СЕПСИС: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение

Бактериемия — выделение микроорганизмов из крови, является одним из возможных, но не обязательных проявлений сепсиса. Отсутствие бактериемии не должно исключить возможность постановки диагноза при наличии обозначенных выше критериев сепсиса. Даже при самом скрупулезном соблюдении техники забора крови и использовании современных микробиологических технологий даже у самых тяжелых больных частота выявления бактериемии, как правило, не превышает 40%.

Обнаружение микроорганизмов в кровотоке у лиц без клинико-лабораторных подтверждений синдрома системного воспаления должна расцениваться как транзиторная бактериемия, не связанная с септическим процессом. Тем не менее микробиологические исследования, в том числе крови, при строгом соблюдении техники ее забора и транспортировки являются обязательным компонентом диагностического поиска даже при подозрении на возможность сепсиса.

Клиническая значимость регистрации бактериемии заключается:

При заборе крови желательно использование стандартных коммерческих флаконов с готовыми питательными средами, в которых кровь может находиться при комнатной температуре до двух суток до постановки на культивацию в лаборатории. Исследование рекомендуется проводить до назначения курса антибактериальной терапии. При необходимости анализа на фоне антимикробной терапии кровь отбирают непосредственно перед очередной инъекцией антибиотика (в момент наименьшей концентрации препарата в крови). Необходимо стремиться к проведению взятия крови из двух периферических вен. Забор крови через катетер осуществляется, если он находится в вене менее 48 ч. Не доказано преимуществ забора крови из артерии. При диагностике катетер-ассоциированной инфекции одномоментно исследуют пробы из вены и катетера.

Взятие крови следует проводить до назначения курса антибактериальной терапии. При необходимости анализа на фоне антимикробной терапии кровь отбирают непосредственно перед очередной инъекцией антибиотика (в момент наименьшей концентрации препарата в крови). Так, для взрослого оптимальным является одномоментный отбор 20 мл крови, распределенных в два флакона (можно использовать в том числе специальную среду для выделения анаэробов, грибов). Необходимым минимумом забора являются две пробы по 10 мл (для взрослых), взятые из вен разных верхних конечностей с интервалом 30 мин. Оптимально — забор трех проб крови, что существенно повышает возможность выявления возбудителя. Большее количество проб не имеет преимуществ перед трехкратным забором в плане частоты выявления бактериемии. Взятие крови на высоте лихорадки не повышает чувствительности метода. Согласно результатам EPIC II, первичная бактериемия (без подтвержденного локального очага инфекции) как клиническая форма сепсиса встречалась у 15,1%. Ее частота заметно варьировала в различных регионах планеты от 25,8% в Северной Америке до 10,8% в Центральной и Южной Америке, составляя в Восточной Европе 13,1% [25].

Установленное различие в ее распространенности может быть связано с тремя основными причинами: количеством пациентов группы риска, организацией диагностического процесса и уровнем лабораторных технологий.

В этиологической структуре бактериемии доминируют грампозитивные бактерии, на которые приходится около двух третей случаев [26].

Низкая специфичность критериев ССВР послужила причиной разработки подходов дифференциальной диагностики синдрома инфекционного и неинфекционного генеза. Используемая с этой целью стандартная микробиологическая диагностика требует времени — не менее 48 ч, а в большинстве случаев и более длительного срока. Кроме того, на ее результаты может влиять предшествующая антибактериальная терапия, трудности или дефекты забора биологического материала. Нередко у пациентов, требующих длительного пребывания в ОРИТ и использования инвазивных методов органно-системной поддержки, возникают проблемы, связанные с клинической интерпретацией выделенного микроорганизма — разделением процессов инфекции и колонизации. Весомым подспорьем в диагностике сепсиса до сих пор может служить определение содержания в крови прокальцитонина (ПКТ) — маркера системного воспаления, инициированного бактериями. Главными индукторами его синтеза и либерации являются эндотоксин грамотрицательных бактерий, фактор некроза опухоли (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6). Генерализованные формы туберкулеза и тяжелые вирусные инфекции (грипп) не сопровождаются повышением его уровня в системном кровотоке. Для определения содержания прокальцитонина могут использоваться как полуколичественные экспресс-тесты, так и аппаратура для прямого измерения в крови данного прогормона иммунолюминометрическим методом. ПКТ в наибольшей степени отвечает свойствам приемлемого для клинической практики биомаркера: стабильность, воспроизводимость, быстрота получения результата и относительная доступность. Необходимо отметить, что единой, общепринятой диагностической точки ПКТ, указывающей на развитие сепсиса, не существует. Однако, как следует из большинства исследований, в качестве ориентира для принятия решения следует ориентироваться на значение выше 1,0 нг/мл [27–29]. Результаты метаанализа C. Wacker и соавт. показывают, что чувствительность и специфичность в диагностике сепсиса по уровню ПКТ почти достигают отметки в 80%, составляя в среднем 77 и 79% соответственно [29]. Вместе с тем следует иметь в виду возможность повышения ПКТ при некоторых аутоиммунных заболеваниях, после тяжелых травматичных операций и геморрагическом инсульте.

В клинических рекомендациях (КР) экспертов SSC-2012 отмечается, что низкое содержание ПКТ (менее 0,5 нг/мл) у лиц с СВР с высокой степенью надежности указывает на отсутствие сепсиса [30]. Оптимальные диагностические значения С-реактивного белка находятся в диапазоне 79−88 мг/л. Однако интерпретация его содержания должна также выполняться с осторожностью в силу менее значимой диагностической ценности в сравнении с ПКТ. В связи с ограниченным объемом данных новый биомаркер пресепсин вводить в качестве приоритетного теста диагностики пока преждевременно. Если в первом сравнительном исследовании, выполненном в Японии, показано преимущество пресепсина над ПКТ в отношении его диагностической ценности, то в последующих работах информационная ценность оказалась сравнимой или более низкой [31, 32]. Появившийся в 2015 г. метаанализ восьми клинических исследований суммарно показал весьма высокую диагностическую значимость пресепсина: чувствительность — 86%; специфичность — 78% [33]. Между тем остается неясным, как будет изменяться его уровень после травмы, включая оперативные вмешательства, при вирусных инфекциях, туберкулезе, системных заболеваниях соединительной ткани, нейтропенической лихорадке и других клинических ситуациях. Настораживает также и то обстоятельство, что различные исследователи дают крайне широкий разброс по диагностической точке разделения (cut-off ) при идентификации сепсиса — от 362 (249–745) пг/мл до 2866 (1579−4154) пг/мл [32–34], что затрудняет принятие решения в клинической практике.

На настоящий момент очевидно, что абсолютизировать полученные результаты по определению содержания в крови любого из биомаркеров нельзя. Их необходимо соизмерять с конкретной клинической ситуацией и спецификой течения болезни. Уровень содержания какой бы то ни было эндогенной субстанции будет определяться реактивностью пациента, особенностями ее кинетики, характером возбудителя, локализацией очага инфекции, а также временем от начала заболевания до забора материала и находится под влиянием отдельных компонентов лечения.

В этой связи при поступлении пациента в стационар с подозрением на сепсис, когда клинический осмотр не позволяет установить или заподозрить первичный локус инфекции, следует ориентироваться на комплекс клинико-лабораторных параметров, соответствующие изменения которых делают целесообразным расширение объема диагностического поиска и рассмотрение вопроса о старте антимикробной терапии. Таковыми условными «сигналами» могут служить: температура тела более 38,3 °С, тахикардия выше 120 уд/мин, систолическое давление менее 90 мм рт. ст., прокальцитонин > 0,5 нг/мл, число палочкоядерных форм лейкоцитов более 5%, лимфоцитопения < 0,5 × 10⁹/л, соотношение нейтрофилов и лимфоцитов > 10, тромбоцитопения < 150 × 10⁹/л; лактат выше 2 ммоль/л [67].

Унификация критериев диагноза позволила составить представление о распространенности сепсиса в отдельных регионах мира. Однако, находясь на этапе изменений критериев сепсиса, следует понимать необходимость проведения новых эпидемиологических исследований. В этой связи акцент в отношении встречаемости сепсиса в настоящее время должен быть сделан на септическом шоке и сепсисе. Между тем, и это следует подчеркнуть, сведения по России по-прежнему крайне ограниченны.

Обобщенные результаты исследования EPIC II в сопоставлении с данными восьми российских центров, участвовавших в нем, свидетельствуют о более высокой частоте инфекций в нашей стране: 50,9% в среднем, против 58% в России. Частота грамотрицательных инфекций в России также оказалась выше среднего значения — 73,1% (в среднем 62%) [35].

По данным исследования, проведенного в клинике факультетской хирургии им. С.И. Спасокукоцкого, частота нозокомиальных инфекций с развитием синдрома системной воспалительной реакции и органной дисфункции составляет 91,4%. При этом инфекционные осложнения приводили к развитию сепсиса в 43,9%, тяжелого сепсиса — в 43%, септического шока — в 4,1% случаев [36].

Определенную ориентировочную информацию может дать и двухэтапное однодневное исследование РИОРИТа (распространенность инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии), в котором участвовали 62 центра 29 городов Российской Федерации, являющиеся крупными отделениями реанимации и интенсивной терапии городских или областных клинических больниц. Объектом исследования в нем служили истории болезни и реанимационные карты взрослых пациентов, находившихся в ОРИТ [37].

В среднем на день регистрации доля больных с инфекцией различной локализации и разной степенью тяжести патологического процесса среди пациентов отделений реанимации составила 34,1% (0–83,3%). При этом у 20,2% больных с инфекцией отмечалось развитие септического шока. Таким образом, на эту категорию больных с инфекцией приходилось 6,88% от всех госпитализированных в отделения реанимации. Между тем наблюдалось весьма значительное отличие в ее распространенности в зависимости от типа отделения и профиля госпитализируемых больных. Отмечено, что инфекционный процесс чаще наблюдался в поливалентных отделениях, оказывающих помощь взрослым больным с травмой и неотложной хирургической патологией. В то же время в ряде акушерских, педиатрических, кардиологических отделений и РАО, связанных с подразделениями, осуществляющими плановую хирургическую помощь (онкология, нейрохирургия, сердечно-сосудистая хирургия), такие пациенты могли вообще отсутствовать. К сожалению, за рамками исследования остались пациенты в профильных отделениях ЛПУ, и оно не смогло ответить на вопрос встречаемости сепсиса в целом.

Уникальное одномоментное эпидемиологическое исследование (08.05.2007), оценивающее распространенность инфекций в ОРИТ, — EPIC II, включившее в анализ 14 414 пациентов из 1265 ОРИТ 76 стран, позволило оценить и структуру больных в зависимости от локализации первичного очага инфекции в различных регионах мира (табл. 1-2). Из представленных данных очевидно преобладание пневмониогенной и абдоминальной форм сепсиса, которые встречались с частотой соответственно от 56,8 до 71,6% и от 16,6 до 21,8%. Между тем отмечено и существование определенных региональных особенностей: более высокая частота в США и Канаде первичной бактериемии и уросепсиса. В странах Восточной Европы и России выше средних значений распространенность пневмониогенного сепсиса, уросепсиса, ниже — первичной бактериемии.

В целом, принимая во внимание результаты эпидемиологических исследований, проведенных в США, Европе и Австралии, можно утверждать, что частота сепсиса, по крайней мере в индустриально развитых странах, составляет 50–100 случаев на 100 тыс. населения.

На настоящий момент наиболее впечатляющие данные о снижении летальности у пациентов с сепсисом получены в Австралии и Новой Зеландии. В результате 14-летнего периода наблюдения (2000–2013), проведенного в 172 ОРИТ, показано снижение летальности с 36,1 до 18,3% у больных с сепсисом и СВР(+) с аналогичной динамикой при сепсисе и СВР(–) — с 27,7 до 9,3% [39].

В самом общем виде эпидемиологические данные подтверждают мнение о том, что различия в уровне жизни, этнической структуре, причинах смерти населения и системах оказания медицинской помощи, включая организацию лечебного процесса в ОРИТ, не позволяют полностью экстраполировать результаты международных исследований.

На сегодняшний день в большинстве крупных многопрофильных медицинских центров имеет место незначительное превалирование грамотрицательного (Гр-) сепсиса. Так, в исследовании EPIC II (2007), включившем более 14 000 пациентов из 76 стран по всему миру грамположительные микроорганизмы были причиной инфекции в отделении интенсивной терапии в 47% случаев, а грамотрицательные — в 62%.

Инвазивность лечения и усиление действия неблагоприятных факторов, подавляющих системы противоинфекционной защиты организма, увеличили долю инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в особенности S. Epidermidis. В общей этиологической структуре сепсиса его частота сегодня варьирует от 8 до 14%. Среди популяции различных видов стафилококка — возбудителей сепсиса — наблюдается неуклонное увеличение метициллин(оксациллин)резистентных штаммов — 29–65%.

Между тем внедрение программ инфекционного контроля на национальном уровне и ограничение использования антибактериальных препаратов (АБП) в Германии и Франции позволили снизить распространенность MRSA в ОРИТ, что свидетельствует о потенциальной управляемости ситуацией и новом витке изменения спектра возбудителей НИ [54, 55].

Снижение доминирующей роли грамотрицательных микроорганизмов сопровождается изменениями этиологической структуры внутри этой группы.

Выросла частота сепсиса, вызываемого неферментирующими грамотрицательными бактериями (Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp.), а также энтеробактерий продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС).

Как правило, эти микроорганизмы выступают в роли возбудителей госпитального сепсиса у пациентов ОРИТ. Повышение их значимости в развитии тяжелых инфекций связано с увеличением продолжительности жизни лиц, перенесших критические состояния, в результате внедрения новых технологий органно-системной поддержки, дефектами инфекционного контроля и неоправданно высоким применением в клинической практике АБП широкого спектра действия, в частности цефалоспоринов 3-го поколения, ципрофлоксацина и имипенема.

В целом в результате обозначенных закономерностей развития современной медицины этиологическая структура возбудителей нозокомиального сепсиса стала схожей в большинстве крупных ОРИТ, ее начали характеризовать по первым буквам названия рода микроорганизмов [56]: «no ESKAPE» («выхода нет») (escape — англ. избегать) Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp.

Все отмеченные бактерии демонстрируют нарастающую устойчивость к антимикробным препаратам. Новым крайне неблагоприятным явлением стало формирование феномена панрезистентности — устойчивости ко всем зарегистрированным и рекомендованным для терапии АБП. Прежде всего он касается Р. Aeruginosa и Acinetobacter spp., свободно живущих во внешней среде бактерий, обладающих крайне высокой способностью к экспрессии генов, реализующих механизмы устойчивости. Главные негативные последствия, сопровождающие рост резистентности, — повышение летальности и материальных затрат.

Основное отличие этиологической структуры инфекций ОРИТ Восточной Европы от Западной и от Северной Америки заключается в меньшей распространенности грампозитивных бактерий и в значительно большей — грамотрицательных микроорганизмов, таких как Klebsiella spp., Р. aeruginosa и Acinetobacter spp.

В отечественном многоцентровом исследовании РИОРИТа в качестве возбудителей инфекций исследователями идентифицировано 289 микроорганизмов: в 253 случаях — бактерии, в 29 — микроскопические грибы и в 7 — вирусы [37]. Грамотрицательные бактерии выступали в качестве ведущих возбудителей инфекций в 63,7% от всех случаев или 72,7% — от бактериальных. Распространенность инфекций, связанных с грампозитивными бактериями в общей этиологической структуре, была почти в три раза ниже — 23,9%.

Среди грамнегативных бактерий в качестве возбудителей лидирующие позиции занимали представители семейства Enterobacteriaceae — 52,7%; P. Aeruginosa — 29,9% и Acinetobacter spp. — 15,7%.

В свою очередь в семействе Enterobacteriaceae главную роль играли K. Pneumonia — 34% и E. Coli — 28,9%.

В общей структуре возбудителей, согласно данным EPIC II, частота выявления бактерий из семейства Enterobacteriaceae в РФ была сравнима с их распространенностью в ОРИТ Западной Европы — 33,0 и 33,8%, а также Северной Америки — 33,0 и 31,2%, но ниже, чем в Восточной Европе, — 43,6%.

Между тем существующие доказательства значительно большей распространенности в нашей стране БЛРС-продуцентов среди семейства Enterobacteriaceae указывают на максимальное сужение возможности выбора препаратов для эффективной терапии [17]. Другими негативными последствиями являются повышение летальности и, что немаловажно, стоимости терапии в связи неизбежностью увеличения потребления карбапенемов. В свою очередь увеличение частоты назначения карбапенемов будет сопровождаться риском селекции штаммов, устойчивых к АБП данного класса. Особую тревогу вызывают зарегистрированные в ряде стран Европы вспышки НИ в ОРИТ, обусловленных штаммами K. Pneumonia, продуцирующих карбапенемазы [58].

Частота инфекций, связанных с Acinetobacter spp., в России была заметно выше, чем Западной Европе — 9,9 против 5,6%, и в Северной Америке — 3,9%. Однако кумулятивные данные по данному возбудителю в EPIC II принципиально не отличались — 8,9%, но были выше, чем в SOAP-study, — 3,6%.

Не менее заметные различия наблюдались при анализе распространенности отдельных грампозитивных бактерий — ключевых возбудителей инфекций (табл. 1-3).

Можно констатировать, что до настоящего времени встречаемость грампозитивных инфекций в ОРИТ России остается существенно ниже по сравнению с другими регионами мира. Данная ситуация характерна для большинства клинически значимых бактерий — S. aureus, S. epidermidis, Enterococcus spp., S. Pneumoniae. В то же время доля MRSA как возбудителя инфекций в РФ среди всех обусловленных золотистым стафилококком составила 61,7%, что совпадает с его встречаемостью в США и Канаде — 63,7%. Однако в силу большей распространенности стафилококковых инфекций в этой части света абсолютное количество MRSAинфекций у нас пока должно встречаться меньше. Меньшая распространенность других инфекций, в частности связанных с S. Epidermidis, может быть также объяснена существующими проблемами с лабораторной микробиологической диагностикой в широкой клинической практике, поскольку главными возбудителями ангиогенной катетер-ассоциированной инфекции является популяция коагулазонегативных стафилококков. Энтерококки служат причинными микроорганизмами при более широком спектре клинических ситуаций, относящихся к категории нозокомиальных инфекций: первичная бактериемия, инфекции мочевыводящих путей, эндокардит, инфекции кожи и мягких тканей, третичный перитонит.

Тем не менее, учитывая различие в частоте бактериемий, отмеченные выше обстоятельства нельзя не принять во внимание для объяснения двукратной разницы.

Другим гипотетическим объяснением может служить структура госпитализируемых больных в ОРИТ России, Северной Америки и Западной Европы. Однако для его подтверждения требуется сравнение по факторам риска развития энтерококковых инфекций.

Сепсис, связанный с грибами, также сохраняет устойчивую тенденцию к росту, достигая на сегодня в EPIC II 19% от всех возбудителей инфекций. По-прежнему микроскопические грибки рода Candida являются лидирующими среди возбудителей микозов. Главная тенденция последнего времени — повышение роли в генезе сепсиса других видов — Candida non-albicans. Спектр возбудителей кандидемии и острого диссеминированного кандидоза (ОДК) в различных лечебных учреждениях варьирует и зависит от контингента больных, применяемых методов лечения и профилактики. Согласно сводным статистикам, частота встречаемости C. Albicans — 15– 60%; C. Parapsilosis — 5–40%; C. Glabrata — 5–25%; C. Tropicalis — 5–15%; C. Krusei — 3–7%. Факторами риска системных микозов являются длительное пребывание в ОРИТ, распространенная поверхностная колонизация грибками, длительное применение АБП, стероидов, иммуносупрессоров, нейтропения, исходная тяжесть состояния, ИВЛ, полное парентеральное питание, гемодиализ, повторные трансфузии компонентов крови, инфицированный панкреонекроз и повторные перфорации ЖКТ.

Исследователями РИОРИТа указания на грибки в качестве возбудителей отмечено в 29 случаях (9,2%): Candida albicans — 23; Candida non-albicans — 4; Cryptococcus neoformans — 2, что значительно ниже, чем в EPIC II, где частота выделения всех видов грибов Candida составляла 16,8%; Aspergillus — 1,4%; других — в 1% от всех случаев.

Существует определенная взаимосвязь между локализацией очага инфекции и характером микрофлоры, запускающей инфекционно-воспалительный процесс (табл. 1-4). Немаловажное значение, определяющее этиологию сепсиса, имеет факт патогенетического участия в септическом процессе кишечника. Патологическая колонизация кишечной микрофлоры, нарушение микроциркуляции ведут к нарушению проницаемости слизистой оболочки, что сопровождается транслокацией бактерий и их токсинов в портальную систему, а затем — в систему общей циркуляции.

Вирусы могут запускать синдром системного воспаления с тяжелой органной дисфункцией, включая развитие шока, ОРДС, ДВС и ОПН, требующую проведения гемодиализа [62–66]. В качестве таковых в последние годы наиболее громко о себе заявили коронавирусы, вирус «птичьего» гриппа А (Н₅N₁) и вирус «свиного» гриппа А (H₁N₁) Калифорния. У иммунокомпрометированных пациентов роль вирусов в этиологии сепсиса выше (в частности, значима роль группы Herpesviridae, например цитомегаловируса). Принимая во внимание особенности вирусов, весьма вероятно и появление новых генетических вариантов с высокой вирулентностью.

Патогенез сепсиса. Любое заболевание инфекционной природы — результат двустороннего взаимодействия микрои макроорганизма.

Дополнением к диагностической концепции сепсиса, предложенной И.В. Давыдовским, может служить концепция PIRO (ПИРО) (2001), предложенная J. Marshall, которая характеризует предрасположенность к инфекции (P), описывает особенности этиологии и локализации первичного очага (I), системную реакцию организма ® и наличие органной дисфункции (O) (табл. 1-5). Подобный подход дает интегральную оценку конкретной клинической ситуации, объединяя исходные особенности пациента, микроорганизма и результат их взаимодействия — клинико-лабораторный ответ, в том числе и в варианте возникшего органного повреждения [2].

Предрасположенность. Известно, что в качестве исходных фоновых факторов пациента, модифицирующих течение инфекции, выступает возраст (пожилые, новорожденные), сопутствующая патология (злокачественные новообразования, цирроз печени и др.), иммуносупрессия, связанная с лучевой или химиотерапией, длительным назначением ГКС. На риск развития сепсиса и его тяжесть влияют генетические факторы: дефицит комплемента, неполноценная функция нейтрофилов, дефекты паттерн-распознающих молекул, таких как CD14, Толл-подобных рецепторов, измененная способность к экспрессии цитокинов.

Расовые, половые и возрастные различия летальности при сепсисе наглядно продемонстрированы в проведенном в США исследовании [52]. Относительный риск (ОР) смерти по отношению к белому населению у негроидной расы, американских индейцев и коренных алеутов выше (2,24 и 1,24 соответственно), а у азиатов — ниже (0,78). ОР смерти у мужского населения по отношению к женскому был идентичным для всех рас — 1,27. С каждым годом жизни вероятность смерти при заболевании сепсисом повышается на 0,67%.

Наиболее значимыми факторами риска смерти при развитии сепсиса служат место его возникновения и фоновая патология: рак различной локализации, цирроз печени, ХСН (NYHA III-IV), ХПН с необходимостью проведения заместительной почечной терапии [53].

Инфекция. На течение сепсиса и его исход влияют локализация первичного очага и вирулентность возбудителя. Так, при уросепсисе риск смерти меньше, чем при наличии очага инфекции в легких и брюшной полости. J. Cohen и соавт. предложена прогностическая система, рассчитывающая исход на основании локуса инфекта и этиологии [22].

Реакция. Оценка ответа на инвазию микроорганизмов выполняется по критериям системной воспалительной реакции, содержанию биомаркеров сепсиса, огромного пула белков и различных метаболитов, индивидуального спектра экспрессии генов у конкретного пациента.

Органная дисфункция. Прогрессирующая органная дисфункция является главной причиной смерти при сепсисе. Еще до начала лечения она отражает результат сложившегося взаимодействия макрои микроорганизма.

Между тем главной движущей силой в формировании клинических проявлений болезни является эндогенный ответ организма, направленный на ограничение возникшей микробной инвазии. Потеря управляемости эндогенного ответа сопровождается развитием органных повреждений и служит одной из главных причин смерти.

Сложившиеся на сегодняшний день представления о патогенезе сепсиса — результат обобщения огромного количества экспериментальных и клинических исследований, выполненных в десятках лабораторий различных стран Европы, Северной Америки, Азии и Австралии. Формулировка R. Bone и соавт. концепции синдрома системного воспаления как главной составляющей генеза сепсиса получала в последующие годы более прочное обоснование в силу конкретизации механизмов данного патологического процесса. В нашей стране весомый вклад в развитие понимания механизмов формирования системного воспаления внесли В.А. Черешнев и Е.Ю. Гусев с сотрудниками, результаты которых изложены в ряде фундаментальных работ, опубликованных за последние 15 лет [70–72].

Развитие воспалительного процесса является определяющим механизмом антимикробной реакции организма. Рассмотрение сепсиса с позиций синдрома системного воспаления является ключевым моментом в понимании его патогенеза.

Первый оборонительный эшелон против инфекционного агента включает в себя факторы резистентности покровных тканей и слизистых оболочек, механизмы врожденного иммунитета, гуморальные — система комплемента, белки острой фазы, лизоцим и др. и клеточные — моноциты, макрофаги, нейтрофилы и естественные киллеры.

Обнаружение микробной инвазии опосредуется паттерн(образ)-распознающими рецепторами — ПРР (pattern recognition receptors — PRR), которые представлены тремя основными типами: клеточными мембранными рецепторами (Toll-like Receptors — TLR1-13, CD14, C-Type Lectin Receptors — CLR и др.); цитоплазматическими рецепторами (Nucleotid binding oligomerization domain — NOD-белки, Retinoic acid inducible gene I protein — RIG-I, Leucine rich repeat containing receptors — NLR и растворимыми молекулами (C3b-компонент комплемента, острофазные белки и др.).

Паттерн-распознающие рецепторы «считывают» молекулярные паттерны патогенов — МПП (pathogen associated molecular patterns — PAMP), структуры, общие для многих микроорганизмов, необходимые для их жизнедеятельности и не подвергающиеся серьезным мутационным изменениям. К МПП относятся эндотоксин-липополисахарид грамотрицательных бактерий (ЛПС), пептидогликаны грамположитель- ных микроорганизмов, липотейхоевая кислота, липопептиды, флагеллин, маннан и др. (табл. 1-6).

Особая роль среди всех ПРР принадлежит TLR (Толл-подобным рецепторам). Эти рецепторы способны распознать практически все основные типы патогенов: бактерии, вирусы, грибы, простейшие и паразиты. Например, TLR2 связывает компоненты клеточной стенки грамположительных бактерий, TLR4 — ЛПС, TLR5 — рецептор к флагеллину, TLR9 связывает бактериальную CpG ДНК и ДНК герпесвирусов, а вирусную одноцепочечную РНК распознает TLR7 (рис. 1-1).

Связывание МПП с различными видами ПРР приводит к активации внеклеточных факторов врожденного иммунитета, включая систему комплемента и воспалительной трансформации многих типов клеток через активацию внутриклеточных сигнальных путей, факторов трансдукции и транскрипции (NF-κB, IRAKs, AP-1, Fos, MyD88, МАРК, Jun, STAT и др.), которые контролируют экспрессию генов иммунного и воспалительного ответа.

Полная активация TLR4 происходит после соединения эндотоксина с ЛПС связывающим белком и взаимодействия данного комплекса с СD14-рецептором и дополнительным белком MD2. После чего через систему протеинов MyD88, TIRAP и IRAC, образующих сигнальный комплекс с митогенактивирующей протеиновой киназой, активируется транскрипционный фактор NF-kB и запускается транскрипция ранних провоспалительных генов, кодирующих синтез IL-1 и TNF. Существуют и другие белки-адапторы, участвующие в проведении внутриклеточного сигнала при активации иных Толл- подобных рецепторов, — Tram, Trif [73, 75, 76].

Провоспалительные цитокины действуют на клетки-мишени через свои специфические рецепторы, вовлекая их в клеточный ответ освобождения более широкого пула медиаторов, формируя фенотип сепсиса. Только под действием ЛПС может быть экспрессировано или ингибировано около 3700 генов ЛПС [77]. Развитие воспалительного процесса является основным механизмом антимикробной реакции организма. Этот процесс направлен на ограничение и элиминацию внеклеточных паразитов, прежде всего пиогенных бактерий. Очаг воспаления характеризуется выраженной реакцией микрососудов. Данная воспалительная реакция относится к базовому уровню воспалительной реактивности, реализующемуся в очаге воспаления, но не за его пределами.

Триггеры воспаления — продукты тканевой деградации, микробные молекулярные паттерны, иммунные комплексы и некоторые другие факторы активируют, как правило, сразу несколько базисных составляющих программы воспаления. При этом первоначальная выраженная активация даже одного звена может затем «включить» всю систему воспалительной реактивности в целом. Регуляторными посредниками для этой взаимообразной активации служат цитокины, эйкозаноиды, биогенные амины, продукты активации систем гемостаза и комплемента, некоторые свободные радикалы и многие другие медиаторы воспаления.

Ключевая роль в координации вышеуказанных механизмов воспаления принадлежит цитокинам. Цитокины — связующее звено механизмов врожденной и приобретенной иммунологической реактивности на внедрение патогена. Основными продуцентами цитокинов являются Т-клетки и активированные макрофаги, а также другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул (ПКВ), тромбоциты и различные типы стромальных клеток, включая глиальные клетки головного мозга. Первоначально локальная воспалительная реакция контролируется такими провоспалительными цитокинами, как IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α, ГМ-КСФ, интерферонами, а также их эндогенными антагонистами, прежде всего IL-10, рецепторным антагонистом IL-1 и растворимыми рецепторами к TNF-α.

В дальнейшем при превалировании воспалительного компонента над противовоспалительным и повреждении первичных барьерных структур в зоне воспаления происходит «прорыв» воспалительных медиаторов в системный кровоток (рис. 1-2). При этом основная функция провоспалительных медиаторов в циркулирующей крови заключается в привлечении в область воспаления лейкоцитов, факторов свертывания крови, комплемента, острофазных белков для выполнения защитной и (затем) восстановительной функции воспалительного процесса. Накопление провоспалительных цитокинов в крови и реализация их дистантных эффектов является важнейшим механизмом развития СВР. В этом случае цитокины наряду с другими эндокринными факторами инициируют развитие воспалительной реактивности системного уровня. Системные изменения при воспалительном процессе в первую очередь направлены на усиление эффективности активно-барьерной функции очага воспаления, его локализацию с последующей частичной или полной тканевой репарацией поврежденного органа. К системным адаптационным изменениям при воспалении относятся: лихорадка; выход нейтрофилов в циркуляцию из сосудистого и костномозгового депо; усиление лейкоцитопоэза в костном мозге; включение механизмов стрессорной реактивности с характерными изменениями метаболического и эндокринного фона в крови; гиперпродукция белков острой фазы в печени; развитие генерализованных форм иммунного ответа.

Неспособность регулирующих систем к поддержанию гомеостаза, доминирование деструктивных эффектов цитокинов и других медиаторов приводят к системной структурно-функциональной перестройке эндотелиоцитов ПКВ и расстройству микроциркуляторной гемодинамики за пределами первичного очага, запуску синдрома ДВС, развитию моноорганной и полиорганной дисфункции. Генерализация механизмов базового уровня в ответ на системное действие факторов повреждения и есть принципиальное отличие СВР от классического воспаления (КВ). При этом суть различий заключается не в наличии или отсутствии СВР, а в различных качественных характеристиках в том и другом случае. Так, дифференцирующим проявлением цитокинемии является доминирующая локализация «воспалительных» клеток — продуцентов цитокинов: при КВ — в очаге воспаления, при СВ — микроциркуляторное русло органов и тканей за его пределами.

В настоящее время эндотелий (ЭТ) рассматривают в качестве отдельной функциональной биологической системы, обладающей качественно новыми свойствами, чем простая сумма его составляющих. Его площадь по разным оценкам составляет порядка 4000–7000 м², которая складывается из 60 триллионов эндотелиоцитов, а суммарный вес составляет около 1 кг [78]. Эндотелий обладает чрезвычайно высокой метаболической активностью и принимает участие в поддержании целого ряда гомеостатических реакций, включая регуляцию вазомоторного тонуса, проницаемости, реологии крови, локального баланса прои антивоспалительных медиаторов, образования новых сосудов. В нормальных условиях ЭТ демонстрирует антикоагуляционный, антиадгезивный и вазодилататорный фенотип. В силу обозначенных свойств и месторасположения ЭТ отвечает на все возмущающие факторы, исходящие из внеклеточной среды.

При рассмотрении роли ЭТ в патологии используют две характеристики: активация и дисфункция. Под активацией ЭТ понимают приобретение новых свойств без нарушения функции. В качестве инициирующих выступают как биофизические (механическое воздействие), так и биохимические (О₂, Рн, глюкоза, половые гормоны, фактор роста, нуклеозиды, липопротеиды, гепаран и др.). При сепсисе его первичная активация происходит под влиянием бактерий, их токсинов и отдельных цитокинов — TNF, IL-1. В результате на поверхности эндотелиоцитов появляются молекулы адгезии — VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule), ICAM-1 (intercellular adhesion molecule), ELAM-1 (endothelial adhesion molecule), E-selectin, P-selectin, увеличивающие их проадгезивные и прокоагулянтные свойства, а также изменение регуляции сосудистого тонуса. Активация ЭТ не идет по правилам закона «Все или ничего», а ее выраженность и спектр медиаторного ответа напрямую связаны с силой и типом воздействия [78, 79]. В целом отмеченные изменения имеют компенсаторную направленность — повышение кровотока в зоне повреждения, локальный эффлюкс белков и лейкоцитов для секвестрации инфекции. В течение данного процесса ЭТ подвергаются процессу некроза или апоптоза. Рассмотрение этого феномена с позиций единственной клетки указывает на развитие повреждения или дисфункции. Однако взгляд с точки зрения целостного организма подводит к мысли, что локальная потеря эндотелия — часть адаптивного координированного ответа.

Развитие эндотелиальной дисфункции как новое качественное состояние констатируют при потере его анатомической целостности и появлении признаков функциональных расстройств. Мы полагаем, что повышение уровня отдельных молекул адгезии в крови без соответствующей клинической симптоматики еще не следует расценивать в качестве маркеров ЭТ-дисфункции.

Специфика ответа ЭТ при сепсисе зависит от вида микроорганизма, генетической предетерминированности хозяина, сопутствующей патологии, возраста, пола, анатомических особенностей микроциркуляторного русла в зоне первичного очага [79].

Ведущую роль в повреждении эндотелия играют активированные нейтрофилы (рис. 1-3).

Клиническими проявлениями синдрома выраженной эндотелиальной дисфункции или «цитокинового шторма» являются: признаки «капиллярной утечки», снижение артериального давления, тахикардия, метаболический ацидоз, коагулопатия потребления, лихорадка, диспепсические явления, адинамия, миалгии. В генезе острой сосудистой недостаточности, лежащей в основе септического шокового синдрома, ведущая роль отводится окиси азота (NО), концентрация которой увеличивается в десятки раз в результате стимуляции макрофагов ТNF, IL-1, IFN, а в дальнейшем секреция осуществляется и клетками гладкой мускулатуры сосудов, и сами моноциты активируются под действием NО.

Феномен активации эндотелия в разных органах может быть гетерогенным [79–81].

Неконтролируемая активация ЭТ и лейкоцитов, характеризующая СВР наряду с апоптозом, является причиной появления в системной циркуляции микрочастиц (МЧ), которые представляют собой участки цитоскелета или измененной фосфолипидной мембраны. Микрочастицы высвобождаются из различных типов клеток и в нормальных условиях, но при СВ их количество возрастает в десятки и сотни раз. Микрочастицы из-за своего малого размера живут дольше, чем клеткародоначальник, подвергшаяся апоптозу. Являясь источником фосфолипидов, МЧ способствуют миграции к эндотелию тромбоцитов и лейкоцитов. В свою очередь освобождение из ЭТ цитокинов способствует продукции МЧ, амплифицируя тем самым воспалительный ответ. Таким образом, МЧ служат не только одной из значимых причин изменения эндотелиального фенотипа в сторону воспаления, но обусловливают его диссеминацию [82].

Прогрессирующая органная недостаточность является главной причиной смерти при сепсисе. В целом системные микроциркуляторные расстройства являются ключевой составляющей СВ, и именно они определяют его главную суть. С одной стороны, они служат причиной возникновения локальных некрозов и, соответственно, органной дисфункции, с другой — в результате дисфункции органов (печени, почек, кишечника) появляются новые факторы повреждающего воздействия.

Схематично патогенез органной дисфункции включает девять последовательных этапов [78].

В генезе ПОН в последнее время большое внимание уделяется таким, как MIF — macrophage inhibitory factor и HMGB-1 — high mobility group box protein. MIF является провоспалительным медиатором, активно проявляющим себя в раннюю фазу сепсиса, посредством потенцирования эффектов ЛПС. Его нейтрализация повышает выживаемость животных в экспериментальных моделях сепсиса [83, 84]. HMGB-1 в отличие от MIF включается в реакцию воспаления на более поздних этапах патологического процесса, играет ведущую роль в реакциях клеточного иммунного ответа при тканевых повреждениях [76–84]. Инактивация HMGB-1 приводит к более быстрому регрессу ПОН в эксперименте. Течение сепсиса сопровождается увеличением содержания в крови белков теплового шока — HSP — heat shock proteins, обладающих цитопротективными свойствами. Низкие значения HSP сочетаются с более выраженными тканевыми повреждениями и функциональными органными расстройствами.

Исследования медиаторного дисбаланса в системном кровотоке послужили основанием для выделения R. Bone наряду с SIRS еще двух синдромов — компенсаторной противовоспалительной реакции (CARS — compensatory anti-inflammatory response syndrome) и синдрома смешанной антагонистической реакции (MARS — mixed antagonistic response syndrome) (рис. 1-4).

Между тем продолжение изучения медиаторного ответа подвело к пониманию того, что преобладающим является смешанный ответ, характеризующийся одновременным выбросом в кровоток обоих типов медиаторов. Притом в разные периоды болезни у одного и того же пациента может доминировать различный тип воспалительного ответа [85]. Имеет место многовариантность соотношений содержания в системной циркуляции ключевых медиаторов, участвующих в формировании СВР (табл. 1-7).

Апоптоз — программируемая клеточная смерть (apoptosis — греч. опадание увядших листьев). Характеризуется постепенными дегенеративными изменениями ядра, конденсацией, фрагментацией ДНК. Клетки в состоянии апоптоза подвергаются быстрому фагоцитозу, обеспечивая сохранение гомеостаза. По сути дела, это ключевой, генетически детерминированный механизм, регулирующий «плановое» обновление клеточной популяции различных органов и тканей. При формировании некроза изменения в клетке начинаются с митохондрий, повреждения плазматической мембраны и выхода ее содержимого в окружающую среду. В результате процесс некроза является стимулом для воспалительного ответа.

При сепсисе в результате непосредственного эффекта медиаторов и последствий этой «бури» активируются оба механизма клеточной смерти. Оказалось, что различные медиаторы обладают разнонаправленными эффектами. Так, TNF и IL-1β, IL-10 активируют апоптоз, тогда как IFN-γ, GM-CSF, липополисахарид обладают обратным действием. В этих условиях сложно предсказать, каков будет результирующий вектор, но гибель клеток через апоптоз, с позиций ограничения системного воспаления, более выгодна для организма в целом, поскольку за счет потери части органа/органов сохраняется целое.

Позитивные эффекты апоптоза проявляются и в элиминации посредством данного механизма активированных нейтрофилов из очага воспаления. Нейтрофилы генетически запрограммированы на апоптоз, и данная программа запускается уже через несколько часов после их созревания и выхода из костного мозга.

Нарушение апоптотического клиренса будет усиливать органное повреждение из-за излишней персистенции воспаления.

Признание ведущей роли макроорганизма в генезе сепсиса совсем не означает присутствия микроорганизмов в роли статистов. Различные микроорганизмы, как и разные штаммы бактерий внутри одного рода и вида, обладают неодинаковой способностью в индукции СВР, реализации локального тканевого повреждения и диссеминации внутри организма. Среди бактериальных токсинов выделяют три функциональных класса или типа [104].

Первый тип токсинов оказывает повреждающее действие без проникновения в клетку. Их наиболее типичными представителями являются суперантигены золотистого стафилококка и пиогенного стрептококка.

Второй тип токсинов повреждает клеточные мембраны, облегчая проникновение бактерий внутрь клеток. К ним, в частности, относятся гемолизины.

Третий тип, представляющий из себя А/В токсины бинарной природы — наиболее распространен среди бактерий, патогенных для человека. Ими обладают S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, E. coli, P. Aeruginosa. Особенность действия данных токсических субстанций заключается в инактивации и повреждении механизмов антимикробной клеточной защиты, в результате чего создаются условия для диссеминации инфекта в организме хозяина. Среди патогенных свойств наиболее важными являются: способность к адгезии на слизистых, инвазия внутрь клеток, супрессия фагоцитоза, повреждение клеток и тканей, индукция цитокинового ответа, образование биопленок [85, 99].

Адгезия и инвазия. Высокой способностью к адгезии на слизистых дыхательных путей обладают Neisseria meningitidis, P. aeruginosa, S. aureus, Streptococci spp. Колонизации способствует наличие специфических белков, взаимодействующих с протеинами внеклеточного матрикса (ламинин, фибронектин и др.), или пилей, втягивающих клеточные мембраны.

Большинство патогенов проникает внутрь тканей через эпителиальные клетки, а не через межклеточные пространства. Инактивация фагоцитоза. Многие механизмы антимикробной защиты (реакции комплемента, нейтрализация с помощью антител и др.) «работают» исключительно в межклеточном пространстве. Поэтому проникновение внутрь клеток защищает микроорганизмы от их уничтожения организмом хозяина. Одним из механизмов, позволяющих обеспечить доступ внутрь клеток эукариотов, служит инактивация фагоцитоза. Этому способствует наличие полисахаридной капсулы и белка А, который связывается с антителом через Fc-фрагмент, в результате чего антитела на поверхности микробной клетки оказываются в положении, затрудняющем фагоцитоз [100].

Суперантигены. Некоторые из грампозитивных бактерий — S. Aureus и стрептококки группы А — обладают способностью к экспрессии пирогенных токсинов, обладающих свойствами суперантигенов (PTSAg), непосредственно воздействующих на Т-клетки и антигенпрезентирующие клетки иммунной системы. Их отличительное свойство — мощное стимулирующее действие на клетки иммунной системы, пирогенность, способность к индукции шока. Среди членов данного семейства выделяется стафилококковый токсин — TSST-1.

Экспрессия токсина зависит от концентрации кислорода, температуры, рН в тканях и уровня глюкозы. На протяжении длительного времени TSST-1 рассматривается как ключевая субстанция в развитии стафилококкового токсического шока, являющегося клинической разновидностью СШ, для которого характерна диффузная эритематозная сыпь наряду с гипотензией и гипертермией.

Индукция апоптоза фагоцитов. К стимуляции апоптоза клеток, модулирующих процесс воспаления, способны P. aeruginosa, Streptococcus pneumoniae и некоторые энтеробактерии, осуществляя его через специфические для каждого рода эффекторные протеины. Эти протеины, проникая в цитоплазму нейтрофилов, активируют каспазу первого типа — регулятор апоптоза. В итоге приостанавливается опосредованный нейтрофилами киллинг бактерий в кровотоке и тканях, преодолевших защитные механизмы слизистых оболочек [101].

Повреждение факторов антиинфекционной защиты, циркулирующих в системном сосудистом русле. Они включают в себя систему комплемента, плазменные протеины, рецепторы клеточных мембран. Система комплемента играет одну из главных ролей в механизмах адекватного функционирования как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Активация системы комплемента классическим или альтернативным путем приводит к опсонизации патогенов. Рецепторы фагоцитов связывают C3b, C4b, iC3b, запуская процесс фагоцитоза в присутствии или отсутствии антител; C5a и C5b компоненты действуют как хемоаттрактанты, мобилизуя клетки, участвующие в воспалении, в его очаги. Бактерии нейтрализуют действие системы комплемента несколькими путями: снижением образования C3b, C4b компонентов, ограничением активности C5a, торможением привлечения в очаг макрофагов. Важную роль в механизмах защиты микроорганизмов играет и экспрессия капсул с сиаловой кислотой, что не позволяет C3b компонентам локализоваться на их поверхности [102].

Образование биопленок. В настоящее время наблюдается переход от традиционных взглядов на бактерии как строго одноклеточные организмы к представлению о микробных сообществах — целостных структурах, регулирующих свои поведенческие реакции в зависимости от изменения условий обитания. Одной из распространенных форм подобной микробной организации являются биопленки (БП), которые представляют собой не простое скопление бактериальных клеток на поверхности ткани или имплантированного в результате операций инородного тела, а высокоупорядоченное микробное сообщество с четкой структурой внутренних коммуникаций и системой взаимодействия с внешним миром.

Микроорганизмы, входящие в состав БП, существуют в двух формах: «оседлой», фиксированной к поверхности, и планктонной, свободноплавающей, являющейся субстратом распространения инфекции из ее первичного локуса.

Формирование БП — динамический пошаговый процесс, включающий в себя прилипание к поверхности, рост, образование подвижных форм и внеклеточную продукцию хемокинов, в ответ на изменения окружающей среды.

Каждая БП представляет собой уникальное по своей структуре и свойствам микробное сообщество, возникшее в конкретных условиях внешней среды. Тем не менее в основе ее структуры лежат общие элементы. Зрелая структура представляет собой комплекс грибовидных микроколоний, прикрепленных к субстрату и окруженных экстрацеллюлярной полимерной субстанцией (ЭПС) — матриксом. Среди возбудителей, образующих БП, наибольшее клиническое значение имеют P. aeruginosa, S. aureus, K. pneumoniae, Coagulase-negative staphylococcus (CNS), Enterococcus spp., Candida spp.

Тропность биопленок к инертным поверхностям приводит к колонизации венозных, уретральных и внутриполостных катетеров, эндотрахеальных трубок, протезов и различных имплантатов. Существует определенная взаимосвязь между микроорганизмом и его приверженностью к образованию биопленок на различных медицинских устройствах, имплантированных в ходе операций и манипуляций пациентам.

Феномен Quorum sensing. Одним из механизмов, диктующих развитие адгезии и образования планктонных форм, а также экспрессию факторов вирулентности бактерий, входящих в БП, служит феномен кооперативной чувствительности — Quorum sensing [106–108]. Его суть заключается в модификации физиологических функций бактерий при изменении их численности, в результате продукции внеклеточных сигнальных молекул (аутоиндукторов), их детекции и формирования ответной уже популяционной реакции нового качества. Под контролем данной системы находится синтез всех экзотоксинов, а также образование самой биопленки. Феномен Quorum sensing — форма межклеточной коммуникации микроорганизмов, определяющая восприятие изменений внешней среды и ответную реакцию на эти изменения. Такая быстрая согласованная реакция значительно осложняет защиту пациента даже с сохранным иммунитетом при действии бактериальной нагрузки. У грамположительных и грамотрицательных бактерий существуют определенные различия в механизмах «разговора» между собой бактериальных клеток. Резюме. Сепсис как патологический процесс инфекционной природы является результатом двустороннего взаимодействия микрои макроорганизма.

Главной движущей силой в его формировании служит эндогенный ответ организма, направленный на ограничение возникшей микробной инвазии посредством реакции воспаления. Потеря контроля над воспалением сопровождается трансформацией локального воспаления в системное с последующим возникновением органных повреждений и служит главной причиной смерти. Развитию неуправляемого воспалительного ответа способствуют генетическая предрасположенность, пожилой возраст, тяжелая хроническая сопутствующая патология и особенности фенотипа возбудителя.

Обозначенный принцип предполагает достаточно широкий диапазон тактических решений. При развитии инфекции вследствие перфорации полого органа продолжающаяся контаминация будет сохраняться до восстановления нормальных анатомических взаимоотношений. В принципе это должно сопровождаться удалением поврежденного органа (аппендэктомия). При наличии общих противопоказаний к такому объему вмешательства постановка дренажа может стать способом, обеспечивающим формирование свища в отдаленном периоде, но быть значительно менее тяжелым и опасным оперативным вмешательством. В ряде случаев наложение проксимального свища или обходного анастомоза позволяет отключить поврежденный участок, что способствует самостоятельному закрытию свища.

Влияние сроков операции на исход заболевания было прослежено для двух различных инфекционных процессов.

Морфология и патофизиология сепсиса и септического шока сложны, и нередко их рассматривают на клеточном уровне, в то время как любой локальный дефицит кислорода всегда влечет за собой и системные последствия. При шоке, к примеру, клеточный метаболизм переключается на анаэробный путь, что сопровождается развитием метаболического ацидоза вследствие накопления продуктов анаэробного гликолиза (лактат и пируват), ионов водорода и неорганических фосфатов. Отмечают повышение внутриклеточной концентрации ионизированного кальция и снижение активности калия. В результате сокращения синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) возникают критический дефицит энергии, повреждение митохондрий и рибосом, нарушение синтеза клеточных белков, активизация перекисного окисления липидов. Это в итоге ведет к апоптозу (программированной «доброкачественной» смерти) или некрозу клеток, запускающих и поддерживающих системный воспалительный ответ (СВО).

Даже кратковременный эпизод тканевой гипоперфузии предрасполагает к реперфузионному клеточному повреждению, которое развивается по мере восстановления кровотока. На фоне проводимой интенсивной терапии имеют место изменения сосудистого тонуса, активация свертывания крови и высвобождение свободно-радикальных соединений, а также феномен повышенной сосудистой проницаемости. Активация иммунной системы ведет к миграции в очаг гипоперфузии нейтрофилов и макрофагов с лавинообразным увеличением выработки провоспалительных цитокинов и медиаторов, запускающих синдром СВО (systemic inflammatory response syndrome — SIRS). В связи с низкими специфичностью, прогностической и диагностической ценностью собственно концепцию СВО в последнее время активно критикуют. Это, впрочем, не помешало данному определению сохранить свое место в критериях диагностики такого жизнеугрожающего критического состояния, как септический шок (Surviving Sepsis Campaign 2012).

Предложенная С. Cordemans и соавт. патофизиологическая концепция шока основана на трехуровневом поражении («трех ударах») — первичном пусковом факторе, развертывании синдрома полиорганной недостаточности (ПОН) и, наконец, формировании синдрома глобального усиления проницаемости (global increase penetration syndrome — GIPS) (рис. 4-1). Ранняя диагностика и скорейшее устранение гипоперфузии могут способствовать уменьшению выраженности как гипоксического, так и реперфузионного повреждения. Это, в свою очередь, препятствует развитию ареактивной (необратимой) фазы шока, при которой повреждение вследствие восстановления перфузии может превосходить последствия тканевой гипоксии.

Учитывая, что интенсивную терапию сепсиса и септического шока часто проводят, когда его этиология еще неизвестна или требует уточнения, особое значение имеют методы мониторинга, позволяющие максимально быстро, относительно точно и достаточно специфично («топически») диагностировать гемодинамические нарушения и отследить непосредственные эффекты лечебных мероприятий (см. рис. 4-1).

Общие признаки шока включают гипотензию, изменения в «диагностических окнах» (кожный покров, темп диуреза, состояние сознания), а также повышение концентрации лактата и изменения экстракции кислорода. Субъективная оценка этих параметров в процессе терапии крайне важна и коррелирует с тяжестью синдрома ПОН. При шоке «органоспецифические» расстройства носят острый характер и не должны полностью объясняться исходной дисфункцией органа. На ранней стадии септического шока (в пределах 6 ч от начала заболевания) может быть выявлена гиподинамия, проявляющаяся снижением сердечного выброса (СВ) на фоне относительной или абсолютной гиповолемии, уменьшением сатурации венозной крови (SvO₂), лактат-ацидозом и прочими метаболическими признаками неадекватной перфузии. По мере устранения гиповолемии быстро развивается гипердинамия кровообращения, проявляющаяся ростом СВ на фоне резкого снижения общего периферического сопротивления (ОПС). Этот типичный гемодинамический профиль, как правило, сохраняется вплоть до разрешения сепсиса или смерти пациента, являясь специфичным признаком, позволяющим отличить септический от других вариантов шока. В некоторых случаях инфекционного синдрома СВО на фоне исходной дисфункции миокарда и депрессии сократимости наблюдают гиподинамический профиль кровообращения. Гиподинамический вариант при септическом шоке встречают реже, поэтому необходимо исключить сопутствующие сердечную недостаточность и гиповолемию тяжелой степени. При сепсисе часто развивается неишемическая систолическая дисфункция сердца, связанная с токсическим воздействием бактериальных продуктов и медиаторов воспаления (оксид азота, TNF-α и IL-1β) на фоне адекватной коронарной перфузии и метаболической активности миокардиоцитов. Миокардиальная депрессия проявляется снижением фракции изгнания левого желудочка и бивентрикулярной дилатацией, которые, как правило, разрешаются в течение 7–10 сут от начала заболевания. В исследовании A. Vieillard-Baron и соавт. (2008) убедительно показано, что частота глобальной гипокинезии левого желудочка (снижение фракции изгнания < 45%) наблюдали у 60% пациентов с гипердинамическим вариантом септического шока. Свой вклад в дисфункцию сердца также вносят внутриклеточные нарушения обмена кальция и отек миокарда.

Дистрибутивные нарушения, характерные для сепсиса, могут протекать параллельно с дисфункцией миокарда и гиповолемией, носящей относительный или абсолютный характер. Вероятные причины гиповолемии включают перераспределение жидкости в «третье пространство» (в частности, в интерстиций легких), а также внешние потери из различных источников (перспирация, рвота, диарея и т.д.). Как следствие, сепсис и септический шок нередко сопровождаются снижением волюметрических маркеров преднагрузки и давлений заполнения сердца. Вместе с тем использование вазопрессорной терапии может «маскировать» чувствительность СВ к инфузионной нагрузке и повышать абсолютные значения ЦВД и давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) на фоне правожелудочковой диастолической дисфункции. Снижение комплаенса правого желудочка может быть также связано с эффектом симпатомиметиков, ростом легочного сосудистого сопротивления и проведением респираторной поддержки на фоне сепсис-индуцированного острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). При ОРДС данного генеза в 70–90% случаев повышается индекс внесосудистой воды в легких (ИВСВЛ), что указывает на некардиогенную природу отека легких. Таким образом, сепсис сопровождается повреждением капиллярного барьера и усилением утечки жидкости из сосудистого русла с формированием тканевого (интерстициального) отека. Считают, что весьма значимый вклад в этот процесс вносит разрушение слоя эндотелиального гликокаликса — пристеночной сети мебранно-связанных гликопротеинов и протеогликанов, высокочувствительной к оксидативному стрессу.

Инфузионная терапия и манипуляции с балансом жидкостей являются основополагающими инструментами целенаправленной терапии (ЦНТ) при септическом шоке и сепсисе. Привлекательной для практического воплощения является концепция, представленная в обзоре E.A. Hoste и соавт. (2014), с выделением основных стадий и приемов инфузионной терапии, — концепция ROSE{D} — Resuscitation (спасение), Optimization (оптимизация), Stabilization (стабилизация), Evacuation (эвакуация) {De-escalation (деэскалация)} (табл. 4-1, 4-2). Важно отметить, что выбор тактики введения, объема и типа инфузионной среды при сепсисе может оказывать влияние на частоту осложнений и исходы.

Сепсис отличается более или менее отчетливой фазовостью течения. Ранняя фаза септического шока, как правило, ограниченная 3–12 ч от начала заболевания, отличается снижением глобальной доставки кислорода (DO₂) на фоне уменьшения внутрисосудистого объема и содержания кислорода (СaO₂) в результате сепсис-индуцированного ОРДС. В позднюю, или отсроченную, стадию сепсиса (как правило, спустя 24–72 ч) на первый план выходит глобальное нарушение потребления кислорода (VO₂) в условиях его нормальной или даже супранормальной доставки. Это сопровождается нарушением утилизации кислорода на фоне нарушений микроциркуляции и тканевого отека. «Утечка» жидкости в интерстиций является неизбежной платой за восполнение емкости сосудистого русла в ходе агрессивной инфузионной терапии и представляет собой своеобразный «интерстициальный подпор» для сосудистого русла. В связи с вышесказанным принято говорить о ранней ЦНТ, целью которой является купирование острейших гемодинамических нарушений и предупреждение отсроченных осложнений с прерыванием патофизиологических «порочных кругов».

Если ранняя ЦНТ, как правило, преследует цель увеличения DO₂ и VO₂, в позднем периоде септического процесса может быть целесообразным поддержание DO2, для чего используют инструменты противоположного действия, например контролируемое ограничение поступления жидкости или даже направленная дегидратация, а также агрессивное отлучение от фармакологической или механической поддержки кровообращения.

Исходя из патофизиологических механизмов сепсис-индуцированной дизоксии, можно выделить следующие стратегические направления терапии, направленной на оптимизацию транспорта и потребления кислорода при сепсисе.

Формальная оптимизация «макрогемодинамических» детерминант DO₂, как правило, не вызывает серьезных затруднений при гипердинамической форме септического шока. Однако не менее важной задачей является оптимизация VO2 клетками. Эта задача может быть решена лишь путем внедрения комплексного подхода к терапии, реализующего одновременно оптимизацию доставки кислорода и нормализацию его потребления. Рассмотренные ниже подходы к оптимизации DO₂ при сепсисе основаны на клинических исследованиях высокой степени доказательности, рекомендациях Surviving Sepsis Campaign 2012.

Оптимизация доставки кислорода. Целью оптимизации гемодинамики при сепсисе являются нормализация детерминант DO₂ и коррекция дисфункции миокарда, вазодилатации и нарушения кислородтранспортной емкости крови.

Как уже указано ранее, нарушения гемодинамики при сепсисе напрямую связаны с уменьшением постнагрузки на фоне патологической вазодилатации, угнетением сократимости миокарда и снижением венозного возврата (преднагрузки). В связи с этим одним из подходов к коррекции этих нарушений является нормализация преднагрузки, что может быть реализовано за счет инфузионной терапии. Введение препаратов с инотропным или вазопрессорным эффектами позволяет нормализовать соответственно сократимость миокарда и сосудистый тонус. Эти направления интенсивной терапии тесно взаимосвязаны. Так, согласно концепции А. Guyton, введение вазопрессоров ведет к росту среднего артериального давления (АДсред.) и повышению преднагрузки на сердце. Вместе с тем следует учитывать, что инфузионная терапия не только обеспечивает повышение венозного возврата, но и способствует нормализации микроциркуляции («рекрутмент микроциркуляции»). С учетом текущих рекомендаций представляется целесообразным разделение мероприятий первой группы, направленных на коррекцию сосудистого тонуса и устранение дисфункции миокарда, на этапы ранней и поддерживающей гемодинамической терапии (SSC-2012).

Начальная гемодинамическая терапия (первые 6 ч). Согласно международным рекомендациям Surviving Sepsis Campaign 2012, ключевым принципом интенсивной терапии ранней фазы септического шока является незамедлительное начало гемодинамической поддержки у пациентов с гипотензией или повышенной концентрацией лактата в сыворотке крови (> 4 ммоль∙л^–1) {1C}. Отсроченное поступление в ОРИТ не должно служить причиной задержки лечебных мероприятий в так называемые золотые часы терапии сепсиса (в пределах первых 6 ч после начала заболевания или поступления).

Раннее начало терапии сепсиса и септического шока снижает риск летального исхода и развития органной дисфункции.

E.P. Rivers и соавт. были предложены целевые значения четырех физиологических показателей, к которым необходимо стремиться в рамках стартовой терапии септического шока {1C}:

Если не удается достигнуть целевых значений ScvO₂ или SνO₂, рекомендуют предпринять дальнейшие усилия, направленные на повышение доставки кислорода, а именно {2C}:

Следует указать возможные ограничения этих рекомендаций. Так, показатель ЦВД обладает ограниченной диагностической ценностью для решения вопроса о проведении инфузионной терапии и должен использоваться лишь в совокупности с другими параметрами, отражающими волемический статус и перфузию тканей (Кузьков В.В., Киров М.Ю., 2015). При использовании целевого интервала значений ЦВД следует учитывать, что этот показатель зависит не только от соотношения венозного возврата и производительности сердца, но и от таких факторов, как внутригрудное и внутрибрюшное давление, диастолическая податливость миокарда и т.д. Повышение внутригрудного давления (вентиляция на фоне ОРДС) или внутрибрюшного давления (внутрибрюшная гипертензия, абдоминальный компартмент-синдром), а также исходное снижение податливости и/или диастолическая дисфункция миокарда будут сопровождаться диспропорциональным повышением ЦВД, не отражающим истинное состояние венозного возврата и сократимости. В этой ситуации рекомендован повышенный диапазон целевых значений ЦВД (12–15 мм рт. ст.), однако попытки достижения этих значений могут сопровождаться объемной перегрузкой малого круга кровообращения и отеком легких.

Предложенное целевое значение АДсред. (≥ 65 мм рт. ст.) основано на исследовании M. Varpula и соавт., в котором наряду с прочими физиологическими показателями снижение АДсред. менее рекомендованного значения сопровождалось ухудшением исхода у больных с сепсисом. Однако у пациентов с сопутствующей артериальной гипертензией для профилактики острого повреждения почек целесообразно поддержание АДсред. на уровне 75–85 мм рт. ст. (Leone M., 2015). В ряде ситуаций может иметь значение дискретная оценка значений систолического и диастолического АД. Следует учитывать и то обстоятельство, что пациенты с хронической сердечной недостаточностью могут иметь значения ScvO₂ менее 70% при отсутствии каких-либо признаков острой тканевой гипоксии или снижения органной перфузии.

Помимо значений давлений заполнения (ЦВД) или изгнания (АДсред.) терапия гемодинамики при сепсисе и септическом шоке может проводиться под контролем таких волюметрических параметров кровообращения, как индекс внутригрудного объема крови (ИВГОК) и индекс глобального конечно-диастолического объема (ИГКДО). В ряде исследований было показано, что эти параметры характеризуются более тесной корреляцией со значением СВ, чем показатели ЦВД и ДЗЛА.

Важно отметить, что нормализация гемодинамики важна не только с точки зрения оптимизации преднагрузки и СВ, но и «гемодинамического рекрутмента» микроциркуляторного русла, в том числе на фоне исходно повышенного значения СВ. Проведение инфузионной терапии может сопровождаться «утечкой» жидкости в интерстиций на фоне патологического повышения проницаемости капиллярного русла, часто наблюдаемого при сепсисе. С учетом возможных нежелательных последствий активного возмещения дефицита внутрисосудистого объема крови представляется целесообразной количественная оценка содержания жидкости в легочном интерстиции путем измерения показателя ИВСВЛ. Важными дополнениями к вышеперечисленным «ориентирам» гемодинамической терапии могут служить непрерывное измерение СВ (по форме пульсовой волны) и оценка показателей чувствительности к инфузионной нагрузке (SSC-2012).

Основным препятствием на пути «кислородного потока» при сепсисе является VO₂ тканями, что обусловлено развитием микроциркуляторно-митохондриального дистресса. В связи с этим особое значение имеет развитие методов так называемого метаболического мониторинга, позволяющего оценить конечный эффект мероприятий, направленных на оптимизацию DO₂ и на активность процесса окислительного фосфорилирования, протекающего в клетках. Показатели, используемые с этой целью, могут быть разделены на следующие две группы:

Кроме того, активность VO₂ при сепсисе может быть оценена за счет непосредственного мониторинга состояния микроциркуляции путем прижизненной микроскопии и прямой оценки митохондриальной активности (например, ближняя инфракрасная спектроскопия). Тем не менее пока отсутствуют данные, указывающие на способность этих методов улучшить клинический исход, и они не рекомендованы для рутинного клинического применения (Сecconi et al., 2014).

Использование в рекомендациях Surviving Sepsis Campaign 2012 показателей ScvO₂ и SνO₂ основано на результатах широко известного исследования, которое уже упоминалось (Rivers E.P. и соавт.). Проведение ранней ЦНТ, направленной на оптимизацию DO₂ у пациентов с септическим шоком под контролем показателя ScvO₂ (непрерывный мониторинг), сопровождалось снижением летальности на 15%, укорочением длительности нахождения в ОРИТ на 3,8 сут и снижением стоимости терапии (рис. 4-2). Вместе с тем следует подчеркнуть, что результаты этого исследования не раз подвергались критике. Так, часто уже на ранних стадиях сепсиса показатель SνO₂ может превышать 70–75%, что обусловлено цитопатической дизоксией и системным шунтированием. Результаты исследования E.P. Rivers противоречат результатам схожего рандомизированного исследования L. Gattinoni и соавт. (1995), в котором оптимизацию гемодинамической терапии осуществляли под контролем SνO₂. Более того, три недавних крупных рандомизированных исследования (ProCESS, ARISE и ProMISE) показали, что алгоритм ЦНТ, предложенный E.P. Rivers, в современных условиях не обеспечивает улучшения клинического исхода (ARISE, ProCESS, Mouncey, 2015), что заставляет задуматься о целесообразности его включения в последующем.

В этом контексте вызывает интерес предложенная P. Bauer и соавт. (2008) концепция «коридора безопасности» для значения ScvO₂ в интервале между 65 и 75% (70 ± 5%). Представляется целесообразным дальнейшее изучение и дифференцирование подходов к оптимизации транспорта кислорода при снижении доставки (снижение ScvO₂ и SνO₂) или потребления (повышение SνO₂ и ScvO₂). В частности, повышение VO₂ при сепсис-индуцированной дисфункции микроциркуляции может быть достигнуто при помощи так называемых приемов микроциркуляторного рекрутмента, подразумевающих прямое устранение гетерогенности микроциркуляции за счет использования вазодилататоров (например, нитроглицерин) или инодилаторов (добутамин, левосимендан) на фоне восполнения емкости сосудистого русла и применения ингибиторов вазоконстрикции. Тем не менее этот подход требует дальнейшего клинического обоснования.

Поддерживающая гемодинамическая терапия (последующие 48 ч). После этапа начальной гемодинамической оптимизации продолжают мероприятия, направленные на дальнейшую стабилизацию гемодинамики и улучшение DO₂ (поддерживающая или базовая гемодинамическая терапия). В рамках этого этапа оптимизация DO2 основана на продолжении инфузионной терапии, вазопрессорной и/или инотропной поддержки, а также повышении кислородтранспортной емкости крови. Лечебные мероприятия, предусмотренные SSC-2012, включают следующие направления:

Таким образом, в качестве первоначальной меры стабилизации гемодинамики рекомендуют инфузионную заместительную терапию. Препаратами первого ряда при начальной интенсивной терапии сепсиса или септического шока являются кристаллоиды. При назначении кристаллоидных растворов следует принимать во внимание следующие показатели состояния пациента: осмолярность и электролитный состав плазмы, кислотно-основное состояние, наличие нарушений углеводного обмена и функции печени. Гипонатриемия и гипохлоремия являются показанием для использования 0,9% раствора NaCl, во всех остальных случаях предпочтение следует отдавать сбалансированным полиионным растворам.

Использование ГЭК и других искусственных коллоидных растворов при инфузионной терапии пациентам с сепсисом и септическим шоком не рекомендуется. Это обусловлено тем, что при использовании ГЭК значимо чаще возникали коагулопатия, повышенная кровопотеря, потребность в гемотрансфузии, острое повреждение почек и необходимость в почечной заместительной терапии (Myburgh J.A, 2012; SSC2012). При потребности в большом объеме кристаллоидов и на фоне гипопротеинемии (общий белок < 50 г∙л^–1) и гипоальбуминемии (альбумин < 20 г∙л–1) может быть использован раствор альбумина (Щеголев А.В. и соавт., 2015). В качестве инфузионных сред, которые могут рассматриваться в комплексе внутривенно вводимых препаратов, следует рассмотреть растворы желатины (без градации).

Несмотря на рекомендацию по начальной инфузионной нагрузке кристаллоидами в объеме минимум 30 мл∙кг^–1, у некоторых пациентов может быть необходимо более быстрое введение и бóльшее количество жидкости (SSC-2012). В то же время пациентам с признаками дыхательной недостаточности и ОРДС следует ограничить гидробаланс, чтобы избежать прогрессирования отека легких. Стратегии ограничения гидробаланса при сепсис-индуцированном ОРДС следует придерживаться минимум в течение 2–3 сут (Кузьков В.В., Киров М.Ю., 2015; Щеголев А.В. и соавт., 2015). Контроль за инфузионной терапией следует осуществлять в целенаправленном порядке, ориентируясь на показатели гемодинамики (вариации пульсового давления и ударного объема, динамика СВ, АД, ЧСС, диурез, лактат, ScvO₂, показатели эхокардиографии (Эхо-КГ), ГКДО, ИВСВЛ).

При отсутствии рекомендаций об однозначной необходимости мониторинга показателей центральной гемодинамики неинвазивные (Эхо-КГ) и инвазивные методы (PiCCO и др.) в значительной степени улучшают контроль за состоянием пациента, эффективностью и безопасностью инфузионной, инотропной и вазопрессорной терапии.

Если в результате инфузионной терапии не удается восстановить адекватное АД и перфузию органов, следует незамедлительно начать введение вазопрессоров.

Рекомендуется назначение норэпинефрина как препарата первого выбора, эпинефрина — при неэффективности норэпинефрина. На фоне высокого СВ и артериальной гипотензии, несмотря на введение норэпинефрина и эпинефрина, может быть использован фенилэфрин (мезатон). Целевой задачей назначения вазопрессоров является достижение АДсред. > 65 мм рт. ст. Есть данные о том, что адреналин оказывает негативное воздействие на перфузию желудочно-кишечного тракта. Использование допамина при септическом шоке не рекомендуется в связи с повышением частоты аритмий и летальных исходов (Fawzy A., 2015). Согласно проведенному метаанализу (De Backer, 2012), допамин имеет следующие недостатки по сравнению с норэпинефрином: увеличение риска смерти (ОР = 1,12; p = 0,035) и нарушений ритма сердца (ОР = 2,34; p = 0,001). Не рекомендуется и использование низких доз допамина (до 5 мкг/кг/мин) для защиты почек, так как его положительные эффекты на функцию почек не установлены; кроме того, допамин показывает неблагоприятные эндокринологические и иммунологические побочные эффекты.

У пациентов с септическим шоком не следует использовать кортикостероиды, если инфузия и вазопрессоры позволяют эффективно достичь задач ранней целенаправленной терапии. В случае неудачи назначают гидрокортизон внутривенно 200– 300 мг∙сут^–1 в виде постоянной инфузии. Когда вазопрессоры больше не требуются, введение гидрокортизона постепенно заканчивают. Всем пациентам с септическим шоком, требующим вазопрессорной поддержки, и/или с ОРДС рекомендуется установить артериальный катетер для инвазивного мониторинга АД и газового состава крови и, желательно, для мониторинга CВ и параметров преднагрузки (SSC-2012; Кузьков В.В., Киров М.Ю., 2015; Щеголев А.В., 2015).

В отсутствие признаков тканевой гипоперфузии, ишемической болезни сердца (ИБС) и кровотечения рекомендовано поддержание гемоглобина (Hb) на уровне 70–90 г∙л^–1 {1B}. Трансфузия эритроцитарной массы может быть назначена при снижении концентрации Hb менее 70 г∙л^–1. В недавнем исследовании TRISS (32 центра в Скандинавии, 998 больных) 2014 г. не было обнаружено различий по исходам септического шока при Hb 70 и 90 г∙л^–1, при этом в группе Hb 70 г∙л^–1 — в 2 раза снижался расход гемотрансфузионных сред (Holst, 2014).

Последующий мониторинг и коррекция гемодинамики. Целесообразно, чтобы дальнейшая стратегия терапии септического шока опиралась на принципы лечения шока по стадиям ROSE(D) (Кузьков В.В., Киров М.Ю., 2015; Hoste E.A. et al., 2014; Malbrain M.L. et al., 2014).

При сохраняющемся шоке и развитии ОРДС на фоне сепсиса инвазивный мониторинг АД целесообразно дополнить мониторингом СВ и параметров преднагрузки и постнагрузки (Эхо-КГ, мониторинг PiCCO и др.).

При проведении инфузионной терапии, инотропной и вазопрессорной поддержки следует ориентироваться на поддержание АДсред. > 65 мм рт. ст., СВ в нормальных пределах (не менее 2,5 л∙мин^–1∙м^–2, при этом избегая его супранормальных значений > 5 л∙мин^–1∙м^–2), вариаций ударного объема и пульсового давления < 13%, ScvO2 > 70%, лактата < 2 ммоль∙л^–1.

Препаратами выбора для вазопрессорной и инотропной поддержки и коррекции АД и СВ служат, соответственно, норэпинефрин и добутамин.

Для профилактики прогрессирования сепсис-индуцированного ОРДС после начальной терапии сепсиса рекомендовано ограничение гидробаланса минимум в течение 2–3 сут с поддержанием волюметрических показателей на уровне, достаточном для обеспечения нормальных показателей СВ и органной перфузии; при этом необходимо избегать повышения внесосудистой воды легких >10 мл∙кг .

Дополнительной мерой коррекции гемодинамики и органной дисфункции при септическом шоке, рефрактерном к начальной терапии, может быть проведение продленной вено-венозной гемофильтрации (SSC-2012; Щеголев А.В., 2015), см. главу 10.

Сравнительная оценка протоколов гемодинамической поддержки при септическом шоке представлена в табл. 4-3.

Легкие, как правило, становятся одним из первых органовмишеней, вовлекаемых в патологический процесс при сепсисе, уступая первое место лишь септическому шоку. Острая дыхательная недостаточность (ОДН) — один из ведущих компонентов полиорганной дисфункции. Клинико-лабораторные проявления ОДН при сепсисе чаще соответствуют острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС).

Острый респираторный дистресс-синдром — остро возникающее диффузное воспалительное поражение паренхимы легких, развивающееся как неспецифическая реакция на различные повреждающие факторы и приводящее к формированию острой дыхательной недостаточности (как компонента полиорганной недостаточности) вследствие нарушения структуры легочной ткани и уменьшения массы аэрированной легочной ткани.

При сепсисе возможны и другие причины острой дыхательной недостаточности (кроме ОРДС), а также комбинация этих причин — базальные ателектазы, морбидное ожирение, избыток жидкости в средостении и забрюшинном пространстве, внутрибрюшная гипертензия, отек легких, тромбоэмболия легочной артерии, нозокомиальная пневмония, обострение хронической обструктивной болезни легких и т.д.

Критерии диагностики ОРДС основываются на так называемом Берлинском определении — результатах согласительной конференции в Берлине 2011 г. [1] (табл. 5-1).

Острый респираторный дистресс-синдром является полиэтиологическим заболеванием. Основные факторы риска развития ОРДС могут быть разделены на две группы [2]:

Основные причины ОРДС представлены в табл. 5-2. Среди перечисленных в таблице наиболее частой причиной ОРДС является сепсис (40% всех случаев ОРДС) [2].

При развитии ОРДС наблюдаются разные морфологические изменения (в зависимости от стадии и причины). Между морфологическими изменениями в легких (разновидностью ОРДС), их функциональными нарушениями и клиническими проявлениями существует взаимосвязь. Это приводит к различной клинической эффективности ряда респираторных, нереспираторных и фармакологических методов лечения ОРДС, в зависимости от причин его развития и стадии ОРДС [2, 4].

При ОРДС, развившемся вследствие воздействия прямых повреждающих факторов (например, пневмонии), происходит повреждение бронхиального и альвеолярного эпителия, что ведет к обтурации бронхов, появлению ателектазов, развитию альвеолярного и интерстициального отека. У этих больных преобладает альвеолярный отек, фибрин в альвеолах, на поздних стадиях отмечается большое количество волокон коллагена и апоптотических нейтрофилов. При воздействии прямых повреждающих факторов поражение легких преимущественно представлено в виде очаговых уплотнений, которые часто локализуются в «зависимых» областях легких.

При ОРДС, развившемся вследствие воздействия непрямых повреждающих факторов («внелегочный» сепсис), происходит прежде всего повреждение эндотелия легочных капилляров, в результате чего возникают метаболические и структурные изменения, ведущие к повышению его проницаемости с последующим выходом плазмы и форменных элементов крови в интерстиций легких, что ведет к значительному утолщению межальвеолярных перегородок. Патологические изменения сначала локализуются преимущественно паравазально с последующим развитием инфильтрации и интерстициального отека, а затем и вовлечением в патологический процесс интраальвеолярного пространства. Параллельно развиваются нарушения в системе легочной микроциркуляции в виде стаза и агрегации эритроцитов в паралитически расширенных капиллярах с нарушением дренажа лимфы, что ведет к накоплению жидкости в интерстиции и альвеолах, нарушению проходимости бронхиол, вследствие чего в легких наряду с жидкостью выявляется большое количество белка и форменных элементов крови, развивается диффузное воспаление, происходит коллапс альвеол. При воздействии непрямых повреждающих факторов патологические изменения легких в большей степени диффузны и однородны, распространен коллапс альвеол.

Эффективность некоторых приемов современной респираторной терапии при ОРДС вследствие непрямого поражения может не соответствовать эффективности тех же маневров при прямом повреждении легких. Однако у пациентов с сепсисом может наблюдаться сочетание этиологических факторов в различных комбинациях. Например, тяжелая политравма с ушибом легких и сепсисом, аспирационная пневмония и сепсис или внебольничная пневмония и сепсис. Иначе говоря, этиология ОРДС при сепсисе часто носит смешанный характер.

Существует ряд факторов, которые ухудшают течение ОРДС или способствуют его развитию: избыточное накопление внесосудистой воды легких, патология грудной стенки (в том числе повышенное давление в средостении и плевральных полостях), интраабдоминальная гипертензия, избыточная масса тела.

Внесосудистая вода легких. При ОРДС повышено содержание внесосудистой воды легких (ВСВЛ) [5]. Увеличение ВСВЛ более характерно для прямого повреждения легких. Увеличение ВСВЛ ухудшает прогноз вне зависимости от причин развития и стадии ОРДС. Легочная гипергидратация уменьшает клиническую эффективность применения РЕЕР, маневра рекрутирования альвеол, искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в прон-позиции, терапии сурфактантом.

Грудная стенка. Патология грудной стенки вносит свой отрицательный вклад в течение ОРДС или является одной из непосредственных причин его развития. Уменьшение податливости грудной стенки вследствие отека клетчатки средостения, ригидности ребер и межреберных мышц, ожирения, увеличения внутрибрюшного давления приводит к сдавлению альвеол извне (отрицательному транспульмональному давлению на выдохе), ограничивает эффект от применения положительного давления конца выдоха (РЕЕР) и маневров рекрутирования альвеол [6, 7].

Синдром интраабдоминальной гипертензии. Интраабдоминальная гипертензия (ИАГ) является частым спутником критического состояния, составляя от 15 до 70% [7, 8]. Наиболее частыми причинами интраабдоминальной гипертензии являются панкреатит, перитонит, ишемия ветвей брюшной аорты, кишечная непроходимость. При развитии синдрома ИАГ уменьшается растяжимость грудной стенки, что приводит к коллапсу альвеол [6–8].

Масса тела. Избыточная масса тела вносит свой вклад в коллапс альвеол при ОРДС — чем выше индекс массы тела, тем выше давление на альвеолу снаружи (ниже транспульмональное давление) и тем больше подвержены коллапсу альвеолы, расположенные в дорсальных и нижнебазальных отделах легких. Индекс массы тела следует учитывать при настройке РЕЕР.

Для оценки тяжести повреждения легких при ОРДС используют шкалу повреждения легких (Lung Injury Score — LIS) (табл. 5-3) [9].

Сумма баллов по шкале делится на 4. Оценка в ноль баллов — отсутствие признаков повреждения легких, 0,1–2,5 — поражение легких средней степени тяжести, более 2,5 баллов — тяжелое течение ОРДC.

Диагноз ОРДС может считаться достоверным при оценке по шкале LIS более 2,5 баллов.

Клинико-лабораторные признаки паренхиматозной дыхательной недостаточности выявляют не менее чем у половины больных с сепсисом, а при тщательном рассмотрении эта статистика близка к 100%.

Ведущим механизмом ОРДС служит воздействие этиологического фактора на клетки-мишени и модуляция процесса транскрипции генов, ответственных за синтез медиаторов воспаления. Ключевым звеном в этом процессе является активация транскрипционного ядерного фактора каппа B (NF-κB). Это ведет к повышению выработки медиаторов воспаления (цитокины, оксид азота (NO), свободные радикалы, молекулы адгезии, эйкозаноиды, протеазы, эндотелин и др.), секвестрации нейтрофилов в легких и образованию микротромбов.

Перечисленные патофизиологические изменения ведут к повреждению легочной ткани, развитию умеренно выраженной легочной гипертензии, увеличению проницаемости сосудов, накоплению внесосудистой жидкости и экссудации белков с формированием отека легких. Важную роль при этом играют вторичное повреждение сурфактанта, эластина и других компонентов легочной ткани и возникновение ателектазов. Повреждение легких приводит к артериальной гипоксемии, в развитии которой большое значение имеют нарушение соотношения между вентиляцией и перфузией легких, нарастание внутрилегочного шунтирования крови, а также угнетение защитного механизма гипоксической легочной вазоконстрикции. Гипоксемия, увеличение физиологического мертвого пространства, снижение податливости легких и усиление сопротивления дыхательных путей ведут к увеличению работы дыхания и возникновению клинической картины дыхательной недостаточности (рис. 5-1).

Более подробно основные этапы патогенеза ОРДС при сепсисе представлены на рис. 5-2–5-5 [10]. Так, на рис. 5-2 на примере сепсис-индуцированного ОРДС показано, что возбудители (грамположительные и грамотрицательные бактерии, вирусы, грибы, простейшие), попавшие в организм, выделяют большое число разнообразных патогенных факторов — экзотоксины (липопротеины, пептидогликан, тейхоевая кислота), эндотоксины (LPS — липополисахарид), компонент ресничек бактерий флагеллин, ДНК, РНК и др. Эти активные высокомолекулярные соединения активируют семейство Толлподобных рецепторов (TLR — Toll-like receptors). Данный механизм наиболее подробно исследован на примере воздействия эндотоксина грамотрицательных бактерий, который после соединения с рядом белков (рецепторами CD14, LBP — липополисахарид-связывающим протеином и белком MD2) активирует TLR4, что ведет к фосфорилированию неактивного комплекса ингибиторного белка IαBκ и NF-κВ и его распаду с высвобождением активного NF-κВ. На уровне ядра клетки это взаимодействие проявляется изменением транскрипции генов, отвечающих за клеточные и гуморальные компоненты ССВР.

Клеточный компонент реакции иммунной системы на по- вреждающий фактор обусловлен активацией нейтрофилов, макрофагов, моноцитов и лимфоцитов и проявляется адге- зией, хемотаксисом и хемокинезом этих клеток. Гуморальный компонент характеризуется нарушениями, происходящими в плазме крови (активация систем комплемента, коагуляции и фибринолиза, а также кининовой системы), и появлением высвобождающихся из различных клеток провоспалительных и противовоспалительных медиаторов, которые, наряду с про- цессом нейтрализации чужеродного агента, могут повреждать собственные ткани и вести к развитию ПОН (см. рис. 5-3–5-6). Клеточный и гуморальный компоненты ОРДС тесно взаи- мосвязаны. Так, выделение макрофагами цитокинов (фактор некроза опухолей-α — TNF-α, интерлейкины (IL-1 и IL-6), интерфероны (IFN)) приводит к повреждению эндотелия, что еще более усиливает синтез медиаторов воспаления. Благодаря механизму обратной связи TNF-α активирует нейтрофилы и потенцирует синтез других цитокинов. Интерлейкин-1 не только потенцирует пирогенный эффект цитокинов, но и вместе с TNF-α стимулирует выход из активированных клеток токсичных свободных радикалов и протеолитических ферментов. Фосфолипаза А2, в свою очередь, воздействует на клеточные мембраны нейтрофилов и эндотелиальных клеток, что ведет к высвобождению эйкозаноидов и фактора активации тромбоцитов (PAF). Эйкозаноиды представляют собой производные арахидоновой кислоты и включают в себя продукты ее метаболизма, протекающего по циклооксигеназному (тромбоксан A₂ (TxA₂) и простагландины) и липооксигеназному (лейкотриены) путям. TxA₂ вызывает агрегацию тромбоцитов, индуцирует бронхоконстрикцию и вместе с лейкотриенами приводит к легочной гипертензии и увеличению сосудистой проницаемости. Более поздняя фаза повышения легочного сосудистого сопротивления и проницаемости эндотелия обусловлена, как полагают ряд исследователей, выбросом в кровь мощного вазоконстрикторного белка — эндотелина.

В настоящее время в патогенезе ОРДС при сепсисе большое значение придается хемоаттрактантам (веществам, отвечающим за мобилизацию нейтрофилов и инфильтрацию ими пораженной легочной ткани). К ним относятся, в частности, цитокин-индуцируемый хемоаттрактант нейтрофилов (CINC) и группа матриксных металлопротеиназ (MMP-9, MMP-2). Кроме того, на фоне ОРДС резко повышается концентрация гормона роста (соматотропин), который, согласно экспериментальным данным, может усиливать активацию нейтрофилов и утяжеляет поражение эндотелия капиллярного русла легких.

Прямое и опосредованное воздействие цитокинов на генетический аппарат клетки ведет не только к цепной реакции высвобождения медиаторов, но и к развитию тканевой гипоксии. Переход клетки на анаэробный метаболизм запускает процесс программированной клеточной смерти, или апоптоз (рис. 5-7). Данный вариант распада клетки опосредуется активацией генов, ответственных за экспрессию внутриклеточных энзимов (АДФ-рибоза) полимеразы (ПАРП) и каспаз (биохимических маркеров апоптоза), что сопровождается фрагментацией ДНК, нарушением функции митохондрий, энергетическим кризисом и гибелью клеток. В отличие от некроза апоптоз сопровождается выработкой противовоспалительных медиаторов [11].

Механизм повреждения легких на фоне ССВР обусловлен гетерогенными нарушениями перфузии и альвеолярной вентиляции, которые обусловлены лейкосеквестрацией в малом круге кровообращения, облитерацией и вазоконстрикцией легочных сосудов, коллабированием альвеол, отеком и воспалением легочной ткани. Данные патологические изменения приводят к повышению объема внесосудистой воды легких, возникновению некардиогенного отека, легочной гипертензии, снижению податливости легочной ткани и прогрессирующей гипоксемии вследствие нарастающего внутрилегочного шунта. Легочная гипертензия, в свою очередь, еще более повышает фильтрационное давление, увеличивает нагрузку на правый желудочек и усиливает отек легких. Считается, что ОРДС сопровождается некардиогенным интерстициальным отеком легких и нарушением проницаемости легочных сосудов; при ОРДС к этим изменениям присоединяется повреждение альвеол.

Как известно, развивающийся при сепсисе ССВР характеризуется выбросом большого количества медиаторов воспаления, вызывающих отек и повреждение эндотелия, «капиллярную утечку», нарушения коагуляции и фибринолиза с микротромбированием сосудов и формированием органной дисфункции.

При ССВР одной из первых мишеней становится паренхима легких, что приводит к нарушению вентиляционно-перфузионных соотношений, воспалительному процессу в легочной ткани, нарушению синтеза сурфактанта, коллабированию альвеол и нарушению газообмена.

Однако и сами легкие при ОРДС участвуют в выработке цитокинов и выделяют эти вещества в системный кровоток, приводя к усилению ССВР и прогрессированию ПОН. Происходит выделение паренхимой легких в кровоток фактора некроза опухоли, интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-10, гамма-интерферона, простагландинов, лейкотриенов, кининов, каскада комплемента, лактата и других биологически активных веществ, усиливающих системную воспалительную реакцию, активацию нейтрофилов, выделение ими протеолитических ферментов и свободных радикалов с системным повреждением эндотелия. Таким образом, кроме системной воспалительной реакции при сепсисе возникает и локальная органная воспалительная реакция, усиливающая системную. В случае острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома это легочная воспалительная реакция [12–14].

Применяемая при ОРДС респираторная поддержка может приводить к усилению легочной воспалительной реакции (вентилятор-индуцированному повреждению легких) за счет баротравмы, волюмотравмы, ателектатического повреждения и биотравмы, прогрессированию ССВР и синдрома полиорганной недостаточности («вентилятор-индуцированная ПОН»). В конечном итоге неправильно подобранные параметры респираторной поддержки при сепсисе приводят к увеличению летальности («вентилятор-индуцированная смерть») [15].

Респираторная поддержка в различных режимах является методом временного протезирования функции внешнего дыхания, обеспечивает поддержание газообмена в легких, снижает работу дыхания и предоставляет время для восстановления функций легких. У некоторых больных сепсисом и ОДН возможно поддерживать адекватный газообмен в легких при спонтанном дыхании с ингаляцией кислорода и положительным давлением в конце выдоха либо посредством использования различных неинвазивных методов респираторной поддержки. Однако практический опыт показывает, что большинство больных с ОДН вследствие сепсиса нуждаются в инвазивной вспомогательной или полностью управляемой искусственной вентиляции легких.

Роль оксигенотерапии при сепсисе дискутабельна, так как ингаляция кислорода без создания положительного давления в дыхательных путях может приводить к усилению повреждения легких за счет разрушения сурфактанта и развития резорбционных ателектазов.

Выделяют следующие показания для начала респираторной поддержки:

Как можно более раннее начало инвазивной вентиляции легких улучшает прогноз, а отсрочка интубации трахеи при наличии показаний — ухудшает прогноз у пациентов с ОРДС вследствие сепсиса.

Целями респираторной поддержки являются следующие направления [2, 16]:

Также необходимо в процессе выбора вариантов респираторной поддержки ориентироваться на тяжесть ОРДС согласно следующей схеме (схема 5-1).

В процессе проведения респираторной поддержки следует использовать следующие основные положения.

Режимы респираторной поддержки. Проведение «безопасной» ИВЛ возможно как в режимах с управляемым давлением (PC), так и в режимах с управляемым объемом (VC) [17]. При этом в режимах с управляемым объемом желательно использовать нисходящую форму инспираторного потока, так как она обеспечивает лучшее распределение газа в разных отделах легких и меньшее давление в дыхательных путях [4, 14]. Режимы вспомогательной вентиляции (вентиляция с поддержкой инспираторного давления — Pressure Support Ventilation (PSV), вентиляция с двухфазным давлением в дыхательных путях — biphasic positive airway pressure (BIPAP, BiLevel, Biphasic), адаптивная поддерживающая вентиляция — adaptive support ventilation (ASV), пропорциональная вспомогательная вентиляция — proportional assist ventilation (PAV, PAV+) имеют преимущества перед любыми режимами, где параметры аппаратного вдоха полностью заданы врачом (A/CMV, PCV, SIMV) за счет лучшей вентиляции базальных отделов легких, предотвращения атрофии респираторных мышц, более равномерного распределения газа, сокращения длительности респираторной поддержки и частоты развития вентилятор-ассоциированной пневмонии. В настоящее время отсутствуют убедительные данные о преимуществе какого-либо из вспомогательных режимов респираторной поддержки. При применении управляемых режимов респираторной поддержки следует как можно быстрее перейти к режимам вспомогательной вентиляции.

Возможно начало респираторной поддержки у пациентов с ОРДС вследствие сепсиса при помощи неинвазивной вентиляции при сохранении сознания, контакта с пациентом, индексе PaO₂/FiO₂ более 175 мм рт. ст., стабильной гемодинамики. У пациентов с иммуносупрессией (в том числе с пневмоцистной пневмонией), онкогематологических пациентов, ХОБЛ неинвазивная вентиляция является методом выбора [18–23]. При неэффективности неинвазивной вентиляции — гипоксемии, метаболическом ацидозе или отсутствии увеличения индекса PaO₂/FiO₂ в течение 2 ч, высокой работе дыхания (десинхронизация с респиратором, участие вспомогательных мышц, «провалы» во время триггирования вдоха на кривой «давление–время») показана интубация трахеи.

При развитии ОРДС следует установить дыхательный объем не более 8 мл/кг идеальной массы тела (желательно 6 мл/кг идеальной массы тела) (категория доказательств 1В) [24].

Начальный выбор параметров респираторной поддержки (модифицировано из 25). При начальной установке параметров респираторной поддержки следует придерживаться следующего алгоритма.

Настройка РЕЕР. Основным методом открытия коллабированных альвеол (а следовательно, улучшения артериальной оксигенации) и предотвращения их коллапса является настройка РЕЕР.

В идеале величина РЕЕР является оптимальной при максимальном раскрытии коллабированных альвеол (максимальной функциональной остаточной емкости — ФОЕ), минимальном перераздувании уже открытых альвеол и минимальном влиянии на гемодинамику. Для этого при выборе величины РЕЕР следует учитывать потенциальную рекрутабельность альвеол [26–27] и факторы, способствующие коллапсу альвеол извне — давление органов средостения, внутрибрюшное давление, внесосудистую воду легких, индекс массы тела [28–32]. Величину оптимального РЕЕР следует настраивать индивидуально у каждого пациента с ОРДС и оптимизировать ее в процессе проведения респираторной поддержки.

Не существует единого метода настройки РЕЕР. Наиболее часто применим эмпирический метод настройки РЕЕР или настройка РЕЕР по таблице FiO₂/PEEP.

Выбор метода также может определяться доступностью дополнительных методов оценки физиологии дыхания — мониторинга конечно-экспираторного объема легких (end-expiratory lung volume — EELV), транспульмонального давления, статической петли «давление–объем». Величина нижней точки перегиба на статической петле «давление–объем» часто отсутствует и не соответствует величине «оптимального» РЕЕР [33–35].

Перед началом настройки РЕЕР следует оценить потенциальную рекрутабельность альвеол. Для оценки потенциальной рекрутабельности легких перед началом настройки РЕЕР следует ориентироваться на следующие факторы [36]:

Основой оценки рекрутабельности альвеол являются механизм повреждения и время от начала развития ОРДС. Пациенты с непрямым повреждением легких (например, при перитоните, панкреонекрозе) в ранней стадии ОРДС (1–7-й дни) чаще всего имеют хороший потенциал для рекрутирования альвеол. При непрямом повреждении легких величина оптимального РЕЕР выше, чем при прямом повреждении [35, 37].

Основным дополнительным методом оценки рекрутабельности альвеол является компьютерная томография легких, которую следует выполнять всем пациентам с критериями ОРДС (при доступности метода и транспортабельности пациента). При преобладании гомогенного повреждения по типу «матового стекла», по данным КТ, потенциал рекрутирования чаще высокий [27, 38]. Диагностика гомогенного повреждения альвеол возможна без компьютерной томографии — увеличение давление плато выше 25 мбар или снижение податливости респираторной системы менее 30 мл/мбар, наличие выраженной точки перегиба на статической петле «давление–объем» (более 10 мбар) [34].

Также критериями рекрутабельности альвеол являются повышенное внутрибрюшное давление (более 15 мм рт. ст.) и индекс массы тела более 27 кг/м² [28, 39].

Дополнительными критериями рекрутабельности являются следующие факторы:

Пациентам с высокой рекрутабельностью (например, непрямое повреждение легких, ранняя стадия ОРДС) эффективен деэскалационный эмпирический метод настройки РЕЕР: от высокого (16–20 см вод. ст.) к более низкому с учетом гемодинамических показателей. У этих пациентов отрицательные гемодинамические эффекты обычно проявляются при РЕЕР выше 16 см вод. ст. Величина эффективного и относительно безопасного РЕЕР у пациентов с высокой рекрутабельностью обычно составляет 12–16 мбар [36].

При внутрибрюшной гипертензии (давление в мочевом пузыре более 15 мм рт. ст.) величина РЕЕР должна быть не ниже 10 мбар [45].

При индексе массы тела выше 30 кг/м² величина РЕЕР должна быть не ниже 10–12 мбар [28, 31]. При сочетании высокой рекрутабельности и ожирения величина РЕЕР может составлять до 24 мбар [36].

Для пациентов с высоким потенциалом рекрутирования простым и достаточно точным методом настройки РЕЕР является таблица FiO₂/PEEP. В соответствии с ней установите соотношение между инспираторной фракцией кислорода (FiO₂) и РЕЕР для достижения целевых значений PaO₂, используйте минимально достаточную комбинацию [46, 47] (табл. 5-4).

Низкий потенциал рекрутирования характерен для следующих состояний:

Дополнительные критерии неэффективности и потенци- альной опасности применения РЕЕР:

При низком потенциале рекрутирования (например, прямом повреждении легких — пневмонии, ушибе легких) пациентам достаточно эмпирического пошагового применения минимального установочного РЕЕР в эскалационном режиме: 5–8–10 мбар [35, 49].

Противопоказания к применению PEEP при ОРДС в большинстве случаев носят относительный характер, так как в большинстве ситуаций польза от применения PEEP превы- шает вред. К абсолютным противопоказаниям можно отнести следующие состояния [2, 36]:

Положительный эффект от применения PEEP следует оценивать по следующим критериям [2, 36]: . увеличение SpO₂; . изменение аускультативной картины легких: равномерное проведение дыхательных шумов, появление дыхания над дорсальными отделами легких, исчезновение феномена инспираторного открытия легких, слышимого как задержка дыхательных шумов, исчезновение крепитирующих или влажных хрипов; . увеличение PaO₂/FiO₂; . уменьшение PaCO₂; . уменьшение площади и интенсивности инфильтративных теней на рентгенограмме органов грудной клетки; . уменьшение площади зон «матового стекла» и уменьшение рентгенологической плотности на компьютерной томограмме легких; . увеличение статической податливости респираторной системы; . увеличение податливости легких; . увеличение EELV выше ожидаемого; . отсутствие негативного эффекта на гемодинамические показатели; . увеличение зон аэрации легких по данным электроимпедансной томографии.

В процессе проведения респираторной поддержки пациенту с ОРДС при улучшении клинической картины и/или уменьшении рекрутабельности (фибропролиферативная или фибротическая стадии ОРДС) следует постепенно снижать величину РЕЕР. Снижать уровень РЕЕР следует в соответствии с таблицей FiO₂/PEEP, при этом в первую очередь следует уменьшать инспираторную фракцию кислорода, затем инспираторное давление и в последнюю очередь — РЕЕР.

Маневры рекрутирования альвеол. Маневр рекрутирования альвеол — это кратковременное повышение давления и объема в респираторной системе для открытия коллабированных альвеол. Показания и противопоказания к рекрутированию альвеол соответствуют таковым для настройки РЕЕР — их можно применять только у пациентов с высоким потенциалом рекрутирования и низким риском угнетения гемодинамики. Показаниями к проведению маневра рекрутирования альвеол могут быть: настройка РЕЕР, разгерметизация контура, критическая гипоксемия. Рутинное применение нецелесообразно [36].

Вентиляция легких в положении лежа на животе («пронпозиции»). Применение прон-позиции приводит к улучшению оксигенации, уменьшению летальности у пациентов только в случае использования в ранние сроки тяжелого ОРДС при длительности не менее 16 ч в сутки (как продемонстрировано в рандомизированном исследовании и двух метаанализах, категория доказательств 1А) [50–53].

Показания к применению прон-позиции [36]:

Длительность применения прон-позиции для достижения эффекта: не менее 16 ч в сутки.

При неэффективности предлагаемого алгоритма респираторной поддержки [36] (невозможно достичь целевых значений газообмена и критериев безопасной ИВЛ) следует рассмотреть альтернативные методы коррекции нарушений газообмена (методы резерва) — APRV (Airway Pressure Release Ventilation), высокочастотную осцилляторную вентиляцию (HFO — High Frequency Oscillation), вентиляцию супермалыми дыхательными объемами (3 мл/кг идеальной массы тела) в сочетании с экстракорпоральным удалением углекислого газа (ECCO₂R), ингаляцию оксида азота и экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО).

Для принятия решения о начале использования методов резерва обязательно применять для настройки РЕЕР хотя бы один из специальных физиологических методов — установку РЕЕР по нулевому транспульмональному давлению на выдохе и/или в соответствии с максимальным объемом легких в конце выдоха (EELV). Отсутствие эффекта от применения этих методов может служить поводом для использования методов резерва.

Прекращение респираторной поддержки. Вопрос о прекращении ИВЛ может быть поставлен только в условиях регресса ОРДС. Перед началом отлучения от ИВЛ необходима оценка общего состояния пациента. Принципиальными моментами готовности являются [16, 36]:

При отсутствии возможности детально обследовать пациента и получить многочисленные данные, приведенные выше, следует использовать упрощенный протокол. В нем следует учитывать только два параметра: индекс PaO₂/FiO₂, который должен быть выше 300 мм рт. ст. при PEEP выше 5 мбар, и отношение частоты вентиляции к дыхательному объему в литрах (f/VT), которое должно быть меньше 105. Прогностическая ценность других параметров значительно ниже. При достижении критериев готовности к отлучению и сохранении их в течение нескольких часов следует попробовать тест самостоятельного дыхания. Следует регулярно проводить проверку способности дышать самостоятельно.

В 90-х гг. ХХ в. были сформированы новые представления о комплексных изменениях в обмене липидов, белков, углеводов, возникающих при синдроме системного воспалительного ответа инфекционного генеза. Метаболические последствия системной воспалительной реакции сегодня объединяют в единый синдром гиперметаболизма-гиперкатаболизма, который представляет собой неспецифическую системную ответную реакцию организма на повреждение различного происхождения, в основе которой лежит дезорганизация обменных процессов, характеризующаяся увеличением потребности организма в энергии и нутриентах при одновременно имеющейся толерантности к ним клеток и тканей организма, что сопровождается большими потерями азота.

Последствиями формирования синдрома гиперметаболизма-гиперкатаболизма является развитие транзиторной резистентности организма к стандартной НМТ, что сопровождается явлениями аутофагии на фоне катаболической направленности обмена веществ [2–4].

Реальная потребность в энергии и суточные потери азота при сепсисе и при простом голодании на рис. 6-1.

Основными задачами НМТ при сепсисе являются [5]:

Варианты определения фактической потребности пациентов в энергии и белке.

ДРЭ = ОО × ФМТ × КМП,

где ДРЭ — действительный расход энергии;
ОО — основной обмен (муж. — 25 ккал/сут, жен. — 20 ккал/сут);
ФМТ — фактическая масса тела, кг;
КМП — коэффициент метаболической поправки с учетом состояния пациента:

Примечание: расчет потребностей в макросубстратах у больных с ожирением (ИМТ > 30 кг/м²) осуществляется на рекомендуемую (идеальную) массу тела (белок 2–2,5 г/кг, энергия 25–30 ккал/кг в сутки); при наличии выраженной гипотрофии (ИМТ < 16 кг/м²) — на фактическую МТ + 20%); учитывать — после 30 лет за каждое последующее 10-летие величина основного обмена уменьшается на 5%.

Более точно основной обмен может быть рассчитан по формулам Харриса–Бенедикта:

ОО муж. = 66,5 + (13,7 × МТ) + (5 × Р) – (6,8 × В),

ОО жен. = 655 + (9,5 × МТ) + (1,8 × Р) – (4,7 × В),

где МТ — масса тела, кг; Р — рост, см; В — возраст, годы.

Непрямая калориметрия (метаболический мониторинг) — метод оценки реальной энергопотребности больного, основанный на одновременном измерении показателей потребления кислорода и экскреции углекислоты в условиях спонтанного или аппаратного дыхания.

Показания к проведению метаболического мониторинга (непрямой калориметрии) у больных при проведении ИВЛ.

Респираторные:

Нереспираторные:

Факторы, ограничивающие проведение метаболического мониторинга:

Особенности проведения процедуры непрямой калориметрии у больного в условиях продленной ИВЛ

Интерпретация результатов непрямой калориметрии в условиях критического состояния представлена в табл. 6-2.

Витамины и микроэлементы — среднесуточная потребность. Обсуждается применение более высоких дозировок таких микронутриентов, как витамины В₁, В₆, В₉, С, Е и микроэлементов — селен, цинк. Однако до настоящего времени в клинической практике пока не получено убедительных доказательств эффективности подобных подходов (категория B) [4, 5].

Противопоказания к проведению нутритивной поддержки при сепсисе:

Алгоритмический стандарт реализации НП

Энтеральное питание — процесс субстратного обеспечения организма через желудочно-кишечный тракт необходимыми питательными веществами путем перорального потребления маленькими глотками (Sip feeding — сипинг) или введения через зонд (Tube feeding — зондовое питание) специальных искусственно созданных питательных смесей (ПС).

Раннее энтеральное питание больных с сепсисом является наиболее предпочтительным методом выбора их субстратного обеспечения, поскольку оно обладает такими важными для критического состояния преимуществами, как малая инвазивность доступа, физиологичность, относительная дешевизна, отсутствие опасных для жизни осложнений [7].

Основным показанием для назначения пациентам с сепсисом зондового питания (ЗП) является невозможность оптимального питания естественным пероральным путем, в том числе с использованием современных ПС методом сипинга, на протяжении 3 дней при сохраненной функциональной способности пищеварительной системы.

В настоящее время существует достаточно большое количество питательных смесей, предназначенных как для перорального, так и зондового питания больных. Они различаются по своему химическому составу, физическим свойствам, а также содержанию энергии и белка. Классификация энтеральных ПС представлена в табл. 6-3.

Полисубстратные энтеральные питательные смеси. Базисными универсальными и широко применяемыми при сепсисе являются стандартные сбалансированные полисубстратные энтеральные ПС, которые выпускаются в виде готовых жидких форм или готовятся из порошка (категория В).

У больных с сепсисом наиболее показано применение энтеральных смесей, обогащенных пищевыми волокнами, обладающими пребиотическим (бифидои лактогенным) действием. В двойном слепом, проспективном, рандомизированном, контролируемом исследовании у больных с тяжелым сепсисом на продленной ИВЛ было доказано, что подобная модификация энтеральных смесей существенно снижает частоту диареи (с 32 до 8%, p < 0,001) (категория B).

Олигомерные (полуэлементные) питательные смеси. Содержат гидролизат белка в виде олигопептидов с различной длиной аминокислотной цепи и небольшое количество свободных аминокислот, легко усваивающиеся среднецепочечные триглицериды (50–70%), глубокогидролизный мальтодекстрин, а также все незаменимые микронутриенты, соответствующие суточной потребности человека в 1500 ккал. Показаны к применению при непереносимости полисубстратных энтеральных смесей, выраженных явлениях мальдигестии и мальабсорбции, синдроме короткой кишки, после длительного периода голодания.

Специальные метаболически направленные питательные смеси. Имеют адаптированный химический состав с учетом наиболее значимых метаболических нарушений, которые обусловлены той или иной органной недостаточностью (дыхательной, печеночной, почечной). Применение этих смесей способствует целенаправленной коррекции имеющейся метаболической дисфункции.

Иммунокорригирующие питательные смеси, содержащие такие фармаконутриенты, как глутамин, аргинин, нуклеотиды, омега-3 жирные кислоты, могут быть включены в программу энтерального питания больных с сепсисом при APACHE < 15 баллов (категория В). Указанные ПС не рекомендованы для применения у больных с сепсисом при APACHE > 25 баллов в связи с выявленным повышением летальности (с 8,9 до 25%, p = 0,021) (категория В) (ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition // Clinical Nutrition. — 2006. — Vol. 25 (2). — P. 218–219).

Методика и варианты проведения зондового питания. Выбор методики проведения и средств ЗП определяется конкретной клинической ситуацией и состоянием моторно-эвакуаторной, переваривающей и всасывающей функций ЖКТ. Кроме того, имеет значение не только предшествующая началу ЗП выраженность нарушений питания пациентов, но и метаболический ответ организма на вводимые субстраты, что определяет скорость введения ПС и их суточный объем.

При реализации ЗП необходимо помнить, что ни одна из питательных смесей не обеспечивает достаточное поступление в организм свободной воды. Потребность в последней составляет 1 мл/ккал (при отсутствии заболеваний сердца, печени и почек). Большинство смесей с энергетической плотностью 1 ккал/мл содержит около 75% необходимой воды. Поэтому при отсутствии противопоказаний к ограничению жидкости количество дополнительно вводимой в зонд свободной воды должно составлять не менее 25% от общего объема питательной смеси.

Объем и скорость вводимых ПС определяются индивидуально. Различают несколько вариантов зондового питания.

В большинстве случаев на начальных этапах ЗП, особенно у больных с высоким риском развития острой кишечной недостаточности (ОКН), лучше начинать с непрерывного капельного введения ПС с нарастающей скоростью и контролем их усвоения с последующим переходом к сеансовому макроболюсному (прерывистому) их введению каждые 3–4 ч.

Главным фактором, лимитирующим быструю реализацию необходимого объема ЗП, может являться синдром острой кишечной недостаточности, наиболее часто наблюдаемый при абдоминальном сепсисе. В настоящее время кишечник рассматривается не только как орган переваривания и всасывания питательных веществ, но и как орган, который сам по себе нуждается в соответствующей энтеральной поддержке (терапии) с целью более ранней метаболической реабилитации ЖКТ [66, 67].

Энтеральная поддержка (терапия) — комплекс мероприятий, направленных на обеспечение структурной целостности и оптимизацию полифункциональной деятельности ЖКТ, и прежде всего тонкой кишки как центрального гомеостазирующего органа.

Основная цель ранней энтеральной терапии — профилактика и минимизация последствий развивающихся структурно-функциональных нарушений ЖКТ в ранний постагрессивный период, и прежде всего ОКН и сопряженным с ней высоким риском развития энтерогенно обусловленных инфекционных осложнений, системной воспалительной реакции и ПОН.

Основные задачи энтеральной поддержки (терапии):

Противопоказания к проведению энтерального питания:

Парентеральное питание (ПП) — метод нутриционной поддержки, при котором все необходимые для обеспечения оптимального трофического гомеостаза питательные вещества вводятся в организм, минуя пищеварительный тракт.

Основным показанием для назначения ПП является невозможность должного субстратного обеспечения больных через ЖКТ.-

Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что у 30–50% больных с сепсисом возникают проблемы с реализацией энтерального питания в необходимом объеме вследствие имеющихся морфофункциональных нарушений желудочнокишечного тракта (гастродуоденостаз, ОКН, ассоциированная с антибиотиками диарея, наличие свищей, необходимость повторных санирующих операций по поводу перитонита и др.) [56–62].

Выбор того или иного вида ПП (центральное, периферическое, полное дополнительное, частичное) в значительной мере предопределяется конкретной клинической ситуацией и имеющимися показаниями.

При реализации ПП в интересах обеспечения максимальной его эффективности и во избежание различных осложнений следует соблюдать определенные принципы его проведения:

Характеристика современных питательных субстратов

Применение растворов аминокислот при парентеральном питании у больных с сепсисом имеет ряд особенностей. При сепсисе вследствие выраженных явлений гиперметаболизмагиперкатаболизма и компенсаторной активации глюконеогенеза, характерных для данной категории больных, скорость окисления аминокислот на 70% выше, чем после планового оперативного вмешательства [24]. Поэтому понятия «незаменимые», «условно заменимые» и «заменимые» аминокислоты вследствие высокой скорости их катаболизма у этих пациентов становятся достаточно условными и часто сопровождаются грубым дисбалансом аминокислотного состава крови. Именно в этой связи у больных с сепсисом предпочтительнее применение растворов аминокислот, содержащих в своем составе наибольшее количество аминокислот с коэффициентом биологической ценности не менее 2,5 [32].

Необходимый для инфузии объем выбранного раствора АК с учетом реальной потребности конкретного пациента может быть рассчитан по формуле:

где V — необходимый объем раствора АК, мл; МТ — масса тела, кг; Пср — средняя суточная потребность больного в условном белке, г/кг; А — количество общего азота в 100 мл раствора, г.

Количество и скорость инфузии растворов АК в каждом конкретном случае определяется не только расчетной потребностью больных в белке, но и возможностями их ассимиляции организмом. Лабораторным показателем, в определенной степени отражающим усвоение АК, является содержание в крови мочевины. При показателях последней более 10 ммоль/л скорость введения АК следует уменьшить. При этом следует помнить, что минимальная потребность организма в белке, составляющая 0,35 г/кг в сутки, должна быть обязательно обеспечена.

В программу ПП больных с сепсисом, развившимся вследствие тяжелой травмы, ожогов или панкреатита, возможно дополнительное введение аминокислоты глутамина в количестве 0,3–0,6 г/кг/сут в виде дипептида аланил-глутамина, так как показано улучшение исходов у этих категорий пациентов (категория В). У этих пациентов внутривенное введение глутамина при парентеральном питании снижает уровень бактериальной транслокации за счет предотвращения атрофии слизистой оболочки и стимулирующего влияния на иммунную функцию желудочно-кишечного тракта, уменьшает риск и степень полиорганной недостаточности, вызванной транслокацией бактерий и токсинов в кровь. Применение дипептида глутамина при сепсисе без определения четких показаний может приводить к ухудшению прогноза. Самое крупное рандомизированное контролируемое исследование, посвященное применению парентерального глутамина у пациентов в критических состояниях (n = 1223), — исследование REDOX (2013) [67] — продемонстрировало, что комбинированное введение парентерального глутамина 0,35 г/кг и энтерального глутамина 30 г/сут приводит к увеличению летальности у пациентов с полиорганной недостаточностью, что нашло отражение в рекомендациях Канадского общества клинического питания: «…Следует с осторожностью использовать глутамин у пациентов в состоянии шока и синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) ввиду возможного вреда, как продемонстрировано по результатам исследования REDOX», а в 2015 г. Канадское общество клинического питания полностью отказалось от применения парентерального глутамина при критических состояниях [81].

Тем не менее более взвешенной может быть следующая позиция: «Внутривенное введение растворов глутамина в программе парентерального питания у пациентов показано пациентам с сепсисом вследствие ожогов, травмы или панкреатита при отсутствии явлений шока и полиорганной недостаточности (B)» [75–77].

Энергетические субстраты. Рекомендуемый объем энергетического обеспечения больных с сепсисом представлен в табл. 6-1.

В качестве основного углеводного компонента ПП в настоящее время используются только концентрированные растворы моносахарида глюкозы, при окислении в организме 1 г которой образуется 4,1 ккал. Долевое участие глюкозы в энергетическом обеспечении организма в зависимости от клинической ситуации должно составлять от 40 до 60%.

Следует помнить, что в обычных условиях в организме человека в условиях достаточного кислородного обеспечения (аэробный гликолиз) скорость окисления глюкозы составляет в среднем 4 г/кг в час. При сепсисе в условиях присоединяющейся инсулинорезистентности и нередко имеющейся гипоксемии скорость окисления экзогенно поступающей глюкозы может существенно снижаться до 2 г/кг/ч, что сопровождается гипергликемией и активацией процессов анаэробного окисления, одним из конечных продуктов которого является лактат (развитие метаболического лактат-ацидоза).

В этой связи изначально рекомендуется вводить глюкозу со скоростью 0,3 г/кг/ч под контролем уровня гликемии (обеспечивается максимальное ее окисление с подавлением глюконеогенеза на 80% процессов). При адекватном ее окислении и уровне гликемии в пределах 4,1–8,3 ммоль/л скорость ее ведения может быть постепенно увеличена до 0,5 г/кг/ч (ESPEN 2008, ASPEN 2002, АКЕ 2008).

Наличие у больных гиперлактатемии более 4 ммоль/л (маркер преобладающих в организме анаэробных процессов) является противопоказанием не только к назначению глюкозы, но и проведению искусственного питания.

Стрессовая гипергликемия и парентеральное питание. Клиническая значимость проблемы стрессовой гипергликемии при критических состояниях активно обсуждается начиная с 1999–2001 гг. Проведение интенсивной инсулинотерапии при повышении глюкозы в сыворотке крови более 8,3 ммоль/л было внесено в рекомендации и стандарты интенсивной терапии сепсиса в международном проекте Surviving Sepsis Campaign 2004. Необходимость строгого контроля за уровнем глюкозы крови при проведении парентерального питания обусловлена доказанной высокой прогностической ценностью феномена стрессовой гипергликемии, а также открытыми в последние годы разносторонними механизмами повреждающего воздействия гипергликемии при СВР.

Жировые эмульсии. Представлены в виде 10 и 20% растворов. У больных с сепсисом липиды являются наиболее расходуемым источником энергии. Для сепсиса характерен феномен предпочтительного окисления липидов, что сопровождается усилением процессов липолиза, увеличением оборота жирных кислот и торможением липогенеза. При этом скорость окисления глюкозы снижается. В качестве примера в табл. 6-4 представлена структура окисления нутриентов у больных с абдоминальным сепсисом [34].

При ПП у больных с сепсисом на долю жиров должно приходиться около 30% от общей энергетической потребности организма. При сепсисе, когда имеют место выраженные явления гиперметаболизма-гиперкатаболизма, а нередко и дыхательная недостаточность, энергетическую квоту жиров следует увеличивать до 40–50% от общей энергетической компоненты ПП, так как дыхательный коэффициент жиров (0,7) существенно ниже, чем у глюкозы (1,0).

Классификация жировых эмульсий [66]. I поколение жировых эмульсий представлено эмульсиями, приготовленными на основе соевого или сафлорового масла. Основной характеристикой первого поколения являлось высокое содержание ПНЖК и наличие только длинноцепочечных триглицеридов (LCT) (интралипид, липовеноз, липозин и др.).

II поколение — было разработано с целью нивелировать недостатки первых жировых эмульсий. Жировые эмульсии II поколения представлены «физическими» (липофундин МСТ/ LCT, Medialipid и др.) и «химическими» (Structolipid) смесями длинноцепочечных и среднецепочечных триглицеридов, а также жировыми эмульсиями на основе оливкового масла.

III поколение было создано с целью включения в состав жировой эмульсии специфических омега-3 жирных кислот, полученных из рыбьего жира. Первоначально в 1998 г. была представлена жировая эмульсия из чистого рыбьего жира (омегавен), предназначенная для добавления в традиционно применяемые эмульсии. В 2001–2003 гг. началось клиническое внедрение уже готовых сбалансированных жировых эмульсий третьего поколения, содержащих в своем составе МСТ, ЛСТ фракции, а также существенно увеличенную долю омега-3 жирных кислот (липоплюс, CMOФ липид).

Несмотря на сходные преимущества жировых эмульсий (высокая энергетическая ценность (1 г жира — 9,3 ккал); изотоничность этих растворов, что позволяет осуществлять их введение в периферические вены; снижение нагрузки на инсулярный аппарат поджелудочной железы и инсулиновые рецепторы клеток, что весьма важно в условиях постагрессивной инсулинорезистентности; являются донаторами эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот, фосфора и холина; способствуют более быстрому купированию у больных явлений гиперметаболизма-гиперкатаболизма и истощения), они, в зависимости от входящих в их состав различных масел, отличаются по воздействию на иммунную систему, а также по провоспалительному и противовоспалительному эффекту, который в определенной мере предопределяется соотношением омега-3 и омега-6 жирных кислот (чем меньше это соотношение, тем более выражен противовоспалительный ответ).

Влияние омега-3 и омега-6 жирных кислот на воспаление представлено на рис. 6-2.

Тем самым, с помощью жировых эмульсий, обогащенных омега-3 жирными кислотами, по-видимому, возможно вмешиваться в процессы системного воспаления и способствовать поддержанию так называемого воспалительного гомеостаза (см. рис. 6-2).

Применение жировых эмульсий (ЖЭ) на основе рыбьего жира, содержащих омега-3 жирные кислоты (эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая кислоты (ДГК)), позволяет рассматривать их не только и даже не столько с позиций донаторов энергии, а как фармакологические препараты. Омега-3 жирные кислоты, уменьшая продукцию провоспалительных цитокинов, обладают противовоспалительным действием. ЭПК и ДГК после их введения способны в течение одного часа встраиваться в мембранные фосфолипиды, включая клетки, участвующие в формировании воспалительного ответа. Повышение доли омега-3 жирных кислот в структуре мембранных фосфолипидов лейкоцитов и тромбоцитов снижает их воспалительный потенциал и создает условия для контроля СВР [46].

Наряду с этим омега-3 жирные кислоты оказывают цито- протективный эффект, улучшают микроциркуляцию, снижают легочную гипертензию, предупреждают повреждение сосудов и легочной ткани, оказывают кардиопротективный эффект и обладают антиаритмогенным действием.

По данным рандомизированного исследования X. Wang и соавт. (2008), применение у больных с тяжелым панкреатитом в составе ПП жировых эмульсий на основе рыбьего жира приводило к снижению выраженности воспалительной реакции, улучшению функции дыхания и длительности госпитализации больных (17,2 по сравнению с 21,9 сут, р = 0,006).

При проведении рандомизированного контролируемого исследования у больных ОРИТ с сепсисом V.M. Barbosa (2010) применение сбалансированной ЖЭ (МСТ/ЛСТ/омега-3) по сравнению с эмульсией II поколения в составе тотального парентерального питания в течение 5 сут приводило к снижению провоспалительных цитокинов в плазме крови, улучшению оксигенирующей функции легких и уменьшению длительности лечения в ОРИТ [78].

В мультицентровом проспективном рандомизированном исследовании ICU LIPIDS (Grau-Carmona et al., 2015) показано, что применение сбалансированной ЖЭ (МСТ/ЛСТ/омега-3) по сравнению с эмульсией II поколения в составе тотального парентерального питания в течение 9 сут у пациентов поливалентного отделения реанимации и интенсивной терапии привело к значительному (почти в 2 раза — 21 и 37% соответственно) снижению частоты нозокомиальных инфекций [79].

В проспективном рандомизированном исследовании (Малкова О.Г и соавт., 2014) по оценке эффективности жировой эмульсии III поколения (МСТ/ЛСТ/омега-3) по сравнению с эмульсией II поколения у 75 больных с тяжелым абдоминальным сепсисом при проведении полного парентерального питания к 7-м сут интенсивной терапии в группе МСТ/ЛСТ/ омега-3 достоверно снижалась степень органной дисфункции и уровень провоспалительных медиаторов воспаления (NO, IL-8), отмечена тенденция к увеличению выживаемости в группе пациентов с инфицированным панкреатитом (панкреонекрозом) в группе МСТ/ЛСТ/омега-3 [80].

В то же время следует помнить, что до настоящего времени проблемным остается вопрос определения «избыточности» СВР, а чрезмерно активная противовоспалительная терапия с применением больших дозировок омега-3 жирных кислот (более 4 г/сут) может сопровождаться иммуносупрессивным действием, уменьшая пролиферацию Т-лимфоцитов и моноцитов, способствовать апоптозу Т-хелперов, а также уменьшать хемотаксис, адгезию и миграцию лейкоцитов, усиливать проокислительные процессы (Крейман Г., 2014).

Тем самым с помощью жировых эмульсий, обогащенных омега-3 жирными кислотами, по-видимому, возможно управлять процессами системного воспаления и способствовать поддержанию так называемого воспалительного гомеостаза. Необходимы дальнейшие исследования, основанные на принципах доказательной медицины, позволяющие определить роль и значимость жировых эмульсий, содержащих рыбий жир, в популяции пациентов с сепсисом.

Омега-3 жирные кислоты целесообразно применять в программе ПП у больных с сепсисом, осложненным развитием ОРДС, а также при абдоминальном сепсисе с локализацией очага инфекции в поджелудочной железе (панкреонекроз) (В).

Наряду с этим следует помнить, что ЖЭ способствуют улучшению реституции легочных сурфактантов при ОРДС и оказывают антитоксическое действие при бактериальной эндотоксемии.

В рекомендациях ESPEN 2009 отмечено, что жировые эмульсии являются обязательным компонентом парентерального питания (категория С).

Многокамерные контейнеры. Преимуществами «одноконтейнерного» варианта ПП, основанного на принципе «три в одном», перед традиционным «многофлаконным» являются:

Контейнеры «три в одном» подразделяются на две категории:

При использовании контейнеров «три в одном» незапланированное прерывание или прекращение инфузии питательных растворов наблюдается на 50–60% реже, чем при флаконной методике. ПП следует лучше проводить с использованием указанных контейнеров (категория В).

Микронутриенты. Являются эссенциальными питательными веществами-катализаторами практически всех метаболических процессов, происходящих в организме. Реализация полного ПП должна в обязательном порядке включать все эссенциальные витамины + микроэлементы (категория С).

К перспективным направлениям можно отнести концепцию «малообъемной» нутритивной поддержки, предназначенной для больных, которые по разным причинам плохо переносят любую внутривенную нагрузку жидкостью (абдоминальный сепсис с прогрессирующим СПОН, ОРДС и феноменом «капиллярной утечки»). Применение «малообъемной» нутритивной поддержки у больных абдоминальным сепсисом и высокими показателями внесосудистой воды в легких (мониторинг PiccoPlus) основывается на включении в программу парентерального питания 500 мл 15% аминокислот, 400 мл 40% глюкозы и 250 мл 20% жировой эмульсии 2–3-го типа. При этом длительность введения парентерального питания составляет около 20 ч в сутки. Концепция «малообъемной» нутритивной поддержки может быть реализована и при помощи концентрированных формул «все в одном».

Режимы проведения и противопоказания. В зависимости от конкретной клинической ситуации полное ПП может иметь следующие режимы:

Правила перехода от полного парентерального питания:

Противопоказания для проведения парентерального питания: