Ингаляционная терапия

Несмотря на то что термин «аэрозоль» появился лишь в 20-х годах XX в., ингаляционная терапия, предназначенная для терапии некоторых заболеваний, применяется уже около 4 тысячелетий [1-3]. По всей видимости, аэрозольная терапия берет свое начало в традиционной народной медицине Индии Аюрведа за 2 тыс. лет до н.э. [4]. Лекарственные дымы на основе растений включали в свой состав алкалоиды с антихолинергическими свойствами, например использовался дурман (datura). Из корней дурмана приготовляли порошок, который вместе с имбирем и табаком заправляли в тростник, предназначенный для курения (рис. 1-1).

Около 1500 лет до н.э. в Древнем Египте практиковали вдыхание паров черной белены, разложенной на горячих кирпичах [1]. Черная белена принадлежит к семейству пасленовых и содержит гиосциамин, другой антихолинергический алкалоид. Изобретение одного из первых устройств для ингаляции приписывается Гиппократу (Греция, 460-377 гг. до н.э.). Устройство состояло из простого горшка с крышкой, пронизанной тростником, через который выполнялись ингаляции паров [1, 3]. В истории народов стран Центральной и Южной Америки хорошо известны факты использования трубок для курения и других похожих устройств для ингаляции дымов различных растений [1-3].

В 1190 г. н.э. известный испанский врач и философ Маймонидис написал научный труд «Трактат об астме», в котором наряду с куриным супом рекомендовал пациентам вдыхание дымов от трав, брошенных в пламя [5]. В античных документах по ингаляционной терапии перечисляются различные ингредиенты, например в трудах Паулюса Аэгинэта (Греция, VII в. н.э.) приводится такой рецепт ингаляционного препарата для терапии продолжительного кашля: «взять стиракс (дерево тропических и субтропических стран, в смоле которого содержатся ароматические вещества), перец, мастику, македонскую петрушку, каждой по унции; сандарак (препарат мышьяка), 6 крупиц; 2 душистых перца; перемешать с медом; положить на угли, чтобы больной мог вдыхать пары через воронку…​» [6]. Среди материалов, используемых для древних рецептов ингаляций, фигурировали растения, содержащие алкалоиды с антихолинергическими свойствами (дурман, красавка, белена, лобелия), а также препараты мышьяка, бальзамы и канифоль.

Устройство Гиппократа получило свое дальнейшее развитие в конце XVIII и начале XIX вв. Английский врач Джон Мадж (John Mudge) описал изобретение своего ингалятора на основе оловянной пивной кружки в 1778 г. в книге «A Radical and Expeditious Cure for a Recent Catar-rhous Cough» (рис. 1-2) [7]. Вероятно, Д. Мадж первый использовал термин «ингалятор» и описал применение своего устройства для лечения кашля с помощью ингаляций паров опиума [1]. Данный тип ингалятора впоследствии был воспроизведен в нескольких керамических моделях, которые были очень популярными в XIX в. [8] (рис. 1-3). В ингаляторе Нельсона (Nelson’s inhaler), производимом компанией «S. Maw and Sons» в Лондоне, воздух перед ингаляцией проходил через теплую воду, устройство ингалятора было описано в 1865 г. в журнале «Lancet» [9].

Доктор Скаддинг (Scudding) в своем трактате об ингаляционной терапии в 1895 г. писал: «Наиболее эффективным для ингаляций является аппарат, производящий простой пар или лекарственные пары, который известен под названием ингалятор Нельсона: он сделан из глины, и в дополнение к полной адаптации к задачам, для которых он создан, ингалятор содержит три рекомендации по чистоте, портативности и низкой стоимости» [10]. Данные качества, несомненно, имеют значение и для современных ингаляционных устройств. Первое использование ингаляционных препаратов для лечения астмы на основе дурмана в Англии относится к 1802 г., когда доктор Симс (Sims) узнал от генерала Гента (Gent), служившего в Мадрасе, о новом способе терапии астмы [4, 11]. Существуют и другие источники, описывающие использование ингаляций дурмана для терапии легочных проблем. Препарат вошел в Европейскую фармакопею в первой половине XIX в., а в 1833 г. основный алкалоид дурмана был описан под названием «атропин».

Первые атомайзеры (в настоящее время практически всегда используется синоним - небулайзер) появились в средине XIX в. во Франции, благодаря развивающейся парфюмерной промышленности и моде на ингаляции термальных вод на курортах. Изобретателем атомайзера был доктор Auphon Euget-Les Bain (1849), а вскоре в 1858 г. Jean Sales-Girons создал первый портативный небулайзер [12] (рис. 1-4), за который ему был вручен серебряный приз Парижской Академии наук (1858). В небулайзере Sales-Girons был использован ручной насос, который засасывал жидкость из резервуара и направлял ее через отверстия в пластине [1]. В это время во Франции спа-терапия была очень популярной, и небулайзер (или «пульвелизатор») Sales-Girons использовался теми, кто не мог посещать термальные бани. В течение долгих лет данный небулайзер применялся с лечебными целями для ингаляции лечебных вод [11, 13, 14]. Воды содержали минералы, бикарбонаты, соли мышьяка, а иногда и субстанции, которые на самом деле оказывали повреждающее действие на легкие - скипидар и керосин.

Изобретатель из Берлина Bergsen усовершенствовал небулайзер Sales-Girons, его обновленный аппарат состоял из двух стеклянных трубок, которые имели капиллярные отверстия, расположенные под прямым углом друг к другу. В одну из перпендикулярных трубок подавался раствор, а в другую - сжатый воздух, благодаря чему происходило образование аэрозоля [10]. По сути, для продукции аэрозоля был использован принцип Вентури, который и применяется по сей день в струйных небулайзерах. В 1860-х годах в Германии появился паровой ингалятор Siegle, который работал по тому же принципу, но вместо сжатого воздуха для диспергирования медицинского раствора применялся пар. В это время некоторые авторитетные врачи уже ставили под сомнение возможность попадания аэрозоля в легкие. Один из первых экспериментов по депозиции препаратов был проведен Demarquay, который на примере пациентки с трахеальной фистулой с помощью химических тестов продемонстрировал, что аэрозоль доходит, по крайней мере, до уровня трахеи [10].

В первой половине XX в. в качестве популярной терапии бронхиальной астмы (БА) и других заболеваний легких достаточно широко использовались сигареты и другие курительные смеси (рис. 1-5) [11, 15]. Сигареты чаще всего содержали страмониум (алкалоид из Datura stramonium), реже - чайные листья, белладонну, лобелин и др. Инструкция к противоастматическим сигаретам предписывала «выдохнуть весь воздух из легких, затем заполнить ротовую полость дымом и сделать глубокий вдох, обеспечивая глубокое проникновение дыма в легкие. Затем - задержать дыхание на несколько секунд и выдохнуть дым через рот или нос», то есть данная инструкция очень похожа на современные правила пользования дозированными аэрозольными ингаляторами (ДАИ) и дозированными порошковыми ингаляторами (ДПИ). Некоторые ингаляционные устройства использовались для ингаляций ментола, креозола, турпентина, камфоры, эвкалипта, бальзамов, смол сосны и горчицы. В рекламных объявлениях того времени даже сообщалось об очень высокой эффективности регулярных ингаляций сухого воздуха.

Особого упоминания заслуживает карбольный дымовой шар (Carbolic Smoke Ball), запатентованный в 1889 г., для ингаляции медикаментозных порошков [16]. Данное устройство представляло собой полый резиновый шар с ситом перед выходным отверстием для разделения частиц (дезагрегации) порошка внутри устройства. При нажатии на шар образовывался порошковый аэрозоль Glycyrrhiza (солодки) и карболовой кислоты. Рекламное объявление предлагало £100 в случае, если во время использования Carbolic Smoke Ball, согласно предписаниям, произойдет заражение гриппом. Данное устройство было одним из первых известных ДПИ. На протяжении всей истории своего развития, особенно в XIX и XX вв., ингаляционная терапия и ингаляционные устройства были связаны с необходимостью лечения актуальных заболеваний легких, таких как туберкулез, катар, круп, бронхит, коклюш, дифтерия, грипп и БА.

Несмотря на то что трава ma-huang использовалась в китайской медицине для терапии бронхоспазма начиная с III тысячелетия до н.э., истинное развитие бронходилататоров связано с изучением свойств экстрактов надпочечников. В 1899 г. Abel предложил для экстракта надпочечников название «эпинефрин», и вслед за этим данная субстанция была синтезирована Stolz и Dakin [17, 18]. Экстракт надпочечников для терапии БА впервые использовался в 1900 г., а в 1910 г. Barger и Dale предложили применять аэрозоль эпинефрина [1]. Интересно, что в издании Oxford Medicine 1932 г. в качестве препаратов для лечения астмы ингаляционный эпинефрин (Адреналин^♠) не упоминается совсем, но указано, что «.наиболее полезной терапией являются препараты, содержащие страмониум и селитру в виде порошка, дымы от которых при ингаляции позволяют облегчить пароксизм. Данные дымы, возможно, обладают антиспастическим эффектом, и после их ингаляции лучше отходит вязкая мокрота и наступает временное улучшение» [19].

Раствор адреналина хлорида начал производиться в 1930-х годах и был предназначен для ингаляционной терапии с помощью ручных стеклянных небулайзеров типа небулайзера Parke-Davis Glaseptic, а в 1940-х годах - с помощью ручных пластиковых небулайзеров Asth-maNefrin (рис. 1-6). В инструкции говорилось, что «данное устройство переводит раствор в аэрозоль, такой мелкий, что он парит в воздухе. Вы вдыхаете его так же легко, как вы дышите влажным морским бризом, и аэрозоль выполняет свою работу, так как он может реально ингалироваться».

В начале 1930-х годов в Германии появился электрический компрессорный небулайзер Pneumostat [20]. Составляющей частью данного небулайзера был реостат, который регулировал электрический вольтаж для работы компрессора. Приблизительно в это же время в Лондоне был открыт Ингаляторий (Inhalatorium), в котором была выделена лечебная комната, где использовался компрессорный небулайзер для ингаляций эпинефрина (Адреналина^♠ ), ментола, экстракта эвкалипта, скипидара и других ингредиентов [21].

В 1948 г. компания Abbott Laboratories впервые представила устройство Aerohalor (рис. 1-7), предназначенное для ингаляции порошка пенициллина G. Каждый ситовидный картридж, содержащий 100 000 ед. пенициллина, помещался в ингалятор; во время инспираторного маневра воздух приводил к столкновению металлического шарика с картриджем, вследствие чего порошковый препарат попадал в инспираторный поток [2]. Данное устройство также могло использоваться и для назальной ингаляции, и в инструкции особое внимание было обращено на недопустимость выдоха в ингалятор. То же самое устройство применялось в 1950-х годах для доставки порошка норизодрина у пациентов с БА.

Появление ДАИ дало мощный толчок к развитию ингаляционной терапии. В 1955 г. доктор G. Maison, президент компании Riker Laboratories (сейчас - 3M Pharmaceuticals, США), инициировал идею создания ДАИ, который он планировал применять у своей дочери-подростка, страдающей БА. В основу первого ДАИ был положен принцип работы парфюмерных распылителей [15, 22]. Исследователи из Riker Labs разработали дозирующий клапан и совместно с компанией DuPont создали пропелленты для продукции алкогольсодержащих растворов ДАИ. В марте 1956 г. были одобрены два препарата в виде ДАИ для терапии БА - Medihaler-Epi (эпинефрин) и Medihaler-Iso (изопротеренол) (рис. 1-8).

В течение последних 60 лет произошли существенные изменения в технологии ингаляционных устройств. Усовершенствования коснулись струйных и ультразвуковых (УЗ) небулайзеров, появились устройства, активируемые вдохом, и дозиметрические небулайзеры. Развитие ДАИ шло по нескольким направлениям, включая попытку улучшения координации ингаляционного маневра с высвобождением препаратов, уменьшения орофарингеальной депозиции и замены фреонового пропеллента (хлорфторуглерода - CFC). Все это привело к появлению новых видов ДАИ - активируемых вдохом, бесфреоновых, а также новых типов ДПИ. Некоторые ингаляторы заслуживают особого упоминания, например Duo-Haler - ДАИ, активируемый дыханием, производился компанией 3M Pharmaceuticals в 1970-х годах [16]. Данное устройство не получило широкого признания в связи с довольно большим размером и очень громким звуком при актуации ингалятора. Среди первых ДПИ можно отметить Spinhaler (для ингаляции кромолина), разработанный компанией Fisons в 1971 г., и Ro-tahaler [для ингаляции альбутерола (сальбутамола)], созданный компанией Glaxo в 1977 г. Приблизительно начиная с 1960-х годов в клинической практике стали использоваться УЗ-небулайзеры, однако они так и не получили такого широкого распространения, как струйные. В 1970-1980-х годах для доставки растворов бронходилататоров достаточно широко использовалась технология интермиттирующего дыхания с положительным давлением (intermittent positive-pressure breathing). Однако данный метод по своей эффективности не имел никаких преимуществ перед небулайзерами или ДАИ, и, кроме того, на фоне его использования отмечались эпизоды ухудшения течения БА, газообмена и баротравмы, поэтому со временем данная технология перестала применяться [23-25].

В XX в. несколько научных открытий и событий оказали серьезное влияние на развитие ингаляционной терапии. К ним относятся: 1) теоретические модели; 2) непрямые методы измерения легочной депозиции; 3) методы оценки размеров частиц и их измерения in vitro ; 4) сцинтиграфические методы измерения легочной депозиции; 5) фармакокинетические и фармакодинамические методы; 6) Монреальский протокол, принятый в 1987 г., который наложил запрет на использование фреоновых (то есть CFC-содержащих) пропеллентов [1, 2].

В первой половине XX в. исследованиями по депозиции аэрозольных частиц в дыхательных путях занимались не медики, а химики, работавшие в области изучения отравляющих веществ, которые использовались во время и после Первой мировой войны, и гигиенисты, изучавшие воздействие частиц в окружающей среде и в профессиональной деятельности.

Первая математическая модель депозиции аэрозольных частиц в дыхательных путях была представлена Findeisen в 1935 г. [26, 27]. Он использовал простую легочную модель, состоявшую из 9 генераций ДП, не включавшую верхние дыхательные пути (ДП), и 7 различных диаметров частиц (от 0,03 до 30 мкм), и предполагал, что основными механизмами депозиции частиц в легких являются импакция, седиментация (оседание) и броуновская диффузия. Findeisen выяснил, что, по мере увеличения размера частиц, место их депозиции смещается более проксимально, то есть в сторону трахеи. Landahl преобразовал модель Findeisen, добавив верхние ДП (ротовую полость и глотку), альвеолярный отдел и несколько условий дыхания [28]. В дальнейшем в эти модели были внесены еще несколько поправок, но в настоящее время наибольшее признание получила модель, разработанная Task Group on Lung Dynamics to the International Commission on Radiation Protection [29, 30] (рис. 1-9).

В данной модели респираторный тракт был разделен на три зоны: назофарингеальную, трахеобронхиальную и легочную, и применялась калькуляция для частиц диаметром от 0,01 до 100 мкм при использовании нескольких типов дыхательного паттерна. Несмотря на то что данная модель была предложена для обеспечения защиты от радиационного повреждения, она хорошо подходила для многих других ситуаций. Для всех предложенных моделей предполагалось, что частицы имеют сферическую форму с равномерным распределением плотности (г/м³ ), то есть принималась концепция аэродинамического диаметра частиц. В 1963 г. Weibel после детальных анатомических исследований нормальных легких взрослого человека опубликовал концепцию новой легочной анатомической модели, состоящей из 23 генераций ДП, и в настоящее время данная концепция используется во всех современных теоретических моделях [31].

В данное время созданы еще более совершенные, но и более сложные модели, которые используют более точные анатомические данные, методы 33-мерной симуляции и включают такие факторы, как сужение ДП и гигроскопический рост аэрозольных частиц [1]. Все большим спросом пользуется моделирование доставки в ДП терапевтических аэрозолей - довольно сложная задача, так как аэрозоли представлены в виде нескольких физических форм и могут быть созданы разными путями. Физические формы терапевтических аэрозолей включают капли, растворы, микронизированные препараты в виде суспензий или сухих частиц. Некоторые из них физически нестабильны и могут быть подвержены испарению, росту, агломерации и т.д. по мере того, как они проходят путь от устройств доставки до ДП. В современные модели депозиции аэрозольных частиц включены и эти переменные [32-34].

Параллельно с разработкой теоретических моделей проводились и экспериментальные исследования по изучению депозиции аэрозольных частиц в легких человека. Для данных исследований обычно привлекали к участию здоровых добровольцев, использовали созданные в лаборатории монодисперсные аэрозоли и технологии, позволяющие сравнивать фракции вдыхаемого и выдыхаемого воздуха для расчета задержки частиц [28, 35]. Методики для анализа аэрозолей включали измерение светового рассеяния и химический анализ вдыхаемого и выдыхаемого воздуха. Использовались различные типы аэрозолей, включая трифенила фосфат, CaCO₃ , ZnO и частицы NaCl. В целом данные ранние экспериментальные исследования подтверждали правильность теоретических моделей. В течение последующих 20-30 лет по мере совершенствования технологий, теоретических моделей и продолжения экспериментальных работ и были получены более точные сведения о влиянии размера аэрозольных частиц и дыхательного паттерна на депозицию частиц в легких [36-38].

Концепция респирабельной массы аэрозоля была создана с целью развития направления индустриальной гигиены, для определения объема вредных частиц, способных пенетрировать в глубокие отделы легких и приводить к развитию заболевания. В 1950-1960 годах были разработаны базисные методы определения размеров аэрозольных частиц и респирабельной массы [27]. Первые измерения повреждающих минеральных частиц проводились с помощью микроскопии, тогда же частицы стали разделять на респирабельные и нереспирабельные [30]. Данные фракции могут быть измерены гравиметрически, и эта технология по-прежнему используется в промышленных лабораториях. Более усовершенствованные методы определения распределения размеров частиц включают инерционную импакцию и оптические устройства, которые в настоящее время являются «золотым стандартом» для оценки фармакологических аэрозолей [39].

Примером такого оптического устройства может служить каскадный им-пактор Андерсена. Он пропускает аэрозоль через серию ступеней (обычно их 8), каждая из которых содержит улавливающую пластину или фильтр, на которой частицы оседают в соответствии с их размерами (рис. 1-10) [1]. Ступени соединены между собой и герметизированы уплотнительными кольцами. С помощью оптических методов - светового рассеяния, фазового Допплера - оценивают распределение размеров частиц. На основе этих измерений определяют средний аэродинамический диаметр частиц и их вариабельность вокруг среднего (геометрическое стандартное отклонение) [40].

Данные измерения очень важны для контроля качества и сравнения различных аэрозольных устройств, они позволяют оценить величину депозиции препарата в дыхательных путях. Каскадные импакторы или мультиступенчатые импинджеры используются для вычисления объема респирабельной фракции (РФ) или респирабельной дозы (обычно для частиц диаметром менее 5 мкм). Каскадный импактор нового поколения (Next Generation Pharmaceutical Impactor) представляет собой 7-ступенчатый каскадный импактор с терминальным микродиафрагменным сборником (рис. 1.11) [40]. Прибор предназначен для работы со скоростями потока воздуха от 30 до 100 л/мин, все ступени, кроме первой, имеют набор форсунок. Поток воздуха через импактор носит пилообразный характер [40].

Измерение размеров частиц с помощью каскадного импактора - метод выбора для оценки свойств фармакологических аэрозольных препаратов при использовании небулайзеров, ДАИ и ДПИ во многих странах [41, 42].

Гамма-камеры были изобретены и внедрены в клиническую практику Anger в 1958 г. [43], и изначально радионуклидная имидж-диагностика использовалась в госпитальных условиях. В конце 1970-х годов сцинтиграфия стала применяться и для оценки параметров доставки лекарственных препаратов в различные органы, в том числе и легкие [44]. С помощью частиц, меченных радионуклидными препаратами, и гамма-камер можно неинвазивно измерить общую и местную депозицию терапевтических аэрозолей, а также их клиренс. Чаще всего с помощью гамма-камеры получают 2D-изображения, которые позволяют оценить распределение и количество аэрозоля в ротоглотке, легких и желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Относительно недавно доставку аэрозольных препаратов в легких стали оценивать в 3D-режиме с помощью однофотонной эмиссионной томографии и позитронной эмиссионной томографии. Информация о месте и площади депозиции частиц в воздухоносных отделах ДП очень сложно получить с помощью других методов. Сцинтиграфические исследования внесли большой вклад в понимание основ аэрозольной терапии, распределения размеров частиц на величину и распределение депозиции частиц, влияния таких факторов, как дыхательный паттерн, использование добавочных устройств (например, спейсеров), характеристика спрея [44, 45]. Описанные исследования очень тесно коррелируют с данными об эффективности и токсичности аэрозольной терапии.

Другой подход оценки доставки аэрозольных препаратов в ДП основан на измерении плазменных уровней лекарственных препаратов после их абсорбции (фармакокинетика) и их сопоставлении с клинической эффективностью и токсичностью [46]. Определение фармакокинетических профилей очень сложно для ингаляционных препаратов, так как их низкие плазменные концентрации требуют использования очень чувствительных методик исследования и могут быть искажены абсорбцией препарата из ЖКТ. Во многих случаях необходимо различать относительный вклад абсорбции препаратов из легких и из ЖКТ, и доза препарата, абсорбированная из легких, может быть использована как суррогатный показатель легочной депозиции. Фармакокинетическая/фармакодинамическая оценка выполняется на основе измерения концентраций препаратов в плазме крови и в моче. Данные измерения могут подтвердить результаты исследований in vitro и сцинтиграфическую оценку и часто объяснить взаимосвязь между доставкой препарата и его клинической эффективностью и токсичностью. Например, Borgstrom и соавт. для изучения различий в легочной депозиции тербуталина из ДАИ и ДПИ у больных БА использовали сцинтиграфию и измерение концентраций препарата в моче [47]. Согласно данным спирометрии, при более низких дозах тербуталина прирост функциональных показателей был значительно связан с легочной депозицией препарата, однако при более высоких дозах уже не отмечалось различий по функции дыхания, несмотря на то что легочная депозиция препарата существенно возрастала. Это пример того, как фармакокинетические/ фармакодинамические методы помогают прояснить, почему более высокая депозиция не улучшает клинические исходы, но может привести к большей токсичности. Данные методики используются для изучения новых препаратов и новых устройств доставки, для определения наиболее подходящих доз препаратов и для улучшения терапевтического соотношения комбинации препарат-устройство.

Первые ДАИ были созданы на основе пропеллентов, содержащих фреон (CFC). Поскольку CFC оказывает вредное действие на озоновый слой Земли, в 1987 г. по инициативе Организации Объединенных Наций был разработан Монреальский протокол, действие которого было направлено на запрещение использования веществ, истощающих озоновый слой [48]. Согласно этому протоколу, производство и использование фреонсодержащих пропеллентов должно быть прекращено к 1996 г., хотя фармакологические компании получили небольшую отсрочку. В соответствии с Монреальским протоколом ингаляционная технология ДАИ должна была претерпеть значительные изменения. В качестве альтернативы CFC был выбран другой пропеллент - гидро-фторалкан (hydrofluoroalkane - HFA), и чаще всего стали использовать одну из его форм - HFA134a. Замена пропеллента CFC на HFA привела также и к изменению свойств аэрозоля, продуцируемого ДАИ. В целом новое поколение ДАИ характеризуется меньшей скоростью струи аэрозоля и меньшими размерами аэрозольных частиц. Кроме того, температура спрея из HFA-содержащих ДАИ значительно выше, чем у их предшественников.

Создание ДАИ с беклометазоном на основе пропеллента HFA привело к замене суспензии на раствор, в результате чего аэрозольные частицы стали намного меньше и значительно увеличилась РФ препарата [49]. Следствием данных изменений стали также более высокая легочная депозиция и меньшая депозиция препарата в ротоглотке. Фармако-кинетические исследования привели к выводу, что в связи с улучшением легочной депозиции ультрамелкодисперсного аэрозоля лечебная доза беклометазона может быть уменьшена в 2 раза по сравнению с прежней в CFC-содержащем ДАИ. Запрещение использования CFC также явилось стимулом для развития других бесфреоновых устройств, таких как ДПИ, жидкостные ингаляторы и новое поколение небулайзеров.

Ингаляционная терапия - один из старейших подходов к лечению заболеваний респираторного тракта, и в наши дни данный вид терапии рассматривается как наиболее эффективный и безопасный для доставки лекарственных препаратов непосредственно к месту их действия. Более 50 лет назад в клиническую практику были внедрены ДАИ, которые в данное время являются наиболее используемыми устройствами доставки для терапии болезней ДП, и в то же время происходит усовершенствование других типов ингаляционных устройств, таких как ДПИ, жидкостные ингаляторы, mesh-небулайзеры и др. Область использования аэрозольной терапии постоянно расширяется, кроме лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), ингаляционный путь доставки препаратов в настоящее время используется для введения некоторых вакцин, антивирусной терапии, антибактериальной терапии и профилактики респираторных инфекций, для иммуно-супрессивной терапии после трансплантации легких. Большой интерес представляет модификация размеров аэрозольных частиц с целью их прицельной доставки в регионы респираторного тракта, что, например, востребовано при выборе ингаляционных кортикостероидов. Однако при использовании ингаляционной терапии по-прежнему важнейшим условием ее эффективности является правильное исполнение пациентом ингаляционного маневра, или правильная ингаляционная техника.

При заболеваниях легких ингаляционная терапия - наиболее логичный выбор, так как лекарственный препарат непосредственно направляется к тому месту, где он должен действовать - в ДП. Другие пути введения лекарственных препаратов, используемых для терапии заболеваний легких, имеют ряд недостатков [1]:

Можно выделить следующие преимущества ингаляционного пути ведения:

Успех ингаляционной терапии зависит не только от правильного выбора лекарственного препарата, но и от адекватного способа доставки лекарства в ДП. Идеальное устройство доставки должно обеспечивать депозицию большой фракции препарата в легких, быть достаточно простым в использовании, надежным и доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания [2].

Задача любой ингаляционной техники - доставка лекарственного препарата в ДП. Одним из основных параметров эффективности ингаляционного устройства является такая величина, как депозиция (то есть отложение) препарата в дыхательных путях. Средняя депозиция при использовании обычного небулайзера составляет около 10- 15% отмеренной дозы препарата, около 10-30% для ДАИ, около 15- 20% для комбинации ДАИ-спейсер и до 15-35% для некоторых ДПИ [3-5].

Основные механизмы депозиции - инерционное столкновение, седиментация (оседание) и диффузия (рис. 2-1, см. цв. вклейку) [6]. Электростатическая преципитация и интероцепция частиц также могут иметь определенное значение, однако чаще всего лишь при определенных условиях. Депозиция аэрозоля путем инерционного столкновения происходит, когда инерция частицы не в состоянии обеспечить ее дальнейшее движение с потоком воздуха при изменении направления потока [7]. Такой механизм имеет место в верхних дыхательных путях, в глотке и гортани и в местах бифуркации ДП. Степень столкновения (импакции) пропорциональна d²Q, где d - диаметр частицы и Q - скорость воздушной струи. В результате число частиц, подвергшихся депозиции вследствие столкновения, увеличивается с повышением потока, размером частиц, остротой угла изменения воздушной струи и с уменьшением диаметра ДП.

Седиментация ответственна за депозицию частиц аэрозоля, не подвергнувшихся столкновению при вхождении в легкие [7]. Размер таких частиц составляет обычно менее 5 мкм, а гравитационные силы, воздействующие на них, пропорциональны квадрату их диаметра. Седиментация увеличивается при задержке дыхания и при медленном, спокойном дыхании.

Броуновская диффузия - основной механизм депозиции в легких частиц размером менее 0,5 мкм. Такая депозиция наблюдается в дистальных, газообменных отделах легких и составляет очень малую долю от общей легочной депозиции терапевтического аэрозоля [8].

Большинство аэрозолей несут электростатический заряд. Вследствие этого электростатическая преципитация также может вносить вклад в депозицию очень малых частиц в легких. Электростатическая преципитация может иметь большее значение вне легких, благодаря этому механизму происходит повышение депозиции аэрозоля в узких пластиковых трубках, что приводит к уменьшению объема препарата, доставленного в легкие, особенно при использовании порошковых ингаляторов и спейсеров [9, 10].

Интероцепция (связывание) частиц происходит, если дистанция от частицы до поверхности меньше, чем диаметр самой частицы. Данный механизм важен для депозиции волокон (асбест, фиберглас и др.), однако его участие в доставке терапевтических аэрозолей очень мало [6].

Основной фактор, определяющий депозицию частиц в дыхательных путях, - размер частиц аэрозоля. Важнейшие понятия, используемые в аэрозольной медицине, представлены в табл. 2-1 [2].

*Депозицию в легких можно представить как процент от номинальной или эмиттируемой дозы.

Условно распределение частиц аэрозоля в дыхательных путях в зависимости от их размера можно представить следующим образом:

Инерционное столкновение - основной механизм депозиции частиц аэрозоля в назофарингеальной области, инерционное столкновение и седиментация определяют депозицию в трахеобронхиальных отделах, а седиментация и диффузия играют основную роль на уровне альвеол [6]. В целом чем меньше размер частиц, тем более дистально происходит их депозиция: если при размере частиц 10 мкм отложение аэрозоля в ротоглотке равно 60%, то при размере 1 мкм приближается к нулю (рис. 2-2) [13]. Частицы размерами 6-7 мкм осаждаются в центральных дыхательных путях, в то время как оптимальным размером для депозиции в периферических дыхательных путях является частица 2-3 мкм [14].

Существует четкая зависимость между размерами аэрозольных частиц и величиной легочной депозиции препарата. По данным Olsson и соавт., процент депонированного препарата оказался прямо пропорциональным РФ препарата [15]. Существует также зависимость между легочной депозицией и клиническим эффектом препарата. Для бронхорасширяющих препаратов эта зависимость линейная: так, например, Borgstrom и соавт. при сравнении эффектов тербуталина показали, что различие легочной депозиции в 2 раза [между ДАИ и Turbuhaler (ДПИ)] приводит к различиям в бронхорасширяющем эффекте препарата, также равном примерно двум [16]. В работе Goldberg и соавт. при изучении клинической эффективности комбинации фенотерол + ипратропия бромид с помощью системы доставки Respimat также было показано, что ингаляционная система, обеспечивающая четырехкратное увеличение легочной депозиции препарата по сравнению с ДАИ (соответственно 40 и 10%), позволяет уменьшить дозу препарата также примерно в 4 раза [17].

Для глюкокортикоидов (ГКС) зависимость между легочной депозицией и клиническим эффектом уже не такая линейная, как для бронхо-дилататоров. Так, применение беклометазона с помощью ДАИ с пропеллентом HFA-134a приводит к повышению легочной депозиции от 5-10 («старый» ДАИ с фреоновым пропеллентом) до 60%, однако клиническая эффективность повышается в 2-3 раза [18]. Объясняет данный феномен локализация рецепторов для лекарственного препарата. В случае с ГКС противовоспалительное действие препарата реализуется на протяжении всего бронхиального дерева, в то время как для бронхо-дилататоров эффект связан с воздействием на рецепторы в его центральных отделах. Поверхность ДП экспотенциально возрастает по мере увеличения порядка бронхов, поэтому для обеспечения противовоспалительного эффекта кортикостероидов на уровне мелких ДП требуется значительно большая доза аэрозоля по сравнению с дозой для центральных ДП.

Условно все факторы, оказывающие влияние на продукцию аэрозоля, его качество и депозицию в дыхательных путях пациента, то есть определяющие эффективность ингаляционной техники, можно разделить на три большие группы [19]:

Факторы, связанные с ингаляционным устройством

Эффективность продукции аэрозоля, свойства аэрозоля и его доставка в ДП зависят от типа ингаляционного устройства, его конструкционных особенностей и др.

Например, несмотря на сходный дизайн и конструкцию, небулайзеры различных моделей могут иметь значительные различия. В исследовании Loffert и соавт. при сравнении 17 типов струйных небулайзеров in vitro было показано, что объем аэрозоля в выходе различался в 2 раза (0,98-1,86 мл), величина РФ аэрозоля - в 3,5 раза (22-72%), а скорость доставки частиц РФ препаратов - в 9 раз (0,03-0,29 мл/мин) [20]. В другом исследовании при сравнении эффективности доставки пентамидина 8 небулайзерами (5 струйных и 3 УЗ) у ВИЧ-инфицированных больных было показано, что средняя депозиция препарата в легких различалась в 5 раз (2,9-14,3 мг от дозы 300 мг), а средняя оро-фарингеальная депозиция - в 17 раз (0,5-8,5 мг) [21].

Факторы, связанные с пациентом

В дополнение к размерам частиц на депозицию аэрозоля могут влиять такие факторы, как дыхательный паттерн, носовое дыхание, геометрия ДП, наличие заболевания ДП, позиция тела пациента.

Дыхательный паттерн. Основными компонентами дыхательного паттерна, влияющими на депозицию частиц аэрозоля, являются дыхательный объем (V_T), инспираторный поток (V') и инспираторная фракция - соотношение времени вдоха к общей длительности дыхательного цикла (t_I/t_tot) [19]. На рис. 2.3 представлен график потока во время одного респираторного цикла спонтанно дышащего пациента. Средняя инспираторная фракция у здорового человека составляет около 0,4- 0,41, у больных с тяжелым обострением ХОБЛ - около 0,34-0,36 [22]. При использовании обычного небулайзера генерация аэрозоля небулайзером происходит на протяжении всего дыхательного цикла, а его доставка в ДП возможна лишь во время фазы вдоха, то есть прямо пропорциональна инспираторной фракции, а масса ингалируемого препарата может быть рассчитана как:

t_I/t_tot×(V'×С)×t(s),

где t_I/t_tott - инспираторная фракция; V' - поток рабочего газа; С - концентрация препарата в потоке газа; t(s) - общее время небулизации.

Быстрый вдох и подача струи аэрозоля в струю воздушного потока в середине и конце вдоха повышает центральную депозицию [23]. В противоположность этому медленный вдох, ингаляция аэрозоля в начале вдоха и задержка дыхания в конце вдоха повышают периферическую (легочную) депозицию [24]. Повышение минутной вентиляции, что происходит обычно во время физической нагрузки, также увеличивает отложение частиц аэрозоля в легких. Однако в данном случае депозиция может претерпеть значительное влияние таких факторов, как повышение инспираторного потока и снижение способности полного увлажнения аэрозоля (уменьшение гигроскопического роста).

Особая проблема для детей - нерегулярный дыхательный паттерн, связанный с наличием диспноэ, кашля, с плачем и т.д. Такая вариабельность делает непредсказуемыми доставку и контроль свойств лекарственного аэрозоля [25].

Дыхание через нос или рот влияет на доставку аэрозоля. Вследствие узкого поперечного сечения, крутого изменения направлений воздушного потока, наличия волосков нос создает идеальные условия для инерционного столкновения частиц и является прекрасным фильтром для большинства частиц размером более 10 мкм [26]. Существует зависимость носовой депозиции аэрозоля от возраста пациента: в одной из работ было показано, что у детей в возрасте 8 лет в носовой полости осаждается около 13% аэрозоля, у детей 13 лет - 16%, а у взрослых (средний возраст 36 лет) - 22%, то есть носовая депозиция увеличивается с возрастом [27]. В дополнение ко всему увлажнение аэрозоля приводит к росту гигроскопичных частиц, что также благоприятствует импакции.

Депозиция аэрозоля зависит и от позиции тела пациента. Так, у больных ВИЧ, получающих регулярные ингаляции пентамидина для профилактики инфекции Pneumocystis, пневмоцистные пневмонии все-таки могут развиваться в верхних зонах легких, так как при спокойном дыхании в положении сидя только небольшая доза аэрозоля достигает этих отделов [28, 29].

Здоровые индивидуумы имеют значительные различия в геометрии ДП. Центральная (трахеобронхиальная) депозиция выше у пациентов с меньшими размерами кондуктивных ДП [5].

Сужение просвета ДП вследствие любой причины может отражаться на распределении частиц в легких. Вариации депозиции аэрозоля наблюдаются и у здоровых людей, однако они еще более усиливаются при наличии заболевания. При большинстве известных заболеваний отмечаются повышение центральной и снижение периферической депозиции [30-32]. Например, у больных муковисцидозом (МВ), при наличии сужения просвета бронхов, доставка к трахеобронхиальным отделам уменьшается на 200-300% [33]. В исследовании Diot и соавт. было показано, что легочная депозиция ингаляционных препаратов обратно пропорциональна показателю объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ₁) [34, 35]. Itoh и соавт. изучали влияние функциональных легочных нарушений на пенетрацию аэрозоля коллоидных частиц диаметром 1,5 мкм, меченных радиоактивным технецием у 58 больных (из них 19 больных ХОБЛ и 11 больных легочным фиброзом) [36]. Данное исследование показало, что у больных ХОБЛ периферическая депозиция аэрозоля была тем меньше, чем более выражена бронхиальная обструкция, диффузия препарата не выходила за границы стеноза бронхов. У больных легочным фиброзом была выявлена негомогенная пенетрация аэрозоля в нижних долях легких.

Изменения распределения частиц аэрозоля в различных отделах ДП, вызванное наличием заболевания и другими причинами, может иметь потенциальное терапевтическое и диагностическое значение в зависимости от класса лекарственного препарата. Рецепторы для ингаляционных бронходилататоров распределены по всем отделам легких [37, 38], но наибольшее воздействие оказывается на рецепторы в гладкомышечной ткани, находящейся в воздухопроводящих путях. При воздействии на эти рецепторы бронходилататоры раскрывают (дилатируют) более крупные ДП. Кортикостероидные рецепторы также присутствуют во всех отделах ДП [39], и было показано, что при астме [39] и ХОБЛ [40] воспаление развивается во всех отделах респираторного тракта. В связи с этим может быть более целесообразным равномерное распределение ингаляционных глюкокортикоидов (ИГКС) по всем ДП.

Факторы, связанные с лекарственным препаратом

Чаще всего в клинической практике для ингаляции с помощью небулайзеров используются лекарственные формы в виде растворов. Принципы генерации аэрозоля из суспензий, являющихся основой некоторых новых препаратов (будесонид), значительно различаются. Суспензия состоит из нерастворимых твердых частичек, взвешенных в жидкой среде (воде). При небулизации суспензии препарата каждая частичка аэрозоля является потенциальным носителем для твердой частицы, поэтому при ингаляции суспензий очень важно, чтобы размер частиц суспензированного препарата не превышал размер частиц раствора. Средний диаметр частиц суспензии будесонида составляет около 3 мкм [41]. УЗ-небулайзер является малоэффективной системой доставки лекарственных суспензий [42, 43].

Вязкость и поверхностное натяжение раствора препарата также являются важнейшими факторами, определяющими характеристики аэрозоля и его выход. Изменение данных параметров происходит вследствие добавления в лекарственные формы веществ, повышающих растворение основного вещества - ко-солвентов (например, пропиленгликоля).

Повышение концентрации пропиленгликоля приводит к почти линейному снижению поверхностного натяжения и увеличению выхода аэрозоля, однако также происходит и повышение вязкости препарата, что оказывает диаметрально противоположный эффект - снижение выхода аэрозоля. По этой причине оптимальное содержание ко-солвента позволяет улучшить свойства аэрозоля [44].

При назначении ингаляционных антибиотиков больным с хроническими заболеваниями легких, в том числе и МВ, наилучшая депозиция достигается небулайзерами, производящими очень малые частицы. Также необходимо учитывать, что растворы антибиотиков имеют очень высокую вязкость, поэтому для продукции аэрозоля должны быть использованы мощные компрессоры и небулайзеры, активируемые вдохом [45].

Другой фактор, оказывающий влияние на депозицию аэрозоля, - его тоничность. При прохождении лекарственного препарата через увлажненные ДП могут происходить увеличение размеров частиц ги-пертоничного аэрозоля и уменьшение размеров частиц гипотоничного аэрозоля [46].

Эффективность доставки препарата может зависеть от его химической структуры, известно, что под влиянием «срезывающих» сил, создающихся в струйном небулайзере, могут происходить конформационные изменения пептидных и протеиновых молекул и как следствие этого - изменение их биологических свойств [44].

В настоящее время существует несколько типов систем доставки. К основным относятся:

Каждый тип имеет свои достоинства и недостатки (табл. 2-2).

Выбор ингаляционного устройства для конкретного лекарственного препарата определяется существующими устройствами для данного лекарственного средства и способностью и желанием пациента использовать его правильно. ДАИ требуют хорошей координации вдоха с активацией ингалятора для оптимального депонирования лекарства, тогда как ДПИ требуют соответствующего инспираторного потока. В табл. 2-3 представлена информация о правильном выборе ингаляционного устройства для больных с хорошей координацией вдоха и активации ингалятора и с достаточным инспираторным усилием [2, 47, 48].

Примечание: ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор; ДПИ - дозированный порошковый ингалятор.

Примечание: АВ - активированный вдохом; ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор; ДПИ - дозированный порошковый ингалятор.

К пациентам с плохой координацией вдоха и активации ингалятора относятся дети и пожилые больные. В идеале пациент должен использовать только один тип ингалятора для всех назначенных ему ингаляционных лекарственных препаратов [49, 50], однако это не всегда возможно.

Слово «небулайзер» происходит от латинского nebula (туман, облачко), впервые было употреблено в 1874 г. для обозначения «инструмента, превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей» [1]. Один из первых портативных «аэрозольных аппаратов» был создан Sales-Girons в Париже в 1858 г. [2], первые небулайзеры использовали в качестве источника энергии струю пара и применялись для ингаляции паров смол и антисептиков у больных туберкулезом. Современные небулайзеры мало чем напоминают эти старинные устройства, но функция осталась прежней - продукция аэрозоля из жидкого лекарственного препарата [3, 4].

Небулайзеры позволяют проводить ингаляции лекарственного вещества во время спокойного дыхания пациента, что решает проблему взаимодействия «больной-ингалятор» [5-7]. Небулайзеры могут быть использованы у наиболее тяжелых больных, не способных применять другие виды ингаляторов, а также у пациентов «крайних» возрастных групп - детей и пожилых [4, 7, 8]. С помощью небулайзеров возможна доставка в ДП больного разнообразных препаратов, а при необходимости - высоких доз препаратов.

Однако традиционные небулайзеры не лишены и недостатков: большой объем наполнения камеры небулайзера, длительное время ингаляции, относительно невысокая легочная депозиция препаратов и др.

В зависимости от вида энергии, превращающей жидкость в аэрозоль, выделяют три основных класса небулайзеров:

Струйные (компрессорные, jet) небулайзеры

Струйный небулайзер представляет собой прибор, состоящий из емкости для жидкого лекарственного препарата (камеры), загубника или маски, тонких пластиковых трубочек и источника «рабочего» газа - компрессора (машины, производящей поток воздуха) или стационарного источника кислорода или воздуха (в стационарах) (рис. 3-1).

Принцип работы струйного небулайзера основан на эффекте Бернулли (1732) и может быть представлен следующим образом [7-10]. Воздух или кислород («рабочий» газ) входит в камеру небулайзера через узкое отверстие (отверстие Вентури). На выходе из этого отверстия давление падает, скорость газа значительно возрастает, что приводит к засасыванию в эту область пониженного давления жидкости через узкие каналы из резервуара камеры. При встрече жидкости с воздушным потоком под действием газовой струи она разбивается на мелкие частицы, размеры которых варьируют от 15 до 500 мкм - это так называемый «первичный» аэрозоль. В дальнейшем эти частицы сталкиваются с «заслонкой» (пластинка, шарик и т.д.), в результате чего образуется «вторичный» аэрозоль - ультрамелкие частицы размерами от 0,5 до 10 мкм (около 0,5% объема первичного аэрозоля), который далее инга-лируется, а большая доля частиц первичного аэрозоля (около 99,5%) осаждается на внутренних стенках камеры небулайзера и вновь вовлекается в процесс образования аэрозоля [7-9] (рис. 3-2).

Различают три основных типа струйных небулайзеров:

Конвекционные (обычные) небулайзеры - наиболее распространенный тип систем доставки. Такой небулайзер производит аэрозоль с постоянной скоростью, во время вдоха происходит вовлечение воздуха через Т-коннектор и разведение аэрозоля. Аэрозоль поступает в ДП только во время вдоха, а во время выдоха аэрозоль выходит во внешнюю среду, то есть происходит потеря его большей части (около 60-70%) [9, 11, 12] (рис. 3-3, 3-4). Такая «холостая» работа небулайзера значительно повышает стоимость терапии и, кроме того, увеличивает риск экспозиции с лекарственным препаратом медицинского персонала. Обычные небу-лайзеры для достижения адекватного выхода аэрозоля требуют относительно высоких потоков «рабочего» газа (более 6 л/мин) [9].

Небулайзеры, активируемые вдохом (известные как небулайзеры Вентури), также продуцируют аэрозоль постоянно на протяжении всего дыхательного цикла, однако высвобождение аэрозоля усиливается во время вдоха [9, 12]. Такой эффект достигается путем поступления дополнительного потока воздуха во время вдоха через специальный клапан в область продукции аэрозоля, общий поток увеличивается, что ведет и к увеличению образования аэрозоля. Во время выдоха клапан закрывается, выдох больного проходит по отдельному пути и минует область продукции аэрозоля. Таким образом, соотношение выхода аэрозоля во время вдоха и выдоха увеличивается (см. рис. 3-4, 3-5), повышается количество вдыхаемого препарата, снижается потеря препарата, а время небулизации сокращается. Небулайзеры Вентури не требуют мощного компрессора (достаточен поток 4-6 л/мин). Недостатки небулайзеров Вентури: зависимость от инспираторного потока пациента и медленная скорость продукции аэрозоля при использовании вязких растворов [9].

Небулайзеры, синхронизованные с дыханием (дозиметрические небулайзеры), производят аэрозоль только во время фазы вдоха. Генерация аэрозоля во время вдоха обеспечивается с помощью электронных сенсоров потока либо давления, и теоретически соотношение выхода аэрозоля во время вдоха и выдоха достигает значения 100:0 (см. рис. 3-4, 3-6) [9, 12]. Основное достоинство дозиметрического небулайзера - уменьшение потери препарата во время выдоха (что особенно важно при ингаляции дорогих препаратов) [9, 11, 12]. В клинической практике, однако, может все-таки происходить потеря препарата в атмосферу во время выдоха, так как не весь препарат откладывается в легких. Недостаток таких систем - высокая стоимость.

Ультразвуковые небулайзеры

УЗ-небулайзеры для продукции аэрозоля используют энергию высокочастотных колебаний пьезоэлектрического кристалла. Сигнал высокой частоты (1-4 МГц) деформирует кристалл, вибрация от кристалла передается на поверхность раствора препарата, где происходит формирование «стоячих» волн. При достаточной частоте УЗ-сигнала на перекрестье этих волн происходит образование «микрофонтана» (гейзера), то есть образование и высвобождение аэрозоля (рис. 3-7). Размер частиц обратно пропорционален акустической частоте сигнала 2/3 степени. Частицы большего диаметра высвобождаются на вершине гейзера, а меньшего - у его основания [8]. Как и в струйном небулайзере, частицы аэрозоля сталкиваются с «заслонкой», более крупные возвращаются обратно в раствор, а более мелкие - ингалируются. Продукция аэрозоля в УЗ-небулайзере практически бесшумная и более быстрая по сравнению со струйным [9]. Недостатки УЗ-небулайзеров: неэффективность производства аэрозоля из суспензий и вязких растворов; как правило, большой остаточный объем; повышение температуры лекарственного раствора во время небулизации и возможность разрушения структуры лекарственного препарата [10].

Струйные и УЗ-небулайзеры не лишены и недостатков: большой объем наполнения камеры наполнения небулайзера, длительное время ингаляции, относительно невысокая легочная депозиция препаратов и др. (табл. 3-1).

Мембранные (mesh) небулайзеры

Новое поколение небулайзеров имеет принципиально иное устройство работы - они используют вибрирующую мембрану или пластину со множественными микроскопическими отверстиями (сито), через которую пропускается жидкая лекарственная субстанция, что приводит к генерации аэрозоля [13]. Новое поколение небулайзеров имеет несколько названий: мембранные небулайзеры, mesh-небулайзеры, электронные небулайзеры, небулайзеры с вибрирующим ситом (Vibrating mesh nebulizers - VMN).

В данных устройствах частицы первичного аэрозоля соответствуют размерам респирабельной частицы (РЧ) (чуть больше диаметра отверстий), поэтому не требуется использование заслонки. Данный тип технологии мембранных небулайзеров предполагает небольшие объемы наполнения и достижение более высоких значений легочной депозиции по сравнению с обычными струйными или УЗ-небулайзерами. Различают два типа мембранных небулайзеров - использующие «пассивную» и «активную» вибрацию мембраны [14].

В небулайзерах, использующих «активную» вибрацию мембраны, сама мембрана подвергается вибрации от пьезоэлектрического кристалла. Поры в мембране имеют коническую форму, при этом самая широкая часть пор находится в контакте с лекарственным препаратом [15]. В небулайзерах данного типа деформация мембраны в сторону жидкого лекарственного вещества приводит к «насасыванию» жидкости в поры мембраны (рис. 3-8). Деформация мембраны в другую сторону приводит к выбрасыванию частиц аэрозоля в сторону ДП больного.

Принцип «активной» вибрации мембраны используется в большинстве мембранных небулайзеров [Aeroneb Pro и Aeroneb Go (Aerogen), eFlow (PARI), Velox (PARI) и др.].

В устройствах, в основе которых лежит «пассивная» вибрация мембраны, вибрации трансдьюсера (рожка) воздействуют на жидкое лекарственное вещество и проталкивают его через сито, которое колеблется с частотой рожка (рис. 3-9, см. цв. вклейку) [14]. Данная технология была впервые представлена компанией Omron Healthcare в 1980-е годы, однако в то время не получила широкого распространения [16-18]. В отличие от традиционных струйных или УЗ-небулайзеров, аэрозоль, который образуется при прохождении жидкого лекарственного вещества через мембранусито, не подвергается обратной рециркуляции и может быть сразу доставлен в ДП больного.

Основные показатели функционирования мембранных небулайзе-ров и их сравнение со струйным небулайзером представлены в табл. 3-2 и 3-3. Следует отметить, что все известные на настоящее время мембранные небулайзеры соответствуют всем Европейским стандартам ингаляционной терапии [14, 19]. В отличие от традиционных УЗ-небулайзеров, в мембранных небулайзерах энергия колебаний пьезоэлектрического кристалла направлена не на раствор или суспензию, а на вибрирующий элемент, поэтому не происходит согревания и разрушения структуры лекарственного вещества. Благодаря этому мембранные небулайзеры могут быть использованы при ингаляции протеинов, пептидов, инсулина и антибиотиков [13, 19]. Внешний вид современных мембранных небулайзеров представлен на рис. 3-10 (см. цв. вклейку).

Примечание: ИВЛ - искусственная вентиляция легких.

Примечание: ММАД - масс-медианный аэродинамический диаметр.

К потенциальным недостаткам мембранных небулайзеров относится возможность засорения миниатюрных отверстий частицами аэрозоля, особенно при использовании суспензий [13]. При блокаде пор небулайзер может оставаться способным к генерации аэрозоля, однако специфические характеристики аэрозоля могут быть значительно нарушены, что, в свою очередь, приводит к снижению эффективности ингаляционной терапии. Риск развития засорения отверстий зависит от частоты и условий обработки ингаляторов. Благодаря более высокой эффективности мембранных небулайзеров, при их использовании требуется уменьшение стандартных доз и объема наполнения лекарственных препаратов [19].

Остаточный объем

Препарат нельзя использовать полностью, так как часть его остается в так называемом «мертвом» (остаточном) пространстве небулайзера, даже если камера почти полностью осушена. Остаточный объем зависит от конструкции небулайзера и обычно составляет от 0,5 до 1,5 мл. Остаточный объем не зависит от объема наполнения, однако на основе величины остаточного объема даются рекомендации о количестве раствора, добавляемого в камеру небулайзера. Большинство современных небу-лайзеров имеет остаточный объем менее 1 мл, для них объем наполнения должен быть не менее 2 мл [20-22]. Остаточный объем может быть снижен довольно простым приемом - путем легкого поколачивания камеры небулайзера к концу процедуры ингаляции. При этом происходит возвращение крупных капель раствора со стенок камеры в рабочую зону небулайзера, где они вновь подвергаются ренебулизации [23].

Объем наполнения

Объем наполнения также влияет на выход аэрозоля, например, при остаточном объеме 1 мл и объеме наполнения 2 мл, не более 50% препарата может быть преобразовано в аэрозоль (1 мл раствора останется в камере), в то же время при том же остаточном объеме и объеме наполнения 4 мл до 75% препарата может быть доставлено в ДП [9]. Однако при остаточном объеме 0,5 мл повышение объема наполнения от 2,5 до 4 мл приводит к повышению выхода препарата лишь на 12%, а время ингаляции повышается на 70% [22]. Чем больше выбранный исходный объем раствора лекарственного препарата, тем большая его пропорция может быть ингалирована пациентом, однако при этом время небулизации также увеличивается [24]. Увеличение продолжительности ингаляции может значительно снизить комплаенс больных к терапии, кроме того, учитывая, что большинство лекарственных препаратов для небулизации расфасовано по 2,0 и 2,5 мл, увеличение объема наполнения до 3-4 мл может потребовать дополнительные шприцы, изотонический раствор натрия хлорида, что увеличит стоимость терапии и опять же может снизить комплаенс больных.

Поток рабочего газа

Поток рабочего газа для большинства современных струйных небулайзеров находится в пределах от 4 до 8 л/мин при давлении 0,7-2,0 бар [11]. Существует четкая линейная зависимость между повышением потока и уменьшением размера частиц аэрозоля, а также между увеличением объема выхода аэрозоля и уменьшением времени ингаляции [22]. Соединение компрессора с небулайзером значительно снизит поток рабочего газа из компрессора, так как небулайзер обладает известным сопротивлением потоку. Именно поэтому, чтобы адекватно сравнивать компрессоры между собой, поток должен измеряться на выходе небулайзера. Этот параметр называется динамическим потоком, и является истинным параметром, определяющим размер частиц и время небулизации [9].

Время небулизации

Необходимо отметить, что выход препарата отличается от выхода раствора вследствие процесса испарения - к концу процесса ингаляции раствор препарата в небулайзере становится все более и более концентрированным. По этой причине раннее прекращение ингаляции (например, в момент «разбрызгивания» или раньше) может значительно снизить объем доставки препарата [25]. Существует несколько способов определения времени небулизации: «общее время небулизации» - время от начала ингаляции до полного осушения камеры небулайзера; «время разбрызгивания» - время до начала разбрызгивания, шипения небулайзера, то есть точки, когда пузырьки воздуха начинают попадать в рабочую зону, и процесс образования аэрозоля становится прерывистым; «клиническое время небулизации» - время, среднее между «общим» и «временем разбрызгивания», то есть время, в которое больной обычно прекращает ингаляцию [23, 26]. Слишком длительное время ингаляции (более 10 мин) может снизить комплаенс больного к дальнейшей терапии. Существует точка зрения, что определение оптимального времени небулизации может быть сложным процессом для больного, поэтому более рационально рекомендовать пациенту проводить ингаляцию в течение фиксированного времени, которое зависит от вида небулайзера, компрессора, объема наполнения и вида лекарственного препарата [27].

Соответствие струйного небулайзера компрессору

Каждый компрессор и каждый небулайзер имеют свои собственные характеристики, поэтому случайная комбинация любого компрессора с любым небулайзером не гарантирует обеспечение оптимальных рабочих качеств небулайзерной системы и, следовательно, максимальный благоприятный эффект для больного. В исследовании Smith и соавт. было показано, что при комбинации одного и того же небулайзера с шестью разными компрессорами при использовании двух видов компрессоров ММАД аэрозоля находились за пределами рекомендуемых границ (<5 мкм), оба этих компрессора производили «динамический» поток менее 6 л/мин [28]. Примером некоторых оптимальных комбинаций «небулайзер-компрессор» являются:

Температура раствора

Температура раствора во время ингаляции при использовании струйного небулайзера может снижаться на 10 °С и более [29], что может привести к повышению вязкости раствора и уменьшению выхода аэрозоля. Для оптимизации условий небулизации некоторые модели небулайзеров (PARI THERM) используют систему подогрева для повышения температуры раствора до температуры тела.

«Старение» небулайзера

С течением времени свойства струйного небулайзера могут значительно меняться, в частности возможны «изнашивание» и расширение отверстия Вентури, что приводит к уменьшению «рабочего» давления, снижению скорости воздушной струи и увеличению диаметра частиц аэрозоля [30]. Мойка небулайзера также может вести к более быстрому «старению» небулайзера, с другой стороны, при редкой чистке камеры выходное отверстие может блокироваться кристаллами препаратов, приводя к снижению выхода аэрозоля [9]. Без обработки небулайзера качество продукции аэрозоля снижается в среднем после 40 ингаляций [31].

Абсолютные показания

Абсолютных показаний к применению небулайзеров относительно немного, они должны использоваться в следующих случаях [1].

Относительные показания

Все остальные показания являются относительными (то есть в данных ситуациях небулайзер можно заменить другими ингаляционными системами).

Среди новых технических решений в области небулайзерных технологий, кроме описанных недавно появившихся мембранных небулайзеров, можно также отметить и дальнейшее развитие традиционных струйных небулайзеров. Созданы компрессоры, которые благодаря своим небольшим размерам приближают небулайзеры к портативным устройствам доставки (и при этом не уступают более массивным «коллегам» по техническим характеристикам) (рис. 3-11). Появились новые решения в классе адаптивных устройств доставки - дозиметрические небулайзеры, принципиальным отличием которых является адаптация продукции и высвобождения аэрозоля к дыхательному паттерну больного. Устройство автоматически анализирует инспираторное время и инспираторный поток больного, и затем на основе этого анализа аппарат обеспечивает продукцию и высвобождение аэрозоля в течение первых 50% последующего вдоха [40, 41] (см. рис. 3-4). Ингаляция продолжается до тех пор, пока не достигается выход точно установленной дозы лекарственного вещества, после чего аппарат подает звуковой сигнал и прекращает ингаляцию. Примером небулайзеров данного типа являются I-Neb (Philips Respironics, US) и AKITA Inhalation System (Aktivaero GmbH, Germany) [19].

Подробные инструкции по использованию струйных и мембранных небулайзеров представлены в табл. 3-4 [4, 42].

Процедуры по обработке и дезинфекции небулайзеров, предлагаемые производителями, не всегда достаточно четкие и могут значительно варьировать в зависимости от марки используемого небулайзера. Между тем представляется очень важным, чтобы использовались унифицированные правила по обработке небулайзеров [43].

Согласно рекомендациям Centre for Diseases Control and Prevention (Центр по контролю и профилактике заболеваний), процедура обработки медицинских инструментов, в том числе и небулайзеров, должна включать четыре последовательных этапа: мытье, полоскание, дезинфекция и сушка [44]. Во время этих процедур персоналу или лицам, проводящим обработку, необходимо соблюдать строгую гигиену рук.

Перед проведением дезинфекции должна быть проведена тщательная очистка деталей небулайзера для более полного удаления бактерий, которые за счет адгезии могут формировать биопленки на их поверхности [45]. Наличие таких биопленок может на три порядка уменьшить эффективность дезинфицирующих средств по отношению к бактериям по сравнению с эффективностью данных препаратов против бактерий в свободном состоянии [46]. Если очистка небулайзера после каждого сеанса ингаляции с помощью мытья теплой водой с мылом считается вполне достаточной для удаления бактериальных биопленок и поддержания работы небулайзера, то выбор наиболее адекватного метода дезинфекции менее очевиден [47].

В настоящее время существует несколько методов дезинфекции, которые значительно варьируют от страны к стране и от одного центра к другому, но ни один из них формально не доказал свою эффективность при обработке небулайзера in vitro и in vivo [43]. В существующих рекомендациях обычно указывают два способа дезинфекции: химический и термический. Последний способ, более или менее детализированный, в последнее время назначается все чаще и чаще в связи с появлением нового класса небулайзеров - мембранных небулайзеров. Данный вид дезинфекции заключается в погружении частей небулайзера в кипящую воду на время около 5 мин или в использовании стерилизаторов с влажным паром того же типа, которые применяются для обработки сосок и пустышек у новорожденных (например, стерилизатор NUK обеспечивает простую дезинфекцию небулайзера при его обработке при температуре 105 °C в течение 10 мин) [43]. Химические методы дезинфекции сводятся к погружению деталей небулайзера в дезинфицирующие растворы (содержащие четвертичные аммониевые соединения, изопропиловый спирт, пероксид водорода или гипохлорит натрия) на время, обозначенное для каждого вида раствора [48-52]. В зависимости от выбранного метода дезинфекции время контакта деталей с химическим раствором будет различаться.

Вопрос полоскания материалов также является предметом дискуссий. Необходимо удалить токсичные продукты, связанные с дезинфекцией, однако рекомендуемые методики (деминерализованная вода, стерильная, фильтрованная, водопроводная или кипяченая вода) различаются в различных рекомендациях (табл. 3-5). Однако необходимо отметить, что некипяченая водопроводная вода может быть причиной контаминации деталей небулайзера во время полоскания, так как она может содержать микроорганизмы комплекса cepacia или даже Stenotro-phomonas maltophilia [53].

Сушка деталей также является важной фазой обработки небулайзеров. В одном из исследований, основанном на оценке материалов небулайзеров у 35 больных МВ, Hutchinson и соавт. продемонстрировали, что среди неконтаминированных небулайзеров 82% подвергались сушке [54]. Так же как и для дезинфекции, методы сушки варьируют в зависимости от компании-производителя и выбранного метода дезинфекции, можно выделить два основных метода сушки: пассивную (на воздухе) и активную сушку (с помощью салфеток или фена).

Также обсуждается частота обработки и дезинфекции небулайзеров. В исследовании одноразовых небулайзеров Vassal и соавт. показали, что число колоний микроорганизмов и особенно Pseudomonas aerugi-nosa было приблизительно одинаковым в момент небулизации и через 6 и 24 ч после ингаляции [55]. Другими словами, отсутствие обработки и дезинфекции небулайзера в течение периода 24 ч не влияет на увеличение бактериального роста на деталях небулайзера. С другой стороны, Oie и соавт. в своем исследовании пришли к заключению, что 24 ч являются максимально разрешенным отрезком времени между сеансами дезинфекции, так как ежедневная дезинфекция оказалась более эффективной по сравнению с дезинфекцией через день или 1 раз в неделю [56]. Таким образом, рекомендовано обрабатывать небулайзер теплой водой с мылом после каждой ингаляции и проводить ежедневную дезинфекцию, особенно эти правила касаются больных МВ.

Дозированные аэрозольные ингаляторы - наиболее популярные и распространенные в мире системы доставки лекарственных аэрозолей [1-3]. Первые ДАИ появились более 40 лет назад и своим рождением обязаны G. Maison, работавшему в компании Riker Laboratories (впоследствии 3M Pharmaceuticals). В 1955 г. G. Maison для лечения дочери, больной астмой, имевшей большие трудности при использовании небулайзера, придумал ингаляционную систему на основе пульверизатора для красок. В течение 1956 г. на свет появился первый ДАИ Medihaler, сначала в стеклянном, а с 1963 г. - в алюминиевом корпусе [1].

ДАИ - это портативные, мультидозовые, резервуарные системы доставки аэрозольных препаратов, состоящие из алюминиевой канистры и пластикового актуатора, которые обеспечивают выход препарата через отверстие в актуаторе (рис. 4-1, см. цв. вклейку) [4, 5]. В канистре вместе с пропеллентом содержится препарат либо в виде суспензии микронизи-рованных кристаллов, либо в виде раствора вместе с ко-солвентом.

Часто вместе с суспензиями в состав препарата входит сурфактант (лецитин или олеиновая кислота), задача которого - уменьшение агрегации частиц препарата [4, 5]. Замкнутый резервуар с положительным давлением внутри канистры защищает ингредиенты препарата от возможных причин деградации, включая микробную контаминацию, кислород, влагу и свет [3].

При вдавлении канистры в актуатор препарат высвобождается из дозирующей камеры через отверстие актуатора, вследствие чего пропеллент переходит в состояние микрокапель, содержащих лекарственный препарат. Микрокапли пропеллента мгновенно переходят в аэрозольное облако, содержащее микрокристаллы или капли ко-солвента, готовое для ингаляции (см. рис. 4-1 на цв. вклейке) [4].

В ДАИ пропеллент обеспечивает выход лекарственного препарата через отверстие актуатора с высокой скоростью (>30 м/с для фреона и 2-8,4 м/с для гидрофторалканов) [6, 7]. Пропелленты в условиях атмосферного давления находятся в газообразном состоянии [6], но внутри канистры - в жидком виде. Благодаря переходу пропеллента из жидкого в газообразное состояние создается энергия для аэролизации препарата, и инспираторное усилие пациента необходимо только для ингаляции аэрозоля.

Достоинства ДАИ - их удобство, портативность, быстрота обращения с ними, низкая стоимость (табл. 4-1). Доза препарата, высвобожденная из ДАИ, мало подвержена вариации, то есть хорошо воспроизводима [1-3].

На функционирование ДАИ влияют несколько физических и химических характеристик ингаляционного устройства. Контейнер ДАИ должен выдерживать давление, создаваемое пропеллентом, и внутренняя поверхность контейнера должна иметь свойства, позволяющие снижать адгезию частиц лекарственного препарата и химическую деградацию препарата [5]. Для достижения постоянства и стабильности суспензий необходим тонкий баланс между комплексным составом и физико-химическими свойствами содержимого ДАИ. Неспособность полностью оптимизировать эти свойства может приводить к значительной вариабельности доз лекарственного препарата [8-9]. В суспензиях с целью минимизации поверхностной энергии кристаллы препарата имеют тенденцию к формированию крупных флокуллятов. Это, в свою очередь, приводит к отстаиванию или седиментации частиц, а значит - к вариабельности дозирования при использовании ДАИ [8-10]. Эффективных сурфактантов для предупреждения данного эффекта пока не создано. Скорость флокулляции зависит от концентрации суспензированного препарата, распределения размера частиц и количества препарата в суспензии, таким образом, плохая коллоидная стабильность часто многократно возрастает при использовании комбинаций препаратов, так как они имеют разные физико-химические свойства [9]. Кроме того, факторы, связанные с растворимостью, создают новые проблемы для функционирования ДАИ, содержащих HFA [11]. Для решения данных проблем к растворам препаратов добавляют различные ко-солвенты [12].

Аэродинамика частиц играет важную роль в доставке препаратов в ДП и имеет большое значение для дизайна ингаляционных устройств и инжиниринга частиц. На доставленную дозу и распределение частиц в дыхательных путях пациента оказывают влияние инспираторный маневр пациента, распределение аэродинамических размеров частиц и анатомия ДП [13]. Малые частицы более глубоко проникают в ДП, в то время как более крупные частицы депонируются в ротоглотке и верхних отделах ДП, особенно при высоких инспираторных потоках [14]. Частицы с аэродинамическим диаметром от 1 до 5 мкм оседают преимущественно в дыхательных путях и альвеолах [15]. Большая доля частиц с диаметром >10 мкм оседает в ротоглотке, а затем проглатывается, а частицы диаметром <1 мкм не оседают, а выдыхаются [16]. Распределение размера аэродинамических частиц необходимо для более широкого депонирования препарата в дыхательных путях, что является сложной задачей для ДАИ, внутри которого взаимодействие кристаллов препарата между собой часто приводит к нарушению постоянства этого распределения. Кроме того, высокая скорость выхода аэрозоля приводит к повышению ротоглоточной депозиции и увеличению размера частиц [5]. Для частиц размерами от 1 до 5 мкм и более 10 мкм легочная депозиция зависит от инспираторного потока пациента [6, 17]. В целом для минимизации ротоглоточной депозиции частицы препарата должны иметь размеры менее 5 мкм [1, 5].

Главные проблемы ДАИ связаны с созданием высокоскоростного облака аэрозоля в течение короткого отрезка времени. Высокая скорость аэрозоля приводит к массивной депозиции препарата на задней стенке глотки (50-80%) (см. табл. 4-1), в то время как легочная депозиция, как правило, не превышает 10% отмеренной дозы (около 10% дозы препарата остается в ингаляторе) [18].

И еще одним последствием высокой скорости аэрозоля является сложность координации маневра ингаляции через ДАИ с высвобождением препарата из ингалятора, то есть координация «больной-ингалятор». Частота неадекватного использования ДАИ, по данным метаанализа Cochrane и соавт., колеблется от 8 до 54% всех больных БА [19]. Правильная ингаляционная техника значимо влияет на доставку препарата в легкие. Newman и соавт. показали, что у больных с хорошей координацией вдоха и высвобождения аэрозоля легочная депозиция препарата в почти 3 раза выше по сравнению с больными с неадекватной техникой использования ДАИ (18,6 и 7,2%) [20]. Обучение больных ингаляционной технике помогает значительно улучшить координацию «больной-ингалятор», хотя до 20% всех пациентов не способны правильно пользоваться ДАИ даже после обучения. Озабоченность вызывает и тот факт, что даже медицинский персонал допускает те же ошибки при демонстрации ингаляционной техники, что и больные. По данным некоторых исследований, до 65% медицинских работников не знают, как правильно использовать ДАИ [21].

Оптимальной ингаляционной техникой является медленный вдох (инспираторный поток около 30 л/мин) с последующей задержкой дыхания до 10 с [22]. Необходимо также помнить о встряхивании ДАИ перед каждой ингаляцией, так как лекарственный препарат в резервуаре ингалятора находится в виде суспензии, поэтому необходимо создать равномерное распределение субстанции перед ингаляцией.

В ряде исследований было показано, что приверженность пациента к терапии может повыситься при комбинации нескольких препаратов в одном ингаляционном устройстве [23]. Однако комбинация препаратов в одном устройстве является сложной задачей [24]. Неспособность достижения эквивалентности аэрозоля для индивидуальных компонентов препарата из комбинированного ингалятора по сравнению с использованием ингаляторов с монопрепаратами (что называется «эффект коформулирования») является дополнительным техническим ограничением для данных продуктов [25, 26].

Cущественным недостатком ДАИ I поколения было наличие в них фреонов (хлорфторуглеводы CFC-11 и CFC-12), повреждающих озоновый слой атмосферы и способствующих глобальному потеплению климата (парниковый эффект). CFC не разрушаются в нижних слоях атмосферы и достигают уровня стратосферы (20-25 км над земной поверхностью), где могут сохраняться до 50-100 лет. Под действием солнечной радиации CFC высвобождают активный хлор, который обладает крайне высоким повреждающим действием на молекулы озона (один фрагмент хлора разрушает 100 тыс. молекул озона) [27]. Озоновый слой - «солнцезащитные очки» планеты, так как защищает земную поверхность от ультрафиолетовых лучей. Истощение озонового слоя (озоновые дыры) стратосферы было обнаружено над Антарктидой и над густозаселенными регионами Земли. Последствиями разрушения озонового слоя являются подавление роста фауны, нарушение морских экосистем, а также повышение риска развития рака кожи, катаракты и снижение функции иммунной системы у человека. С целью защиты озонового слоя в 1987 г. было создано мультинациональное соглашение, направленное на ограничение производства и использования фреонов - Монреальский протокол (Montreal Protocol on Substance that deplete the Ozone Layer). Другой документ - Technology and Economic Assessment Panel (TEAP) of the United Nations Environment Programme (UNEP) - предписывал полный переход на бесфреоновые формы ингаляторов к 2005 г.

Для замены CFC были предложены другие пропелленты - гидро-фторалканы (HFA-134a) [28]. В отличие от CFC, HFA-134a не содержит атома хлора, не вызывает разрушение озонового слоя, имеет очень низкую химическую реактоспособность, период сохранения в стратосфере составляет около 15 лет, обладает меньшим потенциалом создания парникового эффекта (примерно в 6 раз) [29]. Новый пропеллент HFA-134a полностью лишен каких-либо токсических свойств, имеет очень низкую растворимость в воде и липидах [30]. Создание новых ДАИ с пропеллентом HFA-134a привело не просто к замене наполнителя, а к полному изменению технологии дозированных ингаляторов. В бесфреоновых ДАИ лекарственный препарат содержится не в виде суспензии, а в виде раствора, для стабилизации которого используются ко-солвент этанол, олеиновая кислота или цитраты. Такое изменение устройства делает ненужным встряхивание ингалятора перед ингаляцией, однако больной может ощущать привкус алкоголя. Свойства лекарственного препарата в новых ДАИ не изменились.

Достоинство бесфреоновых ДАИ - создание низкоскоростного облака аэрозоля, что приводит к значительно меньшей депозиции препарата в ротоглотке и меньшему риску развития эффекта холодного фреона (температура облака около 3 °С) [31]. Бесфреоновые ДАИ лишены и таких недостатков классических ДАИ, как потеря дозы, феномен tail-off (после высвобождения указанных 200 доз препарата в камере ДАИ может оставаться еще до 20 доз, однако содержание в них лекарственного вещества очень сильно варьирует), и могут функционировать даже при низкой температуре окружающей среды [28].

Создание новых ДАИ с наполнителем HFA-134a позволило также значительно уменьшить и размер частиц аэрозоля: например, MMAD частиц ДАИ беклометазона-HFA-134a значительно меньше по сравнению с обычным ДАИ беклометазоном-CFC: 1,1 vs 3,5 мкм [31]. Изменение профиля частиц аэрозоля привело к изменению величины легочной депозиции препарата, при использовании ДАИ беклометазона-HFA-134a депозиция у больных БА достигает 56% по сравнению с 4% при ДАИ беклометазон-CFC [32]. Кроме того, такое различие потребовало и пересмотра доз ингаляционных ГКС - для обеспечения контроля симптомов БА достаточно дозы ДАИ беклометазона-HFA-134a в 2,6-3,2 раза меньше обычной [31].

ДАИ, активируемые вдохом, были созданы для преодоления проблемы координации «больной-ингалятор». Примером данных систем являются Autohaler и Easi-Breathe (зарегистрирован в России под названием «Легкое Дыхание») (рис. 4.2, см. цв. вклейку). В основе данных ингаляторов лежит пружинный механизм, который взводится либо открытием колпачка (Easi-Breathe), либо поднятием специального рычажка (Autohaler), и в ответ на средний инспираторный поток (25 и 30 л/мин соответственно) в течение 0,2 с происходит высвобождение дозы препарата [33]. Легочная депозиция препаратов достигает значений в 2 раза больших по сравнению с обычными ДАИ (18-21%) [34].

Клинические исследования показали, что больные очень быстро обучаются ингаляционной технике с использованием ДАИ, активируемых вдохом [35]. В исследовании Lenney и соавт. хорошую технику ингаляции с помощью Easi-Breathe и Autohaler продемонстрировали 91% больных [36]. Кроме того, активируемые вдохом ДАИ - это устройства, которым больные чаще всего отдают свое предпочтение, выбирая их из всех других систем для ингаляций [36, 7]. Данный тип систем доставки может эффективно использоваться при тяжелой бронхиальной обструкции [38] и пожилыми больными [39].

Спейсеры представляют собой объемную камеру, которая соединяет ДАИ и ДП пациента (рис. 4-3, см. цв. вклейку). Спейсеры позволяют решать проблемы координации вдоха пациента и высвобождения лекарственного препарата, а также уменьшить орофарингеальную депозицию препарата и связанные с ней местные побочные эффекты [40]. Выполняя роль аэрозольного резервуара, спейсеры замедляют скорость струи аэрозоля и повышают время и дистанцию пути аэрозоля от ДАИ до рта пациента, в результате чего в ДП больного проникают частицы более малого размера, а более крупные частицы оседают на стенках камеры.

Спейсеры снижают риск развития эффекта «холодного аэрозоля» и преждевременного прекращения вдоха [40]. Техника использования спейсеров намного проще по сравнению с ДАИ, что делает возможным их применение у пациентов практически всех возрастных категорий, включая детей. Оптимальной техникой ингаляции аэрозоля через спей-сер являются глубокий медленный вдох (инспираторный поток около 30 л/мин), или два спокойных глубоких вдоха после высвобождения одной дозы в камеру небулайзера [40], или даже обычное спокойное дыхание (для детей). Достоинство спейсера - возможность отсрочки выполнения ингаляции после высвобождения препарата до нескольких секунд без снижения клинического эффекта аэрозольной терапии [18]. Однако очень длительная пауза (более 5-10 с) снижает количество РЧ, поэтому следует стремиться к максимально быстрому выполнению вдоха после активации ингалятора, особенно при использовании спейсеров малого объема [41]. Также необходимо помнить, ингаляция аэрозоля из спейсера должна проводиться после каждого высвобождения препарата в камеру спейсера (одна доза - один вдох). Так, в ряде исследований было показано, что множественные высвобождения препарата в спейсер с последующей ингаляцией по своей эффективности не превышают эффект одной дозы препарата, что объясняется тем, что последовательное введение препарата в спейсер приводит к формированию турбулентных потоков, агрегации малых частиц в более крупные и их избыточной депозиции на стенках спейсера [42-45].

Все спейсеры значительно снижают орофарингеальную депозицию лекарственных препаратов - до 17% [18], что ведет к снижению местных побочных эффектов при использовании ГКС (кандидоз и дисфония) и системных эффектов при применении β₂ -агонистов вследствие уменьшения абсорбции препарата со слизистых оболочек и из ЖКТ.

Спейсеры приводят к значительному увеличению депозиции препарата в легких по сравнению с дозированными ингаляторами [40]. Фармакокинетические исследования in vivo также показали, что спейсеры повышают биодоступность ингаляционных препаратов примерно в 2 раза [46], а в исследованиях с использованием радиоактивной метки легочная депозиция препаратов при ингаляции через систему «спейсер-ДАИ» составляла 21-45% [18, 47].

Спейсеры значительно различаются между собой по объему (от 113 до 750 мл), длине (от 9 до >30 см), форме (цилиндрические, конические, сферические), конструкционному материалу (пластик, поликарбонат, металл), наличию или отсутствию клапанов, виду интерфейса (маска, загубник). Объем спейсера является важной характеристикой, считается, что спейсеры большого объема (750 мл: Volumatic, Nebuhaler) более эффективны по сравнению со спейсерами меньших объемов. С другой стороны, Agerhort и Pedersen показали сходную клиническую эффективность ингаляционного будесонида при сравнении ингаляций через Babyspacer (200 мл, 23 см) и Nebuhaler (750 см, 23 см) [48], а в исследовании Bisgaard и соавт. поликарбонатные спейсеры по своей эффективности были расположены в следующем порядке: Babyhaler (350 мл, 2 см), Nebuhaler и AeroСhamber (145 мл, 11 см) [49]. Эти данные свидетельствуют в пользу того, что эффективность спейсера определяется не столько объемом, сколько его длиной.

Однонаправленные клапаны, которыми снабжены многие спейсеры (Babyhaler, Nebuhaler, AeroChamber, Volumatic и др.), сохраняют аэрозольное облако внутри системы в течение некоторого времени после впрыскивания в него препарата, что позволяет выполнить нескольких вдохов из устройства. Такая конструкция спейсера особенно актуальна при лечении детей и больных с тяжелым обострением заболевания, когда дыхательный объем (ДО) больного меньше объема спейсера.

Металлические спейсеры (NebuChamber) по сравнению с пластиковыми (поликарбонатными) системами обладают антистатическими свойствами, то есть не имеют электростатического заряда на своей поверхности и не вызывают повышенного осаждения частиц аэрозоля [45]. Электростатический заряд - значимый фактор, влияющий на выход аэрозоля при использовании пластиковых спейсеров. Для решения данной проблемы предлагается создание антистатического покрытия на поверхности спейсера, что может быть достигнуто либо «примированием» устройства лекарственным препаратом, либо обработкой спейсера ионными детергентами. «Примирование» нового или вымытого спейсера создается впрыскиванием в него нескольких доз ДАИ (обычно около 15 доз), вследствие чего образуется тонкий антистатический слой [22]. Обработка спейсера ионными детергентами является очень эффективным методом, Pierart и соавт. показали, что такая процедура обеспечивает повышение легочной депозиции препаратов в 4 раза (от 11,5 до 45,6%) [47].

Оборудование спейсеров лицевыми масками позволяет использовать данный тип доставки аэрозоля у детей 0-3 лет [45].

Основной недостаток спейсеров - их относительная громоздкость, затрудняющая их использование больными вне дома.

Несколько исследований продемонстрировали, что при тяжелом обострении БА эффективность β₂ -агонистов с помощью комбинации «спейсер-ДАИ» не ниже, чем при использовании небулайзера [50- 52]. Преимуществом такого подхода являются снижение использованной дозы β₂ -агонистов примерно в 2,5-6 раз (в зависимости от типа небулайзера) и значительный экономический эффект. В исследовании C. Rodrigo и G. Rodrigo было показано, что ингаляции сальбутамола с помощью небулайзера 6 мг/ч и с помощью комбинации «спейсер-ДАИ» 2,4 мг/ч на протяжении 3 ч (то есть соотношение доз 2,5:1) имели одинаковый эффект на функциональные показатели ОФВ₁ и пиковой скорости выдоха (ПСВ), однако сывороточный уровень сальбутамола и число побочных эффектов (тремор и тревога) были выше при использовании небулайзеров [52]. В исследовании Mandelberg и соавт. терапия тяжелого обострения БА на одного больного с помощью комбинации «спейсер-ДАИ» оказалась в 4 раза дешевле, чем при использовании небулайзеров [51].

Несмотря на показанные достоинства ингаляционной техники с помощью ДАИ со спейсером, использование небулайзеров остается более простым методом терапии, не требует обучения пациента дыхательному маневру и контроля врача за техникой ингаляции.

К недавним достижениям, которые дали возможность комбинировать несколько лекарственных препаратов в одном ДАИ, относится развитие новой платформы - технологии доставки ко-суспензий (Co-Suspension). Технология создает униформную формулу препаратов в виде микронизированных кристаллов и минимизирует потенциал для межлекарственных взаимодействий внутри одного ингаляционного устройства [9]. Данная гомогенная суспензия поддерживается в течение 30 с после встряхивания [9, 24-26], что кардинально отличается от обычных ДАИ, где кристаллы препаратов разделяются после встряхивания лишь на очень короткое время [9].

Технология доставки ко-суспензий для униформного суспензирования микронизированных кристаллов препаратов использует частицы фосфолипидов низкой плотности в пропелленте [24-26]. Кристаллы препаратов формируют сильные связи с порозными фосфолипидными частицами (рис. 4-4, а, см. цв. вклейку) [9, 24], для минимизации взаимодействия между кристаллами подбирается оптимальное соотношение лекарственного препарата к порозным частицам (см. рис. 4-4, а, б на цв. вклейке).

Фосфолипидные частицы готовятся путем высушивания эмульсии дистеароилфосфатидилхолина (синтетического, длинноцепочечного полностью насыщенного фосфатидилхолина) в молярном соотношении 2:1, с использованием эмульсии перфтороктила бромида и воды для создания порозной архитектоники. Удаление перфтороктила бромида и воды во время процесса высушивания приводит к созданию сухого порошка, состоящего из физически и химически стабильных порозных фосфолипидных микрочастиц, имеющих амфифильную волнистую поверхность [3, 9, 24].

Амфифильная волнистая поверхность частиц снижает их сцепление между собой, что приводит к уменьшению агрегации частиц в пропелленте [3, 9]. Порозные частицы сохраняют физическую и химическую активность в течение длительного времени, необходимого для хранения и использования ДАИ. После выхода аэрозольных частиц из ДАИ и попадания в ДП порозные частицы абсорбируют влагу, что приводит к их коллабированию в виде муциноподобных структур, которые взаимодействуют с поверхностью слизистых оболочек ДП. Частицы лекарственных препаратов, связанных с порозными частицами, отделяются от них либо в просвете ДП, либо на слизистых оболочках. Порозные фосфолипидные частицы ассимилируются с содержимым слизистых, что дает возможность кристаллам лекарственного препарата производить желаемый фармакологический эффект [3].

Технология доставки ко-суспензий продемонстрировала высокую репродуктивность доставки доз и функционирование аэрозоля, при этом около 99% всех доз остаются в пределах целевых, и не было обнаружено различий по доставке препаратов из ингаляторов с монопрепаратами и комбинациями [55].

В дополнение к этому, в исследованиях, имитировавших различные сценарии ингаляции препаратов с использованием технологии доставки ко-суспензий (то есть различные уровни встряхивания ингалятора, падение устройства, задержка между встряхиванием и доставкой препарата, различные скорости инспираторных потоков), было показано постоянство доставки доз препаратов [55].

Размер частиц аэрозольных препаратов является ключевым фактором, ответственным за депозицию препаратов в дыхательных путях. При использовании технологии доставки ко-суспензий средний размер частиц комбинации гликопиррония бромида и формотерола составлял около 3 мкм, стандартное геометрическое отклонение - около 1,7 мкм [55-57], а доля частиц экстрамелкодисперсного аэрозоля (то есть размеры частиц менее 1,5 мкм) - около 25%. Данное распределение размеров частиц считается идеальным для одновременной доставки препарата в центральные и периферические ДП [14].

Легочная депозиция при использовании технологии доставки ко-суспензий изучалась с помощью сцинтиграфии у здоровых добровольцев [55]. Легочная депозиция при доставке фиксированной комбинации длительно действующих антихолинергиков/длительно действующих β₂ -агонистов составила 38,4±10%, а выдыхаемая фракция - всего 0,25±0,26%. Соотношение депозиции во внешних и внутренних отделах легких составило 0,57±0,13 [55].

Таким образом, технология доставки ко-суспензий способна преодолеть многие технические проблемы, ассоциированные с ДАИ на основе суспензий [3, 5, 9]. Данная технология позволяет комбинировать несколько препаратов в одном ДАИ и снизить потенциал для взаимодействия между препаратами, в то же время поддерживая уни-формность суспензии, физико-химическую стабильность и постоянство доставленной дозы [53, 54].

Эволюция устройств для доставки препаратов в ДП характеризуется созданием ингаляторов, обеспечивающих все более высокую легочную депозицию. Если в 70-х годах XX в. лучшие ингаляционные устройства гарантировали поступление в легкие не более 15% номинальной дозы, то в 80-х годах появилась возможность увеличить степень депозиции до 30%, а в последние десятилетия были созданы ингаляторы, способные доставить в ДП более 50% дозы [1].

Аэрозоль, который образует ДАИ, представляет собой смесь частиц различного диаметра. После ингаляции в дыхательных путях осаждаются частицы диаметром от 1,1 до 4,7 мкм [1]. Более крупные частицы задерживаются в ротоглотке, а частицы размером менее 1 мкм поступают в альвеолы или покидают ДП с выдыхаемым воздухом.

Легочную депозицию можно оптимизировать, увеличив долю частиц размером менее 4,7 мкм. На практике это означает уменьшение среднего диаметра частиц ^[1], которые производит ингалятор. Использование аэрозолей с более мелкими частицами увеличивает как общую депозицию препарата, так и количество препарата, оседающего в периферических дыхательных путях [2]. Именно поэтому в последние годы усилия разработчиков были сосредоточены на создании ДПИ и ДАИ, способных продуцировать более мелкие частицы.

Создание мелкодисперсных порошков для ДПИ технически существенно сложнее и дороже, чем производство мелкодисперсных ДАИ. Между частицами порошка возникает адгезивное взаимодействие, которое приводит к образованию достаточно крупных агрегатов. Таким образом, конструкция ингалятора должна предусматривать эффективную дезагрегацию частиц, а размер частиц, которые создает порошковый ингалятор (ПИ), обратно пропорционален скорости вдоха, так как увеличение скорости воздушного потока облегчает разрушение агрегатов [2]. В результате лучшие порошковые ингаляторы способны создавать частицы с средним диаметром до 2 мкм, что обеспечивает легочную депозицию на уровне 35-38% [3, 4].

По сравнению с порошковыми ингаляторами ДАИ способны создавать частицы существенно меньшего диаметра (MMAD 1 мкм). Кроме того, депозиция жидкостных частиц в легких выше, чем депозиция твердых частиц аналогичного размера, так как при столкновении с анатомическими препятствиями крупные жидкие частицы способны дробиться на более мелкие и продолжать движение по ДП. Таким образом, современные ДАИ могут обеспечить легочную допозицию, превышающую 50% [11].

Депозиция частиц, которые образует ДАИ, зависит от ряда условий. В первую очередь речь идет о пропелленте - быстроиспаряющейся при комнатной температуре жидкости, пары которой создают давление, выталкивающее препарат из баллончика ДАИ. В замкнутом пространстве баллончика ДАИ давление испаряющегося пропеллента останется постоянным ^[2], что обеспечивает точность дозирования. Давление пропеллента также определяет скорость, с которой аэрозоль покидает ДАИ, и в меньшей степени время выделения аэрозоля.

Под влиянием международного запрета на использование аэрозолей, содержащих хлорфторуглерод, в середине 80-х годов XX в. многие компании были вынуждены начать поиск новых пропеллентов, использование которых не будет отрицательно влиять на озоновый слой Земли. Выбор пал на гидрофторалканы: HFA-134a (в ингаляторах, содержащих беклометазона дипропионат и флутиказона пропионат) и HFA-227 (будесонид) [5].

Принято считать, что переход на новые пропелленты позволил увеличить степень легочной депозиции ГКС и, как следствие, эффективность терапии. Однако это положение относится не ко всем ГКС. Например, размеры аэрозольных частиц и активность флутиказона пропионата в ингаляторах на основе HFA и CFC практически не отличается (табл. 5-1) [6]. Это же относится к ДАИ, содержащим будесонид [7].

Следовательно, дополнительные преимущества от перехода на бесфреоновые пропелленты получили ДАИ, содержащие беклометазо-на дипропионат. За счет уменьшения размера частиц и увеличения легочной депозиции (см. табл 5-1) активность беклометазона дипропионата в виде HFA-аэрозоля примерно в 2,5 раза выше, чем у беклометазона дипропионата на основе CFC [8]. Таким образом, при переходе на новые бесфреоновые ингаляторы следовало снижать дозу беклометазона дипропионата примерно в 2 раза, в то время как ингаляторы, содержащие флутиказона пропионат или будесонид, не требовали коррекции дозы ^[3].

Последствия перехода на новые бесфреоновые пропелленты можно оценивать по-разному. Принято считать, что скорость выделения аэрозоля у ДАИ, содержащих HFA, в целом ниже, чем в ингаляторах на основе фреона. Это обстоятельство позволяет увеличить доставку препарата в легкие и уменьшить орофарингеальную депозицию ГКС ^[4].

Однако, как показали исследования [18], скорость потока аэрозоля у ДАИ зависит не только от пропеллента, но и от ряда конструктивных особенностей ингалятора (рис. 5-1). Важно отметить, что время выделения аэрозоля в большинстве ДАИ на основе CFC и HFA примерно одинаково (в среднем около 0,2 с) [19], таким образом, бесфреоновые пропелленты не способны облегчить координацию между активацией ингалятора и вдохом больного.

С другой стороны, снижение скорости потока аэрозоля у ряда ДАИ, содержащих HFA, позволяет более чем в 2 раза уменьшить орофарингеальную депозицию (табл. 5-2) и уменьшить риск местных и системных (после проглатывания) нежелательных эффектов ИГКС. Это обстоятельство имеет большое значение при использовании препаратов, способных абсорбироваться в ЖКТ (беклометазона дипропионат, будесонид).

Однако более современные ИГКС, такие как флутиказона пропионат, мометазона фуроат и циклесонид, практически не абсорбируются в ЖКТ [19]. Помимо этого, циклесонид представляет собой пролекарство, которое практически не активируется в полости рта [20], что снижает риск местных нежелательных эффектов независимо от степени депозиции в ротоглотке. Таким образом, и это преимущество бесфреоновых ДАИ не является универсальным.

При вдыхании аэрозолей, содержащих CFC, некоторые больные вынуждены прервать вдох из-за эффекта охлаждения, который обусловлен быстрым испарением CFC при температуре человеческого тела в ротоглотке [23]. У ряда больных эффект охлаждения может вызывать рефлекторный бронхоспазм и быть причиной индивидуальной непереносимости ДАИ. В этом плане применение HFA создает меньше проблем, благодаря менее выраженному эффекту охлаждения.

Наконец, уменьшение средних размеров частиц аэрозоля в ингаляторах на основе HFA само по себе еще не гарантирует высокого уровня депозиции. Например, было показано, что у ингаляторов, продуцирующих около 20% частиц диаметром менее 5 мкм ^[5], степень депозиции может варьировать в диапазоне от 8 до 20% в зависимости от действующего вещества [24].

Таким образом, можно согласиться с мнением экспертов, которые полагают, что переход на новые пропелленты не обеспечил решительных преимуществ в плане увеличения эффективности и безопасности ГКС-терапии [25].

В исследованиях было показано, что применение мелкодисперсных частиц теоретически позволяет существенно увеличить периферическую депозицию [2]. Это очень актуальная задача, учитывая, что роль малых ДП ^[6] в патогенезе БА в последнее время подверглась существенному пересмотру [26].

Теоретически в малых дыхательных путях осаждаются частицы размером не более 2 мкм. Однако такие мелкие частицы аэрозоля содержат небольшое количество препарата, так как основная часть дозы приходится на более крупные частицы. К тому же общая поверхность периферических бронхиол оценивается как 95,5% общей площади ДП [27]. Эти два обстоятельства приводят к тому, что концентрация препаратов на поверхности малых ДП оказывается примерно в 100140 раз меньше, чем в крупных бронхах [2].

Следовательно, применение ИГКС в виде ДАИ на основе HFA само по себе не может гарантировать доставку достаточной концентрации препаратов в периферические отделы ДП.

Большинство препаратов для ингаляционной терапии практически нерастворимы в пропеллентах. Таким образом, на выходе из ингалятора лекарственное средство представлено суспензией, в состав которой входят жидкий пропеллент и твердые частицы препарата. Во время активации ДАИ создает около 540 млн аэрозольных частиц, но только 1% этих микроскопических капель содержит твердые частицы действующего вещества [28]. При этом вероятность того, что препарат окажется в капле малого диаметра существенно меньше.

Именно поэтому дальнейшим путем оптимизации аэрозолей на основе HFA было создание ингаляторов, в которых ГКС представлен в виде раствора. К сожалению, данная технология применима далеко не для всех препаратов: растворы ряда ГКС неустойчивы, в результате препарат быстро осаждается в виде кристаллов на внутренней поверхности баллончика [29]. В настоящее время технологии производства растворов ГКС разработаны для циклесонида и беклометазона дипропионата.

Основным преимуществом раствора является возможность перераспределить основную массу препарата на более мелкие частицы аэрозоля. Например, в суспензии беклометазона дипропионата на долю частиц размером менее 2 мкм приходится чуть больше 30% дозы ГКС, а в растворе такие же частицы несут более 80% массы препарата [10]. Ингаляторы, содержащие ГКС в виде раствора, следует рассматривать как экстрамелкодисперсные аэрозоли, так как в них значительная масса препарата приходится на наиболее мелкие частицы.

Создание экстрамелкодисперсных аэрозолей позволило качественно изменить доставку препаратов в ДП. Речь идет не только об общем увеличении доставки препаратов в легкие, которая составляет от 34% дозы [беклометазон + формотерол (Фостер^♠ )] до 55-56% [Qvar^ρ, циклесонид (Альвеско^♠ )] (см. табл. 5-3). Экстрамелкодисперсные аэрозоли позволили коренным образом изменить распределение ГКС в дыхательных путях. Так, исследования с применением трехмерной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (КТ) показали, что после вдыхания циклесонида 76% препарата поступает в наружные слои легких, примерно соответствующие области малых ДП. Причем в наиболее наружно расположенный слой легочной паренхимы (слой 6 на рис. 5-2) поступает 29,4% циклесонида [15]. Для сравнения: периферическая депозиция ГКС, назначенных в виде обычных ДАИ со спейсером, оценивается на уровне 36% [30].

Только экстрамелкодисперсные ДАИ могут рассматриваться в качестве препаратов для терапии воспаления в малых дыхательных путях. Например, в ходе клинических исследований было показано, что экстрамелкодисперсный циклесонид (Альвеско^♠ ) способен снижать концентрацию оксида азота (NO), образующегося именно в малых дыхательных путях (так называемая альвеолярная фракция NO) [31]. В другом исследовании, где экстрамелкодисперсный циклесонид сравнивался с флутиказона пропионатом, способность снижать сопротивление малых ДП ^[7] и число эозинофилов в стимулированной мокроте были зарегистрированы только у циклесонида [32].

Одновременно с этим общая активность ГКС, назначенных в виде экстрамелкодисперсных ДАИ, существенно выше: применение таких аэрозолей на 19% увеличивает шансы достижения общего контроля над астмой [33].

Другая область применения этих препаратов - педиатрическая практика: просвет ДП у детей значительно меньше, чем у взрослых, поэтому депозиция препаратов при их назначении в виде обычных ДАИ и ДПИ у детей существенно ниже, чем у взрослых [34].

Еще одна особенность ингаляторов, продуцирующих экстрамелкодисперсные аэрозоли, - способность обеспечивать относительно высокую депозицию даже в условиях плохой техники выполнения ингаляций. Например, при назначении Qvar^ρ в легкие поступает до 55% дозы. Если больной активирует ингалятор несколько раньше или позже того, как начинает вдох, депозиция снижается до 37 и 50% соответственно [35], то есть, несмотря на ошибки больного, в его легкие попадает больше препарата, чем при использовании большинства других моделей ДАИ [36].

Другой распространенной ошибкой больных является слишком быстрый вдох. Двигаясь с большей скоростью частицы по инерции сталкиваются со стенками верхних и проксимальных ДП, что снижает общую и особенно периферическую депозицию ГКС. Однако это в большей степени относится к более крупным частицам, обладающим большей инерцией. При этом быстрый вдох практически не влияет на депозицию мелких частиц (рис. 5-3), а в экстрамелкодисперсных растворах ГКС именно на эти частицы приходится основная доля массы препарата.

Число препаратов, которые выпускаются в виде экстрамелкодисперсных аэрозолей, пока еще невелико (табл. 5-3). На российском рынке эта группа представлена циклесонидом (Альвеско^♠ ) и комбинацией беклометазона дипропионата и формотерола (Фостер^♠ ).

В целом ряде исследований было показано, что экстрамелкодисперсные ДАИ позволяют добиться контроля над астмой при использовании более низких доз ГКС. Вместе с тем остается открытым вопрос безопасности ГКС, обладающих высокой степенью легочной депозиции. Дело в том, что абсорбция ГКС в системный кровоток происходит не только в ЖКТ, но и в дыхательных путях [37]. Например, биодоступность флутиказона пропионата при назначении внутрь составляет менее 1%, так как препарат практически полностью метаболизируется при первом прохождении через печень. Однако биодоступность флутиказона пропионата после назначения в виде ингаляции (ДАИ + спейсер) достигает 21,4% у здоровых добровольцев и 10,1% у больных БА умеренного и тяжелого течения ^[8] [38]. В одном из исследований будесо-нида было показано, что увеличение легочной депозиции препарата примерно в 2 раза (с 15 до 32%) сопровождается увеличением концентрации препарата в плазме крови, несмотря на то, что увеличение доставки препарата в легкие сопровождается уменьшением доли препарата, которая осаждается в полости рта и поступает в ЖКТ [17]. На основании этих примеров можно сделать вывод о том, что поступление ГКС в системный кровоток через легкие имеет ведущее значение по сравнению с абсорбцией препаратов в ЖКТ [39].

Таким образом, увеличение легочной депозиции может значительно увеличить количество препарата, поступающего в системный кровоток:

В плане безопасности циклесонид обладает несомненными преимуществами по сравнению с ДАИ, содержащими беклометазона дипропионат. Общая (через ЖКТ и в легких) биодоступность циклесонида составляет менее 1% дозы. Благодаря этому препарат безопасен даже при назначении в виде мелкодисперсного аэрозоля, обеспечивающего легочную депозицию препарата на уровне 55% [15].

Другая особенность циклесонида, повышающая его безопасность, - активация препарата непосредственно в месте действия. Как таковая, молекула циклесонида обладает низкой ГКС-активностью (относительная аффинность ^[10] - 12). Однако в эпителии ДП циклесонид гидролизуется до активного десциклесонида, способного активно связываться с ГКС-рецепторами (аффинность - 1200) [42]. При этом в эпителии ротоглотки, кожных покровов и в плазме крови циклесонид относительно стабилен и лишь в незначительной степени превращается в свою активную форму [43]. Это свойство препарата снижает риск развития местных (в ротоглотке) и системных нежелательных эффектов.

В клетках ДП циклесонид способен образовывать эфиры с жирными кислотами (олеаты и пальмитаты циклесонида). Эфиры циклесони-да не обладают ГКС-актовностью. Эстерификация этих ГКС обратима, следовательно, когда концентрация свободного препарата в клетках снижается, эстерифицированная фракция под воздействием липаз восстанавливается до свободного препарата [43]. Эфиры циклесонида обладают высокой липофильностью и задерживаются в клетках значительное время. Таким образом, эстерификация существенно удлиняет время пребывания препарата в дыхательных путях, а значит, и продолжительность действия [21]. Благодаря этому можно назначать циклесонид 1 раз в сутки. Важно, что эстерификация снижает системную абсорбцию препарата и делает лечение более безопасным.

Учитывая сказанное, циклесонид отличается высокой степенью легочной депозиции (не уступая в этом беклометазона дипропионату и Qvar^ρ) и при этом существенно безопаснее по сравнению с беклометазона дипропионатом. Это позволяет рассматривать циклесонид в качестве оптимального экстрамелкодисперсного ДАИ из числа существующих.

Ингаляторы, обеспечивающие высокий уровень депозиции ГКС в легких, позволяют, с одной стороны, оптимизировать терапию БА у детей, у курящих, пожилых, а также при преобладании ночных симптомов астмы, то есть при фенотипе астмы с преимущественным поражением малых ДП. С другой стороны, высокая депозиция дает возможность нивелировать роль ошибок в технике ингаляций и сократить расходы, связанные с терапией. Таким образом, применение экстрамелкодисперсных ДАИ представляется универсальным решением для оптимизации терапии БА. В ряду имеющихся в настоящее время экстрамелкодисперсных ДАИ наиболее высокий уровень депозиции препарата в легких обеспечивается при использовании циклесонида. Кроме того, циклесонид - единственный ДАИ, у которого высокая депозиция в легких не сопровождается повышенной абсорбцией ГКС в системный кровоток.

Дозированный порошковый ингалятор представляет собой устройство, которое доставляет лекарственный препарат в ДП пациента в виде сухого порошка [1, 2]. ДПИ соответствуют большинству критериев «идеальных» устройств доставки [3]: так, в ДПИ не применяются про-пелленты, они предлагают упрощение техники ингаляции, улучшают процесс синхронизации пациента с ингалятором и комплаенс к терапии, обеспечивают достаточно высокую депозицию препарата в легких, уменьшают вариабельность ингаляционных доз, риск развития локальных и системных побочных эффектов и, наконец, значительно улучшают состояние пациентов [4-7]. Более того, наиболее современные устройства отвечают самым высоким требованиям пациента, так как для подготовки к ингаляции необходимо минимальное число шагов.

