Инфекционные осложнения в детской онкологии и гематологии

Инфекционные осложнения в детской онкологии и гематологии : учебно-методическое пособие / Н. В. Матинян, Т. В. Горбунова, Н. Ю. Епифанова [и др.]. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2024. - 80 с. - ISBN 978-5-9704-8330-5, DOI: 10.33029/9704-8330-5-IC-2024-1-80.

Аннотация

Цель настоящего издания — сформировать у врачей современные представления о диагностике инфекционных осложнений, развивающихся при лечении злокачественных опухолей у детей.

Содержание учебно-методического пособия соответствует образовательным программам высшего образования — программе подготовки кадров высшей квалификации в ординатуре и дополнительной профессиональной программе усовершенствования врачей по специальностям «Детская онкология», «Детская онкология-гематология» (раздел «Лечение злокачественных опухолей»), «Анестезиология и реаниматология». В нем рассмотрены наиболее частые инфекционные осложнения, встречающиеся при лечении злокачественных опухолей у детей: орофарингеальный мукозит, катетер-ассоциированные инфекции кровотока, фебрильная нейтропения, нозокомиальная пневмония и др. Приведены современные диагностические алгоритмы и показания к противомикробной терапии.

Данное учебно-методическое пособие подготовлено сотрудниками НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Учебно-методическое пособие предназначено врачам — детским онкологам-гематологам, анестезиологам-реаниматологам, педиатрам, а также ординаторам и слушателям циклов повышения квалификации врачей по специальностям «Детская онкология», «Детская онкология-гематология», «Анестезиология и реаниматология».

Авторский коллектив

Матинян Нуне Вануниевна - доктор медицинских наук, заведующий отделом анестезиологии-реанимации НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, профессор кафедры анестезиологии и интенсивной терапии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, член правления Ассоциации детских анестезиологов-реаниматологов России

Горбунова Татьяна Викторовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник хирургического отделения № 1 (опухолей головы и шеи), врач-оториноларинголог, главный врач НИИ детской онкологии и гематологии, ассистент кафедры последипломного образования врачей ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России

Епифанова Наталья Юрьевна - доктор медицинских наук, заведующий отделением клинической фармакологии, профессор кафедры последипломного образования врачей (по направлению "детская онкология") ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России

Валиев Тимур Теймуразович - доктор медицинских наук, заведующий отделением химиотерапии гемобластозов № 1 НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, профессор кафедры детской онкологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России

Казанцев Анатолий Петрович - доктор медицинских наук, заведующий отделением хирургии № 4 (детей раннего возраста) НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, доцент кафедры детской онкологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России

Киргизов Кирилл Игоревич - кандидат медицинских наук, заведующий отделением детской трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, заместитель директора по научной работе НИИ детской онкологии и гематологии, доцент кафедры последипломного образования врачей ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России

Варфоломеева Светлана Рафаэлевна - доктор медицинских наук, профессор, директор НИИ детской онкологии и гематологии, профессор кафедры последипломного образования врачей ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, профессор кафедры детской онкологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России

Список сокращений и условных обозначений

^♠ - торговое наименование лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

^℘ — лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

АКН — абсолютное количество нейтрофилов

БЛРС — β-лактамазы расширенного спектра

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

КАИК — катетер-ассоциированные инфекции кровотока

КОЕ — колониеобразующая единица

КТ — компьютерная томография

МПК — минимальная подавляющая концентрация

НП — нозокомиальная пневмония

ОМ — орофарингеальный мукозит

ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии

СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита

ФН — фебрильная нейтропения

ЦВК — центральный венозный катетер

COVID-19 — коронавирусная инфекция 2019 г. (англ. Coronavirus disease 2019)

MRSA — метициллинрезистентный золотистый стафилококк (англ. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)

MβЛ — металло-β-лактамазы

VRE — ванкомицинрезистентные энтерококки (англ. Vancomycin Resistant Enterococci)

Введение

Возникновение и развитие злокачественных опухолей у детей достаточно часто происходит на фоне врожденного или приобретенного иммунодефицита. Персистенция злокачественного опухолевого клона в организме усугубляет иммунодефицит, а проводимое противоопухолевое лекарственное лечение обладает миело- и иммуносупрессивным эффектом. Снижение иммунного потенциала организма повышает вероятность присоединения инфекций, которые могут стать плацдармом возникновения сепсиса и представлять угрозу для жизни пациента со злокачественным новообразованием. Понимание возможности развития инфекционных осложнений, их последствий и влияния на онкологический прогноз заставляет формировать в онкопедиатрических клиниках мультидисциплинарные команды специалистов, включающие детских онкологов-гематологов, реаниматологов, клинических фармакологов, микробиологов.

Подобный принцип ведения тяжелого больного со злокачественной опухолью позволяет своевременно прогнозировать, профилактировать и эффективно бороться с инфекционными осложнениями, сопутствующими основному заболеванию и проводимой противоопухолевой терапии. Комплексная лабораторно-инструментальная диагностика орофарингеального мукозита (ОМ), тифлита, нейтропенического колита, нозокомиальной пневмонии (НП), катетер-ассоциированных инфекций кровотока (КАИК), фебрильной нейтропении (ФН), рациональное назначение эмпирической и этиотропной антибактериальной и противогрибковой терапии - вот лишь часть задач, которые приходится решать в ежедневной клинической практике команде врачей.

Присоединение инфекционных осложнений на любом этапе противоопухолевого лечения является противопоказанием к химиотерапии, приводит к удлинению межкурсовых интервалов и, как следствие, к ухудшению онкологического прогноза. Вот почему своевременная диагностика инфекционных осложнений и эффективная терапия вносят не меньший вклад в лечение детей со злокачественными новообразованиями, чем достижения химио-, иммуно- и таргетной терапии.

Эпидемиология и этиология инфекционных осложнений

Современные достижения высоких показателей выживаемости в онкопедиатрии напрямую связаны с профилактикой и лечением инфекционных осложнений, которые неизбежно возникают у иммунокомпрометированных пациентов во время проведения специального лечения. Наиболее подвержены инфекционным осложнениям дети, страдающие острыми лейкозами, неходжкинскими лимфомами (особенно III–IV стадии), пациенты, получающие лучевую терапию в высоких дозах, реципиенты гемопоэтических стволовых клеток и костного мозга, больные с рецидивами и прогрессией опухолевого процесса. Они представляют собой популяцию пациентов с более высоким риском колонизации и инфицирования микроорганизмами со множественной лекарственной устойчивостью и прежде всего грамотрицательными патогенами, такими как Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. (преимущественно Acinetobacter baumannii ). За последние годы увеличилась доля инфекций, вызванных энтерококками, устойчивыми к ванкомицину (VRE). Наиболее угрожающей выглядит ситуация, когда энтерококки, резистентные к ванкомицину, вызывают инфекцию кровотока и эндокардит.

У детей, получающих химиотерапию по поводу онкологического заболевания, в 36,8% случаев (p <0,001) регистрируется по крайней мере один эпизод инфекционных осложнений, подтвержденный микробиологически. Частота развития инфекционных осложнений у детей с гемобластозами достигает 62,2% (p <0,001) и препятствует дальнейшему проведению противоопухолевой терапии [1].

Инфекции кровотока относятся к тяжелым осложнениям противоопухолевой химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, особенно при наличии устойчивости к антимикробным препаратам. Пациенты с гемобластозами, нейтропенией и инфекцией, вызванной резистентными грамотрицательными бактериями, устойчивыми к более чем трем классам антибиотиков, в значительной степени связаны с более высоким риском госпитализации в отделение интенсивной терапии [2].

Существенный "вклад" в развитие инфекции вносят наличие центрального венозного катетера (ЦВК)/порта (имплантированные устройства) и других медицинских приспособлений, нарушающих анатомическую целостность органов (мочевой катетер, цистостома, трахеостома и т.п.), отягощенный преморбидный фон и низкий нутритивный статус пациента.

Риск развития инфекционных осложнений повышается при снижении абсолютного количества нейтрофилов (АКН) ниже 1×10⁹ /л и существенно возрастает при снижении АКН ниже 0,5×10⁹ /л. Частота развития жизнеугрожающей инфекции у пациентов с нейтропенией составляет 12,1–63,8%, в том числе бактериальной - 5,3–21,9% случаев. Лабораторное подтверждение инфекционной природы осложнений отмечается у 20–30% детей с ФН.

Отдельные нозокомиальные патогены и принципы терапии

Рациональный выбор эмпирического режима антимикробной терапии невозможен без современных знаний об этиологической структуре инфекций и антибиотикорезистентности возбудителей, которые могут различаться в конкретных клинических ситуациях. Устойчивость к антибиотикам - это всемирная проблема, хотя наблюдаются различия на географическом уровне и на уровне медицинских учреждений. Это явление также затрагивает детей, получающих противоопухолевую химиотерапию или аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток [3]. Такие пациенты подвергаются риску получения неадекватной начальной эмпирической терапии ФН с повышенной вероятностью осложненного клинического течения. Знание эпидемиологии антибиотикорезистентных бактериальных инфекций и их последствий у детей с онкологическими заболеваниями и пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток является обязательным для определения наилучших стратегий лечения [2].

С 2005–2006 гг. в России определяется четкая тенденция превалирования среди возбудителей нозокомиальных инфекций грамотрицательной флоры у пациентов как взрослого, так и детского возраста. Ведущими патогенами являются энтеробактерии, на долю которых приходится около 47%, а среди них наиболее часто встречаются Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli , 3-й по частоте выявляемости - P . aeruginosa. В период 2019–2021 гг. золотистый стафилококк занял 4-е место, на его долю приходилось не более 7,5%. Также в топ-10 ведущих нозокомиальных патогенов входят A. baumannii , Enterococcus faecalis и E. faecium , Stenotrophomonas maltophilia , Enterobacter cloacae и Serratia marcescens (рис. 1) (https://amrmap.ru/).

K. pneumoniae становится все более и более устойчивой к антимикробным препаратам. Большую озабоченность вызывает устойчивость к карбапенемам. Центры по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control) определяют карбапенемрезистентные Enterobacterales как представителей отряда Enterobacterales , устойчивых как минимум к одному карбапенему или продуцирующих ферменты карбапенемазы [4]. Механизмы устойчивости Enterobacterales к карбапенемам можно разделить на две большие группы: связанные и не связанные с продукцией карбапенемаз.

Рис. 1. Ведущие нозокомиальные патогены у пациентов детского возраста (0–18 лет) в России в 2019–2021 гг.

Резистентность к карбапенемам у K. pneumoniae в основном обусловлена наличием гена карбапенемазы (bla KPC ), гена Нью-Дели металло-β-лактамазы (bla NDM ) и гена оксациллиназы-48 (bla OXA- 48). Эти ферменты обычно кодируются мобильными элементами дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) с высокой способностью к распространению [5]. По данным многоцентровых исследований, проводимых НИИАХ/МАКМАХ ^[1] , не только увеличилось количество штаммов K. рneumoniae , продуцирующих карбапенемазы, но и значительно расширилась палитра выявляемых карбапенемаз. Так, если в 2015–2016 гг. в России были выявлены только два типа карбапенемаз - OXA-48 и NDM, с преимущественным преобладанием OXA-48, что составило 86,75 и 13,25% соответственно (рис. 2) , то в 2019–2021 гг. на долю OXA-48 пришлось только 49,33%, увеличилась доля NDM до 20,67%, появилась КРС - 1,33% и ассоциации карбапенемаз - NDM + OXA-48 и КРС + OXA-48 - 23,33 и 5,33% соответственно (рис. 3) (https://amrmap.ru/) [6].

Рис. 2.

Рис. 3.

Резистентность к карбапенемам у Enterobacterales , не связанная с продукцией карбапенемаз, обычно вызывается продукцией β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и/или β-лактамаз AmpC (AmpC) в сочетании со сниженной экспрессией поринов (например, мутация Ompk35, мутация Ompk36 и т.д.) [7] или гиперэкспрессией эффлюксных насосов (например, эффлюксный насос AcrAB-TolC) [8].

Устойчивая к карбапенемам K. pneumoniae в настоящее время стала серьезной угрозой для здравоохранения во всем мире из-за высокой смертности и медицинского бремени [9].

В лечении инфекций, вызванных карбапенемрезистентными энтеробактериями, продуцирующими сериновые карбапенемазы, такие как OXA-48, KPC и другие, препаратом выбора в современных условиях является цефтазидим + [авибактам].

Цефтазидим + [авибактам] представляет собой комбинацию парентерального цефалоспорина III поколения - цефтазидима, обладающего антисинегнойной активностью, и нового ингибитора β-лактамаз - авибактама. С 2021 г. препарат разрешен в России для применения у детей от 3 мес и старше по показаниям при осложненной интраабдоминальной инфекции (оИАИ) в комбинации с метронидазолом, осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, госпитальной (в том числе вентилятор-ассоциированной) пневмонии, а также при инфекциях, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии.

Цефтазидим + [авибактам] не обладает активностью в отношении энтеробактерий и P. aeruginosa , продуцирующих металло-β-лактамазы (MβЛ) - VIM, NDM, IMP и других, не имеет активности в отношении анаэробов, грамположительной флоры, Acinetobacter spp . и требует комбинации в случае необходимости с препаратами, активными в отношении этих патогенов.

Так, при продукции энтеробактериями металло-β-лактамаз цефтазидим + [авибактам] рекомендуется комбинировать с азтреонамом [10]. Азтреонам обладает активностью в отношении MβЛ. В то же время он подвергается гидролизу сериновыми β-лактамазами, такими как БЛРС, AmpC, KPC и OXA-48 карбапенемазами, что вызывает беспокойство, поскольку плазмиды, содержащие гены MβЛ, обычно также содержат гены, кодирующие некоторые из этих β-лактамаз [11]. Авибактам является ингибитором β-лактамаз, который не гидролизуется БЛРС, AmpC, KPC или OXA-48 и, следовательно, преодолевает недостатки азтреонама. Цефтазидим + [авибактам] в данном случае защищает азтреонам от разрушения и дает возможность ему проявить свою активность.

P. aeruginosa: чувствительность к антимикробным препаратам у нозокомиальных штаммов P. aeruginosa значительно снижена. Так, в России наиболее высокую чувствительность, достигающую 99%, имеют на сегодняшний день только полимиксины, чувствительность к меропенему снижена до 56,3%, а 9% штаммов проявляют чувствительность только при повышенной экспозиции, то есть в максимальных дозах, вводимых в виде продленной инфузии. К имипенему, цефепиму, цефтазидиму, пиперациллину + тазобактаму все штаммы P. aeruginosa чувствительны только при повышенной экспозиции. Новые β-лактамы цефтазидим + [авибактам] и цефтолозан + [тазобактам] чувствительны в 70,69 и 67,24% соответственно. Такая чувствительность к новым β-лактамам обусловлена продукцией карбапенемаз, преимущественно металло-β-лактамаз, среди которых преобладает карбапенемаза VIM (рис. 4) (https://amrmap.ru/).

Рис. 4. Чувствительность нозокомиальных штаммов Pseudomonas aeruginosa к антимикробным препаратам у детей (0–18 лет) в стационарах России в 2019–2021 гг.

P. aeruginosa имеет множественные механизмы устойчивости, среди которых превалируют нарушение проницаемости клеточной стенки для антимикробных препаратов за счет потери белка OprD, эффлюкс, продукция бактериальной клеткой ферментов AmpC и мутации в пенициллин-связывающих белках [64]. На долю устойчивости за счет продукции карбапенемаз (преимущественно VIM) приходится 25,6% [12, 13].

Цефтолозан + [тазобактам] - новая комбинация цефалоспорина V поколения и ингибитора β-лактамаз тазобактама. Цефтолозан + [тазобактам] был разработан для преодоления наиболее часто встречающихся механизмов резистентности P. aeruginosa. Так он преодолевает механизмы утраты порина клеточной стенкой бактерии, проникая в клетку через неспецифические порины, которыми не могут пользоваться другие антибиотики, проникнув в клетку P. aeruginosa, цефтолозан + [тазобактам] не подвергается гидролизу рядом β-лактамаз, включая AmpC, и не имеет аффинитета к эффлюксным насосам, это дает ему возможность оставаться внутри клетки [14]. Цефтолозан + [тазобактам] в основном используется в качестве целенаправленной терапии, когда идентифицированы изоляты P. aeruginosa с устойчивостью к другим β-лактамам. Также его можно использовать эмпирически в конкретных клинических ситуациях до микробиологического обнаружения устойчивого к антибиотикам изолята P. aeruginosa. К таким ситуациям можно отнести лечение инфекций у пациентов с известной колонизацией MDR P. aeruginosa, а также наличие в анамнезе ранее перенесенной инфекции, вызванной P. aeruginosa. Имеются ограниченные данные о фармакокинетике цефтолозана + [тазобактам] у детей и подростков. Дозировка цефтолозана + [тазобактам] у детей все еще не определена, особенно у детей с почечной недостаточностью или у детей, получающих непрерывную заместительную почечную терапию. Количество публикаций, касающихся применения цефтолозана + [тазобактам] у детей, ограничено. В 2020 г. Butragueño-Laiseca L. и соавт. опубликовали результаты применения цефтолозана + [тазобактам] у детей в критическом состоянии с сепсисом и инфекциями, вызванными P. aeruginosa со множественной лекарственной устойчивостью. Согласно их исследованию, у детей с нормальной функцией почек доза составляет 35 мг/кг каждые 8 ч. Для детей с тяжелым острым почечным повреждением можно рассмотреть более низкую дозу - 10 мг/кг каждые 8 ч. Для пациентов с непрерывной заместительной почечной терапией и высокой скоростью выделения предлагается доза 30 мг/кг каждые 8 ч [15].

Диагностика и общие принципы лечения инфекционных осложнений

Большинство микробиологических культур при наличии патогена позволяют определить рост в течение 24–36 ч. Пациенты с отрицательными бактериальными микробиологическими результатами могут иметь ложноотрицательные результаты из-за предшествующей антимикробной терапии, отсутствия бактериемии, несмотря на истинную бактериальную инфекцию или сепсис, связанный с вирусными инфекциями.

Ограничения получения стандартных культур крови включают время, необходимое для роста и последующего определения вида патогена и его чувствительности к антибиотикам, а также влияние предыдущей антимикробной терапии на диагностический результат.

В настоящее время становятся доступными молекулярно-генетические методы, позволяющие проводить более раннюю и быструю микробиологическую диагностику. По сравнению с традиционными фенотипическими методами ("золотой стандарт") молекулярные методы быстрее дают результаты и демонстрируют более высокую чувствительность [16]. Эти методы позволяют в одном тесте обнаружить микст-флору (многие бактерии, вирусы, а также грибы) и идентифицировать маркеры множественной устойчивости к противомикробным препаратам. Такие методы могут позволить идентифицировать ряд патогенов задолго до того, как посев крови станет положительным, и потенциально могут определить патогены даже после проведения антимикробной терапии. Молекулярные методы, включая наиболее часто используемый - полимеразную цепную реакцию в режиме реального времени, применяются для выявления генов наиболее распространенных карбапенемаз как непосредственно в образцах биоматериала, так и у выделенных в чистой культуре микробных изолятов. Основные преимущества этих методов - высокая скорость анализа (от 1 до 3 ч), чувствительность, специфичность и возможность дифференциальной детекции карбапенемаз различных типов. Доступные в РФ в настоящее время тесты на основе полимеразной цепной реакции в режиме реального времени позволяют надежно выявлять у энтеробактерий и P. aeruginosa такие гены карбапенемаз, как KPC , OXA -48, VIM , IMP и NDM . Также с помощью молекулярно-генетических методов можно выявлять наличие генов устойчивости у Enterococcus spp . к ванкомицину - vanA и vanB , гена mecA у метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA, англ. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ) БЛРС.

Обнаружение гена карбапенемаз молекулярными методами - "золотой стандарт", но доступно не во всех лабораториях. Ограничением молекулярно-генетических методов также является относительно высокая стоимость, невозможность обнаружения редких типов карбапенемаз, не входящих в используемую тест-систему. В этой связи важное клиническое значение приобретает постановка теста "Метод инактивации карбапенема". Особенно его модификация с ингибитором этилендиаминтетрауксусной кислоты, позволяющая дифференцировать сериновые и металло-β-лактамазы. Положительный результат теста "Метод инактивации карбапенема"/"Модифицированный метод инактивации карбапенема этилендиаминтетрауксусной кислотой" (CIM-test и mCIM/eCIM-test) при отрицательных результатах молекулярных тестов позволяет заподозрить продукцию редких или новых карбапенемаз. Чувствительность теста "Метод инактивации карбапенема" составляет 97,59%, а специфичность - 100%. Метод прост в исполнении, малозатратен и доступен для выполнения микробиологической лабораторией любого уровня. Ограничением этого метода служит необходимость выделения чистой культуры микроорганизма, длительность выполнения (18–24 ч).

В настоящее время доступные в РФ для диагностического использования молекулярно-генетические тест-системы позволяют выявлять только гены наиболее распространенных БЛРС (группы CTX-M-1-, CTX-M-2- и CTX-M-9-родственных ферментов), но не позволяют дифференцировать мутантные варианты SHV и TEM с расширенным спектром активности. Также эти методы не позволяют оценить фенотипическую экспрессию выявляемых генов. Молекулярно-генетические тест-системы следует рассматривать как важный инструмент, дополняющий, но не заменяющий традиционные фенотипические методы определения чувствительности микроорганизмов.

Помимо гемокультивирования, у пациента обязательно должен проводиться по показаниям сбор других биологических образцов для выявления патогенов из непосредственных очагов инфекции (например, моча, спинномозговая жидкость, мокрота/трахеальный аспират/бронхоальвеолярный лаваж, перитонеальная жидкость, содержимое дренажей и др.). Из таких образцов вероятность идентифицировать патоген выше, чем из культуры крови [17].

условия возникновения инфекции (внебольничная или нозокомиальная);
локализация инфекции, определяющая наиболее вероятных возбудителей;
факторы риска полирезистентных возбудителей.

Согласно предложенной стратификации госпитализированных пациентов с инфекцией, с учетом риска полирезистентных возбудителей и инвазивного кандидоза пациенты подразделяются на четыре типа, каждый из которых имеет свои особенности.

Тип I. Внебольничные инфекции без факторов риска полирезистентных возбудителей.
Тип II. Внебольничные инфекции с факторами риска полирезистентных возбудителей (риск БЛРС среди энтеробактерий, а также устойчивая к фторхинолонам урогенитальная кишечная палочка, полирезистентные пневмококки).
Тип III. Нозокомиальные инфекции. Подтипы а и b:
- IIIa: вне отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), без предшествующего применения антимикробных препаратов (риск БЛРС);
- IIIb: длительная госпитализация (>7 дней), и/или нахождение в ОРИТ >3 дней, и/или предшествующее применение антимикробных препаратов (риск БЛРС, карбапенемрезистентных энтеробактерий и ацинетобактера, полирезистентных неферментирующих грамотрицательных бактерий (P. aeruginosa, Acinetobacter spp .), MRSA.
Тип IV. Нозокомиальные инфекции с риском инвазивного кандидоза [18].

Так, у пациентов с внебольничными инфекциями без факторов риска полирезистентных возбудителей (I тип) будут эффективны традиционные схемы антибиотикотерапии, основанные на локализации инфекции и потенциальных возбудителях с известной чувствительностью к антибиотикам.

У ряда пациентов с внебольничными инфекционными осложнениями регистрируются инфекции, вызванные возбудителями с фенотипом устойчивости к антимикробным препаратам, свойственные для возбудителей нозокомиальных ^[2] инфекций. Такие пациенты, как правило, в недавнем прошлом (см. факторы риска БЛРС) обращались за помощью в медицинские учреждения или получали лечение антибиотиками (II тип).

При антимикробной терапии пациентов с нозокомиальными инфекциями (тип IIIa, IIIb, IV) целесообразно определять наличие у них факторов риска инфицирования полирезистентными госпитальными микроорганизмами - MRSA, P. aeruginosa , карбапенемрезистентными энтеробактериями. Схема эмпирической антибактериальной терапии у таких пациентов должна включать применение препаратов, активных в отношении антибиотикорезистентных возбудителей.

При назначении эмпирической антимикробной терапии нозокомиальных инфекций необходимо выявлять у пациентов факторы риска инфицирования полирезистентными госпитальными микроорганизмами - MRSA, P. aeruginosa , карбапенемрезистентными энтеробактериями.

Факторы риска полирезистентных бактерий и грибов

Факторы риска БЛРС:

госпитализация в течение предшествующих 3 мес;
прием антибиотиков по любому поводу в течение предшествующих 3 мес;
пребывание в учреждениях длительного ухода (дом ребенка, хоспис);
гемодиализ.

Факторы риска MRSA:

высокий уровень MRSA в отделении;
предшествующая (в течение 3 мес) госпитализация;
предшествующий прием антибиотиков широкого спектра (фтор-хинолоны, в меньшей степени цефалоспорины III–IV поколения);
наличие внутрисосудистого катетера;
назальное носительство MRSA;
внутривенное применение наркотических веществ;
наличие трофических язв или пролежней.

Факторы риска P. aeruginosa:

длительное нахождение в ОРИТ;
искусственная вентиляция легких (ИВЛ) >4 сут;
стернотомия;
наличие бронхоэктазов, муковисцидоза;
наличие уретрального катетера.

Факторы риска карбапенемрезистентных энтеробактерий:

предшествующая в течение последнего 1 мес терапия карбапенемами;
высокий уровень карбапенемрезистентных энтеробактерий в отделении;
колонизация кишечника пациента карбапенемрезистентными энтеробактериями.

Факторы риска E. faecium:

предшествующее лечение цефалоспоринами;
релапаротомии;
внутрибрюшные абсцессы.

Факторы риска ванкомицинрезистентного E. faecium:

предшествующее лечение ванкомицином;
основное заболевание - гемобластоз;
пациент после трансплантации органа;
длительное нахождение в ОРИТ.

Факторы риска инвазивного кандидоза, Candida spp.:

распространенная (два локуса и более) колонизация Candida spp .;
ЦВК >5 дней;
сахарный диабет;
полное парентеральное питание;
гемодиализ;
инфицированный панкреонекроз;
повторная перфорация кишечника;
релапаротомия;
применение антибиотиков широкого спектра, глюкокортикоидов, цитостатиков;
применение иммунодепрессантов.

Факторы риска Aspergillus spp.:

нейтропения, АКН <500 клеток/мкл (0,5×10⁹ /л) длительностью ≥10 дней;
острый миелоидный и острый лимфобластный лейкозы, включая пациентов с рецидивом заболевания;
трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток;
пациенты с миелодиспластическим синдромом, получающие интенсивную индукционную терапию;
длительная (>3 нед) терапия системными глюкокортикостероидами (по преднизолону >0,3 мг/кг в сутки) в предшествующие 60 дней;
острая реакция "трансплантат против хозяина";
применение препаратов, приводящих к подавлению функции T-лимфоцитов (циклоспорин, блокаторы фактора некроза опухоли α - golimumab, certolizumab, infliximab, adalimumab и др.), алемтузумаб и др.;
первичный иммунодефицит;
колонизация спорами Aspergillus верхних дыхательных путей и придаточных пазух;
коронавирусная инфекция 2019 г. (COVID-19; англ. Coronavirus disease 2019), тяжелая форма (ОРИТ, ИВЛ, применение глюкокортикостероидов,цитокиновый шторм);
синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД);
контаминация помещений Aspergillus spp.

Факторы риска тяжелого течения инфекционного процесса

Дети с гематологическими и онкологическими заболеваниями находятся в группе риска по развитию внезапного ухудшения состояния. Особенно стремительно критические состояния могут развиться в период нейтропении, приводя к внезапной декомпенсации и угрозе жизни пациента (табл. 1 и 2) . В связи с чем необходимы четкие критерии диагностики и трактовки состояния пациентов детского возраста в нестабильном и критическом состоянии и алгоритм действий персонала, позволяющие своевременно оказывать необходимую помощь детям со злокачественными новообразованиями. Для стандартизации подходов к раннему выявлению рисков тяжелого течения инфекционного процесса и назначения эскалационной антимикробной терапии предложена шкала "РОСРИСК" [19–22] (табл. 3) .

Таблица 1. Возрастные показатели частоты сердечных сокращений и их отклонения в зависимости от тяжести состояния ребенка
Возраст	Частота сердечных сокращений
Возраст	Норма	Легкое отклонение, 1 балл	Среднее отклонение, 2 балла	Тяжелое отклонение, 3 балла
Менее 3 мес	119–164	165–171	172–186	≥187
3–5 мес	114–159	160–167	168–182	≥183
6–8 мес	110–156	157–163	164–178	≥179
9–11 мес	107–153	154–160	161–176	≥177
12–17 мес	103–149	150–157	158–173	≥174
18–23 мес	98–146	147–154	155–170	≥171
2 года	93–142	143–150	151–167	≥168
3 года	88–138	139–146	147–164	≥165
4–5 лет	83–134	135–142	143–161	≥162
6–7 лет	77–128	129–137	138–155	≥156
8–11 лет	72–120	121–129	130–147	≥148
12–14 лет	66–112	113–121	122–138	≥139
15–18 лет	62–107	108–115	116–132	≥133
Более 18 лет	51–100	101–110	111–129	≥130

Таблица 2. Возрастные показатели частоты дыхательных движений и их отклонения в зависимости от тяжести состояния ребенка
Возраст	Частота дыхательных движений
Возраст	Норма	Легкое отклонение, 1 балл	Среднее отклонение, 2 балла	Тяжелое отклонение, 3 балла
Менее 3 мес	30–56	57–62	63–76	≥77
3–5 мес	28–52	53–58	59–71	≥72
6–8 мес	26–49	50–54	55–67	≥68
9–11 мес	24–46	47–51	52–63	≥64
12–17 мес	23–43	44–48	49–60	≥61
18–23 мес	21–40	41–45	46–57	≥58
2 года	20–37	38–42	43–54	≥55
3 года	19–35	36–40	41–52	≥53
4–5 лет	18–33	34–37	38–50	≥51
6–7 лет	17–31	32–35	36–46	≥47
8–11 лет	16–28	29–31	32–41	≥42
12–14 лет	15–25	26–28	29–35	≥36
15–18 лет	14–23	24–26	27–32	≥32
Более 18 лет	12–20	21–24	25–29	≥30

Таблица 3. Шкала "РОСРИСК"
Характеристика	0	1	2	3
Поведение/неврологические симптомы	Игра/сон не нарушены. Уровень тревожности, характерный для пациента	Сонный, когда его не беспокоят (ориентирован, если побеспокоить, но, когда один, снова засыпает)	Плаксивый, тяжело успокоить. Увеличение числа судорог относительно типичной для пациента картины	Вялый, спутанное сознание, пассивный. Сниженный ответ на болевой раздражитель. Длительные или частые судороги. Асимметрия зрачков или вялая реакция на свет
Сердечно-сосудистые симптомы	Частота сердечных сокращений в норме. Цвет кожных покровов обычный для пациента. Симптом бледного пятна ≤2 c	Легкая тахикардия. Бледность кожных покровов. Симптом бледного пятна 3 с. Перемежающийся эктопический ритм или нарушение ритма (не вновь возникшее)	Умеренная тахикардия. Серость кожных покровов. Симптом бледного пятна 4–5 c	Тяжелая тахикардия. Появление брадикардии. Серость кожных покровов или мраморность. Вновь возникший/увеличившийся эктопический ритм, нарушение сердечного ритма или блокада сердца. Симптом бледного пятна >5 c
Дыхательные симптомы	Частота дыхательных движений в норме. Нет признаков дыхательной недостаточности	Легкое тахипноэ. Небольшое усиление работы дыхательной мускулатуры (втяжение уступчивых мест грудной клетки, раздувание крыльев носа). Подача кислорода <5 л через маску. Легкая десатурация (SpO₂ <95%)*. Перемежающиеся апноэ, саморазрешающиеся	Умеренное тахипноэ. Умеренное усиление работы дыхательной мускулатуры (втяжение уступчивых мест, раздувание крыльев носа, использование вспомогательной мускулатуры, шумное дыхание). Подача кислорода >5 л или ≤10 л через маску. Умеренная десатурация (SpO₂ <90%)*. Апноэ, требующее смены позиции или стимуляции. Ингаляции каждые 1–2 ч	Тяжелое тахипноэ. Брадипноэ. Выраженное усиление работы дыхательной мускулатуры (движения головой, парадоксальное дыхание). Дотация кислорода >10 л через маску или не реагирует. Ингаляции каждые 0,5–1 ч. Тяжелая десатурация (SpO₂ <85%)*. Рефрактерное апноэ
Беспокойство персонала о состоянии ребенка	Персонал обеспокоен (при наличии к общей оценке добавляется 1 балл)
Беспокойство родителя о состоянии ребенка	Родители обеспокоены или отсутствуют в палате (при наличии к общей оценке добавляется 1 балл)
Общий балл

* В случае, если начальный уровень сатурации принимается за 99–100%.

Фебрильная нейтропения

ФН - основное осложнение, возникающее у детей с онкогематологическими заболеваниями во время проведения химиолучевой терапии. ФН становится причиной смерти 30% пациентов.

Определение

Лейкопения устанавливается при общем количестве лейкоцитов <4,0×10⁹ /л. Нейтропенией считается снижение АКН <1,5×10⁹ /л. По степени тяжести нейтропения определяется как тяжелая (АКН <0,5×10⁹ /л), умеренная (АКН от 0,5 до 1,0×10⁹ /л) или легкая (АКН от 1,0 до 1,5×10⁹ /л).

Фебрильная лихорадка - повышение температуры тела, измеренной в полости рта однократно, выше 38,3 °С или измеренной дважды в течение 1 ч - выше 38,0 °С. При измерении температуры в подмышечной впадине необходимо ориентироваться на однократный подъем температуры ≥37,8 °С или двукратный ≥37,6 °С в течение 1 ч.

Факторы риска

Выявление факторов риска - основная задача для профилактики и лечения пациентов с ФН, обусловленной проведением противоопухолевой терапии. Пациенты с ФН представляют гетерогенную группу больных с различными морфологическими диагнозами и факторами риска. В онкопедиатрии не существует единой оценки факторов риска тяжести при ФН, но большинство авторов сходятся во мнении, что на тяжесть развития инфекционного синдрома влияют:

установленный диагноз "острый лимфобластный лейкоз", "острый миелоидный лейкоз";
проведение индукционного этапа химиотерапии;
нейтропения более 7 сут;
повышение температуры тела более 39 °С, измеренной в подмышечной впадине, у пациента с нейтропенией;
гипотония;
озноб;
необходимость проведения реанимационных мероприятий;
наличие ЦВК, порт-систем;
повышение C-реактивного белка;
бактериемия.

Исследования показали, что в группу риска попадают дети до 5 лет с лейкозами, лимфомой Беркитта/острым лимфобластным лейкозом, рецидивами и прогрессией опухоли, а также с метастатическим поражением костного мозга. В этой группе повышен риск септических осложнений. Необходимо дополнительно учитывать наличие эпизода ФН в анамнезе. Было показано, что при однократном эпизоде ФН риск развития бактериемии повышается в 2,5 раза. Более трех эпизодов ФН в анамнезе повышают риск неблагоприятного исхода инвазивной инфекции, гемодинамической нестабильности и смерти (р =0,009). Выявление положительной гемокультуры из ЦВК в предшествующие 3 мес до настоящего эпизода ФН увеличивает риск бактериемии в 2,4 раза (р =0,01). Документально подтвержденная инфекция в предшествующие 6 мес существенно повышает риск бактериемии при ФН у детей. Рецидивирующая бактериемия у детей с ФН была зарегистрирована в основном тогда, когда инфицированные катетеры не могли быть удалены. Penack O. и соавт. обнаружили, что в 50% всех случаев ФН развивается сепсис. Существенное влияние на развитие бактериемии оказывает предшествующее лечение и профилактическое использование антибиотиков. Kara S. и соавт. (2019) провели анализ течения ФН у 150 пациентов. Авторы установили, что эпизоды ФН чаще выявлялись у пациентов с гемобластозами по сравнению с теми, у кого были солидные опухоли (61,3% vs. 38,7% соответственно). Авторы установили факторы риска развития бактериемии при ФН у детей с онкогематологическими заболеваниями (табл. 4) .

Таблица 4. Моновариантный анализ факторов риска бактериемии у детей с фебрильной нейтропенией
Параметр	Бактериемия +	Бактериемия –	Р
Лейкоциты, (/μL) [медиана (мин-макс)]	420 (0–3150)	600 (80–26,500)	0,02
Степень нейтропении <100 кл/мкл 100–500 кл/мкл	30 (85,7%) 5 (14,2%)	72 (62,6%) 43 (37,3%)	0,01
Положительная гемокультура из периферической вены в предшествующие 3 мес, n (%)	14 (40%)	23 (20,0%)	0,01
Положительная гемокультура из ЦВК в предшествующие 3 мес, n (%)	15 (42,8%)	16 (13,9%)	<0,0001
Наличие центрального венозного доступа (катетер или порт-система)	30 (85,7%)	77 (67,0%)	0,03
Предшествующий эпизод ФН	32 (91,4%)	72 (62,6%)	0,001
Гипотензия	6 (17,1%)	0 (0%)	<0,0001
Тахикардия	6 (17,1%)	0 (0%)	<0,0001
Тахипноэ	4 (11,4%)	0 (0%)	0,003

В основу алгоритма принятия решения о старте эмпирической антибактериальной терапии, который был разработан группой инфекционного контроля НИИ ДОиГ ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, положены известные факторы риска. Стандартный риск определялся на основании соответствия следующим критериям:

нозологии: солидные опухоли (пациенты, получающие стандартные режимы полихимиотерапии);
ожидаемая длительность нейтропении < 7 дней;
гранулоциты >100 – <1000/мкл;
нет очагов инфекции;
отсутствие мукозита, обострения клинически значимых сопутствующих заболеваний или появления новых клинически значимых симптомов;
поддерживающая химиотерапия у больных лейкозами.

В этой группе пациентов применялся эскалационный метод назначения эмпирической антибактериальной терапии.

Пациенты, которые попадали в группу высокого риска, соответствовали следующим критериям:

острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, неходжкинские лимфомы - индукция ремиссии/рецидив, трансплантация костного мозга, метастатическое поражение костного мозга при солидных опухолях;
ожидаемая длительность нейтропении ≥7 дней;
количество гранулоцитов <500/мкл или <1000/мкл с тенденцией к снижению в течение более 24 ч, любое число гранулоцитов при введении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора;
тяжелая нейтропения <100/мкл (<0,1×10⁹ /л).

У пациентов с высоким риском развития бактериемии и неблагоприятных исходов мы использовали деэскалационный принцип проведения антибактериальной терапии.

Диагностика

Независимо от группы риска, до введения антибиотика у всех пациентов проводится забор крови для проведения бактериологического исследования, выполняется клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (с определением общего белка, альбумина, мочевины, креатинина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы), анализ крови на электролитный состав. Антимикробная терапия начинается в течение 1 ч от установления факта ФН.

Лечение

Группой инфекционного контроля НИИ ДОиГ ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России были предложены алгоритмы, которые помогают врачу принять решение о назначении антимикробной терапии (рис. 5, 6) .

Коррекция антибактериальной терапии проводится на основании клинических данных, результатов визуализирующих и лабораторных методов диагностики, микробиологического исследования биоматериалов, взятых из всех областей возможного инфицирования. Рациональный систематизированный подход к назначению и коррекции антибактериальной терапии предотвращает рост полирезистентной внутрибольничной флоры и связанного с ней инфицирования и снижает случаи смерти от тяжелых инфекций. Также большое внимание должно быть уделено рациональному применению противогрибковых препаратов, особенно с профилактической целью (табл. 5) .

Таблица 5. Профилактика инвазивного микоза у детей из группы высокого риска (у онкогематологических пациентов и пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) [23]
Пациенты	Препарат	Дозы
Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, до момента восстановления лейкопоэза. После трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, до момента иммунореконституции (уровень CD3⁺ CD4⁺ >200/мкл). Развитие значимой острой или хронической реакции "трансплантат против хозяина". Пациенты высокого риска с de novo или рецидивирующим лейкозом, синдромами костномозговой недостаточности с длительной (14 сут) и глубокой (≤100 кл/мкл) нейтропенией	Вориконазол (уровень доказательности B IIt)	Разрешен у детей старше 2 лет. Пациенты в возрасте 2–12 лет или 12–14 лет и с массой тела менее 50 кг: 8 мг/кг (9 мг/кг в 1-й день) 2 раза в сутки в/в или 9 мг/кг 2 раза в сутки внутрь. Пациенты в возрасте 12–14 лет и с массой тела 50 кг и более или в возрасте 15 лет и старше: 4 мг/кг (6 мг/кг в 1-й день) 2 раза в сутки в/в или 200 мг 2 раза в сутки внутрь
	Позаконазол (уровень доказательности A IIt)	Пациенты в возрасте 13 лет и старше: таблетки пролонгированного действия по 300 мг 1 раз в сутки (2 раза в сутки по 300 мг в 1-й день) или пероральная суспензия 200 мг 3 раза в сутки. Пациенты в возрасте от 1 мес до 12 лет: пероральная суспензия 6 мг/кг 3 раза в сутки
	Микафунгин (уровень доказательности C I) Каспофунгин (убедительные рекомендации отсутствуют)	1 мг/кг в сутки (максимум 50 мг) в/в 1 раз в сутки 50 мг/м² в сутки (нагрузочная доза 70 мг/м² в сутки в 1-й день) в/в 1 раз в сутки (максимум 70 мг)
	Липосомальный амфотерицин В (уровень доказательности B II)	1 мг/кг через день в/в капельно (уровень доказательности B IIt) или 2–5 мг/кг 2 раза в неделю в/в капельно

Рис. 5. Алгоритм эмпирической антимикробной терапии при развитии фебрильной нейтропении (ФН) низкого риска у пациентов детского возраста

Рис. 6. Алгоритм эмпирической антимикробной терапии при развитии фебрильной нейтропении (ФН) у пациентов высокого риска (дети)

Профилактика

Профилактика инвазивной инфекции у пациентов с ФН направлена на обучение медицинского персонала антисептической обработке рук и уходу за сосудистым доступом, а также соблюдение личной гигиены пациентом и его родственниками.

Катетер-ассоциированные инфекции кровотока

ЦВК временного и длительного действия необходимы в современной педиатрической практике. Эти устройства используются для инфузионно-трансфузионной терапии, проведения заместительной почечной терапии и мониторинга состояния пациента.

Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра КАИК представлены в следующих разделах.

S00–T98 Травмы, отравления и некоторые другие последствия воздействия внешних причин (S00–T98).
Т82 Осложнения, связанные с сердечными и сосудистыми устройствами, имплантатами и трансплантатами.
- Т82.4 Осложнение механического происхождения, связанное с сосудистым катетером для диализа.
- Т82.5 Осложнение механического происхождения, связанное с другими сердечными и сосудистыми устройствами и имплантатами.

Определение

Инфекция кровотока - инфекция любой этиологии, при которой положительный посев крови связан с клиническими признаками и симптомами инфекции. Термин "бактериемия" часто используется как синоним с термином "инфекция кровотока". Однако они не считаются равнозначными.

Первичная инфекция кровотока - лабораторно подтвержденная инфекция кровотока, которая не является вторичной по отношению к инфекции в другом локусе.

Вторичная инфекция кровотока - инфекция кровотока, которая, как предполагается, возникла в результате инфекции в другом месте организма.

КАИК - первичная инфекция кровотока у пациента, у которого был установлен сосудистый катетер более 48 ч до развития инфекции кровотока и нет связи с другим источником инфекции [24]. КАИК можно предотвратить с помощью правильной техники введения и ухода за центральным венозным доступом (ЦВК/порт) [25].

Первичным источником инфекций кровотока принято считать внутрисосудистое устройство, если пациенту был установлен катетер в течение 48-часового периода до развития инфекции кровотока, при условии отсутствия каких-либо иных источников инфекции. КАИК следует считать нозокомиальной инфекцией, если эпизод имел место после 48 ч с момента госпитализации или в течение 48 ч после выписки пациента [26].

Контаминант - микроорганизм, выделенный из культуры крови, но привнесенный в нее при взятии образца или работе с гемокультурой и не являющийся причиной инфекции кровотока (то есть изоляты, которых не было в кровотоке пациента в момент взятия образца для гемокультивирования).

Контаминация - наличие во флаконе микроорганизмов, которые были привнесены при взятии образца, но в действительности не циркулируют в кровотоке пациента.

КАИК определяется на основании положительного результата посева крови у пациента с ЦВК при наличии одного из следующих критериев:

положительный результат посева дистального конца удаленного катетера [≥10³ колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл], при котором выявляется тот же микроорганизм, что и в крови (выделение с поверхности катетера количественным методом посева ЦВК ≥10³ КОЕ/мл или полуколичественным методом посева ЦВК >15 КОЕ того же микроорганизма, что и из крови);
при одновременно выполненном парном посеве крови из периферической вены и катетера оба результата положительны, в обоих образцах выявлен один и тот же микроорганизм, но количество микроорганизмов при посеве крови из катетера в 5 раз больше, чем при посеве из вены;
при одновременном посеве крови из периферической вены и катетера оба результата положительны, в обоих образцах выявлен один и тот же микроорганизм, но при посеве крови из катетера рост получен ранее. Диагностическим критерием для взрослых пациентов служит разница в росте гемокультур ≥120 мин, для детей ≥150 мин, с приоритетным ростом образца крови из катетера;
выделение одного и того же микроорганизма из крови и отделяемого из раны (в случае его наличия) в месте постановки катетера.

Стандартное определение случая КАИК у пациентов без положительного высева из крови :

местная инфекция, связанная с ЦВК (без положительного высева из крови):
- количественный посев ЦВК ≥10³ КОЕ/мл или полуколичественный посев ЦВК >15 КОЕ;
- воспаление в месте постановки катетера или туннеля;
генерализованная инфекция, связанная с ЦВК (без положительного высева из крови):
- количественный посев ЦВК ≥10³ КОЕ/мл или полуколичественный посев ЦВК >15 КОЕ;
- улучшение клинической картины в течение 48 ч после удаления катетера [27, 28].

Инфекции кровотока вызывают высокую заболеваемость и смертность у детей в критических состояниях. Так, по данным проведенного Gray J. и соавт. ретроспективного исследования, у детей, находящихся в критическом состоянии и госпитализированных в отделение интенсивной терапии, развитие инфекции кровотока было отмечено в 39 случаях на 1000 госпитализаций. Общая летальность у детей с инфекцией кровотока в 3 раза выше, чем у неинфицированных пациентов [29].

К наиболее распространенным возбудителям КАИК относятся коагулазонегативные стафилококки - 23,6%, особенно Enterococcus spp. - 14,9%, Klebsiella spp. - 12,4%, S. epidermidis , S. aureus - 12,0%, E. coli - 9,2%, P. aeruginosa - 9,5%, реже другие грамотрицательные бактерии и Candida spp . - 4,5% [24, 30].

Классическое проявление КАИК - развитие лихорадки и озноба сразу после доступа к катетеру, который был заблокирован в течение некоторого времени. Однако спектр клинических проявлений широк, и катетер не всегда можно сразу заподозрить как источник лихорадки. Большинство эпизодов не связаны с какими-либо видимыми изменениями в месте установки катетера [31].

Причины возникновения

Инфицирование ЦВК может происходить различными путями. Возможна экстралюминальная контаминация, то есть проникновение микроорганизмов вдоль внешней поверхности катетера, что возможно при несоблюдении правил асептики, при неправильной дезинфекции кожи пациента, либо рук медицинского персонала. Бактерии, живущие на коже, колонизируют наружную поверхность катетера и затем распространяются по ней к дистальному внутрисосудистому концу.

Колонизация внутренней поверхности катетера происходит при попадании во время инфузии микроорганизмов в павильон катетера, коннекторы, инфузионные линии. Это может происходить при несоблюдении правил гигиены. Возможен также гематогенный путь инфицирования катетера. При наличии бактерий в кровотоке происходит колонизация наружной поверхности катетера. Кроме того, катетер в кровотоке окружен соединительной тканью, вокруг него возникает фибриновый чехол, что способствует как бактериальной, так и грибковой колонизации. Организмы прикрепляются к внутренней поверхности катетера (интралюминальный путь заражения), образуя колонии и секретируя полисахаридный матрикс, который, в свою очередь, формирует биопленку, являющуюся идеальным микроокружением для размножения бактерий. При переходе бактерий из биопленки в кровоток развивается бактериемия. Прогрессия от колонизации катетера до КАИК определяется вирулентностью бактерий и их количеством в биопленке.

Образование биопленки на катетере наблюдается уже через 24 ч после его установки. Как только образуется "зрелая" биопленка, микроорганизмы могут размножаться. Биопленка снижает чувствительность микроорганизмов к антибиотикам, ограничивая их проникновение. В табл. 6 представлено распределение антибиотиков в зависимости от степени и скорости пенетрации в биопленку.

Таблица 6. Пенетрация антибиотиков в биопленку (Justo J.A. et al., 2014)
Антибиотик	Степень пенетрации, %	Скорость пенетрации
Ципрофлоксацин	100	Высокая
Левофлоксацин	100	Высокая
Рифампицин	79–90	Высокая
Линезолид	100	Высокая
Даптомицин	100	Высокая
Цефотаксим	68–70	Нет данных
Имипенем + циластатин	50–100	Высокая
Ванкомицин	<70	Низкая
Гентамицин	<25	Низкая
Амикацин	<25	Низкая

По данным, полученным в более поздних исследованиях in vitro (Meeker D.G. et al., 2016), высокой активностью против MRSA в сформировавшихся биопленках, сопоставимой активностью с даптомицином обладает цефтаролина фосамил, что важно при выборе терапии в отношении даптомицин-нечувствительных S. aureus , а также штаммов с фенотипом VISA. Оба препарата значительно превосходят по активности в биопленках не только ванкомицин, но и новые гликопептиды (оритаванцин^℘ , телаванцин, далбаванцин) и тигециклин.

Относительно локализации катетеризированной центральной вены и частоты развития КАИК более высокий риск отмечен при бедренном доступе по сравнению с внутренним яремным доступом (58,3% против 41,7%; p =0,0008). Также у пациентов с доступом через внутреннюю яремную вену по сравнению с доступом через бедренную вену была зарегистрирована значительно более высокая частота отрицательных гемокультур (85,8% против 14,2%; p =0,007). По данным Hafeez S.B. и соавт., наиболее часто выявляемыми патогенами при катетеризации бедренной вены были E. coli и P. aeruginosa , и оба патогена отличались высокой устойчивостью к антимикробным препаратам. Значимым (р =0,016) фактором риска развития катетер-ассоциированной инфекции служит агранулоцитоз [32].

Также следует отметить, что установка туннелированных ЦВК у детей с нейтропенией, получающих противоопухолевую терапию по поводу острого лейкоза, безопасна и не связана с повышенной частотой развития катетер-ассоциированных инфекций [33].

Диагностика

При подозрении на КАИК для возможности установки диагноза инфекции кровотока, связанного с ЦВК, необходимо проводить одновременно сбор крови для гемокультивирования и из периферической вены, и из катетера. Периферическую кровь следует собирать до начала антибиотикотерапии во всех случаях подозрения КАИК, но у детей, особенно младшего возраста, это не всегда удается [34].

Кровь следует собирать на исследование из всех просветов многопросветного катетера (хотя данных, подтверждающих эту рекомендацию, нет). Данная рекомендация основывается на том факте, что не все просветы могут быть неколонизированными [35].

Рекомендуемый для гемокультивирования объем крови у новорожденных и детей должен определяться на основе массы тела пациента. И следует использовать аэробный флакон, за исключением случаев, когда подозревается анаэробная инфекция. Для детей младше 2 лет были разработаны специальные флаконы для культур крови, чтобы поддерживать нужное соотношение крови и питательной среды (от 1:5 до 1:10). Рекомендуемые объемы крови для посева у детей представлены в табл. 7.

Таблица 7. Рекомендуемые объемы крови для посева у новорожденных и детей (адаптировано по Kellogg et al., 2000)
Масса тела пациента, кг	Общий объем крови пациента, мл	Рекомендуемый минимальный объем крови для гемокультур, мл		Минимальный общий объем крови для гемокультур, мл	Процент общего объема крови
Масса тела пациента, кг	Общий объем крови пациента, мл	Гемокультура № 1	Гемокультура № 2	Минимальный общий объем крови для гемокультур, мл	Процент общего объема крови
≤1	50–99	2	–	2	4
1,1–2	100–200	2	2	4	4
2,1–12,7	>200	4	2	6	3
12,8–36,3	>800	10	10	20	2,5
>36,3	>2200	20–30	20–30	40–60	1,8–2,7

Сроки взятия крови для гемокультивирования

Посев крови следует производить как можно раньше после появления клинических симптомов.
Кровь для гемокультивирования необходимо собирать до начала антибиотикотерапии [36].
Если пациент уже получает антимикробную терапию, повысить вероятность обнаружения микроорганизмов возможно, отбирая кровь для посева непосредственно перед введением антибиотика, то есть на минимальной концентрации последнего в крови.

Правила сбора крови на гемокультивирование при подозрении на КАИК

Кровь берут сначала из периферической вены, а потом из катетера с интервалом не более 5–10 мин.
В каждый стандартный комплект для гемокультивирования входит по одному аэробному и анаэробному флакону. Если анаэробный флакон не используется, его следует всегда заменять дополнительным аэробным флаконом, чтобы гарантировать посев достаточного объема крови [37].
Обязательное условие - инокуляция во флаконы для гемокультивирования одинакового объема крови (то есть образец собранной крови следует поровну разделить между аэробным и анаэробным флаконами).
При каждом подозрении на септическое состояние рекомендуется проводить взятие образцов крови в два или предпочтительно в три комплекта флаконов (так как бактерии и грибы присутствуют в крови непостоянно, чувствительность использования одного комплекта флаконов для посева крови ограничена).
Какой флакон следует инокулировать первым.

5.1. При заборе крови с помощью иглы-бабочки с защитным механизмом сначала следует инокулировать кровь в аэробный флакон (для исключения попадания воздуха из устройства в анаэробный флакон), а затем - во флакон для культивирования анаэробных микроорганизмов [38].
5.2. При заборе крови с помощью шприца и иглы кровь следует инокулировать сначала в анаэробный флакон (во избежание попадания воздуха), а затем - во флакон для культивирования аэробных микроорганизмов. Если количество взятой крови меньше рекомендуемого объема, следует инокулировать вначале в аэробный флакон, поскольку в большинстве случаев бактериемия вызывается аэробными и факультативными бактериями [39].

Для подтверждения роли ЦВК как конечного фактора передачи инфекции и этиологической значимости в патогенезе инфекции кровотока проводится микробиологическое исследование дистального сегмента удаленного сосудистого катетера. Наиболее достоверны количественный и полуколичественный методы посева сегмента катетера. В случае микробиологического подтверждения роли сосудистого катетера как фактора передачи, местная инфекция в ране входного отверстия катетера и инфекция кровотока у пациента с сосудистым катетером будут отнесены к группе инфекций, связанных с сосудистым катетером. Окончательный диагноз КАИК важен для выявления тех пациентов, которым может помочь удаление катетера. Положительная культура дистального конца ЦВК может идентифицировать КАИК, но не позволяет спасти катетер.

Нормальная кожная флора служит наиболее распространенной причиной инфекции кровотока, а также частым контаминантом гемокультуры.

В случае контаминации микроорганизм обычно присутствует только в одном флаконе из комплекта флаконов для посева крови, в отличие от истинной инфекции кровотока, при которой положительными будут несколько флаконов/наборов флаконов с кровью.

Постановка окончательного диагноза инфекции кровотока с микроорганизмом, являющимся обычным контаминантом кожи, требует нескольких положительных культур (не менее двух), чтобы исключить возможность заражения во время сбора или инокуляции.

Дополнительно посев крови не менее 2 раз в течение 48 ч следует провести:

если получен рост микроорганизмов, которые считаются нормальными обитателями кожи и слизистых оболочек (например, стрептококки группы viridans , коагулазонегативные стафилококки);
если получен рост сапрофитов, то есть нормальных обитателей окружающей среды (вода, почва, воздух) (например, микрококки, аэробные грамположительные споровые палочки рода Bacillus , аспергиллы и проч.).

После подтверждения диагноза КАИК посев крови должен быть ежедневным до получения отрицательных гемокультур. Дальнейший посев крови из периферических вен может не понадобиться, если кровь собирается из всех просветов катетера и пациент клинически стабилен [26, 34].

Контроль над очагом инфекции

Если имеется подтверждение, что ЦВК/порт являются источником сепсиса или септического шока, рекомендуется удаление устройств для внутрисосудистого доступа. Дожидаться клинической стабилизации состояния пациентов перед вмешательством не рекомендуется, так как откладывание адекватного контроля над источником инфекции может привести к дальнейшему ухудшению клинического состояния. Удаление инфицированного ЦВК/порта возможно только после того, как был установлен другой сосудистый доступ. Необходимо помнить, что отсроченное удаление ЦВК у новорожденных и у пациентов с фунгемией или бактериемией Enterobacterales увеличивает риск смерти или замедляет выздоровление.

Грибковая инфекция требует немедленного удаления ЦВК, в то время как в случае коагулазонегативных видов Staphylococcus и/или у клинически стабильных пациентов с инфекцией можно сначала временно использовать ЦВК.

Решение об удалении или отказе от ЦВК должно в конечном итоге приниматься на основе предполагаемого/выявленного патогена и факторов пациента (невозможность установки нового ЦВК, тромбоцитопения, коагулопатия, критическое состояние пациента, иммунный статус) мультидисциплинарным консилиумом.

"Спасение" катетера

"Спасение" катетера привлекательно во многих случаях из-за стоимости и неудобства замены. Замена катетера относится к дорогостоящим процедурам, она сопряжена с рисками, связанными с анестезией и местной травмой, не снижает риск возникновения нового случая инфекции, обусловленной катетеризацией центральной вены (риск фактически может увеличиться сразу после замены), а венозная окклюзия может помешать использованию этого места введения в будущем [40].

Удаление катетера существенно снижает риск рецидива, персистирующей бактериемии или фунгемии и метастатической инфекции [41]. Риск рецидива зависит от устройства и микроорганизма. Для портов риск может составлять более 50%, что, вероятно, связано со сложной конструкцией и большой площадью внутренней поверхности корпуса порта [42].

Вопрос об удалении ЦВК следует рассмотреть, если бактериемия сохраняется или рецидивирует через 72 ч и/или более после начала эффективной in vitro антибактериальной терапии, проводимой через катетер.

Абсолютные показания к удалению ЦВК/порта:

ЦВК больше терапевтически не требуется;
КАИК, осложненная сепсисом;
септический шок;
инфекция туннельного или портового кармана;
эндокардит или гнойный тромбофлебит;
рецидив инфекции кровотока с идентичным микроорганизмом;
инфицирование катетера микобактериями;
инфицирование катетера:
- Candida spp .;
- Malassezia furfur;
- S. aureus ;
- B. cereus;
- грамотрицательными бактериями ( энтеробактерии, P. aeruginosa , A. baumannii и другие неферментирующие грамотрицательные бактерии).

Несмотря на антибактериальную терапию, неэффективность лечения (стойкая бактериемия, преждевременное удаление устройства из-за инфекции или рецидива инфекции) происходит по крайней мере в 25% случаев КАИК, при которых предпринимаются попытки спасения катетера/порта. Рецидив может произойти через много месяцев после заражения. Неудача наиболее высока при инфекциях, вызванных микроорганизмами, такими как S. aureus , Candida spp ., Bacillus spp . и микобактериями, туннельных и карманных инфекциях, а также инфекции порта. Это связано с формированием биопленок, преимущественно на люминальной поверхности катетера, с техникой ухода за катетером или катетер-ассоциированным тромбом, выступающим в качестве очага повторной инфекции (табл. 8) .

После удаления катетера повторная установка нового ЦВК длительного действия в идеале должна быть отложена до тех пор, пока культура крови, собранная после удаления, не станет отрицательной, чтобы предотвратить немедленную контаминацию нового устройства. Абсолютный риск контаминации нового устройства в любом случае неизвестен, поэтому решение об отсрочке повторной установки должно принимать во внимание потенциальные клинические последствия как отсроченной повторной установки, так и колонизации нового катетера. Клиренс инфекции кровотока происходит достаточно быстро [в среднем 2,7 дня (1,7–4,0)] после удаления туннелированного ЦВК, что поддерживает короткий перерыв в катетеризации перед повторным введением туннелированного ЦВК [43].

Таблица 8. Ведение инфекций, связанных с внутрисосудистым устройством [5, 8]
Осложненные инфекции, связанные с внутрисосудистым устройством	Неосложненные инфекции, связанные с внутрисосудистым устройством (у пациентов после удаления катетера инфекция кровотока и лихорадка разрешились в течение 72 ч в отсутствие эндокардита или гнойного тромбофлебита, возбудитель не S. aureus, нет активного злокачественного заболевания или иммуносупрессии)
Эндокардит, септический тромбоз, остеомиелит и проч.	Коагулазо-негативные стафилококки	S. aureus	Enterococcus spp.	Грам(–) палочки	Candida spp.
Краткосрочные ЦВК и долгосрочные ЦВК/порт: удалить, системные антимикробные препараты ^[3] 4–6 нед или 6–8 нед при остеомиелите	Краткосрочные ЦВК: удалить, системные антимикробные препараты ^[3] 5–7 дней или: сохранить ^[4], системные антимикробные препараты ^[3] 10–14 дней Долгосрочные ЦВК/порт: сохранить ^[4] , системные антимикробные препараты + "замок" с антибиотиками 10–14 дней	Краткосрочные ЦВК: удалить, системные антимикробные препараты минимум 14 дней Долгосрочные ЦВК/порт: удалить ^[5]., системные антимикробные препараты ^[3] 4–6 нед	Краткосрочные ЦВК: удалить, системные антимикробные препараты ^[3] 7–14 дней Туннелированные ЦВК/порт: сохранить ^[4] , системные антимикробные препараты ^[3] + "замок" с антибиотиками 7–14 дней	Краткосрочные ЦВК: удалить, системные антимикробные препараты ^[3] 7–14 дней Долгосрочные ЦВК/порт: удалить ^[5], системные антимикробные препараты ^[3] 10–14 дней или: сохранить ^[4] , системные антимикробные препараты ^[3] + "замок" с антибиотиками 10–14 дней, удалить при отсутствии эффекта	Краткосрочные ЦВК: удалить, системные антимикробные препараты ^[3] 14 дней от дня получения первой отрицательной гемокультуры

Профилактика

К эффективным профилактическим мерам относятся уменьшение микробной нагрузки на коже пациента, мытье рук персоналом, дезинфекция кожи антисептиком, использование антисептических повязок на месте выхода катетера (входное отверстие).

Методические рекомендации "Эпидемиология и профилактика КАИК и уход за ЦВК", представленные профессиональными ассоциациями "Общество врачей и медицинских сестер “Сепсис Форум”" и "Национальная ассоциация специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи" (2022), включают:

контроль области имплантации катетера необходимо проводить ежедневно, при смене повязки и при наличии жалоб (боль при пальпации, при проведении инфузий, парестезии, онемение, покалывание, лихорадка и озноб без очевидного очага инфекции);
контроль состояния раны входного отверстия и кожи вокруг нее (припухлость/уплотнение/тяж по ходу катетера, изменение цвета кожи: покраснение/эритема, кожа темная, блестящая, бледная, белая, жжение, зуд, высыпания, отделяемое из раны, подтекание раствора для инфузии, повреждения кожи: поверхностные повреждения, разрыв кожи);
контроль области имплантации катетера (отек, набухание периферических вен конечности, изменение цвета кожи: покраснение/эритема, кожа темная, блестящая, бледная, белая, увеличение длины окружности конечности по сравнению с длиной, установленной при постановке катетера системы PICC);
нетуннелированные и полностью неимплантированные катетеры рекомендуется фиксировать устройствами для бесшовной фиксации;
для защиты раны входного отверстия следует использовать стерильную прозрачную полупроницаемую повязку;
плановая смена адгезивных повязок проводится не реже 1 раза в 7 дней, марлевых безадгезивных - каждые 2 дня; внеплановая замена повязок проводится по показаниям.

Лечение

Эмпирическая антимикробная терапия в общем и терапия КАИК в частности должны основываться на наиболее вероятных возбудителях, тяжести заболевания пациента, вероятном источнике инфекции и других дополнительных специфических для пациента факторах (например, тяжелая аллергия на пенициллин, хроническое заболевание почек, печеночная недостаточность и др.).

При определении эмпирического лечения КАИК для конкретного пациента клиницисты также должны учитывать ряд факторов, которые крайне важны, и нередко их учет спасает жизнь пациента. К этим факторам относятся:

предшествующее за последние 6 мес выделение у пациента микроорганизма(ов) и их чувствительность к антибиотикам;
применение антибиотиков в течение последних 30 дней;
данные по чувствительности к антимикробным препаратам в конкретном стационаре/отделении (локальный микробиологический мониторинг) наиболее вероятных возбудителей.

При получении результатов антибиотикограммы эмпирически назначенная антимикробная терапия должна обязательно быть скорректирована на основе данных о выделенном возбудителе и профиле его чувствительности к антимикробным препаратам и по возможности деэскалироваться.

Примеры выбора этиотропной терапии на основе выделенного возбудителя представлены в табл. 9.

Оптимальное лечение КАИК включает своевременное начало адекватной терапии, своевременное удаление источника инфекции (ЦВК/порт) и соответствующую по продолжительности антимикробную терапию. В настоящее время не существует конкретных рекомендаций относительно продолжительности антимикробной терапии инфекций кровотока. Для бактериемии, связанной с ЦВК, с контролем источника (удаление инфицированного катетера) продолжительность терапии на сегодняшний день составляет не менее 10 сут [50]. Большинство детей в критическом состоянии с инфекцией кровотока получают как минимум 2-недельную антимикробную терапию [51].

Чрезмерная продолжительность лечения антибиотиками - основной фактор ненадлежащего их применения. В связи с чем встает вопрос о возможности сокращения продолжительности терапии инфекций, сопровождающихся бактериемией. Ретроспективные данные исследования, проведенного в двух центрах в Швейцарии, показали, что средняя продолжительность антибактериальной терапии в ОРИТ составила 14 дней. В исследование было включено две когорты пациентов, получавших терапию более коротким (≤10 дней) и более длительным (>10 дней) курсом. В ходе исследования не было выявлено доказательств преимуществ продолжительности лечения >10 дней по сравнению с более коротким курсом у пациентов ОРИТ с бактериемией [52]. Тем не менее у детей таких исследований не проводилось.

Таблица 9. Выбор этиотропной антимикробной терапии катетер-ассоциированных инфекций кровотока у детей в зависимости от выделенного возбудителя
Возбудитель	Препарат		Примечание
Возбудитель	выбора	альтернативный	Примечание
Грамположительные бактерии
*Staphylococcus aureus*
Метициллинчувствительный S. aureus (MSSA)	Оксациллин по 200–300 мг/кг в сутки в 4–6 введений	Цефазолин	Равная активность с оксациллином/цефазолином: цефепим (EUCAST, 2023: чувствительность стафилококков к цефалоспоринам определяется по цефокситину ), цефтаролин^℘ , клиндамицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, карбапенемы (max дозы)
Метициллинрезистентный S. aureus (MRSA)	Ванкомицин	Даптомицин, цефтаролин^℘	Даптомицин и цефтаролин^℘ предпочтительны к назначению при МПК ванкомицина ≥1 мкг/мл
Ванкомицинрезистентный S. aureus (VISA/GISA) (МПК ванкомицина 4–8 мг/л)	Линезолид	Даптомицин, цефтаролин^℘	–
Ванкомицинрезистентный S. aureus (VRSA/GRSA) (МПК ванкомицина >8 мг/л)	Линезолид	Цефтаролин^℘	–
Коагулазонегативные стафилококки
Метициллинчувствительный	Оксациллин	Цефазолин	–
Метициллинрезистентный	Ванкомицин	Даптомицин, цефтаролин^℘	–
Ванкомицинрезистентный	Линезолид	Линезолид, даптомицин, цефтаролин^℘	–
Линезолидрезистентные опосредованные геном CRF	Тедизолид	–	Разрешен с 18 лет
*Enterococcus spp.*
Ампициллинчувствительные штаммы	Ампициллин	Ванкомицин	–
Ампициллинрезистентные штаммы	Ванкомицин	Даптомицин Линезолид	–
Ванкомицинрезистентные штаммы (МПК ванкомицина >4 мг/л)	Линезолид	Даптомицин	Природная резистентность к ванкомицину: Enterococcus gallinarum и Enterococcus casseliflavus (устойчивость обусловлена наличием гена Van C)
Линезолидрезистентные штаммы	–	–	–
Грамотрицательные бактерии
*Enterobacterales* , не продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра, чувствительные к цефалоспоринам III–IV поколения
E. coli, K. pneumoniae, Proteus spp . и др.	Цефтриаксон, цефотаксим	Ципрофлоксацин	–
Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Hafnia alvei, Providencia stuartii	Цефепим	Ципрофлоксацин	–
*Enterobacterales* , продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра, резистентные к цефалоспоринам III–IV поколения
Все *Enterobacterales* БЛРС+	Нет сепсиса/септического шока и чувствительность к эртапенему: эртапенем. Есть сепсис/септический шок: меропенем, имипенем + циластатин	–	Природная устойчивость к имипенему + циластатин: Proteus spp ., Morganella spp ., Providencia spp.
*Enterobacterales* , резистентные к карбапенемам
Продуценты сериновых карбапенемаз, в том числе OXA-48, KPC	Цефтазидим + [авибактам]	При чувствительности in vitro только к полимиксинам, аминогликозидам, тигециклину или фосфомицину, в случае недоступности препаратов выбора лечение должно проводиться более чем одним препаратом, активным in vitro
Продуценты металло-β-лактамаз, в том числе NDM, VIM, IMP	Цефтазидим + [авибактам] + азтреонам
Не продуцируют карбапенемазы или если нет данных о карбапенемазах: эртапенем - резистентность, меропенем - чувствительность	Меропенем продленная инфузия [45]	Цефтазидим + [авибактам]	Цефтазидим + [авибактам] рекомендуется зарезервировать для лечения инфекций, вызванных карбапенемрезистентными энтеробактериями, устойчивыми ко всем карбапенемам, чтобы сохранить его активность
Неферментирующие грамотрицательные бактерии
P. aeruginosa	Цефепим, цефтазидим, пиперациллин + тазобактам, ципрофлоксацин максимальные дозы	Карбапенемы: меропенем или имипенем + циластатин. Цефтазидим + [авибактам] ± азтреонам. Цефтолозан + [тазобактам]. Полимиксин В	Препараты подбираются на основе чувствительности и МПК, наличие/отсутствие продукции карбапенемаз
Карбапенемрезистентная P. aeruginosa	Цефтолозан + [тазобактам]	Комбинированная терапия двумя активными in vitro антимикробными препаратами (полимиксин В, аминогликозиды или фосфомицин)	–
Acinetobacter spp ., чувствительный к сульбактаму	Ампициллин/сульбактам	Цефоперазон/сульбактам, цефепим/сульбактам, сульбактам	Изоляты с МПК ампициллина/сульбактама ≤8/4 мг/л считаются чувствительными к сульбактаму
Acinetobacter spp. Тяжелое состояние и высокий риск смерти	Комбинированная терапия, включающая два активных in vitro антибиотика из числа доступных (полимиксин В, аминогликозид, тигециклин, сульбактам)		–
S. maltophilia	Триметоприм/сульфаметоксазол	Цефтазидим + [авибактам] + азтреонам, полимиксин В	Устойчивость связана с продукцией MβL. Препараты активные, также цефидерокол^℘ , азтреонам/авибактам тигециклин (не рекомендуется использовать при инфекциях кровотока)
Elizabethkingia meningosepticum (ранее Chryseobacterium meningosepticum, Flavobacterium meningosepticum )	Ванкомицин + рифампицин [46]	Ципрофлоксацин [47]	Elizabethkingia spp . Устойчива к карбапенемам и другим β-лактамам, аминогликозидам. Наблюдалась устойчивость к фторхинолонам и триметоприму/сульфаметоксазолу. Способна образовывать биопленки [48]. Имеет склонность к колонизации медицинского оборудования. Бактериемия E. meningosepticum , не всегда отвечает на в/в монотерапию ванкомицином [46, 47]
E. anophelis, E. miricola, E. umeracha (ранее Chryseobacterium spp. , Flavobacterium spp .)	Ципрофлоксацин [49]	Триметоприм/сульфаметоксазол
Грибы
C. albicans , чувствительная к флуконазолу	Флуконазол	Микафунгин, каспофунгин, анидулафунгин	–
C. non-albicans , C. albicans , резистентная к флуконазолу, нестабильное состояние (гипотензия/шок). Предшествующее лечение флуконазолом	Микафунгин, или каспофунгин, или анидулафунгин	–	–
M. furfur	Амфотерицин В	Вориконазол	–

Примечание. EUCAST - Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам; VISA/GISA (англ. vancomycin/glycopeptide intermediate Staphylococcus aureus) - S. aureus с умеренной активностью к ванкомицину/гликопептидам; VRSA/GRSA (англ. vancomycin/glycopeptide resistant Staphylococcus aureus ) - ванкомицин/гликопептид-резистентный S. aureus.

Таким образом, у детей, страдающих злокачественными опухолями, необходимо следовать рекомендации, что если ЦВК удален, то пациенты должны получать соответствующую системную терапию в течение 10–14 дней. Пероральная терапия может быть рассмотрена, только если подходящий антибиотик доступен, а внутривенный доступ затруднен. Инфекции кровотока, вызванные S. aureus или Candida , требуют проведения терапии длительностью не менее 14 дней [53].

Для инфекции кровотока, вызванного коагулазонегативными стафилококками, целесообразен более короткий 5–7-дневный курс лечения, если катетер удален и эрадикация возбудителя из крови быстро достигнута. Нет доказательств в поддержку использования синергических аминогликозидов при отсутствии эндокардита [54]. S. lugdunensis может вызывать агрессивное клиническое течение инфекции, и, как следствие, рекомендуется более длительная по продолжительности антибиотикотерапия [35, 55–57].

КАИК считается неосложненным, если клинические и микробиологические признаки инфекции исчезли в течение 72 ч после начала лечения антибиотиками и отсутствуют такие осложнения, как метастатическая инфекция, эндокардит или гнойный тромбофлебит.

Нозокомиальная пневмония

Определение

Пневмонии - группа различных по этиологии, патогенезу, морфологической характеристике острых инфекционных (преимущественно бактериальных) заболеваний, характеризующихся очаговым поражением респираторных отделов легких с обязательным наличием внутриальвеолярной экссудации.

Нозокомиальная (госпитальная, внутрибольничная) пневмония (НП) - пневмония, развивающаяся через 48 ч и более после госпитализации при отсутствии инкубационного периода на момент поступления в стационар.

НП, связанная с ИВЛ, - вентилятор-ассоциированная пневмония, развившаяся не ранее чем через 48 ч от момента интубации трахеи и начала проведения ИВЛ, при отсутствии признаков легочной инфекции на момент интубации.

Категории Международной классификации болезней НП

Вирусная пневмония, не классифицированная в других рубриках (J12).
Пневмония без уточнения возбудителя (J18).
Пневмония, вызванная Haemophilus influenzae (палочкой Афанасьева–Пфайффера) (J14).
Пневмония, вызванная K. рneumoniae (J15.0).
Пневмония, вызванная Pseudomonas (синегнойной палочкой) (J15.1).
Пневмония, вызванная S. Pneumoniae (J13).
Пневмония, вызванная другими инфекционными возбудителями, не классифицированная в других рубриках (J16).
Пневмония, вызванная другими стрептококками (J15.4).
Пневмония, вызванная стафилококком (J15.2).

Классификация

Ранняя НП, возникающая в течение первых 4–5 дней с момента госпитализации, для которой характерны возбудители, чувствительные к традиционно используемым антибактериальным препаратам.

Поздняя НП, развивающаяся не ранее 5-го дня госпитализации, которая характеризуется высоким риском инфицирования полирезистентными бактериями и менее благоприятным прогнозом.

Источники инфицирования

Госпитальную пневмонию (НП) могут вызвать возбудители, носителем которых является пациент или передаваемые посредством персонала и/или его окружения. Причинами возникновения НП могут быть экзогенные и эндогенные источники.

Экзогенные источники: воздух, микрофлора медицинского персонала и других пациентов, медицинское оборудование (ингалируемые медицинские газы, оборудование для проведения ИВЛ: эндотрахеальные и трахеостомические трубки, респираторы, дыхательные контуры, катетеры для санации трахеобронхиального дерева, бронхоскопы).

Эндогенные источники: микробная флора кожи, носо- и ротоглотки, кишечника, кровяного русла, а также альтернативные инфицированные очаги. Главные пути эндогенного проникновения инфекции в нижние дыхательные пути:

аспирация секрета ротоглотки, содержащего потенциальных возбудителей НП;
аспирация нестерильного содержимого пищевода/желудка;
гематогенное распространение из отдаленного очага инфекции.

Этиология

Возбудители ранней и поздней НП различны, и этот факт необходимо учитывать при назначении эмпирической антимикробной терапии. Возбудители ранней НП (менее 4–5 сут) у пациентов без факторов риска наличия полирезистентных бактерий - аэробные грамотрицательные микроорганизмы, такие как P. aeruginosa, E. coli, K. рneumoniae и Acinetobacter spp . Достаточно часто при НП выделяют грамположительные бактерии, включая MRSA. В некоторых ситуациях возрастает значение других микроорганизмов. Частота выделения полирезистентных возбудителей НП, таких как S. maltophilia и Burkholderia cepacia , варьирует в зависимости от стационара, популяции пациентов, типа ОРИТ, что еще раз свидетельствует о необходимости локального эпидемиологического надзора за этиологией и антимикробной резистентностью.

Candida spp., Aspergillus spp., Pneumocystis jirovecii могут выделяться у больных, получавших иммуносупрессивную терапию или инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Кандидозная пневмония встречается чаще у детей с онкогематологическими заболеваниями. Механизм развития кандидозной пневмонии - аспирация или гематогенный путь инфицирования (проявление острого диссеминированного кандидоза).

Neisseria spp., Stenotrophomonas spp., Enterococcus spp., Corynebacterium spp., грибы - эти микроорганизмы не являются типичными возбудителями ранней НП. Для некоторых микроорганизмов (S. viridans, S. epidermidis и другие коагулазонегативные стафилококки, Enterococcus spp., Neisseria spp., Candida spp. ) нехарактерно развитие бронхолегочного воспаления. Их выделение из мокроты с высокой степенью вероятности свидетельствует о контаминации материала микрофлорой верхних отделов дыхательных путей.

Вирусные пневмонии. У иммунокомпрометированных пациентов следует проводить дифференциальную диагностику с пневмониями, вызванными различными вирусами. К таким вирусам относят прежде всего вирусы гриппа, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа, вирус кори и группу Herpesviridae . Большинство вирусов, вызывающих пневмонии, обладает прямым цитопатическим эффектом на альвеолярный и бронхиальный эпителий, следствием чего являются геморрагическое пропитывание альвеол, некрозы, бронхиты и бронхиолиты.

Для уточнения диагноза и предположения природы пневмонии обязательны компьютерная томография (КТ) легких, проведение бронхоальвеолярного лаважа, тесты ПЦР-диагностики (метод полимеразной цепной реакции), исследование лаважной жидкости на антигены грибов. Следует отметить, что при ПЦР-диагностике часто возникают ложноотрицательные результаты, а КТ легких не имеет специфичных симптомов не только для разных типов вирусов, но и для диффузного повреждения альвеол (острый респираторный дистресс-синдром, пневмоцистная пневмония, микозы легких).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз проводят как с различными заболеваниями системы дыхания, так и с другими инфекционными состояниями:

острым бронхитом, бронхиолитом (у детей 1-го года жизни);
сердечной недостаточностью.

У иммунокомпрометированных пациентов в спектр заболеваний, с которыми следует проводить дифференциальную диагностику при подозрении на НП, обязательно следует включать микозы легких, вирусные пневмонии, пневмоцистную пневмонию и туберкулез.

Ниже описан алгоритм дифференциальной диагностики НП у иммунокомпрометированных пациентов.

Выявление факторов риска иммунодефицита: длительный прием кортикостероидов, иммуносупрессивная терапия, состояния после трансплантации органов, само онкогематологическое заболевание, нейтропения и агранулоцитоз. У больных, длительно получавших иммуносупрессивную терапию препаратами, подавляющими Т-клеточный иммунитет (циклоспорин, глюкокортикоиды, флударабин и т.д.), велика вероятность цитомегаловирусной и/или пневмоцистной пневмонии. При поражении легких в период миелотоксического агранулоцитоза часто развивается бактериальная и/или грибковая пневмония. Если изменения в легких возникают или прогрессируют, несмотря на лечение антибиотиками, то следует исключить инвазивный микоз.
КТ легких следует выполнять всем иммунокомпрометированным пациентам с подозрением на НП. Иногда характерные изменения легких, выявляемые при КТ, служат единственным признаком, позволяющим предположить инфекционный агент, например при инвазивном аспергиллезе легких (симптом "серпа", симптом "ореола", кавитация), пневмоцистной пневмонии, и начать этиотропную терапию еще до получения результатов микробиологического исследования. Рентгенография легких малоинформативна у этой категории больных. У большинства пациентов с пневмонией, развившейся на фоне агранулоцитоза, при рентгенографии не выявляют изменений в легких. С помощью рентгенографии часто невозможно определить изменения в легких, характерные для инвазивного аспергиллеза легких, пневмоцистной, вирусной пневмонии.
Микробиологические исследования - только бронхоальвеолярный лаваж. При выполнении фибробронхоскопии у иммунокомпрометированных больных принципиальное значение имеет проведение именно бронхоальвеолярного лаважа, а не смыва с трахеи и бронхов, поскольку многие из возбудителей, вызывающих поражение легких у этих больных, находятся в альвеолярных макрофагах и не могут быть выявлены при смыве из трахеи и бронхов. Лаваж выполняют путем заклинивания фибробронхоскопом долевого или сегментарного бронха наиболее пораженного участка легкого (устанавливается по данным КТ) и дробным введением с последующей аспирацией одноразовыми шприцами 0,9% раствора натрия хлорида, подогретого до 37 °С. Объем вводимой жидкости зависит от возраста, обратный возврат лаважной жидкости составляет, как правило, 40–60% введенного объема. В этой жидкости должно содержаться не более 5% эпителиальных клеток, иначе это будет не лаваж, а смыв со слизистых. Основные клетки в лаважной жидкости - макрофаги (в норме до 90%), нейтрофилы (в норме до 1%) и лимфоциты (в норме до 8%). При посеве лаважной жидкости на количественную культуру выявляется рост бактерий. Важно отметить, что в отличие от иммунокомпетентных больных, у которых пороговой величиной для диагностики пневмонии служит выявление бактериальных патогенов 10⁴ КОЕ/мл, у иммунокомпрометированных больных выявление высокопатогенных штаммов даже в более низком титре (10² –10³ КОЕ/мл) может быть показанием к началу соответствующей антибактериальной терапии [58].

В целом у 62% иммунокомпрометированных взрослых больных выявляют бактериальные пневмонии; вторым по частоте считается инвазивный аспергиллез легких; примерно у 10% больных обнаруживают пневмоцистные пневмонии. В то же время у 38% больных, несмотря на все проведенное обследование, установить этиологию НП не удается, и терапия носит эмпирический характер. При выборе антимикробных препаратов учитывают наличие факторов риска, а также клиническую и рентгенологическую картину (КТ легких).

Микозы легких. Инвазивные микозы все чаще становятся причиной инфекции легких в ОРИТ. Наиболее частой причиной служит инвазивный аспергиллез.

Факторы риска инвазивного аспергиллеза [59]:

высокий риск - нейтропения (АКН менее 0,5×10⁹ /л), онкогематологические заболевания, а также больные, перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, солидных органов;
средний риск - длительная терапия глюкокортикостероидами, злокачественные новообразования солидных органов, цирроз печени, ВИЧ-инфекция, терапия иммуносупрессантами;
низкий риск - ожоги тяжелой степени, трансплантация солидных органов, терапия глюкокортикостероидами менее 7 сут, длительность лечения в ОРИТ больше 21 сут, нутритивная недостаточность, грипп А (H1N1).

Для дифференциальной диагностики легочного аспергиллеза с НП бактериальной этиологии у пациентов групп риска следует использовать тест на галактоманнан (компонент клеточной стенки Aspergillus spp. ) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и сыворотке крови (Platelia Aspergillus test), а также КТ легких. К диагностически значимым относится индекс более 0,5 в двух последовательно взятых образцах сыворотки и более 1,0 в жидкости бронхоальвеолярного лаважа.

Наиболее часто у пациентов в ОРИТ при микробиологическом исследовании секрета дыхательных путей обнаруживают дрожжеподобные грибы Candida spp. Первичная кандидозная пневмония встречается у пациентов с глубокой нейтропенией, первичным иммунодефицитом.

Pneumocystis jirovecii является оппортунистической грибковой инфекцией, которая прогрессивно развивается у иммуносупрессивных пациентов.

Профилактика пневмоцистной пневмонии триметоприм + сульфаметоксазолом вошла в клиническую практику как стандарт помощи онкологическим пациентам в 1977 г., после чего установлена высокая эффективность триметоприм + сульфаметоксазола.

Диагностические критерии грибковой пневмонии

Критериями диагностики инвазивного микоза служат выявление Candida spp ., Aspergillus spp . при гистологическом исследовании и/или посеве биоптата легкого или признаки кандидемии, острого диссеминированного кандидоза в сочетании с КТ или рентгенологическими признаками микоза легких.

КТ-признаки микоза легких: очаги с нечеткими контурами (выявляются у 80–100% пациентов), очаги, связанные с сосудами, - у 40–50%, альвеолярная инфильтрация - у 60–80%, симптом "воздушной бронхограммы" - у 40–50%, инфильтрация по типу "матового стекла" - 20–30%, симптом "ореола" - у 10% (рис. 7) .

Рис. 7. Аспергиллезная пневмония у больного 2 лет с острым лейкозом. Стрелкой указано объемное образование правого легкого с признаками кавитации и симптомом "воздушного полумесяца". В центре образования некротическая легочная ткань, окруженная зоной консолидации на периферии. Такая картина обычно возникает после лечения и восстановления показателей иммунной системы

Мукормикозы (роды Mucor , Rhizopus и Lichteimia ) встречаются очень редко и практически только у пациентов с нейтропенией из группы высокого риска аспергиллеза, особенно после длительной терапии вориконазолом.

Вентилятор-ассоциированные пневмонии

У пациентов с ранней вентилятор-ассоциированной пневмонией (пневмония, развившаяся при продолжительности ИВЛ менее 5–7 сут), не получавших антимикробной терапии; частыми возбудителями являются S. pneumoniae , энтеробактерии, H. influenzae ,S. aureus. Вероятность наличия сложных механизмов развития устойчивости к антимикробным препаратам у этих микроорганизмов, как правило, невысокая.

В этиологии поздних вентилятор-ассоциированных пневмоний ведущую роль играют P. aeruginosa ,K. pneumoniae ,E. coli ,S. marsensens и другие энтеробактерии, Acinetobacter spp. и S. aureus. Возбудителями поздней НП (более 4–5 сут) являются метициллинчувствительный стафилококк, или MRSA, энтеробактерии (K. pneumoniae , E. coli , Proteus spp. ,Enterobacter spp. и др.), неферментирующие грамотрицательные бактерии (P. aeruginosa ,Acinetobacter spp. ,A. baumannii ), штаммы обладающие высокой резистентностью к антимикробным препаратам.

Патогенез

Выделяют два источника инфицирования нижних дыхательных путей - эндогенный и экзогенный.

Эндогенные источники

Эндогенные источники инфицирования нижних дыхательных путей имеют ведущее значение в реализации инфицирования. В качестве таковых рассматривается микрофлора ротоглотки, придаточных пазух носа, носоглотки, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кожи, а также возбудители из альтернативных очагов инфекции.

Частота аспирации существенно возрастает при нарушении сознания, расстройствах глотания, снижении рвотного рефлекса, замедлении опорожнения желудка, угнетении двигательной активности ЖКТ. Опасность аспирации секрета ротоглотки увеличивается у пациентов, которым проводят ИВЛ, в силу наличия эндотрахеальной интубационной трубки, препятствующей спонтанному отхождению мокроты и акту глотания. Бактериальная колонизация ротоглотки при ИВЛ увеличивает риск развития пневмонии из-за возможности миграции бактерий вокруг манжеты интубационной трубки. Кроме того, присутствие эндотрахеальной интубационной трубки в трахее повреждает локальные механизмы антимикробной защиты, усиливает адгезию бактерий к эпителию, а значит, и колонизацию нижних дыхательных путей.

Важную роль в патогенезе НП играет транслокация условно-патогенных бактерий из ЖКТ. Значительное число бактерий, обитающих в ЖКТ здорового человека, как анаэробов, так и аэробов, поддерживает адекватную моторную, секреторную и метаболическую функции ЖКТ. Именно анаэробная часть кишечной микрофлоры обеспечивает колонизационную резистентность и подавляет рост потенциально патогенной аэробной бактериальной микрофлоры. Однако при многих тяжелых хронических заболеваниях и критических состояниях развивается ишемия кишечной стенки и нарушается моторная, секреторная и барьерная функции кишечника. Происходит ретроградное заселение кишечной микрофлорой верхних отделов ЖКТ, а также из-за нарушения барьерной функции энтероцитов - транслокация бактерий и их токсинов в портальный и системный кровоток [60]. Желудок в норме является стерильным, прежде всего вследствие кислой реакции его содержимого. Колонизации желудка кишечной флорой способствует исходная ахлоргидрия/гипохлоргидрия, неадекватная энтеральная нутритивная поддержка (или ее полное отсутствие), наличие назоинтенстинального дренирования, назначение лекарственных средств, повышающих рН желудочного содержимого (антациды, ингибиторы протонной помпы). Гематогенное распространение из отдаленных очагов инфекции возможно при генерализованном развитии инфекционного процесса.

Экзогенные источники

К экзогенным источникам инфицирования легких относят объекты внешней среды, прямо или опосредованно соприкасающиеся с дыхательными путями больного. Это воздух, ингалируемые медицинские газы, оборудование для проведения ИВЛ (эндотрахеальные и трахеостомические трубки, респираторы, дыхательные контуры, катетеры для санации трахеобронхиального дерева, бронхоскопы), а также микрофлора других пациентов и медицинского персонала.

Основные условия, способствующие экзогенному инфицированию пациентов, одномоментно получающих медицинскую помощь:

низкая приверженность медицинских работников правилам гигиены рук;
дефекты в дезинфекции оборудования, изделий медицинского назначения, мебели;
недостатки в уходе за полостью рта и скопление жидкости в надманжеточном пространстве у пациентов на ИВЛ;
несоблюдение правил изоляции инфицированных и носителей микрофлоры с детерминантами антибиотикорезистентности.

Клиническая картина

Интоксикационный синдром: плохой аппетит, возбуждение или апатия, нарушение сна, плаксивость, бледность, тахикардия. Фебрильная температура - важный признак пневмонии.

Синдром респираторно-катаральных изменений: ринорея, кашель, конъюнктивит и др. Одышка выявляется тем чаще, чем обширнее поражение легких. Периоральный цианоз служит признаком дыхательной недостаточности.

Аукультативно-перкуторные изменения: притупление перкуторного звука выявляется тем чаще, чем обширнее зона пневмонической инфильтрации (при долевых процессах - в 75%). Ослабленное дыхание, локальное жесткое дыхание, бронхиальное дыхание над зоной инфильтрата, локальные мелкопузырчатые хрипы, рассеянные влажные хрипы, рассеянные сухие хрипы (редко). У 20–30% больных при НП отсутствуют локальные перкуторные и аускультативные изменения.

Отсутствие у пациента локальных клинических и аускультативных изменений со стороны легких не исключает наличия НП!

Диагностика

Диагностическими критериями НП является наличие одного или более двух перечисленных далее признаков.

Появление гнойной мокроты, или изменение характера мокроты, или увеличение количества секрета трахеобронхиального дерева, или увеличение потребности в аспирационной санации.
Лихорадка >38 °С.
Лейкоцитоз ≥12×10⁹ /л или лейкопения <4×10⁹ /л .
Появление или усугубление кашля, диспноэ или тахипноэ.
Хрипы или бронхиальное дыхание.
Ухудшение газообмена (потребность в О₂ , увеличение зависимости от респиратора без другой причины).
Рентгенологические критерии (минимум один признак):
- новые или прогрессирующие, персистирующие инфильтраты;
- консолидация легочной ткани.

КТ легких используют в случае необходимости, при проведении дифференциальной диагностики, так как этот метод обладает более высокой чувствительностью по сравнению с обзорной рентгенографией.

У больных с подозрением на НП для подтверждения этиологии проводят микробиологическое исследование:

крови;
секрета нижних дыхательных путей:
- свободно откашливаемая мокрота;
- эндотрахеальный аспират (у интубированных больных);
- бронхоальвеолярный лаваж;
- метод "защищенной щетки";
плеврального выпота.

Необходимо строго соблюдать технику сбора и транспортирования биоматериалов в микробиологические лаборатории, что служит залогом достоверности результатов исследования!

Качество микробиологического исследования материала

Перед проведением культурального исследования обязательно необходимо убедиться в пригодности образца мокроты. Мокрота считается удовлетворительной по качеству для дальнейшего исследования, если при микроскопии окрашенного по Граму мазка с увеличением ×100 обнаруживается >25 нейтрофилов и <10 эпителиальных клеток в поле зрения. Правильная интерпретация результатов микроскопии приводит к снижению случаев неадекватного выбора эмпирической антимикробной терапии. С целью разграничения контаминации от инфекции следует проводить критическую оценку значимости выделенных микроорганизмов, так как образцы мокроты часто содержат микрофлору, колонизирующую ротоглотку и верхние дыхательные пути, у госпитализированных пациентов. При количественной оценке полученных результатов диагностически значимыми уровнями микробной обсемененности, разделяющими колонизацию и инфекцию при исследовании материала, взятого разными способами, являются: при эндотелиновом рецепторе ≥10⁵ КОЕ/мл, при бронхоальвеолярном лаваже >10⁴ КОЕ/мл, метод "защищенной щетки" ≥10³ КОЕ/мл.

Лечение

Основные задачи лечения - эрадикация возбудителя, купирование дыхательной недостаточности, посиндромная терапия (интоксикация, сердечно-сосудистая недостаточность, нарушения кислотно-основного состояния и т.д.).Выбор антибиотика осуществляют в соответствии с данными посева крови, мокроты и/или пунктата плевральной полости. В отсутствие этих данных выбор антибиотика проводится эмпирически, с учетом предшествующей антибактериальной терапии (табл. 10) .

От правильного выбора дозирования антимикробного препарата зависит исход лечения пациента, особенно находящегося в критическом состоянии. Новый β-лактам цефтазидим + [авибактам] имеет особенности дозирования в зависимости от возраста и массы тела ребенка, а также от состояния функции почек. Считаем необходимым более подробно остановиться на его режимах дозирования у детей с нормальной функцией почек, а также у пациентов детского возраста с почечной недостаточностью (табл. 11 - 13) .

На сегодняшний день можно рекомендовать использование антимикробных препаратов через небулайзер у пациентов с НП на ИВЛ, вызванной полирезистентной флорой, как дополнение к системной антимикробной терапии на основании решения врачебного консилиума федеральной специализированной медицинской организации.

Ингаляционное введение антимикробных препаратов при НП регламентировано приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 09.08.2005 № 494 "О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям". К разрешенным препаратам относятся:

аминогликозиды (тобрамицин, амикацин);
антисинегнойные цефалоспорины (цефтазидим);
полимиксины (колистиметат натрия);
фосфомицин.

Таблица 10. Стартовая терапия при нозокомиальной пневмонии (по Таточенко В.К., 2019, с дополнениями, учитывая профиль "онкопедиатрия")
Антимикробная терапия, предшествующая НП	Вероятный возбудитель	Рекомендуемые препараты
Не проводилась	Пневмококк	В/м, в/в: Ам/Кл, цефтриаксон
Макроли^д	H. influenzae , пневмококк	P.о., в/в: Ам/Кл., цефтриаксон
Цефазолин, цефалексин	Enterobacterales , MRSA	В/м, в/в: Ам/Кл, цефтриаксон, ванкомицин при МПК <1 мг/мл
Амоксициллин, амоксициллин + клавулановая кислота, цефтриаксон	MRSA, Enterobacterales	В/м, в/в: ванкомицин, карбапенем, цефепим
Аминогликозид	Пневмококк, резистентные грамотрицательные бактерии	В/м, в/в: Ам/Кл, карбапенем, цефоперазон/сульбактам, цефтазидим
Карбапенемы	Резистентные грамотрицательные бактерии, псевдомонады, MRSA	В/м, в/в: цефтазидим + [авибактам] ± азтреонам; тигециклин (не рекомендуется для лечения НП согласно инструкции к препарату), ципрофлоксацин (эмпирически не назначается в виду высокой вероятности резистентности), полимиксин В + высокие дозы меропенема 40 мг/кг 3 раза в сутки (у детей более 50 кг: 2 г 3 раза в сутки) в виде продленной 3-часовой инфузии; колистиметат натрия (ингаляции); ванкомицин (при МПК ванкомицина <1 мг/мл); линезолид
Ванкомицин	Ванкомицинрезистентные стафилококки и энтерококки	Линезолид. Примечание. Даптомицин не применяется для лечения пневмоний - разрушается сурфактантом легких и не зарегистрирован по этому показанию

Примечание. В/м - внутримышечно; в/в - внутривенно; Ам/Кл - амоксициллин + клавулановая кислота; р.о. - per os (перорально).

Таблица 11. Рекомендуемый режим дозирования препарата цефтазидим + [авибактам] у пациентов детского возраста с клиренсом креатинина >50 мл/мин на 1,73 м² *
Возраст	Разовая доза цефтазидима + [авибактама]	Частота введения	Длительность инфузии	Показания и продолжительность лечения
3–6 мес	40 мг/кг + 10 мг/кг	Каждые 8 ч	2 ч	Осложненные интраабдоминальные инфекции: 5–14 дней. Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит: 5–14 дней. Госпитальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию (ВАП_ивл) - 7–14 дней. Инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями, у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии: продолжительность зависит от тяжести инфекции, возбудителя, клинического и бактериологического ответа на лечение
От 6 мес до 18 лет	50 мг/кг + 12,5 мг/кг до максимума 2000 мг + 500 мг	Каждые 8 ч	2 ч

* Рассчитано по усовершенствованной формуле Шварца для пациентов детского возраста (мл/мин на 1,73 м² ).

Таблица 12. Рекомендуемый режим дозирования препарата цефтазидим + [авибактам] у пациентов детского возраста ≥2 лет с клиренсом креатинина ≤50 мл/мин на 1,73 м² *
Возраст	Клиренс креатинина, мл/мин на 1,73 м ²	Разовая доза цефтазидима + [авибактама]	Частота введения	Длительность инфузии
От 2 до 18 лет	31–50	25 мг/кг + 6,25 мг/кг до максимума: 1000 мг + 250 мг	Каждые 8 ч	Препарат вводится путем 2-часовой внутривенной инфузии
	16–30	18,75 мг/кг + 4,7 мг/кг до максимума 750 мг + 187,5 мг	Каждые 12 ч
	6–15		Каждые 24 ч
	Терминальная стадия почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе**		Каждые 48 ч

* Рассчитано по усовершенствованной формуле Шварца для пациентов детского возраста (мл/мин на 1,73 м² ).

** Цефтазидим и авибактам выводятся при гемодиализе; таким образом, в день диализа цефтазидим + [авибактам] следует вводить после завершения сеанса гемодиализа.

Таблица 13. Рекомендуемый режим дозирования цефтазидима + [авибактама] у пациентов детского возраста младше 2 лет с оцениваемым клиренсом креатинина ≤50 мл/мин на 1,73 м²
Возрастная группа	Оцениваемый клиренс креатинина , мл/мин на 1,73 м* ²	Доза цефтазидима + [авибактама] **	Частота введения	Продолжительность инфузии
От 3 до <6 мес	31–50	20 мг/кг + 5 мг/кг	Каждые 8 ч	2 ч
От 6 мес до <2 лет	31–50	25 мг/кг + 6,25 мг/кг	Каждые 8 ч
От 3 до <6 мес	16–30	15 мг/кг + 3,75 мг/кг	Каждые 12 ч
От 6 мес до <2 лет	16–30	18,75 мг/кг + 4,7 мг/кг	Каждые 12 ч

* Рассчитано по усовершенствованной формуле Шварца.

** Дозы рекомендованы на основании моделирования фармакокинетических свойств препарата.

Для снижения риска распространения полирезистентной бактериальной флоры в стационарах необходимо придерживаться путей оптимизации антимикробной терапии НП:

следовать принятым клиническим рекомендациям;
принимать во внимание данные локального микробиологического мониторинга;
внедрять экспресс-методы микробиологической диагностики;
использовать рациональные комбинации антимикробных препаратов;
своевременно начинать и прекращать антимикробную терапию.

Орофарингеальный мукозит

Определение

ОМ - это воспаление и изъязвление слизистой оболочки полости рта и глотки. ОМ - частое осложнение у пациентов, которым проводится химио- и лучевая терапия.

Этиология и факторы риска

Этиологическим фактором развития мукозита у иммунокомпрометированных пациентов считается условно-патогенная флора полости рта, патогенные бактерии, ответственные за развитие кариеса, и возбудители внутрибольничных инфекций. Поврежденная слизистая оболочка полости рта служит входными воротами для распространения в кровотоке и последующей бактериемии Streptococcus viridans . Риску развития ОМ подвержены пациенты, которым проводится лучевая терапия, химиотерапия с использованием препаратов, обладающих прямым повреждающим действием на слизистую оболочку полости рта (дактиномицин, доксорубицин, метотрексат и др.), режим предтрансплантационного кондиционирования (бусульфан и циклофосфамид). Степень выраженности ОМ коррелирует с высокими дозами этих лекарств, возрастом и нутритивным статусом пациента. На возникновение ОМ влияют генетические особенности метаболизма, транспорта и экскреции лекарств у конкретного индивидуума. Проявления ОМ могут усиливаться под влиянием иных видов токсичности: почечной, печеночной (р =0,027) и гематологической. Исследование, проведенное Curra M. и соавт. (2021), показало влияние симптомов печеночной и гематологической токсичности на степень ОМ (табл. 14) .

Таблица 14. Влияние симптомов печеночной и гематологической токсичности на степень орофарингеального мукозита
Симптом	Степень орофарингеального мукозита	Р
Лейкопения	III–IV	0,003
Анемия	III–IV	0,005
Тромбоцитопения	III–IV	0,034
Билирубинемия	III–IV	0,022
↑ аланинаминотрансфераза	II–III–IV	0,001
↑ креатинин	III–IV	0,07

Критерии тяжести орофарингеального мукозита

Лечение симптомов ОМ зависит от степени тяжести ОМ, в связи с чем оценка степени выраженности клинических проявлений ОМ является важной и значимой с точки зрения определения тактики лечения (табл. 15) .

Таблица 15. Критерии тяжести орофарингеального мукозита
Клинические проявления	Степень
Клинические проявления	I	II	III	IV
Описание	Симптомы ОМ выражены слабо или отсутствуют. Изменения на слизистой оболочке не определяются	Умеренная боль, не препятствующая приему пищи, необходима коррекция диеты (механически щадящая пища). Умеренная гиперемия и отек слизистой оболочки полости рта	Выраженный болевой синдром, препятствующий приему пищи. Выраженная гиперемия и отек, эрозии на слизистой оболочке, покрытые фибринозным налетом	Сильная боль, отказ от еды. Явления эрозирования и некроза слизистой оболочки. Угрожающее жизни состояние

Лечение

Основные направления терапии включают местное лечение, обезболивающую, антибактериальную терапию и нутритивную поддержку.

При I–II степени ОМ эффективно местное лечение, которое начинается с полоскания полости рта растворами поваренной соли и/или бикарбоната натрия 1 г на 250 мл теплой кипяченой воды не менее 4 раз в день после еды. Для купирования симптомов воспаления назначаются антисептические водные растворы, нестероидные противовоспалительные препараты в виде распыления и аппликаций. Проведение низкоинтенсивной лазеротерапии показало высокую эффективность в снижении степени тяжести ОМ.

При развитии III и IV степени ОМ назначается обезболивающая терапия. Выбор препарата (нестероидный противовоспалительный препарат, трамадол, наркотический анальгетик) зависит от выраженности болевого синдрома, возраста и общего статуса пациента. Сохранение питания через рот - важный фактор профилактики инвазивных инфекций. Для обеспечения энтерального введения питательных смесей устанавливается зонд. Этот способ имеет преимущества, так как не зависит от аппетита ребенка и дает возможность обеспечения непрерывного круглосуточного введения питательных смесей. При невозможности сохранить энтеральное питание назначается парентеральная поддержка. Расчет необходимого количества растворов белков, жиров и глюкозы основан на физиологических потребностях ребенка.

Нутритивная поддержка при орофарингеальных мукозитах

Фармакологические эффекты энтерального питания

Предотвращает дистрофические и атрофические процессы в слизистой оболочке ЖКТ.
Стимулирует моторику желудка и кишечника.
Восстанавливает и поддерживает ферментативную активность пищеварительных соков, гомеостазирующую функцию тонкой кишки.
Препятствует контаминации микрофлоры в проксимальные отделы кишечника и уменьшает риск ее транслокации в кровь.
Увеличивает мезентериальный и печеночный кровоток.
Снижает частоту эрозивно-язвенных поражений ЖКТ.
Позволяет относительно быстро купировать катаболическую направленность обмена веществ.

Основные последствия отсутствия питательных веществ в желудочно-кишечном тракте

Нехватка питательных веществ для энтероцитов.
Недостаточность механической стимуляции.
Нарушения выработки интестинальных гормонов.
Отсутствие оптимальной регенерации.
Отсутствие сохранности барьерной функции.

Установка назогастрального зонда

После установки назогастрального зонда введение цитопротективного глюкозо-электролитного раствора со скоростью 10–60 мл/ч (в зависимости от возраста), контроль остатка через 4 ч.
При остатке менее двукратного объема введения (например, при скорости 50 мл/ч объем остатка менее 100 мл) начинается введение полимерной изокалорической энтеральной питательной смеси (нутризон, нутриэн стандарт, инфантрини, суппортан) со скоростью 10–40 мл/ч (в зависимости от возраста). Контроль остатка каждые 6 ч. При отсутствии остатка менее двукратного объема введения увеличивается темп введения в зависимости от возраста. С 00:00 до 6:00 продолжить введение глюкозо-электролитного раствора (ночная пауза). У детей грудного возраста ночная пауза глюкозо-электролитного раствора составляет 4 ч.
При плохой переносимости полимерных питательных смесей (наличие остаточного объема, тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастрии) переход на олигомерные питательные смеси (пептамен джуниор, пептамен энтерал, нутриен, альфаре, нутрикомп пептид и т.д.) не более 7 дней.
При плохой переносимости олигомерных питательных смесей продолжается местная цитопротективная терапия (интестамин) с деконтаминацией [рифаксимин (Альфа нормикс^♠ ), ванкомицин, метронидазол и т.д.].
При нефункционирующем желудке в течение 48 ч показана установка назоинтестинального зонда. При эрозивно-геморрагическом гастрите показано внутрикишечное (назоинтестинальное, энтеростома) питание.
Внутрикишечное питание осуществляется только постоянной микроструйной инфузией энтеральной смеси (при болюсном введении энтеральной смеси появляется диарея).
Пероральное энтеральное потребление полимерных питательных смесей методом сипинга (пероральный прием питательной смеси маленькими глотками) осуществляется при отсутствии боли и при возможности принимать питательные смеси через рот. В случае обеспечения методом сипинга калориями и белком в полном объеме назогастральный зонд удаляется.
Потреблять смеси сипингом следует не вместе с обычной пищей или вместо нее, а в промежутках между ее приемами.
Детям старше 10 лет рекомендуется применение Глутамина плюс фармаконутриента. Противопоказано введение Глутамина плюс через назогастральный или назоинтестинальный зонд (приводит к тромбированию зонда).

Тест-проба для оценки моторно-эвакуаторной функции желудка

Промыть желудок прохладной водой до "чистых промывных вод" через назогастральный зонд.
Ввести в желудок болюс изотонического раствора натрия хлорида (объем в зависимости от возраста).
Перекрыть зонд на 1 ч.
Через 1 ч - контроль остатка путем пассивной или активной аспирации.
При объеме остатка менее 50% введенного объема - проба положительная. Возможны энтеральные инфузии через назогастральный зонд.

Состав цитопротективного раствора для ранней энтеральной терапии (на 1 л воды)

Глюкозо-электролитная смесь из готовых растворов

5% глюкоза^♠ - 400 мл

0,9% натрия хлорид - 400 мл

5% натрия гидрокарбонат - 50 мл

10% калия хлорид - 20 мл

10% кальция хлорид - 10 мл

Регидрон ^♠ - 1 пакет [натрия хлорид - 3,5 г, калия хлорид - 2,5 г, натрия цитрат - 2,9 г, декстроза (Глюкоза^♠ ) - 10 г].

Цитофлавин ^♠ - 10 мл [янтарная кислота - 10 000 мг, никотинамид - 100 мг, инозин (Рибоксин^♠ ) - 200 мг, рибофлавин - 20 мл].

Аскорбиновая кислота 10% - 10 мл.

Поддержка гомеостазирующей функции тонкой кишки позволяет обеспечивать эффективную коррекцию гиповолемии. При гиповолемии жидкость активно всасывается из ЖКТ, при гиперволемии жидкость в виде диареи будет выводиться из организма, то есть скорость всасывания воды обратно пропорциональна волемии. Следует помнить принцип: "Кишка больше, чем необходимо, - не возьмет"!!!

Необходимо помнить : тонкая кишка на 50%, а толстая кишка на 80% обеспечивает свою регенераторную трофику за счет внутрипросветного субстрата.

Зонды для энтерального питания изготавливают из современных полимерных материалов, но для их оптимального функционирования следует помнить о длительности их применения (табл. 16) .

Таблица 16. Рекомендуемая продолжительность использования зондов в зависимости от материала
Зонд	Длительность применения, дней
Поливинилхлорид (фталаты)*	5
Поливинилхлорид (полиадипаты)	10
Силикон	30
Полиуретан	45

* Становится жестким через 1–2 дня: риск некрозов, восходящей контаминации, предназначен для кратковременного использования (например, с диагностической целью).

Эмпирическая антибактериальная терапия ОМ основана на препаратах широкого спектра с преимущественным действием, направленным против грамположительной флоры: цефалоспорины III поколения, защищенные амоксициллины, гликопептиды, линкозамины. Коррекция антибактериальной терапии осуществляется после получения результатов микробиологического исследования и основывается на клинической эффективности эмпирической терапии.

Профилактика

Осмотр ротовой полости проводится врачом ежедневно, а также родители или сам пациент контролирует появление таких симптомов, как боль и пощипывание во время приема пищи. Для предотвращения развития ОМ рекомендуется перед назначением противоопухолевого лечения провести санацию полости рта и обучить пациента и/или родителей способам ухода за зубами и полостью рта.

Во время химиотерапии очищать поверхность зубов от налета минимум 2 раза в сутки мягкой зубной щеткой.
Использовать зубную нить для очищения межзубных промежутков (при отсутствии признаков тромбоцитопении) однократно в сутки.
Полоскать рот после каждого приема пищи, не менее 4 раз в сутки, солевыми и содовыми растворами 1 г (1/4 чайной ложки) поваренной соли/бикарбоната натрия на 250 мл теплой кипяченой воды или использовать для этой цели готовые солевые изотонические растворы.
Для защиты кожи и слизистой оболочки губы смазывать гигиенической губной помадой.
Во время проведения химиотерапии препаратами, обладающими прямым повреждающим действием в отношении слизистых оболочек, рекомендована криотерапия. Для этого пациенту предлагается пить холодную воду, рассасывать кусочки льда или мороженое. Эффективность криотерапии была показана Lu Y. и соавт. (2019). В исследовании были рассмотрены 145 случаев ОМ, связанных с проведением миелоаблативного режима высокодозной химиотерапии. Результаты наблюдения показали, что IV степень ОМ выявлялась чаще в группе пациентов, которым не проводилась криотерапия (р =0,008) [61].

Синдром диареи

Диарея - это частое проявление гастроинтестинальных инфекций у пациентов с онкологическими заболеваниями. Повреждение интестинального эпителия, которое происходит во время проведения химиотерапии, ассоциировано с мукозитом, нейтропеническим колитом и инвазивной инфекцией. Прорыв инфекции через поврежденную стенку кишечника может возникать в результате транслокации эндогенной кишечной флоры, колонизирующей гастроинтестинальный тракт.

Тифлит и нейтропенический энтероколит

Определение

Тифлит представляет собой воспаление слепой кишки, вызванное бактериальной инвазией на фоне нейтропении, возникающей после химиотерапевтического лечения. При вовлечении в патологический процесс других отделов ЖКТ (терминальный илеит) более оправдано использовать термин "нейтропенический энтероколит". Встречается у 10% детей с лейкозами. Важно отметить, что смертность у этих пациентов составляет от 5 до 20% из-за высокого риска возникновения сепсиса.

Этиология

Непосредственное воздействие химиопрепаратов (5-фторурацил, иринотекан, метотрексат и др.) на эпителий кишечника, проявление токсического действия химиотерапии.
Диареи, развивающиеся в результате повреждения гастроинтестинального эпителия и вызывающиеся микроорганизмами, которые колонизируют кишечник.
Инфекционные диареи бактериальной, грибковой, вирусной и паразитарной этиологии.

Факторы риска

Химиопрепараты оказывают непосредственное воздействие на слизистую оболочку ЖКТ, провоцируя развитие воспаления, отека, кровоизлияний и атрофии. Усиливается проницаемость кишечника и на фоне вторичной иммуносупрессии, когда инфекция проникает через стенку кишки. Развивается септицемия, шок, гипотензия.

Важными факторами, обусловливающими патологические симптомы со стороны ЖКТ, являются синдром избыточного бактериального роста, мальабсорбция желчных кислот и внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы.

Лучевая терапия также вызывает повреждения слизистой оболочки, характеризующиеся воспалительными изменениями и некрозом. Активация цитокинов в подслизистом слое обусловливает развитие прогрессирующей ишемии и фиброза, которые, в свою очередь, ухудшают функциональное состояние ЖКТ. Прием химиопрепаратов увеличивает чувствительность здоровых клеток к повреждению при воздействии лучевой терапии.

Тифлит и нейтропенический колит сопровождаются высоким риском летального исхода в связи с быстрым прогрессированием патологического процесса, развитием ишемии, некроза, кровотечений, перфорации и полиорганной недостаточности.

Клиническая картина

Основное клиническое проявление - частый жидкий стул в сочетании с другими симптомами. Клинические проявления тифлита - лихорадка, абдоминальная боль, тошнота, рвота и диарея. Основной причиной возникновения диареи, ассоциированной с введением антибиотиков, становится Clostridium difficile . Наиболее тесно с развитием этой патологии связано введение клиндамицина, цефалоспоринов, амоксициллина, фторхинолонов.

Вирусные диареи вызываются ротавирусом, норовирусом, аденовирусом, цитомегаловирусом и энтеровирусом и носят сезонный характер. Диареи, вызванные рота- и норовирусами, носят умеренно выраженный характер и могут приводить к дегидратации. Аденовирус вызывает геморрагический колит. При развитии диареи, вызванной цитомегаловирусом, в кишечнике образуются изъязвления. Эта инфекция чаще возникает у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Энтеровирус способствует длительному пролонгированному течению диареи.

Диагностика

Диагноз ставится на основании клинических признаков, КТ или ультразвукового исследования брюшной полости (отек стенки кишки, пневматоз, свободный газ в брюшной полости). Проведение колоноскопии при подозрении на тифлит/нейтропенический колит противопоказано, так как имеется высокий риск перфорации кишечной стенки.

Для клостридиальной инфекции типичны симптомы частого жидкого стула (более 10 раз в сутки), повышение уровня креатинина, снижение альбумина. По результатам УЗИ/КТ определяют токсический мегаколон, признаки асцита. При нарастании инфекционного синдрома появляются нарушения гемодинамики.

Бактериемия и сепсис - частые осложнения тифлита. Этиологическим фактором могут быть синегнойная палочка, стрептококки, стафилококки, энтерококки, клостридиальная анаэробная инфекция, редко - грибы (Candida , Aspergillus ).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику тифлита проводят с аппендицитом, инвагинацией кишечника. При этом клинические проявления тифлита вызывают сложности при постановке диагноза. Такие симптомы, как выраженная абдоминальная боль, локальные симптомы раздражения брюшины, повышение температуры в сочетании с тошнотой и рвотой, могут выявляться как при тифлите, так и при аппендиците. В некоторых случаях только проведение эндоскопической лапароскопии помогает установить диагноз.

Лечение

Рекомендуются голод (покой кишечника), дезинтоксикационная терапия, полное парентеральное питание, назначение антибиотиков широкого спектра действия (а после получения результатов микробиологического исследования - этиотропная антибактериальная терапия), нормализация уровня нейтрофилов. Проведение консервативной терапии возможно при ограниченном воспалении в слепой кишке или в терминальном отделе подвздошной кишки (табл. 17) .

Таблица 17. Выбор антимикробного препарата при колите у детей в период фебрильной нейтропении
Классификация	Клинические признаки	Лечение
Умеренные признаки колита/энтерита	Умереная боль в животе. Умеренная болезненность и напряжение брюшных мышц при пальпации. Отсутствие диареи. Ультразвуковое исследование: стенка кишки <0,3 см	Эмпирическая антибактериальная терапия ФН
Средней степени выраженности колит/тифлит	Средняя и сильная боль в животе. Локальное напряжение брюшных мышц. Диарея. Ультразвуковое исследование: стенка кишки >0,3 см, но менее <0,9 см	Эмпирическая антибактериальная терапия ФН. Метронидазол
Выраженный колит/тифлит	Интоксикация. Напряжение брюшной стенки и резкая болезненность при пальпации. Пальпируется вздутая петля кишки. Кровь в стуле. Ультразвуковое исследование: стенка кишки >0,9 см	Эмпирическая антибактериальная терапия ФН. Метронидазол. Амикацин. Флуконазол или микафунгин/каспофунгин/анидулафунгин
Выраженный колит/тифлит и септический шок	Выраженная интоксикация. Напряжение брюшной стенки и резкая болезненность при пальпации. Пальпируется вздутая петля кишки. Кровь в стуле. Ультразвуковое исследование: стенка кишки >0,9 см	Перевод в отделение реанимации. Эмпирическая антибактериальная терапия ФН. Метронидазол. Амикацин. Ванкомицин. Флуконазол или микафунгин/каспофунгин/анидулафунгин

Оценка эффективности антимикробной терапии проводится при стабилизации состояния пациента через 48 ч. При отсутствии повышенной температуры, купировании болевого синдрома, отрицательного результата бактериологического исследования посева крови отменяется амикацин/ванкомицин. Продолжительность антимикробной терапии составляет 10 сут.

При перфорации кишечника, персистирующем кровотечении, а также неэффективности консервативного лечения необходимо проведение оперативного вмешательства (от 4 до 8% случаев).

Профилактика

Соблюдение низкомикробной диеты, гигиена кожи и слизистых, рациональная антибактериальная терапия - основные принципы профилактики тифлита и нейтропенического колита. Несмотря на обоснованное назначение пациентам с ФН антибактериальных препаратов широкого спектра, важно помнить о необходимости максимально быстрого перевода больного на терапию с учетом особенностей возбудителя. Длительное, иногда без показаний назначение антибиотиков широкого спектра способствует селекции резистентных/MDR-микроорганизмов (MDR - multi-drug resistant - множественная устойчивость, когда микроорганизм проявляет устойчивость к трем и более антибиотикам; extremely-drug resistant - экстремальная резистентность, когда микроорганизм характеризуется чувствительностью только к одному или двум антибиотикам; pan-drug resistant - устойчивость ко всем антибиотикам). При этом факторами риска MDR-инфекции становятся поступление больного в ОРИТ (14% против 5%; p =0,023), проведение ИВЛ (14% против 3%; p =0,005), а сама инфекция характеризуется более высокой смертностью (41% против 21%; p =0,023). К дополнительным негативным факторам активного применения препаратов широкого спектра действия при проведении эмпирической антибактериальной терапии можно также отнести развитие антибиотик-ассоциированного колита, вызванного C. difficile . И не менее грозным осложнением неоправданного приема антибиотиков широкого спектра является развитие грибковых инфекций. Антибиотики широкого спектра действия в 92% случаев - это факторы риска развития кандидемии [62].

Основная мера профилактики диареи - соблюдение гигиены рук. При инфекции, вызванной С. difficile , обязательно мытье рук с мылом, так как спиртосодержащие антисептики не уничтожают споры. Показана обязательная изоляция пациента. Особое внимание уделяется обработке оборудования и утилизации отходов. В обработке палаты рекомендуется использовать хлорсодержащие препараты.

Заключение

Современные успехи в лечении злокачественных опухолей у детей оказались возможны благодаря разработке риск-адаптированной терапии, когда на основании прогностических факторов определяется вероятность риска рецидива/рефрактерного течения опухоли. Педиатрические принципы интенсивной блоковой терапии опухолей были адаптированы, успешно реализованы у взрослых больных и позволили достигать 5-летней общей выживаемости, например, при лимфоме Беркитта в 88% случаев [63]. Пациенты с высоким риском неэффективности стандартного противоопухолевого химиотерапевтического лечения требуют проведения интенсивной/высокодозной химиотерапии, в ряде случаев с трансплантацией аллогенных/аутологичных стволовых клеток крови. Данный подход улучшил результаты лечения ранее считавшихся неблагоприятными групп пациентов, но обратной стороной интенсивного противоопухолевого лекарственного лечения стала выраженная токсичность, центральное место среди проявлений которой занимают инфекционные осложнения.

Помимо проводимого лечения, инициальный иммуносупрессивный статус больного служит значимым фактором, повышающим риски присоединения инфекции наряду с имплантируемыми катетерами, порт-системами, зондами и др. Своевременная диагностика, лечение и профилактика инфекционных осложнений - это основа успешного лечения детей со злокачественными новообразованиями. Грамотное, максимально этиотропное противомикробное лечение, отвечающее принципам ступенчатой эскалационной и своевременной деэскалационной терапии, взвешенное и обоснованное назначение антибактериальных препаратов с профилактической целью, ранний переход на этиотропную терапию, выбор "базового" антибиотика с учетом мониторинга чувствительности в конкретном лечебном учреждении - необходимое и обязательное условие эффективной и рациональной терапии злокачественных опухолей у детей.

Литература

Zajac-Spychala O., Wachowiak J., Gryniewicz-Kwiatkowska O. et al. Prevalence, epidemiology, etiology, and sensitivity of invasive bacterial infections in pediatric patients undergoing oncological treatment: a multicenter nationwide study // Microb. Drug Resist. 2021. Vol. 27. N. 1. P. 53–63.
Castagnola E., Bagnasco F., Mesini A. et al. Antibiotic resistant bloodstream infections in pediatric patients receiving chemotherapy or hematopoietic stem cell transplant: factors associated with development of resistance, intensive care admission and mortality // Antibiotics (Basel). 2021. Vol. 10. N. 3. P. 266. DOI: https://doi.org/10.3390/antibiotics10030266 PMID: 33807654; PMCID: PMC8000765.
Tumbarello M., Viale P., Viscoli C. et al. Predictors of mortality in bloodstream infections caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing: importance of combination therapy // Clin. Infect. Dis. 2012. Vol. 55. P. 943–950.
Centers for Disease Control and Prevention. Facility guidance for control of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE): November 2015 update — CRE toolkit, 2015. URL: https://www.cdc.gov/hai/pdfs/cre/cre-guidance-508.pdf.
Kumarasamy K.K., Toleman M.A., Walsh T.R. et al. Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study // Lancet Infect. Dis. 2010. Vol. 10. P. 597–602.
Кузьменков А.Ю., Виноградова А.Г., Трушин И.В. и др. AMRmap — система мониторинга антибиотикорезистентности в России // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2021. Т. 23. № 2. С. 198–204. DOI: https://doi.org/10.36488/cmac.2021.2.198-204.
Tsai Y.K., Fung C.P., Lin J.C. et al. Klebsiella pneumoniae outer membrane porins OmpK35 and OmpK36 play roles in both antimicrobial resistance and virulence // Antimicrob. Agents Chemother. 2011. Vol. 55. P. 1485–1493.
Du D., Wang Z., James N.R. et al. Structure of the AcrAB-TolC multidrug efflux pump // Nature. 2014. Vol. 509. P. 512–515.
Hu D., Li Y., Ren P. et al. Molecular epidemiology of hypervirulent carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021. Vol. 11. Article ID 661218. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.661218 PMID: 33898334; PMCID: PMC8058458.
Tamma P.D., Aitken S.L., Bonomo R.A. et al. Infectious Diseases Society of America 2022 guidance on the treatment of extended-spectrum β-lactamase producing Enterobacterales (ESBL-E), carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE), and Pseudomonas aeruginosa with difficult-to-treat resistance (DTR-P. aeruginosa) // Clin. Infect. Dis. 2022. Vol. 75. N. 2. P. 187–212. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciac268 PMID: 35439291; PMCID: PMC9890506.
Logan L.K., Bonomo R.A. Metallo-β-lactamase (MBL)-producing Enterobacteriaceae in United States children // Open Forum Infect Dis. 2016. Vol. 3. Article ID ofw090.
Чеботарь И.В., Бочарова Ю.А., Маянский Н.А. Механизмы резистентности P. aeruginosa к антибиотикам и их регуляция // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2017. Т. 19. № 4. С. 308–319.
Castanheira M., Deshpande L.M., Costello A. et al. Epidemiology and carbapenem resistance mechanisms of carbapenem-non-susceptible Pseudomonas aeruginosa collected during 2009–11 in 14 European and Mediterranean countries // J. Antimicrob. Chemother. 2014. Vol. 69. N. 7. P. 1804–1814. DOI: https://doi.org/10.1093/jac/dku048.
Tamma P.D., Hsu A.J. Defining the role of novel β-lactam agents that target carbapenem-resistant gram-negative organisms // J. Pediatr. Infect. Dis. Soc. 2019. Vol. 8. P. 251–260.
Butragueño-Laiseca L., Troconiz I.F., Grau S. et al. Finding the dose for ceftolozane-tazobactam in critically ill children with and without acute kidney injury // Antibiotics (Basel). 2020. Vol. 9. N. 12. P. 887. DOI: https://doi.org/10.3390/antibiotics9120887.
Rood I.G.H., Li Q. Review: Molecular detection of extended spectrum-β-lactamase- and carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in a clinical setting // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2017. Vol. 89. N. 3. P. 245–250. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2017.07.013 Epub 2017 Aug 1. PMID: 28865742.
Стратификация госпитализированных пациентов с инфекцией с учетом риска полирезистентных возбудителей и инвазивного кандидоза / Под ред. С.В. Яковлева и др. 2018.
Программа СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) при оказании стационарной медицинской помощи. Российские клинические рекомендации / Под ред. С.В. Яковлева, Н.И. Брико, С.В. Сидоренко, Д.Н. Проценко. М.: Перо, 2018. 156 с.
Копытова Е.В., Спичак И.И., Агульник А. и др. Стандартизация подходов к раннему выявлению рисков у пациентов для эскалации терапии в детской гематологии-онкологии: сообщение рабочей группы по внедрению шкалы «РОСРИСК». Результаты анкетирования клиник России и модель организации помощи // Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2018. Т. 5. № 1. С. 17–33. DOI: https://doi.org/10.17650/2311-1267-2018-5-1-17-33.
Agulnik A., Forbes P.W., Stenquist N. et al. Validation of a pediatric early warning score in hospitalized pediatric oncology and hematopoietic stem cell transplant patients // Pediatr. Crit. Care Med. 2016. Vol. 17. N. 4. P. e146–e153.
Миронов П.И., Лекманов А.У. Диагностические и лечебные аспекты сепсиса в педиатрии с позиций Surviving Sepsis Campa // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. 2013. Т. 3. № 2. С. 38–47.
Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях: руководство для врачей. М.: Медпрактика-М, 2006. 504 с.
Groll A.H., Pana D., Lanternier F. et al. 8th European Conference on Infections in Leukaemia: 2020 guidelines for the diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or post-haematopoietic cell transplantation // Lancet Oncol. 2021. Vol. 22. N. 6. P. e254–e269. DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30723-3 Epub 2021 Mar 31. PMID: 33811813.
Брико Н.И., Биккулова Д.Ш., Брусина Е.Б. и др. и др. Эпидемиология и профилактика катетер-ассоциированных инфекций кровотока и уход за центральным венозным катетером. Методические рекомендации. 2022.
Bloodstream Infection Event (Central Line-Associated Bloodstream Infection and Non-Central Line Associated Bloodstream Infection), Device-associated Module BSI, January, 2023. URL: https://www.cdc.gov/nhsn/pdfs/pscmanual/4psc_clabscurrent.pdf.
Багирова Н.С. Инфекции, связанные с внутрисосудистыми устройствами: терминология, диагностика, профилактика и терапия // Злокачественные опухоли. 2014. № 3. С. 164–171.
Клинические рекомендации «Профилактика катетер-ассоциированных инфекций кровотока и уход за центральным венозным катетером (ЦВК)». Возрастная категория: взрослые, дети. Год утверждения: 2017.
Ielapi N., Nicoletti E., Lorè C. et al. The role of biofilm in central venous catheter related bloodstream infections: evidence-based nursing and review 36 of the literature // Rev. Recent Clin. Trials. 2020. Vol. 15. N. 1. P. 22–27. DOI: https://doi.org/10.2174/1574887114666191018144739 PMID: 31656155.
Gray J., Gossain S., Morris K. Three-year survey of bacteremia and fungemia in a pediatric intensive care unit // Pediatr. Infect. Dis. J. 2001. Vol. 20. N. 4. P. 416–421. PMID: 11332667.
European Centre for Disease Prevention and Control. Healthcare-associated infections acquired in intensive care units // ECDC. Annual Epidemiological Report for 2017. Stockholm: ECDC, 2019.
Raad I., Costerton W., Sabharwal U. et al. Ultrastructural analysis of indwelling vascular catheters: a quantitative relationship between luminal colonization and duration of placement // J. Infect. Dis. 1993. Vol. 168. P. 400–407.
Hafeez S.B., Ahmed A., Akhtar A. et al. Catheter-related bloodstream infection with femoral central access versus internal jugular access in patients admitting to medical intensive care unit // Cureus. 2022. Vol. 14. N. 9. Article ID e29416. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.29416 PMID: 36304372; PMCID: PMC9586494.
Martynov I., Schoenberger J. Impact of perioperative absolute neutrophil count on central line-associated bloodstream infection in children with acute lymphoblastic and myeloid leukemia // Front. Oncol. 2021. Vol. 11. Article ID 770698. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2021.770698 PMID: 34888247; PMCID: PMC8649799.
Wolf J., Curtis N., Worth L.J., Flynn P.M. Central line-associated bloodstream infection in children: an update on treatment // Pediatr. Infect. Dis. J. 2013. Vol. 32. N. 8. P. 905–910. DOI: https://doi.org/10.1097/INF.0b013e3182996b6e PMID: 23856714.
Mermel L.A., Allon M., Bouza E. et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-related infection: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. IDSA Guidelines for Intravascular Catheter-Related Infection //
Clin. Infect. Dis. 2009. Vol. 49. P. 1–45.
Baron E.J., Weinstein M.P., Dunne W.M. Jr et al. Cumitech 1C, Blood Cultures IV / Coordinating ed. E.J. Baron. Washington, DC: ASM Press, 2005.
Riley J.A., Heiter B.J., Bourbeau P.P. Comparison of recovery of blood culture isolates from two BacT/ALERT FAN aerobic blood culture bottles with recovery from one FAN aerobic bottle and one FAN anaerobic bottle // J. Clin. Microbiol. 2003. Vol. 41. P. 213–217.
Культуры крови (ГЕМОКУЛЬТУРЫ). Ключевое исследование для диагностики инфекций кровотока / Под ред. Dr Susan M. Novak-Weekley, Wm. Michael Dunne. URL: https://www.biomerieuxrussia.com/sites/subsidiary_ru/files/blood_culture_booklet_new-ru-_final.pdf.
Garey K.W., Rege M., Pai M.P. et al. Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia: a multi-institutional study // Clin. Infect. Dis. 2006. Vol. 43. N. 1. P. 25–31.
Allen R.C., Holdsworth M.T., Johnson C.A. et al. Risk determinants for catheter-associated blood stream infections in children and young adults with cancer // Pediatr. Blood Cancer. 2008. Vol. 51. P. 53–58.
Raad I., Davis S., Khan A. et al. Impact of central venous catheter removal on the recurrence of catheter-related coagulase-negative staphylococcal bacteremia // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 1992. Vol. 13. P. 215–221.
Flynn P.M., Willis B., Gaur A.H. et al. Catheter design influences recurrence of catheter-related bloodstream infection in children with cancer // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. P. 3520–3525.
Nourian M.M., Schwartz A.L., Stevens A. et al. Clearance of tunneled central venous catheter associated blood stream infections in children // J. Pediatr. Surg. 2018. Vol. 53. N. 9. P. 1839–1842. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2017.12.010 Epub 2017 Dec 24. PMID: 29397962; PMCID: PMC6015769.
Abad C.L., Safdar N. Clinical review // CRBSI (Catheter-Related Bloodstream Infections). 2012. Vol. 39. N. 3. P. 84–98.
Sabour S., Huang Y., Bhatnagar A. et al. Detection and characterization of targeted carbapenem-resistant healthcare-associated threats: findings from the antibiotic resistance laboratory network, 2017 to 2019 // Antimicrob. Agents Chemother. 2021. Vol. 65. Article ID e0110521.
Lee D., Patel R.H., Mehra I. et al. A case series of Elizabethkingia meningosepticum bacteremia in the cancer population // Cureus. 2021. Vol. 13. N. 10. Article ID e18627. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.18627.
Jean S.S., Hsieh T.C., Ning Y.Z., Hsueh P.R. Role of vancomycin in the treatment of bacteraemia and meningitis caused by Elizabethkingia meningoseptica // Int. J. Antimicrob. Agents. 2017. Vol. 50. N. 4. P. 507–511. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2017.06.021 Epub 2017 Jul 10. PMID: 28705672.
Lin J.N., Lai C.H., Yang C.H., Huang Y.H. Elizabethkingia infections in humans: from genomics to clinics // Microorganisms. 2019. Vol. 7. P. 295.
Drigo B., Aucote S., Donner E., Burnard D. et al. Genomic analysis of Elizabethkingia species from aquatic environments: evidence for potential clinical transmission // Curr. Res. Microb. Sci. 2021. Vol. 3. Article ID 100083. DOI: https://doi.org/10.1016/j.crmicr.2021 00083. PMID: 34988536; PMCID: PMC8703026.
Isler B., Aslan A.T., Benli B.S. et al. Duration of antibiotic treatment and timing of oral switching for bloodstream infections: a survey on the practices of infectious diseases and intensive care physicians // Int. J. Antimicrob. Agents. 2023. Vol. 61. N. 6. Article ID 106802. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2023.106802 PMID: 37015260.
Pong S., Fowler R.A., Murthy S. et al. Antibiotic treatment duration for bloodstream infections in critically ill children — a survey of pediatric infectious diseases and critical care clinicians for clinical equipoise // PLoS One. 2022. Vol. 17. N. 7. Article ID e0272021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0272021 PMID: 35881618; PMCID: PMC9321425.
Zuercher P., Moser A., Frey M.C. et al. The effect of duration of antimicrobial treatment for bacteremia in critically ill patients on in-hospital mortality — retrospective double center analysis // J. Crit. Care. 2023. Vol. 74. Article ID 154257. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2023.154257 Epub 2023 Jan 23. PMID: 36696827.
Muff S., Tabah A., Que Y.A. et al. Short-course versus long-course systemic antibiotic treatment for uncomplicated intravascular catheter-related bloodstream infections due to gram-negative Bacteria, enterococci or coagulase-negative staphylococci: a systematic review // Infect. Dis. Ther. 2021. Vol. 10. N. 3. P. 1591–1605.
Flynn P.M. Diagnosis and management of central venous catheter-related bloodstream infections in pediatric patients // Pediatr. Infect. Dis. J. 2009. Vol. 28. N. 11. P. 1016–1017. DOI: https://doi.org/10.1097/INF.0b013e3181bf7bfc.
Chaves F., Garnacho-Montero J., Del Pozo J.L. et al. Diagnosis and treatment of catheter-related bloodstream infection: clinical guidelines of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology and (SEIMC) and the Spanish Society of Spanish Society of Intensive and Critical Care Medicine and Coronary Units (SEMICYUC) // Med. Intensiva. 2018. Vol. 42. P. 5–36.
Rupp M.E., Karnatak R. Intravascular catheter-related bloodstream infections // Infect. Dis. Clin. N. Am. 2018. Vol. 32. P. 765–787.
Buetti N., Timsit J.-F. Management and prevention of central venous catheter-related infections in the ICU // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2019. Vol. 40. P. 508–523.
Martin-Loeches I., Rodriguez A.H., Torres A. New guidelines for hospital-acquired pneumonia/ventilator-associated pneumonia: USA vs Europe // Curr. Opin. Crit. Care. 2018. Vol. 24. N. 5. P. 347–352. DOI: https://doi.org/10.1097/MCC.0000000000000535.
Галстян Г.М., Клясова Г.А., Катрыш С.А. и др. Этиология нозокомиальных пневмоний у онкогематологических больных в отделении реанимации и интенсивной терапии // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2011. Т. 13. № 3. С. 231–240.
Чучалин А.Г., Гельфанд Б.Р. Нозокомиальная пневмония у взрослых (Национальные рекомендации) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2009. Т. 11, № 2. С. 100–142.
Yin Lu, Xiaming Zhu, Qin Ma et al. Oral cryotherapy for oral mucositis management in patients receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a prospective randomized study // Support. Care Cancer. 2020. Vol. 28. N. 4. P. 1747–1754. DOI: https://doi.org/10.1007/s00520-019-04966-z.
European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) recommendations (ECIL 1–4) URL: www.ebmt.org.
Барях Е.А., Тюрина Н.Г., Воробьев В.И. и др. Двенадцатилетний опыт терапии лимфомы Беркитта по протоколу ЛБ-М-04 // Терапевтический архив. 2015. Т. 87. № 7. С. 4–14.
Gniadek T.J., Carroll K.C., Simner P.J. Carbapenem-resistant non-glucose-fermenting Gram-negative bacilli: the missing piece to the puzzle // J. Clin. Microbiol. 2016. Vol. 54. P. 1700–1710.

1. НИИАХ - Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии. МАКМАХ - Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии.

2. По определению ВОЗ, нозокомиальная инфекция - это любое клинически распознаваемое инфекционное заболевание, которое развивается у пациента в результате его обращения в больницу за лечебной помощью или пребывания в ней, а также любое инфекционное заболевание сотрудника больницы, развившееся вследствие его работы в данном учреждении, вне зависимости от времени появления симптомов (после или во время нахождения в больнице). Согласно другим, наиболее часто используемым критериям, к нозокомиальным можно отнести инфекции в случаях, когда пациент повторно поступает в стационар с установленной инфекцией, явившейся следствием предыдущей госпитализации, или если инфекция, не находившаяся в стадии инкубации на момент поступления, развилась не ранее чем через 48 ч после госпитализации (https://online.zakon.kz/Document/?doc_id=32604743).

3. Выбор наиболее соответствующего антимикробного препарата, основанный на существующих рекомендациях.

4. Удалить катетер, если попытка его сохранить сопровождается клиническим ухудшением, рецидивом инфекции или ее персистенцией.

5. Современные руководства рекомендуют попытаться сохранить катетер, но исход может быть неблагоприятный [26, 35, 44