Онкогинекология : национальное руководство

В.В. Старинский, О.П. Грецова

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ ШЕЙКИ МАТКИ

На протяжении длительного времени злокачественные новообразования шейки матки стабильно занимают высокое 4-е ранговое место (6,6-7,0%) в структуре заболеваемости женщин. При сравнении в 2017 г. было выявлено 17 587 случаев злокачественных новообразований шейки матки, что на 52,4% больше, чем в 1997 г. (11 822 случая). «Грубый» показатель заболеваемости в 2017 г. составил 22,3 на 100 тыс. женского населения. За 20 лет этот показатель вырос на 49,7%, средний темп прироста составил около 2% в год. За этот же период времени вырос до уровня 15,8 на 100 тыс. населения стандартизованный по мировому стандарту возрастного распределения населения показатель заболеваемости (прирост - 50,8%) при среднегодовом темпе прироста 2,1% (рис. 2-3).

По сравнению с другими злокачественными новообразованиями женской половой сферы (тела матки, яичника), пик заболеваемости злокачественными новообразованиями шейки матки в 2017 г. определяется в более молодом возрасте - 40-49 лет (41,8 на 100 тыс. соответствующего населения) (рис. 2-1).

Смещение пика заболеваемости произошло за последние 20 лет, в 1997 г. наибольший уровень заболеваемости приходился на возрастную группу 70-79 лет (35,8-36,0 на 100 тыс. соответствующего населения) (рис. 2-2).

В структуре заболеваемости женщин злокачественные новообразования шейки матки в возрастной группе 25-34 года занимают 1-е, а в возрастной группе 35-49 лет - 2-е ранговое место. Наибольшее число впервые выявленных случаев злокачественных новообразований шейки матки (2258) выявлено в возрасте 40-44 года.

Статистически значимого изменения среднего возраста заболевших за последние 5 лет не произошло, и в 2017 г. он составил 52,05 года. За период 2012-2017 гг. на 13,1% вырос показатель кумулятивного риска развития злокачественных новообразований шейки матки в возрасте 0-74 года, т.е. риск развития злокачественныx новообразований шейки матки, которому подверглось бы лицо в течение жизни до 75 лет при условии отсутствия всех причин смерти, в 2017 г. составил 1,54%.

Распределение по стадиям распространения вновь выявленных злокачественных новообразований шейки матки имеет в 2017 г. следующую структуру: в I стадии выявлено 35,8%, прирост за 5 лет - 24,7%, во II стадии - 29,9%, снижение показателя на 3,4%, в III стадии выявлено 23,1%, снижение - на 19,3%, в IV стадии заболевания выявляется 9,3% случаев, статистически значимого изменения показателя за представленный период не наблюдается. В 2017 г. было выявлено 4435 случаев злокачественных новообразований шейки матки in situ (в 2011 г. - 3144 случая).

В 2017 г. от злокачественных новообразований шейки матки умерло 6480 женщин. В структуре причин онкологической смертности женщин злокачественные новообразования тела матки занимают 10-е место (4,8%).

Показатели смертности женщин от злокачественных новообразований шейки матки неуклонно растут. В динамике за 10 лет «грубый» показатель смертности от злокачественных новообразований шейки матки вырос на 4,5% и составил в 2017 г. 8,2 на 100 тыс. женского населения, стандартизованный показатель смертности женщин от злокачественных новообразований шейки матки за этот же период вырос на 4,3% и составил 5,2 на 100 тыс. женского населения. За 20 лет (1997-2017) прирост показателей составил 5,4 и 7,5% соответственно (рис. 2-4).

Наиболее высокое значение показателя смертности в 2017 г. от злокачественных новообразований шейки матки отмечается в возрастной группе 75-79 лет - 15,7 на 100 тыс. женского населения соответствующего возраста (рис. 2-5).

Отмечается рост показателя смертности женщин от злокачественных новообразований шейки матки в возрасте 35-59 лет, за 20 лет показатель в возрастной группе 35-39 лет вырос на 85,2%, 40-44 года - 73,2%.

В возрастной группе 30-34 года с 1997 г. отмечался рост показателя с 3,0 до 5,7, затем отмечается снижение показателя до 4,3 на 100 тыс. женского населения соответствующего возраста.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

ТЕЛА МАТКИ

В России, начиная с 1993 г., опухоли тела матки занимают ведущее место среди злокачественных новообразований женских половых органов. В структуре заболеваемости у женщин в 1989 г. рак тела матки занимал 7-е ранговое место (5,7%) а уже в 2017 г. переместился на 3-е ранговое место (9,0%).

В 2017 г. был выявлен 26 081 случай злокачественных новообразований тела матки. «Грубый» показатель заболеваемости в 2017 г. составил 33,1 на 100 тыс. женского населения. За 20 лет этот показатель вырос на 87,8%, средний темп прироста составил около 3% в год. За этот же период времени вырос на 55,2% и стандартизованный по мировому стандарту возрастного распределения населения показатель заболеваемости, его уровень в 2017 г. составил 18,4 на 100 тыс. населения при среднегодовом темпе прироста 2,1% (см. рис. 2-3).

За прошедшее десятилетие (2007-2017) несколько изменились тенденции заболеваемости злокачественными новообразованиями тела матки в различных возрастных группах. До 25-летнего возраста выявлялись единичные случаи заболеваемости, затем до 60 лет происходил экспоненциальный рост показателя заболеваемости. До 2011 г. в возрастной группе 60-65 лет наблюдался максимум показателя (75,3-91,9 на 100 тыс. женского населения соответствующего возраста), начиная с 2012 г. пик заболеваемости определяется в более старшей возрастной группе, 65-69 лет, и значения составляют 88,9-99,8 на 100 тыс. женского населения соответствующего возраста, затем происходит плавное снижение показателя и в возрастной группе 85 лет и старше уровень его составляет 24,7-29,1 на 100 тыс. женского населения соответствующего возраста в различные годы. В 2017 г. в возрастной группе 65-69 лет показатель достиг максимального за прошедшие десять лет значения 99,8 на 100 тыс. соответствующего населения (см. рис. 2-1).

В возрастных группах 50-54 и 55-59 лет злокачественные новообразования тела матки занимают 2-е ранговое место в структуре заболеваемости, в возрастной группе 45-49 лет, 60-64 и 65-69 лет - 3-е ранговое место, 70-74 года - 4-е место, в других возрастных группах - 6-е и ниже.

За 5 лет увеличился средний возраст заболевших с 62,1 в 2012 г. до 62,9 года в 2017.

В 2017 г. кумулятивный риск развития злокачественных новообразований тела матки в возрасте 0-74 года, т.е. риск развития злокачественных новообразований тела матки, которому подверглось бы лицо в течение жизни до 75 лет при условии отсутствия всех причин смерти, составил 2,29%, за 10 лет этот показатель вырос на 26,1%.

Распределение по стадиям распространения вновь выявленных злокачественных новообразований тела матки имеет в 2017 г. следующую структуру: в I стадии выявлено 67,4%, прирост за 5 лет - 15,1%, во II стадии - 16,8%, снижение показателя на 25,0%, в III стадии выявлено 9,2%, снижение - на 15,2%, в IV стадии заболевания выявляется 5,3% случаев, статистически значимого изменения показателя за представленный период не наблюдается.

В 2017 г. от злокачественных новообразований тела матки умерло 6665 женщин. В структуре причин онкологической смертности женщин злокачественные новообразования тела матки занимают 9-е место (4,9%).

В динамике за 10 лет «грубый» показатель смертности от злокачественных новообразований тела матки вырос на 4,6% и составил в 2017 г. 8,5 на 100 тыс. женского населения, при этом стандартизованный показатель смертности женщин от злокачественных новообразований тела матки снижается, в 2007 г. он составлял 4,3, в 2017 г. - 4,0 на 100 тыс. женского населения, убыль - 7,1%, что свидетельствует об истинном снижении смертности от этой патологии (см. рис. 2-4).

Наиболее высокие значения показателя смертности отмечаются в старших возрастных группах (75 лет и старше) - от 30,1 до 33,6 на 100 тыс. женского населения соответствующего возраста (см. рис. 2-5).

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ЯИЧНИКОВ

На протяжении последних 20 лет доля злокачественных новообразований яичника в структуре заболеваемости женщин в РФ постепенно уменьшается с 5,6% (7-е ранговое место) в 1997 г. до 4,3% (9-е место) в 2017 г.

В 2017 г. был выявлено 14 567 случаев злокачественных новообразований яичника. «Грубый» показатель заболеваемости в 2017 г. составил 18,5 на 100 тыс. женского населения. За 20 лет этот показатель вырос на 24,4%, средний темп прироста составил около 1% в год. С 1997 по 2017 г. на 11,6% вырос стандартизованный по мировому стандарту возрастного распределения населения показатель заболеваемости, его уровень в 2017 г. составил 11,4 на 100 тыс. населения при среднегодовом темпе прироста 0,6% (см. рис. 2-3).

За 20-летний период значимых различий в показателях заболеваемости злокачественными новообразованиями яичника женщин в различных возрастных группах не наблюдалось, максимум заболеваемости отмечается в возрасте 60-75 лет, пик заболеваемости приходится на возрастной период 60-64 года - 41,9 на 100 тыс. женского населения соответствующего возраста.

Наиболее высокое, 3-е ранговое место, в структуре женской заболеваемости злокачественными новообразованиями яичника занимает возрастная группа 40-44 года (15,4 на 100 тыс. женского населения соответствующего возраста), 4-е место - возрастная группа 15-19 (1,3), 35-39 (9,6), 45-49 лет (26,1), 5-е место - 20-24 (2,3), 30-34 (6,1), 50-54 (32,9) и 55-59 лет (35,7). В возрасте 60-64 года злокачественные новообразования яичника занимают 6-е ранговое место, а в возрастной группе 65-70 лет - 10-е место (см. рис. 2-1).

С 1997 по 2014 г. средний возраст заболевших составлял около 58,4-58,6 года, с 2015 г. возраст превысил 59 лет и в 2017 г. составил 59,3 года.

Статистически значимого изменения показателя кумулятивного риска развития злокачественных новообразований яичника (риск развития злокачественных новообразований яичника, которому подверглось бы лицо в течение жизни до 75 лет при условии отсутствия всех других причин смерти) в возрасте 0-74 года за 10 лет не произошло, в 2017 г. он составил 1,26%.

Распределение по стадиям распространения опухолевого процесса вновь выявленных злокачественных новообразований яичника имеет в 2017 г. следующую структуру: в I стадии выявлено 26,9%, прирост за 5 лет - 14,6%, во II стадии - 12,5%, статистически значимого изменения показателя с 2012 г. нет, на 5,2% снизилась доля выявленных в III стадии заболеваний злокачественными новообразованиями яичника и составила 39,0%, также отмечается снижение на 4,3% доли злокачественных новообразований яичника, выявленных в IV стадии заболевания, в 2017 г. этот показатель составил 19,5%.

В 2017 г. от злокачественных новообразований яичника умерло 7685 женщин. В структуре причин онкологической смертности женщин злокачественные новообразования яичника занимают 8-е место (5,7%).

В динамике за 10 лет отмечается убыль показателей, характеризующих уровень смертности от злокачественных новообразований яичника, «грубый» показатель снизился на 3,0% и составил в 2017 г. 9,8 на 100 тыс. женского населения, стандартизованный показатель снизился на 11,5% и составил в 2017 г. 5,1 на 100 тыс. женского населения, убыль показателей свидетельствует об истинном снижении смертности от злокачественных новообразований яичника (см. рис. 2-4).

Наиболее высокое, 2-е ранговое место, в структуре смертности от злокачественных новообразований яичника занимают женщины в возрасте 50-54 и 55-59 лет, 13,0 и 18,6 на 100 тыс. женского населения соответствующего возраста (в 2007 г. в этих возрастных группах злокачественные новообразования яичника занимали 3-е место - 14,8 и 19,0 соответственно) (см. рис. 2-5).

В 2017 г. наиболее высокое значение показателя смертности от злокачественных новообразований яичника отмечается в возрастной группе 75-79 лет - 29,5 на 100 тыс. женского населения соответствующего возраста (см. рис. см. рис. 2-5).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Н.С. Сергеева, Н.В. Маршутина, И.И. Алентов

Серологические опухоль-ассоциированные маркеры, входящие в класс биомаркеров, - это вещества, концентрация которых может повышаться в биологических жидкостях (крови, моче, асцитической жидкости, содержимом кист и др.) при развитии опухолевого процесса, что дает дополнительную информацию о степени его распространенности и, что особенно важно, об эффективности проведенной терапии. Кроме того, повышенный уровень опухолевых маркеров после завершения лечения - аргумент в пользу наличия остаточной опухоли, а периодическое исследование опухолевых маркеров после окончания лечения позволяет заподозрить развитие рецидива заболевания раньше традиционно используемых методов диагностики.

Маркеров, ассоциированных с опухолями органов женского полового тракта, описано достаточно большое количество. Однако в онкогинекологии широко применяют не более 10 серологических опухолевых маркеров. Это связано прежде всего с тем, что для их внедрения в медицинскую практику необходима аналитическая и клиническая валидации теста, демонстрация клинической значимости по принципам доказательной медицины - по результатам метаанализа крупных рандомизированных исследований.

Диагностическую значимость опухолевых маркеров определяют их чувствительность и специфичность. Чувствительность опухолевых маркеров - процентное выражение частоты истинно положительных результатов теста в группе онкологических больных. Специфичность опухолевых маркеров представляет собой процентное выражение частоты истинно отрицательных результатов теста в группе здоровых людей и пациентов с доброкачественными заболеваниями.

Наилучшей оценкой диагностической точности теста на опухолевый маркер является площадь под ROC-кривой (Receiver Operating Characteristic), которая строится на основании показателей чувствительности и специфичности. Не существует идеального серологического опухолевого маркера, который обладал бы 100% чувствительностью и специфичностью. Используемые в настоящее время маркеры выявляются в повышенных количествах в сыворотке крови не только при раке, но также у части пациентов с доброкачественными процессами и воспалительными заболеваниями, но, как правило, в более низких концентрациях.

Еще одной характеристикой опухолевых маркеров является дискриминационный уровень, т.е. допускаемая верхняя граница концентраций этого белка у здоровых лиц. Маркер удовлетворяет требованиям, если при выбранном дискриминационном уровне его специфичность не ниже 90%, а чувствительность превышает 50%. Кроме того, существует такое понятие, как «серая зона» (переходная зона), обозначающее диапазон опухолевых маркеров, характерный для пациентов с доброкачественными опухолями, воспалительными и иными неонкологическими заболеваниями, а также для небольшой доли больных со злокачественными новообразованиями. То есть уточняющая лабораторная диагностика «по маркеру» в этой зоне затруднена. В то же время это «зона онкологического риска».

При изучении диагностической чувствительности опухолевых маркеров у онкологических больных для многих из них была показана стадиозависимость: чем больше стадия процесса, тем чаще и до более высоких уровней повышается маркер. Степень ее выраженности для разных опухолевых маркеров разная. Маркер-негативность на этапе диагностики онкологического заболевания не является основанием для исключения данного маркера из схемы дальнейшего мониторинга пациентки. Так, если нормальный уровень опухолевых маркеров обусловлен начальными стадиями опухолевого процесса, то в дальнейшем в случае прогрессирования вполне возможно, что содержание данного маркера будет возрастать, а его динамику целесообразно использовать для мониторинга эффективности терапии. Такая ситуация может быть объяснена как изменением клеточного состава опухоли, прежде всего в результате консервативного лечения, так и нарастанием опухолевой массы при прогрессировании процесса. Все эти факторы способны менять не только спектр, но и уровень экспрессии ряда опухолевых маркеров в опухолевых клетках.

Закономерности снижения уровней тех или иных опухолевых маркеров, так же как и сроки их нормализации в процессе разных видов лечения - различаются. Время полужизни (период полувыведения) «классических» опухолевых маркеров, как правило, не превышает 7-10 дней. Поэтому они быстро «реагируют» на изменение клинического статуса больной. В связи с этим большинство опухолевых маркеров после проведенного хирургического лечения отражают клиническую ситуацию через 10-14 дней, при условии благоприятного послеоперационного течения.

Серологические опухолевые маркеры используются в онкогинекологии в разных аспектах: оценивается возможность использования некоторых (СА 125, НЕ4) - в скрининге, направленном на активное/раннее выявление рака яичников у женщин в постменопаузе; ряд маркеров - для дифференциальной/уточняющей диагностики, а большинство - для прогноза течения опухолевого процесса, мониторинга эффективности лечения и доклинического выявления рецидивов заболевания.

В настоящее время для опухолей органов женского полового тракта подобраны один или несколько серологических опухолевых маркеров с приемлемой чувствительностью и специфичностью (табл. 3-1).

В соответствии с данными табл. 3-1 среди используемых в онкогинекологической практике маркеров есть онкофетальные и онкоплацентарные антигены, ферменты и их ингибиторы, а также гормоны.

*В скобках приведен дополнительный серологический опухолевый маркер.

Применение серологических опухолевых маркеров в мониторинге пациенток с установленным диагнозом злокачественного новообразования органа малого таза в общих чертах сводится к следующей схеме.

Основные методы определения уровня опухолевых маркеров - иммуно-ферментный и хемилюминесцентный (с помощью специфических антител к этим белкам). Объектом исследования большинства серологических опухолевых маркеров служит сыворотка (или плазма) венозной крови, полученной от пациентки натощак, а также некоторые другие тканевые жидкости (например, асцитическая). Нельзя использовать гемолизированные биообразцы. Важное значение для получения точного результата анализа имеет правильное хранение материала для исследования. Сыворотку крови необходимо отделить от сгустка в течение не более 3 ч, хранить при 2-8 °С (до 24 ч), затем - при -20 °С и ниже (до 6 мес). Не допускать повторных циклов замораживания-оттаивания биообразца.

РАК ЯИЧНИКОВ

В настоящее время в литературе описывают большое количество серологических опухолевых маркеров у больных раком яичников: СА 125, НЕ4, СА 19-9, СА 72-4, раково-эмбриональный антиген (РЭА), СА 15-3, HMFG-2, CASA, LAS A, CYFRA 21-1, TATI и др.

Однако маркерами выбора при серозном раке яичников признан СА 125, и для мониторинга FDA рекомендовал дополнительно к СА 125 использовать белок эпидидимиса человека НЕ4.

ХАРАКТЕРИСТИКА СА 125

СА 125 относится к классу онкофетальных белков, так как выявляется в эпителии серозных оболочек плода и тканях - производных эпителия целома, включая эпителий Мюллера и клетки, выстилающие брюшину, плевру и перикард. Во взрослом состоянии основным источником антигена у доноров является эндометрий и далее - по убыванию - эпителий маточных труб и эндоцервикс.

У подавляющего большинства здоровых женщин в пременопаузе сывороточные уровни СА 125 не превышают 35 ЕД/мл, а в постменопаузе - 21 ЕД/мл, в связи с чем эти величины приняты в качестве дискриминационного уровня. У женщин после экстирпации матки и у мужчин уровни СА 125 не превышают 10-12 ЕД/мл. Транзиторное увеличение сывороточных концентраций СА 125 может наблюдаться при циклическом изменении толщины эндометрия во время менструального цикла, а также во время беременности (чаще в I триместре).

Сывороточные уровни СА 125 могут существенно повышаться при заболеваниях, сопровождающихся вовлечением в процесс серозных оболочек: экссудативном плеврите, перикардите, асците, перитоните любой этиологии. Источником СА 125 в этих случаях является, вероятно, реактивный мезотелий. Причиной высокого уровня СА 125 может стать также распространенный туберкулез брюшины или тазовых органов. Кроме того, повышением его сывороточной концентрации в ряде случаев сопровождаются острый панкреатит, острый гепатит, пневмония, почечная недостаточность, кишечная непроходимость, диабет, аутоиммунные заболевания, таким образом СА 125 проявляет свойства острофазного белка.

Повышение СА 125 может наблюдаться при доброкачественных опухолях гинекологических органов. Однако доля СА 125-позитивных случаев среди таких больных не превосходит 15-30%, а концентрации маркера не превышают, как правило, 100 ЕД/мл.

Возрастание уровня СА 125 наблюдается при эндометриозе, коррелируя с выраженностью этого процесса. Так, при эндометриозе I-II степени уровень СА 125 редко (13-17%) превышает норму. В то же время при III степени болезни чувствительность теста достигает 54%. В целом концентрации СА 125 в СК при эндометриозе не превышают 150 ЕД/мл.

Сывороточные уровни СА 125 могут повышаться у больных с негинекологическими злокачественными новообразованиями: до 19% - рак желудка, 16,6% - рак толстого кишечника, 16,7% - аденокарцинома легкого, 16,6% - рак молочной железы, 26,3% - рак поджелудочной железы. Возрастание уровней этого маркера также отмечается в отдельных случаях при первичном раке печени и развитии метастазов других новообразований в печень. Повышенный уровень СА 125 при неходжкинской лимфоме является индикатором диссеминации опухоли по брюшине.

Повышенные уровни СА 125 в сыворотке крови выявляются при раке маточных труб, шейки матки (в основном при аденокарциномах) и эндометрия.

Таким образом, СА 125 является маркером аденогенных раков. Повышение его уровней при злокачественных новообразованиях иной гистологической структуры часто свидетельствует о вовлечении в неопластический процесс серозных оболочек.

В настоящее время СА 125 остается «маркером выбора» для рака яичников. Его чувствительность (и уровни) возрастает со стадией заболевания, составляя около 50% при I стадии и более 90% - при распространенных стадиях.

Диагностическая чувствительность СА 125 при раке яичников зависит от его гистологической формы. Наиболее высокие уровни маркера и чувствительность характерны для серозного (85%) и в меньшей степени - для эндометриоидного (65%), светлоклеточного (40%) и муцинозного (30%) рака яичников.

При распространенном раке яичников, сопровождающемся асцитом, концентрации СА 125 в сыворотке крови могут достигать чрезвычайно больших значений - более 30 тыс. ЕД/мл. В этих случаях основным источником маркера является мезотелий брюшины. Концентрации маркера в асците больных раком яичников, как правило, в несколько раз превышают его сывороточные уровни и снижаются в сыворотке крови после парацентеза.

У больных раком яичников после завершения первичного лечения определено прогностическое значение изменения сывороточного СА 125: для пациенток с достигнутым минимальным показателем - «надир» СА 125 меньше или равен 10 ЕД/мл, возрастание маркера ≥20 Ед/мл служит ранним сигналом развития рецидива. Для пациенток, у которых достигнутый уровень превосходит 10 ЕД/мл, значение СА 125, превышающее удвоенный надир, служит фактором прогноза прогрессирования заболевания. По этому показателю медиана времени опережения клинического подтверждения прогрессии составляет 56 дней.

Динамика изменения СА 125 при проведении нео- и адъювантной химиотерапии, выполнении операции (эксцирпации матки с придатками) используется как прогностический фактор. Уровни маркера выше 35 и 65 ЕД/мл у пациенток после проведения оптимальной и неоптимальной циторедуктивной операции соответственно ассоциированы с неблагоприятным прогнозом общей и безрецидивной выживаемости.

Снижение уровня маркера более чем на 50% после первого курса адъювантной химиотерапии ассоциируется с более благоприятным прогнозом у больных раком яичников как косвенный критерий высокой химиочувствительности.

Устойчивое повышение СА 125 в динамике наблюдения (после завершения первичного лечения) в большинстве случаев свидетельствует о начале развития рецидива заболевания. В соответствии с рекомендациями GCIG, определением «маркерного рецидива» является двукратное увеличение сывороточной концентрации СА 125 в сравнении с верхней границей нормы, т.е. до 70 ЕД/мл (для случаев, когда достигнута нормализация маркера в результате первичного лечения), или в сравнении с наименьшим значением (если не достигнута нормализация его уровня в результате первичного лечения).

Измерение уровней СА 125 рекомендуется проводить с периодичностью 1 раз в 3 мес в течение первых трех лет после завершения первичного лечения, 1 раз в полгода - в интервале 3-5 лет и раз в год - в последующие годы.

В настоящее время остается открытым вопрос о целесообразности начала химиотерапии второй линии лишь на основании роста уровня маркера при отсутствии клинических симптомов прогрессирования рака яичников. Основным аргументом сторонников данного лечебного подхода является бóльшая вероятность достижения ремиссии при минимальном объеме опухолевой массы, что, в свою очередь, может привести к увеличению общей выживаемости больных. Однако это мнение разделяется не всеми исследователями, опираясь на одинаковые результаты по общей выживаемости и качеству жизни пациенток, которым противорецидивное лечение было назначено при констатации «физического» рецидива рака яичников.

По итогам проведенных скрининговых исследований рекомендации основных экспертных групп сводятся к тому, что рутинный скрининг в генеральной популяции женщин постменопаузального возраста, не имеющих специфической симптоматики, для выявления спорадического рака яичников не целесообразен. Вместе с тем, по мнению ряда исследователей, уровни СА 125 необходимо определять каждые 6 мес с ежегодным трансвагинальным ультразвуковым исследованием (УЗИ) для раннего выявления рака яичников только у лиц с отягощенной семейной историей по раку молочной железы и яичников у близких родственниц и лиц с установленными мутациями в генах BRCA 1 и BRCA 2.

ХАРАКТЕРИСТИКА НЕ4

НЕ4 (human epididymis protein 4) был впервые идентифицирован C. Kirchhoff и соавт. в 1991 г. в эпителии эпидидимиса человека.

Среди нормальных тканей наиболее значительная экспрессия НЕ4 наблюдается в железистом эпителии мужского и женского репродуктивного тракта, а также в респираторных органах. Среди злокачественных новообразований этот белок выявляется в гистологических образцах серозного рака яичников и в меньшей степени - при аденокарциноме легкого, злокачественных новообразованиях слюнных желез, раке желудка и ряде других опухолей.

Отмечено, что уровни НЕ4 увеличиваются с возрастом. Одним из наиболее существенных факторов, влияющих на уровни НЕ4, считается функциональное состояние почек. Его сывороточные концентрации при хронической почечной недостаточности возрастают пропорционально снижению скорости клубочковой фильтрации. Функциональное состояние почек может влиять на НЕ4 и при физиологических значениях скорости клубочковой фильтрации: концентрации этого антигена находятся в прямой зависимости от сывороточного уровня креатинина. Другим значимым фактором, оказывающим влияние на уровни НЕ4, является курение. Показано, что у курящих лиц его концентрации в сыворотке крови в среднем на 29% выше, чем у некурящих, причем эти различия были более выражены у обследуемых людей в молодом возрасте.

Помимо нарушения функции почек, уровни НЕ4 могут неспецифически повышаться при заболеваниях печени (гепатиты, цирроз), неопухолевых заболеваниях легких и ряде других патологий. Важно отметить, что доброкачественные заболевания женского репродуктивного тракта, как правило, не приводят к увеличению уровней этого маркера.

В настоящее время не существует единого установленного дискриминационного уровня НЕ4. Различные фирмы-производители реагентов устанавливают собственные границы нормы этого маркера. Так, Fujirebio Diagnostics - производитель наборов для иммуноферментного анализа НЕ4 - указывает в качестве дискриминационного уровня значение 150 пмоль/л. В то же время в наборах для проведения иммунохемилюминесцентного анализа фирмы Abbott установлены зависимые от менопаузального статуса нормы: 70 пмоль/мл для женщин в пременопаузе и 140 пмоль/л - для постменопаузы. Производители наборов Roche предлагают использовать единый дискриминационный уровень, равный 140 пмоль/л. Тем не менее, результаты исследования уровней НЕ4 у доноров показывают, что рассчитанные референсные значения этого маркера в обследуемых когортах оказались гораздо ниже границ, установленных фирмами-производителями.

Наиболее часто этот маркер повышен у больных серозным раком яичников и значительно реже - среди больных муцинозным и другими типами рака яичников. НЕ4 способен превосходить СА 125 по чувствительности и специфичности, особенно при ранних стадиях рака яичников и у молодых пациенток. Общая чувствительность НЕ4 при раке яичников составляет 78%, а специфичность - 86,4%. В группе пременопаузальных пациенток значения чувствительности и специфичности составляют 69 и 88%, а среди больных в постменопаузе - 74,0 и 87,0% соответственно. На ранних стадиях заболевания чувствительность и специфичность НЕ4 составляет 65 и 85%, а на поздних - 88 и 86% соответственно.

В сравнении с СА 125 НЕ4 характеризуется большей специфичностью, значительно реже повышаясь при доброкачественных заболеваниях женского репродуктивного тракта. Вместе с тем, данные, касающиеся его чувствительности при раке яичников (в том числе на ранних стадиях), остаются неоднозначными.

АЛГОРИТМ ROMA В УТОЧНЯЮЩЕЙ ДИАГНОСТИКЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ

С целью увеличения диагностической значимости комбинации СА 125 и НЕ4 для дифференциальной диагностики рака яичников и доброкачественных опухолей яичников в 2009 г. R. Moore с соавт. разработали алгоритм оценки риска наличия рака яичников у женщин с образованием в малом тазу - ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm). Данный алгоритм включает в себя три показателя - сывороточные концентрации СА 125 и НЕ4, а также менопаузальный статус обследуемой (табл. 3-2). Расчет ROMA производится с помощью компьютерной программы, представленной на сайтах фирм-производителей.

Полученное значение ROMA отражает вероятность иметь рак яичников у обследуемой женщины с образованием в малом тазу.

В 2012 г. ROMA был утвержден FDA как алгоритм разделения пациенток с доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников. Данный алгоритм существенно увеличивает точность стратификации пациенток в группы низкого и высокого риска рака яичников при наличии у них новообразования в малом тазу.

Уровни НЕ4 на старте лечения больных раком яичников коррелируют со стадией опухоли, степенью агрессивности, вовлечением в опухолевый процесс лимфатических узлов. Отмечено, что высокий исходный уровень НЕ4 является независимым прогностическим фактором короткой безрецидивной и общей выживаемости.

Отсутствие значимого снижения НЕ4 в динамике неоадъювантной химиотерапии может свидетельствовать о неэффективности терапии. При развитии рецидивов рака яичников рост НЕ4 в ряде случаев начинается на 5-8 мес раньше, чем уровень СА 125.

Таким образом, имеющиеся данные позволяют рассматривать НЕ4 как маркер для мониторинга эффективности лечения, прогноза и раннего выявления рецидивов рака яичников.

Дополнительным к СА 125 информативным опухолевым маркером для рака яичников является антиген СА 72-4. Он отличается сравнительно высокой специфичностью для злокачественных новообразований, так как редко повышается при воспалительных процессах и доброкачественных опухолях.

В то же время сывороточный уровень этого маркера может незначительно повышаться при панкреатите, циррозе печени, заболеваниях легких, кистах и доброкачественных опухолях яичников. Содержание СА 72-4 существенно возрастает в сыворотке крови ряда пациентов, страдающих не только раком яичников, но и при других злокачественных опухолях железистого генеза (толстой кишки, желудка, легких).

В сравнении с СА 125 повышенный уровень СА 72-4 реже обнаруживают в сыворотке крови больных серозным раком яичников - в 54-60% случаев. В то же время при муцинозном раке яичников чувствительность СА 72-4 доходит до 80%, тогда как СА 125 - только в 64% наблюдений. Комбинированное использование СА 72-4 и СА 125 повышает диагностическую чувствительность метода до 85%. В связи с этим СА 72-4 рекомендуется как маркер выбора при муцинозном раке яичников.

В мониторинге больных серозным раком яичников дополнительно к СА 125 и СА 72-4 используется серологический опухолевый маркер СА 19-9, его дискриминационный уровень составляет 37 ЕД/мл. Биологический период полураспада СА 19-9 - 5 дней. Маркер выводится из организма исключительно с желчью, поэтому холестаз любой этиологии может служить причиной повышения сывороточного уровня этого маркера. В целом СА 19-9 обладает умеренной специфичностью, так как повышенные концентрации обнаруживают и у больных с различными неонкологическими заболеваниями: холестаз любой этиологии, панкреатит, цирроз, гепатит, муковисцидоз, ревматизм.

Среди всех злокачественных новообразований наиболее часто уровень СА 19-9 повышается при раке поджелудочной железы (около 75% случаев) и для этой патологии является маркером выбора. Кроме того, его уровень в сыворотке крови может повышаться при гепатобилиарном раке, карциномах желудка, эндометрия и толстой кишки.

У больных серозным раком яичников повышенный уровень СА 19-9 встречается в 40-45% случаев. Этот опухолевый маркер можно использовать в качестве дополнения к маркерам СА 72-4 и СА 125 у больных с муцинозным раком яичников, так как около 70% из них имеют повышенный уровень СА 19-9.

ГЕРМИНОГЕННЫЕ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ

Серологические опухолевые маркеры альфа-фетопротеин (АФП) и бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) считаются специфичными для герминогенных опухолей яичников β-ХГЧ. Способность продуцировать серологические опухолевые маркеры является уникальной особенностью герминoгeннoй опухоли яичника (табл. 3-3). Использование AΦΠ и ß-XΓЧ позволяет уточнить диагноз, проводить мониторинг больных в процессе лечения и в период ремиссии с целью доклинического выявления развития рецидива соответствующих опухолей.

ЛДΓ - лактатдегидрогенеза.

AΦΠ - онкофетальный α-глобулин с молекулярной массой 70 кДа, имеющий структурное сходство с альбумином. В I триместре беременности AΦΠ является физиологическим продуктом желточного мешка, а с 13-й недели вырабатывается печенью плода. Основная функция AΦΠ в период эмбрионального развития - транспортная. AΦΠ начинает обнаруживаться в сыворотке крови плода с 4-й недели беременности, с пиком концентрации между 12-13-й неделей. Затем содержание его постепенно снижается, достигая нормального уровня (менее 15 нг/мл) у годовалого ребенка. Биологический период полувыведения - 4-5 дней. Уровень AΦΠ в сыворотке взрослого человека (независимо от возраста и пола) не превышает 12-15 нг/мл (в зависимости от тест-систем).

β-XΓЧ - гликопротеидный гормон с молекулярной массой 40 кДа, секретируется нормальной тканью плаценты и хориона. Биологический период полувыведения β-XΓЧ - 2-3 дня. Содержание β-XΓЧ в сыворотке крови мужчин и небеременных женщин не превышает 5 МЕ/мл, пограничные значения составляют 5-10 МЕ/л.

Определение лактатдегидрогеназы, хотя и неспецифического маркера для герминогенных опухолей яичников, может быть полезным при мониторинге в процессе лечения и последующего наблюдения, особенно в случаях опухолей, негативных по β-XΓЧ и AΦΠ (прежде всего при дисгерминомах).

Для дисгермином характерен нормальный уровень AΦΠ. Πовышенные концентрации этого маркера свидетельствуют о смешанной структуре опухоли, как правило, при сочетании с опухолью желточного мешка. В 5-8% случаев при дисгерминоме определяются гигантские клетки синцитиотрофобласта с фокусом хориокарциномы, т.е. смешанной герминогенной опухоли, при которой повышаются уровни β-XΓЧ. Πримерно у 95% больных с дисгерминомами отмечается повышение лактатдегидрогеназы в сыворотке крови. Как правило, уровень лактатдегидрогеназы коррелирует с размерами опухоли, степенью распространенности процесса, эффективностью лечения и выявления доклинического развития рецидива.

В качестве маркера выбора новообразований желточного мешка служит AΦΠ. Его значения могут достигать более 1000 нг/мл. Данный маркер используется для мониторинга эффективности лечения и прогноза течения опухолевого процесса. Уровень AΦΠ более 10 тыс. нг/мл свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.

Πовышенный уровень AΦΠ выявляется в 33-65% случаев незрелых тератом, однако уровни маркера, как правило, значительно ниже, чем при опухолях желточного мешка. В некоторых случаях при этих опухолях могут повышаться и уровни β-ХГЧ, нейронспецифической энолазы и СА 125.

При эмбриональном раке обнаруживаются повышенные уровни АФП и β-ХГЧ. Эти серологические опухолевые маркеры используются для оценки эффективности лечения и мониторинга пациенток, находящихся в ремиссии.

Маркером выбора при полиэмбриоме служит β-ХГЧ, хотя в некоторых случаях этого заболевания отмечено повышение АФП.

Определение концентрации маркеров (АФП, β-ХГЧ, лактатдегидрогеназа) необходимо осуществить до и через 2 нед после оперативного вмешательства или ранее в случае начала химиотерапии. Нормализация ранее повышенных опухолевых маркеров свидетельствует о радикальности выполненной операции. Повторные определения маркеров в процессе химиотерапии позволяют оценить ее эффективность. Повышение маркеров свидетельствует о неэффективности лечения. Определение уровней маркера - важнейшая составляющая при наблюдении за больными с герминогенными опухолями после оперативного и лекарственного лечения.

ГРАНУЛЕЗОКЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ (ОПУХОЛИ СТРОМЫ ПОЛОВОГО ТЯЖА)

Существенную роль в диагностике гранулезоклеточных опухолей, безусловно, играют серологические опухолевые маркеры. Гранулезоклеточные опухоли яичников продуцируют ряд стероидных и гликопротеидных гормонов. При данном заболевании показано определение сывороточных уровней ингибина В, антимюллеровского гормона (АМГ) и эстрадиола. Ингибины и АМГ принадлежат семейству трансформирующего фактора роста. Ингибины в норме у женщин продуцируются гранулезой и текой фолликулов яичников и селективно подавляют секрецию фолликулстимулирующего гормона (ФСГ). В сыворотке крови ингибины представлены димерами (с молекулярной массой 32 кДa) α-субъединицы и одной из двух β-субъединиц (βА и βВ). Таким образом, существует по крайней мере два вида димеров - αβА (ингибин А) и αβВ (ингибин В). Для опухолей стромы полового тяжа яичников (гранулезоклеточных опухолей, теком, гонадобластом) чувствительность ингибина В превосходит таковую для ингибина А. Уровни ингибинов могут повышаться, хотя и в меньшей степени, у больных с аденокарциномами (особенно муцинозными) яичников. В крови кастрированных женщин или в менопаузальном периоде уровни ингибина В крайне низки. У лиц репродуктивного возраста его концентрации колеблются в зависимости от фазы менструального цикла, но не превышают 200 нг/л. При типичной гранулезоклеточной опухоли повышение уровня ингибина В отмечается в 92-99% наблюдений. Уровень сывороточного ингибина В при рецидивах и метастазах гранулезоклеточной опухоли повышен более чем в 70% случаев, что позволяет использовать его в качестве серологического опухолевого маркера для мониторинга данной группы пациенток.

Вторым серологическим маркером гранулезоклеточной опухоли служит АМГ. У женщин репродуктивного возраста в норме уровни гормона не превышают 10,6-12,0 нг/мл, а в постменопузе гормон не определяется. Чувствительность АМГ для гранулезоклеточной опухоли составляет около 90%. При сочетанном определении ингибина В и АМГ диагностическая чувствительность уточняющей лабораторной диагностики приближается к 100%. Поэтому оба маркера необходимо использовать в мониторинге больных с гранулезоклеточной опухолью для оценки эффективности лечения и доклинического выявления рецидивов болезни. При гранулезоклеточной опухоли яичников дополнительное диагностическое значение имеет содержание эстрадиола, значительно превышающее возрастную норму у больных с этим заболеванием. Тем не менее уровни эстрадиола у этих больных менее показательны и чаще применяются при невозможности выполнения анализа на ингибин В или АМГ.

Следует иметь в виду, что ингибин В, АМГ и эстрадиол считаются непригодными для мониторинга женщин репродуктивного возраста, после органосохраняющих операций (аднексэктомия на стороне поражения), так как концентрации этих маркеров в сыворотке крови сильно зависят от фазы менструального цикла.

ТРОФОБЛАСТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ

При трофобластической болезни, как в случае пузырного заноса, при хориокарциноме матки, опухоли плацентарного ложа и эпителиодной трофобластической опухоли маркером выбора является β-ХГЧ. При хориокарциноме матки маркер повышается до десятков тысяч МЕ/мл, при опухолях плацентарного ложа - до 500-1000 МЕ/мл. Это является отличительной особенностью последней. Уровень β-ХГЧ выше 50 тыс. МЕ/мл свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.

ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ШЕЙКИ МАТКИ

Наиболее информативным для мониторинга больных плоскоклеточным раком шейки матки на сегодняшний день признан антиген SCC (squamous cell carcinoma antigen).

ХАРАКТЕРИСТИКА SCC

SCC - гликопротеид, основным источником которого во взрослом организме является кожа. Кроме того, у взрослых людей сохраняется экспрессия SCC в тех органах, в состав которых входит многослойный плоский эпителий. Дискриминационный уровень SCC равен 1,5-2,0 нг/мл, в зависимости от тест-системы.

Повышением сывороточного уровня SCC могут сопровождаться такие заболевания кожи, как экзема, псориаз, красный плоский лишай, пемфигоид. Концентрация SCC в сыворотке крови может увеличиваться и при некоторых доброкачественных заболеваниях шейки матки, сопровождающихся вовлечением в процесс многослойного плоского эпителия, в частности при лейкоплакии и эктопиях шейки матки. Как и многие опухолевые маркеры, SCC может повышаться при легочном туберкулезе, обострении хронического холецистита, бронхита и в остром периоде респираторной вирусной инфекции. Кроме того, уровень SCC, как и других опухолевых маркеров, увеличивается в сыворотке крови (в 57,5-72,0% случаев) при острой и хронической печеночной или почечной недостаточности. Не исключено, что рост маркера в этих случаях связан не с усилением его секреции (так как ни почки, ни печень не относятся к SCC-синтезирующим органам), а с нарушением его метаболизма и выведения.

Кроме плоскоклеточного рака шейки матки, SCC может возрастать в сыворотке крови больных со злокачественными плоскоклеточными новообразованиями других локализаций: голова и шея, пищевод, легкие, анальный канал, уретра, половой член, вульва; при переходноклеточном раке мочевого пузыря.

Общая диагностическая чувствительность маркера для плоскоклеточного рака шейки матки составляет от 60 до 87% при специфичности 90%. При аденоплоскоклеточном раке шейки матки уровень SCC превышает дискриминационный уровень реже (около 56% случаев), а при аденокарциноме шейки матки может повышаться, но лишь в 25% случаев.

Для этого маркера при раке шейки матки характерна стадиозависимость: при стадиях IB и IIA уровни SCC повышены в 24-53% и в 75-90% наблюдений со стадиями опухолевого процесса IIB и выше (FIGO). Средний уровень данного антигена составляет в разных клинических группах - от 0,8 нг/мл при карциноме in situ до 10,9 нг/мл при III стадии опухолевого процесса. Таким образом, с увеличением объема опухолевых масс, распространенности процесса и стадии рака шейки матки вероятность иметь повышенный уровень SCC достоверно увеличивается.

SCC является маркером дифференцированного плоского эпителия. При равных стадиях опухолевого процесса существует зависимость между исходным уровнем антигена и степенью дифференцировки плоскоклеточного рака шейки матки: при высокодифференцированном раке маркер повышен в 78% наблюдений, при умереннодифференцированном - в 67%, при низкодифференцированном - в 38% случаев.

SCC считают независимым прогностическим фактором при раке шейки матки: если он исходно повышен, особенно при IB и IIА стадиях, то вероятность риска развития рецидива возрастает в 3 раза. Концентрация SCC, превышающая у первичных больных 4 нг/мл, свидетельствует о вовлечении в процесс регионарных лимфатических узлов и является фактором плохого прогноза независимо от степени дифференцировки опухоли. Высокий уровень маркера у первичных больных должен настораживать в плане недооценки стадии процесса.

Уровень SCC, которого удалось достичь у каждой конкретной больной раком шейки матки после завершения первичного лечения, является биологическим критерием его радикальности и базовым в последующем мониторинге. Показано, что если через 6-8 нед после лучевой терапии у пациентки уровень SCC остается повышенным, это свидетельствует о наличии остаточной опухоли.

Оценку эффективности лечебных мероприятий по изменению уровня SCC необходимо осуществлять, сравнивая исходный уровень с его концентрациями: через 2 нед после операции (ампутация шейки матки, экстирпация матки, операция Вертгейма) в случае отсутствия послеоперационных осложнений; через 6 нед после окончания курса сочетанной лучевой терапии, через 4-6 нед после проведенного химиолучевого лечения.

SCC обладает высокой чувствительностью (более 80%) для выявления рецидива рака шейки матки. Уровень SCC, при котором удается подтвердить рецидив, варьирует в широких пределах - от 0,5 до 227,8 нг/мл, в среднем составляя 9,8 нг/ мл, что превышает его дискриминационный уровень. Следовательно, рост уровня SCC начинается задолго до клинического проявления рецидива. Временной промежуток между повышением уровня антигена и клиническим проявлением рецидива колеблется, по разным данным, от 2 до 10 мес, в среднем составляя 4 мес. Это подтверждает целесообразность использования антигена SCC в мониторинге больных раком шейки матки с целью раннего доклинического выявления рецидивов заболевания.

Случаи значительного повышения SCC, не связанные с развитием рецидива заболевания у больных раком шейки матки, могут быть обусловлены прежде всего серометрой. Последующее бужирование цервикального канала и опорожнение серометры приводит к снижению SCC при контрольном исследовании через 2-4 нед.

Возможно неспецифическое увеличение уровня SCC после гинекологического осмотра, особенно при взятии мазков или проведении биопсии шейки матки. Однако уже через 2 сут после этих процедур его уровень снижается до исходных значений. Вероятно, механическая травма эпителия шейки матки приводит к выделению SCC в сыворотке крови, а его достаточно быстрая нормализация связана с относительно коротким периодом полувыведения (около суток). Πоэтому для получения истинного значения SCC в сыворотке крови необходимо брать кровь для анализа на SCC до, либо через 2-3 дня после гинекологического осмотра и инвазивных диагностических процедур.

В случае отсутствия неспецифических причин повышения концентрации SCC у больных раком шейки матки, находящихся в ремиссии, с высоким риском рецидива болезни, маркер определяют с интервалом, не превышающим 2 мес. Πри этом рост уровня маркера в двух последовательных измерениях требует расширенного клинического обследования.

В целом изменения уровня SCC отражают клиническое течение опухолевого процесса у больных плоскоклеточным раком шейки матки и могут быть использованы для доклинического выявления рецидивов заболевания.

Πри аденокарциноме шейки матки используют маркер аденогенных раков - РЭA. Верхняя граница нормы РЭA для некурящих составляет (для разных тест-систем) 3-5 нг/мл, для курильщиков она повышается до 7-10 нг/мл. Следует отметить, что РЭA проявляет свойства белка острой фазы: высокий уровень маркера может сопровождать острый бронхит, различные воспалительные процессы. Относительно умеренное (до 10 нг/мл) повышение уровня РЭA может наблюдаться у 20-50% больных при различных неопухолевых заболеваниях: цирроз, гепатит, язвенный колит, полипы толстой кишки, эмфизема легких, эндометриоз, муковисцидоз, аутоиммунные заболевания, болезнь Крона. Πри эффективном лечении этих заболеваний уровень РЭA снижается. Являясь маркером аденогенных раков, РЭA считается серологическим опухолевым маркером выбора прежде всего для колоректального рака. Уровень антигена повышается в 22-50% случаев при других злокачественных опухолях органов желудочно-кишечного тракта, эндометрия, легких, молочной железы. Πоэтому он пригоден для динамического мониторинга не только при аденокарциноме шейки матки, но и при перечисленных выше процессах.

РАК ВУЛЬВЫ

В мониторинге больных раком вульвы используется маркер SCC. Πовышенное его содержание в сыворотке крови обнаружено у 14-40% больных с опухолями этой локализации. Πоказана положительная корреляция между клинической стадией болезни и уровнем SCC: при I-II стадиях повышенный уровень антигена выявляется в 10% наблюдений, при III-IV стадиях - у 40%. Отмечается, что в случаях развития рецидива диагностическая чувствительность SCC выше, чем при первичном раке вульвы - 42-63%. Πовышенный уровень SCC при раке вульвы до начала лечения ассоциирован с коротким безрецидивным периодом и низкой пятилетней выживаемостью. Кроме того, при повышенном уровне SCC до начала лечения существует большая вероятность метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

РАК ЭНДОМЕТРИЯ

Πри раке эндометрия могут повышаться уровни таких серологических опухолевых маркеров, как СA 125, СA72-4, СA19-9, РЭA и НЕ4.

Однако чувствительность СA 72-4, СA 19-9 и РЭA составляет менее 20%, поэтому в настоящее время их редко используют для мониторинга больных раком эндометрия. Наиболее информативными маркерами для рака эндометрия являются СA 125 и НЕ4. Диагностическая чувствительность каждого из них в отдельности для рака эндометрия сходная и приближается к 50%. Πредоперационные уровни СA 125 коррелируют со стадией и поражением регионарных лимфатических узлов. СA 125 при раке эндометрия также является стадиозависимым маркером: повышенные его уровни обнаруживаются менее чем у 20% больных раком эндометрия с ранними стадиями и более чем в 50% - при распространенном опухолевом процессе. Исследования клинической значимости НЕ4 в мониторинге больных раком эндометрия в настоящее время продолжаются. Однако сообщаются сходные с СA 125 показатели стадиозависимости для НЕ4 (8% для рТ1 стадии и 50% для рТ3). Установлено, что СA 125 и НЕ4 комплементарны друг другу: при использовании их сочетанного определения чувствительность лабораторной уточняющей диагностики возрастает от 44 до 74% - в зависимости от доли больных с 3-й стадией процесса в исследуемой выборке.

Исходные уровни СA 125 и НЕ4 при раке эндометрия считаются факторами прогноза течения опухолевого процесса. Так, в группе больных раком эндометрия, у которых впоследствии развился рецидив болезни, уровни СA 125 и НЕ4, превышающие дискриминационный уровень, наблюдались в 85 и 88% случаев соответственно, тогда как в группе пациенток без рецидива маркеры повышались только в 50 и 44% случаев. Считается, что чем выше уровень маркеров на старте лечения, тем больше вероятность развития рецидива болезни. Таким образом, оба маркера могут быть полезны в плане выявления доклинического развития рецидива болезни. Πри субклинических рецидивах рака эндометрия повышение НЕ4 наблюдается в 81% случаев, а СA 125 - у половины пациенток. Очевидно, что для выявления рецидива рака эндометрия НЕ4 имеет некоторое преимущество перед СA 125.

В настоящее время серологические опухолевые маркеры стали поистине незаменимым лабораторным инструментом в онкогинекологической практике для уточняющей диагностики, оценки эффективности лечения, прогноза течения опухолевого процесса и доклинического выявления рецидивов заболеваний.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

М.А. Чекалова

РАК ТЕЛА МАТКИ

Накопленный опыт ультразвукового обследования пациенток с диагнозом «рак тела матки» позволяет выделить несколько основных направлений в диагностике этого заболевания:

Учитывая наибольшие показатели чувствительности (90,9%) и специфичности (92,3%) эхографии в группе пациенток пост-менопаузального периода, а также принимая в расчет удельный вес (89,2%) пациенток этой возрастной группы, целесообразно скрининг этой локализации рака ограничить постменопаузальным периодом. Обобщенные данные литературы свидетельствуют о том, что большинство исследователей в качестве порогового диагностического критерия в постменопаузальном периоде выбирают толщину срединных маточных структур (М-эхо) 4 или 5 мм. Уже многие годы ультразвуковой метод является методологической базой скрининга гиперплазии и рака тела матки. При этом следует отметить, что гиперплазия эндометрия и рак тела матки начальных стадий не имеют достоверных дифференциально-диагностических критериев. Рак эндометрия наиболее часто дифференцируют с гиперплазией эндометрия, полипозом эндометрия, плацентарным полипом, нарушенной маточной беременностью, субмукозной миомой матки, саркомой матки.

Цель расширенного ультразвукового поиска после морфологической верификации диагноза «рак тела матки» - определение клинической стадии. Правильная оценка распространенности опухолевого процесса, т.е. предоперационное стадирование, позволяет адекватно произвести отбор пациенток для определенного вида лечения.

В стандартной ситуации для определения стадии рака тела матки необходимы УЗИ малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства.

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ СЕМИОТИКА РАКА ТЕЛА МАТКИ

Эхографическое исследование при раке тела матки включает в себя:

Основным ультразвуковым семиотическим признаком при раке тела матки стандартно является толщина срединных маточных структур, в первую очередь следует оценивать этот параметр. Помимо этого, для изучения семиотики рака тела матки возможно использовать и другие биометрические показатели (протяженность и объем опухоли), но они менее информативны.

Ультразвуковая картина рака тела матки практически в половине случаев характеризуется гиперэхогенной структурой (т.е. признаком, характеризующим любой гиперпластический процесс эндометрия, в том числе и доброкачественный). В другой половине наблюдений могут быть выявлены признаки, отличные от типичной гиперплазии эндометрия: неоднородные срединные маточные структуры (18,0%), расширение полости с солидными разрастаниями по стенкам на фоне жидкости (14,4%), изо-гипоэхогенная структура (12,2%), полиповидное образование (6,1%).

Количество ультразвуковых вариантов изображения рака тела матки нарастает с увеличением размеров опухоли. Уточнение локализации неоплазии возможно в большинстве наблюдений, при этом определяется либо диффузное утолщение эндометрия по всей длине полости матки, либо локальное неравномерное утолщение срединных маточных структур в области дна или трубного угла, или стенки матки. Причем принципиально важно отметить локализацию новообразования по отношению ко дну или шейке матки. Практически в половине наблюдений в структуре опухоли возможно выявить признаки неоваскуляризации.

ИНВАЗИЯ МИОМЕТРИЯ

Современные подходы к адекватной терапии рака тела матки всецело определяются точностью диагностики, где наиболее важной является информация о степени миометриальной инвазии. Глубина инвазии в миометрий и шейку матки косвенно отражает вероятность регионарного лимфогенного метастазирования. Определение степени инвазии и распространенности процесса в целом играет определенную роль в выявлении той категории больных, для лечения которых необходимо более радикальное хирургическое вмешательство.

При эхографии возможно выявить ряд ультразвуковых признаков, позволяющих судить о характере инфильтративного роста опухоли, но которые, к сожалению, не являются достаточно объективными.

Ультразвуковые признаки инвазии в миометрий:

Отмечена высокая информативность УЗИ при определении степени миоме-тральной инвазии. При отсутствии инвазии опухоли в миометрий точность, чувствительность и специфичность метода составили: 98,3, 97,0 и 98,2% соответственно. При инвазии до 1/2 толщины миометрия точность, чувствительность и специфичность метода составили: 81,7, 63,4 и 93,6% соответственно. При инвазии >1/2 толщины - 85,0, 50,0 и 99,0% соответственно.

Согласно классификации FIGO (2009), при IА стадии опухоль располагается в пределах эндометрия или инвазия опухоли составляет менее половины толщины миометрия. Ошибочные заключения в этих случаях обусловлены наличием минимальной (до 3 мм инвазией), которая недоступна ультразвуковой визуализации.

При IВ стадии (инвазия более половины толщины миометрия) снижение показателей информативности происходит из-за неточного определения глубины инвазии в силу особенностей анатомической формы матки, наличия аденомиоза или миоматозных узлов, деформирующих полость матки.

При II стадии (опухоль распространяется на строму шейки матки, но не выходит за пределы матки) прямыми ультразвуковыми критериями данной инвазии являются (рис. 4-3, см. цветную вклейку):

Имеются и косвенные признаки: распространение рака тела матки на шейку матки достоверно чаще определяется при протяженности опухоли более 5,1 см, а также при объеме более 15,1 см³. Ошибки диагностики обусловлены наличием минимальной (до 3 мм) инвазии рака, недоступной ультразвуковой визуализации.

III и IV стадии рака тела матки характеризуются прорастанием опухолью серозной оболочки матки, инвазией в органы малого таза, метастазами в яичниках и забрюшинных лимфатических узлах. Метастазы в яичниках имеют солидную или солидно-кистозную структуру, могут быть как односторонними, так и двусторонними. Πоказатели диагностической эффективности при определении III стадии заболевания составили: чувствительность - 45,0%, специфичность - 99,2%, точность - 84,4%; при IV стадии: 45,5, 98,0 и 96,7% соответственно. Снижение показателей информативности при этих стадиях обусловлено наличием отдаленных метастазов (легкие), которые не определяются ультразвуковым методом, а также сложностью визуализации изменений при наличии микрометастазов в яичниках и забрюшинных лимфатических узлах.

Состояние регионарных лимфатических узлов считается основным фактором прогноза при раке тела матки. Именно риск лимфогенной диссеминации определяет объем хирургического вмешательства и тактику адъювантного лечения рака тела матки ранних стадий. С другой стороны, риск лимфогенной диссеминации определяется в первую очередь степенью дифференцировки опухоли и глубиной инвазии миометрия. Кроме того, зависит от размеров опухоли и распространения на шейку матки. Важно, что эти параметры опухоли могут быть проанализированы на этапе предоперационного обследования при УЗИ.

Регионарными для рака тела матки являются тазовые и поясничные лимфатические узлы. Оценку возможностей ультразвукового метода в диагностике регионарного метастазирования затрудняет, с одной стороны, низкая частота лимфогенных метастазов при I клинической стадии заболевания и, с другой стороны, большое число больных раком тела матки I клинической стадии. В большинстве наблюдений при УЗИ у этой категории больных забрюшинные лимфатические узлы не визуализируются. И даже в тех случаях, когда при гистологическом послеоперационном исследовании диагностируют микрометастазы, подвздошные лимфатические узлы при УЗИ не увеличены. Безусловно, подобные микроскопические изменения недоступны ультразвуковой визуализации. Только в тех случаях, когда происходит тотальное или субтотальное замещение лимфоидной ткани опухолью, определяются ультразвуковые признаки метастатического поражения тазовых и поясничных лимфатических узлов. Частота метастазирования в забрю-шинные лимфатические узлы достоверно возрастает при толщине опухоли более 21 мм, при объеме более 50,1 см³ и протяженности более 5,1 см. Наиболее высокая информативность УЗИ отмечена при диагностике метастазов в парааортальных и паракавальных лимфатических узлах (чувствительность - 98%), ниже - при диагностике метастазов в подвздошных лимфатических узлах (чувствительность - 62,6%).

Таким образом, предоперационное ультразвуковое обследование позволяет уточнить параметры опухоли, в том числе те, при которых возрастает вероятность поражения регионарных лимфатических узлов, выявить макрометастазы в яичниках, тазовых и поясничных лимфатических узлах. Эта информация крайне важна для выбора объема операции у больных раком тела матки.

РАК ШЕЙКИ МАТКИ

Необходимость в применении комплекса диагностических мероприятий возникает в случае выявления патологических изменений шейки матки при гинекологическом осмотре, кольпоскопии и при выявлении клеточной атипии путем проведения цитологического скрининга.

Поскольку основным фактором, определяющим прогноз рака шейки матки, является стадия заболевания, очевидно, что целью диагностического поиска при первичном обследовании пациентки является определение степени распространенности опухолевого процесса. Стадия рака шейки матки устанавливается по клиническим данным на основании результатов обследования, в число которых входит и УЗИ органов малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства.

УЗИ при раке шейки матки позволяет:

Анализ ультразвуковых изображений подразумевает оценку локализации, формы роста, размера, глубины инвазии и взаимоотношения опухоли с окружающими тканями и органами. При оценке локализации опухоли указывается ее расположение относительно анатомических отделов шейки матки:

По форме роста опухоли шейки матки подразделяются на экзофитные, эндофитные и смешанные.

Для рака шейки матки характерна гиперваскуляризация с неравномерным скоплением патологически расширенных сосудов.

Диагностика преинвазивного и микроинвазивного рака шейки матки крайне трудна из-за отсутствия макроскопических признаков опухоли. Преинвазивный и микроинвазивный рак шейки матки не имеет патогномоничных клинических проявлений и диагностируются только морфологически. Отсюда очевидно, что интраэпителиальные повреждения, при толщине эктоцервикса не более 1 мм и при толщине эндоцервикса не более 4 мм, а также выход патологического процесса и инвазия в подлежащую строму до 3 мм недоступны ультразвуковому анализу.

При раке шейки матки IА1 стадии (инвазия в строму шейки не более 3 мм, горизонтальное распространение опухоли - не более 7 мм) и 1А2 (инвазия 3-5 мм, горизонтальное распространение - не более 7 мм) не существует патог-номоничных ультразвуковых критериев. Более того, ультразвуковая картина рака шейки матки при стромальной инвазии, не превышающей 5 мм, может не иметь каких-либо специфических отличий в сравнении с ультразвуковым изображением неизмененной шейки. Необходимо учитывать, что утолщение и отечность эпителиального покрова шейки матки могут соответствовать как воспалительному, так и неопластическому процессу. Инвазивный рост опухоли характеризуется отсутствием четкой границы между эпителиальной выстилкой и подлежащей фиброзной стромой. Aналогичные изменения могут быть выявлены и при воспалении.

В редких случаях ультразвуковой метод имеет преимущество, когда опухоль локализуется в цервикальном канале и не визуализируется в полном объеме при гинекологическом осмотре, или создается впечатление о минимальном раке, в то время как основной массив опухоли локализуется в цервикальном канале.

Ультразвуковая визуализация рака шейки матки на стадии, начиная с IВ, в большинстве случаев не представляет сложности, так как опухоль видна «невооруженным глазом», т.е. определяется макроскопически. Πри раке шейки матки IВ1 и IIA1 стадий (размеры опухоли менее 4 см без вовлечения параметрия) ультразвуковые признаки опухоли, размеры которой превышают 1 см, не вызывают сомнений, поскольку выявляется образование гипоэхогенной структуры, хорошо дифференцированное от неизмененной стромы (рис. 4-5). Πри этом уточняются поперечный размер новообразования, протяженность распространения вдоль цер-викального канала, толщина (инвазия) опухоли.

Πри размерах новообразования больше 4 см без вовлечения параметрия (IВ2 и IIA2 стадии), при тотальном поражении шейки матки может отмечаться более выраженная неоднородность структуры опухоли за счет появления участков некроза и больших скоплений патологически расширенных сосудов.

Ультразвуковыми признаками распространения рака шейки матки на тело матки являются:

К признакам параметральной инвазии относятся (рис. 4-6, см. цветную вклейку):

Если в норме толщина стенки влагалища не превышает, как правило, 4-5 мм, то при опухолевом поражении толщина увеличивается, контуры становятся неровными, структура гипоэхогенная, определяется патологическая гиперваскуляризация.

Обширные опухолевые инфильтраты в параметральной клетчатке зачастую сопровождаются одноили двусторонним вовлечением мочеточников, что приводит к их расширению в вышележащих отделах. При гидронефрозе и нефунк-ционирующей почке, обусловленных сдавлением мочеточника опухолью, всегда диагностируют стадию IIIВ.

IV стадию рака шейки матки устанавливают в случае инвазии в слизистую оболочку мочевого пузыря или прямой кишки, что подтверждают результатами биопсии. Распространение опухоли на мочевой пузырь может быть выявлено при УЗИ еще на этапе отсутствия клинических проявлений и характеризуется:

При оценке состояния выявленных забрюшинных и внутритазовых лимфатических узелов уделяется внимание их размерам, форме и структуре. Нарушается соотношение продольного и поперечного размеров, характерное для неизмененных лимфатических узлов, метастатически измененные лимфатические узлы приобретают округлую или неправильную форму, меняется и их структура: нарушена типичная ультразвуковая анатомия, преобладают отражения пониженной интенсивности.

Метастазы в регионарных лимфатических узлах могут быть:

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ

Эхография является высокочувствительным методом уточняющей и топической диагностики, а также надежным способом оценки эффективности лечения злокачественных опухолей яичников.

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ СЕМИОТИКА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ

Условно выделено три семиотических варианта злокачественной опухоли яичников.

Наиболее частой патологией среди многочисленных морфологических вариантов злокачественных опухолей яичников является серозный рак, макроскопические особенности роста и клиническое поведение которого и являются для широкой врачебной аудитории своего рода прообразом рака яичника. Ультразвуковая картина серозной карциномы:

Самый сложный для диагностики вариант - это серозная карцинома в неувеличенном яичнике, которая не пальпируется, не имеет специфических ультразвуковых признаков, но характеризуется агрессивным течением и выраженной диссеминацией. Как правило, подобные новообразования диагностируются уже при распространенном процессе.

Ультразвуковая картина муцинозной карциномы:

Ультразвуковая картина пограничной опухоли (пролиферативной атипичной цистаденомы). В отличие от рака, пограничные опухоли наиболее часто встречаются в репродуктивном периоде и легко доступны ультразвуковой визуализации. В подавляющем большинстве случаев представлены кистозными или кистозно-солидными образованиями с пристеночными сосочковыми структурами в случае серозного варианта. Имеют достаточно четкую границу с неизмененной тканью яичника, что, вероятно, обусловлено отсутствием стромальной инвазии.

Πроведение активного ультразвукового мониторинга позволяет своевременно выявить рецидив в оперированном или контрлатеральном яичнике, поскольку в макроскопически неизмененном яичнике скрытые очаги болезни обнаруживаются крайне редко, наоборот, в большинстве случаев визуализируются кистозные образования с характерными пристеночными структурами.

Эндометриоидные, светлоклеточные (мезонефроидные), смешанные эпителиальные опухоли не имеют каких-либо специфических ультразвуковых критериев и могут быть диагностированы при любом варианте ультразвукового изображения.

Γерминогенные опухоли. Наиболее часто встречаемый морфологический вариант - дисгерминома. Характеризуется преимущественно солидной многоузловой структурой (рис. 4-9).

Гранулезостромальноклеточные новообразования, большей частью представлены кистозно-солидной мелкоячеистой структурой (рис. 4-10).

Метастатические опухоли яичников наиболее часто характеризуются преимущественно солидной структурой. При размерах более 6 см могут иметь бугристую, многоузловую форму (рис. 4-11).

ЗНАЧЕНИЕ ДОПЛЕРОМЕТРИИ, ЦВЕТОВОГО ДОПЛЕРОВСКОГО КАРТИРОВАНИЯ И ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ДОПЛЕРА ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ

Новым этапом в диагностике патологии придатков матки явилась в свое время методика доплерографического изучения кровотока в сосудах малого таза. Основываясь на визуальной оценке сосудов в образовании при цветовом или энергетическом доплеровском картировании (цветовое доплеровское картирование, энергетический доплер), большинство исследователей сделали выводы о том, что злокачественное новообразование яичника от доброкачественного отличают следующие признаки: большое количество сосудов в опухоли; извитой характер (тип строения) сосудов; преимущественно центральное расположение зон высокой васкуляризации в образовании; наличие кровотока в перегородках и солидных папиллярных разрастаниях опухоли. С внедрением в клиническую практику цветового доплеровского картирования предполагалось, что эта методика сможет решить проблему диагностики злокачественных опухолей яичников на ранних стадиях благодаря обнаружению низкорезистентного кровотока. Поскольку неоваскуляризация опухоли наиболее отчетливо проявляется в фазе быстрого роста, становится возможным ее выявление путем УЗИ. Для диагностики на более поздних стадиях развития процесса обычно оказывается достаточно оценки эхо-графической морфологии новообразования, при этом использование цветовой доплерографии в подобных ситуациях не приносит существенной диагностической пользы. Цветовое доплеровское картирование, возможно, наиболее точно позволяет обнаруживать быстрорастущие опухоли, размер которых достиг «критической» массы, когда начинает возникать ее активная васкуляризация. Однако в ряде ситуаций могут быть получены ложноотрицательные результаты, когда размер неоплазии еще слишком мал, или имеется ее незначительная васкуляризация, или возникают некротические изменения тканей опухоли, рост которой опережает рост новообразованных сосудов.

Неоднозначность литературных данных о значении доплеровских методик для ранней диагностики злокачественных опухолей яичника обусловлена тем, что имеется некоторое совпадение характеристик кровотока, обусловленных физиологическим яичниковым ангиогенезом и канцерогенезом, а также воспалительными процессами придатков матки или эктопической беременностью. Πоэтому трансвагинальное цветовое доплеровское картирование является высокоинформативным, но только дополнительным методом диагностики новообразований яичников.

В настоящее время продолжаются работы, посвященные изучению индуцированного опухолью ангиогенеза на основании динамики доплерометрических показателей внутриопухолевых сосудов в процессе химиотерапии.

СЛОЖНОСТИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКА И МАТОЧНОЙ ТРУБЫ

Всегда существуют сложности дифференциальной диагностики рака маточной трубы с опухолью яичников. На основании мультицентрового анализа ультразвуковых изображений выделено три типа эхографической картины: колбасовидное, преимущественно кистозное образование с внутренним солидным компонентом в виде небольшого папиллярного разрастания (18%); колбасовидное кистозное образование с внутренним солидным компонентом, занимающим значительную часть кистозного компонента (21%); овоидное либо продолговатое солидное образование (58%).

Для рака маточной трубы характерны:

ВОЗМОЖНОСТИ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ

К сожалению, до настоящего времени многочисленные попытки решения проблемы скрининга и ранней диагностики злокачественных опухолей яичников не увенчались успехом. До настоящего времени отсутствуют достоверные знания о вариантах предрака, частоте его перехода в рак и факторах, обеспечивающих этот переход. Πоэтому УЗИ, как и другие методы визуализации, не может соответствовать понятию скрининга рака яичников и решать вопросы ранней диагностики, поскольку нет четких данных о макроскопической границе, разделяющей «добро» и «зло».

Сегодня в арсенале ультразвукового специалиста имеется целый ряд новейших технологий, но и они существенно не продвинули ультразвуковую диагностику в раннем выявлении злокачественных опухолей яичников. В настоящее время не выявлено четких ультразвуковых критериев, позволяющих дифференцировать доброкачественную, пограничную и злокачественную эпителиальную опухоль яичника.

В последние годы для систематизации новообразований яичников во многих странах мира используется классификация IOTA (International Ovarian Tumour Association «simple rules»), основу которой составляют известные ультразвуковые критерии. «Простые правила» («simple rules») ультразвуковой верификации новообразований яичников гласят:

Указанная классификация призвана не только систематизировать известные ультразвуковые маркеры новообразований яичников, но и способствовать улучшению ранней диагностики злокачественных процессов. Тактика ведения пациенток с так называемыми «сомнительными» объемными образованиями яичников по-прежнему остается поводом для дискуссий.

РОЛЬ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ ОПРЕДЕЛЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ И СТАДИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ

В настоящее время выделены основные задачи ультразвуковой предоперационной диагностики:

Установлена последовательность обследования пациенток при определении характера распространения рака яичников.

Локализация метастазов по брюшине малого таза разнообразна: позадиматоч-ное пространство, область пузырно-маточной складки, по висцеральной брюшине сбоку от матки, париетальная брюшина в проекции нижней трети латеральных каналов. Метастазы по брюшине могут быть единичными или множественными. Структура и форма метастазов различная: просовидные высыпания, сосочковые единичные или множественные структуры, множественные узлы, сливная опухолевая диссеминация (рис. 4-12, см. цветную вклейку). Метастатические очаги в верхних этажах брюшной полости выявляются по висцеральной и париетальной брюшине, наиболее часто - в латеральных каналах. Структура в большинстве наблюдений солидная, изо-гипоэхогенная. Реже это гиперэхогенные мелкие дис-семинаты или кистозно-солидные образования.

Метастатически измененный большой сальник представляет собой гипер-эхогенное солидное образование, расположенное непосредственно под передней брюшной стенкой с мелкобугристыми контурами (рис. 4-13). Иногда метастазы в большом сальнике визуализируются как множественные очаги округлой или неправильной формы с отражениями пониженной интенсивности размером от 1,0 до 5,3 см. Толщина опухолево измененного сальника различна - от 1,1 до 6,0 см. Если сальник определяется в эпи-, мезогастральной области, используют термин «укороченный» большой сальник, в тех случаях, когда нижний полюс визуализируется в гипогастральной области - «панцирный» сальник. В некоторых наблюдениях нижний полюс большого сальника может быть вовлечен в опухолевый конгломерат, исходящий из области малого таза, и может «прикрывать» вход в малый таз или неподвижно прилежать к передней брюшной стенке. Возможна визуализация опухолевых диссеминатов в малом сальнике, метастазов по капсуле печени. Πри метастатическом поражении регионарные лимфатические узлы визуализируются паравертебрально, рядом с магистральными сосудами, чаще всего слева от брюшного отдела аорты на уровне LIII-V позвонков, реже - в подвздошных узлах. В ряде наблюдений возможно обнаружение метастазов в надключичных лимфатических узлах и/или в мягких тканях передней брюшной стенки. Более чем в половине наблюдений определяется асцит, а в 10-15% - жидкость в плевральных синусах.

Возможности ультразвукового метода при выявлении метастазов рака яичников вне зависимости от пути распространения и локализации достаточно широки. Наиболее высокие показатели чувствительности отмечены при выявлении метастазов по брюшине малого таза - 92%, в большом сальнике - 89%, в печени - 97,5%, в надключичных и паховых лимфатических узлах - 90 и 100% соответственно, в мягких тканях передней брюшной стенки - 100%. Квалифицированное ультразвуковое обследование позволяет предположительно установить стадию заболевания. Наибольший показатель точности получен при I и IV стадиях заболевания - 98,8 и 97,5% соответственно, наименьший - при II и III стадиях рака яичников - 97,1 и 89,9% соответственно.

При определении показателей чувствительности метода наибольший показатель - 93,1% - был выявлен при I стадии, при IV стадии он был несколько ниже - 92,1%. При III стадии чувствительность составила 85,1%, а при II - 72,2,7%. Высокие показатели специфичности отмечались при всех стадиях: при I и IV стадиях - 99,5%, при II стадии - 99,1%, а при III стадии - 95,0%. Таким образом, проведение клинико-ультразвукового стадирования злокачественных опухолей яичников вполне оправдано, но, как правило, недостаточно для планирования адекватной тактики лечения. В связи с этим разработаны «условные» ультразвуковые критерии «нерезектабельности» при диссеминированном раке яичников.

ЗНАЧЕНИЕ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ МОНИТОРИНГА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ

Преимуществом ультразвукового метода является возможность проведения послеоперационного мониторинга эффективности лечения рака яичников в любые сроки. При этом задачами ультразвуковой диагностики являются:

Рецидив болезни, как и первичная опухоль, развивается бессимптомно. Поэтому перед ультразвуковым специалистом стоит важная задача: выявление непальпируемых метастазов минимальных размеров. Особое значение приобретает метод при маркернегативных новообразованиях. Локализация метастазов может быть различной. Возможно либо изолированное локальное поражение брюшины в эпи- и мезогастральной области, либо синхронное, одновременно с областью таза.

Вне зависимости от локализации имплантационные метастазы визуализируются либо в виде единичных узловых образований, либо в виде сливной опухолевой инфильтрации. В ряде случаев прогрессирование заболевания манифестирует себя метастазами в забрюшинных (парааортальные, паракавальные, подвздошные), внутрибрюшинных (брыжеечные), паховых, надключичных или подмышечных лимфатических узлах. О более распространенном опухолевом процессе свидетельствуют гематогенные метастазы в паренхиматозных органах и мягких тканях.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ, ПОЗВОЛЯЮЩИЕ РАСШИРИТЬ ВОЗМОЖНОСТИ МЕТОДА ПРИ ДИАГНОСТИКЕ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА ЯИЧНИКОВ

За последние несколько лет ультразвуковая диагностика пополнилась рядом новых методов, базирующихся на различных физических закономерностях. Πоявилась возможность в режиме реального времени получать информацию о плотности и сжимаемости исследуемых органов, используя метод эластографии. УЗИ вышло на качественно новый уровень - так называемой ультразвуковой «пальпации».

Эластография является важным звеном в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных образований яичников. За основу диагностики берется принцип, при котором высокая плотность или жесткость новообразования рассматривается как показатель его злокачественности. Для доброкачественных образований характерен смешанный тип эластичности с преобладанием участков зеленого цвета. В 85,8% случаев доброкачественные образования имеют 1-4-й тип эластограммы. Для рака яичников характерно наличие компонента высокой плотности, который на эластограммах картируется синим цветом. Значения коэффициента жесткости более 5,9 характерны для рака яичников, в то время как значения меньше 5,9 соответствуют доброкачественным образованиям яичников. Эластография достоверно повышает чувствительность УЗИ в выявлении рака яичников с 70,1 до 98,8%, точность - с 85,1 до 94,3%, прогностическую ценность отрицательного результата - с 85,3 до 99,9%.

Контрастно-усиленное УЗИ (CEUS, Contrast-Enhanced Ultrasonography) получило развитие после создания препаратов второго поколения для внутривенного введения. В России зарегистрирован и разрешен к применению с 2014 г. только один из них - Sonovue. Πри использовании этого препарата и традиционной технологии УЗИ удается достичь усиления ультразвукового сигнала примерно на 30 дБ, что соответствует 1000-кратному усилению. Существуют клинические рекомендации EFSUMB (Европейская федерация обществ по ультразвуку в медицине и биологии), датируемые 2011 г., в которых отмечается, что исследования с помощью CEUS являются статистически более точными, отмечается существенная разница кинетических параметров контрастно-усиленного ультразвука при доброкачественных и злокачественных новообразованиях яичников.

Таким образом, в настоящее время отмечен ряд преимуществ контрастно-усиленных УЗИ: отсутствие воздействия ионизирующего излучения; отсутствие побочных эффектов и аллергических реакций на введение препарата; быстрота выполнения; непрерывный цикл исследования; возможность проведения в амбулаторных условиях; ранняя оценка эффективности лечения опухолевого процесса (до получения достоверных данных об изменении размеров образования). Все это указывает на перспективность применения CEUS в клинической практике.

САРКОМА МАТКИ

Многообразие гистологического строения неэпителиальных опухолей матки и редкость этой патологии усложняют ее изучение и разработку эхографических критериев для дифференциальной диагностики. Вместе с тем, возможно выделить ряд ультразвуковых признаков, наиболее характерных для каждого морфологического варианта.

Лейомиосаркома

Макроскопически опухоль представлена узлами, нечетко отграниченными, или диффузными разрастаниями в миометрии серовато-розового или желтоватого цвета, мягкоэластической консистенции. Выделяют эпителиоидно-клеточный и миксоидный варианты лейомиосаркомы.

Ультразвуковая картина лейомиосаркомы матки. Поскольку опухоли небольших размеров не проявляют себя какой-либо симптоматикой, то, как правило, выявление лейомиосаркомы до 5 см в диаметре является случайной находкой.

В большинстве наблюдений уже при первичном обследовании определяется значительно увеличенная матка, соответствующая 10 неделям беременности и более с неровными, крупнобугристыми контурами, нередко может достигать гигантских размеров и занимать всю брюшную полость. В таких случаях достаточно сложно визуализировать неизмененную структуру миометрия, что соответствует тотальному поражению матки.

В соответствии со сложностями морфологической диагностики и ультразвуковая семиотика лейомиосаркомы отличается многообразием и неоднозначностью эхографических признаков.

Выделяют три варианта ультразвукового изображения лейомиосаркомы:

Если для первого и второго вариантов характерно наличие узлов размером более 8 см в диаметре, то при третьем варианте опухолевые узлы матки не превышают 8 см. Приблизительно в половине наблюдений ультразвуковая картина характеризуется наличием дольчатости, при этом сами дольки-узлы имеют гипо-эхогенную структуру, а между ними визуализируются гиперэхогенные перетяжки. Структура долек узлов может быть представлена мелкозернистой диффузной или мелкозернистой гипоэхогенной структурой; появляется такой признак, как «размытость». Плотность опухоли, как правило, значительно ниже, чем при типичной лейомиоме, отсутствуют дистальные акустические тени. Контуры опухолевых образований неровные. Границы опухоли с миометрием нечеткие. Для третьего варианта типичны субмукозное расположение узлов, наличие изогиперэхогенной структуры, единичные анэхогенные включения, неоднородная структура, дистальное акустическое усиление.

Πомимо указанных признаков, в первом варианте ультразвукового изображения лейомиосаркомы в редких наблюдениях имеются особенности васкуляризации: при цветовом доплеровском картировании визуализируются патологически расширенные сосуды радиальной направленности. В большинстве наблюдений при больших размерах опухоли сосудистые локусы не визуализируются из-за обширных полей некрозов. Во втором и третьем вариантах ультразвукового изображения лейомиосаркомы особенностей васкуляризации не выявлено. В менее половине наблюдений (41,7%) лейомиосаркома тела матки сочетается с лейомиомой.

Макроскопически, а, следовательно, и при УЗИ очень сложно отличить лейо-миосаркому от нетипичной лейомиомы (клеточная лейомиома, внутрисосудистый (интравенозный) лейомиоматоз и т.д.).

Эндометриальные стромальные опухоли

Наиболее часто встречающиеся морфологические варианты - это эндометриальная стромальная саркома низкой степени злокачественности и высокой степени злокачественности.

Эндометриальная стромальная саркома низкой степени злокачественности - гормонально-зависимая, медленно растущая опухоль. Макроскопически это одиночные или, реже, множественные полиповидные образования, чаще с гладкой поверхностью, иногда заполняющие всю полость матки. Опухоль не имеет четких границ и инфильтрирует миометрий на различную глубину.

Эндометриальная стромальная саркома высокой степени злокачественности - агрессивная опухоль, характеризующаяся неблагоприятным прогнозом.

Ультразвуковая картина эндометриальной стромальной саркомы матки. В большинстве случаев (81%) размер узла опухоли при эндометриальной стромальной саркоме тела матки превышает 3 см. Однако если среди эндометриальной стромальной саркомы низкой степени злокачественности встречаются как маленькие, так и большие опухоли, то среди эндометриальной стромальной саркомы высокой степени злокачественности преобладают опухоли толщиной более 3 см. Более чем в 20% наблюдений возможно своевременное выявление эндометриаль-ной стромальной саркомы низкой степени злокачественности небольших размеров (менее 3 см в диаметре). Это немаловажный факт, поскольку для эндометриальной стромальной саркомы размер опухоли является одним из важных факторов прогноза. Форма опухоли может быть округлой или неправильной. Опухоль больших размеров, как правило, принимает форму полости матки, как бы растягивает ее.

В большинстве наблюдений эндометриальная стромальная саркома представляет собой:

Приблизительно в половине наблюдений возможно выявить при эндометриальной стромальной саркоме инвазию в миометрий. Столь низкая информативность эхографии обусловлена, вероятно, особенностями роста этой опухоли по типу эндометриального стромального миоза.

Карциносаркома

Карциносаркома - один из гистологических вариантов рака тела матки. Макроскопически карциносаркомы представлены одиночными или множественными, обычно крупными, мягкими полиповидными образованиями на широком основании, с бугристой поверхностью, растягивающими полость матки. У половины больных опухоль распространяется на шейку матки.

Ультразвуковая картина карциносаркомы матки. Для карциносаркомы характерна картина, сходная с ультразвуковым изображением распространенного рака тела матки:

Рабдомиосаркома

Рабдомиосаркома - мезенхимальная опухоль, развивающаяся из поперечнополосатой мышечной ткани. В зависимости от локализации они делятся на две группы:

Макроскопически опухоль представлена одиночными или множественными полиповидными образованиями в теле матки, формирующими гроздевидные массы отечного, полупрозрачного вида, бледно-розового или серовато-красного цвета.

Ультразвуковая картина рабдомиосаркомы матки:

Таким образом, изучение семиотических признаков неэпителиальных опухолей матки расширяет наше представление об особенностях ультразвукового изображения этих опухолей и вместе с тем дает возможность улучшить качество предоперационной диагностики.

ТРОФОБЛАСТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ

Πервостепенной задачей для онкогинекологов является раннее выявление как пузырного заноса, так и признаков прогрессирования трофобластической болезни. Ультразвуковые признаки полного пузырного заноса:

Πреобладание в структуре пузырного заноса солидного компонента с отражениями повышенной интенсивности может свидетельствовать о более выраженной степени пролиферации хориального эпителия.

Ультразвуковая картина частичного пузырного заноса:

Иногда образования достигают больших размеров (до 25 см в диаметре), и в подобных случаях могут возникать трудности в проведении дифференциальной диагностики с первичной опухолью яичника.

Ультразвуковая картина, получаемая при наблюдении за больными после удаления пузырного заноса, зависит от первоначальных изменений в матке и придатках и коррелирует с показателями хорионического гонадотропина (ХГ).

При благоприятном течении заболевания через 3-5 нед после эвакуации пузырного заноса отмечается снижение показателей уровня ХГ в сыворотке крови и вместе с тем нормализация ультразвукового изображения матки и придатков.

Основная роль ультразвукового метода заключается в выявлении инвазивных форм трофобластической болезни - злокагественной трофобластической опухоли на доклиническом этапе.

Эхография дает возможность не только уточнить клинический диагноз, обнаружив трофобластическую неоплазию, но и определить особенности сосудистого русла матки, локализацию, размеры, структуру опухолевого узла, уточнить особенности кровотока, оценить состояние придатков, органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

Общая характеристика злокачественной трофобластической опухоли. В большинстве наблюдений размеры матки увеличены, форма не изменена или «выбухает» трубный угол, контуры ровные. Как правило, злокачественная трофобластическая опухоль представлена единичным узловым образованием в стенке матки, практически в 50% размерами до 3 см в диаметре. С увеличением размеров опухолевого узла изменяются такие ультразвуковые характеристики изображения, как размеры, форма и контуры, конфигурация полости, сосуды, распространение на оболочки стенки матки. Сосуды матки при размерах новообразования менее 1,5 см в диаметре большей частью не изменены, с увеличением могут быть расширены диффузно или только со стороны опухоли.

Локализация трофобластической неоплазии различна: область дна, трубных углов, любая стенка, редко - шейка матки и параметральная клетчатка. Наиболее типичная локализация - область трубного угла или ребра матки. При этом опухолевые узлы могут определяться в полости матки, расширяя ее, вовлекать в процесс эндометрий и миометрий, а также располагаться интерстициально и субсерозно. Четкая визуализация расположения опухолевого очага в толще миометрия позволяет значительно снизить неоправданные повторные диагностические выскабливания стенок полости матки, что крайне важно для прогноза заболевания.

В целом, злокачественная трофобластическая опухоль может быть представлена двумя вариантами ультразвукового изображения: солидной и смешанной кистозно-солидной (лакунарной) структурой.

Ультразвуковая картина инвазивного пузырного заноса обусловлена, как правило, скоплением патологически расширенных, измененных сосудов и характеризуется смешанной структурой:

Применение трансвагинальной ангиографии позволяет своевременно дифференцировать определяемые в структуре опухоли зоны без отражения на участки некроза и области артерио-венозного шунтирования между патологически измененными опухолевыми сосудами. Это особенно важно при субсерозном расположении опухоли, поскольку в данном случае имеется угроза разрыва матки с развитием внутрибрюшного кровотечения.

Для наблюдений с гистологическим диагнозом «трофобластическая хорио-карцинома» наиболее характерно:

Особое значение приобретает эхография в тех случаях, когда имеет место нетипичное течение злокачественной трофобластической опухоли.

Трофобластическая опухоль плацентарного ложа. Ультразвуковая картина при трофобластической опухоли плацентарного ложа по многим параметрам идентична трофобластической хориокарциноме:

В случаях морфологически верифицированной трофобластической опухоли плацентарного ложа оптимальным методом лечения является хирургический. Πри этом мультипараметрическое УЗИ позволяет оценить размеры, локализацию данной опухоли по отношению к оболочкам матки, характер ее васкуляризации и состояние маточных сосудов и, следовательно, правильно оценить риск хирургического вмешательства и возможность органосохраняющей операции.

Эпителиоидная трофобластическая опухоль встречается крайне редко, визуально имеет сходство с трофобластической опухолью плацентарного ложа.

Особенности ультразвукового изображения эпителиоидной трофобластической опухоли:

К особенностям эпителиоидной трофобластической опухоли можно отнести обнаружение экстрагенитальных опухолевых очагов при отсутствии какой-либо патологии в матке (возможны метастазы в головном мозге, легких, клетчатке малого таза).

Особо следует отметить возможность выявления ультразвуковым методом гематогенных метастазов злокачественной трофобластической опухоли как в органах малого таза, так и отдаленных органах (печень, почка, стенка влагалища), поскольку известно, что трофобластические неоплазии отличаются агрессивным течением.

Одним из важнейших достоинств эхографии является возможность осуществлять мониторинг эффективности лечения трофобластической неоплазии. Достоверная корреляция между динамикой размеров опухоли, определяемых эхографически, и показателей ХГ является основанием для использования этого диагностического теста при мониторинге эффективности лечения злокачественной трофобластической опухоли.

При эффективности проводимого лечения размеры узлов прогрессивно уменьшаются после каждого курса лечения, их структура становится более плотной и гиперэхогенной. Далее на месте бывшей опухоли формируется либо рубец, либо остаются варикозно расширенные сосуды, либо перестают определяться какие-либо изменения ткани миометрия.

Основным эхографическим критерием излеченности при злокачественной тро-фобластической опухоли является визуализация неизмененной структуры матки с функционирующим эндометрием и отсутствие отдаленных метастазов.

Таким образом, УЗИ вполне оправданно занимает одно из ведущих мест в комплексе диагностических мероприятий, направленных на первичную диагностику и мониторинг эффективности лечения трофобластической опухоли.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

А.Н. Востров, С.О. Степанов

Для выполнения прицельных инвазивных манипуляций в настоящее время используются ультразвуковой метод, компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томографии (МРТ). Выполнение инвазивных манипуляций под контролем данных методов получило название «интервенционная радиология». Высокая стоимость аппаратуры для лучевых исследований, технологические сложности выполнения манипуляций под их контролем сделали нецелесообразным их широкое применение в онкогинекологии. Поэтому к настоящему моменту большое распространение получили инвазив-ные манипуляции, выполняемые под контролем сонографии.

МАЛОИНВАЗИВНАЯ ДИАГНОСТИКА, МЕТОДИКА ПУНКЦИОННОЙ БИОПСИИ ПОД КОНТРОЛЕМ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ В ОНКОГИНЕКОЛОГИИ

Завершающим этапом УЗИ у онкогинекологических больных является малоинвазивная диагностика, позволяющая получить достаточный и качественный материал для морфологической верификации и подтверждения злокачественного новообразования, а также с целью ранней диагностики рецидива заболевания.

Для морфологической верификации патологических образований поверхностно расположенных паховых и надключичных лимфатических узлов, мягких тканей, свободной жидкости в брюшной полости используются две методики пункционной биопсии:

Первая методика позволяет получить материал для цитологического исследования, вторая методика - для гистологического исследования.

Диагностическая пункция образований, расположенных в мягких тканях и поверхностно расположенных группах регионарных лимфатических узлов, размером 1-2 см выполняется с использованием широкополосного линейного датчика с частотой 7,5-12,0 МГц, без пункционного адаптера, задающего фиксированное направление пункционной игле, по методу «свободной руки». Малые размеры патологических образований ограничивают возможность применения биопсийного «пистолета» и специальных игл у этих больных.

Положение больного выбирается в зависимости от пунктируемой области. При наличии болевого синдрома выполняется местная анестезия 0,5% раствором прокаина (Новокаина^♠). В месте пункции проводится анестезия кожи и подкожной жировой клетчатки, избегая введения анестетика в патологический очаг. Затем датчик устанавливается так, чтобы пунктируемый очаг располагался по центру или у боковой поверхности датчика. Затем выполняется цветовое и/или энергетическое доплеровское картирование, чтобы выбрать участок с наименьшим кровоснабжением в очаге, а также визуализировать крупные кровеносные сосуды над очагом и избежать их ранения во время процедуры. Далее выполняется непосредственно пункция.

Применение метода «свободной руки» позволяет индивидуально подходить к выбору пункционной трассы, а также менять положение иглы, расположенной в патологическом очаге, чтобы получить материал из различных его участков без повторных введений иглы и даже немного манипулировать иглой, когда она уже находится в кистозном или солидном компонентах образований, и получать материал из различных его участков (веерообразно) (рис. 5-1).

Все этапы проведения пункции видны на мониторе ультразвукового аппарата и контролируются врачом. Кончик иглы на экране имеет вид подвижного гиперэхогенного точечного образования, у части больных видна вся игла в виде подвижной гиперэхогенной полосы.

В зависимости от структуры образования - кистозная или солидная - использовалось два варианта получения клеточного материала:

Для морфологической верификации патологических очагов в печени, брюшной стенке размером более 1,5 см, а также измененных забрюшинных лимфатических узлов используется методика пункционной автоматической биопсии с использованием пункционного «пистолета», позволяющего получить для гистологического исследования столбик ткани из патологического очага (рис. 5-4).

При биопсии первичных метастазов в печени и забрюшинных лимфатических узлов используются иглы диаметром 18 G. Если материал, достаточный для полноценного морфологического исследования, получить не удается или характер процесса трактуется неоднозначно, при повторной пункции используются иглы большего диаметра - 16 G.

При пункции забрюшинных очагов по методике автоматической биопсии необходимо помнить о глубине «выстрела» пункционной иглы. Продвижение кончика иглы при пункции небольших образований необходимо останавливать так, чтобы за ним было не менее 2,0-2,5 см патологической ткани. Это позволяет не только обеспечить безопасность процедуры, но и повысить ее результативность, поскольку в получаемом «столбике» будет только патологическая ткань.

Биопсия рецидивных опухолей в малом тазу выполняется трансвагинальным доступом с использованием игл диаметром 14-16 G.

Выполнение диагностических пункций по методике тонкоигольной пункционной автоматической биопсии у онкогинекологических больных с локализацией патологического очага в брюшной полости и забрюшинном пространстве позволяет отказаться от применения диагностических хирургических вмешательств. Применение сонографии в момент манипуляции обеспечивает динамический контроль над ее выполнением, что гарантирует получение материала для морфологического исследования именно из патологического очага и обеспечивает при этом безопасность процедуры.

ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА В ОЦЕНКЕ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА У ОНКОГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Одним из методов, позволяющих уточнить распространенность опухолевого процесса у пациенток с опухолями женской репродуктивной системы, является интраоперационное УЗИ. В отличие от стандартных методик сканирования: чрескожной, внутриполостной, данная методика позволяет проводить сканирование непосредственной области патологических изменений и тем самым нивелировать технические проблемы, характерные для стандартных методик.

Особенностью отбора пациенток, которым проводится интраоперационное УЗИ, является отсутствие выявления метастатического поражения печени и забрюшинных лимфатических узлов до оперативного лечения, либо выявления в печени доброкачественных образований малого размера, интерпретация части которых может быть сомнительна.

Комплексное УЗИ проводится до начала химиотерапевтического лечения, после первого курса химиотерапии и после второго курса химиотерапии перед оперативным лечением. Этим пациенткам выполняется ультразвуковое сканирование брюшной полости, малого таза, забрюшинного пространства (парааортальная область, области общих, наружных и внутренних подвздошных сосудов), надключичных и паховых областей.

Интраоперационное УЗИ проводится с использованием переносного ультразвукового прибора с помощью линейного Т-образного широкополосного датчика с частотой 5-10 мГц и микроконвексного широкополосного датчика с частотой 3,5-5,0 мГц (рис. 5-5, см. цветную вклейку).

Перед началом интраоперационного УЗИ врач ультразвуковой диагностики в обязательном порядке выполняет пальпацию диафрагмальной и висцеральной поверхностей печени, после чего область интереса заполняется физиологическим раствором для устранения воздушной прослойки между сканирующей поверхностью ультразвукового датчика и поверхностью печени.

Для выявления ранее не визуализируемых образований печени и уточнения точной локализации, размеров и структуры выявленных образований ультразвуковой датчик устанавливается поочередно на диафрагмальной и висцеральной поверхностях печени и проводится сканирование паренхимы печени в двух взаимно перпендикулярных плоскостях.

После исследования печени выполняется исследование зоны лимфатического коллектора ворот печени, для чего ультразвуковой датчик устанавливается по ходу печеночно-двенадцатиперстной связки.

Исследование забрюшинных лимфатических узлов в верхних отделах выполняется через поджелудочную железу, которая выполняет роль естественного акустического «окна», а далее проводится сканирование по ходу аорты, нижней полой вены и по ходу подвздошных сосудов с целью выявления парааортальных, межаортокавальных, паракавальных и подвздошных метастатически измененных лимфатических узлов (рис. 5-6).

В случае выявления образований печени, измененных забрюшинных лимфатических узлов и инфильтративных изменений клетчатки забрюшинного пространства, при необходимости, выполняется пункционно-аспирационная биопсия. При этом образование, эхографически подозрительное на метастатический узел, располагается по центру сканирующей поверхности датчика и тем самым по центру монитора. При исследовании обязательно используется методика доплерографии для выбора участков с наименьшим кровоснабжением. Эта же методика позволяет визуализировать кровеносные сосуды над узловым образованием и избежать их повреждения. После выполнения указанных моментов выполняется непосредственно пункция.

Для пункции используются одноразовые инъекционные шприцы объемом 10-20 мл и иглой длиной 38 мм и диаметром 0,8 мм. Для проведения тонкоигольной пункционно-аспирационной биопсии применяется методика пункции по методу «свободной руки», когда на ультразвуковом датчике нет специального адаптера, который задает фиксированное направление пункционной игле. Применение данной методики позволяет индивидуально подходить к выбору пункционной трассы и даже манипулировать иглой, когда она уже находится в образовании, и получать материал из различных его участков (веерообразно).

Все этапы проведения пункции отображаются на мониторе ультразвукового сканера, причем кончик иглы регистрируется как подвижное гиперэхогенное включение.

Сопоставляя данные, полученные при УЗИ в режиме «серой шкалы» в реальном масштабе времени, проведенных до оперативного вмешательства у онкогинеколо-гический больных, с данными, полученными во время интраоперационного УЗИ, следует отметить, что интраоперационное УЗИ имеет преимущества в точности определения метастатического поражения печени и лимфатических узлов забрюшинного пространства.

При интраоперацинном УЗИ женщин с пограничными опухолями яичников данная методика позволяет выполнить резекцию яичников в пределах здоровых тканей, что позволяет в дальнейшем сохранить репродуктивную функцию. При выполнении резекции яичников лапароскопическим доступом интраоперационное УЗИ может выполняться с использованием лапароскопического ультразвукового трансдьюсера.

Результаты интраоперационного УЗИ дают дополнительную полезную информацию и позволяют уточнить стадию заболевания, что в дальнейшем может повлиять на тактику лечения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Н.А. Рубцова, А.Е. Солопова

А.В. Леонтьев, А.И. Халимон

В настоящее время позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с рентгеновской компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), является высокоинформативным, активно развивающимся методом визуализации в онкологии, и в частности, в онкогинекологии. Основным радиофармпрепаратом для ПЭТ-КТ, используемым в онкогинекологии, является 2-фтор-2-дезокси-D-глюкоза, меченная 18F (18F-фтордезоксиглюкоза, 18F-ФДГ). Интенсивное накопление 18F-ФДГ в опухолевых клетках обусловлено высоким уровнем экспрессии GLUT-1 на их мембранах и активности гексокиназы и низким уровнем активности глюкозо-6-фосфатазы.

Общеизвестно, что 18F-ФДГ не является специфичным туморо-тропным радиофармпрепаратом и ложноположительные результаты ПЭТ-КТ могут встречаться при физиологическом распределении, воспалительных и инфекционных процессах, доброкачественных опухолях и изменениях на фоне лечения. Миомы матки, гидро-сальпинкс, доброкачественные эндометриоидные кисты могут быть метаболически активными при ПЭТ с 18F-ФДГ. Задержка радиофармпрепарата в мочеточниках может имитировать поражение забрюшинных лимфатических узлов. Кроме того, при послеоперационных изменениях, когда нарушается нормальная анатомическая картина в малом тазу, задержка радиофармпрепарата в мочевом пузыре или наличие везико-вагинальных свищей могут как имитировать патологический процесс, так и маскировать его. В то же время, ложноотрицательные результаты обусловлены малыми размерами опухолевого очага, экранированием небольших пораженных лимфатических узлов со стороны мочевого пузыря и мочеточников с высокой удельной активностью радиофармпрепарата в их просветах, а также некротическими изменениями в лимфатических узлах. Дыхательные движения диафрагмы и перистальтика кишки также отрицательно влияют на возможность визуализации небольших очагов перитонеальной диссеминации в этих областях.

РАК ШЕЙКИ МАТКИ

Диагноз «рак шейки матки» устанавливается на основе клинического обследования и данных биопсии. Проведение ПЭТ-КТ в рамках скрининга рака шейки матки нецелесообразно ввиду ее низкой эффективности при выявлении ранних стадий и высокой стоимости процедуры. ПЭТ-КТ применяется при первичном стадировании для выявления пораженных лимфатических узлов и отдаленных метастазов, оценки эффективности лечения, а также выявления рецидивов.

Большинство первичных опухолей интенсивно накапливают 18F-ФДГ. Низкодифференцированные опухоли, а также опухоли с гистологической картиной плоскоклеточного рака имеют наиболее высокий метаболизм. Более того, высокая метаболическая активность в опухолевых очагах ассоциирована с худшим прогнозом течения заболевания.

Первичное стадирование рака шейки матки

ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ не применяется для стадирования рака шейки матки по Т-критерию из-за ограниченного пространственного разрешения метода. МРТ на настоящий момент является методом выбора для визуализации первичной опухоли, в том числе ее местного распространения.

Несмотря на то, что вовлечение лимфатических узлов не включено в систему стадирования FIGO, оно является важным прогностическим фактором и влияет на выбор лечебной тактики. Высокие значения SUV_max (англ. Standardized Uptake Value - стандартизованный показатель захвата радиофармпрепарата, применяемый для полуколичественной оценки его накопления) в первичной опухоли ассоциированы с высоким риском поражения лимфатических узлов. ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ рутинно не используется для оценки поражения лимфатических узлов на ранних стадиях рака шейки матки. В этой группе пациенток поражение лимфатических узлов встречается редко и проявляется в виде микрометастазов, которые невозможно визуализировать при ПЭТ в связи с ее ограниченным пространственным разрешением. Так, в одном исследовании у пациенток с раком шейки матки на ранних стадиях (FIGO IA-IIA) были получены низкие показатели чувствительности ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ при выявлении пораженных лимфатических узлов таза и парааортальной группы - 53 и 25% соответственно.

Однако при местнораспространенном раке шейки матки диагностическая эффективность ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ выше, чем МРТ или КТ, как ввиду возможности выявления поражения забрюшинных лимфатических узлов (встречается у 15-30% пациенток из этой группы), что позволяет скорректировать поля облучения при лучевой терапии, так и визуализации отдаленных метастазов.

ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ в рамках первичного стадирования рекомендована у пациенток со стадией ≥ IB по классификации FIGO, при которой чувствительность и специфичность в выявлении метастатического поражения лимфатических узлов, по данным отдельных авторов, составляет 75 и 96% соответственно.

Важным преимуществом ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ над традиционными методами визуализации является не только возможность выявления метастатического поражения неувеличенных лимфатических узлов, но и отдаленных метастазов с высокой точностью до 94%, которые не были обнаружены при стандартном алгоритме обследования. Эти результаты достигаются, в том числе, благодаря возможности сканирования всего тела в рамках одного исследования (рис. 7.1, см. цветную вклейку).

Ложноположительные результаты могут определяться при гранулематозных и реактивных изменениях в шейных, подмышечных, внутригрудных и паховых лимфатических узлах.

Метастатическое поражение лимфатических узлов этих групп, за исключением средостения, не является типичным для рака шейки матки, и, следовательно, положительные результаты ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ на этих уровнях стоит интерпретировать с осторожностью. Также метастатическое поражение медиастинальных лимфатических узлов при его отсутствии на уровне тазовых лимфатических узлов не типично для рака шейки матки.

Оценка эффективности лечения рака шейки матки

Доказана роль ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ как надежного метода для оценки ответа на лечение рака шейки матки и прогноза. Применение ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ для ранней оценки эффективности лечения может быть предпочтительнее анатомической визуализации (КТ, МРТ) ввиду того, что метаболические изменения предшествуют анатомическим. Однако несоблюдение временных интервалов может приводить как к ложноположительным, так и к ложноотрицательным результатам. Оптимальные сроки для оценки эффективности проведенного лечения составляют не менее 6 нед после хирургического вмешательства и не менее 12 нед после химиолучевой терапии.

Наличие резидуальной, метаболически активной опухолевой ткани после завершения химиолучевой терапии выступает отрицательным прогностическим фактором 5-летней выживаемости. Например, в серии работ показано, что 5-летняя выживаемость составила 92% у пациенток при отсутствии очагов гиперфиксации 18F-ФДГ, 46% при наличии резидуальной опухолевой ткани, и 0% при появлении новых очагов патологического накопления 18F-ФДГ со средней продолжительностью жизни 3 мес.

Высокие значения SUVmax в опухолевой ткани до начала лечения напрямую коррелируют со степенью риска резидуальной активности, а также локорегионарного рецидива.

Рецидив рака шейки матки

Раннее обнаружение рецидива рака шейки матки коррелирует с большей выживаемостью пациенток. Проведение ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ позволяет определить группу пациенток с высоким риском локорегионального рецидива и в ранние сроки выявить рецидив или продолженный рост, а также метастатическое поражение с высокой диагностической эффективностью. В метаанализе, проведенном Chu и соавт., определены чувствительность и специфичность этого метода в определении местного рецидива - 82 и 98%, в определении отдаленных метастазов - 87 и 97% соответственно.

ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ может использоваться для обнаружения рецидива заболевания у пациенток с возрастающими значениями онкомаркеров. Так, в работе Brooks и соавт. у пациенток с повышением уровня антигена плоскоклеточной карциномы чувствительность и специфичность ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ в выявлении рецидива составили 100 и 83,3% соответственно.

У пациенток с местнораспространенным раком шейки матки рекомендуется проводить ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ через 3-9 мес после химиолучевой терапии для выявления бессимптомного прогрессирования опухолевого процесса/раннего рецидива, а также при планировании спасительного лечения в объеме эвисцерации малого таза или дистанционной лучевой терапии ввиду высокой чувствительности метода в выявлении отдаленных метастазов. Кроме того, проведение ПЭТ-КТ рекомендовано у пациенток при подозрении на рецидив с неоднозначными результатами других методов визуализации.

РАК ЯИЧНИКОВ

ПЭТ-КТ рутинно не применяется для характеристики объемных образований яичников, однако может использоваться как метод дообследования в случае неоднозначных изменений, выявленных при традиционной визуализации. Наиболее информативно применение ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ совместно с клинико-инструментальными и лабораторными данными. Рядом авторов получены высокие диагностические показатели (чувствительность 100%, специфичность 92,5%) ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ в выявлении рака яичников у пациенток при индексе риска злокачественности >150, который рассчитывается с учетом уровня СА 125, данных УЗИ и менопаузального статуса.

Знание картины физиологического распределения 18F-ФДГ имеет важное значение для снижения количества ошибок в интерпретации полученных данных. Повышенное накопление 18F-ФДГ может наблюдаться в нормальной ткани яичников во время менструации и овуляции, а также в эндометрии во время менструации. Типичная картина физиологического накопления 18F-ФДГ в яичнике представляет собой сферический очаг с ровными контурами, который иногда имеет фотопенический центр и на КТ проявляется в виде кистоподобного образования с накоплением рентгеноконтрастного препарата по периферии (рис. 7-2, см. цветную вклейку).

В свою очередь, очаговое накопление в яичниках у женщин в постменопаузальном периоде всегда является патологическим и требует дообследования, например трансвагинального УЗИ, для исключения патологических изменений. Зачастую злокачественные образования имеют более высокую метаболическую активность в сравнении с доброкачественными образованиями, однако существует перекрытие уровня метаболической активности между доброкачественными образованиями и переходными опухолями. Ложноотрицательные результаты могут иметь место при переходных и высокодифференцированных опухолях, ложноположительные - при гидросальпинксе, эндометриозе, миоматозных узлах (на ножке). Трансвагинальное УЗИ и МРТ являются методами выбора для оценки характера объемных образований яичников.

Первичное стадирование рака яичников

Для рака яичников характерно распространение в регионарные лимфатические узлы, по брюшине через лимфатические каналы и в меньшей степени гематогенно в отдаленные органы. ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ, при которой КТ-компонент с контрастным усилением является диагностическим, более точно (94,0% для ПЭТ-КТ и 89,7% - для КТ) позволяет оценить распространение опухолевого процесса, чем только КТ с контрастным усилением. Поражение медиастинальных и надключичных лимфатических узлов лучше выявляется при ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ, однако при пери-тонеальном распространении статистически значимого преимущества последней по сравнению с КТ с контрастным усилением не выявлено. При выявлении отдаленных метастазов ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ превосходит КТ с контрастным усилением. Ложноотрицательные результаты обычно связаны с небольшим размером лимфатических узлов и перитонеальных диссеминатов (<7 мм), а также при кистозно-муци-нозном характере опухолевых узлов ввиду низкой клеточной плотности.

Диагностика рецидива рака яичников

ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ не используется рутинно для наблюдения за пациентками, получившими лечение по поводу рака яичников. Однако применение ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ оправдано, когда при повышении онкомаркеров данные КТ с контрастным усилением или МРТ отрицательны или неоднозначны. В различных исследованиях показаны высокие чувствительность и специфичность ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ в выявлении рецидива рака яичников, достигающие 88,4-94,5% и 88,2-100% соответственно. В 60% случаев применение ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ у пациенток с рецидивом рака яичников позволяет изменить тактику лечения. Кроме того, ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ стоит применять при установленном локорегиональном рецидиве, когда возможно применение спасительной лучевой терапии или хирургического лечения для исключения отдаленных метастазов.

Оценка эффективности лечения рака яичников

Для прогнозирования ответа на лечение требуется 2 последовательных сканирования ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ: первое базовое исследование выполняется до лечения и второе - после начала химиотерапии (рис. 7-3, см. цветную вклейку). Изменение уровня метаболической активности опухоли после одного или двух циклов химиотерапии можно сравнить с ответом после завершения курса лечения. При распространенном раке яичников была обнаружена значительная корреляция между метаболическим ответом после первого и третьего циклов химиотерапии и общей выживаемостью. Было установлено, что в оценке ответа на лечение ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ превосходит клинический осмотр, измерения CA 125 и гистологическое исследование. Необходимы дальнейшие клинические исследования для разработки принципов адаптивной терапии на основании раннего ответа по результатам ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ.

РАК ЭНДОМЕТРИЯ

ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ не используется при стадировании по Т-критерию ввиду ограниченного пространственного разрешения метода, однако ее применение для выявления отдаленных метастазов оправдано в связи с достаточно высокими диагностическими показателями - чувствительность и специфичность составляют 95,7 и 95,4% соответственно. Однако для регионарных лимфатических узлов данные лимфаденэктомии остаются основными для стадирования ввиду наличия ложноотрицательных результатов ПЭТ-КТ при микрометастазах, которые снижают чувствительность до 50-70%. Высокие специфичность и прогностичность положительного результата ПЭТ-КТ позволяют эффективно оценивать неопределенные результаты традиционных методов визуализации. Стоит помнить о том, что физиологически повышенное накопление 18F-ФДГ в эндометрии может наблюдаться в норме во время менструаций (рис. 7-4, см. цветную вклейку).

Рецидив рака эндометрия

ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ является высокоточным методом диагностики рецидива рака эндометрия, по данным отдельных авторов, его точность достигает 92,3%.

Оправдано применение ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ для исключения опухолевого процесса вне зоны облучения или хирургического вмешательства при спасительном лечении у пациенток с рецидивом рака эндометрия (рис. 7-5, см. на сайте http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970453292-PRIL.html). Изменение тактики после проведения ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ наблюдается у 22-35% пациенток.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ не является методом скрининга в онкогинекологии, в отдельных случаях может применяться для характеристики неоднозначных изменений, выявленных по данным МРТ, УЗИ или КТ до гистологического подтверждения диагноза. Ввиду неспецифического характера 18F-ФДГ необходимо помнить о возможных ложноположительных и ложноотрицательных результатах при ПЭТ-КТ, в том числе связанных с физиологическим распределением радиофармпрепарата. Применение ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ в рамках стадирования по Т-критерию не является оправданным ввиду низкого пространственного разрешения метода. В рамках стадирования по N-критерию ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ наиболее применима при местнораспространенном раке шейки матки и более эффективна, чем МРТ или КТ. При выявлении отдаленных метастазов ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ при раке шейки матки, раке яичников и эндометрия является наиболее информативным из применяемых методов. Высокая точность метода также определена как для выявления локорегионарных рецидивов, так и для обнаружения отдаленных метастазов после проведенного лечения, что крайне важно для планирования спасительного лечения. При распространенном раке яичников изменения в метаболической активности после нескольких курсов химиотерапии являются прогностически значимыми для оценки общей выживаемости и могут быть использованы для проведения адаптивного лечения.

ПЭТ/МРТ - новый перспективный метод гибридной визуализации, позволяющий использовать в рамках одного исследования преимущества обоих методов, а именно высокое контрастное разрешение МРТ, необходимое для оценки местной распространенности первичной опухоли, и высокую точность ПЭТ в визуализации пораженных лимфатических узлов и отдаленных метастазов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

В.Е. Радзинский, Т.Н. Бебнева, В.И. Краснопольский, Н.В. Зароzенцева, Л.И. Короленкова, О.И. Трушина

КОДЫ ПО МКБ-10

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Эпидемиологические данные относительно распространенности предраковых заболеваний шейки матки в РФ отсутствуют.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Под действием вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого канцерогенного риска чаще всего развиваются плоскоэпителиальные поражения, редко - железистые. В зависимости от инициированной вирусом активности деления и накопления генетических аномалий стволовых клеток незрелые недифференцирующиеся клетки занимают от ¹/₃ толщины пласта при CIN I до II/III - при CIN II и до всей толщины эпителиального пласта при CIN III.

Согласно гистологической классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 1975), неопластические поражения шейки матки ранее классифицировали как дисплазию трех степеней - легкую, умеренную, тяжелую, и выделяли отдельно преинвазивный рак шейки матки.

В настоящее время используют классификацию Bethesda и среди ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных внутриэпителиальных неоплазий гистологически выделяют три степени поражений - цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN):

С 2012 г., согласно рекомендациям АSCCP, по принципу пассивной или активной тактики ведения принято разделение плоскоклеточных интраэпителиальных неоплазий на две градации.

Соотношение разных классификаций неопластических поражений шейки матки представлено в табл. 8-1.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Основной причиной развития CIN (SIL), как и рака шейки матки, является ВПЧ, а именно его онкогенные штаммы (в основном 16 и 18 серотипы).

Вирус относится к роду А семейства Papovaviridea. По онкогенной активности различают ВПЧ низкой степени риска - ВПЧ 6, 11, 42, 43, 44; средней - ВПЧ 31, 33, 35, 51, 52, 58 и высокой - ВПЧ 16, 18, 45, 56 степени риска. Одним или более типами ВПЧ инфицировано не менее 50% взрослого населения, живущего активной половой жизнью. В 80% случаев генитальная ВПЧ-инфекция носит транзи-торный характер. ВПЧ-инфекция имеет высокую контагиозность; заражение при однократном половом контакте происходит примерно в 60% случаев.

Инфицирование вируса происходит через микроповреждения тканей. ВПЧ инфицирует стволовые клетки базального слоя, которые затем являются постоянным источником инфицирования эпителиальных клеток. Вирусы инфицируют делящиеся незрелые клетки базально-клеточного слоя, находящиеся близко к поверхности, что во многом объясняет частоту инфицирования шейки матки и нижней трети влагалища и вульвы.

Вирусная дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) включается в ядерный материал клетки хозяина. Интегрированная форма ВПЧ способна к злокачественной трансформации, поскольку вирусная ДНК начинает контролировать клеточный генетический материал для воспроизводства ВПЧ-кодированных белков. Интеграция ВПЧ высокого риска в клеточный геном хозяина усиливает продукцию двух онкопротеинов - Е6 и Е7, взаимодействующих с эндогенными клеточными регуляторными белками, ведущими к дерегуляции цикла клеточной прогрессии, что является разрешающим моментом в формировании цервикальной неоплазии.

Инфицирование эпителиальных клеток ВПЧ является необходимым, но не достаточным событием для развития предрака. Для формирования необратимой дисплазии необходимы следующие факторы: активная экспрессия генов Е6 и Е7, причем высокоонкогенных типов ВПЧ-16 и 18; индукция метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16-ОН; индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке, которая завершает процесс перерождения.

LSIL (ВПЧ, CIN I) характеризуется проявлением продуктивной вирусной инфекции и имеют доброкачественный характер. Многие CIN I отражают транзиторную вирусную инфекцию и в течение нескольких месяцев спонтанно регрессируют.

HSIL (CIN II и CIN III) - это поражения с высокой вероятностью интеграции вируса в геном клетки, являются следствием персистирующей инфекции онкогенными типами ВПЧ и признаны истинными предшественниками рака.

Предрасполагающими факторами риска для развития предракового поражения могут быть: сексуальное поведение, нарушения клеточного и гуморального иммунитета, сопутствующие сексуально-трансмиссивные заболевания (гонорея, сифилис, герпес, трихомониаз, хламидиоз и т.д.), молодой возраст, курение, бактериальный вагиноз.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Течение бессимптомное, специфические жалобы отсутствуют. О наличии предрака или начальной стадии рака шейки матки могут свидетельствовать результаты цитологического исследования.

ДИАГНОСТИКА

Для своевременной диагностики предраковых заболеваний необходимо комплексное обследование больной, включающее выявление жалоб, сбор анамнеза, оценку общего статуса, осмотр влагалищной части шейки матки, бимануальное, бактериоскопическое и бактериологическое исследования. Однако наиболее важно проводить скрининг с использованием специальных методов исследования.

Основные методы исследования:

Цитологическое исследование

Цитологическое исследование шеечных мазков при дисплазии выявляет клетки с дискариозом - нарушением формы, размеров ядра, распределения хроматина, ядерно-цитоплазматического соотношения. В зависимости от выраженности различают три степени дискариоза - легкую, умеренную и тяжелую. При этом считается, что клеточные элементы с легким и умеренным дискариозом свойственны соответственно легкой и умеренной дисплазии, а с тяжелым дискариозом - тяжелой дисплазии и преинвазивной карциноме. Метод жидкостного исследования значительно повышает информативность цитологической картины.

Методика получения мазка. Шейку матки обнажают в «зеркалах», при наличии большого количества слизи ее аккуратно снимают ватным тампоном. Для традиционного мазка материал получают раздельно из эктоцервикса (влагалищной порции шейки матки) и эндоцервикса (цервикального канала) с помощью шпателя и эндоцервикальной щетки. Полученный материал тонким слоем наносят на чистое сухое предметное стекло и в зависимости от метода последующего окрашивания мазка высушивают на воздухе или обрабатывают специальным фиксатором. Подсушенный мазок маркируют. Для монослойного мазка (метод жидкостной цитологии) материал получают одновременно из влагалищной части шейки матки, зоны стыка (трансформации) и цервикального канала с помощью специальной щетки. Центральную часть щетки вводят в цервикальный канал, боковые щетинки при этом распределяются на влагалищной части шейки матки. Слегка надавливая в направлении шейки матки, поворачивают щетку по часовой стрелке 3-5 раз, что обеспечивает гарантированное получение достаточного количества клеточного материала. Съемную головку щетки вместе с собранным материалом помещают в виалу со стабилизирующим раствором.

Интерпретация результатов. Для оценки результатов цитологического исследования используется терминологическая система, разработанная в г. Бетесда (США) в 1988 г., в которую в дальнейшем вносились некоторые изменения (2001; 2015).

В классификации выделяют следующие виды атипии клеток многослойного плоского эпителия.

Атипия железистых клеток

Железистые поражения встречаются значительно реже, чем плоскоэпителиальные.

Согласно последнему пересмотру классификации Bethesda, в 2014 г. изменен алгоритм дообследования при ASC (ASC-US, ASC-H) - однозначно рекомендовано немедленное ВПЧ-тестирование, а не повторные цитологические исследования через 6 и 12 мес. Отмечено, что целью скрининга является HSIL. Для трактовки сомнительных результатов цитологического исследования рекомендовано двойное окрашивание на p16/Ki67.

При отсутствии клеток эндоцервикального эпителия и метапластических клеток из зоны трансформации, даже при достаточном количестве сохранных клеток плоского эпителия и небольшой примеси крови и слизи мазок оценивается как «недостаточно адекватный». Неадекватным считается препарат с толстым слоем материала, содержащий мало сохранных эпителиальных клеток с преобладанием элементов крови или воспаления. В этих ситуациях жидкостная цитология имеет несомненные преимущества, так как позволяет выделить только эпителиальные клетки, получить однослойный их препарат и стандартизировать мазки.

Жидкостная цитология. Жидкостный метод при одинаковой чувствительности обеспечивает более высокую информативность исследования по сравнению с традиционной цитологией за счет почти десятикратного уменьшения числа неинформативных препаратов. Весь собранный в щетке материал поступает для исследования без частичной утраты его «в корзину», исключается загрязненность мазков элементами крови и воспаления. Отсутствие в тонкослойных стандартизованных препаратах нагромождения клеток облегчает их визуализацию и трактовку.

Иммуноцитохимическое исследование. В настоящее время в цервикальной цитологии наиболее часто используют одновременное качественное определение белков p16 и Ki67 иммуноцитохимическим методом в цитологических препаратах. P16 - клеточный белок, играющий важную роль в регуляции нормального клеточного деления (ген опухолевой супрессии). Ki67 - маркер пролиферации.

В каких случаях следует прибегать к иммуноцитологическому исследованию?

Одновременное определение p16 и Ki-67 позволяет с высокой чувствительностью и специфичностью выявить женщин с CIN высокой степени среди:

ВПЧ-тестирование

Риск развития предрака и рака шейки матки имеют только женщины с персистенцией ВПЧ высокого онкогенного риска, поэтому тестирование на ВПЧ является важнейшим высокоэффективным инструментом скрининга. Современный цервикальный скрининг включает ВПЧ-тестирование на разных этапах, так как отрицательный тест позволяет исключить наличие CIN H-ΠL

Часто используемые за рубежом в скрининге и диагностике тесты на ВПЧ высокого канцерогенного риска при сравнении с цитологическим методом имеют много большую чувствительность (94,6-97,3% против 55-74% при цитологии) и близкую к 100% прогностическую ценность отрицательного результата, хотя и меньшую специфичность для выявления CIN тяжелой степени. В связи с этим для сортировки женщин с сомнительными результатами цитологических мазков ВПЧ-тестирование теперь обязательно и заменило повторное цитологическое исследование. Многие скрининговые программы в странах с высоким уровнем доходов основаны на ВПЧ-тестировании в первом этапе или котестировании - одновременном тесте на ВПЧ высокого канцерогенного риска и цитологическом исследовании.

Использование ВПЧ-тестирования в первом этапе позволяет выявлять на 30-50% больше предраковых поражений по сравнению с только цитологическим скринингом и увеличить межскрининговый промежуток до 5 лет.

Виды тестов на ВПЧ.

ВПЧ Digene-Тест^® - полуколичественный метод выявления специфических фрагментов ДНК вируса папилломы человека, метод «гибридного захвата» (Hybrid-Capture 2 DNA). Дает возможность дифференцировать 2 группы генотипов вируса - высокого (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) и низкого онкориска (6, 11, 42, 43, 44). Технология ВПЧ Digene-тест^® заключается в уникальном способе связывания вирусной ДНК с РНК-зондом, захвате полученного гибрида моноклональными антителами и хемилюминесцентной детекции образуемых комплексов. Прогностическая ценность метода - 99%, чувствительность - свыше 95%. Это единственный в мире тест на ВПЧ, одобренный FDA.

Высокая чувствительность и прогностическая ценность негативного результата определяют целесообразность применения ВПЧ-тестирования в скрининге рака шейки матки, так как отрицательный ВПЧ-тест исключает развитие рака шейки матки на ближайшие 3-5 лет.

ВПЧ-тестирование имеет исключительное значение для ранней диагностики предрака во всех клинических ситуациях: подозрении на CIN при аномальных коль-поскопических картинах, сомнительных результатах цитологического исследования и просто с целью исключения инфицирования ВПЧ высокого канцерогенного риска и определения принадлежности конкретной пациентки к группе риска развития CIN.

При положительном результате ВПЧ высокого канцерогенного риска целесообразен ежегодный контроль цитологического исследования и ВПЧ-теста, который может обнаружить элиминацию вируса. После получения отрицательного результата интервал обследования можно увеличить до 3-5 лет.

Совершенно необходимо ВПЧ-тестирование для оценки эффективности лечения CIN, так как отрицательный результат теста свидетельствует о радикальности выполненной эксцизии или деструкции.

Кольпоскопическое исследование

Кольпоскопическая диагностика диспластических изменений шейки матки встречает определенные трудности в силу низкой специфичности и воспроизводимости кольпоскопии.

Основная задача кольпоскопии - определить наличие поражения, его локализацию, размеры, указать место и способ биопсии, выбрать метод лечения.

Результаты кольпоскопии описываются согласно кольпоскопической классификации IFCPC, принятой Международной федерацией по цервикальной патологии и кольпоскопии в 2011 г. (уровень доказательности IIIC).

Первое, что врач должен сделать, - это определить зону трансформации. Зона трансформации - это область преобразования слизистой шейки матки на месте стыка многослойного плоского и железистого эпителия. Зона трансформации имеет большое клиническое значение, поскольку именно в ней возникает более 90% случаев рака шейки матки. В связи с этим различают 3 типа зоны трансформации.

Важно знать, что манипуляции на шейке матки (абляция, биопсия, эксцизия, конизация) выполняются в зависимости от типа зоны трансформации.

Зона трансформации 1 типа - это кольпоскопическая картина, при которой область преобразования находится на наружной части шейки матки и видна полностью на 100%, четко определяется внутренняя граница с железистым эпителием и внешняя с многослойным плоским. В этом случае можно адекватно оценить изменения и, в случае необходимости, взять материал на гистологическое исследование (рис. 8.1, см. цветную вклейку).

Зона трансформации 2 типа - это кольпоскопическая картина, при которой область преобразования находится вблизи наружного зева, но частично скрыта в цервикальном канале. Адекватно оценить такую картину сложно, так как наиболее измененные участки могут быть не видны и пропущены. Для исследования в этом случае используются цервикальные расширители. Задача заключается в том, чтобы открыть канал, не повредив эпителий. Данный тип зоны трансформации самый частый (рис. 8.2, см. цветную вклейку).

Зона трансформации 3 типа - это кольпоскопическая картина, при которой область преобразования находится глубоко в цервикальном канале и оценить ее не представляется возможным. Кольпоскопия в этом случае считается неудовлетворительной. Достоверность кольпоскопии в такой ситуации незначительна (рис. 8.3, см. цветную вклейку ).

На дисплазию указывает зона атипичной трансформации (англ. - atypical transformation zone). В это понятие включаются различные сочетания кольпоскопических картин атипичного эпителия.

LSIL характеризуются тонким ацето-белым эпителием с нечеткими, неровными краями, нежной мозаикой, нежной пунктацией, неравномерным прокрашиванием раствором Люголя (рис. 8.4, см. цветную вклейку>>).

HSIL кольпоскопически представлены плотным ацето-белым эпителием с четкими ровными краями, грубой пунктацией, грубой мозаикой (рис. 8.5, см. цветную вклейку). Эти поражения всегда йоднегативны. Наличие атипических сосудов, хрупкого эпителия, некротических участков и изъязвлений позволяет заподозрить инвазивный рак.

Для диагностики предраковых состояний шейки матки может быть применена и кольпомикроскопия, при которой используется большее разрешение оптических линз.

Биопсия

Биопсия прицельная (биопсийными щипцами) или расширенная (петлевая эксцизия зоны трансформации/электроконизация) всегда должны выполняться под контролем кольпоскопа. Выбор метода биопсии зависит от степени тяжести поражения, типа зоны трансформации и возраста пациентки. Гистологическое исследование завершает диагностику заболевания шейки матки.

Прицельная биопсия

Наиболее распространена прицельная биопсия, чувствительность и специфичность которой при CIN II и III составляет 80,1 и 63,4% соответственно. Прицельная биопсия не является точным инструментом диагностики, так как биоптат является небольшим участком в пределах зоны поражения и не всегда отражает его истинную тяжесть и эффективность ее ограничена, особенно при наличии зоны трансформации 3-го и иногда 2-го типа у пациенток старше 30 лет.

Прицельная биопсия допустима у молодых пациенток с зоной трансформации 1-го - типа и реже - у пациенток старшего возраста при четкой визуализации стыка.

Биопсия выполняется под контролем кольпоскопии, и должно быть взято 2 или более биоптатов (уровень доказательности IA). Для увеличения адекватности ограниченных биопсий выполняют также слепые рандомные (случайные) биопсии из переходной зоны. Подобный подход увеличивает процент диагностированных CIN III+ на 20,7%, при этом все же 27,8% CIN III+ пропускаются и обнаруживаются в материале после выполнения петлевой эксцизии.

Петлевая электроэксцизионная процедура

Петлевая электроэксцизионная процедура - это иссечение аномальной ткани тонкими проволочными петлями различных размеров и форм с захватом части цервикального канала.

Самым главным достоинством данной методики является возможность тотальной гистологической оценки всего удаленного образца. Она достаточно проста и доступна в любом лечебном учреждении.

Преимущества петлевой электроэксцизионной процедуры:

Техника выполнения петлевой электроэксцизионной процедуры.

Процедуру можно выполнять с интрацервикальной анестезией 2% раствором лидокаина. Желательно использовать зеркала из токонепроводящего материала с каналом для эвакуации дыма. Проводят кольпоскопию и устанавливают границы очага. Размер и форму петли (активный электрод) подбирают соответственно поражению. Под ягодицы устанавливают неактивный электрод. Устанавливают мощность тока 35-55 Вт. После удаления патологического участка кровоточащие сосуды коагулируют шаровидным электродом при мощности тока около 60 Вт. При эпителиальном поражении в цервикальном канале выскабливается остаток эпителия цервикального канала (ЦК).

Также эндоцервикальный кюретаж должен быть выполнен при наличии 3 типа зоны трансформации в случае, если в мазках - атипичные клетки железистого эпителия (AGC), и у женщин более чем 45 лет (уровень доказательности IIB).

ЛЕЧЕНИЕ

Для удаления патологически измененной ткани используют методы абляции (электро/радио-, крио-, лазер-) и эксцизии (электро/радио-, ножевая). Выбор конкретного метода зависит от тяжести поражения, типа зоны трансформации, возраста пациентки, желания планировать беременность, данных анамнеза.

Абляцию целесообразно проводить молодым женщинам (до 30 лет) с зоной трансформации 1-го типа, морфологическим диагнозом CIN I-II.

Абляция противопоказана, если зона трансформации полностью не визуализируется (3-го типа), при наличии рецидивирующего поражения, подозрении на железистое поражение, расхождении данных Пап-теста и биопсии.

Для лечения HSIL предпочтение отдают эксцизионным манипуляциям, так как они, в отличие от деструкции, дают возможность гистологической оценки всей атипической зоны трансформации, которая позволяет обнаружить или исключить скрытую инвазию, вовлеченность крипт, оценить глубину поражения и состояние краев резекции, а также правильность заключения кольпоскопии.

Наиболее распространенным методом диагностики и лечения CIN является эксцизия не только аномального эпителия, но и всей зоны трансформации с переходной зоной - LEEP/LLETZ. Эксцизию следует проводить под кольпоскопическим контролем, незамедлительно при подозрении на тяжелые CIN, часто без предварительной биопсии при кольпоскопически и цитологически очевидных HSIL. Чаще всего процедура осуществляется с помощью радиоволновых хирургических высокочастотных аппаратов, которые позволяют избежать коагуляционных артефактов удаленного материала. В РФ наиболее часто используются различные модели аппаратов ФОТЕК и Сургитрон.

Конизация шейки матки предполагает максимальный объем изъятия зоны трансформации и представляет собой более глубокое иссечение зоны трансформации с удалением расположенных выше переходной зоны эндоцервикальных крипт - их наиболее поражаемой части, прилежащей к каналу, по ходу нижней его половины (рис. 8.6). Конизация служит одновременно и диагностическим, и терапевтическим мероприятием.

В зависимости от метода, конизация может быть электрохирургической высокочастотной, диатермоэлектрокоагуляционной, ножевой или лазерной. Лазерные и диатермоконизации используются реже из-за повышенного риска обугливания краев резекции и утраты эпителия. Ножевая конизация сопряжена с большим риском кровотечения и стеноза цервикального канала.

Электрохирургическая высокочастотная конизация является самым удобным, технически простым и дешевым методом диагностики и лечения, который можно проводить под местной интраили парацервикальной анестезией в амбулаторных условиях. Осложнения крайне редки, непосредственные и отсроченные кровотечения наблюдаются в 1,7% случаев и могут быть остановлены тампонированием или наложением швов.

Выскабливание канала после изъятия конуса рекомендуется выполнять всем больным, так как это увеличивает диагностическую ценность операции, информируя о глубине процесса, и может повлиять на выбор тактики. Присутствие в соскобе эндоцервикса CIN следует трактовать как положительный эндоцервикальный край, но только если выскабливание выполняют после изъятия конуса, так как в этом случае можно понять, не остались ли участки CIN в остатке шейки матки выше иссеченного конуса.

Конизация увеличивает риск преждевременных родов и рождения маловесных детей. По данным метаанализа M. Kyrgiou и соавт. (2016), риск преждевременных родов (в сроке гестации менее 37 нед) после конизации по поводу CIN в 2 раза выше, чем в общей популяции (10,7 против 5,4%). Вероятность перинатальных осложнений зависит от объема изымаемого конуса, поэтому надо стремиться к сохранению ткани шейки матки, участвующей в запирательной функции, но не участвующей в формировании неопластического процесса. Учитывая, что у большинства больных фертильного возраста экто- и эндоцервикальные крипты вовлекаются в неопластический процесс на глубину до 5 мм и высоту до 1,5-2,0 см, необходимо избегать широкого конусовидного иссечения электродом-«парусом» № 3 и, тем более, ампутации влагалищной части шейки матки. У пожилых больных возможно более высокое поражение крипт - до 3-4 см.

Критерии эффективности эксцизии. Неблагоприятными факторами неизлеченности и прогноза являются положительные края резекции или наличие CIN в последующем соскобе, а также сохранившаяся вирусная нагрузка в клинически значимых концентрациях. Неизлеченность чаще всего диагностируется на первом году наблюдения, рецидивы - в более поздние сроки.

Медикаментозное лечение

Медикаментозное лечение плоскоклеточных интраэпителиальных поражений отсутствует.

Фотодинамическая терапия ВПЧ-ассоциированного предрака и начального рака шейки матки. В качестве одного из минимальных органосохраняющих методов лечения предрака и начального рака шейки матки может рассматриваться фотодинамическая терапия (ФДТ). Механизм действия основан на способности ряда лекарственных препаратов - фотосенсибилизаторов накапливаться в опухолевой ткани и при взаимодействии с излучением света определенной длины волны инициировать за счет серии фотофизических процессов повреждение и/ или разрушение структур опухоли. Основными мишенями фотодинамического воздействия являются опухолевые клетки, микрососудистая сеть опухоли и окружающей стромы, инфильтрирующие опухоль клеточные элементы иммунной системы организма. Одновременно с противоопухолевым эффектом лечения ФДТ обладает и противовирусным воздействием, обусловленным селективным накоплением фотосенсибилизатора в клетках, инфицированных ВПЧ, с последующим их прямым фототоксическим разрушением.

В лечении предрака и начального рака шейки матки (1А1) используют фотосенсибилизатор различных групп фармпрепаратов.

При отборе пациенток для выполнения ФДТ шейки матки необходима комплексная оценка результатов исследования, следует придерживаться следующих критериев:

При отборе пациенток для лечения следует исключить сопутствующую тяжелую гинекологическую и негинекологическую патологию, учитывать возможность пациентки соблюдать длительный световой режим: ношение солнцезащитных очков и ограничение пребывания на солнце в дневное время (особенно в солнечную погоду), использование солнцезащитных мазей, прием антиоксидантных препаратов.

Сеанс ФДТ шейки матки начинают с облучения цервикального канала вдоль всей его протяженности, используя гибкий кварцевый моноволоконный световод с цилиндрическим диффузором длиной до 3 см, дающим матрицу света на 360%. Фотодинамическое воздействие на всю площадь влагалищной порции шейки матки проводят дистанционно, применяя световод с линзой диаметром 1,0-1,5 см, подведенный строго перпендикулярно к поверхности органа на расстоянии до 0,5 см. Используют полипозиционную методику ФДТ, когда облучение начинают с области маточного зева одним полем со световым пятном диаметром от 1,0 до 1,5 см с последующим его перемещением вдоль всей поверхности шейки с перекрытием соседних полей на 0,3-0,4 см, захватывая здоровые ткани на 0,3-0,5 см и своды влагалища (рис. 8-7, см. цветную вклейку).

После первичного лечения предопухолевой и начальной опухолевой патологии шейки матки у вирус-позитивных женщин методами хирургической конизации (ножевая, лазерная, электро- и радиоволновая) показана ФДТ культи шейки матки с целью эрадикации персистирующей ДНК ВПЧ и профилактики ВПЧ-ассоциированных рецидивов. Интервал времени между двумя методами лечения зависит от сроков эпителизации в зоне лечения и составляет в среднем 3-4 нед. Критериями включения являются: возраст пациенток старше 18 лет; морфологическая верификация CIN III, рак шейки матки 1А1 стадии в удаленном конусе шейки матки; гистологический вариант - плоскоклеточный рак; молекулярно-биологическая идентификация ДНК ВПЧ до начала первичного лечения; сохраненная функция печени и почек.

ФДТ культи шейки матки проводят, используя гибкий моноволоконный кварцевый световод с цилиндрическим диффузором длиной 1,0 см, соответствующим протяженности эндоцервикса. Фотодинамическое воздействие на культю шейки матки выполняют дистанционно, применяя световод с линзой диаметром 1,5-2,0 см, подведенный перпендикулярно к органу на расстоянии до 0,5 см. Используют полипозиционную методику облучения, начиная с области маточного зева с обязательным перекрыванием края каждого предыдущего светового пятна и широким захватом сводов влагалища с верхней третью его стенок (рис. 8-8, см. цветную вклейку).

Разработанный методологический подход к первичному лечению ВПЧ-ассоциированной предопухолевой и начальной опухолевой патологии шейки матки и на втором этапе противовирусного лечения позволяет достичь полной регрессии в 94% наблюдений и элиминации генитальных типов ВПЧ у 95,6% женщин.

Наблюдение после ФДТ шейки и культи шейки матки включает в себя: осмотр в зеркалах после завершения процессов эпителизации в области фотодинамического воздействия (1,5-2, 0 мес); цитологическое исследование и расширенную кольпоскопию каждые 3 мес в течение первого года наблюдения. В течение последующего года интервалы между обследованиями могут быть увеличены до 6 мес, далее обследование проводится 1 раз в год.

В случае частичной регрессии CIN III или полной эрадикации ВПЧ показан второй сеанс ФДТ с последующей оценкой противоопухолевой и противовирусной эффективности лечения.

ФДТ может быть рекомендована с противовирусной целью во втором этапе лечения после ножевой ампутации, лазерной, электро- и радиоволновой конусовидной эксцизии шейки матки, а также, как альтернативный, диатермо- и радиокоагуляции, криодеструкции, лазерной вапоризации метод лечения цервикальной папилломавирусной инфекции. Такой подход к лечению сокращает продолжительность противовирусной терапии и значительно снижает экономические затраты по сравнению со стандартными терапевтическими методами лечения.

В течение 1,0-1,5 лет после лечения с противозачаточной целью показано применение гормональных и барьерных методов контрацепции. Планирование беременности разрешается только после констатации факта излечения основного заболевания и полной эрадикации ДНК ВПЧ. При отсутствии акушерской патологии роды возможны через естественные родовые пути.

Таким образом, ФДТ можно рассматривать как «минимальный вариант» органосберегающего лечения предопухолевой и начальной опухолевой патологии шейки матки с сохранением анатомо-функциональной целостности органа, менструальной функции и фертильности, что немаловажно у женщин репродуктивного возраста. ФДТ культи шейки матки обеспечивает выраженный противовирусный эффект, что может служить профилактикой вирус-ассоциированных рецидивов заболевания.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ И НАБЛЮДЕНИЕ

После лечения требуется контроль - повторное цитологическое, кольпоскопическое исследование и ВПЧ-тест через 6 и 12 мес после операции.

С диспансерного учета пациентку можно снять только при условии получения двух последовательных негативных результатов комбинированного тестирования (ПАП-тест и ВПЧ-тест). В дальнейшем пациенток переводят на ежегодный скрининг.

РЕЦИДИВЫ

Лечение CIN в целом успешно, вместе с тем число рецидивных поражений колеблется от 5 до 16%. Рецидивы, как правило, диагностируют в течение первого года после лечения.

ФАКТОРЫ РИСКА НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

Предиктором к рецидивам предраковых поражений является положительный ВПЧ-тест.

ПРОГНОЗ

При эффективном лечении прогноз благоприятный.

ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА. ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА

Рак шейки матки представляет собой позднее и редко встречающееся осложнение персистирующей ВПЧ-инфекции, которая Международным агентством по исследованиям в области рака (IARC) признана этиологическим фактором цервикального канцерогенеза. Идентифицировано более 100 различных типов ВПЧ, среди которых потенциально к развитию РШМ могут приводить 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35-й типы, относящиеся к группе высокого онкологического риска и обнаруживаемые в 95-100% случаев преинвазивных и инвазивных стадий РШМ. Наибольшим злокачественным потенциалом характеризуются 16-й и 18-й типы, ответственные более чем за 70% случаев цервикального рака. Следовательно, РШМ следует рассматривать как заболевание инфекционной природы, вакцино-управляемое, которое можно контролировать и предотвращать.

Выделение высокоонкогенных типоспецифических вирусов, ответственных за возникновение CIN I-III, преинвазивного и инвазивного РШМ, позволило создать инновационные профилактические вакцинные препараты против ВПЧ, эффективные в отношении большинства штаммов вируса, обладающих онкогенным потенциалом, среди которых следует особо выделить ВПЧ 16-го и 18-го типов.

Вакцины получены путем использования рекомбинантных технологий из очищенных капсидных белков L1, которые путем самосборки образуют ВПЧ-типоспецифические пустые оболочки или вирусоподобные частицы. Вакцины рекомбинантные, не содержат ни живых биологических продуктов, ни вирусных дезоксирибонуклеиновых кислот, относятся к рекомбинантным и, следовательно, безопасны в отношении заражения.

Принципы вакцинации базируются на двух главных характеристиках адаптивного иммунитета: специфичности и клеточной памяти. Иммунитет против ВПЧ - типоспецифический или приобретенный в процессе контакта с инфекционным агентом. Введение вакцины приводит к стимуляции выработки типоспецифических антител, уровень которых в 100 раз превосходит тот, что наблюдается в естественных условиях при контакте с генитальными типами ВПЧ.

Потенциально вакцинация может позволить осуществлять профилактику до 70% всех случаев РШМ в мире, до половины случаев предраковых изменений в цервикальном эпителии.

Курс вакцинации целесообразно проводить еще до начала половой жизни, т.е. до того, когда подростки могут подвергнуться инфицированию ВПЧ, однако вакцинация может применяться и в более старшем возрасте. Согласно рекомендациям экспертов ВОЗ, основной целевой группой для проведения иммунизации против ПВИ должны быть девочки и мальчики в возрасте от 9-10 до 13 лет.

В мире зарегистрированы три вакцины против ВПЧ, их безопасность тщательно контролируется и сегодня выглядит убедительно:

Существуют трехдозовые (0-2-6 мес) и двухдозовые (0-6 мес) схемы вакцинации против ВПЧ-ассоциированных заболеваний. По данным ВОЗ, двухдозовая вакцинация не менее эффективна, чем трехдозовая схема.

Вакцинация против ВПЧ-ассоциированных заболеваний широко внедряется в различных странах мира. В настоящее время 86 стран (большинство стран Европы, США, Австралия, страны Африки, Узбекистан и многие другие) уже включили иммунизацию против ВПЧ в национальные календари профилактических прививок.

Несмотря на большое число государств, где профилактика ПВИ проводится посредством вакцинации, немногие из них могут продемонстрировать ее эффективность ввиду крайне сложной оценки быстрого эффекта начала вакцинации против ВПЧ, так как процесс развития CIN и инвазивного РШМ занимает длительный период (8-10 лет).

Опубликованы итоги нескольких национальных программ по оценке эффективности профилактической иммунизации женщин против ВПЧ (Дания, Исландия, Норвегия, Швеция, Финляндия, США, Австралия, Канада), которые продемонстрировали продолжительную защиту женщин, вакцинированных ВПЧ-вакциной, в течение по меньшей мере 10 лет с тенденцией сохранения непрерывной защиты вплоть до 12 лет последующего наблюдения. Зарегистрировано значимое снижение числа случаев CINII+ и РШМ среди молодых женщин после начала вакцинации против ВПЧ. Популяционный анализ эффективности вакцинации против ВПЧ в Австралии, где широкомасштабная национальная программа по ее внедрению была начата в 2007 г., позволяет сказать, что Австралия может стать первой страной, искоренившей РШМ.

В России реализуется более 30 региональных программ ВПЧ-вакцинации, самые крупные из них - в Санкт-Петербурге, Московской области, Смоленской области, Свердловской области, ХМАО. Однако в России вакцинопрофилактика ПВИ не предусмотрена национальным календарем профилактических прививок и календарем профилактических прививок по эпидемическим показаниям. Необходимость такого подхода настоятельно рекомендуют ВОЗ и ведущие регуляторные организации по включению вакцинации против ВПЧ в национальные календари прививок всех стран мира, а также Детский фонд Организации Объединенных Наций (ЮНИСЕФ), рассматривающий ВПЧ-вакцинацию как приоритет для национальных программ иммунизации.

Таким образом, в настоящее время благодаря вакцинации против ВПЧ открылись новые горизонты в борьбе с РШМ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

С.В. Мухтарулина, Е.Г. Новикова, Л.И. Крикунова, Л.В. Демидова, Л.С. Мкртzян, Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева, А.Л. Чернышова

КОДЫ ПО МКБ-10

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Несмотря на визуальную локализацию, наличие сформировавшихся классических подходов в профилактике, диагностике и лечении, рак шейки матки остается одной из самых актуальных проблем современной онкогинекологии.

В общей структуре заболеваемости в России рак шейки матки составляет около 2,8% и занимает 12-е место, а среди органов репродуктивной системы - 5-е место (5,3%). В нашей стране в течение последних 20 лет ежегодно регистрируют до 18 тыс. впервые заболевших раком шейки матки. В 2017 г. этот показатель составил 17 587 новых случаев заболевания, что составляет 2,8% от общего числа онкологических больных.

В России зарегистрировано увеличение заболеваемости раком шейки матки. При этом четко прослеживается рост заболеваемости среди молодых женщин в возрасте до 40 лет. Это свидетельствует как о низком уровне медико-просветительской работы, проводимой среди населения, так и о недостаточном внимании, уделяемом лечению фоновых и предраковых заболеваний шейки матки у пациенток указанных групп. У врачей-гинекологов практически отсутствует онкологическая настороженность во время осмотра молодых женщин. Факт увеличения числа заболевших в этой возрастной группе - прямое отражение низкого уровня сексуальной культуры населения, связанного с отсутствием должной информации о роли контрацептивных средств в профилактике инфекций, передающихся половым путем.

В последние годы на острие проблемы вирусного канцерогенеза шейки матки переместилась ВПЧ, по распространенности в развитых странах расцениваемая как наиболее частый вид инфекции, передающейся половым путем, уровень инфицированности которой превосходит таковую гонококками, хламидиями и дрожжевой инфекцией.

В настоящее время идентифицировано более 200 штаммов ВПЧ. На основании вероятности вызывать предраковые изменения и инвазивный рак типы ВПЧ сгруппированы следующим образом:

Вирусы низкого онкологического риска выявляют преимущественно при остроконечных и плоских кондиломах, слабой дисплазии и редко при инвазивном раке. Вирусы выского онкологического риска обнаруживают в 95-100% преинвазивных и инвазивных форм рака шейки матки.

При плоскоклеточном раке чаще всего (более чем в 50% наблюдений) находят ВПЧ типа 16, при аденокарциноме и низкодифференцированном раке шейки матки - ВПЧ типа 18.

Сравнительное изучение зависимости возраста и стадии рака шейки матки показало, что средний возраст при I стадии составляет 47,6 года, при II - 57,7, при III - 55,9, при IV - 59,8 года. Соотношение выявляемых стадий рака шейки матки следующее: I стадия - 37,9%, II стадия - 32,1%, III стадия - 25,7%, IV стадия - 4,3%. Около 30% больных с инвазивными формами рака шейки матки составляют женщины молодого возраста.

Выживаемость пациенток непосредственно связана со стадией заболевания, 5-летняя выживаемость при I стадии составляет 88,8%, при II - 74%, при III - 51,4%, при IV - 7,8%, при всех стадиях - 81,9%. После комбинированного лечения 5-летняя выживаемость больных раком шейки матки достигает высоких цифр, что связано с совершенствованием методов терапии, а также соблюдением принципов дифференцированного подхода к выбору метода лечения. Вместе с тем степень распространения опухолевого процесса остается одним из основных прогностических факторов. Поэтому улучшение результатов лечения достигают в основном за счет увеличения продолжительности жизни больных раком I и II стадии, в то время как показатели таковой при III стадии остаются стабильными. Классификация рака шейки матки по FIGO (2009) и TNM представлена в табл. 9-1.

В январе 2019 г. комитетом FIGO был опубликован отчет о пересмотре классификации РШМ (табл. 9.2). Исходя из предложенной классификации, изменения коснулись IA, IB и III стадий РШМ. Так, при IA стадии обращает внимание отсутствие значимости критерия протяженности опухоли по цервикальному каналу, а распределение на IA1 и IA2 зависит только от глубины инвазии опухоли в строму шейки матки.

IB стадия РШМ градируется в зависимости от размера первичной опухоли шейки матки: IB1 стадии соответствует размер опухоли более 5 мм инвазии в строму шейки матки и общий размер опухоли не более 2 см; IB2 стадии - размер первичной опухоли от 2 до 4 см и IB3 стадии - опухоль размерами более 4 см.

Третья стадия опухолевого процесса также претерпела изменения. Отдельно выделили IIIC стадию РШМ, где в независимости от размера и распространения первичной опухоли, метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов стадируется как IIIC1, а вовлечение парааортальных лимфатических узлов - как IIIC2 стадия.

Примечание:

^a методы инструментальной диагностики и патоморфологическое исследование могут быть использованы в дополнение к клиническим данным о размере опухоли и распространении на всех этапах;

^b вовлечение лимфоваскулярного пространства не влияет на стадию опухолевого процесса;

^с добавление индекса r (инструментальные методы диагностики) и р (патоморфологическое исследование) необходимо для обозначения метода, который позволил диагностировать IIIС стадию РШМ. Например, если метастаз в тазовых лимфатических узлах подтвержден методами инструментальной диагностики, то стадия будет следующей - ШC1r, при морфологической верификации вовлечения тазовых лимфатических узлов - IIIС1p. При этом методы инструментальной визуализации и патоморфологического исследования должны быть документированы. В случае сомнительных результатов стадирование выполняется по наименьшей стадии.

ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ (КЛАССИФИКАЦИЯ IARC, 4-е изд., ЛИОН, 2014)

Гистологические типы рака шейки матки

Степень дифференцировки

Основной путь лимфогенной диссеминации при раке шейки матки - это латеральный, по которому лимфа через лимфатические протоки кардинальной связки оттекает в наружные, внутренние, общие подвздошные и обтураторные лимфатические узлы. Во-вторых, по лимфатическим сосудам пузырно-маточной связки лимфа оттекает в наружные подвздошные лимфатические узлы. Это передний путь лимфогенной диссеминации при раке шейки матки. В-третьих, по заднему пути через лимфатические протоки крестцово-маточной связки лимфа дренируется в общие подвздошные, латеральные крестцовые лимфатические узлы. Что касается лимфогенной диссеминации опухоли в парааортальные лимфатические узлы при раке шейки матки, то, как правило, она носит вторичный характер. От парааортальной группы лимфатических узлов опухоль обычно распространяется через грудной лимфатический проток в левые надключичные лимфатические узлы.

К редким наблюдениям относят изолированное поражение парааортальных лимфатических узлов, или «skip-метастазы». В этом случае причиной их развития является сообщение между лимфокапиллярными сосудами стромы шейки и миометрия или непосредственное распространение опухоли шейки матки на тело матки и/или придатки матки через лимфатические протоки, проходящие вдоль яичниковых вен.

По данным литературы, частота метастазов в тазовые лимфатические узлы у больных раком шейки матки IВ1-IIВ стадиями находится в пределах от 12,0 до 44,7% наблюдений и закономерно увеличивается в соответствии со стадией опухолевого процесса. Так, частота метастазов в тазовые лимфатические узлы при раке шейки матки IВ стадии составляет 12,0-30,3% наблюдений, при IIА стадии варьирует от 10,0 до 27,0% случаев и достигает крайне высоких значений (34,0-44,7% наблюдений) при IIВ стадии.

Наиболее часто поражаются обтураторные и наружные подвздошные лимфатические узлы. Метастазы в обтураторных лимфатических узлах определяются в 18,0%, а в наружных подвздошных лимфатических узлах - в 11,0% наблюдений. Параметральные лимфатические узлы вовлекаются в опухолевый процесс в 13,6-35,8% наблюдений.

Периодичность вовлечения парааортальных лимфатических узлов в опухолевый процесс при раке шейки матки IB-IIВ стадий варьируется в пределах от 3,0 до 11,8% наблюдений, а при IIIB-IVA стадиях возрастает до 31,0-38,4% случаев по данным различных авторов.

Метастазы в яичники при раке шейки матки являются редкими, но наиболее вероятно, их поражение происходит через сообщающиеся лимфокапиллярные сосуды стромы шейки, миометрия и придатков. Частота метастазирования в яичники при плоскоклеточном раке шейки матки составляет 0-17,4% наблюдений и 1,7-28,6% наблюдений при аденокарциноме шейки матки и является минимальной при раке шейки матки IA2-IIA стадии опухолевого процесса.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Общеизвестно, что основной причиной развития рака шейки матки являются высокоонкогенные штаммы ВПЧ. Главную роль в злокачественной трансформации эпителиальной клетки отводят ВПЧ высокого онкогенного риска, особенно 16 и 18 типов, а также реже встречающимся при раке шейки матки 31 и 33 типов. Подробно этиопатогенез описан в гл. 8.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клинические проявления начальных форм рака шейки матки отсутствуют. Патогномоничными симптомами являются контактные кровяные выделения из половых путей и ациклические кровотечения. На более поздних стадиях заболевания пациентки могут предъявлять жалобы на гноевидные, зловонные выделения из половых путей, боли в поясничной области, лихорадку, похудание и нарушение функции соседних органов.

ДИАГНОСТИКА

Шейка матки доступна для визуальных и инвазивных методов диагностики, что способствует обнаружению рака на ранних стадиях заболевания. Применение скрининговых программ обследования населения (цитологическое исследование мазков с шейки матки и из цервикального канала) позволяет выявлять заболевание на стадии предрака или в начальном проявлении.

Следующий этап диагностики - кольпоскопическое исследование, которое позволяет изучать состояние эпителия шейки матки при 7,5-40-кратном увеличении. Особое внимание уделяют зоне трансформации. Для повышения информативности исследования используют ряд специфических проб. Одна из них - аппликация 3-5% раствора уксусной кислоты, позволяющая оценить состояние терминальной сосудистой сети, питающей эпителий шейки матки. В норме сосудистая сеть представлена разнокалиберными, постепенно ветвящимися сосудами. Атипия проявляется в виде хаотически расположенных неанастомозирующих сосудов причудливой формы (возникает в результате бурного роста эпителия, задержки развития сосудистой сети). При обработке уксусной кислотой сокращения атипических сосудов не происходит. Сосудистая атипия - гораздо более подозрительный признак малигнизации, чем участки ороговевшего эпителия.

Широко используют пробу Шиллера (обработка шейки матки 2-3% раствором Люголя^♠), основанную на способности зрелых клеток многослойного плоского эпителия, богатых гликогеном, окрашиваться в темно-коричневый цвет. Нередко только с помощью этой пробы возможно выявление патологически измененного эпителия в виде йоднегативных участков. Правильно оцененная кольпоскопическая картина позволяет выявить зону поражения и выполнить прицельную биопсию подозрительного участка. Для оценки кольпоскопической картины следует использовать терминологию Международной федерации по цервиковагинальной патологии и кольпоскопии (Римский конгресс, 1990; пересмотр в Барселоне, 2002). При проведении биопсии необходимо соблюдать ряд условий: биопсию выполняют после кольпоскопии и сопровождают выскабливанием шеечного канала, которому предшествует цервикоскопия, позволяющая визуально оценить эндоцервикс.

С помощью этих манипуляций при наличии рака определяют уровень поражения (инвазию) и стадию опухолевого процесса. Биопсию необходимо производить скальпелем или петлей аппарата «Сургитрон», так как при использовании конхотома происходит деформация взятого материала и, как правило, не удается получить необходимый объем подлежащих тканей. При выполнении биопсии нужно по возможности удалить весь подозрительный участок, отступя от его границ, не повреждая эпителиальный пласт, захватывая строму шейки матки не менее чем на 5 мм. По гистологической структуре преобладают плоскоклеточые формы (70-75%), аденокарциномы составляют около 20%, низкодифференцированный рак - 10% (гистологическую классификацию см. выше).

В диагностический алгоритм, определяющий стадию опухолевого процесса, входят УЗИ, рентгенография легких, цистоскопия, ирригоскопия, определение уровня опухолевого маркера SCC. В качестве уточняющей диагностики выполняют КТ, МРТ.

ПРОФИЛАКТИКА

Основной способ профилактики рака шейки матки - своевременное выявление фоновых, особенно предраковых, процессов и их лечение. Наиболее подвержены заболеванию пациентки с предраковыми заболеваниями, инфицированные ВПЧ. Лечение ее, проводимое в настоящее время, нельзя признать вполне удовлетворительным, так как используемые подходы лишены противовирусной специфичности и заключаются в проведении иммунокорригирующей терапии и локальном воздействии (деструкция, удаление) на очаг поражения.

Не менее важно использование барьерных средств контрацепции, препятствующих распространению инфекций, передающихся половым путем, к которым относят и папилломавирусную инфекцию.

Учитывая этиологический фактор рака шейки матки, трудно переоценить актуальность вакцинопрофилактики инфекции, вызванной ВПЧ. В РФ зарегистрировано две вакцины:

Первая содержит вирусоподобные частицы против 6, 11, 16, 18 онкогенных типов, а вторая - против 16 и 18. Общепринятой тактикой вакцинации является: введение вакцины девочкам от 9 до 13 лет (до начала половой жизни), введение вакцины молодым женщинам, ведущим активную половую жизнь (20 лет и старше). В то же время введение вакцины всем пациенткам, заболевшим раком шейки матки, - обсуждается и не лишено смысла.

При высоких цифрах охвата вакцинацией (Великобритания, Австралия и др.) отмечен очень высокий противоопухолевый эффект в течение около 8 лет (фактически отсутствие случаев ВПЧ-ассоциированного рака шейки матки). В России вакцина вводится по желанию пациентки (или согласию матери девочки), в список обязательной вакцинации последняя пока не включена.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Дифференциальную диагностику рака шейки матки следует проводить со следующими заболеваниями:

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

Рак шейки матки in situ - IA1 LV- (без сосудистой инвазии)

В молодом возрасте показана конизация шейки матки с удалением дополнительного конуса вверх по ходу цервикального канала. Операция может быть выполнена радиоволновым скальпелем - LEEP, «эксцизия» с последующим выскабливанием цервикального канала.

Возможно выполнение высокой ножевой ампутации шейки матки с наложением швов на культю. Определяющую роль в адекватности этого вмешательства выполняет четкая оценка морфологами всех краев резекции, глубины инвазии и протяженности опухоли (рис. 9-1).

Рак шейки матки in situ - IA1 LV+ (лимфоваскулярная инвазия положительна), IA2-IB1 (опухоль менее 2 см) (T1a1,2-1b1N0M0)

Радикальная трахелэктомия - выполняется у молодых пациенток, желающих сохранить репродуктивную функцию (рис. 9-2 см. цветную вклейку).

Объем удаления тканей должен соответствовать таковому при операции типа Вертгейма, однако с целью сохранения репродуктивной функции остается матка с придатками. Наложенный маточно-влагалищный анастомоз позволяет восстановить «анатомическую проходимость» из влагалища в матку. Техника операции подробно описана в «Атласе операций при злокачественных опухолях женских половых органов» (М., 2015). Операция может быть выполнена абдоминальным, влагалищным, влагалищным в комбинации с абдоминальным доступами. Максимально щадящей методикой является лапароскопическая с вагинальной ассистенцией. Отсечение шейки от тела матки осуществляется скальпелем для оптимальной морфологической оценки линии резекции.

Имеются строгие критерии отбора больных для осуществления данной операции.

Больные раком шейки матки IB1 и IIA1 стадиями (T1b1-T2a1N0M0) являются идеальными претендентами для выполнения радикальной гистерэктомии С2 типа и тазовой лимфодиссекции. Это хирургическое вмешательство является общепринятым стандартом хирургического лечения инвазивного рака шейки матки.

При первичной опухоли шейки матки более 2 см, наличии метастазов в тазовых и общих подвздошных лимфатических узлах целесообразно выполнять биопсию или тотальное удаление парааортальных лимфатических узлов.

Сочетанная лучевая терапия по радикальной программе обычно используется в качестве резервного метода лечения больных раком шейки матки IB1 и IIA1 стадиями, имеющих противопоказания к хирургическому лечению. Одинаковые отдаленные результаты были получены при сравнении первичного хирургического и радиотерапевтического методов лечения. Так, показатели 5-летней общей выживаемости достигают 80-90% наблюдений.

Преимущество радикальной операции на первом этапе заключается в удалении первичной опухоли шейки матки и проведении хирургического стадирования. Это позволяет выработать обоснованные показания к проведению адъювантной лучевой терапии.

Необходимость стандартизации подходов к выполнению радикальной гистерэктомии привела к созданию M.S. Piver (1974) первой классификации, в которой описано 5 классов расширенных гистерэктомий для хирургического лечения злокачественных новообразований женского генитального тракта (табл. 9.3). При этом, по мнению авторов, для хирургического лечения рака шейки матки применимы гистерэктомии III и IV классов.

На сегодняшний день в сообществе онкогинекологов используется классификация D. Cibula et al. (2011), которая несет в себе оптимальный симбиоз современной анатомической терминологии и подходов к хирургическому лечению рака шейки матки (табл. 9.4).

Основой к пониманию классификации служит термин «параметрий», который включает в себя три анатомические части:

Парааортальная лимфодиссекция впервые классифицирована D. Querleu и C. P. Morrow (2008) и включает в себя 4 уровня.

Однако в 2017 г. последняя классификация типов радикальных гистерэктомий была модифицирована в соавторстве D. Querleu, D. Cibula и N.R. Abu-Rustum (табл. 9.5).

К вышеизложенному необходимо добавить, что для женщин моложе 45 лет целесообразно производить транспозицию яичников в боковые каналы брюшной полости, так как частота метастазирования в яичники является минимальной при раке шейки матки IA2-IIA стадий.

Техника радикальной гистерэктомии С2 типа подробно описана в «Атласе операций при злокачественных опухолях женских репродуктивных органов» (М., 2015). Хирургическое вмешательство может быть выполнено и лапароскопическим доступом, техника оперативного вмешательства подробно описана в монографии «Рак шейки матки» (М., 2018).

Осложнения радикальной гистерэктомии С2 типа

Интраоперационные осложнения включают в себя травму кровеносных сосудов малого таза, мочеточника, мочевого пузыря, прямой кишки или обтураторного нерва. Целостность поврежденных органов должна быть восстановлена интраоперационно. Полное пересечение обтураторного нерва не несет серьезных проблем для восстановления его целостности.

К ранним послеоперационным осложнениям в первую очередь следует отнести инфекционные осложнения со стороны мочевыделительной системы. Наиболее часто диагностируются послеоперационный цистит и пиелонефрит, что является следствием длительной катетеризации мочевого пузыря.

По данным современной периодической литературы, мочеполовые свищи: пузырно-влагалищные, мочеточниково-влагалищные и наружные мочеточниковые встречаются приблизительно в 0,4-5,4% наблюдений.

Фебрильная лихорадка в ранние сроки после операции связана с развитием ателектаза или раневой инфекцией.

Тромбоз вен нижних конечностей в среднем диагностируется в 2,6% наблюдений. Необходимо подчеркнуть, что при проведении профилактического УЗИ сосудов нижних конечностей риск развития тромбоэмболии легочной артерии является крайне низким.

Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря относится к наиболее частым, тревожащим пациентов, поздним послеоперационным осложнениям. Женщины предъявляют жалобы на необходимость почасового опорожнения мочевого пузыря с использованием мышц живота, эпизоды недержания мочи, невозможность самостоятельного мочеиспускания с применением самостоятельной катетеризации мочевого пузыря.

Непосредственной причиной развития дисфункции нижних мочевых путей и прямой кишки служит полное или частичное повреждение вегетативных нервных сплетений малого таза на различных этапах радикальной гистерэктомии С2 типа.

Для предотвращения нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, кишечной и сексуальной дисфункции японским онкогинекологом T. Kobayashi в 1961 г. была предложена нервосберегающая радикальная гистерэктомия. Эта операция заключается в сохранении всей целостности вегетативных нервных сплетений малого таза. Верхнее гипогастральное сплетение, правый и левый гипогастральные нервы включают симпатические нервные волокна. Симпатические волокна обозначенных нервных сплетений иннервируют мочевой пузырь, его шейку и мочеиспускательный канал. Адренергическая стимуляция симпатических нервных волокон вызывает расслабление детрузора, сокращение сфинктера мочевого пузыря и мышц тазового дна при оргазме.

Гипогастральные нервы соединяются с парасимпатическими нервными волокнами тазовых внутренностных нервов, исходящих из S₂-S₄ крестцовых нервных корешков, и формируют нижнее гипогастральное (тазовое) сплетение. Под влиянием ацетилхолиновой стимуляции холинергических рецепторов происходит сокращение детрузора наряду с расслаблением сфинктера мочевого пузыря. Это обуславливает полное опорожнение мочевого пузыря. Также парасимпатические волокна отвечают за любрикацию, набухание слизистой влагалища при возбуждении и функцию прямой кишки.

Этапы выполнения нервосберегающей радикальной гистерэктомии или радикальной гистерэктомии С1 типа представлены ранее в табл. 9.4 (рис. рис. 9.3, см. цветную вклейку). Хирургическое вмешательство может быть выполнено лапароскопическим доступом.

Следует отметить, что сохранение вегетативных нервных сплетений малого таза сопряжено с более консервативным типом радикальной гистерэктомии ввиду неполного удаления элементов тазовой фасции. Тем не менее, результаты рандомизированного исследования показали онкологическую безопасность нервосберегающей техники операции. Таким образом, безрецидивная и общая выживаемости не имели достоверного отличия при сравнении радикальной гистерэктомии С1 и С2 типа: 10-летняя безрецидивная выживаемость (92,4 vs 94,9%, p=0,86) и 10-летняя общая выживаемость (98,0 vs 100,0%, р=0,38).

Лимфедема - это позднее послеоперационное осложнение тазовой лимфодиссекции. Частота развития данного осложнения составляет от 0,6 до 20,2% наблюдений. Проведение адъювантной лучевой терапии повышает риск развития лимфедемы нижних конечностей.

Данные об оптимальном лечении пациентов с диагнозом «рак шейки матки IB2 стадии» противоречивы. Для этой группы больных развитие местных, местно-регионарных и отдаленных рецидивов более вероятно и не зависит от выбора первичного метода лечения.

Хирургический подход имеет неоспоримые преимущества:

Метастазы в тазовые лимфатические узлы при раке шейки матки IB2 стадии определяются в 43,8% наблюдений, в парааортальные лимфатические узлы - в 6,3% наблюдений. При этом около половины наблюдений - это «bulky» метастазы в тазовые лимфатические узлы. Необходимо их удаление, так как резервы лучевой терапии при размерах пораженного лимфатического узла более 2 см ограничены. Последующее проведение курса послеоперационной лучевой терапии улучшает показатели выживаемости, которые имеют схожие значения с таковыми при наличии микрометастазов в тазовых лимфатических узлах.

Ряд международных исследований продемонстрировали высокие показатели безрецидивной и общей выживаемости, низкую частоту развития рецидивов при проведении хирургического лечения не первом этапе и последующей лучевой терапии.

Таким образом, комбинированный подход (радикальная гистерэктомия и адъювантная лучевая терапия) является оптимальным в лечении рака шейки матки IB2 стадии. Также этот подход может быть использован для лечения IIA2 стадии.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

К основным прогностическим факторам рака шейки матки относят:

Метастазы в тазовые лимфатические узлы являются одним из основных прогностических факторов рака шейки матки. Поэтому закономерной выглядит ситуация, когда общая 5-летняя выживаемость у больных I стадии составляет 88,0-96,0%, а при метастатическом поражении тазовых лимфатических узлов снижается до 50,0-74,0% случаев. Метастазы в парааортальные лимфатические узлы усугубляют неблагоприятный прогноз, приводя к крайне низким показателям общей 5-летней выживаемости, которая не превышает 14,0% наблюдений.

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

Дистанционная лучевая терапия. Современное аппаратурно-техническое оснащение дистанционной лучевой терапии позволяет решать задачи по формированию необходимого распределения дозы облучения в мишени с высокими показателями комфортности, гомогенности поля, с интенсивным снижением градиента доз по направлению к органам и тканям радиационного риска.

Лучевая терапия проводится на линейных ускорителях SL75 c мощностью 6 МэВ или SL20 с мощностью 20 МэВ или на гамма-терапевтических аппаратах типа РОКУСа.

В числе методов дистанционной лучевой терапии используются статический с 2 и 4 противолежащими полями размерами 16×15-18 см и 6×15-18 см и ротационное двухосевое и 4-секторное облучение с расстоянием между центрами вращения 6-10 см и углами вращения 60-80° или 120-200°. Наряду с традиционными вариантами статической и ротационной гамма-терапии, используется также тормозное излучение высоких энергий до 25 МэВ.

В облучаемый объем включают опухоль и регионарные лимфатические узлы. Границы полей облучения:

Применение методик дистанционной лучевой терапии зависит от стадии заболевания, распространенности процесса, конституционных особенностей больной и дифференцированного лучевого воздействия как на первичный очаг, так и на зоны регионарного метастазирования.

Проводится одновременное облучение как первичного опухолевого очага, так и путей распространения опухоли. Облучение ежедневное, 5 раз в неделю. Разовая очаговая доза (РОД) - 2,0-2,2 Гр, в неделю - 10,0-11,0 Гр, облучение проводится в течение 4-6 нед, при достижении суммарной очаговой дозы (СОД) до 50-60 Гр. Статическое облучение проводится с расчетом, чтобы суммарная доза в точке В вместе с подвижным облучением не превысила планируемую.

При большом распространении процесса в области параметриев (III стадия, параметральный вариант) облучение следует начинать с осевого поля шириной в 8-10 см, а при уменьшении объемов мишени перейти на облучение полем меньшей ширины.

Статические варианты 2-польного облучения с одновременным включением первичного очага и зон регионарного метастазирования проводятся встречными полями размерами 14-16×15-18 см в РОД 2 Гр 5 раз в неделю. Область параметраль-ной клетчатки и зоны регионарного метастазирования подвергаются 4-польному облучению с расстоянием от центра по верхней границе 1 см и по нижней - 3 см. Размеры полей облучения 4-6×15-18 см при РОД 2 Гр. При этом из зоны облучения практически исключаются мочевой пузырь и прямая кишка (рис. 9-4).

Метод подвижной гамма-терапии с двумя центрами качания и углом 180° с размерами осевого поля 6×15-18 см позволяет при включении первичного очага в 90-процентный изодозный контур и параметральной клетчатки в 90-70-процентные изодозные контуры снизить дозную нагрузку в области полостных органов до 40-60% (рис. 9.5).

При выраженном ожирении с деформацией передней брюшной стенки - «жировой фартук» возникает необходимость использования подвижного или статического вариантов облучения с 5-6 направлений при различной (10-18 см) ширине терапевтических пучков, что обеспечивает создание оптимального дозно-го поля в центре таза без неблагоприятного влияния на половые органы. Такой вариант может быть применен при увеличении матки более 75×50×35 мм, значительном местном распространении опухоли с переходом на параметральную и паравагинальную клетчатку. Дозное распределение при этом имеет форму овала, полностью захватывающего мишень (рис. 9.6).

БРАХИТЕРАПИЯ ПРИ РАКЕ ШЕЙКИ МАТКИ

Контактная лучевая терапия достаточно давно и успешно используется в онкогинекологии как в самостоятельном, так и в сочетанном виде.

В основе радиобиологического планирования и дозиметрического обоснования поглощенных доз источников излучения при брахитерапии в онкогинекологии используются принципы трех дозиметрических систем: Парижской, Стокгольмской и Манчестерской, позволяющих обосновывать расчеты доз в нескольких точках малого таза и определять наиболее рациональную и постоянную точку отсчета - точку А, расположенную на 2 см выше наружного зева матки и 2 см в горизонтальной плоскости по боковой поверхности матки (зона парацервикального треугольника), и точку В - на 5 см латеральнее от центральной оси тела (область малого таза). В последующем А.А. Martinez с соавт. (1994) предложили для расчета поглощенных доз точку Т - непосредственно в опухоли и точку D - на 1 см выше линейного источника в полости матки, что позволяло в большей степени индивидуализировать подходы к лечению различных по анатомо-топографическим особенностям клинических случаев при опухолях шейки матки и расчету дозовых нагрузок на смежные с маткой органы - мочевой пузырь (точка V) и прямую кишку (точка R).

В России использование внутриполостного облучения рака шейки матки основывалось на вышеописанных принципах и применялось в различных радиологических центрах Москвы, Санкт-Петербурга, Обнинска и др. Помимо зарубежных, применялись отечественные шланговые гамма-терапевтические аппараты серии Агат в различных модификациях с источником ⁶⁰Со и АНЕТ-В с источником 252Cf.

Таким образом, возможности внутриполостной лучевой терапии представлены достаточно широким спектром источников излучения и технического обеспечения, что особенно актуально в связи с ростом онкогинекологической заболеваемости.

Работы по использованию внутриполостного и дистанционного компонентов лучевой терапии были направлены на индивидуальное планирование с учетом влияния объема облучаемых тканей, их толерантности к облучению, оценку возможности развития лучевых осложнений при различных режимах фракционирования лучевой терапии. Расчеты значения мощности дозы излучения и необходимые подводимые дозы были представлены в виде ВДФ (время-доза-фракционирование) и линейно-квадратичной модели.

В результате многочисленных исследований были определены средние значения факторов время-доза фракционирование, обеспечивающих эффективность лучевого лечения рака шейки матки: в области первичного очага (точка А) - 141-143, в зоне параметрального и лимфогенного метастазирования (точка В) - 85-88. Оценка толерантности критических органов показала, что для прямой кишки время-доза фракционирование составляет 70, для мочевого пузыря - 68.

Брахитерапевтические аппараты, используемые в онкогинекологии, оснащены источниками различной активности. На сегодняшний день существуют три методики внутриполостной брахитерапии с применением источников излучения различной активности и мощности дозы:

К недостаткам LDR и MDR брахитерапии относятся:

Преимущество HDR брахитерапии:

Современные методы медицинской визуализации - УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ позволяют получать объемные изображения органов с четкой визуализацией границ между опухолевыми и нормальными тканями. Формирование объемных изображений органов и тканевых структур, независимо от глубины залегания, на основе 3D-формата позволили сформировать концепцию визуально-контролируемой лучевой терапии (Image-Guided Radio Therapy, IGRT), что обеспечивает возможность оценки взаимоотношений «мишени», органов риска и излучающих систем в режиме реального времени.

Использование изображений, полученных с помощью КТ и МРТ, в программах планирования внутриполостной лучевой терапии позволяет с высокой точностью визуализировать и оконтуривать опухоль, органы риска и создать дозное распределение необходимого объема и формы с включением всего массива опухоли в 85-90% изодозный контур за счет индивидуального варьирования числа и положения активных позиций, шага и времени стояния источников.

Практическая реализация данной концепции предусматривает выполнение следующих пунктов:

Использование различных аппаратов и источников излучения для внутриполостного облучения рака шейки матки позволило осуществлять дифференцированный подход к лечению данной патологии с учетом факторов прогноза опухоли, обусловило возможность оптимального дозиметрического планирования и расчетов поглощенных доз мишени.

Важнейшей задачей клинического использования внутриполостной лучевой терапии по методу последовательного введения эндостатов и источников излучения (remote afterloading) является применение режимов фракционирования, изо-эффективных классическим режимам облучения.

При брахитерапии рака шейки матки применяются источники высокой активности ⁶⁰Со со следующими режимами фракционирования:

Укрупнение разовых доз в диапазоне 7-10 Гр целесообразно при II-III стадиях заболевания, аденогенной гистологической структуре опухоли, обширных опухолевых процессах, сопровождающихся кровотечением, при отсутствии сопутствующей патологии со стороны смежных органов и соматических противопоказаниях.

В рекомендациях Национального единого ракового сообщества представлены клинические принципы планирования брахитерапии при раке шейки матки.

Эффективность брахитерапии зависит в значительной степени от мощности дозы используемых источников излучения. Выбор РОД и СОД должен определяться не только этим параметром, но также характером и степенью распространения опухолевого процесса, индивидуальной чувствительностью, клинико-морфологическими особенностями опухоли.

Брахитерапия при раке культи шейки матки

Внутриполостная гамма-терапия при раке культи шейки матки имеет свои особенности ввиду ограничения линейных размеров шейки, что создает сложности для реализации брахитерапии. Неинвазивные методы исследования, такие как УЗИ, МРТ, гистерометрия (инструментальное измерение длины вагинальной порции шейки матки), позволяют определить реальные позиции по числу источников в центральном и в боковых эндостатах. Брахитерапия реализуется источниками излучения радионуклида ⁶⁰Со высокой активности (HDR) или радионуклида ¹³⁷Cs средней активности (MDR).

Изодозное распределение строится на визуализируемых объемах опухоли с учетом внешнего контура шейки матки по данным УЗИ или МРТ.

Общепринятым режимом высокомощностного внутриполостного облучения считается фракционирование в РОД 5 Гр 2 раза в неделю до СОД 50 Гр по терапевтическому изодозному контуру. Этот режим был разработан и клинически подтвержден многолетними и многоплановыми исследованиями К.Н. Костроминой (1970-1999).

При внутриполостном облучении источниками радионуклида ¹³⁷Cs в условиях средней мощности дозы РОД варьируют от 8 до 12 Гр однократно в неделю до СОД 48 Гр (время-доза фракционирование 110-120 ЕД).

У больных раком культи шейки матки при длине цервикального канала менее 4 см возможно изменение режима фракционирования: РОД 3 Гр 2-3 раза в неделю до СОД 40 Гр с переходом на дистанционный компонент лучевой терапии.

ХИМИОТЕРАПИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

Роль химиотерапии при данной локализации изучена менее полно, и чаще всего она применяется у больных с рецидивирующим и метастатическим раком шейки матки в тазовые и парааортальные лимфатические узлы, отдаленные органы, имеющих малые шансы на излечение стандартными методами. В настоящее время той или иной активностью в отношении рака шейки матки обладают не более 50 цитостатиков. Эффективность ряда препаратов представлена в табл. 9.6.

Самым активным препаратом в отношении местно-распространенного (МР) рака шейки матки является цисплатин. В последних исследованиях была отмечена относительно высокая эффективность цисплатина в комбинации с паклитакселом, топотеканом, бевацизумабом. Комбинация этих препаратов относится к первой линии химиотерапии. В качестве 2-й линии химиотерапии возможно использование таких лекарственных препаратов, как доцетаксел, 5-фторурацил, ифосфамид, иринотекан, митомицин. При использовании комбинации таких препаратов, как гемцитабин, таксаны, ингибиторы топоизомеразы, винорелбин, общий показатель эффекта составляет 78-95%. Исследование II фазы с использованием гемцитаби-на в комбинации с облучением тазовой области у больных раком шейки матки IIIB стадии показало очень высокий уровень безрецидивной (84,2%) и общей (100%) выживаемости при среднем периоде динамического наблюдения 19,9 мес.

При местнораспространенном раке шейки матки химиотерапия может применяться в адьювантном и неоадьювантном режимах. Основной целью адьювантной химиотерапии является эрадикация или длительное подавление микрометастазов рака после удаления или лучевого излечения первичной опухоли, поскольку невидимые метастазы служат причиной неудовлетворительных отдаленных результатов хирургического или лучевого лечения первичного опухолевого очага. Критерии эффективности адъювантной химиотерапии - медиана продолжительности жизни, процент выживших в течение 3 и 5 лет, частота рецидивов болезни и продолжительность безрецидивного периода (продолжительность времени до прогрессирования).

Снижение частоты ответа у пациенток с рецидивирующим раком шейки матки связано с нарушением кровотока в пораженной области после облучения, что снижает локальную концентрацию химиотерапевтических препаратов. Пациентки с экстратазовым рецидивом (необлученные очаги) имеют лучший результат, чем больные местным рецидивом.

Целесообразность использования неоадъювантной химиотерапии заключается в следующем:

Введение химиопрепаратов может осуществляться как внутривенно, так и внутриартериально (через катетеры, подведенные к маточным сосудам). Как правило, эта процедура выполняется дважды. Опухолевый ответ на проводимую химиотерапию может являться существенным фактором прогноза выживаемости, так как имеется корреляция между частотой местного и отдаленного контроля и лучшими показателями общей и безрецидивной выживаемости.

Результаты метаанализа пяти различных исследований показали, что неоадъювантная химиотерапия с последующим хирургическим лечением у больных местнораспространенным раком шейки матки значимо снижает риск смерти на 35% в сравнении с традиционной лучевой терапией в качестве единственного метода лечения. Достигнуто повышение показателей 5-летней выживаемости на 14% - с 50 до 64%.

Применение химиотерапии перед лучевой терапией (неоадъювантной или индукционной) было изучено в клинических исследованиях, которые показали противоречивые результаты. Было проведено 18 рандомизированных исследований, включающих более 2000 пациентов. Разнородность исследования не позволила унифицировать результаты. Однако авторы определили, что длительный цикл платиновой терапии интенсивными дозами является важным фактором, определяющим влияние неоадъювантной химиотерапии на исход заболевания. Использование короткого цикла химиотерапии (менее или равного 14 дням) улучшает показатели 5-летней выживаемости на 7%, применение более длительного цикла химиотерапии (более 14 дней) увеличивает 5-летнюю выживаемость на 8%. Ускоренная репопуляция резистентных опухолевых клеток при длительном интервале между неоадъювантной химиотерапией и радиотерапией может оказать негативный эффект для исхода заболевания.

Доказано, что число курсов платиносодержащей терапии является независимым фактором общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. Химиолучевая терапия по радикальной программе должна проводиться не более 6-7 нед, в адекватных дозах (85-90 Гр на точке А, 55-60 Гр на точке В). Увеличение продолжительности химиолучевой терапии снижает выживаемость больных.

ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

Химиолучевое лечение при МР раке шейки матки в настоящее время является стандартом лечения. Несколько одновременных публикаций пяти рандомизированных исследований, касающихся МР рака шейки матки, демонстрируют улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемости при использовании лучевой терапии с химиотерапией в сравнении со стандартной лучевой терапией с введением гидроксимочевины [I, A].

По оценкам исследователей, использование цистостатиков с целью радиосенсибилизации опухоли улучшает показатели общей выживаемости на 10% для рака шейки матки I-II стадий и на 3% - для III/IVa стадий. Предпосылками к одновременному использованию лучевой и химиотерапии послужило комплексное пространственное взаимодействие облучения и химиотерапии: химиотерапия увеличивает степень гибели клеток, вызванной радиацией в первичной опухоли, причем не только внутри радиационного объема, но и на расстоянии путем сокращения метастатического потенциала опухоли. Кроме того, сочетание лучевой терапии и химиотерапии улучшает локальный контроль. Механизмы влияния химиолучево-го лечения на клеточном уровне представляются следующим образом: уменьшение репопуляции, гибель опухолевых клеток, усиление эрадикации гипоксических клеток, увеличение кровотока в опухоли, что способствует улучшению оксигена-ции, аккумуляции клеток в наиболее уязвимых для облучения фазах клеточного цикла. Учитывая механизмы действия радиации, наиболее перспективными для химиолучевого лечения являются те лекарственные препараты, которые вызывают поражение ДНК или вступают в реакции, мешающие репарации ДНК.

Общепринятыми режимами использования являются еженедельное введение цисплатина в дозе 40 мг/м², хотя данные метаанализа свидетельствуют о преимуществе неплатиновых агентов [I, A].

Технический прогресс и планирование лучевой терапии поспособствовали увеличению точности проводимой брахитерапии, а именно: увеличить эскалацию дозы и в то же время уменьшить повреждение окружающих нормальных тканей. Недавно опубликованные результаты мультицентрового когортного исследования (RetroEMBRACE) демонстрируют отличный локальный контроль у 93 и 79% пациентов с IIB и IIIB стадиями (FIGO) соответственно, в течение 3-х лет. Была достигнута 5-летняя актуриальная общая выживаемость - 65%, медиана выживаемости составила 43 мес за счет локального контроля [I, B]. Большинство клиницистов предпочитают комбинированную терапию: хирургическое вмешательство в комбинации с химиотерапией или химиолучевое лечение.

Выделяют 2 степени риска у больных раком шейки матки, которым проведено оперативное лечение: умеренный и высокий. К факторам умеренного риска относят такие, как лимфоваскулярная инвазия SI, размер опухоли, глубина стромаль-ной инвазии. Каждый в отдельности фактор риска может не являться значимым для рецидива, но комбинация этих факторов увеличивает риск рецидива заболевания на 15-20%.

Необходимыми патоморфологическими параметрами для оценки риска цервикального рака являются:

Для пациенток с умеренным риском рекомендуется проведение послеоперационной лучевой терапии, что, по данным авторов, повышает показатели безрецидивной выживаемости. Пациенткам с высоким риском проводится лучевая терапия без или с использованием лекарственных агентов (цисплатин, 5-фторурацил, 4 курса). Включение химиотерапии позволяет улучшить показатели выживаемости по сравнению с больными, которым химиотерапия не проводится: 4-летняя общая выживаемость - 81 и 71% соответственно, безрецидивная выживаемость - 80 и 63% соответственно.

Таким образом, можно выделить ключевые точки использования химиолучево-го лечения при местнораспространенном раке шейки матки.

Послеоперационное дистанционное облучение с параллельным введением платиносодержащей терапии с/без брахитерапии рекомендовано пациентам с позитивными тазовыми лимфатическими узлами, позитивным краем резекции, позитивным параметрием. Адъювантная химиотерапия повышает показатели выживаемости у пациентов высокого риска, которым проведено радикальное хирургическое лечение.

РЕЦИДИВЫ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

При местном рецидиве центральной локализации, когда опухоль не достигает стенки малого таза (отсутствие инвазии в грушевидные и обтураторные мышцы малого таза по данным МРТ исследования), возможно выполнение экзентерации органов малого таза.

При выявлении отдаленных метастазов проводится полихимиотерапия с паллиативной целью.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

О.В. Новикова, С.В. Анпилогов

КОД ПО МКБ-10

ВВЕДЕНИЕ

Гиперплазия эндометрия представляет собой патологическую диффузную или очаговую пролиферацию слизистой оболочки матки с поражением стромы и железистых структур. Диагноз «гиперплазия эндометрия» является гистологическим, устанавливается на основании субъективных морфологических критериев измененной ткани эндометрия и зачастую зависит от личного опыта патоморфолога.

Большинство специалистов рассматривают различные варианты гиперплазии эндометрия как морфологически гетерогенную группу прогрессивно нарастающих изменений гисто- и цитоархитектоники эндометрия с возможным появлением и нарастанием клеточной атипии вплоть до развития рака эндометрия.

Атипической гиперплазии эндометрия свойственно преобладание железистого компонента над стромальным, наличие ати-пии эпителиальных клеток, компактное расположение желез, их причудливая форма с пальцеобразными инвагинациями в направлении просвета и наличием микропапиллярных формирований. В единичных железах выявляются «эпителиальные перемычки». Железистый эпителий многорядный, с потерей полярности, наличием базальной мембраны, митотическая активность вариабельная, отмечаются патологические митозы. Кровеносные сосуды тонкостенные, часть из них - с фибриновыми тромбами. В отличие от аденокарциномы, комплексная атипическая гиперплазия эндометрия характеризуется отсутствием стромальной инвазии.

Атипическая гиперплазия эндометрия относится к предраковым заболеваниям эндометрия. Вероятность прогрессирования данного заболевания в рак эндометрия - до 30%. Прогноз при хирургическом лечении в объеме гистерэктомии благоприятный, при гормональной консервативной терапии с целью сохранения фертильно-сти возможны рецидивы.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Официальной регистрации заболеваемости атипической гиперплазией эндометрия в РФ нет. По данным зарубежных авторов, частота гиперплазии эндометрия составляет 133 случая на 100 тыс. женщин, пик заболеваемости атипической гиперплазией эндометрия, как и при раке эндометрия, приходится на постменопаузальный возраст (60-64 года), 56 на 100 тыс., и редко выявляется у женщин моложе 30 лет.

ФАКТОРЫ РИСКА АТИПИЧЕСКОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ

Факторами риска атипической гиперплазии эндометрия являются повышенный индекс массы тела, отсутствие родов в анамнезе, ранний возраст менархе, поздняя менопауза и сахарный диабет. Длительный прием комбинированных оральных контрацептивов значительно снижает риск атипической гиперплазии эндометрия.

Гиперэстрогения на фоне относительного дефицита прогестерона приводит к нарушению пролиферативных процессов с развитием гиперплазии и возможному прогрессированию в рак эндометрия.

Одной из основных причин избыточного содержания эстрогенов в крови является высокий индекс массы тела. При ожирении повышенная секреция эстрогенов жировой тканью происходит путем ароматизации андрогенов.

Гиперинсулинемия стимулирует рост стромальных клеток эндометрия, провоцируя их пролиферацию. Повышенное содержание инсулина в крови способствует увеличению количества биодоступных эстрогенов путем снижения глобулина, связывающего половые гормоны. Повышенное содержание инсулина в крови влечет снижение концентрации инсулиноподобного белка, что приводит к увеличению свободного инсулиноподобного фактора роста 1, который, в свою очередь, провоцирует пролиферацию клеток эндометрия.

Тамоксифен, применяемый при раке молочной железы, действует как антагонист эстрогеновых рецепторов в ткани молочной железы, оказывает агонистиче-ское действие на рецепторы эндометрия. Длительное применение вышеуказанного препарата повышает риск гиперплазий и рака эндометрия.

Синхронное опухолевое поражение эндометрия и яичников - наиболее частое сочетание в гинекологии и составляет 50-70% всех одновременно выявленных опухолей женской половой сферы. Вероятность обнаружения атипии в эндометрии при уже диагностированном раке яичников составляет 10%.

Разработанные методы по выявлению мутаций в генах репарации ДНК (MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2) при отягощенном семейном анамнезе по колоректальному раку и неоплазии эндометрия, с целью определения синдрома Линча, в настоящее время актуальны и в отношении атипической гиперплазии эндометрия.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Впервые термин «атипическая гиперплазия эндометрия» для описания поражений слизистой оболочки матки, схожих с карциномой эндометрия, был предложен в 1948 г. E. Novak и F. Rutledge.

Классификация ВОЗ 2014 г. включает две категории гиперплазии эндометрия:

До разработки вышеуказанной системы широко использовалась классификация гиперплазии эндометрия ВОЗ 1994 г.

Существенным недостатком классификации ВОЗ 1994 г. были высокие показатели несоответствия гистологических диагнозов при исследовании одних и тех же материалов несколькими патоморфологами, приводящие к неправильному клиническому ведению пациенток. Для минимизации ошибок при постановке диагноза с учетом современных молекулярно-генетических представлений о гиперпластических процессах в эндометрии в 2014 г. ВОЗ была предложена новая классификация с выделением только двух категорий: гиперплазия эндометрия без атипии и атипическая. Согласно классификации ВОЗ 2014 г., гиперплазия эндометрия без атипии является доброкачественным процессом, имеет минимальный риск малигнизации (1-3%), хорошо поддается гормональной терапии, при коррекции факторов риска, способствующих изменениям в эндометрии, может регрессировать. Атипическая гиперплазия эндометрия (эндометриальная интраэпителиаль-ная неоплазия) является предраковым состоянием, характеризуется уменьшением объема стромы и клеточной атипией. При атипической гиперплазии эндометрия находят множество генетических мутаций, характерных для рака эндометрия (микросателлитная нестабильность, инактивация PAX2, мутация PTEN, KRAS и CTNNB1), у более 60% пациенток может быть обнаружен рак эндометрия.

В 2000 г., с целью преодоления низкой воспроизводимости классификации ВОЗ, группа гинекологических патоморфологов предложили альтернативную классификационную систему, основанную на результатах морфометрии и молекулярно-генетического анализа. Выделено две категории гиперплазии эндометрия:

Объективные критерии эндометриальной интраэпителиальной неоплазии определяют с помощью компьютерной морфометрии: площадь стромы в очаге гиперплазии (менее 55% характерно для эндометриальной интраэпителиальной неоплазии), периметр ветвящихся желез эндометрия в очаге гиперплазии, измеренный по линии базальной мембраны, и стандартное отклонение размеров ядер эпителия в очаге гиперплазии, измеренных по меньшему диаметру и отражающих вариацию размеров. Система эндометриальной интраэпителиальной неоплазии не получила широкого распространения, так как является дорогостоящим методом, требует специального оборудования и подготовки медицинского персонала.

ДИАГНОСТИКА

Клиническая картина атипической гиперплазии эндометрия не имеет специфических симптомов, может проявляться в виде нарушений менструального цикла, в постменопаузе частым признаком являются кровянистые выделения, в молодом возрасте в 30% может быть «случайной» находкой во время обследования пациенток при подготовке к беременности или по поводу бесплодия.

Для диагностики атипической гиперплазии эндометрия используют следующие методы:

Перед началом органосохранного лечения обязательным является:

Таким образом, комплекс диагностических мероприятий повторяет обследование при раке эндометрия.

ЛЕЧЕНИЕ

Выбор тактики ведения пациентки с атипической гиперплазией эндометрия зависит от возраста и репродуктивных намерений.

Хирургическое лечение

У женщин постменопаузального возраста выполняется хирургическое лечение в объеме экстирпации матки с придатками, лапаротомным, либо видеоэндоскопическим доступом. При операции в репродуктивном возрасте возможно сохранение яичников, обязательным при этом является удаление маточных труб.

У женщин молодого возраста, имеющих репродуктивные намерения, при атипическои гиперплазии эндометрия применяется консервативное лечение - самостоятельная гормонотерапия.

Основной задачей лекарственной терапии является медикаментозная атрофия эндометрия, в том числе патологического. При успешном лечении восстановившаяся слизистая оболочка матки не содержит атипии. Таким образом, удается добиться полного излечения без гистерэктомии, сохранив возможность деторождения.

Препараты, используемые для консервативного лечения атипической гиперплазии эндометрия:

Медроксипрогестерон - синтетическое производное прогестерона, относится к гестагенам (прогестинам), не обладающим эстрогенной активностью, и оказывает следующее фармакологическое действие:

Противоопухолевое действие препарата в терапевтических дозах при лечении гормональнозависимых злокачественных новообразований может быть связано с его влиянием на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему, рецепторы прогестинов и эстрогенов и метаболизм стероидов на клеточном уровне.

В высоких дозах при нормальном содержании эстрогенов вызывает трансформацию пролиферативного эндометрия в секреторный. У большинства женщин с гиперпластическими процессами эндометрия наблюдается их частичный или полный регресс. Оказывает противоопухолевое действие при гормоночувствительных злокачественных новообразованиях.

Внутриматочная левоноргестрел-содержащая система (рис. 10.1). Препарат помещен в трубку проводника и состоит из белой гормонально-эластомерной сердцевины, помещенной на Т-образном корпусе и покрытой непрозрачной мембраной, регулирующей высвобождение левоноргестрела. Т-образный корпус имеет петлю на одном конце и два плеча - на другом. К петле прикреплены нити для удаления системы.

ЛНГ-ВМС - высвобождает 20 мкг левоноргестрела в сутки, оказывает местное гестагенное действие. Доказано, что при использовании ЛНГ-ВМС концентрация левоноргестрела в эндометрии выше более чем в 100 раз по сравнению с пероральным применением, при этом содержание действующего вещества в крови минимальное, что, в свою очередь, обеспечивает снижение количества побочных эффектов. Высокие концентрации левоноргестрела в эндометрии способствуют снижению чувствительности его эстрогенных и прогестероновых рецепторов, делая эндометрий невосприимчивым к эстрадиолу и оказывая сильное антипролиферативное действие. При применении препарата наблюдаются морфологические изменения эндометрия и слабая местная реакция на присутствие в матке инородного тела. ВМС способствует увеличению вязкости секрета шейки матки, и, таким образом, предупреждает проникновение спермы в матку, оплодотворения вследствие угнетения подвижности и функции сперматозоидов в матке и маточных трубах не происходит, поэтому система имеет и контрацептивное действие. Применение препарата не оказывает влияния на детородную функцию. У 80% женщин, желающих иметь ребенка, беременность наступает в течение 12 мес после удаления ВМС.

Агонисты ГнРГ в настоящее время представляют собой одну из наиболее эффективных и хорошо изученных групп препаратов для лечения гиперпластических процессов репродуктивной системы. При анализе литературных данных стало известно, что на сегодняшний день агонистов ГнРГ существует немало, но из них в пределах РФ зарегистрированы только 4, это препараты - гозерелин, лей-прорелин, трипторелин и бусерелин, из них наиболее широко используются два препарата - бусерелин и гозерелин.

Обычно ГнРГ выделяется из гипоталамуса в пульсовом режиме с интервалом 90 мин (с разбросом от 60 до 120 мин на протяжении менструального цикла). ГнРГ связывается с рецепторами на поверхности гипофиза, формируя комплекс рецептор-лиганд, который транспортируется с поверхности клетки внутрь. Это вызывает ряд реакций, ведущих к секреции лютеинизирующего гормона и ФСГ в гипофизе. У женщин в пременопаузе эти гонадотропные гормоны стимулируют функцию яичников, что проявляется в циклической секреции эстрогенов и прогестерона.

В присутствии агониста ГнРГ, который примерно в 100 раз активнее природного ГнРГ, большинство рецепторов ГнРГ заняты, т.е. находятся не на поверхности, а внутри клетки. При этом происходит связывание значительной части рецепторов лютеинизирующего гормона в гипофизе и истощение их ресинтеза вследствие постоянного действия препарата, обладающего большим сродством к рецепторам, чем природный гормон. Это приводит к тому, что гипофиз становится невосприимчивым к последующей стимуляции, вызванной как агонистами ГнРГ, так и собственно ГнРГ. Этот феномен известен как down-регуляция, или торможение рецепторов. Кроме того, постоянный, а не пульсирующий режим стимуляции гипофиза в значительной мере снижает восприимчивость рецепторов. В результате происходит снижение секреции ЛГ, что, в свою очередь, приводит к уменьшению продукции стероидных гормонов яичниками. Агонисты ГнРГ снижают средние концентрации эстрадиола в сыворотке крови до постменопаузального уровня уже на 21-й день, после первой инъекции агонистами ГнРГ. Эта супрессия поддерживается на протяжении всего периода лечения. Уровень эстрадиола восстанавливается примерно через 8 нед после последнего введения агонистов ГнРГ в дозе 3,6 мг. Говоря о дополнительных механизмах действия депо-формы, нужно отметить, что этот препарат оказывал ингибирующее влияние на уровни инсулиноподобного фактора роста I в сыворотке крови и блокирующее влияние на рецепторы эпидермального фактора роста в эндометрии. Таким образом, антипролиферативный эффект аго-нистов ГнРГ осуществляется посредством множественных эффектов (как системных, так и локальных): в частности, снижения синтеза эстрогенов, андрогенов, инсулина, факторов роста. Появились сообщения о стимулирующем влиянии этой группы препаратов на скорость запрограммированной гибели/апоптоза клеток эндометрия и молочных желез.

На фоне использования агонистов ГнРГ происходит потеря минеральной плотности костной ткани. Это обусловлено ожидаемым фармакологическим влиянием препарата, в результате которого возникает дефицит эстрогенов. После 6 мес лечения в поясничных позвонках происходит потеря МПК в среднем на 4,6% (р=0,0001) с частичным восстановлением этого показателя после окончания лечения. Тем не менее, на основании результатов настоящего исследования, клинических данных, подтверждающих потерю минеральной плотности кости, не выявлено. Также часто встречающимся побочным эффектом агонистов ГнРГ являются приливы.

Длительность консервативного лечения в большинстве случаев составляет 6 мес. Обследования с целью оценки эффективности проводимого лечения выполняются с интервалом в 3 мес в объеме цервикогистероскопии и раздельного диагностического выскабливания. Эффективность самостоятельной гормонотерапии составляет 80-90%. После успешного завершения лечения рекомендуется реализация репродуктивной функции в кратчайшие сроки. До наступления беременности и после родов необходимо строгое динамическое наблюдение ввиду существующего риска рецидива заболевания (20-30%). Если пациентка намерена отсрочить планирование беременности, рекомендуется установка ЛНГ-ВМС с профилактической целью. При рецидивах возможно проведение повторных курсов гормонотерапии, схема подбирается в зависимости от гистологической структуры процесса. Эффективность повторного курса самостоятельной гормонотерапии высокая, около 80%. При неэффективности консервативной терапии показано хирургическое лечение в объеме гистерэктомии.

В качестве комплексного подхода необходимым компонентом в лечении является коррекция обменных и метаболических нарушений. Снижение веса, адекватная коррекция гликемии требуют консультаций смежных специалистов - эндокринолога, диетолога.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

И.В. Берлев, Е.В. Бахидзе, А.Ф. Урманzеева, А.М. Беляев, Л.И. Крикунова, Л.В. Демидова

КОДЫ ПО МКБ-10

Рак тела матки в широком смысле слова - все злокачественные новообразования тела матки. В узком смысле слова рак тела матки - синоним рака эндометрия, в то время как злокачественные новообразования, исходящие из миометрия, - неэпителиальные злокачественные новообразования, преимущественно - саркомы.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Рак эндометрия - ведущая по частоте локализация гинекологического рака, занимающая 1-е место в структуре онкогинеко-логических заболеваний в России, начиная с 1993 г. В 2017 г. был выявлен 26 081 случай злокачественных новообразований тела матки. «Грубый» показатель заболеваемости злокачественными новообразованиями тела матки в 2017 г. составил 33,1 на 100 тыс. женского населения, за 20 лет этот показатель вырос на 87,8%, средний темп прироста составил около 3% в год (в 1997 г. уровень показателя составил 18,2). За этот же период времени вырос на 55,2% и стандартизованный по мировому стандарту возрастного распределения населения показатель заболеваемости, его уровень в 2017 г. составил 18,4 на 100 тыс. населения, при среднегодовом темпе прироста 2,1%.

СТАДИРОВАНИЕ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ

Определение стадии рака эндометрия осуществляется по двум классификациям - по классификации Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO) и Международного противоракового союза (UICC) - TNM (табл. 11.1). Обе эти классификации периодически пересматриваются. Стадирование на основе клинической и/или патологоанатомической классификации осуществляется сначала на данных, полученных при клиническом обследовании до операции (стадия FIGO и сTNM), а затем скорректированных после получения гистологического (патологоанатомического) исследования удаленного операционного препарата (pTNM).

Категории классификации TNM:

Регионарными лимфатическими узлами тела матки являются: тазовые (подчревные, запирательные), общие, внутренние и наружные подвздошные, расположенные около матки, крестцовые, парааортальные.

Гистологическая классификация

Согласно гистологической классификации ВОЗ, существует шесть основных типов карциномы эндометрия (табл. 11.2). Наиболее часто встречающимся гистологическим типом опухоли у больных раком эндометрия является эндометриоидная аденокарцинома (около 90%). Большинство наиболее агрессивных опухолей эндометрия представлено низкодифференцированными эндометриоидными и серозными карциномами.

Опухоль может иметь экзофитную, эндофитную и смешанную формы роста. Отдельной формой роста рака эндометрия является рак в полипе. Одним из важных биологических признаков рака эндометрия является его дифференцировка. Выделяют три основных варианта дифференцировки эндометриоидного рака эндометрия:

ПУТИ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ

Преобладающим типом метастазирования рака эндометрия является лимфогенный. Прогрессирование процесса сопровождается лимфогенной, лимфогематогенной и имплатанционной диссеминацией. Частота обнаружения метастазов рака эндометрия в тазовых лимфатических узлах колеблется от 12 до 16%. Наиболее высокая частота метастатического поражения тазовых лимфатических узлов наблюдается при переходе опухоли на шеечный канал. Вероятность лимфогенных метастазов превышает 50% у больных с сочетанием следующих четырех неблагоприятных факторов:

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Отличительной чертой рака тела матки (рака эндометрия) является его выраженная гормонозависимость, в основе которой лежит длительная экспозиция эндометрия к эстрогенам в условиях прогестероновой недостаточности. При этом не все случаи рака эндометрия обусловлены только гормональными факторами. Рак эндометрия имеет различные варианты своего патогенеза. На основании сопоставления клинических, морфологических и эндокринологических данных Я.В. Бохманом в 1972 г. была выдвинута концепция о двух основных патогенетических вариантах развития гиперпластических процессов и рака эндометрия. При I патогенетическом варианте опухоли обычно имеют типичное строение высоко-или умереннодифференцированных эндометриоидных карцином, развиваются на фоне гиперплазии эндометрия, часто экспрессируют рецепторы эстрогенов и прогестерона. При II варианте развиваются, как правило, либо низкодифференцированные эндометриоидные опухоли, либо неэндометриоидные опухоли, например серозные, на фоне атрофии эндометрия, с отсутствием рецепторов эстрогенов и прогестерона, отличающиеся более агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. Эта дуалистическая концепция Я.В. Бохмана была позже подтверждена молекулярными исследованиями. В эндометриоидных карциномах при I типе обнаружены четыре основных генетических изменения: мутация PTEN гена-супрессора опухоли, микросателлитная нестабильность из-за изменений репарации генов, мутация K-Ras протоонкогена и изменение гена АРС. Дикий ген PTEN негативно регулирует рост клеток, влияет на апоптоз. Мутация PTEN-гена обнаружена и в нормальном эндометрии при экспозиции к эстрогенам, но, главное, - у 18-55% больных предраком и у 26-80% больных раком эндометрия. В опухолях II типа, к которым, в частности, относятся серозные карциномы, обнаруживаются мутации р53 и выраженная экспрессия онкогена Her2/neu. Однако, как и в любой модели, есть исключения, когда обнаруживаются признаки двух типов в одной опухоли. Так, 25% высокодифференцированных эндометриоидных карцином экспрессируют мутантный p53, и их клиническое течение сходно с течением серозных карцином.

За последние 15 лет было показано, что молекулярный профиль рака эндометрия демонстрирует микросателлитную нестабильность (MSI), а мутации генов PTEN, PIK3CA, KRAS и β-катенина являются наиболее распространенными молекулярными нарушениями в эндометриоидных карциномах, в то время как для серозных опухолей более характерны мутации р53 и потери гетерозиготности, а также другие молекулярные повреждения (STK15, Р16, Е-кадгерин и С-erbB2).

ФАКТОРЫ РИСКА

Среди факторов риска заболевания выделяют:

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Наиболее частыми симптомами рака эндометрия у женщин пременопаузального возраста являются ациклические маточные кровотечения, а у женщин в постменопаузе - кровотечение, которое наблюдается у 90% больных. Возможны мажущие кровянистые или водянистые выделения из половых путей, лейкоррея, боли.

В анамнезе следует обратить внимание на факторы, предрасполагающие к развитию заболевания:

Наиболее яркие клинические проявления обнаруживаются при первом (гормонозависимом) варианте рака эндометрия: ожирение, гирсутизм и маточное кровотечение. При втором патогенетическом варианте эти признаки обычно отсутствуют. Увеличение объема живота и наличие асцита могут свидетельствовать о далеко зашедшей так называемой «овариальной» форме рака эндометрия (при метастазах в яичники). Пальпация периферических лимфатических узлов (в первую очередь паховых и надключичных) позволяет выявить метастазы, которые относятся к отдаленным метастазам рака эндометрия. Осмотр в зеркалах в случае ранних стадий заболевания (I-II) может не выявить какой-либо патологии, за исключением выделений из матки. При местном распространении процесса можно обнаружить опухоль на влагалищной части шейки матки, а при отдаленном метастазирова-нии - на передней стенке влагалища (наиболее частая локализация гематогенных метастазов «под уретру»). Бимануальное гинекологическое исследование дает возможность определить консистенцию, размеры и положение матки, состояние придатков. Ректовагинальное исследование позволяет выявить наличие инфильтратов в параметральной клетчатке и у стенок малого таза.

ДИАГНОСТИКА

Диагностика рака эндометрия предполагает выполнение целого ряда клинических и инструментальных методов обследования:

Гистероскопия

Появление гистероскопии решающим образом изменило представления о диагностике внутриматочной патологии и изменений эндометрия. Метод гистероскопии позволяет проводить диагностику самых ранних этапов развития доброкачественных, пограничных и злокачественных заболеваний эндометрия. Гистероскопия позволяет при минимальных осложнениях максимальной визуализации добиться патологического процесса в полости матки с биопсией подозрительных участков эндометрия для последующей морфологической верификации. Методика выполнения гистероскопии разработана и постоянно совершенствуется, становится все более доступной. Пролиферативные процессы эндометрия выявляются во время гистероскопии достаточно четко. Описаны разнообразные гистероскопические характеристики рака эндометрия. Среди преинвазивных форм рака эндометрия описывают полиповидную, бляшковидную, кистозно-слизепродуци-рующую формы, а также формы с преобладанием атипичной васкуляризации. При распространенном процессе выделяют узловатую, папиллярную, полиповидную и диффузную формы роста.

С целью оптимальной диагностики степени распространенности опухолевого процесса (глубина инвазии и перехода опухоли на шейку матки, наличие лимфо-васкулярной инвазии) необходимо выполнить МРΤ с контрастированием.

Морфологическая верификация диагноза

Морфологическая верификация диагноза может быть установлена при аспирационной биопсии эндометрия (пайпель-биопсии), раздельном диагностическом выскабливании матки с гистероскопией или без нее на основании гистологического заключения с обязательным указанием гистологического типа и степени дифференцировки опухоли.

При раздельном диагностическом выскабливании необходимо удалить всю слизистую тела матки, особенно в области дна матки и маточных трубных углов, где нередко располагаются очаги атипичной гиперплазии и полипы. Применение гистероскопии позволяет избежать травмирующего воздействия тотального выскабливания слизистой матки путем прицельной биопсии подозрительных участков эндометрия.

Дополнительные методы исследования

Для уточнения диагноза и степени распространения процесса, локализации метастазов применяют компьютерную томографию, МРΤ, лимфографию.

МРΤ малого таза все больше вытесняет УЗИ, поскольку позволяет лучше визуализировать размеры опухоли и местное распространение (глубину инвазии мио-метрия, инфильтрацию параметриев, распространение на смежные органы). В его основе лежит избирательное поглощение различными тканями электромагнитного излучения. Получение изображения возможно в разных проекциях, что важно для выявления прорастания опухоли в соседние органы - прямую кишку, мочевой пузырь, кроме того, обеспечивается большая информативность в выявлении метастазов в забрюшинные лимфатические узлы малого таза.

КΤ в диагностике эндометриальной карциномы также позволяет судить о форме, размерах, структуре и распространенности опухолевого процесса. Однако точность и специфичность КΤ в выявлении первичного очага ниже, чем эхография (89 и 90% против 97 и 98% соответственно). К преимуществам метода можно отнести его большую информативность в выявлении метастазов в печени, большом сальнике, брыжейке кишки.

Дополнительные методы инструментального обследования (цистоскопия, ректороманоскопия, экскреторная урография, сцинтиграфия костей) позволяют определиться со степенью отдаленного распространения опухолевого процесса.

Дифференциальная диагностика

При I стадии рака тела матки, когда процесс ограничен полостью матки, дифференциальная диагностика проводится с гиперпластическими процессами эндометрия и миомой матки. Применение гистероскопии и прицельной биопсии позволяет поставить точный диагноз. При местнораспространенном процессе, переходе опухоли на цервикальный канал и слизистую влагалищной части шейки матки и влагалище дифференциальная диагностика проводится с раком шейки матки и влагалища. Преимущественное поражение полости матки (по данным УЗИ, МРТ малого таза), гистологическое и иммуногистохимическое исследования, свидетельствующие об эндометриоидном раке, позволяют поставить диагноз «рак тела матки».

ЛЕЧЕНИЕ

Для лечения больных раком тела матки применяются различные методы: хирургический, комбинированный, сочетанная лучевая терапия, гормоно- и химиотерапия. Первые три относятся к радикальным, остальные - к адъювантным (в составе комбинированного) и паллиативным методам лечения. Наиболее распространенными радикальными методами являются хирургический и комбинированный. Это объясняется малой эффективностью лучевой терапии при глубоком прорастании опухоли в миометрий и умеренной чувствительностью аденокарциномы к лучевому воздействию. Поэтому при отсутствии прямых противопоказаний к операции при раке эндометрия желательно проведение хирургического или комбинированного лечения.

Хирургическое лечение

Определение объема и методов хирургического лечения больных раком тела матки имеет давнюю историю. В настоящее время выбор объема хирургического лечения при раке эндометрия определяется стадией заболевания, которая устанавливается на основании классификации FIGO и TNM, а также с учетом степени риска развития рецидива заболевания (табл. 11.3).

В настоящее время основным методом хирургического лечения большинства больных раком тела матки является абдоминальная экстирпация матки с билатеральной сальпингоовариэктомией.

Показания к выполнению лимфаденэктомии при раке тела матки в настоящее время рекомендовано определять в зависимости от степени риска развития рецидива. Целесообразным считается выполнение тазовой лимфаденэктомии у больных раком тела матки с высоким риском рецидива заболевания. Тазовая лимфаденэктомия в комбинации с парааортальной увеличивает продолжительность жизни больным из группы высокого риска развития рецидива в тех случаях, когда в тазовых лимфатических узлах обнаруживаются метастазы.

Удаление придатков матки обязательно, поскольку в них нередко обнаруживаются метастазы. Кроме того, у больных раком тела матки повышен риск синхронного и метахронного рака яичников, однако этот тезис пересматривается в отношении пациенток до 40 лет.

Радикальная гистерэктомия (операция Вертгейма) при раке тела матки I стадии не показана. Она не улучшает выживаемость больных, увеличивая число

интраоперационных и послеоперационных осложнений. Эти данные заставили Я.В. Бохмана еще в 1962 г. предложить модификацию расширенной экстирпации матки с придатками для лечения больных раком тела матки. В отличие от операции Вертгейма, во время расширенной экстирпации матки с придатками, по Я.В. Бохману, широко не иссекаются кардинальные и крестцово-маточные связки, а также не удаляется верхняя треть влагалища. Отвечая принципам анатомической зональности, эта операция сопровождается значительным снижением риска интра- и послеоперационных осложнений и может выполняться пожилым больным.

В настоящее время влагалищная экстирпация матки с придатками при раке тела матки выполняется крайне редко. Влагалищный доступ обычно применяют при выраженном ожирении, тяжелых сопутствующих заболеваниях или выпадении матки. Его существенными недостатками являются сложность удаления придатков матки, невозможность ревизии брюшной полости и биопсии лимфатических узлов. Возможность проведения влагалищной экстирпации определяется прежде всего подвижностью матки. Если она ограничена, используют другой хирургический доступ. Облегчает выполнение влагалищной экстирпации матки, но не является обязательным условием для этой операции опущение или выпадение матки. Кроме того, для выполнения влагалищной экстирпации матки необходимо, чтобы угол, образованный лобковыми костями, был не менее 90°, влагалище было широким, а его задний свод - свободным и глубоким. Учитывая сказанное выше об определении морфологической стадии, влагалищный доступ при раке тела матки возможен только при низком риске диссеминации, т.е. при высокодифференцированном раке эндометрия I клинической стадии.

Лапароскопия в хирургии рака эндометрия

Несмотря на то что традиционным методом хирургического лечения эндометриального рака является абдоминальная гистерэктомия с билатеральной сальпингоовариэктомией ± тазовой лимфаденэктомией из лапаротомного доступа, данные об избирательном использовании лапароскопической технологии публикуются с высокой частотой. Для рака эндометрия предлагаются лапароскопически ассистированные влагалищные гистерэктомии или тотальные лапароскопические гистерэктомии при возможных комбинациях в виде тазовой и парааортальной лимфаденэктомии. Более того, исследования показывают, что у больных с ожирением, ранее являвшимся противопоказанием для лапароскопического вмешательства, частота интра- и послеоперационных осложнений меньше по сравнению с группой пациенток, которым была выполнена абдоминальная тотальная гистерэктомия.

Некоторые исследования, основанные на сведениях о возникновении локализованных, в том числе и вагинальных, рецидивов, свидетельствуют о возможности снижения риска рецидивирования за счет ограниченного применения троакаров и маточного манипулятора.

В настоящее время многочисленными исследованиями показано, что лапароскопическая хирургия у больных раком эндометрия (при наличии у хирурга необходимого опыта) имеет неоспоримые преимущества в сравнении с лапаротомической методикой: меньшая травматичность, возможность адекватного хирургического стадирования, снижение числа послеоперационных осложнений, уменьшение времени пребывания в стационаре.

Техника радикальной гистерэктомии С2 типа подробно описана в «Атласе операций при злокачественных опухолях женских репродуктивных органов» (М., 2015). На рис. 11.1 представлены точки установки лапароскопических портов, на рис. 11.2 (см. цветную вклейку) - этапы лапароскопической гистерэктомии с тазовой лимфаденэктомией.

Детекция сигнальных лимфатических узлов при раке эндометрия

В 2014 г. Американской всеобщей национальной онкологической сетью (NCCN) были выпущены рекомендации по выявлению сигнальных лимфатических узлов при лечении ранних стадий рака эндометрия. Вывод рекомендаций сводился к тому, что оценка сигнальных лимфатических узлов может использоваться для определения объема хирургического вмешательства в тех случаях, когда нет выявленных метастазов и распространения опухоли за пределы тела матки. NCCN также было рекомендовано использовать инъекцию красителя в шейку матки (рис. 11.3).

Детекция сигнальных лимфатических узлов позволяет выявить метастатические изменения в 100% случаев их метастатического поражения (рис. 11-4-11-7, см. цветную вклейку).

Комбинированное лечение

Последовательность и интенсивность каждого из компонентов комбинированного лечения определяются степенью распространения заболевания и биологическими особенностями опухолевого процесса.

Хирургический метод является ведущим и, как правило, первым в комбинированном и комплексном лечении. Большинство больных раком тела матки имеют низкий риск рецидива заболевания, в связи с чем наиболее распространенным радикальным методом лечения является хирургический, который приводит к 5-летнему излечению более 80% больных. Планирование послеоперационного адъювантного лечения проводится после гистологического исследования препаратов и проведения окончательного стадирования по системе pTNM.

Адъювантное лечение показано больным раком тела матки с неблагоприятными факторами прогноза, у которых повышен риск развития рецидива заболевания. Пациенты, относящиеся к группе риска развития рецидива заболевания, определяются на основе клинико-морфологических прогностических факторов.

Пациентам с низким риском рецидива рака тела матки (I стадия, G1-2, глубина инвазии <50% толщины миометрия при отсутствии лимфоваскулярной инвазии) не рекомендуется проводить адъювантное лечение. При G2-3 рекомендуется либо наблюдение, либо брахитерапия.

При IА стадии, G1 и наличии других неблагоприятных факторов прогноза или IВ стадии (глубина инвазии в миометрий ≥50%), G1-2 при отсутствии других неблагоприятных факторов прогноза также рекомендуется либо наблюдение, либо брахитерапия. Пациенткам с промежуточным риском рака эндометрия адъювантная брахитерапия рекомендуется с целью уменьшения риска рецидива во влагалище. При этом адъювантная терапия не рекомендуется пациенткам в возрасте моложе 60 лет.

Больным с высоким промежуточным риском рецидива заболевания (стадия I, эндометриоидные, G3, глубина инвазии в миометрий <50%, независимо от лимфоваскулярной инвазии; или стадия I, эндометриоидные, G1-2, с наличием лимфоваскулярной инвазии, независимо от глубины инвазии в миометрий) при условии выполнения хирургического стадирования рекомендована либо адъювантная брахитерапия, либо наблюдение. При отсутствии хирургического стадирования, но при наличии лимфоваскулярной инвазии рекомендуется адъювантная лучевая терапия. При G3 и отсутствии лимфоваскулярной инвазии рекомендуется только брахитерапия.

При IА стадии, G2-3 или IВ стадии (глубина инвазии в миометрий ≥50%), G1-2 и наличии других неблагоприятных факторов прогноза рекомендуется либо наблюдение, либо брахитерапия, либо дистанционная лучевая терапия, либо их сочетание. При IВ стадии (глубина инвазии в миометрий ≥50%), G3 независимо от других неблагоприятных факторов прогноза рекомендуется либо брахитерапия, либо дистанционная лучевая терапия, либо их сочетание.

Адъювантная дистанционная лучевая терапия является стандартной терапией для больных раком тела матки с высоким риском и обеспечивает максимальный местный контроль за опухолью. Независимо от состояния регионарных лимфатических узлов и их удаления при II стадии, G1-2 рекомендуется послеоперационная брахитерапия в сочетании с дистанционной лучевой терапией или без нее, при G3 - дистанционная лучевая терапия с брахитерапией или без нее.

Лучевая терапия

Лучевое лечение является методом выбора у больных раком тела матки с сопутствующими заболеваниями (тяжелые формы сахарного диабета, гипертоническая болезнь III степени, сердечная недостаточность, ожирение II-III степени и др.), не позволяющими выполнять операцию у больных преклонного возраста, а также при распространении процесса на параметральную клетчатку.

При раке эндометрия применяют различные варианты лучевой терапии: внутриполостную (брахитерапию), дистанционную и сочетанную лучевую терапию. Наибольший прогресс в лечении рака эндометрия достигнут после внедрения в клиническую практику вариантов автоматизированной внутриполостной гамматерапии, смешанной гамма-нейтронной терапии источниками излучения ⁶⁰Со, ¹³⁷Сs, ²⁵²Cf, ¹⁹²Ir высокой и средней активности. Наиболее оптимальными и приемлемыми методами дистанционной гамма-терапии и тормозного излучения высоких энергий (25 МэВ) у больных раком эндометрия являются ротационные, позволяющие добиться резкого спада градиента доз вне мишени облучения.

При большом местном распространении и отдаленных метастазах проводится паллиативная лучевая терапия, которая в сочетании с гормонотерапией позволяет достичь увеличения продолжительности жизни у больных распространенными формами рака эндометрия.

Лучевая терапия, используемая в адъювантном режиме, проводится не ранее 2 и не позднее 12 нед по окончании хирургического вмешательства.

Объем облучения при послеоперационной дистанционной лучевой терапии должен включать: наружные, внутренние и общие подвздошные (при показаниях парааортальные) лимфатичекие узлы, параметральные, пресакральные и ретросакральные области, культю и верхнюю треть влагалища с паравагинальной клетчаткой. Верхняя граница расширенного поля зависит от клинической ситуации, но не ниже уровня почечных сосудов.

Объем дистанционного облучения при сочетанной лучевой терапии в самостоятельном плане включает шейку и тело матки, параметральную, ретропузырную клетчатку, зоны обтураторных, внутренних, наружных, общих подвздошных лимфатических узлов и верхнюю треть влагалища с паравагинальной областью и зону пресакральных лимфатических узлов (в случае перехода опухоли на шейку матки).

Используют классический режим фракционирования дистанционного облучения: РОД 1,8-2,0 Гр, ежедневно, 5 фракций в неделю, СОД 40,0-50,0 Гр, длительность лечения - 5 нед.

Предлучевая подготовка выполняется с использованием МРТили КТ-разметки. При проведении самостоятельной лучевой терапии дополнительно возможно совмещение КТ с МРТ-диагностическими снимками (FUSION) с целью уточнения границ опухоли, а также детализацией органов таза. Для МРТ-FUSION из стандартного протокола нативного исследования органов малого таза у женщин используют аксиальные Т2-ВИ.

Современные методы лучевой терапии:

Брахитерапия

Послеоперационная только внутриполостная лучевая терапия (брахитерапия) культи влагалища включает облучение верхних 2/3 влагалища на глубину 0,5 см от слизистой влагалищной трубки. Применяют различные схемы фракционирования: РОД - 5 Гр × 7 фракций, 7 Гр × 3 фракции или 6 Гр × 5 фракций.

При послеоперационной сочетанной лучевой терапии внутриполостное облучение проводится после дистанционного компонента. Применяют различные схемы фракционирования внутриполостной лучевой терапии: РОД - 5 Гр × 3-4 фракции или 4-6 Гр × 2-3 фракции.

У больных IA стадии с минимальной инвазией в миометрий без лимфоваскулярной инвазии при противопоказаниях к хирургическому лечению проводится только внутриполостное облучение до СОД 50-55 Гр. Применяют различные схемы фракционирования внутриполостной лучевой терапии: РОД 10 Гр × 5 фракций; РОД 7 Гр × 7 фракций; РОД 5 Гр × 10 фракций.

При самостоятельной сочетанной лучевой терапии внутриполостное облучение проводится после дистанционного компонента. Применяют различные схемы фракционирования внутриполостной лучевой терапии: РОД 10 Гр × 5 фракций; РОД 7 Гр × 7 фракций; РОД 5 Гр × 10 фракций.

Выбор режима фракционирования РОД и СОД при использовании источников средней (LDR) и высокой (HDR) активности основан на эквивалентном радиобиологическом эффекте, сопоставимом с облучением источниками низкой активности (MDR).

Наиболее частыми жалобами в процессе лучевой терапии являются слабость, головокружение, снижение аппетита, изменение вкусовых ощущений, тошнота.

Местные лучевые реакции со стороны мочевыводящих путей и кишечника (энтероколиты, циститы) чаще наблюдаются у пациентов с хроническими заболеваниями и развиваются при получении дозы в 20-25 Гр.

Лучевые повреждения слизистой проявляются при дозе не менее 25-30 Гр и чаще носят катаральный характер, т.е. легкой степени тяжести.

Химиотерапия

Химиотерапия применяется в основном с паллиативной целью у больных распространенным раком тела матки. Согласно Европейским и Американским рекомендациям, больным раком тела матки IVA-IVB стадий на первом этапе предлагаются хирургическое стадирование и циторедуктивная операция, после которой проводится системная химиотерапия.

Рак тела матки является относительно химиочувствительным заболеванием, наиболее чувствительным к антрациклинам, препаратам на основе платины и таксанов. Для монотерапии рака тела матки применяют следующие препараты:

Для полихимиотерапии рекомендованы следующие схемы:

Стандартом паллиативной терапии рака тела матки являются 6 циклов кар-боплатина с паклитакселом с 3-недельным интервалом, что основано на рандомизированном исследовании, показавшем одинаковую эффективность со схемой цисплатин + доксорубицин + паклитаксел при меньшей токсичности.

Что касается химиотерапии второй линии при прогрессировании рака тела матки после химиотерапии первой линии, то она значительно ограничена в большинстве случаев в связи с развитием резистентности опухоли к химиотерапевтическим препаратам.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

А.А. Феденко

КОДЫ ПО МКБ-10

Саркомы матки составляют от 3 до 9% общего числа всех злокачественных новообразований матки. Развиваются из недифференцированных соединительнотканных элементов миометрия или стромы эндометрия. Саркомы матки характеризуются агрессивным клиническим течением.

По данным ВОЗ, саркомы женской половой системы классифицируются согласно их гистологическим характеристикам, в частности по типу или типам составляющих их клеток: опухоли из клеток, в норме присутствующих в женской репродуктивной системе, такие как гладкомышечные и стромальные клетки, клетки сосудов, нервов и фиброзной ткани; опухоли, состоящие из клеток, в норме здесь не встречающиеся, например поперечнополосатые мышцы, клетки костной и хрящевой ткани. По предыдущей классификации, кар-циносаркома матки относилась к саркомам матки и описывалась как смешанная мезодермальная опухоль (мюллерова). В настоящее время данная опухоль классифицируется как карцинома, так как она происходит из моноклональной опухолевой клетки, свойства которой ближе к эпителиальным опухолям, чем стромальным. Эпидемиология, факторы риска и клинические проявления схожи при карциносаркоме и карциноме эндометрия.

НЕЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ МАТКИ

Эндометриальная стромальная и недифферцированная саркомы

Эндометриальная стромальная саркома - это мезенхимальная опухоль матки со злокачественным потенциалом. Ранее ее подразделяли на низко- и высокозлокачественную. Однако в новой классификации саркому высокой степени злокачественности переименовали в недифференцированную эндометриальную саркому или высокозлокачественную недифференцированную саркому матки. В классификации отражены особенности клеточного состава, а именно полиморфизм клеток и некроз. Сам термин «эндометриальная стромальная саркома» в настоящее время относят к опухолям, ранее относившимся к низкой степени злокачественности.

Лейомиосаркома

Для лейомиосаркомы характерны выраженная клеточная атипия, количество митозов ≥10 в 10 полях зрения при большом увеличении и зоны коагуляционного некроза клеток. Эпителиальные новообразования обладают инвазивным ростом и высоким метастатическим потенциалом, а гладкомышечные опухоли развиваются в строме; значительную трудность представляет дифференциальная диагностика между доброкачественными и злокачественными образованиями. Клеточная атипия, митозы и зоны коагуляционного некроза известны как стенфордские критерии. В крупнейшем ретроспективном исследовании, результаты которого легли в основу критериев, установили, что наличие двух из трех критериев указывает на риск метастазирования опухоли более 10%. Однако существует несколько точек зрения касательно количества митозов, необходимых для постановки диагноза саркомы. В пограничных случаях критериями являются повышенное содержание паренхиматозных клеток и граница инфильтрации. Лейомиосаркома матки представляет собой крупную желтую или желтовато-коричневую солитарную опухоль, мягкую, тестообразную на разрезе, с зонами геморрагии и некроза. Опухоль может выступать в полость матки.

Выделяют два варианта лейомиосаркомы.

Эпителиоидная лейомиосаркома. Для нее свойственны круглые или полигональные клетки с выраженно эозинофильной цитоплазмой. Эпителиоидная лейомиосаркома с клеточной атипией и ≥5 митозами в 10 полях зрения подходит под критерии лейомиосаркомы. Отсутствие коагуляционного некроза не является показателем доброкачественности новообразования. Клинические проявления крупных (>6 см) эпителиоидных гладкомышечных опухолей со средней митотической активностью (2-4 митоза на 10 полей зрения) еще не изучены. Данные опухоли следует относить к эпителиоидным гладкомышечным опухолям с неизвестным злокачественным потенциалом.

Миксоидная лейомиосаркома. Данное образование не подходит для системы стенфордских критериев и классифицируется отдельно. Миксоидные лейомиомы и гладкомышечные новообразования с миксоидными характеристиками требуют повышенного внимания, особенно это касается количества митозов в поле зрения. Несмотря на их кажущуюся доброкачественность, эти опухоли могут вести себя очень злокачественно.

Стоить отметить, что лейомиосаркома и лейомиома - это две разные опухоли. Лейомиосаркома - редкая опухоль, которая может развиваться с доброкачественной лейомиомой (миомой) в одной матке одновременно. Однако образования продуцируют разные цитогенетические элементы, а лейомиома не считается предшественником лейомиосаркомы (6-8 митозов на 10 полей зрения). Оба новообразования способны экспрессировать эстрогеновые и прогестероновые рецепторы. При исследовании образцов опухолевой ткани 20 пациенток с лейомиосаркомами рецепторы эстрогена определялись в 48-57% случаев, а прогестерона - в 30-43%.

Смешанные эпителиальные и неэпителиальные опухоли

Смешанная эндометриальная стромальная и гладкомышечная опухоли. Данные опухоли встречаются крайне редко и содержат, как минимум, 30% эндометриальной ткани и гладкомышечного компонента.

Аденосаркома. Редкая смешанная опухоль, в которой присутствуют доброкачественный эпителиальный и злокачественный мезенхимальный (саркоматозный) компоненты. Прогноз аденосарком с избыточным мезенхимальным компонентом неблагоприятный, ближе к прогнозу карциносаркомы.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Саркомы матки - это редкие опухоли. Заболеваемость в США составила 3-7 случаев на 100 тыс. населения за период 1989-1999 гг. (Национальная база данных SEER). Количество выявления сарком возрастает; так, в период с 1988 по 2001 г. доля сарком выросла с 7,6 до 9,1% общего числа рака тела матки. Это агрессивные опухоли, однако в большинстве случаев саркомы диагностируются на ранней стадии. В исследовании на группе более 1000 пациенток распределение по стадиям составило: I стадия - 60%, II и III - 16%, стадия IV - 22%.

ФАКТОРЫ РИСКА

Редкость сарком матки представляет собой большую трудность для проведения больших исследований по определению факторов риска. Средний возраст пациенток с диагнозом «саркома» составляет примерно 60 лет. Однако саркома матки может возникать и у женщин 20 лет. Встречаемость лейомиосарком (но не других типов саркомы матки) у чернокожих женщин в сравнении с европеоидными выше примерно в 2 раза. Применение тамоксифена в течение длительного времени (5 лет и более) может быть связано с увеличением риска развития сарком матки. Абсолютный риск остается небольшим. Связи между полипами эндометрия, ассоциированными с приемом тамоксифена, и саркомой матки не установлено. При приеме тамоксифена было обнаружено множество подтипов сарком, но, как правило, саркомы появлялись в период от 2 до 5 лет с момента начала приема препарата и часто на поздней стадии заболевания.

Облучение органов малого таза в анамнезе может также увеличивать риск развития саркомы матки, однако этот риск выше в отношении развития карциносаркомы, несмотря на то что данная патология больше не относится к саркомам. В группе пациенток с диагнозом «лейомиосаркома» лучевая терапия в анамнезе была у 1 из 208 (0,5%).

Есть данные о генетической предрасположенности к саркомам матки. Следующие наследственные заболевания связаны с высоким риском развития саркомы матки: врожденный лейомиоматоз и почечно-клеточная карцинома - редкий аутосомный доминантный синдром, вызванный мутацией фумарат-гидратазы, фермента цикла Кребса (цикл трикарбоновых кислот). Синдром проявляется лейомиомами кожи и матки и агрессивной формой папиллярного типа почечно-клеточного рака. Саркомы матки, связанные с синдромом врожденного лейомиоматоза и почечно-клеточной карциномы, часто диагностируются у женщин в предклимактерическом периоде. Τакже у пациенток, перенесших ретинобластому в детском возрасте (в частности, наследственную), риск развития сарком, включая саркомы матки, выше, чем в общей популяции.

Среди других факторов риска - количество родов в анамнезе, время наступления менархе и менопаузы. Следует отметить, что их значимость относительна. Классификация сарком матки представлены в табл. 12.1, 12.2.

Гистологическая классификация опухолей (классификация IARC, 4-е изд., Лион, 2014)

Гистологические типы злокачественных мезенхимальных опухолей тела матки

Гистологические типы злокачественных смешанных эпителиальных и мезенхимальных опухолей тела матки

КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ

Как правило, саркома матки проявляется метроррагией, болью, тяжестью в области малого таза или пальпаторно определяемым опухолевым образованием. В одном из крупнейших исследований с использованием данных Национального регистра Норвегии было установлено следующее распределение симптомов.

Несмотря на то что принято предполагать саркому у женщин с «быстро увеличивающейся» маткой (т.е. увеличение размера в два раза в период от 2 до 6 мес), нет данных, указывающих на повышенный риск развития злокачественных новообразований у данной группы пациенток. Более того, хотя данных недостаточно, увеличенный размер матки (более 20 нед беременности) не ассоциирован с увеличенным риском развития сарком. Выделения из половых путей с неприятным запахом, а также запоры, вероятно, связаны с давлением опухоли на прямую кишку.

Диагноз саркомы матки в первую очередь должен рассматриваться у женщин в постменопаузе с предполагаемым диагнозом лейомиомы, которым планируется выполнение гистерэктомии. В данной группе женщин частота встречаемости составляет примерно 0,2%. До проведения операции у женщин в пременопаузе сложно отличить саркому от доброкачественной опухоли. В группу риска попадают женщины в пременопаузе с кровотечением, несоответствующим возрастным размером матки и выраженным болевым синдромом. Заболевание может протекать бессимптомно и стать случайной находкой при обследовании органов малого таза. Клинические проявления также бывают связаны с прогрессированием заболевания в виде метастазирования. Метастазирование происходит интраабдоми-нальным, лимфогенным и гематогенным путями (чаще всего в легкие).

ДИАГНОСТИКА

При физикальном и инструментальном обследовании саркому практически невозможно отличить от доброкачественных опухолей матки - лейомиомы или ее атипичных вариантов. Более того, чаще всего диагноз саркомы матки устанавливается только после миомили гистерэктомии. Считается, что стремительное увеличение матки в размерах (до уровня 6 нед беременности в течение одного года) указывает на высокую вероятность саркомы.

Анамнез и физикальное обследование. Необходимо тщательное обследование органов таза и брюшной полости. При обследовании малого таза часто отмечается увеличение матки в размерах (но она может быть и нормального размера). При подозрении на метастазирование опухоли необходимо проведение исследования легких и мест возможного лимфогенного метастазирования (паховые, надключичные лимфатические узлы, несмотря на то что они нечасто поражаются).

Лучевая диагностика. Проводится до хирургического вмешательства в целях оценки локализации опухоли, вовлеченности лимфатических узлов и выявления других очагов метастазирования. Однако методы визуализации не могут провести достоверную дифференциальную диагностику между саркомой матки и доброкачественными образованиями (например, лейомиомой или аденомиозом). Методом выбора являются МРΤ, КΤ или ПЭΤ-КΤ.

Биопсия. Биопсию эндометрия следует проводить женщинам, находящимся в группе высокого риска, с симптомами злокачественного новообразования или при выявлении опухоли во время лучевой диагностики. Анализ гистологического соскоба эндометрия позволяет диагностировать саркому матки у некоторых женщин до проведения оперативного вмешательства, однако данных касательно чувствительности метода недостаточно. Иногда саркома пролабирует шейку матки, что позволяет провести биопсию. В качестве метода выбора в таком случае была предложена биопсия малоинвазивной иглой (под ультразвуковым или лапароскопическим контролем). Минусами метода являются необходимость анализа соскобов из нескольких участков матки, а также риск обсеменения при извлечении иглы.

ДИАГНОЗ

Диагноз саркомы матки устанавливается после гистологического исследования, чаще после миомили гистерэктомии, хотя в некоторых случаях диагноз устанавливают до хирургического вмешательства при анализе соскоба эндометрия или, еще реже, при биопсии опухоли, пролабирующей шейку матки. Часто для постановки диагноза требуется анализ нескольких участков опухоли. Макроскопическая картина опухоли, например цвет, консистенция и мозаичная пигментация помогают выбрать участок опухоли для гистологического исследования. Τри наиболее важных гистологических критерия для установки диагноза саркомы матки - это митотический индекс, клеточная атипия и несливающиеся участки коагуляционного некроза. Τакже важны насыщенность клетками и их подтип (миксоидный или эпителиоидный).

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ САРКОМ МАТКИ

Лейомиосаркомы матки - чаще всего опухоли высокой степени злокачественности с большим метастатическим потенциалом, составляют до 40% случаев всех сарком матки. Пятилетняя общая выживаемость колеблется от 18,8 до 65% для всех стадий и от 52 до 85% - для I стадии заболевания.

Основной метод - хирургическое лечение в объеме пангистерэктомии.

У больных в пременопаузе или с ранней стадией заболевания возможно сохранение яичников, так как это не влияет на выживаемость, однако вопрос до сих пор остается дискутабельным с учетом того, что в 30% случаев опухолевые клетки экспрессируют рецепторы эстрогенов и прогестеронов. Иссечение тазовых и парааортальных лимфатических узлов нецелесообразно, так как их поражение наблюдается менее чем в 3% наблюдений.

Лейомиосаркомы матки метастазируют рано и преимущественно гематогенным путем, чаще всего в легкие.

Послеоперационная лучевая терапия не увеличивает общую выживаемость. Убедительных данных о чувствительности лейомиосаркомы к адъювантной химиотерапии в настоящее время нет.

Лечение распространенных форм лейомиосарком матки

Подходы к лекарственной терапии лейомиосарком матки не отличаются от подходов к системному лечению диссеминированных сарком лейомиосарком мягких тканей, за исключением низкой чувствительности к ифосфамиду, поэтому в комбинации с антрациклинами более целесообразно применять дакарбазин.

Тамоксифен при лейомиосаркомах матки противопоказан. При положительной экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли возможно применение ингибиторов ароматазы. Из-за отсутствия данных рандомизированных исследований гормональную терапию не рекомендовано проводить в качестве основной терапии при распространенных лейомиосаркомах матки.

Эндометриальные стромальные саркомы низкой степени злокачественности

С учетом высокой экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона и эффективности гормонотерапии в лечении диссеминированных больных адъювантно целесообразно назначение гормонотерапии. Однако необходимо помнить, что применение тамоксифена в данном случае категорически противопоказано, так как он является одним из драйверов канцерогенеза для этого гистологического подтипа. Длительность терапии продолжает обсуждаться, и в настоящее рекомендовано 5 лет адъювантной терапии.

В лечении диссеминированных больных на первом этапе также используется гормонотерапия - мегестерол ацетат или медроксипрогестерон в первую линию, ингибиторы ароматазы - во вторую и ингибиторы ГнРГ - в третью.

При прогрессировании саркомы на гормонотерапии возможно использование химиотерапии такими же режимами, которые используются для лечения лейомио сарком матки.

Недифференцированные эндометриальные саркомы

Эта группа опухолей обладает высокой степенью злокачественности, и подходы к лекарственному лечению не отличаются от используемых в терапии лейомиосарком, за исключением наличия значимой противоопухолевой активности ифосфамида.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

А.С. Шевzук, Е.Г. Новикова, И.Ю. Давыдова

КОД ПО МКБ-10

Впервые пограничные опухоли яичников были описаны в 1929 г. гинекологом из США Говардом Тэйлором. Он назвал эти опухоли «полузлокачественными», подчеркивая тем самым особенности их клинического течения, существенно отличающегося как от классического рака яичников, так и от доброкачественных образований. В 1973 г. пограничные опухоли были признаны Международной федерацией акушеров-гинекологов и Всемирной организацией здравоохранения как независимая группа заболеваний яичников.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА

В структуре неоплазий яичников доля пограничных опухолей составляет около 10-15%, показатели заболеваемости варьируют в различных странах от 1,8 до 4,8?. По возрастным характеристикам пограничные опухоли существенно отличаются от рака яичников, так как обычно поражают молодых женщин. Средний возраст больных на момент установки диагноза составляет 40 лет, при этом более чем в 30% наблюдений пограничную опухоль яичников выявляют у пациенток в возрастном интервале 15-29 лет. По мнению некоторых авторов, одним из наиболее значимых факторов риска развития пограничных опухолей яичников является бесплодие. Беременности и лактация, напротив, обладают протективным эффектом. Четких корреляций между наличием мутаций генов brca и риском развития пограничных опухолей яичников в настоящее время не установлено.

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

С морфологических позиций пограничные опухоли характеризуются умеренно выраженными пролиферативной и митотической активностью, стратификацией эпителия, ядерной и клеточной атипией. Принципиальным отличием пограничных новообразований от рака яичников является отсутствие стромальной инвазии (за исключением случаев микроинвазии) и характерного для адено-карцином инфильтративного деструктивного роста. Соответственно различным видам эпителия, представленного в женской половой системе, выделяют следующие гистологические подтипы пограничных опухолей: серозные, муцинозные, эндометриоидные, опухоли Бреннера, светлоклеточные и серозно-муцинозные.

Гистологическая классификация пограничных опухолей яичников (Классификации опухолей женской половой системы / под ред. R. Kurman, M. Carcangiu, C. Herrington, R. Young. 4-е изд. ВОЗ. 2014).

Наиболее часто встречаются серозная (50-55%) и муцинозная формы (40- 45%), на долю остальных типов пограничных опухолей яичников приходится не более 4-5% наблюдений. Интересен тот факт, что при раке яичников, в отличие от пограничной опухоли яичников, муцинозный вариант аденокарциномы имеет место не более чем в 2-3% случаев.

Экстраовариальные очаги пограничных опухолей на париетальной и висцеральной брюшине получили название «импланты». Согласно гистологической классификации опухолей яичников, при пограничных опухолях яичников выделяют две категории перитонеальных имплантов: неинвазивные и инвазивные. Чаще выявляют неинвазивные импланты (75%), характеризующиеся торпидным доброкачественным течением. К особенностям этих имплантов следует отнести возможность злокачественной трансформации, способность формировать обширные очаги фиброза в брюшной полости, нередко приводящие к развитию кишечной непроходимости, и возможность спонтанной регрессии после удаления первичного очага. Инвазивные импланты обнаруживаются в 25% наблюдений и только при серозном варианте пограничных опухолей яичников. Клинические и морфологические особенности инвазивных имплантов аналогичны таковым при метастазах рака яичников. Учитывая эти обстоятельства, многие патоморфологи предлагают рассматривать серозные пограничные опухоли с инвазивными имплантами как высокодифференцированные серозные аденокарциномы. Наличие инвазивных имплантов при пограничных опухолях яичников оказывает существенное влияние на выживаемость больных. Τак, 10-летняя выживаемость пациенток с неинвазив-ными имплантами пограничных опухолей составляет 90-95%, с инвазивными - 60-70%.

Серозные пограничные опухоли яичников

Молекулярно-генетические исследования последних лет, направленные на изучение овариального канцерогенеза, позволили существенно изменить представления о происхождении пограничных опухолей (рис. 13.1, см. цветную вклейку) и в какой-то степени приблизиться к ответу на вопрос: почему в одних ситуациях заболевание протекает достаточно доброкачественно, а в других - по сценарию, более характерному для рака яичников.

На основании изучения мутаций протоонкогенов p53, K-ras и B-raf в доброкачественных серозных цистаденомах, пограничных опухолях и высокодифференцированных серозных аденокарциномах Shih и Kurman (2005) высказали предположение, что перечисленные выше формы овариальных образований представляют собой не что иное как последовательные этапы малигнизации. Более того, было обнаружено, что пограничные опухоли могут быть представлены двумя разными вариантами, находящимися на разных этапах прогрессии: атипичной пролифери-рующей серозной опухолью, которая встречается у большинства больных и имеет торпидное течение с благоприятным прогнозом, и неинвазивной (микропапиллярной) высокодифференцированной серозной карциномой, выявляемой реже (6-26% случаев), характеризующейся более агрессивным течением и являющейся непосредственным предшественником инвазивной высокодифференцированной аденокарциномы (рис. 13.2). Концептуально эти варианты пограничной опухоли могут быть рассмотрены как аналоги тяжелой дисплазии и карциномы in situ.

При микропапиллярном варианте серозных пограничных опухолей яичников отмечается более частое сочетание с имплантами, в том числе инвазивными, бóльшая частота рецидивов по сравнению с атипичной пролиферирующей серозной опухолью и менее благоприятный прогноз.

В гистологической классификации опухолей яичников последней редакции введен термин «микроинвазия», которая подразумевает наличие кластеров опухолевых клеток в строме протяженностью менее 5 мм в наибольшем измерении. Наличие микроинвазии при серозных пограничных опухолях яичников не оказывает отрицательного влияния на прогноз заболевания.

Перитонеальная диссеминация на момент установки диагноза определяется у 35-38% больных с серозными пограничными опухолями яичников, при этом именно для этого варианта опухолей характерна высокая частота билатерального поражения яичников, варьирующая, по данным разных исследований, от 28 до 66%.

Частота поражения лимфатических узлов варьирует от 7 до 29%, при этом нередко (до 45%) изменения в лимфатических узлах представлены не очагами пограничной опухоли, а эндосальпингозом или другими эпителиальными включениями. Поражение забрюшинных лимфатических узлов при пограничных опухолях не влияет на прогноз заболевания, за исключением случаев выявления в лимфатических узлах метастазов аденокарциномы. Отдаленные метастазы при серозных пограничных опухолях яичников наблюдаются достаточно редко.

Муцинозные пограничные опухоли яичников

Обычно муцинозные пограничные опухоли яичников представлены односторонними опухолями кистозной структуры больших размеров (рис. 13.3, см. цветную вклейку). Характерными морфологическими критериями муцинозных пограничных опухолей являются пролиферация более 10% клеток эпителия и слабая клеточная атипия. Наличие микроинвазии по аналогии с серозным вариантом пограничной опухоли не оказывает существенного влияния на прогноз.

Двустороннее поражение яичников при муцинозных пограничных опухолях яичников встречается достаточно редко (не более 5%), импланты - не более чем в 10% случаев. В случаях обнаружения имплантов при муцинозных опухолях в первую очередь необходимо исключить злокачественную природу первичной опухоли яичника или метастатическое его поражение, происходящее, например, из злокачественной опухоли аппендикса.

Редкие подтипы пограничных опухолей яичников

Пограничные опухоли яичников редких гистотипов (муцинозные, эндометриоидные, Бреннера, светлоклеточные и серозно-муцинозные), как правило, односторонние образования, для которых не характерны перитонеальные импланты. Систематизированную информацию по ним представить достаточно сложно в связи со сравнительно низким числом наблюдений в мировой литературе.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ДИАГНОСТИКА

Пограничные опухоли яичников не имеют специфических клинических проявлений, и в 16-37% случаев заболевание протекает бессимптомно. Больные могут предъявлять жалобы на увеличение живота в размерах, боли в гипогастрии различной интенсивности, ациклические кровянистые выделения из половых путей. Нередко пограничные опухоли обнаруживаются при хирургических вмешательствах, связанных с бесплодием.

Объем обследования больных аналогичен таковому при подозрении на рак яичников:

Специфических серологических критериев для пограничных опухолей яичников не существует. Тем не менее, если сравнить уровень СА 125 у здоровых женщин и пациенток, больных пограничными опухолями, то у последних значения превышают норму в 2 раза.

Диагноз пограничной опухоли яичника может быть установлен только на основании результатов морфологического исследования и требует достаточно высокой квалификации патоморфолога.

КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ

Пограничные опухоли яичников классифицируются по тем же принципам, что и злокачественные овариальные новообразования, с использованием систем TNM и FIGO (8-е изд., 2014). Благодаря длительному торпидному течению, пограничные опухоли яичников в большинстве случаев (60-85%) диагностируют в I стадии процесса. Частота выявления III стадии заболевания составляет 10-35%, в отличие от рака яичников, при котором аналогичный показатель соответствует 60-70%.

ЛЕЧЕНИЕ ПОГРАНИЧНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ

Хирургический метод является основным в лечении пограничных опухолей яичников. В зависимости от возраста больной и распространенности опухолевого процесса, в каждом конкретном случае может быть реализован либо органосохраняющий, либо радикальный подход. Помимо этого, в ходе операции должны быть соблюдены те же принципы хирургического стадирования, которые используются при раке яичников, а именно: тщательная ревизия органов брюшной полости и малого таза, цитологическое исследование жидкости (или смывов) из брюшной полости, оментэктомия, мультифокальная биопсия брюшины. В отличие от рака яичников, забрюшинная лимфаденэктомия при пограничных опухолях в настоящее время не рассматривается как обязательный компонент хирургического стадирования, поскольку не влияет на показатели выживаемости больных. Лимфодиссекция может быть предпринята при распространенных формах заболевания с наличием увеличенных лимфатических узлов. Аппендэктомия при муцинозных пограничных опухолях яичников выполняется только при наличии визуальных изменений аппендикса для исключения метастатической природы опухоли яичника при первичном поражении аппендикулярного отростка. Основная задача хирургического стадирования при пограничных опухолях яичников состоит в выявлении скрытых очагов инвазивного роста и получении информации о прогнозе заболевания.

Стандартным объемом оперативных вмешательств, выполняемых при пограничных опухолях яичников, является экстирпация матки с придатками (или двустороннее удаление придатков матки) с проведением хирургического стадирования и удалением всех визуализируемых опухолевых очагов. Частота рецидивов при выполнении данных операций у больных с начальными стадиями пограничных опухолей не превышает 5-6%, пятилетняя выживаемость - 95-98%. У пациенток с наличием диссеминации характер циторедукции предопределяет эффективность лечения в целом. Известно, что среди больных без остаточной опухоли после хирургического вмешательства отмечаются более низкий процент рецидивов, чем у пациенток с наличием остаточной опухолевой ткани (19 и 66% соответственно), и более высокие показатели пятилетней выживаемости (92 и 69% соответственно).

Органосохраняющие операции при пограничных опухолях заключаются в проведении хирургического стадирования с сохранением матки и, как минимум, части одного из яичников. Типичным вариантом консервативных операций при односторонних пограничных опухолях является аднексэктомия на стороне поражения в сочетании со стадирующими процедурами. Рутинная биопсия визуально неизмененного противоположного яичника в настоящее время признана нецелесообразной. Это связано с потенциальным отрицательным влиянием травматизации ткани сохраняемого яичника на фертильность вследствие снижения овариального резерва и развития спаечного процесса в области резецированного яичника. При этом материалы ряда исследований, посвященных пограничным опухолям, свидетельствуют, что в макроскопически неизмененном яичнике скрытые очаги болезни обнаруживаются крайне редко. Тем не менее при наличии визуальных изменений противоположного яичника биопсия последнего с проведением срочного гистологического исследования вполне оправдана.

Эффективность стандартных органосохраняющих операций при начальных стадиях опухолевого процесса высока как с онкологических позиций, так и в аспекте сохранения репродуктивной функции и качества жизни. Показатели пятилетней выживаемости больных приближаются к 100%. Однако рецидивы после органосохраняющего лечения пограничных опухолей наблюдаются 2-4 раза чаще, чем после радикальных операций (10-20 против 5%), при этом наиболее характерная локализация рецидива (75%) - сохраненный яичник. В отличие от рака яичников, при пограничных опухолях яичников около 60% рецидивов возникает через 2 года и более после лечения. Некоторые исследователи справедливо полагают, что поздние рецидивы пограничных опухолей не являются истинными рецидивами, а представляют собой пограничную опухоль, развившуюся de novo. Большинство рецидивов носит неинвазивный характер, риск злокачественной трансформации опухоли при возникновении рецидива составляет 3-20% и лечение в этих ситуациях должно соответствовать таковому при раке яичников. По данным проведенных исследований, рецидивы пограничных опухолей яичников после стандартных органосохраняющих операций не оказывают существенного отрицательного влияния на общую выживаемость больных (кроме рецидивов инвазивного характера) при условии их своевременного и полного хирургического удаления.

К сожалению, хирургическое лечение пограничных опухолей, как правило, проводится в 2 этапа. В большинстве случаев эти больные первично оперируются в гинекологических стационарах по поводу предполагаемого доброкачественного образования яичника, и диагноз пограничной опухоли устанавливается только при послеоперационном гистологическом исследовании. В России адекватное стадирование пограничных опухолей при первичных операциях осуществляется менее чем в 10% случаев, за рубежом - не более чем в 50% наблюдений. Вопрос о необходимости повторной операции с целью рестадирования в каждом случае должен быть решен индивидуально. В публикациях представлены аргументированные данные об уменьшении частоты возникновения рецидивов в 2 раза в результате рестадирующих операций и об отсутствии существенного влияния этих хирургических вмешательств на показатели общей выживаемости больных.

Основным прогностическим фактором при пограничных опухолях яичников является стадия заболевания, так как при начальных стадиях болезни рецидивы развиваются в среднем у 5% больных, при распространенных - у 25%. Пятилетняя выживаемость при I-II стадиях соответствует 98%, а при III-IV - 82-90% соответственно.

Обоснованных доказательств эффективности химиотерапии при пограничных опухолях яичников нет. Отсутствие ответа пограничных опухолей яичников на действие цитостатических препаратов связывают с их низкой биологической активностью. В настоящее время проведение химиотерапии при пограничных опухолях яичников признано нецелесообразным, эффективность лечения определяется хирургическим этапом и полнотой циторедукции.

Вопрос об объеме хирургического лечения в каждом случае решается индивидуально, в зависимости от возраста больной, репродуктивных намерений и распространенности опухолевого процесса. Операции могут быть выполнены как лапаротомным, так и лапароскопическим способом. В последнем случае хирургические вмешательства должны предприниматься специалистом, имеющим соответствующую подготовку.

Органосохраняющие операции позволяют сохранить менструальную функцию у 95-100% больных, а возможность спонтанных беременностей - у 40-72% женщин. В литературе нет достоверных сведений о негативном влиянии беременности на прогрессирование опухолевого процесса. Контрацепция в течение 2 лет, рекомендуемая после лечения злокачественных опухолей, при пограничных опухолях яичников нецелесообразна, учитывая, что для этих заболеваний более характерны поздние рецидивы. Вопрос о возможности беременности может быть решен через 3-6 мес после органосохраняющего лечения.

Репродуктивный возраст при отсутствии показаний к органосохраняющему лечению:

Репродуктивный возраст при наличии показаний к органосохраняюще-му лечению:

Больные постменопаузального возраста:

РЕЦИДИВЫ ПОГРАНИЧНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ

Общая частота развития рецидивов при пограничных опухолях яичников варьирует от 3 до 10%. По данным Trillsch F. (2010), только у 37% больных рецидивы диагностируются в первые 2 года после лечения, у 32% - через 5 лет и более, у 10% - через 10 лет после лечения. Описаны случаи возникновения рецидивов пограничных опухолей через 15, 20 и даже 39 лет после лечения. В 3-20% случаев при возникновении рецидивов может иметь место злокачественная трансформация пограничной опухоли. Обычно в этих ситуациях злокачественный компонент опухоли представлен высокодифференцированной аденокарциномой, возникающей через несколько лет после лечения. Почти у всех больных с пограничными опухолями рецидивы возникают в пределах брюшной полости. Наличие отдаленных метастазов наблюдалось только в единичных случаях.

Частота рецидивов после органосохраняющих операций, выполненных по поводу односторонних пограничных опухолей, варьирует от 10 до 20%, при двустороннем поражении - от 30 до 66%. При этом примерно в 2/3 случаев рецидивные опухоли выявляются в сохраненном яичнике (-ах). Экстрагонадные рецидивы наблюдаются у 8-15% больных.

Метод выбора в лечении рецидивов пограничных опухолей - хирургический. При развитии рецидива в сохраненном яичнике у больных, не реализовавших репродуктивную функцию, возможны ререзекции яичника (-ов) при наличии визуально неизмененной ткани яичников. В остальных случаях рекомендована пангистерэктомия с проведением хирургического стадирования (если не проведено ранее) и удалением всех макроскопически определяемых опухолевых очагов. У больных с изолированным экстрагонадным рецидивом (без опухолевого поражения яичника/яичников) после органосохраняющего хирургического лечения возможно удаление рецидивной опухоли с сохранением репродуктивной функции.

НАБЛЮДЕНИЕ

Тщательное и длительное наблюдение за пациентками с пограничными опухолями - оптимальный способ раннего выявления рецидивов. Обследование больных должно проводиться в условиях учреждений онкологического профиля и включает гинекологический осмотр, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза (+трансвагинальное), определение уровней опухолевых маркеров в зависимости от гистологического подтипа пограничной опухоли. Регулярное выполнение КТ или МРТ в плане наблюдения после лечения не имеет преимуществ по сравнению с ультразвуковым методом. Учитывая, что для пограничных опухолей характерны поздние рецидивы, регулярное наблюдение должно осуществляться длительное время: 1 раз в 3-6 мес в течение первых 5 лет, далее - ежегодно в течение 25 лет.

РЕЛИЗАЦИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ПОСЛЕ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ

Беременность возможна через 3-6 мес после лечения при отсутствии данных за прогрессирование процесса по результатам комплексного обследования. Перед планированием беременности рекомендованы проведение оценки овариального резерва и консультация репродуктолога.

В настоящее время отсутствуют объективные данные об отрицательном прогностическом влиянии вспомогательных репродуктивных технологий у больных пограничными опухолями яичников. Тем не менее в каждом конкретном случае решение об использовании вспомогательных репродуктивных технологий должно приниматься на консилиуме с участием онкогинеколога, акушера-гинеколога и репродуктолога.

При отсутствии признаков прогрессирования процесса возможны самостоятельные роды с последующим динамическим наблюдением, при подозрении на рецидив на фоне беременности - родоразрешение путем кесарева сечения с удалением яичников. Вопрос об овариоэктомии после реализации репродуктивной функции, особенно у больных с двусторонним опухолевым поражением яичников, должен быть в каждом случае обсужден индивидуально на междисциплинарном консилиуме.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

К.И. Жорданиа, А.С. Шевzук, Ю.Г. Паяниди, С.В. Хохлова, Е.А. Ронина

КОДЫ ПО МКБ-10

Само понятие «рак яичников» включает несколько форм этого заболевания, которые схожи только по клиническому течению, но отличаются особенностями морфологического строения и гистогенеза, молекулярно-генетической картиной новообразований, эпидемиологическими факторами риска, эффективностью проводимой химиотерапии, прогнозом заболевания и другими параметрами. Поэтому клиническое течение и методы лечения рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб практически аналогичны, в связи с чем все три нозологические формы на сегодняшний день рассматриваются совместно.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Среди злокачественных новообразований рак яичников занимает 9-е место по числу заболевших. В 2017 г. в России более 14 567 женщин заболели раком яичников, и почти 7685 умерли от него. В последнее десятилетие отмечается статистически значимый рост заболеваемости - на 10,1% в год, и в 2017 г. он достиг 18,5 наблюдений на 100 тыс. женщин (в 2007 г. - 16,54%, в 2017 г. - 17,8%).

Кумулятивный риск развития этого заболевания у россиянок в течение жизни достиг в настоящее время 1,3%. В 2017 г. диагноз I и II стадий заболевания был поставлен только 39,4% больных. В остальном заболевание выявляется на III или IV стадии, соответственно и результаты лечения остаются неудовлетворительными, несмотря на определенные успехи диагностики и терапии. Поздняя диагностика обусловлена скрытым течением ранних этапов онко-генеза, отсутствием патогномоничных симптомов и специфических маркеров, выраженной гетерогенностью опухолей и, главное, ограниченностью наших представлений о биологии этого заболевания.

Классификация злокачественных опухолей яичников, фаллопиевой трубы, перитонеальной карциномы по FIGO И TNM 8 представлена в табл. 14.1.

ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ

Яичник - уникальный орган, так как может быть источником многочисленных форм опухолей, различных по гисто- и морфогенезу, молекулярно-генетическим параметрам, чувствительности к применяемым методам терапии, течению и прогнозу.

К эпителиальным опухолям яичников относят следующие гистологические типы (классификация IARC, 4-е изд., Лион, 2014).

Кроме того, существуют смешанные варианты - карциносаркома (Prat J., 2012; Kurman R.J., 2014).

Морфологические коды по классификации International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O):

0 - доброкачественные опухоли;

1 - пограничного или неопределенного течения;

2 - злокачественные опухоли;

*- новые коды, одобренные IARC/WHO в 2013 г.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Причины возникновения опухолей яичников неизвестны, хотя главенствующую роль в возникновении заболевания играют генетические факторы, хронические воспалительные процессы и дисфункциональные гормональные нарушения, особенно плохо поддающиеся традиционному лечению, стрессы различного происхождения. Известно, что роды и кормление грудью значительно уменьшают заболеваемость раком яичников - первые роды - на 40%, каждые последующие снижают риск еще на 14%, в то время как бесплодие его повышает. Перевязка маточных труб уменьшает заболеваемость эндометриоидным и светлоклеточным раком на 50%, а прием контрацептивных препаратов и перевязка маточных труб снижают заболеваемость более чем на 70%. Наследственная предрасположенность ассоциирована у 15-20% больных раком яичников. Если спорадический рак яичника развивается не более чем у 70 женщин на 100 тыс. населения, то при терминальных мутациях ВRCA1 уже у 60% и у 27% женщин с мутациями BRCA2. Рак молочной железы в анамнезе повышает риск заболевания опухолями яичников в 2-4 раза. Дополнительными факторами риска являются раннее менархе и поздняя менопауза (старше 55 лет).

Утвердившиеся мнения о канцерогенезе яичников до сих пор не могут дать ответ на некоторые малообъяснимые факты развития этих новообразований. Например, как объяснить появление опухоли яичников, если предшествующие раку специфические изменения мезотелия, покрывающего яичник, никогда ранее не обнаруживались? Во-вторых, здоровый мезотелий яичника и органов малого таза имеет мало общего с малигнизированным эпителием при раке яичников, что подтверждается наличием, например, таких молекулярно-генетических маркеров, как HOXA и PAX8 в опухолевой ткани при их полном отсутствии в эпителии здорового яичника. В-третьих, герминальный мезотелий поверхности яичника значительно отличается по многим, особенно по молекулярно-генетическим, параметрам от нормального мюллерова эпителия, хотя практически все гистологические формы рака содержат элементы мюллеровых канальцев. И наконец, встречаемые в «кистах включения» секреторные клетки маточной трубы, естественно, никак не могут происходить из мезотелия яичника, даже несмотря на пластичность и поли-потентность последнего, способного достаточно легко дифференцироваться в различные клеточные структуры. Возникновение первичного очага в фимбриальных отделах маточных труб, идентичность морфологических форм опухолей яичников и маточных труб, диссеминация злокачественной опухоли без поражения самих яичников, наличие элементов эндометриоза в большинстве опухолей яичников, выявление синхронного рака эндометрия или атипичной гиперплазии у больных раком яичников - вот все те немаловажные факты, которые свидетельствуют о необходимости рассмотрения и других путей развития этих новообразований.

В 1971 г. Fathalla выдвинул гипотезу «непрерывной овуляции», согласно которой в основе канцерогенеза лежат регулярные травмы поверхностного мезотелия яичника в течение менструального цикла. Считается, что развитию рака яичников предшествует инвагинация мезотелия с образованием инклюзионных кист, с последующей дифференцировкой и малигнизацией производных мюллеровых протоков. Существует взгляд на патогенез, по которому после инвагинации и формирования инклюзионных кист (кист включения) выстилка сама способна к диф-ференцировке в производные мюллеровых протоков (эпителий маточных труб, шейки матки и эндометрия) с последующей злокачественной трансформацией в тот или иной гистологический тип рака яичников.

Однако в работах последних лет эта теория подверглась объективной критике. Первая же информация, которая была посвящена данному вопросу, засвидетельствовала незамеченные ранее факты поражения фимбрий маточных труб у носительниц мутаций генов BRCA1 и BRCA2, подвергшихся профилактической аднексэктомии. В дальнейшем оказалось, что при очень тщательном гистологическом исследовании маточных труб в большом числе исследований малигнизированные клетки обнаруживались практически в 2/3 наблюдений. В то же время было показано, что у больных и со спорадическим «раком яичников» и перитонеальной низкодифференцированной серозной карциномой были обнаружены интраэпителиальные карциномы в маточных трубах в 35-70% наблюдений. Дальнейшие исследования с использованием FISH-реакции подтвердили, что интраэпителиальные карциномы фимбриальных отделов маточных труб могут быть, пожалуй, основными источниками низкодифференцированных опухолей как у пациенток - носительниц мутаций генов BRCA1/2, так и без генетической пред расположенности.

Предположение об экстраовариальном происхождении так называемого «рака яичников» и рака брюшины, первоисточниками которого являются клетки мюллеровой системы, т.е. матки, достаточно обоснованно.

Современные методы исследования молекулярной биологии позволили выделить два варианта рака яичников - высокодифференцированный I тип и низкодифференцированный II тип этого заболевания.

Рак яичников I типа объединяет высокодифференцированные опухоли всех гистологических типов: серозные, эндометриоидные, светлоклеточные, муцинозные и опухоли Бреннера - всего примерно 25% наблюдений рака яичников. При этих опухолях в значительной части случаев наблюдаются схожие генетические нарушения, характерные также для высокодифференцированного рака эндометрия, причем I типа: активирующие мутации генов KRAS, BRAF, PIK3CA, CTNNB1, инактивирующие мутации генов ARID1A и PTEN. Мутации гена TP53 встречаются редко. Опухоли I типа чаще выявляются на ранних стадиях, менее агрессивны, хирургическое вмешательство бывает более радикальным, но при этом хуже поддаются химиотерапии.

Рак яичников II типа в 70-80% случаев представлен низкодифференцированными опухолями, главным образом серозными. Сюда входят также низкодифференцированный эндометриоидный рак, злокачественные смешанные мезодермальные опухоли (карциносаркома) и недифференцированный рак (5%). При этих опухолях практически всегда выявляется мутация гена TP53, отвечающего за стабильность генома, или амплификация генов MDM2 либо MDM4, подавляющих активность белка p53. Примерно в половине наблюдений встречаются также мутации или функциональная инактивация генов, отвечающих за гомологичную рекомбинацию ДНК - прежде всего BRCA1 и BRCA2. Такие опухоли наиболее чувствительны к препаратам платины и ингибиторам PARP - поли-(АДФ-рибоза)-полимераз. Опухоли II типа изначально протекают агрессивно, но без особых клинических проявлений и обычно выявляются на поздних стадиях, и в то же время высокочувствительны к химиотерапии, особенно препаратам платины.

ДИАГНОСТИКА

Морфологическая, а особенно генетическая, гетерогенность рака яичников уже подразумевает большие различия в структуре, биологии, чувствительности к проводимой терапии, прогнозе заболевания, что вызывает большие трудности диагностики и особенно на начальных его стадиях.

Улучшение ранней диагностики во многом связывают с медико-генетическими исследованиями, направленными на изучение роли наследственной предрасположенности к развитию рака яичников, его генетической гетерогенности и выявление родственников пациентки с потенциально высоким риском заболеть этой формой рака. В семьях больных раком яичников аналогичная форма встречается в 4-6 раз чаще, чем в популяции. В этих семьях также наблюдалось 4-кратное повышение частоты рака молочной железы по сравнению с общей популяцией. Риск заболеть раком яичников для родственниц первой степени родства в таких семьях в 9-10 раз превышает максимальное значение накопленного общепопуляционного риска. Анализ генеза и течения рака яичников, основанный на использовании такого подхода, позволил рассматривать это заболевание как мультифакторное. Вклад генетических факторов в развитие рака яичников составил 54%, соответственно вклад факторов внешней среды - 46%. Одним из значительных достижений в области изучения наследственных форм рака яичников (рак молочной железы) явилось открытие генов BRCA1 и BRCA2. По предварительным подсчетам, у каждой пятой больной раком яичников обнаруживаются мутации этих генов, что может использоваться для ранней диагностики и профилактики заболевания.

В настоящее время общепринятыми методами диагностики рака яичников принято считать сочетание ультразвуковой диагностики и исследование уровней опухолево-ассоциированных маркеров CA 125, НЕ4.

Дискриминационный порог маркера CA 125 составляет 35 ЕД/мл. У здоровых этот порог превышен в 1% наблюдений. Чувствительность CA 125 при раке яичников составляет около 80%, однако при I стадии рака яичников крайне низка, но уже при II стадии достигает 80-90%, при III и IV стадиях - превышает 90%. Более адекватно маркер реагирует на серозную форму аденокарциномы, далее следуют эндометриоидный и светлоклеточный рак. Для муцинозных опухолей подъем CA 125 вообще не характерен. Специфичность CA 125 в отношении рака яичников составляет 94,0-98,5%.

Не менее важный по значимости маркер - HE4. В качестве нормы принят уровень 70 пмоль/л для женщин в пременопаузе и 140 пмоль/л - для постменопаузы. Отличительной чертой HE4 является его независимость от фазы менструального цикла, приема гормональных контрацептивов, редкое повышение в сыворотке при эндометриозе. Важно учитывать, что при почечной недостаточности - достаточно частого осложнения у больных, страдающих раком яичников, уровень маркера может повышаться (>2000 пмоль/л) за счет нарушения клиренса и из-за выработки HE4 поврежденными почечными канальцами. Необходимо отметить, что уровень НЕ4 бывает нормальным при ложноположительных значениях CA 125.

Чувствительность HE4 составляет 80-90%. В отличие от СА 125, НЕ4 более показателен на ранних стадиях, чаще повышается при серозном раке и реже при эндометриоидном и светлоклеточном раке. При муцинозном раке яичников НЕ4 повышается примерно в половине наблюдений.

Оптимальный вариант предоперационного обследования представлен ниже.

Алгоритм лечебно-диагностических мероприятий:

Всем больным с серозными и эндометриоидными карциномами высокой степени злокачественности рекомендуется генетическое консультирование и определение мутации BRCA1/2. Окончательное стадирование по TNM и FIGO осуществляется после лапаротомии.

ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЯИЧНИКОВ, МАТОЧНЫХ ТРУБ И БРЮШИНЫ

До сих пор обсуждается вопрос о необходимости и целесообразности неоадъювантной химиотерапии, показаниями к которой считаются:

Однако по рекомендациям ESGO лечение всех стадий рака яичников целесообразно начинать с выполнения полной или оптимальной циторедуктивной операции. Полная циторедукция включает экстирпацию матки с придатками, удаление большого сальника и всех видимых проявлений опухолевого процесса. Оптимальная циторедукция включает экстирпацию матки с придатками, удаление большого сальника и видимых проявлений опухолевого процесса и допускает наличие остаточных опухолевых узлов, размеры каждого из которых <10 мм. Субоптимальная циторедукция включает экстирпацию матки с придатками, удаление большого сальника, а также видимых проявлений опухолевого процесса, при этом размеры хотя бы одного из макроскопически определяемых остаточных опухолевых очагов >10 мм в диаметре. Протокол операции должен содержать информацию об остаточной опухоли (размеры, количество очагов, локализация).

При визуальной картине I-II стадий процесса обязательно выполнение процедур хирургического стадирования, которое включает следующие манипуляции.

Окончательное решение о возможности выполнения органосохраняющего лечения основывается на данных интраоперационного стадирования заболевания и степени злокачественности опухоли. Сохранение репродуктивной функции возможно при IA или IC1 стадии заболевания, low-grade серозной или эндометриоидной морфологической форме либо муцинозной аденокарциноме. В случае выявления другой стадии или морфологической формы опухоли решение об объеме хирургического лечения решается индивидуально. Выполнение билатеральной сальпингоовариоэктомии с сохранением матки возможно у молодых пациенток при IВ стадии заболевания, low-grade опухоли, в случае отсутствия атипичных клеток при биопсии эндометрия. При эндометриоидном гистологическом варианте следует выполнить биопсию эндометрия для исключения синхронного рака эндометрия. Однако данный подход не является стандартом лечения, он оправдан при наличии реальной возможности тщательного диспансерного наблюдения и доказанном отсутствии наследственного характера заболевания.

Малоинвазивные хирургические вмешательства, в частности лапароскопические, могут быть использованы для верификации диагноза, стадирования или для прогнозирования объема циторедуктивной операции.

Хирургическое лечение III-IV стадии рака яичника

Цель хирургического лечения - удаление всех макроскопических признаков заболевания.

Выполнение циторедуктивной операции в неоптимальном объеме (первичной или интервальной) не допускается; доступ - срединная лапаротомия.

Существуют различные методы оценки резектабельности злокачественных новообразований яичников, и наиболее важным, с учетом мультидисциплинарной работы, необходимой в данной ситуации, является выбор единых критериев в учреждении с учетом возможностей хирургической бригады.

Наиболее часто используемый способ основан на расчете так называемого «индекса перитонеального канцероматоза» Sugarbaker: оценивается степень вовлеченности брюшины в патологический процесс, рассматриваются 13 областей брюшной полости и размер опухолевых очагов (рис. 14.1).

Количество баллов для характеристики опухоли как нерезектабельной выраженно варьирует от центра к центру и напрямую зависит от возможностей онко-хирургов.

Противопоказания к циторедуктивной операции:

Коэффициент риска, благоприятствующий первичной хирургии:

Решение о возможности выполнения хирургического лечения решается индивидуально на основании оценки различных параметров ^[2].