Эндометриоз. Патогенез, диагностика, лечение

Главные редакторы

Дубровина Светлана Олеговна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России

Беженарь Виктор Федорович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и неонатологии, кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктологии, руководитель клиники акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, главный внештатный специалист по СЗО и Санкт-Петербургу

Авторы

Артымук Наталья Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 2 ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России

Беженарь Виктор Федорович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и неонатологии, кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктологии, руководитель клиники акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, главный внештатный специалист по СЗО и Санкт-Петербургу

Берлим Юлия Дмитриевна - кандидат медицинских наук, заведующая поликлиническим отделением ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России

Вовкочина Марина Ахмедовна - врач акушер-гинеколог гинекологического отделения клиники Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России

Воронова Ольга Владимировна - заведующая отделением клинической патоморфологии и цитологии ЧУЗ «Клиническая больница «РЖД-Медицина» г. Ростов-на-Дону

Гимбут Виталий Станиславович - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России

Дубровина Светлана Олеговна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России

Калугина Алла Станиславовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и неонатологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, врач акушер-гинеколог, репродуктолог

Киревнина Лилия Викторовна - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24» ДЗМ, филиал - Перинатальный центр, женская консультация № 4

Круглов Святослав Юрьевич - ассистент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России,

Кузьмина Наталья Сергеевна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства, гинекологии и неонатологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Левкович Марина Аркадьевна - доцент, ведущий научный сотрудник отдела медико-биологических проблем в акушерстве, гинекологии и педиатрии Научно-исследовательского института акушерства и педиатрии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России

Маколкин Александр Александрович - врач акушер-гинеколог, репродуктолог

аГнРГ - агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов

АМГ - антимюллеров гормон

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии

ГИЭ - глубокоинфильтративный эндометриоз

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИКСИ - введение сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

КОС - контролируемая овариальная стимуляция

МГТ - менопаузальная гормонозаместительная терапия

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

МРТ - магнитно-резонансная томография

НГЭ - наружный генитальный эндометриоз

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ПЖ - перитонеальная жидкость

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

ПЭ - перенос эмбриона в полость матки

РЭА - раково-эмбриональный антиген

СЭФР - сосудисто-эндотелиальный фактор роста

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХТБ - хроническая тазовая боль

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЧНБ - частота наступления беременности

ЧР - частота родов

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

ЭМСК - мезенхимальные стволовые клетки эндометрия

ЭЯ - эндометриома яичников

AFS - Американское общество фертильности

CD - кластеры дифференцировки

EFI (Endomertiosis Fertility Index) - индекс фертильности эндометриоза

ERα - α-рецепторы эстрогена

ERβ - β-рецепторы эстрогена

ESHRE - Европейское общество репродукции человека и эмбриологии

GWAS - полногеномный поиск корреляций

HIF - фактор, индуцированный гипоксией

HLA - главный комплекс гистосовместимости

ICAM-1 - ген внутриклеточной адгезивной молекулы-1

IL - интерлейкин

KIR - рецепторы клеток-киллеров

LUNA - абляция крестцово-маточного нерва

MFR - месячный коэффициент фертильности

MMP - матриксные металлопротеиназы

NICE - Национальный институт здоровья и клинического совершенствования (NICE) Великобритании

NK - натуральные киллерные клетки

PR - прогестероновые рецепторы

SNP (Single Nucleotide Polymorphism) - однонуклеотидный полиморфизм

TLR - Толл-подобные рецепторы

TNFα (Tumor Necrosis Factor alpha) - фактор некроза опухоли α

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

Дубровина С.О., Берлим Ю.Д.

Эндометриоз - это хроническое прогрессирующее рецидивирующее и гормонозависимое заболевание, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [1-3]. Несмотря на значительное число исследований, посвященных данному заболеванию, многие вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения остаются нерешенными до сих пор.

Впервые эндометриоз был упомянут Карлом фон Рокитанским в 1860 г. [4]. На сегодняшний день эндометриоз, поражающий до 10% женщин репродуктивного возраста, пожалуй, одно из самых значимых заболеваний в гинекологии. Выявить истинную частоту встречаемости данной патологии крайне тяжело ввиду большого количества недиагностированных форм. Однако, согласно статистическим данным, им страдают до 50% пациенток с бесплодием [5], среди подростков с тазовыми болями его частота составляет также 50% [6].

На сегодняшний день существует множество теорий развития эндометриоза: имплантационная; теория целомической метаплазии; эмбриональная (или дизонтогенетическая); теория гормональных и иммунологических нарушений; теория генетической предрасположенности и множество других [7-12]. Но давний интерес ученых к этому заболеванию, обусловленный значимостью процесса, привел к пониманию только отдельных звеньев патогенеза [13, 14]. По мнению K. Khan, тазовая боль и бесплодие, характерные для эндометриоза, связаны с высокой тканевой активностью эндометриоза вследствие изобилующего притока инфильтрации очагов макрофагами. Теория метаплазии, подразумевающая трансформацию мезотелиальных клеток, или индукционная теория, основанная на активации целомического эпителия в брюшной полости, могут дать обоснование эндометриозу, диагностируемому только при микроскопическом исследовании визуально неизмененной брюшины [15].

Первой гипотезой развития эндометриоза была предложенная J.A. Sampson теория ретроградной менструации о забросе эндометриоидных имплантов в брюшную полость во время менструального кровотечения через маточные трубы [16, 17]. Значительно позже, в 2013 г. I. Brosens и G. Benagiano для объяснения раннего развития эндометриоза предположили, что первоначально эндометриоидные импланты попадают в брюшную полость при раннем неонатальном кровотечении [18]. Сразу же возникает вопрос: если мы наблюдаем неонатальное кровотечение только у 5% новорожденных [19], риск развития эндометриоза должен быть ограничен только этой когортой? На самом деле колебания гормонального фона после родов вызывают неонатальное маточное кровотечение у всех новорожденных, которое визуально определяется у 5% новорожденных девочек. Объяснением этому является анатомическое строение матки новорожденных: соотношение тела матки к шейке составляет 1/2, что обусловливает заброс менструальной крови в брюшную полость [20]. Поддерживает данную теорию факт выявления эндометриоза до менархе и тяжелых форм эндометриоза у подростков. Стволовые клетки-предшественники эндометрия выявлены в менструальной крови, что подтверждает предположения о возможности их распространении во время неонатального маточного кровотечения. В отсутствие эстрогенов до менархе, вероятнее всего, они поддерживаются «нишевыми» клетками, распространяемыми с менструальной кровью совместно со стволовыми клетками. Уже с периода телархе на фоне возрастающего уровня эстрогенов стволовые клетки эндометрия начинают пролиферировать, формируя эктопические очаги эндометриоза [21]. Два базисных классических исследования о разной степени циклических изменений эндометрия 169 новорожденных [19] и описания видимых и скрытых менструальных кровотечений новорожденных [22] подтверждают изложенную выше теорию [18].

Транслокационная теория включает различные концепции транспортной гипотезы происхождения эндометриоза вследствие переноса клеток эндометрия за пределы его физиологической локализации, включая лимфогенный, гематогенный или ятрогенный путь [23].

Согласно теории целомической метаплазии, развитие эндометриоза обусловлено перерождением мезотелия брюшины, плевры, эндотелия лимфатических сосудов и других тканей в эндометриоподобную ткань под действием гормональных и/или иммунологических факторов [8, 11].

Эмбриональная (дизонтогенетическая) теория предполагает, что источником эндометриоидного очага могут быть клетки, оставшиеся от мюллеровых каналов при нарушении эмбриогенеза [11].

Однако невозможно рассматривать эндометриоз без внимания к локальным факторам: формирование эндометриоидных гетеротопий, клиническая и прогноз течения заболевания определяются комплексом молекулярно-биологических процессов, составляющих основу пролиферации, апоптоза, инвазии и неоангиогенеза [24].

Матриксные металлопротеиназы (MMP) - это группа схожих по структуре цинксодержащих эндопептидаз, разрушающих базальные мембраны и внеклеточный матрикс при физиологических и патологических условиях [25]. MMP считаются ключевыми эффекторами тканевого ремоделирования. Это белки, экспрессия которых присутствует во всех тканях на различных этапах онтогенеза, регулируется и активируется в условиях интенсивной тканевой перестройки. Их выработка происходит на поверхности клеток и в межклеточном пространстве. Как полифункциональные белки MMP участвуют в ангиогенезе и апоптозе. MMP могут самостоятельно воздействовать на главные компоненты соединительнотканного матрикса, имеют огромное влияние на межклеточные взаимодействия, на различные пути передачи сигнала в клетке, способны продуцировать некоторые биологически активные молекулы. При патологических процессах происходит изменение экспрессии и активности MMP, регулирующих транскрипционную активность соответствующих генов, что чаще всего приводит к усилению воспалительной реакции и разрушению тканей [25]. MMP вовлечены в главные процессы патогенеза генитального эндометриоза. Данные ферменты разрушают белки соединительнотканного матрикса, потенцируют инвазию эндометриоидных гетеротопий в подлежащие ткани [26]. Доказана роль MMP в неоангиогенезе [27, 28], за счет чего обеспечиваются рост и автономность эндометриоидных очагов.

По мнению В.С. Баранова, активация онкогенов при одновременном подавлении активности генов онкосупрессоров (р53) и растворение межклеточного матрикса вследствие активации генов металлопротеиназ способствуют превращению мезенхимальных стволовых клеток в опухолевые [29]. Важная роль на начальных этапах возникновения и развития эндометриоидных клеток принадлежит также другим генам пролиферации и эмбрионального развития, генам клеточного матрикса, адгезии и миграции, генам гормонов и их рецепторам. Общий генетический вклад в развитие эндометриоза, согласно современным данным, оценивается только в 52%, а 8-9 доказанных генов-кандидатов ассоциированы преимущественно с тяжелыми формами эндометриоидной болезни [30].

Ни одна из приведенных выше теорий не объясняет комплекс событий в развитии эндометриоза - имплантацию эндометриальной клетки и ее превращение в эндометриоидную гетеротопию. По всей видимости, на этот процесс влияют различные комбинации ряда условий. Безусловно, определенную роль играет гормональный дисбаланс, а именно гиперэстрогения, нарушения общего и местного иммунитета, генетическая предрасположенность, влияние неблагоприятной экологии, нарушения в системах ангиогенеза, протеолиза, воспаление, апоптоз [31-37].

Нейроэндокринные нарушения в системе «гипоталамус-гипофиз- яичники», приводящие к абсолютной или относительной гиперэстрогении, являются одной из ведущих причин возникновения эндометриоза. В современной науке общепризнано, что пролиферация клеток эндометрия происходит под воздействием в первую очередь эстрадиола. Связывание эстрогенов со специфическими рецепторами, воспринимающими передаваемую стероидом информацию, происходит внутри клетки-мишени. Данные рецепторы включают внутриклеточные механизмы биокоррекции. Эстрогены также стимулируют экспрессию факторов сосудистого роста в клетках эндометрия, участвуя, таким образом, в ангиогенезе [38-40].

Половые стероидные гормоны реализуют свои эффекты в тканях эндометрия за счет экспрессии эстрогеновых (ER) и прогестероновых рецепторов (PR). Выделяют два типа рецепторов: ядерные и мембранные [41].

Существует 2 типа ядерных рецепторов эстрогена - α- (ERα) и β-рецепторы (ERβ). Рецептор ERα был клонирован в 1986 г., а ERβ - в 1996 г. [42-44]. Эстрогеновые рецепторы действуют как факторы транскрипции, выполняя ведущую роль в процессе контролирования роста, дифференцировки и в других биологических функциях в эндометрии. При этом активность ERα повышает пролиферацию эндометрия, а ERβ, напротив, являются ингибиторами ERα, то есть оказывают антипролиферативный эффект [45]. Кроме того, ERβ могут оказывать разнообразные эффекты через геномные последовательности, например влияют на клеточный структурный морфогенез, клеточный липидный метаболизм и регуляцию роста. Кроме классических рецепторов, выделяют неклассические плазма-мембранные рецепторы эстрадиола - mER, известные как GPER или GPR30 [46]. При помощи этих рецепторов стероидные гормоны могут индуцировать быстрые ответы клеток [47].

В капсулах эндометриоидных кист яичников экспрессия генов ядерных рецепторов к эстрогенам и прогестерону резко отличается по сравнению с нормальным эндометрием [48, 49]. Патологическое гипометилирование промотора микроРНК ERβ приводит к повышению его уровня в эндометриоидной ткани по сравнению с эутопическим эндометрием; несмотря на это, уровень микроРНК ERα при эндометриозе ниже [50, 51]. ERα кодируется геном ESR1. Возможно, генетические мутации в этом геноме приводят к аномальной экспрессии генов и развитию эндометриоза [52]. Некоторые исследования показали взаимосвязь генетических полиморфизмов ERβ с повышенным риском развития эндометриоза [48, 53]. Таким образом, в эндо-метриоидном очаге экспрессия ЭРβ повышена по отношению к ЭРα, что приводит к резкому увеличению соотношения ЭРβ/ЭРα [54, 55]. Исходя из вышесказанного удачной терапевтической мишенью, возможно, будет создание ERβ-селективных антагонистов эстрадиола, выполняющих регуляцию экспрессии рецептора ЭРβ и сохранение нормального соотношения ЭРβ/ЭРα, а также чувствительность к прогестерону [50].

Роль эстрогенов в контроле пролиферативных процессов в тканях очевидна, в то же время влияние прогестерона на эти процессы остается до конца неясным. Выделяют следующие рецепторы прогестерона (PGR): PR-А и PR-В. Они кодируются единственным геном, локализованным в хромосоме 11q22-23, но регулируются различными промоторами. PR-B ингибирует PR-А. PR-А подавляет пролиферации клеток, вызываемую эстрадиолом.

По данным некоторых авторов, при эндометриозе наблюдается снижение экспрессии ядерных рецепторов прогестерона в эндометриоидных гетеротопиях и эутопическом эндометрии по сравнению с эндометрием женщин без патологии [50, 56-58]. Исследования C. Moberg и соавт. подтвердили, что уровень микроРНК PR-B был больше снижен в группе женщин с эндометриозом, которые не смогли забеременеть в течение года после лечения, по сравнению с группой пациенток, у которых наступила беременность, и группой пациенток без эндометриоза [59]. В то же время, по данным других авторов, экспрессия PR-B в эндометриоидных кистах яичников и PR-A в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом повышена по сравнению с женщинами без данной патологии [60]. Нарушение баланса между ингибиторной изоформой (ПР-А) и активирующей изоформой (ПР-В) PR может быть одной из причин развития резистентности эндометриоидной ткани кист яичников к этому гормону, а также быть одной причиной бесплодия пациенток, то есть вызывать дисфункции яичников вследствие эндометриоза [58]. Диагностические и терапевтические перспективы при эндометриозе имеет изучение молекулярных механизмов ослабленного действия прогестерона.

По данным исследований Л.В. Адамян (2013), у 52,9% пациенток с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) наблюдается нарушение стероидогенеза, что приводит к возникновению мелких полипов или базальной гиперплазии эндометрия, которые сочетаются с секреторной трансформацией эндометрия [61]. Функциональная неполноценность эндометрия при НГЭ проявляется задержкой секреторной трансформации, изменениями в рецепторах к прогестерону и усилением действия андрогенов на эндометрий [62].

Уровень клеточной пролиферации по сути есть проявление тканевой активности. Активность пролиферативных процессов может быть оценена с помощью исследования ядерной экспрессии Ki-67. Доказательством этого убеждения является установленная корреляция между экспрессией Ki-67 и количеством митозов в клетках. Сниженная восприимчивость эндометриальных эпителиальных и стромальных клеток к апоптозу эктопического эндометрия потенцирует прогрессию эндометриоза. Кроме того, по данным В.А. Бурлева, такая тенденция отмечена и в клетках эутопического эндометрия при эндометриозе [63].

В отношении Ki-67 при аденомиозе есть данные, что уровень экспрессии маркера пролиферации Ki-67 в эндометрии остается высоким вне зависимости от стадии распространения патологического процесса с большей активностью в стромальном компоненте [64]. Согласно данным А.Л. Унаняна и соавт., при рецидиве эндометриоидной кисты уровень маркера пролиферации Ki-67 повышен, а экспрессия проаптотического фактора СБ-95 низкая. По мнению авторов, очаги эндометриоза яичников формируются из клеток эндометрия с высокой пролиферативной активностью и пониженным уровнем апоптоза. Кроме того, в строме рецидивирующих эндометриоидных кист усилен неоангиогенез, а также повышена экспрессия факторов роста. Именно это способствует неоангиогенезу и инвазии эндометриоидных гетеротопий и, как следствие, приводит к кровоизлияниям в просвет гетеротопий с формированием полости кисты [65].

С 2007 г. в ряде работ выдвинуто предположение о роли стволовых клеток в патогенезе эндометриоза [66, 67]. Но начало пониманию роли стволовых клеток в регенерации эндометрия было положено еще в 1978 г. В.А. Прянишниковым, постулировавшим, что в циклической регенерации эндометрия играют роль стволовые клетки [68]. Спустя 20 лет клеточные популяции со свойствами стволовых клеток обнаружены на базальной мембране эндометрия [69-74].

Это открыло новые горизонты в изучении патогенеза эндометриоза [75]. В эндометрии были идентифицированы две популяции стволовых клеток: мезенхимальные и эпителиальные клетки-предшественники [66]. Позже стволовые клетки выявлены в очагах эндометриоза [76, 77], что привело к убеждению о их распространении через маточные трубы в период менструации с последующим формированием эндометриоидных имплантов [78].

Известно, что порядка у 90% женщин происходит ретроградная менструация. Более того, мезенхимальные стволовые клетки эндометрия идентифицированы в большинстве образцов менструальной крови. Но страдают эндометриозом только 6-10% всех женщин. Было высказано первое предположение, что у женщин с эндометриозом в брюшную полость попадает много стволовых клеток [66] за счет большего объема ретроградного кровотечения или этот процесс более частый, что, однако, сложно доказать [79]. Второе возможное объяснение основано на том, что фрагменты базального эндометрия в менструальной крови определяются чаще при эндометриозе по сравнению с его отсутствием, способствуя распространению большего количества стволовых клеток в брюшную полость при ретроградном забросе менструальной крови [80]. Возможно, при эндометриозе стволовые клетки мутируют или происходит альтерация нишевых клеток, их окружающих [79].

Иное предположение связано с тем, что стволовые клетки эндометрия приживаются в перитонеуме с поврежденным иммунным клиренсом, и это способствует выживаемости фрагментов эндометрия [81]. Еще больше вопросов существует в отношении изменения экспрессии факторов апоптоза или стероидогенных энзимов, есть различия этих факторов в нишевых клетках, сопровождающих стволовые клетки и, возможно, принимающих участие в их «выживании» в брюшной полости [79].

Доказательством роли стволовых клеток может служить факт повышенной инвазии в культуре стромальных эндометриаль-ных клеток, полученных от пациенток с эндометриозом [77], подтвержденный в том числе верификацией увеличенной экспрессии интегрина [82].

Самообновляющиеся эпителиальные и стромальные колониеобразующие единицы обнаружены в эндометриоидных кистах яичников. Это также поддерживает значимость стволовых клеток в патогенезе эндометриоза [83]. Однако вопрос о пусковом механизме, способном активировать стволовые клетки в эутопическом и эктопическом эндометриях, остается открытым [84]. Возможно, роль играют генетические и иммунологические факторы, потенцирующие выживание клеток в эктопических очагах [85-87].

Итак, циклическая регенерация эндометрия зависит от небольшого пула тканеспецифических мультипотентных стволовых клеток [88]. Иным потенциальным ресурсом для клеток эндометрия служит костный мозг. С точки зрения H.S. Taylor, ежемесячная мобилизация стволовых клеток костного мозга для регенерации эндометрия может быть нормальным физиологическим процессом [89]. Позже H.S. Taylor выдвинул предположение, что стволовые клетки костного мозга не только участвуют в циклическом восстановлении нормального эндометрия, но и мигрируют, дифференцируясь в эктопические эндометриальные клетки, внося достаточно скромный вклад в этот процесс [90, 91].

Эктопические мезенхимальные клетки стимулируют ангиогенез, обладают большей способностью к инвазии миграции по сравнению с эутопическими клетками in vitro и in vivo [82]. Также и мезенхимальные клетки, выделенные из эндометриоидных кист яичников, в культуре клеток обладают повышенной пролиферацией, миграцией и инвазией. Эктопические мезенхимальные клетки экспрессируют большее количество сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) и фактора, индуцированного гипоксией (HIF-1α, hypoxia-inducible factor) по сравнению с эутопическими и мезенхимальными клетками нормального эндометрия [92]. HIF-1α, в свою очередь, способствует усилению экспрессии СЭФР [93]

Для стволовых клеток характерна экспрессия транскрипционного фактора, связывающего октамер (Oct4-A, оctamer-binding transcription factor-4), в мезенхимальных клетках эндометрия [94]. Эктопические и эутопические стволовые клетки экспрессируют Oct-4 mRNA и имеют дефицит щелевых межклеточных коммуникаций [77]. Существует противоположное мнение, что стволовые клетки эндометрия не обладают экспрессией Oct4-A [92] в противоположность подобным клеткам костного мозга [95]. Но и в отношении стволовых клеток костного мозга есть данные об отсутствии экспрессии Oct-4 [96, 97]. Вероятным объяснением радикально противоположных мнений является наличие изоформ Oct4.

Характерной особенностью стволовых клеток эутопического, эктопического и нормального эндометрии (без эндометриоза) является экспрессия CD105, CD44, CD73 и виментина. Кроме того, они способны к остеогенной и эпителиальной дифференцировке, подобно клеткам костного мозга [98]. Помимо этого, они экспрессируют SSEA-1 (stage-specific embryonic antigen, стадиеспецифический эмбриональный антиген) [98], транскрипционные факторы c-Myc (ген-регулятор) и Klf-4 (Kruppel like factor, семейство Kruppel факторов транскрипции), но не [99].

При эндометриозе инвазия и пролиферация повышены также и в эндометриальных клетках [77, 82].

Характерное возрастание СЭФР, возможно, связано либо с усилением ангиогенеза в эндометриоидных очагах [100, 101], либо с изменением фенотипа стволовых клеток под воздействием внешней среды [92, 102].

В функциональном и базальном слоях эндометрия обнаружены стволовые мезенхимальные клетки (эМСК), экспрессирующие одновременно CD146 и PDGFR-β (platelet-derived growth factor receptor beta, рецептор тромбоцитарного фактора роста), они определяются в обоих этих слоях [103]. Эндометриальные регенерирующие клетки фенотипически идентичны мезенхимальным клеткам эндометрия и костного мозга, экспрессируют CD9, CD44, CD29, CD73, CD90 и CD105, но не имеют гемопоэтических маркеров CD34, CD45 и CD133 [104] аналогично мезенхимальным стволовым клеткам в эутопическом и эктопическом эндометрии [105]. Эндометриальные регенерирующие клетки экспрессируют Oct-4, c-KIT и специфический эмбриональный антиген SSEA-1, но не STRO-1 [106, 107]. Эндометриальные регенерирующие клетки обладают способностью к повышенной выработке проангиогенных факторов и металлопротеаз при сопоставлении с другими мезенхимальными стволовыми клетками. Подтвержденный в научных исследованиях потенциал менструальных эндометриальных регенерирующих клеток генерировать ткани различной локализации [108-110] подтверждает их роль в патогенезе эндометриоза брюшной полости [79].

Итак, классическая теория эндометриоза Sampson базируется на попадании клеток эндометрия в брюшную полость во время ретроградной менструации [16]. С позиции теории стволовых клеток можно объяснить, почему 90% женщин имеют ретроградную менструацию [111], а эндометриоз развивается при этом только у 6-10% женщин. В подтверждение гипотезы о большем количестве поступающих в брюшную полость эндометриальных клеток [66] проведено исследование, установившее, что W5C5⁺ мезенхимальные клетки представлены в большей концентрации в перитонеальной жидкости (ПЖ) женщин с эндометриозом в период менструации, чем у здоровых женщин [112].

Еще одним вариантом объяснения может быть наличие большего объема забрасываемой менструальной крови или более частая ретроградная менструация. Хотя подобное предположение сложно доказуемо [79], на бабуинах продемонстрировано, что увеличение количества ретроградной менструации ведет к повышению частоты эндометриоза [113]. Еще одним доказательством данного утверждения является факт наличия фрагментов базального эндометрия в менструальной крови женщин с эндометриозом [114].

Неизвестно, каким образом стволовые клетки изменяют экспрессию факторов апоптоза или стероидогенных энзимов. Возможно, эти изменения затрагивают нишевые клетки, спутники стволовых клеток, «поддерживающие» их в брюшной полости [79]. Повышенный уровень СЭФР в поздней секреторной фазе при эндометриозе [115] может создавать предпосылки для проимплантационного и проангиогенного статуса. Добавление в культуру эктопических стромальных клеток эндометрия ингибитора СЭФР уменьшает их пролиферацию, миграцию и инвазию до уровня эутопических клеток [92, 116]. Локальные цитокины и гормоны влияют на экспрессию связанных со стволовыми клетками паттернов генов, например Mussashi-1, в эндометриоидных очагах [117].

Доказано, что менструальная кровь содержит микст эндометриальных клеток в различных стадиях развития [118]. Так, цитокератин-позитивные/Е-кадгерин-негативные клетки могут рассматриваться как менее дифференцированные по сравнению с цитокератин-позитивными/Е-кадгерин-позитивными эпителиальными клетками. Изменение этих клеток в очагах способствует эволюции эндометриоза и формированию вторичных очагов. C. Gargett было высказано предположение, что тяжесть или стадия эндометриоза может быть связана с тем, насколько примитивны клетки, инициирующие развитие очагов [79].

Таким образом, на сегодняшний день эндометриоз необходимо рассматривать как полиэтиологичное мультифакторное заболевание, возникающее под действием факторов внешней среды, генетической предрасположенности, в результате нарушения эпигенетической регуляции с участием стволовых клеток. Дальнейшее изучение роли стволовых клеток в патогенезе эндометриоза вселяет надежду на получение патогенетически обоснованной терапии этого заболевания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Дубровина С.О., Киревнина Л.В., Берлим Ю.Д.

Эндометриоз - сложное хроническое гинекологическое заболевание, поражающее от 6 до 10% женщин репродуктивного возраста (176 млн человек во всем мире), связанное с хронической и часто тяжелой тазовой болью и бесплодием, характеризующееся образованием эктопических очагов эндометрия. Патогенез заболевания многогранный и недостаточно изучен, неинвазивные методы обследования имеют низкую диагностическую ценность, поэтому современные терапевтические подходы часто не дают полного излечения. Эта ситуация обостряет интерес к изучению молекулярно-генетических факторов эндометриоза и поиску новых диагностических и прогностических маркеров.

Семейное накопление заболеваний и исследования на близнецах

Исследования, посвященные семейному накоплению заболеваний, в основном касаются изучения специфических признаков, встречающихся в рамках семьи, которые не могут быть отнесены к случайным событиям. Такие исследования проводятся с целью выявления генетических факторов, способствующих проявлению изучаемого заболевания. Дизайн таких исследований состоит в том, что они проводятся путем сбора данных о репрезентативных субъектах, родоначальниках генеалогических древ, так называемых про-бандах и их потомках, а также путем подробного изучения записей, отражающих семейный анамнез [1].

В британском ретроспективном исследовании с привлечением контрольных групп на материале выборки, состоявшей из 64 женщин с подтвержденным диагнозом «эндометриоз», было установлено, что 9,4% пациенток имели родственниц первой линии с таким же диагнозом [2].

В другом ретроспективном когортном исследовании, охватившем 80 пациенток с тем же диагнозом, эндометриоз был обнаружен у 5,9% родственниц пациенток первой степени. Оба эти исследования подтверждают наличие семейной предрасположенности к данному заболеванию [3].

Аналогичные факты были представлены еще в одном исследовании, проведенном в общей сложности на материале 339 женщин с диагнозом эндометриоза. Сообщалось, что в 8,8% случаев сестры этих пациенток подвергались относительному риску проявления эндометриоза, равному 5,7 [4].

В работе R. dos Reis и соавт. формат исследования был расширен, и в него включены более далекие степени родства. Предварительно была изучена распространенность данного заболевания у родственниц 101 пациентки с диагностированным эндометриозом. Исследованием были охвачены 7 родственниц первой линии, 3 родственницы второй и 2 родственницы третьей линии родства. В результате еще раз был подтвержден наследственный характер этого заболевания [5].

Кроме того, наследуемость эндометриоза была изучена D. Hull и соавт. в штате Юта (США) на материале проживающих там многочисленных семей. Для этой цели были получены семейные анамнезы трех поколений, ведущих свою родословную от 117 пробандов. Как сообщается, эндометриоз был диагностирован у родственниц не только первой, но и второй линии родства [6].

По данным ретроспективного регионального исследования населения, о котором сообщается в работе H. Stefansson и соавт., коэффициент риска для родных сестер равнялся 5,2, а для двоюродных сестер 1,56. При этом средний коэффициент родства среди пациенток был, по оценкам, значительно выше, чем среди 1000 пар из 750 сопоставимых контрольных групп [7].

Еще в одном исследовании M. Matalliotakis и соавт. количественный анализ 800 медицинских заключений, в том числе выданных 400 пациенткам хирургического отделения, показал, что у их родственниц первой линии общий риск развития эндометриоза возрастал до 10,2%, в то время как аналогичный процент в контрольных группах составлял всего 0,7% [8].

В дополнение к вышеупомянутым результатам в работе K.T. Zondervan и соавт. сообщается об анализе 526 медицинских карт в больнице Йель-Хейвен (США), накопленных за 1996-2002 гг. [10]. Это исследование выявило высокую корреляцию семейного риска развития рака яичников, толстой кишки и предстательной железы как у самих пациенток с диагнозом «эндометриоз», так и у их родственниц первой и второй линии родства [9]. Вообще в природе, как сообщается в работе K.T. Zondervan и соавт., эндометриоз может проявляться у различных видов животных, репродуктивная функция которых связана с менструацией. Генетическое (семейное) накопление заболевания было изучено у ряда видов, принадлежащих к отряду приматов, и было показано, что для них характерен достаточно высокий процент заболеваемости эндометриозом и повышенный риск рецидива среди членов одной семьи приматов. Эти данные указывают на наследственную природу эндометриоза также и у других видов животных, а не только у человека [10].

Исследования на близнецах используются для оценки участия генетической предрасположенности в отношении экспрессии того или иного признака в сравнении с влиянием окружающей среды. Ограничения и гипотезы являются неотъемлемой чертой исследований этого типа, но сделанные на их основе выводы, как было показано, были подкреплены молекулярно-генетическими результатами [11].

Было проведено ретроспективное исследование моно- и дизиготных пар близнецов. Исследование охватило 215 сестер-близнецов с подтвержденным эндометриозом, причем данные варьировали таким образом, что медицинские заключения не каждый раз подтверждали этот самодиагноз; был сделан вывод, что эти отклонения могут быть связаны с другими наследственными признаками. Соотношение между моно- и дизиготными близнецами составило 2:1; при этом общая имеющаяся информация свидетельствует о том, что генетический вклад имеет высокую корреляцию с проявлением болезни [12].

В другом исследовании R.M. Hadfield и соавт. в 16 монозиготных парах близнецов у 9 женщин выявили тяжелую стадию эндометриоза, в то время как в 5 из 7 дизиготных пар по одному разу это заболевание было отмечено в легкой форме, при этом у сестер-близнецов тех же женщин оно наблюдалось либо в тяжелой стадии, либо в форме сильного воспаления. Кроме того, в двух неблизкородственных монозиготных парах близнецов женщины имели бесплодие [13].

В когортном исследовании R. Saha и соавт., охватившем 3595 монозиготных и 3601 дизиготных женских пар близнецов, совпадение между пробандами составило 0,21 у монозиготных и 0,1 у дизиготных женских пар, при этом у монозиготных близнецов также была повышена тетрахорическая корреляция. Таким образом, можно сделать вывод, что генетические факторы в этой выборке составляли почти половину общего вклада в фенотип заболевания, и при этом, по-видимому, факторы окружающей среды также оказали свое влияние в равной степени [14].

Исследования/анализ сцепления между генными локусами

Целью исследований генетических связей и анализа сцепления генных локусов является математическая интерпретация родословных данных для исследования аллельной косегрегации в гипотетически ответственных за заболевание генетических локусах [15].

Наличие этой корреляции подразумевает неслучайность события и говорит скорее о соседстве таких локусов на хромосомах - такое расположение позволяет им совместно наследоваться [16].

Исследования/анализ генетических связей широко использовались в течение последних 50 лет прошлого столетия, но в настоящее время уступили место исследованиям полногеномного сцепленного наследования, то есть в масштабах всего генома [полногеномный поиск корреляций (GWAS)] [17].

Исследования генетического сцепления способствуют изучению областей генома, которые могут включать генетические полиморфизмы, связанные с риском заболевания [18].

Однако неизбежный недостаток этих исследований заключается в том, что невозможно точно выделить ответственный ген или полиморфизм, поскольку интересующие участки генома оказываются достаточно протяженными. В попытке частичного решения этой проблемы были проведены исследования сцеплений однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) [18].

Оксфордское исследование гена эндометриоза - международная программа проведения исследований, направленных на выявление генных локусов, связанных с предрасположенностью к эндометриозу, методом анализа сцепления наследственных признаков [19].

С этой целью Международная ассоциация эндогенных исследований, представляющая собой слияние оксфордской программы исследования гена эндометриоза и австралийской программы исследований «Гены, лежащие в основе эндометриоза», руководствуясь позиционной стратегией клонирования, привлекла к обследованию более 1000 семей, члены которых принадлежали в основном к группам затронутых эндометриозом женских пар близнецов [20].

Три года спустя в аналогичном исследовании генного сцепления, охватившем 1176 семей, сегменты с высокой вероятностью сцепления генов были обнаружены на хромосоме 10q26 и предположительно на хромосоме 20p13, а кроме того, было обнаружено еще несколько незначительных потенциальных локусов-факторов риска. Это комбинированное исследование, нацеленное на позиционное клонирование, включало, по меньшей мере, двух пострадавших женщин, у которых хирургически было диагностировано данное заболевание. По расчетам, было установлено, что коэффициент повторяемости у сестер-близнецов составлял ≥1,3 (λs = 1,3) по сравнению с общей популяцией [21].

В попытке определения, может ли это конкретное накопление случаев заболевания в семьях с многочисленными членами, пораженными заболеванием, быть (в высокой степени) обусловлено менделевским принципом аутосомного наследования, K.T. Zondervan и соавт. в 2007 г. пришли к выводу, что в подтверждение вышеупомянутой схемы наследования для эндометриоза на хромосоме 7p13-15 существует один или несколько локусов высокой проницаемости. Гены, включенные в участки, выделенные анализом сцепления, должны впоследствии рассматриваться как потенциальные кандидаты, несущие мутации и ответственные за развитие болезни. Поскольку ни один из генов не связан исключительно с данной болезнью, локализация соответствующих генов оказывается довольно сложной задачей [22].

В другом исследовании, где было изучено 3223 случая эндометриоза на 11 948 SNP, расположенных на хромосоме 10 (на хромосоме 10q26 - по терминологии исследования [21], охватившем 1176 семей), с помощью метода анализа сцепления было выявлено, что на хромосоме 10 действительно существует сцепление, благоприятствующее эндометриозу [23].

исследования генетических корреляций

Исследования генетических корреляций широко используются для выявления генов и геномных участков, провоцирующих формирование фенотипа заболевания. Эти исследования проводятся путем изучения связи между статусом заболевания и генетической изменчивостью. С учетом предложенных патофизиологических механизмов эндометриоза неудивительно, что темами исследования становятся в основном клеточная пролиферация, клеточная дифференциация, миграция клеток, подавление опухоли/роста клеток, апоптоза, ангиогенеза и генов, связанных с воспалением. В частности, такие исследования нацелены на отслеживание SNP, микросателлитных маркеров, инсерционных/ делеционных вариабельных тандемных повторов и варьирования числа копий [24].

Локусы, связанные с клеточным циклом, пролиферацией клеток и их апоптозом

А. Репарация неспаренных оснований дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)

Было высказано предположение, что полиморфизм Arg399Gln в гене XRCC1, одном из генов пути репарации ДНК, связан с риском развития эндометриоза, особенно в азиатских популяциях. В частности, было показано, что аллель А является профилактическим фактором для заболевания, и при этом генотип АА демонстрирует довольно высокую корреляцию со сниженным риском эндометриоза по сравнению с генотипом GG [25].

Полиморфизм Arg399Gln гена XRCC1 не только связан с повышенной восприимчивостью к заболеванию (то есть задает генотип GG), но потенциально он также может служить биомаркером эндометриоза [26].

Что касается гена XRCC4, с эндометриозом могут быть также связаны генотипы и аллели, имеющие кодон 247*A и промотор 1394*T [27].

Ген hMLH1 является еще одним компонентом системы генов, ответственных за восстановление ДНК, он исправляет ошибки в репликации ДНК для достижения целостности генома. Подавленная экспрессия гена hMLH1 может привести к ухудшению в состоянии больных, прогрессированию стадий эндометриоза [28].

Б. Пролиферация и дифференциация клеток

В клетках, пораженных эндометриозом, были выявлены модификации в кластере генов гомеобокс (HOX), которые кодируют развитие плода. Ген HOXA10 участвует в эмбриогенезе в матке и отвечает за выкидыш эмбриона посредством регуляции генов, регулирующих последующие звенья сигнальных каскадов. При эндометриозе кластеры HOX-A и HOX-B подвергаются угнетению, даун-регуляции, в то время как кластер HOX-C - повышению экспрессии, апрегуляции [29].

Кластеры генов HOXA10 и HOXA11, экспрессия которых, как известно, повышается в случаях выкидыша, демонстрируют снижение уровня выработки гормонов у женщин с эндометриозом в течение того же периода [30].

По-видимому, у пациенток с эндометриозом не наблюдается ожидаемого в среднелютеиновой фазе повышения экспрессии кластера генов HOXA10, и этим может быть частично объяснено индуцированное эндометриозом бесплодие [31].

Кластер генов гомеобокс-2 с пустыми спиралями (EMX2) - это фактор транскрипции, необходимый для дифференциации и развития клеток мюллерова протока у женщин. Также известно, что он является непосредственной мишенью кластера генов HOXA10 в репродуктивном тракте. Кластер генов EMX2 непосредственно регулирует трансмембранный белок 1 тенейрина человека (TENM1), а экспрессия последнего связана с формированием зародышевых структур и морфогенезом. Таким образом, было высказано предположение, что изменения уровня экспрессии HOXA10, EMX2 и TENM1 могут вызывать у женщин бесплодие из-за аномалии мюллерова протока в форме частичного поражения матки возникшими перегородками (септами) [32].

В исследовании, охватившем 45 женщин с диагнозом «эндометриоз», было показано, что кластер генов HOXA11-AS1 в комплементарной РНК (кРНК) участвует в развитии перитонеального эндометриоза. В частности, кластеры HOXA11-AS1 в длинной некодирующей РНК (lncRNA) и кластеры HOXA9, HOXA10, HOXA11 и HOXA13 в митохондриальной РНК (мРНК) в слизистой оболочке матки у женщин с перитонеальным эндометриозом были гораздо меньше выражены в эндометрии эутопическом, чем в эктопическом. Действительно, по сравнению со здоровыми контрольными образцами у пациенток с перитонеальным эндоме-триозом наблюдалось заметное снижение экспрессии кластеров генов HOXA10 и HOXA11 в эутопическом эндометрии, в то время как в уровнях экспрессии кластеров lncRNA (HOXA11-AS1), HOXA9 и HOXA13 значительной разницы у двух групп пациентов не выявлено [33].

В работе Z. Alizadeh и соавт. было показано, что по сравнению со здоровыми женщинами в эндометрии женщин с эндометриозом в середине лютеиновой фазы подавляется экспрессия не только кластера генов HOXA11, но и ингибиторного фактора лейкоза и основного транскрипционного элемента, связывающего протеин-1 (BTEB1) [34].

В исследовании C.M. Camargo-Kosugi и соавт. доказано, что ген P27 отвечает за поддержание клеточного цикла и дифференциации, а SNP в кодоне 109 (V109G) связан с повышенным риском развития эндометриоза [35].

Ген секреторной фосфолипазы A2 группы IIa (PLA2G2A) индуцирует пролиферацию клеток. На материале иранской женской популяции было показано, что с эндометриозом связан его полиморфизм 763C >G [36].

Кроме того, при эндометриозе наблюдалось генное сцепление между полиморфизмами субчастицы ламинина α-1 (LAMA) и казрина, частного вида такого взаимодействующего протеина, как периплакин (KAZN). Ген KAZN кодирует белок, вызывающий клеточную адгезию. G-вариант этого гена (SNP-полиморфизм rs10928050), по-видимому, встречается чаще у пациенток с эндометриозом, чем у здоровых женщин из контрольной группы. Ген LAMA5 участвует в различных клеточных процессах, включая дифференцировку, адгезию, миграцию и ангиогенез клеток. Значительное сцепление было выявлено между SNP-полиморфизмами LAMA5 rs2427284 и стадиями эндометриоза III и IV [37].

В. Апоптоз

Эутопический эндометрий пациенток с диагнозом «эндометриоз», по-видимому, обладает уникальными молекулярными признаками, поскольку в 91 из 579 генов, участвующих в модуляции апоптоза клеток и децидуализации (изменениях в стромальной ткани матки), была отмечена значительная аберрация (отклонение от нормы) у заболевших женщин по сравнению со здоровыми в контрольной группе [38].

Заметная аберрация, по-видимому, существует и в гене FAS (ген рецептора гибели поверхности клетки) - известны его полиморфизм rs13416436 и SNP-полиморфизмы rs2037815. Это было показано при сравнении результатов пациенток и здоровых женщин в контрольной группе бразильского происхождения. Гаплотип, содержащий аллели rs3740286 A и rs4064 G в гене FAS, статистически значим [39].

Также в регуляции апоптоза участвуют кальпаины. Действительно, в исследовании было показано, что кальпаин-5 действует как мишень транскрипционной регуляции кластера HOXA10 в эндометрии, и, следовательно, низкая экспрессия HOXA10 влияет на пониженную экспрессию кальпаина 5 [40].

По-видимому, экспрессии генов протоонкогенов KRAS, GTPase (KRAS), сиртуин 1 (SIRT1) и гена 6B-клеточной лимфомы (BCL6), участвующих во множественном физиологическом прогрессировании дифференцировки, пролиферации и апоптоза клеток, изменяются в эутопическом эндометрии пациенток координированно, что способствует патогенезу, выражающемуся в эндометриозе [41].

Локусы развития опухоли и ее подавления

Анеуплоидия (нерасхождение, слипание) хромосомы 17, по-видимому, значительно выше у пациенток с эндометриозом, чем у здоровых женщин. Эта увеличенная гетерогенность хромосомы 17 поддерживает схему неустойчивого пути, включающего соматические генетические изменения в прогрессировании заболевания [42].

Как утверждают в своей работе T.H. Ying и соавт., молекулярные исследования рака позволяют объяснить это заболевание тем, что в развитии и прогрессировании различных типов опухолей играет определенную роль геномная нестабильность, присущая в том числе и хромосоме 17. Ген TP53 - это ген-супрессор опухоли, расположенный на хромосоме 17p13.1, он необходим для модуляции роста клеток и защиты от развития рака. Он также кодирует ядерный фосфопро-теин p53, который участвует в процессах апоптоза и репарации ДНК. Предположительно аллель С кодона р53 72 связан с развитием эндометриоза. Он также может быть использован в качестве потенциального прогностического биомаркера [43].

На материале азиатских популяций выяснено, что Arg72Pro, один из полиморфизмов гена TP53, ассоциирован с различными заболеваниями, включая эндометриоз. В частности, риск эндометриоза прогнозирует полиморфизм rs1042522 этого гена [44].

Результаты проспективного обследования 118 пациенток показали, что гомозиготы с аргинином р53 коррелируют с пониженным риском эндометриоза, в то время как гетеро- и гомозиготы пролина демонстрируют повышенный риск этого заболевания [45].

Действительно, в соответствующем исследовании на материале азиатских женщин было обнаружено, что генотипы Pro/Pro + Arg/Pro с кодоном p53 72 связаны с повышенным риском заболевания [46].

Далее было показано, что, возможно, снижение экспрессии гомолога фосфатазы и тенсина (PTEN), другого гена-супрессора опухоли, способствует злокачественному прогрессированию эндометриоза [47].

Гены деинтоксикации

Гены CYP отвечают за выработку ферментов, полезных для метаболизма ксенобиотиков. Таким образом, генетические вариации в вышеупомянутых областях вызывают ложные клеточные сигналы, влияющие на метаболические пути. AhR является лиганд-зависимым фактором транскрипции, который модулирует клеточную дифференциацию и индуцирует активацию ферментов I и II фазы метаболизма лекарственных средств. Поскольку сигнальный путь фактора транскрипции AhR контролирует индукцию ферментов CYP1A1 и CYP1B1 (участвующих в фазе I), потенциальные модификации здесь, очевидно, могут влиять на риск заболевания. Сообщалось, что в японской женской популяции изменение кодона 185 фактора AhRR влечет повышенную восприимчивость к эндометриозу и влияет на его тяжесть [48].

Эта тенденция, выявленная в азиатской популяции, была также зарегистрирована и в других странах. Путем применения метаанализа для изучения влияния полиморфизма CYP1A1A на риск развития эндометриоза было обнаружено, что полиморфизм Ile462Val связан с повышенным риском появления этого заболевания [49].

Кроме того, для пациенток азиатского происхождения путем применения метаанализа было показано, что полиморфизм rs700519 связан с риском развития эндометриоза, в то время как среди кавказских женщин тот же метаанализ продемонтсрировал, что предполагаемая генетическая вариация, связанная с эндометриозом, проявлялась как полиморфизм rs10046 в гене CYP19 [50].

Также у женщин, больных эндометриозом, в эктопическом эндометрии наблюдалось индуцированное диоксином повышение уровней экспрессии гена CYP1A1 и γ-синуклеина [51].

CYP17 (цитохром P450c17a1) является геном, ответственным за кодирование фермента, необходимого для биосинтеза эстрогена. В контрольном исследовании иракских женщин в возрасте от 23 до 46 лет была отмечена значительная корреляция между эндометриозом и специфическими SNP-полиморфизмами гена CYP17, причем гомозиготные генотипы отличались пониженным риском этого заболевания [52].

В ретроспективном исследовании методом «случай-контроль» пациентки, гомозиготные по аллелю CYP17A1 c SNP-полиморфизмом rs743572, имели явно повышенный риск лейомиомы (доброкачественной опухоли, развивающейся из гладкой мышечной ткани) [53].

В частности, согласно опубликованным данным, генетическая вариация в виде полиморфизма rs743572 гена CYP17A1 также может выступать в качестве потенциального фактора риска развития эндометриоза [54].

В ретроспективном исследовании методом «случай-контроль», охватившем 143 пациентки, наличие полиморфизмв rs743572 TT в гене CYP17A1, по-видимому, является фактором риска развития эндометриоза, но не влияет на прогрессирование заболевания. Хотя, как было показано ранее, полиморфизмы COMT влияют на риск аденомиоза, авторы исследования не обнаружили какого бы то ни было влияния генов CYP17 и CYP1A1 на проявление эндометриоза [55].

При исследовании 100 женщин, которые ранее подвергались лапа-ротомии/лапароскопии, анализ геномной ДНК с применением полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в реальном времени показал, что гетерозиготный генотип CYP2C19*2 связан с повышенным риском заболевания [56].

Снижение экспрессии гена CYP19A1 в клетках кумулюса у бесплодных женщин с эндометриозом может говорить о том, что бесплодие в данном случае индуцировано эндометриозом [57].

Генотипы AA и CC были в высокой степени представлены полиморфизмами Val80 и C1558T гена CYP19 у женщин с эндометриозом [58].

При изучении заболеваемости китайских женщин было высказано предположение, что полиморфизмы гена CYP19 не связаны с предрасположенностью к эндометриозу, хотя генотип AA с полиморфизмом rs700518 гена CYP19 с высокой вероятностью прогнозирует бесплодие, связанное с эндометриозом [59].

Секвенирование того же участка гена CYP2C9 выявило большое количество известных и новых SNP-полиморфизмов. Генотипирование 80 SNP-полиморфизмов у 901 пациентки выявило корреляцию наличия SNP-полиморфизмов, отличающихся умеренным или полным неравновесием связей, с наличием полиморфизма rs244285, который является функциональным SNP-полиморфизмом в экзоне 5 и отменяет функцию гена CYP2C19 путем альтернативного образования участка сплайсинга (сращивания). В том же исследовании также была выявлена корреляция с наличием SNP-полиморфизмов в промоторе rs12248560 гена CYP2C19. Таким образом, можно сделать вывод, что полиморфизмы в гене CYP2C19 могут вызывать предрасположенность к эндометриозу [60].

Хорошо известно, что отдельные полиморфизмы в той или иной степени связаны с эндометриозом. Однако стоит отметить, что генетические вариации, действующие совместно, могут изменять прогнозы в отношении риска заболевания. В ретроспективном исследовании методом «случай-контроль» на материале выборки из 340 женщин комбинированный анализ полиморфизмов в генах PGR-CYP17A1-CYP19A1, по-видимому, выявил, что взаимодействие генов друг с другом изменяет предрасположенность к заболеванию [61].

Определенную роль в развитии эндометриоза, вероятно, играют гены из семейства глутатионов (GST). В ретроспективном исследовании при сравнении частот встречаемости полиморфизмов генов GSTM1 и GSTT1 у больных эндометриозом было обнаружено, что частота встречаемости нулевого генотипа GSTM1 была одинаковой в обеих группах больных, в то время как в контрольной группе нулевой генотип GSTT1 встречался с более высокой частотой [62].

На материале иранской популяции было выяснено, что человеческий ген ариламин N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2), расположенный в области 11 на хромосоме 8p22, играет ключевую роль в конъюгации ксенобиотических веществ. SNP-полиморфизм гена NAT2 G590A бывает связан с восприимчивостью к эндометриозу, а аллель 590A может при развитии эндометриоза играть защитную роль. Гаплотипы NAT2 481C, 803A, 590A, 587A также ассоциированы с более высоким риском развития эндометриоза [63].

Было высказано предположение, что нулевые генотипы GSTM1 и GSTT1 и комбинированные генотипы GSTM1 и GSTT1 повышают восприимчивость к эндометриозу [64].

И действительно, другой метаанализ, охвативший 25 исследований методом «случай-контроль», выявил положительную корреляцию между нулевыми генотипами GSTM1 и GSTT1 и риском заболевания [65].

Согласно систематическому обзору, для носительниц нулевой делеции (утраты части хромосомного материала) в генотипе GSTT1 средний риск заболевания составляет приблизительно 29% [66].

В исследовании на материале иранской популяции, включающем 156 контрольных обследований данных 151 пациентки, связь между вариантами генов из семейства глутатион-S-трансфераза оказалась положительной, поскольку нулевой генотип GSTM1 в этой популяции встречался с частотой 7,3% по сравнению с 1,3% в контрольной группе, а генотип GSTP1 313 AG выявлялся значительно реже у больных, чем у женщин из контрольной группы [67].

Как показали исследования, проведенные методом «случай-контроль» на материале большой выборки, охватившей 275 пациентов, по-видимому, с проявлением фенотипа эндометриоза непосредственно связаны полиморфизм гена CYP1A1 ml, нулевая делеция гена GSTM1 и аллель CYP19 VNTR (TTTA)10 [68, 69].

В Северной Индии генетическая связь полиморфизма T6235C гена CYP1A1 и нулевых мутаций генотипа GSTM1 с эндометриозом была изучена на материале выборки, включающей 131 пациентку. Показано, что нулевой генотип GSTM1 положительно связан с эндометриозом, в то время как гомозиготные мутации и частота аллелей T6235C гена CYP1A1 у больных и здоровых женщин сильно отличались [69].

Напротив, в исследовании S.M. Seifati и соавт. 2012 г. не отмечено большой разницы между частотой встречаемости нулевого генотипа GSTM1 в группе больных и контрольной группе, поэтому на данный момент не выявлено никакой корреляции с тяжестью заболевания [70].

Помимо изучения генов-кандидатов на роль генов, ответственных за эндометриоз, часть исследований генетических связей посвящена также изучению воздействия эндокринных деструкторов и результатов их воздействия.

Широко известно, что воздействие на организм многочисленных химических веществ, имеющихся в окружающей среде, может влиять на физиологические процессы и вызывать побочные эффекты. Эндокринные деструкторы обладают способностью вмешиваться в гормональные функции. Хлорорганические соединения являются эндокринными деструкторами, действующими как ксеноэстрогены и индуцирующими стероидное гидроксилирование. Таким образом, их наличие в окружающей среде препятствует репродуктивной способности и потенциально вызывает неоплазии [71].

Эндометрий уязвим для эндокринных деструкторов, так как в кругообороте веществ он подвергается эндокринной и иммунной сигнализации. 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин обладает липофильными свойствами и способностью накапливаться в жировой ткани [72], при этом он может влиять на уровни стероидных рецепторов и соответствующую экспрессию их генов [73]. Тетрахлордибензо-п-диоксин может перехватывать каннабиноидную сигнализацию, важную для противовоспалительных эффектов прогестерона, и, кроме того, несколько типов тетрахлордибензо-п-диоксина могут нарушать процедуры пути фактора транскрипции AhR, а также иммунную активность [74]. Тетрахлордибензо-п-диоксин также обладает способностью проникать в плаценту и, как было описано, вызывать в пренатальном периоде ремоделирование, превращая кластеры генов гомеобокс в кластеры tbox [75].

Все больше данных свидетельствует о том, что ряд заболеваний возникает в результате воздействия окружающей среды на эмбрионы в период их внутриутробного развития и на детей в раннем возрасте. Экспериментальные исследования показали, что у мышей воздействие эндокринных деструкторов влияет на репродуктивную функцию самцов и самок и может приводить к спонтанным преждевременным выкидышам [76].

На мышах было изучено нарушение чувствительности эндометрия к прогестерону. Выявлено, что оно связано с воспалительным путем, не только влияющим на репродуктивный успех, но и провоцирующим проявление аденомиоза и спаек [77].

В выборке из 138 пациенток с диагнозом «бесплодие, индуцированное эндометриозом», оценка уровня полихлорированного бифенила в плазме крови показала, что у пациенток, несущих генетическую вариацию rs1048943 гена CYP1A1, риск развития прогрессирующего эндометриоза был ниже в тех случаях, когда в плазме был повышен уровень диоксинов. Также повышенные уровни циркуляции полихлорированного бифенила связаны с прогрессирующим эндометриозом у носителей полиморфизма rs1056836 гена CYPlBl [78].

Гены, ответственные за воспаления и аутоиммунные нарушения

Наблюдались разнообразные корреляции между генетическими изменениями интерлейкина (IL) и патофизиологией эндометриоза. IL-16 является провоспалительным цитокином, хемотактическим для несущих гликопротеин CD4⁺ -Т-лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов, которые, как известно, связаны с различными заболеваниями. Было определено, что у больных распределение генотипов в двух вариантах экзона существенно отличается от такового у здоровых. Кроме того, найдена корреляция между SNP-полиморфизмами rs4072111 и rs1131445, с одной стороны, и прогрессированием заболевания, с другой стороны, что подразумевает потенциальную роль полиморфизмов IL-16 в качестве фактора восприимчивости к эндо-метриозу [79].

Роль генетических вариаций IL-16 также была изучена на материале общей выборки из 159 пациенток греческого происхождения. Положительная корреляция с эндометриозом была обнаружена у больных для генотипов GG и GT, а также аллеля G полиморфизма rs11556218. В то же время сообщается, что SNP-полиморфизм rs4072111 гена IL-16 не связан с повышенной восприимчивостью к заболеванию, и еще в меньшей степени он связан со стадией заболевания [80].

Ген внутриклеточной адгезивной молекулы-1 (ICAM-1) расположен на хромосоме 19 (19p13), и его экспрессия обеспечивает зрелую иммунную активность.

Совокупный эффект нескольких полиморфизмов иммунной системы, по сообщениям, может приводить к изменениям в иммунном балансе, тем самым способствуя образованию клеток в эктопических участках эндометрия [81].

Для японской женской выборки (с числом участниц n=202) синергическое действие было описано для полиморфизмов IL-6-634C/G и ICAM-1 469 K/E. Действуя совместно, они влияют на эндометриоз [82].

В отличие от результатов исследований, рассмотренных выше, для выборки из 200 бразильских женщин было получено, что вариации ICAM-1 в генах K469E и G241R, а также полиморфизм IL-6 гена G634C не связаны с большей уязвимостью для заболеваний [83].

Не наблюдалось статистически значимой корреляции также и между вариацией промотора IL-6-174G/C и заболеванием в исследовании, проведенном в Южной Индии [84].

Однако в японской статье на основе обследования популяции было высказано предположение, что полиморфизмы ICAM-1 генов G241R и K469E независимо друг от друга связаны с риском развития эндометриоза [85].

В работе F. Chishima и соавт. показано, что избыточная экспрессия циклооксигеназы (ЦОГ)-2 связана с патогенезом эндометриоза. Исследовались образцы тканей 28 женщин в детородном возрасте. В эктопической ткани эндометрия наблюдалось более плотное окрашивание ЦОГ-2. При этом уровень ЦОГ-2 в мРНК в эктопической ткани пациенток в 5 раз превышал аналогичный уровень в эутопическом эндометрии. Эти данные свидетельствуют о том, что аберрантная активация ЦОГ-2 с аномальной выработкой простагландинов может провоцировать не только патофизиологию, но и прогрессирование заболевания [86].

Кроме того, было показано, что в среднем экспрессия гена ЦОГ-2 в мРНК PTGGS2 у женщин с эндометриозом повышена по сравнению с контрольной группой. При этом по распределению аллелей у детородных женщин с эндометриозом II и III стадий была выявлена корреляция статистической значимости предкового аллеля-765G с повышенным риском эндометриоза [87].

Аналогичным образом полиморфизм G-765C гена rs20417, регулирующего ЦОГ-2, соотносится с повышенной опасностью эндометриоза III и IV стадий. В эутопической ткани эндометрия больных наблюдается повышенная экспрессия ЦОГ-2 по сравнению с контрольной группой [88].

Фермент рестрикции BsrBI создает переход аллеля C в аллель А в позиции 52 в экзоне 1C полиморфизма IL-1 гена типа рецептора I (IL-1RI). Фермент BsrBI продемонстрировал защитное действие против развития заболевания. По данным ретроспективного исследования, он создает гетерозиготный генотип C/A [89].

Хромосомный локус 2q13 относится к более широкой области генома с интенсивным присутствием транскриптов воспалительного гена, так как он включает кластер генов IL-1. Таким образом, изменения в экспрессии семейства IL-1 могут привести к значительной предрасположенности к заболеванию [90].

Секвенирование экзонов IL-1A у 377 японских пациенток выявило по сути, 4 SNP-полиморфизма, имеющих сильное влияние на эндометриоз [91].

Продолжается научная дискуссия об экзонах IL-1β и роли их полиморфизмов в течении эндометриоза. Было подчеркнуто отсутствие связи между эндометриозом и генетическими вариациями промотора IL-1β-511, экзона IL-1β-5 и антагониста рецептора IL-1, поскольку доли различных полиморфизмов этих генных участков, по-видимому, не обнаружили существенных различий при сравнении результатов группы пациентов (n=120) и здоровых контрольных групп (n=103) [92].

Примечательно, что в исследовании на турецкой популяции корреляция между эндометриозом и экспрессией полиморфизма IL-1β (+3953) была оценена как отрицательная, поскольку статистически незначимой оказалась повышенная частота соответствующих генотипов [93].

С другой стороны, в исследовании сообщается, что существуют дополнительные доказательства положительной корреляции между локусом IL- 1A и эндометриозом [94].

Согласно данным, гомозиготы IL-2Rβ-627*C связаны с более высокой предрасположенностью к эндометриозу [95].

Напротив, для корейских женщин, страдающих эндометриозом, было показано, что вариация гена-рецептора IL-2β C624T не влияет на риск заболевания [96].

В качестве предположения заявлено, что функциональный вариант промотора в гене IL-10 вносит свой вклад в развитие эндометриоза. По-видимому, с эндометриозом связан гомозиготный генотип IL-10 ACC/ACC [97].

Женщины, несущие SNP-полиморфизм минорного аллеля C rs1800871, расположенного на функциональном промоторе IL-10, по-видимому, подвергаются риску эндометриоза примерно в 2 раза меньше по сравнению с женщинами, обладающими генотипом TT. Примечательно, что аллель T показывает пониженные уровни экспрессии генов по сравнению с аллелем C, что указывает на недостаточное подавление воспаления, которое провоцирует развитие эндометриоза [98].

Было высказано предположение, что у женщин на продвинутых стадиях эндометриоза наблюдается более высокий уровень полиморфизма IL-4 в плазме крови, хотя это не связано конкретно с полиморфизмом IL-4-590C/T [99].

Кроме того, как показано для женщин Северного Китая в выборке из 815 случаев, полиморфизм rs17860508 в промоторной области гена IL-12B может влиять на риск развития эндометриоза яичников посредством модификации экспрессии гена IL-12B в эндометрии [100].

В другой работе высказано предположение, что генетические полиморфизмы матриксной металлопротеиназы-12 и -13 вызывают поверхностный, хотя и не глубокий инфильтрирующий эндометриоз, и, возможно, это следует интерпретировать как провокацию для включения защитного механизма. Возможно, эти полиморфизмы могут действовать превентивно против более глубокого проникновения в ткани [101].

Сурвивин и полиморфизмы матриксной металлопротеиназы-2 и -9, а также МТ1-матриксной металлопротеиназы в случае их апрегуляции могут действовать совокупно в отношении инвазивного поведения эндометриоза [102].

Ген ретикулоцитарной 15-липооксигеназы-1 (ALOX15) участвует в зачатии, но его полиморфизм ALOX15-292 C/T, по-видимому, не связан с риском заболевания или бесплодия. Что касается других полиморфизмов гена ALOX15, возможно, они демонстрируют другую картину, поэтому в будущем их не следует исключать из перспективы исследований [103].

Иммуноглобулиноподобные рецепторы клеток-киллеров (KIR) являются ингибиторными рецепторами, расположенными на поверхности молекул главного комплекса гистосовместимости (HLA). Было продемонстрировано, что пациентки, которые являются KIR2DS5-позитивными, подвергаются в 13 раз более низкому риску инвазии перитонеального заболевания, чем KIR2DS5-негативные пациентки, и аналогично KIR2DSdel-позитивные женщины имеют в 11 раз более низкий риск перитонеального заболевания, чем те, в чьем геноме таких молекул нет. В целом было высказано предположение, что молекула KIR2DS5 может оказывать защитное действие против эндометриоза, а молекула KIR2DSdel бывает связана с прогрессированием заболевания, возможно, из-за отсутствия молекулы KIR2DS5 [104].

В работе сообщается, что плацентарные трофобласты экспресси-руют, в частности, человеческий лейкоцитарный антиген-G (HLA-G), необходимый для поддержания беременности. Экспрессия этого антигена может также присутствовать в эктопическом эндометрии в брюшной полости, будучи, таким образом, узнанной клетками иммунной системы благодаря рецепторам LILRB1 и LILRB2. Проведя анализ генотипов в общей сложности 590 человек, исследователи пришли к выводу, что генотипы LILRB1 rs41308748 AA и LILRB2 rs383369 AG, а также HLA-G rs1632947 GG и HLA-G rs1233334 CT являются регуляторами прогрессирования заболевания и его восприимчивости [105].

Муцины представляют собой категорию высокогликозилиро-ванных белков, ответственных за защиту и смазку эпителиальных поверхностей дыхательных, желудочно-кишечных и репродуктивных путей, и было высказано предположение, что несколько муцинов участвуют в индуцированном эндометриозом бесплодии. В исследовании с участием контрольной группы, охватившем 195 пациенток, анализ гена муцина 2 (MUC2) выявил корреляцию полиморфизмов rs10794288 и rs10902088 с эндометриозом и низкой репродуктивной функцией [106].

Что касается муцина 4 (MUC4), исследование методом «случай-контроль» с участием 140 пациенток тайваньского происхождения показало, что частоты SNP-полиморфизмов в генотипе T/G RS882605 и гаплотипов TT rs882605 и rs1104760 были статистически значимо повышены у женщин с эндометриозом. Также было показано, что аллель C в SNP-полиморфизме rs1104760, аллель C в полиморфизме rs2688513, аллель G в полиморфизме rs882605 и аллель A в полиморфизме rs2258447 связаны с прогрессирующим эндометриозом. Кроме того, в частности, аллель G в полиморфизме rs882605 был описан как важный фактор риска бесплодия у женщин с эндометриозом [107].

По образцам тканей корейских женщин было выдвинуто предположение, что генетические вариации в гене фактора некроза опухоли α промотора фактора некроза опухоли α (TNFα) связаны с продвинутой стадией эндометриоза [108].

Тирозинкиназа 2 является частью Янус-киназы, которая связывается с рецептором интерферона α типа I (IFNAR) и играет важную роль в аутоиммунных процессах и запуске воспалений. Высказано предположение, что полиморфизм rs34536443 связан с защитой от бесплодия, индуцированного эндометриозом, особенно на поздних стадиях заболевания. Кроме того, в бразильском исследовании на материале женской популяции показано, что гаплотип CTATG связан с пониженной восприимчивостью к эндометриозу [109].

Локус кислой фосфатазы 1 (ACP1) участвует в проявлении аллергии. В исследовании, охватившем 113 участниц, выяснено, что аллель ACP1*C чаще встречался у женщин с эндометриозом, чем у здоровых [110].

Ген рецептора 22 тирозинфосфатазы белка (PTPN22), расположенный на хромосоме 1p13.3-13.1, кодирует лимфоид-специфичную фосфатазу, известную как Lyp, которая является мощным даун-регулятором активации Т-клеток. В проведенном в Бразилии исследовании методом «случай-контроль», включавшем 140 пациенток и 180 здоровых женщин в контрольной группе, исследование полиморфизма PTPN22 в гене C1858T выявило важность этого полиморфизма как фактора, предрасполагающего к заболеванию, и особенно к развитию его поздних стадий [111].

Вариации полиморфизма PTPN22 в настоящее время не дают ясной картины их непосредственного участия в эндометриозе [112].

Тем не менее полиморфизмы PTPN22, действуя совместно с другими генетическими факторами, могут приводить к регуляции течения заболевания и иммунной интерпозиции. Этот вывод сделан на основе наблюдаемого у пациенток значительного повышения аллеля PTPN22*T [113].

Полиморфизм FCRL33 представляет собой полиморфизм гена, подобного Fc-рецептору протеина-3 (FCRL3) - ген, который провоцирует активацию путей NF-χβ /MAPK. Это изменение связано с повышенным риском бесплодия, индуцированного эндометриозом, каковы бы ни были симптомы и стадии заболевания [114].

В работе было высказано предположение, что мутации 10-го и 11-го протеинов, содержащих домен активации каспазы (CARD10 и CARD11), связаны с эндометриозом. Протеин CARD11 принадлежит к семейству белков-регуляторов каспазы CARD, поскольку он связан с хронической лимфатической лейкемией/лимфомой-10 В-клетки, а также активирует связанный с воспалением сигнальный путь NF-xp. В данном исследовании у 101 пациентки с эндометриозом яичников были обнаружены четыре новые соматические мутации в генах CARD10 и CARD11, что свидетельствует об их роли в развитии эндометриоза яичников [115].

ГЕНЫ, СВЯЗАННЫЕ С АНГИОГЕНЕЗОМ

В исследовании, проведенном в Северном Китае, наблюдалась положительная корреляция между генетическими полиморфизмами фактора роста фибробластов (FGF) 2 и риском развития эндометриоза и аденомиоза у женщин. Полиморфизм гена FGF2 754C/G также связан с риском развития эндометриоза и аденомиоза [116].

Согласно исследованию, включающему 958 патологических случаев и 959 здоровых женщин в контрольной группе, хотя и было найдено, что вариации рецептора фактора роста фибробластов 2 (FGFR2) связаны с эндометрием и раком молочной железы, но их связь с восприимчивостью к заболеванию не доказана [117].

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) считается одним из факторов, наиболее релевантных развитию эндометриоза. По результатам исследования, проведенного в Корее, сообщается, что полиморфизм VEGF +405 C/G связан с риском развития поздней стадии эндометриоза [118].

Напротив, согласно результатам метаанализа, включающего 2947 патологических случаев, генетический полиморфизм VEGF +405 G>C не является перспективным для изучения, поскольку при математической обработке данных не было экстраполировано никакого сильного влияния этого полиморфизма ни с генетической, ни с этнической точки зрения [119].

Однако по результатам исследования в Эстонии, охватившего 150 женщин, сообщалось, что полиморфизм SNP VEGF-2578 A/C является потенциальным фактором восприимчивости к данному заболеванию [120].

В работе путем проведения систематического обзора и метаанализа были изучены 14 опубликованных статей, сообщающих результаты исследований с использованием сравнения патологических случаев с нормой, представленной контрольными группами. Было выяснено, что полиморфизмы rs699947 (A>C) и rs1570360 (G>A) гена VEGF связаны с пониженным риском заболевания, в то время как полиморфизм rs3025039 (C>T) вносит весомый вклад в повышение риска заболевания. Полиморфизмы rs833061 (T>C) и rs2010963 (G>C), по-видимому, не влияют на восприимчивость к обсуждаемому здесь заболеванию [121].

Корреляция между вариациями гена VEGF и эндометриозом была обнаружена путем проведения метаанализа при обработке результатов, полученных на основе 11 исследований, причем наиболее весомым фактором риска эндометриоза оказался полиморфизм гена VEGF +936TC [122].

Аналогичным образом по материалам исследования, проведенного в Северном Китае, сообщается, что с эндометриозом связаны следующие гаплотипы гена VEGF: 2460/21154/22578 TGC, CAA, TAA и TAC.

Кроме того, было показано, что аллели 21154A и 22578A оказывают защитное действие против развития эндометриоза [123].

В бразильском исследовании также была отмечена положительная корреляция между полиморфизмом гена VEGF-1154G > A и риском заболевания у женщин, причем сообщается, что защитное действие против развития заболевания, вероятно, оказывает гаплотип CCGG [124].

Была обнаружена независимая корреляция между такими SNP-полиморфизмами гена VEGF, как C/T, +405 G/C и + 936 C/T, с одной стороны, и бесплодием, связанным с эндометриозом, с другой стороны [125].

В то же время совсем другие результаты были получены в результате метаанализа: генетический полиморфизм +936T/C гена VEGF индуцировал предрасположенность к эндометриозу, особенно в отношении поздних стадий заболевания [125].

Также заслуживающая упоминания корреляция была найдена между модификацией полиморфизма rs2268613 гена фактора роста плаценты (PLGF) и уровнями PLGF в сыворотке крови. Женщины с вариантом АА полиморфизма rs2268613 гена PLGF показывают гораздо более низкие уровни PLGF в сыворотке крови по сравнению с вариантом AG. У пациенток с эндометриозом циркулирующие в крови уровни гена VEGF описаны как повышенные. В том же исследовании корреляция, хотя и слабая, была отмечена между эндометриозом и вариациями гена PLGF (полиморфизм rs2268614), гена HIF-1α (полиморфизм rs11549465) и гена VEGFR1 (полиморфизм rs9582036) [125].

У пациенток в разной степени наблюдалась также экспрессия и других генов, связанных с ангиогенезом. Важно отметить, что в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом по сравнению со здоровыми контрольными группами были обнаружены повышенные уровни AKT серин/треонинкиназы 1 (AKT1), тимидинфосфорилазы (TYMP), JAGGED1 (JAG1), LAMA5 и ингибитора металлопептидазы TIMP 1 (TIMP1). Кроме того, наблюдаемая у женщин с эндометриозом повышенная экспрессия генов, ответственных за клеточную миграцию и ангиогенез, а именно ингибитора-2 связывания ДНК (ID2), повтора белка, богатого пролином, аргинином и лейцином (PRELP) и связанного с белком SPARC (кислым секретируемым белком, богатым цистеином) модульного связывающего кальций белка-2 (SMOC2), предполагает, что эта измененная экспрессия связана с развитием эктопического эндометрия [129].

Известно, что оксид азота участвует в ряде физиологических процедур. Эндотелиальный подтип этого фермента, эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS), провоцирует индуцированную геном VEGF сосудистую проницаемость и ангиогенез и, следовательно, играет ключевую роль в эндометриозе, способствуя ангиогенезу [130].

В то время как в исследовании [131], проведенном в Южной Индии, была отмечена положительная корреляция между полиморфизмом Glu298Asp гена eNOS и прогрессирующей стадией эндометриоза, в другом исследовании, также проведенном в Южной Индии, в отношении того же полиморфизма не наблюдалось какой-либо корреляции его экспрессии с риском этого заболевания [132].

Гормональная функция

Гормон, стимулирующий рост фолликул (ФСГ), играет важную роль в стероидогенезе и действует через трансмембранный гликопротеин - рецептор ФСГ. Поскольку эндометриоз является эстроген-зависимым заболеванием, можно сделать вывод, что генетические изменения ФСГ влияют на его концентрацию в плазме крови и репродуктивную способность женщин. В то время как между пациентками с эндометриозом и здоровыми женщинами из контрольной группы не было отмечено статистически значимых различий в уровнях ФСГ, среди различных групп пациенток, по-видимому, существует положительная корреляция в отношении фертильности и стадии заболевания с точки зрения генетической дисперсии ФСГ. В частности, в соответствующем исследовании было выявлено, что генотип 680Ser-Ser/GG и гаплотип GG/307Ala680Ser связаны с повышенным риском развития эндометриоза. В то же время наличие гаплотипа GA/307Ala680Asn оказалось связано с пониженным риском развития и прогрессирования эндометриоза [133].

Представляется, что полиморфизмы в рецепторе LH (sLQ) встречаются чаще у пациенток с эндометриозом и бесплодием по сравнению со здоровыми женщинами с нормальной репродуктивной функцией, представляющими контрольную группу [134].

SNP-полиморфизм в гене AMH [гене антимюллерова гормона (АМГ)] связан с бесплодием, вызванным эндометриозом, в то время как соответствующая связь SNP-полиморфизмов в факторе дифференцировки роста-9 (GDF-9) и SNP-полиморфизма -482A G в гене AMHR2 не обнаружена [135].

Корреляция между полиморфизмами в рецепторе прогестерона +331G/A и эндометриозом оказалась положительной у пациенток с глубоким инфильтрирующим эндометриозом. Подчеркивалось, что значительное повышение частоты этих полиморфизмов сильно увеличивает риск развития глубокого инфильтрирующего эндометриоза у женщин, несущих аллель +331A. Хотя это конкретное исследование и не доказывает существования общей корреляции между эндометриозом и полиморфизмом +331G/A генов PR, оно скорее указывает на возможную роль этой генетической вариации в инвазивном поведении эндометриальных клеток, которое зависит от генов PR [136].

МикроРНК (миРНК, miRNAs или miRs) - это короткие некодирующие РНК длиной примерно 18-22 nt, впервые обнаруженные в 1993 г. [137].

Сообщается, что микроРНК регулируют экспрессию генов, в то время как стабильность и специфичность делают их подходящими для роли биомаркеров [138].

Даун-регуляция миРНК-200b наблюдалась как при эндометриозе, так и при злокачественных новообразованиях. Она провоцирует эпителиально-мезенхимальный переход и, следовательно, инвазивный рост клеток [139].

Сообщалось, что миРНК-196а регулирует сигнальный путь MEK/ ERK, индуцируя даун-регуляцию рецептора прогестерона в эутопическом эндометрии у женщин с минимальным/мягким эндометриозом [140].

Что касается миРНК-Let-7b, она была предложена в качестве нового терапевтического варианта для лечения эндометриоза, поскольку одновременно воздействует на ряд путей, не вызывая системных гормональных побочных эффектов [141].

Как факторы риска заболевания эндометриозом описаны полиморфизмы в гене ER-α, кодирующем ароматазу [142].

В исследовании с использованием контрольных групп было обнаружено, что пациентки, гомозиготные по аллелю ESR1 C полиморфизма rs2234693, подвергаются значительно более высокому риску лейомиомы. Однако по результатам другого исследования с использованием контрольных групп, охватившего 100 патологических случаев, был сделан вывод, что полиморфизмы ESR1, по-видимому, не провоцируют восприимчивость к заболеванию эндометриозом [143].

В аналогичном исследовании бесплодные женщины с генотипом ESR1 rs9340799 GG имели в 4 раза более высокий риск развития эндометриоза [144].

Кроме того, в японской популяции генетическая вариация Alul гена ERβ оказалась связана с повышенным риском развития тяжелого эндометриоза [145].

По результатам метаанализа, проведенного по 24 исследованиям с использованием контрольных групп, где изучались полиморфизмы гена ESR 1, аллель Pvuii оказался связан с эндометриозом на стадиях от I до III только в рамках рецессивной модели. Этот короткий аллель и аллель TA13 из общего числа TA были связаны с более высоким риском эндометриоза, в то время как повторы TA20 коррелируют со сниженным риском заболевания. В целом результаты этого метаана-лиза позволяют предположить, что любые полиморфизмы TA (независимо от присвоенного им номера n) могут участвовать в восприимчивости к патогенезу эндометриоза и препятствующем ему защитном механизме [146].

Транскрипционный фактор-3 семейства Forkhead (FOXD3) является белком, кодирующим ген, необходимый для поддержания плюрипотентных клеток на стадиях зачатия и инициации эмбриогенеза. Установлено, что экспрессия фактора транскрипции FOXD3 отличается в эндометрии пациенток и здоровых женщин в контрольных группах, что можно объяснить снижением уровня белка при децидуализации нормальных стромальных клеток эндометрия человека in vitro и дифференциальной экспрессией эндометрия в строме при эндометриозе [147].

17β-гидроксистероиддегидрогеназа 1 (HSD17B1) преобразует эстрон в 17β-эстрадиол. В исследовании, проведенном на женщинах польского и кавказского происхождения, включавшем 290 патологических случаев и 410 здоровых женщин в контрольной группе, полиморфизм HSD17B1 937G был показан как фактор риска бесплодия в I и II стадиях заболевания эндометриозом [148].

С другой стороны, в другой работе не обнаружено достоверной корреляции между эндометриозом III стадии у бесплодных женщин и экспрессией адгезивных молекул, остеопонтина и интегрина avβ3 [149].

Сообщалось, что экспрессия гликоделина-A (GdA) была разрегулирована у женщин с эндометриозом, что означает корреляцию этой экспрессии с затрудненной восприимчивостью эндометрия [150].

Экспрессия протеинов p16 и pRb связана с эндометриомами и аденомиозом, так как эти белки могут играть роль в регуляции роста клеток при аденомиозе и эндометриотических кистах яичников. По-видимому, протеин p16 играет заметную роль в фазе пролиферации ткани, пораженной аденомиозом, тогда как протеин pRb более заметен в эндометриомах [151].

ИССЛЕДОВАНИЯ, ОТНОСЯЩИЕСЯ К НАПРАВЛЕНИЮ ПОЛНОГЕНОМНОГО ПОИСКА КОРРЕЛЯЦИЙ

GWAS - это направление исследований, ориентированных на изучение новых участков генома, связанных с многофакторными заболеваниями, использованием компьютерных моделей и вычислительных методов, направленных на сравнение генотипов пациенток с диагнозом «эндометриоз» и здоровых женщин для выявления связанных с этим заболеванием SNP-полиморфизмов [152].

В ходе метаанализа, проведенного в рамках GWAS и выполненного на материале японской женской популяции, были точно определены 4 превалирующих SNP-полиморфизма вблизи и в пределах региона гена IL1A, что делает его геном-кандидатом [153].

Другое исследование GWAS, включившее 2019 пациенток с диагнозом «эндометриоз», принесло следующие результаты: LINC00339-WNT4 на хромосоме 1p36.12 (rs2235529), RND3-RBM43 на 2q23.3 (rs1519761 и rs6757804), RNF144B-ID4 на 6p22.3 и HNRNPA3P1-LOC100130539 на 10q11.21. Также была выявлена последовательность из 150 т.п.н. (тысяч пар нуклеотидов) вокруг локуса WNT4, включая LINC00339 и CDC42 [154].

Протеин «цинковые пальцы» ZNF366, который ранее связывали с развитием рака молочной железы, был предложен в качестве нового фактора, провоцирующего эндометриоз, поскольку было обнаружено, что 4 SNP-полиморфизма в высокой степени связаны с риском развития эндометриомы (это полиморфизмы rs227849, rs4703908, rs2479037 и rs966674). Было выявлено, что генетический вариант в виде полиморфизма rs4703908, расположенного вблизи гена протеина ZNF366, связан с повышенным риском развития эндометриомы и глубокого инфильтрирующего эндометриоза [155].

H.Nakaoka и соавт., изучая риск эндометриоза, поставили себе целью достижение понимания молекулярного механизма и роли локуса 9p21 в геноме, для чего продемонстрировали аллельные дисбалансы в уровне транскрипционных событий, влекущих за собой связывание фактора с экспрессией гена [156]. Путем секвенирования и изучения ранее полученных результатов секвенирования ДНКазы хромосомной области 9p21 был выделен полиморфизм rs17761446 как преобладающий генетический вариант в абсолютном полногеномном дисбалансе связей с исходным SNP-полиморфизмом (rs10965235). Он расположен на гиперчувствительном участке Dbase I. Путем использования метода фиксации конформации хромосом, а также технологий высокопроизводительного секвенирования было отмечено, что аллель G rs17761446 демонстрирует более высокое взаимодействие хроматина с промотором ANRIL. Аллельный анализ показал, что вышеупомянутый полиморфизм оказывает регулирующее действие, когда аллель G связан с повышенной экспрессией промотора ANRIL. В другом полногеномном исследовании (GWAS) участвовали 4604 пациентки европейского и японского происхождения. Это исследование было направлено на подтверждение ранее найденных связей и обнаружение новых локусов, связанных с риском эндометриоза. Согласно его результатам, генетический вариант rs12700667 на хромосоме 7p15.2 был обнаружен как у японок, так и у европейских женщин, кроме того, также была подтверждена корреляция между полиморфизмом rs7521902 на хромосоме 1p36.12 вблизи гена WNT4. Ниже приводятся другие обнаруженные корреляции: rs13394619 гена GREB на хромосоме 2p25.1, rs10859871 гена VEZT на хромосоме 12q22 и дополнительно другие полиморфизмы на хромосомах 2p14, 6p22.3 и 9p21.3 (соответственно полиморфизмы rs4141819, rs7739264 и rs1537377) [157].

Также на материале выборки из 315 польских пациенток с III и IV стадией эндометриоза была подтверждена связь бесплодия с частотой аллелей-факторов риска SNP полиморфизмов rs12700667 и rs4141819 С, которые были идентифицированы в предыдущих исследованиях GWAS [134].

L.Pagliardini и соавт. [158] искали подтверждение связи с эндометриозом локусов восприимчивости, уже обнаруженных в исследованиях GWAS и ранее предложенных J. Painter и соавт. [159] и S. Uno и соавт. [160]. Оказалось, что частота аллеля - фактора риска G полиморфизма rs1333049 была выше у пациенток с эндометриозом по сравнению с контрольной группой, и для кавказских женских популяций был также предложен точный локус. Кроме того, установлено следующее:

Этот метаанализ подтвердил, что геномные области WNT4, CDKN2BAS и FN1 связаны с эндометриозом.

В рамках исследования GWAS, охватившего 1364 патологических случая (пациентки с диагнозом «эндометриоз» на поздней стадии), связь с эндометриозом была обнаружена у полиморфизма rs12700667 на хромосому 7p15.2 для каждой стадии заболевания. Следует отметить, что область, где обнаруживается SNP-полиморфизм rs12700667, расположена рядом с генами-кандидатами, ядерным фактором, эритроидом 2 типа 3 (NFE2L3) и HOXA10. Метаанализ, проведенный по результатам исследования GWAS, выявил 13 локусов, связанных с эндометриозом, а также раком эндометрия [159].

Кроме того, SNP-полиморфизм rs2475335, расположенный внутри протеин-тирозин-фосфатазы, гена рецептора типа D (PTPRD), является в значительной степени релевантным для эндометриоза. Как показано, ген PTPRD, участвующий в передаче сигнала и активации пути транскрипции 3 (STAT3), вовлечен в развитие как эндометриоза, так и рака эндометрия [161].

Сообщалось, что интергенный локус на хромосоме 7p15.2 в высокой степени связан с эндометриозом, как это наблюдалось в исследовании типа GWAS. В том же исследовании обнаружено 4 генетических полиморфизма (в генах KIFAP3, CAB39L, WNT4 и GRB14 или рядом с ними) и было выяснено, что они не только вовлечены в эндометриоз, но и влияют на индекс/показатель массы тела и соотношение объема талии и бедер. Известно, что эндометриоз связан со снижением индекса массы тела [162].

Согласно выводам из метаанализа, проведенного Y. Sapkota и соавт. в 2015 г., имеет место высокая согласованность результатов, полученных как в исследованиях GWAS, так и в исследованиях, посвященных отдельным генам-кандидатам. В этой работе сообщалось о 9 идентифицированных SNP-полиморфизмах, которые можно интерпретировать как локусы предрасположенности к эндометриозу. Было также продемонстрировано, что SNP-полиморфизмы rs7521902, rs13394619, rs6542095, rs12700667, rs7739264 и rs1537377 демонстрируют значительную связь с эндометриозом [163].

В ходе исследования GWAS, включающем 1840 пациенток исландского происхождения, был обнаружен новый локус-фактор риска - полиморфизм rs17773813 на хромосоме 4q12. Этот генетический участок расположен рядом с геном KDR, который кодирует один из двух рецепторов VEGFR2 [164].

В 2017 г. в исследовании O. Uimari и соавт. был обнаружен новый SNP-полиморфизм - rs144240142, расположенный в гене MAP3K4. В частности, было показано, что его экспрессия в эутопическом эндометрии отличается при сравнении пациенток с минимальной/легкой патологией и женщин из контрольной группы. В общей сложности было представлено 14 путей влияния генома на эндометриоз, включая пути Wnt и ERK/MAPK [165].

Выводы и перспективы на будущее

Хорошо известно, что в патогенезе эндометриоза сочетаются как генетические, так и экологические факторы. Семейные исследования, анализ корреляций, исследования генетических связей и полногеномные исследования (GWAS) пролили свет на патофизиологию эндометриоза. Накоплено множество доказательств, связывающих клеточные механизмы с развитием этого заболевания. Однако многие аспекты этиологии заболевания все еще неясны. Как бы то ни было, исследованиям генетических связей присущ ряд ограничений. В то время как у некоторых людей, несущих мутацию, болезнь может не проявляться, в других случаях при наличии болезни та же самая предполагаемая причинная мутация может отсутствовать. Следовательно, этиологические мутации не являются обязательной предпосылкой для инициации заболевания, и в любом случае следует тщательно изучать контрольные образцы. Помимо того что связь между этиологическими мутациями и фенотипом заболевания может быть неодинаковой, важную роль играет локус, где произошла мутация. Тесные корреляции, встречающиеся между соседними генетическими полиморфизмами, затрудняют попытки исследователей проанализировать картину заболевания. Кроме того, повысить сложность проблемы может нарушение равновесия связей, происходящее в несмежных регионах.

Наконец, не следует забывать, что даже тонкие генетические изменения, которые вроде бы не приводят к экспрессии того или иного белка, могут влиять на функцию и стабильность кодируемого генами продукта жизнедеятельности [166].

В свою очередь, исследования GWAS предоставляют более широкие возможности для выявления генетических взаимодействий и дополнительных генов-кандидатов. Метод GWAS предлагает рычаг для быстрого обнаружения тысяч SNP-полиморфизмов, позволяет исследовать широкий круг возможных корреляций и по сравнению с исследованиями генов-кандидатов обеспечивает преимущество при выявлении ограниченной предрасположенности. В отличие от исследований генов-кандидатов, для исследований GWAS требуется больше образцов для получения надежных результатов [167].

Очевидно, что исследования GWAS позволили заметно продвинуться в обнаружении генетических вариаций, которые вызывают уязвимость к многочисленным заболеваниям. Польза исследований GWAS простирается от выяснения причинно-следственных связей и патогенеза заболевания до выявления новых подтипов и локусов, а также прогнозирования риска заболевания.

Кроме того, прогресс в методологии, выразившийся в секвениро-вании следующего поколения, дает возможность искать менее распространенные варианты генотипа со значительными эффектами, используя гипотетически нейтральный подход. Таким образом, сек-венирование всего экзома человека в геноме (WES) позволяет анализировать все экзонные области генома с помощью секвенирования следующего поколения [168].

Однако слабость новых технологических подходов WES и полногеномного секвенирования, которые стали впечатляюще доступными и по распространенности, и по цене, связана с их потенциалом для идентификации генетических факторов, вовлеченных в основном в моногенные заболевания. Дальнейшие исследования с привлечением геномики, клеточной биологии и клинических исследований позволят улучшать эти результаты и передавать эти знания в клиническую практику [169].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Дубровина С.О., Левкович М.А.

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) является хроническим, воспалительным эстроген-зависимым заболеванием, характеризующимся ростом ткани эндометрия за пределами полости матки. Хотя этиология эндометриоза остается неясной, значительная роль в формировании заболевания в настоящее время отводится иммунной системе. У больных с эндометриоидными поражениями наблюдаются существенные изменения как местных факторов иммунитета, так и иммунологических компонентов в циркулирующей крови. Многочисленные исследования доказывают, что эндометриоз развивается на фоне нарушенного иммунного баланса [2, 14, 55].

Воспаление брюшины и дисрегуляция работы иммунной системы являются двумя ключевыми компонентами в патогенезе эндометриоза [13, 16, 70, 76]. Однако данные, полученные различными исследователями, достаточно противоречивы, особенно это касается изучения показателей системного иммунитета [3, 4, 6, 10].

Иммунологическая дисфункция, включающая нарушение иммунного надзора за аутологичной тканью, депонированной в брюшной полости, способствует росту эндометриоидного поражения у пациенток и в конечном итоге обусловливает симптомы заболевания. С другой стороны, клетки врожденной и адаптивной иммунной системы у пациенток с эндометриозом продуцируют провоспалительные факторы, способствующие росту кровеносных сосудов, которые вносят свой вклад в патогенез заболевания.

Патогенез наружного генитального эндометриоза связан с процессами ангиогенеза, нейрогенеза, которые могут быть вызваны активацией воспалительных клеток и способствовать эктопическому росту ткани эндометрия. Значительное количество иммунных клеток, таких как макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, натуральные киллеры и тучные клетки, идентифицированы в ПЖ при эндометриозе, могут играть фундаментальную роль при данном заболевании. Тем не менее эти иммуно-ассоциированные клетки не способны обнаружить и устранить эктопические клетки эндометрия, что свидетельствует об их дисфункциональности [53].

Особое место в формировании НГЭ отводится нарушениям клеточного звена иммунитета. При изучении иммунного статуса пациенток с НГЭ выявлено снижение относительных показателей содержания CD3⁺ -, CD4⁺ -, CD8⁺ -, CD16⁺ - и CD25⁺ -лимфоцитов [5, 15].

В настоящее время установлено, что в норме среди лимфоцитов брюшной полости доминируют Т-хелперы 1-го типа (Th1), способные продуцировать интерферон-γ, который обеспечивает активацию макрофагов, натуральных киллерных клеток (NK-клетки) и цитотоксичных Т-лимфоцитов. При генитальном эндометриозе происходит патологическое доминирование Т-хелперов 2-го типа (Th2), которые по ряду основных функций являются антагонистами Th1, в результате чего функциональные свойства клеток брюшной полости кардинально меняются. Изменение отношения Th1/Th2 может играть важную роль в патогенезе эндометриоза. Сохраняющаяся способность этих клеток продуцировать провоспалительные цитокины может опосредовать привлечение иммунных клеток к местам повреждения, что дополнительно усугубляет чрезмерное воспалительное микроокружение. С другой стороны, повышение продукции IL-4, IL-6, трансформирующего фактора роста β может вызвать активацию макрофагов, приводящую к пролиферации, неоангиогенезу, активной выработке внеклеточного матрикса [68]. Кроме того, результатом патологической активации макрофагов является угнетение пролиферации и функциональной активности цитотоксичных лимфоцитов, которые препятствуют развитию эктопического эндометрия. В результате снижения Т-клеточной цитотоксичности создаются условия для выживания, адгезии, пролиферации, инвазии и васкуляризации эндометриоидной ткани в брюшной полости [7].

Накопленные данные показали, что иммунная система участвует в гомеостазе брюшной полости, а изменения ее функции создают микроокружение, которое может способствовать прогрессированию эндометриоза. Клеточно-опосредованные и гуморальные компоненты адаптивного иммунитета, которые регулируются Т-лимфоцитами и антителами, продуцируемыми В-лимфоцитами, также участвуют в патофизиологии эндометриоза [70]. У пациенток с НГЭ было обнаружено увеличение уровня мРНК генов, связанных с активацией B-лимфоцитов, дифференцировкой Т-лимфоцитов, что играет определенную роль в развитии иммунного реагирования [33].

В настоящее время роль регуляторных Т-клеток (Tregs) остается в значительной степени неясной и противоречивой. Было высказано предположение, что Tregs, вероятно, играют роль в симптомах эндометриоза: бесплодии и тазовой боли, воспалении, пролиферации и инвазии. Tregs с фенотипом CD4⁺ CD25⁺ Foxp3⁺ отвечают за регуляцию иммунных процессов, развитие и поддержание иммунологической толерантности, иммунного гомеостаза. Сообщалось, что Tregs высвобождают супрессорные цитокины, включая IL-10 и трансформирующий фактор роста β, которые снижают активность эффекторных Т-клеток. Обнаружено, что Tregs подавляют активацию макрофагов, пролиферацию T- и B-клеток, функции дендритных (DC) и NK-клеток, дегрануляцию тучных клеток и высвобождение цитокинов.

Дефицит Tregs-клеток усиливает местное воспаление и ангиогенез и одновременно облегчает прикрепление и рост эндометриоидных имплантатов [73]. По данным T. Hanada и соавт. [42] доля Tregs значительно выше в образцах ПЖ пациенток с эндометриозом, чем у женщин из группы контроля, а их уровень увеличивается по мере прогрессирования заболевания.

Эндометриоз считается эстроген-зависимым заболеванием. Эндокринная и иммунная системы являются наиболее важными регуляторами физиологии эндометрия, и иммунно-эндокринные взаимодействия, вероятно, участвуют в патогенезе эндометриоза. Считается, что эстрогены вовлечены в широкий спектр аутоиммунных заболеваний и ответственны за увеличение распространенности эндометриоза среди женщин. Эстроген оказывает заметное влияние на иммунные и воспалительные реакции. В связи с этим появляющаяся информация предполагает, что Tregs косвенно регулируются яичниковыми стероидными гормонами. Экспериментальные исследования на животных показали, что экспрессия мРНК и белка CD4⁺ CD25⁺ Tregs и Foxp3 была значительно увеличена у беременных мышей и мышей, получавших экзогенный эстроген in vivo [41]. Эти результаты подтверждают, что эстрогены могут приводить к увеличению количества CD4⁺ CD25⁺ Tregs и повышать экспрессию мРНК Foxp3.

Прогестерон является еще одним гормоном, который участвует в патогенезе эндометриоза, он обеспечивает ключевые иммуносупрессивные функции в репродуктивном тракте. Кроме того, измененная перитонеальная микросреда у женщин с эндометриозом связана с резистентностью к прогестерону, что является одним из иммунопатологических механизмов заболевания. Понимание иммунно-эндокринных взаимодействий дает возможность перспективной разработки инновационных методов лечения НГЭ и других репродуктивных заболеваний.

Анализируя клеточные популяции врожденной иммунной системы, которые вовлечены в патофизиологию эндометриоза, можно отметить, что в ПЖ пациенток наблюдается повышенная нейтрофильная инфильтрация по сравнению с таковой у женщин без заболевания, что, вероятно, является результатом повышенной концентрации хемо-аттрактантов, в частности IL-8, присутствующих в сыворотке и ПЖ пациенток с эндометриозом [79]. Перитонеальные нейтрофилы секретируют VEGF, что способствует ангиогенезу на ранней стадии заболевания и усиливает ангиогенный сигнал для роста эндометриоидной ткани.

Изменение активности иммунной системы продемонстрировано в работах, которые показывают увеличение активации макрофагов, регулирующих воспалительные реакции, подавление клеточной цитотоксичности и дифференцировки NK-клеток у женщин с эндометриозом [28].

Фрагменты эндометрия, рефлюксированные во время менструации, вызывают воспаление в брюшной полости [32]. Mакрофаги являются основной популяцией иммунных клеток в ПЖ, ответственной за удаление тканей эндометрия, депонированных в результате ретроградной менструации. Несмотря на то что число перитонеальных макрофагов увеличивается в брюшной полости при эндометриозе по сравнению с таковым у пациенток без заболевания, их фагоцитарная способность снижена. Можно идентифицировать два разных поляризованных подкласса макрофагов [классически активированного (M1) и альтернативно активированного (M2)], которые характерны для различных функциональных состояний. Недавние исследования показали, что при эндометриозе наблюдается сдвиг в сторону M2-макрофагов, который, в свою очередь, может вызвать увеличение локальной продукции факторов, способствующих ангиогенезу и имплантации клеток эндометрия. Макрофаги вносят основной вклад в повышение уровня провоспалительных и хемотаксичных цитокинов, обнаруженных в ПЖ [28]. Помимо стимулирования роста перитонеальных имплантатов, макрофаги являются основным источником ангиогенных медиаторов, включая TNFα и IL-8. На основании полученных результатов высказана гипотеза, что гиперактивация макрофагов, синтезирующих провоспалительные цитокины, индуцирует повреждение клеток брюшины, что в дальнейшем приводит к адгезии эндометриоидных клеток к ее субмезотелиальному слою [47]. Макрофаги также участвуют в росте и развитии эндометриоидной ткани, но их истощение не препятствует имплантации клеток эндометрия в брюшину. Это позволяет предположить, что механизмы имплантации и патогенеза различны [31].

Таким образом, неспособность перитонеальных макрофагов элиминировать эктопический эндометрий может играть центральную роль в обеспечении возможности жизнеспособных эндометриоидных клеток прикрепляться и расти эктопически. Кроме того, активация воспалительных реакций в брюшной полости может привести к локальной выработке цитокинов и хемокинов, которые усиливают рост эктопической ткани эндометрия, как подавляя физиологические апоптотические процессы, так и стимулируя локализованный ангиогенез. Острое воспаление, инициируемое резидентными перитонеальными макрофагами, приводит к синтезу медиаторов, которые отвечают за усиление кровотока и экстравазацию лейкоцитов (нейтрофилов и моноцитов) из кровеносных сосудов в ткани, призванных элиминировать эктопический эндометрий. Таким образом, текущие исследования показывают: что, хотя способность иммунных клеток идентифицировать и разрушать аутологичную эндометриоидную ткань у женщин с эндометриозом нарушена, эти клетки сохраняют свою способность продуцировать цитокины, факторы роста и сильные ангиогенные факторы, которые в конечном итоге приводят к поддержанию выживания, эктопическому росту фрагментов эндометриоидной ткани.

Современные представления о влиянии микробиома учитывают вероятное участие микроорганизмов в формировании эндометриоза. Микробная инфекция наружных половых путей может иметь решающее значение для начала хронического воспаления тазовых органов.

Активация факторов врожденного иммунитета Толл-подобных рецепторов (TLR) индуцирует ключевые воспалительные механизмы, такие как активация ядерного фактора транскрипции xB (NF-xB) и синтез мРНК IL-1β [18, 30]. TLR также активируются эндогенными лигандами, включая белок теплового шока, белок S100, фибронектин, жирные кислоты, окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП), нейтрофильную эластазу и гиалуроновую кислоту. TLR, стимулированные липополисахаридами, эндогенными лигандами и окислительным стрессом, усиливают секрецию цитокинов, запуская про-воспалительный каскад [49, 64]. По мере развития воспалительного процесса в патогенез заболевания вовлекается не только врожденный иммунитет, но и адаптивная иммунная система. Обнаружено, что у пациенток с эндометриозом в ответ на инфекционный агент экспрес-сируются мРНК, кодирующие TLR-1, -2, -4, -5, -6 и -9, NODs-1 и -2 [91]. Уровни экспрессии мРНК, кодирующих TLRs-2 и -9 и NODs-1 и -2, значительно выше у пациенток с эндометриозом, чем у здоровых женщин.

Дисрегуляция экспрессии PRR и ускоренная пролиферация эндометрия могут приводить к развитию опухолевых процессов [90]. Сообщается, что белок теплового шока Hsp70 индуцирует воспаление в области малого таза, включая TLR-3- и TLR-4-опосредованный рост эндометриоидных клеток [51]. Исследованиями [55] была подтверждена роль бактериальных липополисахаридов и TLR4 в патогенезе эндометриоза. Повышенные концентрации липополисахарида в ПЖ или очагах эндометриоза могут приводить к опосредованному TLR эндометриозу, нарушению барьерной функции эндометрия [12, 51, 91].

Более того, полиморфизм TLR-4, связанный с гипочувствительностью рецептора, способствует развитию воспалительной реакции и «прилипанию» клеток эндометрия к брюшине, что инициирует развитие эндометриоза [58].

Ранее было обнаружено, что PRR, такие как TLR-3 и TLR-4, участвуют в иммунных реакциях у пациентов с эндометриозом брюшной полости [91]. Тем не менее неизвестно, могут ли процессы воспаления в малом тазу и нарушение функции иммунной системы быть причиной или пусковым механизмом, способствующим росту эндометрия в эктопичных очагах за пределами матки. При НГЭ I-II стадии отмечено повышение количества моноцитов, экспрессирующих TLR-2 [9, 18], а по данным S. Yeo и соавт. [91], важную роль в патогенезе заболевания играет TLR-4. В эктопическом эндометрии его экспрессия гораздо выше, чем в нормальном.

Активация передачи сигналов PRR через членов семейства TLR и NLR инициирует механизмы воспалительной реакции, которые необходимы для защиты хозяина. NLR реагируют на различные патогенные и внутриклеточные сигналы опасности и индуцируют транскрипцию провоспалительных цитокинов посредством активации NF-xB. NLR также запускают сигнальные пути митоген-активированной протеинкиназы и контролируют активацию воспалительных каспаз и последующую активацию провоспалительных цитокинов. Активация каспазы-1 необходима для процессинга про-IL-1β и про-IL-18. При отсутствии сигналов противовоспалительной обратной связи физиологические защитные механизмы могут переходить в патологические реакции. Повышенные уровни экспрессии провоспалительных цитокинов и факторов врожденного иммунитета могут быть вовлечены в процесс TLR-зависимого воспаления [49, 54].

NK, составляющие 15% всех циркулирующих лимфоцитов, относятся к факторам врожденной иммунной системы, защищают от развития опухолей и вирусных инфекций. Клетки обладают как цитолитической, так и иммуномодулирующей способностью [84]. NK могут разрушать другие клетки, секретируя литические гранулы, содержащие гранзимы, перфорин и цитокины. Уровень CD56, экспрессируемый NK-клетками, по-видимому, коррелирует с их функцией: CD56 dim-NK-клетки более цитотоксичны и экспрессируют более высокие уровни иммуноглобулин-подобных рецепторов NK-клеток и рецептора FC-γ III (CD16), чем CD56-bright NK-клетки. Напротив, CD56-bright NK-клетки являются мощными продуцентами цитокинов, в частности интерферона-γ и TNFα, после активации моноцитами, но они проявляют низкую естественную цитотоксичность и низкие уровни (или отсутствие) рецептора FC-γ CD16. NK-клетки являются основным компонентом иммунного надзора, активность которых в ПЖ может подавлять образование эктопических поражений [37].

NK-клетки модифицируют и/или лизируют эктопический эндометрий, следовательно, любое нарушение их функции может способствовать возникновению эндометриоза и повышению его инвазивности.

Одной из иммунных характеристик эндометриоза является снижение активности натуральных киллеров [27]. Дисфункциональная цитотоксичность NK-клеток может позволить фрагментам эндометрия выжить в брюшине. Многими авторами было выявлено снижение цитотоксичности NK-клеток к аутологичному эндометрию [50], что сопровождалось общим снижением активности NK-клеток в крови и ПЖ [69]. У таких пациентов популяции NK-клеток (CD32⁺ CD56⁺ ) значительно снижаются, тогда как доли незрелых NK-клеток (CD272+CD11b2⁺ ) среди CD32⁺ CD56⁺ NK-клеток увеличиваются в ПЖ. Функциональные нарушения и снижение цитотоксичности NK-клеток в брюшной полости также были документированы у пациенток с эндометриозом [81].

Кроме того, в ПЖ пациенток с эндометриозом снижаются уровни гранзима B, перфорина, TRAIL и CD107a, что указывает на функциональную дефектность NK-клеток. Маркеры цитотоксичности NK-клеток включают рецепторы NKp46, NKp44 и NKG2D, CD16, а также CD107a и CD69 (маркеры активации) [48]. Уровни всех этих маркеров также значительно снижены на NK-клетках у пациенток с эндометриозом.

Экспрессия человеческого лейкоцитарного антигена-G (HLA-G; лиганд KIR2DL4) в эктопических клетках эндометрия обеспечивает выживание клеток эндометрия и имплантацию брюшины. У пациенток с эндометриозом уровень ингибирующего цитотоксичного рецептора HLA-E, CD94/NKG2A был повышен на NK-клетках брюшины. Эти рецепторы могут ингибировать высвобождение цитолитических гранул такими клетками, что способствует росту эндометриоидных поражений [50].

Ингибиторные KIR являются репрезентативными рецепторами, распознающими основные молекулы комплекса гистосовместимости I класса на клетках-мишенях, регулируют цитотоксичность NK-клеток. Такие ингибирующие рецепторы NK-клеток содержат Ig-домены (KIR2DL1, KIR2DL2, KIR3DL1 и KIR3DL2) в их внеклеточных областях и иммунорецепторные мотивы на основе тирозина в их цитоплазматических частях [36]. Связывание лигандов облегчает рекрутирование SHP-1 и SHP-2 и подавление иммунных ответов, включая цитотоксичность NK-клеток [90]. Во многих исследованиях сообщалось о повышенных уровнях иммунорецепторных мотивов на основе тирозина-KIR, KIR2DL1, NKB1, EB6, растворимой молекулы адгезии-1 (I-CAM) и HLA-I в ПЖ у пациентов с эндометриозом; уровни цитокинов напрямую коррелировали со степенью ингибирования цитотоксичности NK [37, 80].

Таким образом, дисфункция NK-клеток при эндометриозе может способствовать имплантации эктопических фрагментов эндометрия в брюшной полости.

Дендритные антиген-презентирующие клетки активируют наивные Т-лимфоциты, превращая их в цитотоксичные или Т-хелперные клетки. Исследование [82] показало, что истощение дендритных клеток вызывало рост эндометриоидного поражения. Однако есть данные о том, что истощение дендритных клеток может ослабить развитие эндометриоза [71]. Таким образом, роль, которую играют дендритные клетки, требует дальнейшего изучения.

В последние годы большое внимание уделяется изучению роли цитокинов в патогенезе эндометриоза. Цитокины являются посредниками межклеточных взаимодействий, регулируют кроветворение, иммунный ответ, клеточный цикл в различных тканях, участвуют во многих физиологических и патологических процессах [12, 19].

У женщин с эндометриозом функциональные изменения в макрофагах, NK-клетках, цитотоксичных Т-лимфоцитах и, возможно, в нейтрофилах приводят к более иммунотолерантной перитонеальной среде, чем обычно, тем самым участвуя в формировании заболевания после ретроградной менструации. Кроме того, выработка иммунными клетками многочисленных цитокинов и хемокинов в условиях сниженной чувствительности к прогестерону может способствовать прогрессированию заболевания, а не его профилактике.

Цитокины являются ключевыми медиаторами межклеточной коммуникации в иммунной и эндокринной системах, действуя плейотропно на различные клетки-мишени. Действуя через специфические рецепторы, цитокины могут оказывать пролиферативное, дифференцирующее, цитостатическое, хемоаттрактивное или ангиогенное действие. Эти множественные свойства подразумевают действие цитокинов во время не только первоначального прикрепления и инвазии клеток эндометрия к мезотелиальной выстилке брюшной поверхности, но и для создания сосудистого окружения, способствуя прогрессированию заболевания. В частности, резидентные иммунные клетки, такие как макрофаги, продуцируют цитокины в ответ на присутствие эктопированных тканей эндометрия, которые могут непосредственно влиять на ангиогенез и эктопический рост. Более того, цитокины, продуцируемые макрофагами, рекрутируют дополнительные иммунные клетки, которые продуцируют собственные цитокины, дополнительно стимулируя иммунологические аберрации, усиливающие ангиогенез и эктопический рост. Некоторые исследователи рассматривали эндометриоз как аутоиммунное заболевание, и их работы были основаны на изучении иммунных клеток и цитокинов, участвующих в адаптивном иммунитете [72].

Появляется все больше данных, свидетельствующих о значительном повышении уровня провоспалительных цитокинов IL-1β и TNFα, ангиогенных цитокинов (IL-8), лептина, IL-6, сосудистого эндотелиального фактора роста и простагландина как в сыворотке крови, так и в ПЖ больных эндометриозом [21, 22, 60, 63].

TNFα продуцируется множеством иммунных клеток (нейтрофилов, активированных лимфоцитов, макрофагов и NK-клеток), а также некоторыми негемопоэтическими клетками. Основная функция TNFα заключается в инициации каскада цитокинов и других факторов, связанных с воспалительными реакциями. Фактически, индуцируя экспрессию IL-8, TNFα стимулирует пролиферацию эндометриоидных стромальных клеток, потенциально важный аспект возникновения заболевания. Кроме того, TNFα способствует прилипанию стромаль-ных клеток к мезотелию, является регулятором процессов апоптоза натуральных киллеров. Исследования показали, что концентрация TNFα повышена в сыворотке и ПЖ пациентов с эндометриозом [38], а концентрация TNFα в ПЖ коррелирует со степенью тяжести заболевания [44].

IL-1 представляет собой цитокин, продуцируемый активированными моноцитами и макрофагами, является регулятором иммунных и воспалительных реакций. Многочисленные исследования были предприняты для количественной оценки концентрации IL-1 в брюшной полости у пациентов с эндометриозом по сравнению с женщинами без заболевания, но на сегодняшний день результаты противоречивы. IL-1β может приводить к повышению sICAM-1, препятствуя перитонеальному иммунному надзору, что позволяет ткани рефлюксного эндометрия избежать элиминации в брюшной полости. Кроме того, IL-1β способен усиливать экспрессию RANTES в эндометриоидных стромальных клетках in vitro, подтверждая их роль в индукции хемотаксиса моноцитов и дальнейшей продукции IL-1 макрофагами [44, 66]. IL-1β и TNFα в ПЖ могут активировать c-Jun N-терминальную киназу в эутопических клетках эндометрия у женщин с эндометриозом, что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии провоспалительных цитокинов [20, 88].

IL-8 индуцирует хемотаксис нейтрофилов и других иммунных клеток, а также является мощным ангиогенным фактором, принимая участие во всех процессах развития заболевания: адгезии, инвазии, имплантации эктопического эндометрия, напрямую влияя на пролиферацию клеток эндометрия, защищая эктопические клетки от гибели в результате апоптоза [80]. Выявлено повышение уровня IL-8 в ПЖ на ранних стадиях заболевания [57], что указывает на более выраженную локальную дисрегуляцию IL-8. Повышение уровня IL-8 может приводить к развитию пролиферации эндотелиальных клеток, ингибированию процессов апоптоза. Он может выступать в качестве аутокринного фактора роста в эндометрии, способствовать порочному кругу прикрепления клеток эндометрия и, как следствие, привести к трансформации из острой стадии воспаления в хроническую. Эти данные указывают на решающее участие IL-8 в формировании эндометриоидных поражений. Поскольку IL-8 и TNFα способствуют пролиферации, адгезии клеток эндометрия и ангиогенезу, избыток этих цитокинов может способствовать росту и локальной неоваскуляризации.

Лептин, продуцируемый жировой тканью, регулирует врожденные и адаптивные иммунные реакции и процессы воспаления. Уровни лептина и IL-8 повышаются при эндометриозе, что отражает дисрегуляцию иммуномодуляции [60].

У пациенток с эндометриозом отмечено повышение содержания IL-6. Уровни мРНК, кодирующих TFs с повышенной активностью IL-6, c-Myc и SOCS-3, также повышаются в ПЖ. Было показано, что IL-6 непосредственно влияет на дифференцировку и функциональную активность цитотоксичных NK-клеток, увеличивая уровни мРНК, кодирующих SHP-1 и SHP-2. IL-6 также повышает экспрессию KIR на NK-клетках (CD56⁺ -клетках) [74]. Некоторые исследования показывают, что NF-xB бывает одним из главных факторов в патогенезе эндометриоза, и его конститутивная и индуцируемая активация может быть ответственна за снижение процессов апоптоза, ангиогенез, инва-зивность и повышенную продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов [56]. По данным Y.-J. Kang и соавт., отмечается роль IL-6 как возможного иммунодепрессанта по отношению к цитотоксичности NK-клеток против аутологичных фрагментов эндометрия. У женщин с эндометриозом этот иммунодепрессивный эффект на цитотоксичность NK-клеток в перитонеальной среде может привести к образованию фрагментов эндометрия в очагах поражения. Аберрантные иммунные реакции NK-клеток представляют факторы риска развития эндометриоза [24].

IL-17 - провоспалительный цитокин, синтезируемый широким спектром иммунокомпетентных клеток, таких как тучные клетки, нейтрофилы, дендритные клетки, макрофаги, NK-клетки. Основным источником IL-17 являются Т-хелперы типа 17 (Th17). IL-17 является мощным регулятором нейтрофилов. После встречи организма с возбудителем IL-17 связывается с сигнальным рецептором IL-17RA, что стимулирует выработку хемокинов и вызывает миграцию нейтрофилов к месту воспаления, и это приводит к резкому увеличению их числа. IL-17 может влиять на пролиферацию эктопической ткани и клинические проявления эндометриоза [40, 45].

Показано, что повышение экспрессии IL-17A в эктопических эндометриоидных очагах и эутопическом эндометрии может способствовать прогрессированию эндометриоза, стимулируя выработку цитокинов, которые вызывают ангиогенез и воспаление, играя важную роль в патофизиологии эндометриоза. IL-17A в основном синтезируется клетками Th17, однако его продукция была недавно обнаружена в клетках врожденного иммунитета, таких как γδT, NK-клетки, нейтрофилы, а также в тучных клетках [24].

Эндометриоз часто сопровождается заметными изменениями в количестве и функции воспалительных факторов, в том числе моноцитарного хемотаксического белка (МСР-1), фактора, ингибирующего миграцию макрофагов, хемокина RANTES. Повышенная активация этих сигналов приводит к развитию хронической воспалительной реакции [1].

Хемоаттрактант МСР-1 продуцируется различными типами клеток, включая эндотелиальные, фибробласты и лейкоциты, являясь также активирующим фактором для этих клеток, стимулирует зрелые макрофаги к синтезу факторов роста и цитокинов, которые способствуют пролиферации клеток эндометрия. Концентрация этого цитокина выше в брюшной жидкости у женщин с эндометриозом и коррелирует с тяжестью заболевания. МСР-1 активирует моноциты и рекрутируется в очаг воспаления [29, 65, 75].

Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, - цитокин, который секретируется иммунными клетками и передней долей гипофиза. Было обнаружено, что фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, является ключевым медиатором системных воспалительных реакций, которые играют важную роль в патогенезе эндометриоза. Выявлено повышение экспрессии фактора, ингибирующего миграцию макрофагов в эндометриоидных очагах и эндометрии, у женщин с НГЭ по сравнению с экспрессией фактора, ингибирующего миграцию макрофагов у здоровых фертильных женщин; это позволяет предположить, что фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, играет важную роль в эндометриозе, связанном с болью и бесплодием [92].

Кроме того, фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, - мощный провоспалительный и стимулирующий рост фактор, действует на эктопические клетки эндометрия, стимулируя выработку COX-2 и PGE2.

RANTES является хемоаттрактантом для эозинофилов, моноцитов, макрофагов и Т-лимфоцитов как in vivo, так и in vitro. In vitro стромальные клетки по сравнению с нормальным эндометрием секретируют значительно более высокие концентрации RANTES, потенциально объясняя увеличение концентрации этого цитокина в ПЖ, отмеченное у женщин с умеренным и тяжелым эндометриозом [16].

Важно отметить, что повышенный уровень экспрессии высокоаффинного хемокинового рецептора для RANTES CD191 был зарегистрирован в лейкоцитах периферической крови и перитонеальных макрофагах пациентов с эндометриозом по сравнению с контрольной группой. В совокупности повышенная секреция RANTES эндометриодными поражениями указывает на возможное механистическое объяснение рекрутирования лейкоцитов в брюшную полость.

Молекулы адгезии клеток представляют собой белки клеточной поверхности, которые опосредуют воспалительные, иммунные реакции и связанные с этим биологические процессы. Измененная экспрессия молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) в эндометрии и брюшине может играть ключевую роль в развитии эндометриоза, а соотношение VCAM-1/ICAM-1 является перспективным биомаркером эндометриоза [56, 78]. Некоторые хемокины, особенно CXCL8 (IL-8), CCL-2 (MCP-1) и CCL5 (RANTES), могут служить в качестве маркеров, идентифицированных у пациенток с эндометриозом, но точность таких тестов может быть улучшена путем включения других невоспалительных маркеров в панель биомаркеров.

Известно, что эндометриоз представляет собой воспалительное заболевание, связанное с нарушением функции Т-лимфоцитов. Уровень IL-4, продуцируемого Т-хелперами, значительно повышен в эндометриоидных очагах и может стимулировать пролиферацию эндометриоидных клеток.

Противовоспалительный цитокин IL-10 ингибирует секрецию Th1-клеточных цитокинов, регулирует дифференцировку и пролиферацию иммунных клеток [61, 85]. Повышенный уровень экспрессии IL-10 наблюдался у пациенток с эндометриозом по сравнению с контрольной группой. Биологическое действие IL-10 включает инактивацию макрофагов и ингибирование провоспалительных цитокинов, демонстрируя, что IL-10 функционирует как иммунорегуляторный цитокин [17]. IL-10 оказывает супрессивное влияние на цитотоксическую активность CD16⁺ , способствуя сдвигу иммунного баланса в сторону Th2 [24].

TGF-β1 является многофункциональным цитокином, уровень которого также повышается при эндометриозе. TGF-β1 индуцирует секрецию IL-6 стромальными клетками эндометрия за счет усиления экспрессии активируемого протеазой рецептора-2 (PAR), стимулируя развитие эндометриоза [47].

VEGF (фактор роста эндотелия), являясь мощным селективным эндотелиальным митогеном, продуцируемым активированными перитонеальными макрофагами, нейтрофилами в очагах эндометриоза, представляет собой фактор роста, регулирует процесс ангиогенеза, важного для развития и поддержания эндометриоидных имплантатов. Экспрессия этого фактора увеличивается в ПЖ у пациенток с эндометриозом, уровни VEGF коррелируют со стадией заболевания [67]. Особый интерес вызывают полученные недавно сведения о том, что эндометриоидная ткань, как и перитонеальные макрофаги при эндометриозе, продуцирует VEGF, обладающий мощными ангиогенными свойствами за счет стимуляции пролиферации эндотелиальных клеток. Это может быть одним из факторов ангиогенеза, являющегося признаком развития заболевания [1].

Апоптоз - это особая разновидность гибели клеток, регулируемая на генно-молекулярном уровне и позволяющая сохранить генетически запрограммированное постоянство числа клеток для каждой ткани (органа) на протяжении жизни человека [23]. Предполагается, что у здоровых женщин клетки эндометрия не выживают при их эктопической локализации вследствие процесса запрограммированной гибели и влияния микроокружения. В то же время при снижении процессов апоптоза такие клетки могут выживать и имплантироваться, что ведет к развитию эндометриоза [8].

Fas-индуцированный апоптоз играет фундаментальную роль в регуляции иммунной системы и является основным механизмом, посредством которого цитотоксичные Т-лимфоциты вызывают гибель клеток в клетках, экспрессирующих чужеродные антигены. Однако у женщин с эндометриозом FasL, экспрессируемый эндометриоидными клетками, связывается со своим рецептором Fas на лимфоцитах, вызывая апоптоз Т-лимфоцитов. Более того, уровень растворимого FasL, который также вызывает апоптоз экспрессирующих Fas клеток, повышается в ПЖ женщин с поздними стадиями эндометриоза. Поэтому эндометриоидные клетки не только становятся устойчивыми к апоптозу, опосредованному Fas, но и приобретают способность использовать этот путь в своих интересах, запуская контратаку Fas против иммунной системы хозяина [43].

Уровень FasL, который индуцирует апоптоз NK-клеток путем связывания с рецептором CD95, повышен в ПЖ женщин с эндометриозом. При этом NK-клетки также экспрессируют значимо повышенные уровни CD95. Таким образом, NK-клетки в ПЖ могут подвергаться FasL-индуцированному апоптозу, что позволяет клеткам эндометрия выживать.

В исследованиях [26] также установлено повышение уровня растворимого FasL в ПЖ и периферической крови женщин с НГЭ. Снижение процессов апоптоза в эндометрии продлевает жизнь гиперплазированных клеток, которые в эктопических местах формируют клон с агрессивным фенотипом.

В работе N. Michaud и соавт. [63] указывается на редукцию спонтанного апоптоза в эндометриоидных гетеротопиях у женщин c эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами. Сообщается о повышенной экспрессии антиапоптотических генов в эутопическом эндометрии у пациенток с эндометриозом [83]. Такой профиль экспрессии генов представляет эутопический эндометрий как особый элемент, инфильтрированный активированными Т-, В-лимфоцитами с повышенной способностью к клеточной адгезии и сниженным апоптотическим потенциалом с возможностью уклонения от иммунного надзора. Повышенные уровни клеточной пролиферации и снижение процессов апоптоза становятся одними из основных механизмов, ответственных за развитие эндометриоза. Аттенуированная восприимчивость к апоптозу может способствовать патогенезу заболевания. Основными причинами нарушения процессов апоптоза при НГЭ являются: повышение экспрессии антиапоптических белков Bcl-2 и снижение экспрессии проапоптических белков Bax, инактивация посредством мутаций гена р-53, повышение содержания sFasL и IL-8 в ПЖ. Все эти процессы могут индуцировать апоптоз Т-лимфоцитов, NK-клеток, способствовать привлечению клеток эндометрия и стимулировать процессы ангиог енеза в очагах эктопического эндометрия, повышать уровни металлопротеиназ, циклооксигеназы и проангиогенных факторов в ПЖ [8, 89].

Таким образом, эндометриоз возникает в результате увеличения клеточной пролиферации, адгезии и инвазии ретроградного эндометрия в ответ на соответствующие раздражители. Ретроградные фрагменты эндометрия в брюшной полости запускают иммунный ответ, который не обеспечивает адекватной элиминации имплантированных тканей, что приводит к их дальнейшему выживанию и росту и, следовательно, развитию заболевания. Существует множество потенциальных патогенетических механизмов, которые лежат в основе инициирования, персистирования или прогрессирования НГЭ. На сегодняшний день достигнут консенсус, согласно которому хронический воспалительный процесс в пределах малого таза играет ключевую роль в генезе этого заболевания. Накапливается все больше данных в пользу того, что результатом локальных воспалительных реакций при эндометриозе может стать системный хронический воспалительный ответ, который, в свою очередь, может привести к серьезным нарушениям в других тканях или системах организма женщины. Таким образом, в то время как ретроградная менструация бывает одним из инициирующих факторов в патогенезе наружного генитального эндометриоза, нарушение иммунного гомеостаза, обусловленного синергетическим эффектом различных типов клеток, включая макрофаги, NK-клетки, клетки эндометрия, Tregs, наряду с растворимыми факторами, такими как цитокины и хемокины, процессами апоптоза, факторами врожденного иммунитета обеспечивает инвазивное, проангиогенное, пролиферативное состояние, способствуя распространению эндометриоидных гетеротопий, прогрессированию заболевания. Улучшение понимания патогенеза НГЭ позволит повысить эффективность диагностики, терапии и приведет к восстановлению репродуктивной функции. Перспективные исследования должны попытаться объяснить, как инициируются наблюдаемые иммунологические изменения. Новые стратегии борьбы с эндометриозом будут основываться на понимании связанных с ними иммунологических проблем и определять приоритеты улучшения функциональности иммунокомпетентных клеток.

Список литературы

Дубровина С.О., Вовкочина М.А.

Высокая частота трубно-перитонеального бесплодия в структуре гинекологических заболевания определяет значимость формирования спаечного процесса в малом тазу у женщин [1-3]. Нарушение анатомо-топографического расположения органов малого таза в виду формирования спаечного процесса приводит не только к ухудшению качества жизни больных за счет выраженного тазового болевого синдрома и увеличения риска повторных операций, но и становится одной из ведущих причин нарушения репродуктивной функции. В Российской Федерации (РФ) эта цифра составляет около 21%, из них до 68% приходится на бесплодие, ассоциированное с трубно-перитонеальным фактором [4, 5].

Об эндометриоидной болезни стало известно еще в XIX в. В 1860 г. австрийский врач-патологоанатом Карл фон Рокитанский, изучая гистологические препараты, взятые из новообразований женских половых органов, обнаружил в них железы эндометрия. Им было установлено, что одним из последствий эндометриоидной болезни является женское бесплодие. На сегодняшний день около 40% женщин, которым был поставлен диагноз «эндометриоз», имеют трудности при попытке забеременеть [6, 7].

Одной из причин спаечной болезни является эндометриоз, распространенность которого, по данным разных исследователей, варьирует от 12 до 60% среди женщин репродуктивного возраста [8-10].

Согласно данным исследований, проведенных в последние несколько лет [11, 12], НГЭ даже в самостоятельной форме может провоцировать формирование спаечного процесса в 60% случаев. Отдельно следует выделить эндометриоз ретроцервикальной локализации [13]. Нужно отметить, что даже после оперативного лечения НГЭ (иссечения и коагуляции его очагов) частота развития спаечной болезни варьирует от 66,7 до 100% [14].

Принимая во внимание многочисленные публикации, демонстрирующие высокую распространенность эндометриоза, прогрессивный рост, омоложение заболеваемости и, как следствие, высокую частоту бесплодных браков, изучение механизмов его влияния на снижение фертильности и поиск методов предупреждения представляет собой ведущую цель.

Частота встречаемости бесплодия в РФ на сегодняшний день достигает 21% [15] и не имеет тенденции к снижению. Причинно-следственные связи влияния НГЭ на снижение фертильности остаются до конца не изучены, поэтому они представляют особый интерес в том числе с позиции репродуктологии.

Основными причинами репродуктивных нарушений у больных эндометриозом являются изменения нормальной анатомии органов малого таза, гормональные нарушения, генетическая предрасположенность, иммунологические нарушения, хронический бессимптомный эндометрит, гематологические нарушения [16, 17]. При этом у каждой больной можно наблюдать индивидуальное сочетание патогенетических факторов, которые формируют персональный комплекс причин репродуктивных нарушений.

На сегодняшний день спаечная болезнь и механизмы ее формирования остаются до конца неизученными. Для эндометриоза характерно образование спаек между органами малого таза, которые, в свою очередь, уменьшают подвижность маточных труб. Вместе с тем за счет спаечного процесса возможна деформация фимбрий и/или полная изоляция яичников перитонеальными спайками [18].

Известно, что основными причинами спайкообразования является травмирование и нарушение нормальной анатомии ткани. Формирование фибринозных сращений (спаек, рубцов) - это физиологический процесс, защитная реакция организма в ответ на травму, инфекцию (воспаление), химический или механический раздражитель. Физиологическая роль спаек - ограничить и предотвратить распространение любого патологического процесса. Современная концепция локального адгезиогенеза представляется таким образом: повреждение ткани, вызванное операцией, травмой или воспалением, запуск каскадов ферментативных реакций (гемостаза, фибринолиза и воспаления), повышение проницаемости сосудистой стенки (экссудация), запуск реакции регенерации эпителиальных и фибробластоподобных клеток, отложение нитей фибрина и миграция фибробластов (тучных клеток, продуцирующих коллаген), формирование плотных фибринозных сращений; прорастание кровеносных сосудов в соединительную ткань, формирование соединительнотканного рубца и его последующая васкуляризация. Весь этот каскад запускается с первых часов после операции и воспалительного процесса [19, 20].

В настоящее время тенденции в изучении патогенеза адгезиогенеза сконцентрированы в области не только формирования посттравматического спаечного процесса, но и биохимических и молекулярных механизмов. Особая роль в этом вопросе принадлежит защитным функциями брюшины. Для препятствия распространения патологического процесса брюшина реагирует образованием спаек на любое раздражение (механическое, термическое или носящее воспалительный характер). Однако результатом этого, по сути защитного механизма, зачастую является трубно-перитонеальное бесплодие, синдром тазовых болей и нарушение анатомо-топографического расположения органов малого таза и их функциональной активности [21].

Патофизиология формирования спаечного процесса при эндометриозе мультифакториальна и рассматривается как локальный процесс, развивающийся вследствие нарушения взаимодействия ангиогенных, фибриногенных и фибринолитических факторов. Последующая хирургическая травма перитонеальных поверхностей, включающих мезотелиальные клетки, базальную мембрану и субэндотелиальную соединительную ткань, усугубляет характерную для эндометриоза воспалительную реакцию, экссудацию, усиливает отложение фибрина и рост капилляров в очагах повреждения. Степень спайкообразования зависит от баланса естественных механизмов заживления и необходимости регулирования процесса фибринолиза. Расщепление фибрина происходит при фибринолизе параллельно с процессами заживления брюшины [22].

Принято считать, что патогенез спаечного процесса при эндометриозе связан с реакций брюшины на присутствие эндометриоидных гетеротопий как очагов, обладающих провоспалительной активностью (синтез провоспалительных цитокинов, локальная гиперплазия на фоне локальной гиперэстрогенемии и ароматазной активности). Менструалоподобная реакция очагов во время менструации поддерживает хронический воспалительный процесс за счет раздражения брюшины протеолитическими ферментами и провоспалительными цитокинами, содержащимися в крови. Очаги аденомиоза и эндометриоза представляют собой раны, подвергающиеся повторным повреждениям и восстановлению тканей, сопровождающимся асептическим воспалением брюшины. Оно проявляется увеличением объема ПЖ, числа макрофагов и продуктов их секреции (простагландинов, цитокинов и факторов роста), а также снижением активности клеток-киллеров и функции лимфоцитов. Следствием воспаления является развитие спаечного процесса, чаще всего локализующегося вокруг яичников. Так за счет спаечного процесса могут формироваться эндометриомы. Яичник может прикрепляться к заднему листу широкой связки из-за наличия эндометриоидных имплантатов, создающих воспалительную среду и последующего образования спаек. После этого прикрепленный имплантат будет способствовать овуляции в этом месте (овуляция сама по себе сопровождается воспалением) [23], и эндометриоидные клетки могут затем проникать во вновь образованное желтое тело. Эндометриомы яичников редко диагностируются при отсутствии спаек, есть свидетельства, что спайки играют решающую роль в их развитии [24]. Известно, что барьер между кистой и здоровой тканью представлен тонкой мембраной, состоящей из самой ткани яичника и фиброзной ткани, представляющей капсулу кисты, при этом содержимое кисты оказывает повреждающее воздействие на прилежащую к кисте овариальную ткань. Протеолитические ферменты и активные формы кислорода из содержимого кисты, проникая в окружающие ткани яичника, могут вызывать замещение ткани яичника фиброзной тканью [25].

Фиброз ассоциируется с метаплазией гладкомышечных клеток, повреждением стенок сосудов, потерей фолликулярной ткани, что доказывает снижение овариального резерва не только за счет растяжения окружающих тканей вокруг кисты. На наш взгляд, изучение вопроса влияния и прогрессирования фиброза при эндометриозе является перспективным направлением для дальнейшего понимания механизмов этиопатогенеза заболевания.

Особую роль в формировании защитного барьера в перитонеальной области принадлежит самой ПЖ. В то же время ей отводится важная роль в функционировании гетеротопического эндометрия. В норме ПЖ является яичниковым транссудатом и ее объем может составлять до 200 мл в сутки в зависимости от фазы менструального цикла. Ее продукция зависит от уровня эстрогенов вокруг и внутри фолликула. Присутствующие в ней активированные макрофаги продуцируют различные цитокины, участвующие в имплантации и росте эндометриальных клеток. Компонентами этой жидкости являются также биоактивные соединения: факторы роста, хемокины и другие регуляторы, способные влиять на течение метаболических процессов в вышеуказанных клетках.

Эндометриоз - это заболевание, которое характеризуется хронической воспалительной реакцией в малом тазу и сопровождается повреждением функции иммуннокомпетентных клеток, продукцией большого числа цитокинов, факторов роста, свободных радикалов кислорода [26, 27]. Все это в избытке присутствует в ПЖ больных эндометриозом. Отмечено, что объем ПЖ при эндометриозе в несколько раз больше, чем у здоровых женщин [27].

Известно, что иммунологические свойства ПЖ у больных эндометриозом женщин отличаются от здоровых. Описаны повышение количества макрофагов при снижении их функциональной активности, увеличение Т-супрессоров и усиление экспрессии провоспалительных цитокинов-1β, TNFα, VEGF и фактора роста нервов. При эндометриозе продукция и состав ПЖ значительно изменяются, создавая условия для имплантации клеток эктопического эндометрия. Rizner [28] в патогенезе эндометриоза отводит особую роль характеру ПЖ, образующейся из плазматического транссудата, овариального экссудата, лимфатических выделений из брюшины и органов малого таза и содержащей множество клеток, в том числе макрофаги, мезотелий, лимфоциты, эозинофилы и тучные клетки, а также протеины, включая цитокины, факторы роста и хемотаксические факторы, причем их соотношение отражает деятельность перитонеальной микросреды. ПЖ, по мнению Rizner, является средой, наиболее благоприятной по развитию иммунопатологического воспаления, ассоциированного с эндометриозом. Эндометриоидные клетки в полости малого таза провоцируют локальное воспаление, на которое немедленно реагируют иммунные клетки, присутствующие в ПЖ, а также продукты их противовоспалительной активности, таким образом возникает замкнутый круг - пролиферация и воспаление, а также формирование и персистенция эндометриоидных новообразований в различных нетипичных областях.

Брюшина имеет свои особенности заживления, отличные от таковых других эпителиальных тканей. Заживление брюшины - процесс метаплазии подлежащей мезенхимы, который происходит частично благодаря миграции эпителиальных клеток из свободной жидкости брюшной полости, а пролиферация эпителиальных клеток из краев дефекта принимает в нем минимальное участие.

Уникальной особенностью брюшины является ее структура: гистологическое строение и контакты между мезотелиальными клетками и базальной мембраной обусловливают ее легкую травматичность. Мезотелиальные клетки, покрывающие брюшину, являются естественным защитным барьером, предотвращающим адгезию смежных органов и поверхностей брюшной полости. Если упростить весь патогенез образования спаек, то его можно свести к следующей концепции: формирование спаек является результатом недостаточности фибринолитической активности и повышенного образования фибрина в ответ на повреждение брюшины [29, 30]. Альтерация мезотелиального покрова брюшины вызывает местный биологический ответ, направленный на восстановление поврежденной поверхности: запускается каскад реакций межклеточной кооперации, которая начинается с активации стромальных тучных клеток [31], высвобождения гистамина и простагландина E2, трансформирующих факторов роста, цитокинов и хемоаттрактантов, в результате чего в процессе фиброза и регенерации мезотелия образуются спайки [32, 33].

Другим важным фактором, приводящим к формированию спаек, является ангиогенез, индуцируемый гипоксией [34]. Максимальная активность перитонеального ангиогенеза была зафиксирована между 8-м и 12-м днем после травматизации [35]. По мнению В.А. Бурлева с соавт. (2009), образование спаек связано не с повреждением серозной мембраны (брюшины), а с изменениями процессов ангиогенеза сосудов предлежащих тканей [36]. Формирование новых сосудов, кровоснабжающих спайки, является компенсаторным механизмом, обеспечивающим питание и оксигенацию поврежденных тканей. Попытка соединения краев травмированной брюшины приводит к увеличению интенсивности спаечного процесса за счет повышения количества травмированных сосудов и гипоксии вследствие избыточного натяжения.

Значимый фактор, индуцирующий рост новых сосудов в поврежденной во время оперативного вмешательства зоне, - сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР). Он известен как фактор, вовлеченный в ранний воспалительный ответ и репарацию ран [37]. Главная роль СЭФР - повышение сосудистой проницаемости (неотъемлемое для раннего воспалительного ответа на хирургическое вмешательство) [38], что делает его основным агентом в формировании перитонеальных адгезий. Большинство клеток реагируют на гипоксию стимуляцией или подавлением экспрессии специфических генов. Гипоксия индуцирует синтез СЭФР, наиболее мощного индуктора ангиогенеза среди других факторов. СЭФР способен стимулировать три необходимые стадии ангиогенеза: деградацию и ремоделирование сосудистой базальной мембраны, миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, тубулогенез и формирование капиллярных петель. Помимо стимуляции ангиогенеза семейство СЭФР усиливает воспалительные реакции посредством связывания с рецепторами макрофагов и их предшественников [39].

Активное развитие молекулярно-биологических технологий и возможность их использования в современной научной практике позволило доказать значимость ангиогенеза как одного из ключевых звеньев формирования различных видов эндометриоза. Известно, что в случаях инфильтративных форм эндометриоза наблюдается увеличение проангиогенной и снижение антиангиогенной активности как в сыворотке крови, так и в ПЖ.

Повышение ангиогенеза и снижение апоптоза эндометриоидных гетеротопий напрямую зависит от пролиферативной и ангиогенной активности эктопического эндометрия. У больных с эндометриозом обнаружено неадекватное увеличение содержания СЭФР по отношению к его ингибитору. Выявленный дисбаланс между увеличением активности проангиогенного и антиантигенного факторов роста способствует усилению пролиферативной активности сосудов и росту эктопического эндометрия. Сдвиг ангиогенеза в сторону проангиогенных компонентов, отек и гипоксия тканей замыкают «порочный круг» заболевания [40]. Это определяет ангиогенез как один из важных факторов в формировании механизмов спаечного процесса, в том числе при эндометриозе.

Оперативное вмешательство является одним из основных способов установления диагноза и лечения эндометриоза. Однако само по себе оперативное вмешательство не ликвидирует заболевание. Связано это как с морфологическими особенностями эндометриоза, далеко не всегда позволяющими удалить патологические ткани, так и с характером его течения, носящего хронический, рецидивирующий характер.

Образование спаек начинается с повреждения брюшины, которое и запускает весь каскад патогенетических механизмов. Повреждение брюшины и последующие воспалительные изменения регулируются при участии эндогенных химических медиаторов с активацией систем кининов, компонентов комплемента, простагландинов и систем свертывания крови под контролем иммунокомпетентных клеток, которые приводят к отложению фибрина и фибринолизу, т.е. происходят выпотевание серозно-геморрагического экссудата через поврежденную поверхность брюшины, коагуляция белковых компонентов и образование фибринозных сращений между органами брюшной полости.

Принято считать, что применение лапароскопического доступа может способствовать уменьшению развития спаек [41]. В поддержку этого тезиса было представлено много доказательств на основе большого количества процедур [42-45]. Выбор лапароскопии как вида хирургического доступа успешно решает проблему ограничения инфекции и эстетического состояния послеоперационной зоны. Однако при этом существенно увеличивается время вмешательства с последующим скрытым повреждением мезотелия вследствие пневмоперитонеума [46-48], гипоксии и десикации [49]. Поэтому при прямом сравнении результатов лечения на сопоставимых группах пациентов существенных различий по частоте возникновения спаек, иногда достигающей 80%, между лапаротомией и лапароскопией нет. При сравнительном метаанализе результатов адгезиолизиса и вмешательств по поводу эндометриоза различие частоты послеоперационных спаек при лапаротомии [50, 51] и лапароскопии [52, 53] не превышает статистической погрешности.

Ключевую роль в патогенезе спаечного процесса, в том числе как следствие оперативных вмешательств, играет тканевая организация фибринового матрикса, возникающего в результате интраперитонеальной экссудации свободного фибрина из поврежденной серозной оболочки [54]. Повреждение мезотелия имеет преимущественное значение в образовании послеоперационных спаек, однако само по себе присутствие свободной крови в брюшной полости уже является предрасполагающим фактором их развития [22, 24, 55]. Кроме того, существуют данные, что у пациенток с эндометриозом имеется избыток железа в различных отделах брюшной полости (в ПЖ, эндометриоидных гетеротопиях, брюшине и макрофагах). Отмечено, что повышенный уровень железа снижает акросомальную реакцию и тем самым нарушает фертильность. Кроме того, железо, являясь прооксидантом, играет роль в развитии воспалительной реакции при эндометриозе [56-58].

Операции на брюшной полости, нацеленные на удаление эндометриодиных поражений и узелков, вряд ли восстановят равновесие между фибриногенезом и фибринолизом, и, поскольку уже есть воспалительный процесс, могут еще больше усугубить этот дисбаланс.

Существуют слабые, но интригующие данные, свидетельствующие о том, что спайки могут также играть роль в формировании ректовагинальных очагов. При глубоком инфильтративным эндометриозе, глубина и объем дугласова пространства уменьшается, а это позволяет предположить, что такие поражения развиваются не в ректовагинальной перегородке, а внутрибрюшинно, и что «покрытие» спайками передней стенки прямой кишки создает ложное дно, давая ошибочное впечатление внебрюшинного происхождения [59].

По данным литературы [60-62], несмотря на малоинвазивность, лапароскопическая хирургия по сравнению с открытыми вмешательствами практически не снижает частоту и распространенность спаечного процесса. Невзирая на усовершенствование малоинвазивной лапароскопической техники за последние 20 лет, частота, распространенность и выраженность спаечного процесса после хирургических вмешательств, к сожалению, сохраняются на прежнем уровне [61].

Таким образом, при лапаротомическом или лапароскопическом доступе поверхность брюшины неизбежно имеет зоны повреждений. В одном случае (лапаротомическом) за счет иссушения, во втором - за счет иссушения и механического перерастяжения нагнетаемым газом [49]. И любые, даже неповрежденные зоны перитонеума, которые имели контакт с кровью, неизбежно приобретают состояние областей с повышенным риском спайкообразования. Сгустки крови со своей стороны действуют не только как инородные тела, но и как готовый фибриновый матрикс, пригодный для формирования спаечного тяжа [63].

Несмотря на многочисленные публикации и научные работы, вопросы, касающиеся механизмов развития спаечного процесса, а также роли в нем биологически активных веществ, остаются нерешенными, до конца неизученными и открытыми для дискуссии.

Послеоперационные спайки - серьезное осложнение в абдоминальной хирургии. Они описываются как патологические фиброзные соединения, развивающиеся между тканями и органами вследствие воспалительного процесса и эндометриоза, но чаще в результате хирургической травмы: разреза, каутеризации и наложения швов. Послеоперационные адгезии формируются почти у 100% пациентов после хирургических вмешательств, выполненных открытым доступом в нижних отделах брюшной полости [64].

При проведении оперативных вмешательств органы брюшной полости подвергаются разнообразным повреждающим воздействиям, вызывающим деструктивные изменения с последующей воспалительной реакцией брюшины и тканей оперированного органа. Несмотря на прогресс медицины, предотвращение спаек остается, по существу, нерешенной проблемой, и у пациентов, подвергающихся абдоминальным операциям, всегда есть риск развития спаечного процесса.

Классические хирургические методы оперативного лечения не всегда применимы у больных с бесплодием и изначально низким овариальным резервом, поэтому необходимо продолжать поиск новых возможностей оперативного лечения, способствующих минимальной травматизации ткани яичника, с целью сохранения овариального резерва.

В условиях спорных доказательств пользы оперативного лечения при эндометриозе, по нашему мнению, необходимо ограничить количество хирургических вмешательств. Важной целью успешной долгосрочной терапии является максимальное ограничение повторных хирургических вмешательств при рецидивирующем течении заболевания. Согласно современным представлениям, при определении тактики и выбора метода для хирургического лечения должен учитываться баланс между доказанными преимуществами такого лечения в отношении улучшения фертильности и облегчения боли и определенными рисками, связанными с удалением различных типов эндометриоидных поражений .

Хирургическое вмешательство следует рекомендовать только для особых случаев: при лечении сопутствующей болевой симптоматики, невозможности достоверного исключения злокачественного процесса, а также при наличии кисты больших размеров.

На сегодняшний день проблема трубно-перитонеального бесплодия у больных с НГЭ остается нерешенной, поэтому поиск методов снижения последствий данного заболевания на фертильность и решение вопроса восстановления репродуктивного здоровья у женщин молодого репродуктивного потенциала сохраняют свою актуальность.

Ранее нами было указано, что сами по себе спайки могут быть одним из механизмов формирования эндометриом яичников и ректовагинальных очагов. Предупреждение образования спаек может эффективно предотвращать развитие эндометриом независимо от того, какой патогенетический механизм формирования эндометриоидных кист является истинным (теория Sampson или Hughesdon) [16].

Оперативное вмешательство, проводимое на органах брюшной полости, направленное на удаление эндометриоидных поражений и узелков, вряд ли восстановит равновесие между фибриногенезом и фибринолизом, а поскольку уже есть воспалительный процесс, оно может еще больше нарушить баланс. При эндометриодных поражениях происходит хроническая потеря целостности брюшины с обнажением нижележащей соединительной ткани и внеклеточного матрикса. Формирующиеся фибринозные спайки организуются в фиброзную адгезию из-за врастания фибробластов и эндотелиальных клеток, сопровождается образованием капилляров и включением коллагена [65].

Данные second-look лапароскопии позволяют предположить, что реформация спаек есть и после лапароскопии.

С точки зрения влияния адгезиолиза на симптомы, связанные с адгезией, нет рандомизированных контролируемых исследований, специально сфокусированных на эндометриозе [66, 67].

Существует одно исследование по эффектам лапароскопии на бесплодие, связанное со спаечной болезнью без положительного результата [68]. Исследования, направленные на изучение боли, не связанной с эндометриозом, также приводят к неутешительным результатам, косвенно подтверждая ограниченные преимущества лапароскопии [69, 70].

При проведении иммуногистологических исследований было установлено наличие нервных волокон в спайках, удаленных у пациентов с тазовой болью [71]. Эти волокна играют важную роль в патофизиологическом исследовании боли [72].

Несмотря на множество научных работ и публикаций, доступные исследования в основном сосредоточены на эндометриотических поражениях, а не на спайках, и до сих пор проблема решения спаечного процесса остается дискутабельной.

Среди препаратов особую актуальность в терапии заболевания приобретают препараты, способные оказывать протективное противоспаечное действие и ингибирующие процессы фиброза. Наиболее важное лекарственное средство, обладающее противо-спаечной активностью, - препарат Лонгидаза®. Препарат обладает гиалуронидазной активностью, т.е. воздействует на межклеточный матрикс (глюкозаминогликаны и хондроитин-сульфат) патологически сформированной структуры соединительной ткани. В ряде клинических исследований показана высокая эффективность его применения в комбинированной терапии различных форм эндометриоза как препарата с противоспаечным и противовоспалительным действием: у пациенток снижалось количество воспалительных цитокинов в перитонеальной жидкости, а также уменьшалась выраженность болевого синдрома [73-75]. Применение препарата Лонгидаза^® в комплексной терапии эндометриоза сопровождалось более эффективным снижением выраженности болевого синдрома, диспареунии, болезненности при пальпации заднего свода влагалища [73]. Комплексная терапия пациенток, получавших Лонгидазу^® на фоне стандартной терапии, приводит к более быстрому исчезновению основных клинических симптомов по сравнению с больными 2-й группы, что проявлялось улучшением общего самочувствия, исчезновением болевого синдрома или уменьшением его интенсивности [75]. При проведении гистеросальпингографии проходимость одной или двух маточных труб имели до лечения 50 и 62% пациенток в 1-й и 2-й группах соответственно, а окклюзия обеих маточных труб отмечалась у 20 и 25% женщин [75].

Таким образом, препарат Лонгидаза® является патогенетически обоснованным компонентом комбинированной терапии генитального эндометриоза, так как приводит к достоверному уменьшению выраженности болевого синдрома, распространенности спаечного процесса. Применение протеолитического ферментного препарата в составе комбинированной терапии сопровождается более эффективным по сравнению со стандартной схемой лечения уменьшением выраженности воспалительной реакции при эндометриозе, подавляет процессы неоангиогенеза и оказывает протективное действие в отношении развития фиброзной ткани и спаечного процесса.

Проведение профилактических мероприятий, направленных на предупреждение формирования спаек при эндометриозе, может быть предотвращено с помощью двухэтапной стратегии: меры, применяемые во время операции, и последующее введение агентов, способных предотвратить развитие новых спаек. Однако стоит отметить, что эти антиадгезионные агенты должны вводиться в течение длительного периода времени, поскольку следует предполагать, что их защитный эффект является временным и может исчезнуть после прекращения их применения. Вполне вероятно, что эти агенты не только уменьшают эндометриоидные очаги, но также активно предотвращают спайки и фиброз. Также можно напрямую вмешиваться в процесс воспаления. Было показано, что некоторые противовоспалительные препараты эффективно излечивают и предотвращают эндометриоз.

Большинство известных применяемых в настоящее время эффективных противоспаечных мероприятий снижает степень образования спаек, но, к сожалению, не препятствует их возникновению. И на сегодняшний день нет лекарства, на 100% эффективного, однако есть препараты (противоспаечные барьеры), применение которых оправдано.

Список литературы

Беженарь В.Ф., Кузьмина Н.С., Калугина АС.

Эндометриоз - гормонально- и иммунозависимое, генетически обусловленное заболевание, характеризующееся доброкачественным разрастанием ткани, по морфологическому строению сходной с эндометрием, но находящейся за пределами полости матки [1-5].

Эндометриоз считается одним из наиболее распространенных гинекологических заболеваний - он занимает третье место в структуре гинекологической патологии после воспалительных процессов и миомы матки [6-8]. Эндометриоз яичников является наиболее частой локализацией и встречается с частотой 17-44% от общего количества больных с эндометриозом, прочно удерживая второе место среди всех остальных локализаций - первое в группе НГЭ [9].

Заболеваемость эндометриозом в России за 10 лет (с 1999 по 2009 г.) выросла на 73%, что, возможно, связано с улучшением диагностики и увеличением частоты выполнения лапароскопии, при этом сходная тенденция отмечается и в других странах [10]. В США эндометриозом страдают более 5 млн женщин [11]. По различным данным, диагноз «эндометриоз» чаще всего устанавливают у женщин 25-34 лет, однако болезнь неуклонно «молодеет», ее все чаще обнаруживают у подростков 11-14 лет, составляющих около 6% больных [12]. Учитывая, что, согласно современным представлениям, почти 2/3 больных эндометриозом моложе 30 лет, приоритетное значение имеет определение для больных с эндометриомами яичников (ЭЯ) органосберегающей стратегии лечения [13]. Также в связи со снижением овариального резерва не менее актуален вопрос выбора терапии бесплодия у больных эндометриозом старшего репродуктивного возраста или с хирургическими вмешательствами на яичниках в анамнезе [14-17]. Наличие у пациентки НГЭ является сложной и многогранной проблемой для практикующего врача при выборе тактики ведения больной, особенно при наличии бесплодия и сниженного овариального резерва [18].

Причинно-следственные связи отрицательного влияния НГЭ на фертильность до конца не изучены, они представляют особый интерес в современной медицинской науке при частоте бесплодия в Российской Федерации (РФ) 7-18% среди женщин репродуктивного возраста без тенденции к снижению [19].

Многие исследователи отмечают, что имеются изменения в корковом слое яичника, окружающем ЭЯ, по сравнению с другими, неэндометриоидными кистами яичников [20-25]. В настоящее время в литературе нет окончательного ответа на вопрос, насколько велико влияние хирургии яичников на снижение овариального резерва при эндометриозе.

Несмотря на активно дискутируемые в современной литературе вопросы лечения пациенток с НГЭ и бесплодием, необходимо подчеркнуть, что основной подход к лечению ЭЯ эндовидеохирургический. Однако существует множество противоречий: ряд авторов негативно относится к хирургическому лечению ЭЯ методом цистэктомии и проведению гемостаза путем наложения швов или биполярной коагуляции у женщин, заинтересованных в сохранении репродуктивной функции, так как следствием подобных хирургических вмешательств становится частичная или полная утрата примордиальных фолликулов [26-28]. В то же время известно, что риски рецидива заболевания значительно выше при неэксцизионных методиках, считающихся более щадящими по отношению к ткани яичника [29].

Учитывая возможный риск снижения овариального резерва после хирургического лечения, достичь удовлетворительных результатов с полноценным восстановлением функции яичников невозможно без использования наиболее безопасных для овариальной ткани методик хирургического лечения и технологий гемостаза во время оперативного вмешательства [30-32].

По результатам различных клинических исследований установлено, что хирургическая травма (удаление части овариальной ткани при резекции яичника, гемостаз с применением высокочастотных энергий, наложение швов на яичник) может приводить к необратимым нейрогенным и микроциркуляторным нарушениям в овариальной ткани с последующим апоптозом части фолликулов. Это может быть вызвано изменением кровоснабжения на микроциркуляторном уровне и нарушением функционирования вегетативной нервной системы как из-за наличия эндометриоза яичников, так и дополнительно вследствие хирургического лечения [33-35].

В настоящее время многими исследователями ведется поиск новых методологий органосохраняющих и щадящих хирургических вмешательств [36, 37]. Усилия специалистов всего мира, занимающихся проблемой эндометриоза и репродукции, направлены на улучшение хирургической техники, уменьшающей интраоперационную травму ткани яичника при удалении эндометриом [38, 39].

Известно, что барьер между кистой и здоровой тканью представлен тонкой мембраной, состоящей из самой ткани яичника и фиброзной ткани, представляющей капсулу кисты, при этом содержимое кисты оказывает повреждающее воздействие на прилежащую к кисте овариальную ткань. Протеолитические ферменты и активные формы кислорода из содержимого кисты, проникая в окружающие ткани яичника, могут вызывать замещение ткани яичника фиброзной тканью [34].

Фиброз ассоциируется с метаплазией гладкомышечных клеток, повреждением стенок сосудов, потерей фолликулярной ткани, что доказывает снижение овариального резерва не только за счет растяжения окружающих тканей вокруг кисты. На наш взгляд, изучение вопроса влияния и прогрессирования фиброза при эндометриозе является перспективным направлением для дальнейшего понимания механизмов этиопатогенеза заболевания. Также одним из немаловажных вопросов улучшения репродуктивных исходов при эндометриозе и бесплодии является состояние эндометрия у данной категории больных. Известны исследования, посвященные изучению изменений эутопического эндометрия, которые могут иметь прогностическое значение в отношении успешности лечения бесплодия при эндометриозе [40].

В настоящее время нет методов, позволяющих радикально излечить генитальный эндометриоз, как, в принципе, и эндометриоз любой локализации. При бесплодии наиболее часто используются методы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), значительно увеличивающие шансы наступления беременности при эндометриозе.

Многими авторами доказано, что присутствие эндометриомы неблагоприятно влияет на исходы ВРТ, а без хирургического лечения и адекватной гормономодулирующей терапии увеличивается риск невынашивания беременности [41-44].

Для успешного преодоления бесплодия при эндометриозе необходимо использовать сочетанный подход к лечению, включающий и хирургическое, и гормономодулирующее лечение, и методы ВРТ. В настоящее время ни одна группа лекарственных препаратов, используемых в качестве гормономодулирующей терапии, не дает гарантированного излечения, отсутствия рецидивов заболевания, нет и единого мнения об эффективности этих препаратов в отношении репродуктивных исходов при наличии бесплодия у больных эндометриозом.

Важные индивидуальные и социальные проблемы эндометриоза, особенно у больных с бесплодием, подчеркивают значимость дальнейшего изучения патогенеза и патофизиологии данного заболевания для поиска новых методов его профилактики и эффективного лечения [45-47].

ПОНЯТИЕ ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА

Исследования последних лет значительно расширили знания о репродуктивной функции женщины и позволили сформировать представления об индивидуальном биологическом возрасте яичников - овариальном резерве [48], который имеет исключительное значение для прогноза лечения бесплодия.

Овариальный резерв - это функциональный резерв яичника, который определяет способность последнего к развитию здорового фолликула с полноценным ооцитом и к адекватному ответу на стимуляцию. Процесс созревания фолликулов долгий и сложный. Овариальный резерв главным образом состоит из примордиальных фолликулов в состоянии покоя, которые могут находиться на начальной стадии развития более чем 40 лет, прежде чем начать развиваться в примордиальные фолликулы. Большинство (более 99%) примордиальных фолликулов подвергаются атрезии в процессе развития [49]. В очередной менструальный цикл один из примордиальных фолликулов «выбирается» для активного фолликулярного роста, гранулеза клеток нового первичного фолликула начинает вырабатывать АМГ [50, 51]. При этом выработка АМГ происходит непрерывно на антральной стадии развития фолликула и прекращается, когда фолликул становится зависим от ФСГ для дальнейшего роста [51]. Ранее циркулирующая концентрация АМГ рассматривалась в основном как неизменная субстанция в течение менструального цикла [52, 53].

По результатам проведенных в последнее время исследований было обнаружено, что уровень сывороточного АМГ значительно ниже в позднюю лютеиновую фазу по сравнению с ранней фолликулиновой фазой, аналогично уровню ФСГ [54]. Также небольшая, но значимая разница в уровне сывороточного АМГ в течение менструального цикла была описана в отдельном исследовании, хотя авторы подчеркивают, что эта разница может и не иметь клинической значимости [55].

Общепризнанный мировой стандарт оценки функционального ова-риального резерва состоит из трех компонентов: определения концентрации АМГ в сыворотке крови, оценки количества и диаметра антральных фолликулов (фолликулометрия) и измерения объема яичников методом трансвагинального ультразвукового исследования (ТрУЗИ) [56].

По данным различных исследований, в том числе одного из последних - S. Sourial и соавт., известно, что, как правило, именно эндометриоз с поражением яичников является одной из серьезных причин снижения овариального резерва. В последние годы в некоторых публикациях высказаны опасения относительно отрицательного воздействия на овариальный резерв хирургического удалении эндометриомы [57]. Известны два систематических обзора, сообщающих о серьезных доказательствах сокращения овариального резерва, оцениваемого по уровню АМГ в сыворотке крови после эксцизионной хирургии эндометри-ом. Имеются данные о худшем ответе на стимуляцию гонадотропинами при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) яичников, которые подвергались ранее хирургическому вмешательству [58]. Наряду с этим есть публикации, в которых сообщается о повышенной частоте возникновения преждевременной яичниковой недостаточности [59] и наступлении менопаузы в более молодом возрасте у пациенток с удалением двусторонних ЭЯ в анамнезе по сравнению с общей популяцией [60].

Несмотря на то что до сих пор не определены абсолютные показатели, позволяющие дать объективную оценку функциональному овариальному резерву в каждом конкретном клиническом случае, наиболее информативным существующим параметром его оценки считается содержание АМГ в сыворотке крови. АМГ - димерный гликопротеин, относится к семейству β-трансформирующих факторов роста, секретируется в клетках гранулезы преантральных и антральных фолликулов, в связи с чем его концентрация в сыворотке крови не зависит от дня менструального цикла и использования различных лекарственных препаратов, таких как гормональные контрацептивы или агонисты гонадо-тропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), не имеет значительных колебаний, в отличие от уровня ФСГ, лютеинизирующего гормона и эстрадиола. Поэтому измерение уровня АМГ в сыворотке крови широко используется в клинической практике для оценки овариального резерва [61, 62]. Падение уровня сывороточного АМГ после хирургического лечения эндометриоза яичников [63, 64], и данные результатов циклов ЭКО показывают явно сниженную ответную реакцию на гиперстимуляцию в оперированных яичниках [65]. В связи с этим нельзя не учитывать уже доказанный многочисленными клиническими исследованиями факт снижения овариального резерва после хирургического лечения эндометриоза яичников. Однако, по данным канадского исследования, включающего 341 пациентку, значительно выше число беременностей у женщин, которым была выполнена эксцизия/абляция кисты, по сравнению с группой пациенток, которым выполнялась только диагностическая лапароскопия (30 против 17%) [66].

В настоящее время усилия специалистов всего мира, занимающихся проблемой эндометриоза и репродукции, направлены на улучшение хирургической техники, уменьшающей интраоперационную травму ткани яичника при удалении эндометриом. АМГ широко используется как маркер овариального резерва, поскольку имеет ряд преимуществ перед другими маркерами: он стабилен на протяжении менструального цикла и относительно независим от гормональной терапии [67, 68]. Хотя литературных данных о влиянии хирургического удаления эндо-метриом на изменение уровней АМГ становится все больше, недавно возник ряд методологических проблем, как, например, нестабильность образцов. Кроме того, некоторые авторы утверждают, что следует проявлять осторожность при интерпретации уровней АМГ [69].

По данным современной литературы, наличие эндометриомы может поражать овариальный резерв двумя путями. Во-первых, за счет компрессии кистой тканей, окружающих овариальную кору с затруднением циркуляции крови, что уменьшает размер фолликулов. С другой стороны, воспалительная реакция в очагах эндометриоза может быть причиной повреждения фолликулов [70]. Имеются косвенные доказательства, которые поддерживают обе эти теории. Согласно данным исследования, проведенного B. Ata и соавт. (2013), использование биполярной каутеризации с целью гемостаза после эксцизии эндометриомы оказалось более вредным для овариального резерва, чем использование шва или различных гемостатических материалов [71]. Каутеризация является не только причиной термического повреждения, она также наносит существенный ущерб васкуляризации овариальной ткани вокруг кисты. По данным исследований нескольких авторов, снижение овариального резерва сразу после эксцизии эндометриомы (т.е. снижение уровня сывороточного АМГ через 1 мес после хирургического удаления эндометриомы) может быть приписано к термальному повреждению, а прогрессивное снижение АМГ, наблюдающееся позднее (от 1 до 6 мес после хирургии), возможно, связано с уменьшением васкуляризации [71, 72]. Однако полученные данные неоднозначны, необходимо заметить, что несколько других исследований не отмечают прогрессивного уменьшения овариального резерва после эксцизии эндометриомы. Тем не менее логично ожидать, что нарушение васкуляризации может поражать овариальную кору так же, как и другие ткани. Оценка овариального резерва только по уровню сывороточного АМГ без учета других маркеров (например, таких как ФСГ и т.д.) может быть рассмотрена как относительная. Однако известно, что сывороточный уровень ФСГ имеет высокую вариабельность в течение цикла по сравнению с уровнем АМГ и не может считаться таким же надежным маркером, как АМГ.

Число антральных фолликулов, по результатам проведенных исследований, показало себя одним из надежных маркеров овариального резерва, поскольку оно значительно коррелирует с уменьшением количества фолликулов в зависимости от возраста пациенток и с ответом яичника на стимуляцию цикла при ЭКО. По сравнению с АМГ число антральных фолликулов имеет преимущество прямой корреляции с овариальным резервом одного яичника.

С другой стороны, АМГ как системный сывороточный маркер отражает овариальный резерв обоих яичников, в котором балансирующий эффект здорового яичника может компенсировать снижение овариального резерва в контралатеральном пораженном яичнике. В условиях возможного вреда для овариального резерва, связанного с наличием эндометриомы, хирургическим лечением или обоими факторами, число антральных фолликулов может контролировать латеральность заболевания и, следовательно, быть более точным маркером, чем АМГ.

По некоторым данным, спорным является подсчет числа антральных фолликулов трансабдоминальным доступом. При этом предполагается, что значение числа антральных фолликулов, даже подсчитанных трансвагинально, как маркера овариального резерва в присутствии эндометриомы является ограниченным. Среди других маркеров овариального резерва АМГ и число антральных фолликулов лучше всего коррелируют с возрастной потерей ооцитов, обнаруживаемых гистологически, поэтому они считаются наиболее надежными неинвазивными методами оценки состояния яичников. Однако, несмотря на то что АМГ в настоящее время считается предиктором овариального ответа в циклах ВРТ, все же определение его уровня имеет ограниченную ценность [73]. Более того, связь между маркерами овариального резерва и вероятностью спонтанной беременности достаточно слабая, так как известно, что у женщин даже с очень низким овариальным резервом может наступить спонтанная беременность [74].

В настоящее время остро необходимы новые исследования, преимущественно включающие новые маркеры овариального резерва в дополнение к АМГ, подтверждающие либо опровергающие полученные на сегодняшний день данные.

Современные методы диагностики эндометриоза яичников. особенности лечения эндометриоза яичников при бесплодии и сниженном овариальном резерве

Большое количество различных диагностических методов при эндометриозе включает анамнестические данные, оценку жалоб и клинических проявлений заболевания, бимануальное исследование, высокоинформативные инструментальные методы исследования, такие как УЗИ органов малого таза, магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография, колоноскопия, цистоскопия, гистероскопия, гистеросальпингография, различные лабораторные методы (определение уровней онкомаркеров, половых гормонов и т.д.). При изучении данных анамнеза и анализе клинической картины заболевания большинство авторов предлагает обращать внимание на возраст женщин вообще и при дебюте заболевания, данные семейного анамнеза, начало и становление менструальной функции, генеративную функцию, перенесенные гинекологические и экстрагенитальные заболевания, проведенные ранее медикаментозные и оперативные методы лечения и их эффективность.

При диагностике эндометриоза нельзя не учитывать его наиболее частые клинические проявления: тазовые боли, бесплодие и нарушение менструального цикла. Квалифицированное бимануальное исследование, несмотря на существующие высокоинформативные методы исследования, по-прежнему остается одним из наиболее ценных методов верификации локализации тазовых болей, в том числе при эндометриозе [75].

Практически всегда, для того чтобы установить данный диагноз, требуется более углубленное исследование. Можно обнаружить повышение в сыворотке крови уровней СА-125 и раково-эмбриональный антиген (РЭА), которые, однако, не являются специфичными маркерами эндометриоза. При этом известно, что у здоровых женщин уровень СА-125 в среднем 8,3 ед./мл, РЭА - 1,3 нг/мл, а при наличии эндометриоза средний уровень АМГ - 27,2 ед./мл, РЭА - 4,3 нг/мл. Однако, согласно опубликованным в 2011 г. данным World Endometriosis Society (WES), специфичность определения СА-125 при эндометриозе составляет 97%, а чувствительность не превышает 27%. Сочетанное определение этих маркеров используется для мониторинга содержания их после операции и на фоне гормональной терапии. Доказано, что повышение маркеров СА-125 и РЭА является ранним прогностическим признаком рецидива эндометриоза, при этом риск рецидива может быть выявлен за 2 мес до начала клинических проявлений [76].

Специфичность и чувствительность трансвагинального ультразвукового метода в диагностике различных форм эндометриоза варьирует от 44 до 99%. Достаточно давно разработаны критерии, позволяющие с высокой степенью точностью диагностировать любую форму эндометриоза [77]. Ультразвуковая диагностика является простым высокоэффективным неинвазивным методом диагностики эндометриоза, при этом чаще всего эндометриоидные кисты имеют характерные эхогра-фические признаки: относительно небольшие размеры (чаще до 7 см), среднюю и повышенную эхогенность несмещаемой мелкодисперсной взвеси, двойной контур образования.

Особое место в последние годы в диагностике различных форм эндометриоза занимает МРТ, позволяющая определить характер, локализацию патологического процесса и его отношение к смежным органам малого таза. Данный метод обладает рядом преимуществ: имеет высокую разрешающую способность контрастирования мягких тканей и возможность получения изображений в любой плоскости без лучевой нагрузки и необходимости применения контрастирующих веществ. При МРТ особенностью эндометриоидных кист яичников является инверсия МР-сигнала на Т1- и Т2-взвешенных изображениях, что характерно для объектов, содержащих продукты биодеградации гемоглобина, гомогенный характер повышения или понижения сигнала с эффектом его равномерного «затенения» с кольцом гемосидерина по периферии.

Общеизвестно, что в клинической практике на протяжении многих лет «золотым стандартом» в диагностике и лечении эндометриоза является лапароскопия, позволяющая провести осмотр органов малого таза и брюшной полости, визуализировать различные эндометриоидные очаги с последующим их удалением и провести морфологическое исследование. Лапароскопия позволяет наиболее точно определить локализацию, распространенность, зрелость, активность и размеры эндометриоидных гетеротопий, однако большие трудности возникают при оценке глубины инвазии инфильтративных форм эндометриоза [78-80]. Известно, что необходима гистологическая верификация эндометриоза, при этом положительные результаты гистологического исследования подтверждают наличие эндометриоза, а отрицательные не исключают его существования. Кроме того, проведение гистологического исследования иссеченных пораженных тканей имеет большое значение для дифферециальной диагностики со злокачественными новообразованиями, в частности при эндометриоидных кистах яичников больших размеров (более 3 см) [81-84].

При наличии у пациентки эндометриоза врач сталкивается с трудностями при выборе метода лечения, определяемыми многими факторами: до конца не изученными этиологией и патогенезом заболевания, несоответствием клинических проявлений и тяжести заболевания, отсутствием высокоспецифичных и высокочувствительных неинвазивных диагностических маркеров, в случаях персистирования заболевания вовлечением в патологический процесс окружающих тканей и органов, недостатком доказательных данных эффективности медикаментозного лечения по сравнению с плацебо и другими методами лечения, ограниченным количеством возможных методов лечения эндометриоза.

Как известно, в настоящее время не существует способов, позволяющих радикально излечить эндометриоз. Нет универсального или стандартизованного подхода, который идеально подходил бы всем пациенткам. Основными целями лечения являются устранение выраженности или снижение болевого синдрома, уменьшение степени распространенности эндометриоза, сохранение или восстановление репродуктивной функции, предотвращение или максимальная отсрочка рецидива заболевания, улучшение качества жизни.

Терапию эндометриоза целесообразно планировать в зависимости от потребностей каждой конкретной пациентки. Задачи индивидуализированной терапии включают устранение жалоб (бесплодие, болевой синдром, нарушения менструального цикла), оптимизацию соотношения профилей эффективности, безопасности и переносимости, а также увеличение приверженности к проводимому лечению [85].

По мнению преобладающего большинства исследователей, оперативное вмешательство - основной этап в лечении эндометриоза. Преимущества лапароскопического доступа не вызывают сомнений, но необходимо учитывать возможность проведения полноценного вмешательства с адекватным объемом хирургического лечения. Применение хирургического метода, помимо подтверждения диагноза и уточнения степени его распространения, подразумевает максимальное удаление эндометриоидных имплантатов, что способствует купированию или уменьшению болевого синдрома [86-88]. Известно, что хирургическое лечение остается единственным методом, позволяющим уничтожить морфологический субстрат эндометриоза с применением различных видов энергий (механическая, лазерная, электрическая, крио-, ультразвуковая, плазменная и др.). Однако, особенно при распространенном эндометриозе, можно удалить лишь видимые и доступные очаги, а мелкие или атипически расположенные очаги могут остаться незамеченными и персистировать длительное время. Поэтому современный подход включает и хирургическое лечение, и медикаментозную терапию.

Несмотря на многочисленные публикации, подтверждающие, что хирургическое удаление является наиболее подходящим методом лечения ЭЯ [89], в последнее время исследователи и врачи проявляют определенную обеспокоенность по поводу потенциального вреда от хирургического удаления ЭЯ для овариального резерва оперированного яичника. Уменьшение резерва после операции может быть связано с непреднамеренным удалением здоровой ткани яичника вместе с пораженной частью [90, 91]. Данные об уменьшении овариального резерва опубликованы в двух систематических обзорах, сообщающих о снижении уровней АМГ после операции. В метаанализе F. Raffi и соавт. (2012) статистически значимое снижение уровня АМГ (на 38%) было зарегистрировано после эксцизионной хирургии по удалению кисты [92].

Известно несколько публикаций результатов циклов ЭКО, показывающих снижение ответа на гиперстимуляцию в яичниках, оперированных по поводу ЭЯ. Имеются сообщения о повышенной частоте преждевременной недостаточности яичников и наступлении менопаузы в более молодом возрасте после удаления двусторонних эндометриоидных кист яичников. Однако, по данным канадского исследования, включающего 341 пациентку, значительно выше число беременностей у женщин, которым была выполнена эксцизия/абляция кисты в сравнении с группой пациенток с эндометриомой, которым выполнялась только диагностическая лапароскопия (30 против 17%). В конечном счете перед операцией пациенткам надо рассказать о возможном снижении репродуктивного потенциала, для того чтобы рассмотреть свои репродуктивные планы.

Согласно когортным исследованиям, у женщин, имеющих в анамнезе эндометриоз и ассоциированное с эндометриозом бесплодие, отмечается более ранняя менопауза, чем у женщин без эндометриоза [93, 94]. Неэксцизионные методы хирургического лечения ЭЯ были предложены некоторыми авторами как более щадящие в отношении овариального резерва. В настоящее время усилия многих специалистов в области лечения бесплодия направлены на улучшение хирургических техник и применение прецизионных хирургических энергий с целью минимизации операционной травмы овариальной ткани.

В тоже время общеизвестен факт снижения овариального резерва при эндометриозе яичников вне зависимости от того, было оперативное вмешательство или нет. В нескольких публикациях представлены данные, показывающие, что имеются изменения в корковом слое яичника, окружающем ЭЯ, по сравнению с другими, неэндометриоидны-ми кистами яичников [95, 96]. L. Muzii и соавт. доказали, что при удалении эндометриомы неизбежно удаляется ткань яичника, прилежащая к кисте. Однако существует статистически значимая разница в количестве удаленной ткани яичника, прилежащей к капсуле эндометриомы, у хирургов, имеющих разный опыт оперативных вмешательств при эндометриозе. Доказано, что хирурги с опытом лапароскопического вмешательства при эндометриозе имеют лучшие результаты сохранения здоровой ткани яичника [97].

Разрастание ткани кисты влечет за собой нарушение васкуляризации и атрофию коркового слоя яичника, а следовательно, уменьшение числа антральных фолликулов. К сожалению, в текущий момент нет однозначного понимания, что ведет к большему снижению числа фолликулов: оперативное лечение или непосредственное влияние эндометриомы. Было доказано, что яичники, содержащие эндометриому, имеют худшую васкуляризацию и меньшее число антральных фолликулов по сравнению с другими доброкачественными кистами яичников [95]. В исследовании K.L. Schmidt и соавт. (2003) показано, что в яичнике, пораженном эндометриомой, плотность распределения фолликулов в корковом слое значительно ниже, чем в противоположном яичнике без эндометриомы. Гистологические изменения в корковом слое яичника, такие как фиброз и потеря стромы коркового вещества, положительно коррелируют со снижением плотности распределения фолликулов. В здоровом яичнике этот показатель варьирует в значительной степени среди исследуемых пациенток, однако при сравнении с пораженным яичником всегда значительно больше. Плотность распределения фолликулов не является специфичным показателем и, как известно, уменьшается с увеличением возраста пациентки [30]. Однако, несмотря на то что снижение плотности распределения фолликулов считается неточным предиктором уменьшения овариального резерва, в исследованиях M. Kitajima (2014) и F. Maneschi (2003) подтверждено снижение овариального резерва в яичнике, пораженном эндометриомой. Известно, что диаметр кисты также может коррелировать с длительностью и выраженностью воспаления, воздействующего на здоровую ткань яичника [95, 98].

Потеря овариального резерва может происходить и при небольшом размере эндометриомы. Помимо местной воспалительной реакции, оксидативный стресс может быть причиной истощения яичников. В исследованиях Х. Zhang и соавт. (2006), проведенных in vitro, показано, что оксидативный стресс является причиной апоптоза и некроза примордиальных фолликулов [99]. M.M. Dolmans и соавт. (2007) в своих исследованиях по трансплантации ткани яичника человека выявили ускоренную активацию роста фолликулов и быстрое снижение числа примордиальных фолликулов как следствие недостатка васкуляризации и гипоксического поражения тканей яичника [100].

С учетом того что хирургическое лечение оказывает негативное влияние на функциональный резерв яичника, оперативное лечение, особенно повторное, не рекомендуется при рецидиве ЭЯ [101-105]. Частота рецидивов после хирургического вмешательства остается высокой даже среди больных, получающих послеоперационную медикаментозную терапию. Следовательно, рецидив эндометриомы является одной из наиболее важных нерешенных проблем в лечении эндометриоза. Сообщается, что частота рецидивов ЭЯ после диагностической лапароскопии составляет 29-56% через 2 года и 43% через 5 лет. При назначении послеоперационной медикаментозной терапии частота рецидивов эндометриомы существенно снижается до 3-11% через 2 года и до 6% через 5 лет [106, 107]. Объединенный анализ 23 исследований показал, что частота рецидивов составила 21,5% через 2 года и 40,0-50,0% через 5 лет после первичного хирургического вмешательства [108]. Профилактическое использование медикаментозной терапии после хирургического вмешательства рекомендуется пациентам с высоким риском рецидива [109-112]. Проблема, однако, состоит в том, что мы сегодня не знаем, у кого мы вправе ожидать рецидив после оперативного вмешательства.

Необходимость проведения гормонального лечения на современном этапе признается всеми специалистами, занимающимися проблемой эндометриоза. Патогенетическая гормономодулирующая терапия эндометриоза направлена на уменьшение секреции эстрадиола яичниками из-за временного угнетения их циклической функции с целью регресса очагов эндометриоза. Для лечения и профилактики рецидивов эндометриоза, а также перед планированием беременности у больных эндометриозом применяется множество групп гормональных препаратов: аГнРГ, антагонисты люлиберинов, антигонадотропины, прогестагены, андрогены с антипрогестероновым и анти-эстрогенным эффектами, комбинированные эстроген-гестагенные препараты, ингибиторы ароматаз, антиэстрогены, селективные модуляторы PR. Лекарственный препарат, его доза и продолжительность приема подбираются индивидуально в зависимости от различных факторов: возраста, степени распространенности эндометриоидного процесса, выраженности болевого синдрома, репродуктивных планов и т.д. [113].

В течение многих лет для медикаментозной терапии эндометриоза применяются аГнРГ. Как известно, аГнРГ приводят к десенситизации гипофиза и подавлению продукции гипофизарных гонадотропинов, вследствие чего угнетается рост доминантного фолликула и возникает состояние выраженной гипоэстрогенемии. Это является одним из факторов, способствующих подавлению роста гетеротопических очагов.

Молекулы аГнРГ связываются со специфическими рецепторами, состоящими из семи трансмембранных доменов на гонадотропных клетках гипофиза, стимулируя быструю мобилизацию Ca²⁺ и приток ионов Ca. При этом активируется α-субъединица гуанозинтрифосфата, связывающая протеин Gq, что приводит к стимуляции β-типа фосфолипазы C (PLC) и повышению уровня вторичных мессенджеров - диацилглицерина и инозитолтрифосфата [118]. Диацилглицерин и Са²⁺ активируют протеинкиназу С, каскад митоген-активируемой протеинкиназы, стимуляцию синтеза арахидоновой кислоты, высвобождение (или синтез) гонадотропинов, регулирующих стероидогенез и гаметогенез в яичниках [114]. Для реализации биологического ответа на 80% необходимо вовлечение только 5% рецепторов ГнРГ. После связывания молекулы ГнРГ с рецептором происходит биологическая инактивация и утилизация рецептора. Синтетические аналоги ГнРГ приводят к интенсивному выбросу запасов лютеинизирующего гормона и ФСГ (flare-up эффект). Тем не менее длительное применение этих препаратов уменьшает чувствительность клеток гипофиза к гонадотропинам и приводит к подавлению рецепторов ГнРГ (down-регуляция). Аналоги ГнРГ отличаются от естественных молекул ГнРГ в 100-200 раз большей способностью к связыванию с рецепторами [118]. аГнРГ включены в национальные профессиональные рекомендации в качестве средств гормональной подготовки больных к протоколу ЭКО.

Однако глубокая гипоэстрогения, возникающая на фоне приема препаратов аГнРГ, у большинства пациенток сопровождается побочными эффектами различной степени выраженности: приливами жара, сухостью слизистой оболочки влагалища, снижением либидо, уменьшением размеров молочных желез, нарушением сна, эмоциональной лабильностью, раздражительностью, головными болями и головокружениями. Кроме того, наблюдается ускоренное снижение минеральной плотности костной ткани.

Существует множество контраверсий по поводу необходимости хирургического лечения ЭЯ перед использованием программ ВРТ у больных с бесплодием. Нет однозначного мнения по поводу влияния оперативного лечения на исходы ВРТ. Хирургическое лечение эндометриоидных кист яичников перед проведением программ ВРТ имеет преимущества по разным причинам. Одна из причин заключается в том, что при наличии в яичнике эндометриомы может быть затруднен доступ к фолликулам во время их пункции с целью забора яйцеклеток. Кроме того, есть вероятность случайного нарушения целостности капсулы кисты во время пункции фолликулов, при этом может произойти смешивание яйцеклеток с жидкостью, содержащейся в эндометриоме, что способно оказывать негативное влияние на яйцеклетки. Существует мнение, что удаление эндометриомы при бесплодии могло бы улучшить исходы ВРТ. Однако воздействие каждого из вышеперечисленных факторов необходимо рассматривать индивидуально, так как не во всех случаях при наличии эндометриомы затруднен доступ к фолликулам. Как правило, невозможность доступа к фолликулам во время пункции может иметь место при эндометриомах, средний диаметр которых превышает 3-4 см.

Что касается отрицательного воздействия содержимого эндометриомы на яйцеклетки при их смешивании во время пункции, существуют только предположения, но нет опубликованных доказательных исследований на этот счет. Имеется одна публикация, в которой авторы оценивали качество яйцеклеток при эндометриозе и получили данные о том, что смешивание яйцеклеток с содержимым эндометриомы не оказало влияния на показатели фертилизации на ранних стадиях развития эмбрионов [115].

По поводу влияния хирургического лечения эндометриомы на исходы ВРТ известны два метаанализа, авторы которых провели оценку влияния резекции яичника при эндометриомах на исходы ВРТ. I. Tsoumpou и соавт. (2009) в своей работе с анализом пяти проведенных разными авторами исследований показали, что нет значительной разницы между проведенными циклами гиперстимуляции яичников и числом клинических беременностей. При этом проводилось сравнение группы больных, которым была проведена резекция эндометриомы с контрольной группой больных эндометриозом, у которых хирургического лечения не было [31].

Есть несколько исследований с анализом результатов ЭКО/введения сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки (ИКСИ) циклов при лечении бесплодия у пациенток двух групп. В одной из них были больные с эндометриомой без оперативного вмешательства, а в другой - пациентки после оперативного лечения эндометриоза. Несмотря на то что различий в клинической беременности и рождаемости между исходами циклов ЭКО/ИКСИ не обнаружено, среднее число полученных ооцитов было ниже в группе пациенток с неоперированными эндометриомами [116]. Другие авторы показывают значительную разницу в числе наступлений беременности в циклах ЭКО между группами пациенток с эндометриозом, которым было проведено хирургическое лечение, и пациентками с неоперированной эндометриомой [117]. Результаты оценки исходов лечения бесплодия женщин методом ЭКО после лапароскопической эксцизии кисты показали, что у пациенток с предшествующим хирургическим лечением перед ЭКО выше показатели имплантации и наступления беременности [118].

Вышеизложенные данные говорят о том, что и наличие эндометриомы, и хирургическое лечение по поводу эндометриоза яичников негативно влияют на исходы ВРТ у пациенток с бесплодием, поэтому в современных условиях необходимо особое внимание уделять выполнению органосохраняющих хирургических вмешательств, в основе которых лежит бережное отношение с минимальной травматизацией неизмененной ткани яичника.

Несмотря на то что, по мнению некоторых авторов, результаты хирургического вмешательства эндометриоза яичников у женщин с бесплодием неоднозначны, все же оперативное лечение считается одним из основных этапов лечения эндометриоза.

Оценивая данные литературы о травматическом повреждении ткани яичника при различных способах хирургических вмешательств, можно заключить, что возможной причиной уменьшения овариального резерва является непреднамеренное удаление части здоровой ткани яичника вместе с капсулой кисты. В своем исследовании Roman и соавт. указывают, что в 97% случаев в удаленном материале присутствует неизмененная яичниковая ткань [119]. Кроме того, нарушение интраовариального кровотока может быть одной из причин снижения овариального резерва, возникающего из-за развития локального воспаления и использования электрокоагуляции, что приводит к необратимым структурным изменениям ткани. В отличие от окружающих тканей, сосудистое русло из-за большего количества воды является лучшим проводником энергии, которая может распространяться далеко за пределы зоны коагуляционного некроза. Как следствие, происходит сворачивание белков, при этом появляются дополнительные зоны ишемии тканей в послеоперационном периоде. Как правило, при локализации капсулы кисты вблизи ворот яичника при вылущивании возникает более интенсивное кровотечение, которое часто требует дополнительной коагуляции, приводящей к наибольшим морфофункциональным изменениям яичниковой ткани [120]. Сегодня достаточно противоречивых мнений по поводу различных видов энергий, используемых при лечении эндометриоза яичников. Наиболее опасной повреждающей энергией считается монополярная коагуляция, глубина проникновения которой 21 мм, в отличие от биполярной энергии - 13 мм [35]. Более низкая проникающая способность у ультразвуковой энергии - 9 мм. Также менее травматичным считается использование аргоновой, плазменной энергий и СО₂ -лазера.

Известно несколько обзорных исследований, показавших, что хирургия с восстановлением нормальной анатомии у женщин с эндометриозом улучшает исходы при лечении бесплодия [121]. В 2014 г. Кохрановский обзор показал, что статистически значимо выше число беременностей после хирургического лечения эндометриоза в сравнении с диагностической лапароскопией у пациенток с ранними формами эндометриоза. Данные итальянского наблюдательного исследования показали наступление беременности и повышение рождаемости при выполнении цистэктомии для эндометриом диаметром более 4 см по сравнению с пункцией и коагуляцией [37]. Отмечено, что ниже частота рецидивов эндометриомы и выше процент наступления беременности после энуклеации кисты по сравнению с пункцией и коагуляцией или лазерной вапоризацией ее стенки [80]. Согласно Кохрановскому обзору 2008 г., при первичном бесплодии эксцизия кисты в сравнении с абляцией дает более высокую частоту наступления беременности (ЧНБ) при первичном бесплодии [116].

Классические хирургические методы оперативного лечения не всегда применимы у больных с бесплодием и изначально низким овариальным резервом, поэтому необходимо продолжать поиск новых возможностей оперативного лечения, способствующих минимальной травматизации ткани яичника с целью сохранения овариального резерва.

Удаление капсулы кисты необходимо выполнять максимально бережно, соблюдая все принципы микрохирургической операции, более тщательно разграничивая плоскость между капсулой эндометриомы и тканью яичника, с минимальным повреждением здоровой овариальной паренхимы. Кроме того, необходимо использовать более щадящие хирургические техники, при этом применение электрокоагуляции должно быть минимальным с целью предотвращения повреждения сосудистой сети яичника.

В настоящее время усилия специалистов всего мира, занимающихся проблемой эндометриоза и репродукции, направлены на улучшение хирургических техник, способных уменьшить интраоперационную травму ткани яичника во время оперативного удаления эндометриомы. Продолжается поиск новых методов лечения эндометриоза, направленных на сохранение овариального резерва.

Список литературы

Беженарь В.Ф., Круглов С.Ю.

Хроническая тазовая боль (ХТБ) - это нециклическая боль продолжительностью 6 мес или более, которая локализуется в области таза и является достаточно тяжелой, требующей медикаментозного и/ или хирургического лечения. Среди женщин, которым выполняется лапароскопия в связи с ХТБ, эндометриоз диагностируется примерно в 1/3 случаев; и, наоборот, у женщин без ХТБ, эндометриоз присутствует только в 5% случаев. Кроме того, накопленные литературные данные подтверждают единый взгляд на то, что ХТБ имеет слабую корреляцию со стадией эндометриоза, умеренную корреляцию с наличием эндоме-триом яичников, сильную корреляцию с глубоким инфильтративным эндометриоз (особенно при поражениях кишечника или мочевыводя-щих путей).

Эндометриоз-ассоциированная ХТБ может возникать по ряду причин. Одна из самых очевидных заключается в том, что эндометриоидные импланты, особенно инфильтративные формы эндометриоза, могут вызывать инфильтрацию и поражение нервов. Еще одной возможной причиной возникновения ХТБ может быть увеличение экспрессии фактора роста нервов (NGF) в зоне эндометриоидных гетеротопий. И последнее, но не менее важное, - ХТБ может возникать и усугубляться в связи с воспалительным ответом брюшины. Гормональная терапия не способна привести к эрадикации эндометриоидных очагов. По этой причине после прекращения гормонотерапии может возникнуть рецидив болей.

В настоящий момент подход к хирургическому лечению неоднозначен из-за неясной этиологии эндометриоза и различного ответа на терапию. По этим причинам возникает необходимость в дополнительных усилиях по созданию новых неинвазивных стратегий, которые обеспечат более точную диагностику и лечение причин эндометриоз-ассоциированной боли.

Состояние проблемы

ХТБ может быть определена как нециклическая боль продолжительностью 6 мес или более, локализующаяся в области таза, являющаяся достаточно тяжелой, вызывающей функциональную несостоятельность и требующая медикаментозного или хирургического лечения [1]. В настоящее время это можно считать значимой проблемой здравоохранения, бросающей вызов врачам во всем мире. Несмотря на огромный интерес не только клинических врачей, но и физиологов, патоморфологов, психологов, биологов, анализирующих понятие боли со стремлением разгадать тайну ее возникновения и пытающихся найти способы снятия или уменьшения выраженности болевого синдрома, данный вопрос широко дискутируется. Что касается эндометриоза, до сих пор остается еще много нерешенных вопросов в понимании механизмов восприятия и формирования эндометриоз-ассоциированной боли [2-4]. Это связано с тем, что этиология эндометриоз-ассоциированной боли до сих пор неясна, течение заболевания может сильно варьировать как среди различных по стадии болезни пациентов, так и среди схожих пациентов, и ответ на лечение не всегда эффективен.

ХТБ значимо негативно влияет на качество жизни женщины, вызывая не только физический дискомфорт, но и психологические проблемы, в том числе проблемы в семье, связанные с неспособностью в достижении трудовых целей, и в снижении роли женщины в современном обществе [5, 6]. Mathias с соавт. в одном из своих исследований сообщают, что среди 5263 американских женщин 773 (14,7%) отмечали наличие синдрома ХТБ в течение последних 3 мес, при этом в 61% случаев этиология боли была неизвестна. Было отмечено, что женщины, которым был поставлен диагноз «эндометриоз», сообщали о наибольшем ухудшении здоровья, особенно в связи с болью во время или после полового акта, снижении трудоспособности из-за боли. Это представляет еще и проблему государственного финансирования, поскольку значительно увеличивает медицинские расходы на диагностику и терапию [7].

Этиология ХТБ может быть связана с различными заболеваниями: урологическими (рецидивирующий и/или интерстициальный цистит, нефролитиаз, мочекаменная болезнь и другие), желудочно-кишечными (синдром раздраженного кишечника, дивертикулез, полипоз и др.), сосудистыми, психологическими, заболеваниями нервной системы и опорно-двигательного аппарата. Поэтому обоснован мультидисциплинарный подход к этому синдрому [8]. С точки зрения гинекологического и акушерского аспектов ХТБ может быть вызвана рядом причин: наличием спаечного процесса органов малого таза и брюшной полости, послеоперационными осложнениями при различных гинекологических заболеваниях, воспалительными заболеваниями органов малого таза, эндометриозом, аденомиозом и другими. Последние данные говорят о том, что почти в 1/3 случаев причиной боли, по-видимому, является эндометриоз, а в другой трети - спайки [9].

Согласно мнению Howard [10], существует четыре самых распространенных процесса, связанных с ХТБ: эндометриоз, спаечная болезнь, синдром раздраженного кишечника и интерстициальный цистит. Кроме того, широко распространено мнение, что ХТБ может быть обусловлена также сосуществованием интерстициального цистита и эндометриоза у одной и той же пациентки.

Эндометриоз и хроническая тазовая боль: строгая связь

Эндометриоз - дисгормональное, иммунозависимое, генетически обусловленное заболевание, характеризующееся доброкачественным разрастанием ткани, сходной по морфологическому строению и функции с эндометрием, но находящейся за пределами полости матки [11].

Заболевание чаще всего поражает яичники (до 88% всех случаев), брюшину малого таза, дугласово пространство, ретроцервикальную область, связочный аппарат матки, маточные трубы, сигмовидную и прямую кишку. Поражение мочевыводящих путей встречается редко, составляя около 1-2% всех случаев [12], из них 84% приходится на мочевой пузырь [13]. Однако эндометриоз может встречаться и в других органах брюшной полости, таких как печень, поджелудочная железа, кишечный тракт, селезенка [14], желчный пузырь [15], брюшная стенка и даже пупок [16].

Эндометриоз классифицируется в зависимости от количества, размера и поверхностного и/или глубокого расположения эндометриоидных гетеротопий, имплантов, эндометриом и/или спаек следующим образом: I стадия (минимальная, 1-5 баллов), II стадия (легкая, 6-15 баллов), III стадия (умеренная, 16-40 баллов) и IV стадия (тяжелая, >40 баллов), согласно пересмотренной классификации эндометриоза Американского общества репродуктивной медицины [17] (рис. 6-1).

Для глубокоинфильтративного эндометриоза (ГИЭ) разработано несколько классификаций, авторами которых были С. Chapron и P.R. Koninckx [18], но наиболее информативной, подробной и удобной в использовании стала классификацией ГИЭ ENZIAN, предложенная F. Tuttlies с соавт. в 2011 г. [19] (рис. 6-2).

Применяя более общую классификацию, наружный генитальный эндометриоз можно разделить на поверхностный перитонеальный эндометриоз, ГИЭ и эндометриомы яичников [20]. Согласно последним данным, приблизительно у 10% женщин репродуктивного возраста обнаружены симптомы этого заболевания [21, 22]. В частности, тазовая боль может быть выражена в широком диапазоне сочетаний типов боли, таких как дисменорея, диспареуния, дизурия, дисхезия и другие [23]. Накопленные научные данные доказывают, что дисменорея не зависит от макроскопического типа повреждений или их анатомического расположения и может быть связана с рецидивирующим циклическим микрокровотечением в имплантатах [24]. Согласно исследованиям A. Faucconier с соавт. [25, 26], только ГИЭ связан с ХТБ, особенно когда в инфильтрат вовлечены кишечник или мочевыделительный тракт. Кроме того, по мнению авторов, эндометриоз является причиной симптомов ХТБ более чем в половине гистологически подтвержденных случаев [24]. Тем не менее, очень важно понять, вызвана ли ХТБ эндометриозом или эндометриоз и ХТБ не связаны между собой. Среди женщин, которым выполнена лапароскопия по поводу ХТБ, эндометриоз выявлялся примерно в 1/3 случаев; и наоборот, среди женщин, у которых нет ХТБ, эндометриоз присутствует только в 5% случаев [25-27]. Кроме того, накопленные данные подтверждают, что ХТБ имеет слабую корреляцию со стадией эндометриоза [28], умеренную корреляцию с изолированным наличием эндометриомы яичников [29], сильную корреляцию с наличием ГИЭ (особенно если при наличии эндометриоидного поражения кишечника или мочевыводящих путей) [25] и/или спайками [30].

Наблюдаемое несоответствие между стадией эндометриоза и тяжестью ХТБ может быть обусловлено переменной ролью разного рода механизмов боли, связанных с эндометриозом [31], а также различным влиянием каждого механизма на другие. В литературе широко распространено мнение об отсутствии достоверной корреляции между уровнем боли, наличием и размером эндометриом яичников, а также протяженностью, типом и местом поражения брюшины [32]. Другие авторы [33], напротив, утверждают, что ХТБ, связанная с эндометриозом, может зависеть от локализации эндометриоидных поражений. Аналогичная находка была обнаружена M.S. Arruda с соавт. [34] в когорте бразильских женщин, у которых симптомы эндометриоза (особенно ХТБ) были более тяжелыми у молодых женщин. Учитывая, что боль, приписываемая эндометриозу, возникает даже у женщин без эндометриоза, а боль и ее тяжесть слабо коррелируют с характеристиками поражения, накопленные данные позволяют предположить, что разнообразное переживание боли может быть обусловлено болевой модуляцией активности центральной нервной системы [23].

Патогенетические механизмы эндометриоз-ассоциированной хронической тазовой боли

Связанные с эндометриозом ХТБ могут быть обусловлены ноцицептивными, воспалительными или нейропатическими механизмами, и, вероятно, все три из этих механизмов важны и взаимозависимы [35, 36] (рис. 6-3).

Ноцицептивные раздражители могут усиливать или снижать гормональный, а следовательно, и репродуктивный статус пациентки. В частности, эстрадиол (Е2) является наиболее явным митогеном для ростовых и воспалительных процессов в эктопической эндометриоидной ткани. Прогестины широко используются в терапии симптомов эндометриоза как до, так и после операции. Несмотря на хороший эффект при их приеме, часть пациентов не реагируют на этот вид лечения. Это, вероятно, связано с общим снижением уровня рецепторов прогестерона (PRs), в частности с отсутствием изоформы прогестерона B (PR-B), характерной для эндометриоидных имплантов [35]. С другой стороны, резистентность к прогестерону может частично зависеть от потери корегуляции Krueppel-like factor 9 (KLF9) от Wnt-сигнального компонента в стромальных клетках эндометрия человека [37].

Помимо локального воспаления в зоне гетеротопий, которое может объяснять возникновение боли, центральная и периферическая нервная система, по-видимому, влияют друг на друга, потому что нейроны центральной нервной системы, реагирующие на стимуляцию органов репродуктивной системы, также реагируют и на стимуляцию кожи и других органов малого таза. В этой связи наблюдается динамическая взаимосвязь различных стимулов, поступающих в центральную нервную систему по путям спинного мозга, ядрам спинного столба и ядрам солитарного тракта, которые в итоге могут управлять конечным ответом и восприятием боли пациента [38].

ХТБ может распространяться разными путями и быть обусловлена различными механизмами: одна из самых очевидных причин заключается в том, что эндометриоидное поражение может спровоцировать сдавление или инфильтрацию, т.е. повреждение нервов малого таза [39].

Органы малого таза получают афферентную (чувствительную) и эфферентную (двигательную) иннервацию, которая обеспечивается симпатическими (T₁-L₂) и парасимпатическими (S₂-S₄) отделами нервной системы. Симпатическая иннервация осуществляется волокнами черепных нервов, соединяющимися с серым веществом спинного мозга через цепь симпатических паравертебральных ганглиев, парасимпатическая иннервация - волокнами, идущими в составе передних ветвей крестцовых нервов. Иннервация органов малого таза осуществляется весьма сложным комплексом, состоящим из подчревного, крестцового и яичникового сплетений [40-42]. Именно эти сложные нервные пути являются первичными звеньями, передающими болевые ощущения от органов малого таза в различные отделы головного мозга [43-46].

В настоящее время большое внимание уделяется ветвям подчревного сплетения, а именно нижнему подчревному сплетению, от которого отходят многочисленные ветви, формируя органные сплетения - прямокишечные, мочепузырные, маточно-влагалищные и пещеристые [46, 47]. Радикальное иссечение глубоких форм инфильтративного эндометриоза эффективно в отношении снижения интенсивности ХТБ. Однако повреждение ветвей нижнего подчревного сплетения (рис. 6-4, 6-5, см. цв. вклейку) может вести к послеоперационным дисфункциям кишечника, мочевого пузыря и генитального тракта. В этой связи в настоящее время все более широко обсуждается нервосберегающая методика хирургического лечения глубоких форм инфильтративного эндометриоза [48].

Другие возможные причины возникновения ХТБ могут быть представлены увеличением фактора роста нервов (NGF) в области эндометриоидных очагов. Это может способствовать прогрессированию заболевания двумя различными способами: с одной стороны, провоцировать рост нервов и, таким образом, создавать новые болезненные афференты к центральной нервной системе, а с другой - может рассматриваться как медиатор, усугубляющий ХТБ [49]. Кроме того, накопленные данные подтверждают, что эндометриоидные импланты могут стимулировать рост собственных нервных волокон за счет сенсорных и симпатических нервов. Сама ХТБ (ассоциированная или не ассоциированная с эндометриозом), по-видимому, связана с характерной картиной пролиферации нервных волокон малого диаметра через строму миометрия матки [50]. Интересно, что эта иннервация более интенсивная в очагах ГИЭ в сравнении с другими типами поражения [51]. Возможным объяснением может быть то, что очаги ГИЭ чаще ассоциированы с ХТБ по сравнению с поверхностными формами эндометриоза. Согласно другой точке зрения [52], нет никаких различий в интенсивности перитонеального роста нервных волокон между пациентами с эндометриозом и контролем.

VEGF может способствовать неоангиогенезу сосудов нервов и, соответственно, прорастанию нервных окончаний, таким образом усугубляя ХТБ [53]. И последнее, не менее важное. ХТБ может возникать и усиливаться в связи с воспалением микроокружения брюшины: при эндометриозе происходят иммунные изменения в ПЖ и периферической крови, отчасти сопоставимые с таковыми при аутоиммунных заболеваниях. Многие авторы сообщают об увеличении числа, но не функции макрофагов, нарушениях функций и количества Т- и В-лимфоцитов, снижении количества и активности естественных клеток-киллеров, нарушении апоптоза, изменении продукции цитокинов и других компонентов ПЖ [54-56]. Действительно, было показано преобладание Th1-профиля (воспалительных) цитокинов в ПЖ женщин с эндометриозом I-II стадий, тогда как Th2-профиль (профибротический, проангиогенный) цитокинов доминировал при тяжелом эндометриозе [57, 58]. Кроме того, система путей апоптоза Fas/FasL постепенно дисрегулируется на протяжении всего течения заболевания, в результате чего эндо-метриоидные клетки не подвергаются Fas/FasL-опосредованному апоптозу, поскольку они не получают сигнал о гибели от мононуклеарных клеток ПЖ, таким образом имплантируя себя и выживая за пределами матки. Как это ни парадоксально, эндометриоидные клетки сами приобретают способность уничтожать мононуклеарные клетки ПЖ, что позволяет им закрепиться в брюшине, которая, в свою очередь, становится иммунной привилегированной средой [59].

Клинические проявления хронической тазовой боли

В независимости от того, развивается ли ХТБ в результате эндометриоза или является клиническим проявлением другой патологии, для нее характерны следующие клинические признаки [60]:

Диагностика

Принимая во внимание, что ХТБ чаще встречается при наличии ГИЭ, очень важно клинически и инструментально устанавливать локализацию, размер и глубину поражения эндометриозом, для того чтобы определить объем и методику хирургического лечения. Так, с целью предоперационной диагностики форм эндометриоза, особенно при подозрении на экстрагенитальную локализацию, необходимо использовать МРТ [61], при наличии показаний - колоноскопию, цистоскопию и другие методики визуализации. «Золотым стандартом» оценки наличия эндометриоза при ХТБ считается лапароскопия [62], хотя многие авторы [63, 64] утверждают, что лапароскопическая диагностика может не выявить очевидной причины боли: лапароскопическая визуализация, по сути, может точно указать расположение и протяженность поражений, но не позволяет точно судить о глубине поражения. Напротив, в консенсусе по ведению пациенток с эндометриозом и хронической тазовой болью [65] говорится: для женщин, у которых эндометриоз является предполагаемой причиной боли, лапароскопическое подтверждение диагноза не требуется. Несмотря на это диагностическая лапароскопия имеет фундаментальное значение, поскольку имеются данные о том, что другие виды диагностических инструментов, такие как УЗИ, МРТ и бимануальное исследование органов малого таза, часто не позволяют идентифицировать причины ХТБ, особенно когда она связана с эндометриозом [66].

Отсутствие надежного малоинвазивного метода (биомаркера) вследствие низкой чувствительности и специфичности имеющихся к настоящему времени тестов, невозможность диагностировать ранние формы эндометриоза с помощью инструментальных методов [67] приводит к увеличению промежутка времени между первым появлением симптомов боли и хирургически подтвержденным эндометриозом.

Согласно результатам многоцентрового исследования GSWH (Global Study of Women’s Health) [68], задержка постановки диагноза от момента обращения к врачам общей практики до проведения хирургического вмешательства составляет в среднем 6,7 лет, что коррелирует с повышением интенсивности болевого синдрома (ХТБ, дисменорея, диспареуния) и меноррагией.

Еще одна важная деталь, которую следует учитывать, заключается в том, что гистологически диагностированный эндометриоз необязательно связан с ХТБ. Кроме того, многие авторы [61, 69-71] указывают на слабую корреляцию между тяжестью эндометриоза (согласно классификации R-AFS) и уровнем ХТБ, хотя имеются данные о том, что прогрессирующий эндометриоз чаще связан с дисменореей и глубокой диспареунией в сравнении с легкими формами [72]. Согласно Howard с соавт. [73], наблюдаемое несоответствие между стадией эндометриоза и тяжестью ХТБ может быть связано с различной ролью механизмов боли, связанных с эндометриозом, а также их влиянием друг на друга.

Hurd с соавт. предлагают использовать три критерия для оценки связи боли ХТБ с эндометриозом:

Фундаментальным в анализе ХТБ, связанной с эндометриозом, является оценка интенсивности боли. Для характеристики тяжести/интенсивности боли в большинстве клинических исследований используются стандартные методы, например, оценку по визуальной аналоговой шкале [ВАШ - visual analogue scale (VAS), представляющая градации боли от 0 (нет боли) до 10 (нестерпимая боль)]. Ряд специально разработанных шкал позволяет оценить негативное влияние боли на отдельные аспекты повседневной жизни, такие как активность, настроение, работоспособность, взаимоотношения с другими людьми и благополучие в целом [EuroQoL, McGill Pain Questionaire, Quality of life scales (SF-36) и др.].

Например, в одном из исследований, выполненном В.Ф. Беженарем с соавт. (2019), оценено снижение болевого синдрома с помощью ВАШ у пациенток после нервосберегающей методики хирургического лечения эндометриоза [75]. В исследование были включены 115 женщин. Основной группе пациенток (и=71) выполнено нерво-сберегающее лапароскопическое хирургическое лечение эндометриоза, пациенткам контрольной группы (и =47) проведено традиционное хирургическое лечение лапароскопическим доступом. Основной жалобой пациенток групп А и Б был болевой синдром: дисменорея отмечена у всех женщин обеих групп [медианная интенсивность боли по ВАШ составила 7 (6; 9) и 8 (7; 9), соответственно], диспареуния - у 50 женщин (70%) и у 36 женщин (77%) [медианная интенсивность боли по ВАШ составила 4 (0; 7) и 5 (3; 7), соответственно], ХТБ - у 47 женщин (66%) и у 53 женщин (53%) [медианная интенсивность боли по ВАШ составила 4 (0; 6) и 3 (0; 7), соответственно]. Через 12 мес после хирургического лечения производилась оценка динамики снижения боли, ассоциированной с эндометриозом. В обеих группах отмечалось значимое снижение уровня дисменореи, диспареунии и ХТБ [75]

E.Fabbri и соавт. [76] использовали опросник боли McGill (MPQ) для оценки ХТБ, связанной с эндометриозом. У 55 женщин, которым выполнялось хирургическое лечение по поводу эндометриоза, был оценен MPQ до операции и в течение 6 мес наблюдения в послеоперационном периоде. В итоге авторы обнаружили, что индекс интенсивности боли после операции был <1 у 50% пациентов, >2 у 25% пациентов, в то время как 25% пациентов боль не испытывали, а интенсивность боли значительно уменьшилась после проведения лапароскопии и иссечения очагов эндометриоза.

Помимо выявления всех возможных анатомических причин ХТБ рекомендуется также смежная консультация психотерапевта [77], поскольку часто причина ХТБ неясна, что диктует необходимость исключать психологические и социальные факторы возникновения «необъяснимой» ХТБ [78].

Следует отметить, что использование различных методов диагностики болевого синдрома при эндометриозе позволяет определить приоритеты лечебного направления.

Лечение эндометриоз-ассоциированной боли

Анализ научных данных о лечении эндометриоза и эндометриоз-ассоциированной боли предполагает три основные направления терапии:

Для реализации этих задач первый этап лечения должен быть хирургическим. Применение хирургического метода в лечении тазовых болей подразумевает максимальное иссечение эндометриоидных имплантов, что полностью или частично предотвращает патологическую афферентную импульсацию из места повреждения [79, 80].

По данным разных авторов, эффективность хирургического метода лечения в купировании болевого синдрома при эндометриозе составляет порядка 74% [81, 82].

Однако зачастую в связи с обращением пациентов к врачам других специальностей (врач общей практики, уролог, невролог) или в связи с отсутствием убедительных показаний для выполнения хирургического лечения, а также при отказе пациентки от него первым этапом в лечении ХТБ (связанной или не связанной с эндометриозом) являются обезболивающие препараты, часто низкоэффективные, по крайней мере нет доказательств того, что они могут облегчить боль у каждого пациента. В таком случае предпочтение отдается гормональной терапии.

В современной литературе описаны различные гормональные препараты для лечения ХТБ при эндометриозе: КОК [83], антигонадотропины [84], различные гестагены, в том числе медроксипрогестерон (Медроксипрогестерона ацетат^♠ ) [85], аГнРГ. Все они имеют различную эффективность в отношении снижения интенсивности ХТБ, хоть и обладают схожей возможностью снижать продукцию эстрогенов и прогестерона яичниками [86].

Согласно Всемирной организации здравоохранения, для женщин, у которых эндометриоз является предполагаемой причиной ХТБ, при этом нет необходимости или возможности выполнения хирургического лечения, наилучшим подходом является использование медикаментозной терапии, включая терапию первой линии - нестероидные противовоспалительные средства, КОК и прогестины. Сегодня все больший упор делается на использовании гестагенов. Рациональность применения прогестинов связана с двумя различными действиями: с одной стороны, их антиангиогенным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, а с другой - их способность ингибировать имплантацию и инвазию клеток эндометрия в малом тазу [87]. При отсутствии эффекта от первой линии терапии и хирургическом подтверждении эндометриоза показан переход на вторую линию - использование антигонадотропинов [88]. В снижении болевого синдрома, связанного с аденомиозом, может быть эффективна внутриматочная система с левоноргестрелом [89].

В любом случае, гормональная терапия не приводит к эрадикации эндометриоидных гетеротопий, по этой причине прекращение медикаментозного лечения может вести к рецидиву тазовой боли.

Новые терапевтические стратегии направлены на восстановление гомеостаза ПЖ (за счет подавления продукции провоспалительных цитокинов, таких как TNFα), ингибирование ароматазы, ограничение неоангиогенеза и роста нервных волокон [54]. Большое количество данных указывает на то, что TNFα участвует в активации макрофагов, воспалительных изменениях и усиленном ангиогенезе в развитии эндометриоза [90]. В дополнение к своим провоспалительным функциям TNFα стимулирует экспрессию матриксных металлопротеиназ в ткани эндометрия [91], которые, как известно, играют ключевую роль в ремоделировании тканей и инвазии эндометриоидних поражений [92]. Подтверждает эти предположения тот факт, что TNFα таргетная супрессивная терапия ингибирует развитие эндометриоза у бабуинов [93, 94].

Эпигенетические изменения, способствующие транскрипции гена ароматазы в эндометрии, позволяют клеткам эндометрия выживать в эктопических местах, продуцируя эстрогены, защищающие их от разрушения активированными макрофагами [95, 96]. Снижающие синтез эстрогенов ингибиторы ароматазы также могут рассматриваться как перспективный способ лечения (связанный или не связанный с другой традиционной терапией) для облегчения эндометриоз-ассоциированной тазовой боли.

В руководстве ESHRE по лечению женщин с эндометриозом [97] рекомендовано использование прогестагенов или антигеста-генов как одного из вариантов снижения эндометриоз-ассоциированной боли [98]. Назначение левоноргестрел-рилизинг ВМС также возможно для снижения боли, связанной с эндометриозом [99-101].

При эндометриозе широко используют четыре действующих вещества гестагенной природы:

При назначении гестагенов необходимо учитывать возможные побочные эффекты, в особенности такие, как тромботические осложнения и гиперандрогенные побочные эффекты.

Применение аГнРГ является еще одним из вариантов снижением боли, связанной с эндометриозом, хотя данные о препаратах и их дозировках неоднозначны [98]. При назначении аГнРГ обязательна add back-терапия, направленная на предотвращение снижения плотности костной ткани и гипоэстрогенных симптомов во время лечения [102-105]. Использование агонистов у молодых женщин и подростков (до 25 лет) должно быть строго обоснованно, так как такие пациентки не достигли максимальной плотности костной ткани.

Опираясь на полученные в ходе ряда работ данные, можно надеяться, что у женщин с ХТБ и наличием ректовагинального эндометриоза при сохранении болевого синдрома на фоне приема вышеописанных гормональных препаратов терапия может быть дополнена или заменена на ингибиторы ароматазы в связи с доказанной эффективностью по снижению боли [106, 107].

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЭНДОМЕТРИОЗА И ЭНДОМЕТРИОЗ-АССОЦИИРОВАННОЙ ТАЗОВОЙ БОЛИ

В настоящее время хирургическое лечение рекомендуется как первый этап в комбинированном лечения эндомериоза. Среди хирургических методов лапароскопия высокоэффективна при удалении эндометриом яичника, иссечении глубоких форм инфильтративного эндометриоза: ретроцервикального, крестцово-маточных связок, а также экстрагенитальных форм [108], однако в ряде случаев, особенно при тяжелых формах экстрагенитального эндометриоза может быть использована открытая хирургия или роботическая хирургия [109].

Наиболее важной концепцией в хирургическом лечении эндометриоза является то, что иссечение очагов должно быть максимально радикальным с целью восстановления анатомии и функции органов малого таза [110]. Удивительно, но Satton с соавт. [111] показали, что рецидив ХТБ после хирургического лечения наблюдается у пациенток с легкими формами эндометриоза. Несмотря на радикальное хирургическое лечение, некоторые авторы [111] обнаружили, что боль может возвращаться и пациентки подвергаются повторной операции в 50-60% случаев в течение 5-7 лет. Имеются также данные о том, что частота повторных операций после гистерэктомии ниже, чем после лапароскопии с иссечением очагов эндометриоза [112]. Вероятным объяснением может быть то, что матка содержит большое количество нервных элементов, способствующих возникновению и обострению ХТБ. Кроме того, выраженная диспареуния сильно коррелирует с наличием плотных тазово-перитонеальных спаечных сращений [113].

В клинических рекомендациях по ведению больных «Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация» под редакцией Л.В. Адамян [114] описаны основные принципы хирургического лечения с позиции доказательной медицины, а именно:

Следует обратить внимание на то, что в настоящее время особое внимание уделяется методике лапароскопических нервосберегающих операций при глубоких формах инфильтративного эндометриоза. Хирургическое иссечение очагов ГИЭ является эффективным вариантом лечения с целью снижения болей и улучшения качества жизни [115, 116] и рекомендовано гайдлайнами и консенсусами по эндометриозу [117, 118]. Несмотря на доказанную эффективность и значимое снижение боли со стороны урогенитального тракта и кишечника (дисменоррея, диспареуния, дисхезия, ХТБ), полное иссечение очагов ГИЭ может вызывать определенные осложнения, в том числе дисфункцию мочевого пузыря, кишечника, различные сексуальные нарушения, которые иногда имеют необратимый характер [119-121]. Вышеописанные осложнения связаны с непреднамеренным повреждением нервных волокон вегетативной нервной системы, преимущественно ветвей ии. hypogastricus, обеспечивающих иннервацию тазовых органов [116].

Последние зарубежные исследования показали, что нервосберегающая методика хирургического лечения инфильтративных форм эндометриоза, во время которой выделяются и сохраняются ветви ии. hypogastricus, иннервирующие мочевой пузырь, кишечник и влагалище, может снизить риск послеоперационной дисфункции тазовых органов без снижения эффективности операции [122, 123]. Данный подход был впервые описан в онкологии при радикальном хирургическом лечении рака прямой кишки и шейки матки [124-126] и успешно адаптирован для лапароскопического иссечения очагов ГИЭ, демонстрируя меньшее число висцеральных функциональных осложнений в сочетании с долгосрочным симптоматическим улучшением и улучшение качества жизни [122, 127-129]. Так, в исследовании В.Ф. Беженаря с соавт. [130] описана модификация нервосберегающей операции при ГИЭ и предоставлены данные о значимо меньшем количестве осложнений, связанных с нарушением мочеиспускания и дефекации в послеоперационном периоде, в группе, где выполнялось сохранение ветвей подчревно-го сплетения в сравнении со стандартной лапароскопической методикой.

Что касается таких хирургических методик, как лапароскопическая абляция маточно-крестцового нерва (LUNA) и пресакральная неврэктомия (PNS), они, по-видимому, эффективны для снижения ХТБ, хотя после операции очень часты рецидивы боли. P. Vercellini и соавт. [131] предполагают, что предсакральная неврэктомия и резекция крестцово-маточных связок, низкоэффективны для лечения эндометриоз-ассоциированной ХТБ. Другие авторы, отчасти соглашаясь с этим, предлагают использовать LUNA также для контроля ХТБ без признаков эндометриоза [132]. Сравнение этих методов приводит к убеждению, что краткосрочные результаты для PSN и LUNA кажутся схожими, хотя PSN имеет лучшие результаты в долгосрочной перспективе [133].

Kanazi и соавт. [134] предлагают другой хирургический метод для лечения связанной с эндометриозом ХТБ - блокаду верхнего подчревного сплетения. Согласно наблюдению авторов, все пациенты испытывают значительное облегчение боли сразу после процедуры, хотя баллы оценки боли после «блокады» колеблются от 0 до 4/10, а продолжительность облегчения боли варьирует от 1 до 14 дней.

G.E. Kapural и соавт. [135] предлагают использовать стимуляцию спинного мозга (SCS) для лечения ХТБ висцерального происхождения. После этой техники отмечено снижение индекса болевой нетрудоспособности (PDI) и уменьшение количества применяемых опиоидных препаратов. Схожие данные об эффективности вышеописанной методики сообщают J. Martellucci и соавт. [136].

По мнению J.E. Karter [137], при применении всех доступных в настоящее время лапароскопических методов около 80% женщин с ХТБ отмечается снижение боли до терпимого уровня, сохраняющиеся в течение 3-летнего наблюдения.

В клинических рекомендациях по ведению больных «Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация» под редакцией Л.В. Адамян [114] представлен следующий алгоритм ведения пациенток с ХТБ (рис. 6-6).

Альтернативные методы лечения

У некоторых пациентов причиной ХТБ могут быть различные психологические и психические заболевания, которые проявляются болевыми ощущениями в области малого таза. При сборе анамнеза у пациенток с ХТБ обращать внимание на сочетание ХТБ с мигренью и головной болью [138]. Пациенты с диффузной абдоминальной/ тазовой болью имеют больше травм в анамнезе и худшее психическое и физическое состояние здоровья в сравнении с пациентами с вульво-вагинальной и циклической болью, а также худшее состояние здоровье, чем пациенты с нейропатической болью [139].

Таким образом, после исключения всех возможных анатомических и функциональных причин ХТБ пациенту рекомендуется консультация психотерапевта [137, 140, 141]. Консультация психолога или психотерапевта рекомендуется, в принципе, при лечении пациентов с ХТБ, связанных с эндометриозом, поскольку боль может быть вызвана, по крайней мере частично, психологическими особенностями пациентки [142, 143].

Заключение

Эндометриоз занимает особое место среди причин синдрома ХТБ, что обращает усилия медицинского сообщества на выяснение причинно-следственной связи между эндометриозом и ХТБ. Эффекты, индуцируемые эндометриозом в малом тазу, включая нарушение перитонеального гомеостаза и индукцию продукции провоспалительных и проангиогенных цитокинов, ответственны за изменение иннервации и модуляцию болевых путей у этих больных.

Несмотря на хорошие результаты, достигнутые на данный момент, необходимы дополнительные усилия по созданию новых неинвазив-ных стратегий, которые позволяют более точно диагностировать причины, связанные с эндометриоз-ассоциированной тазовой болью, для поиска лучшего решения проблемы и альтернативных, более эффективных методов лечения.

Список литературы

Артымук Н.В.

Распространенность эндометриоза у подростков установить довольно сложно [1]. Однако первые симптомы заболевания достаточно часто проявляются в очень молодом возрасте. Около 2/3 взрослых женщин с эндометриозом сообщают о симптомах, возникающих до 20 лет [2, 3]. Все больше исследований свидетельствует о том, что тяжелые формы эндометриоза (пересмотренная система оценки Американского общества репродуктивной медицины III или IV стадии) и глубокий инвазивный эндометриоз достаточно распространены среди подростков [4].

Факторы риска и особенности патогенеза эндометриоза у подростков

В эпидемиологических исследованиях были определены факторы риска так называемой «ранней жизни», которые включают пренатальное воздействие диэтилстилбестрола, курение сигарет, изменение гормональной среды, употребление сои, искусственное вскармливание [5].

Эндометриоз с ранним началом (Early onset endometriosis) у подростков может иметь происхождение, отличное от эндометриоза у взрослых женщин. Его причиной может быть неонатальное маточное кровотечение, которое приводит к попаданию клеток-предшественников эндометрия в полость малого таза, активизирующихся в период полового созревания. Эти клетки, имплантированные в органы малого таза, остаются неактивными в течение нескольких лет, а с началом полового созревания активируются, что приводит к формированию высокоангиогенных имплантатов, рецидивирующих кровотечений и образованию эндометриом - характерных черт этого типа эндометриоза [5]. Неонатальное маточное кровотечение наблюдается примерно у 5% новорожденных как ответ эндометрия на прогестерон. Кровотечение является следствием его отмены. У 2/3 новорожденных определяется пролиферативный, устойчивый к прогестерону эндометрий. Этот эффект сохраняется до менархе и в первые годы юности. Дистресс плода, вызванный преэклампсией, задержка роста плода, изоиммунизация по резус-фактору значительно повышают риск неонатального маточного кровотечения. Эти плодово-материнские факторы характеризуются нарушением кровоснабжения плаценты и гипоксией плода, способствуют децидуализации эндометрия плода и повышают его чувствительность к прогестерону [6]. Эта теория убедительно объясняет возникновение эндометриоза и эндометриом у девочек до первой менструации и вероятность возникновения прогрессирующего эндометриоза. Эндометриоз с ранним началом может стать длительным изнурительным заболеванием с прогрессирующим течением [7].

Патогенез эндометриом у подростков также может отличаться от патогенеза эндометриом у взрослых женщин. Эндометриома у подростков может образоваться путем инверсии с последующей прогрессирующей инвагинацией коры яичника с эндометриоидными имплантатами, которые заполняют кисту гемолизированной кровью. Другое объяснение - это метаплазия инвагинированного эпителия яичника, который создает активную эндометриальную ткань. Кроме того, потенциально вызвать рост клеток эндометрия может фолликулярная жидкость яичников [8]. Активные клетки эндометрия, имплантированные на поверхность яичника, выделяют матриксные металлопротеиназы (англ. MMP), которые могут лизировать внеклеточный матрикс, что позволяет эктопическим клеткам проникнуть в яичник и разрушить здоровую ткань. Эта активация матриксных металлопротеиназ опосредуется тенасцином, который модифицирует клеточную адгезию.

Кроме того, фоллистатин и урокортин активно экспрессируют-ся при эндометриомах, их концентрации значительно повышены в сыворотке крови. Высокие концентрации ингибина А, ингибина В и активина А в фолликулярной жидкости могут стимулировать рост и дифференцировку эндометриальных клеток. Эпителиальные и стромальные эндометриальные клетки отличаются от нормального эндометрия на молекулярном уровне. Установлена экспрессия более 100 генов в эктопическом эндометрии по сравнению с эутопическим. Все эти изменения связаны с клеточной адгезией, воспалением и ремоделированием внеклеточного матрикса. Устойчивость к прогестерону, повышение активности эстрогеновых рецепторов, местная выработка эстрогенов путем повышения активности ароматазы вызвана генетическими и эпигенетическими изменениями, которые являются результатом нарушения экспрессии эстрогеновых и PR [2, 5].

Интересно, что эндометриомы чаще встречаются в левом яичнике, чем в правом [9, 10]. Предполагается, что это связано с анатомической асимметрией (нарушение кровообращения слева вследствие близости сигмовидной кишки и левой широкой связки матки). Вероятно, синдром сдавления левой почечной вены вследствие расширения левой яичниковой артерии ведет к венозному застою и в результате к гипоксии, что способствует увеличению концентрации половых гормонов и цитокинов [10].

Клиническая картина

Наиболее распространенной локализацией эндометриоза у подростков являются яичники, дугласово пространство, задние листки широкой связки, крестцово-маточные связки [11]. Промежуток времени от начала менархе до образования эндометриомы, которая требует хирургического вмешательства, минимально составляет 4 года [12].

Интересно, что средняя продолжительность между появлением симптомов и окончательным диагнозом составляет 22,8 мес и в среднем девушка посещает трех врачей до установки этого диагноза [7, 13]. Некоторые исследования сообщают, что из-за неправильной интерпретации клинических симптомов диагностика заболевания у подростков и молодых женщин может быть отсрочена на 8-10 лет [14]. Результаты проведенных исследований показали, что гинекологи более знакомы с симптомами эндометриоза, чем другие врачи, поэтому наиболее часто диагностируют это заболевание [15].

Примерно 2/3 девочек-подростков с хронической тазовой болью или дисменореей имеют лапароскопические признаки эндометриоза, около 1/3 - эндометриоз средней тяжести [15]. Данные ретроспективного анализа подростков с гистологически подтвержденным эндометриозом показал, что наиболее распространенными жалобами являются дисменорея (64%), меноррагия (44%), нерегулярное аномальное маточное кровотечение (60%) и по крайней мере один мочеполовой симптом (52%) [4].

По данным большинства исследователей, подростки с эндометриозом в основном сообщают о наличии таких симптомов, как боль (в том числе хроническая тазовая боль), дисменорея и диспареуния [12, 15-18].

Дисменорея, вероятно, предшествует развитию заболевания, кроме того, подростки с укороченными менструальными циклами также могут иметь повышенный риск эндометриоза [19]. В настоящее время доказано, что подростки с эндометриозом более подвержены мигрени, чем подростки без эндометриоза [20].

Основные проявления эндометриоза у подростков, согласно опубликованным в настоящее время исследованиям, представлены в табл. 7-1.

*CA 125 - концентрация антигена 125 в сыворотке крови, ЛДГ - активность лактат-дегидрогеназы в сыворотке.

Диагностика

Начальная методика визуализации для диагностики эндометриомы - ультрасонография, широко доступная в настоящее время [22]. Тем не менее магнитно-ядерный резонанс имеет важное преимущество перед другими методами [23]. Компьютерная томография также может применяться для диагностики эндометриоза и выявления различных осложнений, связанных с эндометриозом, а также необычных мест его локализации. Лапароскопия остается «золотым стандартом» в завершении диагностики заболевания [24, 25]. Почти 50% подростков, у которых эндометриоз диагностируется во время лапароскопии, имеют тяжелую форму заболевания [26].

Особое внимание следует уделить хирургической диагностике эндо-метриоза у подростков с болями в области таза, включая ациклическую боль с одновременным семейным анамнезом эндометриоза и личным анамнезом атопических заболеваний [4].

Принципы лечения эндометриоза у подростков

Существуют три конкретные цели лечения подростков с эндометриозом: контроль симптомов, профилактика дальнейшего прогрессирования заболевания, а также сохранение репродуктивной функции [1]. Принципиально для лечения эндометриоза у подростков могут применяться те же медикаментозные препараты, что и у взрослых женщин [27].

Для лечения болевого синдрома возможно назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), агонистов гонадотропного рилизинг-гормона (аГнРГ), прогестинов и комбинированных оральных контрацептивов (КОК) [1]. Препаратами первой линии у подростков являются НПВП, при их неэффективности альтернативой могут быть КОК [27].

Следует избегать потери костной ткани при назначении аГнРГ [27], их назначение не рекомендовано до 18 лет. При назначении этой группы препаратов необходимо применение add back-терапии, контроль уровня кальция и метаболитов витамина D в сыворотке крови, а также плотности костной ткани [27].

Медикаментозное лечение эндометриом неэффективно, поэтому проводится хирургическое лечение. Решение о проведении операции у подростка затруднено из-за страха пациентки перед хирургическим вмешательством и вследствие потенциальной опасности послеоперационных осложнений [14]. Вопрос о размерах эндометриомы у подростков, которая подлежит обязательному хирургическому лечению, до настоящего времени не имеет единого решения [6]. Так, однозначно лапароскопическое удаление эндометриомы рекомендуется при диаметре образования >4 см [28]. Согласно рекомендациям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), удаление эндометриомы следует проводить при ее размере ≥3 см [29].

Одним из наиболее важных моментов является то, что после операции на яичниках возможно значительное уменьшение овариального резерва за счет повреждения здоровой ткани яичника. С другой стороны, некоторые авторы предполагают, что операция, выполненная на ранних стадиях развития эндометриомы, может уменьшить местную воспалительную реакцию и тем самым, напротив, уменьшить риск потери овариального резерва. Они подчеркивают роль индуцируемого эндометриомой местного воспаления в «выгорании» антральных фолликулов в яичнике. Этот эффект наблюдается на ранней стадии формирования эндометриомы (1-4 см в диаметре). Активное лечение малых кист, по мнению ряда авторов, может потенциально предотвратить потерю фолликулов [28, 30].

При эндометриозе диаметром ≥6 см имеется высокий риск инфицирования, разрыва, а также малигнизации, и, следовательно, хирургическое вмешательство считается обязательным. Уровень квалификации в хирургии эндометриоза обратно коррелирует с непреднамеренным удалением здоровой ткани яичника вместе с капсулой эндометриомы [6]. При проведении цистэктомии выявление капсулы зачастую затруднено, что приводит к невольному разрушению здоровой ткани яичника [11]. В настоящее время в некоторых клиниках выжидательная тактика при ЭЯ предлагается чаще, чем хирургическое лечение [2].

Лапароскопический доступ для удаления эндометриомы связан с облегчением боли и традиционно рекомендуется [31, 32], кроме того, трансвагинальная эндоскопия также безопасна и наиболее эффективна в лечении эндометриом диаметром до 3 см [11].

Рецидивы эндометриоза у подростков

Кумулятивный показатель частоты рецидива эндометриом у подростков составляет через 24, 36, 60 и 96 мес 6, 4, 10, 19,9 и 30,9% соответственно [1]. Диаметр опухоли, стадия эндометриоза, наличие глубокого инфильтративного эндометриоза, одноили двустороннего поражения яичников не связаны с риском рецидива заболевания. Среднее время до возникновения рецидива эндометриом у девочек-подростков составляет 53 мес.

Некоторые исследования рекомендуют послеоперационное гормональное лечение для снижения риска рецидива эндометриоза у подростков. Так, в исследовании J.W. Seo (2017) послеоперационная гормональная терапия в виде терапии агонистами ГнРГ в течение 6 мес с последующим лечением КОК в течение 60 мес была назначена 34 девочкам-подросткам после проведения цистэктомии по поводу ЭЯ и показала сходную со взрослыми женщинами эффективность в профилактике рецидива заболевания [33].

Однако далеко не все авторы поддерживают эту концепцию [34]. Так, по мнению T. Dowlut-McElroy (2017), необходимы дополнительные исследования в отношении преимуществ регулярного использования гипоэстрогенных и других гормональных препаратов в профилактике прогрессирования заболевания и отдаленных последствий у подростков с эндометриозом [4].

Таким образом, девочки-подростки в возрасте до 15 лет могут страдать хронической тазовой болью, резистентной к медикаментозной терапии, еще до менархе. Их следует тщательно обследовать для исключения эндометриоза.

Список литературы

Беженарь В.Ф., Кузьмина Н.С.

Наиболее распространено мнение, что эндометриоз, являясь эстроген-зависимым заболеванием, с началом менопаузы должен становиться менее активным и регрессировать. Однако в последнее время появляются новые данные, свидетельствующие о том, что данная патология может рецидивировать и даже возникать впервые в этот период жизни. Поэтому нужно помнить об этом, встречая в клинической практике больных в постменопаузе с синдромом тазовых болей и кровотечениями [1, 2].

Понятие эндометриоза подразумевает наличие функциональной ткани эндометрия (стромальной и железистой) вне полости матки, имеющей тенденцию к инвазии и инфильтрации. Известно, что болезнь поражает 10-15% женщин и представляет собой хроническое заболевание, связанное с изнурительной болью в области таза, дисменореей, диспареунией, дизурией и бесплодием [1, 2]. Наиболее распространенным и общепринятым является мнение, что после наступления спонтанной или хирургически вызванной менопаузы из-за снижения уровня эстрогенов эндометриоз имеет тенденцию подвергаться регрессии, и при этом характерный для эндометриоза болевой синдром уменьшается [3, 4]. Тем не менее как рецидив, так и злокачественная трансформация очагов эндометриоза могут происходить в постмено-паузальном периоде. Женщины в постменопаузе могут получать мено-паузальную гормонозаместительную терапию (МГТ) для лечения климактерических симптомов и предотвращения потери костной массы [5, 6]. Однако известно, что МГТ может реактивировать эндометриоз и стимулировать злокачественную трансформацию у женщин с эндометриозом в анамнезе. Очаги эндометриоза экспрессируют высокие уровни стероидогенного острого регуляторного белка (StAR), ароматазы P450 и сниженные уровни 17β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2, а также патологически сверхэкспрессируют ERβ (>100-кратная высокая экспрессия по сравнению с тканью эндометрия). Этот профиль экспрессии приводит к локально повышенным уровням эстрадиола - биологически активной формы эстрогена [7, 8]. Результаты этих исследований подтверждаются облегчением симптомов и предполагаемым излечением эндометриоза при регрессии заболевания, когда женщины достигают гипоэстрогенного состояния через ятрогенную или естественную менопаузу [9].

По имеющимся данным, эндометриоз поражает 2,2% женщин в постменопаузе [10]. Описаны многочисленные случаи рецидива заболевания в постменопаузе как в случае использования МГТ, так и без нее, а также примеры диагностированного впервые эндометриоза. Постменопаузальный эндометриоз включает эктопические островки ткани эндометрия, остающиеся активными после менопаузы, и новообразования, диагностированные после менопаузы [11, 12].

На сегодняшний день недостаточно данных о патофизиологических механизмах, приводящих к постменопаузальному эндометриозу в постменопаузе. В репродуктивном возрасте выработка эстрогенов в основном обусловлена секрецией яичников. В качестве возможных эндогенных источников эстрогенов после наступления менопаузы рассматриваются жировая ткань и надпочечники. Экзогенными источниками могут быть фитоэстрогены, МГТ и тамоксифен [13]. S. Bulun и соавт. описано продуцирование самими эндометриоидными очагами ферментов ароматазы [14], что, однако, не было подтверждено другим исследованием [15]. Sсemama выдвинул предположение, что постмено-паузальный эндометриоз может быть обусловлен либо персистенцией, либо рецидивом заболевания [16].

Важнейшими вопросами, которые встают перед врачом при ведении данной когорты пациенток, являются риск малигнизации (особенно при инвазивных формах и наличии эндометриом) и возможность назначения МГТ при наличии показаний, так как не исключается вероятность того, что под влиянием экзогенных эстрогенов будет реактивироваться рост эндометриоидных очагов с рецидивами симптомов эндометриоза. Впервые злокачественную трансформацию эндометриоза яичников описал J. Sampson в 1925 г. [17]. Патогенез этого перерождения до конца не изучен, хотя известно, что в качестве провоцирующих факторов могут выступать окислительный стресс, воспаление и изменение гормонального фона [18]. Факторами риска бывают оставшиеся после операции очаги эндометриоза [19] и ожирение, приводящее к повышению активности ароматазы в периферических тканях и увеличивающее уровень эстрогенов [20]. Считается, что злокачественная трансформация представляет собой многоэтапный путь, при котором нормальная эндометриальная ткань прогрессирует до атипичной промежуточной стадии и, наконец, до инвазивного рака [21]. Эти последовательные шаги в направлении злокачественности связаны с генетическими изменениями в PTEN, TP53 и ARID1A, в том числе при формах рака, связанных с эндометриозом [22]. В исследованиях на животных, проведенных Wang и соавт. с использованием модели эндометриоза на грызунах (взрослые самки крыс Sprague-Dawley в возрасте 8-12 нед), лечение эстрогенами индуцировало злокачественную трансформацию очагов эндометриоза [23]. Turbiner и соавт. установили, что эстрогены влияют на экспрессию PTEN в клетках эндометрия человека и связаны с повышенной пролиферацией, прямым повреждением клеток и повышенным риском приобретения соматических мутаций [24].

Несмотря на риски рецидива или возникновения симптомов эндометриоза в постменопаузе на фоне МГТ, нельзя недооценивать влияние постменопаузальных симптомов на жизнь миллионов женщин во всем мире, отказываясь от возможности купировать эти симптомы. Нужно учитывать и то, что снижение уровня эстрогенов в организме является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и снижения плотности костной ткани [25, 26]. Использование МГТ снижает риск возникновения таких состояний и улучшает качество жизни пациенток в постменопаузе [27]. Поэтому решение о назначении МГТ женщинам с эндометриозом в анамнезе является непростой клинической задачей.

Рядом авторов выполнен анализ применения гормональной терапии у женщин в постменопаузе с эндометриозом в анамнезе [28, 29]. Рандомизированное одноцентровое исследование, проведенное в Испании, включило 172 женщины в постменопаузе с эндометриозом в анамнезе. Методом случайной выборки части женщин назначена комбинированная МГТ (50 мкг трансдермального эстрадиола ежедневно и перорального микронизированного прогестерона в течение 14 дней из каждых 30 дней). Второй группе терапия не назначалась. В группе лечения прием МГТ был начат через 4 нед после операции. Все женщины наблюдались каждые 6 мес с общеклиническим обследованием, трансвагинальным УЗИ и измерениями уровней сывороточных гормонов. Рецидив эндометриоза был выявлен гистологически или по клиническим данным (наличие болевого синдрома) либо по данным УЗИ. Общая частота рецидивов эндометриоза в этом исследовании была низкой и составила 2,3% (4/172). Тем не менее все женщины, у которых отмечался рецидив эндометриоза, были из группы лечения МГТ.

Авторы полагают, что наличие остаточной эндометриодной ткани может быть возможным фактором риска рецидива заболевания. Причем чем выраженнее стадия эндометриоза в анамнезе, тем больше риск рецидива. Об этом свидетельствуют повышенный риск рецидива у женщин с поражением брюшины площадью >3 см и незначительная тенденция к рецидиву с более легкими стадиями эндометриоза. Авторы справедливо отметили, что их исследование было недостаточно для выявления статистически значимого изменения частоты рецидивов между двумя группами женщин. Тем не менее оно открывает интересные возможности для дальнейшего изучения влияния стадии и степени заболевания на частоту рецидивов [30]. Особое внимание необходимо уделить обсуждению вопроса о неправомочности назначения монотерапии эстрогенами, поскольку имеются ограниченные данные о том, что злокачественная трансформация чаще происходит на фоне терапии, проводимой именно в этом режиме.

Клинические формы эндометриоза в репродуктивном возрасте и постменопаузе различны. Для женщин репродуктивного возраста с функционирующими яичниками наиболее характерен перитоне-альный эндометриоз, а у женщин в постменопаузе чаще встречаются интестинальная форма заболевания и эндометриоидные кисты яичников. У женщин в постменопаузе, у которых в репродуктивном возрасте отсутствовали характерные клинические проявления (хроническая тазовая боль, дисменорея, бесплодие и др.), описаны многочисленные клинические случаи развития эндометриоза (чаще эндометриомы), включая и экстрагенитальную локализацию (толстая и тонкая кишка, мочевой пузырь, уретра, легкие, печень и послеоперационные кожные рубцы), что еще раз подтверждает сложный этиопатогенез заболевания [31]. Характерные симптомы постменопаузального и преме-нопаузального эндометриоза - аномальное кровотечение и боль [32]. В постменопаузе чаще встречается боль, связанная с нарушением функции кишечника и мочевого пузыря. Диспареуния, особенно поверхностная, может быть связана с атрофией тканей, но она также отмечается и у женщин, использующих МГТ с хорошо эстрогенизированными тканями. Глубокая диспареуния, более патогномоничная форма болевого синдрома, связанного с эндометриозом в репродуктивном периоде, в постменопаузе описывается значительно реже. Поражение мочеточника является серьезным осложнением эндометриоза, способным вызвать гидронефроз и почечную недостаточность [33]. Было высказано предположение, что большинство случаев уретрального эндометриоза у женщин в постменопаузе на самом деле являются результатом отсроченного проявления ранее начавшегося заболевания [34]. Однако из-за отсутствия клинически значимых биомаркеров и специфических методов визуализации начало эндометриоза остается неясным. В целом после удаления эндометриоидных очагов прогноз благоприятный.

В других наблюдательных исследованиях и одном рандомизированном клиническом исследовании была обнаружена небольшая связь между МГТ и рецидивом эндометриоза, хотя не было статистически значимых различий между группой получавших лечение и контрольной группой [35-37].

Текущие литературные данные, оценивающие риски МГТ у женщин с эндометриозом в анамнезе, являются неопределенными из-за недостатка крупных многоцентровых исследований. Важно отметить, что рецидив возможен даже при отсутствии МГТ. Есть данные о рецидиве эндометриоза у женщин, не получавших никакого гормонального лечения [38, 39]. У этих женщин другие факторы риска, такие как гиперэстрогенемия и ожирение, могут играть большую роль в патогенезе [40]. Нерадикальное хирургическое вмешательство и оставшаяся эндометриоидная ткань считаются факторами риска развития постме-нопаузального эндометриоза [41]. Можно полагать, что генетическая предрасположенность, влияние окружающей среды, медикаментозные препараты и распределение жировой клетчатки увеличивают риск эндометриоза в постменопаузе, как это было показано для женщин в пременопаузе [42].

В литературе продолжается активное обсуждение вопроса о возможной малигнизации очагов эндометриоза различной локализации, что особенно актуально для женщин в постменопаузе, хотя ее частота невелика (примерно 1% случаев) [43]. Установлено, что эндометриоз яичников коррелирует с повышением риска развития светлоклеточного и эндометриоидного рака яичников [44, 45]. Zanetta и соавт. сообщили о повышенном риске злокачественной трансформации эндометриом после менопаузы, особенно у пациентов, принимающих МГТ [46]. Наличие эндометриоидных кист является фактором риска развития овариального рака у женщин старше 45 лет. Следует помнить, что при персистировании эндометриоза в постменопаузе повышается риск малигнизации, требующий безотлагательного оперативного лечения. Поскольку для женщин в постменопаузе наиболее характерны инфильтративные формы эндометриоза и эндометриоидные кисты яичников, врачу нередко приходится проводить дифференциальную диагностику с онкологическими заболеваниями.

При вовлечении в патологический процесс кишечника закономерно возникает подозрение на наличие колоректального рака, в связи с чем необходимо проводить колоноскопию и прицельную биопсию выявленного образования для решения вопроса об объеме оперативного вмешательства.

При всех опухолях в постменопаузе всегда необходимо оперативное лечение, предпочтительно лапароскопическим доступом. Выбор препаратов для медикаментозного лечения эндометриоза у женщин в постменопаузе весьма ограничен. При назначении МГТ следует провести полное и откровенное обсуждение рисков и преимуществ такого лечения. В настоящее время клиницистам необходимо сбалансировать преимущества и риски МГТ с учетом индивидуальных факторов риска и выбрать соответствующие методы лечения, направленные на конкретные симптомы менопаузы. Пациенток необходимо активно вовлекать в процесс принятия решений, чтобы у них было понимание ограничений и конкретных рисков назначаемой терапии. Женщинам следует объяснять, что нет надежных данных, указывающих на то, увеличивает ли МГТ риск рецидива заболевания или злокачественной трансформации, чтобы они могли принять информированное решение о своем лечении [47].

Клинические рекомендации Европейского общества по менопаузе и андропаузе советуют для снижения риска рецидива эндометриоза применение МГТ в непрерывном комбинированном режиме у женщин с преждевременной или ранней менопаузой до 45 лет - среднего возраста естественной менопаузы, а также для женщин со своевременной менопаузой при наличии выраженных климактерических симптомов [48-50]. При этом необходим персонифицированный подход при назначении МГТ пациенткам с хирургической менопаузой с учетом возраста и анамнеза заболевания и жизни. При монотерапии эстрогенами отмечено повышение риска рецидива эндометриоза [51]. Необходимо учитывать, какой вид прогестагена входит в состав назначаемого препарата; более предпочтительно в составе МГТ использование микронизированного прогестерона и дидрогестерона [52, 53]. Для перорального приема лучше использовать дидрогестерон, так как биодоступность микронизированного прогестерона при пероральном использовании довольно низкая [53]. С учетом современных рекомендаций о необходимости титрования дозы препарата для МГТ до минимально эффективной рекомендуется начать лечение с минимальной дозы эстрогенов, не превышающей 1 мг перорального или 50 мкг трансдермального эстрадиола (предпочтительно) [54]. С этих позиций наиболее предпочтительна непрерывная терапия комбинированными низко- и ультранизкодозированными препаратами, в состав которых входит натуральный эстроген 17β-эстрадиол и дидрогестерон [55]. Muecka и соавт. рекомендуют комбинацию дидрогестерон 2,5 мг + эстрадиол 0,5 мг, что позволяет снизить риск гиперпластических процессов эндометрия при сохраненной матке, при этом сохранив положительное влияние эстрадиола для эффективного подавления климактерических симптомов и предотвращения переломов костей вследствие остеопороза и уменьшения риска сердечно-сосудистых заболеваний [56]. При рассмотрении вариантов лечения проявлений климактерического синдрома у больных с эндометриозом в анамнезе нельзя обойти вниманием тиболон, который также может использоваться в качестве препарата выбора при МГТ для таких пациенток. Он не стимулирует пролиферативные процессы в эндометрии и показан для улучшения качества жизни больных с сексуальными нарушениями, масталгией, нагрубанием молочных желез, в том числе не купирующихся при использовании комбинированной эстроген-гестагенной терапии [57]. Однако при назначении тиболона необходимо учитывать, что этот препарат противопоказан больным с ожирением

Заключение

Для пациенток с эндометриозом в анамнезе и преждевременной менопаузой, а также для женщин со своевременной менопаузой при наличии выраженных проявлений климактерического синдрома необходимо использование МГТ. Комбинированная МГТ с использованием низко- и микродозированных препаратов и препараты тиболона считаются наиболее безопасными для женщин с эндометриозом в анамнезе вне зависимости от того, была выполнена гистерэктомия или нет.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Артымук Н.В.

В настоящее время известно, что эндометриоз поражает 5-10% женщин репродуктивного возраста и не менее 1/3 женщин с бесплодием [1]. По данным литературы, 25-50% инфертильных женщин страдают эндометриозом, а 30-50% женщин с эндометриозом имеют бесплодие [2]. При этом, согласно исследованию Yin Mon Khine (2016), частота эндометриоза увеличилась в настоящее время до 50% у женщин с бесплодием [3].

В исследовании же A. Pantou (2019) было показано, что эндометриоз выявляется у 58% женщин, подвергшихся лапароскопии как конечному этапу обследования по поводу бесплодия [4]. Доля эндометриоз-ассоциированного бесплодия, по-видимому, имеет расовые и географические особенности: так, в Корее эндометриозом страдают около 20-30% женщин с бесплодием [5].

Доказано, что женщины с эндометриозом имеют низкий месячный коэффициент фертильности (MFR) по сравнению с MFR у фертильных женщин. Ежемесячная фертильность составляет 0,02-0,10 у бесплодных женщин с эндометриозом при фертильности от 0,15 до 0,20 в месяц у здоровых пар [5]. Наличие эндометриоза может негативно повлиять как на вероятность спонтанного зачатия [6, 7], так и на частоту оплодотворения в циклах ЭКО по сравнению с женщинами, страдающими необъяснимым или трубным бесплодием [8].

В ретроспективном исследовании, проведенном С. Meuleman (2009) у 221 бесплодной женщины без предварительного хирургически установленного диагноза «эндометриоз», при диагностической лапароскопии это заболевание выявлено в 47% случаев, при этом тазовая боль отмечалась только у 54% женщин. Показано, что у большинства пациенток (63%), страдающих бесплодием, наблюдался эндометриоз с минимальными или незначительными изменениями [9]. Распределение эндометриоза по стадиям у пациенток с бесплодием без предварительного хирургического диагноза эндометриоза, подвергшихся диагностической лапароскопии, представлено на рис. 9-1.

По данным Американского общества репродуктивной медицины (2013), в 10% случаев эндометриоз является показанием для применения ВРТ [10].

Несколько контролируемых испытаний показали снижение фертильности у женщин с эндометриозом в диапазоне от 2 до 10%. Ретроспективное когортное исследование, выполненное N.A. Lemos, продемонстрировало значительно более низкую вероятность беременности в течение 3-летнего периода у пациенток с бесплодием, связанным с эндометриозом, по сравнению с пациентками, страдающими необъяснимым бесплодием (36 против 55%, р <0,05) [11]. Отмечено, что женщины с малыми формами эндометриоза имеют более низкий уровень АМГ относительно пациенток с трубным фактором бесплодия (1,26±0,7 против 2,02±0,72 нг/мл, р = 0,004), однако в этой когорте не было установлено корреляции между уровнем АМГ и ЧНБ. И в настоящее время нет способа определить, у каких женщин с эндометриозом будет иметь место снижение фертильности [11].

В случае наступления беременности пациентки с эндометриозом имеют более высокий риск возникновения таких акушерских осложнений, как предлежание плаценты, внутрипеченочный холестаз, преждевременные роды, чаще подвергаются индукции родов. Пациентки с глубоким эндометриозом имеют более высокую частоту всех перечисленных ранее осложнений беременности, за исключением предлежания плаценты. Пациентки с эндометриозом, у которых беременность наступила спонтанно, имеют более высокую частоту всех указанных осложнений относительно пациенток, получивших беременность в циклах ВРТ [12].

Yin Mon Khine (2016) также отмечает увеличение частоты самопроизвольных абортов, преждевременных родов, частоту рождения маловесных к сроку гестации детей, предлежания плаценты, послеродовых кровотечений у женщин с эндометриозом [3].

Несмотря на установленную связь эндометриоза с бесплодием, точная причина инфертильности при эндометриозе однозначно не определена. У некоторых женщин с эндометриозом беременность наступает без проблем, однако другим требуется значительно больше времени для зачатия.

Патогенез бесплодия при эндометриозе

Гипотеза о том, что эндометриоз вызывает бесплодие, до конца не доказана. Однако, предположительно, несколько механизмов могут объяснить взаимосвязь эндометриоза с бесплодием [3].

Фактором, способствующим снижению фертильности при эндометриозе, может быть изменение функции брюшины, что приводит к нарушениям фолликулогенеза, качества ооцитов, анатомии таза и имплантации, а также иммунологической дисфункции [13, 14].

Влияние эндометриоза на качество ооцитов оценивалось в исследовании, в котором применялись донорские ооциты пациенток с эндометриозом и без него. Показатели имплантации у женщин, которым были перенесены эмбрионы, полученные из яичников пациенток с эндометриозом, были значительно ниже [15].

Существуют убедительные доказательства того, что аберрантные иммунные механизмы при эндометриозе способны снижать фертиль-ность за счет влияния на фолликулогенез, яйцеклетку и качество эмбриона. В настоящее время в механизме возникновения эндометриоз-ассоциированного бесплодия большая роль уделяется IL-6 [3]. На рис. 9-2 (см. цв. вклейку) показана взаимосвязь IL-6 и бесплодия.

Доказано, что эндометриоидные поражения способствуют активации перитонеальных макрофагов в ПЖ и увеличению продукции IL-6, что, в свою очередь, может оказывать неблагоприятное влияние на качество ооцитов, развитие эмбриона, перистальтику маточных труб, подвижность сперматозоидов и продукцию эстрогенов [3].

Предполагается, что эндометриоз яичников нарушает чувствительность яичников к гиперстимуляции и препятствует фолликулогенезу [16]. Большие эндометриомы могут нарушать функцию яичников [17, 18]. Однако есть данные, что это может происходить и в случае небольших (<4 см) эндометриом [19]. Интересно, что АМГ немного ниже у женщин с ЭЯ, особенно в случае двусторонних поражений [20, 21].

В исследовании M. Tarokh (2019), проведенном у 30 бесплодных женщин с эндометриозом и у 30 фертильных женщин без эндометриоза, показано, что нарушение сети цитокинов может постепенно активировать воспалительные реакции и приводить к развитию эндометриоза через несколько лет. Однако до настоящего времени остается неясным, как иммунная дисрегуляция способствует патогенезу этого загадочного заболевания [22].

R.M. Rocha (2019) показана взаимосвязь инфицирования урогенитального тракта вирусом папилломы человека с эндометриоз-ассоциированным бесплодием. Предполагается необходимость проведения расширенных исследований для уточнения механизма бесплодия у этих пациенток [23].

В настоящее время все большую популярность набирает генетическая теория развития эндометриоза. Кроме того, в последние годы большое внимание уделяется роли некоторых полиморфизмов в развитии именно эндометриоз-ассоциированного бесплодия. Обзор основных причин необъяснимого бесплодия, связанного с эндометриозом, представлен на рис. 9-3.

Классификацию патофизиологических механизмов развития эндометриоз-ассоциированного бесплодия можно представить следующим образом [14].

В исследовании J. Vallve-Juanico (2019) показано, что у женщин с эндометриозом макрофаги, незрелые дендритные клетки (ДК) и Т-клетки ведут себя по-другому, кроме того, естественные клетки-киллеры проявляют аномальную активность в эндометрии. В связи с этим предполагается большая перспектива в отношении фенотипирования иммунных клеточных подтипов для определения роли иммунной ниши эндометрия в наступлении беременности [24].

Доказано, что пациентки, страдающие эндометриозом, имеют такие нарушения функции яичников, как более высокий базальный уровень ФСГ и эстрадиола, снижение функции ооцитов и в целом более низкий уровень фертильности, ЧНБ и имплантации. Несмотря на ряд предложенных теорий для объяснения бесплодия, связанного с эндометриозом (в том числе теория хронического воспаления, трубно-перитонеальных и анатомических нарушений и теория снижения восприимчивости эндометрия, приводящая к ухудшению качества ооцитов и эмбрионов, а также к снижению овариального резерва), точный механизм нарушений фертильности при эндометриозе еще предстоит определить [25].

Тактика при подозрении на эндометриоз-ассоциированное бесплодие

В настоящее время общепризнанным «золотым стандартом» в диагностике эндометриоза является лапароскопия [5, 26]. При проведении лапароскопии не только диагностируется заболевание, но и существует возможность одновременного лечения эндометриоидных гетеротопий [26]. Однако лапароскопия - это инвазивная процедура, она может быть связана даже при малых формах эндометриоза с редкими, но значительными потенциальными рисками [27].

До проведения лапароскопии должны быть исчерпаны все неинвазивные ресурсы диагностики: ультрасонография, МРТ, фиброколоноскопия при подозрении на глубокий инвазивный эндометриоз [28].

В настоящее время продолжается поиск потенциальных биомаркеров эндометриоза и эндометриоз-ассоциированного бесплодия, и появляется все больше публикаций о возможной неинвазивной дооперационной диагностике эндометриоза [5]. Однако до настоящего времени их поиск пока не увенчался успехом, позволяющим рекомендовать эти подходы для широкой практики [29].

В исследовании Huaying Yu и соавт. (2019) показано, что сочетание некоторых неинвазивных методик у пациенток с умеренными формами эндометриоза может применяться с достаточно высокой эффективностью, и это поможет избежать в некоторых случаях оперативного лечения. По мнению авторов, многофакторная логистическая регрессия определяет следующие факторы в порядке убывания важности: бимануальное обследование, уровень CA125, дисменорея [относительый риск (ОР) 16,148; 3,796 и 2,809 соответственно] [30].

В исследовании R. Liukeviciene (2019) проводилось определение PGP9.5 положительных нервных волокон в эутопическом эндометрии у пациенток с эндометриозом. В результате выяснилось, что данная методика не может использоваться в качестве надежного теста для диагностики эндометриоза [31].

В исследовании B. Dpaf и соавт. (2019) отобраны 10 потенциальных биомаркеров, которые могут применяться для идентификации пациенток с эндометриозом. Авторы исследования считают, что метаболомика сыворотки может быть полезна в качестве неинвазивного вспомогательного инструмента для отбора пациенток, которые должны пройти лапароскопию для окончательной диагностики эндометриоза [32].

Подходы к лечению эндометриоз-ассоциированного бесплодия

Ключевая рекомендация: клиницисты должны тщательно обдумать истинное влияние предполагаемого диагноза «эндометриоз» при женском бесплодии [1].

Алгоритм действия при подозрении на эндометриоз представлен на рис. 9-4.

Согласно рекомендациям Национального института здоровья и клинического совершенствования (NICE) Великобритании, пациентки с подозрением на эндометриоз, планирующие беременность, должны быть направлены к репродуктологу. Медикаментозная терапия НПВП, КОК, прогестинами или нейромодуляторами может быть предложена только пациенткам, не имеющим репродуктивных планов [33].

Медикаментозное лечение эндометриоз-ассоциированного бесплодия

Многие исследования сегодня показали, что медикаментозное лечение не улучшает фертильность [34-36].

Кохрановский обзор, включающий 23 испытания и более 3000 женщин, продемонстрировал отсутствие различий в показателях беременности с предшествующей подавлению овуляции оральными контрацептивами, прогестинами или даназолом у субферильных женщин с эндометриозом. Поэтому терапия КОК, прогестинами и аГнРГ может быть назначена при лечении симптомов эндометриоза до и после беременности. Предварительная терапия этими препаратами не может улучшить фертильность, и, следовательно, их применение ведет только к отсроченному наступлению беременности [34].

В соответствии с рекомендациями CNGOF-HAS Endometriosis Guidelines (Франция), NICE (Великобритания), ESHRE, гормональное лечение для подавления функции яичников не следует назначать для улучшения фертильности (степень А) [26, 33, 37].

В настоящее время доказано [38] следующее.

Хорошая клиническая практика такова.

Хирургическое лечение эндометриоз-ассоциированного бесплодия

Большинство клиницистов едины в одном, что хирургическое лечение повышает ЧНБ [2, 4]. Однако эффективность хирургического лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия не является абсолютно доказанной до настоящее времени [1]. Большинство доступных данных касается пациенток с легкими и умеренными формами болезни.

Опираясь на результаты проведенных метаанализов, профессиональные сообщества не рекомендуют рутинное проведение лапароскопии асимптомным женщинам с необъяснимым бесплодием. Эта позиция закреплена в руководстве NICE, которое фактически основывает свои рекомендации на углубленном анализе затрат и выгод [33]. И, напротив, хирургическое вмешательство при подозрении на поверхностный перитонеальный эндометриоз может быть рассмотрено, когда бесплодные женщины жалуются на умеренную или сильную боль либо предпочитают не применять ВРТ [40].

В систематическом обзоре H.J. Park и соавт. (2019) показано, что нет доказательств улучшения репродуктивных результатов ЭКО у бесплодных женщин с эндометриозом III-IV степени или ЭЯ при использовании хирургического вмешательства перед ЭКО [41]. Поскольку хирургическое лечение имеет мало преимуществ, ЭКО может быть немедленно рекомендовано для лечения бесплодия у этих женщин. Однако репродуктивный прогноз ЭКО ухудшается при тяжелых стадиях эндометриоза. Таким образом, и ЭКО не может решить все проблемы с фертильностью, возникающие у пациенток с эндометриозом [42].

При тяжелой дисменорее или при подозрении на рак оперативное лечение до проведения ЭКО необходимо и оправданно. При больших размерах эндометриомы также может потребоваться хирургическое вмешательство перед ЭКО для облегчения доступа к фолликулам во время пункции ооцитов и улучшения ответа яичника на контролируемую стимуляцию [41].

Кроме того, восстановление нормальной анатомии органов малого таза при хирургическом вмешательстве может помочь улучшить результаты ЭКО у бесплодных женщин с тяжелой формой эндометриоза и повторными неудачными попытками ЭКО [42].

На Всемирном конгрессе по эндометриозу в Монпелье (2011) было однозначно определено, что при эндометриозе лучше не делать никакую операцию, чем операцию плохую. И в идеале при эндометриозе операция должна быть единственной. Не следует рассматривать лапароскопию как рутинный метод диагностики у асимптомных субфертильных женщин.

Лапароскопия при подозрении на эндометриоз должна быть предложена, если:

Перед лапароскопией должны быть обсуждены следующие вопросы [33]:

Итак, если в приоритете беременность, то пациентке необходимо:

При проведении лапароскопии пациенткам с эндометриоз-ассоциированным бесплодием необходимо использовать стандартизованную методику и индекс фертильности эндометриоза (EFI), разработанный G.D. Adamson и соавт. (2010) [43].

Оценка снижения функции (LF-least function) при завершении операции у пациенток с эндометриозом и EFI представлены в табл. 9-1 и 9-2.

Так, в исследовании С. Tomassetti (2019) было показано, что EFI может быть надежно воспроизведен разными специалистами, что также способствует его применению в повседневной клинической практике в качестве основного клинического инструмента для послеоперационного консультирования/лечения бесплодия у женщин с эндометриозом [45].

Wang и соавт. (2013) впервые сравнили значение показателя EFI с классификацией г-ASRM в популяции женщин с эндометриозом. Их исследование показало большую прогностическую ценность EFI, поскольку эта шкала включает оценку репродуктивных факторов, таких как возраст, продолжительность бесплодия, история беременности и репродуктивный потенциал, оценка состояния органов малого таза. Частота беременности была выше у пациенток с EFI 6 баллов, чем у пациенток с EFI 5 баллов [46].

Эффективность хирургического лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия колеблется в достаточно большом диапазоне. В исследовании A. Pantou (2019) показано, что наступление спонтанной беременности в течение года после хирургического лечения было зарегистрировано в 48,4% случаев [4], по данным Н.В. Артымук (2016, 2017) [47-49] и S.S. Singh (2019), - в 30% случаев [50].

После оперативного лечения бесплодным женщинам с эндометриозом I/II стадии AFS/ASRM контролируемая стимуляция яичников может быть использована для повышения частоты беременности (степень С). Гонадотропины должны быть первой линией терапии для стимуляции овуляции (уровень B) [37].

Основные рекомендации по хирургическому лечению эндометриоз-ассоциированного бесплодия различных профессиональных организаций представлены в табл. 9-3.

Анализ основных рекомендаций по хирургическому лечению эндометриоз-ассоциированного бесплодия NICE (2017), ESHRE (2014), ASRM (2012) показал, что в целом в настоящее время для улучшения фертильности при эндометриозе хирургическое лечение рекомендовано. Имеются некоторые ограничения, требующие тщательной оценки риск/польза и адекватного информирования пациенток с инфильтративным эндометриозом, особенно при вовлечении в процесс смежных органов: мочевого пузыря, мочеточников, кишечника. Послеоперационная медикаментозная терапия для улучшения фертильности не рекомендована пациенткам, планирующим беременность. Проведение хирургического лечения пациенткам с эндометриозом с целью подготовки к ВРТ, в том числе с эндометриомами более 3 см, дискуссионно. Повторное оперативное вмешательство при рецидиве заболевания с целью улучшения фертильности рассматривается только в одном документе и не является рекомендованным.

В настоящее время доказано следующее [38].

Не решено (дискуссионно) следующее [38].

Хорошая клиническая практика [38] такова.

Комбинированный подход в лечении эндометриоз-ассоциированного бесплодия

Вопрос комбинированного подхода к лечению эндометриоз-ассоциированного бесплодия до настоящего времени однозначно не решен и широко обсуждается в литературе. В исследовании, проведенном в Китае L.Q. He (2018), показано, что терапия аГнРГ после лапароскопической операции может значительно увеличить ЧНБ у бесплодных женщин с умеренным или тяжелым эндометриозом. Однако доказано, что у пациенток с легкими формами эндометриоза терапия аГнРГ не улучшает прогноз. Первые 6 мес после лапароскопической операции или после прекращения лечения аГнРГ являются оптимальным временным интервалом для наступления беременности, а более длительное время от прекращения терапии связано с меньшей вероятностью спонтанной беременности [59].

Исследование «случай-контроль», проведенное Y. Yang (2019) на 130 пациентках, продемонстрировало преимущества комбинированного подхода в отношении обшей эффективности, ЧНБ и частоты рецидивов. Статистически значимой разницы в частоте побочных реакциях между двумя группами не выявлено [60].

В исследовании Н.В. Артымук и соавт. (2016, 2017) показана сходная эффективность комбинированного подхода к лечению эндометриоз-ассоциированного бесплодия с применением диеногеста и аГнРГ после хирургического лечения. Частота спонтанной беременности в течение года составила около 30% в обеих группах, однако у пациенток, получавших аГнРГ, отмечались значительные побочные эффекты, а также статистически значимо чаще регистрировалась неразвивающаяся беременность, что, вероятно, было обусловлено гипоэстрогенным влиянием препарата на эндометрий [47-49].

Сходные результаты были получены в исследовании V. Muller (2017) у 144 пациенток, которым планировалось проведение ЭКО после выполнения цистэктомии по поводу эндометриомы. После хирургического лечения пациентки были распределены на 3 группы: в одной группе был назначен диеногест, в другой - аГнРГ, третья группа женщин не получала лечения. В результате у пациенток, получавших диеногест, беременность была зарегистрирована в 2,5 раза чаще (44,7 против 16,7%, р = 0,012), а частота родов (ЧР) - в 3 раза выше (36,8 против 11,1%, р = 0,013) по сравнению с пациентками, получавшими аГнРГ [61].

В исследовании, проведенном H. Xue (2019), напротив, показаны преимущества при комбинированном подходе трипторелина перед гестриноном и мифепристоном. У пациенток, получавших трипторелин, была выше ЧНБ, меньше частота рецидивов при сходной частоте побочных эффектов [62].

Тем не менее большинство профессиональных ассоциаций не рекомендует терапию антигонадотропинами пациентам с эндометриозом и бесплодием для увеличения шансов на самопроизвольную беременность, в том числе после операции [26, 33, 63].

В связи c этим целесообразно применение терапии, не подавляющей овуляцию, в частности дидрогестерона. Было продемонстрировано, что применение дидрогестерона в качестве послеоперационной терапии и прегравидарной подготовки пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием статистически значимо улучшает эффективность лечения и репродуктивные исходы. В 2020 г. опубликованы результаты исследования проф. М.Р. Оразова и соавт. - в исследование были включены пациентки с бесплодием и верифицированным диагнозом эндометриоза яичников (75 пациенток). Они были стратифицированы на две статистически сопоставимые группы: в 1-ю группу (n = 36) вошли пациентки, которым выполнено только хирургическое лечение, во 2-ю (n = 39) - женщины, получившие комбинированную терапию (хирургическое лечение + дидрогестерон во вторую фазу менструального цикла в течение 6 мес). Установлено, что частота наступления беременности у женщин, получивших комбинированную терапию, в 1,6 раза превышает результат в группе пациенток, получивших только хирургическое лечение: 69,2% против 44,4% (p = 0,03). При комбинированном лечении с использованием дидрогестерона во вторую фазу цикла доля живорождений от общего числа наступивших беременностей оказалась достоверно выше (в 1,3 раза) по сравнению с 1-й группой, а с учетом большей частоты наступления беременности шансы успешного преодоления бесплодия при включении дидрогестерона в терапию были в 2,4 раза выше: 59,0% (23 из 39) в 2-й группе и только 25,0% (9 из 36) в 1-й группе (p = 0,0029) [81].

Эндометриомы и бесплодие

Наличие ЭЯ неблагоприятно сказывается на фертильности пациентки. При планировании оперативного вмешательства следует учитывать, что после операции по поводу эндометриодных кист яичников происходит удаление и/или деструкция фолликулов, вследствие этого уменьшается количество антральных фолликулов, снижается уровень AMГ в сыворотке крови, уменьшается частота спонтанной овуляции [20, 41, 64]. Кроме того, реакция на стимуляцию яичников также снижается [20], особенно в случае рецидива ЭЯ [65, 66].

Известно, что реакция яичников имеет решающее значение для успеха ЭКО. Согласно исследованиям, проведенным Sugita и соавт. (2013), уменьшение резерва яичника не может быть ограничено непосредственным послеоперационным периодом из-за удаления ткани яичника. Снижение резерва может прогрессировать со временем благодаря различным патогенетическим механизмам [67].

В настоящее время доказано, что хирургическое удаление небольших эндометриом до ЭКО приводит к необходимости увеличения дозы гонадотропинов, снижению уровня эстрогенов, уменьшению количества фолликулов и уменьшению количества полученных яйцеклеток, однако не влияет на вероятность беременности [68-70].

В связи с полученными результатами систематических обзоров удаление небольших эндометриом перед ЭКО не рекомендуется, особенно в случае повторных операций или двусторонних кист. Тем не менее операция остается обязательной при наличии подозрительных результатов УЗИ и у женщин с умеренным и выраженным синдромом тазовых болей. Тактика лечения бесплодных женщин с бессимптомными эндометриомами >4 см подлежит уточнению. Фактически для больших эндометриом существует высокий риск разрыва кисты при пункции во время извлечения ооцитов. Доказательств новых, более консервативных хирургических методов (которые избегают удаления стенки кисты, таких как лазерная вапоризация) в настоящее время недостаточно [71].

Цистэктомия улучшает частоту спонтанной беременности по сравнению с дренированием/коагуляцией эндометриомы (≥3-4 см) [71].

Потенциальные риски и преимущества хирургического лечения и выжидательной тактики при ЭЯ для женщин, планирующих ВРТ, представлены в табл. 9-4.

Как выжидательная, так и хирургическая тактика при ЭЯ у женщин, планирующих ВРТ, имеет потенциальные преимущества и риски, которые должны быть тщательно оценены перед принятием решения.

Таким образом, эндометриомы связаны со снижением фертильности, повторная или обширная операция на яичниках оказывает пагубное влияние на овариальный резерв, и это нужно учитывать при принятии решения об оперативном лечении. Имеется теоретическое преимущество оперативного лечения для восстановления анатомии таза, однако оно не подкреплено доказательными данными. Тактика лечения пациенток с эндометриозом должна основываться на индивидуальных обстоятельствах, таких как выбор пациента, возраст, овариальный резерв, клинические симптомы [33]. Требуется контроль АМГ и подсчет антральных фолликулов для решения вопроса о планировании оперативного лечения у пациенток с ЭЯ [71]. В настоящее время доказано [38] следующее.

Хорошая клиническая практика [38] такова.

Глубокий эндометриоз и бесплодие

Лечение глубокого эндометриоза сопряжено с серьезными осложнениями, поэтому считается, что хирургическое лечение у бесплодных женщин с этим заболеванием показано при выраженных симптомах и при желании естественного зачатия [72].

В настоящее время доказано следующее [38].

Хорошая клиническая практика [38] такова.

Нерешено (дискуссионно) [38] следующее.

Хирургический и медикаментозные методы лечения не должны противопоставляться. Преимущества и недостатки каждого метода должны быть тщательно взвешены до начала лечения с учетом индивидуальных особенностей случая. Это позволит свести до минимума отрицательные результаты и, напротив, максимально достичь положительных [75].

Что делать при рецидиве эндометриоза?

Тактика при рецидиве эндометриоза в зависимости от приоритетов пациентки представлена на рис. 9-6.

При рецидиве заболевания, если пациентке нужна беременность, методом первого выбора является ЭКО.

Объединение экспертов по эндометриозу из 16 итальянских академических отделений и больниц (Endometriosis Treatment Italian Clab) критически оценило имеющиеся данные и определило 10 предложений относительно мер, которые должны быть отменены при лечении пациенток с эндометриозом. При этом четыре выдвинутых постулата касаются лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия [76].

Инициатива группы Endometriosis Treatment Italian Clab специально направлена на ограничение медицинского злоупотребления у женщин с известным или предполагаемым эндометриозом. Перечень действий, которые следует избегать, был выбран путем разработки заранее спланированного методологического подхода с проведением критической оценки имеющихся в настоящее время качественных научных данных.

Таким образом, лечение эндометриоза, связанного с бесплодием, остается дискуссионным. В последние годы прогрессивно возросла роль ЭКО, что обусловлено осведомленностью об ограниченной эффективности оперативного лечения и возможного снижения овариального резерва, неэффективности внутриматочной инсеминации, которая может привести к прогрессированию заболевания [77]. Лечение должно быть междисциплинарным и учитывать болевой синдром, общую оценку бесплодной пары и различные фенотипы эндометриоидных поражений [78].

Окончательный выбор тактики у женщин с эндометриоз-ассоциированном бесплодием зависит от многих факторов, включая возраст, сопутствующие заболевания, продолжительность бесплодия и желание применять «агрессивные» методы лечения. В зависимости от обстоятельств лечение может включать выжидательную тактику, индукцию овуляции и/или ЭКО [1]. Тем не менее ЭКО не в состоянии преодолеть все проблемы эндометриоза и может быть неэффективным, поэтому будущие усилия должны быть направлены как на повышение эффективности и безопасности хирургии, так и на ЭКО [77].

К сожалению, злоупотребление медицинской помощью является одной из основных проблем современной медицины [79, 80]. Предоставление высококачественной медицинской помощи, недопущение чрезмерного использования в медицинских целях и снижение бремени лечения должны быть основными целями врачей, оказывающими помощь женщинам с эндометриозом. В отсутствие достаточно надежных данных, подтверждающих эффективность выполнения конкретных диагностических и лечебных мероприятий, приоритет остается за принципом «Главное - не навреди!» [76].

Список литературы

Беженарь В.Ф., Кузьмина Н.С., Калугина АС.

Эндометриоз считается одним из наиболее распространенных заболеваний, ассоциированных с бесплодием [1-3]. В настоящее время он является до конца нерешенной научной и клинической проблемой, приводящей к различным функциональным и структурным изменениям в женской репродуктивной системе [4-6]. Поэтому важной задачей является создание максимально эффективной для восстановления фертильности тактики ведения больных эндометриозом с бесплодием [7, 8].

Актуальность проблемы эндометриоза и бесплодия не вызывает сомнений. Распространенность заболевания растет, несмотря на новые, более эффективные методы диагностики и лечения. Одним из важных вопросов при наличии у больной эндометриоза яичников (ЭЯ) и бесплодия является индивидуализированный подход к лечению с обязательным определением состояния овариального резерва, при этом нет однозначного мнения о причинах его снижения при эндометриозе. Однако известно, что степень снижения овариального резерва не коррелирует со степенью распространенности заболевания и ЧНБ.

Учитывая тот факт, что для точной диагностики эндометриоза необходимо хирургическое вмешательство, реальная степень его распространенности неизвестна, однако имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют установить наличие эндометриоза примерно у 10% женщин репродуктивного возраста, а среди женщин с бесплодием и тазовой болью - практически у 50% [8-11]. При этом проблема восстановления репродуктивной функции при бесплодии у больных эндометриозом достаточно актуальна [12].

Вследствие отсутствия специфичных симптомов и манифестирования клинических проявлений в течение длительного времени [13-15] пациентки могут не получать лечения в течение нескольких лет из-за откладывания своевременной диагностики [16, 17]. Эта диагностическая задержка, охватывающая период от появления первых симптомов до постановки диагноза, может длиться от 2 до 9 лет [18, 19].

Не существует единого представления об этиопатогенезе заболевания, причины возникновения бесплодия при эндометриозе остаются до конца не изученными [20]. Известно, что причиной достаточно низкой частоты восстановления фертильности при эндометриозе как в естественных циклах после хирургических и медикаментозных методов лечения, так и с использованием программ ВРТ является многофакторность процессов, приводящих к бесплодию у больных эндометриозом.

В обзоре И.О. Шуляк и соавт. (2008) провели углубленный анализ многочисленных патогенетических механизмов бесплодия при эндометриозе [21]. Авторы указывают на то, что сопутствующее бесплодие при эндометриозе может быть связано со следующими множественными расстройствами:

Эндометрий у женщин с эндометриозом характеризуется повышенной продукцией эстрадиола, простагландина E₂ , а также резистентностью к прогестерону [22]. Другие признаки дисфункции эутопического эндометрия, которые приводят к изменениям рецептивности эндометрия в период «окна имплантации», включают усиление ангиогенеза и повышение плотности демиелинизованных сенсорных нервных волокон в функциональном слое эндометрия [23]. По данным исследования, проведенного В.А. Бурлевым и соавт. (2014), иммуногистохимические нарушения (плотность нервных волокон и экспрессия изоформ и типов рецепторов к половым гормонам) в эутопическом эндометрии у пациенток с подтвержденной в ходе лапароскопии перитонеальной формой эндометриоза более выражены среди женщин, у которых беременность не наступила в течение 12 мес после хирургического лечения и проведенного курса аГнРГ в течение 3 мес, по сравнению с теми женщинами, у которых она наступила в эти сроки, и с контрольной группой пациенток без эндометриоза [24].

В настоящее время продолжаются исследования, посвященные изучению изменений эутопического эндометрия, которые могут иметь прогностическое значение в отношении успешности лечения бесплодия при эндометриозе, однако полученные до сих пор данные прогностически мало значимы [25].

Роль воспалительного процесса в возникновении бесплодия при эндометриозе

Принимая во внимание литературные данные, известно, что эндометриоз является полиэтиологическим и полипатологическим процессом, характеризующимся включением каскада воспалительных реакций [26-28]. По данным J.C. Lousse и соавт. (2012), перитонеальный эндометриоз является хроническим воспалительным заболеванием, характеризующимся увеличением количества перитонеальных макрофагов и их секретируемых продуктов. Воспаление играет важную роль в возникновении болей и бесплодия, связанных с эндометриозом, но также активно участвует в молекулярных процессах, которые приводят к развитию перитонеального поражения. Перитонеальный окислительный стресс считается основным компонентом воспалительного ответа, связанного с эндометриозом. Чрезмерное производство активных форм кислорода, вторичное по отношению к перитонеальному притоку прооксидантов, таких как гем и железо, во время ретроградной менструации может вызвать клеточное повреждение и усиление экспрессии провоспалительных генов посредством активации ядерного фактора каппа В (NF-xB). В частности, экспрессия фермента биосинтеза простагландина регулируется этим транскрипционным фактором, а повышенная концентрация перитонеального простагландина была продемонстрирована при эндометриозе [26].

При хроническом эндометрите имеют место следующие морфологические признаки: лимфоидные инфильтраты, фиброз стромы, склеротические изменения спиральных артерий. В эндометрии снижается количество рецепторов к половым гормонам, в результате чего появляется неполноценность превращений слизистой оболочки матки в течение менструального цикла. Доказана связь хронического эндометрита с бесплодием и привычным невынашиванием беременности: он был выявлен в 12-46% случаев бесплодия у женщин с повторными неудачными имплантациями в программах ЭКО, у 28% женщин при бесплодии неясного генеза и у 12% - при необъясненных повторяющихся самопроизвольных абортах [29].

А.Takebayashi и соавт. (2014) сравнили заболеваемость хроническим эндометритом пациенток с эндометриозом и без него и обнаружили, что воспалением слизистой оболочки тела матки страдают 53% больных эндометриозом и только 27% пациенток без эндометриоза. Хронический эндометрит был выявлен в 40% случаев у пациенток, имеющих I стадию эндометриоза, в 50% - у больных со II стадией, в 70% случаев - при III и в 47% - при IV стадии эндометриоза [30].

По данным исследования J.L. Tong и соавт. (2012), в эутопическом эндометрии у женщин с эндометриозом приблизительно в 20% (35 из 176) случаев при гистологическом исследовании подтвержден полип эндометрия; в 4% (7 из 176) случаев у пациенток с эндометриозом была диагностирована атипическая гиперплазия эндометрия. Уровень патологических изменений в эутопическом эндометрии составил 22% (39 из 176). Среди пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, уровень патологических изменений в эутопическом эндометрии составляет 36%, что значительно выше по сравнению с фертильными пациентками, имеющими сохранную репродуктивную функцию (16,3%) [31].

У больных эндометриозом в эутопическом эндометрии изменены генная экспрессия и секреция протеинов. Исследование экспрессии генов выявило ряд кандидатных генов, которые различно экспрессированы при эндометриозе [32, 33].

При эндометриозе имеет место патологическое изменение функции иммунной системы не только в эндометриоидных очагах, но и в пределах эутопического эндометрия женщин с эндометриозом, что выражается в изменении и функции эутопического эндометрия. В результате исследования иммунного ответа эутопического эндометрия женщин с эндометриозом было выявлено, что у женщин с наличием эндометриоза и без него имеет место различное распределение макрофагов в эутопическом эндометрии. Воспалительные изменения в эндометрии играют значительную роль в развитии эндометриоза. Хронический эндометрит - воспалительное заболевание слизистой оболочки тела матки с поражением как функционального, так и базального слоя, при этом в эндометрии снижается количество рецепторов к половым гормонам, в результате не происходит полноценная трансформация эндометрия в течение менструального цикла. Известно, что при диагностике хронического эндометрита имеет место наличие плазматических клеток в строме эндометрия [30], а также другие морфологические признаки: лимфоидные инфильтраты, фиброз стромы, склеротические изменения спиральных артерий.

Хронический эндометрит выявлен в 12-46% случаев бесплодия у женщин с повторными неудачными имплантациями в программах ЭКО [29]. При сопоставлении заболеваемости хроническим воспалением слизистой оболочки тела матки среди пациенток с эндометриозом и без него было выявлено существенное различие: хроническим эндометритом страдали 63% пациенток с эндометриозом и всего 27% без эндометриоза.

Среди пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометрио-зом, уровень патологических изменений в эутопическом эндометрии составил 35,9%, что было значительно выше по сравнению с женщинами с сохранной репродуктивной функцией (16,3%) [31].

Известно, что интраоперационная травма яичника, вызванная резекцией овариальной ткани, использованием высокочастотных энергий, применением различных шовных материалов, приводит к глубоким нейрососудистым нарушениям и частичной гибели клеток. Это связано как с нарушением кровообращения и иннервации клеток, возникающим из-за присутствия эндометриомы, так и со следствием хирургического вмешательства - формированием фиброзной ткани в зоне ложа кисты яичника. В одной из работ итальянских исследователей в 2014 г. описаны подробные клеточные и молекулярные механизмы влияния эндометриоидной кисты на овариальную ткань. В содержимом эндометриомы в сотни раз выше содержание железа, протеолитических ферментов и различных воспалительных белков, чем в других тканях и периферической крови. Так как барьер между кистой и здоровой тканью представлен тонкой мембраной, состоящей из самой ткани яичника и фиброзной ткани, представляющей капсулу кисты, содержимое кисты может оказывать повреждающее воздействие на прилежащую к ней здоровую овариальную ткань. Протеолитические ферменты и активные формы кислорода из содержимого кисты, проникая в окружающие ткани яичника, могут вызывать замещение ткани яичника фиброзной тканью [28].

У пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, патологические изменения в эутопическом эндометрии почти в 2 раза выше, чем у женщин с сохранной репродуктивной функцией (соответственно 35,9 и 16,3%) [31]. В то же время изучение клинического течения хронического эндометрита, ассоциированного с эндометриозом, не установило его связи со стадией эндометриоза [30]. Клиническое течение хронического эндометрита при эндометриозе, вероятно, протекает по общим закономерным биологическим процессам, присущим воспалению, исходом которого являются фиброз и «инвалидизация» эндометрия.

Фиброз ассоциируется с метаплазией гладкомышечных клеток, повреждением стенок сосудов, потерей фолликулярной ткани, что доказывает снижение овариального резерва не только за счет растяжения окружающих тканей вокруг кисты. На наш взгляд, изучение вопроса влияния и прогрессирования фиброза при эндометриозе является перспективным направлением для дальнейшего понимания механизмов этиопатогенеза заболевания.

Также одним из немаловажных вопросов улучшения репродуктивных исходов при эндометриозе и бесплодии является состояние эндометрия у данной категории больных. Известно много исследований, посвященных изучению изменений эутопического эндометрия, которые могут иметь прогностическое значение в отношении успешности лечения бесплодия при эндометриозе [34].

Актуальность своевременной диагностики и адекватного лечения хронических фиброзно-воспалительных изменений эндометрия определяется высокой частотой их распространения среди женщин с эндометриозом, неудачными попытками ЭКО (30,3-66%) [35, 36], что вызывает необходимость изучения процессов фиброгенеза и поиска ранних диагностических маркеров для оценки ранней стадии фиброза.

Фиброз тканей является результатом внутренней ранозаживляющей реакции на повреждение ткани, в том числе и на хронические воспаления, он характеризуется избыточным отложением белков внеклеточного матрикса, включая коллагены и фибронектин. Миофибробласты играют ведущую роль в репарации и ремоделировании ткани, они хорошо изучены в условиях рецидивирующего хронического гепатита, фиброза легких, цирроза печени, почечного склероза [37-39]. Известно, что обнаружение в печени актина гладкомышечных клеток (α-smooth muscle actin, α-SMA) позитивных клеток является надежным маркером для определения самой ранней стадии фиброза при хроническом гепатите. Это позволяет использовать данный биомаркер для контроля эффективности терапии [40]. Постоянное длительное течение хронического воспаления формирует макрофагально-фибробластические взаимодействия с последующим развитием патологической регенерации, для которой характерен выраженный фиброз. Ранняя стадия фиброза в поврежденных тканях характеризуется появлением активированных миофибробластов, основной задачей которых является восстановление поврежденного внеклеточного матрикса [41]. Одна из важнейших функций организма - его способность замещать поврежденные или погибшие клетки. В случаях когда регенераторного резерва тканей не хватает, в этом органе появляются миофибробласты, экспрессирующие α-гладкомышечный актин и синтезирующие макромолекулы соединительной ткани, что приводит к развитию фиброза ткани [42]. Миофибробласты активируются в ответ на повреждение ткани, их основной задачей является восстановление поврежденного внеклеточного матрикса. Миофибробласты являются подтипом активированных клеток фиброгенеза с особым протеомным строением - наличием комплекса белков экстрацеллюлярного матрикса и α-SMA [43]. В поврежденных тканях активированные миофибробласты мигрируют в зону повреждения, пролиферируют и участвуют в образовании коллагенового внеклеточного матрикса. Эффекторные функции миофибробластов, их активация и дифференцировка хорошо изучены в моделях фиброза при заболеваниях печени, легких, почек [37, 38, 42].

Роль миофибробластов в репарации и ремоделировании эндометрия плохо изучена, имеются лишь единичные работы о патогенезе фиброза в эндометрии [43]. Обнаружение перигландулярной экспрессии α-SMA в эндометрии В. Czernobilsky и соавт. объясняли как пример локальной модуляции стромальных клеток, возможно, под действием микроэкологических факторов [43].

Актин гладкомышечных клеток (α-SMA) является специфическим маркером миофибробластов - специализированных клеток, продуцирующих основную массу внеклеточного матрикса, состоящего из коллагена, ламинина, фибронектина, сократительные свойства которых служат для уменьшения размера очага деструкции и поддерживают клеточное окружение поврежденного участка ткани или органа [44].

CD68 экспрессирован на поверхности моноцитов и макрофагов, используется в качестве маркера макрофагов. CD68 играет роль в фагоцитарной активности тканевых макрофагов как во внутриклеточном лизосомальном метаболизме, так и во внеклеточных взаимодействиях клетка-клетка и клетка-патоген. Он связывается с лектинами и селектинами, что позволяет макрофагу фиксироваться в определенном участке ткани. Кроме этого, он присутствует на лимфоцитах, фибробластах и эндотелиальных клетках. Из-за специфики CD68 иммуно-гистохимического пятна на макрофагах и роли макрофагов в воспалительных процессах CD68 иммуноокрашивание широко используется в иммунологических исследованиях.

Выбор метода лечения

Основная цель хирургического вмешательства для женщин, страдающих бесплодием, связанным с эндометриозом, в идеале заключается в восстановлении нормальных анатомо-физиологических взаимоотношений органов малого таза и нормальной функции органов малого таза, а также воздействием на очаги эндометриоза. В соответствии с принципами ESHRE [45], в случаях бесплодия, связанного с эндоме-триозом, при нарушении анатомии малого таза и функции маточных труб рекомендуется использовать методы ВРТ.

С другой стороны, ряд специалистов считают, что необходимость в программах ВРТ определяется не только для сокращения времени до достижения беременности и экономии средств, но также для ограничения возможных нежелательных хирургических осложнений [46]. При этом ВРТ является, несомненно, наиболее эффективным методом лечения женщин с бесплодием, связанным с эндометриозом [47].

В Кохрановском метаанализе отмечены данные, подтверждающие, что лапароскопическая хирургия для лечения эндометриоза легкой и средней степени тяжести уменьшает болевой синдром, увеличивает ЧР [OR = 1,94, 95% CI 1,20-3,16, P = 0,007, 2 RCTs, 382 пациента, I (2) = 0%] и улучшает репродуктивный прогноз [2, 48].

С течением времени меняется техника проведения лапароскопических операций при эндометриозе. За последние годы она претерпела некоторые изменения. Сменив тактику поверхностной абляции очагов в 2000-х годах, появилась другая - максимального удаления всех эндометриодных поражений. Однако сложность такого подхода и тяжесть возможных послеоперационных осложнений вновь потребовали от специалистов пересмотра методики выполнения оперативного лечения. В дополнение к вышеуказанному более глубокое понимание сущности патологических процессов, происходящих в очагах эндометриоза, позволило выбрать адекватные по эффективности и более щадящие по объему операции подходы. В частности, понимая патогенетическую связь в очаге глубокого инфильтративного позадишеечного эндометриоза, хирурги все чаще стараются отказаться от более радикальной резекции кишки в пользу методики «шейвинга» [49].

К подобным результатам такого переосмысления хирургической техники привело появление нервосберегающего подхода хирургического лечения ГИЭ [50, 51]. Другим примером изменений хирургических взглядов является адекватная замена абляционной хирургии эксцизионной. Такой подход позволяет добиться более высокой ЧНБ [52].

В проспективном анализе в группе из 519 женщин, перенесших операцию по поводу эндометриоз-ассоциированного бесплодия, у 222 (42,8%) наступили спонтанные беременности и 30 (5,8%) пациенток забеременели с использованием цитрата кломифена через 12-18 мес после операции. Из 279 женщин, у которых не наступила беременность через 12 мес после операции, 205 подверглись лечению в программе ЭКО, что привело к дополнительным 91 (44,4%) беременностям в период наблюдения 12-18 мес [53].

Неутихающее дебаты по поводу выбора вида, предшествующего программам ВРТ лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия, привели к появлению такого необычного для научной литературы явления, как fertile battles [54]. За проведение хирургического лечения выступают Bruce A. Lessey, Stephan Gordts, Olivier Donnez; за проведение лечения методами ВРТ такие авторитетные ученые, как Edgardo Somigliana, Charles Chapron, Juan A. GarciaVelasco. Обе стороны опираются на результаты множества проведенных исследований.

В такой палитре научных взглядов есть специалисты, занимающие более взвешенную позицию, представляющую собой осознание, что лечение эндометриоза - это лечение хронического рецидивирующего заболевания, влияющего на наступление беременности, которое требует сбалансированного подхода, основанного на симптомах болезни, ожиданиях пациентки и ее желании реализации репродуктивной функции. Как считают S. Singh и M. Suen, существует необходимость в комбинированных вариантах консервативного и хирургического лечения. Как и в любом сложном медицинском состоянии, «правда» лежит где-то посередине. Между крайностями только хирургического и только консервативного подхода должен быть тщательный баланс ориентированного на пациента подхода к лечению [55].

В вопросах оптимизации лечения бесплодия, связанного с эндометриозом III или IV стадии, консенсуса пока не достигнуто. Наиболее качественная помощь пациентам должна быть междисциплинарной и индивидуализированной [56]. Другие авторы сообщают, что хирургическое лечение умеренной и тяжелой форм эндометриоза повышает вероятность наступления беременности [57].

Более распространено мнение о том, что лапароскопическая хирургия по поводу бесплодия, вызванного тяжелым эндометриозом [57], должна выполняться квалифицированной многопрофильной хирургической бригадой, имеющей опыт лечения эндометриоза. Во время операции рекомендуется удалить эндометриоидные поражения, чтобы как можно больше восстановить нормальную анатомию малого таза [58].

Не менее важным аспектом является гистологическое подтверждение диагноза, которое в ситуации с НГЭ возможно только при патоморфологическом исследовании материала, полученного при выполнении лапароскопии [59-62].

Морфологическая верификация важна не только с целью установки окончательного диагноза, но и для оценки прогноза по эффективности дальнейшего лечения [63].

В 1997 г. M. Nisolle и J. Donnez опубликовали статью, намного опередившую время с точки зрения понимания влияния различных форм эндометриоза на лечение бесплодия. Авторы разделили перитонеальные, яичниковые и ректовагинальные очаги эндометриоза как три отдельных процесса с различным патогенезом [64]. И только спустя много лет группа греческих ученых пришла к подобным выводам [65], предлагая такую классификацию для более точного определения подхода к преодолению бесплодия у пациенток с эндометриозом. Это деление условно, оно необходимо для более подробного освещения заявленной темы. Итак, следуя указанной логике, эндометриоз можно разделить на четыре подгруппы:

Также возможны взаимные сочетания перечисленных подгрупп. По проведению лечения пациенток каждой из этих групп есть различные, иногда противоположные взгляды специалистов, дающих рекомендации по терапии.

Opoien и соавт. установили, что ЧНБ повышается при выполнении до ВРТ на ранних стадиях эндометриоза оперативного лечения [66], подчеркивая важную роль хирургии в удалении макроскопических поражений. В исследованиях было обнаружено, что у женщин сIиII стадиями эндометриоза, проходящих ЭКО/ИКСИ, было меньше времени до получения беременности и более высокие результаты [66].

Кроме того, было показано, что хирургическое разрушение очагов эндометриоза, даже минимального и легкого, и связанного с ним спаечного процесса действительно повышает фертильность по сравнению с только диагностической лапароскопией [73].

Согласно результатам популяционного ретроспективного когортного исследования Общества вспомогательных репродуктивных технологий (Society for Assisted Reproductive Technologies), в 39 356 начатых циклах ВРТ у пациенток с эндометриозом и у всех женщин с изолированным эндометриозом показатели рождаемости были одинаковыми или более высокими по сравнению с таковыми при необъяснимом бесплодии = 1,04), трубном факторе = 1,04) [76].

Более сложную задачу в лечении пациенток с бесплодием, вызванным эндометриозом, представляет группа с тяжелыми формами (III/ IV стадия). Здесь следует отметить, что обсуждение состояния пациенток этой группы должно в большей мере основываться на классификации ENZIAN, предложенной J. Keckstein [68], так как в этом отношении классификация ENZIAN при описании глубокого инфиль-тративного эндометриоза является идеальным дополнением к классификации эндометриоза AFS. Совместные оценка AFS и классификация ENZIAN позволяют очень точно описать и классифицировать эндометриоз. Но исторически сложилось, что именно классификация AFS является основным международным инструментом для описания эндометриоза, несмотря на недостатки, конкретно то, что она не учитывает инфильтративный эндометриоз [68].

Обзор E. Dara’i и соавт. подтверждает необходимость хирургического вмешательства у женщин с колоректальным эндометриозом для преодоления бесплодия. Оплодотворение методами ВРТ имеет хорошие результаты и не способствует рецидивированию патологического процесса [69-70]. Утверждение, что оперативное лечение женщин с колоректальным эндометриозом оказывает положительное влияние на реализацию фертильности, подтверждается и другими исследованиями [70, 71]. Meuleman и соавт. сообщили об аналогичном влиянии колоректальной хирургии на фертильность [72].

P.Breteau и соавт. опубликовали данные исследования, в котором участвовали женщины с двумя или более неудачами ЭКО-ИКСИ, связанными с наличием ГИЭ. Частота послеоперационной беременности составила 43,8%, а среднее время от операции до беременности - 11,1 мес. 21,8% беременностей были спонтанными, 31,2% получены с помощью ЭКО, 21,8% - с помощью переноса замороженных эмбрионов, 18,7% - с помощью ЭКО-ИКСИ и 3,1% - с помощью внутриматочной инсеминации [73, 74].

Подтверждение во время операции ГИЭ ассоциировано со снижением результативности ЭКО [75].

Исследователи под руководством H. Roman сообщили, что послеоперационная ЧНБ не связана тесно с дооперационным уровнем АМГ у женщин с эндометриозом III и IV стадии и со средним возрастом 30 лет. Данные о том, что у 73,9% женщин наступила беременность после операции, у 58,8% спонтанно или после ВРТ, позволяют сделать предположение, что хирургическое лечение тяжелого эндометриоза у молодых женщин с низким резервом яичников сопровождается хорошими результатами в преодолении бесплодия [76].

С целью сравнения результатов ЭКО/ИКСИ циклов при лечении бесплодия у пациенток двух групп, в одной из которых были больные с наличием ЭЯ без оперативного вмешательства, а в другой - пациентки после оперативного лечения эндометриоза, проведено несколько исследований. Результаты показали: несмотря на отсутствие различий в клинической беременности и рождаемости между исходами циклов ЭКО/ИКСИ, среднее число полученных ооцитов было ниже в группе пациенток с неоперированными эндометриомами [77]. Представляют интерес и результаты Кохрановского метаанализа, включившего 312 пациентов, говорящие о том, что исходы хирургического лечения ЭЯ не имеют преимуществ для дальнейшего лечения бесплодия методами ВРТ [78]. Важно, что оценка влияния хирургического лечения ЭЯ на исходы лечения бесплодия в циклах ВРТ недостаточно достоверна, поскольку в исследованиях не приняты во внимание различные виды хирургических техник (аспирация, стриппинг и тотальная эксцизия, частичная резекция, аблация) и не учитывается размер эндометриомы.

Существует мнение, что важным условием для решения вопроса в пользу хирургического лечения ЭЯ является размер: средний диаметр эндометриомы должен превышать 3-4 см перед ВРТ - это может улучшить доступ к яичнику во время пункции.

Несомненно, хирургическое лечение необходимо при наличии у пациентки болевого синдрома [79]. A. Garsia-Velasco и E. Somigliana (2009) в своей публикации предложили использовать определенные маркеры, с помощью которых определяется необходимость хирургического лечения, предшествующего методам ВРТ. Авторы предлагают проведение хирургического лечения в обязательном порядке при имеющемся быстром росте ЭЯ, наличии подозрительных включений внутри капсулы кисты при УЗИ, болевого синдрома или предполагаемого риска разрыва кисты во время беременности, а также при невозможности доступа к фолликулам в здоровой яичниковой ткани во время пункции. Необходимо отметить очень важный момент при выборе тактики ведения пациенток, имеющих в анамнезе хирургическое лечение по поводу ЭЯ. У такой категории больных необходимо максимально отдавать предпочтение консервативным методам лечения, минимизировать любые факторы риска в отношении кровоснабжения яичников и сохранить нормальную овариальную ткань [80, 81].

Следует подчеркнуть, что в литературе имеется также немало аргументов и против хирургического лечения ЭЯ до использования методов ВРТ. По крайней мере это относится к хирургической эксцизии стабильных (не имеющих быстрого роста и подозрительных включений по данным УЗИ) эндометриом небольших размеров - диаметром <3 см [81]. Имеются данные, что у оперированных больных независимо от диаметра кисты в 50% случаев снижена ответная реакция на стимуляцию гонадотропинами в оперированном ранее яичнике и в 13% случаев в этом яичнике отсутствовал рост фолликулов [82]. В систематическом обзоре E. Somigliana и соавт. (2001) показано статистически значимое послеоперационное снижение уровня АМГ после хирургической эксцизии двусторонних эндометриом в 9 из 11 проведенных исследований [83]. L. Muzzii и соавт. (2014) провели метаанализ, в который были включены данные 597 пациенток из 13 проведенных исследований. Авторами было показано, что при подсчете числа антральных фолликулов в оперированном и интактном яичниках число фолликулов в пораженном яичнике было значительно ниже [84]. H.M. Harb и соавт. (2013) провели метаанализ, в котором продемонстрировали, что число имплантаций и число клинических беременностей существенно меньше у женщин, имеющих III-IV стадию эндометриоза [85]. Не все исследователи инфильтративного эндометриоза видят положительное влияние операции на фертильность. Так, M.L. Iversen и соавт. считают, что отсутствие надлежащих данных не позволяет сделать выводы о потенциальной роли хирургического вмешательства при глубоком инфильтративном эндометриозе кишечника для улучшения ЧНБ и результатов лечения ЭКО. При этом позитивные эффекты не могут быть исключены, но необходимо учитывать определенный риск серьезных осложнений [86].

В свою очередь, в своем исследовании S.B. Hong и соавт. (2017) сравнили показатели числа клинических беременностей и живорождений между двумя группами больных с низким овариальным резервом и наличием в анамнезе хирургического вмешательства по поводу эндометриомы и без него. В результате показано, что исходы ВРТ циклов, включая клиническую беременность и показатели живорождений, не имели значимой разницы между этими двумя группами больных. Авторы сообщают, что возникновение бесплодия, связанного с эндометриозом, принято относить к сниженному овариальному резерву, но совершенно не принимаются во внимание не менее значимые факторы: сниженная восприимчивость эндометрия, плохое качество яйцеклеток и эмбрионов [87]. Согласно исследованию H.K. Opoien и соавт. (2011), предшествующее программам ВРТ хирургическое вмешательство может иметь и положительные результаты. В исследование были включены пациентки с I-II стадией эндометриоза, которым была выполнена резекция яичника по поводу ЭЯ, и контрольная группа, включающая пациенток с эндометриозом после диагностической лапароскопии. Число клинической беременности (40,1 против 29,4% р = 0,004) и число имплантаций (30,9 против 23,9%, р = 0,02) значительно выше в группе пациенток с резекцией ЭЯ в сравнении с группой пациенток, которым проводилась только диагностическая лапароскопия [66]. P.N. Barri и соавт. (2010) провели оценку 800 пациенток с бесплодием, связанным с эндометриозом, наблюдаемых в течение 7 лет. Было обнаружено, что число наступивших беременностей оказалось значительно выше у пациенток, которым проведено хирургическое лечение и ВРТ, в сравнении с группами больных, кому было проведено только хирургическое лечение либо ВРТ, или без лечения [62].

Роль медикаментозной терапии при бесплодии, связанном с эндометриозом

Многие ведущие специалисты, занимающиеся проблемой эндометриоза, признают необходимость проведения гормономодулирующей терапии. Патогенетическая гормономодулирующая терапия эндометриоза направлена на угнетение циклической функции яичников и уменьшение секреции эстрадиола с целью регресса очагов эндометриоза. Лекарственный препарат, его дозы и продолжительность приема подбирают индивидуально, в зависимости от различных факторов: возраста, степени распространенности эндометриоидного процесса, выраженности болевого синдрома, репродуктивных планов и т.д. [89]. С целью гормономодулирующего лечения используются различные группы препаратов, наиболее известные из них - аГнРГ, гестагены, КОК. В настоящее время ни одна из вышеперечисленных групп препаратов не дает гарантированного излечения, отсутствия рецидивов заболевания.

Несмотря на то что КОК многие годы использовались для лечения эндометриоза, особенно у женщин, не планирующих беременность [90], и имеются исследования об эффективности низкодозированных КОК в сравнении с плацебо для уменьшения болевого синдрома [91], все же их нельзя рекомендовать в качестве препаратов выбора при лечении больных эндометриозом и бесплодием. Из группы гестагенов, производных 19-нортестостерона, препаратом IV поколения является диеногест, который значительно уменьшает болевой синдром, связанный с эндометриозом [92-94]. Мультицентровое рандомизированное клиническое исследование, сравнивающее группу препаратов аГнРГ с диеногестом в сочетании с эстрадиолом, в постхирургической терапии показало, что обе группы увеличивают показатели качества жизни [95]. Известно, что для лечения эндометриоза при бесплодии препараты группы аГнРГ наиболее эффективны, однако серьезным побочным эффектом их приема является снижение минеральной плотности костной ткани, поэтому для профилактики остеопороза дополнительно необходимо использовать эстрогены [96]. Эффективность аГнРГ с целью лечения бесплодия также подтверждена обзором, включающим три рандомизированных контролируемых исследования, который показал, что число наступления беременности в циклах ЭКО увеличилось в 4 раза при предварительном лечении пациенток аГнРГ от 3 до 6 мес [97].

Заключение

Анализируя вышеизложенные факты, необходимо отметить, что при наличии у пациентки с бесплодием эндометриоза неизбежны вопросы, связанные с выбором метода лечения, определяемые многими факторами: до конца не изученными этиологией и патогенезом заболевания, несоответствием клинических проявлений и тяжести заболевания, отсутствием высокоспецифичных и высокочувствительных неинвазивных диагностических маркеров, вовлечением в патологический процесс окружающих тканей и органов, при прогрессировании процесса, а также ограниченным количеством возможных методов лечения эндометриоза.

Как известно, в настоящее время не существует способов, позволяющих радикально излечить эндометриоз. Нет универсального или однозначного стандартизованного подхода, который идеально подходил бы всем пациенткам.

Наличие эндометриомы и/или оперативное лечение ЭЯ у больных с бесплодием и необходимостью реализации репродуктивной функции способствует снижению параметров фолликулогенеза в оперированном яичнике и соответственно не приводит к улучшению показателей лечения бесплодия с применением методов ВРТ. При лечении бесплодия у больных эндометриозом необходимо найти баланс между рисками и преимуществами выбранного метода лечения. Пациентки должны быть предупреждены об исходах лечения в соответствии с рисками, связанными со снижением овариального резерва.

У больных с бесплодием и эндометриозом яичников, особенно имеющих сниженный овариальный резерв, крайне важна индивидуализация подходов к выбору метода лечения. Каждый случай должен быть тщательно оценен, выявлены, как преимущества, так и возможные осложнения хирургического лечения кисты при эндометриозе яичников перед ВРТ. Необходимо уделить особое внимание пациенткам с эндометриозом яичников, уже имеющим в анамнезе операции на яичниках или при рецидивах эндометриоза. Уменьшение времени достижения беременности позволяет избежать потенциальных хирургических рисков и улучшить исходы лечения бесплодия, особенно в сложных случаях при сниженном овариальном резерве. Необходим индивидуальный план лечения для каждой пациентки, который учитывает возраст, состояние овариального резерва, стадию эндометриоза, длительность бесплодия, хирургический анамнез пациентки, наличие мужского фактора бесплодия. Вопрос хирургического лечения ЭЯ следует рассматривать очень тщательно из-за возможного потенциального снижения овариального резерва и ухудшения репродуктивных исходов. Имеющиеся на сегодняшний день доказательства не поддерживают необходимости удаления мелких эндометриом, так как нет улучшения исходов в лечении бесплодия. Также известно, что в случаях, когда после хирургического лечения беременность не наступила, более предпочтительно использовать программы ВРТ, а не повторное оперативное вмешательство. Во время хирургического лечения мы считаем, что в большинстве случаев предпочтительна энуклеация капсулы эндометриомы, а не коагуляция или вапоризация. При этом электрохирургия должна быть сведена к минимуму, чтобы предотвратить дополнительную термическую травму овариальной ткани. Следует подчеркнуть, что особое отношение должно быть к пациенткам с билатеральными эндометриомами, а также к больным, обратившимся для решения вопроса о повторных операциях. В этих случаях необходима консультация репродуктолога, рассмотрение вопроса криоконсервации эмбрионов. При сниженном овариальном резерве и наличии ЭЯ необходимо совместно с репродуктологом оценить очередность вмешательств: хирургия или забор ооцитов для ЭКО.

Можно выделить основные важные аспекты в преодолении бесплодия у больных эндометриозом: максимально бережное отношение к ткани яичника во время хирургического лечения с целью сохранения овариального резерва, уменьшение риска рецидивов своевременным и полноценным назначением гормономодулирующей терапии, отказ от повторных операций на яичниках, своевременное направление больных эндометриозом в центры ВРТ.

Список литературы

Дубровина С.О., Гимбут ВС.

Эндометриоз

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, эндометриозом является эктопическое расположение тканей эндометрия в любом месте за пределами матки [1]. Чаще всего очаги эндометриоза располагаются на поверхности яичника, поверхности матки, на широких связках матки, на маточных трубах и в дугласовом пространстве. Гораздо реже очаги эндометриоза встречаются в стенках влагалища, мочевого пузыря, рубце матки после кесарева сечения и рубцах брюшной полости [2]. Диагноз эндометриоза подтверждается примерно у20% женщин репродуктивного возраста, обратившихся к врачу по поводу хронических тазовых болей, которым впоследствии была проведена лапароскопия [3].

На текущий момент сообществом медицинских профессионалов не выработано единого подхода к классификации эндометриоза и стадий этого заболевания [4]. Поэтому мы будем придерживаться лишь общих понятий, в основном опирающихся на различные эхографические признаки эндометриоза.

Ультразвуковое описание картины эндометриоза на ранней стадии своего развития зачастую не имеет никакой ценности для клинициста. На данном этапе развития заболевания это могут быть гиперэхогенные очаговые изменения с нечеткими контурами и различным расположением в полости малого таза (рис. 11-1, см. цв. вклейку). Близкое расположение петель кишечника также затрудняет визуализацию и осложняет диагноз на этой стадии. Кроме того, неспецифическим признаком может быть спаечный процесс органов малого таза в виде линейных гиперэхогенных структур с нечеткими контурами и снижением подвижности матки, яичников и петель кишечника при их баллотации.

Следует иметь в виду, что эти же признаки наблюдаются и при воспалительных заболеваниях органов малого таза [5].

Среди недавних публикаций появились сообщения, в которых проводятся попытки описать ультразвуковую картину глубокоинфильтрированных очагов эндометриоза. Однако следует заметить, что в этих исследованиях описываются случаи, когда очаг поражения находится вблизи свода влагалища, и детальное исследование других отделов малого таза часто просто недоступно ввиду наличия спаечного процесса этой области. Кроме того, по мнению разных специалистов, специфические ультразвуковые признаки таких образований просто не существуют [5, 6]. Тем не менее игнорировать эти исследования мы не вправе, а наблюдения и находки наших коллег будут отражены в соответствующей главе этого раздела.

При дальнейшем развитии заболевания и формировании эндометриоидной кисты наблюдается несколько специфических эхографических признаков: толщина стенок кисты >2 мм, неравномерность толщины ее стенок, наличие в стенке кисты эхопозитивных включений, внутреннее содержимое кисты чаще представлено гипоили изоэхогенным однородным содержимым с мелкоточечными включениями (рис. 11-2, см. цв. вклейку; рис. 11-3). Цветное допплеровское картирование однозначно должно подтверждать отсутствие внутреннего кровотока кисты [6].

Некоторые другие образования в различных стадиях своего состояния ошибочно могут быть приняты за эндометриоидную кисту, как правило, киста желтого тела или геморрагическая киста на своей ранней стадии формирования (рис. 11-4). В этом случае рекомендуется динамическое ультразвуковое наблюдение, которое разрешит проблему постановки правильного диагноза. Даже если при первичном исследовании имеется классическая ультразвуковая картина эндометриодной кисты (табл. 11-1), целесообразно провести повторное исследование в следующий цикл менструации, и если ультразвуковые характеристики кисты и ее размеры существенно не изменились, заключение о наличии эндометриомы у данной пациентки будет уже серьезно обосновано.

Аденомиоз

Аденомиоз - это заболевание, при котором ткани эндометрия прорастают в ткани мышечной стенки матки (рис. 11-5). Чаще всего очаги эктопического роста располагаются в переходной зоне миометрия. Пациентки могут предъявлять жалобы на дисменорею и тазовые боли. Также при аденомиозе у пациентки зачастую может наблюдаться бесплодие, которое многие авторы напрямую связывают с наличием этого заболевания [7, 8].

Диагноз аденомиоза представляет значительную трудность для клинициста, ввиду того что специфические симптомы этого заболевания отсутствуют и зачастую идентифицируются как признаки фибромиомы матки и хронического эндометрита. Частота гистологического определения аденомиоза после гистерэктомии достигает 20% [9]. Факторами, предрасполагающими к аденомиозу, являются высокий паритет беременностей, самопроизвольные аборты и выскабливания полости матки в анамнезе [10].

По мнению разных авторов, применение ультразвуковой эхографии при диагностике аденомиоза является наилучшим инструментом по соотношению цена/качество, а ее диагностическая ценность колеблется в пределах 80-85% чувствительности и 50-96% специфичности [11, 12].

Эхографические признаки аденомиоза включают неравномерное утолщение стенок матки, нередко сопровождающееся общим увеличением ее размеров, неоднородную структуру миометрия за счет наличия мелкоочаговых локусов повышенной и пониженной эхогенности с нечеткими контурами (рис. 11-6) [13].

Частым сопутствующим признаком аденомиоза является нечеткая граница между эндометрием и миометрием, неровность контуров эндометрия, которые также являются характерным эхографическим признаком при хроническом эндометрите [14].

Значительную трудность в ультразвуковом диагнозе аденомиоза могут представлять случаи, когда неоднородности миометрия нечетко выражены, но имеются признаки хронического эндометрита в виде нечеткого контура эндометрия и изрезанности его контуров. В этом случае неравномерная толщина эндометрия на протяжении полости матки при условии его однородной структуры также может указывать на наличие аденомиоза. Разумной тактикой, способствующей постановке правильного диагноза, будет повторное исследование пациентки на 5-7-й день менструального цикла (рис. 11-7).

При динамическом наблюдении признаком аденомиоза может являться значительное изменение эхографической картины при сравнительном анализе очаговых изменений миометрия в первую и во вторую фазу менструального цикла. Наиболее характерным признаком аденомиоза, по мнению большинства авторов, является асимметричное утолщение стенок матки при отсутствии визуализации другой причины для этой асимметрии - фибромиомы (табл. 11-2) [15, 16].

Во многих современных аппаратах высокого и даже среднего уровня имеется возможность, значительно улучшающая дифференциальную диагностику между очагами аденомиоза и миоматозными узлами: это наличие 3D-датчика с программой его работы в режиме «толстого среза». В аппаратах фирмы General Electric этот режим называется VCI-A. При таком методе визуализации неравномерности эхоплотности миометрия выглядят более явно и более контрастно, гораздо четче визуализируется капсула очага, если она имеется, и в случае аденомиоза четче проявляется веерообразная тень (рис. 11-8, см. цв. вклейку).

Глубокоинфильтративный эндометриоз

Как уже было упомянуто выше, понятие «глубокоинфильтративный эндометриоз» (ГИЭ) не имеет однозначной ультразвуковой трактовки. Тем не менее эта разновидность эндометриоза уже может быть диагностирована при помощи ультразвукового сканирования. По нашему мнению, в настоящий момент подобные исследования носят скорее научно-исследовательский опыт первых наблюдений и пока ожидают своего внедрения в повседневный скрининг пациентов. По нашему опыту, такие случаи единичны. Тем не менее считаем целесообразным ознакомить вас с этими работами.

Очаг эндометриоза, проникающий в ретроперитонеальное пространство на глубину ≥5 мм, называется ГИЭ. Ультразвуковое исследование справедливо считается полезным и высокочувствительным инструментом для диагностики эндометриодных кист яичника, а растущий опыт его применения может позволить выявлять и экстраовариальные очаги эндометриоза, к которым относится ГИЭ.

Исследования, сравнивающие эффективность УЗИ с лапароскопией для диагностики ГИЭ, имеют разноречивый характер. В проспективном исследовании 2004 г. Bazot и соавт. наблюдали 142 женщины с клиническими признаками эндометриоза, включая тазовую боль, бесплодие, наличие тубоовариальных масс или болезненность при физикальном осмотре. Из них у 79 пациенток был диагностирован хирургическим путем ГИЭ, определено, что при диагностике этой патологии трансвагинальное УЗИ имело чувствительность и специфичность 79 и 95% соответственно [17]. В более раннем исследовании Dessole и соавт. сообщили о чувствительности и специфичности только 44 и 50% при трансвагинальном ультразвуковом сканировании ГИЭ [18].

В 2007 г. Guerriero и соавт. предложили новый метод, который они назвали «болеуказательное сканирование». Поскольку очаги эндометриоза могут вызывать боль, пациенток просят сообщать во время обследования трансвагинальным датчиком, какие точки вызывают болезненные ощущения при мягком надавливании датчика; особое внимание уделяется осмотру именно этих областей. Выявление в этих областях образований неправильной формы, имеющих неоднородную внутреннюю структуру от гиподо изоэгенной плотности и стенки толщиной от 1,5 мм, в высокой степени свидетельствует о наличии очага ГИЭ (рис. 11-9, рис. 11-10, см. цв. вклейку). По данным авторов этого метода, он имеет чувствительность и специфичность 90 и 95% соответственно при диагностике глубокоинфильтрированного вагинального и ректального эндометриоза [19].

Другим признаком ГИЭ является так называемый «признак скольжения матки», предложенный Hudelist и соавт. как простой диагностический признак для выявления ректосигмоидного эндометриоза. Датчик сначала вводится в задний свод влагалища и отводится назад для оценки движения прямой кишки к задней стенке матки и влагалища. Этот признак отрицателен, если матка или шейка матки не перемещаются свободно от прямой кишки, что указывает на выраженный спаечный процесс органов малого таза. Таким образом, отрицательный признак указывает на заболевание. Используя признак скольжения матки в качестве основного маркера, авторы смогли его обнаружить у 29 из 34 пациенток с ректосигмоидным эндометриозом с чувствительностью и специфичностью 85 и 96% соответственно. Было предложено использовать этот признак как основной критерий для направления пациентки в специализированную клинику и оптимизации предоперационного планирования [21].

Reid и соавт. использовали признак скольжения матки для прогноза облитерации дугласова пространства у женщин с подозрением на ГИЭ перед прохождением ими лапароскопии. Авторами обнаружено, что этот эхографический признак имел чувствительность 83% и специфичность 97% в выявлении облитерации дугласова пространства. Важно отметить, что этот простой метод, по мнению авторов, имеет очень высокую прогностическую ценность (93,2%) [22].

Однако признак скольжения матки не является специфичным для эндометриоза и наблюдается при обширном спаечном процессе органов малого таза, вызванных другими факторами, например оперативным вмешательством в анамнезе. Benacerraf и соавт. опубликовали результаты УЗИ, относящиеся к эндометриозу стенки кишечника в области малого таза. С эхографической точки зрения эндометрио-идные имплантаты имеют вид солидного образования и могут образовывать веретенообразный отек на одной из стенок кишечника. Хотя окружающие стенки кишечника имеют перистальтику, эти солидные структуры очага эндометриоза отличаются своей неподвижностью и отсутствием внутреннего кровотока при цветном допплеровском картировании. Эти поражения могут выглядеть как трубчатые гипоэхогенные структуры со слегка неровными краями и утолщенным хвостом, напоминающим комету (рис. 11-11, 11-12). Подобные кометообразные эндометриотические поражения в сочетании с признаком скольжения матки наблюдались в подавляющих случаях подтвержденного оперативным путем ГИЭ (табл. 11-3) [11].

Разноречивость публикаций по теме ГИЭ может быть частично обусловлена отсутствием единых критериев для диагностики ГИЭ. В обзоре [23] S. Reid и G. Condous объясняют некоторые несоответствия между данными исследований в отсутствие консенсуса среди исследователей относительно определения ультразвуковых критериев ГИЭ. Таким образом, исследователи выступают за международный консенсус для подтверждения терминологии и определений с целью описания ГИЭ и повышения качества и согласованности будущих исследований.

Список литературы

Дубровина С.О., Берлим Ю.Д.

Болевой синдром - одна из основных проблем, связанных с эндометриозом. Несмотря на то что хирургическое лечение облегчает боль примерно у 80% пациентов, рецидив болевого синдрома через год после операции отмечен в 40% наблюдений. При этом 20% женщин рефрактерны к хирургическому лечению. Возникающий после цистэктомии риск снижения овариального резерва значительно ограничивает показания к оперативному вмешательству по поводу эндометриом [1]. После хирургического лечения рецидив эндометриодных кист отмечен у 5% больных через год, у 5-14% - через 2 года и у 20-50% - через 5 лет. Согласно другому мнению, симптомы рецидива возникают через год после оперативного лечения при отсутствии медикаментозного лечения после операции [2].

Когда речь идет о тяжелых глубоких формах эндометриоза, практическое решение должно опираться на «совокупность консенсус-мнения мирового сообщества (экспертов) хирургов, а не на "идеи и мнения" в пирамиде доказательств доказательной медицины» [3]. Именно потому что нет надежной очевидности результатов операций по поводу глубокого эндометриоза, врачи и пациенты не должны полагаться на мнение, даже если оно основано на консенсусе экспертов [4]. Более того, проблема здесь заключается не только в том, как проводить операции при этих сложных формах заболевания, но и, что не менее важно, когда проводить операцию. Занижение или увеличение показаний для операции должно предусматривать не только точную оценку ее потенциальных преимуществ и вреда при различных клинических состояниях, но и адекватное знание альтернативных вариантов лечения [4].

Доля пациенток, нуждающихся в повторной операции, составляет около 20% [5, 6].

У 3-10% пациенток, перенесших удаление глубокого эндометриоза, возникают осложнения и включают (но не ограничиваются ими) случайное повреждение кишечника, мочевого пузыря и мочеточника, нейрогенную дисфункцию кишечника и мочевого пузыря и, в случае колоректальной резекции - расхождение анастомоза и формирование ректовагинального свища [7, 8]. Согласно Кохрановскому обзору [9], роботизированная хирургия, несмотря на некоторые преимущества, не обеспечивает лучшие клинические результаты по сравнению с обычной лапароскопической хирургией. В частности, риск перехода к лапаротомии и интраоперационным осложнениям не уменьшается. Кроме того, она занимает более длительное время и намного дороже.

Некоторые опытные хирурги по эндометриозу не предполагают, что прогестины следует принимать без хирургического вмешательства в течение многих лет или до наступления беременности, и отклоняют эти препараты как неэффективные или временные, потому что симптомы повторяются после лечения [10]. Несмотря на ограниченность доказательств в поддержку операции по поводу инфильтрирующих поражений, многие опытные хирурги по эндометриозу в любом случае способствуют эксцизионному лечению, иногда утверждая на конференциях, что радикальное удаление поражений излечивает. Кроме того, зачастую трудно определить, какая часть эффективности обусловлена хирургическим вмешательством, а какая - послеоперационной медикаментозной терапией [5].

Таким образом, эксперты с обеих сторон должны понимать, что сотрудничество, а не конфронтация, может проложить путь к улучшению лечения пациентов, признавая, что некоторые состояния бывают подвержены гормональной терапии, а другие - хирургическим манипуляциям. Инвазивное и консервативное лечение также могут быть объединены, таким образом потенциально достигая аддитивного эффекта. Этот подход имеет потенциал для улучшения результатов, единственной значимой цели гинекологов, помогающих женщинам с эндометриозом [11].

Ключом к пониманию склонности к рецидивированию эндометриоза могло быть знание патогенетических аспектов его формирования. В настоящее время большое значение в этиологии и патогенезе эндометриоза приобретает теория стволовых клеток [12-14]. При этом вышеуказанная теория не конфликтует, а скорее унифицирует остальные теории, предполагая что стволовые клетки костного мозга могут способствовать возникновению эндометриодных очагов путем лимфогенного распространения и эктопической имплантации у плодов и мужчин. Поскольку мезенхимальные клетки не экспрессируют эстрогеновые рецепторы, они нечувствительны к гормональному лечению эндометриоза с созданием гипоэстрогении. Такая терапия поражает только эстроген-позитивные дифференцированные эндометриальные клетки, представленные в большинстве очагов поражений. Это может объяснить, почему лечение, подразумевающее пролонгированный статус гипоэстрогении, способно снижать симптомы эндометриоза, но редко эффективно для эрадикации заболевания [15].

Тем не менее все современные научные исследования, посвященные изучению патогенеза эндометриоза, пока не изменили того положения, что гормональная терапия остается в настоящее время основным методом консервативного лечения. Поэтому эффективность различных видов терапии до сих пор остается предметом изучения и обсуждения. По мнению P. Vercellini, доступные гормональные препараты для эндометриоза являются симптоматическими, имеют разные профили безопасности и переносимости, а также затраты, но не отличаются по степени воздействия на боль и не являются целебными [16]. У всех препаратов, используемых для лечения эндометриоза, есть свои pros & cons.

Ранее считалось, что подавление овуляции, которую обеспечивают КОК, необходимо в терапии эндометриоза. Исследование, проведенное Р. Santulli и соавт., показало, что олиго-/ановуляция встречается с равной частотой у пациенток с эндометриозом и без него [17]. Следовательно, данные результаты отклоняют интуитивную веру, что олиго-/ановуляция может обеспечивать некоторую защиту от эндометриоза [18].

Поверхностные эндометриодные имплантаты рассматриваются как поражения «низкого риска». Они чаще встречаются у молодых женщин, которым нередко в реальной практике назначаются КОК [7, 16, 18-21]. Учитывая, что эндометриома может исходить из желтого тела с кровоизлиянием [7], а подавление овуляции значимо редуцирует частоту рецидива эндометриом после операции, это на протяжении многих лет выглядело как обоснованный подход [21].

В 2018 г. опубликован результат анализа использования КОК различными авторами для лечения боли, ассоциированной с эндометриозом [19]. Было отмечено, что есть некоторый эффект от КОК для уменьшения выраженности тазовых болей, однако нет данных, свидетельствующих о том, что один КОК лучше, чем другой. Снижение боли отмечено в группе использующих контрацептивы по сравнению с плацебо, и этот эффект сопоставим с гестагенами, как уже подчеркивалось выше в заключении P. Vercellini [16, 20]. Таким образом, можно сделать заключение, что основным действующим компонентом всей этой группы препаратов является гестагенный компонент, и эффективность различных гестагенов с точки зрения подавления боли примерно одинакова. Более того, примерно у трети пациенток содержание PR в эктопическом эндометрии низкое, что сопровождается недостаточным ответом на терапию любыми гестагенами [22]. Важно помнить, что как первичная дисменорея, так и боль, связанная с эндометриозом, могут реагировать на все методы лечения, и симптоматическое улучшение не исключает эндометриоза [2].

Следовательно, при назначении КОК необходимо принимать во внимание, что эстрогенный компонент не оказывает лечебного эффекта при эндометриозе, но может служить источником дополнительных рисков для здоровья в целом и для прогрессирования эндометриоза в частности. Так, нужно учитывать повышенный риск венозного и артериального тромбоза у пациенток старше 35 лет, которые курят и имеют избыточную массу тела [23]. Не так все бесспорно и в отношении купирования болевого синдрома у подростков с помощью КОК. Подростки с эндометриозом чаще страдают от мигреней по сравнению со сверстницами без эндометриоза [24]. При этом эстрогенный компонент КОК может приводить к головной боли, усугубляя уже имеющуюся мигрень [23].

В исследованиях 2011 и 2017 гг. было отмечено, что риск развития ГИЭ у женщин, которые ранее принимали КОК по поводу первичной дисменореи, увеличивается [25], а большие дозы эстрогенов в КОК могут способствовать прогрессированию заболевания в более инвазивный тип [26, 27]. Поэтому в условиях риска ГИЭ лучше избегать назначения КОК в связи с эстрогеновым компонентом и отдавать предпочтение гестагенам как первой линии терапии. Важно помнить: несмотря на известную антигонадотропиновую активность прогестагенов и обычно ановуляторный статус при их использовании, формально обязательно рекомендовать женщинам барьерную контрацепцию [16].

Необходимо отметить, что в отечественных рекомендациях КОК не являются препаратами для лечения эндометриоза, так как у них нет показаний для лечения этого заболевания [28]. Эта позиция полностью соответствует текущим мировым трендам по целесообразности ограничения использования КОК при эндометриозе [26]. Согласно российским клиническим рекомендациям, гормональной терапией первой линии являются гестагены, назначение которых при эндометриозе регламентировано Порядком оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология» МЗ РФ [28, 29].

Наиболее изученными гестагенами у женщин с эндометриозом являются норэтистерон, диеногест и дидрогестерон: все они использовались во многих исследованиях и хорошо зарекомендовали себя в клинической практике [26-29]. Справедливости ради следует заметить, что при отсутствии различий по эффективности они обладают различным профилем безопасности. Норэтистерон и диеногест имеют больше потенциальных опасных побочных эффектов, например нарушение уровня липопротеинов и холестерина, снижение плотности костной ткани и др. [30-33]. Приведет ли это в будущем к кардиоваскулярным нарушениям, пока неизвестно, но данная информация будет доступна в ближайшем будущем при продолжении использования диеногеста у молодых женщин [16]. Норэтистерон представляет наиболее многочисленную группу синтетических прогестагенов - производных тестостерона [232]. Кроме прогестагенной и антигонадотропной активности, он обладает дополнительными эстрогенными и андрогенными свойствами, что приводит к появлению таких неблагоприятных эффектов, как акне, гирсутизм, задержка жидкости в организме. Применение высоких доз данного прогестина может привести к повышению индекса атерогенности и повлечь за собой риск развития сердечно-сосудистых осложнений [33].

В 52-недельном многоцентровом исследовании пациентов подросткового возраста диеногест в дозе 2 мг один раз в день был эффективен для облегчения симптомов (тазовая боль, дисменорея и диспареуния) и признаков (болезненность при бимануальном исследовании и индурация) эндометриоза, но ассоциировался со средним снижением минеральной плотности кости на 1,2% в конце лечения. Последующая оценка у 60 из 73 пациентов с уменьшением минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника показала частичное восстановление спустя 6 мес [34].

Помимо нарушения липидного спектра и снижения минеральной плотности кости на фоне приема диеногеста, отмечаются частые неблагоприятные эффекты, включающие метроррагии, головную боль, запоры, тошноту, горячие «приливы», прибавку массы тела [35], дискомфорт в молочных железах, раздражительность [36], усталость [37]. Аменорея, прибавка массы (57%), выпадение волос (22%), акне (18%) и боли в спине характерны для пациенток, использующих диеногест >52 нед [38]. Такие симптомы, как прибавка массы, потеря волос и акне, в основном связаны с андрогенным эффектом. Антагонистическая активность диеногеста в отношении рецепторов андрогенов приводит к лимитированным андроген-подобным неблагоприятным эффектам [39]. В дополнение диеногест вызывает значимые побочные эффекты гипоэстрогении [40]. У 28% пациенток развиваются депрессивные состояния [38]. Все перечисленные осложнения приводят к прекращению приема диеноге-ста с переходом на другую терапию (11%) [38].

Отдельного внимания заслуживает вопрос необходимости и возможности перехода с одного препарата на другой при лечении болевого синдрома.

Для пациентов с неадекватно купированной болью или развитием резистентности к прогестинам показано назначение аГнРГ [19]. Агонисты и антагонисты ГнРГ могут быть использованы в течение нескольких месяцев до прогестагенов [41, 42] или чередоваться с приемом гестагенов при недостаточном купировании болевого синдрома либо пролонгировании кровотечения в комбинации с add back-терапией у пациентов, не отвечающих на прогестагены и избегающих хирургического лечения в связи с высоким хирургическим риском. Подросткам с хирургически подтвержденным диагнозом эндометриоза, не испытывающих облегчения от КОК или прогестинов, тоже можно назначать аГнРГ.

Побочные эффекты терапии аГнРГ включают субъективные вазомоторные симптомы и объективные результаты обследования, такие как потеря минеральной плотности костной ткани. Потеря костной массы, вызванная аГнРГ, выше, чем после естественной менопаузы, и составляет в среднем 1% в месяц в течение 6 мес лечения. Использование add back-терапии может помочь уменьшить побочные эффекты аГнРГ без снижения его эффективности при условии, что в режиме дополнительной терапии не используются высокие дозы эстрогена. В основном адекватные дозы половых стероидов (эстрогены плюс прогестины) достаточны для предотвращения значительной деминерализации кости, но недостаточны для стимуляции роста ткани эндометрия. Этот подход основан на «гипотезе порога эстрогена», т.е. низкие уровни циркулирующих уровней эстрадиола связаны с регрессией чувствительных к эстрогену тканей (например, эндометриоидных имплантатов). Добавление небольшого количества эстрогена увеличивает концентрацию в циркулирующей крови, достаточную для поддержания целостности некоторых тканей, таких как костная, с облегчением вазомоторных симптомов, в то время как другие ткани (например, эндометриоидные очаги) остаются в состоянии регрессии [43].

Итогом анализа опубликованных сравнительных данных по использованию различных вариантов лечения стало убеждение, что циклический [44] и постоянный [45] прием КОК, аГнРГ [46] и прогестинов [45] купируют боль при эндометриозе. Поскольку рецидив симптомов возникает при прекращении приема лекарств, длительные периоды лечения должны планироваться у женщин, не желающих беременеть. Все виды лечения приводят к клинически значимому снижению боли по сравнению с плацебо. Величина этого лечебного эффекта одинакова для всех видов лечения, это указывает на то, что между ними небольшая разница в способности уменьшать боль. Существует группа чрезвычайно дешевых гормональных препаратов и группа чрезвычайно дорогостоящих методов лечения, включая диеногест и аГнРГ [22]. Недорогие препараты следует считать первыми линиями терапии, а дорогостоящее лечение должно быть использовано только у женщин, толерантных к первой линии терапии [16].

В 2018 г. были опубликованы данные исследования, в ходе которого проведено сравнение лечебных и побочных эффектов, а также молекулярных механизмов действия дидрогестерона и диеногеста при эндометриозе [47]. После оценки размеров очагов, их объема и гистологических показателей, а также биохимических маркеров пролиферации и апоптоза на фоне лечения и после отмены препаратов был сделан вывод, что дидрогестерон и диеногест эффективны для лечения эндометриоза за счет селективного воздействия на пролиферацию, апоптоз и молекулярные механизмы развития эндометриоза [47]. И дидрогестерон, и диеногест значительно уменьшают размер поражений и препятствуют развитию клеток в очагах эндометриоза. Их основные терапевтические эффекты связаны с прогестероновыми рецепторами: подавление пролиферации клеток и активация апоптоза в очагах эндометриоза. Однако антипролиферативный эффект и индуцирование апоптоза при применении диеногеста выражены меньше, чем при лечении дидрогестероном [47].

Неоспоримую роль в росте и развитии эндометриоидных гетеротопий играет неоангиогенез, который обеспечивается воздействием на соединительнотканные MMP. В ходе исследования, целью которого стало сравнение уровня MMP-1 и MMP-9 в эутопическом и эктопическом эндометрии пациенток с эндометриоидными кистами и нормальном эндометрии женщин без эндометриоза путем иммуногистохимического анализа [48], были получены данные о повышении содержания MMP-9 как в железе, так и в строме эутопического эндометрия у женщин с эндометриодиными кистами яичниками в сравнении с нормальным эндометрием. Выявленные изменения свидетельствуют о большей про-лиферативной активности эутопического эндометрия по сравнению с нормальным, что патогенетически обосновывает применение в терапии препаратов, являющихся ингибиторами пролиферации. При исследовании воздействия гестагенов, в частности прогестерона и дидрогестерона, на экспрессию ММР и факторов ангиогенеза в модели эктопических гетеротопий человека [49] выявлено их ингибирующее влияние на возникновение и поддержание эктопических эндометриоидных поражений путем подавления пролиферативной активности стромальных клеток.

Несмотря на то что гестагены могут ингибировать овуляцию и индуцировать аменорею, их применение не приводит к истончению эндометрия. Длительное использование КОК, напротив, ведет к снижению концентрации эстрогеновых рецепторов в нормальном эндометрии и уменьшению толщины его функционального слоя, что является неблагоприятным моментом при планировании беременности. Кроме того, согласно исследованиям 2010 г. [50], некоторые имплантаты эндометриоза устойчивы к прогестерону и увеличивают активность эстрогенов, вследствие чего эстрогены в составе КОК могут играть неожиданную роль и способствовать прогрессии эндометриодиных гетеротопий.

По мнению P. Vercellini, для лечения эндометриоза необходимы методы, которые могут эффективно лечить эндометриоз или контролировать заболевание без ингибирования овуляции, тем самым давая возможность женщинам беременеть во время лечения [51].

Среди преимуществ дидрогестерона важно указать на его благоприятное воздействие на менструальный цикл. Длительный опыт применения препарата при аномальных маточных кровотечениях и дисменореи свидетельствует о его эффективности в 97-99% случаев, при этом достигнутый результат сохраняется у большинства женщин и после окончания курса лечения [52].

Также при применении дидрогестерона существует возможность выбора режима терапии [53]. Наиболее эффективным режимом для уменьшения боли в малом тазу является длительное назначение дидрогестерона по 10 мг 2-3 раза в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла. В случае применения данной схемы 6 мес и более у пациенток не только снижаются болевые ощущения, но и значительно уменьшаются признаки эндометриоза при повторных лапароскопических исследованиях. При этом с целью купирования тазовых болей допустимо назначение дидрогестерона в дозе 20 мг в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла, что также приводит к значительному улучшению качества жизни пациентки. Для женщин, не планирующих беременность в ближайшее время, целесообразно применение дидрогестерона до 30 мг в сутки ежедневно без перерывов в течение 3-6 мес и более [54].

В недавно завершившемся многоцентровом открытом наблюдательном исследовании эффективности дидрогестерона при эндометриозе «ОРХИДЕЯ» была продемонcтрирована достоверная эффективность двух режимов терапии дидрогестероном (как непрерывного, так и пролонгированного циклического) в отношении уменьшения хронической тазовой боли, выраженности дисменореи, улучшения качества жизни и сексуального благополучия, отсутствия влияния на длительность циклов. Кроме того, в исследовании была выявлена обратно пропорциональная зависимость между длительностью приема дидрогестерона и необходимостью принимать анальгетики, что также подтверждает его эффективность в отношении уменьшения хронической тазовой боли. В исследовании также был подтвержден благоприятный профиль безопасности дидрогестерона, на протяжении всего исследования отсутствовали серьезные нежелательные лекарственные реакции. Полученные данные безусловно позволяют улучшить лечение эндо-метриоза, предоставляя возможность персонализировать терапию с учетом индивидуальных потребностей пациенток [56].

Кроме того, дидрогестерон не подавляет овуляцию в терапевтических дозах и не влияет на уровень эстрогенов, вследствие чего показан для подготовки к беременности (нет необходимости отменять терапию) и его прием можно не отменять при наступлении беременности [37, 52-54]. В составе комплексной прегравидарной подготовки препарат эффективен в дозе 10 мг 2 раза в день с 16-го по 25-й день менструального цикла до наступления беременности, с последующим продолжением у беременных по 20 мг в день до 20-й недели беременности с постепенной отменой. Стоит отметить, что ЧНБ на фоне применения дидрогестерона составляет не менее 50%, а риск потери беременности при угрожающем и спорадическом выкидыше снижается в 2 раза и более [27, 55].

В случае применения после оперативного лечения аГнРГ длительность их назначения не должна превышать 6 мес с последующим переходом на терапию дидрогестероном. А учитывая антипролиферативный эффект дидрогестерона, максимально раннее его назначение в послеоперационном периоде будет способствовать восстановлению репродуктивной функции.

Таким образом, эндометриоз - типичное хроническое заболевание, и цель лечения - добиться длительной ремиссии. Зачастую больным необходима длительная медикаментозная терапия с персонализацией в зависимости от возраста, репродуктивных мотиваций и клинических проявлений. В настоящее время не существует препаратов, способных избирательно воздействовать на эктопический эндометрий. Сегодня наилучшими из доступных средств являются гормональные препараты. Первой линией терапии, согласно зарубежным и российским рекомендациям, являются гестагены, которые хорошо зарекомендовали себя для лечения эндометриоза с учетом высокой безопасности и эффективности, а также возможностей персонализации назначений.

Список литературы

Беженарь В.Ф., Кузьмина Н.С., Круглов С.Ю.

История развития хирургической диагностики

В настоящее время не существует неинвазивных методик, способных достоверно диагностировать или стадировать эндометриоз. Хирургический подход остается «золотым стандартом» для подтверждения наличия и распространенности эндометриоза. Ранее диагноз устанавливался во время лапаротомии, сегодня проведение лапароскопии позволяет выполнять ревизию органов брюшной полости и малого таза для визуализации эндометриоидных гетеротопий, их иссечения и гистологического исследования, а следовательно, установки диагноза эндометриоза и определении его типа и стадии [1-4]. Диагностическая лапароскопия возникла в начале XX в., но клинически значима она стала около 60 лет назад с появлением холодного освещения и стержневой линз-системы Hopkins [5, 6]. В Европе гинекологическая лапароскопия стала применяться с 1930-х годов благодаря новаторским работам Raoul Palmer (Франция), Hans Fraugenhein (Германия) и Patrick Steptoe (Англия).

В России развитие лапароскопии началось в самом начале ХХ в. с осмотра брюшной полости без ее вскрытия, проведенного петербургским гинекологом Д.О. Оттом. Он называл свой метод вентроскопией. В 1910 г. был предложен другой сохранившийся до наших дней термин - лапароскопия. Методика постепенно развивалась, появлялись новые инструменты, отрабатывалась техника проведения обследования. А в 1937 г. ученым Andersen была впервые проведена успешная лапароскопическая трубная стерилизация. Позже лапароскопия начала развиваться в Северной Америке под руководством Jordan M. Phillips, основавшего Американскую ассоциацию гинекологических лапаро-скопистов в 1971 г.

В 1973 г. Shapiro и Adler впервые выполнили органосохраняющее оперативное вмешательство при трубной беременности. Но основоположником гинекологической лапаро- и гистероскопии по праву считается Kurt Semm. Именно он разработал основные принципы лапароскопии при гинекологической патологии, изобрел огромное количество приборов и инструментов для нее, доказал, что новый метод является безопасным, экономически выгодным и менее травматичным по сравнению с традиционной лапаротомией. В 1975 г. был опубликован большой труд Semm: «Атлас гинекологической лапароскопии и гистероскопии». Благодаря Semm было преодолено недоверие к методике, так как осложнения проведенных им вмешательств составляли всего 0,28%.

В 1988 г. H. Reich была осуществлена лапароскопическая гистерэктомия, положившая начало использованию метода при сложных, объемных вмешательствах. Более широкое использование лапароскопии как инструмента диагностики эндометриоза, особенно у больных с бесплодием, побудило диагностировать заболевание на более ранних стадиях [7]. Внедрение режущих и коагуляционных инструментов, таких как монополярные или биполярные электрокоагуляторы, позволило выполнять биопсию, иссечение и коагуляцию эндометриоидных гетеротопий [8-10]. Точность диагностики продолжает повышаться, особенно с момента появления овариоскопии и микролапароскопии [11].

Хирургическое лечение эндометриоза

Тактика лечения эндометриоза зависит от стадии, симптомов заболевания и репродуктивных планов.

Консервативная хирургия

В 1929 г. Wharton опубликовал первый доклад о консервативной хирургии эндометриоза [12]. В течение следующих 50 лет множество исследователей описали более усовершенствованные хирургические методики. Buttram и соавт. сформулировали четыре цели консервативной хирургии в 1979 г. [13]:

Эти задачи, сформулированные изначально для открытой хирургии, применимы и для лапароскопического доступа. Консервативная хирургия, какой мы ее знаем сегодня, стала популярна в конце 1960-х годов. Изначально она проводилась пациентам с поздними стадиями заболеваниями и/или пациентам с хирургическим лечением в анамнезе. В дальнейшем показания были расширены для пациентов с более легкими стадиями болезни [7, 14, 15].

Хирургические методы были подробно описаны Buttram, а также Malinak и Wheeler [13, 16]. Основной особенностью хирургических методик является то, что поверхностные эндометриоидные гетеротопии удаляются путем иссечения, коагуляции или вапоризации. Инфильтративные и узловые формы эндометриоза должны быть максимально радикально иссечены. Эндометриомы должны быть удалены вместе с капсулой с минимальным использованием электрокоагуляции.

Роль хирургического подхода в диагностике эндометриоза

Как говорилось выше, диагностическая лапароскопия считается «золотым стандартом» диагностики эндометриоза, так как позволяет выполнить гистологическое исследование иссеченных очагов. Эта позиция подтверждается отсутствием в настоящее время достоверных неинвазивных тестов диагностики эндометриоза, хотя в мире активно проводятся исследования по этому вопросу [17]. Таким образом, диагностическая лапароскопия остается единственным методом точной диагностики заболевания. Однако лапароскопия с диагностической целью имеет различные ограничения, которые могут оспаривать данную тактику.

Несмотря на то что ценность гистологического исследования очагов не может быть оспорена, имеется несколько моментов, которые могут ставить под сомнение роль рутинной диагностической лапароскопии.

Чтобы оптимизировать исходы хирургического лечения для пациента и свести к минимуму количество хирургических вмешательств, в настоящее время роль хирургического подхода должна быть ориентирована на одновременное проведение диагностической и лечебной лапароскопии. Преимуществами такого подхода являются симультанная диагностическая лапароскопия с целью верификации диагноза эндометриоза и максимально радикальное иссечение очагов эндометриоза во время одного анестезиологического пособия. Идеальным вариантом хирургического лечения эндометриоза является единственная операция, которая выполнена в плановом порядке после полноценного лабораторного и инструментального обследования опытной хирургической бригадой, имеющей опыт выполнения операций при различных формах эндометриоза, с использованием современного оборудования и возможным симультанным участием врачей смежных специальностей при необходимости.

Хирургическое лечение эндометриоза

Хирургическое лечение эндометриоза может быть:

Вспомогательные хирургические процедуры, такие как преса-кральная нейрэктомия или абляция маточного нерва (LUNA/UNA), при проведении которых пересекаются афферентные сенсорные пути, могут использоваться в сочетании с консервативными методиками [19].

Основными целями консервативной хирургии (см. выше), помимо верификации диагноза, являются коагуляция и иссечение (более приемлемо) эндометриоидных имплантатов, восстановление анатомии тазовых органов и фертильности, а также снижение болевого синдрома.

Несмотря на значимую роль лапароскопии, важно отметить, что распространенность эндометриоза, обнаруженная на лапароскопии, не всегда прогнозирует клинические проявления, особенно на I и II стадиях, соответственно пересмотренной классификации AFS [20, 21].

Показания к диагностической лапароскопии при подозрении на эндометриоз включают в себя:

Преимущества лапароскопической хирургии включают адекватную визуализацию, обнаружение эндометриоидных гетеротопий, минимальное воздействие на ткани, в результате чего уменьшается риск непреднамеренной травматизации, снижается риск послеоперационных инфекционных осложнений и образования спаек, отмечается уменьшение послеоперационных болей, требуется меньшее количество дней госпитализации, как результат - быстрый возврат к полноценной деятельности. Однако лапаротомия может быть предпочтительнее, если лапароскопия несет за собой множество рисков (связанных с повторным вхождением в брюшную полость, отягощенным соматическим анамнезом), либо отсутствуют достаточные лапароскопические навыки у хирурга [22].

В клинических рекомендациях по ведению больных «Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация» под редакцией Л.В. Адамян [23] описаны основные принципы хирургического лечения с позиции доказательной медицины:

Предоперационное обследование

Адекватное предоперационное инструментальное обследование дает возможность определить оптимальную хирургическую тактику, доступ, объем оперативного вмешательства и целесообразность консультации смежных специалистов, а также подготовить рекомендации по послеоперационному ведению и лечению пациенток. Традиционные методы обследования (сбор анамнеза, клинико-инструментальное обследование и объективный осмотр) являются первыми при установлении и дифференцировке диагноза.

Помимо этого, используют другие методы исследования:

Лапароскопическая визуализация эндометриоза

Даже опытный лапароскопический хирург может пропустить 7% или не диагностировать до 50% эндометриоидных поражений [24].

Появление эндометриоза является результатом совместного присутствия желез и стромы, фиброза, кровотечений из гетеротопий и накопления гемосидерина. Эндометриоз может визуализирован в виде белых очагов (фибромышечная гиперплазия вокруг эктопических желез эндометрия и стромы), красноватых очагов, красных «огнеподобных» очагов (активные имплантаты за счет неоангиогенеза), красноватых полипов, везикулярных очагов, спаек, дефектов брюшины, желто-коричневых пятен на поверхности брюшины и черных сморщенных поражений (черные отложения гемосидерина).

Гистологически эндометриоз подтвержден в 90% темных очагов, в 81% белых, в 75% ярко-красных, в 50% параовариальных спаек, в 48% кист яичников, в 47% желтовато-коричневых очагов, в 45% округлых дефектах брюшины, в 33% поражениях гемосидерином и 13-15% при макроскопически нормальной биопсии брюшины [25-27].

Непигментированные поражения чаще встречаются у молодых женщины, более темные гетеротопии представляют собой более длительно существующие очаги.

Эндометриоз яичников

В современной литературе встречаются различные данные по поводу лечения эндометриом, широко обсуждается, стоит ли прибегать к хирургическому лечению эндометриоидных кист или можно начать с медикаментозной терапии. А если показано хирургическое лечение, то какую технику необходимо использовать.

Большая часть эндометриом не поддается медикаментозному лечению и в большинстве случаев требует хирургического лечения. Однако консервативное лечение бывает целесообразно в тех случаях, когда существуют опасения по поводу снижения овариального резерва, особенно перед применением ВРТ.

Преимущества хирургического лечения эндометриом

В пользу хирургического лечения ЭЯ можно привести несколько аргументов. Во-первых, основными жалобами пациенток с эндометриозом являются боль при менструации и хроническая тазовая боль вне менструации. Широко признано, что значимое улучшение со стороны данных жалоб будет после хирургического лечения [28].

Во-вторых, несколько исследований показали лучшие результаты по наступлению беременности после хирургическое лечение эндометриом. В конце 1980-х годов Donnez и соавт. [29] провели комбинированное лечение эндометриоза: хирургическое лечение с удалением эндометриом, очагов эндометриоза и следующее за операцией гормональное лечение. Наступление беременности отмечено более чем в 52% случаев, все случаи были достигнуты при II-III стадии эндометриоза и около 45% случаев - при тяжелом эндометриозе. Той же командой исследователей в 1996 г. был проведен анализ историй болезни 814 женщин с ЭЯ после лапароскопии с цистовариоэктомией, иссечением очагов эндометриоза и гормонотерапией аГнРГ в послеоперационном периоде. ЧНБ составила 51% после комбинированного лечения эндометриоза [30]. Большинство беременностей произошло в течение 10 мес после операции. Несколько других исследований показали ЧНБ в 50% случаев после хирургического удаления эндометриом [31-33].

В-третьих, обзор литературы Nyhoj и соавт. [34] показал возможную связь между эндометриозом и раком яичников. Этиология обоих заболеваний является мультифакториальной, основную роль среди них играют гормональный, генетический и иммунологический факторы. Отмечены двукратное увеличение риска развития рака яичников у пациенток с эндометриозом и в 4 раза большая вероятность наличия эндометриоза у пациенток с бесплодием; тем самым данные результаты являются значимыми при выборе тактики лечения больных с эндометриозом. Десятилетнее когортное исследование женщин, проживающих в регионе Эстри Квебека, включило 2521 женщин с эндометриозом, 292 женщины с раком яичника и 41 женщину с раком яичников и эндометриозом [35]. Это исследование показало, что количество случаев рака яичников неуклонно растет, и эндометриоз представляет собой серьезный фактор риска, который ускоряет его развитие примерно на 5,5 года. Этот факт повышения риска развития рака яичников является аргументом для выполнения эксцизионного хирургического лечения, особенно у пациенток старше 45 лет с ЭЯ и при рецидиве эндометриом после цистэктомии, что, вероятно, свидетельствует о более агрессивной форме заболевания.

Наконец, в случаях выполнения ЭКО у женщин с эндометриомами следует учитывать возможную трудность хирургического доступа при выполнении пункции ооцитов и непреднамеренное дренирование (опорожнение) эндометриом во время пункции ооцитов [36-39]. Одновременное опорожнение эндометриом в момент пункции ооцитов также может негативно влиять на качество ооцитов, полученных во время пункции.

Аргументы против хирургического лечения эндометриом

Несмотря на явные преимущества хирургического лечения, существуют различные публикации, которые ставят под сомнение повышение фертильности после хирургического лечения эндометриом, кроме того, в некоторых говорится о пагубном влиянии оперативного лечения на овариальный резерв и повышение риска преждевременного истощения яичников [40, 41]. Эти опасения основаны на результатах исследований по трем направлениям: 1) анализ гистологических образцов эндометриом, удаленных хирургическим путем, и особенно наличие фолликулов в этих образцах; 2) анализ результатов процедур ЭКО у женщин после хирургического удаления эндометриом; 3) исследования, сравнивающие маркеры овариального резерва у женщин до и после хирургическое лечение эндометриом.

Исследования гистологического материала Muzii и соавт. [42] показали, что удаление кист яичников вместе с капсулой приводит также к удалению нормальной коры яичников в 6% случаев и нормальной ткани яичников, содержащей первичные фолликулы, более чем в 50% случаев [42, 43]. Современные исследования показали наличие прилегающей ткани яичников к капсуле кисты более чем в 90% случаев цистэктомии; чем крупнее киста, тем большее количество здоровой ткани яичника непреднамеренно удаляется [44, 45].

Нет никаких сомнений в том, что здоровая ткань яичников удаляется во время цистэктомии. А использование методов абляции капсулы для достижения гемостаза, вероятно, приводит к термическому повреждению нижележащей коры яичников разной степени в зависимости от используемой энергии [46].

Многочисленные исследования оценивали результаты ЭКО после хирургического лечение эндометриом, но результаты этих исследований оказались несколько противоречивы. Некоторые исследования показали снижение количества полученных ооцитов и/или зрелых ооцитов после ЭКО у женщин, перенесших ранее операции по поводу эндометриом [47-55]. В некоторых исследованиях показатели имплантации и оплодотворения были статистически значимо ниже после предыдущих операций по поводу эндометриом [48, 50], а в других исследованиях они были значимо выше [49, 56, 57]. Почти все исследования сравнивали количество полученных и зрелых ооцитов у пациенток с оперированными яичниками и пациенток без хирургического лечения. В итоге значимо большее количество ооцитов было у пациенток, которым не выполнялась операция [48, 52, 53].

Исследования, анализирующие маркеры овариального резерва до и после хирургического лечения эндометриом за последние несколько лет, высказывают все больше опасений по поводу преждевременного истощения яичников [46, 58-67]. В этих исследованиях изучали последствия хирургического вмешательства, сравнивая объем яичников, количество антральных фолликулов и уровни АМГ до и после операции. Было описано уменьшение объема оперированного яичника в сравнении с неоперированным контралатеральным яичником [58] или в сравнении со значениями до операции [68]. Многие исследователи выполняли сравнение предоперационных и послеоперационных концентраций АМГ [59-67]. Большинство из них обнаружили снижение уровня АМГ после хирургического лечения [59-66].

При анализе вышеописанных аргументов в пользу и против хирургического вмешательства важен пациент-ориентированный подход с учетом каждой конкретной клинической ситуации. ЧНБ должна быть главным показателем результативности лечения. Метаанализ 92 исследований результативности ЭКО после хирургического лечения эндометриом в 2009 г. показал, что статистически значимых различий в наступлении беременности или клинических показателях беременности в циклах ЭКО между пациентками, перенесшими цистовариоэктомию, и пациентками, не получавшими лечения по поводу эндометриом, нет [45]. Этот метаанализ ясно показывает неоднозначные результаты сравнения реального риска для фертильности у пациенток с разными вариантами лечения ЭЯ.

Большинство исследований протоколов ЭКО сравнивают женщин с хирургически удаленными эндометриомами с женщинами с трубно-перитонеальным фактором, мужским фактором или идиопатическим фактором бесплодия либо с женщинами, перенесшими цистэктомию неэндометриоидных кист, либо с женщинами с перитонеальным эндометриозом. Другие исследования сравнивают оперированный яичник с неоперированным контралатеральным яичником. В этом контексте важно отметить, что эндометриоз яичников сам по себе может снижать фертильность пациентки и результаты ЭКО, рассматриваемые в других группах бесплодия, должны быть оценены с осторожностью. Действительно, было показано, что яичники с эндометриоидными кистами уже изначально имеют сниженные число фолликулов и кровоснабжение по сравнению с другими видами доброкачественных кист [69-71]. Kitajima и соавт. [71] показали, что фолликулярная плотность в корковом веществе яичников при эндометриомах размером <4 см статистически значимо ниже, чем в корковом веществе контралатерального нормального яичника. Кроме того, такие гистологические изменения в кортикальной ткани, как образование фиброза и потеря кортекс-специфичной стромы, были найдены в корковом веществе яичников с эндометриомами (рис. 13-1, см. цв. вклейку).

Многофакторный анализ показал, что наличие эндометриомы и фиброза были значимо связанны с фолликулярной плотностью ткани яичника.

Несмотря на всю противоречивость исследований результативности ЭКО у пациенток после цистовариоэктомии эндометриом в сравнении с другими группами пациенток, существенные различия по ЧНБ были найдены только в двух исследованиях, одно из них говорит в пользу хирургического лечения эндометриом [53], а другое против [47]. Отсутствие негативного эффекта цистовариоэктомии эндометриомы на наступление беременности путем ЭКО был одним из основных выводов Кохрановского обзора в 2010 г. [72].

Все эти данные в большей степени говорят в пользу хирургического лечения ЭЯ. Выполняя цистовариоэктомию, мы можем снизить симптомы эндометриоза, увеличить шансы наступления спонтанной беременности на 50% и избежать необходимости ЭКО. При необходимости выполнения ЭКО вероятность наступления беременности не будет снижена.

Из анализа представленных аргументов о тактике лечения ЭЯ можно сделать вывод, что хирургия играет важную роль в лечении эндометриоидных кист яичников. Однако показания к операции должны быть адаптированными к возрасту пациентки, ее основным жалобам, репродуктивным планам в ближайшее время, наличию предыдущих операций по поводу эндометриоза в анамнезе, размеру эндометриомы в настоящее время, наличию других показаний к ЭКО, помимо эндометриоза. Пациенткам, планирующим беременность при отсутствии убедительных данных о наличии других факторов бесплодия и не имеющим в анамнезе операций по поводу эндометриоза, более целесообразно проведение хирургического лечения. Пациенткам позднего репродуктивного периода с наличием хирургического лечения эндометриоза в анамнезе и снижением овариального резерва показания к операции должны быть тщательно обсуждены, а нехирургические методы лечения и ЭКО могут быть предпочтительнее. Оценка овариального резерва играет важную роль в принятии верного решения. Проф. В.Ф. Беженарь, Н.С. Кузьмина и соавт. в одном из своих исследований предлагают алгоритм ведения пациенток с ЭЯ и бесплодием (рис. 13-2) [73].

Что касается размера эндометриом и показаний для хирургического лечения, согласно рекомендациям ESHRE [74], необходимо удаление эндометриом размером >3 см перед проведением протокола ЭКО.

Ключевым моментом хирургического лечения ЭЯ является его прецизионность, что позволит свести к минимуму любое повреждение яичника. Чтобы добиться этого, требуются опытный хирург и соответствующее техническое оснащение. L. Muzii и соавт. [75] показали, что уровень знаний в хирургии эндометриоза обратно коррелирует с количеством здоровой яичниковой ткани, непреднамеренно удаленной вместе с капсулой эндометриомы. Действительно, опыт хирурга может повлиять на частоту живорождения после ЭКО у женщин с удалением эндометриом в анамнезе [76].

Современные хирургические методики удаления эндометриом яичников

Цистовариоэктомия

В одной из работ проф. В.Ф. Беженаря и соавт. [77] подробно описана методика выполнения цистовариоэктомии при ЭЯ, а также выполнена сравнительная оценка состояния овариального резерва у больных после лапароскопического удаления эндометриоидных кист яичников с применением биполярной коагуляции без использования хирургических энергий и с использованием гемостатических матриц.

Согласно этой работе, цистэктомия яичников начинается с адгезиолизиса. Как только яичник мобилизован, ткань коркового вещества яичника захватывают щипцами через второй троакар и надсекают, что может быть выполнено как ножницами, так и различными видами энергий. Разрез должен быть сделан максимально далеко от «ворот» яичника. Разрез продлевается ножницами, а гидродиссекция может использоваться для отделения стенки кисты от стромы яичника, что позволяет уменьшить случайное удаление здоровой яичниковой ткани. Далее проводится эвакуация (аспирация) «шоколадного» содержимого кисты и удаление ее капсулы методом «stripping» с использованием двух зажима Манеса, с максимально бережным отношением к оставшейся ткани яичника. После удаления капсулы кисты в первой группе больных не использовалась коагуляция яичниковых сосудов, чтобы избежать дополнительной термической травмы овариальной ткани, при этом частично гемостаз происходил самостоятельно, после чего полость, оставшаяся после удаления капсулы кисты, промывалась, и с целью гемостаза вместо коагуляции сосудов ложа кисты использовались современные гемостатические матрицы Surgefloo и Surgesell (Ethicon) с быстрым, доказанным эффектом гемостаза. У всех пациенток проводилось исследование основных показателей овариального резерва до и после операции: АМГ, ФСГ и число антральных фолликулов.

Исследование показало, что использование современных гемоста-тических матриц с целью гемостаза во время хирургического лечения ЭЯ оказывает достоверно меньшее отрицательное воздействие на основные показатели овариального резерва, чем классические оперативные техники с применением биполярной коагуляции [77].

Абляционная методика

После адгезиолизиса яичника часть стенки кисты размером от 3 до 4 мм иссекается, содержимое кисты аспирируется. Киста полностью вскрывается, внутренняя поверхность кисты промывается физиологическим раствором. После аспирации содержимого производится биопсия капсулы кисты для подтверждения диагноза эндометриомы и выполняется осмотр внутренней поверхности капсулы эндометриомы на наличие каких-либо разрастаний, подозрительных на злокачественные (цистоскопия яичников). Затем производится разрушение стенки кисты с помощью биполярной коагуляции, лазеровапоризации, аргоноплазменной коагуляции или других техник (рис. 13-3, см. цв. вклейку).

Комбинированная техника

Доступна также комбинированная техника хирургического лечения ЭЯ: эксцизионной и абляционной хирургии [78]. Большая часть эндометриомы иссекается первой, согласно методике цистэктомии: эндометриоидная киста вскрывается и промывается ирригационной жидкостью (физиологический раствор), далее двумя зажимами удаляют капсулу кисты методом «stripping». Если удаление капсулы кисты провоцирует кровотечение или непреднамеренное удаление здоровой ткани яичника, цистэктомию прекращают из-за риска удаления здоровой ткани яичника. А при приближении к «воротам» яичника, где удаление кисты методикой «stripping» технически более сложно, выполняется резекция капсулы кисты, отделенной от стромы яичника (частичная цистэктомия) (рис. 13-4, см. цв. вклейку). Методика «stripping» позволяет удалить от 80 до 90% капсулы кисты. После вышеописанного первого этапа (частичная цистэктомия) выполняется разрушение оставшихся 10-20% капсулы эндометриомы с применением СО₂ -лазера или аргоновой плазмы вблизи «ворот» яичника. Необходимо максимально тщательно выполнять вапоризацию оставшейся части капсулы кисты для избежания рецидива. По окончании удаления капсулы ткань яичника не ушивают.

Выбор методики удаления эндометриом яичника

В течение многих лет ведутся дебаты о наиболее подходящем методе хирургического лечения эндометриом, сравниваются чаще всего используемые методики: цистэктомия, биполярная коагуляция, лазерная вапоризация, аргоноплазменная коагуляция стенки кисты. Эти методы, как правило, оцениваются с точки зрения их влияния на овариальный резерв и риск рецидива. Следует отметить, что эндометриоз - системное и рецидивирующее заболевание. Saleh и Tulandi [79] описывают рецидив эндометрирза в 23,6% случаев в течение 4 лет после цистэктомии по поводу ЭЯ. Поэтому правильная хирургическая техника - не та, которая позволяет избежать рецидива, а та, которая дает возможность избежать персистенции болезни из-за неполного удаления очагов эндометриоза или капсулы кисты.

В Кохрановском обзоре Hart и соавт. [80] пришли к выводу, что методика цистэктомии при эндометриомах приводит к более благоприятным результатам в сравнении с дренированием или абляцией эндометриом в плане рецидива, снижения боли, частоты самопроизвольной беременности у женщин с бесплодием и ответа яичников на стимуляцию. Несмотря на то что этот обзор был основан на трех рандомизированных исследованиях сравнения цистэктомии и абляции методом биполярной коагуляции [81-83], ни в одном из них проспективно не анализировался овариальный резерв после операции.

Другое рандомизированное клиническое исследование сравнило цистэктомию с абляцией и коагуляцией [46]. Снижение количества антральных фолликулов и объема яичников было отмечено при обеих методиках, однако достоверно больше в группе с цистэктомией, чем при абляции капсулы кисты. При вступлении в протокол ЭКО овариальный ответ к индукции овуляции был статистически значимо ниже в группе после цистэктомии по сравнению с коагуляцией капсулы кисты.

Roman и соавт. [84] продемонстрировали, что аргоноплазменная коагуляция также может быть очень эффективна и безопасна при сохранении паренхимы яичника. Ключ к успешной операции заключается в том, чтобы избежать кровотечения как признака травмы [85].

Хирургическое лечение яичников играет фундаментальную роль в лечении эндометриоза. Несмотря на опасения, связанные со снижением овариального резерва после операции, этот подход является предпочтительным в связи со значимым снижением боли и повышением частоты спонтанной беременности. Однако при рецидиве эндо-метриом или снижении овариального резерва необходимо учитывать риски повторной операции. Поэтому профессионализм хирурга [75] - гарантия снижения вероятности повреждения здоровой ткани яичника и снижения риска рецидива.

эндометриоз мочеточников

Эндометриоз мочеточника встречается относительно редко, он может привести к прогрессирующему гидроуретеронефрозу и повреждению почки. Такие случаи встречаются у 1-11% пациенток с эндометриозом. Он может быть поверхностным (эндометриоидный инфильтрат с вовлечением мочеточника, но без прорастания в его стенку) или с прорастанием в стенку мочеточника [86]. При внешнем эндометриозе декомпрессия мочеточника достигается путем высвобождения мочеточника из инфильтрата, иссечения эндометриоидного инфильтрата методом «shaving». В случае эндометриоза, проникающего в стенку мочеточника, хирургическая тактика направлена на частичную резекцию стенки мочеточника с наложением анастомоза «конец в конец» или неоимплантации мочеточника [87]. При таких хирургических манипуляциях обязательно использование мочеточниковых стентов.

В исследовании R. Seracchioli и соавт. проанализированы 20 пациенток с тазовым эндометриозом, которым была проведена лапароскопическая уретероцистонеостомия, после чего отмечено значительное снижение интенсивности болей с подтверждением проходимости мочеточника через 6 мес. В послеоперационном периоде не наблюдалось существенных осложнений, в связи с чем авторы считают хорошими результаты применения уретеронеостомии при эндометриозе мочеточника с прорастанием его стенки [88].

эндометриоз мочевого пузыря

Эндометриоз мочевого пузыря можно разделить на первичный и вторичный по типу возникновения: первичный является спонтанно возникающим заболеванием, в то время как вторичный возникает после операции на органах малого таза, особенно после кесарева сечения [89, 90]. До 50% пациентов с эндометриозом мочевого пузыря имеют в анамнезе операции на органах малого таза. В настоящее время его патогенез окончательно неясен и является объектом дискуссий, хотя выделены три основные этиологические гипотезы: эмбриональная теория утверждает, что эндометриоз мочевого пузыря может возникнуть из мюллеровых протоков [91]; миграционная теория говорит, что ключевым является ретроградный заброс менструальной крови при менструации [89, 90], и метапластическая теория предполагает метапластическую трансформацию брюшины или слизистой оболочки пузыря как причины формирования эндометриоза.

Эндометриоз мочевого пузыря может проявляться болями при мочеиспускании (преимущественно в дни менструации) и микроили макрогематурией, возникающими в результате железисто-фиброзной гиперплазии в месте инфильтрации и микроциркуляторных нарушений в уротелии. Диагноз устанавливается путем визуализации гете-ротопий при цистоскопии и выполнения биопсии внутрипузырного поражения.

Несмотря на то что медикаментозное лечение может быть эффективным у некоторых пациенток с ГИЭ [92, 93], вариантом выбора для лечения эндометриоза мочевого пузыря является хирургическое иссечение стенки пузыря, пораженной эндометриозом [94]. Многоочаговый характер гетеротопий при ГИЭ является основной особенностью этой формы эндометриоза, что должно учитываться при определении хирургической стратегии [95].

Современные исследования говорят о том, что лапароскопическая резекция мочевого пузыря является реально выполнимым и безопасным методом, а опытные хирурги, владеющие лапароскопической техникой, должны считать его «золотым стандартом» лечения эндоме-триоза мочевого пузыря. Хирургическое лечение приводит к отличным хирургическим результатам с точки зрения уменьшения симптомов и частоты рецидивов, в сочетании с хорошим результатом восстановления фертильности [96-98].

S.Supermainam и соавт. говорят о необходимости комбинированного хирургического лечения совместно с урологами, что может помочь в безопасном удалении эндометриоидных очагов мочевого пузыря с минимальным удалением его нормальной ткани. Стенты, размещенные в мочеточниках, помогают избежать их травмы. Визуализация очагов эндометриоза при помощи цистоскопии урологом и удаление очагов эндометриоза мочевого пузыря лапароскопически является более безопасной и эффективной методикой [99].

Трансуретральная резекция для лечения эндометриоза мочевого пузыря обычно не рекомендуется, так как эндометриоз проникает трансмурально снаружи, поэтому не может быть удален доступом через уретру.

Ректовагинальный эндометриоз

Желудочно-кишечный тракт поражается эндометриозом в 3-37% случаях. В обзоре 89 пациенток с симптомным эндометриозом кишечника боль в животе была одним из наиболее распространенных симптомом. Эпизоды ректального кровотечения достоверно чаще связаны с эндометриозом дистального отдела толстой кишки, в то время как дисфункциональные маточные кровотечения встречались чаще у пациенток с эндометриозом проксимального отдела толстой кишки.

Колоноскопия и биопсия были диагностически значимыми в 29,6% случаев, в то же время только 15% пациенток с эндометриозом кишечника имели гистологические данные о поражении слизистой оболочки. У пяти пациенток, которым было проведено эндоскопическое УЗИ, диагноз был установлен во всех случаях. На предоперационном этапе инфильтрат, прорастающий стенку кишки, рассматривался как злокачественный процесс, и 90,4% пациенткам была выполнена лапарото-мия в качестве начального хирургического доступа [100].

Ректовагинальный эндометриоидный инфильтрат вовлекает задний свод влагалища и ректовагинальную перегородку. Инфильтрация прилегающих ректосигмоидного отдела толстой кишки и крестцово-маточных связок, образование спаек могут привести к частичной или полной облитерации дугласова пространства. Эндометриоз кишечника может привести к стенозу или окклюзии просвета кишечника. Нарушение микроциркуляция в области эндометриоидного очага способствует циклическому кишечному кровотечению. Инфильтрация параметрия может вовлекать мочеточники.

Хирургическое лечение является предпочтительным методом лечения ректовагинального эндометриоза [101].

Методы диагностики

Согласно литературе, информативным методом диагностики ректосигмоидного эндометриоза является трансвагинальное УЗИ после предварительной подготовки кишечника. Эта процедура может предоставить врачам и хирургам точную информацию о поражении прямой или сигмовидной кишки, включая точный размер поражения, вовлеченность слоев кишечника, расстояние до анального отверстия, а также поражение аппендикса и слепой кишки. МРТ органов малого таза в некоторых случаях может быть вспомогательной или методом диагностики первой линии как для некоторых учреждений и стран, так и для пациенток, не живших половой жизнью, у которых выполнение трансвагинального УЗИ невозможно. Важно подчеркнуть, что как трансвагинальное УЗИ с подготовкой кишечника, так и МРТ являются исследованиями, которые должны выполнять высококвалифицированные и подготовленные специалисты для максимальной точности диагностики.

Лечение колоректального эндометриоза

После получения достоверной информации при помощи современных методов визуализиции (УЗИ, МРТ органов малого таза) врачу необходимо выбрать лучший для пациентки вариант лечения. Для этого хирурги должны проанализировать необходимые аспекты анамнеза, жалоб, репродуктивных планов и обсудить все варианты лечения с пациенткой.

Лечение колоректального эндометриоза может быть медикаментозным или хирургическим, в зависимости от особенностей самого эндометриоза (локализации и распространения) и отдельных клинических аспектов (таких как возраст пациентки, интенсивность клинических проявлений, гормональный статус и репродуктивные планы).

Хирургическое лечение следует рекомендовать в следующих ситуациях:

С другой стороны, медикаментозное лечение следует предлагать пациенткам с колоректальным эндометриозом, когда:

Важно отметить, что в этих случаях обязательно тщательное наблюдение за пациентками. Прогрессирование заболевания, оцениваемое с помощью вспомогательных методов визуализации появление (усиление) симптомов эндометриоза, эпизоды кровотечения из кишки или поражение слизистой оболочки прямой или сигмовидной кишки потребуют хирургического вмешательства. При наличии у пациентки бессимптомного течения заболевания с вовлечением ректосигмоидного отдела прямой кишки и связанного с эндометриозом бесплодия, как показывают исследования, хирургическое лечение может улучшить результаты ЭКО, но этот факт еще недостаточно доказан исследованиями.

Хирургическое лечение

Исторически существует три хирургических метода лечения колоректального эндометриоза: методика «shaving», «сбривания» эндометриоидного инфильтрата (наиболее консервативный метод), дис-ковидная резекция и сегментарная резекция кишечника (наиболее радикальный метод) (рис. 13-5, см. цв. вклейку). Все эти методики могут быть выполнены минимально инвазивно: лапароскопически или при помощи роботических технологий.

Хирургические навыки конкретного хирурга, а также особенности эндометриоидного инфильтрата будут определять наилучшую хирургическую технику для каждой пациентки.

При планировании типа операции необходимо проанализировать ряд факторов, которые будут играть роль в принятии верного решения.

Методика «shaving»

В настоящее время отсутствует единый подход в описании методики «shaving». Как правило, она включает удаление очага поражения не глубже мышечной оболочки кишечника. Полемика заключается в том, вовлечена ли слизистая оболочка в эндометриоидный инфильтрат. Эндометриоз, поражающий только серозный слой, не должен рассматриваться как эндометриоз кишечника, поскольку эти поражения не проникают более чем на 5 мм в стенку кишки.

При удалении эндометриоидного очага с вовлечением наружного слоя мышечной оболочки или как наружного, так и внутреннего слоев, достаточно однорядного шва из рассасывающегося шовного материала. Этот шов следует делать продольным способом (перпендикулярно к просвету кишки) во избежание послеоперационного стеноза. В некоторых случаях, когда процесс поражает подслизистую или слизистую оболочку кишки, методика «shaving» может также проводиться с проникновением в просвет кишечника. В этой ситуации, когда вовлечена слизистая оболочка, следует накладывать двурядный шов. В некоторых учреждениях иссечение и восстановление целостности стенки кишечника также осуществляется с помощью дисковидного иссечения с использованием линейного или трансанального кругового сшивателя.

Все вышеперечисленные методики могут быть выполнены с помощью ультразвуковых ножниц или комбинированных электрических инструментов, таких как биполярный скальпель, монополярный скальпель или «холодный нож». Последнее предпочтительно при иссечении очагов эндометриоза вблизи мышечного и слизистого слоев, чтобы максимально сохранить васкуляризацию в области краев наложения шва.

В конце процедуры рекомендуется проведение вubble-теста (пробы Мишлен) для проверки целостности шва.

Обсуждение

Методика «shavmg», являясь наименее агрессивной техникой, широко распространена в настоящее время, имеются публикации разных авторов о результатах применения этой методики. В современной литературе есть много информации о различных методах «shaving», применяемых при разных типах очагов эндометриоза, с разными размерами, диаметром и степенью их инфильтрации.

Remorgida и соавт. [106] провели исследование, в котором перед резекцией кишечника удалялись очаги эндометриоза. В 7 из 16 случаев эндометриоз был обнаружен в стенке кишечника, прилегающей к месту удаления очагов, поэтому авторы пришли к выводу, что удаление очагов в 40% случаев следует рассматривать как нерадикальную процедуру.

Donnez и Squifflet опубликовали серию из 500 случаев хирургического лечения ректовагинального эндометриоза методикой «shaving», показывая частоту осложнений и рецидивов, а также исходы беременности. В этой серии авторы описали четыре основных осложнения, в том числе перфорацию прямой кишки (7 случаев - 1,4%), повреждение мочеточника (4 случая - 0,8%), кровопотерю более 300 мл (1 случаев - 0,2%) и задержку мочи (4 случая - 0,8%) со средней продолжительностью наблюдения 3,1 года (диапазон 2-6 лет). Частота беременности составила 8% среди 500 женщин; это показывает, что консервативная хирургия может быть хорошим вариантом для лечения молодых пациенток с колоректальным эндометриозом [107]. Roman, Seracchioli и соавт. также доказали, что после иссечения эндометрио-идного инфильтрата методикой «shaving» у пациенток не изменяется функция прямой кишки, а также существует положительное влияние на фертильность [108-110].

В настоящее время нет исследований, показывающих преимущества робот-ассистированной хирургии по сравнению с лаароскопией для лечения эндометриоза с поражением кишки или без него [111, 112].

ДИСКОВИДНАЯ РЕЗЕКЦИЯ

Показаниями для выполнения данной методики являются:

Дисковидная резекция - удаление эндометриоидных очагов через всю толщу передней стенки ректосигмовидного отдела кишечника с использованием кругового или линейного степлера.

Полной мобилизации ректосигмоидного отдела для этой процедуры не требуется, так как при использовании кругового трансанального степлера необходимо получить образец в форме полумесяца из передней стенки прямой кишки. Эта процедура ограничена прямой кишкой, так как длина степлера не позволяет достичь очагов выше ректосигмоидного отдела. После выполнения данной методики выполняется «воздушная» проба герметичности шва на кишке, ввиду того что одним из осложнений является кровотечение в просвет кишки.

Обсуждение

Fanfani и соавт. опубликовали результаты исследования, в котором участвовали 136 пациенток с кишечным эндометриозом. Они были разделены на 2 группы: экспериментальную и контрольную.

Пациенткам лапароскопически удален эндометриоза с помощью дис-ковидной резекции в экспериментальной группе и сегментарной в контрольной. Авторы пришли к выводу, что метод дисковидной резекции устраняет симптомы эндометриоза и может быть использован в качестве альтернативы классической сегментарной резекции в отдельных случаях [113].

Roman и соавт. также оценили методику дисковидной резекции кишки. Согласно их мнению, данная техника действительно является альтернативой сегментарной резекции прямой кишки у отдельных женщин с ректальным эндометриозом, позволяющей сохранить функцию прямой кишки [114]. В 2014 г. Almeida и соавт. высказали предположение, что при поражениях одного слоя с продольным диаметром менее 3,0 см дисковидная резекция должна рассматриваться в качестве первой линии в лечении ректального эндометриоза [115].

Oliveira и соавт. описали метод двойного кругового сшивания у 11 пациенток с очагами ректального эндометриоза в диапазоне 2,2-4,2 см. Все случаи заболевания были излечены, кроме одной пациентки с очагом 4,2 см, у которой в образце, полученном при втором сшивании, был обнаружен очаг эндометриоза. Несмотря на это, авторы отмечают, что дисковидная резекция является перспективным методом у некоторых пациенток с возможностью предотвращения сегментарной резекции кишечника [116]. Позже Kondo и соавт. опубликовали результаты исследования с демонстрацией возможности этой методики у больной с опухолью размером >5 см, проникающей до подслизистого слоя и находящейся на расстоянии 5 см от анального сфинктера. После методики «shaving» на передней стенке прямой кишки были выполнены две дисковидные резекции с использованием 33-миллиметрового циркулярного степлера в первой резекции [117] и 29-миллиметрового степлера во второй [116]. Они описали данную методику как «лапароскопическая двойная дисковидная резекция» [118].

Сегментарная резекция кишки

Показаниями для выполнения данной методики являются:

Сегментарная резекция кишки - это удаление участка ректосигмоидного отдела толстой кишки с последующим наложением анастомоза «конец в конец». При низком уровне расположения эндометриоидных очагов (находящихся на расстоянии менее 6 см от анального сфинктера) возможно выполнение временной колостомии, а наложение анастомоза «конец в конец» вторым этапом.

Обсуждение

Лапароскопическая сегментарная резекция при хирургическом лечении эндометриоза кишечника был впервые описана Redwine и Sharpe [119, 120]. С тех пор этот метод широко распространен в центрах лечения эндометриоза во всем мире и развивался в течение этих 25 лет с последовательным снижением количества осложнений данной процедуры. Основным показателем, который должен быть оценен до операции с целью выбора наиболее приемлемой методики операции на кишке, является глубина инвазии очагов эндометриоза в стенку кишечника. Abrao и соавт. показали, что эндометриоидные очаги, проникающие глубже внутреннего мышечного слоя кишки, могут поражать >40% окружности кишки [121], в связи с чем сегментарная резекция участка кишки будет вариантом выбора хирургического лечения эндометриоза кишечника. Также важно иметь данные о количестве и локализации эндометриоидных очагов, поражающих кишечник, так как пациентам с множественными поражениями одновременно прямой и сигмовидной кишки или несколькими очагами сигмовидной кишки может потребоваться радикальная сегментарная резекция [122].

Некоторые исследования также показывают, что сегментарная резекция участка кишки значимо влияет на улучшение качества жизни у пациенток с эндометриозом кишечника [123, 124], несмотря на то что процедура может привести к послеоперационным осложнениям [125, 126].

Большое исследование Ruffo и соавт., включающее 436 случаев оценки эффективности сегментарной резекции кишки при эндометри-озе, показало хорошие результаты снижения выраженности болевого синдрома после оперативного вмешательства. Увеличение количества случаев до 900 привело к возрастанию времени эксперимента (54 мес) со значительным снижением уровней диспареунии, запоров и хронической тазовой боли, хотя в послеоперационном периоде наблюдалось большее количество осложнений в основном за счет нарушения функции мочевого пузыря и кишечника нейрогенного характера. Это может быть связано, с одной стороны, с прямым поражением эндометриоза нервных пучков или, с другой, с непреднамеренным пересечением ветвей вегетативных нервов, иннервирующих мочевой пузырь и кишку.

В последнее время методика и концепция нервосберегающих операций при распространенном инфильтративном эндометриозе принесли новые представления и положительные хирургические результаты для пациенток, перенесших лапароскопическую сегментарную резекцию кишечника. Так, Ceccaroni и соавт. сравнили послеоперационные жалобы у групп с нервосберегающей методикой и с классической техникой в проспективном исследовании из 126 случаев. Данное исследование показало хорошие результаты, включая снижение частоты нарушения функции мочевого пузыря и улучшение качества жизни у пациенток после операции по новой технике на фоне одинакового числа рецидивов. Mangler и соавт. в своем проспективном когортном исследовании, включающем 110 пациенток с щадящей нервосберегающей методикой операции при ректовагинальном эндометриозе, показали 15% пери- и ранних послеоперационных осложнений и 0% долгосрочных осложнений.

Также в последнее время сообщается о целесообразности и безопасности сегментарной резекции эндометриоза кишечника при помощи робот-ассистированной методики, но имеющиеся в настоящее время данные не показывают никаких преимуществ робот-ассистированной хирургии в сравнении с обычной лапароскопической методикой.

Нервосберегающая методика лапароскопического хирургического лечения распространенных форм инфильтративного эндометриоза

Как говорилось выше, в настоящее время особое внимание уделяется методике лапароскопических нервосберегающих операций при распространенных формах инфильтративного эндометриоза. Хирургическое иссечение очагов глубокого инфильтративного эндометриоза является эффективным вариантом лечения с целью снижения болей и улучшения качества жизни [127, 128] и рекомендовано гайдлайнами и консенсусами по эндометриозу [129, 130]. Несмотря на доказанную эффективность и значимое снижение болей со стороны урогенитального тракта и кишечника (дисменорея, диспареуния, дисхезия, хроническая тазовая боль), полное иссечение очагов глубокого инфильтративного эндометриоза может вызывать определенные осложнения, в том числе дисфункцию мочевого пузыря, кишечника, различные сексуальные нарушения, которые иногда имеют необратимый характер [131-133]. Вышеописанные осложнения связаны с непреднамеренным повреждением нервных волокон вегетативной нервной системы, преимущественно ветвей nn. hypogastricus, которые обеспечивает иннервацию тазовых органов [128].

Последние зарубежные исследования показали, что нервосберегающая методика хирургического лечения инфильтративных форм эндометриоза, во время которой выделяются и сохраняются ветви nn. hypogastricus, иннервирующие мочевой пузырь, кишечник и влагалище, может снизить риск послеоперационной дисфункции тазовых органов без снижения эффективности операции [134, 135].

Данный подход впервые был описан в онкологии при радикальном хирургическом лечении рака прямой кишки и шейки матки [136-138] и успешно адаптирован для лапароскопического иссечения очагов глубокого инфильтративного эндометриоза, показывая меньшее число висцеральных функциональных осложнений в сочетании с долгосрочным симптоматическим улучшением и повышением качества жизни [134, 139-141].

Методика была окончательно стандартизирована Cerraroni и соавт. в 2012 г. [142] в 6-ступенчатое оперативное лечение, называемое «Negrar Method», и отражена в проспективном случай-контролируемом исследовании, описывающем хирургические исходы нервосберегающей техники в сравнении с классической техникой, разделенных на две группы пациенток. Позже Mangier и соавт. [143] описали нервосберегающую технику иссечения очагов глубокого инфильтративного эндометриоза, всегда начинающуюся вагинально с последующим лапароскопическим этапом, если необходимо, в котором сохранение нервов достигается иссечением брюшины медиально по направлению к мочеточнику на уровне крестцового мыса. Morelli и соавт. [144] в 2016 г. описали 9-ступенчатую робот-ассистированную технику иссечения очагов глубокого инфильтративного эндометриоза с вовлечением в поражение ободочной и прямой кишки, аналогичной с лапароскопическим Negrar-методом.

Ceccaroni и соавт. [142] в большом проспективном исследовании «случай-контроль», включающем 126 пациенток [65 классических операций (CS), 61 с применением методики нервосберегающей хирургии] выявили значительное снижение среднего числа дней самокатетеризации в группе (нервосберегающей хирургии) (39,8 дней) по сравнению с группой (CS) (121,1 дня). Средняя длительность вмешательства была значительно ниже в группе (нервосберегающей хирургии) (301,5 мин по сравнению с 351,8 мин), также отмечены незначимые различия в соотношении интраоперационных, ранних послеоперационных и долгосрочных осложнений. В одном из исследований, выполненном проф. В.Ф. Беженарем и соавт. [145], описана модификация методики нервосберегающей операции при глубоком инфильтративном эндометриозе и предоставлены данные о значимо меньшем количестве осложнений, связанных с нарушением мочеиспускания и дефекации в послеоперационном периоде в группе, где выполнялось сохранение ветвей подчревного сплетения, в сравнении с пациентками, которым выполнялась стандартная лапароскопическая методика.

Этапы модификации классической нервосберегающей лапароскопической методики аналогичной с Negrar-методом, выполняемой проф. В.Ф. Беженарем и соавт. [145], представлены ниже.

1-й этап. Наложение карбоксиперитонеума. Постановка 4 троакаров в типичных местах. Первый троакар (10 мм) для оптической системы вводится в область пупка, два 5-миллиметровых троакара - в подвздошных областях, один 5-миллиметровый - над лоном.

2-й этап. Визуализация малого таза (рис. 13-6, см. цв. вклейку).

3-й этап. Определение анатомических ориентиров, хода подчревного нерва и нижнего подчревного сплетения (рис. 13-7, см. цв. вклейку).

4-й этап. Разделение спаечных сращений между органами брюшной полости и передней брюшной стенкой для улучшения визуализации. Разделение спаечных и физиологических сращений ректосигмоидного отдела кишечника для максимальной мобильности кишечника и временная фиксация яичников и ректосигмоидного отдела кишечника за жировые подвески (рис. 13-8, см. цв. вклейку).

5-й этап. Двусторонний сальпингоовариолизис. Временная двусторонняя овариопексия (рис. 13-9, см. цв. вклейку).

6-й этап. Определение проекции мочеточника на стороне поражения брюшины эндометриозом. Уретеролизис путем вскрытия брюшины в месте, отстоящем на 1,5-2 см от края инфильтративных изменений брюшины. Выделение и сохранение симпатических волокон задне-латерального параметрия и мезоректума (нижние подчревные нервы и проксимальная часть нижнего подчревного или тазового сплетения). Уретеролизис на значительном протяжении, до перекреста мочеточника с маточной артерией (рис. 13-10, см. цв. вклейку).

7-й этап. Вскрытие пресакрального пространства, выделение и сохранение тазовых симпатических волокон нижнего брыжеечного сплетения, верхнего подчревного сплетения и пояснично-крестцового симпатического ствола. Этот этап начинается со вскрытия брюшины на уровне крестцового мыса. Затем, ориентируясь на брыжейку ректо-сигмоидного отдела кишечника, производят диссекцию, при которой кишечник смещается медиально, а нервные волокна и мышечно-фасциальные структуры крестцово-маточной связки - латерально. Далее после вскрытия верхнего параректального пространства и этапа точного определения проекции кишечника, крестцово-маточных связок и нервных волокон выполняется скелетирование нижнего гипогастрального сплетения, затем гипогастрального нерва до уровня неизмененных тканей (рис. 13-11, 13-12, см. цв. вклейку).

8-й этап. Диссекции в латерокаудальном направлении в основании крестцово-маточных связок, выделение и сохранение каудальной части нижнего подчревного сплетения, висцеральных афферентных и эфферентных волокон матки, влагалища и мочевого пузыря (рис. 13-13, 13-14, см. цв. вклейку).

9-й этап. Иссечение эндометриоидного инфильтрата ректоваги-нальной перегородки (при инвазии инфильтрата в стенку влагалища - резекция стенки влагалища) (рис. 13-15, см. цв. вклейку).

10-й этап. После определения показаний выполнялась одна из трех возможных хирургических методик иссечения эндометриоидного инфильтрата кишечника: иссечение эндометриоидного инфильтрата кишки методом «shaving», дисковидная резекция или сегментарная резекция (рис. 13-16, см. цв. вклейку).

11-й этап. Проба Мишлен (герметичность прямой кишки).

12-й этап. Цистэктомия методом stripping.

13-й этап. Иссечение инфильтративных, поверхностных очагов эндометриоза малого таза.

14-й этап. Хромогидротубация.

15-й этап. Ревизия и санация брюшной полости.

16-й этап. Применение противоспаечного барьера.

17-й этап. Дренирование малого таза.

Что касается таких хирургических методик, как лапароскопическая абляция маточно-крестцового нерва (LUNA) и пресакральная нейрэктомия, они, по-видимому, эффективны для снижения хронической тазовой боли, хотя рецидивы боли очень часты. Так, Vercellini и соавт. [146] предполагают, что пресакральная нейрэктомия и резекция крестцово-маточноых связок низкоэффективны для лечения эндометриоз-ассоциированной хронической тазовой боли. Однако другие авторы лишь частично соглашаются с этими предположениями [147], предлагая использовать LUNA также для контроля хронической тазовой боли без признаков эндометриоза. Сравнивая эти два метода, можно прийти к убеждению, что краткосрочные результаты для пресакральной нейрэктомии и LUNA кажутся похожими, хотя пресакральная нейрэктомия имеет лучшие результаты в долгосрочной перспективе [148].

Kanazi и соавт. [149] предлагают другой хирургический метод: «блокады» нервов для лечения связанной с эндометриозом хронической тазовой боли. Они заблокировали верхнее подчревное сплетение и обнаружили, что все пациенты отмечали значительное облегчение боли сразу после процедуры, хотя баллы оценки боли после «блокады» колебались от 0 до 4/10, а продолжительность облегчения боли варьировала от 1 до 14 дней.

Лапароскопия и лапаротомия при хирургическом лечении эндометриоза

Использование лапароскопии стало основным направлением лечения эндометриоза благодаря нескольким общепризнанным преимуществам, таким как уменьшение послеоперационной боли и сокращение сроков пребывания в стационаре, снижение инфекционного риска, улучшение эстетических результатов и экономическая выгода для стационара. Однако в отношении фертильности и качества жизни при лапароскопии и лапаротомии результаты исследований дискутабельны.

Одно из исследований, сравнивающее такие показатели, как снижение дисменореи, диспареунии и межменструальной хронической тазовой боли, не показало статистически значимых различий между лапароскопией и лапаротомией при тяжелом эндометриозе. Однако отмечена более высокая частота беременности и более низкая частота рецидивов диспареунии в группе лапаротомии [150].

Что касается формирования послеоперационных спаек, то нет четких доказательств того, что лапароскопический адгезиолизис превосходит адгезиолизис при лапаротомии с точки зрения повторного их формирования. В исследовании 157 пациенток, которым была проведена лапароскопия с целью диагностики и лечения бесплодия, связанного с эндометриозом, Nezhat и соавт. сообщили об отсутствии образования спаек в областях, где не выполнялось хирургического воздействия, при контрольной лапароскопии через 4-8 мес [151]. А в многоцентровом исследовании Diamond и соавт. не обнаружили различий в повторном формировании спаек между лапароскопическим и открытым адгезио-лизисом при second-look лапароскопии через 90 дней [152].

В ретроспективном исследовании 29 пациенток с эндометриозом, перенесших радикальную гистерэктомию и колоректальную резекцию по поводу эндометриоза, описаны различия и особенности лапаротомии и лапароскопии с точки зрения осуществимости, улучшения качества жизни и функции мочеиспускания в течение периода наблюдения 14 мес. Необходимость в обезболивании была ниже в лапароскопической группе по сравнению с лапаротомией, так же как и частота диареи и боли в пояснице в послеоперационном периоде. Было сопоставимое снижение уровня дисменореи, диспареунии и улучшение качества жизни в двух исследуемых группах, хотя функция мочеиспускания не изменилась. Вывод этого исследования состоял в том, что лапароскопическая методика гистерэктомии и резекции кишки возможна и требует меньшего количества анальгетиков при достижении такого же улучшения качества жизни, что и лапаротомный способ [153].

Роль робот-ассистированной хирургии в лечении эндометриоза

Традиционная лапароскопия в настоящее время является стандартной методикой диагностики и лечения эндометриоза, однако имеет определенные ограничения при хирургическом лечении наиболее тяжелых форм эндометриоза. С внедрением роботизированной хирургической платформы постепенно накапливается опыт ее применения в хирургическом лечении глубокого инфильтративного эндометриоза. Так и предполагалось, что роботизированная платформа позволит проводить более сложную диссекцию и может быть идеальным способом хирургического лечения эндометриоза. По мере расширения опыта и совершенствования технологий роботизированная платформа будет использоваться все большим числом хирургов для все более сложных малоинвазивных операций на органах малого таза, особенно при тяжелых формах инфильтративного эндометриоза. Доказательная база о показателях эффективности и результативности робот-ассистированных операций в лечении ГИЭ в настоящее время очень мала ввиду небольшого количества исследований по этой тематике. В одном из исследований Zanoti и Abdelbadee [154] описали уникальные хирургические возможности при операциях по поводу тяжелого эндометриоза. Они также представили современные данные литературы, где описывается применение роботизированной хирургии для различных клинических и анатомических форм эндометриоза, а также позволяющие отнести робот-ассистированную хирургию к безопасной, эффективной и экономически выгодной методике лечения эндометриоза [154].

Заключение

Лапароскопия в настоящее время является «золотым стандартом» диагностики и лечения эндометриоза. Хирургическое лечение должно быть четко обосновано и тщательно спланировано на догоспитальном этапе. При необходимости требуется мультидисциплинарный подход с привлечением хирургов смежных специальностей.

Иссечение эндометриоидных гетеротопий, инфильтратов, кист обеспечивает более благоприятные результаты, чем методы коагуляции, дренирования и абляции в отношении снижения интенсивности боли, вероятности рецидива и повышения возможностей осуществления репродуктивной функции.

Вспомогательные хирургические процедуры, такие как пресакраль-ная нейрэктомия и лапароскопическая абляция маточного нерва, могут оказаться полезными в лечении дисменореи, однако они также являются более опасными хирургическими методиками. Пресакральная нейрэктомия с робот-ассистенцией может сделать технику более безопасной и постепенно более распространенной.

При наличии экстрагенитального эндометриоза кишечника требуется тщательная инструментальная диагностика с целью правильного выбора методики иссечения эндометриоидного инфильтрата стенки кишки.

При выполнении хирургического лечения эндометриоза следует помнить о целесообразности выполнения нервосберегающей методики для снижения рисков ранних послеоперационных и долгосрочных осложнений, связанных с нарушением функции мочевого пузыря, кишки в связи с пересечением ветвей вегетативных нервов малого таза.

Список литературы

Беженарь В.Ф., Калугина А.С., Кузьмина НС, Маколкин А.А.

Эндометриоз - это хроническое некурабельное заболевание, которое, по данным многих авторов, приводит к бесплодию [1-4]. Как причина отсутствия наступления беременности эндометриоз встречается у 0,5-10% женщин репродуктивного возраста и у 40-50% женщин с бесплодием выявляется эндометриоз [5-7]. По некоторым данным, частота выявления НГЭ у пациенток с бесплодием превышает половину всех случаев и составляет 53,06% [8].

Одним из способов лечения таких пациенток являются методы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). По данным, основанным на изучении 16 666 пациенток из регистра Общества вспомогательных репродуктивных технологий с 2014 по 2015 г., эндометриоз выявлен у 8,7% пациенток. Согласно другому исследованию, лечение методами ВРТ у женщин с бесплодием и эндометриозом требуется в 10-25% случаев [9].

Абсолютными показаниями для проведения программ ВРТ является бесплодие, связанное с двусторонней непроходимостью/отсутствием маточных труб, менопаузальным состоянием, требующим донорства яйцеклеток, необходимостью проведения предимплантационного генетического скрининга (ПГТ-А, ПГТ-М, ПГТ-t), а также в случаях тяжелого мужского фактора бесплодия [10-11].

В соответствии с принципами ESHRE [10] в случаях бесплодия, связанного с эндометриозом, ВРТ рекомендуются при нарушении анатомии малого таза и функции маточных труб. Основная цель хирургического вмешательства для женщин, страдающих бесплодием, связанным с эндометриозом, в идеале заключается в восстановлении нормальных анатомо-физиологических взаимоотношений и функций органов малого таза, а также в воздействии на очаги эндометриоза.

С другой стороны, ряд специалистов считают, что необходимость в программах ВРТ определяется не только для сокращения времени до достижения беременности и экономии средств, но также для ограничения возможных нежелательных хирургических осложнений [9].

При этом ВРТ, несомненно, является наиболее эффективным методом лечения женщин с бесплодием, связанным с эндометриозом [12].

Но, несмотря на это, по данным P. Breteau, пациенткам с бесплодием и двумя и более неудачных попыток ВРТ в качестве альтернативы следует предлагать хирургическое вмешательство для исключения эндометриоза, что повышает ЧНБ [13]

Невзирая на весь накопленный клинический опыт, научное сообщество не может прийти к общему мнению о влиянии эндометриоза на результаты ВРТ.

Влияние эндометриоза на результаты лечения методами вспомогательной репродуктивной технологии

Лечение бесплодия методами ВРТ достаточно эффективно у пациенток с эндометриозом. Одним из путей повышения результативности лечения бесплодия методами ВРТ в группе пациенток, страдающих эндометриозом, является индивидуализация протоколов контролируемой овариальной стимуляции (КОС) [14, 15].

Существует несколько достаточно противоречивых мнений о влиянии эндометриоза на исходы циклов ЭКО. Классическим можно считать взгляд, который определяет, что эндометриоз в любом его проявлении снижает ЧНБ как при спонтанной беременности, так и при лечении методами ВРТ [16, 17]. В частности, в метаанализе К. Barnhart и соавт. было показано, что женщины с бесплодием, обусловленным эндометриозом, имели значительно меньшую результативность ЭКО по сравнению с пациентками с трубным фактором бесплодия, и это заключалось в более низком ответе яичников на КОС, снижении частоты имплантации и ЧНБ [3]. Кроме того, при проведении КОС требуется большая доза ФСГ, а количество получаемых при пункции фолликулов ооцитов меньшее по сравнению с женщинами с трубно-перитонеальным фактором бесплодия.

Позднее был опубликован метаанализ, проведенный Harb и соавт., в котором указывалось, что результаты ВРТ зависели от степени выраженности эндометриоза по классификации ASRM [18]. Наличие тяжелого эндометриоза (III/IV стадии) ассоциировано со снижением частоты имплантации и ЧНБ, хотя снижение уровня рождаемости не достигло статистической значимости. Между тем женщины с эндометриозом стадии показали сравнимые результаты с точки зрения имплантации, клинической беременности и уровня рождаемости по сравнению с трубно-перитонеальным бесплодием. Такого же мнения придерживаются ряд других исследователей [19-23].

M.E. Coccia и соавт. [24] также определили, что частота успеха программ ВРТ обратно коррелирует со стадией эндометриоза III/IV. Эта отрицательная связь также была продемонстрирована M.E. Cohen и соавт. [25], ретроспективное исследование оценивало результаты циклов ЭКО/ИКСИ у молодых женщин с низким резервом яичников. Было обнаружено, что у этих женщин ЧР после проведения цикла ЭКО/ИКСИ достоверно снижается, а повышение дозы гонадотропинов при проведении КОС может улучшить результаты лечения.

Методы ВРТ стремительно развиваются, значительно возросла их результативность за последние годы [26]. Появились исследования, в том числе метаанализ Barbosa и соавт., в котором не сообщалось о значительных различиях в ЧНБ и ЧР среди женщин с различными стадиями эндометриоза по сравнению с пациентками, имеющими другие причины бесплодия [27, 28]. Кроме того, опубликованы исследования, продемонстрировавшие независимую связь между эффективностью ЭКО и бесплодием, связанным с эндометриозом [29].

Однако в более позднем обзоре и метаанализе Horton и соавт. были вновь подтверждены выводы Harb о зависимости наступления и исходов беременности от степени выраженности эндометриоза [30]. В данной работе было подтверждено, что эндометриоз приводит к уменьшению полученных при пункции фолликулов ооцитов и снижению частоты оплодотворений. В соответствии с представленными данными более легкие формы эндометриоза чаще всего влияют на оплодотворение (FR OR = 0,77, CI 0,63-0,93) и более ранние процессы имплантации (частота имплантации OR = 0,76, CI 0,62-0,93), снижая их. Более тяжелые формы (III и IV ст. по ASRM) влияют на все этапы: оплодотворение, культивирование и имплантацию. Эндометриоз яичников снижает общее количество полученных ооцитов (MD -1,22, CI -1,96, -0,49) и количество зрелых ооцитов (MD -2,24, CI -3,4, -1,09).

Лечение до экстракорпорального оплодотворения

Самые горячие споры вызывает вопрос о предварительной терапии эндометриоза до проведения лечения бесплодия методами ВРТ. Условно можно выделить несколько основных точек зрения. Одни авторы предлагают перед ЭКО проводить оперативное лечение эндо-метриоза. Другие группы исследователей считают, что хирургический подход слишком агрессивен, и поэтому необходимо либо проведение гормональной терапии, либо вообще предварительной терапии не требуется. Особую группу пациентов составляют женщины позднего репродуктивного возраста, когда нужно начинать программы ВРТ как можно раньше. Следует особо отметить, что все взгляды подтверждены научными исследованиями, но, как отмечают сами авторы, дизайны этих работ далеки от совершенства и требуют дополнительных научных изысканий.

Попробуем разобраться в этом непростом вопросе.

Хирургическая подготовка

«Золотым стандартом» для диагностики наружного генитального эндометриоза является лапароскопия с гистологической верификацией [31, 32].

Частота выявления эндометриоза при лапароскопии, проводимой в целях уточнения причины бесплодия, варьирует от 20 до 50% [22]. Для прогнозирования фертильности после операции используется EFI [33], который включает новую систему стадирования и является полезным инструментом в руках клиницистов [34]. Определено, что EFI лучше оценивает исход ЭКО по сравнению с классификацией r-AFS [35, 36]. В практической деятельности предлагается женщин, перенесших хирургическое вмешательство по поводу бесплодия, вызванного эндометриозом с определением EFI≥5 в течение 12 мес после операции, направлять для выполнения ЭКО-перенос эмбрионов (ПЭ) [37]. Таким образом, оценка EFI дает возможность реализовать индивидуализацию при лечении бесплодия, связанного с эндометриозом.

Оптимальным временем для проведения ЭКО составляет период от 7 до 25 мес после оперативного вмешательства по поводу эндометриоза [38]. Лапароскопическая хирургия также увеличивает ЧНБ и ЧР по сравнению только с диагностической лапароскопией [39].

Еще один вопрос, вызывающий непрекращающиеся дебаты специалистов в течение нескольких лет: следует ли оперировать эндометриомы перед проведением ЭКО.

Прежде всего важно понять, что не только операция, но и само эндометриоидное поражение яичников оказывает негативное влияние на овариальный резерв. Действительно, Kitajima и соавт. [40] продемонстрировали эффект «выгорания», который воздействовал на фолликулярный аппарат яичника. Этот эффект был вызван «токсичной» внутриполостной средой эндометриомы и воспалением, что ведет к усилению фиброза, потере кортикальной стромы, дефекту васкуляризации и в конечном итоге к нарушению фолликулярного созревания, вплоть до фолликулярной атрезии.

Продолжительность репродуктивного периода женщины определяется овариальным резервом, т.е. пулом примордиальных фолликулов, доступным для рекрутирования и созревания фолликулов. К основным показателям овариального резерва относятся АМГ, ФСГ, эстрадиол и число антральных фолликулов. АМГ стабилен в течение всего менструального цикла и является наиболее надежным маркером овариальной функции. Однако у пациенток с эндометриозом наблюдается снижение показателей овариального резерва. Когда оно связано с хирургическим вмешательством, это вполне объяснимо ятрогенным воздействием на овариальный резерв. Однако, по данным I. Kasapoglu, уровень АМГ у пациенток с эндометриомой даже без хирургического вмешательства ниже, чем в популяции. Исследование Romanski подтвердило эти данные. Авторы провели сравнение групп пациенток с эндометриозом с хирургическим вмешательством в анамнезе и без него с контрольной группой пациенток с мужским фактором бесплодия. В результате было получено, что в обеих группах женщин с эндометриозом как с хирургическим вмешательством в анамнезе, так и без него статистически значимо выше была пропорция пациенток с уровнем АМГ <1, и средние значения ФСГ так же достоверно выше у пациенток с эндометриозом. Эти данные подтверждают, что эндометриоз влияет на овариальный резерв. Механизм снижения резерва яичников при эндометриозе, как известно, может быть связан с хроническим воспалением, что приводит к поражению фолликулов, а также выработке аутоиммунных антител и воспалительному иммунному ответу, что влечет за собой фолликулярную дисфункцию, поражение качества и количества фолликулов и развитие аутоиммунной недостаточности яичников [41].

В одном из руководств по лечению эндометриом указано, что в случае бесплодия ЭКО-ПЭ (перенос эмбриона в полость матки) может быть альтернативой хирургии, особенно при отсутствии болевого синдрома. Согласно доступным научным данным, лапароскопическое удаление стенки эндометриомы следует считать процедурой выбора. Необходимо учитывать, что хирургическое лечение может снизить овариальный резерв, но снижение овариального резерва может быть также связано с наличием самой эндометриомы. Показания к хирургическому лечению включают повышение вероятности наступления беременности и получения образца ткани для исключения редких случаев злокачественного новообразования яичника [42].

Так как существуют противоречия в отношении хирургического лечения эндометриом у женщин с бесплодием до ЭКО, все больше интереса эта тема вызывает у исследователей. C.Q. Wu и соавт. в метаанализе показали, что коэффициенты рождаемости наблюдались в группах после овариальной хирургии и группе пациенток с выжидательной тактикой. Показатели клинической беременности, количество полученных при пункции зрелых ооцитов и частота выкидышей статистически не различались между исследуемыми группами. Тем не менее общее количество полученных ооцитов было ниже в группе пациентов с оперативным лечением. Авторы сделали вывод, что хирургическое лечение эндометриом до ЭКО дает такие же показатели рождаемости, как и выжидательная тактика [43]. Схожие данные получили в метаанализе M. Hamdan и соавт. [44].

Другим источником получения объективных данных, безусловно, являются Кохрановские метаанализы. Так, по данным исследования 2008 г. существуют убедительные доказательства того, что эксцизион-ная хирургия по поводу ЭЯ обеспечивает более благоприятный исход, чем дренаж и абляция в отношении рецидива эндометриомы, болевых симптомов [45].

Уже через два года в последующем Кохрановском метаанализе был сделан противоположный вывод: не выявлено никаких доказательств влияния хирургической операции по поводу ЭЯ на репродуктивные результаты. Хирургическое вмешательство само по себе (аспирация или цистэктомия) в сравнении с выжидательной тактикой не дало никакой пользы для клинической беременности при использовании любой техники. Цистэктомия была связана со снижением реакции яичников на КОС [46].

Схожей точки зрения в своем обзоре придерживаются J.B. Laursen и соавт., которые не нашли никаких доказательств в пользу хирургического удаления эндометриом у женщин до ВРТ, если показанием является исключительно улучшение репродуктивного прогноза. Напротив, операция создает риск осложнений, включая неблагоприятные воздействия на овариальный резерв [47].

Данные по поводу влияния лечения двусторонних эндометриом на исходы циклов ЭКО опубликовали M.E. Coccia и соавт. Согласно им, неоперированные ЭЯ не влияли на овариальный резерв и результаты циклов ЭКО/ИКСИ и оказывали меньшее влияние на резерв яичников, чем непосредственно операция. После операций по поводу двусторонних ЭЯ снижение овариального резерва происходит независимо от возраста пациентки [48].

Интересной представляется работа группы S.B. Hong, согласно которой стимуляция яичников и исходы циклов ЭКО, включая клиническую беременность и ЧР, существенно не различались, независимо от причин снижения овариального резерва (после операции по поводу эндометриомы или идиопатического истощения) [49].

Другой работой, посвященной пациенткам со снижением овариального резерва, является публикация X. Yang и соавт. [50]. В ней указывается, что более высокий уровень ЧНБ у молодых женщин со снижением овариального резерва и эндометриозом на ранних стадиях свидетельствует о том, что уменьшение резерва яичника может не привести к снижению биологической активности ооцитов. Возраст является наиболее важным фактором, влияющим на эффективность ЭКО. У молодых женщин со сниженным овариальным резервом результаты ЭКО были лучше, чем у женщин старшего возраста со снижением овариального резерва, независимо от этиологии снижения резерва яичников. Ни эндометриоз сам по себе, ни его тяжесть не оказывают отрицательного влияния на уровень рождаемости у пациенток со сниженным овариальным резервом.

Одним из решений проблемы увеличения эффективности циклов ВРТ после проведения оперативного лечения по поводу ЭЯ является совершенствование хирургической техники, в частности отказ от электрохирургии в пользу наложения гемостатических швов на яичник [52]. В 2010 г. J. Donnez предложил особую «комбинированную» хирургическую технику при выполнении оперативного лечения эндометриом [53]. Суть методики заключается в максимальном сохранении овариальной ткани и удалении капсулы эндометриоидной кисты.

Наличие ЭЯ создает, кроме всего прочего, трудности технического характера при проведении пункции фолликулов в циклах ВРТ. Этому посвящена работа итальянских исследователей [54]. Получение яйцеклеток у женщин с ЭЯ более проблематично, что связано с техническими трудностями, но скорость проведения пункции яйцеклеток не отличалась от пункций яичников без эндометриом. Никаких инфекций таза или разрывов кист не было зарегистрировано.

Аденомиоз

Не менее острые споры вызывает вопрос о влиянии аденомиоза на исходы лечения бесплодия методами ВРТ. Основной мыслью является то, что аденомиоз оказывает негативное влияние на результаты ЭКО [55]. Это связывают с тем, что показатели имплантации, ЧНБ и родов в срок у женщин с аденомиозом были значительно ниже, чем у женщин без аденомиоза [56]. Эти результаты согласуются с теми, которые были опубликованы ранее [57].

В клинических исследованиях снижение частоты имплантаций, преждевременное прерывание беременности и преждевременные роды связаны с аденомиозом. В настоящее время женщинам с нормальным овариальным резервом предлагается проводить предварительную терапию аГнРГ. У женщин со сниженным овариальным резервом рекомендуется проведение немедленного ЭКО/ИКСИ с длинным протоколом КОС или проведением криоконсервации всех эмбрионов и после этого проведение терапии аГнРГ [58] для подготовки к переносу эмбриона. Длительная терапия с помощью аГнРГ может улучшить репродуктивный исход у пациенток с аденомиозом и по данным других исследовательских групп [59, 60].

Имеются ограниченные сведения об улучшении исходов программ ВРТ после выполнения операции, причем операция должна быть альтернативой только для женщин с симптомным аденомиозом и повторными неудачами ЭКО/ИКСИ [61].

Сравнительная результативность лечения бесплодия достаточно подробно описана в работе S. Sharma и соавт. ЧНБ составила 36,62% у женщин только с эндометриозом и отсутствием аденомиоза, 22,72% у женщин с сочетанием эндометриоза и аденомиоза, 23,44% у женщин, у которых был только аденомиоз, и 34,55% у контрольной группы. Показатели прерывания беременности были следующими: 14,62; 35; 40 и 13,04% соответственно. ЧР в контрольной группе составила 27,47%, 26,48% - у женщин только с эндометриозом, 11,36% - у женщин с эндометриозом и аденомиозом и 12,5% - у женщин только с аденомиозом. Таким образом, наличие аденомиоза оказывает неблагоприятное влияние на исходы программ ВРТ. При этом терапия аГнРГ при аденомиозе более высокой степени не всегда улучшает исходы этих программ [62].

Реконструктивно-пластические операции по поводу аденомиоза представляются целесообразными и эффективными. Уменьшение клинических проявлений достигается более чем у 81% пациенток с дисменореей и у 50% пациенток с меноррагиями, а ЧНБ повышается до 46% [63].

Проведение лечения бесплодия методами ВРТ после оперативного вмешательства при аденомиозе приводит к увеличению ЧНБ по сравнению с естественными циклами наступления беременности после подобных операций [64]. Важнейшим аспектом является безопасность вынашивания беременности и родов. Этому способствует политика селективного переноса одного эмбриона в полость матки, обеспечивая меньший риск разрыва матки [65].

Гормонотерапия наружного генитального эндометриоза перед экстракорпоральным оплодотворением

Так как микроскопические очаги эндометриоза нельзя резецировать хирургическим путем, была предложена гормональная терапия для подавления эндометриоза и предотвращения его рецидива [66].

Подобную пролонгированную терапию аГнРГ можно использовать при подготовке пациентов с эндометриозом к проведению лечения ЭКО и ПЭ [38-74, 67].

Однако в Руководстве ESHRE [10] у женщин с бесплодием, связанным с эндометриозом, гормональная терапия не была рекомендована для повышения естественной ЧНБ ввиду недостаточной доказательной базы. Следует подчеркнуть, что гормональная терапия проводится у женщин с клиническими проявлениями в интервале времени ожидания хирургического вмешательства или начала проведения ВРТ [29].

Параллельно с этим продолжается поиск новых путей и методов лечения, особенно в свете проблем фертильности, связанной с эндометриозом. Некоторые из них, в настоящее время находящиеся в стадии разработки, представляют собой усовершенствования современной терапии, включая пероральные аГнРГ и селективные модуляторы рецепторов эстрогенов или прогестерона. Этим исследованиям препятствует то обстоятельство, что до сих пор до конца не ясен патогенез эндометриоза [68].

При этом послеоперационная гормонотерапия, вероятно, не способствует повышению ЧНБ у женщин, стремящихся к естественному зачатию [69, 70].

В классическом Кохрановском обзоре 2004 г. указывается, что послеоперационная гормональная супрессия эндометриоза по сравнению только с хирургией (без медикаментозной терапии или плацебо) не привела к уменьшению болевого синдрома или к повышению ЧНБ, но значительно уменьшила вероятность рецидива заболевания [71]. Этот вывод, на наш взгляд, во многом определяет лечебную тактику у пациентов с эндометриоз-ассоциированным бесплодием.

А в 2014 г. заключение Кохрановского метаанализа стало еще более жестким. В частности, было указано, что длительное послеоперационное лечение аГнРГ является очевидным препятствием для зачатия [72].

Проведение лечения методами экстракорпорального оплодотворения без предварительной терапии

Кроме всех перечисленных подходов к подготовке и проведению лечения бесплодия методами ВРТ, есть еще один. Он заключается в отказе в ряде случаев от какой-либо подготовки вообще. Авторы метаанализа опираются на следующие факты: между женщинами, перенесшими операцию по поводу эндометриомы, и теми, кто не оперировался, не было значительных различий в ЧНБ и частоте родов. Из этого авторы делают вывод, что хирургическое лечение эндометриомы перед циклом, по-видимому, не приносит пользы, кроме облегчения клинических проявлений. Поэтому для улучшения результатов лечения в программах ВРТ эндометриомы резецировать не следует, еще и потому, что существуют данные, свидетельствующие о негативном эффекте операции на овариальный резерв [73]. Профессора Garcia-Velasco и Somigliana как одни из самых активных противников оперативного лечения эндометриом перед ЭКО считают, что показания к хирургическому вмешательству по поводу ЭЯ должны быть ограничены подозрительными на онкопатологию признаками, быстрым ростом, прогрессирующими симптомами и неспособностью пунктировать и аспирировать фолликулы из-за их размера и положения [74].

Особенности проведения контролируемой стимуляции суперовуляции при наружном генитальном эндометриозе

Существует ряд особенностей при лечении бесплодия у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием. Они касаются как выбора протокола КОС в пользу вариаций «длинного протокола», так и подхода к переносу эмбрионов в полость матки.

Основной особенностью проведения КОС у пациенток с эндометриозом является возможность интегрировать в протоколы стимуляции препараты аГнРГ, обладающие максимальной активностью в плане подавления эндометриоза. Согласно Кохрановскому метаанализу, проведенному Sallam и соавт. [75], было установлено, что женщины с эндометриозом, получавшие лечение аГнРГ в течение 3-6 мес до ЭКО, имели ЧНБ в 4,28 раза выше по сравнению с контрольной группой, не получавшей гормонотерапии перед ЭКО. Это заключение поддерживают и другие авторы [22]. Таким образом, представляются наиболее эффективными протоколы с аГнРГ, что подтверждается работой Kolanska и соавт., установившими, что использование в протоколах КОС препаратов аГнРГ способствует повышению ЧНБ по сравнению с использованием протоколов с аГнРГ [76].

Выбор интервала от операции до начала протоколов ЭКО у пациенток с эндометриозом тоже имеет свои особенности. Barri и соавт. высказали предположение, что у женщин моложе 35 лет после операции существует годичный период ожидания до проведения ЭКО, в то время как женщинам старше 35 лет следует планировать проведение ЭКО раньше: через 6 мес после операции [77].

Существует и другой подход, суть которого заключается в следующем: если ЭКО планируется после хирургического вмешательства по поводу эндометриоза, для повышения ЧНБ следует рассмотреть возможность введения гормонотерапии аГнРГ до ЭКО для подавления остаточных эндометриоидных поражений, а не выполнять ЭКО сразу после операции [78]. Такой подход можно использовать и в самом цикле ЭКО. Для этого после проведения КОС с использованием аГнРГ следует прибегать к стратегии замораживания всех эмбрионов (freeze-all), т.е. витрифицировать все пригодные эмбрионы. Затем в интервале до переноса размороженного эмбриона в полость матки проводится терапия аГнРГ. Такой подход позволяет улучшить результативность ЭКО [79].

И наконец еще одной особенностью проведения ЭКО у пациенток с эндометриозом из-за тяжести ранее перенесенных операций для уменьшения риска развития серьезных осложнений в поздних сроках беременности и в родах является перенос только одного выбранного эмбриона (eSET) [80].

Влияние на количество и качество ооцитов

Эндометриоз, по-видимому, оказывает негативное действие на функцию яичников, что приводит как к уменьшению количества получаемых при пункции ооцитов, так и к снижению их качества. В подтверждение этому существует ряд исследований. Так, Alencar и соавт. сообщили, что у женщин с эндометриозом было меньше полученных при пункции фолликулов ооцитов. Среди женщин со сниженным функциональным резервом яичников женщины с эндометриозом были значительно моложе. ЧР также наблюдалась несколько ниже у женщин с эндометриозом (19,1 против 22,5%), данные соотношения сохранялись и при рассмотрении только женщин с низким овариальным резервом (9,4 против 8,9%) или только с нормальным овариальным резервом (25,5 против 26,5%) [81].

На основании обзора текущей литературы можно сказать, что эндометриоз отрицательно влияет и на качество ооцитов с точки зрения нескольких соответствующих клинических и биологических результатов. Поскольку качество ооцитов определяется их способностью завершить созревание и успешно пройти оплодотворение, лучшие клинические маркеры компетентности ооцитов представлены количеством извлеченных ооцитов на стадии MII (зрелых) и показателями оплодотворения, наблюдаемыми в результатах ЭКО/ИКСИ. Имеющиеся до сих пор опубликованные данные свидетельствуют о том, что уменьшение числа полученных зрелых ооцитов связано с эндометриозом по сравнению с другими причинами бесплодия [82-86].

Единственное исследование, в котором оценивалась связь между ультраструктурой цитоплазмы ооцитов и наличием эндометриоза, было проведено Xu и соавт. в контексте циклов ИКСИ. В этом исследовании с помощью трансмиссионной электронной микроскопии изучали в общей сложности n =50 MII ооцитов от пациентов с лапароскопически диагностированным минимальным/легким эндометриозом и контрольной группой женщин (с трубным бесплодием или мужским фактором). Они показали, что большее количество ядер ооцитов у женщин с эндометриозом содержит децентрализованный хроматин и объемное ядрышко по сравнению с контрольной группой. Кроме того, в ооцитах женщин с эндометриозом был более высокий процент аномальных митохондрий (содержащих небольшие и размытые вакуоли) и отмечалось меньшее количество митохондрий. Это наблюдение также было подтверждено меньшим числом копий митохондриальной ДНК (мтДНК), обнаруженных с помощью количественной ПЦР в реальном времени в ооцитах женщин с эндометриозом по сравнению с контролем (84,6±39,8 против 50,7± 288,5, среднее ± SD, р <0,05). Но не было обнаружено различий в морфологии кортикальных гранул, аппарата Гольджи и веретен между двумя группами. Авторы пришли к выводу, что низкое содержание мтДНК специфически отражает снижение качества ооцитов у женщин с минимальным или легким эндометриозом. К сожалению, в этом исследовании не было представлено клинических данных [87].

В обзоре Sanchez и соавт. обобщены результаты как клинических, так и биологических исследований, касающихся влияния эндометриоза на качество ооцитов. Авторы обнаружили, что негативное влияние эндометриоза на качество ооцитов, по-видимому, присутствует. У пациентов с эндометриозом, проходящих лечение методами ВРТ, вероятно, следует отдавать предпочтение ЭКО как методу оплодотворения и рассматривать возможность проведения предварительной терапии аГнРГ в течение 3-6 мес [88].

В недавних исследованиях Borges и соавт. наблюдали значительное увеличение частоты экстрацитоплазматических, но не внутрицитоплазматических дефектов ооцитов у пациентов с эндометриозом. Эндометриоз оказывал отрицательное влияние на потенциал развития эмбриона, в то время как скорость образования бластоцисты оставалась неизменной [89].

Влияние на течение беременности

Исторически считается, что беременность благотворно влияет на эндометриоз [90], однако в редких и до сих пор необъяснимых случаях заболевание может неожиданно и быстро прогрессировать, приводя к тяжелым и потенциально фатальным осложнениям во время беременности, таким как спонтанный гемоперитонеум [91]. В систематическом обзоре литературы по этому серьезному осложнению Brosens и соавт. показали, что 24 из 64 описанных случаев (38%) произошли у женщин с эндометриозом после проведенной КОС.

Vercellini и соавт. сообщают о высокой частоте осложнений, связанных с операцией кесарева сечения у женщин со значительным изменением брюшно-тазовой анатомии, связанной со спаечным процессом на фоне эндометриоза [92].

В работе J. Horton и соавт. указывается на повышенный риск самопроизвольного аборта при аденомиозе и эндометриозе. Кроме этого, эндометриоз может быть связан с рядом акушерских и внутриутробных осложнений [30].

Частота прерываний беременности после переноса «свежего» эмбриона была значительно выше при диагнозе «эндометриоз» (р = 0,02), а также во многом зависела от возраста пациентки на момент извлечения ооцитов (р <0,01) [93].

Многими авторами доказано, что женщины с эндометриозом имели значительно более высокий риск развития ряда осложнений, таких как преэклампсия и плацентарные осложнения во время беременности и в родах. У этой категории пациенток повышен риск преждевременных родов, пороков развития новорожденных и более высокой перинатальной смертности. Беременные с эндометриозом требуют особого внимания и усиленного дородового наблюдения [94, 95].

Однако есть и противоположная точка зрения. В исследованиях последних лет некоторые авторы указывают, что эндометриоз не оказывает существенного влияния на уровень ЧР среди женщин, прошедших терапию бесплодия методами ЭКО/ИКСИ [66, 96]. Предполагается, что женщины с эндометриозом, по данным других авторов, не имеют повышенного риска выкидыша. Связь между эндометриозом и самопроизвольным абортом у женщин, достигших одноплодной беременности с использованием ЭКО, не установлена [97].

Влияние вспомогательной репродуктивной технологии на рецидивирование эндометриоза

С учетом того, что в течение многих лет возникали опасения относительно возможных побочных эффектов, связанных с КОС, безусловно важной частью данной главы является рассмотрение вопроса о возможности влияния программ ВРТ на рецидивирование эндометриоза.

Исследование Berlanda и соавт. показало, что женщины с глубоким инвазивным эндометриозом, которым проводится лечение в программах ВРТ, не подвергаются значительному увеличению риска рецидива эндометриоза или прогрессирования заболевания [98]. Другие авторы также сообщают об отсутствии влияния ЭКО на возможность рецидивирования эндометриоза. Есть мнение, что ЭКО не способствует про-грессированию заболевания. Crochet и соавт. провели ретроспективное исследование с целью изучения прогрессирования эндометриоза после лечения ЭКО у женщин, ранее перенесших хирургическое вмешательство [99].

Поскольку эндометриоз является эстроген-зависимым заболеванием, КОС при ЭКО теоретически может привести к более высокой частоте рецидивов эндометриоза. В ретроспективном когортном исследовании [100] суммарная частота рецидивов эндометриоза, основанная на результатах гистологического или цитологического исследования, наблюдалась в 31% случаев и была значительно ниже у женщин, получавших только ЭКО (7%), или у женщин, получавших как ЭКО, так и внутриматочную инсеминацию в разные циклы (43%), чем у тех, кто получал только вну-триматочную инсеминацию (70%) через 21 мес. Более низкая суммарная частота рецидивов эндометриоза после ЭКО по сравнению с внутриматочной инсеминацией позволяет предположить, что временное воздействие более высоких уровней эстрадиола у женщин во время КОС для ЭКО не является основным фактором риска рецидива эндометриоза.

Somigliana и соавт. в своем обзоре отмечают, что данные об увеличении частоты рецидивов эндометриоза после программ ВРТ и о негативном влиянии внутриматочной инсеминации подтверждаются независимыми исследованиями, но дизайн исследований имеет некоторые ограничения (в частности, ни одно из них не было проспективным), кроме того, данные не являются однозначными для внутриматочной инсеминации. Качество доказательств в конечном итоге можно оценить как умеренное и низкое для ВРТ и внутриматочной инсеминации соответственно. Наконец, следует отметить, что возможное прогрессирование глубокого инвазивного эндометриоза, наиболее тревожного потенциального недостатка стимуляции яичников, подтверждается исключительно сообщениями о единичных случаях (доказательства очень низкого качества) [101].

Интересные данные представлены Seyhan и соавт. Оказывается, большинство эндометриом растут в некоторой степени во время стимуляции яичников, однако абсолютное увеличение может быть клинически незначимым и даже преходящим [102].

Влияние на кариотип эмбрионов при эндометриозе

Интересует исследователей и вопрос о влиянии программ ВРТ на кариотип эмбрионов.

Ответ на поставленный вопрос дают несколько исследований. Например, J. Donnez в своей работе указывает, что плохие результаты, полученные у женщин с эндометриозом, перенесшим ЭКО, не связаны с более высоким риском анеуплоидии в этой популяции [103]. Аналогичный ответ дают и другие специалисты. Женщины с эндоме-триозом, перенесшие ЭКО, не подвержены повышенному риску анеу-плоидии в сравнении с другими группами пациентов. Вполне вероятно, что снижение эффективности ВРТ, наблюдаемое у пациенток с эндометриозом, связано с множеством патологических механизмов, связанных с эндометриозом и сопутствующими факторами [104].

Стратегия «freeze-all»

Как уже сообщалось выше, одним из путей повышения эффективности лечения пациенток с эндометриозом в циклах ВРТ является использование стратегии «freeze-all». С ее помощью вся когорта эмбрионов, полученных в данной программе, криоконсервируется для переноса в матку в последующих циклах в более физиологичной среде, избегая супрафизиологических концентраций гормонального уровня, наблюдаемых во время КОС. Это позволяет улучшить эффективность проводимого ЭКО. Опубликовано сведения, что ЧНБ и ЧР значительно выше в группе «freeze-all» по сравнению с группой, где производили перенос «свежих» эмбрионов [105].

Японские специалисты установили, что стратегия «заморозить все», позволяющая сегметировать циклы (отделить циклы переноса эмбрионов от циклов получения ооцитов), обеспечила улучшение показателей беременности у женщин в возрасте 42 лет и моложе [106].

Негативный эффект снижения овариального резерва и его влияния на репродуктивный исход возможно улучшать в программах переноса размороженного эмбриона [107].

Хотя политика «заморозить все» может быть связана с лучшими результатами ВРТ у пациенток с нормальным ответом яичников на КОС, эти потенциальные преимущества уменьшаются с ухудшением ответа яичников [108].

Кохрановское исследование 2017 г. продемонстрировало, что ЧР существенно не отличается при переносе размороженных эмбрионов по сравнению со «свежими переносами» [109].

Roque и соавт., основываясь на имеющихся исследованиях, определили показания для использования стратегии «freeze-all». Основываясь на имеющихся исследованиях, представляется целесообразным реализовать стратегию «заморозить все» у пациенток с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников, с гиперответом на КОС и при проведении предимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии, моногенные заболевания или транслокации хромосом на стадии развития эмбриона - бластоцисты. Таким образом, все другие показания, такие как недостаточность имплантации, высокий уровень прогестерона в день назначения триггера, поздний репродуктивный возраст матери и эндометриоз, все еще не имеют доказательств в поддержку рутинного использования [110]. Кроме этого, в литературе имеются указания, что возможной группой пациентов для использования стратегии «freeze-all» может быть группа женщин с высоким уровнем прогестерона в день назначения триггера овуляции. Такая тактика более эффективна, чем стратегия переноса свежих эмбрионов у таких пациентов [111].

Сохранение фертильности при эндометриозе

Особое место в разделе эндометриоза и ВРТ занимает вопрос сохранения фертильности. Сама тема пришла в репродукцию из онкологии. Казалось бы, что общего у эндометриоза с онкопатологией? Но некоторые общие моменты все же есть: прорастание очагов в соседние органы и ткани, ухудшение овариального резерва как связанное непосредственно с заболеванием, так и с его лечением. При этом снижение овариального резерва может носить драматический характер. Именно поэтому использование технологий сохранения фертильности стало признанным стандартом медицинской помощи женщинам, сталкивающимся с высоким риском острой преждевременной недостаточности яичников из-за лечения рака. Этот растущий опыт значительно расширил наши знания, и программы сохранения фертильности в настоящее время стали более универсальными и эффективными. Сегодня они включают уже хорошо отработанные методы, такие как криоконсервация (витрификация) яйцеклеток [112] и эмбрионов [113], а также криоконсервация ткани яичника [114].

Сохранение фертильности может представлять интерес для пациенток с эндометриозом, особенно у женщин с двусторонними неопери-рованными эндометриомами, а также у тех, кто ранее имел иссечение односторонних эндометриом и нуждается в операции по поводу контралатерального рецидива [115].

Во время хирургического удаления эндометриомы здоровые фрагменты коры яичника могут быть выделены и криоконсервированы. Несмотря на то что метод доказал свою эффективность в обеспечении хороших шансов для будущей фертильности у онкологических пациентов, в настоящее время недостаточно информации о концентрации и качестве ооцитов, окружающих стенку эндометриомы, что определяет необходимость дополнительных исследований. Безусловно, для поддержания фертильности следует хранить только здоровую ткань яичника. Таким образом, преимущества и недостатки должны обсуждаться критически, принимая во внимание риск уменьшения овариального резерва во время операции. Другим вариантом может быть банкинг ооцитов: после операции по поводу эндометриоза молодые пациентки, не планирующие беременность немедленно, могут рассмотреть несколько циклов КОС, чтобы заморозить свои ооциты [116].

Выводы

Несомненным остается тот факт, что лечение с целью реализации репродуктивной функции у пациенток указанной группы должно быть строго индивидуализировано. Однако лечение бесплодия, связанного с эндометриозом, остается предметом спора. Таким образом, клиницистам рекомендуется принимать всесторонне взвешенное решение для достижения оптимального результата, корректируя свои научные знания и опыт в соответствии с индивидуальными потребностями пациенток.

Из всего вышеперечисленного понятно, что каждый практикующий врач займет свою позицию, опираясь на собственные знания и результаты тех или иных исследователей. Но, обладая достаточным опытом в данной области, хочется подвести итоги и предложить наш взгляд на проблему лечения бесплодия у пациенток с эндометриозом.

Установив диагноз в результате проведенного оперативного лечения и подтвердив его гистологическим исследованием, мы рекомендуем пациенткам, перед тем как вступить в протокол ВРТ, провести гормонотерапию. Выбор длительности и вида терапии определяется несколькими факторами: степенью выраженности эндометриоза, возрастом пациентки, состоянием овариального резерва, сопутствующей патологией. Основной задачей мы видим комплексное последовательное лечение основного заболевания, которым в этой группе пациенток является эндометриоз, добиваясь проводимой гормональной терапией стойкого противорецидивного эффекта, не ограничивая себя желанием скорейшего назначения протокола ЭКО. По завершении гормонотерапии, а иногда и на ее фоне, проводится протокол КОС. Выбор протокола всегда индивидуален у каждой пациентки, но в данном случае мы рекомендуем использовать протоколы с аГнРГ. Закончив стимуляцию и получив ооциты, после оплодотворения и культивирования эмбрионов все пригодные эмбрионы витрифи-цируются. Это позволяет решить сразу несколько задач: профилактирование синдрома гиперстимуляции яичников, возможность проведения биопсии эмбрионов для проведения предимплантацион-ной генетической диагностики и, наконец, возможность проведения курса противорецидивной терапии перед селективным переносом одного размороженного эмбриона в полость матки. При этом хочется также обратить внимание, что для проведения поддерживающей терапии после переноса эмбриона возможно использовать препараты, обладающие активностью в отношении эндометриоза, пусть и не в такой степени, как аГнРГ.

Безусловно, предложенная схема - это только модель для принятия решения о выборе терапии, и она может охватить все возможные варианты, с которыми встречается в своей практике врач.

В заключение хочется сформулировать нашу главную рекомендацию клиницистам: для достижения оптимального результата лечения пациенток принимать всесторонне взвешенное решение, необходимым образом корректируя свои знания и опыт в соответствии с индивидуальными потребностями пациенток.

Список литературы

Дубровина С.О., Берлим Ю.Д., Гимбут В.С, Воронова О.В.

Впервые в начале 20-х годов прошлого столетия в небольшой серии случаев была отмечена регрессия очагов эндометриоза во время беременности [1, 2] или лактации [3]. Это наблюдение в 1950-е годы явилось базисом для подхода, называемого «псевдобеременностью», в терапии эндометриоза с применением прогестерона [4]. Даже сейчас прогестагены являются первой линией в лечении эндометриоза [5]. Принимая во внимание теорию развития эндометриоза через трансплантацию эндометриальных фрагментов, можно рассматривать прекращение менструальных циклов как механизм, объясняющий положительный эффект беременности на эндометриоз [6].

Эндометриоз яичников во время беременности

Фактическое влияние беременности на эндометриоз яичников в большинстве бессимптомных случаев все еще в значительной степени неясно. Так, в нескольких научных публикациях сообщалось о случаях внутрибрюшного кровотечения, вызванного эндометриодными поражениями брюшной полости во время беременности [7-9].

Ранее считалось, что одной из причин резкого возрастания числа случаев эндометриоза яичников во время беременности является увеличение общей частоты эндометриоза у пациентов [10]. По мнению Y. Ueda с соавт., применение экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) без устранения эндометриоза яичников для преодоления бесплодия, не поддающегося лечению при тяжелых случаях эндометриоза, не является основной причиной увеличения сочетания беременности с эндометриозом яичников. Лучшая диагностика эндометриоза яичников может быть одной из основных причин выявления заболевания во время беременности [11]. Кроме того, увеличение частоты выполнения ультразвукового исследования в I триместре беременности привело к повышению выявления эндометриоидных кист во время беременности [12, 13].

В течение последних двух десятилетий вопросу эндометриоза яичников во время беременности уделялось все больше внимания. Согласно данным научных публикаций начала века, эндометриоз яичников составлял всего 5-6% от опухолей придатков, выявленных во время беременности [14, 15]. Однако по результатам 6-летнего периода наблюдения (2004-2010) эндометриоз яичников стал ведущей причиной опухолей придатков, обнаруженных во время беременности, составив 39% от общего количества случаев [11]. В опубликованном Y. Ueda и соавт. в 2010 г. обзоре случаев эндометриоидных кист во время беременности представлены различные варианты их «поведения». В 11 случаях эндометриодных кист, диагностированных до беременности, не отмечено каких-либо изменений размеров поражений в I триместре. Во II триместре размер некоторых из 25 поражений начал меняться: опухоли значительно увеличились в размерах в 5 случаях и уменьшились также в 5 случаях. Объем не изменился в 14 случаях, в том числе при двусторонних поражениях. Первоначальный размер эндометриодных кист до беременности или при первом обнаружении в I триместре не был связан с исходом поражений. Таким образом, согласно этому первому, относительно крупномасштабному описанию последствий беременности для эндометриоза яичников их размер увеличивается во время беременности в 20% случаев, не изменяется в 28% и уменьшается в 52%. При этом начальный размер кист до беременности или в I триместре не был связан с изменениями размера, которые произошли позже во время беременности. Возраст пациенток также не коррелирует с изменениями размеров или исходами эндометриоза яичников. Среди 25 эндометриоидных кист децидуализация, абсцесс и разрыв капсулы встречались в 12,4 и 4% случаев соответственно. Эти эффекты были обнаружены только в увеличивающихся кистах и не были отмечены в стабильных или регрессирующих кистах [11]. По мнению авторов, во время беременности хирургическое удаление эндометриоза яичников при отсутствии осложнений не требуется.

Согласно другим, более поздним данным обзора литературы, от 8,8 до 39% эндометриом увеличиваются во время беременности [12, 13]. По результатам анализа Benaglia, в 33% случаев кисты не изменялись во время беременности, увеличивались в 8%, уменьшались в 13%, в оставшихся 46% кисты переставали идентифицироваться при динамическом наблюдении. Для объяснения этого феномена были выдвинуты различные гипотезы. Прекращение менструальных циклов может быть фактором, потенциально участвующим в различном «поведении» эндометриоидных кист во время беременности. Кроме того, индивидуальные гистологические характеристики каждой эндометриоидной кисты, вероятно, связаны с вариабельностью таких модификаций «поведения» во время беременности, поскольку их уменьшение происходит только в отдельных случаях. Было выдвинуто предположение о том, что эндометриодные кисты, покрытые эндометрием, более подвержены децидуализации, могут подвергаться регрессии и даже исчезать [16].

Отдельные публикации описывают только рост эндометриодных очагов с последующим оперативным вмешательством во время беременности [17, 18]. Причем поражения, в конечном итоге приводящие к кровотечению, могут развиться во время беременности даже без каких-либо предварительных данных о наличии эндометриоза [19].

Согласно мнению Leone Roberti Maggiore, из 14 пациентов c разрывами эндометриоидных кист во время беременности в 33% случаев было произведено хирургическое вмешательство по поводу эндометри-оза в анамнезе, в 36% случаев эндометриоидная киста яичников выявлялась с помощью УЗИ в начале беременности или до зачатия. В 50% случаев диагноз был поставлен при операции, но бессимптомных случаев не было - состояние сопровождалось болью, гиповолемическим шоком и другими симптомами [20].

В целом, результаты анализа корреляции между беременностью и болью, связанной с эндометриозом, противоречивы, и нет никаких доказательств того, что беременность в целом поможет уменьшить боль, связанную с эндометриозом [21].

Децидуализация в очагах эндометриоза при беременности

Децидуализация включает в себя увеличение секреции железистого эпителия, ремоделирование сосудов, накопление и адаптацию иммунных клеток, а также дифференцировку стромальных фибробластов в большие, круглые секретирующие эпителиоидные децидуальные клетки [22]. Хотя эндометриодные поражения во время беременности могут представлять реакции, сходные с изменениями в эутопическом эндометрии [23, 20], не все очаги эндометриоза, по-видимому, децидуализируются во время беременности [24, 20]. Некоторые авторы предполагают, что начальное расширение эндометриодного поражения как следствие децидуализации и инфильтрации иммунными клетками - первый шаг к окончательной регрессии (рис. 15-1, 15-2, см. цв вклейку) [11, 16].

Гистопатологические исследования эндометриоидных поражений во время беременности демонстрируют атрофическую эпителиальную оболочку, которая окружена узлами сильно децидуализированной эндометриальной стромы, отеками и геморрагическими изменениями от слизистой оболочки к серозной поверхности поражения [25]. Склонность эндометриодных очагов во время беременности к фиброзу была описана давно [26, 27]. Clement (2007) подчеркивает, что эндометриоз у беременных может быть не диагностирован при микроскопическом исследовании, поскольку уплощенные эпителиальные клетки могут быть ошибочно приняты за эндотелиальные или мезотелиальные клетки, что приводит к диагностике эктопической децидуальной ткани, а не эндометриоза [28]. Однако другие исследования обнаружили также, что беременность связана с повышенной пролиферацией клеток как в стромальной, так и в железистой ткани [29].

Хотя некоторые данные подтверждают атрофический эффект связанных с беременностью изменений на эндометриодные поражения, не все поражения демонстрируют этот эффект [21]. Одна и та же эндометриодная киста может демонстрировать различную динамику роста в сопоставимых условиях [21]. Так, например, описан случай быстрого роста с выраженной васкуляризацией внутри кисты во время первой беременности, при этом в последующие 6 мес после прерывания беременности путем выскабливания эндометриодная киста не изменялась, затем отмечались регрессия в размерах и потеря разрастаний внутри кисты до 15 нед гестации при последующей беременности [30]. Разные эндометриоидные кисты могут проявлять различные характеристики роста во время беременности: один из описанных в литературе случаев представлял, что в одном яичнике нет изменений ультразвуковых признаков во время беременности, в то время как в другом яичнике наблюдали интенсивные изменения в период гестации [31].

Несколько благоприятных ранних наблюдений и очень ограниченные возможности лечения эндометриоза, похоже, породили миф о благотворном влиянии беременности и начале так называемой терапии «псевдобеременности».

Временной интервал между оперативным лечением и наступлением беременности, а также информация о том, были ли эндометриоидные поражения только диагностированы или (частично) иссечены, редко сообщаются, что препятствует дифференциации между эффектами хирургии и беременности [21]. Очень вероятно, что пациенты с более крупными опухолями, особенно при появлении признаков децидуализации, имитирующей злокачественность (рис. 15-3), будут чаще направляться на специализированное гинекологическое обследование [12, 20].

Несмотря на такую УЗ-картину децидуализации эндометриодных кист, имеющих доброкачественное течение, необходимо помнить, что злокачественная трансформация, встречающаяся чаще после 40 лет, может произойти во время беременности [32-34].

Осложнения эндометриоидных кист во время беременности

Согласно недавнему обзору анализа эндометриоидных кист и беременности [20], в трех случаях отмечены симптомы «острого» живота, что привело к операции во время беременности с дренированием абсцесса. В одном случае операция была выполнена на сроке 35 нед по поводу клинического подозрения на острый аппендицит, во втором дренирование абсцесса яичника было выполнено во II триместре. Еще в одном наблюдении 30-летняя женщина впервые перенесла аппендэктомию на сроке 24 нед беременности по поводу острого аппендицита из-за децидуализированного эндометриоза. Затем во время второй лапаротомии на сроке 28 нед беременности было выполнено одностороннее удаление придатков по поводу абсцесса эндометриоидной кисты яичника. Диагноз был поставлен при предоперационном УЗИ и подтвержден гистологическим исследованием. Хотя инфицированная эндометриодная киста является крайне редким явлением, ее следует включать в дифференциальный диагноз боли в области таза во время беременности, особенно у женщин с эндометриозом в анамнезе. По мнению авторов обзора [20], такие осложнения во время беременности, как инфицирование, увеличение в размерах и разрыв кист, встречаются редко. Но они должны подразумеваться в дифференциальной диагностике тазовых болей во время беременности.

В любом случае, если встает вопрос об оперативном лечении эндометриоидных кист во время беременности, то оно должно выполняться только опытным хирургом [35].

Собственное клиническое наблюдение

Пациентка К., 25 лет, обратилась в гинекологическое отделение клиники Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии в 2018 г. с жалобами на болезненные и обильные менструации, периодические боли внизу живота, не связанные с менструацией, диспареунию. Менархе в 13 лет. Менструации по 4-5 дней, регулярные, менструальный цикл 28-30 дней. Беременностей не было. Считала себя больной в течение последних 2 лет, когда стала отмечать изменение характера менструального цикла - менструации стали более длительными (до 6-7 дней), обильными и болезненными. В течение последнего года присоединились жалобы на боли внизу живота, не связанные с менструацией, и боли во время полового акта. В связи с этим впервые обратилась к гинекологу по месту жительства в ноябре 2017 г., со слов пациентки, по данным УЗИ диагностирована киста левого яичника размерами до 4 см (медицинская документация не представлена). Киста расценена как функциональная на фоне воспалительного процесса. Назначена противовоспалительная терапия, на фоне которой пациентка отметила лишь частичное купирование болевого синдрома. Это привело к необходимости обращения в клинику Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии. При УЗИ органов малого таза 12.03.2018 диагностировано увеличение размеров левого яичника за счет эхонегативного образования размерами 105×90×88 мм, со множеством камер и гиперэхогенными включениями в одной из них (рис. 15-4). Правый яичник размерами 50×43×45 мм, увеличен за счет образования неоднородной структуры, аваскулярного, с гиперэхогенной исчерченностью и единичными мелкими кальцинатами (рис. 15-5). Заключение: опухоль левого яичника, тератома правого яичника? 15.03.2018 г. выполнено оперативное вмешательство в объеме лапароскопии, удаления опухолей обоих яичников, гистероскопии. По результатам гистологического исследования установлено, что в левом яичнике - муцинозная аденома, в правом яичнике - зрелая тератома, в соскобе из полости матки простая железисто-кистозная гиперплазия эндометрия секреторного типа.

Через 6 мес с момента операции самостоятельно наступила беременность. При постановке на учет в 5 нед беременности жалоб не предъявляла, лабораторные данные в норме, при УЗИ патологии не выявлено. Однако при плановом обследовании на сроке 8 нед по данным УЗИ 06.11.2018 г. была диагностирована киста левого яичника размерами 46×35×42 мм. При последующем УЗИ в 12 нед (21.11.2018 г.) размеры кисты составили 52×38×44 мм, а через неделю - 95×62 мм (рис. 15-6), при этом боли в левой подвздошной области усиливались.

На сроке беременности 14 нед 06.12.2018 г. пациентка поступила в частную клинику г. Ростова-на-Дону с жалобами на постоянные тянущие боли внизу живота. Заключение по данным бимануального осмотра и УЗИ: беременность 14 нед, риск низкой плацентации, опухоль левого яичника. Учитывая жалобы и размеры образования, была выполнена лапароскопия с удалением опухоли левого яичника. По данным гистологического анализа: эндометриоидная киста, кистозный вариант (рис. 15-7, см. цв. вклейку).

Послеоперационный период протекал без осложнений. Учитывая полученные результаты гистологического исследования, был назначен дидрогестерон по 10 мг 2 раза в день до 20-й недели беременности. Пациентка выписана на 2-е сутки после операции из стационара под наблюдение врача акушера-гинеколога женской консультации. Роды самостоятельные в срок 39 нед, родилась девочка, 48 см, 3350 г, 8-9 баллов по шкале Апгар.

В представленном случае необходимость хирургического лечения объяснялась возникшей угрозой осложнений со стороны опухоли из-за ее быстрого роста и выраженного болевого синдрома. Возможным условием пролонгирования беременности явилось применения гестагенов, а именно дидрогестерона.

Необходимость проведения гормонального лечения в послеоперационном периоде признается всеми специалистами, занимающимися проблемой эндометриоза. Назначение дидрогестерона по поводу эндометриоза обусловлено антипролиферативным эффектом и стимуляцией апоптоза в очагах [36]. Стоит отметить, что по инструкции дидрогестерон не только может использоваться в прегравидарной подготовке после оперативного лечения различных форм эндометриоза, но и применим в последующем как минимум до 20-й недели беременности, что делает данный препарат универсальным при наступлении беременности после оперативного лечения эндометриоза.

На сегодняшний день дидрогестерон является единственным гестагеном для лечения эндометриоза, одобренным для применения во время беременности, в то время как прочие гестагены для лечения эндометриоза противопоказаны в этот период. Принимая во внимание тот факт, что при эндометриозе риск самопроизвольной потери беременности повышен в 1,7-3 раза, назначение дидрогестерона во время беременности является целесообразным, так как дидрогестерон дока-занно снижает риск спорадического и привычного невынашивания беременности [37].

Заключение

Результаты исследования влияния беременности на эндометриоз противоречивы, а беременность у женщин с эндометриозом не всегда связана с уменьшением симптомов. И нельзя не согласиться с мнением В. Leeners: поскольку мы обладаем лишь частичными знаниями этиологии эндометриоза, точное понимание взаимосвязей между беременностью и эндометриозом представляется маловероятным в ближайшем будущем [21].

Список литературы