ВИЧ-инфекция и СПИД

В.В. Покровский, А.В. Кравченко

ВОЗБУДИТЕЛЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ - ВИРУС ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) относят к подсемейству лентивирусов семейства ретровирусов. Особенность ретровирусов - способность осуществлять реакцию матричного синтеза в обратном направлении от рибонуклеиновой (РНК) к дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК). Судя по хронологии публикаций, ВИЧ был впервые выделен в 1983 г. F. Barre-Sinoussi и соавт. в лаборатории, возглавляемой L. Montagnier, из лейкоцитов крови парижского официанта - гомосексуалиста со стойким увеличением лимфатических узлов нескольких групп, или лимфаденопатией, - симптомом, который в то время еще не все исследователи однозначно связывали с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Вирус был назван Lymphadenopathy Associated Virus (LAV) - вирус, ассоциированный с лимфаденопатией. Французские исследователи обменивались материалами с американской группой, возглавляемой R. Gallo, который в скором времени опубликовал данные о том, что выделил схожий вирус от больного СПИДом и назвал его Human T-cell Limphotropic Virus Type III (HTLV-III) - человеческий лимфотропный вирус 3-го типа. Первенство в открытии возбудителя СПИДа длительно оспаривалось двумя группами, в том числе по причине его коммерческого использования, однако впоследствии при молекулярном исследовании штаммов, принадлежавших обеим группам, выяснилось, что они использовали в производстве не только один вид, но и почти идентичные штаммы вируса, и это не могло быть случайным совпадением. Произошла подмена штаммов ВИЧ случайно или преднамеренно - не смогло установить даже многолетнее судебное разбирательство. Судебная тяжба тенденциозно освещалась в прессе разных стран. По этой причине большая часть европейцев считают первооткрывателями ВИЧ французов, а большинство североамериканцев - группу ученых из США. Сами исследователи в конце концов заключили соглашение о совместных правах на использование выделенных ими вирусов в коммерческих целях.

Воспроизводство ВИЧ связано только с определенными клетками хозяина. Считается, что вирус способен активно проникать в клетки, экспрессирующие на своей поверхности рецептор CD4+, к которому ВИЧ прикрепляется. Эти клетки относятся в основном к циркулирующим элементам крови, лимфы и тканевой жидкости, а также к неспецифическим элементам нервной ткани. Однако активную репродукцию ВИЧ достоверными методами наблюдали пока только в лимфоцитах и некоторых видах макрофагов, что говорит об обязательном участии этих клеток в развитии инфекционного процесса. Вирус выделяют и культивируют на культурах лимфоцитов и моноцитов человека.

В настоящее время различают два типа вируса - ВИЧ-1 и ВИЧ-2, которые отличаются по структурным и антигенным характеристикам. Существуют достоверные отличия в течении заболевания, вызываемого разными типами вируса. Течение инфекции, вызываемой ВИЧ-2, считается более продолжительным. Среди ВИЧ-1 и ВИЧ-2 исследователи выделяют большое число генетически отличных групп.

Строение вируса иммунодефицита человека представлено на рис. 1-1 (см. цветную вклейку). ВИЧ 1-го типа - вирус диаметром около 100 нм. Полная вирусная частица представляет собой ядро (cor), где находятся две молекулы РНК, состоящие из 9749 нуклеотидных пар (н.п.), которые кодируют 12 белков и ферменты ВИЧ. РНК ВИЧ расположена внутри нуклеокапсида (внутренняя часть вируса). Основное содержимое (матрикс) вирусной частицы и нуклеокапсид окружены липидной оболочкой - частью мембраны клетки, от которой вирус отпочковывается. Ядро окружено оболочкой (env), на которой находится гликопротеид gp120 (цифра соответствует молекулярной массе в кДа).

Структурные белки. Gag. В ходе трансляции РНК ВИЧ-1 образуется белок размером 55 кДа (p55). В дальнейшем после отделения вирусной частицы от клетки происходит ее «созревание», при этом под действием протеазы ВИЧ р55 разрезается на четыре белка.

Обратная транскриптаза ВИЧ - белок, состоящий из двух субъединиц (р66 и р51), обеспечивает реакцию обратной транскрипции для формирования одноцепочечной ДНК, а затем достраивает комплементарную ей цепь. Обратная транскриптаза не имеет механизма проверки считывания информации, и в процессе реакции обратной транскрипции могут возникать мутации.

Протеаза ВИЧ - белок, состоящий из двух одинаковых субъединиц, обеспечивает расщепление предшественников Gag и Gag-Pol во время созревания вирионов. Интеграза ВИЧ обеспечивает встраивание провирусной ДНК в геном клетки-хозяина.

Env - оболочечный белок, по форме похожий на шипы, состоит из находящегося на поверхности gp120 и трансмембранного белка gp41. Основная роль gp120 - связывание вирусной частицы с клетками, на поверхности которых находятся рецепторы CD4+ и CCR5(CXCR4). Для ВИЧ-1 описано так называемое явление слущивания, при котором в сыворотке крови обнаруживают значительное количество свободного gp120, участвующего в иммунопатогенезе ВИЧ-инфекции. Несмотря на «слущивание», вирусная частица способна прикрепляться к клетке, поскольку для процесса связывания достаточно и 12 молекул gp120 (обычно их 72). В составе белка gp120 выделяют участок V3 («петля V3»), включающий пять доменов и отличающийся повышенной вариабельностью. Именно непостоянство этого участка вириона ответственно за неэффективность гуморального звена иммунной системы организма при ВИЧ-инфекции. Трансмембранный белок gp41 обеспечивает проникновение вируса в клетку путем слияния вирусной и клеточной мембран (процесс фузии), а также удерживает весь оболочечный белок Env в липидном бислое вирусной мембраны.

Неструктурные белки. Белок Tat необходим для высвобождения ДНК и увеличения транскрипции матричной РНК как матрицы для синтеза всех остальных белков ВИЧ-1. Основная функция белка Rev - обеспечение целостности РНК ВИЧ-1 в процессе ее транспорта из ядра в цитоплазму.

Вирусный белок Vpr относят к вспомогательным белкам, он участвует в формировании преинтеграционного комплекса и подготавливает мембрану ядра клетки к проникновению преинтеграционного комплекса. В отличие от других ретровирусов, ВИЧ-1 проникает через ядерную мембрану, то есть инфицирует неделящиеся клетки. Для проникновения других ретровирусов в ядро необходимо, чтобы ядерная мембрана растворилась в процессе деления клетки.

Белок Vpu - поздний вирусный белок, который выявляют в составе клеточной мембраны инфицированных клеток. Он способствует процессу почкования (выходу вирионов из клетки), а также деградации CD4-рецепторов. Было обнаружено, что при наличии у пациентов дефектного белка Vpu ВИЧ-1 уровень РНК ВИЧ в крови существенно ниже. Среди этих пациентов часто выявляют лиц с медленным прогрессированием ВИЧ-инфекции.

Белок Vif в основном обнаруживают в цитоплазме. Его основная функция - блокирование активности APOBEC3G (клеточный белок 3G семейства APOBeC).

В результате действия APOBEC3G происходят изменения в ДНК ВИЧ-1 и ее количество снижается. Ранний белок Nef - главный фактор патогенности ВИЧ. У больных, инфицированных вирусом, содержащим дефектный белок Nef, заболевание не прогрессирует или прогрессирует крайне медленно. У больных ВИЧ-инфекцией с высоким уровнем РНК ВИЧ, как правило, выявляют активный белок Nef. Этот белок обеспечивает включение поверхностного антигена Env в состав новых вирусных частиц, повышает продукцию вируса, предотвращает суперинфекцию, осуществляя отрицательную регуляцию количества поверхностного CD4+ и удаляя с поверхности инфицированной клетки молекулы CD28+ (костимулирующие молекулы, необходимые для презентации антигена и активации Т-лимфоцитов). Кроме того, Nef включает программу антиапоптоза, что приводит к увеличению жизни инфицированной ВИЧ клетки.

Геном ВИЧ-2 отличается от ВИЧ-1 структурой env и заменой гена vpu на vpx.

Жизненный цикл ВИЧ - период времени (около 3 ч) от момента прикрепления вируса к клетке-мишени до образования новых вирусных частиц. В жизненном цикле ВИЧ можно выделить несколько этапов (рис. 1-2, см. цветную вклейку).

В течение дня в организме может образоваться до 1 млрд вирусных частиц, а каждая инфицированная клетка за время жизни успевает сформировать около 250 новых вирионов. Поскольку у ВИЧ нет специальных механизмов коррекции генетических ошибок, то он, как и другие лентивирусы, имеет выраженную наклонность к мутациям. Отмечено, что наиболее часты мутации ВИЧ, связанные с продукцией обратной транскриптазы. Чаще возникают точечные мутации в виде замены одного нуклеотида на другой, но и этого бывает достаточно, чтобы изменить структуру вирусного белка. Встречаются также включения новых нуклеотидов или их выпадения. Эти изменения дают еще более выраженные изменения в структуре закодированных белков. За длительный период нахождения вируса в организме может накапливаться значительное количество мутантных вариантов ВИЧ.

ВИЧ-1 преобладает во всем мире, ВИЧ-2 до сих пор циркулирует преимущественно в отдельных районах Западной Африки, а также в некоторых других странах, куда вирус был завезен выходцами из этого региона. Отдельные штаммы ВИЧ-1 отличаются вариабельностью генов env, а также nef, tat, rev. По вариантам строения отдельного фрагмента гена env выделяют «субтипы», или «клайды», обозначаемые заглавными буквами латинского алфавита A-H, O и т.д.

Международная данных (http://hiv-web.lanl.gov) в 2009 г. содержала информацию приблизительно о 250 тыс. вариантов ВИЧ-1. Филогенетический анализ нуклеотидных последовательностей геномов ВИЧ-1 позволил выявить три группы вирусов: M,NиO. Большинство известных в настоящее время изолятов ВИЧ-1 относят к группе M (главная группа). По данным филогенетического анализа вирусы этой группы достоверно подразделяют на девять субтипов (A, B, C, D, F, G, H, J и K), при этом по номенклатуре 2005 г. субтипы А и F разделены еще на подсубтипы A1, A2 и F1, F2 соответственно. Различия в нуклеотидных последовательностях гена env в пределах одного субтипа не превышают 15%, а между субтипами A-H, объединяемыми в группу M, достигают 35%. Вирусы этих субтипов ВИЧ-1 пока явно доминируют на планете, хотя существует определенная связь распространения отдельных субтипов с различными пораженными контингентами. В дальнейшем была обнаружена также неоднородная группа вирусов O (от англ. outline), генетически еще более отдаленная, но имеющая пока ограниченное распространение - преимущественно в Камеруне и других странах Западной Африки. Кроме того, геномы около 10% всех изолятов ВИЧ-1 имеют мозаичную структуру и, по-видимому, произошли в результате рекомбинации. Выделенные от эпидемиологически не связанных пациентов такие рекомбинанты получили название «циркулирующие рекомбинантные формы», обозначаемые CRF01_АЕ, CRF43_02G, CRF45_cpx.

Распределение подтипов ВИЧ-1 в разных частях нашей планеты крайне неоднородно и, вероятно, отражает особенности распространения вируса из Центральной Африки в новые регионы и группы риска, поскольку только в Африке представлены все субтипы ВИЧ-1. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) / Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу, больше всего случаев ВИЧ-1 инфекции в мире вызвано вариантами субтипа С, связанными с крупномасштабными эпидемиями в Южной Африке, Индии и Эфиопии. Широкое распространение в Северной и Южной Америке, Западной Европе и Австралии получил субтип В.

Субтипы A и D преобладают в Африке. В других географических регионах обнаружены более редкие варианты вируса: субтипы F в некоторых областях Центральной Африки и Восточной Европы, рекомби-нантная форма CRF01_AE в Юго-Восточной Азии. В России и других странах Восточной Европы и Центральной Азии в настоящее время доминирует субтип А ВИЧ-1. Кроме того, были получены данные, что в разных группах населения в разные периоды времени могут преобладать разные субтипы. Исследования, проведенные В.В. Покровским и А.Ф. Бобковым, показали, что во время эпидемии (вероятно, при заражении одновременно двумя субтипами ВИЧ) может происходить рекомбинация разных субтипов, что приводит к еще большей неоднородности штаммов ВИЧ, выделяемых на территории. Обнаружение рекомбинантных субтипов ВИЧ и экспериментальные исследования продемонстрировали, что при встрече двух вариантов ВИЧ и более в одной клетке они могут обмениваться генетическим материалом (рекомбинировать), что выступает дополнительным механизмом изменчивости ВИЧ. Оказалось, что на территории Калининградской области циркулирует рекомбинант субтипов А и В ВИЧ-1, причем его гены env принадлежат субтипу А, а gag типичны для субтипа В.

В результате изменчивости могут возникать штаммы, отличающиеся по многим характеристикам, в том числе по устойчивости и восприимчивости к различным антиретровирусным препаратам. Так, например, различают штаммы, способные и не способные образовывать синцитий. Последний образуется в том случае, если на поверхности зараженной клетки появляется поверхностный антиген, который может соединяться с рецептором других клеток, имеющих CD4+. Чаще синцитий-образующие штаммы избирательно прикрепляются к клеткам, имеющим рецептор CXCR4, а не образующие - к клеткам, экспрессирующим на своей поверхности рецептор CCR5, но некоторые варианты могут использовать оба рецептора. Первые поражают преимущественно лимфоциты, а вторые хорошо культивируются в культурах моноцитов и могут поражать макрофаги. Не образующие синцитий варианты доминируют на ранней стадии ВИЧ-инфекции, они преодолевают тканевые барьеры слизистых оболочек, размножаясь в макрофагах. С этими формами связывают и поражение центральной нервной системы (ЦНС) при ВИЧ-инфекции. Появились сведения, что разные субтипы ВИЧ-1 обладают разной способностью к формированию синцитий-образующих вариантов.

В ранний период ВИЧ-инфекции образующие синцитий вирусы подавляются защитными механизмами организма. Появление синцитий-образующих вирусов сопряжено с быстрым падением количества CD4+-клеток и развитием клинических проявлений иммунодефицита.

Каких-либо данных, убедительно свидетельствующих о связи выраженности клинических проявлений с различными субтипами ВИЧ, в настоящее время не опубликовано, однако обнаружение такой зависимости не исключается. Определение субтипов имеет пока в основном эпидемиологическое значение.

ВИЧ 2-ГО ТИПА

ВИЧ-2 также приводит к развитию иммунодефицита вследствие снижения количества CD4+ Т-лимфоцитов. ВИЧ-2 был впервые выделен в 1985 г. сотрудниками L. Montagnier от двух африканцев, имевших заболевание, похожее на СПИД. Поскольку данный вирус не удалось распознать при помощи антител к ВИЧ, его назвали ВИЧ-2.

Строение ВИЧ-2 подобно строению ВИЧ-1, однако большинство структурных белков ВИЧ-2 отличается по молекулярной массе и антигенной характеристике от белков ВИЧ-1. Поверхностные гликопро-теины ВИЧ-2 имеют молекулярную массу 105/125 и 36 кДа и обозначаются gp105/125 и gp36, в отличие от гликопротеинов ВИЧ-1 (gp120 и gp41). Белок р26 формирует нуклеокапсид ВИЧ-2 (ВИЧ-1 - белок р24), а белок р16 - матриксный каркас (ВИЧ-1 - р27).

ВИЧ-2 сходен по структуре с одним из вирусов обезьян в Африке. Его выделяют от дымчатых мангобеев, которые выступают хроническими носителями инфекции без клинических проявлений иммунодефицита. Эндемичные территории для ВИЧ-2 - страны Западной Африки. Кроме того, вирус обнаруживают в Анголе и Мозамбике. На 1 сентября 2010 г. на территории Российской Федерации инфекция, обусловленная ВИЧ-2, была установлена только у трех женщин, заразившихся вирусом при сексуальных контактах с жителями Африканского континента.

В отличие от ВИЧ-1, инфекция, вызванная ВИЧ-2, менее контагиозна, поскольку для удвоения количества его вирусных частиц необходимо в 6 раз больше времени, чем при ВИЧ-1, и соответственно вероятность его передачи на ранних стадиях заболевания в 5-8 раз ниже. Кроме этого, ВИЧ-2 редко передается от матери ребенку. У больных с инфекцией, обусловленной ВИЧ-2, как правило, обнаруживают более низкие уровни РНК ВИЧ (по сравнению с ВИЧ-1), в результате чего отмечают более медленное снижение количества CD4+ Т-лимфоцитов и соответственно медленное развитие клинической картины иммунодефицита. При сравнении частоты летальных исходов у больных ВИЧ-1- и ВИЧ-2-инфекцией с одинаковым уровнем РНК ВИЧ не выявлено каких-либо существенных различий.

В настоящее время существует ряд сложностей при оказании помощи больным ВИЧ-2-инфекцией. Значительная доля таких больных инфицированы также ВИЧ-1. Существующие руководства по клиническому течению и терапии посвящены только инфекции, вызванной ВИЧ-1. Вместе с тем лечение больных ВИЧ-2-инфекцией имеет свои особенности. Так, применение препаратов из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) (невирапин, этрави-рин, эфавиренз) и ингибиторов слияния (энфувиртид) неэффективно у больных ВИЧ-2-инфекцией. Схемы антиретровирусной терапии (АРТ), включающие ингибиторы протеазы (ИП), эффективны у больных с инфекцией ВИЧ-2. Наибольшей эффективностью обладают схемы АРТ, основанные на использовании «усиленных» ИП. Вместе с тем мутации резистентности к ИП могут существенно различаться при ВИЧ-1- и ВИЧ-2-инфекции, поэтому у части больных ИП могут оказаться неэффективными. Ингибиторы интегразы (ралтегравир, элвитегравир) и хемокиновых рецепторов (маравирок) подавляют репликацию ВИЧ-2.

Л.В. Серебровская, О.Н. Хохлова, Л.А. Иванова

Патогенез ВИЧ-инфекции, как и любого инфекционного заболевания, складывается из двух противоборствующих факторов - воздействия возбудителя и ответных защитных реакций организма. В результате этого противоборства побеждает возбудитель, обеспечивая себе многолетнее выживание в организме человека. Иммунные феномены, развивающиеся у больных, были хорошо описаны еще при открытии возбудителя ВИЧ-инфекции, тогда как многолетнее изучение патогенеза болезни показало особую, значимую роль этих явлений в ее прогрессировании.

ВИЧ циркулирует во внутренних жидкостях организма в виде вириона, содержащего рибонуклеиновую кислоту (РНК). Он способен активно проникать в клетки, экспрессирующие на своей поверхности рецептор CD4+, необходимый для прикрепления вируса. Этот рецептор присутствует на таких клетках, как Т-лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги, клетки микроглии и другие клетки нервной системы, мегакариоциты, моноциты, эозинофилы, эпителиальные клетки кишечника и клетки Лангерганса.

В процессе жизненного цикла ВИЧ при помощи белка gp120 связывается с клеточным рецептором CD4 клетки-мишени. Белок gp120 присутствует на поверхности Т-хелперов, макрофагов и клеток микроглии. Описанный процесс называется прикреплением и требует наличия на поверхности клетки-мишени корецептора (CCR5 или CXCR4), меняющего конфигурацию белка gp120, что позволяет белку gp41 распаковаться и вставиться в клеточную мембрану, после чего происходит процесс слияния вирусной частицы с клеткой. Затем начинается обратная транскрипция вирусной РНК под воздействием фермента вируса - обратной транскриптазы. На первом этапе однонитевая вирусная РНК транскрибирует в двухнитевую спираль ДНК-РНК, затем РНК-нить распадается, оставляя однонитевую ДНК.

После этого обратная транскриптаза доделывает однонитевую ДНК в двухнитевую ДНК-спираль. На следующем этапе интеграза отщепляет по динуклеотиду от каждого 3'-конца ДНК. При этом образуются два клейких конца, которые позволяют интегрировать вирусную ДНК, доставленную в ядро клетки, в клеточный геном. На данном этапе геном инфицированной клетки содержит генетическую информацию ВИЧ. Последующая активация клетки индуцирует транскрипцию провирусной ДНК в матричную РНК. Вирусная матричная РНК мигрирует в цитоплазму, где из нее транслируются структурные белки для нового вируса. Некоторые белки слишком длинные и будут обрезаны вирусной протеазой на более мелкие белки капсида. Этот этап является критическим для создания функционирующего вируса. Далее происходит сборка вирусных частиц и их созревание. Две нити РНК собираются, к ним достраиваются ферменты вируса, и вокруг них выстраиваются белки, формируя капсид, - незрелая вирусная частица покидает клетку, прихватив с собой мембрану клетки-хозяина с ее гликопротеинами. Образовавшиеся вирусные частицы внедряются в новые клетки, вызывая их гибель и нарушая взаимодействие с другими клетками. Это ведет к нарушениям иммунитета, которые постепенно прогрессируют и становятся более глубокими. Имеется четкая связь между прогрессированием заболевания и снижением числа CD4-клеток, что считается главной особенностью патогенеза заболевания. Нарушается также функция лимфоцитов хелперов-индукторов, что приводит к спонтанной активации В-клеток и развитию поликлональной гипергаммаглобулинемии за счет продукции неспецифических иммуноглобулинов. Как следствие, повышается концентрация циркулирующих иммунных комплексов. В результате выраженных сдвигов в иммунной системе снижается сопротивляемость к вторичным (чаще оппортунистическим) инфекциям и опухолям. За счет прямого цитопатического действия вируса или в результате опосредованного действия (аутоиммунные механизмы) возможно поражение клеток нервной системы, клеток крови, сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем. После многолетней борьбы наступает истощение защитного потенциала организма, что приводит к финальному иммунодефициту.

Иммунологические нарушения при ВИЧ-инфекции обусловлены прогрессирующим снижением количества CD4+ Т-лимфоцитов, что и приводит к развитию иммунной дисфункции и возникновению вторичных заболеваний. Как и в случае любой другой популяции клеток крови, снижение содержания CD4+ Т-лимфоцитов в кровяном русле может объясняться тремя группами причин: повышенной скоростью разрушения клеток, нарушением их продукции или перераспределением данной популяции в организме. Очевидно, что при ВИЧ-инфекции задействованы все три механизма, однако какой из них является ведущим, до сих пор остается предметом дискуссий.

Известно, что ВИЧ оказывает прямое цитотоксическое действие на инфицированные им клетки. Гибель клетки наступает в результате нарушения целостности мембраны во время высвобождения вируса, накопления неинтегрированной вирусной ДНК, нарушения проницаемости плазматической мембраны. Важным биологическим свойством ВИЧ, обусловливающим его цитопатический эффект, признано образование синцитиев - гигантских многоядерных клеток, формирующихся при слиянии инфицированных и неинфицированных CD4+ Т-лимфоцитов. Помимо прямого цитотоксического действия, ВИЧ запускает клеточный и гуморальный иммунный ответ, который приводит к гибели как инфицированных, так и неинфицированных CD4+ Т-лимфоцитов, несущих на своей поверхности вирус или его антигены. Основными эффекторными клетками, обеспечивающими противовирусную защиту организма, выступают цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты, которые разрушают инфицированные вирусом клетки. Однако уменьшение количества CD4+ Т-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции можно лишь частично объяснить их прямой деструкцией вирусом и цитотоксических Т-лимфоцитов. При ВИЧ-инфекции нарушается продукция CD4+ Т-лимфоцитов. Наблюдается поражение не только лимфоцитарного, но и других ростков кроветворения. Фенотипический и функциональный анализ клеток-предшественников в костном мозге выявил различные аномалии этих клеток. Несмотря на то что полипотентные стволовые гемопоэтические клетки слабо экспрессируют рецептор CD4+ и корецепторы CXCR4 и CCR5, необходимые для проникновения ВИЧ, по мнению большинства исследователей, они напрямую не поражаются вирусом. По-видимому, под действием ВИЧ изменяется микроокружение столовых клеток и комплекс цитокинов, в результате чего нарушаются их нормальная пролиферация и дифференцировка. На поздней стадии заболевания угнетение кроветворения усугубляют влияние возбудителей оппортунистических инфекций и вызываемый ими интоксикационный синдром, а также многие лекарственные препараты, применяемые как для лечения ВИЧ-инфекции, так и при вторичных заболеваниях.

Еще одной мишенью для ВИЧ выступает тимус - орган иммунной системы, в котором происходит дифференцировка большей части Т-лимфоцитов организма. В тимусе имеется большое количество клеток на разных стадиях созревания, несущих рецептор CD4+. При морфологическом исследовании тимуса у больных ВИЧ-инфекцией обнаруживают уменьшение количества тимоцитов и другие изменения структуры органа. В кровяном русле выявляют уменьшение количества «наивных» CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD45RA+/CD62L+, а также клеток, несущих TREC (от англ. T-cell receptor excision circles - вырезанные кольца Т-клеточного рецептора), - маркер, свидетельствующий о предшествующей реорганизации Т-клеточного рецептора, наличие которого характерно для клеток, недавно вышедших из тимуса. В пользу данной гипотезы свидетельствуют и клинические наблюдения. Известно, что у 20-30% детей при внутриутробном заражении ВИЧ наблюдается быстрое прогрессирование заболевания. Такое же быстрое прогрессирование ВИЧ-инфекции отмечают и у пациентов пожилого возраста, у которых тимус подвергается инволюции. Данные наблюдения подтверждают важную роль тимуса в поддержании пула «наивных» Т-лимфоцитов и пополнении их запаса в условиях ускоренной клеточной гибели.

Уменьшение фракции циркулирующих CD4+ Т-лимфоцитов также происходит за счет их перераспределения и ухода из кровеносного русла в периферические лимфоидные органы и ткани. При ВИЧ-инфекции обнаруживают увеличение количества провоспалительных цитокинов в лимфатических узлах, что приводит к повышенной экспрессии таких молекул адгезии, как васкулярные молекулы клеточной адгезии 1 (VCAM-1), молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM-1). Кроме того, наблюдается повышенная экспрессия CD4-клетками L-селектина (CD62L), обеспечивающего циркуляцию лимфоцитов между лимфатическими узлами и кровеносным руслом. Следствием этого становится миграция лимфоцитов в периферические лимфоидные органы. Эти процессы в значительной мере влияют на циркулирующие в крови CD4+ клетки.

В настоящее время ведущую роль в патогенезе иммунологических нарушений при ВИЧ-инфекции отводят активации иммунной системы, что проявляется повышением скорости пролиферации Т- и В-лимфоцитов и выработкой провоспалительных цитокинов. Описано значительное увеличение скорости деления CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов у больных ВИЧ-инфекцией и уменьшение периода жизни этих клеток.

Причины иммунной активации до конца не ясны. Ранее полагали, что основная причина хронической иммунной активации - постоянное присутствие ВИЧ в организме. Однако у обезьян, инфицированных непатогенными штаммами SIV (от англ. Simian immunodeficiency virus - вирус иммунодефицита обезьян), при высоких показателях вирусной нагрузки (ВН) был отмечен низкий уровень активации иммунной системы. Это заставило предположить наличие других факторов, обусловливающих возникновение и поддержание иммунной активации. Одним из таких факторов является феномен микробной транслокации. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции вирус активно размножается в лимфоцитах пейеровых бляшек тонкой кишки. При этом в первые недели после заражения происходит массовая гибель CD4+ Т-лимфоцитов, основная часть которых находится в лимфоидной ткани желудочно-кишечного тракта. В результате происходит увеличение проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки и продукты распада микроорганизмов попадают в кровяное русло. Эти данные подтверждаются значительным повышением в крови больных с ВИЧ-инфекцией уровня липополисахарида (основного компонента клеточной стенки грамотрицательных бактерий), а также ДНК микроорганизмов, уровень которых снижается под влиянием АРТ. Кроме того, недавние исследования показали, что у больных ВИЧ-инфекцией отмечается избирательное исчезновение особой группы CD4+ Т-лимфоцитов, так называемых Т-хелперов 17-го типа (Th17), которые у здоровых людей отвечают за антибактериальную и противогрибковую защиту кишечника и располагаются в пейеровых бляшках. Отсутствие клеток этой популяции Т-лимфоцитов может способствовать микробной транслокации.

Таким образом, нарушение кишечного барьера может служить причиной появления в крови большого количества продуктов распада микроорганизмов, что может приводить к хронической иммунной активации. В настоящее время многие специалисты считают, что уровень иммунной активации выступает более значимым прогностическим фактором для оценки прогрессирования ВИЧ-инфекции, чем ВН. Однако описанные явления и их роль в патогенезе ВИЧ-инфекции нуждаются в дальнейшем изучении.

Каковы бы ни были причины иммунной активации, ее последствия для организма крайне неблагоприятны, поскольку активная репликация вируса происходит главным образом в интенсивно делящихся CD4+ Т-лимфоцитах. Кроме того, этот процесс индуцирует апоптоз.

Состояние иммунной активации сопровождается изменением иммунного фенотипа CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов. На поверхности Т-лимфоцитов появляются специфические антигены (активационные маркеры), к которым относят HLA-DR (англ. HLA, Human Leukocyte Antigens, человеческие лейкоцитарные антигены), CD38+, CD25+ и др. Исследование экспрессии этих маркеров позволяет напрямую оценить уровень активации иммунной системы. Наиболее часто с этой целью используют маркер CD38+ - мембранную молекулу, которая регулирует адгезию, пролиферацию и продукцию цитоки-нов и экспрессируется активированными лимфоцитами. Экспрессия Т-лимфоцитами CD38+ находится в прямой корреляционной связи с количеством РНК ВИЧ в плазме крови и обратной - с количеством CD4+ Т-лимфоцитов. По мнению некоторых исследователей, экспрессия маркеров активации на CD8+ Т-лимфоцитах имеет большую значимость для оценки прогрессирования заболевания по сравнению с ВН и количеством CD4+ клеток.

Лимфоциты при ВИЧ-инфекции имеют и другие аномалии иммунного фенотипа. У больных ВИЧ-инфекцией наблюдаются изменения соотношения «наивных» CD4+ Т-лимфоцитов (CD45RA+/CD62L+) и клеток памяти (CD4+/CD45RO+): относительное содержание «наивных» клеток уменьшается, тогда как пул клеток памяти увеличивается. При этом разнообразие Т-клеточного рецептора, в норме обеспечивающее ответ на большое количество разных антигенов, становится ограниченным.

Также отмечено снижение на CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитах экспрессии CD28+ - важнейшей костимулирующей молекулы, необходимой для эффективного взаимодействия Т-лимфоцитов с антиген-презентирующими клетками. По данным C.G. Lange и соавт., уровень CD4+ Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD28+, определяет эффективность вакцинации у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Особого внимания заслуживают изменения, касающиеся ВИЧ-специфичных лимфоцитов. В целом ВИЧ-специфичный иммунный ответ не способен контролировать репликацию вируса. Противовирусную защиту обеспечивает главным образом клеточный иммунитет. Исследования ВИЧ-специфичных CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов показали, что их большая часть секретирует интерферон γ, но при этом теряет способность пролиферировать и секретировать интерлейкин-2 (ИЛ-2). Были обнаружены нарушение пролиферации и созревания CD8+ Т-лимфоцитов, снижение количества внутриклеточного перфорина и связанная с этим пониженная лизирующая способность. Данные изменения касаются только ВИЧ-специфичных лимфоцитов, в то время как лимфоциты, специфичные к другим вирусам, например к цитомегаловирусу, не имеют подобных аномалий. При проведении АРТ в период острой ВИЧ-инфекции специфичный иммунный ответ частично сохраняется.

В последние годы появились многочисленные публикации, описывающие участие в патогенезе ВИЧ-инфекции Т-регуляторных клеток (Treg). Эти клетки относят к CD4+ Т-лимфоцитам, и их функция состоит в подавлении активности других Т-клеток. Считается, что Treg играют важную роль в предотвращении аутоиммунных реакций, однако сведения об участии Treg в патогенезе ВИЧ-инфекции противоречивы. По данным одних исследователей, Treg, подавляя ВИЧ-специфичный иммунный ответ, способствуют прогрессированию ВИЧ-инфекции, в других работах показано, что Treg снижают уровень иммунной активации и таким образом обусловливают более благоприятное течение болезни. Возможно, что в патогенезе ВИЧ-инфекции задействованы оба механизма, однако их роль и влияние на течение заболевания нуждаются в дальнейшем изучении.

В.В. Покровский

ВИЧ-1-инфекция - антропоноз. Животные в естественных условиях ВИЧ-1-инфекцией не заражаются, а попытки экспериментального заражения обезьян заканчиваются их быстрым выздоровлением. Источником ВИЧ-инфекции выступает инфицированный ВИЧ человек во всех стадиях заболевания. Наиболее вероятна передача ВИЧ от человека, находящегося в поздней стадии инкубации, во время первичных клинических проявлений и в поздней стадии инфекции, когда концентрация вируса достигает максимума, но вирус в крови мало нейтрализуется антителами.

Восприимчивость к ВИЧ у людей всеобщая. В последнее время рассматривают возможность существования незначительных генетически отличных групп населения, встречающихся особенно часто среди североевропейских рас, которые реже заражаются при половых контактах. Существование этих групп связывают с геном CCR5, который может встречаться в популяции в гомозиготной (не более 1-2% населения) и гетерозиготной (до 20% населения) форме. Предполагают, что лица с гомозиготной формой весьма устойчивы к заражению ВИЧ половым путем, а с гетерозиготной - несколько менее устойчивы. Однако этот признак не ассоциируется с невосприимчивостью к ВИЧ при переливании крови и употреблении наркотиков. Теоретически этот феномен связывают со способностью ВИЧ поражать первоначально или макрофаги (при половых контактах), или лимфоциты (при переливании крови), то есть с наличием дополнительных рецепторов на поверхности клетки (см. выше). Если предположить, что в крови преобладают CD4+ Т-лимфоциты, а в тканях половых органов - макрофаги, такая гипотеза выглядит правдоподобно. Однако этих соображений недостаточно, чтобы, выявив носителя гена CCR5, гарантировать ему безопасность при половом контакте с ВИЧ-инфицированным партнером.

Длительные эпидемиологические наблюдения показали, что ВИЧ распространяется при половых контактах; при происходящем тем или иным путем переносе инфицированной крови от зараженного лица неинфицированному (переливание крови или ее компонентов, пересадка органов, парентеральные вмешательства, выполняемые загрязненными инфицированной кровью инструментами); от инфицированной матери плоду во время беременности, во время прохождения ребенка по родовым путям и при грудном вскармливании.

Для передачи ВИЧ необходимо не только наличие источника инфекции и восприимчивого субъекта, но и возникновение особых условий, обеспечивающих эту передачу. С одной стороны, выделение ВИЧ из зараженного организма в естественных ситуациях происходит ограниченными путями: со спермой, с выделениями половых путей, с женским молоком, а в патологических условиях - с кровью и различными экссудатами. С другой стороны, для заражения ВИЧ с последующим развитием ВИЧ-инфекции необходимо попадание возбудителя во внутренние среды организма.

Совпадение обоих условий происходит при половых контактах, сопровождаемых микроили макроповреждениями и механическим втиранием инфекционного материала (проникновение ВИЧ из семенной жидкости в кровь, из физиологических экскретов половых путей в кровь или из крови в кровь). Наличие ВИЧ в семенной жидкости, по объему и дозе возбудителя превышающей выделения из женских половых путей, обусловливает более высокую вероятность передачи ВИЧ от мужчины к женщине, а также от активного гомосексуального партнера пассивному (правильнее называть последнего рецептивным, то есть получающим семенную жидкость). Очаги воспалительных заболеваний или дисплазийных процессов (эрозия шейки матки) на слизистых оболочках половых путей увеличивают уровень передачи ВИЧ в обоих направлениях, выступая выходными либо входными воротами для вируса. Такие физиологические моменты, как менструация с предшествующими ей изменениями структуры эпителия, увеличивают риск передачи ВИЧ в обоих направлениях.

В течение года полового общения с ВИЧ-инфицированным партнером заражается в среднем не более 30-40% постоянных половых гетеросексуальных партнеров. Вероятность заражения за одинаковый период времени жены от мужа выше, чем мужа от жены.

Описаны случаи, когда от женщин ВИЧ не заражались их многочисленные, но относительно временные половые партнеры. В то же время от некоторых женщин (обычно страдавших хроническими эрозиями шейки матки, часто кровоточащими) заражались все их половые партнеры, даже имевшие с ними лишь однократное вагинальное сношение. Различные воспалительные процессы мочеполовых путей у мужчин и женщин, часто связанные с инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), играют роль мощного фактора, поддерживающего гетеросексуальную передачу ВИЧ, в развивающихся странах. Несоизмеримо более высокий уровень профилактики и лечения этих заболеваний в экономически развитых странах выступает одним из факторов, обусловливающих сравнительно низкий уровень гетеросексуальной передачи ВИЧ в Северной Америке, Западной Европе и Австралии.

Анальный секс более травматичен, чем вагинальный, поскольку эпителий прямой кишки для половых сношений не приспособлен, поэтому при этом виде полового контакта заражение происходит чаще, чем при вагинальном. Эта особенность, сочетающаяся со сравнительно большим количеством половых партнеров у мужчин-гомосексуалистов, объясняет более высокую скорость распространения ВИЧ среди гомосексуалистов в западных странах.

Женщины заражаются при гомосексуальных контактах (с инфицированными каким-либо другим путем женщинами) крайне редко, так как условия для передачи ВИЧ создаются при их контактах нечасто. Допускают, что такое заражение может произойти, например, если они контактируют во время менструаций или пользуются одним искусственным половым членом. Тот факт, что в литературе описаны только редкие и, как правило, не вполне доказанные случаи заражения ВИЧ лесбиянок друг от друга, указывает на то, что поцелуи в самые разные места, осуществляемые с разной силой, а также сексуальные действия языком и руками очень редко могут привести к заражению. На наблюдениях за лесбиянками основана известная концепция «безопасного секса», рекомендующая во избежание заражения ВИЧ свести сексуальные контакты к разнообразным ласкам «без проникновения» и к использованию презервативов в случае «проникновения».

Давно было показано, что оральное половое сношение намного менее опасно, чем анальное и вагинальное, особенно для мужчины, вводящего половой член в рот партнера. Рецептивный партнер (женщина или другой мужчина-гомосексуалист), в рот которому попадает сперма, подвергается несколько большему риску, но и этот риск относительно невелик, поскольку жидкости полости рта, видимо, губительно действуют на вирус. Поэтому в литературе можно даже встретить рекомендации использования орального сношения (особенно без семяизвержения в рот) в качестве «безопасного секса». Тем не менее наблюдения последних лет показали, что некоторые мужчины-гомосексуалисты, из-за страха перед заражением ВИЧ много лет практиковавшие только оральные половые сношения, все же заразились ВИЧ. Это произошло из-за того, что небольшой риск заражения при однократном оральном сношении значительно увеличивался, так как данный прием повторялся этими людьми много раз в течение долгих лет.

Передача ВИЧ от матери плоду происходит при дефектах плаценты, приводящих к проникновению ВИЧ в кровоток плода, при травматизации родовых путей и ребенка во время родов. Были описаны случаи, когда заражение матери происходило в послеродовом периоде, а ребенок заражался позднее при кормлении грудью. Относительно механизма передачи ВИЧ ребенку во время кормления грудью нет единого мнения исследователей - происходит передача ВИЧ ребенку непосредственно из молока матери или из патологических примесей при воспалительных процессах в груди (что, впрочем, не имеет принципиального значения). Описаны случаи заражения неинфицирован-ных кормящих женщин от зараженного ребенка (Покровский В.В., 1996), при которых фактором передачи была кровь из повреждений полости рта ребенка, а входными воротами - трещины околососковой области. Можно предположить, что и передача ВИЧ от инфицированной кормящей матери ребенку может происходить не только с молоком, но и тем же путем в обратном направлении: из повреждений на груди матери в раны полости рта ребенка.

Поскольку вероятность передачи от матери ребенку не абсолютна, количество заражающихся детей (без применения специальных мер химиопрофилактики) колеблется от 25 до 50%.

Достижения медицины (изобретение парентерального способа введения лекарств, внедрение метода переливания крови и пересадки органов) дали новую возможность распространения многих возбудителей, в том числе и ВИЧ. Механизм передачи ВИЧ при переливании крови или пересадке органов достаточно понятен без специальных объяснений. Несколько больше проблем возникает при описании передачи с различными колющими и режущими инструментами и приспособлениями. Так, в России среди медицинских сестер было распространено заблуждение, что инфицированный материал при проведении инъекций попадает только на иглу, а шприц остается чистым. Из этого предположения они делали вывод, что в качестве профилактического мероприятия достаточно менять только иглу, а тот же шприц использовать для инъекций следующему пациенту. Это было одной из причин описанной нами вспышки ВИЧ-инфекции у детей в стационарах на юге России (Покровский В.В., 1996). На самом деле во многих случаях отрицательное давление в шприце создает возможность засасывания крови не только в иглу, но и в шприц. Разумеется, при этом внутривенные инъекции были более опасными для детей, оказавшихся в очаге, чем внутримышечные. Инъекции, выполняемые без иглы, при введении лекарственных препаратов в подключичный катетер были, естественно, еще более опасными. Любопытно, что в больницах были заражены некоторые дети, получавшие только внутримышечные инъекции. С одной стороны, это могло свидетельствовать, что и внутримышечные инъекции опасны контаминацией шприца ВИЧ, во что многие отказываются верить. Возможно, однако, что шприцы, при использовании которых заразили детей при внутримышечных инъекциях, перед этим были использованы для внутривенных введений уже зараженным детям. Что же касается внутривенных инъекций, то их высокая эффективность в передаче ВИЧ была хорошо доказана при анализе причин распространения ВИЧ среди наркоманов, вводящих наркотики внутривенно.

При передаче ВИЧ парентеральным путем роль «переносчика» могут играть разнообразные колющие и режущие инструменты. Интересна также роль различных растворов в передаче ВИЧ. Так, при анализе внутрибольничных вспышек было показано, что загрязненными ВИЧ шприцами могут быть контаминированы растворы лекарственных веществ, которые затем вводят пациентам. Аналогичным образом могут быть заражены и растворы наркотических веществ, используемых наркозависимыми лицами для внутривенного введения. Последнее обстоятельство делает рекомендацию наркоманам использовать для инъекций только стерильные шприцы лишь частично эффективной.

Следует упомянуть также господствующее среди организаторов здравоохранения, медицинских работников, представителей средств массовой информации и населения заблуждение, что применение так называемых одноразовых шприцев - эффективная мера профилактики ВИЧ-инфекции. Это было бы так, если бы эти шприцы действительно можно было использовать только один раз. На самом же деле как наркоманы, так иногда и сами медицинские работники могут их использовать повторно, а так как стерилизовать их, в отличие от стеклянных, невозможно, то подобная практика также ведет к распространению ВИЧ и других возбудителей.

Поскольку медицинский персонал может пораниться самым разнообразным медицинским инструментарием, то и он подвергается определенному риску заражения при профессиональном контакте с ВИЧ-инфицированным пациентом. Считается, что к заражению приводит в среднем 1 из 200-300 подобных инцидентов с контаминированным ВИЧ инструментом, причем меньшую опасность, чем уколы, представляют порезы. Еще меньший риск заражения возникает при попадании контаминированных ВИЧ материалов на слизистые оболочки медицинского работника (например, в глаз) или на поврежденную кожу. Попадание инфицированного материала на неповрежденные кожные покровы, судя по отсутствию сообщений о случаях подобных заражений, не опасно. Разумеется, во всех случаях обработка ран и покровов, на который попал инфицированный ВИЧ материал, дезинфицирующими растворами еще более снижает возможность инфицирования. В целом риск инфицирования медицинских работников при половых контактах или употреблении наркотиков значительно выше, чем при профессиональной деятельности.

В России за период с 1985 по 1995 г. под обязательным наблюдением находились более 1 млн лиц, имевших разнообразные бытовые контакты с ВИЧ-инфицированными, и заразившихся при этих бытовых контактах среди них обнаружено не было. В дальнейшем данная группа систематически не обследовалась.

ЛОКАЛИЗАЦИЯ ВОЗБУДИТЕЛЯ В ПОРАЖЕННОМ ОРГАНИЗМЕ

Длительные и многочисленные исследования, подробно проанализированные еще в сравнительно ранних работах (Levy J.A., 1989), позволили определить весь спектр клеток, в которых обнаруживали вирус или похожие на него частицы: Т- и В-лимфоциты, макрофаги, промиелоциты, мегакариоциты, дендритические клетки лимфатических узлов, макрофаги головного мозга (микроглия), астроциты, эндотелий капилляров мозга, олигодендроциты, клетки роговицы глаза, клетки Лангерганса, энтерохромаффинные клетки кишечника и клетки эндотелия шейки матки. Можно предположить, что в передаче ВИЧ может иметь значение присутствие ВИЧ в лейкоцитах, которые, как известно, обнаруживаются в большинстве экскретов человеческого организма. Выявление ВИЧ в клетках кишечника допускает возможность выделения ВИЧ вовне с испражнениями, а в клетках эндотелия шейки матки - с выделениями женских половых органов. Лейкоциты обнаруживают в том или ином количестве в эякуляте, слюне, моче, поте, слезах, каловых массах, выделениях женских половых органов, грудном молоке и во всем патологическом отделяемом: в крови и лимфе - при повреждениях и в гное - при воспалительных процессах. И, как и следует ожидать, из всех этих материалов, а также из бронхиального смыва некоторым исследователям удавалось выделить ВИЧ. Однако значительное количество вируса обнаруживалось лишь в крови и сперме, а в остальных жидкостях было в 10-100 раз меньше; присутствие же вируса в поте и кале было скорее сомнительным. При этом вероятность выделения ВИЧ во всех случаях прямо коррелировала с содержанием лейкоцитов. Из этих жидкостей при удалении клеток вирус также выделяли, но «много» (10-50 вирусных частиц в 1 мл) - только из плазмы, сыворотки и семенной жидкости. Таким образом, исходя из современной теории и исторического опыта эпидемиологии, локализация ВИЧ в организме человека и пути выведения его во внешнюю среду теоретически не допускают существования воздушно-капельного и фекально-орального механизмов передачи, поскольку выделение ВИЧ с мокротой, мочой и калом весьма незначительно, так же как незначительно и число восприимчивых к ВИЧ клеток в желудочно-кишечном тракте и дыхательных путях. Следовательно, исходя из локализации возбудителя, ВИЧ-инфекция может, скорее всего, относиться к числу кровяных инфекций или инфекций наружных покровов, передающихся половым путем.

К ряду важнейших свойств ВИЧ, определяющих его потенциал к инфицированию, относят тропизм к клеточному рецептору CD4+, который обусловливает его способность инфицировать клетки, несущие этот рецептор на своей поверхности, что, несомненно, также влияет на особенности передачи ВИЧ. Такие клетки (лимфоциты и макрофаги) можно обнаружить на неповрежденных покровах только в ротовой полости, влагалище и, возможно, в кишечнике, что, безусловно, ограничивает вероятность инфицирования нового хозяина.

Попадание контаминированного ВИЧ материала в полость рта, в женские половые пути и кишечный тракт, например, при разных формах половых контактов теоретически вполне может привести к заражению. Однако в кишечнике это отнюдь не только энтерохромаффинные клетки, которые, по мнению некоторых авторов, могут обусловливать заражение гомосексуалистов при анальном половом сношении, а различные лейкоциты и макрофаги, постоянно присутствующие там и в ряде случаев мигрирующие обратно в ткани.

Наиболее реальной, учитывая локализацию ВИЧ в организме, может быть его передача через поврежденные наружные покровы непосредственно во внутренние среды, где концентрируются восприимчивые клетки.

Прочие клетки, в частности астроциты головного мозга, не участвуют непосредственно в передаче ВИЧ, однако, по-видимому, могут выступать резервуаром вируса, где он может сохраняться, например, при химиотерапевтическом воздействии.

УЯЗВИМЫЕ КОНТИНГЕНТЫ

Риск инфицирования ВИЧ, то есть уязвимость для ВИЧ различных групп населения, существенно различается. Высокому риску заражения ВИЧ подвергаются половые партнеры инфицированных ВИЧ лиц и их партнеры по внутривенному потреблению наркотиков, а также реципиенты их органов и тканей. Высок риск инфицирования детей, рождаемых ВИЧ-позитивными матерями. Эти лица нуждаются в проведении прямых противоэпидемических мероприятий, направленных на предупреждение их заражения.

Есть определенные группы людей, заражение которых ВИЧ в данный период времени на конкретной территории более вероятно. Эти группы населения, как правило, являются и основным резервуаром ВИЧ. Их ранее называли «группами риска по ВИЧ-инфекции», но в настоящее время из соображений политкорректности их чаще именуют «ключевыми группами».

В классической российской эпидемиологии их принято называть уязвимыми контингентами населения. Значение этих контингентов в эпидемическом процессе ВИЧ-инфекции зависит от этапа развития эпидемического процесса. Они в первую очередь должны быть объектами профилактических вмешательств.

В Северной Америке и Западной Европе ключевыми группами по ВИЧ-инфекции традиционно считаются мужчины, имеющие секс с мужчинами (МСМ), потребители инъекционных наркотиков (ПИН) и работники коммерческого секса. В то же время степень уязвимости населения для ВИЧ определяется конкретной ситуацией. Так, в США ВИЧ-инфекция в настоящее время относительно чаще обнаруживается у чернокожих афроамериканцев, что объясняют социальными проблемами. Поэтому их считают более уязвимой для ВИЧ группой населения, чем белых гетеросексуальных граждан.

В Африке, где доминирует гетеросексуальная передача ВИЧ, наибольшее значение придают женщинам, оказывающим секс-услуги, но, однако, не исключают высокой уязвимости для ВИЧ местных МСМ и ПИН.

Традиционно считается, что большему риску заражения ВИЧ подвергаются лица, имеющие половые контакты со многими партнерами. Однако следует учитывать, что распространение ВИЧ происходит не только среди тех лиц, которые часто меняют половых партнеров в небольшом промежутке времени, но и при последовательной смене постоянных половых партнеров, например при многочисленных повторных браках. Этот образ жизни называют «серийной моногамией», которая в эпидемиологическом плане мало отличается от промискуитета.

Молодежь относят к уязвимым контингентам из-за отсутствия постоянных половых партнеров при свойственной этому возрасту повышенной сексуальной активности, хотя эта группа по своему половому поведению является далеко не однородной. При этом следует учитывать, что лица, заразившиеся ВИЧ в молодые годы, с течением времени переходят в более старшую возрастную группу, в связи с чем процент инфицированных ВИЧ в более старших возрастах может быть выше, чем среди молодежи.

Из-за повышенной вероятности заражения при половых контактах к уязвимым группам относят и те группы населения, которые отличаются мобильностью и по разным причинам надолго покидают постоянного полового партнера: водителей-дальнобойщиков, сезонных трудовых мигрантов, туристов, военнослужащих и т.п. В Российской Федерации уязвимые для ВИЧ контингенты формируются и изменяются по мере развития эпидемического процесса. Поскольку интенсивность разных путей передачи различна, то различна и скорость распространения ВИЧ в разных группах. Быстрее по сравнению с гетеросексуальным населением ВИЧ распространяется среди мужчин-гомосексуалистов, так как они имеют тенденцию к частой смене партнеров, и анальные контакты чаще приводят к заражению. Поэтому группа МСМ была самой пораженной в РФ в начале эпидемии в 1980-е годы. В последующие годы распространение ВИЧ среди МСМ продолжилось и не прекращается в настоящее время, поэтому они остаются уязвимым контингентом для ВИЧ и ключевой группой для проведения профилактических и лечебных мероприятий.

Во второй половине 1990-х годов ВИЧ стал быстро распространяться среди растущей популяции потребителей наркотиков, чему способствовали не только практика совместного пользования одними иглами, но и продажа готовых (часто контаминированных ВИЧ) растворов наркотика. После 2000 г. и общая численность ВИЧ-позитивных наркопотребителей, и пораженность этой группы ВИЧ превысили показатели распространенности ВИЧ-инфекции среди МСМ. Несмотря на то, что доля зараженных ВИЧ при употреблении инъекционных наркотиков с использованием нестерильного инструментария в последние годы уменьшается среди новых выявленных случаев ВИЧ-инфекции, этот путь передачи остается ведущим в РФ, а группа ПИН является наиболее уязвимой для ВИЧ и формирует основной резервуар инфекции. По результатам сероповеденческих исследований среди ПИН в Иркутске более половины из них были инфицированы ВИЧ - 57,2%. В Омске и Москве показатель пораженности ВИЧ находился в пределах 9-16%, а в Санкт-Петербурге было практически столько же инфицированных ВИЧ ПИН (61,1%), как в Иркутске. По общероссийским данным (данные Национального научного центра наркологии), количество инфицированных ВИЧ среди наркопотребителей в 2016 г. достигло 19,5%.

К 2019 г. в России сформировался крупнейший резервуар ВИЧ-инфекции в составе потребителей наркотиков, как ПИН, так и вводящих психотропные препараты другими способами, в связи с чем все еще не зараженные ВИЧ наркопотребители в настоящее время являются важнейшим уязвимым для ВИЧ-инфекции контингентом.

Во второй половине последнего десятилетия рост числа инфицированных наркоманов привел и к увеличению числа случаев заражения их половых партнеров, как женщин, так и мужчин. При этом определенную роль сыграло потребление психотропных препаратов, стимулирующих половую активность, которые не обязательно вводят парентеральным путем.

Связанным с ПИН угрожаемым контингентом являются секс-работники, которые часто зарабатывают секс-услугами деньги на наркотики или используют психотропные вещества для увеличения доходов с клиентов.

Все население России, вступающее в половые связи, уязвимо для ВИЧ в той мере, насколько вероятна их половая связь с инфицированным ВИЧ партнером. Эту вероятность можно рассчитать с учетом пораженности ВИЧ тех или иных возрастных групп населения, но целесообразность такой оценки сомнительна, так как меры, предупреждающие заражение ВИЧ, такие как использование презерватива, необходимо предпринимать во всех случаях, когда ВИЧ-статус партнера неизвестен. В то же время среди гетеросексуального населения наиболее уязвимыми для ВИЧ являются половые партнеры наркопотребителей; женщины - сексуальные партнерши бисексуальных мужчин; секс-работники. Эти группы также нуждаются в более дифференцированном подходе к профилактическим мероприятиям.

В.В. Покровский

В настоящее время ВИЧ-инфекция (инфекция, вызываемая ВИЧ 1-го типа - ВИЧ-1) стала повсеместно распространенным (убиквитарным) заболеванием. Ее можно обнаружить везде, где обитает хозяин и источник ВИЧ - человек. ВИЧ-инфекция может быть неравномерно распространена в отдельных странах и областях; она встречается в городах чаще, чем в сельской местности; у людей молодого и среднего возраста - чаще, чем у пожилых; она обнаруживается с разной частотой у лиц разного пола в разных регионах. Однако все эти различия имеют временный и локальный характер: заболеваемость и пораженность ВИЧ-инфекцией на разных территориях и в разных группах населения постоянно изменяются.

Заболеваемость обычно характеризуют как отношение числа новых случаев ВИЧ-инфекции к количеству населения (например, число новых случаев на 100 тыс. населения). Пораженность - как число живых (ныне живущих) людей с ВИЧ-инфекцией по отношению к численности населения (например, число людей, живущих с ВИЧ, на 100 тыс. населения). Заболеваемость, то есть показатель интенсивности передачи ВИЧ в популяции, изменяется в связи с активацией или затуханием эпидемического процесса; пораженность, то есть показатель, отражающий соотношение зараженной и не зараженной ВИЧ части населения, кроме прямой связи с заболеваемостью, зависит также от временного фактора (в том числе от длительности выживаемости инфицированных ВИЧ). Разный уровень пораженности в различных странах и районах отдельных стран может быть связан с разным временем начала и разными периодами массового распространения заболевания.

Именно сравнение данных о заболеваемости ВИЧ-инфекцией и пораженности населения позволяет наиболее полно характеризовать текущую ситуацию и ее динамику во времени. Поскольку продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных достаточно велика и постоянно увеличивается благодаря успехам лечения, пораженность населения ВИЧ может длительно оставаться на одном уровне, даже если передача ВИЧ полностью прекратилась (нет новых случаев заражения).

Ситуация, при которой наблюдается снижение заболеваемости при стабильной пораженности, может характеризоваться как улучшающаяся (новых случаев заражения мало, число смертей невелико). Если заболеваемость растет, а пораженность остается стабильной или снижается, это указывает на растущую смертность среди ВИЧ-инфицированных.

Таким образом, существенное значение при оценке ситуации по распространенности ВИЧ на той или иной территории и в разных группах населения имеет система сбора информации и регистрации случаев ВИЧ-инфекции.

Для оценки степени эпидемии в мировой статистике ранее широко пользовались числом диагностированных случаев СПИДа, зарегистрированных в той или иной стране. Однако этот показатель не дает никакого представления о степени современного распространения ВИЧ-инфекции, так как диагностика СПИДа отдалена по времени от заражения на много лет и, кроме того, трудна технически: диагноз СПИДа можно установить, только если будет достоверно установлено наличие оппортунистического заболевания, а диагностика оппортунистических заболеваний требует относительно высокого лаборатор-но-инструментального уровня.

Выявление недавних случаев заражения (произошедших в течение года), которое могло бы помочь получить истинную картину динамики заболеваемости, представляет известную сложность. Случаи острой инфекции диагностируют редко, так как выраженность симптомов бывает скудной, а специфические лабораторные исследования даже при яркой клинической картине в острый период ВИЧ-инфекции могут дать негативный результат.

О том, что заражение произошло в текущем году, может с достоверностью свидетельствовать сероконверсия: выявленный ВИЧ-позитивный пациент был серонегативным к ВИЧ при проведении предыдущего исследования, выполненного в течение года. Стабильному выявлению таких случаев может способствовать создание базы данных по результатам обследования отдельных людей. В настоящее время предложены также специальные тесты (BED, STARHS), с помощью которых можно установить присутствие «ранних» антител к ВИЧ и определить недавнюю сероконверсию.

Для оценки динамики заболеваемости в отдельных группах населения можно использовать методику ежегодного обследования избранных представителей определенных групп населения (когорт) или методику дозорных обследований (ежегодное анонимное обследование представителей определенного контингента). Существенными показателями влияния эпидемии ВИЧ/СПИДа на демографическую ситуацию на территории выступают смертность от СПИДа и смертность среди ВИЧ-позитивных; эти данные также могут быть собраны и проанализированы исследователями и органами здравоохранения. Сопоставление данных о смертности с показателями заболеваемости и пораженности уточняет динамику эпидемии в изучаемый период.

В последние 10 лет важным показателем противодействия эпидемии и преодоления ее последствий стали данные, характеризующие объем и эффективность вмешательств: охват ВИЧ-позитивных лечением, охват ВИЧ-позитивных беременных мероприятиями по предотвращению передачи ВИЧ их будущему ребенку и др.

Совокупность данных, публикуемых официальными источниками и получаемых различными исследователями, анализируется и интерпретируется работниками международных организаций, в результате чего последние публикуют материалы, посвященные ситуации по распространенности и распространению ВИЧ-инфекции в мире.

Н.Н. Ладная

РАЗВИТИЕ ЭПИДЕМИИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ В МИРЕ

Пандемия ВИЧ-инфекции считается одной из самых разрушительных в истории человечества, поэтому одной из целей в области устойчивого развития в мире является ее прекращение. На Генеральной ассамблее ООН в 2016 г. было согласовано, что к концу 2020 г. страны мира должны достичь целевых показателей «90-90-90»: ВИЧ-инфекция должна быть диагностирована у 90% людей, живущих с ВИЧ, 90% из них должны получать АРТ, и у 90% из получающих АРТ должна быть подавлена вирусная нагрузка ВИЧ ^[1]. Стратегию «90-90- 90» считают базовой, так как в результате ее выполнения не только увеличивается продолжительность жизни ЛЖВ, но и снижается риск передачи ВИЧ-инфекции, поскольку ЛЖВ с подавленной вирусной нагрузкой перестают инфицировать ВИЧ других людей.

Начиная с 70-х годов XX в., вирусом иммунодефицита человека, по расчетам экспертов Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу, заразились 75,7 млн человек (оценочный диапазон - 55,9-100 млн) ^[2]. К концу 2019 г. 32,7 млн (24,8- 42,2 млн) человек умерли от заболеваний, связанных с ВИЧ/СПИДом, а 38,0 млн (31,6-44,5 млн) человек жили с ВИЧ, причем большинство из них оставались живы только благодаря широкому применению АРТ ^[3].

Благодаря существенному увеличению финансирования и приверженности борьбе со СПИДом в 2019 г. 25,4 млн (24,5-25,6 млн) человек, живущих с ВИЧ, получали АРТ ^[4]. Снижение охвата АРТ или ее эффективности вследствие распространения резистентности ВИЧ по-прежнему может представлять угрозу для жизни миллионов людей.

Согласно данным Объединенной программы Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу, в 2019 г. 81% (68-95%) от оценочного числа ЛЖВ знали свой статус, 67% (54-79%) получали АРТ и у 59% (49-69%) была подавлена вирусная нагрузка. Прогресс в достижении целевых показателей «90-90-90» в конце 2019 г. в мире можно было отразить как 81-82-88, при этом 14 стран к этому времени преодолели показатель 90% для всех 3 целевых индикаторов ^[3].

Число новых случаев заражения ВИЧ-инфекцией в мире снизилось в 2019 г. до 1,7 млн, что на 40% меньше, чем в 1997 г., и на 23% меньше по сравнению с 2010 г. Важно отметить, что оценочный диапазон числа новых случаев инфекции был очень широк - от 1,2 до 2,2 млн, а целевое значение, которое было необходимо достичь, согласно Политической декларации по ВИЧ/СПИДу, к концу 2020 г., было в три раза ниже (500 тыс.) ^[3].

В 2019 г. 690 000 (500 000-970 000) человек в мире умерли от СПИДа, что является минимальным показателем в ХХI в. Количество смертей от ВИЧ/СПИДа снизилось на 60% по сравнению с 2004 г., когда был зарегистрирован максимальный показатель, и на 39% по сравнению с 2010 г. Это достижение связывают с увеличением количества пациентов, получающих антиретровирусную терапию (АРТ), а также снижением числа новых заражений ВИЧ-инфекцией ^[5]. Туберкулез является основной причиной смертности среди людей, живущих с ВИЧ, на него приходится около одной трети случаев смерти, связанных со СПИДом. По оценочным данным, 44% людей, живущих с ВИЧ и туберкулезом, не знают о своей коинфекции и поэтому не получают лечения.

Поскольку распространение ВИЧ-инфекции продолжается, а смертность снижается, число ЛЖВ в мире постоянно увеличивается, а распространенность ВИЧ-инфекции среди населения земного шара выросла почти в 2,5 раза по сравнению с 1990 г. (с 0,3% среди взрослого населения в возрасте 15-49 лет до 0,7% в 2019 г.) ^[6].

Регионом, наиболее пораженным ВИЧ-инфекцией, продолжают оставаться страны Восточной и Южной Африки, где проживали в 2019 г. 54% всех больных и были инфицированы ВИЧ в среднем 6,8% взрослого населения. В этом же регионе произошло наибольшее количество новых заражений ВИЧ-инфекцией и смертей от СПИД. Среди стран мира в 2019 г. максимальную пораженность ВИЧ-инфекцией среди взрослого населения имели Эсватини - 27,1%, Лесото - 23,1%, Ботсвана - 22,2%, ЮАР - 17,3%, Зимбабве - 13,4%. Среди других регионов мира, имеющих наиболее высокую поражен-ность ВИЧ-инфекцией среди взрослого населения, необходимо упомянуть Западную и Центральную Африку (1,4%) и страны Карибского бассейна (1,1%), Восточную Европу и Центральную Азию (0,7%). Ниже, чем в среднем в мире (0,6%), показатель пораженности имели Латинская Америка (0,5%), Западная, Центральная Европа и Северная Америка (0,3%), Азиатско-Тихоокеанский регион (0,2%), Ближний Восток и Северная Африка (<0,1%).

