Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр)

Перед назначением нутритивной поддержки необходимо произвести расчет истинной потребности в энергии (ИПЭ). ИПЭ определяется, как произведение величины основного обмена (ОО) и фактора активности пациента. ОО рассчитывается по уравнению Харриса–Бенедикта [113]:

Мужчины:

OO = 66,47 + 13,75 × вес (кг) + 5 × рост (м) – 6,77 × возраст (годы)

Женщины:

ОО = 665,1 + 9,56 × вес (кг) + 1,85 × рост (м) – 4,67 × возраст (годы)

Фактор активности (ФА) определяется в зависимости от физической активности больного: постельный режим – 1,2, умеренная физическая активность – 1,3, значительная физическая активность – 1,4.

При массе тела менее 10–20% от нормы дефицит массы тела (ДМТ) равен 1,1, 20–30% – 1,2, больше 30% – 1,3.

ИПЭ = ОО × ФА × ДМТ

Рекомендуется следующая процедура титрации дозы:

Контроль эффективности нутритивной поддержки должен осуществляться уже с первой недели терапии и включать в себя динамику антропометрических показателей (ИМТ, тощая масса тела, окружность мышц плеча), лабораторный контроль и оценку переносимости питательных смесей.

У больных с декомпенсацией кровообращения, когда резко ухудшаются показатели всасывания, оптимальным является применение олигомерных питательных смесей (Пептамен, уровень доказательности С) [114]. В период стабилизации состояния для ежедневного приема можно рекомендовать высокомолекулярные сбалансированные смеси в количестве 25–50% от суточной энергопотребности [113, 115–117] (Унипит, Нутриэн–стандарт, Берламин модуляр, Клинутрен; уровень доказательности С) [118, 119]. Вопрос о сочетании энтерального и парентерального питания ставится при выраженной сердечной кахексии, когда применение лишь энтерального питания невозможно или недостаточно эффективно [120, 121].

В последние годы в ряде работ было продемонстрировано увеличение концентрации эндотоксина грамотрицательных бактерий в крови пациентов с ХСН по мере нарастания ФК. Уровень эндотоксина в крови этих пациентов коррелирует с изменениями микрофлоры толстой кишки: уменьшением количества грамположительных лактои бифидобактерий и ростом числа условно-патогенных грамотрицательных микроорганизмов(клебсиелл, энтеробактеров, эшерихий). Причем изменения микрофлоры выявляются как при исследовании полостной микрофлоры, так и пристеночной. Пред­ полагавшаяся многими авторами целесообразность применения селективной деконтаминации у пациентов с высокими ФК ХСН не показала своей эффективности и сопровождалась большим количеством побочных эффектов.

В результате проведенных исследований была отмечена эффективность и безопасность применения пробиотиков после недельного курса селективной деконтаминации препаратами группы фторхинолонов. Данная схема позволяет нормализовать микробный пейзаж толстой кишки, снизить уровень эндотоксина грамотрицательных бактерий в крови, уровень провоспалительных цитокинов, а также уменьшить сроки госпитализации пациентов с III–IV ФК ХСН. Таким образом, для пациентов с высокими ФК ХСН можно рекомендовать провести оценку микрофлоры кишечника и в случае выявления изменений – применять селективную деконтаминацию (фторхинолоны) с последующим назначением пробиотиков.

Алкоголь строго запрещен для больных с алкогольной кардиопатией. У пациентов с ишемическим генезом ХСН употребление до 20 мл этанола в сутки может способствовать улучшению прогноза. Для всех остальных больных ХСН ограничение приема алкоголя имеет вид обычных рекомендаций, хотя по возможности следует ограничивать применение боль­ ших объемов (например, пива) [122, 123].

I этап. Вхождение.

Продолжительность этапа – 6–10 недель.
Частота занятий – 5 раз в неделю.
Скорость движения – 25 мин/1 км.
Расстояние – 1 км.
При стабильной клинической картине возможен переход ко второму этапу.

II этап.

Продолжительность этапа 12 недель.
Частота занятий – 5 раз в неделю.
Скорость движения – 20 мин/1 км.
Расстояние – 2 км.
При стабильном клиническом состоянии – переход на постоянную форму занятий.

Для пациентов, прошедших 500 и более метров за 6 минут, показаны динамические физические нагрузки (например, ходьба с прогрессивным повышением нагрузки до скорости 6 км/ч и продолжительностью до 40 минут в день). Титрация нагрузки – до 6–8 месяцев.

В связи с невозможностью оценивать в каждом конкретном случае максимальное потребление кислорода расчет нагрузок дан в конкретных цифрах – расстояние, нагрузка, продолжительность.

Учитывая, что положительный эффект физических тренировок исчезает через 3 недели после введения ограничения физических нагрузок – введение физических нагрузок в длительную (пожизненную) программу ведения пациента с ХСН является необходимым стандартом.

Проведение курсов физических тренировок сроком от 3 мес позволяет увеличить толерантность и максимальное потребление кислорода до 33%! При этом доказано восстановление структуры и функции скелетной мускулатуры у больных ХСН. При проведении нагрузок пациенты лучше реагируют на проводимую терапию. Доказано влияние физической реабилитации на прогноз декомпенсированных больных [130, 131].

Пациент занимает удобное положение сидя, помещает зажим на нос. После обычных вдоха и выдоха пациент делает медленный вдох, в течение 4–5 с, через загубник тренажера Threshold IMT. После этого, не выдыхая воздух, пациент делает медленный выдох, в течение 5–6 с, в тренажер Threshold PEP, после чего следует пауза 3 с. Затем вдох и выдох с использованием тренажеров повторяются еще 3 раза. После этого следует обычное спокойное дыхание в течение 2 мин. Таким образом осуществляется профилактика гипервентиляции.

В дальнейшем весь цикл, состоящий из 4 вдохов, 4 выдохов и 2 мин отдыха, повторяется еще 3 раза. Таким образом, продолжительность одной тренировки составляет около 20 мин. Необходимо проводить 2 тренировки в день утром и вечером не менее 5 раз в неделю. Увеличение сопротивления происходит на 2 мм водного столба каждую 3–5‑ю тренировку с учетом состояния пациента.

Медико-социальная работа в комплексном ведении больного ХСН должна включать мероприятия социально-медицинского, психолого-педагогического и социально-правового характера.

Эти мероприятия выполняет квалифицированный социальный работник, участвующий в оказании медико-социальной помощи больному. Такому специалисту целесообразно:

Социальному работнику необходимо обеспечить взаимодействие больного с членами семьи и ближайшим окружением. Рекомендуется провести социальную экспертизу семьи с целью выявления проблем социально-медицинскогохарактера, разрешить возникшие проблемные ситуации и содействовать устранению ФР с мобилизацией личностных резервов пациента.

Необходимо оказать психологическую поддержку и провести психологическое консультирование членов семьи и ближайшего окружения больного в разрешении микросоциальных проблем, содействовать сохранению семейных связей и переориентации семейных ролей в связи с болезнью члена семьи.

Социальный работник должен обеспечить членам семьи и ближайшему окружению доступность в необходимой медико-социальной информации, информации о льготах и видах социальной защиты. Рекомендуется оказать помощь семье в организации адекватной состоянию здоровья больного реабилитационной социально-бытовой среды, способствующей его автономному существованию. В том числе при необходимости, для улучшения материального положения семьи заниматься организацией надомного труда для члена семьи, осуществляющего уход за больным.

Необходимо обеспечить санитарно-гигиеническое просвещение с целью формирования установок на здоровый образ жизни с учетом наличия больного в семье, содействовать в организации семейного досуга и отдыха путем предоставления возможности временного устройства больного в стационарное учреждение социального обслуживания.

Социальный работник должен помогать членам семьи больного в выработке адекватных стереотипов поведения в трудных жизненных ситуациях.

Этот класс лекарств, безусловно, относится к первой линии в лечении ХСН. Еще в 1995 году в классическом метаанализе, включавшем более 7100 больных, была продемонстрирована способность и АПФ к снижению риска смерти больных ХСН на 23%, причем за первые 90 дней лечения этот эффект еще более выражен (снижение риска 44%) [151]. Эти результаты неоднократно подтверждены во множестве исследований и анализов, показавших, что положительные эффекты иАПФ не зависят от возраста, сохраняются в большинстве клинических ситуаций и при любой степени тяжести ХСН. По этим позициям класс рекомендаций I, уровень доказанности – А.

Следует отметить, что эффективность использования иАПФ может несколько снижаться при ишемической этиологии ХСН [15, 151, 152] и у женщин [151, 152], а также ослабляться одновременным применением НПВП (в меньшей степени – малыми дозами аспирина) [153]. Эти данные пришли в основном из результатов ретроспективных мета-анализов и имеют уровень доказанности С, однако игнорировать их полностью не следует.

В частности, большое внимание обращает на себя меньшая эффективность иАПФ у женщин, однако до проведения специальных проспективных исследований этот вопрос остается пока открытым [154, 155].

Эффекты иАПФ могут ослабляться одновременным применением НПВП, за счет конкурентной блокады синтеза простациклина, стимулируемого кининовой системой [156, 157]. Поэтому нужно избегать назначения НПВП больным ХСН, находящимся на приеме иАПФ, особенно при перегрузке жидкостью (в период декомпенсации). В меньшей степени этими свойствами обладают малые дозы аспирина, хотя и в этом случае описаны негативные взаимодействия аспирина с иАПФ [158]. Это также может быть связано с блокадой синтеза вазодилатирующих простаноидов в результате блокады фермента циклооксигеназы [159]. Негативное взаимодействие аспирина и иАПФ при ХСН отмечено и в ретроспективных анализах крупных плацебо-контролируемых исследований [160, 161], и в специально спланированных проспективных протоколах [157, 158]. Причем очевидно, что антиагреганты с другим механизмом действия (тиклопидин, клопидогрел) не ослабляют эффектов иАПФ в той же степени, что и аспирин [162, 163]. Этот сложный вопрос неоднократно подробно обсуждался на конференциях ОССН [159, 164, 165]. Однако, по данным двух мета-анализов, не выявлено существенного достоверного снижения эффектов иАПФ при одновременном применении аспирина [166, 167]. Поэтому совместное применение иАПФ и малых доз аспирина при ХСН возможно. Однако доказательств эффективности аспирина при длительном лечении ХСН не имеется [168] и, как говорилось выше, назначение аспирина может быть чревато увеличением количества декомпенсаций в результате обострения ХСН [66, 67].

* - не считая коротких исследований по подбору доз и оценке гемодинамики

Неправильно лечить иАПФ (впрочем, как и другими лекарственными средствами) больных ХСН на почве пороков сердца с преобладающими стенозами клапанных отверстий. Такие пороки должны корригироваться хирургическим путем. Однако для достижения компенсации до хирургической коррекции подобные больные должны лечиться в соответствии с общими принципам, хотя дозы всех препаратов, влияющих на преди посленагрузку (включая иАПФ), должны титроваться крайне медленно при тщательном контроле за состоянием и уровнем АД.

Основные позиции по применению иАПФ в лечении ХСН:

В России зарегистрировано 11 иАПФ, имеющих в качестве показания ХСН: беназеприл, зофеноприл, каптоприл, квинаприл, лизиноприл, периндоприл, спираприл, рамиприл, фози­ ноприл,цилазаприл,эналаприл.Хотяобщепринятаточказрения, что имеет место так называемый класс–эффект при использовании иАПФ в лечении ХСН, с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, степень доказанности их эффективно­ стиприлеченииХСНвесьмаразлична.Нижеприведеныданные, характеризующие иАПФ с максимальной степенью доказанности по лечению и профилактике именно ХСН с указанием контролируемых исследований, подтвердивших эту эффективность (табл. 16) [48, 52, 61, 63, 70, 76, 169–186].

Как видим, максимальную степень доказанности в лечении ХСН всех стадий имеют только «классические» иАПФ, абсолютно не потерявшие своего значения – эналаприл и каптоприл (уровень рекомендации I, степень доказанности А). Именно этим препаратам правильно отдавать предпочтение в терапии ХСН.

Также доказана лечебная эффективность и возможность профилактики ХСН при применении фозиноприла, периндоприла и лизиноприла (уровень рекомендаций I, степень доказанности В). Причем способность периндоприла достоверно уменьшать количество госпитализаций была доказана в группе пожилых больных с сохранной систолической функцией ЛЖ [184]. Это единственное проспективное исследование, показавшее перспективность иАПФ (периндоприла) в лечении больных с ХСН–ССФ.

В двух контролируемых протоколах продемонстрирована способность фозиноприла увеличивать толерантность к физическим нагрузкам, замедлять прогрессирование ХСН и снижать число госпитализаций, как в присутствии, так и в отсутствиипараллельного применения сердечных гликозидов [183, 184]. В многоцентровом, рандомизированном сравнительном исследовании с эналаприлом продемонстрировано даже преимущество фозиноприла в эффективности и безопасности в предотвращении осложнений [185].

Один из первых иАПФ лизиноприл также изучался в качестве средства профилактики и лечения ХСН, хотя полученные данные менее убедительны, чем результаты исследований с каптоприлом и эналаприлом. Так, в исследо­ вании GISSI–III у больных, перенесших ОИМ, продолжительность лечения лизиноприлом составила лишь 6 недель [61], а исследование ATLAS у больных ХСН не было плацебо-контролируемым и ставило задачей сравнение эффективности разных доз иАПФ [185]. Хотя по влиянию на толерантностьк нагрузкам и величину ФВ лизиноприл не уступал каптоприлу[186].

Учитывая, что лизиноприл не метаболизирует в печени и выводится на 100% почками в неизмененном виде, его применение должно быть ограничено при тяжелой ХСН, когда большинство больных имеют ухудшение функции почек [187, 188]. В этих случаях выгоднее использовать фозиноприл и спираприл, имеющие два пути выведения из организма. Кроме этого, исследование ALLHAT продемонстрировало, что лизиноприл достоверно уступает диуретикам в предотвращении развития ХСН (в отличие от других иАПФ) [43].

Таким образом, только пять иАПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл и фозиноприл) могут быть в первую очередь рекомендованы для профилактики и лечения ХСН, хотя это не исключает возможности применения и других представителей этого класса.

Для профилактики ХСН у больных, перенесших острый ИМ, могут применяться каптоприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл и зофеноприл (класс рекомендаций I, степень доказанности А). Эти результаты были получены в классических исследоваваниях SAVE [70], AIRE [189], TRACE [190], SMILE [191] и FAMIS [180], продемонстрировавших способность разных иАПФ снижать риск обострения ХСН и смертности у пациентов с ОКС.

Периндоприл в исследовании PRE–AMI продемонстрировал способность достоверно блокировать процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ, что является основным механизмом в предотвращении развития ХСН [192].

Для профилактики ХСН у пациентов с хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в частности, ИБС) возможно использование трех иАПФ – периндоприла, рамиприла и трандолаприла (класс рекомендаций I, степень доказанности А). Причем степень доказанности профилактики ХСН при ИБС максимальна для периндоприла [52]. Рамиприл продемонстрировал способность предотвращать развитие декомпенсации у смешанной группы больных с ИБС, АГ, СД, периферическим атеросклерозом и перенесенным инсультом, что не позволяет дифференцировать его эффект у каждой из этих подгрупп пациентов [53]. В исследовании PEACE применение трандолаприла у больных с ИБС и сохранной систолической функцией сердца не снижало достоверно риск наступления смерти, развития нового ОИМ или реваскуляризации, но сопровождалось достоверным снижением развития новой ХСН [193]. Периндоприл в исследовании EUROPA достоверно уменьшал риск развития ХСН на 39%, превосходя по этому показателю трандолаприл (–25%) и рамиприл (–23%) [53, 193, 194]. Кроме того, у пациентов с инсультами в анамнезе (половина с АГ) применение периндоприла и его комбинации с индапамидом сопровождалось достоверным снижением риска развития ХСН на 26% [49].

Кроме иАПФ с полностью доказанной эффективностью­ в крупных международных многоцетровых исследованиях, о которых говорилось выше, необходимо упомянуть хинаприл и спираприл, которые продемонстрировали свою эффективность в лечении ХСН на меньшем числе пациентов [195–199]. Важную роль играет и тот факт, что эти препараты показали свою эффективность и в многоцентровых российских программах ВНОК и ОССН по лечению больных ХСН (САДКО– ХСН и КВАНК).

Следует напомнить, что максимальная информация по лечению ХСН иАПФ была получена в серии классическихисследований с эналаприлом (SOLVD treatment, SOLVD prevention, V–HeFT II и CONSENSUS) у пациентов со все­ ми стадиями декомпенсации.

Побочные эффекты (требующие остановки лечения) осложняют применение иАПФ достаточно редко

Повышение уровня креатинина возможно у 5–15% больных ХСН и связано с основным механизмом действия иАПФ – блокадой влияния АII на уровень почечной фильтрации, при этом может развиваться функциональная почечная недостаточность, что особенно опасно у больных с исходной гипонатриемией [200, 201]. Однако при медленном титровании доз иАПФ стойкая высокая азотемия (повышение уровня креатинина более чем в 2 раза выше нормы) и усугубление почечной недостаточности встречается у 1–2%. В этих случаях показано применение иАПФ, имеющих два пути выведения из организма (почки/печень): – фозиноприла (50/50) и спираприла (50/50), рамиприла (70/30) и трандолаприла (30/70) (класс рекомендаций IIa, степень доказанности В). Следует избегать назначения лизиноприла, который выводится почками в неизмененном виде, что чревато опасным повышением концентрации препарата (класс рекомендаций IIa, степень доказанности А).

Сухой кашель. Типичный побочный эффект всех иАПФ (2–3% леченных иАПФ больных), связанный с блокадой деградации брадикинина и минимально выраженный у фозиноприла (степень доказанности В) [202]. При развитии упорного кашля иАПФ должны быть заменены на АРА, которым не свойственно развитие этого осложнения.

Симптомная гипотония объясняется основными механизмами действия иАПФ, однако может затруднять начало терапии иАПФ. В небольшом количестве случаев (3–4%) это может требовать прекращения терапии иАПФ. Имеются сведения, что в наименьшей степени гипотония первой дозы развивается на фоне применения периндоприла (степень доказанности В) [203, 204]. Следует помнить, что при развитии гипотонии на фоне лечения иАПФ дозу нужно уменьшить, а при остановке лечения сделать все возможное для как можно более быстрого возврата к терапии иАПФ.

Непереносимость иАПФ. Абсолютными противопоказаниями к назначению иАПФ являются непереносимость (ангионевротиче­скийотек), двусторонний стеноз почечных артерий, беременность. Непереносимость в связи с развитием ангионевротического отека при применении рекомендованных доз иАПФ в терапевтических дозах не превышает 0,4%.

Вслучаях непереносимости иАПФ могут быть заменены АРА, хотя при развитии почечной недостаточности и повышении уровня креатинина, скорее всего, и назначение АРА не принесет желаемого результата.

К этой группе лекарств относятся препараты, эффект которых при ХСН изучается более 10 лет. Однако появление АРА произошло уже после укрепления иАПФ на позициях основных средств лечения декомпенсации. Кроме того, учитывая абсолютные показания к назначению иАПФ всем пациентам с ХСН, невозможно было организовать плацебо-контролируемые исследования с АРА в «эру иАПФ», что затрудняло оценку истинных возможностей препаратов этого класса у декомпенсированных больных. Хотя необходимо отметить «фирменную» особенность препаратов этого класса – прекрасную переносимость при минимуме побочных эффектов. Кроме того, АРА крайне редко вызывают кашель и стандартно рекомендуются для лечения ХСН при непереносимости иАПФ.

Ситуация поменялась лишь после завершения трех исследований, вошедших в программу CHARM, в которых изучалась эффективность и безопасность применения АРА кандесартана у пациентов с ХСН и сниженной или сохранной ФВ ЛЖ [139–141]. В программе CHARM было продемонстрировано достоверное снижение смертности и сердечно-сосудистых госпитализаций среди пациентов с классической СН и низкой ФВ (<40%). Снижение риска смерти составляло 33% после первого, 20% после второго и 12% после третьего года наблюдения, что очень близко к показателям, полученным в исследовании SOLVD с «эталонным» иАПФ эналаприлом (23% через год, 23% через два и 16% через три года терапии, соответственно). Кроме этого, в исследовании CHARM alternative более 2 тыс. пациентов принимали кандесартан в сравнении с плацебо без иАПФ (которые не могли быть назначены из-за наличия серьезных побочных реакций). И в этих условиях снижение риска достижения комбинированной конечной точки (смерти плюс госпитализации) составило 30% [139]. Следует добавить, что кандесартан был поставлен в более сложные условия, чем иАПФ, которые применялись на фоне комбинации лишь двух препаратов – сердечных гликозидов и мочегонных. Эффект кандесартана доказан для больных ХСН, большинство из которых уже получали и гликозиды, и диуретики, и β-АБ, и антагонисты альдостерона, а часть и иАПФ, но не достигли состояния компенсации.

Важное значение имеет анализ эффективности другого АРА – валсартана у больных, не получавших иАПФ [207]. В этом случае были впервые продемонстрированы способности АРА не только к уменьшению числа госпитализаций, но и снижению риска смерти больных ХСН в сравнении с плацебо. Валсартан на 33% снижал риск смерти и на 44% риск смерти плюс повторных госпитализаций у декомпенсированных больных, даже превосходя по этим показателям кандесартан. Правда, эти результаты были получены в ходе вторичного анализа.

В исследовании ELITE II лозартан незначительно и недостоверно уступал каптоприлу по влиянию на прогноз пациентов с декомпенсацией и имел лучший профиль переносимости [178]. Относительная неудача лозартана (в сравнении с высокой дозой иАПФ каптоприла – 150 мг/сут) в этом исследовании, как и при лечении ОИМ в исследовании ОРТIMAAL [174], связывается с применением недостаточных (50 мг×1 р/д) дозировок. В 2009 году завершилось крайне важное исследование HEAAL, впервые сравнившее эффективность различных дозировок АРА в лечении ХСН.

Было продемонстрировано, что применение лозартана в дозе 150 мг/сут достоверно снижает риск смерти и госпитализаций больных ХСН в сравнении с дозой 50 мг/сут [208]. Смысл этого исследования не только в «реабилитации» лозартана, как средства лечения ХСН с возможностьюснижения риска смерти и госпитализации больных, но и в напоминании, что только оптимальные дозы блокаторов РААС позволяют рассчитывать на улучшение прогноза больных ХСН.

Лозартан в дозах 100 мг/сут может предупреждать развитие ХСН, в том числе у пациентов с диабетом и нефропатией [81], что обусловливает его применение для профилактики декомпенсации сердечной деятельности (класс рекомендаций IIa, степень доказанности В).

Валсартан является эффективным средством профилактики ХСН у больных с ОКС, не уступая по этому показателю иАПФ каптоприлу, что было подтверждено в крупном международном исследовании VALIANT [63] и при хронической ИБС, вне зависимости от уровня АД, по результатам исследо­ вания JIKEY [54].

Таким образом, можно констатировать, что некоторые АРА – кандесартан (класс рекомендаций I, степень доказанности А) валсартан и лозартан (класс рекомендаций I, степень доказанностиВ) не уступают иАПФ и могут применяться для лечения ХСН наравне с ними [139, 207, 208]. Сведения о трех наиболее эффективных АРА, применяемых сегодня для лечения и профилактики ХСН, представлены в таблице 18.

Титрование доз АРА проводится по тем же принципам, что и иАПФ. Стартовая доза кандесартана – 4 мг однократно в сутки, которая при стабильном АД и отсутствии осложнений удваивается каждые 3–5 дней до достижения дозировки 16 мг однократно в сутки. У больных с высоким уровнем АД максимальная дозировка – 32 мг однократно в сутки. При исходной гипотонии (САД менее 100 мм рт.ст.) терапию безопасно начинать с дозы 2 мг в сутки. Для валсартана стартовая доза – 40 мг×2 р/сут, которая может быть увеличена до 80 мг×2 р/сут и максимально до 160 мг×2 р/сут. При исходной гипотонии необходимо стартовать с дозы 20 мг×2 р/сут.

Стартовая доза лозартана для лечения ХСН 50 мг×1 р/сут, которая должна титроваться до оптимальной – 150 мг/сут. При исходной гипотонии начало терапии с дозы 25 мг× 1 р/сут. Для профилактики ХСН (при АГ, СД и ХПН) рекомендуется назначать АРА лозартан в дозе 100 мг×1 р/сут.

Эффективность АРА при лечении пациентов с ХСН и сохранной систолической функцией ЛЖ выглядит умеренной. При применении кандесартана в группе больных ХСН иФВ ЛЖ <40% число госпитализаций из-за обострения ХСН достоверно снижалось, хотя улучшения прогноза не наблюдается [141]. Еще более разочаровывающие результаты были получены при попытке лечения ХСН с сохранной систолической функцией сердца в исследовании I-PRESERVE с ирбесартаном. Препарат не влиял ни на смертность, ни на число госпитализаций, ни на прогрессирование [57].

Достаточно сложным является и вопрос о комбинированном применении иАПФ и АРА. Здесь возможны два варианта – начало лечения сразу с комбинации иАПФ и АРА или присоединение АРА к лечению больных, находящихся на длительной терапии иАПФ при невысокой эффективности последней. Первый вариант – одновременного назначения иАПФ и АРА у больных ХСН не исследовался, но попытки такого лечения больных, перенесших ОИМ [VALIANT], и пациентов высокого CC риска [ONTARGET] провалились. В обоих случаях дополнительного влияния на заболеваемость и смертность получено не было, а число побочных реакций (в том числе симптомных гипотоний и ухудшения функции почек) значительно увеличивалось [55, 63]. Таким образом, применение комбинации иАПФ с АРА в качестве стартового лечения не может быть рекомендовано ни одной категории кардиологических больных.

Возможности добавления АРА в качестве дополнительного блокатора РААС больным ХСН, находившимся на длительном лечении иАПФ, исследовались в специальных программах CHARM–additive (с кандесартаном) и Val–HeFT (с валсартаном) [140, 209]. Применение обоих АРА на фоне длительного лечения иАПФ приводило к дополнительному достоверному снижению комбинированной конечной точки (смерть + госпитализации из-за прогрессирования ХСН) на 13–15%, в основном за счет снижения обострений ХСН. Кроме того, применение валсартана сопровождается клиническим улучшением и значительной блокадой процессов ремоделирования сердца [209–211].

Исходя из имеющихся на сегодня данных АРА можно назначать дополнительно к иАПФ. Однако учитывая, что все пациенты с ХСН должны находиться на двойной терапии нейрогормональными модуляторами (иАПФ + β-АБ), в действительности речь идет о тройной нейрогормональной блокаде. Показано, что комбинация иАПФ с АРА (и нередко при дополнительном назначении β-АБ) способна в большей степени блокировать нейрогормоны и процессы ремоделирования, что показано для кандесартана [172] и валсартана [209, 211]. Однако тройная комбинация иАПФ + β-АБ + АРА может приводить к чрезмерному снижению уровня АД и реактивации нейрогормональных систем, ответственных за прогрессирование ХСН [212]. Поэтому при хорошей переносимости комбинации иАПФ (АРА) + β-АБ в качестве третьего нейрогормонального модулятора лучше использовать антагонисты альдостерона, а не АРА (иАПФ).

Не выявлено половых различий в эффективности АРА при ХСН (Val–HeFT, CHARM, ELITE–II), что выгодно отличает этот класс препаратов от иАПФ. Результаты когортных исследований и данные последних мета-анализов показывают значительное преимущество АРА над иАПФ в лечении женщин, особенно при сочетании АГ и ХСН [213].

Рациональным обоснованием к применению β-АБ в лечении ХСН является блокада симпатико-адреналовой системы (САС), которая находится в состоянии хронической гиперактивации у больных с декомпенсацией и определяет плохой прогноз (высокую смертность) этих пациентов [214]. Активность САС прогрессивно нарастает параллельно увеличению тяжести ХСН, причем, начиная со II стадии болезни или со II ФК, начинают преобладать негативные дезадаптивные свойства катехоламинов [215–218]. В связи с этим применение β-АБ становится наиболее целесообразным и эффективным у пациентов с клинически выраженной тяжелой ХСН II–IV ФК. Доказано, что гиперактивация САС способствует достоверному увеличению как риска внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования декомпенсации. Поэтому основная идея применения β-АБ в лечении больных ХСН – это улучшение прогноза и снижение смертности.

В настоящее время доказано, что β-АБ оказывают блокирующее действие и на некоторые другие нейрогормональные системы, ответственные за прогрессирование ХСН – РААС, эндотелиновую систему и систему цитокинов. Таким образом, нельзя однобоко представлять роль β-АБ в лечении ХСН – это не только средства, блокирующие влияние катехоламинов на β-адренергические рецепторы (хотя это очень важно), но и комплексные нейрогормональные модуляторы, оптимально дополняющие эффекты иАПФ [216, 219].

Негативные последствия гиперактивации САС максимально проявляются в результате чрезмерной стимуляции β¹-рецепторов, поэтому применение β¹‑селективных (часто применяется термин кардиоселективных) β-АБ в лечении больных ХСН вполне обосновано и эффективно. Хотя имеются предположения, что использование β-АБ с дополнительными свойствами, например, β¹-, β₂-, α₁‑блокатора карведилола, может быть более эффективным за счет вазодилатирующих свойств (степень доказанности С) [220–222].

К положительным свойствам β-АБ при ХСН относится способность:

Таким образом, наряду с улучшением прогноза β-АБ уменьшают степень ремоделирования сердца, т.е. оказывают кардио­ протекторное действие, позволяющее замедлять прогрессирование декомпенсации и число госпитализаций [223–227].

Главным же негативным свойством, в течение многих лет препятствующим включению β-АБ в число основных препаратов для лечения ХСН, считался их отрицательный инотропный эффект, который, по мнению многих кардиологов и терапевтов, был способен стимулировать усугубление проявлений ХСН. В настоящее время доказана некая двухфазность влияния β-АБ на центральную гемодинамику у больных ХСН [216, 228, 229]:

К настоящему времени завершено более 30 плацебо-контролируемых исследований, включивших свыше 20 тыс. больных ХСН и сниженной ФВ ЛЖ <40%, которые показали способность β-АБ снижать смертность больных с декомпенсацией на 29% (что даже больше, чем при применении иАПФ). Хотя, справедливости ради, нужно отметить, что в большинстве случаев β-АБ применялись дополнительно к иАПФ [1, 3, 5, 6].

В связи с многочисленными вопросами и комментариями по поводу применения β-АБ при лечении ХСН ниже приводятся результаты основополагающих исследований, сформировавших концепцию использования этой группы препаратов для лечения ХСН:

сисходной ФВ <25%), позволившее снизить риск смерти на 35% [230];

Как видим, в трех наиболее успешных протоколах (CIBIS–II, MERIT–HF и COPERNICUS) три разных β-АБ показали практически одинаковое снижение риска смерти больных ХСН. Кроме того, и бисопролол, и метопролол сукцинат замедленного выведения, и карведилол достоверно уменьшали как риск внезапной смерти, так и смерти от прогрессирования ХСН и снижали частоту госпитализаций.

После этих исследований и были сформулированы основные положения по лечению ХСН β-АБ.

Другие β-АБ, включая атенолол, метопролол тартрат и небиволол, не показали способности улучшать прогноз больных ХСН. Применение атенолола и метопролола тартрата для лечения больных ХСН противопоказано (степень доказанности А).

Кроме трех рекомендованных β-АБ, в лечении пожилых больных ХСН (старше 70 лет) может применяться небиволол, который достоверно не снижает общую смертность, но умень­ шаетзаболеваемостьпациентовичислоповторныхгоспитализаций, а также риск внезапных смертей (степень доказанности В). Ретроспективный анализ показывает, что другие β-АБ, рекомендованные для лечения ХСН – бисопролол и метопролол сукцинат замедленного выведения – не только снижают риск госпитализаций, но и улучшают прогноз, снижают риск смерти больных ХСН старше 65 лет (степень доказанности С) [234–236]. Однако следует отметить и некоторые отличия исследования SENIORS, в котором применялся небиволол. Пациенты были гораздо старше и более 1/3 из них имели ФВ ЛЖ >35%, что отличается от всех исследований с другими β-АБ. Дополнительный анализ в подгруппе больных в возрасте 70–75 лет и при исходной ФВ ЛЖ показал способность небиволола снижать риск смерти на 38%, что сравнимо с тремя рекомендованными для лечения ХСН β-АБ. Однако ретроспективный характер проведенного анализа не позволяет полностью уравнять небиволол с бисопрололом, метопрололом сукцинатом замедленного выведения и карведилолом.

По способности снижать риск заболеваемости и смерти декомпенсированных больных β-АБ даже превосходят иАПФ.

Сегодня β-АБ наряду с иАПФ являются главными средствами лечения ХСН cо сниженной систолической функцией сердца. Их способность замедлять прогрессирование болезни, число госпитализаций и улучшать прогноз декомпенсированных больных не вызывает сомнений (класс рекомендаций I, уровень доказанности А). Иными словами, применение этого класса лекарств позволяет достигать, по крайней мере, 3 из 6 основных целей при лечении ХСН.­

* – у больных старше 70 лет

β-АБ должны применяться у всех больных ХСН и ФВ (<40%), не имеющих противопоказаний (обычных для этой группы лекарств). Это очень важное положение, ставшее постулатом лишь в последние годы. Тяжесть декомпенсации, пол, возраст, уровень исходного давления (естественно, если САД исходно больше 85 мм рт.ст.) и исходная ЧСС не играют самостоятельной роли в определении противопоказаний к назначению β-АБ. Хотя эффект от лечения более выражен у больных с исходной тахикардией (более 80 уд/мин) и достаточно высоким АД (систолическое более 100 мм рт.ст.) (степень доказанности В).

Тем не менее при обычных клинических ситуациях β-АБ должны применяться только «сверху» (т.е. дополнительно к иАПФ) и у больных, у которых достигнута стабилизация состояния. Важно помнить, что β-АБ не относятся к числу средств «скорой помощи» и не могут выводить больных из состояния декомпенсации и гипергидратации.

В редких клинических ситуациях (преобладание выраженной тахикардии при невысоком АД, когда сочетание иАПФ и β-АБ затруднено) можно начать терапию с β¹‑селективного β-АБ бисопролола с последующим присоединением иАПФ (степень доказанности В). Наиболее оправдан такой порядок лечения при исходно низкой ФВ <28% (степень доказанности В). Конечная цель в любом случае – максимально быстрый перевод больных ХСН на комбинацию иАПФ плюс β-АБ или β-АБ плюс иАПФ [222, 233].

β-АБ оказывают у женщин столь же выраженный эффект по снижению смертности, как и у мужчин (мета-анализ исследований CIBIS–II, MERIT–HF, BEST, COPERNICUS, US Carvedilol HF, а также данные исследования CIBIS–III, SENIORS) [237].

В таблице 19 представлены оптимальные дозы β-АБ, применяющиеся в лечении ХСН.

Лечение β-АБ при ХСН должно начинаться осторожно, начиная с ⅛ терапевтической дозы, которая показана в таблице 19, как стартовая. Дозы увеличиваются медленно (не чаще 1 раза в две недели, а при сомнительной переносимости

и чрезмерном снижении АД – 1 раз в месяц) до достижения оптимальной, указанной как терапевтическая. Как и в случае с иАПФ, необходимо помнить, что у каждого больного своя оптимальная дозировка β-АБ.

Пример титрования дозы β-АБ приведем для бисопролола: 1,25 мг – 2 недели; затем 2,5 мг до 4‑й недели; 3,75 мг до 6‑й недели, 5 мг до 8‑й недели, 7,5 мг до 10‑й недели и затем, наконец – 10 мг к 12‑й неделе лечения. При сомнительной переносимости периоды титрования составят промежутки по 4 недели и оптимальная доза будет достигнута лишь к 24-й неделе, то есть через полгода после начала терапии. Спешка при титровании дозы β-АБ больным ХСН не нужна.

Для метопролола сукцината (ЗОК) шаги титрования составят: 12,5–25–50–75–100–200 мг.

Для карведилола: 3,125 мг × 2 раза, затем 6,25 мг × 2 раза, затем 12,5 мг × 2 раза, затем 18,75 мг × 2 раза и, наконец, 25 мг ×2 раза.

