Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения

Алфавитный перечень всех заболеваний, описанных в Разделе II , с указанием страниц.

Перечни всех таблиц и рисунков, помещенных в Разделах I и II , с указанием страниц.

Материалы, предоставленные компаниями-спонсорами или подготовленные на основе их информации и опубликованные в Разделах I и II в виде примеров и дополнений к авторскому тексту с указанием страниц.

Рекомендации подготовлены на основе мета-анализа рандомизированных контролируемых испытаний ( randomised controlled trials ) или на основе данных одного рандомизированного контролируемого клинического испытания

Рекомендации подготовлены на основе данных контролируемого нерандомизированного испытания или на основе данных испытания с высоким уровнем дизайна ( well - designed quasi - experimental study ), например, когортные исследования ( Cohort Studies )

Рекомендации подготовлены на основе данных описательных исследований ( non - experimental descriptive studies ): исследования "случай-контроль" ( Case - Control Studies ), Сравнительные исследования ( Comparative studies ), Корреляционные исследования ( Correlation studies ), Одномоментные исследования ( Cross - Sectional Studies )

Рекомендации подготовлены на основе исследований отдельных случаев ( Case series, Case report, Clinical examples ), консенсусов специалистов ( consensus opinion of authorities ) и заключений экспертных комитетов ( expert committee reports )

Всасывающиеся антациды вступают в прямую реакцию нейтрализации с соляной кислотой в просвете желудка. Их эффект наступает быстро, но продолжается недолго. Эффект невсасывающихся антацидов развивается медленнее, но и продолжается более длительное время.

Одним из механизмов лечебного действия антацидов является абсорбция пепсина, кроме того, при повышении рН пепсиноген не конвертируется в пепсин. Таким образом, антацидные ЛС снижают протеолитическую активность желудочного сока. Эти ЛС связывают лизолецитин и желчные кислоты, повреждающие слизистую оболочку желудка. Ряд авторов показывает способность невсасывающихся антацидов повышать концентрацию простагландинов в гастродуоденальной слизистой оболочке, стимулировать секрецию бикарбонатов, увеличивать выработку гликопротеинов желудочной слизи, предохранять эндотелий капилляров от повреждающего действия ульцерогенных агентов, улучшать процессы регенерации эпителиоцитов и стимулировать развитие микроциркуляторного русла.

Антацидные ЛС различаются по своей кислотонейтрализующей активности, которая выражается количеством ммоль соляной кислоты, нейтрализуемой стандартной дозой антацидного ЛС до рН 3,5 в течение 15 мин. Кислотонейтрализующая способность зависит от метода ее измерения и подвержена значительным индивидуальным различиям у разных людей.

Эффект невсасывающихся антацидов на интрагастральный рН непродолжительный: их прием натощак влияет на кислотность в течение 30 минут, что связаной с быстрой эвакуацией ЛС из желудка. При приеме антацида через 1 ч и через 3 ч после еды интрагастральный рН поддерживается на уровне выше 2 в течение 3 ч. Эти ЛС мало влияют на ночную кислотную продукцию , даже если назначать их непосредственно перед сном.

В связи с тем что большинство этих ЛС являются невсасывающимися, описание параметров фармакокинетики не представляется возможным.

Антацидные ЛС в настоящее время не рассматриваются в качестве монотерапии кислотозависимых заболеваний, так как блокаторы Н₂ -рецепторов гистамина и ИПП являются гораздо более эффективными в лечении этих болезней. Однако врачи широко назначают антацидные ЛС в качестве вспомогательных ЛС, а больные широко пользуются ими для самолечения. Быстрый симптоматический эффект, доступность (ЛС безрецептурного отпуска), удобная форма выпуска (гели, жевательные таблетки), приятные органолептические свойства, высокая безопасность делают антацидные ЛС компонентом любой домашней аптечки.

При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки антацидные ЛС после успешной эрадикационной терапии H. pylori могут быть назначены по требованию в случае появления симптомов диспепсии или как вспомогательные препараты при курсовой и поддерживающей терапии антисекреторными ЛС.

При ГЭРБ антациды могут применяться в качестве вспомогательных ЛС при курсовом и поддерживающем лечении антисекреторными ЛС или как самостоятельное лечение минимально выраженных симптомов.

Антацидные ЛС широко используются при диспепсии для быстрого устранения симптомов.

В современных условиях применение всасывающихся антацидов считается нежелательным. Противопоказаниями для невсасывающихся антацидов служат тяжелые нарушения функции почек, болезнь Альцгеймера. Алюминия фосфат противопоказан при беременности.

Антацидные ЛС влияют на абсорбцию большого числа ЛС. Так, тетрациклины при взаимодействии с ионами Ca²+, Al³+, Mg²+ образуют комплексы, которые практически не всасываются. Повышение рН желудочного сока приводит к снижению всасывания лекарств - слабых кислот. Антацидные ЛС уменьшают всасывание блокаторов Н₂ -рецепторов гистамина (снижается C_max и AUC ), поэтому промежуток времени между приемом этих ЛС должен быть не меньше 2 ч.

Антациды уменьшают всасывание непрямых антикоагулянтов, некоторых сульфаниламидов, салицилатов, фенилбутазона, пентобарбитала, препятствуя его снотворному действию.

При применении антацидов также снижается абсорбция ИПП (лансопразола), хинолонов и фторхинолонов (левофлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина, ципрофлоксацина), противогрибковых ЛС (кетоконазола), сердечных гликозидов, противоэпилептических ЛС (фенитоина), производных дезоксихолевой кислоты, антиагрегантов (дипиридамола), антигистаминных ЛС (фексофенадина), макролидов (азитромицин), противопротозойных ЛС (хлорохина, гидроксихлорохина), иммундепрессантов (пеницилламина), ингибиторов АПФ (эналаприла), нейролептиков (фенотиазинов), НПВС (ацетилсалициловой кислоты), противовирусных ЛС (залцитабина), противотуберкулезных ЛС (рифампицина).

При применении всасывающихся антацидов (гидрокарбоната натрия, реже - карбоната кальция) после кратковременного эффекта нейтрализации соляной кислоты следует реакция "рикошетного" повышения кислотной продукции (синдром "отдачи"), которая обусловлена стимуляцией гастринпродуцирующих клеток или непосредственным эффектом Ca²⁺ на париетальные клетки. При длительном применении этих ЛС описано развитие системного метаболического алкалоза (с головной болью, тошнотой, рвотой).

Гидрокарбонат натрия способен отрицательно влиять на водно-солевой обмен: 2 г гидрокарбоната задерживают жидкость в той же степени, что и 1,5 г хлорида натрия. У пациентов пожилого возраста с патологией сердечно-сосудистой системы повышается артериальное давление, усиливаются отеки, нарастают признаки сердечной недостаточности.

Антациды, содержащие карбонатную группу (гидрокарбонат натрия, карбонаты кальция и магния), реагируют с соляной кислотой с образованием углекислого газа, что обусловливает растяжение желудка и болевой синдром, а также отрыжку и метеоризм, особенно нежелательные при ГЭРБ.

Ощелачивание мочи под действием гидрокарбоната натрия и препаратов магния (оксида, гидроксида и карбоната) может приводить к выпадению в осадок фосфатов с образованием фосфатных камней.

Препараты кальция могут приводить к гиперкальциемии, что способствует камнеобразованию в почках, снижает продукцию паратгормона, а следовательно, задерживает экскрецию фосфора и приводит к накоплению фосфата кальция. Происходит кальцификация тканей и развитие нефрокальциноза. Нежелательным является прием больших количеств кальцийсодержащих антацидов в сочетании с молоком, что приводит к "молочно-щелочному синдрому" (тошнота, рвота, полиурия, транзиторная азотемия).

Значительное превышение терапевтических доз алюминийсодержащих антацидов может привести к накоплению в организме алюминия и развитию энцефалопатии. Кроме того, алюминий связывает фосфор в кишечнике, что ведет к уменьшению его всасывания, гипофосфатемии и остеопорозу и сопровождается усилением всасывания кальция, гиперкальциемией, гиперкальциурией и образованием кальциевых камней.

Соотношение Al / Mg в препарате влияет на моторную функцию кишечника. Относительно большие количества алюминия способствуют развитию запоров, а магния - оказывают умеренный послабляющий эффект.

В настоящее время происходит пересмотр многих устоявшихся представлений о кислотозависимых заболеваниях. Новые данные о патогенезе язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки изменяют и подходы к их терапии, "реабилитируя" незаслуженно забытые лекарственные средства, к которым прежде всего относятся не всасывающиеся в ЖКТ антациды.

Роль антацидов в лечении "кислотозависимых заболеваний" показана в работе Минушкина О.Н. и соавт. "Современные аспекты антацидной терапии" (1998), где проведен анализ около 50 исследований, посвященных данной проблеме. Высокая эффективность антацидов, в частности Маалокса, продемонстрирована при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. При использовании различных лекарственных форм у 206 больных, наряду с исчезновением клинической симптоматики, наблюдалась положительная динамика морфологического субстрата болезни, что связывают в первую очередь с протективным действием препарата на слизистую оболочку. В ряде исследований Маалокс не уступал по эффективности Н₂ -блокаторам. Во всех работах отмечена хорошая переносимость Маалокса и отсутствие побочных эффектов. Эффективность и безопасность невсасывающихся антацидов является основанием для их применения в качестве монотерапии при I и II стадии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [ Tytgat et al , 1990].

Антациды могут успешно применяться и для лечения язвенной болезни, не ассоциированной с хеликобактериозом.

При данной патологии к достоинствам современных антацидов, таких как Маалокс, кроме высокой кислотонейтрализующей активности, относятся протективный эффект, обусловленный стимуляцией синтеза простагландинов, и недавно обнаруженная способность связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в области язвенного дефекта, что влечет за собой стимуляцию локальных репаративно-регенераторных процессов, клеточной пролиферации и ангиогенеза. Действуя во 2-й, 3-й и 4-й стадиях язвы, современные антациды способствуют не только ее рубцеванию, но и восстановлению функциональной активности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, дополняя, а нередко и исправляя, эффекты ингибиторов секреции. Это положение подтверждено при анализе монотерапии антацидами 250 больных язвенной болезнью [Минушкин О.Н. и соавт., 1998]. Проведенные исследования позволили рекомендовать монотерапию антацидами больным с неосложненным течением язвенной болезни, коротким язвенным анамнезом и язвенным дефектом, не превышающим 1,0 см. В данных исследованиях также отмечена высокая эффективность суспензии и таблеток Маалокса, подтвержденная эндоскопически. Лечение препаратом хорошо переносилось, практически не вызывая побочных эффектов (кроме послабления у 0,5%, что не потребовало изменения терапии).

Особое место отводится антацидам в педиатрической практике. Анализ результатов лечения 433 детей в возрасте от 6 до 15 лет с эрозивным гастродуоденитом, рефлюкс-эзофагитом и язвенной болезнью, проведенный Минушкиным О.Н. и соавт. (1996, 1998), показал, что невсасывающиеся алюминий/магний-содержащие антациды (Маалокс и др.) следует рассматривать в качестве средств базисной терапии в педиатрии, так как, обладая цитопротективной и кислотонейтрализующей активностью, они сопряжены с минимальным риском развития побочных эффектов и хорошо переносятся больными. В случае необходимости комплексной терапии антациды позволяют снижать дозы ингибиторов секреции и прокинетиков.

К обволакивающим и вяжущим ЛС (пленкообразующим веществам) относятся препараты висмута (висмута субнитрат, висмута субсалицилат, висмута субсцитрат коллоидный), препараты алюминия (сукральфат или алюминиевая соль сахарозо-окта-гидрогенсульфата и отчасти алюминия гидроксид), альгиновая кислота и фитопрепараты, имеющие в основном историческое значение (настой цветов ромашки, экстракт и эфирное масло ромашки, слизь семян льна, слизь корня салепа, препараты листьев подорожника, травы зверобоя и некоторые другие). Наибольшей эффективностью (истинным обволакивающим действием и комплексом других свойств) обладает висмута трикалия дицитрат (висмута субсцитрат коллоидный). Висмута нитрат основной и алюминия гидроксид применяются в составе комбинированных ЛС, оказывающих антацидное действие. Фитопрепараты в значительной степени утратили свое значение из-за низкой эффективности.

ЛС данной группы оказывают защитное действие в отношении слизистой оболочки пищеварительного тракта, образуя на ее поверхности пленку из тонкого слоя собственного гелеобразного вещества (обволакивающее действие) или вследствие денатурации белков слизи или некротизированных тканей (вяжущее действие). Эти ЛС создают защитный слой преимущественно в области язвенного дефекта, способствуя заживлению язвы. Определенное значение для проявления действия ЛС имеют выраженные в разной степени антисептический, абсорбирующий, местный противовоспалительный и сосудосуживающий эффекты. Препараты висмута не только предохраняют слизистую оболочку от химического повреждения, но и обладают антибактериальным действием в отношении H. pylori. Препараты альгиновой кислоты, как показали сцинтиграфические исследования, образуют пенистую субстанцию, которая локализуется в верхних отделах желудка, и при гастро-эзофагеальном рефлюксе происходит преимущественный заброс в пищевод не агрессивного содержимого желудка, а инертной пены.

Ряд свойств коллоидного препарата висмута позволяет выделить его из других висмутосодержащих субстанций.

Висмута субсцитрат коллоидный оказывает следующее действие.

Коллоидный субцитрат висмута не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Однако в течение всего периода лечения незначительное количество висмута может отщепляться от коллоида и поступать в кровь. Висмут, поступивший в кровь, выводится с мочой, и его концентрация в плазме после окончания лечения быстро снижается.

При приеме сукральфата в желудочно-кишечном тракте всасывается до 5% дисахаридного компонента и менее 0,02% алюминия. Выводится преимущественно с фекалиями, небольшое количество сульфатного дисахарида (попавшего в системный кровоток) экскретируется почками.

Большинство обволакивающих и вяжущих ЛС в настоящее время играют вспомогательную роль в фармакотерапии ГЭРБ, гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Препараты висмута, более 40 лет используемые для лечения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, и в настоящее время субцитрат коллоидного висмута является одним из основных ЛС схем терапии, направленной на уничтожение инфекции H. pylori.

См. ст.: "Хроническийгастрит", "Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстнойкишки". Эффективность субцитрата коллоидного висмута и сукральфата при язвенной болезни сопоставима с эффективностью Н₂ -гистаминоблокаторов.

Препараты висмута и алюминия противопоказаны при дисфагии, кишечной непроходимости, беременности, выраженных нарушениях функции почек и индивидуальной непереносимости. Препараты висмута не следует применять также при кормлении грудью.

Обволакивающие ЛС уменьшают всасывание других ЛС, в частности, препараты висмута снижают всасывание тетрациклинов. Совместное применение разных препаратов висмута может привести к повышению концентрации висмута в крови.

При приеме препаратов висмута наблюдается потемнение окраски кала, иногда это требует дифференциального диагноза с меленой. При длительном бесконтрольном приеме препаратов висмута возможны запоры или учащение стула, обратимое нарушение функции почек или почечная недостаточность, парестезии, бессонница, снижение памяти, энцефалопатия. Комбинированные ЛС, содержащие магний, оказывают послабляющее действие, содержащие алюминий - могут вызывать запоры, сухость во рту, тошноту, головную боль, головокружение, сонливость.

Простагландины обладают многогранной физиологической активностью. Функция простагландинов по отношению к гастродуоденальной слизистой оболочке является протективной.

В эксперименте показано, что экзогенно введенные простагландины способствуют устойчивости слизистой оболочки к таким повреждающим агентам, как НПВС, этанол, желчные кислоты, растворы кислоты и солей. Спектр основных физиологических эффектов простагландинов включает:

Мизопростол представляет собой синтетический аналог простагландина Е₁ Он связывается с Pg -рецепторами париетальных клеток слизистой оболочки желудка и оказывает антисекреторное и цитопротективное действие. ЛС снижает базальную (в том числе ночную) и стимулированную (пищей, гистамином, пентагастрином) секрецию желудочного сока и его кислотность, базальную секрецию пепсина и повышает защитные свойства слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Цитопротекторный эффект ЛС связан со способностью мизопростола стимулировать продукцию бикарбонатов и слизи, поддерживать нормальный местный кровоток и усиливать пролиферацию эпителия в ответ на повреждение.

После приема внутрь быстро и полно всасывается. В печени подвергается биотрансформации первого прохождения с образованием активной мизопростоловой кислоты. Максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 12 мин, циркулирует в сосудистом русле в связанной с белками (на 90%) форме. Равновесная концентрация устанавливается в течение 2 суток. Кумуляции не наблюдается. Т_1/2 составляет 20-40 мин. 80% дозы выводится с мочой. При нарушении функции почек может повышаться максимальная концентрация и удлиняться Т_1/2 . Действие начинается через 30 мин и продолжается 3 ч.

Мизопростол показан для профилактики и лечения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом НПВС.

Как известно, НПВС ингибируют фермент ЦОГ, имеющий два изомера - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Снижение активности ЦОГ-2 и подавление образования простагландинов из арахидоновой кислоты в очаге воспаления собственно и определяет противовоспалительное действие НПВС. Угнетение ЦОГ-1 приводит к торможению синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и почках, что проявляется образованием язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, а также снижением диуреза. Таким образом, уменьшение синтеза простагландинов является основной (но не единственной) причиной гастропатии, обусловленной приемом НПВС. Поэтому назначение экзогенных простагландинов при язвах, связанных с приемом НПВС, этиологически обоснованно.

Мизопростол существенно снижает риск язвообразования при приеме НПВС. Было проведено несколько клинических исследований, которые показали, что назначение синтетического аналога простагландина Е₁ больным на фоне приема НПВС предотвращает появление язв и в желудке, и в двенадцатиперстной кишке. Метаанализ показал дозозависимый эффект препарата: сравнивали эффективность дозы 400 мкг (5 исследований; 2371 человек), 600 мкг (1 исследование; 928 человек) и 800 мкг (6 исследований; 2155 человек). Риск возникновения язвы в желудке был минимальным при приеме наиболее высокой дозы синтетического мизопростола - RR =1,18, 95% CI 0,11 - 0,28, тогда как при приеме 400 мкг он составил 0,38 (95% CI 0,30 - 0,49). Различие статистически достоверно, хотя результаты при приеме средней дозы достоверно не отличались от меньшей и большей дозы. Риск возникновения дуоденальной язвы не зависел от дозы ЛС.

Особое значение имеет исследование MUCOSA , которое показало, что ЛС предотвращает серьезные гастроинтестинальные проблемы, связанные с НПВС, - перфорацию язвы, кровотечение, сужение выходного отдела желудка. У больных ревматоидным артритом на фоне приема НПВС в течение 6 месяцев наблюдения удалось продемонстрировать снижение частоты этих осложнений на 40% при приеме мизопростола (25 случаев с осложнениями из 4404 больных) по сравнению с плацебо (42 случая с осложнениями из 4439).

Поэтому ЛС рассматривается как препарат первой линии для первичной профилактики осложнений НПВС-гастропатии, особенно при наличии факторов риска.

Как показало исследование OMNIUM достоверно более активны, чем мизопростол, при лечении желудочных язв, вызванных НПВС, и особенно при лечении дуоденальных язв. Интересно отметить, что заживление гастродуоденальных эрозий более активно происходит при применении синтетического аналога простагландина. Во второй фазе этого исследования изучалась возможность омепразола во вторичной профилактике эрозивно-язвенных поражений, вызванных НПВС. Больные, у которых зарубцевались эрозии или язвы в результате первой фазы, прошли повторную рандомизацию и были отобраны в сравнительные группы, за которыми наблюдали в течение 6 месяцев: ИПП превосходил мизопростол как препарат для вторичной профилактики НПВС-гастропатий. Однако если учитывать только возникновение эрозий ,томизопростол был более эффективен по сравнению с омепразолом или плацебо.

Противопоказаниями служат гиперчувствительность к ЛС, тяжелые нарушения функции печени, артериальная гипотония, ишемическая болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения, эпилепсия, воспалительные заболевания кишечника, беременность (ЛС вызывает сокращение гладкой мускулатуры матки и может спровоцировать выкидыш) и кормление грудью, детский и юношеский возраст (до 18 лет).

Антацидные ЛС снижают биодоступность, а ЛС, содержащие магний, повышают риск развития диареи.

Боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, диарея (один из наиболее частых побочных эффектов), сокращения матки, нарушение менструального цикла, постменопаузальные вагинальные кровянистые выделения, кожная сыпь, головная боль. Крайне редко встречаются судороги.

Гистамин, стимулирующий желудочную секрецию, связываясь с Н₂ -рецепторами париетальной клетки через G -белки, активизирует аденилатциклазу, в результате чего повышается внутриклеточный цАМФ. Затем происходит активизация протеинкиназ. Непосредственному секреторному ответу предшествует перемещение молекул протонной помпы из цитоплазмы на апикальную мембрану обкладочной клетки.

Механизм действия рассматриваемого класса ЛС основан на ликвидации эффекта гистамина при конкуренции с ним на уровне Н₂ -гистаминовых рецепторов обкладочной клетки. Антагонисты Н₂ -рецепторов "распознают" рецептор, но не способны его активировать и вызвать формирование вторичных мессенджеров.

При приеме внутрь блокаторы Н₂ -гистаминовых рецепторов обладают сравнительно высокой биодоступностью, величина которой максимальна у низатидина, роксатидина. Максимальные концентрации достигаются, как правило, в течение 1-2 часов после приема. Эти ЛС подвергаются частичной биотрансформации в печени; в значительном количестве (особенно при внутривенном введении) выводятся в неизменном виде почками. Таким образом, блокаторы Н₂ -гистаминовых рецепторов характеризуются смешанным (почечным и печеночным) клиренсом. У пациентов с почечной недостаточностью при нарушении функции печени, а также у пожилых людей клиренс снижается. Данный класс ЛС проникает через гематоэнцефалический барьер.

Эффективное подавление базальной и стимулированной кислотной продукции (при стимуляции не только гистамином, но и ацетилхолином, инсулином, кофеином и при приеме пищи) - важнейшее качество антагонистов Н₂ -рецепторов. Продолжительность антисекреторного эффекта этих ЛС составляет 4-8 часов (по данным некоторых авторов - 12 часов). Немаловажным качеством следует назвать ингибирующее влияние на ночную кислотную продукцию.

В 80-е гг. ХХ века блокаторы Н₂ -рецепторов гистамина стали терапией выбора влечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка. Их внедрение в клиническую практику привело к сокращению сроков заживления язвы и числа госпитализаций по поводу этого заболевания в целом, позволило улучшить качество жизни тысяч больных язвенной болезнью. В настоящее время лидирующее положение в лечении кислотозависимых заболеваний принадлежит ИПП, которые превосходят антагонисты Н₂ -рецепторов гистамина по выраженности и продолжительности антисекреторного воздействия.

Показаниями к назначению служат:

Ранитидин висмут цитрат признан базисным препаратом для схем терапии, направленной на уничтожение инфекции H. pylori , в качестве первого эрадикационного курса.

См. ст.: "Хронический гастрит", "Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки".

Клинические исследования показали, что процент эрадикации H. pylori при использовании схем, основанных на ИПП, такой же, как и при назначении схем с ранитидин висмут цитратом. Другие блокаторы Н₂ -гистаминовых рецепторов не рекомендуются для комбинированной терапии H. pylori.

Противопоказаниями служат:

С осторожностью применять у детей до 12 лет, при заболеваниях печени и почек (доза должна быть уменьшена на 50-75%). Могут маскировать симптомы рака желудка, необходимо тщательное наблюдение за больными с настораживающей симптоматикой и пожилыми пациентами. Больным старше 75 лет следует корректировать дозу (особенно циметидина). Риск кардио-токсических эффектов повышен у больных с заболеваниями сердца, нарушениями функций печени и/или почек, при быстром внутривенном введении и применении высоких доз.

Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 25 мл/мин), острая порфирия, детский возраст являются дополнительными противопоказаниями для ранитидин висмут цитрата. Не применять более 16 недель в году.

Лекарственные взаимодействия описаны с целым рядом ЛС:

Антагонисты Н₂ -рецепторов гистамина редко оказывают серьезное побочное действие, будучи безопасными в широких пределах дозировок. Согласно обобщенным данным 189 клинических исследований ранитидина, у 26 000 пациентов, принимавших ЛС минимум 4 недели, нежелательные явления наблюдались с той же частотой, как и в группе плацебо. Изредка возникают головные боли, диспепсия, аритмия (только после быстрого внутривенного введения). По-видимому, только циметидин обладает антиандро-генным эффектом, проявляющимся обратимой гинекомастией и импотенцией у больных, принимающих это ЛС длительно в высоких дозах. Возможны диарея, изменение функциональных проб печени (иногда токсический гепатит), усталость, сыпь. Описаны острый панкреатит, брадикардия, гипотензия, атриовентрикулярные блокады, удлинение интервала Q - T , остановка сердца (при быстром внутривенном введении), спутанность сознания, депрессия и галлюцинации (особенно у больных в тяжелом состоянии или пожилого возраста), реакции гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, артралгия, миалгия, анафилактический шок) и нарушения со стороны системы крови (панцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения).

Секреция соляной кислоты париетальными клетками обусловлена трансмембранным переносом протонов, который осуществляется при помощи протонного насоса - (Н+,К+)-АТФазы. Активированные молекулы (Н+,К+)-АТФазы встраиваются в мембрану секреторных канальцев париетальной клетки и, используя энергию АТФ, переносят ионы водорода из клетки в просвет железы, где они обмениваются на ионы калия из внеклеточного пространства. Благодаря градиенту концентраций ионов калия из цитозоля париетальной клетки выходят ионы хлора и в просвете секреторного канальца появляется соляная кислота. В результате создается существенный концентрационный градиент ионов водорода и устанавливается значительная разница рН между цитозолем париетальной клетки (рН 7,4) и просветом секреторного канальца (рН ~ 1).

ИПП являются слабыми основаниями, которые накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки в непосредственной близости от молекулы-мишени - протонной помпы, где происходит их протонирование и превращение в активную форму - тетрациклический сульфенамид. Для активации бензимидазолов необходимы кислые значения рН, которые были бы ниже рК для азота пиридинового кольца.

Рабепразол переходит в активную форму в более широком диапазоне рН и быстрее, чем омепразол, лансопразол или пантопразол, что обусловливает более раннее угнетение (Н+,К+)-АТФазы.

Положительно заряженный тетрациклический сульфенамид не способен проникать через мембраны и поэтому не покидает кислого компартмента внутри секреторных канальцев париетальной клетки. Он образует прочные ковалентные связи с определенными участками (Н+,К+)-АТФазы, блокирует конформационные переходы фермента и "выключает" его из работы.

Угнетение (Н+,К+)-АТФазы ИПП необратимо. Для того чтобы париетальная клетка возобновила секрецию кислоты, необходимы вновь синтезированные протонные помпы, свободные от связи с ИПП.

Продолжительность антисекреторного эффекта обусловлена скоростью обновления протонных помп. Поскольку синтез (Н⁺ ,К⁺ )-АТФазы происходит довольно медленно (половина молекул обновляется за 30-48 ч), продукция кислоты подавляется на длительное время. При первом приеме ИПП не удается достичь максимального антисекреторного эффекта, так как в этом случае ингибируются не все молекулы (Н⁺ ,К⁺ )- АТФазы, а только находящиеся на секреторной мембране. Полностью антисекреторный эффект реализуется, когда поступающие из цитозоля париетальной клетки молекулы протонной помпы встраиваются в секреторную мембрану и вступают во взаимодействие с последующими дозами препарата.

Антисекреторная активность ИПП определяется:

При однократном приеме ИПП наблюдается дозозависимое угнетение желудочной секреции. Например, омепразол в дозе 20 мг через 1-4 ч после введения снижает стимулированную продукцию кислоты на 36%. Происходит также снижение объема желудочной секреции. Этот эффект носит дозозависимый и обратимый характер - через 2-3 суток показатели секреции возвращаются к исходному уровню.

При повторном приеме ИПП происходит нарастание антисекреторного эффекта в течение четырех дней со стабилизацией на пятый день (см. "Механизм действия"). При этом наблюдается существенное повышение внутрижелудочного рН на протяжении суток.

ИПП превосходят по силе и продолжительности антисекреторного эффекта блокаторы Н₂ -рецепторов гистамина. В сравнительном исследовании на 7-е сутки лечения базальная и стимулированная продукция кислоты уменьшалась на 98% и 80% соответственно при применении омепразола (30 мг/сут) и на 50% и 25% соответственно при использовании ранитидина (150 мг/сут).

См. табл. 4-1.

После приема внутрь ИПП всасываются в тонкой кишке и до поступления в общий кровоток подвергаются метаболизму в печени. Метаболиты выводятся с мочой и калом (примерно в пропорции 4:1). ИПП распределяются главным образом внеклеточно и имеют небольшой объем распределения. ИПП избирательно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки, где концентрация активного вещества в 1000 раз выше, чем в крови.

Заболевания, длялечения которых применяют ИПП

Степень и продолжительность повышения значений рН являются прогностическими факторами при заболеваниях, связанных с избыточной продукцией кислоты. Так, оптимальными условиями для заживления язвы двенадцатиперстной кишки является поддержание рН>3 в течение 18 ч/сут, для заживления рефлюкс-эзофагита - рН>4, для эрадикации инфекции H. pylori - рН>5. Блокаторы Н₂ -рецепторов гистамина уступают ИПП в силу более выраженного антисекреторного эффекта последних, позволяющего достигать оптимальных значений рН при лечении кислотозависимых заболеваний.

ИПП позволяют добиться заживления язвы желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме стандартной дозы один раз в сутки. Они признаны наилучшими средствами для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, включая тяжелый рефлюкс-эзофагит. ИПП эффективны для лечения функциональной диспепсии, особенно при язвенно-подобном варианте синдрома. ИПП являются препаратами выбора при синдроме Золлингера-Эллисона. ИПП успешно применяют при НПВС-гастропатиях. При заболеваниях, ассоциированных с H. pylori , в качестве терапии первой линии рекомендуется использовать тройные схемы на основе ИПП. Повышение и фиксирование рН>5 достаточны для синергического действия ИПП и двух антибиотиков в уничтожении H. pylori .

До начала терапии следует исключить злокачественное новообразование, так как ИПП маскируют симптоматику рака желудка и затрудняют постановку диагноза.

Беременность. У ограниченного числа беременных женщин с тяжелым рефлюкс-эзофагитом поддерживающая терапия омепразолом не оказывала каких-либо отрицательных влияний на плод.

Гериартрия. Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени. Коррекция дозы не требуется, хотя при печеночной недостаточности замедляется метаболизм омепразола, лансопразола, пантопразола и рабепразола.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы не требуется.

ИПП метаболизируются в печени с участием цитохрома Р450, поэтому могут конкурировать за ферменты с другими лекарственными средствами (табл. 4-2). Однако эти взаимодействия, как правило, не имеют существенного клинического значения. Тем не менее рекомендуется тщательное наблюдение при одновременном применении омепразола с фенитоином или пероральными антикоагулянтами. Исключение составляет рабепразол, который метаболизируется в значительной степени неферментным путем (минуя систему цитохрома P 450). Как следствие, рабепразол, в отличие от других ИПП, практически не взаимодействует с другими препаратами, метаболизирующимися через данный фермент.

Лекарственные взаимодействия могут быть также обусловлены влиянием ИПП на интрагастральную кислотность. Всасывание ряда препаратов (неустойчивых в кислой среде, слабых оснований или слабых кислот, рН-зависимых лекарственных форм) зависит от уровня рН в желудке. Увеличение абсорбции дигоксина, нифедипина, ацетилсалициловой кислоты, мидазолама, диданозина, метадона и панкреатических ферментов и уменьшение всасывания солей железа и цианокобаламина обычно не приводит к выраженным изменениям эффективности или переносимости препаратов.

Побочные эффекты ИПП развиваются редко и в большинстве случаев носят легкий и обратимый характер.

ИПП вызывают обратимую гипергастринемию, обусловленную реакцией G -клеток на повышение внутрижелудочного уровня рН (кислотная продукция регулируется по механизму отрицательной обратной связи). Гипергастринемия является ожидаемым физиологическим эффектом и даже при длительном приеме препаратов не приводит к клинически значимой гиперплазии ECL -клеток. Применение ИПП не сопряжено с повышенным риском атрофического гастрита, кишечной метаплазии и аденокарциномы желудка.

Кожа:

Желудочно-кишечный тракт - синдром избыточного роста бактерий.

Кровь:

ЦНС - депрессия.

Мочеполоваясистема:

Печень:

Другие:

Кожа:

Желудочно-кишечный тракт:

ЦНС:

Другие:

3.Vanderhoff B.T., Tashboub R.M. Proton pump inhibitors: an update. Amer. Family Physician, 2002; v. 66; p. 273-280.

Нексиум® (эзомепразол) - это S -изомер омепразола. Нексиум® - новейший ингибитор протонной помпы, созданный благодаря революционной технологии стереоселективного синтеза как единственный оптический изомер. Клиренс Нексиума^® ниже, чем у омепразола, а его биодоступность на каждый мг вещества существенно выше. Повышенная биодоступность Нексиума^® приводит к лучшему контролю кислотной продукции и в конечном счете к лучшим клиническим результатам.

Клинические исследования эффективности Нексиума® были ориентированы на наиболее перспективные под- ходы в лечении кислотозависимых заболеваний. Краткий обзор основных клинических исследований, отвечающих требованиям медицины, основанной на доказательствах, представлен в таблице.

Нарушения двигательной функции кишечника разнообразны по этиологии и существенно различаются по степени выраженности - от легкого атонического запора до паралитической кишечной непроходимости. Выраженный парез кишечника приводит к значительным нарушениям общего состояния больного и требует коррекции водно-электролитных расстройств.

Активирующее влияние на моторику ЖКТ посредством разных механизмов действия могут оказывать несколько групп ЛС (прокинетики, слабительные ЛС, желчегонные ЛС, комбинированные ферментные препараты, содержащие желчь, и некоторые другие). В данном разделе рассматриваются наиболее эффективные стимуляторы перистальтики кишечника, применяемые при тяжелых ее нарушениях - ЛС из группы агонистов ацетилхолина.

Агонисты ацетилхолина по механизму действия подразделяются на прямые М- и Н-холиномиметики (синтетический аналог ацетилхолина - ацетилхолина хлорид), прямые М-холиномиметики, сходные по химической структуре с ацетилхолином и непосредственно стимулирующие М-холинорецепторы (ацеклидин), непрямые М-холиномиметики, вызывающие выделение ацетилхолина из нервных окончаний в синаптическую щель (церулетид, цизаприд) и обратимые ингибиторы холинэстеразы (антихолинэстеразные ЛС), временно инактивирующие этот фермент и препятствующие распаду ацетилхолина (физостигмин, дистигмина бромид, галантамин, неостигмина моносульфат, пиридостигмина бромид). Все они обладают способностью повышать тонус и усиливать сокращения кишечника.

Церулетид близок по структуре к холецистокинину и гастрину II. Он вызывает высвобождение ацетилхолина преимущественно из клеток, чувствительных к холецистокинину (желчный пузырь, поджелудочная железа, кишечник).

Цизаприд возбуждает серотониновые (5-НТ 4) рецепторы, повышает выделение ацетилхолина преимущественно из окончаний холинергических нервов брыжеечного сплетения, стимулирует выработку гастроинтестинального пептида мотилина, повышает тонус нижнего эзофагеального сфинктера, ускоряет продвижение пищи по пищеводу и ее эвакуацию из желудка и двенадцатиперстной кишки, усиливает сократительную активность желчного пузыря и перистальтику кишечника. По фармакологическим эффектам он близок к прокинетикам - метоклопрамиду и домперидону, однако по механизму действия (стимуляция высвобождения ацетилхолина) существенно отличается от этих ЛС (стимулирующих дофаминовые рецепторы).

Тегасерод* обладает сходным механизмом действия, селективно стимулируя 5-НТ₄ -рецепторы, расположенные в стенках пищеварительного тракта, и вызывая высвобождение ацетилхолина.

Данное ЛС ускоряет опорожнение желудка, перистальтику тонкой и толстой кишки и повышает чувствительность прямой кишки к растяжению.

Фармакокинетические свойства основных ЛС приведены в табл. 5-1.

ЛС, стимулирующие перистальтику кишечника, назначаются для лечения паралитической кишечной непроходимости, послеоперационного пареза кишечника, атонических запоров, атонии желудка, а также при мегаколоне. Кроме того, они используются для облегчения рентгенологического исследования пищевода, желудка и кишечника (для сокращения времени, необходимого для качественного контрастирования тонкой кишки и улучшения рельефности изображения), в том числе для выявления ахалазии пищевода, обусловленной парасимпатической денервацией. Церулетид применяется также при холецисто-и холангиографии, исследовании функции поджелудочной железы. Ацетилхолина хлорид в качестве ЛС в настоящее время почти не применяется, физостигмин используется в основном в глазной практике. Системное применение большинства ЛС этой группы ограничено в связи с выраженными холинергическими побочными эффектами. При послеоперационном парезе кишечника часто назначается парентеральное введение неостигмина метилсульфата, галантамина или ацеклидина. Пиридостигмин по сравнению с неостигмином несколько менее активен, но действует более продолжительно. Цизаприд рекомендован в качестве прокинетика (ЛС, регулирующего моторику ЖКТ) при желудочно-пищеводном и дуодено-гастральном рефлюксах, послеоперационном (связанным с ваготомией или резекцией желудка), диабетическом, медикаментозном и идиопатическом гастропарезе, анорексии, синдроме срыгивания у новорожденных, гипомоторной дискинезии желчного пузыря, постхолецистэктомическом синдроме, хронических запорах. Тегасерод* является новейшим ЛС этой группы, и в России он пока не зарегистрирован. Так же как и цизаприд, он показан при запорах, связанных с синдромом раздраженного кишечника. Изучается возможность применения тегасерода в качестве прокинетика при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастропарезе, функциональной диспепсии, синдроме кишечной псевдообструкции.

Для большинства ЛС этой группы противопоказаниями являются бронхиальная астма, шок, артериальная гипотензия, брадикардия, хроническая сердечная недостаточность II-III стадии, стенокардия, инфаркт миокарда, тяжелый атеросклероз, гиперацидный гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочнокишечное кровотечение, острая хирургическая абдоминальная патология, механическая кишечная непроходимость, обструктивный холедохолитиаз, механическая желтуха, острый панкреатит, кишечная, печеночная или почечная колика, механическая обструкция мочевыводящих путей, тяжелая почечная недостаточность, эпилепсия, клонические и тонические судороги, тетания, гиперкинезы, болезнь Паркинсона, паркинсонизм, тиреотоксикоз, ирит, беременность, кормление грудью, гиперчувствительность к данным ЛС.

Цизаприд противопоказан при желудочно-кишечных кровотечениях, перфорации желудка или кишечника, механической кишечной непроходимости, повышенной чувствительности к нему, беременности, кормлении грудью, а также у недоношенных детей в возрасте до трех месяцев.

Фармакологические эффекты агонистов ацетилхолина уменьшаются при одновременном применении М-холинолитиков, ганглиоблокаторов, адреномиметиков, новокаинамида, местных анестетиков, антигистаминных ЛС, нейролептиков (производные фенотиазина, хлорпротиксен, клозапин), трициклических антидепрессантов, противоэпилептических и противопаркинсонических ЛС, глюкокортикоидов и некоторых антибиотиков, особенно аминогликозидов. При назначении вместе с бета-адреноблокаторами развивается выраженная брадикардия. Галотан усиливает побочные явления. При сочетании с хинидином возможно трепетание желудочков. М-холиномиметики и антихолинэстеразные ЛС усиливают действие наркотических анальгетиков, деполяризующих миорелаксантов, ослабляют действие недеполяризующих миорелаксантов, являются антагонистами морфина и его структурных аналогов в отношении угнетающего влияния на дыхательный центр. Цизаприд повышает всасывание и усиливает эффекты Н₂ -гистаминоблокаторов, парацетамола, антикоагулянтов, бензодиазепинов, этанола. Циметидин увеличивает абсорбцию цизаприда. Ингибиторы изофермента 3А4 системы цитохрома Р-450 (кетоконазол, миконазол, итраконазол, флуконазол, эритромицин, олеандомицин, кларитромицин, ритонавир, индинавир, нефазодон) повышают концентрацию цизаприда в плазме крови и увеличивают риск фатальных сердечных аритмий.

Побочные эффекты ЛС этой группы являются проявлением их холинергического (преимущественно М-холиномиметического) действия: гиперемия лица, потливость, бронхоспазм, одышка, брадикардия, сердечные аритмии, атриовентрикулярная блокада, снижение АД, боли в сердце, гиперсаливация, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, боли в животе, учащенные мочеиспускания, менструальноподобные кровотечения (при функциональной аменорее), головная боль, головокружение, тревожность, спутанность сознания, обморок, вялость, сонливость, слезотечение, миоз, нарушение аккомодации. Возможны также Н-холиномиметические побочные эффекты: мышечная слабость, тремор, подергивание мышц языка и скелетной мускулатуры, судороги, дизартрия, артралгия, диспноэ, угнетение дыхания. Иногда развиваются? аллергические? реакции (сыпь, зуд).

Преимуществом цизаприда и тегасерода является меньшая выраженность системных холиномиметических эффектов, в частности стимуляции желудочной секреции. Это объясняется избирательностью их действия на рецепторы кишечной стенки. В ряде случаев цизаприд может вызывать отеки, нарушения сердечного ритма (удлинение интервала QT , желудочковую тахикардию и аритмию, мерцание и фибрилляцию желудочков), тошноту, рвоту, гиперферментемию, гепатит, учащенные мочеиспускания, головную боль, головокружение, сонливость, миалгию, судороги, тремор, экстрапирамидные расстройства, нарушения кроветворения (тромбоцитопению, апластическую анемию, панцитопению), гинекомастию и галакторею (редко), аллергические реакции. Наиболее частым побочным эффектом тегасерода является диарея (10% случаев). Реже встречаются тошнота, метеоризм, боли в животе, головная боль. Важно, что в отличие от других прокинетиков, в частности цизаприда, тегасерод не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему и не удлиняет интервал QT .

ЛС данной группы относятся к прокинетикам и оказывают лечебный эффект при нарушениях моторики ЖКТ, преимущественно его верхних отделов, а также центральное противорвотное действие. К ним относятся сходные по химической структуре ЛС: бромоприд, диметпрамид, домперидон и метоклопрамид.

ЛС, регулирующие моторику ЖКТ, являются специфическими антагонистами дофаминовых (Д₂ ) рецепторов (центральными дофаминолитиками). Они ингибируют хеморецепторы триггерной зоны ствола мозга, уменьшают чувствительность висцеральных нервов, передающих импульсы от пилорического отдела желудка и двенадцатиперстной кишки к рвотному центру. Через гипоталамус и парасимпатические нервы оказывают влияние на тонус и моторику пищеварительного тракта. Метоклопрамид частично блокирует также серотониновые (5-НТ₃ ) рецепторы. Домперидон также влияет на дофаминовые рецепторы в триггерной зоне головного мозга, но оказывает преимущественно периферическое действие.

ЛС, регулирующие моторику ЖКТ, предотвращают изжогу, устраняют икоту, аэрофагию, отрыжку, тошноту, рвоту, дискомфорт в эпигастрии, желудочно-пищеводный рефлюкс и регургитацию за счет увеличения тонуса сфинктера пищевода в состоянии покоя и ускоряют прохождение пищи по пищеводу и удаление заброшенного в пищевод желудочного сока благодаря увеличению амплитуды его перистальтических сокращений. Они повышают тонус гладкой мускулатуры желудка, ускоряют опорожнение желудка в двенадцатиперстную кишку путем расслабления сфинктера привратника, предотвращения расслабления тела желудка и повышения двигательной активности его антрального отдела и верхних отделов тонкой кишки, препятствуют пилорическому и дуоденогастральному рефлюксу и расслабляют луковицу двенадцатиперстной кишки. Кроме того, эти ЛС уменьшают спазм сфинктера Одди, не изменяя его тонус, нормализуют моторику желчного пузыря и облегчают отхождение желчи.

Метоклопрамид после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Частично подвергается пресистемной элиминации. Биодоступность 65-95% (в среднем 75-80%). Максимальная концентрация создается через 30-120 мин. На 13-30% связывается с белками плазмы. Объем распределения - 3,5 л/кг. Проникает в цереброспинальную жидкость, через плаценту и в материнское молоко. В небольшой степени подвергается биотрансформации в печени путем связывания с глюкуроновой и серной кислотами. Экскретируется почками (85% дозы за 72 ч) как в неизмененном виде (30%), так и в виде метаболитов. Остальная часть дозы выводится с калом. Т_1/2 2- 6 ч, при почечной недостаточности - 14 ч.

Действие метоклопрамида начинается через 20-60 мин после приема внутрь, через 10-15 мин после в/м инъекции и через 1-3 мин после в/в введения. Продолжительность действия зависит от способа введения и составляет от 0,5-3 ч (ускорение эвакуации содержимого желудка) до 6-12 ч (противорвотное действие).

Домперидон хорошо всасывается из ЖКТ, но подвергается биотрансформации первого прохождения в стенке кишки и печени путем гидроксилирования и N -деалкилирования, поэтому биодоступность низкая - 15%. При сниженной кислотности желудочного сока и приеме после еды абсорбция замедляется и уменьшается. Максимальная концентрация в крови достигается через 1 ч. СБ - 90-93%. Метаболизируется в печени. Экскретируется с фекалиями (66%) и с мочой (31-33%). В неизмененном виде выводится 10% и 1% дозы соответственно. Т_1/2 7-9 ч.Элиминация препарата при выраженной почечной недостаточности замедляется. Преимуществом по сравнению с метоклопрамидом является то, что домперидон не проникает через ГЭБ.

Прокинетики из группы антагонистов дофаминовых рецепторов применяются при тошноте и рвоте, связанных с нарушением диеты, ранним токсикозом беременных, инфекционными болезнями, заболеваниями печени и почек, инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью, черепно-мозговой травмой, наркозом, лучевой терапией, побочным действием ЛС (цитостатиков, антибиотиков, наркотических анальгетиков, сердечных гликозидов, дофаминомиметиков и др.). Они не действуют на рвоту вестибулярного генеза. Предупреждают рвоту и ускоряют перистальтику при эндоскопических и рентгеноконтрастных исследованиях. Данные ЛС используются также в комплексном лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональной диспепсии, диабетического гастропареза, ахалазии пищевода, дискинезии желчевыводящих путей, послеоперационных парезах кишечника и метеоризме. Они более эффективны при язвенной болезни желудка, чем двенадцатиперстной кишки.

Антагонисты дофаминовых рецепторов противопоказаны при желудочно-кишечном кровотечении, перфорации желудка или кишечника, механической кишечной непроходимости, эпилепсии, болезни Паркинсона и других экстрапирамидных расстройствах, глаукоме, феохромоцитоме, пролактинсекретирующей опухоли гипофиза, раке молочной железы, гиперпролактинемии, беременности, кормлении грудью, у детей до 1 года, при повышенной чувствительности к ЛС данной группы, а также после операций на желудке и кишечнике (таких как пилоропластика и наложение кишечного анастомоза), поскольку энергичные мышечные сокращения препятствуют заживлению швов.

Метоклопрамид усиливает всасывание ацетилсалициловой кислоты, парацетамола, этанола, диазепама, солей лития, леводопы, ампициллина, тетрациклина, пропранолола, уменьшает всасывание дигоксина и циметидина, усиливает действие этанола и снотворных на ЦНС, повышает эффективность терапии Н₂ -гистаминоблокаторами. Нейролептики повышают риск возникновения экстрапирамидных расстройств под действием метоклопрамида. Метоклопрамид нельзя применять вместе с противопаркинсоническими ЛС.

Антисекреторные ЛС (Н₂-гистаминоблокаторы) и антациды снижают биодоступность домперидона, а М-холинолитики - уменьшают его влияние на эвакуаторную функцию желудка и перистальтику кишечника.

ЛС данной группы обычно хорошо переносятся. В некоторых случаях, особенно при использовании метоклопрамида, возможны нежелательные эффекты со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, утомляемость, сонливость, беспокойство, растерянность, страх, депрессия, шум в ушах. Со стороны ЖКТ описаны сухость во рту, жажда, желудочная колика, запор или диарея. У отдельных больных встречаются агранулоцитоз, аллергические реакции (сыпь, зуд, крапивница). Метоклопрамид, блокируя дофаминовые рецепторы в ЦНС, даже при однократном применении иногда может вызывать экстрапирамидные расстройства у детей и лиц молодого возраста - гиперкинето-дистонические явления (мышечный гипертонус, спазм лицевой и экстраокулярной мускулатуры, тризм, спастическая кривошея, опистотонус, высовывание языка, бульбарный тип речи, гиперкинезы), которые самостоятельно проходят после отмены ЛС. У пожилых людей при длительном применении метоклопрамида эктрапирамидные нарушения проявляются симптомами паркинсонизма (мышечная ригидность, дрожание, дискинез). Экстрапирамидные расстройства могут возникать и при передозировке домперидона. Метоклопрамид, стимулируя секрецию альдостерона, способствует задержке натрия, возникновению отеков и выведению калия. Домперидон, а также метоклопрамид и остальные блокаторы дофаминовых рецепторов стимулируют выделение пролактина гипофизом и в редких случаях вызывают повышение уровня пролактина в плазме крови, галакторею, гинекомастию, нарушение менструального цикла.

К препаратам ферментов желудка относятся сок желудочный натуральный (рН = 0,8-1,2), пепсин, ацидин-пепсин, пепсидил и абомин. Пепсин применяется в 1-3% растворе соляной кислоты. Ацидин-пепсин содержит пепсин и ацидин, из которого в воде образуется HCl . Пепсидил содержит протеолитические ферменты желудочного сока в соляной кислоте.

Протеолиз белков пищи до уровня полипептидов, частично аминокислот.

Показания: хроническая недостаточность (хронический атрофический гастрит) и острые расстройства желудочной секреции (острый гастрит).

К противопоказаниям относится индивидуальная непереносимость, а также детский возраст до 1 года (кроме абомина). Это связано с тем, что пепсин активен только при низких значениях рН (1,5-4), а у грудных детей рН = 3,8-5,8. В этих условиях (при рН-4) активен только абомин.

Не установлены.

Пепсин разрушается под действием спирта, оснований (антацидов), танина.

К препаратам ферментов поджелудочной железы относятся панкреатин (содержащий трипсин и амилазу) и другие ЛС, содержащие трипсин или протеазу, а также амилазу и липазу.

Трипсин и протеаза в тонкой кишке расщепляют белки с образованием полипептидов и свободных аминокислот, амилаза гидролизует крахмал (в условиях щелочной среды при участии нормальной кишечной микрофлоры) до декстринов и сахаров, липаза расщепляет нейтральный жир до глицерина и жирных кислот.

Панкреатические ферменты не всасываются из ЖКТ и поэтому не обнаруживаются в системном кровотоке. Поскольку ферменты являются белками, они инактивируются в процессе гидролиза и перевариваются. Частично это происходит еще в кислой среде желудка, поэтому не весь препарат достигает своего места действия - тонкой кишки, что приводит к снижению клинической эффективности экзогенных ферментов. Обычные ферментные препараты распадаются на частицы относительно большого и неодинакового размера, которые могут неравномерно смешиваться с пищей, что также снижает эффективность этих ЛС.

Повышению их эффективности способствует применение ферментов в специально разработанной лекарственной форме: желатиновых капсулах, содержащих микрогранулы, в кишечнорастворимых оболочках. Плотная желатиновая капсула содержит множество микротаблеток, каждая из которых покрыта так называемой энтеросолюбильной оболочкой, растворяющейся только в слабокислой среде двенадцатиперстной кишки. Эта оболочка предотвращает инактивацию ферментов соляной кислотой желудочного сока. Когда желатиновая капсула растворяется, микрогранулы гомогенно смешиваются с химусом и переходят в двенадцатиперстную кишку. Резистентное к желудочному соку покрытие микрогранул быстро растворяется в среде с рН выше 6, обеспечивая быстрое и полное высвобождение активных ферментов (в течение 30 мин высвобождается уже 50% ферментов, содержащихся в микрогранулах), что обеспечивает эффективное переваривание пищи. В экспериментальных исследованиях при физиологической температуре плотная желатиновая оболочка капсул растворялась в течение 1 мин в среде, моделирующей желудочный сок, содержащий пепсин. В то же время оболочка, покрывающая микрогранулы, была полностью устойчива к действию 0,1 H раствора HCl в течение 2 ч, что достаточно для перехода химуса из желудка в двенадцатиперстную кишку. В среде с pH 6,0 высвобождение ферментов из микрогранул начиналось приблизительно через 15 мин и достигало максимального уровня (97%) через 30 мин, демонстрируя таким образом почти 100% интестинальную биодоступность и быстрое достижение высокого уровня панкреатических ферментов.

Небольшая часть не подвергшихся гидролизу ферментов выделяется с калом в неизмененном виде.

Ферментные препараты являются ЛС заместительной терапии и показаны больным с нарушением пищеварения в результате экзокринной недостаточности поджелудочной железы, в частности вследствие следующих заболеваний:

При заболеваниях и недостаточности поджелудочной железы процесс пищеварения поддерживается путем эффективной компенсации ее экзокринной функции. При катаболическом характере метаболизма удается добиться улучшения, а также устранения вторичных нарушений пищеварения, таких как метеоризм и стеаторея.

Противопоказаниями являются повышенная чувствительность к компонентам ЛС и острый панкреатит.

Доза вводимого ЛС зависит от степени недостаточности поджелудочной железы. Она может быть увеличена только под контролем врача с целью улучшения симптоматики (уменьшения стеатореи, абдоминальной боли). Не следует превышать ежедневную дозу ферментов в 15 000- 20 000 ЕД липазы на 1 кг массы тела.

Капсулы следует распределять в течение дня, проглатывать целиком, не разжевывая, во время приема пищи, желательно запивая большим количеством нещелочной жидкости (например, фруктовыми соками). Чтобы облегчить проглатывание, особенно у больных после гастрэктомии, можно раскрыть капсулу и проглотить ее содержимое, не разжевывая, так как активные ферменты при высвобождении в полости рта могут привести к раздражению слизистой оболочки и инактивироваться при последующем проглатывании.

Не существует ограничений для применения панкреатина в любой лекарственной форме у беременных женщин и кормящих матерей.

В отдельных случаях, особенно при непереносимости лактозы и гиперчувствительности к свинине, после приема ЛС описаны аллергические реакции немедленного типа, в том числе со стороны ЖКТ.

У некоторых больных муковисцидозом после приема больших доз панкреатина наблюдалось образование стриктур в илеоцекальном отделе, в восходящей кишке и тонкокишечная непроходимость. Поэтому при появлении симптоматики, схожей с симптоматикой кишечной непроходимости, следует учитывать возможность наличия стриктур кишечника.

Также существует опасность развития тяжелых запоров при передозировке ЛС у детей.

Капсулы панкреатина не содержат компонентов, вызывающих отравления.

При одновременном применении панкреатина с препаратами железа возможно снижение всасывания последнего. Одновременное применение антацидных ЛС, содержащих кальция карбонат или магния гидроксид, может привести к снижению эффективности панкреатина.

В состав этих ЛС входит экстракт желчи крупного рогатого скота. Другими компонентами могут быть ферменты желудка, поджелудочной железы и тонкой кишки (пепсин, панкреатин, трипсин, протеаза, амилаза, липаза), а также целлюлаза или гемицеллюлаза.

Комбинированные ЛС. Входящие в их состав пищеварительные ферменты облегчают переваривание белков, жиров, углеводов. ЛС также стимулируют выделение собственных ферментов поджелудочной железы, желудка и тонкой кишки, секрецию желчи. Экстракт желчи обладает холеретическим действием, способствует эмульгированию жиров, увеличивает активность липазы, улучшает всасывание жиров и жирорастворимых витаминов (А, D , Е и К). Ферменты целлюлаза и гемицеллюлаза способствуют расщеплению растительной клетчатки.

Показания: заместительная терапия при секреторной недостаточности желудка, поджелудочной железы, печени, дискинезии желчного пузыря (при хронических воспалительно-дистрофических заболеваниях этих органов, состояниях после резекции или облучения, в пожилом возрасте); для улучшения переваривания пищи у лиц с нормальной функцией ЖКТ в случае погрешностей в питании (употребление чрезмерного количества жиров, большого объема пищи, нерегулярное питание), при нарушениях жевательной функции (в том числе при привыкании к искусственной челюсти), малоподвижном образе жизни, длительной иммобилизации, в период реабилитации после тяжелых заболеваний; подготовка к рентгенологическому исследованию органов брюшной полости.

Острый панкреатит; хронический панкреатит в фазе обострения; тяжелые заболевания печени с высоким уровнем билирубина в крови; механическая желтуха; эмпиема желчного пузыря; кишечная непроходимость; повышенная чувствительность к ЛС, содержащим пищеварительные ферменты животного происхождения.

Возможно применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) по показаниям.

Возможно применение для повышения абсорбции некоторых ЛС (ПАСК, сульфонамиды, антибиотики). Следует учитывать, что при высокой активности липазы повышается вероятность развития тяжелых запоров у детей.

В эту группу входят ЛС различного происхождения и состава (табл. 6-1).

Липолитические ферменты гидролизуют пищевые жиры, что проявляется в прекращении стеатореи, нормализации содержания общих липидов и липазной активности сыворотки крови, способствуют прекращению поноса и увеличению массы тела. Отсутствие желчных кислот не является препятствием для проявления липолитической активности этих ЛС. Протеолитические и амилолитические ферменты расщепляют белки и крахмал соответственно. Улучшение пищеварения приводит к уменьшению метеоризма и болей в животе.

Показания: расстройства пищеварения, вызванные снижением внешнесекреторной функции поджелудочной железы, в том числе при хроническом панкреатите, а также недостаточность пищеварения, обусловленная хроническими заболеваниями ЖКТ (атрофический гастрит, энтериты, колиты, гепатиты, холециститы) и состоянием после операции на поджелудочной железе, кишечнике, желчном пузыре.

Не установлены.

Иногда отмечаются боли в животе, а также усиление поноса у лиц, страдающих диареей.

Не описано.

Нарушения процессов всасывания (мальабсорбция) и переваривания (мальдигестия) являются наиболее распространенными гастроэнтерологическими синдромами. Часто они обусловлены недостаточной продукцией пищеварительных ферментов или снижением их активности, поэтому ферментные препараты в данной ситуации играют роль заместительной терапии и являются основным методом лечения, особенно при невозможности устранения причин их развития.

Все ферментные препараты готовят на основе панкреатина, который содержит липазу, амилазу и протеазы. Особой популярностью и у врачей, и у потребителей пользуется Фестал, содержащий, наряду с ферментами поджелудочной железы, желчные кислоты и гемицеллюлозу.

Высокая концентрация пищеварительных панкреатических ферментов способствует конечному гидролизу белков, жиров, углеводов, что в свою очередь вызывает их более полное всасывание в тонком кишечнике. Входящий в состав Фестала экстракт желчи оказывает холеретическое действие, увеличивает активность липазы, способствует эмульгированию жиров и улучшает всасывание животной пищи и жирорастворимых витаминов. Другой компонент препарата - гемицеллюлаза - расщепляет полисахариды и обеспечивает максимальное переваривание растительной пищи. Улучшение гидролиза основных пищевых веществ приводит к нормализации микрофлоры в кишечнике, уменьшению дисбактериоза и раздражения слизистой оболочки толстой кишки. Этим обусловлено профилактическое и терапевтическое действие препарата при поносах, вздутии живота, абдоминальном синдроме.

Фестал также способствует усилению секреции эндогенных ферментов поджелудочной железы, желудка, тонкого кишечника, что обусловливает его применение у больных с расстройствами желудочной секреции (гипо- и анацидный хронический гастрит, состояния после резекции желудка). Он широко используется при состояниях, сопровождающихся снижением доступности пищевых веществ и нарушением солюбилизации жира. При заболеваниях поджелудочной железы Фестал компенсирует недостаточность ее внешнесекреторной функции и способствует улучшению процессов пищеварения и функционального состояния.

Повышение сократительной функции желчного пузыря под влиянием препарата обеспечивает успех его применения у больных с гипомоторной гипокинезией или дискинезией желчевыводящих путей. Усиление моторики кишечника также способствует разрешению имеющихся у больных запоров.

Фестал находит применение при функциональных нарушениях желудочно-кишечного тракта, которые в последнее время привлекают все большее внимание специалистов здравоохранения. Он также облегчает симптомы нарушения пищеварения у пациентов с нарушениями жевательной функции и у длительно иммобилизированных больных. Устранение метеоризма под влиянием препарата является основанием для его назначения пациентам, готовящимся к рентгенологическому и ультразвуковому исследованию органов брюшной полости.

Нарушения переваривания и всасывания играют важную роль и в патогенезе заболеваний, не относящихся к болезням желудочно-кишечного тракта, поэтому Фестал часто включаютивих комплексную терапию. К их числу относятся, например, зудящие дерматозы и другие аллергические заболевания.

Благоприятное влияние на функции желудочно-кишечного тракта и отличная переносимость обусловливают применение Фестала не только больными, но и здоровыми людьми. Он позволяет успешно купировать диспептические симптомы, развивающиеся после переедания или на фоне погрешностей в диете. Высокая безопасность препарата позволяет рекомендовать его даже беременным женщинам.

Это комбинированные ЛС, которые наряду с желчью (в сухой, лиофилизированной форме) могут содержать экстракты лекарственныхрастений, тканей печени, высушенные ткани поджелудочной железы, слизистыхоболочек тонкихкишок крупного рогатого скота в различныхсочетаниях. Основным действующим веществом этихЛС является желчь.

К синтетическим желчегонным ЛС относится прежде всего гидроксиметилникотинамид и цикловалон.

В качестве желчегонных ЛС используются: почки березы, цветки василька синего, трава душицы, цветки бессмертника песчаного, сухой концентрат бессмертника песчаного, кукурузные рыльца, масло аирное, масло терпентинное, масло мяты перечной, водный экстракт плодов шиповника, листья скумпии, трава ландыша дальневосточного, корень куркумы, крушина. В состав перечисленныхЛС входят прежде всего различные эфирные масла, флавоны, терпены, сапонины, гликозиды, ментол, эфиры ментола, дубильные вещества, виноградный сахар, кислота аскорбиновая, флавоноиды, фитонциды, горечи. Кроме того, в состав некоторыхЛС входят магния салицилат, этиловый спирт, оливковое масло, сахар.

Фармакологическое действие магния сульфата зависит от пути введения. При приеме внутрь он оказывает желчегонное и слабительное действие, при парентеральном введении - гипотензивное и успокаивающее. Попадающий в кишечник (при приеме внутрь) гипертонический раствор стимулирует рецепторный аппарат, активирующий кишечную перистальтику. Следствием этого является выделение холецистокинина, стимулирующего эвакуаторную функцию желчного пузыря, что дает желчегонный эффект. Ионы магния плохо всасываются слизистой оболочкой тонкой кишки (около 20%), поэтому системные эффекты практически не развиваются. Выводятся ионы магния почками.

К ним относятся многоатомные спирты сорбит и ксилит.

Многоатомные спирты, участвуя в углеводном обмене, благоприятно влияют на функцию печени, способствуя нормализации углеводного, липидного, пигментного, белкового обмена, оказывают влияние на процессы желчеобразования и желчевыделения.

Препараты оказывают: холеретическое и холецистокинетическое действие, стимулируют выделение дуоденальной желчи и эндогенного панкреозимина, расслабляют сфинктер Одди, вызывают высвобождение холецистокинина, способствующего сокращению желчного пузыря и расслаблению сфинктера Одди.

В настоящее время препараты этой группы сохранили свое значение при проведении дуоденального зондирования. Так, например, при приеме 20 г сор- бита в 100 мл воды сокращение желчного пузыря наступает через 5-6 мин, т.е. заметно раньше, чем эффект магния сульфата.

Учитывая особенности механизма действия, многоатомные спирты противопоказаны при диарее любого генеза, а также при хронических колитах.

Сведения о неблагоприятныхвзаимо-действияхс другими ЛС отсутствуют.

Эти ЛС являются истинными холеретиками. Они оказывают желчегонный эффект, усиливают секреторную функцию печени и поджелудочной железы, синтез желчныхкислот, включаются в энтерогепатическую циркуляцию, увеличивают холато-холестериновый коэффициент, моторную функцию желудочно-кишечного тракта, уменьшают процессы гниения и брожения в кишечнике. Желчегонное действие могут усиливать другие компоненты ЛС: экстракт чеснока или крапивы, которые могут также оказывать холеретическое или холекинетическое действие. ЛС этой группы, содержащие также пищеварительные ферменты животного происхождения (поджелудочной железы и кишечника убойного скота), можно использовать для лечения легкихрасстройств пищеварения, которые часто развиваются при нарушенияхжелчеотделения. Желчные кислоты стимулируют моторику тонкой и в меньшей степени толстой кишки, что вызывает мягкий послабляющий эффект.

ЛС используются при гипокинетической дискинезии желчного пузыря, хронических холециститах, холангитах, а также при привычныхзапорах. Кроме того, в отличие от другихжелчегонных ЛС препараты, содержащие желчь и желчные кислоты, могут служить средством заместительной терапии при эндогенной недостаточности желчных кислот.

В отдельныхслучаяхвозможны аллергические реакции, а также диарея (вследствие стимуляции моторики кишечника).

Острые гепатиты, обтурационная желтуха, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, острый панкреатит.

Сведения о неблагоприятныхвзаимо-действияхс другими ЛС отсутствуют.

Фармакологическое действие - холеретическое, холекинетическое, бактериостатическое, бактерицидное, противовоспалительное, что у оксиметиламида пиридин-3-карбоновой (никотиновой) кислоты (никодина) связано с отщеплением формальдегидной части молекулы ЛС. Другая часть молекулы (никотинамид) обладает свойствами витамина РР.

Препараты применяют при холециститах, гастроэнтеритах (особенно при инфекции, вызванной кишечной палочкой), лямблиозе, дискинезии желчевыводящихпутей, дискинезии сфинктера Одди. Безусловным преимуществом ЛС данного ряда является ихпротивовоспалительный эффект. При наличии показа ний могут назначаться в комбинации с ферментами, антибиотиками, а также спазмолитиками и анальгетиками.

В первые дни лечения нередко возникают ощущение давления в области печени, чувство горечи во рту, иногда усиливаются диспепсические явления. Возможны аллергические реакции (крапивница, зуд, парестезии, отек кожи и слизистыхоболочек и др.).

Индивидуальная непереносимость, острые воспалительные и дистрофические поражения печени, обтурация желчных протоков.

Сведения о неблагоприятныхвзаимо-действияхс другими ЛС отсутствуют.

Фармакологическое действие - желчегонное, мочегонное, стимуляция секреции желудка и поджелудочной железы, увеличение содержания в желчи холатов, уменьшение вязкости желчи, повышение тонуса желчного пузыря, противовоспалительное, дезинфицирующее, усиливающее перистальтику кишечника при его атонии.

Принципы клинического применения аналогичны таковым у ЛС вышеперечисленныхподгрупп. Назначаются при холециститах, дискинезии желчных путей, а также при запорах.

Возможно развитие аллергическихреакций.

Обтурационная желтуха, аллергические заболевания.

Сведения о неблагоприятныхвзаимо-действияхс другими ЛС отсутствуют.

Используется в терапевтической практике с целью получения желчегонного, слабительного эффекта, а также для очищения кишечника перед исследованием желудочно-кишечного тракта, при отравлениях, перед проведением дуоденального зондирования.

Тошнота, рвота, полиурия, обострение воспалительныхзаболеваний кишечника. Побочные эффекты имеют рефлекторный генез и стимулируются раздражением рецепторов, локализованных в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки.

Нарушения функции почек, острые гастроэнтериты, беременность, менструация.

При сочетании с тетрациклинами или фенотиазином всасывание снижается.

ХДХК и УДХК ингибируют микросомальный фермент - 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазу, вследствие чего тормозят синтез холестерина в печени и уменьшают его секрецию в желчь, в меньшей степени -угнетают его всасывание из кишечника и повышают растворимость холестерина в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы. Они снижают концентрацию в желчи холестерина и повышают содержание в ней конъюгированных желчных кислот, ингибируют всасывание жиров и липофильных желчных кислот в кишечнике, стимулируют выведение токсичных желчных кислот через желчевыводящие пути в кишечник. ХДХК уменьшает соотношение триоксихоловых и диоксихоловых кислот, увеличивает содержание гликохоловой кислоты по сравнению с таурохоловой, повышает концентрацию фосфолипидов. В результате литогенный (холатохолестериновый) индекс желчи снижается, холестерин мобилизуется из конкрементов и холестериновые камни постепенно растворяются. При прекращении терапии состав желчи возвращается к прежнему.

Кроме того, ХДХК и УДХК оказывают холеретическое действие, увеличивая объем секретируемой желчи.

УДХК стимулирует желудочную и панкреатическую секрецию, активирует липазу и улучшает пищеварение, снижает концентрацию глюкозы в крови.

Кроме того, УДХК тормозит иммунологические реакции в печени: уменьшает экспрессию антигенов гистосов-местимости HLA -1 на мембране гепатоцитов и HLA -2 на холангиоцитах (при длительном применении у больных билиарным циррозом), уменьшает число эозинофилов и цитотоксичных Т-лимфоцитов, снижает активность иммуноглобулинов IgM , экспрессию дипептидилпептидазы-4 и образование интерлейкина-2.

При пероральном приеме ЛС почти полностью абсорбируются: в тощей кишке - путем пассивной диффузии и в подвздошной - посредством активного транспорта. После приема внутрь 500 мг УДХК концентрация в плазме крови через 30, 60 и 90 мин составляет 3,8, 5,5 и 3,7 ммоль/л соответственно. УДХК и ХДХК проникают в печень, соединяются там с аминокислотами и выделяются с желчью. Терапевтический эффект зависит от концентрации препаратов в желчи. Максимальная концентрация УДХК в желчи отмечается при суточной дозе 10-14 мг/кг. При дальнейшем увеличении дозы концентрация УДХК в желчи не повышается. С белками связывается на 96- 99%. УДХК и ХДХК проникают через плаценту. Оба ЛС участвуют в энтеро-гепатической циркуляции. ХДХК частично подвергаются биотрансформации с образованием литохолевой кислоты. На 50-70% выводятся с желчью и калом.

Показания.

Растворение холестериновых камней в желчном пузыре производными дезоксихолевой кислоты эффективно лишь у больных с открытым пузырным протоком и нормальной функцией желчного пузыря, у которых имеются мелкие камни, наполняющие желчный пузырь менее чем на 50%.

Растворение холестериновых камней желчных путей продолжается от 3 мес до 2-3 лет в зависимости от размера и состава камней. Если через 1 год камни не уменьшаются в размере, продолжение фармакотерапии нецелесообразно. При правильных показаниях, достаточных дозах и регулярном приеме ЛС в течение 1 года удается растворить или уменьшить желчные камни у 50-88% больных. Старые холестериновые камни полностью не растворяются. Растворение может останавливаться, если поверхность камня покрыта солями кальция или пигментом. У больных, страдающих ожирением, желчные камни растворяются медленнее. Если не удается добиться снижения массы тела, дозу ЛС у таких больных следует увеличить. Важное значение имеет регулярный прием ЛС. Прерывание лечения на несколько недель приводит к необходимости начинать терапию заново.

Во время лечения рекомендуется контролировать активность трансаминаз, щелочной фосфатазы и уровень билирубина через 1 месяц после начала лечения, а затем через каждые 2-3 месяца. Пероральную холеграфию или УЗИ проводят каждые 6 месяцев. После растворения камней препарат следует применять еще в течение 3 мес. После прекращения приема ХДХК или УДХК желчь в большинстве случае становится вновь литогенной, чрезмерно насыщенной холестерином.

В связи с этим рекомендуют три варианта ведения больных.

В случае образования новых холестериновых камней проводят новый курс терапии.

Производные деоксихолевой кислоты противопоказаны при рентгенопозитивных?? (кальцифицированных)?? камнях, циррозе печени, воспалительных заболеваниях желчного пузыря и желчных протоков, эмпиеме желчного пузыря, полной или частичной обструкции желчных путей и частых коликах, энтеритах и колитах, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, печеночной или почечной недостаточности, беременности, кормлении грудью, повышенной чувствительности к ЛС.

При одновременном применении холестирамин, колестипол и содержащие гидроксид алюминия антациды связывают кислоты желчи, снижают всасывание и эффективность ХДХК и УДХК. При назначении одновременно с пероральными гипогликемическими средствами их действие усиливается. При сочетании с циклоспорином его абсорбция увеличивается. Не рекомендуется одновременный прием ЛС, увеличивающих содержание холестерина в желчи (эстрогены, фибраты).

Диарея, тошнота, боли в эпигастрии, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, кальцинирование желчных камней, сыпь, кожный зуд, аллергические реакции.

"Эссенциальные" (незаменимые) фосфолипиды играют важную роль в формировании структуры клеточных мембран. Для понимания механизма их действия следует учитывать, что все клеточные мембраны имеют типичное строение и в среднем на 2/3 (мембрана митохондрий - на 92%) состоят из фосфолипидов, 80-90% которых представлены фосфатидилхолином. Помимо структурной функции фосфолипиды участвуют в процессах молекулярного транспорта, делении и дифференцировке клетки, стимулируют активность различных ферментных систем. Различные патогенные факторы, особенно этанол и гепатотоксические вещества, вызывают повреждение цитоплазматической и митохондриальных мембран гепатоцитов, что закономерно ведет к нарушению внутриклеточного метаболизма и гибели клетки.

Физиологические функции "эссенциальных" фосфолипидов заключаются:

Важным представляется подавляющее действие "эссенциальных" фосфолипидов на развитие фиброза, продемонстрированное в ряде экспериментальных исследований in vivo и in vitro .

Сообщается о результатах плацебо-контролируемого исследования 104 больных острым алкогольным гепатитом, в котором выживаемость в группе, получавшей "эссенциальные" фосфолипиды, была существенно выше, чем в контрольной (69% и 49% соответственно).

Патогенетически оправдано назначение "эссенциальных" фосфолипидов при НАСГ, механизм развития которого включает накопление триглицеридов и активацию перекисного окисления липидов.

Имеются отдельные сообщения о положительном влиянии "эссенциальных" фосфолипидов на течение хронических вирусных гепатитов, в том числе в комбинации с противовирусными ЛС.

На фоне применения ЛС быстрее купируется "синдром правого подреберья", диспепсический синдром, нормализуются размеры печени, снижается активность трансаминаз и γ-ГТ.

В тяжелых случаях рекомендованная схема назначения "эссенциальных" фосфолипидов предусматривает проведение курса 10 в/в инъекций по 10-20 мл (2-4 ампулы), предварительно разведенных кровью пациента. По окончании курса препарат назначается внутрь по 2 капсулы 3 р/сут на протяжении 3 месяцев. При менее тяжелых поражениях печени "эссенциальные" фосфолипиды применяются per os в вышеуказанной дозировке.

Противопоказаний нет. Очень редко при приеме повышенных доз ЛС может возникать диарея.

Лекарственное взаимодействие не описано.

Основное действующее вещество - силибинин. Взаимодействует со свободными радикалами, переводя их в менее токсичные соединения. Прерывая процесс перекисного окисления липидов, препятствует дальнейшему разрушению клеточных структур. В поврежденных гепатоцитах стимулирует синтез структурных и функциональных белков и фосфолипидов (за счет специфической стимуляции РНК-полимеразы А), стабилизирует клеточные мембраны, предотвращает потерю компонентов клетки, ускоряет регенерацию гепатоцитов. Замедляет проникновение в клетку некоторых гепатотоксических веществ, в частности ядов бледной поганки - α-аманитина и фаллоидина.

На экспериментальных моделях продемонстрировано уменьшение под влиянием силибинина скорости фиброзной трансформации ткани печени, что связывается как с повышением клиренса свободных радикалов, так и с непосредственным подавлением синтеза коллагена.

Препарат медленно всасывается из пищеварительного тракта (период полуабсорбции - 2,2 ч). Метаболизируется в печени путем деконъюгации, затем реабсорбируется и включается в энтерогепатическую циркуляцию, в связи с чем концентрация препарата в плазме не достигает высоких значений. Силибинин экскретируется преимущественно (80%) с желчью в форме глюкуронидов и сульфатов, в незначительной степени - с мочой. Т_1//2 - 6,3 ч. Не кумулирует. После многократного приема по 140 мг 3 раза в день достигается стабильный уровень выделения с желчью.

При токсических гепатопатиях ускоряет нормализацию показателей цитолиза и синтетической функции печени. Имеются отдельные указания на повышение продолжительности жизни больных циррозом на фоне длительного лечения силибинином.

Противопоказания и предостережения не описаны.

Побочные эффекты. Редко: диарея, аллергические реакции.

Лекарственное взаимодействие не описано.

Адеметионин ( S -аденозил- L -метионин) -природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина. Адеметионин участвует по крайней мерев3типах биохимических реакций: трансметилировании, транссульфурировании и синтезе полиаминов.

Реакции трансметилирования являются важным этапом синтеза фосфолипидов (в первую очередь фосфатидилхолина), обеспечивающих текучесть мембран и их поляризацию, которая играет важную роль в синтезе желчи. Нарушение транссульфурирования приводит к дефициту глутатиона - важнейшего клеточного антиоксиданта. Недостаток глутатиона снижает устойчивость гепатоцитов к повреждающему действию свободных радикалов.

Помимо этого адеметионин служит предшественником других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А. Наконец третья группа реакций, в которой принимает участие адеметионин - синтез полиаминов, имеет непосредственное отношение к процессам пролиферации гепатоцитов и регенерации печени.

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что адеметионин оказывает антиоксидантное, детоксицирующее действие, ускоряет регенерацию печеночной ткани и замедляет развитие фиброза. На фоне его применения у больных алкогольным циррозом отмечено повышение исходно сниженных концентраций глутатиона, цистеина и таурина в сыворотке и ткани печени, что свидетельствует о нормализации метаболических процессов. Известно, что основной токсический продукт метаболизма этанола - ацетальдегид - блокирует систему восстановления глутатиона, что обусловливает повреждение гепатоцитов продуктами перекисного окисления липидов. Адеметионин, являясь донором сульфгидрильной группы, способствует ликвидации дефицита глутатиона.

Обладает умеренным антидепрессивным эффектом, механизм которого не ясен.

Лечение и профилактика заболеваний печени является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Особое место среди лекарственных средств, применяемых с этой целью, принадлежит эссенциальным фосфолипидам ( EPL ). Фосфолипиды выполняют многочисленные функции в организме, среди которых основными являются структурная функция, стимуляция активности ферментных систем, участие в процессах молекулярного транспорта, деления и дифференцировки клетки. Встраиваясь в мембраны поврежденных гепатоцитов, полиненасыщенные фосфатидилхолины EPL занимают там большее пространство, чем свойственные организму насыщенные или мононенасыщенные жирные кислоты, и способствуют активации мембронозависимых процессов обмена веществ, обеспечивая одновременно непрерывность и текучесть мембран.

EPL были тщательно изучены в 106 экспериментальных исследованиях на 30 различных моделях у 7 видов животных и в 186 клинических исследованиях, включая 18 двойных слепых, с участием 11 206 пациентов. При помощи современных клинических, биохимических, гистологических и электронномикроскопических методов подтверждено, что при токсическом повреждении печени, вызванном лекарственными средствами и химическими веществами, остром вирусном и хроническом гепатите, жировой дистрофии и циррозе печени EPL приводят к нормализации структуры мембран и органелл клетки, уменьшению или исчезновению жировой дистрофии и некроза гепатоцитов и улучшению биохимических показателей функции печени. Они влияют на мембраны всех структур печени, которые составляют до 80% ее массы и определяют дезинтоксикационный потенциал. Под влиянием EPL наблюдается уменьшение образования соединительной ткани, замедление развития фиброза печени, вызванного токсичными веществами, и ускорение регрессии предсуществующего фиброза. Предполагают, что эти эффекты обусловлены уникальной способностью основного компонента EPL (дилинолеоилфосфатидилхолина) активировать коллагенозу липоцитов. EPL также способствуют увеличению количества клеток, усиливающих продукцию коллагена, и усилению синтеза фосфатидилхолинов. Исследования позволяют предположить наличие у EPL и других важных механизмов действия, обусловливающих их комплексный гепатозащитный эффект, который приводит к нормализации функции печени и ферментной активности клеток печени; уменьшению уровня энергетических затрат печени; восстанавлению и сохранению клеточной структуры печени и фосфолипидзависимых энзиматических систем; преобразованию нейтральных жиров и холестерина в формы, облегчающие их метаболизм; стабилизации физико-химических свойств желчи; нормализации обмена липидов, белков и детоксикационной функции; замедлению формирования соединительной ткани.

EPL используют при хронических гепатитах, циррозе и жировой дистрофии печени, печеночной коме, лекарственном и алкогольном поражении печени, для профилактики рецидивов желчекаменной болезни, для предоперационной подготовки больных и послеоперационного лечения, особенно в случаях хирургических вмешательств на печени и желчных путях. Их назначают больным с поражением печеночных клеток при сахарном диабете, радиационном синдроме и других заболеваниях и для лечения отравлений. EPL входят в стандарты лечения наркологических больных (злоупотребление алкоголем, опийная, кокаиновая и каннабиоидная наркомания, интоксикация и наркомания, вызванная другими стимуляторами и галлюциногенами, седативными и снотворными веществами, летучими растворителями), утвержденные Министерством здравоохранения РФ.

Показания к применению EPL постоянно расширяются. Так, в последнее время они получили широкое применение для лечения токсикозов беременности, для профилактики нарушений функции печени у беременных женщин и для лечения псориаза. Они привлекают внимание исследователей и с точки зрения благоприятного воздействия на жировой обмен и окисление липопротеидов низкой плотности. Таким образом, EPL могут рассматриваться не только в качестве гепатопротекторов, но и средств, обладающих антисклеротическим действием.

В настоящее время предпочтение рекомендуют отдавать препаратам EPL , не содержащим витаминных добавок, поскольку в клинических исследованиях доказано, что терапевтический эффект обеспечивают именно эссенциальные фосфолипиды. Препараты, содержащие в своем составе витамины, отличаются худшей переносимостью и имеют ряд других существенных недостатков: резко ограничивают суточную дозу; не позволяют назначать длительные курсы лечения (3 мес и более) в связи с риском развития гипервитаминоза; не позволяют принимать их пациентам с гиперчувствительностью к витаминам.

Прототипом соединений, содержащих субстанцию EPL без витаминных добавок, является Эссенциале Н (Авентис-Фарма), эффективность и безопасность которого были подтверждены в адекватных клинических исследованиях. По итогам 2002 г., Эссенциале Н занял второе место по продажам в аптечной сети России среди всех лекарственных препаратов.

При приеме внутрь 400 мг однократно C max 0,7 мг/дл. Время достижения C max 2-6 ч. Биодоступность при приеме внутрь 5%, при введении в/м - 95%. Связь с белками плазмы крови незначительная, проникает через ГЭБ. Независимо от пути введения, отмечается значительное увеличение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости. Метаболизируется в печени. Т_1/2 - 1,5 ч, экскретируется почками. Некоторые показатели фармакокинетики представлены в таблице 9-1.

При алкогольной болезни печени применение адеметионина ведет к улучшению общего самочувствия (по-видимому, определенную роль играет антидепрессивный эффект), снижению уровня сывороточного билирубина, активности трансаминаз и γ-ГТ. Имеются отдельные сообщения о статистически значимом повышении выживаемости больных алкогольным циррозом. Так, в одном рандомизированном исследовании двухлетняя выживаемость пациентов с компенсированным и субкомпенсированным циррозом (классАиВпо Чайлд-Пью) составила 90% по сравнению с 73% в группе, получавшей плацебо. Эти результаты были подтверждены более поздней работой той же группы: летальность или потребность в трансплантации печени за двухлетний период при лечении адеметионином в дозе 1200 мг/сут снизилась с 29 до 12% по сравнению с группой плацебо.

При внутрипеченочном холестазе различного генеза назначение адеметионина ведет к уменьшению зуда (у некоторых пациентов - к его полному исчезновению), снижению уровней ЩФ и у-ГТ, в меньшей степени - сывороточного билирубина и трансаминаз.

В связи с недостаточным количеством клинических наблюдений препарат необходимо с осторожностью применять в педиатрической практике.

У некоторых больных отмечаются неприятные ощущения в эпигастрии, не служащие, как правило, поводом для отмены ЛС.

Лекарственное взаимодействие не описано.

Лактулоза представляет собой невсасывающийся дисахарид. В ободочной кишке расщепляется под действием бактерий с образованием низкомолекулярных органических кислот. Увеличивает осмотическое давление и понижает рН в просвете толстой кишки. Объем каловых масс возрастает и усиливается перистальтика, что обусловливает слабительное действие препарата. При печеночной энцефалопатии она подавляет активность протеолитических и увеличивает число ацидофильных бактерий; последние утилизируют аммиак и другие азотсодержащие токсические вещества, используя их в процессах белкового синтеза. Кроме того, установлено облегчение диффузии аммиака из кровеносных сосудов слизистой оболочки в просвет толстой кишки.

Показанием служит печеночная энцефалопатия (любая стадия). ЛС также применяется при лечении запоров.

См. гл. 14 - "Слабительные средства".

Положительный эффект лактулозы проявляется у 60-70% больных и зависит от тяжести цирроза и выраженности портальной гипертензии.

Учитывая возможное гипергликемическое действие, с осторожностью применяют при сахарном диабете.

Лекарственное взаимодействие. Изменяет рН-зависимое высвобождение кишечнорастворимых ЛС.

Снижает повышенный уровень аммиака в крови и в спинномозговой жидкости при нарушении дезинтоксикационной функции печени. Гипоаммониемическое действие орнитин-аспартата обусловлено несколькими механизмами:

Орнитин-аспартат диссоциирует на составляющие его компоненты - аминокислоты орнитин и аспартат, которые всасываются в тонкой кишке путем активного транспорта через кишечный эпителий.

Выводится с мочой через цикл мочевины, участие в котором контролируется клеточным рН, определяемым преимущественно концентрациями гидрокарбоната и углекислого газа. Снижение синтеза мочевины при ацидозе влечет за собой повышенный расходбикарбоната и выделение ионов аммония с мочой (почечный аммониегенез). При таких условиях нетоксичной формой, транспортирующей аммиак из печени в почки, служит глутамин. При ацидозе снижаются содержание печеночной глутаминазы и скорость цикла мочевины, в то время как активность печеночной глутаминсинтетазы и почечной глутаминазы повышается.

Показанием служит печеночная энцефалопатия (любая стадия).

На первом этапе тяжелой печеночной энцефалопатии орнитин-аспартат назначают в виде медленной внутривенной инфузии в дозе 20-40 г/сут, при этом скорость введения не должна превышать 5 г/час. На втором этапе лечения, при уменьшении степени энцефалопатии, используют пероральную форму ЛС в средней дозе 18 г/сут, разделенной на три приема.

Клиническая эффективность колеблется от 40% при тяжелых формах печеночной энцефалопатии до 70-90% при легких. Вероятность достижения клинического эффекта повышается при совместном назначении с лактулозой.

В периодбеременности назначается только по строгим показаниям. В случае необходимости назначения ЛС в период лактации желательно прекратить грудное вскармливание.

Лекарственное взаимодействие не описано.

В организме человека α-интерферон продуцируется моноцитами/макрофагами, нейтрофилами и В-лимфоцитами. Вирусная инфекция способствует индукции синтеза α-интерферона. Биологические эффекты α-интерферона включают противовирусное, антипролиферативное действие, увеличение экспрессии молекул МНС I и II классов на поверхности клеток-мишеней, активацию цитотоксических и NK -лимфоцитов, макрофагов, торможение ангиогенеза. Противовирусное действие α-интерферона связывают с его способностью подавлять транскрипцию и трансляцию вирусного генома. Этот эффект реализуется путем активации 2'5'-олигоаденилатсинтетазы(активирует эндонуклеазу, разрушающую вирусную РНК) и Р1-киназы(активирует ингибитор трансляции). Помимо этого α-интерферон препятствует проникновению вируса через клеточную мембрану, переводя клетку в "противовирусное состояние". Оказывает также модулирующее действие на синтез ряда онкогенов, что ведет к предотвращению неопластической трансформации клеток и подавлению опухолевого роста.

Идентифицировано около 18 подвидов α-интерферона, однако с практической точки зрения обычно выделяют лейкоцитарный и рекомбинатный интерфероны. Среди рекомбинантных интерферонов наибольшее коммерческое распространение получили α-2а и α-2 b -интерфероны. Имеется точка зрения о большей частоте продукции нейтрализующих антител к рекомбинантным интерферонам, снижающих их клиническую эффективность, которая, однако, представляется спорной.

При внутримышечном введении скорость абсорбции из места введения неравномерна. Время достижения C max в плазме составляет 4-8 ч. В системном кровотоке распространяется 70% введенной дозы. Т_1//2 - 4-12 ч (зависит от вариабельности абсорбции). Механизмы клиренса α-интерферона у человека окончательно не установлены. Полагают, что интерфероны выводятся главным образом почками (70-80% дозы). Оставшаяся часть может элиминироваться путем связывания с интерфероновыми рецепторами и неспецифического метаболизма в печени (см. табл. 11-1).

Ежедневные измерения сывороточной концентрации вируса позволили оценить кинетику элиминации HCV in vivo. Вирусная нагрузка снижается в два этапа. На первой стадии, наблюдающейся непосредственно после введения а-интерферона, спустя 9 часов концентрация вируса быстро падает; этот этап отражает, по-видимому, как подавление репликации HCV , так и предотвращение его проникновения в неинфицированные гепатоциты. Через 24-48 ч снижение вирусной нагрузки замедляется. На второй стадии, дебют которой приходится на 2-14-й день лечения, сывороточная концентрация вируса снова быстро снижается, что может быть обусловлено гибелью инфицированных клеток.

Пегилирование α-интерферона осуществляется путем ковалентного присоединения молекулыполиэтиленгликоля. По сравнению с немодифицированным α-интерфероном пегилированные интерфероны(пег-интерфероны) характеризуются замедленной абсорбцией с места введения, сниженным клиренсом и меньшей иммуногенностью в сочетании с удобством применения - 1 раз в неделю. На фармацевтическом рынке в настоящее время имеются два типа пег-интерферонов: Пег (40 kDa ) α2а и Пег (12 kDa ) a 2 b . В то время как Пег (12 kDa ) 2 b -интерферон соединен с небольшой линейной молекулой, Пег (40 kDa ) α2а-интерферон связан с крупной разветвленной молекулой полиэтиленгликоля, что и обусловливает существенные различия в их метаболизме (см. табл. 11-2).

Сывороточная концентрация Пег (12 kDa ) а2Ь-интерферона достигает максимума через 8-12 ч после введения, максимальная концентрация поддерживается на протяжении 48-72 ч; время полужизни составляет 54 ч. Пег (40 kDa ) α2а-интерферон достигает постоянной концентрации через 3-8 ч после инъекции, но всасывание препарата с места введения сохраняется на стабильном уровне до 80 ч. Почечный клиренс Пег (40 kDa ) α2а-интерферона замедлен приблизительно в 100 раз по сравнению с обычным интерфероном α 2а. Полная абсорбция Пег (40 kDa ) α2а-интерферона и поддержание противовирусной концентрации осуществляется в течение более 1 недели (168 ч).

Противовирусная активность пег-интерферонов напрямую связана с их фармако-кинетикой. В отличие от обычного α-интерферона начальная стадия снижения вирусной нагрузки менее выражена, однако при повторном введении препарата концентрация HCV в сыворотке уменьшается более чем у 90% пациентов. Следует учитывать, что в последние годы получены доказательства связи первичного снижения вирусной нагрузки с чувствительностью к а-интерферону. Так, у 68% инфицированных HCV -1 b пациентов со снижением концентрации вируса > 0,5 log через 24 ч после первой инъекции α-интерферона через 3 месяца отмечена элиминация HCV РНК. Более того, обнаружена связь первичной реакции на α-интерферон с вероятностью стойкого вирусологического ответа.

К показаниям относят:

В качестве прогностических факторов хорошего ответа на данное ЛС при хроническом гепатите В называются:

По результатам двух метаанализов нормализация АЛТ, исчезновение HBV ДНК (и сероконверсия по HВeAg у больных, инфицированных "диким" вирусом) и уменьшение индекса гистологической активности в совокупности сохранялись у 25-40% больных через 6-18 месяцев после окончания лечения. Эффективность лечения ниже у HBeAg -негативных пациентов.

К прогностическим факторам хорошего ответа на ЛС при хроническом гепатите С относятся:

При монотерапии у больных HCV -ин-фекцией с генотипом 1 b первичный положительный ответ на интерферонотерапию (нормализация АЛТ, исчезновение сывороточной HCV РНК и уменьшение гистологической активности) отмечается у 30% пациентов, с другими генотипами - у 60-70%. Стойкий ответ при генотипе1 - у 8-10%, при генотипах 2 и 3 - приблизительно у 30%.

Элиминация HDV РНК достигается менее чем у 10% больных, однако у большинства удается достичь значительного снижения или нормализации уровня трансаминаз, а также уменьшения гистологических признаков воспаления и фиброзных изменений ткани печени. Частота рецидивов после окончания лечения по некоторым данным превышает 90%.

Показанием к назначению пег-интерферонов является хронический гепатит С (в том числе формы, резистентные к лечению обычным а-интерфероном). Проводятся клинические исследования эффективности пег-интерферонов при хроническом гепатите В.

По данным рандомизированных контролированных исследований доля больных с устойчивым вирусологическим ответом среди пациентов с генотипом HCV 2/3 во всех группах сравнения была в 2- 3 раза выше, чем среди больных, инфицированных HCV 1 b (14-28% и 45-49% соответственно). При сравнении с обычными α-интерферонами установлена приблизительно в 2 раза более высокая частота устойчивого вирусологического ответа при применении пег-интерферонов. Результатыкомбинированной терапии (см. "Рибавирин").

Гиперчувствительность, тяжелые заболевания сердца, выраженные нарушения функции печени (декомпенсированный цирроз), почек или системыкроветворения, эпилепсия и другие нарушения функции ЦНС; беременность и лактация.

Наблюдаются часто: лихорадка, озноб, слабость, головная, мышечная и суставная боль (они обычно наиболее выраженыпосле первых инъекций, затем уменьшаются или исчезают).

Наблюдаются относительно редко: слабость, потливость, тошнота, рвота, изменение вкусовых ощущений, сухость во рту, потеря массытела, диарея, боль в животе, запоры, метеоризм, усиленная перистальтика, изжога, анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, повышение трансаминаз, кашель, одышка, головокружение, расстройства зрения, ишемическая ретинопатия, депрессия, сонливость, ажитация, бессоница, нарушения сознания, кожная сыпь.

Особого внимания врача заслуживают: 1) прогрессирующая цитопения (развивается преимущественно у больных циррозом; обычно требует снижения дозыили временной отмены ЛС); 2) депрессивные состояния (в редких случаях возможнысуицидальные попытки).

Переносимость пег-интерферонов сопоставима с таковой обычных а -интерферонов. В ряде исследований отмечена несколько более высокая частота нейтропении при лечении пег-интерферонами.

Нарушает метаболизм пропранолола, диазепама, теофиллина, варфарина, фенитоина, циметидина.

В клетках превращается в моно- и трифосфаты. Рибамидил-5'-монофосфат конкурентно ингибирует дегидрогеназу инозинмонофосфата и подавляет синтез вирусных ДНК и РНК. Монотерапия рибавирином не приводит к стойкой элиминации HCV РНК.

Ламивудин - синтетический аналог левовращающего изомера 2'3'-дидеокси-3'-тиацитидина, обладающий способностью подавлять синтез ДНК HBV . Действие препарата заключается во внедрении молекулыламивудина монофосфата в растущую цепь ДНК HBV , что приводит к прекращению ее синтеза. В связи с тем, что все естественные нуклеозиды представленыправовращающими изомерами, левовращающая структура препятствует распознаванию ламивудина протеинами, взаимодействующими с нуклеозидами в процессе построения ДНК и обладающими высокой избирательностью в отношении право- или левовращающих изомеров. Кроме того, такая пространственная структура позволяет избежать взаимодействия ламивудина с белками и нуклеиновыми кислотами человека, что ограничивает возможность побочных токсических эффектов. Подавление синтеза вирусной ДНК, с одной стороны, сопровождается уменьшением высвобождения вирионов из клеточного ядра, с другой - способствует уменьшению ядерного пула вирусной ДНК. Подавляя синтез ДНК вируса, ламивудин не обладает прямым воздействием на продукцию вирусных белков. Снижение титра антигенов HBV в сыворотке, вероятно, происходит вторично. Этим можно объяснить быстрое наступление клиренса HBV ДНК и отсроченное снижение титров HBsAg и HBeAg .

Наиболее часто встречающаяся мутация представлена заменой метионина на валин или изолейцин ( M - V / I ) в высококонсервативном YMDD -локусе С-домена Р-области генома. Локус YMDD - это каталитический сайт ДНК-полимеразы. У некоторых пациентов наряду с замещением метионина валином выявляется дополнительная мутация в домене В, приводящая к замене лейцина на метионин ( L - M ). Исследования in vitro продемонстрировали способность этих мутантов к репликации и существенно более низкую чувствительность к ингибирующему действию ламивудина (в 100 - 10 000 ниже таковой для "дикого" вируса). Аналогичные мутации с замещением метионина в YMDD -локусе ВИЧ описаныу больных с ламивудин-резистентной ВИЧ-инфекцией.

Клиническое значение YMDD -мутаций достаточно велико. По данным разных авторов, через 1 год терапии ламивудином YMDD -мутантывыявляются у 14-32% больных хронической HBV -инфекцией; это количество может достигать 42% и 52% через2и3года лечения соответственно. Во всех исследованиях отмечена прямая корреляция частоты селекции YMDD -мутантов с исходной сывороточной концентрацией HBV ДНК, индексом гистологической активности воспаления печени, активностью АЛТ и индексом массытела. Как уже указывалось, клинически селекцию YMDD -мутантов можно заподозрить по появлению HBV ДНК в сыворотке после ее первичного исчезновения на фоне продолжающейся терапии.

Наряду со сниженной чувствительностью к ламивудину YMDD -мутантыобладают меньшей репликативной активностью, поэтому после прекращения терапии "дикий" вирус постепенно вытесняет мутантный. Более того, хотя биохимический, вирусологический и гистологический ответ на ламивудин при накоплении мутантов ухудшается, вирус все-таки сохраняет достаточную чувствительность к этому ЛС. Продолжение терапии может вести к снижению уровня АЛТ, концентрации вирусной ДНК и улучшению гистологической картиныпечени, в том числе уменьшению фиброза. Селекция YMDD -мутантов не предотвращает сероконверсию по НВеА g , хотя и снижает ее частоту: 22% по сравнению с 50% при "диком" вирусе. В данном случае под "диким" вирусом подразумевается HBV c отсутствием мутации Р, а не precore области генома. Что касается precore -мутантов, то имеются данные, что они сохраняют чувствительность к ламивудину, несмотря на селекцию YMDD -мутаций на фоне терапии.

Амантадин предположительно нарушает транскрипцию вирусной РНК и блокирует мембранные протеины, участвующие в проникновении вируса в клетку.

C max в крови определяется через 4 ч после приема внутрь. Т_1/2 - около 15 ч. Выделяется в основном почками в неизмененном виде.

Показанием к назначению служит хронический гепатит С в составе комбинированной терапии с α -интерфероном или α -интерфероном и рибавирином.

Данные по результатам применения тройной терапии ( α-интерферон + рибавирин + амантадин) относительно немногочисленны. Частота стойкой элиминации HCV РНК составляет около 50% при инфицировании генотипом 1 b и около 60% при генотипах 2/3.

ЛС противопоказано при гиперчувствительности, острых и хронических заболеваниях почек, беременности.

Ограничения к применению: психические заболевания, эпилепсия, тиреотоксикоз, застойная сердечная недостаточность, ортостатическая гипотензия, аллергические дерматиты. Назначение в период лактации требует прекращения грудного вскармливания.

Усиливает эффект стимуляторов ЦНС и противопаркинсонических ЛС.

Головная боль, бессоница, диспепсия, тревожность, раздражительность, галлюцинации, анорексия, ксеростомия, периферические отеки, ортостатическая гипертензия.

Вакцины применяют для стимуляции иммунитета против определенных вирусов гепатита. Вакцинация более, чем в 90% случаев позволяет предотвратить развитие заболевания при последующем контакте с вирусом. В настоящее время разработанывакциныпротив вирусов гепатита А и В; разрабатывается вакцина против вируса гепатита С.

Вакцины используются для профилактики вирусного гепатита А путем стимуляции специфического иммунитета против него. Механизм действия вакцин связан с входящими в их состав инактивированным вирусом гепатита А, стабилизированных на гидроокиси алюминия. Вакцины содержат следовые количества неомицина. Данный вид вакцин неэффективен против других гепатитов.

Вакцины используются для стимуляции специфического иммунитета против вирусного гепатита В. Вакцина содержит поверхностный (австралийский) антиген вируса. В составе вакциныпрактически отсутствуют балластные белки, что резко снижает вероятность развития реакций гиперчувствительности на вакцины.

По данным зарубежных исследований, индивидуальный подбор дозы ПегИнтрона (1,5 мкг/кг) и Ребетола (>10,6 мг/кг) позволяет увеличить частоту достижения устойчивого вирусологического ответа до 61% и получить наибольший "гистологический" ответ: снижение индекса гистологической активности (ИГА) в 73% и степени фиброза - в 24% случаев [Manns M.P. et al. Lancet 2001; 358: 958 - 965; Poynard Т. et al. Gastroenterology 2002; 122: 1303 - 1313].

С целью оценить эффективность и переносимость комбинированной терапии ПегИнтроном и Ребетолом у первичных больных хроническим гепатитом С (ХГС) при индивидуальном подборе доз препаратов в России мы проанализировали результатылечения 52 больных ХГС, не получавших ранее лечение препаратами интерферона альфа (ИФНа). Больным назначались ПегИнтрон в дозе 1,5 мкг/кг веса п/к и Ребетол в дозе 800-1200 мг внутрь ежедневно в течение 26- 52 недель.

Характеристика и результатылечения больных представлены в таблице.

*Лечение прекращено на 4-26 нед из-за развития депрессии и раздражительности у двух больных, из-за развития неврологической симптоматики у одного человека. Два человека отказались от лечения по причинам, не связанным с развитием побочных явлений (у одного из них, с генотипом 1НС V и низким уровнем виремии, наблюдался устойчивый ответ на лечение).

**Больные, получившие не менее 80% доз препаратов в течение не менее 80% исходно определенной длительности лечения (26 или 52 недели).

***Устойчивый вирусологический ответ (УВО) - отрицательный результат исследования HCV РНК в сыворотке крови при качественной ПЦР через 6 месяцев после окончания лечения.

У всех больных в первые месяцы лечения наблюдался гриппоподобный синдром различной степени тяжести, слабость и раздражительность: до окончания лечения субфебрилитет в дни инъекций ПегИнтрона сохранялся у 13 больных, у 2-х больных лихорадка достигала степени фебрильной. Снижение массытела также отмечалось у подавляющего большинства больных (М ? SD : 8 ? 4,2 кг). Значительная потеря веса наблюдалась у 2-х больных и составила, соответственно, 16 и 18 кг (16% и 23%). После окончания лечения вес тела восстановился, температура тела нормализовалась. Умеренное выпадение волос наблюдалось у 28 (54%) больных, преходящая депрессия легкой степени - у 10 (19%) человек, гиперемия в местах инъекций ПегИнтрона - у 25 больных (48%).

Средняя степень снижения гемоглобина составила 31,4 ? 10,6 г/л. Снижение уровня гемоглобина менее 100 г/л наблюдалось у 9 (17%) больных и нейтропения менее 750 000/мкл - у двух больных, что потребовало временной коррекции дозыпрепаратов. Субклиническое течение гипотиреоза имело место у 14 (27%) больных, и только в 5 (10%) случаях потребовалось назначение гормональной заместительной терапии. Коррекция дозы ПегИнтрона не проводилась.

Индивидуальное дозирование ПегИнтрона и Ребетола с учетом массытела и высокая приверженность больных лечению (больные, получившие не менее 80% доз препаратов в течение не менее 80% исходно определенной длительности лечения) позволили достигнуть устойчивого ответа в 90% случаев, при этом у больных с 1-м генотипом - в83% случаев. Побочные явления в большинстве случаев носили преходящий характер и не требовали отменылечения.

При приеме внутрь быстро и почти полностью всасывается. Биодоступность составляет 45-65%. Не связывается с белками крови. Метаболизируется путем фосфорилирования с образованием активных производных. Инактивация осуществляется дерибозилированием с последующим гидролизом. Выводится с мочой в форме метаболитовивнеизмененном виде.

Хронический гепатит С (только в комбинации с α-интерфероном: монотерапия рибавирином, как правило, неэффективна).

Комбинированная терапия α-интерфероном и рибавирином характеризуется существенно более высокой эффективностью по сравнению с монотерапией а-интерфероном и ведет к стойкому исчезновению сывороточной HCV РНК у 40- 49% больных. При инфицировании генотипом 1 b частота элиминации вируса составляет 29-34%. При оценке эффективности терапии большое значение придается соблюдению пациентом предписаний врача на протяжении всего курса лечения. Так, по данным одного исследования, у больных, получивших ≥ 80% а-интерферона и ≥ 80% доз рибавирина в течение ≥80% из 48 недель лечения, стойкое исчезновение вирусной РНК наблюдалось у 42% больных с генотипом HCV 1 b и у 91% с генотипом HCV 2/3.

Еще большей эффективности противовирусного лечения можно достигнуть путем комбинации пег-интерферонов α2а и α2 b и рибавирина. Общая частота элиминациии HCV РНК составляет 61- 72%, у больных с генотипом 1 b - 48- 63%, с генотипом 2/3 - 88-94%. Как и случае с обычным а-интерфероном, наиболее высока вероятность успеха у больных, четко соблюдающих предписанные режим терапии и дозировку ЛС.

Противопоказаниями служат гиперчувствительность, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, гемоглобинопатия (талассемия, серповидно-клеточная анемия и др.), тяжелые заболевания почек, аутоиммунный гепатит и другие аутоиммунные заболевания, болезни щитовидной железы, депрессия, суицидальные попытки в анамнезе, беременность, лактация (необходимо прекратить грудное вскармливание).

Пациентки детородного возраста во время лечения и минимум 6 месяцев после него должныиспользовать эффективные методы контрацепции. У пожилых больных необходима предварительная оценка функции почек. Рибавирин должен применяться с осторожностью при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, тяжелой патологии легких, сахарном диабете со склонностью к кетоацидозу, тромбофлебите, угнетении костномозгового кроветворения. Лабораторные исследования, включающие клинический анализ крови, определение электролитов и креатинина сыворотки, функциональные пробы печени, обязательныперед началом лечения, затем на 2-й и на 4-й недели, а после - по мере необходимости. Лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию во время терапии, следует отказаться от вождения автомобиля или управления механизмами.

ЛС, содержащие магний и алюминий или симетикон, снижают биодоступность. При ВИЧ-инфекции сочетание с зидовудином или ставудином может привести к повышению содержания ВИЧ в крови.

Относительно часто (~у 20%) наблюдаются: гипотензия, нарушение функции щитовидной железы(преимущественно уменьшение содержания тиреотропного гормона), гемолиз (с развитием анемии или без нее), лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия).

Слабо или умеренно выраженная гемолитическая анемия может быть показанием для временного снижения дозырибавирина, однако не предусматривает его отмену.

После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается (биодоступность 86%). Абсорбцию замедляет присутствие пищи в желудке: в 3-3,5 раза удлиняется время достижения C max и на 40% снижается ее значение. Связывание с белками плазмысоставляет 36%; на поверхности эритроцитов адсорбируется до 57% дозы. Подвергается незначительной (~5%) биотрансформации в печени с образованием неактивного метаболита - транссульфоксида. Экскретируется почками в основном в неизмененном виде; частично выделяется с грудным молоком. Т_1/2 - 3-5 ч. Некоторые параметры фармако-кинетики представлены в таблице 11-3.

Показаниями служит хроническая HBV -инфекция, в том числе на стадии декомпенсированного цирроза. Имеются данные о более высокой эффективности ламивудина по сравнению с а-интерфероном у HВeAg-негативных больных. Возможно назначение в повышенной дозе при хронической HCV -инфекции при наличии противопоказаний к а-интерферону, хотя вероятность вирусологического и гистологического ответа низка.

Применяется в дозе 100 мг/сут внутрь, детям - 2мгна кг/сут. Курс лечения - не менее 12 месяцев. При назначении более длительных курсов следует учитывать высокую вероятность селекции мутантных по гену ДНК-полимеразыштаммов вируса, обладающих более низкой чувствительностью к ламивудину. При хронической HCV -инфекции дозировка от 300 до 600 мг/сут.

Нормализация АЛТ при хроническом гепатите В наблюдается у 41-72% пациентов, уменьшение индекса гистологической активности у 49-70%, уменьшение индекса фиброза - у 34-47%. У 86-90% отмечается клиренс HBV ДНК и сероконверсия по HВeAg (у больных, инфицированных "диким" - HВeAg-позитивным вирусом). Вместе с тем у большинства пациентов вирусологический ответ не является стойким. У 10- 15% пациентов рецидив репликации HBV наступает на фоне лечения, что обусловлено селекцией резистентных штаммов вируса. Эта селекция чаще происходит у реципиентов, получающих противовирусное лечение после трансплантации печени, что, вероятно, связано с усиленной репликацией HBV на фоне медикаментозной иммуносупрессии.

Имеются отдельные указания о более высокой эффективности комбинированной терапии хронического гепатита В α-интерфероном и ламивудином.

Противопоказаниями служат гиперчувствительность к ЛС, кормление грудью (исключается на время лечения), возраст до 3 месяцев (данные о безопасности отсутствуют).

Триметоприм повышает концентрацию в крови.

ЛС, как правило, хорошо переносится. Вместе с тем у некоторых больных возникают головная боль, головокружение, слабость, нарушения сна, гипотимия, нейропатия, кашель, гриппоподобный синдром, анорексия, тошнота, рвота, диарея. Описанытакже панкреонекроз, миалгия, артралгия, лейкопения, анемия, лихорадка, потливость, аллергические реакции (единичные случаи).

Обычно вакцины для профилактики гепатита А используются у взрослых и детей начиная с 2 лет. Вакцинопрофилактика рекомендуется лицам, находящимся в эпидемиологически неблагополучных регионах, а также представителям следующих групп риска.

Профессиональные вредности:

Особые вредности:

Вакцинацию проводят путем внутримышечной инъекции. Обычно рекомендуется использовать дельтовидную мышцу (из-за вариабельности жирового слоя на ягодичных мышцах). При проведении инъекции обязательно следует убедиться в том, что игла не попала в кровеносный сосуд. У пациентов с геморрагическими диатезами вакцинацию можно проводить путем подкожной инъекции.

Обычная взрослая доза вакцины - 0,5 мл для каждого введения. Первичная вакцинация проводится путем однократного введения вакцины. Вторичная вакцинация проводится путем введения одной дозычерез 0,5-1,5 лет. Приобретенный иммунитет сохраняется не менее 10 лет.

Вакцинация обычно переносится хорошо, Побочные эффекты развиваются лишь у лиц с повышенной чувствительностью. Они включают в себя:

Обычно указанные Побочные эффекты не являются выраженными, проходят в течение нескольких дней после проведения вакцинации и не требуют врачебного вмешательства.

Несмотря на то что современные вакциныподвергаются тщательной очистке от балластных белков, как и на любые иммунобиологические препаратына вакцину или ее компонентывозможно развитие аллергических реакций (реакций гиперчувствительности). Это является противопоказанием для проведения дальнейшей вакцинации.

Вакцинация не должна проводиться в следующих случаях:

Исследования о влиянии вакцинына развитие плода не проводились. Однако рекомендуется воздержаться от вакцинации на период беременности и кормления грудью.

С осторожностью проводят вакцинацию у лиц с заболеваниями печени.

Слабый иммунный ответ на вакцинацию может наблюдаться у лиц с иммуно-дефицитами или получающих иммуно-супрессивную терапию.

Вакцину не следует замораживать.

Не следует вводить вакцину для профилактики гепатита А с другими вакцинами в одном шприце.

Данные об эффективности вакцинации лиц, зараженных гепатитом А, отсутствуют.

Вакциныпротив гепатита А можно применять одновременно с иммуноглобулинами при условии использования различных частей тела для инъекций.

При условии использования для вакцинации различных частей тела вакцинация против гепатита А не влияет на эффективность применения других инактивированных вакцин (рекомбинантная вакцина против гепатита В, брюшнотифозная вакцина, вакцина против желтой лихорадки, некоторые вакциныпротив гриппа и др.). Эффективность одновременного применения вакциныдля профилактики гепатита А и вакцин, не представляющих собой инактивированные вирусы, не установлена.

Иммуносупрессантымогут снизить эффективность вакцинации против гепатита А.

Вакцины используются для профилактики вирусного гепатита В путем стимуляции специфического иммунитета против него. Механизм действия вакцин связан с индукцией образования антител на поверхностный антиген вируса гепатита В или его антигенами. Титр антител 10 МЕ/мл и более считается достаточным для формирования устойчивого иммунитета против вируса гепатита В. Этот титр отмечается у 95% и более лиц после курса вакцинации.

Данный вид вакцин также эффективен против вируса гепатита D , который не развивается самостоятельно (в отсутствие гепатита В).

Обычно вакцины для профилактики гепатита В используются у взрослых и детей начиная с рождения. Вакцинопрофилактика рекомендуется для следующих групп риска:

Вакцинацию проводят путем внутримышечной инъекции. Обычно рекомендуется использовать дельтовидную мышцу, у детей до 2 лет - переднюю поверхность бедра. При проведении инъекции обязательно следует убедиться в том, что игла не попала в кровеносный сосуд.

Обычная доза для детей до 15 лет - 0,5 мл (50 мкг), лиц старшего возраста - 1 мл. Иммунизация может проводиться по двум схемам - "быстрой" (0, 1, 2, 12 мес) и "обычной" (0, 1, 6 мес). Быстрая схема обычно используется при необходимости за короткий срок достигнуть иммунитета против гепатита В: отъезд в эпидемиологически неблагополучный регион, угроза инфицирования гепатитом В. В последнем случае также рекомендуется одновременное введение антител против гепатита В, инъекции которыми следует делать в другие участки тела, чем вакциныпротив гепатита В.

У детей, рожденных носительницами вируса гепатита В, первичная иммунизация проводится сразу же после рождения в дозе 0,1 мл. Дальнейшая иммунизация может проводиться по "быстрой" или обычной "схеме".

Больным, находящимся на гемодиализе, показана четырехкратная повторная вакцинация - через 5 лет.

Обычно вакцинация против гепатита В переносится хорошо. Возможныразвитие болезненности в месте инъекции и умеренное повышение температуры тела, недомогания, головная боль, боли в суставах и мышцах, кишечная диспепсия, преходящее повышение трансаминаз печени. Обычно эти симптомы самостоятельно исчезают в течение 1-2 дней после вакцинации.

На инактивированные вакцины чаще отмечается развитие реакций гиперчувствительности, чем на вакцины, содержащие антигенывируса гепатита В.

Специфическим противопоказанием служит наличие реакций гиперчувствительности на вакцину или ее компоненты. При этом следует иметь в виду, что в состав вакцинывходят дрожжи. Поэтому реакции гиперчувствительности могут отмечаться у лиц, не переносящих содержащие дрожжи продукты(квас, хлеб, выпечка и т.д.).

Вакцинацию не следует проводить при повышенной температуре тела пациента, острых воспалительных заболеваниях или обострении хронических заболеваний.

Безопасность вакцинации во время беременности и кормления грудью не изучена, однако считается, что кормление грудью не является противопоказанием к применению вакцины.

Вакцинация может быть неэффективна у лиц с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

Вакцинация может быть малоэффективна у лиц с иммунодефицитами или получающих иммуносупрессивную терапию

Из-за длительного периода развития иммунитета к моменту иммунизации может развиться заражение вакцинированного.

У больных пожилого возраста, с ожирением, курильщиков эффективность вакциныможет быть снижена.

Фармацевтически вакцины против гепатита В несовместимы с другими ЛС (в одном шприце).

Нет данных о том, чтобы вакцины, содержащие антигены гепатита В, влияли на эффективность применения других вакцин.

Иммуносупрессанты ослабляют эффекты вакцин.

Механизм действия месалазина на слизистую оболочку кишечника не до конца ясен. Месалазин подавляет продукцию простагландинов за счет ингибирования циклооксигеназ. Однако этот эффект не является значимым при лечении воспалительныхзаболеваний кишечника, так как было показано, что более мощные ингибиторы циклооксигеназы, например индометацин, не оказывают терапевтического эффекта при данных заболеваниях. Более важен механизм подавления месалазином липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, в частности в нейтрофилах. Также было доказано дозозависимое ингибирование высвобождения лейкотриена В 4 и сульфидопептидныхлейкотриенов. В условияхвысокой концентрации месалазина снижается миграция, дегрануляция, способность к фагоцитозу и образованию свободныхрадикалов нейтрофилами. Кроме того, месалазин ингибирует синтез активирующего фактора тромбоцитов. Недавно полученные данные свидетельствуют, что месалазин способен снижать продукцию интерлейкина-1, интерлейкина-6 и рецепторов к интерлейкину-2 в слизистой оболочке ЖКТ, что говорит о прямом иммуномодулирующем действии этого ЛС.

Хотя общепринято, что терапевтическим эффектом обладает 5-аминосалицилиовая кислота (месалазин), многочисленные исследования показали, что собственно сульфасалазин (ЛС, состоящее из сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты) имеет противовоспалительное действие, отличающееся от 5-аминосалициловой кислоты. Так было установлено, что сульфасалазин подавляет фосфолипазу А₂ , ключевой фермент каскада арахидоновой кислоты, и блокирует рецепторы к фактору некроза опухоли альфа ( TNF ). Эти данные подтверждаются клиническими наблюдениями значительно более высокой эффективности сульфасалазина по сравнению с 5-аминосалициловой кислотой при лечении ревматоидного артрита, в связи с этим при сочетании хроническихвоспалительныхзаболеваний кишечника с суставов рекомендуется использование сульфасалазина.

Сульфасалазин состоит из салициловой кислоты, связанной нитросоединением с сульфапиридином. При пероральном приеме 70-80% ЛС в неизмененном состоянии достигает терминального отдела подвздошной и толстой кишки, где происходит бактериальное расщепление диазосоединения молекулы с высвобождением 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина. Сульфонамидная часть очень быстро и практически полностью всасывается, затем метаболизируется в печени (ацетилируется и гидроксилируется) и выводится почками. 5-аминосалациловая кислота большей частью выводится вместе с калом в неизменном виде, лишь 25% ацетилируется бактериями и эпителиальными клетками кишки, всасывается и выводится почками.

Помимо сульфапиридинового остатка, молекула 5-аминосалициловой кислоты может быть соединена с индифферентным носителем, отщепляющимся только при повышении рН более 7 (эудражит S ) или более 6 (эудражит L ) в дистальном отделе подвздошной кишки и толстой кишке, или с переносчиком, не зависящим от рН (ацетилцеллюлоза) с высвобождением, начиная с проксимальныхотделов ЖКТ.

Абсорбированный месалазин быстро ацетилируется до ацетил-5-аминосалициловой кислоты в стенке кишки и печени, которая затем выводится почками.

ЛС 5-аминосалициловой кислоты наряду с кортикостероидами относятся к базисным ЛС при терапии неспецифического язвенного колита и болезни Крона как в активную фазу, так и для поддержания ремиссии.

Месалазин давно используется и достоверно безопасен во время беременности. ЛС плохо всасывается и практически не преодолевает плацентарный барьер. Месалазин вполне может быть рекомендован для поддержания и индукции ремиссии у беременных. В экспериментальных исследованиях эмбриотоксическое и фетотоксическое действие месалазина и отрицательное влияние на фертильность были выявлены только при применении в экстремально высокихдозах. Тератогенное действие месалазина не обнаружено.

Месалазин в обычныхдозахбезопасен, однако высокие дозировки могут приводить к развитию интерстициального нефрита у новорожденныхи потому не рекомендуются при беременности.

Частота развития побочныхэффектов у пожилыхлиц не повышена. Однако чаще встречающееся нарушение почечной функции у пожилыхтребует коррекции дозы.

Значительную часть побочныхэффектов сульфасалазина, салазопиридазина и салазодиметоксина как токсических (дозозависимых), так и аллергических (дозонезависимых) (см. табл 12-1) приписывают сульфаниламидным компонентам. Только свободная, несвязанная, метаболизированная (глюкуронированная) форма сульфаниламидов способна вызывать побочные эффекты, что в свою очередь связано со способностью больного как ацетилятора. В группе быстрых ацетиляторов дозозависимые (токсические) Побочные эффекты наблюдаются значительно чаще. Частые побочные эффекты, такие как тошнота, рвота и головная боль, в большинстве случаев исчезают после уменьшения дозы. Однако реже развивающиеся аллергические и гиперергические реакции (например, агранулоцитоз, гемолитическая анемия) требуют немедленной отмены ЛС.

Начало терапии с малой дозы 0,5 г/сут (8 мг/кг массы тела/сут) с постепенным подъемом дозы в 3 раза в течение 4- 6 дней значительно снижает частоту вышеперечисленныхтоксическихпобочныхэффектов. Так как обратимые нарушения двигательной способности сперматозоидов связывают с сульфаниламидной частью молекулы, для восстановления репродуктивной способности следует перевести больного на прием месалазина.

Длительные наблюдения на животных не показали канцерогенного и мутагенного эффекта месалазина.

Закисление среды содержимого толстой кишки под действием лактулозы может нарушать высвобождение месалазина из форм, предназначенных для постепенного или отсроченного высвобождения. Сочетание месалазина с ИПП усиливает всасывание последнихза счет повышения рН содержимого ЖКТ.

К этой группе относятся лоперамид, тримебутин, кодеин и дифеноксилат. При диарее в настоящее время применяется только лоперамид. Морфиноподобные ЛС кодеин и дифеноксилат уступают ему по эффективности, вызывают привыкание и пристрастиеивсовременных условиях для лечения диареи не используются. Тримебутин назначается в качестве спазмолитического ЛС при болях, связанных с функциональными желудочно-кишечными расстройствами, синдромом раздраженного кишечника и дискинезией желчевыводящих путей.

Лоперамид связывается с опиоидными рецепторами энтероцитов, интрамуральных нейронов кишечника, гладко-мышечных клеток кольцевых и продольных волокон кишечной мускулатуры. В отличие от наркотических анальгетиков, оказывает избирательное действие (только на стенку кишечника). Опосредованно (модулируя функцию холинергических и адренергических нейронов через гуаниннуклеотиды) ингибирует высвобождение ацетилхолина и простагландинов. Снижает тонус и моторику гладкой мускулатуры кишечника. Угнетает перистальтику и замедляет прохождение содержимого по кишечнику. Повышает тонус прямой кишки и анального сфинктера, уменьшает частоту дефекаций. Снижает гиперсекрецию слизи в толстой кишке. Способствует увеличению всасывания воды и электролитов, уменьшению их секреции. Уменьшает потерю секреторных иммуноглобулинов. Устраняет диарею и спастические боли. Действие наступает быстро и продолжается 4-6 ч.

Лоперамид после приема внутрь абсорбируется на 40%. Накапливается в стенке кишечника. Подвергается биотрансформации первого прохождения в печени, и в системный кровоток поступает незначительное количество неизмененного ЛС. Поэтому его системное действие не выражено. Максимальная концентрация в крови достигается через 5-8,5 ч и составляет 0,95?0,37 нг/мл. С белками плазмы связывается на 97%. Через ГЭБ проникает плохо. Т_1/2 - 9-15 (в среднем 10,8) ч. Метаболизируется в печени. Выводится с желчью в виде конъюгированных метаболитов, небольшая часть - с мочой.

Лоперамид показан для лечения острой и хронической диареи различного генеза, кроме диареи, вызванной приемом антибиотиков. Он применяется также для регуляции стула у больных с илеостомой (уменьшает его частоту, объем и повышает плотность).

Лоперамид противопоказан при кишечной непроходимости, остром язвенном колите, псевдомембранозном колите (из-за риска разивития токсического мегаколона), дивертикулезе, детском возрасте до 2 лет, кормлении грудью, I триместре беременности, гиперчувствительности к ЛС. Следует учитывать, что лоперамид является симптоматическим ЛС. При кишечной инфекции необходимо этиотропное лечение. При выраженной диарее обязательна регидратационная терапия. Детям до 6 лет, пациентам пожилого возраста, больным с заболеваниями печени, а также при кишечных инфекциях и обезвоживании ЛС следует назначать с осторожностью.

Котримоксазол повышает биодоступность лоперамида путем ингибирования его биотрансформации при первом прохождении через печень. Наркотические анальгетики и М-холинолитики повышают риск развития тяжелого запора.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, вздутие живота, дискомфорт и боли в животе, запор, в отдельных случаях - паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны ЦНС: повышенная утомляемость, сонливость, головокружение.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

В эту группу входят препараты природных силикатов магния и алюминия - диосмектит и аттапульгит, а также висмута субсалицилат. Последний описан в разделе "Протективные средства".

ЛС данной группы оказывают защитное (обволакивающее и вяжущее) действие на слизистую оболочку желудка и кишечника и адсорбируют токсины, некоторые бактерии, воду и газы в ЖКТ. Устраняют спазмы кишечника, уменьшают объем кишечного содержимого, способствуют образованию оформленного стула, снижают частоту дефекаций, уменьшают токсикоз. Диосмектит характеризуется наилучшей текучестью и обволакивающей способностью, увеличивает количество слизи, образует поливалентные связи с гликопротеидами слизи и повышает стабильность слизистого барьера, который защищает слизистую оболочку пищеварительного тракта от повреждающего действия соляной кислоты, желчи, микроорганизмов, их токсинов и других раздражителей. Протективный эффект аттапульгита связан в основном с его вяжущим действием и образованием тонкой пленки на слизистой оболочке. Оба ЛС оказывают местное противовоспалительное и гемостатическое действие. Диосмектит также действует на ротавирусы, являющиеся частой причиной диареи у детей.

Диосмектит и аттапульгит не абсорбируются из ЖКТ и выводятся из организма в неизмененном виде.

Показаниями являются острая диарея различного генеза у взрослых и детей, а для диосмектита - также хроническая диарея и боли при эзофагите, гастродуодените, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, колите.

противопоказаны при кишечной непроходимости и повышенной чувствительности к ним. Аттапульгит не применяется у детей до 3 лет и с большой осторожностью назначается детям до 6 лет.

Диосмектит и аттапульгит уменьшают всасывание из кишечника других ЛС.

В отдельных случаях возможны запоры и аллергические реакции.

К адсорбентам относятся активированный уголь, продукты переработки лигнина, полимерные ЛС на основе поливидона, анионообменные смолы - колестирамин и колестипол. Раньше в качестве адсорбентов использовали также каолин и мел, увеличивающие вязкость каловых масс.

ЛС этой группы обладают большой поверхностной активностью и неизбирательно адсорбируют различные микроорганизмы, токсины, яды, витамины, лекарства, аллергены, желчные кислоты, эндогенные метаболиты (холестерин, билирубин, мочевину), жидкости и газы в ЖКТ. В результате они уменьшают интоксикацию, метеоризм и объем кишечного содержимого, устраняют его раздражающее действие на рецепторы кишки, способствуют замедлению перистальтики кишечника, снижают частоту дефекаций. Колестирамин и колестипол (обычно используемые как гипохолестеринемические ЛС) в кишечнике образуют невсасывающиеся комплексы с желчными кислотами, которые являются естественными стимуляторами перистальтики кишечника. Они также сорбируют вирусы, микроорганизмы, их токсины, связывают некоторые яды и ЛС.

Адсорбенты не всасываются из ЖКТ и выводятся в неизмененном виде с калом.

Диарея различной этиологии, метеоризм, интоксикация при кишечных инфекциях, пищевая токсикоинфекция, отравления химическими соединениями и ЛС, пищевая аллергия.

Активированный уголь противопоказан при эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ, желудочно-кишечных кровотечениях. Колестирамин и колестипол противопоказаны при полной обструкции желчевыводящих путей, беременности, кормлении грудью и гиперчувствительности.

Все адсорбенты уменьшают всасывание из кишечника других ЛС.

Применение адсорбентов, особенно длительное, может привести к развитию запора, нарушению всасывания витаминов, микроэлементов, усвоения белков и жиров. Активированный уголь может вызывать микротравмы слизистой оболочки и окрашивать кал в черный цвет. При назначении колестирамина и колестипола встречаются диспепсические явления (анорексия, изжога, тошнота, рвота, икота, запор, метеоризм, боли в животе), панкреатит, стеаторея, дерматит, крапивница, а при продолжительном лечении возможен гипохлоремический ацидоз, нарушение всасывания жирорастворимых витаминов и фолиевой кислоты, уменьшение протромбинового времени, снижение свертываемости крови, желудочно-кишечные кровотечения.

ЛС, способствующие размягчению каловых масс, облегчают дефекацию за счет эффекта "смазки". С этой целью используются нерезорбируемые масла, такие как глицерин и касторовое масло. При применении глицериновых свечей или клизм присутствует также эффект влияния гипертонического раствора на слизистую оболочку прямой кишки.

Набухающие ЛС представлены нерасщепляемыми или нерезорбируемыми в ЖКТ веществами, которые за счет набухания при контакте с водой увеличивают объем содержимого в толстой кишке. Это приводит к растяжению кишечной стенки и рефлекторному запуску акта дефекации.

ЛС с осмотическими свойствами (сульфатные анионы) задерживают осмотически эквивалентное количество жидкости в полости кишки и предотвращают таким образом уплотнение каловых масс. Для профилактики потери жидкости соли обычно применяются совместно с изотоническим раствором. Этот осмотический принцип лежит в основе лечения отравлений. Помимо солевых осмотических слабительных тот же Механизм действия наблюдается при приеме сорбита, лактозы и лактулозы. Лактулоза помимо слабительного действия за счет бактериального расщепления ее в толстой кишке с образованием уксусной и молочной кислоты снижает значение pH в кишечном просвете. В данных условиях уменьшается скорость всасывания аммиака, что позволяет использовать этот препарат для лечения печеночной энцефалопатии. Кроме того, образование из лактулозы кислот усиливает моторику толстой кишки, способствуя дефекации.

ЛС, стимулирующие перистальтику кишечника, задерживают абсорбцию натрия и соответственно воды из толстой кишки, а также вызывающие притокжидкости и ионов натрия, хлора, калия и кальция в полость кишки. Антиабсорбтивный и секретогенный эффект приводит к размягчению каловых масс и увеличению объема содержимого толстой кишки с растяжением кишечной стенки и рефлекторным актом дефекации.

Некоторые показатели фармакокинетики представлены в таблице 14-1.

Основным показанием для назначения слабительных препаратов служит профилактика и лечение запоров.

Достаточно часто в гастроэнтерологической практике приходится сталкиваться с зависимостью от слабительных ЛС. После очищения толстой кишки с использованием стимулирующих слабительных или клизм до появления самостоятельного стула может пройти несколько дней. Больные воспринимают этот факт как начало запора, так как не происходит ежедневного акта дефекации. Возникает порочный круг, который ведет к ежедневному приему слабительных или постановке клизм. Хроническое злоупотребление слабительными может вести ксерьезным побочным эффектам (см. "Побочные эффекты"). В первую очередь убольных с зависимостью от слабительных следует выяснить, существует ли излечимая причина запора или речь идет о нарушении моторики толстой кишки. Если диагностируется причина запора, назначается этиотропное лечение. При нарушении моторики необходимо перевести больного на прием осмотических слабительных или свечей. Важно объяснить пациенту возможные последствия длительного приема стимулирующих перистальтику ЛС и клизм. Следующим шагом может быть увеличение приема балластных веществ и снижение дозы осмотических слабительных. Зависимость от слабительных еще недостаточно изучена, но примерно у 50% больных после коррекции диеты с увеличением доли балластных веществ удается отказаться от приема стимулирующих слабительных. Некоторые пациенты убеждены, что стул должен быть ежедневным, и их жизнь целиком зависит от успешной дефекации. В данной категории показана консультация психотерапевта.

Разработаны комбинированные слабительные ЛС, которые используются для подготовки к эндоскопическому или рентгенологическому исследованию толстой кишки, а также для подготовки к оперативным вмешательствам, требующим отсутствия содержимого в кишечнике.

Противопоказания См. табл 14-2.

Солевые слабительные, содержащие натрий, могут провоцировать задержку натрия в организме с последующим формированием отечного синдрома. Длительное применение минеральных масел может снижать всасывание питательных веществ, жирорастворимых витаминов и некоторых ЛС. При хроническом употреблении этих ЛС во время беременности у новорожденных отмечалась склонность к гипотромбинемии и геморрагическим заболеваниям. Касторовое масло при беременности противопоказано, так как может спровоцировать рефлекторную стимуляцию матки.

Минеральные масла не рекомендуются для назначения у пожилых лиц на постельном режиме, таккакпри случайной аспирации они могут повлечь развитие жировой пневмонии. При приеме стимулирующих слабительных пожилыми лицами при постоянном избыточном их использовании часто отмечается слабость, дискоординация движений и ортостатическая гипотензия как следствие значительной потери электролитов.

Все слабительные, особенно при хроническом приеме, вызывают нарушения водного и электролитного баланса. Потеря натрия может быть такзначительна, что приводит квозникновению вторичного гиперальдостеронизма. Потеря калия становится причиной снижения моторики кишки с усилением запора. Потеря кальция способствуют формированию остеопороза. Крайне опасно использование магнийсодержащих препаратов при сниженной функции почек(такназываемый "магниевый наркоз"). ЛС, стимулирующие перистальтику кишечника, в особенности при лечении острого запора, у 10% больных вызывают схваткообразные боли в животе и тенезмы. Меланоз толстой кишки, обратимое коричневое окрашивание слизистой толстой кишки, начинающееся от илеоцекального клапана до анокутального перехода, чаще наблюдается при длительном употреблении антрахинонов. Стимулирующие слабительные не должны применяться более 2 недель, таккаких длительный прием предположительно повреждает нервную систему кишки (разрушение дендритов мезентериального сплетения). Известно, что больные, длительно принимавшие эти ЛС, нуждаются в постоянном повышении дозы. У пожилых лиц на их фоне также иногда развивается недержание кала. Злоупотребление антрахинонами способно провоцировать альбуминурию и гематурию. Фенолфталеин при неправильном приеме вызывает тяжелые геморрагические энтериты, шоки удушье. Бисакодил часто вызывает диспептические расстройства, что, по всей видимости, связано с высвобождением дифенолов в желудке. Использование кислотоустойчивых драже предотвращает этот побочный эффект.

Хронический прием или передозировка слабительных может приводить к снижению концентрации калия в сыворотке крови за счет увеличения потери калия с каловыми массами, что может снижать действие калийсберегающих препаратов и повышать рискразвития гипокалиемии при совместном применении с диуретиками. Набухающие слабительные взаимодействуют с антикоагулянтами, сердечными гликозидами и салицилатами, снижая их действие. Солевые магнийсодержащие слабительные уменьшают эффективность антикоагулянтов, производных кумарина, сердечных гликозидов, ципрофлоксацина, тетрациклина. Минеральные масла влияют на всасывание антикоагулянтов, пероральных контрацептивов,?? сердечных? гликозидов, жирорастворимых витаминов. Следует избегать сочетанного назначения стимулирующих слабительных с антацидами, блокаторами Н 2 -гистаминовых рецепторов.

Вульгарные угри - полиморфное многофакторное заболевание, встречающееся более чем у 80% подростков и лиц молодого возраста, в развитии и поддержании которого важная роль принадлежит патологии желудочно-кишечного тракта.

В Государственном научном центре колопроктологии МЗ России проведено исследование [5], в котором изучалось влияние слабительного средства Гутталакс (натрия пикосульфат) у больных с вульгарными угрями. В исследование было включено 55 пациентов (54 женщины и 1 мужчина) в возрасте 16-38 (в среднем 28?0,65) лет с продолжительностью заболевания от 5 до 20 (в среднем 11?0,4) лет, у 40 из которых при радионуклидном исследовании толстой кишки был подтвержден диагноз функционального запора. Всем больным проводили местное лечение вульгарных угрей (чистку кожи, маски, массаж). Больные с хроническим запором также получали традиционное лечение: интетрикс, нитроксолин, полифепан, хилакфорте, креон, бифидумбактерин форте, бификол, лактобактерин, пантотенат кальция. Из них 20 пациентов дополнительно принимали Гутталакс по 30 капель в день в течение 3-х месяцев. Группа сравнения ( n =20) Гутталакс не принимала. 2 контрольных группы включали 15 больных вульгарными угрями без хронического запора и 25 здоровых лиц.

У пациентов с вульгарными угрями и хроническим запором достоверно чаще наблюдалось изменение иммунологических показателей. Так, количество CD 3+ T -клеток было увеличено у 25% больных хроническим запором и ни у одного участника из контрольных групп (р<0,02), количество CD 4+ T -клеток - соответственно у 20% и 6,6%, уровень спонтанной пролиферации лимфоцитов - у 22,5 % и 6,6%. Снижение показателя фагоцитарного индекса нейтрофилов при хемилюминесценции, индуцированной зимозаном, и термостабильной фракции циркулирующих иммунных комплексов выявлено, соответственно, у 30%, 25% и 25% больных с хроническими запорами и не обнаружено у больных без него (р<0,02). У пациентов с вульгарными угрями, независимо от наличия хронического запора, наблюдались достоверные изменения и других иммунологических показателей.

После лечения Гутталаксом отмечена существенная нормализация 11 иммунологических показателей. Ряд других показателей (число лейкоцитов и лимфоцитов, CD 3+ T -клеток, спонтанная хемилюминесценция нейтрофилов, титр антибактериальных антител) имели тенденцию кнормализации. В группе, не получавшей слабительное, достоверного изменения изучаемых показателей не выявлено. Ремиссия акне в группе пациентов с вульгарными угрями и хроническим запором, получавших Гутталакс, развивалась в 65% случаев, у пациентов группы сравнения - в 30% случаев.

Таким образом, стимуляция моторики толстой кишки, вызванная Гутталаксом, оказывает достоверное нормализующее влияние на показатели иммунитета, увеличивает частоту наступления ремиссии у больных простыми угрями и сопутствующим хроническим запором.

Диметикон представляет собой кремниевое масло, состоящее из полимеров диметилсилоксана. Симетикон (активированный диметикон) является смесью диметикона (полидиметилсилоксана) и 4- 7% мелко измельченного диоксида кремния ( SiO ₂ ), превосходит диметикон по эффективности микрофлоры, ферментных препаратов, а также специальных уменьшающих метеоризм (ветрогонных) ЛС. К ним относятся адсорбенты, прежде всего активированный уголь, фитопрепараты.

См. гл. 13 - "Противодиарейные средства", а также "Диметикон и Симетикон".

В качестве ветрогонных ЛС растительного происхождения используются плоды и масло фенхеля (укропа аптечного, или волошского), укропа огородного, или пахучего, плоды тмина, цветки ромашки. Эффективность фитопрепаратов при метеоризме обусловлена их спазмолитическим и мягким антисептическим действием. Выпускаются, в частности, специальные детские лекарственные формы для применения в грудном возрасте.

В качестве пеногасителей (поверхностно-активных веществ) применяются кремнийорганические соединения диметикон и симетикон. Выпускаются также комбинированные ЛС, содержащие фермент поджелудочной железы (диметикон + панкреатин), миотропный спазмолитик (симетикон + алверин), антациды (симетикон + алюминия гидроксид + магния гидроксид), антидиарейное средство (симетикон + лоперамид) и др.

Диметикон и симетикон снижают поверхностное натяжение пузырьков газа в химусе и в слизи в просвете кишечника, приводя к их разрыву или слиянию. Пенообразование уменьшается на 84-87%. Высвободившийся газ поглощается стенками кишечника или выводится за счет его перистальтики. Это приводит к уменьшению вздутия живота, устранению дискомфорта и болей в животе, уменьшению рефлюксов, улучшению переваривания и всасывания пищи. Возможно ускорение моторики кишечника и обволакивающее действие, уменьшение выраженности синдрома раздраженного кишечника (СРК). При рентгенологическом исследовании ЖКТ диметикон и симетикон обеспечивают равномерное орошение слизистых оболочек контрастным веществом, предупреждают помехи и перекрытие изображения.

Оба ЛС абсолютно инертны (не разрушаются под действием соляной кислоты, пищеварительных ферментов, кишечной микрофлоры).

Диметикон и симетикон не абсорбируются слизистой оболочкой пищеварительного тракта и выводятся через кишечник в неизмененном виде.

Диметикон и симетикон применяются при метеоризме различного происхождения, в том числе у детей первых месяцев жизни, отравлении тенсидами (моющими средствами) и при подготовке к рентгенологическим и ультразвуковым исследованиям органов брюшной полости и мочеполовой системы.

В исключительных случаях возможны аллергические реакции (сыпь, зуд, отек Квинке). Токсические эффекты, даже при применении более 3 лет, не наблюдались. В отличие от активированного угля диметикон и симетикон пригодны для длительного использования, так как не вызывают гиповитаминозов, снижения всасывания питательных веществ, нарушения пристеночного пищеварения, изменения рН желудочного сока, запоров, микротравм слизистой оболочки и окрашивания кала.

и предостережения Противопоказанием являются механическая кишечная непроходимость и гиперчувствительность к компонентам ЛС. Ограничения к назначению детям, пожилым людям, беременным и кормящим женщинам отсутствуют.

Диметикон и симетикон уменьшают всасывание из ЖКТ других лекарств. Пеногасящая способность диметикона (но не симетикона) снижается антацидами.

Метеоризм разной степени выраженности встречается практически у всех людей. Причины метеоризма разнообразны. К ним относятся незрелость или нарушение деятельности ферментной системы, нарушение микробиоценоза толстой кишки, диетические привычки, торопливая еда или разговоры во время еды, абдоминальные дистензии, в том числе после хирургических вмешательств на органах брюшной полости, нервные расстройства, эмоциональные перегрузки, врожденные аномалии, вредные привычки - курение и жевание резинки, и многие другие.

Для лечения метеоризма применяют препараты нескольких фармакологических групп с разными механизмами действия. Среди них требованиям эффективности и безопасности наиболее удовлетворяют пеногасители. Эта группа препаратов представлена симетиконом, выпускаемым под торговым наименованием Эспумизан® фармацевтической компанией Берлин-Хеми.

Симетикон является смесью высокомолекулярного полимера диметисилоксана (α-триметилсилил-ω-метилполиоксидиметилсилилен) и 4-7% порошкообразного диоксида кремния ( SiO ₂ ). Его фармаколгическое действие основано на высвобождении газов из слизистых пузырьков. Осаждение пены уменьшает общий объем газов, восстанавливает их естественную абсорбцию через кишечную стенку, ускоряет интестинальный транзит и увеличивает кумулятивную экскрецию.

Высокая эффективность Эспумизана была показана у 28 добровольцев при экспериментальном метеоризме с нагнетанием газа в желудок. Она была подтверждена и в клинических исследованиях у больных с различными нарушениями нижних и верхних отделов ЖКТ, сопровождающихся повышенным газообразованием: синдромах раздраженной толстой кишки и нарушенного всасывания, энтероколите, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастродуодените, язвенной болезнь, грыже пищеводного отверстия диафрагмы.

К важным достоинствам Эспумизана относится и его высокая безопасность, обусловленная как физико-химическими, так и фармакокинетическими свойствами. Препарат не растворяется в воде, этиловом спирте, масле и других жирах. Он не изменяют своей структуры и свойств под воздействием окислителей, высоких температур, резистентен к любым микроорганизмам. Эспумизан не всасывается в кишечнике, не подвергается метаболизму, не оказывает неблагоприятного влияния на работу печени и почек и состояние слизистой оболочки, не нарушает процессы пищеварения. Он также не влияет на обмен белков, жиров или углеводов. Безопасность и хорошая переносимость Эспумизана обусловливают возможность его длительного применения. Имеется клинический опыт более чем двухлетнего применения препарата без каких-нибудь побочных реакций.

Безопасность препарата позволяет использовать его у разных категорий больных: пациентов с нарушением функции печени и почек, беременных и кормящих грудью женщин и детей, в том числе первых месяцев жизни. Высокая эффективность Эспумизана в педиатрии подтверждена в зарубежных и отечественных исследованиях. Качественная и быс трая элиминацию газов из кишечника под влиянием Эспумизана является основанием для его успешного применения для подготовки к различным рентгенологическим и ультразвуковым исследованиям и для проведения эндоскопических и комбинированных эндоультразвуковых исследований.

Предполагается, что пробиотики обладают антагонистическими свойствами в отношении патогенных микроорганизмов: они конкурируют за рецепторы на эпителиоцитах, за питательные вещества; способны секретировать вещества, ингибирующие рост патогенных микроорганизмов (цитокины, масляная кислота). Назначение пробиотиков сопровождается снижением рН кишечного содержимого, в том числе за счет роста продукции молочной кислоты непатогенными видами бактерий, что является неблагоприятным фактором для патогенных видов.

Влияние пробиотиков на иммунную систему до конца не изучено, скорее всего оказываются задействованы множественные механизмы. В присутствии пробиотиков происходит индукция антител различных классов (в том числе IgA ), направленных против патогенного фактора, активизация фагоцитарной функции лейкоцитов.

Пробиотики могут продуцировать лактазу, что можно использовать при лактазной недостаточности.

Наиболее перспективными средствами для поддержания нормального микробного состава ЖКТ являются комплексные препараты, содержащие несколько видов живых лиофилизированных бактерий естественной микрофлоры. В частности, трехкомпонентный комплекс, включающий наряду с Bifidobacterium infantis v. Liberorum и Lactobacillus aci - dophilius , Streptococcus faecium , обеспечивает выполнение всех функций (антимикробной, пищеварительной, витаминообразующей) нормальной кишечной микрофлоры на всем протяжении кишечника. Наличие 3-х бактериальных компонентов, являющихся синергистами, обеспечивает по сравнениюс моно- и двухкомпонентными препаратами более высокуюантагонистическуюактивность в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов и более широкий спектр ферментной активности, что имеет особенно важное значение для лечения расстройств пищеварения у детей, находящихся на искусственном вскармливании.

За счет продукции важнейших субстанций естественной флоры пробиотики обеспечивают более длительное выполнение активной физиологической роли, чем пребиотики.

Компоненты, входящие в состав пробиотиков и пребиотиков, не всасываются из просвета кишечника и не поступают в системный кровоток.

Имеются данные об успешном применении пробиотиков при СРК. В плацебо-контролируемом исследовании показано уменьшение болевого синдрома и метеоризма на фоне 4-недельного назначения Lactobacillus. Комбинированное назначение Lactobacillus acidophi - lus , Bifidobacterium infantis и фрукто-олигосахаридов приводит к улучшению качества жизни и снижениючастоты симптомов. Повышенное газообразование в кишечнике может служить причиной симптоматики у части больных СРК, а на фоне пробиотиков, например Lactobacillus , снижается колонизация газопродуцирующей флорой (клостридиями).

Отмечается высокая эффективность лечения СРК препаратами, содержащими Bacillus cereus , подтверждаемая клиническими данными и клинико-лабораторными исследованиями.

Терапевтический или профилактический эффекты пробиотиков продемонстрированы при диарее путешественников и антибиотико-ассоциированной диарее. Больше всего данных об использовании пробиотиков при псевдо-мембранозном колите, вызванном C. difficile. В двойном слепом контролируемом исследовании показано, что Sac charomyces boulardi снижают частоту диареи у стационарных больных на фоне антибиотикотерапии, хотя и не могут предотвратить все случаи диареи, вызванной C. difficile. Lactobacillus нормализуют стул у больных с повторными эпизодами диареи, вызванной C. difficile .

В рандомизированном исследовании комбинация Lactobacillus , Bifidobacterium и Streptococcus позволила продлить ремиссию: обострение в группе, получавшей пробиотики, наблюдалось только в 15% случаев, в плацебо-группе - в 100% случаев.

Пробиотики, в том числе Lactobacillus , в ряде исследований продемонстрировали хороший эффект в отношении купирования диареи при синдроме избыточного роста бактерий.

Это направление использования пробиотиков только начинает разрабатываться. Однако в эксперименте получены обнадеживающие результаты. Bifidobacterium longum предохраняли лабораторных животных, находящихся под воздействием химического канцерогена, от развития предраковых изменений слизистой оболочки толстой кишки (на 50%). Частота опухоли в группе, получавшей пробиотик, была 53%, в контрольной группе 77%, причем множественные очаги опухоли встречались в этом случае в 2 раза чаще.

Привлекательной чертой пробиотиков и пребиотиков является отсутствие известных противопоказаний, за исключением наличия гиперчувствительности к компонентам ЛС. Их применение при беременности и в период лактации считается безопасным.

При применении современных бифидо-содержащих, лактосодержащих ЛС допускается одновременное проведение химио- и антибиотикотерапии.

Под влиянием антацидных ЛС возможна нейтрализация молочной кислоты, входящей в состав некоторых пребиотиков.

Не выявлены.

У здоровых лиц в кишечнике насчитывается более 300 видов различных микроорганизмов, большуючасть из которых составляют облигатные анаэробы. Состав кишечной микрофлоры достаточно индивидуален и формируется в первые дни жизни ребенка. Важнейшим фактором формирования нормальной микрофлоры является естественное вскармливание, так как женское молоко содержит ряд так называемых бифидогенных веществ (лактоза, олигосахариды и др.). Даже незначительное неблагополучие в первые дни жизни ребенка, особенно патологические состояния желудочно-кишечного тракта, способны вызвать тяжелые, трудно корректируемые в дальнейшем, нарушения биоценоза кишечника. Особый ущерб микрофлоре кишечника в этот период может нанести нерациональная антибиотикотерапия.

Рост патогенной микрофлоры в кишечнике рассматривается как избыточный бактериальный рост.

Основными причинами развития синдрома избыточного бактериального роста служат:

Синдром избыточного бактериального роста всегда вторичен. Лабораторное подтверждение он находит при:

Коррекциюизбыточного бактериального роста начинают с устранения причины, его вызвавшей. Воздействие непосредственно на микрофлору может осуществляться двумя путями:

Второй подход представляется оправданным в связи с неточностьюреальных данных о состоянии кишечного биоценоза, о чем говорилось выше. С этой целью могут применяться микроорганизмы - обычные обитатели кишечника, в т.ч. бифидум- и лактобактерии, а также микроорганизмы, которые в норме в кишечнике человека не обитают. К препаратам первой группы относятся Линекс и др. Линекс содержит не менее 1,2x107 лиофилизированных бактерий Bifidobacterium infantis v. liberorum , Lactobacillus acidophilus и Streptococcus faecium, устойчивых к антибиотикам и химиотера-певтическим средствам, активно влияющих на состав внутренней среды в кишке и эффективно корригирующих состав кишечного микробиоценоза. Важным является тот факт, что Линекс содержит те микроорганизмы, которые необходимы лицам детского возраста и выделены из кишечника здорового человека, что является преимуществом препарата перед другими пробиотиками. Действие Линекса также распространяется на верхние отделы кишечника вследствие наличия в его составе штаммов Streptococcus faeci - um. Линекс обладает способностьюнормализовывать микрофлору кишечника и обеспечивает постояннуюпродукцию важнейших субстанций естественной микрофлоры, что отличает его от препаратов-пребиотиков и определяет его эффективность при расстройствах пищеварения у детей. Препарат назначают грудным детям и детям в возрасте до 2-х лет по 0,5-1 капсуле 3 раза в сутки после приема пищи, давая запивать небольшим количеством жидкости, причем пациентам моложе пяти месяцев жизни необходимо смешать содержимое капсулы в сцеженное грудное молоко или пюре, что способствует лучшей выживаемости бактерий в организме грудных детей. Для детей от 2-х лет оптимальная доза - 1-2 капсулы 3 раза в сутки, запивая небольшим количеством жидкости (но не горячей, чтобы сохранить микрофлору живой).

Так как при синдроме избыточного бактериального роста существенно нарушаются процессы кишечного переваривания, включение в терапию препаратов панкреатических ферментов также представляется целесообразным.

Таким образом, коррекция микробиоценоза у детей является актуальной проблемой педиатрии, и использование современных препаратов, наиболее перспективным из которых является Линекс, позволяет оптимально корректировать бактериальный спектр у лиц грудного и детского возраста.

Глутамин - условно незаменимая аминокислота, присутствующая в организме в достаточно большом количестве.

Будучи высвобожденной из скелетных мышц (главное место синтеза глутамина), она участвует в динамическом межорганном обмене и используется практически всеми органами.

Глутамин занимает центральное место в азотистом обмене, выступает в качестве специфического пластического материала; две аминогруппы обеспечивают его уникальность как донора и акцептора азота. Глутамин служит предшественником синтеза пуринов и пиримидинов, являясь, таким образом, необходимым соединением в образовании всех азотистых оснований, входящих в состав рибонуклеиновых (РНК) и дезоксирибонуклеиновых (ДНК) кислот - необходимых компонентов структур, участвующих в синтезе белков.

Показано, что глутамин - необходимый компонент для синтеза белков и нуклеотидов и важнейший энергетический субстрат для большинства быстроделящихся клеток, включая клетки желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, легочных альвеол и лейкоциты.

Глутамин исполняет роль транспортного средства для переноса аммиака в нетоксической форме из периферических тканей в почки (для экскреции) или в печень (для превращения в мочевину).

При повышении метаболических потребностей поглощение глутамина как энергетического субстрата может превысить его выделение из скелетных мышц, при этом его концентрация в крови резко понижается. Образовавшийся дефицит глутамина сопровождается прогрессирующей атрофией кишечника, приводящей к снижению толщины слизистой оболочки и ее массы, снижению активности пристеночных ферментов, нарушению структуры ворсинок, к бактериальной инвазии. Эти изменения в кишечнике, как полагают, являются первым шагом в развитии сепсиса и полиорганной недостаточности, обусловленной переносом микроорганизмов или токсинов через нарушенный барьер слизистой оболочки.

Многочисленными исследованиями установлено, что парентеральное и энтеральное введение глутамина предотвращает атрофию тонкой кишки, а также снижает частоту и тяжесть нарушений состояния кишечного барьера.

По мнению ряда авторов, эффект предупреждения бактериальной транслокации может быть обусловлен укреплением кишечного барьера за счет сохранения нормально функционирующей слизистой оболочки и, возможно, предотвращения местной бактериальной инвазии в брыжеечные лимфатические узлы с последующей бактериемией. Вызванное глутамином увеличение секреции IgA с последующим уменьшением адгезии кишечных бактерий к слизистой оболочке может привести к укреплению кишечного барьера.

Установлено прямое трофическое влияние глутамина на слизистую оболочку и иммуномодулирующее воздействие на ЖКТ.

Энтеральная инфузия глутамина в составе модифицированных диет в раннем послеоперационном периоде существенно ускоряет нормализацию всасывательной способности тонкой кишки по отношению к основным нутриентам, практически у всех пациентов с оперативными вмешательствами на органах брюшной полости.

Клиническими исследованиями доказано протекторное действие глутамина на слизистую оболочку желудка и кишечника при риске развития стресс-язв. Поступление его в составе энтерально вводимых смесей предотвращает атро фию слизистой оболочки, снижает частоту транслокации бактерий и эндотоксинов, стимулирует моторику.

Рандомизированные исследования показали, что энтерально введенный глутамин метаболизируется слизистой оболочкой кишечника. Это способствует сохранению нормальной ее проницаемости, уменьшению транслокации бактерий, повышению числа благоприятных исходов при сепсисе кишечного происхождения.

У пациентов с неспецифическим язвенным колитом (НЯК) описано увеличение метаболизма глутамина в дистальном отделе толстой кишки и высказано предположение, что это может отражать реакцию на воспаление. Имеются множественные доказательства уменьшения индекса активности болезни Крона при оральном приеме пациентами глутамина, а также снижения выраженности воспаления при НЯК.

Аргинин не является "незаменимой" аминокислотой, но был признан "условно незаменимой" аминокислотой.

Было установлено, что аргинин является промежуточным метаболитом в цикле мочевины, где он гидролизуется до мочевины и орнитина с помощью фермента аргиназы. Как компонент цикла мочевины, он косвенно связан с циклом лимонной кислоты и окислением молекул для получения энергии. Превращение в орнитин объясняет роль аргинина в образовании полиаминов, которые являются ключевыми молекулами для роста и дифференцировки клеток. Кроме того, L -аргинин является важным субстратом для образования оксида азота ( NO ) под действием аргининдезаминазы. Таким образом, эндогенный аргинин вовлечен в ключевые пути метаболизма азота и энергии и пути для выведения азота из организма. Роль аргинина в образовании NO , по-видимому, заключается в том, что он необходим для поддержания основных параметров гомеостаза организма, поскольку NO является главным регулятором сосудистого эндотелия, вызывая расширение сосудов, и, помимо других клеточных функций, вовлечен в физиологию макрофага. Аргинин известен как вещество, способствующее секреции некоторых пептидных гормонов, включая гормон роста, инсулин и глюкагон.

Предполагается, что энтеральное питание с добавлением аргинина оказывает трофические эффекты на число и функцию иммунных клеток.

Помимо оптимизации азотистого баланса, аргинин также известен своими защитными свойствами против интоксикации аммиаком. Аргинин стимулирует секрецию многих веществ, например, гормона роста, инсулина, глюкагона, соматостатина. Такое воздействие аргинина на секрецию в основном проявляется при его внутривенном введении в чистом виде.

В большинстве исследований показано, что аргинин является мощным иммуно-модулятором и может быть использован в условиях катаболизма, таких как сепсис, послеоперационный период, воспалительные заболевания кишечника .Существуют данные, подчеркивающие, что добавка аргинина усиливает регуляцию иммунной системы и снижает частоту инфекционных осложнений после операции. При этом отмечалось значительное увеличение азотистого баланса.

Аминокислоты с разветвленной цепью (АРЦ) содержат 35% всех незаменимых аминокислот.

Пациенты с печеночной недостаточностью демонстрируют пониженное циркулирование АРЦ и аккумуляцию ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин, и триптофан) и метионина в крови. Повышенное отношение ароматических аминокислот к АРЦ может повысить поглощение триптофана через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и способствовать повышению уровня церебрального серотонина, усугубляющего энцефалопатию. Так, например, обеспечение аминокислотным раствором АРЦ, разработанным для коррекции этого дисбаланса, было предложено в качестве метода для лечения печеночной энцефалопатии и устранения нарушений азотистого баланса.

АРЦ-обогащенное парентеральное питание было интенсивно исследовано у пациентов с печеночной энцефалопатией.

Стандартные аминокислотные растворы обеспечивают от 18 до 23% аминокислот в виде АРЦ, и АРЦ-обогащенные смеси обеспечивают от 36 до 46% от общего белка в виде АРЦ. Начальные исследования показали снижение печеночной энцефалопатии при циррозе и улучшение удержания азота при сепсисе при введении АРЦ-обогащенных парентеральных растворов (от 35 до 45% аминокислот в виде АРЦ). Результаты мета-анализа рандомизированных клинических испытаний АРЦ-обогащенного парентерального питания при печеночной энцефалопатии показали значительные улучшения белкового статуса у пациентов с циррозом, которым давали парентеральные АРЦ-обогащенные растворы, что позволяет таким образом ввести большее количество белка.

При оценке новых энергетических субстратов для энтерального питания главный акцент делают на определении возможности использования среднецепочечных и короткоцепочечных жирных кислот. Фармакологические особенности действия различных жирных кислот заставляют рассматривать их как компактные носители энергии, структурные элементы мембран и модуляторы биохимических процессов. Среднецепочечные жирные кислоты, содержащие 8-10 атомов углерода, могут использоваться для энергетического обеспечения большинством органов. Важным преимуществом среднецепочечных жирных кислот по сравнению с длинноцепочечными является то, что им не требуется карнитин для входа в митохондрии, чтобы подвергнуться окислению. Следовательно, они могут служить источником энергии даже при тяжелом стрессе, когда длинноцепочечные жирные кислоты не усваиваются. Создание структурированных липидных эмульсий представляет собой большой интерес. Предполагается соотношение длинноцепочечных к среднецепочечным жирных кислот в их составе как 40:60 или 50:50.

Используются в составе смесей для энтерального питания в качестве высокоэнергетических субстратов.

Применение омега-3 жирных кислот в качестве биологически активной добавки или в составе питательных смесей приводит к снижению продукции некоторых цитокинов: интерлейкина - 1, фактора некроза опухолей, и интерлейкина -6.

Интенсивные исследования последних лет также расширили понимание механизмов действия омега-3 жирных кислот, например, в стимулировании образования эйкозаноидов, обладающих противовоспалительным действием.

Результаты проведенных исследований указывают на высокий терапевтический эффект омега-3 жирных кислот при НЯК. При пероральном введении 4,2 г омега-3 жирных кислот было показано, что клиническая картина улучшалась, и доза кортикостероидов могла быть снижена.

Было также показано, что устранение клинических симптомов заболевания и снижение потребности в кортизоле отмечалось у большинства обследованных больных после энтерального введения 3,2 г эйкозанопентаеновой кислоты и 2,2 г декозагексаеновой кислоты в сут. течение 4 месяцев. Это коррелировало со снижением воспалительного процесса и улучшением гистологических данных. В других исследованиях у пациентов с язвенным колитом суточное введение этих нутрицевтиков в дозе 8,1 г и 5,4 г/сут в течение восьми недель улучшало клиническую картину и позволяло снизить дозу кортикостероидов.

У пациентов с болезнью Крона введение 2,7 г омега-3 жирных кислот/сут приводило к снятию клинических проявлений заболевания и удлинению фазы ремиссии на 12 месяцев по сравнению с группой больных, получавших стандартную противовоспалительную терапию.

Поскольку нутрицевтики относятся к биологически активным добавкам (БАД), а не к лекарственным средствам (ЛС), то на эти группы препаратов не распространяется необходимость исследования фармакокинетики.

Нутрицевтики подвергаются аналитическим исследованиям по определению в них декларируемых величин субстратов и показателей безопасности. Проводится проверка клинической эффективности их использования.

Противопоказаний к применению нутрицевтиков и побочных эффектов нет, т.к. рекомендуемый уровень их введения ниже уровня их содержания в суточном рационе, соответствующем физиологической потребности здорового человека.

Данные о нежелательности тех или иных сочетаний с ЛС отсутствуют.

Флеботропные ЛС влияют на тонус вен, улучшают микроциркуляцию в кавернозных телах и нормализуют кровоток. Большинство флеботропных ЛС создано на основе флавоноидов.

Механизм действия флавоноидов до конца не изучен. В эксперименте показано, что флавоноиды повышают длительность и силу сокращений гладких мышц вен под влиянием норадреналина.

Среди всех флавоноидов наиболее уникальными свойствами обладает микронизированный диосмин. Кроме флеботонического эффекта, микронизированный диосмин обладает выраженным противовоспалительным действием. Микронизированный диосмин блокирует синтез таких медиаторов воспаления, как простагландин Е2 и тромбоксан В2. Микронизированный диосмин тормозит адгезию лейкоцитов и их миграцию, блокирует выброс из них цитокинов, свободных радикалов, протеолитических ферментов, уменьшая тем самым выраженность воспалительной реакции.

Благодаря антиоксидантному действию, микронизированный диосмин предотвращает повреждающее действие свободных радикалов на стенки сосудов. Есть данные о том, что микронизированный диосмин стимулирует лимфатический дренаж благодаря увеличению частоты и амплитуды сокращений лимфатических сосудов.

Буфексамак - производная акрилуксусной кислоты, обладающая местным противовоспалительным действием за счет ингибирования синтеза простагландинов. Для лечения геморроя эффек- тивна комбинация буфексамака с лидокаином, диоксидом титана и субгаллатом висмута.

Троксерутин - обладает P -витаминной активностью, участвует в окислительно-восстановительных процессах, блокирует гиалуронидазу. Уменьшает проницаемость и ломкость капилляров, оказывает противоотечное действие.

Местнодействующие ЛС, содержащие гепарин, оказывают мощное и физиологичное противовоспалительное, противоотечное и капилляропротективное действие. Они, безусловно, являются ЛС выбора при остром тромбозе геморроидальных узлов, однако не менее эффективны при любой форме геморроя. При этих ЛСполное рассасывание тромботических масс происходит не ранее чем через 4-8 недель терапии.

Соединения цинка стимулируют регенерацию эпителиальных клеток и обладают бактериостатическим действием по отношению к большинству грамположительных и грамотрицательных бактерий. Кроме того, соли цинка уменьшают проницаемость слизистых оболочек для бактерий и продуктов их жизнедеятельности и стимулируют иммунитет.

Так как большинство флавоноидов плохо растворимо в воде, то для оптимизации их всасывания в ЖКТ обычно используют микронизированные частицы, диаметром до 2 мкм, что увеличивает их скорость всасывания. По своим фармакокинетическим свойствам микронизированные и немикронизированные флавоноиды существенно различаются. Так, максимальная концентрация микронизированного диосмина в крови достигается через 1-3 часа после перорального применения, максимум терапевтического действия на венозную и лимфатическую систему достигается примерно через 4 часа после приема (немикромизированный аналог проявляет эффект лишь через 24-48 часов). Период полувыведения составляет примерно 11 часов. Метаболизируется с образованием феноловых кислот. Выводится в основном с калом.

Троксерутин всасывается с поверхности кожи и слизистых при наружном использовании (гель). Продолжительность терапевтического действия - 12-24 ч.

Активные компоненты большинства местнодействующих ЛСобладают небольшой биодоступностью (до 10%), оказывая преимущественно местное воздействие. Продолжительность местного действия многих ЛС- более 12 ч.

Фармакокинетика буфексамака не изучена.

Консервативное лечение геморроя направлено на ликвидацию воспалительных изменений, нормализацию кровообращения в области прямой кишки, регуляцию стула. Показанием для консервативного лечения являются начальные стадии хронического геморроя, а также острое течение заболевания с характерным болевым синдромом. В остальных случаях необходимо рассмотреть вопрос о возможности хирургического вмешательства Фармакотерапия геморроя может быть направлена на:

Местное лечение направлено на ликвидацию болевого синдрома, тромбоза или воспаления геморроидальных узлов, а также кровотечения. К местным относятся обезболивающие, противовоспалительные, ранозаживляющие и др. ЛС в виде свечей, мазей, микроклизм; сидячие ванночки.

Для купирования воспаления обычно используют местные ЛС, содержащие НПВС, ГК, энзимы, соединения цинка, гепарин. Обычно целесообразно сочетание местной терапии с системным приемом флеботропных ЛС.

Для лечения болевого синдрома используют местные и системные НПВС. При болевом синдроме, осложненном сопуствующей анальной трещиной, эффективно применение спазмолитиков. Также применяют местные анестетики, входящие в состав комплексных ЛС.

Для нормализации кровообращения применяются гепаринсодержащие местнодействующие ЛС.

При назначении ЛС местной терапии нужно исходить из превалирующего симптома геморроя (боль, воспаление, кровотечение и т.д.). Местные ЛСдолжны назначаться для лечения именно этого симптома. Мазевые аппликации и ректальные свечи назначают 2-3 раза в сутки, после стула.

Обычно целесообразно сочетание местной и системной терапии.

Основой системного лечения является применение флеботропных ЛС, влияющих на тонус вен, улучшение микроциркуляции в кавернозных тельцах и нормализацию в них кровотока.

Флеботропные ЛСна основе флавоноидов оказывают положительное влияние на течение геморроя. Продолжительность курсов обычно должна составлять не менее 1,5-2 мес. Выбор конкретных ЛСосуществляется врачом, т.к. нет единых разработанных принципов фармакотерапии геморроя. Для лечения сопутствующих запоров следует назначать ЛС, улучшающие пищеварение, рекомендовать больным прием пищевых волокон и т.д.

Препараты флавоноидов переносятся хорошо. Изредка возможно возникновение дискомфорта со стороны органов ЖКТ и вегетативной нервной системы, которые однако не требуют отмены лечения.

При превышении доз местных гепаринсодержащих ЛСвозможно развитие кровотечений.

При использовании местных комплексных ЛС, содержащих НПВС и ГК возможно развитие характерных для них побочных эффектов, однако вероятность их появления при местном применении существенно ниже, чем при системном.

См. гл. - "Глюкокортикоиды" и "Средства для лечения абдоминальной боли".

Абсолютным противопоказанием для применения системных ЛС для лечения геморроя является I триместр беременности. В II-III триместрах, а также во время кормления грудью возможно ограниченное применение ЛСс учетом соотношения риск/польза.

Относительным противопоказанием к местному лечению гепарином являются нарушения свертывающей системы крови.

ЛС для лечения геморроя противопоказаны при их непереносимости, при наличии указаний в анамнезе на развитие аллергических реакций на ЛСили их компоненты.

Неизвестны особенности применения флавоноидов у групп риска.

Для НПВСи ГК особенности применения те же, что были описаны.

Лекарственные взаимодействия флавоноидов неизвестны.

Для НПВСи ГК - см. соответствующие главы.

К ингибиторам фибринолиза относятся аминокапроновая кислота, аминометилбензойная кислота, транексамовая кислота.

ЛС этой группы блокируют переход плазминогена (профибринолизина) в плазмин (фибринолизин).

Ингибиторы фибринолиза способствуют стабилизации фибрина и его отложению в сосудистом русле, опосредовано повышая агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов.

Аминокапроновая кислота хорошо всасывается из ЖКТ.Максимальная концентрация в плазме достигается через 1-2 (в среднем через 1,5 ч).Т_1/2 2-4 ч. Экскретируется почками, на 40-60% в неизмененном виде.

Аминометилбензойная кислота после приема внутрь 7,5 мг/кг обнаруживается в крови через 15 мин.Максимальная концентрация достигается через 3 ч. После в/м инъекции максимальная концентрация в плазме создается через 30-60 мин.После в/в введения максимальная концентрация в плазме крови создается к концу введения.Терапевтическая концентрация сохраняется в течение 3 ч.Экскретируется почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, на 50-80% в неизмененном виде.

Транексамовая кислота после приема внутрь всасывается на 30-50%.Максимальная концентрация достигается через 3 ч после приема и составляет при дозе 1 и 2 г соответственно8и15 мг/л.Кривая "концентрация-время" имеет трехфазную форму с Т_1/2 в терминальной фазе 2 ч.После в/в введения концентрация снижается постепенно, в течение 6 ч.Т_1/2 - 3 ч.На 3% ЛС связывается с белком.Объем распределения составляет 33% от массы тела.Начальный объем распределения. - 9-12 л.Хорошо проникает через гистогематические барьеры, в том числе через ГЭБ и плаценту.Концентрация в цереброспинальной жидкости составляет 10% от плазменного уровня.В небольшой степени подвергается биотрансформации.На 90-95% выводится почками (почечный клиренс равен плазменному) путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде в течение 12 ч.Антифибринолитическая концентрация сохраняется в крови 7-8 ч, в тканях - в течение 17 ч.

Ингибиторы фибринолиза применяются для лечения острых желудочно-кишечных кровотечений и кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода.

Побочные эффекты наблюдаются сравнительно редко и в основном при в/в введении ЛС.К ним относятся головная боль, головокружение, шум в ушах, слабость, сонливость, судороги, снижение, реже - повышение АД, ортостатическая гипотензия, брадикардия или тахикардия, аритмии, боли в грудной клетке, субэндокардиальное кровоизлияние, тромбофлебит в месте инъекции, рабдомиолиз, миоглобинурия и острая почечная недостаточность (для аминокапроновой кислоты), диспепсия (анорексия, изжога, тошнота, рвота, диарея), заложенность носа, катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей, аллергические реакции (сыпь, зуд, крапивница), нарушения цветового зрения (для транексамовой кислоты).

Фибринолитики противопоказаны при склонности к тромбозам и эмболиям, синдроме диссеменированного внутрисосудистого свертывания, нарушениях мозгового кровообращения, инфаркте миокарда, гематурии, снижении функции почек, беременности, гиперчувствительности к ЛС.

Лечение следует проводить под контролем показателей коагулограммы (фибронолитической активности крови и содержания фибриногена).

Возможно местное применение аминокапроновой и аминометилбензойной кислот в комбинации с фибринными пленками, тромбином и другими местными гемостатическими ЛС.Эффект аминокапроновой и аминометилбензойной кислот снижается при применении антикоагулянтов и антиагрегантов.

Транексамовая кислота несовместима с урокиназой, норадреналином, димиридамолом, диазепамом.Раствор транексамовой кислоты нельзя добавлять к препаратам крови и растворам, содержащим бензилпенициллин или тетрациклины.

К активаторам образования тромбопластина относится этамзилат.

Этамзилат активирует образование тканевого тромбопластина, стимулирует продукцию тромбоцитов и их выход из костного мозга, нормализует их функциональную активность.ЛС уменьшает проницаемость мелких сосудов и капилляров, улучшает микроциркуляцию и способствует прекращению паренхиматозных кровотечений.

Этамзилат хорошо абсорбируется при пероральном приеме.При в/в введении начинает действовать через 5-15 мин, максимальный эффект наблюдается через 1-2 ч после введения, продолжительность действия составляет 4-6 ч.

Препарат быстро выводится из организма, преимущественно в неизмененном виде.

Применяется, в частности, для лечения острых желудочно-кишечных капиллярных кровотечений различного происхождения (у пациентов с эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, у больных циррозом печени с разрывом варикозно расширенных вен пищевода и др.).

Возможны следующие побочные эффекты: головная боль, головокружение, снижение АД, диспепсические явления (изжога, тяжесть в эпигастрии), гиперемия лица, парастезии в нижних конечностях.

Этамзилат противопоказан при тромбозах и эмболиях, порфирии, повышенной чувствительности к ЛС.

Этамзилат неэффективен как средство монотерапии при кровотечениях, обусловленных приемом антикоагулянтов.

Этамзилат нельзя вводить в одном шприце с другими ЛС.Можно сочетать назначение этамзилата с другими гемостатическими ЛС (аминокапроновой кислотой, менадиона натрия бисульфитом).

К препаратам витамина К относятся синтетический аналог витамина К - менадиона натрия бисульфит и викасол.

Так же как и естественный витамин К, его синтетические аналоги входят в состав простетической группы фермента, ответственного за выработку в печеночных клетках факторов коагуляции, в частности, протромбина и проконвертина.При выраженном дефиците естественного витамина К, что наблюдается при тяжелых заболеваниях печени со снижением ее белковосинтетической функции или при передозировке непрямых антикоагулянтов, развивается кровоточивость, связанная с недостатком факторов свертывания крови (II, VII, IV и К). Таким образом, синтетические аналоги витамина К являются средствами заместительной терапии.

После в/м введения синтетические аналоги витамина К быстро всасываются.

Их эффекты проявляются через 12-18 ч после инъекции и сохраняются в течение нескольких дней.

Препараты применяются при лечении желудочно-кишечных кровотечений в случаях, когда кровотечения развиваются на фоне гипопротромбинемии (у больных гепатитами и циррозами печени, при синдроме холестаза).

К побочным эффектам относятся повышение свертываемости крови, гемолитическая анемия (в основном при назначении недоношенным новорожденным детям), гипербилирубинемия.Аналоги витамина К и билирубин конкурируют между собой за одни и те же метаболические пути, поэтому введение больших доз этих ЛС может усилить желтуху.

Синтетические аналоги витамина К нельзя применять при тромбоэмболических состояниях, повышенной чувствительности к ЛС.Лечение аналогами витамина К следует проводить под контролем уровня протромбина.

При наличии синдрома холестаза ЛС применяется только парентерально.

При применении синтетических аналогов витамина К снижается эффект антикоагулянтов непрямого действия..

Соматостатин и октреотид оказывают многообразное влияние на ЖКТ (уменьшают секрецию гастрина, соляной кислоты и пепсина, холецистокинина и желчи, вазоинтестинального пептида, тормозят моторику желудка и кишечника) и способствуют остановке кровотечений из верхних отделов ЖКТ вследствие значительного снижения кровотока в чревных артериях.

Как и гормон задней доли гипофиза АДГ (вазо-прессин), терлипрессин повышает тонус гладкой мускулатуры стенки сосудов и ЖКТ, вызывает сужение артериол и венул, уменьшение кровотока в печени и полых органах брюшной полости, снижение давления в системе воротной вены, а также оказывает гемостатический эффект.

Соматостатин подвергается быстрому ферментативному расщеплению.Т_1/2 ЛС составляет 2-3 мин.

Октреотид после п/к инъекции быстро и полностью всасывается в системный кровоток.Максимальная концентрация после п/к введения достигается через 30 мин, после в/в - к концу введения. С белками плазмы связывается на 65%. Объем распределения составляет 0,27 л/кг. Общий клиренс - 160 мл/мин.Т_1/2 после п/к введения - 100 мин.После в/в введения процесс выведения происходит в две фазы, с Т_1/2 - 10 мини 90 мин соответственно.Большая часть дозы выводится с калом, около 32% - в неизмененном виде с мочой.

Фармакокинетика терлипрессина после в/в введения описывается с помощью двухкамерной модели.Объем распределения - 0,5 л/кг.Подвергается биотрансформации в печени, почках и других тканях с образованием активных метаболитов.Терапевтическая концентрация липрессина определяется в плазме крови через 30 мин, максимальная концентрация - через 60- 130 мин.Внепочечный клиренс - 9 мл/кг/мин.

ЛС данной группы применяются для лечения острых желудочно-кишечных кровотечений, обусловленных эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки или разрывом варикозно расширенных вен пищевода и желудка, а также для профилактики и остановки кровотечений при операциях на органах брюшной полости.Кроме того, соматостатин применяется для лечения кишечных, желчных или панкреатических свищей.

Противопоказаниями являются повышенная чувствительность к ЛС, ранние сроки беременности, кормление грудью, для терлипрессина - также эпилепсия.

Из побочных эффектов со стороны ЖКТ возможны анорексия, отрыжка, тошнота, рвота, диарея, стеаторея, вздутие живота, боли в животе, гипербилирубинемия, гиперферментемия; со стороны сердечно-сосудистой системы соматостатин может вызывать приливы крови к лицу и брадикардию, а терлипрессин - бледность, повышение АД, боли за грудиной, сердечные аритмии; со стороны дыхательной системы терлипрессин может вызывать одышку и бронхоспазм.В начале лечения соматостатином вследствие угнетения секреции инсулина и глюкагона может развиваться преходящая гиперили гипогликемия, что обусловливает необходимость контроля уровня сахара в крови, особенно у больных сахарным диабетом.Поскольку соматостатин угнетает всасывание питательных веществ из кишечника, на фоне его применения может потребоваться парентеральное питание.При повторных курсах следует учитывать возможность образования антител к ЛС.

Терлипрессин с большой осторожностью назначают больным ишемической болезнью сердца, бронхиальной астмой, артериальной гипертензией, нарушениями сердечного ритма, лицам пожилого возраста.В процессе лечения необходимо проводить контроль артериального давления, частоты сердечных сокращений, диуреза.

При применении октреотида уменьшается всасывание циклоспорина, замедляется всасывание циметидина, может потребоваться коррекция доз инсулина и пероральных сахароснижающих ЛС, бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и мочегонных ЛС.Соматостатин неустойчив в щелочных растворах, а при совместном применении с гексобарбиталом увеличивает продолжительность сна.Окситоцин и метилэргометрин усиливают действие терлипрессина.Последний усиливает антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов. ЛС, снижающие ЧСС, совместно с терлипрессином повышают риск развития брадикардии.

Фармакологическая группа НПВС включает в себя обширный переченьЛС, широко использующихся в терапевтической практике в качестве противовоспалительных, а также анальгетических и жаропонижающих ЛС.

Группа НПВС гетерогенна по степени выраженности основныхфармакологическихэффектов. Поэтому в клинической практике широко используется классификация, подразделяющая НПВС на:

Определенное клиническое значение имеет и классификация НПВС по степени селективности в отношении различныхформ циклооксигеназы.

Выделяют ЛС:

В основе механизма действия нестероидныханальгетиков лежит подавление активности фермента ЦОГ, конвертирующего арахидоновую кислоту в простагландины. Эти вещества играют важную роль в физиологическихпроцессах. Являясь медиаторами воспалительного процесса, они повышают чувствительность ноцицепторов и таким образом участвуют в механизме восприятия боли. Другие функции ихзаключаются в регуляции кровотока в почках, в желудке и в кишечнике, выработке секреции желудочного сока, соляной кислоты и пепсина.

Фермент ЦОГ имеет две изоформы - конституциональную (ЦОГ-1), содержащуюся в нормальныхусловияхв кровеносных сосудах, желудке и почках, и индуцируемую (ЦОГ-2), образующуюся в тканяхпри развитии воспалительного процесса. Ингибирование ЦОГ-1 под влиянием НПВС сопровождается угнетением синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка, что создает угрозу репаративным процессам в ней. Подавление ЦОГ-2 лежит в основе противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего эффектов. Уровень ЦОГ-2 во многихклеткахнезначителен, но может резко нарастать на фоне воспаления под влиянием цитокинов, митогенов и эндотоксинов, участвуя в продукции простагландинов, а также в процессахвоспаления, митогенеза и клеточной пролиферации.

Вместе с тем в 90-е годы прошлого века было показано, что анальгетическая и противовоспалительная активность НПВС в значительной части случаев не коррелирует со способностью данныхЛС подавлять синтез простагландинов (J.Y. Jeremy & D.R. Mikhalidis, 1990). В качестве подобного рода непосредственно не связанныхс антипростагландиновой активностью эффектов рассматриваются активация Т-клеточной пролиферации и синтеза ИЛ-2, подавление активации нейтрофилов и нарушение их адгезивных свойств.

Развитие анальгезии при использовании НПВС обусловлено подавлением ЦОГ как в периферическихтканях, так и в ЦНС. Они оказывают прямое действие на спинальном уровне, блокируя чрезмерную чувствительность к боли, вызванную активацией спинальныхрецепторов глутамата и субстанции Р. Это сопровождается снижением периферической гипералгезии. В отличие от наркотическиханальгетиков рассматриваемые НПВС, по-видимому, не влияют на психическую составляющую реакции на боль. В целом анальгетическое действие большинства НПВС выражено достаточно слабо и ЛС данного ряда наиболее эффективны при умеренной боли соматического, а не висцерального происхождения.

Основные фармакокинетические параметры ЛС представлены в таблице 22-1.

В зависимости от продолжительности действия, определяющегося периодом полувыведения, выделяют три группы НПВС. К ЛС короткого действия (Т_1/2 - 2-8 ч) относятся ибупрофен, кетопрофен, индометацин, фенопрофен, диклофенак, толметин, кеторолак. Средней продолжительностью действия (Т_1/2 - 10-20 ч) обладают целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам, напроксен, сулиндак, дифлюнизал.? Длительным?? действием (Т _1/2 - 24 и более часов) характеризуются оксикамы, набуметон, фенилбутазон. Продолжительность действия НПВС определяет кратность ихприема, а сохранение терапевтического эффекта зависит также и от времени, необходимого для достижения стабильных(равновесных) концентраций в плазме крови (равно примерно 3-5 периодам полувыведения). Вместе с тем известно, что в тканях и сыворотке крови кинетические параметры НПВС неодинаковы и не всегда коррелируют друг с другом (М.Я. Авруцкий, П.В. Смольников, 1997).

Большинство ЛС после всасывания образуют устойчивую связь с белком. Метаболизм ихпроисходит главным образом в печени, за исключением ацетилсалициловой кислоты и метамизола, которые подвергаются гидролизу уже в стенке кишечника. Экскреция большинства НПВС осуществляется почками в неизмененном виде либо в виде метаболитов. Некоторые ЛС (диклофенак, пироксикам, мелоксикам, мефенамовая кислота) выводятся также через ЖКТ.

НПВС широко используются как основной элемент первой ступени программы лечения хронического болевого синдрома у онкологическихбольных. При этом возможно применение как пероральных, так и парентеральныхформ. На более позднихстадияхопухолевого процесса НПВС могут применяться в комбинации с наркотическими анальгетиками.

НПВС обладают способностью подавлять боль как слабой, так и умеренной интенсивности. При этом ихмаксимальная эффективность намного ниже, чем у опиоидов, но к ним не развивается привыкание, в отличие от наркотических анальгетиков.

Среди представителей группы НПВС в качестве анальгетика наиболее широко используется парацетамол, который сопоставим по выраженности обезболивающего действия с аспирином, но в применяемыхв обычной клинической практике дозировкахне проявляет выраженных противовоспалительныхсвойств. Это объясняется способностью ЛС подавлять в терапевтическихдозахглавным образом простагландинсинтетазу в гипоталамусе, слабо влияя при этом на периферический фермент. Благодаря преимущественно центральному действию парацетамол не вызывает желудочно-кишечных, гематологическихи почечныхосложнений, не способствует развитию синдрома Рея (в отличие от АСК), хорошо переносится больными бронхиальной астмой и поэтому является хорошей альтернативой другим НПВС.

Ни одно НПВС не имеет серьезных преимуществ в обезболивающим действии перед другими. Выбор должен быть сделан в пользу наиболее безопасного ЛС с хорошей переносимостью. Подбор НПВС осуществляется эмпирически методом последовательного назначения ЛС разныххимическихгрупп ("перебора"),так как на одни ЛС больные могут отвечать лучше, чем на другие. Анальгетическая активность НПВС в среднем прямо пропорциональна величине разовой и суточной дозы. Обезболивающий эффект развивается через 1-2, у некоторыхЛС - через 2-4 часа и нарастает при регулярном приеме в течение 2-4 недель. Назначение пациенту одновременно двухразличныхНПВС в настоящее время признается нерациональным, так как в подобныхситуацияхусиление терапевтическихэффектов достигается редко, а риск развития побочныхреакций, прежде всего желудочно-кишечных, значительно возрастает.

Некоторые НПВС (напроксен, кетопрофен, салициламид и др.) могут использоваться как элемент местной терапии при воспалительныхпроцессах толстой кишки (при проктосигмоидитах, сфинктеритах, геморрое, трещинах прямой кишки) в виде суппозиториев, гелей, мазей.

Значительная часть побочныхэффектов, вызываемыхНПВС, напрямую связана с ихмеханизмом действия, а именно - способностью угнетать синтез простагландинов. Это такие нежелательные эффекты как НПВС-гастропатия, снижение почечного кровотока и задержка жидкости, увеличение времени кровотечения, пролонгирование гистации и спонтанныхродов, заращение артериального??? протока,??? бронхоспазм.

Другие побочные эффекты НПВС в большей степени зависят от особенностей химической структуры и проявляются в гастротоксичности, нефротоксичности, гепатотоксичности, гематотоксичности, нейротоксичности (табл. 22-2).

Однако наиболее часто побочные реакции возникают со стороны ЖКТ. У 30-40% больных, получающих НПВС, наблюдаются диспепсические нарушения, у 10-20% развивается язва желудка, у 2-5% кровотечение и перфорация язвы. По данным некоторыхисследований ( Merskey H ., 1997) около 2% пациентов сохраняют в течение 5 лет после лечения НПВС риск развития пептической язвы.

Термин "НПВС-гастропатия" предложен для обозначения эндоскопически видимыхповреждений слизистой оболочки преимущественно антрального отдела желудка (геморрагий, эрозий и язв), развивающихся на фоне длительной терапии НПВП. Тяжелыми осложнениям НПВС-гастропатии могут стать язвенные кровотечения и перфорации.

Наряду с гастро- и дуоденопатиями и развивающимися реже эзофагопатиями, длительная терапия НПВС может вызвать появление бессимптомныхэнтеропатий с последующим развитием железо-дефицитной анемии и гипоальбунемии.

Большинство известныхНПВС ингибируют как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, т.е. являются неселективными ингибиторами ЦОГ, что обусловливает наличие побочныхэффектов при приеме этихЛС. Работы последнихлет позволили синтезировать ЛС, ингибирующие преимущественно ЦОГ-2 (т.н. селективные ингибиторы ЦОГ-2), обладающие значительно меньшим числом побочныхэффектов. Это относится не только к гастроинтестинальным, но и к некоторым другим осложнениям (бронхоспазм, кровотечения, снижение почечного кровотока).

Другим направлением профилактики НПВС-гастропатии является использование НПВС в другихлекарственных формах. Для быстрого получения обезболивающего эффекта подойдут растворы для парентерального введения, шипучие растворы для приема внутрь и суппозитории. При регулярном приеме минимальное повреждение ЖКТ вызывают таблетки, покрытые оболочкой, растворяющейся в тонком кишечнике. Необходимо помнить, что развитие гастропатии обусловлено не только местным, но и системным действием НПВС, которого невозможно полностью избежать при любом пути введения.

Длительная терапия НПВС, чаще при использовании индометацина, может сопровождаться развитием нефропатии, проявляющейся интерстициальным нефритом, реже - некрозом почечныхсосочков, и риском возникновения симптомов уремии. В генезе указанныхявлений наряду с фактором токсического повреждения играет важную роль ишемия почек, вызванная ингибированием местно действующихпростагландинов.

Применение НПВС может сопровождаться миелотоксическими эффектами, которые наиболее часто отмечаются при использовании метамизола, фепразона, фенклофенака, реже - сулиндака, диклофенака, пироксикама. Применение такихЛС, как парацетамол (при передозировке), индометацин, ацетилсалициловая кислота, сулиндак, пироксикам, ассоциируется с риском развития гепатотоксичности.

Хорошим профилем безопасности характеризуется парацетамол, который в терапевтическихдозахвызывает минимальное количество нежелательныхреакций. Он имеет низкий риск повреждения слизистой оболочки желудка, так как обладает слабо выраженным периферическим эффектом.

Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Беременность. Во второй половине беременности применение НПВС не рекомендуется в связи с возможным преждевременным закрытием артериального протока у плода и развитием стойкой легочной гипертензии. Кроме того, имеются данные об увеличении длительности родов и повышении кровопотери у женщин, получавшихНПВС в период беременности, и о задержке роста у новорожденных.

Кормление грудью. Применение НПВС у кормящихматерей нежелательно. При наличии показаний кормящим женщинам рекомендуют использовать пропионовые производные (ибупрофен, флюрбипрофен) или производные фенилуксусной кислоты (диклофенак), которые имеют короткий Т_1//2 и образуют инертные метаболиты.

Заболевания почек. Риск острой почечной недостаточности особенно высок у больныхс исходным нарушением функции почек, при сопутствующем атеросклерозе сосудов и приеме диуретиков.

Нарушение функции печени. Все НПВС (особенно диклофенак) могут вызывать транзиторное умеренное увеличение печеночныхферментов, но тяжелое поражение печени наблюдается крайне редко.

Передозировка парацетамола может вызвать токсическое поражение печени. Потенциально опасными считаются дозы выше 7,5-15 г в сутки. Массивная продукция токсического метаболита может превзойти возможности его детоксикации глютатионом печени, приводя к развитию некроза. Однако и меньшие дозы могут оказать токсический эффект у людей с уже имеющимся дефицитом глютатиона, что наблюдается при голодании, острыхзаболеванияхпечени или злоупотреблении алкоголем. Средствами первой помощи являются ацетилцистеин и метионин.

Имеющееся заболевание печени может значительно снизить эффективность набуметона в результате уменьшения образования его активного метаболита в печени.

Застойная?? сердечная?? недостаточность. Риск декомпенсации кровообращения у лиц, принимающихНПВС, в 10 раз выше, чем у лиц, не принимающих эти ЛС. Прием НПВС повышает в два раза риск госпитализаций, связанных с обострением ЗСН.

НПВС, включая низкие дозы АСК, снижают эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, способствуют увеличению АД и негативно влияют на общую выживаемость пациентов ЗСН.

НПВС приводят к увеличению диастолического АД у больныхартериальной гипертензией.

Заболевания центральной нервной системы. Не следует назначать индометацин, так как возможно обострение эпилепсии, паркинсонизма, депрессии и другихпсихическихнарушений. С применением этого ЛС связывают развитие тяжелыхголовныхболей по утрам.

Наиболее важные, с клинической точки зрения, взаимодействия НПВС представлены в таблицах 22-3 и 22-4.

Назначение нестероидныханальгетиков больным, получающим непрямые антикоагулянты или производные сульфонилмочевины, сопровождается потенцированием эффектов этихЛС. НПВС также снижают почечную экскрецию дигоксина, аминогликозидов, метотрексата, препаратов лития.

НПВС, повышая активность непрямыхантикоагулянтов, увеличивают тем самым риск желудочно-кишечных кровотечений и кровотечений другой локализации (табл. 22-4).

Что касается комбинации НПВС и антигипертензивныхЛС, то ее использование ухудшает контроль артериальной гипертензии. Единственным классом антигипертензивныхЛС, эффективность которого не снижается при его сочетании с НПВС, являются антагонисты кальция. Кроме того, комбинация НПВС с диуретическими ЛС чревата снижением клубочковой фильтрации вплоть до развития почечной недостаточности. Особенно неблагоприятно в этом плане совместное применение индометацина и триамтерена. При одновременном применении НПВС и калийсберегающихдиуретиков повышается риск развития гиперкалиемии.

Наркотические анальгетики - группа ЛС, обладающих выраженной противоболевой активностью и воздействием на эмоциональный компонент боли.

Наркотические анальгетики назначаются при выраженной хронической боли при онкологических заболеваниях, при послеоперационных и посттравматических

боляхи в ряде случаев для лечения тяжелой хронической боли, не связанной с опухолевым процессом.

Механизм действия наркотических анальгетиков связан с ихвзаимодействием с центральными и периферическими опиоидными рецепторами различных типов: μ, δ и κ, которые имеют неодинаковую функциональную значимость. μ -рецепторы опосредуют супраспинальную аналгезию, эйфорию, угнетение дыхания и физическую зависимость. κ -рецепторы отвечают за спинальную аналгезию, миоз и седативный эффект. δ -рецепторы определяют развитие депрессии, задержку мочеиспускания, снижают моторику кишечника. Разные наркотические анальгетики связываются преимущественно с той или иной группой рецепторов, что и обусловливает особенности ихфармакологического действия.

Взаимодействие с рецепторами периферических нервныхокончаний вызывает угнетение проведения болевой чувствительности (антиноцицептивный эффект). Взаимодействие с центральными таламическими рецепторами, рецепторами ретикулярной формации угнетает восприятие боли ( μ -рецепторы), с лимбическими рецепторами - изменяет эмоциональное отношение к боли ( δ -рецепторы). Действие наркотических анальгетиков на кишечник и другие периферические органы обусловлено связыванием с опиоидными рецепторами, локализующимися в этихорганах.

Связываясь с различными опиоидными рецепторами, в том числе, с рецепторами коры головного мозга, наркотические анальгетики могут вызывать развитие эйфории. При длительном применении все ЛС данной группы (кроме трамадола) вызывают изменение свойств опиоидныхрецепторов, что приводит к развитию толератности и зависимости (наркомании).

Опиоидные анальгетики могут быть полными агонистами специфических опиоидныхрецепторов (морфин, кодеин, тримеперидин, фентанил), смешанными, т.е. с противоположными эффектами на определенные подтипы рецепторов, так называемые агонисты-антагонисты (пентазоцин), или частичными μ-агонистами.

Трамадол - синтетический слабый агонист μ-рецепторов, имеет также иные механизмы действия. Это ЛС усиливает норадренергическую и серотонинергическую блокаду ноцицептивной трансмиссии. В отличие от другихнаркотическиханальгети-ков он вызывает аналгезию с минимальным седативным эффектом, незначительной депрессией дыхания и низкой частотой побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Трамадол - единственный наркотический анальгетик, который при длительном использовании в терапевтических дозахне вызывает привыкания и зависимости. Поэтому он включен в список "В", тогда как все остальные ЛС данной группы относятся к списку "А". Противоболевая активность наркотических анальгетиков изменяется следующим образом: трамадол < тримепиридин < морфин.

Трамадол обладает самой слабой противоболевой активностью в группе наркотических анальгетиков. По своей противоболевой активности он занимает промежуточное положение между НПВС и "традиционными" наркотическим анальгетиками.

Морфин быстро всасывается как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении. Однако биодоступность при применении морфина per os снижается до 20-30% из-за выраженного первичного метаболизма в кишечнике. Около 35% ЛС связывается с белками плазмы. Высокая липофильность морфина и наличие третичного азота в его молекуле обеспечивают легкую его проходимость через биологические барьеры.

Действие морфина развивается через 10-15 мин после подкожного введения и через 20-30 мин после перорального введения. Период полувыведения составляет около 2-3 часов. Действие однократной дозы продолжается 3-6 часов.

Кодеин хорошо всасывается в ЖКТ. В печени он превращается в морфин, что, вероятно, и обуславливает его анальгетический эффект. Примерно у 10% белого населения действие кодеина не сопровождается аналгезией, но могут возникать побочные реакции. ЛС имеет большой период полувыведения (4-5 ч) и высокую биодоступность при приеме внутрь.

Действие тримеперидина наступает через 10-20 мин и продолжается после однократной дозы в течение 3-4 ч. В целом это ЛС обычно лучше переносится, чем морфин, однако противоболевой эффект его несколько менее выражен.

Трамадол после приема внутрь быстро всасывается, биодоступность составляет примерно 68%. Максимум концентрации в крови достигается через два часа. Биотрансформация осуществляется в печени путем деметилирования и конъюгации с образованием различных метаболитов (один из них- активный). Экскретируется преимущественно почками (см. табл. 22-5).

Основным показанием для применения ЛС данной группы являются сильные боли, не купирующиеся ненаркотическими анальгетиками: болевой синдром висцерального происхождения, различные заболевания с выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования и др.), подготовка к операции и в послеоперационном периоде, бессонница, связанная с сильными болями.

ЛС выбора является трамадол, который не вызывает привыкания при использовании в терапевтическихдозах. Другие наркотические анальгетики назначаются при:

Для уменьшения вводимой дозы наркотическиханальгетиков ихрекоменду-ют назначать в сочетании с ненаркотическими анальгетиками, при этом чаще применяются парацетамол в дозе 300 - 500 мг, реже - ацетилсалициловая кислота в дозе 500 мг.

Возможность развития зависимости при применении наркотическиханаль-гетиков обычно сдерживает ихназна-чение пациентам, однако инкурабель-ным больным, прежде всего онкологическим, страдающим от тяжелой, изнурительной боли, в применении морфина и другихнаркотическиханальгетиков из соображений гуманности отказывать не следует.

Иногда наркотическими анальгетиками пользуются в рентгенологической практике при исследовании желудка, двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря. Введение ЛС усиливает растяжение двенадцатиперстной кишки контрастным веществом, что способствует выявлению язвы и опухолей желудка. Вызываемое наркотическими анальгетиками сокращение мышц сфинктера Одди создает благоприятные условия для рентгенологического исследования желчного пузыря.

Побочные эффекты наркотических анальгетиков связаны с взаимодействием с "нецелевыми" опиоидными рецепторами, например, расположенными в жизненно важныхцентрах. Все наркотические анальгетики в той или иной степени оказывают снотворное действие, угнетают дыхание и кашлевой рефлекс, повышают тонус кишечника и мочевого пузы ря, могут вызывать диспепсические расстройства (тошноту, рвоту), нарушения со стороны ЦНС (галлюцинации) и другие побочные явления (табл. 22-6).

По выраженности анальгетического действия и побочным эффектам разные ЛС группы наркотическиханальгетиков различаются между собой. Это связано с особенностями иххимической структуры и физико-химическими свойствами и, соответственно, с взаимодействием с рецепторами, отвечающими за осуществление ихфармакологическихэф-фектов.

Передозировка наркотическиханаль-гетиков у пациентов без наркотической зависимости ведет к нарастанию интенсивности указанныхпроявлений, а также к сухости во рту, беспокойству, возможно развитие галлюцинаций, делириозного психоза, внутричерепной гипер-тензии, мышечной ригидности, судорог. В наиболее тяжелыхслучаяхразвивает-ся токсическая кома, при этом возможна остановка дыхания.

Абсолютными противопоказаниями к применению наркотическиханальгети-ков является беременность; ранний детский возраст (возможно чрезмерное торможение ЦНС); состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания.

Не допускается одновременное применение с другими ЛС, действующими на ЦНС (антигистаминные, снотворные, се-дативные, анксиолитические и другие обезболивающие ЛС).

При применении наркотических анальгетиков следует приостановить кормление грудью.

С осторожностью используется у пациентов, имеющихв анамнезе указания на пристрастие к опиоидам.

Во время терапии не рекомендуется употреблять алкоголь и выполнять работу, требующую высокой скорости психическихи физическихреакций.

Морфин не применяется у лиц с выраженной бронхиальной обструкцией.

С осторожностью наркотические анальгетики применяются у лиц с нарушенной функцией печени или почек, т.к. у нихможет происходить излишнее накопление ЛС или ихметаболитов.

Нельзя одновременно применять с другими ЛС, угнетающими ЦНС (антигистаминные, снотворные, седативные, анксиолитические и другие обезболивающие препараты), алкоголем из-за высокой вероятности развития токсическихэффектов на ЦНС.

Между наркотическими анальгетиками и ингибиторами МАО возможно два типа взаимодействий. При первом типе возникает артериальная гипотония (реже - гипертония), возбуждение, потливость, мышечная ригидность, гиперрефлексия, затем может развиться гипертермия и кома с летальным исходом. Второй тип взаимодействия - усиление эффекта наркотическиханальгетиков (фентанила, морфина и кодеина).

К группе местных анестетиков относятся ЛС, которые воздействуют на нервные окончания, угнетая их болевую чувствительность. По химической природе они делятся на: Аминоэфиры:

Аминоамиды:

Местные анестетики угнетают образование электрических импульсов и их проведение по мембране аксона, вызывая обратимый блок натриевых каналов чувствительных нервных окончаний, что приводит к увеличению ихпорога возбуждения и уменьшению величины потенциала действия. Местные анестетики понижают или полностью подавляют возбудимость чувствительных нервных окончаний в слизистых оболочках при их поверхностном нанесении (свечи, спреи, растворы, гели) или подслизистом инъекционном введении. Блокада проведения импульса по нерву вызывает изменения его чувствительности в следующей последовательности: выключение болевой, температурной, поверхностной и глубокой чувствительности, а затем и моторной активности.

При системном введении некоторые местные анестетики (лидокаин, тримекаин) оказывают антиаритмическое действие, обусловенное блокадой натриевых каналов проводящей системы сердца.

Местные анестетики являются слабыми основаниями. Для клинического применения они обычно выпускаются в виде солей, поскольку это улучшает растворимость и повышает стабильность растворов. В средах организма они существуют либо в виде неионизированного основания, либо в виде катионов. Проникновение в клетку зависит от количества неионизированного ЛС, в то время как действующим веществом является ионизированная форма. В условиях воспаления число внеклеточных ионизированных форм молекул местных анестетиков увеличивается, что приводит к их более медленной диффузии в клетки. Поэтому в воспаленных тканях эффект местныханестетиков развивается медленнее или же отмечается более слабый эффект, чем в невоспаленныхтканях.

В гастроэнтерологии обычно используют формы для получения поверхностной анестезии. При этом как начало, так и окончание анестезии определяется способностью ЛС к диффузии. Эффект также находится в прямой связи с растворимостью в жирах, если при этом гидрофильность препарата достаточна, чтобы диффундировать в место действия. Прокаин сильно водорастворим, поэтому практически не всасывается с поверхности слизистых оболочек и непригоден для поверхностной анестезии. Бензокаин плохо растворим в воде, поэтому его применяют только местно. Лидокаин более водорастворим и может применяться для поверхностного обезболивания слизистых, например при проведении ЭГДС.

Аппликация местного анестетика в области с богатым кровоснабжением приводит к более быстрой его абсорбции и развитию системныхэффектов.

В ряде случаев местные анестетики вводят инъекционно в область нервных волокон, проведение по которым необходимо заблокировать. Вазоконстрикторы, например адреналин, прологнируют действие анестетиков за счет замедления ихвсасывания. Это особенно выражено для ЛС среднего и короткого действия, например прокаина, лидокаина и мепивакаина.

В печени и в плазме крови местные анестетики окисляются. Ихметаболиты выводятся с мочой. Снижение рН мочи вызывает ионизацию третичныхоснова-ний до форм, более растворимыхв воде. Последние легче выводятся с мочой, так как ихреабсорбция снижена.

Эфирные местные анестетики очень быстро гидролизуются в крови бутирилхолинэстеразой (псевдохолинестеразой). Поэтому ихпериод полувыведения в плазме обычно очень короткий, в частности, для прокаина - менее 1 минуты (табл. 22-7).

Амидные связи местных анестетиков гидролизуются микросомальными ферментами печени. В результате этого токсические эффекты амидныхместных анестетиков чаще наблюдаются у больных с нарушениями функции печени. Скорость метаболизма разных ЛС весьма вариабельна: лидокаин отличается самым коротким, а бупивакаин самым длительным периодом полувыведения.

Метаболиты местныханестетиков преимущественно выводятся почками: не более 5-10% в неизмененном виде, остальное - в виде метаболитов.

Местные анестетики ограниченно используются в гастроэнтерологии. Они применяются для местного обезболевания. Аппликацинный путь введения местных анестетиков применяется при заболеванияхпищевода, желудка, тонкого и толстого кишечников, сопровождающихся болевым синдромом. В частности, для лечения обострения язвенной болезни используются комбинации местных анестетиков и антацидов, например, гидроксид алюминия+бензокаин и др. При заболеванияхпрямой кишки (трещины, зуд, геморрой) назначают свечи, содержащие бензокаин.

При проведении диагностическихпро-цедур (гастроскопия, ректроскопия и т.д.) и проведении малыххирургических вмешательств (например, при биопсии) используется как аппликационное, так и инфильтрационное введение местных анестететиков.

Выбор местного анестетика основывается на необходимой длительности анестезии. Прокаин действует коротко; лидо-каин, мепивакаин имеет среднюю продолжительность действия; бупивакаин действует долго.

При местном применении ЛС этой группы обычно хорошо переносятся.

Практически все побочные эффекты ЛС связаны с ихсистемной абсорбцией из места введения в кровь. Если ихуро-вень в крови значительно увеличивается, то развиваются побочные эффекты, связанные с влиянием на органы и системы организма.

Абсолютным противопоказанием к применению местныханестетиков является гиперчувствительность.

Лидокаин и тримекаин не применяются при тяжелых нарушениях сердечного ритма. Амиды не применяются у больныхс печеночной недостаточностью.

С осторожностью следует применять местные анестетики во время беременности, при кормлении грудью.

Бензокаин не применяют у детей до 1 года, бупивакин, диклонин - до 12 лет.

Эффекты взаимодействия наблюдаются только при инъекционном применении местных анестетиков. Ингибиторы ферментов, метаболизирующиханестетики, такие как эритромицин, верапамил, противогрибковые ЛС, ингибиторы протеаз, могут удлинять Т_1/2 ЛС и усиливать ихдействие. Многие другие ЛС способны изменять эффект местныханестетиков (табл. 22-8).

Хорошо васывающиеся местные анестетики вызывают развитие сонливости, головокружения, зрительныхи слуховых нарушений и двигательного беспокойства.

При избыточном поступлении местных анестетиков в кровь возможно развитие судорог. Ихможно лечить малыми дозами короткодействующихбарбитуратов, например тиопенталом в дозе 1-2 мг/кг или диазепамом - 0,1 мг/кг внутривенно. Двигательный компонент судорог можно подавить короткодействующим миорелаксантом, в частности, сукцинил-холином (0,5-1 мг/кг внутривенно).

При аппликации слишком большихдоз все местные анестетики могут оказывать токсическое действие на ткань нерва.

Действие местныханестетиков на сердечно-сосудистую систему частично связано с прямым эффектом на мембраны гладкихмышц и миокарда и непрямым эффектом на вегетативные нервные волокна. Местные анестетики блокируют натриевые каналы в миокарде и этим подавляют пейсмекерную активность, возбудимость и проводимость. Все хорошо всасывающиеся ЛС уменьшают силу сердечныхсокращений и вызывают расширение артерий, что приводит к гипотензии.

Бупивакаин более кардиотоксичен, чем другие местные анестетики.

Эфирные местные анестетики метаболизируются до производных аминобензойной кислоты. Эти продукты вызывают аллергические реакции у некоторых больных. Все эфирные местные анестетики обладают перекрестной аллергической активностью.

Амиды не метаболизируются до аминобензойной кислоты, и аллергические реакции на ЛС этой группы крайне редки.

Нейротропные спазмолитики - ЛС, обладающие антихолинергическими свойствами. Они конкурентно блокируют М-холинорецепторы ГМК и существенно снижают тонус и фазические сокращения ГМК полых органов (тонус миометрия повышается). В токсических дозах М-холинолитики блокируют также Н-холинорецепторы в вегетативных ганглиях и скелетной мускулатуре. Классическим представителем М-холиноблокаторов является атропин. Активность платифиллина в 5-10 раз ниже, чем атропина. Однако в соответствующих дозах платифиллин не уступает по силе терапевтическим дозам последнего. Платифиллин обладает также прямым миотропным спазмолитическим (папавериноподобным) эффектом. Метацин, благодаря выраженному периферическому М-холинолитическому действию, сильнее атропина расслабляет ГМК желудочно-кишечного тракта. Гиосцина бу-тилбромид обладает свойствами М₁ , М₃ -холиноблокатора частично избирательного действия. В отличие от атропина скополамин в терапевтических дозах действует и на центральные М-холино-рецепторы. Небольшое Н-холинолитиче-ское (ганглиоблокирующее) действие могут оказывать платифиллин, адифенин, апрофен, арпенал, фубромеган.

Атропин и платифиллин быстро и полно всасываются. После перорального приема атропина максимальный эффект появляется через 30 мин, после в/в введения - через 2-4 мин. В крови он на 18% связывается с белками плазмы. Гиосцина бутилбромид плохо всасывается из ЖКТ и мало связывается с белками. В наибольшей концентрации он накапливается в ЖКТ, желчном пузыре и протоках, печени и почках. Прифиния бромид абсорбируется медленно, быстро выводится с желчью и мочой. Природные М-холиноблокаторы и синтетические М-холиноблокаторы центрального действия хорошо проникают через ГЭБ и накапливаются в ЦНС, М-холиноблокаторы периферического действия - плохо. Платифиллин подвергается гидролизу с образованием платинецина и платинециновой кислоты. Препараты экскретируются в активной форме и в виде метаболитов с мочой и с желчью. Атропин выводится почками на 50% (в неизмененном виде).

М-холинолитические ЛС обладают достаточно сильным спазмолитическим эффектом. Сочетание с антисекреторным действием определяет основную сферу применения М-холинолитиков - острые воспалительные заболевания желчевыводящих путей и поджелудочной железы. Важно отметить, что степень релаксации находится в прямой зависимости от предшествующего тонуса парасимпатической нервной системы.

Показания: желчная или кишечная колики, панкреатит, пилороспазм, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, рентгенологическое исследование ЖКТ.

При приеме нейротропных спазмолитиков (М-холинолитиков) нередко наблюдаются разнообразные побочные явления, что обусловлено неспецифичностью холиноблокирующего действия и неодинаковой индивидуальной переносимостью. К ним относятся сухость во рту, снижение потоотделения, мидриаз и пара-личаккомодации, нарушение сна, амнезия, гипертермия, покраснение кожи, фотофобия, жажда, повышение внутриглазного давления, тахиаритмия, атония кишечника, задержка мочи. Платифиллин оказывает меньшее нежелательное влияние на секрецию желез и функцию сердечно-сосудистой системы, чем атропин. Побочные действия платифиллина, помимо присущих атропину, могут включать развитие судорог, одышки, снижение АД (препарат вызывает возбуждение клеток спинного мозга и дыхательного центра, угнетение сосудодвигательного центра). Скопаламин дополнительно к периферическим нежелательным эффектам может воздействовать на ЦНС, вызывая нарушение памяти, сна, усталость, иногда эйфорию. Длительное назначение внутрь атропиноподобных ЛС даже в небольших дозах пациентам с нарушением барьерной функции кишечника и печени может способствовать хроническому нарушению зрения.

Глаукома, тахикардия, печеночная и почечная недостаточность, паралитический илеус, токсический мегаколон, язвенный колит, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, наличие трудноотделяемой вязкой мокроты, гипертрофия предстательной железы, беременность, психозы, миастения, работа с движущимися механизмами, вождение автомашин.

М-холиноблокаторы ослабляют действие М-холиномиметиков и антихолинэстеразных ЛС, усиливают действие трициклических антидепрессантов, барбитуратов, ганглиоблокаторов, антигистаминных ЛС. Имеется опасность нарушений сердечного ритма и проводимости при одновременном приеме клонидина, ингибиторов МАО. Адреномиметики и нитраты потенцируют повышение внутриглазного давления.

Миотропные спазмолитики - большая группа ЛС с различным механизмом действия, которые характеризуются прямым влиянием на ГМК. К сожалению, к настоящему времени не проведено достаточное число исследований, в которых бы проводилась сравнительная оценка эффективности различных ЛС с позиций медицины, основанной на доказательствах.

Благодаря избирательности фармакологического воздействия у миот-ропных спазмолитиков отсутствуют нежелательные системные эффекты, присущие холиноблокаторам.

Известно, что ГМК ЖКТ имеют α₁ -адренорецепторы, функционально связанные с Na+ -каналами, внутриклеточным депо Са²+ и К+ -каналами. Блокаторы Na+ -к a -налов делают невозможным пополнение депо внеклеточным Са²+ . При активации α₁ -адренорецепторов депо Са²+ опустошается, но быстро заполниться снова не может. Соответственно, выход К⁺ из клетки кратковременен, и постоянного расслабления ГМК не происходит.

Мебеверин (производное вератровой кислоты) снижает проницаемость мембраны ГМК для внеклеточного Na⁺ и, как следствие, подавляет вхождение ионов кальция в клетку через "медленные" кальциевые каналы. Кроме того, он ингибирует ФДЭ.

Эффективность блокаторов кальциевых каналов, традиционно применяемых в кардиологической практике, в лечении спастических абдоминальных болей достаточно низкая. Показано, что нифедипин оказывает заметный спазмолитический эффект лишь в дозе 0,02 г. Однако при этом высока вероятность развития артериальной гипотонии. Верапамил оказался неэффективным в лечении моторных расстройств ЖКТ.

Применение пинаверия бромида и оти-лония бромида безопасно (отсутствуют нежелательные системные явления со стороны сердечно-сосудистой системы) и эффективно. Антиспастический эффект этих ЛС менее мощный и быстрый, чем у М-холиноблокаторов.

Молекулы нитратов - нитроглицерина, изосорбида динитрата - взаимодействуя с SH -группами специфических рецепторов образуют нитрозотиолы, при денитрации которых под действием цитохрома Р450 образуется оксид азота ( NO ). Последний активирует гуанилатциклазу, стимулирующую образование цГМФ из ГТФ в клетке. ЦГМФ обусловливает расслабление ГМК.

Нитраты вызывают расслабление гладких мышц желчных путей, пищевода, эзо-фагального сфинктера и сфинктера Одди, мочеточника, матки, бронхов. Данные ЛС снижают периферическое венозное и артериальное сопротивление, вызывая снижение потребности сердца в кислороде и уменьшая работу сердца. Расширение коронарных сосудов приводит к улучшению кровотока в зоне ишемии и купированию приступов стенокардии.

Регулярный прием нитратов, особенно длительно действующих, может привести к развитию толерантности к ним.

Представляют собой производные изо-хинолина.

После приема внутрь мебеверин подвергается пресистемному метаболизму и не обнаруживается в плазме. Экскретиру-ется с мочой и в небольшой степени с желчью в виде продуктов гидролиза. Выводится из организма в течение 24 ч.

Показаниями к применению служат СРК (боли и чувство неполного опорожнения прямой кишки), функциональные нарушения со стороны желчевыводящих путей, лечение вторичных спазмов, обусловленных органическим заболеванием ЖКТ.

Противопоказаниями служат гиперчувствительность, порфирия, беременность. Ограничение к применению - управление машинами и механизмами.

Головокружение, головная боль, снижение концентрации внимания, диарея, запор, кожная сыпь. При назначении блокаторов Na +-каналов, как правило, не наблюдается развития гипотонии ЖКТ.

ЛС этой группы действуют местно на протяжении всего кишечника с преимущественным воздействием на нижние его отделы, селективно блокируют кальциевые каналы внешней мембраны ГМК ЖКТ для Ca² +, что уменьшает поступление Са²+ из интра- и экстрацеллюлярного пространства. Это сопровождается снижением перистальтики выходного отдела желудка и толстой кишки, снижением антиперистальтики желудка и уменьшением рефлюкса, а также релаксацией привратника.

Только 10% дозы пинаверия бромида и около 5% дозы отилония бромида абсорбируется в кишечнике. Максимальная концентрация в крови достигается через 1 ч. В значительной степени связываются с белками плазмы. Выводятся в основном с желчью, незначительная часть - с мочой. Экскреция отилония бромида длительная.

Показаниями служат СРК (боли и чувство неполного опорожнения прямой кишки), функциональные нарушения со стороны желчевыводящих путей, лечение вторичных спазмов, обусловленных органическим заболеванием ЖКТ. Также используются для премедикации при проведении эндоскопических исследований (ЭГДС, колоноскоппи и ректоскопии).

Возможны запоры, тошнота.

Противопоказанием является гиперчувствительность. С осторожностью назначают при глаукоме. Ограничение к применению - беременность, кормление грудью.

Нитроглицерин быстро и достаточно полно абсорбируется со слизистых оболочек полости рта и ЖКТ. При сублингвальном приеме быстро всасывается и поступает в системный кровоток, где за короткое время создает концентрации, достаточные для оказания терапевтических эффектов. Однако из-за высокой активности ферментов печени концентрация нитроглицерина быстро снижается, что сильно ограничивает продолжительность его действия. Пролонгированные лекарственные формы нитроглицерина для приема внутрь имеют более длительное действие благодаря регулируемому высвобождению ЛС из лекарственной формы. Он диффундирует в ГМК, где трансформируется в NO , который имеет очень короткий период полуэлиминации - всего 3-5 с. Промежуточными метаболитами являются ди- и моноглицерины, проявляющие фармакологическую активность, конечным - глицерин. Метаболиты экскретируются в основном почками. Часть метаболитов выделяется легкими с выдыхаемым воздухом.

Действие изосорбида динитрата при приеме внутрь развивается приблизительно через 30 минут, при сублингвальном приеме - через 2-5 мин. Длительность действия - до 4-6 чв обычных таблетках и до 12 чв пролонгированных лекарственных формах. Биодоступность изосорбида динитрата при сублингвальном приеме равна 31-59%, при приеме внутрь - 20-25%. После абсорбции из ЖКТ изосорбида динитрат подвергается интенсивной биотрансформации при первом прохождении через печень. Его основными активными метаболитами являются изосорбида-5-мононитрат и изо-сорбида-2-мононитрат. В ГМК образуется NO. T_1/2 составляет для изосорбида-5-мононитрата 5 ч, для изосорбида-2-мононитрата - 2,5 ч. Метаболиты экскретируются в основном с мочой.

Купирование острых приступов боли, связанных с дисфункцией сфинктера Одди. Диффузная и гипермоторная дискинезии пищевода. Профилактика развития панкреатита как осложнения эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии.

Головная боль, головокружение, ощущение распирания головы, сердцебиение, гипотония, коллапс, ортостатическая гипотензия, метгемоглобинемия, парадоксальные эффекты (ишемия миокарда).

Гиперчувствительность,?? гипотония, коллапс, кровоизлияние в мозг, ишемия головного мозга, повышение внутричерепного давления, токсический отек легких, выраженный аортальный стеноз, закрытоугольная форма глаукомы.

Усиливают гипотензивный эффект вазо-дилататоров, антиадренергических ЛС, ингибиторов МАО, этанола, хинидина, новокаинамида.

Дротаверин и папаверин являются ингибиторами ФДЭ IV типа и антагонистами кальмодулина. Дротаверин отличается высокой избирательностью действия (в отношении IV типа изофермента ФДЭ). Селективность действия на ГМК ЖКТ в 5 раз выше, чем у папаверина. Показано, что дротаверин уменьшает вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и предотвращает тромбообразование.

Папаверин имеет меньшую избирательность действия в отношении ФДЭ IV типа.

Бенциклан обладает свойствами неселективного ингибитора ФДЭ и оказывает не только спазмолитический, но и выраженный сосудорасширяющий эффект.

При приеме внутрь дротаверина биодоступность близка к 100%. Период полуабсорбции - 12 мин. Легко проходит гисто-гематические барьеры. Не проникает в ЦНС. Обладает быстрым и выраженным спазмолитическим действием. Экскретируется почками.

Папаверин быстро и полно всасывается при любом способе введения. В плазме крови связывается с белками. Легко проходит гистогематические барьеры. В печени подвергается биотрансформации, Т_1/2 - 0,5-2 ч. Экскретируется почками (в основном, в виде метаболитов). Эффективность снижается при курении.

Бенциклан при приеме внутрь быстро и почти полностью адсорбируется. Интенсивно биотрансформируется. Cmax после однократного приема достигается в течение 3 ч, Т_1/2 - 6 ч. 97% экскретиру-ется с мочой в виде неактивных метаболитов.

Показаниями к назначению дротаверина и папаверина служат спазмы кардии и привратника, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, желчная и кишечная колики, функциональные расстройства со стороны ЖКТ. ЛС эффективны при длительном применении с целью обеспечения стабильного спазмолитического эффекта. Бенциклан применяется при нарушениях моторики ЖКТ на фоне органических и функциональных расстройств, тенезмах.

При приеме дротаверина возможно чувство жара, головокружения, аритмии, гипотензия, потливость. Передозировка угрожает развитием атриовентрикулярной блокады, остановки дыхания.

Папаверин может вызывать атриовентрикулярную блокаду, желудочковую эксрасистолию, артериальную гипотензию, запоры, сонливость, нарушение функции печени, эозинофилию, двоение в глазах.

Побочные эффекты бенциклана - сухость во рту, тахикардия, тремор.

Противопоказаниями для назначения дротаверина служат гиперчувствительность, глаукома. Ограничения к применению: аденома предстательной железы, выраженный атеросклероз коронарных артерий.

Противопоказания для папаверина - гиперчувствительность, атриовентрикулярная блокада, глаукома, нарушение функции печени, пожилой возраст, детский возраст (до 6 месяцев), риск гипертермии.

Противопоказания для применения бенциклана - гиперчувствительность, пароксизмальная тахикардия.

Дротаверин усиливает, особенно при в/в введении, эффект других спазмолитиков, особенно М-холиноблокаторов, усугубляет гипотензивный эффект трициклических антидепрессантов, хинидина, новокаинамида, снижает спазмогенную активность морфина, противопаркинсонические эффекты леводопы. Фенобарбитал усиливает спазмолитическое действие дротаверина.

Папаверин ослабляет эффект допегита.

Бенциклан усиливает эффект седатив-ных ЛС и средств для наркоза. Применение совместно с симпатомиметиками повышает вероятность развития тахиаритмии.

Терапевтическое действие инфликси-маба было подтверждено в нескольких контолируемых исследованиях.

Первое слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование инфликсимаба включало 108 пациентов с болезнью Крона в стадии умеренно выраженного и тяжелого обострения. Большинство пациентов были рефрактерны к другой терапии. На первом этапе все пациенты получили либо инфузию инфликсимаба 5, 10 или 20 мг/кг массы тела, либо плацебо.Результаты были более чем впечатляющими.В конце 4 недели общий ответ на препарат был 64% в сравнении с 17% при плацебо, а частота наступления ремиссии составила 33% (при плацебо лишь 4%). Доза 5 мг была достоверно более эффективной. Частота наступления ремиссии при дозе 5 мг составила 48%, а эффективность ЛС - 81%, эти данные не отличались достоверно от эффекта приема 10 и 20 мг.Таким образом, можно предположить наличие дозонезависимого эффекта, однако необходимо большее количество обследуемых, для того, чтобы сделать окончательный вывод.Тем не менее на основании исследований очевидно, что доза 5 мг является не только разрешающей, но и наиболее эффективной дозой.В связи с этим стандартной используемой на сегодняшний момент дозой является 5 мг.

При лечении болезни Крона с образованием свищей инфликсимаб вводят в разовой дозе 5 мг/кг, повторное введение производят через 2 недели и 6 недель после первого ведения.

При необходимости проведения повторного курса лечения в случае рецидива заболевания инфликсимаб может быть снова назначен в течение 14 недель после введения последней дозы.

Другим контролируемым исследованием инфликсимаба было изучение эффекта при лечении фистул при болезни Крона.94 пациента с 1 или несколькими дренируемыми энтерокожными фистулами, резистентными к использованию других ЛС, получили 3 инъекции инфликсимаба в дозе 5 или 10 мг на кг массы тела или плацебо на 2 и 6 неделе. У 62% пациентов, получивших препарат, закрылась по меньшей мере половина фистул, у 46% закрылись все фис-тулы.Эффект плацебо составлял только 26% и 13% соответственно.Доза 5 мг оказалась наиболее эффективной: частота закрытия более половины фистул составила 68%, а частота закрытия всех фистул - 55%.Средняя продолжительность закрытия фистул была от 2 до 3 месяцев.

При клинических исследованиях инфликсимаба нежелательные явления отмечались у 57% больных, получавших ЛС, и у 36% больных, получавших плацебо.

При введении инфликсимаба возможно развитие острых аллергических реакций и аллергических реакций замедленного типа.Время их возникновения различно.Острые аллергические реакции могут развиваться в течение 2 ч после введения, обычно наступают после первого или второго введения ЛС и могут быть связаны со скоростью введения. При их появлении во время инфузии скорость введения ЛС следует уменьшить вплоть до полной остановки; инфузию возобновляют с меньшей скоростью и только после исчезновения признаков реакции.Слабые и транзиторные проявления не требуют медикаментозной терапии или прерывания введения ЛС, тогда как реакции средней тяжести и тяжелые требуют симптоматического лечения и прекращения инфузии.Некото-рые из реакций были описаны как ана-филактические.Во время введения оборудование и медикаменты для экстренного лечения (антигистаминные ЛС, кор-тикостероиды, адреналин, парацетамол) должны быть готовы для немедленного применения.Для предотвращения подобных реакций больному перед началом инфузии можно ввести антигистаминное ЛС и парацетамол.

У некоторых больных возможно образование антител к инфликсимабу, которые в редких случаях вызывают развитие тяжелых аллергических реакций. При отсутствии толерантности к мето-трексату или к другим иммунодепрес-сантам нестероидной структуры (например, азатиоприну, 6-меркаптопурину) и прерывании их приема до или во время применения инфликсимаба повышается риск образования этих антител.При развитии тяжелых реакций следует назначить симптоматическую терапию и прекратить применение инфликсимаба.

Реакции повышенной чувствительности замедленного типа наблюдались с высокой частотой (25%) при болезни Крона после назначения повторного лечения через 2-4 ч после первичного.Они характеризовались развитием миалгии и/или артралгии с лихорадкой и/или сыпью.У некоторых больных также развивались зуд, отек лица, губ, кистей, дисфагия, сыпь типа крапивницы, фарингит, головная боль.Больных следует предупредить о том, что при развитии указанных симптомов необходимо обратиться к врачу.

Беременность и лактация

Инфликсимаб не рекомендуется назначать при беременности, поскольку он может влиять на развитие иммунной системы плода. Женщины детородного возраста в период лечения инфликсимабом и в течение по крайней мере 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли инфликси-маб с грудным молоком у человека.При необходимости применения ЛС в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.Возобновление грудного вскармливания разрешается не ранее, чем через 6 мес после окончания лечения.

До начала терапии инфликсимабом пациентов следует тщательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного про-цесса .Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в т.ч. необходимо выяснить, имелось ли заболевание туберкулезом у больного в прошлом, были ли контакты с больными ту-беркулезом.Кроме того, необходимо оценить целесообразность проведения скрининг-тестов (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба).При этом следует учитывать, что у тяжелых больных и больных с иммуносупрессией может быть получена ложно-отрицательная туберкулиновая проба.При выявлении латентного туберкулеза следует принять меры, чтобы не допустить активизации процесса, а также следует оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска применения препарата у этой категории пациентов.

Пациента следует проинформировать о необходимости во время терапии соблюдать настороженность в отношении симптомов возможного туберкулезного процесса, таких как постоянный кашель, потеря массы тела, незначительно повышенная температура тела.

Относительный дефицит ФНО-α,вызванный анти-ФНО терапией, может инициировать развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных больных.Если у больного появятся симптомы, напоминающие волчаночный синдром (стойкая сыпь, лихорадка, боль в суставах, утомляемость) и при этом будут определяться антитела к ДНК, лечение должно быть прекращено.При соответствующей терапии указанные симптомы, как правило, исчезают.

Специальные исследования эффективности и безопасности применения инфликсимаба у больных пожилого возраста, а также у пациентов с заболеваниями печени и почек, не проводились.

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба у детей и подростков в возрасте до 17 лет с болезнью Крона, не изучены.До получения соответствующих данных следует избегать применения инфликсимаба в этой возрастной группе.

Глюкокортикостероиды не оказывают существенного влияния на фармакоди-намику инфликсимаба.

У пациентов с ревматоидным артритом одновременное применение метотрексата снижает образование антител к инфликсимабу и повышает концентрацию последнего в плазме.

Данные о взаимодействии между инфликсимабом и другими ЛС отсутствуют.

Основным молекулярным механизмом, лежащим в основе биологической активности ГК, является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, а также негеномные эффекты, дающие о себе знать при использовании высоких доз ЛС. Стероиды путем диффузии проникают в цитоплазму клетки и взаимодействуют с цитозольными ГК-рецепторами. Образовавшийся комплекс "гормон-рецептор" перемещается в виде димера в ядро, где связывается с ко-активирующими молекулами и чувствительным элементом генов (геномный эффект). Под влиянием ГК в клетках активируются процессы образования белков, обладающих противовоспалительным эффектом:

Установлено, что гормон-рецепторные комплексы взаимодействуют с факторами транскрипции, которые активируются под влиянием медиаторов воспаления, оксидантов и вирусов (внегеномный эффект). Итогом этого является торможение транскрипции "воспалительных" генов (транс-репрессия). Последнее, в свою очередь, уменьшает образование в клетках следующих белков и пептидов:

За счет влияния на продукцию про- и противовоспалительных медиаторов, глюкокортикоиды стабилизируют лизо-сомальные мембраны, снижают капиллярную проницаемость, что объясняет их выраженный эффект на эссудативную фазу воспаления. Стабилизация лизос-мальных мембран приводит к ограничению выхода различных протеолитических ферментов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные процессы в тканях, уменьшая воспалительные реакции. ГК способны выражено подавлять пролиферативную фазу воспаления, угнетая размножение фибробластов и их активность в отношении синтеза коллагена, и склеротических процессов в целом.

Иммунодепрессивный эффект ГК зависит от избирательного торможения функции и развития иммунокомпетентных лимфоидных клеток. Под влиянием ГК происходит уменьшение размеров лимфоидных органов, торможение образования средних и малых лимфоцитов тимуса, угнетения образования антител и иммунных комплексов.

За счет непосредственного взаимодействия с ДНК стероиды могут оказывать неблагоприятное действие на многие виды обмена веществ: углеводный, белковый, жировой, водно-электролитный. Данные ЛС изменяют функции сердечно-сосудистой системы, ЦНС, оказывают влияние на функции скелетной мускулатуры и форменных элементов крови. Влияние стероидов на обмен веществ лежит в основе развития большинства нежелательных реакций на них (см. "Побочные эффекты"). Поэтому одним из направлений дальнейшего совершенствования этого класса ЛС является создание ГК с преимущественно внегеномным механизмом действия. Вероятно, это позволит повысить их безопасность и уменьшить потенциальную возможность развития системных побочных эффектов.

Одной из особенностей ГК является развитие резистентности.

Полная устойчивость к действию стероидов наблюдается редко (1: 1000 больных). Чаще встречается относительная резистентность, при которой у больных отмечается снижение чувствительности к данным ЛС, что требует их назначения в высоких дозах.

Механизмы развития устойчивости к действию стероидов изучены пока недостаточно. Первичная резистентность встречается относительно редко. Она характеризуется снижением числа глюко-кортикоидных рецепторов в различных клетках. У больных, как правило, отсутствуют побочные эффекты действия стероидов. Причины ее неясны, не исключена роль генетических факторов.

Значительно чаще встречается вторичная (приобретенная) резистентность к глюкокортикостероидам. Она имеет локальный характер, т.е. наблюдается в зоне воспаления. Предполагается, что резистентность этого типа возникает в результате избыточной продукции провос-палительных цитокинов. Вероятными молекулярными механизмами ее развития являются нарушение транслокации комплексов "гормон-рецептор" из цитоплазмы в ядро и взаимодействие с ДНК. Другими вероятными механизмами приобретенной резистентности являются связывание комплекса "гормон-рецептор" с факторами транскрипции (например, АР-1), фосфорилирование стероидных рецепторов, вызываемое р38 митоген-индуцированной протеинкина-зой ( p 38 МАПК), снижение активности деацетилазы гистонов.

В гастроэнтерологии используются как системные, так и местные ГК.

При приеме внутрь ГК быстро и полно всасываются на уровне тощей кишки. Максимальная концентрация в крови создается примерно через 0,5-1,5 ч.

При местном применении системная абсорбция ГК составляет в среднем 5%.

ГК связываются с белками плазмы: а) с α₁ -глобулином (транскортином), образуя с ним комплексы, не проникающие в ткани, но создающие депо этих гормонов; б) с альбуминами, образуя с ними комплексы, проникающие в ткани. Биологически активны только свободные ГК. Они быстро выводятся из плазмы, легко проникают через гистогематические барьеры, в том числе гематоэнцефалический, плацентарный и в грудное молоко, накапливаясь в тканях, где сохраняют активность значительно дольше. На 25-35% свободные ГК депонируются эритроцитами и лейкоцитами. Если гидрокортизон связывается с транскортином на 80-85%, с альбуминами - на 10%, то синтетические ГК связываются с белками на 60 (до 70)%, т.е. их свободная фракция, которая хорошо проникает в ткани, значительно больше. Этим объясняется более высокая противовоспалительная активность этих ЛС по сравнению с природными соединениями. ГК подвергаются биотрансформации в печени, частично в почках и других тканях, в основном путем конъюгации с глюкуронидом или сульфатом. Введение в структуру стероидного ЛС ионов галогенов - фтора или хлора - замедляет метаболизм препаратов и удлиняет их Т_1/2 . Выводятся ГК преимущественно почками, путем клубочковой фильтрации и на 80-90% реабсорбируются в канальцах. От 3 до 20% дозы экскретируется в неизмененном виде. Небольшая часть (в среднем 0,025%) дозы внутривенно введенного преднизолона выделяется с материнским молоком. При этом снижение концентрации глюкокортикоида в грудном молоке происходит быстрее, чем в сыворотке крови. Период полувыведения (табл. 25-2) из плазмы (Т_1/2 ) гидрокортизона составляет 60-90 мин, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона - 180-200 мин, триамцинолона и флюокортолона - 210 мин, дексаметазона, бетаметазона и - 190-300 мин. Т.е. элиминация синтетических глюкокортикоидов, особенно фторированных, происходит медленнее и они оказывает большее противовоспалительное, но и большее угнетающее действие на кору надпочечников. Период полувыведения из тканей гидрокортизона составляет 8- 12 ч, преднизона, преднизолона, метилпред-низолона - 12-36 ч, триамцинолона и флюокортолона - 24-48 ч, дексаметазона, бетаметазона и - 36-54 (до 72 ч). См. табл. 25-2.

ГК применяются в гастроэнтерологии в первую очередь как противовоспалительные и иммунносупрессивные ЛС.

ГК в качестве противовоспалительных препаратов применяют при неспецифическом язвенном колите (НЯК) и болезни Крона для купирования обострения. Препаратами выбора являются преднизолон (0,75-1 мг/кг массы тела/сут) или метилпреднизолон, так как они имеют короткий период полувыведения из плазмы, что позволяет моделировать физиологический суточный ритм секреции ГК. Эти ЛС наиболее близки по химической структуре к кортизолу и оказывают наименьшее (после гидрокортизона) угнетающее действие на функцию коры надпочечников. По сравнению с гидрокортизоном, они обладают более сильными противовоспалительными и менее выраженными минералокортикоидными свойствами (табл. 1). В последнее время для лечения болезни Крона с поражением илеоцекальной области стали применять будесонид, ГК со средней продолжительностью действия (Т_1/2 - 2 ч.) Препарат используется в виде капсул, растворяющихся в кишечнике. Препараты длительного действия (триамци-нолон, дексаметазон, бетаметазон) не позволяют имитировать естественный суточный ритм секреции кортизола и приводят к более быстрому угнетению коры надпочечников, а также вызывают большее число побочных эффектов.

При тяжелом течении заболеваний, сопровождающимся лихорадкой, анорек-сией, анемией и нарушением трофического статуса, должны использоваться более высокие дозы преднизолона - от 60 до 100 мг в день. Следует иметь ввиду, что основные осложнения язвенного колита и болезни Крона могут развиться несмотря на проведение ГК-терапии, и что ГК могут маскировать признаки и симптомы осложнений, таких как перфорация кишки и перитонит.

При геморрое ГК используются местно (флуокортолон, преднизолон, гидрокортизон). Обычно они входят в состав комплексных ЛС, выпускаемых в форме ректальных свечей. Показанием к применению ГК служит выраженный воспалительный синдром, резистентный к другим средствам лечения.

Использование ГК при лечении заболеваний печени до сих пор остается предметом изучения. Назначение ГК возможно только после лабораторной верификации диагноза. ЛС безусловно показаны при аутоиммунном гепатите, т.к. обладают не только противовоспалительным, но и иммуносупрессивным действием, т.е. в данной клинической ситуации применение ГК патогенетически обоснованно. Лечение преднизолоном вызывает клинико-гистологическую ремиссию почти у 80% этих больных. Контроль за эффективностью терапии проводят по снижению уровней сывороточных ферментов. При биллиарном циррозе ГК считают показанными только при неэффективности других методов терапии. Роль ГК в лечении алкогольного гепатита полностью не определена. Результаты ряда исследований показывают, что у тяжелых больных без признаков острого желудочно-кишечного кровотечения назначение преднизолона (40 мг/день в течение четырех недель) может оказать положительное влияние на течение заболевания. В остальных случаях применение ЛС не оправдано При вирусных гепатитах, особенно в период обострения, назначение ГК противопоказано. Из-за иммуносупрессив-ного эффекта ЛС способны привести к прогрессированию заболевания и тем самым ухудшить состояние больного. Единственная ситуация, когда применение ГК может быть в исключительных случаях оправдано при остром вирусном гепатите - тяжелое течение болезни с выраженной интоксикацией и печеночно-клеточной недостаточностью, резистентное к другим методам терапии

Абсолютных противопоказаний нет, за исключением повышенной чувствительности к ЛС.

Относительные противопоказания следующие.

ГК должны применяться с осторожностью при активной или латентной пептической язве, артериальной гипертензии, диабете, остеопорозе, глаукоме, миастении и психических заболеваниях.

У больных с гипотиреоидизмом, циррозом печени, гипоальбуминемией, а также у пациентов пожилого и старческого возраста действие ГК может усиливаться.

Введение живых вакцин противопоказано пациентам, принимающим высокие дозы кортикостероидов. При введении инактивированных вирусных или бактериальных вакцин больным, получающим большие дозы ГК, может быть затруднена выработка антител. У детей и взрослых, принимающих ГК, детские инфекции (корь, ветряная оспа и др.) вследствие подавления иммунитета могут иметь очень тяжелое течение. В случае заражения рекомендуется введение иммуноглобулинов.

Применение ГК при открытой форме туберкулезного процесса должно быть ограничено случаями скоротечного и рассеянного туберкулеза, в которых кор-тикостероиды используются в сочетании с противотуберкулезной химиотерапией. При энтеробиозе ГК, вследствие снижения иммунитета, могут вызвать обширную миграцию личинок паразитов.

При назначении ГК во время беременности должен быть учтен ожидаемый лечебный эффект и отрицательное воздействие на плод, поскольку применение ГК может приводить к нарушению роста плода, некоторым дефектам развития (волчья пасть), атрофии коры надпочечников у плода (в III триместре беременности), что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного.

Матерям, принимающим ГК, необходимо прекратить грудное вскармливание.

ГК могут взаимодействовать с множеством ЛС (табл. 25-3).