Рак легкого : руководство для врачей

Во всем мире рак легкого (РЛ) остается одним из наиболее распространенных видов рака на протяжении уже нескольких десятилетий. РЛ занимает 2-е место по заболеваемости и 1-е место по смертности от рака в мире. В 2020 г. в мире зарегистрировано 2 206 771 новый случай заболевания, в том числе 1 435 943 - у мужчин (1-е место) и 770 828 - у женщин (3-е место). Глобальные показатели смертности: 1 188 679 мужчин (1-е место), 607 465 женщин (2-е место), 1 796 144 - оба пола [1]. Это примерно один из 10 (11,4%) новых случаев рака и один из 5 (18%) случаев смерти от него [1]. Общая 5-летняя выживаемость (при всех стадиях) аналогична по всему миру и составляет всего от 10 до 20% в большинстве стран, что намного ниже, чем при других основных видах рака. Только 30% случаев заболевания диагностируют в I–II стадии, при которой 5-летняя выживаемость достигает 65%, она снижается до 5% при IV стадии [2].

В стандартизованных показателях мировая заболеваемость РЛ составляет 22,4/100 000, смертность - 18,0/100 000 [3]. Показатели заболеваемости и смертности примерно в 2 раза выше у мужчин, чем у женщин, хотя это соотношение значительно разнится по регионам - от 1,2 в Северной Америке до 5,6 в Северной Африке [1]. В России это соотношение составляет примерно 3,87 [4]. При этом во многих странах наблюдается тенденция к росту заболеваемости и смертности среди женщин и тенденция к снижению заболеваемости и смертности среди мужчин [3].

Самые высокие показатели заболеваемости и смертности от РЛ наблюдаются в Микронезии 36,4/100 000 и 34,9/100 000 соответственно, в Восточной Азии - 34,4/100 000 и 28,1/100 000, Западной Европе - 32,7/100 000 и 23,8/100 000, Северной Америке - 32,6/100 000 и 19,3/100 000, Центральной и Восточной Европе - 26,9/100 000 и 22,7/100 000 [1]. Самые низкие показатели заболеваемости и смертности наблюдаются в Африке: в Восточной Африке - 3,5/100 000 и 3,2/100 000 соответственно, в Западной Африке - 2,2/100 000 и 2,1/100 000 [1].

Заболеваемость РЛ и смертность от него в значительной степени коррелируют с распространенностью курения табака - главной причиной заболевания [5]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2020 г. табак употребляли 22,3% населения мира, для сравнения: 32,7% в 2000 г. Около половины мужчин (49,3%) и каждая шестая женщина (16,2%) в 2000 г. употребляли табак в той или иной форме. К 2020 г. доля мужчин, употребляющих табак, снизилась до 36,7%, а доля женщин - 7,8% [6]. 80% курильщиков проживают в странах с низким и средним уровнем дохода [1]. По мере того, как уровень курения достигает пика - обычно сначала у мужчин, затем у женщин - заболеваемость РЛ и смертность от него растут в последующие десятилетия, прежде чем снизиться после начала работы комплексных программ борьбы против табака [7–9]. Эти тенденции раньше обнаружены в ряде промышленно развитых стран. Так, в США и Великобритании заболеваемость РЛ и смертность от него снижаются с 1990-х гг. Напротив, в развивающихся странах, включая Бразилию, Россию, Индию, Китай и Южную Африку, по-прежнему регистрируются высокие показатели курения как среди мужчин, так и среди женщин. Там отмечена более низкая заболеваемость РЛ, но более высокое бремя смертности по сравнению с развитыми странами [10].

В США заболеваемость РЛ у мужчин достигла пика в 1980-х гг., после чего последовало снижение, аналогичные закономерности у женщин наблюдались 20 лет спустя [11]. Постоянное сокращение курения влияет на неуклонное снижение заболеваемости в США на 2,6% в год у мужчин и 1,1% в год у женщин, начиная с 2006 г. [12]. Снижение смертности ускорилось от 3% в год у мужчин и 2% в год у женщин в 2005–2014 гг. до 5% в год у мужчин и сохранилось на уровне 2% в год у женщин в 2014–2020 гг. [13–15]. Аналогичные тенденции наблюдаются в Великобритании, где пик распространенности курения среди мужчин пришелся на 1940–1950-е гг., за ним последовал пик заболеваемости РЛ в 1970-х гг.

В Российской Федерации в 2021 г. РЛ по показателям заболеваемости занимает 2-е место среди всех опухолей обоего пола: зарегистрировано 56 328 случаев, в том числе 43 555 у мужчин и 12 773 у женщин. У мужчин РЛ занимает 1-е место по заболеваемости и составляет 16,4% от всех вновь выявленных злокачественных опухолей. У женщин РЛ стоит на 10-м месте по заболеваемости и составляет 4,1%. В 2021 г. выраженная в стандартизованных показателях заболеваемость у мужчин составила 41,03/100 000, у женщин - 7,73/100 000 [16].

С 2011 по 2021 г. динамика заболеваемости у мужчин характеризуется снижением с 51,11/100 000 до 41,03/100 000, снижаясь на 1,99% в год. У женщин, наоборот, отмечено повышение заболеваемости с 6,99/100 000 до 7,73/100 000 при ежегодном повышении на 1,28% [16]. Таким образом, в указанный период заболеваемость РЛ у мужчин снизилась на 17,97%, а у женщин выросла на 13,77% [16]. В структуре смертности населения России от злокачественных новообразований РЛ составляет наибольший удельный вес - 16,8%. В 2021 г. в России умерло 46 798 человек, в том числе 37 351 мужчина (25% от онкологической смертности у мужчин, 1-е место), и 9447 женщин (7,3% от онкологической смертности у женщин, 5-е место). Динамика смертности от РЛ характеризуется снижением как у мужчин (с 46,81/100 000 до 34,99/100 000 при ежегодном снижении на 2,6% в год), так и у женщин (с 5,5/100 000 до 5,26/100 000 при ежегодном снижении на 0,2% в год) [16].

В Российской Федерации один из самых высоких показателей смертности от РЛ у мужчин и один из самых низких среди женщин, если сравнивать с другими европейскими странами. После пика в начале 1990-х гг. смертность снижается, но употребление табака и особенности промышленного производственного процесса остаются основными препятствиями для эффективной борьбы с РЛ [17, 18].

РЛ разделяют на 2 основные формы по клинико-морфологическим характеристикам: немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) - составляет 81% случаев и мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) - 14% случаев заболевания. НМРЛ классифицируют на 3 подтипа - аденокарциному, которая несколько чаще встречается у женщин, плоскоклеточный рак и крупноклеточный рак [19, 20].

Аденокарцинома - наиболее распространенный гистологический подтип РЛ у мужчин и женщин в настоящее время [21]. До 1990-х гг. чаще всего возникал плоскоклеточный рак, особенно у мужчин. В последние несколько десятилетий доля аденокарцином растет во многих странах параллельно с увеличением заболеваемости РЛ у женщин. Эти результаты связывают с распространением сигарет с фильтром, которые чаще выбирают женщины, за счет более глубокого вдыхания и связанного с этим повышенного воздействия токсинов табачного дыма, а также с генетической предрасположенностью и воздействием окружающей среды на женщин, которые никогда не курили [22]. Аденокарцинома развивается из железистого эпителия стенки бронхов. Чаще это периферические опухоли, которые лучше, чем другие подтипы, поддаются лечению и могут иметь мутации как мишень для таргетной терапии [23–26].

Плоскоклеточный РЛ - второй по распространенности подтип, составляет примерно 20% первичных опухолей. Чаще он представлен центральными опухолями, возникающими в крупных бронхах, которые могут вызывать обструкцию бронхов и, как следствие, ателектаз и пневмонию. Плоскоклеточный рак наиболее сильно связан с курением и развивается из клеток эпителия, выстилающего дыхательные пути. Крупноклеточный рак составляет около 10% всех случаев НМРЛ, может возникать в любой части легкого и течет более агрессивно, чем два других подтипа НМРЛ.

МРЛ тесно связан с курением, обычно более агрессивен, чем НМРЛ, и к моменту постановки диагноза чаще, чем при НМРЛ, наблюдаются метастазы (94% по сравнению с 70%) [27].

Риск развития РЛ связан с образом жизни, воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды и профессиональных вредностей. Существуют значительные индивидуальные различия в восприимчивости к распространенным канцерогенам.

Возраст. Предрасполагающим фактором считается возраст: риск заболевания увеличивается, 83% случаев диагностируют в возрасте 65 лет и старше, 53% случаев РЛ - в возрасте 70 лет и старше.

Курение. Употребление табака является основным фактором образа жизни, который связан с риском развития РЛ. В 85% случаев РЛ возникает у настоящих или бывших курильщиков [28, 29]. Как у мужчин, так и у женщин риск повышается в 25 раз по сравнению с людьми, которые никогда не курили. Риск увеличивается в зависимости от того, сколько пачек сигарет в день выкурено и сколько лет человек курил, то есть пачка-лет истории курения [29, 30]. Термин "некурящий" применим к людям, которые выкуривают менее 100 сигарет за свою жизнь.

Хотя никотин сам по себе не является канцерогеном, а только веществом, вызывающим сильную зависимость, в сигаретном дыме содержится до 55 веществ, которые Международное агентство по изучению рака признало канцерогенными. К ним относят полициклические ароматические углеводороды (бензпирен), табачные специфические нитрозамины [4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон] и ароматические амины (4-аминобифенил), играющие ключевую роль в возникновении РЛ. Одним из канцерогенных эффектов курения табака является образование в легких дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)-аддуктов, приводящих к ошибкам в репликации ДНК и возникновению мутаций [31]. ДНК-аддукты выявлены в эпителии бронхов больных РЛ. У курильщиков уровень аддуктов коррелирует с количеством полученного табачного дыма. После отказа от курения в течение 5 лет уровень аддуктов становится таким же, как у некурящих. Показано, что у бывших курильщиков возраст начала курения обратно пропорционален уровням ДНК-аддуктов, что подтверждает важнейшую роль профилактики курения в подростковом возрасте для снижения риска заболевания [32, 33].

Пассивное курение, или непреднамеренное воздействие табачного дыма, также приводит к дозозависимому риску РЛ у некурящих лиц, которые живут или работают рядом с курильщиком. Исследования свидетельствуют о повышении относительного риска до 1,24 и 1,22 [34, 35]. Как установлено, побочный дым качественно подобен основному потоку дыма, вдыхаемого курильщиком, и содержит множество токсичных химических веществ, в том числе не менее 50 известных канцерогенов, и связан с наибольшим риском для МРЛ.

С повышенным риском РЛ связаны и другие виды табачных изделий: сигары, трубки и кальяны [36]. Большинство электронных сигарет также содержит никотин. Частота их использования быстро растет, у потребителей отмечена более высокая приверженность к курению и более низкая вероятность воздержания [37]. В исследованиях установлено, что среда, кондиционированная паром электронной сигареты, индуцирует паттерны экспрессии генов в эпителиальных клетках бронхов, аналогичные таковым при воздействии среды, кондиционированной сигаретным дымом [38].

Несмотря на этиологическую связь РЛ с курением, во всем мире РЛ страдают 15–20% некурящих мужчин и 50% женщин [39]. В Азии 60–80% случаев заболевания наблюдается у некурящих. При этом заболеваемость среди некурящих растет. С учетом абсолютных показателей заболеваемости и смертности численность некурящих пациентов получается весьма значительной, что делает важным изучение всех факторов риска заболевания.

Загрязнение окружающего воздуха и другие воздействия окружающей среды

Неблагоприятные экологические факторы - вторая по значимости причина РЛ, многие экологические воздействия обладают синергизмом с курением, усиливая риск. Подобные влияния представляют особый интерес в связи с их повсеместным распространением. К канцерогенам легких Международное агентство по изучению рака относит ряд веществ, в том числе: радон, мышьяк, асбест, бериллий, кадмий, хром, дизельные пары никеля и кремний [40, 41].

Профессиональное воздействие канцерогенов. Воздействие асбеста - известная профессиональная причина РЛ у лиц, вынужденно вдыхающих волокна асбеста, с синергическими эффектами у курильщиков [42]. Асбестообусловленные эффекты в легких зависят от размера и состава вдыхаемого волокна, риск повышается от 2 до 6 раз при воздействии более длинных и тонких волокон [43, 44]. С экспозицией асбеста связано от 1 до 5% РЛ. В Европе использование асбеста запрещено в 2005 г., но в ряде регионов его воздействие все еще значительно. По данным Европейской статистики профессиональных заболеваний, более трех четвертей профессиональных случаев рака в ЕС связаны с асбестом. Наибольшему риску подвергаются работники, занимающиеся добычей и переработкой асбеста, ремонтом автомобилей, занятые в судостроении, строительстве, текстильной промышленности и в теплоизоляции. Существует ряд механизмов канцерогенеза, включая индукцию окислительного повреждения и последующие делеции ДНК, изменения соматических генов и усиленная доставка канцерогенов табака в эпителий дыхательных путей [44]. Воздействие асбеста связано с развитием как РЛ, так и злокачественной мезотелиомы [43].

Влияние выхлопных газов дизельных двигателей изучалось у работников автомобильной промышленности и шахтеров. В объединенном анализе 11 исследований "случай - контроль", проведенных в Европе и Канаде, с включением 13 304 случаев, показано, что воздействие дизельного топлива связано с повышением риска развития РЛ на 30% [45]. С повышенной заболеваемостью РЛ также связаны добыча угля, укладка асфальта с воздействием каменноугольной смолы [46], чистка дымоходов [47] и покраска, хотя риск несколько ниже, чем у асбеста и дизельных выхлопов. Риск РЛ провоцируют диоксид кремния, формальдегид, никель, пыль твердых металлов и винилхлорид, которые часто действуют синергически с курением табака [48].

Радон. Природный радиоактивный газ радон невидим, не имеет цвета и запаха, образуется в результате распада урана, присутствует в горных породах и почве и через почву и строительные материалы может распространяться в жилые помещения. Высвобождаясь, он распадается с образованием радиоактивных частиц, которые при вдыхании оседают в эпителии дыхательных путей, приводя к повреждению ДНК и развитию РЛ. Установлена значительная линейная зависимость между концентрацией радона и смертностью от РЛ [49]. В сочетании с курением риск повышается в 25 раз [50].

Загрязнение окружающего воздуха обеспечивают различные загрязняющие вещества из многих источников, включая электроэнергетику, транспорт, промышленные и сельскохозяйственные выбросы [51]. В результате в воздухе оказываются мелкие взвешенные частицы, содержащие канцерогены. Международное агентство по изучению рака классифицирует воздействие твердых частиц, находящихся в открытом воздухе, как канцерогенное для человека. Длительное вдыхание дисперсных частиц, микроскопической смеси твердых и жидких загрязнителей связано с повышением риска РЛ на 8–9% [51, 52]. В исследовании ESCAPE с анализом нескольких когорт из 9 европейских стран подтверждена значительная связь концентрации твердых частиц в окружающем воздухе с риском РЛ, особенно аденокарциномы [53]. Исследования в Канаде [54], Нидерландах [55, 56] и Великобритании [57] также подтверждают связь твердых частиц со средним аэродинамическим диаметром менее 2,5 мкм (РМ 2,5), в дополнение к другим загрязняющим воздух веществам - оксиду азота, диоксиду азота и диоксиду серы, с повышением риска развития РЛ, в том числе у некурящих [58].

Примерно половина населения мира, в основном в Восточной и Южной Азии, использует для приготовления пищи и отопления топливо из необработанной биомассы, включая древесину, растительные остатки, навоз и уголь, что, как известно, служит источниками внутреннего загрязнения воздуха. В воздухе внутри помещений содержатся высокие концентрации полициклических ароматических углеводородов, бензола и других канцерогенных соединений [59]. Использование электричества или природного газа для отопления и приготовления пищи, более качественная вентиляция домов могут помочь предотвратить рост заболеваемости из-за плохого качества воздуха в помещениях.

Высокий уровень мышьяка, встречающегося естественным образом в питьевой воде (не менее сотен микрограммов на литр), сильно связан с заболеваемостью РЛ в отдельных странах [60], но при более низких уровнях риск РЛ менее ясен.

Личная и семейная история. Заболевания легких в анамнезе, в том числе астма, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких, эмфизема, пневмония и туберкулез, связаны с повышенным риском РЛ независимо от привычки к курению [61]. Влияние на риск развития рака связывают с хроническим воспалением в легочной ткани. У лиц с астмой в анамнезе риск РЛ повышается предположительно на 16%, при наличии хронической обструктивной болезни легких - в 2,5 раза [62].

Хотя с курением табака связано большинство случаев заболевания, РЛ развивается только у 1 из 10 хронических курильщиков. Различия в наследственной восприимчивости могут быть связаны с различиями ферментов, метаболизирующих канцерогены, механизмами репарации ДНК, нестабильностью хромосом и другими механизмами. Генетические факторы, приводящие к повышенной восприимчивости к РЛ, изучены недостаточно. Эпидемиологические данные свидетельствуют о семейной агрегации РЛ. Метаанализ 28 исследований "случай-контроль" и 17 обсервационных когортных исследований свидетельствует о двукратном увеличении риска у лиц, имеющих родственников первой степени родства, болевших РЛ [63]. Родственники пациентов первой степени подвержены повышенному риску даже после корректировки привычки к курению [64].

Не все виды РЛ можно предотвратить, но более 90% больных РЛ никогда бы не заболели, если бы не привычка к курению. Отказ от курения связан со снижением риска РЛ и полезен в любом возрасте. Курильщики, которые бросают курить до 40 лет, снижают риск заболевания на 90% по сравнению с продолжающими курить на протяжении всей жизни.

В ряде промышленно развитых стран, где на протяжении 30–40 лет были предприняты строгие меры по внедрению государственных программ просвещения и борьбы с курением, отмечено значительное снижение курения сигарет и, следовательно, заболеваемости и смертности от РЛ. В нескольких исследованиях оценивалось влияние политики борьбы против табака на бремя рака во всем мире. Как показано, для снижения распространенности курения наиболее эффективны: повышение налогов на табачные изделия, запрет курения в общественных местах, антиреклама, повышение возраста продажи табачных изделий до 21 года, федеральное регулирование и расширение доступа к лечению по поводу никотиновой зависимости [65]. В 2018 г. впервые число мужчин, употребляющих табак, начало сокращаться во всем мире несмотря на рост населения, сокращение числа женщин, употребляющих табак, продолжается с 2000 г.

На снижение смертности от РЛ также влияет ранняя диагностика опухоли, позволяющая выполнить радикальное хирургическое лечение. В Европе и США на протяжении многих лет разрабатываются различные скрининговые программы. Даже если рентгенография грудной клетки с цитологическим скринингом мокроты не показала повышения выживаемости, более поздние исследования ежегодного скрининга РЛ в группах высокого риска на основе низкодозной КТ представили доказательства статистически значимого снижения смертности на 20% и более [66–68].

В США уже внедрены программы скрининга на основе низкодозной КТ для лиц высокого риска развития РЛ - настоящих или бывших курильщиков (отказавшихся от курения менее 15 лет назад) 55–79 лет с историей курения не менее 30 пачка-лет.

Предпринимаются усилия по стратификации риска развития РЛ для улучшения отбора лиц в группы высокого риска с использованием моделей прогнозирования или биомаркеров риска. Проводятся исследования в области молекулярной эпидемиологии с целью выявить биомаркеры риска РЛ, агрессивное течение на ранних стадиях и давать прогноз с использованием анализов на основе тканей и биожидкостей, которые включают исследования общегеномных ассоциаций, эпигенетику, микро рибонуклеиновую кислоту и протеомику [69, 70].

В обзоре представлены тенденции заболеваемости и смертности от РЛ и связанные с ними факторы риска, прежде всего курение. Различные тенденции в области курения во многом определяют международные модели заболеваемости и смертности от РЛ. Борьба с курением является лишь одной из многих стратегий для обеспечения чистоты воздуха и охраны здоровья людей. По оценкам Европейского агентства по охране окружающей среды, совокупное воздействие загрязнения воздуха, профессиональных канцерогенов, радиации и пассивного курения является причиной более чем 10% бремени рака в Европе.

Несмотря на успехи в области молекулярного профилирования, таргетной и иммунотерапии, смертность от РЛ остается высокой для большинства пациентов во всем мире. Разработки направлены на улучшение ранней диагностики и технологические достижения в области геномики и генетики для достижения более персонализированного подхода к терапии и, в конечном итоге, к повышению выживаемости пациентов.

Морфологический диагноз новообразований легкого определяется на основании системы гистологических критериев, включенных в классификацию опухолей торакальной локализации, последняя пятая редакция которой разработана ВОЗ в 2021 г. [1].

Ключевые подходы и основные критерии морфологической диагностики новообразований легкого остаются теми же, что указаны в издании 2015 г. [2], и включают, в первую очередь, оценку морфологических особенностей опухоли, с дальнейшей верификацией диагноза с помощью иммуногистохимического (ИГХ) исследования и молекулярных методов. В редакции 2021 г. значительно шире представлены достижения в области молекулярной патологии при всех типах опухолей легкого и сделан больший акцент на молекулярное тестирование, чем в классификации ВОЗ 2015 г. В новой редакции имеется раздел, полностью посвященный классификации малых диагностических образцов. Продолжены рекомендации по документированию процента гистологического варианта в инвазивных немуцинозных аденокарциномах и определению T-фактора с учетом только размера инвазии в соответствии с восьмой редакцией классификации TNM. Подтверждено, что распространение по воздухоносным путям ("STAS - spreading through airspaces") является гистологическим признаком, имеющим прогностическую значимость. Среди новых моментов следует отметить перемещение лимфоэпителиальной карциномы в плоскоклеточные раки, обновление подходов к классификации нейроэндокринных опухолей, выделение бронхиолярной аденомы/реснитчатой муконодулярной папиллярной опухоли как новой нозологической единицы в подгруппе аденом и распознание новой торакальной SMARCA4-дефицитной недифференцированной опухоли. Следует также отметить введение подраздела "Существенные и желательные диагностические критерии" для каждого типа опухолей в новой редакции.

Новообразования легкого являются одним из ключевых типов опухолей, в процессе морфологической диагностики которых важная роль отводится цитологическому методу исследования.

Среди методов предоперационной диагностики опухолей дыхательной системы цитологическое исследование занимает одно из ведущих мест [3]. При цитологическом методе исследования изучают:

В целях унификации и стандартизации цитологических заключений, а также более эффективного сопоставления результатов цитологических заключений Цитологическое общество Папаниколау (The Papanicolaou Society of Cytopathology) предложило классификацию цитологических заключений при исследовании препаратов новообразований органов дыхательной системы [4].

Классификация цитологических заключений.

I. Недиагностический материал. Клеточный материал недостаточен и/или нерепрезентативен для постановки диагноза. Подобную диагностическую категорию цитолог использует в тех случаях, когда образец бесклеточный, либо имеющиеся в нем клетки не представляют объект исследования (респираторный эпителий, хрящевая ткань), при условии, что мишенью тонкоигольной пункции является лимфатический узел или легочная ткань.

К этой категории можно отнести наличие рассеянных лимфоцитов в препарате (элементы периферической крови) в случае пункции лимфоузла, когда не удалось достоверно получить элементы лимфоузла [4].

II. Отсутствие клеток злокачественной опухоли. Цитологический препарат не содержит клеточного материала, указывающего на злокачественный характер процесса или клеточную атипию. Подобная категория применима в условиях реактивной лимфоаденопатии, очагов гранулематозного воспаления, других воспалительных (реактивных) процессов.

Цитологический препарат в данном случае не только содержит клеточные элементы для диагностической оценки, но и согласуется с клинико-рентгенологической картиной [4].

Препараты аспиратов, браш-биопсий, смывов и мокроты, которые можно отнести к данной категории, включают:

III. Единичные клетки с атипией. Может использоваться как для препаратов пункции легочной ткани, так и лимфатических узлов. Категория устанавливается, если:

IV. Опухоли.

A. Доброкачественная опухоль. Категория включает:

При указанных неопластических поражениях цитологический препарат является диагностическим для конкретного доброкачественного новообразования [4].

Б. Опухоль неопределенного злокачественного потенциала. В категорию включены:

Категория "опухоли с низким злокачественным потенциалом" не вписывается в традиционные цитологические категории злокачественных новообразований. Граница между доброкачественной опухолью и опухолью с низким злокачественным потенциалом может быть очень тонкой. По цитологическому материалу диагностика данной категории новообразований является одной из самых сложных, поскольку есть цитологические признаки, которые могут наблюдаться и при новообразованиях с высоким потенциалом злокачественности [4].

V. Подозрение на злокачественную опухоль. В категорию включены препараты, позволяющие заподозрить злокачественный характер процесса, однако по объективным причинам с полной уверенностью нельзя подтвердить данное мнение [4].

VI. Злокачественная опухоль. В данную категорию попадают препараты, которые содержат очевидные цитологические признаки злокачественного процесса:

Особенности цитологической диагностики немелкоклеточного рака легкого

В случае с карциномами большинство препаратов, полученных методом тонкоигольной пункции, относятся к группе немелкоклеточного рака и для соответствующего лечения требуют проведения дифференциальной диагностики плоскоклеточного рака и аденокарциномы [5].

В практической работе врача-цитолога к ошибке при формулировании окончательного заключения могут привести следующие причины, как объективного, так и субъективного характера:

В качестве дополнительного метода в цитологической практике используется иммуноцитохимическое исследование. Для исследования используются те же панели антител, что и при иимуногистохимии (ИГХ) биопсийного и операционного материала.

Так, в случаях, когда морфологически трудно дифференцировать аденокарциному и плоскоклеточный рак, желательно использовать хорошо зарекомендовавшие себя антитела тиреоидного транскрипционного фактора (TTF-1) и р40 (цитокератин 5/6), позволяющие выявить аденогенную и плоскоклеточную дифференцировку клеток соответственно. Использование антител к белку p63 нецелесообразно в связи с экспрессией данного маркера в 20–30% легочных аденокарцином [2].

Для сохранения биологического образца для последующего молекулярного тестирования предпочтительно использовать один маркер для аденокарциномы в сочетании с одним маркером для плоскоклеточного рака. Комбинация TTF-1 и p40 оптимальна для дифференцирования аденокарциномы и плоскоклеточного рака [1, 2].

Гистологическая классификация и диагностика опухолей легкого

Н.А. Козлов, В.В. Делекторская

Для морфологической диагностики опухолевых заболеваний различных локализаций предназначены прежде всего классификации опухолей, регулярно издаваемые экспертным комитетом патологоанатомов и генетиков ВОЗ и Международного агентства по изучению рака. На смену предыдущей Классификации опухолей легкого, тимуса и сердца ВОЗ 2015 пришла обновленная редакция Классификации, изданная в 2021 г. В табл. 2-1 приведены актуальные нозологические единицы, входящие в состав новой Классификации ВОЗ 2021 [1].

Среди изменений в Классификации ВОЗ 2021 г. следует отметить появление двух новых нозологических единиц - торакальной SMARCA4-дефицитной недифференцированной опухоли , отличающейся большой редкостью и крайне агрессивным течением, и бронхиолярной аденомы /реснитчатой микронодулярной муконодулярной папиллярной опухоли , пополнившей группу доброкачественных процессов.

Кроме того, по решению экспертного комитета ВОЗ изменены названия двух опухолей: лимфоэпителиомо-подобный рак, являющийся редким вариантом плоскоклеточного рака, был переименован в лимфоэпителиальный рак ^[1]; энтеральная аденокарцинома - в аденокарциному кишечного (энтерального ) типа ^[2] [1].

Классификация ВОЗ насчитывает до 36 видов РЛ (включая подтипы). Практикующему онкологу удобнее рассматривать всю группу раковых опухолей легкого как 5 основных клинико-морфологических категорий: аденокарциному, плоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак, крупноклеточный рак, редкие карциномы (рис. 2-1) .

Эволюция принципов морфологического исследования РЛ. Морфологическое исследование является неотъемлемым этапом лечебно-диагностического процесса при ведении пациентов с РЛ. При этом до 2000 г. в онкологической практике все карциномы легкого подразделялись на мелкоклеточный рак и обширную группу НМРЛ. Гистологическая классификация НМРЛ не имела какой-либо клинической значимости ввиду того, что практически все пациенты с данной патологией получали стандартную химиотерапию (ХТ), а показатели общей выживаемости (ОВ) не превышали 6–9 мес [2, 6].

В начале XXI столетия процесс, цели и задачи прижизненной морфологической диагностики существенно изменились и расширились. В ходе исследований генома НМРЛ были открыты драйверные мутации генов тирозин-киназных рецепторов (EGFR , ALK , BRAF , ROS1 ), послужившие мишенями для лекарственного лечения отдельных форм НМРЛ, в первую очередь аденокарциномы [6]. Открытие таргетных препаратов, ингибирующих функционирование тирозин-киназных рецепторов, позволило значимо увеличить показатели выживаемости больных НМРЛ различных типов, которые впервые за многие годы преодолели порог в 12 мес.

В 2011 г. произошло знаковое событие - была опубликована разработанная экспертами Международной ассоциации по изучению рака легкого, Американского торакального общества, Европейского респираторного общества новая мультидисциплинарная классификация легочной аденокарциномы [7]. В ней объединены обобщенные результаты лучевых, клинических и морфологических параметров различных вариантов и стадий развития наиболее частого вида НМРЛ. В частности, было показано, что каждый из 5 основных гистологических типов строения аденокарциномы, если он преобладает в опухоли, достоверно ассоциирован не только с прогнозом заболевания, но и со специфической КТ-семиотикой (табл. 2-2) . Данная классификация была успешно утверждена редакционным комитетом ВОЗ и Международного агентства по изучению рака и легла в основу обновленной Классификации опухолей легкого, вышедшей в 2015 г. Необходимо отметить, что впервые за многие годы гистологическая Классификация рака легкого ВОЗ 2015 приобрела максимальную терапевтическую значимость, поскольку в ней выделены те или иные типы НМРЛ с различными драйверными аномалиями, ассоциированными с подбором таргетной терапии [2].

В обновленной редакции Классификации ВОЗ 2021 г. основные принципы морфологической диагностики и стадирования НМРЛ остались неизменными [2, 3, 7].

Особенности исследования биопсийного материала. Как было сказано выше, задачи прижизненного морфологического исследования биопсийного материала РЛ являются довольно обширными и включают:

Для верификации диагноза РЛ может быть использован как гистологический, так и цитологический методы, каждый из них обладает своими преимуществами и недостатками и в зависимости от той или иной клинической ситуации.

В 30–70% случаев морфологический тип РЛ устанавливается при рутинном гистологическом исследовании, верификация оставшейся части случаев требует применения гистохимических (альциановый синий, муцикармин и др.) и ИГХ методов исследования [2].

Ввиду ограниченного объема опухолевого субстрата и артифициальных изменений (деформаций), нередко встречающихся в малых биопсиях, отдельные нозологические формы НМРЛ удается верифицировать только при исследовании всего объема или большей части опухоли (операционного материала). В табл. 2-3 приведены сравнительные данные возможности окончательной верификации типа НМРЛ при исследовании цитологического препарата, биопсийного и операционного материала [2, 3].

В целях повышения точности морфологической диагностики и сбережения малого объема материала в клиническом направлении рекомендуется указывать:

*Выставляется диагноз "немелкоклеточный рак БДУ".

Оценка пригодности биоптата для дальнейших исследований. Оценка пригодности биопсийного материала для цитогенетических и иных исследований формально не является обязанностью врачей морфологических лабораторий, но в профильных клиниках, занимающихся лечением больных РЛ, врачу-патологоанатому стоит сделать краткое заключение о качестве биопсийного материала и содержании в нем опухоли. Полученная информация о качестве биопсии способна помочь онкологу и торакальному хирургу, когда они принимают решение о тактике ведения пациента.

Общепринятая схема по оценке пригодности биопсийного материала отсутствует. Мы считаем удобной простую полуколичественную методику оценки биоптата, которая позволяет с 96% вероятностью говорить об успешном проведении генетических исследований, если площадь биоптата - не менее 2 мм² , доля опухолевой ткани в биопсии - не менее 20%, объем очагов некроза - менее 20% [9].

С высокой вероятностью получения неинформативной биопсии ассоциированы следующие факторы:

ИГХ-исследование биоптата. Биопсийный материал РЛ зачастую имеет довольно ограниченный объем, и в ряде случаев он должен быть направлен на выявление драйверных мутаций или экспрессии PD-L1, во время лабораторной диагностики принципиально важно использовать минимальное число диагностических антител для верификации гистологического типа НМРЛ. Так, при наличии немелкоклеточной морфологии и отсутствии светооптических признаков плоскоклеточной или аденогенной дифференцировки в опухоли оптимальна панель с маркерами р40 и TTF-1 (маркеры плоскоклеточной и аденогенной дифференцировки соответственно). Каждый маркер может быть эквивалентно заменен на цитокератин 5/6 (плоскоклеточный рак) или напсин А (аденокарцинома). Использование р63 в качестве маркера плоскоклеточной дифференцировки НМРЛ не рекомендуется в связи с тем, что его экспрессия встречается в 25–30% аденокарцином легкого [10].

Добавление в ИГХ-панель нейроэндокринных маркеров (синаптофизина, хромогранина А, CD56, НСЭ) рекомендуется делать, только если в опухоли есть светооптические признаки нейроэндокринной дифференцировки [10].

В связи с неоднородной экспрессией маркеров (зачастую в низкодифференцированных карциномах легкого) расширение иммуногистохимической панели нецелесообразно проводить в целях экономии тканевого субстрата для последующих, в том числе цитогенетических, методов исследований. В части случаев ИГХ-исследование не способствует уточнению диагноза, поэтому экспертный комитет ВОЗ рекомендовал придерживаться определенных принципов при подготовке морфологических заключений по биопсийному материалу (табл. 2-4) [2, 10].

Маркеры лекарственной чувствительности аденокарциномы легкого. С начала 2000-х гг. проведены многочисленные цитогенетические исследования НМРЛ, выявлены многочисленные генетические аномалии, как лежащие в основе канцерогенеза того или иного вида опухоли (драйверные мутации), так и появляющиеся вторично при прогрессировании опухолевого процесса (вторичные мутации, "мутации-пассажиры").

Среди всех видов НМРЛ наиболее широко изучены и перспективны в плане терапии легочные аденокарциномы, демонстрирующие обширный спектр мутаций, около 40% последних ассоциированы с высокой чувствительностью к таргетной терапии (см. рис. 2-1) [11–13]. Среди всех драйверных аномалий легочных аденокарцином 29% приходится на мутации гена KRAS , 27% - на крайне редкие и малоизученные мутации, оставшиеся 44% мутаций представляют наибольший терапевтический интерес в связи с тем, что ассоциированы с высокой эффективностью таргетной терапии (рис. 2-2) [11, 13].

Принимая во внимание частоту встречаемости тех или иных мутаций, доказанную в ходе клинических исследований эффективность ассоциированной таргетной терапии, в 2018 г. коллектив экспертов Американской ассоциации клинических онкологов (Аmerican Society of Clinical Oncology, ASCO), Колледжа американских патологов (College of American Pathologists, CAP) и Международной ассоциации по изучению рака легкого (IASLC, от англ. International Association for the Study of Lung Cancer) выпустил обновленные Рекомендации по генетическому тестированию НМРЛ, предписывающие состав и очередность тестирования биомаркеров лекарственной чувствительности в опухоли (обязательная панель биомаркеров) [12]. Так, при тестировании биопсийного материала РЛ желательно ориентироваться на частоту встречаемости той или иной терапевтически релевантной мутации в аденокарциноме, начиная с наиболее частой и постепенно переходя к редко встречающимся аномалиям (EGFR > ALK > BRAF > ROS1 ). При выявлении мутации любого из вышеуказанных генов дальнейшая оценка лекарственной чувствительности прекращается. Если ни один из "обязательных" генов не содержал мутационных изменений (дикий тип), дальнейшую работу с биопсийным материалом стоит либо прекратить, либо продолжить по согласованию с консультирующим онкологом или врачебным консилиумом.

Оценка дополнительных биомаркеров в аденокарциноме с диким типом EGFR , ALK , BRAF и ROS1 может быть расширена до оценки экспрессии PD-L1, что определяется как по согласованию с консультирующим онкологом, так и внутренним регламентом клиники с учетом действующих Клинических рекомендаций. Альтернативным вариантом продолжения оценки лекарственной чувствительности НМРЛ являются цитогенетические исследования факультативных драйверных мутаций (KRAS , MET , HER2 , PTEN , RET , NTRK ), наличие которых в опухолевых клетках также ассоциировано с клиническим эффектом соответствующей таргетной терапии [12, 13].

К лимитирующим факторам оценки лекарственной чувствительности НМРЛ относятся:

Мутация гена EGFR. Первые сообщения о возможной взаимосвязи мутации гена EGFR с патогенезом аденокарциномы и потенциальной эффективностью таргетной терапии стали появляться еще в начале 2000-х гг. Показано, что мутация EGFR является второй по частоте встречаемости после KRAS и первой среди обязательных для тестирования лекарственной чувствительности РЛ. В зависимости от исследуемой этнической группы частота встречаемости мутации EGFR может заметно варьировать: 30% случаев в азиатской популяции, 11% всех драйверных мутаций в европейской популяции больных НМРЛ. В 90% случаев мутация затрагивает экзоны 18–21 гена. Драйверные комутации при мутации EGFR отсутствуют [6, 14, 15].

Различные мутации EGFR ассоциированы с разной чувствительностью к лекарственной терапии и различным прогнозом. Прогностически наиболее благоприятной является мутация del19, за которой следует L858R, L861Q и del18. Т790М отличается наихудшей чувствительностью к терапии (до 50% случаев лекарственной резистентности). Реже резистентность к таргетной терапии связана с появлением вторичных мутаций в опухоли (амплификация гена HER2 или MET , мутация гена PIK3CA ) [14, 15].

Повышенная частота выявления мутаций EGFR ассоциирована с молодым возрастом пациентов, отсутствием курения в анамнезе и женским полом. Гистологическими вариантами РЛ, ассоциированными с мутацией EGFR , чаще всего оказываются аденокарцинома и железисто-плоскоклеточный рак. Встречавшиеся ранее сообщения о выявлении EGFR в плоскоклеточном раке расцениваются как неверная интерпретация солидной аденокарциномы как плоскоклеточного неороговевающего рака. Последнее обстоятельство было связано с использованием р63 в первом десятилетии 2000-х г.г. в качестве ИГХ-маркера плоскоклеточной дифференцировки. Ввиду того, что экспрессия р63 может встречаться в 25–30% случаев легочной аденокарциномы, он был заменен на более селективный "плоскоклеточный" маркер (р40) [6].

Рекомендуемыми лабораторными методами выявления мутации гена EGFR являются полимеразная цепная реакция (ПЦР) и секвенирование следующего поколения (next generation sequencing, NGS). Кроме того, ПЦР плазмы крови может быть использована в качестве динамического контроля появления мутации резистентности Т790М ("жидкая биопсия"). Использование FISH для выявления мутации EGFR нецелесообразно в связи с особенностями метода. Несмотря на появление специфичных клонов диагностических антител для отдельных видов мутаций EGFR (клон 43B20 для L858R, клон 6В6 для 19del) использование ИГХ нецелесообразно в связи с ее недостаточной точностью [8, 14, 15].

Транслокация гена ALK. Аналогично исследованиям гена EGFR оценка роли транслокаций гена ALK в патогенезе РЛ и их взаимосвязи с таргетной терапией началась более 20 лет назад. Частота встречаемости транслокации ALK варьирует в пределах 3,7–5,5% в зависимости от объема и этнического состава исследуемой популяции больных НМРЛ. Описано более 90 генов-партнеров, участвующих в транслокации, значительная часть ассоциирована с клиническим ответом на таргетную терапию. Драйверные комутации при транслокации ALK отсутствуют [6, 15, 16].

Повышенная частота выявления транслокации ALK ассоциирована с молодым возрастом пациентов, отсутствием курения в анамнезе и женским полом. Гистологическими вариантами РЛ, ассоциированными с транслокацией ALK , чаще всего оказываются аденокарцинома, железисто-плоскоклеточный рак, немелкоклеточный рак БДУ [1, 2].

Для выявления транслокации гена ALK лабораторными методами рекомендуются ИГХ (рис. 2-3) и FISH. Преимуществом обоих методов является возможность работы не только с гистологическим, но и с цитологическим материалом [17, 18].

Среди большого количества предлагаемых различными производителями диагностических антител (клоны ALK1, 5A4 и др.), широко используемых в повседневной практике, следует отметить клон D5F3, разработанный Roche для автоматической платформы Ventana, отличающийся высокой точностью выявления транслокации ALK по сравнению с другими антителами (>96%), простотой интерпретации результата исследования, возможностью оценки крайне малого объема опухолевого субстрата (менее 100 клеток) [17, 18].

Несмотря на высокую точность и взаимозаменяемость ИГХ и FISH при выявлении транслокации ALK , ни один из указанных методов не обладает 100% точностью. Среди потенциальных диагностических ошибок при интерпретации результатов ИГХ-исследования статуса гена ALK в опухоли с применением клона D5F3 следует отметить нередкое окрашивание КНЭР, мелкоклеточного рака и карциномы из клеток Меркеля. Ни одна из этих опухолей не обладает истинной транслокацией гена ALK и не демонстрирует ответ на анти-ALK таргетную терапию [17].

В соответствии с Рекомендациями по генетическому тестированию НМРЛ ASCO, CAP и IASLC (2018), при сомнительных результатах ИГХ исследования статуса ALK (рис. 2-4) необходимо рассмотреть применение альтернативного метода (например, FISH) и, наоборот, оценить ИГХ экспрессию ALK при сомнительных результатах FISH (например, при соотношении сигналов меток, близком к пороговому значению) [18].

При наличии технических ресурсов допустимо использование NGS для оценки ALK . Однако зачастую применение методов расширенного секвенирования осложнено неудовлетворительной сохранностью опухолевой ДНК и рибонуклеиновой кислоты в парафиновых блоках, а также возможностью выявления транслокаций с неизвестной клинической значимостью [12].

Применение ПЦР для выявления транслокации ALK нецелесообразно в связи с особенностями метода [12].

Мутация гена BRAF. Принимая во внимание результаты мультицентровых исследований, продемонстрировавших клиническую эффективность анти-BRAF таргетных препаратов, авторы Рекомендаций по генетическому тестированию НМРЛ ASCO, CAP и IASLC (2018) внесли в список обязательных генетических тестов оценку мутации гена BRAF . Частота встречаемости мутации BRAF в НМРЛ составляет 1,4–4,4%. В подавляющем большинстве случаев мутация затрагивает экзоны 11 и 15 гена, в 50% случаев это BRAF V600E [12, 19].

Драйверными комутациями для не-V600E BRAF -мутаций могут быть вторичные аномалии генов EGFR , PIK3CA или KRAS .

Повышенная частота выявления мутаций BRAF ассоциирована с молодым возрастом пациентов, отсутствием курения в анамнезе и женским полом. Гистологическими вариантами РЛ, ассоциированными с мутацией BRAF , чаще всего являются аденокарцинома, железисто-плоскоклеточный рак, немелкоклеточный рак БДУ [19].

Для выявления мутации BRAF рекомендуются ПЦР и ИГХ-исследование. В частности, антитела клона VE1 продемонстрировали высокую эффективность при выявлении мутации BRAF и способность работать с крайне малым объемом диагностического материала (менее 100 клеток), что позволяет использовать их как на гистологическом, так и на цитологическом материале. Существенным недостатком клона VE1, ограничивающим возможности его применения, является его способность выявлять только наиболее частую мутацию BRAF - V600E [19, 20].

При наличии технических ресурсов допустимо задействовать NGS для выявления мутации BRAF .

Использование FISH для выявления мутации BRAF нецелесообразно в связи с особенностями метода [12].

Транслокация гена ROS1. Несмотря на более чем 30-летний период исследования гена ROS1 , естественный лиганд тирозин-киназного рецептора, кодируемого им, до сих пор не установлен. Частота встречаемости транслокации ROS1 в различных популяциях больных НМРЛ варьирует в пределах 0,7–3,1%. Несмотря на большое количество описанных генов-партнеров, участвующих в транслокации (более 25), ни для одного из них не выявлена связь с выраженностью клинического ответа на таргетную терапию [21].

Драйверные комутации: описаны крайне редкие НМРЛ с транслокацией ROS1 и вторичными мутациями генов EGFR или KRAS. Клиническая значимость подобных ассоциаций остается неизвестной [21].

Повышенная частота выявления транслокации ROS1 ассоциирована с молодым возрастом пациентов, отсутствием курения в анамнезе и женским полом. Гистологическими вариантами РЛ, ассоциированными с транслокацией ROS1 , чаще всего оказываются аденокарцинома, железисто-плоскоклеточный рак, немелкоклеточный рак БДУ.

В отличие от транслокации ALK , в равной степени эффективно выявляемой как при ИГХ, так и при FISH, для выявления транслокации гена ROS1 в НМРЛ "золотым стандартом" диагностики является FISH. В свою очередь, ИГХ выполняет скрининговую функцию, позволяя направлять на окончательную FISH-верификацию только позитивные биоптаты НМРЛ, в результате цитогенетическая диагностика становится экономически более выгодной (рис. 2-5) [22, 23].

Преимуществом обоих методов является возможность работы не только с гистологическим, но и с цитологическим материалом.

Среди различных диагностических антител для скрининга транслокации ROS1 наибольшую эффективность продемонстрировали клоны SP384 (Roche, Ventana) и D4D6 (Cell Signaling), оба отличаются сравнительно высокой конкордантностью с FISH (90–94%), простотой интерпретации результата исследования, возможностью оценить крайне малый объем опухолевого субстрата (менее 100 клеток) [24–26].

Несмотря на сравнительно высокую конкордантность ИГХ и FISH при выявлении транслокации ROS1 , в ряде исследований было показано редкое появление ложно-позитивного окрашивания аденокарцином с мутацией EGFR или ALK , что необходимо принимать во внимание при получении отрицательного результата при FISH-тестировании транслокации гена ROS1 [24, 25].

При наличии технических ресурсов возможно использование NGS для выявления транслокации ROS1 . Тем не менее, применение методов NGS зачастую осложнено неудовлетворительной сохранностью опухолевой ДНК и рибонуклеиновой кислоты в парафиновых блоках, а также возможностью выявить транслокации с неизвестной клинической значимостью [24, 25].

Применение ПЦР для выявления транслокации ROS1 нецелесообразно в связи с особенностями метода [12].

Мутация гена KRAS. В ходе исследований последних лет мутация гена KRAS была выявлена в большом количестве карцином и иных злокачественных опухолей различных локализаций. В НМРЛ мутация KRAS является наиболее частой генетической аномалией аденокарцином [22, 27]. В связи с безуспешными попытками поиска таргетных препаратов долго считалась "терапевтическим тупиком" [28]. Однако недавно удалось получить обнадеживающие результаты первых клинических испытаний новых таргетных препаратов (CodeBreaK100, CodeBreaK200), направленных против мутации G12C, составляющей 40% всех мутаций гена KRAS и являющейся наиболее частой разновидностью среди мутаций KRAS в НМРЛ [29–32].

Частота встречаемости мутации KRAS в различных популяциях больных НМРЛ варьирует в пределах 24–30%. В подавляющем большинстве случаев мутация затрагивает экзоны 11 и 15 гена [28, 29].

Отличительной особенностью НМРЛ с мутацией KRAS является наличие драйверных комутаций в 20–50% случаев. Как было показано в отдельных исследованиях, отдельные комутации KRAS напрямую ассоциированы с различным течением и прогнозом заболевания (табл. 2-5) [29, 31, 33].

Повышенная частота выявления мутации KRAS ассоциирована с курением в анамнезе (85% случаев) и такими гистологическими вариантами РЛ, как аденокарцинома, железисто-плоскоклеточный рак, немелкоклеточный рак БДУ. При более детальном морфо-генетическом анализе было отмечено, что мутация G12C чаще встречается у курящих пациентов, у женщин и редко сочетается с муцинозной морфологией опухоли; G12V - чаще у курящих, типична для муцинозной аденокарциномы и нередко коррелирует с появлением плевральных и перикардиальных метастазов; G12D - самая частая мутация у некурящих пациентов с муцинозной аденокарциномой [28, 29, 31].

Оценка статуса гена KRAS является необязательной, ее допустимо выполнять в зависимости от наличия технических ресурсов и объема биопсийного материала [12, 34].

Для выявления мутации KRAS в НМРЛ рекомендуются ПЦР и NGS. Оба метода пригодны для работы с гистологическим и цитологическим материалом [12, 34, 35].

Использование ИГХ-исследования и FISH для выявления мутации гена KRAS не рекомендовано [34, 35].

Мутация гена МЕТ с пропуском экзона 14 (METex14). Оценка статуса гена МЕТ является необязательной, ее можно провести в зависимости от наличия технических ресурсов и объема биопсийного материала [12, 34].

Частота встречаемости мутации гена МЕТ в НМРЛ составляет 3%. Кроме того, в 2–11% случаев обнаруживается не мутация, а амплификация гена МЕТ в опухоли. Драйверные комутации в МЕТ-позитивных опухолях отсутствуют [36].

Повышенная частота выявления мутации МЕТ ассоциирована с отсутствием курения в анамнезе, старшей возрастной группой, женским полом. Среди различных гистологических вариантов НМРЛ мутация МЕТ наиболее часто выявляется в аденокарциномах, а также в плеоморфном/саркоматоидном раке [36].

Для выявления мутации МЕТ в НМРЛ рекомендованы NGS, ПЦР, а также секвенирование по Сенгеру. При тестировании преимущество отдается гистологическому материалу [33–35].

Использование ИГХ-исследования и FISH для выявления мутации гена МЕТ не рекомендовано [35, 37].

Транслокация гена RET. Еще одним факультативным тестом лекарственной чувствительности НМРЛ является оценка транслокации гена RET [34]. По результатам двух многоцентровых клинических исследований была показана эффективность таргетных ингибиторов селперкатиниба (LIBRETTO-001) и пралсетиниба^℘ (ARROW) у пациентов с RET -позитивным НМРЛ [13, 28].

Частота встречаемости транслокации RET среди пациентов с НМРЛ варьирует в пределах 0,4–2,1%. Описано более 6 генов-партнеров, участвующих в транслокации (KIF5B , CCDC6 , NCOA4 и др.), однако ни один из них не ассоциирован с выраженностью клинического ответа на таргетную терапию. Драйверные комутации в RET -позитивном НМРЛ отсутствуют [13, 38, 39].

Повышенная частота выявления транслокации RET ассоциирована с молодым возрастом пациентов, отсутствием курения в анамнезе и женским полом. Гистологическими вариантами РЛ, ассоциированными с данной транслокацией, чаще всего оказываются аденокарцинома, железисто-плоскоклеточный рак и немелкоклеточный рак БДУ [13, 38].

В настоящее время среди рекомендуемых лабораторных методов выявления транслокации гена RET в НМРЛ наиболее приоритетным является NGS. При отсутствии технических ресурсов предпочтение может быть отдано ПЦР с обратной транскриптазой или FISH. Использование ПЦР также возможно для выявления циркулирующей опухолевой ДНК в плазме крови [34, 35, 39].

Применение ИГХ-исследования для выявления транслокации RET нецелесообразно в связи с отсутствием валидированных клонов диагностических антител [23, 37, 39].

Обобщенный алгоритм тестирования биоптата НМРЛ приведен на рис. 2-6 [13].

Мутация гена HER2. В отличие от широко распространенного в рутинной лабораторной практике тестирования гиперэкспрессии/амплификации HER2 в раке молочной железы, аденокарциноме желудка или уротелиальном раке, выявление которой ассоциировано с выраженным клиническим ответом на таргетную терапию, исследование статуса гена HER2 в НМРЛ носит довольно ограниченный характер, а сам тест в настоящее время имеет факультативный характер [34, 35].

Еще одной важной особенностью является то, что для НМРЛ, в отличие от вышеупомянутых карцином, характерна не амплификация, а истинная мутация гена HER2 , частота встречаемости которой варьирует в пределах 1,0–3,9% [38, 40, 41]. Традиционно мутация затрагивает 20 экзон гена (p.S310F, p.L755S, p.Y772_A775dup). Драйверные комутации в HER2-позитивном НМРЛ отсутствуют [8, 40, 41].

Среди рекомендуемых методов лабораторного тестирования HER2-статуса РЛ следует отметить ПЦР в реальном времени, а также NGS. Применение ИГХ-метода по аналогии с раком молочной железы или раком желудка носит довольно ограниченный характер и может быть использовано в качестве скрининга (диффузное окрашивание HER2/neu 3+) для последующей верификации с помощью ПЦР или NGS [34, 35, 38, 41].

Применение FISH для выявления мутации HER2 нецелесообразно в связи с особенностями метода [8, 34, 40].

Транслокация гена NTRK. Одной из наиболее редких мишеней таргетной терапии (ларотректиниб, энтректиниб) является тропомиозиновый киназный рецептор (TRK) типов А, В и С. Частота встречаемости транслокации NTRK в НМРЛ зачастую составляет около 0,3% случаев [42]. Несмотря на большое количество описанных генов-партнеров при данной транслокации, ни один из них не ассоциирован с выраженностью клинического ответа на таргетную терапию. Драйверные комутации в НМРЛ с транслокацией NTRK отсутствуют [34, 38].

Повышенная частота выявления транслокации NTRK ассоциирована с отсутствием курения в анамнезе, женским полом, а также гистологически подтвержденной аденокарциномой, железисто-плоскоклеточным раком и немелкоклеточным раком БДУ [33–35].

