Справочник врача-гематолога

РЕЦЕНЗЕНТЫ

Грицаев Сергей Васильевич - д-р мед. наук, руководитель Республиканского центра трансплантации костного мозга ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России (г. Санкт-Петербург)

Стуклов Николай Игоревич - д-р мед. наук, проф., врач-гематолог, руководитель курса гематологии кафедры госпитальной терапии с курсами эндокринологии, гематологии и клинической лабораторной диагностики медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России, главный научный сотрудник отделения высокодозной химиотерапии с блоком трансплантации костного мозга Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России

АВТОРЫ

Рукавицын Анатолий Анатольевич - канд. мед. наук, врач-гематолог ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Рукавицын Олег Анатольевич - д-р мед. наук, проф., главный гематолог и начальник гематологического центра ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России

Выражаем искреннюю благодарность командованию ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России (начальнику госпиталя, члену-корреспонденту РАН профессору Е.В. Крюкову, заместителю начальника госпиталя доктору медицинских наук В.А. Чернецову и главному терапевту доктору медицинских наук С.А. Чернову) за постоянную помощь и содействие в повседневной работе, без которых появление справочника вряд ли было бы возможным.

Благодарим руководство ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (президента центра Л.Ю. Шалыгина, генерального директора О.Э. Карпова, заместителей главного врача В.Г. Гусарова, В.О. Саржевского, заведующего отделением гематологии и химиотерапии с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток В.Я. Мельниченко) за административную поддержку и помощь в создании условий для непрерывной научной работы и написания данной монографии.

Авторы

♠ - торговое наименование лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

ρ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

АИГА - аутоиммунная гемолитическая анемия

АутоТГСК - аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

АХЗ - анемия хронических заболеваний

в/в - внутривенно

ДБККЛ - диффузная B-крупноклеточная лимфома

КМ - костный мозг

КТ - компьютерная томография

ЛБ - лимфома Беркитта

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛКМЗ - лимфома из клеток мантийной зоны

ЛМЗ - лимфома маргинальной зоны

ЛХ - лимфома Ходжкина

МВ - макроглобулинемия Вальденстрема

МДС - миелодиспластический синдром

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра

ММ - множественная миелома

МРТ - магнитно-резонансная томография

НКК - наименьшее количество клеток крови (в английской литературе - NADIIR)

ОВ - общая выживаемость

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелоидный лейкоз

ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз

ПИ - полицитемия истинная

ПМФ - первичный миелофиброз

ПО - полный ответ

ПР - полная ремиссия

ПЭТ/КТ - позитронно-эмиссионная компьютерная томография

рЧЭПО - рекомбинантный человеческий эритропоэтин

ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ФЛ - фолликулярная лимфома

ХМПЗ - хронические миелопролиферативные заболевания

ХЛЛ - хронический лимфолейкоз

ЦНС - центральная нервная система

ЧО - частичный ответ

ЧР - частичная ремиссия

ЩФ - щелочная фосфатаза

18F-FDG - 18-фтордезоксиглюкоза

Bulky - расширение средостения более 7 см или более 1/3 ширины грудной клетки

CD - система классификации моноклональных антител в соответствии с их антигенной специфичностью (Claster of Differentiation)

ECOG - Восточная кооперативная онкологическая группа (Eastern Cooperative Oncology Group)

GCB - герминальноклеточный вариант ДБККЛ (Germinal B-Cells)

GHSG - Немецкая группа по изучению лимфомы Ходжкина (Germany Hodgkin Study Group)

Hb - гемоглобин

HP - бактерии Helicobacter pylori

Ig - иммуноглобулин

IPSS-R - пересмотренная Международная прогностическая балльная система (Revised International Prognostic Scoring System)

MALT-лимфома - экстранодальная лимфома маргинальной зоны, ассоциированная со слизистой оболочкой (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue)

MRD - минимальная остаточная болезнь (синоним - МРБ)

PD-1 - рецептор на мембранах активированных цитотоксических Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, натуральных киллеров (Programmed cell Death protein 1)

Ph - филадельфийская хромосома t(9;22)

SUV - стандартная величина захвата (Standart Uptake Volume)

Уважаемый читатель!

Практикующему гематологу приходится решать множество задач у постели больного, причем часто это надо делать одновременно. Например, узнать код заболевания по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), определить его прогноз, примерно составить в своем воображении план лечения, оценить спектр и доступность имеющихся лекарственных препаратов и многое другое. Естественно, основным источником информации является Интернет. Там представлены, так или иначе, все необходимые сведения. Кроме того, под рукой обычно есть монографии, руководства, а также учебники и статьи на русском и английском языках. Информации очень много, но есть два обстоятельства, которые серьезно мешают ее использовать. Первое - она разрозненна, то есть сведения, необходимые сиюминутно, представлены в разных источниках, иногда этих источников не два или три, а значительно больше. Кроме того, часто необходимо «выуживать» конкретные сведения из текстов большого объема. И второе обстоятельство - сведения (особенно представленные в сети) не всегда надежны. Иногда трудно определить достоверность субъективного мнения написавшего статью коллеги, критически оценить интересы фармацевтических компаний, спонсировавших то или иное исследование, и т.п.

Предлагаемый вашему вниманию справочник лишен вышеописанных недостатков. В нем в краткой форме собраны сведения, необходимые для обеспечения всех этапов обследования и лечения пациентов в гематологической клинике. Рассмтрена общая характеристика заболевания, приведены классификации и прогностические шкалы (только проверенные и самые необходимые), описаны общие принципы лечения и даны наиболее часто используемые современные и проверенные схемы. Помимо основного лечения, дана информация о терапии поддержки там, где это необходимо.

Приведены критерии оценки ответа на лечение. Для удобства поиска заболевания представлены в алфавитном порядке. Ссылочно-справочный аппарат минимален и содержит лишь те источники, без которых не обойтись.

Авторы надеются, что издание будет полезным не только врачам-гематологам и онкологам, но может быть интересным врачам других специальностей, а также будет использоваться при обучении студентов, аспирантов, ординаторов и слушателей сертификационных курсов и курсов повышения квалификации.

Авторы

Анемия определяется как снижение гемоглобина (Hb) и/или количества эритроцитов в единице объема крови. В зависимости от этиологии, а также специализации врача, который должен продолжить обследование и лечение пациента, анемии можно разделить на три группы.

ДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ

Железодефицитная анемия

Коды по МКБ-10

Клинико-гематологический синдром, характеризующийся нарушением синтеза Hb в результате дефицита железа, развивающегося на фоне различных состояний, и проявляющийся признаками анемии и сидеропении. При железодефицитной анемии снижается содержание железа в сыворотке крови, КМ и депо. Наиболее значимыми условиями, приводящими к отрицательному балансу железа в организме человека, являются:

Поражение внутренних органов при длительно текущих железодефицитных анемиях является системным. В его основе лежат нарушение внутриклеточного метаболизма, мембранопатия и синдром регенераторно-пластической клеточной недостаточности с развитием дистрофии, атрофии и склероза тканей. Все это позволяет выделить анемические висцеропатии при дефиците железа как особую форму поражения внутренних органов. У больных с желе-зодефицитной анемией отмечаются различные расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы в виде вегетативной дисфункции, миокардиодистрофии, в том числе с явлениями некоронарогенной ишемии, кардиомиопатии с нарушением кровообращения различной степени, со стороны нервной системы - вегетососудистые, вестибулярные нарушения; со стороны пищеварительной системы - поверхностные и атрофические гастропатии и гепатопатии.

Указанные нарушения диктуют необходимость раннего распознавания железодефицитного состояния и его своевременного лечения.

Лечение железодефицитной анемии

Железодефицитная анемия любой степени выраженности требует лечения. Если для развития железодефицитной анемии послужило наличие источника кровопотери, то параллельно с заместительной терапией препаратами железа необходимо устранять (при возможности) данный источник. У женщин детородного возраста чаще всего это обильные ежемесячные кровопотери, у мужчин и женщин в постменопау-зальном периоде - кровотечения из геморроидальных вен и из кишечника (обычно толстой кишки) или желудка. Именно поэтому перед началом лечения обязательны консультации гинеколога (часто находят фибромиому матки, удаление которой может решить все проблемы, связанные с анемией) и гастроэнтеролога с обязательным выполнением фиброгастро- и фиброколоноскопии. Абсолютное большинство пациентов должны получать препараты железа per os.

Большое разнообразие имеющихся на рынке препаратов железа обычно имеет в основе сульфат, фумарат, глюконат или сукцинат железа. Обычно доза рассчитывается так, что пациент получает 3-5 мг элементарного железа на 1 кг массы тела в сутки. Кратность введения зависит от конкретного препарата. Обычно нормализация уровня Hb происходит через 1,0-1,5 мес от начала терапии. После того как уровень Hb нормализовался, следует продолжить лечение в целях компенсации запасов железа в депо. Критерием заполненности депо может быть нормализация уровня ферритина. Если источник хронической кровопотери неустраним, следует рекомендовать прием препаратов железа в долговременном систематическом режиме, например, первые 10 дней каждого месяца.

Противопоказания к терапии парентеральным железом.

Витамин-В₁₂ -дефицитная и фолиево-дефицитная анемия

Код по МКБ-10 - D51/D52.

Общим признаком этих анемий является наличие в КМ мегалобластического кроветворения. Чаще наблюдается изолированный дефицит витамина В₁₂ , реже - фолиевой кислоты. Особенно чувствительны к дефициту этого витамина КМ и ткани нервной системы. Наиболее частой причиной нарушения абсорбции витамина B₁₂ является нарушение секреции внутреннего фактора париетальными клетками желудка. Основной причиной данного нарушения является аутоиммунный механизм (у 90% больных обнаруживаются антитела к фундальным клеткам желудка, а у 60% - антитела к внутреннему фактору).

Лечение В₁₂-дефицитной анемии

Для лечения могут быть использованы два препарата - оксикобаламинρ и цианокобаламин. Препарат вводится внутримышечно в дозе 500-1000 мкг/сут. Обычно улучшение самочувствия наступает через 3-5 дней лечения, затем наблюдается ретикулоцитарный криз. Лечение проводится до нормализации уровня Hb, затем возможен переход на поддерживающую терапию, доза подбирается индивидуально. При наличии признаков фуникулярного миелоза длительность лечения может составить от нескольких месяцев до 1 года.

Отсутствие успеха от лечения цианокобаламином (Витамином B₁₂ ^♠ ) указывает на неверный диагноз. Часто дифференцировать В₁₂ -дефицитную анемию приходится от миелодиспластического синдрома (МДС), гемоглобинопатий (например, от талассемии) и АХЗ. Кроме того, следует учитывать возможность комбинированного дефицита витамина В₁₂ с фолиевой кислотой и железом.

Фолиево-дефицитная анемия

Проявления заболевания в большинстве своем такие же, как при витамин-В₁₂ -дефицитной анемии. Однако при этом отсутствуют поражения желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы (ЦНС) (обусловленные при дефиците витамина B₁₂ низким содержанием 5-дизоксиаденозилко-баламина). Гематологическая картина крови и КМ полностью идентична таковой при В₁₂ -дефицитной анемии. Также идентичны и изменения в биохимическом составе крови. Важным компонентом диагностики может быть содержание фолиевой кислоты в сыворотке крови (в норме - 3-9 нг/мл).

Лечение фолиево-дефицитной анемии

Проводят препаратами фолиевой кислоты per os в дозе 5-15 мг/сут. При выявлении дефицита фолиевой кислоты в период беременности достаточна доза 5 мг/сут. При нормализации показателей красной крови с профилактической целью возможно назначение в дозе 1 мг/сут. До недавнего времени в России не было препарата фолиевой кислоты в инъекционной форме, однако сейчас такой препарат доступен. Он предлагается в сочетании с витаминами В₁ и В₁₂ [пиридоксин + фолиевая кислота + цианокобаламин (Медивитан^♠ )]. Одновременное назначение витамина В₁₂ и фолиевой кислоты выглядит вполне оправданным, тем более что сочетанный дефицит этих факторов встречается весьма часто, а вред от их совместного использования отсутствует.

АНЕМИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Код по МКБ-10 -D63.8.

АХЗ является второй по распространенности после железодефицитной анемии и наблюдается у пациентов с острой или хронической активацией иммунной системы вследствие различных инфекционных, опухолевых и аутоиммунных заболеваний. АХЗ имеет сложный и мультифакторный патогенез, в основе которого - нарушения в метаболизме железа, уменьшение синтеза эритропоэтина и чувствительности к нему клеток-предшественников эритропоэза, гиперпродукция факторов, угнетающих эритропоэз.

Классификация

АХЗ разделяют в зависимости от ведущего этиопатогенетического фактора. В 2018 г. О.А. Рукавицыным, Е.В. Крюковым, В.Т. Сахиным и соавт. предложен рабочий вариант классификации АХЗ [10].

Лечение анемии хронических заболеваний

АХЗ является самостоятельным неблагоприятным прогностическим признаком, что требует ее коррекции во всех случаях. В то же время стоит понимать, что адекватное лечение основного заболевания в перспективе является одновременно и основным лечением АХЗ.

Гемотрансфузия

Переливание эритроцитарной взвеси остается наиболее эффективным и доступным методом коррекции АХЗ. Целесообразно применять при снижении уровня Hb менее 80 г/л и/или у пациентов с клиническими признаками анемического синдрома.

Терапия препаратами железа

С учетом повышенной продукции гепцидина, который блокирует всасывание железа в тонкой кишке, при АХЗ эффективна заместительная терапия парентеральным железом. Оптимальным препаратом для лечения АХЗ является железа карбоксимальтозат, так он не требует расчета по формуле Ганзони. Такая терапия показана пациентам с доказанным дефицитом железа - коэффициентом насыщения трансферрина менее 20%, снижением концентрации сывороточного железа. У пациентов, получающих железо в/в, необходим мониторинг состояния обмена железа каждые 1-3 мес. Повышение концентрации сывороточного ферритина более 800 нг/мл при отсутствии признаков воспаления (нормальная концентрация С-реактивного белка) свидетельствует о перегрузке железом. Парентеральное железо противопоказано при изначально высокой (более 800 нг/мл) концентрации ферритина.

Терапия эритропоэтинстимулирующими агентами

Наиболее эффективной схемой лечения АХЗ является комбинированная терапия рекомбинантными человеческими эритропоэтинами и препаратами железа, причем на первом этапе необходимо насыщать запас депонированного железа для исключения его функционального дефицита после гиперстимуляции эритрона под воздействием эритропоэтинов. Наиболее часто используется эпоэтин альфа в дозе от 10 - до 40 тыс. МЕ подкожно 3 раза в неделю. Удобными в качестве режима введения являются пролонгированные эритропоэтины: дарбэпоэтин альфа вводится по 6,75 мкг/кг массы тела подкожно 1 раз каждые 3 нед или 2,25 мкг/кг массы тела подкожно 1 раз в неделю; эпоэтин тета вводится вне зависимости от массы тела по 20 000 МЕ подкожно 1 раз в неделю. Доза рекомбинантного человеческого эритропоэтина может быть увеличена при отсутствии адекватного (более 10 г/л) прироста Hb.

Терапия рекомбинантным человеческим эритропоэтином противопоказана при лейкоцитозе более 40×10⁹ /л, тромбоцитозе более 700×10⁹ /л. У больных солидными новообразованиями при повышении гематокрита более 50% и более 60% для пациентов с хронической болезнью почек.

Апластическая анемия

Код по МКБ-10 - D61.3.

Апластическая анемия - редкое заболевание системы крови, характеризующееся панцитопенией в периферической крови и гипоклеточным (вплоть до полной аплазии) КМ с замещением деятельной кроветворной ткани жировой тканью.

Классификация

Тяжелая форма апластической анемии.

Нетяжелая форма апластической анемии.

Лечение

У пациентов c нетяжелой и тяжелой формой апластической анемии, не имеющих HLA-идентичного донора, показано проведение иммуносупрессивной терапии.

Иммуноглобулин антитимоцитарный по 20 мг/кг в течение 5 дней (с предварительной премедикацией глюкокортикоидом). После окончания курса лечения иммуноглобулином антитимоцитарным и купирования симптомов сывороточной болезни назначают циклоспорин А (Экорал^♠ ) в дозе 10 мг/кг под контролем концентрации препарата в сыворотке 100-300 нг/мл на длительный срок.

Пациентам с тяжелой формой апластической анемии, имеющим HLA-идентичных сиблингов/доноров, на первом этапе может быть предложена аллогенная трансплантация КМ.

Противопоказания к иммуносупрессивной терапии

Выраженная аллергическая реакция на иммуноглобулин антитимоцитарный (бронхоспазм, отек Квинке, коллапс) требует отмены инфузии препарата. При аллергических реакциях в виде озноба, лихорадки, сыпи необходимо увеличить дозы глюкокортикоидов и антигистаминных препаратов.

Прием циклоспорина наиболее часто осложняется нефротоксичностью (нарастанием креатинина, олигурией, нефротическим синдромом), данный эффект дозозависим и возникает, как правило, при повышении концентрации циклоспорина в сыворотке более 400 нг/мл. Купируются данные осложнения снижением дозы циклоспорина на 25-50%.

Оценка эффективности терапии

Ремиссия (полная или частичная) - полная или частичная нормализация показателей гемограммы (Hb более 100 г/л, гранулоцитов более 1,5×10⁹ /л, тромбоцитов более 100×10⁹ /л), отсутствует потребность в трансфузии донорских компонентов крови.

Клинико-гематологическое улучшение - улучшение показателей гемограммы (Hb более 80 г/л, гранулоцитов более 1,0×10⁹ /л, тромбоцитов более 20×10⁹ /л), значительное снижение интервала между трансфузиями.

Результат оценивают через каждые 3 мес в течение первого года, 1 раз в полгода на втором году наблюдения, далее 1 раз в год.

АНЕМИЯ МИНКОВСКОГО-ШОФФАРА

Код по МКБ-10 - D58.0.

Микросфероцитарная гемолитическая анемия (врожденный микросфероцитоз, болезнь Минковского-Шоффара, микроцитемия, сфероцитарная анемия) как самостоятельная болезнь стала известна после классических работ О. Минков-ского (1900) и Шоффара (Chauffard А.М., 1907). Это группа наследственных гемолитических анемий, характеризующихся появлением шаровидных эритроцитов (микросфероцитов) и обусловленных дефектом белков цитоскелета эритроцитов. В результате теряется часть мембраны эритроцита, уменьшается отношение площади поверхности к объему, и эритроцит превращается в микросфероцит.

Отличительной диагностической особенностью является снижение максимальной и минимальной осмотической стойкости эритроцитов. В норме минимальная стойкость составляет 0,48-0,44%, максимальная - 0,40-0,36% раствора натрия хлорида. При наследственной микросфероцитарной анемии гемолиз начинается при более высокой концентрации натрия хлорида: минимальная осмотическая резистентность понижена (0,7-0,6%), а максимальная осмотическая резистентность повышена (0,3-0,25%).

Лечение

Единственным методом лечения наследственного ми-кросфероцитоза является спленэктомия. Удаление селезенки приводит к прекращению гемолитических кризов, несмотря на то что микросфероциты продолжают циркулировать в периферической крови. Решение о спленэктомии должно быть строго обоснованно. Имеются абсолютные показания.

Есть также и относительные показания.

Оптимальным для проведения спленэктомии считается возраст 10-25 лет.

Аутоиммунные гемолитические анемии

Код по МКБ-10 - D59.1.

Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА). Иммунный гемолиз обусловлен выработкой антител к эритроцитар-ным антигенам с последующим разрушением эритроцитов вследствие фагоцитоза или активации комплемента. Иммунный гемолиз может быть вызван как аллоантителами, так и аутоантителами.

Все АИГА независимо от клеточной направленности антител подразделяют на идиопатические и симптоматические. Под симптоматическими формами понимают такие, при которых аутоиммунный гемолиз развивается на фоне других заболеваний и в связи с ними. К заболеваниям, для которых наиболее характерны симптоматические АИГА, относятся системная красная волчанка, ревматоидный артрит, хронический активный гепатит, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз. АИГА рассматривается как идиопатическая, если возникает не как следствие или симптом какой-либо патологии, а как самостоятельное проявление заболевания. АИГА чаще встречаются у женщин, чем у мужчин.

Тип антиэритроцитарных антител (полные или неполные агглютинины, гемолизины) в значительной степени определяет характерные клинические особенности разных видов анемий, в связи с чем по серологическому принципу АИГА делят на следующие.

Лечение гемолитических анемий

Основой терапии АИГА являются глюкокортикоиды. Эффективность их при разных формах заболевания может различаться. Принято считать, что формы с тепловыми антителами лечатся преднизолоном более эффективно, чем другие. Начальная доза препарата может составлять 1,0-1,5 мг/кг ежедневно, предпочтителен прием внутрь. Эффект обычно наблюдается в течение 2-3 нед. Переливания гемокомпонентов (эритроцитарная масса, отмытые эритроциты) возможны по жизненным показаниям. При резистентности к глюко-кортикоидам возможно применение ритуксимаба в разовой общей дозе 500 мг. Препарат вводится с интервалом 1 нед от 2 до 4 раз. При неэффективности глюкокортикоидов возможно также выполнение спленэктомии. В качестве лечения второй и последующих линий возможно применение иммуноглобулина для в/в введения в дозе 0,5 г/кг в сутки в течение 4-5 дней. Эффект обычно неплохой, но кратковременный. Также описаны попытки применения циклоспорина А, циклофосфамида (Циклофосфана^♠ ) и винкристина в различных дозах.

Гемолитический криз (резко выраженный массивный гемолиз) должен лечиться в отделениях интенсивной терапии. Основой лечения являются те же глюкокортикоиды (предпочтителен метилпреднизолон парентерально в дозе 5001000 мг/сут), массивная инфузионная терапия, при необходимости гемодиализ.

Код по МКБ-10 - D69.6.

Иммунная тромбоцитопения - иммуноопосредованное заболевание, обусловленное выработкой аутоантител к тромбоцитам, направленных против тромбоцитарного гликопротеинового комплекса IIb/IIIa и/или Ib/Ix и их активным разрушением в ретикулоэндотелиальной системе печени и селезенки.

Классифицируется по степени тяжести.

Лечение

Показаниями к началу терапии являются снижение тромбоцитов менее 50×10⁹ /л и/или наличие геморрагического синдрома.

На первом этапе, как правило, используют терапию глю-кокортикоидами: преднизолон по 1 мг/кг в течение 3 нед с последующим постепенным снижением на 5 мг 1 раз в 3 дня. При тяжелой форме лечение возможно начать с в/в инфузии метилпреднизолона по 5-10 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3-4 дней, далее начать пероральный прием преднизолона. Эффективность в виде увеличения количества тромбоцитов от терапии глюкокортикоидами составляет 40-50%.

При неэффективности терапии глюкокортикоидами на втором этапе предлагают выполнение лечебной спленэктомии. Гематологический ответ в виде резкого увеличения количества тромбоцитов (вплоть до гипертромбоцитоза) после спленэктомии обычно развивается сразу (в течение нескольких часов после операции), эффективность такого метода варьируется от 30 до 40%.

В качестве иммуносупрессивной терапии также может быть использован ритуксимаб в дозе 375 мг/м² , проводится четыре инфузии с интервалом 4 нед. Эффективность в виде устойчивого прироста тромбоцитов достигает 60-80%. Хорошей эффективностью, особенно при необходимости быстро купировать геморрагическое состояние, обладают в/в человеческие иммуноглобулины (иммуноглобулин человека нормальный), проводят 4-5 ежедневных инфузий по 5001000 мг/кг.

В течение короткого времени увеличить количество тромбоцитов возможно с помощью синтетических аналогов тромбопоэтина - ромиплостима. Препарат вводится подкожно в дозе 1 мкг/кг 1 раз в неделю под строгим контролем гемограммы и отменяется при тромбоцитозе более 400×10⁹ /л.

Код по МКБ-10 - С91.4.

Волосатоклеточный лейкоз - это хроническое В-клеточное лимфопролиферативное клональное заболевание, сопровождающееся появлением циркулирующих в крови лимфоидных клеток с характерными цитоплазматическими выростами («волосатые» клетки) и проявляющееся индолентным, но неуклонно прогрессирующим течением с развитием панцитопении, спленомегалии и рецидивирующих инфекций.

Лечение

Лечение волосатоклеточного лейкоза может быть отсрочено при приемлемых показателях периферической крови. Показаниями к началу лекарственной терапии могут быть абсолютное число нейтрофилов менее 1×10⁹ /л, анемия с уровнем Hb от 80 до 100 г/л, тромбоцитопения менее 50×10⁹ /л или рецидивирующие инфекции.

Курс лечения состоит в непрерывной в/в инфузии кладрибина в течение 7 сут в дозе 0,09 мг/кг в сутки. Обычно проводят один курс. Проведение последующих курсов редко приводит к улучшению противоопухолевого ответа.

Оценка эффективности терапии

Полная ремиссия (ПР): повышение уровня Hb более 120 г/л, отсутствие в периферической крови опухолевых лимфоцитов, нормализация размеров селезенки и лимфатических узлов.

Частичная ремиссия (ЧР): Hb не менее 120 г/л, грануло-цитов более 1,5×10⁹ /л, тромбоцитов более 100×10⁹ /л. В периферической крови менее 5% опухолевых клеток. Уменьшение размеров селезенки и лимфатических узлов более чем на 50%.

Код по МКБ-10 - С83.3.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ) - опухоль, при которой наблюдается диффузный рост с инфильтрацией лимфатических узлов и/или нелимфатических органов и тканей крупными лимфоидными В-клетками, характеризуется агрессивным клиническим течением со склонностью к быстрому росту и раннему прогрессирова-нию, а также относительно высокой чувствительностью к химиотерапии. ДБККЛ может возникать первично или быть результатом эволюционной трансформации некоторых видов индолентных лимфом: лимфоплазмоцитарных, фолликулярных, лимфом из малых лимфоцитов, MALT-лимфом (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue - экстранодальная лимфома маргинальной зоны, ассоциированная со слизистой оболочкой).

Классификация

Стадирование и факторы риска неблагоприятного прогноза

Стадирование опухолевого процесса согласно критериям Ann Arbor, дополненной Costwolds (см. раздел о рентгенологической диагностике). Для стратификации по группам риска используется международный прогностический индекс NCCN-IPI (табл. 1).

* Включает КМ, ЦНС, печень, желудочно-кишечный тракт или легкие.

** Процент когорты (n =1650).

Примечания: DFS - выживаемость, свободная от заболевания; OS - общая выживаемость; ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) - шкала оценки; ЛДГ - лактатдегидрогеназа.

Лечение

В первой линии химиотерапии ДБККЛ (GCB- и non-GCB-типа) I-II стадии, низкого риска, без больших опухолевых конгломератов (более 7 см в поперечном измерении) стандартом является программа R-CHOP-14 [пятилетняя общая выживаемость (ОВ) - 92%, ВБП - 89%], при этом лучевая терапия не улучшает показатели выживаемости и длительность ремиссии в случае достижения полного метаболического ответа [отрицательная позитронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ/КТ)] после 4-го курса ХТ [29]. Консолидирующую лучевую терапию на первично вовлеченные области необходимо проводить при наличии больших опухолевых конгломератов или при использовании программы R-CHOP в индукционном режиме.

В первой линии распространенной (III-IV) ДБККЛ с неблагоприятным прогнозом, молодого возраста, без серьезной сопутствующей патологии и при первичной медиастинальной B-крупноклеточной лимфоме необходимо использовать программу R-DA-EPOCH, также данная программа более эффективна при double-hit ДБККЛ (n = 81; Purroy N. et al., 2015). Пятилетняя безрецидивная выживаемость при таком лечении составила 63% [45].

Особенным вариантом ДБККЛ является плазмобластная лимфома - это В-крупноклеточное новообразование, морфологически представлено иммунобластами с антигенным фенотипом плазматических клеток. Часто встречается у пациентов с иммуносупрессией (инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека, длительный анамнез иммуносупрессивной терапии) и в основном поражает экстранодальные области - слизистую оболочку ротовой полости и желудочно-кишечный тракт, но также может иметь типичную нодальную локализацию и протекать с экспрессией парапротеина. Особенностью этого подтипа ДБККЛ является отсутствие CD20-антигена на опухолевых клетках, поэтому терапия ритуксимабом бесполезна и может использоваться только в очень редких, CD20-положительных случаях. Применение CHOP-подобных режимов в комбинации с бортезомибом V-CHOP дает общий ответ менее 50% и среднюю выживаемость 1 год или меньше. Предполагается, что комбинирование бортезомиба с CHOP-режимом или же проведение аутотрансплантации у пациентов, достигших первой ПР, может улучшить исход лечения.

Терапия у пациентов старшей возрастной группы (более 75 лет), имеющих выраженную сопутствующую патологию, препятствующую соблюдению режима и объема химиотерапии, R-CHOP может быть редуцирована, в таких случаях используются программы R-mini-CHOP, R-GCVP. Хорошую эффективность у прогрессирующих пациентов, не являющихся кандидатами на интенсивную химиотерапию, показало лечение по метрономной программе PEPC (с ритуксимабом или без него), в которой подразумевается практически постоянный длительный пероральный прием химиотерапевтических агентов в небольших дозах, разделенных в течение суток: преднизолон по 20 мг после завтрака, циклофосфамид по 50 мг после второго завтрака (в обед), этопозид по 50 мг после обеда (ужина) и прокарбазин по 50 мг на ночь [®-PEPC].

Терапия рецидива и рефрактерных форм

ДБККЛ является достаточно химиочувствительной опухолью, в то же время у 30-40% пациентов развивается рецидив и еще у 10% имеется химиорезистентность (Coiffier et al., 2010). Отсутствие ПР после первой линии терапии считается неудачей в лечении ДБККЛ и является показанием к началу химиотерапии второй линии. Перед началом терапии такие пациенты при отсутствии противопоказаний должны быть запланированы на проведение высокодозной консолидации с аутологичной трансплантацией КМ. Вариантами схем химиотерапии для пациентов, рассматриваемых в качестве кандидатов на аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), в таких случаях, без особых преимуществ в ОВ друг перед другом, являются режимы химиотерапии (с ритуксимабом или без него) DHAP, ICE, GDP, IGEV, GemOx. Частота ответов на лечение в различных исследованиях в среднем достигает 50%, и все они сопоставимы по успешному сбору периферических гемопоэтических стволовых клеток (ПГСК) [20] (табл. 2).

R-ICE - ифосфамид, карбоплатин, этопозид в сочетании с ритуксимабом; R-GDP - гемцитабин, дексаметазон, цисплатин в сочетании с ритуксимабом.

Добавление ритуксимаба к salvage-терапии эффективно только в том случае, если он не использовался в индукционных курсах. Пациенты, которые не подходят для аутоТГСК, могут получить лечение по следующим программам: CEPP, CEOP, GDP, GemVin, BR, LR (ритуксимаб + леналидомид). Профилактика нейролейкемии остается актуальным вопросом в лечении ДБККЛ, несмотря на относительную редкость поражения ЦНС - 3-6% и сложность в прогнозировании такого осложнения. Повышенный риск остается у больных с ДБККЛ с поражением яичек, лимфоидного кольца Пирогова-Вальдейра, молочных желез, верхнечелюстных пазух и орбит, вовлечением КМ. При достижении ремиссии после химиотерапии второй линии показано проведение высокодозной консолидирующей химиотерапии с поддержкой стволовыми клетками КМ/периферической крови.

Терапия рецидива и рефрактерной первичной медиастинальной B-крупноклеточной лимфомы

В случае отсутствия ответа на проводимую терапию или признаков опухолевой прогрессии необходимо проводить смену режима химиотерапии на альтернативный из протоколов ДБККЛ. Стоит отметить, что первичная медиастинальная B-крупноклеточная лимфома имеет высокую частоту мутаций 9p24.1 и обусловленную тем самым гиперэкспрессию PD-I (Programmed cell Death protein-1 - рецептор на мембранах активированных цитотоксических Т-, В-лимфоцитов, натуральных киллеров), в результате чего выделена в отдельный подтип. Рецидив этого варианта ДБККЛ чувствителен к препаратам - ингибиторам контрольных точек (ниволумаб, пембролизумаб): применение пембролизумаба (в исследовании KEYNOTE-170, n = 53) у пациентов с рецидивом первичной медиастинальной B-крупноклеточной лимфомы после второй линии ХТ и аутоТГКС было ассоциировано с 45% общим ответом на терапию и 13% ПР, медиана выживаемости без прогрессирования - 5,5 мес, а медиана ОВ не была достигнута [14].

Оценка ответа на лечение

Определение эффективности лечения базируется на изменениях размеров вовлеченных лимфоидных структур и на оценке динамики очагового поражения паренхиматозных органов. Эффективность терапии по данным ПЭТ/КТ оценивается по пятибалльной шкале - Deauville scale (см. табл. 25, раздел о рентгенологической диагностике).

Сокращение опухолевой массы без данных о метаболической активности оценивается с помощью КТ, согласно критериями B. Cheson (после 2-4 курсов ХТ).

Схемы терапии больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой

Повторять каждый 21-й день, до шести циклов.

Профилактическое лечение: премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], гранулоцитарный фактор роста, аллопуринол.

Повторять каждый 21-й день, 6-8 циклов.

Профилактическое лечение: премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], гранулоцитарный фактор роста, аллопуринол.

Вариант: с профилактикой поражения ЦНС (метотрексат 12-15 мг интратекально).

Повторять каждые 14 дней, 6-8 циклов.

*Суточная доза препаратов назначается в одном инфузионном растворе.

Профилактическое лечение: гранулоцитарный ростовой фактор, эритропоэтины при снижении Hb менее 100 г/л, ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (Бактрим^♠ , Бисептол^♠ ) внутрь дважды в сутки 3 раза в неделю, премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], аллопуринол.

Повторять каждый 21-й день, 6-8 циклов.

По окончании первого цикла - контроль за анализом крови дважды в неделю для определения наименьшего количества клеток крови (НКК).

Корректировка доз.

Профилактическое лечение: премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (Бактрим^♠ , Бисептол^♠ ).

Повторять каждый 21-й день, до шести циклов.

Профилактическое лечение: гранулоцитарные факторы роста, антиэметики, аллопуринол. Повторять каждые 21-28 дней (после разрешения токсичности), до 4-6 циклов.

*AUC 5 рассчитывается по клиренсу креатинина.

Профилактическое лечение: месна (5000 мг/м² , в/в постоянная суточная инфузия, смешанная с ифосфамидом), гранулоцитарные факторы роста, аллопуринол.

Повторять каждые 14 дней, три цикла.

Профилактическое лечение: премедикация перед ритуксимабом [метилпреднизолон 1 мг/кг в/в, парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^*) 50 мг внутрь], гранулоцитарные факторы роста, аллопуринол.

Повторять каждые 14 дней при абсолютном количестве нейтрофилов > 1000 в 1 мкл, тромбоцитов > 100 в 1 мкл. Увеличить интервал до 21 дня при снижении вышеуказанных показателей крови. До восьми циклов.

Профилактическое лечение: премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], аллопуринол. Повторять каждый 21-й день, до шести циклов.

Профилактическое лечение: месна, ростовые факторы, антиэметики, омепразол внутрь.

Продолжать каждый 21-й день, четыре цикла.

Профилактическое лечение: премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь].

Повторять каждые 28 дней, 4-6 циклов.

Профилактическое лечение: антиэметики перед прокарбазином, омепразол внутрь.

Продолжать до развития лейкопении менее 3×10⁹ /л, после восстановления лейкоцитов - продолжить до прогрессирования.

Вариант: R-PEPC - с ритуксимабом по 375 мг/м² в/в 1 раз в 4 нед.

Код по МКБ-10 - C83.7.

Лимфома Беркитта (ЛБ) - высокоагрессивная лимфоид-ная опухоль, в большинстве случаев связанная с транслокацией и нарушенной регуляцией гена c-myc на хромосоме 8 и состоящая из зрелых высокопролиферирующих малых не-расщепленных В-клеток, которые экспрессируют фенотип зародышевых центров.

Стадирование

Для определения распространенности опухолевого процесса используется стадирование S. Murphy.

Отдельно выделяют лимфому/лейкоз Беркитта (В-ОЛЛ по типу L3) - в КМ более 25% опухолевых клеток.

Группы риска

Низкий риск: нормальный уровень ЛДГ, I стадия и полностью удаленный опухолевый конгломерат в брюшной полости или один опухолевый конгломерат менее чем 10 см в поперечном измерении.

Высокий риск: I стадия и нерезектабельное абдоминальное поражение или экстраабдоминальный опухолевый конгломерат больше чем 10 см в поперечном измерении или II-IV стадии.

Лечение

ЛБ является высокоагрессивной и самой быстропролиферирующей лимфомой из всей группы нХЛ, данный факт обусловливает основные положения терапии этого заболевания - это безотлагательное, несмотря на соматический статус пациента, начало лечения и интенсификация терапии. ЛБ излечима у существенной части пациентов, когда применяется дозоинтенсивная полихимиотерапия, которая включает обязательную профилактику нейролейкемии путем интрате-кального введения трех препаратов [цитарабина (Цитозар^♠ ) 30 мг, метотрексата 15 мг, дексаметазона 4 мг] 1 раз за курс в течение всего периода лечения. При проведении первого курса терапии обязательны профилактика и лечение синдрома массивного цитолиза опухоли: аллопуринол по 10 мг/кг в сутки + инфузионная терапия 3 л/м² в сутки с защелачиванием раствором соды 40-80 ммоль/л под контролем диуреза и плановым назначением фуросемида, лабораторным контролем кислотно-основного состояния.

У пациентов из высокой группы риска наиболее используемым высокоэффективным протоколом лечения является протокол Национального института рака Соединенных Штатов Америки CODOX-M (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, метотрексат в высоких дозах) попеременно с IVAC (ифосфамид, этопозид, цитарабин в высоких дозах) с добавлением или без добавления ритуксимаба, двухлетняя бессобытийная выживаемость и ОВ составили 83 и 81% соответственно, тогда как у группы высокого риска - 60 и 70%. Протокол R-Hyper-CVAD, предложенный специалистами ракового центра MD Anderson (Соединенные Штаты Америки) для лечения лимфобластных лимфом, оказался весьма эффективным в терапии ЛБ: четырехлетняя ОВ составила 75% (70% - у больных до 60 лет и 72% - у пациентов старше 60 лет).

У пациентов из низкой группы риска эффективно применение дозорегулированного режима EPOCH с ритуксимабом (DA-EPOCH-R) с обязательным интратекальным введением метотрексата - при медиане наблюдения 86 мес бессобытийная выживаемость и ОВ составили 95 и 100% соответственно. Возможно проведение трех курсов CODOX-M c ритуксимабом.

Голландско-бельгийская гематоонкологическая кооперативная группа (HOVON) в 2005 г. продемонстрировала возможность интенсивной высокодозной индукции (преднизолон, циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, митоксантрон, без высоких доз метотрексата и цитарабина) с последующей консолидацией BEAM и аутоТГСК у взрослых первичных пациентов с ЛБ, беркиттоподобной лимфомой или B-ОЛЛ. Среди пациентов с ЛБ/беркиттоподобной лимфомой (n = 27) ПР была достигнута у 81%, частичная - у 11%; пятилетняя бессобытийная выживаемость и ОВ были 73 и 81% соответственно.

В недавнем анализе результатов трансплантации гемопо-этических стволовых клеток (ТГСК) (аутологичной или аллогенной) у пациентов с ЛБ, согласно базе данных CIBMTR (2010), пятилетняя бессобытийная выживаемость и ОВ после аутоТГСК в первой ремиссии составила 78 и 83% соответственно. Если ТГСК проводилась в первой ремиссии, то прогноз был более благоприятный независимо от вида трансплантации.

Рецидивы ЛБ, как правило, развиваются в первые 6-9 мес после завершения первой линии химиотерапии, поздние рецидивы встречаются крайне редко. При этом возможности лечения остаются неопределенными. Если длительность ремиссии после первичной терапии была умеренной, можно рассматривать режимы DA-EPOCH-R, R-IVAC, R-GDP, R-ICE и цитарабин в высоких дозах.

Оценка эффективности терапии

В процессе терапии перед каждым курсом необходимо оценить локальный и системный ответ на лечение. Выполнение КТ/магнитно-резонансной томографии (МРТ) показано после каждых двух курсов терапии с акцентом на области инициального поражения. При вовлечении КМ в дебюте заболевания проводят его исследование после каждого курса до достижения гематологической ремиссии (обычно санация КМ происходит после первого курса). Контроль за объемными образованиями требуется до достижения полной редукции, при сохранении остаточного образования необходимо проведение его биопсии и ПЭТ/КТ-исследования. При отсутствии данных об активном опухолевом процессе следует продолжать терапию по протоколу, при диагностике остаточной опухоли - решить вопрос об изменении терапии и проведении ТГСК.

Терапия рецидивов и рефрактерных форм

При наличии первично резистентной ЛБ (прогрессирование заболевания, ранний рецидив) эффективность терапии второй и последующих линий минимальна. В большинстве случаев рецидив констатируется в течение первых 6 мес после окончания химиотерапии. Рецидивы ЛБ считаются практически полностью химиорезистентными, имеются лишь единичные случаи успешного реиндукционного лечения. Возможной эффективностью в таких случаях обладает программа R-ICE.

Схемы терапии больных с лимфомой Беркитта

CODOX-M/IVAC

Часть 1. CODOX-M.

Профилактика поражения ЦНС.

Модификация доз метотрексата (dm CODOX-M/IVAC). В возрасте не более 65 лет.

В возрасте более 65 лет.

Профилактическое лечение: лейковорин и натрия гидрокарбонат до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови менее 0,1 мкмоль/л, гранулоцитарный фактор роста (через 24-48 ч после окончания химиотерапии), пероральные антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты после окончания химиотерапии.

Часть 2. IVAC.

Профилактика поражения ЦНС: метотрексат по 12 мг интратекально в 5-й день.

Модификация доз для пациентов в возрасте более 65 лет (dm CODOX-M/IVAC).

Профилактическое лечение: месна (300 мг/м² в/в в смеси с ифосфамидом) в течение 1 ч, затем 300 мг/м² в/в каждые 4 ч дважды в сутки в 1-5-й дни (для лиц старше 65 лет доза месны составляет 200 мг/м² в/в, гранулоцитарный фактор роста (начиная с 7-го дня и до абсолютного количества нейтрофилов более 1000 в 1 мкл), пероральные антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты после окончания химиотерапии.

Повторять после восстановления лейкоцитов и тромбоцитов, 3-4 цикла.

R-CODOX-M/R-IVAC: вариант в дозах CODOX-M/IVAC с ритуксимабом

DA-R-EPOCH

Первый цикл.

*Суточная доза препаратов назначается в одном инфузионном растворе.

Профилактическое лечение: гранулоцитарный ростовой фактор, эритропоэтины при снижении Hb менее 100 г/л, ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (Бактрим^♠ , Бисептол^♠ ) внутрь дважды в сутки 3 раза в неделю, премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь].

Повторять каждый 21-й день, шесть циклов.

По окончании первого цикла - контроль за анализом крови дважды в неделю для определения НКК.

Корректировка доз.

Код по МКБ-10 - С83.0.

Лимфома из клеток зоны мантии (ЛКМЗ) - лимфо-пролиферативное новообразование, субстратом которого являются нативные B-лимфоциты прегеминальных центров первичных фолликулов или в зоне мантии вторичных фолликулов лимфатических узлов. Наиболее важным патогенетическим этапом развития ЛКМЗ является транслокация генов, кодирующих циклин D1 (CCND1) и тяжелые цепи Ig - t(11;14)(q13;q32). Результатом транслокации являются гиперэкспрессия матричной рибонуклеиновой кислоты CCND1 и накопление в клетке циклина D1, которые приводят к подавлению ингибирующего влияния факторов RB и p27kip1 на процесс перехода клеточного цикла из фазы G1 в S.

Классификация

Морфологический анализ выделяет классический и агрессивный варианты.

Первый представлен нодулярным, диффузным, мантийным и редким фолликулярным типами роста, второй - плеоморфным и бластоидным. Опухолевые лимфоидные клетки при классическом варианте - малых и средних размеров, с плотной или несколько разряженной структурой ядерного хроматина и неровными контурами ядер. При бластоидном варианте размеры клеток и разряженная структура ядерного хроматина имеют морфологическую схожесть с незрелыми бластными формами, при плеоморфном - субстрат опухоли представлен крупными, анаплазированными клетками с неправильными контурами ядер и иногда определяющимися ядрышками.

По клиническому течению также отдельно различают индолентную и агрессивную формы. Индолентная форма ЛКМЗ составляет 10-15%, характеризуется локальным поражением, часто обнаруживают поражение нелимфоидных структур или спленомегалию, поражение КМ с лейкемизацией и низкую пролиферирующую фракцию опухоли (менее 10%). Клиническая и морфологическая картина может быть очень похожа на ХЛЛ. Часто опухолевые клетки экспрессируют SOX11.

Агрессивная форма имеет яркую клинико-лабораторную картину, пациенты могут предъявлять жалобы на увеличение различных групп периферических лимфатических узлов, миндалин вальдейерова кольца, дискомфорт или болезненность в области левого подреберья вследствие увеличения селезенки. Синдром интоксикации проявляется в виде общей слабости, потери массы тела и повышения температуры тела до субфебрильных значений. По данным различных авторов, частота поражения КМ и лейкемизации составляет от 20 до 80%. Опухолевые клетки имеют индекс пролиферативной активности более 30%.

Стадирование и факторы риска

Стадирование опухолевого процесса, согласно критериям Ann Arbor, дополненной Costwolds, однако, в отличие от большинства других лимфоидных опухолей, не имеет самостоятельного прогностического значения. Для стратификации по группам риска используется Международный прогностический индекс (IPS-3 - International Prognostic Score) (интернациональная система стадирования). В качестве независимых прогностических факторов используются четыре параметра: возраст, стадия по шкале ECOG, концентрация ЛДГ в сыворотке крови и количество лейкоцитов. Эти факторы легли в основу Международного прогностического индекса для ЛКМЗ (MIPI), где каждый фактор может быть оценен в баллах от 0 до 3 соответственно трем пороговым значениям (табл. 3.)

Низкому риску соответствует значение индекса, равное 0-3, промежуточному - 4-5 и высокому - 6-11.

Среди других параметров, независимых от факторов MIPI и влияющих на показатель ОВ, была отмечена значимость количества Ki-67-позитивных клеток в биоптате лимфатического узла.

Подходы к лечению

При индолентной форме ЛКМЗ можно придерживаться тактики «жди и наблюдай», при наличии признаков роста опухолевой массы или симптомов интоксикации в случае локального поражения показана лучевая терапия, при генерализованном процессе у пожилых пациентов можно использовать монотерапию ритуксимабом или LR.

Классический или бластоидный вариант лимфомы из клеток зоны мантии, локальные стадии

Проводятся иммунохимиотерапия (например, R-CHOP или BR, LR) ± лучевая терапия. В случае достижения ПР после всего запланированного объема терапии - поддерживающая терапия ритуксимабом по 375 мг/м² 1 раз в 8 нед. В случае позднего рецидива - проведение иммунохимио-терапии ± лучевая терапия, может быть использована программа, которая была задействована в индукционном курсе. В случае раннего рецидива или прогрессирования проводится смена на другой режим индукционных программ химиотерапии.

Классический или бластоидный вариант лимфомы из клеток зоны мантии, распространенные стадии (стадии II bulky, III-IV). Пациенты моложе 65 лет или потенциально подходящие для интенсивной терапии

Рекомендована иммунохимиотерапия из перечня программ для индукции, включающая ротирующие курсы с использованием высоких доз цитарабина (например, R-Hyper-CVAD/R-HMA или R-Maxi-CHOP/R-HIDAC). В случае достижения ПР - выполнение высокодозной консолидации с аутологичной трансплантацией КМ. В случае достижения частичного ответа (ЧО) или констатирования прогрессиро-вания заболевания или рецидива - режимы второй линии, в том числе применяемые при лечении ДБККЛ (см. главу «Диффузная B-крупноклеточная лимфома»).

R-CHOP

Профилактическое лечение: премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], гранулоцитарный фактор роста, аллопуринол.

Повторять каждый 21-й день, 6-8 циклов.

RB (BR)

Профилактическое лечение: премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (Бактрим^♠ , Бисептол^♠ ).

LR (RR)

Профилактическое лечение: премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь].

Повторять каждые 28 дней, 4-6 циклов.

R-Hyper-CVAD (блок A)/R-HMA (блок Б)

Часть А (циклы 1, 3, 5, 7).

Профилактическое лечение: месна (постоянная инфузия во 2-4-й дни), гранулоцитарный фактор роста (через 24-48 ч после окончания химиотерапии), пероральные антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты в течение 10 дней после окончания химиотерапии, премеди-кация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], аллопуринол. Коррекция доз.

Следующий цикл начинается при абсолютном количестве нейтрофилов не менее 1,0×10⁹ /л и тромбоцитов не менее 100×10⁹ /л (или после коррекции доз).

Часть В (циклы 2, 4, 6, 8).

*Для больных старше 60 лет доза редуцируется до 1000 мг/м² .

Профилактическое лечение: лейковорин и натрия гидрокарбонат до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови менее 0,1 мкмоль/л, гранулоцитарный фактор роста (через 24-48 ч после окончания химиотерапии), пероральные антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты в течение 10 дней после окончания химиотерапии, премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], аллопуринол.

Коррекция доз.

Повторять каждый 21-й день.

Проведение профилактики поражения ЦНС дополнительным назначением метотрексата интратекально обсуждается (при поражении параназальных пазух носа, параспинальной области, яичек, КМ, диффузном поражении костей или не менее двух экстранодальных областей).

R-maxi-CHOP/HiDAC (Nordic-режим)

Maxi-CHOP (циклы 1, 3, 5)

Интервал - 21 день, чередовать с HD-AraC.

HiDAC (HD-AraC) (циклы 2, 4, 6)

*Пациенты старше 60 лет получали цитарабин в дозе 2000 мг/м².

Профилактическое лечение: премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], гранулоцитарные факторы роста, аллопуринол.

Интервал - 21 день, чередовать с maxi-CHOP.

Код по МКБ-10 - C85.7.

Лимфомы маргинальной зоны (ЛМЗ) - группа индолентных В-клеточных злокачественных новообразований, которые происходят из В-лимфоцитов маргинальной зоны лимфатических фолликулов лимфоидных тканей, лимфатических узлов и селезенки. Данная группа занимает до 8% всех неходжкинских лимфом. Заболевание преимущественно распространено среди лиц возрастной группы старше 60 лет.

Классификация

MALT-лимфома. Наиболее распространенная (более 50%) группа среди ЛМЗ. Опухолевые клетки локализуются вне лимфатического узла, чаще всего это желудок, кишечник, слезные, слюнные, щитовидная и молочные железы, дыхательные пути, тимус, мочеполовой тракт, кожа и некоторые другие органы и ткани. Обычно пациенты имеют предшествующую историю воспалительного или аутоиммунного заболевания пораженного органа.

Нодальная ЛМЗ. При данном варианте опухолевые клетки инфильтрируют маргинальную зону лимфатического фолликула. Занимает 10% всех ЛМЗ.

ЛМЗ селезенки. Пролиферация опухолевых лимфоцитов может быть в селезенке или ПК. Чаще всего развивается на фоне хронического вирусного гепатита С. Занимает около 20% всех ЛМЗ.

Стадирование

Стадирование опухолевого процесса при нодальной форме ЛМЗ проводится в соответствии с классификацией Ann Arbor в модификации Lugano (табл. 4).

Классификация MALT-лимфомы с поражением слизистой оболочки желудка осуществляется в зависимости от уровня инвазии опухолевого инфильтрата в стенку желудка, на основании Ann Arbor Classification of Gastric Lymphoma (в модификации Musshoff), в которой выделяются:

Факторы риска

На основании данных итальянской группы по изучению лимфом (IIL, n = 309) для пациентов с ЛМЗ с поражением селезенки разработана система стратификации риска, которая в качестве факторов неблагоприятного прогноза учитывает следующее: Hb менее 120 г/л, увеличение уровня ЛДГ выше нормы, альбумин менее 3,5 г/л [11]. На основании данной модели разработаны группы риска, которые имеют различную ОВ (табл. 5).

Лечение лимфомы маргинальной зоны

Нодальная форма

Локализованная стадия, при отсутствии bulky.

Могут быть излечены только лучевой терапией на вовлеченные области - 30 Гр на 15 фракций в течение 15 дней. Такой подход позволяет в 80-90% случаев достичь полного регресса лимфаденопатии.

Локализованная (I-II) стадия, при наличии bulky и III-IV стадия.

Такая распространенность опухолевого процесса является показанием к началу химиотерапии. Оптимальным подходом является комбинированная химиолучевая терапия R-CHOP, R-CVP c последующей ЛТ на bulky или на первично вовлеченные области.

Лимфома маргинальной зоны с поражением селезенки

У симптоматических пациентов (с прогрессирующей спленомегалией, болевым синдромом или гематологическими проявлениями): Hb менее 100 г/л, тромбоциты 80×10⁹ /л или нейтропения менее 100 клеток/мкл. Возможно выполнение спленэктомии или спленэктомии с последующим введением ритуксимаба по 375 мг/м² 1 раз в неделю в течение 6 нед, медиана выживаемости при таком варианте сопоставима (93 и 107 мес соответственно) [34]. Также необходимо, помимо исследования антител к вирусам гепатитов B и С, выполнять полимеразную цепную реакцию исследования к данным вирусам, так как такой тип лимфомы наиболее часто ассоциирован с вирусными гепатитами и проведение противовирусной терапии часто приводит к переходу заболевания в бессимптомную форму или ремиссии лимфомы [12]. Также возможно проведение монотерапии ритуксимабом по 375 мг/м² 1 раз в неделю в течение 6 нед; в исследовании Kalpadakis и соавт. (n = 14) при такой терапии 100% пациентов ответили на лечение (12 ПР и 2 ЧР) [25]. Однако в таком случае необходимо исключить другие причины сплено-мегалии и быть уверенным в диагнозе ЛМЗ с поражением селезенки.

Распространенная стадия MALT-лимфомы (III-IV)

Асимптоматические пациенты без симптомов опухолевой интоксикации и без нарушения функции гемопоэза могут проходить периодическое обследование без применения химиотерапии. Решение о начале системной химиотерапии основывается на поражении органов-мишеней или наличии симптомов опухолевого роста, а также большой опухолевой массы, устойчивого прогрессирования даже при ранних стадиях заболевания или иногда при предпочтениях пациента. В качестве индукционного лечения могут быть использованы программы химиотерапии: ритуксимаб + хлорамбуцил (ОО - 90%) [61], R-CHOP, R-FND. Противоопухолевый эффект на фоне комбинированной химиотерапии наблюдается практически у всех больных, а 10-летняя ОВ достигает 70-80% [38]. После завершения лечения возможна поддерживающая терапия ритуксимабом по 375 мг/м² 1 раз в 2 мес в течение 2 лет.

MALT-лимфома с поражением желудка

В начале 1990-х гг. было установлено, что главным этиологическим фактором в развитии MALT-лимфомы желудка является бактерия Helicobacter pylory (HP), и эрадикация данного возбудителя может приводить к регрессу лимфо-мы, вследствие чего данный тип выделяется в отдельную группу. Однако только один штамм HP может активировать B-клетки и стимулировать Т-клетки для синтеза интерлейкина-2. Чаще всего опухолевые B-лимфоциты при данном типе лимфомы имеют клональную хромосомную аберрацию с вовлечением t(11;18)(q21;q21), t(1;14)(p22;q32) и t(14;18) (q32;q21), которые активируют протеосомный путь утилизации белка (Nf-kB); данные аберрации должны определяться при диагностике и в последующем использоваться как диагностические маркеры остаточной болезни. Эндоскопическое исследование с биопсией и/или уреазный тест для идентификации HP являются обязательными для подтверждения гастральной MALT.<

HP-положительные пациенты со стадией заболевания IE₁ , IE₂ , HE₁ на первом этапе должны получать трех- или четырехкомпонентную антибактериальную терапию (в зависимости от чувствительности возбудителя) с повторным эндоскопическим исследованием и биопсией. Если при повторной биопсии сохраняется субстрат MALT-лимфомы, проводится ЛТ на желудок и перигастральные лимфатические узлы в объеме 30 Гр. Такой лечебный подход позволяет достигнуть ремиссии практически у всех пациентов.

HP-отрицательные пациенты со стадией заболевания IE₁ , IE₂ , IIE₁ нуждаются в лучевой терапии на желудок и перига-стральные лимфатические узлы в объеме 30 Гр, возможно применение ритуксимаба в монорежиме (375 мг/м² 1 раз в неделю в течение 4 нед); такая терапия также является высокоэффективной, частота ОО - 77%. Отсутствие ремиссии после такой терапии является показанием к переходу на химиотерапию, как при развернутых стадиях (R-CHOP, R-FND).

Пациенты со стадией IIE₂ , IIIE, IVE вне зависимости от наличия HP являются кандидатами на проведение комбинированной химиотерапии, как при развернутых стадиях (R-CHOP, R-FND).

Рефрактерное или рецидивное течение лимфомы маргинальной зоны

Ранний рецидив или рефрактерная нодальная форма ЛМЗ должны в первую очередь рассматриваться как трансформация в ДБККЛ или наличие композитной лимфомы, поэтому целесообразно выполнять повторную биопсию. Локальный рецидив после первичной терапии внежелудочной MALT-лимфомы может лечиться с помощью ЛТ. Эктранодальная и нодальная ЛМЗ после ЛТ или терапии ритуксимабом ± химиотерапии может быть чувствительна к режиму RB [28] (до 80% ПР), бортезомибу [16] (до 30% ПР). Эффективной оказалась терапия ибрутинибом, наибольший успех такое лечение возымело при рецидиве экстранодальной ЛМЗ (44% ПР), а медиана без прогрессирования для всех вариантов ЛМЗ составила 14 мес [37].

Оценка эффективности лечения

Оценка эффективности терапии при ЛМЗ с поражением селезенки определяется на основании критериев испанской группы (Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas, Madrid, Spain) [33].

Полный ответ (ПО). Разрешение гепатоспленомегалии, нормализация гемограммы (Hb более 120 г/л, тромбоциты более 100×10⁹ /л, нейтрофилы более 1,5×10⁹ /л), отсутствие в периферической крови и КМ опухолевых клеток.

Частичный ответ (ЧО). Сокращение более чем на 50% органомегалии, отсутствие новых вовлеченных областей, улучшение показателей крови по сравнению с исходными, уменьшение опухолевых клеток в аспирате КМ.

Нет ответа/прогрессирование: улучшение менее чем на 10% вышеуказанных параметров/ухудшение.

Для гастральной ЛМЗ необходимо выполнение повторных эндоскопических исследований желудка с биопсией через 3 мес после завершения лечения и 1 раз в 6 мес (с биопсией при необходимости) в последующем.

Эффективность терапии нодальной формы ЛМЗ оценивается на основании критериев Лугано.

Алгоритмы лечения

Ритуксимаб + хлорамбуцил

Противопоказаний нет.

Профилактическое лечение: стандартная премедикация перед введением ритуксимаба, омепразол по 20 мг внутрь 1 раз в сутки.

R-CHOP

Преднизолон 100 мг

Внутрь В 1-5-й дни

Профилактическое лечение: гранулоцитарный фактор роста, стандартная премедикация перед ритуксимабом. Повторять каждый 21-й день, восемь циклов.

R-FND

Профилактическое лечение: премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], аллопуринол.

Повторять каждые 28 дней, четыре цикла.

Источник - [38].

RB (BR)

Профилактическое лечение: ко-тримоксазол [сульфамет оксазол + триметоприм] (Бактрим^♠ , Бисептол^♠ ), стандартная премедикация перед ритуксимабом, аллопуринол.

Повторять каждые 28 дней, 6-8 циклов.

Трехкомпонентная терапия

* Омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол.

** Или джозамицин (1000 мг 2 раза в сутки), или нифурател (400 мг 2 раза в сутки).

Четырехкомпонентная терапия

* Омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол. ** Или джозамицин (1000 мг 2 раза в сутки), или нифурател (400 мг 2 раза в сутки).

При атрофии слизистой оболочки желудка с ахлоргидрией применяется вариант 2 без ингибиторов протонного насоса или блокаторов Н₂ -рецепторов.

Бортезомиб (монотерапия)

Противопоказание: полиневропатия.

Цикл возобновляется на 19-й день, всего шесть циклов.

Источник - [22].

Ибрутиниб монотерапия

Противопоказание: полиневропатия. До сохранения эффекта или развития препятствующей приему токсичности. Источник - [37].

R-CVP

Противопоказаний нет.

Профилактическое лечение: стандартная премедикация перед ритуксимабом, аллопуринол.

Повторять каждый 21-й день, до восьми циклов.

Коды по МКБ-10.

Лимфома Ходжкина (ЛХ) - опухолевое заболевание лимфатической ткани, которое характеризуется клональным ростом многоядерных гигантских клеток Березовского-Рида-Штернберга и их мононуклеарных аналогов (клеток Ходжкина) в окружении зрелых лимфоцитов с примесью эозинофилов, гистиоцитов, плазматических клеток. В классическом варианте опухолевые клетки имеют фенотип CD30⁺ и CD15⁺.

Классификация

В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (2008) выделяются две категории ЛХ: классическая ЛХ и ЛХ с нодулярным лимфоидным преобладанием. К классической ЛХ относятся четыре гистологических варианта заболевания: нодулярный склероз, смешанно-клеточный вариант, лимфоидное истощение, вариант с обогащением лимфоцитами.

Стадирование и факторы риска неблагоприятного прогноза

Стадирование опухолевого процесса проводится согласно критериям Ann Arbor, дополненной Costwolds (см. главу «Рентген-диагностика»). Для стратификации по группам риска используется Международный прогностический индекс (IPS-3).

Каждый критерий считается за 1 балл: низкий риск - 0-1, промежуточный - 2, высокий - 3.

В России наибольшее распространение получила модель Е.А. Деминой и соавт., адаптированная к схеме M. Sieber, которая делит пациентов с ЛХ на три следующие группы.

Подходы к лечению и оценка эффективности

Индукционное лечение

Индукционное лечение ЛХ является, как правило, высокоэффективным - до 90% ремиссий, однако около 10% больных, как при ранних, так и при III-IV стадии, не достигают ПО, а среди пациентов с распространенными стадиями в 2030% случаев отмечаются рецидивы. Больные с ЛХ, которые никогда не достигали ПО или у которых болезнь рецидивировала после ПО, имеют очень плохой прогноз при лечении стандартной химио- и лучевой терапией.

Клиническая стадия I или II благоприятного и промежуточного прогноза: два курса ABVD, далее рестадирующее ПЭТ/КТ-исследование, при оценке активности опухолевой ткани 1-3 по DS еще 2-4 курса ABVD. При оценке активности опухолевой ткани 4-5 по DS необходима эскалация химиотерапии до программы BEACOPPesc до двух циклов и повторная ПЭТ/КТ-оценка. Во всех случаях может быть использована консолидирующая ЛТ на вовлеченные области.

Пациенты с неблагоприятным прогнозом III-IV или I-II стадий с массивными опухолевыми конгломератами

Терапию при потенциальной переносимости необходимо начинать с двух курсов BEACOPPesc с промежуточным (после второго курса) ПЭТ/КТ-рестадированием. При оценке активности опухолевой ткани 1-3 по DS необходимо продолжить химиотерапию по программе BEACOPPesc до четырех курсов или провести еще четыре курса ABVD с последующей ЛТ на bulky в объеме 30 Гр. При оценке активности опухолевой ткани 4 по DS необходимо продолжить ХТ BEACOPPesc до четырех курсов с последующей повторной ПЭТ/КТ-оценкой, при достижении DS 1-3 - также консолидирующая ЛТ на «bulky» в дозе 30 Гр.

Коморбидные пациенты с неблагоприятным прогнозом или больные, которые имеют противопоказания к лечению блеомицином, в первой линии могут получить два цикла BV + AVD, при достижении DS 1-4 проводят до шести курсов BV + AVD.

Рефрактерное течение, ранний рецидив

Под рефрактерностью в случае кЛХ понимают сохранение активной метаболической ткани (DS 4-5) после завершения индукционного лечения. Ранний рецидив - до 12 мес после документированной ремиссии. Таким больным показано начало комбинированной химиотерапии «спасения» по одной из следующих программ: DHAP, ESHAP, BeGeV, ICE, IGEV ± BV. Без значительной разницы в эффективности в зависимости от протокола ХТ 40-60% пациентов достигают ПР на терапии «спасения». Возможна монотерапия брентуксимабом ведотином (1,8 мг/кг 1 раз в 3 нед) или добавление брентуксимаба ведотина к протоколу ХТ. Проводится два курса с последующим ПЭТ/КТ-рестадированием. Кандидаты на заготовку периферических гемопоэтических стволовых клеток (пациенты, достигшие ПР) должны получить суммарно не больше четырех циклов терапии «спасения». При оценке активности опухолевой ткани 1-3 по DS и хорошем соматическом статусе проводится аутоТГСК.

Поздний рецидив

Пациентам с поздним рецидивом (ремиссия более 12 мес) необходимо проводить повторную биопсию лимфатического узла, после гистологического подтверждения ЛХ возможно проведение реиндукционного курса химиотерапии по программе, использовавшейся в качестве первой линии.

Дополнительное лечение

Отсутствие ответа на химиотерапию «спасения» или невозможность ее проведения у пациентов с рефрактерным течением или ранним рецидивом оставляет небольшой выбор терапевтических опций, к которым относится монотерапия бендамустином по 120 мг/м² в 1-2-й дни 1 раз в сутки, цикл возобновляют на 28-й день, проводят до шести курсов (ОО - 53%, в том числе 33% ПР, n =36) [36].

Монотерапия ниволумабом по 3 мг/кг 1 раз в 2 нед, терапию продолжают до потери ответа или проявлений токсичности препарата (ОО - от 65 до 73% в зависимости от использования в предшествующей терапии брентуксимаба ведотина и аутоТГСК) [13]. Или проводят комбинированную химиотерапию по одной из следующих программ: mini-BEAM, MINE, C-MOPP.

Лечение лимфомы Ходжкина с нодулярным лимфоидным преобладанием

Особенностью лечения ЛХ с нодулярным лимфоидным преобладанием является наличие антигена CD20⁺ на опухолевых лимфатических клетках и отсутствие CD30⁺ , CD15⁺ . Данная особенность является основанием для проведения монотерапии ритуксимабом по 375 мг/м² 1 раз в 3 нед, проводится до шести циклов с последующей ПЭТ/КТ-оценкой. В случае рефрактерного течения или раннего рецидива используются программы химиотерапии «спасения» как при классическом варианте ЛХ, только с добавлением ритуксимаба в 1-й день в дозе 375 мг/м².

Программы индукционной химиотерапии

ABVD

Противопоказания: пульмонит, альвеолит, склерозирую-щие заболевания легочной ткани, активный инфекционный процесс. Возобновляется на 15-й день.

BEACOPPesc (эскалированный)

Повторять каждый 21-й день.

Профилактическое лечение: антиэметики, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (с 8-го дня и до восстановления нейтрофилов), аллопуринол.

Противопоказания: пульмонит, альвеолит, склерозирующие заболевания легочной ткани, активный инфекционный процесс, агранулоцитоз.

BV-AVD

Противопоказаний нет. Повторять каждые 28 дней.

Программы химиотерапии «спасения» DHAP

Профилактическое лечение: гранулоцитарные факторы роста, антиэметики, аллопуринол.

Противопоказания: агранулоцитоз, тромбоцитопения IV степени декомпенсированная ХБП, нарушение функции печени.

Повторять каждые 21-28 дней (после разрешения токсичности), до 4-6 циклов.

ESHAP

Противопоказания: агранулоцитоз, тромбоцитопения IV степени, декомпенсированная ХБП, нарушение функции печени.

Профилактическое лечение: маннитол (25-50 г в 1 л изотонического раствора натрия хлорида в сутки в течение химиотерапии), антиэметики, аллопуринол.

Повторять каждые 21-28 дней (после разрешения токсичности), 6-8 циклов.

BeGeV

Противопоказания: агранулоцитоз, тромбоцитопения IV степени, декомпенсированная ХБП, нарушение функции печени.

Профилактическое лечение: антиэметики, аллопуринол. Повторять каждый 21-й день (после разрешения токсичности), четыре цикла.

ICE

*AUC 5 рассчитывается по клиренсу креатинина.

Противопоказания: агранулоцитоз, тромбоцитопения IV степени, декомпенсированная ХБП, нарушение функции печени.

Профилактическое лечение: месна (5000 мг/м² в/в, постоянная суточная инфузия, смешанная совместно с ифосфамидом), гранулоцитарные факторы роста, аллопуринол.

Повторять каждые 14 дней, два цикла.

IGEV

Противопоказания: агранулоцитоз, тромбоцитопения IV степени, декомпенсированная ХБП, нарушение функции печени.

Профилактическое лечение: месна, ростовые факторы, антиэметики, омепразол внутрь.

Продолжать каждый 21-й день, четыре цикла.

Дополнительное лечение для пациентов, не являющихся кандидатами на аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, имеющих противопоказания к терапии «спасения» mini-BEAM

Противопоказания: агранулоцитоз, тромбоцитопения IV степени.

Профилактическое лечение: ростовые факторы, анти-эметики, омепразол внутрь.

Повторять каждые 4-6 нед, 2-4 цикла.

С-MOPP

Противопоказания: агранулоцитоз, тромбоцитопения IV степени.

Профилактическое лечение: ростовые факторы, анти-эметики, омепразол внутрь.

Повторять каждые 4-6 нед, 2-4 цикла.

MINE

Профилактическое лечение: месна по 1,33 г/м² в/в в течение 1 ч в 1-3-й дни 1 раз в сутки.

Повторять каждые 28 дней, 4-8 циклов.

Код по МКБ-10 - C88.0.

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) - злокачественное хроническое индолентное лимфопролиферативное заболевание с повышением уровня моноклонального макроглобулина IgM, синдромом гипервязкости сыворотки и наличием лимфоплазмоцитарных инфильтратов в КМ.

Выживаемость и факторы риска

Определение группы риска и прогнозирования выживаемости проводится на основании обновленной в 2019 г. прогностической шкалы IPSSMW, проанализированной на основе данных 492 пациентов [26]. Наиболее значимым фактором прогноза выделен возраст более 75 лет, также значимо на выживаемость оказывают влияние уровень β ₂ -микроглобулина, ЛДГ и альбумина в сыворотке (табл. 6).

Лечение

Терапия МВ, как и большинства индолентных лимфом, может быть отложена до появления симптомов заболевания, ухудшающих качество жизни больного или повышающих риск развития органных осложнений. Показаниями к началу терапии являются: снижение уровня Hb менее 100 г/л, тромбоцитопения менее 100×10⁹ /л, повышение уровня мо-ноклонального IgM в сыворотке более 50 г/л, нейропатия, криоглобулинемия, гемолитическая анемия с холодовыми агглютининами, почечная недостаточность. Значительная часть пациентов страдает от гипервискозного синдрома, обусловленного нарушением реологических свойств крови и микроциркуляции, клинически это проявляется частыми рецидивирующими носовыми и десневыми кровотечениями, выраженными когнитивными расстройствами, нефро-патией, ретинопатией. В этом случае возможно проводить сеансы обменного плазмафереза, чем достигается быстрое снижение концентрации парапротеина. С плазмафереза также стоит начинать лечение больных с концентрацией IgM более 40 г/л, которым планируется химиотерапия с применением ритуксимаба в целях снижения риска интенсификации гипервискозного синдрома на фоне синдрома лизиса опухолевой массы. У коморбидных пациентов или химиорезистентных больных такой метод может оставаться основным методом лечения.

Первая линия химиотерапии макроглобулинемии Вальденстрема

Оптимальной программой для лечения МВ остается RB. Такой вариант терапии ассоциирован с хорошим противоопухолевым ответом (более 90%) и низкой токсичностью, также его стоит рассматривать в качестве оптимальной программы у пациентов с большой опухолевой массой и имеющих неврологические проявления (полиневропатию), препятствующие применению бортезомиба. BRD является эффективным режимом при гиперсекреции парапротеина IgM, общий ответ на терапию - 96%, однако ассоциирован с высокой нейротоксичностью и требует профилактики Herpes zoster- инфекции [57]. Сочетание ритуксимаба с циклофосфамидом и дексаметазоном (DRC) целесообразно применять в группе молодых пациентов с агрессивным течением МВ, являющихся кандидатами на аутологичную трансплантацию КМ. После шести циклов DRC противоопухолевый ответ достигается у 83% пациентов, ЧО и ПР - более чем у 67% [1]. Коморбид-ным пациентам с невысоким уровнем парапротеина и ведущим цитопеническим синдромом оптимальна монотерапия ритуксимабом - 375 мг/м² в/в 1 раз в нед в течение 4 нед. Более 30% пациентов отвечают на такое лечение без существенных осложнений.

Терапия при рецидивах и рефрактерных формах макроглобулинемии Вальденстрема

При рецидивных/рефрактерных формах МВ наиболее эффективно применение нуклеозидных аналогов - флударабина или кладрибина. Хорошая эффективность была показана на фоне терапии ритуксимабом и флударабином в исследовании Treon и соавт. (n = 43, 2009), частота общего ответа - более 80%, также возможна комбинированная терапия ритуксимабом + флударабином (RF), однако такая терапия обладает значительной миелосупрессией и может провоцировать развитие инфекционных осложнений [56].

Ингибитор тирозинкиназы Брутона - ибрутиниб оказался весьма эффективным в монотерапии рефрактерных, рецидивных форм МВ с высокой частотой достижения ремиссий у предлеченных пациентов. Общий ответ на терапию - более 90%, а частота ПР и ЧР наблюдалась у 73% пациентов при ежедневном приеме препарата в дозе 420 мг/сут, при этом не было отмечено значительной гематологической и нейроток-сичности [58]. Монотерапия бендамустином также весьма эффективна при рецидивных и рефрактерных формах МВ около 40% больных на фоне терапии бендамустином достигают минимального ответа или ЧР.

Оценка ответа на лечение

Критерии ответа на лечение у больных МВ (VIth International Workshop on Waldenstrom’s macroglobulinemia, 2011) [39].

Протоколы химиотерапии RB

Противопоказания: Нет.

Профилактическое лечение: премедикация перед ритуксимабом (парацетамол 1000 мг внутрь и димедрол 50 мг внутрь); аллопуринол.

Повторять 1 раз в 28 дней, до 4-х циклов.

BRD

Противопоказания: полинейропатия, активный инфекционный, вирусный процесс.

*Профилактическое лечение: * премедикация перед ритуксимабом (парацетамол 1000 мг внутрь и димедрол 50 мг внутрь); аллопуринол, ацикловир внутрь; бисфосфонаты.

Повторять каждые 28 дней, до 4-х циклов. Далее 4 поддерживающих курса 1 раз в 3 мес.

DRC

Профилактическое лечение: аллопуринол, ацикловир внутрь; бисфосфонаты

Повторять каждые 3 недели, в течение 6 месяцев.

FR

Профилактическое лечение: премедикация перед ритуксимабом (парацетамол 1000 мг внутрь и димедрол 50 мг внутрь); аллопуринол, ацикловир внутрь;

Повторять каждые 28 дней, до 6 циклов.

Коды по МКБ-10.

Множественная миелома (ММ) - злокачественное В-клеточное лимфопролиферативное заболевание с клональной пролиферацией атипичных плазматических клеток в КМ, реже - в экстрамедуллярных очагах, синтезирующих моноклональные Ig (IgG, IgA, IgD, IgE, IgM) и/или легкие цепи (κ, λ), присутствие которых в крови и моче называется М-градиентом, характеризующееся значительной цитогенетической, молекулярной и пролиферативной гетерогенностью и сопровождающееся гематологическими, инфекционными, костными, почечными и нередко неврологическими осложнениями.

Классификация

Как таковой классификации ММ не существует, имеются переходные формы от менее активного заболевания к ММ. ММ является типичным и наиболее клинически описанным и узнаваемым заболеванием из группы плазмоклеточных гемобластозов, однако практически всегда ее развитию предшествует моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS), не секретирующая IgM. Термином «тлеющая миелома» называют промежуточное состояние между MGUS и активной миеломой, в которой отсутствуют симптомы CRAB (гиперкальциемия, увеличение уровня креатинина сыворотки, анемия, наличие остеолитических очагов). Международная рабочая группа по изучению ММ предлагает рассматривать следующие группы плазмоклеточных заболеваний [47]. Вариант плазмоклеточных заболеваний, а также частота их прогрессирования до активных форм указаны в табл. 7.

Риск-стратификация

Для определения прогноза ММ широко используется Международная система стадирования (International Staging System - R-ISS), основанная на сочетании β ₂ -микроглобулина, сывороточного альбумина, уровня ЛДГ и выявленных хромосомных аберраций [40] (табл. 8). Данная шкала является модификацией ранее используемой шкалы ISS, к которой были добавлены цитогенетические особенности опухолевых клеток и повышение уровня ЛДГ. К группе высокого риска были отнесены следующие хромосомные аберрации: делеция хромосомы 17, и/или транслокация (4;14), и/или транслокация (14;16), (14;20); отсутствие данных аномалий относится к группе стандартного риска.

Подходы к лечению

Целью индукционного лечения является достижение максимально возможного ответа на проводимую терапию (очень хороший ЧО и лучше). Программа химиотерапии должна определяться на основании всех факторов риска побочных эффектов цитостатиков.

Для пациентов стандартного и промежуточного риска оптимальным считается проведение четырех циклов RVD с последующей аутоТГСК, при достижении очень хорошего ЧО на лечение и выше (возможны две аутоТГСК), при отсутствии оптимального ответа лечение продолжают до 8-12 циклов и аутоТГСК при очень хорошем ЧО и выше. Альтернативой режиму RVD может быть программа CyBorD. В качестве поддерживающей терапии используется леналидомид по 15 мг 1 раз в сутки в течение 21 дня каждые 28 дней или бортезомиб по 1,3 мг/м² каждые 2 нед. Поддерживающую терапию проводят в течение 2 лет.

Для пациентов высокого риска оптимальным режимом индукции являются четыре курса KRD с последующей тандемной (две аутоТГСК) при достижении очень хорошего ЧО на лечение, при отсутствии оптимального ответа на лечение продолжают до 8-12 циклов и аутоТГСК при очень хорошем ЧО и выше. В качестве поддерживающей терапии используется карфилозомиб по 70 мг/м² 1 раз в неделю в течение 2 лет [15].

Пациенты старше 75 лет или потенциально неспособные перенести трехкомпонентную терапию могут получать лечение по программе RD.

Терапия для пациентов, являющихся кандидатами на аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток

RVD

Противопоказания: полиневропатия, активный инфекционный, вирусный процесс.

Профилактическое лечение: ацетилсалициловая кислота (Аспирин^♠ ) по 81-325 мг внутрь 1 раз в сутки, ацикловир внутрь, бисфосфонаты.

CyBorD (CVD, VCD)

Противопоказания: нейтропения III степени и выше, полиневропатия.

Профилактическое лечение: омепразол по 20 мг внутрь 1 раз в сутки, ацикловир внутрь, фторхинолоновый антибиотик внутрь, противогрибковый препарат (для полоскания полости рта).

Повторять каждые 28 дней, 4-12 циклов.

CyBorD (модификация с в/в циклофосфамидом)

Противопоказания: нейтропения III степени и выше, полиневропатия.

Профилактическое лечение: омепразол по 20 мг внутрь 1 раз в сутки, ацикловир внутрь, фторхинолоновый антибиотик внутрь, противогрибковый препарат (для полоскания полости рта).

Повторять каждые 28 дней, 4-12 циклов.

KRD (цикл 1)

KRD (циклы 2-12)

Противопоказаний нет.

Профилактическое лечение: омепразол по 20 мг внутрь 1 раз в сутки, ацикловир внутрь, фторхинолоновый антибиотик внутрь, противогрибковый препарат (для полоскания полости рта).

Повторять каждые 28 дней, 4-12 циклов.

Плериксафор (Мозобаил^♠)

Плериксафор представляет собой производное бициклама, селективный обратимый антагонист CXCR4-хемокинового рецептора, экспрессируется на поверхности гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Стромальные клетки экспрессируют SDF-1a. Взаимодействие CXCR-4 с F-1a по принципу лиганд-рецептор обеспечивает удержание стволовой клетки в костномозговой нише.

Показание к применению:

Мозобаил^♠ вводился на 4-й день терапии Г-КСФ, за 1011 ч до афереза.

В исследовании пациентов с НХЛ в 1-й день афереза сбор 2×10⁶ CD34+ клеток на 1 кг был достигнут у 56,5% в группе плериксафор + Г-КСФ против 20,4% в плацебо, за 4 дня афереза - соответственно у 86,7% против 47,3% (р <0,001).

В исследовании пациентов с ММ заготовлено для тандемной трансплантации 6×10⁶ CD34+ клеток/кг в 1-й день афереза у 54,2% пациентов в группе плериксафор + Г-КСФ против 17,3% группы плацебо. За 4 дня афереза соответственно заготовлено клеток 55,9% против 86,8% (p <0,001).

Мозобаил^♠ назначают после 4 дней введения G-CSF подкожно, за 6-11 ч до афереза.

Рекомендуемые дозировки: у взрослых 24 мг или 0,240 мг/кг (если масса тела менее 83 кг) и 0,240 мг/кг (если масса тела более 83 кг), но не более 40 мг/сут; дозировка у детей 0,240 мг/кг.

У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью дозу следует снижать на 33% - до 160 мг/кг.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Мозобаил ЛП-002352-11031.

На правах рекламы

Терапия для пациентов, не являющихся кандидатами на аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток

RD

Противопоказаний нет.

Профилактическое лечение: ацетилсалициловая кислота (Аспирин^♠ ) по 80-325 мг внутрь 1 раз в сутки, омепразол по 20 мг внутрь 1 раз в сутки, бисфосфонаты.

Повторять каждые 28 дней, четыре цикла до трансплантации, или до прогрессирования заболевания, или непереносимой токсичности.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая терапия направлена на подавление остаточного опухолевого клона, она может быть применена практически ко всем пациентам, достигшим ПР, как получившим аутоТГСК, так и без аутоТГСК. В качестве режима поддерживающей терапии могут быть использованы:

Поддерживающая терапия проводится до потери ответа на лечение либо до развития препятствующей продолжению токсичности.

Терапия рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы

Если в индукционном лечении не использовалась карфилзомибсодержащая программа, целесообразно использование протокола KRD. Такой режим терапии показал большую ОВ по сравнению с RD (ОВ - 73 и 65% соответственно; n = 792) [52].

Добавление даратумумаба к RD улучшило показатели выживаемости пациентов с рефрактерными, рецидивными формами ММ (медиана выживаемости без прогресси-рования Dar+RD - 28,9 против 11,4 мес RD) [32]. Терапия Dar+RD является оптимальной как при отсутствии адекватного ответа на индукционную терапию, так и при двойной и тройной рефрактерности.

В марте 2020 г. FDA одобрило регистрацию изатуксима-ба в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дек-саметазона. Изатуксимаб представляет собой новое моно-клональное антитело класса IgG1, которое специфично связывается с внеклеточным эпитопом CD38 и запускает механизмы, ведущие к гибели опухолевых клеток, экспрес-сирующих белок CD38. Препарат предназначен для лечения пациентов, которые получили как минимум два предшествующих режима терапии, включающих леналидомид и ингибитор протеасом.

По данным исследования ^[1] III фазы ICARIA-MM, включавшего 307 пациентов, добавление изатуксимаба к комбинации помалидомида и дексаметазона способствует статистически значимому увеличению выживаемости без прогрессирования (ВБП) пациентов (11,5 против 6,5 мес в группе сравнения; p <0,001) с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. Введение изатуксима-ба в составе схемы, содержащей помалидомид и дексаметазон, формировалось из расчета 10 мг/кг в 1, 8, 15 и 22-й день первого цикла с дальнейшим переходом на двукратное ежемесячное введение в 1-й и 15-й день. Положительное влияние на ВБП [11,5 мес; 95% доверительный интервал (ДИ) - 8,9-13,9] отмечалось во всех подгруппах, в том числе у пациентов с высоким цитогенетическим риском, старше 75 лет, с нарушением функций почек, а также получивших ≥ 3 линии предшествующей терапии, рефрактерных к леналидомиду и ингибиторам протеасом и к леналидомиду в последней линии лечения.

Добавление изатуксимаба к помалидомиду и дексамета-зону характеризовалось хорошей переносимостью без увеличения частоты случаев прекращения лечения или фатальных событий по сравнению с группой помалидомида и дексаметазона. У 38% пациентов, получавших изатуксимаб в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном, наблюдались обратимые инфузионные реакции. Несмотря на отсутствие обязательной постинфузионной профилактики глюкокортикоидами, случаев отсроченных реакций на инфузию отмечено не было. На основании данного исследования препарат готовится к регистрации в РФ.

Dar RD (циклы 1-2)

Противопоказания: аллергическая реакция на даратумумаб, активный инфекционный процесс.

Профилактическое лечение: ацетилсалициловая кислота (Аспирин^♠ ) по 80-325 мг внутрь 1 раз в сутки, омепразол по 20 мг внутрь 1 раз в сутки, бисфосфонаты.

Премедикация перед введением даратумумаба: парацетамол по 1000 мг, преднизолон по 90 мг, хлоропирамин по 2 мг в/в капельно за 1 ч до введения даратумумаба.

Цикл повторять каждые 4 нед.

Оценка эффективности лечения

Ответы на лечение ММ (Durie B. et al., 2006; Kyle R., Rajkumar S., 2008; Palumbo А., 2014).

Критерии прогрессирования и рецидива (Durie B. et al., 2006; Kyle R., Rajkumar S., 2008; Palumbo А., 2014).

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Коды по МКБ-10

МДС - клональное заболевание гемопоэтической стволовой клетки, характеризующееся неэффективностью гемопоэза, проявляющееся несоответствием между нормальной или повышенной клеточностью КМ и одно-, двухили трехростковой цитопенией в периферической крови, а также морфологическими признаками дисплазии в клетках КМ и периферической крови.

Классификация

С целью достижения наиболее точной формулировки диагноза и прогностической значимости предложенная S. Swerdlow в 2008 г. классификация опухолей системы крови, которая вошла в классификацию Всемирной организации здравоохранения, была доработана, и в нее вошли пять вариантов МДС. Картины периферической крови и КМ, соответствующие определенному подтипу МДС, представлены в табл. 9 [59].

Прогностический индекс

МДС представляется разнообразными вариантами, начиная от индолентных форм с продолжительностью жизни, не отличающейся от общепопуляционной, до вариантов заболевания, которые быстро эволюционируют в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). В этой связи очень важным диагностическим этапом является определение группы риска, так как риск-адаптированная стратегия лечения является наиболее эффективной и безопасной для пациентов. Прогностические факторы можно разделить на связанные с характеристиками пациента и общим состоянием здоровья и факторы, связанные с особенностями течения и характеристиками клона МДС. Для определения ожидаемой продолжительности жизни больных МДС используется шкала IPSS-R (табл. 10).

Лечение

Как и при многих других заболеваниях кроветворной системы, единственным радикальным лечением является аллогенная ТГСК, при этом данный подход может быть рассмотрен у пациентов молодого возраста (менее 50 лет), низкого риска по IPSS-R, и предпочтительно использовать режим кондиционирования со сниженной токсичностью. Лекарственная терапия при МДС преимущественно зависит от прогностического статуса по системе IPSS-R и коморбидности пациента.

Терапия пациентов с низким, очень низким и промежуточным риском по IPSS-R

У пациентов с низким, очень низким и промежуточным риском, у которых в клинической картине превалирует анемический синдром, в качестве основного лечения используется трансфузионная поддержка. У пациентов с анемическим синдромом, при изначальном уровне эритропоэтина менее 500 МЕ/л, может оказаться успешной терапия рекомбинантными человеческими эритропоэтинами. Препараты принимаются в стандартных дозах - эпоэтин альфа или пролонгированные эритропоэтины - дарбэпоэтин, допускается добавление Г-КСФ в случае отсутствия ответа или глубокой нейтропении. Еженедельно должен проводиться мониторинг гемограммы, следует отменять при Hb выше 120 г/л. При более высоком уровне эндогенного эритропоэтина успех терапии рекомбинантными человеческими эритропоэтинами менее вероятен, в таком случае применяют трансфузии эритроцитарной взвеси, оптимальным в качестве поддерживающей терапии считается трансфузия одной дозы ЭВ 1 раз в неделю. В целом эффективность терапии эритропоэтина успешна у 40% пациентов с изолированной анемией и без дополнительных факторов риска.

У пациентов с тромбоцитопенией менее 50×10⁹ /л с анемией или без анемии можно применять ромиплостим в дозе 1 мкг/кг, препарат вводится 1 раз в неделю в виде подкожной инъекции; при сохранении тромбоцитопении менее 50×10⁹ /л дозу увеличивают на 1 мкг. Такая терапия в одном из исследований (n = 60) более чем у половины пациентов вызывала повышение количества тромбоцитов более 50×10⁹ /л и снижала интенсивность и частоту геморрагических осложнений, однако у двух больных была отмечена трансформация в ОМЛ [18].

Пациенты с изолированным анемическим синдромом и делецией хромосомы 5 (del. 5q) ± одной хромосомной аномалией (за исключением аберрации хромосомы 7) должны получать иммуномодулирующую терапию леналидомидом по 10 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня, курс лечения возобновляется на 28-й день. Такую терапию проводят до сохранения гематологического ответа либо до непереносимой токсичности. Целевыми показателями при таком лечении считаются независимость от трансфузий эритроцитарной взвеси и более лучший гематологический ответ. В исследовании List и соавт. (n =148) 75% больных значительно снизили потребность в трансфузиях ЭВ, а 64% стали полностью трансфузионно независимыми [31].

МДС низкого, очень низкого и промежуточного риска, который характеризуется мультилинейной дисплазией, сопровождающейся нейтропенией и тромбоцитопенией, при котором гистологически выявляются гипоклеточный (менее 20% деятельного КМ) КМ и менее 5% бластов (часто при таком варианте дополнительно выявляется ПНГ клон и мутация цитотоксических T-лимфоцитов STAT3 [27], определяется как гипопластический вариант МДС, в этом случае могут быть эффективными программы иммуносупрессивной терапии - иммуноглобулин антитимоцитарный + циклоспорин А. Причем по результату исследования Passwerg и соавт. (2010; n = 188) такое лечение наиболее эффективно у пациентов молодого возраста (менее 50 лет), без избытка бластов в КМ, зависящих от трансфузий компонентов крови, и наиболее значимым фактором являлась гипоплазия КМ, в таком случае полный гематологический ответ наблюдался у 50% больных, однако такое лечение не увеличивало ОВ [42].

Терапия пациентов с высоким и очень высоким риском по IPSS-R

Данная группа пациентов имеет неблагоприятный прогноз вследствие наличия лейкозного клона либо его формирования, медиана трансформации в острый лейкоз с момента постановки диагноза - в среднем 1 год. Учитывая этот факт, в этой когорте пациентов как можно раньше следует начинать терапию гипометилирующими препаратами. Для лечения МДС и ОМЛ зарегистрированы два гипометилирующих препарата (или азануклеозида): децитабин и азацитидин. Общий ответ на терапию децитабином в исследовании Welch и соавт. (2016; n = 116) составил 46%, включая 13% ПР, также имеются данные в пользу того, что децитабин более эффективен при очень высоком риске по IPSS-R [60]. Азацитидин по совокупности исследований является более эффективным по сравнению с децитабином. Эффективность азацитидина зависит от длительности терапии. Первые признаки гематологического улучшения можно зафиксировать уже после второго цикла. У 52% больных качество ответа в дальнейшем не меняется, но у остальных 48% наилучший ответ, включая ПР и ЧР, можно ожидать при продолжении терапии вплоть до 12-го цикла.

Повышение количества бластных клеток в КМ более 20% или крайне высокий риск согласно системе IPSS-R дает основание начинать терапию, соответствующую ОМЛ. Такое лечение может проводиться как при ОМЛ de novo, так и при ОМЛ из МДС. Лечение МДС по протоколам ОМЛ достаточно эффективное (40-60% ПР), однако отличается меньшей длительностью сохранения ремиссии (10-12 мес) и вызывает более длительную аплазию кроветворения, что вносит дополнительные риски инфекционных осложнений, и трансфузионную нагрузку. Основными прогностическими факторами, влияющими на успех такого лечения, являются отсутствие мутации TP53 и альтерации хромосомы 7.

Оценка эффективности терапии

Проводится после двух курсов лекарственной терапии на основании Международной рабочей группы по изучению МДС (табл. 11).

Протоколы лечения миелодиспластического синдрома

Эпоэтин альфа

Продолжать в течение 6-8 нед.

Противопоказания: гиперклеточность периферической крови, активные тромбозы.

Дарбэпоэтин альфа

Продолжать в течение 6-8 нед.

Противопоказания: гиперклеточность периферической крови, активные тромбозы.

Глобулин антитимоцитарный и циклоспорин А

*Поддерживать терапевтическую концентрацию в сыворотке крови 200400 нг/мл.

Профилактическое лечение: ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (Бактрим^♠ , Бисептол^♠ ), флуконазол, ацикловир (в течение терапии и как минимум 6 мес после ее окончания).

Децитабин

Вариант 1

Повторять каждые 28 дней, до 10-12 циклов.

Вариант 2

Повторять каждые 6 нед, до 10 циклов.

Профилактическое лечение: гранулоцитарный фактор роста, антибиотики.

Азацитидин

Вариант 1

Повторять каждые 28 дней, как минимум четыре цикла; в дальнейшем при ПР - три цикла или при прогрессировании заболевания - до неприемлемой токсичности.

Вариант 2

*Вариант дозы - 60 мг/м² .

Профилактическое лечение: гранулоцитарный фактор роста, антибиотики.

Повторять каждые 28 дней, восемь циклов.

Код по МКБ-10 - D47.1.

Первичный миелофиброз (ПМФ) (идиопатический миелофиброз, сублейкемический миелоз, остеомиелофиброз, остеомиелосклероз, миелосклероз) - хроническое клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее вследствие трансформации полипотентной гемопоэтической стволовой клетки c развитием фиброза КМ, наличием очагов экстрамедуллярного гемопоэза, выраженной спленомегалией и появлением лейкоэритробластической картины периферической крови, каплевидной формы эритроцитов периферической крови, симптомов цитопении или цитоза.

Пик заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет. Средняя продолжительность жизни ПМ составляет 6 лет и может варьировать от 1 года до многих лет. Чаще всего клиническое течение заболевания характеризуется развитием анемического синдрома, выраженной спленомегалией и симптомами опухолевой интоксикации. В исходе заболевания может наблюдаться бластная трансформация.

Миелофиброз КМ может возникать не только при ПМФ, но также как исход при других хронических миелопролиферативных заболеваниях, таких как ИП, эссенциальная тромбоцитопения, хронический миелолейкоз, и при МДС, а также, поскольку фиброз КМ является неопухолевой реакцией стромальных клеток КМ, он может развиваться на фоне негематологических заболеваний, чаще всего при диффузных заболеваниях соединительной ткани (системной красной волчанке, системной склеродермии), как аутоиммунный фиброз.

Классификация

Отдельных вариантов заболевания ПМФ не существует, однако, как и при большинстве других хронических миелопролиферативных заболеваний, выделяют последовательные фазы заболевания, которые имеют различные клинико-гематологические особенности и по мере своего развития приближаются к исходу заболевания в виде бластной трансформации. Таким образом, можно дифференцировать следующие фазы.

Стратификация по группам риска

В связи с различной выраженностью заболевания и разной сочетаемостью факторов плохого прогноза для оценки выживаемости и выбора лечения пациентов с ПМФ разработано несколько прогностических систем. Базовой прогностической системой является шкала IPSS, где к неблагоприятным прогностическим факторам относятся возраст более 65 лет, снижение уровня Hb менее 100 г/л, лейкоцитоз более 25×10⁹ /л, содержание циркулирующих бластов более 1%, спленомегалия и симптомы опухолевой интоксикации. Существуют модификации: динамический IPSS (DIPSS), подходящий для оценки выживаемости в любой момент заболевания, и DIPSS Plus, который дополнительно выделяет пациентов из группы очень высокого риска, у которых присутствуют такие факторы, как моносомальный кариотип, inv(3)/i(17q), циркулирующие бласты более 9%, лейкоциты более 40×10⁹ /л (табл. 12). Другие факторы риска в этих системах (например, размеры селезенки, а также различные мутации генов, включая JAK2, TET2, IDH) не показали отрицательного влияния на выживаемость или трансформацию в острый лейкоз.

Лечение

Радикальным лечением ПМФ является аллогенная ТГСК. Такой подход может быть предложен молодым (менее 50 лет) пациентам из высокой и очень высокой группы риска, зависящим от трансфузий компонентов крови. Рационально перед планированием аллогенной ТГСК провести патогенетическую лекарственную терапию (интерферонами, иммуномодуляторами, ингибиторами JАК2-киназ), так как трансплантация КМ при ПМФ ассоциирована с высокой летальностью (40-50% больных переживают 3 года) и не исключает риск рецидива в последующем [48]. Наибольшие показатели выживаемости регистрируются после аллогенной ТГСК у пациентов с постполицитемическим и посттромбоцитемическим миелофиброзом с промежуточным и высоким риском по DIPSS+, при таком варианте трансплантация КМ является более предпочтительным методом лечения [53].

Пациенты, которые не являются кандидатами на аллогенную ТГСК, могут быть отнесены к группе симптоматической терапии, основная концепция в таком случае - сдерживание прогрессирования заболевания и коррекция симптомов его течения и сопутствующих осложнений. У пациентов низкого риска (0 баллов) и части асимптоматических пациентов с промежуточным-1 риском (1 балл) по шкале IPSS+ возможно наблюдение без какого-либо терапевтического вмешательства. Больные из любой группы риска, у которых имеются симптомы, связанные с ПМФ, такие как спленомегалия с портальной гипертензией, экстрамедуллярный гемопоэз, анемия, боли в костях, кожный зуд или тромбоцитоз с тромбозами, а также выраженный лейкоцитоз или конституциональные симптомы (профузная ночная потливость, лихорадка или потеря массы тела), должны получать лекарственную и трансфузионную поддержку в зависимости от клинической ситуации.

Лечение пациентов с ПМФ необходимо начинать с применения селективных ингибиторов JAK1- и ТАК2-киназ, из этой группы в Российской Федерации зарегистрирован препарат руксолитиниб. Лимитирующим фактором назначения руксолитиниба является тромбоцитопения менее 50×10⁹ /л. При количестве тромбоцитов 50-100×10⁹ /л назначается 5 мг руксолитиниба 2 раза в сутки, при тромбоцитах более 200 000/мкл назначается 15 мг руксолитиниба 2 раза в сутки. Терапия руксолитинибом у 40% пациентов сокращает более чем на 35% спленомегалию после 2 лет лечения и может улучшать картину крови за счет снижения секвестрации клеток крови в селезенке. Следует отметить, что в качестве патогенетической терапии у пациентов с делецией хромосомы 5del(5q) может быть использован леналидомид, на фоне терапии леналидомидом в таком варианте показано достижение ПР, поэтому выявление 5q- может служить основанием для дифференцированного раннего назначения этого препарата при наличии симптомов ПМФ.

Терапия руксолитинибом не купирует многие другие симптомы, помимо спленомегалии, обусловленные ПМФ, поэтому параллельно возможна дополнительная посиндромная терапия.

Оценка ответа на лечение

Эффективность терапии ПМФ оценивается по системе International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research (IWG-MRT) [54] (табл. 14).

ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Код по МКБ-10 - С91.0.

Злокачественное заболевание системы кроветворения, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией лимфобластов в КМ и периферической крови и вытеснением нормального кроветворения.

Классификация

Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) разделяются на три группы.

Они в свою очередь разделяются на три возрастные группы: молодого возраста (15-29), зрелого (40-65) и пожилого (более 65 лет) (табл. 15).

Общая 5-летняя выживаемость пациентов на фоне стандартных протоколов лечения в зависимости от групп риска по данным различных исследовательских групп различная и варьируется от 50-70% в группе стандартного риска до 2030% в группе высокого риска.

Факторы, определяющие пациента в группу высокого риска.

Терапия острых лимфобластных лейкозов

Лечение пациентов с ОЛЛ основано на строгом соблюдении протокола химиотерапии, большинство из них включают проведение курса индукции, консолидации ремиссии, интенсивной консолидации, поддерживающей терапии или аллогенной трансплантации КМ. Обычно проводятся длительные курсы с продолжительностью до нескольких месяцев. Используются пять основных цитостатических средств: винкристин, преднизолон, циклофосфамид, доксорубицин или даунорубицин и аспарагиназа (L-аспарагиназа^♠ ), которые вводятся в течение 4-6 нед.

Для предотвращения синдрома лизиса опухолевой массы терапия ОЛЛ обычно начинается с «предфазовой терапии» глюкокортикостероидами: преднизолон 20-60 мг/сут или дексаметазон 8-16 мг/сут, возможно в комбинации с цитостатиками (винкристин, циклофосфамид) и сопроводительной инфузинной терапией: гипергидратация 5-7 л/сут, профилактика уратной нефропатии аллопуринолом или расбуриказой.

В России для лечения Ph-негативного ОЛЛ часто используется программа ОЛЛ-2009, представляющая собой незначительно модифицированный вариант Европейского протокола. Такое лечение обеспечивает достижение полной ремиссии у 78-86% пациентов и пятилетнюю безрецидивную выживаемость более чем у 50% пациентов. В случае острого В-лимфобластного лейкоза с фенотипом зрелых В-лимфоцитов и высокой экспрессии CD20 на бластных клетках (более 20%), а также в случае пре-В-ОЛЛ и ОЛЛ/ ЛБ оправдано проведение программы HyperCVAD в режиме R-HyperCVAD. Усовершенствованная программа R-HyperCVAD предусматривает терапию поддержания ремиссии в течение 30 нед, дополнительные два курса интенсификации HyperCVAD и два курса средних доз метотрексата.

При обнаружении транслокации t(9;22) или транскрипта BCR/ABL (Ph-позитивный ОЛЛ), который выявляется примерно у 25% пациентов, к терапии добавляют ингибиторы тирозинкиназ, которые можно назначать как с дебюта заболевания, так и при достижении ремиссии после первого индукционного курса, однако наиболее эффективно считается начинать терапию ИТК в индукции ремиссии. Иматиниб применялся в дозе 400 мг/сут, а при отсутствии цитогене-тической ремиссии после двух индукционных курсов - по 600 мг/сут. После достижения ПР необходимо продолжать постоянный прием иматиниба по 400 мг/сут до 2 лет.

Рефрактерность к проводимой программе химиотерапии имеет очень неблагоприятный прогноз. Всем больным В-клеточными ОЛЛ с первичной рефрактерностью при лечении по протоколу ОЛЛ-2009 (отсутствует ПР после двух фаз индукционной терапии) или с рецидивами - ранними или поздними - может быть рекомендована терапия блинатумомабом как в монорежиме, так и в комбинации ИТК при Ph-позитивных ОЛЛ. Блинатумомаб вводится в виде постоянной 28-дневной инфузии - 9 мкг/м² , 1-7 дней, далее - 28 мкг/м² , 8-28 дней.

СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ

ОЛЛ 2009

Индукция ремиссии (4 нед).

* Отмена преднизолона с 29-го по 35-й день.

** При развитии аллергической реакции L-аспарагиназа может быть заменена на PEG-аспарагиназу.

Профилактика поражения ЦНС (интратекально): цитарабин 30 мг, метотрексат 15 мг, дексаметазон 4 мг - в 0-й, 7-й, 14-й, 21-й, 28-й, 35-й дни. Перерыв 1 нед.

Вторая фаза индукции (4 нед).

Профилактика поражения ЦНС (интратекально): цитарабин 30 мг, метотрексат 15 мг, дексаметазон 4 мг - в 70-й день.

Диагностическая пункция костного мозга на 70-й день. Между курсами индукции и консолидации перерыв отсутствует.

Консолидация 1 (3 нед).

*Отмена дексаметазона с 85-го по 91-й день.

Перерыва нет.

Консолидация 2 (2 нед).

Профилактика поражения ЦНС (интратекально): цитарабин 30 мг, метотрексат 15 мг, дексаметазон 4 мг - в 105-й день.

Перерыва нет.

Консолидация 3 (4 нед).

Перерыва нет.

Консолидация 4 (3 дня).

*Профилактическое введение кальция фолината 30 мг/м² через 18 ч после завершения инфузии метотрексата, 15 мг/м² через 24, 30, 36 ч после заврешению инфузии метотрексата. Или основываясь на концетрации метотрексата в сыворотке <0,1 мкмоль/л.

Перерыв 11 дней.

Консолидация 5 (3 дня).

В последующем в течение 2-х лет проводится поддерживающая терапия, которая включает в себя 24 курса по 28 дней без перерывов.

Поддерживающая терапия (1-3 курс).

Поддерживающая терапия (3-24 курс).

Люмбальные пункции 1 раз в 3 мес.

HyperCVAD

Часть А (циклы 1, 3, 5, 7).

Профилактическое лечение: месна (постоянная инфузия в 1-3-й дни), гранулоцитарный фактор роста (через 24-48 ч после окончания химиотерапии), пероральные антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты, гидратация и ощелачивание, аллопуринол (расбуриказаρ).

Следующий цикл начинается при абсолютном количестве нейтрофилов более 1,0×10⁹ /л как минимум через 24 ч после отмены гранулоцитарного фактора роста и количестве тромбоцитов более 60×10⁹ /л.

Часть В (циклы 2, 4, 6, 8).

Профилактическое лечение: лейковорин и натрия гидрокарбонат до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови менее 0,1 мкмоль/л, гранулоцитарный фактор роста (через 24-48 ч после окончания химиотерапии), перо-ральные антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты в течение 10 дней после окончания химиотерапии, аллопуринол.

Профилактика нейролейкоза: метотрексат по 12 мг ин-тратекально во 2-й день цикла, цитарабин по 100 мг интратекально в 8-й день цикла; в зависимости от группы риска пациенты получают от 4 до 16 инъекций.

Повторять каждый 21-й день.

Стандартная коррекция доз.

Возможна также коррекция доз.

R-Hyper-CVAD2 (при высокой экспрессии CD20 на лимфобластах)

Перед каждым циклом Heper-CVAD проводится дополнительная инфузия ритуксимаба.

Поддерживающая терапия РОМР (6-меркаптопурин, ме-тотрексат, винкристин и преднизолон) в течение 2 лет.

ОСТРЫЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Код по МКБ-10 - С92.

ОМЛ - гетерогенная группа опухолей миелоидного ростка, характеризующаяся стремительной пролиферацией бластных клеток в КМ (которых должно быть более 30% по критериям Всемирной организации здравоохранения) и вытеснением нормальных элементов гемопоэза.

Молекулярный профиль и цитогенетический анализ фундаментально изменили классификацию ОМЛ, которая длительное время основывалась на морфологических различиях предшественников опухолевых клеток. Большое количество различных форм ОМЛ в полном объеме отражено в классификации Всемирной организации здравоохранения (2016).

Риск-стратификация

Распределение по группам риска также осуществляется преимущественно на основании мутационного статуса, разработанного Европейской группой по изучению лейкозов, на основе анализа драйверных мутаций в 111 генах 1540 пациентов с ОМЛ (табл. 16) [41].

ELN (European Leukemia Net) - Европейская сеть по изучению лейкозов.

Индукционное лечение

На первом месте в качестве индукционной программы неизменно остается программа «7+3». После проведения первого курса такого лечения у 50-60% больных удается достичь ПР, после двух курсов - у 70-80%, в группе пациентов старше 80 лет доля ПР после индукционного лечения значительно ниже и составляет 40-60%. Обязательным этапом терапии ОМЛ является профилактика нейролейкемии в виде интратекального введения (метотрексата, цитарабина и дексаметазона), которая вне зависимости от наличия неврологической симптоматики должна проводиться всем пациентам с миеломонобластным (М4) и монобластным (М5) вариантом ОМЛ, при лейкоцитозе свыше 30×10⁹ /л, а также если на этапе диагностики выявлены экстрамедуллярные поражения. На начальном этапе лечения поясничная пункция проводится 1 раз в 2-3 дня до нормализации ликвора и получения минимум трех нормальных поясничных пунктатов, затем поясничную пункцию проводят 1 раз в 2 нед в течение 3 мес. Профилактическое краниальное облучение проводится только пациентам с инверсией хромосомы 16 в дозе 12 Гр, также этим пациентам должны быть проведены два интратекальных введения цитарабина во время облучения с интервалом 2 нед.

Консолидация ремиссии

В группе пациентов с низким риском при достижении ремиссии после 1-2 курсов «7+3» проводится консолидация ремиссии. Наибольшее распространение получила программа цитарабина, а в средних дозах - IDAC, эффективность которой оказалась сопоставимой с высокодозным цитарабином - HDAC [62]. Возможно проведение HDAC с митоксантроном - HAM.

У пациентов с промежуточным и высоким риском в качестве консолидации необходимо проводить аллогенную ТГКС, при отсутствии возможности провести аллогенную трансплантацию показана консолидация высокодозным цитарабином (HAM, HDAC).

У пациентов, у которых диагностирован вариант ОМЛ с мутацией FLT3, большей эффективностью обладает программа «7+3» с добавлением мидостаурина. В исследовании Stone и соавт. (2018; n = 514) такой подход позволил увеличить частоту достижения ПР до 59% (в группе без мидостаурина - 53%), а четырехлетнюю БРВ - до 28% (в группе без мидостаурина - 20%).

Лечение рефрактерных форм острого миелоидного лейкоза

Терапия рефрактерных форм ОМЛ не имеет определенных стандартов, имеются различные программы, в большинстве основанные на применении высокодозного цитарабина в комбинации с другими цитостатиками. Решение о высоко-дозной реиндукции должно быть сделано с учетом коморбидности пациента, не рекомендуется использовать у пациентов старше 60 лет. Эффективность такого лечения у молодых пациентов без аллогенной ТГСК в анамнезе составляет 50%, у пациентов, перенесших ТГСК, - 25-30%. В качестве реиндукционных программ рекомендовано использование HDAC, HAM, FLAG, CIA.

У пациентов в возрастной группе более 60 лет оправдано проведение курса венетоклакса с гипометилирующими агентами либо монотерапии венетоклаксом. Применение венетоклакса в дозе 400 мг 1 раз в сутки в сочетании с гипометилирующими препаратами (децитабином или азацитидином) позволяет добиваться ПР в среднем у 68% больных ОМЛ, причем у 29% больных достигается ПР MRD (минимальной остаточной болезни - синоним МРБ) после 1-го или 2-го курса индукции ремиссии.

Схемы химиотерапии

1. 7+3.

Профилактическое лечение: пероральные антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты, гранулоцитарный фактор роста (только у больных старше 50 лет, у которых бласты негативны по экспрессии CD114). При отсутствии ПР возможен повторный курс «7+3».

2. IDAC.

Повторять после восстановления КМ.

3. HiDAC.

Повторять каждые 28 дней (минимум) или через неделю после восстановления КМ, четыре цикла.

4. HAM.

5. «7+3» + мидостаурин (у пациентов с мутацией FLT3).

Профилактическое лечение: пероральные антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты, гранулоцитарный фактор роста.

6. CIA.

Профилактическое лечение: пероральные антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты, грануло-цитарный фактор роста.

7. VenDC.

8. VenAza.

Оценка эффективности терапии острых лейкозов

Полной клинико-гематологической ремиссией (полная ремиссия, ПР) называют состояние, при котором отмечается восстановление кроветворения после индукционного курса (тромбоцитов более 100×10⁹ /л, лейкоцитов более 1,0×10⁹ /л), отсутствуют бластные клетки в периферической крови и экстрамедуллярные очаги кроветворения, а в миелограмме - бластов менее 5%.

Минимальная остаточная болезнь может быть оценена методом проточной цитофлоуметрии, разрешающая способность метода позволяет выявить одну лейкозную клетку на 10^4-6 исследуемых, поэтому статус МОБ (негативности) является более точной оценкой глубины ремиссии.

Цитогенетическая ремиссия - это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным, а число проанализированных метафаз должно составлять не менее 20.

Молекулярная ремиссия - это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии исходно определявшихся методом полимеразной цепной реакции молекулярных маркеров ОЛ.

Отсутствие ремиссии называется неудачей лечения и требует продолжения или смены терапии.

ОСТРЫЙ ПРОМИЕЛОЦИТАРНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Код по МКБ-10 - С92.4 (М3 по FAB).

Представляет собой четко очерченную форму ОМЛ: типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, лейкопения и чаще всего молодой возраст пациентов. Практически во всех случаях ОПЛ присутствует транслокация t(15;17), что является ключевым исследованием для диагностики ОПЛ.

Больные ОПЛ с t(15;17) на этапе индукции ремиссии делятся на две подгруппы.

Лечение

Больным из группы высокого риска должна быть рекомендована терапия по программе AIDA. Пациенты из группы низкого риска (количество лейкоцитов не более 10×10⁹ /л) должны получать комбинированное лечение - АТРА с тирозидом мышьякаρ, без применения химиотерапии. Оправданы два варианта индукционной терапии. Допускается не проводить терапию поддержания ремиссии у больных ОПЛ группы низкого риска при условии регулярного подтверждения (каждые 3 мес) методом полимеразной цепной реакции сохранения молекулярно-генетической ремиссии в течение 2 лет.

В случае рецидива заболевания эффективным является смена индукционного режима AIDA на ATRA с тирозидом мышьяка, или наоборот. Такой подход позволяет реиндуцировать ремиссию у 80% пациентов. У больных ОПЛ обязательно необходимо проводить анализ МРБ, начиная с 15-го дня индукции ремиссии, и далее каждые 2-4 нед до получения полной молекулярно-генетической ремиссии, в последующем - 1 раз в 3 мес в течение 3 лет.

Схемы терапии

1. AIDA.

2. ATRA и мышьяка триоксид.

Примечание: Больным с высоким риском дополнительно может назначаться гемтузумаб озогамицин (милотарг) в дозе 9 мг/м² в 1-й день.

Код по МКБ-10 - D45.0.

Полицитемия истинная (ПИ, первичная полицитемия, эритремия, болезнь Вакеза) - хроническое прогрессирующее клональное миелопролиферативное заболевание, сопровождающееся соматической мутацией в гене янус-киназы (JAK2), характеризующееся гиперпролиферацией эритро-идного, миелоидного и мегакариоцитарного ростков кроветворения с появлением спленомегалии в ранней (эритремической) фазе заболевания, а в последующем - развитием анемии и миелофиброза в фазе истощения кроветворения (spent phase), а также значительной частотой развития вторичного ОЛ в финале заболевания. Отличительной особенностью ПИ является то, что, помимо трансформированной стволовой гемопоэтической клетки, приводящей к заболеванию, сохраняется и нормальная гемопоэтическая стволовая клетка, а также способность клеток крови к дифференцировке и созреванию.

Классификация

В понятие классификации ПИ относят фазы течения заболевания, которые по мере своего развития и перехода в более продвинутую увеличивают риск трансформации в острый лейкоз.

Факторы риска и прогноз

А.Tefferi и соавт. (2013) на основании многоцентрового рандомизированного исследования (n = 1545) выделили возраст, наличие венозных тромбозов в анамнезе и уровень лейкоцитов в качестве значимых факторов, влияющих на прогноз заболевания (табл. 17) [55].

Подходы к лечению

Основным принципом терапии ПИ в пролиферативной фазе является снижение риска тромботических осложнений. Стратегию лечения целесообразно основывать на факторах риска. Среди факторов риска ПИ на основе клинических исследований в настоящее время выделяются только два достоверных фактора высокого риска: возраст 60 лет и старше и наличие тромбозов в анамнезе. Наиболее значимым лабораторным параметром является гематокрит. Повышение гематокрита до 45-50% увеличивает риск тромботических осложнений до 4 раз.

В настоящее время лечебные рекомендации для пациентов с ПИ основаны на поддержании уровня гематокрита менее 45%. Для этого в начальной стадии заболевания всем больным без значительного тромбоцитоза (с низким риском) показаны гемоэксфузии. Они проводятся по 250-500 мл через день, 2-3 кровопускания в неделю, с гепаринизацией, а также возмещением изотоническим раствором натрия хлорида или декстраном (Реополиглюкином^♠ ) у пожилых пациентов. Возможность выполнять эритроцитаферез (1000-1200 мл эритроцитов) не приводит к гипопротеинемии, снижению объема циркулирующей крови и гиперкоагуляции. После достижения целевого уровня гематокрита (40-45%) проводится наблюдение с анализом крови каждые 1-2 мес. Поскольку со временем у отдельных больных развивается выраженный железодефицит с нарастающей слабостью, значительно ухудшающей качество жизни, необходимо в таких случаях проводить коррекцию препаратами железа.

Пациенты старше 60 лет, у которых имеют место эритроцитоз и тромбоцитоз (более 1000×10⁹ /л) или которые плохо переносят сеансы гемоэксфузии, имеют показания к лекарственной терапии. В качестве циторедуктивных препаратов чаще всего используются гидроксикарбамид в дозе 10-30 мг/ кг в сутки или меркаптопурин по 1-2 мг/кг в сутки. Целью циторедуктивной терапии является сдерживание пролиферации опухолевого клона и контроль над приемлемыми показателями периферической крови. Общепринятых стандартных схем приема цитостатиков не существует, предпочтительным считается ежедневный прием индивидуально (с учетом переносимости и эффективности) подобранной дозы, позволяющей контролировать показатели крови. Терапию гидроксикарбамидом обычно начинают с 1000-1500 мг/ сут, препарат принимается утром натощак, анализ гемограммы проводится 1 раз в 3-4 дня, дозы препарата можно постепенно увеличивать до достижения нормального значения гематокрита/Hb, тромбоцитов и количества лейкоцитов более 3×10⁹ /л. В зависимости от объема патологических циркулирующих клеток крови необходимо проводить гидратацию (2,0-2,5 л воды в сутки) и профилактику гиперурикемии аллопуринолом по 300-600 мг/сут.

У пациентов моложе 60 лет, которым также в качестве лечения не подходит гемоэксфузия, предпочтительным является применение интерферонов. В случае, когда необходимо также учитывать лейкозоили тератогенный эффект интерферонов (у молодой возрастной группы или беременных), оправдано применение интерферона-α в дозе 3 млн МЕ/сут в 1-3-й дни, 6 млн МЕ/сут в 4-30-й дни. Такой подход позволяет добиться нормализации гемограммы у 50% пациентов, а у 77% больных наблюдается сокращение размеров селезенки. К недостаткам такой терапии относятся частые побочные явления: гриппо-подобный синдром, миалгии, выпадение волос, расстройства желудочно-кишечного тракта, выраженность которых часто требует отмены препарата [1]. В качестве альтернативы можно использовать пегилированный интерферон-а-2а, который переносится гораздо лучше и обладает сопоставимым гематологическим ответом у пациентов с ПИ (76% в течение 42 мес) [46], однако данный препарат не зарегистрирован в Российской Федерации для лечения ПИ.

В качестве патогенетической терапии на любом этапе лечения возможно применение руксолитиниба в дозе 10 мг 2 раза в сутки, в исследовании RESPONSE-2 (Griesshammer M. et al., 2018) такое лечение оказалось эффективнее, чем любая доступная терапия (гемоэксфузии, цитостатики, интерфероны) [21].

В случае, когда имеется большой риск тромботических осложнений на фоне гипертромбоцитоза (1000-2000×10⁹ /л), что чаще всего можно предполагать у пожилых пациентов, которые уже перенесли какие-либо тромботические события и/или имеют отягчающие сопутствующие заболевания или металлоконструкции, оправдано применение анагрелида в дозе 0,5-2,0 мг 2 раза в сутки. Анагрелид изолированно угнетает созревание мегакариоцитов и практически не влияет на лейко- и эритропоэз, а также на показатели свертывающей системы крови. Анагрелид дает дозозависи-мый эффект, количество тромбоцитов начинает снижаться на 7-14-й день, после чего необходимо корректировать дозу для поддержания тромбоцитов менее 600×10⁹ /л. Анагрелид может быть использован в комбинации с другими методами лечения ПИ.

Оценка ответа на лечение

Результаты терапии у больных ПИ оцениваются по данным клинической оценки, гематологического и молекулярно-генетического исследований. Основным ориентиром успешности лечения является клинико-гематологический ответ, который оценивают по уровню гематокрита, наличию или отсутствию симптомов недостаточности кровообращения, ишемии, спленомегалии. Выделяют ПО, ЧО либо его отсутствие (табл. 18).

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ Т-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ

Код по МКБ-10 - С84.4.

Гетерогенная группа злокачественных заболеваний лимфоидной ткани, при которых субстратом являются Т-лимфоциты и NK-клетки, имеющие общего костномозгового предшественника и проходящие дифференцировку в центральных органах лимфатической системы (КМ и тимусе). Для Т-лимфоцитов необходим этап дифференцировки в тимусе, который включает перестройку генов Т-клеточного рецептора, экспрессию Т-клеточного рецепторного комплекса.

Классификация

В зависимости от гистологического строения и иммунофенотипа опухолевой ткани различают:

Риск-стратификация проводится на основании Международного прогностического индекса IPI, где в качестве неблагоприятных факторов учитываются следующие.

Наличие каждого фактора считается за 1, по сумме факторов определяется группа риска.

Индукционное лечение

В первой линии химиотерапии периферических Т-клеточных лимфом стандартом является терапия по программе CHOP и ее модификация с этопозидом CHOEP. Наиболее благоприятным и химиочувствительным является подтип анапластической Т-клеточной лимфомы с экспрессией протеина ALK (ALK + периферические Т-клеточные лимфомы). По данным немецкой группы по изучению нХЛ, трехлетняя выживаемость без прогрессирования после шести курсов CHOP составила 75% [51]. У пациентов с другими вариантами периферических Т-клеточных лимфом, моложе 60 лет, без значимой сопутствующей патологии из группы повышенного риска (IPI более 2) необходимо интенсифицировать программы до шести курсов CHOEP-14. Значимо увеличивало пятилетнюю ОВ выполнение высокодозной консолидации с последующей аутоТГКС при достижении ПР после индукционных CHOP-подобных программ (ALK - 61%, ан-гиоиммунобластная T- клеточная лимфома - 52% и неспец-ифицированная - 38%).

У пациентов с ограниченной (I-II) стадией заболевания, которые не могут перенести аутоТГКС, необходимо проводить консолидирующую лучевую терапию на первично вовлеченные зоны.

Терапия рецидивов и рефрактерных форм периферических Т-клеточных лимфом

Лечение рефрактерных, рецидивных форм периферических Т-клеточных лимфом остается разделом химиотерапии злокачественных лимфом без строго отработанных алгоритмов программного химиотерапевтического лечения. Исключением является CD30 - позитивная анапластическая крупноклеточная лимфома. Вне зависимости от наличия ALK-протеина, при рецидиве или рефрактерном течении такого варианта периферических Т-клеточных лимфом высокоэффективна монотерапия брентуксимабом ведотином. В исследовании Pro и соавт. (2017, n = 58) после терапии брентуксимабом ведотином в дозе 1,8 мг/кг каждые 3 нед (суммарно 16 циклов) выживаемость без прогрессирования в течение 5 лет составила 39%, ОВ - 56% [43]. Вольным, которые не ответили на терапию брентуксимабом ведотином или у которых отсутствует рецептор CD30 на опухолевых клетках, в качестве второй линии эффективны программы DHAP и ICE. Коморбидным пациентам, которые в перспективе не перенесут высокодозной химиотерапии, эффективной может быть монотерапия бендамустином по 120 мг/м² 1 раз в 3 нед со снижением дозы до 90 и 60 мг/м² при развитии гематологической токсичности IV степени [17]; около 50% больных отвечают на такое лечение, до 20% - ПР.

1. CHOEP-14 (для больных до 60 лет).

Профилактическое лечение: гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор, аллопуринол.

Повторять каждые 14 дней до шести циклов. Если достигнут ЧО или ПО после трех циклов, то после пятого и шестого циклов проводят мобилизацию стволовых кроветворных клеток (с последующей высокодозной терапией и аутотран-сплантацией).

2. DHAP.

Профилактическое лечение: гранулоцитарные факторы роста, антиэметики, аллопуринол.

Повторять каждые 21-28 дней (после разрешения токсичности), до 4-6 циклов.

3. ICE.

*AUC 5 рассчитывается по клиренсу креатинина.

Профилактическое лечение: месна (5000 мг/м² в/в постоянная суточная инфузия, смешанная совместно с ифосфамидом), гранулоцитарные факторы роста, аллопуринол.

Повторять каждые 14 дней, три цикла.

Код по МКБ-10 - C82.0.

ФЛ занимает до 20% всех лимфом, представляет собой индолентную неходжкинскую лимфому, происходящую из центроцитов и центробластов лимфатического узла, проявляющуюся волнообразным медленным увеличением и уменьшением размеров лимфатических узлов, отсутствием выраженных клинических проявлений, хорошим ответом на лечение, но частыми рецидивами, а также длительной ОВ.

Классификация и риск-стратификация

По данным гистологического исследования, выделяют три типа grade, различающихся содержанием в опухолевом субстрате крупных клеток - центробластов. При ФЛ I типа в поле зрения большого увеличения микроскопа (×40) обнаруживается до пяти центробластов; при ФЛ II типа - от шести до 15 центробластов; при ФЛ III типа - более чем 15 центробластов, при этом тип III подразделяется на две категории «a» - среди бластов присутствуют центроциты и «б» - бла-сты покрывают все поля зрения. ФЛ I, II и Ша типов по клиническому течению являются классическими индолентными лимфомами, в то время как ФЛ Шб типа (до 10% всех ФЛ) отличается агрессивным течением и лечится по программам агрессивных лимфом.

Для оценки стратификации риска используется шкала FLIPI-2 (табл. 19).

* Процент когорты (п =832)

** Процент когорт, получавших ритуксимаб (п = 559).

Примечания: PFS - выживаемость, свободная от прогрессирования; OS - общая выживаемость.

Подходы к лечению

Показания к началу программной химиотерапии у больных ФЛ определяются на основании критериев (GELF), таких как объем опухолевого поражения более 7 см в диаметре или вовлечение более трех областей с диаметром лимфатических узлов более 3 см, симптоматическая спленомегалия (более 16 см в вертикальном размере), компрессия лимфатическими узлами близлежащих структур, асцит или плевральный выпот:

Выбор терапии при ограниченных стадиях фолликулярной лимфомы (I-II стадия)

В настоящее время у пациентов с подтвержденной I или II стадией ФЛ предпочтительным вариантом лечения является ЛТ на первично вовлеченные зоны (24-30 Гр, плюс 6 Гр дополнительно у пациентов с большой опухолевой массой) [II, В]. Альтернативные подходы включают принцип «жди и наблюдай», иммунотерапию ® с химиотерапией или без нее, с ЛТ или без нее [II, В]. У пациентов с ЧО после первичного лечения иммунотерапией с химиотерапией или без нее (но без ЛТ) следует рассматривать в качестве дополнительного лечения ЛТ на первично вовлеченные зоны (локальную).

Подходы при генерализованных стадиях фолликулярной лимфомы (включая II стадию с большой опухолевой массой)

Вольные с продвинутыми стадиями ФЛ должны начинать лечение только при наличии показаний, которые наиболее полно учитывают критерии GELF. Для начала лечения также имеют значение признаки устойчивой прогрессии заболевания в течение более 6 мес, вовлечение экстранодальных очагов, другие жизнеугрожающие симптомы с поражением отдельных органов. При выборе первоначальной линии терапии следует избегать излишне миелотоксичных режимов у пациентов, которые в последующем могут быть кандидатами на высокодозную химиотерапию с последующей аутологичной трансплантацией КМ (с использованием бендамустина, флударабина). В отдельных случаях у пожилых и ослабленных пациентов, которые не могут перенести химиотерапию, с паллиативной целью возможно применение локальной ЛТ (4 Гр). Асимптоматические пациенты, особенно старше 70 лет, в основном подлежат наблюдению.

Первая линия иммунохимиотерапии

Стандартными программами для лечения генерализованных форм ФЛ ША и IIIB стадии, а также при подозрении или пограничной гистологической картине с ДБККЛ остаются режимы R-CHOP и R-B. При сравнении этих программ в исследовании M.J. Rummel и соавт. (2013) [50] в сопоставимых группах пациентов протокол R-B оказался более эффективным (медиана выживаемости без прогрессирования - 69 мес), медиана выживаемости в группе R-CHOP - 31 мес, также бендамустин в комбинации с ритуксимабом обладает меньшей гематологической токсичностью, частотой инфекционных осложнений. У пациентов, имеющих кардиальную патологию, возможно применение программы R-CVP; такой протокол имеет сопоставимую эффективность с R-CHOP. Добавление обинутузумаба (вместо ритуксимаба) к химиотерапии (CHOP, CVP, B) значительно увеличивает беспрогрессивную выживаемость (БПВ) по сравнению с аналогичными программами в комбинации с ритуксимабом. Пациентам, достигшим ПР после терапии первой линии, показана поддерживающая иммунотерапия моноклональными антителами (ритуксимабом или обинутузумабом) в зависимости от того, что использовалось в первой линии.

У пожилых и ослабленных пациентов, которые имеют показания к началу химиотерапии, возможно применение монотерапии ритуксимабом или комбинации хлорамбуцила с ритуксимабом (R-CL). Целью такой терапии является уменьшение опухолевой массы, снижение симптомов опухолевой интоксикации при минимальном токсическом эффекте от цитостатиков.

Терапия рефрактерных/рецидивирующих форм фолликулярной лимфомы

В случае рефрактерности или рецидива ФЛ решение о продолжении лечения и перехода на вторую линию ХТ должно быть основано также на возрасте, общесоматическом статусе пациента, выраженности симптомов, связанных с опухолью, так как в некоторых случаях более эффективной может оказаться тактика «жди и наблюдай». Рецидив ФЛ, в особенности ранний рецидив, должен быть гистологически подтвержден и исключена трансформация в ДБККЛ.

В группе пациентов, которые не рассматриваются в качестве кандидатов на сбор периферических гемопоэтических стволовых клеток (ПГСК) и последующую высокодозную химиотерапию и аутоТГСК, эффективно применение схем с включением пуриновых аналогов - R-FND, R-FC, FCM; около половины пациентов достигают ПР на фоне терапии второй линии комбинированного лечения с включением пуриновых аналогов. Во второй линии могут быть использованы программы, которые не использовались в первой линии, эффект цитостатической терапии целесообразно усиливать заменой ритуксимаба обинутузумабом у пациентов, которые ранее его не получали. Химиочувствительный рецидив является основанием для высокодозной консолидации, в этой связи молодых пациентов с плохим прогнозом (высокий индекс FLIPI-2, большая опухолевая масса, ранний рецидив) необходимо рассматривать в качестве кандидатов на аутоТГСК. Высокодозная химиотерапия значимо увеличивает пятилетнюю выживаемость без прогрессирования и ОВ [24]. При невозможности высокодозной химиотерапии в качестве консолидации также возможно проведение поддерживающей терапии ритуксимабом или обинутузумабом.

В качестве новых программ возможна комбинация обинутузумаба и леналидомида (GR), эффективность такого лечения была доказана в многоцентровом рандомизированном исследовании F. Morschhauser и соавт. (n = 89, 2019) [35], ПР достигнута у 33 пациентов (38%), выживаемость без про-грессирования в течение 30 мес - у 56 (68%).

Оценка эффективности терапии

ПЭТ/КТ и физикальное обследование 1 раз в 3 мес на первом году, 1 раз в 6 мес, далее 1 раз в год. Критерии ответа на лечение определяются на основании шкалы Deauville (см. раздел «Рентгенологическая диагностика и методы оценки гемоблстозов»).

Схемы терапии больных фолликулярной лимфомой

1. R.

Противопоказаний нет.

2. R-CHOP.

Профилактическое лечение: премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], аллопуринол.

Повторять каждый 21-й день, восемь циклов.

3. RB.

Противопоказаний нет.

Профилактическое лечение: ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (Вактрим^♠ , Висептол^♠ ), премеди-кация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], аллопуринол.

Повторять каждые 28 дней, шесть циклов.

4. R-CVP.

Профилактическое лечение: премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], аллопуринол.

5. R-Cl.

Профилактическое лечение: премедикация перед ритуксимабом, аллопуринол.

Повторять каждые 28 дней, шесть циклов.

6. R-FND.

Профилактическое лечение: премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], аллопуринол.

Повторять каждые 28 дней, четыре цикла.

7. R-FC.

Вариант: ритуксимаб в первом цикле назначается через 2 нед после окончания FC, далее - в 1-й день.

Профилактическое лечение: ко-тримоксазол [сульфаме-токсазол + триметоприм] (Вактрим^♠ , Висептол^♠ ), премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], гранулоцитарные ростовые факторы, аллопуринол.

Повторять каждые 28 дней, четыре цикла.

8. FCM.

Профилактическое лечение: аллопуринол. Повторять каждые 28 дней, четыре цикла.

9. GL.

Профилактическое лечение: премедикация перед обинутузумабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], аллопуринол.

Повторять каждые 28 дней, до шести циклов.

Поддерживающая терапия: леналидомид по 10 мг 1-21-й дни, курс возобновляется на 28-й день и обинутузумаб по 1000 мг 1 раз в 8 нед в течение 1 года.

10. G-CHOP.

Профилактическое лечение: ко-тримоксазол [сульфа-метоксазол + триметоприм] (Вактрим^♠ , Висептол^♠ ), премедикация перед обинутузумабом [преднизолон в 1-й день до обинутузумаба, парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], аллопуринол.

Повторять каждый 21-й день, 6-8 циклов.

11. G-CVP.

Повторять каждый 21-й день, 4-6 циклов.

Профилактическое лечение: ко-тримоксазол [сульфа-метоксазол + триметоприм] (Вактрим^♠ , Висептол^♠ ), премедикация перед обинутузумабом [преднизолон 100 мг в 1-й день до обинутузумаба, парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], аллопуринол.

12. GB.

Противопоказаний нет.

Профилактическое лечение: ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (Вактрим^♠ , Висептол^♠ ), премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], аллопуринол.

Повторять каждые 28 дней, шесть циклов.

Код по МКБ-10 - С91.1.

ХЛЛ/лимфома из малых лимфоцитов - заболевание лимфоидной ткани, характеризующееся клональной пролиферацией за счет постоянной активации В-клеточного рецептора с автономной и лигандзависимой стимуляцией неопластических коммитированных лимфоцитов (преимущественно CD5⁺ , «обученных» антигеном В-клеток с различным уровнем генных мутаций вариабельного региона тяжелой цепи Ig), что приводит к неуклонному накоплению длительно живущих опухолевых клеток в периферической крови, КМ, лимфатических узлах, селезенке, печени, а в последующем - и в других органах и тканях (сердце, легкие, почки, желудок, кишечник и др.).

Диагностика

Классификация

Для стадирования наиболее часто используются системы, предложенные на основе классификации K. Rai и со-авт. (1975) и J. Binet и соавт. (1981), которые представлены в табл. 20.

Также при ХЛЛ большое значение имеют хромосомные аберрации, указанные в табл. 21.

Пациенты с суммой баллов 0-1 относятся к группе низкого риска (пятилетняя выживаемость без лечения - 78%), 2-3 - промежуточного риска (пятилетняя выживаемость без лечения - 54%), 4-6 - высокого риска (пятилетняя выживаемость без лечения - 32%), 7-10 - очень высокого риска (пятилетняя выживаемость без лечения - 0%) [44].

Подходы к лечению

Терапию ХЛЛ следует начинать при наличии таких показаний, как связанные с болезнью конституциональные симптомы (В-симптомы) (слабость, повышенная ночная потливость, снижение массы тела более 10% за 6 мес), признаки недостаточности КМ, связанные с лимфоидной инфильтрацией (Hb менее 110 г/л, тромбоциты менее 100×10⁹ /л), прогрессирующий лимфоцитоз в виде увеличения более чем на 50% за 2 мес или время удвоения лимфоцитов менее 6 мес, массивная и/или прогрессирующая лимфаденопатия (более 10 см в диаметре), особенно создающая компрессионные проблемы, или гепатоспленомегалия (селезенка выступает более 6 см ниже края реберной дуги), рекуррентные инфекции, аутоиммунные осложнения, не отвечающие на глюкокортикоиды, продвинутые стадии болезни (стадия III-IV по K. Rai или C по J. Binet). Время удвоения лимфоцитов следует рассматривать в рамках целостной клинической картины, а не использовать как критерий для немедленного начала лечения.

Лечение всех пациентов с del17 хромосомой и/или мутацией TP53 должно начинаться с применения ибрутиниба (420 мг внутрь ежедневно, длительно).У пациентов моложе 65 лет без хромосомы del17 и/или мутации TP53 одной из наиболее эффективных и распространенных программ является R-FC (ритуксимаб, флударабин и циклофосфамид) или RB. У пациентов старше 65 лет без хромосомы del17 и/или мутации TP53 предпочтительнее начало лечения с монотерапии обинутузумабом с возможностью добавления бендамустина (GB) или ибрутиниба, также приемлемым профилем безопасности и эффективности для такой группы пациентов считается программа RB.

R-FC.

Вариант: ритуксимаб в первом цикле назначается через 2 нед после окончания FC, далее - в 1-й день.

Профилактическое лечение: ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (Бактрим^♠ , Бисептол^♠ ), премеди-кация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], гранулоцитарные ростовые факторы, аллопуринол.

Повторять каждые 28 дней, четыре цикла.

BR.

Профилактическое лечение: ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (Бактрим^♠ , Бисептол^♠ ), стандартная премедикация перед ритуксимабом, аллопуринол.

Повторять каждые 28 дней, 6-8 циклов.

Ритуксимаб + хлорамбуцил.

Противопоказаний нет.

Профилактическое лечение: стандартная премедикация перед введением ритуксимаба, омепразол по 20 мг внутрь 1 раз в сутки.

GB.

Противопоказаний нет.

Профилактическое лечение: ко-тримоксазол [сульфаме-токсазол + триметоприм] (Бактрим^♠ , Бисептол^♠ ), премедикация перед ритуксимабом [парацетамол 1000 мг внутрь и дифенгидрамин (Димедрол^♠ ) 50 мг внутрь], аллопуринол.

Повторять каждые 28 дней, шесть циклов.

Оценка эффективности терапии (табл. 22)

Код по МКБ-10 - С92.1.

Является клональным миелопролиферативным заболеванием, развивающимся в результате злокачественной трансформации стволовых клеток - предшественников миелоидных, эритроидных, лимфоидных клеток и мегака-риоцитов. Характеризуется усиленной пролиферацией ми-елоидного ростка и наличием патогенетической мутации - Ph-хромосомы t(9;22) и транскрипцией химерного белка BCR-ABL.

Классификация и стратификация по группам риска

В течении хронического миелолейкоза выделяют три фазы, которые характеризуют длительность течения и степень прогрессирования заболевания.

Определение прогностического индекса у больных хроническим миелолейкозом

Распределение на группы риска осуществляется на основании системы Sokal.

EXP 0,0116 × (возраст - 43,4) + 0,0345 × (селезенка - 7,51) + 0,188 × [(количество тромбоцитов / 700)² - 0,563] + 0,0887 × (% бластов - 2,1).

Лечение хронического миелолейкоза

Терапию хронического миелолейкоза начинают с препаратов группы ингибиторов тирозинкиназы. В рутинной практике в качестве первой линии используется иматиниб (Иматиниба мезилат^♠). При хронической фазе (ХФ) доза иматиниба составляет 400 мг/сут, если терапия начата в течение фазы акселерации (ФА), то доза увеличивается до 600 мг/сут, если при бластном кризе (БК), то до 800 мг/сут. Если при начале терапии количество лейкоцитов превышает 100×10⁹ /л, в целях циторедукции и снижения синдрома лизиса опухоли параллельно с иматинибом следует назначать гидроксимочевину по 30-40 мг/кг в сутки, при снижении лейкоцитоза менее 10×10⁹ /л гидроксимочевина отменяется. Также при гиперлейкоцитозе необходимо проводить гипергидратацию до 3,0-3,5 л воды в сутки и профилактику уратной нефропатии - аллопуринол по 300 мг/сут. Десятилетняя выживаемость без прогрессирования при достижении оптимального ответа на терапию иматинибом равна 80%.

Перед назначением препаратов из группы для трансфузий тромбоконцентрата (ТТК) необходимо исследовать мутации, обусловливающие резистентность к препаратам данной группы. Противопоказанием к лечению ингибиторами BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК) является мутация T315I (за исключением не зарегистрированного в Российской Федерации понатинибаρ), в этом случае необходимо инициировать поиск HLA-идентичного донора для выполнения аллогенной ТГКС.

Нилотиниб обладает большей авидностью к BCR-ABL-тирозинкиназе по сравнению с иматинибом, одновременно обладает меньшей активностью по отношению к другим тирозинкиназным белкам, снижая тем самым количество и выраженность побочных эффектов. Показан к применению в ХФ и ФА по 400 мг 2 раза в сутки с интервалом 12 ч. Неэффективен при наличии мутации Y253H, E255K/V, F359V/C.

Дазатиниб - мультитаргетный препарат, взаимодействующий со многими тирозинкиназными и нетирозинкиназными протеинами [BCR-ABL и семейства Src (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ]. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет 100 мг/сутки, для ФА и БК препарат назначается по 70 мг 2 раза в сутки, двукратный прием препарата в продвинутых фазах обоснован необходимостью создания двух пиков концентрации препарата. Дазатиниб принимают независимо от приема пищи. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 140 мг 1 раз в сутки больным в ХФ, до 90 мг 2 раза в сутки - больным в ФА и БК. Неэффективен при наличии мутаций F317L/N, V299L. Пятилетняя выживаемость без прогрессиро-вания при достижении оптимального ответа равна 85%.

Бозутиниб - мультитаргетный препарат, ингибирующий активность тирозинкиназных белков семейств BCR-ABL и SRC. Показан к применению при неэффективности или непереносимой токсичности иматиниба, нилотиниба и дазатиниба. Применяется при любой фазе хронического миелолейкоза, начальная доза - 400 мг/сут, при отсутствии оптимального ответа через 8 нед от начала терапии доза увеличивается до 800 мг/сут. Неэффективен при наличии мутаций V299L, G250E, E255K/V.

В случае, когда терапия ИТК неэффективна или не может быть назначена, применяются препараты из группы интерферонов. Наиболее эффективен интерферон-α, назначается по 5 млн МЕ/м² ежедневно, возможно комбинированное лечение с добавлением малых доз цитарабина по 20 мг подкожно ежедневно. Такое лечение проводится под контролем гемограммы до достижения гематологического ответа. Единственным методом радикального лечения в такой клинической ситуации остается аллогенная трансплантация КМ.

Терапия второй линии

Терапия ИТК должна быть своевременной и точно оцененной в соответствии с рекомендациями по оценке эффективности лечения больных хроническим миелолейкозом (ELN 2013) (табл. 22) [23]. При отсутствии оптимального ответа на любом этапе контрольного обследования на фоне лечения иматинибом необходимо исследовать мутации, обусловливающие резистентность (если ранее не исследовались) к препаратам ИТК, возможны увеличение дозы до 800 мг/ сут при отсутствии признаков токсичности или смена на альтернативный препарат из группы ИТК. В случае неудачи лечения следует заменить иматиниб альтернативным препаратом и инициировать поиск донора для аллогенной ТГСК.

Критерии ответа на лечение (табл. 23).

Примечание: ЧЦГО - частичный цитогенетический ответ; ПЦО - полный цитогенетический ответ; БМО - большой молекулярный ответ; ПГО - полный гематологический ответ.

Код по МКБ-10 - D47.3.

Эссенциальная тромбоцитемия - миелопролиферативное заболевание, связанное с клональным нарушением на уровне стволовой кроветворной клетки, характеризующимся выраженной мегакариоцитарной гиперплазией в КМ и гипертромбоцитозом периферической крови, что сопровождается повышенным риском появления артериальных и венозных тромбогеморрагических осложнений, которые могут быть фатальными, а в долгосрочном прогнозе - развитием миелофиброза (менее 10%) и/или трансформации в острый лейкоз или МДС (2%).

Факторы риска

Основными причинами ухудшения состояния здоровья вследствие наличия у больного эссенциальной тромбоцитопении являются тромботические осложнения. Классификация и градация риска артериальных тромбозов Всемирной организации здравоохранения (2012) представлена в табл. 24.

Лечение

Основной задачей терапии является профилактика тром-ботических осложнений. Такой эффект может быть достигнут с помощью нескольких вариантов лекарственной терапии.

*Глава написана С.А. Алексеевым.

Рентгенография ранее была стандартом как для оценки наличия возможных специфических патологических изменений при различных гематологических заболеваниях (лимфомы, миеломная болезнь), так и для выявления вторичных патологических процессов (инфильтративные, очаговые изменения в легких, патологические переломы костей), сопровождающих их.

Метод широкодоступен, экономичен, прост в использовании и интерпретации, позволяет выявить патологические изменения, при этом подвергая пациентов низким дозам облучения. Основным недостатком метода является низкая чувствительность по сравнению с КТ, МРТ или ПЭТ/КТ.

Методика

При подозрении на заболевание, специфичным для которого является поражение органов грудной клетки или брюшной полости, а также для выявления вторичных патологических процессов в данных областях исследование должно включать рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях (передне-задней и боковой); рентгеноскопию пищевода и желудка для возможного выявления деформации и/или сдавления пищевода увеличенными лимфатическими узлами или поражения стенок желудка.

При подозрении на заболевание, специфичным для которого является поражение костей, исследование должно включать рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях (передне-задней и боковой); рентгенографию позвоночного столба, плечевых и бедренных костей в двух проекциях (передне-задней и боковой); рентгенографию черепа в боковой проекции; рентгенографию костей таза; рентгенографию любой интересующей области.

Лучевая нагрузка на пациента составит в среднем 1,5-5,0 мЗв.

Скиалогическая картина разнообразна, наиболее часто выделяются следующие варианты скиалогических изменений на рентгенограммах.

КТ обладает высокой чувствительностью по сравнению с обычной рентгенографией, обеспечивает более детальную оценку патологических изменений.

Имеет первостепенное значение при диагностике и оценке лечения лимфом и миеломной болезни. При КТ возможно выявление мелких очагов поражения (более 5 мм) вне зависимости от их локализации и структуры (солидные очаги или очаги «матового стекла» в легких, очаги лизиса или склероза в костях), которые были бы пропущены при рентгенографии, также возможны оценка поражения мягкотканных структур, оценка стабильности переломов, выявление компрессии спинного мозга, кровеносных сосудов.

Метод имеет преимущество в том, что выполняется быстро, положение пациента может варьироваться в зависимости от клинической задачи (проведения биопсии, хирургических вмешательств и планирования лучевой терапии).

КТ использует более высокие дозы лучевой нагрузки (в среднем 15-20 мЗв для КТ шеи, груди, живота и таза при допустимой годовой до 120 мЗв), чем рентгенологическое исследование (1,5-5,0 мЗв), что привело к введению низкодоз-ной КТ всего тела, которая использует более низкое напряжение трубки (кВ) и ток (мАс) для снижения дозы в среднем примерно до 4-7 мЗв.

Метод более чувствительный для первоначального скрининга патологических изменений, чем рентгенография, но менее чувствительный, чем МРТ при выявлении поражения КМ, головного мозга или паренхиматозных органов (чаще всего селезенки) при их неувеличенных размерах или неизмененной структуре.

Методика

Область исследования варьирует в зависимости от предварительного диагноза и области потенциального поражения. Наиболее часто зона исследования - от надключичных областей до лонного сочленения, при подозрении на поражение ЦНС или структур шеи область исследования расширяется до свода черепа, при подозрении на ММ зона исследования расширяется от свода черепа до проксимального метафиза большеберцовых костей. Алгоритмы низкодозной КТ должны быть оптимизированы на месте, но можно получить диагностические изображения с такими параметрами, как 120 кВ, менее 100 мАс, с последующей модуляцией полученной дозы облучения.

КТ применяется для стадирования лимфом по классификации Ann Arbor (1971), дополненной Cotswolds (1989).

Определение эффективности лечения лимфом по данным КТ базируется на изменениях «размерного» критерия и на оценке динамики очагового поражения паренхиматозных органов (табл. 25).

МРТ - высокочувствительный и высокоспецифичный метод диагностики гематологических заболеваний, в частности, благодаря способности выявления поражения КМ до того, как произойдет разрушение кости, поражения лимфатических узлов до того, как они увеличиваются в размерах, или паренхиматозных органов (чаще всего селезенки) при их неувеличенных размерах или неизмененной структуре.

МРТ обеспечивает более высокое контрастное разрешение, чем КТ, и имеет то преимущество, что не подвергает пациентов воздействию радиации.

Это метод выбора при подозрении на поражение ЦНС при любой лимфоме, при подозрении на компрессию спинного мозга при ММ. Несколько исследований сравнивали МРТ с рентгенологическим исследованием скелета при ММ и показали, что МРТ может обнаруживать до 50% больше очагов поражения, хотя рентгенография продолжает опережать его при подозрении на определенную локализацию поражения, например, ребер, лопаток.

Метод может выявить фокусы поражения КМ, которые обычно описываются как очаговые, диффузные (гомогенные или гетерогенные), смешанные (также известные как «соль и перец» при миеломе). Количественная оценка видимого коэффициента диффузии, васкуляризации и фракции жира в КМ может быть возможной с помощью диффузионно-взвешенных изображений.

Основным ограничением МРТ является длительное время исследования, которое трудно переносится теми, кто страдает сильной болью в спине или кто страдает клаустрофобией. Он также противопоказан пациентам с кардиостимуляторами.

Методика

При подозрении на поражение ЦНС исследование должно включать T1- и Т2-взвешенные изображения в осевой или корональной плоскости, диффузионно-взвешенные изображения, получение должно выполняться по меньшей мере с двумя значениями b (например, b50 и 900 с/мм² ). При подозрении на ММ в рекомендациях Британского гематологического общества (2017) рекомендуется проведение МРТ всего тела (обычно от макушки до колен). При невозможности проведения такого объема исследования рекомендуется исследование любой интересующей области.

ПОЗИТРОННО-ЭМИССИОННАЯ ТОМОГРАФИЯ, СОВМЕЩЕННАЯ С КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАФИЕЙ

ПЭТ/КТ при гематологических заболеваниях использует 18-фтордезоксиглюкозу (18F-ФДГ) в качестве радиотрейсера для определения метаболизма глюкозы, основываясь на том, что опухолевые клетки имеют более высокую скорость метаболизма, чем нормальные клетки, и, следовательно, более высокое поглощение 18F-FDG. Поглощение можно оценить, рассчитав стандартизированный уровень накопления (Standart Uptake Value - SUV), который представляет собой накопление 18F-FDG, скорректированное с учетом введенной дозы и массы тела пациента:

ПЭТ/КТ с 18F-FDG при гематологических заболеваниях имеет более высокую чувствительность и специфичность, чем рентгенография или КТ. Метод полезен для изучения сомнительных случаев, когда при обследовании пациента не было выявлено четких патологических признаков при наличии клинической картины заболевания. Чувствительность ПЭТ/КТ с 18F-FDG при обнаружении очаговых поражений в позвоночнике и тазе в целом схожа с МРТ, но считается, что последняя лучше обнаруживает диффузную инфильтрацию КМ при различных гематологических заболеваниях (лимфоме, миеломе). В одном исследовании ПЭТ/КТ с 18F-FDG использовалась для выявления поражения КМ при первоначальном диагнозе ММ [5, 49]. Чувствительность для выявления поражения КМ, показанная при биопсии трепана, составляла 90%, а специфичность - 100%, но, что интересно, наблюдалась значительная корреляция между 18F-FDG SUV max на ПЭТ/КТ и клеточным составом КМ и соотношениями плазматических клеток на образцах биопсии (Sager et al., 2011). Это привело к предположению о том, что биопсию КМ можно заменить ПЭТ/КТ с 18F-FDG в качестве маркера степени заболевания, но необходимы дополнительные исследования. Основным недостатком ПЭТ/КТ с 18F-FDG является высокий уровень ложноположительных результатов по сравнению с другими методами визуализации, которые могут возникать в местах послеоперационных изменений, в зоне воспаления или инфекции.

Методика и алгоритмы исследования такие же, как при низкодозной КТ.

ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ является «золотым стандартом» для стадирования и оценки ответа для фтордезоксиглюкозопозитивных лимфом (табл. 26).

Согласно последним Рекомендациям по первичной диагностике, стадированию и оценке ответа на лечение злокачественных лимфом - классификации Lugano Американского общества клинической онкологии, эффективность терапии по данным ПЭТ/КТ оценивается по пятибалльной шкале - Deauville scale (табл. 27).

Оценка ответа на лечение

ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ не показана для оценки ответа ФДГ-негативных (индолентных) гематологических заболеваний, таких как ХЛЛ, мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома, лимфоплазматическая лимфома, МВ, грибовидный микоз и ЛМЗ.

Современные программы цитостатической терапии позволили добиться значительных успехов в терапии гемобластозов, однако наряду с этим увеличились риски серьезных осложнений со стороны различных органов и систем. В этой связи, помимо адекватного лечения основного заболевания, не меньшее значение имеет сопроводительная терапия, которая позволяет поддерживать гомеостаз в организме больного и лечить жизнеугрожающие осложнения.

ДЕПРЕССИИ КРОВЕТВОРЕНИЯ

Нейтропения

Наиболее частое осложнение в процессе цитостатической терапии - это развитие нейтропении вследствие поражения гранулоцитарного ростка в костном мозге. Наиболее токсичными для гранулоцитопоэза являются комбинации цитарабина с антрациклинами или высокие дозы цитарабина (период агранулоцитоза - 10-14 дней). В зависимости от количества гранулоцитов в периферической крови нейтропе-ния классифицируется по степени тяжести:

Снижение количества нейтрофилов менее 500×10⁹ /л ассоциировано с крайне высоким риском развития инфекционных осложнений, причем данные риски увеличиваются прямо пропорционально длительности течения тяжелой нейтропении [19]. Учитывая этот факт, риск развития развития инфекционных осложнений и нейтропения III-IV степени тяжести требуют назначения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов роста (Г-КСФ). До недавнего времени наиболее широко используемым препаратом этого класса в клинической практике был филграстим (негликозированный Г-КСФ). Филграстим назначают в дозе 5 мкг/кг 1 раз в сутки ежедневно в виде подкожной инъекции (через 24 ч после химиотерапии), инъекции проводят до восстановления нормального количества нейтрофилов, и в среднем это занимает от 3 до 6 дней. Необходимость ежедневного парентерального введения связана с непродолжительным действием препарата, обусловленным быстрым выведением Г-КСФ почками. Постоянное проведение инъекций может приводить к снижению качества жизни пациента и его приверженности терапии, что в конечном счете, возможно, отразится на общей эффективности лечения. Создание пролонгированных форм Г-КСФ преодолело данные недостатки. Эмпэгфилграстим (Экстимия^♠ ) - ковалентный конъюгат филграстима с одной молекулой полиэтиленгликоля, препарат класса Г-КСФ пролонгированного действия. Экстимия^♠ вводится в дозе 7,5 мг однократно подкожно не менее чем через 24 ч после завершения курса химиотерапии. За счет значимого снижения почечного клиренса пэгфилграстим дольше циркулирует в крови с сохранением высоких концентраций, необходимых для его терапевтического действия. Таким образом, применение Г-КСФ пролонгированного действия необходимо у всех пациентов с риском развития нейтропении и особенно актуально у больных, у которых ожидаемый период нейтропении приходится через несколько дней после окончания курса химиотерапии, а иногда и после завершения стационарного лечения, а также у пациентов с малой приверженностью терапии.

Анемия

Показаниями к трансфузии эритроцитарной массы (ЭМ) у пациентов с гемобластозами, которым проводят курсы химиотерапии, являются снижение уровня гемоглобина и/или количества эритроцитов в совокупности хотя бы с одним признаком анемического синдрома (таким как одышка, тахикардия, обморок, ортостатическая гипотензия, стенокардия, транзиторная ишемия). При снижении уровня гемоглобина менее 70 г/л необходимо провести трансфузию ЭМ. Переливание одной дозы ЭМ в среднем повышает уровень гемоглобина на 10 г/л, а гематокрита - на 3%.

У больных, страдающих хронической анемией вследствие заболеваний костного мозга (миелодиспластического синдрома, миелофиброза и т.д.), активация физиологических компенсаторных механизмов способствует увеличению отдачи кислорода тканями, таким образом, нивелируя концентрацию гемоглобина в крови. В таких случаях ориентироваться необходимо в первую очередь на клиническую картину, выраженность анемического синдрома и сопутствующие заболевания, в особенности сердечно-легочной системы, а степень анемии имеет второстепенное значение.

Трансфузии ЭМ при дефицитных анемиях (железодефицитная анемия, В₁₂ -дефицитной анемии) проводятся только при жизнеугрожающих состояниях.

При аутоиммунных гемолитических анемиях (АИГА) трансфузию ЭМ проводят только по жизненным показаниям. Ввиду того что в плазме пациентов с АИГА зачастую могут циркулировать аллоантитела, несовместимые или малосовместимые с компонентами переливаемой крови, также предварительно целесообразно провести трансфузию глюкокортикоидов (преднизолон 1 мг/кг). Переливание ЭМ больным АИГА проводится только после проведения теста на индивидуальную совместимость в непрямой пробе Кумбса, целевой уровень гемоглобина - более 80 г/л [7].

Тромбоцитопения

Трансфузию тромбоцитарного концентрата (ТК) проводят пациентам при снижении количества тромбоцитов менее 20×10⁹ /л и наличии хотя бы одного фактора риска развития кровотечения (такого как лихорадка, ранний постцитостатический период, энтеропатия/мукозит) или при сочетанном нарушении плазменного или тромбоцитар-ного гемостаза (снижение агрегации тромбоцитов, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбинового времени (ТВ), протромбинового времени (ПТВ), протромбинового индекса (ПТИ), снижение концентрации фибриногена). Однозначными показаниями к трансфузии ТК являются снижение количества тромбоцитов менее 10×10⁹ /л или кровотечение любой локализации, геморрагический синдром в виде петехий/гематом на верхней половине туловища и голове, в ротовой полости, ДВС-синдром. Для катетеризации центральной вены безопасным считается количество тромбоцитов более 50×10⁹ /л, однако количество тромбоцитов менее 50×10⁹ /л не является абсолютным противопоказанием, и при нормальном времени кровотечения катетеризацию проводить можно. Большинство плановых хирургических операций безопасно проводить при количестве тромбоцитов более 100×10⁹ /л.

Стандартная доза тромбоцитарного концентрата должна содержать 4-5×10¹⁰ донорских тромбоцитов, лечебной дозой считается 0,7-1,0×10¹¹ тромбоцитов на каждый литр циркулирующей крови реципиента. Через 1 ч после трансфузии ТК необходимо повторно исследовать гемограмму для определения эффективности. Как правило, одна доза ТК увеличивает количество тромбоцитов у взрослого человека на 10-20×10⁹ /л. Однако не всегда трансфузия ТК обеспечивает прирост тромбоцитов и дает гемостатический эффект. Причиной тому могут быть недостаточное содержание тромбоцитов в трансплантате, наличие у реципиента антител к тромбоцитам или активное потребление тромбоцитов реципиентом (продолжающееся кровотечение, ДВС-синдром).

Ведение фебрильной нейтропении, инфекционных осложнений

У более 50% больных, получающих различные программы цитостатической терапии по поводу гемобластозов, в качестве осложнения развивается фебрильная нейтропения (ФН), при этом частота развития ФН во время индукционного лечения острых лейкозов достигает 90%, при аутоТГКС - 98%, в то же время у 80% больных отмечают развитие инфекционных осложнений.

Под термином «фебрильная нейтропения» понимают не менее чем двукратное за сутки повышение температуры тела более 38 °С или однократное повышение температуры более 38,3 °С при содержании нейтрофилов менее 0,5×10⁹ /л.

Возникновение симптомокомплекса ФН является показанием к проведению ряда диагностических процедур и незамедлительного назначения антибактериальной терапии. В объем обязательных исследований входят: осмотр с выявлением очагов инфекции (кожа, места пункций, катетеризации, перианальная область, ногти, видимые слизистые оболочки); посев крови, мочи, отделяемого из полости рта, мазков со слизистых оболочек полости рта, зева, влагалища; рентгенография/компьютерная томография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование брюшной полости.

При этом забор биологического материала для микробиологического исследования должен быть выполнен до назначения антибактериальной терапии.

До последнего времени лихорадка, возникающая у больного нейтропенией, являлась основанием для обязательной госпитализации и лечения в стационаре. Однако в результате проведения клинических исследований с участием пациентов с солидными опухолями была создана и внедрена в клиническую практику система оценки прогностического индекса (MASCC) риска осложнений у пациентов с ФН (табл. 27), которая выделяет пациентов с низким и высоким риском развития осложнений на фоне ФН.

При сумме баллов ≥ 21 риск амбулаторной терапии у таких больных минимален с прогностической точностью 90%. Больные с низким риском могут продолжать антибактериальную терапию под наблюдением врача поликлиники. Пациенты с высоким риском должны находиться под наблюдением врача стационара.

* Отсутствие признака - 0 баллов, ≥21 балла - низкий риск, ≤21 балла - высокий риск.

** К хроническим обструктивным болезням легких относятся обострение хронического бронхита, эмфизема, снижение жизненной емкости легких, состояния, когда пациент нуждаются в кислородотерапии и/или бронхолитической, глюкокортикоидной терапии.

Выбор эмпирической антибактериальной терапии (ЭАБТ) необходимо начинать с определения следующих факторов.

Методология такого подхода к эмпирической и таргетной антибактериальной терапии детально изложена в клинических рекомендациях «Стратегия контроля антибактериальной терапии (СКАТ)» при оказании стационарной медицинской помощи, которая реализуется в РФ с 2011 г. и направлена на предупреждение и ограничение распространения мультирезистентных штаммов микроорганизмов [2]. Схемы эмпирической антибактериальной терапии должны быть созданы для наиболее частых локусов нозокомиальной инфекции, таких как дыхательные пути и легкие, мочевыводящие пути, кожа и мягкие ткани, брюшная полость, катетер-ассоциированные ангиогенные инфекции. При необходимости следует добавить инфекции другой локализации, актуальные для конкретного ЛПУ С программой СКАТ можно ознакомиться на портале http://pharm-spb.ru/.

Основной особенностью ФН у онкогематологических больных являются цитостатически ассоциированная энтеропатия и мукозит, которые, в свою очередь, с высокой долей вероятности способствуют гематогенному распространению резидентной микрофлоры [30]. Одновременно с 2015 г. в РФ регистрируется все большее количество антибиотикорезистентных (к цефалоспоринам и карбапенемам) штаммов энтеробактерий вследствие распространения β-лактамаз расширенного спектра (БРЛС) и продукции различных карбапенемаз [3]. Исходя из данной статистики, перед энтеротоксичной химиотерапией у пациентов оправданы предварительное исследование кишечной микробиоты на качественный состав и ПЦР-исследование на предмет генов-маркеров антибиотикорезистентности. Кроме того, применение карбапенемов 2-й группы (имипенема, меропенема, дорипенема) для лечения инфекций, вызванных энтеробак-териями, продуцирующими БЛРС, может способствовать параллельному формированию резистентности у Pseudomonas aeruginosa [4].

При отсутствии в лечебно-профилактическом учреждении рекомендаций по проведению эмпирической антибактериальной терапии оптимальным является следующий алгоритм.

Первая линия эмпирической антибактериальной терапии.

Смена ЭАБТ проводится течение 48-72 ч при отсутствии клинико-лабораторного эффекта (сохраняется лихорадка, увеличивается количество маркеров бактериального воспаления, нарастает органная недостаточность) и/или выделения резистентного к проводимой терапии возбудителя.

Вторая линия эмпирической антибактериальной терапии.

При сохранении лихорадки на фоне смены ЭАБТ и прогрессирующих инфильтративных изменениях в легких добавляют противогрибковый препарат (вориконазол, каспофунгин или амфотерицин В).

В случае развития колита, вызванного C. difficile, к терапии добавляют ванкомицин по 0,5 г 4 раза в сутки per os.

В случае постановки диагноза «пневмоцистная пневмония» к терапии необходимо добавить ко-тримаксазол, при пневмонии легкой степени тяжести ко-тримаксазол назначают в дозе 19-20 мг 3 раза в сутки в течение 21-28 дней. При тяжелой пневмонии возможно внутривенное введение в дозе 90-120 мг/кг в течение 17-21 дня [9].

Последующая смена антибактериальной терапии должна быть основана на результатах микробиологического исследования и чувствительности патогена к антибактериальным препаратам. Эмпирическая антибактериальная терапия ФН прекращается при:

Профилактика тошноты и рвоты

Тошнота и рвота как клинический синдром у онкогематологических больных могут быть обусловлены целым рядом причин. Прежде чем решить, что тошнота и рвота обусловлены проводимой химиотерапией, необходимо убедиться, что они не связаны с возможной кишечной непроходимостью, опухолевым или токсическим поражением печени и центральной нервной системы, нарушением вестибулярного аппарата, электролитными нарушениями (гиперкальциемией, гипергликемией, гипонатриемией, уремией), а также не вызваны приемом других лекарственных средств (особенно анальгетиков всех групп). Частота и выраженность тошноты и рвоты у пациентов, получающих химиотерапию, зависят от многих факторов, таких как эметогенность химиопрепарата, доза и способ введения, длительность химиотерапии и индивидуальные особенности пациента. Все цитостатические препараты обладают разной эметогенной активностью. Многокомпонентные схемы химиотерапии значительно чаще, чем монотерапия, провоцируют тошноту и рвоту, так как эметогенность компонентов потенцируется. Быстрое введение цитостатиков чаще сопровождается рвотой, чем длительная инфузия или пероральный прием.

Тошнота и рвота очень часто сопутствуют лучевой терапии. Степень выраженности зависит от площади поля, локализации и дозы облучения. Рвота наблюдается более чем у 90% пациентов, получавших тотальное облучение тела. Рвота развивается у 50% пациентов, получающих обычные дозы лучевой терапии (2 Гр на фракцию) на верхние отделы живота.

Лечение тошноты и рвоты

Для оптимального контроля острой тошноты и рвоты у пациентов, получающих химиотерапию с высоким эметогенным потенциалом, должен применяться трехкомпонентный режим профилактики: антагонисты рецепторов 5-HT3 (ондансетрон, гранисетрон, палоносетрон) и глюкокортикоиды (дексаметазон, метилпреднизолон). На фоне применения программ химиотерапии с включением платиносодержащих препаратов для адекватного контроля тошноты и рвоты необходимо добавлять антагонисты рецепторов NK1 (апрепитант). Кроме того, крайне целесообразно применение транквилизаторов бензодиазепинового ряда для профилактики формирования предварительной тошноты и рвоты, которые чаще наблюдаются именно при высокоэметогенной химиотерапии.

При химиотерапии с умеренным эметогенным потенциалом пациенты должны получать двухкомпонентную профилактику - антагонистами рецепторов 5-HT3 (любым на выбор) и дексаметазоном.

Пациентам, получающим низкоэметогенную химиотерапию, необходимо назначать дексаметазон или метоклопрамид. Антагонисты 5-НТ3 следует добавлять в последующих курсах, только если контроль тошноты и рвоты оказывается недостаточным.

При развитии отсроченной тошноты и рвоты необходимо модифицировать основной профилактический режим при последующих курсах химиотерапии: добавить апрепитант и заменить антагонист 5-НТ3 палоносетроном, если он не применялся. Возможен длительный прием дексаметазона или метоклопрамида. При тяжелом и рефрактерном течении назначается только апрепитант, так как антагонисты 5-НТ3 малоэффективны при отсроченной тошноте и рвоте.

Для лечения тошноты и рвоты, вызванных лучевой терапией, в течение всего периода применяются малые дозы антагонистов 5-НТ3. При недостаточной эффективности возможно добавление небольших доз дексаметазона - 4 мг в сутки однократно.

Синдром лизиса опухоли

Синдромом лизиса опухолевой ткани (СЛО) называют массивную гибель клеток в результате воздействия цитостатической или лучевой терапии, которая приводит к избыточному высвобождению в кровь внутриклеточных веществ, что ведет к ряду жизнеугрожающих состояний. Наиболее часто ведущий клинико-лабораторный синдром СЛО представлен гиперурикемией, гиперкалиемией, гиперфосфатемией, гипокальциемией и уремией. В некоторых случаях СЛО приводит к острой почечной недостаточности и даже смерти.

Лабораторные критерии СЛО по Cairo-Bishop.

Лабораторный СЛО диагностируется при наличии двух критериев или более из перечисленных, выявленных в течение 3 дней до или в течение 7 дней после начала терапии при условии, что пациент получает или будет получать адекватную гидратацию и гипоурикемические препараты.

Клинические критерии:

Клинический СЛО определяется как наличие лабораторного СЛО и одного или более из перечисленных клинических критериев.

Профилактика и лечение СЛО

В терапии СЛО в равной мере присутствуют два компонента: профилактика и неотложное лечение резвившихся осложнений. Эффективная возможность предупредить развитие СЛО, прежде всего, зависит от правильного определения степени риска. В группу высокого риска входят пациенты с опухолями, характеризующимися высоким пролиферативным индексом, большой опухолевой массой, в том числе высоким опухолевым лейкоцитозом (более 50×10⁹ /л), массивной лимфаденопатией, спленомегалией, тотальным поражением костного мозга, а также пациенты с имеющейся почечной недостаточностью, высоким уровнем лактатдегидрогеназы, фосфатов и мочевой кислоты до начала лечения, опухолевым поражением почек или получавшие потенциально нефротоксические препараты до лечения.

Пациентам из группы высокого риска развития СЛО в первую очередь необходимо наладить хороший венозный доступ, обеспечивающий необходимый объем инфузий - не менее 2 л/м² в сутки. Активная гидратация позволяет увеличить диурез и тем самым усилить выведение мочевой кислоты и фосфатов. Гидратация должна начинаться от 24 до 48 ч перед химиотерапией и продолжаться еще 48-72 ч после ее завершения. Необходимо избегать в период химиотерапии применения фуросемида для увеличения диуреза, так как фуросемид снижает выделение мочевой кислоты. Для этого применяется маннитол в дозе от 200 до 500 мг/кг массы тела.

Для профилактики СЛО необходимо назначать гипоурикемический препарат - аллопуринол. Аллопуринол ингибирует фермент ксантиноксидазу, тем самым предотвращая образование мочевой кислоты из ксантина. Однако аллопуринол не уменьшает количество уже образованной мочевой кислоты, поэтому его необходимо назначать за 2-3 дня до начала химиотерапии. Аллопуринол назначается в дозе 300 мг/м² в сутки.

В отделении, где лечатся эти пациенты, необходимо иметь возможность постоянного кардиомониторинга, а также должен быть доступным гемодиализ. Пациентам с острой почечной недостаточностью, значительной уремией и тяжелыми электролитными нарушениями гемодиализ следует начать как можно скорее. Первый курс химиотерапии у пациентов с высоким риском развития СЛО может быть пониженной интенсивности.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия является самым опасным компонентом СЛО, потому что может привести к внезапной смерти из-за развития сердечной аритмии. В период химиотерапии, когда риск развития СЛО наиболее высок, пациенты должны ограничить прием продуктов, богатых калием (таких как фруктовый сок, фрукты, шоколад, кофе и картофель). Необходимо также отменить прием калийсберегающих диуретиков. Измерение уровня калия проводится ежедневно.

Радикальным методом терапии гиперкалиемии является проведение сеанса гемодиализа. В качестве экстренных мер для кратковременного снижения концентрации калия в сыворотке крови можно применять введение 60 мл раствора глюкозы 40% с инсулином короткого действия внутривенно медленно в течение 5 мин. Снижение уровня калия наблюдается уже через 15 мин после инъекции с длительностью эффекта до 60 мин. Степень снижения уровня калия - от 0,6 до 1,0 ммоль/л. Если у пациента до начала ведения растворов уровень глюкозы в сыворотке превышал 15 ммоль/л, то инсулин можно назначать без глюкозы. В любом случае необходим мониторинг гликемии с периодичностью 30 мин в течение 6 ч.

Гиперфосфатемия

Коррекция гиперфосфатемии проводится назначением внутрь препаратов, связывающих фосфаты, например, гидроксида алюминия (Алмагеля^♠ ) по 15 мл 4-6 раз в сутки.

Гипокальциемия

Бессимптомная гипокальциемия легкой и средней степени не требует какого-либо лечения. В случае развития клинических симптомов гипокальциемии (таких как судороги, ларингоспазм, нарушение сознания, аритмия) вводится внутривенно раствор кальция глюконата 10% в дозе 10-20 мл в течение 5 мин. В целом необходимо ограничиваться как можно меньшей дозой кальция, так как повышение концентрации кальция в моче на фоне гиперфосфатемии провоцирует образование депозитов фосфатов кальция в почечных канальцах.

Рукавицын Анатолий Анатольевич - кандидат медицинских наук, врач-гематолог ФГБУ НМХЦ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, автор ряда статей, посвященных диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний

A

ATRA, 133

А

Азацитидин,101

Амоксициллин, 65

Анагрелид, 168

Антитимоцитарный иммуноглобулин, 21

Ацетилсалициловая кислота, 168

Б

Бендамустин, 38

Блеомицин, 72

Бозутиниб, 164

Бортезомиб, 63

Брентуксимаб ведотин, 73

В

Венетоклакс, 130

Венофер, 16

Винкристин, 36

Винорелбин, 40, 74

Висмута трикалия дицитрат, 66

Г

Гидроксикарбамид, 112

Д

Дазатиниб, 164

Даратумумаб, 92

Дарбэпоэтин, 99

Дарбэпоэтин альфа, 20

Дексаметазон, 40

Децитабин, 101

Джозамицин, 65

Доксорубицин, 36

Ж

Железа карбоксимальтозат, 19

И

Ибрутиниб, 63

Идарубицин,130

Иматиниба мезилат, 163

Интерферон-α, 168

Ифосфамид, 39, 74

К

Карбоплатин, 39

Кармустин, 75

Карфилзомиб, 87

Кладрибин, 29

Кларитромицин, 65, 66

Клофарабин, 130

Л

Леналидомид, 40

М

Мальтофер, 15

Мелфалан, 76

Меркаптопурин, 113

Метотрексат, 46

Мидостаурин, 130

Митоксантрон, 65

Н

Ниволумаб, 71

Нилотиниб, 164

О

Обинутузумаб, 152

Оксалиплатин, 39

П

Понатиниб, 163

Преднизолон, 25

Прокарбазин, 41

Р

Ритуксимаб, 28

Ромиплостим, 28

Руксолитиниб, 111

С

Сорбифер дурулес, 15

Т

Триоксид мышьяка, 133

Ф

Филграстим, 73

Флударабин,65

Х

Хлорамбуцил, 64

Ц

Циклоспорин А, 21

Циклофосфамид, 36

Цитарабин, 39

Э

Эпоэтин альфа, 99

Эпоэтин тета, 20

Этопозид, 37