В октябре 2006 г. в США была зарегистрирована новая форма карведилола фосфат для однократного применения.

Для небиволола (у больных старше 70 лет): 1,25 мг, затем 2,5, 5 мг, потом 7,5 и 10 мг.

Часть пациентов с ХСН в реальной практике уже может находиться на лечении не рекомендованными β-АБ (чаще всего атенололом или метопрололом тартратом короткого действия). Перевод на рекомендованные препараты следует осуществлять в соответствии с данными, представленными в таблице 20.

Если больные получают очень малые дозы атенолола (<25 мг/сут) или метопролола тартрата (<25 мг/сут), то титрование доз рекомендованных β-АБ необходимо начинать с общепринятых стартовых доз. Если пациенты принимали средние дозировки атенолола (25–75 мг/сут) или метопролола тартрата (25–75 мг/сут), то титрование рекомендованных β-АБ можно начать сразу со второй ступени. Наконец, если пациенты успешно принимали высокие дозы атенолола (>75 мг/сут) или метопролола тартрата (>75 мг/сут), то титрование бисопролола, карведилола или метопролола сукцината можно начать с третьей ступени. Между последним приемом атенолола или метопролола тартрата и первым приемом рекомендованного β-АБ, на который переводится больной, должно пройти 12 часов. В дальнейшем титрование доз реко­ мендованных β-АБ проходит по обычным принципам– увеличение доз каждые 2 недели, а при гипотонии и нестабильном состоянии 1 раз в 4 недели.

В первые две недели лечения β-АБ возможно снижение сердечного выброса и обострение симптомов ХСН, что требует тщательного контроля. В этих случаях рекомендуется:

В случаях обострения ХСН на фоне длительного приема β-АБ следует попытаться оптимизировать другую терапию (диуретики, иАПФ, сердечные гликозиды), снизить дозу β-АБ, избегая его полной отмены. Отмена β-АБ может приводить к ухудшению течения ХСН, поэтому должна производиться лишь при невозможности продолжить лечение по принципам, указанным выше [238]. После стабилизации состояния лечение β-АБ должно быть возобновлено, начиная с меньших доз [239].

Противопоказания к назначению β-блокаторов при СН:

Наличие хронического бронхита, осложняющего течение ХСН, не является абсолютным противопоказанием к назначению β-АБ. Во всех случаях необходимо сделать попытку к их назначению, начиная с малых доз и придерживаясь медленного титрования. Лишь при обострении симптомов бронхообструкции на фоне лечения β-АБ от их применения придется отказаться. Средством выбора в такой ситуации является использование высокоселективного β¹-блокатора бисопролола (степень доказанности С) [240].

При сочетании ХСН и СД 2 типа назначение β-АБ абсолютно показано. Все положительные свойства препаратов этого класса полностью сохраняются. Препаратом выбора в таких ситуациях является карведилол, который в отличие от всех других β-АБ даже улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину (степень доказанности А) [241].

В настоящее время при непереносимости β-АБ у больных ИБС рекомендуется применение препаратов, изолированно снижающих ЧСС, или блокаторов If каналов (ивабрадин). В исследовании BEAUTIFUL было доказано, что пациенты с ИБС и ЧСС более 70 уд/мин имеют достоверно более высокий риск смерти (на 34%), ОИМ и обострения ХСН (на 53%), несмотря на проводимую терапию, включавшую почти у 90% пациентов β-АБ. Причем зависимость между ЧСС и риском обострений ХСН была линейной, риск плохого прогноза максимально возрастал при ЧСС выше 90 уд/мин. В исследовании BEAUTIFL применение комбинации ивабрадина с β-АБ у больных ХСН и средней исходной ЧСС 78 уд/мин не снижало риска смерти и обострений ХСН, хотя способствовало достоверному снижению коронарных осложнений (ОИМ и необходимости в реваскуляризации). Результаты исследования SHIFT, в котором комбинация ивабрадина с β-АБ исследуется у пациентов с выраженной ХСН, поможет прояснить истинные позиции блокаторов I_f каналов в лечении больных с декомпенсацией.

Как и в случае с иАПФ, приводим подробные правила безопасного лечения β-АБ больных ХСН, что позволяет максимально уменьшить риск осложнений:

Следующие категории больных ХСН при лечении β-АБ нуждаются в особом наблюдении специалиста-кардиолога:

С середины 60-х годов XX века, на протяжении почти 40 лет, спиронолактон в дозах 100–300 мг/сут успешно применялся в комплексной диуретической терапии тяжелой ХСН, как калийсберегающий диуретик [30, 216, 243, 244]. Показанием к такому использованию препарата является наличие декомпенсированной ХСН, гипергидратации и необходимости лечения активными диуретиками. Именно в качестве надежного партнера тиазидных и петлевых диуретиков следует рассматривать назначение спиронолактона. В период достижения компенсации (особенно у пациентов с ХСН III–IV ФК) применение спиронолактона абсолютно необходимо и можно не бояться сочетания его высоких доз с иАПФ или АРА, если параллельно правильно используются активные диуретики и достигается положительный диурез. Однако после достижения состояния компенсации применение высоких доз спиронолактона прекращается и рассматривается вопрос о длительном назначении невысоких доз препарата в качестве дополнительного нейрогормонального модулятора [30, 216].

Сложный период в «жизни» спиронолактона наступил после появления в практике иАПФ, которые в начальном периоде лечения снижают синтез альдостерона в организме. Поэтому появились рекомендации о нежелательном сочетании иАПФ и спиронолактона при лечении ХСН, т.к. это могло быть чревато развитием гиперкалиемии и ухудшением функции почек [242, 245, 246]. Однако сегодня эта комбинация реабилитирована: не рекомендуется лишь сочетание больших доз спиронолактона и высоких доз иАПФ при дли­ тельном лечении ХСН. Для достижения состояния компенсации при обострении ХСН и гипергидратации такая комбинация, как уже сказано выше, показана, но требует тщательного контроля уровня калия и креатинина [247, 248].

При обострении явлений декомпенсации спиронолактон используется в высоких дозах (100–300 мг или 4–12 таблеток, назначаемых однократно утром или в два приема утром и в обед) на период 1–3 недель до достижения компенсации. После этого доза спиронолактона должна быть уменьшена. Критериями эффективности применения спиронолактона в комплексном лечении упорного отечного синдрома являются:

В дальнейшем для длительного лечения больных с выраженной декомпенсацией III–IV ФК рекомендуется использование малых (25–50 мг) доз спиронолактона дополнительно к иАПФ и β-АБ в качестве нейрогуморального модулятора, позволяющего более полно блокировать РААС, улучшать течение и прогноз больных ХСН (уровень доказанности А).

В исследовании RALES было показано, что назначение 12,5– 50 мг/сут (в среднем – 27 мг) спиронолактона плюс к иАПФ и β-АБ позволяло достоверно снижать риск смерти на 27%, причем как внезапной, так и связанной с обострением декомпенсации [144]. На сегодня именно сочетание трех нейрогормональных модуляторов иАПФ + β-АБ + антагонист альдостерона является наиболее рациональной схемой лечения больных тяжелой ХСН.

Нужно помнить, что концентрация спиронолактона в плазме крови выходит на плато к 3‑му дню лечения и после отмены (или уменьшения дозы препарата) его концентрация и действие пропадает (снижается) через трое суток.

Вопрос о применении малых доз антагонистов альдостерона в комбинации с другими нейрогормональными модуляторами для лечения больных с начальными стадиями ХСН (I–II ФК) остается открытым. Хотя уже имеются данные, что у пациентов, перенесших ИМ, осложнившийся развитием ХСН II ФК, применение нового антагониста альдостерона эплеренона (в России не зарегистрирован) позволяло снижать риск смерти, в том числе и внезапной (степень доказанности В) [64]. Тем не менее назначение малых доз спиронолактона больным ХСН II ФК, даже перенесшим ИМ, пока не может быть строго рекомендовано и остается на усмотрение врача.

Из основных побочных реакций спиронолактона (кроме возможной гиперкалиемии и нарастания уровня креатинина) следует отметить развитие гинекомастии (до 10% пациентов).

Следует помнить, что при наличии повышенного уровня креатинина сыворотки (>130 мкмоль/л), почечной недостаточности в анамнезе, гиперкалиемии (причем даже умеренной – >5,2 мкмоль/л) сочетание антагонистов альдостерона с иАПФ требует тщательного клинического и лабораторного контроля [247–249]. При таких ситуациях должен быть предусмотрен контроль уровней калия и креатинина плазмы через 2 и 4 недели лечения, затем через 2 и 3 месяца лечения, а потом 1 раз в полгода. Это позволяет минимизировать число побочных реакций [64, 144].

Несмотря на необходимость контроля за их использованием антагонисты альдостерона по праву занимают место в списке 6 основных групп препаратов, применяемых для лечения ХСН. По результатам исследованиий EPHESUS и RALES, различий в выраженности эффектов антагонистов альдостерона у больных ХСН разного пола не выявлено (степень доказанности С).

Задержка жидкости в организме и формирование отечного синдрома являются типичным и наиболее известным проявлением ХСН. Поэтому дегидратационная терапия представляет собой одну из важнейших составляющих успешного лечения больных ХСН.

Однако необходимо помнить, что в развитии отечного синдрома задействованы сложные нейрогормональные механизмы и бездумная дегидратация вызывает лишь побочные эффекты и «рикошетную» задержку жидкости. То, что характеризуется как отеки, представляет собой накопление жидкости во внеклеточном пространстве. Поэтому для выделения этой жидкости из организма необходимо осуществление трех этапов:

Как раз в осуществлении этого этапа незаменимыми являются собственно диуретики.

Только при выполнении трех перечисленных условий удастся достичь положительного диуреза и начнется процесс дегидратации.

Следовательно, диуретики выполняют функцию лишь одного из компонентов дегидратационного лечения. Поэтому применение мочегонных препаратов должно быть строго обоснованным, обязательно сочетаться с использованием нейрогормональных модуляторов, таких как иАПФ и антагонисты альдостерона, а также препаратов, удерживающих жидкость в сосудистом русле и улучшающих почечный кровоток и фильтрацию.

Как это ни странно, но серьезных плацебо-контролируемых исследований по применению диуретиков практически непроводилось(заисключениемантагонистовальдостерона), поэтому все положения основываются на мнении экспертов. Формально это должно соответствовать степени доказанности С, однако эксперты Европейского общества кардиологов сделали исключение и, учитывая громадный практический опыт по лечению мочегонными, степень доказанности повышена до А (см. также табл. 21).

Основные положения дегидратационной терапии, в том числе применения диуретиков, сводятся к следующему:

Гипотиазид – основной представитель класса тиазидных диуретиков, применяется, как правило, у больных с умеренной ХСН (II ФК) и может рассматриваться, как стартовый препарат для лечения отечного синдрома. Стартовая доза препарата 25 мг, максимальная 100 мг, поскольку при ее превышении диуретический эффект увеличивается минимально, а риск типичных побочных явлений существенно возрастает. Как и у всех активных мочегонных салуретиков, в том числе и петлевых (действие основано на снижении реабсорбции натрия и осмотически связанной жидкости), основными недостатками являются гиперактивация РААС, приводящая к «рикошетной» задержке жидкости, а также электролитные расстройства (гипокалиемия и гипомагниемия). На третьем месте по значимости идут метаболические нарушения, вызываемые гипотиазидом за счет уменьшения циркулирующей крови (повышение уровня глюкозы и ХС).

Поэтому применение и тиазидных, и петлевых диуретиков всегда должно сочетаться с блокаторами РААС (иАПФ, АРА, антагонисты альдостерона) и калийсберегающими препаратами (антагонисты альдостерона, реже – триамтерен). Следует помнить, что гипотиазид при всех своих положительных эффектах – препарат, требующий аккуратного и правильного применения во избежание серьезных нежелательных явлений.

Индапамид по профилю безопасности существенно превосходит гипотиазид, однако данных по его применению в лечении ХСН в настоящее время недостаточно. Еще один представитель этого класса диуретиков – хлорталидон обычно используется в лечении больных АГ. Но, как и индапамид, может быть применен у пациентов с начальными стадиями ХСН, при сохранной фильтрационной функции почек.

