КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКЕ ГЕМОФИЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ ТИПА b У ДЕТЕЙ

Hib – Haemophilus influenzae типа b

PRP - полирибозилрибитолфосфат

АКДС – адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина

БЦЖ (Bacillus Calmette—Guérin, BCG) - вакцина против туберкулеза

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения

ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз

ОРИ – острая респираторная инфекция

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РФ – Российская Федерация

СМЖ – спинномозговая жидкость

Данные клинические рекомендации рассмотрены и утверждены на заседании Исполкома профессиональной ассоциации детских врачей Союз педиатров России на XVIII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» 15 февраля 2015г., обновлены в 2016г.

Рабочая группа: акад. РАН Баранов А.А., акад. РАН Намазова-Баранова Л.С., акад. РАН Брико Н.И., акад. РАН Лобзин Ю.В., проф., д.м.н. Козлов Р.С., проф., д.м.н. Костинов М.П., проф., д.м.н. Королёва И.С., проф., д.м.н. Таточенко В.К., проф., д.м.н. Харит С.Р., к.м.н. Федосеенко М.В., к.м.н. Вишнева Е.А., к.м.н. Селимзянова Л.Р., к.м.н. Гайворонская.

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

При разработке соблюдались принципы, являющиеся залогом высококачественных и надежных клинических рекомендаций.

Доказательной базой для публикации являются публикации, вошедшие в Кокрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составляла 5 лет.

Консенсус экспертов.

Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 1).

С целью исключения влияния субъективного фактора и минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, по меньшей мере, двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Консенсус экспертов.

Представленные рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, установившими, что доказательства, лежащие в основе настоящих рекомендаций, доступны для понимания.

Снастоящими рекомендациями ознакомлены педиатры, которые указали на доходчивость изложения и их важность, как рабочего инструмента повседневной практики.

Все комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы и, в случае необходимости, вносились поправки в клинические рекомендации.

Последние изменения в настоящих рекомендациях были представлены для обсуждения в предварительной версии на совещании рабочей группы, Исполкома СПР и членов профильной комиссии в феврале 2015 года.

Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематической ошибки при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Haemophilus influenzae - наиболее частый возбудитель тяжелых бактериальных инфекций, вызываемых представителями рода «Haemophilus», относится к семейству Pasteurellaceae и представляет собой маленькие (1 х 0,3 мкм) грамотрицательные полиморфные, неподвижные, неспорообразующие палочки и/или коккобациллы. Различают капсулообразующие (капсулированные) и не образующие капсул (бескапсульные) штаммы гемофильной палочки. Они являются факультативными анаэробами и чрезвычайно требовательны к условиям культивирования: растут на «шоколадном» агаре с обязательным содержанием двух основных факторов роста - гемина (термостабильный фактор X) и никотинамидадениндинуклеотида (термолабильный фактор V) в строго определенных количествах. Факторы X и V находятся в крови (отсюда название рода «Haemophilus» - «любящие кровь»). Потребность бактерий в факторах X и V является важным критерием для внутривидовой идентификации Haemophilus influenzae.

Бескапсульная гемофильная палочка, в отличие от капсульных штаммов, является представителем нормальной микробиоты верхних дыхательных путей человека. Частота носительства этих бактерий среди здоровых людей может превышать 70% (варьирует от 5 до 80%) и зависит от возраста человека, его окружения, географических и климатических условий, времени года. Haemophilus influenzae часто становится причиной среднего отита, синусита, конъюнктивита, а также бронхолегочных заболеваний.

Капсулированные штаммы Haemophilus influenzae подразделяются на 6 серотипов в зависимости от антигенных свойств капсулы: a, b, c, d, e, f. Наличие капсулы имеет большое клиническое значение, так как она является основным фактором вирулентности. Выработка протективных специфических антител в ходе инфекционного процесса, носительства или вакцинации, происходит именно в отношении антигенов полисахаридной оболочки. Большинство инвазивных инфекций вызывается штаммами H.influenzae типа b (Hib). Капсула Hib состоит из полирибозилрибитолфосфата (PRP), определяющего более высокую вирулентность микроорганизма по сравнению с другими капсульными типами, так как защищает микроорганизм от фагоцитоза, опсонизации и комплемент опосредованного лизиса.

Гемофильная палочка типа b является патогеном исключительно для человека. Передача происходит воздушно-капельным путем или при контакте с инфицированным материалом, как от бессимптомных носителей, так и от больных. Контагиозность возбудителя невелика, в связи с чем заболевание не носит эпидемического характера.

Бактерия локализуется на слизистой носоглотки, и большинство носителей не имеют никаких клинических проявлений и могут распространять инфекцию воздушно- капельным путем. Только у небольшого числа лиц, контактировавших с возбудителем, в дальнейшем развиваются клинические проявления болезни. Именно носители являются важным источником распространения возбудителя.

Инфекция, вызываемая гемофильной палочкой типа b, широко распространена в мире [1]. Так, до введения вакцинации против гемофильной инфекции типа b частота заболеваний этой этиологии у детей до 5 лет достигала в США 60 – 130 на 100 тыс. населения данной возрастной категории, в Австралии - 53, в Шотландии – 25,5 [2, 3, 4]. Гемофильная инфекция в спектре возбудителей острого гнойного менингита составляла, по различным оценкам, от 15,4 до 64% [5]. В экономически развитых странах заболеваемость менингитами, вызванными Hib, варьировала в диапазоне 8–60 случаев на 100 000 детей до 5 лет, заболеваемость всеми инвазивными болезнями в этой группе составляла 21–100 случаев на 100 000 детей. Особенно высока заболеваемость отдельных этнических групп населения, достигая 460 случаев среди аборигенов Австралии и 2960 среди детей первого года жизни коренных жителей Аляски.

В 2000 г. до широкого внедрения специфической вакцинации гемофильная инфекция типа b была причиной 8,13 млн. случаев развития инвазивного заболевания среди детей в возрасте до 5 лет и 371 тыс. случаев смерти. К 2008 г., когда 136 государств внедрили вакцину, было зафиксировано уже 203 тыс. смертельных исходов вследствие гемофильной инфекции среди пациентов данной возрастной категории [5].

Существует глобальная проблема растущей устойчивости микроорганизмов, и, в том числе, гемофильной палочки к антибактериальной терапии. В России ситуация с устойчивостью H. influenzae следующая: по результатам последнего исследования, проведенного за период 2004-2009 гг. в разных регионах РФ, отмечены высокие значения резистентности к ко-тримоксазолу, которая достигает 29,8% [6]. Около 3,8 % штаммов гемофильной палочки устойчивы к ампициллину, по-прежнему остаются высокоактивны “защищенные” β-лактамы, хлорамфеникол, тетрациклины и респираторные фторхинолоны. Вероятность выделения патогенного микроогранизма, продуцирующего β- лактамазы, значительно повышается в условиях недавно проведенного курса лечения незащищенными пенициллинами (в течение последних трех месяцев) [7].

Различают "инвазивные" формы инфекции, вызванной Hib, при которых возбудитель обнаруживается в жидкостях и тканях организма, стерильных в нормальных условиях (кровь, спинномозговая, перитонеальная и плевральная жидкости и т.п.), и "неинвазивные" формы, к которым относится "небактериемическая" пневмония (при отсутствии возбудителя в крови), острый средний отит, конъюнктивит и т.п. [8]. В частности, в исследовании, проведенном среди детей до 5 лет, госпитализированных в стационары г. Москвы в 2011-2012 гг., этиологическая роль Hib в развитии острого среднего отита подтверждена по данным культурального исследования образцов жидкости среднего уха, в 12% случаев [9].

К "инвазивным" формам гемофильной инфекции относятся пневмония, бактериемия, эпиглоттит, септический артрит, остеомиелит, перикардит, эндокардит, целлюлит. Самой тяжелой и при этом наиболее исследованной формой инфекции является гнойный бактериальный менингит. Выявление и диагностика иных форм инфекции гемофильной природы крайне затруднены.

Экологической нишей для Hib в макроорганизме служит слизистая оболочка носоглотки. Установлено, что из входных ворот инфекции возбудитель способен распространяться лимфо– и гематогенным путями в другие органы и ткани. Именно за счет высокой способности к инвазии можно объяснить чрезвычайно разнообразные по локализации и характеру осложнения, возникающие даже при острых респираторных инфекциях (ОРИ) гемофильной этиологии, которые регистрируются у 54,9 % больных.

Главным методом диагностики заболеваний, вызванных Hib, остается культуральный - посев крови, спинномозговой жидкости (СМЖ) и другого материала, выделенного из очагов инфекции (суставной, перикардиальной жидкости, гноя). При положительном посеве крови или подозрении на менингит проводят люмбальную пункцию. Поскольку возбудитель очень требователен к условиям культивирования, посев проводят сразу при получении материала на адекватные среды, обеспечивающие рост возбудителя. Проводят микроскопию с окраской по Граму всех биологических жидкостей, которые могут содержать микроорганизм.

В биологических жидкостях (сыворотке, моче, синовиальной жидкости, СМЖ) можно обнаружить капсульный полисахарид Hib. Для этого чаще всего применяют три метода: встречный иммуноэлектрофорез, латекс–агглюцинацию и реакцию коагглюцинации со стафилококковым протеином А. Также ДНК гемофильной палочки в образцах СМЖ можно выявить с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Поскольку классические бактериологические методы (посев образцов) даже в условиях идеального применения способны обеспечить этиологическую расшифровку не более 40-50% случаев бактериального менингита, необходимо их дополнение некультуральными методами, с помощью которых можно обеспечить расшифровку до 60- 80% (при применении реакции латекс-агглютинации) и до 80-90% (при полимеразной цепной реакции) [11, 13].

В соответствии с Национальным календарем профилактических прививок России (Приложение №1 к Приказу МЗ РФ от 21 марта 2014 г. №125н) вакцинация против гемофильной инфекции типа b проводится в возрасте 3, 4,5 и 6 месяцев и ревакцинация в 18 месяцев жизни детям из групп риска (с иммунодефицитными состояниями или анатомическими дефектами, приводящими к резко повышенной опасности заболевания гемофильной инфекцией; с онкогематологическими заболеваниями и/или длительно получающие иммуносупрессивную терапию; детям, рожденным от матерей с ВИЧ-инфекцией; детям с ВИЧ-инфекцией; детям, находящимся в домах ребенка).

Однако, учитывая высокий уровень возрастной заболеваемости гемофильной инфекцией типа b в первые годы жизни, рекомендуется вакцинировать всех детей, начиная с возраста 2-3 месяцев жизни при наличии возможностей (региональные программы, средства родителей).

Необходимо соблюдать основные правила организации и проведения иммунопрофилактики (СП 3.3.2342-08). Прививки проводятся в условиях прививочного кабинета. После вакцинации ребенок должен находиться под наблюдением врача кабинета иммунопрофилактики не менее 30 минут.

В соответствии с Национальным календарем профилактических прививок по эпидемическим показаниям России (Приложение №2 к Приказу МЗ РФ от 21 марта 2014 г. №125н) прививаются дети, не получившие прививку на 1-м году жизни. Это в особенности относится к детям из групп высокого риска по заболеванию гемофильной инфекцией типа b.

У лиц из данной группы вероятность заболевания может быть в тысячи раз выше, чем у здоровых, которые при этом могут болеть неоднократно. После выявления одного из вышеуказанных состояний в возрасте старше 1 года вакцинацию проводят однократно моновакциной против гемофильной инфекции. Если спленэктомия или сопровождающаяся иммуносупрессией пересадка почек, костного мозга и других органов является плановой, рекомендуется вакцинация за 10-15 дней до операции [15]. Через 5-10 лет по результатам наблюдения и лабораторных исследований может быть рассмотрена возможность проведения ревакцинации. Эффективность вакцинации лиц групп риска не абсолютна: первичные или повторные заболевания гемофильной инфекцией типа b возможны и после вакцинации, что не отменяет её целесообразность, поскольку прививка снижает вероятность заболевания [12, 15].

Вакцинация проводится детям, рожденным ВИЧ-инфицированными матерями, в том числе ВИЧ-инфицированным, вне зависимости от стадии заболевания и числа CD4+ лимфоцитов по схеме, соответствующей возрасту ребенка, в период ремиссии и отсутствия острого инфекционного заболевания, сопровождающегося повышением температуры. Проведение по клиническим и лабораторным показаниям антиретровирусной терапии улучшает ответ на последующую иммунизацию [16]. Следует помнить, что ожидаемый иммунологический ответ может не достигаться.

У пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) в остром периоде и периоде ремиссии нарушения в системе клеточного иммунитета приводят к повышенной чувствительности к инфекционным агентам; цитостатическая терапия усугубляет эти нарушения, которые могут сохраняться некоторое время и после её отмены. Детям на фоне цитостатической терапии можно применять инактивированные, в т.ч. вакцины против гемофильной инфекции типа b. Доказано, что через 1 месяц после ревакцинации у 84% привитых присутствовали антитела к Hib, хотя не у всех пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, достигается адекватный иммунный ответ [8].

Недоношенным детям могут применяться как моновалентные, так и комбинированные вакцины против гемофильной инфекции типа b. Необходимо учитывать потенциальный риск апноэ, в основном, у детей <28 недель гестации и, особенно, e пациентов с респираторным дистресс-синдромом. Поэтому крайне важно этим пациентам проводить мониторинг дыхательной функции в течение 72 часов после иммунизации.

Вакцинация выполняется в период ремиссии или через 1–2 нед (в зависимости от патологии) после достижения контроля над заболеванием. Проводится согласованная с врачом-аллергологом базисная терапия аллергического заболевания, которая при необходимости может быть «усилена» на 30% в течение 2–3 дней до вакцинации и 1 недели после вакцинации. Необходимо рекомендовать строгое соблюдение диеты с исключением причинно-значимых аллергенов, на которые ранее отмечались аллергические реакции, продуктов с высокой сенсибилизирующей активностью (шоколад, мед, орехи, рыба, цитрусовые, клубника, продукты с красителями и консервантами), а также строгое поддержание гипоаллергенного быта за 1 нед до вакцинации и в течение 2 нед после нее. Назначение антигистаминного препарата 2-го поколения в возрастной дозировке обосновано в день проведения вакцинации и в течение 3–5 дней после нее [17].

могут оставаться в группе риска развития второго эпизода заболевания [18]. Эти пациенты должны быть привиты согласно их возрасту в соответствии с графиком неиммунизированных детей как это было бы в случае, если бы они были совсем не привиты против Hib. Вакцинация должна быть начата через 1 месяц после начала заболевания или как можно раньше (после него).

Если ребенок переносит рецидивирующие инвазивные формы гемофильной инфекции типа b несмотря на полученные 2 или 3 дозы вакцины против Hib, должен быть оценен его иммунный статус.

Противопоказаниями являются повышенная чувствительность к компонентам вакцины, включая столбнячный анатоксин (или другой белок-носитель); развитие тяжелых системных аллергических реакций или поствакцинальных осложнений на предшествующее введение вакцины Haemophilus influenzae типа b.

Острые инфекционные и неинфекционные заболевания, а также обострения хронических заболеваний являются временными противопоказаниями, иммунизация проводится через 1-2 недели после выздоровления или в период реконвалесценции или ремиссии. При легких формах респираторных, кишечных и других инфекций прививки можно проводить после нормализации температуры.

прогрессирующая энцефалопатия; энцефалопатия, развившаяся в течение 7 дней после введения любой вакцины, содержащей антигены Bordetella pertussis; подтвержденная системная реакция гиперчувствительности к глютеральдегиду, неомицину, стрептомицину и полимиксину В (при вакцинации «Пентаксим»), гиперчувствительность к неомицину и полимиксину (при вакцинации «Инфанрикс Гекса»). С осторожностью следует применять вакцину при наличии в анамнезе фебрильных судорог, не связанных с предшествующей вакцинацией. В таком случае необходимо следить за температурой тела в течение 48 часов после вакцинации и, при её значимом повышении, применять жаропонижающие препараты.

Вакцины против гемофильной инфекции типа b можно вводить одновременно с любыми другими вакцинами, входящими в национальные календари вакцинации (кроме БЦЖ-вакцины). При одновременном введении всех указанных вакцин (разными шприцами и в разные участки тела) иммунный ответ формируется таким же, как и при изолированном их введении, при этом не возрастает число побочных реакций и осложнений.

Данные об эффективности и безопасности одновременного применения вакцины «Инфанрикс Гекса» и вакцины против кори, краснухи и паротита в настоящее время отсутствуют. При одновременном использовании данной вакцины с конъюгированной пневмококковой 13-валентной вакциной «Превенар» была зарегистрирована более высокая частота лихорадки (>39,50) по сравнению с раздельным их введением.

Все моновалентные вакцины против гемофильной палочки типа b слабо реактогенны. Нежелательные реакции проявляются не более чем у 1% вакцинированных в течение 6-24 часов после проведения прививки и характеризуются как слабые или средней тяжести. При последующих вакцинациях в рамках первичного курса частота и тяжесть поствакцинальных реакций не увеличивается. Самыми частыми их них (>1/10) являются повышение температуры тела, раздражительность и рвота. Не часто (от >1/100 и <1/10 до >1/1000 и 1/100) регистрируется лихорадка выше 380С, длительный аномальный плач, болезненность, покраснение, отек и/или воспаление, уплотнение в месте инъекции. Крайне редко (<1/10 000) регистрируются системные аллергические реакции (анафилактический шок, отек лица, гортани), крапивница, сыпь, гипотонически- гипореактивный эпизод, апноэ, судороги, обморок, сонливость, выраженный отек (>5 см) в месте инъекции.

При иммунизации комбинированной вакциной «Пентаксим» чаще всего прививочные реакции проявляются гиперемией или уплотнением в месте введения, повышением температуры тела до субфебрильных цифр; температура выше 38°С отмечается не более, чем у 1% детей в первые 48 часов после вакцинации. Лихорадка выше 38°С (ректальная температура) регистрируется с частотой 1-10%; выше 39°С – с частотой 0,1-1%; свыше 40°С – у 0,01-0,1% привитых детей. Также отмечаются раздражительность, сонливость, нарушения сна, анорексия, диарея, рвота, реже – длительный плач. В очень редких случаях (<0,01%) случаях имеют место крапивница, фебрильные судороги, гипотония и гипотонический-гипореактивный синдром, анафилактические реакции.

Редко отмечаются случаи преходящего отека конечностей в течение нескольких часов после первичной иммунизации, что сопровождается лихорадкой, болезненностью, длительным плачем, цианозом или изменением цвета кожи, реже – покраснением, петехиями и преходящей пурпурой, сыпью.

Нежелательные реакции при вакцинации «Инфанрикс Гекса» наиболее часто (>1/10) включают следующие: беспокойство, необычный плач, раздражительность, потеря аппетита, лихорадка 380С, утомляемость, болезненность, покраснение и отек в месте инъекции (<50 мм). Часто (>1/100 и <1/10) регистрируются возбудимость и высокая лихорадка >39,5°C, рвота, диарея, зуд, отек и уплотнение в месте инъекции (>50 мм). Нечасто / редко (>1/1 000 и <1/100 до >1/10 000 и <1/1 000) встречаются такие поствакцинальные реакции как сонливость, инфекции верхних дыхательных путей, диффузный отек конечности, в которую произведена инъекция/бронхит и сыпь соответственно. Очень редко (<1/10 000) в поствакцинальном периоде отмечаются судороги, дерматит, крапивница. Зарегистрированы единичные случаи с развитием лимфоаденопатии, тромбоцитопении, аллергических системных реакций, коллапса и апноэ.

Госпитализация больного осуществляется по клиническим показаниям. Больные с менингитом или подозрением на менингит немедленно госпитализируются в инфекционную больницу или специализированные отделения и боксы. Больные с пневмонией и другими клиническими формами заболевания возможно гемофильной этиологии госпитализируются в зависимости от тяжести заболевания. Они могут лечиться на дому, если в семье или квартире отсутствуют другие дети младше 5 лет, при условии регулярного медицинского наблюдения. Эпидемиологическое обследование в очаге направлено на выявление источников возбудителя инфекции среди круга лиц любого возраста, подвергшихся риску заражения. Все окружающие, общавшиеся с больным в коллективе или семье, подвергаются медицинскому осмотру. Обращается особое внимание на детей и взрослых с клиническими проявлениями ОРИ, отита, назофарингита, гайморита. При выявлении таких детей в коллективе они изолируются для наблюдения на дому, а при выявлении в семьях – они не допускаются в детские коллективы до полного выздоровления. Взрослые больные указанными заболеваниями освобождаются от работы до излечения. Здоровые дети и взрослые допускаются в организованные коллективы без ограничений. Бактериологическое обследование лиц, контактных с больным любой формой гемофильной инфекции типа b, не проводится.

В детских дошкольных учреждениях и домах ребенка в группах, включающих детей моложе 5 лет, устанавливается карантин сроком на десять дней с момента изоляции больного гемофильной инфекцией типа b. В течение этого срока запрещается приём новых или временно отсутствовавших детей, а также перевод детей и персонала в другие группы.

В очаге организуются дезинфекционные мероприятия, как и при других острых бактериальных респираторных заболеваниях.

В семьях и коллективах, где есть дети из групп риска (см. далее), а также в очагах, в которых в течение двух месяцев выявляется два и более случая инвазивной гемофильной инфекции типа b, в качестве меры экстренной профилактики показано антибиотикопрофилактика (рифампицин - 20 мг/кг/сутки в 1-2 приема внутрь в течение 4 дней) [16].

Выделяют следующие группы риска: