ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

К обволакивающим и вяжущим ЛС (пленкообразующим веществам) относятся препараты висмута (висмута субнитрат, висмута субсалицилат, висмута субсцитрат коллоидный), препараты алюминия (сукральфат или алюминиевая соль сахарозо-октагидрогенсульфата и отчасти алюминия гидроксид), альгиновая кислота и фитопрепараты, имеющие в основном историческое значение (настой цветов ромашки, экстракт и эфирное масло ромашки, слизь семян льна, слизь корня салепа, препараты листьев подорожника, травы зверобоя и некоторые другие). Наибольшей эффективностью (истинным обволакивающим действием и комплексом других свойств) обладает висмута трикалия дицитрат (висмута субсцитрат коллоидный). Висмута нитрат основной и алюминия гидроксид применяются в составе комбинированных ЛС, оказывающих антацидное действие. Фитопрепараты в значительной степени утратили свое значение из-за низкой эффективности.

Механизм действия и фармакологические эффекты

ЛС данной группы оказывают защитное действие в отношении слизистой оболочки пищеварительного тракта, образуя на ее поверхности пленку из тонкого слоя собственного гелеобразного вещества (обволакивающее действие) или вследствие денатурации белков слизи или некротизированных тканей (вяжущее действие). Эти ЛС создают защитный слой преимущественно в области язвенного дефекта, способствуя заживлению язвы. Определенное значение для проявления действия ЛС имеют выраженные в разной степени антисептический, абсорбирующий, местный противовоспалительный и сосудосуживающий эффекты. Препараты висмута не только предохраняют слизистую оболочку от химического повреждения, но и обладают антибактериальным действием в отношении H. pylori. Препараты альгиновой кислоты, как показали сцинтиграфические исследования, образуют пенистую субстанцию, которая локализуется в верхних отделах желудка, и при гастроэзофагеальном рефлюксе происходит преимущественный заброс в пищевод не агрессивного содержимого желудка, а инертной пены.

Ряд свойств коллоидного препарата висмута позволяет выделить его из других висмутосодержащих субстанций. Висмута субсцитрат коллоидный оказывает следующее действие.

Фармакокинетика

Коллоидный субцитрат висмута не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Однако в течение всего периода лечения незначительное количество висмута может отщепляться от коллоида и поступать в кровь. Висмут, поступивший в кровь, выводится с мочой, и его концентрация в плазме после окончания лечения быстро снижается.

При приеме сукральфата в желудочно-кишечном тракте всасывается до 5% дисахаридного компонента и менее 0,02% алюминия. Выводится преимущественно с фекалиями, небольшое количество сульфатного дисахарида (попавшего в системный кровоток) экскретируется почками.

Место в терапии

Большинство обволакивающих и вяжущих ЛС в настоящее время играют вспомогательную роль в фармакотерапии ГЭРБ, гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Препараты висмута, более 40 лет используемые для лечения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, и в настоящее время субцитрат коллоидного висмута является одним из основных ЛС схем терапии, направленной на уничтожение инфекции H. pylori.

См. ст.: “Хронический гастрит”, “Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки”.

Эффективность субцитрата коллоидного висмута и сукральфата при язвенной болезни сопоставима с эффективностью Н₂-гистаминоблокаторов.

Противопоказания и предостережения

Препараты висмута и алюминия противопоказаны при дисфагии, кишечной непроходимости, беременности, выраженных нарушениях функции почек и индивидуальной непереносимости. Препараты висмута не следует применять также при кормлении грудью.

Взаимодействия

Обволакивающие ЛС уменьшают всасывание других ЛС, в частности, препараты висмута снижают всасывание тетрациклинов. Совместное применение разных препаратов висмута может привести к повышению концентрации висмута в крови.

Побочные эффекты

При приеме препаратов висмута наблюдается потемнение окраски кала, иногда это требует дифференциального диагноза с меленой. При длительном бесконтрольном приеме препаратов висмута возможны запоры или учащение стула, обратимое нарушение функции почек или почечная недостаточность, парестезии, бессонница, снижение памяти, энцефалопатия. Комбинированные ЛС, содержащие магний, оказывают послабляющее действие, содержащие алюминий — могут вызывать запоры, сухость во рту, тошноту, головную боль, головокружение, сонливость.

Литература

Механизм действия

Простагландины обладают многогранной физиологической активностью. Функция простагландинов по отношению к гастродуоденальной слизистой оболочке является протективной. В эксперименте показано, что экзогенно введенные простагландины способствуют устойчивости слизистой оболочки к таким повреждающим агентам, как НПВС, этанол, желчные кислоты, растворы кислоты и солей. Спектр основных физиологических эффектов простагландинов включает:

Мизопростол представляет собой синтетический аналог простагландина Е1. Он связывается с Pg-рецепторами париетальных клеток слизистой оболочки желудка и оказывает антисекреторное и цитопротективное действие. ЛС снижает базальную (в том числе ночную) и стимулированную (пищей, гистамином, пентагастрином) секрецию желудочного сока и его кислотность, базальную секрецию пепсина и повышает защитные свойства слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Цитопротекторный эффект ЛС связан со способностью мизопростола стимулировать продукцию бикарбонатов и слизи, поддерживать нормальный местный кровоток и усиливать пролиферацию эпителия в ответ на повреждение.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и полно всасывается. В печени подвергается биотрансформации первого прохождения с образованием активной мизопростоловой кислоты. Максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 12 мин, циркулирует в сосудистом русле в связанной с белками (на 90%) форме. Равновесная концентрация устанавливается в течение 2 суток. Кумуляции не наблюдается. Т_1/2 составляет 20—40 мин. 80% дозы выводится с мочой. При нарушении функции почек может повышаться максимальная концентрация и удлиняться Т_1/2. Действие начинается через 30 мин и продолжается 3 ч.

Место в терапии заболеваний органов пищеварения

Мизопростол показан для профилактики и лечения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с приемом НПВС.

Как известно, НПВС ингибируют фермент ЦОГ, имеющий два изомера — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Снижение активности ЦОГ-2 и подавление образования простагландинов из арахидоновой кислоты в очаге воспаления собственно и определяет противовоспалительное действие НПВС. Угнетение ЦОГ-1 приводит к торможению синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и почках, что проявляется образованием язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, а также снижением диуреза. Таким образом, уменьшение синтеза простагландинов является основной (но не единственной) причиной гастропатии, обусловленной приемом НПВС. Поэтому назначение экзогенных простагландинов при язвах, связанных с приемом НПВС, этиологически обоснованно.

Мизопростол существенно снижает риск язвообразования при приеме НПВС. Было проведено несколько клинических исследований, которые показали, что назначение синтетического аналога простагландина Е1 больным на фоне приема НПВС предотвращает появление язв и в желудке, и в двенадцатиперстной кишке. Метаанализ показал дозозависимый эффект препарата: сравнивали эффективность дозы 400 мкг (5 исследований; 2371 человек), 600 мкг (1 исследование; 928 человек) и 800 мкг (6 исследований; 2155 человек). Риск возникновения язвы в желудке был минимальным при приеме наиболее высокой дозы синтетического мизопростола — RR = 1,18, 95% CI 0,11 — 0,28, тогда как при приеме 400 мкг он составил 0,38 (95% CI 0,30 — 0,49). Различие статистически достоверно, хотя результаты при приеме средней дозы достоверно не отличались от меньшей и большей дозы. Риск возникновения дуоденальной язвы не зависел от дозы ЛС.

Особое значение имеет исследование MUCOSA, которое показало, что ЛС предотвращает серьезные гастроинтестинальные проблемы, связанные с НПВС, — перфорацию язвы, кровотечение, сужение выходного отдела желудка. У больных ревматоидным артритом на фоне приема НПВС в течение 6 месяцев наблюдения удалось продемонстрировать снижение частоты этих осложнений на 40% при приеме мизопростола (25 случаев с осложнениями из 4404 больных) по сравнению с плацебо (42 случая с осложнениями из 4439).

Поэтому ЛС рассматривается как препарат первой линии для первичной профилактики осложнений НПВС-гастропатии, особенно при наличии факторов риска.

Как показало исследование OMNIUM достоверно более активны, чем мизопростол, при лечении желудочных язв, вызванных НПВС, и особенно при лечении дуоденальных язв. Интересно отметить, что заживление гастродуоденальных эрозий более активно происходит при применении синтетического аналога простагландина. Во второй фазе этого исследования изучалась возможность омепразола во вторичной профилактике эрозивно-язвенных поражений, вызванных НПВС. Больные, у которых зарубцевались эрозии или язвы в результате первой фазы, прошли повторную рандомизацию и были отобраны в сравнительные группы, за которыми наблюдали в течение 6 месяцев: ИПП превосходил мизопростол как препарат для вторичной профилактики НПВС-гастропатий. Однако если учитывать только возникновение эрозий, то мизопростол был более эффективен по сравнению с омепразолом или плацебо.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями служат гиперчувствительность к ЛС, тяжелые нарушения функции печени, артериальная гипотония, ишемическая болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения, эпилепсия, воспалительные заболевания кишечника, беременность (ЛС вызывает сокращение гладкой мускулатуры матки и может спровоцировать выкидыш) и кормление грудью, детский и юношеский возраст (до 18 лет).

Взаимодействия

Антацидные ЛС снижают биодоступность, а ЛС, содержащие магний, повышают риск развития диареи.

Побочные эффекты

Боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, диарея (один из наиболее частых побочных эффектов), сокращения матки, нарушение менструального цикла, постменопаузальные вагинальные кровянистые выделения, кожная сыпь, головная боль. Крайне редко встречаются судороги.

Литература

ЛС данной группы относятся к прокинетикам и оказывают лечебный эффект при нарушениях моторики ЖКТ, преимущественно его верхних отделов, а также центральное противорвотное действие. К ним относятся сходные по химической структуре ЛС: бромоприд, диметпрамид, домперидон и метоклопрамид.

Механизм действия и фармакологические эффекты

ЛС, регулирующие моторику ЖКТ, являются специфическими антагонистами дофаминовых (Д₂) рецепторов (центральными дофаминолитиками). Они ингибируют хеморецепторы триггерной зоны ствола мозга, уменьшают чувствительность висцеральных нервов, передающих импульсы от пилорического отдела желудка и двенадцатиперстной кишки к рвотному центру. Через гипоталамус и парасимпатические нервы оказывают влияние на тонус и моторику пищеварительного тракта. Метоклопрамид частично блокирует также серотониновые (5-НТ₃) рецепторы. Домперидон также влияет на дофаминовые рецепторы в триггерной зоне головного мозга, но оказывает преимущественно периферическое действие.

ЛС, регулирующие моторику ЖКТ, предотвращают изжогу, устраняют икоту, аэрофагию, отрыжку, тошноту, рвоту, дискомфорт в эпигастрии, желудочно-пищеводный рефлюкс и регургитацию за счет увеличения тонуса сфинктера пищевода в состоянии покоя и ускоряют прохождение пищи по пищеводу и удаление заброшенного в пищевод желудочного сока благодаря увеличению амплитуды его перистальтических сокращений. Они повышают тонус гладкой мускулатуры желудка, ускоряют опорожнение желудка в двенадцатиперстную кишку путем расслабления сфинктера привратника, предотвращения расслабления тела желудка и повышения двигательной активности его антрального отдела и верхних отделов тонкой кишки, препятствуют пилорическому и дуоденогастральному рефлюксу и расслабляют луковицу двенадцатиперстной кишки. Кроме того, эти ЛС уменьшают спазм сфинктера Одди, не изменяя его тонус, нормализуют моторику желчного пузыря и облегчают отхождение желчи.

Фармакокинетика

Метоклопрамид после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Частично подвергается пресистемной элиминации. Биодоступность 65—95% (в среднем 75—80%). Максимальная концентрация создается через 30—120 мин. На 13—30% связывается с белками плазмы. Объем распределения — 3,5 л/кг. Проникает в цереброспинальную жидкость, через плаценту и в материнское молоко. В небольшой степени подвергается биотрансформации в печени путем связывания с глюкуроновой и серной кислотами. Экскретируется почками (85% дозы за 72 ч) как в неизмененном виде (30%), так и в виде метаболитов. Остальная часть дозы выводится с калом. Т_1/2 2—6 ч, при почечной недостаточности — 14 ч.

Действие метоклопрамида начинается через 20—60 мин после приема внутрь, через 10—15 мин после в/м инъекции и через 1—3 мин после в/в введения. Продолжительность действия зависит от способа введения и составляет от 0,5—3 ч (ускорение эвакуации содержимого желудка) до 6—12 ч (противорвотное действие).

Домперидон хорошо всасывается из ЖКТ, но подвергается биотрансформации первого прохождения в стенке кишки и печени путем гидроксилирования и N-деалкилирования, поэтому биодоступность низкая — 15%. При сниженной кислотности желудочного сока и приеме после еды абсорбция замедляется и уменьшается. Максимальная концентрация в крови достигается через 1 ч. СБ — 90—93%. Метаболизируется в печени. Экскретируется с фекалиями (66%) и с мочой (31—33%). В неизмененном виде выводится 10% и 1% дозы соответственно. Т_1/2 7—9 ч. Элиминация препарата при выраженной почечной недостаточности замедляется. Преимуществом по сравнению с метоклопрамидом является то, что домперидон не проникает через ГЭБ.

Место в терапии

Прокинетики из группы антагонистов дофаминовых рецепторов применяются при тошноте и рвоте, связанных с нарушением диеты, ранним токсикозом беременных, инфекционными болезнями, заболеваниями печени и почек, инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью, черепно-мозговой травмой, наркозом, лучевой терапией, побочным действием ЛС (цитостатиков, антибиотиков, наркотических анальгетиков, сердечных гликозидов, дофаминомиметиков и др.). Они не действуют на рвоту вестибулярного генеза. Предупреждают рвоту и ускоряют перистальтику при эндоскопических и рентгеноконтрастных исследованиях. Данные ЛС используются также в комплексном лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональной диспепсии, диабетического гастропареза, ахалазии пищевода, дискинезии желчевыводящих путей, послеоперационных парезах кишечника и метеоризме. Они более эффективны при язвенной болезни желудка, чем двенадцатиперстной кишки.

Противопоказания и предостережения

Антагонисты дофаминовых рецепторов противопоказаны при желудочно-кишечном кровотечении, перфорации желудка или кишечника, механической кишечной непроходимости, эпилепсии, болезни Паркинсона и других экстрапирамидных расстройствах, глаукоме, феохромоцитоме, пролактин-секретирующей опухоли гипофиза, раке молочной железы, гиперпролактинемии, беременности, кормлении грудью, у детей до 1 года, при повышенной чувствительности к ЛС данной группы, а также после операций на желудке и кишечнике (таких как пилоропластика и наложение кишечного анастомоза), поскольку энергичные мышечные сокращения препятствуют заживлению швов.

Взаимодействия

Метоклопрамид усиливает всасывание ацетилсалициловой кислоты, парацетамола, этанола, диазепама, солей лития, леводопы, ампициллина, тетрациклина, пропранолола, уменьшает всасывание дигоксина и циметидина, усиливает действие этанола и снотворных на ЦНС, повышает эффективность терапии Н₂-гистаминоблокаторами. Нейролептики повышают риск возникновения экстрапирамидных расстройств под действием метоклопрамида. Метоклопрамид нельзя применять вместе с противопаркинсоническими ЛС.

Антисекреторные ЛС (Н₂-гистаминоблокаторы) и антациды снижают биодоступность домперидона, а М-холинолитики—уменьшают его влияние на эвакуаторную функцию желудка и перистальтику кишечника.

Побочные эффекты

ЛС данной группы обычно хорошо переносятся. В некоторых случаях, особенно при использовании метоклопрамида, возможны нежелательные эффекты со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, утомляемость, сонливость, беспокойство, растерянность, страх, депрессия, шум в ушах. Со стороны ЖКТ описаны сухость во рту, жажда, желудочная колика, запор или диарея. У отдельных больных встречаются агранулоцитоз, аллергические реакции (сыпь, зуд, крапивница). Метоклопрамид, блокируя дофаминовые рецепторы в ЦНС, даже при однократном применении иногда может взывать экстрапирамидные расстройства у детей и лиц молодого возраста — гиперкинето-дистонические явления (мышечный гипертонус, спазм лицевой и экстраокулярной мускулатуры, тризм, спастическая кривошея, опистотонус, высовывание языка, бульбарный тип речи, гиперкинезы), которые самостоятельно проходят после отмены ЛС. У пожилых людей при длительном применении метоклопрамида эктрапирамидные нарушения проявляются симптомами паркинсонизма (мышечная ригидность, дрожание, дискинез). Экстрапирамидные расстройства могут возникать и при передозировке домперидона. Метоклопрамид, стимулируя секрецию альдостерона, способствует задержке натрия, возникновению отеков и выведению калия. Домперидон, а также метоклопрамид и остальные блокаторы дофаминовых рецепторов стимулируют выделение пролактина гипофизом и в редких случаях вызывают повышение уровня пролактина в плазме крови, галакторею, гинекомастию, нарушение менструального цикла.

