Вакцинопрофилактика ротавирусной инфекции у детей

До сих пор пневмония и инфекционные диареи являются основной причиной смертности детей первых 5 лет жизни в результате инфекционных заболеваний. Ежегодно более 1 млн детей грудного и раннего возраста умирает от пневмококковой инфекции и ротавирусной диареи. На долю последних приходится до 9,9% в структуре общей смертности детей за 2011 г., причем значительную часть из них (70%) составляют дети в возрасте младше 2 лет [4]. Основываясь на данных европейских эпидемиологических исследований, за последнее столетие среди возбудителей острых гастроэнтеритов у детей значительно превалируют вирусы. Среди них наибольший удельный вес приходится на Rotavirus и в меньшей степени Norovirus (англ. Norwalk Virus), тогда как Campylobacter и Salmonella — основные бактериальные агенты — серьезно уступают [5, 6].

РВ является ведущей причиной гастроэнтеритов у детей в возрасте младше 5 лет как в странах с низким, так и с высоким экономическим уровнем развития. Разницу составляет высокий уровень смертности от РВИ, наиболее характерный для развивающихся государств и достигающий почти 82% всех смертельных случаев от РВИ на планете. В довакцинальный период от тяжелых гастроэнтеритов ротавирусной этиологии ежегодно погибало до 527 000 человек, из них 440 000 детей младше 5-летнего возраста, по этой причине госпитализация достигала 2 млн детского населения, нагрузка на амбулаторное звено составляла до 25 млн визитов каждый год. По заключению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), уровень смертности от РВГЭ в 2008 г. среди детей в среднем достигал 453 000, что ставило РВИ в ряд наиболее частых причин смертности от вакциноуправляемых инфекций.

РВИ оказывает значительную нагрузку на медицинские учреждения как стационарного, так и амбулаторного звена. По обобщенным данным, полученным из 35 стран с разным уровнем экономического развития, около 40% госпитализаций по поводу диареи у детей в возрасте до 5 лет связаны с РВИ (1986−2000 гг.) [7]. В странах Европы РВГЭ диагностируется у 5–27% всех госпитализированных детей раннего и грудного возраста. Кроме того, РВИ является одной из основных причин внутрибольничных диарей, составляя в разные сезоны от 31 до 87%. Речь идет о случаях РВГЭ, который развивается через 48–72 ч после госпитализации по причине, не связанной с диареей. В данном случае источником внутрибольничной инфекции становятся как пациенты с клинически значимыми формами РВИ, так и ее носители, в том числе медицинский персонал.

В развивающихся странах 3/4 детей сталкиваются с РВГЭ на первом году жизни, в экономически развитых государствах первый эпизод данной инфекции возникает несколько позже — к 2–5 годам (по данным на 2011 г.). При этом тяжесть течения РВИ, в первую очередь связанная с развитием обезвоживания, обусловливает обращение к специалисту каждого пятого заболевшего; 1 из 65 больных требует госпитализации и 1 из 293 погибает от обезвоживания. Тяжелое течение РВГЭ с обезвоживанием наблюдается преимущественно в группе детей в возрасте 6–24 месяцев жизни, что обусловливает госпитализацию 65–85% детей первого года жизни, причем столь высокая частота стационарной помощи не зависит от уровня экономического развития страны. Среди госпитализируемых до 43% имеют тяжесть более 15 баллов по шкале Vesikarilink^[1], у 7% наблюдаются признаки динамической непроходимости, у 3% — кровь в стуле; 27% больных требуют проведения внутривенной регидратации [8]. В результате этого огромное количество амбулаторных визитов по поводу РВИ средней и легкой тяжести оказывает серьезную нагрузку на систему здравоохранения.

В развивающихся странах случаи заболеваний РВИ регистрируются практически круглый год, тогда как в развитых государствах отмечается зимняя сезонность, взаимосвязанная с сопутствующей интеркуррентной заболеваемостью, вызванной нозокомиальной флорой.

В России общая заболеваемость ОКИ традиционно остается на высоком уровне и устойчиво занимает 3–4-е место среди всех инфекционных заболеваний у детей. В РФ за последние 15 лет этиологическая верификация вирусных кишечных инфекций значительно улучшилась, о чем свидетельствует рост показателей заболеваемости населения РВИ: с 3,2 на 100 тыс. населения в 1993 г. до 83,26 ― в 2016 г. по данным государственного доклада «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в РФ в 2016г.».

Эпидемиологическое исследование, проведенное ВОЗ в 2005–2007 гг. в 8 городах России в рамках проекта «Эпидемиология вирусных кишечных инфекций в России. Разработка подходов для выявления и характеристики возбудителей», показало, что РВ являлся причиной гастроэнтеритов в 43% случаев у детей до 5 лет, находящихся на стационарном лечении.

Проведенное в 2012 г. проспективное наблюдательное активное эпидемиологическое исследование «Эпидемиология и социоэкономический ущерб, вызванный ротавирусным гастроэнтеритом в амбулаторном звене в Российской Федерации» показало, что РВГЭ составляют 31% от числа всех амбулаторных обращений к врачу по поводу гастроэнтеритов, достигая 75% в некоторых регионах РФ.

В среднем, по данным на 2014 г., заболеваемость детей до 1 года составила 1180,07, а в возрасте 1−2 лет ― 1351,37 на 100 000. В целом по РФ удельный вес заболевших РВГЭ детей до 1 года составил 20,6%, в возрасте 1−2 лет ― 44,7%. Для различных субъектов РФ показатель заболеваемости колеблется от 31,08 в Карачаево-Черкессии до 3145,66 на 100 000 в Бурятии. Описаны водные эпидемии РВИ, при которых заболеваемость детей 1−2 года достигала 9 000 на 100 000 населения. Такая неравномерность в уровне заболеваемости связана, в первую очередь, с отсутствием этиологической расшифровки диагноза и, как следствие, необъективностью регистрации РВГЭ.

В заболеваемости РВГЭ на территории РФ выявляется сезонность — преимущественно зимне-весенний период (декабрь-апрель).

С РВГЭ связаны существенные расходы, как прямые (связанные с оказанием медицинской помощи), так и косвенные (уход за ребенком, больничный лист), а также эмоциональная нагрузка на семьи, в т.ч. значительный уровень стресса [9, 10]. В частности, российские эксперты оценили затраты на 1 случай РВИ в 17 394 руб. [11]. Ежегодная вакцинация 95% новорожденных против РВИ позволила бы снизить затраты, обусловленные РВИ, на 45,31 млрд. руб., из них 18,98 млрд. руб. ― это затраты на амбулаторные случаи РВИ, а 26,33 млрд. руб. ― на случаи РВИ, потребовавшие госпитализации [12].

Учитывая высокую контагиозность РВИ и недостаточную эффективность неспецифических мер профилактики (санитарно-гигиенических мероприятий), а также отсутствие этиотропной терапии, в настоящее время единственным наиболее эффективным методом контроля уровня заболеваемости признается вакцинация: рекомендации о всеобщей иммунизации детей младенческого возраста против РВИ имеют уровень доказательности 1А (табл. 1) [7]. ВОЗ настоятельно рекомендует включить ротавирусную вакцину в национальные программы иммунизации всех стран мира, сопровождая программу иммунизации обстоятельным эпидемиологическим и постмаркетинговым надзором в национальных масштабах. В то же время ВОЗ отмечает, что отсутствие эпидемиологического надзора не должно являться препятствием для внедрения вакцинации.

Вакцинация против РВИ должна быть частью комплексной программы по контролю диарейных заболеваний (наряду с грудным вскармливанием, мытьем рук, улучшением водоснабжения, оральной регидратации и пр.). При включении вакцинации против РВИ необходимо добиваться максимального охвата. Только универсальная массовая вакцинация может привести к контролю заболеваемости. Вакцинация групп риска не несет значительной пользы для здравоохранения. При этом ВОЗ продолжает рекомендовать введение первой дозы ротавирусной вакцины как можно раньше — по достижении ребенком 6-недельного возраста — одновременно с вакциной против дифтерии, коклюша и столбняка (АКДС) с тем, чтобы индуцировать защиту до естественного инфицирования РВ [7].

При проведении вакцинопрофилактики РВИ необходимо руководствоваться действующими нормативными и методическими документами по организации иммунизации, и прежде всего Национальным календарем профилактических прививок РФ и Календарем профилактических прививок по эпидемическим показаниям (Приказ МЗ РФ № 125н от 21.03.2014), а также Инструкцией по применению иммунобиологического препарата.

Существующие в настоящее время вакцины представляют собой препараты для приема внутрь, содержащие живые аттенуированные штаммы РВ человеческого и/или животного происхождения, репликация которых происходит в тонком кишечнике человека. На международном рынке используются две пероральные ротавирусные вакцины — моновалентная вакцина (RV1) Ротарикс (Rotarix; GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Бельгия) и пентавалентная вакцина (RV5) РотаТек (RotaTeq; Merck & Co. Inc., West Point, PA, США). Кроме того, в странах Юго-Восточной Азии применяют моновалентную ротавирусную вакцину, выращенную из бараньего РВ (производство Института биомедицинских препаратов Ланжоу в Китае), и вакцину Ротавин-М1 (Rotavin-M1; Polyvac, Вьетнам).

ВРФ зарегистрирована единственная вакцина против РВИ ― РотаТек (раствор для приема внутрь; туба 2 мл; № ЛП-001865). Одна доза вакцины (2 мл) содержит следующие действующие вещества: живые реассортанты человеческого и бычьего ротавирусов, выращенные на культуре клеток Веро: РВ типа G1 ― не менее 2,2×10⁶ ИЕ^[2], РВ типа G2 ― не менее 2,8×10⁶ ИЕ, РВ типа G3 ― не менее 2,2×10⁶ ИЕ, РВ типа G4 ― не менее 2,0×10⁶ ИЕ, РВ типа P1A ― не менее 2,3×10⁶ ИЕ [8]. В состав вакцины входят вспомогательные вещества: сахароза 1080 мг, натрия гидроксид 2,75 мг, натрия цитрата дигидрат 127 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 29,8 мг, полисорбат-80, ротавирусный растворитель.

ПВРВВ ― это живая пероральная пентавалентная ротавирусная вакцина (ПВРВВ), содержащая пять живых реассортантных штаммов ротавируса (бычьих и человеческих). На поверхности четырех вакцинных реассортантов РВ расположен один из наружных капсидных белков VP7 (серотипы G1, G2, G3 или G4) человеческого штамма РВ и белок VP4 (серотип P7[5]) бычьего штамма РВ (белок VP4 отвечает за прикрепление РВ к поверхности клеток). На поверхности пятого реассортанта вируса экспрессирован белок VP4 (серотип P1A[8]) человеческого штамма ротавируса и наружный капсидный белок VP7 (серотип G6) бычьего родительского штамма РВ. Каждый из реассортантов выращен по отдельности на культуре клеток Веро стандартными культуральными методами без использования противогрибковых препаратов и очищен, а затем реассортанты все вместе помещены в буферный стабилизирующий раствор.

После полного курса вакцинации ПВРВВ у 92,5–100% вакцинированных в сыворотке наблюдается значительное повышение уровня нейтрализующих иммуноглобулинов класса A ко всем пяти капсидным белкам РВ человека, содержащимся в реассортантах вакцины (G1, G2, G3, G4 и Р1А[8]), которые соответствуют циркулирующим в России серотипам.

Активная иммунизация детей в возрасте от 6 до 32 недель с целью профилактики гастроэнтерита, вызываемого ротавирусами серотипов G1, G2, G3, G4 и серотипов G, содержащих Р1А[8] (например, G9).

Вакцина в виде раствора в объеме 2 мл (1 доза) предназначена только для перорального приема. Курс вакцинации состоит из 3 доз препарата ПВРВВ с интервалом между введениями от 4 до 10 недель.

Схема введения. Первая доза препарата ПВРВВ вводится в возрасте от 6 до 12 нед, что обеспечивает максимальную безопасность пациенту.

Все три дозы рекомендуется ввести до достижения ребенком возраста 32 нед жизни. Эффективность и безопасность ПВРВВ не были установлены у детей в возрасте младше 6 и старше 32 нед жизни.

Вакцинация против ротавирусной инфекции проводится в рамках календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям (Приказ МЗ РФ №125н от 21.03.2014, Приложение № 2) с учетом сроков введения вакцин Национального календаря профилактических прививок:

Организация процедуры. Вакцинация должна проводиться в кабинете иммунопрофилактики при наличии средств противошоковой терапии после предварительного осмотра ребенка педиатром и термометрии. После вакцинации ребенок должен находиться под наблюдением не менее 30 мин.

Вслучае если ребенок выплюнул или срыгнул часть вакцины, вводить дополнительную дозу не рекомендуется, так как измененный режим дозирования не изучался в клинических исследованиях. Оставшиеся дозы следует вводить согласно схеме вакцинации. Непосредственно после проведения вакцинации возможны кормление ребенка, прием чая, соков и других жидкостей.

ПВРВВ можно вводить детям одновременно (в один день) с любыми вакцинами Национального календаря профилактических прививок и прививок по эпидемическим показания кроме вакцины БЦЖ/БЦЖ-м.

Одновременное введение нескольких вакцин, в том числе оральной полиомиелитной вакцины (ОПВ) с ПВРВВ не влияет на выработку иммунного ответа. При необходимости одновременного введения ПВРВВ с ОПВ, рекомендуется первоначально дать ребенку одну оральную вакцину, затем провести необходимые инъекции и далее закапать вторую оральную вакцину.

Недоношенные дети. Вакцину можно применять у недоношенных детей, родившихся при сроке беременности не менее 25 нед; препарат следует вводить таким детям не ранее чем через 6 нед после рождения.

Вакцинация ВИЧ инфицированных детей. Маловероятно, что бессимптомная ВИЧ- инфекция будет влиять на безопасность и эффективность ПВРВВ. Тем не менее подтвержденных клинических данных по вакцинации детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, пациентов с подтвержденной ВИЧ-инфекцией при отсутствии признаков иммунодефицита не достаточно.

Детям, которым в течение последних 42 дней проводилась гемотрансфузия или вводились иммуноглобулины, вакцинацию проводят с осторожностью.

Вакцина обычно хорошо переносится.

В соответствии с международными требованиями при изучении безопасности вакцины учитывались любые симптомы и заболевания (нежелательные явления), развивающиеся в поствакцинальном периоде в течение 1 мес. При этом большинство из них (инфекции верхних дыхательных путей, ринит, отит и пр., а во многих случаях и диарея) не имеют этиопатогенетической связи с вакцинацией и являются случайно совпавшими по времени заболеваниями в поствакцинальном периоде.

В табл. 2 приведены данные по частоте возникновения тех или иных нежелательных явлений при проведении вакцинации.

Результаты пострегистрационных исследований не подтверждают повышения риска возникновения инвагинации кишечника после вакцинации ПВРВВ.

При применении ранее созданной вакцины против РВИ (Роташильд), снятой с производства в 1999 г., наиболее серьезным осложнением было развитие инвагинации кишечника (частота 1:10 000–1:32 000, в основном на 1-ю дозу у детей в возрасте старше 90 дней жизни). Это и предопределило пристальное внимание к рассматриваемой патологии в ходе проведения иммунизации против РВИ.

Инвагинация кишечника — непроходимость пищеварительного органа, причиной которой является внедрение одной части кишечника в просвет другой. Встречается чаще у детей первого года жизни (85–90%), преимущественно в возрасте от 4 до 9 месяцев. В среднем частота развития инвагинации составляет 1 случай на 2000–3000 привитых. У детей старше 1 года инвагинация наблюдается редко и в большинстве случаев бывает связана с органической природой заболевания (дивертикул подвздошной кишки, гиперплазия лимфоидной ткани, полип, злокачественное новообразование и др.). Увеличение случаев инвагинации кишечника с 4 месяцев в целом в популяции стало основанием для ограничения начала иммунизации против РВИ возрастом 6–12 недель. Стоит отметить, что на фоне применения ПВРВВ инвагинация встречается не чаще, чем при приеме плацебо (0,043 и 0,037%, соответственно, по данным крупного клинического исследования REST; см. раздел «Эффективность и безопасность»). Однако, надо понимать, что вероятность развития инвагинации значимо ниже риска развития тяжелого РВГЭ у непривитого ребенка грудного возраста.

Таким образом, приведенные данные свидетельствует о том, что эффективность и польза ротавирусной вакцинации значимо перевешивает возможный минимальный риск возникновения инвагинации [1]. Для уменьшения риска важно не нарушать рекомендованных сроков введения первой дозы вакцины. Тем не менее, в течение 31 дня после первой вакцинации и, особенно, в первые 7 дней поствакцинального периода, - важно следить за появлением характерных для инвагинации кишечника симптомов (острая боль в животе, неоднократная рвота, наличие крови в кале, вздутие живота) и безотлагательно обращаться за медицинской помощью. Внимательное отношение к симптоматике особенно важно у детей с кишечными коликами, вызывающими сходные болевые симптомы, но без указанных выше рвоты и крови в стуле.

В настоящее время в мировой практике накоплен большой опыт применения ПВРВВ, в результате чего подтверждена ее иммунологическая и клиническая эффективность [15]. После полного курса вакцинации ПВРВВ у 92,5–100% вакцинированных в сыворотке наблюдается значительное повышение уровня нейтрализующих иммуноглобулинов класса A ко всем пяти капсидным белкам РВ человека, содержащимся в реассортантах вакцины (G1, G2, G3, G4 и Р1А[8]), которые соответствуют циркулирующим в России серотипам.

Первые положительные результаты с началом внедрения массовой вакцинации были получены в 2008 г. в США: количество подтвержденных случаев РВИ снизилось на 64%, количество госпитализаций, связанных с этим возбудителем, — на 45% [16].

При этом вакцинация не только приводит к снижению уровня заболеваемости РВИ в целом, но и защищает от тяжелых форм заболевания, что было неоднократно доказано в ходе многочисленных клинических исследований. Так, по данным американских исследователей, после начала массовой иммунизации против РВИ эффективность ПВРВВ в профилактике РВГЭ любой тяжести составила 68–75%, в отношении тяжелой формы ― 100% [17], уровень госпитализации пациентов с РВГЭ среднетяжелых и тяжелых форм также значительно снизился — на 86% [18].

Встранах Европы вакцинация против РВИ снижала частоту тяжелых форм ПВГЭ на 81–100%, РИ любой тяжести — на 68–87%. Эффективность ПВРВВ у детей до 2 лет в плане обращений в отделения неотложной помощи составила 94%, госпитализации — 96%, обращений в поликлиники — 86%. Исследования продемонстрировали эффективность вакцин против различных серотипов РВ, даже не входящих в их состав. Снижение госпитализации по поводу диарей любой этиологии среди детей в возрасте 0–2 лет в Бельгии составило 33%, число проведенных койко-дней у пациентов с данной патологией сократилось на 36%. В Финляндии снижение уровня госпитализации достигло 57%, а количество обращений в отделения неотложной помощи — 62%.

Исследование случай–контроль показало, что три дозы ПВРВВ дают защиту от РВГЭ в 100% случаев, две дозы имели эффективность 81%, одна — 69% [19]. Данные 11 регистрационных клинических исследований вакцины RV1 и вакцины RV5 продемонстрировали наличие защиты от тяжелого РВГЭ в течение 1 и/или 2 лет наблюдения после вакцинации: 80–90% с умеренным снижением — в течение первого года наблюдения, 40–60% — в течение двухлетнего наблюдения. По данным Минздрава Финляндии, эффект универсальной вакцинации сохранялся в течение 3 лет [20]. В ряде исследований было показано, что массовая вакцинация отодвигала начало сезона РВИ на 2–4 месяца и сокращала его продолжительность в среднем на 12 нед [21, 22].

Финансовая среднегодовая экономия средств бюджета США, по оценке в 2007–2009 гг., составила 64 855 госпитализаций на сумму 278 млн долларов [23].

Существуют данные о формировании коллективного иммунитета при массовой иммунизации против РВИ. Достижение широкого охвата вакцинацией способствует снижению заболеваемости у детей более старшего возраста, не подлежащих вакцинации [24, 25]. Например, в Австралии в 2006–2007 гг. в ходе универсальной иммунизации младенцев против РВИ с использованием ПВРВВ заболеваемость РВГЭ снизилась более чем на 50% в возрастной группе 2–4 лет, т.е. у детей, считавшихся слишком взрослыми для проведения вакцинации [26]. Кроме того, внедрение специфической иммунизации в универсальные педиатрические графики вакцинации привело к статистически значимому сокращению уровня заболеваемости во взрослой популяции [27]. В частности, на территории США при активной иммунизации младенцев снизилось количество обращений взрослых пациентов по поводу РВГЭ на 48,4%, что свидетельствует о наличии популяционного иммунитета у ПВРВВ [28].

Одно из наиболее крупных клинических исследований эффективности и безопасности ПВРВВ — The Rotavirus Efficacy and Safety Trial (REST V260-006) — было спланировано специально для оценки риска инвагинации при использовании вакцины [29], являлось двойным слепым (заслепленным для спонсора) рандомизированным плацебоконтролируемым и проводилось в рамках III фазы регистрационного исследования. Работа была посвящена широкомасштабному анализу безопасности вакцины (n = 68 038, из них 34 035 были вакцинированы и 34 003 получили плацебо), детализированному изучению серьезных нежелательных явлений (среди 9605 младенцев, из них 4806 вакцинированных и 4799 из группы плацебо), а также исследованию эффективности вакцинации (оценка у 5673 детей, из них 2834 вакцинированных и 2839 из группы плацебо). REST проводилось в 11 с разным уровнем оказания медицинской помощи странах Европы, США и Латинской Америки среди населения с различным уровнем доходов. В рамках клинического исследования здоровые младенцы получали 3 дозы вакцины. Первая доза назначалась детям в возрасте от 6 до 12 недель, остальные две дозы вводились с интервалом 4–10 недель. Таким образом, 59 210 младенцев (86%) получили все 3 дозы вакцины ПВРВВ или плацебо. Менее 1% общего числа участников исследования выпали из-под наблюдения. Соблюдение всех требований протокола, особенно завершение полного трехдозового курса вакцинации, в исследовании REST было достаточно высоким.

Для оценки тяжести РВГЭ использовалась 24-балльная шкала, основанная на частоте и объеме рвоты, диареи, лихорадке и поведенческих изменениях (раздраженность, возбудимость ипр.). В течение первого эпидемического сезона эффективность для профилактики тяжелых РВГЭ составила 98,0% (95% доверительный интервал, ДИ, 88,3–100), в период второго эпидемического сезона после вакцинации – снижение риска составило 88% [29]. При этом эффективность в отношении профилактики РВГЭ в течение первого года после иммунизации любой степени тяжести (от легкой до тяжелой) ― 74,0% (95% ДИ 66,8–79,9).

В течение двух лет после вакцинации общая частота госпитализаций и обращений в приемные отделения клиник по поводу РВГЭ, вызванного серотипами G1–G4, в целом снизилась на 94,5% (95% ДИ 91,2–96,6). Частота госпитализаций снизилась на 95,8%, частота обращений в приемные отделения клиник ― на 93,7% [29]. При проведении данного клинического исследования не было выявлено повышенного риска возникновения инвагинации при применении вакцины ПВРВВ. В целом риск инвагинации при использовании ПВРВВ оценивался как 1–2 случая на 100 000 привитых.

В результате было установлено, что введение первой и последней доз ПВРВВ в рамках рекомендованного возрастного предела не влияет на частоту серьезных побочных проявлений, включая инвагинацию.

Таким образом, польза внедрения массовой вакцинации против РВИ значимо превышает минимальный риск развития инвагинации кишечника. Именно поэтому эксперты ВОЗ рекомендовали включать ротавирусные вакцины в национальные календари иммунизации всех стран мира [7].

Неспецифическая профилактика РВИ проводится в рамках осуществления противоэпидемических мероприятий при потенциальной угрозе возникновения и распространения ротавирусной инфекции (при наличии предпосылок и предвестников эпидемического неблагополучия), а также в эпидемических очагах при возникновении единичных и групповых заболеваний в соответствии с МУ 3.1.1.2957-11 «Эпидемиологический надзор, лабораторная диагностика и профилактика ротавирусной инфекции».

В целях локализации очага РВИ проводится комплекс санитарно- противоэпидемических мероприятий на основании результатов предварительного эпидемиологического расследования по трем направлениям ― источнику инфекции, путям передачи и восприимчивости организма: