пострецепторной передаче сигналов. Замедляется деградация белков, что связано со снижением активности внутриклеточных протеаз. Увеличивается количество структурно измененных белков.

В связи с пониженной доставкой кислорода, уменьшением в клетках количества митохондрий и нарушением синтеза дыхательных ферментов угнетаются процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. В результате снижается синтез макроэргических соединений, что ограничивает функциональные резервы клеток и возможность синтеза различных веществ. Ослабляется работа энергозависимых мембранных насосов. В связи с этим в клетках повышается содержание Na⁺ , Ca²⁺ и Cl^- , а содержание калия, магния и фосфора снижается.

Обнаруживается дисбаланс ферментативной активности - у одних ферментов она понижена, у других повышена; к числу последних относятся моноаминооксидаза, сукцинатдегидрогеназа, альдолаза и др.

Следует иметь в виду, что при старении изменяются некоторые показатели, характеризующие метаболические процессы. В частности, в крови возрастает средняя концентрация глюкозы (до 6,7 ммоль/л) и мочевины (до 8,9 ммоль/л), существенно снижается содержание альбуминов.

По поводу механизмов старения существовали многочисленные гипотезы, но большинство из них имеет в настоящее время только исторический интерес. Так, И.И. Мечников высказал предположение, что старение является следствием эндогенной интоксикации организма веществами, образующимися в кишечнике при гнилостном брожении. Чтобы затормозить процесс старения, он предложил употреблять в пищу как можно больше молочнокислых продуктов и вести правильный образ жизни. Некоторым подтверждением этой гипотезы является высокое содержание молочнокислых продуктов в диете кавказских долгожителей.

Существующие в настоящее время теории и гипотезы относительно механизмов старения можно подразделить на две группы. Теории, относящиеся к одной из этих групп, рассматривают старение как генетически запрограммированный процесс, который развивается в "плановом" порядке, подобно другим стадиям онтогенеза. Другие считают, что старение является результатом накапливающихся в течение жизни повреждений в геноме и других клеточных структурах. Теории о связи старения с генетически запрограммированными процессами возникли на основе данных о запрограммированной смерти клеток на ранних стадиях онтогенеза. С нею связаны, например, рассасывание хвоста головастиков, исчезновение клеток между пальцами у развивающихся млекопитающих и птиц.

В пользу теории запрограммированного старения свидетельствует ряд наблюдений. Л. Хейфлик в 1961 г. обнаружил, что фибробласты человека, находясь в условиях клеточной культуры, могут совершить около 60 клеточных циклов, после чего прекращают деление. В дальнейшем они еще сохраняют жизнеспособность в течение ряда месяцев, но затем погибают. Пролиферативный потенциал клеток мог быть изменен только в слабой степени путем добавления в питательную среду глюкокортикоидов и факторов роста. Фибробласты пациентов с ускоренным старением имели существенно укороченный срок жизни в культуре. Ограниченный срок жизни клеток в культуре был установлен не только для фибробластов, но и для других клеток от многих видов животных.

В 2009 г. Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джеку Шостаку за открытие механизмов защиты хромосом теломерами и фермента теломеразы. Фермент теломераза позволяет клеткам неограниченно долго размножаться. Высокая активность теломеразы обнаружена в стволовых, половых, опухолевых клетках. Большинство соматических клеток ее не синтезируют, поэтому в них при каждом митозе идет постоянное укорочение теломерных участков хромосом. Наконец, недорепликация захватывает существенные для выживания клеток области генома, что приводит к гибели клеток и старению организмов. Укорочение теломерных участков ДНК и уменьшение активности теломеразы в процессе старения практически доказаны, но разработка теломеразных методов увеличения продолжительности жизни сталкивается с проблемой перерождения нормальных клеток в опухолевые.

Одна из теорий программированного старения объясняет ограниченную способность клеток к делению существованием специфического гена, который экспрессируется после того, как клетка совершит соответствующее количество делений. Предполагается, что этот ген кодирует белок, который тормозит вступление клетки в фазу S митотического цикла, вследствие чего не происходит репликации ДНК. Так, установлено, что ингибитором пролиферации эндотелиальных клеток является IL-1a, при его инактивации резко возрастает способность этих клеток к делению. Но не доказано, что IL-1a может тормозить пролиферацию фибробластов или каких-либо других клеток.

Установлено, что при искусственном слиянии молодых и стареющих клеток образованные таким образом гибриды не размножаются, то есть фенотип стареющих клеток является доминирующим. Это объясняют присутствием в старых клетках ингибитора, блокирующего митотический цикл. Предполагается, что это продукт антионкогена, то есть не исключено, что механизмы, участвующие в ограничении опухолевого роста, могут быть ответственными и за старение.

Среди теорий, рассматривающих старение как результат накопления в клетках различных повреждений в процессе их жизни, заслуживают особого внимания теория ошибок (Оргел Л., 1963) и свободнорадикальная теория старения, предложенная Д. Харманом (1956) и Н.М. Эмануэлем (1958).

Согласно теории ошибок, в результате аномалий в структуре генов или погрешностей в процессе транскрипции и трансляции генной информации может произойти синтез аномальных белков, которые утрачивают способность выполнять соответствующие функции. Это может иметь катастрофические последствия, если такие белки играют роль ферментов, участвующих в белковом синтезе, например РНК-полимераза, рибосомальные белки и др. В пользу этой теории свидетельствует нарастание количества аномальных белков в стареющих клетках, но полного подтверждения она не получила, так как попытки вызвать преждевременное старение клеток посредством искусственного усиления продукции аномальных белков пока не увенчались успехом.

Согласно свободнорадикальной теории, повреждение генома и других клеточных структур в процессе старения происходит в основном под действием свободных радикалов кислорода, которые образуются при тканевом дыхании в качестве его побочного продукта. Большая их часть подвергается в клетках обезвреживанию с помощью системы антиоксидантов, но некоторые сохраняют активность и взаимодействуют с различными внутриклеточными структурами, вызывают мутации, стимулируют ПОЛ, нарушают структуру и функцию клеточных мембран. Полагают, что под действием кислородных радикалов в первую очередь повреждается ДНК митохондрий, так как она является менее защищенной, чем ядерная, из-за отсутствия в митохондриях гистонов и ферментов, осуществляющих репарацию поврежденных участков ДНК. Кроме того, именно в митохондриях образуется наибольшее количество радикалов кислорода в связи с утечкой электронов из дыхательной цепи. Во многих тканях старых индивидуумов были обнаружены различные виды мутаций митохондриальной ДНК (точковые мутации, делеции, дупликации).

Повреждения митохондриальной ДНК сопровождаются нарушением синтеза ферментов дыхательной цепи. В результате снижается образование макроэргов, необходимых для работы мембранных насосов, выполнения специфических функций и поддержания внутриклеточного гомеостаза, что завершается гибелью клетки. Справедливость этой гипотезы подтверждается наблюдениями, свидетельствующими о снижении функции митохондрий в процессе старения. Установлено, что с возрастом в клетках снижается мощность системы антиоксидантов и нарушается равновесие между про- и антиоксидантами. На основе всего этого сложилось мнение, что оксидативный стресс играет важную роль в процессах старения.

Можно предположить, что максимальный срок жизни, присущий тому или другому виду живых существ, запрограммирован в геноме клеток, но под действием оксидативного стресса и других повреждений он может в той или другой степени укорачиваться.

На уровне целого организма возрастные изменения в различных тканях и органах не являются равнозначными в смысле их влияния на продолжительность жизни. Главную роль играют возрастные изменения функции регуляторных систем (в особенности гипоталамуса), сердечно-сосудистой системы и других жизненно важных органов. Наиболее частыми причинами, укорачивающими срок жизни, являются развитие злокачественных опухолей и заболевания сердца и сосудов.

На продолжительность жизни оказывают влияние генетические факторы, степень сохранения интеллектуальной деятельности, выраженность инстинкта самосохранения, способность организма перестраиваться в зависимости от условий жизни, склонность к развитию атеросклероза в жизненно важных органах.

Наблюдения, проведенные на животных (главным образом на грызунах), свидетельствуют о том, что положительное влияние на продолжительность жизни оказывает качественно полноценное, но количественно ограниченное питание, в особенности в первую половину жизни.

На продолжительность жизни, по-видимому, оказывает влияние функция эпифиза. Удаление его у крыс приводит к сокращению продолжительности жизни, а введение животным пептидного экстракта эпифиза сопровождается противоположным эффектом.

Резюме

В онтогенезе человека (как и других млекопитающих) выделяют два этапа: пренатальный и постнатальный. Постнатальный этап развития, в свою очередь, делится на три периода: роста, зрелости и старости.

Старость - заключительный этап онтогенеза, закономерно наступающий период возрастного развития. Старение - неизбежный биологический разрушительный процесс, приводящий к постепенному снижению адаптационных возможностей организма и, как следствие, к возникновению болезней и смерти. Каждому возрасту свойственны свои особенности и склонность к развитию определенных заболеваний. Возрастная реактивность имеет существенное значение и должна обязательно учитываться при проведении профилактики, постановке диагноза и лечении пациентов любого возраста.

Исследованием общих закономерностей и механизмов старения занимается геронтология, изучением возрастной патологии - гериатрия. Теории и гипотезы старения можно подразделить на две группы.

Одна группа теорий рассматривает старение как генетически запрограммированный процесс. Подтверждают эту точку зрения открытие "предела клеточного деления" Л. Хейфлика, обнаружение в процессе старения укорочения теломерных участков ДНК и уменьшения активности теломе-разы.

Другие авторы считают, что старение является результатом накапливающихся в течение жизни повреждений в геноме и других клеточных структурах. К этой группе теорий относят теорию ошибок (Оргел Л., 1963) и свободнорадикальную теорию старения, предложенную Д. Харманом (1956) и Н.М. Эмануэлем (1958).

При действии на организм болезнетворных факторов в нем возникают двоякого рода изменения. С одной стороны, выявляется "полом", или повреждение, а с другой - как реакция на повреждение - включаются защитно-приспособительные механизмы. Последняя группа механизмов всегда привлекала внимание исследователей. И.П. Павлов обозначил ее как "физиологическую меру" организма.

В начале XX в. американский физиолог Уолтер Б. Кеннон описал интегрированные реакции организма в ответ на опасность и сформулировал принцип гомеостазиса, заключающийся в непрерывном поддержании организмом постоянства внутренней среды. При повреждениях, нарушающих это постоянство, включается цепь защитно-приспособительных механизмов, направленных на его восстановление. Эти механизмы развиваются при действии самых различных повреждающих факторов и являются неспецифическими. В своих классических трудах "Телесные изменения при боли, голоде, страхе и гневе" (1915) и "Мудрость тела" (1932) автор обосновал роль симпатического отдела вегетативной нервной системы и мозгового вещества надпочечников в мобилизации организма при отрицательных эмоциях.

Л.А. Орбели в 1935 г. сформулировал положение об адаптационно-трофической роли симпатической нервной системы. Было показано, что при повреждающих воздействиях именно через симпатическую нервную систему активируются высшие отделы ЦНС, происходит мобилизация энергетических ресурсов, усиливаются деятельность сердечно-сосудистой системы и работоспособность мышц, активируются иммунологические механизмы и другие процессы.

Огромную роль в изучении этого вопроса сыграли работы канадского патолога Ганса Селье. Г. Селье исследовал системный стереотипный ответ организма на действие факторов внешней и внутренней среды, обозначив его термином "стресс". Помимо нервного компонента ответа, он доказал вовлечение в него эндокринной и иммунной систем. В связи с этим можно утверждать, что именно Г. Селье стоял у истоков современных представлений о единой нейро-иммунно-эндокринной регуляции функций организма в норме и при патологии (рис. 6-1). 4 июля 1936 г. в журнале "Nature" появилась первая статья Г. Селье о стрессе, которая называлась "Синдром, производимый различными повреждающими воздействиями".

Следует отметить, что такие экспериментальные и клинические феномены, как пептические язвы желудка, инволюция тимико-лимфатических тканей, морфологические изменения в коре надпочечников при действии повреждающих факторов, были по отдельности известны и раньше. Например, А.А. Богомолец описал патологические изменения в коре надпочечных желез при дифтерийной интоксикации. Однако только Г. Селье удалось объединить эти феномены в единый синдром и понять их биологический смысл.

Стресс (от англ. stress - напряжение), или "общий адаптационный синдром", - совокупность общих неспецифических адаптационных реакций организма в ответ на действие стрессоров - сильных раздражителей любой природы. Он направлен на обеспечение гомеостаза организма и его адаптацию к новым условиям окружающей среды.

Принято различать 3 основные группы стрессоров:

При действии на организм они вызывают 2 вида реакций:

Именно эту вторую часть ответа организма Г. Селье предложил называть реакцией стресса (термин "общий адаптационный синдром" автор вначале употреблял как синоним слова "стресс").

Защитная роль синдрома заключается в формировании неспецифической резистентности организма к стрессорам независимо от их природы.

Совокупность таких стереотипных неспецифических реакций, как гиперемия, фагоцитарная инфильтрация, тромбоз капилляров и т.д., в очаге повреждения (ожог, механическая травма и др.) Г. Селье назвал "местным адаптационным синдромом". Для него характерны выраженные изменения в месте действия стрессора. Местный адаптационный синдром имеет те же стадии, что и общий, но проявляется главным образом в виде воспаления. Его выраженность в значительной степени зависит от общей способности организма к адаптации.

Поскольку сила воздействия стрессоров на организм различна, степень выраженности вызванных ими изменений также варьирует. В связи с этим Г. Селье предложил различать положительную (эустресс) и отрицательную (дистресс) формы стресса. Эустресс - состояние напряжения адаптационных резервов организма (адаптационной энергии, по Г. Селье), вызванное раздражителями умеренной (для конкретного индивида) силы, которое, по сути, является физиологическим состоянием, ибо человек непрерывно подвергается воздействию изменяющихся условий природной и социальной среды. Более того, эустресс тренирует и укрепляет адаптационные системы организма, то есть необходим для поддержания высокого уровня здоровья. Эустресс могут вызвать положительные эмоции.

Чрезвычайно сильные и продолжительные стрессорные воздействия вызывают состояние дистресса. Дистресс - комплекс разрушительных реакций, приводящих к развитию патологических процессов и болезней.

Выраженность стрессорных повреждений зависит не только от интенсивности действия стрессоров, но также от генетически детерминированной или приобретенной резистентности к стрессорной ситуации, которая может быть изменена направленными воздействиями извне.

По течению стресс может быть острым, подострым и хроническим (см. главу 22, раздел 22.11).

Резюме

Стресс, или "общий адаптационный синдром", - совокупность общих неспецифических адаптационных реакций организма в ответ на действие стрессоров - сильных раздражителей любой природы. Он направлен на обеспечение гомеостаза организма и его адаптацию к новым условиям окружающей среды.

Выделяют 3 основные группы стрессоров:

Различают эустресс (положительный стресс) и дистресс (отрицательный стресс). Эустресс возникает при действии раздражителей умеренной (для конкретного индивида) силы или позитивных стрессоров, имеет адаптивное значение для организма и укрепляет здоровье. Дистресс вызывают чрезвычайно сильные, продолжительно действующие и негативные раздражители, истощающие адаптационный резерв организма, что приводит к развитию патологических процессов и болезней.

По течению стресс может быть острым, подострым и хроническим.

Г. Селье пронаблюдал и описал многообразные изменения, возникающие в организме при стрессе и называемые в настоящее время "триадой Селье":

Эмпирически люди догадывались о существовании некой трехфазной реакции на нагрузки еще задолго до развития соответствующей теории в медицине. Как писал Г. Селье, "при решении любой изнуряющей задачи человек сначала чувствует трудность, затем втягивается и, наконец, чувствует, что больше вынести эту нагрузку не в состоянии".

Стадии стресс-синдрома. В развитии общего адаптационного синдрома выделяют три стадии: раннюю стадию, или реакцию тревоги, стадию резистентности и стадию истощения.

Согласно концепции Г. Селье, стресс неоднороден. Он имеет как адаптивную природу (отсюда его синоним "общий адаптационный синдром"), так и предпатологическую, которая реализуется в болезнь при наступлении стадии истощения.

Первая стадия - реакция тревоги длится от 6 до 48 ч после действия стрессора. Первоначально Г. Селье применял термины "шок" и "противоток" для изменений в начальной фазе. При этом слово "шок" употреблялось в его бытовом смысле (удар, потрясение) для обозначения первичного повреждения при действии стрессора, что внесло некоторую путаницу в труды, посвященные медицинским аспектам стресса, поскольку стресс по природе своей является противошоковым механизмом.

Во время "шока" падает артериальное давление, уменьшается частота дыхательных движений и сокращений сердечной мышцы, снижаются температура тела, тонус скелетных мышц, содержание глюкозы в крови, повышается проницаемость стенок капилляров, происходит сгущение крови, что сопровождается распадом белков и преобладанием катаболических реакций.

"Шок" сменяется "противотоком" - включением механизмов противодействия повреждению с мобилизацией общих защитных сил организма, связанных с активацией симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем:

Устойчивость организма к повреждающему фактору на стадии тревоги временно снижается.

Вторая стадия - стадия резистентности, или выравнивания нарушенного равновесия, - наступает через 48 ч после действия стрессора.

На этой стадии организм становится более устойчивым не только к действию конкретного стрессора, но и к любым другим раздражителям (перекрестная резистентность). По проявлениям она больше всего соответствует понятию общего адаптационного синдрома.

Вторая стадия характеризуется гипертрофией коры надпочечников с устойчивым повышением секреции глюкокортикоидов. Резистентность организма к действию раздражителей на этой стадии связана как с непосредственным действием кортикостероидов, так и (в значительной степени) со способностью их активировать симпатическую нервную систему, ее адаптационно-трофическое влияние. Повышение концентрации катехоламинов в крови в стадию резистентности обеспечивается усиленной их секрецией в мозговом слое надпочечников. Отмечаются гиперплазия щитовидной железы и признаки атрофии гонад, уменьшается скорость роста тела (у детей и подростков), может прекратиться лактация у кормящих женщин.

Если действие стрессора прекращается или оно является умеренным, вызванные им изменения постепенно исчезают и происходит восстановление морфологии и функции органов. Однако если влияние патогенного фактора оказывается чрезмерно сильным, длительным или адаптивные силы организма недостаточны, то развивается истощение функционального резерва коры надпочечников и наступает снижение резистентности к данному и другим раздражителям с усилением катаболических и некротических изменений в органах и тканях, что способствует переходу в третью стадию.

Повторные стрессорные воздействия, с одной стороны, производят тренирующий эффект, с другой - способны истощать защитные силы организма, вследствие чего даже слабые раздражители обусловливают развитие тяжелых заболеваний.

Третья стадия адаптационного синдрома - стадия истощения. На этой стадии устойчивость к вредному фактору вновь снижается и в организме появляются изменения, сходные с таковыми при старении. Г. Селье назвал эти изменения wear & tear (от англ. wear and tear - износ, амортизация, изнашивание, утомление).

Известно, что при перенапряжении той или иной функции она может оказаться неадекватной условиям и из физиологической перейти в патологическую, то есть стать источником дальнейших нарушений. Так, например, перенапряжение процессов возбуждения в коре головного мозга может привести к развитию запредельного торможения, которое само становится причиной различных расстройств.

По этому поводу И.П. Павлов писал: "Под влиянием патологических раздражителей приспособительные защитные реакции организма могут чрезвычайно возрастать и, подвергаясь перенапряжению, превращаются в реакцию патологическую, вредную для организма".

При анализе последствий общего адаптационного синдрома Г. Селье утверждал, что, хотя этот синдром в целом имеет защитно-приспособительный характер, в ряде случаев ответная реакция организма может оказаться неадекватной условиям, ее вызывающим. Она может оказаться более сильной, чем нужно, ослабленной или извращенной, и тогда эта реакция становится причиной последующих патологических изменений в организме.

Резюме

При стрессе в организме возникают изменения, называемые "триадой Селье":

В развитии общего адаптационного синдрома выделяют 3 стадии:

При стрессе гипоталамус может активироваться не только нервными влияниями, но и гуморальными факторами: гипоксией, гипогликемией, IL-1, IL-6, TNF, IFN (то есть при инфекциях, лихорадке, сепсисе и др. может осуществляться цитокиновая регуляция стресса).

Интересно, что антигенная стимуляция - единственный вид стресса, при котором ответ надпочечников достигается даже при удаленном гипофизе, что говорит о важности иммунологических сигналов в развитии стресса.

Уже в начальной стадии тревоги в нейросекреторных ядрах гипоталамуса увеличивается выработка либеринов (кортиколиберина и др.) и гипоталамических нейропептидов, накапливающихся в заднем гипофизе, - АДГ и окситоцина (рис. 6-2). Указанные гормоны обладают следующими эффектами.

Гормоны щитовидной железы увеличивают основной обмен и способствуют развитию гипергликемии, повышают катаболизм белка, усиливают липолиз, что способствует кетоацидозу; увеличивают диурез, повышают возбудимость ЦНС и симпатической нервной системы, в результате чего могут отмечаться тахикардия и гипертония. Продукты распада тиреоидных гормонов могут функционировать как псевдокатехоламины.

Однако основным эффектором стресса являются надпочечники и вырабатываемые в них гормоны - глюкокортикоиды и катехоламины.

Механизм адаптогенного действия глюкокортикоидов и катехоламинов во многом зависит от их влияния на метаболизм, сердечно-сосудистую, дыхательную и другие системы организма.

Метаболический эффект этих гормонов проявляется в изменении углеводного, белкового, липидного и других обменов. Его смысл заключается в мобилизации и "перекачке" энергетических ресурсов организма в активно работающие органы: сердце, мозг, отчасти в печень, почки.

Изменения углеводного обмена. Глюкокортикоиды и катехоламины - антагонисты инсулина, они подавляют его секрецию и эффекты, в связи с этим, несмотря на гипергликемию, снижается потребление глюкозы инсулинозависимыми тканями и органами (скелетные мышцы и жировая ткань).

Одновременно повышается доступность глюкозы для сердца, мозга, почек, эритроцитов, так как их клетки имеют как инсулинозависимые, так и инсулиннезависимые системы захвата и метаболизма глюкозы. Глюкокортикоиды стимулируют процессы глюконеогенеза (синтез глюкозы из аминокислот, глицерола и др.), что способствует накоплению глюкозы в печени и почках. При этом недостаток глюкозы в инсулинозависимых тканях компенсируется повышением гликогенолиза.

В экспериментах доказано, что в печени при стрессе стимулируется гликолиз, требующий большого количества глюкозы, повышается использование глюкозы в пентозофосфатном пути, что увеличивает образование НАДФН, необходимого для работы антиоксидантной системы в условиях активации свободнорадикального окисления.

Изменения жирового обмена. Под влиянием глюкокортикоидов активируется липолиз, освобождая из подкожной жировой клетчатки, легких и костного мозга неэтерифицированные жирные кислоты (НЭЖК), используемые сердечной и скелетными мышцами, а также почками как энергетические субстраты. Жирные кислоты служат источником для глюконеогенеза в печени и почках. Через гематоэнцефалический барьер жирные кислоты не проникают, в связи с чем не могут быть использованы в качестве источника энергии мозгом. В печени жирные кислоты окисляются с образованием кетоновых тел, которые могут быть использованы органами ЦНС как источник энергии, альтернативный глюкозе.

Изменения белкового обмена. Глюкокортикоиды активируют синтез белка в сердечной мышце, печени, в органах ЦНС, но одновременно подавляют синтез белка и повышают его распад в коже, костях, скелетных мышцах, в лимфоидной и жировой тканях. Из высвобождающихся гликогенных аминокислот в процессе глюконеогенеза образуется глюкоза, а из кетогенных аминокислот в процессе кетогенеза - кетоновые тела.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Повышается сосудистый тонус (вазоконстрикторный эффект), увеличивается частота пульса, становится больше сердечный выброс, увеличиваются ОЦК, артериальное давление и скорость кровотока (например, повышаются кровенаполнение сосудов мозга и линейная скорость кровотока в них), что активизирует транспорт О₂ и субстратов к тканям.

Кроме того, выброс катехоламинов стимулирует секрецию почками ренина, участвующего в механизме развития артериальной гипертензии при стрессе.

Изменения в дыхательной системе. Адреналин расширяет бронхи и улучшает их проходимость; норадреналин вызывает констрикцию сосудов слизистых оболочек дыхательных путей и уменьшает секрецию слизи. Глюкокортикоиды оказывают пермиссивный эффект на бронхолитическое действие катехоламинов. Результатом их совместного действия является гипервентиляция и повышение образования сурфактанта, облегчающего расправление альвеол и повышающего эффективность внешнего дыхания.

Изменения в системе крови и иммунной системе. При избытке глюко-кортикоидов активируются эритропоэз и тромбоцитопоэз, увеличивается число нейтрофилов, моно- и лимфоцитопоэз при этом угнетаются. В крови развиваются лимфоцитопения и эозинопения, что приводит к угнетению клеточного и гуморального иммунитета; снижаются активность фагоцитоза и синтез антител, уменьшается продукция цитокинов (IFN, TNF и фактора, ингибирующего миграцию макрофагов).

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов связано с тем, что они снижают проницаемость стенки сосудов, стабилизируют мембраны клеток и клеточных органелл, тормозят выход из клеток медиаторов воспаления, стимулируют антиоксидантные системы, инактивируют ферменты арахидонового каскада (снижают образование PG и LT), ингибируют экспрессию молекул межклеточной адгезии, что угнетает эмиграцию лейкоцитов из сосудов в очаг воспаления. При действии глюкокортикоидов снижается активность NO-синтазы и, таким образом, уменьшаются релаксация и проницаемость сосудистой стенки, а также альтерация тканей, зависящие от оксида азота.

Являясь антипиретиками, глюкокортикоиды препятствуют развитию лихорадки.

Важным компонентом противовоспалительного действия указанных гормонов является их способность индуцировать в активированных лимфоцитах и эозинофилах эндонуклеазы, вызывая апоптоз этих клеток. В результате из организма удаляются активированные антигенами лимфоциты, что подавляет деструктивный компонент иммунного ответа. В экспериментах при ингибировании данного эффекта крысы умирали от разлитого воспаления, индуцированного цитокинами лимфоцитов.

Клиническое применение адаптивных гормонов - природных глюкокортикоидов (кортизол, кортизон) и их синтетических производных (преднизолон, дексаметазон) - произвело революцию в лечении ревматоидного артрита, трансплантации органов и тканей, шоковых состояний, в хирургической практике, аллергологии и иммунологии. Однако их применение уменьшает не только альтерацию и отек при воспалении, но и пролиферацию и коллагенообразование, при избытке этих гормонов ухудшается заживление ран и эрозий. Длительное воздействие глюкокортикоидов может вызвать ВИД. Отрицательные последствия их избыточной продукции становятся особенно значимыми в условиях хронического стресса, что приводит к развитию болезней адаптации.

Резюме

В начальной стадии выброс ранних гормонов стресса гипоталамусом влияет на поведенческие реакции, вызывая страх, подавляя половое влечение, улучшая обучаемость и память.

Основными эффекторами стресса являются:

Все они обладают адаптогенным действием, которое заключается в мобилизации и "перекачке" энергетических ресурсов организма в активно работающие органы: сердце, мозг, отчасти в печень и почки. Реализуется приспособительный эффект через влияние на все виды обменов (углеводный, жировой, белковый, где в основном начинает преобладать катаболизм), систему крови и иммунную систему (активация эритро- и тромбоцитопоэза, увеличение числа нейтрофилов, угнетение моно- и лимфоцитопоэза, снижение образования антител и ряда цитокинов), усиление деятельности сердечно-сосудистой и дыхательной систем, мощное противовоспалительное действие.

Один из таких механизмов можно представить следующим образом. Известно, что глюкокортикоиды необходимы для развертывания механизмов иммунитета (образование антител, фагоцитоз и др.). Однако, если при общем адаптационном синдроме секреция глюкокортикоидов окажется чрезмерной, они будут угнетать эти же механизмы и подавлять развитие неспецифических защитных реакций (воспаление), в результате чего попавшие в организм микроорганизмы получат возможность беспрепятственно размножаться, что может привести к сепсису.

Современными исследованиями показано, что на клеточном уровне неизбежными компонентами стресса являются:

В третью стадию употреблять термин "общий адаптационный синдром" представляется не вполне уместным. Следует подчеркнуть, что наступление дистресса или стадии истощения возникает только при действии раздражителей, превышающих функциональные резервы нейро-эндокринного аппарата.

В своем труде "Очерки об адаптационном синдроме" Г. Селье пишет о неоптимальности адаптаций вообще и стрессорной адаптации в частности. Он указывает на потенциальную патогенность стресса и вводит понятие болезней адаптации. Этот термин нельзя признать удачным, поскольку "адаптацией" заболеть нельзя, хотя сам факт такой патологии не вызывает сомнений. Г. Селье использовал и более удачное название для нее - "стресс-болезни" (нервно-психические расстройства, иммунодефициты, онкозаболевания, ожирение, СД, остеохондроз, артриты, воспалительные изменения в тканях глаза, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипертоническая болезнь; импотенция, бесплодие и др.).

Стресс-болезни появляются тогда, когда приспособительная реакция организма становится неадекватной и выступает в роли патогенного фактора. Например, избыток стероидных гормонов при частых и интенсивных стрессах может способствовать возникновению поражений желудочно-кишечного тракта (стероидная язва). Экспериментально доказано, что стресс ускоряет рост новообразований, повышает частоту метастазирования, улучшает перевиваемость опухолей. Кроме того, хронический стресс вызывает нервно-психические расстройства (депрессию, тревогу, утомляемость и т.д.).

У людей с функциональной недостаточностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой или симпатоадреналовой систем стадия резистентности может отсутствовать, тогда возможно быстрое наступление дистресса. К развитию "стрессовых болезней" может привести и нарушение взаимоотношений двигательного и вегетативного аппарата.

Российскими медиками описана роль эмоционального стресса в развитии соматических и психических заболеваний у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции. Выявлено, что особенно выраженные нарушения в организме возникают при длительном, интенсивном стрессе. Интересно, что американские эпидемиологи обнаружили наибольший уровень стресса и частоту болезней адаптации у индивидов, чьи амбиции не соответствовали их социальному или профессиональному статусу. И напротив, плодотворная деятельность в соответствии со способностями и уровнем притязаний человека препятствовала дистрессу.

Механизмы, переводящие организм из фазы сопротивления в фазу истощения, до сих пор до конца не выяснены.

Г. Селье рассматривал стресс-болезни как результат функциональной недостаточности коры надпочечников и нарушения равновесия между провоспалительными (альдостерон, дезоксикортикостерон) и противовоспалительными (кортизол, кортикостерон) кортикостероидами. Следует отметить, что, в сущности, все эти заболевания связаны с расстройством тех органов и тканей, которые во время стресса оказываются в метаболическом проигрыше.

Особенно высока патогенность хронического стресса для лиц с недостаточностью стресс-лимитирующих систем, гипокортицизмом, синдромом хронической усталости, гипофизарной недостаточностью. Например, опасность длительного отрицательного эмоционального состояния заключается в том, что сформировавшийся в ЦНС генератор патологически усиленного возбуждения нейрогуморальным путем начинает оказывать непрерывные нисходящие влияния на соматовисцеральные функции. Если при кратковременных стресс-реакциях измененные функции быстро возвращаются к исходному уровню, то в условиях хронического стресса длительные перегрузки приводят к необратимым изменениям в отдельных звеньях саморегуляции какой-либо функции. Выход из строя того или иного органа и развитие соответствующего заболевания обусловлены генетической предрасположенностью и избирательным вовлечением их в патологический процесс.

Клинические наблюдения и экспериментальные данные показывают, что развитие эмоционального стресса в конфликтной ситуации у разных людей может идти различными путями. В тех случаях, когда имеются генетические или приобретенные механизмы устойчивости, стресс не приводит ни к церебральным, ни к соматовисцеральным нарушениям. В других случаях могут развиваться нарушения деятельности ЦНС в форме неврозов либо висцеральные нарушения в форме ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, поражений желудочно-кишечного тракта и т.д. Иногда может наблюдаться сочетанное нарушение церебральных и висцеральных функций.

Многочисленные эксперименты последних десятилетий показали, что процесс адаптации к повторяющемуся воздействию стрессоров сопровождается уменьшением реакций гипофизарно-адреналовой системы при сохранении ее повышенной фоновой активности. Это не связано с истощением функциональных возможностей надпочечников.

В основе подобной адаптации лежит активация нейроэндокринных механизмов, ограничивающих чрезмерное возбуждение высших адренергических центров и выход рилизинг-факторов, стимулирующих секрецию АКТГ. Таким образом предотвращается увеличение содержания катехоламинов и кортикостерона в крови, действующих на органы-мишени, и уменьшается вероятность стрессорных повреждений. Выяснилось, что сами кортикостероиды через рецепторы гиппокампа частично тормозят вышеуказанные механизмы стимуляции. Однако роль "основных ограничителей" выполняют центральная и периферическая стресс-лимитирующие системы.

К центральным стресс-лимитирующим системам относятся следующие.

Роль серотонинергической системы в ограничении стресс-реакций спорна. Имеются данные о ее активирующей роли в стрессе (так как при стимуляции серотонинергических нейронов усиливается выделение АДГ и кортиколиберина), об участии серотонина в регуляции сосудистого тонуса, болевой чувствительности и др. Особенно много серотонина содержится в структурах, имеющих отношение к регуляции вегетативных функций. Дефицит серотонина в мозге является одним из патогенетических факторов депрессивных состояний, навязчивых расстройств. Серотонин - предшественник мелатонина.

Шишковидное тело играет значительную роль в подавлении чрезмерных реакций стресса. Эпифиз стимулирует продукцию эндогенных опиатов. Его недостаточность у пожилых людей снижает стресс-резистентность организма. С возрастом уменьшается секреция эпифизарного мелатонина, являющегося активатором антиоксидантной системы организма. Мелатонин и вырабатываемый нейронами центра удовольствия в гипоталамусе норадреналин ингибируют запуск механизмов стресса. Кроме того, мелатонин и серотонин ответственны за циркадный ритм секреции кортиколиберина - стартового гормона стресса.

Периферическая стресс-лимитирующая система включает в себя следующее.

Несмотря на то что стресс лежит в основе множества заболеваний, по мнению Г. Селье, нет смысла избегать стрессов, так как "стресс - это аромат и вкус жизни, и избежать его может лишь тот, кто ничего не делает…​ Мы не должны, да и не в состоянии, избегать стресса. Полная свобода от стресса означала бы смерть". Без некоторого уровня стресса никакая активная деятельность невозможна. Стресс может быть не только вреден, но и полезен организму (эустресс), он мобилизует его возможности, повышает устойчивость к отрицательным воздействиям (инфекциям, кровопотере и др.), может приводить к облегчению течения и даже полному исчезновению многих заболеваний (аллергия, бронхиальная астма, ишемическая болезнь сердца и др.). Стрессу, а точнее, его негативным последствиям особенно подвержены одинокие люди или те, кто испытывал недостаток родительской любви в детстве. Поэтому Г. Селье рекомендовал "зарабатывать" любовь близких и стараться создавать вокруг себя дружественное окружение. Исследования показывают, что чувства социальной привязанности, любви значительно повышают устойчивость людей к стрессовым факторам.

Следует учитывать гендерные и возрастные особенности выраженности стресс-синдрома. Например, у детей стресс-реактивность организма ослаблена, что учитывается в педиатрической практике. При старении организма отмечается снижение адаптивных резервов эндокринной системы, гиперинсулинемия, снижение толерантности к углеводам, повышение интенсивности свободнорадикального окисления и другие изменения, характерные для хронического стресса, что дало основание академику В. Фролькису обозначить данное состояние как "стресс-возраст-синдром". В старческом возрасте снижается количество глюкокортикоидных рецепторов во многих тканях-мишенях, что отражается на эффективности стрессорной реакции у пожилого человека. Женщины реагируют на стресс сильнее (по количеству стрессорных гормонов в крови) и быстрее, чем мужчины, но их организм более приспособлен к стрессорным ситуациям, что частично объясняется влиянием эстрогенов и большей тренированностью.

Физиологическая беременность сопровождается повышением содержания кортикостероидов в крови матери, но плод защищен от них плацентарными ферментами, которые частично инактивируют эти гормоны. Однако индуцированный хронический гестационный стресс (иммобилизация, гипоксия, физическое напряжение, голодание и др.) способен задерживать нормальное развитие плода с самого начала беременности. В результате создаются предпосылки для метаболических нарушений, сердечно-сосудистой и другой патологии во взрослой жизни, что подтверждено экспериментальными и эпидемиологическими исследованиями. По некоторым экспериментальным данным, уже со второго триместра беременности плод сам способен реагировать на стрессирование материнского организма, что приводит к так называемому синдрому пренатального стресса. У взрослых потомков стрессированных матерей он проявляется нарушениями стресс-реактивности нейроэндокринной системы, репродуктивных функций, обмена веществ и поведения. В частности, у самцов снижается половая активность и формируется гомосексуальное поведение.

Критериями уровня стресса в клинической практике и при проведении экспериментальных исследований являются такие показатели, как содержание в крови и моче глюкокортикоидных гормонов, катехоламинов и их метаболитов, интенсивность хемилюминесценции крови, содержание в ней продуктов свободнорадикального окисления (ПОЛ) и др.

Резюме

Профилактика стрессорных повреждений осуществляется двумя следующими стресс-лимитирующими системами.

Важнейший аспект острой фазы - радикальное изменение биосинтеза белков в печени. Понятие "белки острой фазы" объединяет до 30 белков плазмы крови, так или иначе участвующих в воспалительном ответе на повреждение. Концентрация белков острой фазы существенно зависит от стадии, течения заболевания и массивности повреждения, что определяет ценность этих тестов для диагностики.

Регуляция и контроль синтеза белков острой фазы. Развитие реакций острой фазы инициируется и регулируется рядом медиаторов: цитокинами, факторами роста, анафилотоксинами и глюкокортикоидами. Цитокины и факторы роста выделяются непосредственно в очаге воспаления активированными макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами, фибробластами и другими клетками и могут оказывать как местное, так и общее действие.

Регуляция синтеза белков острой фазы - сложный многофакторный механизм, отдельный для каждого белка. Каждый из цитокинов выполняет уникальную независимую функцию. Они обеспечивают своего рода коммуникационную сеть. В общих чертах можно представить, что цитокины действуют как первичные стимуляторы генной экспрессии; глюкокортикоиды и факторы роста являются модуляторами действия цитокинов.

Как правило, концентрация белков острой фазы меняется в течение первых 24-48 ч. Классически острая фаза длится несколько дней, что указывает на защитную, гомеостатическую природу этого важного ответа. Однако цикл может быть пролонгирован при продолжении действия повреждающих факторов или при нарушении механизмов контроля и регуляции. При нарушении механизмов регуляции острой фазы повреждение тканей может продолжаться и приводить к развитию осложнений, например, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней накопления, коллагенозов и других аутоиммунных заболеваний и т.д.

Характеристика и классификация белков острой фазы. Особенностью большинства белков острой фазы является их неспецифичность и высокая корреляция концентрации в крови с активностью и стадией патологического процесса. Это выгодно отличает белки острой фазы от таких показателей, как СОЭ, количество лейкоцитов и сдвиг лейкоцитарной формулы. В связи с этим наиболее эффективно использовать тесты на белки острой фазы для мониторинга течения заболеваний и контроля лечения. В то же время диагностическая значимость этих тестов в силу их неспецифичности может быть весьма ограниченной. Концентрация разных белков в условиях повреждения и воспаления варьирует в широких пределах (рис. 6-5).

К "главным" белкам острой фазы у человека относят С-реактивный белок и амилоидный белок А сыворотки крови. Как и все белки острой фазы, они синтезируются в печени под влиянием провоспалительных цитокинов. Уровень этих белков при повреждении возрастает быстро (в первые 6-8 ч) и значительно (в 20-100 раз, в отдельных случаях в 1000 раз).

Вторую группу составляют белки, концентрация которых при патологии может увеличиваться в 2-5 раз. Тесты на α₁ -антитрипсин, α₁ -кислый гликопротеин (орозомукоид), гаптоглобин, фибриноген имеют очевидную информативность при многих заболеваниях.

Индивидуальной оценки требует интерпретация результатов измерения концентрации церулоплазмина, C3- и С4-компонентов комплемента, уровень которых увеличивается на 20-60% от исходного, но в ряде случаев не превышает диапазона вариабельности нормальных концентраций этих белков в плазме крови здорового человека.

К так называемым нейтральным реактантам острой фазы относятся белки, концентрация которых может оставаться в пределах нормальных значений, однако они принимают участие в реакциях острой фазы воспаления. Это α₂ -макроглобулин, гемопексин, амилоидный белок Р сыворотки крови, Ig.

Содержание "негативных" реактантов острой фазы может снижаться на 30-60%. Наиболее диагностически значимыми из этой группы белков являются альбумин, трансферрин, аполипопротеин А1, преальбумин. Уменьшение концентрации отдельных белков в острой фазе воспаления может быть обусловлено снижением синтеза, увеличением потребления, изменением их распределения в организме.

С-реактивный белок является наиболее чувствительным маркером повреждения при остром воспалении, сепсисе. Именно поэтому измерение уровня С-реактивного белка широко применяется для определения тяжести и контроля эффективности терапии бактериальных и вирусных инфекций, ревматических болезней, онкологических заболеваний. Определение содержания С-реактивного белка используется также для оценки риска возникновения и прогрессирования сердечнососудистых заболеваний (табл. 6-1), патологии беременности, послеоперационных и трансплантационных осложнений.

Для определения и наблюдения за течением хронических процессов желательно следить за изменением концентрации сразу двух медленно реагирующих белков - α₁ -кислого гликопротеина и α₁ -антитрипсина. Использование только одного из маркеров воспаления рискованно, так как у разных больных возможен дисгармоничный острофазный ответ. В частности, в начальной стадии острого воспаления характерно снижение содержания белков, обладающих антипротеазной активностью (α₁ -антитрипсин, α₂ -макроглобулин), что связано с высоким их потреблением.

В последующем отмечается повышение их концентрации, связанное с увеличением синтеза этих белков. Дефицит ингибиторов протеиназ при септическом шоке или остром панкреатите является плохим прогностическим признаком. Повышенное потребление гаптоглобина, С3-компонента комплемента, фибриногена может указывать на наличие сопутствующего патологического процесса, помимо воспаления.

Одновременное определение нескольких белков позволяет оценить стадию острой фазы, а также реакцию, связанную с эффектами гормонов, в частности кортикостероидов и эстрогенов (табл. 6-2).

Основными эффектами действия указанных гормонов и медиаторов (цитокинов), участвующих в патогенезе реакций острой фазы, являются следующие.

IL-1 вызывает все перечисленные эффекты, поэтому его образование является ведущим патогенетическим звеном, включающим группу защитно-приспособительных реакций.

Резюме

Реакция острой фазы представляет собой активацию неспецифических защитных механизмов. Важнейшим ее патогенетическим фактором является изменение биосинтеза белков в печени. К белкам острой фазы относятся до 30 белков плазмы крови, участвующих в воспалительном ответе на повреждение. Их концентрация в крови коррелирует с активностью и стадией патологического процесса.

К главным белкам острой фазы относят С-реактивный белок и амилоидный белок А сыворотки крови; уровень их при повреждении возрастает в 20-100 раз, иногда до 1000 раз.

Вторую группу составляют белки, концентрация которых при патологии увеличивается в 2-5 раз, - это а₁ -антитрипсин, α₁ -кислый гликопротеин (орозомукоид), гаптоглобин, фибриноген.

Нейтральные белки острой фазы остаются в пределах нормальной концентрации, принимая участие в реакциях острой фазы. Это α₂ -макроглобулин, гемопексин, амилоидный белок Р сыворотки крови, Ig.

Негативные реактанты острой фазы - альбумин, трансферрин, аполипопротеин А1, преальбумин, содержание которых может снижаться на 30-60%.