Ультразвуковое исследование молочной железы в онкологии

Для протокового рака характерно наличие в мазках большого числа умеренно полиморфных эпителиальных клеток, располагающихся разрозненно, скоплениями и пластами (рис. 4-8). Морфологические свойства клеток солидного, умеренно дифференцированного, низкодифференцированного и анапластического рака сходны.

При медуллярном раке (рис. 4-9) в мазках обнаруживают плеоморфные эпителиальные клетки, фон препарата составляют лимфоидные элементы.

При папиллярном раке клеточные элементы формируют сосочковые структуры, клетки мономорфны, небольших размеров (рис. 4-10).

Для аденоидно-кистозного рака (рис. 4-11) типичны относительно мономорфные эпителиальные клетки с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением. Помимо клеточных элементов, в препаратах находят оксифильные гомогенные массы в виде округлых образований - "шаров". Наличие мономорфных клеток и "шаров" придаёт цитограммам характерный вид и позволяет уверенно диагностировать эту опухоль.

При коллоидном раке обнаруживают слизевидную серовато-синеватую массу, в которой расположены группы гиперхромных умеренно полиморфных эпителиальных клеток (рис. 4-12).

В препаратах коллоидного рака с перстневидными клетками определяют клетки с вакуолями, оттесняющими ядро к периферии ("перстневидные").

При раке Педжета в соскобе с эрозированной поверхности обнаруживают крупные клетки с обильной светлой цитоплазмой в сочетании с клетками инфильтрирующего протокового и неинфильтрирующего рака (рис. 4-13).

Для метапластического рака плоскоклеточного) типично наличие в мазках полиморфных эпителиальных клеток с гиперхромными ядрами и узким ободком базофильной цитоплазмы (рис. 4-14).

Доброкачественные и злокачественные мезенхимальные опухоли относятся к редким заболеваниям молочной железы. Большинство мезенхимальных опухолей неспецифично для этого органа. Клинически и маммологически они могут имитировать РМЖ. Цитологическая диагностика возможна при достаточном количестве материала и хорошо сохранённых клеточных элементах. Чаще всего материал представлен так называемыми голыми ядрами, что затрудняет характеристику патологического процесса.

У женщины репродуктивного возраста молочная железа состоит из 15-20 отдельных желёзок, разделённых прослойками соединительной и жировой ткани. Выводные протоки этих желёзок отходят от расширенных молочных синусов, служащих резервуарами для накопления молока в период лактации, и открываются на вершине соска. В молочные синусы впадают многочисленные ветвящиеся и анастомозирующие между собой молочные протоки, которые заканчиваются тонкими слепыми трубочками - альвеолярными молочными ходами. Во время беременности и лактации они дают начало секреторным альвеолам. Таким образом, молочная железа состоит из множества мелких долек, или так называемых терминальных протоково-дольковых единиц, лежащих в рыхлой соединительной ткани и образованных конечным протоком с отходящими от него альвеолами. Терминальная протоково-дольковая единица - морфофункциональная основа молочной железы.

У девочек в период полового созревания происходит интенсивное формирование секреторных отделов. В репродуктивном возрасте секреторная активность растёт в овуляторном периоде и падает во время менструации.

С наступлением климактерического периода или после кастрации молочная железа претерпевает обратное развитие и происходит атрофия концевых отделов желёзок.

Острые маститы возникают, как правило, в период лактации. Чаще всего заболевание вызвано стафилококковой или стрептококковой инфекцией, большую роль в его патогенезе играет застой молока. При прогрессировании процесса формируется абсцесс молочной железы, в некоторых случаях осложнённый образованием фистулы.

В отсутствие лактации воспаление отмечают при эктазии крупных протоков. Протоковая эктазия - наиболее часто встречаемое изменение крупных протоков у женщин в возрасте 30-70 лет. Для данной патологии характерно расширение протока с перидуктальным воспалением (как правило, хроническим) и фиброзом (рис. 4-15).

К ним относят туберкулёзный мастит, саркоидоз, идиопатический гранулематозный мастит, склерозирующий лимфоцитарный лобулит.

При туберкулёзном мастите наблюдают узловатые уплотнения и полости в толще железы. При гистологическом исследовании в препаратах находят характерные туберкулёзные гранулёмы. Дифференциальную диагностику следует проводить с сифилисом молочной железы, грибковыми и паразитарными инфекциями. Для подтверждения диагноза необходимо выявить микобактерии туберкулёза при окраске гистологических или цитологических препаратов по Цилю-Нильсену либо при росте микроорганизмов в посеве материала пунктата или выделений из соска.

Саркоидоз молочной железы встречают редко, обычно в виде одиночных или множественных узелков. Рентгенологическая картина неспецифична. При гистологическом исследовании в препаратах обнаруживают эпителиоидно-клеточные гранулёмы с гигантскими клетками Пирогова-Лангханса и фиброз окружающих тканей; воспаление часто наблюдают в центре долек. Диагноз саркоидоза ставят после исключения туберкулёзного мастита и при отсутствии других причин гранулематозного воспаления. Следует помнить, что изредка саркоидозные гранулёмы сопровождают РМЖ.

Характерно гранулематозное воспаление в центрах долек. Заболевание женщин репродуктивного возраста часто развивается после беременности. Пальпаторно определяют мягкий болезненный узел, на рентгенограммах его плотность неравномерна. При гистологическом исследовании в препаратах обнаруживают воспалительный инфильтрат, состоящий из эпителиодных, ксантомных и многоядерных клеток, в том числе типа Пирогова-Лангханса, а также нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов и плазматических клеток; наблюдают изъязвление эпителия протоков. Заболевание предположительно связано с проникновением секрета в перилобулярную соединительную ткань. Дифференциальную диагностику проводят с другими гранулематозными поражениями. При постановке диагноза, особенно по материалу биопсии, следует проявлять особое внимание, поскольку гранулематозная реакция в некоторых случаях может сопровождать РМЖ.

Склерозирующий лимфоцитарный лобулит - хроническое воспалительное поражение молочной железы с образованием перилобулярных и периваскулярных лимфоцитарных инфильтратов (рис. 4-16). Считают, что оно имеет аутоиммунную этиологию. Пальпаторно определяют уплотнение в молочной железе. Маммографическая картина неспецифична, при УЗИ обнаруживают гипоэхогенный узел с анэхогенными включениями.

В редких случаях может возникать поражение молочной железы при узелковом периартериите, различных системных васкулитах, гранулематозе Вегенера.

Тканевую реакцию на имплантат, в сущности, также можно считать хроническим воспалением. Ранее жидкий силикон вводили прямо в ткань молочной железы, что вызывало развитие гранулематозной реакции на инородное тело. В настоящее время имплантаты имеют оболочку из эластана или полиуретана и содержат силиконовый гель. Вокруг таких имплантатов образуются фиброзные капсулы, иногда с псевдосиновиальными изменениями на внутренней поверхности (рис. 4-17). Утечка силикона при нарушении целостности оболочки приводит к формированию гранулём инородных тел.

Наблюдают также различные воспалительные поражения кожи и подкожной жировой ткани молочных желёз, но их не относят к заболеваниям собственно молочной железы.

Данный доброкачественный пролиферативный процесс обусловлен нарушенным соотношением эпителиального, миоэпителиального и стромального компонентов в терминальных протоково-дольковых единицах. Различают солитарный и множественный склерозирующий аденоз. Заболевание наблюдают в любом возрасте (чаще в пре- или перименопаузальном), протекает оно бессимптомно. На маммограммах определяют узел с микрокальцинатами, иногда картина сходна с раком. Процесс носит пролиферативный характер без атипии, при гистологическом исследовании в препаратах обнаруживают извитые, вытянутые или облитерированные железы и трубочки, окружённые миоэпителиальными клетками в клеточной или склерозированной строме (рис. 4-18). Может возникать апокриновая метаплазия эпителия ("апокриновый аденоз"). При массивном поражении формируется так называемый нодулярный, или туморальный, аденоз.

Склерозирующий аденоз может напоминать инфильтрирующий протоковый рак низкой степени злокачественности, особенно при апокриновой метаплазии с клеточным полиморфизмом. Процесс иногда сочетается с атипической протоковой и дольковой гиперплазией, неинвазивным и инвазивным раком. При дифференциальной диагностике проводят иммуногистохимическое исследование с целью обнаружить миоэпителиальные клетки.

Впервые заболевание описал С. Семб в 1928 г. Это доброкачественное склеротическое поражение молочной железы, для которого характерен центральный фиброзный рубец, окружённый радиально расположенными протоками и дольками с различной степенью выраженности пролиферативных и кистозных изменений (рис. 4-19). Данную патологию наблюдают в любом возрасте. Процесс может быть множественным и билатеральным. Обычно её обнаруживают случайно при гистологическом исследовании, реже (если размеры довольно крупные) это пальпируемое образование, по плотности напоминающее рак. Как и склерозирующий аденоз, радиальный рубец может сочетаться с атипической дольковой и протоковой гиперплазией, а также раком. Для дифференциальной диагностики проводят иммуногистохимическое исследование с целью выявления миоэпителиальных клеток.

Гистологическая классификация инфильтрирующих форм рака молочной железы

Наиболее распространённая форма инфильтрирующего рака молочной железы (40-75% его общего количества).

Опухолевые клетки при этой форме рака образуют разнообразные железистые, трабекулярные, альвеолярные и солидные структуры (рис. 4-20). Эпителиальный компонент расположен в фиброзной строме, степень выраженности которой различна. При отсутствии других специфических типов опухоли процесс обозначают, согласно Гистологической классификации ВОЗ, как инфильтрирующий протоковый рак без дальнейших уточнений (БДУ).

Инфильтрирующий протоковый компонент должен составлять более 50% всех эпителиальных опухолевых структур в различных полях зрения и срезах опухолевого узла. Если количество протоковых структур составляет от 10 до 49%, то гистологический тип новообразования следует расценивать как смешанный, обязательно указывая другие составляющие (например, инфильтрирующий протоковый и дольковый рак). Количество смешанных форм рака достигает 5% инфильтрирующих форм рака молочной железы.

Плеоморфный рак - вариант инфильтрирующего протокового рака высокой степени злокачественности, где более 50% клеток обладает выраженным полиморфизмом и причудливостью формы; возможно наличие гигантских многоядерных опухолевых клеток. В подавляющем большинстве случаев опухолевые клетки всl- 2, ER- и PR-негативны, однако в 2/3 случаев обнаруживают высокую экспрессию p53, а в 1/3 случаев опухолевые клетки S-100-позитивны. Большинство клеток опухоли (68%) анеуплоидны, больше 60% всех клеток находится в S-фазе. Для плеоморфного рака характерны высокая степень злокачественности и плохой прогноз, к моменту обнаружения опухоли у 50% больных уже имеются метастазы более чем в трёх подмышечных лимфатических узлах.

Составляет примерно треть всех типов рака молочной железы. В последние 20 лет возросла частота этого вида рака у женщин старше 50 лет, что связывают с широким распространением ЗГТ. При классической форме долькового рака опухолевые клетки расположены в виде цепочек, линий или разрозненно, в хорошо развитой фиброзной строме, что придаёт опухоли скиррозный вид (рис. 4-21, а). Характерными признаками инфильтрирующего долькового рака считают концентрическое расположение опухолевых клеток вокруг протоков и образование структур, напоминающих мишени (рис. 4-21, б). Кроме того, диагностике инфильтрирующего долькового рака способствует обнаружение структур долькового рака in situ.

Существуют и другие формы роста инфильтрирующего долькового рака. Солидному варианту свойственны пласты мелких однородных клеток, обычно несколько более полиморфных, чем при классическом варианте; чаще можно встретить фигуры митоза (рис. 4-22). При альвеолярном варианте клетки сгруппированы в округлые дольки, состоящие примерно из 20 клеток. Плеоморфному варианту долькового рака присущ выраженный полиморфизм; внутридольковый компонент также содержит больше полиморфных и перстневидных клеток.

При инфильтрирующем дольковом РМЖ положительную реакцию на рецепторы эстрогена при иммуногистохимическом исследовании отмечают в 70-95%, тогда, как для протоковых форм рака этот показатель составляет 70-80%. Положительную реакцию на рецепторы прогестерона наблюдают в 60-70% случаев при обоих типах опухолей. У долькового рака экспрессия рецепторов эстрогена достигает 100% опухолевых клеток при альвеолярном варианте и падает до 10% при плеоморфном. Экспрессию онкогена cerb-B2 обнаруживают реже, чем при протоковых формах рака. Пролиферативная активность долькового рака, как правило, низкая.

Метастазы в подмышечные лимфатические узлы при дольковом раке находят реже, чем при протоковом, однако следует помнить, что метастазы долькового рака могут быть представлены мелкими изолированными клетками, сходными с синусоидальными гистиоцитами, и выявить их можно только при иммуногистохимическом исследовании.

Гематогенное метастазирование при дольковом и протоковом раке также различное. Чаще встречают метастазы в кости, желудочно-кишечный тракт, матку, яичники, мягкие мозговые и серозные оболочки, тогда как протоковый рак обычно метастазирует в лёгкие.

Дифференциальной диагностике метастазов протокового и долькового РМЖ помогает иммуногистохимическое исследование с использованием реакций на цитокератины, рецепторы эстрогена, Е-кадгерин.

Тубулярный рак составляет примерно 2% всех инфильтрирующих форм рака молочной железы. Это высокодифференцированная форма инфильтрирующего рака, для неё характерны сравнительно небольшие размеры опухолевого узла и благоприятное течение.

При гистологическом исследовании опухоли отмечают хорошо сформированные однослойные тубулярные структуры, окружённые развитой фиброзной стромой (рис. 4-23). Миоэпительные клетки отсутствуют. Достоверный признак тубулярного рака - наличие инфильтрирующего роста в жировую клетчатку.

Диагноз тубулярного рака ставят в том случае, если 90% опухолевых структур имеет тубулярное строение. Если тубулярные структуры составляют от 50 до 90%, следует говорить о смешанной опухоли.

Для инфильтрирующего криброзного рака тоже характерен благоприятный прогноз.

Чисто инфильтрирующий криброзный рак на 90% представлен клеточными островками с округлыми просветами (рис. 4-24), ограниченными слоем клеток. Данная форма рака ER-положительна в 100% случаев, число PR-положительных случаев составляет до 70%.

Десятилетняя выживаемость при этой форме раке достигает 90-100%. При наличии других компонентов течение заболевания менее благоприятное, однако лучше, чем при инфильтрирующих протоковых формах рака БДУ.

Медуллярный рак составляет от 1 до 7% всех типов рака молочной железы. Для него характерны поля и широкие анастомозирующие тяжи малодифференцированных клеток, расположенных в скудной строме с лимфоидной инфильтрацией (рис. 4-25). Железистые структуры отсутствуют.

Для классического медуллярного рака характерны следующие признаки.

Медуллярные формы рака молочной железы также имеют вполне благоприятный прогноз (десятилетняя выживаемость 50-90%) по сравнению с инфильтрирующими видами протокового рака БДУ аналогичной степени злокачественности. Именно поэтому следует строго придерживаться гистологических критериев диагностики медуллярного рака, так как существуют инфильтрирующие типы протокового рака, в которых наряду с типичными железистыми структурами есть участки медуллярного строения. Прогноз при этих формах рака такой же, как и при обычных инфильтрирующих формах протокового (БДУ) рака.

Медуллярному раку свойственны анеуплоидность и значительная пролиферативная активность, высокий уровень апоптоза, отсутствие экспрессии рецепторов эстрогена. Белок cerb-B2 обнаруживают лишь в отдельных случаях, отмечают экспрессию Е-кадгерина и других факторов адгезии.

Муцинозные формы рака представляют собой разнородную группу новообразований. Согласно Гистологической классификации ВОЗ (2003), к муцинозным формам рака молочной железы относят опухоли, для которых характерно наличие большого количества внеклеточной и/или внутриклеточной слизи:

Прогноз для слизистых (коллоидных) типов рака обычно благоприятный, десятилетняя выживаемость составляет 80-100%.

Муцинозную цистаденокарциному и цилиндроклеточную муцинозную аденокарциному обнаруживают редко, течение и прогноз такие же, как и при инфильтрирующем протоковом раке БДУ.

Продуцирующие слизь клетки, в том числе перстневидные, находят при любых гистологических формах РМЖ, особенно часто (53% случаев) при инфильтрирующем дольковом раке (рис. 4-27). Выделение перстневидно-клеточного рака как самостоятельной формы требует присутствия не менее 50% перстневидных клеток без признаков структурообразования. При наличии метастазов прогноз неблагоприятный.

Нейроэндокринные формы рака молочной железы. Первичный нейроэндокринный рак молочной железы - группа опухолей, аналогичных другим видами нейроэндокринного рака, например, лёгких и желудочно-кишечного тракта. Диагноз нейроэндокринного рака ставят, если экспрессию нейроэндокринных маркёров выявляют более чем в 50% клеток опухоли.

Нейроэндокринные опухоли молочной железы составляют 2-5% от всех её разновидностей рака. Опухоли грудных желёз могут встречаться и у мужчин.

Экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона обнаруживают почти в 50% случаев нейроэндокринного рака молочной железы. Для дифференциальной диагностики с инфильтрирующим дольковым раком используют иммуногистохимическую реакцию с Е-кадгерином (при дольковом раке в большинстве случаев она отрицательная, при мелкоклеточном - положительная).

Прогноз нейроэндокринных форм рака молочной железы во многом зависит от уровня дифференцировки опухоли. За исключением мелкоклеточного рака, почти 45% этих опухолей хорошо дифференцируются, 40% имеют умеренную дифференцировку и только 15% дифференцировать сложно. Продукцию слизи в нейроэндокринной опухоли считают прогностически благоприятным фактором. Мелкоклеточный рак молочной железы относят к недифференцированным опухолям, его прогноз зависит от стадии заболевания, т.е. от своевременности установления диагноза и правильно выбранной лечебной тактики.

Инфильтрирующий папиллярный рак. Это редкая форма РМЖ, в инвазивном компоненте которого обнаруживаются папиллярные структуры (рис. 4-28) Инфильтрирующий папиллярный рак составляет примерно 1-2% всех инфильтрирующих форм рака, для него характерен относительно благоприятный прогноз. Хотя большинство внутрипротоковых видов папиллярного рака при прогрессировании теряет папиллярное строение и инвазивный компонент в них представлен обычным протоковым раком, нередко в инфильтрирующих формах папиллярного рака сохраняются структуры внутрипротокового папиллярного роста. Провести дифференциальную диагностику с внутрипротоковым папиллярным раком и внутрипротоковыми папилломами иногда очень сложно. В пользу рака свидетельствуют клеточность сосочков, полиморфизм и гиперхроматоз ядер, атипичные митозы, инвазия в окружающие ткани. Папиллярный характер роста опухоли определяют и в метастазах.

Во всех описанных в литературе случаях инфильтрирующего папиллярного рака была отмечена положительная реакция на рецепторы эстрогена, в 80% случаев - положительная реакция на рецепторы прогестерона, реакции на белок p53 и cerb-B2 отрицательные.

Инфильтрирующий микропапиллярный рак - особая форма рака, когда мелкие опухолевые комплексы лежат в артифициальных просветах стромы (рис. 4-29). Рак с преобладанием микропапиллярных структур наблюдают менее чем в 2% всех случаев инвазивного рака. Однако небольшие участки микропапиллярного строения могут быть обнаружены в 3-6% случаев инфильтрирующего протокового рака молочной железы.

Внутрисосудистые опухолевые эмболы, метастазы в лимфатических узлах, опухолевые клетки в плевральной жидкости выявляются уже при первичной опухоли.

Апокриновый рак. В 90% клеток апокринового рака цитологически и иммуногистохимически обнаруживают признаки апокриновой секреции, её маркёром считают белок GCDFP-15. Аденокарциномы с преобладанием апокриновых клеток составляют более чем 4% всех форм рака молочной железы, при этом очаги апокриновых клеток, наличие которых подтверждено иммуногистохимическим исследованием или методом гибридизации in situ, определяют в 30% инфильтрирующего рака.

Общая структура опухоли может быть сходна со строением протокового, долькового и любого другого вида РМЖ.

Апокриновый рак часто метастазирует в регионарные лимфатические узлы (около 50%), однако 2/3 больных живут в среднем 7,5 года без прогрессирования заболевания.

Метапластический рак - гетерогенная группа инфильтрирующих типов рака молочной железы, в которых структуры аденокарциномы тесно связаны с участками веретеноклеточного, плоскоклеточного и мезенхимального строения.

К метапластическим формам рака относятся:

Бывают метапластический веретеноклеточный рак и плоскоклеточный рак молочной железы в чистой форме, без участков аденокарциномы (рис. 4-30). При плоскоклеточном РМЖ реакции на рецепторы эстрогена и прогестерона отрицательны.

При аденокарциноме с веретеноклеточной метаплазией находят участки веретеноклеточной трансформации, однако эти вытянутые клетки не плоские и не мезенхимальные, а скорее железистые по своей природе. Они экспрессируют СК7, в то время как экспрессия СК5, 6 и других маркёров плоскоэпителиальной и миоэпительной дифференцировки отсутствует. При ультраструктурном исследовании определяют интрацитоплазматические железистые просветы, характерные для клеточной популяции железистого рака.

При железисто-плоскоклеточном раке обнаруживают одновременно и железистые, и плоскоэпителиальные структуры. Первый из них обычно представлен инфильтрирующим протоковым раком, второй - ороговевающим плоскоклеточным раком, хотя уровень его дифференцировки может варьировать от очень высокодифференцированного с гиперкератозом до низкодифференцированного неороговевающего рака.

Частичная плоскоклеточная метаплазия - показатель плохого прогноза: более чем у половины больных обнаруживают отдалённые метастазы. Вместе с тем для чисто плоскоклеточного рака столь агрессивное течение не характерно, метастазы в подмышечные лимфатические узлы находят у 10-15% пациентов.

Смешанный эпителиально-мезенхимальный метапластический рак - крайне редкая опухоль, представленная смесью инфильтрирующего рака и разнородных мезенхимальных элементов, степень дифференцировки которых варьирует от явно доброкачественной до столь же явно саркоматозной (рис. 4-31). Саркоматозным компонентом могут быть хондросаркома, остеогенная саркома, рабдомио-, лейомио-, липо- и фибросаркома. Если мезенхимальная часть злокачественная, опухоль обозначают как карциносаркому.

Большинство опухолей (смешанный метапластический рак) даёт отрицательную реакцию на рецепторы эстрогенов и в эпителиальном, и в мезенхимальном компоненте.

Опухоль крайне агрессивная, часто метастазирует, причём в метастазах можно найти как только эпителиальную или только мезенхимальную составляющие, так и обе эти части одновременно.

Липидсекретирующий рак представлен клетками с пенистой цитоплазмой и обильным содержанием нейтральных липидов, выявляемых при специальной окраске. Липидсодержащие клетки должны составлять не менее 90% всей клеточной популяции.

Опухоль может сочетаться с протоковым или дольковым раком in situ. Как правило, липидсекретирующий рак соответствует III степени злокачественности, т.е. отмечают клеточный полиморфизм и высокую степень митотической активности.

Секреторный (ювенильный) рак- редкая форма рака, когда клетки продуцируют интра- и экстрацеллюлярный секрет, сходный по своему составу с молоком. Секреторный рак составляет всего 0,15% всех случаев рака молочной железы. Обычно его обнаруживают у девочек и молодых женщин, однако описаны случаи секреторного рака у мужчин, в том числе у 3-летнего мальчика.

Опухолевые клетки экспрессируют ЕМА, α-лактоальбумин и белок S-100. Рецепторов эстрогена в большинстве случаев нет.

Прогноз при секреторном раке исключительно благоприятный у детей и подростков, но несколько хуже у взрослых. Рецидив опухоли у детей наблюдают крайне редко, но риск метастазирования в лимфатические узлы у взрослых и детей примерно одинаков - 15%. Смертельные исходы заболевания также редки, у детей не описаны.

Аденоидно-кистозный рак - опухоль с низким злокачественным потенциалом, аналогичная одноимённой опухоли слюнных желёз (рис. 4-32). В молочной железе опухоль встречают очень редко, аденоидно-кистозный рак составляет 0,1% всех случаев рака молочной железы. Излюбленная локализация - суб- и периареолярная область.

Дифференциальную диагностику следует проводить с инфильтрирующим криброзным раком. При криброзном раке опухолевые клетки экспрессируют рецепторы эстрогена и прогестерона, реакция на эти рецепторы при аденоидно-кистозном раке отрицательная.

Как и аналогичная опухоль слюнных желёз, аденоидно-кистозный РМЖ редко распространяется по лимфатическим сосудам. Возможны местные рецидивы после нерадикального удаления первичной опухоли. Отдалённые метастазы, преимущественно в лёгкие, описаны в 10% наблюдений.

Гликогенсодержащий светлоклеточный рак - рак, в котором более 90% опухолевых клеток содержит в цитоплазме большое количество гликогена.

Данная опухоль обычно имеет такое же строение, как внутрипротоковый или инфильтрирующий протоковый рак. Светлые или слегка зернистые клетки (рис. 4-33) содержат ШИК-положительный диастазолабильный гликоген. Ядра гиперхромные, с глыбчатым хроматином и крупными ядрышками.

Статус рецепторов гормонов такой же, как и при обычном протоковом раке.

Для гликогенсодержащего светлоклеточного рака характерно более агрессивное течение, чем для обычного протокового рака.

Воспалительный рак - запущенная форма инфильтрирующего РМЖ с опухолевой инвазией в лимфатические сосуды дермы. Данную форму рака классифицируют как Т4d. Несмотря на название, воспалительный рак не связан с выраженной клеточной воспалительной инфильтрацией и с воспалением в обычном понимании этого слова. Обструкция лимфатических сосудов дермы вызывает отёк тканей и имитирует воспалительный процесс. Сама опухоль не имеет каких-либо гистологических отличий, чаще всего это инфильтрирующий протоковый рак III степени злокачественности. В строме опухоли могут присутствовать зрелые лимфоциты и плазматические клетки. Большинство опухолей имеют отрицательный рецепторный статус, но экспрессируют cerb-B2.

Воспалительный рак - неблагоприятный вариант инфильтрирующего рака, пятилетняя выживаемость при этой форме не превышает 5%. Однако комбинированное лечение, включающее химиотерапию, лучевую терапию и мастэктомию, значительно повышает пятилетнюю выживаемость.

Течение и прогноз инфильтрирующего рака молочной железы во многом зависят от степени злокачественности. Для её определения наиболее часто используют модифицированную систему P. Scarff, H. Bloom, W. Richardson, в которой полуколичественным методом учитывают содержание типичных протоковых и ацинарных структур, выраженность ядерного полиморфизма и митотическую активность согласно приведённой ниже схеме.

Степень злокачественности определяют по сумме баллов.

Данная система разработана в первую очередь для наиболее часто встречающейся формы рака - инфильтрирующего протокового рака. Большинство инфильтрирующих форм долькового рака (особенно имеющих классическое гистологическое строение) расценивают как опухоли умеренной степени злокачественности на основании их клинического течения, и лишь небольшое число разновидностей проявляет себя как опухоли низкой и высокой степени злокачественности.

Из специальных форм РМЖ следует отметить тубулярный и криброзный рак, всегда имеющие низкую степень злокачественности, а также медуллярный рак, всегда соответствующий высокой степени злокачественности.

В этой опухоли преобладает неинвазивный компонент, однако есть хотя бы один явно различимый микроскопический фокус роста опухолевых клеток в строму. Обычно микроинвазиный рак ассоциируют с протоковым раком in situ высокой степени злокачественности. Нередко присутствует выраженная лимфоцитарная инфильтрация.

В эту группу входят доброкачественные гормонозависимые изменения в молочной железе, включающие кистообразование, стромальный фиброз (фибросклероз) и слабую эпителиальную гиперплазию протокового эпителия.

Это наиболее частая патология молочной железы: её встречают более чем у трети женщин в возрасте 20- 45 лет. Поражение обычно двустороннее и мультифокальное. Клинически и маммографически определяют очаги уплотнения ткани молочной железы. При макроскопическом исследовании находят очаговое уплотнение стромы с мелкими кистами. Микроскопическим методом обнаруживают фиброз стромы и кисты с апокриновой метаплазией и слабыми гиперпластическими изменениями эпителия без атипии (рис. 4-41).

Цилиндроклеточные изменения и цилиндроклеточную гиперплазию диагностируют при гистологическом исследовании, в данном случае происходит замещение нормального эпителия протоково-дольковой единицы цилиндрическими клетками. При цилиндроклеточной гиперплазии клетки расположены в два слоя и более (рис. 4-42), иногда определяют клеточную атипию. Её оценивают по тем же критериям, что и атипическую протоковую гиперплазию. Возможно сочетание цилиндроклеточных изменений с атипической протоковой и атипической дольковой гиперплазией.

Процесс протекает бессимптомно, обычно его наблюдают у женщин в пременопаузальном периоде. При маммографическом исследовании можно обнаружить микрокальцинаты.

Болезнь Педжета впервые описана в 1874 г. J. Paget как рак соска и ареолы с клиническими признаками экземы. Для этого заболевания характерна инфильтрация эпидермиса соска крупными полиморфными клетками с обильной эозинофильной цитоплазмой (рис. 4-44). В настоящее время установлено, что эти клетки происходят из эпителия протоков молочной железы и имеют железистую дифференцировку.

Клетки Педжета никогда не инвазируют дерму. При иммуногистохимическом исследовании они дают положительную реакцию на ЕМА, низкомолекулярные цитокератины. Цитоплазма клеток содержит

ШИК-положительные гранулы. Клетки могут экспрессировать рецепторы эстрогена и прогестерона; часто определяют гиперэкспрессию белка HER2/neu.

Сосок при болезни Педжета может быть неизменённым, однако чаще он утолщён - возможны покраснение кожи или эрозии. У большинства женщин с поражением соска обнаруживают инфильтрирующий протоковый РМЖ. Лишь у немногих таких больных инфильтрирующий рак отсутствует и поражение ограничено соском. В таких случаях болезнь Педжета рассматривают как рак in situ. Ещё у некоторой части пациентов опухоль ассоциируется с внутрипротоковым раком in situ.

Аденома соска - доброкачественная папилломатозная и аденоматозная пролиферация железистого эпителия и миоэпителия в области соска (рис. 4-45). Диагностируют обычно у женщин в пременопаузальном возрасте. Аденома имеет вид опухолевого узла под соском, последний может быть эрозирован. Наряду с железистыми структурами наблюдают плоскоклеточную и апокриновую метаплазию, иногда встречают очаги клеточной атипии, некрозы, воспалительную инфильтрацию в строме.

Это опухоль, обладающая местно-деструирующим ростом и локализирующаяся в области соска и ареолы. Состоит из мелких желёз, тяжей и гнёзд клеток, беспорядочно расположенных в строме соска. Опухолевые клетки образуют два слоя: внутренний - ограничивающий просвет, и наружный - базальный. Ядерный полиморфизм минимален, митозы редки. Нередко отмечают плоскоклеточную метаплазию с образованием роговых кист. Можно обнаружить периневральный рост и инфильтрацию жировой ткани опухолевыми комплексами, что, однако, в данном случае нельзя считать проявлением злокачественности.

ФИБРОАДЕНОМА

Фиброаденома - доброкачественное фиброэпителиальное гиперпластическое образование в молочной железе, состоящее из стромального и эпителиального компонентов. Заболевание диагностируют весьма часто, особенно у женщин 20-30 лет. Клинически оно представлено подвижным безболезненным узлом, хорошо отграниченным от окружающих тканей. Обычно определяют солитарный узел, иногда поражение может быть и двусторонним, и множественным. Диаметр узла в среднем составляет 1-3 см, хотя может достигать и 20 см. Форма образования округлая или овальная. Узел эластичный, окружён псевдокапсулой, поверхность разреза часто имеет дольчатое строение, щелевидные полости. У пациенток старшего возраста узлы более плотные, склерозированные.

Гистологически фиброаденомы подразделяют на пери- и интраканаликулярные. В первом случае эпителиальные структуры похожи на трубочки и окружены стромальным компонентом. При втором типе стромальные пролифераты отдавливают протоки и придают им щелевидную форму. Обычно выявляют оба типа роста с преобладанием одного из них (рис. 4-46, а). Стромальный компонент, как правило, малоклеточный, без атипии (рис. 4-46, б). Эпителиальный компонент представлен двумя линиями клеток - собственно эпителиальной и миоэпителиальной. Иногда наблюдают эпителиальную, изредка - атипическую гиперплазию, а также дольковую неоплазию и протоковый рак in situ.

Комплексная фиброаденома наряду с вышеописанными изменениями содержит участки со склерозирующим аденозом, апокриновыми изменениями эпителия с образованием папиллярных структур, микрокальцинаты, кисты диаметром более 3 мм.

Тубулярная аденома - вариант фиброаденомы, представленный множеством мелких трубчатых протоков, которые расположены в фиброваскулярной строме. Клинические проявления такие же, как при обычной фиброаденоме.

Ювенильную фиброаденому обнаруживают у пациентов юношеского возраста. Наблюдают быстрое увеличение хорошо отграниченного узла, достигающего при этом 20 см в диаметре. Столь быстрый рост клинически даёт основание заподозрить злокачественный процесс. Однако макроскопический и гистологический вид образования соответствует обычной фиброаденоме, хотя можно отметить несколько большую клеточность стромы, более выраженную пролиферацию эпителия и гинекомастоидный тип гиперплазии эпителия протоков в виде небольших заострённых микрососочков. В отличие от филлоидной, для ювенильной фиброаденомы характерен периканаликулярный тип роста, щелевидные структуры встречают очень редко.

Маммарная гамартома - гиперпластический доброкачественный процесс в молочной железе, когда определяют дезорганизацию и беспорядочное расположение структур молочной железы. Диагностируют у пациенток любой возрастной группы, но чаще в пре- и перименопаузальном периоде. Клинические проявления опухоли такие же, как при фиброаденоме. Маммарная гамартрома обычно представлена хорошо отграниченным округлым эластичным узлом, его размеры вариабельны, обычно несколько сантиметров в диаметре. Поверхность разреза мясистая, серого или жёлтого цвета.

При гистологическом исследовании видны дезорганизованные ветвящиеся протоковые и дольковые структуры, различные по размерам. Эпителиальные элементы образованы двумя линиями клеток - эпителиальными и миоэпителиальными. Эпителиальную гиперплазию отмечают очень редко. Окружающая строма часто гиалинизирована, с включениями долек жировой ткани или без них. Часто находят пучки гладкомышечных клеток.

ФИЛЛОИДНАЯ ОПУХОЛЬ

Филлоидная опухоль - истинное фиброэпителиальное новообразование, включающее эпителиальный и стромальный компоненты. Составляет менее 1% всех опухолей молочной железы. Диагностируют в любом возрасте, чаще после 40 лет. Клинически филлоидная опухоль представляет собой быстро растущий, но хорошо отграниченный узел; размеры его вариабельны, от нескольких сантиметров до 20 см. Узел нередко имеет дольчатое строение, на разрезах он бурого или серо-коричневого цвета, со щелевидными и кистозными полостями. При гистологическом исследовании определяют листовидное образование из клеточной стромы, окружённой линейными рядами эпителиальных и миоэпителиальных клеток (рис. 4-47).

Крайне редко в филлоидных опухолях можно обнаружить фокусы неинвазивного (in situ) или инвазивного протокового или долькового рака.

В группу доброкачественных стромальных поражений включены неопухолевые поражения и доброкачественные опухоли, развивающиеся из стромы молочной железы.

Из неопухолевых стромальных поражений в молочной железе наиболее часто наблюдают псевдоангиоматозную стромальную гиперплазию. Она возникает за счёт пролиферации миофибробластов. Обычно данный вид гиперплазии диагностируют в перименопаузальном периоде, но иногда наблюдают в постменопаузе у женщин, получавших ЗГТ. Описано также несколько случаев при гинекомастии. Чаще всего процесс случайно обнаруживают при исследовании ткани молочной железы в связи с другими доброкачественными или злокачественными опухолями. Псевдоангиоматозная стромальная гиперплазия имеет вид чёткого узла, клинически его принимают за фиброаденому. Возможно также диффузное поражение железы с симптомом "лимонной корочки" и некрозом кожи. Особенно быстро образование растёт во время беременности.

При гистологическом исследовании определяют разрастание стромы с образованием множественных щелевидных полостей, расположенных в плотной коллагеновой основе. Щели выстланы миофибробластами, имитирующими эндотелиальные клетки. Можно наблюдать незначительную ядерную атипию, но митозы отсутствуют. При иммуногистохимическом исследовании обнаруживают экспрессию CD34, виментина и гладкомышечного актина; экспрессии CD31 и фактора VIII нет.

Дифференциальную диагностику следует проводить с ангиосаркомой низкой степени злокачественности.

К доброкачественным новообразованиям стромы молочной железы относят фиброматоз и миофибробластому.

Фиброматоз - редкий доброкачественный процесс, для которого характерны местно-инфильтрирующий рост и пролиферация веретенообразных клеток (фибробластов и миофибробластов). Наблюдают в возрасте от 13 до 80 лет. С беременностью заболевание связано редко, хотя гормональный фактор играет немаловажную роль в его патогенезе. В некоторых случаях в анамнезе есть указания на травму.

Обычно фиброматоз представлен плотным безболезненным узлом диаметром 1-10 см, при рентгенологическом исследовании имеющим звёздчатый вид и напоминающим рак.

При гистологическом исследовании обнаруживают разрастания веретенообразных клеток с овальными или удлинёнными ядрами. Клетки собраны в широкие переплетающиеся пучки, иногда образующие муаровые структуры (рис. 4-49). Отложения коллагена умеренные или незначительные. Иногда находят очаги миксоматоза и кальцинаты. Клеточный полиморфизм минимальный, митотическая активность низкая (менее трёх митозов на десять полей зрения). В периферических отделах опухоли нередко определяют лимфоидную инфильтрацию.

Дифференциальную диагностику проводят с рубцовыми изменениями, нодулярным фасциитом, миофибробластомой, метапластическим раком, фибросаркомой и злокачественной фиброзной гистиоцитомой.

Миофибробластома - редкая доброкачественная опухоль, развивающаяся из фибробластов стромы молочной железы. Её можно встретить как у женщин, так и у мужчин в любом возрасте. Клинически миофибробластома представляет собой медленно растущий безболезненный узел. При рентгенологическом исследовании он хорошо очерчен, без кальцинатов.

Микроскопический метод обнаруживает хорошо отграниченную опухоль, представленную смесью овальных и веретенообразных клеток, собранных в пучки с тонкими прослойками эозинофильных коллагеновых волокон. Веретенообразные клетки обычно содержат вытянутые бледные ядра и эозинофильную цитоплазму, клеточные границы нечёткие. В опухоли нередко есть островки жировой ткани, тучные клетки. Некрозы отсутствуют, митозы редки.

При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки дают положительную реакцию на гладкомышечный актин, десмин, CD34 и виментин. Описаны случаи положительных реакций на рецепторы эстрогена, прогестерона и андрогена.

Диагностируют также другие неэпителиальные доброкачественные новообразования стромы молочной железы: сосудистые опухоли (гемангиому и другие доброкачественные ангиоматозы, гемангиоперицитому), липомы и ангиолипомы, доброкачественную зернисто-клеточную опухоль, опухоли из оболочек периферических нервов.

К злокачественным неэпителиальным образованиям молочной железы относят саркомы, а также лимфомы и другие гемобластозы.

Данный вид опухоли молочной железы наблюдают крайне редко, хотя здесь возможно развитие практически всех видов сарком, возникающих в других областях тела. Большинство из них связано с филлоидной опухолью, однако бывают и первичные саркомы. Маммографическая картина неспецифична. Клинически опухоли представлены мягкотканными узлами различных размеров, нередко с быстрым ростом.

Наиболее часто диагностируют ангиосаркому молочной железы. При этом различают две разновидности ангиосаркомы молочной железы.

Вторичное вовлечение молочной железы в патологический процесс наблюдают, хотя и довольно редко, практически при всех видах гемобластозов, включая лейкозы, лимфомы и миеломную болезнь. Для первичных лимфом, согласно критериям ВОЗ, характерна инфильтрация тканей молочной железы без вовлечения лимфатических узлов (за исключением подмышечных) и без указания на поражение других органов и тканей в анамнезе. Первичные лимфомы возникают в любом возрасте, от 13 до 90 лет. Они имеют вид узла в одной из молочных желёз, чаще справа и в верхне-наружном квадранте, однако бывают также двусторонние и мультифокальные поражения. Заболевания обнаруживают во время беременности, у женщин с силиконовыми имплантатами и у мужчин в ассоциации с гинекомастией.

При гистологическом исследовании в ткани молочной железы находят диффузный инфильтрат, соответствующий тому или иному варианту лимфомы или лейкоза. Большую роль в дифференциальной диагностике между лимфомами, лейкозами, доброкачественными лимфоидными инфильтратами и некоторыми видами карцином играет иммуногистохимическое исследование.