Практические рекомендации |
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
Коллектив авторов: Гладков О. А., Матвеев В. Б., Митин Тимур, Носов Д. А., Попов А. М.
DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–447–457
Ключевые слова: рак мочевого пузыря, трансуретральная резекция, внутрипузырная терапия
Цитирование: Гладков О. А., Матвеев В. Б., Митин Тимур, Носов Д. А., Попов А. М. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака мочевого пузыря // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8). С. 447–457
ISSN 2587-6813 (электронное издание)
Злокачественные опухоли. Том 8, #3, 2018, спецвыпуск 2
1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ
Стадирование рака мочевого пузыря (РМП) по системе TNM и группировка по стадиям представлены в табл. 1 и 2. Классификация применима только для рака; папиллома исключается. Гистологическое или цитологическое подтверждение диагноза обязательно. Т — первичная опухоль. Индекс (m), добавленный к категории «Т», указывает на множественные опухоли. Индекс (is) может быть добавлен к любой категории «Т» для указания ассоциации с CIS. N — регионарные лимфатические узлы. Регионарными лимфатическими узлами являются лимфатические узлы малого таза, расположенные ниже бифуркации общих подвздошных артерий, с включением лимфатических узлов вдоль подвздошных артерий. M — отдалённые метастазы.
Категории T, N, M | Описание распространения опухоли |
---|---|
Та |
Неинвазивная папиллярная карцинома |
Tis |
Уротелиальная CIS: «плоская опухоль» |
Т1 |
Слизистая до Lamina propria (субэпителиальная соединительная ткань) |
Т2 |
Мышцы мочевого пузыря |
|
Поверхностный мышечный слой (внутренняя половина мышц) |
|
Глубокий мышечный слой (наружная половина мышц) |
ТЗ |
Перивисцеральное распространение |
|
Микроскопическое |
|
Макроскопическое (экстрапузырная масса) |
Т4 |
Предстательная железа, семенные пузырьки, матка, влагалище, стенка таза, брюшная стенка |
|
Предстательная железа, семенные пузырьки, матка, влагалище |
|
Стенка таза, брюшная стенка |
N1 |
Одиночный (перивезикальный, запирательный, внутренний и наружный подвздошный или крестцовый) |
N2 |
Множественные (перивезикальный, запирательный, внутренний и наружный подвздошный или крестцовый) |
N3 |
Общие подвздошные лимфоузлы |
M1 |
Отдалённые метастазы |
Степень дифференцировки опухоли:
GX — степень дифференцировки опухоли не может быть установлена;
G1 — высокодифференцированная опухоль;
G2 — умеренно дифференцированная опухоль;
G3 — низкодифференцированная/недифференцированная опухоль.
Стадия | T | N | M |
---|---|---|---|
0a |
Ta |
N0 |
M0 |
0is |
Tis |
N0 |
M0 |
I |
T1 |
N0 |
M0 |
II |
T2a, b |
N0 |
M0 |
IIIA |
T3a, b |
N0 |
M0 |
T4a |
N0 |
M0 |
|
T1‑T4a |
N1 |
M0 |
|
IIIB |
T1‑T4a |
N2, N3 |
M0 |
IVA |
T4b |
Любое N |
M0 |
Любое |
Любое N |
M1a |
|
IVB |
Любое |
Любое N |
M1b |
2. МЫШЕЧНО-НЕИНВАЗИВНЫЙ РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (TA, T1 И CIS)
2.1. Диагностика
Диагноз устанавливается на основании данных морфологического исследования биоптата, полученного в ходе ТУР. В гистологическом заключении указываются морфологический подтип опухоли, глубина инвазии, степень злокачественности опухоли по шкале ВОЗ 2004 г. Важно полное и правильное выполнение ТУР. В гистологическом материале обязательно должен присутствовать подлежащий мышечный слой. Его отсутствие свидетельствует о невозможности точного определения стадии заболевания.
2.2. Лечение
Адъювантная лекарственная терапия проводится в дополнение к ТУР и позволяет снизить риск рецидива болезни. План адъювантной лекарственной терапии основывается на принадлежности опухоли к одной из групп риска (табл. 3).
Группы риска | Характеристики опухоли |
---|---|
Низкий |
Первичная солитарная опухоль Ta, G11 (папиллярно-уротелиальная неоплазия с низким злокачественным потенциалом (pUNLMp), папиллярно-уротелиальная карцинома низкой степени (LG)), <3 cм, без CIS |
Промежуточный |
Все опухоли, не попадающие в категории низкого и высокого риска |
Высокий |
Наличие любого из следующих факторов:
|
1 Комбинация G1 и G2;
2 Комбинация некоторых G2 и всех G3.
Однократное внутрипузырное введение химиопрепарата проводится у больных с низким риском рецидива и, по данным мета-анализов, позволяет снизить риск рецидива на 11,7–13 %. В качестве противоопухолевого средства для этой цели предпочтительно использовать митомицин С в дозе 40 мг.
Адъювантная внутрипузырная терапия вакциной BCG показана больным промежуточного и высокого риска, что позволяет снизить риск рецидива болезни на 44 % по сравнению с ТУР без адъювантной лекарственной терапии (рис. 1).

Оптимальным режимом внутрипузырного введения вакцины BCG являются 6 еженедельных инстилляций с последующим переходом на поддерживающую терапию:
2.3. Наблюдение
Наблюдение после лечения имеет целью раннюю диагностику рецидива и различается в зависимости от степени риска рецидива:
-
низкий риск рецидива: в первый год после ТУР — цистоскопия через 3 и 12мес., далее — ежегодно в течение 5 лет, затем — по клиническим показаниям;
-
умеренный риск рецидива: в первый год после ТУР — цистоскопия через 3, 6 и 12 мес., во второй год — каждые 6 мес., далее — ежегодно в течение 5 лет, затем — по клиническим показаниям;
-
высокий риск рецидива: в первый год после ТУР — цистоскопия через 3, 6 и 12 мес., ретроградная пиелография — через 12 мес., во второй год — цистоскопия каждые 6 мес., далее — ежегодно в течение 5 лет, затем — по клиническим показаниям, ретроградная пиелография — каждые 12–14 мес. в течение 10 лет.
3. МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНЫЙ ЛОКАЛИЗОВАННЫЙ РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (T2‑Т4А, N0, M0)
3.1. Диагностика
-
Общий анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов
-
Биохимический анализ крови с определением показателей функции печени, почек, уровня ЩФ
-
КТ/МРТ органов брюшной полости, малого таза с в/в контрастированием (лимфатические узлы малого таза > 8 мм и абдоминальные узлы > 10 мм при измерении наименьшего диаметра следует относить к патологически увеличенным)
-
Сцинтиграфия костей и МРТ головного мозга выполняются при наличии симптомов, указывающих на возможное наличие опухолевых очагов в этих органах
КТ и МРТ могут быть использованы для оценки локальной инвазии, но не позволяют точно установить микроскопическую инвазию перивезикальной жировой клетчатки (T2 или T3a). Главной целью КТ или МРТ является диагностика болезни в стадии T3b или выше. МРТ исследование обладает более высоким контрастным разрешением для мягких тканей, чем КТ. Точность МРТ при стадировании первичной опухоли выше на 10–33 %, чем КТ.
3.2. Лечение
3.2.1. Общие принципы лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря
Радикальная цистэктомия с тазовой лимфодиссекцией в сочетании или без неоадъювантной ХТ либо органосохраняющий подход с сочетанной ХЛТ считаются стандартными альтернативными вариантами лечения при T2–4aN0M0.
Радикальная цистэктомия и облучение мочевого пузыря с сочетанной ХТ обеспечивает 5‑летнюю выживаемость около 50 %. Роль адъювантной ХТ не доказана, однако адъювантная ХТ может использоваться после радикальной цистэктомии при pT3‑T4 или pN+, а также после органосохраняющего лечения с сочетанной ХЛТ. Роль адъювантной ЛТ после радикальной цистэктомии не доказана.
Неоадъювантная ХТ (перед радикальной цистэктомией) улучшает 5‑летнюю выживаемость на 5–8 % в абсолютном исчислении и снижает риск смерти на 16 %. Данные комбинированных исследований показывают, что наилучшие результаты достигаются в подгруппе пациентов с T2b-T3b. Оптимальным следует считать проведение 3–4 циклов ХТ с использованием платиносодержащих схем (MVAC, CG) при сохранной функции почек (клиренс креатинина > 60 мл/мин.) и общем удовлетворительном состоянии (табл. 4). Рекомендуемые режимы нео- и адъювантной ХТ РМП представлены в табл. 4.
Название | Режим введения химиопрепаратов |
---|---|
CG |
Цисплатин 80–100 мг/м2 в/в в 1‑й день + гемцитабин 1000 мг/м2/сут. в/в в 1‑й и 8‑й дни каждые 3 нед. |
MVAC |
Метотрексат 30 мг/м2 в/в в 1‑й, 15‑й и 22‑й дни + винбластин 3 мг/м2 в/в во 2‑й, 15‑й и 22‑й дни + доксорубицин 30 мг/м2 в/в во 2‑й день + цисплатин 70 мг/м2 в/в во 2‑й день каждые 4 нед. |
MVAC (высокие дозы) |
Метотрексат 30 мг/м2 в/в в 1‑й день + винбластин 3 мг/м2 в/в во 2‑й день + доксорубицин 30 мг/м2 в/в во 2‑й день + цисплатин 70 мг/м2 в/в во 2‑й день + филграстим 5 мкг/кг п/к в 4–10‑й дни каждые 2 нед. |
Органосохраняющий подход на базе ЛТ малого таза является международно принятой альтернативой радикальной цистэктомии. Поскольку после органосохраняющего лечения вероятность местного рецидива достигает 30 %, пациенты должны наблюдаться каждые 2–3 мес. с выполнением цистоскопии и радикальной цистэктомии в случае рецидива мышечно-инвазивного РМП. При таком подходе органосохраняющее лечение не должно увеличить риск смертности от РМП. Для наибольшей эффективности органосохраняющее лечение включает максимальную ТУР (резекция сквозь уровень мыщцы до жирового покроя и максимальная резекция всей видимой опухоли) с последующей сочетанной ХЛТ либо ЛТ с использованием модификаторов гипоксии (карбоген/никотинамид).
Режим химиотерапии | Режим лучевой терапии |
---|---|
5-фторурацил 500 мг/м2/сут. в/в в 1–5-й и 16–20-й дни + митомицинС 12 мг/м2 в/в в 1-й день |
СОД 55 Гр (20 фракций) или 64 Гр (32 фракции) |
Цисплатин 100 мг/м2 в/в в 1-й, 15-й, 29-й дни |
СОД 60–66 Гр (30–33 фракции), 6 нед. |
Цисплатин 40 мг/м2 в/в еженедельно, 6 введений |
СОД 60–66 Гр (30–33 фракции), 6 нед. |
Гемцитабин 27 мг/м2 в/в 1-й и 4-й дни каждой недели (интервал не менее 72 часов) |
СОД 60–66 Гр (30–33 фракции), более 4 нед. |
Паклитаксел 50 мг/м2 в/в 1-й, 8-й, 15-й дни + цисплатин 15 мг/м2 в/в в 1–3-й, 8–10-й и 15–17-й дни |
ЛТ два раза в день, СОД 64,3 Гр |
Цисплатин 15 мг/м2 в/в в 1–3-й, 8–10-й и 15–17-й дни + 5-фторурацил 400 мг/м2 в/в в 1–3-й, 8–10-й и 15–17-й дни |
ЛТ два раза в день, СОД 64,3 Гр |
Замена цисплатина на карбоплатин не рекомендуется из‑за отсутствия доказательств равной эффективности.
Режим модификации гипоксии при одновременной ЛТ РМП: карбоген (2 % CO2 и 98 % O2) со скоростью 15 л/мин., начинается за 5 мин до ЛТ и продолжается в течение ЛТ. Никотинамид назначается в дозе 60 мг/кг перорально за 1,5–2 часа до фракции ЛТ. У пациентов, имеющих токсические реакции (тошнота, головные боли), доза никотинамида может быть редуцирована до 40 мг/кг или введение препарата может быть прекращено.
3.3. Наблюдение
Наблюдение после лечения имеет целью раннюю диагностику рецидива и способствует выявлению больных, которым могут быть выполнены «спасительные» варианты терапии.
3.3.1. После радикальной цистэктомии
Клинический осмотр, общий и биохимический анализы крови; КТ органов брюшной полости, малого таза должны проводиться через 3 и 12 мес. в течение 1 года, далее — в течение 5 лет ежегодно, в последующие 5 лет показано ежегодное УЗИ почек.
3.3.2. Для пациентов после органосохраняющего лечения
Клинический осмотр, общий и биохимический анализы крови, цистоскопия; КТ органов брюшной полости, малого таза должны проводиться каждые 3 мес. в течение 1 года, далее — в течение 5 лет ежегодно (цистоскопия — каждые 6 мес.), в последующие 5 лет показано ежегодное УЗИ почек.
4. МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЁННЫЙ РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (T4B N0 M0 ИЛИ T1–4B N+ M0)
При РМП стадий T1–4BN+M0 или Т4bN0 выполнение первичной радикальной цистэктомии не рекомендуется. Стандартным является проведение ХТ или сочетанной ХЛТ. Рекомендуемые режимы ХЛТ представлены в табл. 5.
5. МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
5.1. Лечение
Лечение диссеминированной болезни является паллиативным и направлено на улучшение качества жизни и увеличение её продолжительности. Основным методом является лекарственная терапия. Выбор варианта лечения определяется общим состоянием пациента и выделительной функции почек (рис. 2).
Платиносодержащая комбинированная ХТ (MVAC, цисплатин + гемцитабин) является стандартной и способствует увеличению продолжительности жизни больных до 14,8 и 13,8 мес. соответственно. Более низкая токсичность комбинации «цисплатин + гемцитабин» способствует более частому применению её в качестве стандартного режима. Высокодозный MVAC с использованием Г-КСФ обеспечивает бóльшую плотность дозы, менее токсичен, чем стандартный MVAC, и обеспечивает бóльшую частоту полных ответов и 2‑летнюю выживаемость.
Интенсификация лечения за счёт добавления паклитаксела к цисплатину и гемцитабину не привела к значимому улучшению общей выживаемости. Однако частота общего ответа опухоли на лечение была выше на 12 % в группе трёхкомпонентного режима в сравнении со стандартной комбинацией.
Карбоплатин-содержащая ХТ не является эквивалентной комбинациям на основе цисплатина и не должна рассматриваться в качестве замены или стандарта (исключение может быть сделано для отдельных клинических ситуаций, при которых лечение цисплатином противопоказано). Несколько исследований II фазы, посвящённых сравнению карбоплатина и цисплатина, указывают на более низкую эффективность режимов с карбоплатином. Более 50 % пациентов с уротелиальным раком не подлежат цисплатин-содержащей ХТ. Причинами отказа от использования цисплатина являются состояние по шкале ECOG >1 балла, клиренс креатинина <60 мл/мин., потеря слуха и периферическая нейропатия >2 ст., СН III класса по NYHA. При противопоказаниях к введению цисплатина могут быть использованы комбинации на основе карбоплатина либо монотерапия гемцитабином или таксанами.

Во II линии приемлемой стратегией может быть повторное назначение ХТ на основе цисплатина у ранее чувствительных к препаратам платины пациентов, если прогрессия наблюдается спустя 6–12 мес. после I линии цисплатин-содержащей ХТ. Возможно повторное использование гемцитабина, в том числе комбинации «паклитаксел + гемцитабин». Рекомендуемые режимы ХТ метастатического РМП представлены в табл. 6.
CG |
Цисплатин 80–100 мг/м2 в/в в 1‑й день + гемцитабин 1000 мг/м2/сут. в/в в 1‑й и 8‑й дни каждые 3 нед. |
CarboG |
Карбоплатин AUC5 в/в в 1‑й день + гемцитабин 1000 мг/м2/сут. в/в в 1‑й и 8‑й дни каждые 3 нед. |
MVAC |
Метотрексат 30 мг/м2 в/в в 1‑й, 15‑й и 22‑й дни + винбластин 3 мг/м2 в/в во 2‑й, 15‑й и 22‑й дни + доксорубицин 30 мг/м2 в/в во 2‑й день + цисплатин 70 мг/м2 в/в во 2‑й день каждые 4 нед. |
MVAC (высокие дозы) |
Метотрексат 30 мг/м2 в/в в 1‑й день + винбластин 3 мг/м2 в/в во 2‑й день + доксорубицин 30 мг/м2 в/в во 2‑й день + цисплатин 70 мг/м2 в/в во 2‑й день + филграстим 5 мкг/кг п/к в 4–10‑й дни каждые 2 нед. |
PCG |
Паклитаксел 70 мг/м2 в/в в 1‑й и 8‑й дни + цисплатин 70 мг/м2 в/в в 1‑й день + гемцитабин 1000 мг/м2/сут. в/в в 1‑й и 8‑й дни каждые 3 нед. |
GP |
Гемцитабин 2500 мг/м2/сут. в/в в 1‑й день + паклитаксел 150 мг/м2 в/в в 1‑й день каждые 2 нед. |
Винфлунин |
280–320 мг/м2 в/в в 1‑й день каждые 3 нед. |
Ниволумаб |
3 мг/кг в/в в 1‑й день каждые 2 нед. |
Атезолизумаб |
1200 мг в/в в 1‑й день каждые 3 нед. |
Пембролизумаб1 |
200 мг в/в в 1‑й день каждые 3 нед. |
1 Решение должно приниматься только на консилиуме или врачебной комиссии (с соответствующей записью в медицинской документации) при наличии строгих показаний (отсутствуют или исчерпаны альтернативные варианты лечения) с указанием, что рекомендуемый метод лечения, согласно данным литературы, обладает значимой ожидаемой эффективностью и включён в клинические рекомендации других онкологических сообществ.
В качестве II линии ХТ при резистентности к платиносодержащим комбинациям больным с благоприятными прогностическими характеристиками (состояние по шкале ECOG <2 баллов, гемоглобин >10 г/дл, отсутствие метастазов в печени) возможно назначение винфлунина в дозе 280–320 мг/м2 1 раз в 3 нед. В рандомизированном исследовании назначение данного препарата в качестве II линии терапии больным метастатическим РМП увеличивало медиану продолжительности жизни на 2,5 мес. в сравнении с оптимальной поддерживающей терапией.
В нерандомизированных исследованиях II фазы продемонстрирована эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек: ниволумаба 3 мг/кг в/в 1 раз в 14 дней и атезолизумаба 1200 мг в/в 1 раз в 21 день. Объективный ответ наблюдался у 15–19 % больных. Увеличение медианы продолжительности жизни на 3 мес. в сравнении с ХТ по выбору врача в исследовании III фазы было получено в настоящее время только при использовании пембролизумаба1 200 мг в/в в 1‑й день каждые 3 нед.
ЛТ с паллиативной целью может использоваться для уменьшения симптомов, ассоциированных с опухолевым процессом.
5.2. Наблюдение в процессе лечения. Оценка эффекта
Наблюдение в процессе лечения проводится с целью оценки эффективности и токсичности и включает периодический осмотр и оценку различных симптомов, лабораторных данных и результатов инструментального обследования. Оценку эффекта рекомендуется проводить после каждых 2–3 циклов ХТ с помощью данных общего осмотра, выяснения жалоб и результатов инструментальных методов обследования, выявивших патологию на этапе первоначальной диагностики. Результаты обследования оцениваются с использованием критериев RECIST 1.1.