ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ

В действующей классификации критерий размера опухоли варьирует в зависимости от анатомической локализации.

Первичная опухоль (pT): конечности, туловище и забрюшинное пространство

Первичная опухоль (pT): голова и шея

Первичная опухоль (pT): органы грудной и брюшной полости

В 8‑й редакции классификации TNM критерий глубины больше не используется из‑за ограниченного влияния на прогноз. В предыдущих изданиях глубина расположения опухоли оценивалась относительно той или иной фасции конечности или туловища. Поверхностные образования определялись как лишенные любого вовлечения поверхностной окружающей мышечной фасции конечности или туловища. Для стадирования все забрюшинные и висцеральные новообразования расценивались как глубокие.

Метастазы СМТ взрослых в лимфатических узлах редки, но, когда встречаются, делают прогноз крайне неблагоприятным. Наличие позитивных лимфатических узлов (N1) в отсутствие отдаленных метастазов классифицируется как IIIВ стадия. Клинически или патоморфологически негативные лимфоузлы должны обозначаться как N0; характеристика Nx использоваться не должна.

Региональные лимфатические узлы (pN)

Аналогичный принцип должен применяться при рестадировании в случае рецидива саркомы. В таких заключениях необходимо точно указывать, имеетcя ли первичная опухоль или рецидив ранее пролеченного новообразования. По возможности, следует указывать предполагаемый этиологический фактор, например, радиация, врожденные или приобретенные генетические синдромы.

Для идентификации особенных случаев TNM или pTNM классификаций используются суффикс «m» и префиксы «y» и «r». Они указывают на то, что случай нуждается в отдельном анализе.

Суффикс «m» указывает на наличие множественной первичной опухоли одной локализации и записывается в круглых скобках: pT(m)NM.

Префикс «y» обозначает те случаи, когда стадирование проводится во время или после комплексного лечения. Категория «y» не оценивает опухоль до лечения.

Префикс «r» указывает на рецидивную опухоль после документированного безопухолевого интервала и обозначается как rTNM.

рМх и рМ0 (отсутствие отдаленных метастазов) не несут значимой информации

для клиницистов и статистиков и иногда могут создать путаницу в стадировании.

Опухоль, оставшаяся у пациента после терапии (например, хирургическая резекция), обозначается как категория R и классифицируется следующим образом:

Для хирургов R классификация может быть полезна с точки зрения оценки полноты хирургической эксцизии. Для патологов R классификация значима для оценки статуса края резекции макропрепарата. Опухоль, вовлекающая край резекции при патоморфологическом исследовании, может быть обозначена как остаточная и классифицирована как макроскопическая или микроскопическая согласно находкам в краях резекции.

За исключением эпителиоидной и светлоклеточной СМТ, метастазы других СМТ в региональных лимфатических узлах редки. Обычно нет необходимости тщательно исследовать лимфатические узлы. Наличие метастазов в региональных лимфатических узлах имеет прогностическое значение и должно быть указано. Согласно 8‑й редакции классификации TNM, для СМТ, локализующихся на теле, конечностях и в забрюшинном пространстве, N1M0 заболевание должно быть расценено как стадия IIIB, а не стадия IV.

Расстояние от опухоли до краев резекции указывается в сантиметрах. Рекомендуется исследовать края резекции, если расстояние до опухоли составляет менее 2 см. Несмотря на то, что нет полного согласия по этому вопросу, рекомендуется специфицировать локализацию и расстояние до краев резекции менее 2 см. Если в образце ткани присутствует не пораженная опухолью кость или опухоль находится на расстоянии более 2 см от края резекции, костный мозг может быть выскоблен и обозначен как край резекции.

Включает инвазию в лимфатические узлы и микрососуды. Согласно AJCC / UICC, лимфососудистая инвазия не затрагивает категорию Т, отражающую местное распространение опухоли, если это не включено в определение категории Т.

Хотя согласие по оценке патоморфоза СМТ не достигнуто, должны предприниматься попытки для измерения эффекта неоадьювантной терапии, особенно в исследовательских целях. Терапевтический эффект выражается как видимый процент некротизированной опухолевой ткани от общей опухолевой массы. Для исследования выбираются образцы неразжиженной опухолевой ткани. Как минимум один образец некротизированной опухолевой ткани (всегда на границе с видимой опухолью) должен быть взят на исследование для верификации некроза, поскольку макроскопически похожий вид могут иметь участки миксоматоза.

СМТ диагностируются с помощью биопсии. Тип биопсии зависит от размера опухоли и её расположения. Могут быть использованы следующие типы биопсии:

В тщательном планировании биопсии должны участвовать хирург и врач отделения лучевой диагностики, который использует медицинские изображения для постановки диагноза. Поскольку диагноз зачастую морфологически трудно интерпретируется, образцы тканей должны быть исследованы патологоанатомом, имеющим опыт диагностики СМТ. Для визуализации СМТ используют различные тесты, такие как:

Протокол патологоанатомического исследования новообразования мягких тканей должен содержать следующую информацию:

3.1.1. Лечение СМТ I стадии может включать следующее:

3.1.2. Лечение СМТ II и III стадий без распространения на регионарные лимфатические узлы может включать следующее:

3.1.3. Лечение СМТ III стадии с распространением на регионарные лимфатические узлы может включать следующее:

3.1.4. Лечение СМТ IV стадии может включать следующее:

3.1.5. Лечение рецидивирующей СМТ может включать следующее:

Хирургическое лечение СМТ тканей является основным, когда речь идет о местном процессе. Достижение высоких показателей выживаемости возможно только при использовании хирургического этапа. Опухоли до 5 см могут быть излечены только оперативным вмешательством. Опухоли бóльших размеров подлежат хирургическому удалению после индукционной (предоперационной) терапии. Оперативное вмешательство является обязательным этапом многокомпонентной терапии высоко злокачественных местнораспространенных СМТ.

Широкое иссечение опухоли в пределах здоровых тканей с учетом принципов футлярности и зональности является стандартом хирургического вмешательства. Минимальным считается отступ от новообразования, равный 1 см; удаление опухоли в мышечной фасции или муфте подразумевает край > 1–5 см. Край может быть минимальным при наличии стойкого анатомического барьера, такого как мышечная фасция или надкостница, сухожильный конец мышцы. Краевое иссечение может рассматриваться в исключительных случаях. Критериями радикальности могут служить операционная фотофиксация, разметка краёв хирургом. Край резекции — единственный объективный критерий, определяется совместно хирургом и гистологом. Зону и тракт биопсии необходимо включить в объем окончательного хирургического вмешательства. Наличие микроскопически положительного края является показанием для повторного иссечения и / или послеоперационной ЛТ. Разметка ложа опухоли хирургом должна выполняться для определения полей последующей ЛТ. В отдельных клинических случаях показана ИОЛТ для уменьшения частоты локальных рецидивов.

Радикальное хирургическое вмешательство при СМТ позволяет снизить частоту локальных рецидивов до 15 %. Радикальная операция предполагает выполнение вмешательств различного объема: удаление одного или более мышечно‑фасциальных футляров, резекцию магистрального сосудистого пучка, резекцию костных структур, обширные резекции грудной и брюшной стенки, резекцию структур позвоночного столба, резекцию костей таза и т. д. Каждое вмешательство необходимо планировать заранее на мультидисциплинарном консилиуме с участием онкоортопеда, нейрохирурга, пластического хирурга, микрохирурга, абдоминального и торакального хирургов, радиолога, химиотерапевта. Выполнение калечащих операций показано в тех случаях, когда достигнуть радикальности R0 (R1) путем органосохраняющего лечения технически невозможно. Выполнение всего объема онкоортопедического хирургического пособия возможно только в крупных саркомных центрах. Хирургические вмешательства должны выполняться специалистами, работающими и / или сертифицированными в онкоортопедических клиниках.

Хирургическое лечение олигометастатической болезни после эффективного лекарственного лечения показано во всех случаях. Использование хирургического пособия (видеоассистированной торакоскопии, торакотомии) при единичных и солитарных очагах после эффективной ХТ увеличивает выживаемость больных с метастазами в легких. Хирургический этап применяется также с диагностической целью при множественных метастазах после длительного положительного эффекта ХТ (для дифференциальной диагностики остаточной опухоли и посттерапевтического фиброза).

Хирургические вмешательства различного объема (вертебропластика, абляция, эмболизация) используются также для минимизации симптомов, связанных с наличием опухоли (боль, кровотечение, компрессия нервных структур и т. д.).

3.3.1. Лучевая терапия (ЛТ) в комбинации с операцией необходима при высоком риске рецидива для улучшения локального контроля. Факторами высокого риска рецидива являются опухоль > 5 см, G2–3, ожидаемый или подтвержденный положительный или близкий (≤ 10 мм) край резекции.

3.3.2. При локализованных СМТ конечностей и туловища при наличии показаний к ЛТ предпочтительна неоадъювантная ЛТ в связи с меньшим объемом облучения, меньшей суммарной дозой и, как следствие, меньшим риском поздних осложнений (фиброз, отек, тугоподвижность суставов) в сравнении с адъювантной ЛТ, но при более высоком риске послеоперационных осложнений.

3.3.3. Операция на первом этапе с адъювантной ЛТ предпочтительна при осложненном течении заболевания (боль, распад опухоли, кровотечение) и при высоком риске послеоперационных осложнений (опухоль > 10 см, близость опухоли к коже, расположение опухоли на нижних конечностях, курение, диабет, сопутствующие заболевания сосудов, ожирение).

3.3.4. ЛТ не показана при низком риске рецидива: поверхностная опухоль ≤ 5 см, G1, удаление опухоли с широким краем резекции (≥ 1 см).

3.3.5. При ретроперитонеальных саркомах ЛТ не должна применяться рутинно. При высоком риске рецидива предпочтительна неоадъювантная ЛТ.

3.3.6. Для снижения риска лучевых осложнений предпочтительны ЛТ с модуляцией интенсивности (IMRT, VMAT), ЛТ с визуальным контролем (IGRT), протонная ЛТ. 3D‑конформная ЛТ возможна в отдельных случаях при обеспечении лучшей защиты органов риска в сравнении с IMRT.

3.3.7. Этап лучевого лечения должен проводиться в центрах, располагающих современным оборудованием, при участии специалистов, имеющих опыт лечения данной патологии.

3.3.8. Схему лечения и последовательность методов определяет междисциплинарная команда, включающая хирурга, химиотерапевта, морфолога и радиотерапевта; учитываются параметры опухоли и ее локализация, морфологический подтип и G, коморбидный статус пациента, возможность радикального удаления без тяжелого функционального и косметического дефекта, риск послеоперационных осложнений, возможность повторной операции в случае рецидива.

3.5.1. Преимущество в сравнении с неоадъювантной ЛТ связано с наличием информации о состоянии края резекции — основного фактора, определяющего риск рецидива, но бóльшая доза и больший объем облучения определяют и более высокий риск поздних лучевых осложнений (фиброз, отек, тугоподвижность суставов).

3.5.2. Показанием к адъювантной ЛТ является наличие одного или нескольких факторов риска рецидива: опухоль > 5 см, G2–3, положительный или близкий (≤ 10 мм) край резекции (допускается минимальный отступ от края опухоли при наличии анатомического барьера: фасция, надкостница, сухожилие).

3.5.3. Схема дистанционной ЛТ: суммарная доза составляет 50 Гр за 25 фракций или 50,4 Гр за 28 фракций по 1,8 Гр на объем СTV1 с дополнительным бустом СTV2 на ложе удаленной опухоли в дозе 10–20 Гр до суммарной дозы 60–70 Гр в зависимости от состояния края резекции.

3.5.4. В центрах, располагающих необходимым оборудованием и опытом, для подведения буста может быть использована ИОЛТ, брахитерапия в режимах высокой (HDR) или низкой мощности дозы (LDR) в эквивалентных дозах.

3.5.5. Адъювантную ЛТ начинают в течение 6 недель после операции и при условии заживления послеоперационной раны.

3.6.1. Результаты европейского рандомизированного исследования EORTC‑62092 (STRASS) не выявили статистически значимого улучшения безрецидивной выживаемости при добавлении неоадъювантной ЛТ в дозе 50,4 Гр к операции у пациентов с ретроперитонеальными СМТ, но улучшение локального контроля удалось достичь у пациентов с липосаркомами. Следует воздержаться от рутинного применения ЛТ у пациентов с ретроперитонеальными саркомами; при высоком риске рецидива предпочтительна неоадъювантная ЛТ.

3.6.2. Схемы неоадъювантной ЛТ ретроперитонеальных СМТ (предпочтительны технологии IMRT, VMAT, протонная ЛТ)

При нерезектабельной опухоли или при отказе от операции проводится самостоятельная ЛТ. Целевые объемы и дозы соответствуют неоадъювантной ЛТ с дополнительным бустом (одновременным или последовательным) до суммарной дозы не менее 63 Гр (при применении современных технологий ЛТ, протонного излучения и с учетом толерантности прилежащих органов доза может быть увеличена до 70–80 Гр). Предпочтительна протонная терапия для достижения большего эффекта и снижения риска осложнений.

Решение о проведении неоадъювантоной и адъювантной химиотерапии при локализованных саркомах мягких тканей должно быть принято мультидисциплинарным консилиумом в референсных саркомных центрах. Основными показаниями являются высокозлокачественный и чувствительный к химиотерапии морфологический тип саркомы, высокий риск метастазирования и рецидива, размеры и локализация опухоли. Предоперационная химиотерапия увеличивает вероятность выполнения хирургического этапа в объеме R0, улучшает выживаемость до прогрессирования и качество жизни пациента. Проведение неоадьювантной химиотерапии предполагает корректную оценку эффекта терапии с помощью МРТ, ПЭТ‑КТ в процессе лечения и оценку степени лечебного патоморфоза в послеоперационном материале. Такая поэтапная оценка эффективности позволяет максимально корректно оценить ответ на терапию и при необходимости сменить режим лечения. У пациентов с незначительным ответом на НАХТ ухудшаются шансы на отделенные результаты лечения, прогноз заболевания становится менее благоприятным. Поэтому им необходимо проводить операцию на более ранних этапах лечения либо использовать альтернативные режимы системного лечения, основываясь на клинических данных.

При саркомах мягких тканей конечностей и туловища III стадии, головы и шеи больше 4 см (в отдельных случаях от 2 до 4 см) неоадъювантная химиотерапия включает 4 курса по схеме доксорубицин + ифосфамид. Рекомендована эскалация доз и поддержка ГКСФ при высоком риске местного рецидива и отдаленного метастазирования, а также ECOG 0–1. Исключением для данной комбинации являются отдельные гистологические типы (например, рабдомиосаркома — смотри таблицу 4). При наличии противопоказаний (возраст старше 65 лет, сопутствующие заболевания, ECOG 2) к двухкомпонентной ХТ возможно проведение 2–4 курсов монотерапии доксорубицином. При лечебном патоморфозе III степени и выше, рекомендовано проведение 2–4 курсов по прежней схеме. При лечебном патоморфозе < III степени или R1, рекомендовано проведение лучевой терапии в комбинации с ХТ второй линии или без. При отсутствии предоперационной терапии сарком высокого риска рекомендовано проведение адъювантной терапии, включающей лучевую терапию и / или химиотерапию. Адъювантно проводится суммарно 6 курсов по схеме доксорубицин + ифосфамид с эскалацией доз при высоком риске местного рецидива и отдаленного метастазирования. При наличии противопоказаний к двухкомпонентной ХТ рекомендовано проведение 6 курсов монотерапии доксорубицином. Выбор схемы периоперационной химиотерапии представлен в таблице 2, а режимы представлены в таблице 4.

Для пациентов с забрюшинными саркомами проведение предоперационной химиотерапии может быть рассмотрено при невозможности выполнения радикального хирургического лечения на первом этапе. Сокращение размеров опухоли, увеличение выраженности псевдокапсулы, снижение степени васкуляризации — все эти цели могут быть достигнуты у определенного процента пациентов в результате предоперационной химиотерапии. Адъювантная ХТ может быть рекомендована при саркомах высокого риска.

Применение отдельных вариантов лекарственной терапии, в частности регионарной изолированной перфузии, термохимиотерапии, внутриартериальной химиотерапии требует наличия как современного оборудования, так и наличия высококвалифицированных специалистов. Аппарат искусственного кровообращения, станции локальной и регионарной гипертермии, перфузиолог, ангиохирург — все это неполный перечень высокотехнологичного пособия доступного лишь в крупных онкологических учреждениях.

Режимами выбора первой линии лечения местно‑распространенных неоперабельных и / или метастатических сарком мягких тканей являются схемы, содержащие антрациклины. При выборе терапии необходимо учитывать локализацию процесса, возраст пациента, сроки и объемы ранее проведенного лечения, возможности хирургического лечения при олигеметастатическом поражении, морфологический тип опухоли. Как и при первичном и / или локализованном процессе, тактика лечения должна в обязательном порядке обсуждаться на междисциплинарном консилиуме референсного саркомного центра. Комбинированные режимы позволяют достичь улучшения выживаемости без прогрессирования и увеличения частоты объективного ответа по сравнению с монотерапией, в связи с чем данные режимы (доксорубицин и ифосфамид, доксорубцин и дакарбазин, гемцитабин и доцетаксел) используются у пациентов с целью достижения быстрого клинического ответа и возможности выполнения локального контроля. Для пациентов старше 65 лет и / или сопутствующих заболеваниях, состоянии средней степени тяжести методом выбора является монотерапия антрациклинами. При удовлетворительном общем состоянии комбинированная химиотерапия предпочтительнее. В зависимости от эффекта на лечение, клинической картины и общего состояния пациентам проводится до 4–6 курсов химиотерапии, увеличение числа курсов до 8 рассматривается индивидуально. При использовании антрациклинсодержащих схем лечения необходим обязательной мониторинг функции сердца для предупреждения возможной кардиотоксичности. Антрациклины являются основным классом препаратов для лечения сарком мягких тканей, поэтому допускается превышение комулятивной дозы выше 550 мг / м ² в случае нарастания клинического и объективного ответа на терапию при тщательном контроле состояния больного, наблюдении кардиолога, оценке ЭКГ, ЭхоКГ, тропонина I и NTproBNp при каждом последующем курсе лечения. При противопоказаниях в антрациклинсодержащим схемам может быть использован режим второй линии лечения — гемцитабин и доцетаксел. При противопоказаниях к внутривенной терапии, обусловленной общим статусом пациента, режимом выбора первой линии терапии является тирозинкиназный ингибитор — пазопаниб (за исключением липосарком). Режимы дозирования указаны в таблицах 3 и 4.

Существуют особенности выбора терапии первой линии в зависимости от морфологического строения сарком мягких тканей. Для пациентов с экстраоссальной саркомой Юинга / PNET и неплеоморфной рабдомиосаркомы целесообразно использовать режим VAC / IE — альтернирующие курсы комбинаций циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и ифосфамида, этопозида. Данная комбинация демонстрирует высокую активность в лечении мелкоклеточных сарком. Учитывая редкость вышеуказанных гистологических типов, имеются очень ограниченные данные (в основном ретроспективные) по ведению взрослых пациентов с рабдомиосаркомой. Во всех этих исследованиях использовалось комбинированное лечение (операция, лучевая терапия и химиотерапия). Более подробная тактика лечения данной когорты больных указана в главе по лечению саркомы Юинга. Схемы химиотерапии, используемые у взрослых с неплеоморфной рабдомиосаркомой или экстраоссальной саркомой Юинга / PNET, основаны на клинических исследованиях и данных из онкопедиатрии с учетом того, что возраст старше 18 лет является одним из прогностически неблагоприятных факторов.

В качестве первой линии терапии лейомиосарком матки продемонстрировала лучшую эффективность комбинация доксорубицин + дакарбазин по сравнению с комбинацией доксорубицин + ифосфамид.

Агрессивный фиброматоз относится к редким формам поражения мягких тканей. Рекомендуется при локализациях в анатомических зонах, где рост опухоли не может привести к быстрому появлению угрожающих осложнений (боли, нарушение функции, распад, выраженная неврологическая симптоматика), начать лечение с периода динамического наблюдения с МРТ / КТ контролем. При медленном росте опухоли возможно использование нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов.

Помимо стандартной комбинации в первую линию может быть назначена таргетная терапия с учетом ее эффективности при определенных гистологических типах (иматиниб при распространенной дерматофибросаркоме, пазопаниб при альвеолярной саркоме). Подробно режимы терапии в зависимости от гистологического подтипа опухоли указаны в таблице 3.

В случае прогрессирования заболевания через 1 год и более после завершения лечения возможно возвращение к ранее проведенному режиму терапии.

При прогрессировании болезни схемой выбора второй линии лечения при удовлетворительном общем статусе пациентов является комбинация гемцитабина с доцетакселом. У пациентов, которые ранее получали цитостатическое лечение с эпизодами гематологической токсичности 3–4 степени или лучевую терапию на кости таза, используется режим с редуцированными дозами гемцитабина и доцетаксела. Для лечения пациентов с липосаркомами и лейомиосаркомами, получавших ранее антрациклины, рекомендовано назначение трабектедина. При прогрессировании липосарком рекомендовано назначение эрибулина. Пазопаниб используется в терапии пациентов с диссемированными саркомами мягких тканей во вторую и последующую линию лечения после применения антрациклинов, за исключением липосаркомы и отдельных редких гистологических типах, когда пазопаниб рекомендован в первую линию. У пациентов, ранее получавших ифосфамид, наибольший эффект наблюдается от использования высокодозных режимов монотерапии ифосфамидом, чем от стандартных схем дозирования. Все другие режимы терапии, указанные в таблице 4, имеют приблизительно равнозначную эффективность.

Существуют ряд препаратов направленного действия, показавших свою эффективность в серии небольших исследований. Назначение данной терапии рекомендовано обсуждать на мультидисциплинарном консилиуме. Регорафениб может быть рассмотрен как вариант лечения прогрессирования распространенной / метастатической саркомы мягких тканей (ангиосаркома, синовиальная саркома, лейомиосаркома и другие гистологические типы, за исключением липосаркомы). При выявлении транслокации NTRK в опухоли может быть назначена терапия ларотректинибом. Для скрининга NTRK‑слияния используется иммуногистохимия с pan‑NTRK, для подтверждения перестройки NTRK в случае положительной иммуногистохимической экспрессии необходимо выполнять молекулярно‑генетическое исследование. При обнаружении микросателитной нестабильности, высокой мутационной нагрузки в опухоли, описаны случаи успешного лечения с использованием чек‑поинт ингибиторов, например пембролизумаба. При наличии транслокации ALK в случае миофибробластической саркомы показано назначение кризотиниба. У пациентов с CDK‑4‑амплифицированной, высокодифференцированной или дедифференцированной липосаркомой может быть обсуждено назначение ингибиторов циклинзависимых киназ (CDK) 4 и 6‑палбоциклиба.

Возможные варианты терапии и их дозирование при распространенных саркомах мягких тканей продемонстрированы в таблице 3 и 4. Варианты системного лечения при редких гистологических типах СМТ представлены в табл. 5.