К сожалению, в России не зарегистрирован самый сильный из современных тиазидных диуретиков – метолазон (дозы от 2,5 до 10 мг), который в США рассматривается, как основное дополнение к петлевым диуретикам при рефрактерном отечном синдроме.

Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, торасемид) – самые эффективные мочегонные, блокирующие реабсорбцию натрия на всем протяжении восходящей части петли Генле и сохраняющие активность даже при ХПН и фильтрации >5 мл/мин. Иными словами, они эффективны даже при явлениях почечной недостаточности. На сегодня именно петлевые диуретики – основа лечения отечного синдрома при ХСН.

Лидером в лечении отечного синдрома на протяжении более 40 лет является фуросемид [253, 254]. Препарат применяется как в виде внутривенных инъекций (особенно при обострениях ХСН), так и в виде таблеток для длительного поддерживающего лечения пацентов со II–IV ФК ХСН. Дозы фуросемида – стартовая обычно 20–40 мг, максимальная до 500–600 мг, хотя имеются сведения об использовании гораздо больших доз (до 1800 мг). Диуретический эффект препарата длится 6–8 часов, поэтому сегодня для лечения наиболее тяжелых пациентов может быть рекомендовано двукратное (а в критических состояниях и длительное, иногда 24-часовое внутривенное капельное введение) в сутки применение фуросемида, как альтернатива увеличению однократной дозы [252, 255]. Применение фуросемида чревато теми же побочными реакциями, что и при использовании гипотиазида. Наиболее серьезными можно считать гипокалиемию и гипомагниемию, повышение активности РААС, гипергликемию и увеличение уровня ХС. Выход из положения – применение адекватных доз и сочетание с блокаторами РААС (иАПФ, АРА), особенно с антагонистами альдостерона, позволяющими предотвращать электролитные нарушения [216, 252].

Этакриновая кислота (стартовая доза 25–50 мг/сут, максимальная до 250 мг) по диуретическим свойствам мало отличается от фуросемида, хотя по химической структуре это единственный диуретик, не содержащий в молекуле остатков сульфомоильной кислоты. Поэтому при привыкании и снижении эффективности фуросемида может быть обоснован временный перевод «диуретикзависимых» больных на прием этакриновой кислоты. В поздних стадиях ХСН, при рефрактерном отечном синдроме возможно сочетание фуросемида и этакриновой кислоты.

Аналогичными с фуросемидом и этакриновой кислотой диуретическими свойствами обладает и буметанид (стартовая доза 0,5–1,0 мг, максимальная – до 10 мг). Следует отметить, что в России буметанид обычно применяется в дозах, не превышающих 2 мг, что в тяжелых случаях, безусловно, мало для достижения оптимального диуреза. Поэтому сложилось мнение, что буметанид слабее фуросемида, хотя это вовсе не так.

В 2006 году в России зарегистрирован торасемид, самый эффективный и безопасный петлевой диуретик. Стартовая доза препарата 2,5–5 мг, которая при необходимости может быть увеличена до 100–200 мг в сутки.

Торасемид – типичный петлевой диуретик, блокирующий реабсорбцию натрия и воды в восходящей части петли Генле. По фармакокинетическим свойствам он превосходит фуросемид, имеет лучшую и предсказуемую всасываемость по сравнению с фуросемидом, причем его биоусвояемость не зависит от приема пищи и почти вдвое выше, чем у фуросемида [251, 256].

При почечной недостаточности период полувыведения торасемида не изменяется (метаболизм в печени = 80%) [257].

Но главным положительным отличием торасемида от других петлевых диуретиков являются его дополнительные эффекты, в частности, связанные с одновременной блокадой РААС.

Доказан дозозависимый блокирующий эффект торасемида на стимулируемый АII вход кальция в клетки [258].

В многочисленных исследованиях показаны антиальдостероновые эффекты торасемида, сопровождающиеся достоверным уменьшением фиброза миокарда и параллельным улучшением диастолических свойств миокарда [259]. Таким образом, торасемид – первый диуретик, способный не только влиять насимптоматикубольныхХСН,ноинапрогрессированиеболезни и течение патологических процессов в сердечной мышце.

Кроме того, применение торасемида позволяет преодолевать основные недостатки активной диуретической терапии. Усиливается не только собственно мочегонное действие, но и блокируются побочные эффекты (электролитные нарушения и активация РААС).

В сравнительных контролируемых исследованиях с фуросемидом торасемид продемонстрировал более высокую клиническую эффективность и переносимость [260], а также способность уменьшать число повторных госпитализаций в связи с обострением ХСН [261]. Длительный плавный диурез (14–18 часов в сравнении с 4–5 часами для фуросемида) позволяет пациенту быть мобильным, что существенно увеличивает приверженность к лечению. В исследовании TORIC торасемид продемонстрировал способность лучше влиять на прогноз больных ХСН, что делает этот современный мочегонный препарат средством выбора, в особенности при длительном лечении клинически выраженной декомпенсации (уровень доказанности В) [262]. Поэтому торасемид обоснованно считается диуретическим препаратом первого выбора в лечении больных ХСН, по мнению АКК/AAС [3].

Ингибиторы карбоангидразы (ИКАГ), как следует из названия, блокируют фермент карбоангидразу в области проксимальных почечных канальцев, что сопровождается незначительным диурезом (прирост до 10–15%). Как самостоятельные диуретики ингибиторы карбоангидразы в лечении ХСН почти не применяются из-за недостаточного диуретического действия, однако усиливают «загрузку» натрием нижележащие отделы канальцев, что повышает эффективность более сильных диуретиков. При истощении фермента карбоангидразы через 3–4 дня непрерывного применения активность ацетазоламида падает, что требует перерыва в лечении.

Поэтому ацетазоламид используется в качестве вспомогательного средства на фоне приема активных мочегонных (тиазидных и/или петлевых). Назначаемый в дозе 0,25 мг трижды в день в течение 3–4 дней с двухнедельным перерывом, этот препарат подкисляет среду, что восстанавливает диуретическую активность тиазидных и петлевых диуретиков, при длительном применении которых типично развитие алкалоза. Обязательным считается сочетание активных диуретиков и ацетазоламида у больных ХСН и сопутствующей легочной патологией (уровень доказанности В) [263].

Кроме того, имеются сведения, что применение ацетазоламида в дозе 0,25 мг за 1 час до отхода ко сну позволяет уменьшитьстепень ночного апноэ, способного осложнять течение болезни у 40% больных ХСН (степень доказанности С) [264, 265].

Сердечные гликозиды остаются в числе основных средств лечения ХСН, хотя и не находятся (как 20 и более лет назад) во главе этого списка. Препараты этой группы не улучшают прогноза больных ХСН и не замедляют прогрессирования болезни, но улучшают клиническую симптоматику, качество жизни и снижают потребность в госпитализациях из-за обострения декомпенсации, причем не только при мерцательной аритмии, но и при синусовом ритме (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [268–271].

Гликозиды имеют три основных механизма действия – положительный инотропный, отрицательный хронотропный и нейромодуляторный эффекты. Хотя это хорошо и давно известный факт, однако повсеместно практические врачи считают главным именно положительное инотропное действие гликозидов, что совершенно не обосновано [272–275].

В настоящее время в клинической практике в подавляющем большинстве случаев используется дигоксин, обладающий оптимальными фармакодинамическими свойствами и доказанной клинической эффективностью (уровень доказанности А) [1, 3, 5, 6]. Применение других гликозидов для длительного лечения больных ХСН (например, Лантозида С) не имеет оснований. Этот препарат хуже всасывается в желудочнокишечном тракте, а соответственно подбор его доз затруднен. Кроме того, не имеется исследований, подтверждающих его эффективность.

Применение короткодействующих сердечных гликозидов для внутривенного введения (Строфантин К) крайне ограничено: только в случаях обострения СН на фоне тахисистолическойформы мерцания предсердий. И даже в этом случае предпочтительным выглядит восстановление синусового ритма.

Мощное положительное инотропное действие гликозидов проявляется при их применении в высоких дозах (для дигоксина более 0,375 мг/сут). Однако использование высоких (более 0,375 мг) доз дигоксина чревато развитием интоксикации и является предиктором негативного влияния на прогноз больных ХСН (уровень доказанности А) [275–277].

Поэтому дигоксин у больных ХСН всегда должен применяться в малых дозах: до 0,25 мг/сут (для больных с массой тела более 85 кг до 0,375 мг/сут, а при массе тела менее 65 кг – до 0,125 мг/сут). В таких дозировках он действует преимущественно как нейрогормональный модулятор, оказывает слабое положительное инотропное действие и не стимулирует развитие нарушений сердечного ритма [273–275].

При явлениях почечной недостаточности суточная доза дигоксина должна быть уменьшена пропорционально снижению клиренса креатинина (в этих случаях возможно применение дигитоксина). У пожилых больных суточные дозы дигоксина должны быть снижены до 0,0625–0,125 мг (1/4–1/2 таблетки).

При мерцательной аритмии дигоксин можно использовать в качестве средства «первой линии» благодаря его способности замедлять атрио-вентрикулярную проводимость и снижать ЧСС (а не из-за положительного инотропного действия).

При синусовом ритме дигоксин – лишь пятый препарат после иАПФ (АРА), β-АБ, антагонистов альдостерона и мочегонных. Ранее считалось, что его применение требует осторожности, особенно у пациентов с коронарной патологией и стенокардией, но эти опасения не подтвердились при условии строгого использования малых доз (в основном до 0,125–0,25 мг = до 1/2 – 1 таблетки). Однако следует пом­ нить, что использование низких доз дигоксина (концентрация в плазме до 0,8 нг/мл) позволяет достоверно снижать риск смерти больных ХСН и синусовым ритмом на 6% и риск обострений ХСН на 30%, что делает отказ от применения этого препарата в лечении ХСН совершенно не обоснованным.

При применении сердечных гликозидов у женщин чаще, чем у мужчин, возникают интоксикация и риск жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма сердца, что связано с более высокими концентрациями, в частности, дигоксина, создающимися в крови при приеме одинаковых доз (исследо­ вание DIG). Поэтому рекомендуется назначать им более низкие дозы и контролировать уровень дигоксина в крови [277].

Предикторами успеха лечения гликозидами больных ХСН и синусовым ритмом является низкая ФВ (<25%), большие размеры сердца (кардиоторакальный индекс >55%), неишемическая этиология СН. Предпочтительным является сочетание сердечных гликозидов с β-АБ, при котором лучше контролируется ЧСС, снижается риск опасных для жизни желудочковых нарушений ритма сердца и уменьшается опасность обострения коронарной недостаточности.

Среди основных средств лечения ХСН в Российских рекомендациях 2009 года впервые появились эфиры омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Из результатов исследований последнего десятилетия следует, что индекс омега-3 ПНЖК (процентное содержание их среди всех других типов ЖК) в мембране эритроцитов определяет риск желудочковых нарушений ритма сердца (ЖНРС) и внезапной смерти. В Европейской популяции величина индекса омега-3 ПНЖК колеблется в диапазоне 3–4%, что в 3 раза меньше, чем в Японии, но и риск внезапной смерти среди практически здоровых лиц в Европе более чем на порядок выше, чем у японцев. Поэтому попытка повышения этого индекса путем приема эфиров омега-3 ПНЖК (препарата Омакор) внутрь теоретически может приводить к снижению риска ЖНРС и внезапной смерти. В экспериментальных исследованиях были определены множественные механизмы антиаритмического действия омега-3 ПНЖК:

Причем эти положительные эффекты свойственны только омега-3 ПНЖК, в то время как омега-6 ПНЖК и полинасыщенные жирные кислоты обладают негативным, в том числе и проаритмическим эффектом. Разные ЖК борются за попадание в мембрану клеток, и суммарный эффект препаратов на основе рыбьего жира, как правило, неспецифический. Поэтому применение смеси разных типов ЖК (рыбные блюда или рыбий жир, или биодобавки) обладает непредсказуемым действием. В отличие от этого «подготовленная» форма – препарат Омакор, содержащий эфиры 46% эйкозапентаеновой и 38% докозагексаеновой кислот, позволяет им быстро встраиваться в поврежденные клетки миокарда, в течение 72 часов замещая насыщенные жирные кислоты.

