Синдром Вольфа — Хиршхорна

Синдром Вольфа — Хиршхорна — это редкое генетическое заболевание, возникающее при потере (делеции) дистального конца короткого плеча 4-й хромосомы. Считается, что заболевание встречается у одного из 50 000 новорожденных, причем частота встречаемости синдрома Вольфа-Хиршхорна выше у девочек, чем мальчиков, почти в 2 раза. Вполне возможно, что это отклонение не было диагностировано у некоторых людей, и таким образом, этот показатель может быть занижен (Battaglia GeneReviews® 2002/2015).

Организм человека состоит из миллиардов клеток. Большинство из них содержат набор из примерно 20 000 различных генов, отвечают за процессы жизнедеятельности организма, такие как: рост и развитие

Ген — единица передачи наследственной информации и участок ДНК, который влияет на определённую характеристику организма. Молекулы ДНК, в свою очередь, закручены в спираль и упакованы в хромосомы. Хромосомы (и, следовательно, гены) обычно наследуются парами — по одной от каждого родителя. Нормальная клетка организма человека содержит 46 хромосом, две из которых являются половыми: у женщин — две Х-хромосомы, у мужчин — одна Х- и одна Y-хромосома. Остальные 44 хромосомы образуют 22 пары, пронумерованные от 1 до 22 — от пары самых крупных до пары самых мелких хромосом соответственно.

При синдроме Вольфа — Хиршхорна участок короткого плеча (p) (от фр. petit — маленький) 4-й хромосомы удален (делеция). Размеры потери участки (делеции) могут быть разными, однако отсутствие любой части 4-ой хромосомы означает, что ряд важных генов будет утерян. Это может сказаться на физическом и интеллектуальном развитии ребенка; при этом, разнообразие и степень выраженности признаков индивидуальны и могут варьироваться. Причины этого сложны и пока исследованы не до конца. Тем не менее, с уверенностью к ним можно отнести: размер делеции (сказывается на количестве отсутствующих генов); кумулятивные эффекты вариации в последовательности ДНК по всему геному человека; результат взаимодействия между генетическими вариантами в геноме; влияние факторов окружающей среды (как внутренних, так и внешних) на геном человека (Firth 2018).

Если у группы людей прослеживается закономерность проявления определенных особенностей развития, вызванных одной и той же причиной, то такое нарушение называют синдромом. Именно это наблюдается в случае синдрома Вольфа — Хиршхорна.

К наиболее распространенным признакам, связанным с синдромом Вольфа — Хиршхорна, относятся:

Следующие признаки также встречаются у некоторых людей с синдромом Вольфа — Хиршхорна:

Хромосомные отклонения могут возникнуть либо в результате перестроек в родительских хромосомах, передающихся ребенку, либо впервые (de novo), что означает, что родительские хромосомы не имеют такой перестройки, и она возникла впервые.

Приблизительно у 55% людей с синдромом Вольфа — Хиршхорна делеция обнаруживается «de novo» — она возникает во время деления клеток, и часть 4-й хромосомы теряется. Такая потеря, называется «простой делецией», т. к. изменений в других хромосомах не происходит. Наследование такой делеции является весьма маловероятным, и она в большинстве случаев возникает впервые у пробанда в данной семье. В такой ситуации риск повторного рождения ребенка с синдромом Вольфа — Хиршхорна является низким, общепопуляционный. В такой семье у родителей данная делеция отсутствует, поэтому риск рождения другого ребенка с этим заболеванием низкий.

В некоторых ситуациях происходит разрыв хромосомы и участки хромосомы меняются местами. В этом случае участок 4-й хромосомы может переместиться в другую хромосому. Такое перемещение называется транслокацией. Обычно транслокация сбалансирована таким образом, что геном содержит полный набор генов и хромосомного материала, и родители полностью здоровы. Единственное отличие состоит в том, что группа генов, которая раньше была на 4-й хромосоме, теперь находится на другой хромосоме. Такое перемещение участков хромосом называется сбалансированной транслокацией (см. руководство Unique Сбалансированные транслокации).

Однако, при образовании половых клеток родителей - сперматозоидов и яйцеклеток, в них закладывается копия всех пар хромосом. Это значит, что у человека со сбалансированной транслокацией есть вероятность образования сперматозоидов или яйцеклеток, содержащих делецию 4-й хромосомы, а не ту хромосому, которая также участвует в обмене и в которую переходит удаленный участок. В результате ребенок может унаследовать 4-ю хромосому, в которой один участок удален, но в которой имеется значительная часть другой хромосомы. Такая перестройка между хромосомами называется «несбалансированной транслокацией». Если критически важный участок хромосомы удален, то у ребенка развивается синдрома Вольфа — Хиршхорна. (Также могут проявляться дополнительные признаки из-за наличия лишнего материала из другой — зачастую 8-й — хромосомы (см. Руководство Unique по транслокации 4p 8p)). Примерно у 45% пациентов с синдромом Вольфа — Хиршхорна наблюдается несбалансированная транслокация. В некоторых случаях ребенок наследует несбалансированную транслокацию, потому что один из родителей имеет сбалансированную транслокацию. Однако в остальных случаях имеет место транслокация de novo, возникающая из-за ошибки при образовании половых клеток родителей.

Независимо от причины, вина родителей в возникновении хромосомных изменений отсутствует.

Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо провести молекулярно- генетическое исследование для родителей для определения вероятности повторного рождения с тем же заболеванием. Родителям детей с синдромом Вольфа — Хиршхорна рекомендуется посетить медико – генетическую консультацию, чтобы узнать о возможных рисках для будущего потомства. Если делеция появилась de novo, т.е изменение не было унаследовано ни от одного из родителей, следовательно вероятность рождения других детей в этой семье низкая (по крайней мере, в литературе нет данных о случаях повторного появления делеций de novo).

Если один из родителей имеет сбалансированную транслокацию, затрагивающую 4-ю хромосому, то вероятность рождения ребёнка с синдром Вольфа- Хиршхорна высокая; также любой будущий ребенок может унаследовать несбалансированную транслокацию. Существует риск передачи сбалансированной транслокации здоровым детям в этой семье, у которых будет такой же риск рождения детей с синдром Вольфа-Хиршхорна как у их родителей. Родственникам людей с синдромом Вольфа — Хиршхорна рекомендуется выполнить молекулярно-генетическое исследование для определения наличия/отсутствия наличии сбалансированной транслокации и, в дальнейшем определить риск рождения потомства с данным синдромом. Для проведения цитогенетического исследования необходимо сдать кровь. Если у одного из будущих родителей обнаруживается сбалансированная транслокация, затрагивающая 4-ю хромосому, риск рождения ребенка с синдромом Вольфа — Хиршхорна выше общепопуляционного. В такой ситуации, будущим родителям может быть предложена пренатальная диагностика во время беременности, либо преимплантационное генетическое тестирование хромосомных аномалий (ПГТ-А). Пренатальная диагностика осуществляется с помощью инвазивных методов: либо путем забора материала плода с помощью биопсии ворсин хориона; амниоцентеза (после с дальнейшим проведением анализа материала для выявления делеции 4p, которая ассоциирована с развитием синдрома Вольфа-Хиршхорна, либо несбалансированной транслокации. Проведение ПГТ-А возможно при проведении программ ЭКО (экстракорпорального оплодотворения). ПГТ-А позволяет оценить генетические особенности эмбрионов до переноса в матку и выбрать здоровые эмбрионы – с нормальным количеством хромосом и не унаследовавшие делецию 4p, либо несбалансированную транслокацию. Сначала происходит получение яйцеклеток матери, с дальнейшем оплодотворением отца в лаборатории. Полученные в результате ЭКО эмбрионы биопсируют, забирают одну или несколько клеток и отправляют в генетическую лабораторию на молекулярно-генетическое тестирование. В дальнейшем в матку матери переносятся только эмбрионы, не унаследовавшие хромосомные аномалии.

Если есть подозрения на синдром Вольфа — Хиршхорна, для подтверждения наличия у пациента делеции 4-й хромосомы используется молекулярно- генетическое исследование. Применяются три типа генетических исследований: цитогенетический анализ, флуоресцентная гибридизация in situ (метод FISH) и хромосомный микроматричный анализ (ХМА). Биоматериалом для исследования является венозная кровь, с дальнейшим выделением ДНК. Проведение тестирования может занимать несколько недель. Большинство детей Unique были диагностированы при рождении или в течение первых нескольких месяцев (Unique).

В зависимости от вида анализа, кариотип человека с синдромом Вольфа — Хиршхорна может выглядеть как один из приведенных ниже примеров: 46,XY,dup(4)(p16)dn Результат показывает, что был обнаружен нормальный набор хромосом (46). В наборе присутствуют X- и Y-хромосомы, и значит, носитель генетического материала — представитель мужского пола. del (4) указывает на наличие делеции 4-ой хромосомы. (p16.3) соответствует недостающему в хромосоме бэнду. Дупликация имеет статус dn или de novo (от лат. «с самого начала»). Это значит, что подобное изменение произошло впервые, и при проверке хромосом родителей не было обнаружено дупликации или других хромосомных перестроек в хромосоме 4p.

46,XX,der(4)t(4;8)(p15.3;p22)mat Это показывает, что все 46 хромосом на месте, и что это представительница женского пола (две Х-хромосомы). 4-я хромосома представлена в виде деривата (der(4)). Это значит, что в ее структуре произошли изменения. В данном случае — утраченный фрагмент 4-й хромосомы заменен фрагментом 8-й хромосомы. Между 4-й и 8-й хромосомами 4;8 произошла несбалансированная транслокация (t). К короткому плечу 4-й хромосомы на участке p15.3 p15.3;p22 присоединился дополнительный фрагмент короткого плеча хромосомы 8p22 (начиная с участка 8p22 до конца короткого плеча 8-й хромосомы). Фрагмент от участка 4p15.3 до конца короткого плеча 4-й хромосомы отсутствуют. Следовательно, у девочки наблюдается дупликация части хромосомы 8p и делеция части хромосомы 4p. Транслокация возникла из-за наличия сбалансированной транслокации у матери (maternal).

arr 4p16.3(1665362_3135150)x1 Это результат анализа с использованием хромосомного микроматричного анализа (ХМА). В результате анализа была обнаружена потеря участка ДНК в регионе4p16.3. Потеря участка ДНК выявляется при сопоставлении номеров пар оснований (участков, в которых произошли хромосомные изменения). В данном случае потеря участка ДНК произошла между парами оснований 1665362 и 3135150 (при вычитании первого числа из второго, мы получаем количество потерянных пар оснований — 1 469 788 или 1,47 Мб). (x1) указывает на то, что не хватает одной копии 1,47 Мб оснований (в норме их должно две), а значит произошла делеция участка хромосомы.

Дети с синдромом Вольфа — Хиршхорна развиваются медленнее, чем другие дети. Задержку в развитии плода можно определить при проведении ультразвукового исследования (УЗИ) во время беременности. Как правило, дети с синдром при рождении меньше, чем дети без синдрома. В этом случае врачи ставят диагноз «задержка внутриутробного развития» (ЗВУР) (Battaglia). Масса тела при рождении, как правило, небольшая (меньше 2–3 кг); рост некоторых новорожденных также маленький. Два ребенка из группы Unique родились путем кесарева сечения, у одного из них УЗИ на 32 неделе беременности показало внутриутробную задержку развития (Unique).

Часто у детей с синдромом Вольфа — Хиршхорна наблюдаются трудности вскармливания. Им сложно сосать или глотать, и поэтому пища может попасть «не в то горло». Эти проблемы могут привести к развитию инфекции дыхательных путей. Также дети страдают от рефлюкса и рвоты.

Трудности вскармливания могут быть связаны с тем, что у ребенка слабо развиты мышцы и, в некоторых случаях, верхняя губа и/или нёбо сформировались неправильно, то есть возникает расщелина верхней губы и/ или нёба. Расщелину губы и/или нёба можно исправить хирургически, а с помощью специальных бутылочек для кормления и различных методик (например, оставление ребенка в вертикальном положении после кормления) можно решить вызванные проблемы.

Детей, которым сложно глотать, какое-то время кормят через назогастральный (вводится через нос в желудок) или орогастральный зонд (вводится через рот в желудок). В некоторых случаях прибегают к чрескожной эндоскопической гастростомии (ЧЭГ), установки специальной системы для питания в желудок через переднюю брюшную стенку под контролем эндоскопа. Также проблемы с глотательным рефлексом можно решить с помощью занятий с логопедом (Unique).

" Раньше у нее наблюдалась тяжелая форма гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), но к 15 годам болезнь отступила. Гастростомическую трубку поставили в возрасте 19 месяцев и убрали, когда ей было почти 13 лет. Раньше у нее было расстройство пищевого поведения. В свои 15 лет она отстает в физическом развитии, и у нее повышенный обмен веществ (гиперметаболизм)."

" Он испытывал проблемы в период грудного вскармливания и терял в весе. Потом стали часто появляться респираторные инфекции верхних дыхательных путей, а в 2 месяца начался сильный рефлюкс — после того, как мы перевели его на молочную смесь. До сих пор он ест только высококалорийную пищу в виде пюре, но не через трубку."

" Даже в 27 лет у нее есть трудности с питанием. Она ест самостоятельно, не через трубку, но только мягкую пищу. Она недавно начала принимать железо и витаминные добавки. Мой совет — поддерживайте своего ребенка и не давите на него, когда дело касается питания; подходите к этому креативно и давайте еду небольшими порциями."

" Расщелину неба исправили хирургическим путем в 5 лет."

Дети с синдромом Вольфа — Хиршхорна часто испытывают трудности с речью и общением. Многие дети и вовсе не владеют устной речью. В таком случае наиболее успешно выразить свои мысли и чувства они могут посредством мимики и различных звуков. Со временем эти навыки обычно улучшаются. Много пользы приносит речевая и языковая терапия, и занятия с логопедом помогают детям общаться более эффективно. Если дети совсем не разговаривают или употребляют очень ограниченное количество слов, наладить коммуникацию можно с помощью систем альтернативной и дополнительной коммуникации (АДК), к которым относятся язык Макатон, жестовый язык, мимика и жестикуляция, карточки PECS (система обучения коммуникации при помощи карточек с изображениями), а также использование iPad как вспомогательное устройство (Battaglia; Unique).

Многие дети с синдромом Вольфа — Хиршхорна в раннем детстве сталкиваются с расстройствами сна. Зачастую по мере взросления качество сна улучшается. Иногда недостаток сна связан с нарушениями здоровья, например, воспалением уха, рефлюксом, экземой или апноэ во сне (состояние, при котором ребенок во время сна на короткое время перестает дышать).

Если вы понимаете, что нарушения здоровья мешают ребенку спать, обратитесь к врачу, чтобы ребенку назначили соответствующее лечение. Недостаток сна у ребенка может оказаться большой проблемой для всей семьи. Unique Руководство «Нарушения сна у детей с хромосомными отклонениями», содержащее дополнительную информацию, представлено в разделе практических руководств для семей на нашем сайте.

По словам родителей, их дети счастливы, общительны и довольны. Некоторые дети с синдромом Вольфа — Хиршхорна демонстрируют повторяющиеся формы поведения – стереотипии, в том числе постоянное мытье рук, «потряхивание» кистями, раскачивание и другие действия, сопровождающие нарушения развития. Если вы заметили примеры такого поведения, проконсультируйтесь со специалистом.

" Когда ему было 18 месяцев, он был счастливым и спокойным ребенком, часто улыбался и смеялся. Сейчас ему семь лет, и он всегда счастлив, если не болеет."

" Она хорошо ладит с младшей сестрой и многому у нее научилась. Она очень самостоятельная в 15 лет. У нее прекрасный характер, она общительная и любит музыку."

" Он любит музыку, и у него хорошее чувство ритма. Он счастлив, когда слушает живую музыку, ему нравится смотреть, как играют музыканты, и танцевать; поэтому ему нравятся фолк-музыка и танцы."

" Он спокойный мальчик. Он полностью понимает, что происходит, улыбается и смеется. У него умные глаза."

" В 19 лет ему нравится быть в компании взрослых, он любит ярмарки, мини - гольф, боулинг и многое другое. Он счастлив, но ему не очень нравится учиться. Он довольно активный, общительный и разговорчивый, но не говорит о своих эмоциях. Он любит смотреть YouTube и фотографировать на планшет."

" В четыре года она была счастлива и довольна, и стала более осознанной после того, как пошла в школу. Ей нравилось сидеть рядом со стиральной машиной и сушилкой, чтобы чувствовать вибрации и слушать звуки. Она поднимает руки, когда ей хочется обняться. В восемь лет она все такая же счастливая и любящая девочка."

" Любит громкую музыку и шум. Счастливый ребенок, она почти все время улыбается и смеется, рычит, когда ей хочется внимания, и падает на спину, если ее что-то раздражает. Она не любит душ, но любит принимать ванну."

У нас не так много информации о половом созревании и взрослом возрасте. Две семьи-участницы Unique поделились своим опытом.

" В 34 года ей все еще нужно уделять много внимания, ей часто требуется неотложная помощь, так как она очень уязвима. Ей нужно постоянное наблюдение. Повзрослев, она стала более уверенной, но может начать нервничать, когда попадает в незнакомую ситуацию или знакомится с новыми людьми. Она научилась самостоятельно передвигаться по городу, может следовать простым указаниям и соблюдает правила поведения на дороге. Она боится собак и пойдет в другую сторону, если увидит их. Ей нравится узнавать что-то новое, хотя на понимание этой информации у нее уходит много времени. Она получает поддержку в течение всей недели, чтобы чувствовать себя увереннее вне дома. Она не понимает значения денег, поэтому ей требуется помощь в этих вопросах."

" Ему сложно самостоятельно соблюдать личную гигиену, и он не может приготовить себе еду. Он получает повышенное пособие по инвалидности для этих категорий, и ему выдали синий билет (парковочное удостоверение инвалида в Великобритании)."

К наиболее значимым проблемам со здоровьем, влияющим на продолжительность жизни, относятся аномалии сердца, неконтролируемые проявления судорожного синдрома и рецидивирующие инфекции дыхательных путей. У большинства детей данные состояния можно контролировать. К сожалению, некоторые дети не достигли зрелого возраста из-за осложнений, связанных с перечисленными проблемами.

" Хочу дать совет таким семьям: уделяйте как можно больше внимания вашему ребенку. Забота, любовь и нежность облегчат ваш путь. Я посвятил свою жизнь дочери, помогал ей и поддерживал ее во всех сферах жизни. Я обращался к специалистам, которые понимают, как нужно обращаться с детьми и взрослыми с ограниченными возможностями. Относитесь к ним с любовью и уважением и помогите им обрести себя. Уделяйте им время и используйте дополнительные средства, чтобы ускорить процесс обучения. Хвалите их даже за незначительные достижения. Проявляйте сочувствие и любовь, когда окружающие обращают на вас слишком много внимания. Покупайте им одежду и вещи, которые им нравятся, чтобы укрепить их уверенность в себе. Помогайте им следить за собой, например, умываться, чистить зубы, регулярно водите их к стоматологу. Посещайте достопримечательности вместе, обеспечьте, если возможно, помощь и поддержку со стороны. Этот список можно продолжать долго, но со временем всё образуется. Самое главное — не унывайте и будьте позитивными; это поможет вам сплотиться с ребенком, сколько бы ему ни было лет."

Дети с синдромом Вольфа — Хиршхорна должны регулярно проходить медицинское обследование. Среди необходимых ежегодных проверок могут быть проверка темпа роста, анализ крови, исследование почек и печени.

Другие рекомендации:

Присоединяйтесь к сообществу Unique, чтобы получить дополнительную информацию,необходимую помощь и контактные данные семей с аналогичной проблемой. Unique — это благотворительная негосударственная организация. Финансовая поддержка осуществляется за счет грантов и пожертвований. Вы можете сделать пожертвование на нашем официальном сайте:
rarechromo.org/donate
Пожалуйста, помогите нам помочь вам!

whs4pminus.co.uk — WHST (Wolf Hirschhorn Syndrome Trust — Фонд поддержки детей с синдромом Вольфа — Хиршхорна)

Создание этой брошюры стало возможным благодаря вкладу благотворительного фонда Сэра Стюарта Хелли

Группа поддержки семей с редкими хромосомными отклонениями.
Номер в реестре благотворительных организаций: 1110661
Номер в реестре компаний Англии и Уэльса: 5460413