Фармацевтическая технология. Промышленное производство лекарственных средств. В двух томах. Том 1

Фармацевтические субстанции производят в точном соответствии со стандартами и затем используют для производства конкретных препаратов.

Источниками фармацевтических субстанций могут быть:

В настоящее время используют несколько классификаций фармацевтических субстанций (табл. 1-1).

Классификации по фармакологическому действию и анатомо-терапевтическо-химическая классификация удобны для врачей, поскольку позволяют сразу найти необходимую группу препаратов по их основному применению. Анатомо-терапевтическохимическая классификация — это международная система классификации лекарственных средств (Anatomical Therapeutic Chemical, ATC), фармакотерапевтическая классификация.

Однако в этих классификациях к одному классу могут принадлежать соединения, имеющие различную химическую структуру, и, следовательно, различные химические свойства, и различное происхождение, что неудобно для провизоров и технологов.

Классификация по химическому строению разделяет препараты в зависимости от наличия функциональных групп и показывает связь между химическим строением и действием. Однако в одной и той же группе могут оказаться лекарственные вещества с различным фармакологическим действием.

В зависимости от активности все фармацевтические субстанции делят на ядовитые, сильнодействующие и несильнодействующие средства. Эта классификация необходима для расчета дозировок лекарственных препаратов.

Ядовитые лекарственные средства — лекарственные средства, дозирование и применение которых требует особой осторожности из-за их высокой токсичности. В этот список включены и лекарственные вещества, способные вызывать наркоманию.

Сильнодействующие лекарственные средства — лекарственные средства, для которых установлены терапевтические, высшие разовые и суточные дозы и которые хранят с предосторожностью во избежание возможных осложнений.

Несильнодействующие средства — обширная группа лекарственных средств, относительно безопасных, применяющихся в различных терапевтических дозах.

Внесение фармацевтических субстанций в Государственный реестр лекарственных средств

Для производства лекарственных препаратов разрешено использовать только фармацевтические субстанции, внесенные в Государственный реестр лекарственных средств. Согласно ст. 34 Федерального закона № 61-ФЗ для внесения субстанции в Государственный реестр лекарственных средств государственные уполномоченные органы проводят экспертизу их качества. В контрольный орган предоставляют копию лицензии на производство лекарственного средства и документы, содержащие сведения о фармацевтической субстанции:

Показатели качества фармацевтических субстанций регламентирует Государственная фармакопея, испытания и критерии приведены в общей фармакопейной статье (далее — ОФС) ОФС.1.1.0006.15 «Фармацевтические субстанции». Помимо перечисленных в указанной статье показателей качества, на терапевтическую эффективность фармацевтических субстанций влияют их физико-химические свойства:

Лекарственные формы существуют столько, сколько существует медицина. Они прошли длительный и сложный путь развития. Современная концепция лекарственных форм возникла на основании биофармацевтических исследований. К середине прошлого века лекарственные формы рассматривали только как удобную для применения форму лекарственного вещества и эффективность этого вещества связывали исключительно с его дозировкой. Сегодня очевидно, что за эффективность и безопасность лекарственных препаратов отвечает не только активная фармацевтическая субстанция, но и другие факторы: вид лекарственной формы, состав вспомогательных веществ, условия получения, путь введения, характер и скорость высвобождения.

Требования к лекарственным формам

Ко всем лекарственным формам предъявляют общие требования. Лекарственные формы должны:

Специфические требования к каждой лекарственной форме приведены в Государственной фармакопее и иных нормативных документах.

Классификация лекарственных форм

В настоящее время можно выделить более 45 основных лекарственных форм, принципиально различающихся по характеристикам, каждая из которых включает несколько разновидностей. Для понимания многообразия существующих лекарственных форм рассмотрим их классификации, основанные на разных подходах и принципах.

Классификация по агрегатному состоянию — традиционная и наиболее старая. Согласно этой классификации, все лекарственные формы подразделяют на четыре группы (табл. 1-2):

Несмотря на давность, классификацию лекарственных форм по агрегатному состоянию применяют до настоящего времени. Она дает возможность получить первичное представление о лекарственной форме, о том, какие вспомогательные вещества могут быть использованы в ее составе, о характере технологических процессов, позволяет сориентироваться в выборе упаковки и приблизительно спрогнозировать скорость наступления фармакологического эффекта, определить долю вида лекарственной формы в реализации и производстве, при лечении ряда заболеваний. В то же время на основании этой классификации трудно учесть особые требования, предъявляемые к лекарственным формам в зависимости от области применения.

Классификация лекарственных форм в зависимости от пути введения и способов применения приведена в табл. 1-3.

Классификация лекарственных форм в зависимости от пути введения достаточно условна. Например, сублингвальные и ректальные лекарственные формы с учетом механизма всасывания с некоторой оговоркой можно отнести к парентеральным формам. В то же время эта классификация позволяет понять особые требования к лекарственным формам, которые необходимо учитывать при их получении. Например, препараты для инъекций должны быть стерильными, а, следовательно, технологический процесс должен быть организован таким образом, чтобы это требование было выполнено.

Однако одна и та же лекарственная форма может быть включена в различные группы: например, гели можно применять на кожу, на слизистую, внутрь и т.д.

Эта классификация лекарственных форм имеет значение не только для технолога, но и для врача. На основании этой классификации возможно прогнозирование скорости наступления терапевтического эффекта, например, в случае приема препарата сублингвально лечебный эффект наступит быстрее, чем при приеме внутрь.

Дисперсологическая классификация основана на характеристике строения лекарственных форм как дисперсных систем.

В зависимости от наличия или отсутствия связи между частицами дисперсной системы различают две группы: свободнодисперсные и связно-дисперсные системы.

В зависимости от наличия или отсутствия дисперсионной среды и ее агрегатного состояния дисперсологическая классификация подразделяет лекарственные формы на несколько подгрупп:

Лекарственные формы как системы без дисперсионной среды подразделяют на:

Их получают путем механического измельчения и перемешивания.

Системы с жидкой дисперсионной средой представлены жидкими лекарственными формами. В зависимости от типа дисперсионной системы различают:

Системы с вязко-пластичной дисперсионной средой по агрегатному состоянию занимают среднее положение между жидкостью и твердым телом. По типу дисперсной системы это могут быть:

Представители лекарственных форм этой группы: мази, пасты, кремы, которым нельзя придать геометрическую форму, или сформированные — суппозитории, овули, полученные выливанием или иным способом.

В системах с твердой дисперсионной средой дисперсная фаза может быть:

К системам с газообразной дисперсионной средой относят ингаляции и аэрозоли.

С точки зрения дисперсологической классификации все лекарственные формы можно разделить на:

Гомогенные (молекулярная и ионная дисперсность) системы — истинные растворы, в которых отсутствует поверхность раздела между дисперсной фазой и дисперсионной средой. Дисперсная фаза представлена молекулами или ионами.

В гетерогенных системах существует поверхность раздела между дисперсной фазой и дисперсионной средой. К таким системам относят:

Комбинированные системы представлены различными типами дисперсных систем — гомогенными и гетерогенными. К ним можно отнести настойки, настои и отвары, мази и др.

Дисперсологическая классификация лекарственных форм позволяет понять структуру и особенности каждой лекарственной формы и спрогнозировать агрегатную стабильность лекарственных форм в процессе хранения: гомогенные системы длительно устойчивы, а гетерогенные нуждаются в стабилизации.

Эта классификация имеет и технологическое значение, поскольку структура лекарственной формы тесно связана с ее технологией, то есть определение дисперсной системы лекарственной формы позволяет определить те технологические процессы, которые следует задействовать при ее получении (растворение, диспергирование, перемешивание и др.), иными словами, позволяет представить в проекте технологическую и аппаратурную схемы ее получения.

Классификация по характеру дозировки разделяет лекарственные формы на:

Классификация по характеру действия на организм. В соответствии с этой классификацией лекарственные формы можно разделить на группы:

В зависимости от технологии лекарственной формы, состава вспомогательных веществ, наличия адресов доставки в настоящее время можно осуществить направленный транспорт лекарственного вещества к мишени — органу, ткани, клеткам и др.

Классификация по типу высвобождения. Современные лекарственные формы могут иметь обычное или модифицированное (нестандартное) высвобождение, которое, в свою очередь, может быть:

Таким образом, каждая классификация, подразделяя лекарственные формы в зависимости от угла зрения, дает некоторую характеристику препарату, но не описывает его в целом. Для понимания свойств лекарственного препарата следует рассматривать его классификационные характеристики с разных позиций — это позволит определить подходы к показателям качества лекарственной формы, включая специфические для нее испытания, отражающие особенности ее применения.

В настоящее время на территории РФ действует приказ Минздрава России от 27.06.2016 № 538н «Об утверждении перечня наименований лекарственных форм лекарственных препаратов для медицинского применения». В приказе приведены определения лекарственных форм, перечислены их возможные разновидности (например, «гранулы шипучие», «гранулы с модифицированным высвобождением», «гранулы кишечнорастворимые» и др.). Для ряда лекарственных форм указан способ применения («гель вагинальный», «гель глазной», «гель для инъекций» и др.). Таким образом, в описании лекарственных форм используют различные подходы, что позволяет конкретизировать наименования лекарственных препаратов при их регистрации.

Вспомогательные вещества присутствуют почти в каждом лекарственном препарате. Они выполняют функции формообразователей, стабилизаторов, обеспечивают технологический процесс получения лекарственной формы, как, например, скользящие вещества в технологии таблетирования. Их используют также для коррекции вкуса и запаха лекарственных препаратов, что чрезвычайно важно в детской и гериатрической фармакотерапии.

С развитием биофармации было открыто влияние вспомогательных веществ на эффективность лекарственного средства, что обосновало необходимость тщательного научно-обоснованного выбора вспомогательных ингредиентов для каждого конкретного препарата. В настоящее время известно, что вспомогательные вещества могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, химические реакции и др.).

Требования к вспомогательным веществам

Несмотря на большой спектр используемых веществ, которые предназначены для самых разнообразных целей при создании лекарственных форм, основные требования, предъявляемые к традиционным и новым вспомогательным веществам, едины. Вспомогательные вещества:

Классификация вспомогательных веществ

Классификации вспомогательных веществ созданы на основании всестороннего учета их физико-химических и других свойств.

Функции вспомогательных веществ и их классификация в зависимости от назначения приведены в табл. 1-4.

Следует отметить, что дополнительно к приведенным в таблице группам вспомогательных веществ в составах лекарственных форм используют специфичные вспомогательные вещества. Так, при производстве таблеток применяют связующие и скользящие вещества, в рецептуры таблетированных лекарственных форм включают дезинтегранты для обеспечения быстрой распадаемости в водных средах. Твердые лекарственные формы в ряде случаев покрывают оболочками, которые также состоят из вспомогательных веществ различного назначения: материала покрытий, пластификаторов, красителей, замутнителей, поверхностно-активных веществ (далее — ПАВ) и др. В жидкие лекарственные формы вводят стабилизаторы лекарственных веществ, вещества, угнетающие гидролиз, антиоксиданты и др. Эти группы вспомогательных веществ подробно рассмотрены в главах учебника, посвященных лекарственным формам.

К формообразующим веществам относят вспомогательные вещества, обеспечивающие консистенцию и объем лекарственной формы. Как правило, их содержание в препарате высоко, а химические свойства относительно индифферентны. Примерами служат суппозиторные основы (твердый жир и др.), основы для мазей (вазелин и др.), гелей (акриловые полимеры и др.), наполнители (крахмал и др.) в рецептурах таблеток и пр.

Стабилизаторы фармацевтических субстанций используют, как правило, для предотвращения гидролиза и торможения окислительно-восстановительных процессов. Особенно актуально их использование при создании жидких лекарственных препаратов, подвергающихся стерилизации, а также препаратов, содержащих масла, жиры и другие легко окисляющиеся компоненты. Для угнетения гидролиза вводят кислоты (хлористоводородную) или вещества щелочного характера (гидрокарбонат натрия), буферные системы, ПАВ и высокомолекулярные соединения (далее — ВМС). Для ингибирования окислительных процессов вводят антиоксиданты, которые по механизму действия могут реагировать со свободными радикалами (бутилоксианизол, алкилгаллаты, токоферол) либо окисляться в первую очередь за счет низкого окислительновосстановительного потенциала (производные сернистой кислоты, органические соединения серы, кислота аскорбиновая), либо быть антиоксидантными синергистами при незначительном собственном антиоксидантном действии или его отсутствии (ЭДТА).

Консерванты используют в составах лекарственных форм, при употреблении которых требуется многократное вскрытие упаковок (сиропы, глазные капли, мази и др.). Механизмы действия консервантов на микроорганизмы различны. При взаимодействии с консервантом происходит либо гибель, либо торможение жизнедеятельности микробной клетки. В качестве консервантов применяют органические соединения (спирты, органические кислоты, эфирные масла, соли четвертичных аммониевых оснований, сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты) и др.

Стабилизаторы агрегационной устойчивости предназначены для повышения агрегационной устойчивости микрогетерогенных систем, которые могут быть представлены в виде таких лекарственных форм, как суспензии, эмульсии, мази, гели, аэрозоли и др. Для этих целей используют загустители и ПАВ.

Поверхностно-активные вещества

ПАВ — химические соединения, которые, концентрируясь на поверхности раздела фаз, вызывают снижение поверхностного натяжения. Молекула ПАВ имеет липофильные и гидрофильные группы, обусловливающие их поверхностную активность и расположение на границе фаз. В растворе они адсорбируются на поверхности твердых частиц или капелек жидкости, ориентируясь на границе раздела фаз таким образом, что своей полярной частью они обращены к полярной фазе, а неполярной частью — к неполярной, тем самым снижая межфазное поверхностное натяжение на границе раздела фаз и обеспечивая получение стабильной суспензии/эмульсии (рис. 1-1).

В адсорбции ПАВ на границе твердое тело/жидкость участвуют следующие виды взаимодействий:

Добавление некоторых ПАВ также может увеличивать вязкость дисперсионной среды за счет высокой молекулярной массы эксципиентов. Классификация ПАВ приведена в табл. 1-5.

По химической природе различают ПАВ:

К ионогенным ПАВ относят:

Ионогенные ПАВ. Их поверхностная активность определяется катионами, содержащими гидрофобные группы (катионные), или анионами (анионные).

Анионактивные и катионактивные ПАВ не могут присутствовать одновременно в водном растворе, так как при взаимодействии крупных катионов и анионов образуются соли, плохо растворимые в воде, которые оказывают раздражающее действие на кожу и слизистые.

Неионогенные ПАВ не образуют ионов в водном растворе. Они проявляют свои свойства в небольших концентрациях, мало чувствительны к изменениям температуры, рН среды и присутствию сильных электролитов, щелочей, кислот, солей, совместимы с большинством лекарственных веществ. В отличие от ионактивных ПАВ, неионогенные ПАВ оказывают меньшее раздражающее действие на кожный покров и слизистые оболочки. Они не агрессивны, повышают резорбцию лекарственных веществ; эффективны как вспомогательные вещества в приготовлении лекарственных форм. К ним относят оксиэтилированные спирты, кислоты, фенолы, жиросахара, спены, твины, эмульгатор Т-2, ОС-20.

Амфолитные ПАВ — вещества с несколькими полярными группами, которые в воде в зависимости от условий (рН) могут быть ионизированы с образованием длинноцепочечных анионов или катионов. В водных растворах они, в зависимости от значения рН среды, по-разному ионизируются и действуют: в кислом растворе проявляют свойства катионактивных ПАВ, а в щелочном растворе — анионактивных. При определенных рН молекулы этих ПАВ не диссоциируют и ведут себя как неионогенные вещества (производные бетаина, эфиры целлюлозы, белки).

Целесообразность использования и эффективность конкретного ПАВ в качестве того или иного рода вспомогательного вещества во многом определяется его гидрофильно-липофильным балансом (см. табл. 1-6).

Гидрофильно-липофильный баланс (далее — ГЛБ) — это соотношение гидрофильных и гидрофобных групп в молекуле, значение которого выражают определенным числом.

Значение ГЛБ — условная величина, так как при использовании различных методик для его определения значение ГЛБ для одних и тех же ПАВ будет различным. Наиболее часто для определения используют метод Гриффина, основанный на избирательной способности ПАВ к стабилизации либо прямых (типа «масло в воде»), либо обратных (типа «вода в масле») эмульсий.

Согласно методу Гриффина, ГЛБ определяют по формуле:

, где M_r — молекулярная масса гидрофильной части; M — молекулярная масса вещества.

Все значения ГЛБ находятся в интервале от 0 (неполярный углеводород) до 40 (для одного из самых гидрофильных ПАВ — додецилсульфата натрия). Чем гидрофильнее ПАВ, тем выше значение ГЛБ (рис. 1-2). Система ГЛБ дает ответ на два вопроса:

Эмульгаторы с ГЛБ ниже 8 — липофильного характера. Эмульгаторы с преобладанием гидрофильного характера имеют ГЛБ от 11 и выше, они хорошо растворимы в воде. Эмульгаторы с промежуточными свойствами имеют ГЛБ от 8 до 11, в той или иной степени растворимы в маслах и диспергируются в воде с образованием эмульсий. В зависимости от величины ГЛБ ПАВ выполняют различные технологические функции: стабилизируют прямую или обратную эмульсию, служат солюбилизатором и т.д.

Эмульгаторы

Эмульгаторы — вещества, обеспечивающие стабилизацию эмульсий из несмешивающихся жидкостей. Классификация, номенклатура и характеристика некоторых эмульгаторов представлены в табл. 1-7.

Смачиватели. Смачиваемость — это физическое явление, происходящее на границе соприкосновения твердой и жидкой фаз. При смачивании молекулы жидкости взаимодействуют с молекулами твердого тела и жидкость растекается по поверхности, покрывая ее. При этом силы межмолекулярного взаимодействия между жидкостью и твердым телом больше, чем между молекулами жидкости, то есть смачиваемость твердого тела тем лучше, чем меньше взаимодействие между молекулами жидкости. Увеличению смачивающей способности способствует введение в систему ПАВ, понижающих его поверхностное натяжение.

Солюбилизаторы. Солюбилизация — процесс самопроизвольного перехода нерастворимого в воде вещества в водный раствор ПАВ. Применение солюбилизаторов позволяет готовить лекарственные формы с нерастворимыми лекарственными веществами (некоторые группы антибиотиков, цитостатиков, гормональных препаратов). При использовании твина-80 получены инъекционные растворы гормонов (взамен таблеток), водные растворы камфоры (взамен масляных) и т.д. При этом достигается быстрая и полная резорбция лекарственного вещества, что может привести к снижению его дозировки.

Синтетические и полусинтетические ПАВ — самая большая группа эмульгаторов, описанных в научной литературе, многие из них доступны коммерчески, но их использование в лекарственных препаратах ограничено, поскольку большинство из них раздражает кожу и слизистые. Некоторые ПАВ проявляют токсические свойства при превышении определенной концентрации, которую нужно жестко контролировать при разработке. Наибольшей токсичностью обладают катионактивные ПАВ, а наименьшей — неионогенные.

Известны ПАВ, сочетающие эмульгирующее действие с антимикробным, что расширяет их применение. Например, катионные эмульгаторы цетилтриметиламмоний бромид и бензалкония хлорид.

Природные эмульгаторы менее стабильны по сравнению с синтетическими аналогами; многие из них подвержены микробной контаминации, а также деполимеризации и гидролизу, приводящим к потере эмульгирующей способности.

Преимуществами в отношении стабильности и микробной контаминации обладают высокоочищенные или полусинтетические полимеры, обладающие поверхностной активностью, — производные целлюлозы (метилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза и др.), и некоторые природные ПАВ, например производные шерстного жира (ланолин). Номенклатура природных ПАВ приведена в табл. 1-8.

Влияние вспомогательных веществ на эффективность лекарственных препаратов

В первую очередь вспомогательные вещества должны обеспечивать технологию и стабильность лекарственной формы, они должны быть совместимы с другими компонентами рецептуры, в том числе и с фармацевтической субстанцией, с материалом первичной упаковки и не взаимодействовать с ними.

Современные знания о значении вспомогательных ингредиентов обосновали необходимость применения веществ только фармакопейного качества. В частности, это касается норм микробиологической чистоты и содержания примесей, которые в некоторых случаях способны вызывать токсическое и аллергизирующее действие на организм человека.

Современные требования к вспомогательным веществам учитывают их биологическую роль. Вспомогательные вещества, не являясь индифферентными веществами, способны усилить или снизить эффективность лекарственного препарата, обеспечить местное или общее действие, варьировать скорость наступления эффекта (ускорить или пролонгировать), обеспечить направленность транспорта или регулируемое высвобождение лекарственных веществ. Именно поэтому применение любого вспомогательного вещества — это индивидуальный случай, требующий научного обоснования.

В настоящее время качество фармацевтической упаковки в РФ регламентируют ряд нормативных документов:

Упаковка — средство или комплекс средств, совместно обеспечивающих защиту и сохранность лекарственных средств от повреждений и потерь, а также окружающей среды от загрязнений в процессе обращения (транспортирования, хранения и реализации) лекарственных средств. Различают первичную и вторичную фармацевтическую упаковку.

Функции фармацевтической упаковки:

В комплексе упаковочных средств для фармацевтической продукции различают:

Общие требования к фармацевтической упаковке:

Виды фармацевтической упаковки

Первичную упаковку, напрямую контактирующую с лекарственной формой, выбирают исходя из физико-химических свойств лекарственного средства, учитывая, что она должна обеспечивать его защиту от воздействия окружающей среды. В некоторых случаях первичная упаковка может быть также специализированной системой доставки лекарственной формы (аэрозольный баллон) или включать дозирующее устройство, направленное на отпуск одной дозы лекарственной формы.

Вторичная упаковка не вступает в прямой контакт с лекарственной формой и может включать одну или несколько единиц первичной упаковки, а также дополнительные средства дозирования или средства доставки лекарственной формы (мерный стаканчик, мерный шприц, мерную ложку и др.) или дополнительные элементы упаковки (нож для вскрытия ампул).

В некоторых случаях для сохранности целостности первичной упаковки перед вторичной упаковкой ее помещают в промежуточную упаковку. Такой тип упаковки характерен для растворов для парентерального введения, когда стеклянные ампулы помещают в полимерную или картонную промежуточную упаковку, которая предотвращает контакт единиц первичной упаковки между собой и, как следствие, обеспечивает их целостность при транспортировке.

Лекарственные препараты, поступающие с заводов-производителей для реализации, могут быть упакованы в групповую упаковку, объединяющую единицы вторичной упаковки, а также в транспортную упаковку, обеспечивающую защиту лекарственных препаратов от повреждений при транспортировке.

При необходимости первичную упаковку снабжают защитой от вскрытия детьми или контролем первого вскрытия. Контроль первого вскрытия осуществляют посредством кэширования отверстий туб, горлышек флаконов и банок фольгой или же использования крышек и колпачков с кольцом, соединенных тонкими полимерными перегородками (рис. 1-7).

Ввиду частых случаев отравления детьми лекарственными препаратами в последние годы производители фармацевтической упаковки разрабатывают различные концепции ее защиты от вскрытия детьми. Наибольшую популярность на рынке приобрели полимерные крышки, для открытия которых необходимо нажатие. У подобной первичной упаковки с механизмом поворотной крышки открытие происходит с помощью движения «нажми и поверни» (push’n’turn), а саму упаковку можно открывать и закрывать так часто, как это необходимо. Защитные крышки доступны в различных размерах и модификациях, с их помощью могут быть укупорены как флаконы из стекла, металла, так и полимерные флаконы (рис. 1-8).

Первичная упаковка лекарственных форм, предназначенных для применения в гериатрической практике, имеет некоторые особенности. Результаты различных международных исследований свидетельствуют, что пожилые люди сталкиваются со сложностями при попытках открыть разного рода картонные коробки, пачки, пластиковые и полиэтиленовые пакеты. Компромиссом между удобством применения у пожилых пациентов и защитой от вскрытия детьми может служить разработанный вариант блистерной упаковки твердых лекарственных форм peel-push (рис. 1-9). Пациент должен снять полимерную пленку или алюминиевую фольгу, прежде чем извлечь лекарственную форму путем выдавливания через второй слой материала. Такую упаковку легко вскрыть людям пожилого возраста, но из-за многослойного запечатывания — трудно ребенку.

В зависимости от лабильности компонентов лекарственной формы к воздействиям окружающей среды в качестве первичной упаковки используют воздухонепроницаемую, влагонепроницаемую, светозащитную, изотермическую и вакуумную упаковку. Кроме того, от факторов внешнего воздействия первичную упаковку защищают укупоркой или запайкой. Согласно ОФС.1.1.0019.15 «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств» различают следующие виды первичной упаковки:

Так, согласно требованиям ОФС, лекарственные формы, содержащие летучие, выветривающиеся, гигроскопичные, окисляющиеся вещества, должны быть упакованы в банки и флаконы, укупорены навинчивающимися крышками в комплекте с пробками или прокладками с уплотнительными элементами, закатываемые металлическими крышками.

Материалы фармацевтической упаковки

Основным сырьем для фармацевтической упаковки служат стекло, полимерные и эластомерные материалы, металл, бумага, картон.

Упаковочный материал — любой материал, предназначенный для производства упаковки или элементов упаковки лекарственного препарата, фармацевтической субстанции, вспомогательного вещества или промежуточной продукции.

Стекло

Стекло — материал для производства стеклянной тары. Применяют стекло медицинское, различающееся по химическому составу. Выбор марки стекла зависит от характеристик лекарственной формы, которую предполагается упаковывать в стеклянную тару. Различают стекло бесцветное и светозащитное, нейтральное, ампульное безборное, химически, термически стойкое.

Качество и химический состав медицинского стекла в настоящее время регламентирует действующий государственный стандарт ГОСТ 19808-86 «Стекло медицинское. Марки». Для производства банок и флаконов, использующихся в качестве первичной упаковки лекарственных средств, не подвергающихся стерилизации, асептического приготовления и не предназначенных для парентерального введения, используют стекло медицинское марки медицинское тарное обесцвеченное (МТО), а для чувствительных к свету веществ — оранжевое стекло (ОС).

Подробнее марки стекла и их использование в качестве материалов первичной упаковки парентеральных лекарственных форм будут рассмотрены в соответствующей главе.

Медицинское стекло оценивают по следующим показателям качества:

Форма, внешний вид, основные параметры и размеры, вместимость, а также масса стеклянной тары должны соответствовать требованиям действующих стандартов на упаковку.

Полимерные материалы

Полимерные материалы находят широкое применение в качестве материала для производства тары, средств дозирования и доставки, укупорочных средств, вспомогательных упаковочных средств и др. В качестве материалов первичной упаковки разрешено использовать только некоторые полимеры и их комбинации, обеспечивающие инертность и индифферентность относительно лекарственного средства — полипропилен, полиэтилен низкого и высокого давления, их смеси, поливинилхлорид, полиэтилентетрафталат и др. В состав полимерной массы для производства фармацевтической упаковки вводят пластификаторы, стабилизаторы, антиоксиданты, красители, модификаторы ударной прочности.

Полимерная упаковка, по сравнению со стеклянной тарой, имеет ряд преимуществ, в числе которых пластичность и легкость. Однако, особенно в случае с выбором первичной упаковки для парентеральных лекарственных форм, необходимо принимать во внимание полупроницаемость некоторых полимерных материалов для кислорода и других внешних факторов.

Эластомеры

Эластомерные материалы (резина, силиконовые эластомеры) используют как основной материал в производстве укупорочных средств. Эластомерная смесь содержит базовый материал или комбинации материалов, а также диоксид кремния, пластификаторы, ускорители, наполнители, мягчители, стабилизаторы, антиоксиданты и др.

При выборе марки полимера для производства резиновых и силиконовых пробок необходимо принимать во внимание влияние состава эластомерной смеси на эффективности, чистоту, стабильность и безопасность лекарственного средства. С поверхности пробок в лекарственную форму могут переходить частицы, о чем необходимо иметь информацию при наличии непосредственного контакта укупорочного средства с лекарственной формой.

Металлы

Стальные и алюминиевые сплавы находят применение как в производстве укупорочных средств (колпачки, крышки), транспортной упаковки (барабаны, бочки), так и в производстве первичной упаковки (аэрозольный баллоны, тубы, банки); в технологии производства гибкой контурной упаковки, различных герметизирующих и защитных элементов также применяют алюминиевую фольгу.

По сравнению с рассмотренными ранее полимерными и стеклянными видами упаковки металлическая упаковка более прочная и газонепроницаемая, не бьется, обеспечивает защиту от вскрытия.

В качестве материалов первичной упаковки лекарственных форм, используемых под давлением (аэрозоли), применяют только определенные марки сплавов. Металл не предназначен для первичной упаковки парентеральных лекарственных форм.

Алюминиевые колпачки, используемые в качестве укупорочного средства (обжимные или закатывающиеся на горловине флакона или бутылки после заполнения и укупорки пробкой), обеспечивают герметичность и контроль первого вскрытия упаковки.

Бумага и картон

Бумагу и картон используют чаще в качестве материалов для производства вторичной, групповой и транспортной упаковки. В качестве первичной упаковки для сборов лекарственного растительного сырья (далее — ЛРС) используют многослойные бумажные мешки и пакеты наряду с тканевыми мешками, мешками полиэтиленовыми и из химических волокон, мешками льноджуто-кенафными, тюками и ящиками. В качестве материала светозащитной упаковки ЛРС используют картон плотностью не менее 270 г/м².

В заключение необходимо отметить, что вне зависимости от материала упаковки между элементами первичной упаковки и компонентами лекарственного средства возможно возникновение различных взаимодействий, включая:

В ряде случаев Государственная фармакопея предусматривает контроль лекарственного препарата по ряду специфических показателей. Так, для офтальмологических мягких лекарственных форм, упакованных в металлическую тубу, предусмотрен контроль по показателю «Металлические частицы», для инъекционных и инфузионных препаратов в упаковке из полимерных материалов — по показателям «Аномальная токсичность», «Восстанавливающие вещества», «Поглощение в ультрафиолетовом свете», «Гемолитически действующие вещества». При отсутствии в проекте нормативной документации контроля этих показателей должны быть представлены данные по разработке лекарственного средства, изучению его стабильности и оценке риска взаимодействия между лекарственным средством и материалом первичной упаковки.

Очень важный элемент упаковки лекарственного средства — маркировка, которая должна быть оформлена надлежащим образом согласно законодательству РФ и включает текст, условные обозначения, штрихкоды или рисунки. Совокупность знаков маркировки несет информацию о препарате, его составе, сроке годности, производителе. Эти сведения носят информационный характер и предназначены для доведения до покупателя свойств товара. Помимо информационной функции, маркировка выполняет идентификационную и защитную функции, поскольку ее уникальные фрагменты могут подтверждать подлинность лекарственного средства и тем самым предотвращать реализацию фальсифицированного товара.

Требования к маркировке:

Основополагающие принципы маркировки лекарственных препаратов регламентирует Федеральный закон от 12.04.2010 № 61ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Перечень обязательной информации, которая должна быть на маркировке лекарственного препарата без учета особых случаев, приведен в табл. 1-10.

В настоящее время в РФ внедряют новую маркировку лекарственных препаратов, которая является элементом системы мониторинга движения лекарственных средств. Внедряемая система позволит сделать прозрачной и доступной информацию о свойствах и об обращении лекарственных препаратов для всех участников цепочки продаж.

Каждая упаковка лекарственного препарата, выпускаемая в оборот, обязательно должна быть промаркирована QR-кодом Data Matrix, который используют для маркировки лекарственных препаратов в странах Европейского союза.

Data Matrix — это двухмерный матричный штрихкод в форме квадрата (рис. 1-10, 1-11), состоящий из черно-белых элементов или элементов двух различных степеней яркости и содержащий данные до 2 килобайтов.

Цель маркировки лекарственных препаратов QR-кодом — обеспечение эффективного государственного контроля над продукцией фармацевтической промышленности. Внедрение системы маркировки позволит отслеживать весь путь товара от производителя к покупателю.

Аптекам введение системы маркировки гарантирует получение только официально произведенной стандартизованной продукции и сделает невозможной незаконную продажу лекарств с истекшим или почти истекшим сроком годности, а также лекарств, списанных в больницах.

Покупатели уже в аптеке до приобретения лекарственного препарата смогут проверить его подлинность и доброкачественность, а также получить информацию о нем. Для этого нужно воспользоваться бесплатным мобильным приложением или сканером, установленным в аптеке. С помощью программы можно перевести на русский (или иной) язык название препарата и инструкцию по применению. Если занести информацию о состоянии здоровья пациента на телефон, то программа после фотографирования кода обработает ее и в случае необходимости определит препараты, имеющие противопоказания для покупателя.

В схему работы государственной системы мониторинга движения лекарственных средств включены все субъекты обращения лекарственных средств, а именно: производители, дистрибьюторы и организации, осуществляющие их реализацию (аптеки, больницы, клиники).

Производитель передает в центр подробную информацию о продукции, регистрируя каждую номенклатурную позицию. В ответ он получает пакет кодов, которые содержат ссылку на номер препарата в базе данных и на сервер проверки. Каждой номенклатуре присваивают свой штрихкод Data Matrix, который наносят на каждую упаковку. Сведения о количестве произведенной и промаркированной продукции предают в Федеральную государственную информационную систему (далее — ФГИС). Таким образом, контролирующее ведомство может отследить, когда и сколько позиций выпущено производителем. Далее в системе регистрируют информацию о продажах: наименование лекарственного препарата, покупателя, цену отгрузки.

Препараты поставляют с завода на склад дистрибьютора, и этот шаг также фиксируют в информационной системе путем сканирования QR-кода. Дистрибьюторы регистрируют полученную от производителя продукцию и соответственно продажи.

Аптека, клиника, больница также регистрируют в информационной системе полученную от производителя или дистрибьютора продукцию и вносят информацию о продажах. Также организации регистрируют в системе описание лекарственных средств и выдачу бесплатных препаратов.

Таким образом, во ФГИС имеется информация о передаче каждой упаковки лекарств дистрибьютору, в аптеку или иное медицинское учреждение, а также сведения о том, когда препарат приобретен покупателем.

Система мониторинга движения лекарственных средств делает прозрачным передвижение лекарственных препаратов от производителя к покупателю; в результате легко выявить недоброкачественный продукт и исключить его попадание на прилавки аптек.

Фармацевтическая сериализация

Для успешного решения проблемы продаж фальсифицированных и контрафактных лекарственных препаратов проводят не только маркировку вторичной упаковки препарата, но и маркировку тары. Для этого проводят глобальную сериализацию лекарственных средств.

Сериализация — процедура присвоения индивидуальной маркировки для контроля передвижения лекарственного средства. В сериализацию фармацевтических препаратов входят:

Схематично фармацевтическая сериализация изображена на рис. 1-12.

Для сериализации производители используют различные носители информации: 2D Data Matrix штрихкоды, EPC-коды (Electronic Product Code — электронный код продукта) с радиочастотной идентификацией (RFID — Radio Frequency Identification) и комбинации кодов.

В настоящее время выделяют следующие группы фармацевтических факторов.

Фармацевтическая технология во многом обусловливает качество препарата, в том числе и его терапевтическую эффективность. Именно в производственных процессах сосредоточены всевозможные явления, которые приводят к появлению терапевтически неадекватных препаратов.

Для оценки биофармацевтических характеристик лекарственных форм служит тест «Растворение», позволяющий определять в лабораторных условиях скорость и полноту растворения фармацевтической субстанции из лекарственной формы. Тест «Растворение» в настоящее время — обязательный показатель качества, введенный в нормативную документацию на твердые лекарственные формы (таблетки, капсулы, суппозитории), а также на трансдермальные пластыри.

Тест широко применяют для посерийной оценки лекарственных препаратов на предприятиях и для оценки эквивалентности дженериков. Он стал одним из важнейших инструментов фармацевтической разработки. В настоящее время в Государственной фармакопее описаны три аппарата для проведения теста:

Устройство аппаратов и принципы тестирования препаратов приведены в руководстве к практическим занятиям «Фармацевтическая технология» кафедры фармацевтической технологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (авторы издания — профессор И.И. Краснюк, профессор Н.Б. Демина, доцент М.Н. Анурова).

Общая характеристика

Измельчением называют процесс уменьшения размера частиц, сопровождаемый увеличением удельной поверхности. Процесс широко применяют в фармацевтической практике при производстве лекарственных субстанций и лекарственных форм, при технологической переработке растительного и животного сырья.

Размер частиц лекарственного вещества — важный фармацевтический фактор, влияющий на биологическую доступность и терапевтическую активность лекарственного средства. Чаще всего увеличение свободной поверхности лекарственного вещества ускоряет процесс растворения и всасывания. Например, с измельчением лекарственных веществ повышается фармакологическая активность суспензионных мазей, линиментов, аэрозолей.

Измельчение изменяет технологические свойства порошков: изменяются сыпучесть, насыпной вес, объемная плотность и другие технологические характеристики. Измельченные порошки лучше смешиваются, индивидуальные компоненты равномерно распределяются в многокомпонентных смесях, что влияет на точность дозирования.

Измельчение ускоряет массообменные процессы, поэтому в фармацевтической технологии его применяют как вспомогательный процесс для ускорения растворения твердых лекарственных веществ при получении растворов, для ускорения химических реакций, для ускорения сушки и экстракции растительного сырья при получении настоек, экстрактов.

Измельчение твердых тел в фармацевтической технологии используют как основной (при получении порошков, сборов) и как вспомогательный процесс (получение таблеток, гранул, фито- и органопрепаратов) в производстве лекарственных форм. В зависимости от конечных целей, дальнейшего использования, свойств измельчаемых материалов, измельчение проводят до получения порошков крупного, среднего и мелкого помола (табл. 2-1).

Отрицательные стороны измельчения

При измельчении увеличивается свободная поверхностная энергия, которая в первый момент, когда она не сконденсирована, может привести к повышению реакционной и адсорбционной способности измельченного материала. Тонко измельченные частицы взаимодействуют с кислородом воздуха, другими компонентами порошкообразной смеси и окружающей среды, с материалом машин (мельниц), адсорбируют газы, влагу, мелкие частицы или микроорганизмы из окружающей среды, что приводит к уменьшению устойчивости при хранении.

Измельченные частицы и корпус мельницы в процессе измельчения, трения приобретают электростатические заряды; если заряды одноименные, то происходит пылеобразование, если разноименные, то прилипание, что в равной мере затрудняет проведение процесса. При измельчении значительно повышается температура мельницы и измельченного продукта, что может привести к разложению лекарственного вещества и самовозгоранию.

Для обоснования выбора измельчающего оборудования следует учитывать структуру и физико-химические свойства сырья.

Структура твердых тел

В фармацевтической технологии измельчают твердые лекарственные и вспомогательные вещества минерального и органического происхождения.

Все твердые вещества можно разделить в зависимости от структуры на три группы:

Кристаллические вещества характеризуются анизотропией свойств, то есть физические (тепло-, электро-, светопроводность) и механические свойства у них различны в разных направлениях. Именно поэтому независимо от направления прилагаемой разрушающей силы кристаллические тела разрушаются по наименее прочным местам (плоскостям спаянности, дефектам кристаллических решеток). Прочность кристаллических тел не зависит от температуры и определяется типом связи в кристаллической решетке.

Аморфные вещества (смолы, камеди, воски, парафин, прополис, ряд синтетических субстанций) не имеют определенной структуры. Для аморфных тел характерна изотропия свойств, их физические свойства одинаковы по всем направлениям. При воздействии разрушающей силы они разрушаются по всем возможным направлениям, образуя изломы неправильной формы. Силы сцепления между частицами в аморфных телах невелики, их прочность зависит от температуры.

В фармацевтической практике часто приходится измельчать материалы с клеточной структурой (ЛРС, сырье животного и биотехнологического происхождения). Прочность высушенного растительного сырья зависит от гистологического строения (кора, корни, стебли, пластинка листа, цветки, плоды, семена). На прочность такого сырья оказывает влияние влажность измельченного материала: влажный материал обладает свойством упругости, мнется, деформируется и измельчается трудно; пересушенный материал становится хрупким и при измельчении образует много пыли. В связи с этим необходимо измельчать растительный материал с оптимальной влажностью и учитывать, что распределение биологически активных веществ (далее — БАВ) в различных тканях и органах растений не одинаково, то есть измельчать такой материал нужно полностью, без остатка.

Размеры частиц кристаллических лекарственных веществ имеют большое влияние на биодоступность и проявление побочных эффектов. При измельчении увеличивается суммарная поверхность, что ускоряет процессы растворимости. Образующаяся новая поверхность вследствие приобретения большей поверхностной энергии, активно участвует в реакциях адсорбции как между частицами измельчаемого материала, так и с иными веществами. При этом система становится термодинамически неустойчивой, повышается сорбция кислорода и влаги, возрастает когезия, а в процессе хранения – слеживаемость. В результате трения измельчаемого материала с рабочими деталями и корпусом измельчающих машин образуются электрические заряды, приводящие или к пылеобразованию, или к прилипанию материала к поверхности оборудования.

Большая площадь поверхности измельченного материала приводит к ускорению всасывания. В результате с одной стороны повышается биодоступность, становится возможным снижение терапевтической дозы лекарственного вещества и побочного ульцерогенного действия, а с другой — проявляются побочные эффекты, связанные с наличием пиковых концентраций лекарственного вещества в крови. Иногда микронизирование может привести и к снижению терапевтической активности, например, в результате снижения стабильности лекарственного вещества в присутствии пищеварительных соков. Дисперсность должна быть приемлема и с позиций технологии: она влияет на качество смешивания и сыпучесть, которая, как правило, ухудшается для микрочастиц.

В связи с этим важное значение имеет нормирование дисперсности лекарственного вещества. С биофармацевтических позиций это прежде всего актуально для веществ мало, медленно и плохо растворимых.

Классы измельчения порошков

Размер частиц измельченного продукта характеризуется его гранулометрическим составом, в зависимости от которого Государственная фармакопея классифицирует порошки по измельченности (см. табл. 2-1).

В зарубежных фармакопеях выделяют также ультратонкий порошок, не менее 95% которого должны составлять частицы менее 10 мкм.

Измельчение, особенно «мелкое», требует большого расхода энергии, поэтому при проведении процесса основываются на принципе «не дробить ничего лишнего». Для этого перед процессом с помощью сит отделяют мелкий материал, размеры которого соответствуют размерам частиц конечного продукта — так избегают перегруза оборудования и «переизмельчения» материала. Как правило, при проведении «крупного» и «среднего» измельчения материал измельчают однократно.

При «тонком» измельчении мельница работает с ситовым классификатором, который отделяет измельченный материал, а крупный материал возвращает в мельницу для повторного измельчения. Это позволяет снизить энергетические затраты на бесполезную работу по дроблению уже измельченной фракции и избежать «переизмельчения», приводящего к когезии частиц.

Сверхтонкое измельчение проводят поэтапно, с использованием различных типов оборудования, потому что за один заход измельчить материал от крупных частиц до очень мелких невозможно. Для этой цели на производстве компонуют в одну установку сразу несколько измельчающих машин. В ходе одной операции измельчения получают продукт с частицами разного размера. Полученный продукт классифицируют (отсеивают) и крупные частицы повторно направляют на измельчение. В процессе измельчения образуется много пыли, поэтому измельчающие машины обычно закрыты. Выходящий оттуда воздух направляют на очистку в циклонах и фильтрах.

Теоретические основы измельчения

Измельчения тел достигают, применяя деформирующие усилия.

Можно выделить три условных стадии измельчения:

Стадия упругой деформации. Деформируемое тело под влиянием приложенной силы подвергается деформации сжатия. При этом происходит смещение частиц вещества относительно друг друга (сближение частиц по вертикали и увеличение расстояния между ними по горизонтали). Вследствие нарушения внутренней структуры тела возникает сила упругости, противодействующая деформации. Каждому телу присущ определенный предел напряжения, называемый пределом упругости, при достижении которого тело теряет свои упругие свойства. Когда предел упругости пройден, тело изменяется необратимо, наступает пластическая деформация.

Стадия пластической деформации выражается в изменении формы тела. При напряжении, превышающем предел упругости, появляются остаточные деформации. После прекращения действия силы тело сохраняет вновь приобретенную форму. Затраченная работа на этой стадии не вызывает разрушения тела и превращается в тепло.

Стадия разрушения тела наступает, когда превзойден предел прочности. При этом напряжение в материале превышает внутренние силы сцепления частиц и тело распадается на мелкие части.

В реальных условиях отдельно выделить стадии нельзя.

Измельчаемые тела имеют различные характеристики хрупкости и пластичности, различаются прочностью на разрыв и сопротивлением скольжению.

У хрупких тел предел прочности не превышает предела упругости, разрушение наступает вслед за упругой деформацией, стадия пластичной деформации отсутствует. Сопротивление на разрыв в хрупких телах можно уменьшить за счет эффекта расклинивающего действия жидкостей (правило Дерягина).

В пластичных телах легче сдвинуть частицы и труднее их разорвать, упругая деформация небольшая. Вязкие пластичные тела измельчать трудно, поэтому их приводят по свойствам к хрупким — охлаждают. Так, например, измельчают камеди, воск, высушенные соки, каучук, перед измельчением сырье животного происхождения замораживают.

В зависимости от характера прилагаемой силы различают объемное и поверхностное измельчение.

При объемном измельчении приложенные силы перпендикулярны к поверхности измельчаемого тела, при этом оно испытывает деформации сжатия, растяжения, изгиба, кручения и др.

При поверхностном дроблении на тело действуют две силы: одна — перпендикулярно к поверхности тела; другая — параллельно поверхности тела. В стадии разрушения с поверхности тела срываются, слущиваются тонкие пластинки, и измельченный продукт, в отличие от объемного дробления, имеет вид тонкого порошка.

Основные способы измельчения показаны на рис. 2-1.

Процессы измельчения связаны со значительной затратой энергии, расход которой оценивают исходя из существующих теорий.

Теория поверхностного измельчения предложена в 1867 г. П. Риттингером. Согласно этой теории, необходимая для измельчения работа пропорциональна вновь образующейся поверхности измельчаемого материала:

A_n = σΔF,

где A — работа образования новой поверхности при измельчении (Дж); σ — коэффициент пропорциональности, равный работе, затраченной на образование единицы новой поверхности твердого тела, образующейся при измельчении; он зависит от свойств измельчаемого материала и определяется опытным путем (Дж); ΔF — величина вновь образованной поверхности (м²).

Гипотеза П. Риттингера применима для приближенного определения полной работы при мелком и тонком измельчении, затрачиваемой на образование новой поверхности.

Теория объемного измельчения, предложенная в 1874 г. В.Л. Кирпичевым и позднее, в 1885 г., Ф. Киком, исходит из того, что при измельчении работа расходуется на деформацию материала, предшествующую разрушению, то есть пропорциональна изменению (уменьшению) объема его кусков перед измельчением:

A_D = κΔV,

где A_D — работа упругого деформирования разрушаемого куска (Дж); κ — коэффициент пропорциональности, равный работе D упругой и пластичной деформации единицы объема твердого тела (Дж); ΔV — изменение объема (деформированный объем) разрушаемого куска (м³).

При этом полную работу измельчения можно определить приближенно лишь для среднего и крупного измельчения, поскольку формула учитывает только работу деформирования объема.

В реальных условиях обычно сочетаются объемное и поверхностное измельчение. Это нашло отражение в теории измельчения, предложенной П.А. Ребиндером, согласно которой расходуемая на измельчение материала энергия определяется суммой работ, затрачиваемых на деформацию измельчаемых тел и на образование новых поверхностей.

A = σΔF + κΔV,

где А — работа измельчения (Дж); σ — коэффициент пропорциональности, равный работе, затраченной на образование единицы новой поверхности твердого тела, образующейся при измельчении; зависит от свойств измельчаемого материала и определяется опытным путем (Дж); ΔF — величина вновь образованной поверхности (м²); κ — коэффициент пропорциональности, равный работе упругой и пластичной деформации единицы объема твердого тела (Дж); ΔV — изменение . объема (деформированный объем) разрушаемого куска (м ).

При длительном помоле наступает предел измельчения и укрупнения продукта вследствие агрегации высокодисперсных частиц. Кроме того, с увеличением числа мелких частиц значительно увеличивается бесполезная работа на преодоление сил трения, поэтому измельчающие машины часто сочетают с ситами для непрерывного вывода из сферы измельчения частиц нужного размера.

Мерой процесса измельчения считают степень измельчения (n). Ее рассчитывают как частное от деления среднего размера частиц измельчаемого порошка (D) и среднего размера частиц измельченного порошка (d); это безразмерная величина:

n = D/d.

В зависимости от величины степени измельчения различают классы измельчения (табл. 2-2).

Оборудование для измельчения

В настоящее время существует большое количество измельчающих машин, различающихся по различным характеристикам. Наиболее существенными считают классификации машин по признакам, указанным в табл. 2-3.

Если степень измельчения определяется необходимыми размерами частиц готового продукта, то способы измельчения определяются структурой измельчаемого материала. В табл. 2-4, 2-5 приведены классификации измельчающих машин в зависимости от этих характеристик.

Критерии выбора измельчающего оборудования

При выборе измельчающего оборудования учитывают в первую очередь физико-химические свойства измельчаемого материала (хрупкость, твердость, волокнистость для сырья с клеточной структурой, влажность, требующиеся размеры частиц). В зависимости от характеристик материала рекомендовано использовать тот или иной способ разрушения, а следовательно, и соответствующее оборудование. Связь структурно-механических свойств материалов и рекомендуемых методов измельчения представлены в табл. 2-6.

Устройство и принцип работы измельчающих машин

Изрезывающие машины с рабочими частями в виде ножей различной формы применяют для измельчения лекарственного сырья до размера частиц 2–8 мм. Нож или система ножей совершает возвратно-поступательное или вращательное движение.

На рис. 2-2 изображена корнерезка с гильотинными ножами. Ее применяют для измельчения плотных частей растений (корни, корневища, коры). Растительное сырье подают с помощью транспортера (2), представляющего собой брезентовую ленту или металлическую сетку, натянутую на два валика, из которых один совершает вращательное движение, обеспечивающее перемещение ленты. Транспортер помещается в глубоком лотке (1) для создания направления движения материала. Прессующие и направляющие валики с рифленой поверхностью (3), которых бывает две или три пары, вращающиеся навстречу друг другу, создают компактный слой материала и продвигают его на определенную длину. Электродвигатель приводит во вращение маховик (5) кривошипного вала (4). Кривошип приводит в движение гильотинный нож (6), совершающий возвратнопоступательное движение; растительное сырье подается между нижним неподвижным (7) и верхним (6) падающим ножом, разрезается на куски определенной регулируемой величины.

Истирающие и раздавливающие машины

Валковую дробилку (рис. 2-3) относят к машинам раздавливающего и истирающего действия. Применяют для измельчения кристаллического материала, хрупких частей растительного сырья (например, плодов боярышника).

Валковая дробилка состоит из двух параллельных цилиндрических валков, которые вращаются навстречу друг другу и измельчают материал. Валки размещены на подшипниках в корпусе, причем валок (1) вращается в неподвижно установленных, а валок (2) — в скользящих подшипниках, которые удерживаются в заданном положении (в зависимости от требуемой ширины зазора) с помощью пружины (3). При попадании в дробилку куска материала чрезмерной твердости ее пружины сжимаются, подвижный валок отходит от неподвижного, и кусок выпадает из дробилки. При этом устраняется возможность ее поломки.

В промышленности используют валковые дробилки, отличающиеся по числу, форме и скорости вращения валков, окружная скорость которых составляет 2–4,5 м/с. Наибольший размер кусков измельчаемого в валковой дробилке материала зависит от диаметра валков и зазора между ними. Для того чтобы куски измельчаемого материала вследствие трения втягивались между гладкими валками, их диаметр должен быть приблизительно в 20 раз больше диаметра максимального куска измельчаемого материала, поэтому гладкие валки применяют только для среднего и мелкого измельчения.

Для хрупких материалов применяют зубчатые валковые дробилки, которые измельчают их раскалыванием и частично раздавливанием и могут захватывать куски размером 1/4–1/2 диаметра валков.

Валковые дробилки компакты и надежны в работе. Вследствие однократного сжатия материал не переизмельчается. Они наиболее эффективны для материалов умеренной твердости.

Ударные и ударно-центробежные мельницы

Молотковая мельница (рис. 2-4) используется для среднего и мелкого дробления. В ней материал измельчается за счет прямых и обратных ударов между пальцами, насадками, кулаками, молотками под действием центробежных усилий. По конструкции такие мельницы относят к дисковым, по характеру рабочего инструмента — к молотковым, они предназначены для хрупких высушенных материалов.

Ротор (3) с шарнирно закрепленными молотками (5) вращается со скоростью 500–2500 об./мин. Корпус мельницы изнутри покрыт броневыми плитами. Если ротор не вращается, молотки висят вниз. При вращении они ориентируются по радиусу, и материал измельчается вследствие ударов о молотки и корпус мельницы. В нижней части расположена колосниковая решетка (6), через которую измельченный материал выводится из рабочей зоны. Расстояние между молотками и решеткой обеспечивает дополнительное измельчение путем раздавливания и истирания.

Дезинтегратор (рис. 2-5, 2-6) предназначен для среднего и мелкого помола. Дезинтегратор имеет рабочие части в виде двух входящих друг в друга, вращающихся со скоростью до 1200 об./мин в противоположном направлении дисков (1) и (2) с пальцами (3). Каждый ряд пальцев одного диска входит между двумя рядами пальцев другого. Число пальцев в окружностях увеличивается к периферии. Каждый диск (ротор) закреплен на отдельных валах (5) и (6), которые приводятся во вращение от индивидуальных электродвигателей. Материал подается в машину сбоку через воронку (4) вдоль оси дисков, отбрасывается к периферии центробежной силой, возникающей при вращении роторов, подхватывается пальцами (3) и, подвергаясь многочисленным ударам, измельчается и удаляется через разгрузочную воронку (7) в нижней части корпуса.

Дисмембратор также имеет рабочие части в виде двух дисков с пальцами. Один из дисков (ротор) вращается, второй (статор) — неподвижен (рис. 2-6).

Мельницы для сверхтонкого помола

Вибрационная мельница инерционного типа (рис. 2-7) предназначена для сухого помола и может быть использована для измельчения в присутствии влаги (пасты, суспензии). При работе достигается высокая дисперсность и большая однородность размеров частиц измельченного продукта.

Электродвигатель (7) приводит в движение вал (5) с дебалансами (4). В результате создаются колебания с частотой 1500–3000 колебаний в минуту и амплитудой 3–4 мм. Регулировка параметров вибрации (амплитуды, формы колебаний) осуществляется с помощью дебалансов. Камера мельницы заполнена на 80–85% мелющими телами. В зависимости от измельчаемого материала мелющие тела (9) могут быть изготовлены из металла или керамики и иметь различную форму (шары, цилиндры, конусы и т.д.). В процессе работы рабочая камера совершает сложные пространственные колебания, которые передаются загруженным в него мелющим телам и измельчаемому материалу. Мелющие тела перемещаются относительно друг друга, соударяются, в результате загруженный материал дробится и истирается.

Достигается высокая дисперсность (до нескольких микрометров) и однородность размера частиц измельченного материала.

Струйная мельница с плоской помольной камерой (рис. 2-8). Измельчение частиц материала в струйных мельницах происходит при их движении в высокоскоростном газовом потоке внутри рабочей камеры за счет удара и истирания частиц при их соударениях друг с другом и со стенками камеры. Такое оборудование используют для измельчения материала до частиц размером в несколько микрометров. Предварительно материал измельчают до размера частиц 0,1–0,5 мм на каком-либо другом оборудовании.

Газовый поток (воздух, инертный газ, перегретый пар) подают в мельницу со скоростью, достигающей нескольких сотен метров в секунду. Газовый поток из распределительного коллектора (2) через сопла (3) отдельными струями поступает в помольно-разделительную камеру (4). Оси сопел расположены под углом относительно соответствующих радиусов камеры, вследствие чего струи газа внутри камеры пересекаются. Материал на измельчение подают через штуцер (1), он увлекается струями газа и измельчается под действием многократных соударений и частично истиранием частиц в точках пересечения струй. Так как струи энергоносителя входят в зону измельчения под некоторым углом, вся масса пылегазовой смеси приобретает вращательное движение в направление струй. В результате такого движения частицы оказываются в поле центробежных сил и разделяются на фракции. При этом более крупные сосредотачиваются в периферийной части зоны измельчения, а мелкие оттесняются к центру. Измельчившись до определенных размеров (1–6 мкм), частицы вместе с нисходящим газовым потоком, непрерывно вращаясь, вытекают из зоны измельчения в корпус циклона-осадителя (4), осаждаются на его внутренней поверхности и удаляются в приемник (5). Наиболее мелкие частицы, содержание которых 5–10%, увлекаются восходящим потоком обработанного воздуха, уносятся через штуцер (6) и улавливаются в дополнительных циклонах или матерчатых фильтрах. Производительность струйных мельниц с горизонтальной камерой составляет от 0,25 (для лабораторных мельниц) до 3000 кг/ч.

При измельчении твердых материалов далеко не всегда удается за один производственный цикл получить материал с частицами заданных размеров, для дальнейшей переработки из него приходится выделять определенную фракцию.

Размеры исходных частиц лекарственных и вспомогательных веществ, а также размеры полупродуктов (например, гранулята) в таких лекарственных формах, как порошки, сборы, таблетки, влияют на стабильность, эффективность, безопасность, стандартность и технологию лекарственной формы.

Очевидно, что разделение исходных продуктов на фракции с целью использования фракции с определенным диапазоном размеров — очень важная часть управления производственным процессом и качеством выпускаемой продукции.

Для фракционирования продуктов на фармацевтическом производстве используют классификации:

В механических классификаторах движение материала осуществляется вдоль разделяющей поверхности. В пневмоклассификаторах несущей средой служит газ, в гидравлических классификаторах — жидкость. В отдельных типах классификаторов гидравлическое или пневматическое перемещение материала сочетается с механическим. Выбор классификатора обусловлен в первую очередь размерами разделения, а также производительностью с учетом приемлемых затрат мощности и габаритах.

Следует различать промышленные способы разделения материалов на фракции и аналитические методы определения гранулометрического состава. В настоящее время разработано и используется большое количество приборов для анализа размеров частиц и гранулометрического состава порошкообразных материалов. В основе действия этих приборов несколько принципиально различающихся методов: ситовой, микроскопический, кондуктометрический, фотометрический, лазерный, седиментационный, основанный на определении удельной поверхности.

Механическая (ситовая) классификация

Массы сыпучих частиц на фракции наиболее часто разделяют с помощью сит (рис. 2-9).

Плетеные сита получают переплетением тонких нитей или проволок. Используют натуральный шелк, синтетические материалы (капрон), специальные сорта нержавеющей стали, латунь, фосфористую бронзу. Плетеные сита малопрочны, их сетки легко вытягиваются, нити сдвигаются, в результате чего нарушается первоначальная правильность размеров отверстий. Для повышения прочности проволочные сетки подвергают прессованию под большим давлением, в результате чего в местах перекрещивания проволока сминается и закрепляется. В некоторых случаях тонкую проволоку и шелковые нити подкрепляют более прочной и с более крупными отверстиями металлической сеткой.

Нумерация типовых сит в зависимости от размеров отверстий приведена в ОФС.1.1.0015.15 «Ситовой анализ».

Штампованные сита — это сита в виде металлических листов (см. рис. 2-9, в) толщиной 2–12 мм с проштампованными (пробивными) отверстиями круглой, овальной или квадратной формы размером 5–50 мм. Они отличаются прочностью и широко применяются в промышленности, однако имеют довольно крупные отверстия — не менее 0,3 мм.

Для ситового разделения мелких порошков применяют плетеные сита, позволяющие отделять наименьшие частицы; для растительного сырья — штампованные сита; для отделения измельченного продукта в мельницах используют наиболее прочные колосниковые сита.

Факторы, влияющие на эффективность просеивания

При просеивании частицы материала перемещаются по поверхности сетки, ожидая момента, когда те из них, которые по размеру могут пройти через ячейки сетки, упадут сквозь них под действием силы тяжести. То есть само просеивающее устройство не оказывает никакого воздействия на материал, который пассивно перемещается по поверхности сита. Именно поэтому с увеличением длины пути материала на сите качество фракционирования должно повышаться. Однако в процессе просеивания ячейки сит забиваются материалом. Кроме того, в результате трения возможна электризация сита и порошка, что может создавать препятствия для проведения процесса. В этом случае проводят просеивание в присутствии антистатика. Для очистки сетки разработано большое количество устройств — щетки, воздушные и ультразвуковые системы.

Эффективность процесса просеивания зависит также от характера движения порошка на сите, поскольку кристаллы не изометрической формы способны «забивать» ячейки сит. В этом случае используют вращательно-вибрационное сито, движение которого за счет вала с дебалансами обеспечивает движение материала не только в горизонтальной, но и в вертикальной плоскости, как бы встряхивая его.

На скорость и качество просеивания влияет не только характер движения сита, но также свойства просеиваемого материала: влажность, толщина слоя, способность к агрегации. Важен правильный подбор ситового полотна: размеры ячеек должны соответствовать размерам частиц материала.

Ситовую классификацию можно проводить одновременно через несколько сит с ячейками различной величины. Причем расположение сит может обеспечивать просеивание от мелкого к крупному и от крупного к мелкому. В первом случае качество рассеивания может быть ниже из-за возможной адгезии мелких частиц на крупных.

Оборудование для ситовой классификации

Промышленные ситовые классификаторы (грохоты) отличаются по конструкции и характеру движения сита. При небольших объемах производства используют качающиеся грохоты. Наиболее производительными считают вибрационные. Вибрации создаются за счет эксцентриков, или дебалансов, либо системой высокочастотных электромагнитов, приклеенных к сетке. Конструкция современных виброгрохотов предусматривает наличие адаптеров, усиливающих вибрацию в 200–400 раз и преобразующих ее из гармонической одночастотной в многочастотную.

Качающиеся сита (рис. 2-10). Эти механизмы совершают принудительное качание сита, которое обеспечивается жесткой связью коленчатого вала, шатунно-кривошипного или эксцентрикового механизмов с корпусом сита. Сито устанавливают в горизонтальном или наклонном положении (7–14°) на роликах (3), двигающихся по направляющим (4); иногда их крепят иным способом. Число качаний в минуту составляет 50–400, а амплитуда колебаний 5–200 мм; материал движется в горизонтальной плоскости.

Материал через бункер поступает на сито (5), просеивается и поступает в сборник, расположенный под ситом. Сито приводит в колебательные движения электродвигатель, соединенный шкивом (2) с коленчатым валом (1).

Достоинства качающихся сит — компактность, удобство обслуживания, малое крошение материала, высокая производительность.

Вибрационные сита обладают высокой производительностью и эффективностью просеивания, поэтому их широко применяют на производстве.

При помощи специального механизма (вибратора) вибрационные сита совершают частые колебания с небольшой амплитудой. Число вибраций сита находится в пределах 900–1500 в минуту (иногда до 3600) при амплитуде колебаний 0,5–12 мм. При высокой частоте колебаний сита его отверстия почти не забиваются, так как сортируемый материал непрерывно подбрасывается на сетке, совершая движения не только в горизонтальной, но и в вертикальной плоскости. Кроме того, два мотора, встроенные по обе стороны вибросита (рис. 2-11), в сочетании с пружинами позволяют проходить большому потоку материала и придают ему трехмерное движение: материал движется не только вдоль поверхности сетки, но и подбрасывается, в результате происходит эффективный отсев материала и ячейки сита не забиваются.

Вибрационное электромагнитное сито (рис. 2-12) работает по следующему принципу: материал из бункера (2) подается на сито (3), которое имеет три яруса с уменьшающимся размером ячеек. Поверхность сита имеет наклон 20–40°, который можно регулировать. Электромагнитный генератор колебаний (4) обеспечивает возбуждение точек ткани сита, не приводя в движение всего корпуса (1) аппарата. Каждая фракция просеянного материала выводится раздельно (5–7). Такое сито характеризуется высокой производительностью и точностью разделения.

Центробежный ситовой классификатор (рис. 2-13) — универсальный высокопроизводительный, компактный и экономичный центробежный классификатор, который используют для фракционирования порошков или гранулированных материалов. Кроме того, аппарат может работать в режиме сепарации суспензий.

Разделяемый материал подают в аппарат самотеком или с помощью пневмотранспорта. Плетеное сито для классификации может быть выполнено из нейлона или металла. Зазор между лопастью и цилиндрическим ситом минимален, он обеспечивает очистку сита от засорения и увеличивает производительность. Материал вводится через патрубок (1) самотеком или с воздушной струей и направляется в цилиндрический отдел (2) для разделения. Вращающиеся винтовые лопасти (3) подают материал на сито (4), разбивая комки. Крупные частицы выводятся через патрубок (5), мелкие — через патрубок (6).

Вращательно-вибрационный ситовой классификатор (рис. 2-14) — набор вибрационных центробежных (вращающихся) сит инерционного типа в кожухе, предотвращающем распыление. Для интенсификации процесса в аппарате предусмотрены ультразвуковые усилители потока материала. Установка предназначена для сухой или влажной классификации по размеру частиц порошков и гранул; ее можно также использовать для сепарации суспензий с получением обезвоженной твердой фракции. Многоярусное сито позволяет получить до 6 фракций с размерами от 50 мм до 37 мкм. Амплитуда вибрации — около 6 мм.

Сита выполнены из малоуглеродистой или нержавеющей стали. Аппарат снабжен устройством, отключающим электроэнергию при открытии крышки или двери доступа к двигателю и гирационному устройству.

Пневматическая классификация

Пневматическое разделение осуществляют в воздушном потоке; при этом тяжелая, более крупная, фракция осаждается или выводится, а легкая — мелкая — уносится потоком воздуха в циклон, который скомпонован вместе с сепаратором. Пневматическую классификацию используют при измельчении на мельницах для отделения мелкой фракции и возврата крупных частиц для повторного измельчения, а также в пневматических сушилках для разделения более легких высушенных частиц от недосушенных. В результате материал делится на крупную и мелкую фракции. Порог разделения регулируют за счет изменения скорости воздуха. Пневматическую классификацию используют для разделения сухих мелкозернистых сыпучих материалов с крупностью от 3 мкм до 5 мм.

Работа циклонов (рис. 2-15) основана на действии центробежных и гравитационных сил. Воздушный поток (3), попадая в корпус (1), движется вдоль его стенок по нисходящей спирали (4). При сужении в конической части циклона он изменяет свое направление и движется вверх (2). Твердые частицы, имеющие более высокую в сравнении с воздухом плотность, выбиваются из потока и оседают в бункер (5). Циклоны применяют для очистки большинства видов загрязнений воздуха, за исключением капельной фазы.

Смешивание — это механический процесс, в результате которого исходные раздельные компоненты равномерно распределяются в объеме и образуют однородную смесь. Смешивание широко используют в фармацевтической технологии при переработке сухих сыпучих материалов. При получении лекарственной формы равномерное распределение компонентов в полученной смеси обеспечивает однородность дозирования, что крайне необходимо при производстве лекарственных средств, поэтому качество смешивания — важная характеристика производственного процесса, которая зависит от правильно подобранного оборудования, размеров частиц исходного сырья, длительности проведения процесса и др.

Для перемешивания сыпучих продуктов применяют способы:

Смесители с вращающимся корпусом, псевдоожиженным слоем пригодны для смешивания сыпучих твердых материалов. Смесители с вращающимися лопастями и вибрационные используют как для сыпучих, так и увлажненных (вязко-пластичных) масс.

Оборудование для смешивания сыпучих и увлажненных масс

Смесители с вращающимся корпусом предназначены для перемешивания сыпучих материалов при вращении корпуса. Внутри барабанов могут быть установлены насадки в виде перегородок, полок. Скорость вращения составляет, как правило, 6–28 об./мин. Смесители просты по устройству, но требуют значительного времени для смешивания. На рис. 2-16 показаны Vобразный и двухконусный смесители периодического действия, которые предназначены для смешивания сыпучих продуктов при относительно небольшом расходе энергии и малом времени смешивания.

Смесители представлены емкостями (1), вращающимися на горизонтальном валу (2). Исходный материал засыпают в бункер (3), где он тщательно и бережно смешивается за счет вращения корпуса и действия ребер, укрепленных внутри него. Смесь выгружают через люк (4), находящийся внизу смесителя.

Лопастные и шнековые смесители применяют для сыпучих и пастообразных масс. Смешивание продукта происходит за счет вращения лопастей различной конфигурации, закрепленных на горизонтальном валу или шнеков. На рис. 2-17 показан смеситель с сигмообразными лопастями: это емкость с двумя мощными лопастями, вращающимися с разными скоростями (17– 24 и 8–10 об./мин) в противоположных направлениях. Такие смесители применяют в производстве таблеток для смешивания увлажненной порошковой массы.

У пневматических смесителей процесс смешения достигается за счет протекающего воздушного потока. Примером такого смесителя служит аппарат, действующий по принципу псевдоожиженного слоя (рис. 2-18).

Как правило, такие смесители используют в установках, предназначенных не только для смешивания, но и для других технологических операций, проводимых после смешивания. Например, в установках для гранулирования. Такие смесительные установки имеют в большинстве случаев форму вертикального цилиндра, в нижней части которого предусмотрено либо перфорированное днище, либо сопло, через которое воздух вдувается в сыпучий материал, вследствие чего тот переходит в разрыхленное, псевдоожиженное состояние.

Поток газа (см. рис. 2-18, 2) проходит через слой частиц, и при достижении определенной величины скорости газа сопротивление слоя материала становится равным его весу, слой твердых частиц приобретает текучесть и переходит в псевдоожиженное состояние. Твердые частицы движутся в потоке газа, напоминая кипящую жидкость (1). При дальнейшем увеличении скорости поток газа начинает уносить твердые частицы материала. Воздух выводится из аппарата с помощью вентилятора (3) через фильтр (4).

Вибрационное смешивание сыпучих, пастообразных и жидких продуктов

Вибрационное воздействие на перемешиваемые материалы и рабочие органы смесителя значительно увеличивает производительность процесса и снижает энергоемкость. Процесс перемешивания с наложением вибраций сопровождается дополнительным измельчением. В промышленных смесителях камера смешения совершает круговые в вертикальной плоскости или пространственные (объемные) колебания. Компоненты смеси совершают устойчивое циркуляционное движение вокруг оси, расположенной в центре.

Смеситель центробежного действия приведен на рис. 2-19.

Материал подается через люк (9). При вращении конуса (4) материал движется при помощи центробежной силы по внутренней поверхности конуса вверх, выбрасывается, образует взвешенный слой, тем самым смешиваясь. Лопасти рамной мешалки (6), установленной соосно конусу, дополнительно перемешивают материал и направляют его через окна (5) обратно в конус. Готовая смесь выгружается через лоток (10), снабженный шибером (11).

Достоинства смесителей центробежного действия — хорошее смешивание сыпучих материалов; малая длительность смешивания; высокая производительность.

Массообменные процессы основаны на переходе (диффузии) вещества из одной фазы в другую при непосредственном соприкосновении обеих фаз. Движущая сила самопроизвольных массообменных процессов — разность концентраций веществ, участвующих в массообмене. Перенос вещества прекращается при достижении равновесия между фазами, скорость массообменных процессов определяется скоростью массопередачи, которая зависит от механизмов переноса вещества в каждой фазе.

Массообменные процессы занимают важное место в фармацевтической технологии. Основными массообменные процессы в этой области — экстракция, сушка, концентрирование, адсорбция, абсорбция, ректификация, кристаллизация, ионообменные процессы и мембранное разделение.

Экстракцией называют процесс разделения, основанный на извлечении вещества из твердой или жидкой фазы экстрагентом. Пример экстракции компонентов из твердой фазы — экстрагирование БАВ из растительного или животного сырья при получении экстракционных фитопрепаратов. В этом случае массобмен имеет особенности, обусловленные клеточной структурой сырья и его состоянием (свежее сырье или высушенное). Эти аспекты рассмотрены в главе, посвященной технологии получения лекарственных препаратов из нативного сырья. Пример экстракции компонентов из жидкой фазы — жидкостная экстракция, применяемая для очистки извлечений из лекарственного растительного сырья в ходе производства максимально очищенных препаратов и препаратов индивидуальных веществ.

Сушкой называют процесс удаления влаги из твердых влажных материалов путем ее испарения. Сушку широко применяют в фармацевтической технологии на разных этапах производства: от подготовки сырья и синтеза субстанций до завершающих этапов получения лекарственных форм, например при нанесении покрытий на твердые лекарственные формы. В этом процессе происходит переход влаги из твердого влажного материала в паровую или газовую фазу, часто при нагревании. Таким образом, большинство способов сушки сочетают массобмен с теплообменом.

Концентрирование — процесс частичного удаления влаги из жидких продуктов с целью уменьшения объема и получения более концентрированного продукта. Примером служит вакуумное выпаривание в технологии густых и сухих экстрактов. В этом процессе, так же как и в случае сушки, осуществляется параллельно массо- и теплообмен.

Адсорбция (от лат. adsorbere — поглощать, всасывать) основана на избирательном поглощении вещества из газа или раствора поверхностным слоем твердого пористого адсорбента. В фармацевтической технологии адсорбцию применяют для:

В этом процессе вещества переходят из газовой или жидкой фаз на поверхность твердой фазы. Обратный процесс называют десорбцией.

Абсорбция — избирательное поглощение вещества из раствора или газовой смеси жидкостью или твердым телом в объеме. В процессе абсорбции осуществляется переход вещества или группы веществ из жидкой или газовой (паровой) фазы в объем адсорбента. Обратный процесс — десорбция. Абсорбцию применяют для очистки газов или жидких продуктов.

Ректификация — процесс разделения двух неограниченно смешивающихся жидкостей с различными температурами кипения на чистые индивидуальные компоненты, а в системах, содержащих азеотропы, — разделение на азеотропный раствор и один из компонентов. Это достигается путем многократно повторяющихся процессов испарения и дробной конденсации образующихся паров неограниченно смешивающихся друг с другом жидкостей в сочетании с дефлегмацией. При ректификации многократно повторяются процессы тепло- и массообмена между жидкой и паровой фазами в результате стремления систем к равновесию. Низкокипящий компонент переходит из жидкой фазы в паровую, а менее летучий — из паровой фазы в жидкую. Ректификацию применяют для получения концентрированного этилового спирта из низкоконцентрированных водно-спиртовых растворов.

Кристаллизация — переход вещества из газообразного, жидкого или твердого аморфного состояния в кристаллическое, а также из одного кристаллического состояния в другое (рекристаллизация, или вторичная кристаллизация). Применяют при необходимости получения особо чистых веществ, для выделения субстанций в твердом состоянии из растворов. Обратный процесс — растворение.

Ионообменный процесс основан на обратимой химической реакции обмена ионов между твердым веществом (ионитом) и раствором электролита. Иониты — сетчатые полимеры разной степени сшивки и структуры, имеют ковалентно связанные ионогенные группы. Диссоциация этих групп в воде или в растворах дает ионную пару — фиксированный на полимере ион и подвижный противоион, который обменивается на ионы одноименного заряда (катионы или анионы) из раствора. В этом процессе вещества переходят из жидкой фазы в твердую. Ионный обмен осуществляется при пропускании раствора через колонны, нагруженные ионообменными смолами; его применяют при получении очищенной воды, для выделения алкалоидов из извлечений и др.

Мембранное разделение основано на преимущественной проницаемости одного или нескольких компонентов жидкой либо газовой смеси через разделительную перегородку — мембрану. В этом процессе вещества переходят через полупроницаемую мембрану из исходной жидкой или газовой фазы в жидкую или газовую фазу, находящуюся за мембраной. На мембранных процессах основаны технологии получения воды очищенной и воды для инъекций способом обратного осмоса.

Основы массопередачи

Количественная теория диффузии в жидкой фазе была впервые описана в трудах швейцарского физика А. Фика в 1855 г. и в 1896 г. экспериментально подтверждена А.Н. Щукаревым применительно к экстракции сырья.

Молекулярная диффузия обусловлена хаотическим, беспорядочным движением молекул, граничащих друг с другом и находящихся в макроскопическом покое. Иными словами, молекулярная диффузия осуществляется в неподвижной среде.

Математическое выражение молекулярной диффузии, определяющей скорость процесса, представлено уравнением первого закона Фика:

dM = –D × dF × dτ × (dC/dx),

где M — масса диффундирующего вещества (кг); D — коэффициент молекулярной диффузии; F — поверхность диффузии (м²); τ — время процесса (с); dС — разность концентраций на границе раздела фаз; dx — изменение толщины диффузионного слоя.

Коэффициент молекулярной диффузии определяется уравнением Эйнштейна:

где T — абсолютная температура, град; r — радиус диффундирующих частиц (м); η — вязкость раствора; k — постоянная Больцмана.

Коэффициент молекулярной диффузии показывает количество вещества (кг), которое диффундирует в единицу времени (с) через единицу площади (м²) при разности концентраций, равной единице (кг/м³) и толщине слоя 1 м; знак «–» означает направление процесса в сторону уменьшения концентрации (из клетки).

Таким образом, коэффициент молекулярной диффузии определяет общую скорость массопередачи и, в свою очередь, зависит от:

На скорость массопередачи влияет толщина слоя, через который происходит молекулярная диффузия — чем толще слой, тем медленнее идет выравнивание концентраций.

Конвективный перенос (от лат. convectio — принесение, доставка) — процесс переноса какой-либо физической величины (массы, импульса, энергии и т.д.) в газообразной, жидкой или сыпучей среде вследствие перемещения макроскопических частей вещества среды. Математическое выражение скорости диффузии представлено уравнением:

dM = βF × (C₁ – C₂ )dτ.

Коэффициент конвективного переноса β показывает, какое количество вещества передается через 1 м² поверхности фазового контакта в воспринимающую среду в течение 1 с при разности концентрации между слоями, равной единице.

Конвективный перенос может быть естественным и принудительным.

Коэффициент конвекции определяют опытным путем и зависит от гидродинамических условий проведения процесса, скорость конвекции существенно выше молекулярной. Конвективный перенос представляет большой практический интерес, так как способствует интенсификации процесса массообмена.

Массопередача включает перенос вещества в пределах каждой фазы и перенос вещества из одной фазы в другую через поверхность раздела фаз. В процессе массопередачи участвуют одновременно и молекулярная диффузия, и конвективный перенос.

Массопередача пропорциональна движущей силе процесса:

dM = KdF × (C₁ –C₂ ),

где M — количество диффундирующих из твердой фазы в жидкую веществ (кг); F — площадь фазового контакта (м²); С₁ и С₂ — концентрации диффундирующих веществ в фазах (кг/м³); K — коэффициент массопередачи.

Процесс растворения широко используют в фармацевтической технологии как при производстве фармацевтических субстанций, так и при получении лекарственных форм. Материалы для растворения могут находиться в жидкой, газообразной или твердой форме.

Теоретические основы растворения

Взаимная растворимость жидкостей, или их смешивание, зависит от природы веществ: полярные вещества растворяются в полярных растворителях (например, водно-спиртовые смеси), а неполярные — в неполярных (например, смеси бензола и гексана). В форме жидких лекарственных форм обычно применяют жидкости, обладающие полной взаимной растворимостью. Растворимость газов в жидкостях, согласно принципу Ле Шателье, уменьшается с повышением температуры и увеличивается с повышением давления (закон Генри–Дальтона).

Растворение твердых тел в жидких средах условно можно описать следующими постадийными процессами (рис. 2-20):

Диффузионный механизм растворения, впервые описанный А.Н. Шукаревым в 1896 г., гласит, что скорость процесса растворения зависит от разности концентраций и поверхности раздела фаз. Современная теория растворения твердых тел подразумевает, что общая скорость растворения зависит от диффузионных процессов — смачивания и выравнивания концентрации, тогда как сольватация и переход сольватов в жидкую фазу относят к кинетическим процессам, протекающим мгновенно.

Таким образом, согласно диффузионно-кинетической теории растворения, при динамическом равновесии в движущемся растворителе существуют следующие равенства.

Для межфазного (кинетического) процесса:

Для диффузионного процесса:

где dx/dτ — скорость растворения (кг/с); γ — коэффициент скорости межфазного процесса; D — коэффициент диффузии; S — площадь поверхности твердой фазы (м³); δ — эффективная толщина пограничного диффузионного слоя (м); C — растворимость (кг/м³); C_γ и C_x — содержание растворяемого вещества на границе раздела фаз и в растворе (кг/м³).

Кинетика процесса растворения, согласно данной теории, описывается следующим уравнением:

где n — порядок реакции растворения в воде в кинетической области растворения, равный единице для всех лекарственных веществ.

Таким образом, в зависимости от соотношения диффузионных и межфазных процессов, возможны три основных типа растворения:

В фармацевтической технологии процесс растворения проводят, ускоряя диффузионные процессы за счет перемешивания жидкой фазы. Однако для малорастворимых веществ межфазные процессы сохраняются даже при интенсивном перемешивании.

Таким образом, на растворимость твердых веществ в различных жидких средах оказывают влияние как свойства растворителей, так и самих растворяемых веществ. Рассмотрим далее эти факторы подробнее.

Растворимость веществ и факторы, на нее влияющие

Растворимость активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ в растворителях описывают с помощью терминов, определенных ОФС.1.2.1.0005.15 «Растворимость» (табл. 2-7).

К характеристикам веществ, влияющих на их растворение в жидких средах, прежде всего относят физико-химическую природу вещества и его дисперсность. К характеристикам растворителя — значение рН, полярность, температуру, разность концентраций.

Так, смачивание зависит от полярности растворителя и поверхности твердого тела, свойства которой значительно варьируются за счет пористости, шероховатости, дефектов кристаллической решетки и наличия микротрещин, а также адсорбции влаги. Для увеличения смачивания предварительно проводят измельчение твердого тела в жидкости (диспергирование) или добавляют ПАВ, способствующие образованию сольватов.

Вещества с кислотными или основными свойствами демонстрируют различную растворимость в зависимости от констант ионизации соответствующих растворителей. Связь между растворимостью вещества, обладающего кислотными свойствами, и рН растворителя определяется относительно рК_а данного вещества:

где pK_a — отрицательный логарифм ионизации константы кислотности; C_S — молярная концентрация растворенной соли в воде; C_a — молярная концентрация свободной кислоты в воде.

Аналогично рассчитывают рК_В для веществ, обладающих основными свойствами. Таким образом, регулирование рН раствора может привести к значительному увеличению растворимости вещества.

Однако наибольший вклад в растворимость вещества в конкретном растворителе вносит его полярность, выражаемая по дипольному моменту, связанному с диэлектрической проницаемостью. Растворители с высокими диэлектрическими постоянными хорошо растворяют гидрофильные соединения (полярные вещества) в силу наличия ион-дипольных взаимодействий, в то время как растворители с низкими диэлектрическими постоянными растворяют гидрофобные вещества (неполярные вещества) в результате индуцированных диполь-дипольных взаимодействий (рис. 2-21).

Для большинства твердых веществ растворимость зависит от температуры. Это связано с тем, что в процессе растворения разрушаются водородные связи между молекулами, что сопровождается затратами энергии (эндотермический процесс). Степень влияния температуры на растворимость вещества определяется как скорость изменения температуры раствора на 1 моль растворенного вещества. Чем выше теплота раствора, тем больше влияние температуры на растворимость, как следует из уравнения:

где S — молярная/моляльная концентрация насыщенного раствора; R — газовая постоянная; T — абсолютная температура; (–ΔHs)/2,303 — дифференциальная теплота раствора.

Положительное значение количества теплоты соответствует эндотермическому процессу растворения, то есть повышение температуры увеличивает растворимость. Отрицательное же значение указывает на процесс экзотермической солюбилизации, при котором повышение температуры, напротив, будет способствовать уменьшению растворимости. Значение дифференциальной теплоты раствора около нуля указывает на то, что температура существенно не повлияет на растворимость.

Таким образом, процессом растворения твердых веществ можно управлять с помощью варьирования различных технологических факторов. Изменяя температурный режим, увеличивая разность концентраций, уменьшая вязкость растворителя и толщину диффузионного слоя, увеличивая поверхность раздела сред и дисперсность растворяемого вещества можно добиться значительного увеличения его растворимости.

На производстве для проведения процесса растворения используют реакторы с паровыми рубашками (рис. 2-22) для поддержания постоянной температуры (нагрева среды или ее охлаждения) и с перемешивающими устройствами.

Перемешивание слоев жидкости позволяет увеличивать разность концентраций, а также замещать процессы молекулярной диффузии, протекающие в жидкой среде на конвективный и турбулентный массоперенос, уменьшая при этом толщину диффузионного слоя.

Описанная вариабельность технологических параметров — не единственный способ улучшить растворимость твердых веществ в жидкой среде. Улучшение растворимости малорастворимых активных фармацевтических субстанций — одна из важных задач современной фармацевтической науки. С этой целью применяют сложные технологические процессы, требующие дорогостоящего технологического и аналитического оборудования, такие как солюбилизация, комплексообразование, микронизация.

Технологические процессы, скорость протекания которых определяется скоростью подвода или отвода тепла, называют тепловыми. Количество теплоты как энергии в Международной системе единиц (СИ) измеряют в джоулях (Дж), также тепло измеряют в Вт×с.

К тепловым процессам относят многие процессы, применяемые в фармацевтической технологии, например, нагревание, охлаждение, конденсацию, испарение и др.

В тепловых процессах взаимодействует не менее двух сред с различными температурами; при этом тепло передается самопроизвольно без затраты энергии от среды с более высокой температурой (горячий теплоноситель) к среде с низкой температурой (холодильный теплоноситель). Движущей силой таких процессов служит разница температур участвующих сред, называемая температурным напором.

Теплообменники — аппараты, предназначенные для проведения теплообменных процессов. В теплообменниках один теплоноситель отдает свое тепло другому теплоносителю при непосредственном контакте (смесительные) или через стенку (поверхностные).

Теплоносители — вещества или среды, участвующие в теплообмене; теплоноситель с более высокой температурой называют горячим, с низкой температурой — холодным. В процессе теплообмена температура горячего теплоносителя снижается, холодного — возрастает.

Нагревание — процесс повышения температуры путем подвода тепла.

Охлаждение — процесс понижения температуры путем отвода тепла.

Конденсация — сжижение паров путем отвода тепла.

Испарение — перевод в парообразное состояние какой-либо жидкости путем подвода тепла.

Основы теплопередачи

Способы передачи теплоты:

Теплопроводность — процесс переноса тепла внутри твердого тела или при непосредственном соприкосновении участвующих теплоносителей от частиц с большей энергией к частицам с низкой энергией вследствие колебательного движения без перемещения частиц относительно друг друга. Механизм теплопроводности молекулярный.

Количество передаваемой теплоты описывается уравнением Фурье. количество тепла Q, проходящее через поверхность F, перпендикулярную к направлению теплового потока, пропорционально величине этой поверхности, времени и градиенту температуры (рис. 2-23):

Q = –λF × (Δt/Δx) × τ,

где Q — количество передаваемого тепла; х — толщина стенки (м); F — площадь поверхности теплового потока (м²); τ — время теплопередачи (с); Δt — температурный напор между температурой поверхности нагревающейся стенки (t₂) и температурой поверхности стенки, отдающей тепло (t₁) (К); ë — коэффициент пропорциональности, его называют удельной теплопроводностью или коэффициентом теплопроводности.

В Международной системе единиц (СИ) единица измерения коэффициента теплопроводности — Вт/(м×K). Знак «минус» показывает, что градиент температуры отрицателен, то есть тепловой поток направлен в сторону уменьшения температуры.

Коэффициент теплопроводности (или просто теплопроводность) — количество тепла, проходящее в единицу времени через единицу площади поверхности при разности температур 1 °К на единицу толщины стенки. Коэффициент теплопроводности зависит от свойств материала стенки и ее температуры. С повышением температуры теплопроводность большинства металлов и газов возрастает.

Числовые значения коэффициентов теплопроводности приведены в справочных таблицах. В зависимости от природы и агрегатного состояния коэффициенты теплопроводности сильно различаются: для газов они находятся в пределах 0,005–0,5; для жидкостей — 0,08–0,7; для металлов — 2,3–458.

Коэффициенты теплопроводности некоторых материалов, используемых в теплообменных аппаратах: сталь нержавеющая — 17; алюминий — 200; медь — 350; серебро — 420.

Конвекция (конвективный теплообмен) — процесс переноса тепла от поверхности твердого тела и, наоборот, вследствие движения и перемещения макроскопических объемов газа или жидкости. Протекает одновременно с теплопроводностью. Поскольку такой способ передачи теплоты используют часто, он имеет исключительно важное значение.

При передаче тепла конвекцией у поверхности стенки, вдоль которой движется теплоноситель и через которую проходит тепло, образуется пограничный ламинарный слой. В ламинарном слое перенос тепла осуществляется теплопроводностью. Теплопроводность жидкостей и газов невелика, поэтому переход тепла через пограничную пленку затруднен. Чтобы ускорить теплопередачу, стремятся уменьшать толщину пленки, то есть применяют движущиеся теплоносители. В турбулентном потоке вследствие интенсивного перемешивания тепло переносится главным образом путем конвекции. Повышение турбулентности потока теплоносителя приводит к уменьшению толщины ламинарного слоя и увеличению количества передаваемого тепла. Температура в турбулентной зоне почти постоянна.

Передачу тепла от нагретой стенки в жидкую или газообразную среду называют также теплоотдачей (рис. 2-24). Она зависит от физических характеристик (в том числе теплопроводности) и скорости движения жидкости. Основной закон теплоотдачи — закон Ньютона, который гласит, что количество тепла Q, переданное от теплообменной поверхности к окружающей среде (жидкость, газ) или от окружающей среды к теплообменной поверхности, прямо пропорционально поверхности теплообмена F, разности температур поверхности и окружающей среды (Δt=t_ж–t_ст) и времени τ, в течение которого осуществляется теплообмен:

Q = α ×F × Δt ×τ,

где F — площадь поверхности теплообмена (м²); Δt — разность температур между основной массой теплоносителя и поверхностью стенки (К); τ — время (с); α — коэффициент теплоотдачи (Вт/м²×K).

Коэффициент теплоотдачи показывает, какое количество тепла передается от теплообменной поверхности площадью 1 м² в окружающую среду или, наоборот, от окружающей среды к теплообменной поверхности с площадью 1 м² в единицу времени при разности их температур в 1 °К:

Величина коэффициента теплоотдачи зависит от природы и характера движения теплоносителя (ламинарный, турбулентный), его скорости, физических свойств (вязкость, плотность, теплопроводность), размера и формы поверхности теплообмена.

Величина коэффициентав теплоотдачи потока воздуха на плоской стене находятся в диапазоне 10–100 Вт/м² ×°С, конденсирующегося пара — 5000–25 000 Вт/м2 ×°С.

Конвекция может быть естественная и принудительная.

Тепловое излучение (лучеиспускание). Все тела, находящиеся при температуре выше нуля по шкале Кельвина, испускают и поглощают лучистую энергию. Лучеиспускательная способность тела тем выше, чем больше его поглощающая способность.

Природа теплового излучения такая же, как и светового — электромагнитные волны. Разница заключается в длине волны: при тепловом излучении главную роль играют волны, соответствующие инфракрасной части спектра (0,74–200 мкм), длина световых волны лежит в диапазоне 0,4–0,8 мкм.

В физике приняты следующие понятия:

Все реальные тела относят к «серым», потому что они способны частично пропускать, частично поглощать и частично отражать энергию.

Согласно закону Стефана–Больцмана, количество тепла Q абсолютно черного тела, излучаемого в единицу времени, пропорционально поверхности излучающего тела F и его абсолютной температуре Т в четвертой степени:

где С — коэффициент лучеиспускания, для абсолютно черного тела он равен 5,67×10^-8 Вт/м²×К⁴.

Для реальных серых тел коэффициент лучеиспускания выражают через коэффициент лучеиспускания абсолютно черного тела (C_S):

C = ε × C_S,

где ε (степень черноты тела) — отношение коэффициента лучеиспускания данного тела к коэффициенту абсолютно черного тела.

Перенос тепла излучением может происходить внутри печей и аппаратов, стенки которых нагреты до высокой температуры, лампами (газового, электрического) нагрева и т.д.

Сложный теплообмен, теплопередача

На практике приходится иметь дело со сложным теплообменом, когда тепло распространяется двумя или тремя указанными способами. Например, нагрев стенки от дымовых газов горящего топлива посредством теплоизлучения Q₁ и передача тепла от нагревшейся стенки к жидкой среде, находящейся по другую сторону стенки путем конвекции Q₃ (рис. 2-25).

Общее количество теплоты, переданное в сложном теплообмене, описывается уравнением теплопередачи:

dQ = К × ΔF × Δt_срdτ,

где К — коэффициент теплопередачи, учитывающий распространение тепла всеми участвующими в процессе теплообмена способами передачи теплоты (Вт/м² ×К); dQ — количество переданного тепла; ΔT — разность температур между средами, определяют по начальным t₁ и конечным t₄ температурам сред, участвующих в теплообмене (К); dF — поверхность теплопердачи (м²).

Из приведенного уравнения видно, что одна из основных характеристик любого теплового процесса — количество передаваемого тепла; от этой величины зависят размеры теплообменных аппаратов, основная характеристика которых — площадь теплопередающей поверхности.

Нагревание

Нагревание осуществляют с помощью горячих теплоносителей, которые могут быть прямыми, то есть обогревающими непосредственно объект, и косвенными, получающими тепло от прямых теплоносителей и передающими его обогреваемой среде. Выбор теплоносителя зависит от температуры нагревания и необходимой точности ее регулирования.

Прямые теплоносители

Горячие топочные газы образуются при сжигании топлива в топках и печах. Температура топочных газов варьирует от 400 до 1000 °С, что существенно превышает температуру большинства тепловых процессов, применяемых в технологии лекарственных форм. Помимо этого, при нагревании топочными газами возникают значительные перепады температуры, в результате чего трудно избежать перегрева. Из-за неравномерности и трудности регулировки обогрева топочные газы используют для нагрева косвенных теплоносителей.

Электрический ток дает возможность нагрева до 1000 °С и выше (до 2000 °С) при точном регулировании температуры. Однако широкое использование для нагрева процессного оборудования с помощью электрического тока экономически невыгодно.

Нагревание косвенными теплоносителями

Для сохранения качества БАВ и обеспечения безопасной работы иногда недопустим даже кратковременный перегрев, поэтому для обогрева используют косвенные теплоносители, которые позволяют нагревать до необходимого уровня температуры и точно ее регулировать. В качестве косвенных теплоносителей в технологии лекарственных форм чаще всего используют водяной пар, реже — минеральные масла, в технике применяют также перегретую воду и некоторые другие жидкости (органические жидкости, расплавленные соли, жидкие металлы и т.д.).

Водяной пар как теплоноситель

С помощью водяного пара можно обеспечить нагревание до температур, приемлемых для многих фармацевтических процессов (60–150 °С). Важно, что температуру обогрева водяным паром можно поддерживать с достаточной точностью, изменяя давление пара; этому способствует также то, что при конденсации пара температура остается постоянной. Преимуществом водяного пара как горячего теплоносителя считают высокий коэффициент теплоотдачи (5000–15 000 Вт/м² ×с) и высокое теплосодержание. Как видно из рис. 2-26, при конденсации пара освобождается большое количество тепла.

Чаще всего для нагревания на производствах используют слегка перегретый пар с избыточным давлением 2–3 бар, его температура находится в диапазоне 130–150 °С. Его давления вполне достаточно для транспортировки из котельной до места обогрева, а легкий перегрев обеспечивает отсутствие конденсации (или минимальную конденсацию) в трубопроводе, на место обогрева поступает практически сухой насыщенный пар.

Способы нагревания паром. Когда недопустим контакт греющего пара и обогреваемого объекта, то процесс нагрева проводят через разделяющую стенку в теплообменных аппаратах; такой пар называют глухим. Отдавая тепло, пар конденсируется, образовавшийся конденсат выводится из теплообменника.

При использовании глухого пара нагрев идет только за счет скрытой теплоты парообразования (r), а конденсат с температурой 100 °С отводится, и его теплота в теплообмене не используется.

Самым простым примером подобного нагрева может служить нагрев с помощью паровой рубашки, которая представлена двойным кожухом вокруг корпуса аппарата и схематично изображена на рис. 2-27. Для нагрева в нее подают греющий пар, для охлаждения — хладагенты (например, холодную воду). С наружной стороны корпуса (1) укреплена паровая рубашка (2), в которую через боковой штуцер (3) вводят греющий пар; конденсат греющего пара выводят через нижний штуцер (4).

Преимущество нагрева паровой рубашкой — отсутствие греющих устройств внутри емкости. Однако быстрое нагревание или охлаждение содержимого с помощью паровой рубашки невозможно из-за небольшой поверхности обогрева.

При нагревании паром его можно вводить непосредственно в нагреваемую среду по трубе или барботеру — специальной трубке с перфорацией (рис. 2-28). Такой пар контактирует с обогреваемой средой, его называют острым. Острый пар полностью конденсируется в среде и нагревает ее до закипания. Его используют для обогрева водных сред в тех случаях, когда контакт греющего пара с нагреваемой средой и разбавление ее конденсатом не имеют значения. Острый пар экономичнее глухого, так как отдает и скрытую теплоту парообразования, и явную, так как конденсат с температурой 100 °С остается в системе.

Охлаждение

Охлаждение в фармацевтической технологии осуществляют чаще всего водой или воздухом в теплообменниках до температуры окружающей среды.

Вода — наиболее распространенный охлаждающий агент. Ее достоинства: доступность, высокая теплоемкость, большой коэффициент теплоотдачи. Достигаемая степень охлаждения зависит от начальной температуры воды, которая обычно составляет 8–12 °С. Низкотемпературные агенты (смесь льда с различными солями, холодильные рассолы) используют для охлаждения до температуры ниже 5 °С, которую обычно нельзя получить при применении воды.

Конденсацию (сжижение) паров различных веществ путем отвода от них тепла проводят в аппаратах, называемых конденсаторами, в которых пар охлаждается холодным теплоносителем и переводится в жидкое состояние. Конденсацию применяют для ускорения процесса выпаривания растворов, а также для улавливания ценных экстрагентов и растворителей.

Различают два вида конденсации:

Поверхностную конденсацию осуществляют в поверхностных конденсаторах, которые в конструктивном отношении ничем не отличаются от трубчатых или змеевиковых теплообменников. Они служат для улавливания паров ценного экстрагента или растворителя, в них всегда используют принцип противотока. Вначале пар конденсируется, отдавая скрытую теплоту парообразования. В период конденсации температура пара неизменна, равна точке кипения, при которой он входит в конденсатор. После того как весь пар перейдет в конденсат, он охлаждается до заданной температуры. Вследствие конденсации пара в межтрубном пространстве конденсатора создается значительное разрежение (вакуум).

Теплообменные аппараты

К теплообменным аппаратам относят устройства, в которых один теплоноситель отдает свое тепло другому при непосредственном соприкосновении (смесительные) или через поверхность разделяющей их стенки (поверхностные). В зависимости от агрегатного состояния теплоносителей различают аппараты для теплообмена между паром и жидкостью (паровые подогреватели, конденсаторы), паром и газом (паровые подогреватели для воздуха), жидкостями (жидкостные холодильники) и др. Коэффициенты теплопередачи в теплообменной аппаратуре зависят от поверхности нагрева (охлаждения) и конструкции теплообменников.

Поверхностные теплообменники

Паровые рубашки широко используют для обогрева реакторов, вакуумно-выпарных аппаратов, экстракторов и другого оборудования, которое обеспечивает обмен теплом через стенки теплопроводного материала и характеризуются небольшой поверхностью теплопередачи. Греющий пар поступает в замкнутое пространство, то есть он отделен от обогреваемой среды (мазевая основа, сироп, извлечение). Высота уровня жидкости в аппарате должны быть не менее высоты паровой рубашки.

Трубные теплообменники находят широкое применение, они компактны. Например, кожухо-трубный теплообменник, изображенный на рис. 2-29, состоит из емкости цилиндрической формы, в которую встроена трубная секция из параллельных труб. Через трубную секцию протекает один из теплоносителей, обычно холодный, а другой, чаще всего горячий, течет между трубками в пространстве емкости. Поток греющей жидкости или пара вводится через нижний патрубок (5), проходит по трубам (2, 3) и выводится через такой же верхний патрубок в виде конденсата. Поток нагреваемой жидкости вводится через верхний боковой патрубок (7) в межтрубное пространство, омывает снаружи трубы и выводится через нижний боковой патрубок (6).

Преимущества кожухо-трубных теплообменников — компактность, большая поверхность теплообмена, простота в изготовлении, надежность в работе. Трубы изнутри труднодоступны для очистки, очистка межтрубного пространства затруднена. Для минимизации образования отложений (рис. 2-30) на теплообменной поверхности теплоносители необходимо пропускать с максимально большими скоростями. Теплоноситель с меньшим коэффициентом теплоотдачи следует пропускать по трубам, так как у него будет большая скорость и соответственно возрастет коэффициент теплопередачи.

Теплообменник типа «труба в трубе» (рис. 2-31) состоит из пакета сдвоенных трубок, размещенных друг над другом. Каждый элемент состоит из внутренней трубы (1) и охватывающей ее наружной трубы (2). Внутренние трубы отдельных элементов соединены друг с другом коленами (3), а наружные трубы — патрубками (4). Пар или греющая жидкость движется по наружным трубам, а нагреваемая жидкость — по внутренним. Преимущества этого типа теплообменников — высокий коэффициент теплопередачи вследствие большой скорости теплоносителей, а также простота изготовления и конструкции.

Змеевиковый теплообменник (рис. 2-32) представлен корпусом со встроенным змеевиком. Греющая среда (пар или жидкость) подается в змеевик (2). Холодный теплоноситель поступает снизу, движется по всему объему корпуса и выходит через патрубок сверху или сбоку. Преимуществами считают высокий коэффициент теплопередачи, а также простоту изготовления и конструкции. Однако большое гидравлическое сопротивление и трудность очистки змеевика ограничивают его использование. Применяют такой теплообменник в основном для нагрева или охлаждения небольших количеств жидкости.

Теплообменники смесительного типа используют для конденсации путем введения холодной воды в струю движущегося пара. В прямоточных конденсаторах вода и пар движутся в одном направлении, в противоточных — навстречу друг другу. Эффективность работы конденсаторов смешения находится в прямой зависимости от поверхности соприкосновения теплоносителей, поэтому холодную воду разбрызгивают при помощи различных устройств. Наибольшей поверхности контакта пара и воды достигают при пропускании воды через ситчатые тарелки, трубы с отверстиями и переливом струй воды через края каскадно расположенных перфорированных полок, тарелок. На рис. 2-33 изображен прямоточный конденсатор смешения. Пар вводится в верхнюю часть конденсатора через штуцер (1), охлаждающая вода — через штуцер (2). Вода перетекает с полки на полку в виде тонких струй через отверстия и борта. Нагретая вода вместе с конденсатом и воздухом удаляется мокровоздушным насосом через патрубок (3). Конденсаторы смешения используют при упаривании водных вытяжек.

Эффективность теплообменников оценивают по коэффициенту теплопроводности, площади поверхности теплообмена, средней разнице температур. Коэффициент теплопроводности зависит от конструкции аппарата, материала, из которого он выполнен, и режима протекания теплоносителей. Снижают эффективность работы теплообменников отложения на трубах (накипь).

По характеру взаимного движения теплоносителей различают теплообменники:

По способу передачи тепла — поверхностные и смесительные.

При прямоточном режиме работы (рис. 2-34, а) теплообменника на входе разница температур теплоносителей t₁ и t₃ максимальная, на выходе t₂ и t₄ — наименьшая, причем конечная температура горячего теплоносителя t₂ больше, чем холодного t₄. Расход охлаждающей жидкости значительный.

При противотоке (см. рис. 2-34, б) на входе горячий теплоноситель t₁ встречается с нагретым вследствие прохождения всего теплообменника холодным телпоносителем t₃ , разница температур небольшая. На выходе отдавший тепло горячий теплоноситель t₂ вступает в теплообмен с холодным, только что поступившим в теплообменник теплоносителем t₄ . При одинаковой температуре среды на выходе, при одинаковом коэффициенте теплопередачи и равной площади теплообмена теплоноситель, принимающий тепло (холодный) в противотоке t₃ (см. рис. 2-34, б), нагревается сильнее, чем в прямотоке t₄ (см. рис. 2-34, б), а отдающий тепло теплоноситель (горячий) охлаждается сильнее t₂ и t₂ . Это невозможно в прямоточном режиме. То есть для противоточной схемы теплообмена необходим небольшой расход сред (жидкостей) для переноса значительных количеств тепла. В результате при необходимости достижения одинаковых значений Δt на выходе поверхность теплообмена при противотоке меньше поверхности теплообмена при прямотоке, что позволяет использовать меньшие по размеру теплообменники.

Выпаривание

Выпаривание — процесс концентрирования при кипении растворов нелетучих веществ путем частичного удаления жидкого летучего растворителя в виде паров.

Применяют в технологии экстракционных фитопрепаратов для концентрирования извлечений из ЛРС. Для предотвращения температурной деструкции БАВ растения и сохранения его в активной форме выпаривание осуществляют чаще всего под вакуумом при низких температурах кипения.

Физические основы процесса выпаривания

Выпаривание широко используют в фармацевтическом производстве для сгущения водных и спиртовых вытяжек при получении густых и сухих экстрактов, индивидуальных и суммарных экстракционных препаратов из растительного, животного и микробиологического сырья.

При выпаривании происходит уменьшение количества жидкого летучего растворителя и повышение концентрации твердых нелетучих веществ, то есть происходит сгущение, концентрирование продукта. Выпаривание всегда осуществляется при кипении раствора, когда превращение жидкости в пар происходит не только с поверхности, но и за счет образования пузырьков пара внутри самой жидкости. Этим процесс выпаривания отличается от процесса сушки, в котором удаление влаги происходит с поверхности высушиваемого материала при различной температуре, даже более низкой, чем температура кипения.

В фармацевтической промышленности при вакуумном выпаривании для нагревания упариваемой жидкости используют в качестве теплоносителя чаще всего насыщенный или слабо перегретый водяной пар, который называют первичным. Образующийся в процессе концентрирования при кипении упариваемой жидкости пар называют вторичным. Он удаляется в атмосферу или поступает в холодильники для конденсации и сбора.

В результате снижения давления в аппаратах для вакуумного выпаривания температура кипения упариваемой жидкости снижается, что важно для термолабильных веществ; так, вода при остаточном давлении 0,5 атм закипает при температуре 80,86 °С, при разрежении в 0,1 атм — при 45,45 °С.

Аппаратное оформление процесса выпаривания

Вакуумно-выпарные аппараты. В основе классификации вакуумно-выпарных аппаратов лежит характер движения кипящего раствора относительно обогреваемой поверхности. С этой точки зрения различают аппараты:

Один из представителей вакуумно-выпарных аппаратов со свободной конвекцией — шаровой аппарат (рис. 2-35). Шаровой вакуумно-выпарной аппарат — герметично закрывающаяся емкость с паровой рубашкой с выходом вторичного пара. Греющий пар в паровой рубашке вызывает кипение упариваемой жидкости при разрежении с отводом вторичного пара в конденсатор. При отсутствии принудительного перемешивания и циркуляции выпариваемая жидкость в шаровых аппаратах движется относительно греющей поверхности только за счет конвекции, поэтому скорость ее движения слабая, возможен перегрев и образование накипи. Удельная поверхность нагрева (на единицу рабочего объема), интенсивность выпаривания, коэффициент теплоотдачи у такого аппарата низкие.

Небольшое пространство для вторичного пара может привести к потере вытяжки за счет брызгоуноса. Шаровые аппараты громоздки и малопроизводительны.

Представитель выпарного оборудования с естественной циркуляцией — вакуумно-выпарной аппарат с центральной циркуляционной трубой (рис. 2-36).

Конструкция аппарата с центральной циркуляционной трубой предусматривает наличие пакета испарительных трубок (1) вокруг центральной широкой трубы (2). Греющий пар поступает в пространство между тонкими трубами через штуцер (3). Жидкость, находящаяся в тонких трубах, закипает и перебрасывается в циркуляционную трубу, стекает по ней в нижнюю часть кипятильника и снизу вновь поступает в трубы кипятильника (1). Вторичный пар через брызгоуловитель поступает в конденсатор. Скорость движения жидкости составляет около 1,5 м/с.

На рис. 2-37 изображена схема аппарата с принудительной циркуляцией, которая осуществляется при помощи насосов. Упариваемая жидкость поступает в трубки кипятильника, обогревается первичным паром, находящимся в межтрубном пространстве. Вторичный пар отводится в конденсатор, а упаренная жидкость по циркуляционной трубе с помощью насоса подается на новый цикл упаривания в нижнюю часть трубок кипятильника. Жидкость движется с большой скоростью (2,5–3,0 м/с), что исключает отложения на стенках труб и обеспечивает высокие коэффициенты теплопередачи.

Пленочные вакуумно-выпарные аппараты рекомендуют для выпаривания извлечений с особенно термочувствительными БАВ, для которых нужна максимально быстрая термообработка. Это достигается в результате выпаривания из тонкой пленки раствора, образующейся на поверхности теплообмена (рис. 2-38).

Упариваемая жидкость подается внутрь трубок (8) снизу, нагревается и увлекается пузырьками вторичного пара в виде пленки. Это приводит к энергичному испарению раствора в тонком слое при его однократном прохождении по трубам при высокой скорости (до 20 м/с). Концентрирование растворов происходит без разложения и снижения качества продукта за счет малого времени пребывания продукта в зоне нагрева. Выпаривание из тонкого слоя в сочетании с быстрым движением жидкости позволяет исключить ее перегрев и образование инкрустации. Низкая температура кипения за счет создаваемого вакуума обеспечивает благоприятные условия упаривания растворов термолабильных веществ.

Пленочные аппараты отличаются высокой интенсивностью теплообмена, их испарительная способность для воды — до 200 кг/м²×ч, для органических растворителей — до 600 кг/м²×ч. В емкостных аппаратах при тех же условиях эти цифры составляют 35–40 кг/м²×ч.

Вакуумно-выпарные установки. Для обеспечения функционирования вакуумно-выпарных аппаратов необходимо дополнительное оборудование; их используют в комплексе с конденсаторами, вакуумными насосами и другими узлами в составе вакуумно-выпарных установок.

Вторичный пар, образующийся в вакуумно-выпарном аппарате, отводят из него с помощью конденсатора. Здесь пар конденсируется, в результате уменьшения объема образуется разрежение, распространяющееся и в вакуумно-выпарной аппарат. То есть «производителем» вакуума, а точнее одним из его источников наряду с вакуумным насосом, в вакуумновыпарных установках служит конденсатор.

В зависимости от вида конденсатора различают два типа вакуумно-выпарных установок:

Вакуумно-выпарная установка с поверхностным конденсатором схематично изображена на рис. 2-39. При использовании поверхностного конденсатора образующийся конденсат поступает в сборник самопроизвольно, сам же конденсатор соединяется с вакуумным насосом через ресивер. Вакуумный насос, как источник разрежения, особую роль играет в момент запуска установки, когда конденсатор еще в качестве источника вакуума не начал функционировать. Ресивер — пустая емкость, предназначенная предохранять вакуумный насос от влаги в случае переброса конденсата и сглаживать пульсации вакуума, которые производит насос.

Вакуумно-выпарную установку с конденсатором смесительного типа (рис. 2-40) используют в случае упаривания малоценных растворителей, например, водных вытяжек. Прямоточные конденсаторы смесительного типа используют в вакуумно-выпарных установках небольшой и средней производительности. Пар вводят в зону наибольшего охлаждения. Смесь воды и конденсата откачивают насосом. При использовании противоточного конденсатора в верхней части конденсатора необходим насос для удаления воздуха и неконденсирующихся газов, в нижней части устанавливают насос для удаления жидкой смеси холодного теплоносителя и сконденсированного вторичного пара.

Побочные явления при вакуумном выпаривании

При выпаривании возникает ряд побочных явлений, осложняющих течение процесса, а в некоторых случаях приводящих к потере тепла. Они связаны с пенообразованием и брызгоуносом, повышением концентрации растворов (иногда до состояния пересыщения) и выпадением кристаллов, повышением точки кипения раствора в связи с его концентрированием.

Пенообразование и брызгоунос приводят к перебросу упариваемой жидкости в конденсат и потере части продукта. Для снижения пенообразования вполне достаточно выбрать вакуумно-выпарной аппарат с большой сепарационной камерой и отбойниками, чтобы пена, поднимаясь по высоте, разрушалась. В трубчатых вакуумно-выпарных аппаратах парожидкостной смеси придают большую скорость движения и направляют на поверхность отбойников, при этом пена разрушается за счет удара.

Потеря упариваемой жидкости за счет брызгоуноса может происходить в результате высокой скорости движения вторичного пара, увлекающего капли жидкости. Именно поэтому конструкция некоторых вакуумно-выпарных аппаратов предусматривает высокое паровое пространство, отбойники, а на пути движения вторичного пара к конденсатору ставят ловушки различной конструкции, которые уменьшают переброс пены и капель жидкости.

Образование инкрустации (накипь) (от лат. incrustare — покрывать коркой, пластинками). Кипящий раствор имеет разную температуру в зависимости от высоты столба жидкости. При выпаривании в высоком слое температура раствора выше у горячих стенок аппарата, чем на поверхности. В результате процесс парообразования и концентрирования раствора в разных точках происходит с разной скоростью. Около стенок аппарата раствор быстрее становится пересыщенным и возникает опасность выпадения растворенных веществ в осадок, который резко ухудшает коэффициент теплопередачи, уменьшает сечение трубок для прохода упариваемой жидкости в аппарате и нередко загрязняет ее. Кроме того, происходят порча продукта и потери. Для предотвращения образования накипи упариваемую жидкость перемешивают (циркуляция). Осадки не образуются при выпаривании из тонкой пленки.

В процессе выпаривания происходят температурные потери за счет температурной, гидростатической и гидравлической депрессии.

Температурная депрессия — это разница температур кипения раствора и вторичного пара (или растворителя) при одном давлении. Так, например, при 1 атм температура кипения воды — 100 °С. Если добавить натрия хлорид до концентрации 26%, то температура кипения будет выше и достигнет 107,5 °С, то есть температурная депрессия в этом случае составит 7,5 °С. При выпаривании температура кипения раствора будет расти за счет повышения его концентрации в ходе процесса. Величина температурной депрессии зависит от природы растворителя, концентрации раствора и давления, она может достигать 5–8 °С. Температурную депрессию находят по таблицам, составленным на основании опытных данных. Ее снижение возможно путем повышения глубины разрежения по мере повышения концентрации раствора.

Гидростатический эффект — это повышение температуры кипения жидкости вследствие увеличения гидростатического давления столба жидкости. Слои жидкости, находящиеся в нижней части аппарата, под давлением столба упариваемой жидкости имеют точку кипения несколько выше, чем слои, находящиеся на поверхности, разница температур при этом может достигать 1–3 °С. Например, для столба воды высотой 1 м при давлении 760 мм рт.ст. гидростатический эффект составляет 2,5 °С. Гидростатический эффект значительно снижается при циркуляции, при выпаривании в тонком слое это явление стремится к нулю.

Гидравлическая депрессия возникает при транспортировке пара по трубопроводу, где он должен преодолеть некоторое гидравлическое сопротивление. В результате его температура падает примерно на 1,5 °С. Устранить эти потери невозможно. Чтобы гидравлическая депрессия не ухудшала технологический процесс, необходима белее высокая температура нагрева транспортируемого пара.

Сушка

Сушка — процесс удаления влаги путем диффузии из твердых, пастообразных материалов, из суспензий, эмульсий и растворов, последующего испарения и отведения образующихся паров (рис. 2-41).

В фармацевтической технологии лекарственных препаратов сушку широко используют и на этапах производства лекарственного сырья и субстанций (растительное сырье, сухие экстракты, препараты индивидуальных веществ, выделенные из растений, ферменты, антибиотики и др.), и при получении лекарственных форм. В настоящее время доказано, что сушка, являясь одним из широко используемых технологических процессов, во многом определяет качество получаемых продуктов. Тепловые и массообменные процессы сушки могут сопровождаться изменением структурно-механических свойств высушиваемого материала, образованием полиморфных форм и кристаллогидратов лекарственных веществ, реакциями окисления, гидролиза, приводящими к изменению растворимости, всасывания, к снижению или даже потере терапевтической активности лекарственных веществ. Этим обосновывается необходимость правильного выбора способа и условий сушки для каждого конкретного технологического решения.

Сушка — это одновременно тепловой и диффузионный массообменный процесс. Влага перемещается в толще материала путем внутренней диффузии и испаряется с поверхности (внешняя диффузия). Закономерности этих процессов описывают законы массопередачи.

Физико-химические основы сушки

Влажный материал может не только отдавать влагу в окружающую среду путем испарения, при определенных условиях он может также поглощать влагу из окружающей среды. Именно поэтому для проведения сушки необходимо соблюдение ряда условий, при которых материал способен отдавать влагу (высыхать).

Среда, окружающая влажный материал, — влажный воздух, то есть смесь сухого воздуха и водяных паров. Для проведения сушки пары влаги должны отводиться от поверхности влажного материала. Это возможно, если давление паров влаги у поверхности высушиваемого материала (Р_м) больше парциального давления водяного пара в воздухе (Р_п). Разница парциальных давлений пара над материалом и в окружающей среде — непременное условие сушки; чем она больше, тем интенсивнее протекает процесс (Р_м > Р_п).

При достижении равенства Р_м = Р_п процесс обмена влагой между материалом и средой прекращается, наступает равновесие. Этому состоянию соответствует некоторая устойчивая влажность материала, называемая равновесной, при которой процесс сушки прекращается. Дальнейшее осуществление сушки нецелесообразно, так как при Р_м > Р_м материал будет увлажняться.

Если на Р_п можно повлиять технологическими приемами (сушка в вакууме, отведение образующихся паров), то величина Р_м зависит от характера связи влаги с материалом, его влажности и температуры процесса.

Объекты сушки

В фармацевтической технологии объектами сушки служат материалы с различными физико-химическими характеристиками, различающиеся структурой, агрегатным состоянием, термостабильностью, формами связи с влагой. Все эти свойства учитывают при выборе способа сушки и оборудования.

Сушке подвергаются материалы в различном агрегатном состоянии: твердые сыпучие и легко разрыхляемые, пастообразные и комкующиеся, жидкие (растворы, суспензии).

Свойства влажных материалов характеризуются рядом теплофизических величин и физических параметров: удельной теплоемкостью, коэффициентом теплопроводности, температурой плавления или разложения, химической стойкостью в воздушном потоке, токсичностью, взрывоопасностью, способностью образовывать электрические заряды и некоторыми другими, которые также необходимо учитывать при выборе способа сушки и сушильного оборудования.

Сыпучие материалы как объекты сушки представлены разнообразными системами, отличающимися размерами и разветвленностью пор, структурой, а также формами связей с влагой, что следует учитывать для правильного выбора аппаратурного оформления процесса.

ЛРС, экстракционные препараты из растительного сырья, органов и тканей животных, продукты химического и биохимического синтеза (антибиотики, кровезаменители и др.) обладают, как правило, рядом свойств, затрудняющих процесс сушки (плохая сыпучесть, термолабильность, требование низкой конечной влажности).

Формы связи влаги с материалом

Учитывая величину и природу энергии связи влаги с материалами (в порядке убывающей энергии связи) выделяют следующие формы связи влаги с материалом: физико-механическую (поверхностную, в макрокапиллярах), физико-химическую (адсорбционную и осмотическую) и химическую (ионную и молекулярную).

Поверхностная влага и влага, заполняющая крупные капилляры материала в результате смачивания, наименее прочно связана с материалом. Она удерживается только за счет сил механического сцепления. Эта влага (иногда называемая внешней или свободной) наиболее легко удаляется при сушке.

Более прочно удерживается материалом связанная влага, которая поглощается поверхностью мелких капилляров (адсорбционная влага) или проникает вследствие диффузии внутрь клеток материала (структурная и осмотически связанная влага).

Адсорбционная влага обусловлена наличием адсорбированного на поверхности твердого тела мономолекулярного слоя воды, более прочно связанного с материалом вследствие энергетической ненасыщенности поверхностных молекул и ионов.

Осмотическая влага — это влага растворов. Природа этой связи выражается в том, что парциальное давление пара над раствором меньше парциального давления пара над растворителем.

То есть, помимо механических сил, здесь действуют дополнительные силы удерживания. При сушке такую влагу необходимо отделить от материала, затратив дополнительную энергию. Более прочная связь такой влаги — причина понижения давления ее паров над материалом и снижения скорости испарения. Влагу, физико-химически связанную с материалом, удалить из него значительно трудней, в процессе сушки она удаляется не полностью.

Химически связанная влага сцеплена с материалом наиболее прочно и при сушке не удаляется. Это влага кристаллизационная (CuSO₄×5Н₂О) и гидратная — Са(ОН)₂. Химически связанная влага удаляется из материала только в результате химического взаимодействия или прокаливания.

Воздух как сушильный агент характеризуется температурой, влажностью (абсолютной и относительной), влаго- и теплосодержанием. В процессе сушки температура воздуха и параметры влажности меняются, в него переходит образующийся пар, температура снижается.

Для расчета сушилок и анализа их работы используют диаграммы состояния влажности воздуха.

Воздух рассматривают как смесь абсолютно сухого воздуха и содержащихся в нем водяных паров. Количество водяных паров в 1 м³ влажного воздуха называют абсолютной влажностью (ρ_п, кг/м³). Из размерности понятно, что это плотность водяного пара при парциальном давлении ρ_п. Однако по величине абсолютной влажности трудно судить о близости влажного воздуха насыщению, поэтому для оценки степени насыщения применяют понятие относительной влажности (φ) — отношение абсолютной влажности к максимально возможному количеству пара в 1 м³ воздуха при той же температуре и данном барометрическом давлении.

где Р_п — парциальное давление пара, соответствующее его плотности ρ_п (Н/м²); Р_н — давление насыщенного пара при той же температуре (Н/м²).

Плотность пара пропорциональна его парциальному давлению в смеси при данной температуре, следовательно, относительную влажность можно выразить отношением давлений.

Влагосодержанием воздуха (х) называют количество водяного пара, равное 1 кг и приходящееся на 1 кг абсолютно сухого воздуха. Величина характеризует относительный состав по массе влажного воздуха.

Величина х не зависит от температуры и характеризует процесс массообмена. Между влажностью и влагосодержанием существует прямая зависимость, в процессе сушки она возрастает.

Контроль тепловой сушки ведут по барометрическому давлению (Р), давлению насыщенного пара при данной температуре (Р_н) и относительной влажности.

Температура воздуха. Влажный материал можно сушить холодным воздухом, однако горячий воздух создает высокий температурный напор (Δt = t_возд – t_м) и способствует более быстрому прогреву материала и легкому испарению влаги.

Теплосодержание. Влажный воздух как теплоноситель характеризуется энтальпией (теплосодержанием), равной сумме энтальпии сухого воздуха и водяного пара:

H = С_с.в. t + x × i_п ,

где С_с.в. — средняя теплоемкость сухого воздуха [кДж/(кг×°С)]; t — температура воздуха (°С); i_п — энтальпия перегретого пара (кДж/кг); Н — энтальпия влажного воздуха (кДж/кг).

Без учета тепловых потерь теплосодержание воздуха в процессе сушки остается постоянным. Воздух отдает тепло материалу на испарение влаги. Пар переходит в воздух (увеличивается его влагосодержание) и приносит то же количество тепла, которое затрачено на его испарение.

Кинетика сушки

Под кинетикой процесса сушки обычно понимают изменение влагосодержания и температуры воздуха с течением времени. Количество влаги (W), испаряемой с единицы поверхности (F) высушиваемого материала за единицу времени (τ), и продолжительность периодического процесса сушки представлено отношением:

где U — скорость сушки (кг/м² ×с).

Скорость массообменного процесса высыхания материала можно представить уравнением массопередачи:

U = kF(P_н – P_п ),

где k — коэффициент массопередачи; (P_н – P_п ) — разность давления паров влаги у поверхности материала и парциального давления паров в воздухе; F — движущая сила процесса сушки (Н/м²).

В большинстве случаев скорость высыхания существенно изменяется в зависимости от влажности материала. В начале процесса влага из толщи материала перемещается к поверхности раздела фаз за счет массопроводности, а затем передается в газовый поток за счет конвективной диффузии. При этом сушка протекает с постоянной и падающей скоростью.

На рис. 2-42 представлена диаграмма процесса сушки. Отрезок АВ — прогрев влажного материала, температура материала повышается до постоянной, влажность снижается незначительно W_a.

В кинетике сушки различают два периода:

Отрезок BK₁ — период постоянной наибольшей скорости процесса, когда удаляется свободная влага. В этот период влага испаряется со всей поверхности влажного материала при постоянной температуре, скорость испарения определяется скоростью внешней диффузии, то есть диффузии паров влаги с поверхности материала в окружающую среду. Интенсивность процесса зависит от условий сушки (температура, вакуум, динамик окружающей среды). Температура продукта не поднимается выше температуры «мокрого термометра», и его термодеструкция исключается. Период заканчивается появлением сухих участков на поверхности высушиваемого материала. Точку K₁ называют первой критической точкой, а влажность материала в этой точке — первой критической влажностью W’_кр, при которой на поверхности материала появляются высушенные участки.

Во втором периоде скорость сушки (криволинейная зависимость) определяется внутренней диффузией перемещения влаги внутри материала к его поверхности. С начала этого периода поверхность подсохшего материала начинает покрываться коркой, и поверхность испарения влаги определяется не геометрической поверхностью материала, а уходит вглубь.

В соответствии с характером удаления влаги период падающей скорости сушки может складываться из двух стадий: равномерно падающей и неравномерно падающей скорости. Точку К₂ называют второй критической точкой, а соответствующую ей влажность материала — второй критической влажностью W’’_кp.

К концу периода падающей скорости сушки температура материала повышается и достигает температуры воздуха (среды, окружающей материал). Влажность материала снижается до равновесной по всей толщине, скорость сушки становится равной нулю.

Второй период сушки занимает основное время процесса, что нередко приводит к местному перегреву материала и его термодеструкции.

Факторы, ускоряющие процесс сушки:

Устройство и принцип работы сушильных аппаратов

Конструкции сушильных аппаратов разнообразны, их выбор диктуется свойствами высушиваемого материала и поставленной технологической задачей.

Различают сушку:

Отдельно от этой классификации выделяют специальные виды сушки, в частности сублимационную, в процессе которой удаление влаги происходит за счет сублимации в условиях глубокого разрежения и низкой температуры.

Контактные сушилки. При контактной сушке сушильный воздух неподвижен над поверхностью материала, который контактирует с поверхностью нагрева. Тепло передается преимущественно теплопроводностью.

Вакуумно-сушильный шкаф (рис. 2-43) — простейшая контактная сушилка периодического действия. Представлена камерой (1) цилиндрического или прямоугольного сечения с рядом полых греющих плит (2), обогреваемых изнутри паром, на них устанавливают противни с высушиваемым материалом, который по агрегатному состоянию может быть кристаллическим порошком или вязким продуктом. Пары влаги через штуцер (3) отводятся при помощи вакуум-насоса в конденсатор, где отделяются от воздуха. Для ускорения сушки и проведения процесса при пониженной температуре в сушилках уменьшают давление, то есть процесс проводят под вакуумом. Температура сушки составляет 45–60 °С. Высушенный материал снимают с противней и измельчают.

Из-за низкой производительности вакуумно-сушильные шкафы используют преимущественно на небольших производствах и в лабораториях.

Конвективные сушилки. При конвективной сушке влага удаляется путем испарения в потоке нагретого воздуха с отводом образующегося пара. Сушка происходит за счет тепла газообразного сушильного агента, преимущественно конвекцией. По конструкции конвективные сушилки очень разнообразны.

Камерная, или шкафная, сушилка (рис. 2-44) имеет наиболее простую конструкцию, предназначена для сушки твердых или вязких материалов при атмосферном давлении.

Такая воздушно-циркуляционная сушилка представлена камерой, продуваемой подогретым воздухом. В камере на полках (3) в поддонах помещают высушиваемый материал, над которым с помощью вентилятора (2) движется нагретый в калорифере (1) воздух. Воздух поступает в нижнюю часть и по мере движения дополнительно подогревается с помощью воздухонагревателей (4 и 5). Заслонка (6) регулирует рециркуляцию воздуха, частично возвращая его для повторного использования, частично выводя из сушилки.

Камерные сушилки удобны для небольших производств. Однако из-за того, что материал в первую очередь высушивается с поверхности, сушка протекает неравномерно, возможен перегрев, что ухудшает качество продукта. Для устранения этого недостатка необходимо перемешивать материал в процессе сушки, а иногда и перемещать поддоны с нижних полок на верхние, что, в свою очередь, повышает необходимые затраты теплоты.

Ленточные сушилки (рис. 2-45) применяют для сушки твердых сыпучих материалов или растительного сырья. В ленточной сушилке имеется один или несколько горизонтальных транспортеров, движущихся в противоположных направлениях.

Влажный материал через загрузочный бункер (7) поступает на верхний ленточный транспортер, перемещается вдоль камеры (1), пересыпается на транспортер второго яруса (2) и т.д. С транспортера нижнего яруса высушенный материал попадает в разгрузочный бункер (3). Воздух в сушильную камеру нагнетается вентилятором и движется противотоком. Отработанный воздух выбрасывается в верхней части сушильной камеры (II).

Ленты изготавливают сетчатыми (из металла) или сплошными (из ткани). В сушилках со сплошной лентой горячий воздух движется над слоем материала противотоком. В сушилках с перфорированной (сетчатой) лентой — перпендикулярно ее плоскости (вверх или вниз). В одноленточных сушилках слой материала высыхает неравномерно, поэтому более рациональны многоленточные (многоярусные) сушилки непрерывного действия. Благодаря многократному пересыпанию материала с одной ленты на другую он лучше контактирует с горячим воздухом, перемешивается, разрыхляется, что ускоряет процесс сушки.

Сушилки с псевдоожиженным слоем. Псевдоожиженный, или кипящий, слой, — это состояние слоя зернистого сыпучего материала, при котором под влиянием проходящего через него потока газа частицы твердого материала интенсивно перемещаются одна относительно другой. Сушка в кипящем (псевдоожиженном) слое высушиваемого твердого материала нашла широкое применение в фармацевтическом производстве.

Сушилки с псевдоожиженным слоем отличаются интенсивным тепло- и массообменом между твердой и газовой фазами, в результате чего сушка протекает быстро (15–20 мин) при интенсивном перемешивании материала в объеме кипящего слоя. Сушилки пригодны для крупнокристаллических веществ и твердых частиц малых размеров (тонкоизмельченных), то есть с большой удельной поверхностью. Процесс может осуществляться в аппаратах периодического и непрерывного действия. Принципиальная схема сушилки показана на рис. 2-46. Влажный материал шнеком (2) из бункера (3) подается в сушильную камеру (1) на газораспределительную решетку (4). Камера имеет конический, слегка расширяющийся кверху, корпус. Воздух подается в сушильную камеру снизу вентилятором (5) через калорифер (6) под газораспределительную решетку и приводит материал в состояние псевдоожижения. Высушенный материал через переливной порог собирается в сборник (7). Отработанный воздух через циклон (8) и рукавный фильтр (10) выбрасывается в атмосферу. Твердые частицы, уносимые потоком влажного воздуха, отделяются в циклоне и рукавном фильтре и в виде пыли собираются в сборниках (9).

Внешний вид оборудования для сушки в псевдоожиженном слое показан на рис. 2-47.

Установки с псевдоожиженным слоем могут быть расположены как горизонтально, так и вертикально (рис. 2-48).

При сушке в кипящем слое ввод сушильного агента в неподвижный слой высушиваемого материала иногда осуществляют периодически, импульсами, толчками. Это интенсифицирует тепло- и массообмен, сокращает продолжительность сушки и расход энергии (сушилки аэрофронтанные, с виброкипящим слоем).

Распылительная сушка (рис. 2-49) предназначена для высушивания растворов, извлечений, содержащих термолабильные БАВ. Распылительная сушилка (лиофильная) представлена камерой, в которой высушиваемая жидкость тонко диспергируется с помощью форсунок или центробежных распылителей в потоке горячего воздуха. Диаметр капель тончайшего аэрозоля составляет 10–50 мкм.

Схема распределительной сушилки непрерывного действия показана на рис. 2-50.

Высушиваемая жидкость из сборника (1) подается на диспергирующее устройство (2) и распыляется в сушильной камере (3). Воздух, пройдя калорифер (4), вентилятором (5) подается в сушильную камеру через щели воздуховода ниже вращающегося диска или форсунки. Мельчайшие капли жидкости, омываемые со всех сторон горячим воздухом, температура которого достигает 150–200 °С, в течение считаных секунд теряют влагу и осаждаются в виде тонких порошкообразных частиц на дне камеры. Сухой порошок удаляется из сушильной камеры с помощью скребков и щеток (7), отводится к шнеку (8) и далее попадает в сборник готового продукта (9). Отработанный воздух уносит некоторое количество высушенного материала в виде пыли; он поступает в систему фильтров (6) и циклонов, очищается и удаляется в атмосферу.

Особенность распылительных сушилок в том, что за счет интенсивного процесса испарения и кратковременного контакта с горячим воздухом сушка осуществляется быстро, материал не успевает сильно разогреться, его температура не поднимается выше 40–60 °С. Полученный продукт не требует дальнейшего измельчения и хорошо растворим.

Специальные виды сушки. Использование специальных видов сушки связано в большинстве случаев с особыми свойствами высушиваемого материала. Сушка осуществляется не за счет контакта с горячей поверхностью или в горячем воздухе, а другими воздействиями: токами высокой частоты (0,3–10 кГц), под действием инфракрасного излучения, путем возгонки в вакууме.

Сушку токами высокой частоты применяют для диэлектриков, молекулы которых под действием электрического поля поляризуются. Зона высушиваемого материала помещается между обкладками конденсатора, присоединенного к электрогенератору высокой частоты. Скорость поляризации полярных молекул материла и влаги зависит от того, как часто электрическое поле меняет свое направление на прямо противоположное. Многократная переориентация молекул под действием тока высокой частоты сопровождается трением между ними, происходит тепловыделение, за счет которого влага удаляется из материала. Температура поверхности материала вследствие охлаждающего действия воздуха ниже температуры внутри изделия. Это вызывает движение влаги изнутри к поверхности (образующийся внутри материала пар будет выталкивать жидкость на поверхность).

Этот вид сушки пригоден для медленно сохнущих материалов — крупных изделий и толстых слоев. Материал сохнет равномерно и быстро по всей толщине. Иногда такую сушку используют в сочетании с другими способами, например, для интенсификации сублимационной сушки. К недостаткам способа можно отнести высокие затраты электроэнергии, сложное оборудование и обслуживание. Сушка токами высокой частоты дороже конвективной сушки в три-четыре раза.

Терморадиационная сушка инфракрасными лучами. В терморадиационных сушилках удаление влаги протекает более интенсивно, чем в обычных воздушных сушилках, за счет высокой энергии излучения инфракрасных волн. Тепло для испарения влаги подводится термоизлучением. Энергия, излучаемая инфракрасными лучами (длина волны 8–10 мкм), значительно превышает энергию излучения видимых лучей, поэтому способствует более интенсивному удалению влаги, чем при конвективной или контактной сушке. В качестве источников инфракрасного излучения применяют мощные электрические лампы с отражательными рефлекторами (ламповые сушилки) либо экраны и панели, обогреваемые газом (радиационные газовые сушилки).

В процессе сушки влажный материал находится на поверхности или транспортере на некотором расстоянии (35–40 см) от излучателя. Тепловое действие инфракрасных лучей вызывает быстрое испарение влаги из поверхностного слоя материала.

Достоинство радиационных сушилок состоит в том, что они компактны, быстро удаляют влагу из тонких слоев материала; температуру нагрева в таких сушилках легко регулировать. Однако радиационные сушилки не пригодны для сушки толстых слоев материала.

Сублимационная сушка. При сублимационной сушке влагу удаляют из предварительно замороженного материала; при этом происходит возгонка влаги из твердого состояния в газообразное и обратно, минуя жидкое состояние. Это явление называют сублимацией.

Изменение агрегатного состояния вещества от твердого к газообразному можно проследить на диаграмме состояния воды, представленной на рис. 2-51. Выше тройной точки (около 0 °С и 6,5 мбар) жидкость при испарении при температуре кипения или в потоке воздуха переходит в газообразное состояние. Ниже тройной точки вода существует в твердом или газообразном состоянии. Это значит, что, если давление надо льдом ниже атмосферного (вакуум), лед сублимирует (то есть переходит в газообразное состояние).

При сублимационной сушке различают три периода.

После сублимационной сушки материал при добавлении влаги приобретает свойства первоначального продукта (вкус, запах и т.д.). Сублимационную сушку применяют для высушивания чувствительных к нагреванию и резко ухудшающих свои качества при тепловой сушке препаратов (антибиотики, гормоны, витамины, ферменты, плазма крови и др.).

Сублимационные камеры — герметичные металлические горизонтальные аппараты (рис. 2-52). На рис. 2-53 представлена принципиальная схема сублимационной установки периодического действия. Камера (4) сушилки сообщается с конденсатором (5), к которому присоединен вакуумный насос (6) и холодильная установка с насосом (7) для циркуляции охлаждающего рассола. Высушиваемый продукт размещают на полках (3) сублимационной камеры. Внутри полок циркулирует с помощью насоса теплоноситель, который охлаждает полки при замораживании продукта или нагревает их в период сушки. В период замораживания теплоноситель охлаждается с помощью холодильной установки (1) и холодильника (2), в период сушки теплоноситель нагревается в емкости (9). Вакуум-насос (6) создает необходимый вакуум и откачивает парогазовую смесь из камеры сублиматора. Пары воды конденсируются в конденсаторе (5).

Перемешивание жидких сред применяют при получении растворов, дисперсных систем, интенсификации процессов массо- и теплопередачи, химических реакций.

В зависимости от фазового состояния участвующих компонентов различают:

Перемешивание жидких сред осуществляют при помощи:

Пневматическое перемешивание позволяет проводить процессы при отсутствии в аппарате движущихся частей, например, для интенсификации экстрагирования в цилиндрических экстракторах.

Основные параметры процесса перемешивания

К числу основных характеристик перемешивания относят:

Степень перемешивания определяют по концентрации основного компонента в различных частях объема системы:

I = С_ср – ΔС_max /С_ср ,

где С_ср — средняя концентрация, достигаемая при полном перемешивании; ΔС_max — максимальная разница локальных концентраций в аппарате.

Интенсивность перемешивания характеризуется количеством энергии, подводимой к единице объема перемешиваемого материала в единицу времени. При этом учитывают объем смесителя, степень турбулентности, число оборотов мешалки, время проведения процесса.

Аппараты для перемешивания на основе мешалок

Основные рабочие части аппарата с перемешивающим устройством (рис. 2-54):

Корпус аппарата может быть выполнен из стали и иметь защитное покрытие (эмалевое, из эбонита). Для проведения теплообменных процессов корпус аппарата может иметь паровую рубашку. Для интенсификации перемешивания иногда внутри емкости аппарата устанавливают отражательные перегородки. С их помощью ограничивают окружную скорость потока и увеличивают радиальную и осевую.

Мешалка — это рабочий орган аппарата, который обеспечивает непосредственное физическое воздействие на среду перемешивания. Мешалка закрепляется на валу, который может быть расположен вертикально, горизонтально или под наклоном. Привод связан с электродвигателем и обеспечивает мешалке необходимую скорость в работе.

По скорости вращения различают тихоходные (якорные, рамные и другие мешалки), имеющие окружную скорость концов лопастей примерно 1 м/с, и быстроходные мешалки (лопастные, пропеллерные, турбинные и др.) с окружной скоростью концов лопастей около 10 м/с. Выбор перемешивающего устройства зависит от характера технологического процесса. Для перемешивания жидких фаз имеют значение плотность, вязкость, концентрация, температура, тип жидкости (ньютоновская, неньютоновская).

Для перемешивания вязких сред при ламинарном режиме используют ленточные, шнековые, скребковые мешалки.

Неньютоновская жидкость — жидкость, не подчиняющаяся закону внутреннего трения Ньютона. Это растворы полимеров, коллоидные растворы, суспензии. При отклонении от равновесия их структура нарушается, а свойства зависят от прилагаемых усилий и скорости деформации. Их реологические свойства обычно определяют экспериментально.

Ньютоновская жидкость подчиняется закону внутреннего трения Ньютона. Вязкость постоянна при данной температуре и не зависит от градиента скорости. Это чистые жидкости и их смеси с низкой молекулярной массой.

При перемешивании жидкостей сравнительно невысокой вязкости применяют тихоходные мешалки — якорные, рамные. Соотношение d_a/d_м (отношение диаметров аппарата и мешалки) для них составляет 1,05–1,25.

Быстроходные — лопастные, турбинные, пропеллерные — мешалки имеют соотношение d_a/d_м ≥1,5. Они различаются по способности создавать осевое циркуляционное течение. В аппарате без внутренних устройств они обеспечивают насосный эффект вдвое больший, чем у обычных мешалок.

Быстроходные мешалки

Лопастные мешалки отличаются простотой конструкции, дешевизной и, как следствие, удобством эксплуатации. Соотношение d_a/d_м таких мешалок — 0,5–0,8; окружная скорость — 1,5–4 м/с.

Лопастные мешалки подходят для перемешивания сред с малой вязкостью (<0,1 Па×с). Более вязкие и густые среды (0,1–20 Па×с) с помощью лопастных мешалок смешивать можно только грубо и неинтенсивно; для диспергирования лопастные мешалки не подходят. Причина низкой интенсивности процесса заключается в том, что лопасти, не имеющие изгиба по плоскости и закрепленные перпендикулярно направлению движения жидкости, создают во всем объеме смешивания только горизонтальные токи (рис. 2-55). В результате эффективное перемешивание достигается только в тех слоях среды, которые расположены на уровне вращения лопастей.

Пропеллерные мешалки. За счет незначительного изменения в конструкции лопастей (у пропеллерных мешалок они обладают переменным углом наклона) этот тип мешалок обладает преимуществом по сравнению с лопастными за счет создания осевой циркуляции жидкости (рис. 2-56), что способствует интенсификации перемешивания. Отношение d_a/d_м пропеллерных мешалок — 0,25–0,33; окружная скорость 6–15 м/с. Несмотря на это, для тщательного перемешивания и гомогенизации значительно вязких и густых сред (>0,8 Па×с) пропеллерные мешалки мало пригодны. Чаще всего их используют в приготовлении эмульсий и суспензий, содержащих не более 10% твердой фазы.

Турбинная мешалка открытого типа представлена вертикальным валом с зафиксированным на нем диском — турбинкой (рис. 2-57). На диске равномерно расположены лопасти, которые могут быть прямыми, изогнутыми, наклонными.

Турбинные мешалки — лидеры по интенсивному и качественному перемешиванию рабочего материала. Турбинные мешалки работают с частотой вращения 100–350 об./мин, обеспечивающей полное и однородное перемешивание даже для вязких (до 10 Па×с, при использовании турбинок открытого типа) и очень вязких (до 50 Па×с, при использовании турбинок закрытого типа) сред. Окружная скорость составляет 3–9 м/с.

Тихоходные мешалки

Тихоходные мешалки используют для перемешивания высоковязких неньютоновских жидкостей.

Конфигурация якорных мешалок (рис. 2-58, а) соответствует геометрии внутренней поверхности корпуса аппарата. Зазор между лопастью мешалки и корпусом — 0,005–0,1 диаметра аппарата, окружная скорость — 0,5–1,5 м/с.

Рамная мешалка (см. рис. 2-58, б) дополнительно снабжена поперечными или вертикальными элементами, что позволяет перемешивать очень вязкие жидкости.

Циркуляционное перемешивание

Циркуляцию жидкости осуществляют либо с помощью насоса, который засасывает жидкость со дня резервуара и разбрызгивает на поверхности жидкости, либо с помощью эжектора, размещенного у дна корпуса.

Эжектор — устройство, состоящее из сопла, камеры смешивания и диффузора. Поток жидкости, вытекающий под давлением (1) из сопла эжектора (2), приводит в движение жидкость, находящуюся перед ним, и жидкость, окружающую струю. При этом создается разрежение в камере смешения (3), в результате в нее поступает вторая жидкость. При прохождении через диффузор (4) смешанная жидкость расширяется, ее скорость уменьшается.

Барботаж — это процесс пропускания в жидкой среде сжатого воздуха через специальное барботажное устройство (барботер); его применяют для кратковременного перемешивания.

Процесс диспергирования и эмульгирования гетерогенных дисперсных систем с жидкой дисперсной средой и твердой или жидкой дисперсионной фазой широко используют в фармацевтической технологии, например при получении таких лекарственных форм, как суспензии, эмульсии, мази, пластыри.

Диспергирование (от лат. dispergo — рассеиваю, рассыпаю) — тонкое измельчение твердых тел и жидкостей в окружающей среде, приводящее к образованию дисперсных систем (порошков, суспензий, эмульсий). Дисперсию жидкостей в газах (воздухе) обычно называют распылением , а в жидкостях — эмульгированием

Используют диспергирование механическое и ультразвуковое.

Механическое диспергирование

Механическое диспергирование часто проводят в два этапа.

Применение турбинных мешалок позволяет получить стандартный и стабильный препарат без дополнительной гомогенизации. В любом случае при выборе оборудования следует учитывать реологические свойства системы.

Для диспергирования в жидкой среде используют некоторое оборудование, описанное в разделе 2.1.1 «Измельчение». Следует отметить, что измельчение в присутствии жидкости позволяет добиться меньших размеров частиц из-за «расклинивающего эффекта». Также жидкость препятствует когезии микронизированных частиц из-за высокой активности вновь образованной поверхности дисперсной фазы.

Ультразвуковое диспергирование

Ультразвуковое диспергирование основано на том, что ультразвуковая волна создает в озвученной системе зоны сжатия и разряжения, которые попеременно сменяют друг друга с частотой ультразвука (более 20 кГц). В фазу разряжения происходит нарушение однородности жидкости: в локальной области жидкой среды на долю секунды создается разрыв — кавитационная полость с отрицательным давлением, образующая «вакуумный» пузырек. Через границу раздела фаз «жидкость/газ» растворенные в дисперсионной среде газы выделяются из жидкости, способствуя росту «пузырька». В последующую фазу — фазу сжатия — «пузырьки» уменьшаются и схлопываются, выполняя роль вторичных источников ультразвука. Возникающая при этом ударная волна измельчает вовлеченные в кавитационные полости и находящиеся рядом с ними частички измельчаемого материала.

При получении эмульсий под действием ультразвука, помимо описанных явлений, на границе раздела жидкостей возникают волны, фрагменты которых отрываются и распадаются на капли. Эти капли звуковым ветром «вгоняются» в другую жидкость. В результате образования кавитационных полостей, их захлопывания и возникающей неоднородности давления в системе появляются микротечения и потоки, способствующие взаимному диспергированию жидкостей.

Эмульсии, полученные с помощью ультразвука, стабильнее эмульсий, полученных механическим диспергированием. Размеры частиц этих эмульсий, как правило, меньше и могут достигать 0,1–0,5 мкм.

При получении суспензий с помощью ультразвука в результате описанных явлений твердые частицы дисперсной фазы подвергаются разному ускорению в соответствии со своей массой, размером, структурой (топография поверхности, сеть микротрещин и т.д.) и инертностью. Они сталкиваются друг с другом, а в фазу захлопывания кавитационных полостей разрушаются по «слабым местам». Суспензии, полученные с помощью ультразвука, стерильны.

Оборудование для диспергирования

Роторно-статорный аппарат

Наиболее широкое применение в промышленном производстве лекарственных форм, представленных гетерогенными системами, нашли РПА . Основные рабочие части роторно-статорного диспергатора — ротор (подвижная часть) и статор (неподвижная часть) (рис. 2-59).

Характерный конструктивный признак РПА — наличие коаксиально расположенных ротора и статора в виде цилиндров с прорезями (рис. 2-60). Цилиндры ротора входят в интервалы между цилиндрами статора, зазор между ними лежит в пределах 0,05–1 мм. Жидкость поступает в патрубок (5) и выходит из патрубка (6). При вращении ротора диспергируемая смесь движется в разных направлениях: диаметрально за счет сил трения о цилиндры ротора и радиально за счет центробежных сил. Пульсации возникают при переходе на следующий диаметр в момент совпадения прорезей ротора и статора при вращении. В результате активного вращения ротора при разрывах диспергируемой системы возникают кавитации.

Кавитация — образование большого количества разрывов в местах с ослабленной прочностью, например, у границы поверхности твердых частиц. Образуемые при этом полости, так называемые кавитационные пузырьки, сохраняются неизменными некоторое время, после чего «захлопываются». В это время развивается местное давление, достигающее сотен атмосфер и приводящее к разрушению твердых тел, находящихся вблизи пузырька.

РПА совершает комплексное ударное, срезывающее, истирающее механическое воздействие на материал, а также гидродинамическое воздействие путем создания больших сдвиговых напряжений, развитой турбулентности, пульсации давления и скорости потока жидкости.

Эффективность диспергирования в РПА повышается с увеличением концентрации дисперсной фазы гетерогенной системы, так как в этом случае измельчение происходит не только за счет роторно-статорного механизма диспергатора, но и путем механического трения частиц дисперсной фазы друг о друга.

Коллоидные мельницы

Для получения жидких гетерогенных лекарственных форм, содержащих нерастворимые твердые вещества, применяют также коллоидные мельницы разных конструкций. Измельчение в современных коллоидных мельницах происходит в результате комбинации сил удара и истирания в жидкой среде. Материал поступает через воронку в центр размольной камеры, где он измельчается между ротором, ситом и измельчающими вставками. Как только размер частиц материала станет меньше, чем отверстия сита, он поступает в нижнюю часть камеры для выгрузки (рис. 2-61). В современных высокоэффективных моделях коллоидных мельниц необходимого размера частиц дисперсной фазы возможно достичь за один проход продукта через мельницу. Производительность такого оборудования составляет 200–80 000 л/ч. Современные коллоидные мельницы характеризуются низким уровнем шума, позволяют работать в непрерывном режиме, обрабатывать продукты различной вязкости (до 50 000 мПа), а также работать под давлением.

Реализуя один и тот же роторно-статорный принцип диспергирования, коллоидные мельницы, используемые в промышленности, имеют свои конструктивные особенности. Выделяют коллоидные мельницы:

Рассмотрим эти виды оборудования подробнее.

На рис. 2-62 изображена роторно-бильная коллоидная мельница. Вследствие высокой скорости движения бил и частиц смеси и их столкновения с контрударниками в мельнице развивается значительный кавитационный эффект.

Гетерогенная система, подлежащая диспергированию, подается через штуцер (8) в корпус, где проходит между билами, которые укреплены на роторе, вращающемся на валу, и контрударниками, закрепленными неподвижно в корпусе. Ряды бил ротора расположены между рядами контрударников корпуса. Измельченный материал выходит из штуцера (9). Если степень измельчения недостаточна, суспензия пропускается через мельницу вторично. Корпус измельчителя можно охлаждать. Предназначенная для этого жидкость поступает через штуцер (2) и выводится через штуцер (7).

Производительность роторно-бильной коллоидной мельницы с диаметром ротора 200 или 800 мм и скоростью вращения 3000– 12 000 об./мин составляет до 100 кг суспензии в час.

Виброкавитационная коллоидная мельница изображена на рис. 2-63. Измельчитель состоит из статора и ротора, которые находятся в корпусе. На поверхности статора и ротора нанесены продольные канавки. Суспензия через штуцер (5) поступает в кольцевой зазор между статором и ротором и выходит через штуцер (6). Штуцеры (7) и (9) предназначены для охлаждающего агента. При вращении ротора на валу со скоростью 18 000 об./мин частицы суспензии, двигаясь от канавок ротора к канавкам статора, совершают колебания большой частоты, близкие к ультразвуковым, и измельчаются до размера 1 мкм. Производительность виброкавитационной коллоидной мельницы с диаметром ротора 500 мм составляет 500–700 кг суспензии в час.

Фрикционная коллоидная мельница представлена на рис. 2-64. При работе этого оборудования ротор вращается со скоростью до 20 000 об./мин, при этом диспергируемая смесь за счет центробежных сил засасывается в зазор между ротором и статором, размер которого составляет 0,025–0,05 мм и может регулироваться с помощью микрометрического винта. Диспергируемая смесь многократно прогоняется через щель до достижения необходимой дисперсности.

Фрикционные мельницы, наряду с другими роторно-статорными диспергаторами, могут иметь гладкие (рис. 2-65, а) или рифленые рабочие поверхности (рис. 2-65, б). В диспергаторах с рифлеными поверхностями из-за шероховатости поверхности к гидравлическому изрезывающему действию прибавляется истирание и измельчение при помощи вихревых потоков, возникающих при вращении; как следствие, такие диспергаторы могут работать при меньших скоростях.

В коллоидную мельницу ударного типа (рис. 2-65) смесь подается между вращающимся диском и корпусом с насаженными на них пальцами. При вращении диска измельчаемые частицы дисперсной фазы подвергаются мощному гидравлическому воздействию, возникающему в результате ударов пальцев по жидкости, образуя тонкую суспензию или эмульсию.

Плунжерные диспергаторы

Плунжерные диспергаторы работают по принципу насоса. Прохождение частиц под высоким давлением сквозь отверстия небольшого диаметра повышает эффективность процесса. Установки отличаются малым энергопотреблением, их можно использовать для подготовки сверхтонких эмульсий.

Ультразвуковые диспергаторы

Ультразвуковые диспергаторы функционируют в рециркулирующей жидкодисперсной среде. В резонансной камере создается значительное ультразвуковое поле, измельчение происходит в результате интенсивной кавитации, затем полученные частицы гомогенизируются с дисперсионной средой.

C помощью ультразвуковых методов обработки можно достигнуть результата, которого невозможно достигнуть другими методами физических воздействий. Ультразвуковое диспергирование характеризуется высоким коэффициентом полезного действия, низким энергопотреблением, высокой надежностью оборудования.

Ультразвуковой диспергатор может быть (рис. 2-66):

При воздействии ультразвуковых волн на жидкость возникает явление кавитации. Ультразвуковая кавитация достигается с помощью механических и электромеханических источников звука. Рассмотрим их устройство подробнее.

Основной механический источник ультразвука — жидкостной свисток (рис. 2-67). Пучки ультразвука создаются колебаниями пластин, возникающими под действием струи жидкости, входящей под давлением из сопла и разбивающейся о край пластинки. Жидкостной свисток работает в диапазоне 400–30 000 Гц и обладает полезной мощностью в несколько десятков ватт.

Из электромеханических излучателей наиболее перспективны магнитострикционные излучатели.

Магнитострикция — свойство некоторых материалов изменять свои размеры под действием сильного магнитного поля. Если магнитное поле непостоянно по величине и изменяется с определенной частотой, то с такой же частотой будут изменяться размеры тела, находящегося в этом поле. Изменение магнитного поля с ультразвуковой частотой (100 кГц) вызывает ультразвук.

Магнитострикционные излучатели обычно имеют вид сплошного или полого стержня с обмоткой, которую питает ток необходимой частоты (рис. 2-68). В качестве материалов для стержня используют никель, нержавеющую сталь и некоторые сплавы. Мощность стержня зависит от мощности тока, проходящего по обмотке излучателя.

Магнитострикционный излучатель состоит из сосуда, который наполняют маслом, водой и эмульгатором. В дно сосуда с помощью резиновой трубки вмонтирован никелевый стержень с обмоткой, через которую пропускают ток ультразвуковой частоты. Колебания стержня передаются смеси, и через несколько секунд из нее образуется эмульсия. Под влиянием ультразвуковой кавитации жидкость перемешивается с такой силой, что над ее поверхностью появляются фонтанчики высотой до 25 см («холодное кипение» жидкости). Никелевые стержни при работе обычно сильно нагреваются, поэтому их охлаждают водой.

Электрострикционные (пьезоэлектрические) излучатели — устройства, действие которых основано на пьезоэлектрическом эффекте, их используют при получении ультразвука высокой частоты (100–500 кГц). Пьезоэлементами служат пластинки, изготовленные из кварца или других кристаллов, колеблющихся по толщине. При сжатии или растяжении таких пластинок вдоль электрической оси на их поверхности возникают противоположные электрические заряды. Это явление называют пьезоэффектом. При наложении электрического поля пластинка испытывает деформацию растяжения (при отрицательном заряде) или сжатия (при положительном заряде), то есть в переменном электрическом поле пьезокварцевая пластинка совершает резонансные колебания (обратный пьезоэлектрический эффект). Для повышения интенсивности излучателя изменяют форму пластинки и применяют вогнутые, сферические и цилиндрические излучатели.

В ходе проведения технологического процесса для получения жидких лекарственных форм зачастую возникает необходимость в разделении образующихся гетерогенных систем, не являющихся конечным продуктом, — суспензий, образующихся в результате химических взаимодействий, в процессе кристаллизации твердых веществ из насыщенных растворов и многих других процессов.

Дисперсная (гетерогенная) система состоит из двух или большего числа фаз (тел), которые практически не смешиваются и не реагируют друг с другом химически. Первое из веществ (дисперсная фаза) мелко распределено во втором (дисперсионная среда) (табл. 2-8).

Основные технологии разделения гетерогенных систем:

Грубые суспензии, представленные крупными частицами, распределенными в жидкой дисперсионной среде меньшей плотности, способны разделяться под действием силы тяжести — седиментировать. Эти системы, характеризующиеся малой долей твердой фазы, разделяют обычно отстаиванием в таких аппаратах, как одноярусные и многоярусные отстойники непрерывного действия.

Осадки, имеющие высокую долю твердой фазы и часто являющиеся продуктом процесса отстаивания грубых суспензий, обычно разделяют фильтрованием на вакуумных фильтрах (открытом нутч-фильтре, карусельном или ленточном фильтре).

Взвеси — трудноразделяемые суспензии, они характеризуются невысоким содержанием твердой фазы и довольно устойчивы либо из-за небольших размеров частиц, либо из-за небольшого различия плотностей твердой и жидкой фазы. Для разделения взвесей силы тяжести уже недостаточно, их разделение проводят под действием центробежной силы на гидроциклонах и осадительных центрифугах. Взвеси со сравнительно крупными частицами также разделяют фильтрованием. Для отделения мелких частиц требуется фильтровальная перегородка с мелкими порами. Гидравлическое сопротивление такой перегородки и образующегося на ней осадка иногда велики настолько, что использование вакуум-фильтров не эффективно, требуется фильтрование под избыточным давлением на рамных пресс-фильтрах и закрытых нутч-фильтрах.

Разделение коллоидных растворов обычными гидромеханическими методами невозможно без добавления коагулянтов. Для их разделения часто используют мембранные методы. Эмульсии разделяют, как правило, отстаиванием.

Фильтрование

Фильтрование — процесс разделения неоднородных систем с помощью пористых перегородок. Под действием разности давления жидкая дисперсионная среда проходит сквозь поры фильтра, а твердая дисперсная фаза задерживается.

В зависимости от характеристики перегородки и взвесей различают задерживание твердых частиц в глубине и на поверхности.

Для малоконцентрированных взвесей (менее 1%) целесообразно применять глубинный метод задерживания частиц (глубинная фильтрация). В толще капиллярно-пористого материала перегородки за счет процессов адсорбции и электрокинетического взаимодействия происходит задерживание частиц дисперсной фазы.

Задерживание частиц на поверхности (поверхностная фильтрация) происходит за счет механического разделения дисперсионной среды и дисперсной фазы материалом перегородки. Образующийся на фильтре осадок постепенно становится дополнительным фильтрующим слоем, увеличивает общее гидравлическое сопротивление жидкости. Этот метод подходит для концентрированных взвесей (более 1%).

Требования к фильтрующим перегородкам

Фильтрующие перегородки (фильтры) должны:

Фильтр выбирают исходя из физико-химических свойств фильтруемого материала.

Фильтрующие перегородки могут быть изготовлены из ткани (тканные фильтры): хлопчатобумажного волокна, полотна, холста, полиамида, лавсана, тефлонного волокна, стекловолокна; кроме того, они могут быть неткаными (например, фильтровальная бумага), а также из перхлорвинила, стеклянные, стальные фильтры и т.д.

Основное уравнение фильтрования

Основное уравнение фильтрования имеет следующий вид:

где dV/Fdτ — скорость фильтрования (м/с); F — поверхность фильтрования (м²); V — объем фильтрата (м³); ΔP — разность давлений (Н/м²); μ — вязкость жидкой фазы суспензии (Н×с/м²); R_ос — сопротивление осадочного слоя (м^-1); R_{фильтра} — сопротивление фильтрующего материала (м^-1).

Таким образом, скорость фильтрования прямо пропорциональна перепаду давлений над и под фильтровальной перегородкой и обратно пропорциональна вязкости жидкости, сопротивлению фильтра и осадка. Чем больше слой осадка на фильтре, тем менее эффективно проходит фильтрование.

Для сохранения заданной скорости процесса фильтрования необходимо своевременно регенерировать или заменять фильтр, поддерживая разность давлений. Качество фильтрата можно повысить путем фильтрования через тот же фильтр с осадком.

Давление над фильтрующей перегородкой создает столб фильтруемой жидкости; чем он выше, тем больше давление. Для повышения эффективности процесса фильтрование проводят под давлением (друк-фильтры) либо создают разрежение под фильтрующей перегородкой (нутч-фильтры). Рассмотрим подробнее конструкции этих фильтров.

Друк-фильтры

К простейшим конструкциям фильтров, работающих под давлением, которое создается столбом жидкости, относят фильтрующие воронки, стеклянные фильтры, эксплуатируемые в условиях лабораторий. Производительность такого фильтрования невысока, а высота столба жидкости (и, как следствие, давления) постепенно меняется.

В промышленности друк-фильтры используют в первую очередь для очистки жидкой фазы от осадков, то есть в том случае, когда целевой продукт — осветленная жидкость.

В зависимости от конструкции друк-фильтры могут быть вертикальными и рамными.

Вертикальные друк-фильтры (рис. 2-69) представлены цилиндрической емкостью, снабженной перфорированной перегородкой в нижней части, на которой укреплен фильтрующий материал. Фильтруемый раствор заливают в резервуар, снабженный крышкой, и продавливают сжатым воздухом через фильтрующую поверхность. В процессе фильтрования на фильтрующей перегородке осаждается твердая фаза, которая впоследствии удаляется через штуцер.

Перепад давления на друк-фильтрах может составлять 2–12 атм, что значительно выше, чем на нутч-фильтрах. Друк-фильтры позволяют фильтровать вязкие и легколетучие жидкости, что делает их особенно актуальными при производстве спиртовых извлечений из ЛРС. Недостаток таких фильтров — невозможность их эксплуатации в автономном режиме.

Рамный друк-фильтр (пресс-фильтр) состоит из чередующихся рам и плит, между которыми помещается фильтрующий материал. Герметизация между ними осуществляется резиновыми прокладками. Суспензия подается по каналу, образующемуся при комплектации рам и плит в кассету, поступает в полость рамы и под давлением через фильтрующий материал продавливается на плиты. Осадок остается в полости рамы, а осветленная жидкость по бороздкам, имеющимся на раме, стекает в канал, по которому выводится (рис. 2-70). Такие фильтры применяют для фильтрования растворов с небольшим количеством осадка, например, при получении настоек. Они отличаются высокой производительностью из-за большей, по сравнению с вертикальными друк-фильтрами, разности давлений (2–15 атм), простотой эксплуатации, большой поверхностью фильтрования.

Нутч-фильтры

Нутч-фильтры используют на небольших производствах. Вакуумное фильтрование целесообразно применять в том случае, когда целевой продукт — осадок, выделенный на перегородке, который можно тут же подсушить, а при необходимости промыть или нейтрализовать.

Нутч-фильтр (рис. 2-71) — простейший фильтр периодического действия, работающий под вакуумом. Направления силы тяжести и движения фильтрата в нем совпадают. Нутч-фильтр состоит из корпуса (иногда снабжаемого обогревающей рубашкой) со съемной крышкой. В корпусе расположена опорная решетка, на которой помещается фильтровальный материал. Вакуум создается под перегородкой, за счет вакуумной линии, соединенной через ресивер (позволяющий предотвратить заброс капельной фазы) с вакуумным насосом.

Разделение гетерогенных систем под действием центробежного поля

Центробежное поле может создаваться за счет вращения разделяемой жидкости в роторе, закрепленном на горизонтальном или вертикальном валу и приводимом во вращение электродвигателем (центрифуги), или за счет организации вращательного движения самой жидкости в гидроциклонах.

Центрифугирование

Центрифугирование применяют для разделения тонких суспензий и эмульсий. Характеристика, определяющая эффективность работы центрифуги, — фактор разделения. Это безразмерная величина, показывающая отношение скорости движения твердых тел в жидкости в центробежном и гравитационных полях.

где F_r — фактор разделения; W — угловая скорость вращения центрифуги (с^-1); R — радиус ротора центрифуги (м); g — ускорение свободного падения (м/с²).

По принципу действия различают фильтрующие и отстойные центрифуги (рис. 2-72).

Центрифуги дифференцируют по способу выгрузки (ручной/автоматический), периодичности действия (непрерывного/периодического действия).

Из-за наличия вращающего механизма (ротора) центрифуги — более сложные механизмы по сравнению с аппаратами, действующими по принципу циклонов. Основное преимущество центрифуг — наиболее полное разделение дисперсионных среды и фазы благодаря созданию мощного центробежного поля.

Циклоны

На рис. 2-73 изображен центробежный сепаратор (гидроциклон). Разделение происходит в центробежном поле, которое создается в результате вращения потока разделяемой суспензии внутри аппарата. Скорость сепарирования частиц в центробежном поле гидроциклона может превышать скорость осаждения частиц в поле гравитации в сотни раз.

К основным преимуществам гидроциклонов можно отнести:

К недостаткам гидроциклонов относят:

Отстаивание

Отстаивание жидких гетерогенных систем осуществляется под действием силы тяжести дисперсной фазы. Преимущества данного процесса — простота оборудования, эксплуатации и отсутствие больших энергетических затрат. Движущая сила процесса отстаивания — разность плотностей твердой дисперсной фазы и жидкой дисперсионной среды. Таким образом, процесс отстаивания подчиняется закону Стокса:

где V — скорость седиментации дисперсной фазы (м/с); r — радиус частиц твердой фазы (м); g — ускорение свободного падения (м/с²); ρ_p — плотность частиц твердой фазы (кг/м³); ρ_f — плотность жидкой дисперсионной среды (кг/м³); μ — динамическая вязкость жидкости (Па×с).

Увеличение вязкости дисперсионной среды или нешарообразная форма частиц твердой фазы уменьшают скорость оседания и, как следствие, препятствуют отстаиванию. В суспензиях с большой концентрацией твердой фазы необходимо учитывать возможные физико-химические взаимодействия между частицами и дисперсионной средой, которые могут приводить к укрупнению частиц или образованию у них одноименных зарядов, что в первом случае вызывает ускорение процесса, а во втором — формирование трудно разделяемых седиментационно устойчивых систем.

Различают отстойники периодического, полунепрерывного и непрерывного действия (в зависимости от периодичности подачи разделяемой взвеси и слива осветленной жидкости).

Отстойники непрерывного действия снабжают лопастной мешалкой, обеспечивающей однородность распределения осадка (рис. 2-74). Работа таких отстойников полностью автоматизирована. К недостаткам этих аппаратов следует отнести их громоздкость, малую производительность, длительность процесса.

На рис. 2-755 изображен отстойник непрерывного действия для разделения эмульсий — горизонтальный резервуар с перфорированной перегородкой, которая предотвращает возмущение жидкости в отстойнике струей эмульсии, поступающей в аппарат. Поперечное сечение отстойника выбирают таким образом, чтобы скорость течения жидкости в корпусе не превышала несколько миллиметров в секунду и режим течения был ламинарным, что предупреждает смешивание фаз и улучшает процесс отстаивания. Расслоившиеся легкая и тяжелая жидкости выводятся с противоположенной стороны отстойника.

Сборы лекарственные

Сборы лекарственные, согласно Государственной фармакопее, — это смеси двух и более видов ЛРС различных способов переработки, возможно, с добавлением субстанций минерального, синтетического, растительного и животного происхождения.

Сборы могут быть дозированными и недозированными и выпускаться в однодозовых или многодозовых упаковках.

Сборы предназначены как для наружного, так и для внутреннего применения. Их используют для приготовления водных извлечений, реже в чистом виде как присыпки, порошки для вдуваний или приема внутрь.

Сборы — одна из самых древних лекарственных форм. Упоминания о лекарственных растениях встречаются в египетских папирусах, древней арабской и греческой литературе. Сборы сохранили свое значение до настоящего времени благодаря присущим им достоинствам: наличию действующих веществ в сырье в нативном виде, простоте приготовления, дешевизне. Недостатками сборов считают незавершенность лекарственной формы (больной должен сам приготовить настой или отвар) и неточность дозировки (больной часто сам дозирует сбор).

Получение сборов состоит из следующих стадий:

Сырье, входящее в состав сборов, измельчают по отдельности в зависимости от структуры и вида. Листья, траву, кору, корни и корневища режут на траво- и корнерезках. Корни и корневища измельчают на валковых или других мельницах. Плоды, семена и кожистые листья (толокнянки, брусники, эвкалипта) измельчают с помощью различных мельниц. Цветки, за исключением липового цвета и ромашки аптечной, используют цельными. Измельченность сырья, входящего в состав сборов, используемого для получения настоев и отваров, регламентируется ОФС.1.4.1.0018 «Настои и отвары» и соответствующими фармакопейными статьями или нормативной документацией на ЛРС. Во всех случаях после измельчения ЛРС мелкие частицы в виде пыли отсеивают сквозь сито с размером отверстий 0,18 мм.

При приготовлении сбора сырье, входящее в его состав, перемешивают до получения равномерной смеси на смесителях различных конструкций, чаще в смесителях с вращающимся корпусом. Получение однородной по составу смеси представляет определенные трудности, так как отдельные частицы сбора имеют разную величину, форму, массу и поэтому ясно выраженную склонность к расслоению. В тех случаях, когда в состав сбора входят водорастворимые субстанции, из них готовят насыщенный водный раствор и опрыскивают им сбор при перемешивании, после чего высушивают при температуре не выше 60 °С. Сырье гигроскопичное и легко портящееся при увлажнении следует добавлять в сбор после процедуры опрыскивания и высушивания с последующим перемешиванием.

Эфирные масла и другие спирторастворимые субстанции вносят в сбор в виде раствора (1:10) в спирте 96% путем опрыскивания при перемешивании.

Сборы упаковывают в картонные коробки и фильтр-пакеты.

Сборы контролируют по следующим показателям качества:

Номенклатура сборов приведена в табл. 3-2.

Гранулы резано-прессованные

Гранулы резано-прессованные — лекарственная форма в виде кусочков цилиндрической, округлой или неправильной формы, полученных из ЛРС и предназначенных для получения водных извлечений.

Для производства резано-прессованных гранул используют только те виды ЛРС, в которых в процессе гранулирования не снижается количественное содержание БАВ.

Для производства резано-прессованных гранул используют измельченное ЛРС (степень измельченности устанавливают для каждого вида ЛРС индивидуально), которое подвергается в течение трех-четырех минут увлажнению насыщенным паром при постоянном перемешивании (для равномерного распределения влаги). Увлажненное сырье поступает в пресс-гранулятор (экструдер), откуда после продавливания увлажненной массы через матрицу (фильеры) с отверстиями размером 5–7 мм выходит в виде прессованных цилиндров (пеллет) длиной 10–30 мм. Эти цилиндры затем поступают в сушилку, охлаждаются за счет обдува воздуха и подаются на дробилку, где измельчаются до гранул, или в сферонизатор для придания гранулам округлой формы.

На рис. 3-1 приведен пресс-гранулятор для получения резано-прессованных гранул. ЛРС с помощью бегунов (1) продавливается через матрицу (2), формируется в бесконечный жгут и измельчается с помощью ножей (3), размер гранул определяется диаметром отверстий в матрице. Упаковывают резано-прессованные гранулы в пачки или банки.

У резано-прессованных гранул контролируют следующие показатели качества: описание, подлинность, размер гранул, потеря в массе при высушивании, распадаемость, масса содержимого упаковки, количественное определение БАВ (индивидуальных соединений или суммы веществ в пересчете на индивидуальное соединение), микробиологическая чистота, зараженность вредителями запасов, радионуклиды, тяжелые металлы, остаточные количества пестицидов.

Размер гранул определяют с использованием ситового анализа и устанавливают следующие нормативные требования:

Распадаемость определяют по следующей методике: 10–12 растительных гранул помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 50 мл воды, нагретой до кипения. Кипятят на слабом огне, периодически взбалтывая содержимое колбы. Гранулы считают распавшимися, если они полностью распались или превратились в рыхлую массу. Время распадаемости отсчитывают с момента прибавления кипящей воды. За результат принимают среднее значение трех определений. Время распадаемости устанавливают индивидуально для каждого лекарственного растительного препарата, однако оно не должно превышать пяти минут.

К экстракционным фитопрепаратам промышленного производства относят настойки, экстракты, максимально очищенные препараты и препараты индивидуальных веществ. В основе получения этих лекарственных средств лежит процесс экстракции, протекающий при обработке растительного сырья экстрагентом (вода, этиловый спирт и др.). При этом в результате разницы концентраций происходит самопроизвольный переход экстрагируемых веществ из твердой фазы (с большей концентрацией БАВ) в жидкую (с меньшей концентрацией БАВ) до момента наступления равновесной концентрации. В результате получают вытяжку (извлечение) и отработанное сырье (шрот).

Полнота и скорость процесса экстракции (извлечение нужных веществ из сырья) зависит от правильной подготовки сырья, выбора экстрагента, условий протекания экстракции.

Лекарственное растительное сырье: виды, подготовка к экстрагированию, технологические характеристики

Виды сырья

В фармацевтической технологии при производстве лекарственных препаратов используют как культивируемое, так и дикорастущее растительное сырье. Общие правила заготовки ЛРС приведены в табл. 3-3.

Собранное сырье сортируют, отделяя от примесей, и сушат; реже перерабатывают свежим.

Использование свежего растительного сырья сопряжено с рядом проблем, таких как сезонность произрастания, потребность в большом количестве растительного сырья в период сбора для обеспечения мощностей завода и необходимость сокращения до минимума времени с момента сбора сырья до момента переработки, что связано с условиями транспортировки и хранения. Применение высушенного сырья снимает необходимость решения перечисленных вопросов.

Для получения ряда фитопрепаратов используют в качестве сырья культуру органов, тканей и клеток растений, выращенных на питательных средах. Это позволяет решить проблему дефицита редких видов растительного сырья и обеспечить бесперебойное обеспечение сырьем фармацевтического производства.

Свойства клеток, играющие важную роль в процессе экстракции, различны в зависимости от состояния растительного сырья.

В высушенном растительном сырье клетки находятся в состоянии плазмолиза, стенки клеток истончены и представлены пористыми перегородками. БАВ находятся внутри клетки в виде сухих конгломератов, адсорбированных на ее стенках и органеллах. В процессе экстракции растворенные вещества диффундируют через пористую мембрану в экстрагент. Размеры пор перегородки лимитируют размеры диффундирующих молекул, при этом более крупные молекулы, например ВМС, через мембрану не проходят.

При экстрагировании свежего растительного материала происходит осмотическое взаимодействие между клеточным соком внутри клетки и растворителем, омывающем ее снаружи. Плазмалемма пропускает только молекулы растворителя, они диффундируют из области более высокой концентрации снаружи клетки в область более низкой концентрации внутри клетки. БАВ находятся в клетке в растворенном состоянии, и их молекулы не могут проникнуть из клетки в растворитель в силу полупроницаемости протоплазматических мембран.

Подготовка сырья

Большинство экстракционных препаратов в промышленных условиях получают из высушенного материала. Подготовка сырья к экстрагированию происходит различно для высушенного и свежего сырья.

Подготовка высушенного сырья заключается в сушке и измельчении.

При сушке и неправильном хранении растения теряют БАВ, а их фармакологическая ценность резко падает, поэтому сушку проводят щадящими методами при температуре не выше 90 °С, чаще при 50–60 °С; для эфиромасличного сырья температура не должна превышать 25–30 °С. В фармацевтической практике часто приходится измельчать материалы с клеточной структурой: ЛРС, сырье животного и биотехнологического происхождения. Прочность высушенного растительного сырья зависит от гистологического строения (кора, корни, стебли, пластинка листа, цветки, плоды, семена) и влажности. Влажный материал обладает свойством упругости, мнется, деформируется и измельчается трудно; пересушенный материал, наоборот, становится хрупким и при измельчении образует много пыли. Другая особенность измельчения растительного сырья — неодинаковое содержание БАВ в различных тканях и органах растений, поэтому растительный материал измельчают полностью, без остатка.

Измельчение частиц сырья способствует увеличению поверхности массообмена, ускоряя процесс экстракции. С уменьшением размеров частиц уменьшается пористость слоя сырья и ухудшаются гидродинамические процессы в экстракторе. Кроме того, резко возрастает процент растительных клеток с разрушенными клеточными стенками и, как следствие, в извлечение поступает повышенное количество балластных веществ (белков, пектинов и др.), что затрудняет разделение жидкой и твердой фазы после экстракции. Чрезмерное измельчение может замедлить процесс экстракции и ухудшить технико-экономические нормативы. В общем случае с учетом гистологической структуры высушенного сырья его измельчают до следующих размеров:

Для измельчения сырья с клеточной структурой на производствах используют траво- и корнерезки, а для сырья с плотной гистологической структурой — валки, эксцельсиоры, дезинтеграторы.

Подготовка свежего ЛРС к экстракции. Перед экстрагированием свежего растительного сырья необходимо тщательно измельчать материал, чтобы максимально разрушить перегородки, препятствующие процессу экстракции.

Свежее растительное сырье измельчают с помощью машин раздавливающего и истирающего действия, например на валках. В результате экстракция в определенной степени сводится к простому вымыванию содержимого из разрушенных клеток и открытых пор. При этом происходит излишнее извлечение сопутствующих веществ, а полученные вытяжки требуют тщательной очистки.

Другим способом подготовки свежего растительного сырья к экстракции стала обработка материала этиловым спиртом высокой концентрации. В результате происходит обезвоживание клеточных мембран, они принимают характер полупроницаемых перегородок и не препятствуют массопереносу молекул БАВ соответствующих размеров из клетки в экстрагент.

Процессу экстрагирования из свежего сырья способствует также его предварительное замораживание. Молекулы воды клеточного сока при этом становятся игольчатыми кристаллами, разрывающими клеточные стенки.

Показатели качества растительного сырья

Согласно действующей Государственной фармакопее растительное сырье, поступающее на производство, проходит экспертизу качества по следующим показателям:

Технологические характеристики растительного сырья играют значительную роль в обеспечении эффективности экстракции. К числу значимых характеристик относят содержание действующих веществ, влагу и измельченность, которые во многом определяют стандартность полученного извлечения.

Скорость экстрагирования и коэффициент диффузии во многом зависят от пористости (плотности) сырья, а способность сырья к набуханию обосновывает необходимость проведения предварительной операции набухания. Рыхлое, сильно набухающее сырье задерживает в себе значительный объем экстрагента, увеличивая потери на диффузию.

Для получения стандартного извлечения необходимо учитывать количество экстрагента, остающегося в сырье после экстракции. Для этого в лабораторных условиях определяют коэффициент поглощения сырья (К) и степень его набухания (α). Навеску сырья заливают отмеренным количество экстрагента и оставляют на три часа. После набухания измеряют объем свободного экстрагента и массу увлажненного растительного сырья. Искомые коэффициенты рассчитывают по формулам:

где М — масса сырья после набухания; М₀ — масса сухого сырья, взятого для экстрагирования.

При расчете загрузки экстрактора учитывают насыпную плотность сырья, определяющую высоту слоя сырья в экстракторе. При наполнении промышленных экстракторов растительным сырьем следует учитывать также порозность слоя, характеризующую плотность укладки сырья. При плотном утрамбовывании могут образовываться непромокаемые объемы сырья, которые не участвуют в процессе экстракции, что в результате снижает эффективность последней. Порозность слоя сырья определяет его гидродинамическое сопротивление и межфазную поверхность.

Технологические характеристики сырья и их влияние на процесс экстрагирования показаны на рис. 3-2.

Теоретические основы экстрагирования сырья с клеточной структурой

Процесс экстрагирования относится к массообменным процессам, в них участвуют как минимум две фазы, находящиеся в непосредственном соприкосновении друг с другом. В ходе экстракции экстрагируемые компоненты самопроизвольно переходят из одной фазы в другую в результате молекулярной диффузии и конвекции.

Экстрагирование растительного сырья имеет особенности, связанные с его клеточной структурой. БАВ находятся внутри клетки, и в процессе экстракции экстрагент должен проникнуть внутрь через мембрану, а затем также через клеточную мембрану извлечь целевые вещества из клетки в растворитель.

Стадии экстрагирования

При экстрагировании высушенного растительного сырья можно выделить несколько этапов.

Сначала происходит смачивание сырья. Поверхностные процессы на границе раздела фаз зависят от поверхностного натяжения и химического сродства экстрагента и сырья. В некоторых случаях для улучшения смачиваемости сырья к экстрагенту добавляют ПАВ в количестве 0,01–0,1% (например, твины). По капиллярам экстрагент проникает в сырье, достигает пористых клеточных мембран и диффундирует внутрь клетки.

Проникновение экстрагента в сырье происходит под действием капиллярных сил и зависит от сродства материала и экстрагента, а также от структуры материала и свойств экстрагента — вязкости, поверхностного натяжения. Диффузии экстрагента внутрь клеток мешает воздух, обладающий свойством гидрофобности, он заполняет сосуды, поры, межклетники. Для его удаления иногда сырье при подготовке к экстрагированию вакуумируют.

После попадания экстрагента внутрь клетки начинаются процессы растворения и десорбции. В клетках образуется концентрированный раствор — первичный клеточный сок, возникает разность концентраций: внутри клетки — область с высокой концентрацией БАВ, за пределами — менее концентрированный раствор этих веществ. Под действием разницы концентраций начинается процесс массопереноса: молекулы БАВ из образовавшегося клеточного сока проникают через пористые клеточные стенки в межклеточные пространства и далее на поверхность растительного материала путем внутренней диффузии. Массоперенос идет до наступления равновесия, когда скорость выхода молекул приравниваются со скоростью обратного процесса.

Массоотдача от поверхности сырья в ток экстрагента осуществляется различными механизмами. Вдоль внешней поверхности частиц сырья образуется пограничный диффузионный слой с упорядоченным движением, диффузия извлеченных из клетки молекул сквозь этот слой имеет молекулярный механизм. Именно поэтому чем больше величина этого слоя, тем медленнее протекает в целом весь процесс экстракции. Переход концентрированного первичного сока из диффузионного слоя в общий ток экстрагента происходит с помощью конвекции.

Таким образом, одно из отличий процессов растворения и экстрагирования заключается в том, что при растворении переход вещества в раствор происходит полностью, а при экстрагировании он происходит частично с образованием двух фаз: раствор веществ в сырье и раствор экстрактивных веществ в экстрагенте, омывающем сырье. Переход веществ из одной фазы в другую осуществляется до тех пор, пока они имеют разную концентрацию, служащую движущей силой процесса экстрагирования.

Виды массопереноса при экстрагировании растительного сырья

В процессе экстрагирования лекарственного растительного сырья участвуют следующие виды массопереноса:

Суммарный коэффициент массопередачи при экстрагировании растительного сырья определяется следующим уравнением:

где K — суммарный коэффициент массопередачи; D_в — коэффициент внутренней диффузии; β — коэффициент конвекции; D_c — коэффициент диффузии в пограничном диффузионном слое; l — размер частиц сырья (м); S — толщина пограничного слоя (м).

По окончании экстрагирования растительный материал за счет набухания удерживает часть экстрагента, вместе с которым в шроте остаются БАВ. Их называют потерей на диффузии и определяют по формуле:

где x₀ — количество действующих веществ в растительном сырье (кг); δ — количество экстрагента, оставшееся в шроте (л); n — общее количество взятого экстрагента (л).

Экстрагенты

Полнота и скорость процесса экстракции, так же как и спектр извлекаемых веществ, зависит от правильного выбора экстрагента, который должен отвечать ряду требований.

Экстрагент должен:

Экстрагент выбирают в зависимости от степени гидрофильности действующих веществ. Учитывая, что в растениях большинство действующих веществ — гидрофильные вещества, в качестве экстрагента широко применяют полярные жидкости, например воду, водные растворы кислот, щелочей, метиловый спирт и т.д. Указанные экстрагенты хорошо экстрагируют соли алкалоидов, гликозиды, углеводы, водорастворимые витамины, сапонины и т.д. Гидрофобные вещества (эфирные и жирные масла, жирорастворимые витамины) легко экстрагируются неполярными растворителями — хлороформом, бензолом, дихлорэтаном, гексаном. Соединения, в которых нерезко выражены гидрофильные или гидрофобные свойства (смешанного типа), хорошо экстрагируют малополярные экстрагенты (этиловый спирт, пропанол, ацетон) и неполярные (хлороформ, бензол). К числу таких соединений относят основания алкалоидов, агликоны гликозидов, кумарины, стероидные сапонины и т.д.

Используя широкий ассортимент экстрагентов, следует четко знать, что любой экстрагент, кроме воды и этилового спирта, из полученного извлечения должен быть полностью удален.

В качестве экстрагентов в последние десятилетия используют также сжатые и сжиженные газы: диоксид углерода, бутан, пропан, аммиак. В этом случае процесс проводят под большим давлением. Эти экстрагенты имеют низкую вязкость, при снятии давления они полностью и легко превращаются в газ и улетучиваются, оставляя концентрированную сумму экстрактивных веществ без влаги. Извлечения, полученные сжиженными газами, по составу извлеченных веществ не идентичны извлечениям, полученным с использованием традиционных экстрагентов.

Оборудование для экстрагирования

Для экстрагирования используют емкостное оборудование, набор опций которого определяется условиями экстракции. Экстракторы-перколяторы (рис. 3-3) могут иметь различную форму (цилиндрическую, коническую, цилиндроконическую), могут иметь или не иметь паровую рубашку. В верхней части экстрактора находится откидная крышка с патрубком для подачи сырья и экстрагента, в нижней — ложное дно, на которое укладывают фильтрующий материал (полотно), откидной люк для выгрузки шрота и спускной кран для выведения вытяжки. Рабочую поверхность делают из нержавеющей стали, алюминия, луженой меди и других материалов. Конические экстракторы обеспечивают более равномерное истощение сырья.

Методы экстрагирования

В фармацевтической технологии используют следующие методы экстрагирования:

Метод выбирают исходя из вида получаемого препарата, природы используемого экстрагента, эффективности самого метода и производительности.

Методы экстрагирования делят на статические и динамические.

Статические способы всегда периодические, могут быть одноступенчатые (мацерация) и многоступенчатые (дробная мацерация). Динамические способы осуществляются по периодической схеме или по непрерывной (противоток). Динамические периодические способы экстракции также бывают одноступенчатыми (перколяция) и многоступенчатыми (реперколяция).

Мацерация и ремацерация

Мацерация (от лат. maceratio — вымачивание) — статический метод экстрагирования.

При классической мацерации сырье помещают в мацерационный бак и настаивают с рассчитанным количеством экстрагента семь суток, периодически перемешивая с помощью мешалки. Затем извлечение сливают, сырье отжимают и промывают чистым экстрагентом. Сырье повторно отжимают, полученное извлечение добавляют к первому. Если объем полученной суммарной вытяжки не соответствует необходимому, доливают чистый экстрагент.

При мацерации процесс экстрагирования протекает достаточно медленно, в основном за счет молекулярной диффузии. В сырье после экстракции остается достаточно много экстрактивных веществ, поскольку процесс массообмена протекает до наступления равновесной концентрации.

В классическом варианте метод применяют крайне редко, чаще для интенсификации экстрагирования содержимое мацерационного бака перемешивают с помощью мешалок, или барботируют, или сопровождают циркуляцией экстрагента. В последнем случае после настаивания вытяжку сливают и с помощью насоса возвращают обратно на сырье. Проводят две-три циркуляции, после чего извлечение возвращают на сырье и вновь настаивают.

В настоящее время на фармацевтических галеновых производствах для получения извлечений часто используют ремацерацию, которую можно рассматривать как вариант мацерации. Экстрагирование проводят дробно, порциями чистого экстрагента, что позволяет уменьшить время настаивания и полнее истощить сырье. Дробят на части или только экстрагент, или экстрагент и сырье.

Перколяция и реперколяция

Перколяция (от лат. percolatio — процеживание, обесцвечивание) — динамический метод, поскольку в нем организуют постоянный ток экстрагента через слой сырья. Метод включает три последовательно протекающие стадии: намачивание сырья, настаивание, собственно перколяцию.

При реперколяции (повторной перколяции) сырье дробят на части. Первую часть экстрагируют чистым экстрагентом, вторую и последующую порции сырья экстрагируют (перколируют) извлечением, полученным на предыдущей ступени экстрагирования. Для проведения реперколяции используют три–пять и более перколяторов, соединенных трубопроводом для передачи извлечения. Готовое извлечение получают или из каждого перколятора, собирая и объединяя первые концентрированные порции, или из последнего. Метод позволяет максимально использовать извлекающую способность экстрагента и получить концентрированные вытяжки без необходимости последующего упаривания. Однако из-за необходимости соблюдения заданной скорости перколяции метод в последние годы применяют ограниченно.

Противоточное экстрагирование

Метод основан на многоступенчатом продвижении экстрагента с более истощенного на менее истощенное сырье до насыщения экстрактивными веществами. Осуществляется в двух вариантах:

Противоточное экстрагирование в батарее экстракторов

Батарея экстракторов может насчитывать 5–16 единиц. Экстракторы соединены друг с другом трубопроводами и в результате представляют собой замкнутую систему, в которой можно подавать экстрагент в каждый экстрактор и получать извлечение также из каждого экстрактора (рис. 3-4).

1 этап — пусковой — последовательное заполнение экстракторов. Чистый экстрагент подается на первый экстрактор. После настаивания вытяжка из него поступает на сырье во второй экстрактор, а в первый повторно подается чистый экстрагент. Далее последовательно (с мацерационными паузами) заполняются пять экстракторов извлечениями из предыдущих экстракторов, чистый экстрагент всегда поступает на сырье в первом экстракторе. Наконец, получают концентрированное извлечение из пятого экстрактора (готовый продукт). К моменту его получения сырье в первом (головном) экстракторе, в который подавался только чистый экстрагент, полностью истощено, экстрактор отключают и проводят рекуперацию экстрагента из шрота.

2 этап — рабочий. Чистый экстрагент подают на второй экстрактор, он становится головным, а извлечение передают на последующие экстракторы, подключая шестой экстрактор. После очередной мацерационной паузы из шестого экстрактора (из наименее истощенного сырья) получают новую порцию концентрированного извлечения (готового продукта), во втором экстракторе начинают рекуперацию. Чистый экстрагент подают на третий экстрактор (теперь головной). Подключают первый экстрактор, который после рекуперации экстрагента и выгрузки шрота загрузили свежим сырьем. Теперь этот экстрактор будет хвостовым, из него получат новую порцию концентрированного извлечения. Рабочий этап определяется масштабами производства и может длиться месяцами.

3 этап — остановочный. Последовательно отключают хвостовые экстракторы, не вводя в работу новые экстракторы со свежим сырьем. Полученное на этом этапе извлечение будет менее концентрированным, чем в рабочем периоде, его собирают отдельно.

Принцип метода противоточного экстрагирования заключается в том, что чистый экстрагент подают на наиболее истощенное сырье в головной экстрактор, а концентрированное извлечение снимают с наименее истощенного сырья в хвостовом экстракторе. Экстракция на первой ступени (в первом экстракторе) осуществляется чистым экстрагентом, в последующих экстракторах — извлечением из предыдущего. Это позволяет постоянно поддерживать разницу концентраций, максимально использовать экстрагирующую способность экстрагента и полностью истощить сырье по действующим веществам.

Число экстракторов и время движения извлечения, а следовательно, длительность мацерационных пауз, подбирают на стадии разработки технологии таким образом, что к моменту получения концентрированного извлечения из хвостового экстрактора в первом экстракторе сырье будет полностью истощено.

Экстрагирование в экстракторах непрерывного действия (активный противоток)

В экстракторах непрерывного действия сырье движется навстречу движущемуся экстрагенту. Для этого экстракторы снабжены транспортными устройствами: шнеками, ковшами, дисками, пружинно-лопастными механизмами. При противоточном движении участвующих фаз соблюдают основной принцип противотока: чистый экстрагент подают на наиболее истощенное сырье, а концентрированное извлечение снимают с наименее истощенного сырья. Экстракция на первой ступени осуществляется чистым экстрагентом, на последующих ступенях — извлечением, полученным на предыдущей ступени. Время получения концентрированной вытяжки и количество ступеней экстракции зависят от характеристик сырья и экстрагента, время может составлять от 20 мин до 2 ч.

На рис. 3-5 представлена схема дискового экстракционного аппарата, который состоит из двух труб, соединенных вращающимся устройством и расположенных под углом 30°.

В трубах аппарата движется трос с насаженными на нем на расстоянии 120 мм перфорированными дисками диаметром 100 мм. Экстрактор заполняется экстрагентом через патрубок с правой стороны. Слева из питателя на диски движущегося троса равномерно подается сырье. Скорость движения троса рассчитывают таким образом, чтобы за один оборот достичь максимального истощения материала. Готовая вытяжка вытекает из патрубка, расположенного под питателем слева, а шрот смывается с дисков при выходе из трубы в камере верхней части аппарата и собирается в сборник для отработанного сырья.

Экстракторы непрерывного действия имеют большую производительность, их используют при больших объемах производства, например, для экстрагирования масличного сырья с целью получения масла.

Циркуляционное экстрагирование

Циркуляционное, или исчерпывающее, экстрагирование заключается в многократном экстрагировании одной порции растительного сырья одной порцией летучего экстрагента (хлороформ, петролейный эфир, метилен хлористый и др.) и проводится в замкнутом цикле в аппарате Сокслета (рис. 3-6).

Сырье помещают в экстрактор, подают экстрагент и оставляют настаиваться. Затем полученное извлечение подают в испаритель, где доводят до кипения. Пары экстрагента поступают в конденсатор и после конденсации из сборника подаются на сырье для следующего цикла экстракции. Циркуляцию экстрагента повторяют до полного истощения сырья, 10–15 раз. Полученное извлечение собирается в испарителе, на заключительном этапе его концентрируют, отгоняя экстрагент.

Циркуляционное экстрагирование называют исчерпывающим, потому что в результате многократного экстрагирования из сырья можно извлечь практически все липофильные компоненты. Использование легколетучих экстрагентов с низкой температурой кипения позволяет поддерживать температуру в оптимальном диапазоне. Метод применяют в технологии производства масляных экстрактов, максимально очищенных препаратов и препаратов индивидуальных веществ.

Экстрагирование двухфазной системой экстрагентов

Экстрагирование одним экстрагентом приводит к извлечению растворимых в нем БАВ растений. В шроте после такого экстрагирования остается достаточно много экстрактивных веществ, в первую очередь это вещества с иной полярностью по отношению к использованному экстрагенту. Более полное извлечение ценных БАВ с различной полярностью за одну технологическую стадию возможно с помощью двухфазной системы экстрагента. Метод впервые был предложен профессорами В.А. Вайнштейном и И.Е. Кауховой.

В качестве липофильной фазы пригодны дезодорированные растительные масла, жиры, вазелин, вазелиновое масло, летучие органические растворители. Гидрофильной фазой могут служить водные растворы этилового спирта, пропиленгликоля, глицерина, полиэтиленгликоль и др. В настоящее время показано, что экстрагирование двухфазной системой экстрагентов позволяет извлечь более широкий спектр липофильных соединений по сравнению с экстрагирование растительным маслом. Очевидно, водно-спиртовая фаза экстрагирования, обладая меньшей вязкостью, проникает в сырье, облегчает и ускоряет смачивание, растворение и десорбцию БАВ, тем самым способствуя более полному переходу экстрактивных веществ в липофильную фазу экстрагента.

Процесс экстракции двухфазным экстрагентом (масло — этиловый спирт) осуществляют при нагревании до температуры 80±5°С и перемешивании. ЛРС предварительно намачивают относительно гидрофильным экстрагентом (96% этиловый спирт), что способствует повышению выхода БАВ в экстрагент. Полученное извлечение разделяют на две фазы — спиртовое и масляное извлечения. На интенсивность экстрагирования влияют вид используемых экстрагентов, их соотношение, а также соотношение сырья и фаз экстрагента.

Разновидность экстракции двухфазным экстрагентом — эмульсионное экстрагирование, экстрагентом в которой служит эмульсия, содержащая, помимо двух разнополярных фаз, поверхносто-активное вещество. В зависимости от значения ГЛБ входящего в состав экстрагента ПАВ, скорость и степень экстрагирования разнополярных веществ изменяется. Так, при использовании ПАВ с величиной ГЛБ более 11 возрастает выход гидрофильных веществ, в присутствии ПАВ с величиной ГЛБ менее 8 возрастает выход липофильных БАВ.

Конечный продукт эмульсионной экстракции — эмульсионный экстракт, не подвергающийся расслаиванию. Эмульсионные экстракты могут использоваться в составе мягких и жидких лекарственных форм, косметической продукции.

СО₂-экстракция

В настоящее время большое внимание разработчиков и производителей посвящено процессам с использованием в качестве экстрагента диоксида углерода, так как это вещество имеет несомненные преимущества:

Диоксид углерода — неполярное соединение, и поэтому экстрагировать из растительного сырья он будет тоже неполярные липофильные вещества.

В нормальных условиях СО₂ — газ. Однако при повышении давления и температуры выше так называемой критической точки его можно перевести в жидкое состояние (рис. 3-7).

Различают докритическую и сверхкритическую СО₂-экстракцию, когда в качестве экстрагента применяют сжиженный диоксид углерода. В докритическом состоянии СО₂ ведет себя как жидкость, извлекает неполярные и слабополярные соединения с молекулярной массой более 2000 Да.

В сверхкритическом состоянии диоксид углерода ведет себя и как жидкость, и как газ, это состояние называют «флюид». Сверхкритический СО₂ способен извлекать из ЛРС соединения с молекулярной массой менее 2 кДа. Дополнительно в сверхкритическом состоянии СО₂ способен экстрагировать растительные воски и парафины. Однако перевод СО₂ из докритического состояния в сверхкритическое происходит при повышении давления и температуры, что может негативно сказаться на стабильности БАВ извлечения. В то же время варьирование именно сверхкритическими параметрами резко меняет селективность этого экстрагента, что позволяет небольшими изменениями температуры и давления регулировать процесс сверхкритической экстракции, изменяя способность этого растворителя выделять определенные вещества и получать фракции продукта с определенным составом БАВ, которые интересуют производителя.

Использование СО₂ как экстрагента позволяет извлечь из ЛРС максимально возможное количество БАВ и получить высококачественные концентрированные экстракты из эфиромасличного и пряно-ароматического сырья.

Важное преимущество для производства — их низкая токсичность, отсутствие пожаро- и взрывоопасности, низкие температуры парообразования и кипения, которые позволяют удалять экстрагент из экстрактов при незначительном температурном воздействии. Немаловажно, что диоксид углерода индифферентен по отношению к БАВ растений и материалам аппаратуры. Экстрагент стерилен и, более того, обладает бактериостатическим эффектом. Принципиальная схема СО₂-экстрагирования приведена на рис. 3-8.

Установка для экстрагирования БАВ из растительного сырья сжиженными газами — замкнутая система, состоящая из следующих узлов:

Перед началом экстрагирования с помощью вакуума в экстрактор загружают измельченное сырье и удаляют воздух из системы экстракционной установки. Экстрагент подают из баллона в напорную емкость, из которой затем он под высоким давлением поступает в экстрактор, проходит через слой сырья, извлекает растворимые компоненты, после чего через фильтр и редуктор подается в испаритель. Экстракция протекает при повышенной температуре, давление же может достигать 60 атм. Из испарителя пары растворителя поступают в конденсатор и, сжижаясь, возвращаются в напорную емкость, то есть растворитель находится в замкнутом цикле: осуществляет проточную экстракцию и используется повторно. По окончании работы экстрагент возвращается в баллон из системы охлаждения, чем достигается высокая экономичность процесса. Полученный экстракт вакуумируют для удаления следов экстрагента.

Важный технологический аспект достижения высокой эффективности экстрагирования сжиженными газами — подготовка сырья. К числу значимых факторов, влияющих на процесс, относят измельченность сырья, его влажность, а также время и условия экстрагирования.

Интенсификация процесса экстрагирования

В настоящее время с целью ускорения процесса экстрагирования разработаны и применяются в производстве различные способы интенсификации, направленные на максимальное извлечение экстрактивных веществ и получение концентрированных извлечений при минимальных затратах и длительности технологического процесса. Эти способы основаны на теории экстрагирования и используют факторы, способные ускорять молекулярный и конвективный перенос, а также протекание всех стадий экстрагирования. Как и в других массообменных процессах, скорость экстрагирования ограничена скоростью самых медленных стадий, именно на них должны быть нацелены интенсифицирующие воздействия.

Например, для ускорения первой стадии экстрагирования — проникновения экстрагента в сырье — из него удаляют воздух вакуумированием или вальцеванием. Ускорить образование клеточного сока можно, повышая температуру процесса экстрагирования.

Повышение температуры во время экстрагирования позволяет сократить время процесса, так как возрастают коэффициенты молекулярной диффузии и массопередачи, улучшается растворимость экстрактивных веществ, повышается скорость химических реакций, снижается вязкость экстрагента. Однако следует учитывать, что завышенные температуры могут привести к разложению БАВ и интенсификации коррозии оборудования.

Активизации массопередачи достигают уменьшением размеров частиц сырья, минимизацией пограничного диффузионного слоя, увеличением массоотдачи и конвекции. Активное удаление с поверхности клеток диффундировавших молекул и подвод к этой поверхности молекул чистого экстрагента зависят от гидродинамических условий в экстракторе. Крайне важно, чтобы вся поверхность частиц сырья участвовала в экстракции и сырье не образовывало плотного слоя, в котором экстрагент не циркулирует, что характерно для тонко измельченного материала.

Поскольку известно лишь небольшое количество факторов, способных повлиять на молекулярную диффузию, большинство методов интенсификации массообмена направлено на увеличение конвективной диффузии. С этой целью используют различные способы активизации гидродинамического режима и турбулизации экстрагента. Даже незначительное перемешивание позволяет сократить время экстрагирования. В результате параллельно увеличению конвекции происходит минимизация пограничного диффузионного слоя, что приводит к возрастанию коэффициента массопередачи и сокращению времени экстрагирования. Наиболее простые в исполнении методы интенсификации гидродинамики — перемешивание, осуществляемое с помощью мешалок, и барботирование, для которого в нижней части экстрактора помещают барботер. Как правило, улучшение гидродинамических условий для интенсификации экстрагирования используют в экстракторах периодического действия.

В вихревых экстракторах — аппаратах со скоростными мешалками (частота вращения порядка 6000 мин^-1) — скорость извлечения из растительного сырья многократно возрастает по сравнению с процессами без перемешивания или со слабым перемешиванием. В то же время в таких аппаратах происходит интенсивное измельчение твердой фазы. В результате процесс экстрагирования сопровождается активным процессом вымывания, что приводит к переходу в извлечение ВМС, белков, слизей, большого количества мельчайших механических частиц, что затрудняет дальнейшую очистку из влечения.

На интенсивность массоотдачи можно воздействовать с помощью низкочастотных механических колебаний, пульсаций, ультразвука, электроимпульсных воздействий.

Создание низкочастотных механических колебательных движений частиц растительного сырья в экстрагенте может существенно интенсифицировать экстрагирование благодаря полному участию всей активной поверхности частиц в процессе, в то время как при статических методах участвует только 20–25% внешней поверхности. Наложение поля колебаний приводит к непрерывному обтеканию твердых частиц жидкостью, что ускоряет массоотдачу. Низкочастотные колебания создают путем колебания корпуса экстрактора или его частей, например погружных виброэлементов, пульсационной подачей экстрагента.

Вибрирующие устройства применяют в экстракторах колонного типа, их располагают по всей высоте слоя сырья, частота вибраций достигает 30 Гц, амплитуда колебаний составляет 1–5 мм. При применении вибраций коэффициент массоотдачи возрастает в 2–5 раз.

Пульсационные аппараты обладают несомненными преимуществами, так как в результате пульсаций экстрагента повышается скорость массообмена в тех областях, где жидкость не движется или движется медленно, например в местах соприкосновения частиц сырья. Твердые частицы подвергаются сильным механическим и гидродинамическим ударам, что способствует усилению капиллярного эффекта, внутренней и внешней диффузии и, следовательно, ускорению процесса массообмена.

Экстрагирование с промежуточным отжимом сырья

При обработке упругого и пористого сырья, способного после отжима восстанавливать частично или полностью форму, промежуточный отжим сырья обеспечивает «эффект губки». В результате внутренняя диффузия протекает не только по молекулярному механизму, но и с помощью конвекции. Такой принцип реализуется, например, в пружинно-лопастном экстракторе, схема которого приведена на рис. 3-9. Коэффициент массоотдачи возрастает на порядок по сравнению с экстракцией без промежуточного отжима.

Пружинно-лопастной экстрактор непрерывного действия состоит из корпуса, разделенного на секции. В каждой секции на валу укреплен барабан с двумя дугообразными пружинными лопастями. Под дном аппарата расположен обогреватель. Сырье из бункера с помощью дозатора подается в начальную секцию аппарата, а экстрагент через трубу — в конечную секцию. Сырье при помощи лопастей медленно погружается в экстрагент и постепенно передается дальше в следующую секцию, при этом оно прижимается к стенке аппарата и слегка отжимается. Готовую вытяжку получают из первой секции. Выгрузка шрота осуществляется транспортером — в конце экстрактора. Процесс экстрагирования можно проводить в широком диапазоне температур.

Использование роторно-пульсационного аппарата (РПА) для экстрагирования (РПА)

Применение РПА при экстрагировании растительного сырья основано на циркуляции пульпы, состоящей из экстрагируемого сырья и экстрагента. При работе РПА возникает интенсивное механическое воздействие на частицы сырья, эффективная турбулизация и пульсация потока.

РПА с помощью трубопровода соединяют с экстрактором в замкнутый контур, как показано на рис. 3-10. Сырье загружают на ложное дно экстрактора и заливают экстрагентом. При работе РПА жидкая фаза поступает в него из нижней части экстрактора, а сырье подается и дозируется шнеком-питателем, установленным на торце над его днищем. Из РПА пульпа поднимается вверх и через штуцер в крышке экстрактора вновь заполняет его. Процесс повторяется до получения концентрированного извлечения. При использовании РПА происходит одновременно экстрагирование и измельчение. Устройство РПА, используемое для интенсификации экстрагирования, принципиально не отличается от устройства РПА, предназначенного для гомогенизации мазей. Однако имеются особенности:

Экстрагирование с помощью РПА сокращает время, затрачиваемое на производство экстракционных препаратов в 1,5–2 раза, повышает качество готового продукта.

Экстрагирование с применением ультразвука

Ультразвук широко применяют в фармацевтической технологии для интенсификации различных процессов, в том числе и экстрагирования. Звуковые волны создают в среде периодическое разряжение и сжатие с частотой, соответствующей частоте волны. Амплитуда разряжения адекватна амплитуде сжатия. В озвучиваемой среде происходит перемешивание, нагревание и кавитация, которые приводят к ускорению всех этапов массообмена, в том числе практического исчезновения пограничного диффузионного слоя и возникновения конвекции внутри клеток колебательные движения вовлекаются все элементы содержимого экстрактора (твердые частицы сырья, молекулы экстрагента, извлечение). Кавитация вызывает разрушение клеточных структур, ускоряет процессы растворения. В момент схлопывания кавитационных полостей развивается давление более 10 000 атм, что вызывает формирование и распространение ударных волн. При озвучивании вытяжку можно получить в течение нескольких минут.

Источник ультразвука помещают в обрабатываемую среду в экстрактор. Для большинства видов ЛРС наиболее рациональна интенсивность ультразвука в пределах 1,5–2,3 Вт/см² и минимальное время озвучивания 1,5–2,0 мин.

Использование ультразвука для экстрагирования должно быть обоснованно, поскольку он способен вызывать ионизацию молекул и окислительно-восстановительные реакции, в результате чего возможно снижение биологической активности извлечения.

Экстрагирование с помощью электрических разрядов

Электрические разряды создают с помощью электродов, помещенных внутри экстрактора, к которым поступает ток высокой чистоты. В результате возникают ударные волны и активное перемешивание, создаются условия для быстрого пропитывания сырья экстрагентом и интенсификации внутриклеточной диффузии. Под действием электрических разрядов в жидкой среде образуются плазменные каверны, которые, расширяясь, схлопываются с образованием микровзрыва, который разрывает мембраны экстрагируемого материала. Процесс сопровождается образованием кавитационных полостей на границе раздела фаз. В жидкости возбуждаются акустические колебания широкого спектра частот и амплитуд. Снижается вязкость системы, на порядок увеличивается коэффициент диффузии, время экстракции существенно сокращается, выход БАВ, наоборот, возрастает.

Экстрагирование в поле сверхвысоких частот

Интенсификацию экстрагирования в поле сверхвысоких частот объясняют ускорением нагрева и формированием поля высоких температур. Как известно, коэффициент массопередачи экспоненциально зависит от температуры. При обычном нагреве тепловой поток направлен от поверхности тела к центру, причем время прогрева достаточно велико. Диффузия из частиц затруднена из-за термодиффузии. При нагреве с помощью сверхвысоких частот длительность нагрева существенно снижается, роль конвекции, наоборот, заметно возрастает. В результате время экстракции под воздействием сверхвысоких частот при мощности 500–1000 Вт и чистоте 2,45 ГГц сокращается до нескольких минут при уменьшении расхода электроэнергии.

Экстрагирование в поле сверхвысоких частот перспективно для выделения растительных масел, поскольку традиционные способы экстрагирования и разделения полученного продукта на экстрагент и масло длительны в исполнении и не всегда обеспечивают полное выделение масла из сырья.

Комплексная переработка сырья

Ресурсосберегающая и малоотходная комплексная переработка лекарственных растений позволяет из одного сырья получить несколько БАВ и препаратов. Одна из тенденций в создании комплексной технологии переработки сырья — изучение и использование всех частей ценных лекарственных растений, что расширяет и упрощает подготовку сырья к использованию.

Как правило, при комплексном использовании сырья применяют разнополярные экстрагенты; при этом процесс экстрагирования может проходить в течение длительного времени и в несколько стадий. Так, при комплексной переработке плодов облепихи из сырья получают последовательно сок (прессованием), масло мякоти плодов (содержит около 80% каротиноидов, получают методом противоточной экстракции с использованием в качестве экстрагента подсолнечного масла), масло семян (обогащенное ненасыщенными жирными кислотами, экстрагируют хлористым метиленом), концентрат витамина Р (экстрагированием остатка 60% спиртом этиловым).

Технология экстракционных фитопрепаратов

К экстракционным фитопрепаратам промышленного производства относят настойки, экстракты, соки, препараты максимально очищенные и препараты индивидуальных веществ.

Первая технологическая стадия — стадия экстрагирования, в результате которой получают извлечение, содержащее сумму экстрактивных веществ.

Вторая технологическая стадия — стадия очистки, в зависимости от глубины которой экстракционные фитопрепараты классифицируют на разные группы:

Суммарные фитопрепараты минимальной степени очистки

К экстракционным фитопрепаратам наименьшей степени очистки (галеновым, или суммарным), получаемым промышленным способом, относят:

Галеновые препараты содержат сумму экстрактивных веществ, в которую входят действующие и сопутствующие вещества — близкие к действующим по растворимости и не оказывающие нежелательного эффекта на организм. Такие фитопрепараты в минимальной степени освобождены от балластных веществ (смолы, дубильные вещества и др.), оказывают мягкое действие, обусловленное всем комплексом соединений, входящих в их состав. Часто сопутствующими веществами могут быть ценные БАВ, такие как белки, витамины, ферменты. «Сопутствующие» действующим веществам компоненты, например сапонины, иногда облегчают действие основных действующих веществ, усиливая проницаемость стенок желудочно-кишечного тракта или способствуя повышению растворимости.

Большое преимущество галеновых препаратов — простота получения. Их часто получают в две стадии: экстракция путем настаивания (дробная мацерация, мацерация с циркуляцией) в сочетании с простыми способами очистки.

Однако эти препараты имеют и недостатки: в процессе хранения настойки и жидкие экстракты способны давать осадки, в результате чего изменяется их состав и концентрация. Густые экстракты высыхают, сухие гигроскопичны, поэтому легко отсыревают. Из-за сложного комплексного состава до сих пор еще не все галеновые препараты стандартизуют по действующим веществам.

Настойки и экстракты широко используют в медицинской практике как в чистом виде, так и в составах лекарственных форм. Эти препараты используют только внутрь и наружно.

Для получения галеновых препаратов в качестве экстрагентов чаще всего используют очищенную воду, растворы этилового спирта различной концентрации, растительное масло.

Спирт этиловый как экстрагент. Спирт этиловый — бесцветная жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом, легко воспламеняющаяся и горючая. По фармакологическим свойствам его относят к депрессантам, поскольку он угнетает центральную нервную систему; спирт этиловый проявляет наркотическое и токсическое действие на организм, поэтому подлежит учету. Из-за антисептических свойств его можно применять как консервант. Этиловый спирт — хороший растворитель, во всех соотношениях смешивается с водой. Качество этилового спирта регламентирует Государственная фармакопея. В фармацевтической технологии для экстракции ЛРС используют спирт ректификованный с концентрацией 95,57% (m). Обычно его разводят до необходимой концентрации (40–70%) водой очищенной. При смешивании с водой происходит контракция, которая выражается в изменении объема и нагревании.

Спектр веществ, извлекаемых раствором спирта этилового, зависит от концентрации спиртоводного раствора: чем выше его концентрация, тем выше гидрофобность. Спирт этиловый более селективен, чем вода очищенная. Низкая вязкость способствует быстрому смачиванию и проникновению в сырье. Этиловый спирт — ценный экстрагент, поэтому проводят его рекуперацию из шрота. Температура кипения 78–100 °С, что необходимо учитывать в технологическом процессе.

Государственная фармакопея нормирует содержание спирта этилового в жидких лекарственных формах и остаточный органический растворитель — в твердых лекарственных формах.

Настойки

Настойки (от лат. tincturae — окрашивание) — жидкая лекарственная форма, окрашенные спиртовые или водно-спиртовые извлечения, полученные из ЛРС (высушенного или свежесобранного), а также из сырья животного происхождения без удаления экстрагента. Настойки — старейшая лекарственная форма, введенная в медицинскую практику Парацельсом (1495–1541), не утратившая своего значения до настоящего времени.

Настойки бывают:

Для их получения в основном используют высушенный растительный материал, в некоторых случаях свежее сырье.

В зависимости от пути введения и способа применения различают настойки для:

Настойки широко применяют в лечебной практике как самостоятельные препараты для внутреннего и наружного применения, в сочетании с другими настойкам, а также в составах микстур, капель, мазей, пластырей.

Настойки чаще всего готовят в соотношении 1:5 (масса сырья/объем настойки) в случае сырья, содержащего несильнодействующие вещества, и 1:10 из сырья, содержащего сильнодействующие вещества. Известны и исключения: так, в соотношении 1:10 готовят настойки из следующих видов несильнодействующего сырья: плоды боярышника, цветы календулы, пиона, арники; в соотношении 1:20 готовят настойку мяты.

Большинство настоек получают на 70% этиловом спирте, реже на 40% этиловом спирте (например, настойки красавки, барбариса, зверобоя, лапчатки), крайне редко используют этиловый спирт других концентраций (например, настойки мяты и стручкового перца готовят на 90% этиловом спирте, настойку лимонника — на 95%).

Сложные настойки из нескольких видов сырья на производстве получают, экстрагируя смесь сырья.

Технология получения настоек:

Схема производства настоек представлена на рис. 3-11.

Подготовка растительного материала включает измельчение и в случае использования высушенного сырья сушку.

Приготовление экстрагента. Экстрагент готовят разведением этилового спирта ректификованного водой очищенной до нужной концентрации. Из-за явления контракции разведение осуществляют по массе.

Получение извлечения. Извлечение получают либо экстрагированием растительного сырья, либо разведением сухого экстракта, что существенно снижает расходы на транспортировку и хранение сырья.

Для экстрагирования растительного сырья используют мацерацию и ее варианты, в том числе дробную, например с делением экстрагента на четыре части и последовательным настаиванием одной порции сырья с каждой из них. Метод в настоящее время широко применяют из-за его простоты, доступности и достаточной эффективности.

С целью интенсификации процесса извлечения при получении настоек проводят периодическое перемешивание сырья и экстрагента с помощью мешалок или барботирования, возможно применение принудительной циркуляции экстрагента.

Перколяцию используют для получения настоек гомеопатических матричных.

Растворением сухих или густых экстрактов получают лишь отдельные настойки из импортируемого или произрастающего в отдаленных районах сырья. Технология получения настоек этим методом сводится к растворению в реакторе с мешалкой рассчитанного количества сухого или густого экстракта в этиловом спирте требуемой концентрации.

После проведения экстрагирования получают извлечение, которое поступает на очистку, а из отработанного сырья (шрота) рекуперируют экстрагент.

Извлечения при получении настоек очищают отстаиванием при низких температурах (8 °С) не менее двух суток. В процессе отстаивания выпадают в осадок механические частицы и ВМС, перешедшие в извлечение из разрушенных клеток. Осадки удаляют фильтрованием через друк-фильтры. Использование нутч-фильтров нецелесообразно, поскольку может привести к потере экстрагента. Для обеспечения надлежащей микробиологической чистоты настойки на некоторых производствах подвергают стерилизующей фильтрации.

Рекуперация этилового спирта из отработанного сырья (от лат. recuperatio — возвращение, получение вновь) — технологический прием, возвращающий в производство части ценных растворителей из отработанного сырья.

Отработанное растительное сырье удерживает значительное количество экстрагента — от 150% (корни и корневища), до 300% (в случае рыхлого пористого сырья — цветки, трава). Чтобы избежать потерь экстрагента и сделать производство более рентабельным и одновременно снизить себестоимость продукции, экстрагент рекуперируют с целью возврата в производство. Рекуперацию осуществляют двумя способами:

При рекуперации этилового спирта вытеснением водой на отработанное сырье в том же экстракторе подают трех- или пятикратное количество воды очищенной и оставляют для массообмена на 2–3 ч. После настаивания полученное слабое извлечение медленно сливают; при этом этиловый спирт вытесняется водой из кусочков сырья. Полученный рекуперат содержит, как правило, 6–10% экстрагента, и все растворимые компоненты извлечения, его цвет и характерный запах соответствуют исходному сырью.

Для рекуперации способом отгонки с водяным паром экстрактор нагревают с помощью паровой рубашки, внутрь экстрактора через барботер подают острый пар. Этиловый спирт увлекается паром, поступает в конденсатор и затем собирается в приемник. При перегонке с водяным паром получают рекуперат с содержанием этилового спирта 20–25%. Поскольку в отгон попадают летучие вещества исходного растительного сырья, он имеет специфический запах сырья, из которого получен.

Рекуператы используют для приготовления экстрагента при получении новой серии настойки из соответствующего вида сырья.

На крупных предприятиях их используют в процессе ректификации.

Показатели качества настоек

Согласно Государственной фармакопее в настойках определяют:

Величины сухого остатка и плотности настойки отражают содержание суммы экстрактивных веществ, что важно для суммарных (галеновых) препаратов, поскольку их фармакологическое действие обеспечивается не отдельной группой БАВ, а суммой всех экстрактивных веществ. Эти показатели свидетельствуют о правильности проведения процесса экстрагирования.

Для определения содержания этилового спирта в настойках нельзя использовать стеклянные и металлические спиртомеры, поскольку их показание основано на плотности жидкости. Плотность настоек определяется не только содержащимся в них спиртом, а еще и комплексом экстрактивных веществ, содержание которых сильно влияет на показание спиртомера. Именно поэтому в Государственной фармакопее рекомендовано определять количество этилового спирта в настойках методом дистилляции с последующим определением плотности отгона пикнометром или с помощью газовой хроматографии.

Упаковка и хранение настоек

Настойки хранят в хорошо закрытых бутылях из светозащитного стекла, в защищенном от света месте при температуре 8–15 °С.

С течением времени осадки могут появиться и при соблюдении правил хранения, поскольку настойки «стареют», что связано с изменением растворимости БАВ и образованием нерастворимых соединений в результате взаимодействия веществ, присутствующих в настойках. Кислород воздуха и свет, несоблюдение температурного режима ускоряют этот процесс, способствуя протеканию окислительно-восстановительных реакций и приводя к образованию осадков.

Экстракты

Экстракты (от лат. extrahere — извлекать, вытягивать) — лекарственная форма, представляющая концентрированное извлечение из ЛРС, реже из сырья животного происхождения. В настоящее время производят экстракты различной консистенции: жидкие, густые, сухие.

Жидкие экстракты — подвижные концентрированные спиртоводные или масляные извлечения из ЛРС, их готовят в соотношении 1:1 (масса растительного сырья/объем экстракта) при условии полного извлечения из сырья действующих веществ. Это значит, что в одной объемной части экстракта содержится столько же экстрактивных веществ, сколько в одной весовой части сырья. Содержание экстрактивных веществ в жидких экстрактах может достигать 25%.

Густые экстракты — вязкие массы, содержащие не более 25% влаги; сухие экстракты — сыпучие или пористые массы, содержащие до 5% влаги.

Экстракты-концентраты (стандартизованные экстракты) — экстракты жидкие или сухие, предназначенные для использования в аптеке с целью изготовления настоев и отваров, производят в соотношениях 1:1 (сухие) или 1:2 (жидкие).

В зависимости от используемого экстрагента различают экстракты:

В зависимости от пути введения и способа применения различают экстракты для:

Экстракты можно использовать самостоятельно, или они могут входить в состав других лекарственных препаратов, например эликсиров, суппозиторий, капсул и др.

Технологическая схема получения экстракта зависит от его консистенции.

Метод экстракции выбирают в зависимости от природы и концентрации экстрагента. Это различные варианты дробной мацерации, противоточное и циркуляционное экстрагирование, ранее применяли перколяцию, реперколяцию.

Экстракты жидкие

В качестве экстрагента при производстве жидких экстрактов 1:1 обычно используют 50–70% этиловый спирт, реже — спирт в других концентрациях (например, 90%). Технологическая схема производства жидких экстрактов аналогична схеме получения настоек. Отличие состоит в применяемых методах экстракции.

Для получения извлечений в технологии спиртовых экстрактов используют метод противоточного экстрагирования, не требующий упаривания. При производстве жидких экстрактов, стандартизованных 1:2, находит широкое применение метод дробной мацерации по принципу противотока, осуществляемый в батарее экстракторов.

Очистку извлечений проводят аналогично очистке настоек: отстаиванием при температуре не выше 8 °С в хорошо закрытых емкостях, с последующим фильтрованием осветленной жидкости.

Жидкие экстракты стандартизуют по следующим показателям:

В настоящее время жидкие экстракты широко применяют в медицине. Они имеют ряд преимуществ:

Экстракты густые

Густые экстракты — сгущенные концентрированные вытяжки из ЛРС, это вязкие массы с содержанием влаги не более 25%. В технологии густых экстрактов в качестве экстрагентов применяют воду очищенную или этиловый спирт. Технологические этапы получения густых экстрактов приведены на рис. 3-12.

Получение извлечения. Используемые в технологии густых экстрактов методы экстракции определяются экстрагентом. Густые водные экстракты (лакричника, одуванчика) готовят способами бисмацерации или противоточной экстракции, для получения густых спиртоводных экстрактов применяют противоточную экстракцию.

Вытяжки для густых водных и спиртоводных экстрактов очищают различными способами.

Водные извлечения осветляют термообработкой (доводят до кипения) с добавлением адсорбирующих веществ (каолина, талька) или без них. Для очистки водных извлечений иногда применяют очистку спиртом, добавляя этиловый спирт высокой концентрации. После осаждения балластных веществ вытяжки отстаивают и фильтруют, после чего в случае необходимости упаривают до нужной концентрации.

Спиртоводные извлечения в технологии экстрактов очищают фильтрованием после отстаивания при температуре 8 °С.

Выпаривание. Для концентрирования извлечения экстрагент частично удаляют. Как правило, для этого проводят стадию выпаривания под вакуумом на вакууно-выпарных установках.

Стандартизуют густые экстракты по следующим показателям:

При необходимости густые экстракты разбавляют декстрином, свекловичным сахаром, патокой. Густые экстракты с концентрацией действующих веществ ниже нормы доводят до нужной концентрации добавлением высококонцентрированного одноименного экстракта.

Упаковка и маркировка. Густые экстракты должны храниться в хорошо укупоренной упаковке, так как при контакте с воздухом способны отсыревать или, наоборот, высыхать. После вскрытия упаковки густые экстракты быстро разлагаются под действием микроорганизмов.

К недостаткам густых экстрактов относят трудность дозирования вследствие их высокой вязкости.

Применяют густые экстракты в составе готовых лекарственных форм.

Экстракты сухие

Сухие экстракты — сыпучие массы с содержанием влаги не более 5%. В качестве экстрагента используют воду, этиловый спирт различной концентрации или иной органический экстрагент. Отдельно выделяют стандартизованные сухие экстракты, предназначенные для быстрого приготовления водных извлечений в аптечной практике. Их производят в соотношении 1:1 по отношению к экстрактивным веществам. Поскольку при использовании их растворяют в воде, экстрагентом при их получении служит вода или этиловый спирт невысокой концентрации (не более 40%).

В настоящее время используют две технологические схемы получения сухих экстрактов (рис. 3-13). По первой схеме очищенное извлечение подвергают выпариванию и затем сушат интенсивными методами (например, распылением). Возможно получение сухих экстрактов через стадию выпаривания очищенного извлечения. Эта технология громоздка и не экономична, ее используют редко.

Для получения извлечения в технологии сухих экстрактов используют те же методы, что и в технологии густых экстрактов. Выбор метода экстрагирования и его очистки определяется видом использованного экстрагента.

При стандартизации сухих экстрактов помимо подлинности и содержания определяют следующие показатели:

Экстракты, не соответствующие требованиям по содержанию действующих веществ, доводят до стандартной концентрации смешиванием с одноименным экстрактом или (при необходимости) разбавляют молочным сахаром, глюкозой и т.д.

Гигроскопичность сухих экстрактов и способность карамелизоваться при соприкосновении с влагой воздуха требует использования влагонепроницаемой упаковки, такой как стеклянные флаконы и пакеты-саше из фольги.

В настоящее время сухие экстракты широко используют как самостоятельно, так и в составе лекарственных форм, косметических средств и для производства биологически активных добавок к пище.

Экстракты стандартизованные

Экстракты стандартизованные, или экстракты-концентраты, предназначены для быстрого приготовления настоев и отваров в условиях аптек. Их производят жидкими в соотношении 1:2 или сухими в соотношении 1:1. Это значит, что из одной весовой части сырья изготавливают две объемные или одну весовую часть экстракта. Чтобы приблизить спектр компонентов стандартизованных экстрактов к водным извлечениям, в качестве экстрагента используют этиловый спирт низкой концентрации (до 40%).

Экстракты этой группы получают по общим технологическим схемам получения жидких и сухих экстрактов. Извлечение получают методами противоточного экстрагирования, дробной мацерации по принципу противотока. Стандартизация экстрактовконцентратов не отличается от стандартизации жидких и сухих экстрактов. В случае необходимости жидкие экстракты разбавляют этиловым спиртом, сухие — лактозой или декстрином.

Примеры экстрактов-концентратов: экстракт валерианы жидкий 1:2 (Valerianae extract fluid 1:2); экстракт пустырника жидкий 1:2 (Leonuri extract fluid 1:2), экстракт термопсиса жидкий 1:2 (Thermopsidis extract fluid 1:2).

Масляные экстракты

Масляные экстракты — извлечения липофильных БАВ из ЛРС. Для их получения используют различные экстрагенты.

Экстрагирование растительным маслом. Традиционные экстрагенты при получении масляных экстрактов — растительные масла. Материал экстрагируют растительными маслами при температуре 60–70 °С, что позволяет повысить коэффициент массопередачи. Применяют методы мацерации и противоточного экстрагирования. Как правило, использование масла как экстрагента сопряжено с большими расходами и потерями, поскольку полная рекуперация остатков масла из шрота не осуществляется. В некоторых случаях для облегчения экстрагирования ЛРС предварительно намачивают спиртом этиловым.

Экстрагирование летучим экстрагентом. Помимо экстракции растительным маслом, используют экстракцию летучими органическими растворителями с температурой кипения менее 95 °С (дихлорэтан, хлористый метилен, 70% этиловый спирт) или диоксидом углерода. Из полученного липофильного извлечения летучий экстрагент удаляют, а к выделенному комплексу БАВ добавляют растительное масло (подсолнечное, соевое, кукурузное и др.) до необходимой концентрации действующих веществ.

Органические растворители как экстрагенты. Применение легколетучих экстрагентов не требует высоких температур при последующем отгоне растворителя из шрота и полученного извлечения, что несколько повышает качество последнего.

Такая технология позволяет извлечь большее количество БАВ из сырья, поскольку летучий органический экстрагент, в отличие от масла, имеет низкую вязкость, легко смачивает сырье и проникает внутрь частиц, обладает хорошей растворяющей и десорбирующей способностью, что в совокупности значительно облегчает массообмен. В то же время из-за токсичности и неприятных органолептических характеристик после применения легколетучих экстрагентов необходимо их полное удаление из продукта.

Для осуществления процесса экстрагирования органическим растворителем применяют либо герметично закрывающиеся экстракторы, либо аппарат Сокслета. В настоящее время экстрагированием органическими растворителями получают масло облепихи и масло шиповника. Токсичность и горючесть используемых растворителей — одна из причин экологической небезопасности производства.

Использование сжиженного диоксида углерода как экстрагента позволяет извлечь из ЛРС максимально возможное количество БАВ и получить высококачественные концентрированные экстракты из эфиромасличного и пряно-ароматического сырья.

Показатели качества масляных экстрактов: если указано в фармакопейной статье, определяют кислотное число, перекисное число, йодное число, число омыления; плотность, растворимость, показатель преломления, микробиологическую чистоту.

В качестве примера приведем технологию получения масел облепихи и шиповника.

Сырьем для получения масла облепихи (Hippophae oleum) служит сухой жом плодов облепихи после отделения из них сока. Классическая технология получения препарата основана на экстрагировании методом противотока горячим подсолнечным маслом в батарее из 16 экстракторов, снабженных обогреваемыми паровыми рубашками. Экстракцию проводят при температуре 60–65 °С. Вытяжки, полученные из экстракторов, объединяют, фильтруют и затем стандартизируют.

Масло облепихи также получают с помощью экстрагирования органическим растворителем. В качестве сырья используют жом плодов после отделения сока, который экстрагируют циркуляционной экстракцией в аппарате Сокслета хлористым метиленом или дихлорэтаном при температуре около 40 °С. После проведения необходимого числа циклов органический экстрагент отгоняют полностью в вакуумно-выпарном аппарате. Готовый продукт стандартизуют, в случае необходимости купажируют растительным маслом. Возможно также экстрагирование сжиженным газом.

Масло шиповника (Rosae oleum) получают экстрагированием плодов шиповника хлористым метиленом или дихлорэтаном в аппарате Сокслета с последующей отгонкой экстрагента под вакуумом. Возможно экстрагирование сжиженным газом. В масле регламентировано содержание α- и β-токоферолов (не менее 0,4 г/л) и каротиноидов (не менее 0,5 г/л). Кислотное число должно быть не более 5,5.

Соки свежего растительного сырья

Препараты, полученные из свежего сырья, всегда отличаются более широким спектром БАВ и их высоким содержанием, в результате чего активность их существенно выше активности аналогов, полученных из высушенного сырья. В процессе сушки и хранения качественный и количественный состав комплекса БАВ претерпевает существенные изменения: значительно снижается содержание летучих соединений (эфирных масел, фитонцидов), происходят окислительно-восстановительные, энзиматические, гидролитические и другие процессы разложения ценных БАВ. Так, исследования показывают, что после одного года хранения биологическая активность травы ландыша уменьшается на 77%, содержание эфирного масла в корнях валерианы — на 50%, фитонциды в соответствующем сырье инактивируются практически полностью и т.д. Именно поэтому с точки зрения биологической активности препаратов предпочтительнее производить лекарственные средства из свежего сырья, что, к сожалению, не всегда возможно, так как связано с сезонностью произрастания, с необходимостью проводить переработку сырья сразу же после сбора из-за порчи сырья при хранении и транспортировке, с наличием сырьевой базы, не полностью соответствующей производственным мощностям предприятия.

Соки — жидкая лекарственная форма, выжатый сок, полученный из свежего ЛРС с добавлением действующих и(или) вспомогательных веществ. Соки можно получать из одного вида сырья (простые соки) или из нескольких (сложные, комплексные соки). Соки применяют внутрь, используют для наружного или местного применения, они могут входить в составы лекарственных форм в качестве субстанции.

В качестве вспомогательных веществ в соках используют консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты.

Технология получения соков

Подготовка сырья включает мойку и измельчение. Технология получения соков определяется количеством влаги в сырье:

Полученное извлечение отфильтровывают, сырье промывают экстрагентом и добавляют к извлечению.

Консервируют соки этиловым спиртом. Обычно к 85 частям сока добавляют 15–40 частей 95% этилового спирта до получения конечной концентрация не менее 20%. Появившийся после добавления этилового спирта осадок отделяют отстаиванием при температуре 8 °С с последующей фильтрацией. Иногда для более полного удаления балластных веществ проводят термообработку, нагревая сок и выдерживая в течение 30 мин при температуре около 80 °С.

Для обеспечения срока годности соки стабилизируют консервантами и антиоксидантами, добавляя бензоат натрия в концентрации 5–10%, или натрия метабисульфит (0,15–0,30%), или натрия салицилат (1%), или хлорбутанолгидрат (0,15–0,3%).

Стандартизацию соков проводят по следующим показателям:

В качестве примера рассмотрим принципы производства сока подорожника.

Сок подорожника (Plantaginis succus) — это смесь сока из свежих листьев подорожника большого Plantago major L.( ) и сока из травы подорожника блошного (Plantago psyllium L.).

Сок подорожника большого получают прессованием измельченных листьев. Для обеспечения высокого выхода продукта жом, оставшийся после первого прессования, вторично измельчают и снова отжимают на прессе. В целом при влажности сырья около 80% выход сока составляет порядка 70%. К отжатому соку при перемешивании добавляют этиловый спирт до содержания его в конечной смеси в количестве 20%. После отстаивания при температуре 8 °С в течение 3 сут сок фильтруют и затем добавляют к нему 0,15% натрия метабисульфит.

Трава подорожника блошного содержит мало влаги, поэтому подготовленное сырье сначала экстрагируют методом мацерации. Для увеличения выхода сока вымытую и подсушенную свежую траву дважды измельчают на валках и немедленно заливают пятикратным количеством 70% этилового спирта. После настаивания экстрагент сливают, а массу дважды отпрессовывают для полного выделения сока. Оставшийся жом заливают водой дистиллированной для извлечения этилового спирта и оставшихся в сырье экстрактивных веществ и оставляют на 10–12 ч. Полученное водное извлечение сливают, шрот отпрессовывают и оба извлечения присоединяют к полученным ранее. После перемешивания определяют содержание этилового спирта и, если необходимо, вносят его дополнительно до концентрации 20%. После фильтрования добавляют 0,15% натрия метабисульфит.

Соки подорожников большого и блошного смешивают в равных соотношениях (1:1), оставляют для отстаивания на 7 сут и фильтруют. Сок подорожника — темная, слегка мутноватая жидкость красно-бурого цвета, кисловатого вкуса, своеобразного ароматического запаха. Его выпускают во флаконах по 250 мл, хранят в темном прохладном месте.

Сок подорожника содержит гликозид аукубин, витамин К, незначительные количества алкалоидов, аскорбиновую кислоту, каротин, горькие и дубильные вещества. Его применяют в качестве горечи при анацидных гастритах и хронических колитах.

Эликсиры

Эликсир — жидкая лекарственная форма, предназначенная для приема внутрь; это спиртоводные извлечения из одного или нескольких видов ЛРС, и(или) смесь настоек и(или) экстрактов с добавлением вспомогательных веществ, а также с добавлением или без добавления других действующих веществ.

Получают эликсиры либо экстрагированием одного или нескольких видов ЛРС этиловым спиртом, либо смешиванием предварительно полученных извлечений (настоек или экстрактов). В любом случае в извлечения добавляют вспомогательные вещества: корригенты вкуса (сахар, мед, сок и др.), антимикробные консерванты, ароматизаторы. В случае необходимости в эликсиры вводят лекарственные вещества.

Показатели качества: описание, спирт этиловый, метанол и 2-пропанол, плотность, рН, тяжелые металлы, микробиологическая чистота.

Примером эликсиров может служить грудной эликсир (Elixir pectoralis). При его получении к 60 частям экстракта солодки густого добавляют 180 частей воды очищенной и 10 частей 10% раствора аммиака. После перемешивания и выстаивания в течение 2 сут добавляют одну часть эфирного анисового масла, растворенного в 49 частях 90% этилового спирта, перемешивают и оставляют для отстаивания на 8 сут. Полученный после фильтрования эликсир — прозрачная бурая жидкость сладкого вкуса с запахом аммиака и анисового масла, содержащая 13–17% экстрактивных веществ и не менее 14% спирта.

Максимально очищенные фитопрепараты

Максимально очищенные, или новогаленовые, экстракционные препараты содержат действующие вещества исходного лекарственного сырья в их нативном (природном) состоянии, максимально освобожденные от балластных веществ. Главное отличие от галеновых препаратов — глубокая очистка, в результате которой появляется возможность использовать максимально очищенные препараты в любой лекарственной форме, даже для инъекционного применения.

Важное преимущество высокоочищенных новогаленовых препаратов заключается в том, что их стандартизуют биологическими или химическими методами по действующим веществам.

Недостатки суммарных экстракционных препаратов минимальной очистки привели в середине XIX в. к попыткам их усовершенствования путем сохранения комплекса действующих веществ в нативном состоянии и осторожного удаления балластных и сопутствующих веществ щадящими способами, не разрушая действующие вещества. Фундаментом к этим исследованиям послужили выделение индивидуальных веществ (морфин) растений и развитие уровня химической технологии.

Дальнейшее совершенствование препаратов лекарственных растений вели по двум направлениям:

Следует сразу отметить, что диапазон терапевтического действия индивидуальных веществ и высокоочищенных фитопрепаратов оказался более узким и направленным, чем у суммарных экстракционных препаратов, а токсичность в ряде случаев более высокая.

В основе классификации максимально очищенных фитопрепаратов лежит химическое строение действующих веществ. Выделяют препараты, содержащие сердечные гликозиды, алкалоиды, флавоноиды, полисахариды и т.д.

Технология новогаленовых препаратов индивидуальна, она обусловлена в первую очередь свойствами действующих и сопутствующих веществ и целевым составом получаемого препарата, а также характером исходного ЛРС, поэтому общие принципы их производства могут быть описаны лишь в самых общих чертах.

Особенность производства высокоочищенных экстракционных фитопрепаратов — крупнотоннажный масштаб на стадии экстрагирования и уменьшение объемов производства до лабораторного уровня на стадии получения лекарственной субстанции.

Технологический процесс складывается из следующих стадий:

Поскольку содержание действующих веществ в растительном сырье, как правило, невелико, а технология их выделения сложна, многостадийна и характеризуется потерями на каждой стадии, особое внимание уделяют селективности экстрагента и высокой эффективности метода экстрагирования. Экстрагент должен максимально избирательно и полно извлекать комплекс действующих веществ и минимально — сопутствующих.

В технологии получения новогаленовых препаратов в качестве экстрагентов используют все известные растворители: воду (плантаглюцид), водные растворы кислот и щелочей (хлористоводородная — эрготал, уксусная — раунатин), этиловый спирт различной концентрации (24% — лантозид, 50% — ависан, 80% — дигален-нео), метанол (сапарал), смесь растворителей для извлечения сердечных гликозидов (хлороформ и этиловый спирт — адонизид).

Экстрагирование

При выборе метода экстрагирования стремятся с наименьшей затратой времени и экстрагента получить концентрированное, то есть обогащенное действующими веществами, извлечение. Наиболее широко при получении новогаленовых препаратов используют противоточную экстракцию, иногда мацерацию с циркуляцией экстрагента; при применении легко летучих экстрагентов — циркуляционную экстракцию. Для интенсификации экстрагирования применяют методы, описанные в соответствующем разделе.

Способы очистки извлечений, применяемые для выделения суммы действующих веществ

Очистка — очень важная стадия, по исполнению которой технология получения новогаленовых препаратов принципиально отличается от технологии получения галеновых препаратов. На стадии очистки извлечения подвергают последовательной обработке, цель которой — выделение комплекса действующих веществ в нативном состоянии, в максимальной степени освобожденных от балластных и сопутствующих веществ.

Применяемые способы очистки разнообразны, их условия и последовательность исполнения индивидуальна для каждого препарата.

Наиболее широко используют избирательное фракционное осаждение действующих или балластных веществ, экстракцию в системах жидкость/жидкость, адсорбцию и ионный обмен.

Фракционное осаждение балластных веществ проводят:

Если экстрагирование ЛРС проводили неполярным или малополярным органическим растворителем, то для очистки извлечения от гидрофобных веществ (хлорофилл, смолы и др.) удаляют экстрагент и прибавляют к остатку воду. Растворимость гидрофобных веществ при этом понижается, они выпадают в осадок, который удаляют центрифугированием или фильтрованием. К извлечениям, полученным с помощью этилового спирта, добавляют эфир, при этом выпадают в осадок сапонины.

К водным вытяжкам приливают этиловый спирт в концентрации не менее 50%; при этом выпадают в осадок белки, пектины, слизи. Этиловый спирт гидратируется в растворе и разрушает у молекул природных ВМС гидратную оболочку, вызывая их осаждение. Например, в технологии получения плантаглюцида к водному извлечению добавляют концентрированный этиловый спирт до концентрации 50%. При этом осаждаются слизи и пектины. При производстве адонизида к гидрофобному извлечению, полученному с помощью комплексного гидрофобного экстрагента (хлороформ с добавлением 5% этилового спирта с концентрацией 95%), приливают воду для осаждения гидрофобных смолы и хлорофилла.

Для избирательного высаливания ВМС (белки, камеди, слизи, пектины) используют растворы нейтральных солей. При прибавлении соли, легко диссоциирующей в воде, ионы солевого раствора гидратируются, отнимая воду у молекул биополимера. Защитный гидратный слой исчезает, частицы формируют агрегаты, и биополимер выпадает в осадок.

Разные соли имеют разную высаливающую способность, которая зависит в основном от анионов. На практике используют более индифферентные фармакологически и дешевые хлорид натрия, сульфаты натрия и аммония.

Экстракция в системе «жидкость/жидкость» — это процесс извлечения одного или нескольких компонентов из одной жидкости другой жидкостью, избирательно растворяющей извлекаемые компоненты и не смешивающейся или частично смешивающейся с первой. В процессе экстракции получается раствор, содержащий извлеченное вещество (экстракт), и раствор, обедненный по извлеченным веществам (рафинат). Переход веществ происходит при наличии разности концентрации между жидкими фазами по закону равновесного распределения до динамического равновесия между ними.

Жидкостная экстракция протекает в два этапа.

Адсорбцию проводят в специальных аппаратах — адсорберах; простейший из них — вертикальный цилиндрический аппарат периодического действия, заполненный адсорбентом. Процесс очистки извлечений адсорбцией протекает в два этапа:

В промышленности для очистки извлечений используют твердые адсорбенты с сильно развитой внутренней поверхностью, включающей поры различного размера.

Требования к адсорбентам:

Основная характеристика адсорбентов — величина удельной поверхности, которая определяется размерами пор. В зависимости от размеров пор различают микро-, мезо- и крупнопористые адсорбенты.

Микропористые адсорбенты содержат микропоры, имеющие размеры, соизмеримые с размерами молекул 0,2–1,5 нм. Отличительная особенность этих сорбентов — однородность размеров пор, поэтому они адсорбируют только молекулы, способные проникнуть в эти поры.

Переходно-пористые сорбенты используют чаще всего. Они характеризуются наличием мезопор с эффективным радиусом от 1,5 до 100–200 нм, то есть много больше размеров адсорбируемых молекул. Макропоры имеют размеры более 200 нм, их удельная поверхность мала — 0,5–2 м²/г.

Характеристика некоторых адсорбентов

Активированные угли гидрофобны и не адсорбируют воду, однако адсорбируют гидрофобные вещества. Их получают сухой перегонкой древесины, каменного угля, торфа. Удельная поверхность этих адсорбентов высока и составляет от 6×10⁵ до 17×10⁵ м² /кг. Недостатки: горючесть, низкая механическая прочность.

Силикагель — гидратированный аморфный кремнезем SiO₂×nH₂O. Выпускают с широкой гаммой размеров пор, частиц и удельной поверхности, которая варьирует от 4×10⁵ до 7,7×10⁵ м²/кг. Гидрофилен непригоден для водных растворов, так как адсорбирует воду.

Цеолиты по химическому строению — алюмосиликаты, они содержат оксиды щелочных и щелочноземельных металлов со строго регулярной структурой пор. Общая структурная формула цеолитов Ме_2/nO×Al₂O₃×хSiO₂×yH₂O, где Ме — катион щелочного или щелочноземельного металла, а n — его степень окисления (валентность). В промышленности используют как природные, так и синтетические цеолиты. Кристаллическая структура цеолитов — тетраэдры из SiO₄ и AlO₄, имеющие адсорбционную полость, в которую проникает адсорбат через окно, размер которого ограничивает размеры входящих молекул, поэтому цеолиты называют молекулярными ситами.

Природные глины, обработанные для активации серной или хлористоводородной кислотой, имеют удельную поверхность 1×10⁵–1,5×10⁵ м²/кг, гидрофильны.

Ионный обмен применяют для выделения алкалоидов, которые экстрагируют из ЛРС в виде солей водными экстрагентами — водой или разбавленными растворами сильной кислоты. Используют сильнокислотные иониты, которые содержат сульфокислотные и фосфорнокислотные группы. Для эффективной десорбции алкалоидов из ионита обычно применяют неводные растворы вытесняющего вещества. Процесс выделения алкалоидов ионным обменом осуществляют в аппаратах колонного типа с неподвижным слоем ионита. Используют батарею из четырех-пяти адсорберов. Десорбцию осуществляют спиртовым раствором аммиака, алкалоиды десорбируются в виде оснований. Спирт из элюата отгоняют и получают остаток алкалоидов.

Получение адонизида

В качестве примера рассмотрим технологию получения новогаленового препарата адонизида (Adonisidum). Его получают из травы адониса (горицвета) весеннего (Adonis vernalis L.). Технология получения препарата разработана Ф.Д. Зильберг. Измельченную траву горицвета весеннего (активность не менее 50–66 ЛЕД в 1 г) экстрагируют циркуляционным способом в аппарате Сокслета. В качестве экстрагента используют смесь, состоящую из 95 частей хлороформа и 5 частей 96% этанола по объему. Этот экстрагент получил название универсального, так как относительно хорошо извлекает все сердечные гликозиды. В то же время сопутствующие гидрофильные вещества переходят в эту смесь в незначительных количествах. Экстрагирование растительного сырья проводят до полного извлечения гликозидов. В полученном извлечении наряду с гликозидами (адонитоксин, цимарин и др.) содержатся хлорофилл, органические кислоты, смолоподобные вещества и др.

Сумму гликозидов от основной массы гидрофобных сопутствующих веществ отделяют, меняя растворитель. Для этого из полученного извлечения отгоняют экстрагент при температуре не выше 60 °С и разрежении не менее 59 994,9 Н/м². Когда кубовый остаток в испарителе по массе приблизительно будет равен взятому сырью, к нему добавляют равное количество воды и продолжают упаривание до полного удаления хлороформа и этанола. При этом в осадок выпадают все нерастворимые в воде вещества (хлорофилл, смолы и др.). Водный раствор, содержащий сумму гликозидов, небольшое количество пигментов и других балластных веществ, сливают с осадка и фильтруют на нутч-фильтре через слой алюминия оксида толщиной 1–1,5 см. Эта операция служит для удаления оставшихся в растворе балластных веществ, причем алюминия оксид практически не адсорбирует сердечные гликозиды, и они переходят в фильтрат.

В фильтрате определяют биологическую активность. Из 275 кг травы горицвета (50–60 ЛЕД) обычно получают около 100 кг концентрата адонизида (100–200 ЛЕД в 1 мл). После этого к концентрату добавляют этиловый спирт, хлорбутанолгидрат и воду в таком количестве, чтобы в 1 мл конечного продукта содержалось 20% этанола, 0,5% хлорбутанолгидрата и 23–27 ЛЕД. Препарат предназначен для внутреннего применения; его выпускают во флаконах темного стекла по 15 мл. Адонизид хранят в прохладном, защищенном от света месте; применяют в качестве сердечного (кардиотонического) средства. Препарат входит в список Б, его контролируют ежегодно.

Адонизид концентрированный с активностью 85–100 ЛЕД в 1 мл и содержанием этанола не менее 20% выпускают в бутылях как полуфабрикат, который используют для производства кардиовалена.

Сухой адонизид предложен Н.А. Бугрим и Д.Г. Колесниковым. Он получен дополнительной очисткой концентрата адонизада. Сумму гликозидов экстрагируют из водного раствора хлороформ-этанольной смесью (2:1). Полученное извлечение упаривают, остаток растворяют в 20% этаноле, раствор пропускают через колонку, заполненную оксидом алюминия (чистота — «для хроматографии»). Колонку промывают 20% этанолом до отрицательной реакции подлинности в элюате. Из объединенных элюатов и фильтрата экстрагируют гликозиды хлороформ-этанольной смесью (2:1). Извлечение обезвоживают высушенным сульфатом натрия, упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в 95% этаноле. Из полученного раствора гликозиды осаждают эфиром. Осадок отделяют и сушат. Получают аморфный желтый порошок горького вкуса, негигроскопичный, стойкий при хранении в обычных условиях. Выход из 2 кг концентрата адонизида (85 ЛЕД в 1 г) составляет 8,1–8,5 г сухого адонизида. Биологическая активность препарата — 14 000–20 000 ЛЕД в 1 г. Применяют для приготовления таблеток, содержащих по 0,00075 г адонизида. Активность одной таблетки — 10–15 ЛЕД.

Препараты индивидуальных веществ из растительного лекарственного сырья

Среди большого числа препаратов растительного происхождения, применяемых в медицинской практике для профилактики и лечения различных заболеваний, важное место занимают препараты индивидуальных веществ, относящиеся к различным классам химических соединений.

Впервые индивидуальные вещества были выделены из растений в начале XIX в. Это были алкалоиды: морфин (1807), кофеин (1829), атропин (1833). Затем, в середине и конце XIX в., были выделены сердечные гликозиды из наперстянки — дигитоксин (1845), из строфанта — строфантин (1872) и т.д. Работа по изучению растений, содержащих БАВ, и по выделению этих веществ продолжается и в настоящее время.

Препараты индивидуальных веществ подразделяют на классы в зависимости от их химической структуры или характера биологического воздействия на организм.

Процесс получения препаратов индивидуальных веществ многостадийный и может быть в целом представлен следующими технологическими этапами:

При получении извлечения из ЛРС большое внимание уделяют выбору экстрагента, который подбирают в зависимости от физико-химических свойств, выделяемых индивидуальных веществ.

Для экстракции лабильных сердечных гликозидов используют 90–95% этиловый спирт и метанол (при получении целанида), которые, с одной стороны, обладают селективностью в отношении БАВ, а с другой — инактивируют ферменты, содержащиеся в растительном материале, тем самым исключая гидролитическое расщепление гликозидов. Как экстрагенты используют также ацетон, смесь хлористого метилена или хлороформа с этиловым спиртом (при получении дигитоксина) и другие растворители. С целью сохранения нативности БАВ, комплекс сердечных гликозидов, чувствительных к повышенной температуре, экстрагируют при строго регламентированных значениях температуры и рН.

Для экстрагирования алкалоидов в виде солей применяют растворы слабых кислот, в виде оснований — органические растворители (хлороформ, дихлорэтан, бензол, изоамиловый спирт, изопропиловый спирт), строго соблюдая определенный режим экстракции. Большинство алкалоидов экстрагируется как из кислой, так и из щелочной среды, но и для каждого алкалоида имеется определенная, довольно узкая, область значений рН, при которых алкалоид экстрагируется в максимальных количествах. В качестве органических растворителей используют хлороформ, дихлорэтан, бензол, спирт изоамиловый, спирт изопропиловый, но предпочитают последний, как менее ядовитый и дешевый.

Экстрагирование проводят дробной мацерацией по принципу противотока, мацерацией с циркуляцией экстрагента, противоточной экстракцией, используют доступные методы интенсификации экстракции. Иногда перед экстрагированием проводят специальную обработку сырья (например, ферментацию при производстве дигитоксина).

Как правило, с целью уменьшения объема и концентрирования извлечения его упаривают и передают на очистку.

Для очистки вытяжек используют те же методы, что и при получении максимально очищенных препаратов, но все операции повторяют многократно.

На первых стадиях очистки извлечения применяют фракционное избирательное осаждение действующих или сопутствующих веществ, затем для выделения суммы действующих веществ — жидкостную экстракцию, абсорбционную хроматографию (для очистки и разделения сердечных гликозидов), ионообменную хроматографию (для очистки водных вытяжек с алкалоидами). Для выделения индивидуальных веществ проводят кристаллизацию, которую повторяют многократно, пока не выделят из суммы одно вещество.

Кристаллизация — это массообменный процесс выделения твердой фазы из растворов, расплавов и паров. В случае выделения твердого вещества из извлечений происходит кристаллизация из растворов. Для того чтобы провести кристаллизацию, необходимо создать условия пересыщения исходной системы. Это осуществляют либо изменением температуры раствора, либо его концентрированием, например, вследствие частичного удаления растворителя. На практике иногда воздействуют на оба параметра. Инициировать процесс кристаллизации можно также добавлением осадителя или воздействием на растворимость компонентов, например высаливанием. Если пересыщение раствора достаточно велико, происходят процессы спонтанного образования зародышей кристаллов новой фазы. Зародыши с размерами больше критического размера продолжают расти в пересыщенном растворе, превращаясь в кристаллы.

Процесс кристаллизации чувствителен к различным физико-химическим параметрам: использование перемешивающих устройств, звуковых колебаний, механических вибраций, электромагнитного поля может существенно его интенсифицировать. Форма кристаллов и их структура зависят от целого ряда факторов: метода создания пересыщения, интенсивности и скорости охлаждения, природы растворителя, наличия примесей, физико-химических свойств веществ. В ходе однократной кристаллизации из многокомпонентной смеси выделяют продукт, имеющий в составе не только целевой компонент, но и примеси. Для повышения степени очистки вещества от примесей применяют многократную кристаллизацию. Проводят кристаллизацию в кристаллизаторах различной конструкции.

Получение дигитоксина

В качестве примера технологии получения препарата индивидуального вещества, выделенного из ЛРС, рассмотрим технологию дигитоксина — сердечного гликозида, получаемого из разных видов наперстянки (в том числе пурпуровой).

Технологическая схема производства дигитоксина включает следующие этапы:

Дигитоксин — белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, малорастворимый в спирте и хлороформе, очень мало — в эфире. 1,0 г должен содержать 8000–10 000 ЛЕД. Высшая разовая доза дигитоксина — 0,0005 г; высшая суточная доза — 0,001 г. Препарат хранят в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла в защищенном от света месте.

Дигитоксин выпускают в таблетках по 0,1 мг и суппозиториях по 0,15 мг; препарат включен в список А.

Получение эфирных масел

Эфирные масла — многокомпонентные смеси органических соединений: терпенов, спиртов, альдегидов, кетонов, эфиров и др. Количество компонентов эфирного масла одного растения может достигать 250. Состав эфирного масла может меняется в течение срока вегетации растения и в зависимости от времени суток. Многокомпонентность эфирных масел обеспечивает различные направления фармакологического действия. Эфирные масла разных растений оказывают свое специфическое действие, однако у всех эфирных масел есть общие биологические свойства. Большинство из них обладает антисептическим, противомикробным эффектом, а некоторые проявляют и противопаразитарное действие; они стимулируют иммунитет, регулируют пищеварение, многие оказывают ранозаживляющее и спазмолитическое действие.

В фармацевтической технологии эфирные масла применяют в качестве активных и вспомогательных компонентов лекарственных форм.

Современные способы выделения эфирных масел основаны на физико-химических свойствах этих масел; в отличие от жирных масел эфирные масла летучи, их плотность, как правило, меньше единицы, они практически нерастворимы в воде, но хорошо растворяются в спирте и других органических жидкостях, а также в жирах, восках и прочих маслах.

Некоторые части растений, из которых получают эфирные масла, например цветы, быстро теряют качество, поэтому их необходимо использовать непосредственно после сбора. Части растений с плотной структурой, например корни и семена, можно транспортировать к месту переработки. Летучесть эфирных масел, многокомпонентность и лабильность ингредиентов требуют щадящих условий выделения, осуществляющегося с использованием селективных и многостадийных технологий.

Наиболее распространенный метод получения эфирных масел — дистилляция. Этот метод применяют для сырья с большим содержанием эфирного масла в тех случаях, когда температура перегонки не отражается на качестве продукта.

При перегонке сырье нагревают острым и глухим паром. От полученного дистиллята отделяют первичное масло, а сам дистиллят повторно подвергают перегонке, в результате которой получают вторичное масло. Иногда для выделения определенной группы веществ дистилляцию проводят двукратно при различных температурах.

Для выделения эфирных масел из сырья с их высоким содержанием (плоды цитрусовых) используют прессование.

Экстракция органическими растворителями — более щадящий (по сравнению с дистилляцией) способ выделения эфиромасличной фракции из растительного сырья. Метод экстракции применяют, если компоненты эфирных масел термолабильны и подвергаются деструкции при перегонке с водяным паром. В качестве экстрагентов используют диэтиловый эфир, спирт, хлористый метилен, петролейный эфир, а в последние годы — диоксид углерода.

После экстракции летучий экстрагент отгоняют и получают воскоподобный концентрированный продукт, который обрабатывают этиловым спиртом при нагревании. Полученное спиртовое извлечение компонентов эфирных масел фильтруют для удаления балластных веществ и затем отгоняют из него растворитель. После удаления этилового спирта получают высококачественное концентрированное масло — абсолют.

В настоящее время на первый план при переработке эфиромасличного сырья выходят низкотемпературные способы экстрагирования сжиженными газами. Широкие возможности данной технологии позволяют получать продукты, содержащие до 48% и более эфиромасличных соединений с широким спектром компонентов. Фракционирование подобных экстрактов дает возможность выделять нативные эфиромасличные комплексы в неизмененном виде.

Масла, идентичные натуральным. Некоторые ароматные масла в настоящее время производят с помощью синтеза. Однако воссоздать природный комплекс компонентов, индивидуальный для растения, включающий основные и минорные компоненты, практически невозможно.

Общая характеристика и классификация

Органопрепараты вследствие специфики используемого для их изготовления сырья считают особой группой лекарственных средств. Они отличаются не только тем, что проявляют сродство к определенному типу ткани или органу, но и тем, что их сложный состав и особая лабильность нативных биомолекул часто не позволяют использовать для их стандартизации инструментальные или другие физико-химические методы. Оценку качества проводят не по содержанию действующих веществ, а по их активности с привлечением биологических и биохимических методик. Зачастую установить фармакокинетику препарата невозможно из-за того, что препарат содержит не одно действующее вещество, а целый комплекс действующих веществ, аналогичных эндогенным.

Лекарственные препараты биологического происхождения можно классифицировать в зависимости от вида сырья, из которого они получены, на препараты:

В табл. 3-4 приведены различные классификации органопрепаратов: на основе структуры (класса) действующих веществ, источника получения, технологии производства.

Препараты, содержащие гормоны, получают из желез внутренней секреции. Для создания лекарственных средств используют натуральные гормоны, выделенные из желез убойного скота, крови, мочи человека, а также синтетические гормоны и их производные. Гормональные препараты выпускают в форме водных или масляных растворов для инъекций, а также в виде таблеток и наружных лекарственных форм — мазей, кремов.

Гормоны (от греч. hormao — возбуждаю, побуждаю) — биологически активные сигнальные молекулы, выделяемые эндокринными железами и оказывающие регуляторное действие на метаболизм в целом или на определенные процессы в органах и системах организма.

Ферментные препараты получают из желез внешней секреции. В зависимости от типа катализируемой реакции среди ферментных лекарственных препаратов различают препараты:

Ферменты (от лат. fermentum — закваска) (энзимы ) — белки, выполняющие роль катализаторов биохимических процессов метаболизма.

Ферменты характеризуются высокой лабильностью в технологической переработке и специфичностью химических и биологических свойств, что требует индивидуальных решений при разработке условий их производства, выделения, очистки и дальнейшего получения лекарственной формы.

Препараты, содержащие действующие вещества пептидной структуры — полипетиды, олигопептиды, получают из различных органов (сердце, почки, бронхи и др.) или с помощью химического синтеза. В зависимости от количества мономерных звеньев (остатков аминокислот) различают полипептиды (от 6–10 до сотен), олигопептиды (10–50), простые пептиды (до 10). Следует отметить, что обозначенная граница между этими классами соединений достаточно условна, точные критерии к настоящему времени не сформулированы.

Пептиды (от греч. πεπτος — питательный) — вещества, молекулы которых состоят из остатков α-аминокислот, соединенных в цепь пептидными (амидными) связями (–C(O)NH–).

Многие антибиотики, гормоны, токсины по своей химической природе — полипептиды, однако спектр биологического действия пептидов не ограничивается только этими группами БАВ. Актуальность пептидов как лекарственных средств возросла с открытием их широкой физиологической активности и роли регуляторов многих физиологических процессов. В настоящее время среди них различают вещества с гормональной активностью, регулирующие пищеварительную активность, нейропептиды, пептиды иммунологического действия и др.

В комплексных препаратах и органопрепаратах неспецифического действия действующими веществами служат продукты клеточного метаболизма различной природы: витамины, аминокислоты и др.

Биогенные стимуляторы — вещества биологического происхождения, образующиеся при определенных условиях (например, неблагоприятных) в тканях растительного (например, экстракт листьев алоэ) и животного происхождения (например, экстракт плаценты, стекловидное тело). Их получают также из торфа (торфот), лиманной и иловой грязи (пелоидин). Препараты биогенных стимуляторов оказывают неспецифическое стимулирующее воздействие на функции организма человека, их применяют при воспалительных, дегенеративных и других заболеваниях.

Особенности технологии получения

Технология получения органопрепаратов включает специфические этапы, связанные с большим разнообразием и сложностью составов сырья, что создает трудности для хранения, транспортировки и стандартизации. Лабильность сырья требует всестороннего обоснования каждого этапа приемки и переработки сырья. Важный аспект производства органопрепаратов заключается в разработке нормативной базы отбора сырья, его показателей качества и методик их определения. В настоящее время эти вопросы напрямую связаны с необходимостью разработки критериев и методов точного определения пригодности биологического сырья по параметрам его безопасности для человека. Решение этих проблем осложняется тем, что сырье животного происхождения может отличаться по составу в зависимости от источника получения и других биологических факторов, таких как пол, возраст, география произрастания животного, хронобиологических факторов и др. В то же время лекарственные препараты, поступающие к потребителю, независимо от природы БАВ и источников сырья, должны быть стандартны и соответствовать фармакопейным требованиям.

Проблемные вопросы производства органопрепаратов:

Принимая во внимание специфику сырья, необходимо соблюдение специальных условий при его отборе, хранении и транспортировке. Поскольку свежее сырье содержит 50–80% воды, белки (в том числе ферменты), углеводы, липиды и служит субстратом для контаминации, его следует немедленно перерабатывать или консервировать. Другая причина для быстрой переработки отобранного сырья — высокая лабильность нативных БАВ, поэтому рекомендовано начинать переработку сырья в течение первых 30 мин после взятия. Высокая лабильность нативных молекул БАВ в процессе выделения, технологической переработки, хранения требует использования мягких технологических методов без экстремальных условий. Несмотря на проблемы, органопрепараты прочно занимают свои позиции на рынке лекарств.

Отбор и подготовка сырья

Требования к сырью

Отбор и подготовка животного сырья имеет особое значение в обеспечении эффективности и безопасности получаемого из него продукта. Для снижения риска передачи возбудителей заболеваний через лекарственные средства животное сырье должно проходить строгий контроль:

Принимая во внимание различные физиологические изменения и большую вероятность наличия заболеваний (наличие латентного периода) у взрослых животных, преимущество имеют ткани и органы молодых животных.

Выбор источников животных

Для соблюдения всех гигиенических требований производитель лекарственных средств должен иметь информацию об источнике сырья, в том числе о его географическом происхождении (сертификат). Лучшим источником материала следует считать те страны, в которых не зарегистрированы случаи заболеваний животных, представляющих опасность для людей (инфекционная губчатая энцефалопатия, вирусные заболевания и др.). Риск инфекции повышается также у потомства пораженных животных или при использовании в корме жвачных животных мяса и костной муки, содержащих белок животного происхождения, полученный из стран с определенным уровнем заболеваемости.

Природа тканей и органов животных

Следует учитывать, что различные органы и ткани животных характеризуются различным уровнем инфекционности. Так, в случае инфекционной губчатой энцефалопатии высокую степень инфекционности отмечают в головном, спинном мозге, глазах; среднюю — в лимфатических узлах, гипофизе, спинномозговой жидкости; низкую — в костном мозге, легком, печени, поджелудочной железе; инфекция не обнаружена в сердце, почках, молоке, соединительной и хрящевой ткани.

Производственный процесс

Производственный процесс получения сырья необходимо осуществлять по стандартам ИСО 9000; следует предусмотреть процедуры отслеживания и проверки поставщиков.

Сырье для производства органопрепаратов — ткани, железы, органы — получают на бойнях от животных, содержащихся в надлежащих гигиенических условиях и признанных здоровыми по результатам ветеринарно-санитарной экспертизы. Свежие органы и ткани содержат значительное количество воды (50–80%), балластных белков, липидов, минеральных веществ, продуктов клеточного обмена. Животное сырье чрезвычайно лабильно и быстро портится в связи с невысокой устойчивостью к действию микроорганизмов, ферментов, стимулирующих гидролитические и окислительные процессы, и к другими факторами. Полученное сырье быстро перерабатывают или немедленно консервируют.

Наиболее распространенный способ консервации — замораживание при температуре –30…–40 °С в морозильных камерах. В таком виде животное сырье можно хранить при температуре –15…–18 °С в течение года. Также для консервирования сырья применяют органические растворители, неограниченно смешивающиеся с водой и в то же время не оказывающие разрушающего влияния на БАВ, чаще всего ацетон и этанол. Способ прост и эффективен, но требует 3–5-кратного количества растворителя для обезвоживания; при этом происходит и частичное обезжиривание сырья. В связи с летучестью, ядовитостью и огнеопасностью органических растворителей их применение возможно только в герметически закрывающейся таре.

Еще один способ переработки животного сырья — сублимационная сушка.

Сырье, поступающее на переработку, должно иметь официальный ветеринарный сопроводительный документ, а его микробиологические, химико-токсикологические и радиологические показатели должны соответствовать действующим в РФ ветеринарным и санитарным требованиям.

Замороженное сырье, поступающее на переработку, размораживают, очищают от примесей (загрязнений, крови) промыванием в воде, освобождают от остатков посторонних тканей (жир, мясо и т.п.) и измельчают на механизированных мясорубках-волчках, превращая в фарш. Дальнейшую специальную обработку сырья проводят в зависимости от типа получаемого препарата.

Лекарственные препараты из выделений и секретов животных

К данной группе препаратов относят желудочный сок натуральный и медицинскую желчь.

Желудочный сок натуральный — ферментный препарат протеолитического действия, получаемый от здоровых собак через фистулу желудка при мнимом кормлении (по методу Павлова И.П.). Может быть также получен от лошадей. Содержит все ферменты желудочного сока; содержание свободной кислоты составляет 0,45–0,51%, pH 0,8–1,2.

Желчь медицинскую консервированную получают из желчных пузырей крупного рогатого скота. Извлеченную желчь фильтруют, консервируют этанолом и формалином и подвергают термической обработке при 65–75 °С в течение часа, затем охлаждают и разливают во флаконы.

Кроме того, зарегистрирована в качестве фармацевтической субстанции желчь сухая, получаемая путем сгущения и затем сушки желчи медицинской. Сухую желчь используют в качестве местно-раздражающего средства при артритах различной этиологии.

Препараты высушенных, обезжиренных и измельченных желез

При получении препаратов этой группы сырье сушат в вакуум-сушилке при температуре, не превышающей 50 °С. После бережного высушивания материал обезжиривают, экстрагируя в аппаратах Сокслета органическими растворителями с низкой температурой кипения, хорошо извлекающими жиры и не разрушающими БАВ. Остатки растворителя удаляют из сырья просушиванием в вакуум-сушилках или сушильных шкафах. Сухой обезжиренный материал превращают в порошок в мельницах. Выпускают препараты в виде твердых лекарственных форм.

Тиреоидин — высушенная, обезжиренная и измельченная в порошок щитовидная железа крупного рогатого скота и свиней. Получают по общей схеме производства препаратов данной группы: измельчение железы, высушивание, обезжиривание, удаление остатков органического растворителя и измельчение полученной массы. Действие тиреоидина обусловлено наличием гормонов тироксина и трийодтиронина. Препарат стандартизуют по содержанию органически связанного йода. Выпускают в виде таблеток, покрытых оболочкой. Препарат назначают при недостаточной функции щитовидной железы.

Органопрепараты, полученные экстрагированием сырья

Получают экстрагированием измельченных тканей (органов, желез) животных соответствующими растворителями: водными растворами кислот, этанолом и др. Так как исходное измельченное сырье чаще всего представлено вязкой массой, экстрагирование проводят, как правило, методом одно-, двух- или многократной мацерации в реакторах, снабженных мешалками. Продолжительность экстрагирования — от нескольких часов до нескольких суток. Экстракт отделяют фильтрованием, центрифугированием или прессованием. Очистку извлечений от жиров и балластных белков проводят длительным отстаиванием (до 7 сут) при охлаждении (температура составляет от 0 до –8 °С) с последующим фильтрованием. При получении сухих препаратов извлечения сгущают в вакуум-выпарных аппаратах и высушивают в вакуумно-сушильных шкафах. При получении сухих ферментных препаратов во избежание инактивации действующих веществ экстракт концентрируют не выпариванием, а осаждением фермента органическим растворителем или высаливанием. Выпускают препараты в виде различных лекарственных форм

Пепсин — препарат, содержащий протеолитический фермент. Сырьем для получения пепсина служит слизистая оболочка желудка свиней, где он образуется в виде профермента — пепсиногена. Пепсиноген активируется хлороводородной кислотой аутокаталитически, то есть с помощью образовавшихся молекул пепсина. При этом от пепсиногена (М_r40000) сначала отщепляется остаточный полипептид, а затем ингибитор пепсина. Образуется активный пепсин (М_r34000). Пепсин относят к карбопротеиназам, содержащим остатки аминокислот дикарбоновых в активном центре, с оптимумом значения рН 1,5–2,5. При выделении протеолитического фермента основная задача — получение его в активной форме, поэтому экстракцию сочетают с автолизом. Измельченные ткани заливают водой, подкисленной хлороводородной кислотой до значения рН 1,9–2,3. Соотношение сырья и экстрагента 10:1. Бисмацерацию проводят при температуре около 40 °С, перемешивая на протяжении 8 ч и повторно в течение 24 ч. Лизаты сливают, отделяют от верхнего слоя жира, объединяют, процеживают. Ферментную массу выделяют высаливанием, для чего к лизату (рН 1,9–2,3) при непрерывном перемешивании добавляют 20–25% раствор натрия хлорида. Пепсин, выделившийся из раствора, всплывает на поверхность. Его отделяют, сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре 35–40 °С, измельчают, а затем просеивают. Стандартизуют препарат по протеолитической активности. Применяют при расстройствах пищеварения (гипо- и анацидный гастрит, ахилия, диспепсия).

Ацидин-пепсин выпускают в таблетках, содержащих 1 часть пепсина и 4 части бетаина гидрохлорида. При введении в желудок бетаина гидрохлорид легко гидролизуется с выделением свободной хлороводородной кислоты.

Абомин — препарат, содержащий сумму протеолитических ферментов, получают из слизистой оболочки желудка телят и ягнят молочного возраста. Это аморфный порошок со специфическим запахом, соленого вкуса (содержит примесь натрия хлорида). Выпускают в форме таблеток.

Панкреатин — препарат содержит ферменты поджелудочной железы, главным образом трипсин и амилазу, и в незначительном количестве липазу. Сырьем для получения панкреатина служит поджелудочная железа свиней или рогатого скота. В поджелудочной железе протеолитические ферменты образуются в виде проферментов: трипсиногена и химотрипсиногена. Активирование этих ферментов происходит гидролизом того фрагмента их полипептидной цепи, который маскирует активный центр протеиназ. Существует несколько технологий получения препарата. Рассмотрим две из них.

Технология ферментных препаратов из поджелудочной железы крупного рогатого скота: дезоксирибонуклеазы (ДНКазы), рибонуклеазы (РНКазы), трипсина, химотрипсина.

Очистка индивидуальных ферментов продолжается несколько дней и состоит из ряда многократно повторяющихся операций. Проводят троекратное высаливание ферментов аммония сульфатом до различной степени насыщения, изменяя значения рН. Каждый раз из фильтрата предварительно удаляют балластные вещества осаждением аммония сульфатом меньшей концентрации, чем применяемая при высаливании ферментов, затем осуществляют пятикратную перекристаллизацию ферментов. Химотрипсиноген и трипсиноген активируют до образования химотрипсина и трипсина в соответствующих буферных растворах при пониженной температуре при добавлении кристаллика трипсина. Обессоливают ферменты диализом. Сульфатионы осаждают бария хлоридом, а избыток иона бария удаляют на катионите КУ-2. В обессоленных растворах ферментов устанавливают необходимое значение рН, определяют концентрацию сухого вещества и разбавляют водой в соответствии с конечным содержанием сухого препарата во флаконах. Разбавленные растворы фильтруют через стерилизующие фильтры, разливают во флаконы и подвергают сублимационной сушке.

Другой вариант технологии получения этих препаратов без использования высаливания включает следующие этапы: измельчение поджелудочной железы крупного рогатого скота, бисмацерация подкисленной водой, отделение центрифугированием экстракта, последовательное выделение на ионообменных смолах ДНКазы, РНКазы, трипсина, химотрипсина, очистка отдельно каждого фермента с помощью ионообменной хроматографии.

Дезоксирибонуклеазу изготваливают в виде лиофилизата для приготовления раствора для инъекций и местного применения; ее используют как средство, вызывающее деполимеризацию и разжижение гноя и задерживающее развитие вирусов, содержащих ДНК (герпеса, аденовирусов и др.).

Рибонуклеаза аморфная — лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и местного применения. Назначают местно в виде аэрозолей для ингаляций, внутриплеврально, внутримышечно при заболеваниях, сопровождающихся гнойнонекротическими процессами.

Химотрипсин — лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и местного применения, оказывает противовоспалительное действие; при местном применении расщепляет некротизированные ткани и фибринозные образования; разжижает вязкий секрет, экссудат, сгустки крови. Назначают при тромбофлебите, пародонтозе, остеомиелите, гайморите, отите, отеке периорбитальной области после операций и травм, трахеите, бронхите, экссудативном плеврите, ожогах, гнойных ранах, пролежнях.

Трипсин — лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и местного применения. Трипсин обладает выраженными противовоспалительными и противоотечными свойствами, способен расщеплять омертвевшие участки тканей, фибринозные образования, вязкие секреты и экссудаты, применяют аналогично химотрипсину.

Цитохром С — препарат, содержащий экстракт сердца крупного рогатого скота и свиней. Сырье сердец крупного рогатого скота и свиней обезжиривают и измельчают. Полученный фарш экстрагируют водным раствором кислоты: 0,10–0,15% серной или 2,0– 2,5% трихлоруксусной при 10–15 °С и при рН 3,9–4,2. Экстракт после отделения от фарша подщелачивают до pН 6,8–7,4 и затем сорбируют на карбоксильном катионите (сополимер метакриловой кислоты с N,N’-гексаметилендиметакриламидом и сополимер акриловой кислоты с дивинилбензолом); катионит используют в Na+-форме. Элюцию проводят 10–12% раствором сульфата аммония с pН 9,0–9,8; из элюата при pН 7,2–7,5 осаждают балластные белки добавлением сульфата аммония; из надосадочной жидкости осаждают цитохром С 20% раствором трихлоруксусной кислоты при охлаждении. Выпавший осадок растворяют в воде и диализуют против изотонического раствора хлористого натрия до полного удаления иона SO₄^2-. Цитохром C выпускают в виде лиофилизата для получения инъекций и глазных капель, применяют при вирусном гепатите, асфиксии, пневмонии, астматических состояниях, ишемической болезни сердца, старческой дегенерации сетчатки глаз, дистрофии роговицы, интоксикации.

Лидаза — ферментный препарат гиалуронидаза. Для получения лидазы измельченные семенники крупного рогатого скота обрабатывают раствором кислоты уксусной в отношении 1:2 при температуре 10 °С и перемешивании в течение 4 ч. Надосадочиую жидкость отделяют, ацетоном осаждают фермент гиалуронидазу. Осадок растворяют в воде и процесс осаждения ацетоном повторяют три раза. Освобожденный от ацетона осадок очищенной гиалуронидазы растворяют в воде, фильтруют через стерилизующие фильтры, разливают во флаконы и высушивают методом сублимации. Выпускают во флаконах. Основные показания к применению лидазы — контрактуры суставов, рубцы после ожогов и операций, анкилозирующий слондилоартрит, гематомы, незаживающие язвы и др.

Пантокрин — жидкий спиртовой экстракт из неокостенелых рогов (пантов) марала, пятнистого оленя, изюбра. Сухие панты обрабатывают паром, очищают от кожи и шерсти, распиливают на пластинки толщиной 3–4 мм, затем тонко измельчают. Измельченные панты экстрагируют этанолом, подкисленным уксусной кислотой до значения рН 5,6–5,8, методом 4-кратной мацерации при периодическом помешивании и нагревании. После каждой мацерации, экстракционную смесь фильтруют для отделения твердой фазы от извлечения. Спиртовой экстракт очищают от белков отстаиванием при температуре 4–8 °С в течение 5–7 сут с последующим фильтрованием. Применяют препарат в качестве тонизирующего средства при переутомлении, гипотонии, неврозах.

Гидролизаты

Гидролизаты — группа препаратов, получаемая из органов и тканей животных частичным ферментативным гидролизом.

Солкосерил (аналог — актовегин) — депротеинизированный диализат крови телят. Служит активатором метаболизма в тканях, ускоряя заживление ран и повреждения тканей, уменьшает нарушения, спровоцированные недостаточным кровоснабжением. Технология получения в общем виде включает частичный ферментативный гидролиз крови телят с последующим отделением веществ с молекулярной массой выше 5000–8000 Да методом диализа через мембрану, с многоступенчатой ультрафильтрацией и частичным отделением неорганических веществ электродиализом.

Церебролизин (аналог церебролизат) — комплексы пептидов, полученных из головного мозга свиньи (церебролизин) или крупного рогатого скота (церебролизат), обладающие нейропротекторными свойствами. Для получения препаратов гомогенизированное сырье — кору головного мозга — подвергают частичному ферментативному гидролизу при pH 6,5–8,5 в течение нескольких часов, затем полученный гидролизат последовательно фильтруют через мембранные фильтры с уменьшающимся размером пор и порогом задержания веществ 5000–8000 Да, далее проводят ступенчатую ультрафильтрацию и осаждение балластных веществ.

Хондроитина сульфат — гидролизат хрящевой ткани крупного рогатого скота и плавников акулы или морских гидробионтов. Хрящевую ткань тонко измельчают, затем гидролизуют протеолитическими ферментными, проводят последовательную ультрафильтрацию на мембранных фильтрах с пределом задержания 50 000 Да с отделением высокомолекулярной примеси, затем на мембране с пределом задержания 5000 Да с отделением низкомолекулярных веществ. Промывают удержанный на мембране раствор хондроитина сульфата и повторно фильтруют.