НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Общие подходы к диагностике ННСТ должны быть основаны на комплексном анализе результатов клинических, генеалогических, лабораторно-инструментальных и молекулярно-генетических исследований.

Клиническое обследование предусматривает уточнение жалоб пациента, сбор наследственного и семейного анамнезов, фенотипическое и физикальное исследования. Чрезвычайно важно обследовать семью пациента, что позволяет подтвердить наследственную природу обнаруженной патологии.

Лабораторные исследования содержат важную информацию для оценки метаболизма СТ. Наиболее доступна для практического применения биохимическая оценка уровня гидроксипролина (ГОП) в биологических жидкостях: кровь, моча, желудочный сок, синовиальная жидкость и пр. Анализ на содержание в суточной моче оксипролина (ОП) или ГОП и гликозаминогликанов (ГАГ) предполагает соблюдение больным в течение 3 предшествующих суток диеты и исключение приема некоторых лекарств. Уровень свободного ГОП служит маркером процессов деструкции коллагена, а пептидосвязанный ГОП отражает как процессы распада, так и биосинтеза коллагена. Для анализа процессов биосинтеза коллагена используют коэффициент свободный/пептидосвязанный ГОП. ГАГ могут служить маркерами процессов распада протеогликанов. Важно подчеркнуть, что названные параметры не являются специфичными.

Особенностями минерального метаболизма при ННСТ костной ткани являются: увеличение уровня фосфора при нормальной концентрации кальция в сыворотке крови. Дисфункция кальций-регулирующих гормонов (паратиреоидный и соматотропный) выявлена преимущественно у женщин с ННСТ. Для ДСТ характерно слабо выраженное преобладание процессов резорбции над костеобразованием. Более значительные нарушения резорбции костной ткани, типичные для “остеопении и остеопороза”, обнаружены у пациентов с СМ [18].

Для диагностики отдельных наследственных синдромов необходимо использовать такие специальные методы исследований, как типирование коллагена методом непрямой иммунофлюоресценции, определение дефицита активности коллагенгидроксилазы и фибронектина при СЭД, оценка продукции коллагена культурой кожных фибробластов при НО, определение концентрации тенасцина Х в сыворотке крови при ГМС и ряд др. При подозрении на моногенные ННСТ следует направить пациента в специализированное учреждение для проведения молекулярно-генетических анализов. Необходимо констатировать, что большинство достоверных, биохимических и молекулярно-генетических исследований в настоящее время недоступно практическому врачу. Особую важность приобретает клинико-генеалогический метод обследования больного и членов его семьи, широкое использование инструментальных методов диагностики.

Из инструментальных методов исследования наиболее важна допплерэхокардиография (ДЭхоКГ), выполнение которой обязательно при подозрении на ННСТ, поскольку сердечно-сосудистые осложнения (ССО) являются основной причиной смерти пациентов. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек позволяет определить птоз внутренних органов, МАР желчного пузыря, селезенки и почек. Лучевые методы диагностики—рентгенография (Rö) тазобедренных суставов, компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) позвоночника, должны входить в комплекс обязательного инструментального обследования пациентов с подозрением на СМ.

Иммуногистохимические и молекулярно-генетические исследования в большинстве случаев мало доступны практическому врачу, поэтому знание клинических и фенотипических признаков ННСТ особенно важно.

Определенные сочетания внешних признаков позволяют с высокой вероятностью предположить тот или иной наследственный синдром или фенотип. Наименьшей диагностической специфичностью среди внешних признаков ННСТ обладают признаки ГМС; они часто присутствуют при самых различных диспластических синдромах и фенотипах.

Исходя из результатов фенотипического, клинического и семейного обследований, следует направлять пациента на консультацию к специалистам, выполнять инструментальные исследования, молекулярно-генетическое, иммуногистохимическое или иные специальные анализы, позволяющие уточнить диагноз.

Все проявления ННСТ следует разделять на группы в зависимости от того, какие органы, системы и ткани вовлечены в диспластический процесс. Ниже приведен перечень основных внешних и висцеральных признаков ННСТ и ассоциированных с различными формами ННСТ изменений органов и систем.

МАР— изменения структуры различных органов и тканей, не сопровождающиеся клинически значимыми нарушениями их функции. МАР следует разделять на внешние и висцеральные. К внешним относятся аномалии развития кожи и костей черепа, кисти и стопы: гиперпигментация и депигментация кожи, оттопыренные уши, отсутствие мочки уха, синдактилия, сандалиевидная щель и др. К висцеральным— изменения строения внутренних органов: удвоение чашечно-лоханочного аппарата почек, добавочная доля селезенки и др., а также перечисленные выше МАС [3,7]. У большинства здоровых лиц удается обнаружить до 3-4 МАР. Среднее количество МАР у лиц с ДСТ достоверно выше, чем в популяции, что, возможно, подтверждает их патогенетическую связь [3].

МАР обнаруживают при рождении или в раннем детском возрасте, часть из них поддается обратному развитию: ООО, увеличенный евстахиев клапан и пр. Другие сохраняются в течение жизни, однако с возрастом могут приобретать самостоятельное клиническое значение, способствуя развитию патологии или становясь фактором риска (ФР) кардиальной патологии, например, экстрасистолической аритмии при ЛХЛЖ [14,15], парадоксальной эмболии при ООО, стеноза аорты при АТАК [3], тромбоэмболических осложнений при АМПП.

На основе результатов фенотипического исследования, изучения семьи, анализа внешних и висцеральных признаков врач вправе заподозрить наличие ННСТ. Все это делает необходимым ознакомление широкого круга клиницистов с действующими рекомендациями по диагностике наиболее распространенных моногенных ННСТ.

СМ—аутосомно-доминантное, мультисистемное ННСТ, характеризующееся высокой вариабельностью клинических проявлений. Его диагностика сегодня по-прежнему основана на Гентских критериях [27], пересматриваемых в настоящее время [21]. Необходимость такого пересмотра связана с успехами молекулярной генетики, позволившими изучить природу макромолекул фибриллина и выявить 3 его типа. Стало известно о возможности развития СМ и близких к нему синдромов из-за мутации в одном из двух генов — TGFBR1 и TGFBR2, кодирующих рецепторы TGF-β.

В основе алгоритма диагностики СМ лежит определение больших и малых критериев, характеризующих степень выраженности изменений СТ в различных органах и системах. Для оценки выраженности таких изменений введены два понятия, основанные на результатах анализа больших и малых критериев:

Патологически значимые изменения в системе соответствуют обнаружению больших критериев.

Вовлечение той или иной системы соответствует обнаружению малых критериев, а в некоторых случаях одного большого.

Перечень больших и малых критериев и алгоритмы оценки степени выраженности изменений представлены в таблице 1.

Требования к диагностике СМ зависят от данных наследственного анамнеза

Для обследуемого пациента:

Для лиц, находящихся в родственных отношениях с пациентом, у которого диагностирован СМ, достаточно наличия одного большого критерия в семейном анамнезе, а также одного большого критерия в одной системе органов и вовлеченности другой системы органов.

При наличии у пациента “Гентских критериев” СМ рекомендуется провести молекулярно-генетическое исследование с целью поиска мутаций генов, кодирующих фибриллин.

С позиций формальной логики, при отсутствии у обследуемого 2 больших критериев в 2 системах и вовлечения третьей системы диагноз СМ поставить нельзя. Однако недавно выполненное международное обследование 1009 пациентов с генетически подтвержденной мутацией гена фибриллина показало, что опасность осложнений (расслоение аорты и необходимость оперативного вмешательства) у лиц с неполным набором “Гентских критериев” практически не отличается от таковой в группе лиц с полным набором критериев [30].

Следовательно, многие пациенты, не отвечающие “Гентским критериям”, требуют не меньшего внимания и медицинского наблюдения. Очевидно, их нельзя считать здоровыми, обнаруженные у них изменения структуры и функции СТ следует обозначать как марфаноподобный фенотип (МПФ). Помимо СМ, авторы “Гентских критериев” выделяют сходные по фенотипическим проявлениям ННСТ.

Наследственные расстройства с частично совпадающими фенотипами, родственные СМ

Примечание: в скобках приведен номер синдрома по OMIM.

Примечание: * Пояснично-крестцовая эктазия твердой мозговой оболочки (мешотчатое расширение истонченной твердой мозговой оболочки) по данным КТ или МРТ диагностируется путем измерения диаметра дурального мешка на уровне L₁ – S₁.

Предложенный перечень в настоящее время выглядит далеко не полным и его можно увеличить за счет наследственных синдромов, близких к СМ по внешним проявлениям (Приложение 1).

Часть перечисленных синдромов при отсутствии полного набора “Гентских критериев” СМ и при возможности молекулярно-генетического обследования неизбежно окажется включенной в МПФ. Принципы диагностики МФП будут изложены далее.

Диагностика СЭД в настоящее время основана на “Вилльфраншских критериях” [23]. В них вместо ранее признанных 10 выделены 6 типов: классический, гипермобильный, сосудистый, кифосколиотический, артрохалазия, дерматоспараксис. Большие и малые диагностические критерии определены для каждого типа и дополнены по мере возможности результатами лабораторных исследований. В таблице 2 представлена классификация наиболее распространенных типов СЭД.

Для клинической диагностики необходимо наличие хотя бы 1 большого критерия. По возможности диагноз должен быть подтвержден современными лабораторными методами исследования: гистохимический анализ коллагенов I, III, V типов; дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК)-диагностика для определения мутаций в генах коллагенов — COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, тенасцина-X, определение ферментов, участвующих в созревании молекулы коллагена— PLOD1, ADAMTS2; определение уровня тенасцина-Х, лизил-4-гидроксилазы 1, проколлагеновой N-протеиназы в сыворотке крови.

Малые критерии имеют более низкий уровень диагностической специфичности. Наличие ≥ 1 малых критериев вносит вклад в диагностику того или иного типа СЭД.

При отсутствии больших критериев малые недостаточны для диагностики. Наличие малых критериев дает основание подозревать состояние, подобное СЭД, характер которого будет ясен по мере того, как станет известной его молекулярная основа.

Помимо СЭД, перечисленные признаки ННСТ могут соответствовать еще целому ряду наследственных заболеваний: - Семейная ГМС (Joint laxity, familial, 147900). - Синдром вялой кожи (Cutis laxa, 219200). - Синдром затылочного рога (Occipital Horn syndrome 304150).

Таким образом, наряду с наличием СЭД, полностью отвечающего “Вилльфраншским критериям”, во многих случаях имеется их неполный набор. Такие случаи следует относить к элерсоподобному фенотипу (ЭПФ), критерии диагностики которого будут изложены далее.

НО (osteogenesis imperfecta)— группа ННСТ, характеризующаяся повышенной ломкостью костей. Для его диагностики до настоящего времени используют маркеры [41]. НО относится к заболеваниям АДт наследования, однако возможны спонтанные мутации. Выделяют 8 типов НО, для которых характерны или недостаточное количество, или низкое качество коллагена. Основными клиническими признаками являются повышенные ломкость и деформация костей, слабость связочного аппарата суставов, низкий мышечный тонус, малый рост и голубые склеры.

Из всех ННСТ с согласованными критериями клинической диагностики, СГМС наиболее распространен в клинической практике. Гипермобильными следует считать суставы с избыточным объемом движений. Оценивая ГМС следует учитывать возраст, пол и этническое происхождение пациента. Известно, что у здоровых людей суставная мобильность снижается с возрастом, у женщин ее уровень выше, чем у мужчин, у выходцев из Азии она наибольшая, у европейцев наименьшая [23]. Выраженность ГМС следует оценивать по девятибалльной шкале Beighton P (таблица 3).

ГМС является результатом слабости связок, которая носит наследственный характер. Особую роль в этом отношении играют мутации генов, кодирующих коллаген, эластин, фибриллин и тенасцин Х.

ГМС может быть приобретенной, поскольку объем движений в суставах может быть увеличен до гипермобильного под воздействием тренировок. Артистам балета, не обладающим наследственной повышенной растяжимостью связок, приходится развивать гипермобильность определенных суставов, при этом изначально неизмененные околосуставные ткани защищают их от травм [37].

СГМС следует называть сочетание признаков ГМС с клинической симптоматикой. Речь идет о частых вывихах и подвывихах суставов, артралгиях, вовлечении ВНС (ВД — вегетативная дисфункция). Таким образом, для понимания взаимосвязей между ГМС и СГМС уместно привести формулу Grahame R [35]:

ГМС + симптоматика = СГМС.

Клинические признаки СГМС частично совпадают с таковыми при других ННСТ. К ним, помимо ГМС, относятся повышенная растяжимость кожи, нарушение рубцевания и стрии, марфаноидная внешность (МВ), а также остеопения. Существует мнение, что СГМС и гипермобильную форму ЭДС (ранее именовали ЭДС, тип III) следует считать однозначными [33]. СГМС, хотя и не уменьшает продолжительности жизни, существенно снижает ее качество, т. к. сопровождается возникновением суставных болей и нетрудоспособностью.

Примечание: * Сочетание больших и малых критериев под номером 1 и 2, соответственно, исключается.
** Критерии применимы для лиц в возрасте 16-85 лет.

В таблице 4 приведены критерии СГМС.

СГМС диагностируют при наличии 2 больших критериев либо 1 большого и 2 малых, или 4 малых критериев. 2 малых критерия достаточны, если имеется близкий родственник, страдающий данным заболеванием. СГМС исключают при наличии СМ или СЭД, иных типов, кроме гипермобильного типа ЭДС (ранее— ЭДС III), в соответствии с определениями, предусмотренными “Гентскими” [27] и “Вилльфраншскими критериями” [23].

Таким образом, диагноз СГМС устанавливают при наличии ГМС и суставных болей, предварительно исключив СМ и СЭД. Диагноз СГМС у части пациентов в настоящее время может быть подтвержден лабораторным анализом уровня тенасцина-Х сыворотки крови и при определении полиморфизма гена тенасцина-Х. В заключение следует подчеркнуть, что в отличие от других, рассмотренных выше, вариантов ННСТ, СГМС встречается достаточно часто, что требует обсуждения алгоритма его диагностики.

Алгоритм диагностики основных классифицируемых ННСТ у пациентов с признаками ГМС представлен на схеме [38] (рисунок 2).

Определенный набор внешних признаков позволяет с большой долей вероятности предположить наличие того или иного ННСТ.

Наименьшей диагностической специфичностью обладают суставные признаки, а ГМС может присутствовать практически при всех диспластических синдромах и фенотипах. Сочетание костных и суставных маркеров дает основание для диагностического поиска СМ и родственных ему ННСТ. Выявление признаков изменения кожи в сочетании с суставными и/или костными критериями указывает на высокую вероятность наличия СЭД. Повышенная ломкость костей, голубые склеры в сочетании с низкорослостью дают основание для диагностики НО. Наконец, наличие набора признаков ГМС при отсутствии признаков вовлечения костной системы и кожи может указывать на СГМС.

Опираясь на результаты фенотипического и клинического обследования, врач должен направить пациента на медико-генетическую консультацию для молекулярно-генетического, иммуногистохимического или иных специальных исследований, позволяющих уточнить диагноз.

Однако, наряду с наследственными синдромами, диагностические критерии которых известны, широко распространены синдромы и фенотипы, обладающие общими чертами с вышеназванными ННСТ, но не полностью соответствующие согласованным критериям. Эти синдромы и фенотипы имеют сравнительно благоприятный прогноз, более распространены, им сопутствуют постоянные диагностические трудности.

Учитывая сходство симптоматики и возможность наличия похожих внешних признаков при разных диспластических синдромах, вопросы дифференциальной диагностики требуют уточнения: - присутствие критериев, позволяющих поставить диагноз “синдром ПМК или первичный миксоматозный ПМК” исключает возможность любого из перечисленных ниже синдромов и фенотипов. - диагноз МВ ставят при наличии критериев вовлечения костной системы и при отсутствии признаков участия других органов и систем, характерных для СМ. - наибольшие трудности возникают при дифференциальной диагностике МПФ и ЭПФ, поскольку при первом могут присутствовать признаки изменения кожи, точно так же, как при ЭПФ— изменения костной системы. В подобных случаях при дифференциальной диагностике следует учитывать степень выраженности и количество признаков изменений со стороны скелета и кожи. Вероятность ЭПФ существенно повышается при наличии > 2 кожных критериев и отсутствии критериев долихостеномелии. - Синдромы со СФ следует диагностировать при наличии маркеров вовлечения костной системы, кожи и суставов. Наличие СФ не исключает МАР, в т.ч. МАС. - Диагнозы МПФ или ЭПФ исключают возможность НКФ. - Заключение о НКФ возможно лишь при отсутствии критериев диагностики других вышеназванных синдромов и фенотипов. - ПДС и ПДСв занимают последние места в иерархии диагностических заключений, а оценка их клинической значимости требует специальных исследований.

Диагностический алгоритм распознавания диспластических синдромов и фенотипов представлен на рисунке 4.

Диагностика синдромов и фенотипов требует не только знания внешних признаков, но и обследования других органов и систем, прежде всего, сердечнососудистой. Особое место в диагностике вовлечения сердца и сосудов в диспластический процесс занимает ЭхоКГ, без которой сегодня невозможно исключить наследственную патологию аорты и митрального клапана. На результатах ЭхоКГ основана диагностика MASS-фенотипа и ПМК.

Генетические дефекты могут проявиться в любом возрасте, и чем раньше они появляются, тем более выражена клиническая картина заболевания и тяжелее прогноз. В процессе роста и развития организма накапливаются дефекты в системе СТ: белках внеклеточного матрикса, ферментах, клетках. Возраст появления клинических признаков различных ННСТ зависит от временных закономерностей генной экспрессии, пенетрантности генов и факторов внешней среды.

Известно, что в раннем детском возрасте диагностика СМ вызывает особые затруднения, и на основе клинических данных возможна лишь в 56% случаев [30]. С другой стороны, диагностика СГМС по клинической картине ГМС просто невозможна у детей и подростков < 16 лет.

Касаясь возрастных аспектов диагностики, следует подчеркнуть, что многие признаки, обычно ассоциирующиеся с ННСТ, могут быть связаны с процессами старения: сколиотическая деформация позвоночника, плоскостопие, варикозная болезнь и др., что, естественно, затрудняет выявление многих синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп [8]. Другие, например, мобильность суставов, с возрастом уменьшаются, что также требует тщательного и целенаправленного сбора анамнеза для уточнения диагноза СГМС. Наибольшей чувствительностью и специфичностью для клинической диагностики ННСТ обладают костные признаки [1].

В МКБ-10 отражены основные моногенные ННСТ и несколько наследственных синдромов, отнесенных к группе ДСТ: Q 78.0 Несовершенный остеогенез. Врожденная ломкость костей; Q 79.6 СЭД; Q 87.4 СМ; I 34.1 ПМК; М 35.7 Гипермобильный синдром разболтанности, излишней подвижности. Семейная слабость связок.

При кодировании диагноза у пациентов с синдромами и фенотипами, не классифицированными в МКБ-10, например МВ, МПФ и др., следует использовать ведущие клинические критерии, рубрифицированные в МКБ. Для описания полиорганных поражений зачастую недостаточно одного шифра, только совокупность кодов МКБ позволяет отразить уникальный набор признаков ННСТ у конкретного пациента.

При формулировке диагноза у пациента с признаками ННСТ необходимо стремиться на основании результатов обследования диагностировать диспластические синдромы и фенотипы. В случаях, когда клинические критерии позволяют поставить соответствующий диагноз, нет необходимости предварять его термином ДСТ, точно также как не следует указывать перед диагнозом СМ — “моногенное ННСТ”. Диагноз НКФ можно использовать для тех случаев, когда классифицировать диспластический синдром или фенотип не представляется возможным. При этом в любом случае при формулировке диагноза следует указывать имеющиеся у пациента признаки ДСТ, формируя, таким образом, портрет пациента, понятный врачу при последующем контакте.

В Приложении 2 приведены примеры формулирования диагнозов у лиц с различными диспластическими синдромами и фенотипами. Сегодня усилия исследователей направлены на поиск методов генной инженерии для коррекции генетических дефектов. Вместе с тем, реальная помощь пациентам находится в сфере практической медицины и заключается в разработке общих мероприятий по диагностике и лечению ННСТ в целом и методов профилактики и терапии отдельных форм.

Общие подходы к терапии ННСТ и, прежде всего ДСТ, должны содержать рекомендации по психологической поддержке, режиму дня и двигательной активности, диетотерапии, физическим методам лечения, медикаментозной метаболической терапии.

Несмотря на низкий уровень доказательности (С или D), всем пациентам с признаками ННСТ рекомендуется курсовой прием основных 4 групп препаратов, прямо и опосредованно воздействующих на метаболизм СТ.

Кроме общих мер по улучшению метаболизма СТ, следует проводить лечебные и профилактические мероприятия, в зависимости от особенностей течения и характера осложнений отдельных форм ННСТ, а также основных сердечно-сосудистых синдромов, сопровождающих ННСТ.

Сосудистые поражения весьма часто сопутствуют различным формам ННСТ. Речь идет о расширении аорты и легочной артерии, формировании сосудистых аневризм. Известны мутации генов рецепторов TGFβ R1 или TGFβ R2, которые могут приводить не только к развитию синдрома Loeys-Dietz, но и к фенотипически близкому сосудистому типу СЭД, которые создают предрасположенность к агрессивным и широко распространенным сосудистым заболеваниям.

Образование аневризмы восходящей аорты сопровождается развитием таких осложнений как ее расслоение и разрыв — типичных для СМ и родственных ему синдромов (сосудистый тип СЭД и синдром LoeysDietz) [29]. Развитие аневризмы брюшного отдела аорты связывают с высоким содержанием тенасцина-X в сыворотке крови и уменьшением его содержания в аневризматической ткани [42].

Разрывы и расслоение аневризмы аорты ежегодно служат причиной 1 — 2% всех случаев смерти в промышленно развитых странах и 50 тыс. смертей в США. За последние 40 лет средняя продолжительность жизни больных с СМ увеличилась на одну треть [34], что стало возможным благодаря совершенствованию диагностики и успехам кардиохирургии. Основным направлением в лечении СМ служит профилактика этих осложнений.

При ННСТ весьма распространено пролабирование различных клапанов сердца, среди которых ПМК, благодаря своей частоте распространения, доступности для диагностики и клинической значимости, занимает особое место [31]. Изучению клинической значимости ПМК посвящена литература, касающаяся проблемы ННСТ [14,19,25,26]. Вместе с тем, синдром ПМК не является МАС, и большое число МАС целесообразно рассматривать как проявление соединительнотканной дисплазии сердца [1]. Вопросы ведения пациентов с ПМК стали предметом рассмотрения American College of Cardiology (АСС) и Рабочей группы АНА [20]. На вопросах диагностики и тактики ведения пациентов с ПМК следует остановиться подробнее.

В настоящих рекомендациях речь идет лишь о синдроме ПМК и наследственном миксоматозном ПМК, поскольку весьма распространенные случаи “мягкого” ПМК, диагностируемого при ЭхоКГ, не сопровождаются аускультативными признаками, и клинического значения не имеют. В подобных случаях диагноз ПМК выставлять не следует [20].

Синдром ВД (СВД) — один из наиболее распространенных синдромов, сопровождающих различные ННСТ [26,32]. Большая частота СВД, видимо, связана с наследуемыми особенностями лимбико-ретикулярного комплекса, включающего гипоталамус, ствол и височные доли мозга. По литературным данным у большинства пациентов с ННСТ имеет место гиперсимпатикотония и/или повышенная симпатическая реактивность. При наличии признаков СВД показана комплексная терапия, включая общие мероприятия и медикаментозную поддержку с использованием β-АБ при выраженной гиперсимпатикотонии.

Нарушения сердечного ритма и проводимости — частые спутники различных ННСТ. В основе развития аритмий при этих состояниях лежат как аномалии структуры и функции проводящей системы сердца: дисфункция синусового узла и синоатриальной зоны, добавочные проводящие пути и межфасцикулярные соединения, так и гемодинамические нарушения, возникающие при регургитации крови из-за пролапса клапанов. Определенную роль в развитии нарушений ритма и проводимости при ННСТ могут играть СВД, нарушение баланса электролитов (гипомагниемия, гипокалиемия). Терапевтическая тактика в каждом конкретном случае определяется характером и выраженностью аритмии, наличием сопутствующей патологии и метаболических нарушений.

В основе чрезвычайно распространенной варикозной болезни лежат наследственная слабость венозной стенки, нарушение структуры и функции венозных клапанов. Эти расстройства часто связаны с различными формами ННСТ. О взаимосвязи варикозной болезни с ННСТ можно судить достаточно уверенно при положительном семейном анамнезе и в случае появления расширения вен нижних конечностей или геморроя у лиц молодого возраста. Поскольку у лиц старших возрастных групп появление варикозной болезни нижних конечностей может быть связано с беременностями и родами, а также с профессией, необходимо уточнять наличие этих факторов при сборе анамнеза. Варикозная болезнь требует выполнения рекомендаций по образу жизни и двигательной активности, терапии венотониками, консультации сосудистого хирурга для определения показаний к хирургическому лечению.