В 1999 году в исследовании GISSI-Prevenzione больных с ОИМ применение Омакора в дозе 1 г/сут позволило увеличить индекс омега-3 ПНЖК с 3–4 до 9–10%, что сопровождалось достоверным снижением риска внезапной смерти на 40% и уменьшением риска общей смерти. В 2008 году в многоцент­ ровомдвойномслепомплацебо-контролируемомисследовании GISSI-HF Омакор в дозе 1 г/сут применялся больным ХСН на фоне оптимальной терапии (иАПФ или АРА + β-АБ + антагонисты альдостерона + диуретики + дигоксин). В результате было достигнуто достоверное снижение риска общей смерти больных ХСН на 9% (среди закончивших исследование на 14%) и количества госпитализаций на 8% (в основном связанных с ЖНРС). При этом количество побочных эффектов в группе лечения Омакором оказалось меньше, чем при приеме плацебо. Поэтому несмотря на не очень выраженный эффект, наступавший через несколько месяцев после начала лечения, применение Омакора в дозе 1 г/сут рекомендуется всем больным ХСН в дополнение к основным средствам лечения декомпенсации.

До 2007 года вопрос об эффективности применения статинов в лечении ХСН оставался открытым. Результаты ретроспективных анализов, когортных исследований и протоколов по принципу «случай–контроль» демонстрировали, что статины могут как снижать риск развития ХСН [68–70, 278, 279], так и улучшать прогноз пациентов с уже развившейся декомпенсацией [280–284]. Многочисленность и абсолютная однонаправленность имеющихся данных позволяли предполагать способность дополнительного улучшения прогноза больных ХСН ишемической этиологии при назначении статинов [68, 278–280].

Учитывая, что снижение уровня ЛПНП не является единственным механизмом положительного действия статинов у больных ХСН, большое значение придавалось плейотропным эффектам этого класса лекарств, которые сопровождались улучшением насосной функции сердца при ХСН [285–288]. Поэтому обсуждался даже вопрос о возможности применения этого класса лекарств в лечении ХСН не только ишемической этиологии [281–284].

Однако завершение двух крупных многоцентровых проспективных исследований по применению статинов у больных ХСН ишемической (CORONA) и различной, в том числе и неишемической этиологии (GISSI–HF), не подтвердило возлагавшихся надежд [289, 290].

Ни в одном из исследований применение розувастатина в дозе 10 мг/сут (на фоне максимальной терапии ХСН) не приводило к улучшению прогноза больных ХСН, несмотря на достоверное снижение атерогенного ХС липопротеидов низкой плотности и уровня С-реактивного белка. Возможным объяснением неудачи может быть то, что у больных ХСН IIБ – III стадии, особенно при развитии кардиального цирроза печени, уровень ХС может снижаться, что является одним из предикторов неблагоприятного прогноза [291–293].

В этих случаях ожидать положительного результата от применения статинов проблематично. Кроме того, блокада синтеза убихинона (коэнзима Q10) может способствовать снижению сократимости миокарда, что не проявляется клинически у больных ИБС, но может быть существенным у больных ХСН и скомпрометированным миокардом.

У больных ХСН ишемической этиологии (исследование CORONA) применение розувастатина достоверно уменьшало риск госпитализаций, в том числе связанных с обострением ХСН и, по данным ретроспективного анализа, суммарную частоту инфарктов и инсультов. В группе больных со смешанной, в том числе и неишемической (около половины больных) этиологией ХСН (исследование GISSI–HF), применение розувастатина не меняло не только смертность, но и заболеваемость (число госпитализаций).

С другой стороны, в обоих исследованиях была подтверждена высокая безопасность лечения розувастатином даже у декомпенсированных больных при нарушениях функции печени и почек. В исследовании CORONA отмена розувастатина из-за нежелательных реакций происходила достоверно реже, чем плацебо.

На основании полученных данных можно дать практические рекомендации по применению статинов у больных с риском и с уже развившейся ХСН:

Для практического использования у больных ишемической этиологией ХСН сегодня рекомендуется применение розувастатина в дозе 10 мг/сут. При уровне общего ХС менее 3,2 ммоль/л от применения статинов необходимо воздержаться [280]. Кроме того, в первые три месяца лечения больных ХСН статинами требуется регулярный контроль уровней печеночных трансаминаз, а также креатинфосфокиназы. При повышении уровня АСТ и АЛТ более чем в три раза от исходных или КФК в 10 раз выше нормы, а также при появлении мышечных болей лечение статинами необходимо прервать. В остальном контроль безопасности терапии не отличается от пациентов, не имеющих симптомов ХСН, как изложено в Рекомендациях ВНОК по лечению атеросклероза [72].

Учитывая, что ХСН – это состояние, при котором возрастает риск тромбоэмболий и инсультов, важную роль в терапии этого синдрома играют антикоагулянты [294, 295]. Причем, по мнению ряда исследователей, само наличие ХСН из-за стаза в полостях сердца, наблюдаемого при дилатации ЛЖ, является фактором, способствующим развитию как периферического венозного, так и внутрисердечного тромбоза, как источника будущих тромбоэмболий [296–299]. До 40% больных с выраженной ХСН имеют признаки тромбоза глубоких вен и у 5,5% пациентов тромбоэмболии легочной артерии осложняют течение декомпенсации, причем чем тяжелее ХСН и ниже ФВ, тем более вероятно появление тромбозов и эмболий [300]. Дополнительными факторами являются дегидратационная терапия (чем обильнее диурез, тем хуже) и нахождение больного на постельном режиме (например, при декомпенсации) [301].

Доказано, что для предотвращения тромбозов и эмболий у пациентов с ХСН, находящихся на постельном режиме, эффективным может быть лечение низкомолекулярными гепаринами (эноксипарином) по 40 мг/сут в течение 2–3 недель [302, 303]. При этом риск тромбозов и эмболий снижается на 60% в течение 4‑месячного наблюдения. Аналогичные сведения имеются и для дальтепарина, хотя процент снижения осложнений значительно ниже [304, 305]. Тем не менее это позволяет считать уровень доказанности по применению низкомолекулярногогепарина у больных с ХСН и риском тромбозов, равным А (класс рекомендаций IIa).

Оральные непрямые антикоагулянты (синкумар, варфарин) обязательны для лечения больных с мерцательной аритмией и повышенным риском тромбоэмболий. Повышенный риск регистрируется у пациентов, имеющих мерцательную аритмию в сочетании с одним из следующих факторов (степень доказанности А) [306]:

Применение антикоагулянтов (антагонистов витамина К) снижает риск кровотечений на 64% при 2%-м риске развития кровотечений,втовремякакприменениеантиагрегантов­(аспирина) уменьшает риск тромбоэмболий на 21% при 1,2% риске кровотечений, причем преимущество варфарина над аспирином (36%) больше, чем между аспирином и плацебо [307].

Непрямые антикоагулянты при ХСН не могут быть заменены антитромботическими средствами (аспирин, клопидогрел или их комбинация), т.к. эффективность лечения достоверно снижается, а по риску осложнений (кровотечений) комбинация аспирина с клопидогрелом не отличается от варфарина (степень доказанности А) [163, 294–299, 302–305, 308–310]. Поэтому для больных с мерцательной аритмией и риском по CHADS–2 больше 1 балла (больные ХСН) предпочтительным (а при 2 баллах риска и выше – обязательным) является применение оральных антикоагулянтов.

Эффективность лечения варфарином зависит от достигнутой степени антикоагуляции, причем показатель международного нормализованного отношения (МНО) в ходе лечения должен быть больше 2,0 [311]. Для уменьшения риска геморрагических осложнений антикоагулянты должны применяться при тщательном контроле (раз в месяц) МНО. Известно, что риск тромбоэмболий и выживаемость больных ХСН и мерцательной аритмией напрямую зависят от длительности и правильности (поддержание МНО в пределах 2,0–3,0) лечения антикоагулянтами [308, 312, 313]. В исследовании ACTIVE–W было показано, что при назначении варфарина (1 таблетка в сутки) без контроля МНО количествокровоте­ чений не отличается от такового на фоне комбинации аспирина с клопидогрелом. При контроле за показателем МНО и поддержании его в пределах 2,0–3,0 количество кровотечений при лечении варфарином оказывается вдвое меньше, чем при назначении комбинации антиагрегантов (аспирин + клопидогрел). Регулярный контроль и поддержание МНО в нормальных значениях уменьшает риск геморрагических осложнений при лечении варфарином на 50% [314].

Доказательств эффективности антикоагулянтов у больныхХСН с синусовым ритмом (даже при дилатации сердца и наличии тромбов) в настоящее время нет, поэтому в этих случаях их применение остается в компетенции лечащего врача.

В настоящее время ПВД не входят в число препаратов, используемых для лечения ХСН. На прогноз, количество госпитализаций, прогрессирование болезни они не влияют (уровень доказанности В).

Исключение составляет применение комбинации нитратов (венозных вазодилататоров) с гидралазином (артериолярными вазодилататорами) у пациентов негроидной расы.

У этогоконтингентапациентовподобнаякомбинация(вдополнение к иАПФ, β-АБ, диуретикам) может способствовать улучшению прогноза [142, 143, 315]. У лиц белой расы всегда предпочтительно использование иАПФ [171, 315]. Кроме того, применение комбинации нитратов с гидралазином стимулирует развитие побочных реакций (гипотония, тахикардия), которые затрудняют лечение больных ХСН [316].

Нитраты могут даже негативно влиять на прогноз больных ХСН и затруднять применение иАПФ, т.е. снижать эффективность последних (уровень доказанности С) [152].

Нитраты могут назначаться при ХСН лишь при наличии доказанной ИБС и стенокардии, которая проходит именно (только) от нитропрепаратов. Во всех остальных случаях нитраты при ХСН не показаны.

В качестве артериолярных ПВД можно применять лишь дигидропиридины длительного действия (предпочтительно амлодипин), а не гидралазин.

Следует помнить, что сопутствующее лечение вазодилататорами лишь затрудняет использование абсолютно необходимых в терапии декомпенсации препаратов: иАПФ, АРА и β-АБ из-за дополнительной способности к снижению АД. Кроме того, применение прямых ПВД сопровождается активацией нейрогормонов, что чревато прогрессированием ХСН [152, 217].

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), замедляющие ЧСС (верапамил и дилтиазем), могут использоваться лишь у больных с начальными стадиями ХСН (I–II ФК без застойных явлений), особенно у пациентов с преимущественно диастолической ХСН. При прогрессировании декомпенсации использование дилтиазема и верапамила ухудшает клиническое течение ХСН (уровень доказанности В). Использование БМКК (обязательно в комплексе­ с иАПФ, β-АБ, диуретиками, антагонистами альдостерона) может быть показано при ХСН, преимущественновызванной диастолическими расстройствами (уровень доказанности С).

Короткодействующие дигидропиридины больным ХСН противопоказаны.

Из группы длительнодействующих дигидропиридинов амлодипин (исследование PRAISE I и II) и фелодипин (исследование V–HeFT III) доказали способность не ухудшать прогноз больных ХСН [145, 146, 317, 318]. При этом в некоторых случаях применение этих препаратов может улучшать клинику и уменьшать выраженность симптомов декомпенсации. Возможными показаниями к использованию амлодипина или фелодипина в лечении ХСН (на фоне основных средств лечения) являются:

Применение дигидропиридиновых кальциевых антагонистов позволяет уменьшать степень клапанной регургитации (митральной и аортальной). Причем эффект дигидропиридинов сохраняется как при органической, так и относительной митральной недостаточности [99, 100].

К сожалению, применение дигидропиридинов у больных АГ может способствовать задержке жидкости и развитию симптомов ХСН [42, 145, 152]. Поэтому БМКК с вазодилатирующими свойствами не применяются для профилактики ХСН.

Использование БМКК обязательно сочетается с лечением основными средствами терапии ХСН (иАПФ, антагонистыальдостерона, β-АБ, диуретики), что может нивелировать негативные эффекты, связанные с гиперактивацией нейрогормонов и задержкой жидкости.

Подавляющее число больных ХСН имеют опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца (III и выше градации по классификации Lown–Wolf) [319–321]. До ⅔ больных с начальными стадиями декомпенсации и до ⅓ пациентов даже с финальными стадиями ХСН умирают внезапно (скорее всего, из-за наличия аритмий) [226, 322, 323]. Причем улучшение гемодинамики не предотвращает возможности развития опасных аритмий, которые могут потребовать специального лечения [324, 325].

Основные позиции при лечении желудочковых аритмий у больных ХСН сводятся к следующему:

К факторам, способствующим вероятному повторному

срыву ритма и рецидивированию мерцательной аритмии, относятся:

В этих случаях восстановление синусового ритма противопоказано.

Вопрос о применении аспирина больным ХСН остается не до конца решенным. Проблема – в возможности блокады синтеза простациклина даже при использовании самой малой дозы препарата – 75 мг [158, 356]. Блокада фермента циклооксигеназы, определяющая механизм действия аспирина и других НПВП, чревата одновременным ослаблением эффекта иАПФ, диуретиков, альдактона и даже β-АБ с вазодилатирующими свойствами – карведилола (уровень доказанности В) [30, 157, 357–360].

Сэтой точки зрения применение антиагрегантов с другим механизмом действия (клопидогрел), которые позволяют достигать антиагрегационного эффекта без блокады фермента циклооксигеназы, выглядит теоретически более обоснованным [162, 163]. Однако клинических подтверждений этому нет [361, 362].

Следовательно, аспирин и другие антиагреганты должны применяться у больных ХСН лишь при строгих показаниях. Поэтому позиции по применению антиагрегантов у пациентов с клинически выраженной ХСН сводятся к следующему.

Применение негликозидных инотропных средств, несмотря на кратковременное улучшение гемодинамики и клинического состояния больных с обострением декомпенсации [370, 371], при долгосрочном наблюдении повышает риск смерти больных ХСН (уровень доказанности А). Поэтому эти препараты не могут быть рекомендованы для длительного лечения декомпенсации [372–374].

Более того, даже кратковременная инотропная поддержка в период обострения декомпенсации может негативно влиять на отдаленный прогноз больных ХСН (уровень доказанности В). Поэтому сегодня эти препараты не рекомендованы для лечения ХСН [375–377].

При критическом состоянии (при обострении ХСН) лучше всего использовать сенситизатор кальция левосимендан (болюс 12 мкг/кг, затем внутривенно капельно 0,1–0,21 мкг/кг/мин). Этот препарат максимально улучшает показатели гемодинамики, не имеет негативных взаимодействий с β-АБ (в отличие от добутамина) и рекомендован ЕОК для лечения обострения ХСН [209, 378]. Впервые способность левосимендана улучшать прогноз больных после ОИМ была продемонстрирована в исследовании RUSSLAN, проводившемся в России [379]. Мета-анализ сравнительных исследований добутамина и левосимендана показывает некоторые преимущества последнего по влиянию на риск смерти больных ХСН.

Внутривенное введение добутамина (внутривенное капельное введение со скоростью 2,5–10 мкг/кг/мин) должно проводиться лишь при симптомной гипотонии по витальным показаниям, учитывая его негативное влияние на прогноз.

На сегодняшний день нет убедительных доказательств эффективности применения цитопротекторов в лечении ХСН, хотя некоторые исследования в этой области запланированы. Однако никаких свидетельств ухудшения течения декомпенсации при использовании этого класса препаратов также нет. Более того, имеются отдельные исследования, демонстрирующие клиническую эффективность триметазидина при его использовании в комплексном лечении ХСН. Поэтому, хотя сегодня нельзя рекомендовать применение триметазидина для лечения ХСН, назначение этого препарата не вредит больным, если триметазидин назначается дополнительно к основным средствам лечения декомпенсации.

Большой интерес вызывают перспективы применения коэнзима Q10 в комплексном лечении ХСН. Убихинон (или коэнзим Q10) может способствовать улучшению переноса электронов в митохондриальной дыхательной цепи, увеличивать синтез АТФ в миокарде и одновременно обладает антиоксидантными свойствами, позволяющими нормализовать функцию эндотелия. Низкая концентрация коэнзима Q10 в крови больных ХСН является предиктором плохого прогноза, причем по своей предсказующей значимости может дополнять такой общепринятый маркер, как МНУП. Исследования по применению убихинона в лечении больных ХСН показали и клиническую эффективность, и способность увеличивать ФВ ЛЖ, и нормализовать функцию эндотелия. Однако серьезныхработ по влиянию коэнзима Q10 на прогноз и течение болезни на фоне адекватной терапии ХСН до настоящего времени не проводилось.

Более жесткой должна быть позиция по отношению к препаратам с неясным механизмом действия и недоказанной клинической эффективностью, хотя многие из них позиционируются, как кардиопротекторы или метаболически активные средства. Поэтому использование таурина, карнитина, милд­ роната в лечении ХСН не показано.

Применение этих препаратов должно быть, по возможности, исключено при лечении декомпенсации. К ним относятся:

Ингибиторы АПФ способны напрямую улучшать релаксацию и растяжимость миокарда, а также оказывать опосредованное действие на диастолические свойства ЛЖ за счет своего гипотензивного эффекта и способности уменьшать выраженностьгипертрофииифиброзамиокарда.Враннемисследовании Philbin EF. и Rocco TA. [381] было показано, что терапия иАПФ больных с СН–ССФ достоверно продлевает время до вынужденной госпитализации из‑за развития декомпенсации, но пока­ зываетлишьтенденциюкснижениюсмертноститакихбольных. Достоверное улучшение суррогатных конечных точек (функционального статуса, толерантностик нагрузке, качества жизни) у больных ХСН и относительно сохраненной сократимостью (ФВ>45%) было показано в проспективном российском исследовании ФАСОН с иАПФ фозиноприлом [382]. Единственное завершившееся к настоящему времени плацебо-контролируемое исследование по оценке влияния иАПФ на выживаемость пожилых больных (>70 лет) с ДСН (PEP–CHF), выполненное с периндоприлом, также не показало достоверного снижения общей или сердечно-сосудистой смертностина фоне лечения иАПФ [383]. Тем не менее через 1 год после начала исследования терапия иАПФ ассоциировалась с достоверным снижением риска внеплановой госпитализации из‑за декомпенсации (OP 0,63; ДИ 0,40–0,97; p=0,033). Клинически у пациентов, находившихся на лечении периндоприлом, отмечался достоверно меньший ФК ХСН и достоверно большим был прирост дистанции 6‑минутной ходьбы [383]. Более того, ретроспективный анализ показал, что в подруппе моложе 75 лет эффект периндоприла был более отчетливым, и сопровождался снижением риска смерти и количества госпитализаций из‑за обострения ХСН.

Таким образом, иАПФ пока не доказали своей способности улучшать прогноз больных СН–ССФ и ДСН, однако их применение у таких больных абсолютно оправдано, по крайней мере, в связи с улучшением функционального статуса пациентов и уменьшением риска вынужденных госпитализаций (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности АВ).

По степени положительного влияния на ГЛЖ и выраженность фиброза АРА не уступают иАПФ [384], а по способности устранять диастолические расстройства могут даже превосходить иАПФ. Так, в российском сравнительном исследовании ПИРАНЬЯ применение АРА ирбесартана у больных с СН–ССФ и тяжелыми диастолическими расстройствами ассоциировалось с более выраженным улучшением как гемодинамики, так и функционального статуса больных, чем терапия иАПФ периндоприлом [385]. Тем не менее, как и с иАПФ, в настоящее время закончены лишь два многоцентровых пла­ цебо-контролируемых исследований по оценке влияния АРА на выживаемость больных с СН–ССФ–это CHARM–preserved, выполненное с кандесартаном [141], и I–PRESERVE, в котором исследовался ирбесартан [57]. Эти исследования также не выявили достоверного снижения риска сердечно-сосудистой смертности больных с СН–ССФ при применении АРА. Частота госпитализаций, связанных с обострением декомпенсации, и число новых случаев СД в группе кандесартана было достоверно меньше, чем в группе плацебо (CHARM– preserved), а при лечении ирбесартаном частота обострений ХСН достоверно не менялась (I–PRESERVE).

Таким образом, АРА пока также не доказали своей способности улучшать прогноз больных с СН–ССФ и ДСН. Тем не менее, как показали итоги исследования CHARM–preserved, применение АРА кандесартана при диастолических расстройствах позволяет, по меньшей мере, снизить частоту госпитализаций, и его использование в таких ситуациях обосновано, особенно при непереносимости иАПФ (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности В).

β-АБ могут быть назначены с целью уменьшения ЧСС (увеличенияпериода диастолического наполнения ЛЖ) и выраженности ГЛЖ (уменьшения жесткости камеры ЛЖ). Исследование SWEDIC [386] показало, что α-, β‑адреноблокатор карведилол, помимо снижения ЧСС, оказывает положительное влияние на допплер–ЭхоКГ показатели релаксации ЛЖубольныхсДСН.Специальныхработпоизучениювлияния β-АБ на выживаемость больных с СН–ССФ или ДСН не проводилось. Однако в исследовании SENIORS с небивололом, в которое было включено более 700 пожилых больных с незначительно сниженной сократимостью (ФВ ЛЖ >35%), терапия этим β-АБ ассоциировалась со снижением комбинированного показателя общей смертности или госпитализации по сердечно-сосудистым причинам (уровень доказательности­С) [387].

Диуретики могут быть необходимы в случае задержки жидкости в организме, но у пациентов с ДСН их следует использовать с осторожностью, чтобы не вызвать чрезмерного снижения преднагрузки на ЛЖ и падения сердечного выброса (уровень доказательности С). Среди других следует выделить новый для России петлевой диуретик – торасемид. Помимо эффективного диуреза, этот препарат имеет меньшее, чем у фуросемида, калийуретическое действие [262], и что может быть особенно важно для больных ДСН – обладает собственным антифибротическим влиянием на миокард [389]. Однако исследований по выживаемости с применением торасемида у больных с диастолическими расстройствами еще не проводилось.

Антагонисты альдостерона у больных с диастолическими расстройствами должны рассматриваться не столько как калийсберегающие диуретики, сколько как антифибротические препараты. До настоящего времени не проводилось ни одного плацебо-контролируемого исследования по оценке влияния антагонистов альдостерона на выживаемость больных диастолической СН.

В настоящее время в США проходит первое многоцентровое контролируемое исследование (TOPCAT), целью которого является изучение влияния спиронолактона на выживаемость больных с начальной и умеренной стадиями ХСН и ФВ ЛЖ >45%.

Ритмоурежающее действие сердечных гликозидов (дигоксина) может быть полезно для больных с мерцательной аритмией, которая встречается примерно у 30% больных с диастолической СН [13]. Однако результаты исследования DIG [268] показали, что даже независимо от характера основного ритма применение дигоксина ассоциируется с более чем 30%-м снижением госпитализаций из-за декомпенсации ХСН у больных как со сниженной (<45%), так и с относительно сохранной (>45%) ФВ ЛЖ. Более того, субанализ этого исследования показал, что при низких концентрациях препарата в плазме крови (<0,9 нг/мл) отмечается достоверное снижение риска смерти и госпитализаций по любым причинам, в т.ч. и у больных с сохраненной систолической функцией [390]. Положительный эффект дигоксина может быть связан с увеличением сократимости циркулярных волокон миокарда, определяющих активную раннюю фазу диастолического наполнения в большей степени, чем со снижением ЧСС (особенно при синусовом ритме), причем его доза не должна превышать 0,25 мг. При необходимости снижения ЧСС у больных с ХСН–ССФ и синусовым ритмом следует отдать предпочтение β-АБ.

Оксигенотерапия должна проводиться всем пациентам с ОДСН до достижения сатурации кислорода ≥95 или ≥90% у пациентов с ХОБЛ (класс рекомендаций I, уровень доказанности С).

Диуретики показаны при наличии отечного синдрома (класс рекомендаций I, уровень доказанности В).

Назначая диуретики при ОДСН, следует руководствоваться данными, представленными в таблице 22.

У пациентов с синусовым ритмом дигоксин может быть использован для контроля ЧСС, однако требуется тщательный мониторнг состояния пациента, так как в условиях ОДСН высок риск развития гликозидной интоксикации.

При сопутствующеймерцательной аритмии, ФВ менее 40% дигоксин должен назначаться в сочетании с β-АБ (класс рекомендаций I, уровень доказанности С). У пациентов с ОДСН дигоксин ведет к незначительному приросту СВ (класс рекомендаций IIb, уровень доказанности С).

Вазодилататоры показаны при лечении ОДСН, поскольку снижают давление в малом круге кровообращения (МКК). Они могут применяться у всех пациентов с АД ≥90 мм рт.ст. (класс рекомендаций I, уровень доказанности С).

При назначении вазодилататоров следует основываться на рекомендациях, представленных в таблице 23.

Препараты показаны пациентам с низким сердечным выбросом, сохраняющимися явлениями застоя, гипоперфузии, несмотря на применение вазодилататоров и/или диуретиков (класс рекомендаций IIа, уровень доказанности С).

Препарат с преимущественным воздействием на β¹‑рецепторы, оказывает дозозависимый положительный инотропный и хронотропный эффекты. При назначении не требуется болюсное введение, начальная доза 2–3 мкг/кг/мин. Назначение добутамина требует мониторинга гемодинамики. Основным побочным эффектом является тахикардия.

Действие препарата обусловлено стимуляцией β-рецепторов, что ведет к увеличению сердечного выброса, сократительной способности миокарда. В малых дозах (1–3 мкг/кг/мин) оказывает допаминэргический эффект и стимулирует диурез. Большиедозы допамина используются с целью поддержания уровня АД, однако они ассоциированы с прогрессирующим приростом ЧСС. У пациентов с ЧСС, превышающей 100 уд/мин, назначение допамина должно осуществлятся с высокой осторожностью (класс рекомендаций IIb, уровень доказанности С).

Кальциевый сенситизатор, применение которого у пациентов с ОДСН увеличивает сердечный выброс и ударный объем, а также снижает давление в легочной артерии, системное и легочное сосудистое сопротивление. Эффект левосимендана сохраняется в течение месяца. Препарат является альтернативой для пациентов, находящихся на терапии β-АБ, так как не конкурирует за связь с β-рецепторами. Левосимендан назначается: болюсом в дозе 3–12 мкг/кг в течение 10 минут, с последующей инфузией 0,05–0,2 мкг/кг/мин в течение 24 часов. У пациентов с АД менее 100 ммрт.ст. должен назна­ чаться без болюсной дозы во избежание гипотензии (класс рекомендаций IIа, уровень доказанности Б).

Назначение блокаторов I_f каналов при ОДСН показано пациентам с ЧСС выше 100 уд/мин с целью контроля ЧСС (в том числе при параллельном назначении положительных инотропных препаратов). Назначение блокаторов I_f каналов при ОДСН ассоциировано с улучшением прогноза, снижением сроков госпитализации. Назначение блокаторов I_f каналоввозможно в сочетании с малыми дозами β-АБ. Титрацию блокаторов I_f каналов следует начинать с малых доз, при хорошей переносимости увеличивать дозу до среднетерапевтической (для ивабрадина титрацию дозы следует начинать с 5 мг 2 раза в сутки, в дальнейшем дозу препарата увеличивают до 7,5 мг 2 раза в сутки) (класс рекомендаций IIb, уровень доказанностиС).

Впервую очередь необходимо выделить как наиболее популярное вмешательство – операцию по реваскуляризации миокарда (аорто-коронарное или маммарно-коронарное шунтирование). Смертность больных в результате оперативных вмешательств прямо коррелирует с ФВ ЛЖ. Поэтому хирурги предпочитают отказываться от операций у пациентов с ФВ <35%. В связи с этим доказательства эффективности реваскуляризации миокарда у больных ХСН имеют лишь теоретическое обоснование и опыт разрозненных исследований. В настоящее время проводятся специальные крупномасштабные исследования по изучению этого вопроса (STICH).

Операция по коррекции митральной регургитации (вмешательства на клапане) позволяет улучшать симптомы ХСН у тщательно отобранной подгруппы больных (уровень доказанности В). Влияние на прогноз неизвестно.

Операция кардиомиопластики с использованием лоскута широчайшей мышцы спины неэффективна и не может быть рекомендована для лечения ХСН (класс рекомендаций I, уровень доказанности В).

Операция частичной вентрикулотомии (операция Батисты), или хирургическое ремоделирование сердца, оказалась также неэффективной и в настоящее время не может быть рекомендована для лечения ХСН (класс рекомендаций I, уровень доказанности В).

Операция трансплантации сердца традиционно считается средством выбора в лечении финальной стадии ХСН, не поддающейся эффективному терапевтическому воздействию. Однако какие-либо контролируемые исследования по оценке эффективности трансплантации сердца отсутствуют (уровень доказанности С). Вместе с тем эмпирические наблюдения под­ тверждают клиническую эффективность и хороший прогноз при правильном выборе показаний к оперативному лечению.

Главными ограничениями к эффективному использованию этого метода следует считать:

Суммируя вышесказанное, можно констатировать, что трансплантация сердца не имеет серьезного будущего и, как подтверждение тому – пик использования этой методики в США пришелся на 1994 год, после чего количество вмешательств неуклонно снижается.

Главной альтернативой трансплантации может быть использование аппаратов вспомогательного кровообращения, получивших название искусственных желудочков сердца.

Вначале эти устройства использовались у больных ХСН и критическим нарушением гемодинамики, ожидающих операции по пересадке сердца (мост к трансплантации). Однако затем выяснилось, что через несколько месяцев работы вспомогательного аппарата происходило частичное восстановление функций собственного сердца.

На сегодняшний день механические искусственные желудочкисердца стали весьма миниатюрными и достаточно надежными в техническом отношении. Они полностью имплантируютсяв полость тела пациента и через повер­ хность кожных покровов к ним подходит только провод, подающий электроэнергию от портативной аккумуляторной батареи, которую пациент носит на поясе.

Созданы и успешно применяются в клинической практике особо миниатюрные искусственные желудочки, представляющие собой микротурбину, приводимую в движение маленьким электродвигателем, делающим до 50 тыс. оборотов в минуту. Микротурбина и электромотор находятся на конце катетера, который путем пункции бедренной артерии проводится в аорту и устанавливается в полости ЛЖ. Подобная система способна перекачивать из полости ЛЖ в аорту до 6 литров крови в минуту, что обеспечивает полную гемодинамическуюразгрузку желудочка и способствует восстановлению его сократительной способности.

На сегодня в специальных исследованиях доказано, что постановка искусственного ЛЖ улучшает прогноз больных с критической ХСН (уровень доказанности В). По своей эффективности (влиянию на выживаемость) метод постановки искусственного ЛЖ превосходит все терапевтические методы лечения [403].

Основным ограничением к использованию в России может оказаться высокая стоимость.

Другими ограничениями являются осложнения, главными из которых остаются вторичная инфекция, а также тромбоз аппарата и тромбоэмболические осложнения.

Для предотвращения прогрессирования ремоделирования желудочков применяется операция окутывания сердца эластичным сетчатым каркасом. Предварительные результаты использования этой методики показывают, что она предотвращает прогрессирование СН, нарастание дилатации сердца, развитие регургитации на клапанах, улучшает функциональное состояние больных и повышает действенность медикаментозной терапии. В случае использования на начальных стадиях дилатационной кардиомиопатии имплантация сетчатого каркаса во многих случаях обеспечивает обратное развитие процесса патологического ремоделирования желудочков. Вместе с тем данная методика пока находится на этапе своего становления, и для подтверждения ее эффективности необходимы результаты клинических исследований.

Механические методы лечения ХСН на сегодняшний день сводятся, по сути, к использованию ограничительной наружной эластической сетки, ограничивающей дилатацию сердца. Первые клинические наблюдения показали безопасность этой процедуры, но до ее широкого внедрения в практику должны быть проведены тщательные клинические исследования.

Обобщенное схематическое руководствопо стратегии выбора препаратов и началу терапии больных ХСН представлено на рисунке 7. Сплошные линии подразумевают обязательность назначения препарата, пунктирные линии – специальные клиническиеситуации, когда препарат может быть назначен. Отсутствие линии в графе той или иной стадии болезни означает, что препарат или манипуляция не имеют показаний для этих больных.

Ингибиторы АПФ являются обязательными препаратами, начиная с I ст. ХСН, и их назначение является обязательной процедурой на всех этапах прогрессии болезни.

При необходимости терапия может начинаться и с АРА, предпочтительно с кандесартана. При непереносимости иАПФ кандесартан, также как лозартан и валсартан, являются препаратами выбора. Кроме этого, АРА могут использоваться вместе с иАПФ, хотя всегда предпочтительна комбинация одного из блокаторов РААС (иАПФ или АРА) с β-АБ.

Бета-блокаторы при I ст. ХСН назначаются только в случаях, когда ИБС верифицирована (в первую очередь у больных после ИМ), со IIА стадии ХСН назначение β-АБ является обязательным. К числу рекомендуемых препаратов относятся бисопролол, карведилол и метопролола сукцинат.

Спиронолактон является обязательным препаратом у больных ХСН III–IV ФК, хотя у больных, перенесших ОИМ, эта группа препаратов может назначаться и раньше (по крайней мере, со II ФК).

Показанием к началу терапии диуретиками являются очевидные признаки застоя, как правило, начиная со II ФК, и лучшим выбором может быть торасемид.

Сердечные гликозиды даже у больных I–II А стадией болезни являются обязательными при наличии у пациента мерцательной аритмии. Синусовый ритм при сочетании с низкой ФВ (меньше 30%) и у больных с упорной ХСН III–IV ФК является показанием к началу терапии малыми дозами сердечных гликозидов (не более 0,25 мг/сут).

При мерцательной аритмии назначение антикоагулянтов является обязательной процедурой независимо от стадии болезни. При синусовом ритме, даже при наличии внутрисер­ дечноготромбозаэффективностьантикоагулянтовнедоказана. Антиагреганты не могут адекватно заменить антикоагулянты в предотвращении риска тромбоэмболических осложнений. Ишемический генез ХСН предполагает начало терапии статинами с I ст. ХСН. Более того, статины могут быть эффективными средствами профилактики ХСН.

Профилактика внезапной сердечной смерти у больных ХСН с помощью медикаментозной терапии обычно недостаточно эффективна, хотя применение β-АБ и их комбинации с амиодароном у пациентов высокого риска при умеренной ХСН (I–II ФК) является показанным. У пациентов с выраженной ХСН (III–IV ФК) применение амиодарона не показано.

Имплантация кардиовертера-дефибриллятора, как наилучшего средства профилактики внезапной сердечной смерти больных ХСН, показана на любой стадии болезни после документированной остановки сердца и успешной реанимации. Это показание распространяется на тяжелых больных ХСН ишемической и неишемической этиологии, особенно пациентов с низкой ФВ (<35%) и неэффективной терапией. При тяжелой ХСН (III–IV ФК) имплантация кардиовертера–дефибриллятора, несмотря на предотвращение риска внезапной смерти, может стимулировать прогрессирование декомпенсации (из-за стимуляции ПЖ и создании диссинхронии работы сердца), что требует подключения ресинхронизационного лечения.

Клинический эффект установки ресинхронизаторов (трехкамерная стимуляция сердца) доказан для пациентов, имеющих низкую ФВ и широкий комплекс QRS (≥120 мс), что, как правило, соответствует поздним стадиям болезни (III–IV ФК). В настоящее время используются аппараты, объединяющие ресинхронизатор и ИКД.

В схеме лечения пациентов с поздними стадиями болезни, особеннопринедостаточнойэффективностимедикаментозной терапии, могут рассматриваться хирургические методы лечения. Наибольшее распространение получили аппараты вспомогательного кровообращения («искусственный ЛЖ»), доказавшие способность улучшать прогноз больных ХСН. Несмотря на все трудности и недостатки пересадка сердца может быть последним шансом спасения жизни больных с терминальной ХСН. Эффективность и безопасность других хирургических методов лечения требует дальнейших исследований.

Клеточная терапия в настоящее время не может быть рекомендована к рутинному использованию в связи с отсутствием убедительных данных о ее эффективности и безопасности.

Следует помнить, что на всех этапах развития болезни должны применяться немедикаментозные методы лечения, необходимо осуществлять контроль за амбулаторным лечением больных ХСН и пропагандировать здоровый образ жизни.

Комитет по подготовке текста отдельно благодарит Акименко В.Б. (Владивосток) и Иванову Е.Н. (Артем) за конструктивные замечания и дополнения, которые способствовали реальному улучшению документа.