Для подтверждения реаранжировки гена NTRK в НМРЛ рекомендованы NGS, ПЦР-РВ и FISH. Несмотря на хорошо себя зарекомендовавшие в клинической практике антитела (pan-TRK, клон EPR17341, Roche, Ventana), применение ИГХ для выявления транслокации NTRK даже в качестве скрининга необязательно [42, 43].

Редкие гистологические формы легочной аденокарциномы. Два редких морфологических варианта легочной аденокарциномы, отличающихся специфичным гистологическим строением, иммунофенотипом и профилем генетических аномалий, заслуживают отдельного рассмотрения.

Муцинозная (слизистая) аденокарцинома легкого составляет 3–10% всех случаев аденокарцином, несколько чаще может встречаться у лиц женского пола. Несмотря на то что в 45% случаев муцинозная аденокарцинома ассоциирована с курением, она обладает низкой мутационной нагрузкой. Среди особенностей, способных усложнить дифференциально-диагностический процесс, необходимо отметить нередкую утрату экспрессии легочных маркеров (утрата TTF-1 и Napsin A в 60 и 67% случаев соответственно) [10, 44].

Кроме того, при муцинозной аденокарциноме нередко встречается имитация клинико-радиологической картины лобарной пневмонии, что связано с быстрой диссеминацией опухолевых масс по воздухоносным путям, приводящей к поражению всей доли, реже - соседней доли или к распространению на противоположное легкое [1, 2].

Генетический профиль муцинозной аденокарциномы легкого также имеет ряд значимых особенностей (табл. 2-6) , качественно и количественно отличающих ее от немуцинозных аналогов [12, 31, 37, 44].

Легочная аденокарцинома кишечного типа , впервые описанная в 1991 г., является одной из редких разновидностей НМРЛ (частота встречаемости менее 1% случаев) [45]. Наиболее часто она встречается у лиц старшей возрастной группы, пик заболеваемости приходится на 50–60 лет. Биохимически отмечен рост сывороточных показателей РЭА и СА19-9 [46, 47].

У этого варианта аденокарциномы есть особенности:

Так, для легочной аденокарциномы кишечного типа характерна сниженная экспрессия "легочных" маркеров (СК7 - 94%, TTF-1 - 46%, Napsin A - 36%) и появление "кишечных" маркеров (СК20 - 49%, CDX2 - 72%). Клинически и радиологически аденокарцинома кишечного типа ничем не отличается от более частых вариантов легочной аденокарциномы [46, 48].

В сложных диагностических случаях, когда применение ИГХ не позволяет достоверно дифференцировать кишечную аденокарциному легкого и метастаз аденокарциномы органов желудочно-кишечного тракта, мы считаем целесообразным использовать цитогенетические методы исследования мутационного профиля опухоли для уточнения ее органной принадлежности. Спектр и частота встречаемости мутаций кишечной аденокарциномы легкого приведены на рис. 2-7 [46–48].

. image::img7.png[image]

Маркеры иммунных контрольных точек (PD-L1). Мутации и амплификации генов в опухолевых клетках способны значимо менять структуру синтезируемых белков и выраженность их экспрессии, делая опухоль более или менее иммуногенной. В основе формирования иммуногенности опухоли лежит совокупный объем мутационных событий в опухолевой ткани (мутационная нагрузка), приводящий к формированию множественных новых антигенных детерминант (неоантигенов) [37, 49, 50]. Одним из достаточно хорошо изученных механизмов избегания злокачественным новообразованием иммунного ответа является синтез опухолевыми клетками молекул PD-L1 (CD274), приводящий к деактивации цитотоксических Т-лимфоцитов и прогрессированию злокачественного процесса. В основе взаимодействия опухоли и иммунной системы лежит физиологическая способность PD-L1 связываться с рецептором PD-1 на поверхности цитотоксических Т-клеток, деактивируя их и вызывая апоптоз, что в естественных (пато)физиологических условиях необходимо для предотвращения неконтролируемого развития воспалительной реакции или аутоиммунных процессов [51, 52]. Оба лиганда рецептора программируемой смерти, PD-L1 и PD-L2, принадлежат одному семейству белков В7 и обладают 37% уровнем гомологичности с той лишь разницей, что экспрессия PD-L2 ограничена антиген-презентирующими клетками, тогда как PD-L1 встречается на поверхности гораздо большего числа клеток (Т-лимфоцитов, эпителия, эндотелия и др.) [49].

Присутствие PD-L1 на поверхности клеток рака является неблагоприятным прогностическим фактором, но этот трансмембранный белок способен служить мишенью для эффективной иммунотерапии с помощью моноклональных антител, блокирующих взаимодействие PD-1/PD-L1 [49–51]. Возможность применения иммунотерапевтических препаратов, блокирующих взаимодействие PD-1/PD-L1, вероятно, обеспечена, в том числе, выявлением экспрессии PD-L1 на поверхности опухолевых клеток ИГХ. На рынке предлагаются диагностические антитела, выпускаемые различными производителями. В целях получения наиболее точных результатов ИГХ-тестирования целесообразно использовать только готовые диагностические анти-PD-L1 наборы, валидированные в ходе клинических исследований [50, 52–54]. Так, компания Dako предлагает 2 готовых диагностических набора для комплементарной (необязательной) диагностики PD-L1-статуса для ниволамаба (клон 28-8) и компаньонной (обязательной) диагностики PD-L1-статуса для пембролизумаба (клон 22С3). Фирма Roche клинически валидировала 2 готовых набора в качестве комплементарной диагностики PD-L1-статуса для атезолизумаба (клон SP142) и дурвалумаба (клон SP263). Сводные данные характеристик клинически валидированных диагностических наборов для диагностики PD-L1 приведены в табл. 2-7 [37, 49, 50, 53, 54].

В связи с выраженной мутационной нагрузкой отдельные гистологические типы РЛ являются высокоиммуногенными опухолями. В зависимости от уровня экспрессии PD-L1 в НМРЛ опухоль может быть условно отнесена к группе "горячих" карцином, отличающихся PD-L1-позитивным статусом (плоскоклеточный рак, аденокарцинома с мутацией KRAS , плеоморфный/саркоматоидный рак, лимфоэпителиальный рак, микропапиллярная или солидная аденоакрцинома) или к группе "холодных" карцином, для которых типично отсутствие экспрессии PD-L1 (аденокарцинома с мутацией EGFR ,ROS1 или BRAF ). Любопытен тот факт, что мелкоклеточный рак, с одной стороны, считается типичным "раком курильщика" и обладает высокой мутационной нагрузкой, с другой стороны, является PD-L1-негативной опухолью [38, 49, 55–57].

Исследования последних лет с использованием большого числа образцов опухолевой ткани показывают, что частота экспрессии PD-L1 находится в диапазоне 30,8–55,6% случаев [38, 55–57]. Также исследователями было отмечено, что PD-L1-позитивный статус НМРЛ в основном ассоциирован с более поздними стадиями заболевания, наблюдался при наличии курения в анамнезе, чаще в метастазах, чем в первичном очаге [49–51, 55–57]. Практически в равной степени экспрессия PD-L1 выявлялась в плоскоклеточном раке и аденокарциноме легкого (рис. 2-8) .

Среди аденокарцином PD-L1-позитивные случаи достоверно чаще встречались в опухолях высокой степени злокачественности, при диком типе EGFR или редких мутациях EGFR , а также при ALK -позитивных аденокарциномах [55–57].

Биопсийный материал чаще демонстрировал экспрессию PD-L1 по сравнению с операционным материалом. Последнее обстоятельство могло быть связано с более качественной формалиновой фиксацией препаратов малого объема, как отмечают многие авторы [49, 50, 52–54].

В свете этого интерес представляет анализ базы данных молекулярно-генетических исследований MSK-IMPACT, проведенный исследователями из Memorial Sloan-Kettering Cancer Center на основе анализа более 2000 случаев НМРЛ у пациентов, получивших ≥1 курс стандартной ХТ (табл. 2-8) [58].

В ряде исследований неоднократно было отмечено, что 9–10% пациентов с PD-L1-негативным НМРЛ демонстрируют клинический ответ на анти-PD-L1-/анти-PD-1-терапию [49, 52], что объясняется выраженной неоднородностью экспрессии данного маркера в опухолевой ткани (рис. 2-9) , которая может быть не обнаружена при исследовании малой биопсии [59].

Помимо неоднородной экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани, ее взаимосвязи с гистологическим вариантом рака и его драйверными аномалиями, данный маркер обладает другими особенностями, которые необходимо принимать во внимание при тестировании биоптатов. Так, показано, что проведение ХТ и/или лучевой терапии способно конвертировать "холодную" опухоль в PD-L1-позитивную [49]. Выраженность экспрессии PD-L1 частично зависит от срока хранения архивных гистологических блоков (отмечено двухкратное снижение уровня экспрессии в блоках, хранящихся более 3 лет). Косвенной особенностью высокой экспрессии является ее связь с неблагоприятным прогнозом заболевания, что объясняется иммуносупрессией [50, 52].

Клинически валидированная методика оценки экспрессии PD-L1 в НМРЛ является полуколичественной и выражается в долевом соотношении PD-L1-позитивных клеток рака (Tumor Proportion Score, TPS, %) относительно всех клеток рака, присутствующих в исследуемом образце ткани. Таким образом, шкала оценки экспрессии PD-L1 в НМРЛ варьирует от 0 до 100% [49, 51]. Каждый производитель иммунотерапевтических препаратов создал подходящий готовый набор для тестирования PD-L1 с индивидуальным порогом позитивной окраски биопсийного материала, необходимым для назначения конкретного ингибитора [50, 52–54].

Исследование экспрессии PD-L1 в опухоли проводится исключительно на гистологическом материале (биопсии, операционном материале) первичной или метастатической опухоли. Существующая методология не рекомендует использовать для оценки PD-L1-статуса опухоли цитологические препараты, гистологические препараты после декальцинации (костные метастазы) [49–51, 53, 54].

Принимая во внимание высокую стоимость готовых диагностических наборов для оценки PD-L1, невозможность иметь все четыре клинически валидированных набора в одной лаборатории, можно задать резонный вопрос о взаимозамене одного набора другим при выборе того или иного ингибитора PD-L1. Гармонизирующие исследования BluePrint-1 [60] и BluePrint-2 [61], с одной стороны, показали максимальный уровень конкордантности результатов тестирования для наборов 28-8 (Dako), 22С3 (Dako) и SP263 (Ventana) при заметном расхождении с результатами при использовании SP142 (Ventana). С другой стороны, исследователи отметили, что взаимозамена наборов 28-8, 22С3, SP263 и SP142 привела к ошибочной оценке PD-L1-статуса НМРЛ у 6–19% тестируемых биопсий.

Плоскоклеточный РЛ. Плоскоклеточный рак является вторым по частоте гистологическим вариантом НМРЛ, составляя около 30% случаев [1]. Несмотря на достаточно большое количество мутаций, лежащих в основе патогенеза этого вида РЛ (рис. 2-10) , ни одна из них в не обладает диагностической или терапевтической ценностью [6]. В частности, ряд мультикиназных ингибиторов (сунитиниб, сорафениб, пазопаниб и вандетаниб - для FGFR1, ингибиторы AKT и mTOR - для PTEN, довитиниб^℘ и нинтеданиб - для FGFR2/3, дазатиниб - для DDR2) либо находятся на стадии доклинических испытаний, либо не показали значимой противоопухолевой активности на данном этапе. Кроме того, пока не обнаружены эффективные таргетные препараты для плоскоклеточного рака с мутацией PIK3CA [62–64]. Таким образом, одной из немногих действенных альтернатив стандартной ХТ при ведении пациентов с плоскоклеточным РЛ является иммунотерапия [49, 55].

Алгоритм диагностики лекарственной чувствительности рака легкого. Принимая во внимание вышеизложенное, представляется целесообразным привести алгоритмы работы с биопсийным материалом РЛ (рис. 2-11, 2-12) [12, 65].

Методики оценки лекарственной чувствительности рака легкого. Наиболее оптимальные методы лабораторной диагностики маркеров лекарственной чувствительности НМРЛ приведены в табл. 2-9 . Все указанные исследования (исключение - PD-L1) могут быть проведены не только на гистологических, но и на цитологических препаратах [12, 13, 43, 66].

Особенности исследования операционного материала. В соответствии с требованиями Классификации ВОЗ (2021) и Классификации TNM-8 [67] исследование операционного материала первичной легочной аденокарциномы имеет ряд клинически значимых особенностей. Так, при микроскопической оценке операционного препарата врач-патологоанатом проводит полуколичественный расчет доли каждого из пяти компонентов в первичном очаге аденокарциномы легкого (стелющийся/lepidic, ацинарный, папиллярный, микропапиллярный, солидный) (рис. 2-13 - 2-18) [1]. Указанные варианты строения аденокарциномы легкого впервые были представлены в провизорной классификации НМРЛ, предложенной экспертами IASLC/ATS/ERS в 2011 г. и показавшей высокую корреляцию с клинико-радиологическими параметрами и прогнозом заболевания (табл. 2-10) [7, 68–71].

Таким образом, в гистологическом исследовании удаленного препарата легочной аденокарциномы должен быть отражен в процентах (с 5% шагом) объем каждого из пяти компонентов; преобладающий компонент будет определять степень злокачественности опухоли и прогноз.

Широко применявшийся ранее термин "бронхиоло-альвеолярный рак" заменен на "аденокарцинома стелющегося типа" (является морфологическим эквивалентом неинвазивного/in situ роста опухоли), а термин "инвазивная аденокарцинома смешанного типа" более не используется [1, 2].

Вторым обязательным условием оценки операционного материала является микроскопический контроль размеров очага инвазии (рТ) в миллиметрах для аденокарцином диаметром до 30–35 мм (рис. 2-19, 2-20) [67]. Вырезка первичной опухоли указанного размера должна проводиться в полном объеме. Данное обстоятельство в первую очередь связано с тем, что среди опухолей диаметром до 30–35 мм чаще всего встречается аденокарциномаin situ (представлена только стелющимся компонентом), минимально инвазивная аденокарцинома (преимущественно представлена стелющимся компонентом, но есть очаг инвазии до 5 мм включительно). Обе вышеуказанные опухоли демонстрируют показатели выживаемости 100 и 97–99% соответственно [1, 2, 7].

Третьей особенностью является использование новой системы гистологической градации степени злокачественности инвазивной аденокарциномы, впервые валидированной в 2020 г. и включенной в действующую Классификацию ВОЗ 2021. В отличие от предыдущей условной системы градации аденокарциномы, представленной в Классификации ВОЗ 2015, новая система градации основана не только на преобладающем компоненте аденокарциномы, дополнительно учитывает долю низкодифференцированного компонента (табл. 2-11) . Гистологически низкодифференцированными считаются участки микропапиллярного, солидного, криброзного, гнездного строения, а также рост опухоли в виде отдельных клеток [72, 73].

*Микропапиллярные, солидные, криброзные, гнездные участки, рост в виде одиночных клеток.

Новая система оценки степени злокачественности ВОЗ 2021 не применима к аденокарциноме in situ , минимально инвазивной аденокарциноме, муцинозной аденокарциноме, а также редким вариантам первичных аденокарцином легкого [72, 73].

В связи с тем, что для муцинозной аденокарциномы и редких вариантов аденокарцином легкого пока нет общепризнанных методик оценки степени злокачественности, для этих нозологических единиц допустимо не указывать степень злокачественности в гистологическом заключении при исследовании операционного материала [74]. Также отсутствует клиническая необходимость указывать степень злокачественности опухоли в метастатических (синхронных и метахронных) очагах, а также при локальном рецидиве ввиду отсутствия доказанной взаимосвязи с прогнозом заболевания [1, 2].

Отдельные представители большого семейства НМРЛ имеют стабильную степень злокачественности, остающуюся неизменной на протяжении всего течения болезни, в связи с чем необходимость отражать или не отражать ее можно регламентировать локальными нормативными актами того или иного лечебного учреждения. Степень злокачественности отдельных типов РЛ приведена в табл. 2-12 [1, 2, 74].

Оценка лечебного патоморфоза НМРЛ. На протяжении последних 30 лет различные исследовательские группы неоднократно предпринимали попытки создать методику оценки лечебного патоморфоза НМРЛ. В результате предложено не менее 4–5 схем оценки посттерапевтических изменений в опухоли, с различной точностью коррелировавших с прогнозом заболевания. До недавнего времени ни одна из этих методик не имела всеобщего признания, а оценка лечебного патоморфоза в опухолях легкого значительно варьирована как в нашей стране, так и в странах азиатского региона и Запада [75, 76].

На основании анализа существующих методик оценки лечебного патоморфоза, а также результатов клинико-радиологических исследований, в 2020 г. экспертный комитет IASLC опубликовал Мультидисциплинарные рекомендации по морфологической оценке операционного материала РЛ после неоадъювантной терапии [77]. Как отмечают авторы, новые Рекомендации в первую очередь предназначены для оценки лечебного эффекта в клинических исследованиях, их в равной степени можно применять в повседневной практике онкологических учреждений.

Методологически суть оценки лечебного патоморфоза базируется на микроскопическом анализе ложа первичной опухоли с указанием 3 показателей, указанных в гистологическом заключении в процентах:

В отличие от систем оценки лечебного патоморфоза, используемых для опухолей иных локализаций (Mandard, Dworak, RCB и др.), шкала оценки лечебного патоморфоза НМРЛ имеет не дискретное, а непрерывное значение от 0 до 100%. Неизменными остались пороговые значения, соответствующие выраженному (≤10% остаточной инвазивной опухоли) и полному (0% остаточной инвазивной опухоли) лечебному патоморфозу опухоли [77].

Важным условием оценки выраженности посттерапевтических изменений в опухоли является исключение любых неинвазивных процессов (аденокарциномы in situ , атипичной аденоматозной гиперплазии, плоскоклеточного рака in situ ) при подсчете доли остаточной опухоли.

Принимая во внимание выраженную трудоемкость новой методики, вне рамок клинических исследований представляется целесообразной оценка только доли остаточной жизнеспособной опухоли (%).

Как и в исследовании операционных препаратов НМРЛ без неоадъювантной терапии, неизменным остается условие микроскопического изменения максимального очага инвазии остаточной опухоли (урТ), но теперь уже независимо от гистологического типа рака.

Методика полуколичественной оценки лечебного патоморфоза при РЛ ориентирована прежде всего на первичный очаг, кроме того, ее можно использовать в отношении регионарных лимфогенных метастазов, для которых патологоанатом дополнительно указывает размер наибольшего метастаза и наличие экстранодальной инвазии. В гистологическом заключении принципиально важно указать признаки полного лечебного патоморфоза регионарных метастазов, поскольку положительная конверсия стадии по N-параметру (pN2 → pN1 → pN0) достоверно ассоциирована с улучшением общей и безрецидивной выживаемости пациентов [75, 76].

Отдельно авторы Рекомендаций [77] отмечают, что клиническая значимость оценки лечебного патоморфоза отдаленных метастазов или локальных рецидивов НМРЛ неизвестна.

Считаем необходимым отдельно отметить важность клинических данных в направлении на гистологическое исследование (информация о проведении неоадъювантной терапии). Так, было показано, что около 3% случаев операционных препаратов НМРЛ содержали изменения, имитирующие выраженный лечебный патоморфоз (обширный некроз и фиброз, кристаллы холестерина, плотные лимфоидные инфильтраты), при отсутствии неоадъювантного лечения [78].

Гистологическое заключение при исследовании операционного материала. Учитывая вышеизложенное, мы считаем целесообразным уделить внимание ряду параметров, которые должны быть отражены в гистологическом заключении при исследовании операционного материала РЛ (рис. 2-22 - 2-25) [1, 67, 74, 77]:

Морфологическая классификация и диагностика нейроэндокринных неоплазий легкого

В.В. Делекторская

Примерно 20% от всех типов РЛ составляют нейроэндокринные неоплазии (НЭН), при этом большую часть последних (около 14%) представляет МРЛ.

Классификация ВОЗ 2021 г. характеризует НЭН легкого как единую группу опухолей с признаками нейроэндокринной дифференцировки [79]. Данная группа включает новообразования низкой и промежуточной степени злокачественности - типичный карциноид и атипичный карциноид соответственно, и новообразования высокой степени злокачественности - нейроэндокринный рак, подразделяющийся на КНЭР и МРЛ. Типичный карциноид и AК по своим клиническим, эпидемиологическим, гистологическим, иммуногистохимическим и генетическим характеристикам значительно отличаются от КНЭР и МРЛ. Комбинированный НЭР с не-нейроэндокринным компонентом и предопухолевое состояние "диффузная идиопатическая гиперплазия легочных нейроэндокринных клеток" также включены в эту главу Классификации ВОЗ 2021. Последнее состояние определяется на основании морфологических и клинических критериев как мультифокальная гиперплазия легочных нейроэндокринных клеток, ассоциированная с "опухольками" (tumorlets) и облитерирующим бронхиолитом. Его следует отличать от локализованной реактивной гиперплазии нейроэндокринных клеток, вторичной по отношению к ряду неопухолевых состояний.

Новая классификация согласуется с основными категориями, которые общепризнаны для всех НЭН как единая схема, включающая высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли (НЭО), соответствующие карциноидам легкого, и низкодифференцированные раки (нейроэндокринный рак), соответствующие МРЛ и КНЭР легкого [80, 81]. Для бронхолегочной локализации сохранена классическая терминология, при этом ТК и АТК в целом коррелируют с высокодифференцированными категориями НЭО G1 и G2, а низкодифференцированные КНЭР и МРЛ -c нейроэндокринным раком внелегочной локализации соответственно.

Следует отметить, что в Классификацию эндокринных и нейроэндокринных опухолей, пятое издание которой вышло в 2022 г., впервые включена глава, посвященная нейроэндокринным опухолям не-нейроэндокринных органов, в том числе легкого [82]. Данная глава также содержит обобщенную информацию о подходах к градации НЭН легкого, основанную на предложениях ВОЗ по созданию универсальной классификации для НЭН различной локализации [80]. Таким образом, на основании данных классификации ВОЗ все НЭН четко разделяют на два больших семейства: высокодифференцированные НЭН/нейроэндокринные опухоли - НЭО и низкодифференцированные НЭН, нейроэндокринные карциномы/рак. В группу высокодифференцированных НЭН легких входят ТК (НЭО G1) и АТК (НЭО G2); в группу низкодифференцированных НЭН - КНЭР и МРЛ, которые всегда являются новообразованиями высокой степени злокачественности и не требуют дополнительного цифрового уточнения G.

Роль индекса Ki67 в системе гистологической градации НЭН легкого окончательно не определена, однако в Классификацию ВОЗ 2021 включены его условные значения (наряду с митозами и некрозами) в качестве дополнительных параметров для анализа диагностических биопсий. В классификации отмечена необходимость определить индекс Ki-67 при исследовании метастазов, так как показатели пролиферативной активности имеют предиктивное значение в выборе лечения и могут превышать пороговые уровни [82, 83].

Следует подчеркнуть, что НЭО большинства локализаций имеют три степени злокачественности (G1, G2 и G3). НЭО G3 являются высокодифференцированными новообразованиями с повышенной пролиферативной активностью и нередко развиваются в результате опухолевой прогрессии, чаще всего в метастазах НЭО [83]. Категория НЭО G3 (карциноидов с повышенной пролиферацией) распознана для НЭО легкого [81, 84, 85]. Первичные неоплазии данных локализаций встречаются очень редко, требуют дополнительного изучения, и Классификация ВОЗ 2021 рекомендует их относить к группе КНЭР (с карциноидной морфологией). Система WHO/IASLC использует морфологические критерии определения Grade для НЭН легкого, среди которых наиболее значимыми параметрами являются митотический индекс и некрозы. Вместе с тем наличие категории НЭО G3/карциноида с повышенным числом митозов и индексом пролиферации Ki-67 для неоплазий бронхолегочной локализации описано во многих работах и упоминается в Классификации ВОЗ эндокринных и НЭН 2022 г. [80, 86–88] (табл. 2-13) . Эти опухоли близки атипичному карциноиду и имеют сходство с группой высокодифференцированных НЭО G3, выделенной в пищеварительной системе. Данный факт подтверждает отсутствие мутантного паттерна экспрессии белка р53 и потери белка Rb1 при ИГХ данных опухолей, как обычно происходит с низкодифференцированными аналогами [86].

*Площадь опухоли 2 мм² примерно соответствует 10 полям зрения при большом увеличении микроскопа (×40).

**Не входит в классификацию ВОЗ, по данным литературы [80].

При оценке гистологического строения НЭН легкого морфолог должен в первую очекредь выявить признаки нейроэндокринной морфологии на светооптическом уровне и разграничить две основные группы - высоко- и низкодифференцированных новообразований. При этом оцениваются два ключевых критерия градации, которые выделяет Классификация ВОЗ 2021/2022 г., - количество митозов в 2 кв. мм площади опухоли и наличие фокусов некроза. НЭН легкого демонстрируют прогрессивное увеличение количества митотических фигур на 2 мм² площади опухоли и распространенности некрозов, для ТК характерны наименьшие значения, а мелкоклеточного рака - наивысшие. Разграничение основано на объективных морфологических признаках и имеет высоко достоверную клиническую значимость и прогностическую ценность. В заключении морфологу стоит указывать не только Grade НЭН легкого, но и реальные показатели пролиферативной активности опухолевых клеток [1, 79, 86, 87].

Дальнейшая морфологическая диагностика НЭО легкого требует выполнения ИГХ-анализа, который позволяет подтвердить эпителиальную и нейроэндокринную природу опухоли, а в ряде сложных случаев - различить отдельные подтипы НЭО, уточнить гормональный статус, лекарственную чувствительность, определить место развития первичной опухоли при исследовании метастазов без выявленного первичного очага.

К существенным диагностическим критериям относится определение в опухолевой ткани хромогранина А, синаптофизина, INSM-1 посредством ИГХ. Среди дополнительных (желательных) критериев следует выделить ИГХ выявление Ki67, митоз-специфического антигена PHH3, рецепторов соматостатина типов 2А и 5 и в сложных случаях - цитокератинов AE1/3 и 18, CD56, ТТF-1, p53, Rb1 [79, 83].

Следует отметить, что критерии, которые предложены в классификациях ВОЗ 2021/2022, в основном применимы к хирургическим резецированным образцам опухоли, но не всегда дают возможность в полном объеме провести первичную диагностику материала маленьких биопсий, в том числе различить типичный карциноид и АTК. В последней редакции введен термин "carcinoid NOS/metastatic carcinoid NOS" (карциноид БДУ, метастатический карциноид БДУ). Окончательный диагноз может быть поставлен при морфологическом исследовании операционного материала, которое позволяет дать четкую характеристику конкретного подтипа НЭН легкого.

Значительные различия в прогнозе и лечебных подходах к различным типам бронхопульмональных НЭН, особенно к низкодифференцированным вариантам, требуют точной морфологической верификации диагноза [88].

Высокодифференцированные нейроэндокринные неоплазии/карциноиды

Карциноидные опухоли составляют 1–2% среди других типов новообразований легкого. Для опухолей характерна хорошо организованная гистологическая структура с формированием гнезд, анастомозирующих цепочек, лент и структур типа периферических "палисадов" и "розеток" из однотипных клеток с характерным ядерным хроматином. Опухоли могут демонстрировать значительный ядерный плеоморфизм и различные варианты клеточных изменений, включая веретеноклеточные, папиллярные, онкоцитарные, светлоклеточные, муцинозные и другие варианты гистологического строения. Важно отметить, что особенности роста и гистологической структуры, ядерный плеоморфизм, местная и сосудистая инвазия и даже регионарные метастазы не помогают отличить ТК и АТК, разграничение которых основано только на оценке количества митозов и/или появлении некрозов [81, 89].

Типичный карциноид относится к редким новообразованиям, составляющим ~80% в общей группе карциноидных опухолей. В большинстве случаев ТК имеют центральную локализацию, в отличие от других видов рака легких их диагностируют в относительно молодом возрасте (средний возраст - 45–55 лет), нередко у детей. Эти опухоли не имеют непосредственной связи с курением, часто обнаруживаются на ранних стадиях (70% - на стадии I) и имеют хороший прогноз [5-летняя общая выжимаемость (ОВ) - от 82 до 100%]. Вместе с тем в 10–23% случаев ТК развиваются метастазы в регионарных лимфатических узлах.

Диагностические признаки ТК объединяют характерные морфологические проявления нейроэндокринной дифференцировки, низкую пролиферативную активность клеток: менее 2 митозов на 2 мм² и индекс Ki-67 менее 5%. В опухоли отсутствуют некрозы.

ИГХ особенности ТК позволяют выявить диффузную и интенсивную экспрессию общих нейроэндокринных маркеров, таких как хромогранин А и синаптофизин, а также INSM1 в большинстве клеток опухоли.

ТК в целом протекает более благоприятно, чем АТК, хотя оба подтипа являются злокачественными новообразованиями и могут метастазировать в регионарные лимфатические узлы, а также в печень, кости, головной мозг и другие органы.

Атипичный карциноид , как и ТК, часто наблюдается в относительно молодой возрастной группе (пик - 50 лет) и обнаруживается на ранних стадиях заболевания. АТК в основном встречаются в периферических отделах легкого и составляют менее 20% в группе карциноидных опухолей. У больных АТК связь с курением наблюдается чаще, чем при ТК. Данный тип опухолей имеет значительно менее благоприятный прогноз, чем ТК (5-летняя выживаемость - от 25 до 80%). В 40–50% случаев АТК развиваются метастазы в регионарных лимфатических узлах.

Диагностические признаки АТК объединяют высокодифференцированную нейроэндокринную морфологию и умеренно выраженную пролиферативную активность: от 2 до 10 митозов на 2 мм² и индекс Ki-67 менее 30%. Оценка индекса Ki-67 очень важна при анализе малого биопсийного материала, чтобы избежать гипердиагностики АТК как опухоли высокой степени злокачественности [90]. Второй значимый диагностический признак, который дополняет клеточную пролиферацию или выявляется самостоятельно, - некрозы, обычно фокальные или точечные.

Особенности ИГХ АТК, как и ТК, позволяют продемонстрировать экспрессию общих нейроэндокринных маркеров: хромогранина А и синаптофизина, однако иммунореактивность может быть неравномерной или фокальной [81]. Важно отметить, что в небольшой части АТК не выявляется экспрессия цитокератинов. Поскольку некрозы и митозы иногда появляются в опухоли только фокально, маленькие биопсии могут быть нерепрезентативны и часто не позволяют разграничить ТК и АТК. Предложен дополнительный критерий для более объективной оценки количества митозов в окрашенных препаратах - митоз-специфичный маркер фосфогистон Н3 (phosphohistone H3, РНН3), однако опыт его использования пока ограничен.

Рекомендуемая основная ИГХ-панель для исследования ТК и АК включает ключевые общие нейроэндокринные маркеры (хромогранин А, синаптофизин, INSM1), среди дополнительных параметров можно выделить маркеры клеточной пролиферации (Ki-67 и РНН3) и рецепторы соматостатина подтипов 2 и 5 (SSTR-2A и SSTR-5) [91, 92].

Последние ИГХ и молекулярно-генетические исследования дают основание предполагать, что группа бронхопульмональных карциноидов является гетерогенной по молекулярным особенностям [93–95] и значительно отличается по своей биологической природе от группы высоко злокачественных опухолей, включающей КНЭР и МРЛ. Данная группа представлена высоко агрессивными опухолями, для которых характерно быстрое прогрессирование, бурное метастазирование и неблагоприятный прогноз.

Низкодифференцированные нейроэндокринные неоплазии/нейроэндокринный рак

Низкодифференцированные НЭН легкого демонстрируют солидную модель роста, обширные/географические некрозы, высокую пролиферативную активность, неоднородное окрашивание общими нейроэндокринными маркерами. Клеточные и ядерные характеристики используют для того, чтобы отличить МРЛ от КНЭР, хотя имеется значительное совпадение морфологических критериев между двумя категориями, что делает их разграничение достаточно субъективной и часто трудновыполнимой задачей [81].

КНЭР является редким и крайне агрессивным вариантом бронхопульмональных НЭН, составляющим примерно 3% среди всех типов новообразований легкого. КНЭР часто ассоциирован с историей курения. Общая 5-летняя выживаемость при КНЭР намного хуже, чем при других типах НМРЛ, и составляет около 30%. В легком КНЭР обычно имеет периферическую локализацию.

Для верификации диагноза КНЭР необходима комбинация морфологических признаков нейроэндокринной дифференцировки и ИГХ-экспрессии нейроэндокринных маркеров [81].

Диагностические признаки КНЭР, кроме клеточных характеристик, в основном соответствующих НМРЛ, включают высокую митотическую активность, которая составляет более 10 митозов на 2 мм² , в среднем количество митозов может достигать 60–70 фигур на 2 мм² , индекс Ki-67 более 40%, а также обширные, комедоподобные некрозы. КНЭР может быть представлен как солидными участками, так и органоидными комплексами с формированием клеточных палисадов, розеткоподобных и трабекулярных структур (рис. 2-26) . Клетки опухоли имеют более крупные размеры, чем в МРЛ, полигональную форму и широкую цитоплазму. Ядра содержат характерный грубый или везикулярный хроматин и, часто, хорошо заметные ядрышки.

ИГХ-анализ КНЭР составляет обязательную часть диагностики данного типа НЭН легкого и включает выявление экспрессии общих нейроэндокринных маркеров (рис. 2-27) . Во многих случаях при ИГХ следует доказать одновременно эпителиальную и нейроэндокринную природу опухоли. Поскольку известно потенциальное сходство морфологии КНЭР и базалоидного плоскоклеточного рака, может быть полезно подтвердить негативный статус плоскоклеточных маркеров (например, p40 или р63) в TTF-1-негативных опухолях, что в случае негативной реакции подтвердит диагноз КНЭР.

Современные генетические исследования позволили выделить два различных молекулярных подтипа данной сложной и недостаточно изученной категории НЭН легкого. К молекулярным подтипам КНЭР, которые имеют характерные ИГХ-особенности, относятся КНЭР по типу МРЛ и по типу НМРЛ. Возможно, с подобным морфологическим разнообразием опухолей связаны сложности в подходах к лечению КНЭР легкого [96–98].

Комбинированный КНЭР обычно содержит дополнительный компонент, который состоит из НМРЛ любого гистологического типа, обычно аденокарциномы или плоскоклеточного рака.

Дифференциальную диагностику КНЭР следует проводить с такими вариантами опухолей, как базалоидный плоскоклеточный рак, аденокарцинома, мелкоклеточный рак, атипичный карциноид, крупноклеточный рак.

По последним данным, МРЛ составляет около 14% от всех видов РЛ. Это самая распространенная форма НЭН данной локализации, заболеваемость ею уменьшается на протяжении ряда лет. МРЛ обычно развивается как быстро растущая центральная опухоль, которая в основном поражает крупные бронхи. Связь с курением наблюдается практически во всех случаях заболевания. МРЛ является наиболее злокачественным низкодифференцированным подтипом в группе бронхопульмональных НЭН. Высокая степень злокачественности опухоли определяет крайне агрессивное клиническое течение, раннее и распространенное метастазирование, неблагоприятный прогноз заболевания с худшей 5-летней выживаемостью среди всех гистологических типов РЛ. В большинстве наблюдений на момент презентации заболевания определяются массивные метастазы в бронхопульмональных и медиастинальных лимфатических узлах, а две трети больных имеют отдаленные метастазы в таких локализациях, как головной мозг, печень, кости, костный мозг, надпочечники.

Морфологический диагноз МРЛ базируется преимущественно на оценке гистологических особенностей опухоли, которые выявляются на светооптическом уровне при анализе срезов, окрашенных гематоксилином и эозином [81].

Диагностические признаки МРЛ включают диффузный рост в виде широких тяжей и пучков клеток, часто ориентированных в одном направлении. Для опухоли характерны обширные зоны некроза (географические некрозы) и высокая митотическая активность: более 10 митозов на 2 мм² , в среднем количество митозов может достигать 80 фигур на 2 мм² , индекс Ki-67 - от 50 до 100%. Выявляется большое число апоптотических телец.

МРЛ состоит из мелких, не превышающих диаметр трех покоящихся малых лимфоцитов, однотипных клеток округлой или вытянутой формы со скудной цитоплазмой и нечеткими клеточными границами (рис. 2-28) . Ядра содержат характерный нежный, напоминающий "матовое стекло" хроматин, при этом ядрышки незаметны или отсутствуют. Хрупкую структуру ядер отражает податливость и удлинение их формы, налипание и отпечатки поверхности, частые артефакты раздавливания, зоны диффузного роста опухоли иногда могут сочетаться с типичными карциноидными структурами.

ИГХ особенности МКР играют важную роль в установлении диагноза и исключении других морфологически схожих категорий при анализе малого биопсийного материала с выраженными "crush" артефактами [82, 99].

Для подтверждения эпителиальной природы опухоли используется ИГХ окрашивание на кератины. Большинство НЭН легкого, включая низкодифференцированные подтипы, демонстрируют положительную экспрессию при окрашивании антителами к панцитокератину (CK AE1/AE3) и антителами к низкомолекулярным цитокератинам, такими как CK8, CK18, CAM 5.2. Типичным для МРЛ является слабое, точечное окрашивание на цитокератины, которое отличается от сильной диффузной реакции, характеризующей НМРЛ и карциноидные опухоли.

Для выявления нейроэндокринной дифференцировки при МРЛ наиболее эффективна панель общих нейроэндокринных маркеров, которая включает хромогранин А, синаптофизин, INSM1, CD56 (NCAM). Хотя CD56 рассматривается как наименее специфичный маркер при других типах НЭН, он является наиболее чувствительным для МРЛ: примерно 90–100% случаев позитивны к CD56 (рис. 2-29) . Учитывая низкую специфичность данного маркера, интерпретировать данные ИГХ всегда следует в контексте соответствующей морфологической структуры опухоли. Обычно МРЛ демонстрируют слабую, примерно в двух третях случаев - негативную иммунореактивность к синаптофизину и хромогранину А, в отличие от выраженной окраски, типичной для карциноидных опухолей. Как указывалось выше, новый чувствительный общий нейроэндокринный маркер INSM1 является важным дополнительным параметром в диагностической ИГХ-панели при МРЛ, так как является транскрипционным фактором и демонстрирует яркую, диффузную ядерную экспрессию в клетках опухоли, что особенно важно в случае отсутствия других маркеров. TTF-1 является чувствительным маркером для МРЛ, демонстрирует позитивную иммунореактивность в 70–90% случаев. TTF-1 часто отсутствует в типичном карциноиде, его удается выявить в части случаев атипичного карциноида и КНЭР.

Расширение возможностей ИГХ в диагностике МРЛ и КНЭР связано с активным исследованием экспрессии рецепторов соматостатина типов 2 и 5 (SSTR-2A и SSTR-5), которые выявляются не только в высоко-, но и в низкодифференцированных вариантах НЭН [91, 92].

При отсутствии характерных для МРЛ ИГХ-маркеров важно провести дифференциальную диагностику, чтобы исключить возможность морфологически сходных новообразований другого гистогенеза (лимфомы, меланомы, саркомы Юинга, десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли, синовиальной саркомы, базалоидного плоскоклеточного рака, торакальной SMARCA4-дефицитной недифференцированной опухоли) [81, 99].

Рекомендуемая ИГХ-панель для исследования КНЭР и МРЛ включает антитела к кератинам (panCK AE1/AE3, CK8, CK18, CAM 5.2), хромогранину А, синаптофизину, CD56, INSM1, TTF-1 и Ki-67 (MIB-1).

Классификация ВОЗ, 2021 подразделяет МРЛ на два подтипа: чистый МРЛ и комбинированный МРЛ. В последнем присутствуют компоненты НМРЛ и обычно дополнительный компонент, который состоит из любого НМРЛ гистологического типа, обычно аденокарциномы, плоскоклеточного рака, реже - веретеноклеточного или гигантоклеточного рака. Сочетание КНЭР и МРЛ также классифицируется как комбинированный МРЛ, при этом компонент крупноклеточного рака должен составлять как минимум 10% всей популяции клеток опухоли. Отсутствуют какие-либо требования к процентному соотношению компонентов других типов НМРЛ, которые обнаруживаются в структуре комбинированной опухоли.

В большинстве случаев МРЛ выявляется на поздних стадиях, диагноз, как правило, базируется на анализе маленьких образцов ткани опухоли, полученных в результате бронхоскопических биопсий, морфологический диагноз должен также соответствовать критериям классификации WHO 2021, что является основой успешной ХТ заболевания.

Долгие годы считалось, что МРЛ является гомогенной категорией, которая неизменно характеризуется повреждениями генов RB1 и TP53 . Последние исследования показали, что, несмотря на геномную гомогенность, МРЛ представлен различными молекулярными подтипами, у которых присутствуют глобальные различия в экспрессии генов и профиле метилирования [100, 101]. Молекулярные подтипы МРЛ были определены на основе различий в экспрессии ключевых регуляторов транскрипции (линейных факторов): achaete-scute homolog 1 like (ASCL1), neurogenic differentiation factor 1 (NEUROD1), POU class 2 homeobox 3 (POU2F3). ASCL1 и NEUROD1-доминантные подтипы ассоциированы с более высоким уровнем экспрессии нейроэндокринных маркеров, при этом POU2F3 относят к новым маркерам для МКР с низким/негативным уровнем нейроэндокринного фенотипа. Результаты исследований также показывают, что высокая экспрессия белка ASCL1 является независимым признаком плохого прогноза, тогда как высокая экспрессия белка POU2F3 связана с более благоприятными исходами и лучшей выживаемостью. Кроме того, при анализе результатов лекарственного лечения МРЛ описана различная чувствительность молекулярных подтипов к стандартной ХТ, разная эффективность таргетных препаратов и иммунотерапии [81, 100, 102, 103]. Несмотря на то что новая классификация ВОЗ 2021 не утвердила молекулярную классификацию легочных НЭН для практического использования, в ней подробно освещена данная область исследований, и ряд моментов могут быть введены в следующую редакцию.

Система определения стадии НЭН легкого. При бронхопульмональных НЭН стадия заболевания определяется на основе критериев восьмой редакции TNM-классификации, AJCC/UICC, 2018 для НМРЛ [67], основанной на анализе базы данных IASLC. Многие исследователи считают, что НЭН легкого требуют особого подхода к стадированию, так как образуют уникальную группу опухолей, которые демонстрируют необычное клиническое течение и имеют собственную систему градации, обеспечивающую значимую прогностическую информацию. Последнюю TNM-классификацию рекомендуют использовать для МРЛ вместо общепринятого выделения локализованной и распространенной стадий процесса.

Гистологическая классификация ВОЗ, 2021 и определение параметров TNM-стадирования [67], AJCC/UICC, 2018 вносят большой вклад в прогнозирование течения и лечение НЭН легкого.

Классификация опухолей легкого ВОЗ 2021 содержит много важных изменений, в основном связанных с заметным прогрессом в понимании генетики и молекулярно направленной терапии заболевания. Накопленные данные позволили расширить возможности и сделать более совершенными современные подходы к морфологической диагностике опухолей легкого. Введение ИГХ и молекулярного тестирования в новую редакцию ВОЗ 2021 привело к более точной морфологической и генетической классификации опухолей легкого, дающей возможность улучшить терапевтическую стратегию.

НМРЛ составляет 85% всех случаев РЛ, на долю мелкоклеточного рака приходится 15%. Из всего НМРЛ наибольший процент приходится на аденокарциному - 55%, плоскоклеточный рак составляет 35%, на долю других, более редких, форм НМРЛ приходится около 10%. Примечателен факт различного соотношения плоскоклеточного рака и аденокарциномы в странах Европы и в Российской Федерации (рис. 3-1) [5, 6]. При исследовании 516 опухолевых образцов рака легкого мутации были обнаружены в 280 (54%) [7] (рис. 3-2) . Развитие НМРЛ часто связано с генетическими нарушениями, которые могут стать мишенями для лекарственной терапии. Подходы к лечению все больше обосновываются изучением молекулярной биологии опухоли и максимальной индивидуализацией.

Мутации наиболее часто выявляются при аденокарциноме, они могут отличаться у разных этнических групп населения планеты. Наиболее часто выявляются мутации гена K-RAS (25–30%), EGFR (15–20%), транслокации гена ALK (7%), затем идут более редкие: ROS-1 , B-RAF , c-MET , RET , HER2 , NTRK , при мутации которых совсем недавно появились новые таргетные препараты.

Для плоскоклеточного РЛ характерен другой набор мутаций, чем при аденокарциноме (рис. 3-3) : PIK3CA , FGFR1 , MET , DDR2 , B-RAF . Раковый геномный атлас (The Cancer Genome Atlas, TCGA) содержит характеристики наиболее значимых, "драйверных" мутаций. При плоскоклеточном РЛ в качестве 10 генов в атласе указаны следующие: TP53 , CDKN2A , PTEN , PIK3CA , KEAP1 , MLL2 , HLA-A , NFE2L2 , NOTCH1 , RB1 [8]. Описывают и мутации EGFR при плоскоклеточном РЛ, однако большинство морфологов склоняются к мнению, что это связано либо с диморфным вариантом опухоли (адено-плоскоклеточным), либо особым, базальным вариантом.

Лечение НМРЛ неразрывно связано с необходимостью молекулярно-генетического тестирования. Полученные данные позволяют выявить предикторы эффективности таргетной терапии (наличие "драйверных" мутаций) и иммунотерапии (уровень экспресии PD-L1). Более всего мутационный профиль изучен при аденокарциноме легкого: активирующие мутации гена рецепторов эпидермального фактора роста (ЕGFR ) в 19–21 экзонах, реаранжировки в гене анапластической лимфомной киназы (ALK ), транслокации ROS-1 и мутации BRAF V600E, что имеет решающее значение для выбора первой линии лечения. С появлением новых генетических исследований и лекарств спектр определяемых мутаций постоянно расширяется, почти ежеквартально появляются новые данные и новые показания для терапии, в том числе при плоскоклеточном РЛ. С учетом гетерогенности опухолей и появления новых мутаций возрастает необходимость повторных биопсий для определения очередной дальнейшей тактики.

Для EGFR-позитивных больных при прогрессировании на таргетной терапии тирозинкиназные ингибиторы (ТКИ) I и II поколений показано выполнение ребиопсий с молекулярно-генетическим исследованием с целью определить механизм резистентности (например, вторичная мутация T790M показывает резистентность к ТКИ I и II поколений).

Следует иметь в виду, что помимо аденокарциномы и плоскоклеточного рака существует еще и более редкая форма немелкоклеточного рака - это крупноклеточный рак, который может быть нейроэндокринным и не-нейроэндокринным, в связи с чем лечение проводят либо как НМРЛ, либо по принципу лечений нейроэндокринной карциномы. Для первой линии в последнем случае наиболее предпочтительной является ХТ по схеме EP (этопозид и цисплатин).

Классификация НМРЛ по системе TNM [9] представлена в табл. 3-1 .

Диагностика

Диагноз НМРЛ основан на данных анамнеза, осмотра, результатах инструментальных методов обследования и патоморфологическом заключении. Следует стремиться уточнить морфологическую форму РЛ: аденокарцинома/плоскоклеточный/крупноклеточный, при возможности - с использованием ИГХ. Согласно существующим клиническим рекомендациям по лечению НМРЛ, обязательно молекулярно-генетическое исследование всех аденокарцином на основные активирующие мутации: мутации гена EGFR (18–21 экзоны, транслокации ALK , транслокации ROS1 и мутации BRAF V600E, экспрессии PD-L1. В случае отсутствия вышеперечисленных мутаций проводится тестирование на более редкие: RET , c-MET , KRAS , HER2 , NTRK , которые могут быть полезны для определения тактики лечения.

Лечение немелкоклеточного рака

Пациенты с IA стадией заболевания

В метаанализе LACE, куда включены 5 исследований, с участием порядка 4600 пациентов с радикально оперированным НМРЛ, была отмечена тенденция к ухудшению выживаемости среди пациентов с заболеванием IA стадии, получавших адъювантную ХТ (ОР смерти - 1,40; 95% ДИ = 0,95–2,06) [9]. Хотя последующие ретроспективные данные свидетельствуют об улучшении результатов адъювантной ХТ при IA стадии заболевания у пациентов с высоким риском рецидива, результаты остаются неоднозначными и не входят в текущие рекомендации.

Так, в японском исследовании были проанализированы ретроспективные данные 1278 пациентов с I стадией НМРЛ, которым была выполнена лобэктомия. При многофакторном анализе пропорциональных рисков Кокса возраст пациента (>70 лет), размер инвазивного компонента опухоли (>2 см), инвазия висцеральной плевры и лимфоваскулярная инвазия были определены как факторы, влияющие на БРВ [10]. По результатам анализа данных назначение адъювантной ХТ пациентам с факторами высокого риска, такими как T1c/Т2а или лимфоваскулярная инвазия, привело к увеличению БРВ и ОВ и составило: 5-л- БРВ 81,4% и 5-л- ОВ 92,7% в группе адъювантного лечения в сравнении с 73,8% (p = 0,023) и 81,7% (p <0,001) в группе плацебо соответственно. Ограничения данного исследования связаны с набором пациентов с установленным диагнозом НМРЛ только по данным скрининговой КТ органов грудной клетки, а также с применением схем адъювантной ХТ, обычно не используемых за пределами Японии (например, тегафур-урацил), но входящих в стандарты японских рекомендаций при I стадии заболевания и размерах опухоли ≥2 см.

Роль адъювантной ХТ при IB стадии заболевания остается неоднозначной. По данным метаанализа LACE, представленным выше, наблюдалась лишь незначительная тенденция к улучшению ОВ (ОР смерти 0,93; ДИ 0,78–1,10) [9]. Напротив, данные уже упомянутого японского ретроспективного исследования и китайского метаанализа, посвященного сравнению адъювантной ХТ только с хирургическим вмешательством при IB ст. НМРЛ, указывают на увеличение общей и БРВ. В метаанализ было включено шесть рандомизированных исследований с участием 2007 пациентов, результаты были выражены в виде отношения рисков (ОР) с 95% доверительными интервалами (ДИ) и для 5-летней ОВ составили (ОР = 1,19; 95% ДИ, 1,03–1,37; p = 0,02), а 5-летней БРВ (ОР = 1,36; 95% ДИ, 1,13–1,63; р = 0,001) [11]. Текущие клинические рекомендации АОР рекомендуют проведение адъювантной ПХТ пациентам с IB стадией заболевания группы высокого риска, т.е. при вовлечении висцеральной плевры, сосудистой инвазии, низкой степени дифференцировки, хирургического лечения в объеме атипичной резекции, Nх и возрасте моложе 75 лет с целью повышения выживаемости данных пациентов.

II–III стадии

Клинические исследования конца 1970-х и начала 1980-х гг. не показали достоверного выигрыша от применения адъювантной ХТ [12], многочисленные последующие крупные исследования продемонстрировали преимущество внедрения в клиническую практику платиносодержащих схем ХТ и позволили получить первые достоверные положительные результаты комбинированного подхода в лечении данной группы больных.

Так, по данным метаанализа исследования LACE, проведение адъювантной ХТ ассоциировалось со снижением риска смерти на 5,4% в течение 5 лет в сравнении с отсутствием адъювантного лечения. В частности, в проспективном рандомизированном исследовании ANITA TRIAL, включавшем 840 больных с IB, II, IIIA стадиями заболевания, было достигнуто достоверное увеличение ОВ в группе пациентов, получавших адъювантную ХТ (цисплатин + винорелбин): 5-летняя ОВ составила 62%/52%/42% при I/II/IIIA в группе комбинированного лечения и 63%/39%/26% в группе наблюдения соответственно [17]. Во всех 5 исследованиях использовалась ХТ на основе платины. Выживаемость по результатам анализа варьировала в зависимости от стадии, но преимущество, достигшее статистической значимости, наблюдалось у пациентов со II (ОР 0,83; 95% ДИ 0,73–0,95) и IIIA стадиями заболевания (ОР = 0,83; 95% ДИ = 0,72–0,94) (табл. 3-2) .

P: цисплатин; E: этопозид; N: винорелбин; V: винбластин; M: митомицин; I: ифосфамид; C: карбоплатин; Vd: виндезин; RT: лучевая терапия.

*Включено в мета-анализ LACE [7].

2-летняя выживаемость.

Результаты адъювантной химиотерапии при НМРЛ

Предполагается, что перенос системного лечения на предоперационный этап даст преимущества в виде уменьшения объема опухоли, повышения частоты R0-резекций, а также возможности непосредственного определения чувствительности к проведенной терапии с целью выбора оптимальной тактики лечения. Однако при проведении метаанализа 15 рандомизированных исследований, посвященных применению неоадъювантной ХТ в сравнении только с хирургическим методом лечения, были получены результаты, сопоставимые с итогами адъювантной терапии. Общий анализ продемонстрировал статистически значимое улучшение выживаемости в группе комбинированной терапии: абсолютное возрастание 5-летней выживаемости достигло 5%, а относительный риск смерти снизился на 13% [13–18].

В исследовании Lan-Lan Pang et al. 2022 на основе метаанализа байесовской сети изучался выбор оптимального режима химиотерапии на основе платины у прооперированных пациентов с ранними стадиями НМРЛ. Байесовская сеть используется для определения вероятностей событий, анализируя зависимости между различными параметрами и исходами. Систематический обзор включал в себя 20 контролируемых рандомизированных исследований с размером выборки 5483 человека, сравнивающих послеоперационный режим химиотерапии с платиной и контрольной группой или сравнивающих два режима химиотерапии с платиной между собой. В метаанализе были изучены следующие схемы химиотерапии: "цисплатин + винорелбин", "цисплатин + пеметрексед", "цисплатин + гемцитабин", "цисплатин + виндезин", "цисплатин + этопозид", "цисплатин + доцетаксел", "карбоплатин + гемцитабин", "карбоплатин + пеметрексед", "карбоплатин + паклитаксел", "карбоплатин + доцетаксел + эндостар", "карбоплатин + доцетаксел", "цисплатин + винорелбин + эндостар". Проведенный анализ эффективности и безопасности показал, что группа химиотерапии имела значительное преимущество по ВБП и ОВ по сравнению с группой наблюдения (ОР 0,67; 95% ДИ 0,56–0,81, р <0,0001; ОР 0,80; 95% ДИ 0,73–0,88, р <0,0001 соответственно). Кроме того, только режим "цисплатин + винорелбин" по сравнению с группой наблюдения имел значимое преимущество по ВБП и ОВ (ОР 0,63; 95% ДИ 0,43-0,87; ОР 0,74; 95% ДИ 0,63–0,87 соответственно), в то время как остальные схемы химиотерапии не показали достоверных различий с группой наблюдения. Анализ безопасности показал, что частота гематологической токсичности (нейтропении, фебрильной нейтропении, тромбоцитопении) и тошноты/рвоты в группе "цисплатин + винорелбин" была сопаставима с другими режимами химиотерапии. Однако частота анемии отличалась, в группе "карбоплатин + пеметрексед" частота анемии была значительно выше, чем в группе "цисплатин + винорелбин" (ОР = 44,06, 95% ДИ от 0,21 до 151,05) [108].

Столь скромные результаты применения потенциально излечивающей операции в комбинации с пред- или послеоперационной ХТ с их известными преимуществами подтолкнули исследователей к поиску новых терапевтических решений. Последние достижения в исследованиях молекулярной биологии опухоли привели к разработке и внедрению в клиническую практику новых групп препаратов - таргетных препаратов и ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Успехи их применения в лечении больных с распространенным НМРЛ создали предпосылки к их изучению на более ранних стадиях заболевания. Так, в исследовании II фазы SELECT, в котором изучали назначение ингибитора I поколения эрлотиниба, и в исследовании ADJUVANT, в рамках которого сравнили адъювантное назначение гефитиниба с ХТ цисплатином и винорелбином, были получены убедительные свидетельства об увеличении медианы времени до прогрессирования в группах таргетной терапии. В обоих исследованиях длительность приема препаратов составляла 2 года. В исследовании SELECT 2- и 5-летняя БРВ составила 88 и 56%, 5-летняя ОВ - 56%. Однако это исследование было нерандомизированным, включало большое количество больных с IA стадией и скорее демонстрирует перспективность назначения ингибиторов тирозинкиназы. В исследовании ADJUVANT, несмотря на существенное увеличение продолжительности медианы времени до прогрессирования, при более длительном наблюдении отмечалось существенное увеличение частоты прогрессирования после отмены приема гефитиниба, и разница в 3-летней БРВ составила всего 8% (34% в группе гефитиниба и 26% в группе ХТ). Эти неубедительные данные не позволили рекомендовать ингибиторы тирозинкиназы первых поколений в качестве адъювантной терапии для больных операбельными формами НМРЛ.

Изменения в тактике ведения больных с активирующими мутациями гена EGFR произошли с появлением первых результатов рандомизированного двойного слепого исследования ADAURA, в котором сравнивали эффективность применения осимертиниба у пациентов с радикально прооперированным EGFR-позитивным (ex19del или L858R) НМРЛ IB–IIIA стадий заболевания с предшествующей ХТ или без нее в сравнении с группой плацебо. Осимертиниб в дозе 80 мг внутрь ежедневно назначали на срок до 3 лет. В исследование было включено 682 больных с медианой возраста 63 года, преимущественно женщины (70%), азиаты (64%), с распределением по стадиям: IB - 31%, II - 34%, IIIA - 35%, из которых 56% получали адъювантную ХТ с включением цисплатина. На момент окончания сбора данных (11.04.2022) медиана наблюдения за лицами с II–IIIA стадиями составила 44,2 мес в группе осимертиниба против 19,6 мес в группе плацебо, медиана выживаемости без прогрессирования (МВБП) составила 65,8 в группе осимертиниба и 21,9 в группе плацебо, 4-летняя БРВ - 70% в группе осимертиниба, 29% - в группе плацебо [19]. Для всей исследуемой популяции (IB–IIIA) МВБП составила 65,8 мес против 28,1 мес, 4-летняя БРВ: 73% в группе осимертиниба, 38% в группе плацебо. Лечение осимертинибом сопровождалось умеренной токсичностью: частота осложнений 3–4-й степени, обусловленных препаратом, составила 20% в группе осимертиниба и 14% в группе плацебо. Основными проявлениями токсичности преимущественно I–II степеней были диарея (47% в группе осимертиниба vs 20% в группе плацебо), паронихий (27% vs 1%), сухость кожи (25% vs 7%). Отмена препарата в связи с токсичностью проведена у 13% больных, в исследовании не отмечено летальных исходов, обусловленных токсичностью.

Применение иммунотерапии у пациентов с операбельным НМРЛ также продемонстрировало свою эффективность в ряде исследований.

Так, в исследовании IMPOWER010 (рис. 3-4) оценивались результаты лечения больных IB (>4 см) – IIIA стадиями НМРЛ после выполнения операции и окончания адъювантной ХТ цисплатиновыми дуплетами, пациенты были рандомизированы в группу наблюдения или атезолизумаба (1200 мг каждые 3 нед, 16 введений). Основными критериями эффективности было последовательное определение БРВ в группе больных с II–IIIA стадиями с позитивной экспрессий PD-L1 >1% по результатам теста SP263, затем в группе больных с II–IIIA стадиями независимо от экспрессии PD-L1, затем в группе всех включенных в исследование больных (IB–IIIA стадии), затем ОВ для всех включенных пациентов (ниже дана ссылка на слайды с последовательными результатами исследования на июнь 2022). На IASLC World conference on Lung Cancer 2022 были представлены новые результаты исследования (на момент окончания сбора данных 18.04.2022). Показатели ОВ через 36 и 60 мес среди пациентов с экспрессией PDL-1 50% и более, получивших атезолизумаб, составили 89,1 и 84,8% соответственно в сравнении с 77,5 и 67,5% в группе лучшей поддерживающей терапии [20]. На основании этих результатов атезолизумаб был одобрен в качестве адъювантной терапии после операции и ХТ на основе препаратов платины у пациентов с PD-L1 ≥1% с НМРЛ II–IIIA стадий в США, Китае и других странах; и у пациентов с PD-L1 ≥50% при НМРЛ II–IIIA стадий в ЕС и других странах, включая Россию.

Пембролизумаб продемонстрировал многообещающие результаты в исследовании PEARLS/KEYNOTE-091, включившим 1177 больных IB - IIIA (T ≥4см) стадиями PD-L1-позитивного НМРЛ, применение пембролизумаба адъювантно улучшило ВБП по сравнению с плацебо в общей группе (54 мес по сравнению с 42 мес; ОР 0,76, 95% КИ 0,63-0,91) с незначительной тенденцией к улучшению в группе с опухолями с PD-L1 ≥50% (медиана не достигнута ни в одном из рукавов; ОР 0,82) [21]. Результаты ОВ были преждевременными (18-месячная выживаемость составила 91,7% против 91,3% соответственно). Побочные проявления ≥ 3 ст. наблюдались у 34 и 26% больных в группе пембролизумаба и плацебо соответственно. Авторы исследования ожидают окончательных результатов и одобрения регулирующих органов перед рутинным использованием адъювантного пембролизумаба. Адъювантное применение пембролизумаба продемонстрировало его целесообразность, но наилучшие результаты дает неоадъювантный этап пембролизумаба с ХТ (цисплатин + гемцитабин для плоскоклеточного и цисплатин + пеметрексед - для неплоскоклеточного рака) с последующим алъювантным продолжением пембролизумаба до 1 года лечения.

В марте 2022 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA, Food and Drug Association) одобрило неоадъювантный режим с использованием платинового дуплета + ниволумаб (исследование CheckMate 816): платиновый дуплет + ниволумаб → операция. Комбинация "ХТ + ниволумаб" вызвала патоморфологический полный эффект у 43 из 179 больных (24%), в то время как только ХТ - у 4 из 179 больных (2,2%). Довольно существенной была разница в выживаемости: 24 мес ОВ - 82,2% при использовании химиоиммунотерапии и 70,6% при использовании одной ХТ [22].

В марте 2023 г. опубликован обновленный анализ исследования CheckMate 816: 3-летняя БРВ составила 57% в группе ИХТ и 43% - ПХТ. 3-летнее время без отдаленного прогрессирования - 71% в группе ИХТ и 50% ПХТ [23]. При медиане наблюдения 32,9/41,0 мес (мин/макс) частота отдаленных метастазов составила 10% в группе ИХТ и 22% в группе ПХТ. При анализе ОВ 3-летняя ОВ составила 78% в группе ИХТ и 64% в группе ПХТ.

(Ниже на рис. 3-5 представлены слайды с Европейского конгресса по раку легких, 29.03.–01.04.2023).

Большим прорывом в лечении местнораспространенного НМРЛ стало исследование PACIFIC, которое оценивало эффективность применения ингибитора PD-L1 дурвалумаба в качестве поддерживающей терапии у пациентов с местнораспространенным неоперабельным НМРЛ после проведенной химиолучевой терапии. По данным финального анализа исследования, медиана БРВ увеличилась в 3 раза, с 5,6 до 16,9 мес. 60-месячная БРВ составила 19,0% в группе плацебо против 33,1% в экспериментальной группе [24]. К 5 годам ОВ была 33,4% в группе плацебо против 42,9% в экспериментальной группе. При этом медиана общей выживаемости (МОВ) была 47,5 мес в группе дурвалумаба против 29,1 мес в группе плацебо.

На основании этого исследования стандартом лечения местнораспространенного РЛ стала химиолучевая терапия с последующей поддерживающей терапией дурвалумабом.

Как и в других исследованиях с иммунотерапией, не все группы пациентов одинаково выигрывали от поддерживающей иммунотерапии. Наибольшее преимущество отмечено у пациентов с экспрессией PD-L1 >25% (ОР = 0,41) и пациентов без драйверной мутации EGFR (ОР = 0,47). Также стоит отметить, что только 8% в исследовании не курили, а значит, в исследование были включены пациенты с большим потенциалом чувствительности к иммунотерапии.

Данные исследования PACIFIC были подтверждены и исследованием клинической практики. На конгрессе ESMO в 2021 г. были доложены результаты исследования PACIFIC-R, где дурвалумаб использовался уже не в рамках клинического исследования, а в программе раннего доступа, для того чтобы оценить эффективность поддерживающей терапии у более неоднородной группы пациентов. В финальный анализ исследования было включено 1399 пациентов из нескольких центров Европы. Медиана БРВ в этом исследовании была даже больше, чем в исследовании PACIFIC, - 21,7 против 16,9 мес, 12- и 24-месячная БРВ составили 62,4 и 48,2% соответственно [25].

Как и другие ИКТ дурвалумаб показал также успешные результаты в качестве нео- и адъювантного использования. Неоадъювантный этап включает 4 цикла платино-содержащей ХТ + дурвалумаб.

Лечение метастатической IV стадии немелкоклеточного рака

Для определения тактики лечения НМРЛ принципиально важно молекулярно-генетическое исследование с определением мутационного статуса, экспрессии рецептора или лиганда программированной смерти (PD-L1, PD-1). Обязательный объем тестирования включает в себя определение мутаций в гене EGFR (экзоны 18–21), транслокации ALK и ROS1 , мутации BRAF V600E. Оптимальный (возможный) объем тестирования дополнен транслокацией RET , мутацией и амплификацией c-MET , мутацией и амплификацией HER2 , мутацией KRAS и транслокацией NTRK, инсерцией в экзоне 20 гена EGFR . В редких ситуациях, когда нет достаточного для молекулярно-генетического исследования гистологического материала и невозможно получить его, целесообразно выполнение молекулярно-генетического исследования циркулирующей опухолевой ДНК. Негативный результат исследования циркулирующей опухолевой ДНК не позволяет исключить активирующие мутации у 22% пациентов. В перспективе генетическое тестирование следующего поколения (NGS) поможет получить ключевую информацию для выбора лечебной тактики наиболее быстрым темпом и с меньшими затратами" [26]. При выявлении активирующих мутаций гена EGFR (экзоны 18–21), транслокаций ALK и ROS1 , мутации BRAF , c-MET оптимальным является назначение таргетной терапии.

Схематично можно представить 1-ю линию таргетной терапии следующим образом:

Таргетная терапия может быть рекомендована во вторую линию после стандартной первой линии при:

При отсутствии драйверных молекулярно-генетических нарушений следует иметь в виду возможность новой опции лечения распространенного НМРЛ - иммунотерапии, для чего в ряде случаев необходимо исследовать экспрессию PD-L1 опухолевыми клетками с использованием валидированного теста; при назначении ниволумаба или атезолизумаба во второй линии терапии исследования экспрессия PD-L1 не требуется. В остальных случаях проводится ХТ. Начиная лечение больного, следует в первую очередь оценить его состояние: есть ли выраженные симптомы болезни, требующие незамедлительной помощи, или их нет. Если они есть, то необходимо начинать ХТ, используя платиновые дуплеты. Если таких симптомов нет, то нужно исследовать биологические маркеры, чтобы начать соответствующую таргетную или иммунотерапию. Наличие рулевых (целевых, драйверных) мутаций определяет дальнейшую стратегию.

Лечение EGFR(+)-мутированного неплоскоклеточного немелкоклеточного рака

Основными препаратами для первой линии EGFR -мутированного НМРЛ являются ТКИ EGFR : гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, осимертиниб. Многочисленные исследования подтвердили их преимущество по сравнению с ХТ при оценке МВБП. Эта популяция пациентов составляет в странах Европы приблизительно 10%, а в странах Азии - порядка 30%. В России при тестировании 10 607 образцов мутации EGFR были обнаружены при аденокарциноме в 20,2% случаев, при крупноклеточном раке - в 6,7% и при плоскоклеточном раке - в 4,2% случаев [27].

Целесообразность продолжения терапии ТКИ в случае бессимптомного прогрессирования болезни продемонстрировало исследование ASPIRATION - эрлотиниб, продолженный после прогрессирования, увеличил МВБП. Согласно практическим рекомендациям RUSSCO, при локальном прогрессировании (олигометастатическом процессе, например, в головном мозге) рекомендуется продолжить лечение ингибиторами тирозинкиназ с одновременной ЛТ (стереотаксической или на весь объем головного мозга) или хирургическим удалением солитарного очага [28].

При выборе ТКИ большое значение имеет доступность препарата и возможность обеспечить лечение в течение длительного промежутка времени. При наличии мутации оптимальным считается назначение ТКИ: осимертиниб (предпочтительно), эрлотиниб, афатиниб, гефитиниб, дакомитиниб (последнего нет в рекомендациях в РФ). Основными или типичными мутациями EGFR являются делеция в экзоне 19 - Del19 и мутация L858R в экзоне 21. Кроме того, описаны другие, менее типичные или редкие мутации (рис. 3-7) [29–31].

К нетипичным (редким) мутациям EGFR отнесены точечные мутации или дупликации в экзонах 18–21, а также инсерции в экзоне 20. Афатиниб оказался эффективным и при нетипичных мутациях EGFR , кроме инсерции в экзоне 20 (19,2). Объединенный анализ регистрационных исследований афатиниба (LUX-Lung 2, 3, 6) показал возможность достижения объективных эффектов (ОЭ) и стабилизации процесса у больных с нетипичными мутациями. Контроль над заболеванием (контроль роста опухоли, ПР + ЧР + СБ) составил в этих подгруппах 84,2; 64,3 и 65,2% соответственно (табл. 3-3) [33].

NGS обнаружило мутацию G719X, делецию 18 и E709X у 3,1; 0,3 и 0,3% больных РЛ [34]. При анализе 32 пациентов с редкими мутациями S68I, L861Q и/или G719X, первоначально вошедших в LUX-Lung 2, LUX-Lung 3 и LUX-Lung 6, ОЭ составил 66%, у половины из которых продолжительность эффекта была год или более [31, 33]. В январе 2018 г. FDA удовлетворило заявку на применение афатиниба в 1-й линии терапии у больных c редкими нерезистентными мутациями в гене EGFR : S7681, L861Q и G719X. Таким образом, афатиниб получил первое одобрение в 2013 г. для EGFR -мутированного НМРЛ; второе одобрение - в 2016 г. для метастатического плоскоклеточного РЛ, прогрессирующего после платиносодержащей ХТ, в 2018 г. - для больных с редкими мутациями в качестве 1-й линии лекарственной терапии [35]. Назначение афатиниба в 1-й линии лечения при выявлении мутации EGFR в экзоне 19 (Del) позволяет увеличить ОВ в сравнении с ХТ.

Свою эффективность при редких мутациях продемонстрировал также осимертиниб.

При применении в 1-й линии ТКИ I или II поколения приобретенную резистентность связывают в первую очередь с мутацией Т790М (рис. 3-8) [36–38]. Для выявления этой мутации необходимо повторное молекулярно-генетическое исследование, а, следовательно, ребиопсия опухоли (оптимально - из очага прогрессирования). У данной категории пациентов с возникшей резистентностью к ТКИ EGFR были исследованы разные препараты. Наиболее перспективным оказался осимертиниб [37]. Осимертиниб изучен в исследованиях AURA и AURA2 у пациентов с T790M - позитивной и негативной опухолью. Препарат оказался эффективным в обоих случаях, но наибольший эффект достигнут при наличии мутации T790M - 59–61% (табл. 3-4) . На основании этих данных осимертиниб был внесен в 2016 г. в рекомендации NCCN [39] как препарат для второй линии таргетной терапии.

В 2018 г. на основании положительных результатов исследования III фазы FLAURA осимертиниб (Тагриссо^♠ ) одобрен для 1-й линии терапии НМРЛ с делецией в экзоне 19 или мутацией в экзоне 21 EGFR . Исследование включало 556 больных, рандомизированных на лечение осимертинибом или стандартными ингибиторами I поколения - гефитинибом или эрлотинибом. МВБП составила 18,9 и 10,2 мес соответственно [40, 41]. По сравнению с ингибиторами тирозинкиназы I поколения осимертиниб улучшает ОВ, показывает значительные преимущества в отношении преодоления опосредованной T790M устойчивости, в качестве терапии 1-й линии обладает более высокой интракраниальной активностью.

Осимертиниб в качестве адъювантной терапии у больных IB–IIIA ст. с активирующими мутациями гена EGFR (экзоны 19 и 21) позволяет увеличить БРВ независимо от того, была ли проведена адъювантная ХТ до назначения осимертиниба.

Если мутация EGFR выявлена после начала ХТ 1-й линии, ХТ целесообразно завершить (при эффективности - после 4 курсов) и перейти на лечение ингибиторами тирозинкиназы EGFR.

Для пациентов с мутациями гена EGFR в экзоне 19 или 21 в качестве терапии 1-й линии также рекомендуются комбинированные режимы эрлотиниба с антиангиогенными препаратами - бевацизумабом (15 мг/кг каждые 3 нед) или рамуцирумабом (10 мг/кг в/в каждые 2 нед). Добавление ингибиторов VEGF увеличивает время до прогрессирования заболевания, но не влияет на ОВ. В 2 рандомизированных исследованиях были получены данные, говорящие в пользу применения комбинации ИТК EGFR с бевацизумабом в качестве терапии 1-й линии, и в 2016 г. ЕМА одобрило эту комбинацию, несмотря на отсутствие улучшения ОВ [42, 43]. Исследование RELAY (NCT02411448) - рандомизированное исследование фазы Ib/III, посвященное изучению безопасности и эффективности другого антиангиогенного препарата, рамуцирумаба, в комбинации с эрлотинибом оказалось положительным [44], и эта комбинация вошла в рекомендации RUSSCO и АОР [28]; продолжаются исследования с осимертинибом.

В сентябре 2018 г. FDA одобрило для 1-й линии терапии больных с делецией в экзоне 19 и L858R-заменой в экзоне 21 новый препарат дакомитиниб (dacomitinib, Vizimpro). В прямом сравнительном рандомизированном исследовании III фазы ARCHER 1050 дакомитиниб в дозе 45 мг 1 раз в день до прогрессирования или непереносимой токсичности сравнивали с гефитинибом в стандартном режиме при лечении 452 больных; не включались больные с метастазами в головной мозг. При плохой переносимости дозу дакомитиниба редуцировали сначала до 30 мг в день, затем до 15 мг. МВБП составила 14,7 мес для дакомитиниба и 9,2 мес для гефитиниба (ОР = 0,59; p = 0,0001). Наиболее серьезными побочными реакциями дакомитиниба были: интерстициальная болезнь легких (пульмониты) (0,5%), диарея (86%, 3–4 ст. - 11%), дерматиты (78%, 3–4 ст. - 21%), эмбриофетальная токсичность [45].

На ASCO 2022 г. в разделе "Терапия после осимертиниба" были представлены результаты исследований двух ингибиторов EGFR, активных в отношении инсерции в экзоне 20, - амивантамаба^℘ (amivantamab) и мобосертиниба^℘ (mobocertinib), а также амивантамаба^℘ в комбинации с лазертинибом^℘ (lazertinib). Амивантамаб^℘ является EGFR -MET биспецифичным антителом с активностью, направленной на иммунные клетки. На основании исследования 1-й фазы CHRYSALIS амивантамаб был одобрен FDA для лечения больных диссеминированным НМРЛ с инсерцией в 20 экзоне гена EGFR . Лазертиниб^℘ - это высокоизбирательный селективный ТКИ III поколения с активностью в отношении активирующих мутаций EGFR , T790M, с высокой интракраниальной активностью. Комбинация амивантамаба с лазертинибом у больных после прогрессирования на осимертинибе и платиносодержащей терапии в исследовании CHRYSALIS-2 продемонстрировала ОЭ у 33% больных с МВБП 5,1 мес и МОВ - 14,8 мес. По независимой оценке в группе первоначального лечения осимертинибом, затем ХТ, а затем в исследуемом режиме эффект составил 21%; в группе - ТКИ I–II поколения, затем осимертиниб, затем ХТ - 36%; в группе ранее получавших большое количество лекарственных линий ("тяжело предлеченных") пациентов без определенной последовательности - 39%. Общая эффективность определена как 40% при МВБП 8,3 мес, медиана длительности ОЭ - 11,1 мес.

Изучаемый при инсерции в экзоне 20 EGFR пероральный необратимый ингибитор мобосертиниб^℘ показал ОЭ 28% по независимой оценке и 35% по оценке исследователей; МВБП составила 7,3 мес, медиана длительности ОЭ - 17,5 мес.

Начатое исследование I фазы с эскалацией доз патритумаба дерукстекана при EGFR -мутированном резистентном НМРЛ продемонстрировало эффективность у 39% больных.

Продолжаются исследования ТКИ IV поколения.

Лечение больных немелкоклеточным раком с транслокацией ALK/ROS1

Для больных неплоскоклеточным НМРЛ с транслокацией ALK в клинической практике используются следующие препараты: алектиниб (алеценза^℘ ) (предпочтительно), кризотиниб (Ксалкори^♠ ), церитиниб (Зикадия^♠ ), бригатиниб^℘ , лорлатиниб (Лорвиква^♠ ).

При транслокации ROS1 - кризотиниб или энтректиниб.

*НО - не оценено.

Кризотиниб в 2011 г. стал препаратом выбора 1-й линии терапии, показав свое превосходство над платиносодержащей ХТ при диссеминированном ALK -позитивном НМРЛ [46, 47]. Церитиниб, алектиниб и бригатиниб^℘ , препараты II поколения, первоначально были одобрены к применению после прогрессирования на кризотинибе, а впоследствии стали стандартом 1-й линии, поскольку превосходили кризотиниб по длительности времени до прогрессирования и способности проникать через гематоэнцефалический барьер [48, 49]. Алектиниб был первым препаратом, изученным в сравнении с кризотинибом в исследовании III фазы ALEX в 1-й линии терапии ALK -позитивного НМРЛ: ОЭ составил 82,9% на лечении алектинибом и 75,5% - кризотинибом; МВБП составила 34,8 и 10,9 мес соответственно. Метастазы в головной мозг появились у 45% больных в группе кризотиниба и у 12% - в группе алектиниба (см. табл. 3.5) . Результаты по ОВ (ASCO, 2020 г.) были также в пользу алектиниба (ОР = 0,67; 95% ДИ = 0,46–0,98; p = 0,0376). Алектиниб является предпочтительной опцией при выборе терапии 1-й линии у больных мНМРЛ с транслокацией ALK.

Церитиниб первоначально изучали в дозе 750 мг, однако в целях снижения токсичности (желудочно-кишечной) в исследовании I фазы ASCEND-8 были изучены дозовые режимы 450 мг и 600 мг 1 раз в сутки во время приема пищи с низким содержанием жира в сравнении со стандартной дозой. Оказалось, что доза 450 мг 1 раз в сутки дает аналогичные системные концентрации, сопоставимый ОЭ и лучшую переносимость [48, 49]. В связи с этим в действующих рекомендациях указана доза церитиниба - 450 мг 1 раз в сутки [50].

Если алектиниб или церитиниб использовали в 1-й линии, далее возможна таргетная терапия лорлатинибом или ХТ или химиоиммунотерапия по схеме: атезолизумаб + паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб - 4 цикла, в дальнейшем - поддерживающая терапия атезолизумабом и бевацизумабом до прогрессирования или непереносимой токсичности.

В апреле 2017 г. одобрение FDA получил препарат бригатиниб^℘ для применения при метастатическом устойчивом к кризотинибу НМРЛ. Бригатиниб^℘ изучен также в перспективном направлении в 1-й линии терапии в сравнении с кризотинибом в исследовании III фазы ALTA-1L. К окончанию первого года наблюдения были живы в группе бригатиниба^℘ 67% больных, в группе кризотиниба - 43%. У больных с измеряемыми метастазами в головном мозге ОЭ составил 78 и 29% соответственно (p = 0,0028) [5]. Окончательные результаты исследования представлены на рис. 3-9 .

Статистически значимое увеличение ВБП при использовании бригатиниба ^℘

Единственным ингибитором ALK III поколения является лорлатиниб. Он получил одобрение FDA для применения у пациентов с ALK -положительным НМРЛ, у которых заболевание прогрессировало при применении по меньшей мере двух ингибиторов ALK, причем один из них представлял собой кризотиниб, или же заболевание прогрессировало при применении алектиниба или церитиниба в качестве терапии 1-й линии [52, 53]. Подобно другим ТКИ, позднее лорлатиниб был одобрен для применения в первой линии лечения, основанием послужили результаты исследования CROWN, применение лорлатиниба значительно снижает риски прогрессирования и смерти по сравнению с кризотинибом (ОР 0,20) [54].

Мутации ROS1 при НМРЛ составляют 1–2%. При выявлении транслокации в гене ROS1 рекомендована таргетная терапия кризотинибом. При прогрессировании на фоне таргетной терапии может быть рекомендована платиносодержащая ХТ или таргетная терапия ROS1 ингибиторами следующих поколений.

Изучается также препарат энтректиниб - пероральный селективный ингибитор ROS1 /NTRK /ALK . В отношении ROS1 -позитивного НМРЛ энтректиниб превосходит кризотиниб по эффективности и способности проходить через гематоэнцефалический барьер. Первые результаты продемонстрировали ОЭ у 77,4% больных с медианой продолжительности эффекта 24,6 мес; интракраниальный эффект составил 55%, продолжительность - 12,9 мес [55].

В качестве ингибиторов ROS-1 , помимо уже одобренных, изучаются новые препараты - ропотректиниб, DS-6051b. Они изучаются в том числе при развитии резистентности к кризотинибу [56]. Активностью при ROS-1 -позитивном НМРЛ обладает лорлатиниб.

Лечение больных немелкоклеточным раком с изменениями в экзоне 14 MET

У 21 больного НМРЛ из исследования PROFILE 1001, принимавших кризотиниб, были выявлены изменения экзона 14 MET ; из 18 больных, подлежавших оценке, у 8 наблюдался частичный эффект, а у 9 - СЗ и в начале 2019 г. FDA утвердило кризотиниб как принципиально новый лекарственный препарат для лечения пациентов с метастатическим НМРЛ с изменениями в экзоне 14 MET после прогрессирования на ХТ с производными платины. Большую эффективность при пропуске в экзоне 14 MET демонстрируют новые лекарства капматиниб (capmatinib) и тепотиниб^℘ (tepotinib). Капматиниб эффективен у 41% больных, ранее получавших терапию, и у 68% больных, не получавших, с МВБП 5,4 и 12,4 мес соответственно.

Лечение НМРЛ с мутацией BRAF V600E. Драйверные мутации в онкогене BRAF встречаются в 2–4% случаев НМРЛ. При мутации BRAF V600E возможным режимом 1-й линии лечения является комбинация BRAF /MEK ингибиторов дабрафениба 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба 2 мг 1 раз в сутки до клинического прогрессирования или непереносимой токсичности. Этот режим с 2017 г. получил одобрение для пациентов, как не леченных ранее, так и после проведенного лечения по поводу распространенного НМРЛ с мутацией BRAF V600E [57]. Комбинированная таргетная терапия, включающая дабрафениб (Tafinlar, Тафинлар^♠ ) и траметиниб (Mekinist, Мекинист^♠ ) предполагает усиление протовоопухолевого эффекта за счет двойной таргетной блокады: дабрафениб ингибирует мутированные формы BRAF киназ, включая BRAF V600E, BRAF V600K, BRAF V600D энзимы, а также дикий тип BRAF , CRRAF киназ и других киназ (SiK1, NEK11, LIMK 1); траметиниб является обратимым ингибитором MEK 1 и MEK 2 - киназной активности, а BRAF -сигнальный путь включает MEK 1 и MEK 2.

При выявлении мутации BRAF V600E после начала 1-й линии ХТ целесообразно ее продолжение до 4 циклов, при прогрессировании допустимо начать таргетную терапию.

В настоящее время остается неясным, насколько эффективна иммунотерапия у больных с мутацией BRAF . В недавнем исследовании почти у половины пациентов с мутациями BRAF V600E или не-V600E наблюдалась высокая экспрессия PD-L1, определяемая как ≥50%, при этом мутационная нагрузка в опухолях в обеих группах варьировала от низкой до средней, а частота общего ответа на иммунотерапию, в основном в качестве терапии поздней линии, составила 25% у пациентов с мутациями BRAF V600E и 33% у пациентов с мутациями BRAF не-V600, что сопоставимо с таковыми при иммунотерапии 2-й линии у случайно взятых пациентов с НМРЛ [58].

Особенность молекулярно-направленной терапии по сравнению с ХТ в том, что она может быть назначена даже ослабленным больным ( у последних общее состояние оценено по шкале ECOG 3–4 балла), поскольку ее противоопухолевый эффект может реализоваться достаточно быстро. Она непрерывно проводится до появления клинических признаков прогрессирования процесса. Однако при локальном прогрессировании (олигометастатический процесс, например метастазы в головном мозге) возможно продолжение лечения ингибиторами тирозинкиназ с одновременной ЛТ (стереотаксической или радиохирургией) или хирургическим удалением солитарного очага.

В 2022 г. возможности таргетной терапии НМРЛ расширились. Как правило, для диагностики активирующих мутаций используется тканевая биопсия, в последние годы чаще проводят жидкостную биопсию (циркулирующая ДНК), проводится модифицированное NGS. Этот метод позволяет уменьшить время до начала терапии, получить полную информацию об опухоли.

Для лечения больных с перестройкой NTRK появились новые препараты: энтректиниб и ларотректиниб, при перестройке RET с успехом применяются селперкатиниб (selpercatinib) и пралситиниб^℘ (pralsetinib). Программные доклады, касающиеся новых возможностей таргетной терапии и иммунотерапии, прозвучали на конгрессах ASCO, IASLC 2022 г. в докладах M.L. Johnson, S.K. Padda, Wade Iams. Большая часть исследований посвящена новой области таргетной терапии НМРЛ - K-RAS-мутированному НМРЛ. В частности, при мутации KRAS G12C появилось два новых препарата - соторасиб^℘ и адаграсиб^℘ [59–61]. Первый одобрен FDA для клинического применения, второй обозначен как "прорывная терапия". Соторасиб^℘ , по данным II фазы клинического изучения, показал эффективность 37,1% и контроль роста опухоли (ОЭ + СЗ) у 80,6% больных с МВБП 6,8 мес и мОВ 12,5 мес. Адаграсиб^℘ в процессе I–II фаз исследования вызвал ОЭ у 45% и контроль роста опухоли у 96% больных [62, 63]. В исследовании II фазы KRYSTAL-1 (849-001) адаграсиб^℘ изучали в качестве монотерапии по 600 мг 2 раза в день у ранее леченных больных с мутацией KRAS G12C. ОЭ был достигнут у 33% больных, СБ - у 52% больных, контроль за болезнью - у 85% больных. Была отмечена высокая эффективность препарата при метастазах в головном мозге.

Следующая группа препаратов применяется после стандартной лекарственной терапии 1-й линии и относится ко 2-й линии лечения НМРЛ. Она направлена на новые мишени, а именно на HER2, HER3, TROP2. Гиперэкспрессия HER2 (2+ и 3+ по ИГХ) встречается у 15–30% больных, гиперэкспрессия 3+ - у 2–6%; амплификация по FISH - у 2–6%; мутации по NGS, PCR - у 1–5% больных. При опухолях с мутацией HER2 трастузумаб дерукстекан показал эффективность 55% с мДОЭ 9,3 мес, МВБП - 8,2 мес и мОВ - 17,8 мес ; эти данные позволили FDA в августе 2022 г. разрешить трастузумаб дерукстекан в качестве лекарства для лечения больных НМРЛ с активирующей мутацией HER2, получивших предшествующую системную терапию. Изучение адо-трастузумаба эмтанзина (T-DM1) при мутированном НМРЛ не показало впечатляющих результатов. Изучается также патритумаб дерукстекан (HER3-DXd) при местнораспространенном или метастатическом - EGFR-мутированном и резистентном к ТКИ НМРЛ. Предварительные результаты: контроль роста опухоли - 72%, МВБП - 8,2 мес [65]. TROP2 представляет собой трансмембранный гликопротеин, высоко экспрессируемый при НМРЛ и других солидных опухолях; его высокая экспрессия прогнозирует плохую выживаемость. В этой популяции больных изучается ингибитор TROP2 сацитузумаб говитекан^℘ (Sacituzumab Govitecan). Еще один ингибитор TROP2 - моноклональное гуманизированное антитело IgG1 анти-TROP2 датопотамаб дерукстекан^℘ (Datopotamab Deruxtecan, Dato-DXd) изучается в рандомизированном исследовании III фазы по сравнению с доцетакселом после химио- и иммунотерапии у больных без геномных альтераций.

Более подробно новые возможности таргетной терапии изложены в главе "Ближайшие перспективы в лечении немелкоклеточного рака легкого".

Лечение неплоскоклеточного немелкоклеточного рака без активирующих мутаций

Для больных неплоскоклеточным НМРЛ при отсутствии мутаций EGFR , ALK /ROS1 ,BRAF ("дикий" тип) до недавнего времени основной лекарственной терапией 1-й линии оставалась ХТ на основе производных платины - двойные лекарственные комбинации (платиновые дуплеты), состоящие из цисплатина либо карбоплатина и таксанов (паклитаксела или доцетаксела), гемцитабина, винорелбина, пеметрекседа (для аденокарциномы) [66, 67].

При этом в рандомизированном исследовании II фазы NAVoTrial 03 у 113 пациентов с плоскоклеточным НМРЛ IIIB - IV стадии изучалась эффективность и безопасность комбинации винорелбина 60–80 мг/м² в 1-й и 8-й день 3-недельных циклов с цисплатином 80 мг/м² в 1-й день и комбинации гемцитабина 1250 мг/м² в 1-й и 8-й день с цисплатином 75 мг/м² в 1-й день. ЧКЗ в обеих группах были сопоставимы и составили 73,7% (95%, ДИ: 62,4–100) в группе пациентов, получавших комбинацию с пероральным винорелбином, и 75% (95%, ДИ: 63,7–100) в группе гемцитабина соответственно. Медиана ОВ в группе пациентов, получавших комбинацию с пероральным винорелбином, составила 10,2 мес и в группе комбинации с гемцитабином - 8,4 мес. Профили безопасности в обеих группах были сопоставимыми и соответствовали текущим данным о нежелательных реакциях. У пациентов, получавших комбинацию с винорелбин капсулы, реже наблюдались алопеция, инфекции и почечная недостаточность [109].

Однако успехи иммунотерапии с восстановлением собственной противоопухолевой защиты больного организма показали возможность достижения длительных ремиссий, в связи с чем иммунотерапия постепенно завоевывает ведущее положение, планомерно продвинувшись от 2-й к 1-й линии терапии НМРЛ [68–69].

Иммунотерапия первой линии немелкоклеточного рака легкого

Прогресс лекарственной терапии НМРЛ выражается, в частности, в том, что наряду с таргетной терапией иммунотерапия становится предпочтительным методом 1-й линии терапии. Ингибиторы контрольных точек иммунитета анти-PD-1 МКА: ниволумаб (Опдиво^♠ ) в комбинации с ипилимумабом, пембролизумаб (Китруда^♠ , Keytruda), анти-PD-L1 MKA атезолизумаб (Тецентрик^♠ , Tecentriq) входят в рекомендации 1-й линии терапии. Механизм действия препаратов этой группы представлен на рис. 3-10 .

Ингибитор контрольных точек иммунитета атезолизумаб (Тецентрик^♠ ) был изучен в 1-й линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом, стабилизированным альбумином (IMpower130) [7], а также с бевацизумабом и ХТ паклитакселом и карбоплатином у больных НМРЛ без EGFR- и ALK -мутаций в открытом рандомизированном исследовании III фазы IMpower150 [71]: проведен скрининг у 1200 больных, 1045 (87%) больных идентифицированы как не имеющие мутаций EGFR и ALK . Рандомизация произведена на три группы (1:1:1): А + Б + ХТ, А + ХТ, Б + ХТ. Все больные получили по 4–6 курсов ХТ, а затем продолжали принимать таргетные препараты до прогрессирования. Оценивали выживаемость без прогрессирования и ОВ. Расчетные мОВ составили для 4-компонентной схемы - 19,5 мес, для 3-компонентной с бевацизумабом - 14,7 мес (ОР = 0,78, 95% ДИ 0,64–0,96, p = 0,016); МВБП были 8,4 и 6,8 мес соответственно (ОР = 0,71, p = 0,0003). Объективный ответ достигнут у 55 и 42% больных соответственно [70]. В декабре 2018 г. атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом и ХТ паклитакселом и карбоплатином получил разрешение FDA для лечения больных в 1-й линии при НМРЛ без мутаций EGFR и ALK, и это показание включено в рекомендации лечения НМРЛ в РФ.

Преимущество монотерапии атезолизумаба над ХТ по ОВ показано и в популяции больных c TC3 или IC3, по результатам исследования IMpower 110, он был одобрен для лечения больных с PD-L1 ≥50% на клетках опухоли или с PD-L1 ≥10% клеток, инфильтрирующих опухоль. Атезолизумаб зарегистрирован в качестве 1-й линии монотерапии у пациентов с метастатическим НМРЛ при наличии экспрессии PD-L1 ≥50% на клетках опухоли или при наличии экспрессии PD-L1 ≥10% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при отсутствии EGFR и ALK геномной опухолевой мутации. Результаты исследования показали следующее.

Атезолизумаб показал значимое увеличение ОВ и снижение риска смерти по сравнению с ХТ у пациентов с высокой экспрессией PD-L1, определенной при применении любого из трех клонов антител для диагностики, доступных в РФ: sp142, sp263 и 22С3.

Еще одним направлением изучения атезолизумаба явилась монотерапия у больных, которым противопоказана платиносодержащая ХТ (исследование IPSOS). Таким пациентам независимо от гистологической формы опухоли и уровня экспрессии PD-L1 проводилась либо ХТ винорелбином или гемцитабином (контрольная группа), либо терапия атезолизумабом (группа исследования). Частота ОЭ составила 16,9% в группе атезолизумаба и 7,9% в группе ХТ; длительность ответа - 14,0 и 7,8 мес; продолжительность жизни - 10,3 и 9,2 мес соответственно [73].

Другой представитель Анти-PD-L1 МКА пембролизумаб также показал преимущество перед ХТ при распространенном НМРЛ с экспрессией PD-L1 в ≥50% опухолевых клеток в 1-й линии терапии (KEYNOTE - 024) и затем при PD-L1 ≥1% (KEYNOTE - 042) при отсутствии мутаций в генах EGFR или транслокации ALK /ROS1 [49]. Пятилетние результаты исследования KEYNOTE-024 показали, что пембролизумаб продолжает демонстрировать улучшение ОВ по сравнению с ХТ при лечении метастатического НМРЛ с PD-L1 (TPS ≥50%). Несмотря на высокий коэффициент кроссовера, 5-летняя ОВ была примерно вдвое выше среди пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с теми, кому предлагали ХТ (31,9% против 16,3%) [67].

В исследовании KEYNOTE-024 показано значение пембролизумаба в 1-й линии лечения метастатического НМРЛ. Пембролизумаб в сочетании с ХТ в 1-й линии также продемонстрировал улучшение ОВ по сравнению с плацебо и ХТ как для неплоскоклеточного (KEYNOTE-189), так и для плоскоклеточного (KEYNOTE-407) метастатического НМРЛ без мутаций EGFR или ALK , независимо от экспрессии опухоли PD-L1 [74–80]. Исследования, оценивающие другие виды терапии анти-PD-L1 анти-PD-1 МКА, также показали улучшение ОВ у пациентов с распространенным или метастатическим НМРЛ (хотя период наблюдения был короче, чем в KEYNOTE-024), либо в виде монотерапии, либо в сочетании с ХТ и/или антиангиогенными средствами, или агентами против CTLA-4 [81–83].

Изучаются также другие моноклональные антитела, например цемиплимаб^℘ (cemiplimab), в III фазе клинического исследования [84]. В общем и целом, применение ингибиторов контрольных точек иммунитета значимо повлияло на показатели смертности от РЛ [85].

Следующие комбинированные режимы эффективны при неплоскоклеточном НМРЛ.

На основании положительных результатов исследования III фазы CheekMate-227 [8] FDA в феврале 2019 г. приняло решение о дополнительном лицензировании использования в качестве нового маркерного теста (SBLA) для определения опухолевой мутационной нагрузки при лечении больных НМРЛ комбинированной иммунотерапии ниволумабом (по 3 мг/кг 1 раз в 3 нед) и низкими дозами ипилимумаба (1 мг/кг 1 раз в 6 нед) в качестве 1-й линии лечения для больных с опухолевой мутационной нагрузкой >10 мут/мб [8]. Исследование CheckMate 9LA показало преимущество комбинации "ниволомаб + ипилимумаб" с ХТ по сравнению с собственно ХТ в популяциях больных с разными уровнями экспрессии PD-L1: <1, ≥1, 1–49, ≥50% [81].

Общая концепция заключается в применении иммунотерапии ингибиторами контрольных точек ИКТ у больных с высоким уровнем экспрессии PD-L1, курением в анамнезе и небольшим объемом опухолевой массы. Для остальных пациентов может быть предпочтительной комбинация иммунотерапии с ХТ. Подобный подход представляется целесообразным на основании ранее проведенных исследований, в том числе CheckMate 9LA, KEYNOTE-189, для плоскоклеточного рака - KEYNOTE-407. Эффективность иммунотерапии обеспечивают следующие принципы:

Благодаря внедрению иммунотерапии стала возможной длительная выживаемость больных с НМРЛ на IV стадии опухолевого процесса. Так, в группе 60 больных, получавших пембролизумаб более 2 лет, расчетная 5-летняя выживаемость составляет 78,6% [8].

Оптимальная продолжительность иммунотерапии остается неустановленной, хотя в исследовании CheckMate 153, изучавшем продолжение иммунотерапии ниволумабом по сравнению с использованием ниволумаба в течение 1 года после 2 лет наблюдения, результаты были лучше при продолжении иммунотерапии. Исследуется также возможность сокращения длительности примения комбинации "ипилимумаб + ниволумаб" до 6 мес с последующим возобновлением этой комбинации в случае прогрессирования; тактика stop-go (исследование IFCT-1701 DICIPLE). Первые результаты, представленные на ESMO 2022 г. [87], показали возможность такого подхода: МВБП - 35,2 мес против 20,8 мес; 18 - мес, ОВ - 93,7% против 79,3% в пользу исследовательского режима.

Таким образом, для иммунотерапии 1-й линии в РФ одобрены:

Другой возможной опцией в будущем может быть новый препарат семиплимаб.

Эффективность семиплимаба^℘ была доказана в исследовании 1624 (NCT-03088540), многоцентровом рандомизированном исследовании, показавшем преимущество по ОВ (22,1 мес против 14,3 мес, p = 0,0022) и выживаемости без прогрессирования (6,2 мес против 5,6 мес, p <0,0001) семиплимаба^℘ над ХТ платино-содержащими режимами ХТ. На ESMO 2022 г. были доложены последние результаты по ОВ: МОВ для семиплимаба^℘ составила 23,4 мес, для ХТ - 13,7; для МВБП - 8,1 мес и 5,3 мес соответственно.

Вторая линия лекарственной терапии неплоскоклеточного немелкоклеточного рака

Вторая линия лекарственной терапии назначается после прогрессирования заболевания. Пациентам, у которых удовлетворительное общее состояние (по шкале ECOG 0–1 балл), допустимо назначить платиновые комбинации (4–6 курсов). Если время без прогрессирования после окончания 1-й линии более 6 мес, возможна реиндукция ХТ 1-й линии, при более коротком безрецидивном промежутке - смена режима. Ослабленным больным (состояние по шкале ECOG 2 балла) рекомендуют монотерапию пеметрекседом, доцетакселом, гемцитабином или винорелбином до клинического прогрессирования, если эти препараты не использовались в 1-й линии. В исследовании II фазы Camerini A. et al., 2010 у 43 пациентов пожилого и старческого возраста (>70 лет, средний возраст 77 лет) с III–IV стадиями НМРЛ, ECOG ≥2 преимущественно плоскоклеточной гистологии, получавших винорелбин в капсулах 60 мг/м² в 1–8-й день каждые 3 нед, ЧОО составила 18,6%, медиана ОВ - 8 мес, медиана ВДП - 4 мес, ЧКЗ - 48,8%, при этом терапия хорошо переносилась, отсутствовала токсичность 3–4-й степени, кроме одного случая фебрильной нейтропении 3-й степени [110].

Предпочтительным является назначение ингибиторов контрольных точек иммунитета анти-PD-1, если они не назначались в 1-й линии, - ниволумаба или атезолизумаба (независимо от уровня PD-L1) или пембролизумаба при экспрессии PD-L1 ≥1% опухолевых клеток.

Ниволумаб продемонстрировал свое превоcходство над ХТ по ОВ при НМРЛ в исследовании CheckMate 057 (неплоскоклеточный) и CheckMate 017 (плоскоклеточный). МОВ CheckMate 017 составила для ниволумаба 9,2 мес, а для доцетаксела - 6,0 мес (p = 0,00025), МВБП - 3,5 и 2,8 мес соответственно (p <0,0001) [89].

Ниволумаб зарегистрирован в трех дозовых режимах для лечения больных вне зависимости от гистологической формы НМРЛ с экспрессией PD-L1:

Пембролизумаб также разрешен в РФ как лекарство 1-й и 2-й линии у больных плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ с экспрессией PD-L1 в ≥1% опухолевых клеток.

В исследовании KEYNOTE-010 изучены 2 режима: 2 мг/кг и 10 мг/кг каждые 3 нед в качестве 2-й линии лечения, в обоих случаях продемонстрировано преимущество перед доцетакселом по МОВ: в группе пембролизумаба в дозе 2 мг/кг - 10,4 мес, 10 мг/кг - 12,7 мес, в группе доцетаксела - 8,5 мес [90, 91]. Эффективность пембролизумаба была выше при более высокой экспрессии лиганда PD-L1 14,9 и 8,2 мес в группах пембролизумаба в дозе 2 мг/кг и доцетаксела соответственно (ОР = 0,54, 95% ДИ = 0,44–0,78, р = 0,0001).

Атезолизумаб в трех дозовых режимах (840 мг раз в 2 нед, 1200 мг раз в 3 нед и 1680 мг раз в 4 нед) также получил регистрацию для лечения больных метастатическим НМРЛ, при прогрессировании заболевания во время или после лечения платино-содержащими режимами ХТ или же больных, при прогрессировании опухолевого процесса во время терапии ТКИ EGFR и ALK /ROS1 . Он показал значительное преимущество над доцетакселом в исследовании II POPLAR [9] и III фазы OAK: при лечении, прогрессирующих на платино-содержащей ХТ, 55% из которых имели экспрессию PD-L1 в опухолевых или иммунных клетках, а 45% были без экспрессии PD-L1. МОВ больных, получавших атезолизумаб, составила 13,3 мес, доцетаксел - 9,8 мес (ОР = 0,79, p = 0,0013) [9].

Перспективные исследования

У больных аденокарциномой с ранним прогрессированием (менее 6 мес от начала ХТ 1-й линии) предпочтительно назначать доцетаксел в комбинации с нинтеданибом. Нинтеданиб (Варгатеф^♠ ) блокирует тирозинкиназы рецепторов трех основных сигнальных путей ангиогенеза:

В исследовании LUME-Lung 1 изучали применение нинтеданиба у больных НМРЛ при прогрессировании после 1-й линии ХТ. Первичной целью была выживаемость без прогрессирования. МВБП составила 3,4 мес в группе с нинтеданибом и доцетакселом и 2,7 мес - только с доцетакселом (p = 0,0019). Лечение нинтеданибом не ассоциировалось с геморрагическими осложнениями, подобными отмеченным при лечении бевацизумабом, и препарат был утвержден в качестве лекарства 2-й линии при аденокарциномах [9].

Вариантом таргетной терапии 2-й линии (табл. 3-6) является ингибитор ангиогенеза рамуцирумаб - человеческое моноклональное антитело IgG1, которое с высокой степенью аффинности и специфичности связывается с рецептором 2-го типа сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGER2). Он был изучен в исследовании III фазы при НМРЛ (исследование REVEL: рамуцирумаб + доцетаксел vs плацебо + доцетаксел). Комбинация с рамуцирумабом оказалась более эффективной как в отношении МВБП - 4,5 vs 3 мес, так и в отношении МОВ - 10,1 vs 9,1 мес. В качестве первичной цели была заявлена ОВ, которая достигнута у больных с не-плоскоклеточным НМРЛ. МОВ была достоверно выше в группе с рамуцирумабом: 11,1 vs 9,7 мес, p = 0,020. В группе с рамуцирумабом не было отмечено ухудшения гематологической токсичности [95].

Таргетная терапия метастатического немелкоклеточного рака легкого

В качестве 2-й линии лекарственной терапии как при аденокарциноме, так и при плоскоклеточном РЛ оправдано лечение ТКИ EGFR эрлотинибом (при аденокарциноме), гефитинибом или афатинибом без определения мутационного статуса.

У больных с драйверными мутациями (EGFR , ALK , ROS1 ) и прогрессированием на фоне таргетной терапии необходимо определить характер прогрессирования: системное, индолентное или локальное (олигопрогрессия).

Наиболее частым механизмом вторичной резистентности к ТКИ I и II поколений (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб) является появление мутации T790M в экзоне 20 гена EGFR . На нее приходится от 52 до 63% всех случаев вторичной резистентности.

При системном прогрессировании и хорошем общем состоянии (0–1 по шкале ECOG) следует оценить возможность ребиопсии с последующей сменой лечения и переводом на ХТ платиновым дублетом (+/– бевацизумаб) или доцетакселом в комбинации с нинтеданибом. Можно провести молекулярно-генетическое тестирование на наличие мутации Т790М в опухолевом материале (полученном при биопсии на момент прогрессирования) и в свободно циркулирующей опухолевой ДНК плазмы крови. При резистентности к ТКИ I–II поколений, вызванной мутацией Т790М, наиболее эффективным вариантом является осимертиниб. Его преимущества перед ХТ у таких больных были показаны в исследовании III фазы AURA 3. МВБП (по оценке исследователя) составила 10,1 мес (95% ДИ = 8,3–12,3) в группе осимертиниба и 4,4 мес (95% ДИ = 4,2–5,6) в группе ХТ (ОР = 0,30; 95% ДИ = 0,23–0,41; p <0,001) [96]. Преимущество осимертиниба в отношении выживаемости без прогрессирования было отмечено во всех подгруппах (ОР <0,50 для каждой подгруппы).

При отмене ТКИ EGFR необходимо незамедлительно начать следующую линию терапии, чтобы избежать эффекта вспышки, который характеризуется бурным ростом опухоли при отмене препарата. Эффект вспышки не зависит от наличия или отсутствия мутации Т790M, состояния больного, пола, статуса курения. Связанные с ним факторы - более короткий период до прогрессирования на фоне терапии первичным ТКИ и наличие метастазов в головной мозг и легкие.

В исследовании Impower150 показала свою эффективность ХИТ у больных с EGFR -мутацией, в первую очередь уже с прогрессированием болезнина ТКИ (рис. 3-12, 3-13) .

Иммунотерапия завоевывает прочные позиции в лекарственной терапии НМРЛ в РФ (рис. 3-14) .

У больных с транслокацией ALK /ROS1 в случае прогрессирования на кризотинибе возможно лечение ТКИ алектинибом или церитинибом, в перспективе - ингибиторами III поколения. При индолентном прогрессировании возможно продолжение терапии тем же ТКИ, при олигопрогрессировании - допустимо продолжение терапии и проведение локальной терапии.

Ближайшие перспективы. Препарат III поколения ТКИ ALK лорлатиниб (Lorlatinib, Lorbrena, лорбрена^℘ ) 2 ноября 2018 г. получил ускоренное одобрение для 2-й или 3-й линии лечения ALK -позитивного НМРЛ у больных, с прогрессированием на кризотинибе и по крайней мере еще одной линии ALK -ингибиторов или после 1-й линии лечения церитинибом или алектинибом. Решение обосновано ОЭ и его продолжительностью у этой категории больных. 215 больных, леченных одним ALK -ингибитором или более, были включены в мультикогортное мультицентровое исследование, основной целью которого была оценка ОЭ и интракраниального ОЭ. ОЭ составил 48% с 4% полного эффекта. Интракраниальный эффект - 60% с 21% полного эффекта и 39% частичного эффекта. Ожидаемая медиана продолжительности эффекта равнялась 19,5 мес.

Лорлатиниб применяется по 100 мг внутрь ежедневно. Наиболее частыми побочными эффектами были: пневмония (3,4%), одышка (2,7%), пирексия (2%), изменение ментальности (1,4%) и дыхательная недостаточность (1,4%) [97, 98].

По данным статистики, мутация BRAF V600E обнаруживается у 1–3% больных РЛ, как правило, при аденокарциноме.

В исследовании 2 фазы была оценена эффективность комбинации дабрафениба с траметинибом у больных с распространенным НМРЛ и мутацией BRAF V600E, как ранее получавших лечение, так и не получавших.

В группе больных, ранее получавших ХТ, ЧОО составила 66,7% (95% ДИ = 52,9–78,6%). Комбинация дабрафениба с траметинибом продемонстрировала достоверную клиническую активность и позволила добиться стойких ответов у больных НМРЛ с мутацией BRAF V600E, ранее получавших системную терапию по поводу распространенного НМРЛ: медиана ДО составила 9 мес (95% ДИ = 6,9–16,0), МВБП - 9,7 мес (95% ДИ = 6,9–19,6) [99].

При мутации BRAF V600E возможным режимом 1-й линии является комбинация BRAF /MEK ингибиторов дабрафениба (150 мг внутрь 2 раза/сут ежедневно) и траметиниба (2 мг/сут внутрь ежедневно) до клинического прогрессирования или непереносимой токсичности. При выявлении мутации BRAF V600E после начала 1-й линии ХТ целесообразно ее продолжение до 4 циклов, при прогрессировании допустимо назначить таргетную терапию.

Комбинация энкорафениба (ингибитор BRAF) и биниметиниба (ингибитор MEK) продемонстрировала значимую клиническую пользу в исследовании II фазы PHAROS у взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией ВRAFV600E. Среди пациентов, не получавших ранее лечения, ЧОО составила 75% (95% ДИ: 62–85); медиана длительности ответа не достигнута (НД) (95% ДИ: 23,1, НД). Среди пациентов, ранее получавших лечение, ЧОО составила 46% (95% ДИ: 30, 63) при медиане длительности ответа 16,7 месяцев (95% ДИ: 7,4, НД) [111].

В многоцентровом нерандомизированном открытом исследовании GEOMETRY (NCT02414139) была оценена эффективность ингибитора cMET капматиниба у 160 пациентов с метастатическим НМРЛ и пропуском 14 экзона в гене MET . Общий ответ наблюдался у 41% пациентов, получавших ранее одну или две линии терапии, и у 68% пациентов, ранее не получавших лечение. Медиана времени без прогрессирования составила 5,4 и 12,4 мес соответственно [100]. В отдельных случаях (у ранее получавших лечение пациентов), когда невозможно определить активирующие мутации гена EGFR в опухоли или в плазме, как при аденокарциноме, так и при плоскоклеточном НМРЛ может быть рекомендована молекулярно-направленная терапия афатинибом. Эрлотиниб рекомендуется только при неплоскоклеточном РЛ. При эффективности/стабилизации рекомендуется продолжение лечения до клинического прогрессирования.

При выявлении реаранжировки гена NTRK может быть рекомендован ларотректиниб 100 мг дважды в день до прогрессирования или неприемлемой токсичности.

В исследовании CodeBreak 100 получены результаты лечения больных с мутацией G12C в гене KRAS , терапия сотарасибом вызвала ЧОО 41% с МВБП 6,3 мес и 2-летней ОВ 32,5% [101] (рис. 3-15) .

KRYSTAL-1 (NCT03785249) - это мультикогортное исследование 1/2 фазы, в которое были включены пациенты с солидными опухолями с мутацией KRAS G12C , в том числе больные местнораспространенным и диссеминированным НМРЛ, ранее получавшие химио- и иммунотерапию.

Эффективность адаграсиба^℘ в дозе 600 мг 2 раза в день была оценена у 51 пациента, объективный ответ зарегистрирован в 45% случаев (у 23 пациентов), у 26 больных на фоне терапии отмечена стабилизация болезни, таким образом, контроль роста опухоли составил 96% [102].

При выявлении мутации c-MET рекомендована таргетная терапия кризотинибом. При прогрессировании на фоне таргетной терапии кризотинибом может быть рекомендована платиносодержащая ХТ. Препарат капматиниб показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с мутацией в гене с-МЕТ , приводящей к выпадению экзона 14.

Лечение плоскоклеточного рака легкого

До недавнего времени основой 1-й линии системной терапии, как и при немутированном неплоскоклеточном раке, также составляли платиновые дуплеты. В исследовании FRAME оценивали эффективность различных платиновых дуплетов в первой линии химиотерапии НМРЛ. При любом гистологическом подтипе комбинация винорелбин с препаратами платины (n = 300) обеспечивала медиану ОВ 10,7 месяцев, медиану ВБП 5,6 мес и 1-годичную ОВ 47%; комбинация гемцитабина с препатами платины (n = 360) - медиану ОВ 10,0 мес, медиану ВБП 5,6 месяцев и 1-годичную ОВ - 44%; комбинация пеметрекседа с препаратами платины (n = 569) - медиану ОВ - 10,7 мес, медиану ВБП - 5,6 мес, 1-годичную ОВ - 46%; комбинация таксанов с препаратами платины (n = 295) - медиану ОВ - 9,1 мес, медиану ВБП - 5,5 мес и 1-годичную ОВ - 42% [112]. Сегодня стоит выбрать схему лечения на основе прогностических маркеров, например уровня экспрессии PD-L1 в опухоли. При высоком уровне экспрессии PD-L1 ≥50% предпочтительно назначение иммунотерапии пембролизумабом. Применение данного варианта терапии обеспечивает в данной группе пациентов от 21,9 до 31,9% 5-летней выживаемости. В регистрационные исследования включались пациенты и с плоскоклеточным РЛ и с аденокарциномой, моноиммунотерапия при высоком уровне экспрессии PD-L1 рассматривается в первую очередь независимо от гистологического подтипа опухоли. В случае, если у пациента уровень экспрессии PD-L1 менее 50%, агрессивное течение заболевания, большая распространенность процесса, преимущественно рассматриваются варианты комбинированной иммунохимиотерапии. Так, больным распространенным плоскоклеточным РЛ с любым (или неизвестным) статусом PD-L1 может быть рекомендована комбинированная иммунотерапия + ХТ: пембролизумаб 200 мг в/в + паклитаксел 200 мг/м² в/в в 1-й день + карбоплатин AUC6 в/в в 1-й день каждые 3 нед, всего 4 цикла, в дальнейшем - поддерживающая терапия пембролизумабом в прежней дозе до прогрессирования или непереносимой токсичности (пембролизумаб - до 2 лет). Пациентам с плоскоклеточным НМРЛ, с любым (или неизвестным) статусом PD-L1 может быть рекомендована двойная иммунотерапия: ниволумаб 3 мг/кг в/в капельно 1 раз в 2 нед и ипилимумаб 1 мг/кг в/в капельно 1 раз в 6 нед до прогрессирования или непереносимой токсичности, максимально - до 2 лет или двойная иммунотерапия ниволумабом и ипилимумабом в сочетании с двумя циклами ХТ: ниволумаб 360 мг в/в капельно 1 раз в 3 нед + ипилимумаб 1 мг/кг в/в капельно 1 раз в 6 нед в сочетании с двумя циклами двухкомпонентной ХТ на основе препаратов платины (при плоскоклеточном НМРЛ - паклитаксел 200 мг/м² + карбоплатин AUC6 в/в капельно 1 раз в 3 нед, всего 2 цикла) до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности, максимально - до 2 лет. В настоящий момент имеются данные, что вариант лечения с двойной иммунотерапевтической блокадой может быть предпочтительным у пациентов, у которых нет экспрессии PD-L1 [103].

Вторая линия терапии плоскоклеточного рака легкого

Предпочтительной опцией 2-й линии терапии могут быть анти-PD1 и анти PD-L1 препараты ниволумаб, пембролизумаб и атезолизумаб, если они не были использованы в первой линии лечения.

В рандомизированных исследованиях у больных НМРЛ первым был изучен ниволумаб. В исследовании CheckMate 017 сравнивали эффективность и токсичность ниволумаба и доцетаксела в качестве лекарственной терапии 2-й линии у больных плоскоклеточным РЛ с прогрессированием после цисплатин-содержащей ХТ [104].

В опухолях при плоскоклеточном раке отмечена минимальная частота мутаций EGFR . В рандомизированном открытом исследовании III фазы (LUX-Lung 8) сравнивали эффективность 2-й линии терапии афатинибом и эрлотинибом при распространенном плоскоклеточном НМРЛ. В исследовании проводилось прямое сравнение эффективности и безопасности двух ингибиторов рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR ), афатиниба и эрлотиниба, которые назначались на фоне прогрессирования заболевания после ХТ 1-й линии. Лечение афатинибом позволило снизить риск смерти на 19%, способствуя повышению МОВ до 7,9 мес по сравнению с 6,8 мес при лечении эрлотинибом. Показатель однолетней общей выживаемости был статистически значим в группе пациентов, принимавших афатиниб, по сравнению с пациентами из группы получавших эрлотиниб (36,4% по сравнению с 28,2%) [105].

В качестве 2-й линии ХТ возможно также назначить рамуцирумаб в комбинации с доцетакселом, что позволяет добиться лучших результатов, чем в случае одного доцетаксела. Ослабленным пациентам рекомендуется монотерапия гемцитабином, винорелбином, доцетакселом или иммунотерапия до клинического прогрессирования.

Метастазы в головном мозге диагностируют у 35–45% больных, у 10% из них - в момент первичной диагностики заболевания. При наличии активирующих мутаций (в генах EGFR, ALK ) вероятность появления метастазов в головном мозге удваивается.

При одиночных метастазах (до 4) малого размера (<30 мм) возможно локальное лечение: оперативное или радиохирургическое лечение и/или ЛТ (на весь головной мозг в РОД 2,5–3 Гр, СОД 30 Гр). С учетом высокого риска развития нейрокогнитивных осложнений необходимо приложить максимальные усилия для применения тотального облучения головного мозга в более позднее время.

При бессимптомном метастатическом поражении вещества головного мозга у пациентов с активирующими мутациями EGFR , транслокациями ALK , ROS-1 рекомендуется начинать лечение с ингибиторов тирозинкиназ (ТКИ). Однако если применяются ТКИ I поколения, то добавление лучевой терапии или операции (локальный контроль) при олигометастазах НМРЛ в головном мозге может повлиять на ОВ по сравнению с наблюдением. С. Gomez et al. сравнили локальную терапию и наблюдение: при использовании локальных методов терапии МОВ составила 41,2 мес, при наблюдении - 17 мес, р = 0,017 [106].

ТКИ II–III поколений (осимертиниб, афатиниб, алектиниб, церитиниб, бригатиниб^℘ , лорлатиниб) обладают преимуществом в отношении интракраниального контроля и выживаемости без прогрессирования по сравнению с ингибиторами тирозинкиназ I поколения.

Кумулятивная частота прогрессирования в центральную нервную систему (ЦНС) через 12 мес при применении осимертиниба в 3 раза ниже по сравнению с ТКИ EGFR I поколения (8% против 24%). В сравнительном исследовании FLAURA (осимертиниб vs ТКИ I поколения) у больных с метастазами в головном мозге МВБП при лечении осимертинибом составила 15,2 мес против 9,6 мес в группе контроля; ОЭ достигнут при наличии измеряемых очагов в группе осимертиниба у 91% больных, в группе ТКИ I поколения - у 68% больных, а при наличии измеряемых и неизмеряемых очагов - у 66 и 43% соответственно, p = 0,011 [107]. Афатиниб демонстрирует сопоставимую с ингибиторами тирозинкиназ I поколения эффективность у пациентов с метастазами в головном мозге. Однако, подобно осимертинибу, у пациентов без исходных метастазов в ЦНС афатиниб снижает риск возникновения метастазов de novo .

Кумулятивная частота прогрессирования в ЦНС через 12 мес при применении алектиниба в 4 раза ниже по сравнению с аналогичным показателем при применении ингибитора тирозинкиназы ALK I поколения кризотиниба (9,4% против 41,4%). Еще более впечатляющие результаты демонстрирует лорлатиниб. Кумулятивная частота прогрессирования в ЦНС через 12 мес при применении лорлатиниба составляет 7% против 72% при применении кризотиниба у пациентов с метастазами в ЦНС исходно и 1% против 18% у пациентов без исходных метастазов в ЦНС.

При бессимптомных метастазах у пациентов с высоким (более 50%) уровнем экспрессии PD-L1 допустимо применение пембролизумаба в 1-й линии терапии.

Высокие дозы глюкокортикоида (дексаметазон от 8 до 24 мг/сут) - обязательный компонент лечения при наличии симптомов отека головного мозга, дальнейшее повышение дозы глюкокортикоида не рекомендуется.

Режимы и схемы лечения немелкоклеточного рака

Режимы адъювантной и неоадъювантной химиотерапии немелкоклеточного рака легкого

Цисплатин 50 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни, винорелбин 25 мг/м² в/в в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й дни, каждые 4 нед, 4 цикла.

Цисплатин 100 мг/м² в/в в 1-й день, винорелбин 25–30 мг/м² в/в в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й дни, каждые 4 нед, 4 цикла.

Цисплатин 80 мг/м² в/в в 1-й день или карбоплатин AUC 5 в/в в 1-й день + винорелбин 25 мг/м² в/в в 1-й день, 60 мг/м² внутрь в 8-й день каждые 21 день, 4 цикла.

Цисплатин 80 мг/м² в/в в 1-й день + винорелбин 25 мг/м² в/в или 60 мг/м² внутрь в 1-й и 8-й дни, каждые 3 нед, 4 цикла.

Этопозид 100 мг/м² в/в в 1–3-й дни + цисплатин 100 мг/м² в/в в 1-й день каждые 4 нед; до 4 циклов.

Паклитаксел 175–200 мг/м² в/в в 1-й день + карбоплатин AUC 5–6 в/в в 1-й день каждые 3 нед; до 4 циклов.

Доцетаксел 75 мг/м² в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м² в/в в 1-й день каждые 3 нед; до 4 циклов.

Гемцитабин 1000 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 75 мг/м² в/в в 1-й день или карбоплатин AUC 5 в/в в 1-й день каждые 3 нед; до 4 циклов.

Цисплатин 75 мг/м² в/в в 1-й день + пеметрексед 500 мг/м² в/в в 1-й день, каждые 3 нед, 4 цикла на фоне премедикации фолиевой кислотой и витамином В₁₂ (для неплоскоклеточного НМРЛ).

Карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день + гемцитабин 1000 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни, каждые 3 нед, 4 цикла.

Карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день + пеметрексед 500 мг/м² в/в в 1-й день, каждые 3 нед, 4 цикла на фоне премедикации фолиевой кислотой и витамином В₁₂ (для неплоскоклеточного НМРЛ).

Карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день + винорелбин 25 мг/м² в/в или 60 мг/м² внутрь в 1-й и 8-й дни, каждые 3 нед, 4 цикла.

Осимертиниб 80 мг внутрь ежедневно при наличии активирующих мутаций в гене EGFR до 3 лет или до развития непереносимой токсичности.

Атезолизумаб 1200 мг в/в в 1-й день каждые 3 нед или 840 мг в/в каждые 2 нед или 1680 мг в/в каждые 4 нед до 1 года или развития непереносимой токсичности, после адъювантной ХТ (при гиперэкспрессии PD-L1 в ≥50% опухолевых клеток).

Ниволумаб 360 мг в/в капельно в 1-й день в комбинации с одним из режимов ПХТ:

Режимы химиотерапии в ХЛТ IIIА, IIIB стадий немелкоклеточного рака

Паклитаксел 175–200 мг/м² в/в капельно + карбоплатин AUC5 в/в капельно в 1-й день, каждые 3 нед, 3–4 курса.

Этопозид 50 мг/м² в/в в 1–5-й дни, 29–33-й дни + цисплатин 50 мг/м² в 1-й, 8-й, 29-й, 36-й дни одновременно с ЛТ.

Пеметрексед 500 мг/м² в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м² или карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день каждые 3 нед 3–4 цикла одновременно с ЛТ (при неплоскоклеточном НМРЛ).

Паклитаксел 45–50 мг/м² в/в еженедельно + карбоплатин AUC2 в/в капельно еженедельно одновременно с ЛТ.

После ХЛТ для поддержки ремиссии рекомендуется иммунотерапия дурвалумабом 10 мг/кг 60-минутной в/в инфузией каждые 2 нед в течение не менее 12 мес или до прогрессирования или до развития непереносимой токсичности.

Химиотерапия

Карбоплатин AUC5 в/в в 1-й день + этопозид 100 мг/м² в/в в 1–3-й дни каждые 3 нед.

Карбоплатин AUC5–6 в/в в 1-й день каждые 3 нед + паклитаксел 175–200 мг/м² в/в в 1-й день ± бевацизумаб 15 мг/кг в/в каждые 3 нед до прогрессирования (при аденокарциноме).

Цисплатин 80 мг/м² в/в в 1-й день + гемцитабин 1000–1250 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед.

Цисплатин 75 мг/м² в/в (или карбоплатин AUC5 в/в) в 1-й день каждые 3 нед + пеметрексед 500 мг/м² в/в в 1-й день с премедикацией фолиевой кислотой и витамином В₁₂ за 5–7 дней до начала курса ± бевацизумаб 7,5 мг/кг в/в 1 раз в 3 нед до прогрессирования (при аденокарциноме).

Гемцитабин 1000–1250 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни + цисплатин 40 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед, 4–6 курсов.

Пеметрексед 500 мг/м² в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м² в/в (или карбоплатин AUC 5 в/в) в 1-й день каждые 3 нед с премедикацией фолиевой кислотой и витамином В₁₂ за 5–7 дней до начала курса ± бевацизумаб 7,5 мг/кг в/в 1 раз в 3 нед до прогрессирования (при аденокарциноме).

Винорелбин 25–30 мг/м² в/в (или 60–80 мг/м² внутрь) в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 нед или 25–30 мг/м² в/в (или 60–80 мг/м² внутрь) в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед, 4–6 курсов.

Этопозид 100–120 мг/м² в/в в 1–3-й дни каждые 3 нед, 4–6 курсов.

Гемцитабин 1000–1250 мг/м² в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед, 4–6 курсов.

Доцетаксел 75 мг/м² в/в в 1-й день каждые 3 нед 4–6 курсов.

Пеметрексед 500 мг/м² в/в в 1-й день каждые 3 нед с премедикацией фолиевой кислотой и витамином В₁₂ за 5–7 дней до начала курса (только при неплоскоклеточном РЛ).

Таргетная терапия

Гефитиниб по 250 мг внутрь ежедневно длительно при наличии активирующих мутаций EGFR .

Эрлотиниб по 150 мг внутрь ежедневно длительно при наличии активирующих мутаций EGFR .

Афатиниб 40 мг внутрь ежедневно длительно при наличии активирующих мутаций EGFR .

Осимертиниб по 80 мг внутрь ежедневно длительно при наличии активирующих мутаций EGFR .

Рамуцирумаб 10 мг/кг в/в каждые 2 нед + эрлотиниб 150 мг внутрь ежедневно до прогрессирования или непереносимой токсичности (при наличии активирующих мутаций EGFR в экзонах 18, 19 и 21).

Бевацизумаб 15 мг/кг в/в капельно каждые 3 нед + эрлотиниб 150 мг внутрь ежедневно до прогрессирования или непереносимой токсичности (при наличии активирующих мутаций EGFR в экзонах 18, 19 и 21).

Кризотиниб по 250 мг 2 раза в сутки внутрь ежедневно длительно при транслокации ALK , ROS1 и c-MET до прогрессирования или непереносимой токсичности в первой линии терапии.

Церитиниб 450 мг/сут внутрь ежедневно до прогрессирования или непереносимой токсичности при транслокации ALK в 1-й линии терапии или после прогрессирования на терапии кризотинибом или при ее непереносимости.

Алектиниб 600 мг 2 раза в сутки внутрь ежедневно длительно до прогрессирования или непереносимой токсичности при транслокации ALK в 1-й линии терапии или при прогрессировании заболевания на терапии кризотинибом или при ее непереносимости.

Бригатиниб^℘ 290 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно в течение первых 7 дней, затем 180 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно до прогрессирования или развития непереносимой токсичности (при транслокации ALK в 1-й линии терапии, при прогрессировании заболевания на фоне терапии кризотинибом или при ее непереносимости).

Лорлатиниб 100 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно в течение длительного времени до прогрессирования или развития непереносимой токсичности (при транслокации ALK в 1-й линии терапии; при прогрессировании заболевания на фоне терапии алектинибом или церитинибом в 1-й линии либо после применения кризотиниба и как минимум еще одного ингибитора тирозинкиназы ALK ).

BRAF /MEK ингибиторы: дабрафениб 150 мг 2 раза в сутки и траметиниб 2 мг 1 раз в сутки внутрь оба препарата принимаются ежедневно до прогрессирования или непереносимой токсичности (при наличии активирующей мутации BRAF V600E).

Капматиниб 400 мг 2 раза в сутки ежедневно длительно (при мутации гена с-МЕТ ).

Иммунотерапия

Пембролизумаб 200 мг в/в 30-минутной инфузией каждые 3 нед или в режиме 400 мг каждые 6 нед для пациентов с экспрессией PD-L1 в ≥50% опухолевых клеток длительно (до 2 лет) при НМРЛ без активирующих мутаций EGFR или ALK .

Пембролизумаб 200 мг в/в 30-минутной инфузией каждые 3 нед или в режиме 400 мг каждые 6 нед для пациентов с экспрессией PD-L1 в ≥1% опухолевых клеток длительно (до 2 лет) у больных НМРЛ без активирующих мутаций при непереносимости ХТ.

Пембролизумаб 200 мг в/в 30-минутной инфузией + пеметрексед 500 мг/м² в/в + цисплатин 75 мг/м² (карбоплатин AUC 5) в/в 1 раз в 3 нед 4 цикла, в дальнейшем - поддерживающая терапия пембролизумабом и пеметрекседом до прогрессирования или непереносимой токсичности (пембролизумаб - до 2 лет) только при неплоскоклеточном НМРЛ, без активирующих мутаций EGFR или ALK .

Пембролизумаб 200 мг + паклитаксел 200 мг/м² в 1-й день + карбоплатин AUC6 в 1-й день каждые 3 нед 4 цикла, в дальнейшем - поддерживающая терапия пембролизумабом до прогрессирования или непереносимой токсичности (до 2 лет) при плоскоклеточном НМРЛ.

Пембролизумаб 200 мг в/в 30-минутной инфузией каждые 3 нед у больных плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ с экспрессией PD-L1 в ≥1% опухолевых клеток длительно (до 2 лет).

Ниволумаб рекомендуется в дозе 3 мг/кг или 240 мг в/в 60-минутной инфузией каждые 2 нед или 480 мг каждые 28 дней у больных плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ, независимо от уровня экспрессии PD-L1.

Ниволумаб 3 мг/кг 1 раз в 2 нед + ипилимумаб 1 мг/кг 1 раз в 6 нед до прогрессирования или непереносимой токсичности, максимально - до 2 лет.

Ниволумаб 360 мг 1 раз в 3 нед + ипилимумаб 1 мг/кг 1 раз в 6 нед + 2 цикла ХТ 1 раз в 3 нед [при плоскоклеточном НМРЛ - паклитаксел 200 мг/м² + карбоплатин AUC 6 в/в капельно 1 раз в 3 нед; при неплоскоклеточном НМРЛ - пеметрексед 500 мг/м² + цисплатин 75 мг/м² (карбоплатин AUC 5 или 6) в/в капельно 1 раз в 3 нед].

Продолжительность двойной иммунотерапии - до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Атезолизумаб рекомендуется в одной из следующих доз для пациентов с экспрессией PD-L1 (ТС3 или IC3, или PD-L1 более 50%): позитивное окрашивание мембраны ≥50% опухолевых клеток или ≥10% иммунокомпетентных клеток:

У больных неплоскоклеточным НМРЛ, независимо от уровня экспрессии PD-L1.

Атезолизумаб 1200 мг в/в + паклитаксел 200 мг/м² в/в (для пациентов монголоидной расы - 175 мг/м² ) + карбоплатин AUC 6 в/в + бевацизумаб 15 мг/кг в/в в 1-й день каждые 3 нед, 4 цикла, в дальнейшем - поддерживающая терапия атезолизумабом и бевацизумабом до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Поддерживающая терапия

При стабилизации или регрессии опухоли после 4–6 курсов ХТ можно продолжить поддерживающую терапию (только при хорошей переносимости). В качестве поддерживающей терапии возможно применение пеметрекседа, бевацизумаба или их комбинации (все опции - для неплоскоклеточного рака), а также иммунотерапии.

В заключение следует отметить, что значительный прогресс в лекарственной терапии НМРЛ непосредственно связан с успехами молекулярной биологии и генетики, отражает ее последние достижения и постоянно развивается. Появляются новые мишени, изучаются новые препараты на разных этапах экспериментальных и клинических исследований (рис. 3-16) .

Согласно современным представлениям (ВОЗ, 2015), МРЛ входит в группу эпителиальных бронхопульмональных нейроэндокринных опухолей. Все нейроэндокринные опухоли легкого являются злокачественными новообразованиями и представлены четырьмя основными подтипами: типичный карциноид, атипичный карциноид, крупноклеточный нейроэндокринный рак (КНЭР) и МРЛ.

Типичный карциноид и атипичный карциноид - это высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли с низкой степенью злокачественности (G1 и G2), а КНЭР и МРЛ - низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы с высокой степенью злокачественности. МРЛ является независимой нозологической категорией в структуре РЛ и по частоте занимает 3-е место после ПКР и аденокарциномы легкого.

Для точной идентификации МРЛ необходимо проводить ИГХ опухоли. Для подтверждения диагноза МРЛ следует доказать одновременно эпителиальную и нейроэндокринную природу опухоли; основными маркерами являются панцитокератин, синаптофизин, хромогранин А, фактор транскрипции щитовидной железы 1, CD56, индекс пролиферации (Ki-67) - от 50 до 100%, как правило, 80–90%, INSM-1. Разработка молекулярно-генетической классификации МРЛ позволила выделить 4 подтипа с предположительной идентификацией перспективных терапевтических подходов: SCLC A - ингибиторы DDL3 и BCL2, SCLC-N - ингибиторы Aurora kinase и WEE-1, SCLC-P - ингибиторы IGF1R, SCLC-Y - химиорезистентный. Также выделены на основании генных характеристик 2 типа крупноклеточного рака легкого: КРЛ, обогащенный RB1–позитивными клетками, который должен быть лечен как НМРЛ, и КНЭР, обогащенный RB1–негативными клетками опухоли, его нужно лечить как МРЛ.

Развитие геномных характеристик при НЭН.

Материалом для гистологического исследования при МРЛ нередко являются метастатические опухоли (в лимфоузлах и других органах), которые могут быть первой презентацией заболевания. При исследовании метастазов МРЛ без выявленного первичного очага возникает необходимость определить первичную локализацию. Чаще всего МРЛ возникает в легком: более чем 95% мелкоклеточных карцином возникают в легком, крайне редко мелкоклеточный рак появляется в таких внелегочных локализациях, как мочевой пузырь, предстательная железа, пищевод, желудок, толстая кишка, поджелудочная железа, шейка матки. В последние годы сложилось впечатление, что увеличивается статистика внелегочных локализаций мелкоклеточного рака. Однако это требует статистического подтверждения. Дифференциальный диагноз метастатического МРЛ без выявленного первичного очага требует в первую очередь рассмотрения возможности легочного происхождения опухоли.

Стадирование мелкоклеточного рака легкого

Система TNM, которая существовала с 1960 г. для НМРЛ, не имела прогностической ценности для МРЛ из-за очень низкой частоты I и II стадий, а также в связи с тем, что без ХТ у пациентов с МРЛ была очень малая выживаемость. В плацебо-контролируемом исследовании Veterans Administation Lung Study Group разделила МРЛ на две группы с учетом того, можно облучать зону поражения или нет.

В 2009 г. Международная ассоциация по изучению РЛ предложила стадировать МРЛ также по системе TNM, в качестве основы был взят анализ историй болезни около 10 000 больных. Анализ показал, что стадирование по TNM дает лучшую информацию о зависимости выживаемости больных МРЛ от стадии заболевания. Включение этих рекомендаций в VII редакцию системы ТNМ требует стратификации больных МРЛ в клинических исследованиях по стадиям как при хирургических, так и при комбинированных методах лечения, при ретроспективном анализе - для сравнения результатов лечения и выработки рекомендаций для будущих исследований.

Прогностические факторы

Стадия болезни, определяющая терапевтические возможности, является основным прогностическим фактором .

Больные с локализованной стадией МРЛ имеют достоверно лучший прогноз по сравнению с больными с распространенной стадией (рМРЛ). Медиана выживаемости больных с локализованной стадией МРЛ при использовании комбинации ХТ и ЛТ в оптимальном режиме составляет 16–24 мес при 2-летней (40–50%) и 5-летней (5–10%) выживаемости. У группы больных с локализованной стадией МРЛ, начавших лечение в хорошем общем состоянии, 5-летняя выживаемость равна 25%. Только эти больные имеют шансы на полное излечение. Выживаемость больных с рМРЛ следующая: 1 год после постановки диагноза живут 44% больных, 1,5 года - 24%, 2 года - 12%, 3 года - 6%, от 3,5 до 5,0 лет - 4% больных.

Кроме локализованного процесса, благоприятным прогностическим признаком при МРЛ является хорошее общее состояние и женский пол. Другие положительные прогностические признаки - возраст меньше 70 лет, нормальные показатели лактатдегидрогеназы и креатинина.

Клиническая картина мелкоклеточного рака легкого

При МРЛ клинические проявления можно условно разделить на симптомы, обусловленные наличием основной опухоли, и регионарных и отдаленных метастазов. К 1-й группе относятся кашель, боли в грудной клетке, одышка, пневмония. Кровохарканье при МРЛ встречается значительно реже, чем при плоскоклеточном. Вероятно, это связано с тем, что МРЛ характеризуется подслизистым ростом.

Среди симптомов, обусловленных наличием регионарных метастазов, следует отметить осиплость голоса и синдром сдавления верхней полой вены. При МРЛ метастатические узлы в средостении имеют тенденцию к образованию массивного конгломерата, который может вызвать дисфагию, связанную со сдавлением или прорастанием пищевода метастатическими узлами, а иногда с прорастанием в перикард, что приводит к появлению жидкости в полости перикарда. В таких случаях рентгенологически отмечается расширение тени сердца, тоны сердца глухие, выявляются изменения на электрокардиограмме.

Осиплость голоса, как правило, обусловлена парезом возвратного нерва. Чаще парез выявляется слева при левосторонней локализации опухоли, двусторонний парез отмечается редко. Синдром верхней полой вены почти всегда возникает при поражении правого легкого, и его диагностика обычно не представляет трудностей. Для МРЛ характерны нечасто встречающиеся паранеопластические синдромы: синдром Кушинга (эктопированная секреция адренокортикотропного гормона), эктопированная секреция антидиуретического гормона, неврологические синдромы (подострая церебральная дегенерация, энцефаломиелиты, ретинопатия, миастенический синдром Итона–Ламперта), гематологические (анемия хронического заболевания, лейкемоидные реакции с лейкоцитозом, синдром Труссо - идиопатический мигрирующий тромбофлебит) и др.

Несмотря на новейшие специальные методы исследования, при клиническом обследовании иногда не удается выявить отдаленные метастазы. Метастазирование в мозг, печень, кости, костный мозг, другие органы нередко протекает бессимптомно.

Результаты вскрытий показали, что при МРЛ регионарные ЛУ поражаются у 100% больных; печень, надпочечники, ЛУ брюшной полости - у 50%; плевра, другое легкое, почки, поджелудочная железа, костный мозг и ЦНС - у 25%; щитовидная железа, слюнные железы, яички, сердце - у 7%. Отмечается выраженная склонность МРЛ поражать эндокринные органы, включая надпочечники, поджелудочную железу, щитовидную и слюнные железы, яичники [1, 2].

Современные стандарты клинического обследования больного с подозрением на МРЛ

Лечение мелкоклеточного рака легкого

Лечение МРЛ зависит от стадии заболевания, состояния и сопутствующих заболеваний. У 80% больных при первичном обращении выявляют рМРЛ, алгоритм лечения которого представлен на рис. 5-1 .

Терапия распространенного мелкоклеточного рака легкого

В первую очередь рассматривается возможность использования иммунохимиотерапии.

Историческая справка . Более 30 лет назад комбинация EP стала стандартом терапии 1-й линии рМРЛ с частотой ОЭ 50–70% и МОВ 8–10 мес [3]. Затем более 20 лет назад EC стал новым стандартом 1-й линии, так как показал сопоставимую эффективность при более низкой токсичности по результатам метаанализа [3, 4]. Карбоплатин имеет более низкую почечную, неврологическую и гастроинтестинальную, но более высокую гематологическую токсичность по сравнению с цисплатином. Продолжение ХТ далее 4-го цикла в 1-й линии терапии рМРЛ не привело к однозначному улучшению эффективности. В то же время 4 цикла имеют более благоприятный профиль переносимости по сравнению с 6 циклами. Повышение доз препаратов также не привело к улучшению результатов, Руководства NCCN и ESMO рекомендуют максимум 4–6 циклов ХТ в качестве как адъювантной, так и лечебной ХТ [5, 6].

Комбинации EP и EC вызывают ОЭ при рМРЛ в 60–78% случаев (полный эффект - у 10–20% больных) с медианой выживаемости от 7,3 до 11,1 мес и используются как взаимозаменяемые терапевтические режимы. Основной причиной популярности комбинации EP является то, что, обладая равной противоопухолевой активностью с комбинацией CAV, она в меньшей степени угнетает миелопоэз, меньше ограничивает возможности использования ЛТ. Исторически изучалась замена этопозида на иринотекан. Несмотря на первоначальные данные японских авторов о ее превосходстве, она не показала преимуществ в 1-й линии по данным международных исследований [3] (табл. 5-1) .

МРЛ характеризуется высоким индексом опухолевой мутационной нагрузки, скорее всего, из-за табачных канцерогенов. Взаимосвязь опухолевой мутационной нагрузки и эффективности иммунотерапии была отмечена при злокачественных новообразованиях нескольких видов, в связи с чем были начаты исследования ингибиторов контрольных точек иммунитета при рМРЛ.

Иммунотерапия мелкоклеточного рака легкого

Иммунотерапия злокачественных опухолей начала развиваться в последнее 10-летие. Ее основу составляет блокирование иммунологических контрольных точек (в частности, на блокировании функции PD-1 или PD-L1) и затем реактивация иммунной системы для уничтожения раковых клеток.

Ингибиторы контрольных точек иммунитета были изучены как в 1-й линии лечения в комбинации с ХТ в сравнении только с ХТ, так и при рецидивах заболевания. Как за рубежом, так и в РФ первый практический выход нашли результаты исследования III фазы IMpower133 c атезолизумабом и затем использование дурвалумаба в комбинации с ХТ в исследовании CASPIAN [7, 8] (рис. 5-2) .

Добавление атезолизумаба к стандартной комбинации EC (IMpower133) позволило увеличить МОВ до 12,3 мес по сравнению с 10,3 мес при собственно ХТ (p = 0,0069) и однолетнюю ОВ до 51,7% по сравнению с 38,2%, и она впервые превысила 50%. Было достигнуто снижение риска смерти на 30% при добавлении атезолизумаба к стандартной ХТ с достоверным преимуществом в ОВ над одной ХТ независимо от пола, возраста (≥65 или <65 лет), состояния ECOG (1 или 2), наличия метастазов в печени, а также от экспрессии PD-L1 и мутационной нагрузки [9].

Результаты исследования CASPIAN показали достоверное улучшение МОВ при использовании комбинации "дурвалумаб + этопозид + производное платины". МОВ составила 13 мес в группе дурвалумаба и 10,3 мес в группе ХТ, одногодичная ОВ достигла 53,7% в группе дурвалумаба и 39,8% в группе ХТ, полуторагодичная ОВ - 33,9 и 24,7% соответственно, что привело к снижению риска прогрессирования или смерти на 22% при добавлении дурвалумаба к ХТ. Схема ХТ "дурвалумаб + этопозид + производное платины" также вошла в клинические рекомендации. В мае 2020 г. были опубликованы результаты двойного слепого рандомизированного исследования по III фазе KEYNOTE-604 по оценке эффективности добавления пембролизумаба к стандартной схеме EP, результаты которого продемонстрировали, что схема "пембролизумаб + EP" увеличила выживаемость без прогрессирования в 1-й линии лечения МРЛ [10]. ОВ не была достоверно увеличена. II фаза исследования "ниволумаб + EP" против "плацебо + EP" (ECOG-ACRINEA 516) также оказалась позитивной, в результате чего L. Paz-Ares назвал новую иммунотерапию при МРЛ новым вооружением (табл. 5-2) [11].

Примечание : Атезо -, Дурва -, Пембро -, Ниво -, EC - этопозид + карбоплатин, EP - этопозид + цисплатин.

Ингибиторы контрольных точек иммунитета были изучены и у больных с рецидивным МРЛ. При рМРЛ с прогрессированием после не менее чем одной платиносодержащей ХТ ниволумаб в монотерапии и в комбинации с ипилимумабом в различных дозовых режимах вызвал ОЭ у 10% больных (10/98), в комбинации "ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг" - у 23% (14/61), а при дозах "ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг" - у 19% (10/54). МВБП составили 1,4; 2,6 и 1,4 мес, а МОВ - 4,4; 7,7 и 6 мес соответственно (CheckMate 032) [12]. В результате ниволумаб в монотерапии или в комбинации с ипилимумабом вошел в рекомендации NCCN для больных рецидивным МРЛ, получивших не менее 2 линий ХТ. В 2018 г. ниволумаб был одобрен для применения в России в качестве 3-й линии терапии больных рМРЛ.

Эффективность пембролизумаба была оценена с участием 107 больных рМРЛ в исследовании KEYNOTE-158 [13]. ОЭ составил 18,7%, медиана длительности эффекта не была достигнута, но у 73% больных длительность эффекта превысила 12 мес. Медиана времени до прогрессирования в общей группе (различные солидные опухоли) составила 2 мес, а МОВ - 8,7 мес. При PD-L1 ≥1 (TPS + IPS, CPS) (47% больных МРЛ) ОЭ составил 35,7% в сравнении с 6% при отрицательном PD-L1, МОВ - 14,9 против 5,9 мес, одногодичная выживаемость - 66,0 и 30,7% соответственно. На основании этих данных пембролизумаб был внесен в рекомендации NCCN для больных рецидивным МРЛ в качестве третьей и последующих линий терапии МРЛ. Также пембролизумаб зарегистрирован в России [14].

В результате проведенных в последние годы исследований в клинические рекомендации включены следующие препараты и схемы иммунотерапии при рМРЛ:

Таким образом, существующие ранее алгоритмы лечения рМРЛ изменились и сдвинулись в пользу иммунотерапии.

Схемы иммунохимиотерапии - предпочтительный стандарт 1-й линии лекарственной терапии рМРЛ (табл. 5-3) :

Рекомендуется проведение 4 циклов индукционной ХТ 1-й линии, однако у отдельных больных при хорошей переносимости и нарастающем эффекте допустимо провести 6 циклов лечения.

Лучевая терапия присоединяется к лекарственной при метастатическом поражении ЛУ средостения с синдромом сдавления верхней полой вены, в этих случаях целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с ЛТ). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается ЛТ после нескольких циклов индукционной ХТ.

Тактика при выборе 2-й линии ХТ . Несмотря на высокую чувствительность МРЛ к ХЛТ и ЛТ, у большинства больных отмечается рецидив заболевания в течение 1-го года, и в этих случаях выбор дальнейшей лечебной тактики (ХТ 2-й линии) зависит от ответа пациентов на 1-ю линию лечения, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения (локализация метастазов) [3, 8–12] (рис. 5-3) .

Принято различать больных с "чувствительным" рецидивом МРЛ (получивших полный или частичный эффект от 1-й линии ХТ и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 6 мес после окончания индукционной терапии) и с "рефрактерным" рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 6 мес от начала лечения.

При чувствительном рецидиве рекомендуется повторное применение терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии. Если при поддерживающей иммунотерапии наблюдается прогрессирование не ранее 6 мес, то вновь можно провести индукционный режим ХТ.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии.

Препараты и схемы для второй линии лечения мелкоклеточного рака легкого (рекомендации NCCN 2021 г.) [6]

Пациенты с рецидивом болезни до 6 мес от начала лечения могут получать следующие препараты и схемы 2-й линии:

Эффективность топотекана в качестве 2-й линии ХТ была изучена, в том числе была доказана эффективность пероральной его формы в рандомизированном исследовании в сравнении с плацебо. В отделении ХТ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина был изучен режим 2-й линии ХТ: арабинопиранозилметил нитрозомочевина (Араноза^♠ ) + доксорубицин + винкристин, оказавшийся эффективным у 20,9% больных [34].

Амрубицин^℘ показывал эффективность по данным первоначального исследования, но далее не изучался. В рекомендациях 2021 г. упомянут новый препарат с довольно высокой эффективностью - люрбинектидин^℘ (Lurbinectedin) [14–16] (табл. 5-4) . Препарат был изучен в комбинации с доксорубицином, показал эффективность в 35%, МВБП - 3,5 мес и мОВ - 9,3 мес. Считается, что возникновению злокачественной опухоли зачастую сопутствует нарушение регуляции онкогенных факторов транскрипции и рак является транскрипционным заболеванием, именно на этот механизм и действует люрбинектидин^℘ . Путем ингибирования активной транскрипции в ассоциированных с опухолью макрофагах он подавляет IL-6, IL-8, CCL2 и VEGF. В июне 2020 г. FDA предоставило ускоренное одобрение люрбинектидина^℘ для лечения метастатического МРЛ. Продолжено исследование люрбинектидина^℘ в комбинации с атезолизумабом в плане поддерживающей терапии после индукционной фазы лечения рМРЛ (LUN475) по схеме "ЕС + атезолизумаб". Эти и другие интересные сообщения были представлены в докладе M.L. Johnson на конгрессе IASLC 2022 г. Одно из них - это изучение циклин-зависимых киназ, а именно ингибитора CDK4/6 трилациклиба^℘ (Trilaciclib) в качестве препарата, уменьшающего миелосупрессию, вызванную ХТ (Ferrarotto et al. Cancer Medicine 2021). Изучается еще один новый препарат для лечения МРЛ - биспецифичный Т-клеточный модификатор (BiTE) тарлатамаб^℘ (AMG 757, Tarlatamab), показавший при первоначальном изучении эффективность при МРЛ (Owonikoko et al. WCLC2021). Продолжено его изучение в исследовании LUN 391. В последние годы развитие геномных характеристик НЭН позволяет выделить различные подтипы МРЛ, которые демонстрируют различную чувствительность к ХТ. Они в перспективе могут стать определяющими в выборе метода лекарственной терапии.

Длительность ХТ 2-й линии определяется после проведения двух циклов лечения, и в случае эффективности можно продолжить лечение до появления токсичности.

Резервная (3–4-я) линия химиотерапии

Больные в 3-й линии могут получать иммунотерапию ниволумабом или пембролизумабом, паклитаксел, гемцитабин, иринотекан как в монотерапии, так и в комбинации с цисплатином либо карбоплатином. Для амбулаторного лечения возможна следующая схема лечения:

Все препараты принимают перорально, цикл - 4 нед.

Локализованный МРЛ - потенциально излечимая болезнь. До 50% больных достигают полной ремиссии и имеют шансы на излечение. Однако при локализованном МРЛ наблюдается высокая частота как ответа на ХТ, так и рецидива в течение 2 лет. Стандартом современного лечения локализованного МРЛ является ХЛТ, которая используется как в одновременном, так и в последовательном режиме. Из всех схем комбинированной ХТ для сочетания с облучением наиболее удобной и подходящей оказалась схема "этопозид + цисплатин". ЛТ, начинающуюся на 1-й или 2-й неделе ХТ ("ранняя ЛТ"), можно проводить в разовой дозе 1,5–2 Гр и суммарной дозе до 60 Гр. Данный вариант одновременной ХЛТ предпочтителен, однако он возможен при благоприятных клинических условиях, с учетом объема опухоли, общего состояния пациента, его сопутствующих заболеваний (рис. 5-4, 5-5) [3, 17, 18].

Схемы ХТ при комбинированной ХЛТ МРЛ:

Рекомендации NCCN 2019–2021 гг. [6, 19] содержат положения об использовании новых технологий, таких как 4D-КТ и ПЭТ/КТ, симуляция, интенсивно модулированная ЛТ, объемно модулированная ЛТ (арк-терапия), ЛТ с контролем по изображению. Для локализованной стадии МРЛ рекомендуется следующее:

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45–60% больных и медианой выживаемости 18–24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS - 0–1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю БРВ и излечение.

Лечение больных с синдромом сдавления верхней полой вены

Среди всех больных с синдромом верхней полой вены 80% случаев приходится на МРЛ. Синдром возникает при сдавлении верхней полой вены извне опухолевыми узлами, с прорастанием вены или образованием тромба в ней. При выраженном синдроме верхней полой вены и тяжелой дыхательной недостаточности следует начинать лечение как можно быстрее. В большинстве работ, посвященных этому синдрому, отдается предпочтение лучевому методу.

Рекомендуется начинать ЛТ с подведения высоких доз (4 Гр ежедневно). Данное фракционирование сохраняется 2–3 дня, в следующие дни разовые дозы снижаются до 1,8–2 Гр с доведением запланированных суммарных доз до 40–60 Гр в зависимости от цели ЛТ. В ряде случаев допустимо начинать лечение синдрома верхней полой вены с ХТ (схемы CAV и EP), с последующим подключением ЛТ. ОЭ с полной регрессией опухоли в грудной клетке достигается у 40–50% больных.

Лучевая терапия мелкоклеточного рака легкого

МРЛ - высокорадиочувствительная опухоль. ЛТ применяется у больных с локализованной и распространенной стадией болезни. ЛТ приводит к регрессии опухоли у 60–80% больных, однако сама по себе она не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной ХТ. Комбинация ЛТ с ХТ (ХЛТ) улучшает результаты лечения и увеличивает длительность жизни пациентов, так как без облучения локальное прогрессирование болезни встречается у 80% больных с локализованным МРЛ, получавших только ХТ. Облучение первичной опухоли и средостения после 4 курсов платиносодержащей ХТ в рандомизированном исследовании показало значительное улучшение двухгодичной выживаемости - 13% (95% ДИ 9–19) против 3% (95% ДИ = 2–8; p = 0,004) соответственно [20].

ЛТ также проводится у больных с распространенной стадией (при метастазах в костях, мягких тканях, головном мозге). При появлении метастазов в мозге ЛТ является основным методом лечения. В этих случаях проводится облучение всего мозга в СД 30 Гр и в ряде случаев - прицельное облучение отдельных очагов. Возможно проведение нескольких курсов ХТ.

Профилактическое облучение мозга

Метастазы в головном мозге - большая проблема у больных МРЛ. Они появляются у 20–30% пациентов к моменту установления диагноза и часто протекают бессимптомно. Иногда появление метастазов в головном мозге является первым симптомом МРЛ, и лишь после удаления метастаза выявляется диагноз МРЛ.

Профилактическое облучение мозга (ПОМ) показано больным с невыявленными метастазами в мозге, так как шансы на появление их в ближайшие 1,5–2,0 года достигают 80%. ПОМ значительно снижает частоту появления метастазов в мозге и увеличивает выживаемость больных МРЛ. По результатам оценки роли ПОМ при МРЛ (n = 670) (данные Национального института рака США, 1988–1997) [21], а также мультицентрового международного исследования с участием Нидерландов, Великобритании, Бельгии [22], было рекомендовано ПОМ при ОЭ как при локализованной, так и при распространенной стадии болезни. ПОМ применяется в СД 25 Гр, по 2,5 Гр за одну фракцию. По данным различных авторов, при наблюдении в течение 2 лет у этих больных возникли побочные явления со стороны ЦНС (ухудшение памяти, двигательные нарушения, явления энцефалопатии). В 2017 г. были опубликованы результаты мультицентрового рандомизированного открытого исследования по III фазе клинических испытаний в 47 клинических институтах Японии, проведенного в 2009–2014 г.г. В этом японском исследовании показано, что ПОМ не увеличивает ОВ у больных с рМРЛ и не является обязательным методом лечения больных с рМРЛ с любым ОЭ после ХТ в сравнении с больными, которым регулярно каждые 3 мес проводилась магнитно-резонансная томография головного мозга. МОВ составила 11,6 мес у больных с ПОМ и 13,7 мес у больных с наблюдением и контролем магнитно-резонансной томографии головного мозга [23, 24]. Исследование S. Ghanta et al. при II–III стадии МРЛ по результатам лечения 349 больных с 2009 по 2020 г. с ПОМ (243 больных) и без него (106 больных) продемонстрировало улучшение неврологической выживаемости в группе ПОМ (ОР = 0,23; p = 0,01), увеличение медианы выживаемости без метастазов (ОР 0,21, p = 0,01) и 1- и 2-летней частоты метастазирования в головной мозг - 3,9 и 11,7% для получавших ПОМ, 31,6 и 40,4% - у не получавших, но, как и в предыдущем исследовании, результаты ОВ были одинаковы [25].

Таргетная терапия мелкоклеточного рака легкого

При МРЛ обнаружены разнообразные молекулярно-генетические нарушения, послужившие основанием для изучения различных таргетных препаратов. Многие из них были изучены в качестве потенциальных мишеней терапии, например рецептор инсулиноподобного фактора роста, рецептор VEGF, mTOR, p53 и др., однако ни один из них не изменил клинические подходы и возможности терапии МРЛ (рис. 5-6) .

Неудачей окончились более 40 исследований III фазы, в которых изучались более 60 молекул. В них использовали монотерапию и комбинации в качестве 1-й и 2-й линий и поддерживающей терапии [26–31]. Исключением явилось исследование II фазы поддерживающей терапии сунитинибом в сравнении с плацебо после 1-й линии ХТ EC рМРЛ. В этом исследовании было показано статистически достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования у больных, получавших сунитиниб [32].

Хирургическое лечение мелкоклеточного рака легкого

Роль хирургии в лечении МРЛ является одной из самых дискуссионных тем в современной онкологии и вызывает противоречивые оценки торакальных хирургов: от полного отрицания до активного применения хирургического метода даже на поздних стадиях МРЛ [33].

Хирургия не может рассматриваться как стандарт лечения для абсолютного большинства больных МРЛ. Хирургическое лечение является доказанным методом выбора только у пациентов с I стадией болезни (T1–2N0). Операция может быть использована и у больных МРЛ II стадии, хотя это заключение подтверждено недостаточным количеством клинических исследований. При I стадии МРЛ 5-летняя выживаемость после оперативного лечения равна 48–50%, а при II стадии - 32–39%.

Хирургическое лечение МРЛ также возможно у пациентов с неуточненным морфологическим диагнозом и при наличии смешанных форм (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами).

Во всех случаях через 2–3 нед после оперативного вмешательства необходимо проведение АХТ (4 курса с интервалом в 3–4 нед) по схеме EP или EC.

Преимущественные режимы:

Другие рекомендуемые режимы:

Перспективные научные исследования, доложенные на ASCO 2021 г., выделяют пять различных подтипов МРЛ с характерной для каждого из них экспрессией биомаркеров. При некоторых из них экспрессия PD-L1 составляет 67%; для других характерна экспрессия гена DLL3 - 80% или же гена SLFN-11 - 50–70%. Подтип МРЛ-N характеризуется EGFR -сенсибилизирующими мутациями, бурным метастазированием, метастазами в ЦНС и нейронной дифференцировкой, дисфункцией T-клеток. PLCG2 может быть прогностическим и, возможно, предиктивным маркером. AMG757 - изучаемый таргетный препарат - ингибитор DLL3-позитивных клеток представляет новый перспективный подход.