Ревматоидный артрит : руководство для врачей

До сих пор некоторые исследователи считают БШ внесуставным проявлением РА, несмотря на то что различия в генетических и эпигенетических патогенетических факторах хорошо известны [17].

Генетические факторы патогенеза

Для поддержания определения "вторичности" БШ при РА использовались генетические различия между БШ и РА/БШ. Наследственный фактор имеет определяющее значение в развитии РА в 53–60% случаев [18]. Согласно некоторым данным, БШ при РА возникает на особом генетическом фоне [лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости человека (HLA) DR4]. Кроме того, у представителей европеоидной расы с БШ по сравнению с пациентами с сочетанием БШ и РА отмечалась более высокая распространенность HLA-B8, HLA-DR3 и HLA-Dw2. Было обнаружено, что аллель HLA-DRB1*04 определяет риск РА, позитивного по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), а HLA-DRB1*03 связан с позитивностью по анти-SSA, анти-SSB при БШ [19, 20]. Авторы делают вывод, что БШ в сочетании с РА имеет другой патогенез, чем БШ в сочетании с волчанкой или склеродермией [21]. При этом некоторые гены, участвующие в передаче сигналов интерферона I типа, такие как преобразователь сигнала и активатор транскрипции 4 (STAT4), играют важную роль в патогенезе как РА, так и БШ [22, 23]. В одном из исследований пациентам с сочетанием БШ и РА выполнялось секвенирование всего экзома, были идентифицированы новые и редкие мутации, среди которых наиболее важными для развития полиаутоиммунитета считались те мутации, которые содержались в локусе LRP1/STAT6. Мутация LRP1/STAT6 вовлечена во внеклеточные и внутриклеточные противовоспалительные пути, которые играют ключевую роль в поддержании гомеостаза иммунной системы [24].

Эпигенетические факторы патогенеза

Наиболее изученная эпигенетическая особенность, встречающаяся как при РА, так и при БШ, - снижение метилирования ДНК в интерферон-индуцированных генах [25]. Кроме того, большое внимание исследователей привлекли микрорибонуклеиновая кислота, эндогенные одноцепочечные некодирующие РНК, составляющие примерно 22 нуклеотида в длину, считающиеся регуляторами иммунитета. Было обнаружено участие сверхэкспрессии микрорибонуклеиновой кислоты 146a в патогенезе РА и БШ [26, 27].

Хорошо известно, что нарушение регуляции Т-клеток играет важную роль в патогенезе РА. Доказано также влияние CD4⁺ Т лимфоцитов на развитие БШ, при которой избыточно активированные Т-лимфоциты облегчают активацию В-лимфоцитов [28].

Принято считать В-лимфоциты центральным звеном патогенеза БШ. При БШ избыточный уровень фактора активации В-лимфоцитов способствует аккумуляции аутореактивных В-лимфоцитов в пораженных органах [29]. Роль В-клеток при РА в основном ограничена продукцией аутоантител к цитруллинированным пептидам и ревматоидному фактору (РФ) [30]. Было показано, что повышение концентрации фактора активации В-лимфоцитов коррелировало с уровнем РФ и АЦЦП и рентгенологической прогрессией РА [31].

РФ и АЦЦП - серологические маркеры, входящие в классификационные критерии РА. До 75% пациентов с РА позитивны по РФ. Однако этот маркер обладает недостаточной специфичностью и может встречаться при других аутоиммунных заболеваниях, в частности 60–70% пациентов c БШ также позитивны по РФ. Таким образом, определение РФ не позволяет дифференцировать пациентов с РА. АЦЦП - высокоспецифичный маркер РА. Наличие данных антител у здоровых доноров является прогностическим маркером РА и может наблюдаться за много лет до появления первых симптомов РА [32].

Позитивность по АЦЦП встречается примерно у 10% пациентов с БШ, в том числе у серонегативных по РФ и не имеющих артрита. Наблюдение в течение 5 лет АЦЦП-позитивных пациентов с БШ показало, что почти у половины из них развивается РА, особенно при повышении белков острой фазы [33]. По данным N. Iwamoto и соавт., АЦЦП выявлялись у 21% пациентов с БШ и артритом и ни у одного пациента без артрита [34]. Примечательно, что АЦЦП были обнаружены у 71% пациентов с сочетанием БШ и РА и только у 6% пациентов с изолированной БШ и суставным синдромом. Несмотря на наличие АЦЦП, у большинства пациентов с БШ эрозивный процесс не формируется, однако примерно треть пациентов с БШ, имеющих АЦЦП, эволюционируют в истинный РА [33].

Анти-Ro- и анти-La-антитела - наиболее специфические для БШ серологические маркеры. Высокий титр данных антител наблюдается у 82% пациентов при изолированной БШ, тогда как при сочетании РА и БШ анти-Ro- и анти-La-антитела определяются существенно реже, только в 12–60% случаев [35].

Антинуклеарный фактор (АНФ) - важный скрининговый серологический маркер аутоиммунных заболеваний. При этом 20–30% здоровой популяции также имеет повышенный уровень АНФ [36].

Роль положительного результата АНФ в диагностике и лечении РА неясна. В существующей клинической практике анализ АНФ не используют в качестве скрининга. Распространенность АНФ в популяции пациентов с РА может доходить до 75%, однако высокие титры встречаются гораздо реже, около 47% [37]. При этом наличие АНФ не во всех случаях определяет сопутствующий синдром Шегрена. Некоторым пациентам с РА и АНФ так и не удается диагностировать БШ согласно общепринятым критериям.

Интерес к определению уровней АНФ при РА связан в том числе с возможностью развития волчаночноподобного синдрома у пациентов с РА, позитивных по АНФ, на фоне терапии ингибиторами ФНО-α [38]. Кроме того, пациенты с РФ при наличии АНФ, по некоторым данным, хуже отвечают на терапию ингибиторами ФНО-α [39]. В работе S. Paknikar и соавт. было показано, что у пациентов, серопозитивных по АНФ, период времени между первыми проявлениями и полным соответствием критериям РА дольше и соответственно дольше период времени до назначения первого БПВП. В качестве первого БПВП пациенты с РА и АНФ чаще получали гидроксихлорохин, чем МТ. Этот факт можно объяснить тем, что такие пациенты классифицировались как имеющие системное аутоиммунное заболевание, а гидроксихлорохин - общепринятый препарат первой линии при СКВ и БШ [40].

Суставные проявления часто наблюдаются при изолированной БШ, их распространенность варьирует от 30–70%. Наиболее часто отмечаются артралгии, артриты развиваются только у 15–25% пациентов. Как правило, это acимметричный, нестойкий полиартрит, но в ряде случаев поражение суставов по клиническим проявлениям схоже с РА. Однако отсутствие эрозивного поражения, суставной деструкции на протяжении заболевания помогает дифференцировать генез суставного синдрома [41, 42].

Попытки определить особенности течения заболеваний у пациентов с изолированным РА и при сочетании РА и БШ не всегда приводят к однозначным результатам. По некоторым данным, сочетание РА и БШ приводит к подавлению деструктивного процесса в суставах, стиханию суставных проявлений и превалированию со временем у этих больных симптоматики БШ.

По мнению других исследователей, сочетание РА и БШ характеризуется более тяжелым поражением суставов, более высокой частотой экстраартикулярных проявлений, таких как анемия и поражение легких, а также высоким риском развития неходжкинских лимфом, чем у пациентов, страдающих только РА [43, 44, 45].

Здесь стоит отметить сложность в дифференцировке суставного синдрома у пациентов с БШ и РА. Хорошо известно, что у 1/3 пациентов с БШ отмечается синовит, клинически схожий с синовитом при РА. Особенностями течения БШ являются отсутствие формирования эрозий даже в ходе длительного наблюдении, а также нормальные значения СРБ в большинстве случаев. У пациентов с БШ и суставными проявлениями чаще отмечается более высокий балл по шкале ESSDAI, а также значительное увеличение лимфатических узлов, что может быть признаком хронической активации B-клеток [46].

РА часто сочетается как с истинной БШ, так и с отдельными симптомами, характерными для нее, при отсутствии полного соответствия диагностическим критериям. У пациентов с РА могут наблюдаться признаки сухости глаз независимо от наличия БШ или другого сопутствующего заболевания. Было высказано предположение, что причиной сухости глаз у больных РА может быть местная патология, воздействующая на конъюнктиву, роговицу или состав и количество слезной жидкости, а не сочетание с БШ. По имеющимся данным, и при изолированном РА нередко поражается поверхность глазного яблока.

Наиболее частый вариант поражения глаз при РА, хотя не самый тяжелый, - сухой кератоконъюнктивит. Если распространенность синдрома сухого глаза при РА может составлять до 90%, то сочетание РА с истинной БШ наблюдается только у 11–31% пациентов [47]. При этом, по некоторым данным, существуют глубокие этиопатогенетические различия между сухим кератоконъюнктивитом при РА и при БШ. В одной из работ использование конфокальной микроскопии позволило исследовать структуру роговицы in vivo у пациентов с РА с сопутствующей БШ и без нее [48]. У пациентов обеих групп с РА центральная роговица и толщина стромы были значительно тоньше, чем у здорового контроля. Эти же изменения характерны для всех пациентов с системной склеродермией. Истончение роговицы может происходить за счет выраженных апоптотических и протеолитических процессов в ее строме. Кроме того, это истончение роговицы может быть результатом увеличения трения на поверхности эпителия и нарушения регулярности расположения клеток эпителия роговицы. У пациентов обеих групп отмечалась одинаковая плотность поверхностных и базальных эпителиальных клеток, а также передних и задних стромальных клеток при значительном повышении количества гиперрефлексивных стромальных клеток, находящихся на определенной стадии метаболической активации, индуцированной провоспалительными цитокинами, такими как IL-1 и IL-6, чем в контрольной группе. По мнению J.M. Benitez del Castillo и соавт., эти кератоциты играют ключевую роль в воспалительном процессе, связанном с сухостью глаз [49]. Активированные кератоциты, по-видимому, способны продуцировать фактор роста нервов, тем самым внося соответствующий вклад в процессы активации и реорганизации нервных волокон суббазального сплетения. В обеих группах у больных РА нервные волокна имели повышенную извитость и большее количество утолщений по типу четок, что может быть признаком метаболической активации сплетения. Таким образом, при различных аутоиммунных вариантах сухого кератоконъюнктивита наблюдаются одни и те же виды воспалительных, нейродегенеративных и регенеративных изменений, отличающихся только интенсивностью.

Еще один тяжелый вариант поражения глаз, встречающийся при РА как при наличии сопутствующей БШ, так и без нее, - язвенный кератит. Распространенность данного осложнения снизилась с активным использованием ГИБП и составляет около 3% [50].

Развитие язвенного кератита сопровождается болезненностью и покраснением глаз, слезотечением и нечеткостью зрения. По локализации язв выделяют периферический и центральный язвенный кератит. Периферический язвенный кератит в 39% случаев развивается как осложнение склерита, является двусторонним в 40% случаев, часто ассоциируется с системным васкулитом [51, 52]. У трети пациентов кератит осложняет хирургические вмешательства на глазах, например по замене хрусталика. Продолжительность РА до развития кератита составляет в среднем 20 лет [53]. В таких случаях проводится усиление иммуносупрессивной терапии, с использованием ГК и ГИБП. Центральный язвенный кератит может развиваться как при сочетании РА с БШ, так и при изолированном РА. Важно помнить о возможности развития герпетической и бактериальной инфекции как осложнений кератита, что существенно утяжеляет и без того плохой прогноз заболевания [54]. Воспаление в строме роговицы приводит к потере остроты зрения в течение нескольких дней. Риск развития перфорации достигает 60%, трансплантация роговицы часто осложняется реакцией отторжения, особенно при недостаточной иммуносупрессивной терапии РА.

Таким образом, поражение глаз при РФ, БШ и при сочетании этих заболеваний определяет тяжесть состояния и потребность в более интенсивной терапии.

Первоначальные исследования клинического фенотипа пациентов с БШ и с сочетанием РА и БШ (РА/БШ) показали, что при БШ выше частота рецидивирующих паротитов, синдрома Рейно, пурпуры, лимфаденопатии, миозита и поражения почек [55]. В современных исследованиях частота развития лимфаденопатии, поражения почек и синдрома Рейно не отличалась между группами пациентов с БШ и РА/БШ, тогда как пурпура, паротиты по прежнему чаще встречались при изолированной БШ, а вот интерстициальная болезнь легких - при сочетании РА и БШ [15].

В работе J. He и соавт. проанализированы особенности клинических проявлений при РА/БШ и при изолированных РА и БШ. У пациентов с РА/БШ отмечалась более высокая частота развития гематологических изменений, лихорадки и пурпуры, чем при РА. По сравнению с изолированной БШ пациенты с РА/БШ были старше, отличались более высокой частотой анемии и поражения легких. Лихорадка, поражение кожи, лейкопения, тромбоцитопения, гипертиреоидизм чаще встречались при изолированной БШ, чем при РА/БШ [15]. При изолированном РА лейкопения и тромбоцитопения встречаются редко и связаны в основном с токсическим действием лекарственных препаратов. Частота аутоиммунных поражений печени при РА/БШ была выше, чем при РА, но ниже, чем при БШ. Частота поражения почек у пациентов с РА/БШ выше, чем при РA. Интерстициальное заболевание легких у пациентов с РА/БШ отмечается чаще, чем при изолированных БШ или РА. Интересно, что среди вариантов интерстициального поражения легких при БШ чаще встречается неспецифическая интерстициальная пневмония, в то время как при РА - обыкновенная интерстициальная пневмония. При анализе группы пациентов с РА/БШ во всех случаях паттерн интерстициального поражения легких соответствовал неспецифической интерстициальной пневмонии, в связи с чем был сделан вывод, что при сочетании этих заболеваний интерстициальное поражение легких развивается именно в рамках системной активности БШ, а не РА [56]. Важно помнить, что обычная интерстициальная пневмония хуже отвечает на иммуносупрессивную терапию, может приобретать необратимое течение и характеризуется неблагоприятным прогнозом [57].

Представленные данные подтверждают, что сочетание РА и БШ характеризуется особым клиническим фенотипом, который требует несколько иных терапевтических подходов в связи с высокой частотой системных проявлений.

Риск развития лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) при БШ повышен многократно [58]. В исследовании Е. Smedby и соавт. были проанализированы данные более чем 12 тыс. пациентов с неходжкинскими лимфомами и их взаимосвязь с различными аутоиммунными заболеваниями [59]. Было обнаружено более чем 250-кратное увеличение риска неходжкинских лимфом околоушных слюнных желез и 1000-кратное увеличение риска развития лимфомы околоушной железы MALT-типа при БШ. Также наблюдалась высокая частота встречаемости В-крупноклеточных лимфом и нодальных лимфом. Важно, что на риск развития лимфом не влияла получаемая пациентом терапия БШ (ГК и иммуносупрессивные препараты, исследование было выполнено до начала активного использования анти-В-клеточной терапии при БШ). В то же время в этой работе не было обнаружено повышения риска возникновения неходжкинских лимфом у пациентов с РА. При этом в других исследованиях риск развития ЛПЗ у пациентов с РА повышен в 2,5–5 раз [60]. Очевидно, что оценки риска значительно различаются между исследованиями. При этом важно отметить, что в более ранних и небольших исследованиях оценка риска более высокая по сравнению с более крупными, популяционными исследованиями. Это может быть связано с точностью постановки диагноза и упущением сопутствующего синдрома Шегрена при РА, в большей степени определяющего риск развития В-клеточных лимфом.

Неудивительно, что и при РА/БШ частота лимфопролиферативных осложнений увеличена. Работы, где отдельно оценивались пациенты с БШ и РА и сочетанием этих заболеваний, единичны. Так, например, в исследовании M. Kauppi и соавт. проанализирован риск ЛПЗ по данным национального регистра Финляндии [61]. Стандартизированный коэффициент заболеваемости для неходжкинских лимфом составил 2,2 у пациентов с РА, 4,5 - у пациентов с синдромом Шегрена в сочетании с другими заболеваниями, в основном с РА, 8,7 - для изолированной БШ. По всей вероятности, В-клеточная гиперактивность, лежащая в основе патогенеза, определяет и увеличивает риск развития лимфопролиферации в группах пациентов с БШ.

Концепция "Лечение до достижения цели" (Treat to target), внедренная в клиническую практику с 2010 г., существенно изменила стандарты оказания помощи пациентам с РА и позволила улучшить прогноз заболевания. В этой программе большое внимание уделяется факторам, влияющим на эффективность лечения, таким как возраст, пол, продолжительность болезни, позитивность по РФ и АЦЦП, исходный уровень активности заболевания [62, 63]. Известны работы, в которых оценивается влияние сопутствующей БШ на выбор терапевтического подхода при РА. Так, в исследовании H. Zhang и соавт. было показано, что сочетание РА и БШ снижает вероятность достижения ремиссии или низкой активности РА в 20–30% случаев независимо от возраста, статуса РФ и АЦЦП, DAS28-СРБ при первом посещении [64]. При этом сочетание с БШ имело более существенное значение у пациентов с развернутой стадией РА по сравнению с ранним РА. Использование индексов активности, включающих оценку СОЭ у пациентов с сочетанием РА и БШ, имеет большую погрешность в оценке активности РА, поскольку высокая СОЭ у таких пациентов в большей степени связана с активностью БШ и гипергаммаглобулинемией.

При увеличении количества иммуносупрессивных препаратов в ревматологической практике особое значение стала иметь оценка риска развития ЛПЗ на фоне их приема, и в научное обращение был введен термин "ятрогенное иммунодефицит-ассоциированное ЛПЗ". Крайне важным остается вопрос влияния как непосредственно активности заболевания, так и иммуносупрессивной терапии РА на риски развития лимфом и их исходы.

МТ - БПВП первой линии для лечения РА. Эффективности МТ при БШ посвящено одно открытое исследование, в котором приняли участие 17 пациентов. По результатам данного исследования ни на железистые функции, ни на показатели воспалительной активности [СОЭ, иммуноглобулин G (IgG)] при БШ терапия МТ не влияла [65].

В 4-й редакции классификации ВОЗ отдельно выделено ятрогенное МТ-ассоциированное лимфопролиферативное расстройство [66]. Наиболее часто это состояние развивается у пациентов с РА, получающих длительно низкие дозы МТ.

Патогенез МТ-ассоциированного лимфопролиферативного расстройства до конца не ясен, есть сообщения об ассоциации данного состояния с вирусом Эпштейна–Барр, что подтверждается высокой частотой его обнаружения при иммуногистохимическом исследовании и купированием ЛПЗ на фоне отмены МТ. Согласно данным крупных международных исследований ЛПЗ, развившиеся на фоне приема МТ, представлены в основном В-клеточными лимфомами, лимфомами Ходжкина, редко, до 8%, встречаются Т-клеточные ЛПЗ. МТ-ассоциированные лимфопролиферативные расстройства могут быть как нодальными, так и экстранодальными с частым поражением околоушных и поднижнечелюстных слюнных желез. Продолжительность приема МТ до развития ЛПЗ широко варьирует и составляет в среднем около 4 лет [67, 68].

По некоторым данным, прием ГК и иммуносупрессивных препаратов также ассоциировался с некоторым повышением риска развития лимфом [59]. Однако в систематическом обзоре литературы не было выявлено значимой взаимосвязи приема МТ и азатиоприна с риском развития лимфопролиферации [69]. Вместе с тем существуют обоснованные опасения, что ингибиторы ФНО-α могут повышать риск возникновения неходжкинских лимфом при РА. Повышение риска лимфом было показано, например, в метаанализе, посвященном терапии ингибиторами ФНО-α, такими как ИНФ и адалимумаб (АДА). Однако включение в него разнородных исследований с короткими периодами наблюдения ограничивало интерпретацию полученных результатов [70]. При этом проспективное французское исследование, посвященное анализу риска лимфомы у пациентов, получающих терапию ингибиторами ФНО-α по поводу различных аутоиммунных заболеваний, показало повышенный риск лимфом (в 2–3 раза) по сравнению со здоровой популяцией. Однако при сравнении с пациентами с такими же аутоиммунными заболеваниями, но не получающими терапии ингибиторами ФНО-α, повышения риска развития лимфом уже не отмечалось. Это может определять большее значение именно определенной нозологии, а не терапии ингибиторами ФНО-α для развития лимфопролиферативных осложнений [71]. В этом отношении представляют интерес данные объединенных шведских регистров с суммарным количеством больных РА более 70 тыс. [72]. Пациенты были разделены на 2 группы. Первая группа получала различные варианты ГИБП, вторая - только синтетические БПВП. Риск развития лимфом не отличался между группами и возрастал на 50% при сравнении каждой группы с общей популяцией. Риск лимфом не менялся в зависимости от пола, возраста или же длительности терапии ГИБП. Некоторое нарастание частоты развития лимфом в первые годы терапии ГИБП нивелировалось значительным снижением после 5 лет терапии. При сравнении пациентов, получающих ИНФ, АДА или ЭТЦ, также риск ЛПЗ существенно не менялся. Крайне низким он был у пациентов, получавших цертолизумаба пэгол (ЦЗП) или ГЛМ, а минимальным - у больных, получавших терапию ритуксимабом. Ритуксимаб является одним из основных препаратов для лечения В-клеточных лимфом. Отсутствие нарастания риска возникновения лимфом на фоне его применения отмечено также при анализе общеевропейского регистра [73].

Таким образом, риск появления лимфом при БШ наиболее высок среди всех ревматических заболеваний (РЗ) и достигает 1000-кратного увеличения, в то же время при изолированном РА он повышен не так значительно. Если при изолированном РА терапия ингибиторами ФНО-α его увеличивает несущественно, есть большой риск, что при сочетании РА с БШ, имеющем иной патогенез, связанный с В-клеточной гиперактивностью, назначение ингибиторов ФНО-α будет потенцировать развитие лимфопролиферации. Кроме того, традиционное для терапии РА сочетание МТ и ингибиторов ФНО-α, даже купируя активность РА, не сдерживает прогрессию БШ и не препятствует развитию лимфопролиферативных осложнений. На фоне приема МТ и ингибиторов ФНО-α мы неоднократно наблюдали развитие лимфом у пациентов с РА и БШ. Также существует риск трансформации относительно доброкачественно протекающей MALT-лимфомы маргинальной зоны в B-крупноклеточную лимфому, имеющую существенно более неблагоприятный прогноз [74].

Развитие у пациентов с РА/БШ стойкого увеличения больших слюнных желез, лимфаденопатии, спленомегалии, нейтропении, моноклональной секреции требует тщательного дообследования для исключения ЛПЗ. Стоит отметить, что при БШ с РА несколько чаще поражаются поднижнечелюстные железы, тогда как при изолированной БШ - околоушные. Проведение пункционных биопсий не позволяет достоверно исключить развитие лимфомы слюнных желез и не рекомендуется у таких пациентов [75].

Таким образом, наличие сопутствующей БШ при РА вносит дополнительные риски неблагоприятного течения заболевания с высокой частотой развития тяжелого поражения глаз, системных проявлений и лимфопролиферативных осложнений. Общепринятая в течение многих лет "вторичность" БШ в таких случаях ведет к недооценке этих рисков. В последние годы понятие "вторичный синдром Шегрена" подвергается критике ученых. Внесение в номенклатуру диагноза формулировки "РА в сочетании с БШ" подчеркивает равные позиции этих заболеваний и необходимость учитывать БШ при назначении терапии. Учитывая патогенетическую обоснованность анти-В-клеточной терапии при БШ и ее высокую эффективность при РА, при сочетании данных заболеваний своевременное назначение анти-В-клеточной терапии не только замедлит прогрессирование дисфункции желез, но и позволит избежать развития тяжелых системных и лимфопролиферативных осложнений.

Список литературы

У большинства пациентов (45–80%) начало заболевания отмечается в возрасте от 16 до 35 лет [24–27]. Имеется 2 возрастных пика дебюта БСВ: первый приходится на возрастную группу от 16 до 25 лет, а второй - от 36 до 46 лет [28]. Задержка с постановкой диагноза является распространенным явлением, учитывая неспецифические симптомы и недостаточную осведомленность о БСВ врачей общей практики, средний возраст к моменту установления диагноза БСВ колеблется от 33 до 45 лет [29].

Наиболее частыми клиническими симптомами БСВ являются фебрильная лихорадка ≥39 °С, макулопапулезная сыпь и артралгии/артриты.

Лихорадка - наиболее частый симптом БСВ, регистрируемый у 46 из 100% пациентов, и обычно предшествует другим проявлениям. Лихорадка, как правило, носит гектический характер, возникает ежедневно, иногда достигает максимума два раза в день и проходит в течение нескольких часов (интермиттирующая), хотя отмечены ремиттирующий и постоянный типы. В большинстве случаев лихорадка рецидивирует со "светлыми" промежутками в несколько дней, в 20% случаев переходит в хроническую форму [30]. Диагноз БСВ часто ставится после исключения других заболеваний (инфекция, онкология) при обследовании пациента с лихорадкой неизвестного происхождения [31].

Сыпь , как правило, макулярная или макулопапулезная (лососевого цвета) (рис. 4-2) , без зуда, не стойкая, отмечается у 50–90% больных [32], нередко возникает в ночные часы на пике лихорадки, поэтому может протекать незаметно для пациента, его родственников или медицинского персонала. Необходимо при подозрении на БСВ, но отсутствии жалоб на сыпь, предложить пациенту (или его родственникам, медикам) осмотр кожи в ночные часы на высоте лихорадки. Типичная локализация сыпи - спина, грудь, проксимальные отделы рук, редко обнаруживается на ладонях и подошвах [33]. У части больных отмечается и уртикарная сыпь [25, 34].

Проявления со стороны опорно-двигательного аппарата. Поражение суставов является кардинальным симптомом, который наблюдается у 70–100% пациентов, часто развивается полиартрит (полиартралгии) с поражением мелких суставов, так же как и при РА. Наиболее часто поражаемыми суставами являются коленные, лучезапястные, голеностопные, локтевые и проксимальные межфаланговые суставы [25, 27–29, 35, 36]. Возможно асимметричное поражение. Крайне редко развивается поражение дистальных межфаланговых и плечевых суставов. Деструкция суставов отмечается у 1/3 больных, чаще в лучезапястных суставах вплоть до анкилоза. Чаще (у 75% больных) в мелких суставах отмечается сужение суставной щели [25, 27]. Выраженность суставного синдрома обычно слабая или умеренная, может носить рецидивирующий характер. Миалгии отмечались у 13–95% пациентов и часто развивались на фоне повышения температуры тела [32].

Часто заболевание начинается с болей в горле и лихорадки, затем могут присоединяться различные суставные и внесуставные проявления (лимфаденопатия, гепато- или спленомегалия и др.), что имитирует развитие инфекционного заболевания и ведет к назначению антибактериальной терапии, дополнительным необоснованным обследованиям и задержке с установкой диагноза БСВ. В табл. 4-1 представлена частота различных проявлений БСВ, зарегистрированных в наиболее обширных группах больных, а также в нашей группе больных БСВ (n=32).

Примечание. М - среднее значение; НД - нет данных.

Сообщают и о других клинических проявлениях при БСВ: потере массы тела (11,5–66,1%), интерстициальной пневмонии (1–15%), миокардите (14%), энцефалопатии (8,8%), астении (35,3%) [40].

Лабораторные показатели

Типичны нейтрофильный лейкоцитоз (>10×10⁹ /л) со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, обычно с нарастанием процентного содержания палочкоядерных нейтрофилов (10–20%), возможно до метамиелоцитов и миелоцитов. В нашей группе больных максимальный лейкоцитоз составил 46×10⁹ /л. Как правило, регистрируются очень высокая СОЭ (до 80 мм/ч по Панченкову и более 100 мм/ч по Westgren), повышение СРБ, повышенная активность печеночных ферментов и заметно повышенный уровень ферритина в отсутствие РФ и антинуклеарных антител (табл. 4-2).

Примечание. АНФ - антинуклеарный фактор; РФ - ревматоидный фактор; НД - нет данных.

Диагностика БСВ в значительной степени зависит от квалификации врача и его осведомленности об основных проявлениях БСВ. Даже при типичной картине (лихорадка, артралгии/артрит, сыпь, нейтрофильный лейкоцитоз) следует исключить другие состояния, когда возможен такой комплекс симптомов, в первую очередь инфекции и малигнизацию. В предложенном E. Bilgin и соавт. алгоритме диагностического поиска при лихорадке неясного происхождения выделение пациентов с БСВ основывалось на результатах лабораторных исследований - повышение ферритина сыворотки и нейтрофильный лейкоцитоз [47]. С этой же целью (выделение больных БСВ среди пациентов с лихорадкой неясного генеза) J.C. Crispin и соавт. предложили шкалу с балльной оценкой пяти симптомов (табл. 4-3): артрит, фарингит, типичная для синдрома Стилла сыпь, нейтрофильный лейкоцитоз и спленомегалия; диагноз БСВ подтверждается при наборе 30 баллов [48].

Неспецифические клинические особенности БСВ представляют диагностическую проблему, было разработано несколько критериев для идентификации таких пациентов (табл. 4-4). Критерии классификации M. Yamaguchi [49] и B. Fautrel [39] являются наиболее широко используемыми для постановки диагноза БСВ.

Примечание. ПМЯ - полиморфноядерные лейкоциты; РФ - ревматоидный фактор; АНФ - антинуклеарный фактор.

Чувствительности критериев (96,2%) M. Yamaguchi препятствует большое количество клинических состояний, которые следует исключить, а диагностические критерии B. Fautrel требуют измерения уровня гликозилированного ферритина, которое может быть недоступно во многих медицинских учреждениях, но этот показатель увеличивает специфичность критериев. Гиперферритинемия часто выявляется при БСВ (см. табл. 4-2) и может служить показателем активности заболевания. Однако ферритин имеет низкую ценность при использовании для диагностики БСВ при отсутствии характерных клинических признаков, независимо от выявленного уровня [50, 51]. Повышенный уровень ферритина отмечен и при таких заболеваниях, как инфекционные заболевания, заболевания печени и почек, а также злокачественные новообразования, что может усложнить процесс дифференциальной диагностики. Некоторые исследования предполагают использование ферритина в качестве прогностического фактора перехода заболевания в хроническую форму. Потенциально более полезным биомаркером может быть гликозилированный ферритин, который обладает сравнительно более высокой чувствительностью и специфичностью. У здоровых взрослых людей 50–80% ферритина гликозилируется. Снижение процента гликозилирования ферритина может наблюдаться при различных воспалительных заболеваниях, злокачественных новообразованиях, инфекциях или заболеваниях печени, но редко составляет менее 20%. Уровни гликозилированного ферритина ниже 20% были описаны у пациентов с БСВ и гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. В ходе ретроспективного многоцентрового исследования оценено соответствие уровней ферритина и гликозилированного ферритина окончательному диагнозу БСВ (при использовании критериев M. Yamaguchi ). Было обнаружено, что чувствительность и специфичность теста на гликозилированный ферритин в диагностике БСВ составляют 80 и 66% соответственно при тестировании отдельно ферритина и гликозилированного ферритина и 43 и 93% соответственно при уровне ферритина, превышающем нормальное значение более чем в пять раз [50].

Сложность диагностики БСВ заключается в схожести ее инициальных симптомов с симптомами других заболеваний, таких как инфекции, злокачественные новообразования и другие воспалительные состояния. Бактериальная инфекция и лихорадка неясного генеза - наиболее распространенные ошибочные диагнозы, далее по частоте следуют аллергия, включая лекарственную сыпь, и аутоиммунные заболевания (СКВ, РА) [25, 29, 31, 34, 52, 53]. Кроме того, одновременное наличие всех клинических и лабораторных признаков БСВ практически не встречается, что приводит к отсрочке постановки диагноза на недели и месяцы, особенно при рецидивирующем течении БСВ.

Все известные клинические и лабораторные признаки БСВ могут не выявляться одновременно; таким образом, диагностика может быть отложена на несколько недель или месяцев, особенно у пациентов с полициклическим течением заболевания [26, 27].

Так же, как при ювенильном хроническом артрите, осложнения развиваются при неадекватном лечении БСВ [54].

Синдром активации макрофагов (САМ) является одним из наиболее серьезных и потенциально опасных для жизни осложнений среди пациентов с БСВ, распространенность колеблется от 10 до 15% [56], при этом уровень смертности колеблется от 20 до 42% [54, 55]. САМ представляет собой острую системную воспалительную реакцию, вызванную синдромом высвобождения цитокинов; его развитие связано со значительным снижением выживаемости у пациентов с БСВ (p <0,0001) [55, 57, 58]. В ретроспективном стационарном исследовании общая выживаемость была значительно ниже у пациентов с САМ, чем у пациентов без него (67 против 100%; р <0,001) [59]. САМ также известен как гемофагоцитарный синдром и считается формой вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза [56].

В 2016 г. EULAR, ACR и Международная организация исследований в области детской ревматологии предложили классификационные критерии САМ при системном идиопатическом ювенильном артрите [59]: лихорадящий пациент с достоверным или подозреваемым системным ювенильным идиопатическим артритом классифицируется как имеющий САМ при наличии следующих критериев: ферритин >684 нг/л + 2 из следующих параметров - число тромбоцитов ≤181×10⁹ /л, аспартатаминотрансфераза >48 Ед/л, триглицериды >156 мг/дл, фибриноген ≤360 мг/дл.

Для определения, могут ли критерии САМ, осложняющего системный идиопатический ювенильный артрит, быть использованы для выявления САМ у пациентов с БСВ, Y. Tada и соавт. было проведено исследование на основании ретроспективного анализа проявлений болезни у 76 пациентов с БСВ [60]. Оценив лабораторные данные пациентов с БСВ, соответствующих критериям M. Yamaguchi, с САМ и без него была проанализирована ценность индивидуальных составляющих элементов САМ и их совокупности в критериях 2016 г. и дополнительных лабораторных показателей у пациентов с БСВ с САМ (n =16) и без него (n =60). Классификационные критерии САМ при системном идиопатическом ювенильном артрите имели общую чувствительность 100%, специфичность 70,0%, положительную прогностическую ценность 47,1% и отрицательную прогностическую ценность 100% для разделения пациентов с БСВ с САМ и без него на основе лабораторных данных. Среди индивидуальных критериев чувствительность уровня триглицеридов (46,7%) и специфичность уровня ферритина (15,0%) для САМ при БСВ были особенно низкими (табл. 4-5).

Чувствительность и специфичность для классификации САМ у пациентов с БСВ увеличились до 100 и 93% соответственно за счет исключения из критериев уровня триглицеридов и изменения значений 4 критериев САМ 2016 г. для системного идиопатического ювенильного артрита. Таким образом, модифицированные критерии САМ при БСВ включают ферритин >2810 мг/мл и любые два из следующих: тромбоциты ≤137×10⁹ /л, аспартатаминотрансферазу >95 Ед/л и фибриноген ≤365 мг/дл. Данное исследование имеет свои ограничения - ретроспективный анализ, ограниченный контингент больных. Для окончательной разработки критериев САМ при БСВ необходимо проведение многоцентровых проспективных исследований.

Примечание. АСТ - аспартатаминотрансфераза.

Другие осложнения БСВ, развивающиеся у >10% пациентов, включали множественные рецидивы, миокардит, перикардиальный выпот, тампонаду сердца, сердечно-легочный шок, молниеносный гепатит, полиорганную недостаточность, деформации суставов и острый респираторный дистресс-синдром [40].

Вторичный амилоидоз - весьма редкое осложнение БСВ, по данным литературы, распространенность его составляет 0,88% [95% доверительный интервал (ДИ) (0,49–1,12)], как правило, при длительной задержке с диагнозом в среднем на 16,75±5,8 года [61]. Поражение почек было наиболее распространенным проявлением вторичного амилоидоза (протеинурия, отеки, почечная недостаточность) [62].

БСВ может осложняться двумя серьезными нарушениями свертываемости крови, главным образом в острой фазе заболевания. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови возникает с частотой 1–5% [24, 34, 62–66]. Этот диагноз следует заподозрить при сочетании тромботических явлений и кровоизлияний в кожу или слизистые, а иногда и при поражении внутренних органов, таких как молниеносный гепатит, сердечная или дыхательная недостаточность или инсульт. В анализах гемостаза выявляют потребление тромбоцитов и факторов свертывания крови, увеличенное тромбопластиновое время и высокий уровень D-димера.

Другим редким, но довольно серьезным нарушением свертываемости крови является тромботическая микроангиопатия. Ее следует подозревать при необъяснимой полиорганной недостаточности или инсульте, связанных с множественными мелкими тромбами, приводящими к ишемии тканей и механической гемолитической анемии [64, 67]. Острое нарушение зрения (затуманенное зрение), связанное с ретинопатией, часто является первым симптомом [67]. Лабораторно определяются тромбоцитопения, анемия и шистоциты (фрагментированные красные кровяные тельца), что специфично для этого осложнения. Визуализация органов может выявить множественные инфаркты. Тромботическая микроангиопатия в основном описывалась во время нарастания симптомов БСВ, связанного с интенсивным воспалением или сопутствующей инфекцией микроорганизмами, продуцирующими токсин Шига (шигеллы) [67].

Легочная артериальная гипертензия - крайне редкое, но очень тяжелое проявление БСВ [68–76]. Легочная артериальная гипертензия при БСВ, как и при других заболеваниях соединительной ткани, как полагают, связана, по крайней мере частично, с иммунными изменениями эндотелия с перепроизводством IL-1, IL-6, IL-18 и ФНО [68, 69, 71, 72, 77]. Легочная артериальная гипертензия может возникать и в дебюте БСВ, и позже, чаще у женщин. Диагноз должен быть заподозрен при необъяснимой и часто быстро прогрессирующей одышке [46, 68, 70]. При электрокардиографии могут быть выявлены признаки гипертрофии правого предсердия; эхокардиографически отмечается систолическое давление в легочной артерии >35 мм рт.ст. и дисфункция левого желудочка.

У пациентов с БСВ наблюдаются три основных варианта течения заболевания: моноциклический, полициклический и хронический суставной (см. табл. 4-3). Моноциклический вариант характеризуется единственным системным эпизодом, полностью разрешающимся в течение нескольких месяцев (21,1–64,3% больных); полициклический (также называемый рецидивирующим) вариант - одна или несколько вспышек заболевания с полными ремиссиями между ними, ремиссии могут длиться до двух лет (9,3–50% больных), хронический вариант обычно проявляется длительным полиартритом (без системных проявлений) (11,9–55,6% больных) [40].

Возможно разделение больных БСВ на две подгруппы - с преобладанием системных клинических симптомов, таких как лихорадка и кожная сыпь, и с преобладающим поражением суставов, более похожим на классические признаки РА [80]. Также H. Ichida и соавт. описали две подгруппы пациентов с БСВ - "подтип, не связанный с РА", который характеризуется тяжелым системным воспалением, и "РА-подобный подтип", характеризующийся хроническим, иногда эрозивным, артритом [43]. Примерно у 50–70% пациентов развивается хроническая полициклическая форма заболевания или хронический полиартрит, который со временем может привести к деструкции суставов [31, 78, 79]. М. Colina и соавт. отметили, что сохранение высоких уровней ферритина после активного лечения может быть предиктором хронического суставного варианта с прогрессированием повреждения [34]. Кроме того, данные крупного многоцентрового исследования показали, что отсроченный диагноз является важным фактором, связанным с развитием хронического заболевания. Было обнаружено, что рецидивирующий или хронический суставной варианты чаще встречаются, когда диагноз был поставлен более чем через 6 мес от дебюта болезни [34, 79].

Терапевтическая тактика при БСВ различна при разных вариантах течения болезни, которые можно оценить только при длительном наблюдении больных. Чаще всего клиницист ориентируется на выраженность клинических проявлений болезни, т.е. на активность заболевания и семиотику проявлений (наличие или отсутствие системности). Предложенный алгоритм ведения больных БСВ учитывает именно эти параметры на первом этапе лечения (рис. 4-3) [81]. К препаратам первой линии относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), стероидные противовоспалительные препараты и ксБПВП, второй линии - ГИБП из класса ингибиторов IL-1, третьей и четвертой линии - ГИБП с другим механизмом действия и иJAK.

У пациентов c БСВ с низкой активностью и ограниченным суставным поражением возможно достичь ремиссии с помощью НПВП и низких доз ГК без дальнейшего рецидивирования. В нашей когорте больных (n =32), клиническая характеристика которых представлена в табл. 4-6 , лечение начиналось с назначения НПВП, что позволяло либо снизить температуру тела до субфебрильной у 19 пациентов, либо купировать лихорадку (13 пациентов). В большинстве случаев больные БСВ переносят даже фебрильную лихорадку относительно легко, поэтому мы предпочитали не назначать ГК, пока не оценена выраженность эффекта при использовании ксБПВП. В литературе есть данные, что >80% пациентов с БСВ не достигают ремиссии при использовании НПВП (т.е. 20% больных все же достигают ремиссии) [15, 20, 33], что позволяет рассматривать НПВП как симптоматическое средство, а лечение БСВ нужно проводить с использованием ксБПВП. Как видно из табл. 4-6 , наши больные большей частью имели системные проявления (гепато-, спленомегалия, лимфаденопатия), поэтому параллельно с назначением НПВП во всех случаях назначались и ксБПВП, целью терапии мы ставили подавление активности заболевания и предотвращение хронизации БСВ.

Примечание. АСТ - аспартатаминотрансфераза; АЛТ - аланинаминотрансфераза; СРБ - С-реактивный белок; СОЭ - скорость оседания эритроцитов; М - среднее значение; SD - стандартное отклонение.

Преднизолон, дексаметазон и метилпреднизолон (системная терапия ГК) - наиболее часто, по данным литературы, назначаемые средства [81], их использование приводит к ремиссии примерно у 65% пациентов и демонстрирует большую эффективность в устранении системных симптомов (в отличие от суставных симптомов) [24]. Хотя рядом авторов предлагалось в дебюте лечения БСВ использовать высокие дозы ГК - 0,5–1,0 мг/кг массы тела [82, 83], в большинстве случаев используются низкие дозы ГК, высокие дозы оправданы при развитии осложнений БСВ. Безусловно, применение высоких доз ГК у нелеченых больных позволяет быстрее достичь клинической ремиссии, чем на низких дозах ГК. В исследовании P. Ruscitti и соавт. [84] при ретроспективном анализе данных отмечено достоверно более частое достижение ремиссии через 6 мес терапии высокими дозами ГК у 38 больных БСВ (0,8–1,0 мг/кг/сут преднизолона) по сравнению с лечением низкими дозами ГК 35 больных БСВ (0,2–0,3 мг/кг/сут преднизолона) - в 64,8 и 22,85% случаев соответственно (p <0,001). Кроме того, авторы отмечают и более частое моноциклическое течение при назначении в дебюте терапии высоких доз ГК - в 44,73% случаев против 8,57% при использовании низких доз ГК (p <0,001) при наблюдении больных в течение 12 мес. Авторы не отметили серьезных осложнений терапии в относительно короткий период наблюдения. Поскольку исследование было ретроспективным, интерпретировать эти данные надо с известной осторожностью, что отмечают и сами авторы. Назначение высоких доз ГК при низкой активности артикулярного варианта может быть сопряжено с развитием НЯ, что продемонстрировано в клиническом случае из собственной практики.

Клинический случай. У пациентки Д. в 26-летнем возрасте возникли боли в горле, сопровождавшиеся повышением температуры тела до 38,5 °С, артралгии, слабая розеолезная сыпь, в анализах крови отмечался лейкоцитоз 13×10⁹ , повышенная СОЭ - 36 мм/ч. Принимала с жаропонижающей и обезболивающей целью 0,5–1,0 г ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠ ) в сутки с хорошим эффектом (временная нормализация температуры тела и исчезновение артралгий). Было заподозрено онкологическое заболевание, начат онкопоиск. Через 7 дней все проявления болезни исчезли. Обследование было прекращено. Через 4 года вновь появились боли в горле, повышение температуры тела до 39,0 °С, артралгии, розеолезная сыпь, в анализах крови лейкоцитоз 27×10⁹ , 18% палочкоядерных нейтрофилов, СОЭ - 48 мм/ч, СРБ - 17 мг/дл при нормальных биохимических показателях и отрицательных РФ, АНФ и АЦЦП. Вновь принимала 0,5 г ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠ ) в сутки, что приводило к нормализации температуры тела на сутки (переносила лихорадку удовлетворительно). Гепатомегалии, спленомегалии, лимфаденопатии не выявлено. Больная была проконсультирована ревматологом, установлен диагноз БСВ, назначен в/в метилпреднизолон 500, 500, 250 мг в течение 3 дней, затем 40 мг метилпреднизолона в сутки per os. Через 5 дней после начала терапии высокими дозами ГК вновь отмечен подъем температуры до 38,7 °С, появление крапивницы - распространенная по всему телу сыпь с зудом (рис. 4-4).

Нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты

Было рекомендовано быстрое снижение дозы ГК до отмены, после купирования крапивницы - повторная консультация с целью назначения МТ. Явления крапивницы исчезли через 6 дней. Клинических или лабораторных признаков БСВ не выявлялось, в связи с чем больная отказалась от лечения. Прослежена в течение 7 лет без рецидива БСВ. В данном случае назначение высоких доз ГК больной с отсутствием клинически активных артритов (имели место артралгии), признаков вовлечения внутренних органов и систем представляется совершенно необоснованным и приведшим к развитию тяжелой кожной нежелательной реакции.

Пациенты с полициклическим системным артритом или хроническим артритом относительно трудно поддаются лечению и могут потребовать дальнейшего лечения ксБПВП и/или биологическими препаратами [33]. Большинство пациентов с БСВ (в том числе и больные нашей группы) получали лечение по крайней мере одним ксБПВП, причем наиболее часто используемым препаратом был МТ. Обзор литературы показывает, что МТ эффективен для контроля заболеваний и при системном, и при хроническом суставном варианте БСВ, особенно у 40–70% стероидозависимых пациентов [24]. В нашей группе больных МТ был назначен 23 пациентам и показал высокую эффективность в дозах 15–25 мг/нед: купирование лихорадки у всех больных, реальное уменьшение активности суставного поражения и выраженности системных проявлений отмечалось в те же сроки, что и при лечении РА - через 2–3 мес от начала терапии, в эти же сроки начинали нормализоваться и лабораторные показатели. Применение МТ у пациентов с БСВ с вовлечением печени не противопоказано, но необходим постоянный мониторинг активности трансаминаз [85, 86]. Больные (n =9), которые наблюдались нами в 80-е годы прошлого столетия, получали другие ксБПВП - четверым был назначен хлорбутин^℘ в дозе 10 мг/сут, что привело к полному купированию клинико-лабораторных проявлений БСВ в течение 4–8 мес, в трех случаях доза препарата, начиная с 4-го месяца терапии, варьировала в зависимости от числа лейкоцитов. Пятерым пациентам проводилась терапия азатиоприном в дозе 100–150 мг/сут с хорошей переносимостью, но с развитием эффекта (достижение ремиссии) только у 2 пациентов, в 3 случаях азатиоприн был заменен на МТ (15 и 20 мг/нед), что привело к развитию ремиссии. Другие авторы также сообщают об эффективности при БСВ других ксБПВП, таких как циклоспорин А^℘ , азатиоприн, лефлуномид и гидроксихлорохин, которые могут применяться у пациентов с БСВ, но МТ по-прежнему является предпочтительным препаратом в качестве эффективного стероид-сберегающего лечения первой линии [87].

Генно-инженерные биологические препараты и таргетные синтетические базисные противовоспалительные препараты

Резистентность к ГК и ксБПВП определяет рефрактерный вариант БСВ, при котором в основном отмечается полициклическое или хроническое течение заболевания. В таких случаях следующим шагом в лечении БСВ является назначение ГИБП [40].

Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа

Ингибиторы ФНО-α были первыми биологическими агентами, используемыми при БСВ [88].

В 2001 г. ИНФ впервые был применен у трех пациентов с хроническим и активным БСВ, не ответившим на терапию ГК и МТ, и показал длительную эффективность (до 50 нед) при лечении рецидива рефрактерного БСВ [89]. Значительное улучшение клинических проявлений и нормализация лабораторных показателей наблюдались у всех шести больных БСВ с высокой активностью заболевания после лечения ИНФ [90]. В обсервационном исследовании с участием 20 пациентов с БСВ 10 пациентов получали ИНФ, пять - ЭТЦ и пять - оба препарата. При лечении ИНФ четыре пациента достигли полной ремиссии, а девять - частичной ремиссии, при лечении ЭТЦ частичного ответа достигли семь из 10 пациентов и только один пациент достиг полной ремиссии [91]. В открытом исследовании 12 пациентов с БСВ с активным артритом, рефрактерным к ксБПВП, получали ЭТЦ с уменьшением выраженности артритов и отсутствием побочных эффектов [92]. Безопасность и эффективность АДА при БСВ остаются неопределенными, поскольку имеются лишь отдельные описания случаев.

В отличие от признанной эффективности ингибиторов ФНО-α при РА и спондилоартритах, продемонстрированной в многочисленных исследованиях и в результатах многолетней клинической практики, эффективность ингибиторов ФНО-α при БСВ является спорной. Вероятно, их следует назначать только пациентам с хроническим суставным вариантом болезни [88] и на развернутой стадии для подавления прогрессирования деструкции [89–92].

Ингибиторы интерлейкина-1 бета (IL-1β)

Поскольку роль IL-1β в патогенезе БСВ показана в многочисленных исследованиях, ингибирование IL-1β уже стало установленной целью в лечении БСВ [93]. К настоящему времени большинство сообщений касаются эффективности и переносимости двух биологических препаратов, нацеленных на IL-1 (анакинра и канакинумаб).

Анакинра лицензирована для подкожного применения при системном идиопатическом ювенильном артрите, периодической лихорадке, РА и БСВ (только Европейским агентством по лекарственным средствам). Анакинра, рекомбинантный гуманизированный антагонист рецептора IL-1, является препаратом, часто назначаемым при БСВ, эффективность его выше при системном варианте заболевания, чем при суставном варианте. Быстрое улучшение системных проявлений БСВ после приема анакинры было хорошо продемонстрировано в недавнем крупном наблюдательном ретроспективном многоцентровом исследовании с участием 140 пациентов из 18 центров Италии [94]. Средняя продолжительность заболевания составила 50,3±81,67 мес, и большинство участников (n =111) получали анакинру в качестве биологического средства первой линии. Предыдущим лечением были НПВП, ГК или ксБПВП (табл. 4-7).

Анакинра 127 (90,7%) из 140 пациентов назначалась подкожно в дозе 100 мг в день; более высокие или более низкие дозы были назначены в 13 (9,3%) из 140 случаев. У четырех пациентов с высокоактивной системной формой заболевания использовалась более высокая доза анакинры: у троих пациентов (2,1%) начальная доза анакинры составила 200 мг/сут, а 1 пациент (1,5%) получал 150 мг/сут. Ввиду проблем с переносимостью девяти пациентам были назначены более низкие, нетрадиционные дозы, т.е. 50 мг в день (один случай) или 100 мг через день (восемь случаев).

Результаты показали значительное улучшение клинических и серологических показателей заболевания уже через 3 мес лечения (табл. 4-8), а среднее значение индекса активности (DAS28) через 3 мес соответствовало ремиссии. Первичная и вторичная неэффективность в течение 12 мес лечения отмечена у 15 из 140 и 11 из 140 пациентов соответственно. Различий в клиническом или серологическом ответе на лечение в зависимости от возраста, пола или характера заболевания (системное или хроническое суставное) не было выявлено.

Примечание. М - среднее значение; SD - стандартное отклонение.

Наиболее частыми НЯ были инъекционные реакции (у 59,5%), диффузная уртикарная сыпь (25,5%), инфекции (12,7%), лейкопения (2,1%), тромбоцитопения (4,2%).

При развитии САМ более медленная абсорбция анакинры при подкожном введении является серьезным недостатком, предпочтительнее использовать внутривенное введение препарата. Сообщается о лечении 18 больных БСВ с САМ внутривенной формой анакинры с хорошим эффектом, что позволяет рекомендовать внутривенную форму анакинры в качестве препарата первой линии из ГИБП при САМ [95].

Канакинумаб - это полностью человеческие высокоспецифичные моноклональные антитела к IL-1β человека [96], не взаимодействуют с другими представителями семейства IL-1, включая IL-1α и рецепторный антагонист IL-1. По данным фармакокинетических и фармакодинамических исследований, объем распределения и клиренс канакинумаба не зависят от возраста больных c коррекцией на массу тела [97]. Для лечения болезни Стилла детей (масса тела >7,5 кг) и взрослых рекомендуемая доза канакинумаба составляет 4 мг/кг (максимальная доза - 300 мг) 1 раз в 4 или 8 нед.

По данным систематического обзора [98], полный ответ (исчезновение всех клинических проявлений, включая лихорадку, кожную сыпь, артралгии/артрит, лимфаденопатию, гепатоспленомегалию, лейкоцитоз, лабораторные нарушения) имел место у 68,7% пациентов; частичный эффект - у 16,2% пациентов; у 15,1% пациентов улучшение отсутствовало или имело место развитие нежелательных лекарственных реакций. В большинстве исследований отмечено положительное влияние терапии канакинумабом на лейкоцитоз (73,8% пациентов), снижение СОЭ (88,9%), уровня ферритина (87,9%) и СРБ (95,4%). Особенно большое значение может иметь стероид-сберегающий эффект (отмена или снижение дозы ГК) канакинумаба, который имел место у 65,6% пациентов.

Для оценки эффективности и переносимости канакинумаба было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II CONSIDER (Canakinumab for Treatment of Adult-Onset Still’s Disease to Achieve Reduction of Arthritic Manifestation) [99], двойной слепой период продолжался 12 нед и еще 12 нед - открытая фаза, все больные с отсутствием эффекта на фоне плацебо переводились на лечение канакинумабом. Из рандомизированных 36 пациентов с БСВ, соответствующих критериям Jamaguchi, 19 был назначен канакинумаб и 17 пациентов получали плацебо. Первичный результат определялся как доля пациентов с клинически значимым уменьшением суставных проявлений, оцениваемым по изменению индекса активности заболевания (ΔDAS28(СОЭ)>1,2) на 12-й неделе. У 12 пациентов в группе канакинумаба и семи пациентов в группе плацебо отмечено снижение DAS28-СОЭ более чем на 1,2 балла к 12-й неделе, что соответствует хорошему эффекту по критериям EULAR (у 66,7 и 41,2% больных соответственно). На 12-й неделе 77,8% пациентов, получающих канакинумаб, сообщили об отсутствии у них в течение 7 дней лихорадки (против 64,7% больных на плацебо). Достоверного различия снижения средней величины DAS28-СОЭ за 12 нед терапии канакинумабом по сравнению с плацебо, так же как и частоты ответа по критериям ACR, не отмечено. Из 12 ответчиков по критериям EULAR на канакинумабе к 12-й неделе 10 пациентов оставались ответчиками до 24-й недели и двое - до 20-й недели. У четырех пациентов сохранялась ремиссия DAS28-СОЭ (<2,6), в то время как у остальных трех пациентов активность заболевания была низкой (<3,2) в течение всего открытого периода.

В течение первого 12-недельного периода этого исследования у двух пациентов на канакинумабе наблюдались серьезные НЯ (повышение активности печеночных ферментов и пателлофеморальный болевой синдром, приведшие к госпитализации). Еще семь серьезных НЯ наблюдались во втором периоде исследования (между 12-й и 24-й неделями): у двух пациентов на канакинумабе тромбоз глубоких вен (ТГВ) и гипотония, и еще пять у одного пациента, получавшего плацебо, - перелом в V пястно-фаланговом суставе и удаление спицы в этом суставе, перелом кисти, боли в верхней части живота и острый холецистит. Хотя исследование было краткосрочным (24 нед) и первичная конечная точка не достигла статистической значимости, лечение пациентов с БСВ и активным поражением суставов канакинумабом привело к улучшению нескольких показателей. Профиль безопасности был аналогичен тому, о котором сообщалось для системного идиопатического ювенильного артрита, и никаких неожиданных проблем с безопасностью не наблюдалось. Эти данные подтверждают эффективность лечения пациентов с БСВ канакинумабом в дозе 4 мг/кг массы тела каждые 4 нед [11]. В рамках исследования CONSIDER было показано, что на фоне лечения канакинумабом (в отличие от группы плацебо) у пациентов, "ответивших" на терапию, уже через 4 нед наблюдалось статистически значимое снижение концентрации кальпротектина, S100A12, IL-6 и IL-18 в отсутствие динамики хемокинов (CXCL10 и CXCL13) и рCD163, несмотря на их высокий базальный уровень [100]. Эти данные свидетельствуют о влиянии терапии канакинумабом на ведущие (IL-18/IL-6 зависимые) механизмы патогенеза БСВ.

Следует отметить, что в исследовании CONSIDER более половины (56,5%) пациентов ранее получали другой ингибитор IL-1 - анакинру, которая до недавнего времени чаще всего назначалась при рефрактерной форме БСВ и САМ. Имеются важные фармакологические отличия анакинры и канакинумаба, заключающиеся в периоде полувыведения препаратов: 4–6 ч у анакинры и 26 дней - у канакинумаба, что, возможно, позволяет добиться эффекта на канакинумабе при неэффективности в анамнезе анакинры. Таким образом, эффективность терапии канакинумабом при БСВ позволяет преодолеть "резистентность" к терапии ГК, ксБПВП, ингибиторами ФНО-α, IL-6 или анакинрой, и ассоциируется с высокой частотой развития ремиссии, позволяет оптимизировать дозу ГК.

Эффективность канакинумаба показана и в открытых исследованиях. Так, в исследовании К. Lascari с соавт. [101] у 39 больных с суставной формой БСВ полная ремиссия зарегистрирована у 68% больных и частичная ремиссия - у 16% за 12 мес терапии. Ряд авторов сообщают о развитии полной ремиссии у больных с системной формой БСВ [102, 103].

Ингибиторы рецепторов интерлейкина-6

ТЦЗ представляет собой гуманизированное антитело к рецепторам IL-6.

М. Iwamoto и соавт. впервые применили ТЦЗ у пациентов с рефрактерным БСВ в 2002 г. с развитием клинико-лабораторного эффекта [104]. Во многих сообщениях представлены данные об эффективности ТЦЗ при лечении как системных, так и хронических суставных форм БСВ (табл. 4-9) [105–114].

Примечание. ПЛ - плацебо; ПЗ - преднизолон; DAS (disease activity score) - индекс активности болезни.

По данным недавнего обзора литературы, лечение ингибитором рецепторов IL-6 ТЦЗ 124 больных БСВ привело к развитию эффекта у 76,07% пациентов, в том числе и у больных, ранее получавших ксБПВП и ГИБП с другим механизмом действия (ингибиторы ФНО-α), но в некоторых случаях было отмечено развитие САМ на фоне терапии [115].

Имеется сообщение о применении сарилумаба (САР), другого ингибитора рецепторов IL-6, при БСВ: отмечено улучшение клинических проявлений у 25-летнего мужчины с возможностью отмены ГК при кортизонозависимости [116].

Ритуксимаб

Роль В-клеток в БСВ еще предстоит определить. Возможно, лечение, нацеленное на В-клетки, может ингибировать высвобождение провоспалительных цитокинов, опосредованное Т-клетками. Ритуксимаб, химерное моноклональное антитело против CD20, может ингибировать активацию Т-клеток и выработку провоспалительных цитокинов [117]. Лишь в единичных сообщениях о случаях применения ритуксимаба при БСВ была показана потенциальная эффективность ритуксимаба у рефрактерных пациентов [118–120].

Абатацепт

АБЦ представляет собой полностью человеческий рекомбинантный белок CTLA4 Ig, который блокирует костимуляцию активации Т-клеток, потенциальная патогенетическая роль которых показана для БСВ. Кроме того, АБЦ снижает выработку провоспалительных цитокинов, включая IFN-c и IL-17 [121]. Описаны случаи успешного применения АБЦ при лечении рефрактерного БСВ с неэффективностью ксБПВП, анакинры и АДА [122, 123].

Ингибиторы Янус-киназ

иJAK - эффективная терапевтическая стратегия при лечении воспалительных заболеваний, таких как РА, СКВ и спондилоартрит [124]. Ингибиторы JAK препятствуют действию IL-6, IL-10, IFN-c, IFN-a и GM-CSF, которые сильно вовлечены в патогенез БСВ.

Тофацитиниб

В 2019 г. ТОФА, панингибитор JAK, впервые был применен у 14 пациентов с рефрактерным БСВ. Семь пациентов с AOSD достигли полной ремиссии с уменьшением сопутствующих ГК, шесть пациентов достигли частичной ремиссии, а у одного произошел рецидив при снижении дозы преднизолона [125]. Это позволяет предположить, что ТОФА может быть альтернативой при лечении БСВ, особенно у пациентов с суставной формой.

Барицитиниб

Впервые в 2019 г. сообщено об эффективности барицитиниба, селективного иJAK 1-го и 2-го типа, у пациента со стероидозависимой рефрактерной БСВ [126]: 43-летняя женщина с БСВ с 2010 г. лечилась ксБПВП в сочетании с ГК, но при снижении дозы преднизолона до 20 мг/сут отмечен рецидив заболевания, с 2013 г. получала анакинру с хорошим эффектом и отменой ГК, и вновь с развитием рецидива, назначением ГК 1 мг/кг массы тела и активацией при попытке снижения дозы ГК. В 2014 г. Был назначен ИНФ. Однако у больной через неделю после 1-й инфузии развилась реакция гиперчувствительности, далее назначались ТЦЗ и АБЦ без явного эффекта. В 2017 г. была назначена комбинация барицитиниба 4 мг/сут и анакинры, через 1 мес стала возможна отмена ГК без нарастания активности БСВ, через 9 мес терапии достигнута полная ремиссия с отсутствием клинических симптомов и нормализацией лабораторных показателей с последующим постепенным уменьшением дозы анакинры.

Первые сообщения об успешном применении иJAK свидетельствуют, что препараты данного класса могут быть эффективны при БСВ, так как ингибируют IL-6 и интерферон-γ, которые участвуют в патогенезе БСВ. Определение места иJAK требует дальнейших клинических испытаний.

БСВ является довольно редким заболеванием, которое дебютирует с симптомов, имитирующих инфекционные или онкологические заболевания. Недостаточная информированность врачей первичного звена о клинико-лабораторных проявлениях БСВ нередко приводит к задержке постановки диагноза, что снижает и эффективность проводимой терапии. При ранней диагностике БСВ и раннем назначении адекватной терапии ксБПВП, предпочтительнее МТ, как правило, отмечается моноциклический вариант болезни и вариант с 2–3 рецидивами без хронизации процесса и развития осложнений БСВ. У наших больных, прослеженных проспективно до 7 лет, развития САМ не наблюдалось ни в одном случае. Данные литературы свидетельствуют, что осложнения БСВ обычно отмечаются при длительной задержке диагностики и назначения противоревматических препаратов. Представляется, что неверно считать ГК препаратами первой линии, которые нужно обязательно назначать. При хорошем симптоматическом ответе на НПВП возможно избежать назначения стероидных средств. А высокие дозы ГК показаны только при хроническом высокоактивном течении заболевания и при развитии САМ. В настоящее время имеется довольно большой арсенал лекарственных средств для лечения БСВ, который постоянно пополняется.

Список литературы

В 1924 г. в больнице Джона Хопкинса американский врач Август Фелти описал пять пациентов, которые имели хронический артрит, спленомегалию и выраженную лейкопению [1]. Эпоним "синдром Фелти (ФС)" был впервые использован в 1932 г. [2]. Классической триадой ФС является комбинация серопозитивного ревматоидного артрита (РА), нейтропении и спленомегалии [3]. Хотя спленомегалия является типичным симптомом ФС, она не является абсолютным требованием в настоящее время для постановки этого диагноза [4, 5]. В ряде исследований было продемонстрировано, что размер селезенки не коррелирует с нейтропенией и что пациенты без спленомегалии не отличаются от пациентов с полной триадой [6–8]. Стойкое необъяснимое снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 1,5×10⁹ /л является обязательным критерием для того, чтобы предположить ФС у пациента с серопозитивным РА. ФС - это клинический диагноз, и не существует специфических диагностических тестов для его подтверждения; поэтому ФС, по сути, является диагнозом исключения. Кроме того, исследования, посвященные ФС, следует рассматривать с оговоркой, что почти все они были выполнены до того, когда стало понятно, что Т-клеточная лейкемия из больших гранулированных лимфоцитов (Т-БГЛ лейкемия) нередко ассоциирована с РА и имеет клиническую картину сходную с ФС.

Примерно у 1–3% пациентов с РА развивается ФС [9]. Однако с развитием фармакотерапии РА частота ФС значительно снизилась [10]. Сред­ний возраст пациентов составляет 60 лет, соотношение женщин и мужчин - 1,5:1 [4].

Существуют убедительные доказательства того, что генотип HLA-DRB1*04 является фактором риска развития ФС [11]. Это может объяснять, почему пациенты с ФС более часто имеют семейную историю РА, чем пациенты с РА без ФС [8]. Точные патофизиологические механизмы, приводящие к развитию нейтропении и спленомегалии при ФС, неизвестны. Предполагают, что основной причиной нейтропении являются дефекты выживания нейтрофилов [4, 12]. В патогенез нейтропении могут быть вовлечены циркулирующие иммунные комплексы [13] и ряд аутоантител, которые были выявлены в сыворотке крови пациентов с ФС более часто или в более высоких титрах по сравнению с пациентами с серопозитивным РА без ФС. Антитела к гистонам H3, H4 и H2A, деиминированным пептидиларгининдеиминазой 4-го типа [14], к глюкозо-6-фосфат-изомеразе [15], а также к эукариотическому фактору элонгации 1А-1 [16] - основные известные к настоящему времени аутоантитела, вовлеченные в деструкцию нейтрофилов.

Аутоантитела к гранулоцитарному колониестимулирующему фактору были обнаружены у 73% пациентов с ФС [17]. Однако, учитывая, что костный мозг при ФС в большинстве случаев имеет нормальную клеточность или миелоидную гиперплазию с увеличением количества незрелых нейтрофилов и снижением числа зрелых форм [4], патогенетическое значение этих аутоантител в развитии нейтропении у пациентов с ФС представляется маловероятным.

Селезенка, как место секвестрации и деструкции нейтрофилов у пациентов с ФС ставится некоторыми авторами под сомнение [4], хотя гранулоциты выявляются в периартериолярных лимфоидных муфтах селезенки даже в случаях тяжелой гранулоцитопении [18].

Генез спленомегалии у пациентов с ФС не установлен. Гистологическое исследование ткани селезенки неспецифично. В красной пульпе видны расширенные синусоиды и селезеночные тяжи, повышенное количество макрофагов и плазматических клеток. Фолликулы белой пульпы обычно гиперплазированны [19–21]. У некоторых пациентов увеличение селезенки, возможно, связано с портальной гипертензией, возникающей в результате нодулярной регенераторной гиперплазии печени [22].

В табл. 5-1 обобщены литературные данные о клинико-лабораторных характеристиках и их частоте у пациентов с ФС [6–8, 19, 23].

ФС обычно развивается в среднем через 10–15 лет после манифестации РА [7, 24], но в редких случаях нейтропения и спленомегалия могут предшествовать артриту [25–28].

Эрозивный артрит при ФС обычно тяжелый, но это, скорее, связано с длительностью РА до начала нейтропении и спленомегалии [9]. В когорте из 25 пациентов с ФС и медианой длительности РА, составляющей 7 лет до развития нейтропении и/или спленомегалии, эрозивный артрит был выявлен у 77% пациентов [29]. Интересно, что активный синовит реже наблюдается у пациентов с РА, у которых развилась нейтропения, по сравнению с пациентами с нормальным уровнем нейтрофилов [8]. Однако тяжелые внесуставные проявления и высокие титры РФ более часто ассоциируются с ФС, чем с РА без ФС [7, 24]. Описаны немногочисленные серонегативные по РФ случаи ФС, однако титр АЦЦП у этих пациентов был высоким [29, 30].

Нейтропения по определению является облигатным критерием для диагноза ФС и может проявляться в виде повышенной частоты и тяжести бактериальных инфекций. Однако, у некоторых пациентов с ФС, несмотря на тяжелую нейтропению вплоть до агранулоцитоза, инфекционные осложнения могут отсутствовать в течение длительного периода времени. Спленомегалия присутствует более чем у 90% пациентов с ФС, но размер селезенки не коррелирует с уровнем нейтрофилов [6, 7, 23].

ФС необходимо заподозрить у пациентов с РА и необъяснимой нейтропенией вне зависимости от размеров селезенки. Существует широкий спектр патологий у пациентов с РА, которые могут имитировать ФС. Алгоритм постановки диагноза ФС представлен на рис. 5-1 .

В первую очередь следует исключить нейтропению, вызванную лекарственной терапией (лекарственно-индуцированная нейтропения). Для этого необходима отмена препарата, который может вызывать нейтропению. МТ, ритуксимаб, лефлуномид, ТЦЗ, циклофосфамид, азатиоприн, сульфасалазин, антагонисты ФНО-α, противомалярийные препараты, анальгетики и НПВП - наиболее часто являются причиной лекарственной нейтропении у пациентов с РА [21]. Важно помнить, что нейтропения, вызванная ритуксимабом, в отличие от нейтропении, вызванной другими препаратами, может возникнуть в среднем через 4,5 мес (диапазон 3–6,5 мес) после последней инфузии ритуксимаба [31]. Среднее время до полного восстановления числа нейтрофилов составляет 9 дней (диапазон 9–24 дня) [32]. Если через две-три недели после отмены препарата, который, по предположению врача, является причиной нейтропении, уровень нейтрофилов не восстановился, тогда требуется обследование у гематолога для исключения ряда патологий, которые могут быть причиной развития нейтропении. Крайне важно не назначать и не увеличивать дозу ГК (в случае если пациент уже принимает их), так как это может "стереть" клиническую картину и препятствовать своевременному установлению диагноза.

Наиболее частой патологией, которая симулирует ФС, является Т-БГЛ-лейкемия. Т-БГЛ-лейкемия характеризуется клональной экспансией больших гранулированных лимфоцитов (БГЛ) и в большинстве случаев имеет индолентное клиническое течение. Характерными признаками Т-БГЛ-лейкемии является повышение абсолютного количества БГЛ в крови выше 2×10⁹ /л, цитопения (чаще всего нейтропения) и спленомегалия. Особенностью Т-БГЛ-лейкемии является ассоциация с аутоиммунными заболеваниями, и в первую очередь с РА. РА диагностируют у 17–28% пациентов с Т-БГЛ-лейкемией [33, 34]. С другой стороны, моноклональная перестройка генов Т-клеточных рецепторов, которая может указывать на наличие Т-БГЛ-лейкемии, встречается у 3,6% пациентов с РА [35].

Недавние исследования показали, что у 49% пациентов с Т-БГЛ-лейкемией нет увеличения абсолютного количества лимфоцитов в крови, а в 36% случаев количество БГЛ в крови не превышает 1×10⁹ /л [34]. Такие случаи у пациентов с РА представляют особый диагностический вызов, так как Т-БГЛ лейкемия может быть не распознана и нейтропения и спленомегалия ошибочно расценены как проявления ФС.

В клинической практике дифференциальная диагностика между Т-БГЛ-лейкемией, ассоциированной с РА, и ФС основывается на увеличении абсолютного количества БГЛ в крови выше 2×10⁹ /л, наличии моноклональной перестройки генов Т-клеточных рецепторов, а также на выявлении мутаций в генеSTAT3 (signal transducer and activator of transcription 3). Любой из вышеперечисленных признаков у пациента с нейтропенией и РА указывает на наличие Т-БГЛ-лейкемии [3, 4, 29, 36]. Кроме того, иммунофенотипические характеристики цитотоксических CD3/CD8-позитивных Т-лимфоцитов, такие как экспрессия антигена CD57 и аберрантная (сниженная или отсутствующая) экспрессия CD5, более характерны для Т-БГЛ-лейкемии, чем для ФС [29]. В то же время из-за экспансии поликлональных цитотоксических Т-лимфоцитов у пациентов с РА используемые в настоящее время иммуногистохимические критерии поражения костного мозга при Т-БГЛ-лейкемии не являются достаточно специфичными для достоверного разграничения ФС от Т-БГЛ-лейкемии [4, 29].

Помимо Т-БГЛ-лейкемии, ряд лимфопролиферативных опухолей, таких как волосатоклеточный лейкоз, лимфома селезенки из клеток маргинальной зоны и гепатоспленическая лимфома, входят в круг дифференциального диагноза ФС. Кроме того, необходимо помнить, что апластическая анемия, миелодиспластические синдромы или острый лейкоз иногда могут манифестировать с нейтропении. Поэтому у пациентов с предполагаемым диагнозом ФС требуется консультация гематолога.

В ранних исследованиях пятилетняя смертность при ФС составляла от 24 до 36% [8, 37]; однако современные данные о прогнозе при ФС отсутствуют. Целью лечения ФС является нормализация количества нейтрофилов для предотвращения рецидивирующих бактериальных инфекций и сепсиса, который является основной причиной смерти пациентов с ФС. Стратегия лечения ФС не имеет доказательной базы из-за отсутствия контролируемых исследований. МТ считается терапией первой линии для лечения ФС на основании сообщений о случаях и сериях случаев. Схема и дозы МТ, используемые при терапии ФС, такие же, как и при лечении РА (до 25 мг 1 раз в неделю). Эффект необходимо оценивать обычно в течение 1–2 мес.

Обзор литературы поддерживает использование ритуксимаба в качестве терапии второй линии [38–44]. Устойчивое увеличение абсолютного числа нейтрофилов наблюдалось у 62,5% пациентов с ФС в течение 3 мес после первого цикла лечения ритуксимабом [43]. Оптимальный график и дозы ритуксимаба для лечения ФС окончательно не установлены, но обычно назначают два внутривенных введения ритуксимаба в дозе 1000 мг каждое, на 1-й и 15-й дни. У некоторых пациентов после лечения наблюдался рецидив нейтропении, что может требовать повторного проведения терапии ритуксимабом.

Имеется очень мало данных об эффективности лефлуномида при ФС [45]. Ингибиторы ФНО-α (АДА, ЭТЦ и ИНФ) не эффективны при ФС [43]. Спленэктомия позволяет восстановить нормальное количество нейтрофилов у 80% пациентов с ФС [12]. Однако показания к спленэктомии в настоящее время ограничены из-за наличия эффективной терапии и увеличенного риска сепсиса после спленэктомии. Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы могут быть использованы для лечения больных ФС с угрожающими жизни инфекциями.

Результаты лечения ГК у пациентов с ФС различны. ГК могут обеспечить быстрое увеличение числа нейтрофилов в крови, стимулируя высвобождение зрелых нейтрофилов из костного мозга и мобилизуя их из маргинального в циркулирующий пул, что создает эффект увеличения их абсолютного числа. Однако для достижения реального клинического эффекта могут потребоваться высокие дозы и длительное применение ГК, что повышает риск инфекции у пациентов с ФС.

Хотя с момента первого описания ФС прошло почти 100 лет, во многих аспектах эта патология остается загадкой. Патогенетические механизмы, лежащие в основе нейтропении и увеличения селезенки у этих пациентов, плохо изучены. Диагноз ФС требует междисциплинарного взаимодействия ревматологов и гематологов. Оптимальное лечение этого редкого заболевания еще не разработано, хотя применение ритуксимаба в первой линии терапии ФС представляется многообещающим.

Список литературы

Термин "лейкемия из больших гранулированных лимфоцитов" был введен Loughran с коллегами [1]. Большие гранулированные лимфоциты (БГЛ) крупнее большинства циркулирующих лимфоцитов, имеют умеренную или обильную слабо базофильную цитоплазму, содержащую мелкие или крупные азурофильные гранулы и ядро бобовидной или круглой формы с умеренно конденсированным хроматином [2, 3] (рис. 6-1).

В норме число БГЛ в периферической крови у взрослого человека колеблется от 0,2 до 0,4×10⁹ /л, и они составляют 10–15% от общего количества мононуклеаров [2, 3]. Большинство БГЛ в крови у здоровых взрослых людей являются натуральными киллерами (NK; natural killer), и только 15% представляют собой цитотоксические Т-лимфоциты. Однако Т-клеточный вариант лейкемии из больших гранулированных лимфоцитов (Т-БГЛ-лейкемия) преобладает и составляет 85% случаев лейкемий из БГЛ [4]. Согласно классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения 2016 г., Т-БГЛ-лейкемию относят к категории зрелых Т- и NK-клеточных новообразований [5]. Т-БГЛ-лейкемия имеет индолентное клиническое течение, поражает периферическую кровь, костный мозг, селезенку и печень, в то время как увеличение лимфатических узлов не характерно [5]. До 28% пациентов с Т-БГЛ-лейкемией имеют РА [4]. Причем число пациентов с Т-БГЛ-лейкемией и повышенным уровнем РФ примерно в 2–3 раза превышает число больных с диагнозом РА (табл. 6-1) [4, 6–10].

Т-БГЛ-лейкемия обычно диагностируется через 10–20 лет после манифестации РА [11]. Однако в некоторых случаях оба заболевания могут манифестировать одновременно, либо Т-БГЛ-лейкемия может предшествовать клиническим проявлениям РА за несколько лет [3, 12–14]. В этой главе рассмотрены эпидемиология, патогенез, клинические проявления, дифференциальная диагностика и возможности лечения Т-БГЛ-лейкемии у пациентов с РА (РА-ассоциированная Т-БГЛ-лейкемия).

Данные о частоте Т-БГЛ-лейкемии у пациентов с РА отсутствуют. Однако, учитывая частоту встречаемости Т-БГЛ-лейкемии (1 на 10 млн человек) [15] и РА (4000 на 10 млн человек) в общей популяции, можно предположить, что РА-ассоциированная Т-БГЛ-лейкемия является очень редким заболеванием [16]. Однако частота РА-ассоциированной Т-БГЛ-лейкемии, возможно, недооценена, учитывая, что клональная экспансия Т-БГЛ была выявлена у 3,6% пациентов с РА [17]. Средний возраст начала Т-БГЛ-лейкемии у пациентов с РА составляет 58,5 года (диапазон 27–76 лет), соотношение женщин и мужчин - 2,7:1, что, вероятно, отражает большую распространенность РА среди женщин [18].

Механизмы, лежащие в основе развития Т-БГЛ-лейкемии у пациентов с РА, до конца не изучены, но, по-видимому, являются многофакторными. Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-RD4 обнаруживается примерно у 90% пациентов с Т-БГЛ-лейкемией и сопутствующим РА, в то время как у пациентов с Т-БГЛ-лейкемией без РА он выявляется только в 33% случаев, что соответствует частоте встречаемости HLA-RD4 в общей популяции. Это убедительно подтверждает иммуногенетическую связь между Т-БГЛ-лейкемией и РА [19].

Учитывая, что в большинстве случаев РА предшествует Т-БГЛ-лейкемии, была выдвинута теория, что после первоначального поликлонального ответа на аутоантиген происходят трансформация и неконтролируемая клональная экспансия антигенспецифических цитотоксических T-лимфоцитов, что в конечном итоге приводит к развитию Т-БГЛ-лейкемии [20, 21]. Недавние исследования выявили активирующие соматические мутации в гене STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) у 27–72% пациентов с Т-БГЛ-лейкемией [22–25]. Koskela и соавт. показали, что частота РА значительно выше у пациентов с Т-БГЛ-лейкемией и мутациями гена STAT3 по сравнению с пациентами с Т-БГЛ-лейкемией без мутаций в гене STAT3 (26% vs. 6%, р =0,02) [22]. Shi и соавт. сообщили об аналогичных результатах, показав, что частота РА составила 31% у пациентов с мутациями гена STAT3 против 0% у пациентов без мутаций гена STAT3 (р =0,04) [25].

Общие патогенетические механизмы РА и Т-БГЛ-лейкемии также могут быть причиной частой ассоциации этих патологий. Несколько цитокинов, включая IL-6, IL-12 и IL-15, играют важную роль в пролиферации БГЛ [26–30] и патогенезе РА [31–37].

На сегодняшний день неясно, влияет ли тяжесть РА на риск развития Т-БГЛ-лейкемии. Однако Schwaneck и соавт. обнаружили, что у больных РА, получавших ингибитор ФНО, чаще наблюдалась клональная экспансия Т-БГЛ (84% vs. 57%, р =0,02) [17].

Традиционно диагноз лейкемии из БГЛ устанавливали если количество БГЛ в периферической крови превышало 2×10⁹ /л в течение более 6 мес без какой-либо причины [4, 38]. Рутинное использование проточного цитометрического анализа и исследований перестройки генов Т-клеточных рецепторов [T-cell receptor (TCR)] привело к необходимости пересмотра критериев диагностики Т-БГЛ-лейкемии. Выявление популяции Т-клеток с моноклональной перестройкой генов TCR и иммунофенотипом посттимических зрелых эффекторных клеток памяти у пациента с аутоиммунным заболеванием и/или цитопенией позволяет диагностировать Т-БГЛ-лейкемию без периода ожидания и даже при количестве БГЛ в периферической крови, лишь незначительно превышающем верхнюю границу нормы (0,4×10⁹ /л) [7, 39, 40]. Недавние исследования показали, что у 49% пациентов с Т-БГЛ-лейкемией абсолютный лимфоцитоз отсутствует. Более того, у 36% пациентов с Т-БГЛ-лейкемией уровень БГЛ в крови ниже 1×10⁹ /л [9].

Опухолевые клетки при Т-БГЛ-лейкемии обычно экспрессируют αβTCR, CD3, CD8, коэкспрессируют NK-ассоциированные антигены CD57 и/или CD16, имеют ослабленную или отсутствует мембранная экспрессия пан-Т-клеточных маркеров CD5 и/или CD7, а также имеют цитоплазматические гранулы, содержащие TIA-1 и гранзим В [41, 42]. Примерно в 16–17% случаев Т-БГЛ-лейкемии опухолевые клетки экспрессируют γδTCR [9, 10]. Фенотип γδTCR-позитивной Т-БГЛ-лейкемии, за исключением отсутствия или низкого уровня мембранной экспрессии CD8, сходен с фенотипом αβTCR-позитивной Т-БГЛ-лейкемии.

Диагностика Т-БГЛ-лейкемии требует выявления моноклональной популяции Т-клеток. Клональность Т-клеток проще всего исследовать с помощью перестроек генов TCR γ и TCR β в соответствии со стандартизованным протоколом BIOMED-2 [43]. В большинстве случаев для диагностики Т-БГЛ-лейкемии достаточно анализа периферической крови и исследование костного мозга проводят обычно в сомнительных случаях. Однако, по нашему опыту, примерно в 13% случаях с поликлональной картиной перестройки генов TCR в периферической крови, в костном мозге была выявлена моноклональная перестройка генов TCR . Гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга нередко выявляет лишь небольшую лимфоидную инфильтрацию, которая нередко трактуется как "неспецифические изменения". Иммуногистохимическое исследование костного мозга позволяет более точно верифицировать интенсивность лимфоидной инфильтрации и охарактеризовать иммунофенотип лимфоидных клеток. Для диагностики Т-БГЛ-лейкемии в костном мозге были предложены следующие иммуногистохимические критерии: интерстициально распределенные скопления не менее восьми CD8-позитивных или TIA-1-позитивных лимфоцитов; или скопления не менее шести гранзим В-позитивных лимфоцитов; и/или наличие линейно расположенных внутри капилляров CD8, TIA-1 или гранзим В-позитивных лимфоцитов [44].

Активирующие мутации в гене STAT3 не являются патогномоничными для Т-БГЛ-лейкемии и могут быть обнаружены при различных не гематологических и гематологических злокачественных новообразованиях [22]. Однако в соответствующем клиническом контексте выявление мутаций в гене STAT3 является высокоспецифичным для Т-БГЛ-лейкемии [22–25].

Характерными признаками Т-БГЛ-лейкемии являются цитопения (чаще всего нейтропения), повышение абсолютного числа лимфоцитов в крови (в результате клональной экспансии БГЛ) и спленомегалия. Нейтропения может проявляться в виде увеличения частоты и тяжести бактериальных инфекций и язвенных поражений слизистой полости рта. Однако, несмотря на значительное снижение абсолютного числа нейтрофилов, вплоть до агранулоцитоза, пациенты с Т-БГЛ-лейкемией могут длительное время не иметь инфекционных осложнений. Анемия часто наблюдается у пациентов с РА и Т-БГЛ-лейкемией, однако оценить истинную частоту анемии, вызванной Т-БГЛ-лейкемией, в этой группе пациентов сложно из-за высокой частоты анемии, связанной с хроническим воспалением. Частота спленомегалии у пациентов с РА-ассоциированной Т-БГЛ-лейкемией составляет 56% [18].

Клинические особенности РА на фоне Т-БГЛ-лейкемии до настоящего времени не проанализированы. Тяжесть артрита может быть различной [45], и рентгенологическое исследование или магнитно-резонансная томография могут выявить характерные для РА изменения, без клинических проявлений артрита в анамнезе. В большинстве случаев у пациентов с РА в сочетании с Т-БГЛ-лейкемией выявляются положительные тесты на РФ и АЦЦП [18, 45, 46].

Случаи Т-БГЛ-лейкемии у пациентов с РА, особенно в отсутствие увеличения абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови, могут быть не распознаны, поскольку нейтропения и спленомегалия у этих пациентов нередко ошибочно интерпретируются как ФС. Дифференциальная диагностика между Т-БГЛ-лейкемией и ФС основывается в первую очередь на исследовании перестроек генов TCR . Моноклональная перестройка генов TCR , свидетельствующая о клональной экспансии Т-лимфоцитов, характерна для Т-БГЛ-лейкемии, тогда как поликлональная картина - для ФС [11, 12, 47].

Однако в случаях Т-БГЛ-лейкемии с низкой опухолевой нагрузкой в крови оценка картины перестройки генов TCR может вызывать значительные затруднения: детекция иммунодоминантного клона или сомнительна, или он вообще не может быть выявлен из-за присутствия значительного количества неопухолевых Т-лимфоцитов. Для исключения Т-БГЛ-лейкемии в таких случаях необходимо исследовать перестройки генов TCR в лимфоцитах костного мозга.

Выявление мутаций в гене STAT3 c помощью аллель-специфической полимеразной цепной реакции или next-generation sequencing технологии также свидетельствует о Т-БГЛ-лейкемии, а не о ФС [18, 48].

Хотя существуют иммуногистохимические критерии диагностики Т-БГЛ-лейкемии, основанные на распределении цитотоксических Т-клеток в трепанобиоптате костного мозга, они, по-видимому, недостаточно специфичны, чтобы отличить Т-БГЛ-лейкемию от ФС [11, 18]. Однако, необходимо иметь в виду, что выявление доминирующего клона Т-клеток в отсутствие клинических проявлений Т-БГЛ-лейкемии не является основанием для постановки этого диагноза и должна быть трактована как Т-клеточная клонопатия неопределенного значения [49–54].

Клинико-лабораторная картина Т-БГЛ-лейкемии на фоне РА во многом напоминает ФС и для постановки правильного диагноза требуется междисциплинарное взаимодействие. Информированность клинициста, тщательное исследование мазка крови с подсчетом абсолютного количества БГЛ, иммунофенотипирование лимфоцитов крови, исследование клональности Т-клеток и мутаций в гене STAT3 помогут диагностировать Т-БГЛ-лейкемию у большинства пациентов с РА.

В большинстве случаев целью терапии Т-БГЛ-лейкемии является увеличение абсолютного количества нейтрофилов в крови и обычно лечение инициируется у пациентов с рецидивирующими инфекциями. В связи с редкостью Т-БГЛ-лейкемии на фоне РА не существует установленного "золотого стандарта" терапии и рекомендации основаны на подходах к терапии Т-БГЛ-лейкемии в общей популяции. Однако наличие РА влияет как на время инициации лечения Т-БГЛ-лейкемии, так на выбор терапии.

МТ в малых дозах (10 мг/м2 еженедельно) является препаратом выбора для лечения РА и также используется в качестве терапии первой линии при Т-БГЛ-лейкемии на фоне РА. Время наступления ответа составляет от 2 до 12 нед [9]. При отсутствии ответа терапию не следует продолжать более 4 мес [55]. Примерно 38% пациентов отвечают на лечение малыми дозами МТ [56]. Hamidou и соавт. исследовали эффективность монотерапии малыми дозами МТ у четырех пациентов с Т-БГЛ-лейкемией на фоне РА [57]. Длительность терапии составляла от 16 до 54 мес. У трех пациентов была достигнута клинико-гематологическая ремиссия, а у двух - молекулярная ремиссия Т-БГЛ-лейкемии. Имеются противоречивые данные о влиянии мутаций в гене STAT3 на результаты терапии МТ. В одних исследованиях пациенты, имеющие Y640F мутацию в гене STAT3 , чаще отвечали на лечение МТ и имели благоприятные исходы по сравнению с пациентами без мутаций [25, 56]. Однако, по данным Qiu и соавт., у пациентов с мутацией гена STAT3 медиана TFS (treatment-free survival) была значительно короче, чем у пациентов без мутаций гена STAT3 (5 мес vs. 19 мес, р =0,012) [58].

Преднизолон может ускорить время наступления ответа при назначении его в качестве дополнительной терапии к МТ. Loughran и соавт. оценили эффект от сочетания малых доз МТ с преднизолоном у четырех пациентов с Т-БГЛ-лейкемией и сопутствующим РА [59]. Полный гематологический ответ был достигнут у трех пациентов, двое из которых находились в молекулярной ремиссии, а еще у одного пациента наблюдался частичный ответ. Dhodapkar и соавт. также сообщили об эффективности комбинации МТ с преднизолоном у двух пациентов с Т-БГЛ-лейкемией и РА [6].

Помимо МТ, циклофосфамид (Циклофосфан^♠ ) и циклоспорин А^℘ используются в качестве канонических иммуносупрессивных препаратов для лечения Т-БГЛ-лейкемии. Однако циклофосфамид (Циклофосфан^♠ ) не рассматривается в качестве терапии первой линии у пациентов с РА-ассоциированной Т-БГЛ-лейкемией из-за его низкой эффективности по сравнению с МТ при лечении РА [60]. Хотя циклоспорин А^℘ эффективен для лечения РА [61, 62], в настоящее время этот препарат редко используется [63]. Поскольку HLA-RD4 обнаруживается примерно в 90% случаев Т-БГЛ-лейкемии в сочетании с РА [19], а HLA-DR4 является индикатором ответа на циклоспорин А^℘ [64], роль циклоспорина А^℘ в лечении РА-ассоциированной Т-БГЛ-лейкемии, возможно, недооценена.

В случае неэффективности МТ выбор терапии РА-ассоциированной Т-БГЛ-лейкемии является сложной задачей, поскольку никакие другие препараты не обладают доказанной эффективностью как в отношении РА, так и Т-БГЛ-лейкемии. Аналоги пуринов, включая флударабин, пентостатин^℘ и кладрибин, являются потенциально привлекательными для лечения Т-БГЛ-лейкемии, не требуя длительной поддерживающей терапии. Однако эффективность и безопасность применения пуриновых аналогов для лечения РА не изучены.

Aribi и соавт. представили данные о двух пациентах с Т-БГЛ-лейкемией и РА, у которых в качестве первой линии терапии использовались флударабин (как монотерапия) у одного пациента и комбинация флударабина и циклофосфамида (Циклофосфана^♠ ) у другого пациента [65]. У обоих пациентов наблюдался лишь незначительный ответ или стабилизация показателей крови. О влиянии этой терапии на РА авторы не сообщали.

Granjo и соавт. сообщили о случае успешной терапии пентостатином^℘ (7 мг каждые 2 нед, 10 доз) рефрактерной Т-БГЛ-лейкемии у 71-летней женщины с РА и сосудистыми поражениями кожи молочной железы [66]. Кроме того, Dincol и соавт. описали 25-летнюю женщину с рефрактерной Т-БГЛ-лейкемией и высоким уровнем РФ [67]. Шесть доз пентостатина^℘ (6 мг/м2 каждые 2 нед) привели к полному гематологическому ответу и нормализации уровня РФ. Yoe и соавт. описали 48-летнего мужчину с нейтропенией и Т-БГЛ-лейкемией [68]. До начала терапии пентостатином^℘ у пациента было выявлено незначительное повышение уровня РФ, но без клинических проявлений артрита. После трех доз пентостатина^℘ наблюдалось восстановление числа нейтрофилов, но развилась типичная клиническая картина РА с 10-кратным повышением уровня РФ по сравнению с исходным значением. Во всех этих случаях лечение пентостатином^℘ , несмотря на достигнутое гематологическое улучшение, не привело к молекулярной ремиссии Т-БГЛ-лейкемии.

Перспективным подходом к лечению пациентов с Т-БГЛ-лейкемией, по данным Zaja и соавт. [69] и Rosamilio и соавт. [70], является терапия бендамустином, химиотерапевтическим препаратом, обладающим как антиметаболитическими, так и алкилирующими свойствами. Однако, насколько нам известно, в настоящее время нет опубликованных работ, посвященных влиянию бендамустина на РА.

Bilori и соавт. сообщили о применении тофацитиниба (ТОФА), ингибитора Jak3 и Jak1, а также в меньшей степени Jak2 тирозинкиназ, у девяти пациентов с РА и рефрактерной Т-БГЛ-лейкемией [71]. Терапия ТОФА привела к уменьшению проявлений РА у восьми пациентов и улучшению показателей периферической крови в шести из девяти случаев. Терапия барицитинибом, ингибитором Jak1 и Jak2 тирозинкиназ, у трех пациентов с РА-ассоциированной Т-БГЛ-лейкемией привела к ремиссии РА, но не оказала влияния на сниженный уровень нейтрофилов у этих пациентов (собственные неопубликованные данные).

Ритуксимаб, химерное моноклональное антитело, таргетированное на CD20, вызывает деплецию В-лимфоцитов и используется в лечении РА [72, 73]. Ритуксимаб был успешно использован в шести случаях Т-БГЛ-лейкемии с РА (табл. 6-2) [46, 74, 75] и в одном случае Т-БГЛ-лейкемии без РА [76]. Исследователи использовали две дозы ритуксимаба по 1000 мг (день 0 и день 15). Mélet и соавт. показали, что у большинства пациентов с РА ритуксимаб вызывает значительное истощение Т-клеток, в основном CD4-позитивных лимфоцитов [77]. Однако, поскольку Т-БГЛ-лейкемия в большинстве случаев возникает из CD8-позитивных Т-лимфоцитов, патогенетическая основа применения ритуксимаба для лечения Т-БГЛ-лейкемии остается неясной.

Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы могут приводить к транзиторному увеличению количества нейтрофилов в крови и использоваться в качестве дополнительной терапии к антибиотикам при нейтропенической лихорадке у пациентов с Т-БГЛ-лейкемией. Однако их использование может приводить к обострению РА [78, 79].

В целом применение бендамустина, препаратов из группы ингибиторов JAK киназ, а также моноклональных антител к CD20 может быть перспективным в лечении больных с РА-ассоциированной Т-БГЛ-лейкемией и требует проведения проспективных клинических исследований.

Некоторые аутоиммунные заболевания являются факторами риска развития определенных типов лимфоидных неоплазий [80], однако РА не оценивался в качестве фактора риска развития Т-БГЛ-лейкемии в исследованиях, основанных на регистрах. Ряд вопросов, связанных с РА-ассоциированной Т-БГЛ-лейкемией, требует дальнейшего уточнения. Во-первых, неизвестно влияние активности РА на риск развития Т-БГЛ-лейкемии. Таким образом, необходимо оценить, может ли контроль активности РА подавить хроническую стимуляцию Т-клеток и снизить риск развития РА-ассоциированной Т-БГЛ-лейкемии. Во-вторых, остается неясным, может ли поликлональная/олигоклональная экспансия БГЛ, часто выявляемая у пациентов с ФС, трансформироваться в моноклональную популяцию БГЛ, например, путем приобретения мутаций в гене STAT3 . В-третьих, оптимальная терапия РА-ассоциированной Т-БГЛ-лейкемии не разработана. Будущие исследования РА-ассоциированной Т-БГЛ-лейкемии могут пролить свет на патогенез и лечение как РА, так и Т-БГЛ-лейкемии.

Список литературы

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), к которым относят тромбоз глубоких вен (ТГВ), подкожных вен (тромбофлебит) и тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА), на протяжении многих десятилетий остаются важнейшей клинической проблемой, затрагивающей профессиональную сферу врачей всех без исключения специальностей. Значение ВТЭО обусловлено их чрезвычайно высоким потенциальным риском для здоровья и жизни пациента [1]. Тромботическое поражение венозного русла нижних конечностей, прежде всего глубоких вен, является острым состоянием, развивающимся в результате комплексного действия ряда факторов. Ежегодная частота ВТЭО среди европеоидной расы составляет от 104 до 183 на 100 000 пациенто-лет. С возрастом отмечается существенное увеличение частоты ВТЭО: до возраста 40 лет 1 случай на 10 000 пациенто-лет и к 80 годам 5–6 случаев на 1000 пациенто-лет [2]. Непосредственная угроза жизни больного связана не с тромботическим поражением венозного русла, а с ТЭЛА. В течение месяца после выявления ТГВ от ТЭЛА умирают около 6% пациентов. Но даже благополучный исход острого периода не означает исчезновения проблемы [1]. В отдаленном периоде после ТГВ формируется посттромботическая болезнь нижних конечностей, сопровождающаяся глубокой дезорганизацией работы венозной системы нижних конечностей с высокой вероятностью развития трофических язв при отсутствии адекватного лечения. Возможным осложнением ТЭЛА является хроническая постэмболическая легочная гипертензия, развивающаяся в исходе распространенной обструкции легочного артериального русла. Тяжелая хроническая постэмболическая легочная гипертензия в течение 5 лет приводит к смерти 10–15% больных, перенесших массивную ТЭЛА [3]. Частота рецидива ВТЭО, ТГВ и ТЭЛА составляет 19–39, 4–13 и 15–29 случаев на 100 000 пациенто-лет соответственно. Риск рецидива ВТЭО наиболее высок в первые 6–12 мес. В течение первого года после ВТЭО рецидив возникает у 10% пациентов, а в течение первых 10 лет - у 30% пациентов [2].

ВТЭО являются результатом взаимодействия множества факторов, как приобретенных, так и наследственных [4, 5]. Приобретенными факторами риска ВТЭО являются возраст >40 лет, ожирение, варикозное расширение вен, оперативное вмешательство, травма, онкологические и инфекционные заболевания, сепсис, хроническая сердечная недостаточность III–IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, постельный режим, острая инфекция (пневмония и др.), неподвижность из-за сидения, беременность, послеродовой период, ВТЭО в анамнезе, приобретенные тромбофилии и др. [3]. Из приобретенных тромбофилий наиболее частыми являются антифосфолипидные антитела (аФЛ). Основными представителями антифосфолипидных антител, включенных в классификационные критерии АФС, относятся антитела к кардиолипину - IgG и IgM, антитела к β2-гликопротеину IgG и IgM (аβ2ГП1), волчаночный антикоагулянт [6].

К наследственным факторам риска тромбоза относят генетические тромбофилии, наиболее значимыми из которых являются:

Имеются убедительные данные о том, что риск развития ВТЭО возрастает с количеством провоцирующих факторов [11]. При этом не все известные на сегодняшний день факторы риска имеют одинаковую силу. В рекомендациях Европейского кардиологического общества 2019 г. по диагностике и лечению острой легочной эмболии, разработанных в сотрудничестве с Европейским респираторным обществом, факторы риска ВТЭО разделены на 3 группы: низкого [отношение шансов (ОШ) <2], умеренного (ОШ=2–9) и высокого риска (ОШ >9) (табл. 7-1). Аутоиммунные заболевания, в том числе РА, были отнесены к факторам умеренного риска развития ВТЭО (ОШ=2–9) (см. табл. 7-1) [12].

Причинами ВТЭО, согласно классической триаде Вирхова (рис. 7-1), являются стаз крови, изменения эндотелия сосудов, нарушение тока крови из-за составляющих его компонентов.

При воспалительных РЗ выявляются эндотелиальная дисфункция, изменение кровотока, экспрессия и активация факторов коагуляции, нарушение процессов фибринолиза и активация тромбоцитов, которые служат патофизиологической основой для развития тромбоза [13]. РЗ являются моделями различных патологических состояний. Так, РА является яркой моделью воспаления. РА - аутоиммунное РЗ неизвестной этиологии, характеризующееся развитием хронического эрозивного артрита (синовита) и системным воспалительным поражением внутренних органов [14, 15].

Воспаление и гемостаз, включающий тромбоцитарно-сосудистый этап и этап собственно свертывания крови, - две основные защитные системы организма, которые служат для узнавания и уничтожения патогенов, а также для коррекции повреждений тканей, вызванных инфекцией, травмой или другими причинами. Воспаление стимулирует активацию системы гемостаза, которая, в свою очередь, также может активировать воспалительные ответы [16, 17].

Между воспалением и свертыванием крови существует множество перекрестных связей как в поддержании адекватного иммунного ответа против потенциально опасных, повреждающих стимулов, так и в защитной реакции гемостаза при кровопотере. Эти две филогенетически старые системы имеют механизмы взаимной активации, усиления и регуляции [17, 18].

Одной из особенностей гиперкоагуляции, индуцированной воспалением, является индукция цитокинами экспрессии тканевого фактора (ТФ), дисфункции эндотелия, подавление функции естественных антикоагулянтов, в частности системы протеина С, и угнетение фибринолиза (из-за повышения ингибитора активатора плазминогена 1) (см. рис. 7-1) [8, 17]. Наиболее важным индуктором коагуляционного ответа является ТФ, который находится во внесосудистых клетках. Медиаторы воспаления - СРБ, ФНО-α, IL-6, а также активация комплемента могут быть триггерами для синтеза ТФ во внутрисосудистых клетках - моноцитах и эндотелиальных клетках [19]. В исследовании M.D. Santos и соавт. [20] было показано, что у пациентов с РА выявляется повышенный уровень ТФ в крови, и его уровень коррелировал с высокой активностью болезни. Кроме того, у пациентов с РА отмечено повышение уровня в плазме крови таких факторов свертывания крови, как фибриноген, фактор фон Виллебранда, VIII фактора, активированного XIIа фактора, фрагментов протромбина и комплексов тромбин–антитромбин [21–25]. Во время воспаления эндотелиальные клетки теряют свои антитромботические свойства в связи с более интенсивной экспрессией адгезивных молекул и ТФ, при этом экспрессия оксида азота и тромбомодулина, напротив, снижается [26]. M. Peters и соавт. [23] продемонстрировали, что уровни активируемых тромбином ингибиторов фибринолиза были выше у пациентов с высокой воспалительной активностью (СРБ >10 мг/л), чем у пациентов с более низкой воспалительной активностью (НВА) (СРБ <10 мг/л). ФНО-α может влиять на экспрессию всех основных компонентов фибринолитической системы [27]. Все вышеперечисленные исследования предполагают, что воспаление сдвигает баланс системы гемостаза в сторону протромботического состояния. Несколько антикоагулянтных механизмов, таких как взаимодействие гепарина с антитромбином, ингибирование пути ТФ, антикоагулянтная система протеина С, предотвращают образование тромбов. Ингибитор пути ТФ и протеин С оказывают протективное влияние на эндотелиальную дисфункцию. При воспалительном процессе вышеперечисленные механизмы подавляются [28]. Важными компонентами, которые способствуют гиперкоагуляции, индуцированной воспалением, являются тромбоциты, микрочастицы, нейтрофилы, тромбин и протеазы активированных рецепторов, фибриноген, α1-антитрипсин, протеогликаны гепарина и контактная система (фактор XII и калликреин-кининовая система) [8, 17, 29, 30].

Несмотря на то что венозные и артериальные тромбозы имеют несколько общих факторов риска, таких как возраст, ожирение, курение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия, а также общие патогенетические предпосылки (одновременно вызываются биологическими агентами, ответственными за активацию коагуляции и воспаления как в артериальной, так и в венозной системе), механизм их развития различен [31]. Основным пусковым механизмом артериального тромбоза является разрыв атеросклеротической бляшки, приводящий к полной или частичной окклюзии сосуда. Существует множество примеров состояний, при которых развиваются как венозные, так и артериальные тромбозы, например злокачественные новообразования, инфекции, последствия применения гормональной терапии, гипергомоцистеинемия. В ряде недавних исследований было показано, что пациенты с венозной тромбоэмболией имеют более высокий риск развития артериальных тромботических осложнений [32–34]. Тем не менее при РА артериальные тромбозы развиваются только в рамках кардиоваскулярных нарушений, частота которых при РА повышена [35–37]. Существующие описания случаев периферических артериальных тромбозов при РА всегда приводят вторичные причины, например АФС [38], наследственная тромбофилия [39], артериосклероз Менкеберга [40] и/или проводимая терапия [41, 42].

На настоящий момент имеются убедительные данные об увеличении риска ВТЭО у пациентов с РА. Риск ВТЭО при РА увеличивается в 2 раза и более в сравнении с общей популяцией [43]. Как было сказано выше, аутоиммунные заболевания, в том числе РА, были отнесены к факторам умеренного риска развития ВТЭО (ОШ=2–9) [12]. В большом исследовании в США ТГВ был диагностирован у 79 000 (1,64%) из 4 818 000 пациентов с РА, которые не имели хирургического вмешательства по поводу протезирования крупных суставов, по сравнению с 7 681 000 (0,86%) из 891 055 000 пациентов, не имевших РА и хирургических вмешательств на суставах [относительный риск (ОР)=1,90]. ОР развития ВТЭО (ТЭЛА и/или ТГВ) у этих больных был равен 1,99 [12]. В исследованиях в Англии [44], Швеции [45] и Дании [46] у госпитализированных больных наличие РА являлось фактором риска ВТЭО. В датском исследовании риск развития ВТЭО был выше у пациентов с ювенильным РА (риск развития - 3,0) [46]. Таким образом, данные литературы свидетельствуют, что РА является фактором риска развития ВТЭО у госпитализированных больных РА. Осознание риска ВТЭО для госпитализированных пациентов с РА важно для своевременной профилактики этих осложнений.

По данным исследования К. Liang и соавт. [47, 48], частота вовлечения периферических вен и артерий у больных РА при 30-летнем наблюдении составила 7,2 и 19,6% соответственно. В исследовании была установлена связь развития тяжелых внесуставных проявлений РА (серозиты, васкулиты, гломерулонефрит, нейропатия, склерит) с вовлечением периферических сосудов (для ВТЭО ОШ=3,7; 95% ДИ 1,3–10,3; для артериальных тромбозов - ОШ=2,3; 95% ДИ 1,2–4,3).

Примечательны результаты наблюдений за здоровьем 2 374 000 жителей Тайваня в период с 1998 по 2008 г., полученные из Национальной базы данных медицинского страхования, где выявили наличие РА не менее чем у 30 тыс. человек [49]. Данные их обследования сравнивались с подобными у 117 тыс. здоровых людей того же возраста и пола. Отмечено, что три четверти (77%) заболевших - женщины. Средний возраст во время постановки диагноза составил 52 года, только 22% участников были старше 65 лет. Авторы выявили, что при РА вероятность развития ТГВ повышается в 3 раза, а риск ТЭЛА возрастает в 2 раза в сравнении с группой без РА. В группе больных РА самый высокий риск развития ВТЭО был у пациентов моложе 50 лет. У них наличие РА повышало риск ТГВ в 6 раз, а ТЭЛА - в 3 раза по сравнению с больными РА в возрасте старше 50 лет. Эта зависимость сохранялась и при исключении из исследования больных с другими факторами риска ВТЭО, такими как повышенное артериальное давление, диабет, высокий уровень холестерина, сердечная недостаточность и др.

Еще одно крупное исследование [50] было проведено в США с использованием базы данных медицинского страхования 2001–2008 гг., включавшей 28 млн человек. РА был диагностирован у 92 тыс. человек, в исследование включены 22 тыс. пациентов с РА и 88 тыс. без РА. Группы были сопоставимы по полу и возрасту. Средний возраст исследуемых составил 52 года, 75% включенных пациентов - женщины. Необходимо отметить, что большинство (94%) пациентов наблюдались амбулаторно. Риск ВТЭО в группе с РА был выше в 2 раза в сравнении с группой без РА. У 57% больных РА и у 60% пациентов без РА, развивших тромбоз, выявлялся как минимум 1 большой фактор риска тромбоза. Среди них были предшествующая госпитализация, оперативное вмешательство, онкологические заболевания и др. При поправке на факторы риска тромбоза результаты исследования оставались прежними - РА был фактором риска развития ВТЭО [50].

В системный обзор и метаанализ L.-J. Hu и соавт. [51] было включено 12 исследований, в которых определялся риск ВТЭО при РА. Общее число пациентов в исследованиях составило 2 553 338, из них 272 884 были с РА, остальные составили группу контроля. Средний возраст всех пациентов, включенных в метаанализ, составил 56,3±3,8 года, пациентов с РА - 57,2±3,2 года, пациентов из группы контроля - 55,2±3,8 года. В трех исследованиях отсутствовала информация о возрасте пациентов. Первичной конечной точкой считались развитие ВТЭО (ТГВ или ТЭЛА), ТГВ, ТЭЛА в течение периода наблюдения. Характеристики исследований, включенных в системный обзор [51], приведены в табл. 7-2 .

Примечание. Ж - женщины; М - мужчины

На основании результатов метаанализа 12 вышеперечисленных исследований [51] были получены следующие данные: ВТЭО развивались чаще у больных РА относительно группы контроля (ОШ=2,23; 95% ДИ 1,79–2,77; p <0,001), то же касалось ТГВ (ОШ=2,25; 95% ДИ 1,70–2,98; p <0,001) и ТЭЛА (ОШ=2,15; 95% ДИ 1,39–3,49; p =0,001). Результаты метаанализа подтвердили повышенный риск развития ВТЭО у пациентов с РА.

В ряде исследований подчеркнуто, что риск развития ВТЭО выше в первый год после постановки диагноза РА или госпитализации в сравнении с последующими годами наблюдения [52, 58, 61]. В исследовании R. Mansour и соавт. было продемонстрировано, что у пациентов с РА и повышенным уровнем СРБ тромбоз развивался чаще, чем при нормальном уровне СРБ [54]. H. Liang и соавт. [62] оценивали неконтролируемую активность РА как возможный фактор риска развития ВТЭО. Авторы сравнивали 3 группы пациентов: в первую группу вошли пациенты с РА, находящиеся на терапии БПВП и никогда не получавшие ГИБП (n =95 509), во вторую - пациенты, которым впервые был назначен ГИБП (n =37 993), в третью - пациенты, которые ранее находились на терапии одним или несколькими препаратами ГИБП и переключились на другой ГИБП (n =17 726). Риск развития ВТЭО по результатам анализа был выше в группе пациентов, переключившихся с одного на другой ГИБП в сравнении как с группой пациентов, находящихся на терапии БПВП (ОР=1,36; 95% ДИ 1,16–1,58), так и с группой пациентов, которым впервые был назначен ГИБП (ОР=1,20; 95% ДИ 1,02–1,42). У пациентов, переключившихся с одного на другой ГИБП во второй раз, риск ВТЭО был выше, чем у тех, кто переключился с одного на другой ГИБП впервые. Авторы рассматривают переключение с одного на другой ГИБП как показатель тяжелого течения РА, а повышенный риск ВТЭО в группе "переключившихся" связывают с продолжающимся воспалительным процессом и неконтролируемой активностью заболевания.

В исследовании М.А. Сатыбалдыевой и соавт. [63] было проанализировано, какие из стандартных факторов риска оказывают наибольшее влияние на развитие тромбоза при РА, а также имеется ли взаимосвязь между активностью РА, длительностью заболевания и применением ГК и НПВП с развитием ВТЭО. При последовательном анкетировании пациентов с РА, поступавших на стационарное лечение в ФГБНУ "НИИР им. В.А. Насоновой" в период с марта 2014 г. по март 2015 г., были опрошены 363 пациента (302 женщины и 61 мужчина). ВТЭО на момент госпитализации и(или) в анамнезе были зарегистрированы у 34 (9,4%) из 363 пациентов. При проведении многомерного анализа на данном этапе было получено, что риск развития ВТЭО у больных РА может повышаться не только при наличии такого стандартного фактора риска, как варикозное расширение вен, но и при пероральном приеме ГК, внутрисуставном введении ГК, на фоне постельного режима. При этом постельный режим, который определялся как ограниченная подвижность (с выходом в туалет) в течение 3 сут и более, у большинства пациентов был обусловлен высокой активностью РА. Применение ГК и постельный режим во время случая ВТЭО могут косвенно говорить о влиянии высокой активности РА на развитие ВТЭО, хотя достоверной взаимосвязи между высокой активностью РА и ВТЭО на тот момент получено не было. Далее был продолжен набор только пациентов с РА и ВТЭО до марта 2017 г. Всего в исследование были включены 374 пациента с РА (311 женщин, 63 мужчины) в возрасте 53,7±13,6 года со средней длительностью заболевания 12,1±10,7 года. Пациенты были разделены на две группы: первую составили пациенты с РА и ВТЭО (n =45), а вторую - пациенты с РА без ВТЭО (n =329). Группы были сопоставимы по полу, возрасту и длительности заболевания. Большинство больных в обеих группах были серопозитивными по РФ и АЦЦП. ВТЭО достоверно ассоциировались с высокой активностью РА. В первой группе число пациентов с высокой активностью составило 23 (51,1 %) из 45 пациентов, а во второй - 90 (27,3%) из 330 (p =0,002). Многомерный анализ показал, что риск развития ВТЭО у больных РА повышался под влиянием следующих факторов: высокой активности РА, варикозного расширения вен нижних конечностей, гиперхолестеринемии и артериальной гипертензии. Их весовые коэффициенты составляют 1,1; 2,5; 1,0; 0,9 соответственно. Согласно полученной модели (p <0,001), риск ВТЭО можно прогнозировать по следующей формуле:

Z = 1,1 × высокая активность РА (да - 1/нет - 0) + 2,5 × варикозное расширение вен нижних конечностей (да - 1/нет - 0) + 1,0 × гиперхолестеринемия (да - 1/нет - 0) + 0,9 × артериальная гипертензия (да - 1/нет - 0).

Значение классификационной функции Z=2,09 определяет группы пациентов с высоким и низким риском ВТЭО. Соответственно значение Z >2,09 определяет высокий риск тромбоза, при этом чувствительность составляет 67%, специфичность - 88%, положительная прогностическая точность - 86%.

Длительность заболевания РА, позитивность РФ, АЦЦП и прием НПВП не были статистически значимыми факторами в отношении ВТЭО в группе обследованных больных.

В исследовании была выявлена корреляция между артериальной гипертензией, гиперхолестеринемией и ВТЭО у больных РА. Известно, что данные факторы риска более типичны для артериального тромбоза. В последнее время широко изучается взаимосвязь между артериальным и венозным тромбозами. Связь между традиционными факторами риска артериального тромбоза и ВТЭО подтверждена недавним метаанализом, который включал 63 552 пациента [64]. А в исследовании W. Ageno [65] была выявлена положительная корреляция между ВТЭО, гиперхолестеринемией и артериальной гипертензией, что совпадает с результатами М.А. Сатыбалдыевой и соавт. [63]. Тем не менее вопрос о схожести формирования атеротромбоза и ВТЭО остается открытым. Так, корреляция между дислипидемией и ВТЭО подтверждена в ряде исследований [66–69]. А в исследовании G. Lippi и соавт. [70], напротив, взаимосвязи между дислипидемией и ВТЭО выявлено не было. Результаты исследования подтвердили необходимость оценки риска ВТЭО для своевременного назначения адекватного профилактического лечения и предотвращения развития тромботических осложнений при РА.

Важным фактором развития тромбозов при РА являются ортопедические операции. Частота возникновения тромбоэмболий была особенно высокой при отсутствии профилактических мероприятий. Так, по данным Р. Abernethy и соавт. [48, 71], ТГВ развивался у 70%, а ТЭЛА - у 2% больных РА в послеоперационном периоде. Разработка и дальнейшее совершенствование профилактических мероприятий при проведении хирургических вмешательств [терапия низкомолекулярными гепаринами (НМГ)], прием НПВП способствовали снижению частоты развития тромбозов у больных РА до 1% [48, 72].

Нарушение тока крови из-за компрессии бедренной вены (при подвздошно-поясничном бурсите) или подколенной вены (при образовании кисты Бейкера) [73, 74] могут являться факторами риска тромбоза из-за компрессии сосудов в соответствующих отделах.

Вопрос о роли антител к фосфолипидам при РА остается открытым. Имеется несколько сообщений о продукции антител к фосфолипидам, включая антитела к кардиолипину, аβ2-ГПI и волчаночный антикоагулянт на фоне терапии ингибиторами ФНО-α. Данные по этому поводу противоречивы. В одних исследованиях [75] не выявлялась взаимосвязь между продукцией антител и клиническими проявлениями АФС. Другие авторы [76–78] описывают случаи развития достоверного АФС, в частности при использовании ингибиторов ФНО-α.

РА относится к состояниям, при которых терапевтически оправдано одномоментное назначение целого ряда лекарственных препаратов [79]: НПВП, БПВП и/или ГИБП. В дополнение к этому списку пациенты могут получать ГК, антикоагулянты и/или антиагреганты, гипотензивные и антиангинальные препараты, статины и другие, каждый из которых обладает целым набором НЯ и взаимодействий. Причиной одновременного назначения нескольких препаратов может быть коморбидность (мультиморбидность), доступность препаратов, а также клинические рекомендации, руководства профессиональных медицинских ассоциаций, стандарты лечения, содержащие рекомендации по использованию комбинированной терапии более чем пятью препаратами только по одному заболеванию в ряде случаев, эффективность которых соответствует высокому уровню доказательности [80].

Антиревматические препараты могут влиять на систему гемостаза и тем самым приводить как к кровотечениям, так и к тромбозам. Риск кровотечения может быть повышен при назначении таких медикаментов, как НПВП (прямое и опосредованное действие: тромбоцитопения, НПВП-гастропатия, гепатотоксичность и снижение белоковосинтезирующей функции печени), антикоагулянты (неадекватный выбор препарата и дозы, отсутствие лабораторного контроля), антитромбоцитарные [ацетилсалициловая кислота (Аспирин^♠ )], вазодилататоры (дипиридамол, пентоксифиллин, цилостазол), простагландины (алпростадил, илопрост), сочетание вышеописанных препаратов. Риск тромбоза повышен при назначении таких лекарственных средств, как иJAK (ТОФА, барицитиниб, упадацитиниб), ингибиторы ФНО-α (ИНФ, АДА, ЦЗП, ГЛМ), ингибиторы IL-17 (секукинумаб), ритуксимаб (острый инфаркт миокарда), внутривенный человеческий иммуноглобулин, МТ (гипергомоцистеинемия), ГК (гиперкоагуляция), НПВП (гиперкоагуляция) селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) -(инфаркт миокарда, ишемический инсульт), антикоагулянты (неадекватный выбор препарата и дозы, отсутствие лабораторного контроля), сочетание вышеописанных препаратов [52, 81, 82].

ГК, с одной стороны, вызывают нарушения фибринолитической системы и коагуляции: через 5 дней приема ГК отмечается повышение синтеза ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, уровня комплекса тромбин–антитромбин, плазменных факторов VII, VIII и фибриногена [83, 84]. С другой стороны, со временем прокоагулянтная активность может быть уравновешена ингибированием агрегации тромбоцитов и ТФ [85]. В исследовании S.A. Johannesdottir и соавт. выявлено повышение риска развития ВТЭО при системном приеме ГК (коэффициент заболеваемости 2,31; 95% ДИ 2,18–2,45), при этом наибольший риск отмечался у пациентов, которые только начали прием ГК (коэффициент заболеваемости 3,06; 95% ДИ 2,77–3,38) [86].

Появились данные о том, что прием НПВП ассоциируется не только с артериальными, но и с венозными тромбозами [87–89]. В исследование S. Biere-Rafi и соавт. [87] были включены 4433 пациента с впервые диагностированной ТЭЛА и 16 802 пациента контрольной группы. Прием НПВП по итогам исследования достоверно ассоциировался с ВТЭО (ОШ=2,39; 95% ДИ 2,06–2,77). Авторы отмечают, что частота тромбоза была выше в первые 30 дней приема НПВП (ОШ=4,77; 95% ДИ 3,92–5,81) в сравнении с длительным - менее года (ОШ=1,83; 95% ДИ 1,47–2,28) или долговременным - более года (ОШ=2,14; 95% ДИ 1,48–3,09) приемом препаратов. В работе M. Schmidt и соавт. [88] заболеваемость ВТЭО на фоне приема неселективных НПВП составила 2,51 в сравнении с контрольной группой, а на фоне приема ЦОГ-2 селективных НПВП - 2,19. Напротив, в исследовании A.W. Tsai и соавт. [89], в котором изучалась взаимосвязь между кардиоваскулярными факторами риска и риском ВТЭО, было показано, что прием НПВП повышает риск ВТЭО в 1,44 раза, однако эти результаты были аннулированы после поправки на такие факторы риска, как индекс массы тела и сахарный диабет. В системный обзор и метаанализ P. Ungprasert и соавт. [90] было включено 6 работ, в которых определялось наличие взаимосвязи между приемом НПВП и ВТЭО. Риск развития ВТЭО у пациентов, принимавших НПВП, был достоверно выше (ОР=1,80; 95% ДИ 1,28–2,52), чем у пациентов, не принимавших НПВП; еще больший риск развития ВТЭО отмечался у пациентов, принимавших селективные ингибиторы ЦОГ-2 (ОР=1,99; 95% ДИ 1,44–2,75). На настоящий момент не ясны механизмы увеличения риска ВТЭО при приеме НПВП. Теоретическим обоснованием могут быть данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют синтез простациклинов, обладающих мощным антиагрегационным действием, и стимулируют высвобождение тромбоксана, являющегося стимулятором агрегации тромбоцитов. Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом "протромбогенных" (тромбоксан) и "антитромбогенных" (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Отсутствуют исследования агрегации тромбоцитов и их функции у пациентов с РА на фоне приема НПВП [90, 91].

Одним из основных БПВП в терапии РА является МТ. МТ ингибирует гомоцистеин-метиониновый путь, поэтому его применение может быть ассоциировано с гипергомоцистеинемией [92], а следовательно, с развитием ВТЭО и ускоренным развитием атеросклероза. Гипергомоцистеинемия нередко обусловлена дефицитом фермента метилентетрагидрофолатредуктазы из-за полиморфизма гена, кодирующего этот фермент, и носит наследственный характер [93], а при приеме МТ усугубляется. Гипергомоцистеинемия - дополнительный фактор риска тромбозов при СКВ и АФС [94]. Данные о влиянии МТ и других БПВП (сульфасалазина, лефлуномида) на развитие ВТЭО при РА отсутствуют.

Гидроксихлорохин обладает протекторным действием в отношении венозных тромбозов. В исследовании M. Shapiro и соавт. прием гидроксихлорохина в дозе 400 мг/сут ассоциировался со статистически значимым защитным эффектом в развитии ВТЭО (ОР=0,386; ДИ 0,155–0,961) [95].

В последнее время большое распространение в терапии РА получили ГИБП. Данные о развитии ВТЭО при применении ГИБП противоречивы. Имеются сообщения о повышении риска тромбоза при приеме препаратов анти-ФНО-α, в частности АДА при наличии антител к нему. В исследование L.A. Korswagen и соавт. [96] были включены 272 пациента, находящихся на терапии АДА. У 76 (28%) из 272 пациентов были выявлены антитела к препарату. ВТЭО диагностированы у 8 из 272 пациентов, при этом у 4 из них в крови присутствовали антитела. Заболеваемость ВТЭО составила 26,9 на 1000 пациенто-лет в группе больных с антителами к АДА и 8,4 на 1000 пациенто-лет в группе без антител.

В работе N. Petitpain и соавт. [97] было выдвинуто предположение о том, что анти-ФНО-α терапия (ИНФ, АДА, ЭТЦ) может повысить риск венозных тромбозов. При анализе регистра неблагоприятных реакций авторы обратили внимание на ряд случаев спонтанного венозного и артериального тромбоза при терапии ингибиторами ФНО-α пациентов с РА и болезнью Крона. Всего было выявлено 85 пациентов с тромботическими осложнениями, из них 42 - с артериальными и 43 - с венозными тромбозами. В среднем тромботические осложнения развивались через 10,6 мес от момента инициации терапии, при приеме ЭТЦ данный срок был значительно меньше - 6,1 мес (p =0,001), особенно при ВТЭО - 2,4 мес. Было отмечено, что 39 из 43 пациентов с венозными тромбозами либо не имели дополнительных факторов риска тромбоза, либо имели только один, при этом у 16 из 42 пациентов с артериальными тромбозами имелось два дополнительных фактора риска тромбоза и более [97].

К тсБПВП относятся иJAK или якинибы. Имеются данные о возможном влиянии данной группы препаратов на увеличение риска ВТЭО. В 2017 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и комитет по безопасности Европейского агентства лекарственных средств разместили особое предупреждение о повышенном риске тромбообразования в инструкции по применению барицитиниба [100, 101].

В 2019 г. P.C. Taylor и соавт. провели исследование, в котором оценили влияние терапии барицитинибом на развитие ВТЭО [81]. В анализ были включены данные 9 исследований по терапии РА барицитинибом с общим числом пациентов 3492, при этом на основе 6 исследований (24 нед наблюдения) провели сравнение барицитиниба в дозе 4 мг (n =1070) с плацебо (n =997); на основе 5 исследований (длительное наблюдение) - сравнение барицитиниба в дозе 4 мг (n =479) с дозой 2 мг (n =479); на основе всех исследований (n =3492) оценили факторы риска развития ВТЭО на фоне терапии барицитинибом. В 6 плацебо-контролируемых исследованиях с длительностью наблюдения 24 нед ВТЭО не были зарегистрированы ни у одного из 1070 пациентов, получавших плацебо, и у 6 из 997 пациентов (ТГВ - 3 пациента, ТЭЛА - 3 пациента), получавших барицитиниб в дозе 4 мг. Коэффициент заболеваемости ВТЭО в данной группе составил 1,4 на 100 пациенто-лет. При этом у всех 6 пациентов с ВТЭО и приемом барицитиниба имелись факторы риска ВТЭО, а у 1 пациента ВТЭО развилось после отмены барицитиниба. В исследованиях, сравнивающих 2 дозы исследуемого препарата, заболеваемость ВТЭО составила 0,5 на 100 пациенто-лет на фоне терапии барицитинибом в дозе 2 мг и 0,6 на 100 пациенто-лет на фоне дозы 4 мг. Среди всех пациентов с РА, находящихся на терапии барицитинибом (n =3492), заболеваемость ВТЭО составила 0,5 на 100 пациенто-лет, при этом заболеваемость ВТЭО не увеличивалась с течением времени (>144 нед наблюдения). Кроме того, были проведены однофакторный и многофакторный анализы для сравнения факторов риска у пациентов, развивших ВТЭО (n =42), и пациентов без ВТЭО (n =3450). На основании обоих анализов риск развития ВТЭО на фоне приема барицитиниба ассоциировался с ВТЭО в анамнезе, старшим возрастом пациента, увеличением индекса массы тела, приемом ингибиторов ЦОГ-2 в начале исследования. Не выявлено взаимосвязи как между концентрацией препарата в плазме крови, так и между уровнем тромбоцитов и развитием ВТЭО.В 2019 г. опубликованы системный обзор и метаанализ 26 РКИ с общим количеством включенных пациентов с РА 11 799 [102]. Была выявлена тенденция к увеличению риска ВТЭО при РА на фоне терапии якинибами в сравнении с плацебо (ОШ=1,16; 95% ДИ 0,48–2,81); без статистически достоверной разницы (p =0,74). При этом ОШ на фоне терапии барицитинибом было выше, чем на фоне терапии другими якинибами (ОШ=2,33; p =0,06). У пациентов, получавших барицитиниб в дозе 2 мг, ВТЭО развивались реже, чем у получавших препарат в дозе 4 мг (ОШ=0,23; ДИ 0,02–2,17; p =0,20). Основным ограничением данного метаанализа была короткая продолжительность РКИ, что могло повлиять на обнаружение взаимосвязи между терапией якинибами и развитием ВТЭО.

В 2019 г. в ходе проведения исследования ORAL Surveillance фазы IV (пострегистрационное исследование безопасности ТОФА в сравнении с ингибиторами ФНО-α у больных РА в возрасте ≥50 лет, имеющих ≥1 дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний) Европейское агентство лекарственных средств и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США опубликовали сообщения о повышенном риске развития ТЭЛА при применении ТОФА в дозе 10 мг дважды в день (17 случаев на 3123 пациенто-лет) в сравнении с дозой 5 мг дважды в день (9 случаев на 3317 пациенто-лет) и препаратов сравнения ингибиторов ФНО-α (3 случая на 3319 пациенто-лет) [103, 104].

С целью оценки влияния ТОФА на развитие ВТЭО в 2019 г. был проведен метаанализ РКИ, в которых применение ТОФА при иммуноопосредованных воспалительных заболеваниях сравнивалось с плацебо либо применение ТОФА в дозе 5 мг дважды в день - с ТОФА 10 мг дважды в день [105]. По результатам проведенного метаанализа, в который вошли 29 исследований с общим числом пациентов 13 611, риск ВТЭО при инициации терапии ТОФА был статистически значимо ниже в сравнении с плацебо (ОШ=0,03; 95% ДИ 0,00–0,21), как в дозе 5 мг (ОШ=0,07), так и в дозе 10 мг (ОШ=0,13). Отмечалось увеличение риска ВТЭО при применении дозы 10 мг дважды в день в сравнении с дозой 5 мг дважды в день (ОШ=1,47; 95% ДИ 0,25–8,50).

В ретроспективный анализ клинических исследований ТОФА (фазы I, II, III и LTE-исследования) [106] были включены данные 12 410 пациентов, из них 7964 пациентов с РА, 3663 - с псориазом и 783 - с псориатическим артритом. В течение первых 3 мес терапии ТОФА коэффициенты заболеваемости ТГВ, ТЭЛА и ВТЭО при применении ТОФА (в дозе 5 и 10 мг дважды в день) при всех заболеваниях (РА, псориатический артрит, псориаз) были сопоставимы c плацебо. Заболеваемость ВТЭО при применении ТОФА у пациентов с РА была сопоставима c заболеваемостью при применении АДА и МТ. ОР развития ТГВ/ТЭЛА у пациентов с РА без кардиоваскулярных факторов риска и факторов риска ВТЭО был выше при применении ТОФА в дозе 10 мг дважды в день (ОР=2,13/5,96 соответственно) в сравнении с дозой 5 мг дважды в день (ОР=1,66/2,99). Заболеваемость ТГВ, ТЭЛА и ВТЭО была выше у пациентов с кардиоваскулярными факторами риска и факторами риска ВТЭО. При оценке исходных индивидуальных факторов риска развития ВТЭО у пациентов с РА в завершенных клинических исследованиях наиболее распространенными факторами были уровень СРБ >2,87 мг/л, артериальной гипертензии, возраст ≥60 лет, применение ГК при инициации терапии.

Согласно данным Консорциума исследователей-ревматологов Северной Америки, регистр которых содержит сведения о пациентах с РА, псориатическим артритом, остеоартритом и остеопорозом, медиана первого случая ВТЭО на фоне терапии ГИБП составила >200 дней, на фоне терапии ТОФА - >600 дней.

В еще один системный обзор и метаанализ 66 РКИ M.H. Maqsood и соавт. были включены 38 574 пациента (средний возраст 48,8 года; 62,8% женщин) с иммуноопосредованными воспалительными заболеваниями (РА, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, псориатический артрит, атопический дерматит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, СКВ), из них 25 344 пациента находились на терапии якинибами (барицитиниб, ТОФА, упадацитиниб, аброцитиниб, филготиниб^℘ ), 13 230 - принимали активный препарат сравнения (АБЦ, АДА, ЭТЦ, дупилумаб) или плацебо [107]. Период наблюдения в среднем составил 10,5 мес. В 54 исследованиях якинибы сравнивались с плацебо, в восьми - с плацебо и активным препаратом сравнения, в четырех - только с активным препаратом сравнения. По результатам метаанализа у пациентов, находившихся на терапии якинибами, частота ВТЭО была выше, чем у пациентов группы контроля (ОШ=1,65; 95% ДИ 0,97–2,79), и была более значимо выражена при анализе исследований с периодом наблюдения ≥12 мес (ОШ=2,17; 95% ДИ 1,16–4,05; p =0,05). При сравнении якинибов с препаратами сравнения частота ВТЭО в исследованиях с периодом наблюдения ≥12 мес была статистически значимо выше, чем в исследованиях с периодом наблюдения ≤12 мес (ОШ=2,38; 95% ДИ 1,24–4,57 и ОШ=0,30; 95% ДИ 0,07–1,26 соответственно; p =0,01). Не выявлено увеличения частоты ВТЭО при сравнении якинибов и плацебо.

С учетом вышеуказанных данных есть вероятность увеличения риска развития ВТЭО на фоне терапии иJAK, особенно в высокой дозе (ТОФА 10 мг дважды в день, барицитиниб 4 мг) и при длительном их применении. Механизм увеличения риска тромбообразования при применении данной группы препаратов на настоящий момент не ясен. Перед назначением препаратов данной группы обязательна оценка факторов риска ВТЭО.

Среди других препаратов описан случай поверхностного тромбофлебита на фоне терапии ингибитором IL-17 секукинумабом [82].

Риск ВТЭО не увеличивается при применении анти-В-клеточного препарата ритуксимаб. В то же время ритуксимаб может вызывать НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы, включая аритмию, острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, особенно у пациентов с предшествующими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе [108].

Отсутствуют данные об увеличении риска ВТЭО при терапии ингибиторами IL-6 (ТЦЗ, САР), блокатором ко-стимуляции Т-лимфоцитов АБЦ [43, 109, 110].

Диагностика нарушений системы гемостаза является сложной задачей. Стандартные локальные тесты исследования свертывания крови (протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное отношение) оценивают только начальную фазу свертывания, не учитывают современные представления о механизмах гемостаза, а потому не информативны в отношении прогноза тромботических осложнений. Кроме того, у больных РА такие локальные тесты, как фибриноген, растворимые фибрин-мономерные комплексы, D-димер, уровень тромбоцитов, могут играть роль острофазовых показателей и быть повышенными вследствие хронического аутоиммунного воспаления [111–113]. У больных РА с высокой его активностью могут быть повышенными уровни D-димера (биомаркера тромбоза в результате усиленного фибринолиза) и СРБ (маркера воспаления), маркеры активности РА коррелируют с уровнями D-димера и СРБ и тесно связаны с риском развития тромбоза [114]. Это подтверждает связь между свертыванием крови и воспалением, однако накладывает большую ответственность на врачей в интерпретации результатов и оценке показаний к назначению антикоагулянтов при РА.

СРБ может связывать фосфолипиды, вследствие чего очень высокие уровни СРБ могут ассоциироваться с удлинением активированного частичного тромбопластинового времени, протромбинового времени [115]. В то же время высокий уровень фибриногена может укорачивать эти тесты и вести к гиперкоагуляции.

Учитывая взаимодействия между системой воспаления и гемостаза, невозможность однозначно интерпретировать ряд показателей у больных РА, постоянно продолжаются поиски решений выявления состояния тромботической готовности и возможности коррекции системы гемостаза до наступления сосудистой катастрофы. Более достоверную информацию о состоянии системы гемостаза позволяют получить так называемые глобальные тесты, основная задача которых - оценить интегральный потенциал свертывающей системы крови пациента к образованию сгустка. В настоящее время в практике используются следующие глобальные тесты: тромбоэластометрия/тромбоэластография, исследование крови при помощи системы анализа тромбообразования в потоке (Total Thrombus-formation Analysis System - Система общего анализа тромбообразования), тесты генерации тромбина, тромбодинамики и контракции сгустка крови [116].

С целью выявления протромботического состояния и оценки влияния на него активности и характера течения РА целый ряд авторов независимо друг от друга продемонстрировали повышенную предрасположенность больных РА к ВТЭО, а также взаимосвязь между показателями активности РА (DAS28, СРБ, уровни тромбоцитов и фибриногена), уровнем D-димера и параметрами глобальных тестов [113, 117, 118]. Было показано, что наиболее значимым фактором риска тромбоза у больных является обострение РА. Текущую гиперкоагуляцию при РА подтвердили А.Д. Пешкова и соавт. [119], которые выполнили тесты тромбодинамики и кинетики контракции сгустков крови 60 больным РА. Результаты показали более высокие показатели начальной и стационарной скорости роста сгустка, а также размера и оптической плотности сгустка у больных РА по сравнению с контролем. У пациентов также отмечалось выраженное торможение всех стадий процесса контракции: снижение средней степени и скорости контракции, уменьшение площади под кинетической кривой, а также удлинение лаг-периода, что в совокупности с данными тромбодинамики свидетельствовало о гиперкоагуляции. В исследовании Н.В. Середавкиной и соавт. [120] различия касались только плотности тромботического сгустка, которая была выше в группах больных РА, чем в контроле, что коррелировало с гиперфибриногенемией и активностью артрита.

Поскольку у больных РА ряд ситуаций (синовит коленного сустава, киста Бейкера) может имитировать клиническую картину ТГВ, необходима диагностическая стратегия, включающая оценку вероятности ТГВ с последующим исследованием уровня D-димера (и глобальных тестов исследования гемостаза) и инструментальным подтверждением окклюзии сосуда или в связи с воспалительными изменениями сустава.

Первым шагом определения вероятности ТГВ на догоспитальном этапе является оценка по правилу Wells для диагностики ТГВ (шкала Wells) [121] (Приложение 1) [3, 122].

Вторым этапом диагностики ТГВ является исследование уровня D-димера. D-димер обладает отрицательной прогностической ценностью и низкой специфичностью, и его отрицательная прогностическая ценность снижается при увеличении распространенности ТГВ. У больных РА однозначно интерпретировать повышение D-димера в пользу развившегося тромбоза нельзя. В данной ситуации целесообразно исследование глобальных тестов системы гемостаза, однако до настоящего времени эти рекомендации носят вспомогательный характер. Интерпретация глобальных тестов у больных РЗ находится на стадии разработки. Выявленная гиперкоагуляция не является самостоятельным показанием к антикоагулянтной терапии, полученные результаты оцениваются в комплексе с балльной оценкой рисков и данными визуализационных инструментальных методов (третий этап диагностики ТГВ).

Инструментальным методом выбора диагностики ТГВ является ультрасонография вен нижних конечностей, причем существует стратегия двукратного исследования с промежутком 5–7 дней [123].

Альтернативные методы визуализации при подозрении на острый ТГВ нижних конечностей включают компьютерную томографию с контрастированием (в том числе при подозрении на ТЭЛА), магнитно-резонансную томографию и контрастную венографию. Эти методы визуализации используются в тех случаях, когда венозное ультразвуковое исследование технически невозможно или неоднозначно; когда сохраняется высокая клиническая настороженность, несмотря на отрицательные результаты ультразвукового исследования.

При подтвержденном ВТЭО у каждого больного до назначения антикоагулянтов необходимо оценить риск кровотечения (Приложение 2) [124] и риск рецидива тромбоза (Приложение 3) [125–128].

Лечение ВТЭО нижних конечностей состоит из двух фаз: острой фазы, включающей первые 3–6 мес после верификации диагноза, и хронической фазы, продолжающейся от 6 мес до конца жизни пациента. Антикоагулянты должны быть назначены немедленно после диагностики ВТЭО. Антикоагулянтная терапия направлена на снижение смертности от ТЭЛА и профилактику распространения и прогрессирования тромбоза и посттромбофлебитического синдрома. Терапия острой фазы тромбоза любой этиологии включает парентеральное назначение НМГ или фондапаринукса натрия в течение первых 5–10 дней с дальнейшим переходом на пероральные антикоагулянты [93]. Нефракционированный гепарин нежелателен из-за узкого терапевтического окна и множества НЯ (в том числе остеопороза, кровотечения), однако остается препаратом выбора при противопоказаниях к НМГ и в условиях, когда необходимо быстро закончить антикоагулянтную терапию (пациент подлежит реперфузионной терапии).

Альтернативой антикоагулянтной терапии тромбоза может стать реперфузионная терапия, которая включает регионарный катетерный селективный тромболизис, катетерную баллонную мацерацию тромба и аспирационную тромбэктомию с последующим стентированием или без него. Существует ограниченное число публикаций, посвященных реперфузионной терапии у больных РА, почти все они касаются терапии острого инфаркта миокарда, но не венозного тромбоза [129, 130]. Было показано, что больные РА с инфарктом миокарда на 40% чаще получают медикаментозную терапию, чем интервенционную. M.L. Francis и соавт. [130] провели кросс-секционный анализ 1 112 676 пациентов с инфарктом миокарда и показали, что у больных РА общая внутрибольничная смертность была на 24% меньше, чем у других пациентов с инфарктом миокарда (ОР=0,76; 95% ДИ 0,68–0,86). Более высокая внутрибольничная смертность наблюдалась у пациентов с РА, получавших медикаментозную терапию (ОР=0,67; 95% ДИ 0,59–0,75) и чрескожное коронарное вмешательство (ОР=0,47; 95% ДИ 0,32–0,70), но не у пациентов, подвергшихся тромболизису или шунтированию коронарных артерий.

Существующие научно обоснованные рекомендации назначения прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) в качестве первой линии терапии при остром неосложненном тромбозе для большинства пациентов с ТГВ, не связанным со злокачественными новообразованиями [131], при РА подвергаются сомнению вследствие уже имеющейся вынужденной полипрагмазии и высокого риска кровотечения и рецидива тромбоза. Предпочтение отдается классической схеме НМГ или фондапаринуксу натрия в острую фазу в связи с их более безопасным профилем риск/польза [132] с дальнейшим переходом на пероральные антикоагулянты. Расчет терапевтической дозы НМГ и фондапаринукса натрия осуществляется по массе тела, однако, несмотря на терапевтическую дозу НМГ, у больных РА в ряде ситуаций может развиваться как тромбоз, так и кровотечение, в связи с чем всем больным РЗ показан регулярный контроль анти-Ха-активности плазмы [133].

В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены следующие НМГ: бемипарин натрия (цибор), ревипарин натрия, эноксапарин натрия (Клексан^♠ ), нодрапарин кальция (Фраксипарин^♠ ), цертопарин натрия (Тропарин^♠ ), парнапарин натрия (Флюксум^♠ ), далтепарин натрия (Фрагмин^♠ ), тинзапарин натрия (инногеп^℘ ). Фондапаринукс натрия (Арикстра^♠ ) относится к ультранизкомолекулярным гепаринам и является препаратом второй линии при неэффективности и/или непереносимости НМГ. Специфических показаний к выбору конкретного НМГ не существует, за исключением эноксапарина натрия, который предпочтителен у беременных и при заболеваниях почек, а также фондапаринукса натрия, который более редко вызывает гепарин-индуцированную тромбоцитопению [134].

Кроме терапии острого тромбоза, НМГ также могут применяться в качестве профилактики тромбоза в периоперативном периоде, в том числе при эндопротезировании суставов, или у тяжелых коморбидных пациентов на амбулаторном этапе. В исследование L. Rodríguez-Mañas и соавт. [135] были включены 507 нехирургических пациентов в среднем возрасте 82 года, из которых 15% страдали РЗ (остеоартрит, РА, остеопороз). Пациенты по разным медицинским показаниям были вынуждены сохранять строгий постельный режим в течение не менее 4 дней. Всем больным в качестве профилактики ВТЭО был назначен бемипарин натрия 3500 МЕ/сут в среднем на 33 дня. На фоне лечения частота ВТЭО составила 0,6% (три случая дистального ТГВ). Случаев ТЭЛА не было зарегистрировано. Было выявлено два (0,4%) крупных кровотечения и восемь (1,6%) мелких кровотечений. У 24 пациентов (4,7%) развились незначительные и умеренные осложнения в месте введения препарата. Бемипарин натрия зарекомендовал себя эффективным и безопасным НМГ у возрастных пациентов, в том числе у больных РА.

Пероральная антикоагулянтная терапия больным РА в течение 3–6 мес проводится такими препаратами, как дабигатрана этексилат (Прадакса^♠ ), ривароксабан (Ксарелто^♠ ), апиксабан (Эликвис^♠ ), эдоксабан (ликсина^℘ ), бетриксабан^℘ (бевиккса^℘ , применяется в США) и варфарин. Выбор антикоагулянтного препарата - попытка вычленения из общей популяции именно тех пациентов, которым данный метод лечения или данный препарат принесет пользу, - соответствует принципам персонифицированной терапии. Абсолютных противопоказаний к антикоагулянтной терапии у пациентов с РЗ нет. Возможны ограничения со стороны почек, печени, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы. Необходимо обязательно учитывать лекарственные взаимодействия.

Существуют абсолютные показания к назначению варфарина: тройная позитивность по антителам к фосфолипидам, скорость клубочковой фильтрации ниже 15 мг/мин; механические протезированные клапаны сердца, ревматический порок сердца - митральный стеноз умеренной и тяжелой степени и биопротез клапана сердца сроком >3 мес после операции, если порок ревматического происхождения.

По сравнению с варфарином ПОАК имеют ряд преимуществ: фиксированная доза, широкое терапевтическое окно (эффективность и безопасность), предсказуемый фармакокинетический и фармакодинамический профиль (отсутствие влияния продуктов питания, минимум НЯ при взаимодействии препаратов).

Зарегистрированные показания к применению всех ПОАК практически идентичны. ПОАК применяются для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, прежде уже получавших парентеральные антикоагулянты в течение 5–10 дней; в целях снижения риска инфаркта/инсульта и тромбоэмболических состояний у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий; с целью вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА, в том числе у пациентов, ранее перенесших эндопротезирование коленного или тазобедренного сустава [136, 137].

Ривароксабан также был одобрен в Европе для вторичной профилактики острого коронарного синдрома; ривароксабан назначается с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠ ) или с комбинированной антиагрегантной терапией - ацетилсалициловая кислота (Аспирин^♠ ) плюс клопидогрел и показан для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с повышенными сердечными биомаркерами после аортокоронарного шунтирования [138].

Исследования сравнительной эффективности и безопасности ПОАК и варфарина у больных РА единичны. М.А. Сатыбалдыева и соавт. [139] в течение 3 лет наблюдали 28 больных РА, которые с целью вторичной профилактики тромбозов получали пероральные антикоагулянты. Все больные были разделены на 2 группы: группа дабигатрана этексилата (Дабигатрана^♠ ) (22 пациента) и группа других антикоагулянтов (ривароксабан - три пациента, варфарин - один пациент, сулодексид - один пациент). В группе дабигатрана этексилата (Дабигатрана^♠ ) был зафиксирован один рецидив тромбоза (4,5%) и один эпизод малого кровотечения (4,5%), тогда как среди пациентов, получавших другие антикоагулянты, тромбозов не было, отмечалось одно малое кровотечение (16,7%), не потребовавшее отмены препарата. Различия были статистически недостоверны. Авторы заключили, что дабигатрана этексилат является эффективным и безопасным методом профилактики тромбозов у больных РА.

Была отмечена лучшая приверженность к терапии ривароксабаном по сравнению с апиксабаном у пациентов с фибрилляцией предсердий, в том числе больных РА [140].

У больных РА важно учитывать возможные ограничения для ПОАК со стороны печени, почек и/или желудочно-кишечного тракта (Приложение 4) [141, 142]. При одновременном назначении ПОАК с препаратами, которые метаболизируются в печени при участии цитохрома Р450 (например, карбамазепин, фенитоин, рифампин^℘ и др.), может наблюдаться сочетанный гепатотоксический эффект или нарушение метаболизма антикоагулянта (повышение риска как кровотечения, так и тромбоза). При повышении активности аминотрансфераз (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза), билирубина до 3 норм, показано добавление к терапии гепатопротекторов. При повышении активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы выше 3 норм необходимы замена/временная отмена препарата, коррекция терапии.

Хронические эрозивные заболевания желудочно-кишечного тракта связаны с риском кровотечения, однако при сопутствующем высоком риске тромбоза и/или перенесенном ВТЭО отменять антикоагулянтную терапию нельзя. В данной ситуации даже при отсутствии тромбоза существует схема временного перевода пациента с таблетированных антикоагулянтов на НМГ в связи с их безопасностью и низким риском кровотечения. Однако если заболевание желудочно-кишечного тракта носит хронический характер, но не сопровождается эрозиями или изъязвлением, при выборе пероральных антикоагулянтов предпочтение отдается селективным ингибиторам Ха фактора или варфарину. Это обосновано тем, что на фоне терапии дабигатрана этексилатом (Дабигатраном^♠ ) даже у здоровых добровольцев такие НЯ, как диспепсия, боль в животе, диарея и тошнота, описаны с частотой ~1/100 (часто) [143]. При хроническом неспецифическом воспалительном заболевании желудочно-кишечного тракта (например, при хроническом гастрите) выбор против дабигатрана этексилата (Дабигатрана^♠ ). Рекомендации по коррекции дозы при снижении клубочковой фильтрации см. в Приложении 4.

Терапия варфарином проводится под контролем международного нормализованного отношения. Терапевтический интервал 2,0–3,0, целевое значение международного нормализованного отношения обычно 2,5.

Специфическим методом лабораторного контроля ПОАК является определение концентрации препарата в крови (методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией) либо на фоне дабигатрана этексилата (Дабигатрана^♠ ) исследование анти-IIа-активности плазмы и этакринового времени свертывания и исследование на фоне ривароксабана, апиксабана и эдоксабана анти-Ха-активности плазмы с калибровкой коагулометра для каждого препарата в отдельности [144]. Однако в связи с труднодоступностью и дороговизной реактивов и оборудования с целью контроля эффективности и безопасности терапии ПОАК ряд авторов предложили использовать глобальные тесты системы гемостаза. Предварительные результаты свидетельствуют против использования теста генерации тромбина в мониторинге терапии селективными ингибиторами Ха-фактора. T. Meihandoest и соавт. [145] исследовали у 59 пациентов, получавших ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, тест генерации тромбина, жидкостную хроматографию с тандемной масс-спектрометрией и определение анти-Ха-активности плазмы. Корреляция измерений генерации тромбина с концентрацией ПОАК была слабой, и клинически значимые уровни препарата предсказывались неверно. Исследований глобальных тестов на фоне антикоагулянтной терапии у больных РА не проводилось.

Таким образом, РА обусловливает повышенный риск ВТЭО (в 2 раза и более в сравнении с популяцией). Имеются доказательства наличия тесной взаимосвязи между воспалением и нарушением свертывания крови. У пациентов, страдающих РА, необходимо проводить оценку риска ВТЭО, учитывая как стандартные факторы риска венозных тромбозов, так и факторы риска, обусловленные самим заболеванием и его терапией. Оценка риска ВТЭО необходима для своевременного назначения адекватного профилактического лечения и предотвращения развития тромботических осложнений при РА. Длительность профилактики требует уточнения, вопрос решается индивидуально в каждом конкретном случае.

Приложение 1

Шкала WELLS-оценки риска развития тромбоза глубоких вен [122]

Приложение 2

Шкала HAS-BLED-оценки риска развития кровотечений у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты [124]

Артериальная гипертония - систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст.

Нарушения функции почек - креатинин ≥200 мкмоль/л, диализ, трансплантация почек.

Нарушение функции печени - повышение билирубина в 2 раза в сочетании с повышением активности АСТ/АЛТ/щелочной фосфатазы в 3 раза и более.

Кровотечение - в анамнезе или геморрагический диатез, анемия.

Нестабильное международное нормализованное отношение - недостаточное (<60%) время пребывания в целевом диапазоне.

Лекарства - прием антитромбоцитарных средств, нестероидных противовоспалительных средств, злоупотребление алкоголем.

Согласно проведенным расчетам, риск геморрагических осложнений возрастает от 1,02% в год при 1 балле до 12,5% при сумме баллов 5 и более.

Приложение 3

Риск тромбоэмболических осложнений [125–128]

Примечание. Умеренный риск - 2–4 баллов. Высокий риск - более 4 баллов.

Приложение 4

Ограничения применения пероральных антикоагулянтов для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений [141, 142]

Примечание. СКФ - скорость клубочковой фильтрации; P-gp - P-гликопротеин или белок множественной лекарственной устойчивости 1; P-gp индукторы - барбитураты, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин и др.; P-gp ингибиторы - амиодарон, карведилол, кларитромицин, циклоспорин, дилтиазем, дронедарон, эритромицин, итраконазол, кетоконазол, никардипин, пропафенон, хинидин, ритонавир, такролимус, верапамил и др.; CYP3A4 - цитохром P 450 3A4; двойные индукторы CYP3A4 и P-gp: барбитурамты, карбамазепин, фенитоин, рифампин^℘ и др.; двойные ингибиторы CYP3A4 и P-gp: кларитромицин, итраконазол, кетоконазол и др.

Список литературы

Достижения современной медицины позволяют сохранять высокое качество жизни многим пациентам с РЗ, от которых еще несколько десятилетий назад они либо становились инвалидами, либо умирали. Этому способствовали улучшение диагностики этих заболеваний, раннее назначение адекватного лечения и его совершенствование, изменившие течение и прогноз РЗ, позволившие пересмотреть цели и задачи терапии. Так, если ранее целью лечения РЗ преимущественно являлось уменьшение инвалидизации и сохранение жизни, то требования к современной медицине существенно изменились. Ревматология сегодня нацелена на новую стратегию "Лечение до достижения цели" (Treat to target), где цель - состояние длительной ремиссии заболевания, приравненное к здоровью [1]. По определению Всемирной организации здравоохранения, "здоровье - это не отсутствие болезни как таковой или физических недостатков, а состояние полного физического, душевного и социального благополучия" [2].

Одной из важнейших социально-психологических потребностей человека является создание семьи и рождение детей. Ввиду непрекращающихся споров относительно этичности поддержания рождаемости среди нездорового населения, внимание исследователей приковано к изучению взаимного влияния РЗ и беременности, здоровью потомства, рожденного больными РЗ, а также вопросам фармакотерапии в период беременности и после родов, что обусловило создание нового направления развития современной ревматологической науки - репродуктивной ревматологии.

РА является одним из наиболее распространенных хронических РЗ у женщин репродуктивного возраста (15–49 лет). Несмотря на известный факт пика среднего возраста начала РА около 40 лет, когда вопрос материнства для многих пациенток бывает уже решен, прослеживаемая в последние годы тенденция к планированию беременности женщинами в более зрелом возрасте, а также РА, дебютировавший в детском и подростковом возрасте (ювенильный РА), диктуют необходимость обсуждения проблемы гестации при данном заболевании.

Фертильность при ревматоидном артрите

Ферти́льность (лат. fertilis - "плодородный, плодовитый") - способность половозрелого организма производить жизнеспособное потомство. Антитезой (противоположным понятием) фертильности являются "бесплодие", "стерильность".

Фертильность женщины зависит от трех факторов: способности зачать ребенка, способности его выносить и способности родить.

Наличие всех трех факторов свидетельствует о нормальной фертильности. Отсутствие любого из упомянутых факторов определяет низкую фертильность.

Бесплодие (лат. sterilitas ) - болезнь репродуктивной системы, которая выражается в отсутствии клинической беременности после 12 или более месяцев регулярной половой жизни без предохранения от беременности.

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, "…около 8% супружеских пар в течение репродуктивного периода жизни сталкиваются с проблемой бесплодия".

Вопрос фертильности у больных РА активно изучается в последнее десятилетие. Ранее считалось, что РА не оказывает прямого воздействия на фертильность, и репродуктивная способность у больных РА не отличается от общей популяции. Однако последними исследованиями было установлено, что пациентки с РА могут испытывать трудности с зачатием ребенка, и размер семьи (количество детей) у них меньше желаемого, что отмечается еще до постановки диагноза РА [3, 4].

Свидетельством снижения фертильности у пациенток с РА являются более длительное время до зачатия (более 12 мес), чем у женщин без РА, и более высокие показатели лечения бесплодия [5, 6]. При этом, если в общей популяции медиана процента бесплодия составляет 8–9%, у больных РА этот показатель увеличивается до 25–42% [7, 8].

Среди факторов, способствующих нарушению фертильности у пациентов с РА, обсуждаются и изучаются:

При изучении влияния активности РА на фертильность на большой проспективной когорте пациентов с РА и беременностью было показано, что время до наступления беременности более 12 мес было обнаружено у 67% женщин с высокой активностью заболевания (DAS28 СРБ более 5,1), тогда как у женщин в стадии ремиссии РА (DAS28 СРБ менее 2,6) - только в 30% исследуемых случаев [9].

Сопутствующие иммунологические нарушения (позитивные Ro-/SSA- и/или La-/SSB-антитела; антифосфолипидные антитела) и связанная с ними сопутствующая патология (синдром Шегрена, АФС), которые выявляются у 30% больных РА, могут быть дополнительными факторами нарушения фертильности, а именно: неспособности вынашивания плода и рождения ребенка, проявляющиеся ранними и поздними выкидышами, внутриутробной гибелью плода [8]. К тому же прослежена ассоциация синдрома Шегрена с эндометриозом, который, в свою очередь, способен влиять на фертильность [10], как и развитие яичникового венозного тромбоза при АФС может приводить к снижению фертильности [11].

Ухудшение фертильности может быть вызвано приемом некоторых антиревматических препаратов [9]. Так, НПВП и высокие дозы преднизолона (более 7,5 мг/сут) удлиняют время до зачатия. Для НПВП это связывают с ингибированием продукции простагландинов, которые играют важную роль в овуляции и имплантации эмбриона. Негативное воздействие преднизолона на фертильность определяется прямым влиянием на эндометрий и яичники и/или подавлением гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Иммуносупрессивные препараты (МТ и циклофосфамид), обладая эмбрио- и тератотоксическими эффектами, могут вызывать нарушения развития фолликула и гибель эмбриона; приводя к ранним выкидышам и порокам развития плода.

Меньше известно о положительном влиянии антиревматических препаратов на фертильность. Небольшое ретроспективное исследование показало, что у пациенток с РА, желающих забеременеть, лечение ГИБП во время зачатия может сократить время до наступления беременности [12].

У больных РА наблюдается более ранняя менопауза. Таким образом, была выдвинута гипотеза, что пациентки с РА имеют меньший овариальный резерв. Наиболее надежным маркером овариального резерва является антимюллеров гормон. У пациентов с ранним РА не было обнаружено различий в уровне антимюллерова гормона в сыворотке крови по сравнению со здоровым контролем [13]. Тогда как у больных с установленным РА (развернутой/поздней клинической стадией болезни) обнаруживают снижение уровня антимюллерова гормона в сыворотке крови, однако это не было связано со временем до наступления беременности [14]. Эти результаты предполагают роль самого заболевания и/или приема лекарств в снижении уровня антимюллерова гормона в сыворотке пациенток с РА в продвинутой стадии болезни. Собственные исследования, проведенные в ФГБНУ "НИИР им. В.А. Насоновой" совместно с ФГБУ "НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова" (г. Москва), по изучению влияния терапии МТ на показатель антимюллерова гормона установили более выраженное его возрастное снижение у больных с РА, получавших терапию МТ, чем у пациенток, не получавших лечение МТ [15].

Сексуальные проблемы распространены при РА. Более низкая частота половых актов (связанная как с болевым синдромом, нарушением функции тазобедренных и коленных суставов, так и расстройствами депрессивного спектра у больных РА и др.) может частично объяснять снижение фертильности [8, 16]. Следует отметить, что исследования по этой теме у пациентов с РА репродуктивного возраста не проводились.

Кроме того, меньший размер семьи у пациентов с РА может отражать их личный выбор, связанный с хроническим заболеванием, проводимой терапией [17], опасениями за здоровье будущего ребенка и возможностью ухода за ним.

При обследовании на фертильность у 41% пациентов с субфертильным РА не удается выявить причину снижения фертильности по сравнению с 8–28% в общей популяции. Это указывает на то, что имеются иные неустановленные к настоящему времени факторы, которые способствуют пролонгированию времени наступления беременности и бесплодию у пациенток с РА [18].

В результате снижения показателей фертильности пациенты с РА чаще получают лечение по поводу бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии, в том числе экстракорпоральное оплодотворение, были признаны безопасными и эффективными в одном исследовании [18]. Тем не менее данные национальных регистров здоровья Дании показали меньшую вероятность живорождения у женщин с РА, применявших вспомогательные репродуктивные технологии, по сравнению со здоровой контрольной группой. Авторы предположили, что это связано с нарушением шансов на имплантацию эмбриона. В их исследовании использование преднизолона до зачатия увеличивало ОШ живорождения [19]. Причина этого остается неуточненной.

Проведенное в 2018–2022 гг. совместное исследование ФГБНУ "НИИР им. В.А. Насоновой" и ФГБУ "НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова" (г. Москва) по изучению реализации репродуктивной функции у пациенток с РЗ в программах вспомогательных репродуктивных технологий, в которое были включены 46 женщин с РА и 50 соматически здоровых пациенток группы сравнения с бесплодием, также продемонстрировало более низкую эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий: отмечена более низкая частота клинической беременности и родов у пациенток с РА и бесплодием как в "свежих", так и криоциклах экстракорпорального оплодотворения (соответственно в свежих циклах: при РА 15,4%, 7,7 против 34,1%, 28,0% у соматически здоровых женщин, р =0,032 и р =0,027; в криоциклах: 16,7%, 8,3 против 46,7, 40,0%, р =0,048 и р =0,032) [20].

Полученные данные о нарушении фертильности при РА определяют необходимость дальнейших исследований патологии репродуктивной функции у пациенток с РА и улучшения профилактики и лечения у них бесплодия.

Взаимное влияние ревматоидного артрита и беременности

Некоторые этиопатогенетические механизмы влияния беременности на ревматоидный артрит

Беременность является идеальной естественной моделью для изучения механизмов толерантности и всегда признавалась как фактор, модифицирующий течение аутоиммунных воспалительных РЗ.

При аутоиммунных РЗ, таких как РА, механизмы толерантности нарушены, что приводит к воспалению и разрушению суставов.

Первое наблюдение улучшения симптомов РА в период гестации было описано в 1938 г. американским врачом-исследователем Philip S. Hench [21]. Его исследования в итоге привели к открытию "субстанции Е" (позднее известной как кортизон) и получению Нобелевской премии по медицине 1950 г. Открытая "субстанция Е" стала первым кандидатом на объяснение стихания активности РА при беременности.

Другими очевидными факторами, лежащими в основе толерантности при беременности и феномена ремиссии РА в период гестации, стали половые гормоны (эстрогены, прогестерон) и пролактин, уровень которых значительно повышается во время гестации.

Дальнейшее изучение этиопатогенетических механизмов влияния беременности на улучшение течения РА на фоне беременности и его обострения после родов позволило определить ряд других механизмов данного феномена, в числе которых большое значение придается иммунологическим изменениям в организме беременной, тесно связанным с гормональными изменениями. Установлено, что эстрогены влияют на иммунитет, модулируя развитие и функцию лимфоцитов и способствуя цитопротекции. Эти действия эстрогенов могут привести к улучшению клеточноопосредованного заболевания (каковым является РА) или ухудшению антителоопосредованного заболевания (например, СКВ). Прогестероны и андрогены оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие соответственно, и это обычно полезно при аутоиммунных заболеваниях. Пролактин, уровень которого высок во время беременности и лактации, вызывает провоспалительные эффекты, имея тенденцию усугублять аутоиммунное заболевание [22].

Среди иных потенциальных механизмов, играющих важную роль в улучшении состояния при РА, связанном с беременностью: микрохимеризм (перенос клеток от плода к матери и наоборот), несоответствие лейкоцитарных антигенов HLA-системы матери и плода, гликозилирование IgG, иммунорегуляторные пути и изменения во врожденных и адаптивных иммунных клетках и их цитокинах и др. [23].

Причиной ремиссии РА при беременности может быть и депрессия функции полиморфноядерных нейтрофилов синовиальной жидкости (и в меньшей степени периферической крови), опосредованная α-фетопротеином, который уменьшает степень воспаления синовиальной жидкости [24]. Степень улучшения при РА в течение беременности связывают с HLA-несоответствием между матерью и плодом: чем больше чужеродным для матери окажется HLA-тип плода, тем больше вероятность ремиссии заболевания при беременности. J.L. Nelson и соавт. [25, 26] показали, что наследуемые плодом по отцу HLA-DR и DQ-аллели, аналогичные материнским аллелям, ассоциируются с уменьшением вероятности ремиссии РА в течение беременности. Это может быть обусловлено HLA-DQ-индуцированной иммунной супрессией.

Установленные в настоящее время сложные иммунологические изменения, происходящие в организме здоровой беременной и при РА, схематически изображены на рис. 8-1 и 8-2[27].

Три иммунных события имеют решающее значение для успешного развития беременности.

Во время беременности у пациенток с РА гормоны, клетки и растворимые молекулы (такие как цитокины) действуют согласованно, контролируя провоспалительные явления. Эта иммуномодуляция позволяет снизить и контролировать активность заболевания в период гестации.

Медиаторы толерантности при беременности

Клетки

Молекулы

Точная причина феномена послеродового обострения РА не известна. Полагают, что это обусловлено повышением уровня пролактина и ассоциированной с ним лактацией, поскольку пролактин является провоспалительным гормоном. Имеется противоположный взгляд: окончание беременности и связанная с ней потеря иммуномодулирующих гормонов может объяснять обострение и первое начало РА.

Ключевые моменты влияния иммунологических изменений при беременности и течения РА в период гестации и после родов могут быть сформулированы следующим образом [26].

Таким образом, современные данные свидетельствуют о том, что улучшение течения РА во время беременности является побочным явлением иммуномодуляции, связанной с гестацией. Естественное улучшение активности заболевания, наблюдаемое у беременных с РА, определяется восстановлением баланса провоспалительных и противовоспалительных механизмов в период гестации. Фетальные антигены и высокие уровни эстрогена, прогестерона и хорионического гонадотропина человека являются важными факторами, вызывающими эту полезную иммуномодуляцию. Впоследствии изменения во врожденной и адаптивной иммунной системе возникают на границе между плодом и матерью и системно вызывают толерогенную среду.

В настоящее время ни один механизм не выделяется в качестве основного претендента, который четко связывает один или несколько преходящих факторов беременности с последующими иммунологическими изменениями и снижением активности РА.

Регуляторные механизмы, имеющие отношение к послеродовому рецидиву заболевания, изучены в меньшей степени. Между тем послеродовый период может предоставить уникальную возможность проанализировать последовательные этапы реактивации заболевания у женщин с РА. Тем более что пациентки с РА нередко во время беременности и первые месяцы после родов могут существенно сократить или прекратить прием противоревматических препаратов, исключая тем самым влияние лекарственной терапии на естественное течение болезни.

Примечательно, что другие аутоиммунные заболевания, такие как СКВ, плохо реагируют на беременность. Это несоответствие можно объяснить несколькими аргументами, наиболее очевидным из которых является то, что патофизиология РА отличается от патофизиологии СКВ. Однако причиной обострения СКВ и ремиссии РА на фоне беременности могут быть и другие, еще до конца не изученные факторы. Например, боль в суставах и психонейроиммунологические механизмы могут участвовать в патогенезе РА и являются менее важными при СКВ. Расширение горизонта изучения роли нейропсихологических переменных и нейропептидов при РА может быть плодотворным в изучении патогенеза динамики активности РА при гестации.

Изучение причин протективного влияния беременности на РА имеет большое научное и клиническое значение: их понимание может не только пролить свет на этиопатогенез РА и других аутоиммунных заболеваний, но в конечном итоге привести к новым терапевтическим стратегиям.

Влияние беременности на активность ревматоидного артрита

В вышеупомянутом первом наблюдении влияния беременности на активность РА, проведенном Philip S. Hench более 80 лет назад, 20 пациенток с РА, имевших 34 беременности, в 33 случаях отметили ремиссию заболевания, что позволило исследователю заключить, что во время беременности РА "трудно прогрессировать или даже сделать что-либо иначе, кроме как быстро отступить" ("…finds it difficult to progress, or indeed to do otherwise than to beat a rather precipitous retreat") [21].

Последующие многочисленные преимущественно ретроспективные исследования подтвердили высокую частоту ремиссии РА в течение беременности (до 90%) и равную высокую (90%) вероятность его рецидива в течение 3–9 мес после родов.

С 80-х годов прошлого столетия стали появляться сообщения о проспективных исследованиях больных РА во время беременности и после родов, которые демонстрировали меньшую частоту улучшения РА в период беременности, но все же положительный эффект гестации на болезнь.

Согласно данным Østensen M. и соавт. [49], ретроспективные исследования, объединяющие в общем 345 беременностей, показали, что течение РА улучшается приблизительно у 75% (от 54 до 83%) больных. Шесть проспективных исследований, включивших в общей сложности 177 беременностей, отметили улучшение приблизительно у 2/3 пациенток, и около 16% из них имели полную ремиссию РА и не нуждались ни в какой терапии в последнем триместре беременности.

В 2011 г. в большом обзоре по проблеме беременности при РА, представленном группой европейских исследователей [50], а также в более поздних исследованиях продемонстрировано, что частота улучшения РА в период гестации может колебаться от 23 до 75%, а обострение после родов наблюдается у 33–92% больных (табл. 8-1). Констатируемый большой разброс частоты улучшения и ремиссии РА в период беременности и обострения после родов объяснялся несколькими причинами. Прежде всего, в более ранних работах активность заболевания оценивалась ретроспективно, и исследования имели меньший размер выборки, в них не учитывалась активность РА до зачатия. Кроме того, в этих исследованиях использовались различные подходы к определению активности болезни, часто основанные на самооценке пациенток, мнении врача, а иногда - на неудачном применении различных измерений активности РА.

Внедрение в клиническую практику объективных оценок активности РА позволило получить более достоверную и полную картину динамики активности заболевания во время и после беременности, сравнивать результаты, получаемые в различных исследованиях, и проводить более глубокий их анализ [57, 65]. Индекс активности РА, включающий подсчет 28 суставов (DAS28), стал общепринятой мерой, используемой для оценки активности заболевания у небеременных популяций с РА. Однако, поскольку физиологические изменения во время беременности влияют на отдельные параметры в рамках этого измерения (а именно общую оценку самочувствия больной и СОЭ), для беременных были применены модифицированные шкалы DAS28: DAS28, рассчитанная без учета общей оценки самочувствия больной, - DAS28 СРБ (3) и рассчитанная по СРБ - DAS28 СРБ, которые продемонстрировали себя как лучшие инструменты определения активности заболевания и ее динамики в период гестации. Шкала DAS28 СРБ стала наиболее часто применяемой при курации беременных с РА.

Одно из первых проспективных исследований с использованием модифицированной шкалы активности РА - DAS28 СРБ показало, что показатели активности заболевания действительно снижались во время беременности, несмотря на уменьшение использования лекарств по сравнению с периодом до зачатия: МТ, лефлуномид и ГИБП не применялись в течение беременности [58], подтверждая благотворное влияние самой беременности на РА. Наиболее заметное изменение активности имелось у больных с умеренной или высокой активностью болезни в I триместре, при этом только у 25% женщин наблюдалась ремиссия РА к III триместру гестации. У пациенток с низкой активностью заболевания в I триместре состояние во время беременности оставалось стабильным. В целом у 39% больных заболевание улучшалось при беременности, обострившись у 38% пациенток на 12–26-й неделях после родов до степени умеренной и высокой активности и даже на фоне повышенного приема медикаментов после родов.

Большинство исследователей считают, что при анкилозирующем спондилоартрите, в отличие от РА, активность увеличивается во II триместре беременности. Это подтверждают и результаты отечественных исследований, свидетельствующих о том, что интенсивность ночной боли в спине во второй половине гестации выше ее уровня в I триместре, длительность утренней скованности нарастает в течение всей беременности, а значение индекса Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score увеличивается ко II триместру и в дальнейшем не меняется до конца гестации [66]. Начиная со второй половины гестации увеличивается вероятность присоединения боли механического типа, связанной с самой беременностью.

Данные работы, проведенной в ФГБНУ "НИИР им. В.А. Насоновой", продемонстрировали, что факторами риска высокой активности анкилозирующего спондилоартрита на фоне беременности являлись высокая активность заболевания за 1–3 мес до зачатия (ОШ 24,0; 95% ДИ 2,3–252,5; p =0,008), отсутствие планирования беременности (ОШ 9,1; 95% ДИ 1,8–46,8; p =0,008), отмена ГИБП за 1–3 мес до беременности и в I триместре (ОШ 24,9; 95% ДИ 1,2–512,5; р <0,05), низкая приверженность к терапии НПВП в I триместре [66].

Причины, вызывающие боль в области тазового пояса во время беременности у пациенток с анкилозирующим спондилоартритом, до конца не изучены. Обсуждается сочетание нескольких факторов, среди которых наибольшее значение придают гормональным и биомеханическим [67]. Предполагается, что в I триместре гестации боль обусловлена гормональным влиянием. Начиная со II триместра - сочетанием гормональных и биомеханических факторов. Снижение силы мышц брюшного пресса, поясничного отдела позвоночника, тазового дна, спазм ягодичных мышц, изменение осанки и смещение центра тяжести приводят к боли в области крестцово-подвздошных сочленений.

А при РА многочисленными исследованиями было подтверждено положительное влияние беременности на активность заболевания.

Один из последних систематических обзоров и метаанализов H. Jethwa и соавт. (2019), включивший 10 исследований 1983–2016 гг. и в общей сложности 204 беременности при РА и 135 больных РА после родов, показал аналогичную динамику активности РА в период гестации и констатировал, что частота улучшения течения РА во время беременности составляет 60% (в более ранних исследованиях намного выше - 75–95%), а суммарная средняя послеродовая частота обострений РА - 46,7% [68]. Кроме того, вспышка активности заболевания была описана после выкидыша.

Было установлено, что клиническое улучшение отмечается уже в течение I триместра беременности и сохраняется на протяжении всего гестационного периода. При этом могут уменьшаться не только явления артрита и скованность в суставах, но и другие клинические проявления заболевания. Отсутствия ремиссии и ухудшения течения РА в гестационном периоде можно ожидать у больных тяжелым вариантом заболевания с выраженными внесуставными проявлениями болезни (поражением легких, почек, сердца и др.).

С окончанием беременности, по данным как ретроспективных, так и проспективных исследований, рецидив активности РА отмечается в течение первых 3–4 мес после родов и нередко аналогичен активности, наблюдаемой до гестации. Подобная тенденция к изменению активности РА прослеживается при последующих беременностях больной.

Попытки уточнения влияния отдельных характеристик РА, которые могли бы предсказать поведение заболевания при беременности, после родов и в более отдаленные сроки, выявили и другие, непосредственно не связанные с гестацией факторы.

Среди таких "независимых" факторов установлено значение активности РА к моменту зачатия и на ранних сроках гестации: пациентки с низкой активностью заболевания в I триместре, вероятно, будут иметь низкую активность или ремиссию РА в последнем триместре [69]. По данным исследования ФГБНУ "НИИР им. В.А. Насоновой" [70], в случаях ремиссии или низкой активности РА при зачатии и в I триместре вероятность ремиссии к моменту родов была в 3 раза выше, чем в случаях с умеренной или высокой активностью РА в I триместре гестации (ОР=3,1; 95% ДИ 1,1–8,6; р =0,009). А послеродовая активность РА, в свою очередь, вплоть до 3-го месяца после родов зависела от таковой в конце беременности. Однако ремиссия или низкая активность РА во время беременности не являлись гарантом отсутствия обострений после родов, хотя у таких больных обострение развивалось достоверно позже. Частота послеродового обострения РА была максимальной в первый месяц после родов - 37,6%. Медиана периода от родов до момента появления первых клинических признаков обострения РА составила 1,5 [0,75–2,5] мес. К концу года послеродового наблюдения доля больных, у которых имел место хотя бы один эпизод обострения РА после родов, увеличивалось до 75%, и преобладали умеренные обострения.

Течение РА на фоне беременности может определяться и его иммунологическим статусом. Было продемонстрировано, что если уровни РФ и АЦЦП в сыворотке не зависят от беременности, то сама позитивность по этим антителам может влиять на спонтанное улучшение во время беременности [60]: пациенты без этих антител имеют больше шансов на улучшение, чем пациенты с антителами. Нидерландские авторы при обследовании 118 беременных с РА отметили, что женщины, негативные по РФ и АЦЦП, имели клиническое улучшение течения РА в течение беременности в 75% случаев против 39% - позитивных по АЦЦП и РФ. Исследователи считают, что последние по своему иммунологическому статусу были ближе к больным СКВ, у которых наблюдается повышение Th2-иммунного ответа и чаще возникают обострения во время беременности. Возникновение обострений после родов было сопоставимо между этими группами.

Курация больных РА улучшилась за последние 25 лет во многом благодаря внедрению стратегии "лечение до цели" и новых и эффективных вариантов терапии. Это привело к тому, что все больше женщин вступают в беременность с более низкой активностью заболевания, и, следовательно, потенциал для улучшения активности РА у них снижен [71, 72]. Однако значение лекарственной терапии для поддержания низкой активности и ремиссии РА в период гестации остается большим. И, как показывает практика, отмена приема лекарств из-за опасения негативного влияния на плод может стать причиной обострения РА в период беременности. В исследовании S. Van den Brant и соавт. по выявлению факторов риска обострения РА во время беременности было отмечено, что именно отказ от терапии ингибиторами фактора некроза опухоли (иФНО) у 15 из 75 больных, получавших иФНО, явился причиной обострения РА в I триместре беременности. Возобновление лечения иФНО или ГК у 60% из этих пациенток привело к улучшению состояния во II и III триместрах. Авторы дали заключение о необходимости адекватного лечения беременных на протяжении всей гестации [73].

Следует также подчеркнуть, что при изучении влияния беременности на РА давно было отмечено, что РА у женщин чаще впервые проявляет себя после первой беременности и на фоне лактации [74]. Послеродовый период у этих женщин бывает в 3–5 раз более уязвимым для развития тяжелого РА в течение последующих 6 мес, чем у не кормящих грудью матерей с РА [75–77]. С другой стороны, имеются данные [55, 78], свидетельствующие в пользу того, что наличие беременностей, ранних родов в анамнезе и более позднее менархе уменьшают риск развития РА.

Установлено также, что существует повышенный риск развития РА у женщин, которые ранее имели неблагоприятные исходы беременности: выкидыш, прерывание беременности или мертворождение [84]. Была обнаружена связь между наличием выкидышей и тяжестью РА: женщины хотя бы с одним выкидышем имеют более выраженные повреждения суставов.

Также было продемонстрировано, что долговременный исход РА в отношении повреждения суставов и потери трудоспособности является минимально зависимым от беременности.

Обобщая имеющиеся литературные данные о влиянии беременности на РА, следует подчеркнуть, что многолетними исследованиями подтверждаются улучшение течения РА на фоне гестации и его обострение после родов. Вместе с тем частота ремиссии РА при беременности, как и послеродового обострения, ниже ранее установленной. Не менее четверти беременных с РА сохраняют активность болезни и нуждаются в лекарственной терапии. Один из наиболее важных факторов, определяющих течение РА на фоне беременности и после родов, - активность болезни на момент зачатия.

Несмотря на определенные успехи в курации пациентов с РА с применением стратегии "Лечение до достижения цели" и использование новых медикаментозных средств, вопросы прогнозирования риска осложненного течения РА на фоне гестации и после родоразрешения, разработки новых безопасных и эффективных схем терапии в этот период жизни больных остаются весьма актуальными.

Знание и понимание влияния беременности на РА в период гестации и после родоразрешения имеет не только важное научное теоретическое значение), но и не менее важное - практическое при планировании беременности и сообщении больной РА достоверных данных о рисках и пользе беременности при заболевании.

Влияние ревматоидного артрита на течение и исходы беременности

Исследования влияния РА на течение и исход беременности отмечают, что у пациенток с хорошо контролируемым заболеванием, без признаков активности болезни гестация нередко оканчивается срочными неосложненными родами с рождением здорового доношенного ребенка, и исходы беременности сопоставимы с общей популяцией [58, 79]. Они менее благоприятны у пациенток с активным заболеванием при сравнении с популяционными данными [80–84].

Так, J. Brouwer и соавт. в проспективном наблюдении 162 беременностей с РА показали, что частота выкидыша у больных РА (17%) сопоставима с общей популяцией (11–22%). Анализируя данные, исследователи заключили, что полученная частота выкидышей у пациенток с РА может быть занижена по следующим причинам:

M.Wallenius и соавт. [86] на основании данных норвежского регистра рождений в 1999–2009 гг. подтвердили относительно более высокий риск выкидыша у больных РА по сравнению с женщинами без воспалительного заболевания (ОШ 1,32; 95% ДИ 1,19–1,47). Кроме того, известно, что неблагоприятные исходы беременности (ранние и поздние потери) могут наблюдаться и у больных РА, серопозитивных по аRo/SSA-, аLa/SSB-антителам и антифосфолипидным антителам.

Пациентки с РА имеют также повышенный риск преждевременного разрыва плодных оболочек (ОШ 1,548; 95% ДИ 1,474–1,626) и дородового отхождения околоплодных вод (ОШ 1,229; 95% ДИ 1,152–1,312) [16, 66, 87]. Частота преждевременных родов, определяемых как рождение до 37-й недели беременности, у женщин с РА (9,2–15,2%) была больше по сравнению со здоровыми женщинами (6,2–7,8%) [80, 83]. Факторы, ассоциированные с преждевременными родами, - тяжесть заболевания и использование ГК [84, 87].

У беременных с РА чаще имеет место родоразрешение операцией кесарева сечения - в 26–34% случаев по сравнению с 16,5–19,5% в общей популяции [80, 82]. Y. De Man и соавт. показали, что риск кесарева сечения обусловлен активностью РА: кесарево сечение имело место в 22% случаев в группе активного заболевания (DAS28 СРБ более 3,2) по сравнению с 10% - в группе с меньшей активностью РА (DAS28 СРБ менее 3,2) [87]. Однако данные о частоте кесарева сечения следует интерпретировать с осторожностью, поскольку показания к проведению кесарева сечения могут различаться в разных странах.

Исследование S.D. Reed и соавт. [80] 243 женщин с РА и 2559 контролей в период с 1987 по 2001 г. установило, что при РА повышается не только риск преждевременных родов и родоразрешения кесаревым сечением, но и большая длительность пребывания в стационаре.

Гипертонические расстройства и преэклампсия чаще встречаются у женщин с РА по сравнению с общепопуляционными показателями, при этом преэклампсия является относительно редким осложнением беременности. Используя большой норвежский популяционный медицинский регистр, M. Norgaard и соавт. показали, что частота преэклампсии у пациенток с РА увеличилась с 3,4% у здоровых женщин до 5,0% у женщин с РА [82]. Однако другие исследования не подтвердили предыдущий вывод, вероятно, из-за недостатка мощности выборки [87].

В большинстве проводимых исследований подчеркивается, что одна из основных причин осложненного течения и исхода беременности - активность РА, требующая "агрессивной" терапии, которая, в свою очередь, способна вызывать нарушения плацентации со снижением маточно-плацентарного кровотока. При этом у беременных с активным заболеванием чаще наблюдаются не только преждевременные роды, но и задержка внутриутробного развития плода, низкая масса тела новорожденных (менее 2500 г) и масса тела, не соответствующая его гестационному возрасту.

При изучении влияния проводимой терапии РА на течение и исход беременности установлено, что использование беременной иммуносупрессивных лекарств может повышать риск гестационных осложнений. Например, ГК и циклоспорин А^℘ ассоциируются с гипертензией и сахарным диабетом, низкой массой тела младенца при рождении и задержкой внутриутробного развития плода.

В последние годы все больше женщин репродуктивного возраста применяют новые иммуносупрессивные и ГИБП, и опыт их использования постепенно накапливается. Обобщенные данные группы авторов из восьми различных центров во главе с M. Østensen [88] показали, что при применении этих препаратов в 2006–2007 гг. в ряде случаев наблюдалась самопроизвольная потеря беременности, или их использование являлось основанием для медицинского прерывания последней. Однако возможность назначения ряда медикаментов на этапе планирования и в период беременности требует дальнейшего изучения, и почти 20-летний опыт применения иФНО во время беременности указывает на их безопасность для плода и возможность пролонгирования лечения при гестации.

Влияние заболевания матери на здоровье ее потомства

Планирование больными РА рождения ребенка часто связано с опасениями передачи болезни потомству. И хотя РА считается ненаследственным заболеванием, данные статистики и генетических исследований констатируют, что риск развития РА у родственников первой степени родства в 1,5 раза выше по сравнению с популяционным, и наличие РА ассоциируется с носительством антигена HLA-DR4, а также -DR1, из которых наиболее тесно связаны с РА два: DRB1*0401 и DRB1*0404. При этом случаи неонатального РА не описаны.

У детей, рожденных женщинами с РА, не выявлено повышенного риска серьезных врожденных пороков развития или перинатальной смерти [80, 89]. Однако во многих исследованиях сообщается о повышенном риске рождения детей с задержкой внутриутробного развития и малой массой тела для гестационного возраста, последние составляют 10% по сравнению с 3% в общей популяции [71, 81, 89–91]. То есть риск задержки внутриутробного развития плода у пациентов с РА почти вдвое выше, чем в общей популяции (ОШ=1,93; 95% ДИ 1,81–2,05) [79, 92, 93].

Отмечается, что более низкая масса тела ребенка при рождении связана с активностью РА в период беременности и уровнями циркулирующих цитокинов. Высокие уровни IL-10 в I триместре беременности определяют более высокую массу тела ребенка при рождения, а высокие уровни IL-6 - более низкую массу тела новорожденного, даже после поправки на активность заболевания.

Cледует подчеркнуть, что преждевременно рожденные и низковесные младенцы имеют повышенный риск перинатальной заболеваемости и больше проблем в детском периоде развития [101].

При длительном наблюдении за потомством больных РА различий в антропометрических показателях не выявлено по сравнению с детьми, рожденными от здоровых матерей [16, 93].

Y.A. de Man и соавт. продемонстрировали, что увеличение активности заболевания РА во время беременности является независимым фактором более низкой массы тела младенца при рождении (хотя масса тела была в пределах гестационной нормы). В этом исследовании частота случаев задержки внутриутробного развития у младенцев составила 3,3% [80]. Более низкую массу тела при рождении (даже в пределах гестационной нормы) связывают с повышенным риском сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний во взрослом возрасте [95, 96]. Этот эффект еще более заметен, если дети демонстрируют быстрый догоняющий прирост массы тела в течение их первого года жизни. Недавнее исследование P.H. de Jong и R.J. Dolhain показало, что 28% детей, рожденных женщинами с РА, демонстрируют быстрый догоняющий рост, и это связано с активностью материнского заболевания [16]. При повторном обследовании в возрасте 7 лет у детей не было профиля высокого риска сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний по антропометрическим показателям, не выявлено повышенное кровяное давление или измененный состав тела по сравнению со здоровым контролем [98].

Данные о влиянии пренатального введения иммуносупрессантов на иммунную систему младенцев немногочисленны. Большинство из них основано на исследованиях детей женщин, леченных по поводу трансплантации органов, согласно которым применение беременной иммуносупрессивной терапии значительно подавляет иммунный ответ у их потомства. Вместе с тем опубликованные данные итальянских исследователей [99] о влиянии применения ГК, аминохинолиновых препаратов, азатиоприна и циклоспорина в период беременности на клеточный состав крови, сывороточные уровни Ig, субклассы IgG и субпопуляции лимфоцитов у младенцев при рождении и в течение года их жизни демонстрируют отсутствие каких-либо значимых отличий исследуемых параметров при сравнении с контролями. Не менее важен и тот факт, что эти дети не отличались и по реакции на вакцинацию против HBV и столбняка. Выявленные особенности гуморального и клеточного иммунитета, отличные от наблюдаемых у беременных с трансплантатами, объясняются различиями иммуносупрессивной терапии: при РЗ обычно применяются более низкие и менее нагрузочные дозовые режимы.

Вместе с тем изучение состояния иммунной системы новорожденных, находящихся под антенатальным воздействием терапии их матерей иФНО (ИНФ и АДА), показало более незрелый иммунный Т- и В-клеточный фенотип (снижение количества Treg-клеток и дефекты пути IL-12/IFN-γ) [100]. Выявленные изменения могут подвергать младенца риску возникновения внутриклеточных инфекций, в том числе обусловливать снижение активации иммунных клеток в ответ на введение живых вакцин. В связи с установленным фактом в настоящее время выработаны рекомендации по вакцинации таких младенцев живыми аттенуированными вакцинами.

Исследования на экспериментальных моделях и человеке указывали на возможность влияния антенатального введения ГК на нормальное развитие головного мозга [101]. В частности, по данным A. Spinillo и соавт. [93], антенатальное применение дексаметазона может негативно действовать на нейропсихологическое развитие детей (снижается способность к обучению, имеется дефицит внимания). Данное утверждение не нашло подтверждения в исследовании A. Brucato и соавт. [102], обследовавших 11 детей, матерям которых вводились высокие дозы дексаметазона (в среднем суммарно около 186,6 мг) из-за врожденной полной блокады сердца у плода. Эти данные особенно важны для больных РА с сопутствующим синдромом Шегрена и высокопозитивными показателями аRo/SSA- и аLa/SSB-антител, определяющими риск развития кардиальной патологии плода. К тому же трудности обучения детей, наиболее вероятно, в большей степени связаны с материнским антительным профилем, чем с медикаментозной терапией в течение беременности.

Представляет несомненный интерес вопрос отдаленного развития детей, матери которых больны РА. Предполагалось, что антенатальное введение дексаметазона может приводить к инсулинорезистентности у детей. Однако 30-летнее наблюдение в РКИ, проведенном S.R. Dalziel и соавт. [103], не выявило никаких клинических факторов кардиоваскулярного риска, а именно избыточной массы тела, дислипидемии, артериальной гипертензии, преобладания диабета или кардиоваскулярного заболевания.

Лактация при ревматоидном артрите

Важность грудного вскармливания младенцев трудно переоценить, принимая во внимание питательную и иммунологическую ценность материнского молока, а также физиологические, психологические, экономические и другие аспекты грудного вскармливании и их влияние на здоровье ребенка и его матери.

Однако считается, что лактация и связанная с ней гиперпролактинемия могут повышать риск обострения РА в первые месяцы после родов, определяя необходимость проведения лекарственной терапии и показание для отказа от естественного вскармливания ребенка. Исследования течения РА после родов и на фоне лактации немногочисленны [104].

Известно, что риск послеродового обострения РА высок, а основным гормоном, поддерживающим лактацию, является пролактин - полипептидный гормон, член иммунонейроэндокринной сети. Он синтезируется не только в гипофизе, но и нейронами, эпителием молочной железы, в коже, предстательной железе, иммунными органами и клетками. Пролактин, секретируемый гипофизом, действует как гормон, в то время как вырабатываемый в других органах - как цитокин [105]. Несмотря на то что основная физиологическая роль пролактина заключается в регуляции функции молочной железы и яичников, поддержании лактации и контроле материнского поведения, данные современных исследований указывают на корреляцию между пролактином и аутоиммунными заболеваниями (особенно СКВ) [106].

Связь между пролактином и иммунной системой широко исследовалась в последние два десятилетия. По мнению ряда авторов, пролактин можно рассматривать как один из важных иммуномодулирующих гормонов, и его синтез направлен на преодоление иммуносупрессивных эффектов кортизола в процессе ответа организма на стресс [107, 108].

Гены, кодирующие пролактин, расположены в коротком плече 6-й хромосомы, рядом с HLA-DRB1. Полиморфизмы гена пролактина человека могут иметь значение в патогенезе аутоиммунных заболеваний [105, 109]. Исследования показали, что гиперпролактинемия влияет на толерантность В-клеток несколькими путями:

Данные о влиянии лактации на РА противоречивы. Предыдущие клинические исследования продемонстрировали наличие высоких уровней пролактина как в сыворотке, так и в синовиальной жидкости у пациентов с РА, вероятно, из-за повышенной системной секреции или повышенной продукции пролактина иммунными клетками, такими как макрофаги, что предполагает корреляцию с активностью заболевания [112]. Напротив, некоторые исследования не подтверждают такую ассоциацию.

Полагают, что лактация повышает риск обострения РА [113] за счет опосредованного эффекта повышенной секреции пролактина. Этот риск может быть выше среди женщин, которые кормят грудью в первый раз [76]. Тем не менее эти данные сомнительны, поскольку грудное вскармливание начинается непосредственно в послеродовом периоде, когда, как известно, РА обостряется. Имеются исследования, утверждающие протективную роль лактации в развитии РА [114].

В моделях на животных бромокриптин был способен подавлять послеродовое обострение коллаген-индуцированного артрита [115]. У людей лечение бромокриптином дало противоречивые результаты, вероятно, потому, что это лекарство не влияет на секрецию пролактина лимфоцитами. Текущая литература скудна и неубедительна в отношении пролактина и РА. Системно секретируемый и местно продуцируемый пролактин может вносить определенный вклад в развитие воспалительного артрита, но не сообщалось о применении бромокриптина у беременных с РА. Несмотря ни на что, связь между грудным вскармливанием и началом заболевания и рецидивами была обнаружена в нескольких исследованиях.

В проспективном сравнительном исследовании, проведенном в 2011–2014 гг. в ФГБНУ "НИИР им. В.А. Насоновой" [70], 27 (84,4%) из 32 женщин с РА и 31 (70,5%) из 44 пациенток с СКВ кормили ребенка грудью. Пациентки динамически наблюдались в течение гестации и 12 мес после родов. Лактация у матерей с РА и СКВ была возможна при ремиссии или низкой активности заболевания и минимальной лекарственной терапии, совместимой с лактацией.

Медиана длительности лактации у пациенток с РА составила 2,5 мес (с интерквартильным разбросом 1 и 6 мес) против 8 (3, 14) месяцев у больных СКВ (р =0,02). При этом больные РА не только раньше, но и достоверно чаще завершали лактацию в связи с обострением заболевания (50% кормящих матерей), чем пациентки с СКВ (р =0,03). Причиной завершения лактации у больных СКВ чаще было ее естественное затухание (у 52,3%). Риск обострения РА на фоне лактации оказался в 4 раза выше, чем у не кормивших грудью пациенток (ОР 4; 95% ДИ 1,8–9,2; р =0,0002).

Ограниченность и противоречивость данных о лактации при РА затрудняют решение вопроса о возможности лактации у больных с этим заболеванием и требуют проведения дальнейших исследований и персонифицированного подхода при принятии решения о естественном вскармливании ребенка.

Контрацепция у больных ревматоидным артритом и планирование беременности

Длительное время обсуждение вопроса контрацепции, планирования создания семьи и рождения ребенка у больных РА ограничивалось только рекомендацией предохранения от беременности в период активной терапии. Между тем контроль рождаемости у пациентов с РА и применения надежных контрацептивных методов является чрезвычайно важным, и использование контрацепции должно быть рассмотрено у всех пациентов репродуктивного возраста.

Беременность пациенток с РА должна быть планируемой и наступать в период ремиссии или низкой активности заболевания, так как активное заболевание при зачатии чаще остается активным на протяжении всей гестации, увеличивая риск послеродового обострения, акушерских материнских и неонатальных осложнений [62].

Необходимость обсуждения вопросов контрацепции определяется и проводимой терапией. Пациенты с РА часто получают потенциально тератогенные препараты. Так, МТ, часто назначаемый в качестве базисного лечения в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами, повышает не только частоту выкидышей, но и риск врожденных дефектов при лечении в I триместре гестации [116]. Пациентки, получающие МТ, должны быть проинформированы об этих осложнениях еще до начала терапии и на протяжении всего лечения, должна быть рекомендована надежная контрацепция.

Обследование больных воспалительным артритом показало, что только 84% пациенток были даны правильные рекомендации относительно потенциальной фетотоксичности иммуносупрессивных препаратов, и треть больных, лечившихся МТ или лефлуномидом, не применяли контрацепцию [117]. Причины отказа от противозачаточных средств многочисленны и включают низкую комплаентность больных к лечению (недопонимание необходимости приема препарата, забывчивость и нерегулярность приема), полипрагмазию при РА и нежелание больными "принимать еще одно лекарство", а также неготовность и неспособность курирующего врача давать полную информацию по этому вопросу.

За исключением пациенток с антифосфолипидными антителами и/или наследственными тромбофилиями, при РА могут использоваться все виды контрацепции [118], но пациенткам, получающим тератогенные препараты, и больным с высокой активностью заболевания следует рекомендовать наиболее эффективные методы контрацепции.

Естественные (биологические) и барьерные методы контрацепции крайне ненадежны (практический индекс Перля 12–28%), и только гормональные контрацептивы, внутриматочные спирали и стерилизация обладают приемлемой эффективностью при низкой частоте неудач (практический индекс Перля 0,1–8%) (табл. 8-2) [119]. Экстренная контрацепция с левоноргестрелом также является возможным вариантом предохранения от нежелательной беременности у пациентки с РА.

Примечание. * индекс Перля - процент женщин, у которых в течение года наступит беременность, несмотря на применение контрацепции [в клинической практике различают теоретический (применение контрацептива строго согласно рекомендации) и практический индекс Перля; в таблице приведена частота неудач при обычном применении метода - практический индекс Перля].

Ранее утверждалось, что эстрогенсодержащие комбинированные оральные контрацептивы оказывают положительное влияние на РА с обратной зависимостью между использованием комбинированных оральных контрацептивов и началом РА [120]. Однако метаанализ исследований по этому вопросу не выявил защитного действия эстрогенсодержащих комбинированных оральных контрацептивов на начало РА [121]. Состав комбинированных оральных контрацептивов менялся с годами со снижением содержания эстрогенов в них, что может объяснить отсутствие положительного влияния на дебют болезни и симптомы заболевания.

Данные по предупреждению комбинированными оральными контрацептивами развития более тяжелых форм РА неоднозначны. В проспективном контролируемом исследовании их использования у 132 женщин с достоверным РА до и после начала заболевания в течение 12-летнего периода наблюдения, проведенном в Голландии K.W. Drossaers-Bakker и соавт. [122], продемонстрировано отсутствие существенного влияния комбинированных оральных контрацептивов на отдаленные исходы РА: рентгенологическую стадию поражения суставов и нетрудоспособность.

В более позднем контролируемом исследовании английскими учеными E.M. Camacho и соавт. была обнаружена обратная связь между использованием комбинированных оральных контрацептивов и тяжестью РА, определенной с помощью опросника оценки состояния здоровья (HAQ; Health Assessment Questionnaire) [123].

При обсуждении контроля рождаемости необходимо помнить, что некоторые пациенты могут использовать методы контрацепции ненадлежащим образом или непоследовательно, не следовать рекомендациям [118]. Недавнее исследование [124] показало, что женщины с симптомами депрессии и стресса подвержены риску непостоянного использования противозачаточных средств. Поэтому клиницисты должны учитывать эмоциональное и психологическое состояние пациентки при консультировании по вопросам контрацепции. Кроме того, необходимо учитывать функциональные нарушения. У пациентов с тяжелым артритом рук и ног могут возникнуть трудности с введением вагинального кольца, диафрагмы или презерватива. Методы контрацепции длительного действия, такие как гормональные инъекции, имплантаты или внутриматочные спирали, могут быть выбором для пациентов с депрессией, тяжелым бременем болезни или для тех, кто склонен не соблюдать меры контрацепции. Введение внутриматочной спирали у нерожавших возможно, но с определенными сложностями.

В заключение следует отметить, что, как показывает практика, вопрос применения надежной контрацепции, несмотря на всю его важность и понимание проблемы курирующими врачами, нередко все еще остается за рамками консультирования больных репродуктивного возраста. Если курирующий ревматолог и подчеркивает необходимость соблюдения контрацепции, то выбор, "как" следовать этой рекомендации, отдается на усмотрение больной. Между тем пациентам должна быть дана полная информация о надежных и безопасных методах контрацепции и их применении.

Медикаментозное лечение РА до и во время беременности, после родоразрешения может быть сложной задачей, поскольку некоторые препараты могут негативно влиять на наступление, развитие беременности и течение родов, некоторые считаются тератогенными, некоторые, проникая в грудное молоко матери, могут оказывать негативное влияние на грудничка.

С другой стороны, активное заболевание связано с неблагоприятным воздействием на фертильность, течение и исход беременности. При этом, несмотря на установленный факт снижения активности РА во время беременности, улучшение течения заболевания и его ремиссия на фоне гестации встречаются реже и в меньшей степени, чем предполагалось ранее. У значительного числа пациентов болезнь остается активной, и по-прежнему требуется применение антиревматических препаратов.

Информация о безопасности применения лекарств во время беременности накапливается, и больше вариантов лечения больных РА в перигравидарном периоде становятся доступными. Более частое назначение в настоящее время новых БПВП (особенно ГИБП) повышает важность вопроса плодной безопасности для женщин с РА, которые становятся беременными во время лечения ГИБП. Управлением по пищевым и лекарственным продуктам США было выделено 5 категорий безопасности применения лекарств в период беременности (табл. 8-3).

Как следует из табл. 8-3 , категория лекарства определяется почти исключительно по данным исследований, проводимых на животных, и доклинических испытаниях токсичности препарата. Однако исследования на животных моделях не всегда могут предсказать риск беременности у человека, как и данные доклинических испытаний не могут с полной достоверностью отражать безопасность применения препарата во время беременности. Поэтому только накопление большого клинического опыта применения отдельных препаратов при гестации может представить истинную картину их безопасности.

Категория А представлена препаратами абсолютно безопасными, которые могут применяться без ограничений в течение всей беременности, тогда как лекарственные препараты категории Х - токсичные, и их применение при гестации противопоказано. Большинство лекарственных препаратов, назначаемых беременным с РЗ, относится к категориям В и С, т.е. могут быть потенциально опасными. При этом степень безопасности медикаментозных средств может изменяться в зависимости от дозы препарата и сроков беременности.

Не менее важен эффективный лекарственный контроль активности РА после родов и на фоне лактации, что необходимо как для предупреждения и подавления его послеродового обострения и прогрессирования, так и для обеспечения матери возможности ухода за новорожденным. Однако лекарственная терапия кормящих женщин сопряжена с опасностью передачи препарата с молоком матери младенцу, поэтому лечение должно проводиться по строгим показаниям с учетом всех его возможных осложнений, информированности о них матери и при условии наблюдения за больной и ребенком.

Основополагающие принципы лекарственной терапии в перигравидарном периоде сформулированы в 4 основных положениях.

Рекомендации по применению отдельных противоревматических препаратов в перигравидарном периоде приведены в табл. 8-4 . Приводимые ниже данные отражают имеющийся в настоящее время мировой опыт лекарственной терапии беременных и кормящих матерей с РЗ в целом и РА в частности [125–128] и рекомендованы EULAR (рекомендации 2016 г.), Британским ревматологическим обществом и Британскими специалистами здравоохранения в ревматологии (рекомендации 2016 г.; пересмотренные и дополненные Британским ревматологическим обществом рекомендации 2023 г.), Ассоциацией ревматологов России (рекомендации 2017 г.) и ACR (рекомендации 2020 г.) (см. табл. 8-4) [129–135].

Наступление беременности у больных РА рекомендуется в фазе ремиссии или низкой активности болезни, когда пациентка получает поддерживающую дозу противовоспалительной терапии и допустимые при беременности базисные препараты. Возможность применения отдельных препаратов у беременных с РА с комментариями приводятся ниже.

Препараты, допустимые к применению во время беременности

Основными препаратами, применяемыми для подавления активности РА у беременных, остаются ГК и НПВП. Возможные неблагоприятные реакции и риски их применения у беременных приводятся в табл. 8-5 .

Глюкокортикоиды

Прием преднизолона и других ГК недлительного действия [преднизон, метилпреднизолон (Метипред^♠ )] в дозе менее 7,5–10 мг/сут в пересчете на преднизолон относительно безопасен, не вызывает значительных осложнений у беременной и плода. ГК длительного действия (дексаметазон, бетаметазон), в отличие от преднизолона, проникают через фетоплацентарный барьер, почти не подвергаясь разрушению, поэтому их назначение должно быть ограничено теми случаями, когда требуется создание повышенной концентрации ГК в плодной циркуляции, например при врожденной поперечной блокаде сердца у плода пациенток, аRo-/SSA и aLa-/SSB-позитивных.

Применение ГК в более высоких дозах ведет к нарастанию вероятности их отрицательных влияний на беременных: повышению чувствительности к инфекции, развитию гестационного диабета, гипертензионного синдрома и остеопороза, преждевременному вскрытию плодного пузыря и преждевременным родам. Рекомендуется ограничиваться дозой преднизолона 7,5–10 мг/сут.

Убедительных доказательств тератогенного эффекта ГК на плод человека в рекомендуемых дозах нет. Описаны случаи снижения функции коры надпочечников у новорожденного и явлений кушингоида (при терапии матери в более высоких дозах препарата).

Нестероидные противовоспалительные препараты

Так как все НПВП в определенной степени ингибиторы ЦОГ-2, они должны быть отменены у больных с проблемами фертильности, поскольку ингибиция ЦОГ-2 может влиять на овуляцию (синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула) и имплантацию эмбриона. Использование НПВП при зачатии или на ранних сроках беременности ассоциируется с повышенным риском самопроизвольного аборта, поэтому они исключаются в эти периоды, кроме низких доз ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠ ) (менее 100 мг/сут) у беременных с АФС.

Применение НПВП, вероятно, безопасно в конце I и во II триместрах беременности, но следует отменить в последнем триместре, так как они могут вызвать преждевременное закрытие артериального протока и подавлять родовую деятельность.

НПВП проникают через плаценту, но нет сообщений об их тератогенных эффектах. Повышенная частота мертворождений обнаруживалась при высоких дозах ацетилсалициловой кислоты (Аспирина^♠ ).

Аминохинолиновые препараты

Достоверного отрицательного влияния на течение беременности и плод человека нет. Имеется одно сообщение о ретино- и ототоксичности у трех детей в одной семье, мать которых имела СКВ. Последующие многочисленные данные наблюдений за младенцами от беременных с РА, СКВ, АФС и другими РЗ, принимавших аминохинолиновые препараты в течение гестации, демонстрируют, что эти препараты безопасны.

Сульфасалазин

Исследования на животных моделях и популяционные контролируемые исследования не продемонстрировали значимого увеличения отдельных врожденных пороков (расщепление губы и нёба, гидроцефалия, макроцефалия, септальные желудочковые дефекты сердца и коарктация аорты) у детей, матери которых принимали сульфасалазин при беременности. Имеется лишь одно сообщение о повышении частоты врожденных пороков у детей (особенно мужского пола), родившихся у матерей с воспалительными заболеваниями костей, лечившихся сульфасалазином в течение всей беременности.

Отмечено, что препарат проникает через плаценту и существует потенциальная возможность развития ядерной желтухи у новорожденного. Полагают, что прием сульфасалазина в дозе не более 2 г/сут в течение беременности в сочетании с фолиевой кислотой не представляет опасности для плода.

Азатиоприн - препарат с небольшим риском опасности преждевременных родов, низкой массы тела и желтухи новорожденного и пр., может назначаться во время беременности, если необходимо контролировать активность заболевания.

Циклоспорин А^℘ может применяться при необходимости иммуносупрессии, его тератогенность, по-видимому, низкая, но отмечаются преждевременные роды и низкая масса тела новорожденного. Требует контроля артериального давления и функции почек у беременной.

Генно-инженерные биологические препараты

ГИБП широко применяются в лечении больных РА, наиболее изученными из них по терапии во время беременности (в меньшей степени - при лактации) являются иФНО. Их безопасность в период зачатия и гестации является обнадеживающей.

Известно, что иФНО различаются по структуре; ИНФ, АДА и ГЛМ представляют собой полные моноклональные антитела IgG1; ЭТЦ содержит только часть Fc-области IgG1, а ЦЗП представляет собой пегилированный антигенсвязывающий фрагмент (Fab) и не содержит Fc-области молекулы IgG1 [14].

Активный транспорт иФНО через плаценту в кровоток плода опосредуется связыванием с неонатальным Fc-рецептором синцитиотрофобласта. Неонатальные Fc-рецепторы появляются на нем в начале II триместра гестации (~14-й неделе). Трансплацентарный перенос молекулы лекарственного препарата из маточного в плодный кровоток осуществляется по рН-зависимому пути, начиная со II триместра беременности (с 16–18-й недели), нарастает по мере развития беременности, достигая максимума к ее окончанию.

ИНФ и АДА обладают высоким сродством к Fc-рецептору плода, ЭТЦ слабо связывается с этим рецептором, а ЦЗП вообще не связывается с этим рецептором, так как не содержит Fc-области. Следовательно, уровень иФНО, который может быть обнаружен в пуповинной крови, связан с типом иФНО [136], и он наиболее высокий при терапии ИНФ и минимальный при лечении ЦЗП. Возможность длительности терапии при беременности связана с уровнем иФНО, который можно обнаружить в пуповинной крови плода. Самые низкие уровни иФНО в пуповинной крови наблюдаются у ЦЗП и ЭТЦ. Введение ИНФ и АДА, особенно на более поздних сроках беременности, приводит к более высоким уровням препарата, обнаруживаемым в пуповинной крови, по сравнению с ЭТЦ и ЦЗП. Как ИНФ, так и АДА могут быть обнаружены в кровотоке плода достаточно долго: до одного года - для ИНФ и до 9 мес - для АДА [137]. Лучшее время для прекращения лечения иФНО, чтобы не было обнаружено никаких уровней иФНО в пуповине, еще предстоит найти. Рабочая группа EULAR рекомендует прекратить лечение ИНФ и АДА на 20-й неделе беременности и ЭТЦ на 30–32-й неделе беременности; считается безопасным применение ЦЗП на протяжении всей беременности [130]. Из-за недостаточности данных о безопасности у беременных ГЛМ его применение в период гестации до недавнего времени не рекомендовалось [130, 131, 133, 134], но в последних рекомендациях Британского ревматологического общества (British Society for Rheumatology) 2023 г. допускается лечение беременных ГЛМ [137, 138]. При обобщении всех имеющихся данных не было обнаружено повышенного риска врожденных пороков развития у младенцев, антенатально подвергшихся воздействию иФНО, и, что наиболее важно, не было обнаружено специфического паттерна пороков развития [138]. E. Vinet и соавт. показали в большой выборке, используя данные заявлений США, отсутствие повышенного риска серьезных инфекций у детей после внутриутробного воздействия лечения иФНО [138].

Данных о безопасности других биологических препаратов, таких как ритуксимаб, белимумаб, ТЦЗ, анакинра, АБЦ, ТОФА и др., недостаточно, и использование этих препаратов во время беременности не рекомендуется [129, 135], за исключением случаев тяжелого течения заболевания и неэффективности другой терапии.

Имеются ограниченные данные о влиянии прекращения лечения иФНО на течение заболевания у беременных. Большая часть литературы предполагает, что прекращение лечения иФНО непосредственно перед или во время беременности приводит к обострению во время беременности или в пери- и послеродовом периоде. Напротив, F. Forger и соавт. показали, что у пациенток с неактивным заболеванием отмена иФНО до 20-й недели гестации не приводила к развитию активного заболевания на более поздних сроках беременности [139]. Однако следует отметить, что в этом исследовании для оценки активности заболевания использовались показатели результатов, о которых сообщают пациенты, и возможность такого подхода к лечению являются предметом обсуждения.

Вакцинация после антенатального контакта с ингибиторами фактора некроза опухоли

Установлено, что младенцы, подвергшиеся воздействию иФНО-α в период внутриутробного развития, имеют изменения в иммунной системе, которые повышаю риск развития у них внутриклеточных инфекций [100]. Это определяет рекомендации по вакцинации таких детей, новорожденные с антенатальным воздействием иФНО во II или III триместрах беременности не должны вакцинироваться живыми аттенуированными вакцинами в первые 6 мес жизни. Если лечение иФНО было прекращено до 22-й недели беременности, ребенка можно вакцинировать соответственно стандартным протоколам вакцинации, включая введение живых вакцин.

Препараты, которые отменяются при беременности

МТ, лефлуномид, микофенолата мофетил - лекарства, с высоким риском вызывающие врожденные дефекты. Описывался плодный аминоптерин/метотрексатный синдром у потомства женщин, принимавших МТ для лечения опухоли или как индукцию аборта. Симптомы этого синдрома включают аномалии развития скелета (черепа и конечностей), микроцефалию, гидроцефалию. Онкологические пациенты обычно принимают МТ в более высоких дозах, чем при лечении РА. Имеются публикации, описывающие исход беременностей при приеме небольших доз МТ в неделю. Несколько новорожденных, мать которых на ранних сроках беременности принимала низкие дозы МТ, имели проявления аминоптерин/метотрексатного синдрома, большинство из сообщаемых беременностей заканчивалось срочными родами здоровыми младенцами. Больным рекомендуется отменить МТ за 3 мес до зачатия. Беременным, непреднамеренно получавшим МТ в период зачатия и на ранних сроках беременности, намеренным сохранить беременность, после обследования рекомендована терапия фолиевой кислотой с ежедневным приемом 5 мг/сут препарата до 12-й недели гестации.

Пациентам, получающим лефлуномид, рекомендуется проведение процедуры отмывания препаратом колестирамин.

Циклофосфамид (хлорамбуцил и прочие алкилирующие производные) не используется в течение беременности, поскольку приводит к плодным потерям и уродствам плода: аномалиям скелета, расщеплению нёба, порокам развития центральной нервной и мочевыделительной систем. Однако в жизнеугрожающих для беременной состояниях возможно назначение препарата во II и III триместрах беременности.

Предлагаемый терапевтический алгоритм для беременных с воспалительными артритами приводится в табл. 8-6 [140, 141].

Применение антиревматических препаратов при лактации

У кормящих матерей, получающих медикаментозную терапию, лактация сопряжена с опасностью передачи младенцу лекарственного препарата.

Исследования проникновения лекарств в грудное молоко немногочисленны, и влияние медикаментозной терапии матери на детей, находящихся на естественном вскармливании, и отдаленные эффекты терапии на развитие и поведение детей изучены недостаточно.

При отсутствии контролируемых клинических исследований предлагаемые рекомендации по лекарственной терапии кормящих матерей основываются в большинстве случаев на мнении экспертов и соответствуют низким уровням доказательности и классу рекомендации.

Проникновение лекарства в грудное молоко и действие на ребенка [142]

Эффективность транспорта молекул лекарственных средств в грудное молоко зависит от размера этой молекулы и степени липофильности, а также содержания/концентрации лекарства в материнской циркуляции. Только несвязанные фракции лекарств проникают в грудное молоко путем пассивной диффузии или с помощью носителя, достигая концентрации, сопоставимой с концентрацией в крови. Концентрация лекарства в грудном молоке по отношению к концентрации в материнской плазме называется концентрационным отношением лекарства молоко–плазма. Для большинства лекарств доза, ниже которой нет никакого влияния на ребенка, неизвестна. За небольшим исключением, исследователи произвольно определяют уровень в молоке не более 10% терапевтической дозы ребенка (или 0,1% материнской дозы, стандартизированной по массе тела, если терапевтическая доза для ребенка неизвестна) взрослой дозы, стандартизированной по весу, как безопасный. При этом полагают, что содержание в молоке менее 10% лекарства с широким терапевтическим индексом клинически неважно для здоровых доношенных младенцев. Однако у новорожденных, и особенно недоношенных младенцев, имеется повышенный риск накопления большой концентрации лекарства в плазме из-за незрелости их печеночной и почечной систем.

Считается, что кормление ребенка грудью непосредственно перед приемом или через 4 ч после приема препарата может помочь снизить передачу лекарства младенцу.

Рекомендации международных ревматологических обществ (EULAR, Британского ревматологического общества, Ассоциации ревматологов России, ACR) и Американской академии педиатров (2001) и данные о применении лекарств во время лактации приведены в табл. 8-4 [129–135].

Лекарства, безопасно используемые в течение лактации

При послеродовом обострении с безопасностью применяются ГК, НПВП, парацетамол. При необходимости иммуносупрессии кормящим матерям могут назначаться аминохинолиновые препараты и сульфасалазин.

Глюкокортикоиды

Преднизон метаболизируется до преднизолона - биологически активной формы этого препарата. Секреция преднизолона в грудное молоко изучалась во многих исследованиях, включая определение дозозависимой экскреции после приема внутрь 10–80 мг/сут преднизолона. Пик содержания препарата в молоке отмечается через 2 ч после приема преднизолона с быстрым последующим падением. В зависимости от материнской дозы пиковые уровни ранжируются между 106 и 317 мкг/л, и соотношение молоко–плазма колеблется от 0,1 (при дозе преднизолона ≤20 мг) до 0,2 (при дозе ≥30 мг). Учитывая, что грудничковые дети получают менее 0,1% общей материнской дозы преднизолона, составляющей менее 10% эндогенной кортизоловой продукции у младенца, никаких неблагоприятных эффектов не ожидается даже при высокой дозе препарата у матери. Это подтверждено рядом исследований, в частности, в одном наблюдении два младенца, вскормленных матерью, получавшей 10 мг/сут преднизолона, имели нормальные показатели крови, никаких инфекционных осложнений и нарушений роста. Таким образом, небольшое количество секретируемого ГК в грудном молоке, по-видимому, не оказывает неблагоприятного влияния на детей, находящихся на грудном вскармливании. Нет данных об исследовании дексаметазона и бетаметазона у лактирующих женщин.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Только малое количество НПВП обнаруживается в молоке, в частности, сообщалось о низком содержании в молоке индометацина, напроксена, ибупрофена, пироксикама, диклофенака, кеторолака (Кеторола^♠ ), целекоксиба и парацетамола. Препараты с длительным периодом полувыведения, такие как пироксикам, не рекомендуются при лактации. Тем не менее большинство НПВП совместимо с грудным вскармливанием. Для уменьшения возможных неблагоприятных реакций следует принимать НПВП во время или сразу после кормления грудью. Часто предпочтение отдается ибупрофену из-за его экстремально низких концентраций в молоке, короткого периода полувыведения, допустимого использования препарата у младенцев в дозах, значительно превышающих его содержание в грудном молоке.

Аминохинолиновые препараты

Гидроксихлорохин имеет период полураспада 18–30 дней с выявлением сывороточных уровней еще в течение 50 дней после прекращения приема препарата. Передача гидроксихлорохина в грудное молоко была исследована у 4 женщин, получавших 200–400 мг/сут препарата, через несколько дней после начала терапии - у одной больной и после длительного лечения - у трех других. Пик концентрации лекарства наблюдался через 2 ч после приема и снижался через 9 ч. Концентрация гидроксихлорохина у всех трех больных на длительном лечении была около 1 мг/л, при этом дети получают в сутки около 0,06–0,2 мг/кг, или приблизительно 2% материнской скорректированной по массе тела дозы.

Действие ежедневного приема гидроксихлорохина кормящей матерью было изучено у 19 детей, находящихся на грудном вскармливании в течение 4 нед - 30 мес. Никакой ретинопатии, двигательных нарушений и изменений роста в течение 12 мес наблюдения не было выявлено. Это позволило заключить, что польза грудного вскармливания перевешивает риск небольших доз гидроксихлорохина в молоке, несмотря на постепенную скорость выведения препарата и возможный кумулятивный эффект.

Сульфасалазин

Препарат является комбинацией сульфапиридина^℘ и 5-аминосалициловой кислоты^℘ . Сульфапиридин^℘ метаболизируется до ацетилатного и глюкуронидатного метаболитов и определяет большинство неблагоприятных реакций сульфасалазина.

У 26 женщин, леченных 1,0–2,6 г/сут сульфасалазина, препарат либо не обнаруживался в молоке, либо имелся в незначительном количестве, 5-аминосалициловая кислота^℘ присутствовала в молоке, а концентрация сульфапиридина^℘ составляла около 40–50% материнской сывороточной концентрации. У 8 грудных младенцев сульфасалазин отсутствовал или определялся в сыворотке в очень низкой концентрации, а содержание сульфапиридина^℘ у 5 детей колебалось от 1,0 до 4,8 мг/л. В другом исследовании определяли содержание метаболитов лекарства в грудном молоке у женщин, получавших более 2 мес 2 г/сут сульфасалазина. Были собраны и проанализированы образцы молока и мочи младенцев. В молоке присутствовали сульфапиридин^℘ и его метаболиты, но не сульфасалазин, общие уровни колебались от 3,2 до 13,0 мг/л, соотношение молоко–плазма для сульфапиридина^℘ составляло 0,60–0,63. Сульфапиридин^℘ и его метаболиты выявлялись в отдельных образцах мочи детей в количестве 3–4 мкг/мл, эквивалентном 24-часовой экскреции 1,2–1,6 мг (30–40% общей дозы в молоке).

Имеется описание трехмесячного здорового младенца, получавшего исключительно грудное молоко от матери, лечащейся сульфасалазином, у которого развилась диарея с кровью. Было сообщено, что 5-аминосалициловая кислота^℘ вызывает диарею у грудных младенцев.

В заключение надо отметить, что, хотя прием сульфасалазина совместим с грудным кормлением, необходимо соблюдать осторожность у новорожденных и детей с гипербилирубинемией, показан мониторинг за грудными детьми в отношении неблагоприятных реакций.

Лекарства с потенциальным, но недоказанным риском для грудного вскармливания

Терапия МТ, азатиоприном и циклоспорином А^℘ в течение грудного вскармливания проблематична из-за существующего риска иммуносупрессии, ухудшения вакцинального ответа, задержки роста и карциногенеза у детей. Однако доказательных исследований в настоящее время нет, поэтому, если женщина принимает решение о кормлении ребенка грудью, она должна быть информирована о возможных осложнениях, дети требуют наблюдения.

МТ при РА назначается 1 раз в неделю. Терапевтическая детская доза составляет 10–15 мг/м2. Выделение МТ с молоком исследовалось у одной женщины, пиковый уровень после приема 22,5 мг препарата внутрь достигался через 10 ч с соотношением молоко–плазма 0,08 и максимальной концентрацией в молоке 0,26 мкг/100 мл. Значение этой дозы для кормления детей неизвестно. Экскреция полиглютаматных метаболитов МТ не изучалась.

Азатиоприн и его главное производное 6-меркаптопурин метаболизируются до 6-метилмеркаптопурина, тиогуанина и 6-тиогуанан нуклеотидов, которые подавляют синтез пуринов.

Уровни 6-меркаптопурина исследовались в грудном молоке пяти больных, принимавших азатиоприн после пересадки почки. 6-меркаптопурин не обнаруживался в грудном молоке трех женщин, тем не менее у двух женщин пик его уровня в молоке наблюдался через 2 и 8 ч после оральной дозы, что составило около 0,1% материнской скорректированной по весу дозы. Сывороточные уровни у младенцев не измерялись. В другом исследовании определяли активные метаболиты азатиоприна у четырех пар матерей с ребенком. Терапевтические уровни 6-тиогуанина и 6-метилмеркаптопурина выявлялись в крови матери, но никакие активные метаболиты препарата не присутствовали в крови детей. Матери и их дети не имели никаких мутаций в гене, кодирующем белковую тиопуринметилтрансферазу, влияющую на повышение цитотоксических метаболитов 6-тиогуанина. Исследование 17 детей от матерей-аллографтных реципиенток, бывших на длительной терапии азатиоприном 50–100 мг/сут и кормящих грудью в течение 6–24 мес, не выявило никаких побочных эффектов у детей. Терапия азатиоприном часто комбинировалась с приемом метилпреднизолона или циклоспорина. Дети имели нормальные скорость роста и психомоторное развитие, показатели крови и никакой повышенной частоты инфекций.

Циклоспорин А^℘

Данные по этому препарату противоречивы. У 11 матерей, получавших 250–600 мг/сут циклоспорина, содержание препарата в молоке колебалось от 36 до 418 мкг/л и не определялось в сыворотке младенцев. В другой серии из пяти пар матерей с ребенком индивидуальные средние уровни циклоспорина в молоке варьировали от 98 до 564 мкг/л (45–1016 мкг/л). Три ребенка получали при этом в сутки 0,01–0,08 мг/кг циклоспорина (в среднем 0,05, что составляет около 1% терапевтической дозы). Среди небольших серий исследований младенцев, вскормленных матерями, получавшими циклоспорин от нескольких дней до двух лет, нередко в комбинации с азатиоприном и ГК, неблагоприятные реакции не отмечались.

Ингибиторы фактора некроза опухоли α

Опубликованные данные о действии препаратов этой группы на младенцев, вскармливаемых грудью, накапливаются. Проводилось несколько исследований по передаче лекарств в молоко. Минимальные количества ЭТЦ определялись в молоке лактирующей, но не кормящей матери. ИНФ не обнаруживался в грудном молоке двух лактирующих матерей с болезнью Крона после введения 5 и 10 мг/кг препарата. У матери с РА, получавшей ИНФ в течение 4 мес после родов, лекарство определялось в молоке, его уровень повышался после второй инфузии. Интересно, что сывороточная концентрация ИНФ у матери, получавшей препарат 5 раз в течение беременности с последней дозой за 2 нед до родов, была эквивалентна обнаруженной у ее младенца через 6 нед после родов. Концентрация препарата у ребенка постепенно снижалась, несмотря на грудное вскармливание. ЦЗП содержится в молоке матери в минимальном количестве.

Обобщая имеющиеся данные по исследованию проникновения иФНО в грудное молоко и возможности грудного вскармливания ребенка, следует отметить следующее.

Согласно заключению экспертов ACR 2020 г., Британского ревматологического общества/Британских специалистов здравоохранения в ревматологии от 2016 г. и Британского ревматологического общества 2023 г. [131–133], все биологические препараты из группы иФНО-α можно применять при грудном вскармливании, однако литературные данные ограничены.

Рекомендации по лекарственной терапии больных с РЗ в период беременности и на фоне лактации постоянно обновляются по мере накопления новых клинических данных.

В течение многих лет РЗ считались женскими, хотя, по общей оценке, пожизненный риск развития РЗ у мужчин и женщин составляет 1:20 [144], а при РА это соотношение уменьшается до 1:3. И в исследованиях по репродуктивной ревматологии наблюдается явная гендерная предвзятость, которая привела к значительным научным знаниям, сосредоточенным только на женской точке зрения. Сокращение этого пробела в знаниях необходимо, потому что сексуальное здоровье и репродукция так же важны для мужчин, как и для женщин.

Научная информация о возможном влиянии РЗ на мужскую половую и репродуктивную функцию (сексуальное здоровье) скудна, и ее анализ в значительной степени затруднен различными методологическими подходами, используемыми в исследованиях. Между тем факторы, которые, как известно, ухудшают сексуальное здоровье, такие как воспаление, гипогонадизм и прием лекарств, могут присутствовать у значительной части пациентов мужского пола с РЗ, ухудшая качество жизни пациентов и влияя на их планы по созданию семьи и рождению ребенка.

Два крупных системных литературных обзора, опубликованных в 2020 и 2022 гг. группой исследователей из Нидерландов и Туниса [144, 145], обобщили литературные данные по проблеме репродукции у мужчин с РЗ. Как отмечено авторами, репродуктивное здоровье в имеющихся публикациях оценивается по 4 основным категориям.

Исследования половой функции у мужчин с РА показали значительно более высокую распространенность у них сексуальной дисфункции, чем у мужчин здоровой контрольной группы: во всех включенных исследованиях (всего 8 публикаций, 282 мужчины со средним возрастом 41,07 года) диапазон частоты нарушений составляет 33–62% по сравнению с 11–40% соответственно. Это было связано с активностью заболевания (определенной по DAS28) и другими сопутствующими РА факторами, такими как боль, утомляемость, психологический статус и сердечно-сосудистая патология.

Результаты по репродуктивным гормонам у мужчин с РА были представлены в трех исследованиях. Во всех этих исследованиях у пациентов с РА были обнаружены более низкие уровни общего и свободного тестостерона, чем у здорового контроля. Андрогенный статус 31 пациента мужского пола с РА (средний возраст 55 лет) был исследован D. Gordon и соавт. [146]. После поправки на возрастные изменения гипофизарно-тестикулярной оси пациенты с РА по-прежнему демонстрировали значительно более низкий уровень тестостерона в сыворотке и значительно более высокий уровень лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке по сравнению с 33 мужчинами с анкилозирующим спондилоартритом (медиана возраста 37 лет) и 95 здоровыми мужчинами того же возраста [18, 146].

M.M. Nasr и A.M. El-Shafey изучали андрологический профиль 24 мужчин с РА (средний возраст 31,3±7,3 года) и сравнили их с 18 здоровыми людьми контрольной группы (средний возраст 30,8±7,4 года). Они обнаружили, что у мужчин с РА статистически значимо ниже уровень дегидроэпиандростерона сульфата (71,13±22,71 против 236,61±105,41 мкг/дл, p <0,001), общего тестостерона (1,5±0,6 против 4,7±1,7 нг/мл, p <0,001) и уровня свободного тестостерона (32,7±14,2 против 188,0±70,5 пг/мл, р <0,001) [147].

В одном из немногих проспективных исследований В. Tengstrand и соавт. наблюдали 41 пациента мужского пола с РА (средний возраст 53 года) от начала заболевания до 2 лет. В начале заболевания у пациентов с РА моложе 50 лет средний уровень тестостерона был ниже, чем в контрольной группе (16,2±3,5 против 23,3±7,5 МЕ/л, р ≤0,001). Снижение активности заболевания (более низкий показатель DAS28) в течение 2 лет наблюдения достоверно коррелировало с повышением уровня тестостерона (rs=0,46; р =0,006) [148]. И очевидно, что лечение, приводящее к снижению активности заболевания, может улучшить общее сексуальное здоровье мужчин с РА и облегчить их путь к отцовству.

Меньше известно о проблемах с фертильностью и исходах беременности от мужчин с РА, поскольку хороших исследований не проводилось. Хотя у мужчин с РА отмечаются более низкие уровни тестостерона, неизвестно, приводит ли это к снижению фертильности [149].

Используя данные общенационального норвежского реестра, Wallenius и соавт. сообщили об отсутствии повышенного риска неблагоприятных исходов беременности или преэклампсии у партнерш мужчин с воспалительным заболеванием суставов, независимо от того, подвергался ли отец воздействию модифицирующих заболевание антиревматических препаратов [150]. В аналогичном исследовании данные когорты населения Дании были представлены А. Rom и соавт., где не было обнаружено, что отцовский РА связан с задержкой роста плода или преждевременными родами среди 1086 детей отцов с РА по сравнению с детьми, не подвергавшимися воздействию отцовского РА [151].

Кроме того, мало литературы и о влиянии противоревматических препаратов на мужскую фертильность и безопасности приема лекарственных препаратов в период зачатия у мужчин с РА. Существующие рекомендации по лекарственной терапии у мужчин с РА, планирующих отцовство, имеют низкую доказательную базу и силу, поскольку базируются преимущественно на клиническом опыте, мнении экспертов и/или безопасности лекарства для беременной.

Однако хорошо известно, что сульфасалазин может вызывать олигоспермию, снижать подвижность сперматозоидов и увеличивать аномальную морфологию сперматозоидов. К счастью, отмена препарата обычно приводит к восстановлению сперматогенеза через 2–3 мес [152].

Инициатива "3 E" ("Evidence, Expertise, Exchange" - "Доказательства, Экспертиза, Отмена") по использованию МТ рекомендует прекратить прием МТ по крайней мере за 3 мес до планируемой беременности, однако основные доказательства этого отсутствуют [153]. Недавние исследования показали, что использование отцом низких доз МТ (менее 30 мг/нед) не было связано с повышенным риском врожденных дефектов [154, 155], но важным ограничением этих исследований был относительно небольшой размер выборки. В отчетах о случаях наблюдались олигоспермия и обратимое бесплодие, низкие дозы МТ, как правило, не связаны с плохим качеством и количеством спермы [156].

Первоначально считалось, что блокаторы ФНО (иФНО) снижают качество спермы, но более поздние исследования не выявили никакого отрицательного эффекта и подтвердили, что иФНО не ухудшают мужскую фертильность и/или не повышают риск неблагоприятных исходов беременности [147, 148, 157].

Прием ГК и длительное использование НПВП могут ухудшать мужскую фертильность, но опять же клинические исследования отсутствуют [148, 150].

Исследования in vitro предполагают, что хлорохин может отрицательно влиять на подвижность сперматозоидов, но клинические данные отсутствуют [157].

Таким образом, полученные данные демонстрируют связь между РА и нарушением мужского репродуктивного здоровья, а также необходимость дальнейших исследований.

Раннее выявление этих нарушений с привлечением к решению проблем андрологов и других экспертов по этой теме, лечение могут оказать большое влияние на качество жизни пациентов и помочь избежать использования дорогостоящей медицинской помощи.

Ревматологи должны знать о влиянии РА на мужское репродуктивное здоровье, учитывать это в своей клинической практике и обсуждать с пациентами, особенно с мужчинами, пытающимися зачать ребенка.

Несмотря на определенные успехи в изучении проблемы беременности при РА, ряд вопросов требует дальнейших изысканий.

Это относится к исследованию возможных этиопатогенетических факторов стихания активности РА при беременности и его обострения после родов, мужского и женского репродуктивного здоровья, лактации, контрацепции, безопасности лекарственной терапии (особенно применения новых лекарственных препаратов) и разработке возможных наиболее эффективных схем лечения. Хотя во время беременности рекомендуется применять подход "лечение до цели", осуществимость такого подхода у беременных никогда не изучалась. Одна из наиболее важных проблем - здоровье детей, рожденных матерями и отцами, больными РА и находящимися под воздействием различных противоревматических лекарственных препаратов (в том числе отдаленные исходы).

Ответов на эти вопросы можно ожидать от крупных потенциальных когорт, межнационального сотрудничества по изучению существующих нерешенных вопросов репродуктивной ревматологии с применением единых протоколов исследований.

Обобщая имеющиеся данные по проблеме беременности при РА, отметим, что успешному течению болезни во время гестации и после родоразрешения и улучшению исходов беременности будет способствовать соблюдение следующих рекомендаций по курации больных.

При обострении заболевания терапия усиливается до адекватной степени активности болезни, по показаниям больная госпитализируется.

Список литературы