Официально первым ДПИ считается ингалятор Spinhaler (Rhone-Pulenc Rorer) (рис. 6-1, см. цв. вклейку), созданный с целью обеспечения доставки в легкие высоких доз кромоглициевой кислоты (Кромогликата натрия^♠) [8]. Однако следует признать, что порошковые ингаляционные системы были известны уже довольно давно. Например, в 1889 г. в Англии F.A. Roe запатентовал устройство, предназначенное для ингаляции тонкодисперсного порошка карболовой кислоты (фенола), - Carbolic smoke ball (рис. 6-2, см. цв. вклейку) [9]. Ингаляции лекарственного препарата проводилась через нос или рот больного и использовались как для лечения БА и сенной лихорадки, так и для профилактики простудных заболеваний. В 40-е годы прошлого столетия были известны два ДПИ со сходными названиями - Aerohalor применялся для ингаляции пенициллина (рис. 6-3, см. цв. вклейку) [10], и Aerohaler - для ингаляции изопреналина [11]. К сожалению, данные устройства очень недолго использовались в ингаляционной терапии.

Настоящий интерес к ДПИ значительно возрос только после появления в 1971 г. ингалятора Spinhaler. Оказалось, что новый тип устройств доставки аэрозоля позволяет успешно решить проблему координации «больной-ингалятор», так как в основе работы ДПИ был заложен принцип высвобождения лекарственного препарата в ответ на инспираторное усилие больного (активация вдохом). Достоинствами ДПИ являются их портативность, компактность, удобство и относительная простота (не у всех моделей!) [4, 7, 12]. Кроме того, бурному развитию новых ДПИ способствовало создание мультинационального соглашения, направленного на ограничение производства и использования фреонов (Монреальский протокол), так как ДПИ справедливо рассматривались как важнейшая альтернатива традиционным CFC-ингаляторам. В подавляющем большинстве случаев ДПИ применяются для терапии заболеваний ДП, таких как БА, ХОБЛ, хронический бронхит, МВ и др. [10]. Однако в настоящее время ДПИ также используются и для других целей, например доставки в организм пациента таких препаратов, как протеины, пептиды, вакцины [13].

В настоящее время используется два основных дизайна ДПИ. Первый известен как «пассивный, управляемый пациентом, дизайн», который зависит от инспираторного усилия пациента, то есть для ингаляции аэрозоля сухого порошка необходим адекватный инспираторный поток, создаваемый пациентом. Второй дизайн - «активный, или со вспомогательной энергией», то есть данный тип ДПИ не требует от пациента создания высокого инспираторного потока [14].

Согласно предложению некоторых экспертов, все ДПИ могут быть разделены на три генерации [15]: 1-я - однодозовые ДПИ; 2-я - муль-тидозовые ДПИ; 3-я - ДПИ «со вспомогательной энергией». В табл. 6-1 приведены примеры ДПИ всех трех генераций.

В однодозовых ДПИ активный препарат находится внутри желатиновой капсулы, которая перед каждой ингаляцией перфорируется специальными иглами. К классу однодозовых капсульных ДПИ относятся как более ранние модели (Rotahaler и Spinhaler), так и более современные (Aerolizer, Novartis; Handihaler, Boehringer Ingelheim, Breez-haler, Novartis) (рис. 6-4, см. цв. вклейку). Достоинства капсульных моделей ДПИ: точность дозирования (хорошая униформность дозы) препарата, компактный размер устройств, защита лекарственной субстанции от влажности, возможность назначения большой дозы препарата (до 20-30 мг) и низкая стоимость ингалятора [16]. К недостаткам можно отнести неудобство, связанное с частой заправкой ингалятора, и технические проблемы: неадекватное вскрытие капсулы, застревание капсулы в камере ингалятора и возможность ингаляции частиц капсулы [17].

Как правило, капсула вставляется в ингалятор перед началом каждой ингаляции. Необходимость заправки ДПИ перед каждой ингаляцией не является большой проблемой при ингаляции бронхолитиков пролонгированного действия - формотерола (Форадил Aerolizer) или тиотропия бромида (Спирива HandiHaler), когда использование ингалятора требуется не чаще 1-2 раз в сутки, однако может вызвать достаточные неудобства при более частом использовании ДПИ с другими препаратами, требующими ингаляции чаще 3 раз в сутки [16].

Высокие дозы препаратов обычно используются с однодозовыми устройствами многократного применения, так как упаковка высоких доз в мультидозовые ингаляторы приведет к значительному увеличению их размеров. Примерами однодозовых устройств многократного использования являются ДПИ для доставки антибактериальных препаратов - Тоби Подхалер (тобрамицин) и Colobreathe Turbospin (ко-листиметат натрия) (рис. 6-5, см. цв. вклейку). Эти два устройства специально созданы для доставки высоких доз препаратов (обычно более 100 мг). В Тоби Подхалер каждая доза (112 мг) упакована в 4 капсулы по 28 мг [18]. Таким образом, пациент последовательно производит ингаляции из 4 капсул. В ДПИ Colobreathe Turbospin препарат массой 125 мг помещен в одну капсулу [19]. Для опорожнения одной капсулы обычно требуются несколько повторных ингаляций. Такой же сценарий описывает ингаляции с помощью другого ДПИ - Orbital, где для доставки дозы порошка 200 мг требуется несколько ингаляций [20]. При использовании ДПИ Orbital обычно требуется менее 10 ингаляций для достижения дозы более 90% для таких препаратов, как ципрофлоксацин или маннитол [20].

Мультидозовые ДПИ также делятся на два класса - мультидозовые резервуарные и мультидозовые дискретные (блистерные) [21]. В резервуарных ДПИ препарат находится в едином контейнере, а каждая ингаляционная доза отмеряется с помощью специального дозирующего устройства. Данный тип ДПИ отличается наибольшим удобством для больного: ингалятор содержит до 60-200 доз, требует минимальной подготовки для использования и может применяться в самых экстренных ситуациях. К мультидозовым резервуарным ДПИ относятся Turbu-haler, Easyhaler, Twisthaler и др. (рис. 6-6, см. цв. вклейку). Условные недостатки резервуарных ДПИ - вариабельность дозы, ограничение дозы размером резервуара и более высокая стоимость [2, 3]. Кроме того, проблемой данного класса ДПИ является их влагочувствительность. Абсорбция влаги из окружающей среды или во время использования ингалятора пациентом может повлиять на взаимодействие между частицами препарата или носителя и значительно уменьшить генерацию респирабельного аэрозоля [2, 12, 21, 22].

Компромиссом между капсульными и резервуарными ДПИ являются мультидозовые блистерные ДПИ, в которых используется несколько запакованных в блистеры доз: в виде диска - Diskhaler (4 и 8 доз), полоски - Мультидиск/Diskus (60 доз), Ellipta (30 доз) и др. (рис. 6-7, см. цв. вклейку). Блистерные ингаляторы успешно решают проблему протекции лекарственной субстанции от влаги и обеспечивают хорошую точность дозирования [21].

Активные ДПИ имеют преимущество перед пассивными ДПИ: их функционирование практически не зависит от инспираторного потока пациента [23]. Именно поэтому эти устройства могут использоваться у пациентов с серьезно нарушенной легочной функцией или значительно уменьшенным легочным объемом, что важно для детей, пожилых или при тяжелых заболеваниях легких (МВ и др.). Активные ДПИ имеют удобный портативный дизайн (рис. 6-8, см. цв. вклейку), но их относительно высокая стоимость препятствует их более широкому продвижению в реальную практику [23, 24].

В активных ДПИ для диспергирования порошкового препарата используется внешний источник энергии, поэтому эффективность продукции аэрозоля такими ДПИ не зависит от инспираторного усилия пациента [23, 24]. Дисперсия может быть достигнута с помощью сжатого воздуха, электрических вибраций или механической крыльчатки. Для такого ДПИ, как Aspirair, использующего в качестве внешнего источника сжатый воздух, фракция респирабельных частиц (FPF) превышает 70% [25]. В мультидозовых ДПИ также может использоваться активный дисперсионный механизм. Активный ДПИ MicroDose способен создавать FPF в пределах 50-70% для многих препаратов, которые были использованы для ингаляции с помощью данного ДПИ, - инсулина, фениламина, нитрендипина, атропина и др. [24, 26].

Еще один пример активных ДПИ - устройство Staccato, использующее уникальную термальную систему для быстрого согревания и испарения тонкой пленки препарата [27]. При выполнении ингаляции пациентом пары конденсируются в форму частиц чистого препарата, депозиция которого происходит в области альвеол, что обеспечивает очень быструю системную абсорбцию препарата. При использовании Staccato аэрозольные частицы имели ММАД около 2 мкм, и этот размер не зависел от таких условий, как температура, влажность и ориентация устройства. Величина FPF составляла 85-90% [28]. В другом исследовании было показано, что даже при высоком инспираторном потоке орофарингеальная депозиция препаратов при использовании Staccato не превышает 11% [27]. Низкая депозиция в верхних отделах ДП - принципиальный фактор, определяющий междозовую вариабельность, то есть данный показатель является желательным атрибутом для достижения высокой клинической эффективности ингаляционных препаратов, направленных на преимущественную депозицию в дистальных отделах ДП и высокую системную абсорбцию [29]. Таким образом, ДПИ Staccato представляет собой новое направление использования ингаляционных устройств для достижения быстрой высокой системной абсорбции препаратов. В настоящее время Staccato используется для доставки антипсихотического препарата локсапина для терапии ажитации у взрослых пациентов с шизофренией или биполярными расстройствами [30].

При условии назначения лишь небольшого числа ингаляций, например, при лечении некоторых инфекций, могут применяться ингаляторы для однократного использования. Один из них - ДПИ Twin-Caps (рис. 6-9, см. цв. вклейку), который используется для назначения длительно действующего ингибитора нейраминидазы ланинамивира (Inavir) для терапии гриппа. Кроме того, такие устройства могут быть использованы для доставки вакцин [31]. Ингаляторы для однократного использования могут минимизировать риск распространения инфекций. ДПИ такого типа (Twincer) используются, например, когда назначается антибиотик колистиметат натрия (Колистин^♠ ) (см. рис. 6-9 на цв. вклейке) для лечения хронической инфекции у больных МВ [32]. ДПИ Twincer создан на основе технологии множественной сепарации воздуха [33] и характеризуется достаточно высоким потенциалом создания аэрозоля (FPF - 58-67%) по сравнению с другими ДПИ, содержащими лактозу [33, 34].

В настоящее время стоимость и правильное использование устройств - ключевые факторы для ингаляторов однократного применения, и данная проблема решается с помощью упрощенного дизайна упомянутых устройств. Например, Twincer состоит из трех пластиковых частей, а TwinCaps - из двух, что делает их производство более простым и дешевым.

ДПИ используют лекарственное вещество в сухом виде (порошок), которое с помощью энергии вдоха пациента доставляется в его ДП. Все ДПИ содержат четыре основных функциональных элемента: контейнер с порошком, система для дозирования препарата, система для дезинтеграции крупных частиц и загубник [21]. Функционирование всех известных ДПИ зависит от усилия пациента, его инспираторного потока, необходимого для того, чтобы «поднять» дозу препарата из резервуара (капсулы, блистера). Кроме того, инспираторный поток нужен для дезагрегации порошка на более мелкие аэрозольные частицы. Чем выше инспираторный поток пациента, тем выше пропорция РЧ (то есть частиц с ММАД <5 мкм) и тем больше доза препарата достигает легких [35].

Основной технологической проблемой ДПИ является различие размеров частиц, которые могут достигнуть ДП (размер <5 мкм), и частиц, необходимых для оптимального функционирования самого ДПИ (размер около 30-300 мкм, чаще - 50-150 мкг). Препарат в ингаляторе не может существовать в виде частиц требуемого размера, так как благодаря электростатическим и вандер-ваальсовым силам мелкие частицы собираются в крупные агрегаты.

В ДПИ препарат находится в большинстве случаев в соединении с носителем - моногидратом лактозы [16]. Связи между носителем (крупными частицами) и препаратом (мелкими частицами) не такие сильные, как между самими мелкими частицами, и поэтому комплекс «препарат-носитель» легче разрушается с помощью систем дезинтеграции (например, экран или решетка) (рис. 6-10).

Другой путь решения проблемы агрегации частиц препарата - способ формирования микросфер из частиц 2-4 мкм. Данный метод используется в ДПИ Turbuhaler, причем препарат может находиться либо в чистом виде (Пульмикорт^♠), либо в смеси с микронизированной лактозой (Симбикорт Турбухалер^♠ ), лактоза в данном случае используется не в качестве носителя, а для моделирования сфер препарата [36]. Сферы практически полностью дезинтегрируются турбулентными потоками при прохождении через спиральные каналы ингалятора.

Создающиеся во время дезинтеграции РЧ сухого вещества аэродинамически более стабильны по сравнению, например, с частицами дозированного ингалятора, так как транспортируются в легкие со скоростью потока окружающего воздуха, а не со скоростью струи пропеллента, не меняют своего размера и формы после высвобождения из устройства и поэтому обеспечивают большую депозицию препарата в легких. Частицы, которые не подверглись микронизации, в том числе и с носителем, оседают в ротоглотке, причем для ДПИ орофарингеальная депозиция по-прежнему остается довольно значимой проблемой (50-80%) [2, 3, 16].

Наконец, третьим способом приготовления сухого порошка для ингаляторов является новая технология PulmoSphere, позволяющая моделировать размер ингаляционных частиц, их плотность и порозность [37]. В результате созданы частицы PulmoSphere, которые имеют форму пустой порозной сферы (рис. 6.11) и состоят из активного препарата и эксципиента (фосфатидилхолина - компонента нормального сурфактанта). Благодаря низкой плотности, данные частицы обладают уникальными свойствами - их аэродинамический диаметр много меньше их геометрического диаметра, что обеспечивает их отличную депозицию в легких [38].

Эффективность ДПИ в основном зависит от инспираторного потока, генерируемого пациентом, и от внутреннего сопротивления устройства. Эти два фактора влияют на конечную дозу препарата, на дезагрегацию и на дисперсию порошка, пенетрацию препарата в ДП и в конечном счете на эффективность терапии. В настоящее время все больше и больше ДПИ доступны для клинического использования, однако все они различаются между собой по своим конструктивным особенностям, которые не всегда правильно трактуются при их использовании в реальной практике.

Необходимо помнить, что достаточно большая доля больных в реальной жизни не способна провести эффективный ингаляционный маневр. Особенно это касается пациентов с ХОБЛ, что в значительной степени связно с их нарушенными когнитивными функциями [39], а также с тяжестью персистирующей обструкции ДП. Значимость этого феномена является основанием для выбора наиболее подходящего ДПИ [39, 40].

Все ДПИ отличаются между собой по внутреннему сопротивлению (константе, зависящей от оригинального конструктивного дизайна каждого устройства), которое может быть измерено по величине падения давления в устройстве (табл. 6-2).

При сравнении ДПИ, наиболее часто используемых в клинической практике, можно сказать, что Handihaler, Easyhaler и Twisthaler относятся к классу ДПИ с высоким сопротивлением, Turbohaler, Мульти-диск/Diskus, Ellipta, Novolizer и Genuair - к ДПИ со средним сопротивлением, а Aerolizer и Breezhaler - к ДПИ с низким сопротивлением (табл. 6-3) [41, 42].

Примечание: ДПИ - дозированный порошковый ингалятор.

Другими словами, на функционирование каждого ДПИ основное влияние оказывают только две движущие силы: 1) инспираторный поток, генерируемый пациентом, и 2) турбулентность, образующаяся внутри устройства, которая исключительно зависит от оригинальных технических характеристик устройства [41, 43]. Только эти факторы способны повлиять на дезагрегацию дозы препарата, диаметр ингаляционных частиц, постоянство и вариабельность дозы.

В частности, с одной стороны, инспираторный поток, генерируемый пациентом, представляет собой единственную активную силу (и пассивную силу для устройства), способную создать микродисперсию порошкового препарата для ингаляции. С другой стороны, уровень инспираторного потока зависит от состояния ДП и легких пациента, частично от внутреннего сопротивления устройства.

Во время инспираторного маневра правильный баланс между этими двумя силами является клиническим фактором, который определяет эффективность пары «молекула-ингалятор». Чем выше инспираторный поток, тем выше дисперсия порошка, создающая РЧ, даже если высокий поток приводит к импакционной потере препарата в проксимальных ДП и соответственно к более низкой дозе, достигающей нижних ДП [41, 44]. С другой стороны, более низкий инспираторный поток приводит к более глубокой легочной депозиции порошкового препарата, даже если очень низкий поток (который может быть у наиболее тяжелых пациентов) может ограничивать депозицию из-за нарушения дезагрегации и дисперсии порошка.

Очевидно, что изменения этих двух сил могут быть достигнуты только при изменении характеристик дизайна оригинального ДПИ. В частности, при использовании ДПИ со средним сопротивлением и дезагрегация, и микродисперсия порошкового препарата относительно не зависят от инспираторного потока пациента, так как движущая сила, зависящая от самого сопротивления ДПИ, способна к созданию турбулентности, требуемой для эффективной микродисперсии препарата. В таких случаях скорость частиц ниже, распределение препарата в легких лучше, и вариабельность эффективной ингаляционной дозы существенно ниже, что приводит к более высокой доставке препарата [45].

В противоположность этому, при использовании ДПИ с низким сопротивлением единственной движущей силой для дезагрегации и микродисперсии ингаляционного препарата является инспираторный поток пациента (роль турбулентности, продуцируемой сопротивлением, в этом случае незначительна), который зависит от ограничения воздушного потока и тяжести заболевания. Как следствие, требуемый режим турбулентности может быть достигнут только при повышении инспираторного потока, который часто является критическим ограничением для пациентов с тяжелой бронхиальной обструкцией [1]. В данных обстоятельствах вариабельность дозы значительно выше и эффективная ингаляционная доза может существенно отличаться от заявленной, в том числе и из-за более высокого орофарингеального столкновения.

Довольно часто клиницисты не понимают концепцию, которая является ключевой для интерпретации событий и для принятия решения о том, какой ДПИ более всего подходит для пациента в реальной практике. Другими словами, ДПИ с низким сопротивлением не должны автоматически ассоциироваться с концепцией «наиболее эффективных ДПИ», потому что в этих ситуациях от пациентов требуется создание высоких инспираторных потоков, что не всегда достигается при выраженной бронхиальной обструкции [40, 43].

К сожалению, данная концепция недостаточно правильно объясняется во врачебной аудитории, что приводит к тому, что понятие «низкое сопротивление» связывают с «простотой» использования ДПИ. Нежелание производителя лучше объяснить особенности своего устройства также приводит к игнорированию этих аспектов. Сценарии выбора ДПИ в реальной практике становятся еще более запутанными по мере появления на фармакологическом рынке новых ингаляционных устройств. Разнообразие внутреннего сопротивления ДПИ должно обязательно приниматься во внимание, так как функционирование ДПИ и их терапевтическая эффективность значительно зависят от этой характеристики [40, 43].

Для более полного понимания возможностей ДПИ следует ориентироваться на их характеристики, полученные при стандартных условиях (при падении давления на 4 кПа), такие как инспираторное сопротивление устройства и инспираторный поток, а также вариабельность функционирования ДПИ [41]. В соответствии с приведенной выше концепцией ДПИ с низким сопротивлением требуют более высоких инспираторных потоков для обеспечения эффективного высвобождения препарата и характеризуются наибольшей вариабельностью доставки РФ препарата (см. табл. 6-2).

В частности, Breezhaler - ДПИ с низким внутренним сопротивлением (около 0,017 кПа 0,5 л/мин), требует наибольшего инспираторного потока, в среднем 111 л/мин (минимум 102 л/мин, максимум 117 л/мин). Более того, данный ДПИ характеризуется средним падением давления на 2,5-4 кПа и высокой вариабельностью доставленной дозы (стандартное отклонение (СО) более 4%) [41]. Подобные свойства присущи и другому ДПИ с низким сопротивлением - Aerolizer (см. табл. 6-2).

Несмотря на то что ДПИ с низким сопротивлением часто описывают как наиболее простые и наиболее удобные устройства для пациента, они требуют высокого инспираторного потока, который не всегда достигается. Причина - роль других возможных сил, нужных для дезагломерации (таких как внутреннее сопротивление ДПИ), в данной ситуации относительно небольшая, и наиболее важным фактором здесь является высокий инспираторный поток больного [1, 43]. На практике при использовании ДПИ с низким сопротивлением пациенту иногда требуется повторение ингаляционного маневра для полного опорожнения препарата из капсулы, особенно у наиболее тяжелых пациентов.

ДПИ, которые характеризуются средним внутренним сопротивлением, имеют более предсказуемые характеристики. Например, Novoliz-er, Мультидиск/Diskus и Genuair, которые имеют внутренние сопротивления 0,027, 0,027 и 0,031 кПа 0,5 л/мин соответственно, требуют более низких инспираторных потоков для эффективного приведения в действие (72, 72 и 64 л/мин соответственно) (см. табл. 6.2). Соответствующее падение давления составляет 6,6-9,5 кПа, а вариабельность доставленных доз довольно низкая, СО для Genuair составляет менее 1% [41]. ДПИ со средним сопротивлением сочетают преимущества возможности достижения более низких инспираторных потоков и продукции эффективной респираторной фракции препарата. Эти характеристики очень важны в условиях использования пациентами с выраженной бронхиальной обструкцией, для которых необходимость генерации высоких инспираторных потоков может явиться серьезным препятствием для получения необходимой аэрозольной терапии [1, 40, 43].

ДПИ с высоким сопротивлением (в диапазоне 0,035-0,058 кПа 0,5 л/мин), даже при условии более низких инспираторных потоков, также оказывают существенное влияние на генерацию аэрозольных частиц и дисперсию порошкового препарата [46, 47].

На рис. 6-12 показаны инспираторные профили двух разных пациентов [48]. В обоих случаях достигнут одинаковый пиковый инспираторный поток, но один пациент с самого начала сделал быстрый вдох (быстрое нарастание скорости инспираторного потока), а другой ускорял вдох постепенно (медленное нарастание скорости инспираторного потока). Показано, что до того, как отмеренная доза высвободится из ингалятора, внутри ингалятора происходит дезагрегация частиц, которая увеличивается при быстром нарастании скорости инспираторного потока [49]. Таким образом, МДФ будет выше, а ММАД меньше, если скорость инспираторного потока будет высокой с самого начала вдоха [49, 50]. Следовательно, необходимо проинструктировать пациента сразу делать мощный вдох.

На эти инспираторные профили на рис. 6-12 наложены графики высвобождения дозы из капсульного ДПИ и из ДПИ резервуарного или блистерного типа. Очевидно, что при ингаляции из ДПИ резервуарного или блистерного типа доза эмитируется раньше, чем из капсульного ДПИ. По этой причине при использовании капсульного ДПИ важен инспираторный объем пациента и необходимо сделать повторный вдох, чтобы убедиться, что пациент получил всю дозу препарата.

Один из основных параметров эффективности ингаляционного устройства - депозиция препарата в дыхательных путях. Легочная депозиция определяется как отношение дозы препарата, поступившего в легкие, к номинальной дозе (то есть указанной на ингаляторе) [51]. Легочная депозиция обычно определяется в исследованиях in vivo при изучении распределения препарата, меченного радиоактивной меткой, с помощью сцинтиграфии, реже используются фармакокинетический метод (основанный на измерении концентрации препаратов в сыворотке и моче) и современные методы имидж-диагностики [однофотонная эмиссионная компьютерная томография (single-photon emission computerized tomography - SPECT), позитронно-эмиссионная - PET] [52]. При использовании различных ДПИ депозиция находится в пределах от 5 до 40%.

Существует четкая зависимость между размерами аэрозольных частиц и величиной легочной депозиции препарата: по данным B. Olsson, процент депонированного препарата оказался прямо пропорционален РФ препарата (то есть процент доли частиц с ММАД <5 мкм) [53]. Например, более высокая легочная депозиция при использовании Turbu-haler по сравнению с Мультидиском/Diskus (примерно в 2-3,4 раза) [54, 55] может быть объяснена тем фактом, что РФ значительно выше у Turbuhaler по сравнению с Мультидиском/Diskus (примерно в 2-2,5 раза) [56, 57]. По данным фармакокинетических исследований, сывороточные концентрации препаратов значительно выше при использовании ДПИ с высокой легочной депозицией (Turbuhaler, Easyhaler) [58, 59].

Скорость ингаляции - еще один критический фактор, определяющий эффективность ингаляционной терапии, так как частицы малых размеров (диаметром 1-2 мкм) демонстрируют сравнимый эффект, независимо от скорости ингаляции, в то время как препараты с более крупными частицами (диаметром 3-6 мкм) проявляют большую эффективность при более низкой скорости ингаляции [60-62].

Существует зависимость между легочной депозицией и клиническим эффектом препарата. Для бронхорасширяющих препаратов эта зависимость линейная, так, например, Borgstrom и соавт. при сравнении эффектов тербуталина показали, что различие легочной депозиции в 2 раза (дозированный ингалятор и Turbuhaler) приводит примерно к таким же различиям в бронхорасширяющем эффекте препарата [63]. В работе Goldberg и соавт. также было показано, что ингаляционная система, обеспечивающая легочную депозицию препарата в 4 раза по сравнению с дозированным ингалятором (соответственно 40 и 10%), позволяет уменьшить дозу препарата примерно в 4 раза [64].

Другой проблемой ДПИ, связанной с инспираторным усилием больного, является более высокая вариабельность высвобождаемой дозы препарата. Например, Newman и соавт. показали, что при использовании Turbuhaler легочная депозиция тербуталина составляла 35% при инспираторном потоке 60 л/мин и 8,9% при потоке 15 л/мин [65]. Эффективность Aerolizer также зависит от величины потока: в исследовании in vitro Zanen и соавт. показали снижение фракции РЧ в связи с уменьшением инспираторного потока: ММАД аэрозольных частиц составлял 7,2 и 5,3 мкм при потоках 40 и 80 л/мин соответственно [66]. Доставленная доза через Мультидиск/Diskus оказалась постоянной при значениях инспираторного потока от 30 до 90 л/мин, однако РФ аэрозоля снизилась от 21% при потоке 60 л/мин до 16% при потоке 28,3 л/мин [67].

Важная характеристика ДПИ - постоянство дозы на протяжении всего периода его использования. Колебание дозы высвобождаемого препарата не должно выходить за пределы 80-120% указанной дозы. Все современные ДПИ обязательно проходят испытания на соблюдение «аккуратности» дозы, например хорошую воспроизводимость дозы препарата установили при тестировании Мультидиск/Diskus [68], Tur-buhaler [69] и других ДПИ.

Основные качества ДПИ, на которые обращает внимание потребитель, - простота и удобство. Самым сложным ДПИ является Diskhaler, использование которого требует выполнения сложного 5-ступенчатого алгоритма. Наиболее просты в использовании Easyhaler, Clickhaler и Airmax, которые по своей форме напоминают ДАИ, и процедура ингаляции через них требует тех же навыков, как при использовании ДАИ - встряхивание устройства и нажатие на дно устройства (при использовании Airmax - просто открывание мундштука) с последующим вдохом. Относительно недавно появились и так называемые интуитивные ингаляторы, особенность которых - максимальная простота и понятность использования устройств для пациентов. Пример интуитивного ДПИ - ингалятор Spiromax, техника использования которого предельно проста и интуитивно понятна для пациента: «открыл-вдохнул-закрыл» [70].

Такой фактор, как наличие цифрового счетчика доз (Мультидиск/ Diskus, Easyhaler, Clickhaler, Novolizer, Turbuhaler), также значительно облегчает использование ДПИ и улучшает комплаенс больных к ингаляционной терапии [71, 72].

Опубликовано довольно большое число исследований, в которых сравнивали предпочтение пациента при использовании различных типов ингаляционных устройств. Как правило, больные на первое место по простоте использования ставят дозированные ингаляторы, активируемые вдохом и ДПИ [73]. Что касается сравнений предпочтений больного в выборе ДПИ, то здесь зачастую можно встретить противоречивые данные. Например, при сравнении Мультидиска/Diskus и Tur-buhaler в некоторых исследованиях больные отдавали предпочтение Мультидиску [74], в других - Turbuhaler [75], в третьих не было достоверных преимуществ между данными ДПИ [71, 76]. В такой ситуации необходимо обращать внимание на то, какая компания спонсировала научное исследование, и отдавать предпочтение результатам независимых испытаний. Одним из наиболее объективных инструментов для сравнения различных ингаляторов является Опросник удовлетворенности и предпочтений пациента (Patient satisfaction and preference questionnaire for inhalation devices, PASAPQ) [77].

В настоящее время ингаляционная терапия - основной путь введения лекарственных препаратов при таких респираторных заболеваниях, как БА, ХОБЛ, бронхоэктатическая болезнь, МВ и др. [1]. Выбор ингаляционного устройства для конкретного лекарственного препарата определяется существующими устройствами для данного лекарственного средства и способностью и желанием пациента использовать его правильно.

Среди всех устройств доставки наибольший выбор представляют ДПИ [2]. ДПИ используют лекарственное вещество в сухом виде (порошок), которое с помощью энергии вдоха пациента доставляется в его ДП. Преимущества всех ДПИ - портативность, компактность, удобство и относительная простота функционирования [2-5]. ДПИ позволяют успешно решить проблему координации «больной-ингалятор», так как в основе работы ДПИ заложен принцип высвобождения лекарственного препарата в ответ на инспираторное усилие больного (активация вдохом) [2-5]. В настоящей главе представлено краткое описание современных ДПИ, которые наиболее часто используются в реальной клинической практике.

Турбухалер (Turbuhaler) относится к мультидозовым резервуарным ДПИ (количество доз от 60 до 200) (рис. 7-1, см. цв. вклейку). На протяжении более 30 лет данный ДПИ справедливо считается одним из лучших устройств доставки [6, 7]. Достаточно сказать, что практически все новые ДПИ сравниваются по своим техническим характеристикам с Турбухалером. Уникальные свойства ингалятора: агрегация препарата в виде сфер (при отсутствии носителя) и высокая легочная депозиция (около 30%) [8]. Среди недостатков ДПИ обычно указывают сложности восприятия больным ингаляции препарата, отсутствие счетчика доз и непостоянство дозы. Однако в новых модификациях Турбухалера данные проблемы успешно решены: появился счетчик и достигнута высокая аккуратность дозы препарата [9], а благодаря добавлению лактозы больной лучше воспринимает выполненную ингаляцию. Как и для всех резервуарных ДПИ, одной из проблем Турбухалера считается влагочувствительность, однако ряд исследований продемонстрировал, что Турбухалер может успешно функционировать и в условиях высокой влажности [10]. Несмотря на то что Турбухалер относится к ДПИ высокого сопротивления, данный тип аэрозольных устройств является одним из ДПИ, продемонстрировавших свою высокую эффективность при обострении астмы [11, 12].

Мультидиск (Accuhaler или Discus) был впервые представлен в 1995 г. и во многих странах длительное время был наиболее распространенным порошковым ингалятором (рис. 7-2, см. цв. вклейку). Ингалятор отличает низкое сопротивление. Средний массовый аэродинамический диаметр частиц, которые создает Мультидиск, мало зависит от потока на вдохе и составляет для частиц флутиказона пропионата 4,7 мкм (при скорости потока 28,3 л/мин) и 3,7 мкм (при скорости потока 60 л/мин) [13]. Минимальная скорость потока на вдохе для Мультидиска традиционно оценивается на уровне 30 л/мин, однако ряд экспертов считают, что этот показатель должен составлять 60 л/мин [14] (табл. 7-1).

Ингалятор обеспечивает легочную депозицию препаратов на уровне 12,6-16,6%. В исследовании терапевтической эквивалентности было показано, что сальбутамол, доставляемый через Мультидиск, обеспечивает бронхолитический эффект, эквивалентный эффекту, оказываемому сальбутамолом, доставляемым через Турбухалер, только в удвоенной дозе [15].

Мультидиск легко подготовить к ингаляции, он оснащен счетчиком доз. Самыми распространенными ошибками при ингаляции через Мультидиск являются недостаточное усилие на вдохе (39% больных) и выполнение ингаляции в позиции с опущенным подбородком [16].

* Низкая скорость лучше.

Аэролайзер (Aerolizer) - однодозовый капсульный ДПИ (рис. 7-3, см. цв. вклейку). ММАД частиц, создаваемых Аэролайзером, составляет 3,5 мкм (для формотерола [19]), при этом FPF (<4,7 мкм) достигает 26%. Легочная депозиция при использовании Аэролайзера составляет около 13-28% [20].

Аэролайзер относится к устройствам с низким собственным сопротивлением, для успешной ингаляции от пациента требуется скорость потока на вдохе около 90-100 л/мин [21, 22]. Для Аэролайзера низкое собственное сопротивление является недостатком, так как в этом ингаляторе доля частиц оптимального диаметра увеличивается пропорционально скорости воздушного потока [23]. Ингалятор обеспечивает относительное постоянство дозы при инспираторном потоке более 60 л/мин [24]. Следовательно, у больных, не способных сделать вдох через Аэролайзер с необходимой скоростью, в легкие поступает меньшее количество препарата [24].

Поскольку для опорожнения капсулы требуется определенное время (до 4 с), то при слишком коротком вдохе доставленная доза препарата может снизиться [25]. Выполнение двух последовательных вдохов и визуальный контроль за порошком, который остается в капсуле после ингаляции, могли бы гарантировать доставку полной дозы, однако далеко не все пациенты в реальной жизни точно выполняют эти этапы ингаляции.

К достоинствам ингалятора Аэролайзер следует отнести его простоту и удобство. Пациент слышит, как вращается капсула при вдохе, чувствует сладковатый привкус препарата и видит, насколько опорожнилась капсула после вдоха (при необходимости пациент может повторить вдох).

Хандихалер (Handihaler) - капсульный ДПИ, специально разработанный для больных ХОБЛ (для доставки препарата тиотропия бромид) (рис. 7-4, см. цв. вклейку). Среди порошковых ингаляторов обладает самым высоким собственным сопротивлением. Благодаря этому, ингалятор можно использовать у больных с минимальным потоком на вдохе (>20 л/с) [26]. Кроме того, высокое сопротивление увеличивает продолжительность вдоха, следовательно, ниже риск того, что больной закончит вдыхать, когда часть препарата все еще остается в капсуле [27].

Диаметр частиц, которые создает Хандихалер, не зависит от скорости потока воздуха на вдохе [21]. Легочная депозиция тиотропия бромида при ингаляции через Хандихалер составляет около 18-19% номинальной дозы [28]. Именно поэтому с появлением более совершенного ингалятора - Респимата, Хандихалер постепенно теряет свои позиции в терапии ХОБЛ.

Ингалятор Изихейлер (Easyhaler) относится к классу мультидозовых резервуарных ДПИ [29]. По своему внешнему виду Изихейлер больше похож на ДАИ, чем на другие ДПИ (рис. 7-5, см. цв. вклейку). Данное сходство не является случайным, так как при разработке ингалятора Изихейлер была поставлена задача добиться максимального сходства нового ДПИ с ДАИ по форме и по функционированию, что, по мнению разработчиков, должно обеспечивать легкий переход от одного класса систем доставки к другому (то есть от ДАИ к ДПИ) [30].

Одним из наиболее важных технических и фармакологических аспектов ДПИ является воспроизводимость доз в течение всего времени функционирования устройства (то есть все дозы препарата, начиная от первой и до последней должны быть одинаковыми), которая мало зависит от инспираторного потока [31]. Оптимальное функционирование Изихейлера достигается при небольших инспираторных потоках (>28 л/мин), то есть ингалятор может применяться у детей, пожилых и у больных с тяжелой бронхиальной обструкцией [32]. Легочная депозиция при использовании Изихейлера составляет около 24-29% [31, 33].

Важные детали ингалятора Изихейлер - счетчик доз, позволяющий пациенту контролировать число доз, оставшихся в резервуаре, и чехол, защищающий устройство от избытка атмосферной влажности [29].

Практически во всех проведенных исследованиях большинство пациентов (68-86%) более позитивно оценивали свой опыт использования Изихейлер по сравнению с ДАИ [34, 35]. Основными аргументами в пользу Изихейлера были простота и удобство.

Твистхейлер (Twisthaler) - мультидозовый резервуарный ДПИ (рис. 7-6, см. цв. вклейку). Доставленная доза препарата при использовании Твистхейлера не зависит от силы инспираторного потока и имеет высокую воспроизводимость при повторных ингаляциях [36]. Активация ингалятора происходит при скорости вдоха 20-60 л/мин [37].

Ингалятор имеет высокое сопротивление [37], и среднее значение пикового инспираторного потока у взрослых и подростков при вдохе через устройство составляет около 69 л/мин (диапазон 54-77 л/мин) [36]. Ингалятор Твистхейлер характеризуется очень высокой точностью доставленной дозы при максимально стандартизированном размере частиц [38]. Средняя доставляемая доза c помощью Твистхейлера варьирует от 97 до 108% в широком диапазоне инспираторного потока (от 28,3 до 70 л/мин).

При откручивании крышки ингалятор гравиметрически отмеряет дозу агломератов, устанавливает дозировочное отверстие под каналом для вдыхания и уменьшает численные показания встроенного счетчика доз на единицу. Во время ингаляции поток воздуха поднимает агломераты из дозировочного отверстия и проносит их через канал вдоха. В наконечнике агломераты смешиваются с дополнительными порциями воздуха и претерпевают ряд столкновений. Столкновения агломератов со стенками и друг с другом вызывают их распад на более мелкие частицы [39].

Средний размер частиц при использовании Твистхейлера составляет 2,0-2,2 мкм, что обеспечивает доставку препарата в малые ДП [40, 41].

В ингаляторе имеется счетчик доз с блокировочным механизмом и однократным снижением числа доз после приема каждой дозы. Счетчик отображает количество оставшихся доз. Когда счетчик показывает нуль, устройство блокируется и ингалятор не поставляет последующие дозы.

Устройство и принцип действия ингалятора Бризхалер (Breezhaler) аналогичны устройству Аэролайзер - однодозовый капсульный ингалятор с низким собственным сопротивлением (рис. 7-7, см. цв. вклейку). При этом в Бризхалере существенно улучшены характеристики частиц порошка. ММАД частиц, создаваемых Бризхалером, составляет от 2,8 мкм (гликопирроний [42]) до 3,2 мкм (индакатерол [27]). При этом FPF достигает 40-43%.

Бризхалер, так же как и Аэролайзер, относится к устройствам с низким собственным сопротивлением. У Бризхалера фракция частиц оптимального размера не зависит от потока на вдохе [21], поэтому низкое сопротивление этого ингалятора не следует рассматривать в качестве недостатка. Легочная депозиция препаратов in vitro при использовании Бризхалера оценивается на уровне 31% [42]. Применительно к ингалятору Бризхалер низкое сопротивление имеет другое следствие: не ощущая сопротивления потоку воздуха на вдохе, больные завершают вдох существенно быстрее, чем при использовании ингалятора с высоким сопротивлением.

При выполнении ингаляции через Бризхалер средняя продолжительность вдоха составляет 2,2 с, тогда как при ингаляции через Хандихалер - 4,2 с [27].

Дополнительные преимущества Бризхалера - возможность контролировать высвобождение препарата с помощью слухового, вкусового и визуального восприятия, что позволяет пациенту быть уверенным в правильном выполнении ингаляционного маневра. Все данные преимущества, а также однократное использование в течение суток гарантирует высокую степень комплаенса пациента ХОБЛ к проводимой терапии [43].

К недостаткам Бризхалера, как и любого капсульного устройства, следует отнести сложность подготовки ингалятора и проведения самой ингаляции. Для успешной ингаляции через Бризхалер больной должен выполнить последовательно 21 шаг [27]. Как показывают сравнительные исследования техники ингаляций, больные, которым были предложены капсульные устройства, совершают значительно больше ошибок (45%) по сравнению с лицами, использующими резервуарные порошковые ингаляторы (15-18%) [44].

Эллипта (Ellipta) - новый мультидозовый блистерный ингалятор. В ингаляторе Эллипта вещество лекарственного препарата расфасовано на отдельные дозы и расположено на блистере в виде стрип-полосы (рис. 7-8, см. цв. вклейку). Активация ингалятора (приведение его в состояние готовности для выполнения ингаляции) происходит при открытии крышки ингалятора с одновременным открытием блистеров стрип-полос.

Эллипта обладает средним сопротивлением [45]. Доля частиц оптимального размера, создаваемая устройством, не зависит от объемной скорости потока на вдохе, по этому показателю Эллипта практически не отличается от своего предшественника - устройства Mультидиск. Однако FPF у ингалятора Эллипта существенно выше, чем у Мульти-диска, и составляет 30-36% номинальной дозы [45] по сравнению с 20-25% у Мультидиска [21].

В исследованиях с применением каскадного импактора было показано, что доставленная доза препарата из ингалятора Эллипта сходна при различной скорости инспираторного потока, варьировавшей от 30 до 90 л/мин [46]. Данный ингалятор прост в использовании, подготовка устройства к работе происходит при открывании защитной крышки мундштука. Частота критических ошибок при использовании ингалятора Эллипта очень низка, так как одноэтапная активация ингалятора требует от пациента минимального количества действий для успешного выполнения ингаляции [47].

Дженуэйр (Genuair) - многодозовый ДПИ со средним сопротивлением (рис. 7-9, см. цв. вклейку) [21]. Для адекватной ингаляции требуется вдох объемом ≥2 л. Это несколько больше, чем необходимо для ингаляции через Мультидиск (150 мл) и Турбухалер (1 л), но значительно меньше, чем требуется для ингаляции через Аэролайзер [48]. Для адекватной дезагрегации частиц в ингаляторе Дженуэйр требуется объемная скорость потока >45 л/мин. При большей скорости вдоха FPF увеличивается [21].

В исследованиях in vitro легочная депозиция после ингаляции через Дженуэйр достигает 41% [48]. В сцинтиграфических исследованиях после ингаляции через Дженуэйр легочная депозиция составляет 30,1% номинальной дозы, 54,9% дозы задерживается в полости рта, 11,6% остается в ингаляторе, а 3,4% теряется с выдыхаемым воздухом [49].

Тестирование ингалятора Дженуэйр в лаборатории продемонстрировало, что доза высвобождаемого лекарственного вещества и аэродинамический размер частиц препарата не зависят от объема вдоха (исследователи использовали 2 и 4 л) и срока хранения [50].

Отличительная особенность ингалятора Дженуэйр - попытка обеспечить обратную связь с пациентом: изменение цвета индикатора и щелчок дают возможность больному убедиться в том, что ингаляция выполнена правильно. Если поток на вдохе не достиг оптимального значения или больной не подготовил ингалятор к работе (требуется нажать на клавишу), цвет индикатора не меняется.

Спиромакс (Spiromax) относится к мультидозовым резервуарным ДПИ и предназначен для интуитивно понятного применения (то есть пациент, взяв впервые в руки такой ДПИ, сможет корректно его использовать) [51].

Внешне ингалятор Спиромакс напоминает ДАИ, но на самом деле является высокотехнологичным устройством, очень простым в использовании (рис. 7-10, см. цв. вклейку). Достаточно открыть крышку до щелчка, и ингалятор готов к использованию. При открытии крышки срабатывает механизм активного отмеривания дозы X-ACT: пружина механизма разжимается, и поршень опускается над сифоном с препаратом, оказывая равномерное давление потоком воздуха сверху вниз на резервуар с препаратом, всякий раз вытесняя одинаковую дозу в дозатор. При этом точность отмеривания дозы не зависит от гравитации, количества доз оставшегося препарата или положения ингалятора относительно вертикальной оси.

В ингаляторе Спиромакс микронизированный лекарственный препарат непрочно фиксирован на крупнодисперсных частицах лактозы. Для отделения препарата от носителя в ингаляторе используется циклонный сепаратор, представляющий собой цилиндрическую камеру с двумя тангенциально расположенными отверстиями на фронтальной части ингалятора. Ингаляция создает контролируемый вихревой поток в камере, который отделяет вспомогательное вещество от более легкой массы мелкодисперсных частиц препарата. Крупные частицы лактозы остаются в ротовой полости, пациент ощущает сладковатый вкус, что сигнализирует о приеме дозы препарата. Ингалятор снабжен счетчиком доз, индикатор которого отображает каждую вторую принятую дозу. Счетчик доз является еще одной системой обратной связи, свидетельствующей об успешной ингаляции, что позволяет пациенту своевременно планировать замену ингалятора.

Эффективная доставка респирабельной дозы препарата при использовании Спиромакса наблюдается уже при пиковом инспираторном потоке от 30 л/мин и остается стабильно высокой при потоке 50-60 л/мин и более [52]. Средний размер аэрозольных частиц при использовании Спиромакса составляет 1,92-2,53 мкм [53]. Легочная депозиция от номинальной дозы препарата достигает 28-49%.

Спиромакс обеспечивает доставку стабильных доз препарата в течение срока действия ингалятора независимо от таких факторов, как колебания температуры окружающей среды (от -20 до +45 °С), изменение влажности (от 25 до 79%), фаза использования ингалятора (начало, середина или конец), расположение ингалятора в пространстве (отклонение от вертикальной оси до ±90°) при подготовке дозы и в процессе ингаляции [51].

Техника применения ДПИ Спиромакс проста и интуитивно понятна для пациента - чтобы выполнить ингаляцию через Спиромакс, достаточно открыть крышку ингалятора, вдохнуть и закрыть крышку (открыл-вдохнул-закрыл).

Некстхалер (NEXThaler) - многодозовый порошковый ингалятор, обладающий средним сопротивлением (рис. 7-11, см. цв. вклейку). Необходимое для оптимальной дезагрегации частиц давление в ингаляторе создается при объемной скорости потока 45-60 л/мин [21]. Ингалятор оснащен вихревой камерой, которая обеспечивает оптимальную дезагрегацию частиц.

ММАД частиц, которые продуцирует Некстхалер, составляет 1,4- 1,5 мкм [54]. FPF (<5 мкм) в ингаляторе Некстхалер достигает 40- 45% дозы, легочная депозиция от номинальной дозы препарата составляет 40-41%, а от эмитируемой дозы - около 55%, причем депозиция препаратов сходная у здоровых добровольцев и у пациентов с астмой и ХОБЛ [55, 56]. По этому параметру Некстхалер заметно превосходит большинство других порошковых ингаляторов. FPF практически не изменяется при различных скоростях потока в диапазоне от 40 до 100 л/мин.

Поступление порошка из ингалятора регулируется автоматически: порошок начинает поступать после того, как скорость потока достигнет 35 л/мин. Весь процесс поступления препарата при скорости вдоха 40 л/мин занимает 0,35 с [18]. Таким образом, если больной по какой-либо причине делает укороченный вдох через ингалятор, это практически не влияет на доставку препарата. Некстхалер прост в использовании, чтобы подготовить устройство к ингаляции, достаточно сдвинуть защитную крышку, прикрывающую мундштук.

Ингалятор Респимат (Respimat) относится к классу жидкостных ингаляторов (soft mist inhalers). Он объединяет в себе лучшие качества ДАИ (простота, компактность, возможность быстро выполнить ингаляцию) и положительные свойства небулайзера (ингалятор медленно (около 1,5 с) выделяет аэрозоль, таким образом у больных не возникает проблем с координацией дыхания в процессе ингаляции) [1].

В основе ингалятора Респимат лежит форсированное прохождение лекарственного раствора через серии каналов, которые сходятся к двум выпускным отверстиям - соплам (рис. 8-1, 8-2, см. цв. вклейку), создающим две жидкостные струи, при столкновении которых и образуется лекарственный аэрозоль [2, 3].

Оптимальный аэродинамический диаметр аэрозольных частиц находится в диапазоне от 1 до 5 мкм; частицы с диаметром <1 мкм обычно не оседают в дыхательных путях и выдыхаются, а частицы >5 мкм оседают в верхних ДП. Приблизительно около 75% аэрозольных частиц, продуцируемых Респиматом, имеют ММАД примерно 3,8 мкм и ≤5% - ≤1 мкм [4]. Координация между активацией устройства и ингаляцией аэрозоля очень сильно зависит от скорости аэрозольного облака и времени его существования. Принято считать, что улучшение доставки аэрозольного препарата в нижние ДП происходит при создании более длительно существующего аэрозольного облака [5-7]. Hochrainer и соавт. провели измерение скорости струи аэрозоля на расстоянии 10 см от выхода из 3 различных ингаляторов: ДАИ с фреоновым наполнителем, ДАИ с HFA и Респимата, и оказалось, что скорость струи аэрозоля составляет 5,6, 2,4 и 0,8 м/с соответственно [8]. Кроме того,

в этом же исследовании с помощью видеорегистрации было показано, что длительность существования аэрозольного облака при использовании данных ингаляторов составляет 0,15, 0,21 и 1,45 с соответственно (рис. 8-3) [8]. Таким образом, ингалятор Респимат создает медленное скоростное облако аэрозоля, которое существует в 7-10 раз дольше по сравнению с ДАИ. Невысокая скорость аэрозольных частиц, выходящих из Респимата, приводит к улучшению захвата частиц во время ингаляционного маневра пациента, к доставке большего их количества в нижние ДП, а также к снижению ротоглоточной депозиции.

Сцинтиграфические исследования продемонстрировали более высокую легочную и меньшую ротоглоточную депозицию препаратов при использовании Респимата по сравнению с ДПИ и ДАИ с спейсером и без него [9-13]. В исследовании со здоровыми добровольцами Newman и соавт. показали, что легочная депозиция флунизолида или фенотерола при использовании Респимата составляет 39,2-44,6%, в то время как ротоглоточная депозиция - только 26,2-39,9% (рис. 8-4) [10-11]. В этих же исследованиях легочная депозиция лекарственных препаратов при их ингаляции с помощью ДАИ без спейсера составила 11,0- 15,3%, а при использовании ДАИ со спейсером - 9,9-28,0% (см. рис. 8-4) [10-11]. В другом исследовании проведено сравнение депозиции будесонида, ингалируемого с помощью Респимата и Турбухалера. Легочная депозиция препарата составляла 51,6 и 28,5% соответственно, а ротоглоточная депозиция - 19,3 и 49,3% соответственно [12].

Давление в Респимате создает не пропеллент, а механическая пружина. Это позволяет увеличить давление до 150 атм и одновременно уменьшить просвет сопла, через которое аэрозоль покидает ингалятор, до 0,0008 мм [1]. Для активации устройства основание поворачивают на 180° до щелчка, что приводит к сжатию пружины и продвижению капиллярной трубки с односторонним клапаном картриджа с раствором, нагнетающей жидкость в дозирующую камеру (см. рис. 8-1 на цв. вклейке). При нажатии пациентом на кнопку происходит высвобождение пружины, которая проталкивает капиллярную трубку к так называемому униблоку (см. рис. 8-1, 8-2 на цв. вклейке), закрывая односторонний клапан и поворачивая капиллярную трубку к пистону, что приводит в движение раствор через униблок. Далее лекарственный раствор «продавливается» через микроканалы, которые сходятся к двум зеркальным выпускным отверстиям, при выходе из них жидкостные струи сталкиваются под определенным углом, в результате чего образуется лекарственный аэрозоль, который выходит из устройства.

Ингалятор Респимат имеет компактный дизайн и снабжен цифровым счетчиком доз (см. рис. 8-1 на цв. вклейке). Стрелка счетчика подходит к красной зоне, когда в ингаляторе остается препарат приблизительно на 1 нед [2]. После активации заданного числа доз (в препарате Спирива Респимат - 60 доз) происходит блокирование механизма, и дальнейшее его использование становится невозможным.

ДОЗЫ ПРЕПАРАТОВ В ИНГАЛЯТОРЕ

Поскольку ингаляционное устройство Респимат является более эффективным по сравнению со всеми известными в настоящее время другими портативными устройствами доставки (ДАИ и ДПИ), логично было бы предположить, что при использовании Респимата потребуется уменьшение традиционных доз препаратов, используемых с другими ингаляторами. И действительно, в данное время рекомендованная доза тиотро-пия бромида при использовании Респимата - 5 мкг (при использовании Спирива Хандихалер - 18 мкг). Данная новая доза была установлена в нескольких исследованиях, посвященных изучению взаимосвязи доза- ответ. В мультицентровом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) Caillaud и соавт., включавшем 202 пациента ХОБЛ, в параллельных группах в течение 3 нед проводилось сравнение 5 доз тиотропия бромида, ингалируемого через Респимат (1,25; 2,5; 5; 10 и 20 мкг), одной традиционной дозы тиотропия бромида, ингалируемого через Хандихалер (18 мкг), и плацебо [14]. Первичной конечной точкой исследования являлся показатель предбронходилатационного (trough) ОФВ₁ на 21-й день терапии. Дозы тиотропия бромида 5 и 20 мкг, назначенного через Респимат, и 18 мкг, назначенного через Хандихалер, достоверно отличались от плацебо. При этом по влиянию на параметры функции внешнего дыхания (ФВД) дозы тиотропия бромида в Респимате (5 мкг) и Хандихалере (18 мкг) максимально соответвовали друг другу. Кроме того, по другому индексу - экскреция тиотропия бромида с мочой за 0-2 ч до ингаляции на 21-й день - дозы тиотропия бромида, назначенные с помощью различных ингаляторов, также оказались эквивалентными (рис. 8-5).

В рандомизированном перекрестном исследовании японских авторов, где 134 пациента ХОБЛ (средний возраст 70 лет, средний ОФВ₁ 43%) в течение 21 дня принимали либо тиотропия бромид через Респимат в дозе 5 мкг, либо тиотропия бромид через Хандихалер в дозе 18 мкг, была показана полная эквивалентность данных доз тиотропия бромида, как по влиянию на прирост функциональных легочных показателей (рис. 8-6), так и на плазменные концентрации тиотропия бромида в первые 3 ч после ингаляции [15].

Именно поэтому при назначении тиотропия бромида через Респимат рекомендовано использовать дозу 5 мкг/сут (то есть 2 последовательные ингаляции по 2,5 мкг).

БЕЗОПАСНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ

Как и другие представители группы антихолинергических препаратов (АХП), тиотропия бромид традиционно рассматривается как один из наиболее безопасных препаратов для терапии ХОБЛ [16]. Благоприятный профиль тиотропия бромида, поставляемого через Хандихалер, подтвержден многочисленными исследованиями. По сравнению с Хандихалером новый препарат тиотропий Респимат теоретически может иметь еще большую безопасность, так как содержит меньшую дозу тиотропия бромида, характеризуется меньшей депозицией в области ротоглотки, что может привести к снижению его системной биодоступности. При анализе наиболее частых нежелательных явлений (НЯ), зафиксированных в исследованиях тиотропия Респимат, обращает внимание более частое развитие такого НЯ, как сухость во рту, - традиционного эффекта всех АХП (табл. 8-1). Однако необходимо подчеркнуть, что данное НЯ встречается приблизительно в 2 раза реже при использовании тиотропия Респимат, чем тиотропия Хандихалер [14, 18], что можно объяснить меньшей депозицией препарата в ротоглотке при ингаляции через Респимат.

Примечание: СО - стандартное отклонение; ДИ - доверительный интервал, ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких.

В исследовании Feifel и соавт. при использовании очень высоких доз тиотропия Респимат (до 32 мкг/сут) были отмечены лишь легкие антихолинергические побочные эффекты (сухость слизистых оболочек) [19]. В этом же исследовании при изучении побочных эффектов закапывали раствор тиотропия бромида в глаза добровольцев, при этом не было отмечено изменений диаметра зрачка, зрачковых рефлексов, внутриглазного давления или аккомодации, то есть при случайном попадании препарата из ингалятора Респимат в глаза развитие каких-либо нежелательных явлений маловероятно.

Hodder и соавт. провели специальный анализ годичных исследований тиотропия Респимат (N=1990), посвященный выявлению парадоксальной бронхоконстрикции при использовании этого препарата [20]. В проанализированных исследованиях не было ни одного указания на развитие парадоксального бронхоспазма, 21 больной (1,1%) отмечал необходимость использования быстродействующих бронхолити-ков или развитие дыхательного дискомфорта и 6 пациентов (0,3%) отметили дискомфорт, потребовавший приема быстродействующего бронхолитика. Ири этом данные НЯ наблюдались и в группе плацебо. Таким образом, парадоксальная бронхоконстрикция маловероятна при терапии тиотропием Респимат.

Сравнение плазменных концентраций тиотропия бромида после ингаляции через Респимат и после ингаляции через Хандихалер, проведенное как минимум в двух исследованиях, продемонстрировало, что при использовании в данных ингаляторах тиотропия бромида в дозах 5 и 18 мкг соответственно их пиковые концентрации и площади под концентрационной кривой (AUC) практически идентичны [4, 15].

В исследовании Sharma et al. проводилось сравнение фармакокинетических свойств тиотропия бромида в дозах 1,25, 2,5 и 5 мкг, ингалируемого с помощью устройства Респимат и тиотропия бромида в дозе 18 мкг, ингалируемого через Хандихалер [21]. В данное мультицентро-вое перекрестное плацебо-контролируемое исследование с двойным слепым дизайном было включено 154 пациента с ХОБЛ. Каждый из пяти этапов терапии занимал 4 нед, первичной конечной точкой исследования являлись пиковая концентрация препарата (C_max,ss) и площадь под концентрационной кривой в течение 6 ч после ингаляции препарата (AUC_0-6h,ss). Как показало данное исследование, тиотропия бромид быстро абсорбировался со слизистых оболочек, при этом не было отмечено отличий между устройствами, и медиана достижения максимальной концентрации t_max,ss составляла 5-7 мин после ингаляции (рис. 8-7). Фармакокинетический профиль тиотропия Респимат был пропорционален используемым дозам препарата (1,25, 2,5 и 5 мкг). Биодоступность дозы тиотропия Респимат 5 мкг оказалась несколько меньше, чем дозы тиотропия Хандихалер 18 мкг. Среднее соотношение между данными дозами, ингалируемыми через Респимат и Хандихалер, составили 81% (90% ДИ 73-89%) для C_max,ss и 76% (90% ДИ 70-82%) для АUС_0-6h,ss , что указывает на более низкую системную экспозицию к тиотропия бромиду при использовании Респимата.

Надежные данные о безопасности Спиривы Респимат представлены в крупнейшем в настоящее время исследовании в области ХОБЛ - рандомизированном двойном слепом исследовании TIOSPIR [22]. Исследование TIOSPIR включало 17 135 пациентов с ХОБЛ (средний возраст - 65 лет, средний ОФВ₁ - 48%), которые на протяжении в среднем 2,3 года принимали тиотропий Респимат в суточных дозах 2,5 или 5 мкг или тиотропий Хандихалер в дозе 18 мкг. Первичными конечными точками исследования были риск летального исхода и риск развития первого обострения ХОБЛ, также изучали сердечно-сосудистую безопасность препаратов, включая оценку безопасности у пациентов со стабильными заболеваниями сердца [среди них 15,2% больных имели ишемическую болезнь сердца (ИБС), 6,0% - постинфарктный кардиосклероз, 10,6% - аритмии].

Исследование TIOSPIR показало, что длительная терапия тиотропием Респимат не отличается от терапии тиотропием Хандихалер по риску летальных исходов (для тиотропия в дозе 5 мкг ОР 0,96; 95% ДИ 0,84-1,09; для тиотропия бромида в дозе 5 мкг ОР 1,00; 95% ДИ 0,87- 1,14) (рис. 8-8) и по риску развития первого обострения (для тиотропия бромида в дозе 5 мкг ОР 0,98; 95% ДИ 0,93-1,03) (рис. 8-9). Число летальных исходов и «больших» сердечно-сосудистых событий было сходным во всех трех группах терапии тиотропия бромидом.

Таким образом, результаты глобального исследования TIOSPIR практически завершают многолетнюю дискуссию о возможных сердечно-сосудистых рисках терапии ХОБЛ тиотропием Респимат, ясно продемонстрировав, что новый препарат обладает хорошим профилем безопасности.

Выбор ингаляционного устройства для терапии, с точки зрения врача, зависит от очень многих факторов, таких как лекарственное вещество, доказанная клиническая эффективность, простота использования ингалятора, экономические аспекты терапии и др. Кроме того, среди этих факторов важное место отводится отношению пациента к устройству. Достоинство ингалятора Респимат - простая ингаляционная техника [23]. По данным Schurmann и соавт., приемлемая ингаляционная техника при использовании Респимата достигается у 96-98% пациентов всего лишь после первых пяти ингаляций через устройство [24]. Другое преимущество Респимата - хорошая координация «больной-ингалятор» - обеспечивает доставку большого количества препарата в ДП даже у нетренированного пациента. В исследовании Brand и соавт. легочная депозиция препарата при ингаляции через Респимат у больных ХОБЛ составила 37% до обучения ингаляционной технике и 53% - после (рис. 8-10) [13]. В противоположность этому, в том же исследовании лучшие показатели легочной депозиции при ингаляции через бесфреоновый ДАИ после тренировки составляли 21% [13].

Среди множества исследований, посвященных оценке различных устройств доставки пациентами, можно найти любые результаты в пользу того или иного ингалятора, однако чаще всего в данных исследованиях были использованы произвольные опросники, не учитывающие основ психометрического тестирования [25]. Именно поэтому особое внимание среди таких работ привлекают исследования, использовавшие более совершенные инструменты, например, такие как опросник PASAPQ, который является практичным, валидизированным, надежным и чувствительным инструментом для тестирования отношения пациента к ингаляционному устройству [26]. В исследовании Schurmann и соавт., включавшем 224 больных ХОБЛ и БА, с помощью PASAPQ было проведено сравнение предпочтений пациентов при применении ингаляторов Респимат и ДАИ [24]. Исследование продемонстрировало, что подавляющее большинство пациентов (81%) предпочли использовать ингалятор Респимат и хотели бы его применять в дальнейшем [24]. Среднее число баллов для 13 из 15 вопросов по опроснику PASAPQ было значительно выше для оценки Респимата по сравнению с оценкой ДАИ (p <0,05); Респимат также продемонстрировал превосходство перед ДАИ по общему баллу по шкале PASAPQ (p <0,001).

В двух других, похожих по дизайну исследованиях, включавших 152 и 150 больных ХОБЛ и БА, с помощью опросника PASAPQ сравнивались предпочтения пациентов при использовании Респимата и ДПИ (Муль-тидиска и Турбухалера) [27, 28]. Общее предпочтение Респимату было высказано 74 и 64% больных, предпочтение Турбухалеру - 17%, Мульти-диску - 34%. В обоих исследованиях общее число баллов по шкале PASAPQ для Респимата было существенно выше, чем для ДПИ (p <0,001) (рис. 8-11). Еще в одном крупном открытом исследовании, включавшем 1230 пациентов с ХОБЛ, получавших терапию тиотропием Респимат на протяжении 6 нед, на вопрос об удовлетворенности терапией 77% больных выбрали ответ «удовлетворен» или «очень удовлетворен» [17].

И наконец, в небольшом исследовании из «реальной практики», посвященном оценке эффектов перевода пациентов ХОБЛ с тиотропия Хандихалер на тиотропий Респимат, новый ингалятор выбрали 72% больных [18].

При опросе 97,7% пациентов заявили, что использовать Респимат «очень просто» или «просто». На вопрос: «Как быстро Вы почувствовали уверенность при использовании ингалятора Респимат?», большинство (76,6%) больных ответили, что почувствовали уверенность после первого или второго опыта использования этого ингалятора. Среди больных, применявших для лечения ХОБЛ как Респимат, так и ДАИ, 74% отдали предпочтение ингалятору Респимат, 19% - ДАИ и только 9% затруднились дать ответ [29].

Респимат не предъявляет особых требований к дыхательному маневру, который осуществляет больной. От больного требуется выполнить вдох с обычным усилием (не форсируя) и обычной продолжительности. Таким образом, Респимат в настоящее время является одним из наиболее удобных средств доставки препаратов в ДП даже для пациентов с тяжелым течением ХОБЛ и БА.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

В настоящее время в распоряжении врача имеется несколько десятков устройств для доставки препаратов в дыхательные пути, но, несмотря на такое разнообразие, подбор ингалятора для конкретного больного по-прежнему вызывает трудности. В частности, примерно 1/3 больных БА считают ингалятор, выбранный врачом, слишком сложным [1]. Больше половины больных допускают серьезные ошибки при ингаляции с помощью ПИ [2, 3], а при назначении ДАИ до 90% больных выполняют ингаляции с ошибками [2, 4]. Ошибки при выполнении ингаляций существенно уменьшают количество доставленного препарата в дыхательные пути. В результате снижается эффективность лечения, больные нуждаются в дополнительной медицинской помощи, увеличивается риск обострений БА и ХОБЛ, повышаются общие расходы, связанные с терапией этих заболеваний [5].

Техника ингаляций обычно выпадает из поля зрения практических врачей. Только 28% из них регулярно оценивают умение своих пациентов делать ингаляции, а большинству врачей общей практики (86%) не хватает знаний о правилах выполнения ингаляций [6].

Тема ошибок при выполнении ингаляционного маневра в последнее время стала предметом множества исследований. Большинство авторов публикаций стремятся показать, что выбор определенного устройства позволяет снизить число ошибок в отличие от устройства конкурентов. К сожалению, для оптимизации ингаляционного маневра у конкретного больного эти исследования практически ничего не дают. В тех случаях когда исследование ошибок спонсирует фармацевтическая компания, протокол оценки ингаляций может быть составлен таким образом, чтобы обеспечить преференции для продукта компании спонсора. В этом случае когда пациенты используют ингалятор спонсора, ошибки, которые совершают больные, расцениваются как незначительные, но качество ингаляционного маневра с ингалятором конкурентов оценивается с максимальной строгостью. Например, доля критических ошибок при вдохе через Аэролайзер и Бризхалер оценивалась компанией-производителем на уровне 12 и 15% соответственно [7, 8], в то время как в исследованиях, выполненных конкурентами или независимыми исследователями, больные, которым были назначены эти же ингаляторы, совершали серьезные ошибки примерно в 3 раза чаще (45-46%) [9, 10]. Можно было бы привести еще целый ряд примеров, которые показывают, что подобные исследования не облегчают выбор оптимального устройства, но и нередко становятся источником заблуждений относительно качества отдельных ингаляторов.

Таким образом, проблема оптимальной доставки препаратов в дыхательные пути по-прежнему далека от решения. Настоящая глава ставит своей целью изложение ключевых принципов ингаляционной терапии, знание которых позволяет врачу правильно подобрать ингалятор и корректно оценить технику ингаляционного маневра у каждого конкретного пациента.

Современные ингаляторы служат для доставки в дыхательные пути жидких (суспензии или растворы) или твердых частиц препаратов. После ингаляции эти частицы должны более или менее равномерно распределиться по значительному пространству бронхов, создавая необходимую для терапевтического эффекта концентрацию препарата.

Все ингаляторы можно разделить на два класса:

Принципиальная разница между активными и пассивными устройствами заключается в начальной скорости частиц. Например, при активации Серетида (ДАИ) скорость частиц в точке, отстоящей от сопла ингалятора на 5 см, составляет 37-47 м/с ^[11], что соответствует примерно 140 км/ч. В точке, отстоящей на 10 см, скорость частиц снижается до 28 м/с, но и это все еще больше 100 км/ч [11]. На такой скорости в потоке частиц возникает турбулентность (рис. 9-1), частицы, хаотично двигаясь в различных направлениях, сталкиваются с поверхностью полости рта и глотки. Высокая скорость выделения частиц через ДАИ может привести к тому, что основная масса препарата задерживается в полости рта и в гортани ^[12] [12] (рис. 9-2, см. цв. вклейку).

Начальная скорость частиц при ингаляции через Респимат почти в 10 раз ниже, чем при использовании ДАИ, и составляет всего 5-6 м/с в точке, отстоящей на 5 см [11]. Благодаря этому только 19% препарата остаются в верхних дыхательных путях [13].

Задерживаясь в верхних дыхательных путях, некоторые препараты способны вызывать местные и системные нежелательные эффекты [14]. Не менее важен и другой аспект: чем меньше легочная депозиция, тем более высокие дозы приходится назначать для того, чтобы обеспечить адекватное лечебное действие. Увеличение собственно легочной депозиции позволяет снизить лечебную дозу и сделать терапию более безопасной. Например, увеличение легочной депозиции с 18 (Хандихалер [15]) до 52% (Респимат [13]) позволило снизить эффективную дозу тиотропия бромида с 18 до 5 мкг.

Легочную депозицию можно увеличить не только за счет снижения скорости потока, но и за счет уменьшения среднего размера частиц [16] (рис. 9-3). Частицы относительно меньших размеров обладают меньшей инерцией, следовательно, ниже риск столкновения частицы с задней стенкой глотки и другими анатомическими препятствиями. В нижних дыхательных путях мелкие частицы реже сталкиваются со стенками бронхов и имеют больше шансов достигать периферических дыхательных путей [17] (рис. 9-4, см. цв. вклейку).

Наряду с преимуществами (способность проникать в периферические дыхательные пути), у небольших частиц есть и недостатки:

Как уже отмечалось, в ДАИ создается поток аэрозоля с высокой (более 100 км/ч) начальной скоростью. Инженеры, занятые созданием ингаляционных устройств, не смогли найти решение, позволяющее снизить скорость частиц. Дело в том, что содержащийся в ДАИ жидкий пропеллент испаряется внутри баллончика, создавая относительно небольшое давление - 3-5 атм [21]. Увеличить уровень давления внутри ингалятора при комнатной температуре невозможно, следовательно, разработчики снабжают ингаляторы относительно широким соплом (0,15-0,6 мм), проходя через которое поток жидкости приобретает слишком высокую скорость.

В новых ингаляторах, которые содержат в качестве пропеллента HFA ^[14], скорость потока аэрозоля несколько ниже, чем в ДАИ на основе фреонов (CFC) [22], однако это принципиально не изменило ситуации: по-прежнему аэрозоль выделяется слишком быстро, причем вся доза выделяется всего за 0,1-0,2 с [21]. Последнее обстоятельство предъявляет высокие требования к синхронизации вдоха:

Таким образом, основными требованиями при ингаляции через ДАИ являются: медленный долгий вдох без усилия и активация ингалятора одновременно с началом вдоха. Однако обеспечить выполнение обоих условий довольно сложно: по оценкам независимого исследования 47% больных вдыхают через ДАИ слишком быстро и 25% испытывают проблемы с синхронизацией вдоха [24].

По оценкам экспертов, оптимальной объемной скоростью при ингаляции через ДАИ является скорость ниже 30 л/мин (0,5 л/с). Поддерживать такую скорость потока на вдохе можно только в том случае, когда вдох больного будет достаточно продолжительным (4-5 с у взрослых и 2-3 с у детей [25]). Следовательно, надо обучать пациентов выполнять медленный глубокий вдох за заданный промежуток времени (4-5 с).

Плохую координацию вдоха не всегда удается компенсировать обучением. По-видимому, ряд пациентов с артритами суставов кисти [26] и нарушением мелкой моторики любого генеза [27] в принципе не способны достаточно точно синхронизировать вдох и активацию ДАИ. Для этих пациентов оптимальным будет применение ингаляторов, которые не требуют синхронизации: ПИ и ДАИ, активируемые вдохом.

Медленный вдох и правильная синхронизация ингалятора являются важнейшими требованиями, на основании которых определяется способность пациента правильно использовать ДАИ. Однако существует также ряд других требований к технике ингаляции:

ПИ - пассивные устройства, которые обеспечивают достаточную легочную депозицию частиц только в том случае, когда больной выполняет вдох с усилием. К сожалению, часть больных физически не могут обеспечить адекватное усилие. Например, среди больных, которым был назначен Серетид Мультидиск, таких больных оказалось 38,4%, а среди больных БА, получавших Симбикорт Турбухалер, - 32,1% [24].

Усилие на вдохе нужно не только для того, чтобы переместить частицы порошка из ингалятора в дыхательные пути. Дело в том, что ни один ПИ не содержит препарат в «чистом» виде. Для большинства препаратов разовая доза крайне мала и выражается в микрограммах. Такое количество препарата крайне трудно точно отмерить, поэтому внутри ингалятора мелкие частицы препарата образуют адгезивную смесь ^[15] с более крупными частицами лактозы [29, 30] (рис. 9-5). Это позволяет заметно увеличить общий объем порошка, так порошок легче дозировать и подготовить для ингаляции. Однако на выходе из ингалятора частицы препарата и частицы лактозы должны разделится (дезагрегация). Крупные частицы лактозы оседают в полости рта, а существенно более мелкие частицы препарата под воздействием воздушного потока перемещаются в дыхательные пути.

Для успешной дезагрегации смеси препаратов и лактозы в ингаляторе следует создать быстрый турбулентный поток частиц, который возникает при разнице давлений порядка 4 кПа. Этот процесс описывается уравнением:

где d_P_ - перепад давления; R_inh - собственное сопротивление ингалятора; Q - поток на вдохе.

Таким образом, адекватная дезагрегация частиц зависит от потока воздуха на вдохе, который создает больной, и собственного сопротивления ингалятора [31]. Успешная ингаляция через ПИ требует от больного энергичного вдоха, но, если ингалятор имеет высокое собственное сопротивление, эффективная дезагрегация возможна и при относительно низких скоростях инспираторного потока. Именно поэтому для каждого ингаляционного устройства существует минимальная объемная скорость вдоха (табл. 9-1), которая пропорциональна сопротивлению ингалятора. Так, ингаляторы с высоким сопротивлением, например Хандихалер, эффективны даже у больных с низкой скоростью потока на вдохе (>20 л/мин или 330 мл/с). Напротив, при низком собственном сопротивлении ингалятора (например, Аэролайзер) для успешной ингаляции от больного требуется вдох со скоростью >90 л/мин, то есть около 1,5 л/с.

Кроме того, средний размер частиц на выходе из ингалятора может заметно отличаться в зависимости от скорости вдоха (рис. 9-6). Ингаляторы, продуцирующие более мелкие частицы при быстром вдохе (например, Аэролайзер или Турбухалер), дают дополнительные преимущества больным, которые способны на значительное усилие при выполнении инспираторного маневра.

Для измерения скорости потока у больных были разработаны простые и дешевые устройства [32], которые, к сожалению, пока не нашли применения в нашей стране. Многие модели спирометров также могут измерять скорость потока на вдохе. Однако при вдохе через ингалятор скорость потока несколько снижается благодаря сопротивлению. Обычный спирограф не учитывает это явление. В итоге, врачу обычно приходиться оценивать способность больного выполнить вдох с усилием без объективных данных. И, как уже было сказано выше, примерно 1/3 больных не способна обеспечить необходимое усилие на вдохе. Применение ингаляторов с высоким собственным сопротивлением способно отчасти решить эту задачу.

Помимо усилия на вдохе, для ПИ критичны еще несколько аспектов выполнения ингаляции.

Ингаляторы, предназначенные для ингаляции порошка, который содержится в капсулах, обычно обходятся дешевле. Большинство практикующих врачей считает эти устройства достаточно удобными и простыми. При этом подготовка таких ингаляторов требует от больных дополнительных усилий, точности и аккуратности. Например, только 15% больных артритом суставов кисти в состоянии правильно подготовить к работе капсульный ингалятор [26]. Еще одно непременное условие - хорошее зрение: больной должен не только правильно вставить в ингалятор капсулу, но также проверить остался ли в капсуле порошок после выполнения ингаляций. Примерно 1/3 больных забывает провести визуальную проверку капсулы [35].

Капсульные ингаляторы содержат гораздо больший объем порошка (20-25 мг с учетом лактозы) по сравнению с резервуарными многодозовыми устройствами (Турбухалер содержит около 0,5 мг, Мультидиск и другие ПИ примерно 1-5 мг). Порошок покидает капсулу через несколько небольших отверстий, таким образом от больного требуется очень долгий вдох (примерно 4 с) или два последовательных вдоха подряд [29, 36].

Исследование, проведенное у больных ХОБЛ, показало, что ни один пациент не смог выполнить вдох продолжительностью 4 с. При этом больной, вдох которого продолжался 3,2 с, получил всего 68% номинальной дозы, а при продолжительности вдоха 1,3 с - всего 58% [37]. Проблемы с использованием капсульных ингаляторов чаще всего возникают у больных с низкими легочными объемами - больных ХОБЛ, детей и пожилых пациентов, большая часть которых не способна выполнить долгий вдох со значительным усилием [38]. Принципиальными моментами для правильного выполнения ингаляции у больных, которым были назначены капсульные ПИ, являются:

В настоящее время врач имеет возможность выбирать для своего пациента не только действующее вещество, но и средство доставки. При выборе ингалятора следует в первую очередь ориентироваться на то, какой из видов инспираторного маневра больному легче выполнить:

Больным, которые одинаково хорошо выполняют оба типа инспираторных маневров, доступны ингаляторы любых типов. Однако если больному назначены устройства, требующие разных ингаляционных маневров (например, ДАИ и ПИ), врач должен быть уверен, что больной хорошо усвоил, какой маневр требуется для каждого из устройств.

Отдельное внимание следует оказать больным с плохой координацией маневра (такие пациенты могут использовать ДАИ, активируемые вдохом, небулайзер, Респимат). Больные с дефектами мелкой моторики и со сниженным зрением также требуют индивидуального подбора устройства для ингаляции, в частности таким пациентам не подходят капсульные ДПИ и т.п.

Кроме индивидуального подбора ингалятора, большое значение имеет правильное обучение больного технике ингаляции. Исследования показали, что больным требуется как минимум 3 раза разъяснить и показать все этапы ингаляции [7] и в дальнейшем контролировать правильность выполнения маневра на каждом визите.

Больные, независимо от того, какой ингалятор им назначен, должны уметь задерживать дыхание после вдоха через ингалятор. Дело в том, что в крупных ДП воздух движется турбулентно со скоростью около 0,7 м/с [52]. При такой скорости потока большинство частиц (примерно 90%) сталкиваются со стенками бронхов. Только небольшие по размерам и массе частицы избегают столкновения и поступают в периферические бронхи. В малых ДП воздух движется ламинарно со скоростью от 2 см/с. В этих условиях частицы (примерно 9%) медленно осаждаются под воздействием силы тяжести [17]. Осаждение мелких частиц требует времени: если больной сразу после вдоха через ингалятор начинает выдох, мелкие частицы покидают дыхательные пути с выдыхаемым воздухом. Именно поэтому задержка дыхания после ингаляции способствует лучшему осаждению частиц в периферических дыхательных путях [34].

Необходимость в ингаляциях различных препаратов может возникнуть у детей с первых дней жизни. Однако, за редким исключением, большинство средств доставки, применяемых в респираторной медицине, были созданы для взрослых и не учитывают особенностей анатомии и физиологии дыхательный путей у детей. Например, просвет ДП у детей значительно меньше, чем у взрослых, что существенно повышает их сопротивление.

Сопротивление конкретного бронха можно рассчитать по формуле:

где φ - вязкость газа; l - длина, а r - радиус бронха. Следовательно, если просвет бронха ребенка в 2 раза меньше, чем у взрослого, сопротивление окажется в 2⁴ =16 раз больше, и различия в длине (l) между бронхом ребенка и взрослого человека не в состоянии компенсировать столь большую разницу. В свою очередь, чем выше сопротивление ДП, тем меньше периферическая депозиция ингаляционных препаратов [1].

Существует целый ряд анатомических особенностей, совокупность которых приводит к задержке основной массы препарата в полости рта и глотки:

Наконец, в первые годы жизни дети не способны вдыхать через рот, а при ингаляции через лицевую маску значительная часть препарата задерживается в полости носа [3] (рис. 10-1).

«Золотым стандартом» оценки депозиции медицинских аэрозолей являются исследования с радиоактивной меткой, позволяющие максимально точно оценить реальную величину депозиции. По этическим соображениям такие исследования крайне редко проводятся у детей первого года жизни. Результаты пяти опубликованных исследований показывают, что у больных МВ (средний возраст 9-12 мес) после ингаляции через небулайзер легких достигает 1,3-2% дозы [4, 5]. У детей с бронхолегочной дисплазией (средний возраст 3 мес) после ингаляции через струйный небулайзер в легких оказалось 1,74% дозы, а после вдоха ДАИ через спейсер - 0,67% [6]. И только у больных БА (средний возраст которых составлял 8 мес) после ингаляции через небулайзер удавалось доставить в легкие 5,4% дозы [7]. В то же время у детей с бронхиолитом даже в возрасте 12 мес доставка препарата в ДП составляет всего 1,5% дозы [8].

У детей более старшего возраста депозиция препаратов растет и к 12-14 годам достигает обычных для взрослых значений. Орофаринге-альная депозиция, а следовательно, и риск системных нежелательных эффектов, которые связаны с всасыванием в ЖКТ проглоченного препарата, напротив, падают (табл. 10-1).

Отчасти проблемы с низкой легочной депозицией у детей решаются за счет использования относительно высоких доз. Действительно, дозы ингаляционных ГКС для детей первых лет жизни всего в 2,5-5 раз ниже доз для взрослого, с 12 лет дети получают такие же дозы ГКС, как и взрослые. Однако целый ряд средств доставки в принципе не может успешно применяться у детей.

*В исследовании применялся ультрамелкодисперсный аэрозоль (уровень легочной депозиции у взрослых >50%).

В первые годы жизни дети не могут использовать ПИ, так как для успешной ингаляции они требуют скорость вдоха >30 л/мин [10], что в принципе недостижимо для детей младше 5 лет (рис. 10-2).

Порошковые ингаляторы капсульного типа - неудачный выбор для детей в любом возрасте. В этих устройствах препарат помещается в капсулы в смеси с лактозой. В результате общая масса порошка существенно - в 25 раз - больше, чем в резервуарных ингаляторах. Для успешной ингаляции через капсульный ингалятор больной должен обеспечить очень быстрый поток воздуха на вдохе (>60-90 л/мин) [11], способный доставить большую массу порошка в ДП. Исследования показали, что только 1/4 детей и подростков от 5 до 17 лет способны вдыхать через капсульный ингалятор (Аэролайзер) с такой высокой скоростью [12].

Кроме того, вдох через капсульный ингалятор должен быть долгим (4 с) и глубоким [13], так как порошок покидает капсулу постепенно. Если ребенок не может выполнить эти условия, большая часть препарата по окончании ингаляции останется в капсуле. Как показало уже процитированное выше исследование, дети и подростки делают вдох через Аэролайзер в среднем всего за 1,7 с, а объем вдоха при этом не превышает 1,2 л [12].

Обычные ДАИ также являются плохим выбором для детской практики. Было показано, что взрослые при ингаляциях через ДАИ совершают ошибки в 81% случаев [15], таким образом это устройство представляет максимальные трудности в использовании, требуя от больного медленного, глубокого и хорошо скоординированного вдоха [10]. При этом плохая техника ингаляции является самой частой причиной неконтролируемой астмы [16]. Крупных исследований техники ингаляции через ДАИ у детей не проводилось, как отметил Pedersen, известный эксперт в области аэрозольной медицины: «При ингаляции через ДАИ дети совершают те же ошибки, что и взрослые, но делают их гораздо чаще» [17].

Таким образом, для детей в возрасте до 3 лет единственными устройствами, способными обеспечить адекватную доставку препаратов, являются небулайзеры и ДАИ через спейсер, оснащенный клапаном и лицевой маской (табл. 10-2).

В целом при назначении бронхолитиков с помощью небулайзеров и ДАИ в сочетании со спейсером эти устройства демонстрируют примерно сопоставимый уровень клинической эффективности [18], хотя при длительной поддерживающей терапии ГКС небулайзеры демонстрируют несколько более высокие результаты [19]. Однако в условиях реальной практики небулайзеры представляются более надежными устройствами для терапии детей первых лет жизни. Небулайзер создает активный поток частиц, который хотя бы частично достигает ДП даже в том случае, когда маска неплотно прилегает к лицу ребенка. Напротив, при неплотном прилегании маски частицы аэрозоля практически не покидают спейсер, так как поток вдыхаемого воздуха движется через зону минимального сопротивления - между краем маски и щекой ребенка. Если между маской небулайзера и щекой ребенка имеется отверстие, часть препарата все же достигает ДП, так как небулайзер создает активный поток частиц [20] (рис. 10-3). Кроме того, если ребенок плачет или кричит, большая часть препарата остается в верхних дыхательных путях и не попадает в легкие [21]. В этом плане ценным свойством небулайзеров является возможность временно приостановить ингаляцию, чтобы успокоить ребенка.

Как только ребенок может делать ингаляции через мундштук (для большинства детей это возраст 3 лет), следует отказаться от применения лицевой маски. Ингаляции через мундштук существенно увеличивают легочную депозицию, так как препарат поступает в легкие, минуя полость носа, а при вдохе через нос легочная депозиция уменьшается примерно на половину [22].

Ингаляцию через небулайзер прекращают после того, как прибор перестает генерировать аэрозоль. При этом в стаканчике небулайзера может оставаться определенное количество препарата - от 0,1 до 3 мл, в зависимости от конструкции небулайзера [23]. Визуально определить степень опорожнения спейсера невозможно. Следует исходить из того, что в первые годы жизни ДО ребенка существенно меньше объема спейсера, поэтому для полной ингаляции ребенок должен сделать несколько вдохов. Примерно с 6 лет объем глубокого вдоха ребенка сопоставим с размером спейсера, поэтому с этого возраста для адекватной ингаляции достаточно одного вдоха [24].

Дети старше 6 лет могут успешно использовать ДАИ со спейсером, ДПИ (кроме капсульных - см. выше) или ДАИ, активируемые вдохом (см. табл. 10-2). Хотя ПИ не превосходят по эффективности ДАИ со спейсером и обходятся дороже, они представляются лучшим выбором для детей школьного возраста, которые часто избегают пользоваться спейсером [10]. Кроме того, спейсеры громоздки и требуют периодического ухода.

ДАИ без спейсера могут быть назначены детям от 6 до 11 лет только в том случае, если речь идет о современных ГКС в виде мелкодисперсных аэрозолей. Например, в исследовании у 1073 детей этого возраста, получавших мелкодисперсный циклесонид, применение спейсера не дало дополнительных преимуществ в эффективности и безопасности терапии [25]. Разумеется, в этом случае требуются тщательное обучение пациентов и постоянный контроль за техникой выполнения ингаляций через ДПИ.

С шестилетнего возраста дети могут использовать еще одно средство доставки - Респимат (см. главу 8).

Наконец, с 12 лет дети могут использовать те же устройства, что и взрослые.

Неадекватная скорость вдоха является одной из главных ошибок в технике ингаляций, приводящих к снижению легочной депозиции препаратов. Как правило, устройства, активно выделяющие аэрозоль (ДАИ), требуют от больного медленного вдоха со скоростью менее 30 л/мин [10]. Дело в том, что ДАИ выделяют препарат со скоростью от 2 до 6 м/с (что в среднем составляет более 20 км/ч) [29]. Если скорость аэрозоля увеличивается за счет быстрого вдоха больного, частицы по инерции ударяются о заднюю стенку глотки и корень языка. В результате орофарингеальная депозиция (и связанный с ней риск местных и системных нежелательных эффектов) повышается, а легочная депозиция при быстром вдохе больного может уменьшиться в 2-4 раза [30]. В большей степени это касается традиционных ДАИ, у которых основная масса препарата содержится в более крупных частицах, и в меньшей - мелкодисперсных аэрозолей [31], у которых 90% массы препарата приходится на мелкие частицы, размером менее 3 мкм [32].

ДПИ, напротив, являются пассивными устройствами, так как поступление порошка в ДП обеспечивается за счет энергии воздушного потока на вдохе. Именно поэтому для эффективной ингаляции через ПИ требуется вдох со скоростью более 30 л/мин [10].

Современные спирометры позволяют оценить скорость вдоха больного, однако при таком измерении не учитывается собственное сопротивление ингаляторов. Именно поэтому данные, полученные при спирометрии, нельзя использовать для оценки адекватности скорости вдоха больного. Существуют относительно простые приборы, позволяющие оценить величину пикового инспираторного потока с учетом сопротивления, которое создает ингалятор. Однако применение этих устройств для обучения пациентов технике ингаляций не получило широкого распространения.

Наиболее надежным способом, который позволяет обеспечить вдох через ДАИ со скоростью менее 30 л/мин, является обучение больных выполнять долгий (более 2-3 с у детей и 4-5 с у взрослых) вдох, так как столь продолжительный вдох невозможно выполнить с высокой скоростью [10].

Сложнее обстоит ситуация со скоростью вдоха через ДПИ. Дело в том, что для каждого ДПИ требуется своя минимальная скорость вдоха: для ингаляторов с высоким сопротивлением минимальная скорость вдоха ниже, а если сопротивление невелико, требуется очень быстрый вдох. Например, для адекватной ингаляции через Турбухалер и Муль-тидиск больной должен вдыхать со скоростью более 30 л/мин [33, 34], а для ингаляции через Аэролайзер скорость вдоха должна достигать 90 л/мин [11]. Важно отметить, что скорость вдоха не коррелирует с величиной ПСВ или с возрастом больного (если рассматривать только взрослых пациентов) [35]. По этой причине, опираясь на показатели спирометрии и возраст больного, врач не в состоянии предсказать, с какой скоростью больной способен вдыхать через ПИ.

Исследования показывают, что скорость вдоха >30 л/мин (необходимый уровень при ингаляции через Турбухалер или Мультидиск) способно развить абсолютное большинство пациентов с астмой, в то же время скорость >90 л/мин, необходимая для ингаляции через Аэролайзер, доступна лишь для 55% больных БА и 38% больных ХОБЛ [12]. В другом исследовании у больных ХОБЛ (средний возраст 73 года, ОФВ₁ 48% должного) [36], 4,9, 14,2 и 57% не смогли выполнить вдох через Мультидиск, Турбухалер и Хандихалер соответственно со скоростью >30 л/мин. Со скоростью >90 л/мин делали вдох через ДАИ 59,5% участников этого исследования.

Очень быстрый вдох через ДАИ приводит к задержке частиц в верхних дыхательных путях и в результате - к уменьшению легочной депо-зиции. В случае с ДПИ слишком быстрый вдох может по-разному отражаться на легочной депозиции. Так, размер частиц, создаваемых рядом

ДПИ (Мультидиск, Бризхалер), не зависит от скорости вдоха [37]. В этом случае очень быстрый вдох снижает депозицию препарата в периферических дыхательных путях из-за того, что, двигаясь с высокой скоростью, частицы сталкиваются с языком и задней стенкой глотки [38, 39]. В других ингаляторах (Турбухалер, Новолайзер) при более быстром вдохе генерируются более мелкие частицы, что снижает риск столкновения в ротоглотке, в результате с ростом скорости вдоха периферическая депозиция практически не изменяется.

В табл. 10-3 суммированы технические характеристики основных ПИ:

Примечание: ↑ - FPF увеличивается при повышении объемной скорости потока на вдохе; ↑↑ - FPF значительно увеличивается при повышении объемной скорости потока на вдохе.

При выборе порошкового ингалятора следует отдавать предпочтение системам, у которых для дезагрегации требуется невысокая (30- 60 л/мин) скорость потока, а также тем системам, у которых увеличение скорости вдоха сопровождается увеличением FPF [38, 39]. Выбор устройств по этим критериям позволяет избежать ошибок, связанных с неадекватной скоростью вдоха у больных.

Препараты, стимулирующие адренорецепторы, активно применяются в качестве бронхолитиков для терапии бронхообструктивных заболеваний. В недалеком прошлом для этих целей применялись неселективные β₁ - и β₂ -адреностимуляторы (изопреналин, орципреналин) и непрямые симпатомиметики (эфедрин). Эти препараты отличались высоким риском нежелательных лекарственных реакций и короткой продолжительностью действия. Пришедшие им на смену селективные β₂ -адрено-стимуляторы взаимодействуют преимущественно с адренорецепторами ДП и не затрагивают β₁ -адренорецепторы миокарда. Благодаря этому современные стимуляторы β₂ -адренорецепторов отличаются высокой безопасностью и могут применяться даже у пациентов с серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, в середине 1990-х годов в медицинскую практику вошли β₂ -адреностимуляторы длительного действия, которые можно назначать 1 или 2 раза в сутки [1].

Современная классификация β₂ -адреностимуляторов для терапии БА и ХОБЛ разделяет препараты по продолжительности их бронхолитического эффекта (табл. 11-1):

β₂ -адреностимуляторы короткого действия назначаются больным в режиме «по потребности» для купирования эпизодов одышки и других проявлений бронхообструкции в виде ингаляций через ДАИ или небулайзер. Длительно действующие β₂ -агонисты применяются в качестве препаратов для поддерживающей терапии как самостоятельно, так и в виде фиксированных комбинаций с ГКС и антихолинергетиками. Формотерол является единственным препаратом длительного действия, который также может назначаться для купирования симптомов.

Все «старые» β₂ -адреностимуляторы (сальбутамол, салметерол, формотерол) представляют собой рацемическую смесь двух стереоизомеров, причем способностью активировать рецепторы обладают только D-изомеры. S-изомеры β₂ -агонистов не только функционально неактивны, но и вызывают десенситизацию β₂ -адренорецепторов (понятие «десенситизация» будет подробно рассмотрено ниже) особенно при полиморфизмах Gly16Gly, Arg16Gly (86% больных [2]) и Gly27Gln [3]. Более современные индакатерол и вилантерол представляют собой чистые D-изомеры, а олодатерол вообще лишен хиральности. Благодаря этому при постоянном приеме «новых» β₂ -агонистов десенситизация рецепторов практически не развивается [4].

Активация рецептора и каскад передачи сигнала

После ингаляции β₂ -адреностимуляторы практически мгновенно поступают в область клеток-мишеней. Взаимодействуя с β₂ -адрено-рецепторами, они запускают каскад передачи сигнала внутри клеток-мишеней [5] (рис. 11-1, см. цв. вклейку). При этом активные β₂ -адренорецепторы через регуляторные G-протеины стимулируют фермент аденилатциклазу, который, в свою очередь, отвечает за накопление в клетке циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). В клетках человеческого организма цАМФ является вторичным посредником, отвечающим за целый ряд биохимических процессов, и в первую очередь активацию протеинкиназы А. В дальнейшем протеинкиназа А активирует ряд других протеинкиназ. Конечным этапом этого каскада реакций являются активация киназы легких цепей миозина (фермент, вызывающий расслабление мышечных волокон) и стимуляция ряда факторов транскрипции, обладающих противовоспалительным действием [5].

Каскад передачи сигнала действует по принципу домино: одна молекула β₂ -адреностимулятора, взаимодействуя с рецептором, активирует примерно 100 молекул аденилатциклазы, которые, в свою очередь, вызывают активацию 10 000 молекул протеинкиназы А. В итоге, каскад, в начале которого находится один-единственный β-рецептор, приводит к быстрой активации примерно 108 конечных молекул. Благодаря этому β-агонисты способны вызывать заметный физиологический ответ даже в незначительных дозах.

Продолжительность действия

Продолжительность взаимодействия агониста с β₂ -адренорецептором невелика (несколько минут), поэтому продолжительное терапевтическое действие обеспечивается за счет многократной повторной стимуляции рецепторов, при условии сохранения высокой концентрации препарата в дыхательных путях.

Гидрофильные β₂ -адреностимуляторы короткого действия достаточно быстро покидают ДП: часть препарата поступает в клетки через EMT-каналы и разрушается под воздействием катехол-О-метилтрансфе-разы, часть препарата абсорбируется и через капилляры бронхов поступает в системный кровоток, кроме того, с поверхности ДП гидрофильные препараты удаляются под действием мукоцилиарного клиренса (МЦК). Таким образом, продолжительность действия таких препаратов, как сальбутамол и фенотерол, не превышает нескольких часов (см. рис. 11-1 на цв. вклейке).

Более липофильные β₂ -адреностимуляторы способны повторно стимулировать рецепторы на протяжении более длительного времени. При этом часть препарата растворяется в фосфолипидных мембранах клеток, образуя депо [6]. Так, продолжительность действия формотерола после однократной ингаляции превышает 12 ч, а новый β₂ -адреностимулятор индакатерол обладает сверхдлительным действием - 24 ч после однократного назначения [7]. Столь продолжительное действие этого препарата объясняется тем, что он способен селективно накапливаться в так называемых липидных рафтах ^[17].

Наиболее липофильный β₂ -адреностимулятор салметерол из-за высокой липофильности практически отсутствует в интерстициальной жидкости на поверхности клеток и поэтому не может активировать рецепторы напрямую. Попав в ткани, салметерол медленно распределяется между слоями фосфолипидных мембран и активирует β₂ -адрено-рецепторы, не выходя за пределы клеточной мембраны. Этот процесс занимает значительное время, поэтому действие салметерола начинается значительно позже, чем у других β₂ -адреностимуляторов.

Другая особенность салметерола заключается в том, что достаточно протяженная молекула препарата прикрепляется к неактивной области рецептора (эта связь сохраняется примерно 12 ч и определяет продолжительность действия салметерола). Многократно изменяя свою пространственную конформацию, связанная с рецептором молекула сал-метерола многократно активирует рецептор в те моменты, когда ее салигениновая часть оказывается в активной области рецептора [8]. Салметерол - единственный β₂ -адреностимулятор, способный удерживаться в β₂ -адренорецепторе длительное время.

Частичные и полные β₂ -агонисты

β₂ -адреностимуляторы можно разделить на полные β₂ -агонисты, которые обеспечивают максимальный бронхолитический эффект (формотерол, индакатерол, фенотерол), и уступающие им по максимальной выраженности действия частичные агонисты (салметерол и сальбутамол) [1]. В ряде случаев полные β₂ -агонисты способны обеспечить бронхолитический эффект у больных, которые не отвечают на терапию частичными β₂ -агонистами (например, при тяжелых обострениях БА) [9]. Однако в целом деление на полные и частичные агонисты не имеет большого практического значения.

Десенситизация рецептора

Эффективность β₂ -адреностимуляторов снижается при повторном назначении из-за уменьшения чувствительности и числа активных β₂ -адренорецепторов на поверхности клеток-мишеней [10].

Интенсивная стимуляция β-адренорецепторов приводит к торможению передачи сигнала (десенситизация рецептора), интернированию рецепторов (снижение числа рецепторов на поверхности клеточной мембраны), а в дальнейшем и к прекращению синтеза новых рецепторов («down»-регуляция). В основе десенситизации рецепторов лежит фосфорилирование цитоплазматических участков рецептора цАМФ-зависимыми протеинкиназами (рис. 11-2, см. цв. вклейку). Десенситизация может обусловить значительное (до 40-50%) снижение эффекта β₂ -адреностимуляторов, а восстановление чувствительности рецепторов может потребовать нескольких суток [11].

Важно отметить, что назначение ГКС препятствует развитию десенситизации и повышает чувствительность β₂ -адренорецепторов, так как ГКС блокируют цАМФ-зависимые протеинкиназы [12, 13] и EMT-каналы ^[18][14].

Физиологические эффекты β₂ -адреностимуляторов

Попадая в ДП, β₂ -адреностимуляторы взаимодействуют с рецепторами на поверхности гладких мышц бронхов и некоторых других клеток. Активируя β₂ -рецепторы, эти препараты вызывают расслабление мышц и дилатацию крупных ДП [15]. За счет взаимодействия с рецепторами на поверхности тучных клеток, нейтрофилов и т.п., β₂ -агонисты также обладают слабым противовоспалительным действием, например, уменьшают дегрануляцию тучных клеток и снижают число нейтрофилов в слизистой оболочке воздушных путей [16, 17]. Клиническое значение этих эффектов невелико и не позволяет рассматривать β₂ -адреностимуляторы в качестве противовоспалительных средств.

Активация β₂ -адренорецепторов в дыхательных путях человека вызывает [17-21]:

Терапевтическое применение

У больных БА назначение β₂ -адреностимуляторов позволяет уменьшить выраженность симптомов, значительно увеличить число бессимптомных дней. Также, β-агонисты незначительно снижают число обострений [22]. Следует отметить, что β₂ -адреностимуляторы не обеспечивают адекватного контроля над воспалением в дыхательных путях, поэтому у больных БА эти препараты могут назначаться только в комбинации с ингаляционными ГКС [23].

При назначении свободных комбинаций β₂ -адреностимуляторов и ингаляционных ГКС может возникать ситуация, при которой больные продолжают принимать β₂ -адреностимуляторы, но самостоятельно отменяют ГКС, так как последние не обладают немедленным и очевидным для больного действием (эффекты ГКС реализуются спустя недели приема). Монотерапия β₂ -адреностимуляторами у больных БА может маскировать развитие обострений и повышать риск летального исхода, связанного с внезапным развитием приступа БА [24]. Именно поэтому у больных астмой β₂ -адреностимуляторы желательно назначать только в виде фиксированных комбинаций с ГКС [Симбикорт^♠ (будесонид + формотерол), Фостер^♠ (беклометазона дипропионат + формотерол), Серетид^♠ (флутикасона пропионат + салметерол)] [25], особенно у детей и подростков, так как эти группы пациентов отличаются наиболее низкой комплаентностью и более восприимчивы к нежелательным эффектам β₂ -адреностимуляторов [26].

У больных ХОБЛ назначение β₂ -адреностимуляторов позволяет снизить число обострений, уменьшить выраженность симптомов, увеличить переносимость физических нагрузок и улучшить качество жизни [27]. В этом плане действие β₂ -адреностимуляторов примерно соответствует эффекту м-холинолитиков, хотя в ряде исследований больные ХОБЛ, которым были назначены м-холинолитики длительного действия, имели меньшее число обострений по сравнению с больными, получавшими β₂ -адреностимуляторы [28].

Препараты короткого действия (сальбутамол, фенотерол) применяют только для купирования симптомов у больных БА и ХОБЛ. Больной может использовать эти препараты многократно в течение суток. Из числа β₂ -адреностимуляторов длительного действия для устранения симптомов БА может применяться формотерол [29, 30].

При ингаляциях с использованием ДАИ непосредственно в легкие поступает от 10 до 50% дозы β₂ -адреностимулятора. Значительная часть препарата задерживается в полости рта и проглатывается со слюной. Все β₂ -агонисты абсорбируются как в ЖКТ, так и в дыхательных путях, таким образом значительная доля препарата поступает в системный кровоток. В итоге, отношение доли препарата, поступившей в легкие к общему количеству препарата, в организме больного составляет для сальбутамола от 15 до 55%, а для тербуталина от 59 до 79% [31].

Поскольку современные β₂ -адреностимуляторы назначаются в виде ингаляций, риск нежелательных взаимодействий с другими лекарственными средствами у препаратов этой группы минимальный. Тем не менее β₂ -адреностимуляторы не следует назначать одновременно с β-адренобло-каторами, при этом действие β₂ -адреностимуляторов может значительно снижаться или вообще отсутствовать. С осторожностью следует назначать β₂ -адреностимуляторы с препаратами, нарушающими электролитный обмен (петлевые и тиазидные диуретики) [32].

С особой осторожностью β₂ -адреностимуляторы должны назначаться у лиц, принимающих ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты или другие лекарственные средства, способные удлинять интервал QTc на электрокардиографии (ЭКГ) (повышение риска желудочковых аритмий).

Большинство нежелательных эффектов β₂ -адреностимуляторов связаны со стимуляцией β₂ -адренорецепторов кровеносных сосудов и миокарда. Эти нежелательные эффекты носят дозозависимый характер, поэтому при назначении β₂ -адреностимуляторов в терапевтических дозах риск нежелательных эффектов минимален. При назначении в дозах, существенно превышающих терапевтические, возможны падение уровня артериального давления (АД) (вплоть до коллапса), тахикардия, нарушения сердечного ритма. Препараты этой группы вызывают удлинение интервала QT на ЭКГ и снижают концентрации ионов K⁺ и Mg²⁺ в крови [33, 34].

Риск развития нежелательных эффектов при использовании β₂ -адреностимуляторов короткого действия существенно усиливается при гипоксии, у больных, пронимающих диуретики, у больных ИБС и страдающих нарушениями сердечного ритма. При повторных назначениях риск нежелательных явлений снижается благодаря уменьшению чувствительности β₂ -адренорецепторов миокарда и сосудов [35, 36]. Именно поэтому особого внимания требуют больные, которым препараты этой группы назначаются впервые [37].

Все β₂ -адреностимуляторы могут негативно влиять на сократимость матки, поэтому во время беременности и родов эти препараты следует назначать лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Большинство препаратов этой группы способны проникать через плаценту [38]. Сальбутамол и тербуталин относительно безопасны при вскармливании, в то время как формотерол и салметерол следует с осторожностью назначать кормящим женщинам (хорошо контролируемые исследования у кормящих женщин не проводились).

В традиционной медицине растительные препараты с антихолинергическим действием стали применять для терапии бронхообструктивного синдрома более 2000 лет назад. Первоначально это были растительные алкалоиды атропин и скополамин, содержащиеся в белладонне и дурмане. Атропин, который был идентифицирован в 1833 г., стал первым бронхолитиком для терапии астмы в западной медицине [1]. Однако с появлением в 20-х годах XX в. эфедрина и эпинефрина (Адреналина^♠ ) интерес к атропину был утрачен, во многом из-за тяжелых системных нежелательных эффектов, которыми обладал этот препарат.

Новый этап в развитии антихолинергических препаратов наступил после разработки в 1970-х годах ипратропия бромида (одобрен FDA в 1987 г.). Этот препарат стал первым по-настоящему безопасным анти-холинергическим средством, доступным в виде аэрозольного ингалятора. По своей клинической эффективности он практически не уступал изопреналину - одному из наиболее активных р-агонистов своего времени [2].

Ипратропия бромид до сих пор занимает важное место в ряду бронхолитиков для терапии БА и ХОБЛ. Однако этот препарат отличает относительно короткая продолжительность действия, поэтому для поддержания постоянного лечебного эффекта ипратропия бромид следует применять каждые 6-8 ч, что, конечно же, неудобно. Этот недостаток ипратропия бромида был исправлен чуть более 10 лет назад, когда появился новый блокатор м-холинорецепторов - тиотропия бромид, продолжительность действия которого превышает 24 ч. За десятилетие применения этого препарата в клинической практике он стал «золотым стандартом» поддерживающей терапии ХОБЛ, а в последнее время находит свое место в качестве средства для лечения БА [3].

Последние годы стали очень продуктивными в плане разработки новых антихолинергических средств (табл. 12-1) [4]. Антихолинергические препараты являются одними из самых безопасных средств для терапии БА и ХОБЛ, для всех препаратов этого класса характерны низкая системная абсорбция и широкий терапевтический диапазон. Кроме того, исследования последних лет показали, что действие препаратов этого класса не ограничивается только лишь бронходилатацией. В частности, тиотропия бромид может препятствовать прогрессированию ХОБЛ [5] и предотвращать ремоделирование ДП [6].

Примечание: pKi (nM) - отрицательный логарифм от константы диссоциации.

ДП человека находятся под постоянным влиянием парасимпатической нервной системы, которая поддерживает гладкую мускулатуру бронхов в определенном физиологическом тонусе [7, 8]. Кроме того, парасимпатическая система регулирует активность бронхиальных желез, продуцирующих слизь. Холинергические влияния непосредственно реализуются благодаря взаимодействию ацетилхолина, который выделяется в периферических нервных окончаниях, с м₃ -холинорецепторами мио-цитов бронхов. В дыхательных путях человека максимальная плотность м₃ -рецепторов отмечается в крупных дыхательных путях [9], таким образом, парасимпатическая иннервация контролирует, главным образом, тонус центральных отделов бронхиального дерева.

Следует отметить, что общий просвет центральных ДП значительно меньше, чем периферических ^[20] [10]. Таким образом, на долю центральных бронхов приходится примерно 90% общего сопротивления ДП. Именно поэтому даже незначительное изменение тонуса центральных бронхов может привести к существенному изменению общего сопротивления ДП [11].

Высокий парасимпатический тонус отмечается у детей, поэтому антихолинергики нашли широкое применение в педиатрической практике. Тонус повышается у больных ХОБЛ вследствие раздражения афферентных нервных окончаний ДП табачным дымом, частицами пыли, ирритантами, холодным воздухом. Воспаление ДП у больных астмой и особенно ХОБЛ также приводит к усилению парасимпатических влияний на ДП из-за непосредственного влияния медиаторов воспаления (гистамин, серотонин) на рецепторы афферентных нервов [12].

Таким образом, повышение парасимпатического тонуса может служить дополнительным фактором ограничения воздушного потока у больных БА. Однако особое значение этот фактор имеет для больных ХОБЛ (рис. 12-1), у которых повышенный парасимпатический тонус является единственным механизмом ограничения воздушного потока, который может быть устранен посредством фармакотерапии.

В результате устранения парасимпатических влияний на крупные бронхи после ингаляции антихолинергических препаратов у больных ХОБЛ отмечается значимое увеличение показателей спирометрии. Например, после ингаляции тиотропия бромида величина ОФВ₁ увеличивается на 150-180 мл (по сравнению с плацебо) или на 103 мл по сравнению с группой контроля, получавшей терапию β₂ -агонистами и ингаляционными ГКС [14].

Снижение центрального сопротивления позволяет воздуху легче покидать малые ДП [15, 16], которые преимущественно поражаются у больных ХОБЛ из-за хронического воспаления и гипервоздушности [17]. В результате применения антихолинергических средств увеличивается ДО, уменьшается выраженность одышки, повышается переносимость физической нагрузки [18] и снижается концентрация циркулирующих в крови катехоламинов [19]. Поскольку курение повышает парасимпатическое влияние на ДП, антихолинергические препараты особенно эффективны у тех больных ХОБЛ, которые продолжают курить [20].

Из пяти известных в настоящее время подвидов мускариновых рецепторов в регуляции тонуса бронхов принимают участие три подвида (рис. 12-2).

М₁-рецепторы локализованы в парасимпатических ганглиях и обеспечивают передачу парасимпатических импульсов в периферические нервные окончания.

М₂-рецепторы располагаются на пресинаптических мембранах парасимпатических постганглионарных волокон. Взаимодействуя с м₂ -рецепторами, ацетилхолин включает механизм торможения, в результате которого дальнейшее выделение нейромедиатора в синаптическую щель временно прекращается. In vitro селективная стимуляция м₂ -рецепторов на 80% уменьшает парасимпатическое влияние на ДП [22]. Кроме того, м₂ -подтип широко представлен на поверхности гладкомышечных клеток [23], активация этих рецепторов блокирует связанную с β₂ -адренорецепторами аденилатциклазу и препятствует синтезу цАМФ. Таким образом, м₂-рецепторы на поверхности миоцитов ДП также выступают в качестве антагонистов β₂-адреностимуляторов.

М₃ -рецепторы расположены непосредственно в эффекторных органах (гладкая мускулатура бронхов, бронхиальные железы). C активацией этого подвида м-холинорецепторов связаны увеличение тонуса бронхов и усиление секреции бронхиальных желез. Кроме того, стимуляция м₃ -рецепторов приводит к активации протеинкиназы C, которая вызывает фосфорилирование и десенситизацию β₂ -адренорецепторов и, как следствие, снижение эффективности β₂ -агонистов [21]. Таким образом, м₃ -рецепторы являются функциональными антагонистами β₂ -адренорецепторов. Тахикардия, которая может сопровождать прием атропиноподобных препаратов, также связана с блокадой м₃ -холинорецепторов миокарда.

Классическое представление заключается в том, что блокада м₁ - и м₃ -рецепторов является желательной, так как приводит к уменьшению тонуса ДП, а блокада м₂ -рецепторов, напротив, нежелательна, так как при этом в несколько раз увеличивает выделение ацетилхолина в синапсах постганглионарных нервных волокон [22, 25]. Исходя из этого представления, предпринимались безуспешные попытки создания селективного блокатора м₁ - и м₃ -рецепторов. Однако были созданы препараты, у которых аффинность по отношению к м₃ -рецепторам значительно превосходит аффинность к м₂ -рецепторам:

Все остальные антихолинергики, доступные в настоящее время (ипратропия бромид, тиотропия бромид, аклидиния бромид) отличаются примерно одинаковой аффинностью в отношении м₂ - и м₃ -рецепторов (см. табл. 12-1). Однако при этом относительная селективность к м₃ -рецепторам не обеспечивает гликопиррония бромиду и OrM3 ощутимых клинических приемуществ. Так, OrM3 по своей бронхолитической активности существенно уступает даже ипратропия бромиду [28], а селективный гликопиррония бромид и неселективный тиотропия бромид обладают эквивалентным бронхолитическим действием [29].

Из табл. 12-1 видно, что большинство антихолинергиков также обладает временной селективностью: период связи этих препаратов с м₃ -рецепторами в несколько раз более продолжительный по сравнению с м₂ -рецепторами. Однако это обстоятельство не влияет на эффект анти-холинергиков, более того, препараты этого класса демонстрируют свой максимальный эффект в первые минуты и часы после приема, то есть именно в то время, когда большинство м₂ -рецепторов заблокированы. Для объяснения этого обстоятельства можно высказать два предположения.

Во-первых, эффект стимуляции м₂ -рецепторов, как было указано выше, неоднозначен. М₂ -рецепторы на пресинаптических мембранах парасимпатических постганглионарных волокон блокируют выделение аце-тилхолина (поэтому их блокада нежелательна), в то время как м₂ -рецепторы на поверхности эффекторных клеток выступают в качестве антагонистов катехоламинов и бронхолитиков, блокируя образование цАМФ в гладкомышечных клетках. Поэтому применение м₃ -селективных препаратов приводит к уменьшению продукции ацетилхолина, но одновременно снижает концентрацию цАМФ в клетках ^[21].

Во-вторых, чем короче период связи препарата с м₂ -рецептором (например, для гликопиррония бромида Т_1/2 связи с м₂ -рецептором составляет всего 22 мин), тем больше вероятность, что рецептор будет повторно заблокирован очередной молекулой препарата, циркулирующей в тканях. Таким образом, временная селективность не может быть реализована в тех случаях, когда период связи с рецептором относительно невелик.

В целом, как показывают результаты сравнительных клинических исследований, селективность не оказывает значимого действия на клинический эффект антихолинергиков.

Ряд патологических процессов может приводить к снижению числа м₂ -рецепторов, как следствие - к увеличению парасимпатического тонуса [31]. Например, количество м₂ -рецепторов снижается при вирусных инфекциях и при выраженном иммунном воспалении (под воздействием основного эозинофильного протеина) [12]. В этих случаях назначение антихолинергических препаратов может компенсировать увеличение парасимпатического влияния на мускулатуру ДП.

Наконец, м-холинорецепторы имеются у целого ряда клеток иммунной системы (например, у фибробластов и макрофагов [32]). Влияние антихолинергических препаратов на эти клетки в настоящее время активно изучается.

Антихолинергики являются гидрофильными соединениями, поэтому они практически лишены возможности преодолевать клеточные мембраны путем диффузии (как это делают ГКС и липофильные β₂ -агонисты). За транспорт атропиноподобных соединений в ткани отвечают транспортеры органических катионов (OCTN1 и OCTN2), благодаря которым молекулы антихолинергиков очень быстро попадают с поверхности ДП в ткани [33]. Однако гидрофильные антихолинергики не могут депонироваться в клетках (как ГКС) или в клеточных мембранах (как β₂ -агонисты длительного действия). Несвязанная с рецепторами часть препарата либо гидролизуется, либо оказывается в системном кровотоке. К концу суток после приема тиотропия бромида в тканях бронхов остается не более 1/4 от первоначальной дозы [34]. Именно поэтому продолжительность действия антихолинергиков определяется, главным образом, периодом связи с м₃ -рецептором.

Впрочем, сказанное верно лишь в первом приближении. Рассмотрим несколько конкретных примеров.

Т_1/2 связи с м₃ -рецептором для тиотропия бромида составляет 27 ч, что обеспечивает клинически значимое бронхолитическое действие на протяжении как минимум 24 ч [35].

Аналочный период связи с м₃ -рецептором у гликопиррония бромида значительно меньше и составляет около 6 ч. Однако «освободившиеся» от препарата рецепторы могут быть повторно заблокированы, если концентрация препарата в окружающей их среде будет достаточно высока. В связи с этим в высоких дозах гликопиррония бромид может поддерживать бронхолитический эффект 24 ч. Максимальный бронхолитический эффект этого препарата на биологических моделях развивается примерно спустя 1 ч после назначения, но, чтобы поддержать этот эффект на протяжении 24 ч, потребуется доза в 5 раз выше [34]. Подробнее о режиме дозирования гликопиррония бромида сказано ниже.

Еще у одного антихолинергического препарата - аклидиния бромида - период связи с м₃ -рецепторами существенно больше, чем у гликопиррония бромида (см. табл. 12-1), но при этом для достижения терапевтического эффекта гликопиррония бромид можно назначать 1 раз в сутки, а аклидиния бромид - только дважды. Дело в том, что аклидиния бромид очень быстро гидролизуется в плазме [36], в то время как гликопиррония бромид - более стабильное соединение.

Не исключено, что на продолжительность действия антихолинергиков могут оказывать влияние пока еще неизученные механизмы тканевого депонирования препаратов. Так, из исследований β-агонистов известно, что период связи индакатерола с β-рецептором в 4,5 раза меньше, чем аналогичный показатель у салметерола. Однако при этом салметерол требует назначения дважды в сутки, а индакатерол, образуя депо в строго определенных участках фосфолипидных мембран, обеспечивает выраженное бронхолитическое действие при однократном назначении [37].

Среди антихолинергиков выделяют препараты с практически немедленным началом действия (ипратропия бромид, аклидиния бромид, гликопиррония бромид), в то время как эффект тиотропия бромида развивается более медленно. Поскольку все антихолинергические средства, за исключением ипратропия бромида, применяются для длительной терапии ХОБЛ, при постоянном приеме эти различия исчезают, благодаря постепенному увеличению исходного (перед очередным приемом) уровня ОФВ₁ . В сравнительном исследовании тиотропия бромида и гликопиррония бромида различия в скорости наступления эффекта переставали быть значимыми спустя неделю постоянного приема [38] (рис. 12-3). Высказывались предположения о том, что препараты с быстрым началом действия будут иметь преимущества у больных ХОБЛ с преобладанием утренних симптомов. По-видимому, эта тема требует дополнительных клинических исследований.

Как уже говорилось, современные антихолинергические препараты - гидрофильные соединения. После ингаляции эти препараты в незначительной степени абсорбируются в системный кровоток из ДП, а фракция препарата, оставшаяся после ингаляции в полости рта и проглоченная пациентом, практически не всасывается в ЖКТ. Например, биодоступность тиотропия бромида при приеме внутрь составляет 5- 10%, а общая доля препарата, поступившего в кровь, составляет 19,5% [39].

В результате концентрации антихолинергических препаратов в плазме крайне малы. Так, пиковая концентрация тиотропия бромида в плазме после ингаляции составляет всего 6 пг/мл, причем за первый же час эта концентрация уменьшается в 3 раза, благодаря активному метаболизму в печени [24]. В такой концентрации препарат способен заблокировать не более 5% холинорецепторов в организме, чем объясняется его высокая безопасность. При повторных назначениях тиотропия бромид не кумулирует в оргазме.

Аклидиния бромид быстро (Т_1/2 - 2,4 мин) гидролизуется в плазме [36], что позволяет считать этот препарат наиболее безопасным в плане системных нежелательных эффектов.

Объем распределения большинства антихолинергических средств невелик [у тиотропия бромида (Тиотропиум-натив^♠ ) 32 л/кг], поэтому они плохо распределяются в тканях и не проходят через гематоэнцефалический барьер. Препараты этого класса отличаются по механизму метаболизма и элиминации. Например, тиотропия бромид (Тиотропиум-натив^♠ ) подвергается активной экскреции почками в неизмененном виде, но при этом 25% препарата метаболизируется в печени системой цитохромов P450 (изоферменты 2D6 и 3A4), а аклидиния бромид быстро гидролизируется до неактивных дериватов, которые выводятся с мочой и фекалиями [40, 41].

Нежелательные эффекты встречаются примерно у 3% больных, получающих антихолинергические препараты. Больные могут отмечать сухость и горечь во рту, боль в горле или в груди, кашель и очень редко - аллергические реакции и тахикардию (при введении больших доз).

Из числа препаратов этого класса наиболее подробно была изучена безопасность тиотропия бромида. В частности, анализ 30 международных сравнительных исследований с участием более 30 тыс. пациентов показал, что тиотропия бромид хорошо переносится больными и не оказывает нежелательного воздействия на сердечно-сосудистую систему [42]. Отдельно было показано, что этот препарат не влияет на уродинамику у больных с доброкачественной гипертрофией предстательной железы [43].

Поскольку в отдельных небольших исследованиях у больных, получавших тиотропия бромид в виде нового жидкостного ингалятора (Ре-спимат), было зарегистрировано большее ^[22] по сравнению с контрольной группой число летальных исходов от любых причин [44], безопасность этого препарата в последние годы неоднократно становилась темой дискуссий. Точку в этом споре поставила публикация результатов исследования TIOSPIR [45] - самого большого по числу участников (17 135 больных ХОБЛ) рандомизированного клинического исследования в респираторной медицине. Это исследование, продолжавшееся 3,5 года, не подтвердило увеличения риска летальных исходов, связанное с использованием тиотропия бромида через Респимат.

Все современные антихолинергические препараты обладают примерно сопоставимыми показателями безопасности. Отдельно следует выделить аклидиния бромид, который благодаря быстрому метаболизму практически мгновенно разрушается в плазме, из-за чего риск системных нежелательных эффектов крайне мал даже при назначении высоких доз препарата [85].

Ипратропия бромид

Ипратропия бромид - синтетический АХП, представляющий собой четвертичную аммониевую соль атропина. Благодаря аммониевой группе, ипратропия бромид отличается низкой биодоступностью (6,7% после ингаляции и 2% после приема внутрь [46]) и не обладает системным действием, присущим атропину. Из всех нежелательных эффектов атропина у ипратропия бромида сохранился только один: сухость во рту после ингаляции [47].

C другой стороны, ипратропия бромид, как и атропин, примерно одинаково взаимодействует с м₂ - и м₃ -подвидами холинорецепторов и практически не отличается от атропина по продолжительности действия. Значимое бронхолитическое действие ипратропия бромида, которое принято определять как повышение величины ОФВ₁ >15% по сравнению с исходным значением, наблюдается уже в первые 15 мин после ингаляции, но достигает максимума лишь спустя 1-2 ч после ингаляции [48]. Кроме того, у больных БА ипратропия бромид заметно уступает β₂ -агонистам по выраженности бронхолитического действия в первые 3 ч после ингаляции [49].

Именно поэтому для купирования приступов БА ипратропия бромид обычно назначается в комбинации с короткодействующими β₂ -агонистми (фенотерол ^[23], сальбутамол). При этом комбинация двух бронхолитиков начинает действовать быстро и обеспечивает более высокий уровень бронходилатации, чем каждый из препаратов по отдельности [50, 51]. Назначение ипратропия бромида для терапии обострений астмы позволяет существенно снизить риск госпитализаций [52], а при назначении препарата в комбинации с β₂ -агонистами необходимость госпитализации пациентов снижается в 2 раза. Важно отметить, что при тяжелых обострениях астмы ипратропий более эффективен, чем при легких [52-54]. В ночные часы влияние ипратропия бромида на показатели спирометрии у больных астмой значительно выше, чем днем, что связано с более высокой активностью парасимпатической нервной системы в ночные часы [55].

У больных ХОБЛ комбинация двух бронхолитиков также более эффективна, чем назначение этих средств по отдельности [56], но при этом заболевании ипратропия бромид может назначаться и в виде монотерапии. Важно отметить, что у больных ХОБЛ эффект АХП при регулярном применении остается постоянным, в то время как действие β₂ -агонистов уменьшается с течением времени из-за снижения чувствительности β₂ -адренорецепторов [57].

Ипратропия бромид проявил себя в качестве надежного бронходилататора для купирования симптомов ХОБЛ, но в качестве средства для регулярного приема уступает тиотропия бромиду по таким важным параметрам, как снижение риска обострений и госпитализаций у больных ХОБЛ, а также оказывает меньшее влияние на качество жизни больных по сравнению с тиотропия бромидом [58].

Препарат доступен в виде ДАИ и раствора для небулайзера.

Тиотропия бромид

Тиотропия бромид принято рассматривать в качестве «золотого стандарта» современной терапии ХОБЛ. Тиотропия бромид оказывает существенное и быстрое воздействие на самочувствие больных ХОБЛ, увеличивает их функциональные возможности, но одновременно влияет на более отдаленные показатели, снижая число обострений и риск летального исхода. Так, у больных с исходно низким риском обострений (в среднем одно обострение в год) тиотропия бромид снижает среднее число обострений на 20-24% [59, 60], а у больных с частыми обострениями (2 обострения в год) - на 35-55% [61, 62]. Уменьшение числа обострений сопровождается снижением риска связанных с ХОБЛ госпитализаций на 38-44% [59, 60].

Тиотропия бромид - единственный бронхолитик, у которого было доказано положительное воздействие на летальность больных ХОБЛ: сокращение числа летальных исходов от любых причин на 12-16% [14, 63].

У больных ХОБЛ тиотропия бромид может назначаться в виде монотерапии. Было показано, что назначение тиотропия бромида позволяет существенно (на 27%) снизить риск тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с терапией салметеролом (β₂ -агонист длительного действия) [64]. В целом результаты метаанализа исследований, в которых результаты применения тиотропия бромида сравнивались с терапией β₂ -агонистами длительного действия, показали, что тиотропия бромид и β₂ -агонисты обеспечивают примерно одинаковый прирост величины ОФВ₁ , но при этом у больных, получавших тиотропия бромид, риск обострений оказался на 14% ниже, а частота нежелательных явлений на 12% меньше, чем при назначении β₂ -агонистов (в анализ были включены сравнительные исследования тиотропия бромида с салметеролом, формотеролом и индакатеролом) [65].

При тяжелом течении ХОБЛ, когда требуется комбинация нескольких препаратов, тиотропия бромид можно эффективно сочетать с препаратами других фармацевтических групп. В частности, тиотропия бромид выступает как синергист β₂ -агонистов длительного действия [66]. Есть основания полагать, что тиотропия бромид увеличивает чувствительность β₂ -адренорецепторов [67]. В ходе клинических исследований также была доказана эффективность комбинации тиотропия бромида с рофлумиластом [68] и комбинированными препаратами, в состав которых входят β₂ -агонисты и ингаляционные ГКС [69].

Эффективность тиотропия бромида у больных ХОБЛ сохраняется длительное время, что было подтверждено в исследованиях продолжительностью 3,5 [46] и 4 года [64].

В настоящее время имеется несколько крупных рандомизированных исследований, в которых изучалось действие тиотропия бромида у взрослых и детей (с 5 лет), страдающих БА. В большинстве исследований тиотропия бромид назначался в тех случаях, когда возможности обычной терапии астмы были практически исчерпаны, например если контроль над БА не был достигнут на фоне назначения максимальных доз ингаляционных ГКС, в том числе в комбинации с β₂ -агонистами длительного действия.

В независимом исследовании TALC [70] у больных, которые не достигли контроля над астмой на фоне терапии ингаляционными ГКС, назначение тиотропия бромида позволяло увеличить уровень контроля над заболеванием. По числу дней с хорошим контролем над астмой больные, которым был назначен тиотропия бромид, не отличались от больных, получивших салметерол, но при этом больные в группе тио-тропия бромида отличались достоверно более высокими показателями ОФВ₁ .

Наконец, в ходе двух параллельных исследований, результаты которых были опубликованы в 2012 г. [71], у 912 больных с неконтролируемым на фоне комбинированной терапии течением астмы, присоединение к исходной терапии тиотропия бромида позволило существенно увеличить среднюю величину ОФВ₁ и на 21% (p <0,03) сократить общее число обострений астмы.

Результаты этих исследований позволили получить одобрение для использования тиотропия бромида у больных БА в тех случаях, когда симптомы заболевания сохраняются на фоне терапии ингаляционными кортикостероидами (в том числе в комбинации с β₂ -агонистами длительного действия).

По своей структуре тиотропия бромид - четвертичное аммониевое соединение, благодаря этому препарат мало абсорбируется в системный кровоток и не вызывает серьезных системных эффектов (см. раздел «Нежелательные эффекты»).

Препарат доступен в виде ДПИ (Хандихалер) и жидкостного ингалятора (Респимат). Имеется комбинированный препарат, содержащий два бронхолитика сверхдлительного действия: тиотропия бромид и олодатерол (Респимат).

Гликопиррония бромид

Гликопиррония бромид (в американской фармакопее - гликопирролат, по названию активного катиона) - блокатор м-холинергических рецепторов, который в течение многих лет применяется как средство для премедикации (блокирует секрецию слюнных и бронхиальных желез), а также для терапии гипергидроза. Первые исследования глико-пиррония бромида в анестезиологии относятся к началу 70-х годов XX в. [72], но в качестве бронхолитика этот препарат был одобрен лишь в конце 2012 г.

В отличие от ипратропия бромида и тиотропия бромида, бронхолитический эффект гликопиррония бромида развивается существенно быстрее и проявляется в первые 5 мин после ингаляции [73]. Было показано, что в первые 40 мин после применения препарат демонстрирует сопоставимый с сальбутамолом уровень бронходилатации [74].

Гликопиррония бромид примерно в 3-5 раз более селективен по отношению к м₃ -рецепторам по сравнению с м₂ -рецепторами [75], однако в целом ряде прямых сравнительных исследований не удалось выявить преимуществ гликопиррония бромида по сравнению с неселективным тиотропия бромидом. Так, эффективность гликопиррония бромида в суточной дозе 50 мкг в исследованиях GLOW-2 и GLOW-5 не отличалась от эффективности тиотропия бромида в дозе 18 мкм по целому ряду показателей эффективности (спирометрия, выраженность одышки, число обострений, использование бронхолитиков короткого действия) [77, 78]. В исследовании SHINE [29] и SPARK [76] тиотропия бромид и гликопиррония бромид не отличались по степени прироста показателей спирометрии и по выраженности влияния на одышку и качество жизни больных ХОБЛ. Однако при этом в группе тиотропия бромида число обострений ХОБЛ и госпитализаций оказалось ниже, чем в группе гликопиррония бромида.

Частота нежелательных эффектов при назначении гликопиррония бромида и тиотропия бромида в целом не различается [38], более того, по уровню безопасности оба препарата можно сравнивать с плацебо [77, 78].

Как было сказано выше, продолжительность действия гликопиррония бромида имеет дозозависимый характер. Так, при назначении гли-копиррония бромида 1 раз в сутки в дозе 25 мкг препарат обеспечивает прирост величины ОФВ₁ более 100 мл по сравнению с плацебо менее чем за 12 ч (прирост ОФВ₁ >100 мл принято считать клинически значимым для больных ХОБЛ [79]). Назначив гликопиррония бромид в суточной дозе 50 мкг, можно обеспечивать клинически значимый прирост ОФВ₁ большую часть суток [77], а при назначении гликопиррония бромида в дозе 480 мкг бронхолитическое действие препарата продолжается до 32 ч [80]. Пропорционально дозе также увеличивается брон-холитическое действие гликопиррония бромида (рис. 12-4).

В Европе и России гликопиррония бромид зарегистрирован в дозировке для приема 1 раз в сутки (50 мкг). При регистрации в США была выбрана меньшая доза (12,5 мкг) для приема дважды в сутки. Причем при назначении 2 раза в сутки препарат обеспечивает несколько лучший суточный профиль бронходилатации [79].

За исключением быстрого начала действия гликопиррония бромид не имеет других преимуществ по сравнению с тиотропия бромидом.

Гликопиррония бромид - четвертичное аммониевое соединение, отличающееся низкой системной биодоступностью и, как следствие, практически полным отсутствием системных нежелательных эффектов. Сухость во рту при назначении гликопиррония бромида возникает у 3% больных (в группах тиотропия бромида и плацебо - 1,5 и 1,9% соответственно) [77].

Препарат доступен в виде ДПИ (Бризхалер).

Аклидиниума бромид

Аклидиниума бромид был одобрен FDA в 2012 г. У больных ХОБЛ аклидиниума бромид назначается дважды в сутки в дозе 400 мкг. Препарат отличается быстрым развитием бронхолитического действия [82] (в этом плане сопоставим с гликопиррония бромидом). С одной стороны, назначение дважды в сутки представляет определенные неудобства для больных, в частности комплаенс при назначении бронхолитиков дважды в сутки на 6,7% ниже по сравнению с однократным приемом [83]. Однако, с другой стороны, в сравнительном исследовании с тиотропия бромидом было показано, что прием аклидиниума бромида в вечерние часы способен обеспечить больным ХОБЛ более высокие показатели спирометрии на протяжении ночных часов [84].

Отличительная черта аклидиниума бромида - крайне интенсивный гидролиз до неактивных дериватов, благодаря которому период полужизни препарата в плазме составляет от 2 до 5 мин [85].

В исследованиях ATTAIN и ACCORD I [85, 86] аклидиниума бромид доказал способность значимо увеличивать уровень ОФВ₁ по сравнению с плацебо у больных с умеренным и тяжелым течением ХОБЛ. При этом число обострений, требующих медицинской помощи, удалось достоверно снизить на 33% по сравнению с плацебо. Аклидиниума бромид отличается высокой эффективностью в отношении симптомов ХОБЛ: число и выраженность симптомов у больных, получавших аклидиниума бромид, оказалось достоверно ниже по сравнению с показателями больных, принимающих тиотропия бромид [84]. Кроме того, по данным метаанализа, аклидиниума бромид превосходит все остальные антихолинергики по влиянию на качество жизни пациентов ХОБЛ [87].

Препарат доступен в виде ДПИ (Дженуэйр).

Ингаляционные ГКС - основные средства для поддерживающей терапии БА и должны назначаться всем больным, у которых симптомы астмы возникают регулярно. Также ингаляционные ГКС применяют для терапии ХОБЛ, при МВ и для купирования стенозирующего ларинготрахеита [1]. Препараты этой группы обладают выраженным противовоспалительным потенциалом [2] и по своей активности существенно превосходят ГКС для приема внутрь [3]. Например, будесонид в дозе 1 мг по своему противовоспалительному эффекту у больных астмой эквивалентен 33 мг преднизолона для приема внутрь [4].

ГКС взаимодействуют со специфическими рецепторами в цитоплазме клеток. Активированные рецепторы образуют димеры, которые поступают в ядро клетки, где вместе с коактиваторами связываются с определенными участками ДНК. В результате контакта ГКС с ГКС-связывающим элементом ДНК происходит изменение транскрипции примерно 200 генов [5]. В частности, происходит репрессия (подавление активности) генов, кодирующих цитокины, медиаторы воспаления, факторов адгезии. В результате синтез молекул, необходимых для поддержания воспаления в дыхательный путях, уменьшается, кроме того, под воздействием ГКС активируются некоторые гены, отвечающие за синтез противовоспалительных факторов.

ГКС в комплексе с коактиваторами увеличивают активность фермента гистондеацетилазы-2, который отвечает за связь ДНК с белками-гистонами и блокирует процессы транскрипции. Таким образом

ГКС выступают в качестве антагонистов транскрипционного фактора NF-κB - универсального фактора транскрипции, контролирующего экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла [6].

У больных БА ингаляционные ГКС вызывают апоптоз эозинофи-лов, подавляют синтез цитокинов эпителиальными клетками и Т-хелперами, уменьшают проницаемость эндотелия капилляров. Благодаря этому на фоне терапии ГКС у больных полностью восстанавливается поврежденная воспалительным процессом структура эпителия бронхов. Кроме того, ДП становятся менее восприимчивыми к воздействию аллергенов и триггерных факторов, вызывающих бронхоспазм у больных астмой [7].

У больных ХОБЛ центральную роль в воспалении ДП играют макрофаги и нейтрофилы. Эти клетки менее восприимчивы к действию ГКС, чем эозинофилы, поэтому ГКС у больных ХОБЛ менее эффективны, чем у больных БА [8]. Главным механизмом противовоспалительного действия ингаляционных ГКС у больных ХОБЛ является их способность снижать число и активность эозинофилов в дыхательных путях. В пользу этого утверждения свидетельствуют две закономерности, выявленные в ходе клинических исследований. Во-первых, ГКС эффективно предотвращают обострения, не связанные с бактериальной инфекцией, но в значительно меньшей степени влияют на обострения, при которых выявляются признаки респираторной инфекции и назначаются антибиотики [9]. Во-вторых, у больных с нормальным уровнем эозинофилов в крови ингаляционные ГКС не влияют на число обострений, но по мере увеличения числа эозинофилов риск обострений увеличивается [10], и одновременно возрастает профилактическая ценность ингаляционных ГКС [11, 12] (рис. 13-1).

Ингаляционные ГКС снижают число эозинофилов в дыхательных путях во время обострений [13], уменьшают количество тучных клеток и CD8⁺ (цитотоксические Т-лимфоциты) [14-16], уменьшают концентрацию IL-8 [17], миелопероксидазы [17] в мокроте; IL-6 и С-реактивного протеина в крови больных ХОБЛ [18].

Однако в то же время эффект ГКС у больных ХОБЛ лимитирован из-за снижения активности фермента гистондиацетилаза-2 (HDAC2) [19]. Повреждение HDAC2 у больных ХОБЛ связано с курением и/или оксидативным стрессом [20] и приводит к развитию относительной ГКС-резистентности. Если вместе с ГКС больному назначают β₂ -агонисты, это приводит к усилению транслокации активных ГКС-рецепторов в ядро клеток [21]. Принято считать, что увеличение числа активных рецепторов, поступающих в ядро клеток, может компенсировать уменьшение активности HDAC2 и обеспечить противовоспалительное действие ГКС у больных ХОБЛ [22, 23]. Однако клинические последствия относительной ГКС-резистентности у больных ХОБЛ окончательно неясны. По-видимому, определенная часть больных отвечает на действие ГКС, в то время как у других пациентов эти препараты неэффективны. Ряд исследований показал снижение числа нейтрофилов в мокроте и бронхоальвеолярном лаваже больных ХОБЛ, получавших ингаляционные ГКС [24, 25]. Однако в других аналогичных исследованиях число нейтрофилов на фоне терапии не изменилось или даже увеличилось [14, 15].

Таким образом, эффективность ингаляционных ГКС у больных ХОБЛ зависит главным образом от выраженности эозинофильного воспаления в дыхательных путях. Однако на данный момент нет относительно простых методов, позволяющих оценить число эозинофилов в бронхах больных. Поэтому в настоящее время на первый план выдвинулась проблема применения уровня эозинофилов в крови в качестве предиктора ответа на назначение ГКС.

Эффекты ГКС, опосредованные через регуляцию активности генов, получили название «геномные эффекты». Проявляются эти эффекты лишь через 16-24 ч после назначения препарата, то есть когда регуляция активности генов проявляется на уровне биосинтеза белка [26]. Устойчивый лечебный эффект достигается спустя месяцы лечения.

Ряд факторов могут уменьшать противовоспалительное действие ГКС, что актуально примерно для 1/4 больных астмой [27]. Например, у курящих под воздействием супероксид-аниона (O₂^-) и оксида азота (NO) происходит блокада фермента гистондеацетилазы-2, который необходим для подавления активности генов, отвечающих за развитие воспаления в дыхательных путях.

Провоспалительные цитокины, концентрация которых повышена у больных астмой и ХОБЛ, способны уменьшать действие ГКС, так как под воздействием этих цитокинов активируются ферменты, фосфорилирующие ГКС-рецепторы [6]. Кроме того, под воздействием IL-β, IL-2, IL-4, IL-13 и ФНОα активируется фактор транскрипции NF-κB, действие которого противоположно действию ГКС. В табл. 13-1 приводятся основные причины снижения активности ГКС у больных астмой и ХОБЛ.

Снижение активности ГКС частично преодолевается при назначении более высоких доз этих препаратов. Истинная ГКС-резистентность, связанная с мутациями ГКС-рецепторов, встречается крайне редко.

Ингаляционные ГКС отличаются нелинейным соотношением между дозой и лечебным действием. При этом 90% эффекта ГКС достигается при назначении этих препаратов в низких и средних дозах. Например, больные астмой, получающие будесонид в дозе 400 мкг, имеют примерно 80% преимуществ, связанных с приемом этого препарата в суточной дозе 1600 мкг [29], а назначение флутиказона пропионата в дозе 200-300 мкг обеспечивает 90% максимального эффекта препарата [30]. Дальнейшее увеличение дозы дает больным лишь незначительный дополнительный эффект, но при этом существенно увеличивается риск нежелательных лекарственных реакций (рис. 13-2). Если лечебное действие ГКС достигает плато при повышении дозы, то риск нежелательных эффектов увеличивается с повышением дозы практически линейно.

На практике это означает, что назначение больным высоких доз ГКС часто не имеет медицинского обоснования, однако высокие дозы могут ограниченное время применяться у больных с выраженной бронхообструкцией, то есть в том случае, когда высокая доза призвана компенсировать низкий уровень доставки препарата в ДП.

Все ингаляционные ГКС при терапии астмы оказывают сходное терапевтическое влияние на процессы воспаления в дыхательных путях. Однако из-за различий в активности препаратов лечебный эффект достигается при использовании разных доз. Дозы, при которых лечебное действие двух препаратов одинаково, называются эквипотентными (табл. 13-2). Используя эквипотентные дозы, можно безопасно переводить больного с одного препарата на другой.

Примечания: ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор; ДПИ - дозированный порошковый ингалятор; CFC - хлорфторуглерод; HFA - гидрофторалкан.

Кроме взаимодействия с внутриклеточными ГКС-рецепторами ГКС могут взаимодействовать с рецепторами и ионными каналами на поверхности клеток [34]. Например, сразу после ингаляции ГКС блокируют EMT-каналы [35]. Эти каналы служат для транспорта катехоламинов и β-агонистов внутрь клеток, где они разрушаются под воздействием катехол-О-метилтрансферазы. Блокируя EMT-каналы, ГКС повышают концентрацию β-агонистов снаружи клеток, то есть в области β₂ -адренорецепторов, тем самым усиливая их бронхолитическое действие.

Кроме того, ГКС уже через 15 мин после ингаляции снижают объем кровотока в капиллярах, что приводит к уменьшению отека воспаленных ДП [36].

Эти эффекты ГКС не связаны с влиянием препаратов на активность генов и называются внегеномными.

У больных, которые получают β₂ -агонисты длительное время и/или в высоких дозах, чувствительность β₂ -адренорецепторов значительно снижается [37]. Например, прием короткодействующих β₂ -агонистов в течение недели снижает чувствительность β₂ -адренорецепторов примерно на 20% [38], а при назначении длительно действующих β₂ -агонистов плотность рецепторов за этот же период может сократиться в 2-2,5 раза [39]. Еще один внегеномный эффект ГКС - способность этих препаратов увеличивать количество активных β₂ -адренорецепторов. Таким образом, ГКС дозозависимо увеличивают активность β₂ -агонистов, что является одним из важных аргументов для назначения ГКС и β₂ -агонистов в виде комбинированных препаратов [40].

Внегеномное действие ГКС имеет большое значение для препаратов, которые применяются в терапии неотложных состояний (лечение обострений астмы и ХОБЛ ингаляционными ГКС, назначаемыми через небулайзер, терапия стенозирующего ларинготрахеита у детей). При этом противовоспалительная активность ГКС (геномные эффекты) не всегда совпадает с выраженностью внегеномного действия. Например, будесонид примерно в 2 раза уступает флутиказона пропио-нату по своей противовоспалительной активности, но при этом значительно превосходит этот препарат по выраженности внегеномных эффектов [41]. Среди ингаляционных ГКС наиболее выраженным внегеномным действием отличаются будесонид и мометазон.

Время наступления эффекта у ингаляционных ГКС обусловлено несколькими факторами. Во-первых, следует упомянуть степень лиофильности молекулы ГКС ^[24]: липофильные препараты способны быстрее проникать сквозь фосфолипидные мембраны клеток и обладают более высоким сродством к ГКС-рецепторам. Например, при терапии аллергического ринита эффект мометазона отмечается спустя 7 ч после назначения, а действие циклесонида и флутиказона пропионата развивается спустя 12 ч и 1-2 сут соответственно [42-44]. Именно в этом порядке указанные препараты располагаются по степени своей липофильности. Во-вторых, на время начала эффекта влияет внегеномная активность ГКС, поэтому будесонид, обладающий минимальной липофильно-стью по сравнению с другими ГКС, можно успешно использовать для неотложной терапии приступов астмы и ложного крупа. Эффект будесонида в этом случае достигается уже в первые часы после ингаляции [18].

ГКС снижают восприимчивость иммунной системы к инфекции. В частности, под действием ГКС снижается синтез IL-6 и IL-8 макрофагами и клетками эпителия, уменьшается число рецепторов с помощью которых клетки иммунной системы распознают бактерии [45]. По выраженности иммуносупрессивного действия флутиказона пропионат примерно в 10 раз более активен по сравнению с будесонидом [27].

Терапевтическое действие ингаляционных ГКС у больных астмой и ХОБЛ существенно отличается. Для больного БА ингаляционные ГКС - важнейший компонент поддерживающей терапии, назначение которого снижает риск летального исхода, уменьшает число обострений и позволяет достигнуть контроля над симптомами заболевания [46]. У больных астмой ГКС восстанавливают поврежденную воспалением структуру эпителия и предотвращают прогрессирование заболевания.

Ингаляционные ГКС - единственные препараты, предотвращающие ремоделирование мезенхимального матрикса бронхов: гипертрофию гладких мышц, отложение коллагена в стенке ДП, поэтому раннее назначение ГКС для поддерживающей терапии больных астмой имеет принципиальное значение [47] и предотвращает развитие у больных необратимой бронхообструкции.

При ХОБЛ ингаляционные ГКС снижают число обострений, но в целом эффект ГКС у больных ХОБЛ существенно более скромный по сравнению с эффектом у больных астмой [8]. В отношении терапевтической ценности ГКС у больных ХОБЛ высказывалось предположение, что у больных, принимающих ингаляционные ГКС, может снижаться выраженность системного воспаления. В частности, под воздействием ингаляционных ГКС в дыхательных путях уменьшается синтез цитокинов и медиаторов воспаления, таким образом, снижается поступление этих веществ в системный кровоток (IL-8, C-реактивный протеин, ФНОα) [48, 49]. Между тем высокие концентрации в крови С-реактивного протеина и ФНОα существенно увеличивают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, например инфаркта миокарда и инсульта [50]. Отдельные исследования выявили тенденцию к снижению числа нежелательных событий со стороны сердечно-сосудистой системы [51] и снижение летальности от сердечно-сосудистых причин [52] у больных, получающих ингаляционные ГКС. Однако опубликованные в 2017 г. результаты исследования SUMMIT с участием почти 16,5 тыс. пациентов не выявили у флутиказона фуроата способности снижать риск нежелательных сердечно-сосудистых событий и смертность у больных ХОБЛ [53].

Особенности действия ингаляционных ГКС у больных астмой и ХОБЛ представлены в табл. 13-3.

Ингаляционные ГКС при назначении в высоких (2000 мкг) дозах через небулайзер могут служить альтернативой системным ГКС при терапии обострений астмы [54] и ХОБЛ [55].

Эпителий бронхов покрыт тонким (10-50 мкм) слоем жидкости, которая под воздействием ресничек эпителиоцитов перемещается со скоростью порядка 60 мкм/с. Общее количество жидкости на поверхности эпителия бронхов по различным оценкам составляет от 15 до 70 мл [56].

Ингаляционные ГКС являются липофильными соединениями с низкой растворимостью в воде. Поэтому для преодоления слоя жидкости на поверхности эпителия некоторым препаратам может потребоваться значительное время. Например, среднее время абсорбции флутиказона пропионата составляет более 8 ч, а менее липофильному будесониду для абсорбции требуется всего 6 мин [57, 58].

Преодолев слой жидкости, ГКС абсорбируются на поверхности слизистой оболочки бронхов, молекулы ГКС поступают в клетки или проникают в капилляры и оказываются в системном кровотоке. При этом биодоступность ГКС через ДП может быть существенно выше, чем биодоступность через ЖКТ.

ГКС, которые медленно абсорбируются с поверхности бронхов и длительное время поступают в кровь, могут кумулировать в организме. Например, период полувыведения флутиказона пропионата составляет около 9 ч, таким образом, при назначении препарата каждые 12 ч, организм к моменту очередной ингаляции не успевает полностью удалить из крови предыдущую дозу препарата [59]. Важно отметить, что организм реагирует на такое постоянное присутствие ГКС в крови снижением синтеза собственного кортизола [60]. Было доказано, что флутиказона пропионат обладает наиболее выраженным неблагоприятным влиянием на функцию надпочечников и «отвечает» за 91% всех случаев острой надпочечниковой недостаточности, связанной с приемом ингаляционных ГКС [61]. На этом фоне будесонид или беклометазона дипропионат, обладающие существенно более короткими периодами полувыведения (табл. 13-4), выглядят более безопасном, несмотря на то, что после однократного назначения пиковая концентрация в крови у этих препаратов существенно выше, чем у флутиказона пропионата [40].

Короткий период выведения и высокий системный клиренс представляются двумя главными условиями безопасности ингаляционных ГКС для больного. При назначении ингаляционных ГКС с Т_1/2 , равным 2,3 ч, ожидаемая супрессия кортизола составляет 17%, при увеличении Т_1/2 до 5,8 ч синтез кортизола подавляется уже на 37,5%, а при

Т_1/2 11,6 ч - на 61,7% [62]. Такими образом, более безопасным представляется использование препаратов с минимальным значением Т_1/2 [63].

Биодоступность ингаляционных ГКС зависит от формы доставки. Например, при ингаляции флутиказона пропионата в виде порошка в крови оказывается значительно меньше препарата, чем при использовании дозированного аэрозоля с HFA-пропеллентом. Современные экстрамелкодисперсные аэрозоли обеспечивают более высокий уровень легочной депозиции, так как продуцируют существенно более мелкие частицы аэрозоля, способные достигать бронхиол и альвеол, где всасывание ингаляционных ГКС в кровь облегчается, так как в альвеолах толщина слоя ткани между эпителием и просветом капилляра составляет всего 0,2-0,5 микрон. Таким образом, увеличение легочной депозиции может сопровождаться значительным увеличением количества препарата, достигшего системного кровотока [64].

Проблема безопасности при терапии ингаляционными ГКС была решена лишь с появлением нового поколения препаратов, которые практически не абсорбируются в системный кровоток. Например, у циклесонида и мометазона фуроата доля препарата, поступающего в системный кровоток после ингаляции, составляет менее 1% дозы. Благодаря низкой биодоступности циклесонид безопасен даже при назначении в виде мелкодисперсного аэрозоля, обеспечивающего легочную депозицию препарата на уровне 55% [65].

Другим ингаляционным ГКС, который после ингаляции практически не поступает в системный кровоток, является мометазон. После назначения здоровым добровольцам в дозе 1000 мкг ^[25] концентрация мометазона в крови у 92% испытуемых оказалась ниже порога чувствительности (50 пг/мл) [66]. Для сравнения: после ингаляции беклометазона дипропионата в дозе 200 мкг его концентрация в крови примерно в 1000 раз выше по сравнению с концентрацией мометазона [64].

Еще одним свойством, повышающим безопасность ГКС-терапии, является активация препарата непосредственно в месте его действия. Пока этим свойством обладает только циклесонид, молекула которого обладает очень низкой ГКС-активностью (относительная аффинность ^[26] 12). Однако в эпителии ДП циклесонид гидролизуется до существенно более активного десциклесонида (относительная аффинность 1200) [67]. Гидролиз циклесонида избирательно происходит в эпителии бронхов и полости носа, однако в тканях ротоглотки, на поверхности кожных покровов и в плазме крови циклесонид относительно стабилен и лишь в незначительной степени превращается в свою активную форму [68]. Это свойство препарата снижает риск развития местных (в ротоглотке) и системных нежелательных эффектов.

Таким образом, ингаляционные ГКС I поколения - беклометазона дипропионат и будесонид - достаточно активно проникают в системный кровоток [69, 70], но также быстро покидают организм, так как обладают коротким (2-3 ч) периодом полувыведения. Кроме того, активность этих препаратов ниже по сравнению с ГКС последующих поколений.

Флутиказона пропионат обладает низкой биодоступностью [71], но при этом в 2 раза более активен по сравнению с беклометазона дипропионатом и отличается большим периодом полувыведения (8-9 ч). Длительное пребывание этого препарата в крови создает условия для снижения синтеза кортизола в организме.

ГКС последнего поколения (мометазон и циклесонид), несмотря на высокую активность, обладают низкой биодоступностью и сравнительно более коротким периодом полувыведения, что делает эти препараты достаточно безопасными.

Объем распределения (Vd) - фармакокинетический показатель, позволяющий охарактеризовать способность препарата распределяться из кровотока в органы и ткани организма. Величина Vd позволяет прогнозировать риск нежелательных реакций, связанных с поступлением ГКС в ткани. Препараты с более высоким объемом распределения более активно накапливаются в тканях, что увеличивает риск нежелательных эффектов.

Из представленных на отечественном рынке ингаляционных ГКС наибольшим объемом распределения обладает активный метаболит беклометазона дипропионат - 17-беклометазона монопропионат (см. табл. 13-4). Таким образом, хотя беклометазона дипропионат уступает по противовоспалительной активности будесониду и флутиказона пропионату, но он может превосходить эти препараты в плане риска побочных эффектов, например задержке роста у детей.

В плазме часть препарата связывается с белками. Связанная с белками плазмы фракция препарата утрачивает способность распределяться в ткани организма и, как следствие, не может вызывать нежелательных эффектов. Высокий уровень связи с белками плазмы (см. табл. 13-4) служит фактором, повышающим безопасность ингаляционных ГКС.

Ряд ингаляционных ГКС (будесонид и циклесонид) способны образовывать эфиры с жирными кислотами в клетках легочного эпителия. Эфиры будесонида и циклесонида не обладают ГКС-активностью. Эстерификация этих ГКС является обратимой, таким образом, когда концентрация свободного препарата в клетках снижается, эстерифицированная фракция под воздействием липаз восстанавливается до свободного препарата [73]. Эфиры ГКС обладают высокой липофильностью и задерживаются в клетках значительное время. Таким образом, эстерификация существенно удлиняет время пребывания препарата в дыхательных путях и, следовательно, продолжительность его действия [74]. С одной стороны, благодаря этому можно назначать препараты, способные к эстерификации, 1 раз в сутки ^[27]. С другой стороны, эстерификация снижает системную абсорбцию препарата и делает лечение более безопасным.

Риск появления и выраженность нежелательных лекарственных реакций увеличиваются пропорционально дозе ГКС и продолжительности лечения. К числу нежелательных эффектов относят: орофарингеальный кандидоз, изменение тембра голоса (дисфония), угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (угнетение синтеза кортизола и острая надпочечниковая недостаточность при внезапной отмене ГКС), различные проявления синдрома Кушинга, снижение костной плотности у взрослых, развитие катаракты (пожилые) и глаукомы, появление капилляропатий, истончение кожного покрова.

Дисфония (охриплость голоса) встречается в той или иной степени почти у половины больных, принимающих ингаляционные ГКС в виде дозированного аэрозоля. Причина дисфонии заключается в миопатии мышц гортани. Применение спейсера не уменьшает риск развития этого нежелательного явления, однако после отмены ГКС дисфония исчезает [75]. Другой частый нежелательный эффект ГКС - развитие оро-фарингеального кандидоза (риск кандидоза имеет дозозависимый характер) [76]. Ингаляции через спейсер и полоскание полости рта после ингаляции достоверно снижают риск этой инфекции. Все остальные нежелательные явления при использовании ГКС встречаются существенно реже.

Особенно остро встает вопрос о безопасности ингаляционных ГКС у детей. В частности, предметом постоянной дискуссии является задержка роста у детей, принимавших ингаляционные ГКС. Имеющиеся исследования показывают, что влияние ингаляционных ГКС на рост может колебаться: от слабого замедления роста в течение первого года лечения до отсутствия долгосрочного влияния на рост во взрослом состоянии [77].

Проведенные в прошлом десятилетии крупные исследования ГКС у больных ХОБЛ продемонстрировали способность этих препаратов при длительном назначении увеличивать риск развития пневмонии у больных ХОБЛ. Взаимосвязь между приемом ингаляционных ГКС и развитием пневмонии была строго доказана в соответствии с правилами эпидемиологии: оказалось, что риск пневмонии повышался после назначения ингаляционных ГКС примерно на 69% и исчезал вскоре после отмены [78]. Причем увеличение риска носило дозозависимый характер [79, 80]. Несколько позже были получены доказательства увеличения риска пневмонии у больных БА, принимавших ГКС, хотя в случае с астмой влияние ГКС оказалось минимальным и не имеет клинического значения [81].

Применение флутиказона пропионата у больных ХОБЛ способно привести к дополнительному развитию 4-6 случаев пневмонии на каждые 100 больных в год [9, 82], но при этом препарат способен на 17% снизить число тяжелых обострений ХОБЛ и на 18% уменьшить общую смертность [64]. Таким образом, при назначении ингаляционных ГКС у больных ХОБЛ ожидаемая польза существенно превышает риск. Кроме того, в настоящее время целый ряд исследований продемонстрировал увеличение риска развития пневмонии при назначении ингаляционных ГКС больным ХОБЛ (авторы систематического обзора (2015) насчитали 27 таких исследований), но ни в одном рандомизированном исследовании не было показано, что увеличение заболеваемости сопровождается пропорциональным повышением смертности от пневмонии [83]. Авторы обзора предложили гипотезу, согласно которой ГКС, с одной стороны, повышают риск заболевания, но с другой - могут снижать уровень летальности.

Кроме того, оказалось, что риск развития пневмонии существенно отличается для разных препаратов. Так, назначение флутиказона фуроата увеличивает риск в 3 раза по сравнению с плацебо, назначение мометазона фуроата удваивает риск, а при терапии флутиказона про-пионатом и будесонидом риск увеличивается в среднем на 67 и 19% соответственно [84, 85].

Другое отличие между отдельными ГКС заключается в том, что при увеличении дозы флутиказона пропионата риск развития пневмонии резко возрастает [86], причем на стандартную терапевтическую дозу флутиказона пропионата для больных ХОБЛ (1000 мкг/сут) приходятся максимальные значения риска развития пневмонии [87]. Напротив, риск развития пневмонии при приеме будесонида возрастает не так резко, а максимальные значения риска соответствуют дозам, которые существенно превышают стандартные (640 мкг/сут) (рис. 13-3). Это обстоятельство объясняет существенные (на 74%, p <0,0001) различия в частоте случаев пневмонии у больных, которые получают флутиказона пропионат и будесонид в реальной практике (исследование PATHOS [88]). Кроме того, более липофильные препараты (флутиказона фуроат, флутиказона пропионат и мометазона фуроат) долгое время задерживаются в жидкости на поверхности эпителия ДП [57], что дополнительно увеличивает риск нежелательного эффекта.

Вопрос целесообразности назначения ингаляционных ГКС больным ХОБЛ должен решаться с учетом соотношения польза-риск. Расчеты, выполненные на основании клинических исследований, показали, что в среднем на каждых 100 пациентов, получающих ГКС, в год приходятся одно предотвращенное благодаря терапии тяжелое обострение и одновременно два случая развития пневмонии [89, 90]. В этой перспективе положительного соотношения между пользой и риском можно ожидать только у больных, имеющих в крови более 4% эозинофилов. У 100 таких больных на 2 случая развития пневмонии в год приходится 5 предотвращенных тяжелых обострений ХОБЛ.

Беклометазона дипропионат

Беклометазона дипропионат - первый ингаляционный ГКС, который был внедрен в практику еще в начале 70-х годов XX в. У этого препарата скромное противовоспалительное действие сочетается с достаточно выраженными системными нежелательными эффектами. Относительная аффинность беклометазона дипропионата к ГКС-рецепторам невелика и ставляет 53 (если аффинность дексаметазона принять за 100). Однако в организме беклометазона дипропионат метаболизируется до своего активного метаболита 17-беклометазона монопропионат, который отличается высокой относительной аффинностью (1345) и значительной биодоступностью (62%) [91]. Метаболизм беклометазона дипропионата происходит под воздействием эстераз, которые хорошо представлены в самых разных тканях организма. Кроме того, осажденная в ротоглотке часть препарата хорошо всасывается в ЖКТ.

Существуют достаточно устойчивые растворы беклометазона дипропионата, что позволяет использовать данный ГКС в виде мелкодисперсных аэрозолей, обеспечивающих высокую (до 50% дозы) легочную депозицию. Однако из ДП препарат активно поступает в системный кровоток (уже через 1,5 ч после приема в легких остается только 20% доставленной дозы [74]), поэтому концентрация беклометазона дипропионата в плазме после ингаляции через мелкодисперсный ДАИ значительно выше по сравнению с концентрацией препарата после обычной ингаляции [70].

C появлением новых, более совершенных ГКС применение беклометазона дипропионата ограничивается мелкодисперсными аэрозолями.

Будесонид

В ряду ингаляционных ГКС будесонид обладает самой низкой липофильностью. Теоретически низкая липофильность является отрицательным свойством для ингаляционных ГКС, так как гидрофильные соединения лишены возможности накапливаться в клетках и быстро покидают ДП, что, в свою очередь, повышает риск системных нежелательных эффектов. В целом разработка современных ГКС была направлена на создание высоколипофильных соединений, примерами которых являются флутиказона фуроат, мометазона фуроат и циклесонид.

Однако низкую липофильность будесонида можно рассматривать в качестве преимущества. Во-первых, растворимость будесонида составляет 14 мкг/мл, поэтому препарат очень быстро, всего за 6 мин, растворяется в жидкости на поверхности бронхов и быстро абсорбируется в ткани. Растворимость флутиказона пропионата на 3 порядка меньше, и для полного растворения этому препарату нужно от 4,9 до 8 ч (беклометазона дипропионат растворяется за 6 ч) [92, 93].

Быстрое растворение будесонида обеспечивает быстрое начало действия. Клинически значимый прирост ПСВ (>22 л/мин) отмечается уже через час после ингаляции будесонида [94]. Благодаря этому обстоятельству суспензия будесонида широко применяется при обострениях астмы и при стенозирующем ларинготрахеите.

Во-вторых, низкая липофильность будесонида компенсируется способностью этого препарата образовывать эфиры с жирными кислотами в цитоплазме клеток. Липофильность эфиров будесонида в 2500 раз выше, чем у будесонида, и в 780 раз выше по сравнению с флутиказона пропионатом [95]. Эфиры будесонида не покидают цитоплазму клеток, а по мере того, как свободный будесонид расходуется, часть эфиров распадается под воздействием липаз, а высвобождаемый при этом будесонид повторно активирует ГКС-рецепторы. Благодаря этому при нетяжелой астме будесонид можно назначать 1 раз в сутки, в отличие от флутиказона пропионата и беклометазона дипропионата, которые должны применяться дважды в сутки.

Будесонид отличается наиболее коротким периодом полувыведения, который составляет примерно 2 ч (у детей меньше), поэтому часть препарата, поступившая в системный кровоток, быстро выводится из организма. По этой причине будесонид практически не влияет на функцию надпочечников [60], а концентрация будесонида в тканях организма в 2,5 раза ниже, чем концентрация флутиказона пропионата [59].

Анализ Шведского регистра новорожденных показал, что за 3 года будесонид в Швеции получали 2968 беременных. При этом прием препарата не оказал нежелательного влияния на продолжительность беременности, рост и массу тела новорожденных, риск рождения мертвого плода или близнецов [96, 97].

В настоящее время будесонид остается единственным ГКС, одобренным для беременных (категория риска В по классификации FDA).

Будесонид - единственный ГКС, безопасность которого изучалась у кормящих матерей [98]. Это исследование показало, что после ингаляции в крови кормящих женщин в активном виде находится не более 1% принятой дозы. Соответственно, с грудным молоком младенцы получают не более 0,3% дозы принятой матерью, а концентрация будесонида в крови новорожденных в 300 раз меньше, чем в крови их матерей, получающих препарат.

Флутиказона пропионат и флутиказона фуроат

Флутиказона пропионат был первым препаратом, сочетавшим высокую ГКС-активность (в этом плане флутиказона пропионат превосходит беклометазона дипропионат и будесонид в 2 раза) и низкую (около 1%) абсорбцию в ЖКТ, которая достигалась за счет активного метаболизма при первом прохождении препарата через печень. При этом определенная часть флутиказона пропионата все же поступала в системный кровоток из ДП.

Новое соединение флутиказона - флутиказона фуроат отличается от флутиказона пропионата существенно более высоким уровнем липофильности и, как следствие, большей активностью и продолжительностью действия (назначается 1 раз в сутки).

Отрицательным аспектом высокой липофильности является низкая растворимость препарата. Абсорбция 90% дозы флутиказона фуроата, попавшей на поверхность ДП, занимает 20-30 ч (флутиказона пропионат абсорбируется за 8 ч). Длительное присутствие препарата на поверхности ДП больных ХОБЛ может увеличить риск развития пневмонии. Это подтверждается результатами клинических исследований: флутиказона фуроат в любых дозах увеличивает риск развития пневмонии у больных ХОБЛ в 1,7-2 раза, причем разница между низкими (50 мкг) и высокими (200 мкг) дозами практически отсутствует [99].

Из ЖКТ в кровь поступает <2% дозы флутиказона фуроата, однако общая биодоступность (доля препарата, попавшая в кровоток через ЖКТ, + доля препарата, которая абсорбируется в легких) составляет для флутиказона фуроата 27,3% (в несколько раз выше, чем для флутиказона пропионата) [100], причем в азиатской популяции биодоступность флутиказона фуроата на 55% выше, чем в европейской [101]. Флутиказона фуроат разрушается в печени при участии цитохрома CYP3A4, поэтому у больных печеночной недостаточностью системная экспозиция препарата может существенно увеличиваться.

Период полувыведения флутиказона фуроата из организма в 2-3 раза более длительный, чем у флутиказона пропионата, и составляет примерно 24 ч. Вместе с тем, в отличие от флутиказона пропионата, флутиказона фуроат мало влияет на функцию надпочечников (синтез кортизола уменьшается всего на 20% [102]), так как в плазме большая часть препарата (99,6%) находится в связанном с белками состоянии (флутиказона пропионат связывается с белками плазмы только на 90%). Однако при этом препарат обладает значительным объемом распределения и так же хорошо, как флутиказона пропионат, накапливается в тканях. В результате при назначении флутиказона фуроата дозозависимо повышается риск переломов, в том числе атравматических [85].

Флутиказона фуроат выпускается в виде фиксированной комбинации с длительно действующим β₂ -агонистом - вилантеролом. У больных БА комбинация флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 100/25 мкг (назначается 1 раз в сутки) по всем основным показателям (спирометрия, симптомы, риск обострений) оказалась эквивалентной комбинации салметерол + флутиказон (Серетид^♠ ), который назначался в дозе 250/50 мкг дважды в сутки [103]. В исследовании у 2019 больных с обострениями БА в анамнезе однократный прием флутиказона фуроат + вилантерола в дозе 100/25 мкг снижал число обострений БА на 25% по сравнению с монотерапией флутиказона фуроатом в той же дозе [104]. Сопоставляя эти результаты с результатами исследований комбинации флутиказона пропионат + салметерол напрашивается вывод о том, что новая комбинация существенно более эффективна.

У больных ХОБЛ комбинация флутиказона фуроат + вилантерол также демонстрирует хорошие результаты, позволяя снизить число обострений на 27-30% (обобщенные данные исследований HZC102970 и HZC102871, продолжительность 1 год).

Мометазона фуроат

Мометазона фуроат - один из наиболее липофильных ГКС. Высокая липофильность обеспечивает препарату высокую аффинность по отношению к ГКС-рецепторам и высокую активность [32]. Мометазон в 10 раз активнее беклометазона дипропионата ингибирует синтез IL-1, IL-6 и ФНОα [105]. У больных астмой мометазона фуроат значительно превосходит будесонид по выраженности и скорости наступления эффекта [106]. Препарат способен длительное время задерживаться в тканях респираторного тракта, благодаря чему может назначаться 1 раз в сутки [107]. Обладает выраженным внегеномным действием и превосходит другие ГКС по скорости наступления эффекта [42].

В кровь поступает менее 1% дозы, причем препарат на 98% связывается с белками плазмы [108], что обеспечивает мометазона фуроату высокий профиль безопасности.

Циклесонид

Циклесонид обладает низкой кортикостероидной активностью: относительная аффинность циклесонида по отношению к ГКС-рецептору оценивается как 12 (аффинность дексометазона принята за 100). Однако, попав в клетки бронхиального эпителия, неактивный цикле-сонид подвергается гидролизузу эстеразами и превращается в свой активный метаболит - десизобутирилциклесонид (десциклесонид), относительная аффинность которого в 100 раз выше, чем у циклесонида (1200) [67]. В ротоглотке, в плазме крови и на поверхности кожных покровов циклесонид стабилен и не подвергается гидролизу [68], что позволяет практически полностью устранить риск местных нежелательных эффектов препарата. Кроме того, в отличие от беклометазона дипропионата и будесонида, циклесонид практически не всасывается в ЖКТ - биодоступность препарата при приеме внутрь менее 1% [109].

После ингаляции циклесонид длительно задерживается в эпителии ДП благодаря сочетанию двух факторов: высокой липофильности и способности к образованию эфиров [82]. Это позволяет назначать препарат 1 раз в сутки [110].

Активация циклесонида происходит преимущественно в легких, в то время как циклесонид и десциклесонид, попавшие в системный кровоток, быстро разрушаются в печени при участии изофермента CYP3A4. При этом после ингаляции пиковая концентрация активного дес-циклесонида в крови в 3 раза ниже, чем концентрация неактивного циклесонида. Находясь в плазме, циклесонид на 99% связывается с белками, что не позволяет препарату поступать в органы и ткани [111].

По величине системного клиренса циклесонид и его активный метаболит значительно превосходят все другие ингаляционные ГКС. Кроме того, величина объема распределения у циклесонида одна из самых низких в ряду других ГКС. Эти параметры свидетельствуют о высокой потенциальной безопасности циклесонида [112].

Исследования безопасности циклесонида показали, что при назначении в дозе 640 мкг дважды в сутки препарат не влияет на функцию надпочечников (не влияет на уровень суточной экскреции кортизола с мочой). При этом у больных, которые получали флутиказона пропио-нат в дозе 440 мкг дважды в сутки в виде ДАИ отмечалось статистически значимое снижение экскреции кортизола [113]. В целом ряде исследований циклесонид не отличался по степени риска развития нежелательных эффектов от будесонида и превосходил по безопасности флутиказона пропионата.

Препарат может назначаться у детей с 6 лет. Циклесониду, как и большинству других ГКС, присвоена категория риска для беременных С (по классификации Администрации по лекарственным средствам и пищевым продуктам США).

Циклесонид доказал свою высокую эффективность в целом ряде рандомизированных клинических исследований. При этом препарат в дозе 80 мкг при однократном назначении обеспечивает у больных легкой и умеренной астмой лечебный эффект и контроль над заболеванием, эквивалентные флутиказона пропионату при назначении его дважды в сутки в дозе по 100 мкг [114].

При назначении больным с умеренной и тяжелой астмой циклесонид в дозе 320 мкг 2 раза в сутки сопоставим по эффективности с флутиказо-на пропионатом в дозе 330 мкг дважды в сутки, но при этом случаи оро-фарингеального кандидоза в группе циклесонида отмечались существенно реже, чем при терапии флутиказона пропионатом (2 и 4,8% соответственно) [115].

По сравнению с терапией будесонидом (Турбухалер) в дозе 320 мкг 1 раз в сутки однократное назначение циклесонида в дозе 320 мкг обеспечивало больным с персистирующей астмой более высокие показатели спирометрии и лучший контроль над симптомами [116, 117]. При этом частота нежелательных явлений при терапии будесонидом и ци-клесонидом не отличалась. Есть доказательства положительного влияния циклесонида на функцию малых ДП [118].