Пожилой пациент и инфекция : руководство для врачей

Современный пожилой больной представляет собой уникальный клинический феномен с точки зрения наличия и сочетания разнообразной по характеру и течению патологии, оказывающей неодинаковое влияние на качество жизни, социальную активность, прогноз и требующей различного нестандартного подхода к решению многих медико-социальных проблем.

Основными особенностями больных пожилого и старческого возраста являются:

Инволюционные функциональные и морфологические изменения в органах и тканях, возникающие по мере старения, отражаются в той или иной степени на функции ряда органов и систем. Известно, что отмечается снижение показателей жизненной емкости легких, бронхиальной проходимости [6], утолщение базальной мембраны капиллярной стенки, структурные изменения миокардa, фиброзные дегенерации клапанов [7, 8], возрастное развитие нефросклероза и снижение скорости клубочковой фильтрации [9], функциональные и морфологические изменения со стороны желудочно-кишечного тракта [10].

По мере старения происходит относительное увеличение массы жировой и уменьшение мышечной ткани, в том числе снижение массы дыхательных мышц (диафрагмы), что может быть одним из факторов снижения с возрастом величины жизненной емкости легких. Существуют также соответствующие рентгенологические изменения со стороны аорты (выбухание, кальциноз, уплотнение), легких (сенильная эмфизема), костной ткани (остеопороз, спондилез). Возрастные инволюционные изменения со стороны различных органов и систем могут расцениваться ошибочно как проявления определенной патологии, что при отсутствии у врача соответствующих знаний побуждает его к новым обследованиям, а в ряде случаев и к неоправданному лечению.

Полиморбидность . Одной из особенностей больных пожилого и старческого возраста является полиморбидность, т.е. наличие у большинства из них двух заболеваний или более, каждое из которых имеет свои специфические проявления, особенности течения и осложнений, различный прогноз, влияние на качество жизни и требует соответствующей индивидуализированной терапии. Следует иметь в виду, что в условиях полиморбидности происходит сложное переплетение многих симптомов, может снижаться их привычная диагностическая ценность. В то же время различные заболевания нередко потенцируют друг друга, усиливая клинические симптомы (умеренная анемия у пожилого больного с ишемической болезнью сердца может утяжелять функциональный класс стенокардии или вызывать клинические проявления сердечной недостаточности). Кроме того, развитие одного заболевания часто вызывает у пожилых декомпенсацию другого (декомпенсация сахарного диабета при пневмониях или травмах). Наличие у пожилого больного полиморбидности требует от курирующего врача максимальной осведомленности и практической ориентации в различных смежных областях клинической медицины и интегрального подхода к ведению больного.

Атипичное течение заболеваний . Не менее важной клинической проблемой гериатрии являются трудности диагностики, обусловленные особенностями течения заболеваний у пожилых [11]. Нередко такие острые заболевания, как пневмония, патология органов брюшной полости, и ряд других протекают со стертыми проявлениями или манифестируются различными неспецифическими симптомами (лихорадка, нарушения со стороны центральной нервной системы, анемия и др.). При этом привычные локальные признаки органного поражения могут отсутствовать, а в качестве основных проявлений заболевания выступают вышеуказанные клинико-лабораторные синдромы. Так, лихорадка у пожилых может быть одним из основных, а иногда единственным проявлением туберкулеза, в том числе и внелегочного, инфекционного эндокардита, абсцессов брюшной полости. Симптоматика со стороны центральной нервной системы (ЦНС) (заторможенность, спутанность) нередко является клиническим дебютом пневмоний, в то время как физикальные симптомы легочного воспаления могут отсутствовать, особенно у обезвоженных больных. Неясные анемии в пожилом возрасте требуют исключения не только В₁₂ -дефицитной анемии или скрытой кровопотери из желудочно-кишечного тракта, но также таких заболеваний, как сепсис, абсцессы брюшной полости, пиелонефрит, туберкулез.

Старческие болезни. Наряду с заболеваниями, встречающимися во всех возрастных группах (артериальная гипертония, пневмонии, язвенная болезнь и др.), спектр гериатрической патологии включает целый ряд болезней, имеющих "возрастную привязанность" и наблюдающихся преимущественно в пожилом и старческом возрасте (остеопороз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, катаракта и макулярная дистрофия, сенильные деменции). В связи с этим оправдано выделять болезни у стариков, встречающиеся в любом возрасте, но имеющих особенности течения у пожилых, и старческие болезни, отражающие морфофункциональную возрастную эволюцию в различных органах и системах стареющего организма [12]. Происходящие с возрастом морфологические и функциональные изменения органов и тканей (снижение гормональной активности, уменьшение массы костной ткани, помутнение хрусталика, отложение амилоида в сердце, сосудах и др.) постепенно, по мере старения принимают характер патологического процесса с формированием четко очерченного симптомокомплекса или нозологической формы. Эти неизбежные по мере старения процессы лежат в основе так называемых старческих болезней. В качестве иллюстрации такого процесса можно привести отложение амилоида в органах и тканях у стариков c развитием системного и локального старческого амилоидоза. Наиболее изученным является старческий амилоидоз сердца, связанный с мутацией белка транстиретина (транстиретиновый старческий амилоидоз сердца), имеющий свои клинические особенности, в отличие от поражения сердца при более известном АL-амилоидозе [13]. Хорошо известна тетрада в виде содружественного поражения амилоидозом сердца, аорты, головного мозга и островков поджелудочной железы, описанная в 1970 г. немецким патологом Шварцем, считавшим, что она лежит в основе физической и психической деградации в старческом возрасте [14]. С учетом этого старческий амилоидоз может рассматриваться в качестве иллюстрации так называемых старческих болезней, которые возникают как результат возрастных изменений различных белков (преальбумин, b-протеин транстиретин и др.), приобретающих в условиях нарастающей старческой брадитрофии новые качества особого фибриллярного белка с формированием амилоидоза. По мере нарастания отложений амилоида в органах и тканях развиваются соответствующие клинические проявления (сердечная недостаточность, деменция). Однако в условиях старческой полиморбидности и несовершенных методов диагностики трудно оценить реальный вклад амилоидоза в формирование разнообразных клинических проявлений у стариков.

Другой патологией, относящейся к так называемым возраст-ассоциированным заболеваниям у лиц пожилого и старческого возраста, является остеопороз и саркопения. Остеопороз характеризуется постепенной потерей с возрастом костной массы, особенно у женщин после менопаузы. По оценкам российских специалистов, остеопороз можно диагностировать примерно у 14 млн жителей РФ (около 10% популяции), а остеопению - еще у 20 млн человек [15]. Остеопороз как системное заболевание костной ткани со снижением ее массы и нарушением ее качества обусловливает хрупкость костей и повышенный риск переломов даже при отсутствии какой-либо травмы. Под термином "саркопения" в гериатрии подразумевают генерализованное заболевание скелетной мускулатуры, характеризующиеся прогрессирующей потерей силы, массы и функции скелетных мышц вследствие старения без других причин. Саркопения ассоциирована с повышением риска неблагоприятных исходов, включая падения, переломы, физическую инвалидизацию и смертность.

К старческим болезням относятся также некоторые урологические заболевания (доброкачественная гиперплазия предстательной железы), ревматологические (остеоартроз, ревматическая полимиалгия, височный артериит), офтальмологические (макулодистрофия сетчатки), психоневрологические (сенильная деменция).

Несмотря на то что возрастной фактор не является решающим в диагностике, преобладание определенной патологии в позднем возрасте позволяет врачу при дифференциальной диагностике синдромно-сходных заболеваний определять направление диагностического поиска для выявления в первую очередь старческих болезней. В то же время вероятность наличия таких болезней определяет стратегию и тактику ведения больных пожилого и старческого возраста, направленную на уменьшение темпов прогрессирования заболеваний, предупреждение возможных осложнений (в том числе и ятрогенных), выбор не только эффективного, но и безопасного метода лечения.

Старческая астения (СА) (в англоязычной литературе frailty - хрупкость ) - гериатрический синдром, характеризующийся снижением физиологического резерва и функций многих систем организма, приводящий к повышенной уязвимости пожилого человека к воздействию различных факторов (инфекции, травмы, интоксикации, стрессовые ситуации и др.) и высокому риску развития неблагоприятных исходов для здоровья, потере автономности и смерти [16]. Концепция СА была предложена в начале 2000-х гг. для характеристики состояния возрастного истощения внутренних резервов организма, позволяющей прогнозировать высокий риск смерти и других неблагоприятных исходов у людей пожилого и старческого возраста [17, 18]. СА встречается у 10–25% больных пожилого возраста и у трети лиц в возрасте 80 лет и старше [19]. Признаками СА являются непреднамеренная потеря веса, низкая сила пожатия, повышенная утомляемость, снижение скорости ходьбы и низкий уровень физической активности. Синдром СА, тесно связанный с другими гериатрическими синдромами и с полиморбидностью, может быть потенциально обратим и влияет на тактику ведения пациента. К факторам риска развития СА, помимо возраста, относятся низкий уровень физической активности, недостаточное питание, депрессия, полипрагмазия, а также социальные факторы (низкий уровень дохода, одинокое проживание, низкий уровень образования) [19].

По современным представлениям, в генезе СА существенную роль играет нарушение кишечной микробиоты, а также синдром повышенной эпителиальной проницаемости с развитием дисбаланса про- и противовоспалительных медиаторов (рис. 1-2).

Постепенное воздействие антигенной нагрузки на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) приводит к субклиническому воспалению, характеризующемуся повышением продукции провоспалительных цитокинов [интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли-α]. Нарушение барьерной функции эпителиального слоя ЖКТ увеличивает апоптоз, пролиферацию и проницаемость энтероцитов. Процесс старения и СА влияют на кишечную микробиоту, воздействующую, в свою очередь, на развитие СА.

Социально-психологическая дезадаптация является одной из особенностей лиц пожилого и старческого возраста как у относительно здоровых, так и больных людей. Изменение социального статуса пожилого человека связано с различными факторами, в том числе с выходом на пенсию, утратой близких родственников и друзей в связи с их смертью, ограничением возможности общения с оставшимися в живых, трудностями в самообслуживании из-за тяжелых инвалидизирующих заболеваний, ухудшением экономического положения. Все это нарушает привычные жизненные стереотипы, требует мобилизации собственных физических и психических резервов, которые в позднем возрасте в значительной мере снижены. Неспособность адаптироваться к постоянно меняющимся социально-экономическим условиям, особенно при нестабильной экономической ситуации, и самостоятельно справляться с повседневными заботами приводит к зависимости от других членов общества, что вызывает у многих стариков чувство неполноценности, бессилия, бесперспективности дальнейшего существования.

Одной из социально-психологических проблем пожилых и стариков является одиночество. Какое бы мы ни давали определение одиночеству, приходится признать, что с распадом института многопоколенной семьи пожилые лица стали чаще проживать отдельно от детей, наметилась ощутимая тенденция духовного отчуждения между разными поколениями. В то же время старики, живущие с детьми или более молодыми родственниками, чаще предъявляют жалобы на ощущение одиночества, чем живущие отдельно. В связи с этим понятно стремление некоторых старых людей к самостоятельному проживанию, позволяющему им сохранить себя как личность и в большей степени ощущать независимость. Для них статус одиноко проживающего, даже несмотря на связанные с этим трудности, является психологически более комфортным, чем ощущение одиночества в семье.

Проблема одиноких стариков не может зачастую решаться без участия общества в виде специально организованных форм социальной помощи. Одной из них является переход одиноких стариков, обремененных физическими и психическими недугами, на полное иждивение общества и помещение их в дома длительного проживания (ДДП). Решение о поступлении в ДДП старый человек принимает под влиянием как объективных, так и субъективных факторов (трудности самообслуживания, страх перед физической слабостью, болезнями, экономический статус, отношение к одиночеству и др.). Для многих стариков, не считая инвалидизированных больных, поступление в ДДП - это следствие неспособности адаптироваться к новым условиям жизни в семье, обществе. Эти люди избирают социальную помощь и опеку как новый образ жизни в старости. Резидентами ДДП в США являются около 1,4 млн пожилых, в Канаде и Великобритании - 1,2 и 1,24 млн соответственно [21].

При ведении больных пожилого и старческого возраста перед практическим врачом постоянно возникают традиционные вопросы: кому лечить? где лечить? кого и когда начинать лечить? как лечить? Именно в отношении гериатрического контингента эти вопросы порой вырастают в серьезную проблему, имеющую не только чисто клинические, но также психологические, деонтологические, социальные и другие аспекты.

В связи с особенностями физиологических процессов в позднем возрасте и необходимостью специфического подхода к ведению пожилого больного еще в начале ХХ столетия делались попытки выделения гериатрии в отдельную клиническую дисциплину с появлением соответствующей специальности врача-гериатра. В России специальность врача-гериатра введена лишь в 1994 г., и к настоящему времени место данного специалиста в системе первичного звена здравоохранения четко определено в соответствии с концепцией развития гериатрической службы [22]. Медицинская помощь лицам пожилого и старческого возраста осуществляется в России согласно приказу министра здравоохранения РФ от 29 января 2016 г. N 38н об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю "гериатрия". В России принята 3-уровневая модель оказания гериатрической службы:

Между тем многие проблемы, связанные с диагностикой, лечением и реабилитацией пожилых больных, по-прежнему приходится решать врачу-терапевту, который в связи с этим должен иметь широкую общеклиническую подготовку, уметь решать многие смежные, междисциплинарные вопросы. Как показывает опыт, врач-терапевт при ведении пожилого больного практически постоянно обращается за помощью к узким специалистам, возлагая на них большие надежды как в диагностическом, так и лечебном процессе. Происходит своеобразное перераспределение врачебных обязанностей, в результате чего пожилой больной в зависимости от характера и числа болезней (или синдромов) становится объектом врачей различных специальностей, каждый из которых, как правило, занимается лечением "своей" патологии, утрачивая видение пожилого больного в целом с его особенными гериатрическими проблемами. Нередко больные пожилого и старческого возраста по назначению консультантов-специалистов подвергаются малоинформативным, обременительным для своего возраста и состояния, а порой и дорогостоящим диагностическим исследованиям. В то же время оказывается, что участие смежных специалистов в диагностическом процессе и проведение специальных исследований не снижает частоту запоздалой и ошибочной диагностики в позднем возрасте таких заболеваний, как туберкулез, сепсис, легочные эмболии, инфекции мочевыводящих путей, злокачественные опухоли.

Необходимость интегрального подхода к пожилому больному на основе широкой клинической подготовки врача может быть наиболее ярко проиллюстрирована на примере ведения больного сахарным диабетом. Характер течения и специфика осложнений данного заболевания наряду с частой сопутствующей патологией требуют от врача соответствующих знаний и умений не только в эндокринологии при своевременной диагностике и подборе адекватной терапии больных, но и в таких клинических областях, как кардиология (артериальная гипертония, диабетическая кардиомиопатия, сердечная недостаточность), нефрология (диабетическая нефропатия), урология (инфекция мочевыводящей системы, нейрогенный мочевой пузырь), неврология (полиневропатия), офтальмология (диабетическая ретинопатия, катаракта), ортопедия и хирургия (диабетическая стопа). Нетрудно представить, что только одни визиты (нередко повторные) к соответствующим специалистам с целью своевременного распознавания осложнений и назначения терапии не всегда под силу пожилому пациенту, страдающему вышеуказанными осложнениями.

С учетом современных тенденций в гериатрии основной акцент в организации лечебно-профилактической помощи больным пожилого и старческого возраста должен быть сделан на внебольничных формах ведения больного, главным образом в поликлинике, на дому, в дневных стационарах и т.д. Врач должен отдавать себе отчет в том, что помещение пожилого больного в стационар само по себе является для него стрессовой ситуацией, поскольку нарушает сформировавшиеся жизненные стереотипы (привычная обстановка, окружение, домашние ритуалы), лишает возможности или ограничивает общение с близкими. Кроме того, у пожилого больного в стационаре чаще возникают различные нарушения, связанные с многочисленными исследованиями, лекарственной терапией (госпитальная ятрогения). Основными ятрогенными событиями, возникающими у госпитализированных больных пожилого возраста, являются внутрибольничные инфекции, падения, делирий, нежелательные лекарственные реакции, послеоперационные осложнения [23, 24].

Особенно негативно реагируют на госпитализацию пациенты с сосудистыми расстройствами головного мозга, мягкими формами депрессий и деменции, у которых сравнительно быстро и порой неожиданно для лечащего врача наступает декомпенсация психического статуса в виде эпизодов спутанности сознания, делирия, нарушения сна. Особенно высока вероятность развития делирия в первую неделю госпитализации. Установлено, что факторами, ускоряющими наступление делирия у госпитализированных пожилых больных, являются ограничение двигательной активности, плохое питание, снижение содержания белка в крови, прием более трех медикаментов, катетеризация мочевого пузыря, ятрогенные нарушения [25]. Одну из серьезных проблем ведения пожилых госпитализированных больных представляют падения. По мере увеличения длительности госпитализации риск падений возрастает, особенно при недостаточном наблюдении за больными, инсультах или их последствиях, назначении седативных препаратов.

Другой госпитальной проблемой среди больных пожилого и старческого возраста являются внутрибольничные (госпитальные) инфекции [26]. Основными формами внутрибольничных инфекций являются пневмонии, инфекции мочевыводящих путей, раневые инфекции. В связи с этим необходимы строгие показания к госпитализации пожилых больных с наличием факторов риска развития инфекций. Недооценка этого может приводить в ряде случаев к тяжелым, труднокурабельным инфекционным осложнениям. Разумеется, целесообразность и обоснованность госпитализации не подлежат сомнению в ситуациях, требующих стационарного наблюдения и проведения интенсивной терапии (инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия, тяжелые формы пневмоний с наличием дыхательной недостаточности, подозрение на острую патологию со стороны живота и т.д.). В одном из эпидемиологических исследований показана связь между длительностью пребывания в стационаре пожилых больных (средний возраст 80 лет), острой сердечной недостаточностью и показателями летальности после выписки. Через 90 дней после выписки смертность больных, находившихся в стационаре в течение 11–15 дней и больше 15 дней, составляла 36,5% (95% ДИ = 13,0–64,9) и 72,0% (95% ДИ = 42,6–107,5) соответственно [27].

В случаях помещения пожилого больного в стационар необходимо стремиться к максимальному сокращению сроков госпитализации, избегая необоснованного его удлинения (ожидание исследования, не имеющего существенного значения, неукоснительное доведение до конца назначенного курса лечения, который может быть завершен амбулаторно и т.д.) [28]. В то же время при соответствующем состоянии больного следует свести к минимуму время пребывания его в постели с учетом негативного влияния гиподинамии на сердечно-сосудистую (увеличение венозного возврата к сердцу, флеботромбозы), бронхолегочную (ателектазы, пневмонии), костно-мышечную (мышечные атрофии, иммобилизационный остеопороз) и нервную систему (компрессионные нейропатии). Для отдыха больным лучше пользоваться креслами или диванами. Во время пребывания стариков в стационаре следует активно поддерживать их жизненную ориентацию с помощью соответствующей обстановки и окружения (календарь, часы, радио и телевидение, общение с персоналом и родственниками). Все остро наступающие эпизоды спутанности сознания должны своевременно расшифровываться с целью исключения в первую очередь инфекций, медикаментозных осложнений, сосудистых нарушений головного мозга.

Принятие решения о назначении лечения, в том числе медикаментозного, является важным и ответственным шагом в ведении пожилого больного и нередко представляет серьезную, постоянно возникающую в гериатрической практике проблему выбора: лечить или не лечить? При принятии решения следует ориентироваться не только и не столько на различные клинические симптомы и отклонения в лабораторных показателях, сколько оценить влияние выявленных нарушений на физическую активность, социально-психологическую адаптацию и другие показатели качества жизни. Врач должен постоянно отрабатывать и совершенствовать умение выделять в структуре симптоматологии у пожилых именно те признаки, которые влияют на качество жизни и, следовательно, требуют терапевтического воздействия. В иных ситуациях гораздо важнее и целесообразнее воздержаться от активной, в том числе и медикаментозной, терапии и ограничиться психотерапией, диетическими рекомендациями, кинезитерапией. Осторожный и взвешенный подход к назначению лекарственных препаратов (ЛП) пожилым оправдан высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), частота которых у данной категории пациентов превышает таковую у больных молодого и среднего возраста [29]. Принятие решения о целесообразности назначения ЛП пожилому больному с наличием множественной патологии и хроническим течением заболевания должно быть оправданно не столько ожиданием непосредственного эффекта, сколько рассчитано на облегчение проявлений заболевания, улучшение качества жизни пациента (сердечная недостаточность, суставной синдром, депрессии и др.) и дальнейшими перспективами длительной медикаментозной терапии, в том числе ее переносимости.

Ведение пожилого больного в настоящее время предусматривает смену парадигм. Если для врача-терапевта основным предметом вмешательства у полиморбидного пожилого больного являются хронические заболевания и лечение каждого из них, то с позиций гериатра основная цель ведения пожилых - предупредить или замедлить функциональные нарушения, беспомощность, инвалидизацию, улучшить качество жизни. При этом основным методом диагностики является комплексная гериатрическая оценка, а основным принципом ведения пожилых - таргетное (цель-ориентированное) лечение с акцентом на длительное наблюдение и уход.

В практической деятельности в гериатрии приходится сталкиваться с двумя крайними позициями, отражающими в известной мере менталитет врача, выработанный в отношении пожилых пациентов. Негативный подход, упрочившийся в представлении многих практикующих врачей, трактующих большинство жалоб больных как результат возрастных изменений со стороны различных органов и систем, ведет, как правило, к недолечиванию больных и нередко к самолечению с неизбежными осложнениями. Так, недостаточный контроль сердечной недостаточности ухудшает качество жизни пожилых, их социально-психологический статус, является причиной частых госпитализаций, удорожает лечение. Аналогичная ситуация возникает у больных с патологией костно-суставного аппарата (остеопороз, деформирующий остеоартроз), приводящей к гипомобильности со всеми вытекающими для пожилых последствиями, бесконтрольному (часто необоснованному) приему нестероидных противовоспалительных препаратов и других активно рекламируемых обезболивающих лекарств с риском развития осложнений. Другая крайность заключается в избыточной терапии пожилых, когда врач, главным образом, пытается воздействовать с помощью медикаментозной терапии на все имеющиеся отклонения (артериальная гипертония, нарушения сна, отечность ног, умеренная гипергликемия и гиперлипидемия и т.д.) без учета адекватности назначаемого препарата выявленным отклонениям и функциональным особенностям старческого организма.

При ведении пожилого больного врач должен ставить перед собой реально достижимые цели. Например, если при лечении различных заболеваний у молодых, не отягощенных сопутствующей патологией пациентов с сохраненными функциональными возможностями целью является излечение от основного заболевания с максимальным восстановлением нарушенных функций (излечивающая терапия), то у больных пожилого и старческого возраста необходимо смещение акцентов главным образом в сторону уменьшения выраженности симптоматики и компенсации нарушенных функций (терапия выхаживания). Такой подход позволяет избежать вышеуказанных крайностей и, по-видимому, в большей степени отвечает современной тенденции в гериатрической практике "лечить, не всегда излечивая". Фактически лечащий врач должен ориентироваться на сохранение и улучшение качества жизни, что, очевидно, и следует считать основной стратегической задачей гериатрии. Качество жизни является интегральным понятием, отражающим не только выраженность симптомов, связанных с заболеванием, но и функциональное состояние пациента (толерантность к нагрузке, способность к самообслуживанию), его психическое здоровье, социальную активность, удовлетворенность ощущением собственного физического и психического благополучия.

Наличие в позднем возрасте двух заболеваний или более, конкурирующих в выраженности своих клинических проявлений, влиянии на прогноз и качество жизни, является объективной предпосылкой полипрагмазии. Сочетанное применение нескольких ЛП может усиливать как фармакодинамический, так и токсический побочный эффект некоторых из них. Нарушение фармакодинамики и фармакокинетики ЛП является основной клинической проблемой медикаментозной терапии больных пожилого и старческого возраста. Фармакокинетические нарушения связаны, с одной стороны, с возрастными изменениями различных органов и систем (уменьшение общего содержания воды, массы печени, концентрации сывороточного альбумина, скорости клубочковой фильтрации, увеличение массы жировой ткани и др.), а с другой - с имеющейся гериатрической патологией (снижение кровотока в печени на фоне застойной сердечной недостаточности, развитие нефроангиосклероза со снижением клубочковой фильтрации). В связи с уменьшением общего содержания воды в организме у пожилых объем распределения водорастворимых ЛП, в частности дигоксина, циметидина, снижается. В то же время в связи с относительным увеличением массы жировой ткани объем растворения жирорастворимых ЛП становится больше, что увеличивает период их полураспада и продолжительность действия. Поскольку основное место в гериатрической практике продолжает занимать медикаментозная терапия, то врачу необходимо постоянно отрабатывать умение и навыки рациональной тактики, позволяющей обеспечить наибольшую эффективность при минимальном риске осложнений.

В 1991 г. были разработаны и опубликованы критерии адекватности использования ЛП у пожилых, находящихся в ДДП [30]. Несколько лет спустя тот же автор [31], использовав эти критерии и основываясь на экспертных оценках специалистов в гериатрии, опубликовал даже список, включавший 28 ЛП, которые не следует назначать пожилым и старикам, независимо от места их пребывания в период лечения (поликлиника, стационар), поскольку половина из этих ЛП вызывает тяжелые НЛР. Кроме того, было выделено около 30 медикаментозных средств, назначение которых старикам нежелательно при определенных заболеваниях. Таким образом, было условно выделено три группы ЛП: 1 - ЛП, которые следует избегать у больных старше 60 лет; 2 - ЛП, чья доза, частота и длительность приема у пожилых отличается от обычно рекомендуемых; 3 - ЛП, не показанные при коморбидных состояниях. Концепция потенциально нерекомендованных ЛП определила направление дальнейших исследований по проблеме фармакотерапии в гериатрии. Появилась целая серия исследований, экспертных оценок и анализов, посвященных адекватности медикаментозной терапии у больных пожилого возраста, с целью оптимизации фармакотерапии и снижения риска НЛР в условиях вынужденной полипрагмазии у данной категории пациентов [32].

Очередная попытка определить круг потенциально нерекомендованных ЛП для пожилых была сделана ирландскими исследователями десять лет спустя после публикаций M. Beers и представлена в виде критериев, номинированных как критерии STOPP/START [STOPP-критерии - STOPP (Screening Tool of Older Persons’ Prescriptions), START-критерии - START (Screening Tool to Alert doctors to Right, i.e. appropriate, indicated Treatment)]. Целью создания STOPP/START-критериев явилась минимизация нежелательных назначений ЛП пожилым людям, а следовательно, улучшение качества жизни данной категории пациентов. STOPP/START-критерии впервые были опубликованы в 2008 г. [33] и включали 65 потенциально нерекомендованных ЛП и клинических ситуаций, при которых риск от применения ЛП у пожилых пациентов значимо и достоверно превышают пользу. Наряду с этим было приведено 22 индикатора, ассоциированных с пользой для пожилых пациентов. Однако в связи с расширением доказательной базы по эффективности и безопасности ЛП у пожилых требовалось обновление критериев. С этой целью 19 экспертов из 13 европейских стран, имеющих признанный опыт фармакотерапии гериатрических пациентов, пересмотрели и переиздали STOPP/START-критерии в 2015 г. в Ирландии [34]. После пересмотра критериев в 2015 г. их общее количество увеличилось до 114, и в итоге они стали включать 80 STOPP-критериев и 34 START-критерия. По мнению разработчиков, критерии STOPP/START предназначены для аудита назначений ЛП пациентам старше 65 лет во всех амбулаторных и стационарных учреждениях здравоохранения.

В заключение приведем выдержку из интервью главного гериатра Минздрава России профессора О.Н. Ткачевой, отражающую современную гериатрическую концепцию: "Медицина, которую мы называем “гериатрия”, имеет четырехмерное пространство. Когда мы говорим, как лечить пожилого больного, какова тактика ведения этого пациента, нужно учитывать не только, какие у него болезни, но и его функциональный статус, социальное положение и сохранность: может ли он за собой ухаживать, не угрожает ли ему потеря самостоятельности. Цель гериатрии немного отличается, например, от цели терапии. Если в терапии мы говорим о лечении заболевании, компенсации и т.д., то здесь главная цель - сохранение функционального статуса человека. Когда речь идет о лечении пожилого больного с огромным количеством проблем, то с ним и его семьей мы должны обсуждать цели терапии. Взаимодействие с семьей и опекунами очень важно, так как зачастую наш пациент не самостоятельный человек, он не может себе обеспечить должный режим лекарственной терапии, питания и т.д.".

Кожа и слизистые оболочки. Среди естественных защитных механизмов кожа и слизистые считаются наиболее простым механическим противоинфекционным барьером. Кожа обладает антибактериальными свойствами за счет относительно низкой рН и продукции секретов с антибактериальными свойствами. Старение ведет к значительным нарушениям этого барьера, в частности к уменьшению толщины кожного и подкожного слоя со снижением секреции желез, что, в свою очередь, снижает противоинфекционную защиту. Основными признаками старческой кожи являются следующие:

С возрастом уменьшается также кровоснабжение кожи, что делает ее более уязвимой по отношению к различным повреждающим факторам. Гипомобильность стариков вследствие различных причин, длительное пребывание в постели ведет к усилению повреждающей роли фактора давления на участки кожи в соответствующих местах (ягодицы, спина и др.), а наличие отеков и сосудистых заболеваний также способствуют нарушению целостности кожного барьера.

Мукоцилиарный клиренс (МЦК), определяющий способность слизистой респираторного тракта элиминировать ингалируемые микроорганизмы, претерпевает с возрастом определенные изменения. Снижение МЦК по мере старения подтверждено в исследовании, оценивающем время клиренса назальных слизистых, частоту биения и ультраструктуру ресничек у лиц различных возрастных групп (11–90 лет). Между временем клиренса назальных слизистых и возрастом выявлялась прямая корреляция, а между частотой биения ресничек и возрастом - обратная. У лиц старше 40 лет отмечались более низкие показатели времени клиренса и частоты биения ресничек, а также ультраструктурные изменения реснитчатых микротрубочек по сравнению с исследуемыми молодого возраста [2]. При изучении МЦК с использованием меченых ингалируемых микрочастиц у лиц в возрасте 19–81 год установлено снижение клиренса мелких дыхательных путей по мере старения. С помощью метода линейной регрессии показано, что возраст был единственным фактором, влияющим на клиренс слизистых дыхательных путей [3]. В другом исследовании назального МЦК у женщин разного возраста время транзита ингалируемого в носовую полость сахарина, отражающее назальный МЦК, было увеличено среди лиц старше 45 лет по сравнению с более молодыми [4]. Приведенные данные свидетельствуют об инволюционных морфофункциональных нарушениях в системе МЦК, что является одним из факторов риска развития респираторных инфекций у лиц пожилого и старческого возраста.

Слизистая кишечника. Одним из защитных биологических механизмов человеческого организма является эпителиальный барьер кишечника, включающий несколько компонентов. Лимфоидные структуры, в частности пейеровые бляшки, содержащие Т- и В-лимфоциты, участвуют в нейтрализации бактериальных антигенов благодаря специфическому иммунному ответу. Другими защитными компонентами кишечника являются кишечный эпителий, слой слизи, антимикробные пептиды, секреторный иммуноглобулин А (sIgA). Указанные компоненты в сочетании с микробным кишечным сообществом (кишечная микробиота) образуют сложную физиологическую систему, играющую важную роль в развитии различных патологических процессов, в том числе и инфекций как на локальном, так и на системном уровне [5]. Старение сопровождается изменением микробиоты кишечника с ограничением ее разнообразия и преобладанием микроорганизмов, участвующих в системном воспалении и развитии ряда гериатрических заболеваний [6, 7]. Как и любая другая система, орган или ткань, эпителиальный барьер кишечника подвергается процессу старения с последующими функциональными нарушениями, свойственным лицам пожилого и старческого возраста. Имеются данные о нарушении с возрастом регенерации кишечных стволовых клеток, регуляции гомеостаза кишечных крипт, целостности кишечного барьера, выработки цитокинов, а также о развитии дефектов врожденного иммунитета в виде потери способности противостоять кишечным инфекциям [8].

Уроэпителиальный барьер является морфологически-функциональной структурой, нарушение которой является фактором риска развития инфекции мочевыводящих путей [9]. Возрастные нарушения со стороны слизистой мочевого тракта, как последнего уроэпителиального барьера, включают снижение сократительной способности мочевого пузыря, гиперактивность детрузора с частыми непроизвольными сокращениями, гиперплазию предстательной железы, увеличение остаточного объема мочи (не более 50–100 мл) после мочеиспускания как у мужчин, так и у женщин [10, 11], уменьшение длины уретры у нерожавших женщин, атрофию слизистой уретры в связи со снижением уровня эстрогенов [12, 13]. Одним из факторов риска развития мочевых инфекций у пожилых являются возникающие с возрастом расстройства мочеиспускания, в основе которых могут лежать ухудшение функции детрузорных мышц, фиброз стенки мочевого пузыря, повышенная чувствительность гладкой мускулатуры к нейромедиаторам, в частности к норадреналину. Кроме того, патогенетическое значение в развитии мочевых инфекций у пожилых имеют обструктивные нарушения уродинамики, повышающие внутрипузырное давление, снижение кровотока в мочевом пузыре с последующей ишемией и развитием функциональных и структурных нарушений [14].

Возрастные нарушения защитной функции вагинальной слизистой на фоне дисгормональных нарушений могут быть одним из факторов риска урогенитальных инфекций у пожилых. В табл. 2-2 представлены основные возрастные органоспецифические изменения, способствующие развитию инфекций.

Наличие полиморбидности у пожилых ассоциируется с различными факторами риска развития инфекций:

Указанные факторы повышают риск инфицирования пациентов как внебольничной, так и госпитальной флорой с развитием у них тяжелых инфекций на фоне вторичного иммунодефицита, индуцируемого имеющейся полиморбидной и ятрогенной патологией. Некоторые из факторов риска являются органоспецифическими, обусловленными анатомо-физиологическими особенностями гериатрических пациентов. Например, высокая частота инфекции мочевыводящих путей у пожилых отчасти обусловлена возрастными изменениями мочевого тракта как анатомического (гипертрофия предстательной железы), так и физиологического (повышение остаточного объема мочи в мочевом пузыре) характера. Такие часто встречающиеся в пожилом возрасте заболевания, как ксеростомия, заболевания периодонта, патология ЖКТ (дивертикулез кишечника, ишемическая болезнь кишечника), могут потенциально нарушать защитные механизмы слизистых оболочек. Более часто проводимые у полиморбидных пожилых больных инвазивные исследования и связанные с ними осложнения (нарушение кожно-слизистых структур, гематомы и др.) также предрасполагают к инфекции.

Госпитализации и пребывание в домах длительного проживания. В связи с полиморбидностью пожилые больные чаще других возрастных групп госпитализируются или проживают в специализированных учреждениях ухода, что повышает риск колонизации вирулентной нозокомиальной флорой с последующим развитием манифестной инфекции.

Риск колонизации ротоглотки потенциально вирулентными микробами у пожилых повышен и возрастает с тяжестью основного заболевания. У ослабленных больных, часто госпитализирующихся по различным причинам и подвергающихся повторным курсам антибактериальной терапии, угнетается нормальная бактериальная флора и повышается риск колонизации резистентными микробами. Имеется связь между степенью микробной колонизации и длительностью пребывания больного в стационаре, что следует учитывать при принятии решения о госпитализации пожилых пациентов.

Показатели колонизации респираторных слизистых у пожилых зависят от анатомического уровня исследования (орофарингеальные, назофарингеальные слизистые), используемого метода (культуральные, молекулярные), места пребывания пожилых (домашние условия, ДДП). Так, у резидентов ДДП колонизация S. рneumoniae орофарингеальных слизистых выявлялась при использовании культурального и методов полимеразной цепной реакции (ПЦР) в 0,7 и 10,4% (р <0,001), а среди проживающих в домашних условиях - 0,3 и 5,0% (р <0,001) соответственно. В то же время показатели назофарингеальной колонизации не зависели от местопребывания и метода исследования (16). Колонизация респираторных слизистыхS. aureus среди резидентов одного из польских ДДП выявлена у 46,7%, причем частота метициллин-устойчивых форм составляла 1,7% [17].

Бессимптомная бактериурия выявлена у 40% резидентов ДДП, среди которых у 30% наблюдалась длительная бессимптомная бактериурия (более 3 мес). Наиболее часто бессимптомная бактериурия, особенно длительная, выявлялась у женщин со старческой астенией, страдающих недержанием мочи и деменцией. Бессимптомная бактериурия носила транзиторный характер, исчезая у одних и появляясь у других пациентов [18]. Подобные случаи бессимптомной бактериурии свидетельствуют о реальности микробной колонизацией мочевыводящих путей у пожилых, а также о возможной роли бессимптомной бактериурии в развитии инфекцией мочевыводящих путей и возникающих дифференциально-диагностических проблемах.

Органные структурно-функциональные нарушения при различной полиморбидной патологии [хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и др.] способствуют развитию инфекций у пожилых. В основе этого могут лежать различные механизмы в зависимости от характера и особенностей коморбидности [пневмонии при аспирациях, инфекции мочевыводящих путей у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), нефролитиазом, цистостомой, инфекции кожи и мягких тканей при наличии катетеров и др.].

У пожилых больных имеется значительно более высокий риск аспирации из-за нарушений глотания на фоне сосудистых заболеваний мозга, при наличии гастроэзофагального рефлюкса или при введении назогастрального зонда. Риск аспирации повышается при алкогольном опьянении, судорожных синдромах, приеме длительно действующих седативных препаратов. Если учесть снижение кашлевого рефлекса, нарушение МЦК и других звеньев системы местной защиты легких, становится понятной значительно более высокая частота пневмоний у данной категории пациентов. Старики чаще подвергаются катетеризациям мочевого пузыря, что даже при тщательном уходе может служить проводником и источником инокуляции бактерий, минующих основной защитный барьер хозяина.

Кроме того, на фоне ряда заболеваний (сахарный диабет, подагра, ожирение, опухолевые заболевания) возникают нарушения со стороны иммунной системы (вторичный иммунодефицит) с риском возникновения инфекций. В этом отношении особенно показательна роль такой коморбидности, как сахарный диабет, повышающей риск развития и тяжесть течения различных инфекций [19]. При этом имеется зависимость частоты и тяжести инфекции от эффективности гликемического контроля [21]. На рис. 2-1 представлены основные, актуальные для гериатрического контингента, патогенетические механизмы развития инфекций у больных сахарным диабетом как одной из частых коморбидностей у лиц пожилого и старческого возраста.

Одной из коморбидностей, повышающих риск развития инфекций, в частности пневмоний, у пожилых является хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [23]. Инфекция является причиной госпитализации у каждого четвертого больного ХСН с низкой фракцией выброса, а наиболее часто среди инфекций на фоне ХСН диагностируется пневмония (рис. 2-2).

По некоторым данным, медиана выживаемости после госпитализации больных ХСН с инфекцией составляет 18,6 мес, что сопоставимо с таковой у больных, госпитализированных с декомпенсированной ХСН и значительно меньше, чем после госпитализаций по другим поводам. К факторам, прогнозирующим госпитализацию больных ХСН в связи с инфекцией относятся наличие ХОБЛ и отсутствие у больных кардиовертера-дефибриллятора. Повторные госпитализации больных с ХСН чаще связаны с рецидивирующей инфекцией, что подчеркивает роль коморбидной патологии в развитии инфекций [24]. Основным патогенетическим механизмом развития пневмоний при ХСН является скопление в просвете альвеол транссудата с последующим нарушением вентиляционно-перфузионного соотношения и снижением микробного клиренса [25]. ХСН, как и большинство других коморбидностей у пожилых, является предиктором более тяжелого течения внебольничной пневмонии, требующего стационарного лечения [26, 27]. Так, 30-дневная больничная летальность от пневмонии выше у пожилых (средний возраст 73 года) с наличием ХСН, чем при отсутствии таковой (24,4 и 14,4% соответственно). При этом отмечено возрастание летальности при наличии у больных клапанных поражений и фибрилляции предсердий [28]. О роли коморбидной патологии в развитии инфекций, в частности пневмонии, свидетельствует проспективное 11-летнее наблюдение, по данным которого независимыми факторами риска развития внебольничной пневмонии являются пожилой возраст, курение и ХСН с незначительным возрастанием риска при наличии еще и диабета [29].

Среди коморбидностей, способствующих развитию инфекций, важная роль принадлежит патологии ЦНС (цереброваскулярные заболевания, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера) [30]. Инфекции являются частым осложнением у больных после перенесенного инсульта. Частота постинсультных инфекций колеблется, по разным данным, от 5 до 65% в зависимости от дизайна исследований, особенностей больных и трактовки инфекционного процесса у исследуемых [31]. Летальность больных выше от любых инфекций, прежде всего от пневмоний и инфекций мочевыводящих путей. У выживших после перенесенных инфекций последние являются независимым фактором риска неблагоприятного исхода спустя год. Неблагоприятный прогноз может быть связан с недостаточно активной реабилитацией, длительным пребыванием в стационаре, длительной иммобилизацией, наличием старческой астении [32, 33].

Белково-энергетическая недостаточность диагностировалась при госпитализации у 30–60% больных старше 65 лет. У пожилых лиц получены доказательства ассоциации белково-энергетической недостаточности и инфекции, среди которых преобладали пневмония, пролежни, нозокомиальные инфекции, замедленное заживление ран [34]. Наличие белково-энергетической недостаточности с развитием дефицита витаминов и микроэлементов (витамин D, цинк или витамин Е) у лиц старше 75 лет является одним из проявлений синдрома старческой астении и способствует повышенной восприимчивости к инфекциям [35].

Что касается взаимосвязи величины массы тела и инфекции, то, по данным ретроспективного когортного исследования 619 пациентов в возрасте 75 лет и старше [средний возраст 87×6 (SD 6×4) лет], находившихся в гериатрической больнице Вены, факторами риска инфекции у гериатрических пациентов могут быть как дефицит веса, так и ожирение [36].

СА встречается у 10–25% больных пожилого возраста и у трети лиц в возрасте 80 лет и старше [37].

Лекарственные препараты . Наличие полиморбидности у пожилых неизбежно влечет за собой полипрагмазию, которую можно определить как вынужденную, поскольку большинство заболеваний требуют соответствующей медикаментозной коррекции. Вынужденная полипрагмазия может стать одним из факторов риска ятрогенной патологии, в том числе развития инфекций [38]. В табл. 2-3 приведены основные группы лекарственных препаратов, потенциально способных повышать восприимчивость к инфекциям различными механизмами.

Ряд лекарственных препаратов вызывает у пожилых больных нейтропению и агранулоцитоз, представляющие собой ятрогенный фактор риска развития инфекций. При анализе частоты лекарственного агранулоцитоза в Барселоне в зависимости от пола и возраста обращает на себя внимание тот факт, что лекарственный агранулоцитоз регистрируется значительно чаще у лиц пожилого и старческого возраста [39]. В одном из наблюдательных исследований анализировалась частота лекарственных нейтропений у больных в возрасте 75–95 лет (средний возраст 84,9 лет). Среди лекарственных препаратов наиболее часто вызывали нейтропению и агранулоцитоз (минимальное абсолютное количество нейтрофилов - 0,15×10⁹ /л), антибактериальные препараты (43,8%), антитиреоидные (15,8%), нейролептики и противосудорожные (12,3%), антиагреганты (10,5%). Основными клиническими проявлениями нейтропений были изолированная лихорадка (27,6%), сепсис или септический шок (24,1%), пневмония (20,7%). Летальность среди больных в возрасте <75 лет и >75 лет составляла 4,2 и 14,8% соответственно (р = 0,023) [40]. Высокий риск лекарственных нейтропений и агранулоцитоза у пожилых может объясняться лекарственной полипрагмазией у данной категории лиц и более высоким риском "встречи" с различными лекарственными препаратами пациента, имеющего лекарственную идиосинкразию.

По данным британских исследователей, у пациентов пожилого возраста продолжительный прием (более 1 года) ингибиторов протоновой помпы связан с увеличением риска развития внебольничной пневмонии (41, 42). В другом исследовании у пациентов, принимающих ингибиторы протоновой помпы, обнаружено значительное повышение частоты COVID-19-позитивных тестов [43].

Одним из механизмов повышенной восприимчивости пожилых лиц к инфекциям являются возрастные нарушения иммунитета, отражающие процесс физиологического старения иммунной системы (иммуностарение).

Термином "иммуностарение" предложено обозначать возрастную дисфункцию иммунной системы, повышающую риск развития инфекций [44]. Процесс иммуностарения касается как врожденного (неспецифического), так и приобретенного (адаптивного) иммунитета.

Врожденный (неспецифический) иммунитет . В системе неспецифического иммунитета с возрастом возникают количественные и качественные нарушения в виде уменьшения количества фагоцитарных клеток [45], снижения фагоцитарной способности, хемотаксиса, цитолитической активности естественных клеток-киллеров, способности презентации антигена, уменьшения продукции интерферона дендритными клетками, повышенной наклонности к апоптозу [46]. Функциональная активность клеток системы врожденного иммунитета (макрофаги, моноциты, естественные киллеры) нарушается после длительных воспалительных процессов. Так, фагоцитарная активность моноцитов остается сниженной в течение полугода после регресса воспалительного процесса у пожилых [46].

Адаптивный (приобретенный) иммунитет . Наиболее подверженной процессу иммуностарения является система адаптивного (приобретенного) клеточного и гуморального иммунитета, опосредуемого Т- и В-лимфоцитами. Одним из изменений клеточного иммунитета является снижение с возрастом доли наивных Т-клеток, что происходит вследствие инволюции тимуса. Кроме того, у пожилых увеличивается количество циркулирующих Т-клеток памяти в условиях продолжающейся антигенной стимуляции, что ограничивает клональное разнообразие Т-клеточной популяции [47]. Одними из проявлений возрастных изменений иммунной системы являются снижение регуляторного контроля Т-клеток над В-клеточной популяцией и снижение антительного ответа на различные антигены. В результате этого частота тяжелых инфекций у пожилых выше, в то время как защитный эффект вакцинации снижается [48], о чем свидетельствуют данные в отношении низкой клинической эффективности вакцины против гриппа [49, 50], гепатита B [51], пневмококка [52].

На рис. 2-3 представлены основные возрастные нарушения в иммунной системе и их клиническое значение.

По мере старения повышается содержание провоспалительных медиаторов [ИЛ-6, фактор некроза опухоли-α, С-реактивный белок (СРБ)] даже при отсутствии более или менее заметных признаков воспаления. Такое патологическое состояние обозначают термином inflammaging (воспаление, обусловленное старением), предложенным Franceschi C. и соавт. [54]. При этом речь идет об особой форме воспаления (субклиническое воспаление), которое, в отличие от обычного воспалительного ответа на какой-либо патологический агент, не исчезает, а стойко персистирует по мере старения, приводя к различным патологическим изменениям. Увеличение концентрации провоспалительных медиаторов сопровождается возрастанием риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, деменции, остеопороза и саркопении. Кроме того, персистирующее воспаление низкой интенсивности также может способствовать развитию СА [55, 56].

Иммуностарение и inflammaging - два взаимно связанных процесса стареющего организма, оказывающих влияние на развитие у пожилых различной патологии (инфекции, опухолевые, сердечно-сосудистые, дегенеративные заболевания) [57]. Некоторые хронические инфекции, в частности ВИЧ-инфекция, способствуют генерализованному хроническому воспалению и, накапливая повреждения клеток-хозяев, ускоряют процесс старения [44]. Показано, что ВИЧ-инфицированные лица, получающие антиретровирусную терапию, имеют эпигенетический возраст примерно на 5 лет старше, чем здоровые лица контрольных групп [58]. Другие вирусы, в частности цитомегаловирус и вирус простого герпеса, также, по-видимому, могут играть роль в преждевременном иммунном старении [44], чему способствует отсутствие антиретровирусной терапии у лиц с вышеуказанными инфекциями.

На протяжении некоторого времени иммуностарение расценивалось как негативный процесс, способствующий субклиническому воспалению и развитию инфекций, злокачественных опухолей, аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний. В настоящее время большинство иммуногеронтологов оспаривают негативную интерпретацию иммуностарения в отношении его значения в связанных со старением изменениях иммунной системы и выдвигают новую парадигму. Если рассматривать эти изменения с эволюционной точки зрения, то их можно трактовать предпочтительно как адаптивные или ремоделирование, а не исключительно вредные. Хотя вполне возможно, что глобальные иммунные изменения могут привести к различным заболеваниям, также очевидно, что эти изменения могут быть необходимы для длительного выживания/долголетия. Накопленные за последнее время данные свидетельствуют о том, что без существования дуэта иммуностарение/воспаление-старение, представляющего две стороны одного и того же явления, продолжительность жизни человека была бы значительно сокращена [59]. На рис. 2-4 представлены основные патогенетические механизмы развития инфекций у лиц пожилого и старческого возраста.

Характерной клинической особенностью инфекций у пожилых является атипичность течения заболевания (малая выраженность и непостоянность органных проявлений, преобладание общемозговой симптоматики, неспецифические функциональные нарушения, декомпенсация коморбидной патологии). Симптомы инфекции у пожилых имеют неоднозначное диагностическое значение в связи с их неспецифичностью, непостоянными признаками органной патологии (пневмония, инфекции мочевыводящих путей, внутрибрюшные инфекции) и классическими проявлениями инфекций (лихорадка), декомпенсацией сопутствующей патологии. Практический врач должен уметь заподозрить инфекцию у пожилых при наличии неспецифической симптоматики с учетом клинико-эпидемиологической ситуации. Такими признаками, позволяющими заподозрить инфекцию у данной категории пациентов, являются:

Различная диагностическая ценность клинических синдромов составляет особенности течения инфекций и лежит в основе атипичного проявления данной патологии у пожилых [1]. При анализе симптоматики инфекций у пожилых к атипичным проявлениям были отнесены температура <37,8 °С (35%), температура <37,2 °С (24%), одышка, не связанная с респираторной инфекцией (22%), слабость (7%), психические нарушения (5%), анорексия (5%), недержание мочи (2,5%), снижение мобильности (2%). Независимыми факторами риска атипичных проявлений были осложненные инфекции мочевыводящих путей, наличие злокачественных опухолей, инфекционная диарея, деменция, частота сердечных сокращений >90/мин [2].

Cреди 633 больных пожилого возраста, госпитализированных в отделения неотложной помощи, атипичное течение различных заболеваний отмечалось у 181 (28,6%). При этом наиболее часто наблюдалось отсутствие лихорадки при заболеваниях, обычно сопровождающихся лихорадочным синдромом (34,42%). Независимыми факторами, ассоциированными с атипичными проявлениями, являлись осложненные инфекции мочевыводящих путей и деменция [3].

При анализе клинико-лабораторных проявлений инфекций кровотока у 890 больных трех возрастных групп (85 лет и старше, 65–84 года, 18–64 года) отмечено более частое атипичное течение у пожилых и стариков со склонностью к органной недостаточности и плохим прогнозом. Среди пожилых больных значительно реже наблюдалась тахикардия, но более часто - острая дыхательная и почечная недостаточность. У лиц в возрасте 85 лет и старше инфекция протекала достоверно чаще с отсутствием лихорадки, наличием лейкоцитоза, более частым развитием дыхательной и почечной недостаточности, септического шока, общемозговой симптоматики. Инфекции мочевыводящих путей являлись основным источником инфекции кровотока у пожилых и стариков, в то время как пневмонии были более частой причиной среди стариков по сравнению с другими возрастными группами [4].

Нормальная и фебрильная температура тела у пожилых. Показатели нормальной температуры тела характеризуются вариабельностью среди здоровых лиц различных возрастных групп. Для пожилых и стариков эти вариации выражены в большей степени, что необходимо учитывать при оценке температурной реакции. Известно, что по мере старения происходит снижение базовой температуры тела. Этот факт породил утверждение, ставшее афоризмом: "чем старше, тем холоднее" [5, 6]. Принято считать, что средняя температура тела снижается с возрастом [5]. При анализе базовой температуры тела у 18 630 взрослых выявлена разница в показателях температуры, составляющая 0,3 °F (С) между самой старой и самой молодой возрастными группами [6].

Способы и места измерения температуры тела имеют важное значение при оценке температурных показателей у пожилых. У "нелихорадящих" больных с синдромом старческой астении, находящихся в теплых помещениях, верхние границы температуры в зависимости от места измерения были следующие: для ректальной температуры - 37,5 °С, для оральной - 37,3 °С, аксилярной - 37,0 °С, в проксимальном отделе слухового канала - 37,0 °С [7]. Ректальная температура считается "золотым стандартом", однако ее измерение не всегда осуществимо, особенно у тяжелых и некомплаентных больных. Поэтому измерение ректальной температуры практикуется редко и может иметь значение в особых, диагностически неясных ситуациях. Более приемлемо измерение температуры во рту, однако оно также трудно выполнимо у больных с деменцией, нарушением поведения. Кроме того, на показатели оральной температуры могут влиять такие факторы, как наличие тремора языка, дыхание через рот, частота и глубина дыхания, прием холодных и горячих жидкостей. Поэтому слабая лихорадочная реакция у пожилых может быть в некоторых случаях результатом трудностей и связанных с ними неточных измерений оральной температуры.

Показатели оральной температуры у гериатрических больных более тесно коррелировали с ректальной, чем с аксилярной температурой. В группе госпитализированных пожилых пациентов с "очевидной инфекцией" лихорадка при измерении ректальной температуры выявлялась у 80%, в то время как при измерении оральной и аксилярной температуры - у 66 и 32% соответственно [8].

В последнее время во многих центрах стали использовать измерение температуры барабанной перепонки с помощью инфракрасных термометров. Верхней границей нормальной температуры барабанной перепонки является 37,2 °С [9]. Было показано, что температура барабанной перепонки у стариков, проживающих в интернате, коррелировала с ректальной и соответствовала показателям оральной температуры. Температура барабанной перепонки имеет чувствительность 80% и специфичность 89% при выявлении лихорадки, определяемой при ректальной термометрии как 37,6 °С. Однако пока не получено данных, может ли температура барабанной перепонки выявлять лихорадку при различных заболеваниях у пожилых. На основании вышеприведенных данных о наличии лихорадки у пожилых и стариков можно говорить при повышении ректальной температуры выше 37,5 °С и при повышении оральной или температуры барабанной перепонки выше 37,2 °С. Кроме того, повышение температуры более чем на 1,3 °С по сравнению с исходными показателями, независимо от места измерения и использованного термометра, также свидетельствует о наличии лихорадки. По данным анализа 22 исследований показателей температуры тела у лиц старше 60 лет в зависимости от места измерения температуры установлены более низкие показатели у пожилых с соответствующей разницей в показателях ректальной (0×7 °F/0×4 °С), ушной (0×3 °F/0×2 °С), оральной (1×2 °F/0×7 °С), аксилярной (0×6 °F/0×3 °С) температуры [10].

На рис. 3-1 представлены показатели температуры в зависимости от пола и возраста.

Лихорадочная реакция при инфекции у пожилых. Лихорадка отсутствует у 30–50% пожилых с синдромом старческой астении, даже при наличии тяжелой инфекции. В то же время при таких заболеваниях, как инфекция кровотока, эндокардит, менингит, внутрибрюшные инфекции, внутрибольничные инфекции, туберкулез, лихорадка у пожилых пациентов менее выражена, чем у молодых [11]. Острые хирургические заболевания (острый холецистит, перфорации, аппендицит) у больных в возрасте старше 80 лет протекают в ряде случаев с температурой ниже 37,5 °С [12, 13, 14].

Приведенные данные свидетельствуют о том, что, хотя лихорадка и считается кардинальным признаком инфекции, ее отсутствие у пожилых и стариков не является редкостью. Ориентировка на лихорадку как на обязательное проявление инфекций у данного возрастного контингента больных может приводить к запоздалой диагностике и несвоевременному назначению антибактериальной терапии. Кроме того, появление лихорадки у пожилых пациентов нередко задерживается более чем на 12 ч и может наблюдаться в более поздние сроки, что необходимо учитывать в соответствующих клинических ситуациях [15].

Причины сниженной лихорадочной реакции на инфекцию у пожилых окончательно не ясны, однако с учетом природы и механизмов лихорадки [16] можно предполагать роль некоторых нарушений, связанных со старением. Повышение температуры усиливает продукцию цитокинов и многих продуктов, способствующих адгезии к эндотелию гранулоцитов и других эффекторных клеток иммунного ответа. Кроме того, цитокины способствуют миграции иммунных эффекторных клеток в интерстициальные тканевые пространства, содержащие очаги инфекции. В связи с этим можно считать, что отсутствие или слабая лихорадочная реакция в ответ на различные инфекции у пожилых являются плохим прогностическим признаком. Так, внутрибольничная летальность при внебольничной пневмонии больных старше 75 лет была выше при отсутствии лихорадки, тахикардии и лучевых признаков [17].

Известно, что микроорганизмы активируют макрофаги, которые продуцируют эндогенные пирогены, включающие фактор некроза опухоли, ИЛ-1, ИЛ-6 и интерферон α. Эти пирогены в последующем действуют на структуры переднего гипоталамуса или непосредственно на гипоталамические клетки и инициируют сложный биохимический каскад, включающий продукцию простагландина Е2, который, в свою очередь, приводит к повышению температуры тела. Вероятно, что количественные и качественные нарушения продукции и реактивности эндогенных пирогенов (ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли) у стариков ответственны за различие в лихорадочном ответе у пожилых и молодых. Старение может также способствовать ограничению проникновения в гипоталамические центры эндогенных пирогенов из кровотока и оказывать эффект на центральные структуры.

Лихорадка у резидентов ДДП приобретает важное клиническое значение, поскольку правильная трактовка инфекционной природы лихорадки определяет не только терапевтические подходы, но и необходимость эпидемиологических мероприятий в ДДП. В одном из исследований диагностического значения лихорадки у мужчин-ветеранов, проживающих в ДДП, показано, что однократное повышение температуры до 101 °F (38,3 °С) имеет чувствительность 40% при прогнозировании инфекции, в то время как показатели температуры до 100 °F (37,8 °С) повышают чувствительность до 70% при сохранении специфичности до 90% [18].

При анализе 123 лихорадочных эпизодов среди 80 женщин (средний возраст 88 лет), проживающих в ДДП, в 79 случаях (64%) лихорадка ассоциировалась с различными инфекциями. Наиболее часто диагностировались инфекции нижних дыхательных путей (43), пневмония (27), реже гастроэнтерит (9) и мочевая инфекция (7) [19].

Недостаточно высокие показатели температуры при развитии инфекции у пожилых могут быть следствием более низкой исходной температуры у данного возрастного контингента. При этом, если температура повышается в связи с инфекцией, она может не достигать стандартных критериев, квалифицирующих ситуацию как лихорадку. В одном рандомизированном исследовании средняя оральная температура у резидентов ДДП оказалась 36,3 °С. В последующем у 26 из них было зарегистрировано 69 эпизодов различных инфекций с максимальной средней температурой 38,5 °С, причем приблизительно у половины из этих больных температура не достигала 38,3 °С. В то же время у многих из них отмечалась разница с исходной температурой по меньшей мере на 1,3 °С [20]. Эти данные свидетельствуют о необходимости учитывать исходную (базовую) температуру при трактовке повышенных температурных показателей у пожилых пациентов.

Диагностика инфекции при наличии лихорадки у резидентов ДДП представляет определенные трудности в связи с недостаточными возможностями полноценного обследования пациентов с подозрением на инфекционную патологию. Американским обществом инфекционных заболеваний предложены диагностические критерии инфекции у лиц, проживающих в ДДП [21]. В целях унифицированного подхода к оценке показателей температуры тела у пожилых предложено определение лихорадки. Для резидентов ДДП лихорадка определяется при наличии одного из следующих показателей:

У больных с нейтропенией лихорадка определяется как повышение оральной температуры >101 °F (38,3 °С) или температура >100,4 °F (38,0 °С), регистрируемая на протяжении более часа.

Поскольку показатели температуры у пожилых при инфекции могут варьировать у разных людей, важна информация о базовой температуре пожилого человека для решения вопроса о том, действительно ли имеющаяся у пациента температура соответствует гериатрическому понятию лихорадки.

Заподозрить инфекцию у резидентов ДДП следует в следующих ситуациях:

Следует считать, что любое нарушение функционального состояния у пожилых может быть проявлением острого инфекционного заболевания, причем необходимо помнить о реальности диссоциации между клиническими проявлениями и тяжестью заболевания. Анорексия, отказ от еды, сонливость, утрата интереса к окружающему, нарушения двигательной активности, недержание мочи, гипотония и ряд других функциональных нарушений могут быть основными проявлениями инфекции в пожилом и старческом возрасте, по крайней мере в начале заболевания [22]. Параметры оценки функциональности, на которые следует ориентироваться врачу, включают:

Спутанность является важнейшим признаком нарушения когнитивной деятельности у пожилых и стариков, причем не менее частым, чем такие проявления многих заболеваний, как боль, лихорадка, сердцебиение. В то же время спутанность представляет собой "ургентный" синдром, появление которого заставляет заподозрить тяжелую патологию и требует незамедлительных диагностических и лечебных мероприятий. По некоторым данным, спутанность среди больных старше 60 лет, находящихся в соматических стационарах, встречается в 41% случаев [23]. Спутанность определяется как остро развивающееся обратимое нарушение когнитивной функции, вызванное различными токсическими факторами. Клиническая картина спутанности включает следующие остро развившиеся признаки:

Причины спутанности у пожилых и стариков разнообразны и чаще всего включают:

К факторам, способствующим развитию спутанности у стариков, относятся декомпенсация хронических заболеваний, прием различных медикаментов, гипоксия, ухудшение зрения и слуха, госпитализация, хирургические вмешательства. Умение правильно оценить клиническое значение спутанности и знание ее основных причин позволяет своевременно заподозрить инфекцию, что имеет важное значение у стариков, так как в ряде случаев спутанность может быть основным или единственным клиническим проявлением инфекции. В то же время неосведомленность врачей об этом и трактовка имеющихся нарушений как проявления старческого слабоумия чреваты запоздалой диагностикой инфекции, плохим ответом на лечение и ухудшением прогноза.

Спутанность является частым клиническим симптомом у пожилых больных с инфекцией мочевыводящих путей [24].

У пожилых больных с COVID-19 спутанность была наиболее частым клиническим симптомом, причем в 16% случаев как начальное проявление инфекции. Наличие спутанности оценивалось как неблагоприятный прогностический фактор [госпитализация в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), летальный исход] [25].

Среди 80 больных в возрасте 65–91 год [26] у четверти из них при поступлении в стационар наблюдалась острая спутанность, которая наиболее часто возникала на фоне инфекции или застойной сердечной недостаточности. Среди инфекций, как причины спутанности при госпитализации, выявлялись пиелонефрит с развитием грамнегативного сепсиса (3 больных), грамнегативный сепсис на фоне перфорации кишечника у больной раком кишечника, мочевая инфекция с сопутствующей сердечной недостаточностью (1 больной), пневмония (4 больных) в сочетании с сердечной недостаточностью у 2 пациентов. Часто инфекция сочеталась с сердечной недостаточностью. В то же время основными причинами спутанности у больных после госпитализации были гипонатриемия, грамнегативный сепсис после смены катетера Фолея. Из 24 больных длительность острой спутанности была менее 24 ч. Наибольшая продолжительность состояния спутанности составляла 7 дней.

С учетом частоты развития общемозговой симптоматики при различных инфекциях случаи общемозговой симптоматики в виде спутанности при сепсисе предлагается обозначать как сепсис-ассоциированную спутанность [27]. Признаки спутанности встречаются у 9–71% больных с тяжелым сепсисом в зависимости от трактовки клинических проявлений [28]. Показано, что при использовании электрофизиологических методов исследования признаки мозговой дисфункции выявляются почти у всех больных сепсисом [29]. В одном из исследований показано, что летальность больных сепсисом увеличивается с 16 до 63% при более низких показателях шкалы комы Глазго с 15 до 3–8 [30], что свидетельствует о независимой прогностической роли сепсис-ассоциированной спутанности у данной категории пациентов.

Одним из проявлений инфекций у пожилых и стариков может быть ухудшение их соматического состояния, связанного с декомпенсацией нередко имеющихся различных хронических заболеваний.

Сердечно-сосудистые заболевания . У больных ХСН обычно наблюдается усиление признаков недостаточности, снижение толерантности к физической нагрузке, появление рефрактерности к лечению, увеличение потребности в мочегонных препаратах. Другим проявлением могут быть различные нарушения ритма (мерцательная аритмия, экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия).

Такие инфекции, как пневмония, могут приводить к развитию различных кардиальных осложнений, что наиболее характерно для лиц пожилого возраста и пневмококковой этиологии заболевания. Одними из наиболее частых среди таких осложнений являются впервые манифестирующая недостаточность кровообращения и декомпенсация длительно существующей ХСН, выявляемые при госпитализации больных.

Инфекция респираторного тракта является одним из факторов, провоцирующих развитие ХСН, что наблюдается в 15–29% случаев [31, 32]. При этом диагностика пневмоний у подобных госпитализированных больных не всегда проста из-за сходной симптоматики (одышка, хрипы при аускультации) и наличии нереспираторных симптомов. Если исключены такие причины, как инфаркт миокарда, инфекционный эндокардит, тромбоэмболия легочной артерии, то всякое необъяснимое усугубление сердечной недостаточности или аритмий у пожилых требует исключения инфекции (пневмония, внутрибрюшная инфекция, сепсис и др.).

Хроническая обструктивная болезнь легких. Чаще всего обострение заболевания связано с бронхолегочной инфекцией (бронхит, пневмония) или инфекцией другой локализации. Принято выделять инфекционные (бактериальные, вирусные) и неинфекционные обострения ХОБЛ. Основным клиническим проявлением обострения ХОБЛ является усиление имеющейся дыхательной недостаточности, бронхиальной обструкции, а критерием инфекционного обострения является гнойность мокроты. Признаки обострения ХОБЛ могут появляться у больных с внелегочными инфекциями (сепсис, инфекция мочевыводящих путей, инфекционный эндокардит).

Сахарный диабет сам по себе является одним из факторов риска развития различных инфекций у пожилых и стариков. Декомпенсация сахарного диабета может быть одним из первых проявлений инфекции у данного возрастного контингента. Основным поводом для госпитализации является развитие признаков кетоацидоза. Чаще всего декомпенсация сахарного диабета развивается на фоне обострения инфекции мочевыводящих путей, нередко апостематозного нефрита, а также нагноительных заболеваний брюшной полости. Инфекция была причиной госпитализации пожилых больных диабетом в 15,7% случаев. Среди инфекций диагностировались инфекции респираторного тракта (44,5%), мочевыводящих путей (20,3%), желудочно-кишечного тракта (14,8%), инфекции кожи и мягких тканей (10,9%) [33].

Психические расстройства у стариков также могут усиливаться при развитии инфекции. Это касается прежде всего таких нарушений, как мягкие деменции.

Одной из причин необъяснимых падений среди пожилых, частота которых увеличивается с возрастом, может быть развитие инфекции различной локализации. Особенно часто падения возникают при пневмонии. Остается, однако, неясным, являются ли падения одним из проявлений пневмоний или падение оказывается фактором, предрасполагающим к развитию пневмонии вследствие, например, ушиба легкого при падении.

У большинства резидентов ДДП с эпизодами падений диагностировалась инфекция мочевыводящих путей, причем наличие деменции у пациентов с падениями было фактором риска развития мочевых инфекций [34]. При анализе 161 больного с падениями у 21–44% были выявлены инфекции, которые могли служить причиной падений. Наиболее часто диагностировались инфекции мочевыводящих путей и бактериемия (44 и 39,7% больных соответственно), реже - инфекции нижних дыхательных путей (22,9 %) и сепсис из невыявленного очага (21,1%) [35].

В отчете Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), составленном по результатам национальных и многоцентровых исследований, с 1995 по 2010 г. распространенность ИСМП в общей популяции в странах с высоким уровнем дохода составила 7,6%. Согласно данным Европейского центра по профилактике и контролю заболеваний, ежегодно у 4 131 000 пациентов в Европе возникает около 4 544 100 эпизодов ИСМП. В США в 2002 г. показатель ИСМП составил 4,5%, что соответствует 9,3 эпизодам инфекций на 1000 пациенто-дней и 1,7 млн людей с развитием инфекцией. В развивающихся странах ИСМП возникают чаще, чем в развитых, а общая распространенность ИСМП составляет 10,1% с колебаниями показателей от 5,7 до 19,1%. Наиболее частым и изученным видом ИСМП являются инфекция хирургических ран, встречающиеся в странах с низким и средним уровнем дохода с частотой 11,8% (1,2–23,6 случаев на 100 хирургических вмешательств), в то время как в развитых странах показатели ИСМП варьируют от 1,2 до 5,2% [1]. В том же отчете ВОЗ указывается на высокий риск развития ИСМП у больных, находящихся в ОРИТ, среди которых приблизительно у 30% наблюдается по меньшей мере один эпизод ИСМП, который обычно возникают у больных с инвазивными вмешательствами [сосудистые и мочевые катетеры, искусственная вентиляция легких (ИВЛ)]. Так, в развитых странах кумулятивная частота инфекций, связанных центральными катетерами, мочевыми катетерами и использованием ИВЛ, составляет 3,5 на 1000 катетеро-дней, 4,1 на 1000 катетеро-дней и 7,9 на 1000 вентиляторо-дней соответственно. В развивающихся странах аналогичные показатели ИСМП оказываются более высокими: 12,2; 8,8 и 23,9 соответственно. По сообщениям о развитии ИСМП в 173 ОРИТ из 25 стран Латинской Америки, Азии, Африки и Европы, летальность у больных с центральными катетерами, мочевыми катетерами и находящихся на ИВЛ составляла 18,5; 23,6 и 29,3% соответственно. В Европе развитие ИСМП ежегодно вызывает увеличение сроков госпитализации до 16 млн дополнительных дней и повышает атрибутивную летальность до 37 000. Ежегодные финансовые потери оцениваются приблизительно в 7 млрд фунтов. В США 99 000 летальных случаев в 2002 г. было ассоциировано с наличием ИСМП, которые в 2004 г. стали источником дополнительных расходов, составивших около 6,5 млрд долларов [1].

Наиболее часто ИСМП возникают у больных, находящихся в стационарах. В США ИСМП регистрируются у одного из 25 госпитализированных пациентов [5]. В одном крупномасштабном исследовании распространенности ИСМП в 189 стационарах китайской провинции Гуаньджоу среди 5 868 147 пациентов у 72 976 (1,24%) диагностировалась одна или более ИСМП [6]. Наиболее распространенными являлись вентилятор-ассоциированная пневмония, катетер-ассоциированные инфекции мочевыводящих путей и инфекция кровотока (7,92; 2,06 и 0,63 на 1000 катетеродней соответственно). У 10 591 больного ИСМП (0,18%) выделялись полирезистентные микроорганизмы. Самый высокий уровень антибиотикорезистентности выявлялся у Acinetobacter иPseudomonas aeruginosa к карбопенемам (53,5 и 21,6% соответственно). 46% находящихся в стационаре пациентов получали за время наблюдения хотя бы один антибактериальный препарат. В данном исследовании показана более низкая частота ИСМП, но более частое использование антибиотиков в стационарах по сравнению с другими странами с разным уровнем дохода.

С учетом роста потребности в оказании различных видов медицинской помощи, в том числе и высокотехнологичной, возрастает частота случаев ИСМП среди лиц пожилого и старческого возраста, особенно нуждающиеся в медицинской помощи. Эпидемиологические данные свидетельствуют о повышении риска развития ИСМП с возрастом. Развитие ИСМП, особенно у лиц пожилого и старческого возраста, влечет за собой комплекс проблем как сугубо медицинских (диагностика, лечение, функциональные нарушения, повышение летальности), так и экономических (дополнительные расходы) [7].

В одном из исследований, включающих 11 090 больных, госпитализированных в "скоропомощные" больницы Шотландии, выявилась линейная зависимость (р <0,0001) между развитием ИСМП и возрастом пациентов. Среди лиц старше 85 лет было зарегистрировано 11,5% случаев ИСМП, в то время как у больных в возрасте 75–84, 65–74 и менее 65 лет ИСМП диагностировались в 11,27; 10,64 и 7,3% случаев соответственно. Частота катетеризации мочевыводящих путей была выше в возрастных группах старше 65 лет по сравнению с пациентами менее 65 лет (р <0,0001). Основными видами ИСМП среди больных в возрасте 75–84 и старше 85 лет были инфекции мочевыводящих путей и ЖКТ, а у пациентов в группе 65–75 лет преобладали инфекции в месте хирургического вмешательства [8].

Преобладание ИСМП у пожилых наблюдалось в исследовании, включавшем 134 637 госпитализированных больных, среди которых почти половину составляли лица старше 60 лет. Частота ИСМП была достоверно выше у пожилых по сравнению с пациентами более молодого возраста (2,6 и 1,5% соответственно, р <0,001) и возрастала по мере старения. Наиболее часто диагностировались инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, инфекции кровотока, антибиотикоассоциированная диарея, послеоперационные инфекции. Примечательно, что вентилятор-ассоциированные пневмонии у пожилых диагностировались реже, а инфекции мочевыводящих путей чаще, чем в более молодой возрастной группе. Основными микробиологическими агентами ИСМП у пожилых являлись Candida albicans, Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa [9].

Факторы риска развития ИСМП определяются видом медицинской помощи (обследование, инвазивные вмешательства, медикаментозное и немедикаментозное лечение), местонахождением пациента (стационар, ДДП и др.), экономическим уровнем страны проживания (развитые и развивающиеся страны). Независимыми факторами риска ИСМП в стационарах развитых стран являются [1]:

Для проживающих в странах с низким и средним уровнем доходов дополнительными к вышеуказанным факторам риска ИСМП могут быть низкий уровень гигиенической культуры, возраст менее 1 года, низкий вес при рождении, алиментарная недостаточность, парентеральное питание, наличие двух заболеваний или более. В то же время окончательно не ясно, в какой степени могут являться независимыми факторами риска ИСМП в этих странах такие обстоятельства, как препятствия к оптимизации мероприятий по контролю и предупреждению инфекций, отсутствие финансовой поддержки, недостаточное количество обученного персонала, неукомплектованность больничных отделений, недостаточность медицинского оборудования и расходных материалов [10].

В крупномасштабном исследовании 60 332 больных в возрасте 65 лет и старше частота ИСМП составляла 2,62%. К независимым факторам риска ИСМП, наряду с возрастом, отнесены длительность госпитализации, пребывание в ОРИТ, использование сосудистых и мочевых катетеров, ИВЛ, коморбидность (инфаркты мозга, злокачественные опухоли, диабет) [11].

Основными видами ИСМП являются:

Посттрансплантационные инфекции. Современная медицина немыслима без "органной" заместительной терапии (трансфузии компонентов крови, гемодиализ, трансплантация органов) и имплантационных технологий (суставные протезы, искусственные клапаны сердца и водители ритма, сосудистые биопротезы, кава-фильтры и др.). Однако организм оказался не машиной, пассивно воспринимающей замены утраченных частей и поврежденных механизмов, а сложнейшей структурно-функциональной системой, реагирующей на внедрение в нее чужеродных органов и искусственных материалов. Возникающие при этом реакции принимают характер патологических, вызывая целый каскад ятрогенных событий, в частности развитие инфекций у данной категории пациентов.

Так, инфекционные осложнения после трансплантации почек развиваются более чем у 50% больных. Оппортунистические инфекции возникают через 1–6 мес после трансплантации. Инфекции могут быть бактериальные (листериоз, нокардиоз), вирусные (вследствие инфицирования цитомегаловирусом, вирусом Эпстайна–Барр, вирусом varicella zoster, вирусами гепатита В и С), грибковые (аспергиллез, криптококкоз, инфекция Pneumocystis jiroveci ), паразитарные (стронгилоидоз, токсоплазмоз, трипаносомоз, лейшманиоз). У большинства больных риск инфицирования снижается через 6 мес до общепопуляционного уровня, однако приблизительно у 10% пациентов возникают осложнения ранних инфекций [вирусное инфицирование трансплантата, цитомегаловирусный ретинит, колит или вирус-индуцированные опухоли (гепатит и гепатоцеллюлярная карцинома, вирус папилломы человека, базальноклеточная карцинома)].

Катетер-ассоциированные инфекции кровотока - один из видов ИСМП, представляющих собой группу инфекционных заболеваний в результате использования центрального сосудистого катетера для введения лекарственных препаратов, забора крови и иных процедур при оказании медицинской помощи. Инфекции развиваются у 5–26% пациентов с установленным центральным венозным катетером, что требует удаления сосудистого катетера. Наиболее часто катетер-ассоциированные инфекции кровотока развиваются в ОРИТ с частотой от 2,9% на 1000 дней катетеризации в специализированных ОРИТ, до 7,7% в ОРИТ общего профиля [12]. Катетер-ассоциированные инфекции кровотока чаще возникают у пожилых, причем более 50% случаев приходится на лиц в возрасте 65 лет и старше. Частота случаев катетер-ассоциированных инфекций кровотока нарастает с возрастом, достигая наиболее высоких показателей после 65 лет, что может объясняться более частой госпитализацией пожилых пациентов [13].

Развитие катетер-ассоциированных инфекций кровотока является одним из наиболее серьезных осложнений гемодиализа, требующих зачастую удаления инфицированного катетера для достижения терапевтического эффекта при лечении. По данным различных исследований, частота встречаемости катетер-ассоциированных инфекций кровотока у гемодиализных пациентов имеет широкий диапазон как в разных странах, так и в разных центрах одной страны и колеблется от 0,31 до 6,6 случаев на 1000 дней катетеризации [14]. При использовании диализных катетеров в течение месяца частота их колонизации микроорганизмами достигает 68%. Более часто инфекции возникают у пациентов с катетерами по сравнению с артериовенозными фистулами и шунтами [15].

Другим методом заместительной почечной терапии является перитонеальный диализ, причем число пожилых больных, получающих лечение перитонеальным диализом, постоянно увеличивается. Одним из основных осложнений перитонеального диализа у пожилых больных являются инфекции, среди которых наиболее часто развивается перитонит. Данные о частоте перитонита у больных в зависимости от возраста неоднозначны, однако показатели смертности, ассоциированной с перитонитом, нарастают по мере старения: у пациентов моложе 65 лет - 1,4%, 65–75 лет - 2,3%, старше 75 лет - 3,2% [16].

Катетер-ассоциированные инфекции мочевых путей (КАИМП) относятся к наиболее частому виду ИСМП у больных пожилого и старческого возраста в связи с частой катетеризацией мочевого пузыря у данной категории пациентов. КАИМП составляют 11–40% в структуре всех причин госпитальных бактериемий. Риск развития КАИМП прямо связан со временем наличия катетера и возрастает приблизительно на 5% каждые 24 ч катетеризации. По данным группы итальянских исследователей [17], частота КАИМП среди 483 катетеризированных пациентов в возрасте старше 65 лет составляла 14,7/1000 катетерных дней. Летальность больных КАИМП была выше у лиц с наличием катетеров по сравнению с некатетеризированными. К независимым факторам риска развития КАИМП отнесены возраст старше 90 лет, женский пол, длительность пребывания в стационаре до катетеризации (более 15 дней).

Инфекции кардиоимплантатов (ИКИ) . В связи с прогрессом кардиохирургии и значительным ростом оперативных вмешательств на сердце (протезирование клапанов, имплантация водителей ритма, дефибрилляторов и др.) возрастает риск инфекций, на что указал Е. Рапопорт в 1978 г.: " Иронично, что кардиохирургия на неинфицированном сердце создала условия для значительного повышения числа случаев инфицирования сердца". Риск развития инфекционного эндокардита (ИЭ) искусственных клапанов выше у пожилых, составляя 1–4% в первый год после операции и ежегодно возрастая на 1%. При этом соотношение риска среди лиц в возрасте 65 лет и старше и моложе 65 лет составляет 8,8:1 [18].

Наибольший риск ИКИ отмечался среди больных пожилого возраста [19], у которых чаще имеется коморбидная патология (сахарный диабет, сердечная недостаточность, почечная недостаточность со снижением скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин). Среди других факторов риска развития ИКИ указывается на прием оральных антикоагулянтов, глюкокортикоидов, замены кардиоимплантируемых электронных устройств (КИЭУ) [20, 21]. Обращает внимание, что если частота и характер коморбидности у больных ИКИ до 2004 г. были приблизительно одинаковы, то в последующем отмечается тенденция к изменению характера коморбидности среди пациентов с развитием ИКИ. Так, за данный период ИКИ стали чаще регистрироваться среди больных сахарным диабетом и почечной недостаточностью при меньшем росте инфекционных осложнений у больных с сердечной и дыхательной недостаточностью (рис. 4-1). В то же время летальность от ИКИ увеличилась у больных с дыхательной недостаточностью, сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью при некотором снижении летальности среди больных сахарным диабетом, которая может объясняться оптимизацией антибактериальной терапии больных с ИКИ.

Патогенетической особенностью развития ИКИ является формирование биопленок, которые определяются как поверхностно-ассоциированное сообщество микроорганизмов, плотно прикрепленных друг к другу и к твердой поверхности, погруженных во внеклеточный матрикс [22]. Микроорганизмы вначале обратимо прикрепляются к поверхности инородных тел с последующей прочной фиксацией за счет выделения ими внеклеточных полимеров. Прикрепившиеся к поверхности микробные клетки облегчают адгезию новых клеток с образованием колоний, удерживаемых и защищаемых внеклеточным матриксом. Последний представляет собой слизь, выделяемую микроорганизмами биопленки и состоящую из полимерных молекул (внеклеточные полисахариды, дезоксирибонуклеиновая кислота, белки). В последующем в результате деления от биопленки периодически отрываются отдельные клетки, способные прикрепляться к поверхности и образовывать новую колонию [23, 23].

Основными микроорганизмами, выделяемыми у больных с наличием ИКИ, являются коагулазонегативный стафилококк (42%), золотистый стафилококк, чувствительный и резистентный к оксациллину (25 и 4% соответственно), грамнегативные патогены (9%) [24]. По данным проспективного анализа 110 больных с ИКИ, метициллин-резистентный стафилококк выделялся в 6,6% случаев, причем длительность госпитализации у этих пациентов была достоверно выше [25].

ИКИ может распространяться на прилежащие ткани сердца, в том числе и на клапанные структуры с развитием ИЭ. По результатам анализа 559 больных ИЭ, в 49 случаях ИЭ развивался у больных с наличием КИЭУ. Примечательно, что у 33 имела место верифицированная ИКИ, а у остальных ИЭ развивался без вовлечения КИЭУ. У 12 771 больного с имплантируемым водителем ритма ИКИ за 10-летний период выявлена у 1,2%, что составляло 550 случаев на 1 млн [26].

Инфекции после хирургических вмешательств составляют 11% нозокомиальных инфекций среди пожилых пациентов, причем риск развития инфекций, по-видимому, не увеличивается после 65 лет. Факторы риска развития инфекций, клиническая симптоматика и спектр микробной флоры сходны у пожилых и молодых пациентов. В то же время смертность, продолжительность госпитализации и затраты на лечение при развитии ИСМП оказываются выше у пожилых пациентов [27]. В одном из исследований больных с инфекциями хирургических ран, вызванными Staphylococcus aureus , наблюдались более высокие показатели летальности, длительности пребывания в стационаре после операции, стоимости лечения по сравнению с аналогичной патологией у молодых. Показано, что у больных с инфекциями хирургических ран, вызванных Staphylococcus aureus , возраст 70 лет и старше является независимым фактором риска летальности [28].

Инфекции суставных протезов . Еще один вид ИСМП представляют перипротезные инфекции у больных после эндопротезирования суставов, спондилосинтеза и других ортопедических операций. Наиболее часто инфекция возникает после артропластики коленных и тазобедренных суставов, составляя 1–3 и 2–5% соответственно [29]. Выделяют ранние перипротезные инфекции (до 3 мес после операции), отсроченные (до 24 мес) и поздние (после 24 мес). Клиническая симптоматика характеризовалась болевым синдромом и лихорадкой. Основными микроорганизмами были коагулазонегативный Staphylococcus, Staphylococcus aureus и Enterobacterales [30]. В одном из исследований по данной проблеме изучалась этиология имплантат-ассоциированной инфекции после ортопедических операций за 3-летний период (2010–2012) [31]. Проанализирован профиль антибиотикорезистентности у 1350 клинических штаммов бактерий. Выполнена оценка способности формировать микробные биопленки у 394 штаммов Staphylococcus spp. Статистический анализ данных выполнен с использованием Z-критерия стандартного нормального распределения для оценки разности между долями. Установлено, что в видовом спектре возбудителей имплантат-ассоциированной инфекции ведущие позиции занимают S. аureus и S. еpidermidis (49,9%), далее следуют Enterococcus faecalis (6,4%), Pseudomonas aeruginosa (5,9%), Acinetobacter spp. (5,1%) и представители семейства энтеробактерий (4,1%). Установлено, что штаммы S. еpidermidis по сравнению с S. аureus характеризуются более высокой резистентностью к метициллину (56,6 vs 23,9%; p <0,05) и чаще обладают выраженной способностью к формированию микробных биопленок (46,4 vs 37,3%; p <0,05). Штаммы обоих видов стафилококков, изолированные из тканевых биоптатов и с ортопедических конструкций, значимо чаще характеризовались выраженной способностью к формированию биопленки, чем изоляты из аспиратов (p <0,05).

По результатам многоцентрового исследования, включавшего 2341 больного в возрасте 65 лет и старше, у которых проводились ортопедические операции, инфекции хирургических ран выявлены в 63 случаях (2,7%). При этом установлено, что независимыми факторами риска локальных послеоперационных инфекций были открытая послеоперационная рана, функциональный статус (по оценке Американского общества анестезиологов), продолжительность операции более 132 мин, концентрация сывороточного альбумина ниже 36,4 мг/л и глюкозы выше 118 мг/дл. Наиболее чувствительными показателями в оценке риска инфекции были продолжительность операции, содержание альбумина и глюкозы [32].

В США ежегодно диагностируется от 1,6 до 3 млн случаев инфекций в ДДП, являющихся одной из основных причин заболеваемости и смертности в ДДП. Наиболее часто диагностируются респираторные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, а также инфекции кожи и мягких тканей [33], составляющие 94% всех инфекций в ДДП [34]. При этом все чаще и чаще возникают трудности диагностики и лечения в связи с развитием антибиотикорезистентности и меняющейся микробной флорой [35]. По данным систематического обзора, среди респираторных инфекций в ДДП наиболее частыми являются пневмония, грипп и респираторно-синтициальные вирусные инфекции, заболеваемость которыми колеблется в довольно широких пределах (1,4–55,8; 5,9–85,2 и 1,1–13,5% соответственно [36]. Основными видами ИСМП у резидентов ДДП являются инфекции мочевыводящих путей и инфекции, вызванные Clostridium difficile, в то время как у лиц моложе 65 лет ИСМП представлены главным образом послеоперационными инфекциями [37].

Одной из актуальных медико-социальных проблем ИСМП в ДДП являются КАИМП с учетом частой катетеризации, которая проводится у 5–10% резидентов ДДП. Катетеризация сопровождается образованием биопленки на стенках катетера, бактериурией и развитием мочевых инфекций [38].

Высокая заболеваемость и смертность у пожилых пациентов связана с внутрибольничными инфекциями, которые являются медико-социальным бременем для современного общества. Основные усилия для снижения ИСМП в стационарах и ДДП должны быть направлены на изменения в политике антибактериальной терапии и решение многих организационных задач, что может уменьшить распространение антибиотикорезистентных бактерий, вызывающих серьезные нозокомиальные инфекции. Передача патогенов из больниц в ДДП и наоборот представляет особую проблему среди пожилых пациентов с микробной колонизацией или манифестными ИСМП [39].

ИСМП в госпиталях США в 2011 и 2015 гг. диагностированы у 4,0 и 3,2% больных соответственно (р <0,001), причем риск развития ИСМП снизился за этот период на 16% (р = 0,005). Основными видами ИСМП были пневмония, кишечные инфекции, вызванные преимущественно Clostridium difficile , инфекции мочевыводящих путей, послеоперационные инфекции. Снижение частоты ИСМП было достигнуто за счет уменьшения случаев инфекции мочевыводящих путей и послеоперационных инфекций [40]. Проведенные исследования показали, что внедрение существующих методов профилактики может способствовать сокращению некоторых видов ИСМП до 70% [41]. Существенное сокращение числа антибиотикорезистентных бактерий, таких как метициллин-резистентный стафилококк (MRSA), может быть достигнуто за счет скоординированных действий между учреждениями здравоохранения [42]. Примером такой тактики является деколонизация пациентов с использованием научно обоснованного метода снижения передачи MRSA в стационарах [43]. Финансовая выгода от использования методов профилактики ИСМП оценивается в 25–31,5 млрд долларов [44]. Поведение медицинского персонала и взаимодействие с системой здравоохранения также влияют на частоту ИСМП. Показано, что надлежащее образование и качественная подготовка медицинских работников способствуют соблюдению и внедрению передовых методов (например, инфекционного контроля, гигиены рук, своевременного удаления катетеров, внимания к культуре безопасности и рационального использования антибиотиков) для предотвращения ИСМП [45].

Одной из проблем контроля инфекций в ДДП является частое и необоснованное использование антибактериальных препаратов, что способствует росту антибиотикорезистентности [46]. Около 40–70% резидентов ДДП, проживающих в течение 6 мес, получают как минимум один курс антибактериальной терапии [47]. Более половины случаев назначения антибиотиков в ДДП являются неоправданными, а при показаниях к назначению используются неадекватный эмпирический выбор препарата, недостаточная доза, слишком длительный прием. Во многих ДДП решение о назначении антибактериальных препаратов (АП) принимается по телефону из-за отсутствия возможностей лабораторной диагностики, недостаточной клинической информации о пациенте и во многом определяется медперсоналом [48].

C целью профилактики ИКИ в последнее время при кардиоимплантации электронных устройств используются специальные пакеты с антибактериальным покрытием, что позволило снизить частоту ИКИ [49]. Основными принципами снижения частоты КАИМП является соблюдение строгих показаний к катетеризации, своевременное удаление катетеров, замена катетера на новый через 2 нед (предупреждение дальнейшего формирования биопленок), рациональное использование антибиотиков (ограничение эмпирической антибиотикотерапии при бессимптомной бактериурии) [38]. В профилактике послеоперационных ИСМП у пожилых важное значение имеет периоперационное введение антибиотиков, снижающее частоту инфекций хирургических ран [50].

В основе ЛНГ лежат заболевания, которые условно можно разделить на несколько групп:

На рис. 5-1 представлена динамика этиологической структуры причин ЛНГ на протяжении 46 лет.

Обращает на себя внимание неуклонное снижение частоты инфекционных причин ЛНГ и увеличение случаев нерасшифрованных причин ЛНГ.

Проблема ЛНГ у больных пожилого и старческого возраста приобретает некоторые особенности, определяющие трудности диагностики и ведения данной категории пациентов. Такими особенностями являются:

На представленном рис. 5-2 распределении случаев ЛНГ среди 121 больного в различных возрастных группах у лиц обоего пола обращает на себя внимание преобладание больных в возрасте 70–79 лет и лиц мужского пола почти во всех возрастных группах.

На особенности лихорадочных заболеваний в позднем возрасте обратил внимание видный клиницист XIX столетия Жан Мартен Шарко. В своей работе "Лихорадки у стариков", опубликованной в 1875 г., он прозорливо указывал, что "…лихорадки у стариков часто являются проявлением глубокого нагноения (!), воспаления внутренних вен, мочевыводящих и желчных путей. Последние легко возникают в старческом возрасте при наличии желчных камней" [4]. Уже в то время подчеркивались особенности самой лихорадки у стариков - разница между подмышечной и ректальной температурой, время подъема (быстрый, постепенный), плохая переносимость высокой температуры, сопровождающейся спутанностью.

О наличии лихорадки у пожилых можно говорить при постоянной оральной или тимпанической температуре, превышающей 37,2 °С или при ректальной температуре 37,5 °С и выше, а также повышение температуры на 1,3 °С и выше по сравнению с базовой температурой независимо от места ее измерения [5]. В связи с этим представляется оправданным пересмотр величины температуры в качестве одного из критериев ЛНГ (38,3 °С, по критериям P. Beeson и R. Petersdorf) у больных пожилого и старческого возраста. Для определения ситуации как ЛНГ у пожилых предлагается снизить температурный порог ниже 38,3 °С или, по крайней мере, считать в качестве критерия температурный диапазон 37,5–38,3 °С [6], что может повлечь за собой изменение структуры и соотношений различных причин ЛНГ у пожилых и стариков. Однако, несмотря на оправданность изменения критериев ЛНГ у данного возрастного контингента, консенсуса по этому вопросу в настоящее время нет, и поэтому критерии ЛНГ у взрослых остаются одинаковыми для всех возрастов.

Нозологическая структура причин ЛНГ у больных пожилого и старческого возраста существенно не отличается от таковой среди пациентов более молодых возрастных групп. Однако удельный вес заболеваний, проявляющихся ЛНГ, может быть различным в зависимости от возраста, что определяется преобладанием у пожилых одной группы заболеваний (некоторые опухоли, инфекции мочевыводящих путей, ревматическая полимиалгия и др.), и наоборот, более редко встречающейся другой патологией (системная красная волчанка, болезнь Стилла). Утверждение о том, что в основе ЛНГ лежат "обычные заболевания с необычным течением" касается особенно больных пожилого и старческого возраста, о чем постоянно должен помнить врач любой специальности, курирующий поздневозрастной контингент [7]. В табл. 5-1 представлена этиологическая структура причин ЛНГ у больных различных возрастных групп.

Как видно, имеющиеся различия в структуре причины ЛНГ в зависимости от возраста касаются в первую очередь преобладания инфекций, в частности туберкулеза, нагноительных заболеваний и инфекционного эндокардита среди больных пожилого и старческого возраста. Кроме того, более частыми причинами ЛНГ у пожилых являются злокачественные опухоли и системные (ревматические) заболевания. В другом исследовании [3] не было выявлено существенного различия в структуре причин ЛНГ у пожилых и молодых, за исключением большей частоты злокачественных опухолей среди больных пожилого возраста (15,7 и 7,2% соответственно).

Среди инфекций, лежащих в основе ЛНГ у пожилых и стариков, одно из ведущих мест занимают различные формы легочного и внелегочного туберкулеза (ТБК) [9]. ТБК легких у больных ЛНГ в возрасте старше 65 лет диагностировался чаще, чем в более молодом возрасте (12 и 2% соответственно), причем среди всех случаев инфекции у пожилых больных ЛНГ доля ТБК составляла 50% [11]. Еще более высокий удельный вес туберкулеза в структуре инфекционных причин ЛНГ (60%) у стариков отмечен в другом исследовании [12]. Среди инфекций у больных ЛНГ наряду с легочным и внелегочным ТБК частыми причинами являются нагноительные заболевания брюшной полости (поддиафрагмальные и внутрипеченочные абсцессы, дивертикулиты), инфекционный эндокардит с поражением интактных и протезированных клапанов, инфекции кровотока (преимущественно у стационарных больных), остеомиелит, апостематозный нефрит.

При всей сложности выработать универсальный диагностический подход многими авторами предлагаются различные алгоритмы диагностического поиска, построенные с использованием методов обследования, обладающих различной информативностью, специфичностью, доступностью. Все предлагаемые алгоритмы диагностического поиска основаны исключительно на личном опыте каждого из авторов и не имеют достаточной доказательной базы. Более того, каждое из диагностических действий и их последовательность не могут быть уложены в тесные рамки неких стандартов, а должны определяться особенностями клинической ситуации, на выявление которых должен быть нацелен врач, курирующий больных ЛНГ. Сложившееся мнение, что эффективность диагностического поиска при ЛНГ обеспечивается многосторонним всеобъемлющим обследованием пациента, нередко приводит к избыточным, порой лишним диагностическим процедурам, неоправданным затратам, неудобствам для больного, удлинению сроков обследования и даже к еще большему усложнению диагностической ситуации. При такой тактике "ружейного выстрела" недостаточно используются исследования, адекватные для диагностики наиболее вероятных для конкретной ситуации заболеваний, и наоборот, излишне назначаются исследования с целью подтверждения менее вероятных и редких нозологий. Одна из предлагаемых схем диагностического поиска включает несколько условных этапов, на каждом из которых решаются конкретные диагностические задачи (рис. 5-3).

Первый этап диагностического поиска. Выявление дополнительного признака (признаков). Для выработки оптимального пути расшифровки природы ЛНГ необходимо прежде всего выделить у каждого больного дополнительный признак на основании анамнеза, первичного осмотра и результатов общепринятого (рутинного) лабораторного исследования [14]. Полученные данные (анамнестические, клинические, лабораторные) могут стать ключевыми и определять дальнейшее направление диагностического поиска причины ЛНГ.

При сборе анамнеза важное диагностическое значение могут представлять следующие анамнестические сведения:

Недооценка анамнестических сведений или вообще их игнорирование лишает возможности проводить целенаправленный диагностический поиск, что неизбежно увеличивает сроки обследования больных. Поэтому любая, даже кажущаяся незначимой, информация должна приниматься во внимание и получать свое дальнейшее развитие при исключении определенной патологии в соответствующих ситуациях. Это касается в первую очередь исключения инфекций после проведения инвазивных процедур и оперативных вмешательств, остеомиелита у лиц, подвергшихся травмам, туберкулеза среди находившихся в пенетенциарных учреждениях, а также в других случаях ЛНГ с выявленными анамнестическими особенностями.

При клиническом обследовании больных ЛНГ необходимо быть нацеленным на выявление следующих дополнительных клинических признаков:

Лихорадка может сочетаться с одним или несколькими из вышеуказанных признаков. При этом важно не только выявлять, но и правильно интерпретировать дополнительные клинико-лабораторные признаки, одни из которых могут стать ключевыми в расшифровке природы ЛНГ (диастолический шум по левому краю грудины, болезненная непульсирующая височная артерия, агранулоцитоз и др.), а другие - неспецифичными и не имеющими диагностического значения (тахикардия, головная боль, "лихорадочная" протеинурия).

Среди рутинных лабораторных показателей, которые могут иметь диагностическое значение у больных ЛНГ и определять направление диагностического поиска, следует обращать внимание на наличие панцитопении, гемолитической анемии, абсолютного лимфоцитоза, бластных клеток в крови. Между тем такие изменения в периферической крови, как лейкоцитоз, анемия, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), являются неспецифичными. В биохимическом анализе крови диагностически значимыми показателями могут быть повышение активности трансаминаз, креатинфосфокиназы.

Второй этап диагностического поиска. Предварительная диагностическая гипотеза. Выявление у больного с ЛНГ дополнительных клинико-лабораторных признаков позволяет сузить круг подозреваемых заболеваний и проводить целенаправленный диагностический поиск. Подобная тактика диагностического поиска у больных ЛНГ обозначается некоторыми исследователями как "сфокусированный" подход [15]. При наличии у больного двух дополнительных клинико-лабораторных признаков или более весомость каждого из них для обоснования диагностической гипотезы возрастает. Например, артралгии и миалгии у больных ЛНГ могут носить неспецифический характер, однако в сочетании со значительным увеличением СОЭ дают основание предполагать ревматическую полимиалгию, вероятность которой значительно возрастает у больных пожилого возраста. В то же время сочетание суставно-мышечного синдрома с высокими показателями СОЭ при наличии кожных высыпаний и лимфаденопатии позволяют заподозрить болезнь Стилла у взрослых, в чем может убеждать нейтрофильный лейкоцитоз. В табл. 5-2 приводятся дополнительные клинические и лабораторные признаки, позволяющие высказать диагностическую гипотезу и определять направление диагностического поиска.

Третий этап диагностического поиска. Назначение наиболее информативных методов обследования. Дальнейшее направление диагностического поиска определяется характером предполагаемого заболевания или группой синдромно-сходных заболеваний, т.е. предварительной диагностической гипотезой. Последняя позволяет обосновать проведение наиболее информативных в данной ситуации диагностических исследований, подтверждающих предварительную гипотезу. Так, предположение о системной красной волчанке требует определения в крови антинуклеарного фактора и антител к дезоксирибонуклеиновой кислоте, при подозрении на инфекционный эндокардит в первую очередь проводят эхокардиографическое и бактериологическое исследование, а для подтверждения предполагаемого первичного рака печени - исследование крови на наличие специфических опухолевых маркеров.

При выборе наиболее информативного метода исследования для подтверждения диагностической гипотезы необходимо учитывать специфичность и чувствительность выбранного теста. Во многих диагностических алгоритмах в перечень рекомендуемых исследований включаются туберкулиновые тесты, на которые обычно возлагаются большие надежды в диагностике туберкулеза. Следует иметь в виду, что туберкулиновые пробы отражают лишь состояние клеточного иммунитета и могут быть отрицательными или невыраженными, особенно у больных с иммунодефицитом (хронический алкоголизм, старческий возраст, глюкокортикоидная терапия и др.). Вместе с тем у больных с гиперергической реакцией организма проба Манту может оказываться резко положительной с наличием даже лимфангоита, что нам приходилось наблюдать у больных с отсутствием активного туберкулеза. Альтернативой туберкулиновым пробам (проба Манту) является Диаскин-тест - внутрикожный диагностический тест, в основе которого лежит комбинация из двух рекомбинантных белков (ESAT6/CFP10), которые отсутствуют у M. bovis бациллы Кальметта–Герена и большинства непатогенных микобактерий, за счет чего тест обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Данный тест позволяет четко дифференцировать иммунные реакции, обусловленные инфекцией M. tuberculosis, поствакцинальный иммунитет (бацилла Кальметта–Герена) и неспецифические реакции, возникающие при инфицировании непатогенными микобактериями [17]. В настоящее время за рубежом для диагностики всех видов туберкулеза широко применяется квантифероновый тест, определяющий уровень специфического γ-интерферона в крови. В отличие от кожных туберкулиновых проб, квантифероновый тест обладает высокой специфичностью и чувствительностью, меньшей субъективностью в интерпретации результатов, отсутствием ложноположительных результатов в случаях вакцинации бациллой Кальметта–Герена.

Необходимо стремиться к тому, чтобы каждый больной с ЛНГ подвергался не тотальному, а селективному обследованию в соответствии с клинической ситуацией. Последовательность выполнения различных исследований определяется характером выявленных дополнительных признаков, диагностической информативностью, доступностью, степенью инвазивности и экономичностью метода. Следует отметить, что последовательное использование методов с "нарастающей" сложностью, информативностью и инвазивностью оправдано не всегда. В некоторых ситуациях уже на начальных этапах обследования наиболее информативными могут оказаться инвазивные методы, например биопсия лимфатического узла при неясной лимфаденопатии у больного ЛНГ или лапароскопия при сочетании лихорадки с асцитом. Такой подход считается более рациональным, поскольку сокращает сроки обследования, позволяет избегать лишних диагностических процедур, влекущих за собой различные ятрогенные осложнения, и оказывается в итоге более экономичным.

За последнее десятилетие клиническая практика обогатилась методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), которая стала широко использоваться с диагностической целью у больных ЛНГ [18, 19]. ПЭТ является трехмерным визуализирующим лучевым методом исследования, основанным на способности радиоактивного изотопа накапливаться в тканях, обладающих высокой метаболической активностью (опухолевые и воспалительные очаги). Наиболее часто используемым изотопом является 2-дезокси-2-[фтор-18]-фторо-D-глюкоза, аналог глюкозы, в котором гидроксильная группа замещена фтором-18. ПЭТ позволяет распознать абдоминальные инфекции у больных ЛНГ в 25–69% случаев [18] и оказывает существенную помощь в диагностике васкулитов крупных сосудов. Особое диагностическое значение ПЭТ может приобретать у больных ЛНГ, у которых не удается выявить изменений при проведении других методов исследования. Использование ПЭТ в сочетании с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) повышает диагностическую ценность и чувствительность метода у больных ЛНГ, хотя неспецифичность изменений при инфекциях, опухолях и неинфекционных воспалительных заболеваниях сохраняется. Так, при проведении ПЭТ/КТ у 109 больных ЛНГ изменения на сканограммах были выявлены в 85,4%, причем диагностическое значение эти изменения имели в 52,1% случаев. В итоге метод ПЭТ/КТ оказался диагностическим подспорьем в 65,8% [20]. Данные метаанализа 15 исследований, включавших 595 больных ЛНГ, подтверждают диагностическую ценность метода ПЭТ/КТ, чувствительность которого в расшифровке причин ЛНГ составляла 85% при 95% доверительном интервале 81–88% [21]. Ниже представлены картины КТ/ПЭТ при нагноительных заболеваниях органов брюшной полости и забрюшинного пространства - надпеченочном абсцессе (рис. 5-4) и абсцессе M. iliopsoas (рис. 5-5).

ПЭТ имеет следующие преимущества перед КТ и магнитно-резонансной томографией:

Вместе с тем необходимо иметь в виду и некоторые недостатки метода ПЭТ в виде нечеткой анатомической идентификации выявленного патологического процесса, возможности ложноположительных результатов [21] и высокой стоимости этой диагностической процедуры. Впрочем, относительно стоимости метода ПЭТ можно сослаться на исследование, в котором был проведен анализ показателей стоимость/диагностическая эффективность [23]. Показано, что общая стоимость обследования одного больного ЛНГ до выполнения ПЭТ/КТ составляла 11 167 евро, а в случаях более раннего проведения ПЭТ/КТ стоимость была значительно ниже - 5471 евро, что позволяло сократить сроки пребывания больного в стационаре и уменьшить число необязательных диагностических исследований.

При отсутствии нозологического диагноза у больных ЛНГ после проведения комплекса клинико-лабораторных и лучевых исследований может обсуждаться вопрос о применении более инвазивных методов исследования (эндоскопии, пункционные и тканевые биопсии, диагностическая лапаротомия). В одном обстоятельном исследовании оценки диагностического значения инвазивных и неинвазивных методов [24] показано, что при использовании неинвазивных методов диагноз у больных ЛНГ был установлен в 61% случаев, в то время как инвазивные диагностические процедуры (пункционные исследования, биопсия, лапароскопия, лапаротомия) внесли существенный вклад в верификацию причины ЛНГ у 49% пациентов с наличием инфекций, системных заболеваний и опухолей (59, 19 и 100% соответственно). Примечательно, что при биопсии лимфоузла диагноз был верифицирован у 9 из 16 (туберкулез, лимфома), а при трепанобиопсии костного мозга - у 7 из 18 больных. Приведенные данные не позволяют говорить о существенных преимуществах инвазивных методов исследования перед неинвазивными, хотя сохраняют свое диагностическое значение, поскольку остаются единственными при верификации ряда заболеваний. По данным другого исследования [25], инвазивные методы позволили установить причину ЛНГ в 43% случаев, в том числе и при диагностической лапаротомии, после которой диагноз был верифицирован у 15 из 20 больных. В одной из публикаций, в которой обсуждается диагностическое значение лапаротомии [26], сообщается о 17 больных с ЛНГ, у которых во время операции проведены биопсии селезенки, печени, внутрибрюшных и мезентериальных лимфоузлов. После морфологического исследования биоптатов были диагностированы милиарный туберкулез (4 больных) с наличием очагов казеозного некроза в печени, селезенке, лимфоузлах, неходжкинские лимфомы (3), лимфогранулематоз (3), опухоль печени (1), волосатоклеточный лейкоз (1), карциноматоз брюшины (1). Лапаротомия имела диагностическое значение у 3 из 5 больных, у которых по данным ультразвукового исследования (УЗИ) и КТ органов брюшной полости не было выявлено патологических изменений. В диагностике опухолей, лимфом, туберкулеза у больных ЛНГ предпочтение в настоящее время отдается лапароскопии [27]. Показания к диагностической лапароскопии, а в некоторых случаях к лапаротомии у больных ЛНГ при наличии лабораторных признаков активного воспаления должны определяться при совместных обсуждениях таких пациентов с хирургами. Врач-интернист, курирующий больного с ЛНГ, должен проявлять при этом активность и настойчивость, постоянно помня о нередком отсутствии местной симптоматики, которая для хирургов обычно является основным показанием к вмешательству. Кроме того, своевременно проведенная лапаротомия у ряда больных превращается из диагностической в лечебную, когда речь идет о курабельных воспалительных заболеваниях брюшной полости.

Одной из причин, влияющих на частоту случаев неустановленного диагноза у больных ЛНГ, следует считать качество обследования пациентов и адекватность диагностического поиска с использованием информативных методов исследования. Так, было показано, что нозологическая структура причин ЛНГ может меняться в зависимости от уровня обследования больных. При этом с использованием таких методов, как исследование прокальцитонина в крови, сканирование с Ga-67, ПЭТ/КТ, доля больных с нерасшифрованной лихорадкой значительно снижалась за счет увеличения случаев диагностирования злокачественных опухолей и генерализованных инфекций [3]. На рис. 5-6 приводятся данные о частоте использования различных методов в процессе диагностического поиска у больных ЛНГ.

Четвертый этап диагностического поиска. Трактовка результатов обследования и их диагностическое значение. В процессе диагностического поиска при ЛНГ не менее важна правильная интерпретация данных дополнительного обследования, поскольку ошибочная трактовка полученных результатов может, с одной стороны, приводить к неправильной диагностике, а с другой - к дальнейшему усложнению диагностического поиска. Источником ошибок могут быть, в частности, неправильная трактовка данных микробиологического исследования крови (ложноотрицательные результаты у больных сепсисом, ложноположительные результаты при его отсутствии), лучевых и радиоизотопных методов, результатов иммунологических исследований крови (антитела к некоторым инфекционным агентам, опухолевые маркеры) и других методов. При трактовке полученных результатов необходимо учитывать чувствительность, специфичность и диагностическую эффективность метода, хотя чувствительность и специфичность тестов, выполняемых у больных без предположительного диагноза, снижается, и ни один диагностический тест не имеет адекватной чувствительности и специфичности для диагноза при изолированной его оценки у пожилых больных ЛНГ [28]. Необходимо иметь в виду диагностическую информативность, а следовательно, и ценность определенных методов исследования, с учетом реальности как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. В табл. 5-3 и 5-4 приводятся данные о диагностическом значении различных методов лучевой диагностики и биопсии у больных ЛНГ.

Обращает на себя внимание относительно высокий процент ложноположительных результатов при проведении УЗИ и КТ органов брюшной полости (31 и 29% соответственно), с чем нередко приходиться сталкиваться в процессе диагностического поиска у больных с ЛНГ.

Особые трудности в расшифровке природы ЛНГ представляют случаи изолированной лихорадки, когда "нелихорадочная" симптоматика бедна и при первичном обследовании не удается выявить дополнительных клинико-лабораторных признаков, позволяющих высказать предварительную гипотезу и определить направление диагностического поиска [29, 30]. В подобных ситуациях дополнительное обследование носит неселективный характер с использованием таких методов, как КТ, ПЭТ, а также инвазивных диагностических исследований (биопсия, лапароскопия, лапаротомия) с учетом известной нозологической структуры ЛНГ.

Диагностический поиск у больных ЛНГ пожилого и старческого возраста имеет свои нюансы, определяемые особенностями заболеваний у гериатрического контингента. Имеется специфика возрастной патологии (более частые опухолевые заболевания, эндокардит, туберкулез, височный артериит и ревматическая полимиалгия), больший риск лекарственных лихорадок в связи c вынужденной полипрагмазией, венозных тромбозов у лежачих больных. Рекомендации для проведения диагностического поиска у пожилых пациентов с наличием ЛНГ могут быть сведены к следующим [31]:

В процессе диагностического поиска у больных ЛНГ перед врачами в первую очередь возникает проблема исключения инфекционной природы лихорадки, поскольку это определяет лечебную тактику ведения данной категории пациентов, в частности показания к назначению антибиотиков [32].

У многих врачей еще сохраняется традиция трактовать любую лихорадку, по крайней мере на начальных этапах заболевания, как проявление инфекции, что неизбежно влечет за собой назначение антибиотиков. Так, 80 больных ЛНГ до госпитализации по поводу ЛНГ получали по меньшей мере один курс антибактериальной терапии, в то время как инфекция была верифицирована при дальнейшем обследовании лишь в 52% случаях [33]. По некоторым данным, лихорадка в сочетании с другими признаками чаще наблюдалась при инфекциях, а изолированная лихорадка - при опухолях и системных заболеваниях [34]. Было показано, что предикторами инфекционной природы лихорадки являлись содержание СРБ выше 60 мг/л (ОШ 6,0 при 95% ДИ 2,5–9,8), количество эозинофилов менее 40 клеток/мм³ (ОШ 4,1 при 95% ДИ 2,0–7,3) и уровень ферритина сыворотки ниже 500 мкг/л (ОШ 2,5 при 95% ДИ 1,3–5,2). Чувствительность, специфичность, позитивная и негативная ценность предсказания инфекции при наличии двух указанных факторов и более среди 100 больных ЛНГ составляли 91,4; 92,3; 86,5 и 95,2% соответственно [35].

В поисках надежного лабораторного маркера, позволяющего дифференцировать лихорадку инфекционной и неинфекционной (опухолевой) природы, внимание исследователей и клиницистов с 1990-х гг. было привлечено к прокальцитонину (ПКТ), предшественнику (прогормону) кальцитонина. Последний, как известно, регулирует метаболизм костной ткани и уровень кальция, а также ингибирует резорбцию кости остеокластами. При тяжелой системной инфекции кальцитонин, синтезируемый в норме главным образом C-клетками щитовидной железы, продуцируется экстратиреоидными тканями. Это подтверждается высокими уровнями прогормона при развитии тяжелой инфекции у больных, которые предварительно подвергались тотальной тиреоидэктомии. Во многих исследованиях показано, что сывороточный ПКТ является маркером инфекционного воспаления и может служить дифференциально-диагностическим тестом между инфекционной и неинфекционной лихорадкой. Если в норме ПКТ выявляется в сыворотке в следовых количествах (менее 0,05 нг/мл), то уровень 0,5 нг/мл и выше позволяет отличить инфекционное воспаление от неинфекционного, например при болезни Стилла, системной красной волчанке [36]. В отличие от С-реактивного протеина, уровень ПКТ не повышается при неинфекционных воспалениях. Выявленная связь между результатами микробиологического исследования крови и показателями ПКТ (низкий уровень ПКТ при отсутствии патогена в крови в большинстве случаях) у больных ЛНГ, находящихся в ОРИТ, позволяет расценивать ПКТ как важный маркер системного инфекционного воспаления [37]. Особую диагностическую ценность прокальцитониновый тест приобретает у лихорадочных больных с опухолевыми заболеваниями при принятии решения о назначении АП или цитостатиков. Среди онко-гематологических пациентов с лихорадкой лекарственной и опухолевой природы уровень ПКТ был значительно ниже, чем при инфекционной лихорадке [38]. У опухолевых больных без нейтропении высокие показатели сывороточного ПКТ были предиктором инфекции сепсиса, причем на фоне антибактериальной терапии отмечалось снижение уровня ПКТ, что подтверждало наличие бактериальной инфекции [39].

Дальнейшие многочисленные после сообщения R. Petersdorf и P. Beeson [1] публикации по проблеме ЛНГ показали, что нозологическая структура причин ЛНГ имеет свои особенности в зависимости от клинической ситуации (возраст, пребывание в стационаре, наличие и характер фоновой патологии, иммунокомпетентность больного и др.). С учетом этого было предложено выделять 4 варианта ЛНГ [40]: классический вариант ЛНГ, нозокомиальная лихорадка, лихорадки на фоне нейтропений, лихорадки у больных с ВИЧ-инфекцией. Каждый из этих вариантов имеет особенности нозологической структуры, течения, прогноза и терапии заболеваний, лежащих в основе ЛНГ, что предопределяет направление диагностического поиска и тактику ведения больных. Наибольшее внимание было привлечено к так называемой нозокомиальной лихорадке (НЛ), которая определяется как лихорадка, возникающая у больных более чем через 24 ч после госпитализации в отсутствие очевидных причин лихорадки (инфекция и др.) при поступлении в стационар и лихорадочных эпизодов за 7 дней до госпитализации. Невозможность установить причину лихорадки в течение трех дней госпитализации позволяет квалифицировать ситуацию как "нозокомиальный" вариант ЛНГ [40]. Особое значение проблема НЛ приобретает у больных пожилого и старческого возраста, составляющих основной контингент госпитализированных и являющихся резидентами ДДП. Если обратиться к этимологии термина "нозокомиальный" (nosos - заболевание, comeo - заботиться, охранять), то его использование вполне правомочно для обозначения клинических событий (заболевания, осложнения и др.), возникающих не только среди стационарных больных, но и у лиц, находящихся в ДДП (интернаты, хосписы и др.). С учетом особенностей данной категории пациентов (полиморбидность, вынужденная полипрагмазия, инволюционный иммунодефицит и др.) у них значительно чаще присутствуют факторы риска НЛ (инфекции, опухоли, лекарственные осложнения). Выделение НЛ в особую группу ЛНГ было оправдано в связи с некоторым различием, в отличие от "классических" ЛНГ, в структуре причин лихорадок, обусловленных пребыванием больных в стационаре, риском внутрибольничных инфекций, многочисленными диагностическими исследованиями, в том числе инвазивными, оперативными вмешательствами, массивной лекарственной терапией и другими потенциально ятрогенными факторами [41].

К основным факторам риска НЛ относятся [42]:

Как видно, большинство факторов риска НЛ предрасполагают к развитию инфекций различной локализации. В большинстве анализируемых исследований инфекционная патология является основной причиной НЛ. В обзоре, посвященном частоте, причинам и факторам риска НЛ [43], инфекционная природа НЛ регистрировалась в широком диапазоне - от 37 до 74% случаев. Предикторами бактериальной инфекции у больных НЛ являются наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии, пребывание в стационаре более 10 дней до появления лихорадки, максимальная температура выше 38,7 °С, катетеризация мочевого пузыря, лейкоцитоз свыше 10×10⁹ /л при количестве нейтрофилов выше 75%. При этом чем выше максимальные цифры температуры тела и лейкоцитов в крови, тем более вероятна инфекционная этиология НЛ [44]. При анализе НЛ у 66 больных пожилого и старческого возраста [45] у 74% НЛ оказалась проявлением инфекций, среди которых наиболее часто диагностировались инфекции мочевыводящих путей (39,4%), пневмонии (19,6%), бронхиты (6%). Неинфекционная природа НЛ составила 13,5%, а у 12,5% больных причину НЛ верифицировать не удалось.

Наличие у больных любого возраста лихорадки традиционно ассоциируется прежде всего с инфекционным процессом и побуждает врачей к назначению антимикробных препаратов еще до получения результатов обследования и верификации инфекционной природы лихорадки. Особенно велико искушение назначать антибиотики при наличии ЛНГ у больных пожилого и старческого возраста с учетом нередко тяжелого состояния, опасения декомпенсации сопутствующих заболеваний и в надежде получения максимально быстрого эффекта в случаях вероятности инфекционно-воспалительного процесса. Между тем следует помнить, что частота инфекционной патологии среди всех причин ЛНГ у больных пожилого и старческого возраста редко превышает 40%. Многие эксперты согласны во мнении, что эмпирическая терапия у больных ЛНГ, особенно на ранних этапах неверифицированной болезни, не рекомендуется [46, 47]. Вполне оправданной считается выжидательная тактика и наблюдение за больными ЛНГ, находящимися в стабильном состоянии, поскольку, по данным катамнеза, в большинстве случаев прогноз пациентов с нерасшифрованной лихорадкой вполне благоприятный [47]. Возможно назначение нестероидных противовоспалительных средств при отсутствии противопоказаний, однако необходимо учитывать риск гепатотоксичности, особенно у пациентов с недиагностированной болезнью Стилла.

Клинический опыт убеждает в постоянном наличии случаев ЛНГ с неверифицированной причиной лихорадки, о чем свидетельствуют литературные публикации, в которых наряду с выявляемыми причинами прочно занимает место рубрика "без диагноза". Нерасшифрованные ЛНГ продолжают оставаться клинической реальностью, несмотря на тщательный диагностический поиск с использованием современных, высокоинформативных методов исследования. Сформировалось мнение, что чем больше времени больной ЛНГ остается без диагноза, тем меньше остается шансов установления причины лихорадки. В одном из обстоятельных анализов 290 больных ЛНГ [48] представлены результаты длительного наблюдения (от 4 мес до 6 лет) за 80 больными ЛНГ, выписанными без диагноза. 63 пациента находились в удовлетворительном состоянии без лихорадки, а у 14 человек лихорадка сохранялась, что наряду с ухудшением состояния явилось показанием для назначения глюкокортикоидов 7 больным. Трое больных ЛНГ с нерасшифрованной причиной умерли от менингококкового менингита, бронхогенного рака и неходжкинской лимфомы через 12 мес, 20 мес и 6 лет соответственно. По мнению авторов, указанные заболевания не могли быть связаны с ЛНГ, с чем можно согласиться лишь в отношении больного с менингитом. В другом исследовании [49] показано, что среди различных признаков у больных ЛНГ с летальным исходом ассоциировались пожилой возраст, наличие опухолевого заболевания, постоянная лихорадка (в отличие от периодической), гепатомегалия, анемия, лейкопения, высокий уровень лактатдегидрогеназы. В то же время указывается на благоприятный прогноз у больных с нерасшифрованной лихорадкой, наблюдающихся по меньшей мере в течение 6 мес.

Основные рекомендации к ведению больных ЛНГ могут быть сведены к следующим:

В современных условиях отмечено широкое распространение в стационарах и популяции антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, в результате чего закономерно наблюдается снижение клинической эффективности большинства антимикробных препаратов при лечении не только нозокомиальных, но и внебольничных инфекций. Особые сложности наблюдаются при лечении пациентов с инфекцией пожилого возраста, так как в связи с частым субклиническим дебютом инфекций и поздней диагностикой антибиотики назначаются с опозданием, что ухудшает прогноз, а также в связи с наличием серьезной коморбидности инфекции протекают тяжелее и быстро осложняются сепсисом и органными нарушениями. В связи с этим крайне важно строго соблюдать стратегические принципы рационального использования антимикробных препаратов в стационаре, которые заключаются в разработке правил (алгоритмов) назначения антибиотиков и реализации мероприятий, направленных на уменьшение нерационального использования антимикробных препаратов. Все это имеет важнейшее значение в глобальной стратегии стационаров по сдерживанию антибиотикорезистентности, которая во многом является ятрогенной проблемой и прямо связана с частотой назначений антибиотиков и структурой их потребления.

Основные принципы рационального применения антимикробных препаратов в стационаре и амбулаторной практике описаны в соответствующих методических рекомендациях [1–2].

Как видно (см. рис. 7-2), более половины случаев ОРВИ вызываются риновирусом, коронавирусом, вирусом гриппа и респираторно-синтициальным вирусом (РСВ). Если исключить случаи этиологически неверифицированных ОРВИ (26%), то указанные вирусы являются причиной заболевания почти у 80% больных ОРВИ. Приведенные данные этиологической структуры ОРВИ касаются случаев ОРВИ у взрослых. Специальные эпидемиологические исследования заболеваемости ОРВИ среди лиц пожилого и старческого возраста малочисленны и не позволяют составить четкое представление по данной эпидемиологической ситуации. Между тем многочисленные данные свидетельствуют о том, что основными причинами заболеваемости ОРВИ и смертности у пожилых является грипп и РСВ-инфекция [3].

При вирусологическом обследовании резидентов ДДП основным этиологическим фактором ОРВИ являлись вирус гриппа А (Н3N2), риновирус человека (рис. 7-3).

Многоцентровое исследование в 16 странах американского континента показало, что средний общий показатель заболевания гриппом с необходимостью госпитализации составляет 90/100 000 среди детей в возрасте до 5 лет, 21/100 000 среди лиц в возрасте 5 лет - 64 года и 141/100 000 среди лиц в возрасте 65 лет и старше. Как видно, показания к госпитализации возникали значительно чаще у пожилых, что свидетельствует о тяжелом течении гриппа у данной возрастной категории. Согласно проведенной оценке, среднее число заболеваний гриппом, требовавших госпитализации в больницы Северной и Южной Америки, составляло ежегодно 772 000 человек [5]. Госпитализация по поводу гриппа и РСВ-инфекции в США составляет 63,5 и 55,3/100 000 человеко-лет соответственно с наиболее частыми госпитализациями среди лиц в возрасте старше 65 лет [6]. Около 50 000 лиц пожилого и старческого возраста ежегодно погибают в США от гриппа и РСВ-инфекции [7], причем бремя РСВ-инфекции является не менее значимым, чем грипп среди больных с высоким риском и пожилых [8]. В США ежегодно 2–10% пожилых людей, проживающих в общинах, инфицируются РСВ и около 11 000 человек умирают от РСВ-инфекции [9]. РСВ-инфекция у пожилых, особенно при наличии коморбидности (кардиоваскулярные заболевания, ХОБЛ, опухолевый процесс), может вызывать тяжелые осложнения с неблагоприятным исходом [10]. Имеется корреляция между развитием РСВ-инфекции и госпитализацией больных пневмонией, ХОБЛ, ХСН и бронхиальной астмой в 10,6; 11,4; 5,4 и 7,2% случаев соответственно [7].

Наряду с вирусами гриппа и РСВ этиологическими агентами ОРВИ у пожилых могут быть риновирусы, метапневмовирусы, коронавирусы, аденовирусы, вирусы парагриппа. Эпидемиологические данные относительно указанных вирусов скудны и фрагментарны, что может объясняться атипичным течением ОРВИ у пожилых, затрудняющим своевременную клиническую и лабораторную диагностику, а также ограниченными возможностями вирусологических исследований в ДДП [11].

Более тяжелое течение ОРВИ у пожилых пациентов наблюдается не только при гриппе и РСВ-инфекции, но и таких распространенных, прогностически благоприятных формах, как риновирусная инфекция. Так, неожиданной оказалась более высокая внутрибольничная летальность у пожилых от риновирусной инфекции, превышающей таковую среди пациентов, больных гриппом [12]. О неблагоприятной прогностической роли коморбидности, свойственной главным образом пожилому и старческому возрасту, свидетельствуют данные российского исследования о нарастающих показателях летальности среди больных гриппом с наличием коморбидности, особенно у лиц с кардиопульмональной патологией (рис. 7-4).

Хотя грипп, как известно, считается одним из осложнений у пожилых больных с наличием коморбидности, диагностика данной инфекции не всегда оказывается простой в связи с трудностями идентификации и правильной трактовки основных признаков гриппа. В подобных ситуациях нередко наблюдаются фатальные исходы заболевания, даже при отсутствии в некоторых случаях развития пневмонии. Хорошо известные локальные и общие признаки ОРВИ могут приобретать определенные особенности у лиц пожилого и старческого возраста. Это касается прежде всего наличия и выраженности лихорадочной реакции ("чем старше, тем холоднее"), характера и причин такого универсального респираторного симптома, как кашель (проявление ОРВИ или обострения сопутствующей ХОБЛ), слезотечение и инъекции сосудов склер (ОРВИ или хронический конъюнктивит). Нередко на фоне ОРВИ, особенно при гриппе, происходит декомпенсация сопутствующей патологии (ХОБЛ, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет и др.), которая обращает на себя внимание больного и врача, маскируя тем самым неярко выраженные проявления ОРВИ. Клиническими особенностями ОРВИ и гриппа у взрослых, в том числе у лиц пожилого и старческого возраста, являются следующие [14]:

Клинические особенности гриппа, несколько отличающиеся как по характеру, так и по степени выраженности проявлений, включают:

В табл. 7-1 представлены особенности клинической симптоматики различных ОРВИ.

Существенную роль в формировании клинических проявлений, течении, прогнозе и лечении ОРВИ у пожилых играет наличие коморбидной патологии (сердечно-сосудистые заболевания ХОБЛ и бронхиальная астма, сахарный диабет, заболевания печени и почек). Коморбидная патология, с одной стороны, отягощает прогноз ОРВИ, а с другой - маскирует вирусную инфекцию, затрудняя ее своевременную диагностику. Летальность при ОРВИ включает острую токсическую смертность в первые дни заболевания, смертность, обусловленную бактериальными осложнениями, главным образом пневмониями (2–3-я неделя заболевания), и отсроченную смертность, связанную с обострениями и осложнениями сопутствующей патологии (сердечная недостаточность, ХОБЛ, сахарный диабет и др.).

Клинические проявления РСВ-инфекции (частая ОРВИ у пожилых) очень вариабельны по своей выраженности - от отсутствия симптомов инфекции до развития тяжелой дыхательной недостаточности и смертельного исхода. Обычно после инкубационного периода в 3–5 дней симптоматические респираторные заболевания начинаются с симптомов обычного насморка. В целом клинические проявления РСВ-инфекции аналогичны таковым при других ОРВИ и включают кашель (>90% эпизодов), заложенность носа и ринорею (22–78%), боль в горле (16–64%), одышку (51–93%). При дифференциальной диагностике с гриппом обращает на себя внимание наличие таких более характерных для РСВ-инфекции симптомов, как ринорея, свистящее дыхание, одышка. В то время как при гриппе респираторная симптоматика менее типична, а преобладают лихорадка >38 °С, миалгии (табл. 7-2). У госпитализированных больных дыхательная недостаточность развивается в 8–13 и 30–50% случаев соответственно [15].

Поскольку возможности вирусологической диагностики в широком масштабе ограничены за исключением идентификации вирусов гриппа А и В, нозологическая диагностика у больного ОРВИ в реальных условиях осуществляется на основании клинической симптоматики.

Ниже представлены основные нозологические формы ОРВИ с соответствующим кодом Международной классификации болезней, отражающие анатомический уровень поражения и некоторые клинические проявления.

Каждая из нозологических форм ОРВИ наряду с общими признаками (лихорадка, респираторная симптоматика) имеет свои особенности (ринорея, боли при глотании, дисфония, бронхиальная обструкция и др.).

Лабораторная диагностика ОРВИ реально касается гриппа, в частности дифференциальной диагностики между гриппом А и В. В распоряжении врачей имеется тест-система для определения вируса гриппа А и В (OSOM Influenza A&B Test) для качественного раздельного определения антигенов вируса гриппа типа А и В в образцах назальных мазков. Скорость - результат в течение менее 10 мин. Контроль качества - набор включает 2 дополнительные тест-полоски для проведения контрольных измерений.

Лечебная тактика у больных ОРВИ включает этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию (рис. 7-5).

Этиотропная терапия ОРВИ представляется проблематичной ввиду огромного количества возбудителей - свыше 142 различных вирусов.

Этиотропная терапия, блокирующая репликацию вируса, т.е. обладающая прямым противовирусным действием, ограничена только одни возбудителем ОРВИ - вирусом гриппа. В группу противовирусных препаратов входят ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир) и блокаторы М2-каналов вируса [римантадин (Ремантадин^♠ ), амантадин]. В Российской Федерации наряду с ингибиторами нейраминидазы и блокаторов М2-каналов вышеуказанными препаратами прямого противовирусного действия зарегистрирован ингибитор гемагглютинина и ингибитор фузии (умифеновир). Осельтамивир и умифеновир обладают доказанной эффективностью, включены в перечни жизненно необходимых и важных ЛП и действующие рекомендации по лечению и профилактике гриппа, утвержденные Минздравом России [16]. Этиотропная терапия показана госпитализированным больным с тяжелым течением гриппа. Противовирусные препараты следует назначать как можно раньше (в первые 48 ч от момента появления симптомов заболевания), без ожидания лабораторной верификации диагноза. Эти рекомендации применимы ко всем группам пациентов, особенно к пожилым людям с различной сопутствующей патологией, склонным к более тяжелому течению заболевания. Преимуществами своевременного назначения противовирусной терапии являются снижение риска развития осложнений, укорочение периода лихорадки и других симптомов, что доказано клинически. Противовирусная терапия показана даже при позднем обращении пациентов за медицинской помощью [14]. При использовании осельтамивира необходимо обращать внимание на функцию почек. С учетом частой коборбидности у пожилых, в частности наличия хронической болезни почек и снижения клиренса креатинина до 10–30 мл/мин, в первый день препарат назначается в полной дозировке (150 мг/сут), а в дальнейшем дозу осельтамивира следует уменьшить до 75 мг/сут.

Патогенетическая терапия ОРВИ осуществляется главным образом путем воздействия на систему интерферонов (ИФН), являющуюся важнейшей составляющей врожденного иммунитета. Система ИФН существенно опережает во времени специфический иммунный ответ, определяя во многом течение и исход вирусных инфекций. Активная вирусная инфекция оказывает неблагоприятный эффект на систему ИФН. Особенно это относится к вирусам гриппа и РСВ, наиболее частым возбудителям ОРВИ у пожилых с тяжелым, нередко прогностически неблагоприятным течением заболевания. Для патогенетической терапии ОРВИ используются препараты человеческого ИФН (природные и рекомбинантные ИФН) и препараты индукторов эндогенного ИФН (природные и синтетические соединения).

Препараты индукторов ИФН имеют перед препаратами ИФН определенные преимущества, которые сводятся к следующим:

В табл. 7-3 представлена классификация индукторов эндогенного ИФН.

Потенциальные возможности данных средств связаны с образованием в организме человека собственных ИФН в концентрациях, обладающих противовирусной активностью и циркулирующих в течение длительного времени. Индукция выработки собственных ИФН более физиологично, чем использование экзогенного ИФН, угнетающего продукцию собственных ИФН, и характеризуется лучшей переносимостью. Наибольшую популярность среди прочих получили тилорон, меглюмина акридонацетат (Циклоферон^♠ ), умифеновир (Арбидол^♠ ) и кагоцел, показавшие в ряде клинических исследований значимую профилактическую эффективность [18, 19]. Применение индукторов эндогенного ИФН наиболее актуально у невакцинированных лиц в предэпидемический период, особенно у пациентов с факторами риска развития осложнений (иммуносупрессии, сахарный диабет, сердечно-сосудистые и хронические легочные заболевания).

Антитела к интерферону. Наряду с препаратами ИФН и индукторами эндогенного ИФН в клинической практике используются препараты, способные улучшать взаимодействие ИФН с его рецептором без потенциального риска гиперпродукции эндогенного ИФН. Такими свойствами обладают препараты Эргоферон^♠ и Анаферон^♠ , представляющие аффинно очищенные антитела к ИФНу в релиз-активной форме. Основой для создания этого инновационного класса противовирусных средств послужили исследования, показавшие, что релиз-активные формы к ИФНу меняют пространственную структуру молекулы ИФН. В результате повышается эффективность связывания его с рецептором, а также увеличивается функциональная активность фагоцитов и других клеток, участвующих в иммунном ответе. Эргоферон^♠ содержит также релиз-активные формы к CD-4 и гистамину, оказывая таким образом противовирусное, иммуномодулирующее, противовоспалительное и антигистаминное действие. У пожилых пациентов с ХОБЛ интоксикационные и катаральные симптомы ОРВИ на фоне приема Эргоферона регрессировали на 1–2-е сутки без назначения антибиотиков. Препарат хорошо переносился пациентами, и его прием отлично сочетался с базисной терапией основного заболевания [20].

Среди всех ОРВИ специфическая профилактика в виде вакцинации разработана только в отношении гриппа. В России с 2000 г. заболеваемость гриппом снизилась более чем в 70 раз, что связано в основном с увеличением охвата вакцинацией различных групп населения с 4 до 49% (в 2018 г.). Ежегодная вакцинация лиц из групп риска - лучшая и наиболее эффективная стратегия снижения заболеваемости и смертности от гриппа (рис. 7-6).

При сравнительной оценке эффективности вакцинации у лиц с наличием сердечно-сосудистой патологии, находящихся на длительном наблюдении, показано отчетливое преимущество вакцинации на течение заболеваний. Среди вакцинированных отмечено снижение частоты осложнений у больных нефатальным мозговым инсультом, а также сердечно-сосудистых событий, не требующих госпитализаций и госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с невакцинированными пациентами (табл. 7-4).

Другие профилактические мероприятия, снижающие смертность и риск развития осложнений ОРВИ и гриппа, включают наряду с вакцинацией неспецифическую защиту с использованием индукторов ИФН [23, 24], раннюю госпитализацию больных гриппом с прогностически неблагоприятными факторами, своевременное назначение противовирусной и иммуномодулирующей терапии.

Примечание. * - значимость различий при p <0,01.

Одной из наиболее уязвимых групп населения оказались лица пожилого и старческого возраста, склонные к тяжелому течению заболевания, нередко с фатальным исходом [2]. Летальность от НКИ резко возрастает у больных после 60 лет среди мужчин и женщин (рис. 8-1).

По данным китайских исследователей, летальность от НКИ в общей популяции составляет 2,3%, возрастая до 14,8% среди больных старше 80 лет [4]. Если в США доля жителей старше 65 лет не превышает 17%, то среди всех случаев НКИ данная возрастная категория составляет 31%, а среди госпитализированных, находящихся в ОРИТ и умерших, - 45, 53 и 80% соответственно [5]. В Нидерландах наиболее высокая смертность наблюдалась в возрастной группе 80–89 лет и среди лиц со старческой астенией, находящихся в ДДП. С учетом ограниченного использования ПЦР-тестов в начале пандемии, особенно среди пожилых и стариков, показатели заболеваемости и смертности от НКИ могли быть заниженными. Так, смертность от всех причин среди лиц пожилого и старческого возраста в период первой вспышки НКИ возросла с 1160 до 2400 смертей в неделю, превысив этот показатель на 53% [6]. В Европе смертность от всех причин в 2020 г. возросла с 1 до 18 в неделю и составила 185 287 умерших, среди которых 48% составляли лица в возрасте 85 лет и старше [7]. Есть основания считать, что увеличение общей смертности в период пандемии происходило за счет летальных случаев НКИ, не верифицированной по разным причинам (атипичное течение, отсутствие ПЦР и др.).

В одном из ранних сообщений о 138 случаев COVID-19 в Ухане [8] пациенты, поступившие в ОРИТ, были старше больных, находившихся в обычных отделениях. В другом исследовании из Ухани, включавшем 52 тяжелых больных [9], средний возраст умерших пациентов составил 64,6 года.

Одним из факторов повышенной восприимчивости пожилых, особенно находящихся в ДДП, к развитию НКИ может быть повышенная вирусная нагрузка, что свойственно лицам пожилого возраста по отношению к другим вирусам. Так, повышенная вирусная нагрузка респираторных слизистых при гриппе А и В отмечена у детей младше года и у взрослых старше 65 лет по сравнению с другими возрастными группами [10]. Имеются данные об увеличении с возрастом нагрузки назофарингеальных слизистых вирусом SARS-CoV, вызывающим тяжелый респираторный дистресс-синдром [11]. Высокая вирусная нагрузка в образцах смывов задней стенки глотки выявлена при исследовании 26 пожилых больных НКИ [12]. В другом исследовании показано, что более тяжелое течение НКИ и более высокая вирусная нагрузка наблюдаются у больных старшего возраста (средний возраст 56 лет) по сравнению с более молодыми (средний возраст 44 года) [13]. Повышенная вирусная нагрузка у пожилых может быть связана с возрастным снижением клиренса слизистых и угнетением локального иммунитета [14].

В основе тяжелого течения НКИ и повышенной летальности у пожилых больных могут лежать такие процессы, как иммуностарение (снижение эффективности Т-клеточного иммунитета и продукции антител против вируса) в сочетании с субклиническим воспалением (inflammaging). Иммуностарение и субклиническое воспаление - два взаимно обусловленных процесса стареющего организма, оказывают существенное влияние на развитие различной патологии (инфекции, опухоли, аутоиммунные заболевания) в пожилом и старческом возрасте.

Другой особенностью патогенеза НКИ является снижение с возрастом экспрессии ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), конвертирующего ангиотензин II в ангиотензин I. Cнижение продукции АПФ2 может приводить к аккумуляции обладающего провоспалительными свойствами ангиотензина II, локальной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), повышению сосудистой проницаемости и повреждающему действию различных анатомо-физиологических систем, в частности в легочной ткани [15]. Снижение экспрессии АПФ2 с возрастом, доказанное в эксперименте [16] и подтвержденное у больных кардиоваскулярными заболеваниями [17], может ослаблять противовоспалительный эффект АПФ2 и способствовать усилению легочного воспалительного процесса у пожилых с наличием кардиоваскулярной коморбидности. С этих позиций использование ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина у больных кардиоваскулярной патологией могло, казалось бы, способствовать тяжелому течение НКИ, однако убедительных доказательств этого в клинических исследованиях не получено [18, 19]. На рис. 8-2 представлены основные патогенетические механизмы тяжелого течения НКИ у больных пожилого и старческого возраста.

Клиническая симптоматика. Имеющиеся данные о различных клинических аспектах НКИ у лиц пожилого и старческого возраста во многом базируются на крупномасштабном аналитическом обзоре результатов 20 клинических исследований, включающих 4965 больных с подтвержденной НКИ в возрасте старше 60 лет [21]. Основные клинические проявления НКИ у пожилых представлены на рис. 8-3.

У большинства пациентов регистрировались лихорадка и кашель (83,6 и 62,7% соответственно), в то время как такие симптомы, как одышка, выделение мокроты, боли в груди, слабость, диарея, отмечались значительно реже (13–25,5%). У больных пожилого и старческого возраста в сравнении с более молодыми лицами чаще отмечались слабость в сочетании с миалгией или без нее, гастроинтестинальные симптомы (тошнота и рвота, боли в животе, диарея), анорексия, головная боль, головокружение и др. [22, 23]. По данным одного многоцентрового ретроспективного исследования, наиболее частыми клиническими симптомами НКИ у больных пожилого и старческого возраста при поступлении в стационар являлись лихорадка (66,7%), кашель (64,8%), слабость (33,3%) [24].

Одним из проявлений НКИ, как и других инфекций у пожилых, может быть общемозговая симптоматика в виде спутанности, сонливости, развития когнитивных расстройств. Среди больных, поступивших в гериатрическое отделение (средний возраст 84 года), у 79% наблюдалась спутанность, а у 32% - падения, в то время как такие симптомы, как кашель и лихорадка, отмечались в 26 и 37% соответственно [25]. У некоторых пожилых больных такие атипичные симптомы, как спутанность, тахикардия, гипотония, слабость, могут быть начальными клиническими появлениями НКИ. Так, по данным французского исследования гериатрических пациентов НКИ (средний возраст 84,7 лет), достоверно чаще, по сравнению с более молодыми пациентами, отмечались падения и астения, а также спутанность и нарушения сознания [26].

Лабораторные показатели . Количественные изменения со стороны показателей периферической крови (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты) и биохимических показателей (мочевина, креатинин, общий белок) не отличаются у больных разных возрастных групп. При анализе лабораторных показателей у 105 больных пожилого и старческого возраста изменения включали лимфопению (31,4%), повышение уровня D-димера (38,1%), снижение содержания альбумина (36,2%), повышение активности лактатдегидрогеназы (41,0%), высокий уровень C-реактивного протеина (79,0%). Показатели протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени были удлинены в большей степени у больных старческого возраста [24]. Абсолютное количество лимфоцитов в крови снижается у пожилых в большей степени, чем среди лиц молодого и среднего возраста, а концентрация С-реактивного протеина у гериатрических пациентов значительно выше [27].

Рентгенологические изменения при поражении легких у пожилых больных НКИ во многом сходны с таковыми у больных более молодого возраста и характеризуются преимущественно картиной матового стекла, иногда с признаками консолидации. Обычно наблюдается двустороннее поражение с вовлечением нескольких долей и тенденцией к периферической локализации в средней и нижней долях, причем рентгенологические изменения у пожилых более очевидные, по сравнению с молодыми [22].

Клинические варианты и проявления НКИ включают [28]:

В одной из последних версий методических рекомендаций [28] указано: "У пациентов старческого возраста может наблюдаться атипичная картина заболевания без лихорадки и кашля вследствие сниженной реактивности. Симптомы COVID-19 могут быть невыраженными и не соответствовать тяжести заболевания и серьезности прогноза. Атипичные симптомы COVID-19 у пациентов пожилого и старческого возраста включают делирий и бред. Для скрининга делирия рекомендуется использование краткой шкалы оценки спутанности сознания".

Атипичность течения . Одной из особенностей течения НКИ, как, впрочем, и других инфекций у лиц пожилого и старческого возраста, является атипичность клинической симптоматики, что приводит к запоздалой диагностике заболевания. Этому может способствовать отсутствие ПЦР-тестирования у пациентов с атипичной симптоматикой, особенно у находящихся в ДДП, что, в свою очередь, облегчает передачу вируса от больных с неверифицированной НКИ [29]. Факторами риска атипичного течения НКИ у пожилых являются старческая астения и наличие коморбидности, причем декомпенсация коморбидной патологии является одним из проявлений атипичности, поскольку маскирует инфекцию.

Длительность течения НКИ у пожилых изучалась в нескольких исследованиях, по результатам которых наиболее короткое пребывание в стационаре составляло в среднем 4,5 дней (2,7–7,2 дня), а максимально длительная госпитализация достигала 28 дней. Состояние больных при госпитализации варьировало от среднетяжелого до тяжелого, а продолжительность пребывания в стационаре не всегда определялась тяжестью заболевания и ответом на лечение [21]. Длительность времени от появления первых симптомов заболевания до негативного ПЦР-теста колебалась от 14 до 25 дней, составляя в среднем 18 дней, и являлась основанием для выписки больного [24]. При анализе течения НКИ установлено, что у больных старше 70 лет время от появления первых симптомов заболевания до смерти было короче по сравнению с пациентами более молодого возраста (12 и 20 дней соответственно) [30].

Тяжесть течения . У больных старше 65 лет по сравнению с более молодыми отмечается более высокий индекс тяжести поражения легких, вовлечение в процесс большего числа долей легкого, по данным КТ, более частое развитие респираторного дистресс-синдрома [22]. Пекинские исследователи отметили более тяжелое течение заболевания среди пациентов старше 65 лет [31], а по данным другого исследования из Уханя, пожилой возраст являлся фактором риска смерти в стационаре [32]. При анализе течения НКИ у 105 больных пожилого (81%) и старческого (19%) возраста у 69,5% диагностировалась комборбидная патология - артериальная гипертония, диабет, кардиоваскулярные заболевания (43,8; 25,7 и 16,2% соответственно). Тяжелое и крайне тяжелое течение отмечалось у 22,9 и 10,5% больных пожилого и старческого возраста соответственно [24]. Среди 339 больных НКИ тяжелого течения летальный исход был зарегистрирован у 65 (19,2%), причем факторами риска летальности являлись наличие одышки, коморбидность (кардиоваскулярные заболевания, ХОБЛ), острый респираторный дистресс-синдром [33]. При анализе характера и частоты осложнений НКИ у больных старше 70 лет выявлены более частое наличие острого респираторного дистресс-синдрома при госпитализации (53,3 vs 33,2%, р <0,001), острого повреждения почек (11,8 vs 5,3%; р = 0,030), повышенная летальность (28,9 vs 6,5%; р <0,001). Предиктором летальности было насыщение крови кислородом 93% и ниже [34]. По данным метаанализа 46 исследований, включающих 13 624 больных НКИ в возрасте 60 лет и старше, у половины больных заболевание квалифицировалось как тяжелое, у каждого пятого - как критическое, а у каждого десятого наблюдался летальный исход [35]. Приведенные данные свидетельствуют о тяжелом течении заболевания и плохом прогнозе у больных НКИ пожилого и старческого возраста.

Коморбидность. Одной из особенностей течения НКИ у пожилых является частое наличие коморбидной патологии, которая, как правило, отягощает заболевание и ухудшает прогноз больных. При анализе течения и прогноза НКИ показано влияние наличия коморбидности (артериальная гипертония, сахарный диабет, кардиоваскулярные заболевания) на течение инфекционного заболевания (время достижения конечных точек - госпитализация в ОРИТ, ИВЛ, смерть), причем выявлена отчетливая зависимость достижения конечных точек от числа коморбидных заболевания [36].

Основными коморбидными состояниями у пожилых больных НКИ, по данным многих аналитических исследований, являются артериальная гипертония, кардиоваскулярные заболевания, сахарный диабет, хронические легочные заболевания (преимущественно ХОБЛ), гиперхолестеринемия [21]. В табл. 8-2 представлена характеристика коморбидной патологии у больных НКИ в различных возрастных группах.

В одном исследовании указывается на ассоциацию НКИ с применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина у больных артериальной гипертонией [38]. По данным другого исследования, более высокая больничная летальность наблюдалась у больных НКИ при наличии кардиоваскулярных заболеваний, ХОБЛ и у курящих, в то время как артериальная гипертония, сахарный диабет и гиперлипидемия не являлись независимыми предикторами летальности [39].

При анализе течения НКИ в группе умерших и выживших больных со средним возрастом 74 года летальность составила 40%. Средний возраст умерших по сравнению с выжившими был выше (80 и 67 лет соответственно). Летальность среди больных менее 65 лет составляла 17%, в то время как в возрастных группах 65–75 лет, 75–85 лет и старше 85 лет наблюдалась у 37, 53 и 62% больных соответственно. Среди умерших преобладали больные со старческой астенией (63 и 37%; р <0,001), кардиоваскулярными заболеваниями (58 и 37%; р <0,001) и хроническими заболеваниями легких (38 и 25%; р <0,03). При множественном регрессионном анализе установлено, что предикторами больничной летальности больных НКИ являются пожилой возраст (ОШ 1,03; р = 0,03), старческая астения (ОШ 5,1; р <0,001) и сниженная скорость клубочковой фильтрации при госпитализации (ОШ 0,98; р = 0,01) [40]. На рис. 8-4 представлена зависимость времени смерти больных НКИ после госпитализации от наличия коморбидности.

Осложнения у больных НКИ определяют течение и в значительной степени тяжесть заболевания. При анализе осложнений среди 3241 больного наиболее частым оказалось острое почечное повреждение, зарегистрированное у четверти анализируемых пациентов. Частота остальных осложнений не превышала 5% (рис. 8-5). Почечные и печеночные осложнения увеличивают сроки пребывания в стационаре, утяжеляют течение НКИ и повышают риск летальных исходов [42].

Механизмы осложнений со стороны почек и печени при НКИ остаются не совсем ясными, хотя в основе подобных осложнений может лежать либо прямое повреждающее действие вируса, либо последствие "цитокинового шторма" [43].

По данным многоцентрового китайского исследования, частота осложнений НКИ среди больных пожилого и старческого возраста составляла 14,1 и 40,0% соответственно (р = 0,0014), а потребность в ИВЛ у пожилых была меньше, чем у стариков (3,5 и 25,5% соответственно, р = 0,006) [24].

Вторичные бактериальные инфекции являются одним из осложнений НКИ. По данным исследования 242 больных НКИ (средний возраст 66 лет), частота бактериальных инфекций составляла 19%, причем средний возраст больных с наличием бактериальной инфекции был выше, чем при ее отсутствии (71,3 и 64,7 лет соответственно). Наиболее частыми были урогенитальные инфекции (57%), основным возбудителем которых являлась Esherichia coli (26%). Инфекции кожи, респираторного и желудочно-кишечного тракта регистрировались в 10,8 и 8% случаев соответственно. У четверти пациентов с бактериальными инфекциями выявлялась бактериемия. Среди больных бактериальной инфекцией чаще возникали показания к ИВЛ (44 vs 17%; р <0001) и отмечалась более высокая смертность (50 vs 15%; р <0001), что свидетельствовало о тяжелом течении заболевания. При мультивариантном регрессионном анализе инфекция мочевыводящих путей определена как независимый фактор внутрибольничной летальности больных НКИ [44]. Основные бактериальные инфекции у больных НКИ представлены на рис. 8-6.

Прогноз заболевания. Изменения некоторых лабораторных показателей могут иметь прогностическое значение. Так, по данным 4-недельного наблюдения, у пожилых больных с летальным исходом наблюдалось более высокое содержание нейтрофилов, в то время как количество лимфоцитов, моноцитов и тромбоцитов было значительно ниже по сравнению с выжившими пациентами. Кроме того, среди пациентов с летальным исходом наблюдалось значительное удлинение протромбинового времени наряду с высокими показателями креатинина, D-димера, миокардиальных маркеров. В этом же исследовании было показано, что сочетание абсолютной лимфопении, одышки, наличия кардиоваскулярной и легочной коморбидности является предиктором тяжелого течения НКИ [34]. В южнокорейском многоцентровом ретроспективном исследовании оценивали прогностические факторы тяжелого течения НКИ (смерть, тяжелая пневмония с необходимостью ИВЛ) у 340 пожилых больных на момент их поступления в стационар [45]. Летальность составляла 15%, а тяжелая пневмония диагностировалась в 35,2% случаев. Показано, что такие признаки, как нарушение повседневной активности, лихорадка, наличие легочной инфильтрации и повышение показателей СРБ при госпитализации, ассоциировались с тяжелой пневмонией и в значительной степени с летальностью. В одном из редких европейских исследований 404 больных НКИ (средний возраст 85,2 года) предикторами летальности, помимо пожилого возраста, являлись тахикардия, снижение почечной функции, усиление одышки во время пребывания в стационаре. В то же время благоприятными факторами выживания больных были женский пол, высокие показатели оксигенации при поступлении в стационар, более высокое количество тромбоцитов, прием ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина [46]. Полученные в данном исследовании данные о протективной роли ингибиторов АПФ у больных НКИ поддерживают гипотезу некоторых авторов о благоприятном влиянии ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ИРААС) на течение НКИ [47]. Примечательно, что более низкая смертность регистрировалась после поправки на пол, возраст, артериальную гипертонию и другие кардиоваскулярные заболевания, по поводу которых больные получали ИРААС. Поэтому приведенные данные не только не подтверждают предположений о негативном влиянии приема ИРААС у больных НКИ (в частности, повышенной инфицированности и худшем прогнозе), а показали протективную роль ИРААС у больных НКИ.

Основное значение для этиологической лабораторной диагностики COVID-19 имеет выявление РНК SARS-CoV-2 с помощью метода амплификации нуклеиновых кислот или антигенов коронавируса с помощью иммунохимических методов.

Прямые методы этиологической диагностики . Выявление РНК SARS-CoV-2 с применением метода амплификации нуклеиновых кислот. Выявление антигенов SARS-CoV-2 c применением иммунохроматографических методов.

Непрямые методы этиологической диагностики . Выявление иммуноглобулинов классов А, M, G (IgА, IgM и IgG) к SARS-CoV-2 (в том числе к рецептор-связывающему домену поверхностного гликопротеина S).

Лабораторное обследование на РНК SARS-CoV-2 рекомендуется проводить всем лицам с признаками ОРВИ. Кроме того, возможно проведение лабораторного обследования с использованием теста на определение антигенов SARS-CoV-2 в мазках из носо- и ротоглотки, а также в образцах слюны иммунохимическими методами.

В серии российских клинических рекомендаций, насчитывающих к августу 2022 г. 16 версий, отсутствуют специальные указания относительно ведения пожилых больных НКИ. Поэтому при ведении данной категории пациентов следует ориентироваться на общие рекомендации для взрослых с учетом особенностей НКИ у пожилых и стариков (атипичность течения, старческая астения, коморбидность и др.), определяющих течение и прогноз заболевания. К особенностям и трудностям ведения пациентов, возникающим с самого начала заболевания, относится своевременность диагностики у больных с атипичными клиническими проявлениями.

Главным подходом к терапии НКИ должно быть упреждающее назначение лечения до развития полного симптомокомплекса жизнеугрожающих состояний, а именно пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома, сепсиса [28]. Лечение НКИ в соответствии с протоколами настоящих рекомендаций проводится в подтвержденных и вероятных случаях заболевания. Основные положения тактики ведения пожилых больных НКИ могут быть сведены к следующим:

На рис. 8-7 представлены основные методы, используемые при лечении пожилых больных НКИ, по данным различных сообщений.

Анализ течения НКИ и наблюдение за пациентами после негативации диагностических РНК-тестов убедительно показал, что у многих лиц сохраняются клинические проявления, а также возникают новые симптомы в виде системных проявлений или функциональных органных расстройств. Первыми на это обратили внимание сами пациенты, одна из которых в 2020 г. впервые описала свои симптомы, длительно сохраняющиеся после перенесенной НКИ, используя при этом термин "долгий COVID" (Long-COVID). Имеются различные англоязычные термины, отражающие длительность персистенции различных клинических симптомов:

По определению ВОЗ, "рost-COVID-19 - это состояние, которое возникает у пациентов с вероятной или подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 через 3 мес от начала первых симптомов COVID-19. Постковидный синдром имеет клинические проявления (утомляемость, одышка, когнитивные нарушения и др.), длится не менее 2 мес и устанавливается при условии отсутствия альтернативного диагноза". На рис. 8-8 представлена классификация постковидных состояний на основании продолжительности наличия клинических проявлений.

Клиническая симптоматика постковидного состояния весьма разнообразна и проявляется со стороны различных органов и систем (рис. 8-9).

На рис. 8-10 представлено соотношение клинических симптомов в острый период заболевания и после перенесенной НКИ.

Среди факторов риска развития постковидного состояния фигурируют пожилой возраст, а также коморбидные состояния, характерные для данного возрастного контингента. У больных в возрасте 65 лет и старше установлен значительно более высокий риск развития почечной недостаточности, тромбоэмболических осложнений, цереброваскулярных заболеваний, диабета 2-го типа, мышечных нарушений, неврологических и психических расстройств [56]. По данным проведенного эпидемиологического исследования, частота постковидного состояния среди лиц пожилого и старческого возраста составляла 9,3%. После 90 дней выздоровления наиболее распространенными симптомами в исследуемой популяции были усталость (8,9%) и кашель (4,3%). Реже наблюдались одышка (1,8%), головокружение (1,4%), миалгия (1,1%), потеря обоняния и вкуса (0,8%), дискомфорт в груди (0,7%). Наличие тревоги и депрессии в исследуемой популяции составляло 7,5 и 12,2% соответственно. После 90 дней выздоровления 66 пациентов (23,6%) сообщили о наличии по крайней мере одного клинического признака, в то время как у 9,3% отмечалось два клинических симптома или более. В то же время данные оценки активности повседневной жизни и инструментальной активности повседневной жизни свидетельствовали о восстановлении базовой функциональной активности у пожилых лиц [57]. На рисунке приводится частота и характер симптомов у пожилых больных после перенесенной НКИ различной степени тяжести (рис. 8-11).

Лечение больных с постковидным синдромом. Для постковидного синдрома характерна гетерогенность и мультиорганность симптомов, что требует мультидисциплинарного взаимодействия специалистов в вопросах лечения и реабилитации пациентов. Основные стратегии ведения больных постковидного состояния включают:

С учетом последствий НКИ для здоровья и качества жизни людей пожилого и старческого возраста, а также имеющихся на текущий момент научных данных по этому вопросу Российская ассоциация геронтологов и гериатров выдвинула основные положения, которые сводятся к следующему [58].

Лица пожилого и старческого возраста являются приоритетной группой для вакцинации против НКИ.

Вакцинация против НКИ должна быть предложена всем лицам пожилого и старческого возраста, а осуществляться после получения информированного согласия и оценки наличия у субъекта установленных противопоказаний.

Пожилой и старческий возраст, наличие множественных хронически заболеваний и гериатрических синдромов не являются сами по себе противопоказаниями для вакцинации. Врач должен оценить пользу и риск вакцинации, взвешивая при этом последствия НКИ для пожилого пациента и доступную информацию о безопасности вакцин.

При решении вопроса о вакцинации/ведении второго компонента вакцины необходимо тщательно оценивать наличие противопоказаний, указанных в инструкции к препарату.

Вакцинация может быть проведена через 2–4 нед после регрессии острого и купирования обострения хронического заболевания. У лиц с нетяжелыми ОРВИ, острыми инфекционными заболеваниями ЖКТ вакцинацию проводят после нормализации температуры.

Для вакцинации граждан старшего возраста может быть использована любая доступная вакцина против COVID-19, зарегистрированная в установленном порядке на территории Российской Федерации и разрешенная к применению у лиц пожилого и старческого возраста.

Вакцинированные пациенты пожилого и старческого возраста должны быть под медицинским наблюдением с целью выявления и регистрации нежелательных эффектов и их своевременного лечения.

Необходимо организовать тщательное медицинское наблюдение и контроль состояния здоровья вакцинированных пациентов пожилого и старческого возраста с целью выявления и регистрации нежелательных эффектов и их своевременного лечения.

ХОБЛ является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в современном обществе.

По данным Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (2019), распространенность ХОБЛ находится на уровне 8,4–15%. При этом смертность от ХОБЛ, по данным ВОЗ, находится на 3-м месте и составляет 43 на 100 тыс. населения с прогнозом роста до 53 на 100 тыс. населения к 2030 г. [1]. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции и постоянно растет [2].

Распространенность ХОБЛ в гериатрической популяции выше, чем в более молодых возрастных группах. Так, среди лиц в возрасте 40–65 лет и старше 65 лет ХОБЛ регистрируется у 9,9 и 14,2% соответственно [3]. Результаты японского эпидемиологического исследования показали, что заболеваемость ХОБЛ среди некурящих, курильщиков в возрасте 50–74 года и лиц старше 75 лет составляла 16, 29 и 37% соответственно [4]. По данным многоцентрового эпидемиологического исследования, ХОБЛ (II–IV стадии) диагностировались в США среди возрастных групп 40–49 лет и старше 70 лет у 1,9 и 19,2% соответственно. Согласно проведенным расчетам, каждое 10-летие происходит двукратный рост распространенности ХОБЛ по мере увеличения возраста [5].

Роль инфекции в патогенезе и течении ХОБЛ рассматривается в многочисленных исследованиях с различных позиций. Согласно дефиниции, ХОБЛ является хроническим воспалительным заболеванием, инициирующимся воздействием экологических факторов (пыль, газы и др.). Возникающий при этом воспалительный процесс нарушает систему местной защиты (мукоцилиарный клиренс, гуморальный и клеточный иммунитет), что способствует повышенной колонизации микроорганизмами бронхиальных слизистых. С этого момента инфекция становится важным патогенетическим звеном в течении ХОБЛ и одним из факторов обострений заболевания. В свою очередь, каждое обострение усугубляет воспалительный процесс за счет гиперпродукции провоспалительных цитокинов, энзимов под влиянием продуктов жизнедеятельности микроорганизмов и способствует прогрессированию ХОБЛ (рис. 10-1).

В основе обострений ХОБЛ под влиянием инфекции лежит повышенная микробная колонизация бронхиальных слизистых, превышающая "критическую" величину (порог микробной нагрузки) в результате угнетения местного иммунитета (снижение содержания IgA в бронхиальном содержимом) и других факторов. Превышение порога микробной нагрузки приводит к развитию воспалительного процесса бронхиальных слизистых, что манифестируется клиническими признаками обострения заболевания (усиление одышки, кашля, продукции мокроты и др.), дестабилизирует состояние больного и является поводом для обращения к врачу или госпитализации в стационар.

Имеющиеся к настоящему времени исследования свидетельствуют о том, что бактериальная инфекция занимает около 50% в структуре причин обострений заболеваний [6]. По данным многоцентрового исследования [7], в половине образцов мокроты больных обострением ХОБЛ выявлялось с помощью использования ПЦР два бактериальных патогена или более и только у 5% пациентов не удалось выделить микроорганизмы ни культуральным, ни генетическим методом.

Около 30% среди причин обострений ХОБЛ занимают вирусные инфекции. В развитии обострений заболевания показана важная роль риновирусной инфекции, вызывающей повышение уровня нейтрофильной эластазы и коррелирующей с клиническим течением (исходом) заболевания. Вирусные инфекции вызывают увеличение пульмональных Т-клеток, инициируя тем самым воспалительный каскад в дыхательных путях [8]. Современные методы детекции позволяют с большей частотой выявлять вирусы у больных обострением ХОБЛ. Так, французские исследователи, используя метод ПЦР в реальном времени, идентифицировали вирусы в 43% у 26 больных в 53 случаях обострений заболевания. Метапневмовирусы и риновирусы обнаруживались в 15 и 21% случаях соответственно [9], что также подтверждает роль вирусов в развитии обострений ХОБЛ. В связи с этим актуальным является дифференциальная диагностика бактериальных и вирусных обострений заболевания, поскольку наличие вирусной инфекции не может служить показанием к назначению АП у данной категории пациентов.

Приблизительно у 20% больных обострения ХОБЛ не связаны с инфекционными патогенами и возникают вследствие различных причин, среди которых основными являются следующие:

Инфекционные обострения ХОБЛ . С учетом наличия неинфекционных факторов в развитии обострения ХОБЛ оправданным является выделение инфекционных и неинфекционных обострений, что может определять тактику лечения больных обострением ХОБЛ, в частности принятие решения о назначении АП.

Инфекционное обострение может быть определено как декомпенсация респираторного статуса вследствие превышения порога микробной нагрузки бронхиальной слизистой, проявляющаяся усилением кашля, одышки, увеличением объема отделяемой мокроты и ее гнойности. Подобная редакция дефиниции инфекционного обострения ХОБЛ имеет практическое значение, поскольку ориентирует врача не только в понимании сущности данной патологии (роль инфекции в развитии обострения), но и позволяет обосновать назначение АТ, а также подходы к оценке проводимого лечения. Роль инфекции в развитии обострения ХОБЛ подтверждает связь между количеством микроорганизмов (бактериальная нагрузка) и выраженностью воспаления респираторного тракта. В одном из исследований с использованием защищенной биопсии бронхиальной слизистой у больных во время обострением ХОБЛ частота положительных культур была значительно выше, чем при наступлении ремиссии. Наряду с этим микроорганизмы в количестве >10³ колониеобразующих единиц/мл^–1 были обнаружены при обострении в 2 раза чаще, а в количестве >10⁴ колониеобразующих единиц/мл^–1 в 4 раза чаще по сравнению с периодом ремиссии у этих пациентов [10]. Таким образом, полученные данные позволяют говорить о значении количества микроорганизмов, т.е. степени бактериальной нагрузки в развитии и клинической манифестации обострений ХОБЛ.

Диагностика инфекционного обострения заболевания базируется на критериях, предложенных N. Anthonisen [11], которые остаются незыблемыми клиническими ориентирами в практике врача при ведении данной категории пациентов (табл. 10-1).

Основным клиническим признаком инфекционного обострения ХОБЛ является гнойность мокроты, что позволяет на основании такого визуального признака, как цвет выделяемой мокроты, с высокой долей вероятности определить бактериальный процесс. Показано, что количество микроорганизмов в мокроте желто-зеленого цвета (гнойная мокрота) значительно превышает таковое в светлой мокроте (слизистая мокрота) (рис. 10-2).

С целью индивидуализированного подхода к ведению больных обострением заболевания делаются попытки определения фенотипов обострений ХОБЛ и выявления биомаркеров, ассоциированных с клиническими фенотипами обострений [13]. В проспективном обсервационном исследовании, включавшем 145 пациентов с ХОБЛ (средний возраст - 69 лет, стаж курения - 49 пачка/лет), у 86 пациентов за 12 мес наблюдения диагностировано 182 обострения ХОБЛ, классифицированных на несколько фенотипов:

Данные фенотипы обострений не различались по клинической картине, но отличались друг от друга по этиологии, характеру и выраженности воспаления в нижних дыхательных путях (рис. 10-3). Обострения, ассоциированные с бактериями, характеризовались увеличением числа нейтрофилов в мокроте и периферической крови, повышением уровня микробной нагрузки. Наиболее значимым биомаркером бактериальных обострений был интерлейкин-1β (ИЛ-1β) мокроты, а лучшим сывороточным биомаркером - СРБ с пороговым значением 10 мг/л (чувствительность - 60%, специфичность - 70%). Наиболее значимым биомаркером при обострениях, ассоциированных с вирусами, оказался хемокин CXCL10 сыворотки крови.

К числу наиболее доступных и надежных биомаркеров инфекционного обострения ХОБЛ относится СРБ [14]. Показатели CРБ являются наиболее ценным и достоверным признаком наличия бронхиальной инфекции и пневмонии у больных с обострением ХОБЛ по сравнению с другими воспалительными маркерами (лейкоцитозом периферической крови, сывороточными концентрациями ИЛ-6 и фактора некроза опухоли-α). В одном из ранних исследований было показано, что уровень CРБ >10 мг/л выявлялся у всех пациентов с доказанным инфекционным обострением ХОБЛ (средние значения - 103±98 мг/л), причем значительное повышение уровня CРБ наблюдалось при обострениях пневмококковой этиологии (156 мг/л). Показатель сывороточного CРБ коррелировал с лейкоцитозом периферической крови (r = 0,44; p <0,01) и снижался на фоне лечения антибиотиками [15]. Чувствительность и специфичность порогового показателя CРБ ≥16,5 мг/л в диагностике бактериальных обострении ХОБЛ у пожилых больных составили 93 и 93%, а положительная и отрицательная предсказательная ценность - 97 и 82% соответственно. Показатели СРБ у пациентов при отсутствии гнойной мокроты были ниже, чем у больных с продукцией гнойной мокроты 12,1±7,0 vs 34,5±18,8 мг/л (p <0,001) [16].

Один из ключевых вопросов при ведении больных обострением ХОБЛ заключается в принятии решения о назначении АП. Вопрос долгое время звучал отнюдь не риторически, поскольку хорошо известно, что многие обострения ХОБЛ регрессируют на фоне традиционной фармакотерапии (бронхолитики, мукоактивные препараты) либо спонтанно, без назначения АП.

Принятие решения о назначении АП . Основным ориентиром для практического врача при принятии решения о назначении АП больным обострением ХОБЛ являются результаты рандомизированных клинических исследований о преимуществе АП у данной категории пациентов. Результаты серии многочисленных плацебо-контролируемых исследований, проводимых на протяжении нескольких десятилетий, остаются до настоящего времени неоднозначными. Исследования, проведенные в конце ХХ и начале ХХI столетия, показали преимущество АП перед плацебо у больных обострением ХОБЛ [11, 17, 18].

Наиболее значимым явилось исследование N. Anthonisen и соавт. [11], в ходе которого было показано клиническое преимущество АТ перед плацебо при I и II типе обострения заболевания т.е. в клинических ситуациях, наиболее соответствующих инфекционным обострениям ХОБЛ. Напротив, при III типе обострения преимуществ АП перед плацебо обнаружить не удалось. Дополнительные доказательства в пользу применения АП у больных обострением ХОБЛ получены при метаанализе 10 контролируемых клинических исследований [19], продемонстрировавших незначительное, но статистически достоверное превосходство АП по сравнению с плацебо. В более поздних плацебо-контролируемых исследованиях показано преимущество АП перед плацебо в виде снижения летальности и числа неудач лечения обострений ХОБЛ [20]. В одном из выполненных метаанализов, включившем 13 рандомизированных контролируемых исследований, показано, что назначение АП по сравнению с плацебо способствовало меньшему числу неудач лечения [отношение шансов (ОШ) = 0,25] и было ассоциировано с более низкой летальностью (ОШ = 0,20) в группе пациентов с тяжелыми обострениями ХОБЛ, требовавшими госпитализации больных. Однако АТ не снижала число неудач лечения амбулаторных больных с легкими и среднетяжелыми обострениями ХОБЛ [21]. Мультицентровое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование включало 318 пациентов ХОБЛ (≥40 лет, ≥10 пачек/лет, ОФВ₁ ≥50% и ОФВ₁ /форсированная жизненная емкость легких <70%), получавших амоксициллин/клавуланат 500/125 мг 3 раза в сутки или плацебо 3 раза в сутки 8 дней. Первичной конечной точкой считалось клиническое излечение на 9–11 день. Безрецидивный период в группах амоксициллин/клавуланата и плацебо составлял 233 дня и 160 дней соответственно (р <0,005) при наблюдении на протяжении 400 дней [22].

Полученные в вышеприведенных исследованиях доказательства эффективности АП у пациентов с обострением ХОБЛ позволили сформулировать рекомендации к назначению АП в следующих ситуациях:

В рекомендациях Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких-20 преимущество назначения АП при инфекционных обострениях ХОБЛ заключается в уменьшении длительности обострения и госпитализации, снижении случаев неэффективности терапии обострений и риска ранних повторных обострений [1].

Одним из дополнительных показаний к АТ у пожилых больных с обострением ХОБЛ может служить наличие столь характерной для данной возрастной группы коморбидности и имеющийся в связи с этим реальный риск декомпенсации сопутствующей и фоновой патологии. Так, по данным регрессионного анализа 2654 эпизодов респираторных инфекций у больных в возрасте 65 лет и старше, коморбидный фон был основанием для использования АП общепрактикующими врачами Голландии, назначающими АП 84% больных ОБ и 52% больных обострением ХОБЛ [23]. Среди новых подходов к определению показаний к назначению АТ больным обострением ХОБЛ необходимо указать на фенотипирование обострений заболевания и определение уровней биомаркеров бактериальных инфекций [13].

Более детализированные подходы к АТ больных обострением ХОБЛ озвучены в рекомендациях на основе метаанализа 19 исследований с участием 2663 больных обострением ХОБЛ (11 - амбулаторные пациенты, 7 - стационарные пациенты и 1 - пациент ОРИТ) [24]. Заключения и рекомендации базировались на обобщенных результатах исследований с использованием АП, назначаемых в различных дозах. У пациентов с очень тяжелой формой обострения ХОБЛ, нуждающихся в лечении в ОРИТ, назначение АП улучшает состояние больных по сравнению с плацебо (доказательства среднего уровня). У амбулаторных пациентов (с легкими и умеренными обострениями) назначение АП статистически значимо снижают риск неудачи лечения в период от семи дней до одного месяца после начала лечения (доказательства среднего уровня). В абсолютном выражении число неудач лечения тяжелых обострений снижалось с 295 до 212 на 1000 пролеченных пациентов. В то же время у больных с легкими и умеренно выраженными обострениями ХОБЛ сохраняется неопределенность относительно влияния АП на риск неудач лечения, смертность, повторные обострения, качество жизни. При принятии решений о назначении АП следует учитывать такие дополнительные факторы, как антибиотикорезистентность, стоимость лечения и предпочтения пациентов.

Большинство пациентов с обострениями ХОБЛ в амбулаторных условиях получают АП на основе клинических критериев N. Anthonisen [11]. Дополнительное использование в качестве диагностического теста СРБ в первичном звене здравоохранения позволило сократить количество назначений АП на 20% без ущерба для больных и ухудшения клинических исходов обострения. Строгий протокол, допускающий применение АП только у пациентов с клиническими критериями и показателями СРБ ≥20 мг/л, потенциально может снизить частоту неоправданного назначения АП у больных обострением ХОБЛ в амбулаторных условиях почти на 50% [25]. На рис. 10-4 представлен алгоритм принятия решения о назначении АП больным обострением ХОБЛ с учетом клинических признаков (критерии N. Anthonisen) и показателей СРБ.

¹ Предшествующие острые респираторные вирусные инфекции (<5 дней), усиление кашля и бронхообструкции, лихорадка, не связанная с другими причинами, увеличение частоты дыхания и числа сердечных сокращений на 20% по сравнению с исходными

Выбор АП . После принятия решения о назначении АП перед врачом встает не менее важный вопрос о выборе оптимального АП для конкретного пациента. В известной мере помощь в выборе АП может оказать стратификация пациентов в зависимости от тяжести обострения ХОБЛ. Так, при легком обострении наиболее частыми этиологически значимыми микроорганизмами являются H. influenzae (нетипируемые и некапсулированные формы), S. pneumoniae , M. catarrhalis . При более тяжелых обострениях (выраженная дыхательная недостаточность, декомпенсация сопутствующей патологии и др.), требующих нередко госпитализации в отделения интенсивной терапии, удельный вес вышеназванных микроорганизмов снижается, и увеличивается доля грамотрицательных бактерий, в частности различных видов Enterobacterales , вплоть до P. аeruginosa .

Для удобства выбора адекватного АП предложена стратификации пациентов обострением ХОБЛ, учитывающая тяжесть обострения, необходимость госпитализации и этиологическую вероятность того или иного возбудителя, в том числе и синегнойной палочки [27]. При этом выделяют следующие клинические группы пациентов:

Факторами риска инфицирования P. аeruginosa являются недавняя госпитализация, частое применение антибиотиков (4 курса и более за последний год), прием системных и ингаляционных глюкокортикоидов, тяжелые обострения ХОБЛ и выделение P. аeruginosa в период предшествующего обострения или колонизация микроорганизмов в стабильную фазу заболевания [28].

В табл. 10-2 представлен выбор оптимального препарата у больных обострением ХОБЛ в зависимости от различных особенностей обострения (тяжесть, показатели бронхиальной проходимости, наиболее вероятная микробная флора).

Если для лечения больных в амбулаторных условиях большинство экспертов рекомендуют амоксициллин или макролиды (азитромицин, кларитромицин), то основными АП при среднетяжелых и тяжелых обострениях заболевания у пациентов без факторов риска P. аeruginosa являются защищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат), цефалоспорины II–III поколений, респираторные фторхинолоны. Если же речь идет о пациентах обострением ХОБЛ с высокой вероятностью P. аeruginosa в этиологии обострения (наличие бронхоэктазов), то в этих ситуациях рекомендуется назначение АП с антисинегнойной активностью (ципрофлоксацин, левофлоксацин).

При выборе АП необходимо учитывать уровень региональной антибиотикорезистентности основных возбудителей обострений ХОБЛ, на что указывается в рекомендациях Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких последней редакции [1]. Особенно это касается H. influenzaе , ключевого возбудителя обострений ХОБЛ. С учетом низкой активности макролидов по отношению H. influenzaе у больных обострением ХОБЛ их применение может приводить к увеличению антибиотикорезистентности [30]. Поэтому назначение данного класса АП целесообразно ограничивать случаями нетяжелых обострениях ХОБЛ у больных с наличием непереносимости β-лактамных АП.

Оценка эффективности АП. При выборе оптимального АП следует ориентироваться на результаты клинических исследований, оценивающих не только ближайшие, но и отдаленные результаты АТ. При этом основными критериями эффективности назначенного АП является длительность безрецидивного периода, частота и выраженность очередного обострения (необходимость госпитализации, назначения АП, наличие дыхательной недостаточности и др.). Ряд исследований посвящены вопросу об отдаленных результатах АТ больных обострением ХОБЛ и анализу связи между непосредственным бактериологическим эффектом (эрадикация микроорганизма) и отдаленным клиническим результатом (сроки наступления нового обострения ХОБЛ).

В многоцентровом рандомизированном, двойном слепом исследовании в двух параллельных группах исследования сравнивалась клиническая и бактериологическая эффективности моксифлоксацина, амоксициллина, цефуроксима (Цефуроксима аксетил^♠ ) и кларитромицина у больных обострением хронического бронхита с акцентом на длительность безрецидивного периода [31]. Клиническая эффективность моксифлоксацина (5 дней) у больных обострением хронического бронхита была достоверно выше, чем АП сравнения (69,7 и 62,1% соответственно), причем преимущество моксифлоксацина перед АП сравнения сохранялось у больных с неблагоприятными прогностическими факторами. Повторные обострения заболевания на протяжении 12 меc наступали достоверно позже у больных, леченных моксифлоксацином (133 и 118 дней соответственно) (рис. 10-5), что, вероятно, было обусловлено более частой эрадикацией возбудителя при применении моксифлоксацина (91,5 и 81,0% соответственно). Потребность в АП при последующем наблюдении была достоверно меньше у больных, получавших моксифлоксацин (9,6 и 15,1% соответственно).

Связь между степенью эрадикации H. influenza (ключевой патоген у больных инфекционным обострением ХОБЛ) и длительностью безрецидивного периода заболевания была показана при исследовании сравнительной эффективности АП группы защищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат) и макролидов (азитромицин, кларитромицин). Эрадикация H. influenza при применении амоксициллин/клавуланата и макролидов достигалась у 92 и 30% больных, в то время как персистенция патогена наблюдалась у 8 и 70% пациентов соответственно. При этом средняя длительность безрецидивного периода у больных, получавших амоксициллин/клавуланат и макролиды, составлял 263 и 165 дней соответственно [32]. Значительно большая клиническая эффективность амоксициллин/клавуланата обусловлена более высокой эрадикационной способностью амоксициллин/клавуланата по сравнению с макролидами. О низкой эрадикационной активности макролидов при обострениях ХОБЛ свидетельствуют данные метаанализа Siempos и соавт., основанного на 19 рандомизированных клинических исследованиях 7405 больных. Бактериологическая эффективность макролидов оказалась достоверно ниже по сравнению с фторхинолонами (ОШ = 0,47; 95% доверительный интервал - 0,31–0,69) [33].

В исследовании сравнительной эффективности левофлоксацина и других АП у больных обострением ХОБЛ показано, что непосредственные эффекты и длительность безрецидивного периода были одинаковы. Однако повторные обострения ХОБЛ у больных, леченных ранее левофлоксацином, были менее выраженные, а необходимость госпитализации была в 2 раза реже, чем у пациентов, получавших другие АП [34]. О длительности безрецидивного периода течения заболевания свидетельствуют данные 6-месячного мониторинга больных обострением ХОБЛ, леченных цефалоспорином III поколения цефиксимом. Непосредственный клинический эффект цефиксима был зарегистрирован у 85% пациентов. Через 6 мес после окончания АТ ремиссия заболевания сохранялась у 84% больных, что позволяло предполагать высокую эрадикационную активность препарата [35].

Таким образом, эффективность АП при обострениях ХОБЛ определяется его эрадикационной способностью. Имеется зависимость между степенью микробной эрадикации и длительностью безрецидивного периода заболевания. При полной эрадикации возбудителя время, требующееся для достижения в последующем количества микроорганизмов выше порога клинической манифестации, оказывается более продолжительным, что обеспечивает длительный безрецидивный период. В случаях неполной эрадикации микроорганизмов назначение АП лишь уменьшает микробную нагрузку ниже порога клинической манифестации, однако ремиссии в этих случаях нестойкие и непродолжительные (рис. 10-6). С учетом вышеизложенного назначение адекватного АП следует расценивать не только как способ купирования текущего, но и профилактику последующих обострений ХОБЛ. АП, уменьшающие бактериальную нагрузку, способствуют регрессии клинических симптомов обострения и увеличивают временной промежуток между обострениями [36]. В случаях отсутствия эрадикации происходит персистенция патогена, селекция антибиотикорезистентных штаммов и рецидивирование воспалительного процесса.

Длительность АТ обострений ХОБЛ . В рекомендациях Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (2019) длительность АТ больных обострением ХОБЛ составляет 5–7 дней. Короткие курсы (5 дней) АТ (респираторные фторхинолоны, цефиксим, кларитромицин) обострений ХОБЛ так же эффективны, как и более длительная (7–10 дней) АТ. Частота побочных эффектов ниже при коротких курсах АТ [38]. По результатам рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования, клиническая и бактериологическая эффективность 5-дневного и 7-дневного курсов лечения левофлоксацином (500 мг в сутки однократно) была одинакова вне зависимости от возраста пациента, частоты обострений, наличия сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы [39]. Преимущества коротких курсов АТ (5 дней) перед более длительными (свыше 5 дней) могут заключаться в обеспечении большей комплаентности пациентов, снижении риска селекции антибиотикорезистентных штаммов, меньшей частоте нежелательных побочных эффектов, снижении стоимости лечения.

Факторы риска плохого ответа на АТ больных обострением ХОБЛ:

Пожилой и старческий возраст фигурирует как один из прогностических факторов плохого ответа на АП больных обострением ХОБЛ, что находит отражение в различных клинических рекомендациях. При этом необходимо учитывать, что в подобных ситуациях прогностически неблагоприятным является не столько пожилой возраст сам по себе, сколько целый ряд ассоциированных с возрастом факторов, каждый из которых приобретает самостоятельное значение, определяющее тяжесть обострения и ответ больных на АТ. Речь идет о высокой частоте сопутствующей патологии, требующей вынужденной полипрагмазии, которая, в свою очередь, повышает риск лекарственных взаимодействий, в том числе и с АП. Кроме того, пожилой возраст является одним из факторов риска антибиотикорезистентности респираторных патогенов, прежде всего S. рneumoniae . Чаще у пожилых больных возникают побочные нежелательные эффекты на фоне АТ, что не позволяет завершить курс АТ, снижает ее эффективность и негативно сказывается на комплаентности больных. Между тем этиологическая структура возбудителей инфекционных обострений ХОБЛ приблизительно одинакова в различных возрастных группах и включает главным образом H. influenzae, S. pneumoniae, M. catharralis , реже - грамотрицательные микроорганизмы Enterobacterales . У пожилых больных с наличием бронхоэктазов имеется высокий риск колонизации Pseudomonas aeruginosa [40].

Профилактическое назначение АП. Реальная возможность эрадикации респираторных патогенов на фоне назначения АП и обеспечения длительного безрецидивного периода заболевания у больных ХОБЛ позволяют рассматривать АТ не только как способ купирования текущего, но и профилактики последующих обострений ХОБЛ. В связи с этим представляет интерес изучение эффективности профилактического применения АП с целью уменьшения частоты и выраженности обострений ХОБЛ. По данным раннего систематического обзора проведенных плацебо-контролируемых исследований [41], эффективность подобного способа профилактики обострений ХОБЛ является статистически достоверной, но невысокой.

Эффективность интермиттирующего лечения моксифлоксацином с целью предупреждения обострения ХОБЛ изучалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [42]. Больные со стабильной фазой ХОБЛ получали 400 мг моксифлоксацина внутрь в течение 5 дней (573) или плацебо (584). Проведено 6 курсов лечения каждые 8 нед. Клиническая и микробиологическая оценка больных проводилась в динамике на протяжении 48 нед лечения и в последующие 24 нед после окончания. Интермиттирующая пульс-терапия моксифлоксацином снижала частоту новых обострений ХОБЛ на 25% среди всех пациентов и на 45% у больных с наличием гнойной и слизисто-гнойной мокроты до лечения. У леченных моксифлоксацином наблюдалось значительное улучшение качества жизни (по данным опросника (8,2 vs –3,8, p =0,009) по сравнению с плацебо. На фоне лечения не было выявлено случаев резистентности патогенов к моксифлоксацину.

Результаты рандомизированного, плацебо-контролированного исследования эффективности длительного (на протяжении года) приема азитромицина у больных ХОБЛ с высоким риском обострений [43] свидетельствуют о получении целого ряда позитивных эффектов. Так, средняя длительность безрецидивного периода у больных, леченных азитромицином и плацебо, составляла 266 дней (95% доверительный интервал 227–313 дней) и 174 дня (95% доверительный интервал 143–215 дней) соответственно (р <0,001). Средняя частота обострений среди больных, получавших азитромицин и плацебо, составила 1,48 и 1,83 обострений на одного больного в год соответственно (р = 0,01). Кроме того, отмечены лучшие показатели качества жизни больных, получавших азитромицин (по данным специального опросника St. George’s Respiratory Questionnaire) (р = 0,006). По данным одного из метаанализов [44], длительное лечение макролидами (эритромицин, кларитромицин и азитромицин) в 6 исследованиях продолжительностью от 3 до 12 мес приводило к уменьшению частоты обострений ХОБЛ на 37% по сравнению с плацебо. Дополнительно на 21% сократились случаи госпитализации. Назначение макролидов (азитромицина) в режиме длительной терапии по 250 мг/сут или 500 мг каждые 3 сут/нед рекомендуется пациентам с ХОБЛ с бронхоэктазами и частыми гнойными обострениями и наличием бронхоэктазов. Широкое использование макролидов ограничивается риском роста резистентности к ним бактерий и побочными эффектами (снижение слуха, кардиотоксичность).

Результаты одного из последних исследований эффективности профилактического назначения АП у пожилых больных ХОБЛ свидетельствуют, что непрерывное или прерывистое профилактическое применение азитромицина снижает частоту обострений у больных с тяжелой формой ХОБЛ и частыми обострениями. Однако принятие решения о профилактическом назначении азитромицина у пожилых больных ХОБЛ требует индивидуального подхода с учетом пользы и риска (антибиотикорезистентность, нежелательные побочные реакции), согласия больного, стоимости [45].

В метаанализе, включавшем результаты 12 исследований (3405 больных ХОБЛ в возрасте 64–73 года), оценивалась эффективность и безопасность различных АП, применяемых профилактически [46]. У большинства больных имелась умеренно выраженная или тяжелая форма заболевания. Продолжительность испытаний составляла от 12 до 52 нед. Среди профилактически применяемых АП оценивались макролиды (азитромицин и эритромицин), макролиды в сочетании с тетрациклинами (рокситромицин и доксициклин), тетрациклины (доксициклины), хинолоны (моксифлоксацин). Применение макролидов оказалось эффективным (по сравнению с плацебо) в увеличении длительности безрецидивного периода, улучшении качества жизни и не вызывало серьезных нежелательных явлений. Не было выявлено явных преимуществ при использовании хинолонов и тетрациклинов. Устойчивость к АП вызывала озабоченность и не могла быть тщательно оценена в настоящем обзоре. Учитывая компромисс между эффективностью, безопасностью и риском резистентности к АП, профилактическое назначение АП может быть зарезервировано для отдельных пациентов.

Вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции входит в рекомендации лечения ХОБЛ Британского, Американского, Канадского торакальных обществ, Европейского респираторного общества, а также Российского респираторного общества [29]. Целесообразность проведения вакцинации против вирусных и бактериальных инфекций у больных ХОБЛ, в том числе у лиц пожилого возраста, подтверждена в большинстве международных исследований.

Эффективность вакцинации против гриппа у больных ХОБЛ старше 65 лет снижает риск развития пневмонии, частоту госпитализации и смертность на 50–68% [47]. По результатам нескольких рандомизированных клинических исследований эффективности инактивированной противогриппозной вакцины у больных ХОБЛ, отмечено снижение частоты обострений ХОБЛ, преимущественно за счет "поздних" обострений через 3–4 нед после вакцинации [48]. Антипневмококковая вакцинация больных ХОБЛ существенно снижает заболеваемость пневмококковой пневмонией [49]. Применение у 394 больных ХОБЛ конъюгированной пневмококковой 13-валентной вакцины Превенар-13 на протяжении 5 лет способствовало уменьшению степени одышки и стабилизации основных функциональных показателей респираторной системы не только в краткосрочный период, но и на протяжении 5-летнего наблюдения. При вакцинопрофилактике Превенар-13 уменьшается риск неблагоприятных событий у больных ХОБЛ, повышается выживаемость пациентов и снижаются затраты на лечение [50].

Вакцинация против пневмококковой инфекции рекомендована больным ХОБЛ старше 65 лет либо моложе 65 лет с показателями ОФВ₁ ниже 40% должного. Применение у больных ХОБЛ комбинированной вакцинации, включающей вакцины против гриппа, пневмококковой и гемофильной (типа b) инфекций, приводит через 6–12 мес после иммунизации к достоверному улучшению показателей ОФВ₁ и теста с шестиминутной ходьбой по сравнению со значениями до вакцинации и у невакцинированных больных ХОБЛ. Кроме того, у вакцинированных больных ХОБЛ отмечается достоверное снижение количества обострений заболевания в 3,7 раза и снижение потребности в назначении АП в 4,3 раза по сравнению с показателями до вакцинации [51].

В разных частях света имеются возрастные различия заболеваемости ВП. Так, если в Европе наименьшую возрастную группу больных ВП составляют дети, а наибольшую - старики, то на африканском континенте эпидемиологическая ситуация диаметрально противоположная (рис. 11-1).

ВП представляет серьезную угрозу для лиц пожилого и старческого возраста, на которых лежит основное бремя ВП [2]. Заболеваемость взрослых ВП и смертность от нее неуклонно увеличиваются с возрастом, особенно после 65 лет. В развитых странах почти половину всех госпитализированных составляют пациенты старше 65 лет, среди которых ВП является основной причиной летальности [3]. Среди госпитализировавшихся в испанские стационары 4534 больных ВП доля пациентов в возрасте 65 лет и старше оставалась относительно стабильной (60–70%) на протяжении 25-летнего периода, в то время как госпитализация больных в возрасте 80 лет и старше достоверно возросла (рис. 11-2).

В США заболеваемость ВП в возрастных группах 65–69 лет и старше 85 лет составляет 18,2/1000 и 52,3/1000 персоно-лет соответственно. На основании этих показателей сделан расчет, согласно которому ежегодно ВП заболевают 915 900 лиц старческого возраста, а по прогнозу, приблизительно у одного из 20 человек в возрасте 85 лет и старше будут ежегодно регистрироваться новые случаи ВП [5]. С возрастом наблюдается также более тяжелое течение ВП с частым развитием осложнений [6]. По данным большинства эпидемиологических исследований, возраст является одним из основных предикторов летальности у больных ВП [7]. Летальность среди госпитализированных пожилых больных ВП составляет около 30%. При этом показатели госпитальной летальности от ВП почти удваиваются среди больных старше 90 лет по сравнению с возрастной группой 70–74 года [8] (рис. 11-3).

Основными патогенетическими факторами развития ВП у пожилых являются:

Орофарингеальная колонизация - часто встречающийся феномен у пожилых лиц, госпитализируемых в критических состояниях [9]. Предрасполагающими факторами являются плохая гигиена полости рта, нарушение глотания, повышенная адгезивность грамотрицательной флоры к слизистым, коморбидная патология, лечение антибиотиками.

Снижение мукоцилиарного клиренса по мере старения установлено при исследовании времени клиренса назальных слизистых, частоты биения ресничек и их ультраструктуры. Между временем клиренса назальных слизистых и возрастом выявлялась прямая корреляция, а между частотой биения ресничек и возрастом - обратная. В то же время установлена корреляция между снижением мукоцилиарного клиренса и развитием пневмонии [10].

Возрастная структурно-функциональная инволюция дыхательной системы определяет предрасположенность пожилых к развитию ВП вследствие снижения эластической отдачи легкого, уменьшения силы дыхательных мышц, снижающих эффективность кашлевого рефлекса [11]. Снижение с возрастом эластической отдачи легких (изменения легочной паренхимы, редукция эластической ткани в легких) уменьшает податливость легких, что приводит к увеличению воздушного объема в легких, снижению очистительной функции, увеличению нагрузки на дыхательные мышцы [12].

Коморбидная патология является дополнительным предрасполагающим фактором развития ВП у лиц пожилого и старческого возраста. При этом имеющиеся заболевания могут служить как неблагоприятным легочным фоном (хроническая сердечная недостаточность, ХОБЛ, опухоли легких), так и способствовать развитию пневмонии путем различных патогенетических механизмов (повышенный риск аспирации при различных состояниях, иммунодефицитные состояния у больных сахарным диабетом, злокачественными опухолями, лечение иммунодепрессантами и др.). По данным анализа около 1 млн больных ВП показано, что основными факторами риска заболевания, наряду с пожилым возрастом, мужским полом, курением, является наличие ХОБЛ, бронхиальной астмы, ХСН, сахарного диабета [5].

ВП значительно чаще развивается среди больных с ХСН, являющейся одной из наиболее распространенных коморбидностей при ВП и встречающейся более чем у половины пожилых больных, госпитализируемых с ВП [13]. По данным клинического исследования PARADIGM-HF, среди больных, у которых ВП развивалась после рандомизации, чаще регистрировалась ХСН, сахарный диабет, фибрилляция предсердий, высокий уровень натрийуретического пептида, снижение скорости клубочковой фильтрации [14]. Наличие ХСН способствует заполнению просвета альвеол транссудатом, препятствуя поддержанию нормального микробного клиренса, и увеличивает вероятность развития бактериальной инфекции. Другим коморбидным состоянием у пожилых больных с развитием ВП является ХОБЛ. При наблюдении за большой группой больных ХОБЛ (40 414 пациентов 45 лет и старше) было показано, что частота развития ВП составляла 22,4/1000 персоно-лет, существенно возрастая у лиц старше 65 лет. К независимым факторам риска развития ВП у пациентов ХОБЛ авторы относят возраст старше 65 лет, тяжесть течения ХОБЛ, предшествующие госпитализации по поводу обострений заболевания, хроническую дыхательную недостаточность, требующую проведения длительной кислородотерапии на дому, ХСН, деменцию [15]. В другом исследовании [16], в котором участвовали 596 больных ХОБЛ, заболеваемость ВП у больных оказалась в 2 раза выше, чем у пациентов в общей популяции, и составила 55,5/1000 персоно-лет. К основным патогенетическими факторам развития ВП у больных ХОБЛ относятся:

Различные коморбидные заболевания наряду с применением некоторых лекарственных препаратов у лиц пожилого и старческого возраста способствуют развитию аспирации, причем нередко у данной категории пациентов происходит немая аспирация, что является риском развития аспирационной пневмонии. Факторами риска аспирации считаются цереброваскулярные заболевания (перенесенные острые нарушения мозгового кровообращения, паркинсонизм, судорожные синдромы, деменция), применение седативных или наркотических препаратов, наличие назогастрального зонда, орофарингеальная дисфагия, заболевания пищевода, алиментарный дефицит. Орофарингеальная дисфагия в пожилом и старческом возрасте ассоциируется с развитием ВП почти у 90% больных [17]. Среди больных после перенесенного инсульта ВП диагностируется у 10–30% [18]. На рис. 11-4 представлены основные патогенетические механизмы аспирационной пневмонии.

Факторами риска развития ВП у пожилых является не только полиморбидность, но и применяемые в связи с этим некоторые лекарственные препараты (иммунодепрессанты, системные и ингаляционные глюкокортикоиды, психотропные, бензодиазапины, ингибиторы протоновой помпы, блокаторы Н₂ -рецепторов, тиазолидиндионовые антидиабетические препараты), повышающие склонность к пневмонии путем различных патогенетических механизмов [20].

Точная идентификация возбудителей ВП по-прежнему остается значимой проблемой как для клиницистов, так и для микробиологов, несмотря на широкий спектр диагностических тестов. Установить этиологический диагноз заболевания, по данным разных авторов, не представляется возможным в 40–60% случаев [11], а у лиц старших возрастных групп данный показатель может превышать 70% [8]. Даже в большинстве проспективных исследований, непосредственной целью которых являлась этиологическая верификация инфекций нижних дыхательных путей у лиц пожилого и старческого возраста всеми доступными микробиологическими методами, определенный или предполагаемый возбудитель был идентифицирован менее чем у 60% пациентов [6]. Столь низкий уровень эффективной этиологической диагностики ВП у данной категории больных во многом обусловлен возрастными анатомо-физиологическими особенностями дыхательной системы, угнетением кашлевого рефлекса, препятствующим экспекторации мокроты. Почти у половины пациентов с ВП пожилого и старческого возраста продукция мокроты либо отсутствует, либо получение ее репрезентативного образца оказывается по разным причинам невозможным.

В табл. 11-1 представлены сводные данные этиологической диагностики ВП у лиц пожилого и старческого возраста при положительных результатах микробиологического исследования.

Как видно, основным возбудителем ВП у пожилых является S. Pneumoniae, частота которого достигает 50% среди всех выделяемых микроорганизмов. Респираторные вирусы занимают второе по частоте место среди возбудителей ВП [21].

В табл. 11-2 приводятся факторы риска и соответствующие им специфические возбудители ВП.

Примечание. АП - антибактериальные препараты; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких; ДДП - дома длительного проживания; MRSA - метициллин-резистентный стафилококк.

Пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста характеризуются особенностями клинической картины, наклонностью к атипичному, затяжному и более тяжелому течению.

Лихорадка , как один из кардинальных признаков инфекционного процесса, может быть невыраженной или вообще отсутствовать почти у половины пожилых больных внебольничной пневмонией и у 20% пациентов с госпитальной пневмонией. Невыраженность или отсутствие лихорадки при вышеуказанных ситуациях может объясняться более низкой базовой температурой тела у стариков, а также снижением продукции пирогенов или угнетением ответа на эти пирогенны. Такая клиническая особенность пневмонии, с одной стороны, затрудняет своевременную диагностику заболевания, а с другой - считается прогностически неблагоприятным фактором.

Кашель (малопродуктивный или с отделением мокроты), являющийся частым признаком пневмонии, может отсутствовать у ослабленных больных, при угнетении кашлевого рефлекса (инсульт, болезнь Альцгеймера). Нарушения со стороны ЦНС в виде апатии, сонливости, заторможенности, спутанности вплоть до развития сопорозного состояния являются одним из клинических проявлений пневмонии у пожилых. Заболевание также может манифестировать нарушениями психического статуса (делирий, спутанность сознания), частота которых достигает 45% [22]. Эти изменения психического состояния не всегда коррелируют со степенью гипоксии и заставляют врача подозревать нарушения мозгового кровообращения, различные лекарственные или другие интоксикации. В ряде случаев признаками пневмонии у стариков могут быть внезапное снижение физической активности, потеря аппетита, утрата навыков самообслуживания, недержание мочи. Подобные ситуации, возникающие у стариков, проживающих в интернатах, иногда ошибочно трактуются как проявление сенильной деменции.

Одышка. Наиболее сложным в интерпретации жалоб симптомом следует считать одышку. Характерным признаком пневмонии у пожилых является одышка, появление или усиление которой может быть одним из основных проявлений легочного воспаления. В исследованиях оценки клинической значимости данного симптома при его внезапном возникновении у госпитализированных пациентов пожилого и старческого возраста показано, что приблизительно в 50% случаев одышка является проявлением декомпенсации недостаточности кровообращения [23].

Декомпенсации сопутствующих заболеваний в виде нарастания признаков ХСН при наличии кардиальной патологии или дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ, декомпенсации сахарного диабета, усугубления неврологической симптоматики при дисциркуляторной энцефалопатии и ряда других нарушений могут выступать на первый план у пожилых больных ВП.

Необъяснимые падения пожилых часто предшествуют появлению легочной или внелегочной симптоматики пневмонии. Однако не всегда ясно, являются ли падения одним из проявлений пневмонии или последняя развивается уже после падения (ушиб легкого). Так или иначе, во всех случаях необъяснимых падений у пожилых следует также иметь в виду и пневмонию как одну из причин падений.

Физикальные признаки пневмонии у пожилых больных могут быть выражены неотчетливо либо вообще отсутствовать. Феномен уплотнения легочной ткани при пневмонии у стариков не всегда достигает степени, достаточной для формирования физикальных признаков воспаления (притупление, бронхиальное дыхание). Часто имеющаяся у пожилых дегидратация, обусловленная различными причинами, ухудшает образование легочного инфильтрата. Кроме того, у пожилых пациентов в связи с различной фоновой патологией (сердечная недостаточность, ХОБЛ, локальные легочные фиброзы и др.) не всегда легко однозначно трактовать выявляемые признаки при перкуссии и аускультации. Наличие недостаточности кровообращения у больных ВП нередко маскирует клиническую картину основного заболевания и затрудняет его своевременную диагностику. Так, типичные проявления недостаточности кровообращения (одышка, утомляемость, тахикардия, хрипы в легких при аускультации, наличие жидкости в плевральной полости) могут быть проявлением ВП.

Атипичность клинических проявлений . Клиническая картина ВП у лиц старших возрастных групп крайне разнообразна и может меняться от классически манифестной до атипично стертой. Так, в метаанализе, включавшем 7 независимых исследований, частота выявления отдельных жалоб у пожилых больных ВП составила: кашель - 49–81%, одышка - 38–82%, лихорадка - 12–76%, экспекторация мокроты - 12–76%, плевральная боль - 9–43%, нарушение психического статуса - 12–45% случаев [22]. В многоцентровом испанском исследовании [24] было показано отсутствие у пожилых больных ВП таких симптомов, как кашель (19%), лихорадка (24%), одышка (30%), выделение мокроты (34%), боль в груди (57%). При этом типичное сочетание кашля, экспекторации мокроты и плевральной боли регистрировалось лишь в 30% случаев, а классическая триада симптомов ВП (лихорадка, кашель, одышка) отмечалась не более чем у трети исследуемых [25]. Необходимо иметь в виду, что при ВП у пожилых больных ВП менее обычными проявлениями являются кашель, боль в грудной клетке, одышка, лихорадка, лейкоцитоз, в то время как более характерны необъяснимые падения, снижение функциональных способностей, ухудшение аппетита, недержание мочи, спутанность сознания [20].

Диагностика ВП у больных пожилого и старческого возраста имеет свои особенности по сравнению с другими возрастными группами в отношении чувствительности клинических проявлений (легочных и внелегочных), лучевых и лабораторных признаков заболевания. Основные диагностические проблемы диагностики ВП могут быть сведены к различным объективным факторам:

ВП у больных ХОБЛ. Одной из наиболее диагностически сложных ситуацией у пожилых больных является диагностическая альтернатива "пневмония или инфекционное обострение ХОБЛ?". Диагностические ошибки в подобных ситуациях происходят как в сторону гипер-, так и гиподиагностики ВП. Верификация пневмонии у больных обострением ХОБЛ является практически важной не только с точки зрения конструкции диагноза, но и тактики ведения пациентов. О низком уровне диагностики ВП у больных ХОБЛ свидетельствуют патологоанатомические исследования, по данным которых прижизненная диагностика ВП в стационаре отсутствовала в 34,7% случаев, а среди амбулаторных больных ВП не была выявлена в 82,1% [26]. В одном исследовании [27] анализировалась клиническая симптоматика больных ХОБЛ с наличием ВП и без нее (рис. 11-5).

Как видно, основными симптомами, на которых можно базироваться при дифференциальной диагностике ВП и обострения ХОБЛ, являются озноб, кровохарканье и боли в грудной клетке.

ВП у больных ХСН. Диагностика ВП при наличии ХСН, особенно у лиц пожилого и старческого возраста, неизменно остается одной из диагностических проблем, требующих дифференциальной диагностики при появлении таких симптомов, как одышка и кашель (декомпенсация ХСН, альвеолярный отек легкого), у данной категории пациентов. Около половины больных с наличием ХСН или гипергидратацией в подобных ситуациях получают антибактериальные препараты по поводу ошибочно диагностированной пневмонии [28]. Проблема диагностики ВП на фоне ХСН во многом объясняется общностью типичных симптомов и признаков обоих заболеваний, трудностями дифференцированной оценки их генеза, что и обусловливает ошибки рутинного клинического алгоритма. Так, при сравнительном анализе наиболее распространенных жалоб (кашель, одышка, продукция мокроты) у лиц с подтвержденной ВП и без таковой не было получено статистически значимых различий, а повышение температуры тела выявлялось только в 63% случаев подтвержденной ВП и обычно не превышало субфебрильных цифр [29]. Наиболее часто диагностическая проблема обусловлена ошибочной диагностикой пневмонии у больных декомпенсации ХСН либо наличием пневмонии на фоне имеющейся ХСН. В последнем случае пневмония фигурирует в Международной классификации болезней 10-го пересмотра в рубрике "Пневмония без уточненного возбудителя" (J18) под кодом J18.2 (гипостатическая пневмония неуточненная).

Лучевая диагностика. Трудности клинической диагностики ВП у пожилых сохраняются и при проведении лучевой диагностики. Рентгенологические изменения в легких могут отсутствовать при первом обращении больного (в первые дни заболевания), носить неспецифический характер или обусловлены наличием коморбидной патологии (ХСН, пневмосклероз, опухоли) [19]. При анализе 2706 случаев ВП установлено, что рентгенологические изменения в легких при поступлении больных в стационар выявлялись лишь у трети пациентов, причем больные с отсутствием лучевых признаков пневмонии были старше и с более тяжелым течением заболевания по сравнению с пациентами, у которых пневмония подтверждалась рентгенологически [30]. Среди больных с впервые выявленными двусторонними рентгенологическими изменениями в легких у 54,5% пациентов эти изменения были обусловлены венозным застоем вследствие ХСН, а у 45,5% - некардиогенными (респираторными) причинами, в том числе наличием пневмонии [31]. На рис. 11-6 представлена локализация ВП, развившейся у больных ХСН.

Как видно, у трети больных наблюдается поражение двух долей и более, а у четверти пациентов пневмония локализуется в нижней доле левого легкого, что составляет 60% всех локализаций пневмонической инфильтрации у больных ХСН.

Рутинное использование рентгенографии в качестве основного метода лучевой диагностики ВП у больных пожилого возраста с сопутствующей ХСН может быть недостаточно информативным. КТ имеет преимущество перед обычной рентгенографией в диагностике ВП у пожилых, поскольку позволяет выявлять лучевые признаки заболевания, отсутствовавшие или вызывающие сомнения в их трактовке при рентгенографическом исследовании [32].

В последние годы появились данные о возможности использования УЗИ легких для выявления легочной консолидации (выполняется по специальному протоколу). Неинвазивность, быстрота выполнения, доступность, отсутствие необходимости в транспортировке больных позволяют рассматривать УЗИ легких как перспективный "прикроватный" метод диагностики пневмонии, который особенно актуален у больных ОРИТ [33].

Лабораторная диагностика. С учетом непостоянного наличия лейкоцитоза в крови у пожилых больных ВП более информативным методом является исследование сывороточных биомаркеров (С-реактивный белок, прокальцитонин, интерлейкины). Наиболее ценным с практической точки зрения является исследование уровня СРБ у пациентов с неопределенным диагнозом ВП (отсутствие воспалительной инфильтрации, характерного анамнеза, жалоб и локальных признаков легочной консолидации). При концентрации СРБ ≥100 мг/л его специфичность в подтверждении диагноза ВП превышает 90%, в то время как при концентрации СРБ <20 мг/л диагноз ВП является маловероятным [34]. Показатели СРБ могут иметь значение при диагностике ВП на фоне ХСН и ХОБЛ. Так, для верификации ВП на фоне сопутствующей ХСН и при пороговом значении >28,5 мг/л чувствительность и специфичность СРБ составляла 85,7 и 91,4% соответственно, а положительная и отрицательная прогностическая значимость - 90,9 и 86,4% соответственно. При этом у 97% пациентов с подтвержденной ВП на фоне ХСН регистрировалось не менее чем двукратное повышение уровня СРБ (средняя - 74,3±55,9 мг/л), хотя концентрация СРБ при системных бактериальных инфекциях обычно превышает 100 мг/л. Возможно, данный факт обусловлен характерной для пожилых лиц дисрегуляцией про- и противовоспалительных медиаторов и нарушением синтеза белка в гепатоцитах. Альтернативным объяснением этого феномена может служить результат стимулирующего влияния ХСН на базальную продукцию СРБ в здоровом организме с последующим истощением его индуцибельной секреции в ответ на воздействие инфекционного агента при развитии ВП [29]. Показатели СРБ коррелируют с тяжестью течения, распространенностью воспалительной инфильтрации и прогнозом при ВП. Отсутствие значимого снижения уровня СРБ на фоне АТ у госпитализированных пациентов с ВП является предиктором более высокой летальности [35].

Количественное исследование другого воспалительного биомаркера - прокальцитонина не продемонстрировало значимых преимуществ при ВП по сравнению с СРБ [36], учитывая высокую стоимость и ограниченную доступность теста в России его рутинное использование не рекомендуется.

Особенностью течения ВП у пациентов пожилого и старческого возраста является быстрое прогрессирование патологического процесса в легких, развитие осложнений и высокая летальность. По данным испанского исследования, независимыми предикторами 30-дневной летальности больных ВП пожилого и старческого возраста (средний возраст 84,4 года), составляющей 26,3%, являлись возраст старше 90 лет, мультилобарное поражение легких, повышение уровня мочевины в крови, зависимость от посторонней помощи при поступлении в стационар [37]. Риск летальности пожилых больных ВП в ОРИТ возрастал в зависимости от числа факторов риска (рис. 11-7).

В китайском многоцентровом, ретроспективном, обсервационном исследовании, включавшем 3131 больного ВП старше 65 лет, общая и 60-дневная летальность составляли 5,7 и 7,6% соответственно, причем эти показатели были в 3 раза выше среди лиц в возрасте 85 лет и старше по сравнению с возрастной группой 65–74 года, а показатели летальности оказались значительно выше у больных с наличием коморбидности [38]. В табл. 11-3 представлены факторы риска летального исхода больных ВП, среди которых фигурирует не только возраст, но и часто ассоциированные с ним факторы (коморбидность, пребывание в ДДП, тяжесть пневмонии).

Летальность от ВП больных пожилого и старческого возраста составляет 25% и превышает таковую в общей популяции (10%) [40]. В испанском исследовании, включавшем 2049 больных ВП, показано возрастание показателей летальности по мере увеличения возраста (рис. 11-8).

Госпитальная и общая смертность больных ВП в возрастной группе 80 лет и старше была значительно выше (7 и 15% соответственно), чем среди больных моложе 80 лет (2 и 6% соответственно; р <0,001), причем не наблюдалось связи между летальностью и наличием или отсутствием коморбидности [41] (рис. 11-9).

Более тяжелое течение ВП наблюдается у больных с наличием старческой астении, чем при ее отсутствии (28,65 и 9,41% соответственно, p <0,001). Кроме того, среди больных со старческой астении регистрировалось троекратное повышение летальности в течение года после перенесенной ВП [42].

В клинической практике тяжесть ВП принято оценивать на основании различных шкал, суммирующих показатели "количественной меры болезни".

Шкала CURB-65 (CRB-65):

C - confusion (спутанность);

U - urea (мочевина крови);

R - rate (частота дыхания);

B - blood pressure (систолическое артериальное давление);

65 - возраст 65 лет и старше.

В этой шкале возраст является одним из показателей этой "количественной меры", определяющих тяжесть, а следовательно, прогноз заболевания и тактику ведения пациентов (рис. 11-10). Для удобства и с целью быстрой оценки ситуации используется модификацированная шкала СRB-65 с исключением лабораторного показателя U (мочевина крови) и ориентированная лишь на клинические признаки и возраст.

Шкала SMART COP:

S — systolic blood pressure;

M — multilobar chest radiography involvement;

A — albumin level;

R — respiratory rate;

T — tachycardia;

C — confusion;

O — oxygenation;

P — pH.

Шкала SMART-COP используется для бальной оценки клинических, лабораторных и инструментальных признаков с целью выявления пациентов ВП, нуждающихся в интенсивной терапии (респираторная поддержка, инфузия вазопрессоров). Существует модифицированный вариант шкалы SMRT-CО, который не требует определения таких параметров, как уровень альбумина, PaO₂ и pH артериальной крови [44]. Риск потребности в госпитализации в ОРИТ считается высоким по шкале SMART-COP и SMRT-CO при наличии ≥5 и ≥3 баллов соответственно [45].

Руководящие принципы Американского общества инфекционных болезней и американского торакального общества (IDSA) предполагают, что для определения надлежащего эмпирического лечения ВП можно использовать три критерия: тяжесть пневмонии при поступлении, наличие основного заболевания и возраст [46].

Анализ результатов лечения ВП у пожилых показал, что следование рекомендациям IDSA/Американского торакального общества cпособствует значительному сокращению времени достижения клинической стабильности, укорочению длительности пребывания больных в стационаре и снижению общей смертности по сравнению с лечением, не соответствующим клиническим рекомендациям [47]. Кроме того, при лечении пожилых больных ВП в отделениях общего профиля в соответствии с рекомендациями достигаются более благоприятные показатели стоимость/эффективность [48]. Между тем существует проблема недостаточного следования клиническим рекомендациям по лечению ВП. Так, по данным китайских исследователей, анализировавших качество АТ пожилых больных ВП, 62,1% получают неадекватную АТ. Основной проблемой является избыточная АТ больных в отделениях общего профиля и недостаточная АТ пациентов в ОРИТ, несмотря на наличие национальных клинических рекомендаций. Так, среди больных ВП без факторов риска инфицирования P. аeruginosa , находящихся в отделениях общего профиля, в 52,3% случаях была избыточная АТ [антисинегнойные β-лактамы или комбинация респираторных хинолонов (РХ) с β-лактамами]. В то же время у 71,4% больных ВП, госпитализированных в ОРИТ, проводилась недостаточная АТ, не перекрывающая атипичных возбудителей заболевания, а 74,2% с риском инфицирования P. аeruginosa не получали антисинегнойные АП [38].

Существующие российские национальные рекомендации по лечению ВП у взрослых [34] в целом сохраняют свои принципы для больных пожилого и старческого возраста и могут быть сведены к следующим:

Выбор оптимального АП у больных ВП является ключевым решением в лечении данной категории пациентов. Выбор стартового АП осуществляется эмпирически с учетом клинической ситуации, ориентирующей в отношении спектра потенциальных возбудителей заболевания и риска антибиотикорезистентности (АР). С целью дифференцированного подхода к выбору АП современные национальные клинические рекомендации выделяют две группы пациентов: амбулаторные больные с нетяжелой ВП и госпитализированные больные ВП [34].

Амбулаторные больные нетяжелой ВП. Среди больных нетяжелой ВП, у которых возможно амбулаторное лечение, выделяют две группы в зависимости от наличия или отсутствия коморбидности и факторов риска АР (рис. 11-11).

У больных ВП при отсутствии коморбидности и факторов риска АР рекомендуется назначение амоксициллина (препарат первой линии) или макролидов внутрь. В связи с высоким уровнем резистентности S. pneumoniae , ключевого возбудителя ВП, к макролидам, достигающего в Российской Федерации 20–30% [49], эти АП не являются препаратами первой линии в лечении больных ВП. Показания к назначению макролидов больным без сопутствующих заболеваний могут рассматриваться при наличии аллергических реакций на β-лактамные АП, а также высокой вероятности этиологической роли атипичных микроорганизмов (M. pneumoniae, C. pneumoniae ). С учетом высокого уровня устойчивости S. рneumoniae к макролидам следует рассмотреть возможность применения РХ. В ситуациях с известной или предполагаемой микоплазменной этиологией в регионах с высоким уровнем устойчивости M. Pneumoniae к макролидам следует рассмотреть возможность применения доксициклина или РХ.

Другой подход к АТ у больных нетяжелой ВП с наличием сопутствующих заболеваний (ХОБЛ, ХСН, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, цирроз печени, хроническая алкогольная интоксикация, наркомания, истощение) и/или риска АР. К факторам риска АР принято относить:

Больным с наличием коморбидности и факторов риска АР, среди которых преобладают лица пожилого и старческого возраста, в качестве стартовой АТ рекомендуются:

Поскольку вероятность этиологической роли грамотрицательных бактерий у данной категории пациентов возрастает, в качестве АП выбора им рекомендуются ИЗП (амоксициллин/клувуланат калия, амоксициллин/сульбактам, ампициллин/сульбактам). Альтернативой является применение РХ (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) или цефдиторена. РХ могут использоваться при неэффективности АП первого ряда. Назначение комбинированной АТ, в частности β-лактамного антибиотика и макролида, у амбулаторных пациентов ВП не рекомендуется, так как до настоящего времени преимущество подобной стратегии в улучшении результатов лечения не доказано. Кроме того, при этом возрастает риск нежелательных лекарственных реакций и селекции АР. Всем АП больным нетяжелой ВП назначаются внутрь.

Госпитализированные больные ВП имеют более тяжелое течение заболевания и стратифицируются в зависимости не только от наличия или отсутствия коморбидности и факторов риска АР, но и от тяжести заболевания, определяющей место лечения (отделение общего профиля или ОРИТ) (рис. 11-12). Если при амбулаторном лечении ВП оптимальным является пероральный прием АП, то у госпитализированных пациентов, у которых подразумевается более тяжелое течение заболевания, рекомендуется начинать терапию с парентерального введения АП (внутримышечного или внутривенного в зависимости от тяжести). Внутривенный путь введения АП при стартовой АТ тяжелой ВП обеспечивает наиболее высокую и предсказуемую биодоступность, не зависящую от полноты и скорости абсорбции АП в желудочно-кишечном тракте. В дальнейшем по мере клинической стабилизации пациента переводят на пероральный прием АП в рамках концепции ступенчатой терапии.

АП выбора у госпитализированных пациентов ВП без коморбидности и факторов риска АР являются ампициллин и ИЗП, а альтернативными АП - РХ. Поскольку наиболее частыми бактериальными возбудителями ВП у данной категории пациентов являются S. рneumoniae и H. influenza , в отношении которых ампициллин сохраняет высокую активность, рутинное назначение АП более широкого спектра пациентам первой группы нецелесообразно. ИЗП могут назначаться больным с низкой приверженностью к терапии ампициллином (4-кратное введение в сутки). РХ рекомендуются пациентам с анамнестическими указаниями на аллергические реакции немедленного типа на β-лактамные АП.

В группе госпитализированных больных с сопутствующими заболеваниями (главным образом лица пожилого и старческого возраста) и факторами риска инфицирования редкими и/или антибиотикорезистентными возбудителями рекомендуется назначение ИЗП, цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), РХ, а у отдельных категорий пациентов - цефтаролина и эртапенема. Цефтаролин обладает высокой активностью в отношении S. pneumoniae , в том числе изолятов, резистентных к аминопенициллинам, цефтриаксону, макролидам и фторхинолонам, а также действие на MRSA. В связи с этим цефтаролин может иметь определенные преимущества в регионах с высокой распространенностью АР при наличии индивидуальных факторов риска инфицирования полирезистентными возбудителями [50]. У пожилых пациентов с множественной сопутствующей патологией и высоким риском неблагоприятного прогноза, наличием факторов риска аспирации, резидентов ДДП можно ожидать более высокую эффективность при назначении эртапенема [51]. При развитии ВП у пациентов с гриппом предпочтительны препараты с высокой активностью против S. aureus. При метициллинчувствительном S. aureus препаратами выбора являются оксациллин, ИЗП, цефазолин, а альтернативными - РХ и линезолид. У больных с наличием метициллин-резистентного S. aureus в качестве АП выбора рекомендуются РХ и линезолид, а альтернативными АП могут быть ванкомицин, цефтаролин [34]. Рутинное назначение комбинированной АТ при нетяжелой ВП считается нецелесообразным, поскольку преимущества комбинации β-лактамного АП и макролида по сравнению с монотерапией β-лактамными АП не нашли подтверждения в проспективных рандомизированных клинических исследованиях у данной категории пациентов.

Следование клиническим рекомендациям по лечению пожилых больных ВП (комбинация β-лактамов и макролидов или РХ в виде монотерапии) позволяет снизить госпитальную летальность с 17 до 8% (р <0,01), длительность пребывания в стационаре с 10 до 8 дней (р <0,01) и достигнуть стабилизации состояния к 7-му дню лечения с 57 до 71% (р <0,01) [11]. При сравнительном анализе трех режимов АТ у госпитализированных пожилых больных ВП (монотерапия β-лактамами, монотерапия фторхинолонами и комбинация β-лактамов с макролидами) установлена меньшая длительность пребывания в стационаре у больных, получавших монотерапию РХ и комбинированную АТ. Комбинация β-лактамов с макролидами ассоциировалась также со значительным снижением расходов на одного больного по сравнению с режимами монотерапии [52].

Тяжелая ВП у госпитализированных больных. Тяжелая ВП - это особая форма заболевания, характеризующаяся развитием выраженной острой дыхательной недостаточности, как правило, в сочетании с признаками сепсиса и полиорганной недостаточностью. Больные тяжелой ВП нуждаются в неотложной госпитализации в ОРИТ, с учетом быстрого прогрессирования заболевания, частых неудач лечения и высокой летальности [34]. Среди принципов лечения тяжелой ВП ключевое значение имеют как можно раннее начало и адекватный выбор АП для стартовой терапии. Предпочтительной стратегией с точки зрения прогноза является комбинированная АТ. Выбор режима эмпирической АТ у больных тяжелой ВП зависит от наличия факторов риска инфицирования P. аeruginosa и предполагаемой/документированной аспирации.

К факторам риска инфицирования P. аeruginosa относятся длительная терапия системными глюкокортикостероидов в фармакодинамических дозах, муковисцидоз, вторичные бронхоэктазы, недавний прием системных АП.

Факторами риска аспирации являются цереброваскулярные заболевания (перенесенные острые нарушения мозгового кровообращения, паркинсонизм, судорожные синдромы, деменция), применение седативных или наркотических препаратов, наличие назогастрального зонда, орофарингеальная дисфагия, заболевания пищевода, алиментарный дефицит.

Больным тяжелой ВП без факторов риска инфицирования P. аeruginosa и предполагаемой или документированной аспирации рекомендуется комбинация ИЗП и цефалоспорины без антисинегнойной активности или комбинация эртапенема с макролидом. Альтернативой является комбинация РХ с цефотаксимом или цефтриаксоном. Рекомендованные режимы АТ, направленные против наиболее вероятных бактериальных возбудителей (в первую очередь S. pneumoniae и L. pneumophila ), в целом характеризуются сопоставимой эффективностью. При этом выбор конкретного β-лактамного АП может определяться рядом дополнительных факторов [сопутствующие заболевания, наличие препаратов в лечебно-профилактическом учреждении (ЛПУ), затратная эффективность и др.].

У пациентов с наличием факторов риска инфицирования P. аeruginosa рекомендована комбинация β-лактамного АП с антисинегнойной активностью (пиперациллин/тазобактам, меропенем, имипенем) с ципрофлоксацином или левофлоксацином. В качестве альтернативного режима используются антисинегнойные β-лактамы в комбинации с аминогликозидами II–III поколения (амикацин, тобрамицин) и макролидами либо РХ (табл. 11-4).

АП выбора у пациентов с документированной или предполагаемой аспирацией являются ингибиторозащищенные β-лактамы, карбапенемы. В качестве альтернативы - комбинация цефалоспоринов III поколения без антисинегнойной активности с клиндамицином или метронидазолом. Рутинное назначение препаратов, активных в отношении метициллин-резистентного S. aureus (ванкомицин, линезолид), в режимах эмпирической АТ тяжелой ВП не рекомендуется ввиду ожидаемой низкой распространенности возбудителя в Российской Федерации. У лиц с клиническими симптомами и признаками, свидетельствующими о вероятном инфицировании вирусами гриппа, или находящихся в критическом состоянии в период сезонного повышения заболеваемости гриппом одновременно с АП рекомендуется применение ингибиторов нейраминидазы (осельтамивир, занамивир). При отрицательных результатах исследования респираторных образцов на вирусы гриппа методом ПЦР эмпирическую противовирусную терапию целесообразно отменять.

В табл. 11-5 представлены рекомендации Американского общества инфекционных болезней по тактике АТ пожилых больных ВП с учетом места пребывания и риска инфицирования антибиотикорезистентными микроорганизмами.

В одном из китайских исследований анализировались факторы риска клинических неудач АТ у 3011 пожилых больных ВП. Независимыми факторами риска клинических неудач, число которых составляло 13,1%, являлись высокий балл по шкале CURB-65, рН <7,3, PaO₂ /FiO₂ <200 мм Hg, содержание натрия <130 ммоль/л, пневмония, ассоциированная с оказанием медицинской помощи, количество лейкоцитов >10×10⁹ /л, наличие плеврального выпота, ХСН. Клинические неудачи наблюдались чаще у больных, которым назначалась неадекватная АТ [54].

Нежелательные побочные реакции АП у пожилых больных ВП . Одной из особенностей АТ больных пожилого и старческого возраста является повышенный риск нежелательных побочных реакций в связи с полиморбидностью, нарушением фармакокинетики, лекарственными взаимодействиями у данной категории пациентов. Особую тревогу вызвали сообщения о повышенном риске кардиоваскулярных событий и летальности при лечении макролидами (азитромицин), РХ [55, 56].

В крупном метаанализе 33 исследований, включавших 20 779 963 пациента, показано увеличение случаев внезапной и кардиоваскулярной смерти, а также эпизодов желудочковой тахикардии у больных, леченных макролидами (азитромицин, кларитромицин, эритромицин), по сравнению с пациентами, получавшими другие АП. При этом число летальных случаев от общих причин на фоне лечения макролидами не возрастало [57]. По данным исследования роли азитромицина в развитии кардиоваскулярных событий у пожилых больных ВП, леченных азитромицином, установлено увеличение частоты инфаркта миокарда по сравнению с пациентами, получавшими другие АП. При этом общая летальность, частота развития аритмий и сердечной недостаточности была одинаковой при лечении азитромицином и другими АП, а 90-дневная летальность оказалась ниже у больных, леченных азитромицином [58]. При анализе частоты и характера кардиоваскулярных событий на фоне лечения макролидами было обращено внимание на удлинение интервала Q–T на ЭКГ с развитием фатальных нарушений ритма, что послужило необходимостью оценки и учета данного показателя при назначении АП. Результаты одного исследования, инициированного Комитетом по контролю за лекарственными веществами и пищевыми добавками США, о риске удлинения интервала Q–T и последующей желудочковой аритмии у больных, принимающих азитромицин, дали повод к высказыванию о том, что риск желудочковых аритмий и смерти при применении макролидных АП может быть завышен, и потребуется тщательный пересмотр справочников по назначению этой группы АП и предупреждений регулирующих органов [59]. Тем не менее для практикующих врачей остается незыблемой рекомендацией оценка исходных показателей интервала Q–T при решении вопроса о выборе АП у больных ВП. К факторам риска удлинения интервала Q–T на фоне применения макролидов относятся исходное удлинение интервала, эпизоды желудочковых аритмий по типу "пируэт", женский пол, пожилой возраст, наличие кардиальной патологии, гипокалиемия, гипомагнезиемия, брадиаритмии, препараты, удлиняющие интервал Q–T . Риск удлинения интервала Q–T возрастает при сочетании нескольких факторов, что характерно для больных пожилого и старческого возраста. Особую группу риска представляют пожилые женщины с наличием кардиальной патологии, у которых необходимо тщательное мониторирование длительности интервала Q–T [59].

Время назначения АП . Своевременное начало АТ больных ВП пневмонии является одним из факторов, влияющих на конечные результаты лечения. Особенно важным является максимально раннее назначение АП больным пожилого и старческого возраста в связи с более тяжелым течением пневмонии и худшим прогнозом. Показано, что смертность в первые 30 дней среди больных тяжелой пневмоний в возрасте старше 65 лет, у которых АТ была начата в первые 8 ч с момента поступления, была на 15% ниже по сравнению с больными, которым АП назначался в более поздние сроки [60]. В более позднем исследовании отмечено снижение 30-дневной госпитальной летальности и сроков пребывания в стационаре среди пожилых больных, у которых АТ начиналась в течение 4 ч с момента поступления, по сравнению с более поздним началом лечения [61]. Результаты проведенного Британским торакальным обществом по ВП аудита свидетельствуют о том, что 62% больных ВП получают первый АП в течение первых 4 ч от момента диагностики заболевания. Скорректированные показатели 30-дневной госпитальной летальности были ниже у больных ВП с начала АТ до 4 ч по сравнению с более поздним применением АП. Несмотря на установленную связь между временем начала АТ и летальностью, нельзя окончательно утверждать, является ли это причинно-следственной связью или просто одним из показателей качества оказания медицинской помощи больным ВП [62].

Длительность АТ больных ВП зависит от различных факторов (наличие осложнений, сопутствующие заболевания, скорость ответа на лечение и др.). При принятии решения об отмене АП у больных с клиническим улучшением рекомендуется руководствоваться следующими критериями (должны присутствовать все нижеперечисленные) [34]:

По рекомендации экспертов Американского торакального общества/IDSA, больные, у которых в ближайшие 48–72 ч достигнуто клиническое улучшение (клиническая стабильность), должны продолжить лечение в общей сложности в течение 5 дней. В случаях предполагаемой или доказанной MRSA- или P. аeruginosa -инфекции АТ следует продолжать в течение 7 дней [63].

В табл. 11-6 представлены основные признаки, не требующие продолжения АТ у больных ВП при достижении клинической стабильности.

Принципиально важным при решении вопроса об отмене АТ является оценка рентгенологической картины легких на фоне проведенного лечения. Особое значение это приобретает у пожилых больных с медленно разрешающейся пневмонией и различными коморбидными рентгенологическими изменениями легких (сердечная недостаточность, локальные пневмофиброзы и др.). Необходимо иметь в виду, что рентгенологическое разрешение пневмонии наступает позже клинического улучшения или выздоровления. Длительность обратного развития инфильтративных изменений может различаться в широких пределах, но обычно составляет 3–4 нед. Контрольное рентгенологическое исследование в эти сроки позволяет выявить нормальную картину или остаточные изменения в легких в виде локальных участков уплотнения легочной ткани или деформации легочного рисунка. Среди факторов медленного рентгенологического разрешения пневмонии основными являются пожилой и старческий возраст пациента, а также наличие сопутствующих заболеваний. Так, лишь у 30% больных в возрасте старше 50 лет спустя 4 нед от начала лечения наблюдается полное исчезновение пневмонической инфильтрации, в то время как у пациентов молодого и среднего возраста рентгенологическое разрешение в эти сроки наблюдается более чем в 90% случаев [64].

Для обозначения ситуаций, при которых у больных ВП с клиническим улучшением рентгенологически отмечается замедление обратного развития очагово-инфильтративных изменений в легких, превосходящее ожидаемые сроки, принят термин "медленно разрешающаяся пневмония" [65]. Более точное определение с использованием количественных показателей (размеры инфильтрации, сроки разрешения) характеризует медленно разрешающуюся пневмонию как "…медленный регресс рентгенологических изменений у иммунокомпетентных больных, характеризующийся уменьшением размеров пневмонической инфильтрации менее чем на 50% к исходу 2-й недели и неполным разрешением к исходу 4-й недели от начала заболевания при улучшении клинической картины (в частности, достижении апирексии и пр.) на фоне проводимой антибактериальной терапии" [66].

Замедленное разрешение очагово-инфильтративных изменений в легких у больных с отчетливым регрессом клинических симптомов заболевания обычно не рассматривается как фактор риска неблагоприятного исхода пневмонии и в подавляющем большинстве случаев не является показанием для продолжения или повторных курсов АТ. Вместе с тем замедленное рентгенологическое разрешение легочной инфильтрации у пожилых больных ВП требует динамического рентгенологического контроля с целью исключения рака легких и туберкулеза с учетом соответствующих факторов риска (курение, "туберкулезный анамнез" и др.). По данным длительного наблюдения за больными (преимущественно пожилыми курившими/курящими мужчинами), переносившими ВП, в среднем через 297 дней в 9,2% случаев был установлен диагноз рака легкого. Однако только у 27% из них злокачественное новообразование было диагностировано в течение первых 90 дней после выписки из стационара [67]. Эти данные свидетельствуют о том, что рентгенография органов грудной клетки, выполняемая, как правило, на 2–4-й неделе от начала заболевания, оказывается малоинформативной в первичной диагностике опухолевых заболеваний легких, и потому от ее проведения у пациентов с достигнутым клиническим улучшением (выздоровлением) можно отказаться. В российских клинических рекомендациях указано на необходимость проведения контрольного рентгенологического исследования органов грудной клетки в большинстве случаев (рис. 11-13).

Наиболее эффективными средствами профилактики ВП в настоящее время являются пневмококковые и гриппозные вакцины [34]. С целью специфической профилактики инвазивных пневмококковых инфекций, в том числе пневмококковой ВП с бактериемией у взрослых, используется 23-валентная неконъюгированная вакцина, содержащая очищенные капсулярные полисахаридные антигены 23 серотипов S. pneumoniae и 13-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина. Вакцинация пневмококковыми вакцинами рекомендуется всем пациентам с высоким риском развития инвазивных пневмококковых инфекций, к которым относятся [68]:

Лица в возрасте 65 лет и старше, а также иммунокомпрометированные пациенты должны быть первоначально вакцинированы однократно конъюгированной, а затем (через 12 мес) полисахаридной пневмококковой вакциной с последующей ревакцинацией полисахаридной пневмококковой вакциной каждые 5 лет [34].

К иммунокомпрометированным относятся лица с врожденными и приобретенными иммунодефицитами (в том числе ВИЧ-инфекцией и ятрогенными иммунодефицитами); пациенты, страдающие нефротическим синдромом, хронической болезнью почек и требующие диализа; лица с кохлеарными имплантатами (или подлежащие кохлеарной имплантации); ликвореей; пациенты, страдающие гемобластозами и получающие иммуносупрессивную терапию; лица с врожденной или приобретенной (анатомической или функциональной) аспленией; гемоглобинопатиями (в том числе серповидно-клеточной анемией); находящиеся в листе ожидания на трансплантацию органов или после таковой [68].

Одновременная вакцинация пожилых лиц противогриппозной и антипневмококковой вакциной снижала частоту госпитализации больных гриппом и пневмонией. Кроме того, пневмококковая вакцина эффективна не только при инвазивных пневмококковых инфекциях, но также и при других пневмониях [69]. По данным анализа эффективности применения противогриппозной вакцины и комбинации противогриппозной и антипневмококковой вакцины у 3510 резидентов ДДП (средний возраст 84 года), отмечено статистически достоверное снижение общей смертности по сравнению с невакцинированными лицами [70]. При оценке эффективности вакцинации у лиц пожилого и старческого возраста установлено, что антипневмококковая вакцинация снижала заболеваемость ВП, требующей госпитализации больных, не влияя на развитие сепсиса и летальность от ВП. Комбинированное применение противогриппозной и антипневмококковой вакцины предупреждало развитие тяжелых осложнений у больных гриппом и госпитализированных больных ВП [71].

ТБК занимает ведущее место среди всех инфекционных заболеваний. По данным ВОЗ, одна треть населения планеты (1,7 млн жителей) инфицирована возбудителем ТБК, причем каждую секунду происходит инфицирование одного человека.

Заболеваемость ТБК в различных регионах мира представлена на рис. 12-1.

В 2019 г. во всем мире было зарегистрировано 10,0 млн человек, заболевших ТБК, причем в последние годы это число медленно сокращается. Смертность от туберкулеза среди ВИЧ-негативных и ВИЧ-позитивных лиц составила 1,2 млн и 208 000 соответственно [2]. В США заболеваемость ТБК в 2020 г. составила 2,2/100 000 населения, что свидетельствует о снижении показателей заболеваемости (2,7/100 000 в 2019 г.) [3]. Заболеваемость ТБК в Российской Федерации в 2018 г. составила 44,4/100 000 населения, а смертность - 5,8/100 000, что свидетельствует о снижении основных эпидемиологических показателей по сравнению с 2009 г. на 46,2 и 65,3% соответственно [4]. Доля ТБК среди причин смертности от инфекционных болезней в России сократилась с 79,1 (2000) до 27,4% (2017). Наряду со стабильным снижением показателей смертности от ТБК наблюдается смещение средних значений уровня смертности в сторону старших возрастных групп населения, достигая максимальных значений в возрастной группе 45 лет и старше [5].

Пожилые и старики относятся к группе высокого риска заболевания ТБК и представляют один из больших источников ТБК-инфекции. Особенно в развитых странах.

В США заболеваемость ТБК возрастает по мере старения, особенно среди мужчин (рис. 12-2).

По данным китайского комитета контроля болезней, стабильно низкие показатели заболеваемости ТБК в 2010 г. среди лиц до 40 лет увеличиваются более чем в 4 раза в возрасте 75 лет и старше [7]. Данные регистра ТБК в одной из китайских провинций свидетельствуют о возраст-ассоциированном увеличении заболеваемости ТБК мужчин в возрасте 65 лет и старше, превышающей в 2 раза таковую среди более молодых лиц (возраст 15–64 лет) [8]. В Южной Корее показатели заболеваемости ТБК в общей популяции и среди лиц старше 65 лет составляет 98,4/100 000 и 266,0/100 000 населения соответственно [9]. Заболеваемость ТБК у лиц старше 65 лет в США выше по сравнению с молодыми, составляла в 2008 г. 6,4/100 000 и 5,0/100 000 населения соответственно. У пожилых отмечена также более высокая смертность как до начала туберкулостатической терапии (7 и 2% соответственно), так и в процессе лечения (21 и 7% соответственно) [10]. Среди 7163 больных с впервые выявленным в 2020 г. ТБК в некоторых штатах США доля лиц в возрасте 65 лет и старше составляла 26% [11].

Наиболее объективным показателем оценки влияния заболевания на здоровье людей различного возраста является число лет жизни, утраченных с инвалидностью. Примечательно, что значительная доля показателей лет жизни, утраченных с инвалидностью, связанных с ТБК, приходится на пожилых людей (табл. 12-1).

Среди всех умерших от ТБК 57% составляют лица старше 50 лет, причем более половины смертей приходится на людей в возрасте 65 лет и старше. Наибольшая доля смертей от ТБК в возрасте 50 лет и старше наблюдается в странах с высоким уровнем дохода (Австралия - 92% и Западная Европа - 93%), но остается высокой также и в странах со средним и низким уровнем (Восточная Азия - 79%, Латинская Америка - 65%) [12]. Смертность от ТБК у стариков и долгожителей (средний возраст 82 года), по данным одного европейского исследования, составила 21%. Факторами риска летального исхода являлись наличие старческой астении, проживание в ДДП, наличие внелегочного ТБК, сопутствующий рак легкого [13].

Еще в 1938 г. русский патолог И.В. Давыдовский писал: "“Старческим” туберкулезом называется такая разновидность реинфекции, которая, возникая в старческом возрасте, характеризуется следующими особенностями: 1) наклонностью к распространенным творожистым лимфаденитам; 2) наклонностью к генерализации и милиарному туберкулезу; 3) относительной частотой экссудативного и альтернативного (некротического) оттенка процесса. Нетрудно видеть, что перечисленные пункты в сущности повторяют очень многое из эпохи первичного туберкулеза; вот почему с последним так принято сопоставлять старческий туберкулез" [14]. Приблизительно 90% доказанных случаев активного ТБК у пожилых и стариков являются следствием реактивации первичной инфекции. С возрастом увеличивается частота рентгенологически определяемых в легких и внутригрудных лимфоузлах туберкулезных очагов. Во времена проводившихся сплошных рентгено-флюорографических обследований подобные изменения у лиц в возрасте 60 лет и старше выявлялись в несколько раз чаще, чем среди более молодых возрастных групп. Это обусловлено, по-видимому, эндогенным инфицированием микобактериями туберкулеза (МБТ), длительно сохраняющими свою жизнеспособность не только в активных, но и в заглохших первичных очагах различной локализации, преимущественно в легких. Эти очаги становятся источником так называемого старческого ТБК, развивающегося при воздействии различных неблагоприятных факторов, фоновых и сопутствующих заболеваний, столь частых у пожилых и способствующих возникновению вторичного иммунодефицита.

Попадающие в организм, обычно воздушно-капельным путем, МБТ локализуются в базальных сегментах нижней и средней долей, язычке или передних сегментах верхней доли - в так называемых сегментах первичной инфекции. Первым клеточным барьером на пути внедрения МБТ являются альвеолярные макрофаги, поглощающие МБТ, которые, попадая в макрофаг, могут сохранять жизнеспособность и даже размножаться. В результате гибели МБТ, а также в ходе активной их жизнедеятельности внутри макрофага последний разрушается, и МБТ оказываются вне клеток. Под воздействием ферментов микобактерий, а также ферментов, высвобождающихся при разрушении макрофагов, происходит тканевая альтерация различной степени выраженности. Активированные макрофаги продуцируют хемотаксические факторы, привлекающие дополнительное количество макрофагов и циркулирующие моноциты, секретирующих, в свою очередь, большое количество протеолитических энзимов, запускающих компоненты воспаления - экссудацию и пролиферацию. Экссудация не имеет признаков специфичности, а особенностью пролиферации является формирование туберкулезной гранулемы. Считается, что макрофаги, фибробласты и другие клетки образуют гранулему с целью поглощения МБТ. Этот процесс осуществляется благодаря выработке клетками различных цитокинов (фактор некроза опухоли-α, ИЛ-2, ИФН-γ), ответственных за возникновение различных клинических симптомов (лихорадка, потливость, кахексия, снижение альбумина в сыворотке и др.). Туберкулезная гранулема формируется в результате клеточно-опосредованной иммунной реакции - гиперчувствительности замедленного типа, в основе которой лежит специфическая сенсибилизация иммунокомпетентных клеток - Т-лимфоцитов (Th1). Сенсибилизированные Т-лимфоциты выделяют ИЛ-2, который повышает способность макрофагов поглощать МБТ и переваривать их. Активированные макрофаги продуцируют ИЛ-1, который, в свою очередь, повышает активность CD4⁺ клеток и усиливает процессы формирования фиброзных процессов при инволюции туберкулеза. Важную роль в формировании и течении туберкулезного воспаления играют фактор некроза опухоли-α и ИЛ-6.

Патогенетическим фоном развития ТБК у пожилых и стариков являются инволюционный Т-клеточный иммунодефицит, нарушения в системе местной защиты легких, а также иммунодепрессивное влияние часто применяемых у них различных лекарственных препаратов (антибиотики, глюкокортикоиды, цитостатики и др.), сопутствующих заболеваний, несбалансированного питания [15]. При нарушении функции Т-лимфоцитов не происходит обычного ответа на инфекцию, в связи с чем типичная клиническая симптоматика наблюдается не всегда. Так, лихорадочная реакция может быть не выраженной или вообще отсутствовать, ослабляются реакции замедленной гиперчувствительности. Имеющийся Т-клеточный дефицит находит свое отражение в угнетении выраженности кожных реакций на туберкулин вплоть до их негативации, что, в свою очередь, не позволяет в должной мере опираться на туберкулиновые тесты в диагностике ТБК у пожилых.

Не меньшее значение в развитии ТБК у пожилых и стариков приобретает экзогенная суперинфекция в результате длительных или кратковременных контактов стариков на протяжении жизни с бациловыделителями. В пользу этого может свидетельствовать обнаружение в мокроте впервые заболевших пожилых людей лекарственно-устойчивых микобактерий. Данный фактор заболевания ТБК у пожилых становится вполне реальным с учетом современной социально-эпидемиологической ситуации наряду с недостаточным выявлением активного легочного ТБК и бациловыделителей среди пожилых, составляющих основной контингент терапевтических и других нефтизиатрических стационаров.

Среди многочисленных факторов риска ТБК целый ряд из них приобретает особенно важное значение у лиц пожилого и старческого возраста. ТБК нередко ассоциируется с такими заболеваниями, как сахарный диабет, язвенная болезнь, опухолевые процессы (рак желудка, лимфопролиферативные опухоли и др.), хронический алкоголизм, хроническая обструктивная болезнь легких, и другой патологией, с которой больные направляются в нефтизиатрические стационары. К группе риска следует относить больных после ряда хирургических вмешательств, а также получающих глюкокортикоиды, цитостатики, иммунодепрессанты. На рис. 12-3 приводится сравнительная частота коморбидных состояний, по данным метаанализа опубликованных исследований сравнительного течения ТБК у стариков и молодых (859 больных пожилого и старческого возраста и 1801 пациента молодого и среднего возраста) [16].

В обеих группах преобладал мужской контингент, что может объясняться большей социальной и трудовой активностью мужчин, в том числе среди пожилых, по сравнению с женщинами, что повышает риск инфицирования и заболевания. Такое объяснение согласуется с более высокой частотой положительных туберкулиновых проб у мужчин по сравнению с женщинами. Сопутствующая патология (сердечно-сосудистые заболевания, ХОБЛ, сахарный диабет, операции гастрэктомии, злокачественные опухоли) встречалась достоверно чаще у стариков. В то же время среди молодых с большей частотой наблюдались случаи алкоголизма. Большая частота сопутствующей патологии среди стариков с наличием ТБК не является неожиданностью, так как полиморбидность является более характерной для данного возрастного контингента независимо от наличия или отсутствия ТБК. Остается окончательно неясным, являются ли сопутствующие заболевания (ХОБЛ, сахарный диабет, опухоли) истинными факторами риска развития ТБК или можно говорить лишь о более частом их сочетании с ТБК у лиц пожилого возраста. Что касается курения, иммунодепрессивной терапии, наличия пневмокониозов, достоверных различий в группе стариков и молодых не отмечено. Тем не менее необходима особая настороженность в отношении больных, получающих глюкокортикоидную терапию (ревматоидный артрит, бронхиальная астма, системные васкулиты), особенно имеющих в анамнезе указания на перенесенный ранее ТБК или рентгенологические признаки имевшей место в прошлом туберкулезной инфекции. "Стероидный туберкулез" остается по-прежнему серьезной клинической проблемой. Трудности диагностики стероидного туберкулеза определяются особенностями его клинической картины, высокой частотой гематогенно-диссеминированного или первичного туберкулеза. Нередко клиническую картину ТБК затушевывает основное заболевание, по поводу которого назначается стероидная терапия, и ухудшение состояния расценивается как неэффективность лечения последнего, что в ряде случаев ведет к увеличению дозы стероидов. Пациенты пожилого и старческого возраста, получающие по каким-либо причинам стероидную терапию, и в дальнейшем будут составлять особую группу риска заболевания ТБК в стационарах общего профиля.

Одной из форм социальной адаптации пожилых в современном обществе является проживание в специализированных учреждениях - ДДП. Данный контингент престарелых относится к группе риска развития нозокомиальных инфекций, в том числе и ТБК. Старики, находящиеся в интернатах, представляют собой особый контингент высокого риска как реактивации латентного ТБК, так и повторного инфицирования [17]. По некоторым данным, заболеваемость ТБК у резидентов ДДП составляет около 10% всех случаев диагностированного ТБК [18]. В японских учреждениях подобного типа с действующей системой контроля распространенности ТБК показатели заболеваемости среди резидентов и персонала составляли 75,1/100 000 и 24,2/100 000 соответственно, причем заболеваемость была выше в учреждениях с большим числом резидентов [19].

Анализ заболеваемости ТБК в ДДП на протяжении 15-летнего периода показал следующие результаты [20]:

Имеются сообщения о вспышках ТБК-инфекции в ДДП среди резидентов и персонала. Так, в одном из ДДП после выявления двух случаев заболевания ТБК всем резидентам и сотрудникам учреждения было проведено обследование (туберкулиновая кожная проба, бактериологическое исследование, рентгенография грудной клетки). Вспышка определялась как два (по крайней мере) эпидемиологически связанных случая с идентичными изолятами генотипа МБТ. Эта вспышка охватывала восемь резидентов и одного сотрудника, у которых был подтвержден ТБК в период с сентября 2011 г. по октябрь 2012 г. На основании специальной оценки латентный и инфекционный периоды составляли 223,6 и 55,9 дней соответственно. У двух резидентов с отрицательными туберкулиновыми пробами диагноз ТБК был подтвержден в результате комплексного обследования. С целью контроля вспышек ТБК в ДДП необходимо наблюдение за резидентами с отрицательными туберкулиновыми тестами с учетом длительного латентного периода ТБК [21].

Проблема ТБК в ограниченных коллективах, в частности в ДДП, приобретает эпидемиологическое значение не только для пациентов, но также и персонала, в связи с чем разработаны и функционируют системы контроля и предупреждения ТБК в подобных учреждениях. C целью своевременного выявления латентной и текущей ТБК-инфекции рекомендованы обязательные обследования резидентов и персонала ДДП с использованием рентгенологических, микробиологических и иммунологических (туберкулиновые пробы, квантифероновый тест) методов [22].

ТБК легких является наиболее частой формой заболевания у пожилых. Уровень диагностики ТБК легких в общесоматических стационарах, в том числе терапевтических отделениях различного профиля, в которых преобладают больные пожилого и старческого возраста, остается низким. Наибольший процент ошибок в диагностике ТБК наблюдается именно среди больных пожилого и старческого возраста. Примечательно, что со временем ситуация меняется мало, несмотря на совершенствование лучевых, микробиологических и других методов диагностики ТБК. Так, по данным А.Е. Рабухина [23], среди больных, умерших от ТБК в терапевтических и инфекционных отделениях и не состоявших на учете в противотуберкулезном диспансере (ПТД), 81% составляли больные старше 50 лет. Согласно значительно более поздним данным [24], ТБК в гериатрических госпиталях был диагностирован у 37 из 60 случаев только на аутопсии, причем у трети больных прижизненно ошибочно диагностировались злокачественные опухоли различной локализации. Если учитывать современную повсеместную тенденцию к сокращению патологоанатомических вскрытий, особенно стариков, то есть все основания полагать, что истинная частота нераспознанного ТБК в нефтизиатрических стационарах может быть значительно выше.

По данным анализа 6206 аутопсий, выявлено 35 случаев недиагностированного милиарного ТБК легких (0,56%) у больных средним возрастом 62,2 года. Наиболее частыми ошибочными клиническими диагнозами являлись ХОБЛ (25%) и тромбоэмболия легочной артерии (25%). Клиническая картина милиарного ТБК характеризовалась разнообразной симптоматикой (респираторный дистресс-синдром, сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, менингоэнцефалит, а в крови - анемия и тромбоцитопения). Коморбидная патология включала хроническую почечную недостаточность и опухолевые заболевания, на фоне которых милиарный ТБК был основной причиной смерти [25]. Основными причинами трудностей и связанных с ними ошибок диагностики легочного ТБК в позднем возрасте являются следующие:

Стертое и атипичное течение ТБК. У многих стариков, страдающих ТБК, отсутствуют типичные клинические проявления (кашель, лихорадка, кровохарканье, ночные поты, потеря веса). В то же время ТБК у данной категории пациентов может проявляться нарушениями привычной активности, хронической усталостью, когнитивными нарушениями, снижением аппетита или необъяснимой низкой температурой тела. Повышение температуры до фебрильных цифр среди стариков отмечается реже, чем у лиц более молодого возраста, однако в ряде случаев лихорадочный синдром долгое время может оставаться ведущим в клинической картине заболевания при отсутствии легочной симптоматики. Подобные ситуации неясных лихорадок рождают немало диагностических трудностей, особенно при недостаточно качественной лучевой и микробиологической диагностике. В ряде случаев приходится ориентироваться на эффективность пробной туберкулостатической терапии [26]. В одном из исследований в анализ были включены 1023 пациента: 679 пациентов в возрасте 18–64 лет и 344 пациента в возрасте ≥65 лет. Классические симптомы туберкулеза (кашель, кровохарканье, лихорадка, ночная потливость и потеря веса) были менее распространены среди пожилых пациентов с ТБК легких (р <0,05), однако одышка чаще наблюдалась среди пожилых пациентов (р = 0,001). Время от обращения за медицинской помощью до начала лечения было короче у молодых пациентов по сравнению с пожилыми (3 и 15 дней соответственно - р = 0,001). Независимым предиктором длительного времени до начала лечения в многомерной модели оставался только возраст [ОР 0,98 (95% ДИ 0,98–0,99)] [27]. В одном из исследований особенностей ТБК с наличием МБТ у больных двух возрастных групп (средний возраст 47,25 и 77,15 лет) показано, что у пожилых больных, по сравнению с более молодыми, преобладали общие симптомы (слабость, анорексия, потеря веса), менее часто отмечалось кровохарканье и наличие рентгенологически выявляемых полостей в легких. При этом сроки верификации диагноза не отличались в исследуемых группах [28].

В подавляющем большинстве случаев диагностируют инфильтративные и диссеминированные формы легочного ТБК и значительно реже - очаговые формы заболевания. Одной из особенностей ТБК у пожилых и стариков является относительно высокая частота милиарного ТБК. Данная форма наблюдается не более чем у 4% впервые заболевших, причем более половины всех случаев милиарный ТБК возникает у лиц старше 60 лет. Многие случаи милиарного ТБК, частота которого увеличивается с возрастом, диагностируются лишь на аутопсии. Милиарный ТБК у стариков может манифестироваться одной из двух форм - хроническим гематогенным и так называемым ареактивным. Хронический гематогенный ТБК чаще проявляется рецидивирующими признаками туберкулезной бактериемии, обычно без лихорадки. Классические рентгенологические признаки милиарного поражения выявляются не всегда. У стариков и иммунодепрессивных больных встречаются ареактивные формы милиарного ТБК. При этом возникают многочисленные казеозные очаги, содержащие большое количество размножающихся микобактерий без выраженной гранулематозной реакции. При патологоанатомическом исследовании высока частота выявления казеозной пневмонии у больных инфильтративным, милиарным и фиброзно-кавернозным туберкулезом, что свидетельствует о высокой активности специфического процесса и определяет вероятно тяжесть состояния больных, выраженную интоксикацию и в итоге летальный исход заболевания.

Среди общепрактикующих врачей и интернистов, к которым в первую очередь обращаются пожилые пациенты, представление о ТБК ассоциируется прежде всего с малосимптомным течением. Традиционно остаются стойкими представления о том, что легочный ТБК характеризуется скудными клиническими проявлениями и физикальными данными, невыраженными лабораторными сдвигами, олигобациллярностью. Однако в последнее время значительно чаще встречаются острые манифестации туберкулезного процесса с высокой лихорадкой, выраженной интоксикацией, продуктивным кашлем, одышкой. По разным данным, до 80% больных легочным ТБК имеют острое или подострое течение, в связи с чем большинство таких больных госпитализируются в неспециализированные стационары с подозрением на пневмонию или обострение хронического бронхита. Даже если возникает подозрение на ТБК, то его отвергают на основании отсутствия микобактерий в мокроте (в лучшем случае однократно проведенном), общепринятых рентгенологических признаков, невыраженности или негативности туберкулиновых проб. Не всегда правильно трактуется неэффективность антибактериальной терапии предполагаемого острого легочного воспаления. Отсутствие эффекта обычно влечет за собой смену антибиотика или дополнительное назначение второго препарата, что в большинстве ситуаций оправдано в меньшей степени, чем интенсификация "фтизиатрического поиска". По-видимому, для интернистов следует считать оправданным положение, согласно которому любой легочный инфильтрат требует исключения ТБК. Это положение особенно актуально у лиц пожилого и старческого возраста с факторами риска и при отсутствии эффекта от первоначального антибиотика.

Синдромно-сходная патология . Одним из объективных источников ошибок в диагностике ТБК легких у стариков является часто встречающаяся у них синдромно-сходная патология (сердечная недостаточность, ХОБЛ, опухоли легких и др.). Именно на выявление указанной патологии клиницисты ориентированы в первую очередь из-за ее общеизвестной частоты и большей реальности в данной возрастной группе. Ошибки в расшифровке природы легочных диссеминаций у стариков встречаются довольно часто. Так, из 85 умерших, у которых активный диссеминированный туберкулез легких был верифицирован на аутопсии, у 12 (средний возраст 79,5 лет) прижизненно диагностировался рак легкого. По данным патологоанатомического исследования умерших стариков (средний возраст 84,5 года), которым прижизненно ошибочно ставился диагноз опухолевых заболеваний, наиболее часто выявлялся милиарный ТБК легких [24].

Немалые трудности возникают при дифференциальной диагностике туберкулезных и неспецифических воспалительных заболеваний легких, особенно при наличии сочетанной патологии у пожилых и стариков. Острые и хронические неспецифические заболевания легких регистрировались более чем у трети больных легочным ТБК, причем удельный вес почти в 3,5 раза был выше у лиц с неактивным туберкулезным процессом. Нередко у больных, перенесших ТБК легких (не всегда верифицированный), имеются посттуберкулезные пневмосклеротические (иногда выраженные) изменения, на фоне которых возникают обострения хронического бронхита или пневмонии, приобретающие затяжное течение с возможным абсцедированием. Плохой ответ на антибактериальную терапию дает основание заподозрить рецидив туберкулезного процесса, что требует многократных назначений анализов мокроты на наличие МБТ и тщательного рентгенотомографического исследования.

Несвоевременность обращения пожилых к врачам. Многие пожилые пациенты поздно обращаются к врачам, приписывая ухудшение своего самочувствия возрасту. Среди разнообразного контингента больных многопрофильных больниц, поступающих по поводу как легочных, так и внелегочных проявлений (легочное воспаление, дыхательная недостаточность, лихорадка, интоксикация и др.), нередко по неотложным показаниям, определенную часть составляют пациенты с различными формами легочного туберкулеза. У части больных в процессе диагностического поиска возникает подозрение на ТБК, который удается верифицировать, и больные переводятся в специализированные отделения. В других случаях специфический процесс не распознается, и после некоторого уменьшения (реже полного обратного развития) симптоматики больные выписываются с другими различными ошибочными диагнозами (пневмония, обострение ХОБЛ и др.). Очевидно, что нераспознанный туберкулез у этих больных представляет неблагоприятные клинические и эпидемиологические последствия. Наконец, в ряде случаев вследствие несвоевременности распознавания туберкулеза, отсутствия лечения и тяжести состояния больных, обремененных многими сопутствующими заболеваниями, наступает летальный исход, и легочный туберкулез диагностируется лишь при посмертном исследовании (если таковое проводится). В этих ситуациях диагностика туберкулеза, в том числе и свежих форм в терапевтических или других отделениях многопрофильных больниц, становится уделом терапевтов или других врачей нефтизиатрического профиля.

Тяжесть состояния больных . Трудности своевременного распознавания туберкулеза в пожилом и старческом возрасте усугубляются тяжестью состояния больных в связи с далеко зашедшим легочным процессом, а также декомпенсацией сопутствующих заболеваний (сердечная и дыхательная недостаточность, сахарный диабет и др.), которые нередко выступают на первый план в клинической картине и определяют направление диагностического поиска и методы лечения. Многие больные поступают в стационар в крайне тяжелом состоянии, что не позволяет провести адекватное обследование и обусловливает быстрый летальный исход.

Многие врачи общей практики традиционно ассоциируют ТБК прежде всего с поражением легких и невольно игнорируют реальность внелегочной локализации. В то же время существуют вполне объективные причины диагностических затруднений, так как специфические клинические признаки туберкулезного поражения внутренних органов отсутствуют, а для верификации предполагаемого внелегочного ТБК необходимо наличие соответствующего морфологического субстрата или микобактерий. На материалах аутопсий нефтизиатрических стационаров показано, что даже в странах с высокой медицинской технологией более половины случаев ТБК различной внелегочной локализации прижизненно не распознаются.

Внелегочный ТБК выявлялся у 15% среди 6,3 млн случаев ТБК, диагностированных в 2016 г. [29]. Показатели распространенности внелегочного ТБК варьируют в широких пределах, что обусловлено различными факторами (отсутствие специфических симптомов, целенаправленность обследования больных, уровень диагностики, верификация процесса и др.). Внелегочные поражения наблюдаются в 17–52% всех случаев ТБК [30]. По другим данным, внелегочный ТБК регистрировался за период 2002–2011 гг. с частотой 3–3,5 случаев на 100 000 населения [31]. В США частота внелегочного ТБК возросла с 15,7 в 1993 г. до 21% в 2006 г. [32].

В одном из опубликованных обзоров по распространенности внелегочного ТБК показано, что среди 255 329 случаев ТБК, диагностированного в США за период 1999–2006 гг., внелегочные поражения выявлялись в 19% случаев, диссеминированные процессы - в 8%. Средний возраст больных внелегочным ТБК составлял 44 года с одинаковым числом мужчин и женщин. Было обнаружено преобладание урогенитального и костно-суставного ТБК среди лиц старше 60 лет [33]. В китайском эпидемиологическом исследовании при анализе 19 279 госпитализированных больных ТБК внелегочные поражения диагностированы у 33,4%. Наиболее частыми формами внелегочного ТБК были костно-суставной ТБК (41,1%), плеврит (26%) (рис. 12-4).

Туберкулезные полисерозиты . Основное место среди полисерозитов туберкулезной этиологии занимают плевриты. В условиях терапевтической клиники, куда направляются практически все больные с плевральным выпотом, верификация туберкулезной природы плеврита требует проведения тщательного диагностического поиска с использованием адекватных лабораторных и инструментальных методов. Все случаи неясных плевральных выпотов требуют исключения ТБК, особенно при отсутствии очевидных признаков сердечной недостаточности или опухолевого процесса, более часто встречающихся у пожилых. Некоторое улучшение состояния больных (нормализация температуры, уменьшение признаков интоксикации) на фоне антибактериальной терапии, особенно при лечении аминогликозидами и фторхинолонами, обладающими противотуберкулезной активностью, не исключают вероятности туберкулезной этиологии плеврита. Важным ориентиром в диагностическом поиске является преобладание лимфоцитов в плевральной жидкости, что в первую очередь заставляет предполагать ТБК при неясных плевральных выпотах. Микобактерии в плевральном выпоте при обычных исследованиях выявляются редко, а процент их выявления повышается при использовании метода цепной полимеразной реакции.

Туберкулезный перикардит диагностируется приблизительно в 4% случаев острого экссудативного и в 6% случаев констриктивного перикардита. Отсутствие специфических клинических, рентгенологических и эхокардиографических признаков туберкулезного перикардита значительно затрудняет его распознавание. Туберкулезную природу перикардита у пожилых следует заподозрить при наличии факторов риска (глюкокортикоидная терапия, хроническая почечная недостаточность, леченная гемодиализом и др.), а также туберкулезного поражения легких, лимфоузлов. Правильный диагноз возможен при выявлении микобактерий в перикардиальном выпоте или по данным гистологического исследования биопсированных участков перикарда. Если при неясных перикардитах и при исключении вирусной его природы, системных и опухолевых заболеваний сохраняется высокая температура, лабораторные признаки активности, не уменьшается или нарастает количество выпота, оправдана пробная туберкулостатическая терапия [35].

Туберкулезный перитонит , в отличие от плевритов и перикардитов, подозревается гораздо реже. Он является чаще всего осложнением первичного ТБК при наличии первичного аффекта в кишечнике, гениталиях у женщин или в забрюшинных лимфоузлах. Кроме того, поражение брюшины может развиваться при гематогенной диссеминации. Известны случаи сочетания туберкулезного перитонита с поражением других серозных оболочек. Поводом для исключения туберкулезного перитонита должны быть неясные абдоминалгии в сочетании с лихорадкой или без нее, а также асциты неясной этиологии, которые в пожилом возрасте реже имеют туберкулезную природу, а у женщин обычно требуют исключения рака яичников. Ключом к правильной диагностике в неясных ситуациях (асцит, лихорадка и др.) могут быть указания на бесплодие у женщин в детородном возрасте (частое следствие перенесенного ТБК маточных труб), кальцинаты в селезенке (следствие ранее перенесенного ТБК). В распознавании ТБК у данной категории пациентов следует придавать большое значение диагностической лапароскопии, позволяющей осмотреть печень, брюшину и при необходимости произвести прицельную биопсию. В целях более широкого использования данного метода исследования необходимо преодоление чрезмерного консерватизма интернистов, обычно не настроенных на прижизненные морфологические исследования, а также более конструктивное взаимодействие их со специалистами хирургического профиля, эндоскопистами, морфологами.

Костно-суставной туберкулез. Наиболее частой локализацией костного ТБК у стариков является позвоночник с вовлечением грудного и поясничного отделов, реже шейных позвонков. При суставном ТБК наиболее часто поражаются крупные суставы (коленный, тазобедренный), однако у стариков могут поражаться лучезапястные, локтевые, плюснефаланговые суставы. Может наблюдаться припухлость и ограничение подвижности. До установления диагноза почти все больные различными формами костно-суставного ТБК находятся в течение некоторого времени (иногда длительно) под наблюдением интернистов, ревматологов, хирургов с такими разнообразными диагнозами, как инфекционно-аллергический артрит, хронический синовит, остеоартроз, посттравматические артропатии, остеохондроз, спондилез и др. Характерно, что на протяжении всего периода наблюдения не высказывается даже подозрения на туберкулезный характер имеющейся патологии. Трудности правильной и своевременной диагностики костно-суставного ТБК у пожилых обусловлены изменением клинического течения туберкулезных артритов, высокой частотой остеоартрозов с развитием реактивных синовитов, недостаточной осведомленностью интернистов, расширением круга нетуберкулезных атропатий затяжного течения (инфекционнные артриты, подагра и др.).

Не меньшие трудности и связанные с ними ошибки возникают при диагностике туберкулезного спондилита. Частым проявлением ТБК инфекции позвоночника являются паравертебральные или "холодные абсцессы". Основными симптомами являются боль в области пораженных позвонков, неврологические нарушения (при далеко зашедших формах). Возможно повышение температуры до субфебрильных цифр, потеря веса, анорексия. Часто при наличии болевого синдрома в сочетании с рентгенологическими изменениями в позвоночнике врачи настойчиво проводят онкологический поиск, нередко обременительный для стариков. При отсутствии данных за опухолевый процесс обычно останавливаются на диагнозах "спондилез", "остеохондроз" и др., не принимая в расчет возможность туберкулезного спондилита. При ретроспективном анализе 23 пожилых больных (70 лет и старше) туберкулезным спондилитом основными клиническими симптомами были локальная боль (83%), лихорадка (30%), неврологические нарушения (57%). У 26% больных показатели СРБ не превышали 1,0 мг/дл. Рентгенологические изменения характеризовались как типичными, так и атипичными изменениями. Туберкулезный спондилит должен быть включен в круг диагностического поиска у пожилых больных с болями в спине [36].

ТБК лимфоузлов представляет одну из частых внелегочных локализаций заболевания и является результатом реактивации микобактерий, оказавшихся в лимфоузле при первичном инфицировании. Различают инфильтративную, казеозную и индуративную формы ТБК периферических лимфоузлов. Среди 60 пожилых больных с наличием периферической лимфаденопатии ТБК лимфоузлов диагностировался по результатам гистологического исследования у 4 человек (7%) [37]. Чаще всего поражаются шейные лимфоузлы, причем возможна как локальная лимфаденопатия (поражение лимфоузлов одной зоны), так и региональная (поражение двух или нескольких смежных зон). Генерализованная лимфаденопатия обычно наблюдается у больных активным легочным или внелегочным ТБК, а также при гематогенных диссеминациях как параспецифический синдром и не связана с непосредственным поражением лимфоузлов. Возрастной фактор не может служить ориентиром в направлении диагностического поиска. Выраженность туберкулиновых проб у больных ТБК лимфоузлов отмечается лишь в половине случаев. Единственным методом верификации диагноза является гистологическое исследование биопсированного лимфоузла. Морфологическая диагностика приобретает особое значение при неясных лимфаденопатиях у больных пожилого и старческого возраста в целях исключения опухолевого процесса, в частности метастазов различных опухолей или лимфопролиферативных заболеваний [38].

Урогенитальный туберкулез является наиболее частой внелегочной локализацией ТБК и включает поражение почек, мочевого пузыря, предстательной железы (у мужчин), тубоовариальный ТБК (у женщин). Поражение почек может осложняться образованием свищей поясничной области в результате прорыва каверн почки в паранефральное пространство. ТБК мочевыводящих путей (лоханки, мочеточники, мочевой пузырь) является всегда вторичным по отношению к ТБК почек.

В некоторых регионах России (Сибирский и Дальневосточный федеральные округа) урогенитальный ТБК составляет 21,3% среди всех внелегочных локализаций ТБК [39]. Заболевание диагностируется не всегда своевременно в связи с отсутствием типичной симптоматики, маскированием коморбидной патологией, главным образом неспецифическими инфекциями мочевыводящих путей. Наиболее часто поражаются почки, причем у 20–30% больных заболевание протекает бессимптомно. Кроме того, возможно поражение мочеточника, мочевого пузыря, предстательной железы, придатков яичка и семенных пузырьков. Симптоматика может проявляться дизурией, частым мочеиспусканием, гематурией. В одной из клиник Пекинского университета наблюдались на протяжении 15-летнего периода 419 больных урогенитальным ТБК. Наиболее частыми клиническими симптомами были дизурические симптомы (65,2%), боли в пояснице (37,9%) и выраженная гематурия (26,3%), общие признаки (38,9%). Гематурия наблюдалась чаще у мужчин (32,2%) и лиц старше 65 лет (45,5%). У пожилых пациентов чаще регистрировался нефролитиаз, а по данным морфологического исследования - нефросклероз (38,5%) и атрофия почечной паренхимы (35,9%) [40]. Диагноз урогенитального ТБК следует заподозрить при наличии измененного осадка мочи, пиурии без бактериурии, гематурии. При прогрессировании возможно образование инфильтратов в малом тазу или мошонке с формированием свищей. Системные признаки заболевания могут отсутствовать.

Туберкулезный менингит составляет 1–5% внелегочных локализаций ТБК. Средний возраст заболевания увеличился за последние 40 лет с 39 до 77 лет. В случаях поздней диагностики заболевание становится фатальным. Наблюдается тенденция к сокращению продолжительности жизни больных туберкулезным менингитом [41]. У пожилых больных туберкулезный менингит возникает в результате реактивации первичных латентных очагов или вследствие отсева инфекции при милиарных формах. В отличие от лиц более молодого возраста, не наблюдается лихорадки, головной боли, спутанности, анорексии. У некоторых отмечаются признаки необъяснимой деменции, без лихорадки и ригидности затылочных мышц. В таких случаях необходимо обязательно исключать менингит. Смертность при ТБК менингите у пожилых остается высокой.

На рис. 12-5 приводится частота легочного и внелегочного ТБК у больных пожилого (более 65 лет) и более молодого возраста (18–64 года).

Одной из причин диагностических ошибок в распознавании ТБК является наличие при данной инфекции многообразных неспецифических (параспецифических) проявлений, связанных не с развитием специфического туберкулезного воспаления, а с реакциями иммунокомпетентной системы в ответ на туберкулезную инфекцию. Развитие параспецифических реакций наблюдается преимущественно при первичном туберкулезе и гематогенной диссеминации. Морфологическая картина характеризуется лимфогистиоцитарными инфильтратами, фибриноидным некрозом, васкулитами. Важно учитывать, что первичный ТБК может протекать хронически и характеризоваться обызвествлениями в лимфоузлах, что ошибочно расценивается как признак неактивного туберкулеза. Первичный аффект при патологоанатомическом исследовании выявляется не всегда. Спектр параспецифических проявлений при ТБК достаточно разнообразен и может включать следующие клинико-лабораторные синдромы:

Нетрудно представить, что больные с вышеуказанными клинико-лабораторными проявлениями обращаются прежде всего к интернистам или к узким специалистам нефтизиатрического профиля. Среди кожных параспецифических синдромов особое внимание следует обращать на наличие узловой эритемы. Последняя представляет собой кожный васкулит, возникающий не только при ТБК, но также при саркоидозе, ревматической лихорадке, стрептококковых инфекциях, опухолевых процессах, медикаментозных реакциях. Геморрагический васкулит описывался еще в начале ХХ в. как паратуберкулезная пурпура или как "претуберкулезные" проявления латентного внелегочного и милиарного туберкулеза. Суставной синдром считается общеизвестным параспецифическим синдромом при ТБК. Поражение суставов может развиваться постепенно с вовлечением лучезапястных, коленных, голеностопных, суставов кистей. Встречаются также моноартриты, представляющие особые трудности дифференциальной диагностики между туберкулезным и параспецифическим синовитом. Среди различных клинико-лабораторных параспецифических синдромов при ТБК встречаются полисерозиты, поражение почек (амилоидоз, нефротический синдром), изменения в крови (нормохромная анемия, лейкемоидные реакции, тромбоцитоз и др.). Если при моносимптомных параспецифических проявлениях диагностический поиск проводится в направлении определения характера органного поражения (суставы, почки и др.), то в случаях сочетанных проявлений врач обоснованно подозревает системные васкулиты (узелковый артериит, геморрагический васкулит), сепсис и ряд других заболеваний. Все эти пациенты находятся в нефтизиатрических, чаще в терапевтических стационарах, им назначаются антибиотики, как правило, не оказывающие эффекта, или глюкокортикоиды, усиливающие активность туберкулезного процесса. Своевременное и правильное распознавание параспецифических проявлений при ТБК требует необходимости клинической интеграции интернистов, фтизиатров и других специалистов, знания ими многих смежных вопросов клиники и патологии.

Проблема ТБК в пожилом и старческом возрасте усугубляется еще и тем, что клинические признаки заболевания у стариков не являются специфичными, а главное, могут затушевываться коморбидной патологией. Вследствие этого потенциально курабельное заболевание не всегда распознается своевременно, а нередко выявляется лишь при патологоанатомическом исследовании. Наиболее частыми ситуациями, вызывающими объективные трудности своевременного распознавания ТБК у пожилых как в общеврачебной практике, так и среди специалистов, являются следующие:

Правильная диагностика легочного ТБК в условиях многопрофильных больниц и в гериатрических стационарах во многом определяется своевременностью и обоснованностью подозрения на туберкулезный характер процесса. Основными диагностическими методами распознавания туберкулеза считаются лучевые методы, микробиологическое исследование мокроты и других биологических жидкостей (моча, плевральный выпот и др.), прижизненное морфологическое исследование органов и тканей (лимфоузлы, синовиальная оболочка и др.), туберкулинодиагностика, молекулярно-генетические методы, иммунодиагностика.

Лучевая диагностика . Важная роль в диагностике туберкулеза легких принадлежит рентгенологическому исследованию, его техническим возможностям, квалификации врача-рентгенолога. Однако надежды общепрактикующих врачей на рентгенологический метод диагностики ТБК не всегда оправдываются, а непререкаемая вера в заключение рентгенолога в ряде случаев служит источником диагностических ошибок. Отчасти это может быть обусловлено недостаточно квалифицированным рентгенологическим исследованием, которое зачастую ограничивается обзорной рентгенограммой или флюорограммой в одной проекции. Рентгенологическое дообследование (боковой снимок, томограмма) затягивает диагностический процесс, откладывает начало специфической терапии и тем самым ухудшает прогноз. В то же время следует учитывать пределы лучевой диагностики и некоторые особенности рентгенологической картины ТБК легких у данной возрастной категории. Такие типичные рентгенологические признаки ТБК легких, как очаговые и полостные образования, картина "дерево в почках", встречаются реже у пожилых больных, для которых более характерны атипичные проявления в виде консолидации [43]. Дополнительные трудности трактовки имеющихся изменений в легких пожилых пациентов заключаются в том, что специфический процесс развивается на фоне различной выраженности инволютивных изменений и сопутствующей патологии (пневмосклероз, эмфизема, застойные изменения в легких, пневмокониозы и др.). Особенно трудно распознаются изменения, характерные для милиарного ТБК легких. Все вышеуказанное, вероятно, обусловливает нередкую ошибочную трактовку рентгенологических данных и позднюю диагностику ТБК, в том числе и специалистами-консультантами. С учетом такого уровня диагностики ТБК у больных, находящихся в нефтизиатрических отделениях, становятся очевидными эпидемиологические последствия нераспознавания туберкулезного процесса в легких.

Микробиологическое исследование мокроты остается на сегодняшний день ключевым методом верификации ТБК легких, хотя существует целый ряд объективных и субъективных факторов (отсутствие мокроты, трудности откашливания и сбора мокроты, лабораторные погрешности на всех этапах исследования, олиго- или абациллярные формы и др.). Нередко допускаются ошибки в сборе мокроты, часто в лабораторию доставляется материал носоглотки, что не всегда правильно трактуется врачами-лаборантами и является источником ложноотрицательных результатов. Важную роль играет квалификация врача-лаборанта, осуществляющего бактериоскопию мокроты, что отражается на ложноотрицательных результатах исследования. Кроме того, известно, что с увеличением кратности исследования мокроты диагностическая ценность данного метода повышается. Примечательно, что при повторных исследованиях мокроты, проводимых в специализированных лабораториях, выявлялись МБТ, "отсутствовавшие" ранее. С учетом этого приобретает особую актуальность более широкая осведомленность врачей интернистов о диагностическом значении исследования мокроты и создание у них высокой мотивации более широкого и правильного использования данного метода. У всех больных с легочной симптоматикой или при наличии рентгенологических изменений, подозрительных на ТБК, при отсутствии лечения противотуберкулезными препаратами необходимо исследование мокроты с помощью бактериоскопии и культуральных методов. При невозможности собрать мокроту следует использовать более инвазивные методы (бронхоскопия для получения бронхиального лаважа и биопсии слизистой бронхов), что особенно показано у больных в возрасте 65 лет и старше.

Молекулярно-генетические методы диагностики . Метод ПЦР относится к молекулярно-генетическим методам, позволяющим добиться значительного увеличения (амплификации) малых концентраций определенных (специфичных) фрагментов нуклеиновой кислоты (дезоксирибонуклеиновой/РНК) возбудителя в биологическом материале (пробе) и подтвердить наличие этиологического агента в материале даже при его незначительном количестве. Метод ПЦР облегчает выявление МБТ. В то же время использование данного метода в связи с его высокой чувствительностью может давать ложноположительные результаты при деструктивных нетуберкулезных процессах вследствие попадания МБТ из старых туберкулезных очагов, расположенных в зоне деструкции.

Иммунодиагностика ТБК , выполняемая с целью выявления сенсибилизации организма (инфицирования) к МБТ, включает специфические диагностические кожные тесты с применением аллергена туберкулезного, а также аллергена туберкулезного рекомбинантного и/или тесты определения высвобождения γ-интерферона.

Внутрикожный тест с туберкулином (проба Манту) у взрослых оказывается часто ложноположительным, в связи с чем от него постепенно отказываются и используют вместо туберкулина (продукта жизнедеятельности МБТ) аллерген туберкулезный рекомбинантный в стандартном разведении (Диаскин-тест). Препарат Диаскин-тест содержит два антигена (CFP-10, ESAT-6), присутствующие в вирулентных штаммах МБТ и отсутствующие в вакцинном штамме бациллы Кальметта–Герена. Действие препарата основано на выявлении клеточного иммунного ответа на специфические для МБТ антигены. Диаскин-тест, в отличие от туберкулина, обладает более высокой чувствительностью и специфичностью и приобретает определенные диагностические преимущества у лиц пожилого и старческого возраста.

Другие иммунологические тесты диагностики ТБК относятся к так называемым к IGRA-тестам (interferon gamma release assay), основанным на определении в крови количества сенсибилизированных Т-лимфоцитов, выделяющих γ-интерферон в ответ на стимуляцию антигенами туберкулезных микобактерий ESAT-6 и CFP-10 (SPOT-тест) или непосредственном определении γ-интерферона, секретируемого сенсибилизированными Т-лимфоцитами при стимуляции теми же антигенами [квантифероновый тест (КФТ)]. Указанные антигены отсутствуют в вакцинных штаммах M. Bovis БЦЖ и у большинства нетуберкулезных микобактерий (за исключением Kansasii M., Szulagai M., Marinum M.), что определяет высокую специфичность результатов КФТ.

При изучении диагностического значения туберкулиновых тестов установлено, что у 30 больных пожилого возраста кожная туберкулиновая проба и КФТ были положительные в 27 и 77% соответственно. В то же время среди 100 молодых пациентов с активным ТБК положительные кожные тесты и КФТ регистрировались чаще (70 и 87% соответственно). У пяти пожилых пациентов КФТ оценивался как сомнительный, что могло быть связано с имеющейся лимфопенией. Полученные результаты свидетельствуют о большей диагностической ценности КФТ у пожилых по сравнению с кожными туберкулиновыми пробами. При этом следует учитывать абсолютное количество лимфоцитов в крови [44]. Неопределенный или сомнительный результат КФТ может быть связан с недостаточной функциональной активностью Т-лимфоцитов и требует повторного исследования через 2–4 нед. У пожилых больных возможен ложноотрицательный КФТ, связанный с иммунодефицитом в рамках процесса иммуностарения, приемом лекарственных препаратов, блокирующих выработку γ-интерферона (глюкокортикоиды), снижающих количество лимфоцитов (цитостатики).

В одном исследовании анализировались факторы, влияющие на результаты КФТ. Средний возраст у лиц с отрицательным КФТ составлял 63 года, в то время как среди больных с положительным КФТ - почти в 2 раза ниже (35 лет). Достоверно чаще отрицательный КФТ регистрировался при поражении лимфоузлов по сравнению с ТБК легких у больных, получающих иммунодепрессанты, при высоких показателях СРБ, низком абсолютном количестве лимфоцитов в крови [45].

Трудности своевременного распознавания туберкулеза в пожилом и старческом возрасте зачастую обусловлены тяжестью состояния больных нередко в связи с далеко зашедшим процессом, а также декомпенсацией сопутствующих заболеваний (сердечная недостаточность, ХОБЛ, сахарный диабет и др.). Последние часто выступают на первый план в клинической картине заболевания и танатогенезе.

Врач должен заподозрить туберкулез у пожилых и стариков с наличием ЛНГ при следующих ситуациях:

Согласно клиническим рекомендациям [4] диагноз ТБК у взрослых всех возрастов формируется поэтапно на основании имеющихся клинико-лабораторно-инструментальных данных и может представляться в виде следующих вариантов по степени диагностической вероятности:

Химиотерапия ТБК, в том числе у пожилых больных, включает две фазы: интенсивной терапии и продолжения лечения (долечивания). Целью первой фазы является эрадикация многочисленной и наиболее быстро размножающейся внеклеточной фракции популяции МБТ, уменьшение инфильтративных и деструктивных изменений в легких, предотвращение лекарственной устойчивости. Вторая фаза лечения предусматривает воздействие химиопрепаратов на оставшуюся, менее многочисленную фракцию МБТ, локализующихся внутриклеточно или в очагах казеоза, дальнейшую регрессию туберкулезного процесса.

Лекарственные препараты, применяемые при химиотерапии туберкулеза, подразделяют на две группы:

Химиотерапия ТБК осуществляется с помощью противотуберкулезных препаратов, которые по рекомендации ВОЗ разделены на три группы по очередности их включения в режим химиотерапии при выявлении МБТ с множественной лекарственной устойчивостью или устойчивостью к рифампицину [46].

К группе А (приоритетной по очередности включения в схему лечения) отнесены левофлоксацин/моксифлоксацин, бедаквилин и линезолид, к группе В (включение во вторую очередь) - клофазимин и циклосерин/теризидон, к группе С (при невозможности использования препаратов групп A и B) - этамбутол, деламанид, пиразинамид, имипенем-циластатин, меропенем, амикацин (стрептомицин), этионамид/протионамид, аминосалициловая кислота. При назначении учитывают лекарственную чувствительность возбудителя, переносимость препаратов пациентом и наличие сопутствующей патологии. Оптимальным считается назначение не менее 4 препаратов в составе схемы лечения с длительностью интенсивной фазы 6–7 мес.

Выбранная комбинация противотуберкулезных препаратов и длительность их применения на каждом этапе лечения обозначается как режим химиотерапии. В лечении ТБК используется пять режимов химиотерапии, которые назначаются на основании индивидуальных результатов определения лекарственной устойчивости возбудителя: I/III - при лекарственной чувствительности, II - при монорезистентности к Н или полирезистентности, IV - при множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) с лекарственной чувствительностью к фторхинолонам, V - при МЛУ с лекарственной устойчивостью к фторхинолонам или при их отсутствии на основании результатов оценки риска МЛУ.

Выбор того или иного режима химиотерапии определяется клинической ситуацией, проводившимся ранее лечением, наличием лекарственной устойчивости МБТ, сопутствующей патологией и переносимостью препаратов, приверженностью к лечению, что подробно описано в Российских клинических рекомендациях [4]. Продолжительность первой фазы лечения должна быть не менее 6 мес и зависит прежде всего от длительности бактериовыделения. Сроки химиотерапии во вторую фазу могут быть различными и определяться конкретной ситуацией. Минимальная продолжительность противотуберкулезной химиотерапии составляет не менее 18 мес. Лечение и контроль терапии больных ТБК, в том числе лиц пожилого и старческого возраста, должны осуществляться фтизиатрами в соответствии с клиническими рекомендациями.

Проведение туберкулостатической терапии у больных пожилого возраста сопряжено с целым рядом проблем, требующих решения:

Высокий риск развития НЛР на фоне противотуберкулезной терапии у пожилых и стариков требует особо тщательного мониторирования переносимости химиотерапии с целью раннего выявления НЛР и своевременного их купирования. Особенности фармакокинетики в пожилом возрасте, инволютивные изменения со стороны печени и почек вносят определенные коррективы в тактику противотуберкулезной терапии у данной категории пациентов. Основной причиной недостаточной эффективности лечения ТБК у пожилых является плохая переносимость и высокая частота НЛР (до 30–75%). В связи с гепатотоксичностью и нефротоксичностью некоторых препаратов необходима оценка функционального состояния печени и почек с учетом возрастных нарушений. При лечении изониазидом рекомендуется тщательная оценка функционального состояния печени до назначения препарата, а также лабораторный контроль на протяжении лечения. Повышение активности аминотрансфераз в 5 раз по сравнению с нормой или наличие клинических признаков гепатита требует быстрой отмены изониазида, а также других гепатотоксичных препаратов (рифампицин). По мере купирования признаков печеночного поражения препараты могут быть назначены вновь в меньшей дозе, которая при возможности может быть постепенно увеличена. Рецидив гепатита требует отмены препаратов и выбора другого режима химиотерапии. При использовании аминогликозидов необходим контроль за функциональным состоянием почек. У больных с наличием почечной недостаточности доза указанных препаратов должна быть уменьшена с учетом клиренса креатинина.

Проведен ретроспективный анализ частоты, спектра, тяжести и факторов риска НЛР при реализации режимов химиотерапии согласно рекомендациям ВОЗ 2019 г. у 122 больных туберкулезом органов дыхания с МЛУ и широкой лекарственной устойчивостью в рамках программного применения новых противотуберкулезных препаратов.

Частота НЛР составила 64,8% (95% ДИ 55,9–72,7%), преобладали гастроинтестинальные, сердечно-сосудистые и аллергические реакции, фактором риска являлось наличие сопутствующей патологии (ОШ = 6,44, 95% ДИ 1,91–21,76). Хеликобактериоз (НР) 3–4-й степени тяжести отмечены у 24,6% (95% ДИ 17,8–33,0%), с преобладанием нейро-, ото- и гепатотоксических реакций, факторами риска являлись женский пол (ОШ = 3,15, 95% ДИ 1,32–7,53) и осложнения химиотерапии в анамнезе (ОШ = 3,50, 95% ДИ 1,49–8,70). Отмена минимум одного противотуберкулезного препарата в связи с НР потребовалась у 26,2% (95% ДИ 19,2–34,7%), любого из препаратов группы А в течение первых 6 мес химиотерапии - у 13,9% (95% ДИ 8,8–21,3%) пациентов [47]. На рис. 12-6 представлен характер НЛР, по поводу которых проводилась отмена противотуберкулезных препаратов.

Необходимость длительного лечения значительно снижает комплаентность, особенно у пожилых больных (нарушения памяти, снижение зрения, затрудняющие правильный прием большого количества медикаментов). В условиях старческой полиморбидности и связанной с ней полипрагмазией возрастает риск НЛР в связи с нарушением элиминации лекарственных препаратов, в том числе и туберкулостатических, с одной стороны, и повышенным риском лекарственных взаимодействий - с другой. В то же время возникновение НЛР часто ведет к отмене туберкулостатиков или перерывам в лечении, что наряду со снижением комплаенса снижает эффективность туберкулостатической терапии (рис. 12-7).

Сепсис - это патологический процесс, в основе которого лежит реакция макроорганизма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной этиологии (бактериальную, грибковую, вирусную), приводящая к остро возникающей органной дисфункции (или полиорганной недостаточности).

Септический шок - наиболее тяжелый вариант течения сепсиса, характеризующийся выраженными циркуляторными, клеточными, метаболическими нарушениями, которые проявляются артериальной гипотензией и повышением лактата в артериальной крови более 2 ммоль/л, несмотря на адекватную инфузионную терапию, и требующий введения вазопрессоров для поддержания среднего артериального давления 65 мм рт.ст. и выше при отсутствии признаков гиповолемии.

Бактериемия - выделение микроорганизмов из крови. Является одним из возможных, но не обязательных проявлений сепсиса. Обнаружение микроорганизмов в кровотоке у пациентов без клинико-лабораторных подтверждений ССВР должно расцениваться как транзиторная бактериемия, не связанная с сепсисом.

ССВР - системный ответ макроорганизма на воздействие различных агентов (микробы, травма, операция, аллергия и др.). Наличие ССВР не говорит о сепсисе; наличие ССВР может свидетельствовать о возможности наличия очага инфекции и опасности развития сепсиса.

Критерии ССВР и сепсиса приведены в табл. 13-1.

Бактериемия - выделение микроорганизмов из крови - является одним из возможных, но не обязательных проявлений сепсиса. Отсутствие бактериемии не должно исключить возможность диагноза при наличии обозначенных выше критериев сепсиса. Даже при самом скрупулезном соблюдении техники забора крови и использовании современных микробиологических технологий даже у самых тяжелых больных частота выявления бактериемии, как правило, не превышает 45%. Обнаружение микроорганизмов в кровотоке у лиц без клинико-лабораторных подтверждений синдрома системного воспаления может расцениваться как транзиторная бактериемия и не быть обусловлена септическим процессом. Однако микробиологические исследования, в том числе крови, при строгом соблюдении техники ее забора и транспортировки являются обязательным компонентом диагностического поиска даже при подозрении о возможном сепсисе. Стойкая гипертермия, озноб, гипотермия, лейкоцитоз, признаки полиорганной дисфункции - категорические показания для микробиологического исследования крови [5].

Критерии органной дисфункции приведены в табл. 13-2. Оценку выраженности и динамики полиорганной недостаточности при сепсисе целесообразно проводить по шкале SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment), имеющей высокую чувствительность при минимуме оцениваемых параметров (табл. 13-3). Значения по шкале SOFA ≥2 баллов документируют диагноз "полиорганная недостаточность". Нулевое значение по шкале SOFA указывает на отсутствие органной дисфункции.

Примечание. ** - доза в мг/кг в мин не менее 1 ч.

Возбудителями сепсиса могут быть бактерии и грибы, причем на долю первых приходится >95% случаев. В настоящее время в большинстве многопрофильных медицинских учреждений частота грамположительного и грамотрицательного сепсиса приблизительно одинакова. Однако в ОРИТ в последние годы превалируют грамотрицательные возбудители в этиологии сепсиса. Кроме того, имеются возрастные различия в этиологии сепсиса: если у пациентов молодого и среднего возраста преобладают грамположительные микроорганизмы, то у пожилых - грамотрицательные [6–7, 9]. У пожилых сепсис достоверно чаще вызывается грамотрицательными бактериями (относительный рис. 1-31, 95% доверительный интервал 1,27–1,35) по сравнению с более молодыми пациентами, а также источником сепсиса чаще становятся дыхательная система (относительный рис. 1-29) и урогентальный тракт (относительный рис. 1-38) [13]. Пневмония была наиболее частой причиной сепсиса у пожилых в этом исследовании. У лиц пожилого возраста достаточно часто наблюдается орофарингеальная колонизация грамотрицательными бактериями, что, наряду с возрастным снижением кашлевого рефлекса и мукоцилиарного клиренса, ведет к повышенному риску развития бронхолегочных грамотрицательных инфекций и сепсиса [8, 14].

Существует определенная взаимосвязь между локализацией очага инфекции и характером микрофлоры, запускающей инфекционно-воспалительный процесс (табл. 13-4). Немаловажное значение, определяющее этиологию сепсиса, имеет факт участия в септическом процессе кишечника. Нарушение микроциркуляции ведет к патологической проницаемости слизистой оболочки, что сопровождается транслокацией бактерий и их эндотоксинов в портальную систему, а затем - в систему общей циркуляции.

Увеличение продолжительности жизни лиц, перенесших критические состояния, популярность схем комбинированной антибиотикотерапии и новые препараты широкого спектра обусловили появление в последние годы прежде редко встречавшихся микроорганизмов, таких как Enterococcus faecium , Stenotrophomonas maltophilia , Flavobacterium spp . В отделениях трансплантологии и онкологии не является исключением сепсис, вызванный грибами (обычно Candida spp .).

Необходимо тщательно контролировать пожилых пациентов с инфекцией с целью выявления клинических признаков системной воспалительной реакции. Причем следует помнить, что у пожилых пациентов сепсис может протекать без лихорадки или сопровождаться только субфебрилитетом [1, 6–7]. В одном исследовании показано, что лихорадка при бактериемии отсутствовала у 13% пожилых пациентов и только у 4% пациентов моложе 65 лет (р <0,01) [15]. В другом исследовании половина пожилых пациентов с сепсисом имела только умеренную гипертермию (температура <38,3 °С) [16].

У больных пожилого возраста инфекция и сепсис часто могут проявляться только неспецифическими симптомами, такими как спутанность сознания, слабость, анорексия, недержание мочи, падения [7, 13]. В исследовании T. Iberti с соавт. [17] было показано, что частота и выраженность тахикардии и гипоксемии у пожилых пациентов с сепсисом была достоверно ниже по сравнению с пациентами среднего возраста, а наиболее частыми ранними проявлениями сепсиса у пожилых были одышка и нарушение сознания. Нарушение сознания или симптомы энцефалопатии наблюдались у большинства пожилых пациентов с сепсисом [7, 18]. Клинические проявления и течение бактериемии и сепсиса у пациентов пожилого возраста, выявленные в нескольких исследованиях, представлены в табл. 13-5. Атипичные проявления сепсиса у пожилых могут затруднять своевременную диагностику заболевания, не редки случаи, когда развитие септического шока было первым проявлением инфекции у пациента [8–9, 24].