САРКОМЫ МЯГКИХ ТКАНЕЙ

В действующей классификации критерий размера опухоли варьирует в зависимости от анатомической локализации.

Первичная опухоль (pT): конечности, туловище и забрюшинное пространство

Первичная опухоль (pT): голова и шея

Первичная опухоль (pT): органы грудной и брюшной полости

В 8‑й редакции классификации TNM критерий глубины больше не используется из‑за ограниченного влияния на прогноз. В предыдущих изданиях глубина расположения опухоли оценивалась относительно той или иной фасции конечности или туловища. Поверхностные образования определялись как лишенные любого вовлечения поверхностной окружающей мышечной фасции конечности или туловища. Для стадирования все забрюшинные и висцеральные новообразования расценивались как глубокие.

Метастазы СМТ взрослых в лимфатических узлах редки, но, когда встречаются, делают прогноз крайне неблагоприятным. Наличие позитивных лимфатических узлов (N1) в отсутствие отдаленных метастазов классифицируется как IIIВ стадия. Клинически или патоморфологически негативные лимфоузлы должны обозначаться как N0; характеристика Nx использоваться не должна.

Региональные лимфатические узлы (pN)

Аналогичный принцип должен применяться при рестадировании в случае рецидива саркомы. В таких заключениях необходимо точно указывать, имеетcя ли первичная опухоль или рецидив ранее пролеченного новообразования. По возможности, следует указывать предполагаемый этиологический фактор, например, радиация, врожденные или приобретенные генетические синдромы.

Для идентификации особенных случаев TNM или pTNM классификаций используются суффикс “m” и префиксы “y” и “r” . Они указывают на то, что случай нуждается в отдельном анализе.

Суффикс “m” указывает на наличие множественной первичной опухоли одной локализации и записывается в круглых скобках: pT (m) NM.

Префикс “y” обозначает те случаи, когда стадирование проводится во время или после комплексного лечения. Категория “y” не оценивает опухоль до лечения.

Префикс “r” указывает на рецидивную опухоль после документированного безопухолевого интервала и обозначается как rTNM.

рМх и рМ0 (отсутствие отдаленных метастазов) не несут значимой информации для клиницистов и статистиков и иногда могут создать путаницу в стадировании.

Опухоль, оставшаяся у пациента после терапии (например, хирургическая резекция), обозначается как категория R и классифицируется следующим образом:

Для хирургов R классификация может быть полезна с точки зрения оценки полноты хирургической эксцизии. Для патологов R классификация значима для оценки статуса края резекции макропрепарата. Опухоль, вовлекающая край резекции при патоморфологическом исследовании, может быть обозначена как остаточная и классифицирована как макроскопическая или микроскопическая согласно находкам в краях резекции.

За исключением эпителиоидной и светлоклеточной СМТ, метастазы других СМТ в региональных лимфатических узлах редки. Обычно нет необходимости тщательно исследовать лимфатические узлы. Наличие метастазов в региональных лимфатических узлах имеет прогностическое значение и должно быть указано. Согласно 8‑й редакции классификации TNM, для СМТ, локализующихся на теле, конечностях и в забрюшинном пространстве, N1M0 заболевание должно быть расценено как стадия IIIB, а не стадия IV.

Расстояние от опухоли до краев резекции указывается в сантиметрах. Рекомендуется исследовать края резекции, если расстояние до опухоли составляет менее 2 см. Несмотря на то, что нет полного согласия по этому вопросу, рекомендуется специфицировать локализацию и расстояние до краев резекции менее 2 см. Если в образце ткани присутствует не пораженная опухолью кость или опухоль находится на расстоянии более 2 см от края резекции, костный мозг может быть выскоблен и обозначен как край резекции.

Включает инвазию в лимфатические узлы и микрососуды. Согласно AJCC / UICC, лимфососудистая инвазия не затрагивает категорию Т, отражающую местное распространение опухоли, если это не включено в определение категории Т.

Хотя согласие по оценке патоморфоза СМТ не достигнуто, должны предприниматься попытки для измерения эффекта неоадьювантной терапии, особенно в исследовательских целях. Терапевтический эффект выражается как видимый процент некротизированной опухолевой ткани от общей опухолевой массы. Для исследования выбираются образцы неразжиженной опухолевой ткани. Как минимум один образец некротизированной опухолевой ткани (всегда на границе с видимой опухолью) должен быть взят на исследование для верификации некроза, поскольку макроскопически похожий вид могут иметь участки миксоматоза.

СМТ диагностируются с помощью биопсии. Тип биопсии зависит от размера опухоли и её расположения. Могут быть использованы следующие типы биопсии:

В тщательном планировании биопсии должны участвовать хирург и врач отделения лучевой диагностики, который использует медицинские изображения для постановки диагноза. Поскольку диагноз зачастую морфологически трудно интерпретируется, образцы тканей должны быть исследованы патологоанатомом, имеющим опыт диагностики СМТ. Для визуализации СМТ используют различные тесты, такие как:

Протокол патологоанатомического исследования новообразования мягких тканей должен содержать следующую информацию:

3.1.1. Лечение СМТ I стадии может включать следующее:

3.1.2. Лечение СМТ II и III стадий без распространения на регионарные лимфатические узлы может включать следующее:

3.1.3. Лечение СМТ III стадии с распространением на регионарные лимфатические узлы может включать следующее:

3.1.4. Лечение СМТ IV стадии может включать следующее:

3.1.5. Лечение рецидивирующей СМТ может включать следующее:

Хирургическое лечение СМТ тканей является основным, когда речь идет о местном процессе. Достижение высоких показателей выживаемости возможно только при использовании хирургического этапа. Опухоли до 5 см могут быть излечены только оперативным вмешательством. Опухоли бóльших размеров подлежат хирургическому удалению после индукционной (предоперационной) терапии. Оперативное вмешательство является обязательным этапом многокомпонентной терапии высоко злокачественных местнораспространенных СМТ.

Лучевая терапия в комбинации с операцией необходима при высоком риске рецидива для улучшения локального контроля. При локализованных СМТ конечностей и туловища при наличии показаний к ЛТ предпочтительна неоадъювантная ЛТ. Операция на первом этапе с адъювантной ЛТ предпочтительна при осложненном течении заболевания (боль, распад опухоли, кровотечение) и при высоком риске послеоперационных осложнений (опухоль > 10 см, близость опухоли к коже, расположение опухоли на нижних конечностях, курение, диабет, сопутствующие заболевания сосудов, ожирение). Адъювантную ЛТ начинают через 4–6 недель после операции и при условии заживления послеоперационной раны. ЛТ не показана при низком риске рецидива: поверхностная опухоль ≤ 5 см, G1, удаление опухоли с широким краем резекции (≥ 1 см). При ретроперитонеальных саркомах ЛТ не должна применяться рутинно. При высоком риске рецидива предпочтительна неоадъювантная ЛТ. Адъювантная ЛТ при ретроперитонеальных СМТ не рекомендована. При нерезектабельной опухоли или при отказе от операции возможно проведение самостоятельной ЛТ. Целевые объемы и дозы соответствуют неоадъювантной ЛТ с дополнительным бустом (одновременным или последовательным) до суммарной дозы не менее 63 Гр.

Схему лечения и последовательность методов междисциплинарная команда, включающая хирурга, химиотерапевта, морфолога и радиотерапевта; учитываются параметры опухоли и ее локализация, морфологический подтип и G, коморбидный статус пациента, возможность радикального удаления без тяжелого функционального и косметического дефекта, риск послеоперационных осложнений, возможность повторной операции в случае рецидива.

С целью радиосенсибилизации могут применяться физические (гипертермия) факторы и / или ХТ. В связи с отсутствием стандартных схем радиосенсибилизация может применяться в рамках клинических исследований в центрах, располагающих необходимым оборудованием и опытом лечения СМТ.

В связи с низким риском регионарного метастазирования профилактическое облучение регионарных лимфатических узлов не проводится.

Решение о проведении неоадъювантоной и адъювантной ХТ при локализованных саркомах мягких тканей должно быть принято мультидисциплинарным консилиумом в референсных саркомных центрах. Основными показаниями являются высокозлокачественный и чувствительный к ХТ морфологический тип саркомы, высокий риск метастазирования и рецидива, размеры и локализация опухоли. Предоперационная ХТ увеличивает вероятность выполнения хирургического этапа в объеме R0, улучшает выживаемость до прогрессирования и качество жизни пациента. Проведение неоадьювантной ХТ предполагает корректную оценку эффекта терапии с помощью МРТ, ПЭТ‑КТ в процессе лечения и оценку степени лечебного патоморфоза в послеоперационном материале. Такая поэтапная оценка эффективности позволяет максимально корректно оценить ответ на терапию и при необходимости сменить режим лечения. У пациентов с незначительным ответом на неоадювантную ХТ прогноз заболевания становится менее благоприятным. Поэтому им необходимо проводить операцию на более ранних этапах лечения либо использовать альтернативные режимы системного лечения, основываясь на клинических данных.

При саркомах мягких тканей конечностей и туловища III стадии, головы и шеи больше 4 см (в отдельных случаях от 2 до 4 см) неоадъювантная ХТ включает 4 курса по схеме «доксорубицин + ифосфамид». Рекомендована эскалация доз и поддержка Г‑КСФ при высоком риске местного рецидива и отдаленного метастазирования, а также ECOG 0–1. Исключением для данной комбинации являются отдельные гистологические типы, например, рабдомиосаркома (табл. 4). При наличии противопоказаний к двухкомпонентной ХТ (возраст старше 65 лет, сопутствующие заболевания, ECOG 2) возможно проведение 2–4 курсов монотерапии доксорубицином. При лечебном патоморфозе III степени и выше рекомендовано проведение 2–4 курсов по прежней схеме. При лечебном патоморфозе < III степени или R1, рекомендовано проведение ЛТ в комбинации с ХТ второй линии или без нее. При отсутствии предоперационной терапии сарком высокого риска рекомендовано проведение адъювантной терапии, включающей ЛТ и / или ХТ. Адъювантно проводится суммарно 6 курсов по схеме «доксорубицин + ифосфамид» с эскалацией доз при высоком риске местного рецидива и отдаленного метастазирования. При наличии противопоказаний к двухкомпонентной ХТ рекомендовано проведение 6 курсов монотерапии доксорубицином. Выбор схемы периоперационной ХТ представлен в табл. 2, а режимы представлены в табл. 4.

Для пациентов с забрюшинными саркомами проведение предоперационной ХТ может быть рассмотрено при невозможности выполнения радикального хирургического лечения на первом этапе. Сокращение размеров опухоли, увеличение выраженности псевдокапсулы, снижение степени васкуляризации — все эти цели могут быть достигнуты у определенного процента пациентов в результате предоперационной ХТ. Адъювантная ХТ может быть рекомендована при саркомах высокого риска.

Применение отдельных вариантов лекарственной терапии, в частности регионарной изолированной перфузии, термохимиотерапии, внутриартериальной ХТ требует наличия как современного оборудования, так и высококвалифицированных специалистов. Аппарат искусственного кровообращения, станции локальной и регионарной гипертермии, перфузиолог, ангиохирург — все это неполный перечень высокотехнологичного пособия, доступного лишь в крупных онкологических учреждениях.

Режимами выбора первой линии лечения местно‑распространенных неоперабельных и / или метастатических сарком мягких тканей являются схемы, содержащие антрациклины. При выборе терапии необходимо учитывать локализацию процесса, возраст пациента, сроки и объемы ранее проведенного лечения, возможности хирургического лечения при олигометастатическом поражении, морфологический тип опухоли. Как и при первичном и / или локализованном процессе, тактика лечения должна обсуждаться на междисциплинарном консилиуме референсного саркомного центра. Комбинированные режимы позволяют достичь улучшения выживаемости без прогрессирования и увеличения частоты объективного ответа по сравнению с монотерапией, в связи с чем данные режимы («доксорубицин + ифосфамид», «доксорубцин + дакарбазин», «гемцитабин + доцетаксел») используются у пациентов с целью достижения быстрого клинического ответа и возможности локального контроля. Для пациентов старше 65 лет и / или при наличии сопутствующих заболеваний и / или состоянии средней степени тяжести методом выбора является монотерапия антрациклинами. При удовлетворительном общем состоянии комбинированная ХТ предпочтительнее. В зависимости от эффекта, клинической картины и общего состояния проводятся 4–6 курсов ХТ, увеличение числа курсов до 8 рассматривается индивидуально. При использовании антрациклинсодержащих схем лечения необходим обязательной мониторинг функции сердца для предупреждения возможной кардиотоксичности. Антрациклины являются основным классом препаратов для лечения сарком мягких тканей, поэтому допускается превышение кумулятивной дозы выше 550 мг / м² в случае нарастания клинического и объективного ответа при тщательном контроле состояния больного, наблюдении кардиолога, оценке ЭКГ, ЭхоКГ, тропонина I и NTproBNp при каждом последующем курсе лечения. При противопоказаниях к антрациклинсодержащим схемам может быть использован режим второй линии лечения — «гемцитабин + доцетаксел». При противопоказаниях к в / в терапии, обусловленных общим статусом пациента, режимом выбора первой линии терапии является тирозинкиназный ингибитор — пазопаниб (за исключением липосарком). Режимы дозирования указаны в табл. 3 и 4.

Существуют особенности выбора терапии первой линии в зависимости от морфологического строения сарком мягких тканей. Для пациентов с экстраоссальной саркомой Юинга / PNET и неплеоморфной рабдомиосаркомой целесообразно использовать режим VAC / IE — альтернирующие курсы комбинаций циклофосфамида, доксорубицина, винкристина, ифосфамида, этопозида. Данная комбинация демонстрирует высокую активность в лечении мелкоклеточных сарком. В связи с редкостью вышеуказанных гистологических типов имеются лишь ограниченные данные (в основном ретроспективные) о лечении взрослых пациентов с рабдомиосаркомой. Во всех этих исследованиях использовалось комбинированное лечение (операция, ЛТ и ХТ). Более подробная тактика лечения данной когорты больных указана в главе по лечению саркомы Юинга. Схемы ХТ, используемые у взрослых с неплеоморфной рабдомиосаркомой или экстраоссальной саркомой Юинга / PNET, основаны на клинических исследованиях и данных из онкопедиатрии с учетом того, что возраст старше 18 лет является одним из прогностически неблагоприятных факторов.

В качестве первой линии терапии лейомиосарком матки продемонстрировала лучшую эффективность комбинация «доксорубицин + дакарбазин» по сравнению с комбинацией «доксорубицин + ифосфамид».

Агрессивный фиброматоз относится к редким формам поражения мягких тканей. Рекомендуется при локализациях в анатомических зонах, где рост опухоли не может привести к быстрому появлению угрожающих осложнений (боли, нарушение функции, распад, выраженная неврологическая симптоматика), начать лечение с периода динамического наблюдения с МРТ / КТ контролем. При медленном росте опухоли возможно использование НПВС и противоревматических препаратов.

Помимо стандартной комбинации в первой линии может быть назначена таргетная терапия с учетом ее эффективности при определенных гистологических типах (иматиниб — при распространенной дерматофибросаркоме, пазопаниб — при альвеолярной саркоме). Подробно режимы терапии в зависимости от гистологического подтипа опухоли указаны в табл. 3.

В случае прогрессирования заболевания через 1 год и более после завершения лечения возможно возвращение к ранее проведенному режиму терапии.

При прогрессировании болезни схемой выбора второй линии лечения при удовлетворительном общем статусе пациентов является комбинация «гемцитабин + доцетаксел». У пациентов, которые ранее получали цитотоксическое лечение с эпизодами гематологической токсичности 3–4 степени или ЛТ костей таза, используется режим с редуцированными дозами гемцитабина и доцетаксела. Для лечения пациентов с липосаркомами и лейомиосаркомами, получавших ранее антрациклины, рекомендовано назначение трабектедина. При прогрессировании липосарком рекомендовано назначение эрибулина. Пазопаниб используется в терапии пациентов с диссемированными саркомами мягких тканей во второй и последующих линиях лечения после применения антрациклинов, за исключением липосаркомы и отдельных редких гистологических типов, при которых пазопаниб рекомендован в первой линии. У пациентов, ранее получавших ифосфамид, наибольший эффект наблюдается от использования высокодозных режимов монотерапии ифосфамидом по сравнению со стандартными схемами дозирования. Все другие режимы терапии, указанные в табл. 4, имеют приблизительно равнозначную эффективность.

Существуют ряд препаратов направленного действия, показавших свою эффективность в серии небольших исследований. Назначение данной терапии рекомендовано обсуждать на мультидисциплинарном консилиуме. Регорафениб может быть рассмотрен как вариант лечения прогрессирования распространенной / метастатической саркомы мягких тканей (ангиосаркома, синовиальная саркома, лейомиосаркома и другие гистологические типы, за исключением липосаркомы). При выявлении транслокации NTRK в опухоли может быть назначена терапия ларотректинибом. Для скрининга NTRK‑слияния используется ИГХ исследование с pan‑NTRK, для подтверждения перестройки NTRK в случае положительной ИГХ экспрессии необходимо выполнять молекулярно‑генетическое исследование. При обнаружении MSI‑H, высокой мутационной нагрузки в опухоли описаны случаи успешного лечения с использованием чек‑поинт ингибиторов, например пембролизумаба. При наличии транслокации ALK в случае миофибробластической саркомы показано назначение кризотиниба. У пациентов с CDK‑4‑амплифицированной высокодифференцированной или дедифференцированной липосаркомой может быть обсуждено назначение ингибитора циклинзависимых киназ 4 / 6‑палбоциклиба.

Возможные варианты терапии при распространенных саркомах мягких тканей представлены в табл. 3 и 4. Варианты системного лечения при редких гистологических типах СМТ представлены в табл. 5.

¹ Месна применяется в суточной дозе, составляющей 100–120 % от дозы ифосфамида и разделенной на 3 введения в течение дня: вместе с введением ифосфамида и далее через 4 и 8 часов от завершения его инфузии. Cуточную инфузию ифосфамида следует сопровождать 24‑часовой инфузией месны в дозе, составляющей 100–120 % разовой дозы ифосфамида.