Литература

К препаратам ферментов желудка относятся сок желудочный натуральный(рН=0,8—1,2), пепсин, ацидинпепсин, пепсидил и абомин. Пепсин применяется в 1—3% растворе соляной кислоты. Ацидинпепсин содержит пепсин иацидин, из которого в воде образуется HCl. Пепсидил содержит протеолитические ферменты желудочного сока в соляной кислоте.

Механизм действия

Протеолиз белков пищи до уровня полипептидов, частично аминокислот.

Место в терапии

Показания: хроническая недостаточность (хронический атрофический гастрит) и острые расстройства желудочной секреции (острый гастрит).

К препаратам ферментов поджелудочной железы относятся панкреатин (содержащий трипсин и амилазу) и другие ЛС, содержащие трипсин или протеазу, а также амилазу и липазу.

Механизм действия

Трипсин и протеаза в тонкой кишке расщепляют белки с образованием полипептидов и свободных аминокислот, амилаза гидролизует крахмал (в условиях щелочной среды при участии нормальной кишечной микрофлоры) до декстринов и сахаров, липаза расщепляет нейтральный жир до глицерина и жирных кислот.

Противопоказания

К противопоказаниям относится индивидуальная непереносимость, а также детский возраст до 1 года (кроме абомина). Это связано с тем, что пепсин активен только при низких значениях рН (1,5—4), а у грудных детей рН = 3,8—5,8. В этих условиях (при рН-4) активен только абомин.

Побочные эффекты

Не установлены.

Взаимодействие

Пепсин разрушается под действием спирта, оснований (антацидов), танина.

Фармакокинетика

Панкреатические ферменты не всасываются из ЖКТ и поэтому не обнаруживаются в системном кровотоке. Поскольку ферменты являются белками, они инактивируются в процессе гидролиза и перевариваются. Частично это происходит еще в кислой среде желудка, поэтому не весь препарат достигает своего места действия — тонкой кишки, что приводит к снижению клинической эффективности экзогенных ферментов. Обычные ферментные препараты распадаются на частицы относительно большого и неодинакового размера, которые могут неравномерно смешиваться с пищей, что также снижает эффективность этих ЛС.

Повышению их эффективности способствует применение ферментов в специально разработанной лекарственной форме: желатиновых капсулах, содержащих микрогранулы, в кишечнорастворимых оболочках. Плотная желатиновая капсула содержит множество микротаблеток, каждая из которых покрыта так называемой энтеросолюбильной оболочкой, растворяющейся только в слабокислой среде двенадцатиперстной кишки. Эта оболочка предотвращает инактивацию ферментов соляной кислотой желудочного сока. Когда желатиновая капсула растворяется, микрогранулы гомогенно смешиваются с химусом и переходят в двенадцатиперстную кишку. Резистентное к желудочному соку покрытие микрогранул быстро растворяется в среде с рН выше 6, обеспечивая быстрое и полное высвобождение активных ферментов (в течение 30 мин высвобождается уже 50% ферментов, содержащихся в микрогранулах), что обеспечивает эффективное переваривание пищи. В экспериментальных исследованиях при физиологической температуре плотная желатиновая оболочка капсул растворялась в течение 1 мин в среде, моделирующей желудочный сок, содержащий пепсин. В то же время оболочка, покрывающая микрогранулы, была полностью устойчива к действию 0,1 H раствора HCl в течение 2 ч, что достаточно для перехода химуса из желудка в двенадцатиперстную кишку. В среде с pH 6,0 высвобождение ферментов из микрогранул начиналось приблизительно через 15 мин и достигало максимального уровня (97%) через 30 мин, демонстрируя таким образом почти 100% интестинальную биодоступность и быстрое достижение высокого уровня панкреатических ферментов.

Небольшая часть не подвергшихся гидролизу ферментов выделяется с калом в неизмененном виде.

Место в терапии заболеваний органов пищеварения

Ферментные препараты являются ЛС заместительной терапии и показаны больным с нарушением пищеварения в результате экзокринной недостаточности поджелудочной железы, в частности вследствие следующих заболеваний:

При заболеваниях и недостаточности поджелудочной железы процесс пищеварения поддерживается путем эффективной компенсации ее экзокринной функции. При катаболическом характере метаболизма удается добиться улучшения, а также устранения вторичных нарушений пищеварения, таких как метеоризм и стеаторея.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями являются повышенная чувствительность к компонентам ЛС и острый панкреатит.

Доза вводимого ЛС зависит от степени недостаточности поджелудочной железы. Она может быть увеличена только под контролем врача с целью улучшения симптоматики (уменьшения стеатореи, абдоминальной боли). Не следует превышать ежедневную дозу ферментов в 15 000—20 000 ЕД липазы на 1 кг массы тела.

Капсулы следует распределять в течение дня, проглатывать целиком, не разжевывая, во время приема пищи, желательно запивая большим количеством нещелочной жидкости (например, фруктовыми соками). Чтобы облегчить проглатывание, особенно у больных после гастрэктомии, можно раскрыть капсулу и проглотить ее содержимое, не разжевывая, так как активные ферменты при высвобождении в полости рта могут привести к раздражению слизистой оболочки и инактивироваться при последующем проглатывании.

Не существует ограничений для применения панкреатина в любой лекарственной форме у беременных женщин и кормящих матерей.

Побочные эффекты

В отдельных случаях, особенно при непереносимости лактозы и гиперчувствительности к свинине, после приема ЛС описаны аллергические реакции немедленного типа, в том числе со стороны ЖКТ.

У некоторых больных муковисцидозом после приема больших доз панкреатина наблюдалось образование стриктур в илеоцекальном отделе, в восходящей кишке и тонкокишечная непроходимость. Поэтому при появлении симптоматики, схожей с симптоматикой кишечной непроходимости, следует учитывать возможность наличия стриктур кишечника.

Также существует опасность развития тяжелых запоров при передозировке ЛС у детей.

Капсулы панкреатина не содержат компонентов, вызывающих отравления.

Взаимодействие

При одновременном применении панкреатина с препаратами железа возможно снижение всасывания последнего. Одновременное применение антацидных ЛС, содержащих кальция карбонат или магния гидроксид, может привести к снижению эффективности панкреатина.

В состав этих ЛС входит экстракт желчи крупного рогатого скота. Другими компонентами могут быть ферменты желудка, поджелудочной железы и тонкой кишки (пепсин, панкреатин, трипсин, протеаза, амилаза, липаза), а также целлюлаза или гемицеллюлаза.

Механизм действия

Комбинированные ЛС. Входящие в их состав пищеварительные ферменты облегчают переваривание белков, жиров, углеводов. ЛС также стимулируют выделение собственных ферментов поджелудочной железы, желудка и тонкой кишки, секрецию желчи. Экстракт желчи обладает холеретическим действием, способствует эмульгированию жиров, увеличивает активность липазы, улучшает всасывание жиров и жирорастворимых витаминов (А, D, Е и К). Ферменты целлюлаза и гемицеллюлаза способствуют расщеплению растительной клетчатки.

Место в терапии заболеваний органов пищеварения

Показания: заместительная терапия при секреторной недостаточности желудка, поджелудочной железы, печени, дискинезии желчного пузыря (при хронических воспалительно-дистрофических заболеваниях этих органов, состояниях после резекции или облучения, в пожилом возрасте); для улучшения переваривания пищи у лиц с нормальной функцией ЖКТ в случае погрешностей в питании (употребление чрезмерного количества жиров, большого объема пищи, нерегулярное питание), при нарушениях жевательной функции (в том числе при привыкании к искусственной челюсти), малоподвижном образе жизни, длительной иммобилизации, в период реабилитации после тяжелых заболеваний; подготовка к рентгенологическому исследованию органов брюшной полости.

Противопоказания и предостережения

Острый панкреатит; хронический панкреатит в фазе обострения; тяжелые заболевания печени с высоким уровнем билирубина в крови; механическая желтуха; эмпиема желчного пузыря; кишечная непроходимость; повышенная чувствительность к ЛС, содержащим пищеварительные ферменты животного происхождения.

Возможно применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) по показаниям.

Побочные эффекты

Взаимодействие

Возможно применение для повышения абсорбции некоторых ЛС (ПАСК, сульфонамиды, антибиотики). Следует учитывать, что при высокой активности липазы повышается вероятность развития тяжелых запоров у детей.

В эту группу входят ЛС различного происхождения и состава (табл. 6.1).

Механизм действия

Липолитические ферменты гидролизуют пищевые жиры, что проявляется в прекращении стеатореи, нормализации содержания общих липидов и липазной активности сыворотки крови, способствуют прекращению поноса и увеличению массы тела. Отсутствие желчных кислот не является препятствием для проявления липолитической активности этих ЛС. Протеолитические и амилолитические ферменты расщепляют белки и крахмал соответственно. Улучшение пищеварения приводит к уменьшению метеоризма и болей в животе.

Место в терапии заболеваний органов пищеварения

Показания: расстройства пищеварения, вызванные снижением внешнесекреторной функции поджелудочной железы, в том числе при хроническом панкреатите, а также недостаточность пищеварения, обусловленная хроническими заболеваниями ЖКТ (атрофический гастрит, энтериты, колиты, гепатиты, холециститы) и состоянием после операции на поджелудочной железе, кишечнике, желчном пузыре.

Противопоказания

Не установлены.

Побочные эффекты

Иногда отмечаются боли в животе, а так же усиление поноса у лиц, страдающих диареей.

Взаимодействие

Не описано.

Литература

Применение Фестала при нарушениях процессов пищеварения ^[3]

Нарушения процессов всасывания (мальабсорбция) и переваривания (мальдигетия) являются наиболее распространенными гастроэнтерологическими синдромами. Часто они обусловлены недостаточной продукцией пищеварительных ферментов или снижением их активности, поэтому ферментные препараты в данной ситуации играют роль заместительной терапии и являются основным методом лечения, особенно при невозможности устранения причин их развития.

Все ферментные препараты готовят на основе панкреатина, который содержит липазу, амилазу и протеазы. Особой популярностью и у врачей, и у потребителей пользуется Фестал, содержащий, наряду с ферментами поджелудочной железы, желчные кислоты и гемицеллюлозу.

Высокая концентрация пищеварительных панкреатических ферментов способствует конечному гидролизу белков, жиров, углеводов, что в свою очередь вызывает их более полное всасывание в тонком кишечнике. Входящий в состав Фестала экстракт желчи оказывает холеретическое действие, увеличивает активность липазы, способствует эмульгированию жиров и улучшает всасывание животной пищи и жирорастворимых витаминов. Другой компонент препарата — гемицеллюлаза — расщепляет полисахариды и обеспечивает максимальное переваривание растительной пищи. Улучшение гидролиза основных пищевых веществ приводит к нормализации микрофлоры в кишечнике, уменьшению дисбактериоза и раздражения слизистой оболочки толстой кишки. Этим обусловлено профилактическое и терапевтическое действие препарата при поносах, вздутии живота, абдоминальном синдроме.

Фестал также способствует усилению секреции эндогенных ферментов поджелудочной железы, желудка, тонкого кишечника, что обусловливает его применение у больных с расстройствами желудочной секреции (гипо- и анацидный хронический гастрит, состояния после резекции желудка). Он широко используется при состояниях, сопровождающихся снижением доступности пищевых веществ и нарушением солюбилизации жира. При заболеваниях поджелудочной железы Фестал компенсирует недостаточность ее внешнесекреторной функции и способствует улучшению процессов пищеварения и функционального состояния.

Повышение сократительной функции желчного пузыря под влиянием препарата обеспечивает успех его применения у больных с гипомоторной гипокинезией или дискинезией желчевыводящих путей. Усиление моторики кишечника также способствует разрешению имеющихся у больных запоров.

Фестал находит применение при функциональных нарушениях желудочно-кишечного тракта, которые в последнее время привлекают все большее внимание специалистов здравоохранения. Он также облегчает симптомы нарушения пищеварения у пациентов с нарушениями жевательной функции и у длительно иммобилизированных больных. Устранение метеоризма под влиянием препарата является основанием для его назначения пациентам, готовящимся к рентгенологическому и ультразвуковому исследованию органов брюшной полости.

Нарушения переваривания и всасывания играют важную роль и в патогенезе заболеваний, не относящихся к болезням желудочно-кишечного тракта, поэтому Фестал часто включают и в их комплексную терапию. К их числу относятся, например, зудящие дерматозы и другие аллергические заболевания.

Благоприятное влияние на функции желудочно-кишечного тракта и отличная переносимость обусловливают применение Фестала не только больными, но и здоровыми людьми. Он позволяет успешно купировать диспептические симптомы, развивающиеся после переедания или на фоне погрешностей в диете. Высокая безопасность препарата позволяет рекомендовать его даже беременным женщинам.

Магния сульфат

Механизм действия и фармакологические эффекты

Фармакологическое действие магния сульфата зависит от пути введения. При приеме внутрь он оказывает желчегонное и слабительное действие, при парентеральном введении – гипотензивное и успокаивающее. Попадающий в кишечник (при приеме внутрь) гипертонический раствор стимулирует рецепторный аппарат, активирующий кишечную перистальтику. Следствием этого является выделение холецистокинина, стимулирующего эвакуаторную функцию желчного пузыря, что дает желчегонный эффект. Ионы магния плохо всасываются слизистой оболочкой тонкой кишки (около 20%), поэтому системные эффекты практически не развиваются. Выводятся ионы магния почками.

Место в терапии

Используется в терапевтической практике с целью получения желчегонного, слабительного эффекта, а также для очищения кишечника перед исследованием желудочно-кишечного тракта, при отравлениях, перед проведением дуоденального зондирования.

Побочные эффекты

Тошнота, рвота, полиурия, обострение воспалительных заболеваний кишечника. Побочные эффекты имеют рефлекторный генез и стимулируются раздражением рецепторов, локализованных в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки.

Противопоказания

Нарушения функции почек, острые гастроэнтериты, беременность, менструация.

Взаимодействия

При сочетании с тетрациклинами или фенотиазином всасывание снижается.

К ним относятся многоатомные спирты сорбит и ксилит.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Многоатомные спирты, участвуя в углеводном обмене, благоприятно влияют на функцию печени, способствуя нормализации углеводного, липидного, пигментного, белкового обмена, оказывают влияние на процессы желчеобразования и желчевыделения.

Препараты оказывают: холеретическое и холецистокинетическое действие, стимулируют выделение дуоденальной желчи и эндогенного панкреозимина, расслабляют сфинктер Одди, вызывают высвобождение холецистокинина, способствующего сокращению желчного пузыря и расслаблению сфинктера Одди.

Место в терапии

В настоящее время препараты этой группы сохранили свое значение при проведении дуоденального зондирования. Так, например, при приеме 20 г сорбита в 100 мл воды сокращение желчного пузыря наступает через 5—6 мин, т.е. заметно раньше, чем эффект магния сульфата.

Противопоказания

Учитывая особенности механизма действия, многоатомные спирты противопоказаны при диарее любого генеза, а также при хронических колитах.

Взаимодействия

Сведения о неблагоприятных взаимодействиях с другими ЛС отсутствуют.

Литература

Механизм действия

“Эссенциальные” (незаменимые) фосфолипиды играют важную роль в формировании структуры клеточных мембран. Для понимания механизма их действия следует учитывать, что все клеточные мембраны имеют типичное строение и в среднем на 2/3 (мембрана митохондрий — на 92%) состоят из фосфолипидов, 80—90% которых представлены фосфатидилхолином. Помимо структурной функции фосфолипиды участвуют в процессах молекулярного транспорта, делении и дифференцировке клетки, стимулируют активность различных ферментных систем. Различные патогенные факторы, особенно этанол и гепатотоксические вещества, вызывают повреждение цитоплазматической и митохондриальных мембран гепатоцитов, что закономерно ведет к нарушению внутриклеточного метаболизма и гибели клетки.

Физиологические функции “эссенциальных” фосфолипидов заключаются:

Важным представляется подавляющее действие “эссенциальных” фосфолипидов на развитие фиброза, продемонстрированное в ряде экспериментальных исследований in vivo и in vitro.

Показания

Сообщается о результатах плацебоконтролируемого исследования 104 больных острым алкогольным гепатитом, в котором выживаемость в группе, получавшей “эссенциальные” фосфолипиды, была существенно выше, чем в контрольной (69% и 49% соответственно). Патогенетически оправдано назначение “эссенциальных” фосфолипидов при НАСГ, механизм развития которого включает накопление триглицеридов и активацию перекисного окисления липидов.

Имеются отдельные сообщения о положительном влиянии “эссенциальных” фосфолипидов на течение хронических вирусных гепатитов, в том числе в комбинации с противовирусными ЛС.

На фоне применения ЛС быстрее купируется “синдром правого подреберья”, диспепсический синдром, нормализуются размеры печени, снижается активность трансаминаз и γ-ГТ.

В тяжелых случаях рекомендованная схема назначения “эссенциальных” фосфолипидов предусматривает проведение курса 10 в/в инъекций по 10—20 мл (2—4 ампулы), предварительно разведенных кровью пациента. По окончании курса препарат назначается внутрь по 2 капсулы 3 р/сут на протяжении 3 месяцев. При менее тяжелых поражениях печени “эссенциальные” фосфолипиды применяются per os в вышеуказанной дозировке.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаний нет. Очень редко при приеме повышенных доз ЛС может возникать диарея.

Лекарственное взаимодействие не описано.

Механизм действия

Основное действующее вещество — силибинин. Взаимодействует со свободными радикалами, переводя их в менее токсичные соединения. Прерывая процесс перекисного окисления липидов, препятствует дальнейшему разрушению клеточных структур. В поврежденных гепатоцитах стимулирует синтез структурных и функциональных белков и фосфолипидов (за счет специфической стимуляции РНК-полимеразы А), стабилизирует клеточные мембраны, предотвращает потерю компонентов клетки, ускоряет регенерацию гепатоцитов. Замедляет проникновение в клетку некоторых гепатотоксических веществ, в частности ядов бледной поганки — α-аманитина и фаллоидина.

На экспериментальных моделях продемонстрировано уменьшение под влиянием силибинина скорости фиброзной трансформации ткани печени, что связывается как с повышением клиренса свободных радикалов, так и с непосредственным подавлением синтеза коллагена.

Фармакокинетика

Препарат медленно всасывается из пищеварительного тракта (период полуабсорбции — 2,2 ч). Метаболизируется в печени путем деконъюгации, затем реабсорбируется и включается в энтерогепатическую циркуляцию, в связи с чем концентрация препарата в плазме не достигает высоких значений. Силибинин экскретируется преимущественно (80%) с желчью в форме глюкуронидов и сульфатов, в незначительной степени – с мочой. Т_1/2 — 6,3 ч. Не кумулирует. После многократного приема по 140 мг 3 раза в день достигается стабильный уровень выделения с желчью.

Показания

При токсических гепатопатиях ускоряет нормализацию показателей цитолиза и синтетической функции печени. Имеются отдельные указания на повышение продолжительности жизни больных циррозом на фоне длительного лечения силибинином.

Противопоказания и предостережения не описаны.

Побочные эффекты. Редко: диарея, аллергические реакции.

Лекарственное взаимодействие не описано.

Адеметионин

Механизм действия

Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) – природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина. Адеметионин участвует по крайней мере в 3 типах биохимических реакций: трансметилировании, транссульфурировании и синтезе полиаминов.

Реакции трансметилирования являются важным этапом синтеза фосфолипидов (в первую очередь фосфатидилхолина), обеспечивающих текучесть мембран и их поляризацию, которая играет важную роль в синтезе желчи. Нарушение транссульфурирования приводит к дефициту глутатиона — важнейшего клеточного антиоксиданта. Недостаток глутатиона снижает устойчивость гепатоцитов к повреждающему действию свободных радикалов.

Помимо этого адеметионин служит предшественником других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А. Наконец третья группа реакций, в которой принимает участие адеметионин — синтез полиаминов, имеет непосредственное отношение к процессам пролиферации гепатоцитов и регенерации печени.

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что адеметионин оказывает антиоксидантное, детоксицирующее действие, ускоряет регенерацию печеночной ткани и замедляет развитие фиброза. На фоне его применения у больных алкогольным циррозом отмечено повышение исходно сниженных концентраций глутатиона, цистеина и таурина в сыворотке и ткани печени, что свидетельствует о нормализации метаболических процессов. Известно, что основной токсический продукт метаболизма этанола — ацетальдегид — блокирует систему восстановления глутатиона, что обусловливает повреждение гепатоцитов продуктами перекисного окисления липидов. Адеметионин, являясь донором сульфгидрильной группы, способствует ликвидации дефицита глутатиона.

Обладает умеренным антидепрессивным эффектом, механизм которого не ясен.

Фармакокинетика

При приеме внутрь 400 мг однократно C_max 0,7 мг/дл. Время достижения C_max 2—6 ч. Биодоступность при приеме внутрь 5%, при введении в/м — 95%. Связь с белками плазмы крови незначительная, проникает через ГЭБ. Независимо от пути введения, отмечается значительное увеличение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости. Метаболизируется в печени. Т_1/2 — 1,5 ч, экскретируется почками. Некоторые показатели фармакокинетики представлены в таблице 9.1.

Показания

При алкогольной болезни печени применение адеметионина ведет к улучшению общего самочувствия (по-видимому, определенную роль играет антидепрессивный эффект), снижению уровня сывороточного билирубина, активности трансаминаз и γ-ГТ. Имеются отдельные сообщения о статистически значимом повышении выживаемости больных алкогольным циррозом. Так, в одном рандомизированном исследовании двухлетняя выживаемость пациентов с компенсированным и субкомпенсированным циррозом (класс А и В по Чайлд-Пью) составила 90% по сравнению с 73% в группе, получавшей плацебо. Эти результаты были подтверждены более поздней работой той же группы: летальность или потребность в трансплантации печени за двухлетний период при лечении адеметионином в дозе 1200 мг/сут снизилась с 29 до 12% по сравнению с группой плацебо.

При внутрипеченочном холестазе различного генеза назначение адеметионина ведет к уменьшению зуда (у некоторых пациентов — к его полному исчезновению), снижению уровней ЩФ и γ-ГТ, в меньшей степени—сывороточного билирубина и трансаминаз.

Противопоказания и предостережения

В связи с недостаточным количеством клинических наблюдений препарат необходимо с осторожностью применять в педиатрической практике.

Побочные эффекты

У некоторых больных отмечаются неприятные ощущения в эпигастрии, не служащие, как правило, поводом для отмены ЛС.

Лекарственное взаимодействие не описано.

Литература

Место Эссенциале Н в современной медицине ^[4]

Лечение и профилактика заболеваний ечени является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Особое место среди лекарственных средств, применяемых с этой целью, принадлежит эссенциальным фосфолипидам (EPL). Фосфолипиды выполняют многочисленные функции в организме, среди которых основными являются структурная функция, стимуляция активности ферментных систем, участие в процессах молекулярного транспорта, деления и дифференцировки клетки. Встраиваясь в мембраны поврежденных гепатоцитов, полиненасыщенные фосфатидилхолины EPL занимают там большее пространство, чем свойственные организму насыщенные или мононенасыщенные жирные кислоты, и способствуют активации мембронозависимых процессов обмена веществ, обеспечивая одновременно непрерывность и текучесть мембран.

EPL были тщательно изучены в 106 экспериментальных исследованиях на 30 различных моделях у 7 видов животных и в 186 клинических исследованиях, включая 18 двойных слепых, с участием 11 206 пациентов. При помощи современных клинических, биохимических, гистологических и электронно-микроскопических методов подтверждено, что при токсическом повреждении печени, вызванном лекарственными средствами и химическими веществами, остром вирусном и хроническом гепатите, жировой дистрофии и циррозе печени EPL приводят к нормализации структуры мембран и органелл клетки, уменьшению или исчезновению жировой дистрофии и некроза гепатоцитов и улучшению биохимических показателей функции печени. Они влияют на мембраны всех структур печени, которые составляют до 80% ее массы и определяют дезинтоксикационный потенциал. Под влиянием EPL наблюдается уменьшение образования соединительной ткани, замедление развития фиброза печени, вызванного токсичными веществами, и ускорение регрессии предсуществующего фиброза. Предполагают, что эти эффекты обусловлены уникальной способностью основного компонента EPL (дилинолеоил-фосфатидилхолина) активировать коллагенозу липоцитов. EPL также способствуют увеличению количества клеток, усиливающих продукцию коллагена, и усилению синтеза фосфатидилхолинов. Исследования позволяют предположить наличие у EPL и других важных механизмов действия, обусловливающих их комплексный гепатозащитный эффект, который приводит к нормализации функции печени и ферментной активности клеток печени; уменьшению уровня энергетических затрат печени; восстанавлению и сохранению клеточной структуры печени и фосфолипидзависимых энзиматических систем; преобразованию нейтральных жиров и холестерина в формы, облегчающие их метаболизм; стабилизации физико-химических свойств желчи; нормализации обмена липидов, белков и детоксикационной функции; замедлению формирования соединительной ткани.

EPL используют при хронических гепатитах, циррозе и жировой дистрофии печени, печеночной коме, лекарственном и алкогольном поражении печени, для профилактики рецидивов желчекаменной болезни, для предоперационной подготовки больных и послеоперационного лечения, особенно в случаях хирургических вмешательств на печени и желчных путях. Их назначают больным с поражением печеночных клеток при сахарном диабете, радиационном синдроме и других заболеваниях и для лечения отравлений. EPL входят в стандарты лечения наркологических больных (злоупотребление алкоголем, опийная, кокаиновая и каннабиоидная наркомания, интоксикация и наркомания, вызванная другими стимуляторами и галлюциногенами, седативными и снотворными веществами, летучими растворителями), утвержденные Министерством здравоохранения РФ.

Показания к применению EPL постоянно расширяются. Так, в последнее время они получили широкое применение для лечения токсикозов беременности, для профилактики нарушений функции печени у беременных женщин и для лечения псориаза. Они привлекают внимание исследователей и с точки зрения благоприятного воздействия на жировой обмен и окисление липопротеидов низкой плотности. Таким образом, EPL могут рассматриваться не только в качестве гепатопротекторов, но и средств, обладающих антисклеротическим действием.

В настоящее время предпочтение рекомендуют отдавать препаратам EPL, не содержащим витаминных добавок, поскольку в клинических исследованиях доказано, что терапевтический эффект обеспечивают именно эссенциальные фосфолипиды. Препараты, содержащие в своем составе витамины, отличаются худшей переносимостью и имеют ряд других существенных недостатков: резко ограничивают суточную дозу; не позволяют назначать длительные курсы лечения (3 мес и более) в связи с риском развития гипервитаминоза; не позволяют принимать их пациентам с гиперчувствительностью к витаминам.

Прототипом соединений, содержащих субстанцию EPL без витаминных добавок, является Эссенциале Н (Авентис-Фарма), эффективность и безопасность которого были подтверждены в адекватных клинических исследованиях. По итогам 2002 г., Эссенциале Н занял второе место по продажам в аптечной сети России среди всех лекарственных препаратов.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Лактулоза представляет собой невсасывающийся дисахарид. В ободочной кишке расщепляется под действием бактерий с образованием низкомолекулярных органических кислот. Увеличивает осмотическое давление и понижает рН в просвете толстой кишки. Объем каловых масс возрастает и усиливается перистальтика, что обусловливает слабительное действие препарата. При печеночной энцефалопатии она подавляет активность протеолитических и увеличивает число ацидофильных бактерий; последние утилизируют аммиак и другие азотсодержащие токсические вещества, используя их в процессах белкового синтеза. Кроме того, установлено облегчение диффузии аммиака из кровеносных сосудов слизистой оболочки в просвет толстой кишки.

Показанием служит печеночная энцефалопатия (любая стадия). ЛС также применяется при лечении запоров.

См. гл. 14 — "Слабительные средства".

Положительный эффект лактулозы проявляется у 60—70% больных и зависит от тяжести цирроза и выраженности портальной гипертензии.

Противопоказания

Учитывая возможное гипергликемическое действие, с осторожностью применяют при сахарном диабете.

Побочные эффекты

Лекарственное взаимодействие. Изменяет рН-зависимое высвобождение кишечнорастворимых ЛС.

Механизм действия

Снижает повышенный уровень аммиака в крови и в спинномозговой жидкости при нарушении дезинтоксикационной функции печени. Гипоаммониемическое действие орнитин-аспартата обусловлено несколькими механизмами:

Фармакокинетика

Орнитин-аспартат диссоциирует на составляющие его компоненты — аминокислоты орнитин и аспартат, которые всасываются в тонкой кишке путем активного транспорта через кишечный эпителий.

Выводится с мочой через цикл мочевины, участие в котором контролируется клеточным рН, определяемым преимущественно концентрациями гидрокарбоната и углекислого газа. Снижение синтеза мочевины при ацидозе влечет за собой повышенный расход бикарбоната и выделение ионов аммония с мочой (почечный аммониегенез). При таких условиях нетоксичной формой, транспортирующей аммиак из печени в почки, служит глутамин. При ацидозе снижаются содержание печеночной глутаминазы и скорость цикла мочевины, в то время как активность печеночной глутаминсинтетазы и почечной глутаминазы повышается.

Показанием служит печеночная энцефалопатия (любая стадия).

На первом этапе тяжелой печеночной энцефалопатии орнитин-аспартат назначают в виде медленной внутривенной инфузии в дозе 20—40 г/сут, при этом скорость введения не должна превышать 5 г/час. На втором этапе лечения, при уменьшении степени энцефалопатии, используют пероральную форму ЛС в средней дозе 18 г/сут, разделенной на три приема.

Клиническая эффективность колеблется от 40% при тяжелых формах печеночной энцефалопатии до 70—90% при легких. Вероятность достижения клинического эффекта повышается при совместном назначении с лактулозой.

Противопоказания:

В период беременности назначается только по строгим показаниям. В случае необходимости назначения ЛС в период лактации желательно прекратить грудное вскармливание.

Побочные эффекты:

Лекарственное взаимодействие не описано.

Литература

Механизм действия

В организме человека α-интерферон продуцируется моноцитами/макрофагами, нейтрофилами и В-лимфоцитами. Вирусная инфекция способствует индукции синтеза α-интерферона. Биологические эффекты α-интерферона включают противовирусное, антипролиферативное действие, увеличение экспрессии молекул МНС I и II классов на поверхности клеток-мишеней, активацию цитотоксических и NK-лимфоцитов, макрофагов, торможение ангиогенеза. Противовирусное действие α-интерферона связывают с его способностью подавлять транскрипцию и трансляцию вирусного генома. Этот эффект реализуется путем активации 2’5’-олигоаденилатсинтетазы(активирует эндонуклеазу, разрушающую вирусную РНК) и Р1-киназы(активирует ингибитор трансляции). Помимо этого α-интерферон препятствует проникновению вируса через клеточную мембрану, переводя клетку в “противовирусное состояние”. Оказывает также модулирующее действие на синтез ряда онкогенов, что ведет к предотвращению неопластической трансформации клеток и подавлению опухолевого роста.

Идентифицировано около 18 подвидов α-интерферона, однако с практической точки зрения обычно выделяют лейкоцитарный и рекомбинатный интерфероны. Среди рекомбинантных интерферонов наибольшее коммерческое распространение получили α-2а и α-2b-интерфероны. Имеется точка зрения о большей частоте продукции нейтрализующих антител к рекомбинантным интерферонам, снижающих их клиническую эффективность, которая, однако, представляется спорной.

Фармакокинетика

При внутримышечном введении скорость абсорбции из места введения неравномерна. Время достижения C_max в плазме составляет 4—8 ч. В системном кровотоке распространяется 70% введенной дозы. Т_1/2 — 4—12 ч (зависит от вариабельности абсорбции). Механизмы клиренса α-интерферона у человека окончательно не установлены. Полагают, что интерфероны выводятся главным образом почками (70—80% дозы). Оставшаяся часть может элиминироваться путем связывания с интерфероновыми рецепторами и неспецифического метаболизма в печени (см. табл. 11.1).

Ежедневные измерения сывороточной концентрации вируса позволили оценить кинетику элиминации HCV in vivo. Вирусная нагрузка снижается в два этапа. На первой стадии, наблюдающейся непосредственно после введения α-интерферона, спустя 9 часов концентрация вируса быстро падает; этот этап отражает, по-видимому, как подавление репликации HCV, так и предотвращение его проникновения в неинфицированные гепатоциты. Через 24—48 ч снижение вирусной нагрузки замедляется. На второй стадии, дебют которой приходится на 2—14-й день лечения, сывороточная концентрация вируса снова быстро снижается, что может быть обусловлено гибелью инфицированных клеток.

Пегилирование α-интерферона осуществляется путем ковалентного присоединения молекулы полиэтиленгликоля. По сравнению с немодифицированным α-интерфероном пегилированные интерфероны(пег-интерфероны) характеризуются замедленной абсорбцией с места введения, сниженным клиренсом и меньшей иммуногенностью в сочетании с удобством применения — 1 раз в неделю. На фармацевтическом рынке в настоящее время имеются два типа пег-интерферонов: Пег (40kDa) α2а и Пег (12kDa) α2b. В то время как Пег (12kDa) 2b-интерферон соединен с небольшой линейной молекулой, Пег (40kDa) α2а-интерферон связан с крупной разветвленной молекулой полиэтиленгликоля, что и обусловливает существенные различия в их метаболизме (см. табл. 11.2).

Сывороточная концентрация Пег (12kDa) α2b-интерферона достигает максимума через 8—12 ч после введения, максимальная концентрация поддерживается на протяжении 48—72 ч; время полужизни составляет 54 ч. Пег (40kDa) α2а-интерферон достигает постоянной концентрации через 3—8 ч после инъекции, но всасывание препарата с места введения сохраняется на стабильном уровне до 80 ч. Почечный клиренс Пег (40kDa) α2а-интерферона замедлен приблизительно в 100 раз по сравнению с обычным интерфероном α2а. Полная абсорбция Пег (40kDa) α2а-интерферона и поддержание противовирусной концентрации осуществляется в течение более 1 недели (168 ч).

Противовирусная активность пег-интерферонов напрямую связана с их фармакокинетикой. В отличие от обычного α-интерферона начальная стадия снижения вирусной нагрузки менее выражена, однако при повторном введении препарата концентрация HCV в сыворотке уменьшается более чем у 90% пациентов. Следует учитывать, что в последние годы получены доказательства связи первичного снижения вирусной нагрузки с чувствительностью к α-интерферону. Так, у 68% инфицированных HCV-1b пациентов со снижением концентрации вируса > 0,5 log через 24 ч после первой инъекции α-интерферона через 3 месяца отмечена элиминация HCV РНК. Более того, обнаружена связь первичной реакции на α-интерферон с вероятностью стойкого вирусологического ответа.

Место в терапии вирусных гепатитов

К показаниям относят:

В качестве прогностических факторов хорошего ответа на данное ЛС при хроническом гепатите В называются:

По результатам двух метаанализов нормализация АЛТ, исчезновение HBV ДНК (и сероконверсия по HВeAg у больных, инфицированных “диким” вирусом) и уменьшение индекса гистологической активности в совокупности сохранялись у 25—40% больных через 6—18 месяцев после окончания лечения. Эффективность лечения ниже у HВeAg-негативных пациентов.

К прогностическим факторам хорошего ответа на ЛС при хроническом гепатите С относятся:

При монотерапии у больных HCV-инфекцией с генотипом 1b первичный положительный ответ на интерферонотерапию (нормализация АЛТ, исчезновение сывороточной HCV РНК и уменьшение гистологической активности) отмечается у 30% пациентов, с другими генотипами — у 60—70%. Стойкий ответ при генотипе 1 — у 8—10%, при генотипах 2 и 3 — приблизительно у 30%.

Элиминация HDV РНК достигается менее чем у 10% больных, однако у большинства удается достичь значительного снижения или нормализации уровня трансаминаз, а также уменьшения гистологических признаков воспаления и фиброзных изменений ткани печени. Частота рецидивов после окончания лечения по некоторым данным превышает 90%.

Показанием к назначению пег-интерферонов является хронический гепатит С (в том числе формы, резистентные к лечению обычным α-интерфероном). Проводятся клинические исследования эффективности пег-интерферонов при хроническом гепатите В.

По данным рандомизированных контролированных исследований доля больных с устойчивым вирусологическим ответом среди пациентов с генотипом HCV 2/3 во всех группах сравнения была в 2—3 раза выше, чем среди больных, инфицированных HCV 1b (14—28% и 45—49% соответственно). При сравнении с обычными α-интерферонами установлена приблизительно в 2 раза более высокая частота устойчивого вирусологического ответа при применении пег-интерферонов. Результаты комбинированной терапии (см. “Рибавирин”).

Противопоказания

Гиперчувствительность, тяжелые заболевания сердца, выраженные нарушения функции печени (декомпенсированный цирроз), почек или системы кроветворения, эпилепсия и другие нарушения функции ЦНС; беременность и лактация.

Побочные эффекты

Наблюдаются часто: лихорадка, озноб, слабость, головная, мышечная и суставная боль (они обычно наиболее выражены после первых инъекций, затем уменьшаются или исчезают).

Наблюдаются относительно редко: слабость, потливость, тошнота, рвота, изменение вкусовых ощущений, сухость во рту, потеря массы тела, диарея, боль в животе, запоры, метеоризм, усиленная перистальтика, изжога, анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, повышение трансаминаз, кашель, одышка, головокружение, расстройства зрения, ишемическая ретинопатия, депрессия, сонливость, ажитация, бессоница, нарушения сознания, кожная сыпь.

Особого внимания врача заслуживают: 1) прогрессирующая цитопения (развивается преимущественно у больных циррозом; обычно требует снижения дозы или временной отмены ЛС); 2) депрессивные состояния (в редких случаях возможны суицидальные попытки).

Переносимость пег-интерферонов сопоставима с таковой обычных α-интерферонов. В ряде исследований отмечена несколько более высокая частота нейтропении при лечении пег-интерферонами.

Взаимодействия

Нарушает метаболизм пропранолола, диазепама, теофиллина, варфарина, фенитоина, циметидина.

Рибавирин

Механизм действия

В клетках превращается в моно- и трифосфаты. Рибамидил-5’-монофосфат конкурентно ингибирует дегидрогеназу инозинмонофосфата и подавляет синтез вирусных ДНК и РНК. Монотерапия рибавирином не приводит к стойкой элиминации HCV РНК.

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро и почти полностью всасывается. Биодоступность составляет 45—65%. Не связывается с белками крови. Метаболизируется путем фосфорилирования с образованием активных производных. Инактивация осуществляется дерибозилированием с последующим гидролизом. Выводится с мочой в форме метаболитов и в неизмененном виде.

Место в терапии вирусных гепатитов

Хронический гепатит С (только в комбинации с α-интерфероном: монотерапия рибавирином, как правило, неэффективна).

Комбинированная терапия α-интерфероном и рибавирином характеризуется существенно более высокой эффективностью по сравнению с монотерапией α-интерфероном и ведет к стойкому исчезновению сывороточной HCV РНК у 40—49% больных. При инфицировании генотипом 1b частота элиминации вируса составляет 29—34%. При оценке эффективности терапии большое значение придается соблюдению пациентом предписаний врача на протяжении всего курса лечения. Так, по данным одного исследования, у больных, получивших ≥ 80% α-интерферона и ≥ 80% доз рибавирина в течение ≥80% из 48 недель лечения, стойкое исчезновение вирусной РНК наблюдалось у 42% больных с генотипом HCV 1b и у 91% с генотипом HCV 2/3.

Еще большей эффективности противовирусного лечения можно достигнуть путем комбинации пег-интерферонов α2а и α2b и рибавирина. Общая частота элиминациии HCV РНК составляет 61—72%, у больных с генотипом 1b — 48—63%, с генотипом 2/3 — 88—94%. Как и случае с обычным α-интерфероном, наиболее высока вероятность успеха у больных, четко соблюдающих предписанные режим терапии и дозировку ЛС.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями служат гиперчувствительность, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, гемоглобинопатия (талассемия, серповидно-клеточная анемия и др.), тяжелые заболевания почек, аутоиммунный гепатит и другие аутоиммунные заболевания, болезни щитовидной железы, депрессия, суицидальные попытки в анамнезе, беременность, лактация (необходимо прекратить грудное вскармливание).

Пациентки детородного возраста во время лечения и минимум 6 месяцев после него должны использовать эффективные методы контрацепции. У пожилых больных необходима предварительная оценка функции почек. Рибавирин должен применяться с осторожностью при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, тяжелой патологии легких, сахарном диабете со склонностью к кетоацидозу, тромбофлебите, угнетении костномозгового кроветворения. Лабораторные исследования, включающие клинический анализ крови, определение электролитов и креатинина сыворотки, функциональные пробы печени, обязательны перед началом лечения, затем на 2-й и на 4-й недели, а после — по мере необходимости. Лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию во время терапии, следует отказаться от вождения автомобиля или управления механизмами.

Взаимодействие

ЛС, содержащие магний и алюминий или симетикон, снижают биодоступность. При ВИЧ-инфекции сочетание с зидовудином или ставудином может привести к повышению содержания ВИЧ в крови.

Побочные эффекты

Относительно часто (~ у 20%) наблюдаются: гипотензия, нарушение функции щитовидной железы (преимущественно уменьшение содержания тиреотропного гормона), гемолиз (с развитием анемии или без нее), лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия).

Слабо или умеренно выраженная гемолитическая анемия может быть показанием для временного снижения дозы рибавирина, однако не предусматривает его отмену.

Ламивудин

Механизм действия

Ламивудин — синтетический аналог левовращающего изомера 2’3’-дидеокси-3’-тиацитидина, обладающий способностью подавлять синтез ДНК HBV. Действие препарата заключается во внедрении молекулы ламивудина монофосфата в растущую цепь ДНК HBV, что приводит к прекращению ее синтеза. В связи с тем, что все естественные нуклеозиды представлены правовращающими изомерами, левовращающая структура препятствует распознаванию ламивудина протеинами, взаимодействующими с нуклеозидами в процессе построения ДНК и обладающими высокой избирательностью в отношении право- или левовращающих изомеров. Кроме того, такая пространственная структура позволяет избежать взаимодействия ламивудина с белками и нуклеиновыми кислотами человека, что ограничивает возможность побочных токсических эффектов. Подавление синтеза вирусной ДНК, с одной стороны, сопровождается уменьшением высвобождения вирионов из клеточного ядра, с другой — способствует уменьшению ядерного пула вирусной ДНК. Подавляя синтез ДНК вируса, ламивудин не обладает прямым воздействием на продукцию вирусных белков. Снижение титра антигенов HBV в сыворотке, вероятно, происходит вторично. Этим можно объяснить быстрое наступление клиренса HBV ДНК и отсроченное снижение титров HВsAg и HВeAg.

Наиболее часто встречающаяся мутация представлена заменой метионина на валин или изолейцин (M-V/I) в высококонсервативном YMDD-локусе С-домена Р-области генома. Локус YMDD — это каталитический сайт ДНК-полимеразы. У некоторых пациентов наряду с замещением метионина валином выявляется дополнительная мутация в домене В, приводящая к замене лейцина на метионин (L-M). Исследования in vitro продемонстрировали способность этих мутантов к репликации и существенно более низкую чувствительность к ингибирующему действию ламивудина (в 100—10 000 ниже таковой для “дикого” вируса). Аналогичные мутации с замещением метионина в YMDD-локусе ВИЧ описаны у больных с ламивудин-резистентной ВИЧ-инфекцией.

Клиническое значение YMDD-мутаций достаточно велико. По данным разных авторов, через 1 год терапии ламивудином YMDD-мутанты вы являются у 14—32% больных хронической HBV-инфекцией; это количество может достигать 42% и 52% через 2 и 3 года лечения соответственно. Во всех исследованиях отмечена прямая корреляция частоты селекции YMDD-мутантов с исходной сывороточной концентрацией HBV ДНК, индексом гистологической активности воспаления печени, активностью АЛТ и индексом массы тела. Как уже указывалось, клинически селекцию YMDD-мутантов можно заподозрить по появлению HBV ДНК в сыворотке после ее первичного исчезновения на фоне продолжающейся терапии.

Наряду со сниженной чувствительностью к ламивудину YMDD-мутанты обладают меньшей репликативной активностью, поэтому после прекращения терапии “дикий” вирус постепенно вытесняет мутантный. Более того, хотя биохимический, вирусологический и гистологический ответ на ламивудин при накоплении мутантов ухудшается, вирус все-таки сохраняет достаточную чувствительность к этому ЛС. Продолжение терапии может вести к снижению уровня АЛТ, концентрации вирусной ДНКи улучшению гистологической картины печени, в том числе уменьшению фиброза. Селекция YMDD-мутантов не предотвращает сероконверсию по HВeAg, хотя и снижает ее частоту: 22% по сравнению с 50% при “диком” вирусе. В данном случае под “диким” вирусом подразумевается HBV c отсутствием мутации Р, а не precore области генома. Что касается precore-мутантов, то имеются данные, что они сохраняют чувствительность к ламивудину, несмотря на селекцию YMDD-мутаций на фоне терапии.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается (биодоступность 86%). Абсорбцию замедляет присутствие пищи в желудке: в 3—3,5 раза удлиняется время достижения С_max и на 40% снижается ее значение. Связывание с белками плазмы составляет 36%; на поверхности эритроцитов адсорбируется до 57% дозы. Подвергается незначительной (~5%) биотрансформации в печени с образованием неактивного метаболита — транссульфоксида. Экскретируется почками в основном в неизмененном виде; частично выделяется с грудным молоком. Т_1/2 — 3—5 ч. Некоторые параметры фармакокинетики представлены в таблице 11.3.

Место в терапии вирусных гепатитов

Показаниями служит хроническая HBV-инфекция, в том числе на стадии декомпенсированного цирроза. Имеются данные о более высокой эффективности ламивудина по сравнению с α-интерфероном у HВeAg-негативных больных. Возможно назначение в повышенной дозе при хронической HCV-инфекции при наличии противопоказаний к α-интерферону, хотя вероятность вирусологического и гистологического ответа низка.

Применяется в дозе 100 мг/сут внутрь, детям — 2мг на кг/сут. Курс лечения — не менее 12 месяцев. При назначении более длительных курсов следует учитывать высокую вероятность селекции мутантных по гену ДНК-полимеразы штаммов вируса, обладающих более низкой чувствительностью к ламивудину. При хронической HCV-инфекции дозировка от 300 до 600 мг/сут.

Нормализация АЛТ при хроническом гепатите В наблюдается у 41—72% пациентов, уменьшение индекса гистологической активности у 49—70%, уменьшение индекса фиброза — у 34—47%. У 86—90% отмечается клиренс HBV ДНК и сероконверсия по HВeAg (у больных, инфицированных “диким” — HВeAg-позитивным вирусом). Вместе с тем у большинства пациентов вирусологический ответ не является стойким. У 10—15% пациентов рецидив репликации HBV наступает на фоне лечения, что обусловлено селекцией резистентных штаммов вируса. Эта селекция чаще происходит у реципиентов, получающих противовирусное лечение после трансплантации печени, что, вероятно, связано с усиленной репликацией HBV на фоне медикаментозной иммуносупрессии.

Имеются отдельные указания о более высокой эффективности комбинированной терапии хронического гепатита В α-интерфероном и ламивудином.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями служат гиперчувствительность к ЛС, кормление грудью (исключается на время лечения), возраст до 3 месяцев (данные о безопасности отсутствуют).

Взаимодействия

Триметоприм повышает концентрацию в крови.

Побочные эффекты

ЛС, как правило, хорошо переносится. Вместе с тем у некоторых больных возникают головная боль, головокружение, слабость, нарушения сна, гипотимия, нейропатия, кашель, гриппоподобный синдром, анорексия, тошнота, рвота, диарея. Описаны также панкреонекроз, миалгия, артралгия, лейкопения, анемия, лихорадка, потливость, аллергические реакции (единичные случаи).

Механизм действия

Амантадин предположительно нарушает транскрипцию вирусной РНК и блокирует мембранные протеины, участвующие в проникновении вируса в клетку.

Фармакодинамика

C_max в крови определяется через 4 ч после приема внутрь. Т_1/2 — около 15 ч. Выделяется в основном почками в неизмененном виде.

Место в терапии вирусных гепатитов

Показанием к назначению служит хронический гепатит С в составе комбинированной терапии с α-интерфероном или α-интерфероном и рибавирином.

Данные по результатам применения тройной терапии (α-интерферон + рибавирин + амантадин) относительно немногочисленны. Частота стойкой элиминации HCV РНК составляет около 50% при инфицировании генотипом 1b и около 60% при генотипах 2/3.

Противопоказания и предостережения

ЛС противопоказано при гиперчувствительности, острых и хронических заболеваниях почек, беременности.

Ограничения к применению: психические заболевания, эпилепсия, тиреотоксикоз, застойная сердечная недостаточность, ортостатическая гипотензия, аллергические дерматиты. Назначение в период лактации требует прекращения грудного вскармливания.

Взаимодействия

Усиливает эффект стимуляторов ЦНС и противопаркинсонических ЛС.

Побочные эффекты

Головная боль, бессоница, диспепсия, тревожность, раздражительность, галлюцинации, анорексия, ксеростомия, периферические отеки, ортостатическая гипертензия.

Вакцины применяют для стимуляции иммунитета против определенных вирусов гепатита. Вакцинация более, чем в 90% случаев позволяет предотвратить развитие заболевания при последующем контакте с вирусом. В настоящее время разработаны вакцины против вирусов гепатита А и В; разрабатывается вакцина против вируса гепатита С.

Вакцина для профилактики вирусного гепатита A

Механизм действия и фармакологические эффекты

Вакцины используются для профилактики вирусного гепатита А путем стимуляции специфического иммунитета против него. Механизм действия вакцин связан с входящими в их состав инактивированным вирусом гепатита А, стабилизированных на гидроокиси алюминия. Вакцины содержат следовые количества неомицина. Данный вид вакцин неэффективен против других гепатитов.

Место в терапии

Обычно вакцины для профилактики гепатита А используются у взрослых и детей начиная с 2 лет. Вакцинопрофилактика рекомендуется лицам, находящимся в эпидемиологически неблагополучных регионах, а также представителям следующих групп риска.

Профессиональные вредности:

Особые вредности:

Вакцинацию проводят путем внутримышечной инъекции. Обычно рекомендуется использовать дельтовидную мышцу (из-за вариабельности жирового слоя на ягодичных мышцах). При проведении инъекции обязательно следует убедиться в том, что игла не попала в кровеносный сосуд. У пациентов с геморрагическими диатезами вакцинацию можно проводить путем подкожной инъекции.

Обычная взрослая доза вакцины — 0,5 мл для каждого введения. Первичная вакцинация проводится путем однократного введения вакцины. Вторичная вакцинация проводится путем введения одной дозы через 0,5—1,5 лет. Приобретенный иммунитет сохраняется не менее 10 лет.

Побочные эффекты

Вакцинация обычно переносится хорошо, побочные эффекты развиваются лишь у лиц с повышенной чувствительностью. Они включают в себя:

Обычно указанные побочные эффекты не являются выраженными, проходят в течение нескольких дней после проведения вакцинации и не требуют врачебного вмешательства.

Несмотря на то что современные вакцины подвергаются тщательной очистке от балластных белков, как и на любые иммунобиологические препараты на вакцину или ее компоненты возможно развитие аллергических реакций (реакций гиперчувствительности). Это является противопоказанием для проведения дальнейшей вакцинации.

Противопоказания

Вакцинация не должна проводиться в следующих случаях:

Предостережения

Исследования о влиянии вакцины на развитие плода не проводились. Однако рекомендуется воздержаться от вакцинации на период беременности и кормления грудью.

С осторожностью проводят вакцинацию у лиц с заболеваниями печени.

Слабый иммунный ответ на вакцинацию может наблюдаться у лиц с иммунодефицитами или получающих иммуносупрессивную терапию.

Вакцину не следует замораживать.

Не следует вводить вакцину для профилактики гепатита А с другими вакцинами в одном шприце.

Данные об эффективности вакцинации лиц, зараженных гепатитом А, отсутствуют.

Лекарственные взаимодействия

Вакцины против гепатита А можно применять одновременно с иммуноглобулинами при условии использования различных частей тела для инъекций.

При условии использования для вакцинации различных частей тела вакцинация против гепатита А не влияет на эффективность применения других инактивированных вакцин (рекомбинантная вакцина против гепатита В, брюшнотифозная вакцина, вакцина против желтой лихорадки, некоторые вакцины против гриппа и др.). Эффективность одновременного применения вакцины для профилактики гепатита А и вакцин, не представляющих собой инактивированные вирусы, не установлена.

Иммуносупрессанты могут снизить эффективность вакцинации против гепатита А.

Вакцины для профилактики вирусного гепатита В

Вакцины используются для стимуляции специфического иммунитета против вирусного гепатита В. Вакцина содержит поверхностный (австралийский) антиген вируса. В составе вакцины практически отсутствуют балластные белки, что резко снижает вероятность развития реакций гиперчувствительности на вакцины.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Вакцины используются для профилактики вирусного гепатита В путем стимуляции специфического иммунитета против него. Механизм действия вакцин связан с индукцией образования антител на поверхностный антиген вируса гепатита В или его антигенами. Титр антител 10 МЕ/мл и более считается достаточным для формирования устойчивого иммунитета против вируса гепатита В. Этот титр отмечается у 95% и более лиц после курса вакцинации.

Данный вид вакцин также эффективен против вируса гепатита D, который не развивается самостоятельно (в отсутствие гепатита В).

Место в терапии

Обычно вакцины для профилактики гепатита В используются у взрослых и детей начиная с рождения. Вакцинопрофилактика рекомендуется для следующих групп риска:

Вакцинацию проводят путем внутримышечной инъекции. Обычно рекомендуется использовать дельтовидную мышцу, у детей до 2 лет — переднюю поверхность бедра. При проведении инъекции обязательно следует убедиться в том, что игла не попала в кровеносный сосуд.

Обычная доза для детей до 15 лет — 0,5 мл (50 мкг), лиц старшего возраста — 1 мл. Иммунизация может проводиться по двум схемам — “быстрой” (0, 1, 2, 12 мес) и “обычной” (0, 1, 6 мес). Быстрая схема обычно используется при необходимости за короткий срок достигнуть иммунитета против гепатита В: отъезд в эпидемиологически неблагополучный регион, угроза инфицирования гепатитом В. В последнем случае также рекомендуется одновременное введение антител против гепатита В, инъекции которыми следует делать в другие участки тела, чем вакцины против гепатита В.

У детей, рожденных носительницами вируса гепатита В, первичная иммунизация проводится сразу же после рождения в дозе 0,1 мл. Дальнейшая иммунизация может проводиться по “быстрой” или обычной ”схеме”.

Больным, находящимся на гемодиализе, показана четырехкратная повторная вакцинация — через 5 лет.

Побочные эффекты

Обычно вакцинация против гепатита В переносится хорошо. Возможны развитие болезненности в месте инъекции и умеренное повышение температуры тела, недомогания, головная боль, боли в суставах и мышцах, кишечная диспепсия, преходящее повышение трансаминаз печени. Обычно эти симптомы самостоятельно исчезают в течение 1—2 дней после вакцинации.

На инактивированные вакцины чаще отмечается развитие реакций гиперчувствительности, чем на вакцины, содержащие антигены вируса гепатита В.

Противопоказания

Специфическим противопоказанием служит наличие реакций гиперчувствительности на вакцину или ее компоненты. При этом следует иметь в виду, что в состав вакцины входят дрожжи. Поэтому реакции гиперчувствительности могут отмечаться у лиц, не переносящих содержащие дрожжи продукты(квас, хлеб, выпечка и т.д.).

Вакцинацию не следует проводить при повышенной температуре тела пациента, острых воспалительных заболеваниях или обострении хронических заболеваний.

Предостережения

Безопасность вакцинации во время беременности и кормления грудью не изучена, однако считается, что кормление грудью не является противопоказанием к применению вакцины.

Вакцинация может быть неэффективна у лиц с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

Вакцинация может быть малоэффективна у лиц с иммунодефицитами или получающих иммуносупрессивную терапию.

Из-за длительного периода развития иммунитета к моменту иммунизации может развиться заражение вакцинированного.

У больных пожилого возраста, с ожирением, курильщиков эффективность вакцины может быть снижена.

Лекарственные взаимодействия

Фармацевтически вакцины против гепатита В несовместимы с другими ЛС (в одном шприце).

Нет данных о том, чтобы вакцины, содержащие антигены гепатита В, влияли на эффективность применения других вакцин.

Иммуносупрессанты ослабляют эффекты вакцин.

Литература

Отечественный опыт противовирусной терапии гепатита С с использованием ПегИнтрона ^[5]

По данным зарубежных исследований, индивидуальный подбор дозы ПегИнтрона (1,5 мкг/кг) и Ребетола (>10,6 мг/кг) позволяет увеличить частоту достижения устойчивого вирусологического ответа до 61% и получить наибольший “гистологический” ответ: снижение индекса гистологической активности (ИГА) в 73% и степени фиброза — в 24% случаев [Manns M.P. et al. Lancet 2001; 358: 958—965; Poynard Т. et al. Gastroenterology 2002; 122: 1303—1313].

С целью оценить эффективность и переносимость комбинированной терапии ПегИнтроном и Ребетолом у первичных больных хроническим гепатитом С (ХГС) при индивидуальном подборе доз препаратов в России мы проанализировали результаты лечения 52 больных ХГС, не получавших ранее лечение препаратами интерферона альфа (ИФНα). Больным назначались ПегИнтрон в дозе 1,5 мкг/кг веса п/к и Ребетол в дозе 800—1200 мг внутрь ежедневно в течение 26—52 недель.

Характеристика и результаты лечения больных представлены в таблице.

У всех больных в первые месяцы лечения наблюдался гриппоподобный синдром различной степени тяжести, слабость и раздражительность: до окончания лечения субфебрилитет в дни инъекций ПегИнтрона сохранялся у 13 больных, у 2-х больных лихорадка достигала степени фебрильной. Снижение массы тела также отмечалось у подавляющего большинства больных (М ± SD: 8 ± 4,2 кг). Значительная потеря веса наблюдалась у 2-х больных и составила, соответственно, 16 и 18 кг (16% и 23%). После окончания лечения вес тела восстановился, температура тела нормализовалась. Умеренное выпадение волос наблюдалось у 28 (54%) больных, преходящая депрессия легкой степени — у 10 (19%) человек, гиперемия в местах инъекций ПегИнтрона — у 25 больных (48%).

Средняя степень снижения гемоглобина составила 31,4 ± 10,6 г/л. Снижение уровня гемоглобина менее 100 г/л наблюдалось у 9 (17%) больных и нейтропения менее 750 000/мкл — у двух больных, что потребовало временной коррекции дозы препаратов. Субклиническое течение гипотиреоза имело место у 14 (27%) больных, и только в 5 (10%) случаях потребовалось назначение гормональной заместительной терапии. Коррекция дозыПегИнтрона не проводилась.

Заключение

Индивидуальное дозирование ПегИнтрона и Ребетола с учетом массы тела и высокая приверженность больных лечению (больные, получившие не менее 80% доз препаратов в течение не менее 80% исходно определенной длительности лечения) позволили достигнуть устойчивого ответа в 90% случаев, при этом у больных с 1-м генотипом — в 83% случаев. Побочные явления в большинстве случаев носили преходящий характер и не требовали отмены лечения.

К этой группе относятся лоперамид, тримебутин, кодеин и дифеноксилат. При диарее в настоящее время применяется только лоперамид. Морфиноподобные ЛС кодеин и дифеноксилат уступают ему по эффективности, вызывают привыкание и пристрастие и в современных условиях для лечения диареи не используются. Тримебутин назначается в качестве спазмолитического ЛС при болях, связанных с функциональными желудочно кишечными расстройствами, синдромом раздраженного кишечника и дискинезией желчевыводящих путей.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Лоперамид связывается с опиоидными рецепторами энтероцитов, интрамуральных нейронов кишечника, гладкомышечных клеток кольцевых и продольных волокон кишечной мускулатуры. В отличие от наркотических анальгетиков, оказывает избирательное действие (только на стенку кишечника). Опосредованно (модулируя функцию холинергических и адренергических нейронов через гуаниннуклеотиды) ингибирует высвобождение ацетилхолина и простагландинов. Снижает тонус и моторику гладкой мускулатуры кишечника. Угнетает перистальтику и замедляет прохождение содержимого по кишечнику. Повышает тонус прямой кишки и анального сфинктера, уменьшает частоту дефекаций. Снижает гиперсекрецию слизи в толстой кишке. Способствует увеличению всасывания воды и электролитов, уменьшению их секреции. Уменьшает потерю секреторных иммуноглобулинов. Устраняет диарею и спастические боли. Действие наступает быстро и продолжается 4—6 ч.

Фармакокинетика

Лоперамид после приема внутрь абсорбируется на 40%. Накапливается в стенке кишечника. Подвергается биотрансформации первого прохождения в печени, и в системный кровоток поступает незначительное количество неизмененного ЛС. Поэтому его системное действие не выражено. Максимальная концентрация в крови достигается через 5—8,5 ч и составляет 0,95±0,37 нг/мл. С белками плазмы связывается на 97%. Через ГЭБ проникает плохо. Т_1/2 — 9—15 (в среднем 10,8) ч. Метаболизируется в печени. Выводится с желчью в виде конъюгированных метаболитов, небольшая часть — с мочой.

Место в терапии

Лоперамид показан для лечения острой и хронической диареи различного генеза, кроме диареи, вызванной приемом антибиотиков. Он применяется также для регуляции стула у больных с илеостомой (уменьшает его частоту, объем и повышает плотность).

Противопоказания и предостережения

Лоперамид противопоказан при кишечной непроходимости, остром язвенном колите, псевдомембранозном колите (из за риска разивития токсического мегаколона), дивертикулезе, детском возрасте до 2 лет, кормлении грудью, I триместре беременности, гиперчувствительности к ЛС. Следует учитывать, что лоперамид является симптоматическим ЛС. При кишечной инфекции необходимо этиотропное лечение. При выраженной диарее обязательна регидратационная терапия. Детям до 6 лет, пациентам пожилого возраста, больным с заболеваниями печени, а также при кишечных инфекциях и обезвоживании ЛС следует назначать с осторожностью.

Взаимодействие

Котримоксазол повышает биодоступность лоперамида путем ингибирования его биотрансформации при первом прохождении через печень. Наркотические анальгетики и М холинолитики повышают риск развития тяжелого запора.

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, вздутие живота, дискомфорт и боли в животе, запор, в отдельных случаях — паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны ЦНС: повышенная утомляемость, сонливость, головокружение.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

В эту группу входят препараты природных силикатов магния и алюминия — диосмектит и аттапульгит, а также висмута субсалицилат. Последний описан в разделе “Протективные средства”.

Механизм действия

ЛС данной группы оказывают защитное (обволакивающее и вяжущее) действие на слизистую оболочку желудка и кишечника и адсорбируют токсины, некоторые бактерии, воду и газы в ЖКТ. Устраняют спазмы кишечника, уменьшают объем кишечного содержимого, способствуют образованию оформленного стула, снижают частоту дефекаций, уменьшают токсикоз. Диосмектит характеризуется наилучшей текучестью и обволакивающей способностью, увеличивает количество слизи, образует поливалентные связи с гликопротеидами слизи и повышает стабильность слизистого барьера, который защищает слизистую оболочку пищеварительного тракта от повреждающего действия соляной кислоты, желчи, микроорганизмов, их токсинов и других раздражителей. Протективный эффект аттапульгита связан в основном с его вяжущим действием и образованием тонкой пленки на слизистой оболочке. Оба ЛС оказывают местное противовоспалительное и гемостатическое действие. Диосмектит также действует на ротавирусы, являющиеся частой причиной диареи у детей.

Фармакокинетика

Диосмектит и аттапульгит не абсорбируются из ЖКТ и выводятся из организма в неизмененном виде.

Место в терапии

Показаниями являются острая диарея различного генеза у взрослых и детей, а для диосмектита — также хроническая диарея и боли при эзофагите, гастродуодените, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, колите.

Противопоказания и предостережения

ЛС противопоказаны при кишечной непроходимости и повышенной чувствительности к ним. Аттапульгит не применяется у детей до 3 лет и с большой осторожностью назначается детям до 6 лет.

Взаимодействие

Диосмектит и аттапульгит уменьшают всасывание из кишечника других ЛС.

Побочные эффекты

В отдельных случаях возможны запоры и аллергические реакции.

К адсорбентам относятся активированный уголь, продукты переработки лигнина, полимерные ЛС на основе поливидона, анионообменные смолы — колестирамин и колестипол. Раньше в качестве адсорбентов использовали также каолин и мел, увеличивающие вязкость каловых масс.

Механизм действия

ЛС этой группы обладают большой поверхностной активностью и неизбирательно адсорбируют различные микроорганизмы, токсины, яды, витамины, лекарства, аллергены, желчные кислоты, эндогенные метаболиты (холестерин, билирубин, мочевину), жидкости и газы в ЖКТ. В результате они уменьшают интоксикацию, метеоризм и объем кишечного содержимого, устраняют его раздражающее действие на рецепторы кишки, способствуют замедлению перистальтики кишечника, снижают частоту дефекаций. Колестирамин и колестипол (обычно используемые как гипохолестеринемические ЛС) в кишечнике образуют невсасывающиеся комплексы с желчными кислотами, которые являются естественными стимуляторами перистальтики кишечника. Они также сорбируют вирусы, микроорганизмы, их токсины, связывают некоторые яды и ЛС.

Фармакокинетика

Адсорбенты не всасываются из ЖКТ и выводятся в неизмененном виде с калом.

Место в терапии заболеваний органов пищеварения

Диарея различной этиологии, метеоризм, интоксикация при кишечных инфекциях, пищевая токсикоинфекция, отравления химическими соединениями и ЛС, пищевая аллергия.

Противопоказания и предостережения

Активированный уголь противопоказан при эрозивно язвенных поражениях ЖКТ, желудочно кишечных кровотечениях. Колестирамин и колестипол противопоказаны при полной обструкции желчевыводящих путей, беременности, кормлении грудью и гиперчувствительности.

Взаимодействие

Все адсорбенты уменьшают всасывание из кишечника других ЛС.

Побочные эффекты

Применение адсорбентов, особенно длительное, может привести к развитию запора, нарушению всасывания витаминов, микроэлементов, усвоения белков и жиров. Активированный уголь может вызывать микротравмы слизистой оболочки и окрашивать кал в черный цвет. При назначении колестирамина и колестипола встречаются диспепсические явления (анорексия, изжога, тошнота, рвота, икота, запор, метеоризм, боли в животе), панкреатит, стеаторея, дерматит, крапивница, а при продолжительном лечении возможен гипохлоремический ацидоз, нарушение всасывания жирорастворимых витаминов и фолиевой кислоты, уменьшение протромбинового времени, снижение свертываемости крови, желудочно-кишечные кровотечения.

Литература

Диметикон представляет собой кремниевое масло, состоящее из полимеров диметилсилоксана. Симетикон (активированный диметикон) является смесью диметикона (полидиметилсилоксана) и 4—7% мелко измельченного диоксида кремния (SiO₂), превосходит диметикон по эффективности.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Диметикон и симетикон снижают поверхностное натяжение пузырьков газа в химусе и в слизи в просвете кишечника, приводя к их разрыву или слиянию. Пенообразование уменьшается на 84—87%. Высвободившийся газ поглощается стенками кишечника или выводится за счет его перистальтики. Это приводит к уменьшению вздутия живота, устранению дискомфорта и болей в животе, уменьшению рефлюксов, улучшению переваривания и всасывания пищи. Возможно ускорение моторики кишечника и обволакивающее действие, уменьшение выраженности синдрома раздраженного кишечника (СРК). При рентгенологическом исследовании ЖКТ диметикон и симетикон обеспечивают равномерное орошение слизистых оболочек контрастным веществом, предупреждают помехи и перекрытие изображения.

Оба ЛС абсолютно инертны (не разрушаются под действием соляной кислоты, пищеварительных ферментов, кишечной микрофлоры).

Фармакокинетика

Диметикон и симетикон не абсорбируются слизистой оболочкой пищеварительного тракта и выводятся через кишечник в неизмененном виде.

Место в терапии

Диметикон и симетикон применяются при метеоризме различного происхождения, в том числе у детей первых месяцев жизни, отравлении тенсидами (моющими средствами) и при подготовке к рентгенологическим и ультразвуковым исследованиям органов брюшной полости и мочеполовой системы.

Побочные эффекты

В исключительных случаях возможны аллергические реакции (сыпь, зуд, отек Квинке). Токсические эффекты, даже при применении более 3 лет, не наблюдались. В отличие от активированного угля диметикон и симетикон пригодны для длительного использования, так как не вызывают гиповитаминозов, снижения всасывания питательных веществ, нарушения пристеночного пищеварения, изменения рН желудочного сока, запоров, микротравм слизистой оболочки и окрашивания кала.

Противопоказания и предостережения

Противопоказанием являются механическая кишечная непроходимость и гиперчувствительность к компонентам ЛС. Ограничения к назначению детям, пожилым людям, беременным и кормящим женщинам отсутствуют.

Взаимодействие

Диметикон и симетикон уменьшают всасывание из ЖКТ других лекарств. Пеногасящая способность диметикона (но не симетикона) снижается антацидами.

Литература

Применение препарата Эспумизан® при синдроме метеоризма

Метеоризм разной степени выраженности встречается практически у всех людей. Причины метеоризма разнообразны. К ним относятся незрелость или нарушение деятельности ферментной системы, нарушение микробиоценоза толстой кишки, диетические привычки, торопливая еда или разговоры во время еды, абдоминальные дистензии, в том числе после хирургических вмешательств на органах брюшной полости, нервные расстройства, эмоциональные перегрузки, врожденные аномалии, вредные привычки — курение и жевание резинки, и многие другие.

Для лечения метеоризма применяют препараты нескольких фармакологических групп с разными механизмами действия. Среди них требованиям эффективности и безопасности наиболее удовлетворяют пеногасители. Эта группа препаратов представлена симетиконом, выпускаемым под торговым наименованием Эспумизан® фармацевтической компанией Берлин-Хеми.

Симетикон является смесью высокомолекулярного полимера диметисилоксана (α-триметилсилил-ω-метил-полиоксидиметилсилилен) и 4—7% порошкообразного диоксида кремния (SiO~). Его фармакологическое действие основано на высвобождении газов из слизистых пузырьков. Осаждение пены уменьшает общий объем газов, восстанавливает их естественную абсорбцию через кишечную стенку, ускоряет интестинальный транзит и увеличивает кумулятивную экскрецию.

Высокая эффективность Эспумизана была показана у 28 добровольцев при экспериментальном метеоризме с нагнетанием газа в желудок. Она была подтверждена и в клинических исследованиях у больных с различными нарушениями нижних и верхних отделов ЖКТ, сопровождающихся повышенным газообразованием: синдромах раздраженной толстой кишки и нарушенного всасывания, энтероколите, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастродуодените, язвенной болезнь, грыже пищеводного отверстия диафрагмы.

К важным достоинствам Эспумизана относится и его высокая безопасность, обусловленная как физикохимическими, так и фармакокинетическими свой ствами. Препарат не растворяется в воде, этиловом спирте, масле и других жирах. Он не изменяют своей структуры и свойств под воздействием окислителей, высоких температур, резистентен к любым микроорганизмам. Эспумизан не всасывается в кишечнике, не подвергается метаболизму, не оказывает неблагоприятного влияния на работу печени и почек и состояние слизистой оболочки, не нарушает процессы пищеварения. Он также не влияет на обмен белков, жиров или углеводов. Безопасность и хорошая переносимость Эспумизана обусловливают возможность его длительного применения. Имеется клинический опыт более чем двухлетнего применения препарата без каких-нибудь побочных реакций.

Безопасность препарата позволяет использовать его у разных категорий больных: пациентов с нарушением функции печени и почек, беременных и кормящих грудью женщин и детей, в том числе первых месяцев жизни. Высокая эффективность Эспумизана в педиатрии подтверждена в зарубежных и отечественных исследованиях. Качественная и быстрая элиминацию газов из кишечника под влиянием Эспумизана является основанием для его успешного применения для подготовки к различным рентгенологическим и ультразвуковым исследованиям и для проведения эндоскопических и комбинированных эндоультразвуковых исследований.

Глутамин — условно незаменимая аминокислота, присутствующая в организме в достаточно большом количестве. Будучи высвобожденной из скелетных мышц (главное место синтеза глутамина), она участвует в динамическом межорганном обмене и используется практически всеми органами.

Механизм действия

Глутамин занимает центральное место в азотистом обмене, выступает в качестве специфического пластического материала; две аминогруппы обеспечивают его уникальность как донора и акцептора азота. Глутамин служит предшественником синтеза пуринов и пиримидинов, являясь, таким образом, необходимым соединением в образовании всех азотистых оснований, входящих в состав рибонуклеиновых (РНК) и дезоксирибонуклеиновых (ДНК) кислот — необходимых компонентов структур, участвующих в синтезе белков.

Показано, что глутамин — необходимый компонент для синтеза белков и нуклеотидов и важнейший энергетический субстрат для большинства быстроделящихся клеток, включая клетки желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, легочных альвеол и лейкоциты.

Глутамин исполняет роль транспортного средства для переноса аммиака в нетоксической форме из периферических тканей в почки (для экскреции) или в печень (для превращения в мочевину).

При повышении метаболических потребностей поглощение глутамина как энергетического субстрата может превысить его выделение из скелетных мышц, при этом его концентрация в крови резко понижается. Образовавшийся дефицит глутамина сопровождается прогрессирующей атрофией кишечника, приводящей к снижению толщины слизистой оболочки и ее массы, снижению активности пристеночных ферментов, нарушению структуры ворсинок, к бактериальной инвазии. Эти изменения в кишечнике, как полагают, являются первым шагом в развитии сепсиса и полиорганной недостаточности, обусловленной переносом микроорганизмов или токсинов через нарушенный барьер слизистой оболочки.

Многочисленными исследованиями установлено, что парентеральное и энтеральное введение глутамина предотвращает атрофию тонкой кишки, а также снижает частоту и тяжесть нарушений состояния кишечного барьера.

По мнению ряда авторов, эффект предупреждения бактериальной транслокации может быть обусловлен укреплением кишечного барьера за счет сохранения нормально функционирующей слизистой оболочки и, возможно, предотвращения местной бактериальной инвазии в брыжеечные лимфатические узлы с последующей бактериемией. Вызванное глутамином увеличение секреции IgA с последующим уменьшением адгезии кишечных бактерий к слизистой оболочке может привести к укреплению кишечного барьера.

Установлено прямое трофическое влияние глутамина на слизистую оболочку и иммуномодулирующее воздействие на ЖКТ.

Место в терапии

Энтеральная инфузия глутамина в составе модифицированных диет в раннем послеоперационном периоде существенно ускоряет нормализацию всасывательной способности тонкой кишки по отношению к основным нутриентам, практически у всех пациентов с оперативными вмешательствами на органах брюшной полости.

Клиническими исследованиями доказано протекторное действие глутамина на слизистую оболочку желудка и кишечника при риске развития стресс-язв. Поступление его в составе энтерально вводимых смесей предотвращает атрофию слизистой оболочки, снижает частоту транслокации бактерий и эндотоксинов, стимулирует моторику.

Рандомизированные исследования показали, что энтерально введенный глутамин метаболизируется слизистой оболочкой кишечника. Это способствует сохранению нормальной ее проницаемости, уменьшению транслокации бактерий, повышению числа благоприятных исходов при сепсисе кишечного происхождения.

У пациентов с неспецифическим язвенным колитом (НЯК) описано увеличение метаболизма глутамина в дистальном отделе толстой кишки и высказано предположение, что это может отражать реакцию на воспаление. Имеются множественные доказательства уменьшения индекса активности болезни Крона при оральном приеме пациентами глутамина, а также снижения выраженности воспаления при НЯК.

Аргинин не является “незаменимой” аминокислотой, но был признан “условно незаменимой” аминокислотой.

Механизм действия

Было установлено, что аргинин является промежуточным метаболитом в цикле мочевины, где он гидролизуется до мочевины и орнитина с помощью фермента аргиназы. Как компонент цикла мочевины, он косвенно связан с циклом лимонной кислоты и окислением молекул для получения энергии. Превращение в орнитин объясняет роль аргинина в образовании полиаминов, которые являются ключевыми молекулами для роста и дифференцировки клеток. Кроме того, L-аргинин является важным субстратом для образования оксида азота (NO) под действием аргининдезаминазы. Таким образом, эндогенный аргинин вовлечен в ключевые пути метаболизма азота и энергии и пути для выведения азота из организма. Роль аргинина в образовании NO, по-видимому, заключается в том, что он необходим для поддержания основных параметров гомеостаза организма, поскольку NO является главным регулятором сосудистого эндотелия, вызывая расширение сосудов, и, помимо других клеточных функций, вовлечен в физиологию макрофага. Аргинин известен как вещество, способствующее секреции некоторых пептидных гормонов, включая гормон роста, инсулин и глюкагон.

Предполагается, что энтеральное питание с добавлением аргинина оказывает трофические эффекты на число и функцию иммунных клеток.

Помимо оптимизации азотистого баланса, аргинин также известен своими защитными свойствами против интоксикации аммиаком. Аргинин стимулирует секрецию многих веществ, например, гормона роста, инсулина, глюкагона, соматостатина. Такое воздействие аргинина на секрецию в основном проявляется при его внутривенном введении в чистом виде.

Место в терапии

В большинстве исследований показано, что аргинин является мощным иммуномодулятором и может быть использован в условиях катаболизма, таких как сепсис, послеоперационный период, воспалительные заболевания кишечника. Существуют данные, подчеркивающие, что добавка аргинина усиливает регуляцию иммунной системы и снижает частоту инфекционных осложнений после операции. При этом отмечалось значительное увеличение азотистого баланса.

Аминокислоты с разветвленной цепью (АРЦ) содержат 35% всех незаменимых аминокислот.

Механизм действия

Пациенты с печеночной недостаточностью демонстрируют пониженное циркулирование АРЦ и аккумуляцию ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин, и триптофан) и метионина в крови. Повышенное отношение ароматических аминокислот к АРЦ может повысить поглощение триптофана через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и способствовать повышению уровня церебрального серотонина, усугубляющего энцефалопатию. Так, например, обеспечение аминокислотным раствором АРЦ, разработанным для коррекции этого дисбаланса, было предложено в качестве метода для лечения печеночной энцефалопатии и устранения нарушений азотистого баланса.

Место в терапии

АРЦ-обогащенное парентеральное питание было интенсивно исследовано у пациентов с печеночной энцефалопатией. Стандартные аминокислотные растворы обеспечивают от 18 до 23% аминокислот в виде АРЦ, и АРЦ-обогащенные смеси обеспечивают от 36 до 46% от общего белка в виде АРЦ. Начальные исследования показали снижение печеночной энцефалопатии при циррозе и улучшение удержания азота при сепсисе при введении АРЦ-обогащенных парентеральных растворов (от 35 до 45% аминокислот в виде АРЦ). Результаты метаанализа рандомизированных клинических испытаний АРЦ-обогащенного парентерального питания при печеночной энцефалопатии показали значительные улучшения белкового статуса у пациентов с циррозом, которым давали парентеральные АРЦ-обогащенные растворы, что позволяет таким образом ввести большее количество белка.

Механизм действия

При оценке новых энергетических субстратов для энтерального питания главный акцент делают на определении возможности использования среднецепочечных и короткоцепочечных жирных кислот. Фармакологические особенности действия различных жирных кислот заставляют рассматривать их как компактные носители энергии, структурные элементы мембран и модуляторы биохимических процессов. Среднецепочечные жирные кислоты, содержащие 8—10 атомов углерода, могут использоваться для энергетического обеспечения большинством органов. Важным преимуществом среднецепочечных жирных кислот по сравнению с длинноцепочечными является то, что им не требуется карнитин для входа в митохондрии, чтобы подвергнуться окислению. Следовательно, они могут служить источником энергии даже при тяжелом стрессе, когда длинноцепочечные жирные кислоты не усваиваются. Создание структурированных липидных эмульсий представляет собой большой интерес. Предполагается соотношение длинноцепочечных к среднецепочечным жирных кислот в их составе как 40:60 или 50:50.

Место в терапии

Используются в составе смесей для энтерального питания в качестве высокоэнергетических субстратов.

Механизм действия

Применение омега-3 жирных кислот в качестве биологически активной добавки или в составе питательных смесей приводит к снижению продукции некоторых цитокинов: интерлейкина-1, фактора некроза опухолей, и интерлейкина-6.

Интенсивные исследования последних лет также расширили понимание механизмов действия омега-3 жирных кислот, например, в стимулировании образования эйкозаноидов, обладающих противовоспалительным действием.

Место в терапии

Результаты проведенных исследований указывают на высокий терапевтический эффект омега-3 жирных кислот при НЯК. При пероральном введении 4,2 г омега-3 жирных кислот было показано, что клиническая картина улучшалась, и доза кортикостероидов могла быть снижена.

Было также показано, что устранение клинических симптомов заболевания и снижение потребности в кортизоле отмечалось у большинства обследованных больных после энтерального введения 3,2 г эйкозанопентаеновой кислоты и 2,2 г декозагексаеновой кислоты в сут. течение 4 месяцев. Это коррелировало со снижением воспалительного процесса и улучшением гистологических данных. В других исследованиях у пациентов с язвенным колитом суточное введение этих нутрицевтиков в дозе 8,1 г и 5,4 г /сут в течение восьми недель улучшало клиническую картину и позволяло снизить дозу кортикостероидов.

У пациентов с болезнью Крона введение 2,7 г омега-3 жирных кислот/сут приводило к снятию клинических проявлений заболевания и удлинению фазы ремиссии на 12 месяцев по сравнению с группой больных, получавших стандартную противовоспалительную терапию.

Поскольку нутрицевтики относятся к биологически активным добавкам (БАД), а не к лекарственным средствам (ЛС), то на эти группы препаратов не распространяется необходимость исследования фармакокинетики.

Нутрицевтики подвергаются аналитическим исследованиям по определению в них декларируемых величин субстратов и показателей безопасности. Проводится проверка клинической эффективности их использования.

Противопоказаний к применению нутрицевтиков и побочных эффектов нет, т.к. рекомендуемый уровень их введения ниже уровня их содержания в суточном рационе, соответствующем физиологической потребности здорового человека.

Данные о нежелательности тех или иных сочетаний с ЛС отсутствуют.

Литература

К ингибиторам фибринолиза относятся аминокапроновая кислота, аминометилбензойная кислота, транексамовая кислота.

Механизм действия

ЛС этой группы блокируют переход плазминогена (профибринолизина) в плазмин (фибринолизин). Ингибиторы фибринолиза способствуют стабилизации фибрина и его отложению в сосудистом русле, опосредовано повышая агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов.

Фармакокинетика

Аминокапроновая кислота хорошо всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1—2 (в среднем через 1,5 ч). Т_1/2 2—4 ч. Экскретируется почками, на 40—60% в неизмененном виде.

Аминометилбензойная кислота после приема внутрь 7,5 мг/кг обнаруживается в крови через 15 мин. Максимальная концентрация достигается через 3 ч. После в/м инъекции максимальная концентрация в плазме создается через 30—60 мин. После в/в введения максимальная концентрация в плазме крови создается к концу введения. Терапевтическая концентрация сохраняется в течение 3 ч. Экскретируется почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, на 50—80% в неизмененном виде.

Транексамовая кислота после приема внутрь всасывается на 30—50%. Максимальная концентрация достигается через 3 ч после приема и составляет при дозе 1 и 2 г соответственно 8 и 15 мг/л. Кривая “концентрация—время” имеет трехфазную форму с Т_1/2 в терминальной фазе 2 ч. После в/в введения концентрация снижается постепенно, в течение 6 ч. Т_1/2 — 3 ч. На 3% ЛС связывается с белком. Объем распределения составляет 33% от массы тела. Начальный объем распределения — 9—12 л. Хорошо проникает через гистогематические барьеры, в том числе через ГЭБ и плаценту. Концентрация в цереброспинальной жидкости составляет 10% от плазменного уровня. В небольшой степени подвергается биотрансформации. На 90—95% выводится почками (почечный клиренс равен плазменному) путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде в течение 12 ч. Антифибринолитическая концентрация сохраняется в крови 7—8 ч, в тканях — в течение 17 ч.

Место в терапии заболеваний органов пищеварения

Ингибиторы фибринолиза применяются для лечения острых желудочно-кишечных кровотечений и кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода.

Побочные эффекты

Побочные эффекты наблюдаются сравнительно редко и в основном при в/в введении ЛС. К ним относятся головная боль, головокружение, шум в ушах, слабость, сонливость, судороги, снижение, реже — повышение АД, ортостатическая гипотензия, брадикардия или тахикардия, аритмии, боли в грудной клетке, субэндокардиальное кровоизлияние, тромбофлебит в месте инъекции, рабдомиолиз, миоглобинурия и острая почечная недостаточность (для аминокапроновой кислоты), диспепсия (анорексия, изжога, тошнота, рвота, диарея), заложенность носа, катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей, аллергические реакции (сыпь, зуд, крапивница), нарушения цветового зрения (для транексамовой кислоты).

Противопоказания и предостережения

Фибринолитики противопоказаны при склонности к тромбозам и эмболиям, синдроме диссеменированного внутрисосудистого свертывания, нарушениях мозгового кровообращения, инфаркте миокарда, гематурии, снижении функции почек, беременности, гиперчувствительности к ЛС.

Лечение следует проводить под контролем показателей коагулограммы (фибронолитической активности крови и содержания фибриногена).

Лекарственные взаимодействия

Возможно местное применение аминокапроновой и аминометилбензойной кислот в комбинации с фибринными пленками, тромбином и другими местными гемостатическими ЛС. Эффект аминокапроновой и аминометилбензойной кислот снижается при применении антикоагулянтов и антиагрегантов.

Транексамовая кислота несовместима с урокиназой, норадреналином, димиридамолом, диазепамом. Раствор транексамовой кислоты нельзя добавлять к препаратам крови и растворам, содержащим бензилпенициллин или тетрациклины.

К активаторам образования тромбопластина относится этамзилат.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Этамзилат активирует образование тканевого тромбопластина, стимулирует продукцию тромбоцитов и их выход из костного мозга, нормализует их функциональную активность. ЛС уменьшает проницаемость мелких сосудов и капилляров, улучшает микроциркуляцию и способствует прекращению паренхиматозных кровотечений.

Фармакокинетика

Этамзилат хорошо абсорбируется при пероральном приеме. При в/в введении начинает действовать через 5—15 мин, максимальный эффект наблюдается через 1—2 ч после введения, продолжительность действия составляет 4—6 ч. Препарат быстро выводится из организма, преимущественно в неизмененном виде.

Место в терапии заболеваний органов пищеварения

Применяется, в частности, для лечения острых желудочно-кишечных капиллярных кровотечений различного происхождения (у пациентов с эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, у больных циррозом печени с разрывом варикозно расширенных вен пищевода и др.).

Побочные эффекты

Возможны следующие побочные эффекты: головная боль, головокружение, снижение АД, диспепсические явления (изжога, тяжесть в эпигастрии), гиперемия лица, парастезии в нижних конечностях.

Противопоказания и предостережения

Этамзилат противопоказан при тромбозах и эмболиях, порфирии, повышенной чувствительности к ЛС.

Этамзилат неэффективен как средство монотерапии при кровотечениях, обусловленных приемом антикоагулянтов.

Лекарственные взаимодействия

Этамзилат нельзя вводить в одном шприце с другими ЛС. Можно сочетать назначение этамзилата с другими гемостатическими ЛС (аминокапроновой кислотой, менадиона натрия бисульфитом).

К препаратам витамина К относятся синтетический аналог витамина К — менадиона натрия бисульфит и викасол.

Механизм действия

Так же как и естественный витамин К, его синтетические аналоги входят в состав простетической группы фермента, ответственного за выработку в печеночных клетках факторов коагуляции, в частности, протромбина и проконвертина. При выраженном дефиците естественного витамина К, что наблюдается при тяжелых заболеваниях печени со снижением ее белково-синтетической функции или при передозировке непрямых антикоагулянтов, развивается кровоточивость, связанная с недостатком факторов свертывания крови (II, VII, IV и X). Таким образом, синтетические аналоги витамина К являются средствами заместительной терапии.

Фармакокинетика

После в/м введения синтетические аналоги витамина К быстро всасываются. Их эффекты проявляются через 12—18 ч после инъекции и сохраняются в течение нескольких дней.

Место в терапии заболеваний органов пищеварения

Препараты применяются при лечении желудочно-кишечных кровотечений в случаях, когда кровотечения развиваются на фоне гипопротромбинемии (у больных гепатитами и циррозами печени, при синдроме холестаза).

Побочные эффекты

К побочным эффектам относятся повышение свертываемости крови, гемолитическая анемия (в основном при назначении недоношенным новорожденным детям), гипербилирубинемия. Аналоги витамина К и билирубин конкурируют между собой за одни и те же метаболические пути, поэтому введение больших доз этих ЛС может усилить желтуху.

Противопоказания и предостережения

Синтетические аналоги витамина К нельзя применять при тромбоэмболических состояниях, повышенной чувствительности к ЛС. Лечение аналогами витамина К следует проводить под контролем уровня протромбина.

При наличии синдрома холестаза ЛС применяется только парентерально.

Лекарственные взаимодействия

При применении синтетических аналогов витамина К снижается эффект антикоагулянтов непрямого действия.

Литература

Фармакологическая группа НПВС включает в себя обширный перечень ЛС, широко использующихся в терапевтической практике в качестве противовоспалительных, а также анальгетических и жаропонижающих ЛС.

Группа НПВС гетерогенна по степени выраженности основных фармакологических эффектов. Поэтому в клинической практике широко используется классификация, подразделяющая НПВС на:

Определенное клиническое значение имеет и классификация НПВС по степени селективности в отношении различных форм циклооксигеназы. Выделяют ЛС:

Механизм действия и фармакологические эффекты

В основе механизма действия нестероидных анальгетиков лежит подавление активности фермента ЦОГ, конвертирующего арахидоновую кислоту в простагландины. Эти вещества играют важную роль в физиологических процессах. Являясь медиаторами воспалительного процесса, они повышают чувствительность ноцицепторов и таким образом участвуют в механизме восприятия боли. Другие функции их заключаются в регуляции кровотока в почках, в желудке и в кишечнике, выработке секреции желудочного сока, соляной кислоты и пепсина.

Фермент ЦОГ имеет две изоформы — конституциональную (ЦОГ-1), содержащуюся в нормальных условиях в кровеносных сосудах, желудке и почках, и индуцируемую (ЦОГ-2), образующуюся в тканях при развитии воспалительного процесса. Ингибирование ЦОГ-1 под влиянием НПВС сопровождается угнетением синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка, что создает угрозу репаративным процессам в ней. Подавление ЦОГ-2 лежит в основе противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего эффектов. Уровень ЦОГ-2 во многих клетках незначителен, но может резко нарастать на фоне воспаления под влиянием цитокинов, митогенов и эндотоксинов, участвуя в продукции простагландинов, а также в процессах воспаления, митогенеза и клеточной пролиферации.

Вместе с тем в 90-е годы прошлого века было показано, что анальгетическая и противовоспалительная активность НПВС в значительной части случаев не коррелирует со способностью данных ЛС подавлять синтез простагландинов (J.Y. Jeremy & D.R. Mikhalidis, 1990). В качестве подобного рода непосредственно несвязанных с антипростагландиновой активностью эффектов рассматриваются активация Т-клеточной пролиферации и синтеза ИЛ-2, подавление активации нейтрофилов и нарушение их адгезивных свойств.

Развитие анальгезии при использовании НПВС обусловлено подавлением ЦОГ как в периферических тканях, так и в ЦНС. Они оказывают прямое действие на спинальном уровне, блокируя чрезмерную чувствительность к боли, вызванную активацией спинальных рецепторов глутамата и субстанции Р. Это сопровождается снижением периферической гипералгезии. В отличие от наркотических анальгетиков рассматриваемые НПВС, по-видимому, не влияют на психическую составляющую реакции на боль. В целом анальгетическое действие большинства НПВС выражено достаточно слабо и ЛС данного ряда наиболее эффективны при умеренной боли соматического, а не висцерального происхождения.

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические параметры ЛС представлены в таблице 22.1.

В зависимости от продолжительности действия, определяющегося периодом полувыведения, выделяют три группы НПВС. К ЛС короткого действия (Т_1/2 — 2—8 ч) относятся ибупрофен, кетопрофен, индометацин, фенопрофен, диклофенак, толметин, кеторолак. Средней продолжительностью действия (Т_1/2 — 10—20 ч) обладают целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам, напроксен, сулиндак, дифлюнизал. Длительным действием (Т_1/2 — 24 и более часов) характеризуются оксикамы, набуметон, фенилбутазон. Продолжительность действия НПВС определяет кратность их приема, а сохранение терапевтического эффекта зависит также и от времени, необходимого для достижения стабильных (равновесных) концентраций в плазме крови (равно примерно 3—5 периодам полувыведения). Вместе с тем известно, что в тканях и сыворотке крови кинетические параметры НПВС неодинаковы и не всегда коррелируют друг с другом (М.Я. Авруцкий, П.В. Смольников, 1997).

Большинство ЛС после всасывания образуют устойчивую связь с белком. Метаболизм их происходит главным образом в печени, за исключением ацетилсалициловой кислоты и метамизола, которые подвергаются гидролизу уже в стенке кишечника. Экскреция большинства НПВС осуществляется почками в неизмененном виде либо в виде метаболитов. Некоторые ЛС (диклофенак, пироксикам, мелоксикам, мефенамовая кислота) выводятся также через ЖКТ.

Место в терапии

НПВС широко используются как основной элемент первой ступени программы лечения хронического болевого синдрома у онкологических больных. При этом возможно применение как пероральных, так и парентеральных форм. На более позднихстадиях опухолевого процесса НПВС могут применяться в комбинации с наркотическими анальгетиками.

НПВС обладают способностью подавлять боль как слабой, так и умеренной интенсивности. При этом их максимальная эффективность намного ниже, чем у опиоидов, но к ним не развивается привыкание, в отличие от наркотических анальгетиков.

Среди представителей группы НПВС в качестве анальгетика наиболее широко используется парацетамол, который сопоставим по выраженности обезболивающего действия с аспирином, но в применяемых в обычной клинической практике дозировках не проявляет выраженных противовоспалительных свойств. Это объясняется способностью ЛС подавлять в терапевтических дозах главным образом простагландинсинтетазу в гипоталамусе, слабо влияя при этом на периферический фермент. Благодаря преимущественно центральному действию парацетамол не вызывает желудочно-кишечных, гематологическихи почечных осложнений, не способствует развитию синдрома Рея (в отличие от АСК), хорошо переносится больными бронхиальной астмой и поэтому является хорошей альтернативой другим НПВС.

Ни одно НПВС не имеет серьезных преимуществ в обезболивающим действии перед другими. Выбор должен быть сделан в пользу наиболее безопасного ЛС с хорошей переносимостью. Подбор НПВС осуществляется эмпирически методом последовательного назначения ЛС разных химических групп (“перебора”), так как на одни ЛС больные могут отвечать лучше, чем на другие. Анальгетическая активность НПВС в среднем прямо пропорциональна величине разовой и суточной дозы. Обезболивающий эффект развивается через 1—2, у некоторыхЛС — через 2—4 часа и нарастает при регулярном приеме в течение 2—4 недель. Назначение пациенту одновременно двух различных НПВС в настоящее время признается нерациональным, так как в подобных ситуациях усиление терапевтических эффектов достигается редко, а риск развития побочных реакций, прежде всего желудочно-кишечных, значительно возрастает.

Некоторые НПВС (напроксен, кетопрофен, салициламид и др.) могут использоваться как элемент местной терапии при воспалительных процессах толстой кишки (при проктосигмоидитах, сфинктеритах, геморрое, трещинах прямой кишки) в виде суппозиториев, гелей, мазей.

Побочные эффекты

Значительная часть побочных эффектов, вызываемых НПВС, напрямую связана с их механизмом действия, а именно — способностью угнетать синтез простагландинов. Это такие нежелательные эффекты как НПВС-гастропатия, снижение почечного кровотока и задержка жидкости, увеличение времени кровотечения, пролонгирование гистации и спонтанных родов, заращение артериального протока, бронхоспазм. Другие побочные эффекты НПВС в большей степени зависят от особенностей химической структуры и проявляются в гастротоксичности, нефротоксичности, гепатотоксичности, гематотоксичности, нейротоксичности (табл. 22.2). Однако наиболее часто побочные реакции возникают со стороны ЖКТ. У 30—40% больных, получающих НПВС, наблюдаются диспепсические нарушения, у 10—20% развивается язва желудка, у 2—5% кровотечение и перфорация язвы. По данным некоторых исследований (Merskey H., 1997) около 2% пациентов сохраняют в течение 5 лет после лечения НПВС риск развития пептической язвы.

Термин “НПВС-гастропатия” предложен для обозначения эндоскопически видимых повреждений слизистой оболочки преимущественно антрального отдела желудка (геморрагий, эрозий и язв), развивающихся на фоне длительной терапии НПВП. Тяжелыми осложнениям НПВС-гастропатии могут стать язвенные кровотечения и перфорации.

Наряду с гастро и дуоденопатиями и развивающимися реже эзофагопатиями, длительная терапия НПВС может вызвать появление бессимптомных энтеропатий с последующим развитием железодефицитной анемии и гипоальбунемии.

Большинство известныхНПВС ингибируют как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, т.е. являются неселективными ингибиторами ЦОГ, что обусловливает наличие побочных эффектов при приеме этихЛС. Работы последних лет позволили синтезировать ЛС, ингибирующие преимущественно ЦОГ-2 (т.н. селективные ингибиторы ЦОГ-2), обладающие значительно меньшим числом побочных эффектов. Это относится не только к гастроинтестинальным, но и к некоторым другим осложнениям (бронхоспазм, кровотечения, снижение почечного кровотока).

Другим направлением профилактики НПВС-гастропатии является использование НПВС в других лекарственных формах. Для быстрого получения обезболивающего эффекта подойдут растворы для парентерального введения, шипучие растворы для приема внутрь и суппозитории. При регулярном приеме минимальное повреждение ЖКТ вызывают таблетки, покрытые оболочкой, растворяющейся в тонком кишечнике. Необходимо помнить, что развитие гастропатии обусловлено не только местным, но и системным действием НПВС, которого невозможно полностью избежать при любом пути введения.

Длительная терапия НПВС, чаще при использовании индометацина, может сопровождаться развитием нефропатии, проявляющейся интерстициальным нефритом, реже — некрозом почечных сосочков, и риском возникновения симптомов уремии. В генезе указанных явлений наряду с фактором токсического повреждения играет важную роль ишемия почек, вызванная ингибированием местно действующих простагландинов.

Применение НПВС может сопровождаться миелотоксическими эффектами, которые наиболее часто отмечаются при использовании метамизола, фепразона, фенклофенака, реже — сулиндака, диклофенака, пироксикама. Применение таких ЛС, как парацетамол (при передозировке), индометацин, ацетилсалициловая кислота, сулиндак, пироксикам, ассоциируется с риском развития гепатотоксичности.

Хорошим профилем безопасности характеризуется парацетамол, который в терапевтических дозах вызывает минимальное количество нежелательных реакций. Он имеет низкий риск повреждения слизистой оболочки желудка, так как обладает слабо выраженным периферическим эффектом.

Противопоказания

Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Предостережения

Беременность. Во второй половине беременности применение НПВС не рекомендуется в связи с возможным преждевременным закрытием артериального протока у плода и развитием стойкой легочной гипертензии. Кроме того, имеются данные об увеличении длительности родов и повышении кровопотери у женщин, получавших НПВС в период беременности, и о задержке роста у новорожденных.

Кормление грудью. Применение НПВС у кормящих матерей нежелательно. При наличии показаний кормящим женщинам рекомендуют использовать пропионовые производные (ибупрофен, флюрбипрофен) или производные фенилуксусной кислоты (диклофенак), которые имеют короткий Т_1/2 и образуют инертные метаболиты.

Заболевания почек. Риск острой почечной недостаточности особенно высок у больных с исходным нарушением функции почек, при сопутствующем атеросклерозе сосудов и приеме диуретиков.

Нарушение функции печени. Все НПВС (особенно диклофенак) могут вызывать транзиторное умеренное увеличение печеночных ферментов, но тяжелое поражение печени наблюдается крайне редко.

Передозировка парацетамола может вызвать токсическое поражение печени. Потенциально опасными считаются дозы выше 7,5—15 г в сутки. Массивная продукция токсического метаболита может превзойти возможности его детоксикации глютатионом печени, приводя к развитию некроза. Однако и меньшие дозы могут оказать токсический эффект у людей с уже имеющимся дефицитом глютатиона, что наблюдается при голодании, острых заболеваниях печени или злоупотреблении алкоголем. Средствами первой помощи являются ацетилцистеин и метионин.

Имеющееся заболевание печени может значительно снизить эффективность набуметона в результате уменьшения образования его активного метаболита в печени.

Застойная сердечная недостаточность. Риск декомпенсации кровообращения у лиц, принимающих НПВС, в 10 раз выше, чем у лиц, не принимающих эти ЛС. Прием НПВС повышает в два раза риск госпитализаций, связанных с обострением ЗСН.

НПВС, включая низкие дозы АСК, снижают эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, способствуют увеличению АД и негативно влияют на общую выживаемость пациентов ЗСН.

НПВС приводят к увеличению диастолического АД у больных артериальной гипертензией.

Заболевания центральной нервной системы. Не следует назначать индометацин, так как возможно обострение эпилепсии, паркинсонизма, депрессии и других психических нарушений. С применением этого ЛС связывают развитие тяжелых головных болей по утрам.

Взаимодействия

Наиболее важные, с клинической точки зрения, взаимодействия НПВС представлены в таблицах 22.3 и 22.4. Назначение нестероидных анальгетиков больным, получающим непрямые антикоагулянты или производные сульфонилмочевины, сопровождается потенцированием эффектов этих ЛС. НПВС также снижают почечную экскрецию дигоксина, аминогликозидов, метотрексата, препаратов лития.

НПВС, повышая активность непрямых антикоагулянтов, увеличивают тем самым риск желудочно-кишечных кровотечений и кровотечений другой локализации (табл. 22.4). Что касается комбинации НПВС и антигипертензивных ЛС, то ее использование ухудшает контроль артериальной гипертензии. Единственным классом антигипертензивных ЛС, эффективность которого не снижается при его сочетании с НПВС, являются антагонисты кальция. Кроме того, комбинация НПВС с диуретическими ЛС чревата снижением клубочковой фильтрации вплоть до развития почечной недостаточности. Особенно неблагоприятно в этом плане совместное применение индометацина и триамтерена. При одновременном применении НПВС и калийсберегающих диуретиков повышается риск развития гиперкалиемии.

Литература

Наркотические анальгетики — группа ЛС, обладающих выраженной противоболевой активностью и воздействием на эмоциональный компонент боли. Наркотические анальгетики назначаются при выраженной хронической боли при онкологических заболеваниях, при послеоперационных и посттравматических болях и в ряде случаев для лечения тяжелой хронической боли, не связанной с опухолевым процессом.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Механизм действия наркотических анальгетиков связан с их взаимодействием с центральными и периферическими опиоидными рецепторами различных типов: μ, δ и κ, которые имеют неодинаковую функциональную значимость. μ-рецепторы опосредуют супраспинальную аналгезию, эйфорию, угнетение дыхания и физическую зависимость. κ-рецепторы отвечают за спинальную аналгезию, миоз и седативный эффект. δ-рецепторы определяют развитие депрессии, задержку мочеиспускания, снижают моторику кишечника. Разные наркотические анальгетики связываются преимущественно с той или иной группой рецепторов, что и обусловливает особенности их фармакологического действия.

Взаимодействие с рецепторами периферических нервных окончаний вызывает угнетение проведения болевой чувствительности (антиноцицептивный эффект). Взаимодействие с центральными таламическими рецепторами, рецепторами ретикулярной формации угнетает восприятие боли (μ-рецепторы), с лимбическими рецепторами — изменяет эмоциональное отношение к боли (δ-рецепторы). Действие наркотических анальгетиков на кишечник и другие периферические органы обусловлено связыванием с опиоидными рецепторами, локализующимися в этих органах.

Связываясь с различными опиоидными рецепторами, в том числе, с рецепторами коры головного мозга, наркотические анальгетики могут вызывать развитие эйфории. При длительном применении все ЛС данной группы (кроме трамадола) вызывают изменение свойств опиоидных рецепторов, что приводит к развитию толератности и зависимости (наркомании).

Опиоидные анальгетики могут быть полными агонистами специфических опиоидных рецепторов (морфин, кодеин, тримеперидин, фентанил), смешанными, т.е. с противоположными эффектами на определенные подтипы рецепторов, так называемые агонисты-антагонисты (пентазоцин), или частичными μ-агонистами.

Трамадол — синтетический слабый агонист μ-рецепторов, имеет также иные механизмы действия. Это ЛС усиливает норадренергическую и серотонинергическую блокаду ноцицептивной трансмиссии. В отличие от других наркотических анальгетиков он вызывает аналгезию с минимальным седативным эффектом, незначительной депрессией дыхания и низкой частотой побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Трамадол — единственный наркотический анальгетик, который при длительном использовании в терапевтических дозах не вызывает привыкания и зависимости. Поэтому он включен в список “В”, тогда как все остальные ЛС данной группы относятся к списку “А”. Противоболевая активность наркотических анальгетиков изменяется следующим образом: трамадол < тримепиридин < морфин.

Трамадол обладает самой слабой противоболевой активностью в группе наркотических анальгетиков. По своей противоболевой активности он занимает промежуточное положение между НПВС и “традиционными” наркотическим анальгетиками.

Фармакокинетика

Морфин быстро всасывается как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении. Однако биодоступность при применении морфина per os снижается до 20—30% изза выраженного первичного метаболизма в кишечнике. Около 35% ЛС связывается с белками плазмы. Высокая липофильность морфина и наличие третичного азота в его молекуле обеспечивают легкую его проходимость через биологические барьеры.

Действие морфина развивается через 10—15 мин после подкожного введения и через 20—30 мин после перорального введения. Период полувыведения составляет около 2—3 часов. Действие однократной дозы продолжается 3—6 часов.

Кодеин хорошо всасывается в ЖКТ. В печени он превращается в морфин, что, вероятно, и обуславливает его анальгетический эффект. Примерно у 10% белого населения действие кодеина не сопровождается аналгезией, но могут возникать побочные реакции. ЛС имеет большой период полувыведения (4—5 ч) и высокую биодоступность при приеме внутрь.

Действие тримеперидина наступает через 10—20 мин и продолжается после однократной дозы в течение 3—4 ч. В целом это ЛС обычно лучше переносится, чем морфин, однако противоболевой эффект его несколько менее выражен.

Трамадол после приема внутрь быстро всасывается, биодоступность составляет примерно 68%. Максимум концентрации в крови достигается через два часа. Биотрансформация осуществляется в печени путем деметилирования и конъюгации с образованием различных метаболитов (один из них — активный). Экскретируется преимущественно почками (см. табл. 22.5).

Место в терапии

Основным показанием для применения ЛС данной группы являются сильные боли, не купирующиеся ненаркотическими анальгетиками: болевой синдром висцерального происхождения, различные заболевания с выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования и др.), подготовка к операции и в послеоперационном периоде, бессонница, связанная с сильными болями.

ЛС выбора является трамадол, который не вызывает привыкания при использовании в терапевтических дозах. Другие наркотические анальгетики назначаются при:

Для уменьшения вводимой дозы наркотических анальгетиков их рекомендуют назначать в сочетании с ненаркотическими анальгетиками, при этом чаще применяются парацетамол в дозе 300—500 мг, реже — ацетилсалициловая кислота в дозе 500 мг.

Возможность развития зависимости при применении наркотических анальгетиков обычно сдерживает их назначение пациентам, однако инкурабельным больным, прежде всего онкологическим, страдающим от тяжелой, изнурительной боли, в применении морфина и других наркотических анальгетиков из соображений гуманности отказывать не следует.

Иногда наркотическими анальгетиками пользуются в рентгенологической практике при исследовании желудка, двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря. Введение ЛС усиливает растяжение двенадцатиперстной кишки контрастным веществом, что способствует выявлению язвы и опухолей желудка. Вызываемое наркотическими анальгетиками сокращение мышц сфинктера Одди создает благоприятные условия для рентгенологического исследования желчного пузыря.

Побочные эффекты

Побочные эффекты наркотических анальгетиков связаны с взаимодействием с “нецелевыми” опиоидными рецепторами, например, расположенными в жизненно важных центрах. Все наркотические анальгетики в той или иной степени оказывают снотворное действие, угнетают дыхание и кашлевой рефлекс, повышают тонус кишечника и мочевого пузыря, могут вызывать диспепсические расстройства (тошноту, рвоту), нарушения со стороны ЦНС (галлюцинации) и другие побочные явления (табл. 22.6).

По выраженности анальгетического действия и побочным эффектам разные ЛС группы наркотических анальгетиков различаются между собой. Это связано с особенностями их химической структуры и физико-химическими свойствами и, соответственно, с взаимодействием с рецепторами, отвечающими за осуществление их фармакологических эффектов.

Передозировка наркотических анальгетиков у пациентов без наркотической зависимости ведет к нарастанию интенсивности указанных проявлений, а также к сухости во рту, беспокойству, возможно развитие галлюцинаций, делириозного психоза, внутричерепной гипертензии, мышечной ригидности, судорог. В наиболее тяжелых случаях развивается токсическая кома, при этом возможна остановка дыхания.

Противопоказания

Абсолютными противопоказаниями к применению наркотических анальгетиков является беременность; ранний детский возраст (возможно чрезмерное торможение ЦНС); состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания.

Не допускается одновременное применение с другими ЛС, действующими на ЦНС (антигистаминные, снотворные, седативные, анксиолитические и другие обезболивающие ЛС).

Предостережения

При применении наркотических анальгетиков следует приостановить кормление грудью.

С осторожностью используется у пациентов, имеющих в анамнезе указания на пристрастие к опиоидам.

Во время терапии не рекомендуется употреблять алкоголь и выполнять работу, требующую высокой скорости психических и физических реакций.

Морфин не применяется у лиц с выраженной бронхиальной обструкцией.

С осторожностью наркотические анальгетики применяются у лиц с нарушенной функцией печени или почек, т.к. у них может происходить излишнее накопление ЛС или их метаболитов.

Взаимодействия

Нельзя одновременно применять с другими ЛС, угнетающими ЦНС (антигистаминные, снотворные, седативные, анксиолитические и другие обезболивающие препараты), алкоголем из-за высокой вероятности развития токсических эффектов на ЦНС.

Между наркотическими анальгетиками и ингибиторами МАО возможно два типа взаимодействий. При первом типе возникает артериальная гипотония (реже — гипертония), возбуждение, потливость, мышечная ригидность, гиперрефлексия, затем может развиться гипертермия и кома с летальным исходом. Второй тип взаимодействия — усиление эффекта наркотических анальгетиков (фентанила, морфина и кодеина).

Литература

К группе местных анестетиков относятся ЛС, которые воздействуют на нервные окончания, угнетая их болевую чувствительность. По химической природе они делятся на:

Аминоэфиры:

Аминоамиды:

Механизм действия

Местные анестетики угнетают образование электрических импульсов и их проведение по мембране аксона, вызывая обратимый блок натриевых каналов чувствительных нервных окончаний, что приводит к увеличению их порога возбуждения и уменьшению величины потенциала действия. Местные анестетики понижают или полностью подавляют возбудимость чувствительных нервных окончаний в слизистых оболочках при их поверхностном нанесении (свечи, спреи, растворы, гели) или подслизистом инъекционном введении. Блокада проведения импульса по нерву вызывает изменения его чувствительности в следующей последовательности: выключение болевой, температурной, поверхностной и глубокой чувствительности, а затем и моторной активности.

При системном введении некоторые местные анестетики (лидокаин, тримекаин) оказывают антиаритмическое действие, обусловленное блокадой натриевых каналов проводящей системы сердца.

Фармакокинетика

Местные анестетики являются слабыми основаниями. Для клинического применения они обычно выпускаются в виде солей, поскольку это улучшает растворимость и повышает стабильность растворов. В средах организма они существуют либо в виде неионизированного основания, либо в виде катионов. Проникновение в клетку зависит от количества неионизированного ЛС, в то время как действующим веществом является ионизированная форма. В условиях воспаления число внеклеточных ионизированных форм молекул местных анестетиков увеличивается, что приводит к их более медленной диффузии в клетки. Поэтому в воспаленных тканях эффект местных анестетиков развивается медленнее или же отмечается более слабый эффект, чем в невоспаленных тканях .

В гастроэнтерологии обычно используют формы для получения поверхностной анестезии. При этом как начало, так и окончание анестезии определяется способностью ЛС к диффузии. Эффект также находится в прямой связи с растворимостью в жирах, если при этом гидрофильность препарата достаточна, чтобы диффундировать в место действия. Прокаин сильно водорастворим, поэтому практически не всасывается с поверхности слизистых оболочек и непригоден для поверхностной анестезии. Бензокаин плохо растворим в воде, поэтому его применяют только местно. Лидокаин более водорастворим и может применяться для поверхностного обезболивания слизистых, например при проведении ЭГДС.

Аппликация местного анестетика в области с богатым кровоснабжением приводит к более быстрой его абсорбции и развитию системных эффектов.

В ряде случаев местные анестетики вводят инъекционно в область нервных волокон, проведение по которым необходимо заблокировать. Вазоконстрикторы, например адреналин, прологнируют действие анестетиков за счет замедления их всасывания. Это особенно выражено для ЛС среднего и короткого действия, например прокаина, лидокаина и мепивакаина.

В печени и в плазме крови местные анестетики окисляются. Их метаболиты выводятся с мочой. Снижение рН мочи вызывает ионизацию третичных оснований до форм, более растворимых в воде. Последние легче выводятся с мочой, так как их реабсорбция снижена.

Эфирные местные анестетики очень быстро гидролизуются в крови бутирилхолинэстеразой (псевдохолинестеразой). Поэтому их период полувыведения в плазме обычно очень короткий, в частности, для прокаина — менее 1 минуты (табл. 22.7).

Амидные связи местных анестетиков гидролизуются микросомальными ферментами печени. В результате этого токсические эффекты амидных местных анестетиков чаще наблюдаются у больных с нарушениями функции печени.