На ключевые группы риска и их сексуальных партнеров приходится 62% новых случаев заражения ВИЧ в мире. Это связано с тем, что риск заражения ВИЧ среди МСМ в 26 раз выше, чем в основной популяции, среди потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) - в 29 раз выше, среди работников коммерческого секса - в 30 раз выше, а среди трансгендерных лиц - в 13 раз выше ^[7].

В Восточной и Южной Африке инфекция преимущественно распространяется среди основной гетеросексуальной популяции; представители уязвимых групп составляют лишь 28% новых случаев заражения. Во всех других регионах мира на ключевые группы риска и их сексуальных партнеров приходится подавляющее большинство новых случаев заражения ВИЧ-инфекцией: 99% - в Восточной Европе и Центральной Азии; 97% - на Ближнем Востоке и в Северной Африке; 96% - в Западной и Центральной Европе, а также в Северной Америке; 98% - в Азиатско-Тихоокеанском регионе; 77% - в Латинской Америке; 69% - в Западной и Центральной Африке; 60% - в странах Карибского бассейна.

Ключевые индикаторы оценки эффективности программ противодействия эпидемии ВИЧ-инфекции представлены в приложении 7.

ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

В Российской Федерации эпидемия ВИЧ-инфекции продолжает динамично развиваться: регистрируется значительное число новых случаев заболевания и смертей от СПИД, продолжает расти число людей, живущих с ВИЧ.

По данным ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, за все время наблюдения (с 1987 г.) общее число выявленных ВИЧ-инфицированных среди граждан страны достигло к концу 2019 г. 1 426 976 человек, из которых 355 160 умерли. К концу 2019 г. 1 071 816 человек в России жили с лабораторно выявленным диагнозом «ВИЧ-инфекция».

В 2019 г. состояли на диспансерном наблюдении в медицинских организациях, подведомственных Минздраву России, 747 352 инфицированных ВИЧ россиян. Число пациентов, получавших АРТ в 2019 г., увеличилось в 7 раз по сравнению с 2010 г., достигнув 489 613 человек (65,5% диспансерной группы), у 378 265 пациентов была подавлена вирусная нагрузка (77,3% получавших АРТ). Данные Минздрава России по заболеваемости, пораженности и летальности среди инфицированных ВИЧ демонстрируют несколько более низкие значения, чем данные Роспотребнадзора. Это обусловлено тем, что статистические данные Минздрава России не включают инфицированных ВИЧ, не состоящих на диспансерном учете в медицинских организациях.

Согласно международным подходам, охват больных лечением необходимо оценивать, также исходя из реального (оценочного) количества больных, живущих с заболеванием в стране, поскольку выявить всех больных невозможно. Концепция «90-90-90» и каскад лечения ВИЧ-инфекции основаны на оценочном количестве больных. По оценочным данным ЦНИИЭ Роспотребнадзора, в России проживали 1 370 000 ЛЖВ, исходя из этого показателя, в конце 2019 г. менее чем у трети больных была подавлена вирусная нагрузка ВИЧ.

В России ВИЧ-инфекция стала заметной проблемой на 10 лет позднее, чем в США, странах Западной Европы и Африки, что было связано с относительной изоляцией страны и невысоким уровнем международных миграционных связей. Хотя отдельные случаи и вспышки от эпидемии ВИЧ-инфекции фиксировались в России в конце 1980-х годов, первый серьезный подъем заболеваемости (до 88 тыс. новых случаев ВИЧ-инфекции в год) отмечался в период 1999-2001 гг. и был связан с проникновением ВИЧ в растущую популяцию потребителей внутривенных наркотиков. После снижения заболеваемости до 34 тыс. в 2004 г. наблюдался постоянный прирост числа новых случаев ВИЧ-инфекции, достигший в стране максимума в 2017 г. (107 тыс. новых случаев ВИЧ). Параллельно увеличивалось количество смертей среди инфицированных ВИЧ. Лишь в 2019 г. благодаря значительному увеличению числа больных, получающих АРТ, было отмечено снижение и заболеваемости, и смертности от ВИЧ-инфекции. В 2020 г. в России отмечалось существенное снижение числа новых случаев ВИЧ-инфекции, которое в значительной степени было связано с сокращением объема обследований на ВИЧ, снижением обращаемости пациентов в медицинские организации в период осуществления противоэпидемических мероприятий по коронавирусной инфекции, что объективно создает риски искусственного занижения показателей заболеваемости.

Заболеваемость ВИЧ-инфекцией в России в 2019 г. составила 54,6 на 100 тыс. населения, по данным Минздрава России, и 66,2 - по персонифицированным данным ЦНИИЭ Роспотребнадзора. Независимо от того, какой показатель заболеваемости брать за основу, Российская Федерация в последние годы относилась к странам мира с наибольшим числом новых случаев ВИЧ-инфекции. Заболеваемость ВИЧ-инфекцией в 2018 г. в США составляла 11,5 на 100 тыс. населения, в Европейском союзе - 5,8.

Пораженность ВИЧ-инфекцией на 31 декабря 2019 г. составила 730,4 на 100 тыс. населения России, по персонифицированным данным ЦНИИЭ Роспотребнадзора. Случаи ВИЧ-инфекции зарегистрированы во всех субъектах РФ. Число регионов с высокой пораженностью ВИЧ-инфекцией (более 0,5% численности населения) выросло с 22 в 2014 г. до 36 в 2019 г. В этих неблагополучных регионах в 2019 г. проживало 60,2% населения страны. К наиболее пораженным ВИЧ-инфекцией относятся Кемеровская (зарегистрировано 1972,7 ЛЖВ на 100 тыс. населения), Иркутская (1915,3), Свердловская (1826,0), Самарская (1496,9) и Оренбургская (1480,7) области, Ханты-Мансийский автономный округ (1311,2), Челябинская (1302,9), Ленинградская (1290,9), Новосибирская (1275,2) и Тюменская (1260,2) области, Пермский край (1196,2), Республика Крым (1148,4), Красноярский край (1094,9), Ульяновская (1072,1) и Курганская (1050,0) области, Алтайский край (1038,6), Томская область (1013,6), г. Санкт-Петербург (951,0), Ивановская (909,8), Тверская (892,2), Омская (882,1) и Мурманская (788,1) области.

В настоящее время в России наблюдаются тенденции распространения ВИЧ-инфекции среди населения наиболее трудоспособного возраста, увеличения возраста людей, живущих с ВИЧ, и уменьшения доли новых случаев ВИЧ у лиц моложе 30 лет. Самый высокий уровень пораженности наблюдается в возрастной группе 35-44 года. Наиболее поражены ВИЧ-инфекцией в 2019 г. были мужчины в возрасте 35-44 лет (более 3% инфицированных ВИЧ) и женщины 35-39 лет (2,1%). Среди населения в возрасте 15-49 лет 1,4% были инфицированы ВИЧ, в 2016 г. этот показатель составлял 1,2%.

В 2019 г. 84,0% случаев ВИЧ-инфекции были впервые выявлены у лиц в возрасте старше 30 лет, преимущественно заболевание диагностировали у пациентов в возрасте 30-50 лет (70,9% больных).

К концу 2019 г. в РФ среди всех зарегистрированных ВИЧ-инфицированных по-прежнему преобладали мужчины (62,6%), на долю женщин приходилось 38,9% впервые зарегистрированных в 2019 г. случаев заболевания.

В течение последних пяти лет в России ВИЧ-инфекция вышла за пределы уязвимых групп населения и активно распространяется в популяции. 63,9% больных, впервые выявленных в 2019 г., заразились при гетеросексуальных контактах, доля инфицированных ВИЧ при употреблении наркотиков снизилась до 33,0%; 2,3% больных инфицировались при гомосексуальных контактах. За весь период наблюдения в 1987-2019 гг. среди инфицированных ВИЧ россиян с известной причиной заражения 59,2% заразились при употреблении наркотиков. В России ежегодно регистрируются случаи передачи ВИЧ-инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи. За весь период наблюдения в 1987-2019 гг. в Российской Федерации было зарегистрировано 463 подтвержденных случаев инфицирования ВИЧ пациентов в медицинских организациях, включая 103 случая инфицирования при переливании крови и ее компонентов и 3 случая передачи ВИЧ при трансплантации органов. Кроме того, в стране зарегистрировано 7 доказанных случаев заражения ВИЧ медработников при исполнении ими профессиональных обязанностей.

Пораженность ВИЧ-инфекцией среди уязвимых групп населения значительно превышает общепопуляционную. По результатам выборочных исследований в 2017 г. в отдельных городах страны были инфицированы ВИЧ от 48,1 до 75,2% ПИН, от 7,1 до 22,8% МСМ; от 2,3 до 15,0% работниц коммерческого секса. Опасное сексуальное поведение представителей этих групп способствовало активному распространению ВИЧ-инфекции половым путем.

Хотя в целом в Российской Федерации в 2019 г. эпидемия ВИЧ-инфекции была сконцентрирована в уязвимых группах населения, в 21 субъекте Федерации, где проживали 29,6% населения страны, уже была достигнута генерализованная стадия эпидемии (более 1% беременных были инфицированы ВИЧ).

На протяжении всего периода эпидемии в России обеспечивался высокий охват населения тестированием на ВИЧ, существенно превышающий показатели других стран. В 2019 г. было обследовано на ВИЧ 40 580 588 образцов крови россиян и 2 550 422 образцов крови иностранных граждан (всего обследовано 43 131 010 человек), что составило 27,7 теста на каждые 100 человек населения страны. Только за последние 3 года количество обследованных увеличилось на 32,0%, а по сравнению с 2010 г. оно выросло на 61,9%. При этом внутри страны наблюдается неравномерный уровень охвата обследованием на ВИЧ как среди регионов, так и среди различных групп населения. Кроме того, наблюдаемое снижение заболеваемости на фоне роста охвата тестированием может означать как истинное ее снижение, так и быть связано с изменением структуры обследованных контингентов в сторону увеличения охвата тестированием общего населения с низким риском инфицирования. Доля представителей ключевых и уязвимых групп населения среди обследованных остается низкой и продолжает снижаться. При этом при тестировании на ВИЧ в уязвимых группах населения в 2019 г. ВИЧ-инфекцию выявляли в среднем в 7 раз чаще, чем в основной популяции, поэтому задача тестирования на ВИЧ и привлечения к диспансерному наблюдению именно ключевых уязвимых групп (особенно наркопотребителей) остается очень актуальной.

Количество летальных исходов среди инфицированных ВИЧ ежегодно увеличивалось. За весь период наблюдения к концу 2019 г. умерли 24,9% инфицированных ВИЧ россиян, по данным ЦНИИЭ Роспотребнадзора. Начиная с 2015 г. ВИЧ-инфекция стала наиболее частой причиной смерти россиян, умерших от инфекционных болезней. По данным Росстата, в 2019 г. непосредственно от ВИЧ-инфекции в стране умерли 20 088 человек, что составило 61,0% всех смертей от инфекционных заболеваний.

Общее число смертей среди инфицированных ВИЧ (от всех причин) значительно превышает число умерших вследствие ВИЧ-инфекции. По данным Роспотребнадзора, в 2019 г. от всех причин в Российской Федерации умерли 33 577 больных ВИЧ-инфекцией. В 2018 г. было зафиксировано максимальное зарегистрированное число смертей среди больных (36 868). Средний возраст умерших - 41 год. Ведущей причиной летальных исходов среди больных ВИЧ-инфекцией остается туберкулез.

В связи с высоким охватом тестированием на ВИЧ в РФ количество летальных исходов, связанных непосредственно с поздней диагностикой ВИЧ-инфекции, было незначительным, большинство умерших больных своевременно не получили лечение ВИЧ-инфекции. У подавляющего большинства больных (72,6%), умерших в 2018 г., ВИЧ-инфекция была впервые выявлена более чем за 2 года до смерти, а у 32,4% умерших - за 8 лет и более до смерти. Рост общих показателей смертности был связан как с большим числом новых случаев заражения ВИЧ, так и с недостатками организации медицинской помощи ВИЧ-позитивному населению, ведущими к неполному охвату ЛЖВ диспансерным наблюдением и лечением.

Растет доля россиян трудоспособного возраста, умерших от ВИЧ-инфекции. Среди умерших в трудоспособном возрасте в 2018 г. ВИЧ-инфекция была причиной смерти 4,9% россиян, а умершие от любых причин инфицированные ВИЧ составляли 8,8% этой группы. ВИЧ-инфекция была одной из основных причин преждевременной смертности у молодежи: по данным персонифицированного учета ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, в 2018 г. ВИЧ-инфицированные составили 18% всех умерших в молодом возрасте (30-39 лет) граждан России. Среди российских женщин, умерших в возрасте 30-39 лет, инфицированные ВИЧ составляли более 20%, что позволяет рассматривать ВИЧ-инфекцию как одну из ведущих угроз жизни для женщин детородного возраста, что должно отражаться также на общем уровне рождаемости.

Согласно целевым показателям реализации Государственной стратегии противодействия распространению ВИЧ-инфекции в Российской Федерации на период до 2030 г., за ближайшие 10 лет (в 2020-2030 гг.) в стране будет зарегистрировано 656 тыс. новых случаев ВИЧ-инфекции, а число ЛЖВ к 2030 г. превысит 1,5 млн человек. Поэтому для преодоления негативных демографических последствий развития эпидемии ВИЧ-инфекции необходимо активизировать программы противодействия заболеванию и оптимизировать работу по профилактике, диагностике и лечению ВИЧ-инфекции.

А.В. Покровская, Н.В. Козырина

В организации медицинской помощи, кроме клинико-лабораторных и эпидемиологических факторов, важно учитывать социально-демографические характеристики людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), которые практически не отражаются в данных общероссийской статистики. По результатам исследования, которое охватило 7000 ВИЧ-позитивных пациентов старше 18 лет из 27 региональных центров по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями в России, были получены дополнительные данные о социально-демографическом портрете пациента, живущего с ВИЧ.

Исследование показало, что в целом ЛЖВ, посещающие Центры по профилактике и борьбе со СПИДом, по основным социальным и демографическим показателям не отличаются от граждан РФ такого же возраста, не имеющих ВИЧ-инфекции. Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составил 35 лет, при получении положительного результата теста на ВИЧ - 30 лет. Женщины были достоверно моложе мужчин как на момент установления диагноза (медиана - 27 и 30 лет соответственно), так и на момент включения в исследование (медиана - 33 и 36 лет соответственно). Большинство ЛЖВ, находясь в трудоспособном возрасте, имеют работу и сохраняют свою социальную функцию. ВИЧ-позитивные женщины участвуют в демографическом процессе и благодаря профилактике вертикальной передачи ВИЧ от матери ребенку имеют возможность рожать детей без ВИЧ-инфекции. Но наличие ВИЧ-инфекции может негативно сказываться на репродуктивном выборе женщины, ограничивая количество рождаемых детей.

На сегодняшний день большинство ЛЖВ в стране - это мужчины, имевшие опыт внутривенного употребления наркотиков. Женщины, живущие с ВИЧ, заражались преимущественно половым путем и более привержены диспансерному наблюдению и лечению, чем мужчины. Несмотря на то что потребление психоактивных веществ и злоупотребление алкоголем не всегда является препятствием для получения медицинской помощи, исследование показало, что значительная часть людей с ВИЧ, употреблявших психоактивные препараты, находится вне системы оказания медицинской помощи.

Особое внимание следует обратить на наличие ВИЧ-отрицательных партнеров у ЛЖВ. Этот факт необходимо учитывать при диспансерном наблюдении пациентов, консультировании и назначении АРТ, в том числе и с целью профилактики передачи ВИЧ половым путем.

Все эти факторы необходимо учитывать при оказании медицинской помощи ЛЖВ, что важно для сохранения и улучшения качества их жизни не только как отдельных индивидуумов, но и как полноценных участников социально-демографических процессов в стране. Получение информации о социально-демографическом портрете ВИЧ-позитивного пациента поможет разработать новые методики формирования приверженности наблюдению, лечению, повышению охвата лечением и, таким образом, адаптировать медицинские услуги к их нуждам.

Е.В. Буравцова

Лабораторная диагностика ВИЧ-инфекции основана на выявлении маркеров ВИЧ (антител, вирусных антигенов, РНК ВИЧ и провирусной ДНК ВИЧ).

Методы определения антител и антигенов ВИЧ обладают высокой чувствительностью и позволяют своевременно выявлять большинство инфицированных (эпидемиологическая чувствительность), однако эти методы отличаются по своей способности выявлять низкие концентрации антител/антигенов (аналитическая чувствительность метода), например в период до полной сероконверсии.

Стандартным методом диагностики ВИЧ-инфекции служит определение антител/антигенов к ВИЧ с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) и иммунохемилюминесцентного анализа (ИХЛА). В диагностических лабораториях для проведения этих исследований должны использоваться сертифицированные в установленном порядке коммерческие наборы.

ИММУНОФЕРМЕНТНЫЙ АНАЛИЗ

Методы ИФА основаны на простой методологии, обладают высокой чувствительностью и пригодны для исследования большого числа образцов.

Общее свойство всех вариантов ИФА - использование ферментных конъюгатов, связанных со специфическим антителом или антигеном ВИЧ, и субстрата/хромогена, дающего окраску в реакции, катализируемой связанным ферментным конъюгатом. Комбинированные ИФА-тесты нового поколения одновременно выявляют как антитела, так и антигены ВИЧ.

Эти тесты демонстрируют высокую аналитическую чувствительность, которая связана с использованием комбинации метода III поколения («сэндвича») для выявления антител и одновременного выявления р24 антигена ВИЧ.

ИММУНОХЕМИЛЮМИНЕСЦЕНТНЫЙ АНАЛИЗ

ИХЛА - современный метод лабораторной диагностики. В ИХЛА используется иммунологическая реакция, где в качестве субстрата присоединяются люминофоры - вещества, светящиеся в ультрафиолете. Уровень свечения измеряется на специальных приборах - лю-минометрах. Метод схож с ИФА, но обладает большей специфичностью и чувствительностью, а также его проведение занимает меньше времени.

БЫСТРЫЕ ТЕСТЫ

Быстрые тесты можно выполнить менее чем за 60 мин. В качестве исследуемого материала можно использовать кровь, сыворотку, плазму крови и слюну (соскоб со слизистой оболочки десен).

Существуют различные варианты проведения быстрых тестов: мембранные устройства для концентрации иммунного материала, иммунохроматографические полоски (латеральная диффузия), гребенчатые устройства.

Области применения простых/быстрых тестов

Каждое исследование на ВИЧ с применением простых/быстрых тестов должно сопровождаться обязательным параллельным исследованием той же порции крови стандартными методами ИФА, ИХЛА, иммунного блоттинга (ИБ) или направлением пациента на обследование.

ИММУННЫЙ БЛОТТИНГ

ИБ - единственный применяемый в практическом здравоохранении подтверждающий метод для выявления антител к ретровирусам, признанный в настоящее время «золотым стандартом» подтверждения результатов в отношении ВИЧ.

Методика исследования

Метод основан на использовании электрофореза для разделения антигенов ВИЧ, полученных из вирусного лизата. Разделение антигенов позволяет выявлять специфические антитела к каждому из антигенов вируса в ходе проведения исследования, сходного с методикой ИФА.

Реакция с положительным образцом сыворотки дает набор полос, характерный для ВИЧ. Многие из этих полос идентифицированы со специфическими продуктами вирусных генов. Вирусные антигены ВИЧ-1 разделяют на следующие компоненты (сверху вниз): gp160, gp120, p68, p55, p51, gp41, p31, p24, p18. Обозначение «gp» относят к гликопротеидам; «p» означает протеины. Цифры обозначают молекулярную массу. Важно помнить, что невирусные белки, происходящие из клеток хозяина, в которых выращивают вирус, также присутствуют на полоске нитроцеллюлозы. Они могут образовывать полосы во многих местах, однако чаще находятся вблизи средних значений молекулярной массы (40-60 кДа). Наличие этих невирусных белковых полос может создавать трудности при интерпретации результатов за счет неспецифических реакций.

Интерпретация результатов. В зависимости от присутствующих в образце антител, реагирующих с разделенными антигенами ВИЧ, получаются разные профили полос. Тип профиля (комбинация и интенсивность присутствующих полос) определяет, является ли человек, сыворотка которого анализируется, положительным в отношении антител к ВИЧ. Интерпретация результатов ИБ - отрицательный, положительный, неопределенный - зависит от ряда критериев.

Рекомендации Центра по контролю за заболеваниями США (CDC) используют для вывода о положительном результате наличия реакции по крайней мере со следующими антигенами: p24, gp41, gp120/160. В настоящее время отрицательным результатом признано отсутствие всех полос или слабое реагирование с белком р18.

Рекомендации ВОЗ требуют для вывода о положительном результате наличия реагирования по крайней мере со следующими антигенами: два белка env (gp120 и gp160 или gp120 и gp41, gp160 и gp41 ± другие белки).

Вывод о неопределенном результате делают, когда присутствует один или несколько антигенов, которые, однако, не удовлетворяют критериям положительного результата. Сыворотки ряда неинфици-рованных людей могут реагировать с одним или несколькими антигенами при исследовании в ИБ. Такую реакцию могут давать до 15% нормальных неинфицированных.

Соответственно если получены отрицательные результаты при исследовании сыворотки в ИФА, эту сыворотку тестировать в ИБ не рекомендуется. Большинство сывороток, дающих неопределенный результат, обнаруживают лишь слабую реакцию в отношении белков gag (обычно p18, p24 и/или p55). У некоторых людей с неопределенными результатами (например, реакции с p24 и p55) впоследствии происходит сероконверсия; это свидетельствует о том, что наличие профиля, состоящего из p24 и p55, может быть индикатором ранней инфекции. Наоборот, у других людей с аналогичным профилем, наблюдавшихся в течение длительного срока (годы), сероконверсия никогда не наступала (то есть они не были инфицированы). По существу, большинство неопределенных результатов, получаемых при исследовании в ИБ, связаны с неинфицированными людьми, которые дают профиль p24 и/или p55.

Людям с неопределенным результатом в ИБ необходимо повторное тестирование в зависимости от белкового профиля. Если это возможно, повторное тестирование в более поздний срок следует выполнять параллельно с повторным определением исходного образца в одном и том же опыте с одним и тем же набором и в одинаковых условиях определения, чтобы гарантировать возможность прямого сравнения образцов. ВОЗ рекомендует проводить повторное тестирование через 2 нед, если исходно получены «подозрительные профили» в ИБ, хотя другие организации рекомендуют подождать от 1 до 6 мес перед проведением повторного анализа. Если при повторном тестировании, выполненном в течение 6 мес, результаты становятся отрицательными или если в отношении характера полос не отмечена прогрессия, инфекцию ВИЧ, как правило, можно исключить. По непонятным причинам у многих людей неопределенные результаты сохраняются в течение долгих лет, но эти люди не инфицированы. Если при повторном анализе выявлена серологическая прогрессия (большее число положительных полос или более интенсивное их окрашивание) или конверсия к положительному результату (сероконверсия), это означает, что соответствующий человек был, вероятно, инфицирован на момент первого анализа (ранняя инфекция). Значение неопределенного результата при исследовании в ИБ зависит от факторов риска, клинического состояния больного и полученного профиля полос.

Лица из групп высокого риска имеют большую вероятность се-роконверсии при повторных исследованиях, поскольку вероятность их инфицирования высока. Отдельные типы профилей ИБ - более надежные индикаторы ранней инфекции (например, наличие p24, p31 и p55), чем другие (например, только p18). Многие исходно неопределенные результаты, которые в последующем стали отрицательными или остаются неопределенными, вероятно, возникают вследствие неспецифических реакций, гипергаммаглобулинемии, наличия перекрестно реагирующих антител, инфекции ВИЧ-2 или инфицирования неизвестным, но родственным ретровирусом. Аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка) могут вызывать лож-ноположительные результаты анализов при исследовании на наличие антител к ВИЧ, в том числе и в ИБ. Также необходимо помнить, что отдельные люди с поздними стадиями заболевания могут терять реактивность в отношении р24, а также антитела, реагирующие с другими белками вируса. Поэтому больные на более поздних стадиях заболевания могут давать неопределенные результаты при исследовании в ИБ. При неопределенном результате исследования в ИБ для решения вопроса инфицирования ВИЧ могут потребоваться дополнительные исследования, такие как полимеразная цепная реакция (ПЦР).

ЛИНЕЙНЫЙ ИММУННЫЙ АНАЛИЗ

Альтернативой классическому ИБ выступает линейный иммунный анализ (линейный блот). В этом методе рекомбинантные антигены или синтетические полипептидные антигены ВИЧ-1 и ВИЧ-2 наносят на полоску нитроцеллюлозы, а не подвергают электрофорезу, как это делается в ИБ. Такое использование «искусственных» антигенов уменьшает наличие контаминирующих веществ из клеточной культуры, которые могут давать ложные реакции. Подтверждено, что чувствительность и специфичность этих тестов соответствуют чувствительности и специфичности классического ИБ.

ДИАГНОСТИКА ВИЧ-2

В биологическом отношении ВИЧ-2 весьма сходен с ВИЧ-1: геном ВИЧ-2 примерно на 60% гомологичен с ВИЧ-1 в более консервативных генах gag и pol и на 30-40% гомологичен в других вирусных генах и последовательностях LTR (от англ. Long terminal repeats - длинные концевые повторы). Антигены ВИЧ-2 сходны с антигенами ВИЧ-1, однако их молекулярные массы могут несколько отличаться. Например, белки gag (p) ВИЧ-2 обозначают как p56, p26 и p16; белки pol - p68 и p34; гликопротеины оболочки (gp) - gp36 (или gp41), gp140 и gp105. Как и в случае тестов для скрининга на ВИЧ-1, существует ряд вариантов для выявления антител к ВИЧ-2, включая ИФА, ИБ и быстрые/простые тесты. Для диагностики ВИЧ-2 с 1991 г. используют комбинированный диагностикум ВИЧ-1/2, который содержит антигены обоих вирусов.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ ТЕСТИРОВАНИЯ НА НАЛИЧИЕ АНТИТЕЛ К ВИЧ

Стандартным методом лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции служит одновременное определение антител к ВИЧ-1/2 и антигена р24 ВИЧ с помощью тестов ИФА и ИХЛА, разрешенных к применению в РФ в установленном порядке. Для подтверждения результатов в отношении ВИЧ применяются подтверждающие тесты (иммунный, линейный блот и определение РНК/ДНК ВИЧ молекулярно-биоло-гическими методами). Диагностический алгоритм тестирования на наличие антител к ВИЧ состоит из двух этапов - скрининга и подтверждения результатов скринингового исследования.

Первый этап (скрининг)

Отрицательный результат в первой постановке будет окончательным, образец признают не содержащим антитела к ВИЧ. Результат передают в лечебное учреждение, направившее кровь на исследование, или на руки обследуемому человеку. Результат действителен в течение месяца с момента проведения анализа.

Если получен положительный результат в диагностических тестах, одновременно выявляющих антитела к ВИЧ-1, 2 и антиген Р24 (ИФА или ИХЛА), анализ проводится последовательно еще 2 раза (с той же сывороткой и в той же тест-системе, вторая сыворотка запрашивается только в случае невозможности направления для дальнейшего исследования первой сыворотки). Если получены два положительных результата из трех постановок, сыворотка считается первично-положительной и направляется в референс-лабораторию для дальнейшего исследования.

В целях сокращения сроков тестирования в референс-лабораторию направляется сыворотка, позитивная к одной постановке, без повторных исследований.

Второй этап (подтверждение результатов скринингового исследования в референс-лаборатории)

Первично-положительная сыворотка повторно исследуется в диагностических тестах, одновременно выявляющих антитела к ВИЧ-1, 2 и антиген р24 (ИФА или ИХЛА), во второй тест-системе другого производителя, отличающейся от первой по составу антигенов, антител или формату тестов. При получении отрицательного результата сыворотка повторно исследуется в третьей тест-системе, отличающейся от первой и второй по составу антигенов, антител или формату тестов. Используемые вторая и третья тест-системы должны иметь аналогичные и более высокие аналитические характеристики (чувствительность, специфичность) по сравнению со скрининговой тест-системой. В случае получения отрицательного результата (во второй и третьей тест-системах) выдается заключение об отсутствии антител/ антигенов ВИЧ. При получении положительного результата (во второй и/ или третьей тест-системе) сыворотку необходимо исследовать в иммунном или линейном блоте. Результаты, полученные в подтверждающем тесте, интерпретируются как положительные, неопределенные и отрицательные.

Положительными (позитивными) считают пробы, соответствующие критериям позитивности используемого теста.

Отрицательными (негативными) считают пробы, соответствующие критериям негативности в данном тесте.

Неопределенными (сомнительными) считают пробы, соответствующие критериям неопределенности данного теста.

При получении отрицательного и сомнительного результатов в иммунном или линейном блоте рекомендуется исследовать биологический образец в тест-системе для определения р24 антигена либо ДНК/РНК ВИЧ.

При получении отрицательного или неопределенного результата в подтверждающем тесте и выявлении антигена р24 либо ДНК/РНК ВИЧ пациент направляется к врачу-инфекционисту уполномоченной специализированной медицинской организации, осуществляющей организационно-методическую работу по проведению диагностических, лечебных, профилактических и противоэпидемических мероприятий по ВИЧ-инфекции, для клинического осмотра, сбора анамнеза, установления диагноза ВИЧ-инфекции или (если исследование не проводилось ранее) забора крови для определения РНК/ДНК ВИЧ молекулярно-биологическими методами.

Если получены отрицательные результаты при определении ДНК/ РНК ВИЧ, то проводятся повторные исследования на антитела/антигены к ВИЧ через 3 мес. Если через 3 мес после первого обследования вновь будут получены неопределенные результаты в ИБ, ИФА или ИХЛА, а у пациента не будут выявлены факторы риска заражения, ДНК/РНК ВИЧ и клинические симптомы ВИЧ-инфекции, результат расценивается как ложноположительный. (При наличии эпидемиологических и клинических показаний серологические исследования проводятся повторно по назначению лечащего врача или эпидемиолога.)

В особых случаях (у лиц, находящихся в инкубационном периоде), когда диагноз ВИЧ-инфекции поставлен на основании клинических и лабораторных показателей (выявление ДНК/РНК ВИЧ), следует провести повторное исследование на наличие антител к ВИЧ в иммунном или линейном блоте через 6 мес, а при получении пациентом АРТ - через 12 мес.

При получении положительных результатов в двух тест-системах на этапе подтверждения результатов скрининга и отрицательных результатов в ИБ и тесте для определения антигена р24 необходимо повторить исследование через 2 нед.

Повторные обследования методом иммунного блота пациентов с установленным ранее диагнозом «ВИЧ-инфекция» не проводятся.

У лиц, обследованных на ВИЧ анонимно, не проводится референс-диагностика в иммунном/линейном блоте или молекулярно-биологическими методами; указанные лица с первично положительным результатом на ВИЧ направляются в Центр по профилактике и борьбе со СПИДом или иную уполномоченную специализированную медицинскую организацию для верификации результатов обследования на ВИЧ-инфекцию.

Л.В. Серебровская, О.Н. Хохлова, Л.А. Иванова, Д.Е. Киреев, Г.А. Шипулин

ВЫЯВЛЕНИЕ ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ ПРОВИРУСА ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА В ЦЕЛЬНОЙ КРОВИ

В ряде случаев серологическое тестирование может оказаться малоэффективным (например, у пациентов с агаммаглобулинемией, в период серонегативного окна после инфицирования, а также у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей). У некоторых пациентов (в частности, беременных или людей с аутоиммунными заболеваниями) могут наблюдаться ложноположительные серологические реакции. Во всех этих случаях тест на наличие ДНК провируса ВИЧ может существенно помочь в подтверждении или исключении диагноза ВИЧ-инфекции.

Наиболее часто выявление провирусной ДНК ВИЧ в качестве метода ранней лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции назначают детям, рожденным от ВИЧ-инфицированных матерей, поскольку материнские антитела к ВИЧ у таких детей могут наблюдаться в течение 12-18 мес и в отсутствие ВИЧ-инфекции. Кроме того, большая стабильность молекулы ДНК по сравнению с РНК дает возможность надежного использования для диагностики такого вида клинического материала, как сухие пятна крови.

Дополнительное направление использования тестов на наличие ДНК провируса ВИЧ - подтверждение сомнительных результатов ИБ. В данной ситуации необходимо подтвердить наличие вируса иммунодефицита прямыми методами. Выбор маркера ДНК провируса при этом обусловлен тем, что уровень репликации ВИЧ может значительно варьировать у пациентов на разных стадиях заболевания, вплоть до неидентифицируемых концентраций вируса (особенно на начальных стадиях ВИЧ-инфекции), в то время как встроенная ДНК ВИЧ сохраняется в пуле CD4+-лимфоцитов и напрямую не зависит от репликации вируса.

Современные диагностические наборы позволяют выявлять одновременно и ДНК провируса, и вирусную РНК, что позволяет добиться максимальной диагностической чувствительности. Для анализа необходимо использовать цельную кровь либо сухие пятна крови, то есть те виды клинического материала, которые содержат как клеточную фракцию, так и плазму/сыворотку крови.

Подробная методика представлена в соответствующих методических рекомендациях, также в Национальном руководстве «ВИЧ-инфекция и СПИД», ГЭОТАР-Медиа, 2-е изд., 2020.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОЛИЧЕСТВА CD4+ Т-ЛИМФОЦИТОВ МЕТОДОМ ПРОТОЧНОЙ ЦИТОМЕТРИИ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

Стандартным методом определения CD4+ Т-лимфоцитов в настоящее время является проточная цитометрия, которая позволяет измерять физические и/или химические характеристики клеток либо других биологических и небиологических частиц, находящихся в потоке жидкости. Современные проточные цитометры могут регистрировать несколько параметров для каждой отдельной клетки со скоростью до 10 тыс. клеток в секунду, что гарантирует статистическую достоверность результатов.

Особенности определения количества CD4+ Т-лимфоцитов методом проточной цитометрии см. в соответствующих методических рекомендациях, а также в Национальном руководстве «ВИЧ-инфекция и

СПИД», ГЭОТАР-Медиа, 2-е изд., 2020.

ИЗМЕРЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ РИБОНУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ ВИЧ В ПЛАЗМЕ КРОВИ

Динамическое исследование ВН (наряду с оценкой количества CD4+ Т-лимфоцитов) у пациентов позволяет косвенно оценить состояние иммунитета, а также прогнозировать скорость и тяжесть течения заболевания. Мониторинг изменения концентрации ВИЧ в процессе АРТ позволяет вовремя оценить ее эффективность и в случае неудачи подобрать новую комбинацию препаратов. В настоящее время концентрация РНК ВИЧ в плазме крови (или ВН ВИЧ) признана одним из важнейших показателей как на этапе назначения терапии, так и в процессе лечения.

Методика измерения концентрации РНК ВИЧ в плазме крови в в соответствующих методических рекомендациях, а также в Национальном руководстве «ВИЧ-инфекция и СПИД», ГЭОТАР-Медиа, 2-е изд., 2020.

ИССЛЕДОВАНИЕ УСТОЙЧИВОСТИ ВИЧ К АНТИРЕТРОВИРУСНЫМ ПРЕПАРАТАМ

Определение резистентности ВИЧ (при использовании подхода, основанного на анализе генома ВИЧ, часто обозначают как генотипирование ВИЧ)

Возникновение устойчивых штаммов ВИЧ - одна из основных причин неэффективности АРТ.

Быстрое развитие устойчивости обусловлено высокой скоростью репликации ВИЧ, а также очень большой частотой ошибок репликаций, совершаемых обратной транскриптазой ВИЧ. Это приводит к высокой частоте мутаций и постоянному образованию новых вариантов вируса. Под давлением антиретровирусных препаратов (АРВП) происходит селекция устойчивых штаммов, которые, избегая воздействия АРТ, активно реплицируются, занимая доминирующее положение. Первый индикатор активации ВИЧ на фоне развития резистентности - увеличение ВН. При сохранении прежней схемы терапии ВИЧ-инфекция быстро прогрессирует. Для оптимальной модификации схемы лечения необходимо знать профиль устойчивости ВИЧ у пациента.

Существуют различные тесты, направленные на исследование резистентности ВИЧ к лекарственным препаратам, которые разделяют по принципу действия на две большие группы: методы, основанные на фенотипировании (определение свойств вируса), и методы, основанные на генотипировании (анализ генома ВИЧ) вируса. Ввиду большей трудоемкости и высокой себестоимости фенотипические методы в рутинной практике в РФ не используют. Основным методом определения резистентности ВИЧ в РФ выступает определение наличия специфических мутаций устойчивости в генах-мишенях современных АРВП (протеазы, обратной транскриптазы, интегразы, поверхностных белках gp41 и gp120) методом определения нуклео-тидной последовательности (секвенирование) генома ВИЧ (методика представлена в соответствующих методических рекомендациях, также в Национальном руководстве «ВИЧ-инфекция и СПИД», ГЭОТАР-Медиа, 2-е изд., 2020).

ПРОВЕДЕНИЕ ЛАБОРАТОРНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ НА НАЛИЧИЕ АЛЛЕЛЯ HLA B*5701

Синонимы: HLA-типирование локуса В, определение генетической предрасположенности к реакции гиперчувствительности (РГЧ) к препарату абакавир.

Установлено несколько десятков полиморфизмов генов человека, определяющих степень восприимчивости и быстроту прогрессии ВИЧ-инфекции (например, мутации гена рецептора CcR5), вероятность развития аллергических реакций в ответ на АРВП (HLA B*5701), скорость метаболизма лекарственных препаратов, влияющую на эффективность терапии, и степень выраженности побочных эффектов (полиморфизмы генов CYP2D6, CYP2C9 и др.). Однако на сегодняшний день для использования в клинической практике рекомендовано только определение аллеля главного комплекса гисто-совместимости HLA B*5701 как доказанной причины развития РГЧ к абакавиру с высоким прогностическим и клиническим значением результата тестирования.

РГЧ к абакавиру - мультиорганный клинический синдром, обычно обнаруживаемый в течение первых 6 нед после начала приема этого препарата. Такая реакция была обнаружена в среднем у 5-8% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях. Отечественные научные работы, посвященные оценке распространенности аллеля HLA B*5701 среди ВИЧ-инфицированных, показали частоту варьирования от 3,7 до 5,67%.

При прекращении приема абакавира все симптомы РГЧ пропадали в течение нескольких дней. В то же время повторное назначение и прием абакавира способны вызвать острый, тяжелый приступ РГЧ, который может носить жизнеугрожающий характер. Практически все истинные РГЧ на абакавир обусловлены генетической расположенностью - носительством аллеля HLA B*5701 главного комплекса гистосовместимости (MHC - от англ. major histocompatibility complex) I класса.

В настоящее время, основываясь на результатах широкомасштабных исследований, международные эксперты считают строго необходимым выполнение исследования на наличие аллеля HLA B*5701 сразу после постановки диагноза или перед назначением абакавир-содержащих схем АРТ.

Методика представлена в соответствующих методических рекомендациях, также в Национальном руководстве «ВИЧ-инфекция и СПИД», ГЭОТАР-Медиа, 2-е изд., 2020.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТРОПИЗМА ВИЧ К РЕЦЕПТОРАМ CCR5 И CXCR4 МОЛЕКУЛЯРНЫМИ МЕТОДАМИ

Проникновение ВИЧ в клетки человека сопровождается взаимодействием белка вируса gp120 с рецептором CD4+ и одним из клеточных корецепторов: CCR5 или CXCR4. При инфицировании ВИЧ в основном происходит передача вирусов, тропных к корецептору CCR5 (R5-вирусы), поэтому во время острой стадии инфекции от большинства ВИЧ-инфицированных пациентов выделяют R5-тропные вирусы. По мере течения ВИЧ-инфекции в большинстве случаев вирусы изменяют тропизм с R5 на X4. Такое изменение тропизма обычно влечет за собой более быстрое снижение количества CD4+ Т-лимфоцитов. Как правило, от пациентов с опытом АРТ, имеющих вирус с обширной лекарственной устойчивостью, выделяют X4- или R5X4-тропные вирусы (вирусы, имеющие двойную тропность). Содержание X4- или R5X4-тропных вирусов возрастает более чем до 50% у пациентов, находящихся на лечении, с количеством CD4+ Т-лимфоцитов <100 клеток/мм³ .

В последние годы определенные надежды в повышении эффективности лечения ВИЧ-инфекции возлагают на новые классы препаратов, к которым относят антагонисты корецептора CCR5. Однако активность данных препаратов ограничивается R5-тропными вирусами; препараты этой группы неэффективны против X4-тропных, а также R5X4-тропных вирусов. Таким образом, перед назначением препаратов из класса CCR5-антагонистов (основной представитель класса - маравирок, MVC) необходимо определить тропизм ВИЧ у пациента.

Методика представлена в соответствующих методических рекомендациях, также в Национальном руководстве «ВИЧ-инфекция и СПИД», ГЭОТАР-Медиа, 2-е изд., 2020.

В.В. Покровский, А.В. Покровская, А.В. Кравченко

ВИЧ-инфекция принадлежит к особой группе инфекционных заболеваний, которые характеризуются тем, что возбудитель заболевания, несмотря на активацию иммунитета пораженного организма, следующую за инфицированием, адаптируется к защитным реакциям и сохраняется в организме хозяина долгие годы. Лишь по истечении значительного времени инфекционный процесс ВИЧ-инфекции проявляется СПИДом, то есть вторичными поражениями, возникающими уже как следствие нарушения иммунной регуляции. При этом непосредственное разрушительное воздействие вируса дополняется сложными патологическими процессами дезадаптационного характера.

В общем виде течение ВИЧ-инфекции представляется следующим образом: в первый период вслед за заражением после инкубационного периода возникает острый инфекционный процесс, который имеет разную степень клинической выраженности, затем наступает многолетний малосимптомный латентный период, сменяющийся стадией клинических проявлений иммунного дефицита, которые приводят к гибели больного.

Инкубационный период - период от заражения до появления клинических признаков заболевания. Поскольку при ВИЧ-инфекции иногда единственный признак ответа организма на внедрение возбудителя - появление антител к ВИЧ, то и инкубационный период может иногда представлять собой промежуток времени между заражением и появлением антител к ВИЧ. В инкубационном периоде диагноз ВИЧ-инфекции можно установить, обнаружив сам вирус, его антигены или его генный материал. По мере совершенствования технологий время, прошедшее от заражения ВИЧ до обнаружения маркеров ВИЧ-инфекции, сокращается до нескольких дней.

Выделение инкубационного периода в качестве отдельного этапа (стадии) ВИЧ-инфекции имеет принципиальное значение для понимания эпидемиологии и правильной организации превентивного лечения, так как теоретически обосновано и на практике показано, что блокада размножения ВИЧ в ранний период инфицирования может привести к его полной элиминации и санации организма.

Период между заражением и «острой ВИЧ-инфекцией» длится от 2 до 4 нед, хотя известны случаи его длительности от 6 дней до 6 нед.

Инкубационный период при «классическом» течении ВИЧ-инфекции завершается клинической манифестацией - острой первичной инфекцией. Если клинические проявления отсутствуют, то окончание периода инкубации может символизировать появление антител к ВИЧ, свидетельствующее об активной ответной реакции макроорганизма на инфекцию.

Острая инфекция. «Мононуклеозоподобный» синдром, «красну-хоподобный» синдром, «острый фебрильный фарингит», «острая инфекция», наконец, «первичная манифестация» ВИЧ-инфекции - так разные авторы изначально описывали первичный клинический ответ на внедрение и диссеминацию возбудителя. Длительность клинических проявлений оценивается от 5 до 44 дней, причем почти у 50% продолжительность первичных проявлений составляет 1-2 нед.

Некоторые исследователи связывают с острой ВИЧ-инфекцией общие симптомы: лихорадку, фарингит, лимфаденопатию, артрал-гии, миалгии, сонливость и недомогание, анорексию и потерю массы тела, нейропатические симптомы (головная боль и боль в глазницах, усиливающаяся при движении глазных яблок, светобоязнь, менингоэнцефалит, периферическая нейропатия, радикулопатия, неврит плечевого нерва, синдром Гийена-Барре, нарушения познавательной деятельности), дерматологические проявления [эритематозная, пятнисто-папулезная, розеолоподобная, диффузная уртикарная сыпь (крапивница), десквамация, алопеция, изъязвления на слизистой], гастроинтестинальные симптомы (кандидоз полости рта и ротоглотки, иногда даже кандидозные эзофагиты), а также респираторные [кашель, в 30% случаев связанный с бактериальной пневмонией, иногда с пневмоцистной пневмонией (ПП)].

Лимфаденопатия - самый частый (не менее 70% случаев) симптом. Наиболее типично увеличение подмышечных, затылочных и шейных лимфатических узлов, но часто увеличены и другие.

Часть этих проявлений связана с активизацией оппортунистических патогенов, например молочница - проявление кандидоза.

Из лабораторных проявлений в первые дни отмечается лимфоцитопения, сменяемая на 2-3-й неделе лимфоцитозом (за счет увеличения CD8-лимфоцитов). Возможны умеренные тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз печени, скорости оседания эритроцитов, показателя C-реактивного белка и другие малоспецифичные изменения.

Наиболее драматично изменяется количество лимфоцитов разных субпопуляций. В первые 7-9 дней отмечается снижение количества как CD4-, так и CD8-лимфоцитов. Падение CD4 может быть значительным. К концу 2-й недели абсолютное число CD8 возрастает и происходит инверсия соотношения CD4/CD8. Похожие изменения могут наблюдаться и при других вирусных инфекциях, таких как острая цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) и мононуклеоз. Из-за снижения иммунитета в этот период у пациента могут развиваться оппортунистические заболевания, чаще всего кандидоз (вплоть до кандидозного эзофагита).

Антитела к ВИЧ иногда обнаруживаются уже через 1 нед после начала острых проявлений. Первыми могут появляться антитела к р24 и gp41, картина иммуноблота может интерпретироваться как неопределенная, но, по данным Н. Gains и соавт., после 2 нед от начала острых проявлений большинство больных уже четко серопозитивны в иммунном блоте.

Первичную острую ВИЧ-инфекцию можно дифференцировать с острым мононуклеозом и ЦМВИ, краснухой, токсоплазмозом, рядом других инфекций. A. Carr и D. Cooper считают, что больше всего отличают ВИЧ-инфекцию от мононуклеоза, ЦМВИ и токсоплазмоза более частая сыпь и изъязвления на слизистых оболочках. При краснухе сыпь не обнаруживают на ладонях и стопах. Сыпь при розовом лишае покрыта чешуйками и может зудеть, а общие явления слабо выражены. Наиболее трудна дифференциальная диагностика с инфекционным мононуклеозом, вызываемым вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Следует учитывать, что широкоплазменные лимфоциты (атипичные мононуклеары), считающиеся типичными для инфекционного моно-нуклеоза, могут встречаться и у больных с острой ВИЧ-инфекцией. Для нее, в отличие от инфекционного мононуклеоза, более типичны острое начало, слабовыраженное поражение миндалин, наличие изъязвлений, намного более часты высыпания и диарея, реже бывает желтуха.

Наблюдения В.И. Покровского, В.В. Покровского, Н.С. Потекаева и др. показывают, что первичная манифестация ВИЧ-инфекции может быть смертельным заболеванием у ослабленных субъектов. Весьма вероятно, что именно ВИЧ-инфекция была главным фактором, обусловившим гибель некоторых детей, инфицированных ВИЧ во внутрибольничных очагах ВИЧ-инфекции.

Практикующие врачи пока еще крайне редко диагностируют острую ВИЧ-инфекцию. По мере развития эпидемии ВИЧ-инфекции число случаев острой ВИЧ-инфекции будет увеличиваться, и врачам необходимо научиться ее выявлять. В подавляющем большинстве случаев острая ВИЧ-инфекция не диагностируется по той причине, что ее принимают за мононуклеоз, аденовирусную инфекцию, респираторное заболевание, фарингит, а в случаях сыпи - за краснуху или аллергическую реакцию. Во всех случаях подозрения на краснуху у взрослых ее следует дифференцировать и с ВИЧ-инфекцией. В возрасте 2-14 лет, более всего «предпочитаемом» краснухой, острая ВИЧ-инфекция, напротив, встречается крайне редко, преимущественно при внутрибольничном заражении. Некоторую помощь может оказать сбор анамнеза. Подозрение на ВИЧ-инфекцию должно возникать в тех случаях «краснухи», когда больной сообщает, что он уже перенес ее раньше или был вакцинирован. Внутривенное введение наркотиков, гомосексуализм, большое количество половых партнеров являются эпидемиологическими предпосылками заражения ВИЧ. Иногда удается установить недавний (1-2 мес) половой контакт с ВИЧ-инфицированным или представителем групп высокого риска заражения. В клинической практике также можно обнаружить заметные различия двух заболеваний. При острой ВИЧ-инфекции выявляется увеличение лимфатических узлов всех групп без преимущественного поражения заднешейных и затылочных, как при краснухе. Более часты жалобы на боли в горле (фарингит), нередка диарея. Сыпь при ВИЧ-инфекции локализуется преимущественно на голове и туловище, часто на ладонях и стопах, чего не бывает при краснухе. В отличие от энантемы в виде красных пятнышек и геморрагий, наблюдаемых при краснухе, для ВИЧ-инфекции типично обнаружение на слизистых рта, глотки, пищевода, а также и на половых органах мелких изъязвлений, которые иные зарубежные авторы считают чуть ли не специфическим признаком острой ВИЧ-инфекции. Подозрительным на ВИЧ-инфекцию является иногда слишком длительное течение «краснухи».

Достаточно типично, что обследование пациента с острой клинической картиной ВИЧ-инфекции на антитела к ВИЧ часто не выявляет у него положительной реакции или дает сомнительные результаты. Это обусловлено тем, что клиническая картина острой ВИЧ-инфекции связана с диссеминацией ВИЧ, только после которой и начинается образование антител. По этой причине во всех случаях выявления краснухи у взрослых рекомендуется не только провести обследование на антитела к ВИЧ, но и повторить его через 1 мес после начала заболевания. Ранняя диагностика ВИЧ-инфекции - это важное противоэпидемическое мероприятие. Кроме того, назначение АРТ в ранней стадии ВИЧ-инфекции значительно отдаляет сроки развития СПИДа. Повышенная настороженность медиков относительно подозрительной «краснухи» может оказать существенную помощь в борьбе с этим опасным заболеванием.

В большинстве случаев «острые» проявления ВИЧ-инфекции в течение нескольких дней или недель исчезают. Сохраняться дольше всего могут только увеличение лимфатических узлов, слабость, сонливость. На протяжении первого полугодия после заражения возможны рецидивы клинических проявлений острой ВИЧ-инфекции, которые наблюдаются у ряда пациентов. Однако в настоящее время трудно доказать, что наблюдавшиеся повторные эпизоды, напоминающие первичную манифестацию, были вызваны не какими-то другими агентами. Именно поэтому ответ на вопрос, возможны ли рецидивы клинических проявлений острой ВИЧ-инфекции и как часто они наблюдаются, оставляют для дальнейших исследований.

На практике ВИЧ-инфицированных выявляют через много лет после относительно первичных проявлений ВИЧ-инфекции, и поэтому пациенты не могут вспомнить короткий эпизод «манифестации ВИЧ-инфекции», не всегда вызывающий даже временную потерю трудоспособности и смешиваемый с банальным респираторным заболеванием или аллергией. Кроме клинически выраженных, наблюдают достаточно много случаев стертого течения, когда больной замечает не все или отдельные симптомы, такие как кратковременное повышение температуры либо только появление сыпи. Возможно, что авторы, прицельно наблюдавшие контактных людей, естественно, выявляли больше симптомов, чем могли вспомнить или обнаружить сами пациенты.

Чаще при сборе анамнеза у пациента не удается обнаружить эпизодов, подозрительных на острую ВИЧ-инфекцию, отчего возникает представление не о первичной манифестной форме ВИЧ-инфекции, а о периоде сероконверсии, то есть о периоде, когда появляются антитела к ВИЧ. Считают, что это происходит чаще всего спустя 3-12 нед от заражения, в среднем через 60-70 дней.

Период латентной инфекции. После стихания первичных проявлений в большинстве случаев наступает период стабилизации, когда ежедневно продуцируются миллионы новых копий вируса, и почти все они уничтожаются защитными системами макроорганизма. Этот латентный период длится долгие годы. В то же время фазу латентной инфекции нельзя называть бессимптомной, так как очень частым, хотя и единственным, типичным клиническим проявлением ВИЧ-инфекции в этой стадии может быть увеличение лимфатических узлов, которое является весьма специфическим признаком ВИЧ-инфекции. Как правило, в процесс вовлечены несколько групп лимфатических узлов, что указывает на генерализованный характер поражения, в отличие от большинства других заболеваний, сопровождаемых длительным увеличением лимфатических узлов, когда имеется тенденция к поражению одной группы. При клиническом осмотре этих пациентов создавалось впечатление, что обнаружение и пальпация отдельных увеличенных узлов, чаще всего заднешейных или в надключичной ямке, мягких и эластичных, до 2-4 см в диаметре, в большинстве случаев безболезненных, не спаянных с окружающими тканями, в подавляющем большинстве случаев само по себе позволяет ставить диагноз ВИЧ-инфекции. Кроме этого, при ВИЧ-инфекции достаточно часто обнаруживают увеличенные локтевые лимфатические узлы, а также увеличенные лимфатические узлы необычной локализации (например, на передней поверхности груди или бедра, хотя это случается чаще при более поздних стадиях ВИЧ-инфекции). Подмышечные и паховые узлы также бывают увеличены до значительных размеров (2-5 см), однако это их отдельное увеличение не патогномонично для ВИЧ-инфекции, они могут увеличиваться и при многих других заболеваниях.

Отмечают тенденцию к асимметричному расположению увеличенных лимфатических узлов. Обычно у больного обнаруживалось несколько увеличенных лимфатических узлов, например заднешейный слева около 2 см, надключичный справа около 1 см, локтевой слева 0,5-0,7 см, два переднешейных слева и справа по 1,5-2 см, паховые (1 справа - до 3 см, 2 слева - по 0,5-1 см). Болезненность лимфатических узлов в этой стадии заболевания встречается редко. Этот признак чаще наблюдается в поздних стадиях ВИЧ-инфекции, когда увеличение лимфатических узлов обусловлено развитием оппортунистических заболеваний.

Увеличение лимфатических узлов, наблюдаемое у ВИЧ-инфицированных, не всегда следует ограничивать понятием «персистирующая генерализованная лимфаденопатия», так как последний термин строго употребляется в том случае, если отмечается увеличение более чем двух лимфатических узлов более чем до 1 см в двух группах лимфатических узлов и более, кроме переднешейных и паховых, в течение не менее 3 мес. На самом деле у большинства ВИЧ-инфицированных наблюдается по 1-3 увеличенных лимфатических узла (более или менее 1 см) преимущественно в заднешейной, надключичной, подмышечной, локтевой группах, а иногда и других группах (затылочных, подколенных), не говоря уже о переднешейных и паховых группах.

Продолжительность стадии латентной ВИЧ-инфекции связана с сохранением количества CD4-лимфоцитов более 0,5×10⁹ /л. В этот период отмечается активная репликация ВИЧ в лимфатических узлах. Увеличение лимфатических узлов свидетельствует лишь об активации иммунитета в ответ на появление вируса, в частности о значительной продукции антител к ВИЧ. Морфологически в лимфатических узлах увеличиваются активные зоны фолликулов.

Для клиницистов, работающих с больными в период латентной инфекции, наибольшую проблему представляют реакции психической адаптации пациентов к состоянию инфицированности, которые бурно развиваются в ответ на известие о диагнозе ВИЧ-инфекции. Первоначально это острые психические и невротические реакции, переходящие в хронические состояния, часто с тенденцией к соматизации: больные могут выискивать у себя симптомы разных проявлений ВИЧ-инфекции и т.п. Одной из обычных форм дезадаптации служат психастенические, невротические и аггравационные проявления. Важное терапевтическое значение здесь имеет процесс консультирования пациентов, который по этой причине играет ведущую роль в ведении пациентов в данном периоде болезни.

Стадия вторичных поражений. Весь период латентной инфекции происходит борьба организма с ВИЧ, которая, к сожалению, в большинстве случаев приводит к снижению иммунных барьеров организма, связанному с падением числа CD4-клеток и снижением сроков их жизни (см. гл. 2). Наступает момент, когда снижение иммунитета делает возможным развитие клинической манифестации заболеваний, вызываемых оппортунистическими возбудителями.

Течение ВИЧ-инфекции в этой стадии настолько тесно связано с заболеваниями, вызываемыми условно-патогенными инфекциями, и относительно редкими опухолями, что некоторые авторы даже до сих пор ошибочно полагают: все клинические проявления данного заболевания - только лишь «симптомы оппортунистических болезней». Эти взгляды являются запоздалым отражением того уникального в истории медицины факта, что в течение почти 5 лет заболевание, которое впоследствии стало называться ВИЧ-инфекцией, было известно только как недостаточность иммунитета неизвестного происхождения, проявляющаяся развитием группы считавшихся довольно редкими «оппортунистических» заболеваний.

Иногда создается впечатление, что при ВИЧ-инфекции спектр оппортунистических заболеваний ограничен сравнительно небольшим числом нозологических единиц, что может быть связано с особенностями поражения иммунитета. Однако важное значение имеет и распространенность того или иного «оппортунистического» возбудителя на данной территории или в данной группе пациентов.

Лишь четко определенные клинические формы весьма ограниченной группы заболеваний, например кандидозный эзофагит, являются достоверными признаками снижения иммунитета, вызванного ВИЧ-инфекцией, и то лишь в том случае, если исключены другие факторы, угнетающие иммунную систему. Обнаружение этих заболеваний имеет самостоятельное диагностическое значение при выявлении случаев ВИЧ-инфекции.

Таким образом, из-за размытости и неопределенности употребляемой в настоящее время терминологии правильнее всего заболевания, развивающиеся на фоне снижения иммунитета при ВИЧ-инфекции, называть оппортунистическими и считать их осложнениями ВИЧ-инфекции, аналогично тому, как называют бактериальную пневмонию осложнением гриппозной инфекции.

В конце концов практикующему врачу, который наблюдает пациента, важно своевременно предупредить у него возможные осложнения или своевременно их выявить и быстро начать лечение, не задумываясь о том, какой терминологии при этом придерживаться, является ли осложнение «СПИД-индикаторным» или «СПИД-ассоциируемым». Неблагоприятные социально-экономические условия последних лет предполагают, что врачу очень часто придется пользоваться при этом лишь своим «клиническим мышлением», не надеясь на возможность проведения сложных диагностических процедур.

В то же время проявления оппортунистических заболеваний в этот период являются наиболее яркими клиническими признаками ВИЧ-инфекции, некоторые из них даже можно назвать патогномоничными для ВИЧ-инфекции, поскольку они крайне редко встречаются при других состояниях.

Возможность проявления разных оппортунистических заболеваний связана с количеством CD4-клеток. При уровне CD4 0,2-0,5×10⁹ /л крови могут наблюдаться бактериальные поражения, в том числе пневмонии, опоясывающий лишай, оральный кандидоз, туберкулез (ТБ) легких, эпизоды криптоспоридиоза, волосистая лейкоплакия слизистой полости рта, саркома Капоши (СК), интраэпителиальная неоплазия шейки матки, рак шейки матки (РШМ), B-клеточная лим-фома, анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, лим-фоидный интерстициальный пневмонит.

Снижение CD4 до уровня 0,2-0,05×10⁹ /л клеток чревато развитием ПП, диссеминированного и хронического простого герпеса, токсоплазмоза, криптококкоза, диссеминированного гистоплазмоза или кокцидиоидомикоза, хронического криптоспоридиоза, микроспори-диоза, милиарного и внелегочного ТБ, прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), кандидозного эзофагита. Этот уровень снижения иммунитета соответствует нарастанию истощения, развитию периферической нейропатии, деменции, лимфомы ЦНС, кардиомиопатии, вакуолярной миопатии, прогрессирующего полира-дикулоневрита, иммунобластической лимфомы. Диссеминированные ЦМВИ и инфекция M. avium развиваются при снижении количества CD4-клеток менее 50/мкл.

Подробно клинические проявления оппортунистических заболеваний описываются в соответствующих разделах.

Исходы ВИЧ-инфекции и факторы, влияющие на течение ВИЧ-инфекции. До широкого внедрения АРТ ВИЧ-инфекция рассматривалась как абсолютно смертельное заболевание, однако, учитывая очень длительное течение заболевания и влияние многочисленных дополнительных факторов, исходы заболевания у части больных не удавалось установить. В этой связи для оценки продолжительности жизни использовались промежуточные данные. На основании данных наблюдения более 13 тыс. пациентов в странах Европы, США и в Австралии с достоверной датой сероконверсии были рассчитаны медианы продолжительности жизни по возрастным группам. Для пациентов, у которых заражение произошло в возрасте от 15 до 24 лет, медиана составила 12,5 года, для возраста 24-34 года медиана составила 10,9 года, для группы 34-44 лет значение медианы показало 9,1 года и для тех, кто был инфицирован в возрасте 45-54 лет, медиана выживаемости была 7,9 года. Общая медиана продолжительности жизни была определена в 11,2 года. Анализ выживаемости по методу Каплана-Мейера в ходе этого же исследования показал, что 90% пациентов остаются в живых в течение 5 лет после инфицирования ВИЧ, а через 10 лет в живых оставались 60% заболевших.

В настоящее время считается, что приблизительно 50% ВИЧ-инфицированых гибнут от СПИДа в течение первых 12 лет от заражения ВИЧ, а более 20 лет выживают около 5% ЛЖВ, никогда не получавших АРТ.

На основании разнообразия вариантов течения бессимптомной стадии и заболевания в целом множество клинических групп пациентов подразделяют на «быстрых прогрессоров» (rapid progressors), «типичных прогрессоров» (typical progressors), «длительных непро-грессоров» (long-tern nonprogressors) и «элитных контролеров» (elite controllers). Группа «быстрых прогрессоров» характеризуется развитием в течение 2-5 лет клинических признаков СПИДа или снижением количества CD4-лимфоцитов до уровня ниже 200 клеток/мкл. У «типичных прогрессоров» СПИД развивается через 8-10 лет после инфицирования. У пациентов, определяемых как «длительные непрогрессоры», наблюдаются нормальные показатели иммунного статуса либо незначительное снижение количества CD4 в течение 10 лет и более, у большинства таких пациентов определяется РНК ВИЧ, но в небольших концентрациях. В этой группе некоторые исследователи выделяют «элитных контролеров ВИЧ-инфекции», у которых при отсутствии терапии сохраняются нормальные показатели иммунитета и не детектируется вирус. «Элитные контролеры» составляют, по разным данным, от 0,1 до 1% больных ВИЧ-инфекцией.

Анализ групп пациентов с необычным, более благоприятным или неблагоприятным, течением болезни дает возможность выявить факторы, которые могли повлиять на течение заболевания. Знание этих факторов позволит предположить длительность течения заболевания и определить меры по ее увеличению.

Факторы, по которым в той или иной степени можно предсказать развитие болезни, названы прогностическими (prognostic factors). Для ВИЧ-инфекции прогностическими факторами установлены уровень CD4-лимфоцитов и концентрация РНК ВИЧ в крови больного. Динамика изменения этих маркеров имеет значительные вариации и индивидуальна у каждого конкретного пациента. Совместная оценка этих двух факторов позволяет давать прогноз развития заболевания у каждого пациента. Однако оценка данных прогностических факторов не дает ответа на вопрос, почему у одних пациентов скорость снижения лимфоцитов и, следовательно, прогрессия заболевания происходят значительно быстрее, чем у других. Эндогенные биологические и психологические факторы, особенности поведения, сопутствующие заболевания, экология и другие потенциальные факторы, которые могут повлиять на естественное течение ВИЧ-инфекции, рассматриваются в качестве кофакторов (cofactors) развития болезни. Среди потенциальных кофакторов прогрессии ВИЧ-инфекции предполагаются генетические факторы, возраст, пол, путь заражения ВИЧ-инфекцией, наркомания, курение, употребление алкоголя, наличие сопутствующих инфекций и многие другие.

Внедрение АРТ существенно повлияло на удлинение времени жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, однако степень этого влияния недостаточно определена. Многие ученые предполагают, что медиана продолжительности жизни для ВИЧ-инфицированных пациентов, заразившихся в возрасте 25-30 лет, получающих АРТ, возрастет до 35-38 лет после сероконверсии, что будет почти сравнимо с продолжительностью жизни в общей популяции.

На фоне приема АРТ снижается и заболеваемость оппортунистическими инфекциями. Американские ученые, проанализировав изменения процесса оказания медицинской помощи ВИЧ-инфицированным больным в США, разработали модель, согласно которой комбинированная АРТ и своевременная профилактика оппортунистических инфекций увеличат показатель средней продолжительности жизни больных с ВИЧ-инфекцией на 13,3 года.

Тем не менее АРТ не решает всех проблем лечения ВИЧ-инфекции. Как правило, начальная комбинация противовирусных препаратов перестает действовать с течением времени, а все последующие комбинации оказываются все менее эффективными, и АРТ постепенно исчерпывает свои возможности в каждом конкретном случае. Даже при эффективном действии терапии и полном подавлении вируса в организме препараты обладают побочными действиями, что ограничивает возможность их применения. С учетом необходимости ежедневного приема нескольких препаратов у пациентов нередко возникают психологический дискомфорт и социальные проблемы во время лечения, что может приводить к отказу от терапии или нерегулярному приему лекарств и последующему формированию резистентности вируса. Высокая стоимость АРВП обусловливает значительную нагрузку для системы здравоохранения, а при отсутствии государственного финансирования АРТ становится недоступной для большинства пациентов. В связи с этим представляется интересным изучение факторов, которые, помимо терапии, могут влиять на скорость развития заболевания и увеличивать период жизни до начала лечения.

С начала эпидемии ВИЧ-инфекции еще до начала применения противоретровирусных препаратов стало ясно, что у некоторых пациентов вскоре после инфицирования ВИЧ развиваются признаки СПИДа, в то время как у других через длительный период времени от заражения отмечается относительная иммунологическая и клиническая стабильность.

В настоящее время выяснилось, что на скорость развития иммунодефицита у инфицированных ВИЧ лиц влияют возраст и генетические особенности.

Выживаемость пациентов старше 55 лет после установления диагноза СПИДа меньше, чем у более молодых пациентов. Кроме того, значительно выше смертность среди пожилых ВИЧ-инфицированных от заболеваний, формально не относящихся к СПИДу, но связанных с иммуносупрессией. Большинство ученых объясняют ускорение прогрессирования ВИЧ-инфекции с возрастом естественным ослаблением иммунной активности, возникающим после 50 лет, что приводит к снижению сопротивляемости организма инфекционным заболеваниям.

При изучении хемокиновых рецепторов, необходимых для проникновения ВИЧ в клетку, было установлено, что ВИЧ обычно использует CD4-рецептор. В качестве дополнительных рецепторов (корецепто-ров) ВИЧ может использовать один из хемокиновых корецепторов CCR5 (R-5) или CXCR4 (X-4). Наличие X4-тропных видов и вирусов с двойным тропизмом оказывает пагубное воздействие на CD4-клетки и связано с более быстрым клиническим прогрессированием заболевания. Мутация Delta32 в гене CCR5 приводит к нарушению функции данного рецептора и затруднению проникновения ВИЧ в клетку. Пациенты, имеющие гетерозиготную делецию в Delta32 паре рецептора CCR5, имеют бóльшую выживаемость. Лица, имеющие гомозиготную мутацию по данному гену, приобретают устойчивость к заражению штаммом ВИЧ-1, тропным к CCR5, а пациенты, имеющие гетерозиготную делецию в Delta32 паре рецептора CCR5, имеют бόльшую выживаемость, чем пациенты, не имеющие мутаций по данному гену. Это объясняется тем, что гетерозиготы имеют в 2 раза меньшее количество CCR5, что затрудняет проникновение вируса в клетку и замедляет его репликацию и прогрессирование заболевания.

В вопросе влияния пола на течение ВИЧ-инфекции ученые не пришли к единому мнению. Американские ученые получили данные о том, что, хотя прогрессирование заболевания клинически не отличается у мужчин и женщин, женщины имеют больший риск смерти, чем мужчины, при одинаковой длительности заболевания. Противоположные результаты дало исследование ВИЧ-инфицированных потребителей наркотиков в Испании, где было установлено, что больший риск развития СПИДа и смерти имеют мужчины, а не женщины. Наиболее вероятно, что результаты подобных исследований отражают различные возможности мужчин и женщин в доступе к медицинскому обслуживанию и лечению, неравный социально-экономический статус и неравную социальную поддержку. Аналогичные факторы влияют и на течение болезни у представителей разных расовых групп.

Существуют и противоречивые данные о том, действительно ли течение ВИЧ-инфекции и развитие СПИДа как-то зависят от пути передачи вируса. В ходе первых исследований по данной проблеме была установлена значительно более быстрая прогрессия заболевания среди гомосексуалистов по сравнению с гетеросексуалистами. Однако последующие исследования, проведенные в больших группах, выявили отсутствие какой-либо достоверной разницы в развитии болезни в этих группах.

Так, течение ВИЧ-инфекции у больных гемофилией, заразившихся при переливании крови, отличается от течения болезни у заразившихся при половых контактах, но это обусловлено не путем инфицирования, а связано с особенностями течения, степенью тяжести и лечением гемофилии. Высокая смертность среди заразившихся при употреблении наркотических веществ, скорее, связана не с путем инфицирования, а объясняется большим по сравнению с другими группами числом смертей из-за причин, не связанных напрямую с ВИЧ-инфекцией (передозировки, суициды, сопутствующие заболевания).

По тем же причинам до сих пор до конца не понятно, связано ли течение ВИЧ-инфекции с употреблением наркотиков. Рядом исследований, проведенных в группах ПИН, установлено, что употребление наркотиков прямо не влияет на прогрессирование ВИЧ-инфекции, хотя токсические эффекты разных веществ сами по себе могут отличаться. Инъекции нестерильным инструментарием связаны с возможностью повторного заражения ВИЧ и другими инфекциями, которые могут повлиять на течение заболевания. Социальная дезадаптация употребляющих наркотики ведет к более позднему выявлению ВИЧ-инфекции в данной группе, плохой приверженности ПИН к обследованиям и лечению и ограниченному доступу к медицинской помощи.

Имеются данные о более быстром прогрессировании ВИЧ-инфекции у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и курильщиков. Тем не менее полученные данные показывают, что употребление алкоголя и курение скорее косвенно влияют на продолжительность жизни людей с ВИЧ, увеличивая риск развития болезней легких, сердечно-сосудистых заболеваний и неопластических процессов, не ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Предполагается, что депрессия, стресс, горе и другие психологические факторы могут влиять на прогрессию ВИЧ-инфекции. Психологическое состояние ВИЧ-инфицированного человека может зависеть от его персональных психологических характеристик и реакций, соматического состояния, а также от реакции окружающих на его ВИЧ-статус и наличия социальной поддержки.

Отдельные работы подтверждают, что низкий уровень доходов связан с увеличением риска смерти, и финансовые проблемы являются одной из основных причин, снижающих качество жизни ВИЧ-позитивных женщин. Низкий социально-экономический уровень не только отдельного индивидуума, но и развития страны в целом влияет на продолжительность жизни пациентов с ВИЧ, и естественное течение болезни протекает быстрее в бедных странах.

Правильно проводимое профессиональное психологическое консультирование дает более высокие показатели выживаемости. Исследования показывают, что люди, лечащий врач которых более опытен в области ВИЧ/СПИДа, живут дольше и дольше остаются здоровыми, чем пациенты, чьи врачи имеют меньше опыта. Показано, что среди людей на стадии СПИДа риск смерти был на 43% ниже среди пациентов, чей врач имеет более долгий опыт в наблюдении ВИЧ-инфицированных пациентов. Некоторые исследования определили, что пациенты с опытным врачом быстрее получают первую помощь и специализированное лечение, они более привержены лечению и регулярно проходят необходимые обследования, а это приводит к улучшению здоровья и качества жизни при ВИЧ-инфекции. Кроме опыта лечащего врача, значение имеет и опыт больницы в лечении ВИЧ-инфекции, в которую госпитализируют больных. Немаловажным фактором, влияющим на скорость развития заболевания, является и доступность медицинской помощи для ВИЧ-позитивных. Доступность и своевременность медицинской помощи зависят как от системы выявления и регистрации случаев ВИЧ-инфекции, так и в целом от системы здравоохранения.

Недоедание является серьезной проблемой в слаборазвитых странах и широко распространено среди употребляющих наркотики в развитых странах.

В настоящее время наиболее убедительные доказательства влияния на течение ВИЧ-инфекции получены только относительно возраста пациента на момент инфицирования и генетических различий в строении хемокиновых рецепторов лимфоцитов человека.

О.Г. Юрин

Принятая в России клиническая классификация ВИЧ-инфекции отражает этапы развития заболевания. При постановке диагноза указывается наиболее тяжелая стадия, которая была отмечена у больного. Для отражения состояния на данный момент используется указание фазы заболевания (прогрессирования или ремиссии).

Выделяют следующие стадии ВИЧ-инфекции.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ СТАДИЙ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Стадия 1. Стадия инкубации - период от момента заражения до появления реакции организма в виде клинических проявлений «острой инфекции» и/или выработки антител. Продолжительность ее обычно составляет от 3 нед до 3 мес. В этот период идет активное размножение ВИЧ, однако клинических проявлений заболевания нет и антитела к ВИЧ еще не выявляются. Диагноз ВИЧ-инфекции на данной стадии ставят на основании эпидемиологических данных и лабораторного подтверждения путем обнаружения в крови пациента ВИЧ, его антигенов или нуклеиновых кислот.

Стадия 2. Стадия первичных проявлений. В этот период активная репликация ВИЧ продолжается, однако уже проявляется первичный ответ организма на внедрение возбудителя в виде клинических симптомов и/или выработки антител. Считается, что пациент находится в стадии острой ВИЧ-инфекции в течение 12 мес после сероконверсии (появления антител к ВИЧ). Стадия первичных проявлений может протекать в нескольких формах.

Стадия 3. Субклиническая стадия характеризуется прогрессированием иммунодефицита (снижением количества CD4+-лимфоцитов), компенсируемого за счет модификации иммунного ответа и избыточного воспроизводства CD4+-клеток. В крови обнаруживают антитела к ВИЧ, скорость репликации вируса в сравнении со стадией первичных проявлений замедляется, но с течением времени ВН снова начинает повышаться. Единственным характерным клиническим проявлением заболевания служит увеличение лимфатических узлов, которое, однако, может и отсутствовать. Возможно снижение содержания в крови тромбоцитов, эритроцитов, что может сопровождаться клиническими проявлениями анемии или тромбоцитопении. Продолжительность субклинической стадии может варьировать от 2-3 до 20 лет и более, в среднем 6-7 лет. В этот период отмечается постепенное снижение уровня CD4-лимфоцитов, в среднем со скоростью 50-70 мкл в год.

Стадия 4. Стадия вторичных заболеваний. Продолжается репликация ВИЧ, которая сопровождается гибелью CD4+-клеток и истощением их популяции. Это приводит к развитию на фоне иммунодефицита вторичных (оппортунистических) заболеваний, инфекционных и/или онкологических. Клинические проявления оппортунистических заболеваний наряду с лимфаденопатией, сохраняющейся у большинства больных, и обусловливают клиническую картину стадии вторичных заболеваний. В зависимости от тяжести вторичных заболеваний выделяют стадии 4А, 4Б, 4В.

В целом переход ВИЧ-инфекции в стадию вторичных заболеваний служит проявлением истощения защитных резервов макроорганизма. Репликация вируса ускоряется, как и скорость снижения уровня CD4+-лимфоцитов. Однако этот процесс имеет еще обратимый характер. Спонтанно или вследствие проводимого лечения клинические проявления вторичных заболеваний могут исчезать. Поэтому в стадии вторичных заболеваний выделяют фазы прогрессирования (на фоне отсутствия АРТ или на фоне АРТ, при ее недостаточной эффективности) и ремиссии (спонтанной, после ранее проводимой АРТ, на фоне АРТ).

Ранее (когда не существовало достаточно эффективной антиретровирусной терапии) выделялась терминальная стадия заболевания, предполагавшая, что продолжение АРТ не имеет смысла. Терминальная стадия ВИЧ-инфекции выставлялась, если, несмотря на адекватно проводимое лечение (в том числе АРТ), имеющиеся у больных вторичные заболевания приобретают необратимый характер. Количество CD4+-клеток у таких пациентов приближалось к нулю. Важно, что диагноз терминальной стадии ВИЧ-инфекции нельзя было установить пациентам, не получавшим АРТ и адекватное лечение вторичных заболеваний. Терминальная стадия была введена в клиническую классификацию ВИЧ-инфекции в 1989 г., когда АРТ еще не существовало, несмотря на адекватную (по тем временам) терапию, имеющиеся у больных вторичные заболевания приобретали необратимый характер, и пациенты погибали в течение нескольких месяцев после их развития. В настоящее время даже у пациентов с близким к нулю количеством CD4+-лимфоцитов и тяжелыми вторичными заболеваниями лечение ВИЧ-инфекции не является бесперспективным, поэтому постановка диагноза «ВИЧ-инфекция, терминальная стадия» не рекомендуется.

Клиническое течение ВИЧ-инфекции отличается большим разнообразием. Приведенные данные о продолжительности отдельных стадий заболевания носят усредненный характер и могут значительно варьировать. Последовательность прогрессирования ВИЧ-инфекции через прохождение всех стадий болезни необязательна. Например, субклиническая стадия может при развитии у пациента ПП перейти сразу в стадию 4В, минуя стадии 4А и 4Б.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СЛУЧАЯ СПИДа

Первоначально в целях эпидемиологического надзора за новым заболеванием, получившим после расшифровки этиологии название «ВИЧ-инфекция», осуществлялась регистрация случаев СПИДа, то есть случаев, когда у больного развивается хотя бы одно из заболеваний или состояний, определенных как состояния, индикаторные для СПИДа (СПИД-индикаторные состояния). В настоящее время регистрация случаев СПИДа уже не имеет ни клинического, ни эпидемиологического смысла, и если осуществляется, то в основном по инерции или с целью подчеркивания значимости проблемы.

Согласно принятым в России критериям (приказ Минздравсоц-развития России от 17 марта 2006 г. №166), случай СПИДа регистрируется, если у больного ВИЧ-инфекцией диагностируют хотя бы одно из перечисленных ниже заболеваний:

Если у больного ВИЧ-инфекцией нет ни одного из вышеперечисленных заболеваний, диагноз СПИД неправомерен.

В отличие от критериев СПИД, принятых ВОЗ и Центром по контролю за заболеваниями США, снижение уровня CD4+-лимфоцитов ниже 200 в 1 мкл не рассматривается российскими рекомендациями как критерий СПИДа.

СОСТОЯНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ, В МЕЖДУНАРОДНОЙ КЛАССИФИКАЦИИ БОЛЕЗНЕЙ 10-го ПЕРЕСМОТРА

ВИЧ-инфекция включена в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра, которая была принята ВОЗ в 1989 г. и используется в России в соответствии с приказом Минздрава России от 27 мая 1997 г. №70. Помимо состояний, характеризующих саму ВИЧ-инфекцию (коды В20-В24), в этой классификации присутствуют и состояния, связанные с ВИЧ, но отнесенные к другим разделам. Например, Z21 (бессимптомный инфекционный статус, вызванный вирусом иммунодефицита человека), F02.4 (деменция при болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека), R75 (лабораторное обнаружение вируса иммунодефицита человека) и др.

Ниже приводятся состояния и медицинские услуги, связанные с ВИЧ-инфекцией, имеющиеся в Международной классификации болезней 10-го пересмотра.

Л.Ю. Афонина, О.Г. Юрин, Е.Е. Воронин

Клиническое течение ВИЧ-инфекции у детей, как и у взрослых, отличается большим разнообразием.

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ МЛАДШЕГО ВОЗРАСТА

При заражении ребенка ВИЧ-инфекцией от матери быстрое прогрессирование с переходом в стадию вторичных заболеваний и летальным исходом в течение первых двух лет жизни наблюдается в среднем у 20% детей (не получавших лечения). Первые признаки болезни у таких детей проявляются в 3-9 мес. На ранних этапах заболевания характерны сниженные темпы физического развития, низкая прибавка массы тела и роста, увеличение лимфатических узлов, увеличение печени и селезенки, частые вирусно-бактериальные инфекции верхних дыхательных путей. У 80% детей развитие болезни происходит медленнее.

Персистирующая генерализованная лимфаденопатия отмечается у 90-100% ВИЧ-инфицированных детей. Критерием персистирующей генерализованной лимфаденопатии у детей считают сохраняющееся в течение более 3 мес увеличение более двух лимфатических узлов более чем в двух не связанных между собой группах, диаметром более 0,5 см. В отличие от взрослых, увеличение паховых лимфатических узлов также расценивают как признак лимфаденопатии. Чаще всего увеличиваются затылочные, подчелюстные, подмышечные, паховые лимфатические узлы (особенно значимо увеличение аксиллярных лимфатических узлов).

В стадии первичных проявлений у детей 1-го года жизни отмечаются тромбоцитопеническая пурпура, синдром полиорганной недостаточности, генерализованные формы внутриутробных инфекций, акрогепатомегалия, акроспленомегалия, выраженное нарушение физического и психомоторного развития.

Поражение органов и систем

Поражение ЦНС связано с поражением клеток микроглии вирусом иммунодефицита, а также вторичными заболеваниями мозга (токсоплазмоз, герпес, ЦМВИ, лимфома и др.) и их осложнениями (парезы, параличи, гидроцефалия, судороги, нарушение мозгового кровообращения). Для ВИЧ-энцефалопатии характерны задержка роста и развития мозга, утрата навыков, замедление нервно-психического развития ребенка.

Поражение кожных покровов и слизистых оболочек - часто наблюдают грибковые, бактериальные и вирусные поражения кожи, дерматиты, экземы, пятнисто-папулезную сыпь.

Хронический паротит отмечают примерно у 20% детей, он часто сочетается с персистирующей генерализованной лимфаденопатией, а также лимфоидной интерстициальной пневмонией и легочной лимфоидной гиперплазией.

Поражение органов дыхания обычно обусловлено присоединением вторичных инфекций, лимфоидной интерстициальной пневмонии и легочной лимфоидной гиперплазии.

Поражение сердца и почек может проявляться аритмией, сердечной недостаточностью, отеками, изменениями в анализе мочи, сердечно-сосудистой и почечной недостаточностью; как правило, развивается на поздних стадиях заболевания.

Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и органов брюшной полости регистрируют очень часто:

Бактериальные инфекции наблюдаются часто, в стадии вторичных проявлений протекают тяжело, как правило, требуют госпитализации ребенка. Бактериальные инфекции с тяжелым хроническим или рецидивирующим течением у детей отнесены к СПИД-индикаторным заболеваниям.

Наиболее распространенные состояния у ВИЧ-инфицированных детей, связанные с бактериальными инфекциями:

Вторичные (оппортунистические) инфекции, развивающиеся на поздних стадиях заболевания на фоне выраженного снижения иммунореактивности, связаны, как правило, с условно-патогенной флорой. Оппортунистические инфекции у детей раннего возраста встречаются реже, чем у взрослых.

ПП чаще регистрируют у детей 1-го года жизни (даже на фоне нормальных показателей CD4+ Т-лимфоцитов), а у детей старшего возраста - при тяжелом нарушении иммунитета. Риск летального исхода у детей может достигать 40-70%. Заболевание может развиваться как постепенно (как у взрослых), так и остро, внезапно. Тяжесть состояния больного ребенка, так же как и взрослых пациентов, обусловлена выраженной дыхательной недостаточностью; при этом физикальные изменения выражены минимально.

Кандидозная инфекция по частоте встречаемости занимает второе место и проявляется в виде грибковых поражений кожи, слизистых оболочек полости рта, глотки, пищевода, а при выраженном иммунодефиците протекает в виде генерализованных форм.

Лимфоидная интерстициальная пневмония и легочная лимфоидная гиперплазия специфичны для ВИЧ-инфекции у детей, и чаще всего их регистрируют в возрасте старше 2 лет. Развитие заболевания постепенное (кашель, тахипноэ на фоне лимфаденопатии и увеличения околоушных слюнных желез); при тяжелом течении быстро прогрессирует гипоксия. Возможны случаи спонтанного исчезновения симптомов или внезапного обострения на фоне инфекций верхних дыхательных путей.

Нарушение физического развития (снижение прибавки массы тела и замедление темпов роста) обусловлено различными факторами: ВИЧ-инфекцией и вторичными заболеваниями, синдромом нарушенного всасывания в кишечнике, проблемами психосоциального характера.

Гипертермия более 38 °С в течение длительного времени наблюдается часто и иногда трудно поддается объяснению.

Синдром истощения включает следующие критерии:

Опухоли у детей регистрируют редко. У детей старшего возраста, подростков выявляют В-клеточные лимфомы (ЛБ), СК.

На скорость прогрессирования ВИЧ-инфекции влияют многие факторы, включая свойства вируса, особенности иммунной системы, сопутствующие заболевания и состояния, возраст, в котором произошло инфицирование.

У детей, инфицированных от матерей, наиболее важными факторами прогноза быстрого прогрессирования болезни считают следующие:

У детей с быстрым прогрессированием ВИЧ-инфекции на 1-м году жизни выявляют низкие показатели CD4+ Т-лимфоцитов (<25%), а также рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, рецидивирующие бактериальные инфекции, персистирующую кандидозную инфекцию (молочница, поражение кожи - «пеленочный дерматит»), ВИЧ-энцефалопатию, цМви, герпетическую инфекцию. У детей 1-го года жизни, не получавших химиопрофилактику котримоксазолом [сульфаметоксазолом + триметопримом], наиболее часто развивается ПП, которая может сочетаться с ЦМВИ, что обусловливает быстрое прогрессирование ВИЧ-инфекции.

Факторы и признаки быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции у детей, инфицированных от матерей:

УСТАНОВЛЕНИЕ ДИАГНОЗА ВИЧ-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ

Симптомы ВИЧ-инфекции чрезвычайно разнообразны. У каждого ребенка в отдельно взятый промежуток времени клинические проявления ВИЧ-инфекции могут быть различными. Кроме того, симптомы, наблюдающиеся на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, неспецифичны. Поэтому большинству детей 1-го года жизни нельзя установить диагноз «ВИЧ-инфекция» только на основании клинических проявлений, необходимо получить лабораторное подтверждение.

Лабораторная диагностика ВИЧ-инфекции у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями

У большинства детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, в крови присутствуют материнские антитела к ВИЧ, в связи с чем у детей 1-го года жизни для ранней диагностики ВИЧ-инфекции используют молекулярные методы диагностики, позволяющие выявить нуклеиновых кислот ВИЧ. У части детей, рожденных матерями в ранней стадии ВИЧ-инфекции, антитела к ВИЧ не определяются, что является следствием отсутствия антител и у матери (период серологического окна).

Выявление антител к ВИЧ

Методы диагностики ВИЧ-инфекции, основанные на определении антител к ВИЧ класса G/антигена p24, не относят к диагностически значимым у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, вплоть до возраста 18 мес, к которому материнские антитела полностью разрушаются у всех детей.

У детей в возрасте 18 мес и старше отрицательный результат обследования на антитела/антиген позволяет исключить ВИЧ-инфекцию (при отсутствии гипогаммаглобулинемии, клинических проявлений ВИЧ-инфекции, а также грудного вскармливания), получение положительных результатов обследования выступает основанием для подтверждения ВИЧ-инфекции.

Обнаружение генетического материала ВИЧ

Выявление НК ВИЧ молекулярными методами в первые 48 ч жизни свидетельствует о внутриутробном инфицировании. Если инфицирование произошло в родах, результат исследования на 1-й неделе отрицателен и становится положительным в течение следующих 2 нед жизни ребенка.

Алгоритм лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции с использованием молекулярных методов у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями

У всех детей, заразившихся от матерей во время беременности и родов, диагноз ВИЧ-инфекции должен быть поставлен как можно раньше и не позднее возраста 6-8 нед.

Порядок обследования детей методом полимеразной цепной реакции дезоксирибонуклеиновой кислоты ВИЧ

Обследование в родильном доме. Обследование ребенка в первые 48 ч жизни проводится для выявления случаев внутриутробного заражения ВИЧ-инфекцией. Поскольку у таких детей заболевание может прогрессировать очень быстро, настоятельно рекомендуется обследовать с помощью молекулярных методов детей с высоким риском внутриутробной ВИЧ-инфекции:

Нельзя проводить отбор проб из пупочного канатика.

При выявлении НК ВИЧ у ребенка в первые 48 ч жизни исследование повторяют с другим образцом крови в минимально короткие сроки, и при получении повторного положительного результата ребенок подлежит незамедлительному направлению к специалисту по ВИЧ-инфекции для выставления диагноза, дополнительного обследования и безотлагательного начала АРТ.

Если ребенок с высоким риском ВИЧ-инфекции не был обследован на НК ВИЧ в первые 48 ч жизни, следует провести обследование в возрасте 14-21 день, при этом необходимо учитывать, что определение РНК ВИЧ (количественный метод) может давать сомнительные/ отрицательные результаты, если ребенок получает профилактический курс АРТ по схеме высокоактивной терапии (детям с высоким риском ВИЧ-инфекции следует назначить с рождения три антиретровирусных препарата).

Все дети, рожденные ВИЧ-инфицированными матерями, должны быть обследованы в возрасте 6-8 нед после окончания профилактического курса АРВП.

Положительный результат молекулярного исследования указывает на ВИЧ-инфицирование с вероятностью 98%. В этом случае повторное исследование должно быть предпринято в ближайшее время обязательно с другим образцом крови. При повторном исследовании вместо определения ДНК ВИЧ может быть проведено количественное определение РНК, результаты которого могут быть использованы для оценки эффективности АРТ. При получении повторного положительного результата ребенок должен быть незамедлительно направлен к специалисту по ВИЧ-инфекции для выставления диагноза, дополнительного обследования и безотлагательного начала АРТ.

Дети с отрицательными результатами исследований при рождении (если проводилось) и в возрасте 6-8 нед должны быть тестированы вновь в возрасте 4-6 мес. ВИЧ-инфекция подтверждается при получении двух и более положительных результатов молекулярных исследований раздельных образцов крови ребенка независимо от возраста, в котором проведены эти исследования.

Получение двух и более отрицательных результатов ПЦР-анализа, два из которых были проведены в возрасте 1 мес и старше, а один из них - в возрасте 4 мес и старше, является диагностическим критерием, свидетельствующим против ВИЧ-инфекции.

Если ребенок получает грудное вскармливание от ВИЧ-инфицированной матери, положительные результаты исследования НК ВИЧ являются основанием для заключения о наличии ВИЧ-инфекции, а отрицательные не свидетельствуют об отсутствии ВИЧ-инфекции. Окончательное решение об отсутствии ВИЧ-инфекции у ребенка, получавшего грудное вскармливание от ВИЧ-инфицированной матери, принимается по результатам обследований, проведенных после полного прекращения грудного вскармливания: ДНК/РНК ВИЧ исследуют через 4-6 нед, 3 и 6 мес.

Ребенок, получавший грудное вскармливание, может быть снят с диспансерного учета при отсутствии ДНК или РНК ВИЧ и получении как минимум двух отрицательных результатов исследования на антитела к ВИЧ (с интервалом не менее 1 мес), проведенных минимум через 6 мес после полного прекращения грудного вскармливания.

Обследование ребенка на ВИЧ-инфекцию сопровождается консультированием родителей (лиц, ухаживающих за ребенком) по вопросам тактики его ведения для окончательного установления диагноза.

Снятие с диспансерного учета

Снятие с диспансерного учета по перинатальному контакту по ВИЧ-инфекции в возрасте старше 6 мес проводится по решению врачебной комиссии при одновременном наличии следующих условий:

При решении вопроса об отсутствии ВИЧ-инфекции у ребенка оценивают анамнез, клиническое состояние и развитие, результаты лабораторных исследований на ВИЧ-инфекцию, способность к выработке специфических антител; учитывают возраст и способ вскармливания.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ СЛУЧАЯ СПИДа У ДЕТЕЙ

В ряде случаев диагноз можно поставить на основании выявления так называемых СПИД-индикаторных заболеваний, то есть таких, появление которых даже при отсутствии лабораторного подтверждения ВИЧ-инфекции свидетельствует о наличии СПИДа (если другие причины для развития иммунодефицита отсутствуют).

Перечень СПИД-индикаторных заболеваний

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Интерпретация клинических проявлений у детей первых месяцев жизни, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, представляет определенные трудности в связи с тем, что такие дети, даже не будучи инфицированы ВИЧ, часто рождаются недоношенными, имеют признаки внутриутробной гипотрофии, могут быть инфицированы от матерей вирусами группы герпеса (простого герпеса, цитомегалии, Эпштейна-Барр и др.), вирусами гепатитов В и С, токсоплазмой и другими возбудителями, а также имеют выраженное отставание в психомоторном и физическом развитии, часто обусловленное психосоциальной дезадаптацией.

В связи с этим следует обращать особое внимание на клинико-лабораторные проявления, которые могут быть ранними признаками ВИЧ-инфекции у детей первых месяцев жизни.

Клинические проявления:

Лабораторные отклонения:

Продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных детей, не получающих АРТ, может составлять от нескольких недель до нескольких десятилетий от момента инфицирования.

К факторам неблагоприятного прогноза при ВИЧ-инфекции относят:

Неблагоприятное прогностическое значение имеют формирование синцитиеобразующих штаммов ВИЧ с быстрым истощением субпопуляции CD4+ Т-лимфоцитов и прогрессированием заболевания, отсутствие АРТ и профилактики вторичных инфекций, вредные привычки (особенно внутривенное введение психоактивных препаратов) и другие факторы.

Прогноз перинатально приобретенной ВИЧ-инфекции. Суммарный риск прогрессирования инфекции до развития поздних стадий (4В-5) очень быстро нарастает к 1-му году жизни ребенка, затем темп прогрессии постепенно снижается и составляет около 2-3% в год. Примерно у 20% детей быстро развивается тяжелая форма иммунодефицита с развитием вторичных инфекций и во многих случаях - энцефалопатии. Большинство детей этой группы умирают до достижения 5-летнего возраста. У оставшихся 80% детей иммунодефицит развивается по прошествии достаточно длительного периода времени, который равен или даже превышает аналогичную длительность такового у взрослых. Неврологические проявления развиваются гораздо реже и позже, чем у взрослых.

ПРОФИЛАКТИКА ВТОРИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Вторичные (оппортунистические) инфекции у ВИЧ-инфицированных детей раннего возраста, как правило, возникают впервые. Профилактику первого эпизода оппортунистических инфекций проводят во избежание их появления при наличии выраженного иммунодефицита [за исключением ТБ и инфекции, вызванной вирусом ветряной оспы (вирус варицелла зостер, ВвЗ)].

Поскольку риск большинства первичных случаев оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных детей зависит от степени поражения иммунной системы, в основе рекомендаций по их профилактике лежит показатель уровня CD4+-лимфоцитов.

Если ребенок уже перенес оппортунистическую инфекцию, назначают профилактику рецидива этого заболевания.

У ВИЧ-инфицированных детей проводят профилактику (первого эпизода или рецидива) следующих вторичных инфекций:

*Bключaя детей с одним (и более) положительным результатом обследования на ДНК/РНК ВИЧ.

**Для детей, которые могут получать дозу взрослых. CD4 - указано количество клеток в микролитре.

При получении положительного результата (результатов) обследования на ДНК/РНК ВИЧ у ребенка в возрасте до 18 мес или положительного результата (результатов) обследования на антитела к ВИЧ у ребенка в возрасте старше 18 мес - см. табл. 11-2.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Т.Н. Ермак

Главная причина летальных исходов у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции - оппортунистические/вторичные заболевания. Это уникальная группа болезней, отличающихся по ряду свойств не только от коммунальных и внутрибольничных инфекций, но и от инфекций, развивающихся при других иммунодефицитных состояниях. Эта уникальность заключается как в частоте встречаемости той или иной оппортунистической инфекции, так и в особенностях клинического течения, отношения к используемой терапии и др.

Оппортунистические инфекции имеют протозойную, грибковую, бактериальную и вирусную природу. Известен также один вид гельминтов-«оппортунистов» - стронгилоид кишечный (кишечная угрица - Strongyloides stercoralis). Наиболее важные представители простейших - токсоплазмы, кишечные кокцидии (криптоспоридии), изоспоры. В последние годы приобретают все большее распространение у больных ВИЧ-инфекцией лейшмании, трипаносомы, циклоспоры. До 70% новых случаев заражения висцеральным лейшманиозом (ВЛ) у больных ВИЧ-инфекцией в эндемичных районах связано с внутривенным употреблением наркотиков. Трипаносомоз пока еще мало распространен среди больных ВИЧ-инфекцией и имеет значение в основном в регионах с природнымм очагами американского трипаносомоза (Карибский бассейн, Южная и Центральная Америка). Большее распространение начинают приобретать микроспоридии, которые могут вызывать широкий спектр клинических проявлений. Токсоплазма среди всех «оппортунистов»-простейших сохраняет первую позицию: церебральный токсоплазмоз регистрируется более чем у 32% больных с поражением ЦНС.

Среди грибов в качестве оппортунистических агентов прежде всего следует выделить повсеместно распространенные грибы рода Candida, которые при ВИЧ-инфекции могут вызвать тяжелое поражение любого органа, вплоть до кандидемии. Одно из лидирующих мест сохраняют пневмоцисты. ПП до сих пор остается самым частым оппортунистическим поражением легких на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Так, почти у 80% больных на поздних стадиях болезни при отсутствии профилактического лечения и АРТ развивается ПП, а уровень смертности составляет 10-25%. К наиболее важным оппортунистическим грибам относят также широко распространенные Cryptococcus neoformans. В последние годы все большее значение в качестве оппортунистических возбудителей приобретают аспергиллы, вызывающие тяжелые клинические варианты поражения внутренних органов. К эндемичным оппортунистическим микозам относят гистоплазмоз, очаги которого находятся не только в Южной Америке, но и в Юго-Восточной Азии, Новой Зеландии, странах Южной и Центральной Европы, а также кокцидиоидоз, распространенный в США и Латинской Америке. Эндемичными для некоторых районов США, Центральной и Южной Америки, хотя и менее распространенными, являются бластомикоз, паракокцидиоидомикоз, зигомикоз (мукормикоз), которые могут вызывать тяжелые поражения внутренних органов или генерализацию процесса с высокой летальностью. Несмотря на то что эндемичные микозы связаны с определенной географической зоной, некоторые из них уже описаны у больных ВИЧ-инфекцией в странах Восточной Европы как завозные случаи, и, учитывая это, нельзя исключить возможность их завоза в Россию.

Оппортунистические паразитозы и микозы становятся все более распространенными. В последние годы выделяются следующие факты:

Кроме этого, токсоплазмоз и лейшманиоз, а также стронгилоидоз приводят к тяжелому поражению клеточного иммунитета, в основном к снижению уровня CD4+ Т-лимфоцитов; таким образом, при этих заболеваниях на фоне ВИЧ-инфекции происходит еще большее усугубление иммунодефицита, что способствует массивной диссеминации возбудителей в организме больного с развитием тяжелого и бурного течения в разгаре клинических проявлений.

Из бактериальных инфекций наибольшее значение в настоящее время имеет ТБ, который на поздних стадиях ВИЧ-инфекции приобpeтaeт все черты тяжелого оппортунистического заболевания. ТБ - основная причина смерти больных с ВИЧ-инфекцией. Причиной бактериальных пневмоний чаще всего бывает Streptococcus pneumoniae, реже регистрируют пневмонии, вызванные стафилококками, гемо-фильной палочкой, клебсиеллами. Увеличивается число больных с поражениями, вызванными нетуберкулезными микобактериями. Следует отметить бациллярный ангиоматоз как проявление бартонеллезной инфекции, который считается генерализованной формой болезни кошачьих царапин.

Развиваясь на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, цитомегаловирусные поражения периферической нервной системы и ЦНС, ЖКТ, легких, глаз занимают одно из первых мест среди причин смерти больных. Часто регистрируют поражения, вызванные вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов, Varicella zoster. Саркома Капоши регистрируется реже благодаря широкому внедрению АРТ.

Среди опухолей актуальны различные лимфомы (ходжкинского и неходжкинского типов).

Сроки развития различных оппортунистических заболеваний тесно связаны с глубиной иммунодефицита: большинству из них присуща своя очередность. Наиболее ранний клинический показатель прогрессирующего иммунодефицита - кандидоз слизистых оболочек, вплоть до поражения пищевода и кишечника при усугублении иммунодефицита. За ним следуют бактериальные пневмонии, ТБ легких, герпетические поражения. При более глубоком поражении иммунной системы развиваются локализованная СК, лимфомы, ПП, тяжелые грибковые инфекции, внелегочный и генерализованный ТБ. Затем, как правило, следуют рецидивы ПП, СК, криптококковый менингит, токсоплазмозный энцефалит, ЦМВИ, атипичные микобактериозы. Это далеко не весь спектр оппортунистических заболеваний, «преследующих» больных. В настоящее время у 50-60% пациентов имеет место сочетание различных оппортунистических поражений, что утяжеляет их течение, затрудняет диагностику и лечение. Большой опыт клинической работы с больными ВИЧ-инфекцией показал возможность развития манифестных форм вторичных поражений и их рецидивов у больных при количестве CD4+-лимфоцитов, превышающем 200 клеток/мкл, а у отдельных пациентов - даже >350 клеток/мкл, что, вероятно, свидетельствует о функциональной неполноценности CD4+-лимфоцитов. Отсутствие настороженности у клиницистов в отношении подобной ситуации может приводить к поздней диагностике оппортунистических инфекций и летальному исходу у пациента.

В настоящее время ведущими вторичными поражениями у больных с установленным диагнозом СПИДа в России выступают ТБ легких (63,7%), ТБ внелегочный (20,6%), другие микобактериозы (9,9%), Пп (7,8%), тяжелые проявления кандидозной инфекции (8,1%), церебральный токсоплазмоз (2,3%), ЦМВИ (2,1%), рецидивирующие бактериальные пневмонии (2,1%). Следует отметить, что структура вторичных поражений у больных ВИЧ-инфекцией в России с течением времени меняется: в конце 1990-х гг. в структуре оппортунистических инфекций появился церебральный токсоплазмоз, который ранее не регистрировали; в последние 10 лет стали чаще диагностировать ПП, лимфопролиферативные заболевания, РШМ и другие проявления вируса папилломы человека (ВПЧ). Сейчас реже выявляется СК и все чаще - сочетание нескольких вторичных поражений. Значительную часть составляют синдром истощения, обусловленный воздействием ВИЧ, и нерасшифрованные вторичные заболевания.

Следует отметить значительный рост числа больных ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях болезни, которые выявляются обычно при госпитализации: они доживают до тяжелых проявлений вторичных заболеваний. Такие пациенты либо не знают, что инфицированы ВИЧ, либо знают, но не состоят на диспансерном наблюдении. Лечение таких больных представляет большие трудности из-за поздней диагностики ВИЧ-инфекции и вторичных поражений, тяжелого характера их течения и частого сочетания нескольких заболеваний на фоне низких параметров иммунитета.

Далее представлены актуальные вторичные поражения.

ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ И ТУБЕРКУЛЕЗ

В.Н. Зимина, А.В. Кравченко, С.Ю. Дегтярева

Несмотря на успехи применения и увеличение доступа к АРТ, ТБ во всем мире по-прежнему является наиболее частой причиной смерти среди лиц, умерших на поздних стадиях ВИЧ-инфекции: в 2019 г. туберкулез стал причиной около 208 тыс. смертей среди ЛЖВ, что составляет треть всех летальных исходов в мире, связанных с ВИЧ-инфекцией. По данным ВОЗ, наличие ВИЧ-инфекции увеличивает риск развития ТБ в 15-22 раза.

Клиническое течение. При отсутствии существенного снижения CD4+-лимфоцитов ВИЧ-инфекция практически не оказывает влияния на течение ТБ, который если развивается, то чаще ограничен поражением легких в сегментах S_p S₂ , S₆ и проявляется инфильтрацией из сливающихся очаговых теней с формированием деструкций и полостей распада.

При числе CD4+-лимфоцитов менее 350 клеток/мкл особенностью ТБ органов дыхания становится преимущественное поражение плевры, перикарда и внутригрудных лимфатических узлов, нередко с бронхолегочным компонентом и наличием аденобронхиальных свищей одновременно с поражением легких.

Для туберкулезного процесса, который развивается у пациентов с выраженным иммунодефицитом (число CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл), наряду с поражением внутригрудных лимфатических узлов характерны милиарная и лимфогенная диссеминация; генерализация с полиорганным поражением и возможным развитием менингоэнцефалита, ТБ кишечника, брюшины, абсцедирующего мезаденита. Особенностью клинического течения ТБ у этих пациентов является выраженный изнуряющий интоксикационный синдром с лихорадочными реакциями до фебрильных и высоких значений и анемия.

При развитии глубокого иммунодефицита (количество CD4+-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл) часто описанная клиническая симптоматика на 4-8 нед опережает появление диссеминации, а у ряда пациентов специфическое воспаление на рентгенограмме вообще не удается выявить.

Основные особенности течения ТБ у больных ВИЧ-инфекцией при иммунодефиците:

Подход к диагностике туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц существенным образом не отличается от такового у неинфицирован-ных. Однако эффективность его у больных ВИЧ-инфекцией может быть ограничена по следующим причинам.

Выявление лиц с клинико-рентгенологическими признаками, позволяющими заподозрить ТБ, осуществляется тремя способами.

При подозрении на ТБ алгоритм этиологической диагностики в учреждениях первичной медико-санитарной помощи должен включать:

Алгоритм этиологической диагностики противотуберкулезной службы должен включать:

Химиотерапия ТБ у больных ВИЧ-инфекцией должна быть начата в возможно ранние сроки после установления диагноза, а у тяжелых больных оправдано ее эмпирическое назначение.

В настоящее время в Российской Федерации лечение ТБ у больных ВИЧ-инфекцией проводится согласно режимам химиотерапии, приведенным в клинических рекомендациях «Туберкулез у взрослых» (РОФ, 2020 г.). Режимы химиотерапии назначаются на основании индивидуальных результатов определения лекарственной устойчивости возбудителя: I/III режимы - при лекарственной чувствительности, II - при монорезистентности к изониазиду или полирезистентности, IV - при множественной лекарственной устойчивости с лекарственной чувствительностью к фторхинолонам, а V режим - при множественной лекарственной устойчивости с лекарственной устойчивостью к фторхинолонам или на основании оценки риска множественной лекарственной устойчивости ТБ в отсутствие лабораторного подтверждения (табл. 12-1 - 12-3).

*Bq назначается на 6 мес.

Примечание. Сокращения см. в табл. 12-2.

В случае если пациент до момента диагностики ТБ получал АРТ, ее продолжают, корректируя при необходимости (наличие значимых межлекарственных взаимодействий - см. табл. 12-4). Если же пациент ранее не получал АРТ, то сначала назначается противотуберкулезная терапия (ПТТ), а уже затем - АРТ (см. табл. 12-3).

При назначении противотуберкулезных препаратов и АРТ важно учитывать возможные межлекарственные взаимодействия препаратов. Основные из них представлены в табл. 12-4.

Среди препаратов, применяемых в терапии лекарственной устойчивости ТБ, значимыми межлекарственными взаимодействиями с АРТ обладают бедаквилин и деламанид. Уточнить их можно на сайте: https://www.hiv-druginteractions.org/checker.

Профилактика и лечение других оппортунистических инфекций проводится при наличии показаний параллельно в соответствии с рекомендациями по соответствующим заболеваниям и также с учетом лекарственных взаимодействий.

Воспалительный синдром восстановления иммунной системы, ассоциированный с ТБ - развитие или прогрессирование ТБ в первые 3 мес начала/возобновления АРТ (чаще в первый месяц), в основе которых лежит восстановление активного иммунного ответа на существовавшую до начала АРТ скрытую инфекцию.

ТБ как проявление воспалительного синдрома восстановления иммунной системы может протекать в виде усиления воспалительной реакции на проводимую ПТТ (парадоксальный синдром). Если же восстановление иммунитета выявляет ранее не диагностированный ТБ, то его называют выявляющим синдромом, связанным с ТБ.

Факторами риска развития воспалительного синдрома восстановления иммунной системы являются низкий уровень CD4+-лимфоцитов и высокая вирусная нагрузка ВИЧ в начале АРТ, а также ее начало относительно старта противотуберкулезного лечения.

Примечание. ✓✓- взаимодействий нет, могут применяться совместно; ✓ - могут применяться совместно, однако бывает необходима коррекция дозы из-за имеющихся взаимодействий; X - значимые взаимодействия, не применять совместно; о - недостаточно данных, может быть необходим мониторинг концентраций.

В случае развития воспалительного синдрома восстановления иммунной системы необходимо непрерывное продолжение как ПТТ, так и АРТ. В случае тяжелых симптомов может потребоваться дополнительная противовоспалительная терапия.

Клинические проявления воспалительного синдрома восстановления иммунной системы необходимо дифференцировать с истинным прогрессированием ТБ вследствие, например, неадекватной этиотроп-ной терапии из-за отсутствия сведений о лекарственной устойчивости микобактерий ТБ, а также с развитием других оппортунистических инфекций.

Химиопрофилактика ТБ. Существует два наиболее значимых способа снизить риск заболевания ТБ у людей, живущих с ВИЧ. Это, во-первых, своевременно начатая АРТ. Второй метод - это прием противотуберкулезных препаратов для химиопрофилактики ТБ (синоним - лечение латентной туберкулезной инфекции). В крупных исследованиях показано независимое влияние обоих компонентов на снижение риска активного ТБ среди ЛЖВ.

Согласно клиническим рекомендациям «Туберкулез у взрослых» (РОФ, 2020 г.), пациентам с ВИЧ-инфекцией рекомендовано тестирование на наличие латентной туберкулезной инфекции и проведение химиопрофилактики.

Больному ВИЧ-инфекцией могут быть предложены несколько сопоставимых по эффективности и безопасности режимов химиопро-филактики туберкулеза:

Режим химиопрофилактики, включающий изониазид и рифапентин, должен проводиться под непосредственным наблюдением медицинского персонала. При этом режиме пациент делает 12 визитов к врачу (1 раз в неделю).

При проведении химиопрофилактики ТБ необходимо контролировать функциональное состояние печени (уровень аминотрансфераз, общего билирубина) через 1 мес после ее начала и далее 1 раз в 3 мес при монотерапии изониазидом и 1 раз в месяц при комбинированной схеме профилактического лечения. При исходно повышенном уровне аминотрансфераз первый биохимический анализ крови следует провести через 2 нед после начала химиопрофилактики и в дальнейшем проводить его ежемесячно.

МИКОБАКТЕРИОЗЫ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

В.Н. Зимина, А.В. Кравченко, С.Ю. Дегтярева

Вид Mycobacterium avium complex (МАС) является этиологической причиной микобактериозов более чем в 95% случаев, опережая все остальные нетуберкулезные микобактерии. МАС-инфекция развивается при тяжелом иммунодефиците (обычно при количестве CD4+-лимфоцитов <50 клеток/мкл). Лечение и наблюдение больных ВИЧ-инфекцией с МАС-инфекцией осуществляет врач-инфекционист.

Клиническая картина. МАС-инфекция на фоне такого выраженного иммунодефицита почти всегда носит генерализованный характер. Наиболее часто поражаются внутрибрюшные лимфоузлы, селезенка, печень, слизистая ЖКТ, периферические лимфоузлы, костный мозг, также в процесс могут вовлекаться ВГЛУ. Поражение же легочной ткани встречается относительно редко и, как правило, не носит распространенного характера. Наиболее часто предъявляемые пациентами жалобы: снижение массы тела, лихорадка, боли в животе, разжижение стула, ночная потливость, слабость.

Для подтверждения диагноза наиболее информативным является посев крови на микобактерии, который выполняется при помощи специальных анализаторов, например Bactec 9120 Myco/F lytic blood culture system (Becton and Dickinson, USA). С целью установления диагноза рекомендуется руководствоваться критериями Американского торакального сообщества.

Диагноз устанавливается на основании наличия клинических и по меньшей мере одного из микробиологических критериев.

Клинигеские критерии

Микробиологические критерии

Обнаружение микобактерий в кале, мокроте или бронхоальвеолярном лаваже при отсутствии клинической симптоматики может свидетельствовать о колонизации слизистых оболочек. Терапию в таких случаях назначать нецелесообразно.

Лечение микобактериозов

Эмпирическая терапия МАС-инфекции

При наличии межлекарственных взаимодействий с АРТ терапией может понадобиться коррекция дозы рифабутина. При тяжелой генерализованной МАС-инфекции оправдано назначение четвертого препарата (аминогликозида или респираторного фторхинолона) к основной схеме лечения.

Перед началом терапии рекомендуется определение лекарственной чувствительности к макролидам, аминогликозидам, моксифлоксацину, линезолиду. Такое тестирование должно проводиться методом серийных микроразведений (тест-система Sensititre, Trek Diagnostic Systems Ltd, UK). При выявлении устойчивости/отсутствии эффекта на фоне проводимой терапии рекомендована консультация специалиста, имеющего опыт ведения таких пациентов.

Профилактика МАС-инфекции не рекомендуется, если начата АРТ. Профилактика может быть рассмотрена для пациентов с количеством CD4+-лимфоцитов <50 клеток/мкл с определяемой вирусной нагрузкой ВИЧ на фоне АРТ (лекарственно-устойчивый ВИЧ без возможности достижения вирусологического контроля).

Схемы

Продолжительность: до начала эффективной АРТ.

БАЦИЛЛЯРНЫЙ АНГИОМАТОЗ

Т.Н. Ермак

Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра В20.1 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других бактериальных инфекций.

Бациллярный ангиоматоз - генерализованная форма болезни кошачьих царапин (доброкачественный лимфоретикулез), которую регистрируют преимущественно у больных с выраженным иммунодефицитом.

Возбудители болезни - члены семейства Bartonella, среди которых чаще всего встречается B. henselae, которая и вызывает болезнь кошачьих царапин. Бартонеллы - грамотрицательные аэробные факультативные внутриклеточные бактерии, нуждающиеся для своего роста в гемине или продуктах расщепления эритроцитов. Морфологически бартонеллы представлены короткими палочками (от 0,3-0,5 до 1,0-3,0 мкм), которые в срезах из зараженных тканей могут быть изогнутыми, плеоморфными и часто сгруппированными в компактные скопления (кластеры). B. henselae содержит один жгутик. Окрашиваются по Романовскому-Гимзе, а в биоптатах из тканей - красителями с применением серебра (по Вартину-Старри). В иммунохимических исследованиях используют акридиновый оранжевый краситель.

Кошки в своем окружении легко заражаются бартонеллами после укусов блохами Cfenocephalides felis. Заражение человека происходит при тесном контакте с кошкой (при укусе, царапании, лизании), повреждении кожи или конъюнктивы глаза. Блохи могут нападать и на человека, осуществляя трансмиссивную передачу болезни.

Приблизительно у 90% заболевших в анамнезе есть указания на контакт с кошками, но в ряде случаев встречаются упоминания о контактах с белками, собаками, козами, уколах клешнями крабов, колючей проволокой.

B. henselae и B. quintana (возбудитель траншейной, или окопной, лихорадки) наиболее распространены в природе. Их переносчики - кошачьи блохи и платяные вши соответственно. Распространение возбудителя от места входных ворот происходит лимфогенным и гематогенным путями. Бартонеллы с помощью жгутиков прикрепляются к поверхности, а затем внедряются в эритроциты и эндотелиальные клетки сосудов и эндокарда и в дальнейшем стимулируют пролиферацию клеток эндотелия и рост мелких сосудов (капилляров), что приводит к развитию ангиоматоза. Тяжелое поражение сосудов при бациллярном ангиоматозе связано с видом возбудителя - B. quintana поражают также кроветворную ткань костного мозга.

При болезни кошачьих царапин место входных ворот определяет локализацию и форму процесса (типичные формы, проявляющиеся первичным аффектом и регионарным лимфаденитом; атипичные формы - глазная, поражение ЦНС или других органов). Бациллярный ангиоматоз выделяют как отдельную форму - генерализованную, свойственную в основном больным ВИЧ-инфекцией.

Морфологическую основу болезни составляет очаговая пролиферация разбухших эндотелиальных клеток, выступающих в просвет сосудов. Поэтому при преимущественном поражении кожного покрова на различных его участках обнаруживают одиночные или множественные (возможно, более 1 тыс.) возвышающиеся над уровнем кожи безболезненные папулы и гемангиомы (часто с формированием ножки), достигающие иногда величины лимфатических узлов. При более глубоком подкожном расположении сосудистых разрастаний формируются крупные узловатые сплетения. Часто возможен их некроз, при легком повреждении - кровоточивость. Аналогичную картину наблюдают при поражении внутренних органов; возможно развитие некроза костной ткани.

Лимфаденопатия в 85% случаев бывает односторонней, локальной, однако примерно у 5% больных возможно развитие генерализованной лимфаденопатии. Дисфункции системы эндотелиальных клеток, нарушение кровообращения и гипоксия тканей приводят к появлению симптомов интоксикации.

При преобладании поражения поверхностно расположенных сосудов развивается ангиоматоз кожи в виде расположенных на различных участках тела, конечностях, голове и лице одиночных или множественных безболезненных папул красного либо пурпурного цвета размером от точечных до более крупных, которые в дальнейшем увеличиваются (до размеров лимфатических узлов или небольших опухолей, напоминая гемангиомы) и могут возвышаться, подобно грибам, над кожей. Некоторые из них могут нагнаиваться и напоминать пиогенные гранулемы. Возможны поражения в виде бляшек с центром гиперкератоза или некроза. Многие сосудистые разрастания могут кровоточить из-за истончения поверхностного эпителия. При более глубоком подкожном расположении развиваются узловатые образования, размеры которых могут достигать нескольких сантиметров. Часто наблюдают сочетание подкожных сосудистых поражений и поражение сосудов внутренних органов и костей, вплоть до выраженного остеолиза. Бациллярный ангиома-тоз протекает с развитием лихорадки, выраженной интоксикацией. При всех формах характерны значительное повышение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз. При поражении внутренних органов возможны самые различные осложнения (закупорка просвета бронха, обструкция желчевыводящих путей, абсцессы печени, мозга). Поражение костей, протекающее как острый остеолитический процесс, описано у 35% больных с внекожной формой бациллярного ангиоматоза.

В самостоятельную форму заболевания выделяют бациллярный пурпурный гепатит (bacillary peliosis hepatitis), однако правильнее эту форму расценивать как вариант течения бациллярного ангиоматоза с преобладанием признаков поражения паренхимы печени. Поражение мелких сосудов печени приводит к формированию в них кистозных образований, переполненных кровью, которые сдавливают клетки печени. В результате развиваются застойные явления и нарушение функции этого органа. Среди жалоб фигурируют тошнота, диарея, вздутие живота на фоне лихорадки и озноба; выявляют гепатоспленомегалию, анемию, тромбоцитопению, увеличение активности печеночных ферментов в сыворотке крови, а гистологически в биоптатах печени - множественные расширенные капилляры и переполненные кровью кавернозные пространства в паренхиме.

Диагноз подтверждают результатами микробиологического исследования крови, чаще гистологически при исследовании ткани папулы или лимфатического узла с окрашиванием с применением серебра по Вартину-Старри для обнаружения скоплений бактерий. Гнездные скопления бартонелл обнаруживают в массивных периваскулярных эозинофильных инфильтратах. При электронной микроскопии отчетливо видны плеоморфные палочки с трехслойной грамотрицательной оболочкой. Используют серодиагностику: для выявления в крови антител к специфическому антигену бартонелл и нарастания их титра (метод иммунофлюоресцирующих антител и ИФА). Разработаны молекулярно-генетические методы.

Дифференциальный диагноз в первую очередь проводят с СК.

Госпитализация больного ВИЧ-инфекцией с бациллярным ангиоматозом обязательна из-за опасности развития тяжелых осложнений (в том числе менингоэнцефалита, эндокардита, кровотечений, присоединения вторичной флоры и др.).

Все патогенные для человека виды бартонелл высокочувствительны к различным антибиотикам. При бациллярном ангиоматозе эффективен эритромицин по 200-500 мг 4 раза в сутки внутрь не менее 2 нед. К другим антибиотикам, дающим хороший эффект, относят доксициклин, тетрациклин, рокситромицин, норфлоксацин и ципрофлоксацин. Лечение должно длиться от нескольких недель до нескольких месяцев, поскольку бациллярный ангиоматоз склонен к рецидивам, особенно при выраженном иммунодефиците. При поражении костей рекомендуют комбинированное применение фторхинолонов и рифампицина.

ТОКСОПЛАЗМОЗ

Т.Н. Ермак

Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра В20.8 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других инфекционных и паразитарных болезней.

В настоящее время церебральный токсоплазмоз, как и большинство вторичных заболеваний, как правило, диагностируют у больных, имеющих низкие параметры иммунитета. Почти всегда он развивается в результате реактивации латентной инфекции.

Токсоплазмоз распространен во всех странах мира и имеет большое число видов хозяев - млекопитающих и птиц, выделяющих ооцисты токсоплазм, которые могут поступать в организм человека с контаминированной водой или пищей. Спороцисты, освобождаемые из ооцист в кишечнике, образуют тахизоиты, которые, мигрируя в организме, поражают многие ткани, в основном головной мозг и мышцы. Тахизоиты превращаются в истинные тканевые цисты, а в них медленно размножаются тысячи брадизоитов, которые локализуются в головном мозге, глазах и мышечной ткани (включая сердечную мышцу). У людей без нарушений иммунной системы тканевые цисты находятся в латентном состоянии в течение всей жизни. Дефект клеточной иммунной системы приводит к реактивации латентной инфекции и генерализации процесса: тахизоиты поступают в кровь, а затем разносятся во внутренние органы и ткани, где они размножаются с образованием мелких гранулем и некротических очагов. Прогрессирование процесса, особенно в головном мозге, приводит к выраженной картине заболевания.

Клинические проявления токсоплазмоза обычно развиваются при снижении числа CD4+ Т-лимфоцитов <0,1×10⁹ клеток/л, однако возможны манифестация болезни и ее рецидивы и при более высоких параметрах иммунитета.

Наиболее частые клинические варианты - поражение головного мозга, глаз, легких, миокарда, лимфатических узлов, костного мозга, печени и др. Они редко протекают изолированно и почти всегда сопровождаются симптомами генерализованного процесса; преобладают высокая лихорадка, признаки сепсиса или септического шока с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания, мультиорганные поражения, нарушения психики.

Наиболее частая форма заболевания - церебральный токсоплазмоз. Его клиническая картина зависит от локализации очагов. Заболевание может развиться остро или подостро, с нарастанием симптоматики обычно в течение нескольких недель и даже месяцев. В клинической картине в разгаре болезни преобладают симптомы очагового энцефалита, свидетельствующие о поражении полушарий, мозжечка или ствола мозга (гемипарез, дезориентация, афазия, гемианопсия, судороги и др.). Очаговые явления часто сочетаются с признаками энцефалопатии. Судороги очагового или генерализованного характера отмечают у 15-43%, головные боли - приблизительно у 50%, лихорадку - у 60% пациентов. Менингеальные симптомы наблюдаются редко. Чаще всего на мысль о церебральном токсоплазмозе наводит наличие головной боли на фоне субфебрильной или высокой температуры в сочетании с очаговыми симптомами.

Для заболевания в 80% случаев характерно постепенное начало с преобладанием неспецифических проявлений инфекционной патологии. Во всех случаях в течение от 1 нед до 5 мес (в среднем 1-2 мес) больных беспокоит выраженная общая слабость, в подавляющем большинстве случаев в течение нескольких недель отмечается постоянное повышение температуры тела до 38-40 °С, у 50% больных - головная боль, а также слабость в конечностях, снижение памяти. Надо отметить, что не все больные могут указать сроки начала болезни вследствие наличия у них выраженного иммунодефицита, на признаки которого наслаивается начало клинических проявлений церебрального токсоплазмоза, либо в связи с употреблением ими психотропных препаратов. В дальнейшем заболевание приобретает ярко выраженный характер с признаками тяжелого поражения ЦНС. У всех больных отмечается заторможенность, у 50% - выраженная сонливость. В 65% случаев выявляют гемипарезы, у 50% пациентов - очаговые неврологические симптомы: парезы лицевого нерва, дизартрию, сенсорную афазию. У ряда больных отмечаются генерализованные тоникоклонические судороги (либо изолированные судороги верхних или нижних конечностей). У многих больных развиваются нарушения в психическом статусе, прежде всего снижение памяти, отсутствие критичного отношения к своему состоянию, а также галлюцинации (чаще слуховые или зрительные), дезориентация в пространстве и времени. Возможно и острое начало болезни, буквально на фоне полного здоровья, которое регистрируется у 20% больных. Большинство этих больных госпитализируют в течение первой недели с момента появления первых неврологических симптомов. Почти у половины этих больных температура тела нормальная или субфебрильная, у остальных повышается до 38-39,5 °С. У 50% этих больных развивается картина острого нарушения мозгового кровообращения: быстрое развитие гемипареза, дизартрии или афазии в сочетании с выраженной заторможенностью, вялостью, сонливостью, и только у половины из них отмечается повышение температуры тела. С такой симптоматикой больных часто госпитализируют в неврологические отделения (если неизвестен ВИЧ-статус). Примерно у 25% больных пациентов с острым началом болезни на фоне полного здоровья возникают тоникоклонические судороги при отсутствии других неврологических симптомов. После выявления очаговых образований при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга такие пациенты часто попадают в отделения нейрохирургии, где проводится дифференциальный диагноз с опухолевым поражением головного мозга. Еще 25% больных поступают в реанимационные отделения в состоянии «мозговой комы». Отмечается очень быстрое развитие неврологической симптоматики (гемипареза, судорог, афазии) и быстрое (в течение 1-3 дней) прогрессирование угнетения сознания, развитие отека головного мозга.

В общем анализе крови отмечают признаки, свойственные поздним стадиям ВИЧ-инфекции (анемия, лейкоцитопения), возможно умеренное повышение скорости оседания эритроцитов. В спинномозговой жидкости (СМЖ) более чем у половины больных изменений не наблюдают, у остальных выявляют, как правило, двузначный цитоз, лимфо-цитарный состав СМЖ, у 75% регистрируют увеличение белка до 2 г/л.

После перенесенного заболевания в тяжелых случаях остаются стойкие неврологические нарушения с тяжелой инвалидизацией (гемипарезы). Нередко из-за остаточных дефектов пожизненно сохраняется сниженным порог судорожной готовности. Из-за персистирования токсоплазмы в головном мозге рецидивы возможны даже через несколько лет. При отсутствии поддерживающего лечения рецидивы развиваются часто, особенно если еще не произошло восстановления параметров иммунитета на фоне назначенной АРТ. В таких случаях возникают по 2-3 рецидива в течение года, что чаще всего заканчивается летальным исходом.

Общая летальность при церебральном токсоплазмозе у ВИЧ-инфицированных составляет около 50%. Смерть пациентов наступает из-за поздней диагностики и отсутствия адекватного лечения (позднее обращение больных за медицинской помощью, а также неправильная интерпретация врачами имеющихся клинических проявлений болезни).

На аутопсии в полушариях, мозжечке, миндалинах мозжечка, иногда даже в спинном мозге обнаруживают очаги некротического энцефалита с поражением коркового вещества и подкорки в виде желто-белых фокусов размягчения с зоной желеобразного отека разнообразной локализации (с выявлением цист и тахизоитов по периферии некрозов). В отличие от опухолей, признаки сдавления сочетаются с разрушением мозговой ткани.

Среди внемозговых локализаций токсоплазмоза, составляющих 1,5- 2%, чаще всего отмечается поражение глаз (50% случаев), специфическая пневмония встречается в 2% случаев. Поражение остальных органов отмечается в 0,5-3% случаев.

Обычные проявления пневмонии - неспецифические. На рентгенограмме легких выявляют двусторонние интерстициальные инфильтраты, иногда - прикорневую лимфаденопатию. Редкое, но важное проявление токсоплазмоза - хориоретинит, который проявляется как очаговый некротизирующий хориоретинит, иногда в сочетании с васкулитом и папиллитом. Часто поражение глаз протекает на фоне энцефалита или предшествует ему. Среди жалоб - расплывчатость очертаний предметов, появление пятен или «мушек» перед глазами. Офтальмолог при обследовании выявляет одноили двусторонние диффузные либо очаговые белые или желтовато-белые бляшки (некрозы) с нечеткими краями в виде хлопьев, которые локализуются в задней части сетчатки под сосудами. В отличие от поражения у людей без нарушений иммунной системы воспалительная реакция отсутствует. Почти никогда не наблюдается геморрагий.

Диагностике церебрального токсоплазмоза в значительной степени помогает МРТ, при которой выявляют очаги (один или чаще несколько) округлой формы с перифокальным отеком (накопление контраста по периферии) в головном мозге (базальные ганглии, граница серого и белого вещества) (рис. 12-1). Церебральный токсоплазмоз - наиболее вероятный диагноз при любых очаговых изменениях в головном мозге, выявленных методами лучевой диагностики. Чем больше очагов, тем вероятнее диагноз токсоплазмоза. Однако методами лучевой диагностики отличить токсоплазмоз от бактериального абсцесса или лимфомы ЦНС не всегда просто. Дифференциальная диагностика включает такие редкие заболевания, как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, туберкулома и криптококкома головного мозга. Следует исключить и поражения, не связанные с ВИЧ-инфекцией: опухоли головного мозга и сосудистые заболевания.

Лабораторное подтверждение диагноза. Обнаружение в сыворотке антител к токсоплазме без определения их титра позволяет судить лишь об инфицировании и не может быть рекомендовано для подтверждения диагноза. Клиническая чувствительность обнаружения IgM в крови и IgG в СМЖ очень низкая. IgM выявляют редко, поэтому исследование на эти антитела обычно бесполезно.

Использование ПЦР в диагностике церебрального токсоплазмоза продемонстрировало, что диагностическая чувствительность определения ДНК T. gondii в СМЖ составляет 30% при 100% специфичности. Диагностическое значение имеет наличие специфических IgG в крови в высоких и средних титрах (или их нарастание в динамике).

Врач, заподозривший церебральный токсоплазмоз у больного ВИЧ-инфекцией, должен, не дожидаясь результатов дополнительных исследований, назначить лечение ex juvantibus, на фоне которого состояние больного ухудшаться не будет. У 60-80% больных клиническое улучшение наступает к концу 1-й недели лечения, уменьшение изменений на магнитно-резонансных томограммах - к концу 2-й недели.

Лечение.

Поддерживающая терапия

Профилактику рецидивов можно прекратить при увеличении количества CD4+ Т-лимфоцитов >200 клеток/мкл, которое сохраняется >6 мес после завершения начального курса лечения при отсутствии симптомов заболевания и при неопределяемой ВН в течение не менее 6 мес (если при МРТ нет отрицательной динамики).

Превентивную терапию церебрального токсоплазмоза проводят пациентам при количестве CD4+ Т-лимфоцитов <100 клеток/мкл и наличии положительного результата при исследовании на антитела к токсоплазме (IgG). Назначают ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] по 800/160 мг/сут 3 раза в неделю.

При непереносимости ко-тримоксазола [сульфаметоксазола + триметоприма] можно применять:

Превентивное лечение можно прекратить при увеличении количества CD4+ Т-лимфоцитов >200 клеток/мкл, которое сохраняется в течение не менее 3 мес или при CD4 100-200 кл/мкл и неопределяемой ВН в течение 3 мес.

КРИПТОСПОРИДИОЗ

Т.Н. Ермак

Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра В20.8 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других инфекционных и паразитарных болезней.

Криптоспоридиоз - зоонозная протозойная болезнь с фекально-оральным механизмом передачи. Характеризуется преимущественным поражением пищеварительного тракта с обезвоживанием организма.

Возбудители криптоспоридиоза - кокцидии рода Cryptosporidium, облигатные паразиты, инфицирующие микроворсинки слизистых оболочек ЖКТ и дыхательных путей животных и человека.

Практически все случаи заболевания у людей связаны с C. рarvum, возможно у больных СПИДом выделение и C. baileyi.

В организме человека криптоспоридия локализуется в паразито-формной вакуоли, которую образуют микроворсинки кишки, так что паразит расположен внутриклеточно, но экстраплазматически. В организме хозяина образуются два типа ооцист: толстостенные, которые покидают организм хозяина с фекалиями, и тонкостенные, которые высвобождают спорозоиты в кишечнике, за счет чего происходит аутоинфекция. Сохраняясь в окружающей среде, ооцисты криптоспо-ридий способны к инфицированию до 18 мес при температуре +4 °С и до 1 нед при -10 °С. При нагревании (+72 °С) они погибают в течение 1 мин. Ооцисты резистентны к действию дезинфектантов, особенно к хлорированию, а их малые размеры (4-7 мкм) позволяют проходить через многие фильтры, что реализует водный путь распространения заболевания.

Естественный источник инвазии для человека - различные млекопитающие, в основном сельскохозяйственные (телята, ягнята), а также другие животные, связанные с местами проживания людей (грызуны и др.). В эпидемиологии болезни играют роль многие продукты (сырые овощи, зелень, молоко, морепродукты и др).

Криптоспоридиоз может передаваться от человека к человеку (заражение детей в детских учреждениях, внутрибольничные вспышки и случайные заражения лабораторного персонала; описана передача криптоспоридий половым путем у мужчин-гомосексуалистов).

Криптоспоридиоз распространен практически повсеместно, что связано с большим количеством природных резервуаров, низкой инфицирующей дозой и высокой устойчивостью возбудителя к дезинфектантам.

Водный путь - основной путь передачи инфекции. Ооцисты выделяют из водопроводной, речной воды, из сточных вод на полях орошения, а также изо льда, полученного с поверхности открытых водоисточников. Известно о 165 водных вспышках болезни; описаны крупные водные вспышки, охватывающие большое число заболевших с вовлечением ВИЧ-инфицированных.

Естественная восприимчивость людей невысокая. Заболеванию больше подвержены дети до 2 лет, а также люди с различными иммунодефицитными состояниями. К группам риска относят также ветеринаров, животноводов, работников предприятий по убою скота.

Среди больных ВИЧ-инфекцией, заболевших криптоспоридиозом, в результате длительной (хронической) инвазии умирают более 50%.

В основе клинической картины болезни - профузная водянистая диарея, подобная холерной, однако токсин у криптоспоридий обнаружен не был. Некоторые исследования показали наличие у крипто-споридий гена, ответственного за продукцию белка, который обладает гемолитической активностью и сходен с таковым у E. сoli, - o157 H7. Наиболее типичная локализация процесса - дистальные отделы тонкой кишки. Паразиты поражают большое число энтероцитов, что приводит к атрофии ворсинок, вплоть до их тотального поражения. Значительно нарушается всасывание воды и электролитов и повышается их секреция через кишечную стенку. Нарушается ферментативная деятельность кишечника. Возникают вторичные мальабсорбция и стеаторея. У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции возможно поражение не только всего ЖКТ, но и гепатобилиарной системы и дыхательных путей.

Острый диарейный синдром, развивающийся через 2-14 дней после заражения, протекает по типу острого энтерита или гастроэнтерита. У больных без иммунодефицита обильный водянистый (холероподобный) стул с очень неприятным (по описанию многих исследователей - отвратительным) запахом с частотой до 20 раз в сутки отмечается в среднем на протяжении 7-10 дней (2-26 дней). Больной теряет при этом от 1 до 15-17 л жидкости в сутки. Профузный понос может сопровождаться умеренными спастическими болями в животе, тошнотой и рвотой (у 50%), небольшим повышением температуры тела (не выше 38 °С у 30-60% пациентов во время эпидемических вспышек), отсутствием аппетита, головной болью. Обычно наступает выздоровление, но у ослабленных детей болезнь может продолжаться более 3 нед и закончиться фатально. Очень редко заболевание может приобретать характер колита с появлением крови и слизи в кале.

У больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (при снижении числа CD4+ Т-лимфоцитов <0,1×10⁹ клеток/л) заболевание обычно принимает хронический характер и продолжается несколько месяцев (до смерти, если АРТ не успевает помочь восстановлению параметров иммунитета), сопровождаясь резким уменьшением массы тела (слим-синдром). Многочисленны случаи хронического течения болезни длительностью до 6-11 мес, иногда с периодами улучшения на фоне применения различных патогенетических средств и со значительной потерей массы тела с развитием слим-синдрома. У некоторых больных СПИДом отмечался стул с частотой до 90 раз в сутки.

У 15% больных возникают боль в правом подреберье, тошнота и рвота, развивается желтуха, причем такая картина не всегда сочетается с диареей. Эти клинические признаки чаще соответствуют холециститу, реже - гепатиту и склерозирующему холангиту. При этом происходит увеличение уровня билирубина, активности щелочной фосфатазы и трансаминаз. Поражение поджелудочной железы встречается редко. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции часто развивается некалькулезный холецистит. Для поражения легких, которое чаще всего сочетается с поражением кишечника, характерны неспецифичные проявления: кашель, затруднение дыхания и одышка.

Описано развитие реактивного артрита с поражением коленных, локтевых, лучезапястных и голеностопных суставов.

В клинической диагностике хроническое течение криптоспоридиоза можно заподозрить у людей с иммунодефицитными состояниями при развитии длительной диареи, плохо поддающейся лечению.

В лабораторных анализах (крови и мочи, биохимических) специфические изменения нехарактерны. В биохимическом анализе крови при поражении гепатобилиарной системы регистрируют увеличение активности ферментов (особенно щелочной фосфатазы), а при проведении инструментальных исследований - признаки холестаза, при биопсии - наличие различных стадий паразита в желчевыводящих путях.

Разработаны методы обнаружения ооцист криптоспоридий в испражнениях. Для этого применяют методы окраски по Цилю-Нильсену, сафранином по Кестеру и азурэозином по Романовскому- Гимзе, а также методы негативного окрашивания. Применяют методы флотации или седиментации (если в материале содержится небольшое количество ооцист). Используют также моноклональные антитела, меченные флюоресцентной меткой, что позволяет визуализировать возбудитель с высокой специфичностью и чувствительностью.

Проблема лечения криптоспоридиоза остается нерешенной. Эффективных средств этиотропной терапии пока не существует.

Прием адекватного количества жидкости (солевые растворы для оральной регидратации) и полноценная диета достаточны для излечения пациентов с легким или среднетяжелым течением болезни без нарушений в иммунной системе. При тяжелом течении целесообразно проведение внутривенной регидратации в соответствии со степенью обезвоживания.

В связи с длительным, хроническим характером болезни и тяжелым ее течением больным ВИЧ-инфекцией необходимо проведение комплексной терапии, включающей назначение АРТ (что может способствовать купированию диареи, так как на ее фоне постепенно должны улучшиться показатели иммунитета), оральной или внутривенной регидратации, ферментных препаратов, симптоматических средств.

ЛЕЙШМАНИОЗЫ

Т.Н. Ермак

Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра В20.8 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других инфекционных и паразитарных болезней.

Лейшманиозы - группа трансмиссивных болезней человека зоонозной природы, возбудителями которых являются простейшие рода Leishmania, а переносчиками - несколько видов москитов. В эндемичных странах инфицированы более 12 млн человек, а 350 млн имеют риск заражения. Распространены лейшманиозы в странах Средиземноморского бассейна, Центральной Азии, Южного Кавказа,

на Среднем и Ближнем Востоке, в Восточном Китае. Природные очаги сохранились на территории бывших союзных республик Средней Азии, Закавказья, в Казахстане, Дагестане, а также в Крыму, где и в настоящее время регистрируются случаи болезни. В условиях пандемии ВИЧ/ СПИДа лейшманиоз приобретает большую актуальность, так как ВИЧ повышает риск развития лейшманиоза в несколько сотен раз. Наиболее опасной формой является висцеральный лейшманиоз (ВЛ), который без лечения заканчивается смертельным исходом. Случаи ВЛ у больных ВИЧ-инфекцией в РФ были зарегистрированы в Москве и Московской области, Санкт-Петербурге, Иркутске, Ямало-Ненецком АО. Все они были связаны с пребыванием больных в Крыму. Один из последних известных случаев ВЛ у больного ВИЧ-инфекцией описан в 2019 г. в Новосибирске и связан с посещением пациентом Испании. Кожный лейшманиоз зарегистрирован у двух больных ВИЧ-инфекцией и связан с заражением в Чеченской Республике и Дагестане.

Возбудитель ВЛ - простейшее Leishmania infantum, которое поочередно живет в организмах двух хозяев: позвоночного (собак, шакалов, лис, людей) и беспозвоночного (москитов). В месте укуса москита обычно возникает узелок, не замеченный хозяином. Лейшмании проникают в костный мозг, селезенку, печень, лимфатические узлы, вызывая у людей без нарушений иммунитета типичное течение болезни, а при иммунодефицитных состояниях - как типичное, так и атипичное течение с необычной локализацией паразитов.

Механизм взаимодействия лейшманий и ВИЧ синергический, так как оба возбудителя инфицируют одни и те же мишени - клетки моноцитарного ряда (макрофаги и/или дендритные, играющие важную роль в иммунорегуляции) и усиливают действие друг друга. Паразит, действуя совместно с ВИЧ, индуцирует хроническую иммунную активацию и таким образом повышает вирусную нагрузку ВИЧ, то есть способствует прогрессии болезни к СПИДу. В то же время иммуносупрессия, вызванная ВИЧ, способствует размножению лейшманий. Таким образом, происходит «двойное» подавление Т-клеточного иммунитета - в результате действия ВИЧ и лейшманий. При ассоциации ВЛ с ВИЧ-инфекцией резко возрастает интенсивность инвазии, и лейшмании в большом количестве появляются в крови. В связи с этим у ВИЧ-инфицированных потребителей психотропных препаратов передача лейшманий может происходить при инъекциях, когда от больного другому человеку попадают лейкоциты с амастиготами паразита.

Инкубационный период ВЛ длится от 1 мес до 1 года. Классическая клиническая картина развивается постепенно: нарастает слабость, повышается температура тела (вначале субфебрильная, затем высокая, лихорадка неправильного типа), увеличиваются печень и селезенка (в большей степени), появляется желтуха, развиваются анемия, лейко- и гранулоцитопения. Постепенно нарастает кахексия. На фоне развития вторичного иммунодефицита активизируется и присоединяется банальная микрофлора, развиваются вторичные заболевания (пневмония, абсцессы, язвенные поражения слизистой оболочки ЖКТ).

У больных ВИЧ-инфекцией могут наблюдаться как классические симптомы (все или некоторые), так и атипичные признаки. У 90% больных с клиническими проявлениями ВЛ уровень CD4+ Т-лимфоцитов составляет <0,2×10⁹ клеток/л. Чаще всего у больных регистрируют, как и при классическом варианте ВЛ, лихорадку, спленомегалию, гепатомегалию, панцитопению. Поражение ЖКТ, кожи и легких наблюдают у 30-60% больных. При пункции костного мозга в большинстве случаев обнаруживают лейшмании. Описано «скрытое» течение ВЛ: при отсутствии клинических симптомов лейшмании обнаруживают в крови или даже в нормальной коже. При поражении пищеварительного тракта основными симптомами выступают диарея, дисфагия, дискомфорт и боли в животе, желудочное или кишечное кровотечение. Наиболее часто страдают двенадцатиперстная кишка и желудок. Иногда ВЛ может манифестировать с поражения кожи, затем в процесс вовлекаются другие органы. При аутопсии возбудителей, помимо классической локализации, находят также в миокарде, надпочечниках и других органах в виде сплошь состоящих из лейшманий инфильтратов.

Первый случай ВЛ у больного с ВИЧ-инфекцией в РФ был описан нами еще в 1998 г.: он протекал по классическому типу в сочетании с саркомой Капоши (СК), кандидозом полости рта и рецидивирующей герпетической инфекцией. В 2015 г. в Санкт-Петербурге описан второй случай ВЛ с поражением кожи у потребителя психотропных препаратов, который сначала был истолкован как гистоплазмоз, хотя у пациента отсутствовал соответствующий эпиданамнез, и лишь через год установили правильный диагноз, и больной довольно успешно проходил лечение, которому помешала передозировка наркотика. Третий случай, в Иркутске, подробно описан нами в 2018 г.: больной с выраженной анемией страдал множественными язвенными дефектами кожи в течение 3,5 лет до постановки диагноза ВЛ; получал лечение препаратами сурьмы с переменным успехом. У пациента было тяжелое рецидивирующее течение болезни, в течение последнего года он перенес 4 рецидива. У новосибирского пациента ВЛ проявился за 2 мес до выявления у него ВИЧ-инфекции на фоне низких параметров иммунитета. При проведении специфической терапии и АРТ быстро началось клиническое и иммунологическое улучшение. В октябре 2019 г. в Москве ВЛ был выявлен у пациента из Красноярского края, который инфицирован ВИЧ по крайней мере 6-7 лет и был плохо привержен АРТ. В течение лета 2019 г. его трижды госпитализировали по поводу выраженной лихорадки, слабости, одышки. Регистрировались классические симптомы ВЛ (гепатоспленомегалия, панцитопения), однако стернальная пункция была проведена в октябре 2019 г. и обнаружены Leishmania spp. в большом количестве.

Последний известный нам случай ВЛ установлен в 2021 г. в ЯМАО у инфицированной ВИЧ гражданки Украины, которая заразилась, посещая Крым.

Источником при кожном лейшманиозе (КЛ; L. tropica) становится больной человек, дополнительным резервуаром в населенных пунктах является больная собака. Инкубационный период достаточно длительный: от нескольких месяцев до 1 года и более. На месте укуса москита возникает буроватый бугорок величиной 1-3 мм. Он растет очень медленно и в течение 6-9 мес увеличивается до 10-15 мм. Шелушение бугорка начинается через 2 мес, а спустя 4-6 мес образуется буроватая корочка, под ней обнажается неглубокая язва с обрывистыми краями. От появления бугорка до рубцевания язвы в среднем проходит 1 год. На месте язвы остается рубец. В большинстве случаев заболевание не ограничивается образованием лишь лейшманиом, в патологический процесс вовлекаются лимфатические узлы. Может развиться туберкулоидный КЛ через разные сроки после рубцевания первой язвы, он может длиться десятилетиями. В мае 2020 г. нами выявлен случай КЛ у 43-летней женщины, постоянно проживающей в одном из сел Чеченской Республики, которая состоит на учете по поводу ВИЧ-инфекции с 2017 г. АРТ была привержена плохо, и в течение 3 лет к медикам не обращалась. В ноябре 2019 г. отметила появление бугорков на коже лица, а в последующем появление очагов изъязвлений кожи конечностей и туловища. Первоначально была заподозрена крупноклеточная периферическая Т-клеточная лимфома кожи, но в последующем в препаратах кожных поражений обнаружены L. tropica. Аналогичный пациент из Дагестана описан нашими коллегами в 2019 г.

Диагноз подтверждают при обнаружении возбудителя в биоптатах кожи, костного мозга, лимфоузлов и других органов, крови. Серодиагностика информативна только в 50-60% случаев.

Общие принципы лечения. Все больные с коинфекцией нуждаются в комплексном лечении, которое включает АРТ, этиотропную терапию лейшманиоза, назначение патогенетических и симптоматических средств. АРТ ограничивает развитие болезни, отдаляет наступление рецидивов и повышает выживаемость пациентов.

Наиболее эффективными этиотропными препаратами в комплексном лечении ВЛ у ВИЧ-инфицированных больных признаны амфотерицин B [липосомальный] и пятивалентная сурьма, к препаратам которой относят глюкантим^ρ , солюсурьмин^ρ и др. Но ни один из этих препаратов не гарантирует отсутствия рецидивов.

Согласно Рекомендациям Европейского клинического общества по СПИДу, лечение ВЛ у больных с коинфекцией может проводиться по следующим режимам и схемам.

Предпочтительный режим терапии:

или

Альтернативный режим:

или

или

Вторичная профилактика (поддерживающая терапия): ее прекращают, если число CD4 >200-350 клеток/мкл и ВН ВИЧ, не определяемая более 3 мес, нет рецидива по крайней мере в течение 6 мес и результат ПЦР в крови отрицательный или отрицательный результат теста на антиген.

Предпочтительный режим:

Альтернативный режим:

или

Лечение КЛ представляет меньшие трудности и, как правило, эффективно, протекает благоприятно. Обычно используют препараты пятивалентной сурьмы (Glucantime), реже - амфотерицин B. Иногда прибегают к хирургии для коррекции кожных дефектов.

ДРУГИЕ, БОЛЕЕ РЕДКИЕ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИЕ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ПРОСТЕЙШИМИ

Т.Н. Ермак

Более редкие оппортунистические поражения, вызываемые простейшими, - изоспороз, микроспоридиоз, циклоспороз, бластоцистоз. Приводим краткую характеристику этих заболеваний.

Изоспороз

Изоспороз - протозойное заболевание, клинически сходное с криптоспоридиозом, его вызывает Isospora belli.

Чаще всего инвазию I. belli у больных ВИЧ-инфекцией регистрируют в развивающихся тропических странах. Фазы полного жизненного цикла I. belli проходят в эпителии тонкой кишки человека. Передача возбудителя осуществляется через загрязненные продукты питания и воду. Попадая в организм человека, эндогенные стадии изоспор поражают эпителий тощей и подвздошной кишки, в результате чего ворсинки эпителия атрофируются, образуется состоящий в основном из лейкоцитов экссудат, происходят гиперплазия крипт и метаплазия энтероцитов.

У ВИЧ-серонегативных хозяев I. belli вызывает энтерит с диареей, недомоганием, анорексией, схваткообразными болями в животе и иногда с лихорадкой; заболевание протекает кратковременно (не более 2 нед) и заканчивается самостоятельным выздоровлением.

У больных ВИЧ-инфекцией диарея носит профузный характер, сопровождается схваткообразной болью в животе и лихорадкой, а также постепенным развитием дефицита массы тела, напоминая криптоспо-ридиоз. При хроническом течении возможно развитие слим-синдрома с последующим летальным исходом.

В отличие от других протозойных заболеваний, при инфицировании I. belli у пациентов отмечают выраженную (до 60%) эозинофилию, которая сохраняется около 1 мес и часто заставляет исключать глистную инвазию. В кале выявляют высокое содержание жирных кислот (стеаторея), а также кристаллы Шарко-Лейдена.

Диагноз изоспороза ставят на основании обнаружения в кале (обычно в нескольких образцах) ооцист при окрашивании препарата кислотоустойчивыми красителями. Ооцисты I. belli легко отличить от ооцист криптоспоридий или циклоспор по размеру и форме.

Лечение изоспороза должно быть комплексным и включать АРТ, этиотропные препараты, патогенетическую (возмещение потерь жидкости) и симптоматическую терапию.

Хороший эффект оказывает лечение ко-тримоксазолом [сульфаметоксазолом + триметопримом] или пириметамином, которые назначают самостоятельно или в сочетании с сульфадиазином, однако у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции часто возникают рецидивы. Использование ко-тримоксазола [сульфаметоксазола + триметоприма] для профилактики пневмоцистной пневмонии (ПП) эффективно и в отношении изоспороза. Установлено, что риск заболевания изоспорозом увеличен у больных ВИЧ-инфекцией, не получавших профилактического лечения ПП. Считают, что профилактика изоспороза необходима у тех больных ВИЧ-инфекцией, которые путешествуют по Латинской Америке.

Микроспоридиоз

К возбудителям оппортунистических заболеваний у больных с ВИЧ-инфекцией относятся также малоизвестные спорообразующие облигатные внутриклеточные паразиты микроспоридии, которые поражают различных млекопитающих. Наибольшее значение имеет Enterocytozoon bieneusi среди 15 других опасных для человека видов.

Распространенность микроспоридиальных инфекций у больных ВИЧ-инфекцией, по разным оценкам, варьирует от 1,5 до 50% в зависимости от географического региона. Болезнь у пациентов с ВИЧ-инфекцией описана в разных странах Азии и Африки, а также в Северной Америке; в Европе это заболевание встречается в виде завозных случаев.

Передача микроспоридий от человека к человеку происходит фекально-оральным, орально-оральным путем или при вдыхании. Возможна передача микроспоридий половым путем. Описано развитие кератоконъюнктивита при использовании контактных линз. Микроспоридиоз может передаваться через загрязненную воду. Из-за малых размеров и наличия мощных защитных оболочек споры микроспоридий устойчивы ко многим методам дезинфекции воды и часто не задерживаются при фильтрации. Споры различных видов микроспоридий обнаруживали в природных водоемах, бассейнах, водопроводной и питьевой воде. В настоящее время имеющиеся данные о распространении микроспоридиоза при ВИЧ-инфекции в России представлены исследованиями, выполненными на базе Санкт-Петербургской инфекционной больницы №30 им. С.П. Боткина: серологический анализ показал наличие антител к E. hellem у 9 (19,6%), E. intestinalis - у 4 (8,7%), E. bieneusi - у 6 (13,0%), E. cuniculi - у 5 (10,9%) пациентов.

Заболевание часто развивается при снижении количества CD4+ Т-лимфоцитов и нарушении функции макрофагов. Хронический ми-кроспоридиоз встречается почти исключительно у больных с тяжелым иммунодефицитом с числом CD4+ Т-лимфоцитов <0,05×10⁹ клеток/л.

Морфологической основой заболевания выступает своеобразная гранулема, в которой находятся паразиты. В зависимости от вида паразита органами-мишенями при микроспоридиозе могут быть кишечник, печень, почки, надпочечники, ткань мозга, роговица.

У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции микроспоридиоз, вызванный Enterocytozoon bieneusi, чаще всего проявляется тяжелой хронической диареей с водянистым стулом, которая приводит к резкому уменьшению массы тела. Помимо диареи (с нарушением всасывания ксилозы и жира), среди симптомов преобладают снижение аппетита, похудание, возможно поражение желчных протоков. Болезнь нередко приобретает генерализованный характер с поражением почти всех органов (печень, почки, головной мозг, надпочечники, лимфатические узлы, мелкие мышечные артерии, глаза, половые ораны). При этом воспалительные изменения обнаруживают редко. Чаще выявляют умеренную гранулематозную реакцию с инфильтрацией макрофагами и лимфоцитами или локальные некрозы, в которых находятся микроспоридии.

Второй по значимости признана инфекция E. hellem, которая у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции также часто протекает как генерализованный процесс. В клинической картине преобладает кератоконъюнктивит, а при генерализации происходит преимущественное поражение эпителия мочеполового тракта, органов дыхания, глаз.

Диарея может быть связана и с инфекцией Septata intestinalis, при которой глубоко поражается слизистая оболочка тонкой кишки с образованием микронекрозов и язв. Из кишечника микроспоридии могут проникать в эпителий желчных протоков или другие ткани (гематогенная диссеминация). Развивается профузная диарея (с нарушением всасывания жиров и ксилозы), которая может длиться месяцами, приводя к развитию слим-синдрома. Этот возбудитель также склонен к диссеминации: описано поражение почти всех органов - кишечника, мочеполового тракта, желчных протоков, глаз, органов дыхания, головного мозга.

Диагноз обычно устанавливают при исследовании кала методом световой микроскопии; для обнаружения спор применяют люминесцентные красители. Эта методика обладает 100% чувствительностью и 80% специфичностью.

На фоне АРТ удается достичь повышения уровня CD4+ Т-лимфоцитов, что способствует прекращению диареи и возможному излечению. Из специфических средств используют фумагиллин, ал-бендазол, метронидазол, нитазоксанид.

Циклоспороз

Возбудитель - Cyclospora caetanensis выделяется из организма человека с фекалиями в виде ооцист диаметром 8-10 мкм, похожих на крупные ооцисты криптоспоридий.

По-видимому, передача возбудителя происходит водным путем и с продуктами питания, загрязненными ооцистами. Описаны вспышки циклоспороза, связанные с повреждением водопроводной системы, случайным употреблением воды из аквариума, загрязненных ягод и др.

Циклоспоры - внутриклеточные паразиты, которые живут в тонкой кишке, в титрах, во много раз превышающих таковые в острой фазе болезни.

Симптомы циклоспороза схожи с клинической картиной криптоспоридиоза и изоспороза. Длительность инкубационного периода составляет 1-7 дней. В 60-70% случаев начало болезни острое. Повышение температуры тела нехарактерно. При длительной диарее развивается значительное уменьшение массы тела. К основным симптомам, сопровождающим диарею, относят тошноту, рвоту, ухудшение или отсутствие аппетита, метеоризм, иногда боль в животе. Испражнения больных имеют вязкую консистенцию, окрашены в коричневато-зеленый цвет. Описаны случаи, когда у ВИЧ-инфицированных больных диарея, вызванная циклоспорами, спонтанно прекращалась, чего не наблюдается при криптоспоридиозе и изоспорозе. При глубоком иммунодефиците циклоспоры могут поражать и желчевыводящую систему.

Диагноз устанавливают на основании выявления циклоспор в фекалиях с использованием методов обогащения. Препараты окрашивают по Цилю-Нильсену, сафранином по Кестеру и азурэозином по Романовскому-Гимзе. В препарате циклоспора выглядит как округлое тельце диаметром 8-10 мкм, содержащее различное число гранул. Пустые цисты часто имеют форму полумесяца. Гранулы при добавлении раствора йода окрашиваются в коричневый цвет. Кислотными красителями циклоспоры окрашиваются в розовый или красный цвет.

Лечение должно быть комплексным, с возмещением потерь жидкости и применением ферментных препаратов. Из этиотропных средств наиболее эффективен ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм]. Поскольку циклоспороз проявляется у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, таким пациентам необходима АРТ.

Бластоцистоз

Бластоцисты широко распространены в природе. Их обнаруживают в фекалиях здоровых и больных людей, часто в сочетании с другими кишечными патогенными и непатогенными возбудителями.

Излюбленная локализация бластоцист - дистальная часть подвздошной кишки, слепая, восходящая и поперечная ободочная кишка. Активизация паразита обычно возникает на фоне выраженного иммунодефицита и сопутствующего ему дисбактериоза кишечника.

У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции возникает диарея, напоминающая таковую при криптоспоридиозе. Преобладают симптомы энтероколита, и, помимо выраженной персистирующей диареи, отмечаются тошнота, рвота, потеря аппетита, боль в животе. Возможны озноб и повышение температуры тела.

Наиболее доступный метод диагностики - микроскопическое исследование мазков, приготовленных из подвергнутых обогащению фекалий, окрашенных по Романовскому-Гимзе, железным гематоксилином или трихромовым красителем. В периферической крови часто регистрируют эозинофилию.

Для этиотропного лечения используют метронидазол. Поскольку заболевание проявляется у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции на фоне выраженного иммунодефицита, таким пациентам необходимо проведение АРТ.

ПНЕВМОЦИСТОЗ

Т.Н. Ермак

Пневмоцистоз (pneumocystosis) - заболевание, вызываемое условно-патогенным возбудителем Pneumocystis jiroveci (прежнее название Pneumocystis carinii), поражающее преимущественно лиц с выраженным иммунодефицитом.

Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра B20.6 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii.

Пневмоцисты широко распространены во всех регионах мира и практически у всех животных. Выявлено и широкое носительство пневмоцист среди людей. Заражение происходит аэрогенным путем от человека (больного или носителя). При изучении внутрибольничных вспышек пневмоцистоза доказана ведущая роль медицинского персонала в качестве источника инфекции. Выявлено широкое носитель-ство пневмоцист среди больных ВИЧ-инфекцией (92,9%) и персонала (80%). Манифестные формы преимущественно в виде Пп регистрируются при развитии выраженного иммунодефицита. Доказана возможность трансплацентарной передачи возбудителя: описаны случаи развития генерализованной пневмоцистной инфекции у детей первых дней и даже месяцев жизни с доказательствами внутриутробного заражения.

Р. jiroveci - внеклеточный паразит с преимущественным тропизмом к легочной ткани, поражающий пневмоциты 1-го и 2-го типа. В настоящее время пневмоцисты классифицированы как грибы (хотя они не чувствительны к противогрибковым препаратам), и на основании морфологических и биологических характеристик пневмоцисты остаются в атласе медицинской паразитологии.

Механизм клинически выраженного заболевания в основном может быть связан с активацией латентной инфекции, а развитие рецидивов ПП у больных ВИЧ-инфекцией, скорее всего, обусловлено новым заражением. Фактором, предрасполагающим к развитию заболевания, выступает поражение как клеточного, так и гуморального иммунитета. Основная роль принадлежит поражению Т-клеточного иммунитета: снижение количества CD4+-клеток и увеличение содержания цитотоксических клеток приводит к манифестации болезни. У больных ВИЧ-инфекцией количество CD4+ Т-лимфоцитов <0,2×10⁹ клеток/л считается критическим для риска развития ПП, хотя заболевание может возникать и при более высоких значениях этого показателя. Патогенез болезни связан с механическим повреждением стенок интерстиция легких. Весь жизненный цикл пневмоцист проходит в альвеоле, к стенке которой они очень плотно прикрепляются. Для развития пневмоцистам необходима повышенная потребность в кислороде. Постепенно размножаясь, они заполняют все альвеолярное пространство, захватывая все большие участки легочной ткани. В стенках альвеол повреждаются фосфолипиды, постепенно нарушается растяжение легких, толщина альвеолярных стенок увеличивается в 5-20 раз. Развивается альвеолярно-капиллярный блок, что приводит к тяжелой гипоксии. Образование участков ателектаза усугубляет нарушение вентиляции и газообмена. В просвете альвеол и терминальных бронхиол скапливаются пенисто-ячеистые массы, содержащие пневмоцисты, окруженные нейтрофилами, макрофагами и плазматическими клетками. Этот пенистый альвеолярный экссудат не встречается при других заболеваниях и является патогномоничным признаком пневмоцистоза. Позже появляется полнокровие, клеточная инфильтрация межальвеолярных перегородок с последующей их деструкцией, которая наиболее выражена при рецидивирующем течении болезни. При выздоровлении происходит постепенное обратное развитие процесса, а при рецидивах - развитие фиброзно-кистозных изменений.

Инкубационный период в общепринятом смысле не установлен, так как момент внедрения возбудителя в организм до начала болезни может быть отделен многими годами. При групповых заболеваниях он чаще всего составлял от 7-10 до 20-30 дней; у детей инкубационный период - от 2 до 5 нед. У детей раннего возраста болезнь протекает как классическая интерстициальная пневмония с четким соответствием стадиям патологического процесса. Пневмоцистоз у детей может протекать также под маской острого ларингита, обструктивного бронхита или бронхиолита.

У взрослых клинические проявления выраженного иммунодефицита (слабость, повышенная утомляемость, похудание, снижение аппетита, потливость, повышение температуры тела) могут создавать определенную видимость продромы. Больные обращаются за медицинской помощью обычно не сразу с началом болезни именно из-за того, что характерные признаки явного заболевания развиваются постепенно. Иногда болезнь может протекать даже без легочных проявлений; в этих случаях пневмоцистоз выявляют уже во время аутопсии.

Наиболее характерные начальные и постоянные симптомы ПП, которые наблюдают практически у всех больных с ВИЧ-инфекцией, - одышка, лихорадка, кашель.

Одышка - самый ранний симптом. Вначале она появляется при умеренной физической нагрузке. Этот период может быть значительно растянутым по времени и занимать до нескольких недель и даже месяцев. Постепенно одышка нарастает и беспокоит больных уже в покое, достигая максимума в разгаре болезни.

В начале заболевания наблюдают субфебрильную температуру; в последующем она чаще повышается (до 39-40 °С) либо остается субфебрильной. Температурная кривая отличается постепенным нарастанием, постоянным, ремиттирующим или неправильным характером. В случаях эффективной этиотропной терапии она снижается на 10-15-й день лечения.

Кашель сухой, как правило, без отделяемого, хотя появление мокроты возможно у больных с сопутствующим бронхитом другой этиологии или у курильщиков. В начале болезни характерно навязчивое покашливание из-за постоянного ощущения раздражения за грудиной или в гортани, особенно ночью или по утрам. В дальнейшем кашель становится почти постоянным. Боль в грудной клетке отмечается значительно реже других признаков, она может быть признаком остро развивающегося пневмоторакса или даже пневмомедиастинума.

В начальном периоде заболевания при осмотре больной бледен, могут отмечаться цианоз губ и носогубного треугольника, одышка при физической нагрузке. Частота дыхания - 20-24 в минуту. При прогрессировании болезни цианоз нарастает, кожа приобретает серовато-цианотичный оттенок, дыхание становится поверхностным и учащенным (40-60 в минуту). Больной становится беспокойным, жалуется на нехватку воздуха, одышка носит экспираторный характер с наибольшим затруднением выдоха. Отмечается тахикардия, пульс частый и лабильный. Нарастают признаки сердечно-сосудистой недостаточности, возможен коллапс. При клиническом обследовании в легких не удается выявить никаких характерных изменений. Перкуторно может определяться короткий оттенок легочного звука, аускультативно - жесткое дыхание, усиленное в передневерхних отделах, иногда рассеянные сухие хрипы. В начале болезни нередко определяется двусторонняя крепитация (как отражение отслаивающего альвеолита), преимущественно в базальных отделах. При исследовании других органов возможно увеличение размеров печени и/или селезенки. При глубоком иммунодефиците возможна диссеминация (в 1-5% случаев) пневмоцист с развитием внелегочного пневмоцисто-за. Может быть поражен практически любой орган.

При исследовании периферической крови специфических изменений нет. Часто регистрируют изменения, характерные для поздних стадий ВИЧ-инфекции: анемию, лейкопению, тромбоцитопению и др. Скорость оседания эритроцитов всегда повышена и может достигать 60-80 мм/ч.

Самым характерным, хотя и неспецифическим, биохимическим показателем признано увеличение суммарной активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) - отражение дыхательной недостаточности. Общее содержание белка в сыворотке крови и уровень альбумина уменьшены, содержание иммуноглобулинов увеличено.

При целенаправленных исследованиях на рентгенограмме и компьютерных томограммах легких уже на ранних стадиях в прикорневых отделах легких определяются облаковидное понижение прозрачности и усиление интерстициального рисунка, затем - мелкоочаговые тени, расположенные в обоих легочных полях симметрично в виде крыльев бабочки. Такие изменения получили название «облаковидных», «пушистых» инфильтратов, «хлопьев снега», создающих вид «завуалированного» или «ватного» легкого. Однако такая же картина интерстициальной пневмонии может наблюдаться при цитомегало-вирусной пневмонии, микобактериозах, лимфоидном интерстициальном пневмоните и др. У 20-30% больных рентгенологические изменения могут вообще отсутствовать, а в ряде случаев встречаются атипичные признаки (асимметричные лобарные или сегментарные инфильтраты, поражение верхних отделов легких, как при классическом ТБ, единичные инфильтраты в виде узлов; у 7% больных - тонкостенные кистоподобные образования и каверны, не заполненные фибрином или жидкостью). При сочетанном течении ПП и ТБ легких ТБ часто протекает скрыто, под маской ПП, и лишь на фоне эффективной антипневмоцистной терапии после исчезновения двусторонних интерстициальных изменений проявляется специфический процесс в легких, который на фоне выраженного иммунодефицита часто имеет атипичную рентгенологическую и клиническую картину.

При исследовании функции внешнего дыхания определяют уменьшение жизненной емкости, общего объема и диффузионной способности легких. Гипоксемия соответствует тяжести заболевания, парциальное давление кислорода (pO₂ ) составляет 40-70 мм рт.ст., альвеолярно-артериальная разница по кислороду - 40 мм рт.ст.

Неблагоприятными прогностическими признаками признаны высокая активность ЛДГ (>500 МЕ/л), продолжительное течение, наличие рецидивов, выраженная дыхательная недостаточность и/или сопутствующая цитомегаловирусная пневмония, а также низкий уровень гемоглобина (<100 г/л), альбумина и γ-глобулина. Наиболее тяжелое течение заболевания наблюдается при сочетании ПП с цитомегалови-русной пневмонией.

Самое частое осложнение - пневмоторакс, развитию которого способствует низкая эластичность легочной ткани. В разгар болезни даже при небольшой физической нагрузке или проведении диагностических (бронхоскопия, чрескожная или трансбронхиальная пункция ткани легких и др.) или лечебных (пункция подключичных вен) процедур это осложнение развивается часто. Его отличают спонтанный характер и отсутствие сообщения плевральной полости с бронхом. Возможно развитие сухого серповидного пневмоторакса (часто двустороннего) в результате разрывов ткани легкого в передневерхних отделах. При длительном, рецидивирующем течении легочные инфильтраты некротизируются, межальвеолярные стенки лопаются, и при рентгенографическом исследовании становятся видны полости, похожие на кисты и каверны. У детей возможно развитие шокового легкого с исходом в необратимую легочно-сердечную недостаточность.

Из внелегочных поражений чаще возможны пневмоцистный ретинит (в виде «ватных пятен») и тиреоидит. При пневмоцистном тиреоидите не бывает симптомов интоксикации, преобладают опухолевидное образование на шее, дисфагия, иногда похудание. Описано тяжелое поражение всех органов, обусловленное инфильтрацией пневмоцистами и сопровождающееся эозинофильной экссудацией и некрозом тканей, при этом поражение легких сочеталось с цитомега-вирусной пневмонией и инфекцией, вызванной МАС. При поражении кишечника могут развиться симптомы острого живота.

Описаны разнообразные виды поражения кожи: от папулезных элементов до глубоких абсцессов. Часто кожные проявления являются отражением генерализованного процесса.

Диагноз ПП устанавливают на основании комплекса клинических и лабораторных данных. Среди основных клинических признаков выделяют длительную выраженную одышку в сочетании с минимальными физикальными изменениями. При анализе лабораторных показателей следует опираться на повышение суммарной активности ЛДГ и снижение pО₂ крови, что свидетельствует о дыхательной недостаточности. Эти признаки хотя и неспецифичны, но характерны для ПП. Рентгенологическое исследование не может быть ценным диагностическим методом, поскольку при некоторых других оппортунистических инфекциях могут отмечаться сходные изменения на рентгенограмме, а в ряде случаев рентгенологическая картина легких бывает нормальной.

Необходимость проведения тяжелых для больных диагностических процедур (бронхоскопия с получением бронхоальвеолярной жидкости, биопсия легкого), провоцирующих развитие пневмоторакса, определяется тяжестью состояния больного. Эти методы откладывают до улучшения состояния и исчезновения явлений дыхательной недостаточности. Даже получение мокроты и слизистого секрета трахеи и бронхов (где более вероятно обнаружение пневмоцист) с помощью ингаляций растворов, стимулирующих кашлевые толчки, может спровоцировать развитие пневмоторакса.

Исследование мокроты - самый доступный метод диагностики, но оно малоэффективно, так как обнаружение в ней пневмоцист далеко не всегда говорит о манифестной инфекции, а может свидетельствовать о носительстве. При использовании солевой ингаляции пневмо-цисты можно обнаружить в 40-50% проб мокроты, а чувствительность метода составляет 50-60%. Бактериоскопическое исследование материала требует высокой квалификации врача-лаборанта с достаточным опытом работы, чтобы идентифицировать различные морфологические формы пневмоцисты. У больных ВИЧ-инфекцией серологическая диагностика пневмоцистоза неэффективна. В последние годы для более точной диагностики разработаны методы для определения антигена в мокроте или бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции, которые позволяют определить различные стадии развития пневмоцист, а также иммунофлюоресцентные методы с моно- и поликлональными антителами и определение генетического материала пневмоцист на основе ПЦР. Однако в клинической практике чаще всего приходится сталкиваться с поздней госпитализацией пациентов с выраженной дыхательной недостаточностью, когда по жизненным показаниям необходимо срочно начинать лечение. Поэтому при постановке диагноза полагаются на клинические признаки этого заболевания (прежде всего выраженную одышку) и используют терапию ex juvantibus, положительный эффект которой выступает свидетельством правильного диагноза.

При дифференциальной диагностике при развитии других вторичных поражений, протекающих со сходной клинической и рентгенологической легочной симптоматикой (ТБ, ЦМВИ, токсоплазмоз), которые могут протекать в виде микст-инфекции с ПП, необходимо учитывать наиболее важные клинические и лабораторные признаки (постепенно нарастающая дыхательная недостаточность, скудность физикальных данных, высокие показатели ЛДГ и скорости оседания эритроцитов), а также эффект от терапии, назначаемой ex juvantibus. При сочетании ПП с ТБ легких или цитомегаловирусной пневмонией обычно на первый план выступают симптомы дыхательной недостаточности, которые в наибольшей степени характерны именно для ПП. Следует отметить, что ни одно из вторичных поражений легких при ВИЧ-инфекции не протекает с такой выраженной и длительно нарастающей дыхательной недостаточностью, как ПП. Почти у 60% больных ПП протекает в виде микст-инфекции (цитомегаловирусная пневмония, ТБ легких). Важно отметить, что клиническое течение болезни независимо от сочетанной патологии сохраняет закономерности, свойственные ПП, и это позволяет уже на ранних сроках госпитализации заподозрить правильный клинический диагноз ведущего заболевания и своевременно начать лечение.

Госпитализация больных обязательна в связи с угрозой развития осложнений и летальным исходом.

Антипневмоцистное лечение обязательно сочетают с патогенетическим и симптоматическим лечением, а также с АРТ, которую назначают в периоде реконвалесценции ПП.

Основной режим: комбинированный препарат ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (Бактрим^♠ , Бисептол^♠ , Ко-тримоксазол^♠ , Септрин^♠ ) назначают из расчета по триметоприму по 15-20 мг/кг в сутки каждые 6-8 ч внутривенно капельно или внутрь в 3-4 приема в течение 21 дня.

Например: 1 таблетка (ампула) ко-тримоксазола [сульфаметоксазола + триметоприма] (Ко-тримоксазола^♠ ) содержит 80 мг тримето-прима и 400 мг сульфаметоксазола. При массе тела больного 60 кг суточная доза триметоприма составит 1200 мг, что приблизительно равно 4 таблеткам 4 раза в сутки.

Альтернативные схемы

При наличии дыхательной недостаточности (рО₂ <70 мм рт.ст.) показаны глюкокортикоиды: преднизолон по 80 мг в сутки (по 40 мг 2 раза) в течение 5 дней, затем по 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней, затем по 20 мг в сутки до конца курса лечения. При улучшении состояния больного (через 2-3 нед) к лечению необходимо присоединить АРТ.

Химиопрофилактику ПП проводят больным ВИЧ-инфекцией с количеством CD4+ Т-лимфоцитов <0,2×10⁹ клеток/л (превентивная терапия) и пациентам, перенесшим ПП (поддерживающая терапия), ко-тримоксазолом [сульфаметоксазолом + триметопримом] по 800/160 мг (детям 200/40 мг) 1 раз в сутки 3 раза в неделю.

При непереносимости ко-тримоксазола [сульфаметоксазола + триме-топрима] применяют дапсон по 100 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно.

Первичную профилактику и профилактику рецидивов ПП можно прекратить при стойком увеличении количества CD4+ Т-лимфоцитов (>0,2×10⁹ клеток/л в течение 3 мес), а также при неопределяемой ВН в течение 3 мес. При появлении признаков активизации болезни переходят на ежедневный прием препарата по схеме лечения.

КАНДИДОЗ

Т.Н. Ермак

Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра В20.4 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями кандидоза.

Кандидоз относят к числу наиболее распространенных инфекций у ВИЧ-инфицированных больных: до 90% больных на разных стадиях ВИЧ-инфекции могут иметь поражения грибами рода Candida.

Возбудители кандидозов - дрожжеподобные грибы рода Candida. От больных ВИЧ-инфекцией выделяют разные виды гриба: преобладают C. albicans (60-90%), но возможны и другие (C. parapsilosis, C. krusei, C. dubliniensis, C. glabrata, Torupsulopsis candida и др.), в том числе и ассоциации разных видов.

Патологический процесс в основном локализуется в слизистых оболочках, выстланных многослойным плоским эпителием.

Кандидоз может развиваться в виде эндо- и экзогенной инфекции. Снижение функции Т-лимфоцитов - основная причина развития всех форм кандидоза.

Кандидоз относят к наиболее ранним проявлениям оппортунистических поражений у больных ВИЧ-инфекцией, даже если параметры иммунитета только начинают снижаться. В этом случае развиваются поверхностные поражения (кожа и ее придатки, слизистые оболочки полости рта или гениталий). Частая локализация кандидоза кожи - паховые области, подмышечные впадины или молочные железы. Обычно поражения имеют ярко-красный цвет и нечеткие контуры. Отличительный признак высыпаний - присутствие сателлитных пустул по краям поражения. У мужчин может вовлекаться кожа мошонки. У женщин часто развивается вульвовагинит. Достаточно часто встречается поражение дистальных фаланг с развитием паронихий, склонных к хронизации, с последующим развитием дистрофических изменений ногтевой пластинки.

Кандидоз слизистых полости рта - одна из самых частых грибковых инфекций. Различают псевдомембранозный, атрофический, хронический гиперпластический кандидоз, а также ангулярный хейлит.

Псевдомембранозный кандидоз (молочница) - самая частая форма грибкового поражения слизистых оболочек. В начальном периоде участки слизистой оболочки приобретают более темную окраску, становятся «лакированными», а затем на них появляются белые кремообраз-ные или творожистые налеты в виде бляшек, которые могут сливаться. Локализация процесса в ротоглотке может быть самой различной. Бляшки легко удаляются шпателем или соскабливаются, оставляя кровоточащие эрозии. При локализации поражений на языке больных может беспокоить изменение вкусовых ощущений или повышение чувствительности к острой или горячей пище. Атрофический кандидоз проявляется в виде ярких красных поражений, локализованных на твердом нёбе и спинке языка; при этом возможно сглаживание сосочков языка.

Для хронического гиперпластического кандидоза характерно одновременное наличие красных и белых пятен, симметрично расположенных на слизистой оболочке щек. При ангулярном хейлите покраснение и появление трещин в углах рта могут существовать как независимо, так и в тесной связи с одной из форм кандидоза полости рта.

Кандидозное поражение пищевода - признак более выраженного иммунодефицита, но он довольно часто развивается во время острой инфекции, что связано с транзиторной иммуносупрессией. Кандидозный эзофагит, как правило, сочетается со стоматитом или возникает вслед за кандидозом полости рта. Эзофагит развивается постепенно, и диагноз нередко устанавливают довольно поздно, когда больной приходит с жалобами на боль при глотании или за грудиной при приеме пищи в течение уже довольно длительного времени. При контрастной рентгенографии можно обнаружить такие признаки, как нарушение перистальтики, спазм и отечность слизистой оболочки пищевода и единичные или множественные изъязвления на ней. Чаще для диагностики применяют эндоскопию, которая выявляет плоские бляшки белого цвета или язвенные дефекты слизистой оболочки.

Гастрит, энтерит и энтероколит кандидозной этиологии чаще развиваются вслед за поражением пищевода или на его фоне.

Грибы могут поражать все отделы дыхательного тракта. Основные симптомы - кашель, охриплость голоса, ощущение дискомфорта при глотании, наличие признаков атрофического или псевдомембранозного кандидоза. Иногда, чаще у детей, развивается отек надгортанника или гортани. Картина пневмонии неспецифична, с относительно легким течением в начальной стадии, с явлениями бронхита. При тяжелом течении характерны высокая температура тела и постоянный кашель с обильным выделением мокроты и иногда кровохарканьем. При рентгенологическом исследовании выявляют множественные инфильтраты и ателектазы, а в ряде случаев - милиарные изменения, которые имитируют картину милиарного ТБ. В ткани легких могут появляться полости, чаще расположенные в средних и нижних отделах. Возможны плеврит и эмпиема.

Для диагностики кандидозного поражения органов дыхания большое значение имеет микологическое исследование мокроты, плеврального выпота (при его наличии) и в редких случаях - биоптатов бронхиальных лимфатических узлов. Используют ПЦР.

Кандидозный менингит или менингоэнцефалит также не имеет специфических клинических признаков. Часто находкой при аутопсии становятся кандидозные абсцессы мозга, иногда в сочетании с другими оппортунистическими поражениями (цитомегаловирусный энцефалит, церебральный токсоплазмоз, первичная лимфома мозга и др.).

Лечение кандидозного стоматита

Основной режим:

Альтернативные режимы:

При неэффективности основной и альтернативной схем:

На поздних стадиях ВИЧ-инфекции при рецидивах кандидозного стоматита после излечения острого эпизода проводят поддерживающее лечение (обычно в течение 10-14 дней).

Основной режим:

Альтернативные режимы:

Лечение кандидозного вульвовагинита

Основной режим:

Альтернативные режимы:

На поздних стадиях ВИЧ-инфекции может потребоваться поддерживающая терапия:

Лечение кандидозного эзофагита, бронхита, пневмонии

Основной режим:

Альтернативные режимы:

Лечение проводят до исчезновения клинических симптомов и эндоскопической картины кандидоза, вегетативных форм гриба в биоптате или соскобах, взятых со слизистой оболочки пищевода, но не менее 14 дней. При невозможности проведения контрольной эндоскопии - не менее 21 дня. У больных с нарушением глотания проводят парентеральное введение препаратов. Курс лечения бронхита и пневмонии - не менее 21 дня.

Поддерживающую терапию проводят в течение 2-3 нед.

Основной режим:

Лечение генерализованного кандидоза, кандидозного менингита

Основной режим:

Альтернативные режимы:

При поддерживающем лечении сроки определяют индивидуально, так как длительная терапия может привести к развитию резистентности; на фоне эффективной АРТ при восстановлении параметров иммунитета в поддерживающей терапии необходимости нет.

Основной режим:

Альтернативные режимы:

КРИПТОКОККОЗ

Т.Н. Ермак

Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра В20.5 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других микозов.

Возбудитель инфекции - Cryptococcus neoformans, патогенный дрожжеподобный гриб рода Cryptococcus, который не относится к представителям нормальной микрофлоры человека; его выделение всегда указывает на клинически выраженную или субклиническую инфекцию (в том числе у людей без нарушений иммунитета). Характерная особенность криптококков - наличие у них мукополисахаридной капсулы. В организме в разгар заболевания обычно обнаруживают капсулированные формы криптококков, а бескапсульные варианты чаще выделяют из объектов внешней среды. Однако в материале от больных ВИЧ-инфекцией с тяжелым течением криптококкоза часто выделяют грибы, лишенные капсулы, или со слабовыраженной (тонкой) капсулой, что свидетельствует о неспособности организма противостоять действию этих форм возбудителя.

Чаще всего входные ворота инфекции - легкие. Проникшие в легкие криптококки (обычно мелкие бескапсульные формы, достигающие альвеол) создают первичный очаг инфекции, откуда возбудители разносятся гематогенным путем в различные органы. Имеются данные, что у людей без нарушений иммунитета криптококки могут находиться в неактивной форме в легких неопределенно долго, а активация латентной инфекции происходит только при неблагоприятных условиях.

Самая частая клиническая форма криптококкоза - менингит. Заболевание обычно носит генерализованный характер, и, кроме ЦНС, возбудитель часто поражает легкие и кожу, реже - другие органы. У большинства заболевших число CD4+ Т-лимфоцитов <0,05×10⁹ клеток/л. Чаще всего (в 80% случаев) больных беспокоят головная боль и лихорадка, которые развиваются постепенно, за несколько дней и даже недель до разгара болезни (как при большинстве оппортунистических поражений). У 50% заболевших отмечаются тошнота и рвота. В разгаре болезни примерно у 30% больных наблюдают менингеальные симптомы, светобоязнь, отечность соска зрительного нерва, паралич VI пары черепных нервов. Нередко поражение ЦНС протекает на фоне генерализованного процесса. Заболевание быстро прогрессирует, вплоть до комы. Без лечения его продолжительность составляет не более 1 мес. Описаны случаи бессимптомного течения болезни. В связи с возможным бессимптомным поражением ЦНС всем пациентам с криптококковой инфекцией необходимо проводить люмбальную пункцию для исключения менингита. Часто криптококкоз протекает в сочетании с другими вторичными поражениями.

Криптококковая пневмония возникает приблизительно у 50% больных с ВИЧ-инфекцией, страдающих криптококковым менингитом. Криптококкоз легких у больных ВИЧ-инфекцией в ряде случаев протекает со скудными клиническими проявлениями: кашель с незначительным выделением мокроты, боль в грудной клетке, иногда затруднение дыхания, лихорадка. Описаны и случаи тяжелого течения с выраженной гипоксией. Рентгенологические проявления могут быть разнообразными: диффузные или очаговые инфильтраты в одной или нескольких долях легких, в некоторых случаях регистрируют экссудативный плеврит. Часто наблюдается увеличение внутригрудных лимфатических узлов. Образование каверн в легких встречается редко.

В основе диагностики экстраневрального криптококкоза лежит выявление возбудителей в пораженных тканях. При пневмонии наиболее эффективно исследование бронхоальвеолярных смывов, полученных при бронхоскопии. Клетки криптококков диаметром 4-12 мкм располагаются преимущественно в макрофагах. Следует помнить, что криптококки, обнаруживаемые у больных ВИЧ-инфекцией, часто бывают лишены полисахаридной капсулы. Трансбронхиальная биопсия дает положительные результаты примерно в 75% случаев; грибы, находящиеся в тканях, хорошо окрашиваются гематоксилином и эозином, метамин-серебром и некоторыми другими красителями. При помощи прямой микроскопии и культивирования на питательных средах криптококки могут быть выявлены в крови, моче, СМЖ и пунктатах костного мозга. В целях экспресс-диагностики применяют ряд серологических реакций, в том числе ИФА, реакцию непрямой иммунофлюоресценции и реакцию латекс-агглютинации. Выявляют как антитела разных классов, так и антигены. Титры антител при криптококкозе бывают достаточно высокими - до 1:1000 и выше. Антиген в СМЖ удается выявить в 95% случаев при менингите. Однако у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с выраженным иммунодефицитом серодиагностика не всегда бывает эффективной. Высокую диагностическую значимость имеет обнаружение ДНК криптококка ПЦР (в СМЖ и других биологических жидкостях).

Лечение должно сочетаться с назначением АРТ; после курса лечения криптококкоза обязательно проведение поддерживающей терапии во избежание рецидива. При установлении диагноза криптококкового менингита начало АРТ целесообразно отложить до стабилизации состояния при удовлетворительной переносимости лечения (приблизительно на 2-3 нед).

Лечение криптококковой инфекции без развития менингита (поражение легких, диссеминированная инфекция, наличие антигена криптококка в крови)

Всем больным необходимо проведение люмбальной пункции с исследованием ликвора для исключения менингита.

Основной режим:

Альтернативный режим:

Курс лечения - 4-6 нед. При изолированном поражении легких или других органов (при отрицательном результате исследования СМЖ на криптококк) терапию проводят сочетанием амфотерицина В и флуконазола. Если в СМЖ выявлен антиген, но симптомы поражения ЦНС и других органов отсутствуют, назначают только флуконазол.

Поддерживающее лечение проводят до увеличения числа CD4+ Т-лимфоцитов >100-200 клеток/мкл в течение 6 мес.

Основной режим:

Альтернативные режимы:

Лечение криптококкового менингита (назначается незамедлительно при установлении диагноза)

Основной режим:

Альтернативные режимы:

Сочетание амфотерицина В [флуконазола, амфотерицина В (липосомального)] с флуцитозином (из расчета 25 мг/кг 4 раза в сутки в течение 10-14 дней) уменьшает частоту рецидивов и ускоряет стерилизацию СМЖ.

Поддерживающую терапию проводят в течение не менее 6 мес. Отменяют терапию при условии увеличения числа CD4+ Т-лимфоцитов >200 клеток/мкл в течение 3-6 мес. Рекомендуется исследовать СМЖ. При выделении криптококка (ДНК или антигена) терапию необходимо продолжить из-за высокого риска рецидива.

Основной режим:

Альтернативные режимы:

АСПЕРГИЛЛЕЗ

Т.Н. Ермак

Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра В20.5 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других микозов.

У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции аспергиллез протекает агрессивно, поражая преимущественно легкие; возможно также поражение ЦНС, сердца, почек, придаточных пазух носа и кожи.

Аспергиллы относят к аскомицетам (бесполые споровики, широко распространенные в природе), которые насчитывают сотни видов. От больных ВИЧ-инфекцией наиболее часто выделяют А. fumigatus и flavus, а A. niger и A. terreus - одинаково часто от здоровых людей и больных ВИЧ-инфекцией.

Аспергиллы можно обнаружить в почве, воде, гниющих растениях, а также на органических остатках (например, разлагающаяся пища), на мягких контактных линзах, в открытых пузырьках, содержащих различные лекарственные растворы. Их можно выделить из воздуха или пыли и даже из горшков с растениями в больничных помещениях. Высокая заболеваемость при нозокомиальных вспышках была обусловлена повышенной концентрацией аспергилл в воздухе больничных палат, а также вентиляционной системы. Входные ворота для аспергилл - дыхательные пути. Аспергиллы проникают в альвеолы, где гифы прорастают и внедряются в ткань легкого. Они способны внедряться в кровеносные сосуды, вызывая тромбозы с повреждением и некрозом окружающей ткани, возможна диссеминация процесса. Поражение кожи происходит преимущественно при непосредственном попадании в нее аспергилл. В защите хозяина от гриба важную роль играют легочные макрофаги. Аспергиллез крайне редко развивается у здоровых людей. У большинства больных без ВИЧ-инфекции, у которых наблюдался аспергиллез, присутствовали различные факторы риска (нейтропения, длительное использование гормональных препаратов, злокачественные заболевания крови, сахарный диабет, заболевания легких, длительное применение антибиотиков, внутривенное введение наркотиков, курение марихуаны). У больных ВИЧ-инфекцией основными факторами риска развития аспергиллеза являются нейтропения и низкое содержание CD4+ Т-лимфоцитов (<0,05×10⁹ клеток/л), а основным фактором риска поражения ЦНС признано внутривенное употребление наркотиков. Использование марихуаны для повышения аппетита или уменьшения боли также может привести к развитию заболевания.

В клинической картине преобладает поражение легких, которое может протекать в виде сапрофитной колонизации, аллергического бронхолегочного аспергиллеза, неинвазивного или хронического некротизирующего аспергиллеза, обструктивного бронхиального процесса, псевдомембранозного некротизирующего бронхиального аспергиллеза, язвенного и чумоподобного трахеобронхиолита и, наконец, в виде инвазивного аспергиллеза, который составляет 70- 90% случаев аспергиллеза у ВИЧ-инфицированных. Клинический симптомокомплекс, обозначаемый как инвазивный аспергиллез легких, включает поражение целых долей легких, образование полостей и милиарную диссеминацию. Гистологически в легких обнаруживают участки инфарктов с тромбированием легочных сосудов грибами.

Поражение легких не имеет специфических клинических проявлений. Чаще наблюдают лихорадку, кашель и одышку, периодическую боль в грудной клетке, реже - кровохарканье. Одышка развивается у больных с двусторонним поражением легких, а боль и кровохарканье, выделение гнойной мокроты возникают при наличии полости в верхней доле и обструкции бронхов. Аспергиллез легких, особенно инвазивный, часто сопровождается внелегочными поражениями. Рентгенологические особенности легочного аспергиллеза очень разнообразны и включают полости верхней доли, поражение внутри-грудных лимфатических узлов, плевры, очаговые альвеолярные и диффузные инфильтраты. У больных с односторонним поражением легких прогноз более благоприятный, чем у больных с двусторонним поражением, у которых выше вероятность развития диссеминиро-ванного процесса. Очаговые инфильтраты остаются относительно стабильными в течение нескольких месяцев. У больных с наличием полостей летальность выше из-за развития кровотечений. Бронхит и пневмония при аспергиллезе протекают на фоне резко выраженной аллергизации организма, особенно у детей. При инвазивном аспергил-лезе исключительно плохой прогноз из-за очень низких параметров иммунитета.

Головной мозг - второй по частоте орган, поражаемый аспергиллами. Чаще всего при этом развиваются абсцессы в полушариях, мозжечке и стволе мозга. Описаны также лептоменингит и поражение сосудов мозга с нарушением мозгового кровообращения. В СМЖ выявляют высокий плеоцитоз (>1 тыс. лейкоцитов в 1 мм³ ) с разным соотношением моноцитов и нейтрофилов, умеренное снижение содержания глюкозы и небольшое повышение концентрации белка. Диагноз можно установить на основании результатов биопсии мозга, но чаще аспергиллезные поражения ЦНС обнаруживают на аутопсии.

Поражение сердца также выявляют обычно на аутопсии. Описаны несколько случаев перикардита, эндокардита с массивными рыхлыми разрастаниями и эпикардиальными и миокардиальными абсцессами. При множественных абсцессах в миокарде и эпикарде характерны нарушения ритма: брадикардия, бигеминия, желудочковая тахикардия. Все случаи поражения сердца у больных ВИЧ-инфекцией сопровождались аспергиллезом легких и головного мозга.

Поражение почек аспергиллами может быть отражением диссеминации процесса или существовать изолированно (аспергиллома). Изолированные почечные аспергилломы наблюдаются у употребляющих наркотики внутривенно и проявляются лихорадкой, болью в поясничной области, пиурией и гематурией. При компьютерной томографии (КТ) можно выявить аспергиллому или абсцессы, которые могут распространяться по перинефральной клетчатке к печени и диафрагме. Почечный аспергиллез практически всегда является патологоанатомической находкой (микроабсцессы, аспергилломы).

При поражении кожи входными воротами служат волосяные фолликулы. У больных без ВИЧ-инфекции кожный аспергиллез чаще всего является результатом диссеминации из другого очага. У больных с ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях болезни возможно развитие и первичного, и вторичного процесса. Возможно развитие аспергиллеза слизистой оболочки полости рта (некротическое изъязвление мягкого нёба на фоне сильной боли). В процесс могут вовлекаться язык и глотка. Описано диффузное язвенное поражение ЖКТ, которое включало пищевод, желудок, тонкую и толстую кишку. Описан аспергиллезный тиреоидит как проявление диссеминированного процесса. В результате гематогенной диссеминации может развиваться остеомиелит с поражением позвонков, длинных костей, черепа. Аспергиллы (в основном A. fumigatus) - причина 80% грибковых синуситов у больных ВИЧ-инфекцией. Синусит протекает как острое заболевание с выраженной деструкцией тканей. Прогрессирование процесса в синусах может привести к поражению костной ткани орбиты и головного мозга. Возможно развитие мастоидита или поражение других костей, а также воспаление среднего уха с последующим отомастоидитом (при этом, однако, не бывает поражения легких). Прижизненный диагноз аспергиллеза очень труден из-за отсутствия патогномоничных признаков различных форм болезни.

Лабораторное подтверждение состоит в обнаружении аспергилл в культуре, а также при микроскопическом исследовании материала. Наиболее эффективно для этого использовать биоптат ткани легкого или другого пораженного органа, однако в связи с тяжестью состояния больного и высоким риском развития кровотечения биопсию выполняют редко. Грибы, выделенные только в культуре, могут быть результатом загрязнения или колонизации. Серологические исследования в клинической диагностике недостаточно информативны.

Основной метод выявления очагов - КТ. КТ-признаки инвазивного аспергиллеза легких - мелкие связанные с сосудами очаги, расположенные субплеврально, симптом «ореола» (зона кровоизлияния вокруг очага микоза, присущая и другим грибковым и бактериальным поражениям), а также уплотнения треугольной формы с основанием, примыкающим к плевре. При прогрессировании заболевания обнаруживают более поздние признаки - деструкцию ткани легкого и развитие полостей с содержимым и наличием над ним воздуха (симптом «полумесяца»; он также не является патогномочным для аспергиллеза). Подобную картину отмечают у 25-80% больных. Кроме того, у 50-80% больных можно обнаружить и такие неспецифические признаки, как изменения по типу «матового стекла».

При поражении придаточных пазух носа при КТ можно выявить деструкцию костей, при этом возможно вовлечение мягких тканей. При аспергиллезе головного мозга КТ выявляет единичные или множественные абсцессы, окруженные зоной отека. При этом необходимо дифференцировать аспергиллез от токсоплазмоза ЦНС, бактериальных абсцессов, лимфомы и др.

Лечение

Основной режим:

Альтернативные режимы:

Продолжительность лечения определяется наличием симптомов заболевания и может быть пожизненной. Отмена противогрибковых препаратов возможна после применения эффективной АРТ в течение 6 мес. Иногда прибегают к хирургическому удалению аспергиллом в зависимости от локализации процесса, тяжести состояния и параметров иммунитета пациента. Обязательное условие успешного лечения глубоких микозов у больных ВИЧ-инфекцией - проведение АРТ.

ГИСТОПЛАЗМОЗ

Т.Н. Ермак

Гистоплазмоз представляет проблему в эндемичных районах, где примерно у 5% больных развивается диссеминированная инфекция. Гистоплазмоз широко распространен в различных странах Африки и Америки, зарегистрированы случаи болезни в Европе и Азии.

Это системный микоз, который вызывают диморфные грибы Histoplasma capsulatum. Возбудитель болезни сохраняется в почве. В ее распространении имеет определенное значение выделение гриба инфицированными животными и птицами. Инфицирование людей происходит воздушно-пылевым путем. Случаев заражения человека от больных людей и животных не наблюдалось. У человека с нормальным иммунитетом клинические проявления, как правило, отсутствуют. Уменьшение количества CD4+-лимфоцитов определяет реактивацию и проявления гистоплазмоза главным образом со стороны легких и печени. Заболевание протекает тяжело, практически всегда в диссеминированной форме. Специфических симптомов нет; отмечаются значительное повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов, значительное увеличение печени и селезенки, постоянный сильный кашель. Манифестация поражений кожи проявляется на туловище, верхних и нижних конечностях и регистрируется примерно у 10% больных ВИЧ-инфекцией с диссеминированным гистоплазмозом. Эти поражения могут быть представлены эритематозными, пятнистыми, папулезными, пятнисто-папулезными, пустулезными, акнеподобными элементами, изъязвлениями; возможны грубые поражения слизистых. У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции летальность достигает 100%, и даже большие дозы амфотерицина В не предупреждают рецидивов болезни. У таких больных диагностика затрудняется из-за отрицательных результатов как внутрикожной пробы с гистоплазмином, так и серологических реакций.

В лечении острых форм болезни используют амфотерицин В из расчета 1000 мг/кг в сутки; лечение должно быть длительным - более 4-8 нед на фоне АРТ.

ВИЧ-инфицированным стоит избегать пребывания или находиться в течение как можно более короткого времени в пещерах и местах обитания птиц и летучих мышей. Туристам, побывавшим в районах, где высок риск заражения, рекомендуется обследоваться по приезде домой. Обязательны контроль за растительными материалами, фруктами, овощами, соответствующая обработка запыленных предметов и материалов, прибывших из эндемичных зон.

СПОРОТРИХОЗ

Т.Н. Ермак

Споротрихоз - хроническое заболевание кожи и поверхностных лимфатических узлов, вызываемое различными видами нитчатых грибов споротрихумов (Sporothrix schenckii). Это заболевание имеет несколько синонимов: болезнь Шенка, болезнь Берманна, болезнь садовников, ринокладиоз.

Грибок обитает на растениях практически повсеместно, за исключением полярных регионов, и наиболее распространен в тропиках и субтропиках на остатках растений, в почве, на коре и шипах деревьев, кустарников и садовых растений, сфагновых мхах, ветках гнилых деревьев. Споротрихоз можно выявить у домашних и диких млекопитающих. Наибольший риск заболевания связан с сельским хозяйством, садоводством, это профессиональная болезнь фермеров и садовников.

Заражение происходит при попадании грибка в подкожную клетчатку при мелких травмах. Споротрихоз проявляется в образовании множественных абсцессов и изъязвлений, а также поражении лимфатических узлов. Реже страдают внутренние органы (легкие), мышцы, кости. Процесс развивается либо только в месте внедрения возбудителя (споротрихозный шанкр), либо распространяется по лимфатическим сосудам (лимфатический споротрихоз). При лимфатическом споротрихозе - самой частой форме заболевания в месте внедрения возбудителя появляется почти безболезненная папула или узелок. По мере прогрессирования болезни он увеличивается, приобретает розовый цвет и спаивается с кожей. В течение последующих недель подобные узлы образуются по ходу дренирующего лимфатического сосуда. Затем узелки изъязвляются и выделяют экссудат серозно-геморрагического характера. Возможно вторичное поражение суставных сочленений, костных структур. Боль и лихорадка нехарактерны. Образование плотного узловатого тяжа по ходу лимфатического сосуда типично. Однако похожие поражения могут вызывать и другие возбудители (нокардии, лейшмании, атипичные микобактерии). При споротрихозном шанкре в месте внедрения возбудителя образуется безболезненная гранулема в виде папулы или узла. Риск гематогенной диссеминации повышается при прогрессировании иммунодефицита. При легочном споротрихозе характерны продуктивный кашель, усиление легочного рисунка. Очаг поражения обычно представлен каверной в верхней доле легкого. Также наблюдается поражение перибронхиальных лимфоузлов. Возможно развитие менингита даже при отсутствии поражения кожи и легких. При костно-суставном споротрихозе развивается моно- или полиартрит, который медленно прогрессирует на протяжении многих месяцев и лет. Обычно страдают локтевые, коленные, лучезапястные, голеностопные суставы, реже - мелкие суставы кистей и стоп. Развивается околосуставной остеопороз. В области суставов иногда формируются свищевые ходы. При полиартрите возможна гематогенная диссеминация возбудителя в кожу, однако ни один из вторичных кожных очагов не дает дальнейшего лимфогенного распространения возбудителя. Без лечения споротрихоз приобретает хроническое течение, лишь изредка заканчиваясь самостоятельно. Для него характерно гранулематозное воспаление с наличием эпителиоидных и гигантских клеток и скоплением нейтрофилов.

В стандарт диагностики входят микроскопия, выделение возбудителя из материала соскоба с очага воспаления. Для диагностики также используют синовиальную жидкость, мокроту.

Наиболее эффективным средством в лечении является амфоте-рицин В с длительным курсом лечения при ВИЧ-инфекции, иногда пожизненным. При кожных формах споротрихоза назначают насыщенный раствор калия йодида внутрь, ежедневно повышая дозу (у взрослых - до 4,5-9 мл/сут) в зависимости от переносимости. Нередко наблюдаются желудочно-кишечные нарушения и угревидные высыпания в верхней части тела и на лице, однако лечение надо продолжать до полного рассасывания очага инфекции и еще 1 мес. Можно использовать итраконазол, он хорошо переносится (100-200 мг/сут внутрь). При висцеральных формах споротрихоза йодиды малоэффективны. Лечение всех видов споротрихоза необходимо сочетать с АРТ.

Для профилактики заражения наиболее важно предотвращение попадания спор плесени под кожу, глаза и органы дыхания (использование защитной одежды).

ГЕРПЕСВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ

В.И. Шахгильдян

Герпесвирусные инфекции - группа широко распространенных антропонозных инфекционных болезней, вызываемых вирусами семейства Herpesviridae, которые характеризуются пожизненным персистированием возбудителя в организме и хроническим рецидивирующим течением. В большинстве случаев герпетические инфекции протекают асимптомно, а клинически выраженное заболевание носит доброкачественный характер. В то же время герпесвирусы могут быть причиной тяжелой клинической патологии, в ряде случаев приводящей к летальному исходу, особенно у новорожденных с неонатальным герпесом и лиц с выраженными иммунологическими нарушениями.

Возбудителями различных заболеваний человека являются восемь представителей семейства герпесвирусов: вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типа (ВПГ-1, ВПГ-2), вирус ветряной оспы (вирус варицеллазостер, ВВЗ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6), 7-го типа (ВГЧ-7) и 8-го типа (ВГЧ-8).

Инфицированность населения ВПГ-1 достигает 50-80%, ВПГ-2 - 20-65% лиц. Рецидивирующим лабиальным герпесом страдают около 1 млн человек ежегодно. В РФ данным заболеванием страдают не менее полумиллиона человек. Ежегодно инфицируются 5 человек из 100 серонегативных. В основной группе риска - женщины в возрасте 18-39 лет: заболеваемость генитальным герпесом составляет 135,7 случая на 100 тыс. Зараженность герпесвирусами больных ВИЧ-инфекцией высока: более чем у 90% лиц в крови присутствуют антитела к ВПГ-1, у 70-95% - к вΠг-2.

В большинстве случаев первичное или повторное заражение происходит контактно-бытовым (ВПГ-1) или половым (ВПГ-2) путем, возможен вертикальный (интранаталь-ный) путь передачи. Возбудитель выделяется в окружающую среду со слюной, назофарингеальным секретом, секретом слизистых оболочек половых органов. Согласно данным Российского общества дерматовенерологов, около 70% больных генитальным герпесом заразились ВПГ-2 от бессимптомных вирусоносителей.

Герпетические изъязвления на половых органах и даже бессимптомно протекающая активная герпетическая генитальная инфекция значительно повышают риск передачи и заражения ВИЧ. Рецидив или реактивация ВПГ-2 может стимулировать репликацию ВИЧ, повышая концентрацию РНК ВИЧ в урогенитальном тракте в 3-4 раза. ВИЧ-инфекция также оказывает неблагоприятное действие на течение герпетических заболеваний. Выделение ВПГ-2 в 4 раза выше у зараженных ВИЧ лиц по сравнению с неинфицированными и значительно возрастает по мере углубления иммуносупрессии. Согласно работе E. Bagdades и соавт. (2002), при наблюдении в течение трех лет 500 больных ВИЧ-инфекцией, 118 из которых имели язвенные дефекты различной локализации, частота обнаружения ВПГ в язвенных дефектах у больных с количеством CD4-лимфоцитов >400 кле-ток/мкл составила 13%, 400-200 клеток/мкл - 19%, 200-50 клеток/ мкл - 27% и <50 клеток/мкл - 58% соответственно. У 79% пациентов с ВИЧ-инфекцией выделение ВПГ не сопровождается клиническими проявлениями, что важно знать при лечении и профилактике неонатального герпеса у ВИЧ-инфицированной беременной. При генитальных герпетических поражениях высок риск заражения другими ИППП.

Вирус варицеллазостер является этиологическим агентом ветряной оспы (острая ВВЗ-инфекция) и опоясывающего лишая (реактивация ВВЗ). В России регистрируют около 800 000 случаев ежегодно, главным образом у детей. У больных ВИЧ-инфекцией случаи ветряной оспы единичные.

Примерно у 95% здоровых взрослых есть антитела к ВВЗ, около 15% взрослого населения страны в течение жизни переносят опоясывающий лишай. Заболеванием страдают 350 000-800 000 человек в год, в 75% случаев - лица старше 45 лет. Опоясывающий лишай, особенно его рецидивирующий характер, является сигналом иммунологического неблагополучия. Факторами риска служат пожилой возраст, онкологические и гематологические заболевания, ВИЧ-инфекция, иммуносупрессивная и лучевая терапия. Не менее 5-10% больных ВИЧ-инфекцией переносят данное заболевание. Скорректированные по возрасту показатели риска возникновения опоясывающего лишая у ВИЧ-инфицированных лиц выше в 15-25 раз по сравнению с риском для населения в целом. Развитие в молодом возрасте опоясывающего лишая, тем более его рецидив, требует обязательного исследования крови на наличие антител к ВИЧ. Риск возникновения заболевания повышен у больных ВИЧ-инфекцией с любым количеством CD4-лимфоцитов, АРТ оказывает незначительное влияние на заболеваемость опоясывающим лишаем.

Сроки первичного заражения вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) зависят от социально-бытовых условий. В развивающихся странах большинство населения инфицировано ВЭБ уже к 18 годам. В развитых странах основная масса населения инфицирована к 35 годам. В слюне, в смывах из ротоглотки у серопозитивных здоровых лиц в 15-25% случаев присутствует ДНК ВЭБ. После первичного заражения ВЭБ обнаруживают в смывах из ротоглотки в течение 18 мес, и в дальнейшем вирус периодически выделяется со слюной. Основной путь передачи контактно-бытовой при прямых (со слюной при поцелуях) и непрямых контактах (через предметы обихода, посуду, игрушки, контаминированные зараженной слюной). Острая ВЭБ-инфекция - инфекционный мононуклеоз - носит название «болезнь поцелуев». Латентная инфекция в В-лимфоцитах периферической крови доноров создает опасность заражения при гемотрансфузиях. Не менее чем у 10-30% доноров в крови выявляют ДНК ВЭБ. Частота выделения вируса резко возрастает при нарушениях в иммунной системе. У ВИЧ-инфицированных лиц выделение более частое, возбудитель может присутствовать в орофарингеальных смывах, мокроте, бронхоальвеолярной жидкости, плевральной жидкости, биоптатах пищевода, кишечника, ликворе.

70-90% лиц уже к 2-летнему возрасту становятся серопозитивными по отношению к вирусу герпеса человека 6-го типа. Выделяют 2 типа ВГЧ-6: 6А и 6В. ВГЧ-6В [этиологический агент внезапной экзантемы (детской розеолы) у детей при первичном заражении] является распространенной инфекцией и может проявляться у людей любого возраста. Реактивация ВГЧ-6B, происходящая у реципиентов при трансплантации органов (возможно, и при других иммунодефицитных состояниях), может приводить к заболеванию в форме энцефалита, поражения костного мозга, пневмонии. ВГЧ-6А-инфекция более редка и чаще встречается у пациентов с нейровоспалительными заболеваниями, такими как рассеянный склероз. Повторное инфицирование ВГЧ-6 и развитие клинически выраженных поражений лимфатической системы, печени, легких, нервной системы чаще связывают с ВГЧ-6А.

ВГЧ-6 определяют в слюне и носоглоточной слизи, в латентной фазе сохраняется в моноцитах/макрофагах. Основной путь заражения контактно-бытовой с аспирационным механизмом передачи через слюну. Постоянная экскреция и/или возвратные эпизоды выявления ВГЧ-6 из слюны обусловливают его передачу от матери ребенку в раннем возрасте. У взрослых заражение происходит при близких бытовых контактах; инфицирование вирусом возможно при гемотранс-фузиях, трансплантации органов.

Вирус герпеса человека 7-го типа широко распространен среди населения, и частота его выделения у детей старше 36 мес достигает 100%. Отмечено частое присутствие ВГЧ-7 в слюне здоровых людей. ВГЧ-7 по своей структуре и свойствам тесно связан с ВГЧ-6 и ЦМВ. Пути передачи сходны.

Вирус герпеса человека 8-го типа ассоциирован с СК (см. раздел «Саркома Капоши»).

Клиническая характеристика отдельных нозологических форм герпетических заболеваний

Заболевания, вызываемые вирусом простого герпеса 1-го типа

Поражение кожи и слизистых являются наиболее частыми клиническими проявлениями ВПГ-1-инфекции, протекающей в форме h. labialis (поражения в области губ, 90% случаев), h. nozalis и других локализаций (лоб, щеки) (10%). Первичная герпетическая инфекция может протекать также в форме стоматита, гингивостоматита (везикуло-эрозивного или язвенно-некротического). Предшествуют кожным проявлениям продромальные симптомы, а также локальные жжение, зуд, покалывание, затем появляются высыпания, которые проходят стадии развития: папула - пузырек - язва - корочка. Продолжительность первичной инфекции составляет 10-14 дней, рецидива 5-6 дней. Рецидивирующие высыпания у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции более длительны и глубоки, высока вероятность диссеминации процесса, часто развиваются стоматит, гингивостоматит, резко снижающие качество жизни больных в связи с болевым синдромом. При тяжелом иммунодефиците возможны обширные длительно протекающие кожные поражения. Часто выявляют увеличенные регионарные лимфоузлы. Клинические симптомы могут быть связаны с поражением вирусом узлов чувствительных нервов: обонятельного, зрительного, преддверно-улиткового, нижнечелюстной ветви тройничного (щечный, язычный, альвеолярный, поверхностный височный нервы). В последние годы возросла роль ВПГ-1 в развитии генитального герпеса (с 2-3 до 15-20% случаев болезни и более). Первичные ге-нитальные инфекции ВПГ-1 и ВПГ-2 протекают сходно, но повторные рецидивы при ВПГ-1 возникают в 10 раз реже, чем при ВПГ-2, клинически протекают более мягко.

Возникновению рецидивов герпетической инфекции способствуют факторы, вызывающие снижение показателей иммунитета.

ВПГ-1 - причина офтальмогерпеса, протекающего в форме кератита или кератоиридоциклита, реже - увеита, в единичных случаях - ретинита, блефароконъюнктивита. Герпетическую природу увеита можно предположить, если процесс односторонний, имеет место кератит, характер патологии рецидивирующий. В подавляющем большинстве случаев герпетический увеит является вторичным по отношению к поражению роговицы. Для вирусной инфекции не характерен гнойный характер воспаления. Заболевание может привести к помутнению роговицы и вторичной глаукоме.

В 3-10% случаев ВПГ-1 является причиной эзофагита при ВИЧ-инфекции, для него характерны выраженные дисфагия, одинофагия. При проведении эзогастродуоденоскопии (ЭГДС) отмечают четко очерченные мелкие множественные язвенные дефекты в проксимальном отделе пищевода (в отличие от цитомегаловирусного эзофагита, при котором имеют место неглубокие блюдцеобразные язвы и/или эрозии в дистальном отделе). Чаще всего герпетический эзофагит развивается вслед за поражением слизистых ротовой полости. У больных ВИЧ-инфекцией может иметь место герпетическое поражение желудка с мелкими множественными язвами.

ВПГ-1 является причиной патологии органов дыхания. T. Prellner (1992) при исследовании биопсийных материалов, полученных при фибробронхоскопии, ВПГ-этиологию пневмонии подтвердил у 47% новорожденных, 12% иммунокомпетентных лиц, 3% больных СПИДом, 10% других лиц. При развитии обструктивных поражений верхних или нижних дыхательных путей ВПГ-этиология была установлена в 67 и 13% случаев соответственно; при диагнозе «абсцесс легких» - в 4% случаях.

У больных ВИЧ-инфекцией, имеющих поражение органов дыхания, герпетическую природу патологии диагностируют не более чем в 0,5-1% случаев. Симптоматика поражения бронхолегочной системы ВПГ неспецифична, характерно поражение верхних дыхательных путей. Герпетические трахеиты и бронхиты могут сопровождаться высокой лихорадкой, другими симптомами интоксикации. Пневмонии обычно являются одним из проявлений висцеральной диссеминации вируса. Клиническая диагностика пневмонии крайне затруднена в связи с неспецифической клинической картиной. У некоторых больных симптомы пневмонии выражены в незначительной степени, у других может возникать тяжелая гипоксемия как следствие дыхательной недостаточности. Рентгенологические данные часто не соответствуют тяжести клинической картины. Подозрения на герпетическую природу патологии органов дыхания возникают при обнаружении у больного иных поражений, вызванных ВПГ, - афтозного стоматита, герпетических высыпаний на коже или поражения глаз.

Вопрос о специфических лабораторных критериях герпетического поражения органов дыхания остается открытым.

ВПГ-1 является основной причиной энцефалита у взрослого населения стран умеренного климата. Герпетическими нейроинфекциями страдают не менее 3000 человек ежегодно с высокой частотой инва-лидизации и летальности. Около 10-12% всех случаев энцефалитов, 20% менингоэнцефалитов, 0,6% менингитов обусловлены ВПГ-1. Треть заболевших герпетическим энцефалитом находятся в возрасте менее 20-30 лет, половина - более 50 лет. Начало заболевания грип-поподобное (1-5 дней), носит острый или подострый характер. Разгар заболевания характеризуется высокой температурой тела, сильной головной болью, тошнотой, рвотой, сонливостью, развитием эпи-приступов (локальных или больших), расстройствами психической сферы (изменение поведения, негативизм, галлюцинации, псевдоде-лириозный синдром, корсаковский психоз); наличием менингеальных знаков, очаговых нарушений, связанных с поражением лобно-височ-но-теменных долей [расстройства памяти, афазия (сенсорная, моторная), алексия, акалькулия и др.], дефектов черепно-мозговых нервов, парезов, параличей преимущественно спастического характера. Относительно быстро наступают нарушения сознания с нарастанием глубины и летальный исход. Лишь 6-10% больных имеют одновременное поражение кожи.

Частота герпетического энцефалита среди поражений ЦНС при ВИЧ-инфекции - около 0,5-1%. У больных на стадии 4В (СПИД) с наличием глубокого иммунодефицита заболевание нередко протекает атипично и вариабельно: болезнь начинается подостро и медленно прогрессирует, появляются головная боль, слабость, сонливость, нарастают менингеальные симптомы, появляются очаговые нарушения, локальные эпиприступы, постепенно происходит изменение личности. Повышение температуры тела может отсутствовать. В СМЖ обычно обнаруживают неспецифические изменения: умеренное повышение белка (0,3-2,5 г/л), лимфоцитарный плеоцитоз (20-300 клеток). Диагностическое значение электроэнцефалографии низкое (чувствительность 80-85%, специфичность 30-35%). КТ головного мозга показывает кортикальные некрозы в веществе передних отделов головного мозга (лобно-височные доли). У больных ВИЧ-инфекцией часто поражение более диффузное, реже локализующееся в лобных и височных долях. При посмертных гистологических исследованиях выявляют геморрагические некрозы и лимфоцитарную инфильтрацию в сером (реже белом) веществе головного мозга. Прижизненное подтверждение диагноза требует времени, поэтому при подозрении на герпетическую этиологию энцефалита необходимо незамедлительно начинать эмпирическое лечение ацикловиром во избежание тяжелых последствий заболевания.

Заболевания, вызываемые вирусом простого герпеса 2-го типа

Инкубационный период при заражении ВПГ-2 составляет 2-10 дней, по истечении которого возможно развитие первичного генитального герпеса, который протекает длительно, 10-14 дней, с яркой локальной симптоматикой и выраженными симптомами интоксикации (повышение температуры тела, головная боль, тошнота, недомогание, миалгия, нарушения сна). Наблюдают фарингит, поражение кожи на пальцах рук, полирадикулопатию, асептический менингит, но основной клинической формой инфекции, вызванной ВПГ-2, является генитальный герпес. В 89% случаев после эпизода первичного генитального герпеса наблюдаются рецидивы, при этом у 42% пациентов имеет место легкое течение (рецидивы 1-3 раз в год), у 58% - среднетяжелое (рецидивы 4-6 раз в год) и тяжелое (рецидивы ежемесячно). Наличие иммунносупрессивного состояния, в том числе вследствие ВИЧ-инфекции, способствует активизации герпетической инфекции.

При типичной форме генитального герпеса после общих и локальных симптомов-предвестников (ощущения разбитости, нервозности, недомогания; чувства жжения, покалывания, тянущих болей в ноге, зуда на месте будущих высыпаний) в области наружных половых органов и перианальной области (у мужчин - полового члена, мошонки, лобка, промежности; у женщин - малых и больших половых губ, вульвы, клитора, влагалища, шейки матки, лобка, промежности, на коже ягодиц, в области копчика) отмечаются сгруппированные высыпания, сначала везикулезные, в дальнейшем эрозивные и/или язвенные на фоне гиперемии и отечности области поражения. Характерны зуд и/или боль, парестезии в области поражения; увеличение паховых лимфоузлов, дизурические симптомы, возможна диспареуния (болезненный половой акт). Локализация поражения при рецидиве совпадает с высыпаниями при первичной инфекции, течение более легкое, симптомы интоксикации не выражены, но возможны боли, дизурия, заживление в течение 3-7 дней.

Генитальный герпес может протекать в геморрагической форме в виде единичных или множественных везикул с темно-красным содержимым на фоне гиперемии и отечности области поражения, а также в атипичной форме, при которой на фоне гиперемии и отечности имеют место глубокие, рецидивирующие трещины слизистой наружных половых органов, самостоятельно эпителизирующиеся в течение 4-5 дней. Возможны абортивная форма на фоне незначительного общего дискомфорта и отсутствия везикулезных элементов, развитие зудящего пятна или папулы, разрешающихся за 1-3 дня, либо субклиническая форма герпеса в виде кратковременных поверхностных трещинок с незначительным зудом.

Рецидивы генитального герпеса, помимо типичной картины, могут включать целый ряд неспецифических симптомов: раздражение области вульвы, локализованную эритему, вагинит, эндометрит, слизисто-гнойный цервицит, геморрагический цистит, рецидивирующий уретрит, боль в нижних отделах спины, вульварные спайки. При локализации высыпаний в области уретры имеет место дизурия; при вагинальной локализации поражения - слизисто-гнойные вагинальные выделения, при перианальных поражениях - перианальные язвы и трещины. Частое осложнение генитального герпеса - бактериальная суперинфекция. У женщин осложнения могут проявляться в виде кан-дидозного вагинита, при этом нередки ошибки диагностики: белесоватые герпетические повреждения принимают за грибковую инфекцию. У мужчин возможен балантит как результат бактериального инфицирования герпетических язв. Осложнениями герпетической инфекции являются синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудатив-ная эритема), аутоинокуляция в форме конъюнктивита, кератита, герпетического панариция. Активная герпесвирусная инфекция - одна из возможных причин аутоиммунного антифосфолипидного синдрома у женщин с привычным невынашиванием беременности.

У взрослых ВИЧ-инфицированных больных первичная герпетическая инфекция крайне редка, так как обычно заражение герпесвиру-сами происходит до заражения ВИЧ. К особенностям клинического течения герпетической инфекции на фоне ВИЧ-инфекции относят более частое и длительное бессимптомное выделение возбудителя из урогенитального тракта, атипичность симптомов (преобладание зуда над болезненностью), атипичность очагов поражения (обширные и глубокие дефекты, трещины, следы расчесов), затрудненная визуализация очагов поражения (например, перианальная область), увеличение длительности и тяжести рецидива генитального герпеса по мере углубления иммуносупрессии. Хронический перианальный герпес, характерный для больных с иммуносупрессией, является основной после гонококковой инфекции причиной проктита. В клинической картине аноректальные боли, зуд, перианальные эрозивно-язвенные дефекты, запор, боли при дефекации, тенезмы, осложнения в виде неврологических признаков: крестцовой невралгии и анестезии, разрешающихся через 1-2 нед, ганглиолита, пояснично-крестцовой радикулопатии, импотенции, нейрогенного мочевого пузыря, развития полирадикулопатии и в редких случаях - миелита.

На ранних стадиях ВИЧ-инфекции герпетическая инфекция протекает в виде типичных локальных поражений, а снижение числа CD4-лимфоцитов провоцирует распространенный характер и длительность поражения. Наличие стойких глубоких вирусных поражений кожи и слизистых является одним из клинических критериев стадии вторичных заболеваний 4Б. У больных с количеством CD4-лимфоцитов <50 клеток/мкл отсутствует тенденция к самостоятельному заживлению эрозивно-язвенных дефектов. Генитальный герпес с продолжительностью высыпаний более 4 нед, герпетическая инфекция, протекающая с поражением внутренних органов и/или ЦНС, являются СПИД-индикаторными заболеваниями и служат основанием для постановки стадии вторичных заболеваний 4В (СПИД).

Неонатальный герпес

Генитальный герпес у беременной, в частности ВИЧ-инфицированной, может быть причиной неонатального герпеса. Наиболее высокий риск заражения ребенка, составляющий 40-70%, наблюдается при развитии первичного генитального герпеса после 32 нед беременности. Рецидив генитального герпеса за несколько дней до родов приводит к инфицированию плода в 2-5% случаев. Наличие генитального герпеса в анамнезе у беременной или ее партнера обусловливает заражение ребенка с частотой 0,1%. Вероятность передачи вируса младенцу в случае, если у матери в анамнезе не было проявлений генитального герпеса, минимальна (0,01%), но в 70% случаев неонатальный герпес фиксируется именно при отсутствии клинических проявлений генитального герпеса у матери к моменту родов вследствие бессимптомного выделения вируса из урогенитального тракта. Беременность сопровождается не только увеличением числа рецидивов генитального герпеса, но и большей распространенностью бессимптомного выделения ВПГ-2 в вагинальном секрете. У 70% матерей инфекция протекает бессимптомно, у двух третей беременных первичный генитальный герпес - бессимптомный. Как было сказано выше, наличие ВИЧ-инфекции увеличивает частоту выделения вируса, о чем необходимо помнить при составлении алгоритма ведения ВИЧ-инфицированных беременных. Важно обращать внимание на наличие значимых клинических признаков (кроме высыпаний), сопутствующих генитальному герпесу (по мере убывания): кольпита, эрозии шейки матки, выкидыша в анамнезе, хронического воспаления придатков, эндометрита, первичного и вторичного бесплодия.

Заражение вирусом ребенка манифестирует в 20-50% случаев. Энцефалит при неонатальном герпесе характеризуется сонливостью, возбудимостью, судорожной активностью, неврологическими симптомами, лихорадкой, наличием гидроцефалии или микроцефалии. Возможны хориоретинит, конъюнктивит, микрофтальмия. В 1/3 случаев при поражении ЦНС кожных герпетических проявлений не отмечается. Смертность при отсутствии этиотропной терапии достигает 55-70%, при назначении ацикловира - 15%. У 60% выживших детей наблюдаются неврологические осложнения. Генерализованная форма неонатального герпеса проявляется поражением головного мозга, печени, легких, кожи и других органов; имеют место коагулопатия, респираторный дистресс-синдром. При отсутствии лечения 60-90% младенцев погибают, и даже при проведении этиотропной терапии смертность достигает 15-57%. У 50% выживших имеют место различные отдаленные последствия.

Заболевания, вызываемые вирусом варицелла-зостер

Острая ВВЗ-инфекция (ветряная оспа) у взрослых больных ВИЧ-инфекцией крайне редка. В случае развития болезни у взрослых она протекает значительно тяжелее, чем у детей: вероятность госпитализаций у взрослых в 1,9 раза выше, чем у детей 0-14 лет. Пневмония - самая частая причина госпитализации у взрослых с риском летального исхода в 10-30%. Риск смерти, связанный с ветряной оспой, в 25-174 раз выше у взрослых по сравнению с детьми.

Развитие опоясывающего лишая или тяжелых кожных поражений, связанных с ВПГ, могут служить причиной госпитализации больных ВИЧ-инфекцией на ранних стадиях заболевания. Появлению сыпи при опоясывающем лишае предшествуют продромальные боли в области пораженного дерматома, через несколько дней появляются типичные пузырьковые высыпания, проходящие все стадии своего развития в течение 3-5 сут. Выделяют несколько клинических форм инфекции: типичную, абортивную (сгруппированные папулы на эритематозных пятнах), буллезную (крупные пузыри), геморрагическую (геморрагический характер содержимого пузырьков), гангренозную (струп на месте пузырьков, последующее изъязвление), генерализованную (высыпания на разных участках тела). Выраженность клинических проявлений и характер течения опоясывающего герпеса на фоне ВИЧ-инфекции зависит от числа CD4-лимфоцитов. Нередко отмечают более тяжелое течение заболевания: интенсивные высыпания в районе дерматома, обширные, более глубокие и длительные поражения кожи с образованием резидуальных рубцов; нередкий болевой синдром, частые рецидивы, висцеральную патологию (пневмонию, гепатит) и поражение ЦНС. Диссеминация процесса имеет место у 6-26% больных. Подсыпания у больных ВИЧ-инфекцией отмечают в течение 8-10 (до 18) дней (у лиц без иммуносупрессии - 3-4 дня). В 80-90% случаев наблюдают локальные, чаще острые боли (при отсутствии ВИЧ-инфекции - в 50-60% случаев). Может иметь место опоясывающий лишай ушной раковины (herpes zoster оticus), протекающий с осложнениями в форме неврита слухового, лицевого, тройничного нервов, развитием отита. Очень редко типичные высыпания могут изменяться и выглядят как бородавки (веррукозные папулы); в этом случае для установления диагноза требуется проведение биопсии и выявление ДНК ВВЗ. У половины больных высыпания располагаются в иных зонах, чем при первой атаке. Болевой синдром при опоясывающем лишае имеет три фазы. Острая герпетическая невралгия возникает в продромальную фазу и длится в течение 30 дней. Подострая герпетическая невралгия - боль, длящаяся от 30 до 12 дней от начала продрома. Постгерпетическая невралгия - боль, которая длится более 120 дней после начала продромального периода. Ее частота составляет 10-20%.

Симптоматика поражения органов дыхания ВВЗ неспецифична, и клинико-рентгенологическая картина сходна с описанной клинической картиной при поражении легких ВПГ. При иммунодефицитных, стрессовых состояниях (беременные, солдаты срочной службы) течение болезни тяжелое, высок риск летального исхода. Для ВВЗ-инфекции характерно поражение органов зрения: кератит в сочетании с иридоциклитом, увеоретинит, острый ретинальный некроз, неврит зрительного нерва. К тяжелым осложнениям опоясывающего лишая следует отнести прогрессирующий некроз наружного слоя сетчатки с быстрой потерей зрения. Для большинства пациентов с данной патологией характерно снижение количества CD4-клеток <100/мкл, дерматомное поражение кожи лица и некроз сетчатки. Больным требуются немедленный офтальмологический осмотр и срочная терапия ацикловиром в высокой дозе, лучше в сочетании с ганцикловиром, учитывая возможность цитомегаловирусного поражения. Вторым тяжелым осложнением является острый некроз сетчатки с периферическим некротическим ретинитом и витреитом с высоким риском потери зрения вследствие отслойки сетчатки. Может развиваться при любом количестве CD4-лимфоцитов. Около 4-5% тяжелой глазной патологии у больных ВИЧ-инфекцией связаны с поражением глаза ВВЗ.

Наличие ВИЧ-инфекции повышает вероятность развития неврологических осложнений ВВЗ-этиологии (невриты лицевого, тройничного нервов, поражение глазной ветви тройничного нерва, ретинит с острым ретинальным некрозом, асептический менингит, энцефалит, очаговые поражения головного мозга, поперечный миелит, параличи черепных нервов, радикулиты и геморрагический инсульт). Поражение ЦНС, вызываемое ВВЗ, чаще всего имеет характер энцефалита - многоочаговой инфекции с преимущественным поражением белого вещества, имеющей место в 1-2% случаев патологии ЦНС у ВИЧ-инфицированных. При отсутствии нарушений иммунной системы энцефалит развивается через 1-3 нед после появления кожных проявлений опоясывающего лишая или через 3-8 дней после начала ветряной оспы. У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции этот период может быть длительным, до 3 мес. Основные симптомы - головная боль, тошнота, рвота, атаксия, тремор, менингеальные симптомы, гемиплегия, галлюцинации и нарушения сознания. Поражение ЦНС может иметь характер церебрального васкулита, множественных поражений черепных нервов и миелопатии. В 5-15% случаев наблюдают поражение двигательных нервов. ВВЗ и ВПГ являются наиболее частой причиной паралича Белла (идиопатический паралич лицевого нерва). Опоясывающий лишай составляет 7-12% всех случаев воспалительного синдрома восстановления иммунной системы и возникает, как правило, через 4 нед после начала АРТ, проявляясь типичными дерматомными высыпаниями. Имеются сообщения о случаях возникновения поперечного миелита, ирита и кератита.

Первичная инфекция, вызванная ВВЗ во время беременности, в том числе у ВИЧ-инфицированных женщин, довольно редка. Ветряная оспа новорожденных в зависимости от периода заражения ребенка подразделяется на фетальную (раннюю антенатальную, синдром врожденной ветряной оспы) - заражение плода до 20 нед беременности; врожденную (неонатальную, включающую позднюю антенатальную, интранатальную, раннюю постнатальную) - заражение плода в последние 3 нед беременности, во время родов или первые несколько дней после родов с развитием заболевания до 12 дня жизни ребенка; послеродовую (постнатальную) - заражение после родов с развитием заболевания на 12-28-й день жизни ребенка.

В случае ветряной оспы у матери в период первых 20 нед беременности риск развития синдрома врожденной ветряной оспы составляет 1-3,5% случаев. Симптомами служат участки рубцевания кожи с четким распределением в районе дерматома, гипоплазии костей и мышц конечностей, обычно в тех же участках, где имеется рубцевание кожи, неврологические симптомы: микроцефалия (в дальнейшем - умственная отсталость), атрофия головного мозга, задержка развития, параличи с атрофией мышц конечностей, судорожный синдром, дисфункции сфинктеров мочевого пузыря и кишечника, поражение глаз (катаракта, микрофтальмия, хориоретинит), пневмония в первые дни жизни младенца. Эмбриопатии наблюдают только в случае ветряной оспы у матери в течение первых 20 нед беременности.

Ветряная оспа у матери на последнем месяце беременности может быть причиной рождения ребенка с везикулярными высыпаниями. Частота опоясывающего лишая у беременных составляет 0,5 на 10 000 человек (или 2 случая на 1000 матерей). Течение сходно с таковым у других взрослых. Перинатальная инфекция, поражение плода не отмечаются.

Заболевания, вызываемые вирусом Эпштейна-Барр

У 20-30% первично инфицированных лиц ВЭБ развивается инфекционный мононуклеоз. Пик частоты заболевания приходится на возраст 14-18 лет, большинство взрослых имеют антитела к ВЭБ. Инкубационный период составляет 30-50 дней. Начало заболевания острое, но у взрослых возможно подострое, постепенное начало.

Картина болезни разворачивается полностью к концу первой недели. Характерны повышение температуры тела до 38-39 °С, умеренные симптомы интоксикации, боль в горле, тонзиллит, фарингит с гипертрофией лимфоидной ткани носоглотки (затруднение носового дыхания, гнусавость голоса). Продолжительность лихорадочной реакции от 3-4 дней до 2 нед. Проявления интоксикации непродолжительны. Наиболее типично выраженное симметричное увеличение латеральных шейных лимфатических узлов. Увеличиваются также переднешейные, подчелюстные, аксиллярные лимфоузлы. Размеры лимфоузлов составляют от 1-2 до 3-5 см в диаметре, узлы умеренно болезненны, плотноэластической консистенции, не спаяны между собой и с окружающими тканями. Они никогда не нагнаиваются. В ряде случаев наблюдают развитие отечности мягких тканей вокруг шейных лимфоузлов. Через 2-3 нед размеры узлов сокращаются, они уплотняются, но могут оставаться увеличенными до 2-3 мес. Возможно увеличение медиастинальных, брыжеечных лимфоузлов, сопровождающееся болями в животе, метеоризмом, жидким стулом. Характерно увеличение размеров печени и селезенки (в ряде случаев выраженное), повышение активности печеночных трансаминаз. Гепатомегалию наблюдают с первых дней болезни, максимально на 2-й неделе. Клинические проявления острого гепатита могут быть несколько отсроченными. Размеры печени нормализуются через 3-5 нед. При неоправданном назначении антибиотиков (аминопенициллинов) отмечается появление пятнисто-папулезной сыпи.

Картина крови нередко имеет решающее значение: умеренный лейкоцитоз (12,0-20,0×10⁹ /л), лимфоцитоз, нейтропения, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, атипичные мононуклеары (зараженные бластные клетки Т- и В-лимфоцитов). Количество атипичных мо-нонуклеаров должно быть не менее 10% в 2 анализах с интервалом 5-7 дней. Клетки обнаруживают на протяжении 2-3 нед, количество их может достигать 30-40%.

Осложнения мононуклеоза редки, но возможны аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, разрыв селезенки, гепатит, перикардит, миокардит, интерстициальная пневмония, поражение нервной системы (менингит, энцефалит, поражение краниальных нервов, миелит, полирадикулит, полинейропатия, синдром Гийена-Барре).

Клиническая диагностика инфекционного мононуклеоза не представляет сложностей, но при наличии подобных симптомов требуется проведение дифференциальной диагностики между данным заболеванием и другими острыми вирусными инфекциями, вызванными ВИЧ, ЦМВ, ВГЧ-6, а также стрептококковой лакунарной ангиной, локализованной и токсической дифтерией, заглоточным абсцессом, дебютом острого лейкоза, лимфомой и т.д. В случае мононуклеозопо-добного синдрома при острой ВИЧ-инфекции имеется асимметричное увеличение различных лимфатических узлов, атипичные мононуклеары появляются на фоне лейкопении, возможно появление пятнисто-папулезной сыпи. Наличие инфекционного мононуклеоза диктует необходимость обследования на маркеры ВИЧ-инфекции в остром периоде болезни, через 1, 3 и 6 мес в период реконвалесценции.

Половина всех ВИЧ-связанных неходжкинских лимфом ассоциируется с ВЭБ-инфекцией (см. раздел «Лимфопролифератиные заболевания»).

Происхождение волосатой лейкоплакии тесно связано с высоким уровнем репликации вируса ВЭБ в клетках эпителия языка (см. раздел «Волосатая лейкоплакия»).

Заболевания, вызываемые вирусом герпеса человека 6-го типа

Острая манифестная ВГЧ-6-инфекция протекает в форме эритемы новорожденных и детей (внезапная экзантема, Roseola infantum): острое начало, повышение температуры тела до 39-40 °С (без существенного ухудшения общего состояния) с ее падением на 3-5-й день болезни и одновременным появлением макулезной сыпи (дискретных бледно-розовых пятен диаметром 2-5 мм) в области спины, живота, груди, разгибательных поверхностей рук. Сыпь исчезает через 2-3 дня без последующей пигментации. Во время лихорадочного периода возможны явления менингизма, развитие серозного менингита, менингоэнцефалита с благоприятным течением. Описаны редкие случаи фульминантного гепатита, миокардита, пневмонии, генерализованной инфекции. Болезнь может протекать без высыпаний как острое лихорадочное состояние (первое полугодие жизни). Проявлением острой инфекции могут быть безлихорадочные судороги, синдром Уэста - инфантильные спазмы у детей первого года жизни. Первичную инфекцию у взрослых диагностируют редко, она проявляется в форме длительной лимфаденопатии, мононуклеозо-подобного синдрома, гепатита. Активная ВГЧ-6 инфекция может быть причиной интерстициальной пневмонии, гепатита, миокардита, аутоиммунного тиреоидита, миелита, полирадикулопатии, полинейропатии, синдрома Гийена-Барре, ретробульбарного неврита, а также рассеянного склероза, аутоиммунного заболевания (в качестве пускового кофактора, возможно, выступает именно ВГЧ-6). С ВГЧ-6 связывают развитие лимбического энцефалита с локализацией поражения в лобных и медиальных височных долях. Страдает лимбическая система: память, эмоциональная сфера, регуляция вегетативных функций. Характерны нейрокогнитивные нарушения (нарушение памяти, внимания, снижение интеллекта, изменение личности), эмоциональные расстройства, бессонница, вегетативные нарушения. Могут иметь место судорожный синдром, височная атаксия (головокружение, нарушение ходьбы). Общемозговая симптоматика выражена слабо. Нарушение сознания, парезы и параличи не характерны. Температура тела обычно повышена. Анализ СМЖ выявляет невысокий лимфоцитарный плеоцитоз, повышение белка, нормальный уровень глюкозы. По данным МРТ головного мозга имеет место асимметричное поражение височных долей.

Описаны случаи пневмонии, энцефалита ВГЧ-6 этиологии у больных ВИЧ-инфекцией. ДНК ВГЧ-6 определяли в тканях головного мозга у ряда погибших больных на стадии СПИДа. Имеются данные, указывающие на вероятность участия ВГЧ-6 в развитии лимфопроли-феративных заболеваний.

Заболевания, вызываемые вирусом герпеса человека 7-го типа

Клиническое течение ВГЧ-7-инфекции описано лишь в общих чертах. ВГЧ-7 может быть причиной внезапной экзантемы и рецидивирующей экзантемы у детей старшего возраста, как самостоятельный агент или за счет реактивации ВГЧ-6 из латентного состояния. ВГЧ-7 ассоциирован с неспецифическим лихорадочным синдромом, фебрильной лихорадкой у детей, лимфопролиферативными заболеваниями. В США были впервые описаны случаи характерного для взрослых лиц заболевания, получившего название «синдром хронической усталости». Среди вирусных агентов именно ВГЧ-7 придают ведущее значение в развитии данной болезни - миалгического энцефаломиелита. Сформулированы диагностические клинические критерии синдрома хронической усталости. К большим (обязательным) критериям относят постоянную усталость и снижение работоспособности на 50% и более у ранее здоровых людей, наблюдаемые не менее 6 мес. Обязательным критерием считают отсутствие заболеваний или других причин, которое могут вызвать такое состояние. Малые критерии объединены в несколько групп. Первая группа включает в себя симптомы хронического инфекционного процесса: субфебрильную температуру тела, хронический фарингит, увеличение лимфатических узлов (шейных, затылочных, подмышечных), мышечные и суставные боли. Вторая группа включает психоневрологические проблемы: быструю физическую утомляемость с последующей продолжительной (более 24 ч) усталостью, подавленность, нарушение сна (гипоили гиперсомния), чувства равновесия, снижение памяти, раздражительность, снижение интеллекта, трудность концентрации внимания, депрессию. Больные с трудом выполняют обычную работу. Третья группа объединяет симптомы вегетативно-эндокринной дисфункции: быстрое снижение массы тела, нарушение функции ЖКТ, снижение аппетита, аритмию, дизурию, выраженную слабость. Четвертая группа включает симптомы аллергии и повышенной чувствительности к лекарственным препаратам, инсоляции, алкоголю и некоторым другим факторам. Диагноз синдрома хронической усталости считают достоверным, если у больного выявлены два обязательных критерия и четыре признака из следующих восьми дополнительных (длительность которых не менее 6 мес): нарушение памяти или концентрации внимания; фарингит; болезненные шейные лимфоузлы; мышечные боли; полиартралгии;

необычная, новая для больного головная боль; неосвежающий сон; недомогание после физического напряжения.

Заболевания, вызываемые герпесвирусом человека 8-го типа

Первичная инфекция, вызываемая ВГЧ-8, протекает бессимптомно. Манифестация СК на фоне иммуносупрессии (в частности, при ВИЧ-инфекции) проявляется характерными признаками (см. раздел «Саркома Капоши»).

Лабораторная диагностика герпесвирусных заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типа, вирусом ветряной оспы

Клинические формы заболеваний, вызванных ВПГ-1, ВПГ-2 и ВВЗ, требующие лабораторного подтверждения диагноза:

Диагноз герпесвирусной инфекции с поражением кожи в большинстве случаев ставится клинически. Для подтверждения первичной (острой) формы болезни решающее значение принадлежит серологическим маркерам при использовании методов ИФА или иммунохеми-люминесценции. Наличие в крови специфических антител класса IgM при отсутствии антител класса IgG к возбудителю при их появлении через 10-14 дней или сочетание специфических IgM и низкоавидных IgG свидетельствуют о первичном инфицировании - острой инфекции. Наличие в крови только IgM антител или сочетание IgM с высокоавидными IgG не позволяет ставить диагноз острой либо активной герпетической инфекции в связи с возможностью ложноположительного результата по IgM. Следовательно, о наличии первичной герпетической инфекции свидетельствуют выраженные клинические симптомы, данные эпиданамнеза (контакт с больным ветряной оспой, недавний генитальный герпес у полового партнера или недавняя смена полового партнера), сероконверсия по антителам класса IgG или низкая авидность IgG в сочетании либо без антител IgМ. Наличие ДНК ВПГ-1,-2 или ДНК ВВЗ в материале из мест поражения подтверждает их герпетическую природу.

Исследование крови на серологические маркеры важно и для фиксации их отсутствия. Отрицательный результат анализа крови на антитела классов IgG и IgМ к ВПГ-1, ВПГ-2 или ВВЗ исключает этиологическую роль возбудителя в поражении, диктует необходимость регулярных повторных исследований в случае беременности и консультирования женщины по профилактике первичного заражения возбудителями. Так, при отсутствии анти-ВПГ-2 IgG у беременной, но их наличии у полового партнера (а значит, и вероятности бессимптомного присутствия ВПГ в урогенитальном тракте), в случае эпизодов генитального герпеса у полового партнера следует провести подробное консультирование женщины о возможных путях инфицирования ВПГ-2, предупредить о необходимости защищенных половых контактов с целью профилактики первичного заражения во время беременности.

Ценность серологической диагностики для подтверждения рецидива болезни или выявления вторичной активной инфекции вследствие реинфицирования либо реактивации вируса очень мала, в связи с тем что количество антител класса IgG при рецидиве возрастает незначительно, антитела класса IgМ определяются редко. Количество IgG антител не отражает степени репликативной активности вируса, не свидетельствует о наличии активной герпетической инфекции, не подтверждает герпетическую этиологию поражения и не служит основанием для назначения специфической противовирусной терапии.

Наиболее достоверно свидетельствует о герпетической природе имеющихся поражений кожи и слизистых выявление ДНК ВПГ-1, -2 в биологических материалах - содержимом везикул, язвенных дефектах, соскобе из цервикального канала. Исследовать кровь и мочу методом ПЦР на наличие ДНК ВПГ-1, -2 с целью подтверждения активной герпетической инфекции и наличия генитального герпеса у взрослого больного нецелесообразно, в связи с тем что ВПГ находится в кровяном русле лишь несколько часов и результаты в абсолютном большинстве случаев будут отрицательными, несмотря на развитие клинически выраженного заболевания.

ДНК ВПГ в урогенитальном тракте определяют не только при манифестации генитального герпеса, но и в 15-30% случаев в течение первых нескольких месяцев после первого эпизода, нескольких дней до и 7-10 дней после рецидива болезни, а также в случае бессимптомной активации инфекции. Важное прогностическое значение имеет обнаружение ДНК ВПГ в генитальном тракте у беременных. При первичной инфекции бессимптомное выделение ВПГ в вагинальном секрете имеет место в 10 раз чаще и в концентрации в 1000 раз больше, чем при рецидиве заболевания. У лиц с рецидивами генитального герпеса в анамнезе бессимптомное выделение ВПГ-2 регистрируется лишь в 1% случаев, но асимптомное выделение вируса - важный путь его передачи в родах, ибо 60-80% матерей, чьи дети оказались инфицированы, не имели симптомов генитального герпеса во время всей беременности или в III триместре. Согласно рекомендациям Американской академии педиатрии (2011), важно проводить исследование соскоба из цервикального канала на сроке беременности 32- 34 нед женщинам без клинических проявлений герпетической инфекции, но имеющим факторы риска наличия бессимптомного выделения вируса из урогенитального тракта. Показаниями для исследования являются: первичный генитальный герпес или рецидивы инфекции в I и/или II триместрах, наличие рецидивирующего генитального герпеса до беременности, наличие поражений слизистых гениталий неясного генеза (гиперемия, пятна, трещины, локальный зуд), наличие рецидивирующего генитального герпеса у полового партнера, наличие анти-ВПГ-1, -2 IgM на фоне IgG к ВПГ-2 при плановом обследовании во время беременности. Выявление ДНК ВПГ-1, -2 в соскобе из цер-викального канала у беременной в III триместре предполагает проведение противогерпетической терапии.

Исследование сыворотки новорожденных на антитела к вирусам герпеса имеет низкую диагностическую ценность, поскольку антитела класса IgG в большинстве случаев материнские, IgМ нередко отсутствуют при внутриутробном заражении, не исключены ложноположительные результаты. Достоверным методом диагностики неонатального герпеса служит определение ДНК возбудителя. Материалами для исследования могут служить жидкость везикул, кровь, моча, соскобы со слизистой ротовой полости, СМЖ. Концентрация ДНК ВПГ в крови и ликворе коррелировала с риском летального исхода. Выявление у новорожденного ДНК ВВЗ в местах поражения кожи, в крови подтверждает факт врожденной ветряной оспы.

Лабораторная диагностика герпесвирусных заболеваний, вызванных ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-7, ВГЧ-8. Диагноз инфекционного моно-нуклеоза, как правило, устанавливают на основании клинических данных и характерной картины крови. Диагноз подтверждают наличием в крови с первых дней болезни антител класса IgM к капсидному антигену вируса (VCA), которые сохраняются в крови 4-6 нед. С первой недели определяют IgG-антитела к раннему антигенному комплексу (ЕА) с дальнейшим нарастанием их количества. Антитела класса IgG к ядерному и капсидному антигенам вируса в крови отсутствуют. Через несколько недель после клинических проявлений болезни в крови появляются IgG к ядерному антигену (EBNA), а в дальнейшем - к капсидному антигену вируса. В табл. 12-6 приведена клиническая интерпретация результатов серологического тестирования. Отсутствие ДНК ВЭБ в лейкоцитах крови у больного с мононуклеозоподобным синдромом исключает диагноз инфекционного мононуклеоза, но качественного обнаружения ДНК вируса в крови недостаточно для подтверждения диагноза. По-видимому, только высокая концентрация возбудителя (>2,0-2,5 lg ДНК ВЭБ) в лейкоцитах крови соответствует данному диагнозу.

При расшифровке природы органных поражений у больных с иммунодефицитом (в частности, с ВИЧ-инфекцией) и исключения/ подтверждения ВЭБ-этиологии заболевания принципиальное значение имеет определение количества ДНК ВЭБ в исследуемых материалах. Выявления только наличия ДНК ВЭБ в крови, бронхо-альвеолярной жидкости, СМЖ, биоптатах кишечника у больных ВИЧ-инфекцией недостаточно, чтобы говорить о ВЭБ природе заболевания. Необходимо определить величину вирусной нагрузки ВЭБ в крови, СМЖ, бронхоальвеолярной жидкости, биопсийных материалах, который бы доказывал этиологическую роль ВЭБ в поражении органов. По нашим данным, концентрация ДНК ВЭБ в СМЖ более 35 000 копий/мл с 95% специфичностью доказывает, что выявленные по данным МРТ головного мозга очаг/очаги являются первичной лимфомой головного мозга.

Диагностика острой ВГЧ-6-инфекции основана на определении специфических серологических маркеров. Анти-ВГЧ-6 IgМ появляются в остром периоде болезни на 5-7-й день и присутствуют в крови около 3-4 нед. Анти-IgG не выявляют в течение первой недели заболевания, но в последующие 3-4 нед их количество нарастает. Как и при других герпесвирусных инфекциях, достоверная диагностика ВГЧ-6 заболевания у взрослых не может быть основана лишь на определении антител и их количества в крови пациента. Большое значение имеет выявление ДНК вируса в высокой концентрации в крови (2,0-4,0 lg в 10⁵ лейкоцитах) и других биологических материалах. Выявление в клетках крови ДНК ВГЧ-6 в крайне высокой концентрации (5,0 lg и более в 10⁵ лейкоцитах) и наличие ДНК вируса в таких же концентрациях в материале волос и ногтевых пластинок является признаком встроенного генома вируса в геном клеток человека, а не его активной репликации. В этом случае проведение лечения не требуется.

В настоящее время ведущим методом диагностики ВгЧ-7-инфекции, установления степени активности вируса является ПЦР, позволяющая выявлять наличие и количество ДНК возбудителя, что принципиально важно для подтверждения клинического диагноза.

Этиотропное лечение герпетических заболеваний

Для лечения герпетических инфекций в настоящее время используют препараты с прямым противовирусным действием. Иммуномодуляторы, препараты интерферонового ряда не показаны для терапии заболеваний, связанных с герпесвирусами, из-за отсутствия достоверных данных, полученных при двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных многоцентровых исследованиях, свидетельствующих об их эффективности и безопасности для лечения инфекционных заболеваний. Эффективность противо-герпетической вакцины не доказана, в международной медицинской практике ее не применяют.

Препаратами выбора для лечения болезней, вызванных ВПГ-1, ВПГ-2, ВВЗ, являются ацикловир, валацикловир и фамцикловир. Препарат фоскарнет натрия, действующий как на ЦМВ, так и на ВПГ, используется редко. Препарат бривудин^ρ не зарегистрирован МЗ РФ. Механизм действия ацикловира и его аналогов основан на высокой специфичности в отношении вирусной тимидинкиназы, фосфорилиру-ющей ацикловир, что блокирует репликацию вируса. Тимидинкиназа герпесвирусов связывается с ацикловиром в 1000 раз быстрее, чем клеточная тимидинкиназа. Это обеспечивает накопление действующего вещества исключительно в инфицированных клетках и объясняет отсутствие мутагенных, тератогенных и цитотоксических свойств даже при длительном приеме ациклических нуклеозидов. Валацикловир и фамцикловир обладают более высокой биодоступностью по сравнению с ацикловиром. При пероральном применении биодоступность ацикловира составляет 20%, валацикловира - 54%, фамцикловира - 77%. Достоинства синтетических нуклеозидов: накапливаются только в тех клетках, где размножается вирус, не влияют на микрофлору кишечника, не вызывают дисбактериоза, не влияют на память, внимание, скорость реакции, сочетаются с большинством других лекарств, безопасны при длительном приеме, возможно применение во время беременности, улучшают качество жизни пациентов.

Терапевтические подходы в этиотропной терапии герпетических инфекций включают лечение первичной инфекции и рецидивов заболевания, а в случае рецидивирующего генитального герпеса - длительную супрессивную противовирусную терапию. Поскольку простой герпес является пожизненной инфекцией и элиминации возбудителя в настоящее время достичь невозможно, в тактике лечения выделяют следующие задачи: ослабление выраженности клинических симптомов; сокращение срока полной эпителизации поражений; уменьшение частоты и тяжести рецидивов; предупреждение передачи вируса половому партнеру.

Лечение инфекции вируса простого герпеса у больных ВИЧ-инфекцией

Лечение первичного эпизода (поражение кожи и слизистых, генитальный герпес): ацикловир 400 мг 3 раза в день, или валаци-кловир 1000 мг 2 раза в день, или фамцикловир 500 мг 2 раза в день внутрь. Длительность лечения при первичном генитальном герпесе - 7-14 дней. Возможно применение лекарственных средств местного действия: 5% крем ацикловира 5 раз в день в течение 5-10 дней. Местное лечение в качестве монотерапии малоэффективно, необходимо сочетание с пероральным приемом аналогов нуклеозидов. При тяжелом течении острой инфекции возможно парентеральное введение ацикловира в дозе 5 мг/кг внутривенно каждые 8 ч в течение всего курса лечения (7-10 дней) или до начала регресса поражений с переходом на пероральный прием ацикловира 400 мг 3 раза в день, или валацикловира 1000 мг 2 раза в день, или фамцикловира 500 мг 2 раза в день до полного заживления высыпаний. Эффективен фоскар-нет натрия 60 мг/кг внутривенно каждые 12 ч.

Лечение пароректального герпеса: валацикловир 1000 мг 3 раза в день, или фамцикловир 500 мг 3 раза в день, или ацикловир 400 мг 5 раз в день в течение 10 дней.

Лечение рецидивов герпетической инфекции: ацикловир 400 мг 3 раза в день, или валацикловир 500 мг 2 раза в день, или фамцикловир 500 мг 2 раза в день внутрь. Длительность приема препаратов 5 дней, при необходимости - 7-10 дней. Возможна короткая пульс-терапия: ацикловир 800 мг 2 раза в день 3 дня, или валацикло-вир 1000 мг 2 раза в сутки 3 дня, или фамцикловир 1000 мг 2 раза в день 1 день внутрь. Лечение начинают как можно раньше, в период продромы при первых симптомах-предвестниках рецидива инфекции.

Если пациенту известны факторы, способствующие возникновению у него рецидивов герпетической инфекции, то возможно предупредить или хотя бы облегчить рецидив заболевания путем применения упреждающей терапии аналогами нуклеозидов с началом приема за 3 дня до возможного рецидива инфекции и продолжением лечения все время действия фактора риска. Рекомендованные терапевтические схемы: ацикловир 400 мг 3 раза в день, или валацикловир 500 мг 2 раза в день, или фамцикловир 500 мг 2 раза в день внутрь. В последние годы используют методики курсов прерывистой супрессивной терапии, когда препараты назначают для предотвращения развития клинических симптомов на определенный период (отпуск, сдача экзаменов и т.п.). Отметим, что все перечисленные терапевтические подходы облегчают течение рецидива генитального герпеса и в ряде случаев предотвращают его появление, но не влияют на рецидивирующий характер течения болезни, не урежают частоту рецидивов.

Профилактика рецидивов герпетической инфекции. В случаях развития у больного 6 и более эпизодов ВПГ-инфекции в течение одного года, выраженного дискомфорта при рецидивах, существенно сниженного качества жизни пациента в связи с рецидивами заболевания или с целью предупреждения передачи вируса неинфицированному партнеру показана постоянная супрессивная терапия, которая с точки зрения доказательной медицины является единственно эффективной для снижения частоты или прекращения рецидивов инфекции. Рекомендуемые схемы супрессивной терапии: валацикловир 500 мг 1 раз в день, или фамцикловир 250 мг 2 раза в день, или ацикловир 400 мг 2 раза в день внутрь. Длительность терапии - не менее 4, лучше 12 мес. Если на фоне приема препарата возникли рецидивы инфекции, то дозу валацикловира повышают до 1000 мг 1 раз в день или 500 мг 2 раза в день, фамцикловира - до 500 мг 2 раза в день. Супрессивная ежедневная длительная терапия в 80% случаев предотвращает рецидив герпеса, и хотя после прекращения лечения через год частота и характер рецидивов могут стать прежними, у ряда пациентов удается достичь длительной (в течение нескольких лет) ремиссии. Исследование, проведенное в США, продемонстрировало уменьшение на фоне супрессивной терапии числа лиц, у которых выделялся ВПГ-2, что позволило сделать заключение о снижении уровня передачи вируса половым путем на 75%. Профилактический прием валацикловира (500 мг 2 раза в день) пациентами с сочетанной инфекцией ВПГ и ВИЧ снижает риск передачи ВПГ половым партнерам на 50%, но не защищает от заражения ВИЧ.

Лечение герпетического кератита, поверхностная форма: местно: 3% мазь ацикловира 2 раза в день с интервалом 12 ч в сочетании с интерфероном альфа-2b человеческим рекомбинантным + дифенгидрамином (Офтальмофероном^♠ ) (глазные капли) по 1-2 капли 4 раза в день; возможно назначение полиадениловой кислоты + полиуридиловой кислоты (Полудана^♠ ): капли (развести до 5 мл) по 1-2 капли 5-6 раз в день; внутрь: ацикловир 400 мг 5 раз в день, или валацикловир 1000 мг 2 раза в день, или фамцикловир 500 мг 3 раза в день в течение 14-21 дня.

Глубокая форма: местно трифлуридин^ρ (1% раствор) по 1 капле каждые 2 ч до 9 раз в сутки не более 21 дня или 3% мазь ацикловира 2-5 раз в день; возможно назначение полиадениловой кислоты + полиуридиловой кислоты (Полудана^♠ ) в виде инъекций с прокаином (Новокаином^♠ ) по 1 мл парабульбарно или под конъюнктиву через день или ежедневно; внутрь: ацикловир 400 мг 5 раз в день, или валацикловир 1 г 2 раза в день, или фамцикловир 500 мг 3 раза в день. Длительность терапии составляет 14-21 день.

В случае герпесвирусного поражения внутренних органов (пневмония, эзофагит, гепатит) лечение проводят с применением внутривенного ацикловира в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч в течение 14-21 дня или с применением ацикловира в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 8 ч не менее 7 дней (или до момента клинического улучшения), с переходом на прием валацикловира в дозе 1000 мг 2 раза в день. Общая длительность терапии - не менее 14 дней. При развитии энцефалита используют только ацикловир для парентерального введения в дозе 10-15 мг/кг каждые 8 ч в течение 14-21 дня или фоскарнет натрия 60 мг/кг внутривенно каждые 12 ч 21 день.

Ведение беременных с генитальным герпесом. При планировании беременности у женщин с частыми рецидивами генитального герпеса в качестве профилактической терапии рекомендуют назначение противогерпетических препаратов на 3-4 мес до зачатия. В случае рецидива генитального герпеса в I триместре беременности проводят наблюдение и местное лечение. При выраженном клиническом течении болезни возможен пероральный прием ацикловира. При рецидиве генитального герпеса до 20-й недели беременности предпочтительно использование ацикловира (400 мг 3 раза в день 5 дней), после 20-й недели беременности - валацикловира (500 мг 2 раза в день). При наличии показаний, указанных выше, на 32-34-й неделе беременности проводят исследование соскоба из цервикального канала на наличие ДНК ВПГ-1, -2. При положительном результате назначают ацикловир (400 мг 3 раза в день) или валацикловир (500 мг 2 раза в день) на срок 14 дней.

В случае часто рецидивирующего генитального герпеса во время беременности или возникновения рецидива на сроке беременности 36 нед и более обязательно назначение одного из противогерпетических препаратов в лечебных дозах на весь период до момента родов. При развитии первичного генитального герпеса за 1 мес до родов или рецидива заболевания за несколько дней до родов назначают противо-герпетический препарат и проводят кесарево сечение.

Лечение младенцев с манифестной ВПГ-инфекцией следует проводить ацикловиром на протяжении не менее 10 дней (в большинстве случаев 14-21 день) в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 8 ч. При поражении ЦНС доза ацикловира составляет 20 мг/кг внутривенно 3 раза в сутки в течение 21 дня. При подозрении на наличие у ребенка неонатального герпеса этиотропная терапия назначается незамедлительно.

Профилактика передачи вирусов простого герпеса. Все пациенты с ИППП должны знать правила безопасного полового поведения и быть предупрежденными о возможности заражения ВПГ при любых формах половых контактов, в том числе развитии аногенитального герпеса вследствие заражения ВПГ-1 при оральных половых сношениях. Использование презервативов снижает риск передачи ВПГ-2 на 50%. На эффективность этого метода влияют правильное использование презерватива, локализация высыпаний, особенности половой жизни (оральные половые контакты).

Схема профилактики заражения ВПГ здорового партнера: валацикловир 500 мг в день в течение 12 мес при регулярных половых контактах; прием препарата за 3 дня до предполагаемого полового контакта при нерегулярной половой жизни.

Лечение инфекции, вызванной вирусом варицеллазостер

Первичная инфекция (ветряная оспа) у взрослых: валацикло-вир 1000 мг 3 раза в день, или фамцикловир 500 мг 3 раза в день, или ацикловир 800 мг 5 раз в день внутрь в течение 5-7 дней. При тяжелом течении: ацикловир 10-15 мг/кг внутривенно каждые 8 ч 7-10 дней до нормализации температуры тела, далее валацикловир 1000 мг 3 раза в день или фамцикловир 500 мг 3 раза в день внутрь.

Опоясывающий лишай. Основные терапевтические режимы: валацикловир 1000 мг 3 раза в день или фамцикловир 500 мг 3 раза в день внутрь. Альтернативный режим: ацикловир 800 мг 5 раз в день внутрь или бривудин^ρ 125 мг 1 раз в 7 дней (не зарегистрирован в РФ). Длительность терапии - 7-10 дней или не менее 5-7 дней от момента последних высыпаний. При медленном заживлении высыпаний рекомендован более длительный курс терапии. Поддерживающую терапию не проводят. Ряд специалистов рекомендуют назначать глюкокортикоиды для предупреждения постгерпетической невралгии.

Диссеминированное поражение ВВЗ кожи, внутренних органов, ЦНС: ацикловир 10-15 мг/кг внутривенно каждые 8 ч 14-21 дня или ацикловир 10-15 мг/кг внутривенно каждые 8 ч до клинического улучшения, далее валацикловир 1000 мг 3 раза в день, или фамцикло-вир 500 мг 3 раза в день, или ацикловир 800 мг 5 раз в день внутрь до заживления высыпаний.

Поражение органов зрения (кератит в сочетании с иридоциклитом, ретинит, острый ретинальный некроз, неврит зрительного нерва): ацикловир 10 мг/кг внутривенно каждые 8 ч не менее 14-21 дня или ацикловир 10 мг/кг внутривенно каждые 8 ч в течение 10-14 дней с переходом на прием валацикловира внутрь 1 г 3 раза в день в течение 6 нед.

Прогрессирующий некроз наружного слоя сетчатки: ацикловир 10 мг/кг внутривенно каждые 8 ч в сочетании с ганцикловиром 5 мг/кг внутривенно каждые 12 ч, дополнительно инъекции в стекловидное тело ганцикловира^ρ (2 мг в 0,05 мл). Местно (кератит): 3% мазь глазная ацикловира 5 раз в день с интервалом 4 ч. При наличии некрозов сетчатки у больных с количеством CD4-лимфоцитов >100 клеток/мкл назначают ацикловир для внутривенного введения; при содержании CD4-лимфоцитов <100 клеток/мкл необходимо проводить комбинированную парентеральную терапию ацикловиром и ганцикловиром^ρ .

Раннее начало этиотропного лечения опоясывающего лишая принципиально. Лечение следует начинать в течение первых 4 дней появления высыпаний или в период новых высыпаний. Назначение ацикловира или его аналогов в ранние сроки заболевания облегчает его течение (предупреждает образование новых элементов сыпи, ускоряет образование корок, снижает интенсивность болей в острой фазе, оказывает иммуностимулирующее действие), снижает вероятность кожной диссеминации и висцеральных осложнений, уменьшает (на 30%) частоту развития постгерпетической невралгии тройничного нерва.

Тактика ведения беременных, страдающих ветряной оспой. В случае развития ветряной оспы в I триместре беременности следует обсудить вопрос о ее прерывании. При ветряной оспе в более поздние сроки беременности проводят наблюдение за состоянием женщины, при тяжелом течении инфекции или развитии пневмонии назначают ацикловир в дозе 10-15 мг/кг каждые 8 ч в течение 7-10 дней или 48 ч после последнего высыпания. При отсутствии данных за патологию плода (проведение ультразвукового исследования (УЗИ) беременность не прерывают. При беременности ацикловир назначают в случае высокого риска внутриутробного инфицирования плода для профилактики перинатальной герпесвирусной инфекции. В первые 4 дня от момента первых герпетических высыпаний у женщины возможно применение специфического иммуноглобулина. Новорожденного с ветряной оспой необходимо строго изолировать и снимать карантин только после покрытия поражений корочками. При внезапном проявлении симптомов ветряной оспы у ребенка в возрасте 5-10 дней показана терапия ацикловиром (30 мг/кг в сутки). Детям младше 2 лет назначают половину дозы, рекомендованной для взрослых. Детям старше 2 лет ацикловир назначают в стандартных дозах.

Профилактика ВВЗ-инфекции проводится в том случае, если у пациента (в частности, беременной) не имеется указаний в анамнезе на заболевание ветряной оспой или опоясывающим лишаем, отсутствуют в крови антитела к ВВЗ, но был контакт с больным ветряной оспой. Профилактику необходимо начать в течение 96 ч после контакта (предпочтительнее в течение 48 ч). Профилактику проводят специфическим к ВВЗ иммуноглобулином согласно инструкции по применению препарата: 125 ЕД/10 кг массы тела (минимальная доза 125 ЕД, максимальная - 625 ЕД). Иммунитет сохраняется 3-4 нед, возможно повторное введение препарата через 3 нед.

При отсутствии антител класса IgG к ВВЗ показана вакцинация: вакцина («Варилрикс») живая аттенуированная, 2 раза с интервалом 6 нед. Через 72 ч после вакцинации титр антител протективный. Вакцинация может быть плановая и экстренная. Беременность является противопоказанием для проведения вакцинации.

Лечение болевого синдрома при инфекции вирусом ветряной оспы [невралгический синдром (невралгия) с переходом в невропатию]

Незначительные боли

Умеренная длительная боль

Сильный стойкий болевой синдром

Лечение инфекции вируса Эпштейна-Барр

Волосатая лейкоплакия языка. Хотя на фоне АРТ эти поражения, как правило, исчезают, некоторые авторы рекомендуют назначение противогерпетических препаратов: валацикловир 1000 мг 3 раза в день, или фамцикловир 500 мг 3 раза в день, или ацикловир 800 мг 5 раз в день внутрь. Длительность терапии 14-21 день.

Альтернативная терапия: ганцикловир 5 мг/кг внутривенно 2 раза в день каждые 12 ч или валганцикловир 900 мг 2 раза в день внутрь. Длительность терапии 14-21 день.

Лечение инфекции вирусов герпеса человека 6-го и 7-го типа

При лечении внезапной экзантемы применяют симптоматическую терапию: жаропонижающие средства, при наличии судорог - седативные средства.

Исследований, доказывающих эффективность ацикловира и его аналогов, фоскарнета натрия, ганцикловира, цидофовира^ρ (не зарегистрирован МЗ РФ) для лечения клинически выраженных заболеваний, вызванных ВГЧ-6 или ВГЧ-7, не проводили. В то же время при развитии манифестных форм данных инфекций, пневмонии, гепатита, поражения ЦНС следует проводить терапию противогерпетическими препаратами в максимально разрешенных дозах, применять ацикловир для внутривенного введения или антицитомегаловирусные лекарственные средства (ганцикловир, валганцикловир, цидофовир^ρ ). Лечебный курс ганцикловира: 5 мг/кг 2 раза в сутки с 12 ч интервалом (10/мг/кг в сутки) или валганцикловир: 900 мг 2 раза в сутки во время еды 14-28 дней и более до исчезновения симптомов заболевания и снижения концентрации ДНК вирусов в крови. Цидофовир^ρ у взрослых применяют в виде внутривенных инфузий в течение 1-2 ч. Начальная доза 5 мг/кг 1 раз в неделю в течение 2 нед. Поддерживающая доза 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

Наиболее частыми побочными явлениями при терапии ацикловиром служат раздражение и воспаление в местах инъекций при парентеральном введении; тошнота, диарея при пероральном приеме. Редко имеет место токсическое действие на ЦНС (энцефалопатия, дезориентация, судороги), нейтропения, анемия, гипотензия, сыпь, зуд, ренальная недостаточность у того, кто ранее имел патологию почек. При повышении уровня креатинина в крови дозы ацикловира уменьшаются.

Если не получен клинический ответ на противовирусную терапию через 7-10 дней и нет возможности выполнить забор клинического материала для определения чувствительности штаммов ВПГ к ацикловиру, назначают ацикловир в более высоких дозах (12-15 мг/кг внутривенно каждые 8 ч) или применяют фамцикловир, а также фоскарнет натрия. У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции чаще наблюдается рефрактерность к терапии и чаще встречается резистентность вируса к ацикловиру.

В заключение повторим: только комплексный подход в виде ранней диагностики, своевременного этиотропного лечения, упреждающей и супрессивной терапии и, конечно, профилактики обеспечит значимое снижение частоты болезней, вызванных вирусами герпеса человека, у больных ВИЧ-инфекцией.

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

В.И. Шахгильдян

Цитомегаловирусная инфекция человека (ЦМВИ) - хроническая антропонозная болезнь вирусной этиологии, характеризующаяся многообразием форм патологического процесса, от латентной инфекции до клинически выраженного генерализованного заболевания.

Цитомегаловирус (ЦМВ) инактивируется при температуре +56 °С, длительно сохраняется при комнатной температуре, быстро теряет инфекционность при замораживании до -20 °С. ЦМВ слабо чувствителен к действию интерферона, невосприимчив к антибиотикам. Зарегистрировано 3 штамма ЦМВ - AD 169, Davis и Kerr, которые имеют этиологическое значение для заболевания человека. От одного человека может быть выделено несколько штаммов вируса. Доля серопозитивных лиц среди взрослого населения России составляет 50-90%. Наличие в крови антител к ЦМВ класса IgG означает присутствие в организме самого вируса в состоянии латентного носительства с периодическим выделением в окружающую среду. У 20-30% здоровых беременных ЦМВ присутствует в слюне, у 3-10% - в моче, у 5-20% - в цервикальном канале или вагинальном секрете. Вирус обнаруживают в грудном молоке у 20-60% серопозитивных матерей. Установлено частое и длительное присутствие ЦМВ в сперме: около 30% МСМ и 15% мужчин, вступающих в брак, имеют вирус в сперме. Кровь около 1% доноров содержит ЦМВ. Источник инфекции - человек. Заражение вирусом происходит контактно-бытовым путем с аспирационным механизмом передачи возбудителя через слюну при близких контактах (поцелуи, использование одной посуды, предметов быта), а также половым путем. Возможен парентеральный путь инфицирования через переливание цельной крови и ее компонентов, содержащих лейкоциты. Велика опасность развития тяжелого заболевания при повторных переливаниях крови от серопозитивных доноров новорожденным, особенно недоношенным, или взрослому человеку с ослабленной иммунной системой.

ЦМВИ - классическая врожденная инфекция, частота ее среди новорожденных составляет 0,2-2,5%. Частота врожденной ЦМВИ в случае инфицирования матери ВИЧ возрастает и достигает 3-7%. Клинически выраженная ЦМВИ - одно из серьезных инфекционных осложнений при трансплантации органов, а также при проведении химиотерапии острых лейкозов, неходжкинских лимфом и трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами.

Манифестная цитомегаловирусная инфекция занимает одно из первых мест в структуре оппортунистических заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов. Данная патология имеет место у 20-40% больных на стадии СПИДа, не получающих АРТ, и в 3-7% случаев при ее назначении. ЦМВИ может способствовать увеличению частоты или более тяжелому течению других вторичных заболеваний (пнев-моцистной пневмонии, атипичного микобактериоза, туберкулеза). Активная репликация ЦМВ у ВИЧ-инфицированных детей ассоциируется с более быстрой прогрессией ВИЧ-инфекции и высокой вероятностью летального исхода.

Активность вирусной репликации, риск манифестации ЦМВИ, тяжесть ее течения во многом определяет глубина иммуносупрессии. У больных ВИЧ-инфекцией клинически выраженная ЦМВИ развивается в большинстве случаев при количестве CD4-лимфоцитов <100 клеток/мкл.

Клиническая картина. Ребенку, мать которого инфицирована ВИЧ, угрожает не только заражение этим вирусом, но и другими возбудителями, передающимися внутриутробно. Заражение ЦМВ плода может привести к самопроизвольному выкидышу, внутриутробной гибели, грубым врожденным порокам, тяжелому генерализованному заболеванию. Клинически выраженная форма болезни развивается у 5-30% антенатально инфицированных новорожденных. У 40-90% выживших новорожденных, страдавших манифестной ЦМВИ, определяют отдаленные неврологические последствия в виде задержки психомоторного, умственного развития, сенсорно-невральной глухоты или двустороннего снижения слуха, судорог, парезов/параличей, снижения зрения. Врожденная ЦМВИ ассоциируется с нейросенсор-ной инвалидностью. Не только клинически выраженная, но в 5-15% случаях бессимптомная антенатальная ЦМВИ приводит к формированию осложнений в виде указанных проявлений. Предполагается роль ЦМВ в развитии детского церебрального паралича, отдельных форм аутизма и шизофрении.

Продолжительность инкубационного периода при ЦМВИ составляет 4-12 нед. При интранатальном или раннем постнатальном заражении ЦМВ ребенка клинические признаки болезни чаще возникают через 4-6 нед после родов. У недоношенных ослабленных детей с низкой массой тела при рождении может развиться тяжелое генерализованное заболевание.

Первичное инфицирование ЦМВ иммунокомпетентных лиц обычно протекает бессимптомно и лишь в 5-10% случаев - в виде мо-нонуклеозоподобного синдрома, затем острая ЦМВИ переходит в латентную с пожизненным присутствием вируса в организме человека. Развитие иммуносупрессии, в частности связанной с ВИЧ-инфекцией, ведет к возобновлению репликации ЦМВ, появлению вируса в крови и манифестации заболевания. Повторное попадание вируса в организм человека на фоне иммунодефицитного состояния также может послужить причиной виремии и развития клинически выраженной ЦМВИ. При реинфекции манифестация ЦМВИ происходит чаще и протекает тяжелее, чем при реактивации вируса.

Для цитомегавирусной болезни у больных ВИЧ-инфекцией характерно постепенное развитие заболевания в течение нескольких недель, появление симптомов-предвестников в виде быстрой утомляемости, слабости, потери аппетита, значительного снижения массы тела, длительной волнообразной лихорадки неправильного типа с подъемами температуры тела до 39-40 °С. Данный комплекс симптомов носит название «цитомегаловирусный ассоциированный синдром». С ЦМВИ связан широкий спектр органных поражений, наиболее часто страдают легкие, кишечный тракт, органы зрения, головной мозг, надпочечники.

Отличительный клинический симптом цитомегаловирусной пневмонии - сильный приступообразный сухой или малопродуктивный коклюшеподобный кашель. Один из ранних признаков болезни - одышка инспираторного или смешанного характера, умеренная (в отличие от пневмоцистной пневмонии). Аускультативная картина невыразительна: везикулярное или жесткое дыхание с ослаблением в нижних отделах, рассеянные крепитирующие хрипы в средних и нижних отделах легких. Имеют место лабораторные признаки гипоксии со снижением парциального давления кислорода в артериальной крови до 75 мм рт.ст. и менее. Изменения лабораторных показателей включают тромбоцитопению, анемию, лейкопению, лимфоцитоз. В начале болезни патологические изменения в легких при рентгенологическом исследовании ограничиваются незначительным усилением легочного рисунка, снижением прозрачности легочных полей в виде «матового стекла». В разгаре болезни на обзорных рентгенограммах отмечают деформированный усиленный за счет сосудистого и бронхоальвео-лярного компонента легочный рисунок, на фоне которого определяют двусторонние полиморфные мелкоочаговые и инфильтративные тени преимущественно в средних и нижних отделах легких. Также характерны сетчатая перестройка, ячеистость легочного рисунка («сотовые» легкие), формирование ограниченного затемнения, плеврального выпота, дисковидных ателектазов, кистозных изменений, хронической каверны легкого. На КТ определяют изменения легочной ткани по типу «матового стекла», уплотнение легочной ткани, утолщение стенок бронхиол или бронхоэктазы, интерстициальную сетчатость без эмфиземы, наличие очаговых и мелкофокусных изменений.

Степень поражения легких у больных с ЦМВИ может варьировать от маловыраженного интерстициального пневмонита до распространенного фиброзирующего бронхиолита и альвеолита с формированием двустороннего полисегментарного фиброза легких. При ВИЧ-инфекции описано поражение легких с формированием обширных участков деструкции и каверн. Характерно длительное рецидивирующее течение с постепенным нарастанием тяжести заболевания, но возможно и острое течение с быстрым ухудшением состояния больного, развитием дыхательной недостаточности, нарастающего респираторного дистресс-синдрома и вероятностью летального исхода.

За исключением туберкулеза, ЦМВ - основной этиологический фактор язвенных дефектов пищеварительного тракта с локализацией в пищеводе, толстой кишке, реже в терминальном отделе тонкой кишки и желудке, возможно поражение глотки, слизистой оболочки ротовой полости, языка. Типичные признаки цитомегаловирусного эзофагита: лихорадка, дисфагия, сильная боль за грудиной при прохождении пищевого комка, отсутствие эффекта от противогрибковой терапии, наличие неглубоких округлых обширных (диаметром несколько сантиметров) плоских овальных эрозий и язв в средних или дистальных отделах пищевода. Как причина эзофагита у ВИЧ-инфицированных больных ЦМВ занимает второе место после грибов рода Candida. Для гастрита цитомегаловирусной этиологии характерно сочетание симптомов интоксикации и наличие острых или подострых язв в различных отделах желудка, формирование полиповидных образований с изъявлением в центре. Цитомегаловирусный колит или энтероколит проявляется значительным снижением массы тела, выраженной слабостью, повышением температуры тела, расстройством стула, а также стойкими болями в животе и болезненностью отделов толстой кишки при пальпации. При колоноскопии выявляют эрозии и изъязвления слизистой оболочки кишечника.

Клиническая особенность поражения печени - частое вовлечение в патологический процесс желчных путей. Для собственно цитомегаловирусного гепатита характерно мягкое клиническое течение, однако при развитии склерозирующего холангита появляются боли в верхней части живота, тошнота, диарея, болезненность и уплотнение печени, увеличение активности щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранспептидазы. Может развиться холестаз. УЗИ органов брюшной полости выявляет увеличение печени с диффузными изменениями в паренхиме, наличие у части больных в области ворот печени по ходу сосудов и желчного протока крупного одиночного очага повышенной эхогенности округлой формы с неровным контуром, размерами 2-4 см, интерпретируемого как очаговый фиброз. Возможно обнаружение дилатации и утолщения стенки желчных протоков, спленомегалии.

Патология поджелудочной железы у больных с генерализованной ЦМВИ обычно протекает бессимптомно или со стертой клинической картиной при увеличении активности α-амилазы в сыворотке крови. Почти у 10% погибших ВИЧ-инфицированных пациентов с манифестной ЦМВИ диагностируют панкреатит, для которого характерен фиброз интерстициальной ткани поджелудочной железы различной степени. Специфические изменения в слюнных железах при ЦМВИ у детей встречаются в подавляющем большинстве случаев. Для взрослых больных сиалоаденит нехарактерен.

Две трети больных ВИЧ-инфекцией с манифестной ЦМВИ страдают патологией надпочечников, которая нередко приводит к развитию вторичной надпочечниковой недостаточности. Это поражение проявляется стойкой артериальной гипотензией, прогрессирующей общей и мышечной слабостью, значительным похуданием, анорексией, нарушением работы кишечника, рядом психических отклонений, реже - гиперпигментацией кожи и слизистых оболочек. О нарушении функциональной активности надпочечников и цитомегаловирусной природе патологии свидетельствует наличие у больного ДНК ЦМВ в крови в средней или высокой концентрации, стойкой артериальной гипотен-зии, астении, анорексии, снижение уровня натрия, хлоридов и повышение уровня калия в сыворотке крови, а также снижение базального уровня кортизола в плазме утром (<3 мг/дл при норме 18-20 мг/дл) или при нормальном его значении в утренние часы неадекватный подъем концентрации кортизола при проведении провокационного теста с адренокортикотропным гормоном гипофиза (кортизол <18-20 мг/дл через 30 мин после введения 0,25 мг адренокортикотропного гормона гипофиза). Для цитомегаловирусного адреналита характерно первоначальное поражение мозгового слоя надпочечников с переходом процесса на глубокие, а в дальнейшем - и на все слои коры. Манифестная ЦМВИ у больных ВИЧ-инфекцией нередко протекает с поражением нервной системы в виде вентрикулоэнцефалита, миелита, полирадикулопатии, полинейропатии нижних конечностей. Проявлениями цитомегаловирусного вентрикулоэнцефалита выступают повышение температуры тела, скудные неврологические симптомы (непостоянные головные боли, головокружение, горизонтальный нистагм, у части пациентов в поздние сроки болезни - парез глазодвигательного нерва и невропатии лицевого нерва) и преобладающие в клинической картине заболевания тяжелые мнестико-интеллектуальные расстройства в виде личностных изменений, существенного ослабления памяти по типу фиксационной амнезии с конфабуляциями и псевдореминесценциями, прогрессирующего снижения способности к интеллектуальной деятельности, ослабления психической и двигательной активности, нарушения ориентации в месте и времени, анозогнозии, снижения контроля за функцией тазовых органов. Нейрокогнитивные нарушения нередко достигают степени деменции. Цитомегаловирусное поражение головного мозга во многих случаях является частой причиной синдрома СПИД-деменции. Для цитомегаловирусного вентрикулоэнцефалита характерен скоротечный характер заболевания - наступление грубых нарушений психической деятельности и гибель больного в течение нескольких недель от момента возникновения первых клинических симптомов. Исследование СМЖ выявляет повышенное количество белка, отсутствие воспалительной реакции или мононуклеарный плеоцитоз, нормальное содержание глюкозы и хлоридов, наличие ДНК ЦМВ в высокой концентрации. При проведении МРТ головного мозга определяют сливающиеся мелкие очаги в перивентрикулярной области, стволе головного мозга, признаки эпендиматита, расширение боковых желудочков.

Клиническая картина полинейропатии представлена болевым синдромом в дистальных отделах нижних конечностей, реже в поясничной области, в сочетании с чувством онемения, парестезией, гиперестезией, каузалгией, гиперпатией, снижением ахилловых, коленных рефлексов. При прогрессировании развивается полирадикулопатия, проявляющаяся вялым парезом нижних конечностей со снижением болевой и тактильной чувствительности в дистальных отделах ног, ослаблением тонуса мышц, мышечной гипертрофией, расстройством мочеиспускания по периферическому типу. Отсутствие этиотропной терапии ведет к развитию поражения ЦМВ спинного мозга, которое носит диффузный характер и относится к поздним проявлениям ЦМВИ. В соответствии с преимущественным уровнем поражения спинного мозга развиваются спастическая тетраплегия или спастический парез нижних конечностей, пирамидные знаки, значительное снижение всех видов чувствительности, в первую очередь в дистальных отделах ног. Регистрируют каузалгию, гиперпатию, трофические нарушения. Все больные страдают грубыми расстройствами функции тазовых органов, в основном по центральному типу. В анализе СМЖ - умеренное увеличение содержания белка, плеоцитоз.

Самая частая причина потери зрения у больных ВИЧ-инфекцией - цитомегаловирусный ретинит. Больные предъявляют жалобы на плавающие точки, пятна, пелену, туман перед взором, снижение остроты и дефекты полей зрения. При офтальмоскопии на сетчатке по периферии глазного дна выявляют очаги белого цвета с геморра-гиями по ходу ретинальных сосудов. При прогрессировании процесса формируется диффузный обширный желто-белый инфильтрат с зонами ретинальной атрофии и очагами кровоизлияний по поверхности поражения. Начальная патология одного глаза через 2-4 меc приобретает двусторонний характер и в отсутствие этиотропного лечения и АРТ часто приводит к полной потере зрения. Частые осложнения некротического ретинита - иридоциклит, атрофия зрительного нерва, ретинальный васкулит, возможны отслойка сетчатки, тромбоз центральной вены сетчатки. У больных, перенесших ретинит, через 4-12 нед от начала АРТ при быстром снижении вирусной нагрузки и значительном увеличении количества CD4-лимфоцитов имеется риск развития цитомегаловирусного увеита как одного из проявлений воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. Важно регулярное наблюдение офтальмологом пациентов после окончания лечения ретинита и назначения АРТ.

При развитии манифестной ЦМВИ у ВИЧ-инфицированных лиц могут наблюдать синдром поражения сердечно-сосудистой системы в виде дилатационной кардиопатии.

ЦМВ может быть причиной разнообразной гинекологической патологии у ВИЧ-инфицированных женщин. Описаны специфические цервициты и эрозии шейки матки, аднекситы, эндометриты, кольпиты, вульвовагиниты.

Частыми проявлениями цитомегаловирусной болезни являются тромбоцитопения, а также умеренные анемия, лейкопения, лимфоцитоз или лимфопения, моноцитоз. При поражении костного мозга развивается панцитопения. Снижение концентрации гемоглобина, количества эритроцитов и тромбоцитов у больных ВИЧ-инфекцией коррелирует с увеличением концентрации ДНК ЦМВ в крови. Описаны случаи поражения селезенки, лимфатических узлов, почек. Интерстициальный нефрит, как правило, протекает без клинических проявлений, но возможно развитие микропротеинурии, микрогематурии, абактериальной лейкоцитурии, вторичного нефротического синдрома. В абсолютном большинстве случаев патологический процесс, связанный с ЦМВ, носит генерализованный характер.

Клинические проявления ЦМВИ у больных с иммуносупрессией тяжелые, но во многом неспецифичные. Основное диагностическое значение имеют лабораторные методы, подтверждающие факт первичного заражения ЦМВ и/или высокоактивной репликации вируса. О наличии первичного заражения ЦМВ (острой ЦМВИ) свидетельствует появление в крови антител класса IgG при их отсутствии ранее (сероконверсия) или низкая авидность анти-ЦМВ IgG. Выявление в крови анти-ЦМВ IgМ свидетельствует об острой или недавней инфекции, но в связи с возможностью ложноположительных результатов - только при сочетании с сероконверсией IgG или низкоавидными анти-ЦМВ IgG. При латентной ЦМВИ в крови присутствуют только высокоавидные IgG антитела. Их количество не коррелирует с активностью инфекции.

У больных ВИЧ-инфекцией обследование на наличие специфических антител классов IgG и IgM для подтверждения диагноза манифестной ЦМВИ нецелесообразно. Зависимости между количеством анти-ЦМВ IgG и вероятностью цитомегаловирусной этиологии поражения органов нет. Анти-ЦМВ IgМ в крови в подавляющем большинстве случаев будут отсутствовать.

Решающее значение для установления высокоактивной репликации вируса, риска антенатального поражения плода и подтверждения цитомегаловирусной природы поражения органов принадлежит молекулярным методам выявления и определения количества ДНК вируса. Диагностическое и прогностическое значение наличия ДНК ЦМВ в различных биологических жидкостях неодинаково. Присутствие ЦМВ в слюне не свидетельствует о существенной вирусной активности, риске заражения плода, цитомегаловирусной этиологии поражения органов. Данное исследование у беременных и больных ВИЧ-инфекцией не показано.

Выявление ДНК ЦМВ в моче больного ВИЧ-инфекцией не имеет диагностического значения.

Доказательством наличия врожденной ЦМВИ является обнаружение ДНК ЦМВ в любом биологическом материале (мазке со слизистой ротовой полости, моче, крови) в первые 3 нед (21 день) жизни ребенка. Выявление ДНК ЦМВ через 4-6 нед жизни ребенка при отсутствии вируса в биологических материалах в первом исследовании свидетельствует об интранатальном или раннем постнатальном заражении ЦМВ.

Клиническое значение положительного результата анализа на ДНК ЦМВ в соскобе из цервикального канала или вагинальном секрете у беременной спорно, необходимость принятия терапевтических мер сомнительна.

Наиболее важное диагностическое значение имеет обнаружение ДНК в крови. Наличие ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови беременной является достоверным признаком активной репликации ЦМВ и служит важным маркером высокого риска антенатального заражения плода. Обнаружение ДНК ЦМВ в клетках или плазме крови новорожденного (тем более в высокой концентрации) свидетельствует не только об антенатальном заражении, но и наличии высокоактивной ЦМВИ.

Качественного обнаружения ДНК ЦМВ в крови у больного ВИЧ-инфекцией недостаточно для подтверждения цитомегаловирусной природы имеющейся патологии в связи с низкой (около 60%) диагностической специфичностью (при высокой чувствительности). Для подтверждения наличия манифестной ЦМВИ у больного с иммуносупрессией необходимо установить количество ДНК вируса в крови. Наиболее специфичным и чувствительным лабораторным маркером манифестной ЦМВИ является наличие ДНК ЦМВ в клетках крови в концентрации ≥3,0 log₁₀ в 10⁵ лейкоцитов или в плазме крови в концентрации ≥10 000 копий/мл при использовании ПЦР в режиме реального времени.

Аналогично качественное выявление ДНК ЦМВ в мокроте, бронхоальвеолярной жидкости, СМЖ, биоптатах пищевода и толстой кишки не дает основания говорить о цитомегаловирусной этиологии поражения соответствующих органов и систем. Подтверждением развития цитомегаловирусной пневмонии у больного ВИЧ-инфекцией с 95% специфичностью является обнаружение ДНК ЦМВ бронхоальвеоляр-ной жидкости в количестве >25 000 копий/мл, биоптатах бронхов - >3500 копий, плевральной жидкости - >10 000 копий/мл, мокроте - >20 000 копий/мл.

Количественное определение ДНК ЦМВ в крови имеет и большое прогностическое значение. Появление и постепенное увеличение содержания ДНК ЦМВ в клетках крови существенно опережает развитие клинических симптомов. Выявление ДНК ЦМВ в клетках крови в количестве >1,0 lg ДНК ЦМВ в 10⁵ лейкоцитах или наличие ДНК ЦМВ в плазме крови у больных с количеством CD4-лимфоцитов <100 клеток/мкл является основанием для начала упреждающей терапии антицитомегаловирусными препаратами. Подтверждением цитомегаловирусной этиологии поражения органа является обнаружение при гистологических исследованиях биопсийных или аутопсийных материалов специфических цитомегалоклеток - гигантских клеток с крупным ядром, узкой каймой цитоплазмы и внутриядерными вирусными включениями. В настоящее время для повышения чувствительности метода целесообразно дополнительно исследовать гистологические препараты для выявления в тканях ДНК или антигена вируса.

Эффективными лекарственными средствами для лечения и профилактики цитомегаловирусной болезни являются противовирусные препараты ганцикловир^ρ , валганцикловир, фоскарнет натрия и цидофовир^ρ .

Противогерпетические препараты (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) малоэффективны при ЦМВИ, их применение при лечении манифестных форм заболевания нецелесообразно.

Препараты интерферонового ряда и иммуномодуляторы неэффективны у больных как с активной ЦМВИ, так и с манифестной формой заболевания и не должны применяться ни для профилактики, ни для лечения данной патологии.

При острой или активной ЦМВИ у беременных до 20-й недели гестации препаратом выбора признан иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный (НеоЦитотект^♠ ) - специфический иммуноглобулин для внутривенного введения с повышенным содержанием антител к ЦМВ. Показаниями для назначения иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного (НеоЦитотекта ^♠ ) ВИЧ-инфицированным беременным являются:

Схема применения: 1-2 мл/кг в сутки внутривенно капельно 3 введения с интервалом в 2 нед.

Помимо иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного (НеоЦитотекта^♠ ), после 20-22-й недели беременности для лечения ЦМВИ возможно пероральное применение валацикловира в высоких дозах 6-8 г в сутки. Последние зарубежные работы показывают возможность использования валганцикловира у беременных в III триместре при выявлении острой ЦМВИ. Личный опыт демонстрирует безопасность и эффективность валганцикловира у ВИЧ-инфицированных женщин с наличием высокой концентрации ДНК ЦМВ в крови в III триместре беременности (назначение после получения информированного согласия со стороны больной). Отмечено быстрое исчезновение вируса из крови матери, рождение здоровых детей и отсутствие нежелательных явлений со стороны матери и ребенка.

Учитывая риск развития клинически выраженного заболевания, поздних осложнений при бессимптомном течении врожденной ЦМВИ, большую вероятность развития у ребенка с активной ЦМВИ других инфекцией (пневмоцистоза, бактериальных, герпетических, грибковых заболеваний, микобактериоза), сам факт антенального заражения ЦМВ новорожденного ВИЧ-положительной матери является основанием для назначения упреждающего этиотропного лечения. Препаратом выбора при наличии антенатального или интранатального заражения ребенка ЦМВ, но отсутствии клинических симптомов инфекции является специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин.

Показания для назначения иммуноглобулина человека ан-тицитомегаловирусного новорожденным и детям раннего возраста:

Препарат применяют по схеме: 1 мл/кг массы тела (100 ЕД/кг) 1 раз в сутки 6 введений каждые 48 ч. Для оценки переносимости препарата скорость инфузии в течение первых 10 мин введения не должна превышать 0,08 мл/кг в час. При отсутствии клинических проявлений анафилаксии скорость введения постепенно увеличивают до 0,8 мл/кг в час.

У больных ВИЧ-инфекцией лечение манифестной ЦМВИ ганцикловиром [в одном флаконе ганцикловира (Цимевена^♠ ) содержится 500 мг ганцикловира] проводят по схеме: 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом на протяжении 21 дня у больных ретинитом, 21-28 дней - при поражении легких или пищеварительного тракта, 28-42 дня - при патологии ЦНС. Валганцикловир рекомендован для лечения цитомегаловирусного ретинита, а также пневмонии и при поражении пищеварительного тракта в терапевтической дозе 900 мг 2 раза в сутки внутрь во время еды, длительность приема и эффективность идентичны парентеральной терапии ганцикловиром. Пациентам с почечной недостаточностью дозы препаратов корректируют в зависимости от клиренса креатинина.

Критериями эффективности этиотропной терапии служат отчетливая положительная клиническая динамика, улучшение результатов инструментальных исследований, исчезновение ДНК ЦМВ из крови. Больным ВИЧ-инфекцией, прошедшим лечение цитомегаловирусного ретинита, для профилактики рецидива заболевания рекомендована поддерживающая терапия валганцикловиром (900 мг/сут) или ганцикловиром (5 мг/кг в сутки 5 дней в неделю). Терапию прекращают на фоне АРТ при неопределяемой РНК ВИЧ и отсутствии ДНК ЦМВ в крови, повышении количества CD4-лимфоцитов >100 клеток/мкл в течение 3 мес и отсутствии активности заболевания по результатам офтальмологического осмотра. После прекращения лечебного и поддерживающего курсов в первые месяцы офтальмологические осмотры проводят каждые 4 нед для выявления рецидива заболевания или увеита, связанного с развитием воспалительного синдрома восстановления иммунной системы на фоне АРТ. Анализ крови на ДНК ЦМВ в клетках крови или плазме с определением количества проводят ежемесячно первые 3 мес после окончания лечебного курса, далее не реже 1 раза в 3 мес до повышения количества CD4-лимфоцитов >200 клеток/мкл. При рецидиве заболевания назначают повторный терапевтический курс. Эффективность поддерживающей терапии после лечения пневмонии, эзофагита, колита, энцефалита неясна, но проведение поддерживающей терапии целесообразно для всех пациентов с манифестной ЦМВИ после окончания лечебного курса в течение не менее 1 мес на фоне АРТ.

При развитии переднего или диффузного цитомегаловирусного увеита и эндофтальмита как следствия воспалительного синдрома восстановления иммунной системы на фоне лечения ВИЧ-инфекции рекомендуют продолжение АРТ, применение валганцикловира и системное или местное (периокулярное) применение стероидных препаратов [инъекций триамцинолона (0,1 мл 0,4% раствора) в стекловидное тело].

В настоящее время у больных с активной ЦМВИ рассматривают стратегию упреждающей этиотропной терапии для предотвращения клинически выраженного заболевания. Количественное содержание ДНК ЦМВ в цельной крови у больных ВИЧ-инфекцией является основным прогностическим фактором развития клинически выраженной ЦМВИ, а также независимым маркером неблагоприятного течения ВИЧ-инфекции. Следует рекомендовать проведение превентивной терапии, назначаемой совместно с АРТ, у больных ВИЧ-инфекцией при отсутствии клинических симптомов, характерных для ЦМВИ, но наличии активной репликации ЦМВ на фоне глубокой иммуносупрессии. Показания: количество CD4-лимфоцитов <100 клеток/мкл и выявление ДНК ЦМВ в цельной крови в концентрации >1,0 lg в 10⁵ лейкоцитах или наличие ДНК ЦМВ в плазме. Назначают валганцикловир в дозе 900 мг 1 раз в сутки внутрь во время еды. Превентивную терапию активной ЦМВИ проводят в течение не менее 1 мес и отменяют при повышении количества CD4-лимфоцитов >100 клеток/мкл на фоне АРТ и отсутствии ДНК ЦМВ в клетках крови и/или плазме. Нежелательные явления, связанные с лечением ганцикловиром или валганцикловиром, включают нейтропению, анемию, тромбоцитопению, повышение сывороточного креатинина, кожную сыпь, зуд, диспептические явления, реактивный панкреатит. Прекращение терапии ганцикловиром или валганцикловиром из-за развития побочных эффектов редко.

Исследование ВИЧ-положительной беременной на серологические маркеры важно для выявления отсутствия в крови анти-ЦМВ IgG и соответственно наличия риска первичного инфицирования вирусом во время беременности и антенатального заражения ребенка. В качестве профилактики необходимо консультирование и информирование серонегативных по ЦМВ женщин, планирующих беременность или уже беременных, об источниках и путях заражения вирусом: половые контакты с серопозитивным партнером, поцелуи в губы, физический контакт при ежедневном уходе за ребенком дома или профессиональный контакт с детьми младшего возраста в стационарах, домах ребенка, детских дошкольных учреждениях. Даются рекомендации по использованию барьерных контрацептивов при половых контактах, соблюдению правил личной гигиены после смены пеленок или прикосновения к игрушкам, испачканным слюной или мочой детей, избеганию пользования одной посудой с ребенком, поцелуев в губы детей младшего возраста, которые могут выделять вирус со слюной. Рекомендован временный перевод серонегативных беременных на работу, не связанную с опасностью их заражения вирусом. Подобные меры профилактики актуальны и для серопозитивных беременных для предотвращения повторного заражения ЦМВ.

Женщины во время беременности проходят лабораторное обследование для исключения острой и активной ЦМВИ.

Инфицированных детей младшего возраста антенатально наблюдают невролог, отоларинголог, офтальмолог. Дети, перенесшие клинически выраженную врожденную ЦМВИ, состоят на диспансерном учете у невролога. Больные после пересадки костного мозга, других органов в 1-й год после трансплантации должны не реже 1 раза в месяц проходить обследование на наличие ДНК ЦМВ в цельной крови.

Больные ВИЧ-инфекцией с уровнем CD4-лимфоцитов <100 кле-ток/мкл должны быть осмотрены офтальмологом; их обследование на количественное содержание ДНК ЦМВ в клетках крови необходимо проводить не реже 1 раза в 3 мес.

Выполнение подобных рекомендаций, использование современных методов диагностики, применение эффективных терапевтических средств позволит предотвратить развитие манифестной ЦМВИ или свести к минимуму ее последствия.

ВОЛОСАТАЯ ЛЕЙКОПЛАКИЯ

Т.Н. Ермак

Волосатая лейкоплакия - одна из форм лейкоплакии, которая имеет важное клиническое значение, поскольку свидетельствует о выраженных нарушениях иммунитета. Волосатая лейкоплакия была выделена как самостоятельная нозологическая форма Greenspan и соавт. в 1984 г. Ее диагностируют исключительно при ВИЧ-инфекции и других иммунодефицитах, например обусловленных некоторыми системными заболеваниями или приемом иммунодепрессантов после трансплантации органа. По крайней мере 98% больных с волосатой лейкоплакией имеют антитела к ВИЧ. Принято считать, что заболевание связано с высоким уровнем репликации ВЭБ в эпителиальных клетках языка. Название болезни связано с тем, что при гистологическом исследовании паракератотический поверхностный слой пораженной слизистой имеет «волосатый» вид.

На боковых поверхностях языка у больных ВИЧ-инфекцией обычно при переходе болезни в поздние стадии нередко появляются вытянутые белесоватые, как бы гофрированные наросты за счет нитевидных разрастаний эпителия слизистой оболочки. Эти разрастания имеют размеры от нескольких миллиметров до 2-3 см. Субъективные ощущения, как правило, отсутствуют, иногда больные отмечают слабую болезненность или жжение. Внешне подобные образования могут напоминать кандидозный стоматит, но они, в отличие от молочницы, не удаляются при соскобе. Вначале они тусклые и перемежаются с участками неизмененной слизистой оболочки, что придает им характерный вид стиральной доски. Со временем белесоватые складки сливаются, образуя бляшку. Крупные бляшки обычно также безболезненны, имеют нечеткие границы и не отделяются от поверхности языка. Волосатая лейкоплакия чаще имеет двустороннюю локализацию, но может возникнуть и на одной стороне. Иногда ее выявляют также на слизистой оболочке щек или на мягком нёбе.

Подтверждение диагноза связано с гистологической особенностью волосатой лейкоплакии - выявлением тонких кератотических отростков, напоминающих волосы. ПЦР выявляет ДНК ВЭБ.

Специфических методов лечения заболевания не разработано, однако на фоне АРТ у большинства больных его проявления исчезают. Рекомендации некоторых специалистов см. в разделе «Герпесвирусные инфекции».

САРКОМА КАПОШИ

А.В. Кравченко

В 1872 г. венгерский врач Мориц Капоши (Moriz Kaposi) впервые описал дерматоз, назвав его «множественной идиопатической пигментной гемангиосаркомой», впоследствии получившей название «саркома Капоши» (СК). Описано четыре клинические формы СК: классическая (европейская), иммуносупрессивная, эндемическая (африканская) и эпидемическая (связанная с ВИЧ-инфекцией).

Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра В.21.0 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями саркомы Капоши.

Развитие СК обусловлено инфекцией, вызываемой герпесвирусом человека 8-го типа, который передается половым путем, с кровью или слюной. За несколько месяцев до появления очагов СК в ответ на присутствие герпесвируса человека 8-го типа в крови образуются специфические антитела.

У больных ВИЧ-инфекцией развитие СК наблюдают в 20 000 раз чаще, чем среди основного населения, и в 300 раз чаще, чем среди больных с другими иммунодефицитами. У мужчин, имеющих секс с мужчинами, СК диагностируют в 10-20 раз чаще, чем у женщин. Обнаружение СК у больного ВИЧ-инфекцией является основанием для установления диагноза СПИДа. Использование современной ан-тиретровирусной терапии (АРТ) обусловило выраженное снижение частоты регистрации этого заболевания у больных ВИЧ-инфекцией. Клиническое течение СК также стало существенно легче.

Элементы СК обычно имеют пурпурную окраску, но в зависимости от длительности и активности процесса их цвет может принимать различные оттенки: красный, фиолетовый или бурый. Опухоль может быть плоской или слегка возвышаться над кожей, представляет собой безболезненные пятна или узелки и почти всегда располагается на коже, реже - на внутренних органах. СК часто сочетается с поражением слизистой оболочки нёба, лимфатических узлов. Обнаружение элементов СК у больного ВИЧ-инфекцией дает основание для постановки диагноза СПИДа. Для гистологической структуры опухоли характерно множество хаотично расположенных тонкостенных новообразованных сосудов и пучков веретенообразных клеток. Характерна инфильтрация опухоли лимфоцитами и макрофагами. Сосудистый характер опухоли резко увеличивает риск кровотечения, однако делать биопсию при подозрении на СК необязательно. СК - особый вид опухоли, который часто не требует верификации диагноза.

Наиболее типичные патоморфологические признаки СК, определяемые при гистологическом исследовании:

Клинические проявления и установление диагноза

Классическая (европейская) саркома Капоши распространена в Центральной Европе, России и Италии. Излюбленные локализации классической СК: стопы, боковые поверхности голени, поверхности кистей. Очень редко элементы выявляют на слизистых оболочках и веках. Очаги поражения обычно симметричны, часто без клинических проявлений, однако пациента могут беспокоить зуд и жжение. Элементы, как правило, имеют четкие границы.

Выделяют три клинические стадии: пятнистую; папулезную; опухолевую.

Пятнистая стадия - самая ранняя. На этой стадии элементы имеют красновато-синюшный или красновато-бурый цвет, неправильную форму, гладкую поверхность и размер 1-5 мм. На папулезной стадии элементы приобретают сферическую или полусферическую форму, консистенция их плотноэластическая, размер от 2 мм до 1 см. Элементы часто одиночные, но могут сливаться, образуя бляшки уплощенной или полушаровидной формы. Их поверхность гладкая или шероховатая (по типу апельсиновой корки). При опухолевой стадии происходит образование единичных или множественных узлов. Узлы имеют диаметр 1-5 см, красно-синюшный или синюшно-бурый цвет, на ощупь мягкие или плотноэластические; они могут сливаться и изъязвляться.

Эндемическая саркома Капоши распространена в основном среди жителей Центральной Африки. Как правило, она начинается в детском возрасте, пик ее заболеваемости приходится на первый год жизни ребенка. Наиболее часто выявляют поражения внутренних органов и основных лимфатических узлов. Редко обнаруживают кожные поражения.

Иммуносупрессивная саркома Капоши развивается после пересадки почки вследствие применения иммуносупрессантов. При их отмене, как правило, наступает регресс заболевания. В большинстве случаев СК имеет хроническое доброкачественное течение. Редко в патологический процесс вовлечены внутренние органы.

Эпидемическая саркома Капоши (связанная с ВИЧ-инфекцией)

Для эпидемической СК характерны молодой возраст больных (до 37 лет), яркость окраски и сочность элементов на коже и слизистых оболочках. Связанная с ВИЧ-инфекцией СК, в отличие от классической формы СК, элементы которой, как правило, появляются на коже голеней и стоп, может возникнуть на любом участке кожи или слизистой оболочки ротоглотки, половых органов или глаз.

Вначале отмечают образование одиночного пятна или узла багрового либо фиолетового цвета, безболезненного на ощупь. Реже появляются сразу нескольких очагов. У больных ВИЧ-инфекцией в большинстве случаев элементы СК быстро разрастаются, количество их увеличивается, они становятся болезненными. Кожа вокруг элемента желто-зеленого цвета и напоминает цветущую гематому. В центре разросшейся опухоли нередко формируются очаг некроза и изъязвления. Опухоль может легко кровоточить. При слиянии бляшек и узлов наблюдают выраженный отек тканей. Часто очаги локализуются на слизистой оболочке твердого нёба: сначала отмечают появление эритемы фиолетового цвета, затем на ее месте образуются склонные к изъязвлению бляшки или узлы. Элементы могут развиваться и на наружных половых органах, в том числе на крайней плоти и головке полового члена.

Поставить диагноз СК можно на основании следующих клинических признаков:

Поставить диагноз СК по клинической картине довольно просто, если известно, что у пациента ВИЧ-инфекция или иммунодефицит другой этиологии. При выявлении пяти типичных элементов и более диагноз СК ставится и без гистологического подтверждения. Если есть сомнения (очаги могут быть в виде телеангиэктазий, экхимозов, келоидов или очагов гиперкератоза), проводят биопсию элемента с гистологическим исследованием. Диагноз СК может быть подтвержден обнаружением в ткани элементов ВГЧ-8 с использованием ПЦР. За несколько месяцев до появления первых элементов СК в сыворотке крови можно обнаружить антитела к ВГЧ-8 (нейтрализующие антитела). У больных с клиническими проявлениями СК нейтрализующие антитела присутствуют в низком титре.

В результате успешного лечения СК на месте элементов остаются участки гиперпигментации серого или светло-коричневого цвета, которые могут сохраняться в течение нескольких месяцев или лет, так как обусловлены отложениями гемосидерина. Долго может сохраняться и лимфатический отек, особенно в области голеней и стоп.

Для уточнения прогноза заболевания и характера течения СК целесообразно проведение следующих исследований:

До начала широкого применения АРТ течение СК носило быстро прогрессирующий характер с поражением не только кожи и слизистых, но и лимфоузлов и внутренних органов (легкие, органы ЖКТ и др.). В большинстве случаев летальный исход наступал в течение 1-2 лет после появления первых клинических симптомов. Назначение АРТ позволило у 80-90% пациентов достичь полной ремиссии.

Классификация связанной с ВИЧ-инфекцией СК была опубликована в 1993 г. и пересмотрена в 1997 г. [Группа медицинских центров, оценивающих лечение ВИЧ-инфекции (ACTG)] (табл. 12-8).

* Количество CD4+-лимфоцитов не имеет прогностического значения при СК у больных, получающих АРТ.

** Необъяснимая лихорадка, потливость по ночам или необъяснимый понос длительностью более 2 нед, непреднамеренное снижение массы тела более чем на 10% (В-симптомы).

К неблагоприятному прогнозу относят группу T1S1, а к благоприятному - группы T0S0, t1S0, T0S1.

Лечение. После начала широкого применения АРТ течение СК стало более благоприятным - у 75% пациентов даже без проведения специфической терапии на фоне подавления репликации ВИЧ и восстановлении количества CD4+-лимфоцитов в процессе АРТ наблюдают регрессию элементов опухоли, увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациента. Ряд специалистов отмечают, что наиболее эффективны схемы АРТ, включающие ИП ВИЧ. Установлено, что ИП индинавир и саквинавир обладают прямым антипролиферативным, а ритонавир - противоопухолевым действием. В редких случаях (6,6%) в результате эффективной АРТ описывают развитие синдрома восстановления иммунной системы, при котором лимфоузлы увеличивались в размерах, очаги СК набухали и приобретали фиолетовый цвет, увеличивалась отечность тканей.

В отдельных исследованиях было показано, что препараты, применяемые для лечения ЦМВИ (ганцикловир и др.), обладают некоторой активностью против ВГЧ-8, хотя их использование не приводит к регрессии уже имеющихся элементов опухоли.

Специфическая терапия СК включает местную и системную терапию. В связи с быстрой прогрессией СК у больных ВИЧ-инфекцией большинство специалистов отдают предпочтение системному лечению (табл. 12-9).

Кроме того, в качестве местного лечения используют методы криохирургии и лазеротерапии.

Системное лечение показано (табл. 12-10):

В последние десятилетия отечественные дерматологи часто применяют проспидия хлорид (Prospidium chloride). Являясь цитостатиком радиомиметического действия, проспидия хлорид обладает хорошим клиническим эффектом и редко вызывает нежелательные побочные действия. Однако при повторных курсах терапии проспидия хлоридом нередко у больных возникает резистентность к данному препарату.

В табл. 12-11 приведены результаты анализа эффективности различных методик лечения СК у больных ВИЧ-инфекцией. Наиболее эффективным было сочетание повторных курсов терапии проспидия хлоридом и липосомальным даунорубицином на фоне АРТ. У 91,7% больных наблюдали выраженный положительный эффект клинических проявлений саркоматозного процесса и значительное удлинение периода ремиссии. Применение полихимиотерапии оказалось наименее эффективным (положительный терапевтический эффект был достигнут лишь в 55,5% случаев), при этом лечение сопровождалось развитием выраженных нежелательных эффектов и вторичных заболеваний.

Лечение больного ВИЧ-инфекцией и СК целесообразно начинать с назначения схемы АРТ. Если через 3 мес после начала АРТ будет достигнут выраженный терапевтический эффект (старые элементы СК побледнеют и станут плоскими, исчезнет ореол «цветения» вокруг элемента, не будет отмечено появление новых элементов), то специфическую терапию СК можно не проводить. В случае недостаточного терапевтического эффекта пациенту назначают проспидия хлорид в дозе 0,1 г/сут внутримышечно в течение 30 дней.

При многочисленных элементах СК на коже, поражении слизистых оболочек и/или внутренних органов предпочтительно использовать пегилированный липосомальный доксорубицин (Доксорубицина гидрохлорид^♠ ). Препарат разводят в 250 мл 5% раствора декстрозы для инфузий и вводят внутривенно капельно в дозе по 40 мг 1 раз в 2-3 нед. Препарат нельзя вводить струйно или в неразведенном виде. В табл. 12-12 и 12-13 приведены указания по изменению режима дозирования препарата пегилированного липосомального доксорубицина (Доксорубицина гидрохлорида^♠ ). Степени токсичности, приведенные в таблицах, основаны на шкале токсичности National Cancer Institute (NCI-CTC).

Особенности применения препарата пегилированный липосомальный доксорубицин (Доксорубицина гидрохлорид^♠) у пациентов с нарушением функции печени

При содержании билирубина в сыворотке крови от 1,2 до 3 мг/дл расчетную дозу снижают на 25%. Если содержание билирубина превышает 3 мг/дл, расчетную дозу снижают на 50%. Если пациент хорошо переносит введение этой дозы (без гипербилирубинемии или повышения активности печеночных ферментов в сыворотке крови), то следующую дозу повышают до предыдущего уровня (то есть при снижении дозы на 25% ее повышают до полной дозы, при снижении дозы на 50% повышают до 75% полной дозы). При хорошей переносимости в последующих циклах дозу можно повысить до полной дозы. Пегилированный липосомальный доксорубицин (Доксорубицина гидрохлорид^♠ ) можно назначать пациентам с метастазами в печени с сопутствующей гипербилирубинемией и 4-кратным повышением активности печеночных ферментов. Перед введением препарата доксорубицин следует провести клинико-лабораторное исследование функции печени, включая определение активности аланинами-нотрансферазы/аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ), щелочной фосфатазы, уровня билирубина. При нарушении функции почек в коррекции режима дозирования препарата доксорубицин необходимости нет. Препарат с признаками преципитации или с взвешенными частицами к применению непригоден. При использовании лекарства следует соблюдать правила работы с противоопухолевыми препаратами. Необходимо применение перчаток. В случае попадания препарата доксорубицин на кожу или слизистые оболочки немедленно промыть этот участок водой с мылом.

При восстановлении количества CD4⁺ Т-лимфоцитов в результате АРТ (>200 клеток/мкл), стойком подавлении репликации ВИЧ (РНК ВИЧ <50 копий/мл в течение 3 мес и более) и недостаточном клиническом эффекте комбинированной терапии СК [АРТ + 2-4 курса лечения препаратом пегилированный липосомальный доксорубицин (Доксорубицина гидрохлорид^♠ )] можно попробовать назначить пациенту пегилированный интерферон (ПегИФН) альфа 2а (180 мкг/нед) или 2b (1,5 мг/кг в неделю) в сочетании с АРТ. Терапию можно продолжать до 48 нед в зависимости от клинического эффекта.

ИНФЕКЦИЯ, ВЫЗЫВАЕМАЯ ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА

А.А. Попова, Н.В. Козырина

Вирус папилломы человека (ВПЧ) - ДНК-содержащий вирус семейства Papillomaviridae. Основной опасностью, которую несет инфицирование ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР), является риск развития рака шейки матки (РШМ), рака ануса (около 90% случаев), около 40% всех случаев рака влагалища, вульвы, 10-15% случаев рака ротовой полости и гортани, 2% рака полового члена.

Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра В20.3 Другие вирусные инфекции.

Известно более 200 типов вируса папилломы. Среди тропных к эпителию слизистых оболочек типов ВПЧ выделяют по способности оказывать трансформирующее воздействие на клетки эпителия подгруппы низкого и высокого канцерогенного риска. К группе высокого канцерогенного риска (ВКР) принадлежат 12 типов ВПЧ: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59-й; 68-й тип рассматривается как скорее всего (probably) канцерогенный и 12 типов - 26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85, 97-й - как возможно (possibly) канцерогенные. К группе низкого канцерогенного риска (НКР) принадлежат типы 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81-й.

Заражение ВПЧ происходит в основном при половых контактах (вагинальный, анальный, оральный). Возможна также передача вируса новорожденному при прохождении через родовые пути с развитием у него впоследствии папилломатоза гортани (характерно для 6-го и 11-го типов ВПЧ с низким онкогенным риском).

Рак шейки матки у женщин с ВИЧ-инфекцией

Рак шейки матки - контролируемое заболевание путем проведения профилактических мероприятий (вакцинация, цервикальный скрининг). Так как в Российской Федерации не проводится повсеместная вакцинация от ВПЧ, основой профилактики РШМ является своевременно проведенный цервикальный скрининг.

Все вновь выявленные ВИЧ-инфицированные женщины, вне зависимости от количества CD4+-лимфоцитов, должны быть осмотрены гинекологом, у них необходимо собрать сексуальный и гинекологический анамнез, провести цервикальный скрининг с целью выявления и своевременного лечения предраковых изменений шейки матки.

Схема цервикального скрининга у ВИЧ-инфицированных женщин:

Для ВИЧ-инфицированных женщин моложе 30 лет основным способом для скрининга рака шейки матки является ПАП-тест. Алгоритм наблюдения ВИЧ-инфицированных женщин этого возраста представлен на рис. 12-2:

Для ВИЧ-инфицированных женщин моложе 30 лет рекомендуется проведение ПАП-теста (не реже 1 раза в год), а не ВПЧ-тестирование, так как:

Для ВИЧ-инфицированных женщин старше 30 лет цитологический скрининг основан на совместном применении ВПЧ-тестирования и цитологического исследования. Для выявления ДНК ВПЧ ВКР необходимо использовать наборы реагентов, способные выявить не менее 13 типов ВПЧ ВКР (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68-й). Из эпидемиологических данных по распространенности различных генотипов ВПЧ высокого риска в РШМ следует, что выявление лишь 2 наиболее распространенных генотипов ВПЧ, 16-го и 18-го, будет обладать низкой диагностической чувствительностью (будет выявлено только около 72% всех опухолей). Высокой диагностической чувствительностью обладают лишь тесты, выявляющие широкий спектр генотипов ВПЧ высокого риска (не менее 13 типов ВПЧ) - в 95-99% всех опухолей. Алгоритм наблюдения ВИЧ-инфицированных женщин старше 30 лет представлен на рис. 12-3.

При выявлении ВПЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированной женщины следует рекомендовать: лечение сопутствующих заболеваний (ИППП, бактериального вагиноза, вульво-вагинального кандидоза и аэробного вагинита); назначение АРТ (если она еще не проводится).

При выявлении ВПЧ ВКР рекомендуется назначение АРТ (если она еще не осуществляется).

Рак прямой кишки

Выделены основные группы риска среди ВИЧ-инфицированных мужчин и женщин:

Ранними проявлениями рака ануса являются кровотечения из прямой кишки, жжение и боль во время дефекации, зуд в области ануса. Часто пациент эти клинические симптомы связывает с геморроем и не обращается за квалифицированной медицинской помощью длительное время. В ряде случаев развитие рака ануса протекает бессимптомно. В связи с этим важно включить осмотр проктолога в план наблюдения за ВИЧ-инфицированными пациентами для решения вопроса о необходимости скрининга на рак ануса.

Впервые выявленные ВИЧ-инфицированные мужчины должны быть осмотрены проктологом. Существует два подхода по организации скрининга предраковых заболеваний ануса.

Первый подход подразумевает ежегодное цитологическое исследование и ВПЧ-тестирование соскобов эпителиальных клеток со слизистой оболочки анального канала (рис. 12-4). Второй подход рекомендует совмещать скрининг на основе ВПЧ-теста с аноскопией, так как некоторые исследователи подчеркивают ограничения использования в скрининге предраковых заболеваний ануса цитологического метода. При таком подходе все видимые поражения, выявленные при аноскопии, должны быть подвергнуты биопсии для определения уровня гистологических изменений и исключения инвазивного рака. Визуальная оценка может также проводиться с использованием пробы с 3-5% уксусной кислотой либо пробы с раствором Люголя. Следует подчеркнуть, что второй подход сокращает время проведения диагностического поиска, это особенно важно при быстром прогрессировании неопластического процесса у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Для выявления ДНК ВПЧ ВКР необходимо использовать наборы реагентов, способных выявить не менее 13 типов ВПЧ ВКР (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68-й).

Рак ануса обычно развивается как инфильтрирующая язва со слегка приподнятыми краями. Изменить картину при аноскопии могут следующие сопутствующие заболевания:

В группе МСМ обосновано использование также ректороманоскопии с целью выявления и лечения сопутствующей патологии анального канала прямой кишки.

При выявлении во время аноскопии/ректороманоскопии у ВИЧ-инфицированного пациента одного из вышеперечисленных состояний следует рекомендовать проведение повторной аноскопии после курса лечения.

Лечение анальной интраэпителиальной неоплазии 1-3 и рака ануса проводит проктолог.

Дальнейшую частоту проведения скрининга предраковых заболеваний ануса определяет проктолог совместно с инфекционистом.

При выявлении ВПЧ ВКР рекомендуется назначение АРТ (если она еще не осуществляется).

Аногенитальные кондиломы

Аногенитальные кондиломы - самая распространенная клиническая форма ВПЧ-инфекции, связана с ВПЧ с низким онкогенным риском (чаще 6-й и 11-й типы). Наиболее часто аногенитальные кондиломы располагаются в паховой области, промежности, перианальной области. Как правило, заболевание протекает бессимптомно, но иногда пациенты предъявляют жалобы на зуд, жжение, чувство дискомфорта при половом контакте. При локализации кондилом в области мочеиспускательного канала возможны жалобы на дизурические расстройства. Часто осмотр области кондилом выявляет сопутствующий воспалительный процесс, трещины, изъязвления, бывают кровотечения. У пациентов возможно появление и разрастание бородавок, чаще на конечностях, реже на лице, что также связано с ВПЧ.

Наличие аногенитальных кондилом является поводом для обследования на ВПЧ ВКР.

Местное лечение кондилом включает крио- и лазерную терапию, иссечение, препараты для химической деструкции (солкодерм, по-дофиллотоксин). Поскольку при ВИЧ-инфекции кондиломы часто рецидивируют, как правило, необходимы повторные курсы лечения.

Вакцинация рекомендуется:

Взрослым ВИЧ-инфицированным пациентам в возрасте от 27 до 45 лет перед вакцинацией необходимо провести скрининг предраковых заболеваний шейки матки и ануса для исключения уже имеющейся патологии.

Вакцинация не освобождает от участия в скрининге предраковых заболеваний шейки матки и ануса.

В настоящее время существуют следующие виды вакцин:

Для ВИЧ-инфицированных пациентов рекомендуется использовать вакцины, действующие против большего количества типов ВПЧ ВКР.

Наличие одного типа ВПЧ ВКР не является противопоказанием для проведения вакцинации.

ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ МНОГООЧАГОВАЯ ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

Т.Н. Ермак

Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра В20.3 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других вирусных инфекций.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) - тяжелое оппортунистическое заболевание ЦНС, вызываемое вирусом полиомы типа JC, который инфицирует и разрушает продуцирующие миелин олигодендроциты у людей с ослабленной иммунной защитой, что приводит к множественной демиелинизации и соответствующей неврологической картине. Вирус был назван по инициалам больного, у которого он был впервые выделен в 1971 г. (John Cunningham virus JC, вирус Джона Каннингема). Вирус JC поражает только людей, и экспериментальной модели ПМЛ не существует. Вирус широко распространен, антитела к нему обнаруживают у большинства людей: доля серопозитивных среди населения достигает 80%. Предполагают воздушно-капельный и фекально-оральный пути заражения, а также возможность латентной персистирующей инфекции. Реактивация вируса и клинически выраженное заболевание развиваются только при нарушении клеточного иммунитета. ПМЛ может развиваться примерно у 2-5% больных ВИЧ-инфекцией, а клинически она проявляется у 25% из них.

Первичное инфицирование происходит в детстве и протекает бессимптомно. Из миндалин и лимфоцитов периферической крови вирус проникает в эпителиальные клетки почек, костный мозг и селезенку, где находится в состоянии персистенции. В последующем происходит реактивация вируса, его распространение в организме и попадание в ЦНС предположительно гематогенным путем. В основе болезни лежит избирательная демиелинизация нейронов головного мозга. Патологические изменения вначале имеют вид мелких очагов, чаще в субкортикальном белом веществе, которые в дальнейшем сливаются и образуют более крупные поражения. Основные изменения локализуются в полушариях головного мозга, но иногда в процесс вовлекаются мозжечок и ствол мозга. Гистологическая картина этих поражений характеризуется наличием гигантских астроцитов с ги-перхроматиновым ядром и олигодендроцитов, в ядрах которых содержатся патогномоничные включения. При электронно-микроскопическом исследовании биоптатов видно, что включения представляют собой нуклеокапсиды вируса JC.

Капсид вируса содержит три вирусных белка: VP1 (англ. viral protein, вирусный белок), VP2 и VP3. Преобладающим является белок VP1, который образует вирусоподобные частицы, вызывающие иммунный ответ организма. Одним из рецепторов вируса JС является Т-связанный гликопротеин, представленный на поверхности большинства соматических клеток. Кроме того, вирус JC способен связываться с серотониновыми рецепторами типа SNT, представленными на различных типах клеток, включая почечный эпителий, В-лимфоциты, тромбоциты, глиальные клетки и нейроны. В большинстве этих клеток также определяется ДНК вируса.

Болезнь начинается постепенно с медленного прогрессиро-вания неврологических нарушений в течение нескольких недель и даже месяцев. Хотя обычно ПМЛ развивается при числе CD4+ Т-лимфоцитов <0,1×10⁹ клеток/л, бывают случаи ее развития и при количестве CD4+ Т-лимфоцитов >0,2×10⁹ клеток/л. Проявления ПМЛ разнообразны, что связано с различной локализацией очагов демиелинизации. К основным клиническим симптомам ПМЛ относят изменения психического состояния (когнитивные расстройства от легких нарушений концентрации внимания до деменции), а также снижение остроты зрения, вплоть до полной слепоты, афазию, моно-и гемипарезы (наиболее часто), атаксию и другие признаки очаговых поражений головного мозга. У ряда больных описаны эпилептифор-мные припадки. Поражение ЦНС вначале может проявляться отдельными нарушениями координации движений, что быстро приводит к тяжелой инвалидности. Головная боль, лихорадка, судороги, а также симптомы интоксикации, в отличие от церебрального токсоплазмоза и криптококкового менингита, обычно отсутствуют. Клиническая картина ПМЛ прогрессирует на протяжении нескольких месяцев и заканчивается смертью больных. В настоящее время описаны 3 новые клинические формы JC-инфекции ЦНС - гранулярно-клеточная нейронопатия, менингоэнцефалит, ассоциированный с вирусом JC, и JC-энцефалопатия.

Поражение головного мозга вирусом JC может сочетаться с другими вторичными инфекциями, что обусловливает картину воспалительных и некротических изменений головного мозга, в отличие от классической ПМЛ. В зарубежной и отечественной литературе описаны случаи развития ПМЛ в сочетании с ТБ, ЦМВИ, церебральным токсоплазмозом у больных с выраженным иммунодефицитом.

Исследователями из Дании (Engsig F.N. et al., 2009) выявлено, что наиболее частыми первичными симптомами болезни были нарушение координации, когнитивные расстройства, парезы конечностей и нарушения речи, реже наблюдали нарушения зрения, чувствительности и судороги. У большинства больных с нарушениями координации были радиологически подтвержденные очаги поражения в мозжечке или стволовых структурах мозга. Лихорадка и/или лейкоцитоз регистрировались в единичных случаях, однако почти у 1/2 больных было отмечено увеличение скорости оседания эритроцитов и уровня С-реактивного белка. Изучение исходов у выживших больных определило, что через 4 мес после установления диагноза у подавляющего большинства больных неврологическая симптоматика не изменялась. Через 3 года у 73% больных отмечалось улучшение неврологического статуса, однако 55% из них по-прежнему не могли полностью перейти на самообслуживание. Средняя выживаемость пациентов, не получавших АРТ, составила 0,4 года; больных, получавших АРТ, - 1,8 года.

При подозрении на ПМЛ необходимо в кратчайшие сроки подтвердить диагноз при помощи лучевых методов диагностики. При КТ очаги пониженной плотности выявляются плохо. МРТ признана намного более чувствительным методом. При МРТ обычно определяют очаги повышенной интенсивности сигнала на T2-взвешенных изображениях и последовательности FLAIR; эти очаги имеют сниженную интенсивность на T1-взвешенных изображениях, как правило, без усиления гадолинием и эффекта объемного образования. Очаги демиелинизации могут распространяться на большие участки белого вещества мозга. Выраженный воспалительный компонент отсутствует, однако при развитии синдрома восстановления иммунной системы на фоне АРТ возможно существенное усиление контрастирования, что отражает наличие воспалительных реакций в очагах поражения. Также существует предположение, что при длительном течении ПМЛ вокруг очагов демиелинизации могут появиться воспалительные инфильтраты. Поражение серого вещества нетипично. Следует отметить также, что очаги ПМЛ почти всегда асимметричны. Во многих случаях МРТ позволяет дифференцировать ПМЛ с токсоплазмозом и лимфомой. Однако классические поражения, о которых обычно пишут в учебниках (обширные, затрагивающие все полушарие), обнаруживают не всегда. ПМЛ всегда начинается с маленького очага, поэтому маленькие и единичные очаги не исключают этот диагноз. Очаги могут развиться в любой части головного мозга, типичной локализации нет; нередко их обнаруживают в теменной и затылочной областях или перивентрикулярно, однако может страдать и мозжечок.

Вовлечение спинного мозга при ПМЛ чрезвычайно редко. Как и в головном мозге, спинальные очаги ПМЛ ограничиваются поражением белого вещества. Имеется описание поражения боковых и передних канатиков спинного мозга на всем протяжении у пациента с лимфоци-топенией. МРТ при воспалительной ПМЛ обнаруживает накопление контраста в режиме Т1 и/или частое наличие масс-эффекта. При JC-гранулярно-клеточной нейронопатии на МРТ можно видеть изолированное поражение внутреннего слоя гранулярных клеток мозжечка без вовлечения белого вещества. На поздних стадиях развивается атрофия мозжечка. При JC-менингите нет никаких специфических изменений на МРТ. Очаги при JC-энцефалопатии, в отличие от таковых при ПМЛ, изначально располагаются в сером веществе полушарий, а затем по мере прогрессирования заболевания распространяются на субкортикальное белое вещество. Эти очаги, как и при ПМЛ, не накапливают контраст.

При исследовании СМЖ признаков воспаления не выявляют, общий уровень белка немного повышен примерно у 50% больных, возможен двузначный цитоз. У всех больных с клинической картиной поражения ЦНС нужно исследовать СМЖ на вирус JC. Чувствительность методик на основе ПЦР составляет около 80%, специфичность - более 90%. Тем не менее отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Количество вируса в крови может колебаться в значительной степени и не коррелировать с размером поражений. Результаты ПЦР на фоне АРТ бывают менее информативными, поскольку АРВП могут снижать концентрацию вируса JC в крови.

При характерных клинической картине и данных МРТ в сочетании с положительным результатом ПЦР диагноз ПМЛ можно поставить с достаточной степенью вероятности.

Специфических препаратов для лечения ПМЛ пока не разработано. За рубежом в клинической практике ранее применяли цитарабин внутривенно и интратекально в комплексе с АРВП, однако в рандомизированном испытании были получены плохие результаты, поэтому цитарабин в настоящее время не рекомендуется. Сейчас надежды возлагают на два новых препарата - цидофовир^ρ и камптотецин^ρ ; однако уже получены данные об их неэффективности. In vitro продемонстрирован синергизм между ВИЧ и вирусом JC, поэтому тактика лечения ПМЛ основана на достижении максимального подавления ВН. В настоящее время АРТ остается основным методом лечения.

ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

Г.А. Дудина, А.В. Кравченко

Инфицирование ВИЧ связано с повышенным риском развития злокачественных новообразований лимфоидной системы, хотя ВИЧ напрямую не участвует в опухолевой трансформации лимфоидных клеток. Нуклеотидные последовательности этого вируса не обнаружены в составе генома клеток лимфом.

Патогенез ВИЧ-ассоциированных лимфом тесно связан со снижением количества CD4+-лимфоцитов. Наиболее вероятными и существенными патогенетическими механизмами лимфомогенеза при ВИЧ-инфекции являются:

Более 80% всех случаев лимфом при ВИЧ-инфекции связано с ВЭБ. Подтипы ВИЧ-ассоциированных лимфом, которые связаны с ВЭБ-инфекцией, включают как неходжкинские лимфомы (НХЛ), так и классическую лимфому Ходжкина (ЛХ).

В соответствии с онтогенезом клеток лимфоидной ткани большинство ВИЧ-ассоциированных лимфоидных опухолей относятся к НХЛ, которые являются преимущественно агрессивными В-клеточными лимфомами. Наиболее распространенные ВИЧ-ассоциированные НХЛ включают лимфобластную (ЛБ), диффузную B-крупноклеточную лимфому (ДБККЛ), первичную выпотную лимфому, первичную лимфому ЦНС и плазмобластную лимфому. Из вышеперечисленных НХЛ, ЛБ, ДБККЛ и первичная лимфома ЦНС считаются ВИЧ-индикаторными заболеваниями, так как они встречаются гораздо чаще у больных ВИЧ-инфекцией и в ряде случаев диагностируются одновременно с ней. По сравнению с типами лимфом, встречающимися у ВИЧ-отрицательных людей, ВИЧ-ассоциированные НХЛ обычно включают более агрессивные гистологические подтипы и имеют более высокую частоту экстранодального поражения. Так, для ВИЧ-ассоциированных лимфом характерна локализация в ЖКТ, ЦНС (особенно часто до широкого внедрения АРТ), печени и костном мозге.

К другой группе относится классическая ЛХ, являющаяся одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей, не связанных с ВИЧ-инфекцией, с повышенным в 5-20 раз риском развития у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Широкое применение АРТ привело к снижению заболеваемости оппортунистическими инфекциями и злокачественными новообразованиями, однако распространенность ВИЧ-ассоциированных лимфом у больных ВИЧ-инфекцией сохраняется на значительно более высоком уровне по сравнению с общей популяцией.

ВИЧ-ассоциированные лимфомы являются второй по частоте опухолью в мире, встречаясь у 3-6% больных ВИЧ-инфекцией. При поздней диагностике ВИЧ-инфекции на поздних стадиях вероятность развития В-клеточной лимфомы увеличивается, при этом чаще болеют мужчины, пациенты с количеством CD4+-лимфоцитов <100 клеток/мкл, люди с полиморфизмом по SDF-1 и реже - пациенты с ВИЧ, гетерозиготные по Δ32-делеции CCR5.

Клиническая картина. В большинстве случаев ВИЧ-ассоциированные лимфомы имеют экстранодальную локализацию с вовлечением желудка, кишечника, печени, полости рта, костного мозга, сердца и перикарда, легких, кожи, яичек, молочных желез, ЦНС (особенно часто до широкого внедрения АРТ). Первичная локализация в лимфатических узлах отмечена примерно у 1/3 больных. Одной из специфических особенностей ВИЧ-ассоциированных лимфом является частая первичная локализация с абсцедирующими и некротическими изменениями слизистой оболочки ротовой и серозных полостей. В большинстве случаев пациенты поступают в стационар с поздней стадией заболевания: с лихорадкой и потерей массы тела (В-симптомы), массивными очагами поражения, высокой активностью ЛДГ. Изменения в крови и костном мозге сходны с таковыми у пациентов без ВИЧ-инфекции. Анемия отражает прямое действие вируса на предшественников эритропоэза и строму костного мозга, а также может носить аутоиммунный характер. Тромбоцитопения наблюдается в 15% случаев на разных стадиях ВИЧ-инфекции и часто носит аутоиммунный характер. Изменения лейкоцитарной формулы регистрируют редко, как правило, при поражении костного мозга и циркуляции опухолевых клеток в крови и/или генерализованных воспалительных процессах, сепсисе. У большинства пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами наблюдается сочетание нескольких вторичных заболеваний.

В соответствии с Российскими клиническими рекомендациями по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний диагноз лимфомы у больных ВИЧ-инфекцией устанавливают в соответствии с теми же критериями, что и у больных без ВИЧ-инфекции. Диагноз у всех пациентов верифицируется по результатам морфологического и иммуногистохимического исследований. Для проведения данных исследований используют биоптаты, полученные из лимфатических узлов, экстранодальной опухолевой ткани, трепанобиоптата, удаленной селезенки. Биопсия лимфатического узла у ВИЧ-инфицированных пациентов имеет не только основное диагностическое значение, но и выступает весомым фактором в дифференциальной диагностике, что может в корне изменить диагностическую картину заболевания. Дифференциальную диагностику лимфаденопатии до гистологического подтверждения следует проводить в первую очередь с ТБ. Также лимфаденопатию необходимо дифференцировать с поражением лимфатических узлов при метастазах солидных опухолей. В случае когда опухоль локализована в средостении, используется cor-биопсия или торакотомия, а при обнаружении в брюшной полости - лапароскопия или лапаротомия. При объемном образовании ЦНС обязательна стереотаксическая биопсия опухоли с последующими морфологическим и иммуногистохимическим исследованиями. Выполняется люмбальная пункция для цитологического, микробиологического исследования ликвора после консультации невролога и окулиста. При подозрении на ЛБ проводят FISH-исследование [цитогенетический метод, применяемый для изучения мембранного белка HER2 (Human Estrogen Receptor 2)]. При проведении FISH-исследования используют ДНК-зонды, помеченные флюоресцентной краской, на ген cMYC.

Определение стадии лимфопролиферативного опухолевого процесса основывается на принятой для данного варианта лимфомы системы стадирования (Ann Arbor для диффузной В крупноклеточной лимфо-мы, ЛХ, плазмобластной лимфомы, S.B. Murphy для ЛБ и т.д.).

При формулировке диагноза, кроме стандартного развернутого диагноза лимфомы, должен быть сформулирован диагноз ВИЧ-инфекции, включая указание на стадию и фазу ВИЧ-инфекции, вторичные и сопутствующие заболевания в соответствии с действующими рекомендациями по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции. Рекомендуется также указать последние результаты исследований количества CD4+-лимфоцитов, ВН, проводится ли АРТ, и если да, то по какой схеме. Основные варианты лимфопролиферативных заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией представлены в табл. 12-14.

Влияние АРТ на терапию ВИЧ-ассоциированных лимфом. При подборе схем АРТ и программной химиотерапии (ПХТ) конкретному пациенту необходимо учитывать возможность взаимодействия АРВП и препаратов, применяемых для лечения лимфом. Вопрос о выборе конкретных схем рекомендуется решать совместно онкогемато-логом и инфекционистом. Схему АРТ корректируют, исходя из схемы ПХТ. Принципы формирования схем АРТ не отличаются от таковых у больных ВИЧ-инфекцией без лимфом. В случае необходимости могут использоваться стандартные схемы. Наиболее трудно подобрать АРТ при применении схемы ABVD (адриамицин^ρ , блеомицин, винбластин, дакарбазин). Подбор схемы АРТ только из препаратов, не имеющих взаимодействия с препаратами схемы лечения лимфомы, невозможен. Наличие лекарственных взаимодействий можно уточнить на сайтах http://www.hiv-druginteraction.org и http://www.oncology-druginteraction.org.

Лечение больных с ВИЧ-ассоциированными лимфомами

Для лечения лимфом при ВИЧ-инфекции используют практически все применяемые схемы ПХТ. Необходимо уточнить, что у пациентов с большой опухолевой массой и/или высокой ВН ПХТ начинают с проведения предфазы лечения циклофосфамидом и дексаметазоном на фоне адекватной симптоматической терапии.

Общие принципы терапии ВИЧ-инфицированных пациентов с лимфомами подробно изложены в Российских клинических рекомендациях по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний 2018 г.

Далее представлено лечение отдельных вариантов лимфом.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

ДБККЛ является наиболее распространенной злокачественной лимфомой у взрослых. На долю ДБККЛ приходится около 1/3 трети НХЛ у пациентов без ВИЧ-инфекции и примерно 45% всех ВИЧ-ассоциированных лимфом. Существует неоднородность различных подтипов ДБККЛ. Выделяют две разные генетические подгруппы: ДБККЛ из В-клеток герминативного центра (GCB-DLBCL) и ДБККЛ из активированных В-клеток (ABC-DLBCL). Лечение ВИЧ-инфицированного не зависит от данных генетических подгрупп.

R-CHOP. Стандартом лечения первой линии у иммунокомпетентных пациентов является комбинация ритуксимаба + CHOP (комбинированная терапия, состоящая из циклофосфамида, доксо-рубицина, винкристина и преднизолона). Возможность применения ритуксимаба зависит от количества CD4+-клеток у больных. При количестве CD4+-лимфоцитов >50 клеток/мкл риск развития нежелательных явлений не повышается. При снижении числа CD4+-лимфоцитов <50 клеток/мкл риск развития осложнений с высокой летальностью значительно увеличивается, и в таких случаях не рекомендуют применять ритуксимаб в первом и втором циклах лечения. В последующем необходимо исследование показателей иммунного статуса и уровня ВН для коррекции АРТ и решения вопроса о включении в схему терапии ритуксимаба.

R-CHOP-14. Для пациентов в возрасте до 60 лет рекомендовано использовать режим R-CHOP-14-21. Вместе с тем отсутствуют данные о связи 14-дневного курса химиотерапии с лучшим исходом. При этом частота инфекционных осложнений на фоне длительного постцито-статического агранулоцитоза возрастает многократно.

DA-EPOCH. Применение режима DA-EPOCH продемонстрировало достижение полного ответа в 73% случаев. EPOCH состоит из 96-часовой внутривенной инфузии этопозида, доксорубицина и винкристина плюс оральный преднизолон с последующим внутривенным болюсным введением циклофосфамида каждый 21-й день в течение 4-6 циклов. Короткий курс режима EPOCH и дозированное применение ритуксимаба (SC-EPOCH-RR) показало, что через 5 лет медиана выживаемости без прогрессирования составила 84%, а ОВ - 68%. Режим SC-EPOCH-RR был не только высокоэффективным, но и менее иммуносупрессивным. Терапия ДБККЛ у иммуно-компетентных пациентов показала сопоставимую эффективность режимов DA-R-EPOCH и R-CHOP-21 при значительно меньшей токсичности последней схемы.

Лимфома Беркитта

ЛБ является высокопролиферативной НХЛ, происходящей из B-клеток герминативного центра с характерными онкогенными путями. ЛБ отличается высокой скоростью пролиферации, индексом Ki67 95% или выше. По сравнению с общей популяцией у взрослых, больных ВИЧ-инфекцией, доля ЛБ среди НХЛ составляет не 1-2%, а 10-35%.

CODOX-M/IVAC, HyperCVAD/HD-MTX - более редкие схемы терапии, при использовании которых в сочетании с ритуксимабом частота полного ответа составляла от 63 до 93%.

R-EPOCH является альтернативным режимом лечения с высоким противоопухолевым эффектом и контролируемой токсичностью у больных ВИЧ-инфекцией.

Плазмобластная лимфома

Плазмобластная лимфома в настоящее время считается агрессивным подтипом ДБККЛ, не экспрессирующим CD20, но с плаз-моцитарными признаками, такими как CD38, CD138, MUM1/IRF4, PCM. Общими признаками ВИЧ-ассоциированной плазмобластной лимфомы являются вовлечение в процесс ротовой полости, связь заболевания с ВЭБ, перестройка MYC и уровень Ki67 >80%. Среди всех связанных с ВИЧ лимфом доля плазмобластной лимфомы составляет примерно 3-12%. Из-за очень агрессивного клинического течения прогноз заболевания неблагоприятный. Применение химиотерапии CHOP или CHOP-подобными схемами показало неутешительные результаты общей выживаемости. Применение препаратов, используемых для терапии множественной миеломы, таких как бортезомиб (бортезомиб отдельно или в сочетании с химиотерапией) или ленали-домид, показало высокую эффективность.

Лимфома Ходжкина

ЛХ не относят к СПИД-индикаторным злокачественным новообразованиям, однако многие исследователи отмечали более высокую частоту (в 5-20 раз) регистрации ЛХ у больных ВИЧ-инфекцией по сравнению с общей популяцией. Пациенты с ВИЧ-ассоциированной ЛХ чаще имеют В-симптомы и, как правило, выявляются на поздних стадиях, с поражением костного мозга, позвоночника, экстранодальными поражениями.

В отличие от других ВИЧ-ассоциированных лимфом, ЛХ может развиться у больных с умеренным снижением количества CD4+-лимфоцитов и не связана с наличием глубокого иммунодефицита. Адаптированный подход к лечению ЛХ представляет собой ПХТ вне зависимости от наличия ВИЧ-инфекции. Наличие ВИЧ-инфекции у больных ЛХ не оказывает неблагоприятного влияния на длительность выживаемости без прогрессирования или общую выживаемость. При раннем благоприятном выявлении заболевания пациентам проводят 4 цикла ABVD (адриамицин^ρ , блеомицин, винбластин, дакарбазин) с последующим обсуждением применения лучевой терапии. Пациенты с неблагоприятным прогнозом заболевания (высокий индекс ко-морбидности, большая масса опухоли) должны получить не менее 6 циклов ABVD (адриамицин^ρ , блеомицин, винбластин, дакарбазин) с последующим проведением аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Базовая линия BEACOPP (блеомицин, этопозид, адриамицин^ρ , циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон) или смена терапии с ABVD (адриамицин^ρ , блеомицин, винбластин, дакарбазин) на BEACOPP после проведения 3-4 курсов является схемой выбора для пациентов на поздней стадии заболевания (наличие экстранодального поражения, лейкемизация, поражение костей скелета).

Сопроводительная терапия включает профилактику пневмоцистной пневмонии (ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] - 480 мг 2 раза в сутки в течение всего периода химиотерапии и до увеличения количества CD4+-лимфоцитов >200 клеток/мкл), далее в дозе по 480 мг 2 раза в сутки 3 раза в неделю. С первого дня назначения цитостатической терапии начинают деконтаминацию кишечника препаратами из группы фторхинолонов (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и т.д.). Профилактика грибковых инфекций включает назначение препаратов из группы азолов в течение всего периода химиотерапии. При выявлении системного микоза антимикотическая терапия продолжается в лечебной дозе, далее - в поддерживающем режиме. При использовании азоловых антимико-тиков обязательно должен соблюдаться 24-часовой интервал с химиопрепаратами, действующими через систему цитохрома P450, гена CYP3A4, кодирующего одноименный белок. У пациентов с часто рецидивирующими герпетическими инфекциями, вызванными ВПГ-1 или ВПГ-2, назначение противогерпетических препаратов (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) рекомендовано в течение каждого курса ПХТ. При частых рецидивах следует рассмотреть вопрос о проведении длительной ежедневной противовирусной терапии (например, ацикловир по 200 мг 2 раза в сутки) до восстановления количества CD4+-лимфоцитов более 200 клеток/мкл. У пациентов с наличием ДНК ЦМВ в концентрации менее 2 log₁₀ копий/10⁵ лейкоцитов крови и количеством CD4+-лимфоцитов <100 клеток/мкл на фоне приема АРТ целесообразно назначение валганцикловира (по 900 мг 1 раз в сутки) для профилактики манифестации ЦМВИ. Длительность его приема - не менее 1 мес, желательно в стационарных условиях. При концентрации ДНК ЦМВ >2 log₁₀ копий/10⁵ лейкоцитов крови и/или наличии манифестной ЦМВИ назначение валганцикловира показано в лечебной дозе (по 900 мг 2 раза в сутки) под контролем концентрации ДНК ЦМВ (не менее 30 дней).

Кроме вышеперечисленных препаратов, сопроводительная терапия включает достаточный объем инфузионной терапии с коррекцией электролитных и гиперкоагуляционных осложнений.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с лимфомами и ВИЧ-инфекцией. Лечение рецидивов и резистентных форм лимфом у больных ВИЧ-инфекцией следует проводить в соответствии с рекомендациями для не инфицированных ВИЧ пациентов. Стандартом терапии второй линии либо раннего рецидива заболевания является циторедуктивная ПХТ с обязательным проведением высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При диагностике рецидива или недостаточной эффективности первой линии терапии следует связаться с гематологическим центром, где планируется проведение аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, для совместного планирования второй линии терапии, чтобы избежать перерыва между ПХТ второй линии и аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Только своевременное проведение высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток является обязательным условием успешной терапии рецидивов или резистентных форм лимфом.

НОРВЕЖСКАЯ ЧЕСОТКА

Т.Н. Ермак

Эта разновидность чесотки, описанная еще в конце XIX в., развивается на фоне иммунодефицитных состояний, неврологических и психических заболеваний. Норвежская чесотка внешне напоминает псориаз, проявляясь распространенной эритемой, толстыми роговыми корками (гиперкератоз), шелушением и ониходистрофией. При норвежской чесотке количество клещей на больном исчисляется тысячами и миллионами. Процесс чаще локализуется на тыльной поверхности кистей, запястьях, пальцах рук, особенно в области пястно-фаланговых суставов, ладонях, локтях, волосистой части головы, ушных раковинах, подошвах, пальцах ног. Характерны линейные красного цвета «рубцы», которые постепенно утолщаются и сливаются между собой, покрывая большие участки тела. Отмечается сильный зуд, к которому с течением времени пациент привыкает. Постепенно на пораженных участках образуются трещины. Частота развития норвежской чесотки у больных ВИЧ-инфекцией достигает 2%. Болезнь может длиться годами. Дифференциальный диагноз проводят с кератодермитом, себорейным дерматитом, псориазом и т.д. Больные норвежской чесоткой очень заразны и могут быть причиной больничных вспышек заболевания. Возможны и нетипичные проявления - генерализованный зуд практически без высыпаний или на фоне распространенной папулезной сыпи.

На взрослом человеке при обычной чесотке в среднем паразитирует от 6 до 10 клещей. При норвежской чесотке их количество может превышать тысячи. Клещей легче всего обнаружить в межпальцевых промежутках рук, на сгибательной поверхности запястий и половом члене. Диагноз подтверждают при микроскопии. Для этого на чесоточный ход наносят каплю вазелинового масла и делают соскоб стерильной иглой или скальпелем. Диагноз считается установленным, если при микроскопии находят клещей, их яйца или экскременты. Если чесоточные ходы не видны, для соскоба используют папулу или покрышку везикулы; можно провести и их биопсию.

Для лечения применяют акарицидные средства. Препараты выбора:

При однократной обработке линданом^ρ или другим акарицидным средством удается уничтожить только 90-95% чесоточных клещей, поэтому лечение должно быть многократным. Желательно удалить чешуйки и корки, которые защищают клещей от действия акарицидных средств. У больных ВИЧ-инфекцией излечение возможно не всегда.

Белье и одежду больного обеззараживают: стирают в горячей воде и гладят, подвергают химической чистке либо запечатывают в полиэтиленовый пакет не менее чем на 72 ч. Осматривают и лечат всех половых партнеров больного, с которыми были контакты на протяжении последнего месяца, членов семьи, близких друзей.

ИНФЕКЦИЯ, ВЫЗВАННАЯ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С

В.Г. Канестри, А.В. Кравченко

Распространенность инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (ВГС), среди ВИЧ-инфицированных в России составляет 7-90% в зависимости от принадлежности к разным группам риска. Так, среди мужчин, имеющих секс с мужчинами (МСМ), она составляет 7-8%, среди больных гемофилией - 60-70%, а среди потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) - 80-90%.

Возбудитель гепатита С - РНК-содержащий вирус, характеризующийся высокой генетической вариабельностью. В настоящее время выделяют 6 основных генотипов ВГС, различия в нуклеотидной последовательности геномов которых имеют важное клиническое значение для прогноза эффективности лечения.

У больных ВИЧ-инфекцией хронический гепатит С (ХГС) протекает более агрессивно (быстрее формируется цирроз печени, развивается печеночная недостаточность и гепатоцеллюлярная карцинома).

Лабораторная диагностика вирусного гепатита С

Лабораторная диагностика гепатита С проводится с помощью серологического и молекулярно-биологического методов (рис. 13-1).

Для скрининга определяют антитела к ВГС (a-HCV IgG или суммарные антитела) в иммуноферментном исследовании (ИФА). Методы ИФА последнего поколения используют сразу несколько антигенов ВГС и характеризуются высокой чувствительностью определения антител, что сводит к минимуму возможность ложных результатов.

Алгоритм лабораторной диагностики и показаний к лечению ХГC представлен на рис. 13-1.

Наличие антител к ВГС свидетельствует об имеющейся или о перенесенной в прошлом инфекции. При ХГС антитела присутствуют в течение неопределенно долгого периода времени, но в случае элиминации вируса (спонтанного или в результате лечения) их титр может снижаться.

При обнаружении антител к ВГС проводят качественное или количественное РНК ВГС (RNA HCV), при положительном результате - определение генотипа.

Больные ВИЧ-инфекцией, имеющие a-HCV при отсутствии РНК ВГС, подлежат динамическому обследованию на наличие РНК ВГС не менее 2 лет с периодичностью не реже 1 раз в 6 мес.

Больные ВИЧ-инфекцией, не имеющие a-HCV, но при наличии повышенных уровней аминотрансфераз и/или риска инфицирования парентеральными гепатитами (ПИН, множественные сексуальные контакты и др.) должны быть ежегодно обследованы на наличие РНК ВГС.

Лечение пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ / хронический гепатит С

Лечение ХГС показано всем ВИЧ-инфицированным пациентам при наличии РНК ВГС в крови и отсутствии декомпенсированного цирроза печени (см. рис. 13-1). Тактика назначения АРТ и терапии ХГC в зависимости от количества CD4+- лимфоцитов представлена в разделе «Антиретровирусная терапия». При сочетании АРТ и лечения препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) необходимо проверить возможность межлекарственных взаимодействий на сайте http://www.hep-druginteractions.org или www.hiv-druginteraction.org.

В настоящее время основа лечения ХГС - ПППД, а комбинации ПегИФН + рибавирин (RBV) или ПППД + ПегИФН + RBV менее эффективны и безопасны. Поэтому схемы, включающие ПегИФН, используют только в качестве альтернативного режима при отсутствии возможности проведения терапии ПППД и, как правило, у больных с количеством CD4+-лимфоцитов >350 клеток/мкл.

Предпочтительные режимы

По состоянию на февраль 2021 г. на территории Российской Федерации зарегистрированы следующие ПППД для лечения ХГС.

В список жизненно важных лекарственных препаратов (ЖНВЛП) включены NRV/r, DCV, SOF, GLE/PIB, GZR/EBR и комбинация «3D» (OBV/PTV/r + DSV). Поскольку комбинации OBV/PTV/r + DSV и NRV/r + ПегИФН + RBV включают ритонавир (RTV), терапию ХГС больным ВИЧ-инфекцией следует проводить только на фоне АРТ.

Выбор комбинаций ПППД зависит от генотипа ВГС, стадии фиброза печени, анамнеза терапии, возраста пациента, мутаций резистентности (при возможности проведения анализа).

Рекомендации по выбору схем противовирусной терапии ХГС, вызванного ВГС 1-го генотипа, представлены в табл. 13-1.

Данные комбинации препаратов рекомендуются как для пациентов с ХГС, ранее не получавших лечения ХГС, так и при предшествующей неудаче терапии ПегИФН и RBV.

В табл. 13-2 представлены комбинации препаратов, рекомендованных как для пациентов с ХГС, вызванным ВГС генотипов 2 и 3, ранее не получавших лечения ХГС, так и для лиц с предшествующей неудачей терапии ПегИФН и RBV.

Пациентам с декомпенсированным циррозом печени (вне зависимости от планирования трансплантации печени), включая больных с гепатоцеллюлярной карциномой, при ХГС, вызванном ВГС генотипов 1-3, рекомендуют схемы DCV + SOF + RBV (600 мг) или SOF/ VEL + RBV в течение 12 нед. При хорошей переносимости RBV суточная доза препарата может быть увеличена. У больных с ВГС генотипа 1 возможно применение комбинации SOF/LDV + RBV в течение 12 нед, а при непереносимости RBV можно использовать комбинацию SOF + DCV в течение 24 нед. Режимы, содержащие ингибиторы протеазы NS3/4A (PTV/r, GZR, NVR/r, GCV и др.), противопоказаны больным (декомпенсированным) циррозом печени (классы В и С).

При циррозе печени может потребоваться коррекция доз АРВП или ПППД (см. раздел «Антиретровирусная терапия»).

Альтернативные режимы

В качестве альтернативного режима используют комбинации ПегИФН и RBV. ПегИФН альфа-2а в дозе 180 мкг в неделю или ПегИФН (ЦеПегИФН) альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг массы тела в неделю. Суточная доза RBV вне зависимости от генотипа ВГС составляет ежедневно 1000 мг (400 мг утром и 600 мг вечером) при массе тела менее 75 кг и 1200 мг в сутки при массе тела более 75 кг (по 600 мг утром и вечером).

Если через 4 нед после начала лечения РНК ВГС не определяется (качественный тест), то у больных 2-м и 3-м генотипами ВГС при исходно низком уровне РНК ВГС (менее 400 000 МЕ/мл) и отсутствии или минимальных признаках фиброза продолжительность лечения может составить 24 нед, а у больных 1-м и 4-м генотипами - 48 нед.

Если через 12 нед после начала лечения концентрация РНК ВГС снизилась менее чем на 2 log, лечение прекращают, поскольку вероятность успеха, независимо от генотипа вируса, не превышает 1-2%; в противном случае лечение продолжают.

* 24 нед с RBV можно использовать после неудачи режима, содержащего NS5A, при отсутствии альтернатив.

** 12-нeдeльный курс также возможен и рекомендован в инструкции по применению препарата.

*** 12 нед при неудаче терапии ΠeгИΦH/RBV ± SOF при наличии цирроза печени (при отсутствии цирроза - 8 нед) 12 нед после терапии ИΠ NSЗ/4A без использования ингибиторов NS5A и 16 нед - при неудаче терапии ингибиторами NS5A без использования ИΠ NSЗ/4A.

**** При генотипе la и РНК HCV >800 ООО ME/мл и/или наличии мутаций резистентности NS5A - GZR/EBV + RBV 16 нед.

* 24 нед с RBV можно использовать после неудачи режима, содержащего NS5A.

** При невозможности использовать RBV.

*** При возможности использовать ПегИФН.

**** 8 нед для первичных пациентов, 16 нед для пациентов после терапии ПегИФН + RBV ± SOF или RBV + SOF.

***** Кроме случаев, когда не было выявлено мутации Y93H. При использовании без RBV существует риск неудачи из-за этой мутации.

****** Только для пациентов, ранее не получавших лечения XΓC.

******* 8 нед для первичных пациентов, 12 нед для пациентов после терапии ПегИФН + RBV ± SOF или RBV + SOF.

Через 24 нед после начала лечения дополнительно проводят качественное определение РНК ВГС; при определяемом уровне ВГС лечение прекращают; у остальных пациентов лечение продолжают до 48 (2-й и 3-й генотипы) или 72 (1-й и 4-й генотипы) нед, после чего повторяют качественное определение РНК для оценки его эффективности.

При назначении терапии ХГС препаратами интерферона и RBV (15 мг/кг в сутки) необходимо учитывать лекарственные взаимодействия некоторых НИОТ с RBV. Не рекомендуется сочетание RBV с зидовудином (ZDV) (увеличивается частота развития анемии), ddI (повышается вероятность декомпенсации заболевания печени) или d4T (повышается вероятность развития стеатоза печени). Следует также учитывать, что ABC и RBV являются производными одного нуклеозида и конкурируют в процессе фосфорилирования. Это не имеет клинического значения при назначении RBV в дозе не менее 13,6 мг/кг или при стандартной терапевтической дозе 15 мг/кг, но при необходимости снижения дозы RBV менее 13,6 мг/кг потребуется изменение схемы АРТ (так как в меньшей дозе RBV будет уже недостаточно эффективен). При недостаточной приверженности к АРТ сочетание АВС с RBV теоретически может привести к ее неэффективности.

У большинства больных терапия ПегИФН и RBV сопровождается нежелательными явлениями, в некоторых случаях тяжелыми. Тактика при развитии нежелательных явлений со стороны системы кроветворения описана в приложении 10.

При развитии гриппоподобного синдрома назначают парацетамол (можно в сочетании с НПВП), предпочтительно перед инъекцией ПегИФН. Низкое количество тромбоцитов - относительное противопоказание к применению ацетилсалициловой кислоты, диклофенака или ибупрофена, поскольку эти препараты подавляют агрегацию тромбоцитов. При сохранении симптомов необходимо снизить дозу ПегИФН до 50-75% исходной.

Для устранения тошноты назначают метоклопрамид по 10 мг 3 раза в сутки.

Депрессия развивается часто и требует профилактического симптоматического лечения. При наличии невротической или малой депрессии в анамнезе пациента консультирует психиатр, который назначает антидепрессанты до начала терапии ПегИФН. Кроме того, антидепрессанты часто приходится назначать при появлении клинических признаков депрессии. В клинической практике применяют ингибиторы обратного захвата серотонина (например, циталопрам, пароксетин) или трициклические антидепрессанты в начальной дозе 20 мг/сут.

При гипотиреозе назначают заместительную терапию тиреоидными гормонами. Для облегчения состояния при тиреотоксикозе используют β-адреноблокаторы. Если нет возможности контролировать уровень гормонов щитовидной железы при тиреотоксикозе средней степени, а также при выраженном тиреотоксикозе противовирусное лечение необходимо прекратить.

Сочетание препаратов прямого противовирусного действия и пегилированного интерферона/RBV

Терапию ХГС препаратами NRV/r, SOF в сочетании с ПегИФН и RBV проводят в течение 12 нед. При наличии неопределяемого уровня РНК ВГС лечение продолжают еще 12 нед только ПегИФН и RBV.

При неудаче терапии пациента с ХГС (генотип 1) тройной комбинацией препаратов (NVR/r или другие ИП NS3/4А + ПегИФН/RBV) при отсутствии цирроза печени рекомендуется схема, включающая только ПППД (DCV + SOF или OBV/PTV/r + DSV, или GLE/PIB, или GZR/EBR или SOF/VEL), в течение 8-12 нед, а при наличии компенсированного цирроза печени - в течение 12-24 нед ± RBV.

Критерии эффективности и дальнейшая тактика

Устойчивый вирусологический ответ оценивают для ПППД через 3 мес после окончания лечения, для ПегИФН/RBV - через 12 мес.

После эффективного курса терапии ХГC и достижения устойчивого вирусологического ответа рекомендуется:

Лечение острого гепатита С

Подходы к терапии острого гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией такие же, как у больных моноинфекцией ВГС. После установления диагноза острого гепатита С через 4 нед следует повторить определение РНК ВГС в плазме крови. Если уровень РНК ВГС не снизился или снизился <2 log, следует начинать лечение. При снижении количества РНК ВГС >2 log определение уровня РНК ВГС следует повторить через 12 нед. Наличие РНК ВГС в плазме крови при повторном исследовании (через 12 нед) является основанием для начала терапии. Пациентам с острым гепатитом С предпочтительно назначать схемы, включающие ПППД. Длительность курса терапии острого гепатита С препаратами ПППД в настоящее время обсуждается и, по-видимому, должна составлять не менее 8-12 нед.

ИНФЕКЦИЯ, ВЫЗВАННАЯ ВИРУСАМИ ГЕПАТИТА В И D

В.Г. Канестри, А.В. Кравченко

Вирус гепатита В (ВГB) и ВИЧ имеют общие пути передачи, но контагиозность ВГB примерно в 100 раз выше. Распространенность хронического гепатита В (ХГВ) среди ВИЧ-инфицированных на территории РФ составляет от 5,2 до 7,3%. Еще реже встречается сочетание ВГВ (HBV) и вируса гепатита D (ВГД, HDV).

Известно семь основных генотипов ВГB (A-G). В России чаще встречается вирус генотипа D. При инфицировании вирусом этого генотипа стойкая биохимическая и вирусологическая ремиссия заболевания наблюдается реже, чем для генотипа А, но он лучше поддается лечению препаратами интерферона.

Источником инфекции при гепатитах В и В + D являются лица, инфицированные ВГВ (в том числе в сочетании с ВГD), включая находящиеся в инкубационном периоде. Суперинфекция ВГD приводит к быстрому формированию хронического гепатита D (ХГD), цирроза печени и печеночной недостаточности.

Лабораторная диагностика гепатитов В и D

Все ВИЧ-инфицированные пациенты должны быть обследованы на:

При выявлении HBsAg пациенты должны быть обследованы на:

Обнаружение антител к HBsAg при отсутствии антител к HBcAg свидетельствует о проведенной в прошлом вакцинации. Наличие антител к HBcAg при отсутствии HBsAg и антител к нему может быть обусловлено наличием скрытой инфекции или ложноположительным результатом теста на антитела к HBcAg. В такой ситуации показано определение ДНК ВГВ.

Лечение пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ / хронический гепатит В и ВИЧ / хронический гепатит В / хронический гепатит D

Цель лечения ХГB и ХГВ/ХГD - уменьшение репликативной активности ВГB и ВГD, ферментативной активности и соответственно снижение вероятности развития цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и гепатотоксичности при начале АРТ. Всем пациентам с ВИЧ/ ХГВ или ВИЧ/ХГВ/ХГD показано назначение АРТ с включением препаратов, воздействующих на репликацию ВИЧ и ВГВ, - тенофо-вира в сочетании с ламивудином или эмтрицитабином (см. раздел «Антиретровирусная терапия»). Эта стратегия позволяет поддерживать вирусную нагрузку ДНК ВГВ на низком или неопределяемом уровне длительное время без развития резистентности к указанным противовирусным препаратам.

Если пациент получал 2 противовирусных препарата (тенофовир + эмтрицитабин или ламивудин; ламивудин + энтекавир) и через 6 мес терапии уровень ДНК ВГВ превышает 15 МЕ/мл, то лечение следует продолжить до 48 нед, после чего повторно определить уровень ДНК ВГВ. Если через 48 нед лечения уровень ДНК ВГВ превышает 15 МЕ/мл, следует при возможности провести исследование чувствительности ВГВ к лекарственным препаратам и изменить схему терапии.

Вторая схема противовирусной терапии ХГВ и ХГВ/ХГD (в качестве дополнения к АРТ) - назначение ПегИФН альфа-2a и альфа-2b в течение 12 мес. У пациентов с сочетанной инфекцией (ВИЧ/ХГВ) ответ на лечение ПегИФН (стойкое уменьшение вирусной нагрузки, сероконверсия по HBsAg и HBeAg, нормализация уровня аминотрансфераз) достигается редко. Эффективность ПегИФН может быть несколько выше у пациентов с HBeAg, повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (более чем в 2 раза выше верхней границы нормы) и низким уровнем ДНК ВГВ. Вышеуказанный режим обладает рядом недостатков (большое количество побочных эффектов, необходимость их коррекции, инъекционное введение препарата). Поэтому ПегИФН рекомендуют в качестве альтернативного режима терапии первого ряда при ВГВ-инфекции.

В случае отсутствия АРТ показания к лечению ХГВ основаны на уровне ДНК ВГB, аминотрансфераз и степени фиброза (рис. 13-2).

Терапию ВГB-инфекции назначают независимо от количества CD4+-лимфоцитов при наличии признаков активного заболевания печени (высокая активность АЛТ, высокая концентрация ДНК ВГB в сыворотке крови, наличие некровоспалительных изменений или фиброза по данным биопсии печени или неинвазивных методов определения фиброза).

Клинически выраженный цирроз печени - абсолютное показание к лечению. При компенсированном циррозе печени не существует противопоказаний к применению каких-либо лекарственных препаратов. При декомпенсированном циррозе печени решение о назначении лечения принимается индивидуально.

При отсутствии АРТ лечение ХГB и ХГВ/ХГD у больных ВИЧ-инфекцией проводят ПегИФН (в течение 12 мес). Нуклеозидные (нуклеотидные) аналоги и энтекавир без полноценной АРТ (тремя препаратами) не назначают, поскольку вероятность развития резистентных штаммов ВИЧ в условиях неоптимальной схемы крайне велика.

В 2020 г. в России был зарегистрирован первый препарат для лечения ХГВ с дельта-агентом (ХГВ/ХгD) булевиртид, являющийся представителем нового класса противовирусных средств - ингибиторов проникновения ВГВ и ВГD в клетку. Проникновение ВГD в клетку осуществляется путем присоединения белка оболочки, представляющего собой так называемый крупный поверхностный антиген ВГB (L-HBsAg), к рецептору на базолатеральной мембране гепатоцитов - натрий-таурохолат котранспортному полипептиду (NTCP), белку-транспортеру солей желчных кислот, являющемуся рецептором входа ВГD в клетку. Препарат булевиртид является ингибитором NTCP-рецептора, таким образом нарушая проникновение ВГD/ВГВ в клетку.

В качестве этиотропной терапии ХГD больным ВИЧ-инфекцией рекомендуется лечение булевиртидом в комбинации с интерферонами для достижения вирусологического и биохимического ответа, комбинированного вирусологического и биохимического ответа, серологического ответа.

Показания к началу этиотропного (противовирусного) лечения:

Комбинация булевиртида с интерферонами рекомендуется пациентам с ХГD, в том числе с компенсированным циррозом печени (класс А по шкале Чайльда-Пью), которые не имеют противопоказаний к интерферонам или их непереносимости.

Булевиртид ^[8] 2мг1 раз в день подкожно в течение 48 нед + Пэгинтерферон альфа-2a^{♠ [9]} (40 кДа)¹ 180 мкг 1 раз в неделю подкожно в течение 48 нед, далее при необходимости продолжение лечения под контролем показателей вирусологического, биохимического и серологического ответа до достижения целей лечения гепатита D.

При наличии противопоказаний к интерферонам или их непереносимости рекомендуется использовать монотерапию булевиртидом^♠ 2 мг 1 раз в день подкожно в течение 48 нед, далее при необходимости продолжение лечения под контролем показателей вирусологического и биохимического ответа до достижения целей лечения гепатита D.

Вирусологический ответ - снижение РНК ВГD на 2 log₁₀ МЕ/мл и более или до неопределяемого уровня по сравнению с исходным во время лечения, через 6 мес после завершения терапии и при дальнейшем наблюдении.

Биохимический ответ - нормализация или снижение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы по сравнению с исходным уровнем во время лечения и после его завершения.

Комбинированный вирусологический и биохимический ответ - снижение РНК ВГD на 2 log₁₀ МЕ/мл и более по сравнению с исходным уровнем или до неопределяемого уровня (если исходный уровень <100 МЕ/мл) и нормализация АЛТ в конце лечения, через 6 мес после завершения лечения и при дальнейшем наблюдении.

Серологический ответ - снижение уровня и исчезновение поверхностного антигена (HBsAg) вируса гепатита B в крови, в том числе с образованием антител к поверхностному антигену вируса гепатита B (HBsAg-сероконверсией), во время лечения и после его завершения.

При декомпенсированном циррозе печени усиление репликации вируса после прекращения лечения может привести к быстрому клиническому ухудшению. Цирроз печени требует коррекции доз техАРВП, которые метаболизируются в печени. Если коррекция невозможна, необходимо избегать назначения диданозина и ставудина и тщательно наблюдать за пациентами, получающими схемы лечения, которые включают ингибиторы протеазы (см. раздел «Антиретровирусная терапия»).

Так как в большинстве случаев лечение ХГВ и ХГВ/ХГD должно быть пожизненным, таким пациентам рекомендуется:

Лекарственные взаимодействия Булевиртида и антиретровирусных препаратов не исследовали. Ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные (или не усиленные) ритонавиром или кобицистатом, ингибитор ин-тегразы EVG/Cobi, отдельные препараты из группы ННИОТ (EFV, ETR, ESV) могут изменять элиминацию Булевиртида, в связи с чем их совместный прием не рекомендуется. Не предполагается каких-либо взаимодействий Булевиртида и препаратов из группы НИОТ, ингибиторов присоединения и слияния, неусиленных ингибиторов интегразы, ННИОТ (NVP). Слабые лекарственные взаимодействия, не требующие коррекции дозировок, возможны с препаратами RPV и DOR (подробнее см. на сайте www.hiv-druginteraction.com).

ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ГЕПАТИТОВ А и В

В.Г. Канестри, А.В. Кравченко

Вакцинация против гепатита А

Вакцинация против гепатита А показана всем пациентам с ВИЧ-инфекцией, не имеющим антител к нему и имеющим высокий риск заражения (путешествия, близкий контакт с детьми, МСМ, внутривенное употребление наркотиков, активный гепатит B или C, хроническое заболевание печени). У больных ВИЧ-инфекцией с низким количеством CD4+-лимфоцитов (<200 клеток/мкл) и активной репликацией ВИЧ АРТ должна быть начата до вакцинации.

Стандартный курс вакцинации состоит из двух доз с интервалом в 6-12 мес. У людей без ВИЧ вакцина обладает высокой иммуногенностью, эффективностью и хорошим профилем безопасности. Защитные уровни антител развиваются у 97-100% лиц в течение 1 мес после первой дозы и у 100% - после второй дозы. Считается, что успешная иммунизация обеспечивает защиту как минимум на 10 лет, а возможно, и на всю жизнь.

Необходимо учитывать особенности вакцинации против гепатита А у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Вакцина от гепатита A является инактивированной, и соблюдение особых предосторожностей при вакцинации пациентов с иммунодефицитом не требуется. Однако существует ряд противопоказаний к вакцинации:

Безопасность вакцины против гепатита A во время беременности не определялась. Инактивированная вакцина теоретически не должна представлять опасности для плода. Вопрос о вакцинации решают после оценки соотношения риска вакцинации и риска гепатита A и его осложнений.

Постконтактная профилактика

При риске заражения вирусом гепатита А необходимо выполнить тест на антитела (a-HAV). В качестве постконтактной профилактики пациенты с ВИЧ, не имеющие антител к вирусу гепатита А, должны получить первую дозу вакцины как можно скорее (в течение 14 дней после контакта). В ряде случаев возможно удлинение этого интервала до 28 дней. При низком иммунном статусе (количество CD4+-лимфоцитов <200 клеток/мкл) назначают также нормальный человеческий иммуноглобулин вместе с первой дозой вакцины. При неизвестном серостатусе профилактика не должна откладываться до получения результатов тестирования на антитела.

Вакцинация против гепатита В

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам при отсутствии HBsAg и анти-HBs показана вакцинация против ВГB независимо от количества CD4+-лимфоцитов. У больных с низким иммунным статусом (количество CD4+-лимфоцитов <200 клеток/мкл) и активной репликацией ВИЧ АРТ должна быть начата до вакцинации.

Ввиду недостатка данных о последствиях иммунизации у пациентов с изолированным положительным а-HBc IgG проводить вакцинацию таким пациентам в настоящее время не рекомендуется. Однако если результаты исследования на а-HBc отсутствуют, вакцинация против ВГВ рекомендуется всем людям, живущим с ВИЧ (ЛЖВ).

Вакцина против ВГВ производится с использованием биосинтетического поверхностного антигена, полученного по рекомбинантной технологии. Стандартный график вакцинации подразумевает введение трех доз (0, 1 и 6 мес), ускоренный график - четырех доз (0, 1, 2 и 6-12 мес), сверхбыстрый график - четырех доз (в 0, 1 нед, 3 нед, 6-12 мес). Ускоренный и сверхбыстрый графики используют для экстренной вакцинации. При этом дополнительно вместе с первой дозой вакцины вводят иммуноглобулин человека против ВГВ из расчета 0,1 мл/кг массы тела.

Примерно 80-90% привитых достигают уровня поверхностных антител к ВГВ (а-HBs) >10 МЕ/л после полного курса вакцинации. Уровень антител >100 МЕ/л считается идеальным, тогда как уровень <10 МЕ/л классифицируется как отсутствие ответа.

Факторы, ухудшающие формирование иммунитета против ВГВ, включают возраст старше 40 лет, ожирение, мужской пол, гемодиализ, курение и снижение иммунного статуса, включая ВИЧ-инфекцию.

У больных ВИЧ-инфекцией ответ на вакцину зависит от иммунного статуса пациента: если количество CD4+-лимфоцитов <200 клеток/мкл, вакцинация бывает эффективной только в 25% случаев.

Титр анти-HBs после окончания курса вакцинации определяют через 4 нед. Уровень а-HBs более 10 МЕ/л после введения трех доз вакцины (0, 1 и 6 мес) считается защитным. Ускоренный график вакцинации (0, 1 нед, 3 нед, 12 мес) не снижает ее эффективности.

Уровень антител снижается с течением времени после успешной вакцинации. Поэтому ревакцинация рекомендована через каждые 5-7 лет при отсутствии защитного титра антител.

При недостаточном ответе (анти-HBs <10 МЕ/л) возможно проводить повторный курс вакцинации (1-3 дозы) или ревакцинацию вакциной другого производителя. Кроме того, ревакцинация двойной дозой вакцины через 3-4 вакцинальных интервала (месяцы 0, 1, 6 и 12) может повысить частоту ответа на вакцинацию против гепатита В, особенно в случае низкого иммунного статуса и высокого уровня РНК ВИЧ.

Пациентов с отсутствием сероконверсии после вакцинации и сохранением риска заражения ВГB необходимо обследовать на маркеры гепатита B (HBsAg и анти-HBc) ежегодно. Таким пациентам рекомендована АРТ на основе тенофовира (TDF) или TAF как профилактика инфицирования ВГВ.

ИНФЕКЦИИ, ПЕРЕДАВАЕМЫЕ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ

В написании главы принимал участие С.Н. Потекаев

Наличие у больных ВИЧ-инфекцией ИППП усугубляет вред, наносимый их здоровью, ухудшает качество жизни.

Среди людей, больных ИППП (одной либо несколькими), заражение ВИЧ происходит в 2-5 раз чаще, чем среди людей изначально здоровых. С другой стороны, наличие ВИЧ-инфекции может способствовать присоединению ИППП.

В целом для ИППП при ВИЧ-инфекции характерны следующие особенности.

Сифилис

Сифилис у больных ВИЧ-инфекцией отличается стремительным течением с ускоренной сменой периодов и быстрым поражением ЦНС.

Твердые шанкры протекают обычно в виде эрозивных и явно преобладающих язвенных дефектов, с присоединением вторичной флоры. Нередки такие осложнения, как гангренизация и фагеденизм, сопровождающиеся тяжелым течением. Язвенные шанкры могут приобретать гигантские размеры, а эрозивные - сопровождаться резко выраженным уплотнением в основании. Возможна такая разновидность твердого шанкра, как щелевидный твердый шанкр, залегающий обычно в перианальных складках. Он лишен характерного уплотнения в основании. При расправлении перианальных складок дефект принимает очертания традиционного эрозивного твердого шанкра. Щелевидный твердый шанкр может быть представлен язвенным дефектом, который расположен глубоко в перианальных складках, составляя в длину до 2,5-3 см. Дно язвенного дефекта имеет сочную мясо-красную окраску и покрыто густым отделяемым серовато-белого цвета. При таком расположении твердый шанкр сопровождается болью в области анального отверстия при дефекации и ходьбе, а также обильным кровотечением при дефекации.

Часто характерны множественность и внеполовая локализация твердых шанкров. Оба эти признака наблюдаются и у больных с первичным сифилисом. Описаны самые необычные варианты твердого шанкра.

Твердый шанкр может принимать персистирующий характер. Кроме этого, первичный сифилис при ВИЧ-инфекции иногда протекает без твердого шанкра.

Вторичный сифилис нередко протекает с симптомами интоксикации.

Поражение кожи при вторичном сифилисе при ВИЧ-инфекции обычно проявляется пятнами и папулами. При сифилисе в присутствии ВИЧ-инфекции отмечена явная склонность к обильным и беспорядочно рассеянным по всему кожному покрову высыпным элементам. Это затрудняет дифференциальную диагностику вторичного свежего и вторичного рецидивного сифилиса и, следовательно, затрудняет распознавание давности сифилитической инфекции. Дифференциально-диагностическим критерием признан твердый шанкр или его остатки, которые могут быть обнаружены при вторичном свежем сифилисе, и наличие специфических высыпаний на коже области межъягодичной складки, что характерно для вторичного рецидивного сифилиса.

Папулы при вторичном сифилисе у больных ВИЧ-инфекцией представлены в основном лентикулярной и нуммулярной разновидностями. Для таких элементов характерны сочность, яркая розово-красная окраска, массивная инфильтрация, особенно на подошвах, которая вызывает болезненность при ходьбе. На поверхности папул нередки милиарные пустулы, петехии, телеангиэктазии, экскориации и геморрагические корки. Папулезные сифилиды отличаются наличием выраженного геморрагического компонента, который может быть очень обширным, образуя почти сплошные участки насыщенно-красного цвета. Экскориации и геморрагические корки появляются в результате расчесов из-за зуда, который может быть очень сильным. Зуд при вторичных сифилидах у больных без ВИЧ-инфекции крайне редок. Иногда папулы сливаются друг с другом, формируя крупные очаги.

У ВИЧ-инфицированных больных возможны такие редкие разновидности вторичных сифилидов, как псориазиформные, гиперкерато-тические и себорейные папулы. Для псориазиформных элементов характерны буроватый оттенок, крупные размеры (до 3 см в диаметре), заметное выстояние над окружающей кожей и кровоточивость, легко возникающая при незначительном прикосновении. Роговые папулы расположены, как правило, на коже обеих подошв, занимая всю их площадь, достигают 2,5 см в диаметре и сопровождаются болезненностью при ходьбе. Себорейные папулы формируются на волосистой части головы, по линии роста волос, в виде довольно толстых (до 0,4 см) коркоподобных образований серовато-белого цвета, которые «симулируют» себорейный дерматит. Нередко встречается разновидность себорейных папул с выпадением волос на их поверхности (так называемые алопецийные папулы), которые могут располагаться даже на бровях. Нередки милиарные папулы. Эти мелкие элементы свидетельствуют о тяжелом течении сифилиса.

Сифилитические папулы склонны к быстрому изъязвлению и некрозу. Вариант заболевания при этих изменениях получил название злокачественного вторичного сифилиса. Изъязвление и некроз могут затрагивать как центральную часть элементов, так и почти всю их поверхность. Язвенно-некротические сифилитические папулы могут быть распространенными почти по всему кожному покрову и видимым слизистым оболочкам, сопровождаться болезненностью, доставлять дискомфорт, располагаясь, например, в перианальных складках. Помимо папул, злокачественные сифилиды наблюдают в виде крупных бляшек, эктим голеней, язв на коже лба, шеи, волосистой части головы, на мошонке, над верхней губой и в виде оспенных образований на туловище и бедрах. Иногда при распространенных по всему кожному покрову поражениях ладони и подошвы остаются незатронутыми. Злокачественный вторичный сифилис при ВИЧ-инфекции может сопровождаться тяжелыми и субъективно мучительными общими симптомами интоксикации. При этой форме сифилиса разгару болезни предшествуют выраженные продромальные явления: утомляемость, головная боль, недомогание и т.п.

Вторичный сифилис при ВИЧ-инфекции может клинически напоминать различные варианты гнойничковых заболеваний кожи, ее язвенных дефектов, микозов, кератодермии ладоней и подошв, псориаза, каплевидного парапсориаза, флебодермии, а также протекать по типу гранулематоза Вегенера, синдрома Рейтера и болезни Крона. Возможны тотальное облысение головы, выпадение бровей и пушковых волос конечностей, а также точечные эрозии на мягком нёбе, языке и губе, пузырьки на ладонях и подошвах, одностороннее увеличение шейных лимфатических узлов (как единственное клиническое проявление сифилиса при ВИЧ-инфекции). Необычное проявление вторичного сифилиса - лихенифицированная бляшка на коже спины в сочетании с розеолезными пятнами. Описан напоминавший системную красную волчанку полиартрит с симметричным вовлечением суставов и наличием в крови ревматоидного фактора и антинуклеарных антител. Одним из признаков злокачественного вторичного сифилиса может быть исключительно высокий тургор кожи.

При вторичном рецидивном сифилисе у ВИЧ-инфицированных пациентов отмечают необычно крупные очаги облысения (до 5 см в диаметре), а при вторичном свежем сифилисе - своеобразные узловатые крупные элементы ярко-розовой окраски, глубоко «инкрустированные» в кожу (с сохранением гангренозного твердого шанкра во влагалище - подобная локализация нехарактерна для твердых шанкров в силу кислой среды влагалища, губительной для возбудителя сифилиса бледной трепонемы).

Одна из важнейших клинических особенностей сифилитической инфекции - поражение органов зрения, которое относят к проявлениям вторичного сифилиса, свежего или рецидивного. Сифилис органов зрения у ВИЧ-инфицированных отличается обилием и многообразием клинических форм. Могут наблюдаться двустороннее воспаление зрительного нерва, панувеит, увеит, хориоретинит, ретинит, кератит, ирит, витрит, нейроретинит, двустороннее воспаление передней камеры глаза, иридоциклит, двусторонний ретробульбарный периневрит, хориоидит, двусторонний папиллит, конъюнктивит, эписклерит. Возможны разнообразные сочетания этих форм, подчас с большим их количеством у одного и того же больного. Они могут принимать злокачественное течение, вплоть до быстро наступающей полной слепоты. Наиболее часто развивается увеит - воспаление сосудистой оболочки глаза. Он может быть преобладающим и даже единственным клиническим проявлением вторичного сифилиса; протекает более тяжело, может рецидивировать, несмотря на лечение антибиотиками пенициллинового ряда в высоких дозах. Сифилитический периферический некротический ретинит может сопровождаться одновременной двусторонней экссудативной отслойкой сетчатки. При развитии односторонней и внезапной слепоты вследствие воспаления зрительного нерва при исследовании глазного дна патологические изменения могут отсутствовать.

Бактериологической особенностью вторичного сифилиса у ВИЧ-инфицированных следует также считать необычно большое количество бледных трепонем в отделяемом сифилидов. Это увеличивает опасность заражения не только половым, но и бытовым путем; усиливается риск и профессионального заражения сифилитической инфекцией (при осмотре заболевшего).

При третичном сифилисе у больных ВИЧ-инфекцией не развиваются бугорки как третичные сифилиды. Третичный сифилис у этих больных тяготеет к формированию гумм - более тяжелых, чем бугорки, клинических проявлений. Их характеризует множественность с вовлечением почти всего кожного покрова, включая кожу подошв (вне ВИЧ-инфекции излюбленная локализация сифилитических гумм - голени и голова). Для гуммозных сифилидов у ВИЧ-инфицированных характерен сокращенный срок появления, когда отсутствует бессимптомный промежуток между вторичным и третичным сифилисом и гуммы формируются при еще существующих вторичных сифилидах. Гуммы отличаются явно выраженной склонностью к необычно большим, даже гигантским размерам и могут достигать 7 см в диаметре.

Третичный сифилис у ВИЧ-инфицированных может проявляться субмилиарными гуммами эпендимы боковых III и IV желудочков головного мозга с выраженной и глубокой пролиферацией; диффузными гуммозными инфильтратами, пронизывавшими мягкие мозговые оболочки и подпаутинное пространство.

Поражение нервной системы наблюдают у 40% больных, может возникать уже в течение первого года после заражения бледной трепонемой. Это относится и к наиболее поздним, паренхиматозным формам нейросифилиса: спинной сухотке и прогрессирующему параличу. У 15% больных развивается клинически бессимптомный нейросифилис. У больных, получающих АРТ, наблюдают смягчение неврологической симптоматики сифилиса.

Из типичных форм нейросифилиса при ВИЧ-инфекции чаще регистрируют менинговаскулярный сифилис и острый менингит. Встречается еще одна форма, ограничивающаяся поражением черепных нервов, при этом обычно страдают II и VIII пары. Исключительно редок сифилитический энцефалит. Ранний нейросифилис у больных ВИЧ-инфекцией клинически проявляется инфарктом головного мозга (наиболее часто), инсультом. Изолированное поражение черепно-мозговых нервов вызывает ощущения пелены перед глазами, звона в ушах, приводит к ослаблению функции лицевого нерва, потере слуха и пр.

Наиболее поздние, паренхиматозные формы нейросифилиса связаны с непосредственным поражением головного мозга (прогрессирующий паралич).

Комплекс серологических реакций с кардиолипиновым и трепо-немным антигенами; экспресс-реакция; реакция иммунофлюорес-ценции - РИФ-200; РИФ-абс.; реакция иммобилизации бледной трепонемы - подвержен большим изменениям: их результаты во всех периодах сифилиса могут колебаться от отрицательных до резко положительных (4+) при высоком титре разведения сыворотки (1:1280, 1:640 для комплекса серологических реакций) уже в первичном периоде. Одновременное наличие ВИЧ-инфекции может приводить к ложноотрицательным результатам серологических реакций на сифилис, которые бывают следствием функциональной недостаточности иммунной системы у этих больных. При повторном исследовании, а также после лечения сифилиса эти реакции могут становиться положительными.

При наличии характерного для сифилиса поражения кожи и отрицательных результатах серологических реакций подтвердить диагноз помогают биопсия с дальнейшим гистологическим исследованием, а также четкие эпидемиологические указания на контакт с больным сифилисом.

Лечение. Сифилис у ВИЧ-инфицированных, независимо от его стадии, формы и давности, должен быть пролечен. Сифилис у больных с ВИЧ-инфекцией нужно лечить как нейросифилис, и эта схема признана единственно верной. Основной принцип: необходимо создать трепонемоцидную концентрацию бензилпенициллина не только в крови, но и в СМЖ.

Для лечения необходимо применять бензилпенициллин (Бензил-пенициллина натриевую соль^♠ ) (калиевая соль этого препарата губительно влияет на миокард).

Схема лечения: бензилпенициллин (Бензилпенициллина натриевая соль^♠ ) по 4 млн ЕД внутривенно или внутримышечно через каждые 4 ч в течение 14 дней. Курсовая доза - 336 млн ЕД (такой продолжительности курса лечения достаточно для перекрывания жизненного цикла бледных трепонем и опережения их размножения).

В случае установления диагноза нейросифилиса (любой формы) противосифилитическое лечение проводят двумя такими курсами с интервалом в 2 нед. Перед первым курсом выполняют 8-дневный предварительный курс лечения с постепенным нарастанием разовой и суточной доз антибиотика. Это делают во избежание чрезмерно бурного распада специфического инфильтрата с возможными трагическими для больного последствиями. При предварительном курсе лечения бензилпенициллин (Бензилпенициллина натриевую соль^♠ ) вводят внутривенно или внутримышечно:

С 11-го дня антибиотик вводят по 4 млн ЕД каждые 4 ч в течение 14 дней. После 2-недельного перерыва этот основной курс повторяют (без предварительного). Курсовая доза бензилпенициллина (Бензилпенициллина натриевой соли^♠ ) составляет 446,8 млн ЕД.

Сразу после окончания лечения проводят комплекс серологических реакций, а через 1 мес - комплекс серологических реакций, реакцию иммунофлюоресценции (200 и с абсорбцией), реакцию иммобилизации бледной трепонемы и исследование иммунного статуса. В дальнейшем комплекс серологических реакций целесообразно проводить 1 раз в месяц, а реакцию иммунофлюоресценции и реакцию иммобилизации бледной трепонемы - 1 раз в 3 мес в течение года. По истечении этого срока решают вопрос об излеченности сифилитической инфекции.

При непереносимости антибиотиков пенициллинового ряда можно использовать доксициклин по 200 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 21 дня.

Все половые партнеры пациента должны быть пролечены.

Гонорея

Гонорея у ВИЧ-инфицированных может отличаться более тяжелым течением. Гонорейный уретрит у ВИЧ-инфицированных может проявляться обильными выделениями из мочеиспускательного канала серовато-белого цвета. У ВИЧ-инфицированных при гонорейном эндоцер-виците отмечают повышение ВН в генитальном тракте и повышение виремии (в плазме). Эти же особенности отмечены при гонорейном уретрите у ВИЧ-инфицированных мужчин.

Отмечена склонность гонококковой инфекции у ВИЧ-инфицированных к формированию внеполовых очагов. При этом нередко поражаются глаза, а поражение мочеполового тракта может отсутствовать. Эндофтальмит может сопровождаться присоединением гноя с его локализацией в стекловидном теле, что чревато развитием слепоты.

Частая локализация гонореи у ВИЧ-инфицированных - суставы. Возможно поражение не одного, как это происходит обычно, а поочередно двух суставов. Это в первую очередь относится к плечевым суставам. Подобно хламидиозу гонорея у ВИЧ-инфицированных может осложняться абсцессами периуретральных желез, а при классической гонорее это очень редкое проявление.

Сочетание ВИЧ-инфекции и гонореи бывает сопряжено с проблемным лечением обоих этих заболеваний.

Для лабораторной верификации гонореи используют методы микроскопии, культурологического исследования, ПЦР, серологического исследования и топической диагностики.

Материалами для исследования могут служить отделяемое мочеиспускательного канала, конъюнктивы, канала шейки матки, смывы из прямой кишки, лакун миндалин, с задней стенки глотки, секрет половых желез.

Для микроскопического исследования целесообразно приготовление двух препаратов, окрашенных двумя методами - метиленовым синим и по Граму. Посев биологического материала, подозрительного на наличие гонококков, целесообразно проводить на питательную среду, содержащую шоколадный агар. Посев на питательные среды проводят при предполагаемом диагнозе гонореи и отсутствии ее явных клинических проявлений, при хроническом течении болезни, исследовании биологического материала, полученного из внеполовых очагов. При контрольном культурологическом исследовании посев выполняют не ранее чем через 7-10 дней после окончания лечения.

При применении ПЦР материалом для изучения может быть первая порция мочи. Контрольный анализ с помощью ПЦР можно проводить не ранее чем через 3 нед после завершения лечения.

Топическую диагностику проводят с целью установления локализации патологического процесса. У мужчин методами топической диагностики выступают двухстаканная проба мочи (проба Томпсона), уретроскопия, УЗИ, микроскопическое исследование отделяемого предстательной железы и семенных бугорков. Двухстаканная проба - простой и информативный метод, позволяющий установить локализацию уретрита (мутность утренней мочи в первом стакане и ее прозрачность во втором свидетельствуют о переднем уретрите; если моча мутная в обоих стаканах, то имеется тотальный уретрит).

Метод уретроскопии признан более точным для определения воспалительных очагов, который используют только при хронической гонорее и медленном характере ее течения. Применение этого метода при острой гонорее чревато восходящей гонококковой инфекцией. У женщин применяют кольпоскопию для обнаружения поражений шейки матки и влагалища и бимануальное исследование для выявления поражений матки и придатков.

Лечение гонореи у ВИЧ-инфицированных проводят теми же препаратами, что у не зараженных ВИЧ больных. Объем и продолжительность лечения гонореи зависят от длительности болезни и наличия осложнений. Лечение больных со свежей острой и подострой неосложненной гонореей нижних отделов мочеполового тракта проводят только антибиотиками.

Используют:

Лечение больных со свежей торпидной гонореей, хронической гонореей и гонореей любой формы с осложнениями проводят теми же методами при сочетании их с местным лечением и физиотерапией. Лечение гонококкового фарингита целесообразно проводить при участии оториноларинголога. Его лечение проводят по следующим схемам: цефтриаксон в дозе 250 мг однократно внутримышечно, или ципрофлоксацин в дозе 500 мг однократно внутрь, или офлоксацин в дозе 400 мг внутрь однократно. Лечение гонококкового фарингита однократной дозой спектиномицина или бензилпенициллина неэффективно.

Гонококковый конъюнктивит лечат при участии офтальмолога цефтриаксоном в дозе 1,0 г однократно внутримышечно.

При лечении осложненной гонореи нижних и верхних отделов мочеполового тракта, гонококкового перитонита, гонореи костно-мышечной системы применяют один из следующих препаратов:

Внутривенное и внутримышечное лечение указанными антибиотиками следует проводить не менее 7 дней. После регресса клинических проявлений лечение проводят еще 24-48 ч, затем назначают офлокса-цин или ципрофлоксацин внутрь в течение 14 дней.

Лечение беременных проводят на любом сроке беременности с учетом влияния метода лечения на плод. Применяют цефтриаксон в дозе 250 мг однократно внутримышечно или спектиномицин в дозе 2,0 г однократно внутримышечно.

Лечение детей проводят при обязательном участии педиатра. Лечение новорожденных, рожденных от матерей, больных гонореей, должно проводиться при участии неонатолога. При гонококковом конъюнктивите новорожденных применяют цефтриаксон однократно в расчетной дозе 25-50 мг/кг массы тела внутривенно или внутримышечно. Максимальная доза препарата составляет 125 мг.

Для лечения неосложненной гонококковой инфекции (уретрит, эндоцервицит, вульвовагинит, фарингит, проктит) у детей с массой тела <45 кг применяют цефтриаксон в дозе 250 мг однократно внутримышечно. У детей с массой тела >45 кг гонококковую инфекцию лечат по схемам терапии взрослых больных.

Все половые партнеры пациента должны быть пролечены.

Контрольное обследование проводят через 7-10 дней после окончания лечения. У пролеченных женщин обязательно микроскопическое и культурологическое исследование отделяемого цервикального канала; у мужчин ограничиваются микроскопическим исследованием отделяемого мочеиспускательного канала.

Хламидиоз

Частота встречаемости сочетания ВИЧ и хламидийной инфекции может достигать 50%. Довольно часто регистрируют хламидиозное поражение (Chlamydia trachomatis) прямой кишки. В группе ВИЧ-инфицированных мужчин-гомосексуалистов поражение прямой кишки хламидиями отмечают более чем у 1/3 больных, причем у большинства течение болезни бессимптомное. Бессимптомные носители хламидий, не догадываясь о своей болезни, могут заражать половых партнеров, способствуя все большему распространению хламидиоза, а также ВИЧ-инфекции. Хламидиоз прямой кишки может сопровождаться зудом и болью в перианальной области.

При одновременном наличии обеих инфекций возбудителем хламидиоза наиболее часто выступает Chlamydia pneumoniae (до 43% случаев). В ряде исследований этот вид хламидий установлен как причина пневмонии на ранних стадиях ВИЧ-инфекции. Пневмония, вызываемая Chlamydia pneumoniae, может отличаться у ВИЧ-инфицированных клинической тяжестью и диффузным охватом интерстиция легких, вплоть до смертельного исхода от острой дыхательной недостаточности. Титр антител против хламидий в сыворотке крови может быть очень высоким - до 1:1024, что говорит о необычно большом количестве возбудителя в организме. К редким формам хламидийной инфекции относят фарингит, вызванный Chlamydia trachomatis. Редкость хламидиозного фарингита обусловлена тем, что хламидии, подобно гонококкам, обладают наибольшей тропностью к тканям, выстланным цилиндрическим эпителием: мочеиспускательного канала, нижней части прямой кишки, канала шейки матки, конъюнктивы; глотка же выстлана многослойным плоским эпителием.

Хламидиозный артрит у больных ВИЧ-инфекцией может иметь тяжелое течение.

У большинства ВИЧ-инфицированных больных хламидиозный уретрит носит бессимптомный характер.

Для диагностики применяют общеизвестные методы: посев материала, полученного из очагов поражения на питательную среду, прямую иммунофлюоресценцию, ПЦР, ИФА. Для исследования отделяемого из влагалища и первой порции мочи применяется только ПЦР.

Лечение. Традиционные подходы к лечению хламидиоза представлены антибиотиками тетрациклинового ряда, макролидами и фторхинолонами.

Лечение неосложненных форм хламидиоза проводят антибиотиками тетрациклинового ряда 7- и 14-дневными курсами. Применяют тетрациклин в дозе 500 мг 4 раза в сутки. Используют также доксици-клин по 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Наиболее эффективный препарат группы макролидов - азитромицин; его можно назначать в дозе 1,0 г 1 раз в неделю, поскольку препарат продолжительное время сохраняется в тканях организма.

Европейские рекомендации предусматривают следующие схемы лечения хламидиоза:

Тяжелые формы хламидиоза у больных ВИЧ-инфекцией, в частности осложненный хламидиоз у ВИЧ-инфицированных женщин, можно лечить внутривенным введением офлоксацина по 400 мг 2 раза в сутки в течение не менее 3 дней, затем по 400 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 10-14 дней. Лечение больных хламидиозом ВИЧ-инфицированных беременных проводят по следующим схемам:

Все половые партнеры должны быть пролечены. После лечения контрольное обследование проводят не раньше чем через 3-4 нед. Освобождение организма от хламидий наступает уже к концу лечения. Для контроля излечения лучше применять ПЦР с прямой иммунофлюоресценцией или посев биологического материала на питательные среды с ПЦР.

Если через 1 мес после лечения хламидии обнаружены, необходимо проведение повторного курса терапии препаратами других групп. Продолжительность повторного курса не должна быть более 7-10 дней.

Трихомоноз

При трихомонозе заражение ВИЧ может происходить почти вдвое чаще, чем без трихомонозной инфекции.

У не зараженных ВИЧ людей Trichomonas vaginalis, как правило, заселяет органы мочеполовой системы с соответствующими клиническими проявлениями, протекающими как воспаление того или иного органа. Для наиболее частого клинического проявления - уретрита характерны обильные серо-желтые выделения из мочеиспускательного канала у женщин и скудные выделения серовато-белого цвета у мужчин. Кроме того, больных вне ВИЧ-инфекции могут беспокоить зуд и жжение в области мочеиспускательного канала у мужчин и наружных половых органов у женщин. У ВИЧ-инфицированных мужчин клинические проявления уретрита бывают более выраженными.

Возможны необычные формы трихомоноза при ВИЧ-инфекции: поражение глотки, пищевода, сочетание с вторичными поражениями.

Для лабораторного подтверждения применяют микроскопический, культурологический, серологический и молекулярно-биологический методы, позволяющие идентифицировать T. vaginalis.

При микроскопии исследуют нативный препарат или препарат, окрашенный по Граму или Романовскому-Гимзе. Эффективность метода зависит от квалификации персонала. Отрицательные результаты не следует расценивать как окончательные; необходимо повторить исследование через 2-3 нед.

Посев выделений на питательные среды проводят с целью повышения достоверности диагностики.

Серологическую диагностику трихомоноза проводят методом ИФА, который может первым давать положительные результаты, свидетельствующие о заражении трихомонозом.

Молекулярно-биологические методы представлены ПЦР и ДНК-гибридизацией. Чувствительность ПЦР составляет 97%, а специфичность - 98%. Важная особенность ДНК-гибридизации состоит в возможности обнаруживать в одной пробе Т. vaginalis и виды грибов рода Candida. Это имеет большое значение при сочетанных поражениях мочеполовых путей.

ВИЧ-инфицированных больных трихомонозом лечат теми же препаратами, что и больных без ВИЧ-инфекции. Применяют метронида-зол или тинидазол в дозе 2,0 г внутрь однократно (предпочтительная схема). Эффективно также назначение метронидазола по 500 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 7 дней. При рецидивирующем трихомонозе применяют метронидазол по 2,0 г 1 раз в сутки в течение 3-5 дней или метронидазол по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней. Половые партнеры должны быть пролечены.

Клинико-лабораторное обследование больных, получивших лечение, проводят спустя 10-14 дней. Последующее наблюдение необязательно для мужчин и женщин, у которых клинические проявления подверглись полному регрессу после лечения, и для тех, у кого не было клинических проявлений до терапии. При нарушении режима лечения необходимо проведение повторного курса метронидазолом по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Если лечение вновь неэффективно, следует назначить метронидазол в дозе 2,0 г 1 раз в сутки в течение 3-5 дней. У беременных трихомоноз можно лечить метронидазолом в дозе 2,0 г однократно, но не раньше II триместра беременности. На ранних сроках беременности можно проводить местное лечение [натамицин (Пимафуцин^♠ ) в свечах].

О.Г. Юрин

Диагноз ВИЧ-инфекции устанавливает врач-клиницист путем комплексной оценки эпидемиологических данных, результатов клинического обследования и лабораторных исследований.

Диагностика ВИЧ-инфекции включает два последовательных этапа:

УСТАНОВЛЕНИЕ ФАКТА ИНФИЦИРОВАНИЯ ВИЧ

Факт наличия у человека ВИЧ-инфекции устанавливается на основании имеющихся эпидемиологических, клинических и лабораторных данных.

Эпидемиологические критерии диагностики ВИЧ-инфекции

Сбор эпидемиологического анамнеза заключается в выяснении у пациента или из представленных им медицинских документов следующего.

Отсутствие эпидемиологических факторов риска заражения ВИЧ может ставить под сомнение данные лабораторных исследований, которые в таких случаях рекомендуется повторить.

Клинические критерии диагностики ВИЧ-инфекции

Наиболее характерный для ВИЧ-инфекции симптом, который может встречаться практически на всех стадиях заболевания, - увеличение лимфатических узлов (лимфаденопатия). Лимфатические узлы у больных ВИЧ-инфекцией обычно эластические, безболезненные, не спаяны с окружающей тканью, кожа над ними не изменена.

Особенно характерным признаком ВИЧ-инфекции является персистирующая генерализованная лимфаденопатия. Под этим термином понимают увеличение не менее двух лимфатических узлов не менее чем в двух не связанных между собой группах (у взрослых - за исключением паховых) до размера >1 см (у детей - >0,5 см), сохраняющееся в течение не менее 3 мес. Однако увеличение лимфатических узлов у больных ВИЧ-инфекцией может не соответствовать критериям персистирующей генерализованной лимфаденопатии.

О наличии ВИЧ-инфекции может свидетельствовать и обнаружение у больного заболеваний, которые обычно не развиваются у людей с нормальным иммунитетом. В частности, о высокой вероятности наличия ВИЧ-инфекции свидетельствует обнаружение у пациента хотя бы одного из следующих заболеваний (при отсутствии других причин для их развития):

Кроме того, у многих больных есть признаки развивающихся на фоне иммунодефицита вторичных заболеваний, не перечисленных в этом списке (бактериальные поражения, кандидозные стоматиты, вульвовагиниты и др.). Несмотря на то что иногда наблюдается бессимптомное течение ВИЧ-инфекции, отсутствие каких-либо ее клинических проявлений, особенно увеличения лимфатических узлов, заставляет более критично относиться к данным лабораторных исследований и повторить их.

Лабораторное подтверждение диагноза ВИЧ-инфекции

Лабораторное обследование на ВИЧ выполняют при обязательном согласии пациента. Проведению этого исследования предшествует дотестовое консультирование по вопросам ВИЧ-инфекции. После обследования при любом его исходе проводят послетестовое консультирование. Особенности до- и послетестового консультирования описаны в соответствующем разделе.

Для лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции используют различные методы обнаружения генного материала ВИЧ (РНК, ДНК), его антигенов, а также методы обнаружения антител к ВИЧ. Генный материал ВИЧ может обнаруживаться уже на 7-й день после заражения, антиген р24 - на 15-й, первые антитела - на 30-й, поздние - к 3 мес.

Стандартный метод лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции представлен в соответствующей главе.

У детей первого года жизни и лиц, находящихся в инкубационном периоде, для подтверждения диагноза и своевременного назначения АРТ может быть использовано определение РНК или ДНК ВИЧ молекулярно-биологическими методами.

Обнаружение генетического материала ВИЧ может служить подтверждением диагноза у лиц, находящихся в периоде «серологического окна» (инкубационный период и первые недели стадии первичных проявлений). Это необходимо для максимально быстрого начала АРТ у этих пациентов.

Выделение и идентификация культуры ВИЧ - достоверный признак инфицирования ВИЧ, однако этот метод малодоступен, требует длительного времени, высокой квалификации исполнителей, специального оборудования, кроме того, он достаточно дорог. Поэтому выделение вируса и его идентификацию выполняют только в научных целях или в исключительно сложных для диагностики случаях.

Неспецифические лабораторные признаки ВИЧ-инфекции

При ВИЧ-инфекции могут наблюдаться снижение количества лимфоцитов, особенно CD4+ Т-лимфоцитов, увеличение относительного содержания CD8+ Т-лимфоцитов, инверсия соотношения CD4+/CD8+ (снижение этого значения <1), нарастание количества иммуноглобулинов и другие изменения. Обнаружение этих признаков - дополнительное свидетельство наличия ВИЧ-инфекции, однако эти изменения неспецифичны: могут отсутствовать, иметь индивидуальные колебания у разных пациентов, встречаться при других заболеваниях.

ПОСТАНОВКА КЛИНИЧЕСКОГО ДИАГНОЗА ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

После подтверждения факта наличия у пациента ВИЧ-инфекции необходимо установить полный клинический диагноз заболевания который позволит определить дальнейшую тактику его ведения. При необходимости проводят дополнительное обследование.

ОБОСНОВАНИЕ И ФОРМУЛИРОВКА КЛИНИЧЕСКОГО ДИАГНОЗА ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

При постановке диагноза ВИЧ-инфекции в медицинскую документацию записывают обоснование диагноза ВИЧ-инфекции и сам диагноз. При обосновании клинического диагноза следует указать эпидемиологические, клинические и лабораторные данные, на основании которых поставлен диагноз ВИЧ-инфекции, затем обосновать стадию и фазу заболевания. Также указывают и обосновывают, какой стадии соответствует состояние пациента в настоящее время.

При формулировке диагноза констатируют наличие ВИЧ-инфекции, указывают стадию и фазу заболевания. Стадию заболевания определяют по наиболее тяжелому состоянию, которое когда-либо отмечалось у пациента. Необходимо также указать вторичное заболевание (или заболевания), обусловившее стадию болезни, и, если ВИЧ-инфекция находится в стадии прогрессирования, указать заболевание (или заболевания), обусловившее фазу прогрессирования. Помимо вторичных заболеваний, у больных ВИЧ-инфекцией часто отмечаются заболевания, имеющие сходные с ВИЧ-инфекцией механизмы передачи (сифилис и другие ИППП, вирусные гепатиты) или способствующие заражению ВИЧ (наркомания). Кроме того, у больных могут отмечаться другие сопутствующие заболевания, которые также должны быть отражены в диагнозе.

Примеры диагнозов

Пациентам, наблюдающимся в связи с эпидемически значимым контактом по ВИЧ-инфекции, устанавливают эпидемиологический диагноз:

С этим диагнозом пациента наблюдают, пока диагноз ВИЧ-инфекции не будет подтвержден или опровергнут.

О.Г. Юрин

Обследования пациента в рамках диспансерного наблюдения должны проводиться с его добровольного информированного согласия. Рекомендуется активное приглашение ВИЧ-инфицированных на периодические обследования, но при этом не должно нарушаться их право на отказ от обследования и лечения, а равно и право наблюдаться в медицинском учреждении по собственному выбору.

Пациентам, которым установлен диагноз ВИЧ-инфекции, предлагается встать на диспансерное наблюдение. Как правило, это наблюдение осуществляет Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями (далее Центр СПИД), но его могут осуществлять и учреждения здравоохранения первичного звена или учреждения науки. Наблюдение осуществляется специально подготовленным врачом.

Рекомендуется, чтобы пациент был прикреплен к конкретной бригаде, включающей врача, медицинскую сестру и социального работника. Для уменьшения нагрузки на врача рекомендуется организовывать сестринские приемы, проводимые специально подготовленной медицинской сестрой. Во время этого приема проводят психологическую адаптацию пациента; определяют полноту обследования и лечения, приверженность терапии; измеряют массу тела и рост (у детей); уровень артериального давления, пульс.

При консультациях лечащего врача, помимо сбора анамнеза и физикального осмотра, предусмотренных медицинской услугой «прием врача-инфекциониста диспансерный», на некоторые вопросы следует обратить особое внимание.

При сборе анамнеза желательно получить информацию:

При сборе анамнеза заболевания следует обратить внимание на:

Особое внимание следует обращать на возможные проявления ТБ. У каждого больного ВИЧ-инфекцией в обязательном порядке выясняют наличие контактов с больными ТБ и проводят активный опрос о наличии таких клинических симптомов, как лихорадка, кашель, снижение массы тела, ночная потливость. При наличии хотя бы одного из этих симптомов проводится консультация фтизиатра.

Также со слов больного или из представленных документов (если таковые отсутствуют, их требуется запросить) необходимо сделать следующее.

При выяснении жалоб больного следует обратить внимание на изменение самочувствия, работоспособности.

При оценке общего состояния и физикальном обследовании следует обратить внимание на клинические проявления, характерные для ВИЧ-инфекции (лимфаденопатия); изменение массы тела, телосложение (признаки липодистрофии); признаки, свидетельствующие о перенесенных или имеющихся вторичных заболеваниях.

При осмотре кожи и слизистых оболочек осматривают все тело, включая перианальную и паховые области, обращая внимание на желтушность, признаки опоясывающего лишая (свежие элементы или следы ранее перенесенных эпизодов), себорейный дерматит, грибковые поражения, элементы СК, шанкриформные элементы, папилломы, кондиломы, следы инъекций у ПИН.

При оценке неврологического и психического статуса следует обратить внимание на симптомы невропатии, ясность сознания, адекватность ответов на вопросы, наличие бредовых идей, темп протекания психических процессов (заторможенность или ускорение), наличие нарушений настроения (жалобы на подавленность, апатию, безразличие, усталость, раздражительность), наличие суицидальных мыслей, нарушений памяти и внимания, двигательную неловкость.

В процессе диспансерного наблюдения за больным ВИЧ-инфекцией проводятся плановые консультации лечащего врача (обычно инфекциониста), врачей других специальностей, лабораторные и инструментальные исследования. В случае ухудшения состояния пациента, при выявлении клинических или лабораторных признаков прогресси-рования ВИЧ-инфекции, лекарственной непереносимости (или угрозы ее возникновения) пациенту проводят дополнительные (внеплановые) консультации и обследования.

ОБСЛЕДОВАНИЕ ПРИ ПОСТАНОВКЕ НА ДИСПАНСЕРНЫЙ УЧЕТ ПО ПОВОДУ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

О.Г. Юрин

Задачи обследования при постановке на диспансерный учет по поводу ВИЧ-инфекции включают:

Объем обследования

Первичный прием врача-инфекциониста проводится с целью вынесения предварительного суждения о наличии ВИЧ-инфекции, стадии и фазе заболевания, определения объема обследования, консультирования пациента по вопросам адаптации к жизни с ВИЧ-инфекцией, ее лечения. Женщинам проводит консультацию гинеколог.

При количестве CD4+-лимфоцитов <100 клеток/мкл рекомендуется консультация офтальмолога (офтальмоскопия с целью выявления признаков поражения глазного дна).

Консультации других специалистов проводятся при наличии показаний. Чаще всего больным ВИЧ-инфекцией требуются консультации фтизиатра, дерматовенеролога, невролога, оториноларинголога, терапевта, нарколога, стоматолога, психиатра, психотерапевта, психолога, уролога, эндокринолога.

Проводятся лабораторные исследования:

Также проводятся:

Некоторые обследования, рекомендованные пациенту при постановке на диспансерный учет, могут быть уже сделаны ранее. Если лабораторные обследования были выполнены в течение последних 3 мес, врачебные консультации (за исключением осмотра лечащим врачом-инфекционистом), рентгенография грудной клетки - в течение 6 мес, ЭКГ в течение года, эти исследования не повторяют.

После получения результатов лабораторных и инструментальных исследований и консультаций специалистов проводят повторный прием врача-инфекциониста. Цель повторного приема - окончательное суждение о стадии и фазе заболевания, определение плана дальнейшего наблюдения за пациентом и его лечения на основании полученных на предварительном приеме данных, а также лабораторных и инструментальных исследований.

В случае необходимости повторных приемов может быть несколько.

С пациентом проводится беседа о необходимости:

Также пациенту должна предоставляться письменная информация о порядке получения им необходимой помощи (в том числе в нерабочее время) с указанием адресов и телефонов организаций, куда можно обратиться.

Плановые обследования при диспансерном наблюдении

В процессе диспансерного наблюдения и лечения больного ВИЧ-инфекцией ему проводятся плановые обследования, задачей которых являются:

В настоящее время проведение АРТ показано всем пациентам с ВИЧ-инфекцией, однако часть этих пациентов может не получать ее - например, по собственному выбору. Тем не менее таким пациентам также должно быть обеспечено диспансерное наблюдение. Частота и объем плановых обследований пациентов, находящихся на диспансерном наблюдении по поводу ВИЧ-инфекции, но еще не начавших АРТ, зависят от стадии заболевания и количества CD4+-лимфоцитов в крови.

Диспансерные приемы врача-инфекциониста проводятся:

При проведении диспансерных приемов пациентов во всех случаях необходимо при консультировании больше внимания уделять вопросам АРТ, мотивируя пациентов на необходимость ее начала.

При количестве CD4+-лимфоцитов <100 клеток/мкл пациентам каждые 6 мес рекомендуется проводить консультации окулиста (для выявления ретинопатии).

Женщинам проводится консультация гинеколога:

Консультации врачей других специальности проводятся при наличии показаний.

Частота проведения лабораторных исследований у пациентов, не получающих АРТ, представлена в табл. 15-1.

* Если выявлен уровень ВН, превышающий 100 000 копий/мл, следующее исследование уровня РНК ВИЧ и количества CD4⁺ -лимфоцитов проводят через 3 мес.

** Если ранее получен положительный результат, исследование не проводят (за исключением определения HBsAg в течение 6 мес после перенесенного острого гепатита В).

Другие исследования:

ОСОБЕННОСТИ ДИСПАНСЕРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ АНТИРЕТРОВИРУСНОИ ТЕРАПИИ

О.Г. Юрин

АРТ и оценка ее эффективности проводятся врачом-инфекционистом Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями или врачами-инфекционистами других медицинских учреждений (федерального, регионального и муниципального подчинения), прошедшими подготовку для работы с больными ВИЧ-инфекцией.

Задачами клинико-лабораторного обследования, проводимого на фоне АРТ, являются:

На основании этих обследований принимается решение об эффективности и безопасности проводимой терапии, дальнейшей тактике ведения больного. Определяются дополнительные обследования, консультации специалистов и лечебные мероприятия, призванные улучшить переносимость терапии и предотвратить возможные осложнения.

Пациентам, находящимся на АРТ, продолжают проводить те же исследования, что им проводили при диспансерном наблюдении до ее начала, однако частота некоторых исследований меняется.

Плановые приемы лечащего врача проводятся с целью оценки эффективности и безопасности терапии, течения ВИЧ-инфекции, вторичных и сопутствующих заболеваний, формирования приверженности и психологической поддержки пациента, находящегося на АРТ.

Первый прием лечащего врача проводят через 1 мес после начала АРТ. Во время него особое внимание обращают на приверженность пациента к лечению и переносимость терапии. Если за первый месяц лечения не произошло снижения ВН более чем в 10 раз, с пациентом проводят дополнительное консультирование по повышению приверженности к лечению, дополнительное клиническое обследование и исследование ВН через 2 мес после начала терапии. Следующее обследование - через 3 мес после начала АРТ, затем - через каждые 3 мес.

Если через 1,5 года после начала лечения у пациента в течение 6 мес и более отсутствуют клинические проявления вторичных заболеваний, а в двух последних исследованиях, сделанных с интервалом 3 мес и более, количество CD4+-лимфоцитов было >500 клеток/мкл, а ВН - ниже 50 копий/мл, плановые обследования с целью оценки эффективности и безопасности терапии могут проводиться с интервалом 6 мес.

Консультации специалистов проводятся в том же порядке, что и пациентам, не получающим АРТ.

Лабораторные исследования

Определение уровня РНК ВИЧ в плановом порядке проводят через 1 и 3 мес после начала АРТ, а затем через каждые 3 мес в течение первых полутора лет лечения. Если при исследовании, проведенном через 4 нед после начала АРТ, не произошло снижения уровня РНК ВИЧ более чем в 10 раз, рекомендуется дополнительное консультирование по вопросам приверженности к лечению и дополнительное исследование через 8 нед после начала терапии. Если через 1,5 года после начала лечения у пациента в течение не менее 6 мес отсутствуют клинические проявления вторичных заболеваний, а в двух последних исследованиях, проведенных с интервалом не менее 3 мес, уровень CD4+- лимфоцитов был ≥500 клеток/мкл, а ВН - <50 копий/мл, исследования количества CD4+-лимфоцитов и РНК ВИЧ можно проводить с интервалом 6 мес. Если используется тест-система с минимальным уровнем определения РНК ВИЧ >50 копий/мл, интервал обследования на ВН не должен превышать 3 мес.

В плановом порядке определение количества CD4+-лимфоцитов в течение первых полутора лет после начала лечения проводят с интервалом 3 мес.

Клинический анализ крови (гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула) проводится через 1 и 3 мес после начала лечения. Через 18 мес после начала лечения при нормальных показателях гемограммы исследование можно проводить с интервалом 6 мес (если не применяются гемотоксичные препараты).

Анализ крови биохимический развернутый проводят в том же объеме и с той же частотой, что и у пациентов, не получающих терапии.

Анализ крови биохимический сокращенный (АЛТ, АСТ и креатинин) проводят каждые 12 нед. При применении панкреатоксичных препаратов дополнительно исследуют панкреатическую амилазу и/ или липазу, при применении NVP - уровень АЛТ определяют также после 1 и 2 мес лечения.

Общий анализ мочи проводят каждые 3 мес.

Другие исследования проводятся в том же порядке, что и пациентам, не получающим лечения.

КАСКАДНАЯ МОДЕЛЬ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ОРГАНИЗАЦИИ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ВИЧ-ПОЗИТИВНЫМ ЛИЦАМ

А.В. Покровская

Антиретровирусная терапия, кроме терапевтического эффекта и продления продолжительности жизни ВИЧ-позитивного человека, значительно снижает вероятность передачи ВИЧ. Для достижения профилактического эффекта АРТ на популяционном уровне необходимо, чтобы подавляющее большинство ВИЧ-инфицированных получали терапию, обеспечивающую подавление активности ВИЧ в крови и других биологических жидкостях человека до неопределяемого уровня. Это возможно только при достаточном охвате ВИЧ-позитивных лиц на всех этапах медицинской помощи. Охват медицинской помощью включает предоставление возможности пройти тестирование на ВИЧ, обследование и установление диагноза, привлечение ВИЧ-позитивного человека в учреждения, оказывающие специализированную помощь, предоставление медицинских услуг, своевременное назначение и продолжение эффективной АРТ в течение всей жизни пациента. На каждом этапе медицинской помощи удается привлечь определенную долю ВИЧ-позитивных лиц, в то время как часть пациентов остается не охваченной медицинскими услугами или не удерживается в системе наблюдения и лечения.

На сегодняшний день основным инструментом, позволяющим наиболее информативно и доступно оценить каждый из этапов, от выявления ВИЧ-инфекции до эффективного применения АРТ, является каскадная модель. По аналогии со ступенями каскада водопада модель демонстрирует процесс последовательного перехода человека, живущего с ВИЧ, от заражения до получения эффективного лечения. Уход пациентов с каждой ступени медицинской помощи демонстрирует преимущества или недостатки в организации системы на конкретном этапе. Каскадная модель дает возможность одновременной оценки сразу всех этапов организации медицинской помощи ВИЧ-инфицированным, в том числе в визуальной форме. Данную модель можно использовать для изучения возможностей АРТ при профилактике распространения ВИЧ-инфекции как инструмент эпидемиологического надзора и оценки системы организации медицинской помощи ВИЧ-позитивным лицам.

Классическая популяционная каскадная модель, предложенная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), включает 7 ступеней (табл. 15-2). Популяционная модель показывает охват медицинскими услугами всех людей, живущих с ВИЧ, в определенный период на определенной территории. В данную модель не включают детей, рожденных от ВИЧ-позитивных женщин, до установления диагноза. Для оценки профилактических и диагностических мероприятий в группе детей с перинатальным контактом по ВИЧ рекомендуется использовать каскад эффективности предупреждения вертикальной передачи ВИЧ-инфекции. Наиболее часто оценивают годовой период.

*Математические модели: www.avenirhealth.org/software-spectrum.php - сайт организации Avenir Health; wwwecdc.europa.eu/en/puЫicatюns-data/hiv-modeШng-tool - сайт Европейского центра профилактики и контроля заболеваний (ECDC).

Число ступеней каскада может различаться в зависимости от поставленных целей для ее использования, а также особенностей системы здравоохранения, порядка регистрации случаев ВИЧ-инфекции, принятых в государстве, доступности информации. Возможны анализ и мониторинг каскадов для отдельных групп пациентов (МСМ; ПИН; впервые выявленные пациенты и т.д.) по возрастам, полу, регионам, годам и др.

В каскадной модели принято использование числовых (абсолютных) показателей и долевых показателей, выраженных в процентах. В идеальной ситуации при максимально эффективной работе системы оказания медицинской помощи ЛЖВ каждая последующая ступень должна стремиться к 100% от предыдущей. При построении каскада могут быть рассчитаны доли не только от первой ступени, но и от последующих.

ВОЗ рекомендует для построения каскада использовать данные официальной государственной статистики и эпидемиологического надзора, национальные базы данных, реестры и регистры больных, данные специальных исследований и оценочные данные. При этом допускается использование расчетных (оценочных) показателей не только для первой ступени каскада в случае, если данные статистики недоступны. Система эпидемиологического надзора за ВИЧ-инфекцией в РФ позволяет получить основную часть информации из существующих учетных форм. Учитывая возможные различия показателей, собираемых в разных формах, рекомендуется использовать источники информации, собираемые одним из ведомств (Росспотребнадзор, Министерство здравохранения, Росстат). Подробнее о применении данной модели на практике говорится в методических рекомендациях ^[10].

Каскадная модель описывает ситуацию, но не объясняет причин возникновения и путей устранения проблемы. Важным компонентом оценки оказания медицинской помощи является не только построение каскада, но и анализ полученных результатов. Выявленные слабые места в организационной системе, потери пациентов на каждом этапе должны быть учтены при разработке стратегий по улучшению обследования, наблюдения и лечения людей, живущих с ВИЧ.

ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ЗА ДЕТЬМИ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

Л.Ю. Афонина, О.Г. Юрин, Е.Е. Воронин

Диспансерное наблюдение за детьми с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции

Наблюдение за ВИЧ-инфицированным ребенком осуществляют совместно специалисты амбулаторно-поликлинической сети по месту жительства и Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями. Регулярные медицинские обследования проводят для оценки физического и психомоторного развития, клинического состояния и лабораторных показателей.

Наблюдение за ВИЧ-инфицированным ребенком по месту жительства осуществляют врач-педиатр и врачи узких специальностей на общих основаниях в соответствии с возрастом ребенка, наличием и характером сопутствующей патологии.

Диспансерное наблюдение детей с ВИЧ-инфекцией подразумевает клинико-лабораторное обследование в декретированные сроки для оценки эффективности и переносимости лечения на фоне АРТ, детализация которого изложена в разделе по лечению ВИЧ-инфекции у детей. Если по какой-либо причине АРТ не назначена, рекомендуется осуществлять диспансерное наблюдение ВИЧ-инфицированного ребенка в специализированном медицинском учреждении не реже 1 раза в 3 мес.

Во время каждого визита ребенка врач-педиатр Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями оценивает его психомоторное и физическое развитие, собирает анамнез, выявляет клинические проявления ВИЧ-инфекции, вторичных и ВИЧ-связанных заболеваний, сопутствующую патологию.

Проводят следующие лабораторные исследования.

Проводят лабораторные и инструментальные исследования, направленные на выявление вторичных заболеваний. Оценка иммунного статуса у детей осуществляется в зависимости от возраста:

Это связано с возрастными особенностями гемограммы (возрастные колебания количества лимфоцитов и соответственно абсолютного количества CD4+-лимфоцитов), а также незрелостью иммунной системы у детей младше 5 лет.

На основании показателя CD4+-лимфоцитов выделяют четыре иммунные категории (табл. 15-3):

Оценка иммунного статуса ребенка важна для определения прогноза течения заболевания, назначения профилактики вторичных инфекций, проведения вакцинации, оценки эффективности АРТ.

При каждом визите ребенка в Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями оценивается социальный и психологический статус ребенка и лиц, осуществляющих уход за ним. Проводится консультирование ухаживающих за ребенком и самого ребенка (с учетом возрастных особенностей) по вопросам ВИЧ-инфекции.

Наличие ВИЧ-инфекции у ребенка не является противопоказанием для его пребывания в медицинских, социальных и образовательных учреждениях.

Диспансерное наблюдение за детьми с неустановленным диагнозом ВИЧ-инфекции

Все дети, рожденные ВИЧ-инфицированными матерями, должны состоять на диспансерном учете до окончательного решения вопроса о наличии или отсутствии у них ВИЧ-инфекции. Порядок наблюдения таких детей определяется в соответствии с региональными особенностями. Главная задача, которую следует решить в максимально короткие сроки, - раннее выявление ВИЧ-инфекции. У детей, инфицированных внутриутробно, ВИЧ-инфекция, как правило, прогрессирует быстро. АРТ, начатая таким детям в первые недели жизни в безотлагательном порядке, позволяет кардинально изменить прогноз заболевания.

Кроме того, ранняя диагностика ВИЧ-инфекции (подтверждение или снятие диагноза) у ребенка, рожденного ВИЧ-инфицированной матерью, позволяет отменить или продолжить профилактику ПП, эффективнее планировать будущее ребенка и семьи и др.

АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ

О.Г. Юрин, А.В. Кравченко, В.Г. Канестри

Основная задача антиретровирусной терапии (АРТ) - максимальное подавление размножения ВИЧ, что выражается в снижении уровня РНК ВИЧ (вирусной нагрузки, ВН) до неопределяемого уровня. Для достижения противоэпидемического эффекта (незаразности пациента) достаточно снижения уровня РНК ВИЧ в крови <1000 копий/мл, а для предотвращения развития резистентности ВН должна быть снижена до максимально низкого (ниже порога определения тест-системы - <20-50 копий/мл).

Подавление репликации ВИЧ останавливает гибель CD4+-лимфоцитов, что приводит к восстановлению их популяции (рост количества CD4+-лимфоцитов в среднем на 100 клеток/мкл в год) и функциональной активности. Это предотвращает развитие вторичных заболеваний или способствует их излечению. Таким образом, улучшается качество жизни пациента, сохраняется или восстанавливается его трудоспособность. Уменьшение содержания ВИЧ в крови, сперме, влагалищных выделениях снижает контагиозность пациентов. Кроме того, эффективное подавление размножения ВИЧ уменьшает вероятность развития мутаций, приводящих к возникновению штаммов, резистентных к терапии.

Πринципы АРТ:

Механизм действия антиретровирусных препаратов

В настоящее время в мире разработаны и внедрены в лечебную практику следующие группы АРВП, способные блокировать все ключевые процессы репликации ВИЧ.

В настоящее время разработаны и внедрены в лечебную практику лекарственные препараты, способные воздействовать на все эти звенья репликации ВИЧ, в том числе путем блокады ферментов ВИЧ - обратной транскриптазы, интегразы и протеазы.

В России разрешено к применению 28 АРВП [не считая дженериков и лекарственных форм, содержащих несколько препаратов, называемых также препаратами с фиксированной комбинацией доз (ФКД)].

Первую (в том числе и по времени внедрения в клиническую практику) группу составляют нуклеозидные ингибиторы процесса обратной транскрипции, называемые также НИОТ ВИЧ, и нуклеотидные ингибиторы этого фермента (монофосфонаты нуклеозидов). Являясь дефектным аналогом того или иного нуклеозида, эти препараты встраиваются в строящуюся цепочку вирусной ДНК. Обратная транс-криптаза ВИЧ не может присоединить к ним следующий нуклеозид, и дальнейшее построение цепочки нарушается.

В зависимости от того, аналогом какого нуклеозида является препарат, лекарственные средства этой группы объединены в следующие подгруппы:

Вторую группу составляют ненуклеозидные ингибиторы фермента обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ. Эти препараты встраиваются в активный центр фермента вируса и таким образом блокируют дальнейшее построение РНК ВИЧ. В арсенале врачей имеется шесть препаратов этой группы: невирапин (NVP), рилпивирин (RPV), эл-сульфавирин (LBV), этравирин (ETR), эфавиренз (EfV) и доравирин (DOR).

Третью группу составляют ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ, которые блокируют активный центр протеазы вируса и нарушают формирование вирусных белков: атазанавир (ATV), дарунавир (DRV), индинавир (IDV), нелфинавир (NFV), ритонавир (RTv), саквинавир (SQV), типранавир (TPV), фосампренавир (FРV); лопинавир + ритонавир (LPV/r).

Большинство ИП применяются в сочетании с препаратом ритонавир (100-400 мг/сутки); На территории РФ зарегистрированы комбинированные ИП: лопинавир + ритонавир (LPV/r), атазанавир + ритонавир (ATV/r).

К четвертой группе относятся ингибитор фузии (процесс подтягивания вирусной частицы к лимфоциту) энфувиртид (Т-20, ENF), ингибитор хемокинового рецептора CCR5 маравирок (mVC).

Пятая группа представлена ингибиторами интегразы (ИИ) ВИЧ ралтегравиром (RAl), долутегравиром (DTG), элвитегравиром, усиленным кобицистатом (EVG/Cobi - на территории России зарегистрирован только в виде комбинированного препарата EVG/CОbi/ tAf/ftC) и биктегравиром (BIC - на территории России зарегистрирован только в виде комбинированного препарата BIC/FTC/TAF).

Необходимо отметить, что препараты ставудин, диданозин, индинавир, нелфинавир и энфувиртид в настоящее время практически не используются, а ритонавир применяют только в качестве усилителя других ИП.

В приложении 1 представлена характеристика АРВП, зарегистрированных в РФ.

На территории Российской Федерации высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) начали применять с 1997 г., однако общедоступной на всей территории страны она стала с 2006 г., когда стал реализовываться приоритетный национальный проект «Здоровье».

В настоящее время вся АРТ является высокоактивной, поэтому вместо термина «ВААРТ» используется термин «АРТ». По мере появления новых лекарственных препаратов, уточнения эффективности, безопасности и удобства их применения в течение длительного времени (2-3 года и более) осуществляется постоянный пересмотр рекомендаций по началу и выбору оптимальной схемы лечения для пациентов, которым только планируют назначить лечение, а также смене терапии в случае ее непереносимости или неэффективности.

В России первые официальные рекомендации по проведению АРТ были приняты в 1993 г., а с 2011 г. показания к назначению АРТ приводятся в ежегодно обновляемых Протоколах диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией Национального научного общества инфекционистов.

Рекомендации по АРТ, приведенные в данном руководстве, созданы на основе принятых в Российской Федерации рекомендаций с учетом наиболее авторитетных международных и зарубежных рекомендаций: стран Евросоюза, США, Международного общества по изучению СПИДа (США, IAS-USA, 2020), ВОЗ (2019).

Показания к началу антиретровирусной терапии

В настоящее время показанием к назначению АРТ является само наличие ВИЧ-инфекции у пациента. АРТ рекомендуется назначать всем больным ВИЧ-инфекцией, независимо от клинико-лабораторных показателей, наличия сопутствующих заболеваний и эпидемиологических показаний (строгая рекомендация, средний уровень доказательности).

В приоритетном и неотложном порядке АРТ надо назначать (строгая рекомендация, высокий уровень доказательности):

Период от выявления показаний к АРТ до ее начала должен быть максимально сокращен. При количестве CD4+-лимфоцитов < 200 клеток/мкл он не должен превышать 2 нед. Поэтому консультационную работу по подготовке пациента к лечению необходимо начинать при первой же консультации лечащего врача и продолжать ее при каждой последующей.

Перед назначением АРТ при необходимости проводится дополнительное обследование больного, в результате которого необходимо решить следующие задачи.

Прием АРВП можно начинать до окончательного установления стадии и фазы заболевания и получения результатов исследования, не связанных с определением безопасности АРТ.

Лечение проводится на добровольной основе и предполагает активное участие самого больного. Поэтому важнейшим компонентом успеха АРТ является психологическая подготовка пациента, неотъемлемая часть которой - консультирование по вопросам ее предполагаемой эффективности, противопоказаний и осложнений планируемой терапии, приверженности к лечению. Женщинам детородного возраста необходимо сообщать о возможном влиянии проводимого лечения на течение беременности и развитие плода. Вся информация должна быть представлена больному не только в устном, но и в письменном виде. Перед назначением лечения необходимо получить письменное информированное согласие пациента.

Обследование, проводимое с целью выявления возможных противопоказаний к терапии и ее компонентам (так называемые тесты безопасности), на основании которых подбирается оптимальная для пациента схема АРТ и оценивается безопасность лечения, включает:

Другие исследования можно проводить при наличии дополнительных показаний, в частности учитывая особенности отдельных препаратов (спектр побочных эффектов, лекарственные взаимодействия, определение рецепторов чувствительности и т.д.).

При назначении некоторых препаратов рекомендуется иметь результаты и других тестов, позволяющих оценить их потенциальную эффективность и безопасность.

К таким исследованиям можно отнести:

Отсутствие возможности проведения этих исследований не должно быть причиной задержки назначения АРТ, так как практически всегда возможен подбор альтернативного препарата.

Поскольку весь комплекс исследований может занять длительное время, часть их можно провести уже после начала приема АРВП. Также можно начать терапию, не дожидаясь получения результатов некоторых исследований, материалы для которых, тем не менее, должны быть взяты до начала лечения. Например, результаты исследования вирусной нагрузки не влияют на выбор терапии (за исключением случаев, когда предполагается назначить схему, содержащую АВС или RPV). Эти результаты нужны для оценки эффективности терапии и представляют ценность лишь в сравнении с исследованием, проведенным уже на фоне лечения (через 1-3 мес после его начала).

Однако исследования, непосредственно влияющие на выбор эффективной и безопасной для пациента схемы АРТ, должны быть проведены до начала лечения. К ним относятся общий и биохимический (по крайней мере определение уровней АЛТ, АСТ, креатинина или мочевины) анализы крови, иммунный статус.

Составление схемы антиретровирусной терапии

В настоящее время лечение больных ВИЧ-инфекцией проводится с использованием схем, включающих несколько (обычно 3-4) АРВП. Лечение проводится пожизненно, за исключением превентивной терапии (химиопрофилактики), проводимой беременным, пациентам после эпидемически значимого контакта с больным ВИЧ-инфекцией или инфицированным ВИЧ материалом, а также при проведении до-контактной химиопрофилактики.

Выделяют схемы АРТ первого, второго и последующих рядов (линий) и схемы резерва (схемы спасения).

Под схемами первого ряда понимают режимы, назначаемые пациентам, не получавшим АРТ или получавшим ранее и прервавшим предыдущую эффективную схему лечения по разным причинам, в том числе при развитии побочных эффектов.

Под схемами второго ряда подразумевают режимы АРТ, применяемые в случае неэффективности схем первого ряда. Соответственно схемы третьего ряда назначают при неэффективности схем второго ряда.

Схемы резерва (схемы спасения) - нестандартные, которые применяют при неэффективности схем второго и последующих рядов. Обычно они включают препараты разных групп, подбор которых осуществляется индивидуально, исходя из анализа результатов исследования резистентности возбудителя и ранее проводимой терапии.

Приоритетность выбора схем антиретровирусной терапии

Различают предпочтительные, альтернативные и приемлемые схемы АРТ. В качестве предпочтительных и альтернативных используют схемы с доказанной вирусологической эффективностью, безопасностью и хорошей переносимостью.

Предпочтительные - схемы, оптимальные по совокупности параметров: эффективность, безопасность (наименьшая вероятность развития угрожающих жизни побочных эффектов), переносимость (наименьшая частота развития побочных эффектов), удобство приема, экономичность, в том числе для отдельных групп пациентов.

Альтернативные - схемы, уступающие предпочтительным по какому-либо параметру или менее изученные.

Приемлемые - схемы, эффективность которых менее изучена или нежелательные явления выражены в большей степени по сравнению с предпочтительными или альтернативными схемами. Эти схемы могут быть назначены при невозможности применения предпочтительных или альтернативных схем (в том числе на временной основе), так как их назначение все же лучше, чем полное отсутствие АРТ.

При выборе схемы лечения для конкретного пациента с позиции «общественного здравоохранения» рекомендуется сначала рассматривать возможность назначения пациенту наиболее экономичной из предпочтительных или альтернативных для него схем. Приемлемые схемы могут применяться только при невозможности (например, из-за непереносимости) назначения предпочтительных и альтернативных схем.

Выбирая оптимальную схему терапии для конкретного больного, необходимо учитывать:

Составление стандартной схемы антиретровирусной терапии

Стандартная схема АРТ включает два препарата из группы НИОТ (так называемая нуклеозидная основа) в сочетании с третьим препаратом, которым может быть ННИОТ, или «усиленный» ритонавиром ИП либо препарат из группы ИИ. Все наиболее авторитетные рекомендации указывают на необходимость приоритетного выбора комбинированных препаратов, соответствующих в идеале принципу ФКД: «вся схема в одной таблетке». По состоянию на январь 2021 г. в России зарегистрировано 6 таких препаратов: тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз (TDF/FTC/EFV), рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин (RРV/TDF/FTC) и зидовудин + ламивудин + невирапин (ZDV/3TC/ NVP), тенофовир + ламивудин + доравирин (TDF/3TC/DOR), элвитегравир + кобицистат + тенофовира алафенамид + эмтрицитабин (EVG/ Cobi/TAF/FTC) и биктегравир + тенофовира алафенамид + эмтрицитабин (BIC/TAF/FTC). Также зарегистрированы четыре препарата, содержащие по два НИОТ (ZDV/3TC, Ф-АЗТ/3TC, ABC/3TC, TDF/FTC).

Нуклеозидная основа схемы АРТ включает два препарата из группы НИОТ. В предпочтительных схемах одним из этих препаратов является 3TC или FTC, наименее токсичные и хорошо переносимые препараты группы НИОТ. Эти препараты сходны по параметрам эффективности и спектру побочных эффектов и практически взаимозаменяемы. FTC имеет более длительный период полувыведения и поэтому больше подходит для схем с приемом препаратов один раз в сутки. Другим препаратом предпочтительной схемы, согласно всем современным рекомендациям, может быть TDF или более современный и менее токсичный TAF (в России зарегистрирован только в составе комбинированных препаратов). Вместо TDF или TAF может использоваться ABC. При его применении возможно развитие тяжелой РГЧ замедленного типа, поэтому перед назначением содержащих ABC препаратов рекомендуется провести тест на наличие гена HLA-B*5701, являющегося маркером повышенной вероятности развития этой реакции. Наиболее широко применяемый раньше препарат ZDV в настоящее время рекомендуется лишь как альтернативный вариант, вместо которого можно использовать отечественный препарат Ф-АЗТ как имеющий существенно меньший спектр и частоту развития нежелательных реакций. Препараты d4T и ddI сейчас не рекомендуются для применения в схемах первого ряда.

Выбор третьего препарата в схеме антиретровирусной терапии

В качестве третьего препарата стандартной схемы АРТ могут использоваться препараты групп ННИОТ, ИП, ИИ. Каждому варианту присущи свои достоинства и недостатки.

Схемы, включающие 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы и ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

Преимущества

Недостатки

Схемы, включающие 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы и ингибитор протеазы

Преимущества

Недостатки

Схемы, включающие 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы и ингибитор интегразы

Преимущества

Недостатки

Международный опыт лечения ВИЧ-инфекции к настоящему времени суммирован в международных и национальных рекомендациях крупнейших медицинских сообществ (EACS, Министерство здравоохранения и социальных служб США и рекомендациях ВОЗ). В РФ клинические рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции традиционно разрабатываются и утверждаются Национальным научным обществом инфекционистов.

Рекомендации EACS и Министерства здравоохранения и социальных служб США ориентированы на применение в странах с высоким уровнем дохода, хорошо развитой системой здравоохранения и относительно низкой заболеваемостью ВИЧ-инфекцией. Рекомендации ВОЗ, напротив, ориентированы на страны с низким уровнем дохода, слабо развитой системой здравоохранения и высоким уровнем заболеваемости ВИЧ-инфекцией. Национальные рекомендации разных стран, как правило, ориентируются в большей или меньшей степени на эти два крайних типа рекомендаций.

Наиболее авторитетные международные рекомендации (Министерство здравоохранения и социальных служб США, EACS, ВОЗ), опубликованные в 2019-2021 гг. (последние рекомендации США опубликованы в январе 2021), в качестве третьего препарата для предпочтительных схем АРТ первого ряда рекомендуют использовать ИИ.

Версия протокола EACS 10.1, вышедшая в ноябре 2020 г., рекомендует в качестве предпочтительных схемы, представленные в табл. 16-1.

В обновленных рекомендациях ВОЗ по антиретровирусной терапии первой и второй линии (июль 2021) в качестве предпочтительной схемы АРТ первой линии рекомендуется комбинация DTG с 2 НИОТ.

Предпочтительные и альтернативные схемы антиретровирусной терапии первого ряда в рекомендациях Национального научного общества инфекционистов 2020 г.

Стандартная схема АРТ включает 2 НИОТ и третий препарат, которым может быть ННИОТ, ИП или ИП/r, ИИ (табл. 16-2).

*Для особых групп пациентов альтернативные препараты и схемы могут быть предпочтительными.

**В России зарегистрирован для лечения ВИЧ-инфекции только в виде комбинированных препаратов EVG/c/TAF/FTC и BIC/TAF/FTC.

В приведенных ниже схемах лечения препараты перечисляются в алфавитном порядке (если специально не оговорено их перечисление в порядке приоритетности).

При использовании сочетаний АВС + 3TC, TDF + FTC, ZDV + 3TC, Ф-АЗТ + 3TC для удобства пациентов, повышения приверженности и, как следствие, эффективности рекомендуется назначать комбинированные формы препаратов: ABC/3TC (600 мг + 300 мг) 1 раз в сутки, TDF/FTC (300 + 200 мг) 1 раз в сутки, ZDV/3TC (300 + 150 мг) 2 раза в сутки, Ф-АЗТ/3TC (400 + 150 мг) 2 раза в сутки.

Комбинированные препараты BIC/TAF/FTC и DOR/TDF/3TС, содержащие всю схему АРТ в одной таблетке и принимаемые 1 раз в сутки, были зарегистрированы в России после утверждения действующей версии рекомендаций ННОИ и поэтому не вошли в нее, однако могут использоваться, как альтернативные препараты первого и второго ряда.

Схемы антиретровирусной терапии, рекомендуемые особым группам пациентов

Для некоторых категорий пациентов оптимальными (наиболее эффективными, безопасными или переносимыми) могут быть препараты, отнесенные к альтернативным. К таким особым категориям относятся: