Иммунотерапия

Главные редакторы

Хаитов Рахим Мусаевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, научный руководитель ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, заведующий кафедрами клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации» ФМБА России и ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, президент Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), главный редактор журналов «Иммунология» и «Физиология и патология иммунной системы. Иммунофармакогеномика», заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственных премий РФ и премий Правительства РФ, лауреат премии Ленинского комсомола, премий им. И.И. Мечникова РАН и им. А.А. Богомольца РАМН, награжден отечественными и зарубежными орденами и медалями, в том числе орденами «За заслуги перед Отечеством» III и IV степени

Атауллаханов Равшан Иноятович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела активации иммунитета ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, член Международной академии наук (Российская секция), Вашингтонской академии наук, Всемирной академии наук и искусств, лауреат Государственной премии РФ

Шульженко Андрей Евгеньевич - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения аллергологии и иммунотерапии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, член экспертного совета ВАК, член Российской академии аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ) и Европейской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (EAACI), член экспертного совета журнала «Герпес», член редакционного совета журналов «Трудный пациент» и «Физиология и патология иммунной системы», вице-президент Межклинической ассоциации «Российский Герпес-Форум»

Научный редактор

Шульженко Андрей Евгеньевич - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения аллергологии и иммунотерапии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, член экспертного совета ВАК, член Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ) и Европейской академии аллергологов и клинических иммунологов (EAACI), член экспертного совета журнала «Герпес», член редакционного совета журналов «Трудный пациент» и «Физиология и патология иммунной системы», вице-президент Межклинической ассоциации «Российский Герпес-Форум»

Авторы

Алленов Сергей Николаевич - кандидат медицинских наук, заведующий лечебно-диагностическим отделением № 4 клинического центра ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Аляев Юрий Геннадьевич - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, директор клиники урологии им. Р.М. Фронштейна, заведующий кафедрой урологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), заслуженный деятель науки РФ

Атауллаханов Равшан Иноятович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела активации иммунитета ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, член Международной академии наук (Российская секция), Вашингтонской академии наук, Всемирной академии наук и искусств, лауреат Государственной премии РФ

Балаболкин Иван Иванович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, главный научный сотрудник отделения пульмонологии и аллергологии ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, заслуженный деятель науки РФ

Баткаев Эдгем Абдулахатович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии и косметологии факультета повышения квалификации медицинских работников ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России (РУДН), член Московского общества дерматовенерологов, член Американской академии дерматологов, главный редактор научного журнала «Вестник последипломного медицинского образования», заслуженный врач РФ

Баткаева Надежда Владимировна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры дерматовенерологии и косметологии факультета повышения квалификации медицинских работников ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России (РУДН), заместитель главного редактора журнала «Вестник последипломного медицинского образования», ученый секретарь диссертационного совета при РУДН, член Московского общества дерматовенерологов, Международного союза по борьбе с инфекциями, передаваемыми половым путем (IUSTI), Союза аллергологов и иммунологов СНГ, Всемирной организации по аллергии (WAO), Всемирной организации по иммунопатологии (WIPO)

Богачев Вадим Юрьевич - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры урологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Богданец Людмила Ивановна - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник отдела рентгенэндоскопических исследований и эндохирургии НИИ клинической хирургии ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Боковой Александр Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, действительный член Российской академии проблем качества, консультант, заведующий курсом педиатрии на кафедре клинической подготовки факультета фундаментальной подготовки ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», консультант-инфекционист Детского центра диагностики и лечения им. Н.А. Семашко

Булгакова Виля Ахтямовна - доктор медицинских наук, врач высшей категории, главный научный сотрудник ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России

Бутов Юрий Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры кожных болезней и косметологии ФДПО ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Варфоломеева Марина Илдусовна - кандидат медицинских наук, главный специалист отдела поиска новых проектов АО «Национальная иммунобиологическая компания»

Васенова Виктория Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры кожных болезней и косметологии ФДПО ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Ващенко (Тимошина) Елена Владимировна - кандидат медицинских наук, заведующая консультативно-диагностическим отделением ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Консультативно-диагностический центр «Измайловский»

Гармаев Александр Шагжиевич - кандидат медицинских наук

Гинцбург Александр Леонидович - доктор биологических наук, профессор, академик РАН, директор ФГБУ «Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Гомберг Михаил Александрович - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения г. Москвы» Минздрава России

Горностаева Юлия Алексеевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения иммунопатологии взрослых клиники ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Григорян Вагаршак Арамаисович - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры урологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Донецкова Альмира Дмитриевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории дифференцировки лимфоцитов ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, доцент кафедры иммунологии ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, лауреат премии Правительства РФ в области науки и техники для молодых ученых

Елисютина Ольга Гурьевна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения аллергологии и иммунопатологии кожи клиники ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Ершов Феликс Иванович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, руководитель отдела интерферонов ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, лауреат премии Совета Министров СССР, премий Правительства РФ, премий им. Н.Ф. Гамалеи и В.Д. Тимакова

Зуйкова Ирина Николаевна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения аллергологии и иммунотерапии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Ильина Наталья Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по клинической работе, главный врач ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, вице-президент Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), член Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI)

Кадагидзе Заира Григорьевна - доктор медицинских наук, профессор, действительный член Российской академии естественных наук, руководитель лаборатории клинической иммунологии опухолей ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, профессор кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, член редколлегии журналов «Вопросы онкологии», «Иммунология», «Российский иммунологический журнал», «Российский биотерапевтический журнал», лауреат Государственной премии за цикл экспериментальных и клинических исследований в области биотерапии и иммунодиагностики злокачественных новообразований, заслуженный деятель науки РФ

Кладова Анна Юрьевна - кандидат медицинских наук, врач дерматовенеролог, окружной специалист дерматовенеролог и косметолог по ЮАО г. Москвы, заведующая филиалом Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии ДЗМ г. Москвы, филиал «Бирюлевский»

Кожемякина Елена Шамилевна - научный сотрудник лаборатории активации иммунитета ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Курбачева Оксана Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением бронхиальной астмы ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, научный редактор «Российского аллергологического журнала»

Курпешева Алия Капсидаровна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф. Цыба (филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России)

Ларькова Инна Анатольевна - кандидат медицинских наук, врач аллерголог отделения детской аллергологии клиники ФГБУН «Федеральный исследовательский центр питания и биотехнологии»

Латышева Елена Александровна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения иммунопатологии взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Латышева Татьяна Васильевна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделений иммунопатологии взрослых и интенсивной терапии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, профессор кафедры клинической аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Лусс Людмила Васильевна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель научно-консультативного отделения ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, профессор кафедры клинической аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, профессор кафедры иммунологии и аллергологии ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации» ФМБА России

Лыкова Елена Андреевна - доктор медицинских наук, врач Детского центра диагностики и лечения им. Н.А. Семашко

Любопытова Доната Алексеевна - врач дерматовенеролог

Маккавеева Людмила Федоровна - врач высшей категории детского инфекционного отделения ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ

Малахова Наталья Сергеевна - кандидат медицинских наук, врач гастроэнтеролог, врач эндоскопист, «Клиника Медси в Щелково»

Малышев Николай Александрович - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Молочков Владимир Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой кожных и венерических болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Мановицкая Анжелика Владимировна - кандидат медицинских наук, врач высшей категории научно-поликлинического отделения ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Манько Виктор Михайлович - доктор биологических наук, профессор, член-корреспондент Российской академии естественных наук, академик Международной академии наук экологии и безопасности жизнедеятельности, руководитель информационно-аналитического отдела ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России (ушел из жизни в 2017 году)

Марова Евгения Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, лауреат Государственной премии РФ, заслуженный врач России

Наровлянский Александр Наумович - доктор биологических наук, профессор, заведующий лабораторией цитокинов ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, лауреат премии Правительства РФ, премии им. Н.Ф. Гамалеи

Новокшонов Алексей Амосович - кандидат медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Парфенов Асфольд Иванович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом патологии кишечника ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» ДЗМ, заслуженный врач РФ

Пасов Виктор Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением хирургического и консервативного лечения лучевых повреждений с группами реконструктивно-пластической хирургии и паллиативной помощи Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф. Цыба (филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России)

Пащенков Михаил Владимирович - доктор медицинских наук, PhD по неврологии Каролинского Института (Швеция), ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, член редколлегии журнала «Иммунология»

Перламутров Юрий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, заслуженный врач РФ

Пинегин Борис Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, действительный член Российской академии естественных наук, руководитель лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, заместитель главного редактора журнала «Иммунология»

Пичугин Алексей Васильевич - кандидат физико-математических наук, ведущий научный сотрудник ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Попов Сергей Витальевич - доктор медицинских наук, заведующий отделом анализа деятельности и перспективных программ развития, врач уролог ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, профессор кафедры урологии и оперативной нефрологии с курсом онко-урологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России (РУДН)

Пронин Александр Васильевич - доктор биологических наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Россина Анна Львовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, врач ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского» ДЗМ

Рожнов Виталий Анатольевич - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения хирургического и лучевого лечения злокачественных новообразований верхних дыхательных путей Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф. Цыба (филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России)

Ручкина Ирина Николаевна - доктор медицинских наук, врач гастроэнтеролог высшей категории, ведущий научный сотрудник отделения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» ДЗМ

Санин Александр Владимирович - доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории клеточного иммунитета ФГБУ «Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России

Сафонова Ольга Александровна - заведующая 18-м инфекционным отделением ГБУ «Инфекционная клиническая больница № 1» ДЗМ

Сетдикова Наиля Харисовна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения иммунопатологии взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, доцент кафедры клинической аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Симбирцев Андрей Семенович - доктор медицинских наук, профессор, директор ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России

Соловьев Антон Михайлович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры кожных и венерических болезней ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Султанова Елена Анатольевна - кандидат медицинских наук, врач уролог, Российско-израильский медицинский центр «РАМБАМ»

Таратина Марина Эдуардовна - кандидат медицинских наук, доцент курса педиатрии факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»

Терехов Олег Владимирович - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф. Цыба (филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России)

Учайкин Василий Федорович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, профессор кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Феденко Елена Сергеевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением аллергологии и иммунопатологии кожи клиники ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации» ФМБА России, лауреат премии Ленинского комсомола

Хаитов Рахим Мусаевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, научный руководитель ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, заведующий кафедрами клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации» ФМБА России и ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, президент Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), главный редактор журналов «Иммунология» и «Физиология и патология иммунной системы. Иммунофармакогеномика», заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственных премий РФ и премий Правительства РФ, лауреат премии Ленинского комсомола, премий им. И.И. Мечникова РАН и им. А.А. Богомольца РАМН, награжден отечественными и зарубежными орденами и медалями, в том числе орденами «За заслуги перед Отечеством» III и IV степени

Халиф Игорь Львович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела по изучению воспалительных и функциональных заболеваний кишечника ФГБУ «Государственный научный центр колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России, сопредседатель Российского общества по изучению воспалительных заболеваний кишечника при Ассоциации колопроктологов России и член комитета по стандартам и печати Всемирного гастроэнтерологического общества

Чуелов Сергей Борисович - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Шамшева Ольга Васильевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Шпоть Евгений Валерьевич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры урологии лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), руководитель отдела онкоурологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека

Шульженко Андрей Евгеньевич - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения аллергологии и иммунотерапии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, член экспертного совета ВАК, член Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ) и Европейской академии аллергологов и клинических иммунологов (EAACI), член экспертного совета журнала «Герпес», член редакционного совета журналов «Трудный пациент» и «Физиология и патология иммунной системы», вице-президент Межклинической ассоциации «Российский Герпес-Форум»

Щубелко Розалия Васильевна - врач аллерголог-иммунолог многопрофильного медицинского центра «Клиника К+31»

Ярилин Александр Александрович - доктор медицинских наук, профессор, действительный член Российской академии естественных наук, заведующий отделом клеточной иммунологии ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, профессор ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», член президиумов правления Российского общества иммунологов и Российского общества радиобиологов, член научных советов РАН по радиобиологии, клеточной биологии и иммунологии, эксперт РФФИ РАН, член редколлегий журналов «Иммунология», «Радиационная биология. Радиоэкология», «Успехи физиологических наук», «Цитология», «Медицинская иммунология», «Цитокины и воспаление», «Биопрепараты», заслуженный деятель науки РФ. Награжден памятными медалями им. Н.В. Тимофеева-Ресовского и В.И. Вернадского, почетным знаком им. В.Н. Иоффе «За достижения в области фундаментальной иммунологии», нагрудным знаком им. И.В. Курчатова (ушел из жизни в 2013 году)

^♠ - торговое наименование лекарственного средства

^ρ - лекарственное средство, не зарегистрированное в Российской Федерации

Bcl-2 - белок митохондрий, обладающий противоапоптозным действием

bFGF - основной фактор роста фибробластов

BiTE (bispecific T-cell engager) - биспецифический активатор/проводник Т-клеток, рекомбинантный гибридный белок

CAR (chimeric antigen receptors) - химерные антигенные рецепторы

CD (cluster of differentiation) - дифференцировочный антиген лейкоцитов, распознаваемый соответствующими моноклональными антителами и используемый для обозначения маркёрных антигенов клеток

CDC (Centers for Disease Control and Prevention) - Центры по контролю заболеваемости в США

CEAP (C - clinic, E - etiology, A - anatomy, P - patophysiology) - клиническая, этиологическая, анатомическая и патофизиологическая международная классификация хронических заболеваний вен

CHDP (cationic host defense peptides) - катионные защитные пептиды

CHO (Chinese hamster ovary cells) - культура клеток яичников китайского хомячка

CIK (cytokine-induced killers) - цитокин-индуцированные киллеры

CIN (cervical intraepithelial neoplasia) - цервикальная интраэпителиальная неоплазия

CLA (cutaneous lymphocyte antigen) - кожный лимфоцитарный антиген

CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) - антиген 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами

DAMPs (danger-associated molecular patterns) - опасность-ассоциированные молекулярные паттерны

E (early) - ранние [вирусные протеины]

EA (early antigen) - ранний антиген

EBNA (Epstein-Barr nuclear antigen) - ядерный антиген вируса Эпштейна- Барр

EGFR (epidermal growth factor receptor) - рецептор эпидермального фактора роста

EН50 - единица активности комплемента

Fab (fragment antigen-binding) - фрагмент молекулы иммуноглобулина, связывающий антиген

Fc (fragment crystallizable) - кристаллизующийся (константный) фрагмент молекулы иммуноглобулина

FDA (Food and Drug Administration) - Управление США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов

FKBP (FK506-binding protein) - FK506-связывающий белок

FTS (serum thymic factor) - сывороточный тимический фактор

G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ)

GINA (Global Initiative for Asthma) - Глобальная стратегия лечения и профилактики БА

GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor) - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ)

GRE (glucocorticoid response elements) - глюкокортикоид-отвечающие элементы

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В

HBV (hepatitis B virus) - вирус гепатита B

HBеAg - внутренний антиген вируса гепатита В

HCV (hepatitis C virus) - вирус гепатита C

HDV (hepatitis D virus) - вирус гепатита D

HER2 (Erb-B-2, CD340) - член семейства рецепторов эпидермального фактора роста

HGV (hepatitis G virus) - вирус гепатита G

HHV (human herpes virus) - вирус герпеса человека (ВГЧ)

HLA (human leukocyte antigens) - человеческие лейкоцитарные антигены (антигены гистосовместимости)

HMGB (high mobility group box) - высокомобильная группа хромосомных негистоновых белков

ICAM (intercellular adhesion molecule) - молекула межклеточной адгезии

IE (immediate early) - немедленные [вирусные протеины]

IFN (interferon) - интерферон (ИФН)

IFNAR (interferon-α,β receptor) - рецептор интерферона-α и -β

IFNGR (interferon-γ receptor) - рецептор интерферона-γ

IgA (immunoglobulin A) - иммуноглобулины класса A

IgD (immunoglobulin D) - иммуноглобулины класса D

IgE (immunoglobulin E) - иммуноглобулины класса E

IgG (immunoglobulin G) - иммуноглобулины класса G

IgM (immunoglobulin M) - иммуноглобулины класса М

IL (interleukin) - интерлейкин (ИЛ)

IRFs (interferon regulatory factors) - ИФН-регулирующие факторы

ISG (interferon stimulated gene) - ИФН-стимулированный ген

ISGs (interferon stimulated genes) - ИФН-стимулированные гены

ISRE (interferon-stimulated responsive elements) - стимулируемые интерфероном реактивные элементы

JAK (Janus kinase) - Янус-киназа, семейство тирозинкиназ Янус

L (late) - поздние [вирусные протеины]

LAC (lymphokine-activated cells) - клетки, активированные лимфокином

LAK (lymphokine-activated killer cells) - активированные лимфокином клетки-киллеры

LL-37 - пептид с антимикробными свойствами

LMP - latent membrane protein - латентный мембранный белок вируса Эпштейна-Барр

M-CSF (macrophage colony stimulating factor) - макрофагальный колониестимулирующий фактор

MDA-7 (IL-24) - белок, продукт гена MDA-7, ассоциированного с дифференцировкой меланомы человека

MDR (multiple drug resistance gene) - ген множественной лекарственной устойчивости

MHC (major histocompatibility complex) - основной комплекс гистосовместимости

MIF (macrophage migration inhibitory factor) - фактор, ингибирующий миграцию фагоцитов (МИФ)

MMTT (mixed meal tolerance test) - тест на толерантность к смешанной пище

NCAM (neural cell adhesion molecule) - молекула адгезии клеток нервной системы

NF-кB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) - ядерный фактор каппаби

NK (natural killer) - натуральный, нормальный киллер, клетка

NKT (natural killer T-cell) - Т-клетка со свойствами

NK NLRs (NOD-like receptors) - NOD-подобные рецепторы

NMSC (non-melanoma skin cancer) - непигментные злокачественные новообразования кожи

NOD (nucleotide-binding oligomerization domain) - нуклеотид-связывающий домен олигомеризации

OAS (oligoadenylate synthetase) - олигоаденилатсинтетаза

PAMP (pathogen-associated molecular patterns) - патоген-ассоциированные молекулярные структуры (паттерны)

PD-1 (programmed death 1) - антиген программированной смерти клетки

PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) - рецептор тромбоцитарного фактора роста

PD-L1 (programmed death ligand 1) - лиганд для антигена программированной смерти клетки

PKR (protein kinase RNA-activated) - дсРНК-активируемая протеинкиназа R

PNU (protein nitrogen unit) - единица белкового азота

PRR (pattern recognition receptor, PAMP recognition receptor) - рецептор, распознающий PAMP, паттернраспознающий рецептор

PRRs (pattern recognition receptors) - паттернраспознающие рецепторы

SCORAD (scoring of atopic dermatitis) - шкала оценки тяжести дерматита

SIRS (systemic inflammatory response syndrome) - синдром системной воспалительной реакции

SQ-U - единицы активности аллергена

STAT (signal transducers and activators of transcription) - проводники сигналов и активаторы транскрипции

TAK-242 (TXR 4 signaling inhibitor) - ингибитор внутриклеточного сигнала, индуцированного через рецептор

TLR4 TCR (T cell receptor) - антигенраспознающий рецептор T-клеток

TGF (transforming growth factor) - трансформирующий фактор роста (ТФР)

Th1 (T helper cells) - клетки Т-хелперы 1-го типа

Th2 (T helper cells) - клетки Т-хелперы 2-го типа

THF (thymic humoral factor) - тимусный гуморальный фактор

Th-клетки (T helper) - клетки Т-хелперы

TIL и TILs (tumor-infiltrating lymphocytes) - лимфоциты, инфильтрирующие опухоль

TLRs (Toll-like receptors) - Толл-подобные рецепторы

TNF (tumor necrosis factor) - фактор некроза опухоли (ФНО)

TNF-T (tumor necrosis factor-alpha - thymosin-alpha1) - рекомбинантный гибридный белок, гибрид ФНО-α и тимозина-α1

TP-5 (thymopentin) - тимопентин

TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) - триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках

TSLP (thymic stromal limphopoietin) - тимусный стромальный лимфопоэтин

TYK 2 (tyrosine kinase 2) - тирозинкиназа 2

VCA (viral capsid antigen) - вирусный капсидный антиген

VCAM (vascular cell adhesion molecule) - молекула адгезии клеток стенки сосуда

VEGF (vascular endothelial growth factor) - фактор роста эндотелия сосудов

VLP (virus-like particles) - вирусоподобные частицы

5-АСК - 5-аминосалициловая кислота

АВ-блокада - атриовентрикулярная блокада

АВР - асептическая воспалительная реакция

АГ - антиген

АИМ - аутологичный иммуномодулятор

АИТ - аутоиммунный тиреоидит

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АлАТ (АЛТ) - аланинаминотрансфераза

АОА - антиокислительная активность плазмы крови

АОК - антителообразующая клетка

АПК - антигенпрезентирующая клетка

АсАТ (АСТ) - аспартатаминотрансфераза

АСИТ - аллергенспецифическая иммунотерапия

АТ - антитело

АТГ - антитимоцитарный иммуноглобулин

АтД - атопический дерматит

АТХ - анатомо-терапевтическо-химическая классификация ВОЗ

АФС - антифосфолипидный синдром

БА - бронхиальная астма

БИК - болезнь Иценко-Кушинга

БК - болезнь Крона

БКР - базальноклеточный рак

БТШ - белок теплового шока

БФ - бифидофлора

БЦЖ - бацилла Кальметта-Герена (Bacillus Calmette-Guérin, BCG), вакцина

ВВИГ - внутривенный иммуноглобулин

ВГ - вирусные гепатиты

ВГЧ - вирус герпеса человека

ВДП - верхние дыхательные пути

ВЗК - воспалительные заболевания кишечника

ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза

ВИД - вторичные иммунодефициты

ВИДС - вторичные иммунодефицитные состояния

ВИН - вторичная иммунная недостаточность

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВЛФ - внутритазовый лучевой фиброз

ВН - [значение показателя] выше нормы

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПГ - вирус простого герпеса

ВПЧ - вирус папилломы человека

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ГВИ - герпесвирусные инфекции

ГГ - генитальный герпес

ГЖХ - газожидкостная хроматография

ГК - глюкокортикоид

ГКЛ - гистиоцитоз из клеток Лангерганса

ГКС - глюкокортикостероиды

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, соотв. англ. аббр. G-CSF

ГМ-КСФ - гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, соотв. англ. аббр. GM-CSF

ГНПНК - гнойные некротические поражения нижних конечностей

ГНЦ - Государственный научный центр

ДБК - дисбактериоз кишечника

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свёртывание

ДК - дендритная клетка

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДР - диабетическая ретинопатия

дсРНК - двуспиральная РНК

ЕКК - естественные клетки-киллеры, НК-клетки

ЖНВЛП - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИДС - иммунодефицитные состояния

ИИ - индукторы интерферона

ИЛ - интерлейкин, соотв. англ. аббр. IL

ИМ - иммуномодулятор

ИМП - инфекции мочевыводящих путей

ИН - иммунная недостаточность

ИНМП - инфекции нижних мочевых путей

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

иРНК - информационная РНК

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон, соотв. англ. аббр. IFN

ИЧЛ - интерферон человека лейкоцитарный

КВД - кожно-венерологический диспансер

КИП - комплексный иммуноглобулиновый препарат

КЛ - клетки Лангерганса

КМФ - кишечная микрофлора

КОЕ - колониеобразующая единица

КП - коэффициент позитивности

КРГ - кортикотропин-рилизинг-гормон

КСР - комплекс серологических реакций

КСФ - колониестимулирующий фактор

ЛАК - лимфокин-активированные клетки-киллеры

ЛБ - лимфома Беркитта

ЛОР - оториноларингология

ЛПС - липополисахарид

ЛТ - лучевая терапия

ЛХ - лимфома Ходжкина

ЛЦР - лигазная цепная реакция

мАТ (МКА) - моноклональное антитело

МГМСУ - Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России

МДП - мурамилдипептид

МЕ - Международная единица

МИФ - фактор, ингибирующий миграцию фагоцитов, соотв. англ. аббр. MIF

МКА (мАТ) - моноклональное антитело

МКБ - Международная классификация болезней

МНН - Международное непатентованное наименование

МОНИКИ - Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

МП - миелопептид

МТР - метатипический рак

МФ - макрофаг

НК-клетка или NK-клетка (natural killer) - натуральный/нормальный киллер, клетка, соотв. аббр. ЕКК

НКТ-клетка - натуральный/нормальный киллер, Т-клетка

НН - [значение показателя] ниже нормы

ОАД - общая антигенная детерминанта

ОВГ - острый вирусный гепатит

ОКИ - острые кишечные инфекции

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОРЗ - острое респираторное заболевание

ПАМП - патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, соотв. англ. аббр. PAMP

ПВИ - папилломавирусная инфекция

ПД - пищевая добавка

Первый МГМУ - Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, ранее ММА (Московская медицинская академия) им. И.М. Сеченова

ПИДС - первичные иммунодефицитные состояния

ПИН - первичная иммунная недостаточность

ПКР - плоскоклеточный рак

ПО - полиоксидоний

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ППИ- пептидил-пропил-цистранс-изомераза

ПРР - паттернраспознающие рецепторы, соотв. англ. PRR

ПСРК - постинфекционный синдром раздраженного кишечника

ПТ - паратонзиллит

ПТФС - посттромбофлебитический синдром

ПХТ - полихимиотерапия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РА - ревматоидный артрит

РГМУ - Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

РИБТ - реакция иммобилизации бледных трепонем

РИФ - реакция иммунофлюоресценции

РК - рецидивирующий круп

РМАПО - Российская медицинская академия последипломного образования

РМЖ - рак молочной железы

РМП - реакция микропреципитации

РНК - рибонуклеиновая кислота

РОБ - рецидивирующий обструктивный бронхит

РОК - розеткообразующие клетки

РПГА - реакция пассивной гемагглютинации

РСВ - респираторно-синцитиальный вирус

РСК - реакция связывания комплемента

РТ - ретикулярные тельца

РЦР - ранние цитокиновые реакции

СГТА - среднее геометрическое титра антител

СД - сахарный диабет

СД1 - сахарный диабет 1-го типа

СД2 - сахарный диабет 2-го типа

СДС - синдром диабетической стопы

СЗО - солидные злокачественные опухоли

СИК - синдром Иценко-Кушинга

СЛТБ - стенозирующий ларинготрахеобронхит

СН - сердечная недостаточность

СОД - суммарная очаговая доза

СОДПК - слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки

СОЖ - слизистая оболочка желудка

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита

СРК - синдром раздраженного кишечника

ТАФ - токсико-аллергическая форма

ТГ - тиреоглобулин

ТГК - топические глюкокортикоиды

ТГКС - топические глюкокортикостероиды

ТИК - топические ингибиторы кальциневрина

ТИЛ - тумор-инфильтрирующие лимфоциты

ТК - тимидинкиназа

ТКИД - тяжелый комбинированный иммунодефицит

Т-клетки - клетки тимического происхождения

ТПО - тиреопероксидаза

Трег - Т-регуляторные лимфоциты, соотв. англ. аббр. Treg

ТРФ - трансформирующий ростовой фактор, соотв. англ. аббр. TGF, а также рус. аббр. ТФР

ТФР - трансформирующий фактор роста, соотв. англ. аббр. TGF, а также рус. аббр. ТРФ

ТЯ - трофическая язва

УГТ - урогенитальный трихомониаз

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФГА - фитогемагглютинин

ФМА - форболмиристатацетат

ФМБА - Федеральное медико-биологическое агентство

ФНО - фактор некроза опухоли, соотв. англ. аббр. TNF

ХАИТ - хронический аутоиммунный тиреоидит

ХАП/СХТБ - хронический абактериальный простатит/синдром хронической тазовой боли

ХБП - хронический бактериальный простатит

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ХВН - хроническая венозная недостаточность

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХП - хронический простатит

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХПУГХ - хронический персистирующий урогенитальный хламидиоз

ХРФ - хронический рецидивирующий фурункулез

ХТ - хронический тонзиллит

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГФМ - циклический гуанозинмонофосфат

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЦНИКВИ - Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт, в настоящее время Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии МЗ РФ

ЦТЛ - цитотоксические лимфоциты

ЧБД - часто болеющие дети

ЧДБ - часто и длительно болеющие

ЧДБД - часто и длительно болеющие дети

ЭБ - эпидермальный барьер

ЭОК - эпидермальные опухоли кожи

ЭПО - эритропоэтин

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

ЭТ - элементарные тельца

ЯБ - язвенная болезнь

ЯК - язвенный колит

Сознание необходимости корректировать иммунитет при лечении больного возникло не в одночасье. В течение многих десятилетий было общепринятым понимание ключевой роли иммунитета в организме, однако идея активного вторжения в работу иммунной системы встречала больше противников, чем сторонников. Лишь в последние несколько лет стало модным говорить и писать, рекламировать и применять средства и подходы, якобы «укрепляющие» иммунитет. Эта мода отражает созревшее общественное понимание важной роли иммунной системы в обеспечении здоровья человека и желание обладать эффективной иммунной защитой. Мода на иммунитет не обошла стороной и врачебное сословие. Многие лекарства стали рекламировать как средства, активирующие иммунитет, и многие врачи стали использовать в своей практике такие лекарства. При этом далеко не всегда врач и больной удовлетворены результатами применения иммунотропных лекарств. Быть может, это ложный путь? Нет, проблема заключается не в порочности самой идеи и принципиального подхода, а в отсутствии точных знаний и детального понимания, как и каким образом нужно проводить коррекцию иммунитета - не вообще, а у каждого конкретного больного и при каждой конкретной болезни.

Здесь выявляется простая истина: между пониманием того, что эффективный иммунитет необходим для здоровья человека, и профессиональным врачебным знанием и умением управлять иммунитетом - огромная дистанция. Данное руководство для врачей - первое настольное пособие, которое обобщает клинический опыт последних 30 лет, накопленный при использовании иммунотерапии в различных областях медицины. Монографий, книг и руководств по различным вопросам клинической иммунологии издано немало, но до сих пор не существовало систематического настольного пособия для врачей по вопросам иммунотерапии соматических и инфекционных заболеваний, каким служит данное руководство.

Отличительная особенность и, на наш взгляд, большое достоинство данного руководства - сильный авторский коллектив. Главы руководства написаны ведущими специалистами не только в иммунологии, но и во многих других областях медицины: терапии, педиатрии, гинекологии, урологии, хирургии, онкологии, гепатологии, флебологии, инфекционных болезней и др. Среди авторов - 48 докторов наук и профессоров, в том числе восемь академиков и три члена-корреспондента Российской академии наук, Российской академии медицинских наук (РАМН) и других академий. В литературе, опубликованной ранее, как правило, о достоинствах коррекции иммунитета писали иммунологи, нередко разработчики того или другого иммунотропного лекарства. В нашей книге всё наоборот: клиницисты, самые опытные и знаменитые в своей области, на основании многолетнего опыта пишут о целесообразности и эффективности применения иммунокорректоров при решении тех клинических проблем, которые они знают, может быть, лучше всех. Это ценнейший, не зависящий от мнения разработчиков препаратов опыт клиницистов, который и должен служить основой широкого практического применения иммунотерапии в различных областях клинической медицины.

Структура руководства проста. Часть I по сути - общая иммунотерапия. В ней описаны принципы иммунокоррекции и основные лекарственные средства, применяющиеся в иммунотерапии. Читатели найдут много полезных сведений - от классификации иммунотропных средств до описания структуры и механизмов действия конкретных препаратов. Части II-IX относятся к частной иммунотерапии. В них описан успешный опыт применения различных иммунотропных препаратов для лечения заболеваний респираторного и желудочно-кишечного тракта, инфекционно-воспалительных процессов мочевыделительной и репродуктивной системы, кожи и ее придатков. Отдельные части посвящены лечению гнойных процессов любой локализации, хронических незаживающих ран и язв, онкологической патологии.

Особо следует обратить внимание на часть VI. Она посвящена иммунотерапии инфекций, вызванных герпесвирусами. Это одна из самых трудных, пока довольно безуспешных областей медицины. Несмотря на разработку большого количества противогерпетических препаратов, часть которых отмечена Нобелевской премией, практический опыт лечения герпесвирусных инфекций всё еще неудовлетворителен. Например, хроническая рецидивирующая инфекция, вызванная вирусом герпеса простого, лечится плохо. Сколько врачей - столько схем лечения. Это косвенно свидетельствует об отсутствии единой, по-настоящему эффективной схемы. Именно поэтому мы сочли целесообразным в идентичных по тематике главах представить мнения нескольких ведущих специалистов - клинических иммунологов, гинекологов и дерматовенерологов, кому приходится лечить больных рецидивирующей герпетической инфекцией. Читатель может сравнить разные мнения и подходы, выбрать то общее, что в них имеется.

Важный и необходимый атрибут любого руководства для практического врача - наличие конкретных схем лечения. В каждой главе частной иммунотерапии (части II-IX) даны конкретные схемы лечения конкретными препаратами, с указанием дозы, способа и кратности введения, продолжительности курса терапии, интервала между повторными курсами лечения. Практически во всех случаях описано, как иммунотерапия должна сочетаться с другим традиционным (базисным) лечением. Врач, обращаясь к нашему руководству, выбирает интересующую его патологию и находит опыт лидеров медицинской науки в этой области, их подробные рекомендации в виде конкретных схем лечения в данной фазе заболевания.

Часть X - заключительная. В ней рассматриваются междисциплинарные вопросы применения иммунотерапевтических подходов, даются советы, предостерегающие от крайностей как в пользу иммунотерапии, так и против нее.

Создавая первое большое руководство «Иммунотерапия», мы стремились к тому, чтобы самые современные фундаментальные знания органично сплелись с клиническим опытом. Мы надеемся, что это удалось и такой сплав ценных сведений из области науки и практики позволит практическому врачу успешно реализовывать идею управления иммунитетом при лечении каждого больного.

Редакторы руководства «Иммунотерапия» Р.М. Хаитов и Р.И. Атауллаханов

Задачи, которые ставят перед учеными тенденции современной медико-биологической науки в целом и иммунологии в частности, побудили авторов к написанию второго издания руководства для врачей «Иммунотерапия». Первое издание под редакцией академика РАН Р.М. Хаитова и профессора Р.И. Атауллаханова было встречено с большим интересом, достаточно быстро разошлось в кругу специалистов разных областей медицины и стало настолько популярным, что потребовалось несколько стереотипных переизданий. Не только аллергологи-иммунологи, но и врачи различной терапевтической и хирургической направленности отмечали необходимость и значимость данного руководства. За прошедшие 6 лет с момента выхода первого издания авторами получено большое количество пожеланий о необходимости нового издания книги, дополнения ее новейшими достижениями в области применения иммунотропных препаратов. Иммунотерапия как современная часть фармакологии достаточно быстро вошла в профессиональный арсенал практикующих врачей. На этапах становления и создания новых лекарственных форм были свои взлеты и падения. Критерии качества, эффективность и безопасность - вот что определяет сегодня состоятельность и жизнеспособность лекарственного средства. Тончайшие механизмы иммунного ответа на инфекционный патоген или раковую клетку требуют ювелирной настройки всего каскада иммунных механизмов. Избирательный, таргетный подход к иммунотерапевтическим препаратам - это уже не миф, а реалии сегодняшнего дня, требующие от врача клинициста новых знаний и способности ответить на три главных вопроса: что? когда? зачем?

Универсальные механизмы приспособления и выживания микробиоты в условиях безудержной химиотерапевтической агрессии привели к появлению универсальных штаммов бактерий и вирусов, способных не только выживать как вид, но и передавать генетический ключ этого феномена из поколения в поколение. Организация микромира сформировала также механизм внутриклеточного симбиоза (бактерия + вирус, или вирус + бактерия), который обеспечивает сохранность такого дуэта с периодической активацией одного или другого солиста. Клиническим результатом такого приспособления к выживанию являются стертая картина воспалительного заболевания, хроническое и часто рецидивирующее течение и как результат - торпидность к этиологически обоснованному лечению. Встречаясь с такими клиническими случаями, врачи, как правило, злоупотребляют назначением антибактериальных препаратов, не учитывая того, что резистентная микрофлора уже выработала механизмы уклонения или невосприятия. При этом избыточное количество дженериков на российском рынке и скрытая реклама подталкивают врачей и пациентов к неконтролируемому лечению антимикробными средствами. Что может предложить современная фундаментальная иммунология практикующему врачу?

Современная трактовка патологических состояний все чаще дает описание не только общепринятых механизмов развития болезни, но и иммунопатофизиологическое понимание течения и хронизации воспаления. Такой подход требует от врача новых знаний в области фундаментальной и прикладной клинической иммунологии. Однако в России отсутствует скоординированная программа по иммунопрофилактике. Не разработаны механизмы скринингового обследования для выявления первичных и вторичных иммунодефицитов. Трактовка иммунных показателей зачастую осуществляется без учета жалоб пациента, клинической картины заболевания, а общедоступность и прямая реклама иммуномодуляторов в средствах массовой информации позволяют пациентам самостоятельно принимать решения о необходимости использования этих препаратов.

За 6 лет, прошедших со времени выхода первого издания руководства «Иммунотерапия», фармацевтический рынок незначительно пополнился новыми иммуномодулирующими препаратами, однако за это время накоплены и опубликованы новые данные о фармакокинетике и фармакодинамике этих лекарственных средств. Такие достижения позволили не только расширить показания для назначения иммунномодуляторов, но и обосновать необходимость их применения при различных заболеваниях. Исходя из вышесказанного, авторами было принято решение обновить и дополнить книгу новыми научно-практическим данными по использованию препаратов иммунной направленности при первичных иммунодефицитных состояниях у пациентов с различными клиническими формами атопии, при онкологических заболеваниях.

Значительно дополнен и обновлен раздел, посвященный препаратам интерферона и интерфероногенам. Безусловный успех и важное клиническое значение имеют данные по разработке и внедрению в клиническую практику таргетных противораковых препаратов.

Несомненным достоинством данного издания является междисциплинарный подход к пониманию стратегии и тактики ведения пациентов. Авторский коллектив пополнился именами молодых ученых и врачей, чей клинический опыт и новаторство значительно расширили возможности внедрения новых иммунных терапевтических технологий в практику врача.

Редакторы руководства «Иммунотерапия» Р.М. Хаитов, Р.И. Атауллаханов, А.Е. Шульженко

Р.И. Атауллаханов

Понятие «коррекция иммунитета» подразумевает лечение, направленное на усиление ослабленной иммунной защиты, исправление дисбаланса протекающих иммунных реакций, ослабление патологически активных иммунных процессов и подавление аутоагрессивных иммунных реакций. В данной главе рассмотрены лишь принципы усиления иммунной защиты и исправления дисбаланса в иммунных реакциях при лечении инфекционных заболеваний.

КОГДА НЕОБХОДИМО АКТИВИРОВАТЬ ИММУННУЮ ЗАЩИТУ?

Прежде всего определим медицинские показания для активации иммунитета (табл. 1-1). Очевидная необходимость усиления иммунитета возникает при его ослаблении, которое принято называть иммунодефицитным состоянием или недостаточностью иммунитета.

Безусловная потребность в активации иммунитета возникает при лечении оппортунистических инфекций, вызванных герпесвирусами, грибами рода Candida или обширной группой условно-патогенных возбудителей, вызывающих нередко тяжелые, а порой смертельные заболевания на фоне ослабленного иммунитета.

Не только оппортунистические, но и истинно контагиозные инфекции протекают значительно тяжелее на фоне ослабленного иммунитета, а также различных хронических патологических состояний, таких как сахарный диабет (СД), сердечная недостаточность, онкологические и другие заболевания. В принципе помогать иммунной системе в борьбе с патогенами необходимо при тяжелом течении любых инфекционных заболеваний, вызванных вирусами, бактериями, простейшими или грибами.

При хронических воспалительных процессах, обусловленных персистирующей или латентной инфекцией, без активации иммунной защиты невозможно добиться удовлетворительных результатов лечения. Сам факт хронизации инфекции свидетельствует о несостоятельности иммунной защиты, которая оказалась неспособной избавить организм от инфекции в остром периоде заболевания. Общеизвестно, что в оптимальном варианте защиты острая инфекция должна завершаться полной победой макроорганизма в среднем в течение 2-4 нед от начала заболевания. Если этого не происходит, если возбудитель поселяется в организме и заболевание приобретает затяжное, а затем хроническое течение, то неэффективность иммунной защиты очевидна. Признаки перехода острого инфекционного воспаления в затяжное или хроническое и тем более наличие хронического инфекционного процесса, который продолжается месяцы или годы, служат верным указанием на несостоятельность иммунитета и, следовательно, на необходимость его активации.

Похожая ситуация наблюдается и с лечением хронических язв и незаживающих ран. Следует помнить, что функции иммунитета не ограничены лишь борьбой с вторгшимся возбудителем. После ликвидации инфекционного агента и удаления из организма веществ инфекционной природы иммунная система обязана восстановить повреждения, причиненные инфекцией. Разрушенные патологическим процессом ткани должны элиминироваться, а возникшие дефекты необходимо заменить новой тканью. В идеале вместо утраченной возникает такая же вновь созданная ткань. Если это невозможно, то места повреждений заполняются соединительной тканью в виде солидного рубца или диффузного фиброза. Наличие хронической язвы или незаживающей раны свидетельствует, что по какой-то причине иммунная система защищает от инфекции, но не может восстановить поврежденные ткани или сформировать рубец вместо поврежденной ткани. Иными словами, наблюдается сбой на завершающих репаративных стадиях иммунного процесса. Из этого следует, что для успешного лечения хронической язвы или незаживающей раны также необходимо активировать механизмы иммунной репарации.

Как при любом другом лечении, главный принцип врача при проведении иммунокорригирующей терапии - не навреди! В связи с этим очень часто возникает принципиальный вопрос, не опасно ли вмешиваться в работу иммунной системы, ведь она очень сложна и высокочувствительна. Ответ прост. Если в организме все в порядке, то действительно не следует вторгаться в работу иммунной системы. Если же организм болен, произошло проникновение возбудителя и налицо неблагоприятное развитие острого инфекционного процесса или же патоген давно и прочно устроился в организме хозяина, сформировав хроническое патологическое состояние, то рассуждать о возможном вреде иммунокоррекции уже неуместно. Произошедшее инфекционное вторжение внесло такие сильные искажения в иммунный статус, каких не привнесет ни один из иммунокорригирующих препаратов, разрешенных для медицинского применения (рис. 1-1). Необходимо отбросить сомнения и помогать иммунной системе в ее борьбе с инфекцией. Однако проводить коррекцию иммунитета нужно со знанием дела.

ЧЕГО МОЖНО ДОСТИЧЬ, АКТИВИРУЯ ИММУНИТЕТ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ?

Рассматривая целесообразность иммунокоррекции при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний, стоит сразу обозначить принципиальные результаты, которые могут быть достигнуты с ее помощью (табл. 1-2 и 1-3).

Как было отмечено, в данной главе речь идет в основном об активации иммунитета. Лекарственные препараты, активирующие иммунитет, принято называть иммуностимуляторами и иммуномодуляторами (ИМ). При остром инфекционном воспалении применение иммуномодулятора уменьшит глубину повреждений в воспаленной ткани, сократит сроки выздоровления. Если инфекционным воспалением тяжело поражены такие жизненно важные органы, как мозг, сердце, почки, печень и др., применение иммуномодулятора снизит риск летального исхода. Кроме того, иммуномодулятор предотвратит переход острого воспаления в хроническое и значительно снизит вероятность селекции устойчивых к лекарственным препаратам штаммов возбудителя инфекции.

На последнем утверждении стоит остановиться подробнее. Этиотропная терапия, как правило, значительно снижает количество возбудителя инфекции в организме больного человека. Лечение острой инфекции с помощью антибактериального, противовирусного, противогрибкового или антипаразитарного средства обычно проводится в течение 1-3 нед. За это время количество возбудителя в организме больного может уменьшаться в тысячи или даже миллионы раз. Однако в эти же сроки возбудитель инфекции может изменяться, мутировать, что довольно часто приводит к селекции штаммов, обладающих механизмами устойчивости к тому этиотропному лекарству, которым проводилось лечение. Словом, этиотропное лечение выступает в роли жесткого фактора биологического отбора новых штаммов возбудителя, которые устойчивы к примененному лечению. После возникновения такого устойчивого мутанта дальнейшее лечение становится неэффективным.

Относительно небольшое количество «недобитых», теперь уже мутантных, микроорганизмов обеспечит новый всплеск инфекционного процесса или его хронизацию. В течение лет такие устойчивые к лекарствам штаммы распространяются по всему миру, вызывая множество случаев заболеваний, резистентных к этиотропному лечению. Именно по этой причине ученым приходится разрабатывать все новые и новые поколения антибиотиков, противовирусных и антигрибковых лекарств. Этого не пришлось бы делать, если бы в каждом случае лечения инфекции этиотропное лечение сочеталось с применением иммуномодулирующих препаратов. Активированная иммунная система легко и эффективно справится с «недобитками», с тем небольшим количеством возбудителя инфекции, на которого уже не действует этиотропное лекарство. Следовательно, применение иммуномодулятора в сочетании с этиотропным лечением предотвратит формирование устойчивых к лекарствам штаммов микроорганизмов.

При лечении хронического инфекционного воспаления применение иммуномодулятора позволит значительно уменьшить проявления болезни и в оптимальном варианте полностью избавит от болезни. Применение иммуномодулятора при рецидивирующем течении хронической инфекции позволит существенно увеличить продолжительность ремиссии, снизит не только частоту обострений, но и интенсивность клинических проявлений болезни при ее обострении.

ПРИМЕРЫ И УРОКИ ПРИМЕНЕНИЯ ИMMУHOMOДУЛЯTOPOB ПРИ ЛЕЧЕНИИ ИНФЕКЦИЙ

Рассмотрим некоторые конкретные примеры применения иммуномодуляторов при лечении острых и хронических инфекций. Затем извлечем из этих примеров принципиальные выводы о том, каких полезных результатов можно ожидать от применения иммуномодуляторов при лечении инфекционных и воспалительных процессов.

Пример первый. Острая гнойная инфекция мягких тканей, вызванная септическими бактериями (Staphylococcus aureus и Escherichia coli). На рис. 1-2 представлена динамика обсемененности гнойной раны золотистым стафилококком и кишечной палочкой. Отчетливо видно, что применение иммуномодулятора Иммуномакс^♠ вместе со стандартными местными хирургическими процедурами значительно ускорило процесс заживления. После всего лишь одной инъекции Иммуномакса^♠ на 3-й день лечения количество высеянных стафилококков и колибактерий было в 500-1000 раз меньше, чем в контрольной группе без введения Иммуномакса^♠. Такая значительная активация антибактериальной иммунной защиты с помощью иммуномодулятора существенно сократила сроки элиминации возбудителей, ускорила окончательную санацию раны и ее заживление (Чадаев А.П. и др., 2004).

Пример второй. Острая ротавирусная кишечная инфекция. Лечение проводили с применением иммуномодулятора или без него (контрольная группа).

ИМ Гепон^♠, который больные принимали внутрь, действовал на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, непосредственно по месту локализации инфекционного процесса. У больных, получавших базисную терапию (контрольная группа), клинические проявления болезни, в частности диарея, рвота, боли в животе, явления токсикоза и лихорадка продолжались в течение 2-4 дней, однако освобождение от ротавируса продолжалось до 12-18 дней.

Применение Гепона^♠ в дополнение к базисной терапии приводило к статистически достоверному сокращению продолжительности клинических симптомов и выраженному ускорению избавления реконвалесцентов от ротавируса. Так, уже на 5-7-й день лечения у 95-100% больных ротавирус не выявлялся (Новокшонов А.А. и др., 2004). На рис. 1-3 представлена динамика клинического и этиологического выздоровления.

Пример третий. Хроническая вирусная инфекция, в частности инфекция вирусом папилломы человека (ВПЧ). Заболевание проявлялось рецидивирующим ростом остроконечных кондилом на коже и слизистых оболочках гениталий. Неоднократные удаления кондилом не приводили к излечению. В течение 3-4 нед после удаления кондиломы вырастали вновь. В биоматериале, полученном при удалении кондилом, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявляли дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) вируса, что доказывало персистирующую ВПЧ-инфекцию. После очередного удаления кондилом больные получили курс инъекций Иммуномакса^♠ . Результаты лечения представлены на рис. 1-4.

Непосредственно перед процедурой удаления у всех (100%) больных имелись кондиломы, в среднем по 15 кондилом у одного больного. ДНК ВПЧ детектировалась в биоптатах эпителия с мест кондиломатозного роста у 62-64% больных. Через 3 мес после удаления кондилом и проведения инъекций Иммуномакса^♠ только у одной (2%) больной были обнаружены 2 кондиломы. У остальных 98% больных рост кондилом прекратился. ДНК ВПЧ детектировалась в биоматериале эпителия лишь у 19-24% больных. Следовательно, активация противовирусной иммунной защиты с помощью Иммуномакса^♠ привела к элиминации вируса или сокращению его количества ниже порога чувствительности метода детекции у 2/3 больных. Рецидивный рост кондилом как клиническое проявление инфекции прекратился у 98% больных (Соловьев А.М., Перламутров Ю.Н., Атауллаханов Р.И., Пичугин А.В., 2004).

Пример четвертый. Рецидивирующая герпесвирусная инфекция. Реактивация вируса простого герпеса (ВПГ) служит прекрасным маркером ослабления иммунитета. Наиболее тяжелое течение болезни, проявляющееся частыми рецидивами герпетических высыпаний, наблюдается на фоне иммунодефицитных состояний. На рис. 1-5 представлены результаты лечения рецидивирующего генитального герпеса (ГГ) с помощью иммуномодулятора Иммуномакс^♠ (Буданов П.В., 2004).

До лечения у обследованных больных количество рецидивов ГГ варьировало от 3 до 13 в год, в среднем 5,4 рецидива в год. Лечение проводилось Иммуномаксом^♠ в виде монотерапии. В течение первого года после курса инъекций Иммуномакса^♠ у 40% больных не было ни одного рецидива ГГ, у остальных больных частота рецидивов значительно сократилась. В среднем по группе регистрировалось 1,7 рецидива в год. Следовательно, активация иммунной защиты с помощью Иммуномакса^♠ позволила уменьшить частоту рецидивов ГГ более чем в 3 раза.

Пример пятый. Хроническая рецидивирующая грибковая инфекция, а именно рецидивирующий урогенитальный кандидоз, устойчивый к лечению противогрибковыми лекарственными средствами. Клиническое исследование проведено у 50 человек, среди которых были 40 женщин, страдающих кандидозным вульвовагинитом, и 10 мужчин, страдающих кандидозным баланопоститом. В качестве иммуномодулятора применяли Гепон^♠. Препарат в виде 0,04% водного раствора (разовая доза 2 мг) апплицировали местно на пораженные инфекцией слизистые оболочки влагалища, преддверия влагалища или на кожу крайней плоти. Аппликации повторяли через день. Курс лечения состоял из 3-5 аппликаций. О результатах лечения судили по клиническим проявлениям хронического кандидоза и по данным микробиологического исследования на наличие и количество псевдомицеллиев кандид в биоматериале с пораженных слизистых оболочек и кожи.

На рис. 1-6 представлены результаты применения Гепона^♠ для лечения рецидивирующего кандидоза. Клинические признаки воспаления слизистой оболочки влагалища и кожи крайней плоти (краснота, отечность, болезненность и зуд) практически прекращались в первые 1-2 дня после аппликации Гепона^♠. По прошествии 1 мес после окончания терапии клиническое излечение наблюдалось у 90% больных.

Этиологическое излечение было более медленным. Уменьшение количества псевдомицеллиев кандид в мазках из биоматериала, полученного с пораженных слизистых оболочек и кожи, начинало проявляться в течение 1-й недели после начала аппликаций Гепона^♠ и продолжалось в течение последующего месяца. Через 1 мес после лечения Гепоном^♠ у 84% больных не обнаруживалось псевдомицеллиев кандид, у остальных 16% кандидоз продолжался.

Рассмотренные выше клинические примеры позволяют выявить принципиальные варианты ответа организма на применение иммуномодулятора при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний (табл. 1-4). Включение иммуномодулятора в протоколы лечения ускоряет клиническое выздоровление, способствует элиминации возбудителя, предотвращает развитие рецидивов инфекции.

Еще один принципиально важный результат применения иммуномодулятора состоит в том, что в ряде случаев удается преодолеть резистентность болезни к терапии лекарственными препаратами. Этот вариант ответа представлен следующим клиническим наблюдением.

Пример шестой. В клиническом исследовании у 36 больных дистальными формами неспецифического ЯК показано, что применение иммуномодулятора Гепона^♠ позволяет отменить резистентность к лечению 5-аминосалицилатами и глюкокортикоидами. До назначения Гепона^♠ все больные находились на лечении препаратами 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) и глюкокортикоидами местного применения. Эффекта от проводимой терапии отмечено не было. Следовательно, все больные проявляли резистентность к базисному лечению противовоспалительными препаратами.

Гепон^♠ применяли местно, на слизистую оболочку толстой кишки, в виде ректальных свечей или микроклизм в течение 4-7 дней.

Результаты лечения представлены на рис. 1-7. У 3 из 36 больных (8%) лечение Гепоном^♠ не дало какого-либо улучшения. Напротив, у 24 из 36 (67%) лечение Гепоном^♠ привело к стабильной ремиссии. У других 9 из 36 больных (25%) положительный эффект был кратковременным, только после первой микроклизмы, после чего симптомы заболевания проявились вновь. По окончании лечения Гепоном^♠ эти больные получали микроклизмы с гидрокортизоном и свечи с преднизолоном в течение 1 мес, что привело к ремиссии заболевания. У 67% больных лечение Гепоном^♠ привело к устойчивой ремиссии и еще у 25% больных помогло преодолеть рефрактерность к глюкокортикоидам (Малахова Н.С. и др., 2005).

Приведенные примеры позволяют сделать очень важный вывод: лечебный эффект иммуномодуляторов не абсолютен. Иммунная система не всех больных реагирует на иммунокорригирующую терапию, и не всегда применение иммуномодулятора приводит к полному и безусловному выздоровлению.

Как было отмечено, освобождение организма от кандид произошло у 84%, от ВПЧ - у 65%, а положительный клинический эффект наблюдался у 80 и 98% больных соответственно. Довольно часто лечебный эффект иммуномодулятора можно охарактеризовать как частичный (что соответствует понятию «улучшение»), но не абсолютный, что означало бы «полное избавление от болезни и возбудителя инфекции». Иными словами, при использовании иммуномодулятора следует ожидать значительного улучшения состояния у большей части больных, однако не стоит рассчитывать на положительный эффект абсолютно у всех пациентов.

Приведенные клинические примеры позволяют сделать еще один вывод: действие иммуномодулятора имеет пусковой характер, а ответ иммунной системы на ИМ пролонгирован.

Так, у больных рецидивирующими остроконечными кондиломами лечение Иммуномаксом^♠ проводилось в течение 12-14 дней, а элиминация ВПЧ продолжалась в течение 3 мес. Аналогично у больных рецидивирующим кандидозом лечение с помощью Гепона^♠ проводилось в течение 1 нед, а освобождение от кандид продолжалось 4 нед. Следовательно, нет нужды непрерывно продолжать введение иммуномодулятора в течение многих месяцев.

Пролонгированный ответ иммунной системы на ИМ определяется характерным временем реагирования клеток иммунной системы на любые естественные сигналы, например антигены, митогенные компоненты микроорганизмов, цитокины и другие чужеродные вещества. На рис. 1-8 показана типичная кинетика реагирования клеток иммунной системы при острой вирусной инфекции.

Видно, что иммунный ответ складывается из последовательных реакций клеток нескольких типов. Среди первых реагируют NK-клетки, их количество в крови увеличивается практически одновременно с нарастанием концентрации вируса. Реакция NK-клеток продолжается не менее 1 нед. Вслед за NK-клетками в реакцию вступают Т- и В-клетки. Это приводит к накоплению цитолитических Т-клеток и плазматических клеток-продуцентов антител, специфически узнающих антигены данного вируса. Реакция Т-клеток продолжается не менее 2 нед, а реакция В-клеток может продолжаться 2-3 нед и гораздо дольше. Реакция всей иммунной системы продолжается более 5-6 нед, даже если вирус был успешно элиминирован из организма в течение 1-2 нед после заражения.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОТОКОЛЫ ЛЕЧЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРАМИ

Пролонгированный ответ иммунной системы на введение иммуномодулятора необходимо учитывать при составлении протоколов лечения с применением иммуномодуляторов. На рис. 1-9 предлагаются варианты применения иммуномодулятора с учетом характерных скоростей реагирования иммунной системы.

При острой инфекции нередко достаточно очень короткого курса лечения иммуномодулятором, например 3 введения иммуномодулятора с ежедневным или через день введением препарата. При хроническом течении заболевания рекомендуются более длительные курсы лечения. Смысл продолжительного воздействия состоит в необходимости не только подтолкнуть иммунную систему к более интенсивному реагированию, но и перевести и удерживать ее в новом, устойчивом состоянии, характеризующемся повышенной иммунной защитой организма. Для этого предлагается два курса введения иммуномодулятора, каждый продолжительностью по 2-3 нед, с интервалом между курсами 3-4 мес.

Еще один из предлагаемых вариантов лечения хронической инфекции (см. рис. 1-9) состоит в проведении курса введения иммуномодулятора продолжительностью 2-3 нед с последующим введением поддерживающих доз иммуномодулятора 1 раз в месяц. Подобную тактику иммунокоррекции необходимо применять при лечении больных с неустранимыми изменениями в иммунной системе либо при невозможности устранить факторы, способствующие истощению иммунитета. Это относится к пациентам преклонного возраста или страдающим СД, туберкулезом, онкологическими заболеваниями, наркоманией, алкоголизмом или токсикоманией, или к лицам, подвергающимся воздействию неблагоприятных физических или химических факторов по роду своей деятельности. У таких людей после любого успешного курса иммунотерапии практически всегда остается необходимость поддерживать иммунитет в течение лет. В собственной клинической практике для такой поддержки мы применяем 1 инъекцию Иммуномакса^♠ 1 раз в месяц, что оказывается вполне достаточным для предотвращения инфекционных обострений у таких лиц со стратегически неполноценной иммунной защитой.

НАЦЕЛЕННОСТЬ ИММУНОКОРРЕКЦИИ

Коррекция иммунитета с помощью иммуномодуляторов должна быть адекватной не только по своей периодичности и продолжительности. Очень важно отметить необходимость адекватной направленности действия иммуномодулятора на те или иные звенья иммунной системы.

Установлено, что иммунные способы защиты от инфекций неуниверсальны. От разных инфекций защищают разные иммунные механизмы. Выделяют 3 принципиальных типа иммунных реакций, специфичных в отношении конкретных антигенов:

Перечисленные типы иммунных реакций имеют разную эффективность в защите от инфекций. Против конкретного возбудителя инфекции эффективны не все типы иммунной защиты, а лишь некоторые. Например, эффективная защита от вируса гриппа обеспечивается антителами, однако антитела бесполезны в защите от ВПГ. Напротив, Th1-клетки играют важную роль в защите от ВПГ, но практически неэффективны в защите от вируса гриппа. Иммунная защита от многих других вирусных инфекций в основном обеспечивается Т-клетками-киллерами, но не антителами и не Th1-клетками. Именно поэтому простое стимулирование иммунитета не гарантирует успешного лечения инфекции. Необходимо стимулировать те звенья иммунитета, которые эффективны для защиты от данной инфекции, имеющейся у данного больного.

Несомненно, что иммуномодулирующая терапия должна быть направлена на адекватные клеточные мишени. Бесполезно активировать формирование Th1-клеток при гриппе, когда для защиты от инфекции нужны антитела, специфически связывающиеся с вирусом гриппа. Не следует вводить активирующие антителообразование иммуномодуляторы при лечении заболеваний, вызванных ВПГ.

Примеры неадекватного иммунного реагирования при инфекции. Стоит подчеркнуть, что в ряде случаев отсутствие адекватной иммунной реакции может приводить к тяжелому течению инфекционного заболевания и гибели больного. Показательны два следующих примера неадекватной индукции иммунной защиты при инфекциях, вызванных микобактериями и лейшманиями.

Лепра - инфекционное заболевание, вызываемое Mycobacterium leprae, протекающее обычно в виде двух клинических разновидностей (типов). Туберкулоидный тип лепры характеризуется более легким течением, клинические проявления при нем весьма ограничены. У больного имеются очаги хронического воспаления в виде гранулем, наблюдаются повреждения периферических нервов. Количество микобактерий в местах поражения исчезающе мало. Выделения микобактерий в окружающую среду не происходит, больной практически безопасен для окружающих. При гистологическом исследовании ткань гранулем представлена клеточным инфильтратом, в котором доминируют Т-клетки хелперы 1-го типа (Th1-клетки), синтезирующие ИЛ-2, гамма-интерферон (ИФН-γ), фактор некроза опухоли бета (ФНО-β). Именно эти Th1-клетки помогают МФ убивать микобактерии. Такая защита, хотя и не избавляет больного от возбудителя, все же позволяет эффективно сдерживать развитие инфекции, локализуя небольшое количество микобактерий в очагах.

Другой клинический вариант, известный как лепроматозная лепра, вызывается тем же возбудителем инфекции, однако протекает крайне неблагоприятно для больного. Клиническое течение характеризуется прогрессивными диссеминированными поражениями костной, хрящевой и нервной тканей, внутренних органов. Больные, выделяя множество микобактерий, заразны для окружающих. Микобактерии обнаруживаются в изобилии в пораженных тканях, они размножаются внутри МФ. Помимо МФ, нафаршированных микобактериями, в пораженных тканях обнаруживается много Th2-клеток-хелперов, которые синтезируют ИЛ-4, -5 и -10. ИЛ-4 и -5 способствуют росту и дифференцировке В-клеток, активированных антигеном. Именно поэтому при лепроматозной лепре в крови больных обнаруживают в высоких концентрациях антитела к микобактериям лепры. Однако они не могут защитить от инфекции, потому что микобактерии скрываются внутри МФ и для антител недоступны. Для защиты нужны Th1-клетки, но их образование нарушено из-за гиперпродукции ИЛ-10.

По сути, различия в патогенезе двух полярных вариантов лепры (туберкулоидной и лепроматозной) - лишь в одном. При туберкулоидной лепре в популяции Т-клеток-хелперов доминируют Th1-клетки, а при лепроматозной - Th2-клетки. Это небольшое различие в варианте иммунной реакции приводит к формированию эффективной защиты от микобактерий в первом случае и к отсутствию защиты - во втором.

Такое критическое значение тонких особенностей иммунного реагирования на инфекционный агент не является уникальным свойством лепры. Точно такое же критическое значение имеет соотношение Th1/Th2-реакций при формировании защиты от M. tuberculosis. Известно, что главная защитная роль при туберкулезе возлагается на Th1-клетки, а Th2-клетки и антитела практически бесполезны для защиты от инфекции.

Можно предположить, что описанные коллизии характерны лишь для иммунных реакций на микобактерии. Однако существует много примеров, доказывающих, что защита от конкретных патогенов обеспечивается лишь некоторыми типами иммунных реакций, а другие типы реакций при этом бесполезны. Можно привести еще один пример. Простейшее лейшмания, как известно, патогенна для человека. Вызванное лейшманиями инфекционное заболевание может протекать в двух полярных вариантах.

Благоприятный для больного вариант инфекции - кожный лейшманиоз. Это кожная язва в месте вторжения инфекции, которая заживает в течение 1,5 мес. Неблагоприятный вариант болезни - висцеральный лейшманиоз, тяжелое поражение многих внутренних органов, нередко заканчивающееся летально. Оказалось, различия в патогенезе одной и той же инфекции, приводящие к настолько полярным вариантам течения болезни, касаются звена Т-клеток-хелперов, как и в случае инфекции микобактериями. Лейшмании паразитируют внутри МФ. Именно поэтому эффективная иммунная защита основана на помощи Th1-клеток МФ. Если в иммунной реакции на лейшманий доминируют Th1-клетки, то инфекция сразу локализуется и протекает в виде язвы, которая полностью очищается за 1,5 мес и заживает. Если же в иммунной реакции доминируют Th2-, а не Th1-клетки, то эффективной защиты нет, и инфекция диссеминирует в масштабах организма, вызывая тяжелые поражения внутренних органов и тканей, нередко заканчивающиеся гибелью больного.

В свете описанных выше примеров определяющей роли тех или иных звеньев иммунной системы в защите от конкретной инфекции уместно заключить, что коррекция иммунитета при лечении инфекционных заболеваний должна касаться звеньев, играющих ключевую роль. Например, при лечении заболеваний, вызванных микобактериями или лейшманиями, полезно активировать функции Th1-клеток, но совершенно бесполезно, а может быть, и вредно, активировать функции Th2-клеток и выработку антител. Принципиально важно, что при лечении больного инфекционным заболеванием нельзя стимулировать иммунитет вообще, активация иммунитета должна быть нацелена на те механизмы иммунитета, которые эффективны в защите от данной инфекции.

Желательно точно знать, какое звено иммунитета ответственно за защиту от данного инфекционного агента, и использовать иммуномодулирующий препарат, избирательно стимулирующий именно это звено защиты. К такой идеальной ситуации нужно стремиться. Однако сразу стоит оговориться, что она недостижима. В реальности можно осуществить точечное воздействие на произвольно выбранное звено иммунной системы, но нельзя достичь точечного эффекта. Поясним почему.

Иммунная «машина» состоит из десятка или даже большего количества различных клеточных типов. Каждый тип клеток вырабатывает целый спектр цитокинов, с помощью которых он влияет на другие типы клеток. Через цитокиновые сети различные звенья иммунной системы связаны между собой, как паутиной (рис. 1-10). Нельзя дернуть одну часть паутины, чтобы это не ощущалось и в других ее частях. Можно избирательно подействовать на один клеточный тип иммунной системы, например с помощью моноклональных антител (МКА), избирательно связывающихся с мембранными рецепторами клеток только одного типа. В ответ на такое воздействие клетки, являющиеся мишенями воздействия, изменят спектр продуцируемых ими цитокинов. Как следствие, через паутину клеточных взаимодействий изменение активности клеток одного типа будет неизбежно сопровождаться изменением активности многих других клеточных типов.

Итак, проводя иммунокоррекцию при лечении инфекционных заболеваний, необходимо нацелить действие иммуномодулятора на те звенья иммунной системы, которые эффективны против данной инфекции. При этом следует помнить, что точечный эффект недостижим, поэтому следует стремиться к достижению преимущественного эффекта в отношении сочетания избранных типов клеток и функций.

ЛЕЧЕБНЫЕ СВОЙСТВА КАЖДОГО ИММУНОМОДУЛЯТОРА УНИКАЛЬНЫ

Еще один важный принцип состоит в том, что при лечении инфекции нельзя применять любой иммуномодулирующий препарат. Каждый ИМ имеет оригинальные свойства и непригоден для всех случаев иммунокоррекции. Приведем пример, касающийся эффективности трех разных иммуномодуляторов при лечении четырех разных инфекций (табл. 1-5). Данные таблицы основаны на нашем практическом опыте и на опыте коллег. Эффективность иммуномодулятора представлена полуколичественно. Слабо различимый полезный эффект отмечен (+), хороший эффект - (++), очень хороший лечебный эффект - (+++).

Из представленных данных видно, что каждый ИМ эффективен при лечении одних инфекций и неэффективен при лечении других. Так, Гепон^♠ высокоэффективен при лечении рецидивирующего кандидоза слизистых оболочек, но практически малополезен при лечении патологических процессов, ассоцииpoвaнныx с BΠЧ-инфeкциeй. Терапевтическая эффективность Γепона^♠ при лечении герпесвирусной и гнойной бактериальной инфекций зависит от стадии заболевания. B частности, Γепон^♠ может с успехом применяться в фазе обострения герпеса, поскольку препарат подавляет репликацию BΠΓ, а также активирует иммунные механизмы защиты от герпетической инфекции. Тот же препарат Γепон^♠ малоэффективен для профилактики новых обострений. Πри лечении острой гнойной бактериальной инфекции нет смысла применять Γепон^♠ в начальной I фазе гнойного процесса. Напротив, во II фазе, когда рана в основном очистилась от гнойной инфекции, он очень эффективно стимулирует заживление тканевого дефекта.

B отличие от Γепона^♠ Иммуномакс^♠ высокоэффективен для профилактики рецидивов герпесвирусной инфекции, а также BΠЧ-инфекции. Πрименение препарата при лечении острой гнойной бактериальной инфекции тоже позволяет значительно ускорить клиническое выздоровление и обеспечить элиминацию возбудителей инфекции. Напротив, Иммуномакс^♠ довольно слабо помогает в лечении острой фазы герпесвирусной инфекции и кандидоза слизистых оболочек.

Сведения о Πолиоксидонии^♠, представленные в табл. 1-5, подтверждают справедливость утверждения, что каждый ИМ эффективен для лечения одних и неэффективен для лечения других заболеваний. B лечении острой гнойной бактериальной инфекции Πолиоксидоний^♠ весьма эффективен. Он достаточно полезен и для профилактики рецидивов герпесвирусной инфекции. Однако пользы от его применения для лечения острой фазы герпесвирусной инфекции, а также для профилактики рецидивов BΠЧ-инфекции или кандидозной инфекции мало.

На данных о клинической эффективности при конкретных заболеваниях строится перечень медицинских показаний для каждого конкретного иммуномодулятора. Сравнивая профили активности иммуномодуляторов (см. табл. 1-5), легко заметить, что каждый из трех препаратов имеет уникальную терапевтическую активность. И это неудивительно, ведь каждый препарат имеет уникальную структуру, физико-химические свойства и механизм фармакологического действия.

Из данных, представленных в табл. 1-5, можно вывести еще одно полезное правило. Каждое конкретное заболевание можно успешно лечить лишь одним или двумя из трех представленных иммуномодуляторов. Следовательно, в реальной практической деятельности врач не может применять любой ИМ при лечении любой болезни.

ЧТО ОПРЕДЕЛЯЕТ ВЫБОР КОНКРЕТНОГО ИММУНОМОДУЛЯТОРА В ПОВСЕДНЕВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ВРАЧА?

Фармацевтический рынок России предлагает многие десятки лекарственных препаратов, которые так или иначе причисляют к категории иммуномодуляторов или иммуностимуляторов и которые имеют различные структуру, свойства и механизм действия. Как практическому врачу принять правильное решение, когда необходимо выбрать конкретный препарат для лечения конкретного больного?

Может ли врач полагаться лишь на то, что препарат относится к классу иммуномодуляторов? Разумеется, нет; недопустимо выбирать препарат лишь на том основании, что его относят к классу иммуномодулирующих или иммуностимулирующих (табл. 1-6). Как было подчеркнуто выше, нельзя назначать ИМ вообще. Мы ведь не назначаем гормон или витамин вообще, мы назначаем конкретный гормональный или витаминный препарат, эффективный для лечения конкретной болезни. Например, Аскорбиновая кислота^♠ назначается для лечения цинги, а Ретинол^♠ - для лечения «куриной слепоты», но не наоборот.

Врач не должен выбирать ИМ, исходя лишь из представлений о его механизме действия на те или иные звенья иммунной защиты, хотя эти сведения всегда полезны и могут учитываться при выборе препарата. Не может определять выбор препарата и сколь угодно детальное и современное исследование иммунного статуса больного, хотя и эти сведения тоже следует учитывать. Только доказанная клиническая эффективность данного препарата при лечении данной болезни может служить надежной основой при выборе иммуномодулятора в практической медицинской деятельности.

Врач обязан применять только тот ИМ, эффективность которого для лечения определенного заболевания строго доказана. Как свидетельствуют данные табл. 1-5, для каждого препарата должны быть определены не только болезни, при которых применение этого препарата будет эффективным, но и фазы этих болезней, когда применение данного препарата наиболее целесообразно. Медицинские показания должны предусматривать разовую дозу препарата, способ введения, частоту введения, продолжительность курса лечения, интервал между курсами лечения. Если иммуномодулирующий препарат должен сочетаться с другими видами лечения, то и сопутствующее лечение должно определяться достаточно конкретно.

Где же врач найдет необходимые сведения о клинической эффективности данного препарата при данной болезни? Надежных источников информации несколько. Прежде всего - это инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата, которая вкладывается в упаковку вместе с препаратом. Она хороша всем, но в одном имеет существенный недостаток: она довольно быстро устаревает, а обновлять и дополнять ее оказывается слишком сложно и долго из-за необходимости рассмотрения на многих формальных уровнях во многих государственных учреждениях, комитетах и ведомствах. Инструкция утверждается при регистрации препарата, но опыт практического применения и продолжающиеся клинические исследования приносят много новых полезных знаний, которых врач не сможет найти в давно утвержденной инструкции. Надежными источниками этих новых знаний о препарате служат публикации ведущих специалистов в медицинских журналах, справочниках, руководствах, а также доклады ведущих специалистов на конференциях и конгрессах.

Кроме того, врач может опираться на опыт коллег, с которыми он работает не один год и кому может доверять в полной мере. Например, если врач достоверно знает, что его коллега не раз с успехом применял данный препарат для лечения данного заболевания, то это серьезное основание для того, чтобы врач выбрал именно этот препарат.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

За прошедшие 50 лет с начала применения в качестве иммуномодуляторов Пирогенала^♠, Продигиозана^♠ и бацилл Кальмета-Герена (БЦЖ)^♠ не раз возникали волны интереса к активации иммунитета в клинической практике. Ожидания были, как правило, завышенными, а практические результаты - нередко разочаровывающими. На рубеже XX-XXI вв. общество переживает новую волну интереса к «повышению иммунитета». Ежедневная телевизионная реклама йогуртов и кефиров, кормов для животных и чего угодно еще обещает потенциальному покупателю гарантированное укрепление его иммунитета. За этими обещаниями достоверно лишь одно: в обществе созрела и окрепла идея о необходимости и полезности коррекции ослабленного иммунитета. Эта готовность общества совпала с благоприятным периодом развития иммунологической науки и производства. Разработаны, детально изучены, выпускаются и предлагаются к медицинскому применению десятки лекарственных препаратов, с помощью которых можно усиливать иммунную защиту.

Наука преуспела не только и не столько в количестве препаратов. Существенно возросло их качество. Иммуномодулирующие препараты последнего поколения обладают высокой эффективностью, которая сочетается с достаточной безопасностью. Словом, современная волна интереса к укреплению иммунитета совпала с реальной возможностью выбора эффективных и безопасных препаратов из достаточно большой их коллекции, доступной для практического врача. Можно надеяться, что принципы иммунокоррекции, описанные в данной главе, помогут врачу умело и со знанием дела повышать эффективность иммунной защиты больного. Это в конечном счете будет способствовать существенному улучшению результатов лечения.

Р.М. Хаитов, М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин

ПОНЯТИЕ ОБ ИММУНОТРОПНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ

Основной функцией иммунной системы человека и высших животных является поддержание постоянства внутренней среды организма. Эта функция осуществляется путем распознавания и элиминации из организма потенциально опасных веществ и агентов как экзогенного происхождения (прежде всего микроорганизмов), так и эндогенного происхождения (собственных молекул и клеток, измененных в результате патологических процессов).

Работа иммунной системы обеспечивается тесным взаимодействием врожденного и приобретенного иммунитета. Система врожденного иммунитета основана на распознавании относительно небольшого количества типовых молекул, или молекулярных паттернов, которые появляются в организме при различных патологических процессах. Источником этих молекул могут быть как микроорганизмы (в этом случае речь идет о патоген-ассоциированных молекулярных паттернах), так и собственные клетки организма, находящиеся в состоянии стресса или повреждения (в этом случае говорят о молекулярных паттернах, ассоциированных с повреждением). Эти молекулы распознаются так называемыми паттернраспознающими рецепторами. В составе врожденной иммунной системы выделяют несколько подсистем, в частности эпителиальные барьеры, подсистему фагоцитов (макрофаги, нейтрофилы), подсистему NK-клеток, комплемент, интерфероны (ИФН) I типа, а также подсистему защиты от многоклеточных паразитов и ядов (базофилы, тучные клетки, эозинофилы). Каждая из этих подсистем обеспечивает защиту против определенных видов инфекций или неинфекционных повреждающих факторов.

Адаптивная иммунная система состоит из Т- и B-клеток. Популяции тех и других образованы огромным количеством клеточных клонов, каждый из которых несет уникальный антигенраспознающий рецептор, способный узнавать один или несколько схожих антигенов, имеющих, как правило, белковую природу. Активация адаптивного иммунного ответа абсолютно зависит от предшествующей активации врожденного иммунного ответа, причем в роли мостика между двумя системами иммунитета выступает специализированный тип клеток врожденной иммунной системы - дендритные клетки. Адаптивная иммунная система может бороться с инфекциями и прочими угрозами как своими собственными средствами (с помощью цитотоксических Т-клеток и нейтрализующих антител), так и путем усиления тех или иных компонентов врожденной иммунной защиты.

При нарушении количества клеток иммунной системы и/или их функциональной активности развиваются иммунодефицитные состояния, аллергические, аутоиммунные и лимфопролиферативные процессы, лечение которых осуществляется с помощью комплекса методов иммунотерапии, одним из которых считается применение иммунотропных лекарственных препаратов.

Иммунотропные лекарственные препараты - это препараты, лечебный эффект которых связан с преимущественным (или селективным) действием на иммунную систему организма.

В Анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ) ВОЗ иммунотропные препараты объединены с противоопухолевыми препаратами в группу L (Antineoplastic and immunomodulating agents - Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы), а также разбросаны по нескольким другим группам. Таким образом, цельная классификация иммунотропных средств в АТХ фактически отсутствует.

Исходя из механизмов действия, можно выделить следующие группы иммунотропных лекарственных препаратов: иммуностимуляторы, иммунодепрессанты, иммуномодуляторы, вакцины и заместительные препараты.

Иммуностимуляторы - это препараты, активирующие те или иные звенья иммунной защиты, при их исходно нормальном или сниженном функциональном состоянии. Иммуностимуляторы воздействуют на целые подсистемы врожденной и/или адаптивной иммунной системы, поэтому их защитное действие является «неспецифическим», направленным против больших групп микроорганизмов. Даже те иммуностимуляторы, основной мишенью которых является адаптивный иммунитет, обладают так называемым поликлональным эффектом, т.е. действуют одновременно на много клонов Т- и B-клеток. В этом состоит отличие иммуностимуляторов от вакцин, которые активируют сравнительно небольшое количество клонов Т- и B-клеток, специфичных к вакцинным антигенам.

Большинство препаратов, традиционно называемых «иммуномодуляторы», на самом деле являются иммуностимуляторами, т.е. активаторами иммунитета. Использование термина «иммуномодулятор» в отношении этих препаратов является эвфемизмом. Однако следует учитывать, что каждый конкретный иммуностимулятор, как правило, активирует не все компоненты иммунной защиты. Более того, активация одних защитных подсистем может сопровождаться подавлением других: например, индукторы интерферона вызывают синтез интерферонов I типа с последующей активацией NK-клеток и цитотоксических Т-клеток, но за счет индукции тех же интерферонов могут подавлять пролиферацию Т-клеток и ингибировать фагоцитоз. Кроме того, вслед за активацией того или иного звена иммунной системы нередко следует фаза толерантности, т.е. частичной или полной нечувствительности к данному или к родственным стимулам. Все эти обстоятельства важны как для понимания механизма действия иммуностимуляторов, так и для их корректного назначения в клинической практике.

Иммунодепрессанты - это препараты, подавляющие иммунный ответ. B данной монографии они не рассматриваются.

Под иммуномодуляторами в отечественной литературе ранее понимали лекарственные средства, оказывающие «нормализующий» эффект на иммунную систему, т.е. приводящие ту или иную функцию к норме независимо от ее исходного состояния (повышение или снижение). Существование таких препаратов на сегодня представляется спорным. Однако имеются и широко используются иммуномодулирующие препараты, которые «отсекают» избыточный воспалительный ответ, но, в отличие от иммунодепрессантов, не снижают функции иммунной системы до значений ниже нормальных. Bторичным эффектом этих препаратов может быть нормализация тех процессов в иммунной системе, которые оказались подавлены в результате избыточного воспаления. К этой группе можно отнести лекарственные средства, обладающие антиоксидантным и детоксицирующим действием, такие как азоксимера бромид (Полиоксидоний^♠) и аминодигидрофталазиндион натрия (Γалавит^♠). Фактически под такое определение «иммуномодулятора» подходят и препараты, традиционно не рассматриваемые как иммунотропные, например нестероидные противовоспалительные и антигистаминные средства. Очевидно, что их основной точкой приложения является врожденная иммунная система. Однако, следуя исторической традиции, мы эти препараты здесь не рассматриваем.

Вакцины - иммунотропные препараты, которые обеспечивают защиту против одного или нескольких микроорганизмов путем индукции адаптивного иммунного ответа против антигенов, входящих в состав данного микроорганизма. Таким образом, защитное действие вакцин, в отличие от действия иммуностимуляторов, является узконаправленным - оно ограничено только теми микробами, чьи антигены входят в состав вакцины.

Наконец, заместительные иммунотропные препараты - те, которые направлены на замещение того или иного врожденного или, реже, приобретенного дефекта иммунной системы. Это, например, внутривенные иммуноглобулины (BBИΓ), широко применяемые при B-клеточных иммунодефицитах. B то же время BBИΓ определенно обладают и иммуномодулирующим действием, с чем связан их эффект при ряде воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

B данной монографии речь пойдет об иммуностимуляторах и об иммуномодуляторах в узком понимании.

B Российской Федерации зарегистрировано более 500 препаратов, позиционируемых как «иммуномодуляторы». Механизм действия большинства из них не охарактеризован, и лишь для очень немногих имеется доказательная клиническая база, полученная в результате двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний. Даже потенциально эффективные иммуностимуляторы и иммуномодуляторы зачастую назначаются в недостаточных дозах. Кроме того, при хронических инфекциях не всегда должное внимание уделяется определению антибиотикочувствительности патогенной флоры. B результате в тех ситуациях, когда инфекция может быть излечена с помощью правильного сочетания антибиотиков, используются иммуномодуляторы в виде монотерапии и в недостаточной дозе, без какого-либо клинического эффекта. Bсе это предопределяет скептическое отношение к этим препаратам у части клиницистов и пациентов.

Накопление знаний о механизмах работы иммунной системы, а также развитие новых технологий, позволяющих реализовать эти знания на практике, выводит проблему иммуностимуляторов на принципиально новый уровень. В последние 10-20 лет наблюдается громадный прогресс в изучении как адаптивной, так и в особенности врожденной иммунной системы: охарактеризованы рецепторы, сигнальные пути, эффекторные молекулы, что позволяет выбирать молекулярные мишени иммунотерапии в зависимости от конкретной клинической ситуации. Появилась концепция эндогенных активаторов иммунитета - молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением. Генноинженерные технологии позволяют получать рекомбинантные белки, являющиеся высокоспецифичными агонистами или антагонистами рецепторов и медиаторов иммунной системы. Технологии химического компьютерного моделирования и направленного синтеза позволяют создавать химически чистые синтетические агонисты и антагонисты рецепторов и сигнальных молекул иммунной системы. Таким образом, на первый план выходит создание химически чистых таргетных иммунотропных препаратов, воздействующих на определенные молекулярные мишени. Времена вытяжек, фракций, лизатов, состоящих из неопределенного числа компонентов в неизвестных пропорциях, постепенно уходят в прошлое.

Мы полагаем, что современный иммуностимулятор должен обладать следующими характеристиками:

Разработка и клиническое применение иммуностимуляторов диктуется вполне реальными медицинскими потребностями. Существуют две основные сферы применения иммуностимуляторов: инфекционные заболевания и онкологические заболевания.

При инфекционных заболеваниях иммуностимуляторы могут назначать как с лечебной, так и с профилактической целью. Все больший размах приобретает проблема антибиотикоустойчивых микроорганизмов, что требует разработки альтернативных методов лечения инфекций. Очевидной альтернативой является повышение резистентности организма с помощью иммуностимуляторов и/или вакцин. Кроме того, иммуностимуляторы могут применяться не только вместо, но и вместе с традиционными антимикробными средствами с целью взаимного усиления лечебного эффекта. В этом состоит стратегия «двойного удара» по микроорганизмам, сформулированная в 1990-е годы.

Особое значение имеет профилактическое применение иммуностимуляторов. Так, доказана эффективность поливалентных бактериальных лизатов в плановой профилактике респираторных инфекций. Иммуностимуляторы - активаторы врожденного иммунитета - могут применяться и в экстренных ситуациях для быстрого повышения резистентности при угрозе индивидуального или массового заражения. Этот способ применения обусловлен качественными характеристиками врожденного иммунного ответа - быстротой развития и относительной неспецифичностью, что дает возможность применять иммуностимулятор, не имея полной информации о природе возбудителя. Здесь активаторы врожденного иммунитета фактически решают ту же задачу, что и вакцины, но с более быстрым наступлением защитного эффекта. Πрофилактическое применение иммуностимуляторов возможно и в других ситуациях, например в ходе предоперационной подготовки при высоком риске послеоперационных инфекционных осложнений, для профилактики септического шока и т.д.

Иммуностимуляторы приобретают все большее значение при лечении злокачественных опухолей. Например, при меланоме эффективны синтетические аналоги бактериальной ДНК - CpG-олигодезоксинуклеотиды, в особенности моноклональные антитела против ингибиторных молекул адаптивной иммунной системы - PD-1, PD-L1, CTLA-4 («ингибиторы ингибиторов»). Также продолжают применяться и более «старые» иммуностимуляторы - интерферон-альфа (ИФН-α) и интерлейкин-2 (ИЛ-2).

КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОСТИМУЛЯТОРОВ

B предыдущем издании монографии была дана классификация иммуностимуляторов (иммуномодуляторов - ИМ), включающая 7 классов препаратов: микробные, тимические, костномозговые, цитокины, нуклеиновые кислоты, растительные, химически чистые. Эта классификация, безусловно, сыграла немалую положительную роль как в обучении клинической иммунологии, так и в клинической практике. Тем не менее ее недостатком является отсутствие единого классификационного критерия: некоторые группы выделялись по источнику действующего вещества (микробные, растительные, тимические, костномозговые), другие - по химической структуре (цитокины, нуклеиновые кислоты, химически чистые). Отдельно рассматривалась группа интерферонов и их индукторов, выделенная по механизму действия этих препаратов.

С современных позиций классификация иммуностимуляторов по химической структуре относительно малоинформативна, поскольку препараты одной и той же химической группы (белки, пептиды, низкомолекулярные соединения и т.д.) могут обладать совершенно различной биологической активностью.

Классификация иммуностимуляторов по происхождению несколько более информативна. Πо этому признаку можно выделить следующие группы иммуностимуляторов.

К группе природных иммуностимуляторов относятся вещества или комплексы веществ, полученные из природного сырья - микроорганизмов (бактерий, вирусов), растений или биологических жидкостей и клеточных культур человека. Микробные иммуностимуляторы являются, как правило, агонистами различных паттернраспознающих рецепторов и, следовательно, мощными активаторами врожденной иммунной системы. К данной группе относятся, в частности, цельные бактерии (БЦЖ), поливалентные лизаты бактерий и вирусов (Имудон^♠, ИРС 19^♠, рибомунил, бронхомунал, бронхо-ваксом, исмиген), компоненты микробов разной степени очистки - липополисахариды (Пирогенал^♠), компоненты пептидогликана (полимурамил), нуклеиновые кислоты [рибонуклеат натрия (Ридостин^♠), деринат натрия, полудан]. Компоненты микроорганизмов могут использоваться как в нативном виде, так и подвергаться химическим модификациям для получения желаемых дополнительных свойств. Недостатком естественных микробных препаратов является возможность примесей, затрудняющих стандартизацию. Однако эта проблема может быть решена путем использования современных методов очистки.

Иммуностимуляторы эндогенного происхождения, выделенные непосредственно из человеческого биоматериала, постепенно отходят на второй план в связи с дороговизной их получения и с появлением более дешевых рекомбинантных аналогов. Исключение составляют препараты ВВИГ, которые не имеют аналогов иного происхождения.

Ко второй группе относятся препараты - аналоги природных соединений, в том числе микробных, но полученные путем химического синтеза. К ним относятся, например, Ликопид^♠ - аналог природного глюкозаминилмурамил-дипептида, синтетические CpG-олигодезоксинуклеотиды (аналоги микробной ДНК), различные пептидные препараты - аналоги эндогенных пептидов человека и т.д. Преимуществом этих веществ по сравнению с природными аналогами является их более высокая чистота, что упрощает стандартизацию.

К третьей группе относятся белковые препараты, полученные путем рекомбинантных технологий - в клетках-продуцентах, содержащих искусственные генноинженерные конструкции. Это, в частности, многочисленные рекомбинантные цитокины (аналоги естественных цитокинов человека), а также моноклональные антитела к различным рецепторам и медиаторам иммунной системы.

Наконец, довольно широко применяются синтетические иммуномодуляторы (иммуностимуляторы), не имеющие прямых аналогов в живой природе («химически чистые»). Среди этой группы в первую очередь следует упомянуть препараты азоксимера бромид (Полиоксидоний^♠) и Галавит^♠.

КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОСТИМУЛЯТОРОВ ПО ОСНОВНОМУ МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ

Однако мы полагаем, что наиболее информативна классификация иммуностимуляторов по их основному механизму действия, который определяет показания к назначению. Данная классификация подразумевает знание рецепторов или иных молекулярных мишеней, на которые действует данный препарат, или, если это неизвестно, то как минимум наличие у препарата четких и воспроизводимых биологических эффектов. При этом источник препарата и его химическое строение имеют второстепенное значение. Например, рецептор TLR9 - один из основных рецепторов, отвечающих за индукцию интерферонов I типа - может быть активирован как естественной ДНК различного видового происхождения, так и синтетическими аналогами ДНК - CpG-олигодезоксинуклеотидами, которые могут быть одно- или двуспиральными, фосфодиэфирными или фосфоротиоатными. Здесь основным классификационным признаком является биологический эффект - активация TLR9 в клетках врожденной иммунной системы и индукция выработки интерферонов I типа, независимо от того, каким конкретно видом ДНК достигается данный эффект.

Очевидно, что компоненты иммунной системы взаимосвязаны и активация «первичных» молекулярных мишеней по цепочке влечет за собой активацию других компонентов иммунной защиты. Поэтому мы говорим об «основном» механизме действия, который определяется исходя из первичных мишеней, на которые действует данный препарат.

B целом представляется возможным выделить иммуностимуляторы:

Πри этом в первых трех группах можно выделить лекарственные средства, регулирующие численность клеток иммунной системы, и средства, регулирующие активность клеток.

Ниже мы подробнее остановимся на некоторых основных группах иммуностимуляторов.

Иммуностимуляторы микробного происхождения, как правило, являются активаторами врожденного иммунитета и оказывают свой эффект путем активации паттернраспознающих рецепторов на клетках врожденной иммунной системы. Микробные иммуностимуляторы условно можно разделить на три поколения. Первым препаратом, разрешенным в начале 1950-х годов в США и странах Европы для медицинского применения в качестве иммуностимулятора, была вакцина БЦЖ, обладающая выраженной способностью усиливать факторы как врожденного, так и приобретенного иммунитета. B то время главными задачами в применении БЦЖ как иммуностимулятора были активация противоопухолевого иммунитета и лечение злокачественных заболеваний. Решить эти задачи с помощью БЦЖ не удалось. Исключением был рак мочевого пузыря, при котором внутрипузырное введение БЦЖ дает выраженный клинический эффект. К микробным препаратам I поколения можно также отнести такие лекарственные средства, как Пирогенал^♠ и Продигиозан^ρ, представляющие собой полисахариды бактериального происхождения. Их достаточно широко использовали в клинической практике для стимуляции противобактериального иммунитета. B настоящее время Пирогенал^♠ и Продигиозан^ρ применяют редко из-за их высокой пирогенности и других побочных эффектов.

К микробным препаратам II поколения относятся лизаты бактерий (Бронхомунал^♠, Бронхо-ваксом^♠, ИРС 19^♠, Имудон^♠) и содержащий рибосомы основных возбудителей респираторных инфекций (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, Haemophilus influezae) препарат Рибомунил^♠. Эти препараты имеют двойное назначение: специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее). Для усиления иммуностимулирующего эффекта в состав Рибомунила^♠ включен пептидогликан клеточной стенки K. pneumoniae. Медицинское применение экстрактов бактерий в качестве иммуностимуляторов разрешено и в странах Западной Европы, например Пицибанил^ρ - лиофилизированный препарат слабовирулентного штамма S. pyogenes, Биостим^ρ - экстракт очищенных гликопротеинов из K. pneumoniae.

При изучении различных клеточных компонентов БЦЖ было установлено, что наибольшим иммуностимулирующим эффектом обладал мурамилдипептид (МДП), минимальный компонент пептидогликана клеточной стенки бактерий. Такие структуры присутствуют в составе пептидогликанов всех известных грамположительных и грамотрицательных бактерий. B силу высокой пирогенности МДП не нашел применения в клинической практике. B России и за рубежом были синтезированы его аналоги, сохраняющие иммуностимулирующие свойства, но не обладающие пирогенной активностью. Таким препаратом считается Ликопид^♠, который можно отнести к микробным препаратам III поколения. Он состоит из естественного дисахарида глюкозаминилмурамила и присоединенного к нему синтетического дипептида L-аланил-D-изоглютамина. Препараты мурамилпептидного ряда разрабатываются и в зарубежных странах. B Японии разрешен к медицинскому применению Ромуртид^ρ, представляющий собой МДП, к которому через аминокислоту лизин присоединена стеариновая кислота. Основное назначение Ромуртида^ρ - восстановление лейкопоэза и иммунитета после радио- и химиотерапии у онкологических больных. Одобрен к применению при остеосаркоме препарат мифамуртид (Мепакт^ρ). Все эти препараты являются агонистами внутриклеточного паттернраспознающего рецептора NOD2, широко представленного в клетках врожденного иммунитета, а также в клетках Панета - специализированных клетках кишечного эпителия, вырабатывающих антимикробные пептиды.

Иммуномодуляторы эндогенного происхождения можно условно разделить на иммунорегуляторные пептиды и цитокины. Как известно, центральными органами иммунитета служат тимус и костный мозг, регулирующие развитие клеточного и гуморального иммунного ответа соответственно. Группа российских ученых под руководством академика Р.В. Петрова использовала эти органы для выделения иммунорегуляторных пептидов с целью создания лекарственных препаратов, восстанавливающих клеточный и гуморальный иммунитет. Толчком к созданию подобных препаратов стало открытие нового класса биологически активных соединений пептидных гормонов тимуса, к которым относится семейство тимозинов, тимопоэтинов и сывороточный тимический фактор тимулин. Эти пептиды при поступлении в кровь оказывают влияние на всю периферическую иммунную систему, стимулируя рост и пролиферацию лимфоидных клеток.

В России родоначальник тимических препаратов I поколения - тимуса экстракт (Тактивин^♠), представляющий комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. К препаратам, содержащим комплекс тимических пептидов, относят также тимуса экстракт (Тималин^♠), Тимоптин^ρ и другие; к препаратам, представляющим экстракты тимуса,-Тимостимулин^ρ, Вилозен^ρ. Преимуществом тимуса экстракта (Тактивина^♠) считается присутствие в нем тимического гормона α1-тимозина. Иммуномодуляторы, являющиеся пептидными экстрактами тимуса, разрешены к медицинскому применению в странах Западной Европы: Тимостимулин^ρ, Тимомодулин^ρ, Тимуровак^ρ. Клиническая эффективность тимических препаратов I поколения не вызывает сомнения, но у них есть один недостаток: они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов и их достаточно трудно стандартизовать. Прогресс в области лекарственных средств тимического происхождения шел по линии создания препаратов II и III поколения, представляющих собой синтетические аналоги естественных гормонов тимуса: α1-тимозина и тимопоэтина или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Последнее направление оказалось наиболее продуктивным, особенно в отношении тимопоэтина. На основе одного из фрагментов тимопоэтина создан препарат Тимопентин^ρ, получивший на Западе разрешение на медицинское применение. В России разрешен для медицинского применения синтетический гексапептид, включающий 32-36 аминокислотных остатков активного центра тимопоэтина, - аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин (Имунофан^♠).

Другим направлением в создании синтетических тимических препаратов стал анализ активных начал комплекса пептидов и экстрактов из тимуса. Так, при изучении состава лекарственного препарата тимуса экстракт (Тималина^♠) был выявлен дипептид с выраженной иммунотропной активностью, состоящий из триптофана и глютамина, ставший основой для создания синтетического препарата альфа-глутамил-триптофана (Тимогена^♠). Синтетическим препаратом, напоминающим Тимоген^♠, считается гамма-D-глутамил-триптофан (Бестим^♠), состоящий из таких же аминокислот. Отличие Бестима^♠ от Тимогена^♠ заключается в наличии у первого γ-пептидной связи и присутствии не L-, а D-глютамина. Эти изменения привели к увеличению удельной биологической активности Бестима^♠ в тесте стимуляции дифференцировки костномозговых предшественников лимфоцитов.

Родоначальник препаратов костномозгового происхождения - Миелопид^ρ, представляющий комплекс биорегуляторных медиаторов - миелопептидов (МП) с молекулярной массой 500-3000 дальтон, продуцируемых клетками костного мозга свиней. В настоящее время установлено, что в его состав входит шесть МП, каждый из которых обладает определенным биологическим эффектом. Первоначально предполагалось, что препараты из костного мозга будут обладать преимущественным эффектом на развитие гуморального иммунитета. В дальнейшем было установлено, что различные МП оказывают эффект на разные звенья иммунной системы. Так, МП-1 повышает функциональную активность Т-хелперов, МП-2 обладает способностью подавлять пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижает способность опухолевых клеток продуцировать токсические субстанции, МП-3 стимулирует фагоцитарную активность лейкоцитов, МП-4 оказывает влияние на дифференцировку стволовых клеток, способствуя их более быстрому созреванию. Аминокислотная последовательность всех МП полностью расшифрована, что служит базой для разработки новых синтетических препаратов костномозгового происхождения. Созданы препарат Серамил^ρ на основе МП-3 с антибактериальным эффектом и препарат Бивален^ρ на основе МП-2 с противоопухолевым эффектом.

Регуляция развившегося иммунного ответа осуществляется цитокинами - гликопротеинами, которые вырабатываются различными клетками иммунной системы. Эти молекулы служат основой для создания большой группы как естественных, так и рекомбинантных иммуномодулирующих препаратов. К первой группе относятся интерферон альфа (Лейкинферон^♠) и Суперлимф^®, ко второй группе - интерлейкин-1 бета (Беталейкин^♠), интерлейкин-2 (Ронколейкин^♠), молграмостим. Как отмечено выше, естественные иммуно-модуляторы-цитокины к настоящему времени почти полностью вытеснены рекомбинантными аналогами.

Интерферон альфа (Лейкинферон^♠) представляет собой комплекс цитокинов 1-й фазы иммунного ответа в их естественном соотношении, выработка которых индуцируется in vitro вакцинным штаммом вируса болезни Ньюкасла в лейкомассе здоровых доноров. Препарат содержит ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор ингибиции миграции МФ (МИФ), ФНО-α, комплекс интерферонов-α.

Суперлимф^® представляет собой также комплекс естественных цитокинов, продуцируемых in vitro при индукции мононуклеаров периферической крови свиней Т-митогеном - фитогемагглютинином. Препарат содержит ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, фактор, ингибирующий миграцию фагоцитов, трансформирующий фактор роста β. Суперлимф^® предназначен прежде всего для местного применения и считается практически первым цитокиновым препаратом для локальной иммунокоррекции. Интерлейкин-2 (Ронколейкин^♠) - лекарственная форма рекомбинантного ИЛ-2, одного из центральных регуляторных цитокинов иммунной системы человека. Препарат получают с помощью методов иммунной биотехнологии из клеток-продуцентов - рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИЛ-2. Интерлейкин-1 бета (Беталейкин^♠) - лекарственная форма рекомбинантного ИЛ-1β, играющего важную роль в активации факторов врожденного иммунитета, а также в развитии воспаления и первых этапов иммунного ответа. Препарат получают с помощью методов иммунной биотехнологии из клеток рекомбинантного штамма кишечной палочки, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИЛ-1β.

Для активации деятельности клеток костного мозга и стимуляции лейкопоэза был разрешен к медицинскому применению нуклеинат натрия. Этот препарат представляет собой натриевую соль нуклеиновой кислоты, полученную гидролизом и дальнейшей очисткой из дрожжей. Препарат содержит большое количество предшественников нуклеиновых кислот и способствует росту и размножению практически всех делящихся клеток. B дальнейшем было выявлено, что нуклеинат натрия обладает способностью стимулировать факторы как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Это вполне естественно, так как развитие иммунного ответа связано с активной пролиферацией Т- и B-лимфоцитов. Нуклеинат натрия - первый препарат в своей группе, получивший разрешение на медицинское применение не только как стимулятор лейкопоэза, но и как стимулятор иммунитета. К препаратам этого ряда относится Деринат^♠ (натриевая соль нативной ДНК, выделенной из молок осетровых рыб), Полудан^ρ (высокоочищенная смесь натриевых солей ДНК и РНК, также получаемых из молок осетровых рыб), рибонуклеат натрия (Ридостин^♠) - препарат РНК, выделенной из пекарских дрожжей. На основе нуклеиновых кислот разработан ряд синтетических препаратов, например Полудан^♠ - биосинтетический полирибонуклеотидный комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот в эквимолярных соотношениях. Условно к данной группе препаратов можно отнести инозин пранобекс (Изопринозин^♠) - комплекс инозина с 4-ацетиламидобензойной кислотой, диоксометилтетрагидропиримидин (Метилурацил^♠) и инозин (Рибоксин^♠) - комплексное соединение, состоящее из гипоксантин-рибозида. За рубежом некоторые синтетические препараты имеют разрешение на медицинское применение в качестве иммуностимуляторов: упоминавшийся ранее инозин пранобекс и Полудан^♠. Bсе препараты из группы нуклеиновых кислот служат выраженными индукторами ИФН. B то же время следует иметь в виду, что синтетические и естественные препараты нуклеиновых кислот, содержащие предшественники для ДНК и РНК, индуцируют рост и размножение как эукариотических, так и прокариотических клеток. Так, для нуклеината натрия показана возможность стимуляции роста и размножения бактерий.

B настоящее время за рубежом для стимуляции иммунитета достаточно широко используются препараты растительного происхождения, в частности различные производные эхинацеи пурпурной. Некоторые из этих препаратов зарегистрированы в России как иммуностимуляторы: эхинацеи пурпурной травы сок (Иммунал^♠), Эхинацинликвидум^ρ, Эхинацея композитум СН^♠, эхинацеи узколистной экстракт (Эхинацея^♠). Мы полагаем, что препараты подобного рода более целесообразно относить к пищевым добавкам или адаптогенам типа корня женьшеня, элеутерококка, пантокрина и др. Bсе эти соединения в той или иной степени обладают иммуностимулирующим эффектом, но вряд ли их можно отнести к лекарственным средствам, обладающим селективным действием на иммунную систему человека.

Группу иммуномодуляторов, не имеющих аналогов в живой природе, можно подразделить на две подгруппы: низкомолекулярные и высокомолекулярные иммуномодуляторы. К первым относится ряд известных лекарственных средств, дополнительно обладающих и иммунотропной активностью. Родоначальник таких препаратов - левамизол (Декарис^♠) - фенилимидотиазол, известное противоглистное средство, у которого впоследствии были выявлены выраженные иммуностимулирующие свойства. Левамизол, так же как и БЦЖ, - одно из первых лекарственных средств, разрешенных к медицинскому применению в США и странах Западной Европы в качестве иммуностимулятора. Близким по химической структуре к левамизолу считается бендазол (Дибазол^♠) - производное имидазола, который обладает некоторыми иммуностимулирующими свойствами. Это может быть, по всей видимости, основанием для некоторых исследователей рекомендовать бендазол (Дибазол^♠) в качестве профилактического средства при гриппе и других респираторных инфекциях. Однако профилактическое применение этого препарата необоснованно, так как не было проведено плацебо-контролируемых исследований по изучению способности бендазола (Дибазола^♠) снижать развитие респираторных инфекций. Интересный препарат данной подгруппы - Диуцифон^ρ, который первоначально создавался как противотуберкулезное и противолепрозное средство. Производные сульфоновой кислоты, основы этого препарата, обладают выраженными антимикобактериальными свойствами. Присоединение к этой кислоте Метилурацила^♠ не понизило ее антибактериального эффекта, но привело к появлению у препарата иммуностимулирующей активности. Создание лекарственных средств, сочетающих антимикробные и иммуностимулирующие свойства, - очень перспективное направление в учении об иммуномодуляторах. Некоторые антибиотики последнего поколения [спирамицин (Ровамицин^♠), рокситромицин (Рулид^♠) и др.] обладают способностью стимулировать фагоцитоз и индуцировать синтез некоторых цитокинов. Другим перспективным лекарственным средством из подгруппы синтетических низкомолекулярных иммуномодуляторов считается аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит^♠). Особенность этого препарата - наличие, помимо иммуномодулирующих, выраженных противовоспалительных свойств. К подгруппе низкомолекулярных иммуномодуляторов относят три синтетических олигопептида: Гепон^♠, глутамил-цистеинил-глицин динатрия (Глутоксим^♠) и Аллоферон^♠. Гепон^♠ - олигопептид, состоящий из 14 аминокислот Thr-Glu-Lys-Lys-Arg-Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu, особенность которого заключается в наличии, помимо иммуномодулирующих, выраженных противовирусных свойств.

К высокомолекулярным химически чистым иммуномодуляторам, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится препарат азоксимера бромид (Полиоксидоний^♠) - N-оксидированное производное полиэти-ленпиперазина с молекулярной массой около 100 кДа. По своему химическому строению азоксимера бромид (Полиоксидоний^♠) близок к веществам природного происхождения; N-оксидные группировки, имеющиеся в препарате, широко встречаются в организме человека, поскольку через образование N-оксидов происходит метаболизм азотистых соединений. Препарат обладает широким спектром фармакологического воздействия на организм: иммуномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантным и мембранопротекторным.

К лекарственным средствам, обладающим выраженными иммуномодулирующими свойствами, следует отнести интерфероны и индукторы интерферонов (табл. 2-1). Мы относим их к препаратам с преимущественной активностью в отношении врожденной иммунной системы. Их главный фармакологический эффект - противовирусный. Однако ИФН как составная часть общей цитокиновой сети организма - иммунорегуляторные молекулы, оказывающие действие на все клетки иммунной системы.

Например, ИФН-α и ФНО, синтезируемые на первых этапах иммунного ответа, считаются мощными активаторами NK-клеток, служащих, в свою очередь, главным источником продукции ИФН-γ, задолго до начала его синтеза Т-лимфоцитами. Можно привести много других примеров иммуномодулирующего действия ИФН. Именно поэтому все ИФН и их индукторы - противовирусные и иммуномодулирующие препараты. Сильными индукторами ИФН служат также нуклеиновые кислоты и их различные производные, особенно Полудан^♠ и рибонуклеат натрия (Ридостин^♠).

К лекарственным средствам, обладающим иммуномодулирующими свойствами, относятся препараты иммуноглобулинов: иммуноглобулин человека нормальный (Интраглобин^♠, Октагам^♠, Пентаглобин^♠, Сандоглобулин^ρ и др.). Однако их главное применение - заместительная терапия, и они относятся к группе жизненно необходимых лекарственных средств.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ОТДЕЛЬНЫХ ГРУПП ИММУНОСТИМУЛЯТОРОВ И ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ

При анализе фармакологического действия иммуностимуляторов и иммуномодуляторов необходимо учитывать удивительную особенность функционирования иммунной системы, а именно: эта система работает по системе сообщающихся весов, т.е. наличие груза на одной из чашек приводит в движение всю систему (Петров Р.В., 1987). Независимо от исходной направленности, под влиянием иммуномодулятора в конечном итоге в той или иной степени изменяется функциональная активность всей иммунной системы. Препарат может обладать избирательным эффектом на соответствующий компонент иммунитета, но конечный эффект его воздействия на иммунную систему всегда будет многогранным. Например, вещество Х индуцирует образование только одного ИЛ-2. Этот цитокин, в свою очередь, усиливает пролиферацию Т-, В- и NK-клеток, повышает функциональную активность МФ, NK-клеток, Т-киллеров, индуцирует множество других эффектов. Причем ИЛ-2 в этом плане не уникален. В настоящее время не выявлено цитокинов со строго специфическим действием. Такие особенности функционирования иммунной системы делают практически невозможным существование иммуномодулятора с абсолютно селективным конечным эффектом на иммунитет. Это положение позволяет сформулировать следующий принцип: любой ИМ, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), помимо влияния на этот компонент иммунитета, будет в той или иной степени оказывать воздействие и на другие компоненты иммунной системы. Учитывая это положение, тем не менее можно выделить ведущие направления фармакологического действия основных иммуномодуляторов, относящихся в соответствии с представленной классификацией к различным группам.

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ МИКРОБНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Главная мишень в организме для иммуностимуляторов микробного происхождения - клетки врожденной иммунной системы, а именно паттернраспознающие рецепторы в этих клетках. Под влиянием этих иммуностимуляторов усиливаются функциональные свойства фагоцитов: активируются фагоцитоз и внутриклеточное переваривание поглощенных бактерий, повышается продукция провоспалительных цитокинов, необходимых для инициации гуморального и клеточного иммунитета. Следствием этого могут быть усиление продукции антител, активация образования антиген-специфических Т-хелперов и Т-киллеров. Наиболее полно изучено фармакологическое действие на иммунитет полусинтетического иммуностимулятора Ликопида^♠, представляющего минимальный структурный компонент клеточной стенки всех бактерий.

Γлавная мишень Ликопида^♠ в организме - клетки моноцитарно-макрофагального ряда. Он усиливает практически все функции клеток этой системы, а именно:

Именно поэтому Ликопид^♠ обладает антиинфекционным, противовоспалительным, репарационным, лейкопоэтическим, противоопухолевым (в эксперименте), детоксицирующим и гепатопротекторным действием.

ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ ТИМИЧЕСКОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

B соответствии с названием в организме главной мишенью для иммуностимуляторов тимического происхождения служат Т-лимфоциты. При исходно пониженных показателях препараты этого ряда повышают количество Т-клеток и их функциональную активность.

Фармакологическое действие синтетического тимусного дипептида Тимогена^♠ заключается в увеличении уровня циклических нуклеотидов по аналогии с эффектом тимусного гормона тимопоэтина, что ведет к стимуляции дифференцировки и пролиферации предшественников Т-клеток в зрелые лимфоциты. При этом нормализуется иммунорегуляторный индекс (соотношения дифференцировочных антигенов клеток CD4/CD8), повышаются способность Т-клеток давать пролиферативный ответ на Т-митогены и продукция соответствующих цитокинов. Bследствие этого, как уже отмечено, усиливается функциональная активность факторов врожденного иммунитета: нейтрофилов, моноцитов/МФ и NK-клеток. B частности, повышается способность моноцитов и нейтрофилов захватывать бактерии и образовывать активные формы кислорода. Механизм действия сходного по химическому строению с Тимогеном^♠ синтетического пептидного иммуностимулятора гамма-D-глутамил-триптофана (Бестима^♠) заключается в индукции диффе-ренцировки предшественников Т-лимфоцитов с преимущественной стимуляцией образования клеток Т-хелперов 1-го типа (Th1) и усилением их пролиферации. Это, по всей видимости, связано с индукцией Бестимом^♠ образования ИЛ-2 и ИФН-γ, индикаторных цитокинов Th1-клеток.

Синтетический иммуномодулятор тимического происхождения Имунофан^♠ оказывает следующие фармакологические эффекты:

Помимо иммунных эффектов, важное свойство Имунофана^♠ - его способность усиливать антиоксидантную защиту организма путем стимуляции синтеза церулоплазмина и лактоферрина, а также повышения активности каталазы. Имунофан^♠ нормализует перекисное окисление липидов, подавляет распад фосфолипидов в мембране клеток и образование арахидоновой кислоты. При этом снижается продукция медиаторов воспаления.

ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ КОСТНОМОЗГОВОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Фармакологическое действие на организм иммуностимулятора костномозгового происхождения Миелопида^ρ многогранно. В соответствии с названием его мишень в организме - В-лимфоциты. При нарушении иммуно- или гемопоэза введение Миелопида^ρ ведет к усилению общей митотической активности клеток костного мозга и к направлению их дифференцировки в сторону зрелых В-лимфоцитов. Усиливается экспрессия пан-В-клеточных антигенов, HLA-DR-антигенов, снижается экспрессия ранних В-клеточных маркеров (Sc-1 антигена). Входящий в состав Миелопида^ρ компонент МП-1 действует на Т-хелперы и способствует дифференцировке костномозговых клеток в сторону зрелых Т-лимфоцитов. Наличие в составе Миелопида^ρ компонента МП-3, действующего на фагоцитоз, обеспечивает усиление гранулоцитопоэза и повышение функциональной активности фагоцитирующих клеток. Совокупность указанных свойств воплощается после введения Миелопида^ρ в повышении количества Т-, В-клеток и фагоцитов в периферической крови. Повышение их функциональной активности проявляется в способности Миелопида^ρ стимулировать гуморальный иммунный ответ, существенно повышая уровень антител. Важно отметить, что введение препарата восстанавливает антителообразование у животных, подвергнутых облучению, воздействию цитостатиков и антибиотиков.

ЦИТОКИНЫ

Для цитокиновых препаратов естественного происхождения - интерферона альфа (Лейкинферона^♠) и Суперлимфа^®, содержащих достаточно большой набор цитокинов воспаления и 1-й фазы иммунного ответа, характерно многогранное влияние на весь организм человека в целом. Эти препараты действуют на клетки, участвующие в воспалении, процессах регенерации и в иммунном ответе.

Фармакологический эффект Суперлимфа^® заключается в преимущественном воздействии на клетки-эффекторы врожденного иммунитета: нейтрофилы, моноциты/МФ и NK-клетки, что, по всей видимости, обусловлено способностью Суперлимфа^® повышать уровень внутриклеточного кальция - одного из главных медиаторов активации клеток. Препарат регулирует миграцию фагоцитов в воспалительный очаг, усиливает поглощение лейкоцитами бактерий и их внутриклеточную гибель, повышает цитотоксические свойства МФ, оказывая тем самым в эксперименте противоопухолевый эффект. Усиливая продукцию моноцитами/МФ ИЛ-1 и ФНО, Суперлимф^® активирует механизмы как клеточного, так и гуморального иммунитета. По всей видимости, препарат содержит ростовые факторы для фибробластов, так как он регулирует синтез коллагена и пролиферативную активность фибробластов кожи и пародонта. За счет этих свойств он стимулирует регенерацию и предупреждает образование грубых рубцов. Суперлимф^® обладает также антиоксидантной активностью. Недавно у препарата выявлены прямые противовирусные и антибактериальные свойства, что, по-видимому, связано с наличием в его составе дефензинов, кателицидинов и других бактерицидных веществ первичных и вторичных гранул, выделяемых лейкоцитами при культивировании in vitro.

Отечественные рекомбинантные цитокиновые препараты интерлейкин-1 бета (Беталейкин^♠) и интерлейкин-2 (Ронколейкин^♠), содержащие в своем составе только один цитокин, так же, как и комплексные по цитокиновому составу естественные препараты интерферона альфа (Лейкинферон^♠) и Суперлимф^®, обладают плейотропным воздействием на организм человека. Это еще раз подтверждает принцип работы иммунной системы по типу сообщающихся весов.

Γлавным фармакологическим свойством интерлейкина-1 бета (Бета-лейкина^♠) считается усиление лейкопоэза и восстановление костномозгового кроветворения после действия цитостатиков и рентгеновского облучения. Применение препарата позволяет в короткие сроки добиться нормализации числа лейкоцитов периферической крови и проводить радио- и химиотерапию в соответствии с планируемыми сроками. Этот эффект интерлейкина-1 бета (Беталейкина^♠) обусловлен его способностью усиливать синтез КСФ - главных индукторов лейкопоэза и стимуляторов иммунитета. Интерлейкин-1 бета (Беталейкин^♠) обладает выраженным иммуностимулирующим эффектом, так как ИЛ-1β - активатор всех клеток врожденного иммунитета. B то же время он служит инициатором развития первых фаз приобретенного иммунитета. Под его влиянием повышается функциональная активность нейтрофилов, проявляющаяся в усилении поглощения и переваривания бактерий, образовании активных форм кислорода. Активируется клеточный иммунитет. B частности, повышается продукция ИФН-γ, ИЛ-2, КСФ и других цитокинов, усиливается экспрессия рецепторов ИЛ-2, увеличиваются пролиферация лимфоцитов и функциональная активность NK-клеток.

Γлавным фармакологическим свойством Ронколейкина^♠, содержащего ИЛ-2 - основной фактор роста и дифференцировки Т- и NK-клеток, следует считать активацию и индукцию пролиферации Т-, B- и NK-клеток, содержащих рецептор CD25. На другие клетки иммунной системы интерлейкин-2 (Ронколейкин^♠) действует опосредованно через цитокины, синтезируемые указанными клетками-мишенями. B конечном итоге под влиянием препарата происходят следующие процессы:

НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ

Как отмечено выше, главное фармакологическое свойство нуклеиновых кислот - стимуляция лейкопоэза, процессов регенерации и репарации, функциональной активности практически всех клеток иммунной системы.

Препараты этой группы стимулируют активность нейтрофилов и моноцитов/МФ, повышая их способность поглощать и убивать поглощенные бактерии, повышают антиинфекционную устойчивость к заражению патогенными микроорганизмами, вероятно, за счет активации фагоцитоза, повышают функциональную активность Т-хелперов и Т-киллеров, повышают пролиферацию В-клеток и синтез антител. Препараты нуклеиновых кислот обладают антиоксидантным эффектом, что проявляется в их способности удалять из организма свободные радикалы. В силу этих свойств препараты нуклеиновых кислот могут ослаблять повреждающее действие на организм радио- и химиотерапии.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ И ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ, НЕ ИМЕЮЩИЕ ПРИРОДНЫХ АНАЛОГОВ

В этом разделе представлены данные о фармакологической активности трех отечественных иммуностимуляторов и иммуномодуляторов последнего поколения - Галавита^♠, Гепона^♠ и азоксимера бромида (Полиоксидония^♠).

Низкомолекулярный препарат Галавит^♠ обладает иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью. Его главные фармакологические эффекты связаны с влиянием на функциональную активность МФ. Механизм действия препарата связан с его способностью регулировать функционально-метаболическую активность клеток врожденного и адаптивного иммунитета (моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, натуральных киллеров и др.). Галавит^♠ нормализует фагоцитарную активность моноцитов/макрофагов, бактерицидную активность нейтрофилов и цитотоксическую активность NK-клеток. При этом, восстанавливая пониженную активность клеток врожденного и адаптивного иммунитета, препарат повышает резистентность организма к инфекционным заболеваниям бактериальной, вирусной и грибковой этиологии, способствует более быстрой элиминации возбудителя из организма, сокращает частоту, выраженность и длительность инфекций.

Кроме того, Γалавит^♠ нормализует антителообразование, повышает функциональную активность (аффинитет) антител, опосредованно регулирует выработку эндогенных интерферонов (ИФН-α, ИФН-γ) клетками-продуцентами.

При воспалительных заболеваниях препарат обратимо на 6-8 ч ингибирует избыточный синтез гиперактивированными макрофагами ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и других провоспалительных цитокинов, уровень которых определяет степень воспалительных реакций, их цикличность, а также выраженность интоксикации организма. Γалавит^♠ снижает выработку гиперактивированными макрофагами активных форм кислорода, тем самым снижая уровень оксидантного стресса и защищая ткани и органы от разрушительного воздействия радикалов. Нормализация избыточно повышенной функциональной активности фагоцитарных клеток приводит к восстановлению их антиген-представляющей и регулирующей функции, снижению уровня аутоагрессии. Усиливая фагоцитарную, бактерицидную и цитотоксическую активность клеток иммунной системы при ее исходном дефиците, препарат повышает неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям бактериальной, вирусной и грибковой этиологии, способствует более быстрой элиминации возбудителя из организма, сокращает частоту, выраженность и длительность инфекций.

Синтетический пептид Γепон^♠ оказывает иммуномодулирующее и противовирусное действие. B основе этих видов активности препарата лежат следующие фармакологические механизмы:

Интегральный эффект Γепона^♠ на механизмы иммунной защиты - повышение устойчивости организма к патогенным и условно-патогенным вирусам, бактериям и грибам.

Действие Γепона^♠ особенно заметно при лечении больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (BИЧ), так как Γепон^♠ снижает концентрацию вируса в крови, увеличивает содержание CD4 T-и NK-клеток в периферической крови, повышает функциональную активность CD8 Т-киллеров, играющих важную роль в защите организма от вирусной инфекции, повышает уровень антител к BИЧ и возбудителям оппортунистических инфекций.

Bысокомолекулярный ИМ азоксимера бромид (Полиоксидоний^♠) обладает широким спектром фармакологического воздействия на организм. Это воздействие состоит из иммуномодулирующего, антиоксидантного, детоксицирующего и мембранопротекторного эффектов.

B основе иммуномодулирующего действия азоксимера бромида (Полиоксидония^♠) лежат следующие механизмы:

Азоксимера бромид (Полиоксидоний^♠) активирует иммунные реакции у животных с тяжелыми формами иммунодефицитов, в частности усиливает антителообразование:

Детоксицирующие свойства азоксимера бромида (Полиоксидония^♠) проявляются в его способности понижать в крови концентрацию токсичных веществ, например уровень липополисахарида (ЛПС) энтеробактерий у больных с ожоговой болезнью. У больных с острым панкреонекрозом Полиоксидоний^♠ существенно снижает уровень малонового диальдегида и диеновых кислот. Детоксицирующие свойства азоксимера бромида (Полиоксидония^♠) связаны с его высоким молекулярным весом и наличием на поверхности молекулы большого количества различных активных групп. Он адсорбирует на своей поверхности циркулирующие в крови как растворимые токсические субстанции, так и микрочастицы.

Антиоксидантные свойства азоксимера бромида (Полиоксидония^♠) проявляются:

Мембранопротекторные свойства азоксимера бромида (Полиоксидония^♠) проявляются в защите клеток от повреждающего действия токсичных веществ.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ИММУНОСТИМУЛЯТОРОВ И ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ

Выше отмечалось, что существует три основные группы заболеваний иммунной системы: иммунодефициты, аллергические и аутоиммунные процессы. Особой разновидностью иммунодефицитов являются онкологические заболевания. Рассмотрим, при каких заболеваниях целесообразно применение иммуностимуляторов и иммуномодуляторов.

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

При аллергических заболеваниях использование иммуномодуляторов целесообразно в случаях их осложнения какими-либо проявлениями вторичной иммунной недостаточности (ВИН), например атопический дерматит с пиодермией, бронхиальная астма (БА) с явлениями хронического гнойно-обструктивного бронхита, рецидивирующая герпетическая или цитомегало-вирусная инфекция (ЦМВ-инфекция) и т.д. Как видно из приведенных примеров, в этих случаях эффект иммуномодуляторов у больного с аллергическим процессом направлен на ликвидацию инфекционного очага. В ряде случаев это может существенно улучшить клиническую картину основного заболевания. Например, применение иммуномодулирующей терапии у больных с БА может удлинять продолжительность ремиссии до одного года. Однако во всех этих случаях иммуномодулирующая терапия не направлена на основную причину заболевания, т.е. неэтиотропна. Как известно, при аллергических заболеваниях активируются клетки Т-хелперы 2-го типа (Th2) и повышается продукция цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13. ИЛ-5 способствует созреванию эозинофилов и их активации. ИЛ-4/ИЛ-13 индуцируют В-клетки к синтезу IgE. Следовательно, с иммунологических позиций причина аллергического процесса если не главная, то очень существенная, заключается в повышенной активности Th2-клеток. Отсюда становится очевидным, что одним из направлений в иммуномодулирующей терапии этих процессов считается применение препаратов, снижающих активность Th2- и повышающих активность Th1-клеток. Однако в настоящее время не существует препаратов с доказанной селективной способностью изменять баланс Th1/Th2-клеток в указанном направлении и разрешенных к медицинскому применению при аллергиях.

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

При аутоиммунных заболеваниях в настоящее время достаточно широко применяются иммунотропные препараты, относящиеся к группе иммунодепрессантов и направленные на подавление аутоиммунного воспалительного процесса. Их применение, как правило, дает быстрый и хороший клинический эффект. Тем не менее такое лечение, вероятно, нельзя считать этиотропным, так как оно направлено на симптоматику, а не на причину заболевания. Так, применение гормональных препаратов при рассеянном склерозе, являющемся Тh-опосредованным заболеванием, дает хороший клинический эффект, но не удлиняет продолжительность ремиссии - этого важного показателя эффективности терапии.

В основе этиологии и патогенеза многих аутоиммунных заболеваний, как и при аллергических процессах, лежит дисбаланс Тh/Тh2-клеток. При рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, аутоиммунных тиреоидитах наблюдается повышенная активность Тh-клеток. Напротив, при системной красной волчанке, аутоиммунных васкулитах, некоторых видах анемий патологически повышена активность Тh2-клеток. Из этих данных становится очевидным, что иммуномодулирующая терапия при аутоиммунных заболеваниях должна включать препараты, преимущественно направленные и корригирующие аномальную активность Тh1- или Тh2-клеток. В настоящее время нет препаратов, разрешенных к медицинскому применению при аутоиммунных заболеваниях и способных целенаправленно изменять баланс Тh1/Тh2-клеток в нужном направлении. Основанием для применения иммуномодуляторов при аутоиммунных процессах, как и при аллергии, служат инфекционные процессы, осложняющие течение основного заболевания.

ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Повышенная инфекционная заболеваемость - главное проявление как первичных, так и вторичных иммунодефицитов. Возникает вопрос: целесообразно ли применение иммуномодулирующих препаратов при первичных иммунодефицитах, в основе которых лежит генетический дефект? Естественно, что с помощью этих препаратов исправить генетический дефект невозможно. Однако противоинфекционная защита многокомпонентна, и можно ожидать, что при некотором повышении с помощью иммуномодуляторов функциональной активности нормально работающего компонента иммунной системы будет хотя бы частично компенсирована «плохая работа» дефектного компонента. Существенное улучшение клинического состояния и показателей иммунного статуса наблюдается у больных с пониженным уровнем всех классов иммуноглобулинов (общая вариабельная иммунная недостаточность) при лечении их иммуномодулирующими препаратами, активирующими фагоцитоз, в частности азоксимера бромидом (Полиоксидонием^♠). Хорошо продуманное применение иммуномодулирующей терапии у больных с первичными иммунодефицитами может дать отличный клинический результат.

Главной сферой применения иммуномодулирующих препаратов считаются вторичные иммунодефициты, которые проявляются в частых рецидивирующих, трудно поддающихся лечению инфекционно-воспалительных заболеваниях различной локализации и любой этиологии. В основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат те или иные изменения в иммунной системе - одна из причин его существования. Исследование параметров системы иммунитета не всегда позволяет выявить определенно эти изменения. При хроническом инфекционно-воспалительном процессе в организме больному можно назначать иммуномодулирующие препараты даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе.

Как правило, при этих процессах, в зависимости от вида возбудителя, больному назначают антибиотики, противогрибковые, противовирусные или другие химиотерапевтические препараты. Следует полагать, что во всех случаях, когда больному назначают противомикробные средства при явлениях ВИН, в комплексе совместно с этиотропными химиотерапевтическими средствами необходимо применять и иммуномодулирующую терапию.

Таким образом, основной критерий для назначения иммуномодулятора - клиническая картина заболевания, проявляющаяся в наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса, трудно поддающегося адекватному антимикробному лечению.

Возникает вопрос: как применять иммуномодуляторы в комплексном лечении хронических инфекций? Мы считаем, что иммуномодуляторы следует назначать не после и не перед приемом антибиотиков или противовирусных препаратов, а одновременно. В этом случае по возбудителю наносится двойной удар: антибиотик или другое химиотерапевтическое средство подавляет активность микроба, а ИМ повышает функциональную активность клеток иммунной системы, за счет чего достигается более эффективная элиминация возбудителя из организма. Следует отказаться от «модного» утверждения о негативном влиянии антибиотиков на иммунную систему. В настоящее время на вооружении имеются антибиотики, оказывающие не ингибирующий, а стимулирующий эффект на иммунитет. При прочих равных условиях предпочтение должно отдаваться последним.

Отдельно стоит вопрос о применении иммуномодуляторов при острых бактериальных и вирусных инфекциях. Как правило, их назначение не рекомендуется при острых процессах, так как это может утяжелить их течение. Например, при вирусной инфекции активация Т-киллеров может вызвать фатальный конец за счет массивного разрушения тканей, инфицированных вирусом. Это, несомненно, нужно иметь в виду при назначении тимических препаратов, а также препаратов бактериального происхождения - мощных индукторов провоспалительных цитокинов. Применение иммуномодуляторов при острых инфекционных процессах, особенно бронхолегочного аппарата, может быть оправдано у иммунокомпрометированных людей, например, относящихся к группе часто и длительно болеющих. Иммуномодуляторы в этих случаях применяются с целью предупредить развитие постинфекционных осложнений. Наличие у азоксимера бромида (Полиоксидония^♠) детоксицирующих и антиоксидантных свойств делает возможным его применение при острых инфекционных заболеваниях. Клиническая практика свидетельствует об эффективности и безопасности его применения в этих ситуациях. Мы полагаем, что не только Полиоксидоний^♠, но и другие иммуномодуляторы с антиоксидантными и детоксицирующими свойствами могут применяться при острых инфекционных процессах у иммунокомпрометированных людей.

Так, применение иммуномодулятора Галавит^♠ с противовоспалительным эффектом ускоряет купирование симптомов острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, увеличивает частоту эрадикации возбудителей, а также уменьшает частоту развития осложнений и увеличивает длительность ремиссии.

ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Особой разновидностью вторичного иммунодефицита являются онкологические заболевания. Злокачественные опухоли, с одной стороны, используют иммунную систему для поддержания собственного роста, а с другой - блокируют те компоненты иммунной защиты, которые могли бы привести к отторжению опухоли. При онкологических заболеваниях значительно увеличиваются численность и активность клеток с иммуносупрессивной активностью: миелоидных супрессорных клеток и регуляторных Т-клеток. Эти популяции клеток иммунной системы препятствуют развитию эффективного иммунного ответа против опухоли. Поэтому основной задачей иммунотерапии при онкологических заболеваниях является перевод иммунной системы из состояния, способствующего росту злокачественной опухоли, в состояние, способствующее ее отторжению.

Давно известно, что при некоторых видах онкологических заболеваний иммунотерапия более эффективна, чем при остальных. Это, в частности, меланома, рак почки, миеломная болезнь, неходжкинская лимфома и т.д. При этих заболеваниях относительно успешно применяются препараты интерферона-альфа и интерлейкина-2. B клинических испытаниях I и II фаз была зарегистрирована противоопухолевая активность мощных индукторов интерферона - CpG-олигодезоксинуклеотидов, являющихся агонистами рецептора TLR9 (основной представитель - препарат Промун^ρ ). Однако в III фазе клинических испытаний активность Промуна^ρ при раке легкого и меланоме оказалась не выше, чем у стандартной химиотерапии, в связи с чем препарат не был одобрен к применению.

Другой активатор врожденной иммунной системы - препарат Мифамуртид (Мепакт^ρ), являющийся агонистом рецептора NOD2, - одобрен к применению при остеосаркоме. Препарат имихимод (Альдара^ρ), являющийся активатором рецептора TLR7, применяется при лечении базалиомы.

Γромадный прогресс в лечении злокачественных новообразований связан с разработкой рекомбинантных моноклональных антител против ингибиторных молекул врожденной иммунной системы (CTLA-4, PD-1, PD-L1). Эти иммуностимулирующие антитела можно рассматривать как «ингибиторы ингибиторов». Их эффект связан в первую очередь с усилением адаптивного иммунного ответа против опухоли. Получен ряд моноклональных антител против CTLA-4 (ипилимумаб, Тремелимумаб^ρ), PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб), PD-L1 (Атезолизумаб^ρ, авелумаб). Часть этих антител одобрена к медицинскому применению. При использовании комбинации ипилимумаб + ниволумаб при метастатической меланоме частота объективных ответов (уменьшение размера очагов на 30% и более) достигла небывалой величины - 58%; также значительно улучшился прогноз заболевания. Эти результаты позволяют надеяться, что и при других видах злокачественных опухолей данный вид иммунотерапии существенно улучшит результаты лечения.

Нередко возникает вопрос: можно ли проводить иммуномодуляцию в виде монотерапии? Р.B. Петров впервые сформулировал понятие «иммунореабилитация», под которым понимается комплекс медикаментозных и немедикаментозных лечебных мероприятий, направленных на восстановление функциональной активности иммунной системы и здоровья человека. Мы полагаем, что при иммунореабилитационных мероприятиях иммуномодуляторы могут применяться в виде монотерапии и в комплексе с различными общеукрепляющими средствами. Это оправдано в следующих ситуациях:

Наш опыт применения иммуномодуляторов в группе часто и длительно болеющих рабочих металлургического комбината г. Нижнего Тагила, одного из самых экологически неблагоприятных регионов России, позволил существенно снизить у этих рабочих частоту острых респираторных заболеваний. Следует полагать, что разработка методов оздоровления населения с помощью иммуномодулирующей терапии представляет важную социальную задачу здравоохранения.

Другое направление применения иммуномодуляторов в виде монотерапии - иммунореабилитация онкологических больных. Опыт применения иммуномодулятора азоксимера бромида (Полиоксидония^♠) показал возможность существенного улучшения качества жизни таких больных за счет иммуностимулирующих, антиоксидантных и детоксицирующих свойств этого препарата. Препарат Галавит^♠ также применялся у онкологических пациентов (рак легкого, рак желудка и пищевода, колоректальный рак, рак почки, рак мочевого пузыря) в послеоперационном периоде и способствовал уменьшению частоты развития гнойно-воспалительных осложнений, ускорению реабилитации и улучшению качества жизни. Применение иммуномодулят оров в комплексном лечении онкологических больных перспективно для клинической иммунологии и онкологии.

В заключение целесообразно сформулировать некоторые общие принципы применения иммуномодуляторов у больных с недостаточностью антиинфекционной защиты.

Р.М. Хаитов, Н.И. Ильина, Л.В. Лусс, Т.В. Латышева

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ О ФОРМИРОВАНИИ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ И ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ ИММУНОКОРРЕКЦИИ В РАЗНЫХ ОБЛАСТЯХ МЕДИЦИНЫ

Несмотря на то что клиническая иммунология является молодой, быстро развивающейся наукой, представляет раздел клинической медицины, изучающей особенности этиологии и патогенеза, диагностики, терапии и профилактики заболеваний, обусловленных нарушениями в системе иммунитета, уже к середине ХХ в. она активно проникает во все области медицины и становится одной из ведущих клинических дисциплин, приобретая черты интегральной специальности.

В раздел клинической иммунологии входят не только традиционные иммунодефициты, но и аллергические заболевания, хронические рецидивирующие инфекционно-воспалительные заболевания, аутоиммунная патология, онкологические болезни и многие другие. В связи с этим в клиническую практику активно внедряются новые современные иммунодиагностические технологии, новые методы иммунотерапии, иммунонанобиотехнологии, иммунопрофилактики.

В России, как и во многих ведущих странах мира, клиническая иммунология с аллергологией сформировалась как самостоятельная врачебная дисциплина, а врачи первичного звена или общей практики (терапевт, педиатр и др.) должны ориентироваться в актуальных проблемах клинической иммунологии и аллергологии.

К особенностям патологии человека в XX в. относят рост инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными или оппортунистическими возбудителями различной этиологии (бактерии, грибы, вирусы), изменение характера клинического течения многих заболеваний, торпидность или неадекватный ответ на проводимую фармакотерапию.

В XXI столетии эти тенденции сохраняются. Практически во всех развитых странах мира наблюдается снижение иммунологической реактивности взрослого и детского населения.

B этой связи во всем мире особое внимание уделяется изучению особенностей функционирования иммунной системы как мишени воздействия различных агентов, расширяются исследования по изучению условий проявления их модифицирующего влияния на иммуногенез.

B XXI в. основными задачами иммунологии стали: изучение молекулярных механизмов иммунитета, как врожденного, так и приобретенного, разработка новых вакцин и методов лечения аллергии, иммунодефицитов, онкологических заболеваний.

B настоящее время нет никаких сомнений в важнейшей роли нарушений в системе иммунитета, как системного, так и местного, в хронизации заболеваний, развитии осложнений, в отсутствии достаточного клинического эффекта фармакотерапии при различных соматических и иммунозависимых заболеваниях. Научно-обоснованные данные об участии иммунных механизмов в физиологических и патологических процессах послужили основой для разработки иммунологических методов диагностики, терапии и профилактики различных заболеваний (Смирнов B.С., Фрейдлин И.С., 2000; Хаитов Р.М., 2005; Ярилин А.А., 2010; Л.B. Ковальчук, Л.B. Γанковская, Р.Я. Мешкова, 2011).

Иммунная система как самостоятельная интегральная система, так же как эндокринная и нервная, участвует в сохранении биологической индивидуальности организма, освобождении от чужеродной генетической информации - антигенов (АΓ), что обеспечивает его защиту от внешней (чаще всего инфекции) и внутренней (чаще всего поврежденные собственные клетки, например, инфекционными агентами, опухолевые клетки и т.п.) агрессии (Смирнов B.С., Фрейдлин И.С., 2000; Хаитов Р.М., 2005; Ярилин А.А., 2010; Хаитов Р.М., Ярилин А.А., Пинегин Б.B., 2011; Хаитов Р.М., Ильина Н.И., 2015).

Сохранение постоянства внутренней среды организма осуществляет иммунная система с помощью факторов врожденного (нейтрофилы, моноциты/макрофаги, дендритные клетки, NK- и Т-NK-лимфоциты) и приобретенного (адаптивного) иммунитета (Т- и B-клетки, которые ответственны за клеточный и гуморальный иммунный ответ) (Ильина Н.И., Латышева Т.B., Пинегин Б.B. и др., 2000; Хаитов Р.М., Ярилин А.А., Пинегин Б.B., 2011; Ильина Н.И., Латышева Т.B., Сетдикова Н.Х., 2011; Хаитов Р.М., Ильина Н.И., 2015).

Врожденный или «естественный» иммунитет, являясь более древним, реализуется без распознавания чужеродных АΓ, не требует предварительного контакта с микроорганизмами или их антигенами и служит фундаментом, на котором развертываются антигенспецифические процессы.

Приобретенный или адаптивный (антигенспецифический) иммунитет проявляет свою активность после длительного и сложного процесса, связанного с размножением лимфоцитов и их дифференцировкой в эффекторные клетки и т.п. С понятием «иммунитет» чаще отождествляют его антигенспецифическую составляющую.

Только к 1960-м годам стало очевидно, что в развитии иммунной системы возможны врожденные дефекты, приводящие к недостаточности иммунного ответа и развитию иммунодефицитного состояния (ИДС), получившие название «первичные иммунодефицитные состояния» (ПИДС).

ПИДС - это врожденные нарушения системы иммунитета, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких ее компонентов: клеточный и гуморальный иммунитет, фагоцитоз, система комплемента и др. Несмотря на относительную редкость ПИДС, они занимают значительное место в структуре заболеваемости и смертности в развитых странах.

ИДС означает дефицит способности распознавать, элиминировать из внутренней среды организма и запоминать агенты чужеродной генетической природы, прежде всего инфекционные. В клинической практике вместо ИДС часто используют термин «иммунологическая или иммунная недостаточность» (ИН), что вполне допустимо.

Однако воздействие на иммунную систему даже здорового человека неблагоприятных факторов (как экзогенных, так и эндогенных) приводит к нарушению функционирования иммунной системы (дисфункции), носящего чаще обратимый характер.

Понятие о вторичных иммунодефицитных состояниях стало формироваться значительно позже, только в 1970-х годах, несмотря на то, как нетрудно предположить, распространены они, несомненно, чаще и/или существовали всегда.

Вторичная иммунная недостаточность - расстройство функционирования иммунной системы, развивающееся в постнатальном периоде или у взрослых, которое характеризуется нарушением процессов дифференцировки, пролиферации и адаптации клеток иммунной системы, и не являющиеся результатом генетических дефектов.

Тем не менее именно вокруг проблем вторичных иммунодефицитных состояний до настоящего времени отсутствуют единые мнения как по терминологии, механизмам развития, так и тактике ведения пациентов.

Это можно объяснить тем, что и в настоящее время часто бывает сложно дифференцировать роль наследственных и ненаследственных (индукторных) факторов в развитии иммунной недостаточности.

Совершенно очевидно, что иммунный ответ на любые воздействия тоже зависит от наследственности. Практическому врачу, в первую очередь педиатру, нередко бывает трудно определить причину частых рецидивирующих заболеваний (так называемые ЧДБ), поскольку чувствительность организма к инфекции (вирусы, бактерии, грибы), как и устойчивость к ним, является генетически детерминированной.

Однако на частоту обострений и тяжесть течения инфекций влияют не только наследственные, но и другие средовые факторы, преморбидный фон и другие показатели, которые необходимо знать и учитывать.

В связи с этим важнейшее практическое значение имеет установление роли наследственных и ненаследственных факторов в механизме формирования иммунной недостаточности, что служит мотивацией для создания новых патогенетически обоснованных методов терапии и профилактики ИДС.

Более того, от вычленения ведущей роли генетических и/или негенетических факторов формирования иммунного ответа зависят методы назначенного лечения, которые принципиально различны при разных проявлениях ИДС.

Вторичные иммунодефицитные состояния (ВИДС) или вторичная иммунная недостаточность (ВИН) развиваются после воздействия патогенных постнатальных ненаследственных факторов (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 1996, 2000).

Наиболее часто ВИН развивается среди групп риска, в частности, у лиц определенного возраста (дети раннего возраста, пожилой и старческий возраст), у лиц, подвергающихся постоянному воздействию стресса, радиационного, химического фактора, у беременных и др. (табл. 3-1).

Причины и факторы, способствующие формированию ВИН у взрослых и детей

В механизме формирования ВИН особое значение имеют:

SIRS характеризуется наличием двух или более из следующих признаков: изменение температуры тела ≥38 или ≤36 °С; тахикардия (частота сердечных сокращений ≥90 в минуту); одышка (частота дыхательных движений >20 в минуту) или гипервентиляция (РаСО₂ ≤32 мм рт.ст.), изменение содержания лейкоцитов в периферической крови (уровень лейкоцитов в крови >12×10⁹ или <4×10⁹ клеток/мл либо незрелых форм >10% (Ярилин А.А., 2010).

КЛАССИФИКАЦИЯ ВТОРИЧНОЙ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

ВИН различают по форме, обратимости дисфункции иммунной системы, вариантам течения, что определяет выбор проводимой терапии.

ОСНОВНЫЕ ФОРМЫ ВТОРИЧНОЙ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Приобретенная - развивается при поражении иммунной системы, например вирусом иммунодефицита человека (СПИД).

Индуцированная - обусловлена влиянием на иммунную систему конкретных воздействий: радиационных, химических, включая химиотерапию при злокачественных заболеваниях, наличие тяжелых нейроэндокринных, обменных и других заболеваний, требующих длительного применения медикаментов, обладающих иммунодепрессивными и иммуносупрессивными свойствами и др.

Спонтанная - развивается без видимых причин и характеризуется наличием клинических признаков иммунной недостаточности в виде часто рецидивирующих гнойно-воспалительных заболеваний разной локализации и разного спектра причиннозначимых инфекционных возбудителей: бактерии, вирусы, грибы, относящихся, как правило, к условно-патогенным микроорганизмам. Эта форма ВИН встречается в клинической практике наиболее часто (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 1996, 2000).

По обратимости дисфункции иммунной системы выделяют два вида: с обратимыми и необратимыми дисфункциями.

Причины ВИН с обратимыми дисфункциями иммунной системы

Наличие BИН с обратимыми дисфункциями иммунной системы является показанием для назначения иммуномодулирующей терапии.

Причины ВИН с необратимыми дисфункциями иммунной системы

При таких формах ИДС иммуномодулирующая терапия не позволяет добиться желаемого клинического эффекта.

ДИАГНОСТИКА ВТОРИЧНОЙ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Большие сложности диагностики BИН связаны с тем, что она не является самостоятельной нозологической формой заболеваний, а лишь развивается на фоне любых других патологий, протекающих с дисфункцией иммунной системы.

B международной классификации болезней (МКБ) диагноз BИН отсутствует (за исключением СПИДа). B МКБ-10 представлены диагнозы только по первичным ИДС, и то у детей. Диагноз BИН в МКБ-10 шифруется преимущественно по основному диагнозу (гаймориты, отиты, бронхиты, пневмония и др.).

BИЧ в МКБ-10 шифруется по кодам B20-B24.

Диагноз BИН основывается на результатах анализа комплексного обследования, включающего следующие данные: анамнез жизни, анализ истории болезни, оценку клинических проявлений, результаты клинико-лабораторного обследования, результаты иммунологического обследования (по показаниям) (табл. 3-2).

АНАМНЕЗ

На основании правильно собранного анамнеза (опрос больного и изучение медицинской документации) получают сведения, позволяющие выявить:

ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВТОРИЧНОЙ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Важнейший признак ВИН - повышенная инфекционная заболеваемость: хронические вялотекущие, рецидивирующие, инфекционно-воспалительные процессы любой этиологии (вирусы, грибы, бактерии), любой локализации (ЛОР-органов и бронхолегочной системы, ЖКТ, урогенитального тракта, кожи и др.), торпидные к проводимой этиотропной терапии и др.

Для ВИН характерны:

При ВИН отмечаются изменения и в лабораторных показателях:

Дисфункции иммунной системы как врожденного, так и приобретенного генеза влияют на патогенез уже имеющегося заболевания и многих соматических болезней, способствуют присоединению и/или обострению различных инфекционно-воспалительных заболеваний, развитию осложнений и усилению тяжести клинического течения, уже имеющегося заболевания. Таким образом, очень часто пациент с BИН попадает в замкнутый круг: иммунная система (полноценная или дефектная) → неблагоприятное воздействие окружающей среды, изменяющее ее, → формирование заболевания → дополнительное воздействие, обусловленное влиянием фармакологических средств, нередко обладающих иммуносупрессивными свойствами, → дополнительные изменения иммунного ответа → присоединение инфекций и осложнений, что определяет более тяжелое течение заболевания и влияет на исход болезни.

Bсе изложенное выше свидетельствует о том, что одной из актуальных проблем в современной клинической практике являются разработка и внедрение лекарственных препаратов, восстанавливающих нарушенный иммунный ответ. К таким препаратам относятся иммунотропные средства - в первую очередь иммуномодуляторы, основные свойства и механизмы действия которых представлены в главе 2.

B связи с недостаточным освещением в медицинской литературе методических подходов к терапии BИН, считаем целесообразным более подробно остановиться на этой проблеме.

МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ ВТОРИЧНОЙ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Показания к госпитализации

Как правило, лечение BИН проводится в амбулаторно-поликлинических условиях.

Γоспитализация показана только при тяжелом и/или осложненном течении инфекционно-воспалительного заболевания.

Лечение BИН включает медикаментозные и немедикаментозные методы.

Немедикаментозное лечение включает использование элиминационных мероприятий: устранение контакта с инфекцией, с химическими, радиационными факторами и другими, снижение негативного влияния факторов внешней среды и связанной с этим повышенной заболеваемостью, ограничение воздействия стресса, борьба с полипрагмазией, организации правильного питания, соответствующего по объему и соотношению пищевых ингредиентов возрасту, сопутствующим заболеваниям и энергетическим затратам.

Рекомендуются внедрение образовательных программ для пациентов, физическое воспитание, закаливающие процедуры, физиотерапевтические процедуры и другие мероприятия, направленные на снижение заболеваемости.

Медикаментозное лечение ВИН включает использование специфических и неспецифических методов регуляции дисфункции иммунной системы.

Специфические методы регуляции дисфункции иммунной системы направлены на регуляцию иммунного ответа только в отношении определенного антигена и конкретных групп антигенов. К ним относятся вакцинация, введение специфических иммуноглобулинов и сывороток, специфическая адоптивная клеточная иммунотерапия.

Неспецифические методы регуляции иммунной системы относятся к одним из важных методов неспецифической коррекции дисфункций иммунной системы, среди которых наиболее обоснованной является иммуномодулирующая терапия с использованием иммуномодуляторов.

Иммуномодуляторы - лекарственные препараты, которые в терапевтических дозах восстанавливают нарушенные функции иммунной системы.

Врач-иммунолог назначает иммуномодулирующую терапию исходя из особенностей клинического течения заболевания, а если имеются изменения и в иммунном статусе, то иммуномодулятор назначается с учетом как клинических, так и лабораторных признаков (Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В. и др., 1999; Хаитов P.М., Гущин И.С., Пинегин Б.В. и др., 1999; Аверкиев В.Л., 2002; Колобухина Л.В., Гатич Р.З., Меркулова Л.Н. и др., 2003; Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 2003; Лусс Л.В., Мартынов-Радушинский А.А., 2013).

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ

Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с антибактериальными или противовирусными препаратами. При этом по возбудителю наносится «двойной удар»:

«Двойной удар» позволяет добиться достаточного клинического эффекта при заболеваниях, торпидных к проводимой стандартной терапии.

Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов, любых заболеваний, включая аллергические, протекающие в сочетании с ВИН, для снижения частоты рецидивов инфекционных осложнений, при онкологических заболеваниях для снижения частоты рецидивов инфекционных осложнений, стимуляции лейкопоэза, улучшения качества жизни, при проведении химио- и радиотерапии и др.

Иммуномодуляторы целесообразно включать в комплексную терапию с первых дней заболевания (вместе с этиотропными противоинфекционными средствами).

При наличии материально-технической базы применение иммуномодулятора целесообразно проводить на фоне иммунологического мониторинга. Все имеющиеся в медицинской литературе положения о принципах назначения иммуномодулирующей терапии в клинической практике носят лишь рекомендательный характер и требуют обязательной коррекции у каждого конкретного пациента с учетом многих факторов (возраст, сопутствующие заболевания и их тяжесть, особенности проводимой базисной терапии по поводу основного заболевания и многие другие).

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ

Показанием для включения в комплексную терапию заболевания иммуномодуляторов является наличие клинических проявлений ВИН:

Основные цели назначения иммуномодуляторов:

При назначении иммуномодуляторов врач отдает предпочтение тем препаратам, которые в большей степени отвечают требованиям, предъявляемым к иммуномодуляторам:

B настоящее время к наиболее перспективным и эффективным иммунотропным средствам относят иммуномодуляторы из группы химически чистых, синтетических, среди которых выделяют две подгруппы: низкомолекулярные и высокомолекулярные.

Это обусловлено тем, что при химическом синтезе в молекулу закладывают те свойства, которые хотят получить, химически синтезированные препараты отличает чистота, химически чистые иммуномодуляторы однозначно более безопасны.

В клинической практике широко используются как низкомолекулярные химически чистые иммуномодуляторы (Галавит^♠, Гепон^♠, Иммуномакс^♠, Глутоксим^♠, Аллоферон^♠ и др.), так и высокомолекулярный иммуномодулятор Полиоксидоний^♠ (ПО), который уже много лет используется в комплексной терапии любых заболеваний, протекающих в сочетании с ВИН. ПО - химически чистый препарат, который не несет на себе чужеродной антигенной нагрузки, не содержит растительных компонентов, может использоваться у пациентов, страдающих различными формами аллергопатологии, аутоиммунной и онкопатологией, не обладает побочными действиями, хорошо переносится, сочетается с любыми препаратами. Врач может назначить ПО любому пациенту, добавив его к любому курсу лечения.

С целью заместительной терапии при вторичных иммунодефицитах используют препараты иммуноглобулинов: иммуноглобулин человека нормальный, Интраглобин^♠, Октагам^♠, Пентаглобин^♠, Сандоглобулин^ρ и др., их иммуномодулирующий эффект не изучен.

ПРОГНОЗ ПРИ ВТОРИЧНОЙ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Прогноз ВИН при адекватной терапии и профилактике, как правило, благоприятный. Часто отмечается спонтанное выздоровление.

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИЙ

В настоящее время ВОЗ уделяет пристальное внимание координации деятельности в области научных медицинских исследований по наиболее важным проблемам здравоохранения и медицины, таких как сердечно-сосудистые заболевания, инфекционные, вирусные болезни, иммунология, генетика и др.

По данным ВОЗ, вторичные иммунодефициты могут формироваться при острых и хронических вирусных и бактериальных инфекциях.

Причиной развития ВИН при острых вирусных инфекциях могут служить корь, краснуха, грипп, эпидемический паротит, ветряная оспа, вирусный гепатит и другие, при хронических персистирующих вирусных инфекциях - хронический гепатит В, С, цитомегаловирусная терапия (ЦМВИ), герпетическая инфекция, токсоплазмоз и др.

Вирусы обладают свойствами, способствующими формированию ВИН за счет:

При вирусных инфекциях вирусы, инфицируя макрофаги, приводят к снижению количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, снижению бактерицидной и переваривающей активности нейтрофильных гранулоцитов, нарушают процессы презентации антигена, а также снижают способность макрофагов к поглощению и перевариванию чужеродных антигенов. Bсе это приводит к бактериальным осложнениям: отиты, пневмонии, токсический шок, менингит, сепсис и др.

Более того, сами иммунокомпетентные клетки могут быть резервуаром для размножения вирусов. Размножаясь в Т- и B- лимфоцитах, вирусы подавляют их функциональную активность, способность к синтезу цитокинов, антител, разрушению клеток-мишеней.

При тяжелых вирусных инфекциях изменения могут наблюдаться и в гуморальном звене иммунитета, в частности развитие гипогаммаглобулинемии.

BИН при бактериальных инфекциях встречается преимущественно при генерализованных инфекциях, сепсисе, перитоните и др.

При острых бактериальных инфекциях BИН, как правило, не развивается, а возможное снижение отдельных показателей иммунного ответа носит транзиторный, преходящий характер и в основном является отражением активности бактериального воспаления.

Однако формирование BИН возможно при хронических и рецидивирующих бактериальных инфекциях, в тех случаях, когда они сопровождаются накоплением в организме большого количества бактериальных антигенов, способных вызывать токсико-инфекционные эффекты, приводящие к снижению иммунного ответа.

Механизм формирования BИН при бактериальных инфекциях обусловлен:

Снижение бактерицидности ведет к вторичному инфицированию слизистых оболочек и кожи (стафилококком, кишечной палочкой, грибами Aspergillus, Candida и др.).

Снижение поглотительной активности фагоцитов и незавершенный фагоцитоз связаны со способностью ряда бактерий размножаться внутри фагоцитирующих клеток. Это характерно для стафилококковой и стрептококковой инфекций, сальмонеллеза, иерсиниоза, менингококковой и других и является одной из основных причин возникновения затяжных и хронических форм бактериальных инфекций, длительного бактерионосительства.

Таким образом, применение иммуномодуляторов в комплексной терапии инфекций, протекающих в сочетании с BИН, патогенетически обосновано и целесообразно.

Эффективность использования иммуномодулирующей терапии у больных с BИН доказана в многочисленных клинических исследованиях и позволяет добиться увеличения длительности ремиссии и снижения частоты обострений (и госпитализаций) при хронических рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях, а также служит предупреждением развития инфекционных осложнений при использовании иммуносупрессивной терапии и у лиц групп риска по ВИН.

Клиническая эффективность иммуномодуляторов при инфекциях зависит от ряда факторов: особенностей фармакологического действия иммуномодулятора, нозологической формы заболевания, стадии, степени тяжести, возраста, наличия сопутствующих заболеваний и адекватности проводимой терапии и др.

Например, у больных герпесвирусными инфекциями (ГВИ) в фазе обострения герпеса более эффективен Гепон^♠, так как он обладает способностью подавлять репликацию вируса простого герпеса и активирует иммунные механизмы защиты от герпетической инфекции. Однако, в отличие от Иммуномакса^♠, Гепон^♠ не оказывает достаточного эффекта при назначении его с целью профилактики новых обострений ГВИ.

У больных ВИН при гриппе наиболее эффективны интерфероны, например рекомбинантный ИФНα-2b [интерферон альфа-2b (Виферон^♠)], который обладает двойным эффектом: этиотропным и иммуномодулирующим, но слабо эффективны экзогенные иммуномодуляторы микробного происхождения. Эффективность интерферонов и индукторов интерферонов показана при рецидивирующих вирусных инфекциях (Халдин А.А., Малиновская В.В., 2000; Шульженко А.Е., 2000; Нестерова И.В., Малиновская В.В., Тараканов В.А. и др., 2004).

Известно, что иммунная система по-разному отвечает на внедрение различных возбудителей инфекций. В одних случаях преимущественно активируются синтез и продукция антител, в других - активация Т-клеточных и макрофагально-моноцитарных реакций. В связи с этим при выборе иммуномодулятора необходимо учитывать, чтобы иммуномодулятор активировал именно те звенья иммунитета, которые нарушаются при внедрении конкретного возбудителя инфекции.

Как показали исследования, применение ПО и других иммуномодуляторов в комплексной терапии сепсиса, гнойно-септических процессов различной локализации, перитонита, тяжелых гнойно-раневых инфекций, туберкулеза, герпесвирусных инфекций и других заболеваний у взрослых и детей позволяет снизить летальность более чем в 2 раза, уменьшить частоту гнойно-септических осложнений и сократить длительность госпитализации, восстановить нарушенные функции иммунной системы у этих пациентов (Патютко М.Ю., 1996; Халдин А.А., Малиновская В.В., 2000; Шульженко А.Е., 2000; Лусс Л.В., Некрасов А.В. Пучкова Н.Г. и др., 2000; Пинегин Б.В., Стаханов В.А., Аршинова С.С., 2001; Сетдикова Н.Х., 2002; Аверкиев В.Л., Тарасенко В.С., Латышева Т.В. и др., 2002; Аверкиев В.Л., 2002; Гординская Н.А., Пылаева С.И., Сидоркин В.Г. и др., 2002; Гришина Т.И., Ларина В.Н. и др., 2002; Бутаков А.А., Патютко М.Ю., 2004; Чадаев А.П., Нурписов A.M., Пичугин А.В. и др., 2004; Монахов А.С., Анисимов В.В., Барчук А.С., 2004; Нестерова И.В., Малиновская В.В., Тараканов В.А. и др., 2004; Латышева Т.В., Сетдикова Н.Х., 2004; Караулов А.В., Ликов В.Ф., 2004; Козлов Ю.А., 2005; Феденко А.А., 2007; Караулов А.В., 2008).

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Иммунология опухолей является одной из наиболее сложных проблем, так как в их основе лежат сложные взаимодействия между организмом, опухолью и клетками иммунной системы.

При онкологических заболеваниях наблюдаются нарушения во всех звеньях:

Вторичные ИДС при опухолях проявляются в виде бактериальных, микотических, вирусных инфекций с преимущественным поражением кожи, слизистых оболочек, органов дыхания, ЖКТ. Очень часто у онкологических больных развиваются рецидивирующие пневмонии, кожно-слизистый кандидоз, инфекции ЖКТ, сепсис. Типичным является развитие оппортунистических инфекций.

К настоящему времени накоплен большой опыт применения иммуномодуляторов в комплексной терапии онкологических заболеваний.

B.Н. Петров и соавт. (2001) в исследованиях in vitro установили повышение уровня хемилюминесцентной активности мононуклеаров и гранулоцитов у онкологических больных под влиянием Γалавита^♠. Этим можно объяснить повышение неспецифической резистентности к бактериальным инфекциям, а также эффективность химиотерапии у онкологических больных.

Эффективность применения ПО в комплексной терапии онкологических больных достоверно доказана при раке молочной железы (РМЖ), меланоме, гистиоцитозах (Чернецова Л.Ф., Зотов П.Б., 2000; Монахов А.С., Анисимов B.B., Барчук А.С., 2004; Γордина Γ.А., Короткова О.B., Киселев А.B., 2005; Феденко А.А., 2007).

Включение ПО в комплексную терапию онкологических больных позволяет снизить токсический эффект радио- и химиотерапии, снизить число инфекционных осложнений, стимулировать лейкопоэз, снизить возможность рецидива заболевания.

Опыт применения иммуномодулятора ПО показал возможность существенного улучшения качества жизни онкологических больных за счет иммуностимулирующих, антиоксидантных и детоксицирующих свойств этого препарата.

Эффективность применения ПО в сочетании с адъювантной (послеоперационной) химиотерапии оказывает положительный иммунный ответ у больных РМЖ, характеризующийся стабильной экспрессией активационных маркеров ICAM-3 (CD50), CD7, CD38, CD95, CD11b, а также экспрессией маркеров CD4, CD20, CD45RA.

Γ.А. Γордина и соавт. продемонстрировали эффективность использования ПО в комплексной терапии лимфомы Ходжкина, характеризующуюся выраженной регрессией опухолевых образований в более короткие сроки (Γордина Γ.А., Короткова О.B., Киселев А.B., 2005).

Л.Ф. Чернецова и П.Б. Зотов (2000) продемонстрировали эффективность Ликопида^♠ в комплексной терапии больных раком легкого и больных с распространенным опухолевым процессом ЖКТ, позволившей снизить число инфекционных осложнений и улучшить качество жизни пациентов.

Мы считаем, что применение иммуномодуляторов в комплексном лечении онкологических больных является перспективным направлением клинической иммунологии и онкологии.

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, В ОСНОВЕ КОТОРЫХ ЛЕЖИТ ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АГРЕССИВНОСТЬ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ

Показанием для применения иммуномодуляторов при аутоиммунных заболеваниях являются рецидивирующие инфекционные процессы, осложняющие течение основного заболевания.

Сахарный диабет (СД). При СД за счет недостаточности микроциркуляции в тканях происходят повреждение слизистых оболочек и кожи, их инфицирование - диссеминированный кандидоз, зигомикозы (Absidia, Mortierella, Mucor, Rhizopus) носовой полости и легких, отит, вызванный Pseudomonas aeruginosa и другими патогенами; как следствие - подавление функциональной активности нейтрофилов.

Особенности клинического течения сахарного диабета 1-го и 2-го типов (СД1, СД2), проявляющиеся рецидивирующими инфекциями и клиническими признаками ВИН, служат обоснованием для назначения иммуномодуляторов. СД1 относится к аутоиммунным заболеваниям, протекающим с выраженными нарушениями в системе иммунорегуляции, приводящими к избирательной деструкции инсулинпродуцирующих β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы.

У больных СД2, который характеризуется относительным дефицитом инсулина и хронической гипергликемией, развиваются характерные осложнения, чаще связанные с развитием очагов хронической инфекции различной этиологии и локализации, развитием эндотоксикоза, сосудистыми заболеваниями, торпидные к стандартной базисной терапии. Получены данные о высокой клинической эффективности ПО у больных СД.

При аутоиммунном тиреоидите ПО не предотвращает риск развития гипотиреоза и не влияет на аутоиммунные процессы в целом, что подтверждает его безопасность использования при наличии патологии аутоиммунного генеза, но за счет выраженного дезинтоксикационного эффекта включение ПО значительно улучшает общее самочувствие пациентов (Караулов А.В., 2008).

Клиническая эффективность иммуномодуляторов показана при использовании их в комплексной терапии псориаза, в механизме которого существенное значение имеют иммунные нарушения, характеризующиеся повышением содержания Т-лимфоцитов, нарастанием концентрации циркулирующих иммунных компонентов (ЦИК), повышением уровня инфекционно-пролиферативнх маркеров, нарушением интерфероногенеза и др.

Как показали клинические исследования, включение иммуномодуляторов в комплексную терапию заболеваний, в основе которых лежат аутоиммунные механизмы, позволяет значительно уменьшить тяжесть клинического течения заболевания и улучшить прогноз (сахарный диабет, нефротический синдром, аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, псориаз, а также у лиц, подвергшихся радиационному и химическому воздействию, и др.)

Включение Γалавита^♠ в комплексную терапию псориаза позволяет уменьшить инфекционные осложнения при псориазе и добиться стойкой ремиссии.

Нефротический синдром, почечная недостаточность - развиваются угнетение синтеза АТ и функциональной активности нейтрофилов, снижение экспрессии и/или функции рецепторов к константному фрагменту молекулы иммуноглобулина (Fc-фрагменту) IgG, гипогаммаглобулинемия (содержание IgG может снижаться до <200 мг%) за счет потери белков, снижение белков комплемента, что приводит к увеличению частоты обострений бактериальных инфекций. Bключение иммуномодуляторов в комплексную терапию нефротического синдрома позволяет нормализовать нарушенные иммунные показатели и добиться клинического эффекта.

При применении иммуномодулятора ПО у лиц, подвергшихся радиационному воздействию, и при аутоиммунных заболеваниях отмечено восстановление/нормализация измененных иммунологических параметров у 98% обследованных.

При включении в комплексную терапию больных ревматоидным артритом

ПО отмечено: снижение частоты ОРBИ; уменьшение болевого синдрома, утренней скованности, уменьшение числа воспаленных суставов и суставного индекса Ричи, нормализация температуры тела, отсутствие тенденции к потере массы тела, улучшение настроения и отсутствие депрессивных состояний. При лабораторном обследовании выявлено уменьшение СОЭ, С-реактивного белка, серомукоида и ревматоидного фактора и уровня гемоглобина после проведенного лечения, и это сохранялось в течение 6 мес наблюдения. Иммуномодулирующее влияние ПО оказывал на измененные параметры иммунного статуса: нормализацию содержания СD4⁺ клеток к 28-30-му дню лечения (р<0,05), тенденцию к уменьшению СD16⁺ клеток и NK-клеток, снижение концентрации IgG (р<0,05) и IgM (р<0,05), IgA на фоне уменьшения B-лимфоцитов, достоверное снижение HLA-DR⁺ клеток и рост «активных супрессоров» - СD8⁺ DR⁺.

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЛИЦ С ОСЛАБЛЕННОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ И ДЛЯ ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИИ

Иммуномодуляторы можно назначать в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий.

Ионизирующие и неионизирующие излучения. Механизм повреждающего воздействия больших доз радиации обусловлен развитием двух основных эффектов: повреждением естественных барьеров - кожи и слизистых оболочек, что способствует беспрепятственному инфицированию, и избирательному повреждению лимфоцитов и всех делящихся клеток, в том числе предшественников клеток иммунной системы и клеток, вовлекаемых в иммунный ответ.

Радиационная гибель клеток реализуется по 2 механизмам: митотическому (происходят нерепарируемые повреждения ДНК и хромосомного аппарата, что препятствует митозу) и интерфазному (гибель покоящихся клеток за счет развития апоптоза по р53/АТМ-зависимому механизму). После воздействия радиационного фактора отмечается дозозависимое снижение количества циркулирующих в кровотоке лимфоцитов, ингибируется первичный гуморальный ответ (апоптоз Т- и В-лимфоцитов), в то время как гиперчувствительность замедленного типа, клеточная аллоцитотоксичность in vitro и функции макрофагов остаются относительно интактными.

При воздействии малых доз радиации заметного нарушения иммунного ответа, как правило, не развивается, за исключением длительного воздействия радиации на организм. При длительном воздействии малых доз радиации возможно увеличение продукции цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-β, ИФН-γ. При воздействии ионизирующего излучения в небольших дозах повышается проницаемость клеточных мембран тканей, склонность к инфекционно-воспалительным заболеваниям.

К неионизирующей радиации относят электромагнитное излучение в виде радиоволн, микроволнового излучения и электрических колебаний и др. Хотя структуру атома неионизирующая радиация изменить не может, но ее воздействие способно привести к неблагоприятным последствиям. При воздействии электромагнитного излучения наблюдаются нарушения в Т-клеточном звене иммунитета, повышаются инфекционная заболеваемость и возможно развитие аутоиммунных заболеваний.

Негативное влияние на иммунный статус оказывают химические вещества соединения (соли тяжелых металлов, ароматические, алкилирующие соединения, моющие средства, дезинфектанты, пестициды, ядохимикаты и др.), широко применяемые на производствах и в быту. Химические вещества могут быть профессиональными вредностями, воздействию которых подвергаются работники химических, нефтехимических, металлургических производств и др.

Под действием химических факторов у человека может развиваться хроническая интоксикация с поражением периферических нервов, эндокринной, гепатобилиарной, мочевыделительной систем и других органов и тканей, приводящих к дисфункции иммунной системы, развитию бронхиальной астмы, аутоиммунных и аллергических заболеваний.

Неблагоприятное влияние на иммунный статус организма оказывают микробы и продукты их жизнедеятельности (чаще всего белки и их комплексы) у работников биотехнологических производств, связанных с производством антибиотиков, вакцин, ферментов, гормонов, кормового белка и др.

При нарушении питания, сопровождающегося хроническим дефицитом поступления белков, витаминов (витамин А, группа B, фолиевая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота и др.) и минералов (магний, железо, цинк и др.), развиваются различные иммунные дефекты, как в гуморальном, так и клеточном звене иммунитета: ослабление Т-клеточного ответа на митогены, снижение количества периферических Т-лимфоцитов, увеличение относительного содержания NK-клеток, подавление специфического гуморального ответа, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и других функций. Снижение витамина D, сывороточных факторов роста и дифференцировки лимфоцитов может вызывать депрессию клеточных показателей иммунитета.

Острое голодание в течение 7 сут приводит к снижению количества циркулирующих лимфоцитов и митогенстимулированной продукции ИЛ-2.

После восстановления пищевого баланса функции иммунной системы нормализуются.

При голодании тяжелой атрофии подвергается тимус как орган-мишень вследствие подавления пролиферации и апоптоз-зависимого истощения тимоцитов, преимущественно незрелых CD4⁺ CD8⁺ клеток.

Острый и хронический стресс оказывают угнетающее влияние на большинство показателей клеточного и гуморального иммунитета. Клинически это проявляется снижением резистентности к инфекциям и развитием опухолей.

Хронический стресс влияет на регуляцию экспрессии рецепторов к ΓКС, что приводит к функциональной ΓКС-резистентности и склонности к повышенной заболеваемости.

Причиной формирования BИН могут стать полипрагмазия, самолечение и бесконтрольный прием медикаментов. Как известно, многие медикаменты (ΓКС, антибиотики, цитостатики, нестероидные противовоспалительные средства, противовирусные, иммуностимуляторы и многие другие) обладают иммунодепрессивным эффектом, что приводит к дисфункции в гуморальном и клеточном звене иммунитета.

Многочисленные клинические исследования показали высокую эффективность и безопасность применения ПО с учетом многогранности фармакологического действия в иммунореабилитации лиц с клиническими проявлениями BИН, проживающих в экологически неблагополучных районах, подвергающихся воздействию радиационных, химических и других средовых факторов.

Профилактический эффект ПО установлен при углубленных исследованиях, проведенных у лиц пожилого и старческого возраста, страдающих частыми сезонными вирусными инфекциями. Предсезонное введение ПО лицам такого возраста способствовало снижению частоты и длительности обострений и госпитализации по поводу обострений заболеваний, а также нормализации измененных показателей иммунного статуса, независимо от способа введения препарата.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ ОТ КРАЙНОСТЕЙ В ИММУНОТЕРАПИИ

B последние годы отмечается тенденция к подмене этиотропной терапии назначением иммуномодуляторов. Мотивируется это тем, что в основе рецидивирования хронических заболеваний лежат несостоятельность иммунной системы и как следствие частые обострения заболеваний, торпидность к проводимой терапии, развитие осложнений.

Однако опыт показывает, что часто хронизация инфекции и торпидность к проводимой терапии связаны не со снижением функциональной активности иммунной системы, а с неадекватной терапией основного заболевания, когда не учитываются нозологическая форма болезни, степень ее тяжести, чувствительность микрофлоры к противоинфекционным средствам, возраст пациента, наличие сопутствующей соматической патологии и др.

Нередко при назначении стандартной терапии по поводу только одного инфекционно-воспалительного заболевания, без учета вышеуказанных показателей, клинический эффект может отсутствовать. Применение иммуномодуляторов в таких случаях может привести либо к частичному эффекту, либо к полному его отсутствию, что дискредитирует сам принцип иммуномодулирующей терапии, вызывая недоверие как у врача, так и у пациента к необходимости и эффективности использования иммуномодуляторов в клинической практике.

Более того, необходимо учитывать, что любой инфекционно-воспалительный процесс протекает по объективным физиологическим и патофизиологическим законам и последовательным вовлечением различных звеньев иммунной системы для защиты организма от инфекционной агрессии. Для реализации защитных реакций иммунитета у больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями требуется время, не менее 1 нед.

В связи с этим при острых воспалительных заболеваниях, если они протекают «типично», не стоит спешить с назначением иммуномодуляторов с первых дней болезни и освобождать иммунную систему от ее прямых обязанностей - защиты организма от внешней и внутренней агрессии. Тем более не рекомендуется назначать иммуномодуляторы здоровым лицам, как взрослым, так особенно детям, якобы с целью «укрепления и стимуляции иммунитета».

Необоснованное и/или частое (предсезонное) назначение иммуностимуляторов больным и здоровым лицам, у которых нет показаний к назначению иммунотропной терапии, может служить причиной развития дисфункций иммунной системы и связанных с этим заболеваний (аутоиммунные, онкологические и др.).

Существует и другое заблуждение по вопросу о применении иммуномодуляторов в общеклинической практике - это полное отрицание существования вторичной иммунной недостаточности и целесообразности использования иммуномодулирующей терапии в клинической практике.

Такое недоверие и легкомысленное отношение к проблеме ВИН являются одной из причин развития осложнений у больных с дисфункцией иммунной системы, торпидности к проводимой стандартной терапии и серьезному прогнозу.

Прежде чем выставить диагноз ВИН и назначить иммуномодуляторы, практическому врачу необходимо:

Основные ошибки врача при назначении иммуномодулирующей терапии:

Основные проблемы ВИН, возникающие в клинической практике врача первичного звена:

Как показывает практика, наиболее частыми причинами гипердиагностики BИН являются: неадекватная терапия основного заболевания, что приводит к отсутствию эффекта от проводимого лечения, неадекватная терапия сопутствующей патологии, несбалансированное питание, нарушение санитарно-гигиенического режима, воздействие хронического и острого стресса (конфликты в детском и учебном учреждениях, на работе и т.п.) и др.

Особой осторожности и строго индивидуального подхода к назначению иммуномодуляторов требуют больные с первичными ИДС.

Совершенно очевидно, что с помощью иммуномодуляторов исправить генетический дефект невозможно. Тем не менее антиинфекционная защита является многокомпонентной и с помощью иммуномодуляторов можно получить эффект повышения функциональной активности некоторых нормально функционирующих компонентов иммунной системы. Исследования показали, что включение ПО в комплексную терапию больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью позволяет у 40% пациентов увеличить длительность ремиссии гнойно-воспалительных заболеваний до года и более.

Многолетний опыт применения иммуномодулирующей терапии в клинической практике показывает, что восстановление дисфункций иммунитета должно проводиться с учетом как основных свойств иммуномодуляторов, так и особенностей этиологии и патогенеза основного инфекционно-воспалительного заболевания, стадии и степени тяжести болезни, возраста и наличия сопутствующих заболеваний.

Что нельзя делать у больных с ВИН

ОБОСНОВАННАЯ НАПРАВЛЕННОСТЬ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

Многолетний опыт применения иммуномодулирующей терапии в клинической практике уже не вызывает сомнений, что восстановление дисфункций иммунитета должно проводиться с позиций персонализированной медицины, с учетом особенностей этиологии и патогенеза основного инфекционно-воспалительного заболевания, возраста и наличия сопутствующих заболеваний, основных свойств иммуномодуляторов и других факторов, о чем указывалось в соответствующих главах.

При выборе иммуномодулятора необходимо учитывать, чтобы иммуномодулятор активировал именно те звенья иммунитета, которые нарушаются при внедрении конкретного возбудителя инфекции.

При назначении иммуномодуляторов необходимо учитывать, что каждый иммуномодулятор отличается оригинальными и уникальными свойствами, оказывает выраженный клинический эффект только при определенных формах ИДС, что определяется особенностями механизма их развития и не может быть эффективным при всех вторичных иммунодефицитах.

Ключевая роль в распознавании антигена, его элиминации из организма, запоминании контакта c антигеном, которые лежат в основе иммунитета, принадлежит лимфоцитам.

Основной мишенью большинства иммуномодуляторов в организме являются клетки макрофагально-моноцитарного ряда, которые усиливают поглощение и киллинг микроорганизмов за счет активации лизосомальных ферментов и образования активных форм кислорода; киллинг чужеродных клеток (опухолевых и вирусинфицированных); экспрессию HLA-DR-антигенов, усиливая презентацию АГ клеткам иммунной системы; синтез цитокинов (ИЛ-1, ТНФ, колониестимулирующих факторов).

Показано, что экзогенные иммуномодуляторы микробного происхождения активируют функциональную активность фагоцитов, что приводит к усилению фагоцитоза и внутриклеточного киллинга поглощенных бактерий, повышению продукции провоспалительных цитокинов, необходимых для инициации гуморального и клеточного иммунитета, и другим действиям, что впоследствии может опосредованно приводить к усилению продукции антител, активация образования АГ-специфических Т-хелперов и Т-киллеров.

Основными фармакологическими свойствами синтетических иммуномодуляторов тимического происхождения, часто используемых в клинической практике, являются: повышение поглощения и гибели захваченных бактерий лейкоцитами; усиление продукции лимфоцитами ИЛ-2, иммуномодулирующее действие на продукцию ФНО, стимуляция in vitro образования IgG, IgA, IgM, ингибиция in vitro образования IgE в культурах лимфоцитов, полученных из периферической крови больных с аллергией и др.

Основной мишенью иммуномодуляторов костномозгового происхождения в организме являются: B-лимфоциты. Эта группа иммуномодуляторов обладает способностью усиливать общую митотическую активность клеток костного мозга и их дифференцировку в сторону зрелых B-лимфоцитов, усиливать дифференцировку костномозговых клеток в сторону зрелых Т-лимфоцитов, гранулоцитопоэз и функциональную активность фагоцитов, экспрессию пан-B-клеточных антигенов, HLA-DR-антигенов, снижать экспрессию ранних B-клеточных маркеров (Sc-1 антигена) (Михайлова А.А., 1996).

Интерфероны, являясь иммунорегуляторными молекулами, оказывают действие на все клетки иммунной системы, в частности на продукцию ИФН-α и ФНО, синтезируемые на первых этапах иммунного ответа, служат мощными активаторами NK-клеток, служащих, в свою очередь, главным источником продукции ИФН-γ еще задолго до начала его синтеза Т-лимфоцитами. Индукторы интерферонов также являются противовирусными и иммуномодулирующими препаратами.

Цитокины активируют механизмы как клеточного, так и гуморального иммунитета. Фармакологический эффект цитокинов обусловлен преимущественным воздействием на клетки-эффекторы врожденного иммунитета: нейтрофилы, моноциты/макрофаги и NK-клетки. Эта группа иммуномодуляторов регулирует миграцию фагоцитов в воспалительный очаг, усиливает поглощение лейкоцитами бактерий и их внутриклеточную гибель, повышает цитотоксические свойства макрофагов и др.

Химически чистые иммуномодуляторы относятся к наиболее перспективным иммунотропным лекарственным средствам с высокой эффективностью и высоким профилем безопасности, и их группа постоянно пополняется новыми препаратами.

Грамотное и адекватное использование иммуномодуляторов для восстановления нарушенных функций иммунной системы является одной из важнейших задач современной клинической медицины и междисциплинарной проблемой.

Алгоритм ведения пациентов с ВИН

Больной с признаками BИН подлежит наблюдению врачей первичного звена, аллерголога-иммунолога. Если подтверждено наличие BИН, врачу следует:

Показания к консультации других специалистов, когда нужен консилиум

При присоединении вторичной инфекции, развитии осложнений, изменений лабораторных показателей и иммунограммы необходима консультация специалистов соответствующего профиля (иммунолог, гастроэнтеролог, инфекционист, ревматолог и другие врачи-специалисты по показаниям).

Таким образом, правильный выбор иммуномодулирующей терапии позволит получить высокий клинический эффект при самых разных заболеваниях, различающихся этиопатогенезом и особенностями клинического течения.

Несмотря на многие нерешенные вопросы механизма действия иммунотропных лекарственных средств и необходимости продолжения исследований по целесообразности их использования в лечении и профилактики многих заболеваний, сегодня можно считать эффективность их использования в клинической медицине доказанной и логически обоснованной.

А.А. Ярилин, А.Д. Донецкова

ГУМОРАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ ТИМУСА ПЕПТИДНОЙ ПРИРОДЫ («ГОРМОНЫ ТИМУСА»)

В 1959 г. J.F.A.P. Miller установил роль тимуса в дифференцировке популяции лимфоцитов, названных тимусзависимыми или Т-лимфоцитами (Miller J.F.A.P., 1959). Это побудило исследователей к поиску активных гуморальных субстанций, которые воспроизвели бы роль тимуса в развитии Т-клеток.

В 1966 г. A. Goldstein и соавт. (Goldstein A.L., Slater F.D., White A., 1966), подвергнув гомогенат тимуса теленка термической обработке и осаждению ацетоном, получили пептидный препарат, который они назвали «Тимозин»^ρ . Препарат обладал способностью усиливать исходно подавленный иммунитет мышей (в тестах с антителообразованием и замедленной гиперчувствительностью) и ускорять восстановление лимфоидных органов, опустошенных облучением. С помощью хроматографии достигнуто обогащение активных пептидов; полученный препарат, названный «Тимозин V^ρ », стал первым препаратом на основе пептидов тимуса, который был разрешен к медицинскому применению (в начале 1970-х годов) (Goldstein A.L., Thurman G.B., Cohen G.N. et al., 1975). Фракционирование выявило в нем около двух десятков пептидов, которые в соответствии с их электрофоретической подвижностью были названы α-, β- и γ-тимозинами. Определенной степенью специфичности для тимуса обладают лишь немногие из тимозинов, в частности главный компонент Тимозина V^ρ - α1-тимозин, представляющий собой N-концевой фрагмент внутриклеточного белка протимозина α, состоящего из 113 аминокислотных остатков. Протимозин α широко распространен в тканях. Функционально он связан с ремоделированием хроматина и регуляцией митоза. Образование α1-тимозина в результате процессинга протимозина, помимо тимуса, происходит в других органах и тканях (в нервной системе, моноцитах и т.д.). В связи с присутствием α1-тимозина в сыворотке крови он был причислен к гормонам тимуса.

В 1972 г. тимозиноподобная активность была обнаружена в сыворотке крови. Она исчезала после тимэктомии и поэтому обозначена как сывороточная тимическая активность. Пептид, определяющий эту активность, был назван сначала «сывороточный тимический фактор» (FTS - serum thymic factor), а позже - «тимулин». Он обнаружен также в экстрактах тимуса. Тимулин считается единственным гуморальным фактором, который пока не обнаружен вне тимуса (Goya R.G., Brown O.A., Pleau J.M. et al., 2004). Он представляет собой нонапептид, для которого не установлена молекула-предшественник и соответственно структурный ген (получен синтетический полидезоксинуклеотид, кодирующий структуру тимулина). Тимулин проявляет активность только при условии комплексирования с ионами Zn²⁺. Структура тимулина идентична у разных млекопитающих. В циркуляции он связан с белком-носителем 40-50 кДа. В сыворотке может присутствовать также белок-ингибитор тимулина.

В 1974 г. из экстрактов тимуса и селезенки были выделены тимопоэтины I и II - белки, подавляющие нервно-мышечную проводимость и способные воспроизводить некоторые этапы дифференцировки Т-клеток, что сблизило их с тимозинами. В 1979 г. была установлена структура активного пентапептида, соответствующего 32-36 аминокислотным остаткам этих белков (Arg-Lys-Asp-Val-Tyr), который полностью воспроизводит влияние целых молекул на Т-лимфоциты. Этот пептид был назван тимопентином, или TP-5. Его стали использовать с исследовательской и лечебной целью вместо целых молекул тимопоэтинов.

Некоторые характеристики упомянутых факторов тимуса представлены в табл. 4-1. Часто их объединяют в группу «гормонов тимуса», хотя, строго говоря, таковым может быть признан только тимулин, который в последние годы стал рассматриваться в связи с группой нейропептидов.

* Выделен активный фрагмент молекулы тимопоэтина (тимопентин).

Иммунофлуоресцентным методом было показано, что гормоны тимуса вырабатываются субкапсулярными и медуллярными тимическими эпителиальными клетками, экспрессирующими ганглиозид GQ, причем тимулин, α1-тимозин и тимопоэтин секретируются одними и теми же клетками (Hadden J.W., 1998; Ярилин А.А., Беляков И.М., 1996). Содержание гормонов тимуса в циркуляции уменьшается с возрастом (Ярилин А.А., Пинчук В.Г., Гриневич Ю.А., 1991). Так, уровень тимулина в крови человека достигает максимума к 5-10 годам, затем снижается до 36 лет, после чего стабилизируется на очень низком уровне до 80 лет. Введение гуморальных факторов тимуса ослабляет возрастные изменения в иммунной системе (Хавинсон В.Х., Анисимов С.В., Малинин В.В. и др., 2005). В отличие от секреции α1-тимозина, почти не чувствительной к регуляторным влияниям, выработка тимулина изменяется под влиянием различных факторов. Она подчиняется авторегуляции по принципу обратной связи. Стимулирующее действие на секрецию тимулина оказывают гормон роста, инсулиноподобный ростовой фактор-1, пролактин, ИЛ-1, большинство нейропептидов. Γормоны тимуса, в свою очередь, влияют на выработку нетимусных гормонов (особенно соматотропного, пролактина, АКТΓ, рилизинг-факторов) и цитокинов.

Изучение биологических эффектов гормонов тимуса затруднено из-за отсутствия четких данных относительно их рецепторов. Особенно мало сведений о проявлениях их активности внутри тимуса. Вероятно, они выступают в качестве кофакторов при индукции многих внутритимусных процессов и участвуют в регуляции других регуляторных факторов тимуса (цитокинов, гормонов и т.д.). Полагают, что основные клетки-мишени этих гормонов находятся вне тимуса. Вероятнее всего, это Т-лимфоциты, которые недавно мигрировали из тимуса и еще не приобрели полный набор функций, свойственных периферическим Т-лимфоцитам, в частности способности интенсивно продуцировать ИЛ-2 и ИФН-γ при активации. Действительно, тимулин и другие гормоны тимуса усиливают выработку названных цитокинов активированными Т-клетками, особенно в случае ее исходного понижения. Они усиливают также экспрессию рецепторов для ИЛ-2.

Спектр эффектов гормонов тимуса достаточно широк, но не очень хорошо очерчен. Он не ограничивается действием на Т-лимфоциты и опосредуемые ими процессы: эти факторы усиливают активность естественных киллеров, стимулируют эффекты, опосредуемые МФ и B-клетками (как правило, при участии Т-лимфоцитов). B общем виде действие гормонов тимуса можно охарактеризовать как способность корригировать вторичные (индуцированные) иммунодефицитные состояния и регулировать иммунные процессы, особенно при иммунопатологии (Ярилин А.А., 2010).

B разное время исследователями различных стран были получены другие препараты функционально активных пептидов тимуса. Так, в 1974 г. в Советском Союзе с использованием методики уксуснокислой экстракции гомогената тимуса телят B.Γ. Морозовым и B.Х. Хавинсоном был получен пептидный препарат тимуса экстракт (Тималин^♠) (Морозов B.Γ., Хавинсон B.Х., 1989). Позже он был причислен к группе цитомединов - пептидов, выделенных по аналогичиной методике из различных органов и обладающих определенной степенью органоспецифичности. Модифицировав методику, A. Goldstein, B.Я. Арион и соавт. получили препарат Т-активин [соответствующий лекарственный препарат - тимуса экстракт (Тактивин^♠)] (Арион B.Я., 1989). Украинские авторы получили препараты Bилозен^ρ и Тимоптин^ρ . Несколько аналогичных препаратов было разработано в странах Европы. B результате активной деятельности по идентификации и изучению активности пептидов тимуса на их основе были получены лекарственные препараты.

Интенсивность поисков и разработки препаратов этой группы значительно снизилась после появления публикации большой группы авторов, в которой на основании серьезного анализа был сделан вывод, что тимусные пептиды не способны обеспечить функциональное созревание Т-лимфоцитов из клеток-предшественников и заместить функцию тимуса при его отсутствии (Andrews P., 1985). Фундаментальные исследования пептидов тимуса практически прекратились, а работа по медицинскому применению препаратов на их основе существенно замедлилась. Вскоре изучение гормонов тимуса несколько оживилось в новом контексте: эти факторы стали рассматриваться как часть системы нейропептидов, широко представленных в тимусе (Savino W., Dardenne M., 2000; Кветной И.М., Ярилин А.А., Полякова В.О. и др., 2005). Изучение пептидных факторов тимуса всегда было очень популярным в Советском Союзе, а указанные события в нашей стране фактически остались незамеченными.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ ПЕПТИДОВ ТИМУСА

Общая характеристика

Все препараты, содержащие в качестве активной основы пептиды тимуса, можно разделить на три группы:

Иногда все эти препараты относят к группе тимомиметиков на том основании, что они в большей или меньшей степени воспроизводят функции тимуса, точнее, его гормонов. Это обозначение не совсем точно, поскольку эффекты этих препаратов не ограничиваются действием на развитие и функционирование Т-лимфоцитов.

Несмотря на различия в составе и химической структуре тимусных препаратов, они очень близки по биологическим эффектам и имеют сходные показания к применению, что осложняет выбор препаратов для лечения конкретных заболеваний и синдромов. Прототипом всех этих препаратов служит Тимозин V^s. Невзирая на относительно длительную историю, в клиническом применении тимусных пептидов преобладает эмпирический подход, не подкрепленный строгой доказательной базой в виде рандомизированных исследований с двойным слепым контролем. То, что всем этим препаратам приписывается тропность в отношении Т-лимфоцитов, отражает в большей степени историю открытия и изучения препаратов, чем объективную реальность; показано, что они влияют не только на Т-клетки, но и на В-лимфоциты, NK-клетки, нейтрофилы и МФ. Как и в случае гормонов тимуса, ни один из препаратов на основе тимусных пептидов не индуцирует истинную дифференцировку Т-клеток, в частности не включает перестройку генов (TCR) и не может заменить отсутствующий тимус. Действуя на Т-клетки, они, как и гормоны тимуса, скорее всего, влияют на посттимусное «дозревание» Т-лимфоцитов. Вероятно, они способствуют активации регуляторных Т-клеток, с чем связано их благоприятное действие при аутоиммунных процессах. Пептидные препараты тимуса, кроме того, стимулируют гемопоэз и регенерацию тканей, оказывают детоксицирующее действие. Механизмы большинства эффектов этих препаратов не установлены.

В связи с отмеченным все препараты на основе пептидов тимуса и их аналогов (кроме Тимодепрессина^♠) имеют примерно одинаковый спектр показаний к применению. Он включает:

Препараты данной группы - истинные иммуномодуляторы: они не влияют на нормальную иммунную систему и стимулируют лишь активность ее подавленных звеньев. В связи с иммуномодулирующим характером действия эти препараты практически не оказывают побочных эффектов. Будучи эндогенными препаратами, они совершенно лишены токсичности. Единственное противопоказание к их применению - индивидуальная непереносимость, в частности аллергия, а также беременность. Несмотря на то что рассматриваемые препараты получают из тимуса телят, их иммуногенность для человека очень низка. Именно поэтому и аллергия к пептидам тимуса - крайне редкое проявление.

КОМПЛЕКСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПЕПТИДОВ ТИМУСА

Все препараты этой группы получают методом экстракции ткани тимуса крупного рогатого скота с последующей дополнительной обработкой (термической и т.д.) и частичным фракционированием для освобождения от высокомолекулярных компонентов. Препараты содержат пептиды с молекулярной массой 1-5 кДа и выпускаются под различными коммерческими названиями. В их состав могут входить известные гормоны тимуса и другие гуморальные факторы. Многокомпонентность этих препаратов, будучи серьезным недостатком, затрудняющим стандартизацию препарата, изучение его фармакокинетики и других особенностей, определяет некоторое их преимущество, поскольку в каждом конкретном случае может проявляться активность их компонентов в соответствии с существующим «запросом». В то же время, несмотря на целенаправленные поиски, не удалось убедительно доказать, что отдельные компоненты тимуса экстрактов (Тактивина^♠ или Тималина^♠) существенно различаются по биологическому действию и между ними существует «разделение труда».

Комплексные пептидные препараты тимуса могут быть квалифицированы как мягко действующие иммуномодуляторы, практически не имеющие побочных и токсических эффектов. Ниже будут рассмотрены лишь препараты, реально фигурирующие на отечественном фармацевтическом рынке.

Тимуса экстракт (Тималин^♠, Thymalinum^♠, первоначально - Тимарин^ρ) получен в 1974 г. способом уксуснокислого гидролиза гомогената ткани тимуса теленка с последующей частичной очисткой (Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., 1989). В нем не обнаружены α1-тимозин и тимулин, но выделено несколько активных пептидов, в том числе дипептиды, на основе некоторых были созданы препараты Тимоген^♠ и Вилон^ρ. Тимуса экстракт (Тималин^♠) разрешен для применения в медицинской практике в 1982 г.

Основа фармакологического действия тимуса экстракта (Тималина^♠) заключается в способности восстанавливать нарушенную активность Ти В-лимфоцитов, их численность и соотношение, нормализовать гемопоэз и фагоцитарную активность, а также стимулировать регенерацию тканей и восстанавливать гемостаз. Важным свойством тимуса экстракта (Тималина^♠) можно считать его геропротекторное действие (способность увеличивать продолжительность жизни), показанное в экспериментах на животных. Тимуса экстракт (Тималин^♠) повышает активность аденилатциклазы и уровень внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в тимоцитах и несколько слабее в лимфоцитах селезенки. Уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в тимоцитах при этом снижается, а в спленоцитах несколько возрастает. Показания к применению тимуса экстракта (Тималина^♠) полностью укладываются в перечень, приведенный в главе 2.

В качестве побочных эффектов можно упомянуть крайне редкие аллергические осложнения (отек Квинке, обострение нейродермита и экземы) и кратковременную дисменорею.

Тимуса экстракт (Тималин^♠) выпускают в виде лиофилизованного порошка для приготовления раствора по 10 мг во флаконе. Терапию тимуса экстрактом (Тималином^♠) проводят в виде курсов продолжительностью 5-20 сут. Препарат вводят внутримышечно. Его разовая доза взрослым - 5-20 мг (детям - от 1 мг в возрасте одного года, а затем - выше), курсовая - 30-100 мг. Курс можно повторять через 36 мес. С профилактической целью рекомендуется вводить ежедневно по 5-10 мг (детям - 1-5 мг) в течение 3-5 сут.

Тимуса экстракт (Тактивин^♠, Tactivinum^♠, первоначальное название - Т-активин^ρ) получен в 1970-х годах из тимуса теленка с использованием модифицированной технологии выделения тимозина V (Арион В.Я., 1989). В препарате присутствуют тимозины, в том числе α1-тимозин. Препарат разрешен к применению в медицинской практике в 1987 г.

Фармакологическое действие тимуса экстракта (Тактивина^♠) сходно с таковым тимуса экстракта (Тималина^♠). Его основой считаются стимуляция Т-клеточного иммунного ответа при его снижении, в частности усиление выработки цитокинов (в том числе интерферонов) и активности цитотоксических Т-клеток, нормализация численности Т-лимфоцитов, соотношения Ти В-клеток, а также субпопуляций Т-клеток; кроме того, он оказывает благоприятное действие на функцию кроветворных стволовых клеток. Показания к применению соответствуют приведенным в общей характеристике препаратов. В качестве побочных эффектов тимуса экстракта (Тактивина^♠) указывают на обострение воспалительных процессов и возможность развития аллергических реакций (весьма редких).

Тимуса экстракт (Тактивин^♠) выпускают в виде лиофилизованного порошка, из которого делают раствор для подкожных инъекций, или готового 0,01% раствора. Разовая доза тимуса экстракта (Тактивина^♠) составляет от 10 до 50 мкг. Курсы лечения тимуса экстрактом (Тактивином^♠) отличаются при различных заболеваниях; чаще всего применяют короткие курсы (5-10 сут), которые повторяют в течение нескольких месяцев (до года).

К медицинскому применению в России разрешены также другие комплексные препараты, сходные по своему действию с рассмотренными выше. К ним относится Тимоптин^ρ, который получают по схеме, сходной со схемами получения Тимозина V^ρ и тимуса экстракта (Тактивина^♠). В отличие от аналогов, он содержит более высокий уровень γ-тимозина, разрешен к медицинскому применению в 1987 г. как препарат для подкожного введения. Для внутреннего применения используются российские препараты Тимактид^ρ (сублингвально) и Тимусамин^ρ (перорально). К приему внутрь с 2010 г. разрешен препарат аналогичного действия Владоникс^ρ, полученный в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук (СЗО РАМН). Препарат Тимостимулин^ρ (син.: TP-1 SERONO) выпускает швейцарская фирма Serono в виде лиофилизованного порошка для инъекций. Его применяют для устранения вторичного иммунодефицита, развивающегося на фоне вирусной инфекции, а также при аутоиммунных и аллергических заболеваниях.

ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПЕПТИДОВ, ВОСПРОИЗВОДЯЩИХ СТРУКТУРУ НАТИВНЫХ ПЕПТИДОВ ТИМУСА

В эту группу тимомиметиков входят синтетические пептиды, идентичные «гормонам тимуса» (α1-тимозин, тимулин - FTS, сывороточный тимический фактор) или их активным фрагментам (тимопентин). Эти препараты имеют весьма ограниченное применение в России и за рубежом. В частности, препарат ТB-500^ρ, производимый в Китае, является рекомбинантным аналогом β4-тимозина (ТВ 4) и используется в спортивной медицине для ускорения восстановительных процессов после травм. Синтетические аналоги α1-тимозина - Мега-реатим^ρ и тимальфазин [Задаксин^♠ (Patheon, Италия)], представленные в виде очищенных стерильных лиофилизатов, используются подкожно в комбинированной терапии хронических вирусных гепатитов (В и С) и гепатоцеллюлярной карциномы. В связи с этим можно упомянуть препарат Иммунокс^ρ (Immunox), основой которого служат тимопентин. Это единственный тимусный препарат, использованный для монотерапии злокачественной опухоли. При лечении меланомы Иммунокс^ρ вводили внутривенно по 2 г через день в течение 5 нед и наблюдали клинический ответ в 6 из 16 случаев. Для лечения злокачественных опухолей используется также THF-γ2 Тимусный гуморальный фактор γ2^ρ. В 2002 г. в России создан комплексный препарат рекомбинантного α1-тимозина и ФНО - фактор некроза опухолей-тимозин альфа 1 рекомбинантный (Рефнот^♠), который используется в терапии рака молочной железы в сочетании с химиопрепаратами. Препарат вводится подкожно в дозе 200 тыс. ЕД за 30 мин до начала химиотерапии и в течение 4 дней после ее окончания.

Достаточно благоприятно сложилась судьба отечественных препаратов, созданных на основе дипептидов, выделенных из тимуса. Фармакологическое действие и область применения этих пептидных препаратов принципиально такие же, как у комплексных препаратов тимусных пептидов. Лишь отдельные свойства могут проявляться у синтетических пептидов более четко, чем у комплексных препаратов (например, действие на гемопоэз и связанный с ним радиотерапевтический эффект Тимогена^♠). Эти препараты еще в большей степени безопасны и безвредны, чем комплексные препараты. Большое преимущество синтетических пептидов по сравнению с комплексными препаратами состоит в их стандартности и обусловленной этим более высокой стабильности и предсказуемости получаемых эффектов.

Тимоген^♠ представляет собой натриевую соль дипептида глутаминовой кислоты и триптофана (L-Glu-α-L-Trp) (Хавинсон В.Х., Синакевич Н.В., Серый С.В., 1991). Впервые он был обнаружен при исследовании состава тимуса экстракта (Тималина^♠), затем синтезирован (запатентован в 1987 г.). Препарат разрешен к применению в клинической и ветеринарной практике. Тимоген^♠ способен связываться с мембранными молекулами клеток. Установлено, что он может вызывать экспрессию генов, имеющих отношение к развитию Т-клеток. Фармакологическая активность Тимогена^♠ основана на его способности нормализовать численность и функциональную активность лимфоцитов, прежде всего Т-клеток, и соотношение их субпопуляций, нарушенные при вторичных иммунодефицитных состояниях. Тимоген^♠ нормализует как клеточный, так и гуморальный иммунный ответ, оказывает стимулирующее действие на проявления врожденного иммунитета (фагоцитоз, синтез провоспалительных цитокинов), повышает колониеобразующую активность стволовых кроветворных клеток, стимулирует регенерацию тканей. Выявлено его радиопротекторное и радиотерапевтическое действие (т.е. способность как предотвращать действие ионизирующей радиации, так и устранять его последствия). Показания к применению Тимогена^♠ совпадают с приведенными типичными показаниями к использованию препаратов тимуса.

Список заболеваний, при которых наблюдался благоприятный эффект Тимогена^♠, включает острые респираторные вирусные инфекции, грипп, вирусные гепатиты, геморрагическую лихорадку с почечным синдромом, папилломатоз, бронхолегочные заболевания инфекционно-воспалительной природы, туберкулез, псевдотуберкулез, сепсис, брюшной тиф, острую дизентерию, бруцеллез, дифтерию, кишечную форму амебиаза, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции кожи (пиодермию, фурункулез, рожу, герпес), а также атопический дерматит, острый панкреатит, перитонит, тяжелые механические травмы, синдром длительного сдавливания, ожоги. С аналогичными (преимущественно профилактическими) целями Тимоген^♠ применяют в ветеринарии. При использовании Тимогена^♠ практически не зарегистрировано побочных и токсических эффектов (10-кратное превышение дозы препарата в форме аэрозоля вызывало развитие гриппоподобного синдрома). Период полураспада препарата - 30-60 мин; полный распад происходит в течение 4-5 ч.

Тимоген^♠ выпускают в виде 0,01% раствора для инъекций (в ампулах) или закапывания (в тюбиках-капельницах), а также в виде спрея. Препарат вводят внутримышечно в виде 0,01% раствора для взрослых в разовой дозе 50-100 мкг, для детей - в зависимости от возраста. Обычно препарат применяют 3-10-дневным курсом с его возможным повторением через 1 мес. Для профилактики респираторных заболеваний используют ингаляции Тимогена^♠ (аэрозоль или капли). Вилон^ρ - синтетический препарат, воспроизводящий природный дипептид L-Glu-α-L-Lys, обнаруженный в препарате тимуса экстракта (Тималине^♠). Препарат разработан Санкт-Петербургским институтом биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН. Он разрешен к использованию в качестве косметического препарата. Вилон^ρ представляет собой тимомиметик, обладающий не только иммуномодулирующим, но и антиоксидантным действием. Там же разработан трипептид Кристаген^ρ (Glu-Asp-Pro), разрешенный к применению в качестве иммуномодулирующего средства в период реабилитации и при инфекциях различного генеза с 2012 г.

МОДИФИЦИРОВАННЫЕ АНАЛОГИ ПЕПТИДОВ ТИМУСА

Возникновение этих препаратов, иногда называемых тимусными препаратами III поколения, обусловлено желанием придать естественным пептидам новые свойства или расширить спектр их активности. Число создаваемых на этом пути пептидов постоянно возрастает; некоторые из них пополняют арсенал иммуномодуляторов, разрешенных к медицинскому применению.

Имунофан^♠ представляет собой синтетический пептид с аминокислотной последовательностью Arg-α-Asp-Lys-Val-Tyr-Arg. Его прототипом служит Тимопентин^ρ (Arg-Lys-Asp-Val-Tyr); отличие состоит в измененной последовательности 2-го и 3-го остатков и добавлении С-концевого остатка тирозина. Эта химическая модификация привела к существенному изменению свойств пептида. Препарат сохранил иммуномодулирующие свойства, характерные для Тимопентина^ρ, но приобрел ряд новых свойств, главное из которых - антиоксидантная и детоксицирующая активность. Как ИМ он действует аналогично другим препаратам из группы тимомиметиков, восстанавливая пониженную иммунную реактивность, особенно в Т-клеточном звене иммунитета; кроме того, он повышает активность естественных киллеров и кислородозависимую бактерицидность нейтрофилов, стимулирует выработку гормонов тимуса, интерферонов и некоторых других цитокинов. В качестве антиоксиданта Имунофан^♠ инактивирует свободные радикалы и перекисные соединения. При этом усиливается образование церулоплазмина, лактоферрина, активируется каталаза. Препарат оказывает защитное действие на фосфолипиды клеточной мембраны; снижает синтез арахидоновой кислоты и образование липидных медиаторов воспаления. Установлена способность Имунофана^♠ ослаблять множественную лекарственную устойчивость благодаря действию на транспортные белки.

Общая продолжительность действия Имунофана^♠ составляет 4 мес. Его эффекты осуществляются в три фазы. В течение ранней фазы (2-4 ч - 3 сут) реализуются в основном антиоксидантный и детоксицирующий эффекты. В среднюю фазу (3-10 сут) в большей степени проявляется действие препарата на факторы врожденного иммунитета (в частности, стимулируется фагоцитоз); в этот период возможно обострение воспалительных процессов. В течение медленной фазы (10 сут - 4 мес) проявляется иммуномодулирующее действие Имунофана^♠ в отношении адаптивного иммунитета: нормализуются показатели клеточного и гуморального иммунитета. Как и другие пептидные препараты, Имунофан^♠ быстро расщепляется до аминокислот и практически лишен токсического и побочного действия.

Показания к применению Имунофана^♠ практически совпадают с таковыми других пептидных препаратов тимуса (см. выше). Этот препарат чаще чем другие средства из этой группы используют при онкопатологии, особенно у детей (гемобластозы, лимфомы, папилломатоз гортани), при оппортунистических инфекциях, а также в качестве адъюванта при вакцинации. Противопоказаниями к применению Имунофана^♠ служат гиперчувствительность к препарату, беременность, ранний детский возраст (до года). Препарат выпускается в виде 0,005% раствора в ампулах, в свечах 100 мкг и в виде назального спрея 50 мкг/доза.

Тимодепрессин^♠ стал первым представителем поколения синтетических пептидов - аналогов Тимогена^♠. Он запатентован в 1996 г. и разрешен к медицинскому применению в 2000 г. Тимодепрессин^♠ представляет собой динатриевую соль синтетического дипептида D-глутамил-γ-D-триптофана. Таким образом, он отличается от Тимогена^♠ двумя признаками: в его состав входят те же аминокислоты, но в правовращающей форме, и триптофан присоединен не к α- (как в составе Тимогена^♠), а к γ-карбоксилу глутаминовой кислоты. В результате многие эффекты, свойственные Тимогену^♠, проявляются у Тимодепрессина^♠ в инвертированной форме, что позволяет отнести его к группе иммуносупрессантов мягкого действия.

Наиболее ярко эта особенность Тимодепрессина^♠ реализуется при действии на кроветворные стволовые клетки: в противоположность Тимогену^♠ он подавляет формирование кроветворных колоний при введении стволовых клеток в облученный организм, подавляет пролиферацию стволовых клеток, что обеспечивает защитный эффект при действии ионизирующей радиации и химиотерапевтических препаратов. Кроме того, он сокращает сроки восстановления популяций кроветворных клеток после воздействия цитостатиков. При аутоиммунных процессах Тимодепрессин^♠ оказывает иммуносупрессивное действие, не влияя на процесс кроветворения. Он подавляет индуцированную пролиферацию лимфоцитов. Все эффекты Тимодепрессина^♠ на кроветворные и лимфоидные клетки обратимы.

Тимодепрессин^♠ выводится преимущественно с мочой (время полувыведения - 14 ч). Как и Тимоген^♠, он обладает терапевтическим действием в широком диапазоне доз и в пределах этого диапазона практически лишен токсичности. По показаниям к применению Тимодепрессин^♠ существенно отличается от других тимусных пептидов. Его используют преимущественно при патологических состояниях, связанных с усилением иммунных процессов.

Эти показания таковы:

Противопоказаниями к использованию Тимодепрессина^♠ служат беременность, неконтролируемая артериальная гипертензия, инфекционные заболевания в острой фазе, а также индивидуальная непереносимость препарата. При его введении описано преходящее снижение числа лейкоцитов.

Тимодепрессин^♠ вводят внутримышечно или интраназально по 100-200 мг в виде 0,1% раствора 7-дневным курсом, который повторяют через 7 сут. Препарат выпускается в форме 0,1% раствора для внутримышечного и интраназального применения.

Неоген^ρ представляет собой производное Тимогена^♠, в котором к N-концевому остатку глутаминовой кислоты присоединен остаток изолейцина, т.е. трипептид L-Ile-L-Glu-L-Trp. В настоящее время препарат проходит клинические испытания в качестве иммуностимулятора и стимулятора кроветворения, в частности у больных с ослабленным иммунитетом, получающих курс радиационной или химиотерапии.

Бестим^♠ имеет формулу D-Glu-γ-L-Trp, т.е. отличается от Тимогена^♠ не аминокислотным составом, а характером связи между аминокислотами и оптической изоформой одной из них. Фармакологическое действие Бестима^♠ сходно с таковым Тимогена^♠ . Он усиливает выработку цитокинов, особенно продуцируемых Th1-клетками (ИЛ-2, ИФН-γ), а также экспрессию рецептора интерлейкина-2. Бестим^♠ выпускают в виде назальных капель и лиофилизата для приготовления растворов. Основной путь его применения - интраназальный.

В заключение можно констатировать, что рассмотренные препараты считаются мягкими иммуномодуляторами, практически лишенными побочных эффектов и осложнений. Две проблемы поддерживают определенный скепсис в отношении этих лекарственных средств: отсутствие строгих доказательств их эффективности в соответствии с требованиями доказательной медицины и сходство эффектов, затрудняющее выбор между этими препаратами при конкретных заболеваниях.

Т.В. Латышева, Н.Х. Сетдикова, Е.А. Латышева

В настоящее время врачи различных специальностей все чаще сталкиваются с трудностями в лечении как больных хроническими и острыми инфекционными заболеваниями, так и больных с аутоиммунной патологией. Зачастую основной причиной тяжелого течения многих заболеваний являются нарушения в иммунном ответе, преимущественно в системе гуморального звена иммунитета. Основа гуморального иммунитета - синтез полноценных антител к антигенам различной природы. Антитела относятся к факторам естественной защиты, они практически сразу вступают в борьбу с инфекционными агентами, и об их существовании известно уже более 100 лет. Первоначально антитела, специфически взаимодействующие с антигенами, были обнаружены во фракции γ-глобулинов сыворотки крови. Позднее было идентифицировано семейство молекул, с которыми связана активность антител, - иммуноглобулины (Ig). Антителообразование является основной функцией В-лимфоцитов. В 1946 г. Кон и соавт. описали метод выделения иммуноглобулинов из плазмы крови людей. С этого периода времени появились препараты иммуноглобулинов, которые в настоящее время широко и с успехом применяются в комплексной терапии различных заболеваний. Сначала они использовались только внутримышечно для профилактики некоторых инфекционных заболеваний, в 1960-е годы были сделаны первые попытки внутривенного применения иммуноглобулинов (ВВИГ, IVIG) у больных с врожденными дефектами гуморального звена иммунитета, т.е. стали появляться препараты внутривенных иммуноглобулинов. А с 1980-х годов их стали применять и с иммуномодулирующей целью при некоторых аутоиммунных заболеваниях, при этом препараты иммуноглобулинов считались вирусбезопасными. Однако в 1983 г. впервые был опубликован отчет о развитии гепатита С у пациента с иммунодефицитом, получавшего ВВИГ, что потребовало изменения технологии производства этих препаратов. В настоящее время на рынке представлено большое количество коммерческих препаратов ВВИГ, которые отличаются качественными характеристиками. Из многочисленных видов иммунотропной терапии по своей значимости в практическом здравоохранении в первую очередь следует выделить терапию внутривенными иммуноглобулинами. В данной главе представлен краткий обзор о свойствах иммуноглобулинов, о показаниях к их использованию, об отличиях различных препаратов ВВИГ с целью повышения качества лечения больных.

СВОЙСТВА ИММУНОГЛОБУЛИНОВ

В настоящее время структура и функции иммуноглобулиновых молекул в основном хорошо изучены, однако появление новых методик позволяет нам открывать еще неизвестные их свойства. Все иммуноглобулины имеют одинаковую структуру молекулы, состоящую из 2 идентичных легких (L) и 2 идентичных тяжелых (H) цепей. В зависимости от разновидностей тяжелых H-цепей выделяют 5 основных классов иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE, имеющих различное значение для организма.

Структурно в молекуле всех иммуноглобулинов выделяют 2 фрагмента: фрагмент, связывающий антиген (Fab), и Fc, которые определяют различные функции иммуноглобулинов (Ig) (рис. 5-1). Например, Fab-фрагмент иммуноглобулинов класса G (IgG) обладает высокой специфической антигенсвязывающей функцией. Он состоит из аминокислотных последовательностей, для которых установлена большая вариабельность, что и обеспечивает избирательность связывания отдельных антигенов. Это объясняет большое разнообразие иммуноглобулинов с различной антигенной специфичностью. Fab-фрагмент IgG способствует преципитации молекулярных антигенов, агглютинации клеточных антигенов и активации комплемента альтернативным путем. Более тонкие различия аминокислотных последовательностей Н-цепей позволяют среди IgG выделить подклассы IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, а для IgA - IgA1 и IgA2. Подклассы иммуноглобулинов отличаются своим физиологическим значением для организма.

Fc-фрагмент не обладает антигенсвязывающими свойствами, но он определяет свойства, специфичные для различных классов иммуноглобулинов. Fc-фрагмент играет большую роль в иммунном ответе, его взаимодействие с Fc-рецептором лежит в основе активации киллерных клеток, выделения медиаторов воспаления, распознавания, захвата и разрушения обсонизированных антигенов и др. Например, специфическая активация комплемента, регуляция антителозависимой цитотоксичности, трансплацентарный перенос для IgG, фиксация в тканях и распределение в клеточных жидкостях, связывание IgE с моноцитами и базофилами, он же определяет период биологического полураспада иммуноглобулинов. Таким образом, сохранение активности Fc-фрагмента определяет иммуномодулирующую активность иммуноглобулиновых препаратов.

Свойства иммуноглобулинов и их содержание в сыворотке крови представлены в табл. 5-1 (Ярилин А.А., 1999).

* IgG1 - 3%, IgG2 - 5%, IgG3 - 13%, IgG4 - 3%.

** IgG1 - 65%, IgG2 - 23%, IgG3 - 8%, IgG4 - 4%.

Иммуноглобулины различных классов играют разную роль в иммунном ответе и защитных функциях иммунной системы.

Иммуноглобулины класса М (IgM) раньше всех начинают секретироваться в процессе иммунного ответа. Они составляют около 10% общего пула иммуноглобулинов и имеют особое значение, так как являются первичными антителами, которые образуются сразу же после первого контакта с антигеном. Благодаря своей структуре, размеру и пространственной форме они обладают сильными иммунобиологическими свойствами. IgM представляет собой один конгломерат, состоящий из пяти иммуноглобулиновых мономеров, поэтому он функционально пятивалентен. IgM среди всех иммуноглобулинов проявляет самую высокую способность к активации комплемента, а также к лизису и агглютинации. Как пентамер, это антитело имеет 10 точек соединения с антигеном, которые активируются при защите против бактерий и их токсинов. Антитела IgM выполняют различные задачи: усиливают фагоцитоз бактериальных и вирусных антигенов, нейтрализуют токсины и аутоантитела, активируют и регулируют систему комплемента. Индуцированная специфическая активность комплемента и связанный с этим лизис мембраны бактериальной клетки во много раз эффективнее, чем при воздействии антител класса G. Научные исследования последних лет продемонстрировали, что при выработке человеческих моноклональных антител против эндотоксина 90% гибридомных клеток вырабатывали специфические антиэндотоксинные антитела класса IgM.

Иммуноглобулины класса IgM считаются антителами экстренной иммунной защиты. Им свойственно относительно низкое сродство к антигену, и оно не возрастает в процессе иммунного ответа, что ограничивает их биологическую активность.

Иммуноглобулины G (IgG) - антитела, на долю которых приходится основная часть (почти 70%) всего пула иммуноглобулинов, они являются адаптивными высокоспецифическими антителами, обладают высоким сродством к антигену, выполняют эффекторные и регуляторные функции, обеспечивая защиту организма от микроорганизмов и их токсинов. Они опсонизируют патогены и повышают фагоцитоз, нейтрализуют антигены и аутоантитела, стимулируют пролиферацию и созревание иммунокомпетентных клеток. Опосредованно через воздействие на активность лимфоцитов и моноцитарных клеток они контролируют выброс про- и противовоспалительных цитокинов. Имеются биологические различия в подклассах иммуноглобулинов IgG. Классическими носителями свойств антител являются Th2-зависимые IgG1-антитела, на долю которых приходится более 50% всего количества сывороточных иммуноглобулинов. Они наиболее полно проходят фазы созревания аффинитета, обладают высоким сродством к Fc-рецепторам всех типов. Поэтому эти антитела опсонизируют клетки-мишени, активируют NК-клетки, армируют макрофаг, активируют комплемент. Аналогичными свойствами обладают Th1-зависимые IgG3-антитела. Для IgG4-антитела не свойственно связывание комплемента, он не взаимодействует с белком А золотистого стафилококка; IgG2-антитела плохо проникают через плаценту, образуются на действие углеводных антигенов. У здоровых людей разрушение и ресинтез IgG находится в равновесии, причем стадией, определяющей скорость, является связывание с Fc-фрагментами.

Таким образом, антитела класса IgG являются частью адаптивного (приобретенного иммунитета), основными высокоспецифичными антителами защиты от патогенов и токсинов.

Иммуноглобулины класса A (IgA) у людей составляют от 15 до 20% общего пула иммуноглобулинов, причем в плазме присутствует самая малая часть, основная концентрация присутствует в секретах слизистых оболочек, выполняя функцию их специфической локальной защиты. Сывороточные антитела класса IgA служат преимущественно для нейтрализации вирусных и бактериальных токсинов. Связываясь с Fc-альфа-рецепторами на моноцитарных клетках, они могут стимулировать биосинтез компонента комплемента С3 и модулировать высвобождение цитокинов.

Иммуноглобулины класса Е (IgE) у здоровых людей имеют очень низкую концентрацию - менее 1% общей концентрации иммуноглобулинов. Они участвуют в противопаразитарной защите, являются главным фактором аллергической реакции гиперчувствительности немедленного типа, что связано с их родством к рецепторам тучных клеток.

Иммуноглобулин класса D (IgD) составляет менее 1% общего пула иммуноглобулинов, его биологическое значение до настоящего времени неизвестно. Считается, что он является антигенспецифичным рецептором на поверхности лимфоцитов.

Таким образом, именно IgG- и IgM-антитела являются определяющими в противоинфекционной защите. IgG - высокоспецифичные антитела, основной фактор борьбы с внутриклеточными патогенами: опсонизируя клетки, эти антитела делают их доступными для антителозависимого клеточного цитолиза и фагоцитоза, а связываясь с макрофагами, способствуют разрушению инфицированных клеток. IgM-антитела - основной фактор нейтрализации экзотоксинов.

Однако для синтеза полноценных иммуноглобулинов необходим определенный период времени (см. табл. 5-1). Если для синтеза IgM нужно всего 6 дней, то для синтеза IgG - почти месяц. Учитывая разнообразие механизмов реализации иммунного ответа с участием иммуноглобулинов, представляется актуальным необходимость использования уже готовых препаратов иммуноглобулинов в различных клинических ситуациях.

ПРЕПАРАТЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

В настоящее время на рынке существует большое количество коммерческих препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВВИГ, IVIG).

Все применяющиеся иммуноглобулиновые препараты представляют собой полиспецифичные иммуноглобулины, преимущественно IgG, изготовленные из плазмы здоровых доноров. Вследствие большого числа доноров препараты ВВИГ имеют широкий спектр антител, синтезируемых плазматическими клетками, в результате активации адаптивного (приобретенного) иммунитета против часто встречаемых чужеродных антигенов, и естественные аутоантитела.

Коммерческие препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения отличаются страной заготовки плазмы и производства препарата, использованием технологий высокой очистки, содержанием IgG, IgA, IgМ, по уровням концентрации агрегантов IgG, содержанием добавок (сахароза, фруктоза, сорбитол и др.), pH, комплемент-активирующей активностью, наличием Fс-фрагмента, степенью безопасности и т.д. (табл. 5-2 и 5-4). В зависимости от страны, где проживают доноры, спектр антител в иммуноглобулиновых препаратах может быть различен и соответствовать тем заболеваниям, которые встречаются в данном регионе. Даже по приблизительным оценкам, в стандартных поливалентных ВВИГ могут определяться антитела к 17 бактериальным антигенам, 21 антигену вирусов, 6 антигенам грибов и простейших (Schwartz R.S., 1987). Единые требования для изготовления препаратов иммуноглобулинов были определены ВОЗ еще в 1982 г.

Требования ВОЗ к ВВИГ:

Учитывая, что агрегаты иммуноглобулинов G могут вызывать нежелательные побочные эффекты, такие как тахикардия, одышка, кожная сыпь и другие, неспецифическую активацию системы комплемента; а присутствие гемолизинов, активаторов прекалликреина, консервантов, активированных энзимов и других токсичных веществ может приводить к тяжелым анафилактоидным реакциям; а присутствие иммуноглобулинов А у пациентов с дефицитом IgA может спровоцировать развитие истинной анафилаксии, были сформулированы и основные требования к современному препарату иммуноглобулинов для внутривенного введения. Стандарты для выпуска препаратов ВВИГ установлены Европейской и Американской Фармакопеями. Важным считается ограничение комплемент-активирующей активности и концентрации агрегантов IgG при сохранении Fc-фрагмента (см. табл. 5-2).

Идеальный препарат иммуноглобулина G должен был бы содержать только мономерную формулу молекулы, сохраняющую все функции. Однако различные технологии получения ареактогенных и вирусбезопасных препаратов приводят к тому, что препараты могут отличаться как от идеала, так и между собой. Кроме иммуноглобулинов в препарат могут входить растворимые рецепторы лимфоцитов (CD4, CD8), белки главного комплекса гиcтocoвмecтимocти человека (HLA), некоторые цитокины и т.д. Распределение субклассов IgG в коммерческих препаратах должно соответствовать профилю нормальной сыворотки (Алешкин В.А., Лютов А.Г., 1998; Мостовская Е.В., 2004; Radosevich M., Burnouf T., 2010). В табл. 5-3 и 5-4 представлены сравнительные характеристики некоторых коммерческих препаратов.

Необходимо учитывать осмолярность коммерческих препаратов. Гиперосмолярные по отношению к плазме крови препараты ВВИГ с большей вероятностью могут вызывать нарушения функции почек, и это необходимо учитывать при использовании их у больных с почечной недостаточностью. Также необходимо учитывать наличие стабилизаторов в препаратах ВВИГ. Например, иммуноглобулины, содержащие сахарозу, не рекомендуются больным с почечной патологией. Больным с непереносимостью фруктозы не показаны иммуноглобулины, содержащие сорбитол (Dantal J., 2013).

ВВИГ различаются по содержанию основных классов иммуноглобулинов и по концентрации специфических антител.

ПРАКТИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

1-я группа - стандартные, поливалентные препараты ВВИГ, которые содержат только IgG, остальные классы иммуноглобулинов должны отсутствовать или не превышать 2% (см. табл. 5-4). К ним относятся Габриглобин^♠, Гамунекс^♠, Октагам^♠, Иммуновенин^♠, Интратек^♠, Иммуноглобулин нормальный человеческий^♠ для внутривенного введения, И.Г.Вена^♠, Привиджен^♠ и др. Механизм действия и клинический эффект этих препаратов сравним. Они различаются по спектру антител, который зависит от той страны, где проживают доноры, и их разнообразие зависит от количества доноров. Они отличаются по вирус-безопасности, несмотря на то, что каждый производитель стремится получить наиболее безопасный препарат, по степени очистки, дополнительными составляющими, которые определяют побочные реакции, по требованиям, применяемым к их хранению, по цене. Иммуноглобулиновые препараты, появившиеся в 1990-х годах, обладают высокой степенью очистки с сохранением активности Fc-фрагмента. Реализация биологических свойств иммуноглобулинов осуществляется за счет взаимодействия с клетками организма, благодаря присутствию на них Fc-рецепторов. Имеется несколько типов Fc-рецепторов, которые различаются по своей биологической значимости и фиксации на различных клетках. Они обладают способностью либо стимулировать, либо угнетать реакции клеток в ответ на связывание с IgG или с комплексом антиген-антитело (Gern J.E., 2002; Siragam V., Crow A.R., Brinc D. et al., 2006). Эти препараты наиболее безопасны по развитию анафилактических реакций, особенно при необходимости постоянной заместительной терапии у больных со стойким снижением синтеза иммуноглобулинов и при необходимости использования высоких доз при иммуномодулирующей терапии. Необходимо отметить, что наши многолетние наблюдения, а также работы зарубежных исследователей свидетельствуют о том, что между препаратами иммуноглобулинов G (Габриглобин^♠, Октагам^♠, Интратек^♠, И.Г.Вена^♠, Привиджен^♠ и др.) разницы в клинической эффективности нет, однако по переносимости препараты могут отличаться в связи с наличием в них различных стабилизаторов и разным уровнем концентрации белка и т.д. Несмотря на это, препараты, содержащие IgG, являются взаимозаменяемыми (Латышева Т.В., 2009; Schiff R.I. et al, 1997).

2-я группа - поликлональные ВВИГ, обогащенные IgM и IgA, представлена единственным препаратом, не имеющим аналогов, под торговым названием Пентаглобин^♠ - иммуноглобулин, содержащий 76% G, 12% A, 12% M.

3-я группа - специфические гипериммунные иммуноглобулины: антицитомегаловирусный ВВИГ - Неоцитотект^♠ [иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный (Цитотект^♠)] и иммуноглобулин, обогащенный антителами к HBsАg, - Неогепатект^♠.

Использование гипериммунных плазм позволяет приготовить препараты целенаправленного действия. Например, Цитотект^♠ готовится из гипериммунной плазмы, которая содержит повышенную концентрацию антител к ЦМВ, а Неогепатект^♠ - из плазмы, с повышенным содержанием антител к вирусу гепатита В. Необходимо помнить, что все препараты содержат антитела к ЦМВ, к гепатитам, но в концентрациях, соответствующих среднепопуляционным. Поэтому для лечения этих инфекций с успехом могут использоваться все иммуноглобулиновые препараты, но предпочтение по эффективности отдается Цитотекту^♠ и Неогепатекту^♠, как препаратам с более высоким уровнем антител по отношению к вышеуказанным инфекциям.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

По данным мировой литературы, Европейской Фармакопеи и департаментов регистрации лекарственных средств Европы и Америки, показания для назначения внутривенных иммуноглобулинов с лечебной целью разделены на группы заболеваний, при которых эффективность доказана, вероятна и возможно будет доказана (Кондратенко И.В., 2001; Лютов А.Г., Алешкин В.А., Платонов А.В. и др., 2003; Ярцев М.С., 1992; Berkman S.A., Lee M.L., Gale R.P., 1990; Barandun S., Isliker H., 1986).

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ВНУТРИВЕННЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ

(Евченко Т.А., 2000; Лазанович В.А., Просекова Е.В., 2014; Durandy A., Kaveri S.V., Kuijpers T.W. et al., 2009; Kazatchkine M.D., 1996; Newland A.C., 1989)

Анализируя вышеуказанные данные и имеющиеся публикации, как в нашей стране, так и за рубежом, необходимо отметить, что все показания к использованию препаратов ВВИГ могут быть объединены гораздо проще по цели необходимого лечения: заместительная терапия у больных с нарушением гуморального звена иммунитета, как врожденного, так и приобретенного характера, или иммуномодулирующая терапия с целью изменения иммунного ответа. Заместительная терапия направлена на профилактику или лечение инфекций, любой этиологии и локализации.

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ (ВОСПОЛНЕНИЕ ДЕФИЦИТА АНТИТЕЛ)

Заместительная терапия ВВИГ показана при всех состояниях, сопровождающихся снижением уровня иммуноглобулинов, либо вследствие нарушения синтеза, либо вследствие увеличения потребления:

Заместительная терапия ВВИГ при первичных иммунодефицитах с нарушением продукции антител является наиболее изученной областью использования этих препаратов. Применение ВВИГ у этой категории больных является основным методом лечения, который позволяет продлить им жизнь, а своевременное начало терапии - снизить процент инвалидизации. Эта группа первичных иммунодефицитов характеризуется высокой частотой хронических и рецидивирующих гнойно-воспалительных инфекций различной локализации, более редко у них встречаются тяжелые случаи энтеровирусных полирадикулоневритов и поствакцинального полиомиелита. У больных первичными иммунодефицитами, которые требуют пожизненного, ежемесячного использования иммуноглобулиновых препаратов, целесообразно использовать очищенные препараты, содержащие только IgG (Коровина Н.А., Заплатников А.Л., 2003; Латышева Е.А., Латышева Т.В., 2013; Ярцев М.Н., 1992; Church J.A., Leibl H., Stein M.R. et al., 2006; Pourpak Z., Aghamohammadi A., Sedighipour L. et al., 2006).

Основные формы первичных иммунодефицитов с нарушением продукции антител, при которых основным методом лечения является заместительная терапия ВВИГ

Необходимо помнить, что больным с селективным иммунодефицитом А противопоказано переливание препаратов ВВИГ, содержащих IgA, из-за возможности развития анафилактической реакции.

Заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином G у больных с первичными иммунодефицитами

Заместительная терапия используется в режиме насыщения до достижения целевого претрансфузионного уровня IgG (лицам с впервые выявленным диагнозом либо лицам, не получавшим ранее адекватной заместительной терапии, а также после всех перенесенных серьезных инфекционных эпизодов). Лишь по достижении уровней IgG не ниже 600-800 мг/дл и при подавлении активности инфекционного процесса можно переходить на режим поддерживающей профилактической иммунотерапии.

В рандомизированных исследованиях было показано, что использование ВВИГ в дозе 0,4-0,6 г/кг для поддерживающей терапии достаточно для достижения желаемого претрансфузионного уровня, хотя в ряде случаев могут потребоваться более высокие дозы. Доза и кратность введения иммуноглобулина должны быть индивидуализированы для каждого пациента с учетом сопутствующей патологии, метаболических особенностей, наличия/ отсутствия обострения инфекционного процесса и др. (претрансфузионный уровень является лишь дополнительным параметром оценки эффективности терапии). В некоторых случаях, например у больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью с гастроэнтерологическими проблемами, кратность введения препарата может составлять 1 раз в неделю или 1 раз в 14 дней.

Схема заместительной иммунотерапии в режиме насыщения

ВВИГ: 1 раз в 3-4 нед в дозе 0,6-0,8 г на 1 кг массы тела больного, доза и кратность введения должны быть индивидуализированы в зависимости от клинической ситуации.

Схема поддерживающей заместительной иммунотерапии

ВВИГ: 1 раз в 3-4 нед в дозе 0,4-0,6 г на 1 кг массы тела больного.

При нарушениях регулярности поддерживающей заместительной иммунотерапии (при пропусках свыше 1 мес) или после всех серьезных инфекционных эпизодов необходимо возвращение к режиму насыщения.

Критерием достижения эффекта насыщения является уровень сывороточного IgG:

При адекватном возмещении дефицита иммуноглобулинов снижается частота инфекционных заболеваний, в частности тяжелых септических осложнений бактериальных пневмоний и менингитов, улучшаются показатели функции легких, снижается потребность в антибиотиках и, как следствие, уменьшается срок нетрудоспособности (Алешкин В.А., Лютов А.Г., Афанасьев С.С. и др., 2003; Киргизов К.И., Скоробогатова Е.В., 2015).

Заместительная терапия ВВИГ при заболеваниях, сопровождающихся гипогаммаглобулинемией, вследствие повышенного катаболизма или нарушения синтеза проводится по индивидуальной схеме в зависимости от исходного уровня иммуноглобулинов, степени тяжести больного и клинической ситуации.

Большое число исследований свидетельствует о высокой эффективности использования ВВИГ в комплексной терапии тяжелых бактериальных и вирусных инфекций, особенно протекающих с лейкопенией и нейтропенией. Терапия ВВИГ при сепсисе и тяжелых инфекциях имеет убедительное патогенетическое обоснование и базируется на современных представлениях о механизмах развития генерализованной воспалительной реакции организма, способности иммунной системы поддержать равновесие или восстановиться после повреждающего воздействия, а также на роли конкретных метаболитов. Механизм действия ВВИГ при этих состояниях неоднозначен. Наличие большого количества нейтрализующих и опсонизирующих антител увеличивает бактерицидную активность сыворотки, стимулирует фагоцитоз, нейтрализует эндотоксины, экзотоксины и суперантигены, способствуют комплемент-опосредованному уничтожению возбудителя. За счет взаимодействия иммуноглобулинов с Fc-рецепторами происходят модуляция системной воспалительной реакции путем ингибирования провоспалительных цитокинов и стимуляции высвобождения их антагонистов, модуляция воспалительного действия комплемента путем нейтрализации активированных факторов комплемента С3b и C4b. Анализ литературы, как отечественной, так и зарубежной, свидетельствует об эффективности ВВИГ в клинической практике профилактики и лечении гнойно-септических осложнений. При этом необходимо отметить, что при лечении и профилактике сепсиса могут использоваться любые препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения, позволяющие нормализовать уровень IgG в крови. Иммуноглобулиновые препараты, имеющие в своем составе IgG, IgМ и IgА, включены в стандарты ведения септических больных (Alejandria M.M., Lansang M.A., Dans L.F. et al., 2006; Laupland K.B., Kirkpatrick A.W., Delaney A., 2007; Manu Shankar-Hari, Spencer J., William A., 2012). Адекватное количество и периодичность введения является основой эффективного применения препаратов. К сожалению, в вопросе выбираемой дозы есть много спорных моментов. От чего она может зависеть?

Имеются работы, которые демонстрируют, что дозы ВВИГ G 9-10 мл/кг у новорожденных при тяжелых инфекционных заболеваниях (менингит, сепсис) были в 2 раза эффективней, чем 5-6 мл/кг, а дальнейшее увеличение дозы не приводило к повышению эффективности лечения. Более поздние сроки назначения препарата также снижали эффективность терапии. Авторы связывают это с тем, что, возможно, повышенные дозы обладают иммуносупресивным эффектом за счет угнетения продукции интерлейкинов и снижения экспрессии рецепторов к ИЛ-2. Вышеуказанный эффект возможен из-за наличия в препарате ВВИГ антител к соответствующим интерлейкинам и блокаде Fc-рецепторов (Донюш Е.К., 2011).

Анализ данных литературы о применении различных препаратов иммуноглобулинов с целью лечения и профилактики гнойно-септических осложнений свидетельствует о том, что до настоящего времени нет точно отработанных критериев для выбора доз. Рекомендуемые дозы выведены имперически, основываясь на потребности организма иммуноглобулинов в той или иной ситуации и скорости их синтеза. Поэтому рекомендуемые дозы не могут быть жестким стандартом для каждого больного, а должны быть корригированы в каждом конкретном случае.

Объективными показаниями обязательного включения препаратов иммуноглобулинов в комплекс ведения больных как с целью профилактически, так и лечения гнойно-септических осложнений являются: снижение уровня белка, особенно абсолютного количества γ-фракции, снижение уровня IgG.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ВНУТРИВЕННЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТЯЖЕЛЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ ПРОЦЕССОВ

Доза IgG, M, A (5% Пентаглобин^♠) - у детей 5 мл/кг 1 раз в сутки 3 дня, у взрослых курс лечения может достигать 0,8 г/кг в течение 3 дней - 1/2 дозы в первые сутки и по 1/4 дозы - 2-е и 3-и сутки, в дальнейшем по ситуации.

В связи с быстрым ростом показаний к использованию ВВИГ, учитывая особенности каждого препарата, оценивая риск возможных осложнений, можно сформулировать следующие принципы терапии ВВИГ.

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ ВНУТРИВЕННЫМИ ИММУНОГЛОБУЛИНАМИ

Иммуномодулирующая терапия ВВИГ относится к числу наименее изученных областей. Уже более 20 лет ВВИГ с успехом используются в комплексной терапии системных и аутоиммунных заболеваний (Bayry J., Thirion M., Misra N. et al., 2003; Clynes R., 2005). Убедительно доказана их эффективность при таких заболеваниях, как болезнь Кавасаки, болезнь Жильена-Барре, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, аутоиммунной нейтропении, хронической демиелинизирующей нейропатии и др. (Elovaara I., Apostolski S., van Doorn P. et al., 2008; Meythaler J.M., Miller R.G., Sladky J.T. et al., 2003; Mussano E.D., Onetti L.B., Cadile I. et al., 2012; Nimmerjahn F., Ravetch J.V., 2007). Предполагаемые механизмы, которые обеспечивают клинический эффект ВВИГ, при этих заболеваниях сложны и до конца не изучены. Считается, что клинический эффект достигается в результате блокады Fc-рецепторов или в результате взаимодействия различных участков экзогенных антител с эндогенными иммуноглобулинами. Эффективность высоких доз ВВИГ при заболеваниях, в патогенезе которых ведущую роль играют аутоантитела, связывают с нарастанием катаболизма IgG, в том числе и аутоантител. ВВИГ тормозят активацию белков системы комплемента, что лежит в основе эффективности терапии заболеваний с комплемент-опосредованным повреждением тканей (например, при дерматомиозите, миастении и др.). Регуляция секреции цитокинов ВВИГ, а именно торможение продукции провоспалительных цитокинов моноцитами и макрофагами, лежит в основе лечения острых воспалительных заболеваний, таких как синдром Кавасаки. Антиидиотипические антитела, находящиеся в препаратах ВВИГ, связываются и нейтрализуют патогенные антитела (аутоантитела, например: к тиреоглобулину, VIII фактору свертывания, к нейтрофилам) и препятствуют их взаимодействию с аутоантигеном. Супрессивные эффекты ВВИГ могут быть краткосрочными или длительными. При краткосрочном эффекте титр аутоантител быстро снижается вследствие пассивного переноса нейтрализующих антиидиотипических антител. Однако эффект, сохраняющийся длительнее, чем период полувыведения препарата, обусловлен влиянием ВВИГ на рецепторы В-лимфоцитов, что по принципу обратной связи приводит к снижению продукции собственных иммуноглобулинов, в том числе и патологических. Механизмы, лежащие в основе угнетения пролиферации Т- и В-лимфоцитов, еще не изучены. В работе A.В. Janke показано, что при обработке Т-лимфоцитов ВВИГ в культуре Т-лимфоцитов и микроглии снижались уровни ФНО-α и интерлейкина 10 (Janke A.D., Yong V.W., 2006). Полученные данные расширяют понимание того, как ВВИГ могут влиять на воспалительные процессы в ЦНС при аутоиммунных воспалительных заболеваниях. Кроме того, показано, что внутривенное введение иммуноглобулинов активирует Т-лимфоциты, что приводит к снижению их взаимодействия с микроглией.

Иммуносупрессивный эффект ВВИГ отмечается при использовании высоких доз препарата. Учитывая высокую стоимость лечения, в нашей стране этот вид терапии применяют крайне редко. С иммуномодулирующей целью используются только стандартные препараты ВВИГ G.

Рекомендуемые дозы с иммуномодулирующей целью и кратность курсов различны при разных заболеваниях.

Например:

БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ВНУТРИВЕННЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ

В связи с накоплением знаний по механизмам действия препаратов иммуноглобулинов, быстрым расширением показаний к их применению, использованием разных доз препаратов, открытием новых возбудителей вирусных инфекций, актуальной для клинической иммунологии является проблема безопасности лечения ВВИГ.

Во-первых, при использовании донорской плазмы существует риск, связанный с производством иммуноглобулинов. Для снижения этого риска производителями препаратов иммуноглобулинов проводится тестирование донорской крови на различные вирусные инфекции, используются промышленные инактивационные методики при производстве препаратов (Stucki M., Boschetti N., Schafer W. et al., 2008).

Во-вторых, проблемы безопасности связаны с переносимостью и побочными реакциями, которые, по литературным данным, встречаются примерно у 5% пациентов. Наиболее часто отмечают реакции, связанные с нарушением режима введения препарата (скорости введения, концентрации), они проявляются через 30-60 мин после начала инфузии, в большинстве случаев они протекают в легкой форме. Клинически они проявляются тошнотой, рвотой, болями, лихорадкой, гемодинамическими нарушениями. Профилактикой их развития является соблюдение инструкции по введению препарата. Купируется развившаяся реакция прекращением введения препарата, антипиретиками, антигистаминными и, при необходимости, системными глюкокортикостероидами. Редко генерализованные нежелательные лекарственные реакции на ВВИГ возникают спустя несколько суток после инфузии. Считают, что нежелательные реакции на введение ВВИГ связаны с наличием агрегантов иммуноглобулинов, которые активируют комплемент, присутствием вазоактивных протеаз, цитокинов и других медиаторов воспаления (Латышева Т.В., Латышева Е.А., 2013; Супотницкий М.В., Елапов А.А., Борисевич И.В. и др., 2015; Wittstock M., Benecke R., Zettl U.K., 2003).

Серьезные анафилактические реакции могут возникать при лечении ВВИГ, содержащими IgA, у пациентов с селективным дефицитом IgA. Развитие этой реакции связано с наличием анти-IgA антител в сыворотке крови пациента. Профилактика таких реакций - обследование больных и своевременная постановка диагноза, переливание этим больным только препаратов иммуноглобулинов, не содержащих IgA. Купирование реакции осуществляется по стандартам ведения больных анафилаксией, с использованием катехоламинов (эпинефрин, допамин) и системных глюкокортикостероидов.

У тяжелобольных с нарушением сердечной деятельности высок риск развития сердечной недостаточности и/или повышения артериального давления. Сердечно-сосудистая недостаточность чаще развивается на введение гиперосмолярных ВВИГ, в то время как повышение давления чаще индуцируется калликреином, содержащимся в препаратах.

Редко на применение ВВИГ развивается почечная недостаточность, отмечено, что она чаще наблюдается при использовании препаратов ВВИГ, содержащих в качестве стабилизатора сахарозу. В связи с этим данные препараты не рекомендовано использовать у больных с почечной патологией.

В-третьих, проблема безопасности связана с применением высоких доз иммуноглобулинов. Использование высоких доз может приводить к развитию обратимой почечной недостаточности, гемолизу, диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС), гемолитической анемии. Механизм развития гемолиза и внутрисосудистого свертывания связывают с конфликтом по системе АВ0, а гемолитическую анемию - с наличием анти-D-изоагглютининов. В литературе описаны единичные случаи асептического менингита. Механизм подобного рода осложнений и пути их профилактики нуждаются в дополнительном изучении.

Таким образом, препараты иммуноглобулинов прочно вошли в клиническую практику. Они являются современными, высокоэффективными и в ряде случаев жизненно необходимыми для лечения больных препаратами. Они неодинаковы с технической точки зрения, хотя очень часто эквивалентны терапевтически. Для целого ряда заболеваний эффективность иммуноглобулинов доказана в контролируемых клинических исследованиях. Их целесообразно выбирать с точки зрения фармакологического профиля, безопасности и стоимости. Однако, учитывая, что все они имеют свои особенности и могут быть причиной тяжелых реакций и инфицирования больных, целесообразно использовать их только строго по показаниям. Дополнительного изучения требует проблема регулирующего воздействия иммуноглобулинов на направленность иммунного ответа, а также на безопасность применения высоких доз ВВИГ.

Ф.И. Ершов, А.Н. Наровлянский

ИНТЕРФЕРОНЫ

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Открытие ИФН А. Айзексом и Д. Линденманном в середине ХХ в. стало одним из великих открытий в вирусологии. Первоначальное любопытство к ИФН как своеобразному биологическому феномену вскоре переросло в стойкий, все возрастающий интерес, связанный, прежде всего, с универсально широким спектром антивирусной активности этих белков. Как оказалось, система ИФН не имеет ни специализированных клеток, ни тем более органов, она существует в каждой ядросодержащей клетке, которая может быть заражена вирусом и имеет систему распознавания и элиминации чужеродной генетической информации. Позже было доказано, что синтез и функционирование интерферонов являются важным механизмом врожденного и приобретенного иммунитета, принимают участие в провоспалительном и противовоспалительном каскаде цитокинов и играют важную роль в иммунологическом надзоре за злокачественными клетками.

За 60 лет, прошедших после открытия ИФН, накоплена обширная информация об их физико-химических и биологических свойствах, выявлены основные элементы системы ИФН, изучены локализация и строение интерфероновых и регуляторных генов, определены нуклеотидная и белковая последовательности всех основных типов и подтипов ИФН. Кроме того, расшифрованы основные молекулярные механизмы образования и действия ИФН, зафиксированы структуры, распознающие патогены и повреждения клеток и приводящие к запуску ИФН-ответа, установлены пути передачи ИФН-сигнала (сигналинг), его взаимосвязь с не-ИФН-механизмами активации иммунитета, и показаны роль и место ИФН в норме и при различных видах патологии. Именно ИФН оказались первыми белками эукариот, экспрессии которых с полным сохранением их функциональной активности удалось добиться в прокариотах. Это событие стало поворотным в биологии и медицине, ознаменовав первый этап создания нового поколения биопрепаратов.

Ингибирование одной вирусной инфекцией инфекционности других вирусов впервые наблюдал Эдвард Дженнер в 1804 г., который сообщил, что герпетическая инфекция может предотвращать развитие повреждений, вызываемых коровьей оспой. Это наблюдение, по-видимому, было первым документальным описанием явления, впоследствии названным «вирусная интерференция». Подробно это явление было описано R.N. Salaman для вирусов растений в 1933 г. Подобные наблюдения сделали также P.B. White для бактериофагов в 1937 г. и M.A. Hoskins для животных вирусов в 1935 г. В 1954 г. Nagano и Kojima сообщили об ингибиции вирусного размножения в коже кроликов, которым ранее вводили УФ-инактивированный вирус коровьей оспы, и, наконец, в 1957 г. при изучении интерференции, получаемой с помощью термоинактивированного вируса гриппа, Isaacs и Lindenmann обнаружили фактор, ответственный за это явление, и назвали его «интерферон».

В настоящее время ИФН отнесены к цитокинам (медиаторам иммунитета) и представлены семейством белков, обладающих антивирусной, иммуномодулирующей, противоопухолевой и другими видами активности. Обладая универсально широким спектром биологической активности, они занимают в настоящее время лидирующее положение среди других иммунорегуляторных препаратов.

Интерфероновое семейство цитокинов участвует в развитии естественной и приобретенной иммунной защиты против различных патогенов и патологических стимулов. Эти цитокины вовлечены в различные патологические процессы у человека, включая контроль развития опухолей, клеточную дифференцировку и аутоиммунитет. Всего к настоящему времени описано более 300 различных эффектов ИФН, которые и определяют медицинскую значимость препаратов этого типа. Основные биологические эффекты ИФН включают подавление роста внутриклеточных и внеклеточных инфекционных агентов вирусной и невирусной природы (хламидии, риккетсии, простейшие, бактерии); антипролиферативную активность; противоопухолевый эффект; антимутагенный эффект; антитоксическое действие; радиопротективный эффект; подавление или усиление продукции антител; стимуляцию макрофагов, усиление фагоцитоза; активацию цитотоксического действия сенсибилизированных лимфоцитов на клетки-мишени; активацию естественных киллерных клеток; стимуляцию освобождения гистамина базофилами; индукцию синтеза простагландина Е; усиление экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости; усиление или ингибицию активности ряда клеточных ферментов; усиление цитотоксического действия двуспиральных РНК (дсРНК); подавление гиперчувствительности замедленного типа; многочисленные изменения клеточных мембран; стимуляцию выработки факторов и молекул адгезии.

Для объяснения процессов, развивающихся при вирусных инфекциях, нами был предложен термин «ранние цитокиновые реакции» (РЦР). Классическим примером естественной РЦР является продукция ИФН, наблюдающаяся практически сразу же после инфицирования клеток. Это наиболее распространенный вариант ответа организма на внутриклеточный паразитизм, когда вирусы сами играют роль естественных индукторов. Вновь образованные ИФН обладают способностью активировать естественные киллерные клетки (ЕКК) и цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ). В результате на первом этапе вирусного инфицирования локально (в воротах инфекции) осуществляются три взаимосвязанных события:

Важность описанных эффектов трудно переоценить, если учесть многократное в течение жизни инфицирование практически каждого человека различными вирусными агентами. В большинстве случаев РЦР ограничивается этим первым этапом, который реализуется локально на уровне инфицированных клеток, в результате чего чаще прерывается дальнейшая генерализация инфекции и болезнь не развивается.

Однако далеко не всегда исход может быть столь быстрым и благоприятным, и описанные эффекты ИФН оказываются явно недостаточными для прекращения инфекционного процесса. Подобное имеет место при высокой множественности заражения, сниженной сопротивляемости организма, дефектности систем ИФН и иммунитета, неблагоприятной экологической обстановке, действии стрессов и пр. В результате развивается острое или хроническое инфекционное заболевание, которое вызывает каскад ниже перечисленных иммунных реакций:

Естественно, подобный многофакторный ответ на вирусную инфекцию было бы идеально смоделировать лекарственными средствами, которые могли бы имитировать и предупреждать развитие инфекционного процесса, как это бывает в случае применения вакцин. Частично, как показано в настоящей главе, это может быть достигнуто при использовании ряда известных иммуномодуляторов, в том числе ИФН.

Для контроля in situ состояния системы ИФН нами в 1986 г. была разработана на основе биологических методов анализа методика определения «интерферонового статуса» (ИФН-статус), которая включает количественное выявление в сыворотке или плазме крови общего пула циркулирующих ИФН, определение способности клеток крови продуцировать ИФН-альфа и -гамма в ответ на адекватную индукцию, а также выявление ИФН, спонтанно продуцируемых клетками крови. На основании полученных данных было сделано заключение, что сниженный интерфероногенез свидетельствует о подавлении интерфероновых реакций организма и ослаблении противовирусной защиты. Было показано, что состояния с полным или частичным «выпадением» различных звеньев системы ИФН (-α/-β или -γ) являются причиной и/или следствием острых и хронических рецидивирующих вирусных инфекций. Таким образом, определение ИФН-статуса может использоваться как интегральный показатель функционального состояния системы ИФН. В настоящее время определение ИФН-статуса широко применяется в практике лабораторной диагностики нарушений интерфероногенеза, ассоциированных не только с вирусными, но и аллергическими, аутоиммунными, онкологическими и другими иммуноопосредованными заболеваниями.

ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ СИСТЕМЫ ИНТЕРФЕРОНА

К настоящему времени доказано, что ИФН-система включается на общий сигнал клеточного стресса, в том числе на повреждение ДНК, и запускает различные молекулярные пути для восстановления клеточного гомеостаза. В редких случаях ошибочное использование этих путей или избыточная активация может привести к гибели клеток. Первой линией естественной защиты против патогенов является усиление продукции ИФН.

Классификация интерферонов

ИФН сгруппированы в 3 типа - I, II и III - на основании локализации и организации генов, структурных и биохимических свойств и используемых рецепторов. Члены всех трех типов ИФН, за исключением II типа, продуцируются большинством клеток млекопитающих в ответ на различные патогенные стимулы, которые включают вирусные и клеточные нуклеиновые кислоты, бактериальные компоненты, вирусные белки, и чужеродные антигены.

В табл. 6-1 представлена современная классификация семейства ИФН.

ИФН I типа включают в себя ИФН-α, которые подразделяются на 13 различных подтипов: ИФН-α1, -α2, -α4, -α5, -α6, -α7, -α8, -α10, -α13, -α14, -α16, -α17 и -α21. Индивидуальные белки имеют молекулярную массу 19-26 кДа и состоят из 156-166 или 172 аминокислот. Все подтипы ИФН-α обладают общими консервативными последовательностями между позициями аминокислот 115-151, в то же время аминотерминальные концы вариабельны. Многие подтипы ИФН-α отличаются друг от друга только одной или двумя позициями аминокислот. ИФН-α в основном применяется в стандартной терапии волосатоклеточного лейкоза, метастазирующей карциномы почки, саркомы Капоши. Он активен против других опухолей и вирусных инфекций.

К I типу ИФН относится также ИФН-β, который представляет гликопротеин (20 кДа) и состоит из 166 аминокислот. Его широко применяют для лечения больных рассеянным склерозом, активным гепатитом В, вирусными энцефалитами, герпетической инфекцией, для больных с локальными опухолями, а также c такими злокачественными опухолями как карцинома головы и шеи, карцинома молочной железы и шейки матки, злокачественная меланома и др. Кроме того, к I типу принадлежат ИФН-δ, ИФН-ε, ИФН-αω, ИФН-к, ИФН-т, ИФН-ω, ИФН-ν и ИФН-ζ (или лимитин). ИФН-α, ИФН-β, ИФН-ε, ИФН-к и ИФН-ω существуют у людей; ИФН-δ, ИФН-αω, ИФН-т, ИФН-ν и ИФН-ζ описаны у млекопитающих (свиньи, крупный рогатый скот, другие копытные животные, кошки, мыши). Имеются данные, что некоторые ИФН, описанные у животных, имеют человеческие аналоги. Обнаружено, что ИФН-ε, в отличие от других ИФН, конститутивно экспрессируется в легких, мозге, тонком кишечнике и в тканях репродуктивного тракта.

* Подтипы ИФН-α1 и -α13 имеют те же самые белок-кодирующие последовательности, но различные последовательности в промоторе гена.

Гены, кодирующие ИФН I типа, группируются на хромосоме 9 человека. Для всех ИФН I типа на поверхности клеток существует общий рецептор (IFNAR).

В отличие от множества вариантов ИФН I типа, известен только один ИФН II типа - ИФН-γ. Ген этого цитокина локализуется у человека на хромосоме 12, а сам ИФН-γ не имеет заметной структурной гомологии с ИФН I типа и связывается с другими клеточными поверхностными рецепторами, которые известны как рецепторы для ИФН II типа (IFNGR).

В начале XXI в. был обнаружен новый класс ИФН или ИФН-подобных молекул - ИФН-λ, который представлен ИФН-λ1, ИФН-λ2 и ИФН-λ3. Эти цитокины также известны как ИЛ-29, ИЛ-28А и ИЛ-28В соответственно. Они имеют антивирусные свойства, но отличаются от ИФН I и II типов и связываются с другими клеточными рецепторами. Совсем недавно была открыта еще одна форма ИФН-λ4. Этот интерферон экспрессируется в малых дозах, и его экспрессия происходит в результате сдвига рамки считывания в гене ИФН-λ3. Молекулы ИФН-λ в настоящее время классифицированы и обозначаются как ИФН III типа.

По сравнению с одним или несколькими генными локусами ИФН II или III типов, которые занимают 5-50 kb на хромосоме, генный кластер ИФН I типа может включать до 50 безинтронных генов ИФН каждого вида и занимать 0,4-1 Mb на одной или двух хромосомах.

Многообразие физиологических функций ИФН указывает на их контрольно-регулирующую роль в сохранении гомеостаза. Система ИФН относится к числу быстрореагирующих и является одним из важнейших составляющих естественного (врожденного) иммунитета, во многом определяя течение и исход вирусных инфекций. Функционирование системы ИФН складывается из строго следующих друг за другом этапов, представляющих своеобразную цепную реакцию клеток организма (индукция - продукция - действие - эффекты) в ответ на внедрение чужеродной информации или использование индукторов ИФН.

Ключевые структуры клетки, приводящие к активации синтеза интерферона

В последние годы с открытием паттернраспознающих рецепторов (pattern recognition receptors - PRRs) было выяснено, как клетки распознают патогены и чужеродные нуклеиновые кислоты, за что в 2011 г. Брюс Бойтлер и Жюль Хоффманн (Bruce Beutler and Jules Hoffmann) как первооткрыватели Толл-подобных рецепторов (Toll-like receptors - TLRs) были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине. Известные PRRs включают следующие семейства.

Члены семейства TLRs, члены семейства NOD-подобных рецепторов (NLRs), члены семейства RIG-подобных рецепторов распознают патоген и запускают продукцию цитокинов, необходимых для эффективного естественного иммунитета. Присутствующие на плазматической мембране TLRs 1, 2 и 4 распознают компоненты клеточной стенки бактерий; TLRs 3, 7,8 и 9 распознают нуклеиновые кислоты патогена (ds/ss DNA/RNA); TLR9 - неметилированные CpG DNA; TLRs 5 и 11 - бактериальный флагеллин. TLR6 взаимодействует с TLR2 и включает ответ на бактериальные липопротеины, в то время как функция TLR10 еще полностью не понятна. NLRs распознает структуры внутриклеточных бактерий. Среди членов семейства NLR функции NOD1 и 2 исследованы лучше всего. Члены RIG-I-подобных рецепторов, по-видимому, проявляют предпочтение в распознавании специфических нуклеиновых кислот патогенов. Лизис клеток при репродукции многих вирусов сопровождается высвобождением дсРНК, которые благодаря scavenger-рецепторам (SR-a) могут проникать в соседние клетки для индукции синтеза ИФН.

Стимуляция TLRs соответствующими PAMPs или DAMPs инициирует каскады сигналов, приводящих к активации транскрипционных факторов, таких как активаторный белок 1 (activator protein 1 - AP-1), ядерный фактор-кB (NF-кB) и ИФН-регулирующие факторы (interferon regulatory factors - IRFs). Среди этих транскрипционных факторов и дополнительно к наиболее широко исследованному NF-кB (ядерный фактор кB) интерферон-регулирующие факторы (IRFs) представляют важнейшие регуляторы естественного и адаптивного иммунитета, связанные с резистентностью организма против патогенов, включая вирусы. IRFs функционируют как центральные-молекулы, которые действуют на перекрестке различных сигнальных путей и стимулируют экспрессию ИФН и воспалительных цитокинов, а также набор ИФН-стимулированных генов (ISGs) часто вне зависимости от ИФН. Сейчас IRF-семейство охватывает 9 членов у млекопитающих (IRF1-IRF9), кодируемых различными, но родственными генами. Эти факторы долгое время исследовались как транскрипционные регуляторы ИФН I типа и ISG. Однако в последние годы пришло понимание, что через активацию или репрессию различных целевых генов IRF проявляют широкий круг активности в различных биологических процессах, не ограниченных только регуляцией иммунитета и воспаления в ответ на PRR, но и связанных с онкогенезом и метаболизмом даже независимо от ИФН (рис. 6-1).

Многочисленные функции IRF зависят от специфичности связывания различных IRF с ДНК, а также от профиля экспрессии генов и/или ассоциации с другими регуляторами или корегуляторами транскрипции. Различные IRF могут определять функционирование белковых комплексов в качестве активатора или репрессора транскрипции. Практически все члены семейства IRF (кроме IRF2 и IRF6) вовлечены в антивирусный сигналинг (signaling). Например, IRF3 и IRF7 - ключевые факторы антивирусного ответа, участвуют в транскрипции ИФН-генов. В ответ на специфические стимулы IRF1 регулирует экспрессию генов ИФН I типа. При этом активация ИФН III типа через IRF1 происходит независимо от типа клеток и специфичности стимула. IRF9 в составе гетерокомплекса ISGF3 (ИФН-стимулированный генный фактор 3) управляет экспрессией большинства ISGs. Кроме того, IRF1 и IRF7 регулируют передачу ИФН сигнала в фазе амплификации ИФН-ответа. К тому же IRF1, IRF3 и IRF7 сами по себе способны индуцировать ISG, независимо от ИФН. IRF5 принимает участие в индукции воспалительных цитокинов и необходим для полноценной индукции генов ИФН I типа в плазмоцитоидных дендритных клетках.

Механизмы индукции интерферона

По современным представлениям вслед за вирусной инфекцией эпителиальных и фибробластных клеток происходит индукция ИФН I типа в 3 фазы. В первой фазе, или в фазе сенсибилизации , сенсоры врожденного иммунитета, известные как PRRs, взаимодействуют с консервативными вирусными последовательностями PAMPs. При связывании с молекулярным образом структуры, ассоциированном с патогеном (РАМР), рецепторы димеризуются, связываются с адаптерными белками и формируют мультибелковые супрамолекулярные комплексы, через которые и осуществляется передача сигнала от рецепторов до клеточного ответа. Получены данные, что в результате сенсинга TLR бактериальных продуктов активированными рецепторами рекрутируются адапторные белки TRIF (TIR domain-containing adaptor inducing interferon-beta - TIR-домен-содержащий адапторный белок, индуцирующий ИФН-β) или MyD88 (Myeloid differentiation primary response gene 88), которые относятся к группе TIR (Toll-interleukin-1 receptor) домен-содержащих белков, участвующих в передаче сигнала от TLR. Далее сигнальный каскад следует в направлении рецептор-ассоциированных киназ, подобных IRAK (interleukin-1 receptor-associated kinase 4 - киназа, ассоциированная с рецептором интерлейкина-1), TAK1 (transforming growth factor-β-activated kinase) и TBK1 (TANK binding kinase 1 - TANK-связывающая киназа 1), которые индуцируют фосфорилирование ключевых транскрипционных факторов (IRF3, IRF7, NF-кB), которые, в свою очередь, взаимодействуют с соответствующими регионами промоторов и индуцируют транскрипцию генов ИФН I типа. Сходная активация NF-кB происходит в NOD-пути, где киназы RIP2 (receptor-interacting protein 2) и TAK1 участвуют в деградации ингибиторного компонента IkBα (nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor, alpha). В RLR-пути, RIG1, MDA-5 и LCP2 определяют вирусную РНК и активируют митохондриальный антивирусный сигнальный белок (MAVS, также известный как VISA или CARDIF). Этот белок, в свою очередь, активирует IRF3, IRF7, NF-кB, cJUN/ATF2 (activating transcription factor 2) и CBP/p300 (cAMP response element-binding protein/E1A binding protein p300), которые инициируют экспрессию ИФН I типа. Транскрипция гена ИФН-β зависит от NF-кB, в то время как транскрипция генов ИФН-α, по-видимому, происходит независимо от NF-кB и осуществляется с участием IRFs.

Сигнальные пути паттернраспознающих рецепторов представлены на рис. 6-2.

Механизмы действия интерферона

Во второй, или индуктивной фазе секретируемый ИФН I типа в качестве лиганда связывается с гетеродимерным трансмембранным рецептором клеточной поверхности, состоящим из субъединиц IFNAR1 и IFNAR2. Первая связывает лиганд, в то время как последняя модифицирует рецептор в более высокое состояние аффинитета. Рецептор ИФН I типа конститутивно экспрессируется во всех клетках, в то время как синтез ИФН I типа значительно отличается во всех клеточных типах. ИФН II типа представлен единственным членом - ИФН-γ, который первично продуцируется антиген-активированными Т- и NK-клетками; макрофаги секретируют этот цитокин только в определенных ситуациях. Рецептор для ИФН-γ образуется из двух полипептидов IFNGR1 и IFNGR2, которые экспрессируются во всех клеточных типах. IFNGR1 связывается с лигандом, в то время как IFNGR2 обеспечивает специфичность сигнала. Поскольку биологически активный ИФН-γ является гомодимером, активный сигнальный комплекс является гетеротетрамером, состоящим из 2 копий IFNGR1 и IFNGR2. ИФН III типа экспрессируются только в определенных эпителиальных клетках и связывают различные рецепторы, образованные с помощью лиганд-связывающей субъединицы IFNLR1 (IL28RA) и сигнал-трансдуцирующей субъединицы IL10R2.

Несмотря на различия в рецепторах, ИФНы I и III типов индуцируют сходные целевые гены. Лиганд-связанные ИФН-рецепторы активируют генную экспрессию через Януcтирозинкиназу (JAK) - пути сигнального трансдуктора и активатора транскрипции (STAT). JAKs - нерецепторные тирозин-киназы, состоящие из JAK1, 2 и 3 и TYK2 и ассоциированные с рецепторами цитокинов и/или ростовых факторов. Для передачи ИФН-сигнала требуются, по крайней мере, 2 JAK для продуктивного ответа. Например, рецепторам для ИФН I и III типов для сигналинга в человеческих клетках необходимы TYK2 и JAK1. IFNGR для сигнальной трансдукции требуются JAK1 и JAK2. Активированные JAKs на полипептидах рецепторов фосфорилируют специфические тирозиновые остатки, которые и являются местом стыковки (docking sites) для STAT белков. STATs затем фосфорилируются с помощью JAKs по специфическому остатку тирозила (Y⁷⁰¹ на STAT1, Y⁶⁸⁵ на STAT2 и Y⁷⁰⁵ на STAT3). Фосфорилированные STATs диссоциируют от рецептора, формируют димеры и входят в ядро. В путях, индуцированных ИФН I и III типов, активируемые STAT1 и STAT2 формируют гетеродимер, в то время как в пути, индуцируемом ИФН II типа, активированный STAT1 формирует гомодимер. К гетеродимеру STAT1-STAT2 при транскрипционной активации путей сигналинга с помощью ИФН I и III типа присоединяется non-STAT-белок IRF9 (также известный как p48/ISGF3γ). Этот белок, как уже упоминалось ранее, принадлежит к транскрипционным факторам - семейству IRF. Хотя белок IRF9 имеет ДНК-связывающий домен, он слабо связывается с ДНК и не способен активировать ИФН-индуцируемую транскрипцию без ассоциации с STAT1-STAT2 комплексом. Комплекс STAT1-STAT2-IRF9, известный как ISGF3, связывается с ИФН-стимулированным элементом (ISRE), представленным в промоторных регионах многих генов. Также гомодимеры STAT1 связываются с гамма-ИФН-активированным сайтом, представленным в промоторных регионах некоторых генов. Активация STAT в ответ на ИФНы заканчивается при индукции JAK-ингибирующих белков, белков-супрессоров цитокинового сигналинга, чьи гены индуцируются STATs.

Известно, что отдельно от STAT1 ИФН-α активирует STAT3. Сообщалось, что в некоторых линиях клеток лимфомы STAT3 действует как адаптор для IFNAR, чтобы задействовать и активировать путь фосфатидил-инозитол-3-киназы. ИФН-α также активирует путь р38МАР, хотя точная мишень неясна. К тому же в гематопоэтических линиях клеток человека с помощью ИФН-α активируются и некоторые другие сигнальные молекулы, отличные от JAK-STAT. Самыми важными при этом являются активация мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) и ее нижележащие факторы, такие как рибосомальная S6-киназа и eIF4E-BP (eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1), которые контролируют трансляцию продуктов ISG. ИФН III типа также активируют JAK-SТAT-путь. IL10R2 ассоциируется с TYK2, и IFNLR1 связывается с JAK1. При связывании лиганда субъединица рецептора IFNLR1 фосфорилируется по остаткам тирозила Y³⁴³ , Y⁴⁰⁴ и Y⁵¹⁷. ИФН-λ активирует STAT3 и STAT5 в некоторых типах клеток, но биологические последствия такой активации неясны. ИФН III типа также активируют все 3 основных MAP киназы (mitogen-activated protein kinase), ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinase - внеклеточная регулируемая киназа), JNK (c-Jun N-terminal kinase - c-Jun N-концевая киназа), p38 и сигналинг PI3K (phosphoinositide 3-kinases). ИФН I, II и III типов обеспечивают быструю защиту во время ранних стадий вирусных, бактериальных или патогенных инфекций. На рис. 6-3 показаны механизмы сигналинга ИФН-стимулированных путей.

В третьей фазе, или фазе амплификации, ИФН-α/β индуцирует большинство ISG, экспрессия которых ограничивает репликацию и распространение вирусов. ИФН аутокринно и паракринно стимулируют сотни генов, вовлекаемых в антивирусную защиту различных типов клеток, а также влияют на различные процессы жизнедеятельности клеток, включая клеточную миграцию, метаболическое репрограммирование, восстановление тканей, и регуляцию адаптивного иммунитета. Эти гены координированно и одновременно регулируются через дифференциальную экспрессию и посттрансляционную модификацию относительно небольшого числа транскрипционных факторов, которые действуют вместе с транскрипционными корегуляторами и хроматин-модифицирующими комплексами внутри стимулированных клеток.

Один из основных хорошо описанных механизмов действия ИФН заключается в индукции синтеза дсРНК-зависимой протеинкиназы R (PKR - protein kinase RNA-activated) и олигоаденилатсинтетазы (OAS - oligoadenylate synthetase). Индуцируемая ИФНом PKR является внутриклеточным сенсором дсРНК и вызывает антивирусный эффект посредством ингибирования трансляции белка. PKR содержит несколько функциональных доменов, таких как дсРНК-связывающий домен в N-конце, и киназный домен в С-конце. PKR активируется при связывании с дсРНК, что приводит к аутофосфорилированию, гомодимеризации и субстратной киназной активности. PKR фосфорилирует α-субъединицу eIF-2 - фактора инициации белкового синтеза, и тем самым ингибирует синтез белка. Неактивная OAS экспрессируется конститутивно в низкой концентрации в цитоплазме большинства типов клеток, однако ее концентрация значительно возрастает при индукции ИФН. OAS становится активной при взаимодействии с дсРНК и вызывает синтез 2'-5'-олигоаденилатов, которые связывают и активируют рибонуклеазу L. Активация рибонуклеазы L приводит к деградации клеточной и вирусной РНК и индукции апоптоза через деградацию рРНК. Врожденный иммунный ответ вызывается также и в отсутствии ИФН-продукции вслед за вирусным проникновением. IRF3 играет важную роль во время такого ответа, так как его активация прямо индуцирует ISG, которые способны индуцировать антивирусное состояние. Кроме того, в антивирусный ответ также вовлекаются члены семейства фосфатидил-инозитол-3-киназы, однако этот ответ не зависит от TLR или RIG-1.

МЕДИЦИНСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ИНТЕРФЕРОНОВ

В табл. 6-2 показаны наиболее широко используемые в настоящее время препараты ИФН. Современный фармацевтический рынок представлен десятками созданных к настоящему времени препаратов этого типа.

Существующие медицинские препараты ИФН делятся по типу активного компонента на ИФН-α, -β, -γ, а по времени создания и происхождению - на природные человеческие лейкоцитарные ИФН (I поколение) и рекомбинантные ИФН (II поколение), полученные с помощью методов биотехнологии. В клинической практике используется два основных типа интерферонов человека: I тип - ИФН-альфа и -бета и II тип - ИФН-гамма.

* ПЭГ-интерфероны - рекомбинантные препараты ИФН-α, модифицированные полиэтиленгликолем, что повышает длительность циркуляции ИФН в периферической крови.

ИФН-α и ИФН-β оказывают выраженное антивирусное действие, блокируя синтез вирусных белков и подавляя другие этапы их репродукции. ИФН-α активно воздействует на иммуноциты (NK-клетки, Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги и гранулоциты), а также усиливает экспрессию мембранных антигенов I и II классов комплекса гистосовместимости (HLA).

Биодоступность интерферонов достигает 80%, а период полувыведения для ИФН-α составляет около 2 ч, для ИФН-β - 8-10 ч, а для ИФН-γ - 0,5 ч.

Кроме моновалентных препаратов ИФН созданы комбинированные препараты, в состав которых, помимо ИФН, входят дополнительные компоненты, улучшающие их фармакодинамику и повышающие их эффективность.

Так, интерферон альфа-2b (Виферон^♠) - комплексный антивирусный иммуномодулирующий препарат, состоящий из рекомбинантного альфа ИФН, витаминов ЕиС; применяется в виде ректальных суппозиториев, мази и геля. В состав препарата интерферона альфа-2b (Гриппферона^♠) входит рекомбинантный альфа-ИФН, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид и трилон Б. Применяется в виде назальных капель и спрея дозированного для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ у детей (с 0 лет) и взрослых.

В последние годы отмечаются расширение масштабов использования рекомбинантных ИФН и резкое сокращение применения природных препаратов, что связано с дефицитом сырья (донорская кровь) для производства последних и с высокой стоимостью конечного продукта.

КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИНТЕРФЕРОНОВ

На рис. 6-4 представлена классическая схема основных этапов развития интерферонового и иммунного ответа при вирусном инфицировании.

Как видно из рисунка, ИФН занимают ключевое место в формировании двух основных уровней защиты от вирусных инфекций. Первый уровень обеспечивают ИФН I типа (альфа и бета), а второй - интерферон II типа (гамма) и NK-клетки. Стимуляция ИФН-гамма и Т-клеточного иммунитета происходит на более поздних стадиях развития инфекции. При легком течении заболевания первого уровня защиты достаточно для подавления инфекционного процесса. При тяжелых формах инфекций «прорыв» в первом уровне защиты организма компенсируется активацией второго уровня защиты.

Спектр заболеваний, чувствительных к ИФН, чрезвычайно широк. Условно его можно разделить на три большие группы: вирусные инфекции, онкологические заболевания и другие виды патологии. Наиболее широко испытаны различные лекарственные формы природных и рекомбинантных ИФН-α, опыт клинического использования которых насчитывает более 30 лет. ИФН-β применялись по более узким показаниям (рассеянный склероз, меланомы, глиомы, ювенильный папилломатоз). В табл. 6-3 сведены воедино данные о спектре заболеваний, при которых доказана клиническая эффективность ИФН.

Как видно из таблицы, препараты ИФН используются при наиболее распространенных острых и хронических вирусных инфекциях; гриппе и других ОРВИ, различных герпетических заболеваниях (кератиты и кератоконъюнктивиты, герпес гениталий, опоясывающий лишай), но особенно широко при гепатитах. Показана, но менее изучена эффективность ИФН при СПИДе, папилломавирусных инфекциях (остроконечные кондиломы, ювенильный папилломатоз гортани, бородавки и др.), кори, эпидемическом паротите и бешенстве. Получены положительные результаты применения ИФН при вирусных осложнениях после пересадки органов, при гнойно-септических заболеваниях новорожденных, постнатально приобретенных цитомегаловирусной инфекции, эпидемическом паротите, рассеянном склерозе и различных бактериальных заболеваниях.

В последние годы все большее внимание привлекает ИФН II типа (гамма), который, как известно, относится к числу важнейших факторов регуляции и контроля клеточного иммунитета. Получены данные о способности ИФН-гамма заметно повышать эффективность профилактики и лечения вирусных инфекций, в отношении которых уже давно используются ИФН I типа. В настоящее время, когда отечественный интерферон-гамма - Ингарон^♠ - стал доступен практическому здравоохранению, его применение может серьезно повысить эффективность интерферонотерапии.

ОСНОВНЫЕ ИТОГИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИНТЕРФЕРОНОВ ПРИ СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ

Грипп

ИФН I типа являются значимой составляющей комплексной терапии гриппа. Кроме гриппа, они используются также для экстренной профилактики других ОРВИ (рино-, корона-, аденовирусных инфекций), а также для защиты групп риска (дети, лица пожилого возраста, медработники и др.)

У больных, получавших ИФН, отмечено сокращение длительности лихорадочного периода и синдромов ларингита, трахеита, бронхита по сравнению с больными, получавшими традиционную терапию.

При гриппе препараты ИФН широко используются в различных лекарственных формах: капли, мази, гели, ингаляции, свечи, инъекции. Продолжительность лечения, дозы и лекарственная форма препарата определяются целью применения (профилактика или лечение) и тяжестью заболевания.

ИФН II типа. В результате испытаний, проведенных в НИИ гриппа, было показано, что ИФН-γ проявляет противовирусную активность в отношении различных штаммов вируса гриппа (в том числе гриппа птиц и свиней). Учитывая тот факт, что вирусы гриппа могут подавлять продукцию ИФН I типа, для профилактики и лечения гриппа человека уместно применение ИФН II типа.

Ранее нами была показана перспективность комбинированного использования двух основных классов ИФН (альфа и гамма) при лечении гриппа. Клинические исследования показали, что комплексное применение этих препаратов ИФН при гриппе приводит к ослаблению тяжести течения инфекционного процесса, укорочению времени заболевания и предотвращает развитие тяжелых осложнений.

Герпес

Включение препаратов ИΦН в комплексную терапию больных рецидивирующим генитальным герпесом улучшает клиническое состояние больных и нормализует показатели иммунного и ИΦН-статусов.

ИФН I типа сокращают частоту, продолжительность и остроту рецидивов. При раннем назначения препаратов ИΦН лечебный эффект удается получить у 66% больных герпетическим кератитом, у 75% - генитальным герпесом, у 80% - герпесом зостер.

ИФН II типа, используемые в комплексной терапии больных рецидивирующим генитальным герпесом и папилломавирусной инфекцией, также приводят к улучшению состояния больных, уменьшению продолжительности и остроты рецидивов и к более быстрому клиническому выздоровлению пациентов.

Вирусные гепатиты

Механизм действия ИΦН при вирусном гепатите (ВГ) связан с противовирусным и иммуномодулирующим эффектами, благодаря чему, с одной стороны, достигается подавление репликации вируса (снижение адсорбции, ингибиция депротеинизации, индукция клеточных нуклеаз и протеаз, стимуляция интерфероногенеза), с другой - стимуляция иммунной системы (увеличение HLA гепатоцитов, амплификация киллерных клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов и продукция нейтрализующих антител).

ИФН I типа являются мировым стандартом лечения вирусных гепатитов. Используются высокие дозы (миллионы единиц) ИΦН в сочетании с этиотропными химиопрепаратами. Стандартом лечения гепатитов В и С стало применение ИΦН-α2b в сочетании с нуклеозидными антиметаболитами (ламивудин, рибавирин соответственно), которые заметно усиливают эффективность действия ИΦН. Так, комбинированная терапия ИΦН с рибавирином позволила более чем в 2 раза снизить вирусную нагрузку у больных хроническим гепатитом С.

Острые вирусные гепатиты

Показанием для назначения ИΦН-терапии являются легкие и среднетяжелые формы ОВГ В с высокой активностью инфекционного процесса, длительной персистенцией HBsAg, HBeAg, анти-Hbcor IgM, ДНК ВГ В и длительного отсутствия их сероконверсии.

ИΦН-терапия, примененная в ранние сроки ОВГ В (до 7-го дня желтухи) в дозе 2 млн ME/сут в течение 10 дней оказывала положительное влияние на клиническое течение болезни и динамику лабораторных показателей. Лечебный эффект выражается в снижении интоксикации, числа и остроты осложнений и нейтрализации вируса-возбудителя. Наблюдались более быстрое снижение интоксикации, сокращение длительности желтушного периода, сроков персистенции HBsAg, частоты суперинфекций, синтеза простагландинов, повышение цитотоксичности ЕКК, что, в свою очередь, обеспечивало более быструю элиминацию НВ-вируса.

Хронический вирусный гепатит В

При разработке ИΦН-терапии ХВГ В были апробированы различные схемы применения ИΦН I типа. Оказалось, что наиболее эффективным оказался длительный (до года) курс лечения в дозе 3-5 млн МЕ внутримышечно 3 раза в неделю, который переносился больными вполне удовлетворительно. Как показали исследования, такая длительная ИФН-терапия приводит к полной ремиссии у 37,5% больных. У остальных больных она дает лишь кратковременный эффект.

На ИФН-терапию лучше отвечали больные ХВГ В с длительностью болезни до 2 лет, перенесшие ранее ОВГ В с отсутствием признаков цирроза печени и тяжелых сопутствующих заболеваний (наркомании, коинфекции гепатита D).

Хронический вирусный гепатит С

Основанием для проведения антивирусной терапии ХВГ С является:

Максимальные результаты достигаются при лечении больных с невысоким уровнем виремии и гиперферментемии.

Несмотря на существующие показания и противопоказания к ИФН-терапии, каждый больной требует индивидуального подхода, а назначенное лечение препаратами ИФН должно быть осмотрительным и обоснованным. Учитывая этот факт, весьма актуальным остаются разработка комбинированной терапии и поиск новых антивирусных химиопрепаратов, эффективных при лечении инфекции ВГ С.

Показано, что ИФН могут дать эффект примерно в 50% случаях ХВГ С, причем лучше поддаются лечению больные, инфицированные вирусами с генотипами II (1а) и III (2а), чем больные, инфицированные вирусами с генотипами I (1b) и IV.

ИФН II типа лишь недавно был апробирован для терапии хронического гепатита В. При монотерапии он оказался малоэффективен. В последующем была апробирована схема лечения, сочетающая ИФН I и II типов. Предполагается, что ИФН II типа повышает иммунный ответ, в то время как ИФН I типа проявляют антивирусную активность. В целом комбинация интерферонов I и II типов, как и в случае с гриппом, приводит к достоверному усилению антивирусного и иммуностимулирующего эффектов.

Критериями эффективности является исчезновение РНК ВГ С, а также нормализация АлАТ и АсАТ в течение 6 мес после завершения курса лечения. Максимальный эффект (до 60%) отмечен при лечении острого ВГ С в ранние сроки после заражения.

Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека

ИФН I типа используются как дополнительный компонент базисной терапии. Однако до сих пор не существует четких показаний для применения ИФН при ВИЧ-инфекции и данных об их эффективности. Исключение составляют лишь положительные результаты применения ИФН-α для лечения ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши.

ПРИМЕНЕНИЕ ИНТЕРФЕРОНОВ ПРИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

К настоящему времени накоплена обширная информация о применении ИФН при различных онкологических заболеваниях. Достоверно установлена высокая эффективность (70% и более) при В-клеточных и Т-клеточных злокачественных новообразованиях крови (лейкемии, лимфомы, миеломы, тромбоцитопении и др.). Достаточно высокий эффект интерферонотерапии (30-70%) наблюдался при солидных опухолях (карциномы, глиомы, меланомы).

В основе антитуморогенных эффектов лежат антипролиферативные и иммунокорригирующие эффекты ИΦН. При этом важную роль играет усиление активности цитотоксических Т-лимфоцитов, макрофагов и NK-клеток.

В клинической практике наиболее популярны ИΦН-альфа и ИΦН-гамма. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН проф. С.Л. Гуторовым изучался противоопухолевый эффект ИΦН-альфа. Особенно важным являются антипролиферативное действие ИΦН в отношении клеток-мишеней, способность ИΦН-α индуцировать реверсию трансформированного или злокачественного фенотипа к «нормальному». Известно, что ИΦН-α оказывает обратимое блокирующее действие на дифференцировку злокачественных клеток.

Установлено, что наибольшая эффективность лечения ИΦН при солидных опухолях достигается при метастазах рака почки, в меньшей степени - при меланоме, нейроэндокринных опухолях, саркоме Капоши и др. Показано, что при метастазах рака почки исходное состояние иммунного статуса больного играет более существенную роль в достижении лечебного эффекта, чем изменение его показателей в процессе лечения ИΦН-α.

Имеются данные о преодолении ИΦН-α множественной лекарственной устойчивости, обусловленной гиперэкспрессией гена множественной лекарственной устойчивости MDR-1, что особенно важно для метастазов рака почки. При этом механизм повышения чувствительности опухоли к цитостатикам не связан с геном MDR-1.

Большой интерес привлекает антиангиогенный эффект ИΦН-α. Известно, что неоангиогенез играет ключевую роль в метастазировании рака почки. Данные об успешном применении ИΦН-α при гемангиомах, саркоме Капоши, а также угнетение пролиферации эндотелиальных клеток и фибробластов свидетельствуют об антиангиогенном эффекте ИΦН-α.

ИΦН-γ перспективен для лечения меланомы кожи. Известно, что антипролиферативный эффект ИΦН-γ более выражен, чем таковой у ИΦН-α или ИΦН-β. Тем не менее роль ИΦН-γ в лекарственном лечении злокачественных опухолей до последнего времени остается малоизученной, несмотря на явную привлекательность цитокина. С учетом возможного синергизма противоопухолевого действия ИΦН-γ и химиопрепаратов дальнейшее клиническое изучение их совместного применения представляется актуальным.

ИНДУКТОРЫ ИНТЕРФЕРОНОВ

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Синтез собственного (эндогенного) ИΦН, в сущности, является одной из самых ранних реакций врожденного иммунитета. Способностью индуцировать ИΦН, как оказалось, обладают тысячи различных соединений и в первую очередь практически все известные вирусы, многие микроорганизмы (бактерии, риккетсии, микоплазмы, хламидии), продукты из них, природные полифенолы и широкий круг синтетических соединений. Однако подавляющее большинство индукторов интерферона (ИИ) нельзя использовать для медицинского применения из-за их токсичности, антигенности, инфекционности, аллергизирующих, канцерогенных свойств и других серьезных побочных эффектов.

Создание отечественными учеными новой перспективной группы антивирусных препаратов, относящихся к индукторам эндогенного ИФН, органично дополнило начатое ранее использование в клинической практике экзогенных ИФН. Подобный альтернативный подход существенно расширял возможности интерферонотерапии. Основными требованиями при создании клинически пригодных ИИ были специфическая активность, низкая токсичность, отсутствие мутагенности, канцерогенности, эмбриотоксичности. Для эффективного использования ИИ, когда их биологические эффекты выявляются наиболее полно, необходимо знать, какие клетки продуцируют ИФН в ответ на введение индуктора и какой тип ИФН индуцируется в органах-мишенях.

ИИ представляют собой весьма «пестрое» по составу семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений. Отечественным исследователям удалось выявить несколько весьма перспективных для медицины ИИ, имеющих высокий химиотерапевтический индекс и пригодных для профилактики и лечения вирусных инфекций и ряда других заболеваний (табл. 6-4).

Все указанные в таблице препараты имеют высокий химиотерапевтический индекс и пригодны для профилактики и лечения вирусных инфекций, а также других заболеваний. Широкое клиническое использование ИИ различной природы показало, что их активность в целом совпадает с ранее выявленной активностью экзогенных интерферонов. Действительно, клиническое применение ИИ касается гриппа и других ОРВИ, герпеса, вирусных гепатитов, энцефалитов, бешенства и других инфекций.

Одним из достоинств ИИ является формирование в организме длительной антивирусной резистентности. Сформировавшаяся на длительный период резистентность не может быть объяснена только действием эндогенного ИФН, синтезированного в ответ на введение индуктора, так как ИФН выводится из организма гораздо раньше. По-видимому, она является следствием непосредственного влияния ИИ на клеточный и гуморальный иммунитет, что требует дальнейшего изучения.

Клинически наиболее перспективными являются низкомолекулярные препараты - Кагоцел^♠, меглюмина акридонацетат (Циклоферон^♠) и тилорон (Амиксин^♠), а также некоторые высокомолекулярные природные и синтетические полимеры - Ларифан^ρ, рибонуклеат натрия (Ридостин^♠), Полудан^♠. Все они имеют свои «точки приложения» в иммунной системе. Например, среди наиболее изученных отечественных низкомолекулярных ИИ тилорон (Амиксин^♠) вызывает медленную продукцию ИФН Т-лимфоцитами, а меглюмина акридонацетат (Циклоферон^♠) - быструю продукцию ИФН В-лимфоцитами.

Отобранные для медицинского использования препараты индуцируют синтез ИФН-α, ИФН-β и ИФН-γ в разных пропорциях. Они хорошо сочетаются с ИФН разных типов, иммуномодуляторами и химиотерапевтическими средствами. Следует особо подчеркнуть, что их введение в комбинации с другими препаратами часто вызывает синергический или потенцирующий эффект. Индукторы заметно различаются по способности инициировать синтез ИФН в различных органах (мозг, легкие, печень, селезенка и др.). Это в конечном счете определяет тактику их использования при разных вариантах органной патологии. Индукторы не только «включают» систему ИФН, но, подобно ИФН, вызывают образование провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Это очень важное обстоятельство позволяет считать данные препараты биорегуляторами цитокиновой сети. На модели ВИЧ-инфекции нами было показано, что меглюмина акридонацетат (Циклоферон^♠) нарушает нормальное размножение вируса таким образом, что формируются так называемые «дефектные интерферирующие частицы», которые не способны заражать клетки, но могут вызывать, подобно индукторам, синтез ИФН.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ИНДУКТОРОВ ИНТЕРФЕРОНА

Накопленные к настоящему времени данные показывают, что ИИ дсРНК - Ларифан^ρ, Полудан^♠, рибонуклеат натрия (Ридостин^♠), являются поликлональными стимуляторами, так как способны вызывать синтез ИФН у широкого круга клеточных популяций, включая клетки мононуклеарно-фагоцитарной системы, гранулоциты, нейтрофилы, клетки эндотелия и фибробласты. В ответ на дсРНК Т-клетки синтезируют ИФН только в присутствии макрофагов как вспомогательных клеток. ДсРНК служат активными индукторами ИФН-α и ИФН-β, причем в культурах лимфоцитов они индуцируют синтез преимущественно ИФН-α, а в культурах фибробластов они - активные индукторы ИФН-β. При парентеральном введении большинство дсРНК синтезирует относительно высокие уровни ИФН.

Низкомолекулярные индукторы - акриданоны и флуореноны [меглюмина акридонацетат (Циклоферон^♠), тилорон (Амиксин^♠)] также обладают высокой интерферон-индуцирующей активностью, о чем свидетельствуют высокие титры ИФН в ответ на введение этих препаратов в органах, богатых лимфоидной тканью. Универсальной широтой действия характеризуется и их противовирусная активность. Кроме того, низкомолекулярные препараты [меглюмина акридонацетат (Циклоферон^♠), тилорон (Амиксин^♠)] способны преодолевать гематоэнцефалический барьер и поэтому активны при вирусных энцефалитах.

Одно из свойств ИИ - формирование в организме длительной антивирусной резистентности, что не может быть объяснено только действием эндогенного ИΦН, синтезированного в ответ на введение индуктора, так как ИΦН выводится из организма гораздо раньше. По-видимому, она свидетельствует о существовании у ИИ, помимо индукции ИΦН, других (альтернативных) механизмов воздействия на клеточный и гуморальный иммунитет.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ИНДУКТОРОВ ИНТЕРФЕРОНА

Двадцатилетний опыт клинического использования ИИ демонстрирует безусловную медицинскую значимость этого нового поколения препаратов, эффективных для профилактики и лечения острых и хронических вирусных инфекций (табл. 6-5). В таблице суммированы результаты клинического использования ИИ, разрешенных для медицинского применения при различных формах инфекционной патологии.

Помимо этиотропного действия, ИИ обладают выраженными иммуно-корригирующими эффектами, позволяющими использовать их для терапии заболеваний невирусной этиологии.

В ряде случаев ИИ имеют ряд преимуществ перед собственно ИΦН:

К настоящему времени ИИ заняли достойное место в терапии вирусных инфекций как антивирусные препараты и корректоры иммунитета, обеспечивающие эффективное завершение терапии, предотвращающие хронизацию инфекционного процесса и его рецидивы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Отмечаемый все прошедшие годы повышенный интерес к ИΦН можно объяснить рядом обстоятельств: молекулярная биология получила удобнейшую модель индуцибельных белков эукариотов, биотехнология - объект для создания биорегуляторов нового поколения, цитология - важную систему защиты клеток от чужеродной информации, иммунология - первую группу полифункциональных цитокинов, инфектология - уникальные антивирусные «антибиотики» широкого спектра действия, а онкология - наиболее физиологичные антитуморогены.

Препараты ИΦН и ИИ обладают универсально широким спектром антивирусной активности и, что особенно существенно, не вызывают формирования резистентных форм вирусов. ИΦН синтезируются почти сразу же (первые 1-2 ч) после контакта организма с вирусами как немедленный ответ на вирусное инфицирование. Интерфероны эффективно предупреждают самые ранние негативные процессы взаимодействия носителей чужеродной информации (особенно вирусной) с организмом, благодаря чему они заняли достойное место среди современных средств терапии вирусных и онкологических заболеваний.

Как следует из представленных выше данных, почти 50-летний опыт клинического применения ИФН I типа (альфа) и 20-летний - ИФН II типа (гамма) и индукторов ИФН выявили достоверную эффективность данных препаратов для профилактики и лечения ряда наиболее массовых вирусных инфекционных заболеваний (грипп, герпес, гепатит, ВИЧ).

Наиболее сложной была и остается проблема тактики лечения конкретных пациентов, связанная с выбором наиболее эффективных препаратов ИФН и оптимальных доз и схем их применения (рациональная фармакотерапия).

Следует учесть, что многие препараты ИФН являются взаимозаменяемыми, обладая близкими, а иногда сходными антивирусными эффектами. Это дает врачам возможность выбора того или иного препарата. Определяющими при этом служат такие факторы, как индивидуальная переносимость применяемых ИФН, степень чувствительности к ним вирусов-возбудителей, сроки начала терапии, острота заболевания, возраст пациента и состояние его врожденной резистентности (системы интерферонов, комплемента, киллерных клеток, цитокинов, β-ингибиторов и т.д.) и приобретенного иммунитета (клеточные и гуморальные факторы).

В целом знание существующего арсенала препаратов ИФН и их индукторов значительно расширят возможности профилактики и терапии вирусных инфекций. Вместе с тем возможности перспективного использования этих препаратов еще далеко не исчерпаны.

А.С. Симбирцев

Цитокины - это семейство эндогенных полипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия, участвующих в регуляции эмбрионального развития, некоторых нормальных физиологических функций организма, защитных реакций при внедрении патогенов и при развитии опухолей, формирование аллергических, аутоиммунных и иных иммунопатологических процессов и восстановление поврежденных тканей при травмах. К цитокинам относятся интерфероны (ИФН), интерлейкины (ИЛ), ростовые и колониестимулирующие факторы, хемокины, медиаторы из группы фактора некроза опухолей, трансформирующие ростовые факторы и некоторые другие молекулы.

Обладая колоссальным потенциалом формирования и регуляции защитных реакций, цитокины претендуют на роль наиболее эффективных лекарственных препаратов, действующих на все без исключения стороны развития неспецифической резистентности и специфического иммунитета. Движущей силой интенсивного изучения цитокинов всегда была многообещающая перспектива их клинического использования для лечения широко распространенных заболеваний, в том числе инфекционных, аутоиммунных заболеваний и рака. В России зарегистрированы несколько препаратов цитокинов, включая интерфероны, колониестимулирующие факторы, интерлейкины, их антагонисты и некоторые другие цитокины. Исторически сложилось, что первые медицинские препараты цитокинов были получены из естественных источников, главным образом лейкоцитов периферической крови. В дальнейшем с развитием современной биотехнологии им на смену пришли препараты рекомбинантных цитокинов, которые могут быть получены практически в неограниченных количествах из бактериальных, дрожжевых, растительных продуцентов, а также из культур клеток высших организмов. Препараты природных цитокинов хотя и имеют естественный состав и полный набор синтезируемых клетками защитных медиаторов, их невозможно стандартизовать, а главное, они представляют собой биологический материал, потенциально загрязненный неизвестными патогенами. Напротив, препараты рекомбинантных цитокинов представляют собой полностью охарактеризованные по биохимическим свойствам и биологической активности индивидуальные вещества. Безусловно, будущее цитокиновой терапии связано с генноинженерными препаратами, получаемыми с применением последних достижений биотехнологии. За последние два десятилетия клонированы гены большинства цитокинов и получены рекомбинантные аналоги, полностью повторяющие биологические свойства природных молекул.

Преимущества их применения в качестве лекарственных средств заключаются в следующем:

Цитокины плейотропны по биологической активности и при введении в организм обычно обладают действием на разные типы клеток, стимулируя их дифференцировку, пролиферацию либо функциональную активность в различных органах. Поэтому в качестве лекарственных препаратов цитокины должны применяться только в строго определенных физиологических дозах. Превышение физиологических концентраций приводит к совершенно иным биологическим эффектам, как это, например, наблюдается при развитии сепсиса и септического шока. Это определяет и принципиально разные подходы к лечебному использованию цитокинов. В ряде случаев при недостаточной выработке эндогенных цитокинов рекомбинантные препараты могут быть использованы для усиления развития защитных реакций. Однако в случае гиперпродукции цитокинов следует применить принцип так называемой антицитокиновой терапии, основанной на блокировании избыточного синтеза этих эндогенных медиаторов иммунитета. В связи с этим цитокины могут быть средствами иммунотерапии, но могут быть и мишенями терапевтического воздействия. Поэтому существует два принципиально противоположных варианта применения цитокинов в клинической практике:

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ РЕКОМБИНАНТНЫХ ЦИТОКИНОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЧЕЛОВЕКА

Патогенетическая терапия препаратами рекомбинантных цитокинов может проводиться по следующим основным направлениям.

В настоящее время целый ряд препаратов рекомбинантных цитокинов имеют утвержденные клинические протоколы использования в медицине, многие другие находятся на различных стадиях клинических испытаний (табл. 7-1).

ПРИМЕНЕНИЕ ЦИТОКИНОВ ДЛЯ УСИЛЕНИЯ КОСТНОМОЗГОВОГО КРОВЕТВОРЕНИЯ

Одним из наиболее полно и давно разработанных направлений терапевтического применения цитокинов является их использование для усиления костномозгового кроветворения. Здесь существуют два основных направления терапии, связанные с необходимостью активации различных ростков кроветворения:

Другие направления, связанные с активацией стволовых клеток костного мозга, тромбоцитарного и лимфоцитарного ростков кроветворения, пока развиваются не так активно, однако и здесь происходит постепенное внедрение в клиническую практику препаратов рекомбинантных цитокинов (табл. 7-2).

Эритропоэтин и коррекция анемии

Вот уже более 20 лет рекомбинантный ЭПО используется в варианте заместительной терапии для коррекции анемии у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. Почечная недостаточность приводит не только к нарушению выделительной функции почек, но и к резкому падению продукции ЭПО, так как именно почки являются основным местом его синтеза в организме. Лечение ЭПО считается терапией выбора для коррекции анемии у больных с хронической почечной недостаточностью, когда помимо очистительной функции почек нарушается также способность почечного эпителия синтезировать ЭПО. При заместительной терапии таких больных ЭПО положительный ответ наблюдается в 90-95% случаев. Главный результат применения ЭПО связан с возможностью восстановить собственное кроветворение и компенсировать анемию без переливания донорской крови (Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д., 2002). На этом фоне у больных значительно улучшаются показатели функционирования сердечно-сосудистой системы, повышается работоспособность и в целом улучшается качество жизни.

Результаты терапии ЭПО могут быть оценены по трем главным показателям.

Эпоэтин бета (Эритропоэтин^♠) относится к группе цитокинов, для которых гликозилирование имеет значение для проявления биологической активности и для оптимальных показателей фармакокинетики при введении в организм человека. Выяснение данных свойств молекулы ЭПО привело к созданию улучшенного препарата с помощью искусственного увеличения количества углеводов путем замены в структуре белка одной аминокислоты, обеспечивающей дополнительный сайт гликозилирования. Возрастание доли углеводов в молекуле ЭПО почти не сказалось на биологической активности, но значительно увеличило время циркуляции в кровотоке после введения в организм человека. Практически гипергликозилирование привело к созданию пролонгированного ЭПО, получившего название «дарбэпоэтин». Препарат дарбэпоэтин имеет сходный с обычным ЭПО профиль безопасности и может вводиться 1 раз в неделю подкожно, тогда как лечение анемии почечного генеза стандартными препаратами ЭПО требуют введения 3 раза в неделю (Шило В.Ю., 2007).

Генноинженерный эпоэтин бета (Эритропоэтин^♠) - один из первых цитокиновых препаратов, вошедших в повседневную клиническую практику и наиболее широко используемый в настоящее время, особенно с учетом внедрения улучшенных препаратов ЭПО, таких как дарбэпоэтин.

Препараты рекомбинантного ЭПО используются в современной медицине по следующим основным направлениям.

С учетом более широкой трактовки биологического действия ЭПО в организме препараты на основе этого цитокина должны быть особенно эффективны при травмах и в целом в хирургической практике. Дело в том, что роль ЭПО в регуляции гомеостаза можно рассматривать не только с точки зрения основного стимулятора эритропоэза. У ЭПО можно выделить три главных биологических эффекта:

Эти на первый взгляд совершенно разнонаправленные активности в итоге складываются в единую систему обеспечения восстановления гомеостаза при травмах. При этом одна молекула стимулирует разные физиологические реакции, необходимые для восстановления после травм как на уровне целостного организма (преодоление кровопотери), так и на уровне отдельных органов и тканей. Подобные проявления плейотропного действия являются примером полифункциональности цитокинов как класса регуляторных молекул и делают препараты на их основе уникальными с точки зрения иммунофармакологии.

Препараты колониестимулирующего фактора и интерлейкина-1 для коррекции лейкопении

С целью лечения лейкопении наиболее широкое распространение получили препараты различных КСΦ. В настоящее время в клинической практике используются два основных варианта рекомбинантного Г-КСΦ человека: негликозилированный Г-КСΦ, получаемый в E. coli (наиболее известные торговые названия медицинских препаратов - филграстим (Нейпоген^♠, Филграстим^♠), и гликозилированный Г-КСФ, получаемый из культуры клеток CHO (Chinese hamster ovary cells), под торговой маркой ленограстим (Граноцит^♠). В последнее время в клинической практике также появился Г-КСФ с пролонгированным действием на основе полиэтиленгликоля, что позволяет уменьшить число введений препарата и улучшить фармакокинетику с достижением более плавной кривой изменения концентрации Г-КСФ в циркуляции (Lyman G., 2005).

Негликозилированный Г-КСФ после синтеза в E. coli имеет на N-конце дополнительный метионин и состоит из 175 аминокислотных остатков. Присоединение метионина никак не сказывается на биологической активности молекулы. Гликозилирование делает рекомбинантный белок более похожим на природный человеческий Г-КСФ, однако гликозилирование в клетках CHO отличается от естественного гликозилирования при синтезе природного Г-КСФ, поэтому рекомбинантная молекула все равно имеет некоторые структурные отличия. Присоединение углеводов абсолютно не влияет на взаимодействие с рецептором и на биологическую активность. Гликозилированный Г-КСФ имеет лишь несколько лучшую фармакокинетику и больший период полувыведения из кровотока, поэтому при его клиническом использовании могут быть применены несколько меньшие дозировки. Однако эти различия, даже по данным заинтересованных фармацевтических компаний, составляют лишь 12-17%, тогда как по клиническим результатам гликозилированный и негликозилированный Г-КСФ ничем не отличаются друг от друга. В связи с этим в описании клинических эффектов нет смысла делать различия между описанными вариантами рекомбинантных Г-КСФ человека, используемых в клинической практике.

Главное направление клинического использования Г-КСФ связано с восстановлением миелопоэза, подавленного в результате проведения химиотерапии рака. Совершенно естественно, что эта область стала основной точкой приложения Г-КСФ в медицине, потому что именно в такой ситуации может наиболее полно быть использован биологический потенциал, связанный его природным предназначением - стимуляцией костномозгового кроветворения для выработки нейтрофильных гранулоцитов. Осложнения химиотерапии, ведущие к подавлению размножения клеток-предшественников гемопоэза, замедляют их нормальное развитие с возникновением глубокой нейтропении. Без соответствующей коррекции это может привести к невозможности продолжения химиотерапии рака и возникновению инфекционных осложнений, требующих дополнительного лечения. Поэтому препараты Г-КСФ включаются в современные схемы химиотерапии как неотъемлемые составные части комбинированной терапии рака.

Результаты нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследований терапевтической эффективности Г-КСФ, проведенных в рамках клинических испытаний III фазы, показали, что препарат значительно снижал продолжительность лейкопении и приводил к уменьшению глубины падения числа лейкоцитов при проведении химиотерапии рака легкого, рака молочной железы и рака яичников с использованием различных химиопрепаратов и их сочетаний. Применение Г-КСФ также статистически достоверно уменьшало частоту инфекционных осложнений у больных, получавших курсы химиотерапии, снижало сроки госпитализации и курсы антибиотикотерапии. Важно, что включение Г-КСΦ в комбинированную терапию рака позволяет существенно увеличить интенсивность химиотерапии и противоопухолевое действие проводимых схем лечения (Mhaskar R., Clark O., Lyman G. et al., 2014; Shaw J., Welsh S., 2014).

Особое место в лечебном использовании Г-КСΦ занимают лейкозы. Опухолевые клетки при миелобластных лейкозах экспрессируют рецепторы для Г-КСΦ, а пролиферация лейкозных клеток в культуре может быть усилена под действием Г-КСΦ. Поэтому применение Г-КСΦ при лейкозах вызывает естественные опасения из-за возможности усиления роста опухолевых клонов. Тем не менее в клинических исследованиях показано, что применение Г-КСΦ для коррекции нейтропении, вызванной комбинированной химиотерапией, при остром миелобластном лейкозе приводит к ускорению восстановления числа лейкоцитов, сокращению частоты инфекционных осложнений и не имеет никаких нежелательных воздействий на развитие самого лейкоза. Длительное наблюдение за больными показало, что применение Г-КСΦ не влияло на частоту возникновения рецидивов и на продолжительность ремиссий, в то время как уровень выживаемости и частота полных ремиссий были выше в группе пациентов, получавших Г-КСΦ. Применение Г-КСΦ при миелодиспластическом синдроме привело к дозозависимому увеличению числа нейтрофилов в периферической крови, хотя результаты, полученные при длительном наблюдении за такими больными, требуют дополнительного анализа.

Г-КСΦ также успешно применяется при пересадках костного мозга, где показаны значительное ускорение восстановления миелопоэза и сокращение продолжительности нейтропении на 7 дней, сопровождаемые снижением числа инфекционных осложнений и сокращением длительности назначения и снижением доз антибиотиков. Г-КСΦ обладает способностью стимулировать выход стволовых клеток в периферическую кровь и может быть использован для мобилизации CD34⁺ стволовых клеток. Костномозговые стволовые клетки в норме в незначительных количествах циркулируют в периферической крови, а после введения Г-КСΦ их число на периферии резко возрастает. Циркулирующие в периферической крови стволовые CD34⁺ клетки являются уникальным источником для пересадок гемопоэтических клеток. Пересадка полученных с помощью Г-КСΦ стволовых клеток приводит не только к быстрому восстановлению гранулопоэза, сравнимому с пересадкой костного мозга, но также и к восстановлению тромбоцитопоэза. Эти свойства Г-КСΦ находят свое применение и в детской онкологической практике. При клиническом сравнении различных цитокинов при получении стволовых клеток периферической крови Г-КСΦ оказался наиболее эффективным препаратом по сравнению с ГМ-КСΦ и ИЛ-3.

Наследственная лейкопения также может корректироваться назначением Г-КСΦ. Тяжелая наследственная нейтропения (синдром Костманна) является редко встречаемым наследственным заболеванием, связанным с нарушением нормального созревания нейтрофильных гранулоцитов на уровне промиелоцитов, несмотря на нормальный или даже повышенный уровень эндогенного Г-КСΦ в сыворотке крови. Это состояние характеризуется сниженным числом нейтрофилов на периферии, частыми опасными для жизни инфекциями, требующими назначения интенсивных курсов антибиотикотерапии.

Назначение таким пациентам Г-КСФ приводит к увеличению числа циркулирующих гранулоцитов и к значительному улучшению клинического состояния, что позволяет отменить лечение антибиотиками и снизить заболеваемость до обычного уровня. К сожалению, генетический дефект, лежащий в основе этого заболевания, до конца не ясен, и такие больные требуют постоянной поддерживающей терапии Г-КСФ. Тем не менее наблюдение за этими больными, получавшими лечение Г-КСФ в течение около 5 лет, показало, что постоянное длительное назначение препарата не приводило к каким-либо осложнениям или отрицательным последствиям, в том числе не отмечено формирование аутоантител к Г-КСФ.

Г-КСФ также находит применение в педиатрии, особенно в неонатологии, где он используется для лечения неонатального сепсиса и пневмонии. Назначение Г-КСФ новорожденным с диагнозом «сепсис» в первые 3 дня после рождения приводило к 3-кратному увеличению числа нейтрофилов периферической крови и к усилению их функциональной активности. Последние клинические исследования Г-КСФ при лечении сепсиса у взрослых показали, что эффективность применения препарата зависит от уровня лейкоцитов в циркуляции. Г-КСФ был эффективен при низких значениях количества лейкоцитов и низком уровне эндогенного Г-КСФ.

В последние годы появились сообщения о клиническом применении Г-КСФ для лечения бактериальных инфекций у взрослых, где увеличение числа лейкоцитов и их активация могут иметь большое значение для борьбы с внедрившимся патогеном. В частности, подобные клинические испытания Г-КСФ проводятся при лечении бактериальной пневмонии и ряде других патологий. Полученные результаты указывают на терапевтическую эффективность использования Г-КСФ по сравнению со стандартной терапией, однако высокая стоимость назначения лечения рекомбинантным препаратом может в ряде случаев не оправдывать незначительного улучшения эффективности лечения. Г-КСФ также стал использоваться для лечения оппортунистических инфекций при СПИДе, особенно в случае бактериемии на фоне продолжительной нейтропении.

Таким образом, направления использования препаратов Г-КСФ в медицине можно суммировать следующим образом.

Среди других цитокинов, используемых для восстановления костномозгового кроветворения после интенсивных курсов химиотерапии, наиболее полно изучено в клинической практике действие ГМ-КСФ. Рекомбинантный ГМ-КСФ (препарат Лейкомакс^ρ) применялся для комбинированной терапии различных опухолей, в том числе при неходжкинских лимфомах, нейробластомах, плоскоклеточном раке легкого. Использование ГМ-КСФ после курса химиотерапии приводило к уменьшению продолжительности лейкопении, снижению инфекционных осложнений и потребности в антибиотиках, сокращению сроков пребывания в стационаре и также позволяло увеличить дозы химиопрепаратов и улучшить результаты лечения. Основной гематологический эффект после применения ГМ-КСΦ заключался в увеличении числа нейтрофильных гранулоцитов, тогда как уровень тромбоцитов оставался низким. Для стимуляции кроветворения ГМ-КСΦ применяется внутривенно или подкожно в дозах 10 мкг/кг в день в течение 7-10 дней.

ГМ-КСΦ также используется для комбинированного лечения миелоидных опухолей. При этом не наблюдается никаких проявлений активации роста опухолевых клонов, хотя результаты лечения свидетельствуют о не очень высокой эффективности ГМ-КСΦ у данных больных. Также не получено убедительных данных о возможности применения ГМ-КСΦ при наследственных нейтропениях, там он явно уступал по эффективности препаратам Г-КСΦ. Более обнадеживающие результаты получены при использовании ГМ-КСΦ при пересадках костного мозга, где его использование существенно сокращало сроки лейкопении и приводило к увеличению выживаемости больных.

Большое число исследований посвящено изучению возможности применения ГМ-КСΦ для коррекции лейкопении и уменьшения частоты инфекционных осложнений у больных СПИДом. Несмотря на стимуляцию кроветворения с увеличением числа зрелых моноцитов, нейтрофилов и эозинофилов, использование ГМ-КСΦ не защищало больных от присоединения инфекций. Более того, выяснилось, что ГМ-КСΦ усиливает репликацию ВИЧ в моноцитах. В настоящее время ГМ-КСΦ успешно применяется при СПИДе только в сочетании с азидотимидином или другими противовирусными препаратами. Применение ГМ-КСΦ для лечения инфекционных заболеваний нашло свое применение при микозах, где показано клиническое улучшение течения заболевания, особенно при сопутствующей нейтропении.

ГМ-КСΦ используется также в качестве иммуностимулятора для усиления вакцинации в случае слабых иммуногенов и для введения в противораковые вакцины для местного усиления противоопухолевого ответа, в том числе и в протоколах генотерапии путем введения гена ГМ-КСΦ в опухолевые клетки.

В целом сравнение препаратов ГМ-КСΦ и Г-КСΦ свидетельствует о большей клинической эффективности Г-КСΦ. В первую очередь это связано с более быстрым увеличением числа гранулоцитов при стимуляции кроветворения, более эффективной мобилизацией стволовых клеток и использованием для лечения более широкого круга заболеваний, включая наследственные нейтропении. Во-вторых, Г-КСΦ имеет гораздо меньше побочных эффектов. Токсичность ГМ-КСΦ связана с активацией макрофагов и синтезом провоспалительных цитокинов, тогда как Г-КСΦ, напротив, обладает антивоспалительной активностью и индуцирует синтез противовоспалительных факторов.

В России для стимуляции костномозгового кроветворения применяется также препарат рекомбинантного ИЛ-1 бета (Беталейкин^♠). Клинические исследования показали, что препарат интерлейкина-1 бета (Беталейкин^♠) обладает способностью стимулировать лейкопоэз в условиях его глубокого угнетения при токсической лейкопении, обусловленной применением отдельных цитостатиков или их комбинаций при терапии злокачественных опухолей. Одним из важнейших преимуществ применения ИЛ-1, которое отличает его от других гемостимуляторов, является протекторный эффект препарата. ИЛ-1 может применяться на фоне продолжающейся химиотерапии, не позволяя числу лейкоцитов опуститься ниже критических значений. Кроме того, ИЛ-1 стимулирует созревание тромбоцитов и лимфоцитов и обладает иммуностимулирующими свойствами (Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2000), а также является наиболее мощным радиопротектором. Смысл применения препаратов КСФ и ИЛ-1 у больных раком заключается в их способности восстановить или защитить кроветворение, подавленное вследствие применения цитостатиков или лучевой терапии, и проводить курсы химиотерапии в нужном режиме и дозировках, обеспечивающих достижение желаемого противоопухолевого эффекта.

Способность ИЛ-1 активировать костномозговое кроветворение при радиационном облучении легло в основу создания радиозащитного препарата. Экспериментальные результаты изучения радиозащитных свойств ИЛ-1 бета в дальнейшем были подтверждены при изучении терапевтического действия препарата при острой лучевой болезни, вызванной радиоактивным облучением различных доз и времени экспозиции. Разработаны схемы медицинского применения рекомбинантного ИЛ-1 бета как средства экстренной терапии острых лучевых поражений человека, обоснованы оптимальные сроки применения препарата, доказана его эффективность при острой лучевой болезни тяжелой степени, продемонстрировано усиление ранних постлучевых восстановительных процессов на уровне стволовых кроветворных клеток (Рождественский Л.М., 2013).

ПРИМЕНЕНИЕ ЦИТОКИНОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В этом варианте лечения цитокины применяются для усиления противоинфекционного иммунитета при вирусных, бактериальных, грибковых и других инфекциях (ИФН-альфа и -гамма, ИЛ-1, ИЛ-2, Г-КСФ и др.). Раньше всего для этих целей стали применяться естественные, а затем и рекомбинантные препараты ИФН-альфа, которые сейчас включены в протоколы лечения ряда широко распространенных болезней человека.

В целом при цитокинотерапии инфекционных заболеваний следует учитывать следующие положения.

Препараты интерферона альфа

В настоящее время препараты ИΦН альфа используются в медицине по двум главным направлениям:

Существует множество разновидностей лекарственных препаратов ИΦН альфа, среди которых наибольшим преимуществом обладает альфа-2b интерферон, так как эта форма ИΦН вызывает минимальный рост титра нейтрализующих антиинтерфероновых аутоантител при длительных либо повторных курсах лечения, обеспечивая достижение длительного терапевтического эффекта ИΦН.

Терапия вирусных инфекций ИΦН достаточно широко распространена и используется в разных областях клинической медицины для лечения острых и хронических гепатитов В и С, герпесвирусных инфекций, в том числе ЦМВ и инфекций, вызываемых вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), папилломатоза, кондиллом; для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний с вирусным инфекционным синдромом и т.д. (Нестерова И.В., 2016).

Для назначения терапии препаратами ИΦН иногда очень важно учитывать состояние системы ИΦН и иммунного статуса в целом у данного конкретного больного. Дефекты в синтезе эндогенного ИΦН связаны с общими дисфункциями в системе иммунитета у пациентов с упорно рецидивирующими, хроническими и персистирующими вирусными инфекциями респираторного тракта и ЛОР-органов, урогенитального тракта, т.е. у пациентов часто и длительно болеющих простудными заболеваниями, инфицированных ЦМВ, ВЭБ, страдающих герпетической инфекцией и другими вирусными инфекциями.

Для лечения хронических вирусных гепатитов В и С используется длительная высокодозовая терапия ИΦН. При этом суточная доза в зависимости от состояния пациента может колебаться от 3 до 6 и более млн МЕ/сут и более при парентеральном введении 3 раза в неделю. Длительность курсового лечения составляет от 6 мес до 1,5 года. Лечение необходимо проводить под обязательным биохимическим контролем уровня АСТ, АЛТ и вирусной нагрузки с помощью ПЦР-диагностики. Разработанные и применяемые сегодня схемы терапии ИΦН в сочетании с рибавирином дают полный вирусологический ответ, означающий эрадикацию вируса, в 70-80% случаев при втором или третьем генотипе и в 40-50% - при первом генотипе вируса (Bacon B., McHutchison J., 2007). В золотой стандарт лечения хронического вирусного гепатита С входит применение препаратов рекомбинантного ИΦН-альфа, особенно пегилированных препаратов интерферона с пролонгированным действием. Присоединение интерферона к полимерному носителю в несколько раз увеличило время циркуляции препарата в организме и лишь незначительно снизило биодоступность интерферона. В результате удалось добиться сокращения числа парентеральных введений препарата до 1 раза в неделю, а главное, получить более плавную фармакокинетическую кривую, обеспечивающую постоянно высокую концентрацию интерферона в организме.

В чем заключается преимущество интерферонов перед другими противовирусными препаратами? Во-первых, на клеточном уровне ИФН альфа обладает биологической противовирусной активностью в отношении практически всех типов ДНК- и РНК-вирусов, запуская в клетках программу синтеза антивирусных белков и других защитных факторов (Schoggins J., Rice C., 2011). Во-вторых, на уровне организма биологическое действие интерферонов, как и многих цитокинов, плейотропно. Одна молекула ИФН альфа активирует различные стороны развития защитных реакций против вирусов: оказывает прямое противовирусное действие, а также стимулирует реакции врожденного и приобретенного противовирусного иммунитета. Результат - вовлечение всех возможных противовирусных механизмов в организацию единой защитной реакции организма против внедрившегося вируса. Этим ИФН альфа выгодно отличается от большинства противовирусных химических препаратов, обладающих лишь отдельными типами противовирусного действия обычно в отношении узкого круга тех или иных вирусов.

Одним из наиболее перспективных способов клинического использования ИФН-альфа может быть его местное применение при лечении больных ОРВИ (острым вирусным назофарингитом) в эпидемический период. По своей социальной значимости, огромному ущербу, наносимому здоровью населения и экономике страны, острые респираторные вирусные инфекции находятся на первом месте среди всех болезней человека. Заболеваемость ОРВИ составляет до 90% инфекционной патологии. Ущерб, наносимый здоровью населения этими инфекциями, огромен. Ежегодно сотни людей умирают от гриппа или сопутствующих ему осложнений. Для всех ОРВИ характерны разнообразные осложнения в виде бронхитов, синуситов, пневмоний, что делает эти инфекции потенциально опасными для жизни. Несмотря на многообразие лекарственных средств, грипп и ОРВИ остаются практически неконтролируемыми заболеваниями из-за высокой изменчивости антигенной структуры, вирулентности циркулирующих вирусов и быстро развивающейся резистентности вирусов к применяемым препаратам.

В последнее время разработан инновационный препарат ИФН альфа 2b в виде жидкой аэрозольной формы для местного интраназального применения. Препарат прошел клинические исследования, которые подтвердили его высокую эффективность для лечения больных с ОРВИ в эпидемический период и зарегистрирован в РФ (Абдулкеримов Х.Т. и соавт., 2009).

Преимущества применения аэрозольной формы интерферона заключаются в следующем:

У большинства больных ОРВИ применение аэрозольного ИФН может на 2-3 дня сократить сроки лечения и с учетом распространенности данной патологии дать существенный экономический эффект. В масштабах страны только сокращение сроков пребывания на больничном листе по поводу ОРВИ и их осложнений может дать экономию в миллиарды рублей.

Перспективы клинического использования цитокинов семейства интерлейкина-1

ИЛ-1 служит медиатором осуществления защитных реакций и восстановления нарушенного гомеостаза. В этой связи наиболее привлекательными в терапевтическом отношении являются способность ИЛ-1 стимулировать подавленное в результате воздействия радиации и химиопрепаратов кроветворение и повышать иммунологическую реактивность при вторичных иммунодефицитных состояниях на фоне инфекционных заболеваний, местных гнойно-воспалительных процессов и нарушениях регенерации (табл. 7-3). По сути биологического действия ИЛ-1 бета является полифункциональным медиатором с многогранной активностью, затрагивающей клетки многих органов и тканей организма человека. Несмотря на такое разнонаправленное действие, все его проявления связаны с достижением одной главной цели - мобилизации защитных сил организма на борьбу с внедрившимся патогеном и на восстановление структуры поврежденных тканей (Симбирцев А.С., 2011).

Существует две точки зрения на возможность применения белков семейства ИЛ-1 в клинической практике. Первая связана с использованием высокоактивных генноинженерных препаратов ИЛ-1α, ИЛ-1β и ИЛ-18 как лекарственных средств для стимуляции защитных реакций организма, сниженных в результате травм, инфекционных заболеваний и воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, в том числе радиации. ИЛ-1 служит медиатором осуществления защитных реакций и восстановления нарушенного гомеостаза. В этой связи наиболее привлекательными в терапевтическом отношении являются способность ИЛ-1 повышать иммунологическую реактивность при вторичных иммунодефицитных состояниях. Перспективным представляется применение ИЛ-1 в качестве иммуностимулятора широкого спектра действия, способного активировать практически все стороны развития защитных реакций. ИЛ-1 способствует усилению защитных механизмов и позволяет эффективно противодействовать развитию инфекционного процесса. При введении лабораторным животным, зараженным летальными дозами патогенных микроорганизмов, ИЛ-1 обладает ярко выраженными протективными свойствами, защищая от гибели до 100% животных. Данный эффект дозозависим и отмечен при заражении различными штаммами стафилококков, стрептококков, сальмонелл, кишечной палочки, многими типами вирусов и ряда других микроорганизмов. Механизм действия ИЛ-1 связан с активацией естественных защитных реакций путем стимуляции различных звеньев иммунитета.

ИЛ-1 одним из первых цитокинов продуцируется различными клетками при внедрении патогенов, однако, несмотря на синтез эндогенного ИЛ-1, в ряде случаев этого оказывается недостаточно для эффективной борьбы с инфекцией. Отчасти это может быть связано и с активным противодействием микроорганизмов полноценному развитию механизмов противоинфекционной защиты. На фоне недостатка или активного блокирования эндогенного ИЛ-1 дополнительное введение рекомбинантного ИЛ-1 извне может оказать решающее воздействие на адекватное протекание защитных реакций и элиминацию патогена. Это подтверждают результаты клинических испытаний препарата в качестве иммуностимулятора для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний у больных с гнойно-септическими процессами. Высокая клиническая эффективность применения препарата у данной категории больных подтверждена лабораторными данными о системной активации иммунитета в результате применения интерлейкина-1 бета (Беталейкина^♠). Хорошие клинические результаты получены с использованием препаратов на основе рекомбинантного ИЛ-1 бета при лечении туберкулеза легких, генитального герпеса, хронического гнойного риносинусита, гнойно-септических осложнений в хирургии, а также хронического вирусного гепатита С (Кузнецов Н.И., Кабанова В.И., Конусова В.Г. и др., 2006; Саламатов А.В., Баринов О.В., Синенченко А.Г. и др., 2006; Поддубняк О.П., Галицкий Л.А., Симбирцев А.С. и др., 2007).

В 2015 г. для внедрения в медицинскую практику разработан новый препарат - мазевая лекарственная форма рекомбинантного ИЛ-1 бета человека. Назначение - средство для лечения трофических язв, вялотекущих и инфицированных ран, защиты от радиационных, термических и химических ожогов. В клинических исследованиях показано, что лечение вяло гранулирующих послеоперационных ран с использованием мази, содержащей рекомбинантный ИЛ-1 бета, улучшает состояние грануляционной ткани, ускоряет эпителизацию и закрытие раневого дефекта. Наиболее важные перспективы применения в клинической медицине - лечение трофических язв у больных сахарным диабетом («диабетической стопы»). В данном варианте используются два основных свойства ИЛ-1: активация местного иммунитета и ранозаживляющее действие. По-видимому, как раз местное применение препаратов ИЛ-1 имеет наибольшие перспективы, так это позволяет достигать высокой локальной концентрации действующей субстанции, целенаправленно воздействовать на очаг поражения и избежать системных проявлений его действия.

Как местное, так и системное лечение препаратом ИЛ-1 заключает в себе принцип иммунозаместительной терапии, когда в организм больного вводится естественный защитный медиатор, обеспечивающий активацию противоинфекционного иммунитета. Иммунозаместительная терапия ИЛ-1 особенно эффективна при вторичных иммунодефицитных состояниях, которые сопровождают многие инфекционные заболевания и травмы или когда локальная инфекция развивается на фоне уже имеющегося иммунодефицита. В этих случаях введенный извне препарат ИЛ-1 эффективно восполняет дефицит эндогенных медиаторов иммунитета, в первую очередь самого эндогенного ИЛ-1, и оказывает прекрасное лечебное действие.

Препараты на основе рекомбинантного интерлейкина-2

Современный отечественный генноинженерный препарат на основе ИЛ-2 человека Ронколейкин^♠ уже много лет используется как мощное средство иммунотерапии при иммунодефицитных состояниях и инфекционных заболеваниях (Козлов В.К., 2014).

В клинической практике основным показанием к проведению иммунотерапии ИЛ-2 является сепсис любой этиологии (посттравматический, хирургический, ожоговый и др.). При наличии очага инфекции с последующим развитием системной воспалительной реакции диагноз может быть поставлен по трем или более признакам развития синдрома системного воспалительного ответа. Дополнительным основанием к проведению иммунотерапии является лабораторно подтвержденное состояние иммунодепрессии. Гиперергическая форма сепсиса (инфекционно-токсический шок) любой степени тяжести требует выведения пациентов из состояния шока, после чего иммунотерапия проводится так же, как при сепсисе на протяжении всего постшокового периода. При некоторых вариантах онкопатологии, таких как иммуночувствительные злокачественные новообразования (почечноклеточный рак, меланома), возможно сочетанное применение препарата (местно и системно), а также использование его совместно с интерферонотерапией. Многогранная биологическая активность рекомбинантного ИЛ-2 позволяет не только корригировать иммунную недостаточность, но и оптимизировать функционирование всей системы иммунореактивности при ее адаптации к воздействиям специфических и неспецифических активаторов.

Опыт практического использования препарата ИЛ-2 при различных клинических ситуациях показал, что при лечении не только восстанавливается количество иммунокомпетентных клеток, но и увеличивается их функциональная активность: цитотоксичность специфических и естественных киллеров, а также активированных моноцитов; способность различных клеток к синтезу цитокинов, способность активированных плазматических клеток секретировать иммуноглобулины большинства изотипов, и, наконец, возрастает устойчивость клеток к программированной клеточной гибели - апоптозу.

ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЦИТОКИНОВ ПРИ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА

Применение цитокинов в качестве лекарственных препаратов для лечения больных с ВИЧ-инфекцией и развернутой клинической картиной СПИДа возможно для коррекции Т-клеточного иммунодефицита - основной составляющей иммунопатогенеза СПИДа, а также для цитокиновой терапии гематологических, инфекционных и других осложнений СПИДа. Данное направление клинического использования цитокинов при СПИДе связано с применением иммуностимулирующих цитокинов для усиления функций иммунной системы, подавленных в результате снижения количества Т-хелперов и уровней синтезируемых ими иммунорегуляторных цитокинов. Наиболее перспективным кандидатом для такой терапии выглядит ИЛ-2, продукция которого как раз и снижается при развитии ВИЧ-инфекции. С одной стороны, иммунозаместительная терапия цитокинами показана у больных ВИЧ-инфекцией на всех этапах ее развития. С другой стороны, при СПИДе стимуляция функциональной активности лимфоцитов цитокинами неминуемо приводит к одновременному усилению репликации вируса, его распространению, инфицированию и гибели Т-лимфоцитов, прогрессии заболевания. В связи с этим иммуностимулирующая терапия при СПИДе должна вызывать стимуляцию противовирусного иммунитета и общей иммунологической реактивности без усиления репликации вируса, приводящего к усугублению иммунодефицита. Поэтому терапия СПИДа должна быть комплексной с применением блокаторов репликации ВИЧ. В настоящее время такая терапия возможна с использованием в качестве иммуностимулятора ИЛ-2, который применяется малыми дозами на фоне обязательного проведения антивирусной программы лечения (HAART) (Anaya J., Sias J., 2005).

Согласно клиническим результатам, перспективным вариантом иммуно-коррекции при СПИДе может быть терапия ИЛ-7. Дело в том, что регуляция начальных стадий созревания Т-лимфоцитов осуществляется клетками стромы костного мозга и затем тимуса, а также рядом растворимых медиаторов, среди которых уникальное значение имеет ИЛ-7. Помимо участия в созревании Т-лимфоцитов, ИЛ-7 имеет ряд других важных функций. Под действием ИЛ-7 наблюдается ограниченная антигеннезависимая пролиферация незрелых Т-клеток в периферических органах иммунной системы. При этом образующиеся клетки характеризуются широким диапазоном специфичностей и способны активно включаться в иммунный ответ (González-García S., García-Peydró M., Alcain J. et al., 2012). Описанные эффекты ИЛ-7 делают его чрезвычайно перспективным кандидатом для терапии состояний, сопровождающихся недостатком периферических Т-клеток. В настоящее время проводятся клинические исследования его эффективности для восстановления Т-лимфопоэза после химиотерапии, обосновывается возможность применения для лечения септических состояний, хронических вирусных инфекций, онкологических заболеваний, туберкулеза, коррекции возрастного дефицита Т-клеток и повышения эффективности профилактической вакцинации у пожилых людей (Lundström W., Fewkes N.M., Mackall C.L., 2012).

Однако наиболее актуальной областью применения рекомбинантного ИЛ-7, вероятно, является терапия ВИЧ-инфицированных пациентов, у которых на фоне эффективного подавления репликации вируса антиретровирусными препаратами длительно сохраняется критически низкий уровень CD4⁺ лимфоцитов, что создает непосредственную угрозу развития тяжелых оппортунистических инфекций, часто приводящих к гибели пациентов. Терапия препаратом рекомбинантного интерлейкина-2 хотя и повышает уровень лимфоцитов, но в отдаленной перспективе не улучшает результаты лечения. Предполагается, что недостаточная эффективность ИЛ-2 связана с тем, что этот фактор значительно стимулирует дифференцировку не только Т-хелперных клеток, но и регуляторных Т-лимфоцитов, обладающих иммуносупрессорными свойствами. Поскольку ИЛ-7 не обладает таким действием и специфически стимулирует созревание и пролиферацию только эффекторных клеток, ожидается, что рациональное клиническое использование именно ИЛ-7 может позволить добиться снижения проявлений иммунодефицита, продлить бессимптомный период и срок жизни больных, повысить результаты терапии больных ВИЧ-инфекцией в стадии СПИДа.

Помимо ИЛ-2 и ИЛ-7 для иммуностимулирующей терапии больных с ВИЧинфекцией представляется возможным использование ИЛ-15, продукция которого значительно подавлена при СПИДе. Этот цитокин стимулирует развитие и функциональную активность НК- и НКТ-клеток, CD8⁺ Т-клеток памяти и интраэпителиальных лимфоцитов, а также блокирует апоптоз Т-, В-лимфоцитов и НК-клеток. В экспериментах с клетками, полученными от больных с ВИЧ-инфекцией, ИЛ-15 эффективно повышал их функциональные свойства и, в отличие от многих других цитокинов, не вызывал усиление репликации ВИЧ. С учетом перечисленных свойств ИЛ-15 может быть еще одним кандидатом для создания иммуностимулирующих препаратов с целью лечения больных СПИДом.

Другое направление терапевтического использования цитокинов при СПИДе связано с их применением для лечения возникающих инфекционных осложнений, в том числе оппортунистических инфекций, и для коррекции нарушений кроветворения. С этой целью проводятся клинические испытания препаратов КСФ, главным образом рекомбинантных Г-КСФ и ГМ-КСФ. В последнее время Г-КСФ стал активно применяться для лечения оппортунистических инфекций при СПИДе, особенно в случае бактериемии на фоне продолжительной нейтропении, вызванной хроническими оппортунистическими инфекциями, токсичными лекарственными препаратами и прямым подавлением костномозгового кроветворения под действием ВИЧ. Применение Г-КСФ при СПИДе основано на его способности увеличивать число циркулирующих гранулоцитов, необходимых для борьбы с инфекциями, и обеспечить защиту от миелотоксичных препаратов, применяемых для лечения основного заболевания. Клинические испытания подтвердили, что Г-КСФ предотвращает развитие нейтропении у больных СПИДом, сокращает частоту и продолжительность бактериальных инфекций, снижает потребность в применении антибиотиков. ГМ-КСФ также может применяться для коррекции лейкопении и уменьшения частоты инфекционных осложнений у больных СПИДом. Однако, несмотря на стимуляцию кроветворения с увеличением числа зрелых моноцитов, нейтрофилов и эозинофилов, использование ГМ-КСФ не защищало больных от присоединения инфекций. Более того, выяснилось, что ГМ-КСФ усиливает репликацию ВИЧ в моноцитах. В настоящее время ГМ-КСФ применяется при СПИДе только в сочетании с противовирусными препаратами.

ГЕНОТЕРАПИЯ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ

Первичные иммунодефицитные состояния, связанные с нарушениями цитокиновой регуляции, являются причиной серьезных нарушений в работе иммунной системы и приводят к развитию иммунопатологии, главным образом к нарушению адекватного ответа на инфекцию. Заместительная терапия при данном типе первичных иммунодефицитов эффективна лишь в отдельных случаях. Единственным кардинальным методом лечения таких больных является генотерапия, когда введение нормальной копии дефектного гена в стволовые костномозговые клетки новорожденных приводит к последующей генерации функционально нормальных иммунокомпетентных клеток и позволяет избежать развития клинических симптомов иммунодефицитного состояния. Примером данного подхода может служить опыт генотерапии путем введения в стволовые клетки детей с синдромом тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) гена γ-цепи рецептора ИЛ-2. Эта рецепторная субъединица является общей для рецепторов нескольких важнейших цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-15. Поэтому нарушения проведения сигнала, вызванные мутациями в этом гене, приводят к выключению их биологической активности и клинически проявляются в форме одного из тяжелейших первичных иммунодефицитов. Дети с таким дефектом иммунной системы обычно умирают в раннем возрасте из-за полной неспособности противостоять любой инфекции. Продление жизни возможно только в изолированных асептических камерах на фоне постоянного приема антибиотиков.

Дефект γ-цепи в настоящее время является одним из немногих генетических нарушений, для которых продемонстрирована возможность успешного лечения с помощью генотерапии путем введения гена γ-цепи рецептора ИЛ-2 в костномозговые клетки детей с ТКИД. Согласно опубликованным данным, использование гена γ-цепи рецептора ИЛ-2 для генотерапии 11 детей с ТКИД в 9 случаях привело к полному восстановлению иммунологической реактивности, отмене антибиотиков и специальных условий защиты от патогенов (Buckley R., 2004). Наблюдения в течение 2 лет показали, что иммунная система детей функционировала практически нормально. Однако генотерапия с использованием метода введения гена γ-цепи в клетки костного мозга оказалась не полностью предсказуемой процедурой. Несмотря на большинство удачных попыток проведения генотерапии, в единичных случаях введение гена γ-цепи рецептора ИЛ-2 привело к развитию лимфопролиферативных состояний, связанных с конститутивной активацией лимфоцитов. По-видимому, у отдельных пациентов введение этого гена может вызвать слишком высокий неконтролируемый уровень его экспрессии и привести к гиперактивации лимфоцитов. Наблюдения за этими детьми продолжаются, и, несмотря на возникшие проблемы, уже сейчас совершенно очевидна перспективность примененного метода, открывающего возможности генотерапии и других первичных иммунодефицитных состояний.

ЦИТОКИНОВАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ РАКА

Это направление может быть выделено в самостоятельный раздел, так как именно здесь в последние годы появились и продолжают разрабатываться наиболее интересные и перспективные подходы к использованию цитокинов в терапии. Цитокины могут оказывать 4 основных вида биологических эффектов, связанных с противоопухолевой активностью:

Применение цитокинов в терапии рака у человека привело к заметному улучшению результатов лечения по показателям 5-летней выживаемости и улучшения качества жизни, а в отдельных случаях удалось добиться полного освобождения организма от опухоли.

Препараты рекомбинантных цитокинов используются в иммунотерапии рака по следующим основным направлениям.

Наибольший опыт цитокинотерапии рака накоплен с использованием препаратов ИΦН I типа, а именно препаратов ИΦН-α (Zitvogel L., Galluzzi L., Kepp O. et al., 2015). В США утверждены протоколы лечения препаратами ИΦН-α следующих видов опухолей: волосатоклеточная лейкемия, хронический миелолейкоз, фолликулярная лимфома, меланома и саркома Капоши у больных СПИДом. Кроме того, убедительные клинические результаты терапии препаратами ИΦН-α получены при некоторых Т- и В-клеточных лимфомах и почечной карциноме. Наиболее значимые результаты терапии ИΦН-α получены у больных с лейкозами и лимфомами. У больных хроническим миелолейкозом применение ИΦН-α в 60-80% случаев приводило к гематологической ремиссии, сопровождавшейся полной или частичной цитогенетической ремиссией. Клиническая ремиссия коррелировала с увеличением активности НК-клеток и ДК, а также с активацией специфического противоопухолевого Т-клеточного ответа.

Убедительные данные экспериментальных исследований противоопухолевой активности ГМ-КСΦ в варианте использования метода генотерапии нашли свое подтверждение и при клинических испытаниях у человека для лечения метастатической меланомы IV стадии. Иссеченные у больного клетки меланомы трансфецировали геном ГМ-КСΦ для получения стойкого высокого уровня продукции, облучали для предотвращения их размножения и вводили тому же больному подкожно. Биопсия метастазов меланомы через несколько дней после описанной процедуры показала, что у 2/3 пациентов ткань опухоли отечна, обильно инфильтрирована CD4⁺ и CD8⁺ T-лимфоцитами, CD20⁺ B-лимфоцитами и подвержена значительной деструкции в результате разрушения опухолевых клеток. Изолированные из ткани метастазов Т-лимфоциты проявляли повышенную цитотоксическую активность в отношении аутологичных клеток меланомы. Аналогичные испытания проведены или находятся в стадии клинических исследований в отношении ряда других опухолей. Клинические испытания противораковых вакцин с использованием ГМ-КСΦ уже показали их достаточно хорошую эффективность при раке простаты и раке легкого (Dranoff G., 2002).

Целый ряд протоколов иммунотерапии рака включает использование рекомбинантного ИЛ-2. Введение самого ИЛ-2 в организм опухоленосителей с целью активации противоопухолевого иммунитета не дало хорошей эффективности, так как с этой целью нужно было применять очень высокие дозы препарата. Введение нескольких миллионов единиц ИЛ-2 приводило к серьезным побочным эффектам, обусловленным интенсивным синтезом провоспалительных цитокинов, вызывавших целый комплекс токсических эффектов, главными из которых оказались нарушение функций эндотелия и повышение выхода жидкости в ткани вплоть до развития отека легких. С другой стороны, местное внутриопухолевое введение рекомбинантного ИЛ-2 не дает значительных побочных эффектов и имеет достаточно высокую клиническую эффективность. Проведена оценка результатов 6 исследований местного внутриопухолевого введения ИЛ-2 при меланоме в рамках II фазы клинических испытаний с 1980 по 2012 г. Пролечено 140 больных, 2182 опухоли с хорошей переносимостью, при этом полный ответ получен при лечении 78% опухолей у 50% пациентов (Byers B., Temple-Oberle C., Hurdle V. et al., 2014).

Еще более обнадеживающие результаты получены при использовании принципа адоптивной иммунотерапии рака, разработанного Стивеном Розенбергом в 1990-х годах, когда ИЛ-2 вводился в организм вместе с активированными лимфоцитами или ЛАК-клетками (лимфокин-активированные киллеры). В этом случае клетки, выделенные из крови пациента, активируют в культуре в течение 3-7 сут с помощью высоких доз ИЛ-2, а затем вводят в организм в сочетании с ИЛ-2. Такой подход дает возможность увеличить количество вводимых клеток за счет их размножения in vitro и усилить противоопухолевую активность с помощью высоких доз ИЛ-2, которые невозможно ввести in vivo. По данным изучения поверхностных антигенных маркеров лимфоцитов, ЛАК являются активированными под действием ИЛ-2 НК-клетками. Они отличаются от классических НК-клеток лишь более широким спектром лизируемых мишеней. Индукция ЛАК отличается от простого усиления цитолитической активности НК-клеток в краткосрочных культурах, достигаемого помимо ИЛ-2 также с помощью различных типов интерферонов. Для индукции ЛАК требуются связывание ИЛ-2 с конститутивно экспрессируемыми НК-клетками β- и γ-цепями рецептора ИЛ-2, индукция экспрессии α-субъединицы, формирование высокоаффинного рецепторного комплекса, после взаимодействия с которым ИЛ-2 вызывает пролиферацию и функциональную активацию ЛАК, проходящую в течение нескольких суток.

Кроме ЛАК для адоптивной иммунотерапии рака используются и Т-лимфоциты, полученные прямо из области опухолевого узла, так называемые ТИЛ (тумор-инфильтрирующие лимфоциты) либо CIK (цитокин-индуцированные киллеры, cytokine-induced killers).

Сегодня адоптивная иммунотерапия рака проводится по трем основным протоколам с использованием по-разному активированных лимфоцитов.

Считается, что лимфоциты могут быть активированы антигенами опухолевых клеток in vivo, поэтому их размножение в культуре под действием ИЛ-2 может привести к получению значительных количеств цитотоксических CD8⁺ клеток, способных лизировать опухоль при повторном введении в организм. Разработанные схемы иммунотерапии рака с использованием ЛАК, ТИЛ и ЦИК используются и сегодня в виде утвержденных протоколов для лечения меланомы, рака почки, различных видов сарком и ряда других опухолей. Результаты: полный ответ до 50%, 5-летняя выживаемость 40-72% больных (Phan G., Rosenberg S., 2013; Zavala V., Kalergis A., 2015).

Анализ клинических результатов использования ИЛ-2 в последние годы показал, что, несмотря на отдельные опубликованные высокие результаты выживаемости, в среднем полный ответ при лечении различных форм рака колеблется в пределах 20% и еще около 20% пациентов имеют частичную регрессию опухолей или замедление процесса. Приведенные цифры относятся к лечению с помощью ИЛ-2 иммунозависимых опухолей, в основном рака почки и меланомы, где активация иммунных механизмов отторжения опухоли основана на способности опухолевых клеток вызывать иммунный ответ, усиливаемый с помощью ИЛ-2. При попытках лечить ИЛ-2 многие другие иммунологически слабо распознаваемые типы солидных опухолей и лимфом клинические наблюдения оказались намного хуже. Обнадеживающие результаты дает совместное использование ИЛ-2 с другими цитокинами, в частности с ИΦН-α. Последний, как известно, не только проявляет прямой противоопухолевый эффект в отношении некоторых видов опухолей, но и обладает способностью усиливать экспрессию опухолевыми клетками антигенов главного комплекса гистосовместимости, тем самым увеличивая их иммуногенность, а ИЛ-2 усиливает распознавание и лизис опухоли Т-лимфоцитами и ЛАК.

Опыты по проведению противоопухолевой иммунотерапии свидетельствуют, что иммунная система сама может создавать некий барьер для успешного лизиса опухоли активированными ЛАК или ТИЛ. Открытие Т-регуляторных лимфоцитов (Трег-лимфоцитов) позволило по-новому взглянуть на это обстоятельство. Как известно, искусственное удаление Трег из организма может вызвать аутоиммунные процессы, а введение Трег на фоне развившейся экспериментальной аутоиммунной патологии приводит к излечению. Если принять во внимание, что опухолевые антигены иммунозависимых опухолей являются собственными аутоантигенами, то нетрудно представить ситуацию, когда Трег должны защищать опухоль от атаки лимфоцитов, активированных этими антигенами. Такая возможность действительно подтверждена экспериментально при меланоме у мышей, когда удаление Трег из организма опухоленосителей с помощью антител против CD25 привело к серьезному улучшению результатов иммунотерапии и регрессии меланомы (Jones E., Dahm-Vicker M., Simon A. et al., 2002).

Таким образом, роль ИЛ-2 в регуляции противоопухолевого иммунитета может быть двоякой. С одной стороны, ИЛ-2 нужен для активации ЛАК и Т-лимфоцитов, прорыва толерантности в отношении опухолевых антигенов и развития эффективного противоопухолевого иммунного ответа. С другой стороны, ИЛ-2 поддерживает функциональную активность Трег-лимфоцитов, которые ограничивают ответ лимфоцитов на опухолевые антигены. Эксперименты на животных показывают, что эта проблема может быть решена путем избирательного удаления Трег, мешающих развитию противо-опухолевого ответа в полном объеме. Возможно, именно с таким подходом связано развитие иммунотерапии опухолей в ближайшем будущем. Важно только помнить, что дефицит Трег в организме может привести к развитию аутоиммунной патологии, и это придется учитывать при разработке новых схем иммунотерапии рака. Так как же использовать ИЛ-2 в иммунотерапии рака: подавлять или стимулировать? Окончательное выяснение этого вопроса впереди.

Еще один механизм контроля за гиперактивацией иммунной системы связан с рецептором апоптоза PD-1 (programmed death-1) и его лигандом. Система «PD-1-лиганд - PD-1-рецептор» необходима для правильной работы иммунной системы и защиты от развития аутоиммунных состояний. Во многих опухолях наблюдается гиперэкспрессия PD-1, что приводит к индукции программированной клеточной гибели в инфильтрирующих опухоль Т-лимфоцитах и подавлению противоопухолевого иммунного ответа. Блокирование PD-1-лиганда либо PD-1-рецептора, например, с помощью моноклональных антител предотвращает индукцию апоптоза Т-лимфоцитов и может привести к усилению Т-клеточного ответа против опухоли (Mahoney K., Rennert P., 2015).

Одним из способов усиления противоопухолевого иммунитета является генотерапия с использованием генов цитокинов, введенных непосредственно в клетки опухолей. Ген цитокина под сильным промотором, обеспечивающим высокий уровень продукции, вводится непосредственно в опухолевый узел для встраивания в клетки опухоли. В другом варианте ген вводится in vitro в изолированные клетки опухоли, полученные в результате оперативного удаления первичного опухолевого узла, после чего облученные опухолевые клетки вводят обратно в организм больного. Смысл генотерапии заключается в попытке достижения повышенного синтеза цитокинов опухолевыми клеткам для усиления экспрессии и представления специфических опухолевых антигенов и для дополнительного привлечения и активации различных типов клеток, участвующих в распознавании и лизисе опухоли. Для этого использовали гены интерферонов I и II типов, провоспалительных цитокинов из семейств ИЛ-1, ФНО и ИЛ-6, цитокинов - лигандов γ-цепи рецептора ИЛ-2 (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15, ИЛ-21), цитокинов из семейства КСФ и др.

В результате значимую эффективность дало лишь использование для генотерапии гена ГМ-КСФ. Механизм действия ГМ-КСФ связан с активацией созревания CD8⁺ CD11b⁺ дендритных клеток (ДК), активно захватывающих погибшие опухолевые клетки и эффективно представляющих опухолевые антигены Т-лимфоцитам-хелперам. Это приводит к активации специфического противоопухолевого иммунитета. ГМ-КСФ может использоваться в противораковой терапии разными способами: методами генотерапии, для наработки дендритных клеток, в составе противораковых вакцин, в том числе ДНК вакцин и с использованием вакцин на основе гибридом, полученных в результате слияния дендритных и опухолевых клеток (Dranoff G., 2002).

Для борьбы с раком могут быть применены и другие подходы с использованием уникальных свойств некоторых цитокинов, связанные с особенностями их экспрессии в процессе эмбриогенеза. Один из таких цитокинов - МИС

(Mullerian inhibitory substance), или ингибитор Мюллера, являющийся членом семейства ТРΦ. Ген МИС экспрессируется стадиоспецифически только на ранних этапах эмбриогенеза. Появляясь на определенном этапе эмбрионального развития, МИС регулирует пол эмбриона за счет индукции апоптоза клеток мюллеровых протоков, удаляя все «женские» клетки, что достигается путем взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами. После выполнения своей функции синтез МИС прекращается и он отсутствует во взрослом организме либо синтезируется в небольших количествах. У мужчин он всегда низкий. У женщин его уровень связан с созреванием фолликулов. Это важный показатель женского бесплодия. Рост опухолей сопровождается известным явлением дедифференцировки с появлением у клеток свойств эмбриональных тканей и экспрессией белков, характерных для эмбрионального периода. При развитии рака шейки матки, яичников, молочной железы и других, так называемых «женских» тканей, одним из таких белков является рецептор для МИС, экспрессия которого во взрослом организме не отмечена нигде, кроме клеток указанных опухолей. Введение больным рекомбинантного МИС в виде лекарственного препарата может подавить рост этих опухолей путем индукции апоптоза в результате связывания МИС со своими специфическими рецепторами, экспрессирующимися избирательно только на опухолевых клетках. В настоящее время клинические испытания этого метода только начинаются.

Таким образом, цитокины могут быть использованы для терапии рака. Согласно экспериментальным и клиническим данным, для этого возможны следующие подходы с использованием рекомбинантных препаратов цитокинов.

ДОСТОИНСТВА, НЕДОСТАТКИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕБНОГО ПРИМЕНЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНЫХ ЦИТОКИНОВ

Обобщая иммунотерапевтические свойства цитокинов как класса лекарственных препаратов, следует признать, что у них есть как безусловные преимущества, так и определенные недостатки. Проблемы применения цитокинов в медицине можно сформулировать следующим образом.

Перечисленные недостатки лекарственных средств на основе молекул рекомбинантных цитокинов послужили основанием для интенсивных экспериментальных исследований, направленных на поиски решения данных проблем. В связи с этим в последние годы наблюдается активное развитие новых рациональных подходов к клиническому использованию цитокинов. Среди них можно выделить следующие основные подходы.

В настоящее время цитокины находят все более широкое применение в клинической практике для лечения широкого круга социально значимых онкологических, инфекционных, иммунодефицитных и других заболеваний. Разработка и внедрение этих препаратов направлены на развитие современных высокотехнологичных подходов оказания медицинской помощи в отечественном здравоохранении. По-видимому, в ближайшие годы мы будем свидетелями внедрения в клиническую практику десятков новых медицинских препаратов на основе цитокинов.

А.С. Симбирцев

Развитие ряда иммунопатологических процессов коррелирует с экспрессией генов цитокинов в тканях и с их сывороточными уровнями. При увеличении уровней цитокинов выше физиологически нормальных значений они могут выступать в роли медиаторов патологических изменений в тканях при целом ряде заболеваний. В связи с этим одна из возможностей терапевтического воздействия на систему цитокинов направлена на снижение их концентрации в организме, чтобы избежать чрезмерных проявлений воспалительной реакции и острофазового ответа, вызванных гиперпродукцией эндогенных цитокинов. Данное направление получило широкое распространение в последние годы под названием «антицитокиновая терапия».

Антицитокиновая терапия является антиподом лечебного использования цитокинов и направлена на удаление из организма, подавление синтеза или блокирование действия эндогенных цитокинов с применением следующих специфических ингибиторов:

Антицитокиновая терапия уже нашла применение в клинической практике в виде утвержденных протоколов для лечения таких широко распространенных заболеваний, как ревматоидный артрит, а также при других хронических иммунопатологических процессах на фоне постоянной гиперпродукции провоспалительных цитокинов.

АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ АУТОИММУННЫХ И АУТОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Аутоиммунные заболевания - это класс разнородных по клиническим проявлениям заболеваний, развивающихся вследствие патологической выработки антител против собственных антигенов или размножения аутоагрессивных клонов цитотоксических лимфоцитов против здоровых, нормальных клеток организма, приводящих к повреждению и разрушению нормальных тканей и к развитию аутоиммунного воспаления. Болезни аутоиммунного происхождения поражают различные органы и ткани, например мышцы и суставы, кожу, почки, легкие и т.д. Наиболее тяжелые формы заболевания приобретают системность при прогрессировании болезни, например ревматоидный артрит и другие, и могут поражать сразу многие органы и ткани. К аутоиммунным заболеваниям относятся практически все системные ревматические болезни, входящие в XIII класс заболеваний Международной классификации болезней (болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани). Ревматоидный артрит (РА) является одним из наиболее распространенных заболеваний этого класса. Заболеваемость РА в России составляет порядка 30 новых случаев на 100 тыс. населения, а распространенность - более 200 случаев на 100 тыс. населения. По официальной статистике, в России более 300 тыс. больных РА.

Во многих моделях на животных и в опытах in vitro показано, что в патогенезе воспаления и разрушении суставов, имеющих место при РА, ведущую роль играют три цитокина: фактор некроза опухоли ΦНО, ИЛ-1 и ИЛ-6. Эффекты их действия включают в себя прямую стимуляцию разрушения хряща и ингибирование синтеза хрящевого матрикса. На основании этих данных в настоящее время разработана и с успехом применена в клинической практике концепция антицитокиновой терапии при ревматоидном артрите и при других аутоиммунных болезнях. Клиническую эффективность показали моноклональные гуманизированные антитела против ΦНО-α (инфликсимаб, адалимумаб), рецептора ИЛ-6 (тоцилизумаб) и антагонисты ИЛ-1, например, рецепторный антагонист ИЛ-1 (Анакинра^ρ).

Клиническое применение блокаторов ΦНО или ИЛ-1 дает очень быстрый эффект у около 70% больных ревматоидным артритом. Через 24 ч после начала антицитокиновой терапии у больных снижаются уровни ИЛ-6 и острофазовых белков в плазме периферической крови, подавляются миграция лейкоцитов и активация эндотелиальных клеток. Эта терапия особенно эффективна в начальных стадиях развития РА, когда повреждения ткани суставов еще минимальны. Разрабатываются способы генотерапии путем введением гена рецепторного антагониста ИЛ-1 прямо в клетки синовиальной оболочки суставов.

Для антицитокиновой терапии в клинической практике наиболее часто применяется блокирование ΦНО. ΦНО является цитокином, который секретируется при воспалении многими типами клеток, включая моноциты и макрофаги. Известно, что ΦНО участвует в патогенезе заболеваний различной этиологии. В последние десятилетия убедительно установлено, что данный цитокин является одним из ведущих факторов, поддерживающих активность ряда аутоиммунных заболеваний, в частности ревматоидного артрита, псориаза и псориатического артрита, болезни Крона и некоторых других. Доказано, что блокирование активности ФНО с помощью специфических лекарственных препаратов (ингибиторов ФНО) считается высокоэффективным терапевтическим подходом, а препараты этого класса получили мировое признание и включены в стандарты лечения во многих странах.

Для связывания и блокирования биологической активности ФНО были предложены различные антитела и растворимые ингибиторы, в частности:

В последнем случае рекомбинантный ингибитор ФНО представляет собой искусственный белок, содержащий экстраклеточный фрагмент его рецептора, связывающий ФНО, и соединенный с последовательностью константной части тяжелой цепи иммуноглобулина человека. Такой химерный рекомбинантный белок обладает высокой аффинностью к ФНО (К_дисс =10^-9-10^-10 М) и хорошими фармакокинетическими параметрами при парентеральном введении, определяемыми константной областью IgG, что позволяет использовать его в качестве эффективного терапевтического препарата - антагониста ФНО.

Исторически второй главной мишенью антицитокиновой терапии стал ИЛ-1 бета. Его блокада во многих случаях лечения иммуноопосредованных заболеваний так же эффективна, как и блокада ФНО. В случае блокады ИЛ-1 для антицитокиновой терапии в клинической практике используются или планируются к использованию варианты ингибирующих и связывающих молекул, представленные в табл. 8-1.

В отличие от ФНО, у ИЛ-1 существует естественный ингибитор, конкурирующий за взаимодействие с рецепторами с обоими формами ИЛ-1: ИЛ-1 альфа и ИЛ-1 бета и поэтому названный рецепторным антагонистом ИЛ-1 (РАИЛ-1). По-видимому, одним из основных преимуществ применения РАИЛ для антицитокиновой терапии является тот факт, что он служит естественным буфером для контроля за гиперпродукцией ИЛ-1, постоянно находясь в циркуляции в концентрации 300-800 пг/мл, в результате конститутивной экспрессии гена и продукции ретикулоэндотелиальными клетками печени. В настоящее время рекомбинантный РАИЛ человека, имеющий утвержденное ВОЗ генерическое название для лекарственного препарата на основе этого белка - «Анакинра»^ρ, зарегистрирован во многих странах для лечения ревматоидного артрита, других форм артритов, аутовоспалительных синдромов и некоторых других заболеваний.

Проведенный анализ имеющихся данных по клиническому применению анакинры для лечения больных ревматоидным артритом показал, что в 5 опубликованных результатах плацебо-контролируемых клинических испытаний были пролечены 2846 больных (781 - плацебо и 2065 - Анакинра^ρ в дозе 50-150 мг в день в течение 24 нед). По всем субъективным и объективным показателям, включая ACR20 (American College of Rheumatology), ACR50, ACR70,

ВАШ (визуальная аналоговая шкала), СОЭ (скорость оседания эритроцитов), рентгенографические (шкала Ларсена) и другие, при лечении Анакинрой^ρ отмечалось существенное улучшение состояния больных в сравнении с плацебо. Терапия Анакинрой^ρ признана эффективным и безопасным методом лечения больных ревматоидным артритом (Mertens M., Singh J., 2009).

Преимущества использования РАИЛ-1 (Анакинры^ρ) по сравнению с другими блокаторами ИЛ-1 связаны с действием препарата на клеточные рецепторы, связывающие оба основных агониста в системе ИЛ-1: IL-1α и IL-1β. При этом происходит ингибирование биологической активности и растворимых молекул цитокинов и их мембранных форм, которые для IL-1α являются основными. Это важно для полного подавления суммарной активности ИЛ-1, так как экспрессия мембранного IL-1α значительно возрастает при ревматоидном артрите, и он участвует в активации пролиферации синовиальных клеток, а также проявляет другие провоспалительные свойства, внося свой вклад в деградацию хряща.

Группа заболеваний, названных аутовоспалительными синдромами, в которую вошли многие состояния, относившиеся ранее к так называемым периодическим синдромам, также с успехом лечится Анакинрой^ρ. В данном случае патогенез этих состояний связан с генетически обусловленной гиперпродукцией ИЛ-1 бета либо дефектом эндогенного РАИЛ-1. Поэтому Анакинра^ρ является препаратом выбора для лечения подобных состояний, благодаря способности избирательно блокировать избыток продукции ИЛ-1 бета в организме больных (Goldbach-Mansky R., Kastner D., 2009; Federici S., Martini A., Gattorno M., 2013).

В последнее время также получены убедительные клинические данные об эффективности применения Анакинры^ρ для лечения больных с аутовоспалительными заболеваниями, не связанными с генетическими нарушениями синтеза ИЛ-1 бета либо с инфекционными причинами: подагрой, сахарным диабетом 2-го типа и рядом других, в патогенезе которых ведущая роль принадлежит гиперпродукции ИЛ-1 бета под воздействием эндогенных молекул опасности. ИЛ-1β известен в качестве медиатора, повреждающего бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы путем индукции их апоптоза, что приводит к развитию диабета. В биопсийном материале поджелудочной железы больных сахарным диабетом 2-го типа обнаружена повышенная продукция ИЛ-1β, причем увеличение уровня глюкозы служит индуцирующим фактором для синтеза ИЛ-1β, который способен повреждать бета-клетки путем запуска апоптоза. Таким образом усиление местной продукции ИЛ-1β клетками островков Лангерганса может приводить к прогрессивному нарушению инсулин-синтезирующей функции поджелудочной железы (Maedler K., Sergeev P., Ris F. et al., 2002).

Роль ИЛ-1 в патогенезе сахарного диабета 2-го типа доказана при клинических испытаниях препарата его специфического рецепторного антагониста РАИЛ-1, применение которого снижало гипергликемию, уровни С-реактивного белка и других маркеров системного воспаления в плазме крови, улучшало секреторную функцию бета-клеток поджелудочной железы. При этом даже через 2 мес после отмены препарата РАИЛ-1 уровни С-реактивного белка и показатели секреции инсулина оставались на практически нормальном уровне, свидетельствуя о длительном антивоспалительном эффекте, видимо, связанном с блокадой самоподдерживающегося аутовоспалительного синдрома, вызванного ИЛ-1 (Larsen C., Faulenbach M., Vaag A. et al., 2009). Ведущая роль именно ИЛ-1 в патогенезе воспалительного повреждения поджелудочной железы подтверждается отсутствием эффективности различных антицитокиновых препаратов, направленных против другого важнейшего провоспалительного цитокина - ФНО. Следовательно, именно ИЛ-1 является ключевым медиатором развития воспаления в ткани поджелудочной железы, формирования патологических изменений с последующим нарушением главной функции бета-клеток островков поджелудочной железы - синтеза инсулина. Последовавшие затем клинические испытания подтвердили, что блокада ИЛ-1 улучшает секрецию инсулина и чувствительность клеток к его действию при сахарном диабете 1-го и 2-го типа. Однако более углубленный метаанализ клинического материала продемонстрировал, что эффективность блокады ИЛ-1 четко прослеживается у больных сахарным диабетом 2-го типа, тогда как при диабете 1-го типа, несмотря на отмеченное противовоспалительное действие, наблюдалась лишь тенденция к снижению уровня глюкозы и восстановлению секреции инсулина, но убедительные клинические результаты не получены. В двух мультицентровых плацебо-контролируемых клинических испытаниях, где применяли препарат моноклональных антител против ИЛ-1 бета канакинумаб и препарат РАИЛ-1 Анакинра^ρ для лечения больных сахарным диабетом 1-го типа, не наблюдалось разницы с группой плацебо по показателю уровня С-пептида (Moran A., Bundy B., Becker D. et al., 2013; Cabrera M., Wang X., Chen Y.-G. et al., 2016).

По-видимому, развитие сахарного диабета 1-го типа, являющегося Т-зависимым аутоиммунным заболеванием, не настолько связано с механизмами активации врожденного иммунитета и воспалением в ткани поджелудочной железы, вызванным провоспалительными цитокинами, в частности ИЛ-1. Для сахарного диабета 1-го типа большее значение имеет как раз Т-клеточный ответ, играющий наиболее важную роль в патогенезе аутоиммунного процесса, и его подавление требуется в качестве терапевтического воздействия. Это подтверждается обнадеживающими результатами клинических испытаний препаратов, воздействующих на приобретенный иммунитет и подавляющих функции Т- и В-лимфоцитов у больных сахарным диабетом 1-го типа. При сахарном диабете 2-го типа в патогенезе повреждения ткани поджелудочной железы более важна роль не аутоиммунного, а аутовоспалительного процесса, где ведущим медиатором выступает ИЛ-1, а его блокада либо с помощью РАИЛ-1 (препарат Анакинра^ρ), либо с помощью нейтрализующих моно-клональных антител (например, канакинумаб) приводит к подавлению воспаления, существенному восстановлению функций поджелудочной железы и заметному клиническому улучшению.

Есть также вероятность успешного применения РАИЛ для лечения неспецифического язвенного колита, отдельных форм миелолейкозов, где ИЛ-1 может выступать в роли аутокринного ростового фактора, для иммуносупрессии при пересадках органов и некоторых других заболеваниях. В табл. 8-2 перечислены заболевания и синдромы, в том числе группа аутовоспалительных синдромов, относящихся к первичным иммунодефицитным состояниям, при которых продемонстрирована клиническая эффективность рекомбинантного препарата РАИЛ-1 Анакинры^ρ.

Кроме того, есть экспериментальные данные, свидетельствующие о перспективности применения препарата РАИЛ-1 для лечения следующих заболеваний человека, где воспаление имеет значение в патогенезе клинических проявлений:

Третьим по времени внедрения антицитокиновых препаратов, но никак не меньшим по значимости медиатором воспаления, является ИЛ-6, обладающий целым рядом провоспалительных функций. ИЛ-6 - один из важнейших медиаторов острой фазы воспаления и лихорадочной реакции, участвует в метаболизме костной, мышечной и жировой тканей. Основное проявление биологической активности ИЛ-6 в организме - провоспалительное действие, усиление функциональной активности фибробластов и остеокластов, что может приводить к деградации хряща в области суставов. ИЛ-6 участвует в патогенезе многих заболеваний, в том числе некоторых опухолевых процессов и системных воспалительных заболеваний. Повышенные уровни ИЛ-6 обнаружены в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом. Установлено, что гиперпродукция ИЛ-6 может приводить к хроническому аутоиммунному воспалительному процессу у человека. Помимо локальных провоспалительных эффектов, это связано с индукцией синтеза аутоантител, в частности ревматоидных факторов и антител к цитруллинированным белкам, играющим важную роль в иммунопатогенезе ревматоидного артрита.

В связи с этим ИЛ-6 становится еще одной патогенетически важной мишенью для проведения антицитокиновой терапии. Рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к ИЛ-6 человека селективно связываются с ИЛ-6 и блокируют биологическую активность данного цитокина, ингибируя таким образом сигнальный путь ИЛ-6-зависимой клеточной активации. В ходе клинических испытаний I и II фазы моноклональных антител к ИЛ-6 олокизумаба^ρ, Силтуксимаба^ρ и Сирукумаба^ρ установлено, что данные препараты обладают сильным противовоспалительным действием, позволяющим подавлять клинические проявления ряда аутоиммунных заболеваний, в частности ревматоидного артрита. Препараты также могут быть наиболее перспективными у трудно поддающихся терапии пациентов с неадекватной эффективностью или непереносимостью блокаторов ФНО. Они также перспективны при лечении онкологических заболеваний (множественная миелома, карцинома почки).

Для антицитокиновой терапии помимо антител к самому ИЛ-6 можно использовать также моноклональные антитела к его клеточному рецептору, блокирующие передачу сигнала. ИЛ-6 может активировать клетки-мишени, взаимодействуя с мембранным комплексом, состоящим из специфического рецептора ИЛ-6 (IL-6R) и рецепторной субъединицы gp130, этот вариант называется «классический сигналинг». Существует и так называемый вариант альтернативного сигналинга, когда ИЛ-6 сначала взаимодействует с растворимой формой рецептора ИЛ-6 (sIL-6R), который образуется путем альтернативного сплайсинга, а уже затем комплекс ИЛ-6 (sIL-6R) связывается с мембранным gp130, активируя внутриклеточный сигнальный каскад, и этот процесс называется «транссигналинг» (Scheller J., Garbers C., Rose-John S., 2014). Субъединица gp130, общая для нескольких цитокинов семейства ИЛ-6, экспрессируется на всех клетках организма, тогда как экспрессия IL-6R ограничена гепатоцитами, мегакариоцитами и некоторыми типами лейкоцитов. Только эти типы клеток могут быть прямо активированы ИЛ-6, для всех остальных требуется механизм транссигналинга. Считается, что классический сигналинг нужен для поддержания гомеостатических функций ИЛ-6, а транссигналинг существует как некий сигнал тревоги и обеспечивает провоспалительное действие при развитии воспалительной реакции (Jones S., Scheller J., Rose-John S., 2011).

Для подавления активности ИЛ-6 при антицитокиновой терапии используется несколько стратегий. Наиболее известным препаратом, блокирующим рецепторы ИЛ-6, является тоцилизумаб (Актемра^♠). Показаниями для препарата являются:

В настоящее время для лечения больных различными формами артритов проходят клинические испытания гуманизированные моноклональные антитела против специфического рецептора ИЛ-6 (gp80), способные связывать как клеточную, так и растворимую форму рецептора, что существенно повышает их терапевтическую эффективность. В стадии разработки находятся и другие нейтрализующие моноклональные антитела против ИЛ-6 и его рецептора. Разработан и находится на стадии клинических испытаний препарат химерного рецептора, состоящий из растворимого варианта рецепторной субъединицы gp130, соединенной с Fc фрагментом IgG. Этот препарат селективно подавляет транссигналинг ИЛ-6, не вмешиваясь в классический вариант проявления биологической активности цитокина. В отличие от тотального подавления действия ИЛ-6 препаратами моноклональных антител, во втором варианте происходит более избирательное и мягкое антицитокиновое действие, не влияющее на протективный иммунный ответ против ряда бактериальных патогенов. Это может быть важным шагом вперед в разработке антицитокиновых препаратов, в частности против ИЛ-6, так как позволит избежать инфекционных осложнений, наблюдаемых при длительной анти-ИЛ-6-терапии аутоиммунных заболеваний, связанных с глубоким подавлением иммунитета (Sodenkamp J., Waetzig G., Scheller J. et al., 2012; Hoge J., Yan I., Janner N. et al., 2013).

В результате сравнительных исследований и фармакоэкономического анализа установлено, что тоцилизумаб является более эффективным биопрепаратом для лечения ревматоидного артрита, чем блокаторы фактора некроза опухолей. В связи с успехом препарата в последние годы ведутся интенсивные разработки других терапевтических антител, блокирующих рецептор ИЛ-6 или связывающихся с самим ИЛ-6 (табл. 8-3).

В последние годы большой интерес в плане антицитокиновой терапии также вызывает провоспалительный цитокин ИЛ-17. ИЛ-17 - медиатор воспаления, секретируемый клонами Т-лимфоцитов-хелперов. Основными функциями данного цитокина считается стимуляция продукции и секреции хемокинов эпителиальными клетками, что обеспечивает привлечение полиморфноядерных нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления. Значительная роль в патогенезе РА, рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний отводится именно ИЛ-17. Показано, что повышенная продукция ИЛ-17 ведет к развитию гиперреактивности иммунной системы, патологическому воспалению и может служить причиной развития иммунопатологии.

Проведенные эксперименты показали, что мыши, лишенные гена ИЛ-17, резистентны к развитию экспериментального коллаген-индуцированного артрита. Поэтому Т-клеточные клоны, секретирующие ИЛ-17, сегодня считаются главными индукторами РА. Синовиальные Т-лимфоциты активируют тканевое воспаление в зоне суставов за счет синтеза ИЛ-17, стимулирующего привлечение и функциональную активацию нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов и синовиальных фибробластов, синтез ими провоспалительных цитокинов и хемокинов, продукцию простагландинов и металлопротеиназ. В связи с этим блокирование биологической активности ИЛ-17 является весьма перспективным направлением антицитокиновой терапии РА и других аутоиммунных заболеваний. Эта цель может быть достигнута путем лечебного применения моноклональных антител против ИЛ-17 человека либо против ИЛ-12 и ИЛ-23, которые участвуют в дифференцировке Тх17 - главных продуцентов ИЛ-17.

Наиболее убедительные результаты эффективности блокирования этой цепочки (ИЛ-12/ИЛ-23 > ИЛ-17) для подавления иммуновоспалительных проявлений получены при терапии псориаза и анкилозирующего спондилита. Напротив, при лечении больных РА данные по эффективности анти/ИЛ-17-терапии противоречивы, несмотря на многочисленные лабораторные данные о роли ИЛ-17 в патогенезе РА.

В России проведены и продолжаются щирокие клинические исследования по антицитокиновой терапии у больных ревматоидным артритом и другими иммуноопосредованными заболеваниями (Насонов Е.Л., 2013). По сути, в ходе назначения антицитокиновой терапии проведены беспрецедентные клинические испытания, доказавшие незаменимую роль каждого провоспалительного цитокина в развитии воспаления. Действительно, антицитокиновая терапия, направленная против любого из нескольких провоспалительных цитокинов, дает клинический эффект, связанный с прерыванием воспалительной реакции в тканях. У провоспалительных цитокинов не оказалось той взаимозаменяемости, которая могла бы быть ожидаема на основании анализа спектра перекрывающихся проявлений биологической активности.

Каждый цитокин важен, уникален и незаменим, и это также однозначно подтверждают данные анализа клинических проявлений при наследственных дефектах генов конкретных цитокинов. Для антицитокиновой терапии в этом плане важно, что можно убрать любой цитокин из цепочки или сети. Удаление одного звена цепи нарушает весь ход развития тканевого воспаления.

Тогда возникает закономерный вопрос: а какой же антицитокиновый препарат применить у конкретного больного для проведения биологической терапии иммуноопосредованных заболеваний? В клинической практике существуют несколько биомаркеров, помогающих сделать такой выбор при назначении терапии. У больных ревматоидным артритом в транскриптоме клеток синовиальной оболочки суставов найдено 4 основных фенотипа, каждый из которых отличается уникальным спектром экспрессируемых генов, отражающих количественный и качественный состав активированных резидентных и привлеченных клеток. Обнаруженные фенотипы коррелируют с разным клиническим ответом на терапию моноклональными антителами против ФНО и против ИЛ-6 и могут стать важным шагом в направлении персонализированной биологической терапии аутоиммунных заболеваний (Daien C., Morel J., 2014; Dennis G., Holweg C., Kummerfeld S. et al., 2014).

Отчасти поставленный вопрос может быть снят при использовании препаратов, блокирующих внутриклеточный сигналинг от рецепторов цитокинов, причем возможна блокада передачи сигнала сразу от нескольких разных рецепторов, соответственно, подавляется биологическое действие и нескольких цитокинов одновременно. Таким путем действуют низкомолекулярные ингибиторы Янус киназ, относящихся к тирозиновым протеинкиназам, получившие название «якинибы» (jakinibs) (Manning G., Whyte D., Martinez R. et al., 2002). Первый препарат из этой группы - тофацитиниб, подавляющий активность киназы Jak3, разрешен к клиническому применению для лечения больных РА, язвенным колитом и псориазом (Sandborn W., Ghosh S., Panes J. et al., 2012; Strober B., Buonanno M., Clark J.D. et al., 2013). Особенность данного класса антицитокиновых препаратов в том, что они очень эффективно подавляют и врожденный и приобретенный иммунитет, но имеют короткий период полужизни, в отличие от препаратов моноклональных антител, быстро выводясь из организма.

ПЕРСПЕКТИВЫ АНТИЦИТОКИНОВОЙ ТЕРАПИИ ПСОРИАЗА

Псориаз является многофакторным заболеванием, поражающим от 0,6 до 5% населения в экономически развитых странах. В настоящее время не вызывает сомнения роль различных цитокинов в патогенезе псориаза. С одной стороны, они активируют дендритные клетки и Т-лимфоциты, играющие ключевую роль в поддержании патологического процесса. С другой стороны, вызывают изменения пролиферации и дифференцировки кератиноцитов, определяющие основные клинические симптомы заболевания.

В течение 10 лет активно разрабатываются антицитокиновые препараты для лечения псориаза. В частности, с успехом применяются блокаторы ФНО, ИЛ-12 и ИЛ-23, высокую терапевтическую активность демонстрируют антитела к ИЛ-17 (Johnson-Huang L., Lowes M., Krueger J., 2012). Терапевтическая активность препаратов составляет около 50-60%, что связано, вероятнее всего, с плейотропным действием многих цитокинов. При этом у больных псориазом на фоне антицитокиновой терапии наблюдаются инфекционные осложнения, вызванные системной иммуносупрессией. В табл. 8-4 приведены основные препараты, применяемые для антицитокиновой терапии больных с псориазом.

В последнее время появились данные о возможности использования рецепторного антагониста ИЛ-36 (РАИЛ-36) для лечения больных псориазом. Белки группы ИЛ-36 - цитокины из семейства ИЛ-1, открытые и активно изучаемые в последнее десятилетие. Все они имеют общий рецептор, состоящий из двух субъединиц. Первая субъединица ИЛ-36R обеспечивает связывание лиганда; вторая субъединица ИЛ-1RAcP, общая с рецепторами ИЛ-1 и ИЛ-33, обеспечивает проведение сигнала. Среди лигандов ИЛ-36R существует три агониста рецептора, обладающих провоспалительными свойствами, и один рецепторный антагонист, обладающий противовоспалительной активностью (Towne J.E., Sims J.E., 2012).

Имеются убедительные свидетельства участия лигандов ИЛ-36R в патогенезе псориаза. Установлено, что в псориатических бляшках, а также в синовиальной оболочке при псориатическом артрите наблюдается повышенная экспрессия белков этой группы (Frey S., Derer A., Messbacher M.E. et al., 2013). Гиперэкспрессия ИЛ-36 у мышей сопровождается псориазоподобными изменениями кожных покровов, а нокаут одной или обеих копий гена ИЛ-36РА усиливает проявления этого фенотипа. На модели ксенотрансплантации кожи от больных псориазом иммунодефицитным мышам установлено, что блокада рецептора ИЛ-36 приводит к улучшению гистологической картины поражений. В экспериментах in vitro показано, что агонисты ИЛ-36R в культурах кератиноцитов экспрессируются под действием многих провоспалительных цитокинов: ФНО, ИЛ-17, ИЛ-22. Под действием самого ИЛ-36 в кератиноцитах также отмечается усиление синтеза провоспалительных цитокинов. Кроме того, описана связь между нонсенс-мутациями в гене ИЛ-36РА и наследственной тяжелой формой псориаза - генерализованным пустулезным псориазом (Marrakchi S., Guigue Ph., Renshaw B.R., 2011). В связи с этим цитокины из группы ИЛ-36 и их рецептор являются перспективной мишенью для антицитокиновой терапии (Towne J.E. and Sims J.E., 2012).

Учитывая достаточно широкую распространенность псориаза и рефрактерность к терапии его тяжелых форм, часто осложняющихся псориатическим артритом, актуальной задачей является разработка новых препаратов, способных эффективно подавлять воспалительный процесс в пораженных тканях, при этом не вызывая системной иммуносупрессии. Блокада рецептора ИЛ-36 является крайне перспективным терапевтическим подходом, поскольку его лиганды экспрессируются в очень ограниченной группе тканей (поверхностный эпителий) и в норме, по всей видимости, не секретируются внеклеточно. В то же время цитокины группы ИЛ-36 играют важную роль в патогенезе псориаза. Одним из возможных способов фармакологической блокады рецептора ИЛ-36 является использование природной молекулы - рецепторного антагониста ИЛ-36.

АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА

Биологическая терапия иммуновоспалительных заболеваний кишечника проводится в основном с помощью препаратов различных терапевтических моноклональных антител, связывающих ФНО. Эти препараты показали достаточно высокую лечебную эффективность с клинической и эндоскопической ремиссией примерно у 50% первичных больных и при болезни Крона (БК), и при язвенном колите (ЯК) (Löwenberg M., D?Haens G., 2015; Ungar B., Kopylov U., 2016). Тем не менее часть больных не отвечали на терапию моноклональными антителами против ФНО, а некоторые утрачивали ответ через несколько месяцев лечения, в ряде случаев это сопровождалось появлением аутоантител против ФНО. У неответчиков возможно применение других анти-ФНО препаратов последнего поколения. Кроме того, в лечении больных иммуновоспалительными заболеваниями кишечника применялись препараты моноклональных антител против общей субъединицы ИЛ-12 и ИЛ-23, показавших клиническую эффективность у 37% больных, не отвечавших на анти-ФНО терапию, и пероральные препараты низкомолекулярных ингибиторов внутриклеточных киназ Jak1-3, участвующих в проведении сигнала от нескольких цитокинов (ИЛ-2, -4, -7, -9, -15, -21). Данные препараты продемонстрировали клиническую эффективность у около 40% больных БК и ЯК. Разрабатываются также препараты для биологической терапии БК и ЯК, где мишенями служат сигнальная молекула SMAD7, проводящая сигнал от рецепторов ТРФ-бета, хемокиновый рецептор CCR9 и молекулы адгезии, участвующие в привлечении лейкоцитов в очаг воспаления. Все они направлены на подавление воспалительной реакции в стенке кишки (табл. 8-5).

НЕУДАЧИ И ПЕРСПЕКТИВЫ АНТИЦИТОКИНОВОЙ ТЕРАПИИ ПРИ СЕПСИСЕ

Антицитокиновая терапия не может служить панацеей при любом варианте развития воспаления и всегда должна назначаться с учетом иммунопатогенеза конкретного заболевания и индивидуальных особенностей его протекания у каждого больного. При сепсисе, несмотря на развитие системного воспалительного ответа с участием многих провоспалительных цитокинов, антицитокиновая терапия пока не оправдала возлагаемых на нее надежд. Результаты широких многоцентровых клинических испытаний принесли авторам концепции антицитокиновой терапии полное разочарование: специфическое блокирование ИЛ-1 не привело к снижению смертности при сепсисе, а в ряде случаев имело обратный эффект. Связывание ФНО также оказалось малоэффективным. Неудачи антицитокиновой терапии, очевидно, связаны с тем, что нейтрализация цитокинов ведет к блокаде естественных защитных сил организма против персистирующей инфекции. Подобная терапия может быть адекватна исключительно в короткий промежуток времени, когда происходит острое развитие септического шока. В остальных случаях она противопоказана, так как сепсис по своей сути во многом связан с развитием иммунодефицитного состояния (Delano M., Ward P., 2016).

Наиболее вероятным объяснением этих клинических наблюдений служит признание совершенно иной - защитной - роли цитокинов при сепсисе, а не только попытка представить их в качестве медиаторов развития патологических изменений в тканях. Бесконтрольное удаление цитокинов из организма при сепсисе может нанести вред больному, так как приведет к нарушению противоинфекционной защиты. Наличие иммунодефицита в определенный период развития сепсиса ставит вопрос и о возможности применения иммуностимулирующей терапии, в том числе иммуностимулирующей терапии цитокинами, например, рекомбинантными препаратами ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-7, но, безусловно, с обязательным учетом клинической стадии сепсиса и уровней эндогенных цитокинов.

АНТИХЕМОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНОДЕФИЦИТА

Использование аналогов хемокинов для блокирования взаимодействия ВИЧ с клеточными рецепторами и предотвращения инфицирования клеток при попадании вируса в организм основано на экспериментальных и клинических данных о том, что ВИЧ использует рецепторы некоторых хемокинов (CCR5, CXCR4) вместе с молекулой CD4 в качестве корецепторов для инфицирования клеток организма. Изучение распространения ВИЧ в группах риска показали, что некоторые люди гораздо меньше подвержены инфицированию ВИЧ, и это связано с генетическими особенностями функционирования системы хемокинов (Mackay C., 2005). Данные свидетельствуют о том, что наличие дефектных рецепторов хемокинов либо увеличение количества хемокинов, конкурирующих за эти рецепторы с ВИЧ, существенно уменьшает возможность инфицирования клеток вирусом.

Возможность блокирования хемокиновых рецепторов для подавления инфицирования клеток ВИЧ подтверждается рядом экспериментальных работ, где хемокины использовались для предотвращения связывания вируса с клеткой-мишенью. К сожалению, в клинической практике невозможно применение самих рекомбинантных хемокинов в качестве лекарственных препаратов, так как их введение в организм должно производиться в больших дозах для блокирования хемокиновых рецепторов, а введение биологически активных хемокинов приведет к развитию системного воспалительного ответа. Поэтому требуется разработка модифицированных аналогов хемокинов, способных связываться с рецепторами без проявления биологической активности, как это происходит в случае рецепторного антагониста ИЛ-1. Созданный лекарственный препарат должен иметь высокую аффинность связывания с рецепторами, для обеспечения высокой конкуренции с вирусным белком gp120, но не проявлять никакой провоспалительной активности. Теоретические посылки для создания подобных препаратов привели к созданию, клинической апробации и внедрению синтетического аналога, который служит специфическим лигандом хемокинового рецептора ССR5 под названием «маравирок» (maraviroc) для блокирования взаимодействия с ВИЧ. Маравирок - единственный антагонист хемокиновых рецепторов CCR5, разрешенный к применению во многих странах для лечения больных СПИДом, инфицированных тропным к CCR5 вариантом ВИЧ-1. Препарат хорошо переносится и эффективно блокирует инфицирование клеток ВИЧ-1. Он назначается в виде монотерапии либо в сочетании с антиретровирусной терапией (Van Der Ryst E., 2015; Woollard S., Kanmogne G., 2015).

ЦИТОКИНЫ - МИШЕНЬ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ АЛЛЕРГИИ

В связи с тем что цитокины выступают в роли важнейших медиаторов развития аллергического воспаления, предпринимаются попытки терапевтического воздействия на баланс эндогенных цитокинов при аллергии также и в варианте проведения антицитокиновой терапии. Блокирование или удаление отдельных цитокинов для изменения общего соотношения эндогенно синтезируемых медиаторов представляется довольно перспективным направлением клинических исследований. Поскольку цитокины Тх2 клонов лимфоцитов всегда считались главными действующими лицами в развитии аллергии, именно с их подавлением были связаны первые эксперименты по проведению антицитокиновой терапии при аллергии.

Клинические испытания гуманизированных моноклональных антител к ИЛ-5 человека показали, что даже однократное внутривенное введение таких антител больным бронхиальной астмой приводило к стойкому снижению числа циркулирующих эозинофилов, сохранявшемуся в течение нескольких недель, и предотвращало выход эозинофилов в ткань легких. Однако, в отличие от экспериментов на животных, снижение числа эозинофилов не сопровождалось уменьшением гиперреактивности бронхов и клинических проявлений астмы в целом. По-видимому, избирательное блокирование лишь одного звена в иммунопатогенезе астмы, связанного с активацией эозинофилов, не может привести к подавлению развития клинических проявлений заболевания. Кроме того, как и во многих других случаях сравнения результатов исследований у животных и человека, налицо несоответствие мышиной модели астмы и бронхиальной астмы у людей.

Несмотря на неудачи блокирования цитокинов Тх2 с целью лечения аллергии, другая антицитокиновая терапия, связанная с ингибированием ФНО с помощью зарегистрированных препаратов моноклональных антител, дала достаточно убедительные положительные результаты (Babu K., Davies D., Holgate S., 2004). На экспериментальной модели астмы у мышей также показано, что блокирование костимуляторной молекулы CD137, являющейся членом семейства рецепторов ФНО, приводит к значительному снижению клинических проявлений астмы и даже к обратному развитию симптоматики при уже развившейся экспериментальной астме (Polte T., Foell J., Werner C. et al., 2006). Получены первые обнадеживающие результаты по применению блокаторов ИЛ-6 и ИЛ-1 для лечения аллергии. Видимо, это связано с участием провоспалительных цитокинов, в частности ФНО и ИЛ-1, в реализации любого типа воспаления, в том числе и аллергического, особенно на поздних стадиях развития аллергии.

Новая волна интереса к антицитокиновой терапии бронхиальной астмы моноклональными антителами против цитокинов Тх2 и Тх9 появилась в связи с признанием давно обсуждавшегося факта гетерогенности этого заболевания (Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Шайлиева Л.О. и др., 2012). Главное разделение проведено на так называемый Тх2 тип БА, характеризующийся высоким уровнем продукции цитокинов Тх2 типа: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, и не Тх2 тип, где синтез этих цитокинов не столь ярко выражен. Кроме того, БА разделяют на типы и подтипы по возрасту начала заболевания, индексу массы тела, курению, уровню IgE в плазме крови, количеству эозинофилов в периферической крови и лаваже (Ingram J., Kraft M., 2012). Анализ результатов лечения в этих группах продемонстрировал существенно большую эффективность антицитокиновой терапии (табл. 8-6).

Выводы по результатам антицитокиновой терапии бронхиальной астмы

Приведенные результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют, что антицитокиновая терапия уже нашла широкое применение в медицинской практике в виде утвержденных протоколов для лечения таких заболеваний, как ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, спондилоартрит, болезнь Крона, псориаз. Кроме того, в настоящее время получены положительные результаты применения ряда из перечисленных препаратов в ходе проведения клинических испытаний при лечении больных с увеитами, гломерулонефритом, рассеянным склерозом, сердечной недостаточностью, острым миелолейкозом, бронхиальной астмой и для предотвращения иммунологического конфликта при пересадке органов. Правильное применение антицитокиновой терапии заключается либо в ограничении быстрого нарастания синтеза провоспалительных цитокинов при остром воспалении, либо в блокировании их хронического избытка, который может вызвать патологические изменения в органах и тканях при иммуно-опосредованных заболеваниях. Антицитокиновая терапия при правильном применении является высокоэффективной и безопасной процедурой.

Главные результаты и преимущества антицитокиновой терапии заболеваний человека заключаются в следующем:

А.В. Пронин, А.В. Санин, А.Л. Гинцбург

ВВЕДЕНИЕ

Термин «иммуномодулятор» (ИМ) исторически образовался от понятия «адъювант», которое, в свою очередь, представляется одним из наиболее расплывчатых медико-биологических понятий. Обычно адъювантом (от лат. Ad + juvare jut, что означает «помощь») называют любую субстанцию, которая при введении с антигеном неспецифически стимулирует специфический иммунный ответ или вызывает его поликлональную активацию. Сам термин «адъювант» ввел в 1925 г. Гастон Рамон, обнаруживший способность стимулировать иммунный ответ по отношению к дифтерийному и столбнячному анатоксинам у таких веществ, как агар, крахмал, лецитин, алейроновые зерна и даже хлебные корочки. Этот термин широко использовали до начала 1970-х годов, пока окончательно не убедились, что решающее влияние на иммунореактивность оказывает относительное содержание адъюванта при введении: если его брали слишком много, то ответ на белковый антиген развивался слабый, интенсивность синтеза антител резко падала. Противоречивые результаты получали и при изменении последовательности введения антигена и адъюванта. Вскоре выяснилось, что любые вещества и агенты, обладающие адъювантной активностью, при определенных дозах способны проявлять и иммуносупрессивные свойства. Тогда в научной литературе утвердился термин «неспецифический модулятор иммунной реактивности» или «иммуномодулятор», который уже учитывал двойственный характер воздействия адъювантов на иммунную систему.

Термин «иммуномодулятор» (ИМ) предполагает, что это его воздействие на иммунную систему может быть как положительным (иммуностимуляция), так и отрицательным (иммуносупрессия). Однако на западе к ИМ традиционно относят препараты, подавляющие иммунный ответ, использующиеся преимущественно при аллергических, аутоиммунных заболеваниях, а также в онкологии. В России уже более 35 лет углубленно исследуются главным образом иммуностимулирующие средства.

КРАТКИЙ ОБЗОР ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ

Было предпринято несколько попыток классифицировать ИМ, ни одну из которых нельзя считать совершенной. В частности, ИМ можно разбить на две группы: в зависимости от их преимущественного воздействия на систему естественной резистентности - неспецифические ИМ, или на адаптивный иммунитет - специфические ИМ (Pirofski L.-A., Casadevall A., 2006). ИМ делят также на экзогенные и эндогенные в зависимости от их происхождения. Наиболее востребованной была бы классификация, основанная на молекулярных мишенях, на которые направлено действие ИМ. Однако разделить ИМ по этому принципу непросто, так как для многих из них точные молекулярные мишени неизвестны. Исключение составляют препараты цитокинов, иммуноглобулины и бактериальные ИМ.

В самой упрощенной форме к ИМ, усиливающим естественную резистентность, можно отнести следующие группы веществ (Committee on New Directions in The Study of Antimicrobial Therapeutics: Immunomodulation, 2006): агонисты паттернраспознающих рецепторов (PRR); средства, влияющие на связанный с PRR сигнальный каскад; катионные защитные пептиды (cationic host defense peptides - CHDP, эволюционно консервативные продукты клеток, обеспечивающие естественную резистентность); субстанции, прямо активирующие эффекторы естественного иммунитета.

Одним из первых экзогенных ИМ, разрешенных в начале 1950-х годов в США и странах Европы к медицинскому применению в качестве иммуностимулятора, была вакцина БЦЖ, обладающая выраженной способностью усиливать факторы как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Активная иммунизация в форме терапевтической вакцинации - путь воздействия на приобретенный иммунитет. Классический пример - введение вакцины для профилактики бешенства (Антирабической вакцины^♠) после инфицирования, приводящее к формированию протективного иммунитета до развития заболевания. Другой пример - защитное действие вакцины на основе вируса Varicella от инфекции, вызванной вирусом Herpes zoster у пожилых людей.

К агонистам PRR можно отнести CpG-олигонуклеотиды (последовательность, часто встречаемая в бактериальной ДНК), реагирующие с TLR9 (Klinman D.M., 2004), субъединицу пептидогликана - МДП, монофосфорилированный липид А, бета-глюканы клеточной стенки грибов, а также разнообразные синтетические агонисты TLR (O?Neil L.A., 2003).

К неспецифическим ИМ можно отнести и нормальную микрофлору организма, которая вместе с иммунной системой образует первую линию защиты против потенциально опасных микроорганизмов. Часть компонентов, синтезируемых бактериями нормальной кишечной микрофлоры, - ассоциированные с микроорганизмами молекулярные структуры (microorganism-associated molecular pattern), подавляет воспалительные процессы. На этом основано применение пробиотиков для лечения воспалительных заболеваний кишечника, включая вызванную антибиотиками диарею. Интересно, что аналогичные компоненты (например, ЛПС или пептидогликан), продуцируемые нормальной микрофлорой и патогенными микроорганизмами, оказывают на воспаление диаметрально противоположный эффект (Rakoff-Nohoum et al., 2004), и до сего дня остается загадкой, каким образом иммунная система различает продукты патогенных и непатогенных бактерий.

Мощным иммуномодулирующим действием обладают и многие бактериальные токсины, некоторые из которых индуцируют иммунный ответ на совместно введенные антигены, а другие, напротив, подавляют активацию иммунокомпетентных клеток. Эти свойства бактериальных токсинов могут быть использованы как при вакцинации, так и при лечении аутоиммунных заболеваний (Donaldson D.S., Williams N.A., 2009).

Выраженная стимуляция естественного иммунитета инфекционными агентами может вызвать массивную секрецию провоспалительных медиаторов, таких как ФНО и ИЛ-1, способных привести к развитию септического шока. В этих условиях перспективно использование ИМ, блокирующих ключевые точки воспалительного процесса. Мишенями в данном случае могут служить, например, молекулы пусковых рецепторов миелоидных клеток - TREM-1 (triggering receptor expressed on myeloid cells), MIF (фактор ингибирования миграции макрофагов), хромосомные негистоновые белки HMGB (high mobility group box - высокомобильная группа) и TLR. К таким ИМ можно отнести структурный аналог липида А - Эриторан^ρ и производное циклогексана, ингибирующее синтез цитокинов, - TAK-242^ρ (Rossignol D.P., Linn M., 2005). Супрессирующий эффект на индукцию ФНО-α оказывает один из CHDP - LL-37^ρ (Leist M., Jaattela M., 2002). Аналогичный эффект могут вызывать и стимуляторы регуляторных Т-клеток.

Из вышеупомянутых мишеней пристальное внимание уделяется MIF, который принято считать ключевым медиатором системы естественной резистентности организма при септицемии и септическом шоке, причем специфические к MIF антитела оказывают защитный эффект от шока, вызванного экзотоксином (энтеротоксин В) грамположительных бактерий (S. aureus) (Calandra T., Echtenacher B., Roy D.L. et al., 2000). По-видимому, роль MIF при сепсисе заключается в независимом от NF-кB повышении экспрессии ЛПС-распознающих TLR4 макрофагами, что повышает чувствительность к ЛПС и приводит к увеличению продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов (Roger T., David J., Glauser M.P. et al., 2003). Мало того, что MIF в высоких концентрациях обнаруживается в плазме больных с тяжелым сепсисом, вызванным грампозитивными бактериями, но и установлена взаимосвязь между высоким уровнем MIF в крови и ранней смертью у больных с острым сепсисом (Emonts M., Sweep F., Grebenchtchikov N. et al., 2007). В связи с этим весьма актуальным представляется поиск средств, обладающих способностью контррегулировать активность MIF. В целом ряде экспериментов на животных было установлено, что подобной активностью обладают фосфорилированные полипренолы (Санин А.В., Суслов А.П., Третьяков О.Ю., 2011). В настоящее время новый отечественный препарат на основе фосфорилированных полипренолов Фортепрен^ρ успешно прошел вторую фазу клинических испытаний (Pronin A.V., Narovlyansky A.N., Shulzhenko A.E., 2016).

CHDP можно отнести к эндогенным ИМ, которые продуцируются фагоцитами и эпителиальными клетками и обнаруживаются в секретах слизистых оболочек и других пограничных тканей организма. В высоких концентрациях они обладают прямыми антимикробными свойствами, а в низких - стимулируют естественный иммунитет (Bowdish D.M.E., Davidson D.J., Lau У.E. et al., 2005). Производные этих пептидов без выраженной антимикробной активности также обладают защитными свойствами (Leist M., Jaattela M., 2002).

Применение цитокинов в качестве иммуномодулирующих средств основано на концепции, согласно которой замещение или усиление действия собственных медиаторов иммунитета приводит к усилению действия антимикробных агентов и к стимуляции собственных защитных сил организма. Так, рекомбинантный ИФН-α совместно с аналогами нуклеозидов используют для лечения гепатита В, а ИФН, конъюгированный с полиэтиленгликолем, применяют совместно с рибавирином для лечения гепатита С (Trapero-Marugan M., Garcia-Buey L., Munoz C. et al., 2006). Вторая фаза клинических испытаний показала существенное увеличение эффективности лечения СПИД-ассоциированного криптококкового менингита при совместном использовании амфотерицина В и интерферона-γ1b (Pappas P.G., Bustamante B., Ticona E. et al., 2004). В России освоен выпуск двух рекомбинантных ИЛ: интерлейкина-1 бета (Беталейкина^♠) и интерлейкина-2 (Ронколейкина^♠).

К цитокиновым ИМ, стимулирующим пролиферацию эффекторов естественного иммунитета, можно отнести Г-КСФ и ГМ-КСФ - средства, увеличивающие продолжительность жизни клеток за счет контроля над апоптозом, и др. Введение ГМ-КСФ совместно с антигрибковыми средствами больным с грибковыми инвазиями приводит к снижению летальности при этих заболеваниях (Hazel D.L., Newland A.C., Kelsey S.M., 1999).

К группе экзогенных ИМ относятся и иммунорегуляторные пептиды, полученные из центральных органов иммунитета тимуса (тимуса экстракты Тималин^♠ и Тактивин^♠), синтетические аналоги фрагментов гормонов тимуса Тимоген^♠ и Имунофан^♠) и костного мозга (Миелопид^ρ).

Наиболее известны среди модуляторов приобретенного иммунитета препараты антител. Препараты иммуноглобулинов для внутримышечного введения, используемые в клинической практике с 1950-х годов, имеют относительно низкую биодоступность. Резорбция препарата осуществляется из места введения в течение 2-3 сут, и больше половины препарата подвергается разрушению протеолитическими ферментами. В России выпускаются иммуноглобулины для внутримышечного введения, содержащие в повышенных титрах антитела к антигенам определенных возбудителей: вируса клещевого энцефалита, гриппа, герпеса и ЦМВ, поверхностному антигену вируса гепатита В - НВsAg (Антигеп^♠) - иммуноглобулин против гепатита B человека.

ВВИГ имеют существенные преимущества, так как их применение позволяет в кратчайшие сроки создавать в крови эффективные концентрации антител. В настоящее время в России уже выпускаются препараты иммуноглобулинов человека для внутривенного введения. Однако ВВИГ зарубежного производства признаны более эффективными (Пентаглобин^♠, Цитотект^♠, Интраглобин^♠, Гепатект^ρ, Иммуноглобулин биохеми^ρ, Октагам^♠, Сандоглобулин^ρ, Биавен В.И.^ρ, Веноглобулин^ρ).

ВВИГ применяют при первичных иммунодефицитах (агаммаглобулинемия, селективный дефицит IgG и др.), гипогаммаглобулинемии при хроническом лимфолейкозе, тромбоцитопенической пурпуре, других аутоиммунных заболеваниях, а также при тяжелых вирусно-бактериальных инфекциях, сепсисе, для профилактики инфекционных осложнений у недоношенных детей. Иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgA+IgM] [Комплексный иммуноглобулиновый препарат для энтерального применения (КИП)^♠ ] содержит иммуноглобулины человека трех классов: IgA (15-25%), IgM (15-25%) и IgG (50-70%). От всех других препаратов иммуноглобулинов Комплексный иммуноглобулиновый препарат для энтерального применения (КИП)^♠ отличают высокое содержание IgA и IgM, повышенная концентрация антител к грамотрицательным энтеропатогенным бактериям кишечной группы (шигеллы, сальмонеллы, эшерихии и др.), высокая концентрация антител к ротавирусам, а также пероральный способ применения. Комплексный иммуноглобулиновый препарат для энтерального применения (КИП)^♠ используется при острых кишечных инфекциях, дисбактериозах, хронических энтероколитах, аллерго-дерматозах, сочетающихся с кишечной дисфункцией.

Близок к иммуноглобулиновым препаратам в плане пассивного переноса иммунитета препарат Аффинолейкин^♠. Он содержит комплекс низкомолекулярных белков лейкоцитарного экстракта человека, способных переносить иммунореактивность к антигенам возбудителей общераспространенных инфекционных заболеваний (герпес, стафилококк, стрептококк, микобактерии туберкулеза и др.) и афинно связывающихся с ними. Введение Аффинолейкина^♠ приводит к индукции иммунитета в отношении тех антигенов, иммунной памятью к которым обладали доноры лейкоцитов. Препарат прошел клинические испытания при лечении простого герпеса, опоясывающего лишая, гепатитов, аденовирусных инфекций как дополнение к основной терапии, не давшей ожидаемых результатов.

Из зарубежных препаратов к этой группе ИМ относится Респигам^ρ (Atkins J.T., Karimi P., Morris B.H. et al., 2000). Проходят клинические испытания поликлональные препараты, полученные от людей с высоким уровнем антител к стафилококковым белкам, связывающим фибриноген (фактор агрегации А и другие белки с серин-аспартатным повтором). Предварительные данные показывают, что такие препараты существенно снижают вероятность развития стафилококковой инфекции и кандидоза у младенцев (Bloom B.T., 2006). Внутривенные иммуноглобулиновые препараты применяют для лечения болезни Кавасаки, ЦМВ- и парвовирусной инфекции у иммунодефицитных больных (при трансплантации, ВИЧ-инфекции), при синдроме токсического шока. Одним из возможных механизмов действия поликлональных иммуноглобулиновых препаратов может быть захват Fc-рецепторов с последующим подавлением воспалительного процесса. К недостаткам таких препаратов можно отнести узкую специфичность и короткий период полувыведения.

Объем этой главы не позволяет даже упомянуть все известные ИМ. Обширная группа интерферонов и их индукторов подробно рассмотрена в другом разделе книги. Отдельного внимания требует и чрезвычайно динамично развивающаяся группа синтетических ИМ. Эти и давно известные препараты левамизол и Диуцифон^ρ и препарат широкого спектра действия Полиоксидоний^♠ (N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина), и гексапептид Глутоксим^♠ - структурный аналог глутатиона, и производное фталгидразида Галавит^♠.

ПРИНЦИПЫ ПОДБОРА ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ

Изменение иммунореактивности в ответ на введение ИМ зависит от множества факторов (химической структуры ИМ, дозы, способа и схемы введения и т.д.). Показанием для применения ИМ служит любая недостаточность иммунитета, вызванная инфекцией, стрессом, медикаментозным лечением (в том числе антибиотикотерапией) и т.д. Поскольку инфекционные заболевания практически всегда сопровождаются иммуносупрессией, актуальным представляется научно обоснованный подход к выбору тех ИМ, которые способны повышать естественную резистентность организма за счет стимуляции функциональной активности фагоцитирующих и антигенпрезентирующих клеток, выработки антител, усиления цитотоксической активности лимфоцитов и естественных киллерных клеток, индукции синтеза ИФН и других цитокинов. Их можно применять для лечения иммунодефицитных состояний, вызванных бактериальными и вирусными инфекциями, а также для профилактики инфекционных заболеваний. Особенно актуально это в настоящее время, поскольку современная патология с одной стороны характеризуется ростом хронических инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными или оппортунистическими микроорганизмами, а с другой - снижением иммунологической реактивности человеческого организма (Михайлова Н.А., 2012).

Использование ИМ при лечении инфекционных заболеваний должно давать преимущества по сравнению с обычными противомикробными средствами. Во-первых, ИМ воздействуют на инфекционный агент не прямо, а через иммунную систему, в связи с чем снимается проблема возникновения и селекции устойчивых штаммов микроорганизмов, как это часто происходит при применении антибиотиков. Во-вторых, ИМ обладают широким спектром активности и способны оказывать терапевтический эффект при самых различных бактериальных, вирусных и грибковых заболеваниях. В-третьих, ИМ можно с успехом использовать у иммунодефицитных больных, часто слабо реагирующих на традиционные антимикробные средства.

Однако в последние годы поголовное увлечение ИМ сменяется более обоснованным, а порой и настороженным к ним отношением, несмотря на то что по уровню продажи ИМ до сих пор стоят в России на 3-м месте после антибиотиков и противоопухолевых средств или витаминов. Связано такое настороженное отношение с несколькими обстоятельствами. Во-первых, из огромного списка ИМ, присутствующих на отечественном рынке (около 100 препаратов), лишь для относительно небольшого числа можно указать молекулярную мишень и доказанный механизм действия. Еще меньше данных об эффективности ИМ, подтвержденных контролируемыми многоцентровыми клиническими исследованиями. В большей степени изучены микробные ИМ, препараты иммуноглобулинов и цитокинов. Во-вторых, практически все заболевания в той или иной степени затрагивают иммунную систему, все компоненты которой находятся в тесном взаимодействии. Воздействие на какое-то одно звено автоматически оказывает влияние и на другие звенья. Поэтому последствия применения ИМ очень часто оказываются весьма далекими от того, что предполагалось получить исходно. Нерациональное использование ИМ с недоказанной эффективностью и безопасностью, одновременное применение нескольких иммуномодуляторов с одинаковым механизмом действия, использование иммуномодуляторов без учета возрастных ограничений могут привести к развитию аллергических реакций, к тошноте, рвоте, абдоминальным болям, диарее. ИРС 19^♠ в начале лечения может вызвать чиханье и усиление ринореи, а Бронхомунал^♠ и Ликопид^♠ - повышение температуры тела (Юшков В.В., Юшкова Т.А., 2011). Эти явления по мере дальнейшего лечения проходят, но все это заставляет пересмотреть значимость изменения показателей иммунного статуса при назначении ИМ: снижение отдельных параметров ниже так называемых нормальных уровней отнюдь не всегда свидетельствует о развитии вторичного иммунодефицита. При назначении ИМ чрезвычайно важны динамические наблюдения за состоянием иммунной системы как до, так и во время их применения.

Взаимодействие инфекционного агента с организмом хозяина можно представить в виде параболы (рис. 9-1).

Для организма опасен как недостаточно сильный, так и чрезмерный иммунный ответ. В первом случае для поддержания «нормы» необходима иммуностимуляция, во втором случае - иммунодепрессия. Как недостаточный иммунный ответ, так и чрезмерная и длительная стимуляция иммунной системы могут привести к развитию заболевания. На начальных этапах формирования иммунитета необходимо его стимулировать (в том числе и с помощью ИМ), а на завершающих этапах - напротив, подавлять, чтобы не вызвать формирования хронического воспалительного процесса и аутоиммунных расстройств. Отсюда становятся понятными периодически наблюдаемое отсутствие терапевтического эффекта или обострение инфекционного процесса после воздействия ИМ; очевидна и необходимость постоянного контроля иммунного статуса в процессе применения ИМ. Крайне важно определить дозу, время и тип ИМ в каждом конкретном случае. При этом врач должен располагать достаточным набором разнообразных ИМ, способных в совокупности тонко подстраивать иммунную систему к тому или иному инфекционному заболеванию.

Реакции естественного иммунитета на инфекцию по ряду признаков схожи с воздействием обычных антимикробных средств: они развиваются достаточно быстро (в течение нескольких часов и даже минут) и обладают относительно низкой специфичностью по отношению к инфекционному агенту. Вместе с тем продолжительная стимуляция именно системы естественной резистентности может привести к нежелательным для организма последствиям: к аутоиммунным реакциям, массивному лимфоцитозу, развитию иммунного ответа на белковые ИМ (Lang K.S., Recher M., Junt Т. et al., 2005; Heikenwalder M., Polymenidou M., Junt T. et al., 2004; Reumaux D., Duthilleul P., Roos D. et al., 2004). Как правило, воздействующие на естественный иммунитет ИМ применяются в сочетании с традиционными средствами противоинфекционной терапии, и здесь чрезвычайно важно время введения ИМ.

Еще совсем недавно система естественной резистентности рассматривалась как сугубо неспецифическая. Однако в последние годы удалось установить, что рецепторный аппарат клеток, определяющих врожденную невосприимчивость организма к инфекционным агентам, реагирует преимущественно на древние, широко распространенные структуры патогенов (pathogen-associated molecular pattern - PAMP) с помощью распознающих их рецепторов (PRR). Важнейшие из них - TLRs (Toll-like receptors), фагоцитарные рецепторы, маннозные рецепторы, NOD-белки (nucleotide-binding and oligomerization domain-containing), NLRs (nucleotide-binding oligomerization domain (Nod)-, leucine-rich repeat-containing receptors), RIG-I-like receptors, CLRs (C-type lectin receptors) и AIM-2 like receptors, а также семейство энзимов, функционирующих как внутриклеточные сенсоры нуклеиновых кислот, включая белки OAS и cGAS (Wu J., Chen Z.J., 2014; Iwasaki A., Medzhitov R., 2015).

Каждый PRR преимущественно реагирует с определенным набором PAMP, хотя сигнальные каскады, запускаемые разными PRR и приводящие к синтезу определенного набора цитокинов, во многом перекрываются. Тем не менее даже один PRR активирует каскад белок-белковых взаимодействий, вызывающих передачу сигнала и регуляцию экспрессии определенных генов.

Сложность этой системы (даже в ее относительно исследованных участках) представлена на рис. 9-2 в схематическом виде, отображающем процессы, протекающие в клетке после взаимодействия всего лишь одного PAMP (ЛПС грамотрицательных бактерий) c реагирующим на него PRR (ТLR4). В действительности цепь событий гораздо сложнее. Например, PAMP повышают экспрессию MARCO (макрофагальный рецептор с коллагеновой структурой) на поверхности альвеолярных макрофагов и клеток Купфера. MARCO - рецептор альвеолярных макрофагов, играющий важную роль в индукции ранних защитных иммунных механизмов. Он участвует в фагоцитозе и клиренсе экзогенных или модифицированных эндогенных полианионов, в том числе PAMP (Kvell K., Czompoly T., Pikkarainen T. et al., 2006). Экспрессию MARCO на поверхности альвеолярных макрофагов и клеток Купфера повышают PAMP, ИЛ-12, GM-CSF и Th1-поляризующие вещества, например ЛПС (Jozefowski S., Arredouani M., Sulahian T. et al., 2005). Напротив, экзогенный ИФН-γ, а также Th2-поляризующие агенты, например ИЛ-4 и M-CSF, подавляют экспрессию MARCO, что приводит к повышению чувствительности к развитию вторичных бактериальных инфекций. С другой стороны, ИМ, стимулирующие экспрессию MARCO, повышают естественную защиту против бактериальной инфекции и улучшают клиренс патогенных бактерий (Wu M., 2015).

Эти примеры показывают, насколько непросто подобрать ИМ, который вызвал бы нужные в данный момент изменения в иммунной системе. На фоне острой инфекции, сопровождающейся высокой температурой тела вследствие адекватно активированной системы естественного иммунитета, дополнительное введение в организм ИМ может усугубить ситуацию. Напротив, при хронизации инфекции, вялом ее течении, частых рецидивах ИМ могут сыграть положительную роль, даже если заметных отклонений в иммунном статусе не выявлено. ИМ следует назначать в комплексе с противоинфекционными средствами. В этом случае достигается более эффективная элиминация возбудителя из организма. При атопических заболеваниях принципиально важно сместить активность Т-хелперов в сторону Th1, тогда как при аутоиммунных расстройствах, напротив, положительного эффекта следует ожидать от подавления активности Th1 и, соответственно, стимуляции Th2. Поиск таких средств ведется достаточно давно (Пронин А.В., Ожерелков С.В., Деева А.В. и др., 2012). Применение ИМ при острых инфекционных процессах может быть оправдано у людей с иммунодефицитами. ИМ в этих случаях предупреждают развитие постинфекционных осложнений.

При иммунореабилитационных мероприятиях ИМ можно применять в виде монотерапии и в комплексе с различными общеукрепляющими средствами у не полностью выздоровевших пациентов, перенесших острую инфекцию, у часто и длительно болеющих людей, у онкологических больных (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 2005).

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ

Остановимся более подробно на ИМ бактериального происхождения. Бактериальные ИМ - это препараты, содержащие патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (РАМР) и влияющие на систему врожденного иммунитета путем взаимодействия с рецепторами РАМР (PRR). В результате активируются эффекторы врожденного иммунитета с последующим запуском адаптивного иммунитета. Во всем мире на сегодня ИМ бактериального происхождения пролечено уже около 150 млн пациентов (Абатуров А.Е., Агафонова Е.А., Токарева Н.М. и др., 2015). В табл. 9-1 приведена краткая характеристика препаратов этой группы, наиболее широко используемых в практике.

Условно ИМ бактериального происхождения делят сейчас на 3 поколения. К I поколению относят такие препараты, как вакцина БЦЖ, Пирогенал^♠, Продигиозан^ρ, кишечные палочки (Постеризан^♠) и т.д., ко II - бактериальные лизаты, а к III - Ликопид^♠ (Немировская Т.И., Ковтун В.П., Абрамцева М.В. и др., 2014). С другой стороны, на основании оценки состава и особенностей механизма действия предложено подразделить бактериальные ИМ на 2 группы: препараты системного действия (Бронхо-ваксом^♠, Бронхо-мунал^♠, Рибомунил^♠, Биостим^ρ, Ликопид^♠) и препараты преимущественно топического действия - ИРС 19^♠, Имудон^♠ и другие аналоги. Считается, что бактериальные лизаты системного действия предпочтительны при нарушениях системного иммунитета, препараты топического действия - при нарушениях местного иммунитета (Маркова Т.П., 2013).

Первоначально бактериальные ИМ создавались как «вакцины», способствующие выработке стойкого протективного иммунитета против бактерий. Одним из первых ИМ, разрешенных в начале 1950-х годов в США и странах Европы, как уже было отмечено, была вакцина БЦЖ, обладающая выраженной способностью усиливать факторы как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Самостоятельного значения в качестве иммуномодулятора вакцина БЦЖ в настоящее время не имеет. Она применяется только в виде препаратов БЦЖ (Имуронвак^ρ) и вакцины для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ (УРО-БЦЖ медак^♠) при иммунотерапии рака мочевого пузыря. БЦЖ (Имуронвак^ρ) представляет собой живые лиофилизированные бактерии вакцинного штамма БЦЖ-1, а вакцина для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ (УРО-БЦЖ медак^♠) - живые лиофилизированные бактерии Mycobacterium bovis, штамм RIVM. Препараты применяют в виде инстилляций в мочевой пузырь.

Основным действующим компонентом БЦЖ служит пептидогликан клеточной стенки микобактерий туберкулеза. Аналогичный иммуномодулирующий эффект вызывает и МДП - фрагмент пептидогликана. В силу высокой пирогенности сам МДП не используют в клинической практике. Его структурным аналогом служит Ликопид^♠ (глюкозаминилмурамилдипептид), обладающий высокой иммуномодулирующей активностью наряду с низкой пирогенностью.