Рак желчевыводящей системы

ХЦР – холангиоцеллюлярный рак

ХК – холангиокарцинома

РЖП – рак желчного пузыря

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

РЭА (CEA) – раковый эмбриональный антиген

АФП – альфа-фетопротеин

СА 19-9 – карбогидратный антиген 19-9

УЗИ – ультразвуковое исследование

КТ – компьютерная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия

УЗДГ – ультразвуковая допплерография

ПЭТ-КТ – позитронно-эмиссионная компьютерная томография

HCV – вирус гепатита С

HBV – вирус гепатита B

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

РЧА – радиочастотная аблация

ХЛТ – химио-лучевая терапия

ТАХЭ – трансартериальная химиоэмболизация

ТАРЭ – трансартериальная радиоэмболизация

ФДТ – фотодинамическая терапия

ECOG – EasternCooperativeOncologyGroup (Восточная Объединенная Онкологическая группа)

Опухоль Клацкина – холангиокарцинома долевых и общего печеночного протоков (рак ворот печени), локализующаяся проксимальнее места слияния общего печеночного и пузырного протоков (до начала сегментарных печеночных протоков второго порядка).

К опухолям билиарного тракта относят опухолевое поражение желчного пузыря (С23) и холангиокарциномы (ХЦР) – новообразования, происходящие из эпителия желчных протоков. Холангиокарциномы делятся по анатомическому расположению на внутри- (С22.1) и внепеченочные (С24). Рак внепеченочных желчных протоков встречается значительно чаще, на долю рака в зоне ворот печени (опухоли Клацкина) приходится 50%, рака дистальной локализации — 42%, внутрипеченочного — 8%.

Рак желчного пузыря (РЖП) – злокачественная опухоль, исходящая из эпителия желчного пузыря; является наиболее распространенным из всех видов рака желчных путей. РЖП характеризуется местной и сосудистой инвазией, обширным региональным лимфогенным и гематогенным метастазированием.

Рак желчных протоков (холангиокарцинома)– злокачественная опухоль, происходящая из эпителия желчных протоков.

Факторами риска развития РЖП являются заболевания, связанные с наличием хронического воспаления, в том числе желчекаменная болезнь. К другим факторам риска относятся: полипы желчного пузыря более 1 см. в диаметре, хронические инфекции, склерозирующий холангит, аденоматоз желчного пузыря. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит), также ассоциируются с повышенным риском рака билиарного тракта [1-3].

Заболевания, предшествующие развитию ХЦР: склерозирующий аутоиммунный холангит, хронический холангит инфекционной природы, болезнь Caroli, хроническая гельминтная инвазия (Оpisthorchis viverrini, Сlonorchis sinensis и Оpisthorchis felineus). Желчнокаменная болезнь не связана с этиологией холангиокарциномы. Потенциальными факторами риска для развития холангиокарцином являются воспалительные заболевания кишечника, а также инфицированность вирусными гепатитами HCV, HBV, цирроз печени, сахарный диабет, ожирение, алкоголь, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и курение [4-6].

Рак билиарного тракта - холангиоцеллюлярный, рак желчного пузыря и желчных протоков - редкая злокачественная опухоль. В структуре заболеваемости и смертности опухоли оцениваются совместно. В Российской Федерации в 2014 году ХЦР зарегистрирован у 3477 больных, умер от данного заболевания в 2014 году 3751 пациент [7]. Заболеваемость увеличивается с возрастом, женщины заболевают ХЦР чаще мужчин [8].

Эпителиальные опухоли (билиарные)

Доброкачественные

Аденома желчных протоков (перибилиарная гамартома и др.) 8202/0

Микрокистозная аденома 8202/0

Билиарная аденофиброма 9013/0

Предраковые новообразования

Билиарная интраэпителиальная неоплазия , 3степень (BiIN-3) 8148/2

Внутрипротоковая папиллярная опухоль с признаками низкой-умеренной интраэпителиальной неоплазии 8503/0

Внутрипротоковая папиллярная опухоль с признаками тяжелой интраэпителиальной неоплазии 8503/2

Муцинозная кистозная опухоль с признаками низкой-умеренной интраэпителиальной неоплазии 8470/0

Муцинозная кистозная опухоль с признаками тяжелой интраэпителиальной неоплазии 8470/2

Злокачественные новообразования

Внутрипеченоная холангиокарцинома 8160/3

Внутрипротоковая папиллярная опухоль в сочетании с инвазивным раком (карциномой) 8503/3

Муцинозная кистозная опухоль в сочетании с инвазивным раком (карциномой) 8470/3

Внепеченочные желчные протоки и желчный пузырь

Эпителиальные опухоли

Предраковые новообразования

Аденома 8140/0

Тубулярная 8211/0

Папиллярная 8260/0

Тубулопапиллярная 8263/0

Билиарная интраэпителиальная неоплазия , 3степень (BiIN-3) 8148/2

Внутрипузырная (желчный пузырь) или внутрипротоковая (желчные протоки) папиллярная опухоль с признаками низкой-умеренной интраэпителиальной неоплазии 8503/0

Внутрипузырная (желчный пузырь) или внутрипротоковая (желчные протоки) папиллярная опухоль с признаками тяжелой интраэпителиальной неоплазии 8503/2

Муцинозная кистозная опухоль с признаками низкой-умеренной интраэпителиальной неоплазии 8470/0

Муцинозная кистозная опухоль с признаками тяжелой интраэпителиальной неоплазии 8470/2

Злокачественные новообразования (рак)

Аденокарцинома 8140/3

Аденокарцинома, билиарный тип 8140/3

Аденокарцинома, желудочный фовеолярный тип 8140/3

Аденокарцинома, кишечный (интестинальный) тип 8144/3

Светлоклеточная аденокарцинома 8310/3

Муцинозная аденокарцинома 8480/3

Перстневидноклеточный рак 8490/3

Железисто-плоскоклеточный рак 8560/3

Внутрипузырная (желчный пузырь) или внутрипротоковая (желчные пути) папиллярная опухоль в сочетании с инвазивным раком (карциномой) 8503/3

Муцинозная кистозная опухоль в сочетании с инвазивным раком (карциномой) 8470/3

Плоскоклеточный рак 8070/3

Недифференцированный рак 8020/3

С22 Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков

С22.1 Рак внутрипеченочного желчного протока С23 Рак желчного пузыря С24 Рак внепеченочного желчного протока

Около 80% рака желчного пузыря представлены аденокарциномой (в том числе - папиллярная 6% и муцинозная 5%), возможны и другие эпителиальные варианты – плоскоклеточный рак, анапластический рак, мелкоклеточный рак. Очень редки не эпителиальные опухоли - карциноид, саркомы и лимфомы [1]. Около 60% опухолей возникают в области дна желчного пузыря, 30% - в области тела и 10% - в шейке.

ХЦР классифицируются в зависимости от анатомического расположения. Внутри-печеночные холангиокарциномы расположены в пределах печеночной паренхимы. Холан- гиокарциномы, происходящие в любом месте в области соединения правого и левого долевых протоков или общего желчного протока (в том числе интрапанкреатической части общего желчного протока), классифицируются как внепеченочные. Рак внепеченочных желчных протоков встречается значительно чаще рака внутрипеченочных желчных протоков, на долю рака в зоне ворот печени (опухоль Клацкина) относится 50%, дистальной локализации – 42% и внутрипеченочного ХЦР - 8% [10]. К билиарному раку не относят рак Фатерова сосочка.

Более 90% ХЦР – аденокарциномы, 80% из них продуцируют муцин. Различают склерозирующие (более часто при раке внепеченочных желчных протоков), нодулярные (при интрапеченочном раке), папилярные. Холангиокарциномы разделены на 3 гистологических типа на основе их моделей роста: объем-формирующий; перидуктально- инфильтративный и внутрипротоковый [11].

Диагноз должен быть подтвержден гистологически.

А) Рак желчного пузыря

Т – первичная опухоль:

TХ – недостаточно данных для оценки первичной опухоли;

T0 – первичная опухоль не определяется;

Тis – рак in situ;

T1 – опухоль прорастает в собственную пластинку или мышечный слой;

T1a – опухоль прорастает в собственную пластинку;

T1b – опухоль прорастает в мышечный слой;

T2 – опухоль прорастает в перимускулярную соединительную ткань; нет распространения на серозу или врастания в печень;

T3 – опухоль прорастает в серозу (висцеральную брюшину) и/или прямая инвазия в печень и/или другие соседние органы и структуры (желудок, двенадцатиперстная, ободочная кишка, поджелудочная железа, сальник, внепеченочные желчные протоки);

T4 – инвазия опухоли в воротную вену или печеночную артерию, или инвазия двух и более органов и структур;

N – регионарные лимфатические узлы:

NХ – недостаточно данных для оценки поражения лимфоузлов;

N0 – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов;

N1 – поражение лимфатических узлов вдоль пузырного протока, общего желчного протока, печеночной артерии и/или воротной вены;

N2 – поражение парааортальных, паракавальных, верхних мезентериальных и/или чревных лимфатических узлов.

М – отдаленные метастазы:

М0 – нет отдаленных метастазов;

М1 – есть отдаленные метастазы.

Б) Внутрипеченочная холангиокарцинома (ХК) классифицируется также, как и ГЦР).

Т – первичная опухоль:

Т_х – недостаточно данных для оценки первичной опухоли,

Т₀ – первичная опухоль не определяется,

Т₁ – солитарная опухоль без инвазии сосудов,

Т₂ – солитарная опухоль до 5 см в наибольшем измерении с инвазией сосудов, или множественные опухоли до 5 см в наибольшем измерении без инвазии сосудов.

Т_ЗА – множественные опухоли более 5 см в наибольшем измерении без инвазии сосудов,

Т_ЗВ – солитарная опухоль или множественные опухоли любого размера с инвазией главных ветвей воротной или печеночных вен,

Т₄ –опухоль(и) с распространением на прилежащие органы за исключением желчного пузыря, или с перфорацией висцеральной брюшины.

Примечание. Для классификации плоскость, проецируемая между ложем желчного пузыря и нижней полой веной, делит печень на две доли.

N – регионарные лимфатические узлы. Регионарными лимфатическими узлами являются лимфатические узлы ворот печени (расположенные в печеночно- двенадцатиперстной связке).

N_x – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов,

N₀ – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов,

N₁ – имеется поражение регионарных лимфатических узлов метастазами.

М – отдаленные метастазы:

М_х – недостаточно данных для определения отдаленных метастазов,

М₀ – нет признаков отдаленных метастазов, M1 – имеются отдаленные метастазы.

pTNM – патогистологическая классификация.

Требования к определению категорий рТ, pN, рМ соответствуют требованиям к определению категорий Т, N, М.

G – гистопатологическая дифференцировка:

G_x – степень дифференцировки не может быть установлена,

G₁ – высокая степень дифференцировки,

G₂ – средняя степень дифференцировки,

G₃ – низкая степень дифференцировки,

G₄ – недифференцированные опухоли.

В) Рак внепеченочных желчных протоков.

Классификация рака проксимальных желчных протоков (опухоли с поражением желчного дерева выше впадения пузырного протока).

Т – первичная опухоль:

T_Х – недостаточно данных для оценки первичной опухоли;

T₀ – первичная опухоль не определяется;

Т_is – рак in situ (внутрипротоковая опухоль);

T₁ – опухоль прорастает до мышечного слоя или фиброзной ткани протока;

T_2a – опухоль прорастает за пределы стенки протока с инвазией в окружающую жировую ткань;

T_2b – опухоль прорастает в прилежащую паренхиму печени;

T₃ – опухоль прорастает в ветвь воротной вены или печеночной артерии с одной стороны;

T₄ – опухоль прорастает в главный ствол воротной вены или ее ветви с обеих сторон; или инвазия общей печеночной артерии; или распространение опухоли на протоки 2 порядка с обеих сторон; поражение протоков 2 порядка с одной стороны с инвазией контралатеральной ветви воротной вены и печеночной артерии.

N – регионарные лимфатические узлы:

N_X – недостаточно данных для оценки поражения лимфоузлов;

N₀ – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов;

N₁ – поражение лимфоузлов вдоль пузырного протока, общего желчного протока, печеночной артерии и/или воротной вены; М – отдаленные метастазы:

М₀ – нет отдаленных метастазов;

М₁ – есть отдаленные метастазы.

Модифицированная система стадирования Вismuth-Corlette классифицирует опухоли проксимальных желчных протоков на 4 типа, основанные на степени участия желчных протоков (таб. 4).

Классификация рака дистального отдела внепеченочных желчных протоков (поражение ниже впадения пузырного протока).

Т – первичная опухоль:

TХ – недостаточно данных для оценки первичной опухоли;

T0 – первичная опухоль не определяется;

Тis – рак in situ (внутрипротоковая опухоль);

T1 – опухоль ограничена стенкой протока;

T2 – опухоль распространяется за пределы стенки протока;

T3 – опухоль прорастает в желчный пузырь, печень, поджелудочную железу, двенадцатиперстную кишку или другие соседние органы

T4 – инвазия опухоли в чревный ствол или верхнюю брыжеечную артерию;

N – регионарные лимфатические узлы:

NX – недостаточно данных для оценки поражения лимфоузлов;

N0 – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов;

N1 – есть поражение региональных лимфатических узлов (вдоль холедоха, общей печеночной артерии, позади чревного ствола, задние и передние панкреатодуоденальные, вдоль верхней брыжеечной вены и правой полуокружности верхней брыжеечной артерии).

М – отдаленные метастазы:

М0 – нет отдаленных метастазов;

М1 – есть отдаленные метастазы.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств - IIb)

Комментарий: ранние симптомы РЖП (боли в правом верхнем квадранте живота, тошнота, рвота, потеря аппетита) не специфичны, напоминают клинику желчекаменной болезни. Отвращение к пище, желтуха (44%), зуд, лихорадка, увеличение размеров печени и желчного пузыря, асцит – поздние симптомы болезни.

ХЦР может проявляться только умеренными изменениями в биохимических тестах в сыворотке крови или сопровождается неспецифическими симптомами (лихорадка, потеря веса, боли в животе), симптомы обструкции желчных путей являются редкостью. Внутрипеченочный ХЦР может быть обнаружен случайно при УЗИ брюшной полости, в отличии от внепеченочного ХЦР, манифестация которого часто сопровождается желтухой, вызванной обструкцией желчных протоков [12-13].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III)

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств - III)

Комментарий: КТ является более полезным, чем УЗИ для выявления поражения лимфатических узлов, инвазии органов и отдаленных метастазов; МРТ может быть полезно для дифференциальной диагностики между доброкачественными опухолями и раком [16].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - IV)

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV).

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств - III).

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - III). Комментарий: при планировании радикального хирургического лечения высок риск перитонеального метастазирования [2, 18].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств - III)

Комментарий: биопсия необходима для назначения консервативных методов лечения, не обязательна при планировании хирургического вмешательства [19, 51].

Гистологическая диагностика ХЦР.

Большая часть внутрипеченочных холангиокарцином – умеренно- высокодифференцированые тубулярные аденокарциномы (1). В последнее время (Liau et al. (2014) (2) ХЦР подразделен на 2 типа с учетом локализации опухоли и ее иммуногистохимических особенностей:

Иммуногистохимическая диагностика.

Внутрипеченочные ХЦР имеют иммуногистохимический профиль, сходный с другими опухолями панкреатобилиарной зоны и верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. В настоящее время не существует ни одной однозначной окраски для подтверждения ХЦР(3). Как правило, эти опухоли позитивны по отношению к цитокератинам 7, 19 (90%), муцину 1 (73,8%)(4) 2.3, AQP-1.

Возможна фокальная экспрессия цитокератина 20 в клетках опухоли, однако в сочетании с экспрессией цитокератинов 7 и 19 необходимо исключать другие опухоли желудочно-кишечного тракта (1).

Гистологическая диагностика рака желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков.

К наиболее часто встречающимся вариантам данных опухолей относят высоко- умеренно дифференцированные аденокарциномы билиарного типа. Большая часть их иммунопозивны по отношению к раковому эмбриональному антигену, муцинам 1 и 2, p53, цитокератину 7.

ИГХ-картина аденокарцином интестинального типа отлична, характеризуется экспрессией муцина 2, ракового эмбрионального антигена и цитокератина 20. (5).

Дифференциальная диагностика.

Ключевые новообразования, с которыми стоит дифференцировать ХЦР при исключении метастатического процесса в печени - гепатоцеллюлярный рак, эпителиоидная гемангиоэндотелиома, билиарная аденома, реактивная пролиферация желчных протоков. Каждая из нозологических единиц имеет характерную гистологическую картину. Для уточнения диагноза, как правило, используется метод ИГХ-диагностики.

При дифференциальной диагностике с ГЦР используют следующие маркеры- Hep- Par1, аргиназа, глипикан 3, раковый эмбриональный антиген (различия в локализации антитела), цитокератины (как правило, 7 и 19), муцины.

При дифференциальной диагностике с эпителиоидной гемангиоэндотелиомой – CD31, CD34, ERG, FLI-1, фактор VIII.

При дифференциальной диагностике с билиарной аденомой- p53, SMAD4, раковый эмбриональный антиген.

При дифференциальной диагностике с билиарной аденофибромы метод ИГХ-диагностики не является решающим, в то время как при дифференциальной диагностике с реактивной пролиферацией желчных протоков ИГХ-метод исследования может быть использован (в ХЦР более высокий индекс Ki67, выявляется экспрессия S100P). (3).

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств - IIa).

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарий: предоперационная эмболизация ветвей воротной вены повышает объем остающейся паренхимы печени при ее резекции и показана при объеме остающейся паренхимы <25%, что позволяет снизить риск развития печеночной недостаточности. Хирургическое лечение выполняется через 3–5 недель после эмболизации воротной вены.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарий: Необходимость рутинного применения предоперационного дренирования протоков ввиду механической желтухи при возможности радикальной операции сомнительна.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств - III)

Комментарий: факторы резектабельности РЖП определяются стадией процесса в соответствии с классификацией TNM 2010, а также локализацией опухоли. К противопоказаниям для хирургического лечения относят: наличие множественных метастазов в печень, асцит, множественные перитонеальные метастазы, опухолевое поражение гепатодуоденальной связки, окклюзию крупных сосудов, низкий статус общего состояния по шкале Карновского.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств - III)

Комментарий: при ранней стадии (рТ1а) рака желчного пузыря, выявленного после холецистэктомии, повторное хирургическое лечение не требуется [25].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - IV)

Комментарий: наличие мультифокального распространения в печени и метастазов в лимфатических узлах, инвазии воротной вены и общей печеночной артерии, инвазии соседних органов, вовлечения печеночных протоков второго порядка с обеих сторон (Bis- muth IV) при опухоли Клацкина, считаются противопоказаниями к операции в связи с плохой выживаемостью, но возможность хирургического подхода к лечению может быть рассмотрена у тщательно отобранных больных.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - IV)

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - IV)

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - III)

Комментарий: при инвазии воротной вены целесообразна ее резекция с последующей пластикой. Возможно улучшение отдаленных результатов в случае превентивной резекции воротной вены без убедительных данных за ее инвазию [29-30].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств - III)

Комментарий: активирующие мутации, определяющие чувствительность опухоли к таргетной терапии, могут быть выявлены до 10% случаев.

Адъювантная химиотерапия рака билиарного тракта: после радикального хирургического лечения рекомендовано проведение монотерапии капецитабином (8 курсов), вне зависимости от поражения лимфатических узлов и степени дифференцировки опухоли, за исключением опухоли Клацкина. У больных с низкодифференцированными опухолями и/или метастазами в лимфатических узлах, может проводиться полихимиотерапия режимами гемцитабин/цисплатин, гецитабин/капецитабин (таблица 6). [31-33].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - IIа)

Комментарий: после нерадикальной операции (R1/R2) или метастазах в лимфатических узлах возможно выполнение ре-резекции, проведения системной химиотерапии (согласно принципам лечения метастатического процесса), а также химиолучевая терапия (ХЛТ) с фторпиримидинами. Настоятельно рекомендуется проводить послеоперационную лучевую терапию (ЛТ) с использованием технологий 3D конформной ЛТ или IMRT. Облучению подвергается ложе удаленной опухоли и регионарные зоны. Лучевая терапия проводится РОД 2Гр до СОД 46Гр, апри R1/R2 до 50-60Гр на ложе удалённой опухоли. После завершения ХЛТ показана монохимиотерапия капецитабином (при низкой степени дифференцировки опухоли и/или метастазах в лимфатических узлах возможно применение комбинированных режимов гемцитабин/цисплатин, гемцитабин/капецитабин) [31,32,34-39].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств - IIв).

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - IIв)

Комментарий: ФДТ включает в себя внутривенное введение фотосенсибилизирующих препаратов с последующим селективным облучением светом определенной длины волн внутрипротоковой зоны опухолевого поражения, чтобы инициировать локализованную активацию препарата, улучшает общую выживаемость пациентов с внутрипротоковой неоперабельной холангиокарциномой и раком холедоха [45-46].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств - III)

Комментарий: одновременно с лучевой терапией может быть рекомендовано применение 5-фторурацила или капецитабина (предпочтительнее). Лучевая терапия проводится врежиме стереотаксического облучения за 3-5 фракций до СОД 30-50Гр. Одновременное использование гемцитабина не рекомендуется в связи с ограниченным опытом и высокой токсичностью лечения.

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - Ia)

Комментарий: химиотерапия при наличии дренажей и стентов в билиарном дереве часто (>50% пациентов) осложняется обострением острого холангита, холестазом и холестатическим гепатитом. Рекомендуется активный мониторинг состоятельности дренирования, своевременная замена дренажей, профилактические промывания дренажей растворами антибактериальных препаратов. При подозрении на инфицирование – своевременная антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия, при необходимости корригируемая на основании результатов бактериального посева с определением индивидуальной чувствительности микробной флоры к антибиотикам.

Целесообразность проведения химиотерапии второй линии диссеминированного рака билиарного тракта не доказана, необходимы проспективные рандомизированные клинические исследования. Тем не менее, при удовлетворительном состоянии пациента (ECOG 0-1) возможна химиотерапия с использованием режима лечения, учитывающего эффективность 1-й линии, с целью контроля симптомов заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)

Комментарий: целью «наилучшей поддерживающей терапии» (best supportive care) является профилактика и облегчение симптомов заболевания и поддержание качества жизни пациентов, независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)

Объем обследования (в первые 2 года рекомендуется проводить каждые 3-6 мес., далее – ежегодно до 5 лет).

1) Осмотр онколога и физикальное обследование;

2) Онкомаркеры РЭА, СА-19.9, АФП (если были повышены исходно);

3) УЗИ органов брюшной полости;

4) КТ или МРТ органов брюшной полости с в/в контрастированием;

5) Рентгенография органов грудной клетки;

6) Холангиография (при наличии дренажей).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – IV)

Комментарии: задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания после завершения лечения с целью раннего начала химиотерапии или хирургического лечения резектабельных метастатических очагов, рецидивных опухолей.

1) Sheth S., Bedford A., Chopra S. Primary gallbladder cancer: recognition of risk factors and the role of prophylactic cholecystectomy. American Journal of Gastroenterology. 2000.– №95.– С.1402-1410.

2) Hueman M.T., Vollmer C.M., Pawlik T.M. Evolving treatment strategies for gallbladder cancer. Annals of Surgical Oncology. –2009.– №16.–С.2101-2115.

3) Hundal R., Shaffer E.A. Gallbladder cancer: epidemiology and outcome. ClinicalEpidemiology.– 2014.–№6.–С.99-109.

4) Patel T. Cholangiocarcinoma - controversies and challenges. Nature Reviews Gastroenterology Hepatology. 2011.– №8.–С.189-200.

5) Yamamoto S., Kubo S., Hai S., et al. Hepatitis C virus infection as a likely etiology of intrahepatic cholangiocarcinoma. Cancer Science. 2004.–№95.– C.592-595.

6) Welzel T.M., Graubard B.I., El-Serag H.B., et al. Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: a population-based case-control study. Clinical Gastroenterology Hepatology. 2007. – №5. – С.1221-1228.

7) Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность) - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, –2016. –илл. –250 с.

8) Zhu A.X., Hong T.S., Hezel A.F., Kooby D.A. Current management of gallbladder carcinoma. Oncologist. 2010.– №15.–С.168-181.

9) Valle1 J. W., Borbath I., Khan S. A., et al. Biliary cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v28–v37, 2016 doi: 10.1093/annonc/mdw324.

10) DeOliveira M.L., Cunningham S.C., Cameron J.L., et al. Cholangiocarcinoma: thirty- one-year experience with 564 patients at a single institution. Annals of Surgery. 2007.–№245. – С.755-762.

11) Lim J.H. Cholangiocarcinoma: morphologic classification according to growth pattern and imaging findings. American Journal ofRoentgenology. 2003.–№181. –С.819-827.

12) Hawkins W.G., DeMatteo R.P., Jarnagin W.R., et al. Jaundice predicts advanced disease and early mortality in patients with gallbladder cancer. Annals of Surgical Oncology. 2004. –№11. –С.310-315.

13) Jarnagin W.R., Ruo L., Little S.A., et al. Patterns of initial disease recurrence after resection of gallbladder carcinoma and hilar cholangiocarcinoma: implications for adjuvant therapeutic strategies. Cancer. 2003. – №98. –С.1689-1700. 27

14) Furlan A., Ferris J.V., Hosseinzadeh K., Borhani A.A. Gallbladder carcinoma update: multimodality imaging evaluation, staging, and treatment options. American Journal of Roentgenology. –2008.–№191. – C.1440-1447.

15) Miller G., Schwartz L.H., D’Angelica M. The use of imaging in the diagnosis and staging of hepatobiliary malignancies. Surgical Oncology Clinics of North America. 2007. – №16. –С.343-368.

16) Levy A.D., Murakata L.A., Rohrmann C.A., Jr. Gallbladder carcinoma: radiologic- pathologic correlation. Radiographics. 2001. –№21.–С.295-314.

17) Petrowsky H., Wildbrett P., Husarik D.B., et al.Impact of integrated positron emission tomography and computed tomography on staging and management of gallbladder cancer and cholangiocarcinoma. Journal of Hepatology. 2006. –№45(1). –С.43-50.

18) Khan Z.S., Livingston E.H., Huerta S. Reassessing the need for prophylactic surgery in patients with porcelain gallbladder: case series and systematic review of the literature. Archives of Surgery. 2011.– №146. –С.1143-1147.

19) Eckel F., Brunner T. Biliary cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Jelic Annals of Oncology 22 (Supplement 6): vi40–vi44, 2011 clinical practice guidelines. doi: 10.1093/annonc/mdr375

20) Zografos G., Farfaras A., Zagouri F., et al. Cholangiocarcinoma: principles and current trends. Hepatobiliary Pancreatic Diseases International. 2011. – 10 (1). – C.10-20.

21) Nagino M., Kamiya J., Nishio H., et al. Two hundred forty consecutive portal vein embolizations before extended hepatectomy for biliary cancer: surgical outcome and long-term follow-up. Annals of Surgery. 2006. –№243. –С.364–372.

22) Regimbeau J.M., Fuks D., Le Treut Y-P.,et al. Surgery for Hilar Cholangiocarcinoma: A Multi-institutional Update on Practice and Outcome by the AFC-HC Study Group. Journal of Gastrointestinal Surgery. 2011. –№15.–С.480–488.

23) Coburn N.G., Cleary S.P., Tan J.C., Law C.H. Surgery for gallbladder cancer: a population-based analysis. Journal of the American College of Surgeons. 2008. –№207. –С.371- 382.

24) Downing Sr CKOG, et al. Early-stage gallbladder cancer in the surveillance, epidemiology, and end results database: Effect of extended surgical resection. Archives of Surgery. 2011. –№146. –С.734-738.

25) Goetze T.O., Paolucci V. Benefits of reoperation of T2 and more advanced incidental gallbladder carcinoma: analysis of the German registry. Annals of Surgery. 2008. –№247. – С.104–108.

26) Murakami Y., Uemura K., SudoT.,et al. Prognostic Factors After Surgical Resection for Intrahepatic, Hilar, and Distal Cholangiocarcinoma. Annals of Surgical Oncology. 2011. – №18. –С.651–658

27) Meyer C.G., Penn I., James L. Liver transplantation for cholangiocarcinoma: results in 207 patients. Transplantation. – 2000. –№69. –С.1633-1637.

28) Zografos G., Farfaras A., Zagouri F., et al. Cholangiocarcinoma: principles and current trends. Hepatobiliary Pancreatic Diseases International. 2011. –№10 (1). –С.10-20.

29) Neuhaus P., Jonas S., Settmacher U., et al. Surgical management of proximal bile duct cancer: extended right lobe resection increases resectability and radicality. Langenbeck’s Archives of Surgery. 2003. – №388. –С.194-200.

30) Nagino M., Kamiya J., Arai T., et al. “Anatomic” right hepatic trisectionectomy (extended right hepatectomy) with caudate lobectomy for hilar cholangiocarcinoma. AnnalsofSurgery. 2006. – №243. – С.28-32.

31) Бредер В.В., Косырев В.Ю., Ледин Е.В. Практические рекомендации по лекарственному лечению билиарного рака. RUSSCO. Версия 2017.

32) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hepatobiliary Cancers. – C. 140. – version 1.2018

33) Ma N., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cheng%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26337466[Cheng H.,] Qin B., et al. Adjuvant therapy in the treatment of gallbladder cancer: a meta-analysis.BMC Cancer. – 2015. - №15. - 615.

34) Ben-Josef E., Guthrie K.A., El-Khoueiry A.B., et al. SWOG S0809: A Phase II Inter- group Trial of Adjuvant Capecitabine and Gemcitabine Followed by Radiotherapy and Concurrent Capecitabine in Extrahepatic Cholangiocarcinoma and Gallbladder Carcinoma. – Journal of Clinical Oncology. – 2015. - №33(24). – С.2617-2622.

35) Fisher S.B., Patel S.H., Kooby D.A., et al. Lymphovascular and perineural invasion as selection criteria for adjuvant therapy in intrahepatic cholangiocarcinoma: a multi-institution analysis. HPB (Oxford). 2012. – №14. –С.514-522.

36) Hyder O., Hatzaras I., Sotiropoulos G.C., et al. Recurrence after operative management of intrahepatic cholangiocarcinoma. Surgery. 2013. – №153. –С.811-818.

37) Murakami Y., Uemura K., Sudo T., et al. Prognostic Factors After Surgical Resection for Intrahepatic, Hilar, and Distal Cholangiocarcinoma. Annals of Surgical Oncology. 2011. – №18. –С.651-658

38) Kelley S.T., Bloomston M., Serafini F., et al. Cholangiocarcinoma: advocate an aggressive operative approach with adjuvant chemotherapy. The American Surgeon. 2004. – №70. –С.743-749.

39) Cereda S., Belli C., Reni M. Adjuvant treatment in biliary tract cancer: to treat or not to treat? World Journal of Gastroenterology. 2012. –№18. –С.2591- 2596.

40) Mambrini A., Guglielmi A., Pacetti P., et al. Capecitabine plus hepatic intra-arterial epirubicin and cisplatin in unresectable biliary cancer: a phase II study. Anticancer Research. 2007. –№27. –С.3009-3013.

41) Shitara K., Ikami I., Munakata M., et al. Hepatic arterial infusion of mitomycin C with degradable starch microspheres for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. Clinical Oncology (R Coll Radiol). 2008. –№20. –С.241-246.

42) Inaba Y., Arai Y., Yamaura H., et al. Phase I/II study of hepatic arterial infusion chemotherapy with gemcitabine in patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma (JIVROSG-0301). American Journal of Clinical Oncology. 2011. –№34. –С.58-62.

43) Kemeny N.E., Schwartz L., Gonen M., et al. Treating primary liver cancer with hepatic arterial infusion of floxuridine and dexamethasone: does the addition of systemic bevacizumab improve results? Oncology.2011. – №80. –С.153-159.

44) Boehm L.M., Jayakrishnan T.T., Miura J.T., et al. Comparative effectiveness of hepatic artery based therapies for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. Journal of Surgical Oncology. 2015. –№111. –С.213-220.

45) Ortner M.E., Caca K., Berr F., et al. Successful photodynamic therapy for nonresec- tablecholangiocarcinoma: a randomized prospective study. Gastroenterology. 2003. –№125. – С.1355-1363.

46) Zoepf T., Jakobs R., Arnold J.C., et al. Palliation of nonresectable bile duct cancer: improved survival after photodynamic therapy. American Journal of Gastroenterology. 2005. – №100. –С.2426-2430.

47) Ghafoori A.P., Nelson J.W., Willett C.G., et al. Radiotherapy in the Treatment of Patients with Unresectable Extrahepatic Cholangiocarcinoma. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2011.–№81 (3). –С.654-659.

48) Eckel F., Schmid R.M. Chemotherapy in advanced biliary tract carcinoma: a pooled analysis of clinical trials. British Journal of Cancer. 2007. – №96. –С.896-902.

49) Yonemoto N., Furuse J., Okusaka T., et al. A multi-enter retrospective analysis of survival benefits of chemotherapy for unresectable biliary tract cancer. Japanese Journal of Clinical Oncology. 2007. –№37. –С.843-851.

50) Valle J., Wasan H., Palmer D.H., et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. NewEnglandJournalofMedicine. 2010. –№362. –С.1273-1281. 30

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных; анализ современных научных разработок по проблеме ГЦР в РФ и за рубежом; обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций – консенсус экспертов.

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать, прежде всего, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей-онкологов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультации и экспертная оценка: Проект рекомендаций рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Обновления клинических рекомендаций: актуализация проводится не реже чем один раз в три года с учетом появившейся новой информации о диагностике и тактике ведения больных раком желчевыводящей системы. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее достоверности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Рекомендации при осложнениях хирургического лечения – связаться с оперировавшим хирургом.

Рекомендации при осложнениях химиотерапии - связаться с химиотерапевтом.

1). При повышении температуры тела 38°C и выше:

2). При стоматите.

3). При диарее.

4). При тошноте.