Руководство по кардиологии. Том 3

Ардашев А.В. - д.м.н., профессор, главный аритмолог МО РФ, начальник рентгенохирургического центра интервенционной кардиологии Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко (ГВКГ)

Борисова Е.О. - к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Российский государственный медицинский университет" Росздрава (РГМУ)

Горбаченков А.А. - д.м.н., профессор. зав.кафедрой профилактической кардиологии факультета усовершенствования врачей (ФУВ)РГМУ

Джанашия П.Х. - д.м.н., профессор, зав. кафедрой общей терапииФУВ РГМУ

Джанджгава А.О. - к.м.н., и.о. начальника рентгенохирургического отделения интервенционного лечения брадиаритмий рентгенохирургического центра интервенционной кардиологии ГВКГ

Егорова Н.А. - к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии РГМУ

Желяков Е.Г. - старший ординатор рентгенохирургического отделения интервенционного лечения тахиаритмий рентгенохирургического центра интервенционной кардиологии ГВКГ

Конев А.В. - к.м.н., начальник рентгенохирургического отделения интервенционного лечения тахиартимий рентгенохирургического центра интервенционной кардиологии ГВКГ

Леонова М.В. - д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии РГМУ

Склярова Т.Ф. - ординатор отделения клинической аритмологии рентгенохирургического центра интервенционной кардиологииГВКГ

Сторожаков Г.И. - д.м.н., профессор, академик АМН, зав. кафедрой госпитальной терапии ? 2 лечебного факультета РГМУ

Шаваров А.А. - к.м.н., ординатор рентгенохирургического отделения интервенционной кардиологии рентгенохирургического центра интервенционной кардиологии ГВКГ

Шевченко Н.М. - д.м.н., профессор кафедры общей терапии ФУВРГМУ

Явелов И.С. - д.м.н., ведущий научный сотрудник федерального государственного учреждения "НИИ физико-химической медицины" Росздрава, профессор кафедры клинической фармакологии РГМУ

ААП - антиаритмический препарат

АВ - атриовентрикулярный

АВБ - атриовентрикулярная блокада

АВС - атриовентрикулярное соединение

АВРТ - атриовентрикулярная реципрокная тахикардия

АВУРТ - атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия

АТС - антитахикардитическая стимуляция

АТФ - аденозинтирфосфорная кислота

БА - бронхиальная астма

БЛНПГ - блокада левой ножки пучка Гиса

ВВФСУ - время восстановления функции синусового узла

ВСАП - время сино-атриального проведения

ВСС - внезапная сердечная смерть

ГВКГ - Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н.Бурденко

ДАВС - добавочное атриовентрикулярное соединение

ЖК - жирная кислота

ЖТ - желудочковая тахикардия

ЖЭ - желудочковая экстрасистолия

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИКД - имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор

КА - катетерная абляция

КВФСУ - коррегированное время восстановления функции синусового узла

КС - коронарный синус

КВ - корригированное время

КРСУ - кардиоресинхронизирующее устройство

МПП - межпредсердная перегородка

МЭС - Морганьи-Адемс-Стокс

НП - нижний перешеек

НПВ - нижняя полая вена

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ПП - правое предсердие

ПТ - предсердная тахикардия

РГМУ - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Росздрава

РХЦ - Рентгенохирургический центр

РЧКА - радиочастотная катетерная абляция

СА - сино-атриальный

СВТ - суправентрикулярная тахикардия

СССУ - синдром слабости синусового узла

CCW - против часовой стрелки

СУ - синусовый узел

СW - по часовой стрелке

ТК - терминальная криста

ТП - трепетание предсердий

ФП - фибрилляция предсердий

ХМ - Холтеровское мониторирование ЭКГ

ЧПКЭС - чреспищеводная кардиоэлектростимуляция

ЧПЭС - чреспищеводная электрическая стимуляция

ЭКС - электрокардиостимуляция

ЭИТ - электроимпульсная терапия

ЭРЧТ - энергия радиочастотного тока

ЭФИ - электрофизиологическое исследование

RVLM - рострально-вентро-латеральная часть продолговатого мозга

NTS - ядра солитарного тракта продолговатого мозга

Нарушения ритма сердца являются осложнением многих сердечно-сосудистых и экстракардиальных заболеваний. Возникновение аритмий часто значительно утяжеляет клиническое течение заболеваний и нередко является причиной смерти кардиологических больных. Вместе с тем существуют и абсолютно безопасные нарушения ритма. К основным клиническим формам аритмий относятся экстрасистолия, тахиаритмии, синдром слабости синусового узла и атриовентрикулярные блокады. Для уточнения характера и точного диагноза аритмий используют специальные способы исследования: ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ, программированную электрическую стимуляцию сердца, усреднение сигнала ЭКГ. Для лечения больных с нарушениями ритма сердца применяют антиаритмические препараты и немедикаментозные способы: катетерная аблация аритмогенных участков миокарда, электрокардиостимуляция, электрическая кардиоверсия и дефибрилляция. В большинстве случаев с помощью лечебных мероприятий удается достигнуть частичного или полного клинического эффекта, однако применение любых способов лечения нарушений ритма сердца сопряжено с повышенным риском осложнений и неблагоприятных исходов. Вылечить аритмию можно, если причина возникновения ее известна и устранима с помощью тех или иных лечебных мероприятий. К сожалению, в большинстве случаев причина аритмии является или неизвестной, или неустранимой.

Ключевые слова: нарушения ритма сердца, аритмии, диагностика, лечение.

Нарушения ритма сердца (аритмии) являются одним из самых сложных разделов клинической кардиологии. Отчасти это объясняется тем, что для диагностики и лечения аритмий необходимо очень хорошее знание электрокардиографии, отчасти - огромным разнообразием аритмий и большим выбором способов лечения. При внезапных аритмиях нередко требуется проведение неотложных мероприятий. Желудочковые тахиаритмии являются основной причиной внезапной смерти. Значительные трудности представляет предупреждение рецидивирования нарушений ритма. Более того, лечебные мероприятия, направленные на устранение аритмии, сами могут вызвать усиление аритмии и тяжелые осложнения. В последние годы существенно изменились принципы медикаментозного лечения аритмий, значительное распространение получили методы инвазивного лечения, имплантация кардиовертеров-дефибрилляторов.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ПОНЯТИЙ И ТЕРМИНОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКИ НАРУШЕНИЙ РИТМА

ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ

НАРУШЕНИЙ РИТМА

К клиническим формам нарушения ритма не относятся "чисто электрокардиографические" понятия, как например, выскальзывающие сокращения и ритмы, так как эти изменения сами по себе не являются первичными нарушениями ритма, они возникают вследствие замедления синусового ритма или АВ-блокады II-III степени; АВ-диссоциация - тоже всегда следствие, а не клиническая форма нарушения ритма.

По характеру клинического течения нарушения ритма могут быть острыми и хроническими, преходящими и постоянными. Для характеристики клинического течения тахиаритмий используют такие определения, как "пароксизмальные", "рецидивирующие", "непрерывно рецидивирующие".

Основными клиническими формами нарушений ритма сердца являются: экстрасистолия, тахиаритмии, синдром слабости синусового узла и атриовентрикулярные блокады

Причины возникновения нарушений ритма нередко очень трудно определить. К аритмогенным факторам относятся:

Следует отметить, что даже у больных с явным заболеванием сердечно-сосудистой системы установить, является ли это заболевание причиной возникновения аритмии или оно просто сопутствующее, не всегда возможно.

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ

НАРУШЕНИЙ РИТМА

Эти механизмы установлены и изучены в эксперименте. В клинических условиях точный электрофизиологический механизм определен только при некоторых вариантах аритмий, например, если установлено, что реципрокные атриовентрикулярные тахикардии обусловлены механизмом повторного входа импульса ("re-entry"), циркулирующего по анатомически определенному пути.

Электрофизиологические механизмы возникновения аритмий: нарушения автоматизма, триггерная активность и повторный вход импульсов

Клиническое значение определения точного электрофизиологического механизма аритмии в настоящее время невелико, так как подбор антиаритмической терапии проводится эмпирически, независимо от конкретного механизма, лежащего в основе нарушения ритма. Только при проведении хирургического лечения необходимо определение точной локализации "аритмогенного субстрата" - источника аритмии или путей циркуляции импульса.

КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ НАРУШЕНИЙ РИТМА

К основным клиническим симптомам нарушений ритма относятся ощущение сердцебиения или перебоев в работе сердца. Кроме того, аритмии могут сопровождаться появлением головокружения или эпизодов потери сознания. Эпизоды потери сознания во время аритмий называют приступами Морганьи-Адемса-Стокса ("приступы МЭС"). Тахиаритмии могут вызвать стенокардию напряжения у больных ИБС, а у больных с хронической сердечной недостаточностью во время пароксизмов тахикардии усиливается одышка, может развиться приступ удушья, вплоть до отека легких. Резко выраженные нарушения гемодинамики при аритмиях могут вызвать "аритмогенный" шок, фибрилляцию желудочков и внезапную смерть. В то же время у многих пациентов аритмии протекают абсолютно без симптомов или вызывают лишь ощущение легкого дискомфорта. Постоянные или непрерывно-рецидивирующие тахиаритмии могут быть причиной так называемой аритмогенной кардиомиопатии - увеличение размеров сердца и снижение фракции выброса с симптомами недостаточности кровообращения. Единственным способом лечения "аритмогенной кардиомиопатии" является восстановление нормального синусового ритма или урежение ЧСС.

Основными клиническими симптомами нарушений ритма являются: ощущение сердцебиения или перебоев в работе сердца, головокружение, эпизоды потери сознания

Физикальное обследование во время аритмии (пальпация пульсации артерий, аускультация) позволяет определить характер нарушения ритма: экстрасистолия, тахиаритмия или брадиаритмия, а регистрация ЭКГ во время аритмии позволяет установить точный диагноз формы нарушения ритма. В связи с тем, что многие аритмии носят преходящий характер, возможность регистрации нарушения ритма имеется далеко не всегда. В этих случаях основное значение имеют анамнез и применение дополнительных методов инструментального исследования.

СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

К основным специальным методам исследования больных с нарушениями ритма относятся:

Длительное мониторирование ЭКГ

Длительное мониторирование ЭКГ обычно называют холтеров-ским мониторированием по имени изобретателя этого метода N.J. Holter, который в 1961 г. впервые его применил. Чаще всего ЭКГ регистрируют в течение суток, отсюда второе название - суточное мониторирование ЭКГ. Длительная регистрация ЭКГ в условиях обычной активностибольного позволяетвыявитьмногие преходящие изменения, которые "не улавливаются" при регистрации стандартной ЭКГ. В научно-клинических исследованиях применяют многосуточное мониторирование или дажемногомесячное мониторирование ЭКГ (с использованием имплантируемых рекордеров). При Холтеровском мониторировании (ХМ) ЭКГ регистриуется непрерывно или в прерывистом режиме - в моменты появления клинических симптомов или бессимптомных аритмий. После завершения мониторирования производится автоматическая расшифровка полученных результатов на специальных приборах-дешифраторах. В любом случае врач осуществляет контрольный просмотр выделенных отклонений и при необходимости корректирует заключения автоматического анализа.

Во время ХМ чаще всего регистрируются нарушения ритма сердца. Проведение ХМ значительно расширило наши представления о границах нормы в плане аритмий. Так оказалось, что экстрасистолы, синусовая брадикардия, эктопические ритмы, синоатриальные и атриовентрикулярные блокады наблюдаются у многих здоровых людей. Условно можно считать, что у любого здорового человека могут регистрироваться до 200 наджелудочковых и до 200 желудучковых экстрасистол в течение суток, брадикардия во время сна может достигать 30 сокращений в минуту (кстати, первое исследование было проведено студентами-медиками), паузы при синоатриальной блокаде могут достигать 2-3 секунд, во время сна может регистрироваться атриовентрикулярная блокада II степени типа Мобитц-I (периодика Самойлова-Венкебаха).

ХМ проводится больным с клиническими симптомами, возможно, обусловленных преходящими нарушениями ритма, если аритмия не зарегистрирована на обычной ЭКГ. При редко возникающих симптомах перспективно использование прерывистых мониторов - включающихся только в момент возникновения симптомов (автоматических или включаемых самим больным).

Холтеровское мониторирование ЭКГ проводится больным с клиническими симптомами, возможно, обусловленными преходящими нарушениями ритма, если аритмия не зарегистрирована на обычной ЭКГ

Показаниями для проведения длительного мониторирования ЭКГ у больных с аритмиями являются:

Проба с физической нагрузкой

Пробу с физической нагрузкой у больных с аритмиями применяют, если возникновение аритмии происходит во время нагрузки. В этих случаях можно зарегистрировать аритмию, определить ее характер и переносимость, с помощью повторных проб с физичесой нагрузкой оценить эффективность антиаритмического лечения. Очень важное значение имеет проба с физической нагрузкой в плане выявления ишемии миокарда и взаимосвязи между появлением признаков ишемии и возникновением нарушений ритма.

Показаниями к назначению пробы с физической нагрузкой у больных с аритмиями являются:

Чреспищеводная электростимуляция сердца

С помощью чреспищеводной электростимуляции сердца (ЧПЭС) можно индуцировать пароксизмальные наджелудочковые тахиаритмии (у больных со спонтанными приступами наджелудочковых тахиаритмий). При подозрении на синдром слабости синусового узла как причину эпизодов головокружения или обмороков выявление удлинения времени восстановления функции синусового узла (корригированное ВВФСУ более 600 мс) свидетельствует в пользу этого диагноза. Однако нормальные результаты пробы ни в коем случае не исключают наличия синдрома слабости синусового узла. Среди больных с предвозбуждением желудочков с помощью чреспищеводной стимуляции можно выделить больных с низким риском - у которых максимальная ЧСС во время индуцированного приступа мерцательной аритмии (или во время стимуляции предсердий с частотой до 300 импульсов в минуту и более) не превышает 250 уд/мин. С другой стороны, если максимальная ЧСС превышает 250 уд/мин, нельзя исключить возможность очень высокой ЧСС в случае спонтанного возникновения мерцательной аритмии и опасностью появления выраженных нарушений гемодинамики или даже трансформации в фибрилляцию желудочков. Наконец, чреспищеводную стимуляцию сердца удобно использовать для ускорения подбора антиаритмической терапии больным с относительно редко возникающими, но достаточно тяжелыми приступами наджелудочковых тахиаритмий (при частых или легко переносимых приступах нет необходимости в искусственной индукции тахиаритмии). Кроме того, при проведении ЧПЭС возможно выявление ишемии миокарда и ее связи с возникновением аритмии.

Показаниями для проведения чреспищеводой электростимуляции сердца у больных с аритмиями являются:

Усреднение сигнала ЭКГ

Метод усреднения сигналов ЭКГ ("ЭКГ высокого разрешения" - компьютерное усреднение, фильтрация и усиление 150-300 последовательных циклов) позволяет зарегистрировать так называемые поздние потенциалы желудочков - низкоамплитудную высокочастотную электрическую активность в конце комплексов QRS и начале сегмента ST. Поздние потенциалы являются отражением наличия в миокарде участков замедленного проведения импульсов, которые могут быть аритмогенным субстратом для возникновения аритмий по типу повторного входа импульса ("re-entry").

Применение метода усреднения сигнала ЭКГ позволяет провести оценку вероятности возникновения пароксизмальной желудочковой тахикардии у больных, перенесших инфаркт миокарда, или у больных с приступами устойчивого сердцебиения или обмороками неясной этиологии. Во всех этих случаях гораздо большее значение имеет отрицательный результат - в этом случае вероятность желудочковой тахикардии очень низка. А положительные результаты - выявление поздних потенциалов лишь свидетельствует о наличии потенциально аритмогенного субстрата, который может быть следствием любого органического повреждения миокарда.

Показания для проведения метода усреднения сигнала ЭКГ:

Внутрисердечное электрофизиологическое исследование

Для проведения внутрисердечного электрофизиологического исследования в полости сердца вводятся один или несколько зондов - электродов для регистрации внутрисердечных электрограмм и электрической стимуляции сердца. С помощью электростимуляции можно индуцировать наджелудочковую и желудочковую тахикардию у больных со спонтанными приступами. Это облегчает процесс подбора антиаритмического лечения: невозможность повторной индукции тахикардии на фоне приема того или другого антиаритмического препарата является признаком эффективности этого препарата и при длительном приеме. При тяжелых, рефрактерных к медикаментозной терапии желудочковых тахиаритмиях во время электрофизиологического исследования проводится картирование для определения локализации источника тахикардии (аритмогенного субстрата или критического участка пути циркуляции импульса) и последующего хирургического лечения. У больных с наджелудочковыми тахиаритмиями внутрисердечное электрофизиологическое исследование проводится только, если показано хирургическое лечение тахиаритмии, так как практически все вопросы, связанные с диагностикой и медикаментозным лечением наджелудочковых тахиаритмий, можно решить с помощью чреспищеводной электростимуляции сердца.

Во время электрофизиологического исследования проводится программированная электростимуляция сердца с целью оценки функционального состояния проводящей системы сердца, индукции тахиаритмий, определения локализации аритмогенного субстрата, механизма аритмии и выбора способа лечения

Показаниями к проведению электрофизиологического исследования являются:

ЛЕЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА

Показания для лечения нарушений ритма:

Безопасные, бессимптомные и малосимптомные легко переносимые аритмии не требуют назначения специального антиаритмического лечения. В этих случаях основным лечебным мероприятием является рациональная психотерапия.

Методы лечения нарушений ритма:

Антиаритмические препараты

Основным способом лечения аритмий является применение антиаритмических препаратов. Хотя антиаритмические препаты не могут "вылечить" от аритмии, они могут уменьшить аритмическую активность или предотвратить рецидивирование аритмий. После отмены антиаритмических препаратов нарушения ритма, как правило, возобновляются. Большинство антиаритмических препаратов имеют довольно много неприятных побочных эффектов. Поэтому больной выбирает, что лучше - жить без аритмии на фоне приема антиаритмического препарата (если препарат эффективен) или отменить препарат и терпеть нарушения ритма.

Применение антиаритмических препаратов является основным способом лечения аритмий. Лечение назначают, если аритмия вызывает нарушения гемодинамики, субъективно плохо переносится или является прогностически неблагоприятной, т.е. опасной для жизни

Наиболее распространенной классификацией антиаритмических препаратов является классификация Вогана Вильямса, согласно которой все антиаритмические препараты подразделяются на 4 класса:

Эта классификация основана на различиях в механизмах действия и изменениях электрофизиологических свойств изолированных клеток миокарда под влиянием антиаритмических препаратов в эксперименте. Подавляющее большинство препаратов относятся к I классу. Препараты I класса дополнительно подразделяют на 3 подкласса: I "А", I "В" и I "С". Все препараты I класса за счет блокады натриевых каналов замедляют скорость деполяризации (а значит, и скорость проведения импульсов) в рабочем миокарде предсердий и желудочков, в системе Гиса-Пуркинье. Но при этом наиболее выраженное замедление скорости деполяризации вызывают препараты класса I "С". Препараты класса I "А", кроме замедления проведения, увеличивают продолжительность эффективного рефрактерного периода.

Антиаритмический эффект бета-блокаторов (класс II) происходит вследствие антиадренергического действия. Антиаритмические препараты класса III устраняют аритмии за счет увеличения продолжительности рефрактерных периодов во всех отделах сердца.

Классификация Вогана Вильямса, даже в современной модификации, не позволяет проводить целенаправленный выбор антиаритмических препаратов для лечения аритмий в клинических условиях. Действие препаратов в условиях целостного организма нередко отличается от предполагаемого. Изменения электрофизиологических свойств миокарда при различных патологических состояниях могут значительно изменить характер действия антиаритмических препаратов. Наконец, многие антиаритмические препараты проявляют свойства сразу нескольких (или даже всех) классов, например амиодарон (кордарон).

Попытки усовершенствования классификации ААП предпринимались неоднократно, наиболее известной из таких попыток является так называемый Сицилианский гамбит. Ведущие специалисты по аритмиям собрались в Сицилии и предприняли попытку связать воедино данные теоретических, экспериментальных и клинических исследований, весь спектр знаний о механизмах возникновения аритмий и действии антиаритмических препаратов. Свой доклад они назвали "Сицилианский гамбит" (Сицилия, 1990 г.), по аналогии с королевским гамбитом в шахматах, использование которого предоставляет шахматисту "широкий выбор агрессивных действий". Это был действительно "мозговой штурм" проблемы лечения нарушений ритма. Этот доклад является прекрасным обзором и систематизацией современных представлений об электрофизиологии сердца, механизмах возникновения аритмий и действии антиаритмических препаратов. В Сицилианском гамбите суммированы и систематизированы все, известные к настоящему времени сведения о действии ААП (в том числе на клеточном и субклеточном уровне). Каждый ААП имеет свое собственное место с учетом всех особенностей его действия. Однако практического значения Сицилианский гамбит не имеет. При попытках его использования в практической работе создается иллюзия определенности там, где ее нет. Это по сути ситуация, когда при исходно очень грубых измерениях, потом начинают считать до пятого знака после запятой. Новый подход направлен на повышение эффективности дальнейших научных исследований по проблеме нарушений ритма сердца и может способствовать пониманию различных аспектов проблемы медикаментозного лечения аритмий.

Антиаритмические препараты устраняют нарушения ритма вследствие изменения электрофизиологических свойств миокарда: замедления скорости проведения и/или удлинения рефрактерных периодов в различных структурах сердца

Кроме перечисленных антиаритмических препаратов, при лечении аритмий нередко используют препараты, не вошедшие в классификацию: дигоксин, препараты калия и магния, в/в введение АТФ или аденозина, карбамазепин. При брадиаритмиях применяют атропин, симпатомиметики, эуфиллин.

Антиаритмические препараты не излечивают от аритмии - не ликвидируют аритмогенный субстрат. Они устраняют нарушения ритма, изменяя электрофизиологические свойства миокарда и частоту сердечных сокращений. При этом любое действие антиаритмических препаратов может вызывать как антиаритмический, так и аритмогенный эффект (т.е., наоборот, способствовать возникновению или продолжению аритмии). Вероятность антиаритмического эффекта для большинства препаратов составляет в среднем 40-60% (и очень редко у некоторых препаратов при отдельных вариантах аритмии достигает 90%). Вероятность аритмогенного эффекта в среднем около 10%, причем аритмогенный эффект может проявляться в виде возникновения опасных для жизни аритмий. К наиболее серьезным осложнениям антиаритмической терапии относятся возникновение опасных для жизни желудочковых аритмий, например, желудочковой тахикардии типа "пируэт" (аритмогенный эффект). Тахикардия типа "пируэт" чаще всего наблюдается на фоне приема препаратов, удлиняющих интервал QT: хинидина, новокаинамида, дизопирамида и соталола. В нескольких клинических исследованиях было выявлено заметное повышение общей смертности и частоты случаев внезапной смерти (в 2-3 раза и более) больных с органическим поражением сердца (постинфарктный кардиосклероз, гипертрофия или дилатация сердца) на фоне приема антиаритмических препаратов класса I, несмотря на эффективное устранение аритмий. У больных с тяжелыми желудочковыми аритмиями и выраженным поражением миокарда эффективность антиаритмических препаратов снижается, а частота аритмогенного действия значительно возрастает. В этих случаях вероятность аритмогенного действия препаратов I класса иногда превышает вероятность антиаритмического эффекта!

Побочные действия самого различного характера и степени выраженности нередко возникают на фоне приема любого антиаритмического препарата. Наиболее часто наблюдаются расстройства желудочно-кишечного тракта, нарушения центральной нервной системы. Выраженность побочных явлений, как правило, зависит от дозы и нередко уменьшается через несколько дней или недель приема препарата. Наиболее опасным, но редким осложнением длительного приема амиодарона является развитие интерстициального фиброза легких (как правило, на фоне длительного приема сравнительно высоких доз - 400 мг в день и более).

Антиаритмические препараты, кроме положительного антиаритмического действия, могут вызывать нежелательные побочные явления или даже аритмогенный эффект

Отрицательным влиянием на гемодинамику обладают дизопирамид (ритмилен) и бета-блокаторы. Эти препараты значительно снижают сократимость миокарда и, кроме того, одновременно повышают периферическое сопротивление сосудов. В результате, на фоне приема дизопирамида или бета-блокаторов нередко отмечается появление или усиление признаков сердечной недостаточности. Остальные антиаритмические препараты в меньшей степени снижают сократимость миокарда, к тому же большинство из них являются вазодилататорами, поэтому серьезные нарушения гемодинамики при лечении антиаритмическими препаратами (за исключением дизопирамида и бета-блокаторов) наблюдаются редко. Есть данные, свидетельствующие о том, что кордарон, например, даже обладает положительным инотропным действием.

В то же время бета-блокаторы, при назначении очень небольших доз с последующим постепенным увеличением дозы, являются препаратами выбора при сердечной недостаточности. Бета-блокаторы и кордарон являются единственными препаратами, на фоне приема которых отмечено снижение частоты внезапной смерти и общей смертности у больных с постинфарктным кардиосклерозом и с сердечной недостаточностью.

При обсуждении антиаритмических препаратов следует отдельно остановиться на некоторых особенностях применения амиодарона. Амиодарон обладает уникальными фармакокинетическими свойствами. Кроме приведенной в таблице схемы лечения амиодароном, существует множество других. Одна из схем: прием амиодарона в течение 1-3 недель по 800-1600 мг/сут (т.е. по 4-8 таблеток в день), далее прием по 800 мг (4 таблетки) в течение 2-4 недель, после этого - по 600 мг/сут (3 таблетки) в течение 1-3 месяцев и после этого - переход на поддерживающие дозы - 300 мг/сут и менее (титрование по эффекту до минимальных эффективных доз). Есть сообщения об эффективном применении очень высоких доз амиодарона - по 800-2000 мг 3 раза в день (т.е. до 6000 мг/сут - до 30 таблеток в день) у больных с тяжелыми, рефрактерными к другим способам лечения опасными для жизни желудочковыми аритмиями. Однократный прием амиодарона в дозе 30 мг/кг веса официально рекомендован как один из способов восстановления синусового ритма при мерцательной аритмии.

Применение комбинаций антиаритмических препаратов в ряде случаев позволяет достичь существенного повышения эффективности антиаритмической терапии. Одновременно отмечается уменьшение частоты и выраженности побочных явлений, вследствие того, что препараты при совместном назначении используют в уменьшенных дозах.

Следует отметить, что показаний для назначения так называемых метаболических препаратов больным с нарушениями ритма не существует. Эффективность «курсового» лечения такими препаратами, как кокарбоксилаза, АТФ, инозие-Ф, рибоксин, неотон и т.п. не отличается от плацебо. Исключением является препарат цитопротективного действия милдронат, так как есть данные об антиаритмическом эффекте милдроната при желудочковой экстрасистолии.

Принципы подбора антиаритмической терапии при постоянных или часто рецидивирующих аритмиях

С учетом безопасности антиаритмических препаратов оценку эффективности целесообразно начинать с бета-блокаторов или амиодарона. При неэффективности монотерапии оценивают эффект сочетания амиодарона и бета-блокаторов. Если нет брадикардии или удлинения интервала PR, можно сочетать с амиодароном любой бета-блокатор. У больных с брадикардией к амиодарону добавляют пиндолол (вискен). Показано, что совместный прием амиодарона и бета-блокаторов в значительно большей степени снижает смертность у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем каждый из препаратов в отдельности. Некоторые специалисты даже рекомендуют имплантацию двухкамерного стимулятора (в режиме DDDR) для безопасной терапии амиодароном в сочетании с бета-блокаторами. У больных с органическим поражением сердца антиаритмические препараты класса I назначают только при отсутствии эффекта от бета-блокаторов и/или амиодарона. При этом препараты класса I, как правило, назначают на фоне приема бета-блокатора или амиодарона. Кроме бета-блокаторов и амиодарона, больным с органическим поражением сердца возможно назначение соталола (бета-блокатора со свойствами препарата класса III). У больных с идиопатическими аритмиями (т.е. без признаков органического поражения сердца) возможно назначение любых антиаритмических препаратов в любой последовательности.

Электроимпульсная терапия

Электроимпульсная терапия (ЭИТ), или электрическая кардиоверсия и дефибрилляция, - самый эффективный метод восстановления синусового ритма при тахиаритмиях. Абсолютным показанием для проведения ЭИТ является возникновение тахиаритмий, сопровождающихся выраженными нарушениями гемодинамики. При возникновении фибрилляции желудочков ЭИТ является практически единственным способом восстановления ритма (дефибрилляция). В неотложных ситуациях, сопровождающихся потерей сознания, ЭИТ проводят максимально быстро без обезболивания. В менее неотложных ситуациях (при сохранении сознания больного) и при плановой ЭИТ применяют обезболивание с помощью в/в введения реланиума, тиопентала натрия, гексенала или других препаратов.

Для проведения ЭИТ на грудную клетку больного накладывают и плотно прижимают специальные электроды и набирают необходимую мощность разряда. При использовании энергии разряда в пределах 75-100 Дж, как правило, достаточно в/в введения реланиума. При наджелудочковых тахикардиях и трепетании предсердий используют энергию разряда от 25 до 75 Дж, при желудочковой тахикардии - от 75 до 100 Дж, при мерцании предсердий - 200 Дж, при полиморфной желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков - 200-360 Дж.

Электрокардиостимуляция

Временную электрокардиостимуляцию (ЭКС) чаще всего используют при внезапных брадиаритмиях: при выраженных нарушениях функции синусового узла или АВ-блокадах II-III степени с продолжительными эпизодами асистолии, особенно, если возникают приступы Морганьи-Адемса-Стокса.

С помощью ЭКС возможно купирование пароксизмальных тахикардий. Чрезвычайно высока эффективность ЭКС при купировании пароксизмальных наджелудочковых тахикардий (почти 100%). Менее эффективно применение ЭКС для купирования трепетания предсердий и желудочковых тахикардий (40-80%).

Постоянную ЭКС с имплантацией кардиостимулятора также чаще используют у больных с брадиаритмиями (синдром слабости синусового узла или АВ-блокады II-III степени). Современные двухкамерные электрокардиостимуляторы, работающие в режиме DDDR, обеспечивают практически полную замену функции синусового узла и проводящей системы сердца. Показаниями к имплантации кардиостимулятора при брадиаритмиях являются:

Намного реже используют имплантацию антитахикардиальных кардиостимуляторов - для купирования и/или предупреждения пароксизмальных тахикардий.

В наше время во многих странах все более широкое распространение получают имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы (ИКД). Эти приборы чаще всего имплантируют больным с тяжелыми, рефрактерными к лечению желудочковыми тахиаритмиями, особенно реанимированным больным, перенесшим внезапную смерть. Имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы способны автоматически генерировать разряды при возникновении желудочковых тахиаритмий (1-2 Дж при желудочковой тахикардии и 25-35 Дж - при фибрилляции желудочков). Эффективность ИКД в предотвращении внезапной смерти гораздо выше, чем применение антиаритмических препаратов. При возникновении желудочковой тахиаритмии сразу автоматически проводится кардиоверсия или дефибрилляция.

Постоянная электрокардиостимуляция и дефибрилляция подробно обсуждаются в гл. 2 этого тома.

Хирургическое лечение аритмий

Хирургическое лечение показано больным с тяжелым течением наджелудочковых и желудочковых тахиаритмий, рефрактерных к медикаментозной антиаритмической терапии. Основными направлениями хирургического лечения аритмий являются:

Кроме хирургического вмешательства на «открытом сердце», используют так называемые закрытые способы воздействия на аритмогенный субстрат: эндокардиальную катетерную деструкцию аритмогенных участков сердца с помощью радиочастотного воздействия (аблация). При многих тахикардиях катетерная деструкция (или модификация) аритмогенных участков становится методом выбора, например, при АВ-узловой тахикардии и АВ-тахикардии с участием дополнительного пути проведения.

Подробно вышеназванные проблемы обсуждаются в гл. 3 этого тома.

ОБСЛЕДОВАНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ НАРУШЕНИЙ РИТМА

Экстрасистолия

Преждевременные комплексы подразделяются на экстрасистолы и парасистолы (рис. 1-1). Клиническое значение и лечебные мероприятия при экстрасистолии и парасистолии абсолютно одинаковы. По локализации источника аритмии преждевременные комплексы разделяют на наджелудочковые (предсердные и из АВ-соединения) и желудочковые.

В практической работе и научных исследованиях основное внимание уделяют желудочковой экстрасистолии. Одной из наиболее известных классификаций желудочковых аритмий является классификация B. Lown и M. Wolf (1971).

Предполагалось, что высокие градации экстрасистол (классы III-V) являются наиболее опасными. Однако в дальнейших исследованиях было установлено, что клиническое и прогностическое значение экстрасистолии (и парасистолии) практически целиком определяется характером основного заболевания, степенью органического поражения сердца и функциональным состоянием миокарда. У лиц без признаков поражения миокарда с нормальной сократительной функцией левого желудочка (фракция выброса больше 50%) наличие экстрасистолии не влияет на прогноз и не представляет опасности для жизни. У больных с органическим поражением миокарда, например с постинфарктным кардиосклерозом, наличие экстрасистолии считается дополнительным прогностически неблагоприятным признаком.

В 1983 г. J.T. Bigger предложил прогностическую классификацию желудочковых аритмий.

Однако независимое прогностическое значение экстрасистолии не определено. Экстрасистолию даже называют «косметической» аритмией, подчеркивая этим ее безопасность. В любом случае лечение экстрасистолии с помощью антиаритмических препаратов класса I не улучшает прогноз. Более того, в крупном хорошо организованном исследовании CAST («исследование подавления аритмий сердца») у больных, перенесших инфаркт миокарда, на фоне эффективного устранения желудочковой экстрасистолии препаратами класса I «С» (флекаинид и энкаинид) выявлено достоверное увеличение смертности в 2,5 раза и частоты внезапной смерти в 3,6 раза по сравнению с больными, принимавшими плацебо! На фоне приема морацизина (этмозин) также наблюдалось увеличение смертности. Только на фоне приема бета-блокаторов и амиодарона отмечено снижение смертности больных с постинфарктным кардиосклерозом, сердечной недостаточностью или у реанимированных больных.

Клиническое и прогностическое значение экстрасистолии определяется характером основного заболевания, степенью органического поражения сердца и функциональным состоянием миокарда. Сама по себе экстрасистолия безопасна, ее называют «косметической аритмией»

Антиаритмические препараты не излечивают от аритмии, а только устраняют ее на период приема препаратов. При этом побочные реакции и осложнения, связанные с приемом практически всех препаратов, могут быть гораздо более неприятными и опасными, чем экстрасистолия. Таким образом, само по себе наличие экстрасистолии (независимо от частоты и «градаций») не является показанием для назначения антиаритмических препаратов. Бессимптомные или малосимптомные экстрасистолы не требуют проведения специального лечения.

Показаниями для лечения экстрасистолии являются:

Лечение экстрасистолии

Необходимо объяснить больному, что экстрасистолия безопасна, а прием антиаритмических препаратов может сопровождаться неприятными побочными эффектами или даже вызвать опасные осложнения. При наличии показаний лечение экстрасистолии проводят методом проб и ошибок, последовательно (по 2-4 дня) оценивая эффект приема антиаритмических препаратов в средних суточных дозах (с учетом противопоказаний), выбирая наиболее подходящий для данного больного. Для оценки антиаритмического эффекта амиодарона может потребоваться несколько недель или даже месяцев (применение больших доз амиодарона может сократить этот период до нескольких дней). Критерий эффективности антиаритмического препарата - исчезновение ощущения перебоев, улучшение самочувствия. Многие кардиологи предпочитают начинать подбор препаратов с назначения бета-блокаторов. При отсутствии эффекта применяют амиодарон, в том числе в комбинации с бета-блокаторами. У больных с экстрасистолией на фоне брадикардии подбор лечения начинают с назначения препаратов, ускоряющих ЧСС: можно попробовать прием вискена, эуфиллина, препаратов класса I, особенно дизопирамида (назначение холинолитических препаратов типа белладонны или симпатомиметиков менее эффективно и сопровождается многочисленными побочными явлениями). В случае неэффективности монотерапии оценивают эффект комбинаций различных антиаритмических препаратов в уменьшенных дозах. Особенно популярны комбинации с бета-блокаторами или амиодароном. На фоне приема комбинации бета-блокаторов и амиодарона наблюдалось еще большее снижение смертности, чем от каждого препарата в отдельности. Более того, есть данные, что одновременное назначение бета-блокаторов (и амиодарона) нейтрализует повышение риска приема любых антиаритических средств.

Амиодарон в малых поддерживающих дозах (100-200 мг в день) редко вызывает серьезные побочные явления или осложнения и является скорее даже более безопасным и лучше переносимым, чем большинство других антиаритмических препаратов. В любом случае при наличии органического поражения сердца выбор небольшой: бета-блокаторы, амиодарон или соталол. При отсутствии эффекта от приема амиодарона (после «периода насыщения» - как минимум по 0,6-1,0 г в течение 10 дней) можно продолжить его прием в поддерживающей дозе - 0,2 г в день и, при необходимости, оценить эффект последовательного добавления препаратов класса I «С» (пропафенон, аллапинин, этацизин) в половинных дозах.

У больных с сердечной недостаточностью заметное уменьшение количества экстрасистол может отмечаться на фоне приема ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина и верошпирона.

Бессимптомные или малосимптомные экстрасистолы не являются показанием для назначения антиаритмической терапии

Тахиаритмии

В зависимости от локализации источника аритмии различают наджелудочковые (предсердные или атриовентрикулярные) и желудочковые тахиаритмии. По характеру клинического течения выделяют 2 крайних варианта тахиаритмий - постоянные и пароксизмальные. «Классически» пароксизмальные тахиаритмии имеют 2 основных критерия - приступообразный характер и абсолютную внезапность (только что ЧСС была, например, 60 уд./мин и через мгновение уже 200 уд./мин, затем такое же внезапное прекращение приступа). Промежуточное положение занимают преходящие или рецидивирующие тахиаритмии. В последнее время нередко используют термины «устойчивая» и «неустойчивая» тахикардия. Устойчивой принято считать тахикардию продолжительностью более 30 с для желудочковых и более 2 мин для наджелудочковых тахиаритмий, неустойчивой - продолжительностью соответственно менее 30 с или менее 2 мин. Электрокардиографическая классификация тахиаритмий (рис. 1-2):

Для врачей-терапевтов и врачей линейных бригад скорой помощи вполне достаточно этой классификации. В соответствии с этими вариантами тахиаритмий разработаны алгоритмы и схемы оказания неотложной помощи. Врачам-кардиологам необходимо более глубокое знание тахиаритмий.

В зависимости от локализации источника аритмии выделяют наджелудочковые и желудочковые тахиаритмии, по характеру клинического течения различают пароксизмальные, рецидивирующие и постоянные тахиаритмии

Дифференциальная диагностика тахиаритмий по ЭКГ

Детальный анализ ЭКГ позволяет более точно определить конкретный вариант тахикардии. Следует отметить, что более точный диагноз и определение электрофизиологического механизма тахикардии не влияет на выбор и эффективность медикаментозного лечения больных с тахиаритмиями. Только при проведении хирургического лечения, включая катетерную аблацию, необходимо максимально точное определение локализации аритмогенного субстрата и так называемых уязвимых параметров тахикардии.

Если незаметно АВ-диссоциации и проведенных или сливных комплексов, определенное значение имеют дополнительные признаки: в пользу желудочковой тахикардии - ширина комплексов более 0,14 с, отклонение электрической оси вверх, конкордантность комплексов в грудных отведениях, монофазная или двухфазная форма комплексов в отведениях V1 и в пользу наджелудочковой тахикардии - ширина комплексов менее 0,14 с, комплексы типа «классической» блокады правой или (реже) левой ножки (рис. 1-3).

При регистрации во время тахикардии неуширенных комплексов QRSустанавливают диагноз: наджелудочковая тахикардия. При регистрации во время тахикардии расширенных комплексов QRSдля определения варианта тахикардии необходим анализ дополнительных ЭКГ-признаков

П. Бругада с соавторами (1991 г.) предложили алгоритм дифференциальной диагностики тахикардии с уширенными комплексами QRS, основанный на выявлении 4 последовательных признаков:

При наличии первого признака - диагноз: желудочковая тахикардия, при отсутствии первого признака («нет») - смотрят, имеется ли следующий признак, и т.д. При отсутствии всех 4 признаков - диагноз: наджелудочковая тахикардия (с нарушением внутрижелудочковой проводимости).

В сомнительных случаях (если нет АВ-диссоциации, проведенных или сливных комплексов) тахикардию следует считать желудочковой и проводить лечебные мероприятия как при желудочковой тахикардии, особенно при оказании неотложной помощи. Дополнительные морфологические ЭКГ-признаки при оказании неотложной помощи не используют.

Следует отметить, что у больных с преходящими тахиаритмиями с уширенными комплексами QRS во время нормального ритма на ЭКГ могут отмечаться выраженные нарушения реполяризации - депрессия сегмента ST и отрицательные зубцы Т. Это следствие так называемого посттахикардиального синдрома. Нарушения реполяризации в таких случаях не связаны с ишемией миокарда.

ЛЕЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ТАХИАРИТМИЙ

Лечение тахиаритмий

В случаях возникновения выраженных нарушений гемодинамики, сопровождающихся возникновением клинических симптомов: резкое падение АД, сердечная астма и отек легких, потеря сознания - необходимо проведение неотложной электрической кардиоверсии. При более стабильном состоянии основой лечения является применение антиаритмических препаратов. При оказании неотложной помощи нередко возникает необходимость во введении нескольких антиаритмических препаратов. Промежуток до введения следующего препарата определяется клинической ситуацией и реакцией на введение того или иного препарата. Для предупреждения рецидивирования тахиаритмий назначают антиаритмические препараты для постоянного приема или используют хирургические способы лечения.

Возникновение во время тахикардии выраженных нарушений гемодинамики является показанием для проведения электрической кардиоверсии

НАДЖЕЛУДОЧКОВЫЕ ТАХИАРИТМИИ

Как было уже отмечено, для врачей-некардиологов достаточно подразделение тахиаритмий на наджелудочковые, желудочковые и мерцательную аритмию. В этом разделе представлена более подробная характеристика наджелудочковых тахиаритмий. Наджелудочковые тахикардии подразделяются на предсердные и атриовентрикулярные.

Предсердные тахиаритмии

К предсердным тахиаритмиям относятся предсердная тахикардия (рис. 4-5) и мерцательная аритмия (рис. 1-2 Г, Д; рис. 1-4 В, Г; рис. 1-5 Б, В). Предсердная тахикардия может быть мономорфной и полиморфной (когда форма предсердных комплексов изменяется).

Полиморфная предсердная тахикардия встречается очень редко, в основном у больных с тяжелыми заболеваниями легких, с выраженной дыхательной недостаточностью (но даже в этой группе больных полиморфная предсердная тахикардия наблюдается чрезвычайно редко). Полиморфная предсердная тахикардия это, по сути, ритм с миграцией водителя ритма по предсердиям, но с частотой предсердных сокращений более 100 в минуту (рис. 1-7 Е).

Главным отличительным признаком всех предсердных тахиаритмий является сохранение тахикардии в случае развития АВ-блокады II степени. Поэтому если АВ-блокада II степени во время тахикардии отсутствует, ее стараются вызвать с помощью вагусных приемов (массаж сонной артерии) или в/в введения АТФ. В случае тахикардии с АВ-блокадой II степени диагноз предсердной тахикардии не вызывает сомнений.

Лечение предсердных тахикардий. Для купирования предсердных тахикардий применяют любые антиаритмические препараты, кроме лидокаина. При лечении редко встречающейся полиморфной предсердной тахикардии препаратом первого выбора является верапамил.

Мерцательная аритмия

Самой частой тахиаритмией, встречающейся в клинической практике, является мерцательная аритмия - она наблюдается в 10-20 раз чаще, чем все другие наджелудочковые и желудочковые тахиаритмии вместе взятые. Мерцательная аритмия включает трепетание и мерцание предсердий (мерцание предсердий нередко называют фибрилляцией предсердий). Основным признаком мерцания предсердий является отсутствие зубцов Р, наличие волн мерцания и абсолютная нерегулярность ритма желудочков (рис. 1-2 Г; рис. 1-4 А; рис. 1-5 Б). Основным признаком трепетания предсердий является отсутствие зубцов Р и регистрация между комплексами QRS «пилообразной» кривой (рис. 1-2 Д; рис. 1-4 Б; рис. 1-5 В).

К основным вариантам клинического течения мерцательной аритмии относят пароксизмальную и постоянную формы мерцательной аритмии. Эксперты Американской ассоциации сердца (ААС), Американской коллегии кардиологов (АКК) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) предложили считать пароксизмальной мерцательной аритмией случаи, когда аритмия прекращается самостоятельно. Если синусовый ритм восстанавливается с помощью лечебных мероприятий (медикаментозная или электрическая кардиоверсия - такой вариант предложено называть устойчивой мерцательной аритмией, а постоянной мерцательной аритмией считают случаи, когда синусовый ритм восстановить не удается (или такие попытки не предпринимались). На практике (по крайней мере, в России) чаще используют разделение мерцательной аритмии на пароксизмальную и постоянную формы. При этом они различаются только по продолжительности аритмии, независимо от эффективности лечебных мероприятий. Постоянной считают аритмию продолжительностью более 1 недели.

Мерцательная аритмия встречается в 10-20 раз чаще, чем все остальные варианты тахиаритмий вместе взятые

Пароксизмальная мерцательная аритмия. В последние годы рекомендации по лечению мерцательной аритмии несколько усложнились. Если от начала приступа прошло более 2 суток, восстановление нормального ритма может быть опасным - повышен риск так называемых нормализационных тромбоэмболий (чаще всего в сосуды мозга с развитием инсульта). При неревматической мерцательной аритмии риск нормализационных тромбоэмболий составляет от 1 до 5% (в среднем около 2%). Поэтому, если мерцательная аритмия продолжается более 2 суток, надо прекратить попытки восстановления ритма и назначить больному непрямые антикоагулянты (варфарин или фенилин) на 3 недели, в дозах поддерживающих международное нормализованное отношение (МНО) в пределах от 2,0 до 3,0 (протромбиновый индекс около 50%). Через 3 недели можно предпринять попытку восстановления синусового ритма с помощью медикаментозной или электрической кардиоверсии. После кардиоверсии больной должен продолжить прием антикоагулянтов еще в течение 1 мес. Таким образом, попытки восстановления синусового ритма можно предпринимать в течение первых 2 суток мерцательной аритмии или через 3 недели приема антикоагулянтов.

При тахисистолической форме (когда ЧСС превышает 100- 120 уд./мин) сначала следует уменьшить ЧСС с помощью препаратов, блокирующих проведение в АВ-узле (перевести в нормосистолическую форму). Цель - контролировать ЧСС на уровне около 70 в мин. Для урежения ЧСС наиболее эффективным препаратом является верапамил (изоптин). В зависимости от ситуации верапамил вводят в/в - 10 мг или назначают внутрь - 80-120 мг. Кроме верапамила, для урежения ЧСС можно использовать обзидан - 5 мг в/в или 80-120 мг внутрь, или атенолол - по 50 мг внутрь, дигоксин - 0,5- 1,0 мг в/в, амиодарон - 150-450 мг в/в, соталол - 20 мг в/в или 160 мг внутрь, сульфат магния - 2,5 г в/в. При наличии сердечной недостаточности назначение верапамила и бета-блокаторов противопоказано, препаратами выбора являются амиодарон и дигоксин.

В некоторых случаях после введении этих препаратов происходит не только урежение ЧСС, но и восстановление синусового ритма (особенно после введения кордарона). Если приступ мерцательной аритмии не прекратился, после урежения ЧСС решают вопрос о целесообразности восстановления синусового ритма.

Для восстановления синусового ритма наиболее эффективны:

При тахисистолической форме мерцательной аритмии необходимо в первую очередь уменьшить ЧСС. Для урежения ЧСС используют верапамил, бета-блокаторы, амиодарон и дигоксин

В настоящее время в связи с высокой эффективностью, хорошей переносимостью и удобством приема все большую популярность приобретает восстановление синусового ритма при мерцательной аритмии с помощью приема внутрь однократной дозы амиодарона или пропафенона. Среднее время восстановления синусового ритма после приема амиодарона составляет 6 ч, после пропафенона - 2 ч. При нормосистолической форме сразу используют препараты для восстановления синусового ритма. Если хинидин, новокаинамид, дизопирамид или другие препараты класса I назначать при тахисистолической форме, без предварительного введения препаратов, блокирующих АВ-проведение, возможен переход мерцания в трепетание предсердий и резкое ускорение ЧСС - до 250 в минуту и более.

При трепетании предсердий, кроме медикаментозного лечения, можно использовать чреспищеводную стимуляцию левого предсердия с частотой, превышающей частоту трепетания, - обычно около 350 импульсов в мин, продолжительностью 15-30 с. Кроме того, при трепетании предсердий очень эффективно проведение электрической кардиоверсии разрядом мощностью 25-75 Дж после в/в введения реланиума.

Особенности лечения пароксизмальной мерцательной аритмии у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта. При мерцательной аритмии у больных с синдромом WPW противопоказано назначение верапамила и сердечных гликозидов. Под влиянием этих препаратов у части больных с синдромом WPW происходит резкое ускорение ЧСС, сопровождающееся выраженными нарушениями гемодинамики, известны случаи возникновения фибрилляции желудочков. Поэтому для купирования мерцательной аритмии у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта применяют амиодарон или новокаинамид. В сомнительных случаях (при отсутствии уверенности в наличии синдрома WPW) надежнее всего использовать амиодарон, так как он одинаково эффективен при всех наджелудочковых тахиаритмиях.

При мерцательной аритмии у больных с синдромом WPW противопоказано применение верапамила и сердечных гликозидов

Постоянная форма мерцательной аритмии. Мерцание предсердий является самой частой устойчивой аритмией. У 60-80% больных с постоянной формой мерцательной аритмии основным заболеванием является артериальная гипертония, ИБС или митральный порок сердца. У 10-15% больных с постоянной формой мерцательной аритмии выявляют тиреотоксикоз, легочное сердце, дефект межпредсердной перегородки, кардиомиопатии, алкогольное поражение сердца. У 5-30% больных не удается выявить какого-либо заболевания сердца или экстракардиального заболевания, которое могло бы быть причиной мерцательной аритмии - в таких случаях аритмию называют идиопатической, или "изолированной". Следует отметить, что обнаружить причинно-следственную связь между основным заболеванием и мерцательной аритмией удается далеко не всегда. Во многих случаях это, вероятно, обычное сочетание двух заболеваний. Например, установлено, что ИБС является возможной причиной мерцательной аритмии примерно у 5% больных. В России существует колоссальная гипердиагностика ИБС у больных с мерцательной аритмией. Для постановки диагноза ИБС всегда необходимо продемонстрировать наличие ишемии миокарда. Диагноз ИБС правомочен только в случае выявления одного из 4 клинических проявлений ишемии миокарда: стенокардия, инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз и безболевая ишемия миокарда. Кроме того, необходимы доказательства, что ишемия вызвана поражением коронарных артерий.

Мерцательная аритмия сама по себе, как правило, не представляет непосредственной опасности для жизни. Однако она вызывает неприятные ощущения в грудной клетке, нарушения гемодинамики и повышает риск возникновения тромбоэмболий, прежде всего в сосуды мозга. Некоторые из этих осложнений могут представлять опасность для жизни. Мерцательная аритмия вызывает выраженные нарушения гемодинамики - уменьшение ударного объема и сердечного выброса примерно на 25%. У больных с органическим поражением сердца, особенно с митральным стенозом или выраженной гипертрофией миокарда, возникновение мерцательной аритмии может привести к появлению или усилению признаков недостаточности кровообращения. Одним из наиболее серьезных осложнений, связанных с мерцательной аритмией, являются тромбоэмболии, особенно в сосуды головного мозга с развитием тромбоэмболического инсульта. Частота возникновения тромбоэмболий при неревматическом мерцании предсердий составляет около 5% в год. Особенно высока вероятность тромбоэмболий у больных с ревматическим пороком сердца и с тромбоэмболей в анамнезе. Факторами риска тромбоэмболий являются артериальная гипертония, сердечная недостаточность, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и тиреотоксикоз. Для снижения риска тромбоэмболий назначают антикоагулянты непрямого действия (варфарин, фенилин). Менее эффективно применение аспирина.

Одним из наиболее серьезных осложнений, связанных с мерцательной аритмией, являются тромбоэмболии в сосуды головного мозга. Частота возникновения тромбоэмболий при неревматическом мерцании предсердий составляет около 5% в год

Основным показанием для восстановления синусового ритма при постоянной форме мерцательной аритмии является "желание больного и согласие врача". Формально показаниями для восстановления ритма являются сердечная недостаточность и/или тромбоэмболии. Однако на практике эти состояния нередко рассматривают скорее как противопоказания, мотивируя это тем, что при сердечной недостаточности, как правило, имеется увеличение размеров сердца, а это (особенно увеличение левого предсердия) является признаком повышенной вероятности рецидивирования мерцательной аритмии, несмотря на прием антиаритмических препаратов. Наличие тромбоэмболии в анамнезе является фактором риска возникновения тромбоэмболии и при восстановлении синусового ритма - получается, что врач сознательно идет на возможную провокацию эпизода тромбоэмболии.

Для восстановления синусового ритма используют антиаритмические препараты или электроимпульсную терапию. Антикоагулянты назначают при продолжительности мерцательной аритмии более 2 суток (особенно высок риск тромбоэмболий при митральном пороке сердца, гипертрофической кардиомиопатии, недостаточности кровообращения и тромбоэмболиях в анамнезе). Антикоагулянты назначают в течение 3 недель до попытки кардиоверсии и в течение 3-4 недель после восстановления синусового ритма.

Без назначения антиаритмических препаратов после кардиоверсии синусовый ритм сохраняется в течение 1 года у 15-50% больных. Применение антиаритмических препаратов повышает вероятность сохранения синусового ритма. Наиболее эффективно применение амиодарона - даже при рефрактерности к другим антиаритмическим препаратам синусовый ритм сохраняется у 30-85% больных. Кордарон нередко эффективен и при выраженном увеличении левого предсердия. Кроме кордарона, для предупреждения повторного возникновения мерцательной аритмии эффективно применение соталола, пропафенона, этацизина и аллапинина, несколько менее эффективны хинидин и дизопирамид. Следует отметить, что в случае рецидивирования мерцательной аритмии на фоне приема пропафенона, этацизина, аллапинина, хинидина или дизопирамида (препаратов класса I "А" и I "С") у больных с тахисистолической формой возможно еще большее ускорение ЧСС - поэтому эти препараты необходимо принимать в сочетании с препаратами, блокирующими проведение по АВ-узлу: верапамилом, бета-блокаторами, дигоксином. При отсутствии эффекта от монотерапии, при повторном восстановлении синусового ритма назначают комбинации антиаритмических препаратов. Наиболее эффективны комбинации амиодарона с перечисленными препаратами класса I "А" и I "С". Следует отметить, что на фоне приема антиаритмических препаратов класса I при мерцательной аритмии у больных с органическим поражением сердца отмечено увеличение смертности, например, при лечении хинидином - примерно в 3 раза. Поэтому у больных с органическим поражением сердца целесообразно назначение амиодарона. Для увеличения эффективности антиаритмических препаратов в плане сохранения синусового ритма к лечению добавляют ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина, статины и омега-3-жирные кислоты.

При сохранении постоянной формы мерцательной аритмии больным с тахисистолией для урежения ЧСС назначают дигоксин, верапамил или бета-блокаторы. При редко встречающемся брадисистолическом варианте мерцательной аритмии может быть эффективным назначение эуфиллина (теопек, теотард).

Недавно проведенные исследования показали, что две стратегии: стремление к сохранению синусового ритма или нормализация ЧСС при сохранении мерцательной аритмии на фоне приема непрямых антикоагулянтов обеспечивают примерно одинаковые качество и продолжительность жизни.

Атриовентрикулярные тахикардии

Атриовентрикулярные тахикардии включают два основных варианта (рис. 1-6 - 1-9):

Эти варианты, как правило, носят пароксизмальный характер (нередко их объединяют термином "пароксизмальная наджелудочковая тахикардия). Если не учитывать пароксизмальную мерцательную аритмию, то более 90% всех пароксизмальных наджелудочковых тахикардий составляют АВ-тахикардии, и только менее 10% - предсердные. С другой стороны, у больных с хроническими тахикардиями (постоянными или рецидивирующими) чаще выявляются предсердные тахикардии (примерно у 30-50% больных). Очень редко наблюдается так называемая тахикардия из АВ-соединения (рис. 1-7 Е). Это по сути ритм АВ-соединения, но с частотой более 100 в минуту.

Для АВ-узловой тахикардии, при которой импульс циркулирует внутри АВ-узла, характерна одновременная деполяризация предсердий и желудочков - в результате ретроградные зубцы Р, как правило, не видны на ЭКГ во время тахикардии (рис. 1-2 А; рис. 1-6 А; рис. 1-7 А, Б, В; рис. 1-8) или слегка видна вторая часть ретроградных зубцов Р - у части больных с АВ-узловой тахикардией деполяризация предсердий и желудочков происходит не совсем одновременно и после комплекса QRS видна последняя часть ретроградного зубца Р в форме "псевдозубца" S в отведениях II, III, avF и "псевдозубца" R в отведениях avR и V1 (рис. 1-7 Б).

При АВ-тахикардии с участием дополнительных путей проведение циркуляции импульса происходит через все отделы сердца: предсердия - АВ-соединение - желудочки - дополнительный путь проведения, соединяющий предсердия и желудочки, - вновь предсердия, поэтому зубцы Р расположены между желудочковыми комплексами, обычно ближе к предыдущему комплексу QRS (рис. 1-6 Б; рис. 1-7 Г; рис. 1-9 ).

Существует также так называемая редкая форма реципрокной АВтахикардии, во время которой ретроградные зубцы Р регистрируются между желудочковыми комплексами, обычноперед комплексами QRS (рис. 1-7 В). При этой форме АВ-тахикардии циркуляция импульсов может происходить как внутри АВ-узла, так и с участием дополнительного пути в ретроградном направлении ("медленно проводящий" дополнительный путь). По ЭКГ эти варианты редкой формы АВ-тахикардии дифференцировать невозможно. Редкая форма реципрокной АВ-тахикардии или тахикардии с участием медленнопроводящего дополнительного пути обычно носит рецидивирующий или непрерывно-рецидивирующий характер.

Существуют 2 основных варианта атриовентрикулярных тахикардии: АВ-узловая тахикардия и тахикардия, обусловленная наличием дополнительного пути проведения

Во время атриовентрикулярных тахикардий у многих больных отмечается выраженная депрессия сегмента ST. У больных без признаков ИБС эта депрессия не связана с ишемией миокарда. У больных с установленным диагнозом ИБС депрессия сегмента ST может быть отражением ишемии миокарда.

Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (синдром WPW)

У больных с синдромом WPW в сердце имеется дополнительный путь АВ-проведения - пучок Кента, который соединяет предсердия с желудочками.

В результате импульс проводится одновременно по двум путям - нормальной проводящей системе сердца и пучку Кента.

По пучку Кента импульсы проводятся быстрее, поэтому деполяризация желудочков начинается раньше, чем при проведении только по нормальной проводящей системе сердца - на ЭКГ регистрируется дельта-волна в начале комплекса QRS. За счет дельта-волны на ЭКГ отмечаются укорочение интервала РR, уширение комплекса QRS и дискордантное смещение сегмента ST и зубца Т (рис. 1-10).

У большинства больных с синдромом WPW возникают пароксизмальные наджелудочковые тахикардии. Чаще всего (до 80%) отмечается пароксизмальная АВ-тахикардия, во время которой исчезают признаки предвозбуждения желудочков (комплексы QRS нормализуются, если нет блокады ветвей пучка Гиса). Циркуляцияимпульсов при этой тахикардии происходит с захватом всех отделов сердца: предсердия - АВ-узел - пучок Гиса и его ветви - желудочки - пучок Кента - вновь предсердия (рис. 1-6 Б; рис. 1-11). Этот вариант тахикардии называют ортодромным.

Синдром WPW обусловлен наличием дополнительного пути АВ-проведения - пучка Кента. У больных с синдромом WPW часто развиваются пароксизмальные наджелудочковые тахикардии и мерцание предсердий

Гораздо реже (около 5%) отмечается другой вариант реципрокной АВ-тахикардии - антидромный, при котором циркуляция импульса происходит в обратном направлении: вниз (антероградно) - по пучку Кента, а вверх (ретроградно) от желудочков к предсердиям - по нормальной проводящей системе. Желудочковые комплексы во время антидромной тахикардии уширены (рис. 1-11 Б).

Кроме этих двух вариантов тахикардии, у больных с синдромом WPW нередко (у 10-40%) возникают пароксизмы мерцательной аритмии, с очень высокой частотой сокращений желудочков - более 200 уд/мин, иногда до 300 уд./мин и более (рис. 1-12 В). При такой высокой ЧСС возможно возникновение выраженных нарушений гемодинамики вплоть до эпизодов потери сознания и трансформации в фибрилляцию желудочков.

Лечение пароксизмальных атриовентрикулярных тахикардии

Купирование пароксизмальных АВ-тахикардий начинают с применения вагусных приемов. Наиболее часто используют пробу Вальсальвы (натуживание на вдохе около 10 с) и массаж сонной артерии (массаж каротидного синуса). Кроме этих приемов, можно применить надувание воздушного шарика (до тех пор, пока шарик не лопнет) и "рефлекс ныряния" - погружение лица в холодную воду. Наиболее эффективным является "рефлекс ныряния" - восстановление синусового ритма отмечается у 90% больных.

Купирование пароксизмальных атриовентрикулярных тахикардии начинают с проведения вагусных приемов: проба Вальсальвы, массаж каротидного синуса, "рефлекс ныряния"

При отсутствии эффекта от вагусных воздействий назначают антиаритмические препараты. Наиболее результативными являются верапамил, АТФ или аденозин. Эффективность этих препаратов не менее 90% (а эффективность АТФ или аденозина - около 100%). Эти препараты блокируют проведение в АВ-узле. Вместо верапамила можно использовать обзидан или дигоксин - но их эффективность намного ниже. АТФ и аденозин вводят в/в очень быстро - за 1-3 с, это препараты ультракороткого действия. Единственным недостатком АТФ и аденозина является возникновение довольно неприятных субъективных ощущений: одышки, покраснения лица, головной боли или ощущения "дурноты". Но эти явления быстро исчезают - их продолжительность не более 30 с. Примерную последовательность введения препаратов при копировании пароксизмальной АВтахикардии можно представить в следующем виде.

В купировании пароксизмальных АВ-тахикардий очень эффективно использование электрокардиостимуляции, в том числе чреспищеводной ЭКС. Однако к электрокардиостимуляции прибегают редко, потому что в большинстве случаев удается купировать приступ тахикардии медикаментозно.

Наиболее эффективными препаратами для купирования пароксизмальных наджелудочковых тахикардий являются АТФ (аденозин) и верапамил

У больных с легко переносимыми и сравнительно редко возникающими приступами тахикардии целесообразно использование самостоятельного перорального купирования приступов. Если эффективно в/в введение верапамила - можно назначить его внутрь в дозе 160-240 мг однократно в момент возникновения приступов. Эффективно использование комбинаций препаратов: 120 мг верапамила в сочетании с 15 мг вискена или 80-120 мг анаприлина с 90- 120 мг дилтиазема. Если более эффективно в/в введение новокаинамида - назначают прием 2 г новокаинамида. Можно использовать 0,5 г хинидина, 600 мг пропафенона или 30 мг/кг амиодарона внутрь.

ЖЕЛУДОЧКОВЫЕ ТАХИАРИТМИИ

Желудочковыми называют тахикардии, источник которых расположен в желудочках (ниже ствола пучка Гиса). По электрокардиографическим признакам можно выделить несколько основных вариантов желудочковых тахиаритмий:

В отличие от наджелудочковых тахикардий, которые, как правило, наблюдаются у больных без какого-либо заболевания сердца, кроме самого факта наличия аритмии, желудочковые тахикардии в подавляющем большинстве случаев развиваются у больных с выраженным органическим поражением сердца, например постинфарктным кардиосклерозом. Гораздо реже наблюдаются "идиопатические" желудочковые тахикардии у здоровых, в остальном, людей ("у лиц без признаков органического поражения сердца"). Еще реже встречаются так называемые каналопатии - поражение различных ионных каналов клеточных мембран миокарда: синдромы удлиненного интервала QT, синдром короткого интервала QT, синдром Бругада, катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия.

Желудочковые тахикардии в подавляющем большинстве случаев развиваются у больных с выраженным органическим поражением сердца, чаще всего с постинфарктным кардиосклерозом

Лечение желудочковой тахикардии. Для купирования желудочковой тахикардии можно использовать амиодарон, лидокаин, соталол или новокаинамид: амиодарона - 300-450 мг в/в; лидокаина - 100 мг в/в, новокаинамида - 1 г в/в. Есть сообщения об использовании очень больших доз амиодарона. При тяжелых рефрактерных к медикаментозной и электроимпульсной терапии угрожающих жизни желудочковых тахиаритмиях, например, - это внутрь до 4-6 г в сутки в течение 3 дней (т.е. по 20-30 таблеток), далее по 2,4 г в сутки 2 дня (по 12 таблеток) с последующим снижением дозы. Кроме этих препаратов возможно применение гилуритмала, обзидана, сульфата магния. Интервалы между введением каждого препарата зависят от клинической ситуации. При выраженных нарушениях гемодинамики на любом этапе проводят электрическую кардиоверсию.

Для купирования желудочковой тахикардии используют амиодарон, лидокаин и новокаинамид

При идиопатической желудочковой тахикардии с комплексами типа блокады правой ножки и отклонением электрической оси влево наиболее эффективно назначение верапамила - в/в 10 мг или внутрь 240-320 мг.

Некоторые особенности имеет лечение желудочковой тахикардии типа "пируэт". У взрослых чаще всего эта тахикардия возникает при удлинении интервала QТ вследствие приема препаратов, в большинстве случаев - антиаритмических препаратов (приобретенный синдром удлиненного интервала QT). Лечение: отмена препарата, в/в введение сульфата магния - 2,5 г за 2-5 мин и далее капельно 3-20 мг в минуту. При отсутствии эффекта - электрокардиостимуляция с частотой 100 и более в минуту или капельное введение изадрина (2-10 мкг в минуту до ЧСС около 100 в минуту).

При врожденных и идиопатических синдромах удлинения интервала QT для предупреждения рецидивирования тахикардии типа "пируэт" назначают большие дозы бета-блокаторов, производят удаление левого звездчатого ганглия, а при неэффективности этих мероприятий применяют имплантацию кардиостимулятора (стимуляция с частотой 70-125 в минуту) в сочетании с приемом бета-блокаторов или имплантацию кардиовертера-дефибриллятора.

Трепетание и фибрилляция желудочков. Единственным способом прекращения трепетания или фибрилляции желудочков является проведение электрической дефибрилляции. Последовательность лечебных мероприятий при трепетании или фибрилляции желудочков, если это произошло в стационаре, можно представить в следующем виде.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ РЕЦИДИВИРОВАНИЯ ТАХИАРИТМИЙ

При частых приступах (например, около 1 раза в неделю) - последовательно назначают антиаритмические препараты и их комбинации до прекращения приступов. Наиболее эффективным является назначение амиодарона или комбинаций амиодарона с другими антиаритмическими препаратами, прежде всего с бета-блокаторами.

При редко возникающих, но тяжелых приступах тахиаритмий подбор эффективной антиаритмической терапии удобно проводить с помощью чреспищеводной электростимуляции сердца - при наджелудочковых тахиаритмиях, и программированной эндокардиальной стимуляции желудочков (внутрисердечное электрофизиологическое исследование) - при желудочковых тахиаритмиях. С помощью электростимуляции в большинстве случаев удается индуцировать приступ тахикардии, идентичный спонтанно возникающим приступам у данного больного. Невозможность индукции приступа при повторной электрокардиостимуляции на фоне приема препаратов обычно совпадает с их эффективностью при длительном приеме. Следует отметить, что в некоторых проспективных исследованиях продемонстрировано преимущество "слепого" назначения амиодарона и соталола при желудочковых тахиаритмиях перед тестированием антиаритмических препаратов класса I с помощью программированной электростимуляции желудочков или мониторирования ЭКГ.

Препараты для предупреждения рецидивирования тахиаритмий подбирают методом "проб и ошибок", выбирая для постоянного приема наиболее эффективный и хорошо переносимый препарат

При тяжелом течении пароксизмальных тахиаритмий и рефрактерности к медикаментозной терапии применяют хирургические способы лечения аритмий, имплантацию кардиостимулятора и кардиовертера-дефибриллятора. Наиболее эффективным способом снижения риска внезапной смерти и общей смертности у больных с опасными для жизни желудочковыми аритмиями является имплантация кардиовертера-дефибриллятора.

Примерная последовательность подбора эффективной медикаментозной терапии у больных с рецидивирующими аритмиями:

Эта схема предназначена для больных с органическим поражением сердца. У них препаратами выбора являются бета-блокаторы, амиодарон и соталол. У больных с идиопатическими тахиаритмиями возможен просто перебор антиаритмических препаратов с учетом противопоказаний, переносимости и эффективности, сначала в виде монотерапии, далее - различных комбинаций антиаритмических препаратов.

БРАДИАРИТМИИ

Существуют 2 причины брадиаритмий: нарушение функции синусового узла и АВ-блокады II-III степени.

Синдром слабости синусового узла

Термин "синдром больного синуса" предложен B.Lown в 1965 г. для обозначениия выраженных синусовых брадиаритмий, возникающих у некоторых больных с хронической мерцательной аритмией после проведения электрической кардиоверсии. В дальнейшем понятие "синдром больного синуса" было значительно расширено I.Ferrer (1968; 1973 гг.), которая включила в него не только нарушения функции синусового узла (СУ), но также мерцание предсердий и нарушения атриовентрикулярной проводимости. В нашей стране наибольшее распространение получили термины синдром слабости синусового узла (СССУ) и дисфункция синусового узла.

Термины СССУ и дисфункция синусового узла (синдром дисфункции СУ) являются синонимами и обозначают любые нарушения функции СУ, проявляющиеся брадиаритмиями. Электрокардиографические признаки дисфункции СУ:

Синусовой брадикардией принято считать урежение частоты синусового ритма менее 60 в минуту в дневное время. Синоатриальная (СА) блокада II степени и эпизоды остановки СУ на ЭКГ проявляются в виде так называемых синусовых пауз - периодов отсутствия зубца Р (прямая линия на ЭКГ). Во время синусовых пауз на ЭКГ часто регистрируются выскальзывающие сокращения и ритмы.

Если продолжительность синусовой паузы точно соответствует величине двух или трех интервалов РР, диагностируют СА-блокаду II степени (рис. 1-13). Вторым признаком СА-блокады является "классическая" периодика Самойлова-Венкебаха: прогрессивное укорочение интервалов РР перед синусовой паузой. В первом случае имеется СА-блокада II степени типа Мобитц-II , во втором - типа Мобитц-I. Во всех остальных случаях, когда продолжительность синусовых пауз не кратна величине интервала РР или не отмечается периодики Самойлова-Венкебаха, определить механизм возникновения пауз невозможно. Во время остановки электрической активности СУ продолжительность синусовой паузы может быть любой. Появление выскальзывающих сокращений еще более затрудняет дифференциальную диагностику. Следует отметить, что в исследованиях с прямой регистрацией электрограммы СУ выявлено, что причиной синусовых пауз, независимо от их продолжительности, в подавляющем большинстве случаев является СА-блокада. Клинические проявления, показания и характер лечебных мероприятий при остановках СУ и СА-блокаде абсолютно одинаковы, поэтому точное разграничение этих состояний не имеет никакого клинического значения.

Синдром слабости синусового узла включает выраженную синусовую брадикардию и/или синоатриальную блокаду

При сочетании синусовых брадиаритмий с пароксизмальными тахикардиями нередко используют термин "синдром брадикардиитахикардии". При этом в диагнозе необходимо указать конкретные электрокардиографические и клинические проявления СССУ и клиническую форму тахиаритмии. Чаще всего тахикомпонентом синдрома брадикардии-тахикардии у больных с СССУ является пароксизмальная мерцательная аритмия. Ее возникновению способствует как органическое поражение миокарда предсердий, так и повышение влияния блуждающего нерва на предсердия. У больных с синдромом брадикардии-тахикардии вероятность возникновения выраженных брадиаритмий особенно велика в момент прекращения пароксизмов тахикардии и восстановления синусового ритма.

Непосредственными причинами дисфункции СУ могут быть органическое поражение синоатриальной зоны или нарушения вегетативной регуляции сердца - преобладание вагусных воздействий. Термины СССУ и дисфункция СУ (синдром дисфункции СУ) являются синонимами. Как и любое нарушение ритма сердца, СССУ может быть бессимптомным или сопровождаться возникновением клинических симптомов. Основными клиническими проявлениями выраженной дисфункции СУ являются симптомы сердечной недостаточности и эпизоды внезапной потери сознания.

Симптомы сердечной недостаточности у больных с СССУ возникают вследствие отсутствия адекватного ускорения синусового ритма во время физической нагрузки.

Сердечный выброс или минутный объем кровообращения является одним из основных показателей функционального состояния сердца. Сердечный выброс равен произведению ударного объема на частоту сердечных сокращений. Поэтому при снижении ЧСС ниже определенной критической величины происходит уменьшение СВ. При СССУ отмечается снижение ЧСС в состоянии покоя. Кроме этого, у 40-50% больных с СССУ наблюдается так называемая хронотропная недостаточность (хронотропная несостоятельность) - неспособность к адекватному ускорению ЧСС под влиянием симпатико-адреналовой стимуляции. При физической нагрузке у таких больных не происходит адекватного повышения сердечного выброса. В покое и при небольших физических нагрузках сохранение и увеличение сердечного выброса обеспечивается за счет увеличения ударного объема, однако возможности этого компенсаторного механизма имеют предел и при повышении интенсивности физической нагрузки возникают симптомы недостаточности кровообращения. Поэтому примерно у половины больных c СССУ само наличие дисфункции синусового узла является непосредственной причиной сердечной недостаточности, даже в отсутствие нарушения функционального состояния миокарда.

Эпизоды потери сознания (синкопальные состояния, приступы Морганьи-Адемса-Стокса) наступают при внезапном урежении ЧСС или во время асистолии продолжительстью более 5-10 с. Эти симптомы могут наблюдаться только при отсутствии адекватных выскальзывающих эктопических сокращений и ритмов. При хорошей функции центров вторичного автоматизма клинических симптомов может не быть даже при полном прекращении электрической активности СУ. На выраженность клинических симптомов влияет также функциональное состояние миокарда, наличие и степень поражения сосудов мозга. Известны случаи бессимптомной асистолии продолжительностью 15 с или ощущение всего лишь легкого головокружения при асистолии в течение 30 с (!).

При обследовании больных с СССУ примерно у 40% не удается обнаружить признаков какого-либо заболевания сердца. В таких случаях СССУ считается вариантом идиопатического поражения СУ, проводящей системы сердца или миокарда предсердий. В остальных случаях диагностируют ИБС, артериальную гипертонию, пороки сердца, кардиомиопатии, специфические поражения миокарда (2, 3). Определить, являются ли эти заболевания просто сопутствующими или играют этиологическую роль, в большинстве случаев очень трудно или невозможно. Кроме того, в России наблюдается значительная гипердиагностика ИБС и "постмиокардитического" кардиосклероза у больных с нарушениями ритма сердца вообще и при СССУ в частности.

Основной непосредственной причиной вторичной дисфункции СУ является повышенная активность блуждающего нерва или повышение чувствительности СУ к вагусным влияниям. Признаком вторичной (вагусной) дисфункции СУ является нормальная реакция синусового ритма на атропин - повышение ЧСС более 90 в минуту после внутривенного введения атропина (0,02 мг/кг).

При проведении научных исследований нередко используют определение так называемой внутренней ЧСС после фармакологической вегетативной блокады сердца (вегетативной денервации сердца). "Внутреннюю ЧСС" определяют после внутривенного введения обзидана 0,2 мг/кг), а затем атропина (0,04 мг/кг): "внутренняя ЧСС" = 118,1 - (0,57 X возраст). "Внутренняя ЧСС" у здоровых лиц выше, чем ЧСС в состоянии покоя, и у людей в возрасте 19-30 лет составляет в среднем 105 в минуту, в возрасте 55-64 лет - 85 в минуту. Недостаточное увеличение, а тем более снижение "внутренней ЧСС" является признаком органического поражения СУ. Интересно, что применение фармакологической вегетативной денервации сердца было сначала предложено как метод неинвазивной оценки функционального состояния миокарда - у больных с дисфункцией левого желудочка выявлено снижение "внутренней ЧСС", не связанное с нарушением функции СУ.

Причиной СССУ может быть органическое поражение синусового узла и синоатриальной зоны или нарушение вегетативной регуляции - преобладание вагусных влияний на сердце

Следует отметить, что практическая необходимость в проведении фармакологических проб возникает крайне редко. Выявление причины, возможно, вторичной дисфункции СУ проводится на основании данных анамнеза и общеклинического обследования.

Всех больных с СССУ можно разделить на три группы.

Применяют два метода инструментального исследования: мониторирование ЭКГ и пробу с частой стимуляцией предсердий. Мониторирование ЭКГ в течение суток и более значительно повышает вероятность выявления явных признаков дисфункции СУ и в ряде случаев позволяет документировать взаимосвязь между клиническими симптомами и нарушениями ритма, включая дисфункцию СУ. С другой стороны, регистрация нормального ритма во время ощущения головокружения или в момент потери сознания исключает нарушения ритма как причину этих симптомов. Однако даже при использовании повторого суточного мониторирования ЭКГ или мониторирования ЭКГ в течение двух суток установить или исключить нарушения ритма как причину синкопальных состояний удается довольно редко, в основном у больных с частыми симптомами. Признаками дисфункции СУ при проведении суточного мониторирования ЭКГ является регистрация эпизодов синусовой брадикардии менее 40 в минуту в дневное время и менее 30 в минуту во время сна или синусовых пауз продолжительностью более 3 с. Больным, у которых не удалось точно определить, что причиной клинических симптомов является дисфункция СУ, показано проведение пробы с частой стимуляцией предсердий. Вполне достаточно использование чреспищеводной электростимуляции. Основным электрофизиологическим способом оценки функции СУ является определение времени восстановления функции СУ (ВВФСУ) - продолжительность паузы после прекращения частой стимуляции предсердий. Увеличение ВВФСУ более 1,5 с (1500 мс) свидетельствует о нарушении функции СУ. Поскольку продолжительность ВВФСУ зависит от исходной частоты синусового ритма, обычно используют так называемое корригированное ВВФСУ (КВВФСУ), которое равняется разнице между длительностью ВВФСУ и величиной исходного интервала РР. Значения КВВФСУ, превышающие 500-600 мс, крайне редко выявляются у лиц с нормальной функцией СУ и считаются высокоспецифичным признаком СССУ. Вместе с тем примерно у 50% больных с выраженной дисфункцией СУ эти показатели находятся в пределах нормы. Таким образом, нормальные результаты пробы с частой стимуляцией предсердий не позволяют исключить наличие дисфункции СУ.

Имеются сообщения, что ВВФСУ можно также определить с помощью внутривенного введения аденозина (12 мг) или АТФ (10 мг). Максимальную продолжительность интервала РР после введения аденозина или АТФ оценивают так же, как и ВВФСУ при пробе с частой стимуляцией предсердий.

Примерная формулировка диагноза у больных с синдромом слабости синусового узла: "СССУ: выраженная синусовая брадикардия, частые эпизоды СА-блокады II степени. Пароксизмальное мерцание предсердий (синдром брадикардии-тахикардии). Синкопальные состояния. ХСН-I ст., ФК-II.

Лечение больных с СССУ. Единственным способом, эффективно устраняющим проявления дисфункции СУ, является имплантация кардиостимулятора. Документация связи клинических симптомов с наличием дисфункции СУ или выявления значительного увеличения ВВФСУ (например, более 3-5 с) у больных с клиническими симптомами служит показанием к имплантации кардиостимулятора. В остальных случаях решение принимают в зависимости от клинической ситуации: повторное проведение мониторирования ЭКГ и пробы с частой стимуляцией предсердий или имплантация кардиостимулятора ex juvantibus.

Не так давно представление о СССУ связывалось с непосредственной угрозой для жизни. Казалось очевидным, что у больных с СССУ повышен риск внезапной смерти. В результате длительное время были необоснованно расширены показания к "профилактической" имплантации кардиостимулятора. В настоящее время установлено, что прогноз при СССУ целиком определяется характером основного заболевания. Дисфункция СУ сама по себе не является фактором риска внезапной смерти. Продолжительность жизни лиц с дисфункцией СУ, но без других признаков поражения сердечно-сосудистой системы такая же, как и у здоровых людей. Имплантация кардиостимулятора не увеличивает продолжительности жизни даже у больных с выраженными клиническими симптомами дисфункции СУ, а только устраняет симптомы, прежде всего синкопальные состояния. Эта операция является не жизнеспасающим, а только симптоматическим способом лечения.

Следует отметить, что все эти данные получены при длительном наблюдении за больными с имплантированными кардиостимуляторами для электростимуляции желудочков в режиме "деманд". В последние 10 лет появились сообщения о существенных преимуществах "физиологической" электростимуляции: стимуляции предсердий (или двухкамерной стимуляции). При стимуляции предсердий гораздо реже наблюдается развитие хронической мерцательной аритмии или появление сердечной недостаточности, чем при стимуляции желудочков. Более того, отмечена тенденция к увеличению продолжительности жизни у больных с сердечной недостаточностью при проведении стимуляции предсердий по сравнению со стимуляцией желудочков. При наличии хронотропной недостаточности эффективна ритм-адаптивная стимуляция, когда частота стимуляции изменяется в зависимости от активности больного, полностью имитируя функцию нормального синусового узла. Кроме того, при ритм-адаптивной стимуляции желудочков отмечается заметное повышение физической работоспособности и улучшение состояния больных.

Лекарственных средств, эффективно устраняющих хроническую или рецидивирующую дисфункцию СУ, не существует. Применение холинолитических или симпатомиметических препаратов оправдано при острых эпизодах брадиаритмии. Тем не менее при невозможности применения электрокардиостимуляции или при отказе больного от имплантации кардиостимулятора больным с клиническими симптомами можно назначить эуфиллин (0,45 г/сут) или апрессин (50- 150 мг/сут). Чаще всего используют пролонгированные препараты теофиллина - теопек или теотард. На фоне приема этих препаратов отмечено ускорение синусового ритма примерно на 20-25%, повышение физической работоспособности и прекращение синкопальных состояний у многих больных. Более того, в исследовании THEOPACE показано, что прием теофиллина предотвращает возникновение или прогрессирование сердечной недостаточности у больных с СССУ.

Заслуживает отдельного обсуждения вопрос о тактике лечебных мероприятий у больных СССУ с сопутствующими пароксизмальными аритмиями - синдром брадикардии-тахикардии. Как было отмечено, тахикардиальным компонентом синдрома брадикардии-тахикардии в большинстве случаев (в 80-90%) является пароксизмальная мерцательная аритмия. Больным с клиническими симптомами, вызванными дисфункцией СУ, особенно с повторными синкопальными состояниями, показана имплантация кардиостимулятора. У больных с кардиостимулятором можно использовать любые антиаритмические препараты. При возникновении пароксизма мерцания или трепетания предсердий у больных без кардиостимулятора, если частота сокращений желудочков превышает 130-160 в минуту, для ее урежения используют внутривенное введение дигоксина. Назначение верапамила или бета-блокаторов для урежения ЧСС при тахисистолической форме может быть опасным, так как эти препараты нередко вызывают угнетение функции СУ после восстановления синусового ритма. После достижения ЧСС менее 100 в минуту (или при исходной нормосистолической форме мерцательной аритмии) можно попытаться восстановить синусовый ритм с помощью внутривенного введения или приема внутрь новокаинамида, дизопирамида (ритмилена) или хинидина. Вместе с тем во многих случаях, возможно, нецелесообразно добиваться обязательного купирования мерцательной аритмии и восстановления синусового ритма, достаточно только контролировать ЧСС с помощью продолжения приема дигоксина. У 25-40% больных рано или поздно устанавливается постоянная форма мерцательной аритмии, что некоторые авторы даже приравнивают к "самоизлечению" от дисфункции СУ.

Для предупреждения возникновения повторных пароксизмов мерцательной аритмии наиболее эффективна имплантация кардиостимулятора и проведение постоянной стимуляции предсердий и/или назначение антиаритмических препаратов: кордарона, этацизина, аллапинина, хинидина или дизопирамида. Однако назначение антиаритмических препаратов больным без кардиостимулятора требует повышенной осторожности. В этих случаях подбор профилактической терапии желательно проводить в условиях стационара. Больным с синдромом брадикардии-тахикардии при частом рецидивировании мерцательной аритмии, наличии выраженного органического поражения миокарда или сердечной недостаточности для предотвращения тромбоэмболий показано назначение аспирина (300 мг/сут) или варфарина (МНО = 2,0-3,0).

Атриовентрикулярные блокады

Различают 3 степени АВ-блокады. Удлинение интервала PR более 0,2 с считается АВ-блокадой I степени.

Среди АВ-блокад II степени принято различать АВ-блокады типа

I (Мобитц I, периодика Самойлова-Венкебаха) и типа II (Мобитц II).

При типе I отмечается прогрессивное удлинение интервала PR вплоть до выпадения желудочкового комплекса (рис. 1-14), а при типе II происходит внезапное выпадение комплексов QRS, интервал PR остается стабильным (рис. 1-15). При АВ-блокаде типа I происходит нарушение проведения импульсов на уровне АВ-узла, а при блокаде типа II - на уровне системы Гиса-Пуркинье. При АВ-блокаде типа II, если комплексы QRS нормальные (неуширенные) - значит, уровень поражения - пучок Гиса, если желудочковые комплексы уширены (как правило, по типу бифасцикулярной блокады) - вероятно, уровень поражения - все три ветви пучка Гиса. АВ-блокаду II степени, при которой выпадают 2 и более комплексов QRS подряд, называют "далекозашедшей" АВ-блокадой или "АВ-блокадой высокой степени".

Полная АВ-блокада также может быть или на уровне АВ-узла, или на уровне системы Гиса-Пуркинье. В первом случае регистрируется выскальзывающий ритм АВ-соединения - обычно около 50 в минуту (рис. 1-16), во втором - идиовентрикулярный ритм, как правило, с частотой около 30-40 в минуту.

АВ-блокады могут быть на уровне АВ-узла (проксимальные блокады) и на уровне системы Гиса-Пуркинье (дистальные блокады)

Если при АВ-блокаде II степени выпадают более 1 комплекса подряд, такую блокаду принято называть "далекозашедшей АВ-блокадой II степени" или "неполной АВ-блокадой высокой степени". В острых ситуациях при возникновении блокад II-III степени на уровне АВ-узла, в случае появления признаков нарушения гемодинамики используют в/в введение атропина и/или эуфиллина; при возникновении АВ-блокад на уровне системы Гиса-Пуркинье обычно необходимо применение симпатомиметиков или электрокардиостимуляции.

Неотложное лечение брадиаритмий при возникновении эпизодов потери сознания (приступов Морганьи-Адемса-Стокса):

Единственным способом лечения хронических АВ-блокад II-III степени, сопровождающихся возникновением клинических симптомов (прежде всего эпизодов потери сознания), является имплантация электрокардиостимулятора. Многие специалисты считают показанием к имплантации кардиостимулятора наличие даже бессимптомной блокады II степени типа II или полной АВ-блокады дистального типа (на уровне системы Гиса-Пуркинье).

При стимуляции желудочков стимулирующие электроды расположены в области верхушки правого желудочка, поэтому комплексы QRS напоминают блокаду левой ножки пучка Гиса с отклонением электрической оси сердца влево - во всех отведениях, кроме aVL регистрируются комплексы типа rS или QS. Если стимулятор работает в режиме "деманд" ("по требованию", режим VVI), то в моменты восстановления собственного ритма на ЭКГ отмечаются изменения сегмента ST и зубца Т, чаще всего появление отрицательных зубцов Т почти во всех отведениях. Это постстимуляционный синдром, причиной которого являются чисто электрические явления, не связанные с ишемией миокарда, отрицательные зубцы Т, как правило, появляются в тех отведениях, в которых во время стимуляции комплексы QRS отрицательны.

Единственным способом лечения хронических АВ-блокад II-III степени, сопровождающихся возникновением клинических симптомов (прежде всего эпизодов потери сознания), является имплантация кардиостимулятора

Кроме изолированной стимуляции предсердий или желудочков, возможно проведение двухкамерной (бифокальной) стимуляции, когда сначала стимулируются предсердия, а через определенный интервал - желудочки (режим DDD). Еще одним вариантом электрокардиостимуляции является "Р-управляемая" или "Р-синхронизированная" стимуляция желудочков, когда желудочки стимулируются через определенный интервал после спонтанного зубца Р.

В главе рассматриваются актуальные проблемы электрокардиотерапии сердечной недостаточности (установка кардиоресинхронизирующих устройств) в том числе у больных, относящихся к категории высокого риска внезапной сердечной смерти (использование электрокардиостимуляторов, кардиовертеров-дефибрилляторов). Обсуждаются этиология, патогенез, классификация, клинические проявления, возможности методов клинической, инструментальной и интервенционной диагностики, показания и противопоказания к электрокардиотерапии.

Ключевые слова: электрокардиостимуляция, дисфункция синусового узла, блокады сердца, кардиовертеры-дефибрилляторы, внезапная сердечная смерть, сердечный арест, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, сердечная недостаточность, желудочковая десинхронизация, кардиоресинхронизирующие устройства.

постоянная электрокардиостимуляция

Имплантация электрокардиостимуляторов

Постоянная электрокардиостимуляция реализуется путем имплантации системы электрокардиостимуляции, состоящей из электрокардиостимулятора (ЭКС) и электродов. Как правило, оперативное вмешательство выполняется с использованием сочетанной анестезии (местная анестезия и парентеральные седативные средства). Перед операцией с помощью программатора оценивают состояние батареи электрокардиостимулятора. Для имплантации электродов в большинстве случаев используется эндокардиальная методика. Электроды под флюороскопическим контролем устанавливают и фиксируют в правом предсердии и/или правом желудочке, с помощью наружного стимулятора проводится их тестирование (оцениваются импедансы, пороги стимуляции и амплитуда спонтанных биоэлектрических потенциалов). Ложе аппарата ЭКС формируется в подключичной области подкожно или субфасциально. Для профилактики инфекционных осложнений внутривенно назначают антибиотики.

Единый номенклатурный код

В настоящее время в международной практике для обозначения имплантируемых ЭКС и кардиовертеров-дефибрилляторов используется пятибуквенный номенклатурный код, который был разработан рабочей группой Североамериканского общества по электрокардиостимуляции и электрофизиологии (NASPE) и Британской группой по электрокардиостимуляции и электрофизиологии (BPEG) (см. табл. 2-1).

Буква в первой позиции кода обозначает камеру сердца, к которой поступает стимулирующий импульс. Вторая буква указывает на камеру сердца, из которой электрокардиостимулятором воспринимается спонтанный биоэлектрический сигнал. Буква в третьей позиции кода иллюстрирует режим, в котором система стимуляции отвечает на спонтанную электрическую активность сердца (I - стимуляция запрещается спонтанным сигналом из сердца, т.е. если есть спонтанная электрическая активность, то устройство не работает; Т - стимуляция запускается спонтанным сигналом из сердца, т.е. спонтанная электрическая активность предсердий запускает P-синхронизированную стимуляцию желудочков при двухкамерной ЭКС). Четвертая позиция кода характеризует возможности наружного (неинвазивного) программирования параметров стимуляции, а также наличие в системе ЭКС частотно-адаптивной функции. Буква в пятой позиции свидетельствует о наличии в системе ЭКС функции антитахикардитической стимуляции, включая кардиоверсию или дефибрилляцию.

В октябре 2001 г. рабочими группами NASPE и BPEG была предложена обновленная версия пятибуквенного номенклатурного кода для антибрадикардитических устройств, приведенного в табл. 2-2.

Как правило, для обозначения вида и режима электрокардиостимуляции используются первые три буквы кода (например: VVI, AAI, DDD), а буква R (IV позиция) используется для обозначения программируемых ЭКС с функцией частотной адаптации сердечного ритма (например, VVIR, AAIR, DDDR).

Под частотной адаптацией или модуляцией следует понимать способность устройства увеличивать или уменьшать частоту стимуляции в пределах запрограммированных величин при активации сенсора нагрузок во время нарастания или прекращения физической активности, изменения психо-эмоционального статуса пациента.

Режимы постоянной электрокардиостимуляции

Далее приведены краткие характеристики наиболее часто используемых в современной практике режимов постоянной электрокардиостимуляции.

VVI - однокамерная желудочковая стимуляция в режиме "по требованию". Под данным режимом стимуляции понимают однокамерную "demand"-стимуляцию желудочков, которая осуществляется при снижении частоты спонтанного ритма сердца ниже установленного значения фиксированной частоты стимуляции и прекращается в случае превышения спонтанным ритмом сердца установленных частотных границ (I - ингибирующий механизм управления работы ЭКС). На рис. 2-1 приведен фрагмент ЭКГ, иллюстрирующий электрокардиостимуляцию в режиме VVI-60 имп/мин (базовая частота стимуляции).

Примечание. V-V-интервал - интервал между двумя последовательными желудочковыми стимулирующими импульсами - интервал желудочковой стимуляции (например, при базовой частоте стимуляции 60 имп/мин V-V-интервал равен 1000 мс); V-R-интервал - интервал между стимулирующим импульсом и последующим спонтанным сокращением желудочков сердца (при базовой частоте стимуляции 60 имп/мин V-R-интервал менее 1000 мс); R-V-интервал - интервал между спонтанным сокращением желудочков сердца и последующим стимулирующим импульсом в случае снижения частоты спонтанных сокращений желудочков ниже базовой частоты стимуляции (при базовой частоте стимуляции 60 имп/мин R-V-интервал равен 1000 мс)

Базовая частота стимуляции (нижняя граница частоты стимуляции) - частота, с которой осуществляется стимуляция желудочков или предсердий в отсутствие спонтанных сокращений (спонтанного ритма). Как показано на рис. 2-1, при снижении спонтанной частоты желудочковых сокращений менее 60 уд/мин (R-R интервал более 1000 мс) начинает осуществляться однокамерная стимуляция желудочков с частотой 60 имп/мин (V-V интервал 1000 мс). В том случае, если после нанесенного импульса в течение 1000 мс происходит детекция спонтанного желудочкового сокращения, работа кардиостимулятора ингибируется (ингибирующий механизм управления работы ЭКС), и пациент находится на спонтанном сердечном ритме (при этом ЧСС более 60 уд/мин). Если после спонтанного сокращения желудочков в течение 1000 мс не происходит детекция очередного спонтанного комплекса QRS, возобновляется стимуляция желудочков с частотой 60 имп/мин. Необходимо отметить, что интервалы V-V и R-V равны и превышают интервал V-R (см. рис. 2-1).

Точка приложения стимуляции и детекции спонтанных биоэлектрических сигналов расположена в правом желудочке сердца. Недостатками данного вида электрокардиотерапии является то, что в ходе стимуляции нарушается адекватная предсердно-желудочковая синхронизация, что и обусловливает клинические признаки хронотропной недостаточности. По мнению большинства авторов, это является основным механизмом развития синдрома электрокардиостимулятора.

AAI - однокамерная предсердная стимуляция в режиме "по требованию" (рис. 2-2). Под данным режимом стимуляции понимают однокамерную "demand" стимуляцию предсердий, которая осуществляется при снижении частоты спонтанного предсердного ритма ниже установленного значения фиксированной частоты стимуляции и прекращается в случае превышения спонтанным ритмом сердца установленных частотных границ (I - ингибирующий механизм управления работы ЭКС).

При снижении частоты спонтанного предсердного ритма (рис. 2-2) ниже базовой частоты стимуляции (P-P-интервал больше запрограммированного интервала стимуляции (A-A-интервал), при базовой частоте стимуляции 60 имп/мин A-A-интервал равен 1000 мс) осуществляется однокамерная стимуляция предсердий с базовой частотой. В ситуации, когда после нанесенного на предсердия стимулирующего импульса в течение интервала стимуляции регистрируется спонтанное сокращение предсердий, работа кардиостимулятора ингибируется, и пациент находится на спонтанном синусовом ритме (при этом ЧСС превышает базовую частоту стимуляции). Если после спонтанного предсердного сокращения в течение интервала стимуляции не происходит детекция очередной спонтанной Р-волны, возобновляется предсердная стимуляция с фиксированной частотой. Необходимо отметить, что интервалы A-A и P-A равны и превышают интервал A-P (рис. 2-2).

Примечание. A-A-интервал - интервал между двумя последовательными предсердными стимулирующими импульсами - интервал предсердной стимуляции (например, при базовой частоте стимуляции 60 имп/мин A-A-интервал равен 1000 мс); A-P-интервал - интервал между стимулирующим импульсом и последующим спонтанным сокращением предсердий сердца (при базовой частоте стимуляции 60 имп/мин A-P-интервал менее 1000 мс); P-A-интервал - интервал между спонтанным сокращением предсердий сердца и последующим стимулирующим импульсом в случае снижения частоты спонтанных сокращений предсердий ниже базовой частоты стимуляции (при базовой частоте стимуляции 60 имп/мин P-A-интервал равен 1000 мс)

Точка приложения стимуляции и детекции спонтанных биоэлектрических сигналов расположена в правом предсердии сердца. При данном виде электрокардиотерапии сохраняется адекватная предсердно-желудочковая синхронизация, что позволяет определить ее как физиологическую. Недостатками AAI-ЭКС является отсутствие возможности частотной адаптации сердечного ритма у пациентов с хронотропной недостаточностью, так как нет функции частотной модуляции (R в четвертой позиции кода), а также невозможность использовать данный вид ЭКС у пациентов с нарушением атриовентрикулярной проводимости.

VVIR - однокамерная желудочковая частотно-адаптивная стимуляция. При данном виде стимуляции осуществляется однокамерная частотно-адаптивная стимуляция желудочков с ингибирующим механизмом управления работы ЭКС. Ингибирующий механизм управления подразумевает отсутствие (прекращение) стимуляции при адекватной электрической активности сердца, сенсируемой устройством в указанной камере сердца (V - желудочек, т.е. R-запрещающая стимуляция желудочков, где R - зубец комплекса QRS, не путать с R - функция частотной модуляции). Точка приложения стимуляции и детекции спонтанных биоэлектрических сигналов расположена в правом желудочке сердца. Данный вид электрокардиотерапии, так же как и в VVI-ЭКС, приводит к нарушению адекватной предсердно-желудочковой синхронизации.

AAIR - однокамерная предсердная частотно-адаптивная стимуляция. При данном виде стимуляции осуществляется однокамерная частотно-адаптивная стимуляция предсердий с ингибирующим механизмом управления работы ЭКС. Ингибирующий механизм управления подразумевает отсутствие (прекращение) стимуляции при адекватной электрической активности сердца, сенсируемой устройством в указанной камере сердца (А - предсердие, т.е. P-запрещающая стимуляция предсердий, где Р - зубец, иллюстрирующий электрическую активацию предсердий). Точка приложения стимуляции и детекции спонтанных биоэлектрических сигналов расположена в правом предсердии сердца (невозможно использовать у пациентов с нарушениями АВ-проводимости). При данном виде электрокардиотерапии сохраняется адекватная предсердно-желудочковая синхронизация и имеется возможность частотной адаптации (модуляция) ритма сердца у пациентов с признаками хронотропной недостаточности.

VDD - однокамерная Р-синхронизированная стимуляция, при которой осуществляется стимуляция желудочков с сохранением адекватной предсердно-желудочковой синхронизации. При данном виде ЭКС используется как ингибирующий (R-запрещающая стимуляция желудочков, где R - зубец комплекса QRS, не путать с R - функция частотной модуляции), так и триггерный механизмы управления работы электрокардиостимулятора. Триггерный механизм управления подразумевает запуск стимуляции желудочков в ответ на адекватную электрическую активность сердца, сенсируемую в предсердиях (P-индуцированная стимуляция желудочков, где Р - зубец, иллюстрирующий электрическую активацию предсердий).

На рис. 2-3 приведен фрагмент ЭКГ, иллюстрирующий электрокардиостимуляцию в режиме VDD с базовой частотой стимуляции 60 имп/мин. Необходимым условием эффективной стимуляции в режиме VDD является превышение частоты спонтанного предсердного ритма базовой частоты стимуляции. После восприятия спонтанного предсердного сигнала запускается интервал атриовентрикулярной (АВ) задержки. Атриовентрикулярная (АВ) задержка - это интервал, который начинается от предсердного события (искусственно вызванного или спонтанного) и заканчивается нанесением стимула на желудочек при условии того, что в этот временной период не будет воспринято спонтанное желудочковое сокращение. В большинстве случаев значение АВ-задержки устанавливается в пределах от 150 до 180 мс. Таким образом, если за период АВ-задержки не происходит спонтанного сокращения желудочков, осуществляется P-синхронизированная стимуляция желудочков. Адекватная предсердно-желудочковая синхронизация будет сохраняться до момента достижения спонтанным ритмом предсердий частоты, равной установленному значению максимальной частоты синхронизации. Максимальная частота синхронизации (верхняя граница частоты стимуляции) - частота, до достижения которой синхронизированная со спонтанной предсердной активностью стимуляция желудочков осуществляется в соотношении 1:1, а при превышении ее начинается пейсмейкерная периодика Венкебаха.

Примечание. P - спонтанное сокращение предсердий (спонтанная P-волна); AV - предсердно-желудочковая (атриовентрикулярная) задержка; V - стимулирующий импульс, нанесенный на желудочки (синхронизированный со спонтанной P-волной)

При VDD-стимуляции точка приложения ЭКС расположена в правом желудочке сердца, а точки детекции спонтанных биоэлектрических сигналов - в правом предсердии и правом желудочке.

Существенным недостатком данного вида ЭКС является то, что при снижении частоты спонтанного предсердного ритма ниже установленных значений базовой частоты стимуляции нарушается предсердно-желудочковая синхронизация (режим VDD переходит в режим VVI), так как отсутствует возможность стимуляции предсердий. Данный вид постоянной электрокардиотерапии не применим у пациентов с признаками хронотропной недостаточности синусового узла.

DDD - двухкамерная электрокардиостимуляция. Данный вид стимуляции позволяет сохранять адекватную предсердно-желудочковую синхронизацию постоянно, так как при снижении частоты спонтанного предсердного ритма ниже установленных значений минимальной (базовой) частоты стимуляции осуществляется последовательная стимуляция как предсердий, так и желудочков. В ситуации, когда частота спонтанного предсердного ритма превышает минимальную частоту стимуляции, осуществляется однокамерная Р-синхронизированная (т.е. предсердно-синхронизированная) стимуляция желудочков (VDD-ЭКС).

При DDD-ЭКС используется как ингибирующий (P- и R-запре- щающая стимуляция, где R - зубец комплекса QRS, не путать с R - функцией частотной модуляции, а Р - зубец, иллюстрирующий электрическую активацию предсердий), так и триггерный (P-инду- цированная стимуляция желудочков, где Р - зубец, иллюстрирующий электрическую активацию предсердий) механизмы управления работы электрокардиостимулятора. Если частота спонтанного предсердного ритма ниже установленного значения базовой частоты стимуляции, наносится стимулирующий импульс на предсердия. В том случае, если за период запрограммированной АВ-задержки не происходит спонтанного сокращения, стимулятором наносится импульс на желудочки (рис. 2-4).

При DDD-ЭКС точки приложения стимуляции и детекции спонтанных биоэлектрических сигналов расположены в двух камерах сердца (в правом предсердии и правом желудочке). Недостатком данного вида ЭКС является отсутствие возможности частотной адаптации сердечного ритма у пациентов с признаками хронотропной недостаточности.

В зависимости от частоты спонтанного предсердного ритма и состояния атриовентрикулярной проводимости возможны несколько вариантов двухкамерной DDD-стимуляции.

Примечание. A - стимулирующий импульс, нанесенный на предсердия; AV - предсердно-желудочковая (атриовентрикулярная) задержка; V - стимулирующий импульс, нанесенный на желудочки; A-A-интервал - интервал между двумя последовательными предсердными стимулирующими импульсами - интервал предсердной стимуляции (при базовой частоте стимуляции 60 имп/мин A-A интервал равен 1000 мс); V-V-интер- вал - интервал между двумя последовательными желудочковыми стимулирующими импульсами - интервал желудочковой стимуляции (при базовой частоте стимуляции 60 имп/мин V-V интервал равен 1000 мс); V-A-интервал - интервал между желудочковым импульсом и последующим стимулирующим импульсом на предсердия (V-A равен V-V (A-A) минус AV-задержка))

При низкой частоте спонтанного предсердного ритма (ниже базовой частоты стимуляции) и нарушенном атриовентрикулярном проведении будет осуществляться двухкамерная "секвенциальная" электрокардиостимуляция с установленной базовой частотой (рис. 2-5).

В ситуации, когда частота спонтанного предсердного ритма ниже базовой частоты стимуляции, а АВ-проводимость не нарушена (т.е. в период установленной атриовентрикулярной задержки происходят спонтанные желудочковые сокращения), осуществляется предсердная стимуляция с установленной базовой частотой (рис. 2-6).

При сохраненной адекватной спонтанной активности предсердий (частота предсердного ритма превышает базовую частоту стимуляции), но в условиях нарушенной АВ-проводимости (за период установленной АВ-задержки не происходит спонтанных сокращений желудочков), будет реализована предсердно-синхронизированная стимуляция желудочков в режиме VDD (рис. 2-7). Адекватная предсердно-желудочковая синхронизация будет сохраняться до момента достижения спонтанным ритмом предсердий частоты, равной установленному значению максимальной частоты синхронизации.

Примечание. A - стимулирующий импульс, нанесенный на предсердия; V - стимулирующий импульс, нанесенный на желудочки1

Примечание. A - стимулирующий импульс, нанесенный на предсердия

Если имеются эпизоды, когда частота предсердного ритма сердца превышает базовую частоту стимуляции и нет признаков нарушения атриовентрикулярной проводимости, будет происходить полное ингибирование работы электрокардиостимулятора.

DDDR - двухкамерная частотно-адаптивная электрокардиостимуляция. Данный вид постоянной электрокардиостимуляции является наиболее современным и полностью устраняет недостатки вышеописанных режимов ЭКС.

Блокады сердца

Определение

Под блокадами сердца понимают полные или частичные нарушения проведения импульсов, возникающие на различном уровне проводящей системы сердца вследствие изменений функционального или органического характера (см. табл. 2-3).

Общая классификация

По локализации:

По степени выраженности: Блокада I степени (неполная). Блокада II степени (неполная). Блокада III степени (полная).

По стойкости: Преходящая. Перемежающаяся. Постоянная. Латентная.

Дисфункция синусового узла

Определение

Дисфункция синусового узла - это гетерогенный клинический синдром различной этиологии, связанный с нарушением хронотропной функции структурных компонентов, составляющих зону синоаурикулярного узла.

Классификация

Клинические формы дисфункции синусового узла (М.С. Кушаковский, 1992):

Электрокардиографические эквиваленты СССУ:

Наиболее часто наблюдаемым пароксизмальным суправентрикулярным нарушением ритма сердца у пациентов с СССУ является фибрилляция предсердий (синдром Шорта). Однако также возможна верификация трепетания предсердий, ускоренного ритма из АВсоединения, реципрокной АВ-узловой тахикардии. В редких случаях может наблюдаться и желудочковая тахикардия. 5. Замедленное восстановление функции синусового узла (появление синусовых пауз) после электрической или медикаментозной кардиоверсии.

Атриовентрикулярные блокады

Определение

Атриовентрикулярная блокада - замедление или полное нарушение проведения импульсов от предсердий к желудочкам.

Классификация

По степени выраженности:

По анатомическому уровню нарушения проводимости:

Фасцикулярные блокады

Определение

Фасцикулярная блокада - нарушение проведения импульсов в системе Гиса-Пуркинье.

Классификация

Патофизиология блокад сердца

Дисфункция синусового узла и АВ-блокады характеризуются клиническими проявлениями хронотропной некомпетентности вследствие задержки или отсутствия проведения импульсов от синусового узла к предсердиям или от предсердий к желудочкам. Клиническая симптоматика обусловлена гипоперфузией жизненно важных органов, в особенности головного мозга и сердца, как результат синдрома малого сердечного выброса вследствие брадисистолии (см. табл. 2-4).

Нарушение меж- и внутрижелудочкового проведения импульсов приводит к десинхронизации работы правого и левого желудочков, что способствует прогрессии сердечной недостаточности, повышает риск развития пароксизмальных желудочковых нарушений ритма сердца.

Пациенты с СССУ могут иметь клиническую симптоматику, обусловленную тахикардией, брадикардией или сочетанием данных форм нарушений сердечного ритма. Для определения показаний к постоянной электрокардиотерапии у данной категории пациентов необходимо выявить четкую связь клинической симптоматики с аритмией. Определение этой связи может быть затруднено в связи с преходящим характером нарушений ритма сердца и проводимости.

Клинические проявления при нарушении атриовентрикулярного проведения аналогичны симптомам при СССУ. Наиболее характерными являются жалобы на общую слабость, быструю утомляемость, наличие пре- и синкопальных состояний, а также на развернутые приступы Морганьи-Адамса-Стокса (см. табл. 2-4).

У пациентов с биили трифасцикулярными блокадами часто отмечаются слабость, головокружение, снижение толерантности к физическим нагрузкам, синкопальные состояния. Основными причинами синкопальных состояний у данных пациентов могут быть преходящие нарушения атриовентрикулярной проводимости высокой степени, пароксизмальные желудочковые нарушения ритма сердца.

Рекомендации к постоянной электрокардиостимуляции при синдроме слабости синусового узла (ACC/AHA/NASPE, 2002)

Класс I:

Класс IIa:

Класс IIb:

Класс III:

На наш взгляд, заслуживают внимания показания к постоянной электрокардиотерапии пациентов с синдромом слабости синусового узла, разработанные Д.Ф. Егоровым с соавт. (1995).

Клинико-электрофизиологические показания:

Электрофизиологические показания:

Необходимо также добавить, что проведение постоянной электрокардиостимуляции абсолютно показано пациентам с постоянной формой фибрилляции предсердий с редким проведением на желудочки, симптоматичной брадикардией и клиническими проявлениями сердечной недостаточности. Напротив, имплантация ЭКС не показана при отсутствии клинической симптоматики на фоне брадиаритмии при фибрилляции предсердий (с ЧСС менее 40 в 1 минуту), даже если длительность отдельных интервалов R-R превышает 1500 мс.

Рекомендации к постоянной электрокардиостимуляции при приобретенных нарушениях атриовентрикулярной проводимости у взрослых (ACC/AHa/nASPE, 2002)

Класс I:

Класс IIa:

Класс IIb:

Класс III:

Рекомендации к постоянной электрокардиостимуляции при хронической бифасцикулярной и трифасцикулярной блокаде (ACC/AHA/NASPE, 2002)

Класс I:

Класс IIa:

Класс IIb:

Нейромышечные заболевания, такие как миотоническая мышечная дистрофия, синдром Кернса-Сейра, дистрофия Эрба (опоясывающая) и перонеальная мышечная атрофия, с любой степенью фасцикулярной блокады, с симптоматикой или без, так как возможно непредвиденное ухудшение атриовентрикулярного проведения.

Класс III:

Показания к постоянной электрокардиостимуляции при атриовентрикулярных блокадах при остром инфаркте миокарда (ACC/AHA/NASPE, 2002)

При возникновении симптоматической брадикардии, обусловленной нарушением атриовентрикулярной проводимости в остром периоде инфаркта миокарда, некурабельной медикаментозно, показано проведение временной эндокардиальной электрокардиостимуляции. Данный вид электрокардиотерапии целесообразно использовать 12-14 дней. Согласно рекомендациям ACC/AHA по лечению пациентов с острым инфарктом миокарда, потребность во временной электрокардиостимуляции в острый период инфаркта миокарда сама по себе не определяет показаний к постоянной электрокардиостимуляции. По истечении вышеуказанного периода времени устанавливается степень нарушения АВ-проводимости, ее необратимость и определяются показания к проведению постоянной электрокардиотерапии.

Показания к постоянной электрокардиостимуляции у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, осложненный нарушением атриовентрикулярной проводимости, в большей степени обусловлены нарушениями внутрижелудочковой проводимости. В отличие от показаний к постоянной электрокардиотерапии нарушений АВ-проводимости, критерии для отбора пациентов с инфарктом миокарда часто не зависят от наличия симптомной брадикардии. При рассмотрении показаний к постоянной электрокардиостимуляции у данной категории больных должны быть учтены тип нарушения атриовентрикулярной проводимости, локализация инфаркта миокарда и констатирована причинно-следственная связь указанных электрических нарушений с ним.

Рекомендации к постоянной электрокардиостимуляции при приобретенных нарушениях атриовентрикулярной проводимости после острого инфаркта миокарда (ACC/AHA/NASPE, 2002)

Класс I:

Класс IIb:

Класс III:

Программа инструментального обследования пациентов

ИМПЛАНТИРУЕМЫЕ КАРДИОВЕРТЕРЫДЕФИБРИЛЛЯТОРЫ У ПАЦИЕНТОВ КАТЕГОРИИ ВЫСОКОГО РИСКА ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ

Имплантация кардиовертеров-дефибрилляторов

Технически процедура установки имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) мало отличается от имплантации постоянных электрокардиостимуляторов. Перед операцией с помощью программатора оценивают состояние батареи устройства и функцию конденсатора, а антибрадикардитическую стимуляцию и функции ИКД-терапии отключают. После установки электродов в камерах сердца проводят их тестирование с помощью наружного стимулятора. В пекторальной области подкожно или субфасциально формируют ложе аппарата ИКД, который коммутируется с имплантированными электродами. С помощью программатора устанавливают параметры детекции и терапии. Затем проводится определение порога дефибрилляции и эффективность запрограммированного алгоритма ИКДтерапии. Для этого пациенту проводят кратковременный внутривенный наркоз и с помощью программатора индуцируют фибрилляцию желудочков (режимы T-shock (разряд дефибриллятора, синхронизированный с Т-волной) или 50 Hz burst-pacing)). При оптимально установленных параметрах терапии устройство должно нанести разряд и купировать фибрилляцию желудочков. Величина энергии разряда ИКД, устанавливаемая в устройстве, должна в 2 раза превышать величину порога дефибрилляции. При неэффективной терапии ИКД неотложные мероприятия осуществляют с помощью наружного дефибриллятора.

Основы терапии кардиовертерами-дефибрилляторами

Современный ИКД представляет собой систему, состоящую из устройства, заключенного в небольшой титановый корпус, и одного или более электродов, установленных в камеры сердца. Аппарат содержит источник питания (литиево-серебряно-ваннадиевую батарею), преобразователь напряжения, резисторы, конденсатор, микропроцессор, системы анализа сердечного ритма и высвобождения разряда, а также базу данных электрограмм аритмических событий. В клинической практике используются желудочковые и предсердные электроды как с пассивным, так и с активным механизмами фиксации для проведения дефибрилляции, антитахикардической, антибрадикардической электрокардиостимуляции и ресинхронизирующей терапии. На сегодняшний день применяются одно-, двух- и трехкамерные (бивентрикулярные) системы. В большинстве систем само устройство, заключенное в титановый корпус, является частью цепи разряда дефибриллятора (рис. 2-8).

Примечание. (1) титановый корпус, (2) внутрисердечный электрод. Цепь разряда имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора заключена между корпусом устройства и катушкой (3), находящейся на электроде. С помощью дистального кончика электрода (4) осуществляется детекция аритмических событий и проведение антитахи- и антибрадистимуляции

Функции имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов

В основе детекции аритмий лежит анализ R-R интервалов, форма желудочкового сигнала, стабильность R-R интервалов, соотношение характеристик предсердной и желудочковой активности (в двухкамерных системах). Входящий сигнал проходит фильтрацию, в результате которой элиминируются и не подвергаются детекции низкочастотные (обусловленные Т-волной) и высокочастотные компоненты (обусловленные активностью скелетной мускулатуры). Параметры детекции и алгоритмы терапии для каждой зоны устанавливаются интраоперационно во время тестирования устройства с помощью программатора (рис. 2-9). В зависимости от клинической ситуации проводимой медикаментозной терапии эти значения в дальнейшем могут корректироваться.

Для предотвращения неоправданных разрядов во время суправентрикулярных аритмий, синусовой тахикардии применяются функции анализа стабильности R-R интервалов (при тахисистолической форме фибрилляции предсердий), морфологии желудочкового сигнала, регистрируемого желудочковым электродом, внезапности начала тахиаритмии (при возникновении ЖТ или ФЖ величина интервала R-R внезапно уменьшается), а также двухкамерная регистрация сигналов в предсердиях и желудочках. Алгоритм терапии подбирается врачом на основании переносимости больным клинической тахикардии. При ФЖ или быстрой ЖТ первым шагом в терапии является дефибрилляция, мощностью на 10 Дж превышающая интраоперационный порог дефибрилляции с последующим автоматическим нарастанием мощности разрядов до максимальных значений (30 Дж), а также изменением полярности в цепи дефибрилляции от корпуса ИКД к внутрисердечному электроду и наоборот.

Профилактика внезапной сердечной смерти

Определения

Внезапная сердечная смерть (ВСС) - смерть, развившаяся моментально или наступившая в течение часа с момента возникновения острых изменений в клиническом статусе пациента.

Сердечный арест - это состояние, сопровождающееся потерей сознания вследствие асистолии, желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков. Обязательным условием диагноза сердечного ареста является регистрация этих эпизодов электрокардиографическим методом.

Устойчивая желудочковая тахикардия - это тахикардия продолжительностью более 30 с.

Неустойчивая желудочковая тахикардия - это тахикардия от 3 комплексов до 30 с, которая самостоятельно прерывается.

Факторы риска - это клинические признаки, указывающие на вероятность развития ВСС у конкретного пациента в текущем году в процентах.

Профилактика внезапной сердечной смерти - это комплекс мероприятий, проводимых у лиц, переживших сердечный арест (вторичная профилактика), или у пациентов, имеющих высокий риск развития ВСС без эпизодов сердечного ареста в анамнезе (первичная).

Патофизиология внезапной сердечной смерти

Наиболее частыми электрофизиологическими механизмами развития ВСС являются желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков. Приблизительно в 20-30% случаев причинами ВСС являются брадиаритмия и асистолия. Часто довольно сложно определить первичный механизм ВСС у пациентов с документированной брадиаритмией, так как асистолия может быть следствием устойчивой ЖТ. С другой стороны, исходная брадиаритмия, обусловленная ишемией миокарда, может спровоцировать ЖТ или ФЖ. Ниже приводится этиология внезапной сердечной смерти по J. Ruskin (1998)

Ишемическая болезнь сердца

Дилатационная кардиомиопатия

Гипертрофия левого желудочка

Гипертрофическая кардиомиопатия

Приобретенные пороки сердца

Врожденные пороки сердца

Острый миокардит

Аритмогенная дисплазия правого желудочка

Аномалии развития коронарных артерий

Саркоидоз

АмилоидозОпухоли сердца

Дивертикулы левого желудочка

Синдром WPW

Синдром удлиненного интервала QT

Лекарственная проаритмия

Кокаиновая интоксикация

Выраженный электролитный дисбаланс

Идиопатическая желудочковая тахикардия

В большинстве случаев ВСС развивается у пациентов со структурной патологией миокарда. Пациенты с врожденными аритмическими синдромами при отсутствии морфологических изменений сердца составляют небольшой процент в структуре ВСС. На молекулярном уровне причинами электрической нестабильности миокарда могут быть изменения концентрации ионов калия и кальция, нейрогормональные сдвиги, мутации, обусловливающие дисфункцию натриевых каналов, что приводит к повышенному автоматизму и формированию re-entry.

Примечание. ВСР - вариабельность ритма сердца; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ИМ - инфаркт миокарда; ЖТ - желудочковая тахикардия; ЖЭ - желудочковая экстрасистолия; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ФВ - фракция выброса; ЧСС - частота сердечных сокращений; эндо-ЭФИ - эндокардиальное электрофизиологическое исследование; ФК - функциональный класс

Отбор пациентов для имплантации кардиовертеров-дефибрилляторов

В 1984 г. J.T. Bigger провел анализ вероятностной характеристики развития ВСС в каждом клиническом случае. Он выделил группы лиц с высоким и умеренным факторами риска развития ВСС. Данные представлены в табл. 2-7.

Примечание. ОИМ - острый инфаркт миокарда; ФВ - фракция выброса; ЖЭ - частая желудочковая экстрасистолия; ЖТ - желудочковая тахикардия; ВСС - внезапная сердечная смерть.

Важно отметить, что эти данные нашли свое отражение в исследовании AVID, которое было проведено 13 лет спустя после работы J.T. Bigger. Таким образом, наиболее значимыми предикторами ВСС являются: дисфункция левого желудочка, эпизод сердечного ареста в анамнезе, гипертрофия миокарда, а также ряд заболеваний, основу которых составляет наличие электрически нестабильного миокарда (см. табл. 2-6).

Рекомендации по имплантации кардиовертеров-дефибрилляторов (ACC/AHA/NASPE, 2002)

Класс I:

Класс II:

Класс III:

Программа инструментального обследования пациентов

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕСИНХРОНИЗИРУЮЩЕЙ ЭЛЕКГРОКАРДИОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ВЫСОКИМ ФУНКЦИОНАЛЬНЫМ КЛАССОМ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Имплантация кардиоресинхронизирующих устройств

За исключением установки электрода для стимуляции левого желудочка сердца методика имплантации кардиоресинхронизирующего устройства (КРСУ) мало чем отличается от хирургической техники имплантации двухкамерного ЭКС. На первом этапе имплантации КРСУ осуществляется установка предсердного и правожелудочкового эндокардиальных электродов (рис. 2-10, панель В). При имплантации желудочкового электрода с пассивным механизмом фиксации последний необходимо установить в области верхушки, ближе к межжелудочковой перегородке, таким образом, чтобы кончик электрода проецировался вблизи тени диафрагмы, что обеспечивает наилучшую фиксацию. Желудочковые электроды с активным механизмом фиксации можно позиционировать в области межжелудочковой перегородки или выходном тракте правого желудочка сердца.

Эндокардиальные J-образные предсердные электроды с пассивной фиксацией устанавливаются в ушке правого предсердия. При имплантации предсердных электродов с активным механизмом фиксации возможно их позиционирование как в ушке правого предсердия, так и в области межпредсердной перегородки.

На следующем этапе операции выполняют катетеризацию и контрастирование коронарного синуса (рис. 2-10, панель А). Наиболее выраженный клинический эффект бивентрикулярной стимуляции может быть достигнут при позиционировании левожелудочкового электрода в латеральной, переднелатеральной или заднелатеральной венах сердца (рис. 2-10, панель Б). Установка электрода в большой или средней вене сердца приводит к стимуляции переднего или верхушечного сегментов левого желудочка, что ассоциируется с увеличением степени митральной регургитации и, следовательно, сопровождается отрицательным гемодинамическим эффектом. Для проведения и установки левожелудочкового электрода в венозные сосуды системы коронарного синуса используют специальный набор инструментария - систему доставки электрода коронарного синуса.

Желудочковая десинхронизация как звено патогенеза хронической сердечной недостаточности

В основе синдрома хронической сердечной недостаточности (ХСН) лежит диастолическая и/или систолическая дисфункция левого желудочка. ХСН характеризуется прогрессирующим течением и сопровождается процессом ремоделирования левого желудочка, который проявляется изменением геометрии камер сердца в виде их гипертрофии и/или дилатации. Возникающие механические нарушения в работе сердца как насоса способствуют поддержанию и прогрессированию процессов ремоделирования, а также сопровождаются сложными компенсаторными и патофизиологическими изменениями, включающими в себя в том числе нарушения фазовой структуры сердечного цикла (рис. 2-11).

Примечание: Панель А: схематическое изображение нарушения фазовой структуры сердечного цикла при блокаде левой ножки пучка Гиса. Обращает на себя внимание увеличение периода предызгнания и уменьшение времени наполнения левого желудочка. Панель Б: Нормализация фазовой структуры сердечного цикла в результате проведения ресинхронизирующей терапии. Происходит синхронизация систолы правого и левого желудочков, увеличение времени наполнения левого желудочка и сокращение периода предызгнания

Нарушения внутрижелудочковой проводимости (в 90% случаев в форме блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ)) встречаются у 35% пациентов с ХСН. При этом имеется прямая корреляция между длительностью комплекса QRS и смертностью среди этой группы пациентов с ХСН (рис. 2-12).

Нарушения проведения по ножкам системы Гиса-Пуркинье приводят к механической меж- и внутрижелудочковой десинхронизации. Наиболее ярко это выражено при БЛНПГ. В этом случае происходит чередование активного сокращения и пассивного растяжения контралатеральных областей левого желудочка: ранне-систолическое сокращение межжелудочковой перегородки с растяжением боковой стенки левого желудочка и последующее поздне-систолическое сокращение латеральной стенки с выраженным конечно-систолическим перерастяжением межжелудочковой перегородки. В результате происходит пассивное смещение межжелудочковой перегородки в сторону правого желудочка, ошибочно называемое "парадоксальным". Существующая последовательность деполяризации миокарда левого желудочка ведет к уменьшению длительности фазы быстрого наполнения левого желудочка, задержке сокращения левого желудочка и замедлению общей продолжительности систолического выброса из него, уменьшению времени диастолического расслабления и наполнения левого желудочка, увеличению периода предызгнания (см. рис. 2-11). Изменения фаз сердечного цикла в условиях десинхронизации приводят к увеличению конечно-систолического и конечно-диастолического давлений в полостях сердца, уменьшению фракции изгнания и фракции укорочения волокон левого желудочка, повышению давления в легочной артерии, являясь отражением прогрессирования систолической и диастолической дисфункции у пациентов с ХСН.

Появление патологической митральной регургитации у пациентов с ХСН служит неблагоприятным прогностическим признаком. Значительный вклад в ее формирование вносят наличие подклапанной дисфункции левого желудочка, дискоординации движения групп папиллярных мышц и перерастяжение фиброзного кольца. При наличии БЛНПГ раннее активное движение межжелудочковой перегородки, возникающее до закрытия створок митрального клапана, также ведет к появлению нечеткости границы между диастолой и систолой, что может усиливать степень митральной регургитации.

Патологическое систолическое растяжение поперечных мышечных мостиков левого желудочка создает условия для поддержания re-entry и увеличивает вероятность появления жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма сердца.

Представленные механизмы десинхронизации у пациентов с ХСН снижают эффективность сократительной функции сердца и сопровождаются повышением энергозатрат, что ухудшает его функциональное состояние независимо от этиологического фактора сердечной недостаточности.

Десинхронизация складывается из нескольких компонентов: предсердно-желудочкового, межжелудочкового и внутрижелудочкового.

Первый компонент отражает разобщение координации систолы предсердий и желудочков. В клинической практике для верификации предсердно-желудочковой десинхронизации используется оценка трансмитрального потока допплеровским методом при выполнении трансторакальной эхокардиографии (Эхо-КГ). Слияние пиков Е (пассивное диастолическое наполнение предсердий) и А (систола предсердий) иллюстрирует предсердно-желудочковую десинхронизацию (рис. 2-13).

Показателями межжелудочковой десинхронизации являются длительность комплекса QRS более 120 мс, задержка движения латеральной стенки левого желудочка относительно движения межжелудочковой перегородки более 140 мс, регистрируемая во время

Примечание. В левой части рисунка потоки Е и А, характеризующие пассивное диастолическое наполнение и предсердную систолу, неразличимы. В правой части рисунка представлены данные допплерографии у того же пациента при изменении величины АВ-задержки (было установлено 110 мс). Отмечается расхождение пиков Е (первый, низкоамплитудный) и А (второй, высокоамплитудный), свидетельствующих об оптимизации диастолического наполнения проведения Эхо-КГ в М-режиме, увеличение показателя кумулятивной асинхронии более 100 мс при проведении тканевого допплеровского сканирования, разница интервалов от начала комплекса QRS до начала потока в аорте и легочной артерии, превышающая 40 мс (рис. 2-14, 2-15, см. на вклейке).

Внутрижелудочковая десинхронизация может быть верифицирована методом тканевой допплерографии. Использование различных режимов тканевой допплерографии позволяет отразить задержку между началом комплекса QRS на поверхностной ЭКГ и появлением тканевого допплеровского сигнала, отображающего систолическую волну в соответствующих сегментах миокарда левого желудочка (рис. 2-16, см. на вклейке).

Внутрижелудочковая десинхронизация является независимым предиктором неблагоприятного течения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

Примечание. М-режим трансторакальной эхокардиографии: верифицируется задержанное сокращение латеральной стенки левого желудочка относительно межжелудочковой перегородки у пациента с блокадой левой ножки пучка Гиса

Выбор режима и определение параметров ресинхронизирующей электрокардиостимуляции

Порядок тестирования КРСУ мало отличается от тестирования обычного электрокардиостимулятора. Дополнительно в ходе проверки КРСУ проводят определение параметров, относящихся к левожелудочковому электроду (порог электрокардиостимуляции, импеданс). В устройствах, не обладающих функцией отдельного программирования левожелудочкового канала электрокардиостимуляции, в ходе определения порога стимуляции целесообразно мониторирование ЭКГ в 12 отведениях. Если во время данного теста происходит изменение морфологии стимулированного желудочкового комплекса на поверхностной ЭКГ при сохраняющемся желудочковом захвате, то это свидетельствует о том, что достигнут порог стимуляции в одном из желудочковых каналов. При этом желудочковые "захваты" осуществляются благодаря более низкой величине порога стимуляции во втором желудочковом канале. На основании анализа 12 отведений ЭКГ можно определить, какой режим стимуляции используется у пациента (табл. 2-9 и рис. 2-17, см. на вклейке).

Пациенты с синусовым ритмом

При отсутствии у пациента с имплантированным КРСУ хронической фибрилляции предсердий важным моментом является оптимизация предсердно-желудочковой ресинхронизации методом подбора оптимальных параметров АВ-задержки. Существуют несколько методик определения этой величины. Наиболее часто используется формула Риттера, которая позволяет вычислить оптимальную величину АВ-задержки на основании регистрации формы трансмитрального потока, регистрируемого в М-режиме при трансторакальной эхокардиографии:

ABопт. ^- ABдл. + QAдл. ^- QA.коротк.

АВ_дл - величина устанавливается на программаторе и составляет 75% от интервала PQ.

АВ_коротк - величина устанавливается на программаторе и составляет 25% от интервала PQ.

QA_дл - измеряется от начала стимуляционного желудочкового комплекса (Q) до конца пика А при запрограммированной удлиненной АВ-задержке (АВ_дл. ).

QА_кOрOTK - измеряется от начала стимуляционного желудочкового комплекса (Q) до конца пика А при запрограммированной короткой АВ-задержке (АВ_коротк ).

В ряде случаев АВ-задержка программируется на основании визуальной регистрации оптимальной формы пиков трансмитрального потока (рис. 2-13). Особо подчеркнем, что величина программируемой АВ-задержки должна быть меньше величины интервала PQ, так как только в этом случае будет обеспечиваться постоянная бивентрикулярная стимуляция.

Оптимизация параметров межжелудочковой ресинхронизации возможна только в аппаратах, обладающих функцией отдельного программирования лево- и правожелудочкового каналов. Установка величины межжелудочковой задержки в диапазоне 5-20 мс с левожелудочковым опережением является оптимальной в гемодинамическом отношении, по сравнению с одновременной право- и левожелудочковой стимуляцией. При этом целесообразно проводить подбор величины межжелудочковой задержки под эхокардиографическим контролем методом вычисления разницы интервалов от начала комплекса QRS до начала потока в аорте и легочной артерии (не более 40 мс) и задержки движения латеральной стенки левого желудочка относительно межжелудочковой перегородки (не более 40 мс).

Пациенты с хронической формой фибрилляции предсердий

В этой категории пациентов подбор АВ-задержки невозможен, так как систола предсердий отсутствует как таковая. Поэтому ключевым моментом является достижение постоянной бивентрикулярной стимуляции за счет установки частоты ЭКС не ниже 70-80 в минуту и контроля частоты желудочковых сокращений. Нормосистолия достигается либо медикаментозным подавлением АВ-проведения, либо проведением модификации атриовентрикулярного соединения методом радиочастотной деструкции. Принципы оптимизации межжелудочковой ресинхронизации не отличаются от тех, которые применимы в отношении пациентов с синусовым ритмом.

По данным клинических исследований, установлено, что приблизительно у 25-30% пациентов с высоким функциональным классом ХСН не отмечается положительного эффекта от проведения кардиоресинхронизации по ряду причин. Во-первых, это отсутствие выраженных признаков десинхронизации правого и левого желудочков до имплантации системы. Во-вторых, неадекватное позиционирование электрода для левожелудочковой стимуляции. Электростимуляция латеральной стенки левого желудочка более эффективна через электрод, проведенный в латеральную или заднелатеральную вены сердца. В то же время электростимуляция из сердца или большой вены сердца часто не оказывает положительного влияния на систолическую функцию левого желудочка. В-третьих, некорректная установка параметров кардиоресинхронизации. Улучшение клинической симптоматики возникает только при условии постоянной бивентрикулярной стимуляции.

Показания к имплантации кардиоресинхронизирующих устройств (ЕСС/ACC/AHA, 2005)

Класс I:

Программа инструментального обследования пациентов

Диагностика и лечение аритмий сердца - одна из актуальных проблем современной кардиологии. Нарушения сердечного ритма чаще возникают при патологии сердечно-сосудистой системы, но могут наблюдаться и у здоровых лиц.

Электрокардиографически идентичные аритмии могут иметь различное прогностическое значение в каждом конкретном клиническом случае. От функциональных аритмий до причин внезапной смерти - таков диапазон прогностической значимости нарушений сердечного ритма.

Для лечения больных, страдающих нарушениями сердечного ритма, имеется много антиаритмических средств. Однако общеизвестно, что ко многим фармакологическим препаратам рано или поздно развивается резистентность. Примерно у 10-15% больных в результате непредсказуемого действия препарата на проводящую систему сердца развивается проаритмический эффект.

Нередко многим больным приходится длительно принимать антиаритмические препараты. Вследствие этого возникают серьезные побочные реакции. И, наконец, в настоящее время доказано, что продолжительная терапия противоаритмическими средствами экономически не выгодна.

В последние годы в мире широко стали применять нефармакологические методы лечения аритмий, в том числе и электрохирургические способы.

Ключевые слова: радиочастотная абляция, эндокардиальное электрофизиологическое исследование, тахиаритмии, атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия, атриовентрикулярная реципрокная тахикардия, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, предсердная тахикардия, трепетание предсердий, фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

На современном этапе развития аритмологии среди электрических методов особое внимание клиницисты уделяют относительно новому способу лечения аритмий - эндокардиальной деструкции (абляции).

При транскатетерной абляции катетер устанавливается в критическую область (уязвимое звено) тахиаритмии. Различные виды энергии (электрическая, радиочастотная, ультразвуковая, микроволновая, лазерная) используются для создания повреждения через этот катетер в уязвимом звене аритмии. В поврежденной ткани изменяются характеристики проводимости, что в конечном итоге приводит к купированию тахикардии.

В данном обзоре обсуждаются биофизические основы и патофизиологические аспекты различных энергетических методик, используемых при катетерной абляции (КА) аритмогенных субстратов.

КА с использованием энергии электрического разряда постоянного тока (фульгурация)

При КА в начале 1980-х гг. использовали энергию электрического разряда постоянного тока. Впервые этот метод в клинике был применен в 1982 г. Исследователи коммутировали стандартный электродный абляционный катетер со стандартным дефибриллятором.

Разряд дефибриллятора с мощностью от 300 до 400 Дж и продолжительностью от 4 до 8 мс обычно поставлялся к одному из электродов катетера (обычно дистальному), а поверхностный электрод использовался как дисперсионный. Во время КА с использованием разряда постоянного тока пиковое напряжение и ток, измеряемые в интерфейсе электрод-ткань, обычно составляло 1000-3000 V и 20-60 А соответственно.

Чрезвычайно высокие напряжение и сила тока приводят к повышению температуры до 500 °С на поверхности электрода. Плазма, контактирующая с электродом, выпаривается и приводит к формированию быстро расширяющегося газового пузырька, состоящего главным образом из водорода.

Поскольку пузырек расширяется, вокруг катетера быстро увеличивается сопротивление, которое обусловливает образование дуги тока и появление вспышки на кончике электрода. Расширение газового пузырька также вызывает повышение давления выше атмосферного. После прекращения подачи энергии пузырек разрывается.

Таким образом, повреждение миокарда во время КА разрядом постоянного тока является результатом комбинированного термического, баротравматического и электрического воздействий. Наиболее "полезное" повреждение ткани следует непосредственно из-за электрического тока. Остатки физических сил - ударная волна разряда и высокая температура - способствуют только увеличению возможных повреждений и развитию ряда осложнений.

Площадь повреждения сердечной ткани зависит от мощности используемой энергии и контакта электрода с поверхностью эндокарда. При энергии мощностью более 250 Дж трансмуральные повреждения обычно составляют 2-4 см² . Повреждения, создаваемые во время КА с использованием энергии дефибриллятора, стереотипны и характеризуются острым кровоизлиянием, отеком, воспалительной инфильтрацией и зонами некроза.

Из-за низкой эффективности и частых тяжелых осложнений к 1990-м годам использование разрядов постоянного тока для транскатетерной абляции постепенно вытеснилось методом, использующим энергию радиочастотного тока

КА с использованием энергии радиочастотного тока

В середине 1980-х гг. в эксперименте на животных моделях впервые применили энергию радиочастотного тока (ЭРЧТ) для лечения нарушений сердечного ритма. В клинических условиях ЭРЧТ впервые была использована в 1986 г., для создания полной атриовентрикулярной блокады (АВБ) - в 1989 г., для модификации атриовентрикулярного соединения (АВС) и абляции дополнительного АВС - в 1991 г., для лечения предсердных и желудочковых аритмий - в 1992-1993 гг. Радиочастотный ток - это высокочастотный переменный ток с диапазоном частот от 1 до 500 мГц.

Источником ЭРЧТ, используемой при КА, является стандартный электрический генератор, производящий на выходе немодулированный биполярный ток с частотой от 500 до 1000 кГц. Как правило, ЭРЧТ к уязвимому звену аритмии поставляется униполярным способом - между электродом абляционного катетера и дисперсионным электродом. Последний размещается между лопатками пациента. ЭРЧТ может доставляться и биполярным способом - между проксимальным и дистальным полюсами абляционного катетера.

Размер повреждения, образующегося во время радиочастотной катетерной абляции (РЧКА), определяется главным образом следующими обстоятельствами.

1. Эффективным нагреванием прилегающей к электроду сердечной ткани и скоростью конвективного распространения тепла от абляционного электрода через миокардиальные кровеносные сосуды и циркулирующий пул крови.

Потеря тепла на месте КА через миокардиальные кровеносные сосуды, по-видимому, небольшая. Показано, что ЭРЧТ значительно уменьшает капиллярный кровоток даже в относительно отдаленной зоне (до 6 мм) от точки непосредственного контакта электрода с тканью. В этом, вероятно, содержится ключ к пониманию возможности отсроченных эффектов от РЧКА.

2. Радиусом электрода. Теоретически электрод большего размера способствовал бы созданию большего повреждения. Однако это требовало бы использования генераторов, вырабатывающих радиочастотный ток высокой мощности.

В настоящее время в клинической практике дистальные абляционные электроды длиной 4 мм соединяются с генераторами (см. рис. 3-1, см. на вклейке), имеющими наибольшую мощность выхода энергии до 50 Вт. Предварительные исследования in vivo с использованием 8- и 12-миллиметровых электродов показали, что они индуцируют большие повреждения, чем стандартные 4-милли- метровые электроды.

Средняя мощность, требуемая для поддержания температуры интерфейса электрод-ткань до 80 °С, приблизительно составляла 16 Вт для 4-миллиметрового электрода, 47 Вт - для 8-миллиметрового и61 Вт - для 12-миллиметрового. Эти факты свидетельствуют о необходимости использования генераторов ЭРЧТ с лимитом мощности 100-150 Вт.

3. Продолжительностью воздействия ЭРЧТ на уязвимое звено аритмии. Скорость нагрева ткани в точке соприкосновения электрода с сердечной тканью быстрая, и необходимая предельная температура достигается в пределах нескольких секунд. Ткани, расположенные глубже, нагреваются медленнее из-за времени, требуемого для проведения тепла от места соприкосновения электрода с тканью. Вот почему ожидаемый эффект от применения ЭРЧТ следует предполагать в период до 30 с со времени начала РЧКА.

Иногда блокада проведения электрического импульса по добавочному тракту может быть достигнута менее чем через 1 с после начала РЧКА. В этих случаях, как правило, температура нагрева интерфейса электрод-ткань менее 40 °С. Эти клинические наблюдения свидетельствуют о том, что блокада проведения может происходить из-за прямого действия электрического поля. По-видимому, электрическое поле радиочастотного тока может способствовать увеличению проницаемости мембраны, клеточной деполяризации и, как следствие, развитию блокады проведения.

Поскольку напряженность поля быстро уменьшается с увеличением расстояния от абляционного электрода, электротонический эффект, вероятно, происходит только тогда, когда электрод непосредственно контактирует с месторасположением добавочного пути.

Тканевые эффекты РЧКА

Экспериментальные исследования, выполненные с использованием моделирования воздействия энергии радиочастотного тока на препарат свободной стенки правого желудочка, показали, что необратимое повреждение миокарда происходит при температуре 52 55 °С

S Nath et а1. (1994) описали миокардиальные клеточные электрофизиологические эффекты гипертермии in vitro в модели с использованием препарата изолированной сосочковой мышцы правого желудочка морской свинки. Определялась гипертермия, необходимая для индукции тех или иных изменений электрофизиологических свойств миокардиальных клеток. Выявлено, в частности, что деполяризация мембранного потенциала покоя отмечается при температуре >45 °С, изменения потенциала действия характеризуются увеличением его максимальной скорости нулевой фазы и в то же время уменьшением его амплитуды и продолжительности.

Патоморфологические изменения, возникающие в сердце при РЧКА

В первые несколько часов после РЧКА эндокард обычно выглядит бледным. Характерным признаком повреждения ткани считается образование фибриновой пленки. В некоторых случаях появляются небольшие адгезивные тромбы. Когда температура нагрева превышает 100 °С и/или наблюдается внезапное увеличение электрического сопротивления, эндокардиальная поверхность повреждения часто обугливается, разрушается и образуется адгезивный тромб.

Макроскопические повреждения имеют центральную зону с бледным внешним ободком, представляющим собой некротическую ткань, окруженную геморрагической областью. В результате электронной микроскопии повреждений ЭРЧТ через 4-5 дней после абляции были выявлены хорошо ограниченные области коагуляционного некроза, окруженного периферийной зоной кровоизлияния и воспалительных клеток. Последние состоят из мононуклеарных клеток и нейтрофилов.

Преимущества радиочастотной энергии перед разрядами постоянного тока при транскатетерной абляции: первое - во время РЧКА не происходит вспышки. Это позволяет применять ЭРЧТ для абляции несколько раз подряд с небольшими интервалами и в тонкостенных структурах, таких, как коронарный синус, устья легочных вен, где использование разрядов постоянного тока однозначно привело бы к разрыву сосудистой стенки; второе - РЧКА может применяться без использования общей анестезии; третье - при РЧКА различных аритмий может подаваться дозированная энергия, чтобы индуцировать необходимый объем повреждения ткани. Современные генераторы, вырабатывающие ЭРЧТ, обеспечивают одновременный контроль как за мощностью прикладываемой энергии, так и за сопротивлением системы и температурой нагрева ткани; четвертое - благодаря тому что во время РЧКА образуются небольшие гомогенные повреждения, риск развития проаритмий минимален

В отдаленный период (более 3 мес) повреждения состоят из волокнистого рубчика, грануляционной ткани, жировых клеток, хряща и хронического воспалительного инфильтрата.

К достоинствам данного метода следует отнести и тот факт, что используемое оборудование относительно дешево. И главное то, что успешный результат достигается более чем в 95% случаев при лечении атриовентрикулярных узловых реципрокных тахикардий, атриовентрикулярных реципрокных тахикардий, типичного трепетания предсердий (см. рис. 3-2).

Кроме того, осложнения от этой процедуры не превышают во многих центрах 1%.

В последние годы ведутся интенсивные поиски других энергетических методов лечения сердечных аритмий с целью внедрения их в клиническую практику.

КА с использованием энергии лазера

Возможность применения лазерной энергии для абляции нарушений сердечного ритма изучал ряд авторов. Лазерная энергия не проникает глубоко в окружающую ткань. Поэтому максимальный нагрев ткани происходит в точке контакта электрода с тканью. Ткань нагревается вследствие проведения тепла от места непосредственного соприкосновения абляционного электрода с эндокардом.

Основной недостаток лазерной КА, как и при РЧКА, - необходимость достижения устойчивого контакта электрода с сердечной тканью и ультраточного позиционирования катетера. Из-за дороговизны волоконно-оптического оборудования по сравнению с РЧКА методика лазерной КА-аритмии в клинической медицине используется редко.

Ультразвуковая абляция. При абляции с использованием энергии ультразвука деструкция аритмического субстрата происходит из-за механического гипертермического повреждения. Высокочастотные волны транслируются от осциллирующего пьезоэлектрического кристалла. Механическая энергия рассеивается в окружающей ткани посредством преобразования в тепло. Глубина проникновения ультразвука и, следовательно, глубина и объем нагрева ткани находятся в прямой зависимости от частоты колебаний и характеристики среды.

Достоинство метода заключается в возможности одновременного использования лечебного ультразвука для визуализации во время позиционирования катетера, а главный недостаток - в сложности создания и установки относительно мощных пьезоэлектрических кристаллов для внутрисосудистого использования в небольших абляционных катетерах.

Абляция аритмий этиловым спиртом

Из-за относительно большого размера или интрамурального расположения анатомического субстрата аритмии (ишемическая желудочковая тахикардия) катетерные методы абляции в 25-35% случаев не дают положительного эффекта.

Экспериментально доказано, что селективное введение этилового спирта к сосудистому распределению коронарной артерии, затрагивающему аритмогенный фокус, приведет к абляции аритмии.

Опыт нашего центра по введению этилового спирта в септальный перфоратор передней межжелудочковой артерии у больных с гипертрофической кардиомиопатией для снижения градиента давления в месте обструкции и абляции ЖТ свидетельствует о высокой эффективности данного метода лечения (см. рис. 3-3, 3-4, 3-5).

В клинической практике внутрикоронарная абляция этиловым спиртом использовалась для модификации и деструкции атриовентрикулярного узла. Р. Bragada и соавт. в 1990 г. опубликовали результаты, полученные при химической абляции АВС у 7 пациентов с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Небольшой объем 96% этилового спирта (0,5-1 мл), введенный в венечную артерию, приводил к возникновению полной АВБ у 6 из 7 пациентов.

Первое сообщение об успешной абляции желудочковой тахикардии, рефрактерной к лекарственным средствам, также принадлежит Р. Bragada и соавт. (1989). Артерия, связанная с тахикардией, идентифицируется введением охлажденного 0,9% раствора натрия хлорида.

Таким образом, абляция аритмий с использованием метода интракоронарного введения этилового спирта представляет определенный интерес. Однако ее безопасность и эффективность требуют уточнения. Главный недостаток этой методики - возможность повреждения ткани, "неответственной" за аритмию.

Перспективы энергетических методов КА

Классификация степени доказательности показаний к выбору метода лечения

Проведенные в последние годы многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования позволили выработать три уровня обоснованности (доказанности) заключений об эффективности различных методов не только лечения, но и диагностики:

Практические рекомендации, касающиеся выбора диагностических процедур и методов лечения, разработанные Американской кардиологической коллегией (АСС)/Американской ассоциацией сердца (АНА)/ Североамериканским обществом по электрокардиостимуляции и электрофизиологии (NASPE), подразделяются также на 3 класса.

РАДИОЧАСТОТНАЯ АБЛЯЦИЯ У ПАЦИЕНТОВ С АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНОЙ УЗЛОВОЙ РЕЦИПРОКНОЙ ТАХИКАРДИЕЙ

Определение

Как правило, традиционное изложение нозологической формы начинается с развернутого определения, отражающего этиологический, патогенетический и клинический компоненты, его составляющие. Что касается атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардии (АВУРТ), то в большинстве современных и ставших уже классическими отечественных и зарубежных руководств по диагностике и лечению нарушений ритма сердца отсутствует четкая формулировка этого состояния.

Атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия (АВУРТ) - это суправентрикулярная тахиаритмия, характеризующаяся координированной электрической активацией предсердий и желудочков, возникающей в результате реализации механизма re-entry внутри АВ-соединения (А.В. Ардашев, 2006 г.).

Эпидемиология

На долю атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардии (АВУРТ) приходится 85% всех суправентрикулярных аритмий, при условии исключения фибрилляции предсердий. В популяции пациентов, страдающих этой аритмией, соотношение между женщинами и мужчинами составляет 3:2. АВУРТ распространена во всех возрастных группах. Тем не менее в большинстве случаев выраженные клинические проявления приходятся на возраст от 28 до 40 лет.

Патогенез

В основе АВУРТ лежит морфо-функциональное разделение атриовентрикулярного соединения (АВС) на два канала с различными электрофизиологическими свойствами: "быстрый" и "медленный".

Эти каналы формируют 2 антероградных предсердных "входа" в компактную часть атриовентрикулярного соединения в области треугольника Коха (анатомический участок, расположенный в межпредсердной перегородке в правом предсердии и ограниченный связкой Тодаро, верхним краем устья коронарного синуса и фиброзным кольцом трикуспидального клапана) (рис. 3-8, см. на вклейке).

При этом "быстрая" часть АВС находится в верхних отделах треугольника Коха, обладает свойствами "быстрого" проведения (при синусовом ритме проведение происходит именно по ней) и относительно высокими значениями рефрактерности. В то же время волокна "медленной" части располагаются в нижних отделах треугольника, проходят от верхнего края коронарного синуса, вдоль фиброзного кольца трикуспидального клапана к компактной части АВС. Эти волокна характеризуются более "медленным" проведением и низкими значениями рефрактерности. Различные электрофизиологические свойства двух групп волокон в этой области являются основой для формирования повторного входа возбуждения (re-entry) и существования тахикардии. При внеочередном сокращении предсердий (например, при предсердной экстрасистоле) возникает блокада проведения в быстрой части, и импульс медленно проводится на желудочки в нижних отделах треугольника Коха. За это время возбудимость в быстрой части успевает восстановиться и волна деполяризации уже ретроградно распространяется на "быструю" часть, а затем вновь на "медленную". Таким образом, формируется re-entry в зоне треугольника Коха, которая и лежит в основе АВУРТ (рис. 3-9).

Классификация

На сегодняшний день общепринятой классификации АВУРТ нет. Тем не менее в зависимости от направления фронта деполяризации обратного входа возбуждения и локализации каналов входа и выхода в правом предсердии принято выделять следующие формы АВУРТ (см. рис. 3-10):

1. Типичная форма

При типичном варианте течения АВУРТ антероградное колено петли ре-ентри является "медленным" и локализуется в нижних отделах треугольника Коха. Ретроградное колено является "быстрым" и расположено в верхних отделах треугольника Коха, рядом с компактной частью АВС. Этот вариант течения АВУРТ называется "медленный-быстрый" (slow-fast). Он встречается в 76% случаев АВУРТ.

2. Атипичные формы АВУРТ

а) Вариант "медленный-медленный" (slow-slow)

Эта форма атипичной АВУРТ характеризуется тем, что антероградное и ретроградное проведение во время тахикардии происходит по "медленным" каналам АВС с наиболее ранней ретроградной активацией предсердий в области нижней части межпредсердной перегородки. Вариант "медленный-медленный" (slow-slow) встречается в 13% случаев среди всех АВУРТ. В большинстве случаев во время проведения программированной электростимуляции предсердий при этой форме АВУРТ определяется феномен множественной диссоциации АВС на каналы антероградного проведения.

б) Вариант "быстрый-медленный" (fast-slow)

Антероградное проведение проходит по "быстрому" каналу, а ретроградное по "медленному" с наиболее ранней активацией предсердий в нижнесептальных отделах. На долю атипичной АВУРТ в варианте "быстрый-медленный" (fast-slow) приходится около 4% случаев. Некоторые авторы рассматривают эту форму АВУРТ как типичный вариант (slow-fast) с обратным направлением циркуляции импульса.

Клиника

Вне приступа аритмии

У пациентов, страдающих АВУРТ, вне приступов, как правило, не выявляется признаков структурной патологии сердца или симптомов каких-либо других заболеваний. Как уже было сказано выше, несколько чаще, чем в общей популяции, эта аритмия может ассоциироваться с так называемыми изолированными аномалиями соединительной ткани сердца (пролапс митрального клапана, ложная хорда левого желудочка).

Во время приступа аритмии

По нашим данным, у 18% больных провоцирующим фактором аритмии является физическое либо эмоциональное напряжение, реже - употребление алкоголя. В большинстве случаев нет определенных факторов, провоцирующих возникновение аритмии (табл. 3-1).

Основными жалобами пациентов во время АВУРТ являются приступообразные, ритмичные сердцебиения и замирание в области сердца, которые начинаются и заканчиваются внезапно. Нередко возникает ощущение пульсации шейных вен, связанное с тем, что во время пароксизма типичной АВУРТ "быстрый" ретроградный фронт деполяризации приводит к тому, что систола предсердий совпадает или даже немного опережает систолу желудочков. В результате предсердия сокращаются в условиях закрытых АВ-клапанов, что сопровождается пульсацией шейных вен с частотой, равной тахикардитической. Реже приступы сопровождаются гипотензией, развитием пресинкопе и синкопе, а также другими жалобами (табл. 3-2).

* - данные Рентгено-хирургического центра ГВКГ им. Н.Н. Бурденко

Приступ аритмии может продолжаться от нескольких секунд до нескольких часов и проходить самостоятельно или после проведения рефлекторных приемов. В большинстве (65%) случаев пароксизмы затяжные, продолжаются в течение нескольких часов и требуют врачебного вмешательства. У 28 (49%) больных приступы аритмии купируются после внутривенного введения антиаритмических препаратов: верапамила или АТФ. Как правило, препараты оказывают хороший антиаритмический эффект (у 87% пациентов). Редко, в связи с выраженной гемодинамической значимостью АВУРТ (синкопе, пресинкопе, стенокардия, прогрессия проявлений сердечной недостаточности, гипотония) по жизненным показаниям требуется выполнение электрической кардиоверсии. Несмотря на постоянный профилактический прием большинством (66%) наблюдаемых нами пациентов антиаритмических препаратов в целях профилактики приступов АВУРТ, пароксизмы тахиаритмии рецидивировали у всех пациентов в среднем более 1 раза в неделю.

Диагностика

Диагностику АВУРТ можно разделить на три этапа. Первый этап основан на данных анамнеза и физикального обследования. Второй этап - это проведение неинвазивных инструментальных исследований (проведение рутинной ЭКГ-диагностики, трансэзофагеального электрофизиологического исследования, трансторакальной ЭхоКГ). На третьем этапе выполняется эндоЭФИ, которое, как правило, незамедлительно дополняется проведением РЧА АВУРТ.

Первый этап

Как уже было сказано выше, у большинства пациентов с АВУРТ не выявляется признаков структурной патологии сердца. Вне приступов эти лица практически здоровы и при физикальном осмотре существенные отклонения от нормы, как правило, не определяются. Для АВУРТ, как и для всех реципрокных тахиаритмий, в основе которых лежит механизм повторного входа возбуждения (re-entry), характерно внезапное начало и прекращение пароксизма. Продолжительность эпизода варьирует от нескольких минут до нескольких часов. В большинстве случаев течение приступа относительно доброкачественное и не проявляется гемодинамически значимыми симптомами. Чаще всего пациенты жалуются на ощущение частого ритмичного сердцебиения, которое сопровождается чувством пульсации в области сосудов шеи (этот симптом, на наш взгляд, является патогномоничным для типичной формы АВУРТ), головокружением. Степень выраженности симптоматики зависит от частоты сердечных сокращений. Иногда тахикардия сопровождается артериальной гипотензией и развитием пресинкопальных и синкопальных состояний. В половине случаев из-за несоответствия потребности миокарда в кислороде его доставке развивается клиника вторичной стенокардии. В ряде случаев приступ сопровождается или заканчивается выраженной полиурией, обусловленной чрезмерным растяжением левого предсердия и выработкой предсердного натрийуретического фактора. При аускультации сердца во время АВУРТ выявляется маятникообразный ритм или эмбриокардия вследствие равной продолжительности систолической и диастолической пауз.

Второй этап

Ключевыми исследованиями на этом этапе являются регистрация пароксизма тахикардии на поверхностной ЭКГ в 12 отведениях и с помощью чреспищеводного канала регистрации, а также проведение протокола трансэзофагеального электрофизиологического исследования.

ЭКГ-диагностика

При АВУРТ, как и при других пароксизмальных СВТ, длина цикла тахикардии составляет не более 600 мс (более 100 в минуту), интервалы R-R регулярны. В большинстве случаев продолжительность комплексов QRS не превышает 120 мс (тахикардия с "узкими" желудочковыми комплексами). Во время приступа типичной формы АВУРТ величина интервала R-P' намного меньше интервала P'-R (R-P'<P'-R). Как правило, ретроградный зубец Р определяется в проксимальной части сегмента ST, отделен от комплекса QRS не более чем на 70 мс и инвертирован в нижних (II, III, AVF) и правых прекардиальных ЭКГ-отведениях (V1 -V2). Иногда зубец P' может сливаться с желудочковым комплексом, что затрудняет определение интервала R-P'. В этом случае помогает сравнение морфологии желудочкового комплекса в нижних и правых прекардиальных ЭКГ-отведениях, зарегистрированных во время синусового ритма и во время тахикардии. Ретроградный инвертированный тахикардитический зубец Р' имитирует появление псевдозубца r' в отведении V1 и псевдозубца s в ЭКГ-отведениях II, III, AVF. Этот факт свидетельствует в пользу типичной АВУРТ (см. рис. 3-11). Нередко на ЭКГ, зарегистрированной во время пароксизма, определяется амплитудная альтернация ретроградного зубца Р, связанная с изменением направления электрической оси сердца во время акта дыхания. При атипичных формах АВУРТ ретроградный зубец Р верифицируется вне желудочкового комплекса и нередко величина интервала R-P' ненамного меньше интервала P'-R или даже может быть равна ему. При этом направленность ретроградного зубца Р остается такой же, как и при типичных формах (рис. 3-11).

Дифференциальный диагноз АВУРТ, зарегистрированной на ЭКГ, необходимо проводить со всем спектром СВТ с "узким" комплексом QRS. К ним относятся: фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, ортодромная АВРТ, внутрипредсердная тахикардия, предсердная тахикардия, синусовая тахикардия и постоянно-рецидивирующая тахикардия из области АВС.

Трансэзофагеальная регистрация ЭКГ и электрокардиостимуляция

Основными целями проведения протокола трансэзофагеального ЭФИ у пациента с подозрением на пароксизмальную СВТ, возможного даже в амбулаторных условиях, являются определение стереотипа индукции тахикардии, определение видов и стимуляционных режимов индукции тахикардии, способов ее купирования, чреспищеводная регистрация ЭКГ во время тахикардии. Кроме того, не следует забывать о лечебной роли ЧПЭКС, которая является наиболее эффективным методом купирования пароксизмов большинства СВТ, включая АВУРТ (рис. 3-12).

Третий этап

Целями третьего этапа являются:

Как правило, эндоЭФИ выполняется тем пациентам с АВУРТ, которым планируется одномоментное выполнение РЧА клинической аритмии. Под рентген-контролем диагностические электроды устанавливаются в верхне-латеральных отделах правого предсердия, в области пучка Гиса, в коронарном синусе и верхушке правого желудочка (рис. 3-13). Протокол эндоЭФИ у пациентов с АВУРТ включает в себя: определение значений антероградного эффективного рефрактерного периода АВ-соединения, точки Венкебаха, режима индукции и купирования тахикардии, методику введения синхронизированного желудочкового экстрастимула из верхушки правого желудочка, парагисиальную стимуляцию для верификации АВУРТ и дифференциальной диагностики с другими типами СВТ.

Лечение

Неотложная терапия АВУРТ

Современный алгоритм лечения пароксизма АВУРТ подразумевает пошаговое использование различных методов и антиаритмических препаратов, в зависимости от гемодинамической значимости аритмии и ранее установленной эффективности их применения. Проведение рефлекторных приемов (маневр Вальсальва, массаж каротидного синуса), блокаторы кальциевых каналов недигидропиридинового ряда, бета-блокаторы и сердечные гликозиды являются препаратами и методами первой линии в лечении пароксизмов АВУРТ. Согласно рекомендациям по лечению СВТ от 2001 г. наиболее эффективны при купировании пароксизма аденозин или проведение электрической кардиоверсии, особенно в случаях, сопровождающихся гемодинамически значимой симптоматикой. В нашей стране широко распространен метод ЧПЭКС с частотой, превышающей ЧСС во время тахикардии более чем на 20%. В этом случае пароксизм АВУРТ удается прервать в 80% случаев.

Постоянная антиаритмическая терапия

В том случае, если у пациента при клиническом обследовании не выявляются признаки структурной патологии миокарда, наиболее эффективным средством являются препараты Ic класса (флекаинид и пропафенон). Установлено, что на фоне их приема у 40% пациентов в течение года АВУРТ не рецидивирует. В то время как при назначении блокаторов кальциевых каналов пароксизмы не возникают лишь в 23% случаев. У лиц с верифицированной органической патологией сердца и диагностированной пароксизмальной формой АВУРТ целесообразным следует считать назначение блокаторов кальциевых каналов недигидропиридинового ряда (верапамил или дилтиазем) или бета-блокаторов, так как эти препараты также обладают и антиангинальными свойствами. У пациентов с редкими пароксизмами АВУРТ (до 1-2 раз в год) без выраженной гемодинамической значимости возможно применение антиаритмических средств только во время приступа тахикардии (так называемый принцип Pils-in-pocket). Благодаря стремительному развитию методов катетерной абляции в лечении СВТ, на сегодняшний день проведение постоянной ААТ показано только тем пациентам с АВУРТ, которые отказываются от проведения РЧА или считают для себя лекарственную терапию более предпочтительной.

Радиочастотная катетерная абляция пациентов с АВУРТ

На сегодняшний день РЧА в области регистрации классических потенциалов медленной части, описанных W. Jackman (1992) и M. Haissaguerre (1992), является классической методикой эффективного лечения АВУРТ (рис. 3-14).

В 2004 г. проф. А.В. Ардашевым были опубликованы данные об эффективной РЧА АВУРТ в области регистрации потенциалов, феноменологические свойства которых отличались от традиционных. При этом ключевым моментом для определения точки нанесения эффективной радиочастотной аппликации является одновременная регистрация биполярного и монополярного сигналов в области переднего края устья коронарного синуса.

Признаками эффективности процедуры являются такие ЭФфеномены, как появление ускоренного ритма из АВС во время проведения РЧ-аппликации, изменение значений ЭРП АВС, отсутствие разделения АВС на два канала антероградного проведения при программированной стимуляции предсердий. Абсолютным критерием является отсутствие индукции АВУРТ при программированной или асинхронной электрокардиостимуляции предсердий в режимах индукции тахикардии, а также при использовании фармакологических провокационных проб (атропин, изопротеринол).

"Правилом хорошего тона" является тот факт, что только 0,5-1% процедур РЧА АВУРТ могут быть ассоциированы с развитием высоких степеней АВ-блокады, требующей имплантации постоянного ЭКС. РЧА в точке регистрации нового потенциала, предложенного в ГВКГ им. акад. Н.Н. Бурденко, позволяет избежать развития этого серьезного осложнения. Эффективность РЧА при АВУРТ по литературным данным достигает 95%. Предложенный нами новый подход к селективному картированию заднего расширения АВС позволяет повысить эффективность РЧА АВУРТ в ходе одной-единственной РЧ-аппликации до 98,5% и снизить процент интраоперационных осложнений (полная АВ-блокада) до 0,05%.

После РЧА АВУРТ можно констатировать полное выздоровление, и у пациента не возникает необходимости дальнейшего приема антиаритмических препаратов.

РАДИОЧАСТОТНАЯ АБЛЯЦИЯ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ВОЛЬФА-ПАРКИНСОНА-УАЙТА

Определение

Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (синдром WPW) - это сочетание ЭКГ-феномена, иллюстрирующего предвозбуждение желудочков сердца по добавочному (аномальному) АВ-соединению, и пароксизмальной атриовентрикулярной реципрокной (re-entry) тахикардии (АВРТ), возникающей в результате реализации механизма повторного входа электрического возбуждения, структурными составляющими компонентами которого являются врожденное добавочное атриовентрикулярное соединение (ДАВС), АВ-узел, миокард предсердий и миокард желудочков.

О феномене WPW говорят в том случае, если у пациента на фоне синусового ритма на поверхностной ЭКГ имеются признаки антероградного (от предсердия к желудочкам) проведения по ДАВС (предвозбуждение желудочков), но в анамнезе нет указаний на клинические проявления АВРТ.

Эпидемиология

Синдром WPW встречается во всех возрастных группах и выявляется в 1-30 случаях на 10 000 человек населения. Соотношение между мужчинами и женщинами составляет 3:2. В большинстве случаев клиническая манифестация синдрома WPW возникает в молодом возрасте и гораздо реже - у лиц старшей возрастной группы. У пациентов с верифицированными ЭКГ-признаками предвозбуждения желудочков АВРТ встречается в 75% случаев.

Этиология

Как правило, у пациентов с синдромом WPW не выявляется структурная патология сердца. Тем не менее установлено, что синдром WPW нередко сочетается с врожденными аномалиями развития сердца, такими как дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло, пролапс митрального клапана, синдромами соединительно-тканной дисплазии (синдром Марфана, синдром Элерса-Данло). Также в литературе имеются описания семейных вариантов синдрома WPW.

Большинство гистологически идентифицированных дополнительных путей представляет собой «тонкие нити» рабочего миокарда предсердий, которые соединяют миокард предсердий и желудочков через АВ-борозду в обход структур нормальной проводящей системы сердца (рис. 3-15).

Основные определения и классификация

ДАВС могут располагаться в любом месте вдоль АВ-борозды, за исключением пространства между аортальным и митральным клапаном.

В 1999 г. F.G. Cosio была предложена анатомо-физиологическая классификация локализации дополнительных предсердно-желудочковых соединений при синдроме WPW с учетом анатомического расположения сердца в грудной клетке, в которой все ДАВС разделены на три группы: правосторонние, левосторонние и парасептальные (рис. 3-16).

Аномальные пути распространения электрических импульсов могут быть способны к антероградному (от предсердий к желудочкам), ретроградному (от желудочков к предсердиям) проведению или проведению в обоих направлениях. ДАВС, проводящие импульсы только в ретроградном направлении, называют скрытыми. При этом на фоне синусового ритма у пациента отсутствуют признаки предвозбуждения желудочков, и проведение по ДАВС происходит только во время АВРТ снизу вверх, то есть от желудочков к предсердиям.

Если фронт деполяризации по ДАВС может распространяться в антероградном направлении, то говорят о манифестирующем синдроме WPW. В последнем случае на поверхностной ЭКГ регистрируется Δ-волна, отражающая преждевременное возбуждение желудочков.

В том случае, если верифицируются два и более ДАВС, которые участвуют в поддержании re-entry при АВРТ, то говорят о множественном синдроме WPW.

Звеньями цепи re-entry при АВРТ являются ДАВС, АВ-узел, миокард предсердий и желудочков.

Во время пароксизма ортодромной АВРТ антероградное проведение (от предсердий к желудочкам) осуществляется по структурам нормальной проводящей системы сердца (АВ-узел), а ретроградно (от желудочков к предсердиям) по ДАВС.

При антидромной АВРТ антероградное проведение происходит по ДАВС, а ретроградное - по структурам нормальной проводящей системы сердца (АВ-соединение). Доля антидромной АВРТ составляет около 5-10% среди всех АВРТ (рис. 3-17), в то время как ортодромная АВРТ встречается в 95% случаев.

Во время ортодромной АВРТ деполяризация миокарда желудочков осуществляется по нормальной системе Гиса-Пуркинье и на ЭКГ регистрируется тахикардия с «узкими» комплексами QRS. При антидромной тахикардии возбуждение миокарда желудочков происходит в области желудочкового вхождения ДАВС и на ЭКГ, как правило, регистрируется тахикардия с «широкими» комплексами QRS.

При развитии трепетания или фибрилляции предсердий у пациентов с манифестирующим синдромом WPW существует вероятность активации миокарда желудочков по ДАВС с высокой частотой, что может являться потенциально опасной ситуацией в отношении развития фибрилляции желудочков. Установлено, что среди пациентов с синдромом WPW вероятность развития внезапной смерти в течение 10 лет составляет 0,15-0,39%, что выше общепопуляционного риска внезапной сердечной смерти.

Выделяют особые формы синдрома WPW. К ним относят непрерывно рецидивирующую тахикардию из АВ-соединения или PJRT (permanent junctional atrioventricular reciprocating tachycardia) и антидромные АВРТ с проведением по пучку Махайма. В первом случае у пациента регистрируется ортодромная АВРТ с ретроградным проведением по скрытому медленному ДАВС, обладающему свойствами декрементного проведения. Как правило, при картировании предсердное вхождение ДАВС верифицируется в нижне-септальных отделах правого предсердия. Характерной особенностью PJRT является непрерывно-рецидивирующий характер течения аритмического синдрома, без предшествующей экстрасистолической активации (рис. 3-18).

Во втором (тракт Махайма) - антидромные АВРТ, антероградным коленом которых являются нодовентрикулярные или атриофасцикулярные ДАВС (так называемые пучки Махайма). Эти ДАВС всегда локализуются в правых отделах сердца, обладают свойствами антероградного декрементного проведения, которое свойственно нормальному АВ-соединению. Характерной особенностью этих ДАВС является возможность только антероградного проведения. Таким образом, клиническим проявлением у этой категории больных является антидромная АВРТ с морфологией желудочковых комплексов по типу блокады левой ножки пучка Гиса с отклонением электрической оси QRS влево (рис. 3-19). Ретроградно проведение импульса осуществляется через систему Гиса-Пуркинье и АВ-узел.

Клиника

Вне приступа аритмии

У пациентов, страдающих АВРТ при синдроме WPW, вне приступов, как правило, не выявляется признаков структурной патологии сердца или симптомов каких-либо других заболеваний. Как уже было сказано выше, несколько чаще, чем в общей популяции, эта аритмия может ассоциироваться с так называемыми изолированными аномалиями соединительной ткани сердца (пролапс митрального клапана, ложная хорда левого желудочка).

Во время приступа аритмии

По нашим данным, у 22,9% больных провоцирующим фактором аритмии является физическое либо эмоциональное напряжение, реже, в 3,5% случаев - выявлена четкая связь с употреблением алкоголя. В большинстве случаев нет определенных факторов, провоцирующих возникновение аритмии (табл. 3-4).

Основными жалобами пациентов во время приступа АВРТ являются приступообразные, ритмичные сердцебиения и замирание в области сердца, которые начинаются и заканчиваются внезапно. Нередко клиническая картина представлена сочетанием нескольких симптомов. Реже приступы сопровождаются развитием пресинкопе и синкопе, кардиалгией, ощущением нехватки воздуха (табл. 3-5).

Приступ аритмии может продолжаться от нескольких секунд до нескольких часов и проходить самостоятельно или после проведения рефлекторных приемов. В большинстве (82,9%) случаев пароксизмы затяжные, продолжаются в течение нескольких часов и требуют неотложного врачебного вмешательства. По нашим данным, у 35% больных приступ аритмии эффективно может быть купирован после внутривенного введения антиаритмических препаратов (новокаинамид, изоптин, кордарон). У небольшого числа пациентов (3%) в связи с выраженной гемодинамической значимостью пароксизма АВРТ (синкопе, пресинкопе, стенокардия, гипотония) требуется выполнение экстренной электрической кардиоверсии.

* - данные Рентгено-хирургического центра ГВКГ им. Н.Н. Бурденко

Диагностика

Диагностику синдрома WPW можно разделить на три этапа. Первый этап основан на данных анамнеза и физикального обследования. Второй этап - это проведение неинвазивных инструментальных обследований (проведение рутинной ЭКГ-диагностики, трансэзофагеального электрофизиологического исследования, трансторакальной Эхо-КГ). На третьем этапе выполняется эндоЭФИ, которое, как правило, незамедлительно дополняется проведением РЧА ДАВС.

Первый этап

Как уже было сказано выше, у большинства пациентов с синдромом WPW не выявляется признаков структурной патологии сердца. Вне приступов эти лица, как правило, молодого возраста, практически здоровы и при физикальном осмотре существенные отклонения от нормы обычно не определяются. Для АВРТ, как и для всех реципрокных тахиаритмий, в основе которых лежит механизм повторного входа возбуждения (re-entry), характерно внезапное начало и прекращение пароксизма. Продолжительность эпизода варьирует от нескольких минут до нескольких часов. В большинстве случаев течение приступа относительно доброкачественное и не проявляется выраженными гемодинамически значимыми симптомами. Чаще всего пациенты жалуются на ощущение частого ритмичного сердцебиения, которое нередко сопровождается одышкой, общей слабостью, головокружением. Степень выраженности симптоматики зависит от частоты сердечных сокращений. Иногда тахикардия сопровождается артериальной гипотензией и развитием пресинкопальных и синкопальных состояний. В половине случаев из-за несоответствия потребности миокарда в кислороде его доставке развивается клиника вторичной стенокардии. При аускультации сердца во время АВРТ выявляется маятникообразный ритм или эмбриокардия вследствие равной продолжительности систолической и диастолической пауз.

Второй этап

Ключевым исследованием на этом этапе являются регистрация 12 отведений ЭКГ на фоне синусового ритма и пароксизма тахикардии.

ЭКГ-диагностика

Диагностическими электрокардиографическими признаками синдрома WPW являются:

Анализ 12 отведений ЭКГ у пациентов с признаками предвозбуждения желудочков с высокой точностью может верифицировать локализацию ДАВС. Для этого в нашей клинике мы используем алгоритм, предложенный W. Jackman в 1998 г. Данный алгоритм основан на анализе направленности дельта-волны в 12 отведениях ЭКГ (рис. 3-21). Следует обратить внимание на тот факт, что направленность дельта-волны необходимо оценивать в первые 20-40 мс от начала комплекса QRS по всем ЭКГ-отведениям.

Проведение трансэзофагеального электрофизиологического исследования целесообразно у пациентов с отсутствием признаков предвозбуждения на поверхностной ЭКГ во время синусового ритма для верификации АВРТ и проведения дифференциальной диагностики со всем спектром СВТ (атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия, трепетание предсердий, фибрилляция предсердий, предсердна я и внутрипредсердна я тахикардия).

Третий этап

Целями проведения эндоЭФИ у пациентов с синдромом WPW являются:

В ходе эндоЭФИ под рентген-контролем диагностические электроды устанавливаются в верхне-латеральных отделах правого предсердия, в области пучка Гиса, в коронарном синусе и верхушке правого желудочка. Протокол эндоЭФИ у пациентов с АВРТ включает в себя проведение определения значений антероградного эффективного рефрактерного периода АВ-соединения, точки Венкебаха, режима индукции и купирования тахикардии, методику введения синхронизированного желудочкового экстрастимула из верхушки правого желудочка, парагисиальную стимуляцию для верификации и дифференциальной диагностики с другими видами тахиаритмий.

Лечение

Неотложная терапия АВРТ

Современный алгоритм лечения пароксизма АВРТ подразумевает пошаговое использование различных методов и антиаритмических препаратов в зависимости от гемодинамической значимости аритмии и ранее установленной эффективности их применения. Проведение рефлекторных приемов (маневр Вальсальва, массаж каротидного синуса), блокаторы кальциевых каналов недигидропиридинового ряда, бета-блокаторы и сердечные гликозиды являются препаратами и методами первой линии в лечении пароксизмов ортодромных АВРТ. Однако при антидромных АВРТ целесообразно назначение антиаритмических препаратов I класса (новокаинамид), а использование бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов категорически противопоказано из-за того, что они замедляют проведение по АВ-соединению и не влияют или даже усиливают антероградное проведение по ДАВС, что является потенциально опасным в отношении развития фибрилляции желудочков. В нашей стране широко распространен метод ЧПЭКС с частотой, превышающей ЧСС во время тахикардии более чем на 20%. В случае наличия гемодинамически значимой симптоматики (синкопе, пресинкопе, стенокардия, гипотензия, нарастание признаков сердечной недостаточности) проводится наружная электрическая кардиоверсия.

Постоянная антиаритмическая терапия

В том случае, если у пациента при клиническом обследовании не выявляются признаки структурной патологии миокарда, наиболее эффективным средством являются препараты Ic класса (флекаинид и пропафенон). Установлено, что на фоне их приема у 35% пациентов в течение года АВРТ не рецидивирует, в то время как при назначении блокаторов кальциевых каналов пароксизмы не возникают лишь в 25% случаев. Следует быть осторожным при назначении блокаторов кальциевых каналов недигидропиридинового ряда (верапамил или дилтиазем) или бета-блокаторов у лиц с манифестирующим синдромом WPW и верифицированной антидромной тахикардией. У пациентов с редкими пароксизмами АВРТ (до 1-2 раз в год) без выраженной гемодинамической значимости возможно применение антиаритмических средств только во время приступа тахикардии (так называемый принцип Pils-inpocket). Благодаря стремительному развитию методов катетерной абляции в лечении СВТ на сегодняшний день проведение постоянной ААТ показано только тем пациентам с АВРТ, которые отказываются от проведения РЧА или считают для себя лекарственную терапию более предпочтительной.

Радиочастотная катетерная абляция пациентов с АВРТ

Лекарственная терапия долгое время являлась основным способом купирования и профилактики пароксизмов АВРТ. Однако в последние годы получены убедительные данные, доказывающие эффективность РЧА, что позволяет говорить об абляции как о методе выбора при лечении данных аритмий.

В большинстве случаев первичная эффективность РЧА при синдроме WPW составляет 95%. Повторные сессии РЧА, как правило, полностью устраняют АВРТ.

Определение области интереса для нанесения эффективной РЧ-аппликации происходит на основании данных активационного картирования (рис. 3-22). При достижении оптимального позиционирования и стабилизации абляционного электрода в точке интереса в ходе РЧ-воздействия отмечается элиминация проведения по ДАВС(рис. 3-23).

В настоящее время экономически развитые страны подошли к полной элиминации взрослого синдрома WPW в связи с обширным внедрением электрофизиологических методик и РЧА, в том числе и в педиатрическую практику. Для нашей страны лечение синдрома WPW современными методами является актуальной клинической задачей ближайшего десятилетия.

РАДИОЧАСТОТНАЯ АБЛЯЦИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ПРЕДСЕРДНОЙ ТАХИКАРДИЕЙ

Определение

Предсердные тахикардии (ПТ) - это разнородная по этиологии и механизмам возникновения группа суправентрикулярных тахиаритмий, частотные характеристики которых не превышают 200-250 ударов в минуту и в поддержании которых не участвуют ни синусовый, ни АВ-узел (E. Pristovsky, 1997).

Эпидемиология

На долю ПТ приходится 12-18% от всех суправентрикулярных тахиаритмий. В основе их существования лежат различные электрофизиологические механизмы: re-entry, аномальный автоматизм, триггерная активность.

Этиология

Выделяют кардиальные и внекардиальные причины возникновения ПТ. К первым относятся как врожденные дефекты развития сердца (дефекты межпредсердной перегородки, патентное овальное окно), так и приобретенные заболевания миокарда (миокардит, ИБС, дилатационная кардиомиопатия и др.). Среди внекардиальных причин особенно могут быть актуальны хронические бронхолегочные заболевания, передозировка сердечных гликозидов, гипокалиемия. Нередко причина ПТ остается неустановленной (особенно у детей), и тогда говорят о так называемой идиопатической ПТ.

Патогенез

По механизмам возникновения выделяют следующие формы ПТ:

В большинстве случаев правосторонние ПТ локализуются вдоль пограничного гребня, межпредсердной перегородки, в ушке правого предсердия, в области треугольника Коха и в области кольца трехстворчатого клапана. В левом предсердии эктопические очаги расположены в устьях одной или нескольких легочных вен, межпредсердной перегородке, по периметру кольца митрального клапана.

Прогноз

Прогноз у пациентов с ПТ в целом благоприятный, однако в случае непрерывно рецидивирующего течения аритмии возможно развитие аритмогенной кардиомиопатии и высокого функционального класса хронической сердечной недостаточности.

Классификация

ПТ разделяются:

Отдельно следует выделить мультифокусную ПТ, которая в большинстве случаев возникает при обострении хронических бронхолегочных заболеваний и нарушениях электролитного баланса, характеризуется наличием 3 и более эктопических фокусов в предсердиях, широкой вариабельностью ЧСС.

Клиника

ПТ может протекать как с выраженной клинической симптоматикой, так и бессимптомно. В большинстве случаев у пациентов возникают ощущения сердцебиения, слабость, головокружение. Во многом проявления аритмического синдрома будут определяться нозологической формой, в рамках которой существует ПТ, частотой желудочковых сокращений и длительностью приступа.

Диагностика

Диагностику ПТ можно разделить на три этапа. Первый этап основан на данных анамнеза и физикального обследования, в ходе которого уточняется характер проводимой ранее терапии (например, сердечные гликозиды). Второй этап - это проведение неинвазивных инструментальных исследований (ЭКГ-диагностика, оценка кислотно-основного и электролитного баланса, трансторакальная ЭХО-КГ, рентгенография органов грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания). Проведение инвазивных исследований на третьем этапе (например, коронарографии и вентрикулографии, эндоЭФИ) проводится на основании существующих положений и рекомендаций. ЭндоЭФИ выполняется для верификации ПТ, определения ее механизма и проведения дифференциальной диагностики со всем спектром СВТ.

Как правило, анализ ЭКГ в 12 отведениях во время ПТ с высокой степенью точности позволяет предположить локализацию аритмогенного участка (рис. 3-24). Положительная или двухфазная Р-волна в отведение aVL и двухфазная отрицательная Р-волна в V1 свидетельствуют о правопредсердном происхождении ПТ. Отрицательная Р-волна в отведении aVL и положительная Р-волна в V₁ свидетельствуют о левопредсердной локализации ПТ. Отрицательная Р-волна в нижних отведениях (II, III, aVF) указывают о каудальной локализации очага ПТ. Как правило, во время ПТ интервал R-P'>P’R (см. рис 3-24). Наличие АВ-блокады на фоне тахикардии свидетельствует о том, что АВ-соединение не участвует в поддержании тахикардии и обычно исключает атриовентрикулярную узловую реципрокную тахикардию (АВУРТ) и, однозначно, атриовентрикулярную реципрокную тахикардию (АВРТ). Мультифокусная тахикардия характеризуется наличием 3 и более различных форм Р-волны в 12 отведениях ЭКГ на фоне тахикардии.

Определение механизма и локализации ПТ является необходимым, так как эти факторы во многом определяют подходы к лечению и отдаленный прогноз течения заболевания. Поэтому для верификации диагноза ПТ необходимо проведение эндокардиального ЭФИ. Порядок проведения последнего не отличается от протокола, проводимого при СВТ. Под местной анестезией пунктируются бедренные и подключичная вены, диагностические электроды устанавливаются в области верхушки правого желудочка, верхне-латеральных отделах правого предсердия, в области пучка Гиса и коронарном синусе. Верифицируется геометрия предсердной активации на фоне синусового ритма и ПТ. Определяются эффективный рефрактерный период (ЭРП) АВ-соединения предсердий, характер и геометрия ретроградной активации предсердий на фоне стимуляции желудочков. Устанавливаются режимы купирования и индукции ПТ. Анализ геометрии внутрисердечной активации и применение диагностических маневров (синхронизированная стимуляция желудочков и предсердий, использование фармакологических проб с верапамилом, аденозином, изопротеринолом) позволяет провести дифференциальный диагноз ПТ с АВРТ, АВУРТ, трепетанием предсердий, постоянно рецидивирующей тахикардией из АВ-соединения (PJRT).

Лечение

Тактические подходы к лечению пациентов с ПТ определяются причинами и условиями ее возникновения, а также клиническим вариантом течения аритмии. Нередко оптимизация терапии основного заболевания (например, хронических неспецифических заболеваний легких), коррекция водно-электролитного баланса могут эффективно контролировать ПТ.

Для купирования приступов ПТ используются препараты аденозин, верапамил, дилтиазем, бета-блокаторы. Как правило, синусовый ритм восстанавливается у тех пациентов, у которых в основе механизма ПТ лежит триггерная активность или re-entry. Для купирования ПТ, в основе которой лежит механизм повышенного автоматизма, целесообразно использовать антиаритмические средства Ia и Ic классов. При наличии структурной патологии миокарда предпочтение следует отдавать соталолу или кордарону. Для поддержания нормосистолии могут назначаться сердечные гликозиды.

Для профилактики рецидивов ПТ назначаются препараты II и IV классов. Препараты Ia и Ic классов рассматриваются как препараты резерва. При наличии у больного органических заболеваний сердца целесообразно назначение препаратов III класса. Нередко оказывается эффективным использование комбинации препаратов, блокирующих проведение в АВ-соединении (сердечные гликозиды, бета-блокаторы) и антиаритмических средств Ia или Ic классов.

Катетерная радиочастотная абляция ПТ

На сегодняшний день катетерная абляция является наиболее эффективным методом лечения больных с ПТ, позволяющим полностью избавиться от аритмии и необходимости приема антиаритмических средств. Более того, она является средством выбора при лечении пациентов с непрерывно рецидивирущими ПТ, так как именно среди этой категории пациентов чаще всего развивается аритмогенная кардиомиопатия. По данным ведущих мировых аритмологических центров, эффективность РЧА ПТ достигает 95%.

При картировании очаговых ПТ используется методика активационного картирования на фоне частой предсердной экстрасистолии или ПТ. Для проведения картирования необходимо обеспечение монополярной и биполярной регистрации с дистального кончика абляционного электрода. ЭФ-признаками, свидетельствующими об оптимальном позиционировании абляционного электрода в точке интереса, является регистрация на фоне ПТ на биполярной электрограмме предсердного компонента, опережающего экстрасистолический зубец Р на поверхностной ЭКГ не менее чем на 50 мс. При этом конфигурация монополярного предсердного компонента должна иметь морфологию по типу QS (рис. 3-25). РЧА в этой точке, как правило, приводит к элиминации ПТ.

Зачастую трактовка направленности Р-волны на фоне ПТ в 12 отведениях ЭКГ может быть трудно интерпретируемой. Использование нефлюроскопической системы CARTO позволяет реконструировать трехмерную геометрию предсердий, и осуществить тщательное картирование на фоне ПТ позволяет верификация очага ПТ (рис. 3-26, см. на вклейке).

В РХЦ интервенционной кардиологии ГВКГ им. Н.Н. Бурденко с 1999 по 2006 гг. выполнено более 70 РЧА по поводу ПТ. Эффективность процедуры после первой сессии составила 90%, после повторных сессий РЧА, которые проводились у 7 (10%) пациентов, - 97%.

РАДИОЧАСТОТНАЯ АБЛЯЦИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ТИПИЧНЫМ ТРЕПЕТАНИЕМ ПРЕДСЕРДИЙ

Определение

Трепетание предсердий (ТП) представляет собой правильный, регулярный, скоординированный предсердный ритм, обусловленный механизмом macro re-entry и превышающий частотные характеристики предсердной и/или внутрипредсердной тахикардии (свыше 200-250 в минуту).

Эпидемиология

ТП является одним из наиболее часто встречающихся нарушений сердечного ритма, на его долю приходится около 10% всех пароксизмальных наджелудочковых тахиаритмий. По данным исследования MESA (Marshfield Epidemiologic Study Area), в США распространенность ТП составляет 88 человек на каждые 100 тыс. жителей, при этом ежегодно в мире выявляется 200 тыс. новых случаев аритмий данного вида. Заболеваемость трепетанием предсердий в 2-5 раз выше среди мужчин и, подобно фибрилляции предсердий (ФП), увеличивается с возрастом. В подавляющем большинстве случаев ТП встречается у лиц со структурной патологией миокарда. Основными причинами развития ТП являются различные формы ишемической болезни сердца, кроме того, данный вид аритмии часто встречается в группе пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на открытом сердце. К другим наиболее частым причинам возникновения ТП относятся хронические заболевания легких, тиреотоксикоз, перикардиты, ревматизм (в особенности у лиц с митральным стенозом).

Классификация и патогенез

В настоящее время общепризнано, что в основе трепетания предсердий лежит механизм macro re-entry. Выделяют типичное и атипичное ТП (см. табл. 3-8).

Типичное трепетание предсердий обусловлено правопредсердной циркуляцией волны возбуждения вокруг кольца трехстворчатого клапана (см. рис. 3-27, см. на вклейке). Сзади круг ре-ентри ограничен пределами латеральных границ ТП: анатомическими препятствиями (верхняя и нижняя полая вена, Евстахиев клапан/Евстахиева складка) и функциональным барьером проведения (область терминальной кристы), спереди - периметром трехстворчатого клапана.

Примечание. ТП - трепетание предсердий, ЛП - левое предсердие, ЛВ - легочные вены, МПП - межпредсердная перегородка, КС - коронарный синус.

В зависимости от направления волны возбуждения в предсердиях выделяют две разновидности типичного ТП:

В теории повторного входа электрического возбуждения (re-entry) ключевым звеном является представление о быстрой и медленной частях проведения. При типичном ТП медленной частью круга re-entry, представляющей собой наиболее уязвимое звено тахикардитического цикла, является кавотрикуспидальный (нижний) перешеек.

Нижний перешеек (НП) имеет гетерогенное строение с выраженной неоднородностью архитектоники пектинальных мышц. Задний сектор перешейка, расположенный ближе к НПВ, состоит, главным образом из фиброзной и жировой ткани с редкими мышечными волокнами. "Сложность трехмерной анатомии кавотрикуспидального перешейка объясняет регистрацию низкоамплитудной и фракцинированной эндограммы в этой области и косвенным образом подтверждает возможную роль анизотропии в формировании так называемого медленного проведения в данной области" ^[1].

Главным отличительным признаком типичного трепетания предсердий является истмус-зависимость, т.е. возможность его купирования при РЧ-воздействии в области кавотрикуспидального перешейка.

Истмус-зависимыми тахикардиями помимо типичного ТП являются двухволновое, нижнепетлевое и внутриперешеечное трепетание предсердий.

Для двухволнового ТП характерно формирование двух волн деполяризации в правом предсердии, циркулирующих друг за другом вокруг кольца трехстворчатого клапана в одном направлении, в результате чего происходит ускорение ТП. При этом геометрия предсердной активации на поверхностной ЭКГ не претерпевает существенных изменений. Данный вид аритмии, вероятно, имеет незначительное клиническое значение, так как сохраняется непродолжительный период времени (до 11 комплексов), переходя в последующем в типичное ТП, реже в фибрилляцию предсердий (рис. 3-28 Д). Нижнепетлевое ТП характеризуется прорывом волны возбуждения через терминальную кристу (ТК) на разных ее участках с формированием круга re-entry вокруг устья нижней полой вены (рис. 3-28 В). При внутриперешеечном ТП волна возбуждения циркулирует в самом кавотрикуспидальном перешейке по периметру коронарного синуса (рис. 3-28 А).

К истмус-независимым ТП относятся: верхнепетлевое, множественноцикловое и левопредсердные ТП. Эти разновидности аритмии встречаются гораздо реже истмус-зависимых ТП.

При верхнепетлевом ТП волна деполяризации, прорываясь через ТК, формирует круг re-entry в области свода ПП по периметру верхней полой вены (ВПВ), при этом нижние отделы ПП не вовлечены в цикл ТП (рис. 3-28 Б). Множественноцикловое ТП характеризуется наличием одновременно нескольких циклов активации предсердий вследствие возможности множественных прорывов волн возбуждения через ТК (рис. 3-28 Г). При левопредсердном ТП в большинстве случаев циркуляция волн возбуждения включает в себя формирование петель re-entry вокруг электрически немого пространства, по периметру митрального клапана, а также вокруг одной или нескольких легочных вен. Однако у некоторых пациентов круги re-entry могут быть более сложными, с двумя или тремя петлями, с циркуляцией волны деполяризации по контуру фигуры "8" (см. рис. 3-29).

Левопредсердное ТП, как правило, является ятрогенным. Этиологическими факторами являются хирургические вмешательства на сердце, а также процедура РЧА фибрилляции предсердий.

Цикл re-entry может поддерживаться по периметру митрального клапана, "электрически немого пространства" в задней стенке левого предсердия или в ушке левого предсердия, а также вокруг устьев легочных вен или мембранозной части межпредсердной перегородки (рис. 3-29).

Клиника

Обычно пациенты с трепетанием предсердий предъявляют жалобы на внезапно возникшие сердцебиение, одышку, общую слабость, непереносимость физических нагрузок или боли в грудной клетке. Однако возможны и более тяжелые клинические проявления - синкопе, головокружение на фоне гипотензии и даже остановка сердца, обусловленные более высокой частотой сокращения желудочков. Патофизиологической основой данной симптоматики является снижение ударного выброса, системного артериального давления и уменьшение коронарного кровотока; последнее, как правило, обратно пропорционально ЧСС. По некоторым данным, снижение коронарного кровотока может достигать 60% при возрастающей тем не менее потребности миокарда в кислороде. Вследствие серьезных гемодинамических расстройств развивается систолическая дисфункция сердца с последующей дилатацией его полостей, приводящая в конечном итоге к сердечной недостаточности (табл. 3-9).

* - данные Рентгено-хирургического центра ГВКГ им. Н.Н. Бурденко

Диагностика

ЭКГ-диагностика

ЭКГ-картина типичного ТП с циркуляцией волны возбуждения против хода часовой стрелки (counterclockwise - CCW) характеризуется отрицательными волнами F в отведениях II, III, aVF, отражающими синхронную активацию МПП снизу вверх, и положительными волнами трепетания в отведении V1. Нисходящее колено F-волн в нижних стандартных и усиленных отведениях имеет большую длину (более пологое) по сравнению с восходящим (более крутым). Важным моментом является заметно меньшая амплитуда положительных (+) комплексов предсердной электрической активности в V1, проецирующихся на восходящую фазу волн ТП в отведении aVF (см. рис. 3-27 В и 3-27 Г).

Типичное ТП с циркуляцией волны деполяризации по ходу часовой стрелки (clockwise - CW), электорокардиографически характеризующееся положительной направленностью волн трепетания в нижних стандартных и усиленных отведениях и являющихся сопоставимыми по амплитуде с отрицательными F-волнами в отведении V1.

Электрокардиографическая характеристика нижнепетлевого ТП будет зависеть от уровня проведения через пограничную борозду. Она будет напоминать ЭКГ-картину типичного ТП/CСW с возможным незначительным уменьшением амплитуды положительной фазы волны трепетания в нижних отведениях и амплитуды зубца Р в отведении V₁ .

При верхнепетлевом ТП геометрия предсердной активации на поверхностной ЭКГ аналогична типичному ТП/CW.

Картирование цикла трепетания предсердий

Широкое применение получил многополюсной катетер HALO (нимб) с коротким межэлектродным расстоянием (около 2 мм), который выставляется по периметру трехстворчатого клапана в пределах латеральных границ ТП. Установка этой системы спереди от терминальной кристы позволяет проследить геометрию внутрипредсердной активации при ТП. 10-20 пар этого катетера, регистрирующих биполярную ЭГ, выявляют четкую иерархию внутрипредсердной активации (см. рис. 3-30). При типичном ТП эта геометрия распространения волны деполяризации будет иллюстрировать направление циркуляции импульса либо по ходу часовой стрелки (CW), либо против хода часовой стрелки (CCW) по периметру трикуспидального клапана. Полезным может быть и регистрация ЭГ из области КС, что будет отражать особенности левопредсердной активации при ТП.

Критериями дифференциальной диагностики левопредсердного ТП, в частности, могут являться (А.В. Ардашев 2001 г.):

В настоящее время существуют методики по верификации цикла трепетания предсердий с использованием внутрисердечной эхокардиографии, систем бесконтактного многоканального картирования (EnSite, LocaLisa) и трехмерного электромагнитного картирования (CARTO), позволяющих уменьшить время флюороскопии, более точно определить круг ТП и зону замедленного проведения, а также локализовать кончик катетера по отношению к различным эндокардиальным структурам. Однако применение этих дорогостоящих систем оправдано, с нашей точки зрения, лишь при атипичных формах трепетания предсердий или рецидиве типичного ТП после предшествующей радиочастотной катетерной абляции.

Лечение

Неотложная терапия ТП

Неотложная помощь при трепетании предсердий зависит от клинических проявлений. Пациентам с острым сосудистым коллапсом, стенокардией или при нарастании проявлений сердечной недостаточности показана экстренная синхронизированная кардиоверсия. Успешного восстановления синусового ритма можно добиться разрядом менее 50 Дж при использовании однофазного тока, а при бифазной форме шока - даже еще меньшей энергией. Использование препаратов Iа, Iс и III классов повышает шансы на успешное использование ЭИТ.

Частая предсердная стимуляция, как трансэзофагеальная, так и внутрипредсердная, является методом выбора при восстановлении синусового ритма. По данным медицинской литературы, ее эффективность в среднем составляет 82% (от 55 до 100%). Частая стимуляция особенно оправдана при трепетании предсердий после хирургических операций на сердце, так как этим пациентам в послеоперационном периоде часто оставляют эпикардиальные предсердные электроды. ЭКС предсердий следует начинать с частоты, на 10 импульсов превышающей спонтанную электрическую активность предсердий при ТП. Прирост частоты ЭКС для верификации эффективного вхождения в цикл тахикардии рекомендуется осуществлять с инкременцией в 10 экстрастимулов. Резкое изменение морфологии волн ТП по поверхностной ЭКГ в стандартных нижних и усиленных отведениях указывает на переключение (resetting) ТП. Прекращение ЭКС в этот момент может сопровождаться восстановлением синусового ритма. Критическая частота, требуемая для прекращения типичного ТП, превышает обычно частоту трепетания на 15-25%. Применение хинидина, дизопирамида, новокаинамида, пропафенона, ибутилида повышает шансы на эффективность сверхчастой стимуляции для восстановления синусового ритма. Попытки прекратить ТП методом сверхчастой стимуляции нередко могут привести к индукции фибрилляции предсердий, которая часто предшествует спонтанному восстановлению синусового ритма. Индукция МА вероятнее при использовании более "скоростного" режима сверхчастой стимуляции (длина цикла при стимуляции превосходит цикл трепетания предсердий на 50% и выше).

Ряд препаратов (ибутилид, дофетилид) эффективно восстанавливает синусовый ритм при трепетании предсердий, однако значительно повышает риск развития веретенообразной желудочковой тахикардии. Ни препараты, замедляющие АВ-проведение, ни кордарон не оказались эффективными при восстановлении синусового ритма, хотя они могут эффективно контролировать частоту сердечных сокращений.

В большинстве случаев при АВ проведении 2:1 и ниже пациенты не имеют гемодинамических нарушений. В такой ситуации клиницист может остановить свой выбор на препаратах, замедляющих АВпроводимость. Препаратами выбора следует считать антагонисты кальция (недигидропиридинового ряда) и бета-адреноблокаторы. Адекватный, хотя и трудно достижимый, контроль частоты ритма особенно важен, если восстановление синусового ритма отсрочено (например, при необходимости проведения антикоагулянтной терапии). Более того, если планируется медикаментозная кардиоверсия, то необходим контроль тахисистолии, поскольку антиаритмические препараты, такие как препараты Ic класса, могут уменьшать частоту сокращения предсердий и вызывать парадоксальное увеличение частоты сокращения желудочков вследствие замедления скрытой АВпроводимости, что ухудшит клинический статус больного.

Постоянная антиаритмическая терапия

Хроническая фармакологическая профилактическая терапия при ТП обычно является эмпирической, эффективность ее определяется методом проб и ошибок. Традиционно рекомендуется двойная терапия с применением как препарата, эффективно блокирующего проведение в АВ-соединении, так и мембранно-активного средства. Исключение составляют препараты III класса (соталол, кордарон), сочетающие в себе черты всех классов ААТ.

Радиочастотная катетерная абляция пациентов с ТП

В последнее время при лечении больных с типичным ТП широкое распространение получил метод радиочастотной катетерной абляции перешейка, расположенного между нижней полой веной (НПВ) и периметром трехстворчатого клапана (ТА). Первоначально конечной точкой процедуры являлось прекращение аритмии в момент приложения энергии в указанной зоне. Последующие экспериментальные и клинические исследования показали, что свидетельством эффективного воздействия является создание полной двунаправленной блокады проведения волны деполяризации через кавотрикуспидальный (нижний) перешеек.

Традиционно верификация двунаправленного блока в НП осуществляется непрямым (косвенным) методом на основании изменения геометрии внутрипредсердной активации в пределах латеральных границ ТП. При этом осуществляется стимуляция из области нижнелатеральных отделов правого предсердия (ПП) и верифицируется "обходная активация" септальных отделов ПП через латеральные отделы ПП снизу вверх и далее через свод ПП к перегородке - сверху вниз по направлению к НП. Противоположная направленность блока верифицируется при стимуляции из области устья КС и на основании констатации "обходной активации" перешейка через перегородку снизу вверх в направлении свода ПП и далее по латеральным отделам ПП сверху вниз (рис. 3-31, панель А).

При неполном блоке проведения в НП, т.е. при прорыве стимуляционного импульса через нижний истмус происходит слияние (fusion) фронтов деполяризации в области латеральных отделов ПП (рис. 3-31, панель Б).

Решающим фактором, определяющим эффективность лечения данным методом (РЧА), является констатация полного блока проведения в нижнем перешейке.

За период с 1999 по 2006 гг. нами обследовано 156 больных в возрасте 57,1±12,9 года, страдающих различными вариантами клинического течения типичного ТП. Аритмический анамнез составил 6,7±5,5 года. Учитывая неэффективность проводимого консервативного лечения, всем пациентам выполнена РЧА кавотрикуспидального перешейка. Конечной точкой процедуры являлось достижение полной двунаправленной блокады проведения волны возбуждения в НП, верифицированной на основании локальных эндографических критериев, регистрируемых непосредственно в зоне нижнего истмуса в ходе всей процедуры РЧА.

Эффективность первичного оперативного вмешательства без поддерживающей антиаритмической терапии по результатам проспективного наблюдения в течение 5,4±2,2 лет составила 95,5%. Рецидив типичного ТП был зарегистрирован у 7 больных в течение первых 6 мес после операции. Повторная РЧА НП позволила добиться 100%-го положительного результата. Ни в одном случае не было выявлено жизнеугрожающих осложнений от проведенного интервенционного лечения ТП.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности методики радиочастотной катетерной абляции кавотрикуспидального перешейка, а также экономической целесообразности ее использования при лечении больных с типичным ТП.

РАДИОЧАСТОТНАЯ АБЛЯЦИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

Определение

Фибрилляция предсердий (ФП) - это суправентрикулярная тахиаритмия, характеризующаяся некоординированной электрической активацией предсердий с частотой 350-700 в минуту, которая обуславливает ухудшение сократительно способности предсердий и фактическую потерю фазы предсердного наполнения желудочков (А.В. Ардашев, 2006 г.).

Эпидемиология

ФП, или мерцательная аритмия, - наиболее частая аритмия в клинической практике. Ее распространенность в популяции составляет 0,4%, увеличиваясь с возрастом. По данным Фрамингемского исследования, после 70 лет ФП встречается у 8%, а после 80 лет - у 11% населения. Несколько чаще эта аритмия распространена среди мужчин.

Этиология

Крупные популяционные исследования по оценке распространенности ФП показали, что у 12-30% пациентов, страдающих этой аритмией, не выявляются структурные заболевания сердечно-сосудистой системы. По данным крупного исследования ALFA, к основным этиологическим факторам ФП относят: артериальную гипертензию (21%), ишемическую болезнь сердца (17%), ревматизм (15%), бронхолегочные заболевания (11%), дилатационную кардиомиопатию (ДКМП) (9%), гипертрофическую кардиомиопатию (ГКМП) (5%), пролапс митрального клапана (3%), гипертиреоз (3%) и др. Было установлено, что среди пациентов с I ФК ХСН по NYHA ФП встречается в 4% случаев, со II ФК - от 10 до 25%, с III ФК - от 20 до 30% и с IV ФК - в 50% случаев. Мерцательная аритмия и сердечная недостаточность - это две эпидемии в рубрике сердечно-сосудистых заболеваний, взаимообуславливающие и взаимоотягощающие друг друга, ответственные за лидирующие позиции сердечно-сосудистой причинности в структуре общей смертности.

Патогенез

Современные теории развития ФП включают два отличных друг от друга электрофизиологических процесса или их сочетание:

Центры с повышенным автоматизмом могут быть локализованы в одной или нескольких легочных венах, в верхней полой вене, коронарном синусе, миокарде предсердий.

В основе гипотезы, иллюстрирующей механизмы возникновения и поддержания ФП, выдвинутой G. Мое в 1959 г., лежит micro-reentry. Основным положением гипотезы является представление о фракцинации волны патологической деполяризации миокарда с ее последующим разделением на дочерние, независимые друг от друга волны, которые могут либо делиться дальше, либо сливаться с соседними волнами. При наличии большого количества так называемых блуждающих волн ФП достигает своего полного развития и, наоборот, при небольшом числе волн и частом их слиянии друг с другом (т.е. организации) возникает возможность восстановления синусового ритма.

Прогноз

У пациентов с ФП риск развития ишемических инсультов составляет около 5% в год, что в 2-7 раз превышает данный показатель в группе лиц без ФП. При этом риск развития инсультов увеличивается с возрастом, а в возрастной группе пациентов с ФП от 80 до 90 лет он составляет 25%.

Более того, было установлено, что среди пациентов с признаками систолической дисфункции левого желудочка и наличием ФП показатели летальности были в 1,5 раза выше, чем у пациентов без ФП.

Классификация

По течению аритмического синдрома выделяют:

Вышеперечисленное относится только к эпизодам ФП продолжительностью более 30 с, которые не были связаны с устранимыми или обратимыми причинами (имеется в виду "вторичная" ФП при инфаркте миокарда, хирургических вмешательствах на сердце, миокардите, перикардите, тиреотоксикозе, тромбоэмболии легочной артерии, пневмонии). В этих случаях лечение основного заболевания, как правило, устраняет ФП и рецидив ее в дальнейшем маловероятен.

По причинам и сопутствующим условиям выделяют:

Клиника

ФП может протекать с выраженной клинической симптоматикой или бессимптомно. В большинстве случаев у пациентов возникают ощущения неритмичного сердцебиения, слабость, головокружение, синкопе. Нередко приступ ФП сопровождается полиурией, обусловленной действием натрийуритического гормона, вырабатываемого в ушке левого предсердия. Во многом проявления аритмического синдрома будут определяться нозологической формой, в рамках которой существует ФП и частотой желудочковых сокращений.

Диагностика

Диагностику ФП можно разделить на три этапа. Первый этап основан на данных анамнеза и физикального обследования. Второй этап - это проведение неинвазивных инструментальных исследований (проведение рутинной ЭКГ-диагностики, трансторакальной и трансэзофагеальной Эхо-КГ). Проведение инвазивных исследований на третьем этапе (например, коронарографии и вентрикулографии, эндоЭФИ) планируется на основании существующих положений и рекомендаций. Как правило, эндоЭФИ выполняется только в случае проведения РЧА ФП.

ЭКГ-диагностика

На поверхностной ЭКГ отсутствуют волны Р, вместо них регистрируются волны фибрилляции предсердий f с частотой 350-700 в минуту. Интервалы R-R нерегулярны. Выделяют два варианта активации миокарда предсердий при ФП. В первом случае частота электрической активации в предсердиях составляет 350-450 в минуту (крупноволновая ФП), а во втором - 600-700 в минуту (мелковолновая ФП) (М. Кушаковский, 1989 г.) (рис. 3-32). Дифференциальный диагноз ФП, зарегистрированной на ЭКГ, необходимо проводить со всем спектром СВТ с "узким" комплексом QRS. К ним относятся: АВУРТ, трепетание предсердий, ортодромная АВРТ при синдроме WPW, внутрипредсердная тахикардия, предсердная тахикардия, синусовая тахикардия и постоянно рецидивирующая тахикардия из области АВС.

При верифицированном на поверхностной ЭКГ приступе ФП необходимо определиться с вариантом его течения, выявить этиологические факторы. Основные и дополнительные методы обследования пациентов с ФП представлены в табл. 3-11.

Определение клинического варианта течения ФП, а также вероятных причин и условий ее возникновения способствует выбору адекватной тактики лечения.

Лечение

Тактические подходы к лечению пациентов с ФП определяются, исходя из причин и условий ее возникновения, а также клинического варианта течения аритмии.

Для купирования приступов у пациентов с впервые выявленной пароксизмальной или персистирующей формой ФП основным вопросом является определение давности аритмии. В том случае, если установлено или предполагается, что продолжительность приступа превышает 48 ч, перед проведением электрической или медикаментозной кардиоверсии для профилактики тромбоэмболических осложнений целесообразно назначение непрямых антикоагулянтов (варфарин) в течение 3 недель под контролем международного нормализованного отношения (МНО), необходимые уровни которого должны находиться в диапазоне от 2 до 3. Непосредственно перед восстановлением синусового ритма необходимо проведение Эхо-КГ для исключения внутрисердечного тромбоза. Наличие тромбов в полостях сердца является противопоказанием к проведению кардиоверсии. В том случае, если давность приступа не превышает 48 ч, проведение профилактической антикоагулянтной терапии не рекомендуется. Выбор способа восстановления синусового ритма определяется клинической ситуацией.

В том случае, если приступ ФП является гемодинамически значимым (сопровождается ангинозными болями, нарастанием признаков сердечной недостаточности, гипотонией, предобморочным состоянием или потерей сознания), необходимо проведение незамедлительной наружной электрической кардиоверсии (100-200 Дж).

При стабильных гемодинамических показателях с целью урежения частоты желудочковых ответов назначают сердечные гликозиды, блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) или бета-блокаторы. Противопоказанием к их применению является ФП с антероградным проведением по ДАВС у пациентов с синдромом WPW.

Для купирования приступа ФП наиболее часто используются следующие антиаритмические препараты:

Для профилактики рецидивов ФП возможно использование нескольких препаратов. Во многом их выбор определяется конкретной клинической ситуацией и основывается на варианте течения аритмического синдрома, этиологических факторах ФП у данного пациента, а также указаниях в анамнезе на эффективность проводимой ранее антиаритмической терапии. На сегодняшний день для профилактики пароксизмов ФП назначаются следующие антиаритмические препараты:

Выбор антиаритмического препарата определяется конкретной клинической ситуацией. Например, для профилактики приступов ФП у пациентов с ИБС целесообразно назначение препаратов III класса, так как эти препараты реже вызывают проаритмические и аритмогенные эффекты у этой категории пациентов, а также обладают антиангинальным действием.

Хроническая форма ФП. Основной целью медикаментозного лечения пациентов с хронической формой ФП является поддержание нормосистолии. Это достигается за счет назначения препаратов, блокирующих АВ-проведение (бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, сердечные гликозиды).

Профилактика тромбоэмболических осложнений.

В связи с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП на сегодняшний день постоянный прием непрямых антикоагулянтов необходим:

Вторичная ФП. Тактический подход к лечению пациентов, у которых ФП является следствием острого, потенциально обратимого состояния, заключается в коррекции или устранении провоцирующих факторов (нормализация электролитного баланса и кислотно-основного равновесия, терапия воспалительных заболеваний миокарда и т.д.).

Катетерная радиочастотная абляция ФП

На сегодняшний день катетерная абляция является наиболее перспективным и стремительно развивающимся методом лечения ФП. По данным ведущих мировых аритмологических центров, ее эффективность достигает 60-95%.

Патофизиологической основой РЧА является устранение очагов повышенного автоматизма, локализованных в легочных венах. Основоположником этой техники в клинических условиях является группа профессора M. Haissaguerre (1996 г.), которая предложила использование двухкатетерной техники картирования предсердных экстрасистол по типу "Р на Т" (рис. 3-33), а несколько позже технику изоляции легочных вен с использованием диагностического катетера LASSO (рис. 3-34).

Вторым этапом хронологического развития РЧА ФП явилось внедрение в клиническую практику систем нефлюороскопического картирования, позволяющих реконструировать трехмерную анатомию левого предсердия, что послужило толчком для развития методики "периметрической" абляции (circumferential ablation) легочных вен и модификации субстрата мерцательной аритмии в левом предсердии, впервые предложенную C. Pappone (1998) (рис. 3-35, см. на вклейке).

В нашей клинике РЧА ФП проводится с апреля 1999 г. С 2005 г. мы используем методику, которая сочетает в себе как изоляцию легочных вен, так и модификацию анатомического субстрата мерцательной аритмии в левом предсердии, которая дополняется экстенсивной абляцией задней стенки ЛП (рис. 3-36, см. на вклейке).

В РХЦ интервенционной кардиологии ГВКГ им. Н.Н. Бурденко с 1999 по 2006 гг. выполнено более300 РЧА по поводу ФП. Эффективность процедуры после первой сессии вне зависимости от исходного клинического варианта течения составила 77%, после повторных сессий РЧА, которые проводились у 24% пациентов, - 90%. У 50% пациентов антиаритмические препараты и непрямые антикоагулянты были отменены в период от 3 до 6 месяцев после проведения РЧА.

Хотелось бы подчеркнуть, что до настоящего времени не существует общепринятых показаний к проведению РЧА ФП. Отсутствует и общепринятый подход к проведению РЧ-вмешательств. Выбор тактики ведения таких пациентов должен определяться конкретной клинической ситуацией. Так, например, очевидно, что лечение ФП у пациентов с клапанными пороками сердца должно быть комплексным и включать в себя как хирургическую коррекцию порока, так и проведение РЧА в области левого предсердия открытым способом. Тем не менее нам представляется очевидным, что в связи с впечатляющими успехами современной кардиологии в лечении больных с ФП решение этой проблемы является вопросом ближайшего будущего.

РАДИОЧАСТОТНАЯ АБЛЯЦИЯ У ПАЦИЕНТОВ С НЕКОРОНАРОГЕННЫМИ ЖЕЛУДОЧКОВЫМИ НАРУШЕНИЯМИ РИТМА

Определение

Под некоронарогенными желудочковыми аритмиями в настоящее время подразумевают расстройства ритма сердца, при которых источник патологической импульсации расположен ниже пучка Гиса, т.е. в ветвях пучка Гиса, в области терминальных волокон Пуркинье или в сократительном миокарде желудочков, при этом отсутствует патогенетическая связь указанных нарушений ритма с перенесенным инфарктом миокарда (Ардашев А.В., 2002 г.).

Эпидемиология

Желудочковые нарушения ритма составляют около 15% всех тахиаритмий и являются наиболее опасными расстройствами сердечного ритма. В 80-90% случаев внезапная сердечная смерть обусловлена возникновением фибрилляции желудочков или устойчивой желудочковой тахикардии.

Абсолютное большинство (до 90%) желудочковых аритмий возникает у пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, более половины из которых перенесли инфаркт миокарда.

Неишемические (некоронарогенные) желудочковые аритмии составляют, по разным данным, от 10 до 30% всех желудочковых нарушений ритма и представляют собой весьма разнородную группу. Особенностью этих аритмий является разнообразие этиопатогенетической основы, в рамках которой они возникают: различные кардиомиопатии (10-13%), миокардиты (3-11%), ревматические и врожденные пороки сердца (4-6%), пролапс митрального клапана (2,5%), аритмогенная дисплазия/кардиомиопатия правого желудочка (2-5%). Около 6% смертельных исходов у пациентов после протезирования аортального или митрального клапанов связано с желудочковыми аритмиями высоких градаций. От 2 до 10% ЖТ регистрируется у пациентов, не имеющих, по данным, неинвазивных и инвазивных исследований структурных заболеваний сердца. Эти тахикардии часто называют идиопатическими и относят к проявлениям "первичной электрической болезни сердца".

Патогенез

В основе возникновения желудочковых аритмий лежат три известных механизма: повторная циркуляция волны возбуждения (re-entry), аномальный автоматизм и триггерная активность. Некоронарогенные желудочковые аритмии, исходящие из определенных очагов правого и левого желудочков, имеют характерные электрокардиографические и электрофизиологические особенности, обсуждение которых представлено ниже.

Электрокардиографические и электрофизиологические особенности неишемических желудочковых нарушений ритма А. Аритмии из области выходного тракта правого желудочка являются наиболее распространенными в рубрике идиопатических. Они составляют около 70% всех правожелудочковых тахикардий. Желудочковые аритмии этой локализации имеют морфологию блокады левой ножки пучка Гиса с отклонением электрической оси сердца вправо (вертикальная ось), наиболее часто представлены в виде частой мономорфной желудочковой экстрасистолии или неустойчивой ЖТ, реже - в виде устойчивой желудочковой тахикардии (рис. 3-37(1) - 3-37(3)). Данные нарушения ритма характеризуются доброкачественным течением, традиционно рассматриваются как первичная электрическая болезнь сердца ввиду отсутствия структурной патологии миокарда. Однако некоторые исследователи предлагают рассматривать их как проявление ранней стадии аритмогенной дисплазии правого желудочка (D. O’Donnell, D. Cox, 2002). У 80-90% пациентов прослеживается связь между данными нарушениями ритма и патологией носоглотки (хронический тонзиллит, частые ангины) и/или частыми простудными заболеваниями.

В возникновении аритмий из области выходного тракта правого желудочка предполагают участие всех трех известных механизмов, но большинство исследователей указывает на триггерную активацию как на ведущую. Описанные аритмии зачастую являются катехоламинзависимыми: более чем у половины пациентов индуцируются физической и/или психоэмоциональной нагрузкой, во время ЭФИ - введением изопротеринола, легко воспроизводятся во время тестов с физической нагрузкой, успешно купируются аденозином, верапамилом.

Б. Эктопические комплексы из области выходного тракта левого желудочка (синусы Вальсальва) имеют морфологию блокады левой ножки пучка Гиса с отклонением электрической оси сердца вправо (вертикальная ось), сходную с морфологией эктопических комплексов из области выходного тракта правого желудочка. Характерными для этих эктопических комплексов электрокардиографическими признаками являются широкие комплексы QRS за счет наличия "псевдо-дельта волны" и типичные изменения реполяризации в V2-V6 (рис. 3-37(5) - 3-37(6)). Дополнительными ЭКГ-критериями, позволяющими дифференцировать экстрасистолические комплексы этой локализации, являются высокие зубцы R в V₁ -V₂ , соотношение R/S в V1-V2 >1, смещение переходной зоны в V1-V2(V3). Во время ЭФИ часто обнаруживаются признаки триггерной тахикардии, чувствительной к аденозину. Часто отмечается непрерывно рецидивирующий характер тахикардии, которая, впрочем, имеет доброкачественное течение: синкопальные состояния наблюдаются редко. Данные нарушения ритма наиболее часто встречаются после перенесенного миокардита, иногда наблюдаются при аритмогенной дисплазии правого желудочка. По нашим данным, нарушения ритма этой локализации встречаются в 7,5% случаев от всех некоронарогенных желудочковых нарушений ритма сердца.

В. Наиболее частой формой идиопатической левожелудочковой тахикардии является ЖТ, возникающая в области разветвлений левой ножки пучка Гиса. Тахикардия имеет морфологию блокады правой ножки пучка Гиса с отклонением электрической оси сердца вверх и вправо (т.н. "северо-западная" ось). Чаще встречается в молодом возрасте, нередко носит хронический или постоянно рецидивирующий характер, имеет доброкачественное течение. В основе деления идиопатической левожелудочковой тахикардии на фокусный и фасцикулярный варианты, недифференцируемые на поверхностной ЭКГ, лежит электрофизиологический механизм. При "истинной" фокусной природе аритмический фокус картируется на границе средней и базальной третей межжелудочковой перегородки снизу в левом желудочке. При фасцикулярной аритмии тахикардия возникает примерно в той же зоне, что и фокусные нарушения ритма, из области задненижнего, реже - передневерхнего разветвления левой ножки пучка Гиса. Эта тахикардия является катехоламинзависимой, т.е. провоцируется физической и психоэмоциональной нагрузками, легко индуцируется программированной стимуляцией во время ЭФИ, чувствительна к верапамилу, β-блокаторам и лидокаину. Гипотеза об участии волокон Пуркинье в цепи re-entry в основе фасцикулярной ЖТ, предложенная в 1998 г. Jose Jalife и Omer Berenfeld, в последующем была подтверждена другими исследователями (William G. Stevenson, 2000). Анатомическим ориентиром для успешной радиочастотной абляции в этом случае служат папиллярные мышцы или ложная хорда, расположенная между задненижней частью левого желудочка и перегородкой. Ключевым моментом эндокардиального картирования является определение раннего пресистолического потенциала Пуркинье, так называемой фасцикуляции, иллюстрирующего деполяризацию терминальных элементов системы Гиса-Пуркинье.

Г. Идиопатическая фибрилляция желудочков ответственна за 5- 10% всех внегоспитальных сердечных арестов. Истинный идиопатический характер аритмии вызывает сомнения, так как у трети пациентов с этой аритмией прослеживается семейный анамнез внезапной смерти (M. Haissaguerre и др., 2002). Этими авторами было доказано участие волокон Пуркинье в запуске и поддержании идиопатической фибрилляции желудочков, а радиочастотная катетерная абляция зоны интереса в области передней стенки правого желудочка или в нижней части межжелудочковой перегородки в левом желудочке, где регистрировался Пуркинье-потенциал, в 89% случаев приводила к элиминации аритмии.

Возможность регистрации Пуркинье-подобного потенциала в выходном тракте правого желудочка при картировании желудочковой экстрасистолии была показана нами в 8% случаев всех попыток активационного картирования в области выходного тракта правого желудочка (рис. 3-38). РЧ-воздействие в этой зоне в трех из семи случаев приводило к индукции желудочковой тахикардии с последующей трансформацией в трепетание-фибрилляцию желудочков, что требовало проведения дефибрилляции (рис. 3-39). Последующие, наносимые в зону картирования Пуркинье-подобного потенциала, РЧ-аппликации привели к стойкому положительному клиническому эффекту. Эти данные согласуются с представлениями M. Haissaguerre о "доминантных триггерах", ответственных за идиопатическую фибрилляцию желудочков (2002 г.).

Д. Наиболее редко встречающимися, по нашим данным, являются неишемические желудочковые нарушения ритма, исходящие из области межжелудочковой перегородки в левом и правом желудочках, верхушки правого желудочка, желудочковые аритмии приклапанной локализаци.

1. Желудочковые нарушения ритма, исходящие из области межжелудочковой перегородки в левом и правом желудочках. В 1981 г. Vetter и др. впервые описали 7 случаев идиопатической желудочковой тахикардии у детей, в том числе 1 случай тахикардии с морфологией блокады левой ножки пучка Гиса и вертикальной осью (угол α -100°) у 18-летнего юноши, аритмогенный очаг которой был локализован в межжелудочковой перегородке правого желудочка. В 2005 г. Oruganti Sai Satish и др. описали клинический случай подобной желудочковой тахикардии с морфологией блокады левой ножки пучка Гиса и вертикальной осью (угол α -110°) из области межжелудочковой перегородки под трикуспидальным клапаном. Во время ЭФИ тахикардия была индуцирована введением атропина. По нашим данным, аритмии этой локализации встречаются в 6,8% случаев от общего числа некоронарогенных желудочковых нарушений ритма (см. рис. 3-42, панель Б).

2. Желудочковые нарушения ритма приклапанной локализации. Эта группа аритмий гетерогенна, так как эктопический очаг может быть расположен в непосредственной близости от любого их 4 клапанов (митрального, трикуспидального, аортального, клапана легочной артерии).

Первое отечественное описание желудочковой экстрасистолии с расположением аритмогенного очага над клапаном легочной артерии (субэпикардиальнойлокализации) было представлено Ардашевым А.В.

в 2002 г. (см. рис. 3-40). Автором было доказано, что в основе субэпикардиального варианта аритмии из области выходного тракта правого желудочка лежит механизм повторного входа электрического возбуждения. Желудочковый эктопический комплекс имеет конфигурацию блокады левой ножки пучка Гиса и вертикальную ось сердца. Геометрия экстрасистолического комплекса в I отведении имеет вид типа rS, переходная зона в V3-V4. Схожий электрокардиографический паттерн с представлением 6 клинических случаев идиопатической желудочковой тахикардии, аритмогенный очаг которой был локализован над клапаном легочной артерии, описал в 2003 г. Hein J.J. Wellense.

Одной из наиболее редко встречающихся (по нашим данным, менее 2% от общего числа некоронарогенных желудочковых нарушений ритма) является локализация аритмогенного очага между аортальным и митральным клапанами (фактически под передней створкой митрального клапана). В 1997 г. S.J. Yeh, M.S. Wen и др. представили отличительные особенности идиопатической желудочковой тахикардии из передней части левого желудочка непосредственно под митральным кольцом: а) морфология блокады правой ножки пучка Гиса с вертикальной осью; б) провоцируется физической или психоэмоциональной нагрузкой; в) верапамил- и аденозин-чувствительная; г) на ЭФИ индуцируется асинхронной стимуляцией и изопротеринолом; д) пресистолический компонент предшествовал комплексу QRS c интервалом 25-50 мс. Схожий электрокардиографический паттерн нарушений ритма из области митрального кольца описали H. Tada, S. Ito и др. в 2005 г. на основании электрофизиологического исследования 352 пациентов. Первое отечественное описание желудочковой экстрасистолии данной локализации было представлено Ардашевым А.В. в 2002 г. (см. рис. 3-41).

Желудочковые эктопические комплексы из области трикуспидального клапана можно подразделить на две преимущественные зоны локализации, включающие приточный тракт правого желудочка и парагисиальную зону (рис. 3-37(3) - 3-37(4)). По нашим данным, частота встречаемости аритмий этих двух локализаций составляет соответственно 8,5% и 11,1% от общего числа некоронарогенных желудочковых нарушений ритма.

Область приточного тракта правого желудочка считается патогномоничной для аритмогенной дисплазии правого желудочка. По литературным данным, РЧА в этой зоне успешна не более чем в 50% случаев, что объясняется вероятным субэпикардиальным расположением источника аритмии.

Электрокардиографические характеристики мономорфной правожелудочковой тахикардии из парагисиальной области впервые были описаны в 2005 г. Y. Yamauchi, K. Aonuma, A.Takahashi. В 2006 г. мы опубликовали первую отечественную статью, где представили особенности электрофизиологического картирования и критерии выбора места для проведения РЧА у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма, очаг которых находился в выходном тракте правого желудочка в непосредственной близости от пучка Гиса. В то жевремяточкиэффективнойабляциинаходилисьвнепосредственной близости от переднесептальных отделов трикуспидального клапана. Желудочковая экстрасистолия данной локализации характеризуется вертикальным положением электрической оси сердца, специфической (RI-RII-RIII) конфигурацией в стандартных отведениях, морфологией по типу блокады левой ножки пучка Гиса и переходной зоной в отведениях V3-V4 [см. рис. 3-37(3)].

Желудочковые нарушения ритма из области аортального клапана (синусы Вальсальва) были описаны выше.

3. Аритмии из области верхушки правого желудочка, по нашим данным, встречаются менее чем в 1% случаев от всех некоронарогенных желудочковых нарушений ритма. Мы наблюдали пациента Р., 54 лет, с верифицированной аритмогенной дисплазией правого желудочка и часто рецидивирующими пароксизмами устойчивой продолжительной (до 3 суток) желудочковой тахикардии. РЧА в области верхушки правого желудочка привела к элиминации желудочковой тахикардии. За период контрольного наблюдения (37 мес) рецидива желудочковой тахикардии отмечено не было (см. рис. 3-42, панель А).

Классификация

Существует множество классификаций некоронарогенных желудочковых аритмий в зависимости от их нозологической принадлежности, локализации аритмогенного очага, электрофизиологического механизма, влияния фармакологических препаратов, клинического течения. С точки зрения клинической электрофизиологии наибольшее значение имеет классификация, оценивающая количество и морфологию желудочковых эктопических комплексов.

Широкое распространение в России получила классификация по В. Lown и М. Wolf, в соответствии с которой выделяются следующие градации желудочковой экстрасистолии: 0 - отсутствие ЖЭ; I - ЖЭ с частотой менее 30 в час; II - ЖЭ с частотой более 30 в час; III - полиморфные ЖЭ; IVA - парные ЖЭ; - три и более ЖЭ подряд (неустойчивая ЖТ); V - ранние ЖЭ типа "R/T". Чем выше градация ЖЭ, тем более она прогностически неблагоприятна, тем выше риск возникновения фатальных ЖА. Классификация была предложена авторами для характеристики ЖЭ у больных в остром периоде инфаркта миокарда, поэтому самой опасной признается ранняя ЖЭ, способная в условиях электрической нестабильности миокарда спровоцировать желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков. Однако для всех прочих больных она имеет не столь важное значение. Для этих пациентов предпочтительной, по нашему мнению, является менее известная классификация М. Ryan в модификации W. McKenna: 0 - отсутствие ЖЭ; I - монофокусная ЖЭ с частотой менее 30 в час; II - монофокусная ЖЭ с частотой более 30 в час; ША - политопная (полиморфная) ЖЭ; ШБ - монофокусная парная ЖЭ; IV - полиморфная парная ЖЭ; V - три и более ЖЭ подряд (неустойчивая ЖТ).

Еще одна классификация, основанная на параллельном анализе количества и формы ЖЭ, была предложена R. Муегburg в 1984 г.

Пароксизмальную ЖТ подразделяют на неустойчивую (количество эктопических желудочковых комплексов более 3, но продолжительностью менее 30 с) и устойчивую (количество подряд идущих эктопических комплексов более 30 с).

Клиника

По нашим данным, наиболее часто пациенты предъявляют жалобы на перебои в работе сердца и неритмичные сердцебиения: 59% и около 30% соответственно. Некоторые больные отмечают ощущение дискомфорта в прекардиальной области, слабость и одышку при физической нагрузке, которые могут быть клиническими эквивалентами аритмии. В абсолютном большинстве случаев пациенты хорошо переносят подобные нарушения ритма. Это обусловлено отсутствием как структурной патологии сердца, так и сопутствующих заболеваний. Абсолютно асимптоматичными оказываются менее 13% пациентов. Синкопальные состояния переносят менее 3% пациентов (табл. 3-12).

* - данные Рентгено-хирургического центра ГВКГ им. Н.Н. Бурденко

Вышеуказанные симптомы возникают у 67% пациентов ежедневно или бывают постоянными в течение суток. Продолжительность пароксизмов устойчивой желудочковой тахикардии составляет менее 2 часов у 6% пациентов, несколько суток - у 3%.

Среди провоцирующих факторов наиболее значимыми оказываются физические нагрузки (в 40% случаев), психоэмоциональные стрессы (30%) и сочетание нескольких факторов (37%). Около трети пациентов, как правило, не могут определиться с факторами, провоцирующими возникновение аритмии (табл. 3-13).

Диагностика

Диагностику желудочковых нарушений ритма можно разделить на два этапа. Первый этап основан на данных анамнеза и проведении неинвазивных лабораторно-инструментальных исследований. На втором этапе выполняется эндоЭФИ, которое, как правило, дополняется проведением РЧА аритмического субстрата.

Первый этап

Комплекс клинико-лабораторных исследований должен быть направлен на исключение/подтверждение структурной патологии миокарда и поиск инфекционного агента. Верификация диагноза не определяет показания/противопоказания к радиочастотной катетерной абляции, но предопределяет успешность РЧА, прогноз для пациента, необходимость дальнейших лечебных мероприятий. Особое внимание необходимо уделять анамнезу: дебют заболевания и его связь с перенесенной ранее инфекцией, наследственная предрасположенность к определенной нозологии, наличие проявлений сердечной недостаточности. У всех пациентов исключается наличие очагов хронической инфекции, в первую очередь - в ротовой полости и в верхних дыхательных путях. Всем больным необходимо проводить иммунологическое обследование, включающее определение Ig A, M и G, ЦИК, титр антител к миокарду; исследование крови на токсоплазмоз, хламидиоз, цитомегаловирусную инфекцию, вирус простого герпеса (тип 1 и 2); определение титра антистрептолизина-О, концентрации С-реактивного белка и уровня фибриногена. В обязательном порядке всем больным рекомендуется проводить исследование уровня гормонов щитовидной железы и титра антител к тиреоглобулину и микросомальной фракции (см. табл. 3-15).

Всем больным проводятся: электрокардиография в 12 отведениях, холтеровское мониторирование ЭКГ в 12 отведениях, тесты с физической нагрузкой (ВЭМ, тредмил-тест), трансторакальная эхокардиография, магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца, по показаниям - коронарографическое исследование и вентрикулография, сцинтиграфия миокарда.

Дифференциальный диагноз желудочковой тахикардии необходимо проводить со всем спектром тахикардий с широким комплексом QRS. К ним относятся: суправентрикулярая тахикардия с абберацией проведения по ножкам пучка Гиса при атриовентрикулярной реципрокной тахикардии или атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардии, а также антидромные тахикардии с антероградным возбуждением желудочков по дополнительному атриовентрикулярному соединению.

Второй этап

ЭндоЭФИ выполняется тем пациентам с желудочковыми аритмиями, которым планируется одномоментное выполнение РЧА клинической аритмии. Обязательным условием является полная отмена антиаритмических препаратов за 6 периодов полувыведения до операции. Под рентгенологическим контролем диагностический электрод устанавливается в верхушке правого желудочка, абляционный электрод позиционируется в точке интереса (рис. 3-40). Для регистрации монополярного сигнала дистальный кончик деструктирующего электрода соединяется с анодом (+), а индифферентный электрод представляет собой комбинацию двух отведений, расположенных на уровне VI ребра справа по срединно-ключичной линии и левой ноге.

Протокол эндо-ЭФИ включает в себя: определение анатомической локализации аритмогенного очага, индуцируемость тахикардии и установление способа ее купирования. Для определения точки нанесения РЧ-воздействия проводится активационное и стимуляционное картирование. При активационном картировании определяется пресистолический эндографический компонент, предшествующий экстрасистолическому комплексу QRS на поверхностной ЭКГ с интервалом, составляющим 15-65 мс (зона наиболее ранней активации внутри сердца) (см. рис. 3-43).

При картировании в области выходного тракта правого желудочка мы одновременно регистрируем биполярную и униполярную эндограммы (с абляционного электрода) (см. рис. 3-41, 3-43). При стимуляционном картировании в зоне наиболее ранней эндокардиальной экстрасистолической активации комплексы QRS, вызванные артифициальной электрокардиостимуляцией с дистального кончика абляционного катетера, должны быть идентичны спонтанным экстрасистолическим (клинически значимым) в 12 отведениях ЭКГ. Стандартно мы используем два вида стимуляции: программированную с длиной цикла 500-450 мс (или длиной цикла, превышающей спонтанный ритм на 20%) и асинхронную (инкрементную, burst) пачками по 10-12 импульсов с длиной цикла 350 мс с постепенным уменьшением длины цикла стимуляции в пачках.

Лечение

Медикаментозная терапия

Медикаментозная терапия пациентов с неишемическими желудочковыми нарушениями ритма направлена на лечение основного заболевания, коррекцию аритмических нарушений, санацию очагов хронических инфекций. Как правило, последнее мероприятие не приводит к элиминации нарушений ритма, но может модифицировать вариант клинического течения аритмии в лучшую сторону.

Считается, что пациенты с нестойкой желудочковой аритмией и незначительной клинической симптоматикой, не имеющие признаков органического заболевания сердца, у которых сохранена инотропная функция миокарда, не нуждаются в антиаритмической терапии. Прогноз у этих больных благоприятен. Однако недавние исследования показали, что даже у пациентов с идиопатическими желудочковыми нарушениями ритма, составляющими более 10-15% от числа всех комплексов за сутки (или более 12 000 эктопических комплексов за сутки), развивается так называемая тахикардией индуцированная кардиомиопатия (аритмогенная кардиомиопатия). Таким образом, показания для назначения антиаритмической терапии должны быть расширены.

Для неишемических желудочковых нарушений ритма, особенно из области выходного тракта правого желудочка, характерен феномен "ускользания" от действия антиаритмических препаратов: максимальная эффективность препаратов наблюдается в первые 2-3 мес непрерывного приема, которая затем сводится к минимуму. Неэффективен также курсовой прием препаратов.

Действенность антиаритмической терапии напрямую зависит от локализации аритмического очага. Так, учитывая гиперактивность симпатического отдела вегетативной нервной системы в выходном тракте правого желудочка, наиболее эффективными при лечении этих нарушений ритма являются препараты с β-блокирующим действием: β-блокаторы, препараты III класса (кордарон, соталол) и Са⁺⁺ -блокаторы (верапамил). При лечении аритмий из области выходного тракта левого желудочка также оптимально назначение этих препаратов, остальные левожелудочковые аритмии в той или иной степени чувствительны к верапамилу.

Радиочастотная катетерная абляция пациентов с неишемическими желудочковыми нарушениями ритма

В своей повседневной практике мы опирались на показания к РЧА больных с неишемическими желудочковыми аритмиями, разработанными АСС/АНА в 1995 г.: Класс I (абсолютно показано):

Класс III (показания отсутствуют):

Класс I (абсолютно показано):

Класс ПА (относительно показано):

Класс НБ (относительно показано):

Класс III (показания отсутствуют):

Как видно из вышеизложенного, за последние 10 лет значительно расширился спектр относительных показаний, наряду с сокращением противопоказаний к РЧА.

По нашим данным, при работе с некоронарогенными желудочковыми нарушениями ритма физические характеристики РЧ-воздействий должны быть следующими: температура нагрева абляционного электрода - 55-60 °С, максимальная мощность - 50 Вт, длительность аппликации - 60-120 с. При достижении температуры РЧ-воздействия в интерфейсе электрод-ткань до 100 °С повреждение лимитируется созданием барьера из коагулированных белковых молекул. Во избежание этого мы используем электроды с орошаемой поверхностью (ирригационные). Средние параметры температуры, по нашим данным, составляют 50,2±15,2 °С, мощности - 38,5±17,7 Вт, среднее количество аппликаций - 9,4±6,6, продолжительность аппликации - 169,2±186,6 с. При этом эффективность РЧА составляет 87-93,7%, в то время как при конвенционной РЧА она колебалась в пределах 73-80%.

После РЧ-воздействий проводится контрольное тестирование для подтверждения элиминации эктопического очага с использованием программированной и асинхронной стимуляции, пробы с физической нагрузкой и/или с в/в инфузией изопротеринола.

Эффективность оперативного вмешательства неишемических желудочковых нарушений ритма определяется множеством факторов, в первую очередь локализацией аритмогенного очага и клиническим опытом оператора. Полная элиминация аритмии с помощью РЧА отмечена у пациентов с bundle branch ге-еш:гу-тахикардией, составляющей около 5% от всех устойчивых мономорфных желудочковых тахикардий. Эффективность РЧА идиопатической желудочковой тахикардии из области выходного тракта правого желудочка нами декларируется в пределах 90-98%, а идиопатической левожелудочковой тахикардии - 92,5% (см. табл. 14). Наименьшая эффективность РЧА отмечена нами при локализации аритмического очага в области приточного тракта правого желудочка и составляет, по литературным данным, 40-50%, тем не менее следует отметить, что этот вариант желудочковых нарушений ритма, по нашим данным, редок и, как было уже указано ранее, встречается лишь в 8,5% случаев.

Осложнения РЧА

РЧА неишемических желудочковых нарушений ритма характеризуется крайне низким риском операционных осложнений. Описаны единичные случаи появления легкой степени аортальной недостаточности при выполнении РЧ-воздействий в левом желудочке. Проведение РЧА в области выходного тракта левого желудочка (синусов Вальсальвы) требует особой осторожности из-за возможности развития стенозов коронарных артерий. В 1994 г. в Сан-Франциско был описан единичный случай смертельного исхода во время РЧА вследствие перфорации выходного тракта правого желудочка

Таблица 3.15. Методы обследования пациентов с неишемическими желудочковыми нарушениями ритма

Таблица отсутствует в оригинале документа.

Анамнез и осмотр

Лабораторные и инструментальные методы обследования

Длительность госпитализации для РЧА составляет 24-48 ч (D.L. Coggins, R.J. Lee и др.). При РЧА bundle branch re-entrу-тахикардии некоторые авторы указывают на возможное повреждение АВ-соединения, что в 15-30% случаев, по их данным, требует имплантации постоянного ЭКС (William G. Stevenson, 2000).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Радиочастотная катетерная абляция революционизировала подходы к выбору тактики лечения пациентов с различными вариантами течения суправентрикулярных и желудочковых аритмий. В последние годы число вмешательств с использованием РЧКА существенно возросло. Микроволновая энергия может доказать свое преимущество при абляции больших аритмогенных субстратов уже в ближайшем будущем. Это в первую очередь относится к ишемическим желудочковым нарушениям ритма, при которых возможности РЧКА относительно ограничены.

Клиническое значение совершенствования собственно методики РЧКА несомненно. Использование абляционных электродов с более длинными наконечниками, высокомощностных генераторов радиочастотного тока, орошаемых и «охлаждаемых» катетеров уже сегодня имеет критическое значение в клинической электрофизиологии при лечении ряда аритмий.

Наконец, возможность сочетанного использования различных энергетических методик (радиочастотной, микроволновой и ультразвуковой энергии) во время катетерной абляции открывает новые перспективы в катетерной технике лечения нарушений ритма сердца*.

* В настоящее руководство не вошли следующие разделы:

Диуретики, или мочегонные, - это группа препаратов, которые применяются для регуляции объема или состава жидкостей организма. Они повышают экскрецию натрия и воды, подавляя механизм активной реабсорбции натрия в почечных канальцах. Диуретики изменяют экскрецию не только натрия и воды, но также калия, кальция, магния, хлора, фосфатов и бикарбонатов, что может проявляться нежелательными эффектами при длительной терапии. В зависимости от механизма действия диуретики разделяют на петлевые или мощные (фуросемид), тиазидные, нетиазидные (гидрохлортиазид, индапамид), калийсберегающие (спиронолактон, триамтерен) и ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид). Диуретики незаменимы в лечении как острой, так и хронической сердечной недостаточности, так как способны уменьшать отек легких и венозный застой. Они используются также для лечения гипертонии, так как обладают самостоятельным гипотензивным эффектом и усиливают эффективность практически всех гипотензивных средств.

Ключевые слова: диуретики, тиазидные, калийсберегающие, ингибиторы карбоангидразы, реабсорбция натрия и воды.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДИУРЕЗА

Образование мочи начинается с выработки безбелкового ультрафильтрата плазмы крови. За минуту через капилляры клубочков проходит порядка 120-125 мл жидкости. В результате, однако, образуется только 1 мл мочи, так как 99% всей фильтруемой жидкости реабсорбируется по мере ее продвижения по канальцам почки.

Скорость образования ультрафильтрата определяется соотношением гидростатического и онкотического давления по обе стороны стенки капилляра, скоростью тока плазмы через клубочки, а также количеством фильтрующих капилляров. Ультрафильтрат по своему составу отличается от плазмы крови отсутствием белков и жиров, тех веществ, размер молекул которых приближается к размеру молекулы альбумина плазмы. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы, не проходят капиллярный барьер.

В почечных канальцах происходит процесс обратного всасывания воды и электролитов и формирование конечной мочи. В зависимости от механизмов реабсорбции электролитов и воды канальцы можно разделить на 4 зоны. Первая зона, известная как проксимальный каналец, высоко проницаема для воды. Здесь происходит реабсорбция приблизительно 65% всего натрия, профильтровавшегося через клубочки. Натрий и калий активно обмениваются на водород. Сопровождающие анионы на 2/3 состоят из хлоридов, остальное составляют бикарбонаты. Во второй зоне (восходящая часть петли Генле) реабсорбируется 25% профильтровавшегося натрия. Ионы хлора, натрия и калия реабсорбируются здесь с помощью активных транспортных механизмов. Эта часть петли непроницаема для воды, и концентрация натрия и хлора в ультрафильтрате прогрессивно падает. Третья зона, или начальный отдел дистальных извитых канальцев, так же, как и предыдущая непроницаема для воды, но активно пропускает ионы натрия и хлора, что еще больше снижает осмотичность ультрафильтрата. Объем реабсорбции натрия в этой зоне составляет около 5% от общего количества профильтровавшегося натрия. Четвертая зона (конечная часть дистальных канальцев и система собирательных трубочек) является местом окончательной регулировки состава и объема мочи. Здесь идет дальнейшая реабсорбция некоторого количества натрия в обмен на калий и водород. Этот процесс контролируется альдостероном и концентрацией натрия в ультрафильтрате. Любой диуретик, снижающий реабсорбцию натрия проксимальнее четвертой зоны, вызовет повышение его концентрации в этой зоне и стимуляцию обмена натрия на калий, что ведет к увеличению потерь калия с мочой. Реабсорбция воды в этой зоне контролируется антидиуретическим гормоном (АДГ). Собирательные трубочки проходят через медуллярный слой почки, интерстициальная жидкость которого содержит большое количество солей. В присутствии АДГ собирательные трубочки становятся проницаемы для воды, и она, в соответствии с осмотическим градиентом давления, выходит из просвета трубочек, где концентрация солей ниже, чем в медуллярной интерстиции. Этот процесс и приводит к образованию концентрированной мочи.

КЛАССИФИКАЦИЯ ДИУРЕТИКОВ

Диуретики традиционно классифицируются по различным характеристикам: химической структуре, месту, силе и механизму действия (табл. 4-1).

ПЕТЛЕВЫЕ ИЛИ МОЩНЫЕ ДИУРЕТИКИ

Препараты представлены химически разнообразными соединениями. Все они, за исключением этакриновой кислоты, имеют в своей структуре сульфонамидную группу. Препараты действуют в толстом сегменте восходящей части петли Генле и оказывают мощное, но относительно короткое диуретическое действие. В России зарегистрированы фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид, ксипамид и этакриновая кислота.

Механизм действия. Препараты этой группы обладают общей способностью блокировать активный транспорт натрия. Эффект реализуется через ингибицию транспортного белка, обеспечивающего перенос ионов натрия, калия и хлора через эпителиальные клетки канальцев.

Экскреция электролитов и других соединений. Петлевые диуретики повышают экскрецию не только натрия, но также калия, хлора, кальция и магния. Сульфонамидные препараты, за исключением буметанида и пиретанида, способны блокировать карбоангидразу и за счет этого повышать экскрецию бикарбонатов и фосфатов.

* - за исключением этакриловой кислоты

Однократное назначение петлевых диуретиков вызывает повышение экскреции мочевой кислоты, а регулярный прием снижает ее экскрецию.

Влияние на почечную гемодинамику. Препараты этой группы могут вариабельно повышать почечный кровоток. Возможно, этот эффект опосредуется простациклином, синтез которого диуретики увеличивают. Препараты не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Фуросемид и другие петлевые диуретики выраженно стимулируют образование ренина, а при снижении объема циркулирующей жидкости вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы и стимулируют механизмы внутрипочечной барорецепции. Компенсаторное повышение синтеза альдостерона ограничивает дальнейшие потери электролитов и воды.

Другие фармакодинамические эффекты. Повышение синтеза простациклина приводит к расширению венозного русла и снижению давления наполнения в левом желудочке. Этот эффект особенно выражен у фуросемида и проявляется при отеке легких еще до начала диуретического действия препарата.

Высокие дозы петлевых диуретиков могут блокировать транспорт электролитов во многих тканях, но клиническое значение имеет нарушение электролитного состава эндолимфы внутреннего уха, что проявляется в ототоксичности.

Фармакокинетика. Петливые диуретики достаточно полно всасываются из ЖКТ, хотя индивидуальные показатели абсорбции могут варьировать в широких пределах. Препараты относительно быстро метаболизируются в печени. Из-за выраженного связывания с белками плазмы клубочковая фильтрация препаратов ограничена. Однако благодаря наличию механизма активного транспорта петлевые диуретики в достаточном количестве секретируются в проксимальном отделе канальцев и в неизмененном виде поступают к месту своего действия (табл. 4-2 ).

Показания к назначению петлевых диуретиков. Основной областью применения мощных диуретиков является лечение отечного синдрома, вызванного задержкой натрия (хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром, отеки и асцит при циррозе печени). Мочегонное действие препаратов не зависит от сдвигов кислотно-щелочного равновесия. Препараты сохраняют эффективность и в условиях почечной недостаточности, даже при снижении скорости клубочковой фильтрации до 2 мл/мин. При ежедневном приеме мочегонный эффект мощных диуретиков ослабляется, что связано с компенсаторной активацией ренина в ответ на снижение объема внеклеточной жидкости. Для сохранения диуретического эффекта препараты рекомендуется применять в прерывистом режиме. Эффект мощных диуретиков при отеке легких обусловлен быстрым расширением венозного русла и уменьшением объема внутрисосудистой жидкости, что приводит к снижению давления наполнения левого желудочка и повышению эффективности работы сердца.

Из-за выраженного, но короткого действия мощные диуретики не являются препаратами первого выбора для длительного лечения артериальной гипертонии. Но они могут назначаться для купирования гипертонического криза или у больных с недостаточным гипотензивным эффектом на другие диуретики.

Мощный диуретический эффект этих средств используется для ускорения выведения лекарственных препаратов, экскретирующихся почками в случае их передозировки. При острой почечной недостаточности (ОПН) назначение петлевых диуретиков увеличивает диурез и способствует переходу олигурической формы ОПН в неолигурическую. Благодаря способности повышать экскрецию кальция петлевые диуретики можно использовать для лечения гиперкальциемии, при которой их вводят в сочетании с изотоническим раствором NaCl для предотвращения излишних потерь жидкости и электролитов.

Побочные эффекты. Большая часть побочных эффектов петлевых диуретиков связана с нарушением электролитного и водного баланса. Истощение запасов натрия в организме и уменьшение объема экстрацеллюлярной жидкости может сопровождаться гипотензией, снижением скорости клубочковой фильтрации, сосудистым коллапсом, тромбоэмболическими осложнениями, а также у больных с заболеваниями печени печеночной энцефалопатией. Гипокалиемия и гипомагнезиемия могут осложниться развитием аритмий, особенно у больных, получающих сердечные гликозиды. Возможно развитие гипокальциемии, но она редко является причиной судорог. Быстрое внутривенное введение мощных диуретиков чаще, чем прием их внутрь, может привести к развитию различных нарушений слуха и глухоте, которые в большинстве случаев, но не всегда, обратимы. Петлевые диуретики могут вызывать гиперурикемию и гипергликемию, которые редко сами по себе способны стимулировать развитие подагры и сахарного диабета. Длительный прием петлевых диуретиков вызывает повышение уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и снижение уровня липопротеидов высокой плотности. Среди других побочных эффектов встречаются кожная сыпь, фоточувствительность, парастезии, тромбоцитопения, агранулоцитоз и желудочно-кишечные нарушения.

Противопоказания. Включают состояния, связанные с выраженной гиповолемией и гипонатриемией, гиперчувствительность к сульфониламидам и анурию, не отвечающую на введение соответствующих доз диуретика.

Лекарственные взаимодействия. Петлевые диуретики способны вступать в фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия со многими лекарственными средствами.

Они усиливают действие антикоагулянтов, гипотензивных средств, других диуретиков и недеполяризующих миорелаксантов; повышают риск развития побочных эффектов аминогликозидов, сердечных гликозидов, калийвыводящих диуретиков и глюкокортикостероидов: повышают концентрацию пропранолола и лития в плазме крови: снижают эффекты пероральных гипогликемических средств. Действие самих мощных диуретиков может снижаться при одновременном назначении с индаметацином и другими НПВС.

ТИАЗИДНЫЕ И ИМ ПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ

Эта группа препаратов включает в себя сульфонамидные производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид, метиклотиазид) и нетиазидные сульфонамиды (хлорталидон, клопамид, индапамид). Основным местом действия всех этих препаратов является начальный отдел дистального извитого канальца. Проксимальный отдел рассматривается как дополнительное место действия. Все диуретики этой группы оказывают умеренное по силе мочегонное действие. Достаточная продолжительность диуретического эффекта позволяет назначать препараты 1 раз в день.

Механизм действия. Тиазидные и им подобные диуретики ингибируют транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, и, как следствие, снижают реабсорбцию этих ионов в дистальных отделах канальцев. Некоторые препараты этой группы обладают слабой способностью подавлять карбоангидразу в проксимальном отделе канальцев и повышают экскрецию бикарбонатов и фосфатов. Повышение концентрации натрия в системе собирательных трубочек стимулирует его обмен на калий, что приводит к повышению потерь калия. Однократный прием препаратов повышает, а регулярный понижает экскрецию мочевой кислоты. Тиазидные и им подобные диуретики вызывают слабую магнезиурию, которая при длительном приеме диуретиков может иметь клиническое значение, особенно у пожилых больных. При регулярном приеме препаратов наблюдается снижение экскреции кальция.

Влияние на почечную гемодинамику. Диуретики этой группы не изменяют почечный кровоток и только вариабельно снижают скорость клубочковой фильтрации в определенных условиях.

Другие фармакодинамические эффекты. Способность диуретиков снижать сосудистое сопротивление и вызывать гипотензивный эффект связана с основным салуретическим действием этих препаратов. Один из возможных механизмов уменьшения сосудистого сопротивления включает снижение концентрации натрия в клетках гладкой мускулатуры, что может опосредованно привести к снижению содержания внутриклеточного кальция. В результате гладкомышечные клетки становятся более устойчивыми к спазмирующим стимулам. Эффективная гипотензивная терапия диуретиками сопровождается небольшим снижением объема плазмы и повышением активности ренина.

Фармакокинетика. Препараты обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь. Благодаря достаточной липофильности и умеренно выраженной связи с белками плазмы тиазидные диуретики хорошо проникают во многие органы и ткани. Они секретируются в проксимальном отделе канальца с помощью механизмов активного транспорта, небольшая их часть фильтруется через почечные клубочки. Гидрохлортиазид и хлорталидон мало метаболизируются в печени и почти полностью выводятся почками в неизмененном виде. Индапамид подвергается в печени практически полной метаболизации и лишь небольшая часть активного препарата экскретируется почками (табл. 4-3).

Показания к назначению. Тиазидные и им подобные диуретики используют в качестве мочегонных средств для лечения отеков при хронической сердечной недостаточности, нефротическом синдроме, хронической почечной недостаточности, остром гломерулонефрите. Диуретический эффект препаратов начинается примерно через 1-2 ч, достигая максимума действия через 3-6 ч. Продолжительность действия тиазидных сульфонамидов и клопамида составляет 6-15 ч, индопамида около 24 ч, а хлорталидона - 24-72 ч. Все препараты этой группы, за исключением индапамида, не эффективны при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 30-40 мл/мин.

Тиазидные диуретики широко применяют для длительного лечения артериальной гипертонии. С этой целью они назначаются ежедневно длительно в малых дозах (не более 25 мг/день гидрохлоротиазида или хлорталидона), так как показано, что более высокие дозы повышают риск возникновения внезапной смерти. Гипотензивный эффект препаратов в большинстве случаев развивается через 2-4 недели регулярного приема.

Тиазидные диуретики иногда используют при гиперкальциурии для снижения образования камней при мочекаменной болезни и для ограничения потерь кальция при остеопорозе.

Тиазидные диуретики применяют для уменьшения полиурии у больных несахарным диабетом, так как при этой патологии они повышают реабсорбцию воды в проксимальном отделе канальцев и значительно снижают общий объем образующейся мочи.

Побочные эффекты, противопоказания. Большая часть серьезных побочных эффектов тиазидных и им подобных диуретиков связана с изменениями электролитного и водного баланса, которые они вызывают (табл. 4-4).

* - в терминальной фазе выведения (через 10-12 ч после приема) Τ S =10 ч.

Одним из опасных нежелательных эффектов этой группы препаратов является гипокалиемия, которая носит дозозависимый характер в широком диапазоне доз. Считается, что длительное назначение даже малых доз тиазидных диуретиков может привести к развитию этого побочного эффекта. В этой связи их не рекомендуется назначать совместно с антиаритмическими препаратами группы хинидина из-за повышения их способности провоцировать развитие полиморфной желудочковой тахикардии на фоне гипокалиемии.

Побочные эффекты со стороны ЦНС, ЖКТ, а также сексуальные, гематологические и дерматологические нарушения достаточно редки. Диуретики этой группы могут снижать толерантность к глюкозе и выявлять латентно протекающий сахарный диабет. Назначение этих средств противопоказано при гиперчувствительности к сульфаниламидным препаратам. Все тиазидные и им подобные диуретики способны проникать через плаценту, но они не оказывают прямого повреждающего действия на плод. Тем не менее назначение диуретиков этой группы нежелательно во время беременности из-за риска транзиторного понижения объема циркулирующей жидкости, что может вызвать плацентарную гипоперфузию.

Лекарственные взаимодействия. Тиазидные и им подобные диуретики снижают эффект противоподагрических средств, препаратов сульфонилмочевины и инсулина. Они могут повышать действие анестетиков, диазоксида, сердечных гликозидов, препаратов лития и петлевых диуретиков. Такие препараты, как НПВС и холестирамин, снижают эффективность диуретической терапии, а амфотерицин В и кортикостероиды могут усилить гипокалиемический эффект тиазидных и им подобных диуретиков.

ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДАЗЫ

В настоящее время препараты этой группы имеют ограниченное применение в качестве диуретических средств. В России используется один препарат - ацетазоламид, являющийся сульфаниламидным производным. Он обладает слабым диуретическим действием, которое реализуется в основном на уровне эпителия проксимального отдела канальцев.

Механизм действия и экскреция электролитов. Ацетазоламид блокирует действие мембранной и цитоплазматической формы фермента карбоангидразы, которая катализирует реакцию образования водородных ионов в цитоплазме эпителиальных клеток канальцев. Водородные ионы, поступая в просвет канальца, обмениваются на ионы натрия, которые поступают из просвета канальцев внутрь эпителиальной клетки. В просвете канальца карбоангидраза катализирует диссоциацию гидрокарбоната на углекислый газ и гидроксильный ион. В результате блокады действия карбоангидразы снижается реабсорбция ионов натрия (из-за недостатка ионов водорода) и параллельно повышается выведение гидрокарбонатов (из-за блокады их диссоциации), сопровождающееся повышением ph мочи до 8 и развитием метаболического ацидоза. Дополнительным местом действия ацетазоламида является система собирательных трубочек, где препарат блокирует карбоангидразу, участвующую в секреции титруемых кислот и аммония, что также вносит свой вклад в защелачивание мочи. Снижение реабсорбции натрия уменьшает реабсорбцию воды, обратное всасывание которой в проксимальном отделе идет в соответствии с осмотическим градиентом концентраций. Повышение концентрации натрия, а также ионов хлора в ультрафильтрате, поступающем в дистальные отделы канальца, стимулирует компенсаторное усиление реабсорбции электролитов в этих отделах, поэтому общие потери натрия и хлора невелики. Повышенная концентрация ионов натрия в собирательных трубочках вызывает усиление его обмена на ионы калия, что вторично приводит к значительным потерям калия с мочой. Ацетазоламид повышает экскрецию фосфатов, но мало влияет на экскрецию ионов кальция и магния. Диуретический эффект ингибиторов карбоангидразы носит самоограничивающийся характер: он снижается по мере нарастания метаболического ацидоза во внеклеточной жидкости. Это происходит примерно через 4 дня регулярного приема препарата. При прекращении введения ацетазоламида щелочные резервы восстанавливаются через 1-2 дня. Такая особенность действия ингибиторов карбоангидразы обусловливает необходимость прерывистого режима лечения этими препаратами.

Влияние на почечную гемодинамику. Ингибиторы карбоангидразы повышают сопротивление афферентных артериол, снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.

Другие фармакологические эффекты. Фермент карбоангидразы присутствует и в других тканях организма, но блокада ее действия имеет клиническое значение только в тканях глаза и в ЦНС. Снижение образования гидрокарбоната приводит к уменьшению секреции жидкости в передней камере глаза и уменьшению внутриглазного давления. Эффективность ацетазоламида при эпилепсии частично обусловлена развитием метаболического ацидоза, а частично - прямым противосудорожным действием.

Фармакокинетика. Ацетазоламид практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. В плазме крови до 95% препарата связывается с белком. Ацетазоламид не метаболизируется в организме и полностью экскретируется почками в неизмененном виде. Его ТS равен 6-9 ч.

Показания к назначению. Хотя ингибиторы карбоангидразы можно применять для лечения отечного синдрома при застойной сердечной недостаточности, их основными показаниями к применению является открытоугольная глаукома, вторичная глаукома и предоперационное снижение внутриглазного давления при острой форме закрытоугольной глаукомы. При приеме внутрь действие препарата начинается через 1-1,5 ч, достигает наибольшей выраженности через 2-4 ч и продолжается в течение 6-12 ч. Быстрое развитие толерантности ограничивает применение ацетазоламида в качестве противосудорожного средства. Ацетазоламид может быть использован для коррекции метаболического алкалоза, вызванного другими диуретиками.

Побочные эффекты, противопоказания. Большая часть нежелательных реакций ингибиторов карбаоангидразы вызвана ощелачиванием мочи и развитием метаболического ацидоза. Среди них: усиление явлений энцефалопатии у больных с циррозом печени (снижение выведения аммония), камнеобразование и развитие почечной колики вследствие преципитации фосфатов в щелочной моче, усиление метаболического или дыхательного ацидоза у больных с гиперхлоремическим ацидозом или тяжелой дыхательной недостаточностью. Препараты могут вызвать гипокалиемию и гипонатриемию. Тяжелые токсические реакции (подавление костномозгового кроветворения, поражение почек) развиваются редко. Возможно появление кожной сыпи как реакция на сульфаниламидную структуру препарата. Высокие дозы ацетазоламида могут вызвать парестезии и сонливость, что объясняется блокадой карбоангидразы в тканях ЦНС. Учитывая побочные эффекты ацетазоламида, основными противопоказаниями для его назначения являются заболевания и патологические состояния, сопровождающиеся ацидозом (уремия, декомпенсированный сахарный диабет, тяжелая дыхательная недостаточность).

Лекарственные взаимодействия. Ингибиторы карбоангидразы вступают во взаимодействие с препаратами лития, что приводит к снижению эффекта диуретиков.

КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ

Триамтерен, амилорид и спиронолактон традиционно объединялись в группу калийсберегающих диуретиков, так как способны снижать экскрецию калия в почках. Другой общей для них характеристикой является способность действовать в конечной части дистальных канальцев и системе собирательных трубочек и вызывать слабый диуретический эффект. Все они по своей структуре относятся к разным химическим соединениям.

Механизм действия, экскреция электролитов и других веществ. По механизму действия калийсберегающие диуретики можно разделить на 2 подгруппы: средства, ингибирующие натриевые каналы эпителиальных клеток почек, и антагонисты альдостероновых рецепторов.

Блокаторы натриевых каналов. Триамтерен и амилорид блокируют мембранные натриевые каналы эпителия, выстилающего конечную часть дистальных канальцев и собирательные трубочки. Они снижают трансмембранный потенциал, который является важной электродвижущей силой в переносе ионов калия, водорода, кальция и магния через мембраны клеток в просвет канальца. Таким образом, триамтерен и амилорид повышают концентрацию натрия в просвете канальцев и снижают потери калия. Однако диуретический эффект препаратов выражен довольно слабо, так как реабсорбционная способность собирательных трубочек ограничена и составляет примерно 2% всего фильтрованного объема солей. Длительный прием препаратов может привести к снижению экскреции мочевой кислоты.

Триамтерен и амилорид не оказывают значимого действия на гемодинамику почек.

Фармакокинетика. Фармакокинетические характеристики препаратов в значительной мере различаются (табл. 4-5). Всасываемость триамтерена вариабельна. Он на 56% связывается с белками плазмы. Относительно быстро метаболирируется ферментами печени, образуя активный метаболит - 4-гидрокситриамтерен сульфат, который с помощью механизма активного транспорта секретируется в просвет проксимального отдела почечного канальца. Как печеночная, так и почечная недостаточность снижают клиренс триамтерена или его активного метаболита и могут повышать их токсичность.

В отличие от триамтерена амилорид слабо связывается с белками плазмы, не метаболизируется в организме и секретируется в проксимальном отделе канальцев почек в неизмененном виде.

Показания к назначению. Из-за слабого диуретического действия триамтерен и амилорид практически не применяют как самостоятельные средства для лечения отечного синдрома и гипертензии. Основной целью их применения является усиление диуретического действия других салуретиков и компенсация гипокалиемии, которую они вызывают. Триамтерен и амилорид оказывают хороший эффект при псевдогиперальдостеронизме (синдроме Лиддля), проявляющемся гипокалиемическим алкалозом и гипертензией на фоне низкого уровня альдостерона.

Побочные эффекты, противопоказания. Наиболее опасным побочным эффектом блокаторов натриевых каналов является гиперкалиемия, поэтому препараты противопоказаны при наличии этого состояния, а также в ситуациях повышенного риска ее развития (почечная недостаточность, прием других калийсберегающих или калийсодержащих препаратов). У больных с циррозом печени триамтерен может повысить вероятность развития мегалобластного типа кроветворения, так как он является слабым антагонистом фолиевой кислоты. В редких случаях триамтерен может снижать толерантность к глюкозе, вызывать фотосенсибилизацию и мочекаменную болезнь (препарат плохо растворим и может давать осадок в моче). Наиболее частыми побочными эффектами амилорида являются тошнота, рвота, запоры, головная боль. Триамтерен чаще вызывает тошноту, рвоту, головокружение, судороги икроножных мышц. Оба препарата в редких случаях могут быть причиной дискразий крови.

Антагонисты альдостероновых рецепторов. К этой группе препаратов относится спиронолактон и его активный метаболит канренон.

Механизм действия. Оба вещества, имея стероидную структуру, конкурентно связываются с рецепторами к альдостерону, блокируя таким образом биологические эффекты последнего. Действие самого альдостерона развивается в ядре клетки и заключается в регуляции синтеза специфических белков. Эти белки активируют различные звенья механизма переноса натрия из просвета канальцев в интерстициальное пространство, повышая трансмембранный потенциал, который в свою очередь является электродвижущей силой для переноса ионов калия и водорода из клеток в просвет канальцев.

Экскреция электролитов. Аналогично блокаторам натриевых каналов спиронолактон повышает экскрецию натрия и хлора и снижает экскрецию калия, водорода, кальция и магния. Выраженность клинического эффекта спиронолактона зависит от уровня эндогенного альдостерона. При нормальном уровне альдостерона в крови препарат неэффективен.

Действие на почечную гемодинамику. Спиронолактон не оказывает значимого влияния на почечную гемодинамику.

Другие фармакологические эффекты. Спиронолактон способен предотвращать структурные изменения в сердечно-сосудистой системе, которые развиваются как следствие длительно существующего гиперальдостеронизма, что дает основание назначать его при хронической СН для снижения смертности.

Спиронолактон блокирует не только альдостероновые рецепторы, к которым он проявляет выраженное сродство, но и рецепторы к андрогенам. Спиронолактон оказывает слабое неспецифическое антиандрогеновое действие и в ряде случаев может быть использован для лечения гирсутизма, вызванного избытком андрогенов.

Фармакокинетика. Спиронолактон медленно всасывается из ЖКТ и уже при первом прохождении через печень подвергается выраженной биотрансформации. При этом образуется несколько метаболитов, два из которых проявляют ту же фармакологическую активность, что и спиронолактон. Связь спиронолактона с белками плазмы превышает 90%. Препарат имеет короткий период полувыведения (1,6 ч), однако период полувыведения его активного метаболита карненона достигает 10-16 ч, что удлиняет биологический эффект спиронолактона.

Показания к назначению. Как и другие калийсберегающие диуретики, спиронолактон часто назначается в сочетании с другими салуретиками для усиления их эффекта и уменьшения потерь калия. Мочегонное действие проявляется через 3-5 дней после начала приема и сохраняется в течение 2-3 дней после окончания приема. Как самостоятельный диуретик он может быть полезен для больных с клинически значимой гиперурикемией, гипокалиемией, а также при снижении толерантности к глюкозе. Спиронолактон особенно показан для лечения первичного (аденома или двусторонняя гиперплазия надпочечников) и вторичного (отеки при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени, нефротический синдром) гиперальдостеронизма.

Проведенные исследования подтвердили клиническую значимость спиронолактона в условиях гиперальдостеронемии. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании RALES Mortality Trial (1999) было показано, что назначение спиронолактона больным с тяжелой хронической СН, получавшим стандартную терапию ингибиторами АПФ, петлевыми диуретиками и сердечными гликозидами, позволило значительно повысить выживаемость этих больных.

Побочные эффекты, противопоказания. Как и другие калийсберегающие препараты, спиронолактон может вызывать гиперкалиемию. Поэтому он противопоказан больным с гиперкалиемией и с высоким риском ее развития (заболевания или прием других препаратов, способных повысить уровень калия в плазме). Спиронолактон может вызывать метаболический ацидоз у больных циррозом печени. Также возможно развитие тошноты, рвоты, диареи, гастрита, пептической язвы, головокружения, головной боли. В редких случаях могут отмечаться сонливость, атаксия, кожная сыпь, дискразии крови. При длительном применении описаны случаи гинекомастии, нарушения эрекции у мужчин, нарушение менструального цикла и изменения голоса у женщин. Спиронолактон противопоказан также при состояниях, сопровождающихся гиперкальцеимией, гипонатриемией, при острой почечной недостаточности, тяжелых формах хронической почечной недостаточности, в I триместре беременности.

Взаимодействие. Спиронолактон может повышать концентрацию дигоксина в плазме крови и увеличивать риск развития его побочных эффектов, включая аритмии. Сочетанное применение препарата с ингибиторами АПФ, индометацином , другими калийсберегающими диуретиками может привести к развитию гиперкалиемии (особенно на фоне почечной недостаточности). Нестероидные противовоспалительные средства, снижая клубочковую фильтрацию и диурез, ослабляют мочегонное действие спиронолактона.

β-адреноблокаторы блокируют β-адренорецепторы в различных органах и тканях, что ограничивает влияние катехоламинов, оказывая органопротективное действие при сердечно-сосудистых заболеваниях, дает возможность их применения в офтальмологии, гастроэнтерологии. С другой стороны, системность воздействия на β-адренорецепторы вызывает ряд побочных явлений. Для снижения нежелательных побочных явлений синтезированы селективные β-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами. Уровень селективности определят избирательность действия. Липофильность определяет их преимущественное кардиопротективное действие. Наиболее широкое применение β-адреноблокаторы имеют в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией, хронической сердечной недостаточностью.

Ключевые слова: β-адреноблокаторы, селективность, вазодилатирующие свойства, кардиопротективность.

ТИПЫ И ЛОКАЛИЗАЦИЯ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

β-адреноблокаторы, действие которых обусловлено блокирующими эффектами на β-адренорецепторы органов и тканей, применяются в клинической практике с начала 1960-х, обладают гипотензивным, антиагинальным, антиишемическим, антиаритмическим и органопротективным эффектами.

Известны 2 типа β-адренорецепторов - и β2 -адренорецепторы; соотношение их неодинаково в различных органах и тканях. Эффекты стимуляции разных типов β-адренорецепторов представлены в табл. 5-1.

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ БЛОКАДЫ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Фармакодинамическими эффектами преимущественной блокады βl -адренорецепторов являются:

Фармакодинамическими эффектами частичной или полной блокады β2 -адренорецепторов являются:

СТРУКТУРА β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И ЭФФЕКТЫ β-АДРЕНОБЛОКАДЫ

Молекулярная структура β-адренорецепторов характеризуется определенной последовательностью аминокислот. Стимуляция β-адренорецепторов способствует каскаду активности G-протеина, фермента - аденилатциклазы, образованию циклического АМФ из АТФ под действием аденилатциклацы, активности протеинкиназы. Под действием протеинкиназы происходит повышение фосфориляции кальциевых каналов с увеличением тока кальция внутрь клетки в период вольтаж-индуцированной деполяризации, кальций-индуцированное высвобождение кальция из саркоплазмотического ретикулума с повышением уровня цитозольного кальция, увеличения частоты и эффективности проведения импульса, силы сокращения и дальнейшего расслабления.

Действие β-блокаторов ограничивает β-адренорецепторы от влияния β-агонистов, обеспечивая отрицательные хроно-, дромо- и батмо- и инотропый эффекты.

СВОЙСТВО СЕЛЕКТИВНОСТИ

Определяющими фармакологическими параметрами β-адреноблокаторов являются βl -селективность (кардиоселективность) и степень селективности, внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА), уровень липофильности и мембраностабилизирующее действие, дополнительные вазодилатирующие свойства, длительность действия препарата.

Для изучения кардиоселективности оценивают степень ингибирования препаратом влияния агонистов β-адренорецепторов на частоту сердечных сокращений, тремор пальцев, артериальное давление, тонус бронхов в сравнении с эффектами пропранолола.

Степень селективности отражает интенсивность связи с β-адренорецептором и определяет выраженность силы и длительность действия β-блокатора. Преимущественная блокада βl -адренорецепторов определяет индекс селективности β-блокаторов, уменьшение эффектов β2 -блокады, тем самым снижая вероятность побочных эффектов (табл. 5-2).

Длительный прием β-блокаторов способствует увеличению количества β-рецепторов, что определяет постепенное нарастание эффектов β-адреноблокады и значительно более выраженный симпатомиметический ответ на циркулирующие в крови катехоламины в случае внезапной отмены, особенно короткодействующих β-адреноблокаторов (синдром отмены).

β-блокаторы I поколения, в одинаковой степени вызывающие блокаду и β2 -адренорецепторов, относятся к неселективным β-блокаторам - пропранолол, надолол. Определенное преимущество имеют неселективные β-адреноблокаторы без ВСА.

Ко II поколению относятся селективные βl -адреноблокаторы, называемые кардиоселективными - атенолол, бисопролол, бетаксолол, метопролол, небиволол, талинолол, окспренолол, ацебутолол, целипролол. В низких дозах βl -селективные препараты мало влияют на физиологические реакции, опосредуемые периферическими β2 -адренорецепторами - бронходилатацию, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, вазодилатацию и сократительную деятельность матки во время беременности, поэтому имеют преимущества по выраженности гипотензивного действия, меньшей частоте побочных эффектов, по сравнению с неселективными.

Высокий уровень селективности βl -адреноблокады дает возможность применения у больных с бронхообструктивыми заболеваниями, у курильщиков, за счет менее выраженной реакции на катехоламины, пациентов с гиперлипидемиями, сахарным диабетом I и II типа, нарушениями периферического кровообращения по сравнению с неселективными и менее селективными β-адреноблокаторами.

Уровень селективности β-адреноблокаторов определяет влияние на общее периферическое сосудистое сопротивление как один из определяющих компонентов гипотензивного эффекта. Селективные βl -адреноблокаторы не оказывают существенного влияния на ОПСС, неселективные β-адреноблокаторы, за счет блокады β2 -рецепторов сосудов, могут усиливать вазоконстрикторный эффект и повышать ОПСС.

Состояние селективности является дозозависимым. Увеличение дозы препарата сопровождается уменьшением селективности действия, клиническими проявлениями блокады β2 -адренорецепторов, в больших дозах βl -селективные бета-адреноблокаторы утрачивают βl -селективность.

Выделяют β-адреноблокаторы, обладающие вазодилатирующим эффектом, имеющим комбинированный механизм действия: лабеталол (неселективный блокатор и a1-адренорецепторов), карведилол (неселективный блокатор β1 β2- и a₁ -адренорецепторов), дилевалол (неселективный блокатор β-адренорецепторов и частичный агонист β2 -адренорецепторов), небиволол (b₁ -адреноблокатор с активацией эндотелиального оксида азота). Эти препараты имеют разные механизмы вазодилатирующиего действия, относятся к β-адреноблокаторам III поколения.

В зависимости от степени селективности и наличия вазодилатирующих свойств M.R. Bristow в 1998 г. была предложена классификация бета-адреноблокаторов (табл. 5-3).

Некоторые β-адреноблокаторы обладают способностью к частичной активации адренорецепторов, т.е. частичной агонистической активности. Эти β-адреноблокаторы называются препаратами с внутренней симпатомиметической активностью - алпренолол, ацебуталол, окспренолол, пенбуталол, пиндолол, талинолол, практолол. Наиболее выражена собственная симпатомиметическая активность у пиндолола.

Внутренняя симпатомиметическая активность β-блокаторов ограничивает уменьшение частоты сердечных сокращений в покое, что находит применение у пациентов с исходно низкой ЧСС.

Неселективные (β1- + β2-) β-блокаторы без ВСА: пропранолол, надолол, соталол, тимолол, и с ВСА: алпренолол, бопиндолол, окспренолол, пиндолол.

Препараты с мембраностабилизирующим эффектом - пропранолол, бетаксолол, бисопролол, окспренолол, пиндолол, талинолол.

ЛИПОФИЛЬНОСТЬ, ГИДРОФИЛЬНОСТЬ, АМФОФИЛЬНОСТЬ

Различия в продолжительности действия β-адреноблокаторов с невысоким индексом селективности зависят от особенностей химического строения, липофильности и путей элиминации. Выделяют гидрофильные, липофильные и амфофильные препараты.

Липофильные препараты, как правило, метаболизируются в печени и имеют сравнительно короткий период полуэлиминации (Т1/2). Липофильность сочетается с печеночным путем элиминации. Липофильные препараты быстро и полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте, их метаболизм в печени составляет 80-100%, биодоступность большинства липофильных β-блокаторов (пропранолол, метопролол, алпренолол и др.) в связи с эффектом "первого прохождения" через печень составляет немногим больше 10-40% (табл. 5-4).

Состояние печеночного кровотока влияет на скорость метаболизма, на величины разовых доз и кратность приема препаратов. Это необходимо учитывать при лечении пожилых пациентов, больных с сердечной недостаточностью, при циррозе печени. При тяжелой печеночной недостаточности скорость элиминации снижается пропорционально снижению функции печени. Липофильные препараты при длительном применении могут сами уменьшать печеночный кровоток, замедлять свой собственный метаболизм и метаболизм других липофильных препаратов. Этим объясняется увеличение периода полуэлиминации и возможность уменьшения разовой (суточной) дозы и кратности приема липофильных препаратов, нарастание эффекта, угрозы передозировки.

Существенно влияние уровня микросомального окисления на метаболизм липофильных препаратов. Препараты, индуцирующие микросомальное окисление липофильных β-блокаторов (злостное курение, алкоголь, рифампицин, барбитураты, дифенин), значительно ускоряют их элиминацию, снижают выраженность эффекта. Противоположное влияние оказывают лекарственные препараты, замедляющие печеночный кровоток, уменьшающие скорость микросомального окисления в гепатоцитах (циметидин, хлорпромазин).

Среди липофильных β-адреноблокаторов применение бетаксолола не требует коррекции дозы при печеночной недостаточности, однако при применении бетаксолола требуется коррекция доз препарата при тяжелой почечной недостаточности и проведении диализа. Коррекция дозы метопролола проводится при тяжелых нарушениях функции печени.

Липофильность β-блокаторов способствует их проникновению через гемато-энцефаличекий, гистеро-плацентарный барьеры в камеры глаза.

Гидрофильные препараты выводятся преимущественно почками в неизмененном виде и имеют более продолжительный Гидрофильные препараты не полностью (30-70%) и неравномерно (0-20%) всасываются в желудочно-кишечном тракте, экскретируются почками на 40-70% в неизмененном виде либо в виде метаболитов, имеют больший период полувыведения (6-24 ч), чем липофильные β-блокаторы (табл. 5-5).

Сниженная скорость клубочковой фильтрации (у пожилых больных, при хронической почечной недостаточности) уменьшает скорость экскреции гидрофильных препаратов, что требует уменьшения дозы и кратности приема. Ориентироваться можно по сывороточной концентрации креатинина, уровень которой повышается при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 50 мл/мин. В этом случае кратность назначения гидрофильного β-блокатора должна быть через день. Из гидрофильных β-блокаторов пенбуталол не требует коррекции дозы при нарушении функции почек. Надолол не снижает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, оказывая вазодилатируюий эффект на почечные сосуды.

Влияние уровня микросомального окисления на метаболизм гидрофильных β-блокаторов несущественно.

β-блокаторы сверхкороткого действия разрушаются эстеразами крови и используются исключительно для внутривенных инфузий. β-блокаторы, разрушающиеся эстеразами крови, имеют очень короткий период полуэлиминации, действие их прекращается через 30 мин после прекращения инфузии. Такие препараты применяются для лечения острой ишемии, контроля за желудочковым ритмом при пароксизме наджелудочковой тахикардии в период операции или в послеоперационном периоде. Кратковременность действия делает более безопасным их применение у больных с гипотонией, при сердечной недостаточности, а βl-селективность препарата (эсмолол) - при явлениях бронхообструкции.

Амфофильные β-блокаторы растворяются в жирах и в воде (ацебутолол, бисопролол, пиндолол, целипролол), имеют два пути элиминации - печеночный метаболизм и почечную экскрецию (табл. 5-6).

Сбалансированный клиренс этих препаратов определяет безопасность их применения у больных с умеренной почечной и печеночной недостаточностью, низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Скорость элиминации препаратов снижается только при тяжелой почечной и печеночной недостаточности. В этом случае суточные дозы β-адреноблокаторов со сбалансировнным клиренсом необходимо уменьшить в 1,5-2 раза.

Амфофильный β-адреноблокатор пиндол при хронической почечной недостаточности может повысить почечный кровоток.

Дозы β-адреноблокаторов необходимо подбирать индивидуально, ориентируясь на клинический эффект, уровни ЧСС, АД. Начальная доза β-адреноблокатора должна составлять 1/8-1/4 средней терапевтической разовой дозы, при недостаточном эффекте дозу увеличивают через каждые 3-7 дней до среднетерапевтической разовой дозы. ЧСС в покое в вертикальном положении должна быть в пределах 55-60 в минуту, систолическое АД - не ниже 100 мм рт.ст. Максимальная выраженность β-адреноблокирующего эффекта наблюдается через 4-6 недель регулярного приема β-адреноблокатора, особенного контроля в эти сроки требуют липофильные β-адреноблокаторы, способные замедлять свой собственный метаболизм. Кратность приема препарата зависит от частоты ангинозных приступов и длительности действия β-адреноблокатора.

Следует учитывать, что продолжительность брадикардитического и гипотензивного действия β-адреноблокаторов значительно превышает их периоды полуэлиминации, а продолжительность антиангинального действия меньше, чем продолжительность отрицательного хронотропного эффекта.

МЕХАНИЗМЫ АНТИАНГИНАЛЬНОГО И АНТИИШЕМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СТЕНОКАРДИИ

Улучшение баланса между потребностью миокарда в кислороде и доставкой его по коронарным артериям может быть достигнуто за счет увеличения коронарного кровотока и путем снижения потребности миокарда в кислороде.

В основе антиангинального и антиишемического действия β-адреноблокаторов лежит их способность влиять на гемодинамические параметры - снижать потребление миокардом кислорода за счет уменьшения ЧСС, сократительной способности миокарда и системного АД. β-адреноблокаторы, уменьшая ЧСС, увеличивают продолжительность диастолы. Доставка кислорода к миокарду левого желудочка осуществляется в основном в диастолу, так как в систолу коронарные артерии сдавливаются окружающим миокардом и продолжительность диастолы определяет уровень коронарного кровотока. Снижение сократительной способности миокарда наряду с удлинением времени дистолического расслабления при снижении ЧСС способствует удлинению периода диастолической перфузии миокарда. Уменьшение диастолического давления в левом желудочке за счет снижения сократительной способности миокарда при снижении системного АД способствует увеличению градиента давления (разницы дастолического давления в аорте и диастолического давления в полости левого желудочка), обеспечивающего коронарную перфузию в диастолу.

Снижение системного АД определяется уменьшением сократительной способности миокарда со снижением сердечного выброса на 15-20%, торможением центральных адренергических влияний (для препаратов, проникающих через гематоэнцефа лический барьер) и антирениновым (до 60%) действием β-адреноблокаторов, что вызывает снижение систолического, а затем диастолического давления.

Снижение частоты сердечных сокращений и уменьшение сократительной способности миокарда в результате блокады β-адренорецепторов сердца приводит к увеличению объема и конечного диастолического давления в левом желудочке, что коррегируется сочетанием β-адреноблокаторов с препаратами, уменьшающими венозный возврат крови к левому желудочку (нировазодилататоры).

В Российских рекомендациях Комитета экспертов ВНОК (2004) антиангинальные дозы и кратность приема β-адреноблокаторов у больных стабильной стенокардией и эквивалентные суточные дозы представлены в табл. 5-7.

Липофильные блокаторы β-адренорецепторов, не имеющие внутренней симпатомиметической активности, вне зависимости от селективности, в большей степени обладают кардиопротективным действием у перенесших острый инфаркт миокарда больных при длительном применении, уменьшая риск повторного инфаркта миокарда, внезапной смерти и общей смертности этой группы пациентов. Такие свойства отмечены у метопролола, пропранолола (исследование BHAT, 3837 больных), тимолола (Norwegian MSG, 1884 больных). Липофильные препараты с внутренней симпатомиметической активностью имеют меньшую профилактическую антиангинальную эффективность. Эффекты карведилола и бисопролола по кардиопротективным свойствам сопоставимы с эффектами ретардированой формы метопролола. Гидрофильные β-адреноблокаторы - атенолол, соталол не влияли на общую летальность и частоту внезапной смерти у больных с ишемической болезнью сердца. Данные мета-анализа 25 контролируемых исследований представлены в табл. 5-8.

Для вторичной профилактики β-адреноблокаторы показаны всем пациентам, перенесшим Q-зубцовый инфаркт миокарда в течение, как минимум 3 лет при отсутствии абсолютных противопоказаний к назначению препаратов этого класса, особенно пациентам старше 50 лет с инфарктом передней стенки левого желудочка, ранней постинфарктной стенокардией, высокой частотой сердечных сокращений, желудочковыми нарушениями ритма сердца, явлениями стабильной сердечной недостаточности.

Примечание, - селективный препарат; # - в настоящее время в России оригинальный препарат не зарегистрирован; оригинальный препарат выделен жирным шрифтом; * - разовая доза.

ЭФФЕКТЫ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ ПРИ ХСН

Терапевтический эффект β-блокаторов при ХСН связан с прямым антиаритмическим действием, позитивным влиянием на функцию левого желудочка, уменьшением хронической ишемии дилатированного желудочка даже при отсутствии ИБС, подавлением процессов апоптоза миокардиоцитов, активируемых в условиях βl-адренергической стимуляции.

При ХСН отмечается повышение уровня базального норадреналина в плазме крови, связанное с его повышенной продукцией окончаниями адренергических нервов, скоростью поступления в плазму крови и уменьшением клиренса норадреналина из плазмы крови, сопровождающееся повышением допамина и часто адреналина. Концентрация базального уровня норадреналина плазмы крови является независимым предиктором смерти при ХСН. Первоначальное повышение активности симпатико-адреналовой системы при ХСН носит компенсаторный характер и способствует повышению сердечного выброса, перераспределению регионарного кровотока в сторону сердца и скелетной мускулатуры; почечная вазоконстрикция способствует улучшению перфузии жизненно важных органов. В дальнейшем повышение активности симпатико-адреналовой системы приводит к повышению потребности кислорода миокардом, усилению ишемии, нарушению ритма сердца, прямым влиянием на кардиомиоциты - ремоделированию, гипертрофии, апоптозу и некрозу.

При длительном повышенном уровне катехоламинов β-адренорецепторы миокарда переходят в состояние сниженной чувствительности к нейромедиаторам (состояние десинситизации) за счет уменьшения числа рецепторов на плазматической мембране, нарушения сопряжения рецепторов с аденилатциклазой. Плотность β-адренорецепторов миокарда уменьшается наполовину, степень уменьшения рецепторов пропорциональна тяжести ХСН, сократимости миокарда и фракции выброса. Меняется соотношение и β2 -адренорецепторов в сторону увеличения β2 -адренорецепторов. Нарушение сопряжения β-адренорецепторов с аденилатциклазой приводит к прямым кардиотоксическим эффектам катехоламинов, перегрузке митохондрий кардиомиоцитов ионами кальция, нарушению процессов рефосфорилирования АДФ, истощению запасов креатинфосфата и АТФ. Активация фосфолипаз и протеаз способствует разрушению клеточной мембраны и гибели кардиомиоцитов.

Снижение плотности адренорецепторов в миокарде сочетается с истощением локальных запасов норадреналина, нарушению адекватной нагрузки адренергической поддержки миокарда, прогрессированию заболевания.

Положительными эффектами β-адреноблоктаоров при ХСН являются: снижение симпатической активности, уменьшение ЧСС, антиаритмический эффект, улучшение диастолической функции, уменьшение гипоксии миокарда и регрессия гипертрофии, уменьшение некроза и апоптоза кардиомиоцитов, уменьшение выраженности застойных явлений за счет блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

На основании данных исследований USCP - американской программы по карведилолу, CIBIS II с бисопрололом и MERIT HF с метопролола сукцинатом с замедленным высвобождением препарата, COPERNICUS, CAPRICORN о достоверном снижении общей, сердечно-сосудистой, внезапной смерти, уменьшению частоты госпитализаций, снижению риска смерти на 35% у тяжелой категории больных с ХСН, указанные выше β-блокаторы занимают одну из ведущих позиций фармакотерапии больных ХСН всех функциональных классов. β-адреноблокаторы наряду с ингибиторами АПФ являются основными средствами в лечении ХСН. Их способность замедлять прогрессирование болезни, число госпитализаций и улучшать прогноз декомпенсированных больных не вызывает сомнений (уровень доказанности А). β-адреноблокаторы должны применяться у всех больных ХСН, не имеющих противопоказаний, обычных для этой группы лекарств. Тяжесть декомпенсации, пол, возраст, уровень исходного давления (САД не менее 85 мм рт.ст.) и исходная ЧСС не играют самостоятельной роли в определении противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов. Назначение β-адреноблокаторов начинается с ¹/8 терапевтической дозы пациентам с достигнутой стабилизацией состояния ХСН. β-адреноблокаторы в лечении ХСН не относятся к препаратам "скорой помощи" и не могут выводить больных из состояния декомпенсации и гипергидратации. Возможно назначение βl -селективного β-адреноблокатора бисопролола как препарата начальной терапии у пациентов старше 65 лет с ХСН II - III ФК NYHA, фракцией выброса левого желудочка <35% с последующим присоединением ингибитора АПФ (степень доказанности В). Начальная терапия βl -селективным β-адреноблокатором может быть оправдана в клинических ситуациях преобладания выраженной тахикардии при невысоком АД, с последующим присоединением ингибитора АПФ.

Тактика назначения β-адреноблокаторов у больных с ХСН представлена в табл. 5-9.

В первые 2-3 мес применение даже малых доз β-адреноблокаторов вызывает повышение периферического сосудистого сопротивления, снижение систолической функции миокарда, что требует титрования дозы назначаемого больному ХСН β-адреноблокатора, динамического наблюдения за клиническим течением заболевания. В этих случаях рекомендуется увеличение доз диуретиков, ингибиторов АПФ, применение положительных инотропных препаратов (малых доз сердечных гликозидов или сенситизаторов кальция - левосимендана), более медленное титрование дозы β-адреноблокатора.

Противопоказаниями к назначению β-адреноблокаторов при СН являются:

Абсолютно показанным является назначение β-адреноблокаторов пациентам с ХСН и СД 2-го типа. Все положительные свойства препаратов этого класса полностью сохраняются при наличии сахарного диабета. Применение некардиоселективного и адреноблокатора с дополнительными свойствами 04 -адреноблокатора карведилола у таких пациентов может являться средством выбора за счет улучшения чувствительности периферических тканей к инсулину (степень доказанности А).

Результаты исследования SENIORS с применением βl -селективного β-адреноблокатора небиволола, продемонстрировавшие небольшое, но достоверное суммарное снижение частоты госпитализаций и смертей у больных ХСН старше 75 лет, позволило рекомендовать небиволол для лечения больных ХСН старше 70 лет.

Дозы β-ареноблокаторов для лечения больных ХСН, закрепленные Национальными Рекомендациями ВНОК И ОССН, представлены в таблице 5-10.

Опубликованы первые результаты исследования BETACAR по изучению эффективности и безопасности бетаксолола в сравнении с карведилолом при лечении ХСН у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <35%, была выявлена одинаковая эффективность и переносимость бетаксолола и карведилола.

Применение неселективного β-адреноблокатора буциндолола, обладающего умеренной внутренней симпатомиметической активностью, дополнительными вазодилатирующими свойствами (исследование BEST), недостоверно снижало общую смертность и частоту госпитализаций в связи с ХСН; отмечалось ухудшение прогноза и рост риска смерти на 17% в группе пациентов черной расы.

Требуется дальнейшее уточнение эффективности препаратов этой группы у отдельных демографических групп пациентов, у пожилых пациентов, больных с мерцательной аритмией.

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПОТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ β -АДРЕНОБ ЛОКАТОРОВ

β-адреноблокаторы являются препаратами стартовой терапии в лечении артериальной гипертонии. β-адреноблокаторы являются препаратами первого ряда в лечении АГ у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, страдающих стабильной стенокардией, сердечной недостаточностью, у лиц с непереносимостью ингибиторов АПФ и/или блокаторов рецепторов ATII, у женщин детородного возраста, планирующих беременность.

В результате блокады β-адренорецепторов сердца снижается частота сердечных сокращений и сократительная способность миокарда, уменьшается сердечный выброс. Блокада β-адренорецепторов в клетках юкстагломерулярного аппарата почек приводит к снижению секреции ренина, уменьшению образования ангиотензина, снижению ОПСС. Уменьшение продукции альдостерона способствует уменьшению задержки жидкости. Изменяется чувствительность барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса, угнетается высвобождение норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон. Происходит торможение центральных адренергических влияний (для β-адреноблокаторов, проникающих через гематоэнцефалический барьер).

Применение β-адренорблокаторов способствует снижению систолического и диастолического артериального давлений, контролю артериального давления в ранние утренние часы, нормализации суточного профиля артериального давления. Гипертрофия левого желудочка сегодня рассматривается как один из наиболее значимых факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.β-адреноблокаторы в результате снижения активности симпатической и ренин-ангиотезиновой системы являются оптимальным классом препаратов для предотвращения и обратного развития гипертрофии левого желудочка. Опосредованное снижение уровня альдостерона ограничивает симуляцию фиброза миокарда, улучшая диастолическую функцию левого желудочка.

Уровень селективности β-адреноблокаторов определяет влияние на общее периферическое сосудистое сопротивление как один из определяющих компонентов гипотензивного эффекта. Селективные βl -адреноблокаторы не оказывают существенного влияния на ОПСС, неселективные, за счет блокады β2 -рецепторов сосудов, могут усиливать вазоконстрикторный эффект и повышать ОПСС.

β-адреноблокаторы в сочетании с вазодилататорами или лабетолол являются препаратами выбора при угрозе расслаивания аневризмы аорты на фоне повышения артериального давления. Это единственная клиническая ситуация повышенного артериального давления, требующая быстрого снижения артериального давления в течение 5-10 мин. Введение β-адреноблокатора должно предшествовать назначению вазодилататора для предотвращения повышения сердечного выброса, могущего усугубить ситуацию.

Лабетолол является препаратом выбора в лечении гипертонического криза, осложненного острой коронарной недостаточностью, парентеральное введение неселективного β-адреноблокатора показано при развитии тахикардии или нарушениях ритма.

Лабетолол и эсмолол являются препаратами выбора ведения больных с черепно-мозговыми травмами, осложненными гипертоническими кризами.

Лабетолол и окспреналол - препараты выбора для контроля уровня АД у беременных в случае непереносимости метилдопы. Эффективность пиндолола сравнима с окспренололом и лабетололом. При длительном применении атенолола было обнаружено снижение массы новорожденного и плаценты, что связано со снижением фето-плацентарного кровотока.

В табл. 5-11 представлены основные дозы и кратность приема β-адреноблокаторов для лечения АГ.

КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ β -АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ

Эффективная частота сердечных сокращений на максимуме ожидаемого действия очередной дозы β-адреноблокатора (обычно через 2 часа после приема) составляет 55-60 ударов в минуту. Стабильный гипотензивный эффект наступает через 3-4 недели регулярного приема препарата. Учитывая возможность замедления атриовентрикулярной проводимости, необходим электрокардиографический контроль, особенно в случаях более значительного снижения ЧСС. Требуют внимания пациенты с явлениями скрытой недостаточности кровообращения, таким пациентам необходимо более длительное титрование дозы β-адреноблокатора из-за угрозы развития явлений декомпенсации (появление утомляемости, прибавки веса, одышки, хрипов в легких).

Возрастные особенности фармакодинамики β-адреноблокаторов обусловлены изменениями во взаимодействии между β-адренорецепторами и стимуляцией продукции аланинаминотрансферазы, связыванию рецептора с аденилатциклазой. Изменяется и извращается чувствительность β-адренорецепторов к β-адреноблокаторам. Это определяет разнонаправленность и трудно прогнозируемый характер фармакодинамического ответа на лекарственное средство.

Изменяются и фармакокинетические параметры: уменьшается белковая емкость крови, водная и мышечная масса тела, увеличивается объем жировой ткани, изменяется тканевая перфузия. Объем и скорость печеночного кровотока уменьшается на 35-45%. Снижается количество гепатоцитов, уровень их ферментативной активности - масса печени снижается на 18-25%. Уменьшаются количество функционирующих клубочков почек, скорость клубочковой фильтрации (на 35-50%) и канальцевой секреции.

ОТДЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Неселективные β-адреноблокаторы

Пропранолол - неселективный бета-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием. Биодоступность пропранолола после приема внутрь составляет менее 30%, Т1/2 - 2-3 ч. Из-за большой скорости метаболизма препарата при первом прохождении через печень концентрации его в плазме крови после приема одной и той же дозы могут различаться у разных людей в 7-20 раз. С мочой в виде метаболитов элиминируется 90% принятой дозы. На распределение в организме пропранолола и, по-видимому, других β-адреноблокаторов оказывает влияние ряд препаратов. В то же время сами β-адреноблокаторы могут изменять метаболизм и фармакокинетику других лекарственных средств. Пропранолол назначают внутрь, начиная с небольших доз - 10-20 мг, постепенно (особенно у пожилых людей и при подозрении на сердечную недостаточность) в течение 2-3 недель доводя суточную дозу до эффективной (160-180-240 мг). Учитывая короткий Т_1/2 препарата, для достижения постоянной терапевтической концентрации необходимо принимать пропранолол 3-4 раза в сутки. Лечение может быть длительным. Следует помнить, что высокие дозы пропранолола могут привести к учащению побочных эффектов. Для выбора оптимальной дозы необходимо регулярное измерение ЧСС и АД. Отменять препарат рекомендуется постепенно, особенно после длительного приема либо после использования больших доз (уменьшать дозу на 50% в течение одной недели), так как резкое прекращение его приема может вызвать синдром отмены: учащение приступов стенокардии, развитие желудочной тахикардии или инфаркта миокарда, а при АГ - резкий подъем АД.

Надолол - неселективный β-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Отличается от остальных препаратов этой группы длительным действием и способностью улучшать функцию почек. Надолол обладает антиангинальной активностью. Оказывает меньшее кардиодепрессивное действие, возможно, из-за отсутствия мембраностабилизирующей активности. При приеме внутрь абсорбируется около 30% препарата. Только 18-21% связывается с белками плазмы. Пик концентрации в крови после приема внутрь достигается через 3-4 ч, Т_1/2 - от 14 до 24 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки при лечении больных как стенокардией, так и АГ. Надолол не метаболизируется в организме, выводится почками и кишечником в неизменном виде. Полное выделение достигается только через 4 дня после однократной принятой дозы. Надолол назначают по 40-160мг 1 раз в сутки. Стабильный уровень его концентрации в крови достигается после 6-9 дней приема.

Пиндолол является неселективным блокатором β-адренорецепторов с симпатомиметической активностью. Он хорошо всасывается при приеме внутрь. Отличается высокой биодоступностью, Т_1/2 - 3-6 ч, бетаблокирующий эффект сохраняется в течение 8 ч. С белком соединяется около 57% принятой дозы. С мочой выделяется 80% препарата (40% в неизменном виде). Метаболиты его представлены в виде глюкуронидов и сульфатов. ХПН существенно не меняет константы элиминации и времени полувыведения. Скорость элиминации препарата снижается только при тяжелой почечной и печеночной недостаточности Препарат проникает через гемато-энцефалический барьер и плаценту. Совместим с диуретиками, антиадренергическими препаратами, метилдопа, резерпином, барбитуратами, наперстянкой. По β-адреноблокирующему действию 2 мг пиндолола эквивалентны 40 мг пропранолола. Пиндолол применяют по 5 мг 3-4 раза в день, а в тяжелых случаях - по 10 мг 3 раза в сутки.

При необходимости препарат можно вводить внутривенно капельно по 0,4 мг; максимальная доза при внутривенном введении составляет 1-2 мг. Препарат вызывает менее выраженный отрицательный инотропный эффект в покое, чем пропранолол. Он слабее, чем другие неселективные β-адреноблокаторы, влияет на β2 -адренорецепторы и поэтому в обычных дозах более безопасен при бронхоспазме и сахарном диабете. При АГ гипотензивный эффект пиндолола развивается медленнее, чем у пропранолола: начало действия - через неделю, а максимальный эффект - через 4-6 недель.

Селективные β-адреноблокаторы

Небиволол - высокоселективный β-адреноблокатор третьего поколения. Активное вещество небиволола - рацемат, состоит из двух энатиомеров. D-небиволол является конкурентным и высокоселективным βl -блокатором. L-небиволол оказывает мягкое вазодилатирующее действие за счет модуляции высвобождения из эндотелия сосудов релаксирующего фактора (NO), который поддерживает нормальный базальный тонус сосудов. После приема внутрь быстро всасывается. Высоко липофильный препарат. Небиволол активно метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Время достижения стабильной равновесной концентрации у лиц с быстрым метаболизмом достигается в течение 24 ч, для гидроксиметаболитов - через несколько суток.

Уровень гипотезивного эффекта и количество отвечающих на терапию пациентов увеличивается пропорционально 2,5-5 мг суточной дозе препарата, поэтому средняя эффективная доза небиволола принята соответственной 5 мг в сутки; при почечной недостаточности, а также у лиц старше 65 лет начальная доза не должна превышать 2,5 мг.

Гипотензивное действие небиволола развивается после первой недели лечения, нарастает к 4-й неделе регулярного применения, при длительном лечении вплоть до 12 мес эффект стабильно удерживается. Артериальное давление после прекращения приема небиволола медленно в течение 1 мес возвращается к исходному уровню, синдром отмены в виде обострения гипертонии не наблюдается.

Благодаря наличию вазодилатирующих свойств небиволол не влияет на показатели почечной гемодинамики (сопротивление почечных артерий, почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, фильтрационную фракцию) как у больных с нормальной, так и нарушенной почечной функцией на фоне артериальной гипертонии.

Несмотря на высокую липофильность, небиволол практически лишен побочных эффектов со стороны ЦНС: он не вызывал, свойственных липофильным β-адреноблокаторам, нарушений сна, кошмарных сновидений. Единственным неврологическим расстройством являются парестезии - частота их 2-6%. Сексуальные расстройства возникали с частотой, не отличающейся от плацебо (менее 2%).

Карведилол обладает β- и a₁ -адреноблокирующими, а также антиоксидантными свойствами. Он снижает последствия нагрузки на сердце благодаря артериолярной вазодилатации и тормозит нейрогуморальную вазоконстрикторную активацию сосудов и сердца. Карведилол обладает пролонгированным антигипертензивным эффектом. Ему свойствен антиангинальный эффект. Он не обладает собственной симпатомиметической активностью. Карведилол тормозит пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, по-видимому, действуя на специфические митогенные рецепторы. Карведилол обладает липофильными свойствами. Т_1/2 равен 6 ч. При первом прохождении через печень подвергается метаболизму. В плазме крови карведилол на 95% связан с белками. Препарат экскретируется через печень. Применяют при АГ - по 25-20 мг один раз в сутки; при стенокардии напряжения и при хронической сердечной недостаточности - по 25-50 мг два раза в сутки.

Бисопролол - высоко селективный длительно действующий β-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим эффектом. Обладает амфофильными свойствами. Благодаря пролонгированному действию его можно назначать один раз в сутки. Пик действия бисопролола наступает через 2-4 ч после приема, антигипертензивный эффект продолжается 24 ч. Биодоступность составляет 65-75% для бисопролола гидрохлорида и 80% для бисопролола фумарата. Биодоступность препарата увеличивается у пожилых. Прием пищи не влияет на биодоступность бисопролола. Малая связь с белками плазмы (30%) обеспечивает безопасность при совместном применении с большинством лекарственных препаратов. 20% бисопролола метаболизируется в 3 неактивных метаболита. Отмечается линейная зависимость фармакокинетики препарата от дозы в границах 2,5-20 мг. T_s составляет 7-15 ч для бисопролола фумарата и 4-10 ч для бисопролола гидрохлорида. С белками крови бисопролола фумарат связывается на 30%, бисопролола гидрохлорид - на 40-68%. Возможна кумуляция бисопролола в крови при нарушении функции печени и почек. В равной степени экскретируется печенью и почками. Скорость элиминации препарата снижается только при тяжелой почечной и печеночной недостаточности, в связи с чем возможна кумуляция бисопролола в крови при нарушении функции печени и почек.

Проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется при артериальной гипертонии, стенокардии, сердечной недостаточности. Начальная доза при гипертонии составляет 5-10 мг в сутки, возможно увеличении дозы до 20 мг в день, при недостаточности функции печени и почек суточная доза не должна превышать 10 мг. Бисопролол не влияет на уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и на уровень тиреоидных гормонов, практически не влияет на потенцию у мужчин.

Бетаксолол - кардиоселективный β-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности и со слабо выраженными мембраностабилизирующими свойствами. Сила блокады β-адренорецепторов в 4 раза превышает эффекты пропранолола. Обладает высокой липофильностью. Хорошо (более 95%) всасывается в желудочно-кишечном тракте. После однократного приема достигает максимальных концентраций в плазме крови через 2-4 ч. Прием пищи не влияет на степень и скорость абсорбции. В отличие от других липофильных препаратов биодоступность при оральном приеме бетаксолола составляет 80-89%, что объясняется отсутствием эффекта "первого прохождения" через печень. Индивидуальность особенности метаболизма не влияет на вариабельность концентраций препарата в сыворотке крови, что позволяет ожидать более стабильного ответа на действие препарата при его применении. Степень снижения ЧСС пропорциональна дозе бетаксолола. Отмечается корреляция антигипертензивного эффекта с пиком концентрации бетаксолола в крови к 3-4 ч после приема и далее в течение 24 ч, зависимость эффекта от дозы. При регулярном приеме бетаксолола антигипертензивный эффект достигает максимальной величины через 1-2 недели. Бетаксолол метаболизируется в печени путем микросомального окисления, однако циметидин не изменяет концентрации препарата при совместном применении и не приводит к удлинению Т_1/2 . Т_1/2 составляет 14-22 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. У лиц старшего возраста Т_1/2 увеличивается до 27 ч.

Связывается с белками плазмы на 50-55%, из них с альбуминами на 42%. Заболевание печени и почек не влияет на степень связывания с белками, она не изменяется при одновременном приеме дигоксина, аспирина, диуретиков. Бетаксолол и его метаболиты выводится с мочой. Скорость элиминации препарата снижается только при тяжелой почечной и печеночной недостаточности. Особенности фармакокинетики бетаксолола не требуют изменения режима дозирования при тяжелой печеночной и умеренной почечной недостаточности. Коррекция дозы препарата необходима только в случае тяжелой почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на диализе. Больным со значительной почечной недостаточностью, требующим гемодиализа, начальная доза бетаксолола составляет 5 мг в сутки, дозу можно увеличивать на 5 мг каждые 14 дней, максимальная доза - 20 мг. Начальная доза при гипертонии и стенокардии составляет 10 мг один раз в сутки, при небходимости дозу можно удвоить через 7-14 дней. Для усиления эффекта бетаксалол можно комбинировать с тиазидными диуретиками, вазодилататорами, аганистами имдазолиновых рецепторов, о₁ -адреноблокаторами. Преимуществом перед другими селективными β₁ -адренорецепторами является отсутствие снижения концентрации ЛПВП. Бетаксолол не оказывает влияния на процесс метаболизма глюкозы и компенсаторные механизмы при гипогликемии. По степени снижения ЧСС, АД, повышения толерантности к физической нагрузке у больных стенокардией эффекты бетаксолола не отличались от надолола.

Метопролол - селективный блокатор β₁ -адренорецепторов. Биодоступность метопролола составляет 50%, TS - 3-4 ч для лекарственной формы обычного высвобождения. С белками крови связывается около 12% препарата. Метопролол быстро оллапсаяяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживается в грудном молоке в более высоких концентрациях, чем в плазме. Препарат подвергается интенсивному печеночному метаболизму в системе цитохрома P4502D6, имеет два активных метаболита - α-гидроксиметопролол и о-диметилметопролол. Возраст не влияет на концентрацию метопролола, цирроз увеличивает биодоступность до 84% и Т_1/2 до 7,2 ч. При хронической почечной недостаточность аккумуляции препарата в организме не происходит. У больных гипертиреозом снижается уровень достигаемой максимальной концентрации и площади под кинетической кривой. Препарат существует в виде метопролола тартрата (форм обычного и замедленного высвобождения), метопролола сукцината с длительным котролируемым высвобождением. Формы замедленного высвобождения имеют максимальную пиковую концентрацию активного вещества в 2,5 раза ниже форм обычного высвобождения, что имеет преимущество у пациентов с недостаточностью кровообращения. Фармакокинетические параметры для метопролола различного высвобождения в дозе 100 мг представлены в табл. 5-12.

Метопролол сукцинат в форме контролируемого высвобождения имеет постоянную скорость высвобождения активного вещества, всасывание в желудке не зависит от приема пищи.

При АГ и стенокардии метопролол назначают 2 раза в день по 50-100-200 мг. Гипотензивный эффект наступает быстро, систолическое артериальное давление снижается через 15 мин, максимально - через 2 ч. Диастолическое давление снижается после нескольких недель регулярного приема. Формы замедленного высвобождения являются препаратами выбора при лечении недостаточности кровообращения. Клиническая эффективность ингибиторов АПФ при сердечной недостаточности значительно увеличивается при добавлении к ним β-блокатора (исследования ATLAS, MERIT HF, PRECISE, MOCHA).

Атенолол - селективный βl -адреноблокатор, не обладающий собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Абсорбируется из желудочно-кишечного тракта приблизительно на 50%. Пик плазменной концентрации наступает через 2-4 ч. Почти не метаболизируется в печени и элиминируется преимущественно почками. Около 6-16% связывается с белками плазмы. Т1/2 составляет 6-7 ч как при разовом, так и при длительном назначении. После орального приема снижение сердечного выброса наступает уже через час, максимальный эффект между 2 и 4 ч и продолжительность не менее 24 ч. Гипотензивный эффект, как и у всех β-адреноблокаторов, не коррелирует с уровнем в плазме и нарастает после постоянного приема в течение нескольких недель. При АГ начальная доза составляет 25-50 мг, при отсутствии эффекта в течение 2-3 недель дозу увеличивают до 100-200 мг, разделенных на 2 приема. У пожилых при наличии ХПН рекомендуют коррекцию дозы при клубочковой фильтрации ниже 35 мл/мин.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ β -АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Побочные эффекты β-адреноблокаторов определяются их преимущественным блокирующим влиянием на тот или иной вид рецепторов; уровень липофильности определяет наличие побочных эффектов со стороны ЦНС (табл. 5-14).

Основными побочными эффектами β-адреноблокаторов являются: синусовая брадикардия, развитие или нарастание степени атриовентрикулярной блокады, манифестация скрытой застойной сердечной недостаточности, обострение бронхиальной астмы или других обструктивных заболеваний легких, гипогликемия, нарушение половой функции у мужчин, различные проявления ангиоспазма, общая слабость, сонливость, депрессия, головокружения, снижение быстроты реакции, возможность развития синдрома отмены (преимущественно для препаратов короткой продолжительности действия).

Противопоказания к применению β-адреноблокатаров. Препараты нельзя применять при выраженной брадикардии (менее 48 уд/мин), артериальной гипотонии (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), бронхиальной астме, синдроме слабости синусового узла, нарушениях атриовентрикулярной проводимости высокой степени. Относительными противопоказаниями являются сахарный диабет в стадии декомпенсации, выраженные нарушения периферического кровообращения, выраженная недостаточность кровообращения в состоянии декомпенсации, беременность (для β-адреноблокаторов, не обладающих вазодилятирующим эффектом).

МЕСТО β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

Монотерапия β-блокаторов эффективна для профилактики ангинозных приступов при стенокардии напряжения I-III функционального класса и у 30-50% больных мягкой и умеренной АГ для поддержания целевых цифр артериального давления.

По данным исследования HOT, для достижения целевого диастолического артериального давления ниже 85-80 мм рт.ст. 68-74% пациентам требуется комбинированная гипотензивная терапия. Комбинированная терапия для достижения целевых цифр артериального давления показана подавляющему большинству больных СД и хронической почечной недостаточностью.

Неоспоримыми преимуществами рациональных комбинаций является потенцирование гипотензивного эффекта за счет воздействия на различные звенья патогенеза артериальной гипертонии, улучшения переносимости препаратов, уменьшения числа побочных эффектов, ограничения контррегуляторных механизмов (брадикардии, повышение общего периферического сопротивления, артериоспазма, чрезмерного снижения сократительной способности миокарда и других), включающихся на начальных этапах назначения гипотензивных препаратов (табл. 5-15). Комбинированная гипотензивная терапия показана пациентам умеренной артериальной гипертонией, при наличии протеинурии, сахарного диабета, почечной недостаточности.

Эффективной комбинацией является сочетанное применение β-адреноблокатора и диуретика. Мочегонный и вазодилатирующий эффект диуретика ограничивает задержку натрия и повышение тонуса периферических сосудов, свойственных β-адреноблокаторам. β-адреноблокаторы в свою очередь подавляют активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой системы, характерных для диуретика. Возможно сдерживание β-адреноблокатором развития диуретической гипокалиемии. Привлекательна невысокая стоимость таких комбинаций.

Существуют комбинированные лекарственные формы: теноретик (50-100 мг атенолола и 25 мг хлорталидона), лопрессор HGT (50-100 мг метопролола и 25-50 мг гидрохлортиазида), корзоид (40-80 мг надолола и5мг бендрофлюметазида), вискальдикс (10 мг пиндолола и 5 мг клопамида), зиак (2,5-5-10 мг бисопролола и 6, 25 мг гирохлортиазида).

При сочетании с дигидропиридиновыми антагонистами медленных кальциевых каналов β-адреноблокаторы оказывают аддитивный эффект, противодействуют развитию тахикардии и активации симпатической нервной системы, свойственных начальной терапии дигидропиридинами. Такая комбинированная терапия показана пациентам гипертонией с ИБС, пациентам с тяжелой рефрактерной артериальной гипертонией. Логимакс - фиксированная комбинация с длительной системой высвобождения активных компонентов 50-100 мг метопролола и 5-10 мг фелодипина, избирательно действующего на прекапиллярные резистивные сосуды. 50 мг атенолола и 5 мг амлодипина входит в состав препарата теночек.

Сочетание β-адреноблокаторов и антагонистов кальция - верапамила или дилтиазема - опасно в плане значительного замедления атриовентрикулярной проводимости.

Благоприятно сочетание β-блокаторов и блокаторов a₁ -адренорецепторов. β-адреноблокаторы тормозят развитие тахикардии, характерной при назначении α-блокаторов. Блокаторы a₁ -адренорецепторов уменьшают такие эффекты β-адреноблокаторов, как повышение периферического сосудистого сопротивления, влияние на липидный и углеводный обмен.

Лекарственные препараты β-адреноблокаторов и ИАПФ, снижая активность ренин-ангиотензиновой системы, могут оказывать синергический гипотензивный эффект. Назначение ИАПФ не подавляет полностью образование ангиотензина II, так как имеются альтернативные пути его образования. Гиперренинемия, возникающая вследствие ингибирования ИАПФ, может быть снижена с помощью прямого подавляющего действия β-адреноблокаторов на секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. Подавление секреции ренина уменьшит продукцию ангиотензина I и, опосредованно, ангиотензина II. Вазодилатирующие свойства ИАПФ могут уменьшить вазоконстрикторные эффекты β-адреноблокаторов. Доказан органопротективный эффект такой комбинации у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

Комбинация β-адреноблокатора и агониста имидазолиновых рецепторов (препарата центрального действия) может быть рациональна в комбинированной терапии артериальной гипертонии для достижения целевых цифр артериального давления у пациентов с метаболическими нарушениями (до 80% пациентов артериальной гипертонией страдает метаболическими нарушениями). Аддитивный гипотензивный эффект сочетается с коррекцией инсулинорезистентности, нарушения толерантности к глюкозе, дислипидемии, свойственных классу β-адреноблокаторов.

Фармакодинамическое действие ингибиторов АПФ связано с блокированием АПФ, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II в крови и тканях, что приводит к устранению прессорных и других нейрогуморальных влияний АТII, а также предупреждает инактивации брадикинина, что усиливает вазодилатирующий эффект.

Большинство ингибиторов АПФ являются пролекарствами (кроме каптоприла, лизиноприла), действие которых осуществляется активными метаболитами. Различаются ингибиторы АПФ аффинностью к АПФ, влиянием на тканевые РААС, липофильностью, путями элиминации.

Основной фармакодинамический эффект - гемодинамический, связанный с периферической артериальной и венозной вазодилатацией, которая в отличие от других вазодилататоров не сопровождается увеличением ЧСС ввиду понижения активности САС. Почечные эффекты ингибиторов АПФ связаны с дилатацией артериол клубочков повышением натрийуреза и задержкой калия в результате уменьшения секреции альдостерона.

Гемодинамические эффекты ингибиторов АПФ лежат в основе их гипотензивного действия; у больных с застойной сердечной недостаточностью - в уменьшении дилатации сердца и повышении сердечного выброса.

Ингибиторы АПФ оказывают органопротективное (кардио-, вазо- и нефропротективное) действие; благоприятно влияют на углеводный обмен (уменьшают инсулинорезистентность) и липидный обмен (повышают уровень ЛПВП).

Ингибиторы АПФ применяются для лечения артериальной гипертонии, дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности, используются при остром инфаркте миокарда, сахарном диабете, нефропатиях и протеинурии.

Класс-специфические побочные проявления - кашель, гипотонии первой дозы и ангионевротический отек, азотемия.

Ключевые слова: ангиотензин II, ингибиторы АПФ, гипотензивное действие, органопротективное действие, кардиопротективное действие, нефропротективное действие, фармакодинамика, фармакокинетика, побочные эффекты, лекарственные взаимодействия.

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНАЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) выполняет важное гуморальное влияние на сердечно-сосудистую систему и участвует в регуляции АД. Центральным звеном РААС является ангиотензин II (АТ11) (схема 1), который обладает мощным прямым вазоконстрикторным действием преимущественно на артерии и опосредованным действием на ЦНС, высвобождением катехоламинов из надпочечников и вызывает увеличение ОПСС, стимулирует секрецию альдостерона и приводит к задержке жидкости и повышению (ОЦК), стимулирует выброс катехоламинов (норадренолина) и других нейрогормонов из симпатических окончаний. Влияние АТ11 на уровень АД осуществляется за счет действия на тонус сосудов, а также посредством структурной перестройки и ремоделирования сердца и сосудов (табл. 6-1). В частности, ATII является также фактором роста (или модулятором роста) для кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов.

Функции других форм ангиотензина. Ангиотензин I малозначим в системе РААС, так как быстро превращается в АТП, кроме того, его активность в 100 раз меньше активности АТП. Ангиотензин III действует подобно АТП, но его прессорная активность в 4 раза слабее АТП. Ангиотензин 1-7 образуется вследствие превращения ангиотензина I. По функциям он значительно отличается от АТП: он не вызывает прессорного действия, а наоборот, приводит к снижению АД благодаря секреции АДГ, стимуляции синтеза простагландинов, натрийуреза.

РААС оказывает регулирующее влияние на почечную функцию. АТП вызывает мощный спазм приносящей артериолы и снижение давления в капиллярах клубочка, уменьшение фильтрации в нефроне. В результате снижения фильтрации уменьшается реабсорбция натрия в проксимальном отделе нефрона, что приводит к увеличению концентрации натрия в дистальных канальцах и активации Na-чувствительных рецепторов плотного пятна в нефроне. По механизму обратной связи это сопровождается торможением выделения ренина и увеличением скорости клубочковой фильтрации.

Функционирование РААС связано с альдостероном и посредством механизма обратной связи. Альдостерон - важнейший регулятор объема внеклеточной жидкости и гомеостаза калия. Прямого действия на секрецию ренина и АТП альдостерон не оказывает, но возможно косвенное влияние через задержку натрия в организме. В регуляции секреции альдостерона участвуют АТП и электролиты, причем АТП - стимулирует, а натрий и калий - уменьшают его образование.

Гомеостаз электролитов тесно связан с активностью РААС. Натрий и калий не только влияют на активность ренина, но и изменяют чувствительность тканей к АТП. При этом в регуляции активностиренина большая роль принадлежит натрию, а в регуляции секреции альдостерона - калий и натрий имеют одинаковые влияния.

Физиологическая активация РААС наблюдается при потере натрия и жидкости, значительном снижении АД, сопровождающемся падением фильтрационного давления в почках, повышении активности симпатической нервной системы, а также под воздействием многих гуморальных агентов (вазопрессина, предсердного натрийуретического гормона, антидиуретического гормона).

Целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний может способствовать патологической стимуляции РААС, в частности, при АГ, застойной сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда.

В настоящее время известно, что РАС функционирует не только в плазме (эндокринная функция), но и во многих тканях (головном мозге, сосудистой стенке, сердце, почках, надпочечниках, легких). Эти тканевые системы могут работать независимо от плазменной, на клеточном уровне (паракринная регуляция). Поэтому различают краткосрочные эффекты ATII, обусловленные свободно циркулирующей его фракцией в системном кровотоке, и отсроченные эффекты, регулируемые через тканевые РАС и влияющие на структурно-адаптационные механизмы поражения органов (табл. 6-2).

Ключевым ферментом РААС является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), он обеспечивает превращение ΑTI в ATII. Основное количество АПФ присутствует в системном кровотоке, обеспечивая образование циркулирующего АТII и краткосрочные геодинамические эффекты. Превращение АТ в ATII в тканях может осуществляться не только с помощью АПФ, но и другими ферментами (химазы, эндопероксиды, катепсин G и др.); считают, что им принадлежит ведущая роль в функционировании тканевых РАС и развитии длительных эффектов моделирования функции и структуры органов-мишеней.

АПФ идентичен ферменту кининазе II, участвующему в деградации брадикинина (схема 1). Брадикинин - мощный вазодилататор, участвующий в регуляции микроциркуляции и ионном транспорте. Брадикинин имеет очень короткий период жизни и присутствует в кровотоке (тканях) в низких концентрациях; поэтому он проявлят свои эффекты как местный гормон (паракринно). Брадикинин способствует увеличению внутриклеточного Са² +, являющегося кофактором для NO-синтетазы, участвующей в образовании эндотелийрелаксирующего фактора (оксида азота или NO). Эндотелийрелаксирующий фактор, блокирующий сокращение мускулатуры сосудов и агрегацию тромбоцитов, является также ингибитором митоза и пролиферации гладкой мускулатуры сосудов, что обеспечивает антиатерогенное действие. Брадикинин также стимулирует синтез в эндотелии сосудов ПГЕ2 и ПГI2 (простациклина) - мощных вазодилататоров и тромбоцитарных антиагрегантов.

Таким образом, брадикинин и вся кининовая система являются противодействующей для РААС. Блокирование АПФ потенциально повышает уровень кининов в тканях сердца и сосудистой стенки, что обеспечивает антипролиферативный, антиишемический, антиатерогенный и антиагрегантный эффекты. Кинины способствуют увеличению кровотока, диуреза и натрийуреза без существенного изменения скорости клубочковой фильтрации. ПГ Е2 и ПГI2 также обладают диуретическим и натрийуретическим действием и увеличивают почечный кровоток.

Ключевым ферментом РААС является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), он обеспечивает превращение ATI в ATII, а также участвует в деградации брадикинина.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ

Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ связаны с блокированием АПФ и уменьшением образования АТШ в крови и тканях, устранением прессорных и других нейрогуморальных его эффектов. При этом, по механизму обратной связи, может увеличиваться уровень ренина плазмы и АTI, а также транзиторно снижаться уровень альдостерона. Ингибиторы АПФ предупреждают разрушение брадикинина, что дополняет и усиливает их сосудорасширяющий эффект.

Существует множество различных ингибиторов АПФ и несколько важных характеристик, различающих препараты этой группы (табл. 6-3):

Характер распределения в тканях (тканевая специфичность) ингибиторов АПФ зависит от степени липофильности, обусловливающей пенетрацию в разные ткани, и от силы связывания с тканевыми АПФ. Относительная сила действия (аффинность) ингибиторов АПФ исследована in vitro. Данные о сравнительной силе действия разных ингибиторов АПФ представлены ниже:

Квинаприлат = Беназеприлат = Трандалоприлат = Цилазаприлат = Рамиприлат = Периндоприлат > Лизиноприл > Эналаприлат > Фозиноприлат > Каптоприл.

Силой связывания с АПФ определяется не только сила действия ингибиторов АПФ, но и их продолжительность действия.

Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ являются класс-специфическими и связаны с блокированием АПФ и уменьшением образования АТП в крови и тканях при устранении прессорных и других нейрогуморальных его эффектов, а также с предупреждением разрушения брадикинина, что способствует образованию вазодилатирующих факторов (ПГ, NO), дополняет вазодилатирующий эффект.

ФАРМАКОДИНАМИКА ИНГИБИТОРОВ АПФ

Основной фармакодинамический эффект ингибиторов АПФ - гемодинамический, связанный с периферической артериальной и венозной вазодилатацией и развиваюшийся в результате сложных изменений нейрогуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы (подавление активности РААС и САС). По механизму действия они принципиально отличаются как от прямых вазодилататоров и антагонистов кальция, действующих непосредственно на сосудистую стенку, так и от вазодилататоров рецепторного действия (α- и β-адреноблокаторов). Они уменьшают ОПСС, увеличивают сердечный выброс и не влияют на частоту сердечных сокращений вследствие устранения стимулирующего действия АТП на САС. Гемодинамический эффект ингибиторов АПФ наблюдается независимо от активности ренина в крови. Вазодилатирующее действие ингибиторов АПФ проявляется улучшением регионального кровотока в органах и тканях мозга, сердца, почек. В ткани почек ингибиторы АПФ оказывают расширяющее действие на эфферентные (выносящие) артериолы клубочков и снижают внутриклубочковую гипертонию. Они вызывают также натрийурез и задержку калия в результате уменьшения секреции альдостерона.

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ ЛЕЖАТ В ОСНОВЕ ИХ ГИПОТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ

Гипотензивный эффект обусловлен не только снижением образования АТП, но и предупреждением деградации брадикинина, который потенцирует эндотелийзависимую релаксацию гладкой мускулатуры сосудов, через образование вазодилатирующих простакландинов и эндотелиального релаксирующего фактора (NO).

Для большинства ингибиторов АПФ гипотензивное действие начинается через 1-2 ч, максимальный эффект развивается в среднем через 2-6 ч, продолжительность действия достигает 24 ч (кроме наиболее короткодействующих - каптоприла и эналаприла, действие которых продолжается 6-12 ч) (табл. 6-4). Скорость наступления гемодинамического эффекта ингибиторов прямо влияет на переносимость и выраженность гипотонии "первой дозы".

Распределение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ во времени не всегда точно зависит от фармакокинетики, при этом не все препараты, даже продолжительного действия, характеризуются высоким индексом Т/p (табл. 6-5).

Ингибиторы АПФ уменьшают высвобождение норадреналина и реактивность сосудистой стенки на вазоконстрикторную симпатическую активацию, что используется у больных ишемической болезнью сердца при остром инфаркте миокарда и угрозе реперфузионных аритмий. У больных с застойной сердечной недостаточностью снижение периферической системной резистентности (постнагрузки), легочной сосудистой резистентности и капиллярного давления (преднагрузки) ведет к снижению дилатации полостей сердца, улучшению диастолического наполнения, повышению сердечного выброса и увеличению толерантности к физической нагрузке. Кроме того, нейрогуморальные эффекты ингибиторов АПФ замедляют ремоделирование сердца и сосудов.

Благодаря блокированию нейрогуморальных эффектов ATII ингибиторы АПФ оказывают выраженное органопротективное действие: кардиопротективное, вазопротективное и нефропротективное; они вызывают целый ряд благоприятных метаболических эффектов, улучшая углеводный и липидный обмен. Потенциальные эффекты ингибиторов АПФ представлены в табл. 6-6.

Ингибиторы АПФ проявляют кардиопротективное действие, вызывая регресс ГЛЖ, препятствуя ремоделированию, ишемическому и реперфузионному повреждению миокарда. Кардиопротективный эффект является класс-специфическим для всех ингибиторов АПФ и обусловлен, с одной стороны, устранением трофического действия АТ11 на миокард, а с другой, модуляцией симпатической активности, так как АТ11 является важным регулятором высвобождения катехоламинов, а ингибирование АТП приводит к снижению симпатического влияния на сердце и сосуды. В осуществлении кардиопротективных эффектов ингибиторов АПФ определенное место принадлежит кининам. Брадикинин и простагландины благодаря антиишемическому действию, дилатации капилляров и увеличению доставки кислорода миокарду способствуют усилению микроциркуляции, восстановлению метаболизма и насосной функции миокарда на фоне регресса ГЛЖ и в постинфарктном периоде.

Доказана преобладающая роль ингибиторов АПФ в уменьшении ГЛЖ перед другими классами гипотензивных препаратов, причем отсутствует связь между выраженностью гипотензивного эффекта и регрессией ГЛЖ (они могут предотвращать развитие ГЛЖ и миокардиального фиброза даже в отсутствие снижения АД).

Ингибиторы АПФ проявляют вазопротективное действие, отменяя эффекты АТII на АТ₁ -рецепторы сосудов, с одной стороны, и с другой, активируя брадикининовую систему улучшая эндотелиальную функцию и оказывая антипролиферативное действие на гладкую мускулатуру сосудов.

Ингибиторы АПФ обладают антиатерогенным действием, в механизме которого лежат антипролиферативные и антимиграционные эффекты на гладкомышечные клетки сосудов и моноциты, уменьшение образования коллагенового матрикса, антиоксидантное и противовоспалительное действие. Дополняет антиатерогенный эффект потенцирование ингибиторами АПФ эндогенного фибринолиза и антиагрегантное действие (торможение агрегации тромбоцитов); снижение атерогенности плазмы (уменьшение ЛПНП и триглицеридов и повышение ЛПВП); они предупреждают разрыв атеросклеротической бляшки и атеротромбоз. Антиатерогенные свойства в клинических исследованиях показаны для рамиприла, квинаприла.

Ингибиторы АПФ обладают важным нефропротективным эффектом, предотвращая прогрессирование почечной недостаточности и уменьшая протеинурию. Нефропротективный эффект является класс-специфическим и характерен для всех препаратов. Дилатация преимущественно эфферентных артериол почечного клубочка сопровождается снижением интрагломеруллярного фильтрационного давления, фильтрационной фракции и гиперфильтрации, в результате уменьшается протеинурия (преимущественно низкомолекулярных белков) у больных с диабетической и гипертонической нефропатией. Ренальные эффекты, ввиду высокой чувствительности почечных сосудов к вазодилатирующему действию ингибиторов АПФ, проявляются раньше, чем снижение ОПСС и лишь частично опосредованы гипотензивным действием. В механизме антипротеинурического эффекта ингибиторов АПФ лежит противовоспалительное действие на базальную мембрану клубочка и антипролиферативное действие на мезангиальные клетки клубочка, что уменьшает ее проницаемость для среднемолекулярных и высокомолекулярных белков. Кроме того, ингибиторы АПФ устраняют трофические эффекты ATII, который за счет стимуляции роста мезангиальных клеток, продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев ускоряет развитие нефросклероза.

ФАРМАКОКИНЕТИКА ИНГИБИТОРОВ АПФ

Современная классификация ингибиторов АПФ основана на их фармакокинетических свойствах (табл. 6-7). Выделяют липофильные и гидрофильные препараты, использующие разные пути элиминации.

Установлено, что липофильность ингибиторов АПФ обусловливает влияние на тканевые РАС, и, возможно, органопротективные эффекты (табл. 6-8).

Сравнительная фармакокинетика ингибиторов АПФ представлена в табл. 6-9.

Отличительной фармакокинетической особенностью большинства ингибиторов АПФ (кроме каптоприла и лизиноприла) является выраженный метаболизм в печени, в том числе пресистемный, приводящий к образованию активных метаболитов и сопровождающийся значительной индивидуальной вариабельностью. Такая фармакокинетика делает ингибиторы АПФ похожими на "пролекарства", фармакологическое действие которых после приема внутрь осуществляется благодаря образованию в печени активных метаболитов. В России зарегистрирована парентеральная форма эналаприла - синтетический аналог эналаприлата, который используется для купирования гипертонических кризов.

Примечание. Отрицательное значение указывает на гидрофильность.

Максимальная концентрация ингибиторов АПФ достигается в плазме крови через 1-2 ч и влияет на скорость развития гипотонии. Ингибиторы АПФ отличаются высокой степенью связи с белками плазмы (70-90%). Период полувыведения вариабельный: от 3 ч до 24 ч и более, хотя фармакокинетика менее влияет на продоложительность гемодинамического эффекта. Выделяют три фазы раннее быстрое снижение, отражающее стадию распределения (Т_{1/2 a} ); начальная фаза элиминации, отражающая элиминацию несвязанной с тканевыми АПФ фракции (Т_{1/2 b} ); длительная терминальная фаза элиминации, отражающая элиминацию диссоциированной фракции активных метаболитов из комплекса с АПФ, которая может достигать 50 ч (у рамиприла) и определяет интервал дозирования.

Препараты в дальнейшем метаболизируются с образованием глюкуронидов (кроме лизиноприла и цилазаприла). Наибольшее клиническое значение имеют пути элиминации ингибиторов АПФ: преимущественно почечный (более 60%) - лизиноприл, цилазаприл, эналаприл, квинаприл, периндоприл; билиарный (спираприл, трандолаприл) или смешанный. Билиарная экскреция - важная альтернатива почечной элиминации, особенно при наличии ХПН.

ПОКАЗАНИЯ

Артериальная гипертония (табл. 6-9). Ингибиторы АПФ оказывают гипотензивный эффект практически при всех формах АГ, вне зависимости от активности ренина плазмы. Барорефлекс и другие кардиоваскулярные рефлексы не изменяются, отсутствует ортостатическая гипотония. Этот класс препаратов относят к препаратам 1 ряда в лечении АГ. Монотерапия эффективна у 50% больных с АГ. Помимо гипотензивного действия, ингибиторы АПФ у больных с АГ снижают риск сердечно-сосудистых осложнений (возможно, больше, чем другие гипотензивные препараты). Ингибиторы АПФ являются препаратами выбора при сочетании АГ и сахарного диабета ввиду значимого снижения сердечно-сосудистого риска.

Систолическая дисфункция левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность. Ингибиторы АПФ следует назначать всем больным с дисфункцией левого желудочка независимо от присутствия симптомов сердечной недостаточности. Ингибиторы АПФ предупреждают и замедляют развитие ХСН, снижают риск ОИМ и внезапной смерти, уменьшают потребность в госпитализации. Ингибиторы АПФ уменьшают дилатацию левого желудочка и препятствуют ремоделированию миокарда, уменьшают кардиосклероз. Эффективность ингибиторов АПФ усиливается с тяжестью дисфункции левого желудочка.

Острый инфаркт миокарда. Применение ингибиторов АПФ в ранние сроки при остром инфаркте миокарда снижают смертность больных. Особенно эффективны ингибиторы АПФ на фоне АГ, сахарного диабета и пациентов высокого риска.

Сахарный диабет и диабетическая нефропатия. Все ингибиторы АПФ замедляют прогрессированние поражения почек при сахарном диабете I и II типа вне зависимости от уровня АД. Ингибиторы АПФ замедляют прогрессирование ХПН и при других нефропатиях. Длительное применение ингибиторов АПФ сопровождается снижением частоты осложнений сахарного диабета и сердечно-сосудистых осложнений. Применение ингибиторов АПФ сопровождается меньшей частотой возникновения новых случаев сахарного диабета, чем другие гипотензивные препараты (диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Ингибиторы АПФ противопоказаны у больных с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом в единственной почке, а также после трансплантации почки (риск развития почечной недостаточности); у больных с наличием выраженной почечной недостаточности; гиперкалиемии; при выраженном аортальном стенозе (с нарушением гемодинамики); при ангионевротическом отеке, в том числе и после применения любого из ингибиторов АПФ.

Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности. Применение ингибиторов АПФ во время беременности приводит к эмбриотоксическим эффектам: в I триместре описаны мальформации сердца, сосудов, почек, мозга; во II и III триместрах - приводит к гипотензии плода, гипоплазии костей черепа, почечной недостаточности, анурии и даже смерти плода, поэтому ингибиторы АПФ должны быть отменены сразу же после установления беременности.

Осторожность требуется при аутоиммунных заболеваниях, коллагенозах, особенно системной красной волчанке или склеродермии(увеличивается риск развития нейтропении или агранулоцитоза); депрессии костного мозга.

Принципы дозирования. Дозирование ингибиторов АПФ имеет свои особенности, связанные с риском выраженного гемодинамического (гипотензивного) эффекта и предполагает применение метода титрования дозы - использование начальной низкой дозы препарата с последующим ее наращиванием с интервалами 2 недели до достижения средней терапевтической (целевой) дозы. Важным является достижение целевой дозы как для лечения АГ, ХСН, так и нефропатий, так как именно в этих дозах наблюдается максимальный органопротективный эффект ингибиторов АПФ.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ

Ингибиторы АПФ, ввиду общего механизма действия, связанного с неселективным блокированием фермента АПФ, имеют одинаковые класс-специфические побочные эффекты (ПЭ). К класс-специфическим ПЭ ингибиторов АПФ относятся:

Гипотония "первой дозы" и связанные с ней головокружения свойственны всем ингибиторам АПФ; они являются проявлением гемодинамического эффекта (частота до 2%, при сердечной недостаточности - до 10%). Особенно часты после приема первой дозы, у пожилых больных, у больных с высокой активностью ренина плазмы, с хронической сердечной недостаточностью, при гипонатриемии и сочетанном приеме диуретиков. Для уменьшения выраженности гипотонии "первой дозы" рекомендуется медленное титрование доз препаратов.

Кашель - класс-специфичный ПЭ ингибиторов АПФ; частота его возникновения широко колеблется от 5 до 20%, чаще не зависит от дозы препаратов, в основном встречается у женщин. Механизм развития кашля связан с активацией кинин-калликреиновой системы вследствие блокирования АПФ. При этом местно в стенке бронхов может накапливаться брадикинин и активировать другие провоспалительные пептиды (например, субстанция Р, нейропептид Y), а также гистамин, влияющие на бронхомоторику и провоцирующие кашель. Отмена ингибиторов АПФ полностью прекращает кашель.

Гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л) является результатом уменьшения секреции альдостерона, возникающего при блокировании образования АТП, может наблюдаться у больных с ХПН, на фоне совместного приема калийсберегающих диуретиков, препаратов калия.

Кожная сыпь и ангионевротический отек (отек Квинке) связаны с увеличением уровня брадикинина.

Нарушение функции почек (повышение креатинина и остаточного азота в плазме крови) может наблюдаться в начале лечения ингибиторами АПФ, носит транзиторный характер. Значительное повышение креатинина в плазме крови может наблюдаться у больных с ЗСН и стенозом почечных артерий, сопровождающихся высокой активностью ренина плазмы и спазмом эфферентных артериол; в этих случаях необходима отмена препаратов.

Нейкопения, тромбоцитопения и агранулоцитоз возникают крайне редко (менее 0,5%).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Ингибиторы АПФ не имеют фармакокинетических взаимодействий; все лекарственные взаимодействия с ними относятся к фармакодинамическим.

Ингибиторы АПФ взаимодействуют с нестероидными противовоспалительными средствами, диуретиками, препаратами калия, гипотензивными средствами (табл. 6-11). Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками и другими гипотензивными средствами может приводить к усилению гипотензивного эффекта, при этом диуретики используются для потенцирования гипотензивного действия ингибиторов АПФ. При совместном применении с нестероидными противовоспалительными средствами (кроме аспирина в антиагрегантных дозах менее 150мг/сут) это может приводить к ослаблению гипотензивного действия ингибиторов АПФ вследствие задержки жидкости и блокирования синтеза ПГ в сосудистой стенке. Калийсберегающие диуретики и другие К+-содержащие средства (например, KCl, пищевые добавки с калием) могут увеличивать риск развития гиперкалиемии. Эстрогенсодержащие препараты могут уменьшать гипотензивное действие ингибиторов АПФ. Осторожность требуется при совместном применении препаратов, обладающих миелодепрессивным действием.

Таблица 6.12 Фармакокинетика ингибиторов АПФ

Таблица отсутствует в оригинале документа.

Антагонисты кальция являются селективными блокаторами медленных кальциевых каналов (L-типа), локализованных в проводящих путях, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов и других органов, скелетных мышцах. Представляют разные химические соединения, что обусловливает различия в тканевой селективности и фармакологических свойствах. Верапамил и дилтиазем имеют тропность к миокарду и сосудам, дигидропиридины отличаются большей тропностью к сосудам. Блокирование медленных кальциевых каналов в миокардиоцитах, проводящих путях приводит к кардиодепрессивным эффектам, в гладкой мускулатуре сосудистой стенки - к периферической вазодилатации. Верапамил вызывает отрицательный хронотропный, дромотропный и инотропный эффекты, наряду с умеренной вазодилатацией; нифедипин оказывает минимальное влияние на автомати зм, проводимость и сократимость миокарда, но выраженную вазодилатацию; фармакологические эффекты дилтиазема занимают промежуточное положение.

Антагонисты кальция обладают антиангинальным, антиишемическим, антиаритмическим, гипотензивным эффектами, оказывают органопротективное и антиатерогенное действие, а также имеют внекардиальные эффекты (снижение давления в легочной артерии, дилатация бронхов, уменьшение агрегации тромбоцитов).

К антагонистам кальция I поколения относят короткодействующие формы нифедипина, верапамила и дилтиазема. Антагонисты кальция II поколения представлены формами пролонгированного действия нифедипина, верапамила и дилтиазема, и их новыми производными. К III поколению относятся амлодипин и лацидипин, имеющие длительную фармакокинетику.

Антагонисты кальция показаны для лечения АГ, стенокардии, наджелудочковых тахиаритмий, легочной гипертензии.

Общими побочными проявлениями являются: 1) эффекты, связанные с периферической вазодилатацией (головная боль, гиперемия кожных покровов лица и шеи, сердцебиение, отеки голеней, артериальная гипотония); 2) нарушения проводимости (брадикардия, A-V-блокада); 3) желудочно-кишечные расстройства (запоры, диарея).

Ключевые слова: антагонисты кальция, вазодилатация, органопротективное действие.

Антагонисты кальция обладают антигипертензивным, антиангинальным, антиишемическим и антиаритимическим эффектами.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Антагонисты кальция являются селективными блокаторами медленных кальциевых каналов (L-типа или потенциал-зависимых), локализованных в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов и других органов, скелетных мышцах. Антагонисты кальция представляют собой 3 разных химических группы: фенилалкиламины - производные папаверина (верапамил, галлопамил, тиапамил); бензотиазепины - дилтиазем, клентиазем; дигидропиридины - нифедипин и его производные (нитрендипин, нимодипин, фелодипин, никардипин, амлодипин и т.д.). Различиями в химическом строении обусловлена тканевая селективность и фармакологические свойства антагонистов кальция. Верапамил и дилтиазем имеют тропность действия одновременно к миокарду и сосудам, дигидропиридины отличаются преимущественной тропностью к сосудам, причем у некоторых препаратов имеется избирательная тропность к коронарным сосудам (нисолдипин) и мозговым сосудам (нимодипин) (табл. 7-1).

Блокирование медленных кальциевых каналов в кардиомиоцитах, проводящих путях сердца приводит к кардиодепрессивным эффектам, в гладкой мускулатуре сосудистой стенки - к периферической вазодилатации. Верапамил оказывает отрицательный хронотропный, дромотропный и инотропный эффекты, наряду с умеренной вазодилатацией; нифедипин оказывает минимальное влияние на функции миокарда, но выраженную артериальную вазодилатацию; фармакологические эффекты дилтиазема занимают промежуточное положение между верапамилом и нифедипином, проявляющееся сочетанием умеренного кардиодепрессивного эффекта с периферической вазодилатацией (табл. 7-2).

* - для дигидропиридинов с пролонгированным действием.

Таким образом, антагонисты кальция различаются степенью вазоселективности (табл. 7-3).

В соответствии с различиями в химической структуре и тканевой селективности построена классификация антагонистов кальция (табл. 7-4). Различают антагонисты кальция I поколения; к ним относят лекарственные формы обычного (быстрого) высвобождения нифедипина, верапамила и дилтиазема. Антагонисты кальция II поколения представлены лекарственными формами нифедипина, верапамила и дилтиазема с замедленным высвобождением и их производными.

Антагонисты кальция Па группы представлены лекарственными формами с модифицируемым высвобождением, обеспечивающим контролируемое или замедленное высвобождение лекарственного вещества. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением характеризуются созданием строго определенной скорости высвобождения лекарственного вещества в соответствии с кинетикой "нулевого" порядка; процесс высвобождения из таких форм не зависит от влияния различных физиологических или патологических факторов (прием пищи, действие пищеварительных ферментов, механическое воздействие в процессе продвижения в ЖКТ и т.п.). Такие лекарственные формы позволяют прогнозировать развитие терапевтического эффекта. К ним относятся желудочно-кишечные терапевтические системы, покрытые полупроницаемой нерастворимой оболочкой, внутри которых содержится активное вещество и осмотическое вещество, выполняющее функции осмотического насоса (GITS, Oros), а также лекарственные формы, содержащие микрогранулы (микрокапсулы) - частицы лекарственного вещества, покрытые собственной оболочкой, обеспечивающей контролируемое высвобождение, и объединенные в общую форму с растворимой оболочкой. Лекарственные формы с пролонгированным или замедленным высвобождением не обеспечивают строгого контроля процесса высвобождения (не создают кинетики "нулевого" порядка), но обеспечивают оптимальную концентрацию без значимых колебаний в течение длительного времени; для их создания используются нерастворимый или плохорастворимый матрикс, который создает условие для замедления высвобождения. К таким лекарственным формам относятся ретардные таблетки (slow-release, extended release) (табл. 7-5). Преимуществами лекарственных форм с замедленным высвобождением являются: уменьшение уровня максимальных концентраций, обеспечение стабильной терапевтической концентрации в течение длительного времени (до 24 ч), улучшение переносимости препаратов (устранение концентрационно-зависимых побочных эффектов, связанных с резкой и чрезмерной вазодилатацией - головные боли, головокружения, гиперемии лица, приливы, тахикардии), а также повышение комплаентности к лечению.

Примечание: SR - sustained release; GITS - gastrointestinal therapeutic system; ER - extended release.

ФАРМАКОДИНАМИКА АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Антагонисты кальция обладают антиангинальным, антиишемическим, антиаритмическим, гипотензивным эффектами, оказывают органопротективное и антиатерогенное действие, а также внекардиальные эффекты.

Антиангинальный эффект антагонистов кальция связан как с их прямым действием на миокард и коронарные сосуды, так и с влиянием на периферическую гемодинамику. Антагонисты кальция блокируют поступление ионов кальция в кардиомиоцит, снижают превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, уменьшая таким образом способность миокарда развивать механическое напряжение, а следовательно, и снижая его сократимость. Действие этих средств на стенку коронарных сосудов ведет к их расширению (антиспастический эффект) и увеличению коронарного кровотока, благодаря этому увеличивается снабжение миокарда кислородом, а влияние на периферические артерии (артериальная вазодилатация) приводит к снижению периферического сопротивления и АД (уменьшение постнагрузки), что уменьшает работу сердца и потребность миокарда в кислороде. При этом антиангинальный эффект сочетается с кардиопротективным действием на фоне ишемии миокарда, в механизме которого лежит предотвращение нагрузки кардиомиоцитов ионами кальция.

Гипотензивный эффект антагонистов кальция связан с периферической вазодилатацией, при этом не только происходит снижение АД, но и повышается приток крови к жизненно важным органам - сердцу, головному мозгу, почкам. Этот механизм сочетается с умеренным натрийуретическим и диуретическим действием, что приводит к дополнительному снижению сосудистого сопротивления и ОЦК. Кроме того, антагонисты кальция оказывают благоприятное влияние на морфологические изменения в сосудах и других органахмишенях АГ (органопротективное действие).

Кардиопротективное действие антагонистов кальция у больных с артериальной гипертонией связано с их способностью приводить к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшению диастолической функции миокарда. В основе этих эффектов лежит гемодинамическое действие антагонистов кальция (снижение постнагрузки) и уменьшение перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция.

В результате снижения АД антагонисты кальция могут оказывать триггерное влияние на симпато-адреналовую и ренин-ангиотензиновую-альдостероновую системы, приводя к развитию рефлекторной тахикардии (увеличению ЧСС) и плохой переносимости у больных (табл. 7-6). Особенно это свойственно короткодействующим формам нифедипина, которые вызывают тахикардию и могут провоцировать приступы стенокардии. Для преодоления этих недостатков созданы пролонгированные лекарственные формы дигидропиридинов, которые благодаря медленному увеличению плазменной концентрации не вызывают активации симпатоадреналовой системы и показывают лучшую переносимость.

Антагонисты кальция способны устранять вазоконстрикцию почечных сосудов, являющуюся следствием повышения или понижения перфузионного давления, особенно вызванную ангиотензином II, и при этом повышать почечный кровоток. Кроме того, антагонисты кальция увеличивают скорость клубочковой фильтрации. В результате внутрипочечного перераспределения кровотока увеличивается ?+-урез, дополняющий гипотензивное действие антагонистов кальция. Важно отметить, что антагонисты кальция оказывают эффект даже у больных с начальными проявлениями нефроангиосклероза, и благодаря способности подавлять пролиферацию клеток мезангиума осуществляют нефропротекцию.

Нефропротективное действие антагонистов кальция складывается из следующих механизмов: влияние на внутрипочечную гемодинамику (прямой вазодилатирующий эффект на почечные сосуды и опосредованный через блокирование вазоконстрикторного влияния АТП), уменьшение почечной гипертрофии и пролиферации мезангиальных клеток, предотвращение нефрокальциноза благодаря уменьшению перегрузки клеток почечной паренхимы ионами кальция.

Антагонисты кальция проявляют антиатерогенное действие при длительном применении: тормозят атеросклеротический процесс в каротидных артериях у больных с АГ и ИБС, уменьшают атеросклеротическое поражение коронарных артерий у больных с ИБС. В исследовании ELSA у больных АГ с каротидным атеросклерозом лацидипин в дозах 4-6 мг в течение 4 лет (в отличие от атенолола) приводил к торможению увеличения толщины интимы-медии (ТИМ) в области бифуркации сонной артерии (по данным 3-мерного дуплексного УЗ-сканирования). В исследовании INSIGHT было показано, что нифедипин GITS по сравнению с диуретиками предупреждал прогрессирующее увеличение ТИМ сонных артерий. В исследовании PREVENT добавление амлодипина к стандартной терапии больным с ИБС приводило к регрессу ТИМ каротидных артерий, а в исследовании CAMELOT - к регрессу атеросклероза в коронарных артериях (по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования).

Механизмами антиатерогенного действия антагонистов кальция являются антиоксидантные и антипролиферативные свойства (табл. 7-7).

Таблица 7.7 Механизмы антиатерогенного действия антагонистов кальция

Таблица отсутствует в оригинале документа.

Антиаритмическое действие антагонистов кальция. Из группы антагонистов кальция антиаритмическими эффектами обладают лишь верапамил и дилтиазем, поскольку производные дигидропиридинов действуют в основном на кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов. Верапамил и дилтиазем составляют IV группу ААП по классификации Вогана Вильямса. На сердце они оказывают непрямое действие за счет повышения симпатического тонуса. В отличие от них верапамил и дилтиазем ингибируют медленные кальциевые каналы кардиомиоцитов, ответственные за деполяризацию структур с "медленным" ответом. В терапевтических дозах верапамил и дилтиазем не проявляют эффектов, свойственных I, II и III классам ААП.

Верапамил и дилтиазем подавляют автоматизм, замедляют проводимость и увеличивают рефрактерность синоатриального и а-в-узлов. Благодаря таким свойствам эти антагонисты кальция применяют при реципрокных аритмиях с вовлечением а-в-узла (а-вузловая реципрокная тахикардия, реципрокные тахикардии по типу макрориентри при синдроме WPW). Поскольку препараты существенно не влияют на электрофизиологические свойства предсердного миокарда, они не восстанавливают синусовый ритм при фибрилляции или трепетании предсердий. Однако в силу того что препараты увеличивают рефрактерный период а-в-узла, они могут урежать частоту желудочковых сокращений, не влияя на саму предсердную тахиаритмию.

Медленные кальциевые каналы не участвуют в деполяризации типичной миокардиальной клетки желудочков, поэтому верапамил и дилтиазем не эффективны при реципрокных желудочковых аритмиях. Однако медленные кальциевые каналы участвуют в развитии как ранних, так и поздних следовых деполяризаций. Антагонисты кальция способны подавлять следовые деполяризации, поэтому они могут быть полезны в лечении некоторых редких форм желудочковой тахикардии, в основе которых лежит поздняя последеполяризация (идеопатическая желудочковая тахикардия и желудочковая тахикардия, вызванная нагрузкой).

Из экстракардиальных эффектов наиболее важным является способность некоторых антагонистов кальция (больше дигидропиридинов) снижать давление в легочной артерии и вызывать дилатацию бронхов; уменьшать агрегацию тромбоцитов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Большинство антагонистов кальция назначаются внутрь; верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин имеют формы для парентерального ведения.

Антагонисты кальция являются липофильными препаратами. После приема внутрь они характеризуются быстрой скоростью всасывания, но значительно вариабельной биодоступностью, что связано с наличием у них "эффекта первого прохождения" через печень. В плазме крови препараты сильно связываются с белками, преимущественно с альбуминами и в меньшей степени с липопротеидами. Скорость достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тщах) и Tj/2 зависит от лекарственной формы антагонистов кальция: Тщах препаратов I поколения - 1-2 ч, Т_щах препаратов II поколения с замедленным высвобождением - 3-6 ч. Уровень максимальной концентрации в плазме крови (С_щах ) у лекарственных форм с замедленным высвобождением в 1,5-2 раза ниже, чем у лекарственных форм с обычным (быстрым) высвобождением (табл. 7-8, 7-9, 7-10).

Поскольку гемодинамические эффекты антагонистов кальция являются концентрационно зависимыми, важной фармакокинетической характеристикой антагонистов кальция с пролонгированным действием является отношение С_щах к C_min в плазме крови, отражающее стабильность плазменной концентрации в течение суток без резких "пиков" и "спадов", что, с одной стороны, обеспечивает стабильность эффекта, с другой, не стимулирует "стрессорные" системы организма (табл. 7-11).

ОТДЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Нифедипин - активный системный артериальный вазодилататор, обладающий лишь незначительным негативным инотропным эффектом и практически не имеющий антиаритмических свойств. В результате расширения периферических артерий снижается АД, что вызывает рефлекторное учащение ЧСС.

Нифедипин полностью метаболизируется в печени и выводится с мочой исключительно в виде неактивных метаболитов. Межиндивидуальные различия в скорости абсорбции определяются интенсивным эффектом "первого прохождения" через печень.

Примечание. А - простые лекарственные формы; Б - пролонгированные лекарственные формы; * - для нифедипина GITS - 30-90 мг.

* - связываются с альбуминами плазмы.

При приеме нифедипина внутрь препарат всасывается полностью. Биодоступность всех лекарственных форм составляет 40-60%. Время наступления максимума концентрации в плазме зависит от лекарственной формы.

В клинике применяется препарат I поколения в виде таблеток, быстрорастворимых капсул; II поколения - в виде других лекарственных форм: таблеток замедленного высвобождения (slow release (SR) и непрерывного высвобождения (GITS - желудочно-кишечная растворимая система).

В случае приема нифедипина внутрь в виде быстрорастворимых препаратов в капсулах или в таблетках период полувыведения близок к таковому при внутривенном введении. Выявлена связь между концентрацией нифедипина в крови и гемодинамическим и вазодилатационным эффектом. Начало действия нифедилина при приеме капсул внутрь наступает через 30-60 мин. Гемодинамический эффект продолжается от 4 до 6 ч (чаще 3,5 ч). Разжевывание таблеток ускоряет начало его действия. Эффект при сублингвальном применении наступает через 5-10 мин, достигая максимума через 15-45 мин, что важно для купирования гипертонического криза. Обычные таблетки назначают по 5-10 мг 3-4 раза в день.

При использовании внутрь таблеток нифедипина с двухфазным высвобождением, состоящего из двух компонентов (5 мг всасываются быстро, а остальные 15 мг в течение 8 ч), начало действия выявлено через 10-15 мин, а его продолжительность составляет 21 ч. Внутрь назначают однократно по 20 мг.

Таблетки нифедипин-ретарда с замедленным высвобождением начинают свое действие через 60 мин, и оно длится в течение 12 ч. Внутрь назначают по 10-20 мг 2 раза в день.

Нифедипин непрерывного высвобождения (GITS) - специально разработанная лекарственная терапевтическая система, обеспечивающая медленную регулируемую скорость высвобождения препарата с поддержанием его уровня в плазме крови в течение 24 ч после приема. По сравнению с быстрорастворимыми капсулами, при использовании которых концентрация в крови может колебаться от 15 до 70 нг/мл в течение 8 ч, нифедипин непрерывного высвобождения обеспечивает почти постоянную концентрацию в плазме крови (в среднем около 20 нг/мл) в течение суток (кинетика "нулевого порядка). Доза нифедипина GITS соответствует суточной дозе короткодействующего препарата, которая принимается однократно в сутки.

У пожилых больных снижен метаболизм нифедипина при первом прохождении через печень; вследствие этого Т1/2 препарата у них вдвое длиннее, чем у молодых пациентов. Эти различия, а также вероятность уменьшения церебрального кровотока из-за резкой периферической вазодилатации определяют начальную дозу нифедипина у пожилых в 5 мг. У препаратов с замедленным высвобождением Т1/2 у пожилых также увеличивается в 1,5 раза, поэтому принимать эти препараты им следует в уменьшенных дозах.

У больных циррозом печени Т_1/2 увеличивается вследствие снижения активности метаболизируюших ферментов, уменьшения печеночного кровотока и гипопротеинемии, наблюдается повышение свободной фракции препарата в крови. Это диктует необходимость уменьшения суточной дозы препарата.

Верапамил относится к производным фенилалкиламинов, оказывает не только вазодилатирующее, но и выраженное отрицательное инотропное действие, урежает ЧСС, существенно подавляет проводимость по атриовентрикулярному соединению и автоматизм синусового узла. Это позволяет применять препарат для лечения суправентрикулярных нарушений сердечного ритма. Верапамил является препаратом выбора для лечения вазоспастической стенокардии. Он обладает высокой эффективностью при стенокардии напряжения, а также при сочетании стенокардии с суправентрикулярными нарушениями ритма.

При внутривенном введении максимальный гипотензивный эффект развивается через 5 мин, пик депрессии атриовентрикулярного проведения наступает через 10-15 мин и длится в течение 6 ч. При приеме препарата внутрь действие начинается через 1-2 ч и совпадает с максимумом концентрации в крови.

Несмотря на хорошую абсорбцию из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь (до 95%) биодоступность препарата низка и составляет 10-20%. Это объясняют высокой степенью связывания препарата с белками плазмы (a₁ -кислым гликопротеином и альбумином в среднем 90%), а также интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень. Верапамил быстро метаболизируется в печени путем N-деалкилирования и О-деметилирования, распадаясь на несколько метаболитов. Накопление основного препарата и его активного метаболитов в организме объясняет усиление эффективности при курсовом приеме верапамила. Наибольшее значение среди метаболитов имеет норверапамил. Действие верапамила после приема внутрь начинается через 1 ч, достигает максимума через 2 ч и продолжается до 6 ч. Выводятся верапамил и его метаболиты почками (70% дозы) и желудочно-кишечным трактом. При длительном применении верапамила его клиренс снижается в 2 раза, а период полуэлиминации увеличивается в 1,5 раза, что обусловлено угнетением ферментных систем печени, метаболизирующих верапамил. Выявлена отчетливая связь между концентрацией основного вещества с его метаболитом в крови и его антиангинальным эффектом.

Внутрь препарат назначают в дозе 80-120 мг 2-4 раза в день, максимально - до 720 мг/сут.

Следует отметить, что суточные дозы верапамила (от 160 до 720 мг/сут) отличаются от индивидуума к индивидууму, что объясняют индивидуальными различиями в фармакокинетике. При длительном применении препарата вследствие угнетения его метаболизма в печени и накопления норверапамила дозы верапамила составляют 80-160 мг 2 раза в сутки.

Пожилым больным назначают более низкие дозы (50% дозы) верапамила из-за уменьшения скорости метаболизма, печеночного кровотока и более низкой (на 25%) терапевтической концентрации препарата в крови.

У больных циррозом печени увеличены Т_1/2 и объем распределения, а тотальный клиренс препарата снижен. Существует мнение, что суточная доза верапамила у таких больных должна быть на 20% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Имеется несколько препаратов верапамила II поколения, представленных новыми лекарственными формами с замедленным освобождением. Фармакокинетика этих препаратов имеет некоторое преимущество по сравнению с обычными таблетками. Так, из таблетки изоптин-ретарда верапамил высвобождается на 100% за 7 ч, а из капсул ретард мобилизуется 80% препарата за 12 ч. Этим достигаются увеличение продолжительности эффекта и сохранение постоянной терапевтической концентрации в крови. Однако неясен вопрос, имеют ли эти препараты преимущества перед обычными таблетками верапамила, если учесть, что при длительном лечении, особенно у пожилых, возможен переход на двукратный их прием в сутки.

У больных с АГ препараты верапамила с замедленным высвобождением оказывают гипотензивный эффект в дозе 120 мг 2 раза или 240 мг однократно.

Дилтиазем по фармакодинамическому эффекту занимает промежуточное положение между нифедипином и верапамилом: он угнетает функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость в меньшей мере, чем верапамил, а АД снижает меньше, чем нифедипин. Гемодинамический эффект хорошо коррелирует с концентрацией дилтиазема в плазме. Воздействие дилтиазема на периферическое кровообращение зависит, в частности, от тонуса кровеносных сосудов. Как правило, лекарство не влияет на нормальное АД, в большинстве случаев снижает повышенное АД, притом как систолическое, так и диастолическое.

Препарат применяют при АГ, стенокардии напряжения и вазоспастической стенокардии.

После перорального приема дилтиазем всасывается почти полностью. Из-за особенностей метаболизма его биодоступность равна приблизительно 45%. Около 80% дилтиазема находится в плазме в связанном виде, но только 40% связано с альбумином. Поэтому дигоксин, гидрохлортиазид, пропранолол, салициловая кислота, варфарин не оказывают никакого влияния на концентрацию свободного дилтиазема в плазме крови. Дилтиазем почти полностью метаболизируется (имеется активный метаболит-дезацетилдилтиазем), и только 0,1-4% его выделяется в неизмененном виде.

Выпускается в таблетках по 30, 60, 90 и 120 мг, имеются препараты замедленного высвобождения (SR, RR).

Исрадипин - антагонист кальция дигидропиридинового ряда II поколения. Биодоступность препарата около 20%; абсорбируется он довольно быстро: через 1,6 ч наблюдается максимальная концентрация в крови. Препарат подвергается интенсивному метаболизму вследствие "первого прохождения" через печень с образованием неактивных соединений, элиминирующихся с фекалиями и мочой. Около 96% препарата связано в крови с белком. Т_1/2 равен 8 ч. Имеется пролонгированная форма препарата. У больных пожилого и старческого возраста одни и те же дозы исрадипина дают более высокую, чем у молодых, концентрацию препарата в крови. У больных циррозом печени концентрация препарата в крови выше, что связано с изменениями фармакокинетики. При тяжелой почечной недостаточности падает биодоступность.

При артериальной гипертонии назначают в дозах от 5 до 20 мг. Обычно доза, равная 5-7,5 мг, эффективна у 70-80% больных артериальной гипертонией. Гипотензивный эффект длится в течение 7-9 ч, а через 2 нед появляются типичные для дигидропиридина побочные действия - отек стоп, покраснение лица.

Фелодипин ER - дигидропиридин, обладающий высокоселективным действием на сосуды, с чем и связан гипотензивный эффект. При контакте таблетки с жидкостью в желудке на ее поверхности образуется гель и далее фелодипин диффундирует с медленной скоростью. Влияния препарата на метаболизм не обнаружено.

Обладает выраженным гипотензивным действием при отсутствии толерантности при длительном приеме, в том числе у пожилых больных.

Амлодипин - антагонист кальция III поколения. Биодоступность амлодипина составляет 60-65%. Всасывание происходит медленно, и пик концентрации в крови достигается в пределах 6-12 ч. В крови он на 97,5% связан с белком. Метаболизм препарата осуществляется преимущественно в печени, где образуются неактивные метаболиты, экскретирующиеся с мочой. Т_1/2 колеблется от 35 до 45 ч. У людей пожилого и старческого возраста увеличивается биодоступность препарата, а клиренс препарата немного снижается, в связи с чем лечение следует начинать с дозы 2,5-5 мг. Выявлено изменение фармакокинетики амлодипина у больных циррозом печени, что диктует необходимость коррекции их суточной дозы. Заболевания почек не влияют на фармакокинетику препарата.

Для лечения АГ доза препарата составляет 2,5-10 мг 1 раз в сутки, а при стабильной стенокардии - 10 мг в сутки. Однократный прием препарата обеспечивает гипотензивный эффект в течении 24-48 ч.

Стойкий гипотензивный эффект развивается у 70% больных. Оказывает кардио- и нефропротективное, церебропротективное и антиатерогенное действие.

Лацидипин - дигидропиридин III поколения с отчетливым пролонгированным эффектом. Препарат высоко липофилен, благодаря липофильности легко накапливается в виде депо в клеточной мембране, что обеспечивает наиболее высокий коэффициент мембранного связывания и позволяет ему длительно воздействовать на кальциевые каналы. Благодаря высокой степени вазоселективности в терапевтических дозах не подавляет сократимость миокарда. Медленное начало гемодинамических эффектов не сопровождается активацией симпатоадреналовой системы. Быстро абсорбируется при приеме внутрь с большими вариациями биодоступности. При циррозе печени доза должна быть снижена вдвое. Применяется в дозе 4-6 мг в сутки. Эти дозы оказывают выраженный гемодинамический эффект в течение суток со снижением АД за счет уменьшения ОПС с увеличением фракции выброса.

Побочные эффекты аналогичны другим дигидропиридинам, однако встречаются существенно реже.

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Антагонисты кальция широко используются в лечении АГ, стенокардии, вазоспастических заболеваниях, тахиаритмиях и др. (табл. 7-12).

Основными показаниями к использованию антагонистов кальция являются АГ и стенокардия. В международных и отечественных рекомендациях по лечению АГ антагонисты кальция отнесены к препаратам 1-го ряда как для монотерапии, так и для комбинации с другими классами антигипертензивных средств. В настоящее время антагонисты кальция составляют альтернативу диуретикам в фиксированных комбинациях для лечения АГ (Логимакс, Тарка, Теночек). В рекомендациях по лечению стенокардии антагонисты кальция отнесены к средствам, уменьшающим стенокардию и ишемию миокарда. Для лечения и купирования тахиаритмий используются недигидропиридиновые производные.

Примечание. Категория доказательства: А - доказательства получены в крупных контролируемых рандомизированных клинических исследованиях; категория доказательства В - доказательства получены в ограниченных по числу пациентов контролируемых рандомизированных клинических исследованиях; категория доказательства С - доказательства получены в нерандомизированных исследованиях.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Антагонисты кальция противопоказаны при артериальной гипотонии, выраженной сердечной недостаточности или существенном снижении сократительной способности миокарда (кроме амлодипина), при остром инфаркте миокарда (с левожелудочковой недостаточностью). Нифедипин не следует назначать при аортальном и субаортальном стенозе, нестабильной стенокардии. Верапамил и дилтиазем противопоказаны при брадикардии, нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусового узла, синдроме WPW.

Антагонисты кальция относятся к категория С при беременности. Имеются ограниченные данные о безопасности антагонистов кальция при беременности; относительно безопасны в III триместре, не показано тератогенного и эмбриотоксического действия в I триместре. Обладают токолитическим действием и продлевают сохранение беременности. Нифедипин SR может применяться при лечении АГ у беременных во II-III триместрах.

КОНТРОЛЬ ЗА ЛЕЧЕНИЕМ

О действии антагонистов кальция судят по уровню АД и ЧСС. При длительном лечении верапамилом и дилтиаземом необходимо следить за изменением интервала P-Q на ЭКГ, поскольку они замедляют атриовентрикулярную проводимость. При лечении нифедипином следят за возможным учащением ЧСС, контролируют уровень АД и состояние периферического кровообращения. При появлении отеков голеней необходимо уменьшить дозу нифедипина или назначить диуретики. Часто отеки проходят без изменения терапии при ограничении физической активности больного.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Общими для антагонистов кальция побочными действиями являются: 1) эффекты, связанные с периферической вазодилатацией (головная боль, гиперемия кожных покровов лица и шеи, сердцебиение, отеки голеней, артериальная гипотония); 2) нарушения проводимости (брадикардия, A-V-блокада); 3) желудочно-кишечные расстройства (запоры, диарея) (табл. 7-13). При приеме нифедипина возможны тахикардия и проишемические сердечно-сосудистые реакции (синдром стенокардии). Верапамил вследствие кардиодепрессивного действия может вызывать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях (при применении больших доз) - атриовентрикулярную диссоциацию. Артериальная гипотония как побочный эффект может развиваться в основном при внутривенном введении препаратов. Головные боли, приливы встречаются примерно в 7-10% случаев, запоры - 20%, тошнота - 3%, брадикардия (при применении верапамила и дилтиазема) - в 25%, тахикардия - 10% и отеки стоп - у 5-15% больных.

При мета-анализе ряда клинических исследований (Furberg, 1995) c использованием дигидропиридинов при АГ высказано предположение об увеличении риска коронарных осложнений. Детальный анализ исходов показал, что этот эффект свойственен короткодействующему нифедипину, который может вызвать рефлекторную активацию симпато-адреналовой системы, связанную с быстро развивающейся вазодилатацией и ведущую к повышению потребности миокарда в кислороде и склонности к аритмиям. Убедительных данных о повышении риска коронарных осложнений при использовании пролонгированных антагонистов кальция (амлодипина, фелодипина и др.) нет. В связи с этим при лечении АГ рекомендуется использовать длительнодействующие антагонисты кальция. Нифедипин короткого действия можно применять в средних или небольших дозах (не более 60-80 мг в сутки) и целесообразно сочетать с β-адреноблокаторами. Больным пожилого возраста антагонисты кальция следует назначать в низких дозах, учитывая снижение метаболизма этих препаратов в печени.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С АНТАГОНИСТАМИ КАЛЬЦИЯ

Нежелательные эффекты антагонистов кальция могут быть проявлением лекарственных взаимодействий. Разделяют фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия антагонистов кальция с другими лекарственными препаратами (табл. 7-14). Фармакодинамические взаимодействия проявляются изменением выраженности антигипертензивного эффекта (усилением или снижением) и усилением кардиодепрессивных эффектов (снижением сократимости миокарда, замедлением проведения по проводящим путям, удлинением интервала QT и т.д.). Фармакокинетические взаимодействия наблюдаются на уровне изменения активности метаболизма в печени (верепамил и дилтиазем угнетают цитохром Р450) и связывания с белками плазмы (для препаратов с высоким связыванием и узким терапевтическим индексом).

Антагонисты рецепторов ATII являются новым классом препаратов, блокирующих активность РААС. Они селективно блокируют АТ^рецепторы, устраняя неблагоприятные биологические эффекты АТП (взоконстрикцию, секрецию альдостерона, активацию САС, пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и миокарда). Фармакодинамика антагонистов рецепторов АТП сводится к нейрогуморальному и гемодинамическому (вазодилатирующему) эффекту, что используется в лечении АГ и сердечной недостаточности. Гипотензивное действие продолжается 24 ч при однократном приеме в сутки индекс Т/р >60%. Антипролиферативное действие обусловливает кардиопро- и ренопротекцию. Антагонисты рецепторов АТП имеют менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол клубочков, по сравнению с ингибиторами АПФ увеличивают эффективный почечный кровоток, не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Ренопротективное действие проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией. Антагонисты рецепторов АТП различаются липофильностью и периодом полувыведения; минимально метаболизируются в печени и имеют билиарную экскрецию, что требует коррекции режима дозирования при нарушениях функции печени (циррозе, билиарной обструкции).

Антагонисты рецепторов АТП хорошо переносятся (близким по уровню к плацебо).

Противопоказаны при гипотонии, гиперкалиемии, дегидратации, стенозе почечных артерий, беременности (I триместр - категория С, триместр - категория D), кормлении грудью, в детском возрасте.

Ключевые слова: РАСС, ангиотензин II, рецепторы ангиотензина II, антагонисты рецепторов ангиотензина II, фармакодинамика, фармакокинетика.

1990-е ознаменовались созданием нового перспективного класса гипотензивных препаратов, воздействующих на ренин-ангиотензинальдостероновую систему (РААС) - антагонистов рецепторов АТ11. Появлению этого класса способствовало более глубокое изучение механизмов функционирования АТ-зависимых биологических процессов и открытие в организме человека специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Первой лекарственной группой, оказывающей воздействие на РААС, были ингибиторы АПФ, участвующего в превращении неактивного АТ1 в АТ11. В результате достигался вазодилатирующий эффект, благодаря чему ингибиторы АПФ стали широко использоваться в качестве гипотензивных средств. Однако не всегда ингибиторам АПФ удается блокировать образование АТ11 в тканях (тканевых РААС). В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ (химазы, эндотелиальная и почечная пептидазы, ТАП и др.), на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. Кроме того, применение ингибиторов АПФ может сопровождается даже активацией альтернативных путей образования АТ11, не связанных с АПФ (рис. 8-1). В результате ингибиторы АПФ не могут полностью устранить эффекты АТ11, что может быть причиной их недостаточной эффективности.

Поиск другого подхода к блокированию РААС привел к открытию в организме специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты, и созданию новой группы препаратов, блокирующих эти рецепторы, - антагонистов рецепторов АТ11.

Наиболее хорошо изучены в настоящее время 2 типа рецепторов к АТ11, выполняющих разные функции: АТ₁ -тип и АТ₂ -тип. (табл. 8-1).

АТ₁ -рецепторы локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через АТ₁ -рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТ11: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадренолина, задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, активация САС, а также механизм отрицательной "обратной связи" - образование ренина.

АТ2 -рецепторы также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции (яичники, матка), в тканях плода их содержится больше, чем в организме взрослого. АТ2 -рецепторы выполняют "полезные" функции, такие как вазодилатация, процессы заживления, репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Количество АТ₂ -рецепторов в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и необходимости репаративных процессов.

Действие ингибиторов АПФ не является специфичным, он представляет собой кининазу, разрушающую брадикинин, необходимый для синтеза вазодилатирующих простагландинов (PgE, PgI) и оксида азота (NO). С этим механизмом действия ингибиторов АПФ связано и развитие наиболее значимых ПЭ - кашля, сыпи, ангионевротического отека, чрезмерной вазодилатации и резкого снижения АД. Антагонисты рецепторов АТ11 обладают специфичным действием и блокируют только биологические эффекты АТ11 на уровне АТ₁ -рецепторов, не изменяя активность АПФ и не вмешиваясь в кининовую систему.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ11, снимают эффекты стимуляции как с АТ1, так и АТ2-рецепторов. При этом блокируются не только "вредные", но и потенциально "полезные" эффекты АТ11, опосредованные через АТ₂ -рецепторы; в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Антагонисты рецепторов АТ11 обладают селективностью действия только по отношению к АТ₁ -типу рецепторов, тем самым блокируют "вредные" эффекты АТ11 и благодаря увеличению уровня АТ11 и других продуктов деградации АТ (ATIII, ATIV, AT_1-7 ) вследствие блокирования механизма отрицательной "обратной" связи приводят к стимуляции АТ₂ -рецепторов.

Сравнение гуморальных эффектов ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АТП представлено в табл. 8-2.

ФАРМАКОЛОГИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Первым неселективным антагонистом АТ-рецепторов был препарат пептидной природы - саралазин, не нашедший широкого клинического применения ввиду быстрого распада в организме и внутривенного способа введения.

В настоящее время созданы непептидные антагонисты рецепторов АТП. По химическому строению антагонисты рецепторов АТП относятся к 4 группам:

Некоторые антагонисты рецепторов АТП являются фармакологически активными (телмисартан, ирбесартан, эпросартан); другие - представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан) (табл. 8-3).

Антагонисты рецепторов АТП отличаются более высокой степенью селективности к АТ₁ -рецепторам, чем к АТ₂ -рецепторам (показатель АТ₁ -селективности составляет 10000-30000:1).

Фармакология антагонистов АТ₁ -рецепторов различается по силе связывания с рецепторами (аффинности) и характером связи (конкурентным или неконкурентным). Первый антагонист АТ₁ -рецепторов лозартан характеризуется самой слабой аффинностью к АТ₁ -рецепторам, но его активный метаболит (EXP-3174) в 10 раз сильнее лозартана. В этой связи лозартан стали рассматривать как пролекарство, активность которого связана с его метаболитом EXP-3174. Новые антагонисты АТ₁ -рецепторов отличаются большей аффинностью (табл. 8-3), что характеризуется и более выраженным клиническим эффектом. По силе аффиннитета к АТ₁ -рецепторам препараты располагаются следующим образом: кандесартан>ирбесартан>лосарта н=валсартан=телмисартан. Различия по силе связывания с рецепторами влияют и на прочность связи, что характеризуется продолжительностью связывания с АТ₁ -рецепторами (T1/2) и длительностью эффекта. Сравнительные характеристики силы и продолжительности связи с АТ₁ -рецепторами представлены в табл. 8-4.

Подавляющее большинство антагонистов АТ₁ -рецепторов являются неконкурентными антагонистами АТП, что в совокупности с высокой силой связи с рецептором делает их фармакологическую кинетику необратимой (например, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Лозартан является слабым конкурентным антагонистом, но благодаря наличию активного метаболита - неконкурентного антагониста, также относится к группе неконкурентных антагонистов. Эпросартан - единственный конкурентный антагонист, действие которого преодолимо высокими концентрациями АТП.

ФАРМАКОДИНАМИКА АНТАГОНИСТОВ АТ₁-РЕЦЕПТОРОВ

Антагонисты АТ₁ -рецепторов имеют сложный нейрогуморальный механизм действия, включающий влияние на две наиболее важные системы организма - РААС и САС, участвующие в патогенезе развития многих сердечно-сосудистых заболеваний ( табл. 8-5).

Прямой механизм действия антагонистов АТ₁ -рецепторов связан с блокированием эффектов АТП, опосредуемых через АТ₁ -рецепторы, такие как артериальная вазоконстрикция, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда. Кроме того, препараты обладают центральным (активация высвобождения норадренолина в ЦНС) и периферическим (уменьшение высвобождения норадреналина в синаптическую щель) симпатолитическим действием, что предотвращает симпатическую вазоконстрикцию. В результате антагонисты АТ₁ -рецепторов приводят к системной вазодилатации и снижению ОПСС без увеличения ЧСС, натрийуретическому эффекту. Кроме того, антагонисты АТ₁ -рецепторов оказывают антипролиферативное действие, прежде всего в сердечно-сосудистой системе.

Гемодинамические и нейрогуморальные фармакодинамические эффекты блокаторов АТ₁ -рецепторов обусловливают их применение при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности.

Механизм гипотензивного действия антагонистов АТ₁ -рецепторов складывается из устранения вазоконстрикции, вызванной АТ11, снижения тонуса САС, натрийуретического действия. Сравнение выраженности гипотензивного эффекта антагонистов АТ₁ -рецепторов по данным мета-анализа Conlin PR (2000) представлено в табл. 8-6.