Сахароснижающие средства в гериатрии

Увеличение массы жировой ткани на фоне сокращения мышечной массы чрезвычайно характерно для пожилых людей. Ожирение способствует развитию инсулинорезистентности и нарушению функций β-клеток, что является основой дальнейшего формирования СД2. Доказана связь риска ухудшения гликемического контроля с увеличением индекса массы тела (ИМТ).

В частности, исследование, включавшее 1173 пожилые женщины с избыточной массой тела и ожирением, обнаружило, что дальнейшее увеличение массы тела за период наблюдения, составивший 13 лет, приводило к повышению риска гипергликемии [ОШ: 2,7 (1,6–4,6) и ОШ: 3,2 (1,5–6,8) соответственно] по сравнению с женщинами со стабильно нормальной массой тела. При этом если у женщины за период наблюдения масса тела нормализовывалась, то риск гипергликемии снижался до уровня, сравнимого с таковым у женщин со стабильно нормальным весом [1]. Среди лиц в возрасте ≥65 лет показатели ожирения увеличились с 23,6% в 1990 г. до 39,6% в 2010 г. Тесная положительная связь ИМТ с риском СД2, инсулиновой зависимостью и макрососудистыми и микрососудистыми осложнениями была продемонстрирована в исследовании, длившемся с 1991 по 2010 год. Было установлено, что риск СД2 у пожилых пациентов с выраженным ожирением (ИМТ ≥40 кг/м² ) возрастал в три раза по сравнению с лицами, имеющими нормальную массу тела, инсулинозависимость была выше в пять раз, а риски сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), цереброваскулярных болезней, почечных и глазных осложнений были в 1,5–4 раза больше [2]. В табл. 1-1 представлена информация о зависимости рисков СД2, инсулинозависимости и основных осложнений в зависимости от пола пациентов и ИМТ.

В развитие современной эпидемии ожирения вносят вклад два основных фактора: избыточное потребление калорий и малоподвижный образ жизни, в особенности на фоне генетической предрасположенности. По сравнению с другими возрастными группами для пожилых людей в наибольшей степени характерен малоподвижный образ жизни. В среднем пожилые люди проводят до 80% своего времени бодрствования, занимаясь сидячей деятельностью, в возрастной группе старше 80 лет ежедневная активность составляла в среднем 3409,6 шага против 5660,8 шага в группе от 70 до 74,9 года [3]. В свою очередь, чем более выражено ожирение, тем менее подвижный образ жизни ведет пожилой человек, что значимо усугубляет риски гипергликемии. Распространенность ожирения, а значит, и рисков гипергликемии в пожилом возрасте растет практически ежегодно, что может быть проиллюстрировано данными США, полученными в период 1970–2014 гг. (рис. 1-2).

Рассматривая патологическую взаимосвязь ожирения и гипергликемии, нельзя не отметить влияние лекарственных препаратов. Многие сахароснижающие препараты, широко применяемые в популяции пожилых пациентов, способствуют увеличению массы тела. Это прежде всего характерно для инсулинов, тиазолидиндионов и производных сульфонилмочевины. Гипогликемические препараты, а также препараты других групп, вносящие вклад в развитие и прогрессирование ожирения, приведены в табл. 1-2.

Примечание. + - умеренное влияние; ++ - выраженное влияние; – - нет влияния.

Литература

Cтарение организма характеризуется прогрессирующим снижением мышечной массы, что приводит к усугублению старческой астении и снижению подвижности. Явление саркопении широко распространено в популяции пациентов пожилого и особенно старческого возраста. Известные факторы риска саркопении включают как ожирение, так и резистентность к инсулину, при этом прием препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, может значительно снижать потерю мышечной массы у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью [1].

Прямая причинно-следственная связь между инсулинорезистентностью и саркопенией не является абсолютно доказанной. Тем не менее у пожилых пациентов с ожирением и драматическим дефицитом мышечной массы (состояние, называемое саркопеническим ожирением) наблюдается повышенный уровень провоспалительных цитокинов, что может способствовать патологическим изменениям, в поджелудочной железе и периферических тканях. Саркопеническое ожирение сопровождается не только снижением количества мышечных волокон, но и изменением их типа, жировой инфильтрацией и снижением мышечной силы. На клеточном уровне наблюдаются метаболические нарушения, связанные с ожирением, они включают нарушения митохондриальных функций, функций эндоплазматического ретикулума, отложение липидов и активацию стрессовых путей реагирования клеток. Все это может приводить к развитию инсулинорезистентности и дальнейшему прогрессированию саркопении [2]. Саркопеническое ожирение широко распространено у пожилых людей. Так, по данным США, среди пациентов со средним возрастом около 70 лет саркопеническое ожирение было выявлено у 18% женщин и у 42% мужчин [3]. Взаимосвязь ожирения, саркопении и инсулинорезистентности продемонстрирована на рис. 1-3.

Резистентность к инсулину и "анаболическая резистентность", характерные для скелетных мышц, могут быть связаны с отложением так называемых внутримиоцеллюлярных липидов (липиды, откладывающиеся внутри скелетно-мышечной клетки). В молодом возрасте в нормально функционирующих мышцах синтез белка преобладает над протеолизом на фоне поступления незаменимых аминокислот и секреции инсулина, в данном случае оптимальная чувствительность к инсулину способствует утилизации глюкозы и окислению липидов. У пожилых пациентов с саркопеническим ожирением наблюдается увеличение внутримиоцеллюлярного отложения липидов, что приводит к нарушению передачи сигналов инсулина, опосредуемых инсулиновыми рецепторами, внутрь клетки [4]. Это меняет условия и результаты синтеза белка и метаболизма глюкозы, в итоге формируется сниженный анаболический ответ на физические упражнения, поступление аминокислот и действие инсулина (рис. 1-4).

Ожирение в настоящее время считается воспалительным состоянием, характеризующимся повышенной инфильтрацией тканей организма провоспалительными типами клеток, включая макрофаги.

Инфильтрация макрофагами, в свою очередь, является фактором развития инсулинорезистентности, связанной с ожирением; опубликованные работы свидетельствуют о синергизме между макрофагами и жирными кислотами, нарушающем действие инсулина в клетках скелетной мускулатуры [5]. Также важно учитывать, что в здоровых мышцах молодых людей существует баланс между числом различных популяций макрофагов (М1- и М2-типа), что важно для поддержания функционирования мышечных клеток. При ожирении происходит накопление макрофагов типа М1 [6], на фоне старения происходит повышение содержания макрофагов типа M2a [7]. Повышение уровня насыщенных жирных кислот может индуцировать провоспалительную активацию макрофагов и последующую инсулинорезистентность, опосредуемую митоген-активируемыми протеин-киназами p38 (p38 MAPK) [8].

Воспалительные изменения в скелетных мышцах протекают с вовлечением активации классического сигнального пути ядерного фактора транскрипции κВ. На фоне постоянной длительной активации данного пути в мышечных клетках, как было продемонстрировано в экспериментах с животными, может развиваться выраженная мышечная атрофия [9].

Литература

Наряду со снижением массы скелетных мышц и увеличением массы жировой ткани важным фактором инсулинорезистентности является стареющая печень.

Объем печени и скорость внутрипеченочного кровотока снижаются с возрастом. По данным исследований с использованием ультразвукового исследования, с возрастом объем печени уменьшается на 20–40% [1]. Снижение объема печени является следствием снижения кровотока в печени: у лиц в возрасте 65 лет и старше объем кровотока на 35% ниже, чем у лиц в возрасте до 40 лет [1]. При этом важно то, что в итоге снижается именно количество функционально активных гепатоцитов. На фоне старения в клетках печени чаще начинает встречаться полиплоидия (полиплоидные ядра), накопление плотных телец (липофусцинов), уменьшение площади гладкого эндоплазматического ретикулума, снижение числа и нарушение функции митохондрий [2]. Липофусцины - это плотно сшитые неразрушаемые белковые агрегаты, которые образуются в результате повреждения и денатурации белков, происходящих вследствие окислительного стресса. Накопление липофусцинов в гепатоцитах может вызывать усиление выработки активных форм кислорода, что приводит к гибели клеток [3]. Характерная для старения полиплоидия гепатоцитов приводит, как правило, к снижению количества и функциональной активности митохондрий, что сопровождается дефицитом обазования молекул аденозинтрифосфата [4].

Дефенестрация эндотелиальных клеток печени может способствовать накоплению и отложению липопротеиноподобных хиломикронов, что является фактором риска развития аутоиммунных заболеваний, так как приводит к дисбалансу между Т-лимфоцитами и гепатоцитами [5]. Эндоцитоз в синусоидальных эндотелиальных клетках печени с возрастом нарушается, в итоге происходит активное отложение циркулирующих продуктов в виде гигантских молекул вне печени, что может впоследствии увеличить риск таких заболеваний, как СД, артериосклероз, артрит и нейродегенеративные расстройства [6].

Преобладание на клеточном уровне таких процессов, как окислительный стресс и воспалительный ответ, способствует ускоренному старению гепатоцитов. Эти изменения, наряду со снижением митохондриальной функции, способствуют повышению восприимчивости гепатоцитов к травмирующим воздействиям, что проявляется в повышении рисков острого поражения печени. Старение снижает потенциал к регенерации тканей печени, что значительно задерживает восстановление гепатоцитов и усугубляет проявления любых, как внутренних, так и внешних, повреждающих факторов, способствуя хронизации воспалительных процессов. Хроническое повреждение печени приводит к формированию фибротических изменений. Интенсивная воспалительная реакция включает CD4(+) лимфоциты и макрофаги, что является основным фактором усиления фибротических процессов на фоне старения [7].

Следующая проблема, характерная для пожилых пациентов, - это неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), включающая стеатоз и неалкогольный стеатогепатит. Распространенность НАЖБП прогрессивно увеличивается с возрастом. По данным Роттердамского исследования, она составила 35,1% среди лиц в возрасте старше 65 лет [8]. Неалкогольный стеатогепатит также в значительно большей степени характерен для пациентов старше 65 лет. Инсулинорезистентность, в свою очередь, является основной причиной НАЖБП и вносит основной вклад в формирование метаболического синдрома. В итоге формируется патологический круг, когда хронические нарушения в печени приводят к инсулинорезистентности, которая, в свою очередь, способствует дополнительному отложению жира в тканях печени и последующему снижению чувствительности к инсулину. На фоне инсулинорезистентности происходит увеличение секреции свободных жирных кислот вследствие липолиза в жировых тканях, эти кислоты активно используются печенью для синтеза нейтрального жира, что усугубляет стеатогепатоз.

Алкогольная болезнь печени также является актуальной проблемой для пожилых людей. Способность к метаболизму алкоголя у пожилых прогрессивно уменьшается из-за снижения функциональной активности ферментов, метаболизирующих спирт. Токсические эффекты алкоголя, а также риск алкогольного отравления повышены в популяции пожилых из-за большого количества регулярно принимаемых лекарственных препаратов. Итоговым продуктом метаболизма этанола является никотинамидадениндинуклеотид, который увеличивает синтез жирных кислот с последующим образованием нейтрального жира, а также подавляет митохондриальное β-окисление. Эти процессы лежат в основе алкогольного стеатогепатоза. Клинические проявления алкогольной болезни печени у пожилых людей аналогичны таковым у более молодых, но частота осложнений у них выше, чем у других возрастных групп [9]. Среди больных алкогольной болезнью печени старше 60 лет около 79% страдают таким осложнением, как алкогольный цирроз печени; 40% больных алкогольным циррозом имеют алкогольный гепатит, а смертность больных алкогольным гепатитом составляет 15–25%. Старение связано с плохим прогнозом алкогольного гепатита, НАЖБП и вирусных гепатитов. У людей с ожирением прием алкоголя способствует повышенному накоплению избыточного жира в печени и усугубляет повреждение печени за счет повышенной секреции фактора некроза опухоли α и цитохрома P-450 2E1 [9].

Литература

Масса поджелудочной железы увеличивается приблизительно до 40 лет, после чего начинается процесс постепенной утраты ее массы. Вероятность развития патологии, включая СД, увеличивается по мере старения организма и снижения массы поджелудочной железы. Таблица 1-3 содержит данные о морфологических изменениях, происходящих в тканях поджелудочной железы на фоне старения организма.

С возрастом отмечается уменьшение переднезаднего диаметра головки, тела и хвоста поджелудочной железы, равно как и ее общего объема. Также к возрастным изменениям морфологии можно отнести расширение главного протока поджелудочной железы: по данным исследований, оно отмечается у 63,3% лиц старше 70 лет [2].

Содержание жира в поджелудочной железе также меняется с возрастом. Жировая ткань начинает появляться еще в детстве, и ее содержание достигает плато в среднем возрасте на фоне увеличения объема паренхимы поджелудочной железы [3]. Как показали исследования, у лиц старше 60 лет объем паренхимы поджелудочной железы снижается в сравнении с пациентами более молодого возраста, что приводит к увеличению пропорции жировой ткани [3]. Замещение функционально активных тканей поджелудочной железы жировой тканью обычно не затрагивает островки Лангерганса и систему протоков, вокруг которых постепенно нарастает содержание жира. Скопление липидных капель в матрице эпителиальных клеток протоков формирует их жировую дегенерацию. Для пожилых людей также характерно развитие очагового фиброза поджелудочной железы, возникающего, как правило, после 60 лет. Фиброз в основном затрагивает периферические доли поджелудочной железы, включая ацинарную ткань, небольшие протоки и островки [4]. Исследования аутопсийного материала пожилых людей обнаружили метапластические изменения в поджелудочной железе, включающие ацинарную метаплазию протоков, плоскоклеточную метаплазию, бокаловидную метаплазию и эозинофильную метаплазию [1]. В возрастных изменениях поджелудочной железы отмечаются различия, связанные с полом. Так, вследствие низкого уровня эстрадиола в сыворотке мужчин пожилого возраста явления спонтанных островковых кровоизлияний возникали у них значительно чаще и раньше, чем у женщин аналогичного возраста [5]. Динамика количественного содержания островков и β-клеток у пожилых обнаруживает различные результаты. Часть исследований свидетельствует об их стабильном присутствии, часть - об их снижении, часть - даже об увеличении их площади [6]. Возможные механизмы старения тканей поджелудочной железы могут быть связаны со стрессом эндоплазматического ретикулума, нарушениями митохондриальной функции, метилированием ДНК и изменениями, связанными с воспалением (табл. 1-4).

Старение провоцирует ряд метаболических изменений со стороны β-клеток. Наблюдается постепенное снижение их пролиферации и регенерации с параллельным уменьшением секреторной функции железы [6]. Доказана взаимосвязь генетических дефектов, приводящих к ускоренному старению β-клеток, и повышенной восприимчивости организма к развитию СД2 [8]. В свою очередь диабет может способствовать старению β-клеток. Для стареющих β-клеток характерно усиление экспрессии генов, связанных со старением (p21Cis1 и Igf1r), и снижение экспрессии генов, необходимых для нормального клеточного функционирования (Ins, Mafa, Pdx1 и NeuroD1) [9].

Пролиферация β-клеток осуществляется путем саморепликации, а их регенеративная способность является результатом дифференцировки клеток-предшественников [7]. Старение сопровождается выраженным снижением способности клеток всех органов и тканей к пролиферации, включая β-клетки. Снижается также и отношение числа β-клеток к островковой области [10]. Снижение пролиферативного потенциала β-клеток является одним из основных факторов широкой распространенности СД2 в популяции пожилых людей. Проявляется это снижение в уменьшении количества активаторов клеточного цикла и увеличении количества ингибиторов клеточного цикла [11]. Ингибиторы клеточного цикла, экспрессируемые β-клетками, включают p16INK4a, p18INK4c, p19Arf, p21Cip1, p27Kip1, p53 и другие. В частности, p16INK4a является белком-супрессором опухолей и ингибитором циклинкиназы, его концентрация возрастает с возрастом. Широко изученным клеточным сигнальным путем, связанным со снижением пролиферации и регенерации стареющих β-клеток, является путь p38 MAPK, его активация приводит к паракринному высвобождению фактора некроза опухоли α, способствующему усилению апоптоза β-клеток [12].

Основная функция β-клеток - обеспечение секреции инсулина, адекватной изменениям уровня глюкозы крови. Изменение секреции инсулина при старении организма происходит в сторону некоторого снижения, параметры которого достаточно индивидуальны. В целом ряд исследований продемонстрировал определенное снижение величины базальной секреции инсулина, что связано со снижением пролиферации и регенерации островков [13]. Другие работы свидетельствуют о сохранении базальной секреции инсулина в стареющем организме на уровне, не сильно отличающемся от того, что характерен для пациентов более молодого возраста. Стимулированная (глюкозой) секреция инсулина, однако, может быть увеличена в стареющих β-клетках. На фоне здорового старения организма в островках, экспрессирующих p16INK4a, было продемонстрировано повышение стимулированной секреции инсулина в 2,5 раза в условиях гипергликемии на фоне отсутствия повышения величины базальной секреции [14]. Кроме того, для пожилого возраста установлено частое формирование нарушенной толерантности к глюкозе и снижение чувствительности к инсулину [15]. В целом проведенные исследования свидетельствуют о доминировании внешних факторов в снижении функции β-клеток, несмотря на снижение их количества в результате внутренних изменений организма, связанных со старением. Образ жизни, характер питания, вредные привычки и малоподвижный образ жизни, в особенности в сочетании с генетической предрасположенностью, являются наиболее значимыми факторами, способствующими манифестации СД2 у пациентов пожилого и старческого возраста.

Суммарные данные об изменениях в поджелудочной железе, связанных со старением, приведены в табл. 1-5.

Литература

Гипергликемия может быть вызвана приемом многих лекарственных препаратов. Данная проблема высоко специфична для популяции пациентов пожилого и старческого возраста. Пожилые люди характеризуются выраженным коморбидным фоном, что приводит к необходимости регулярного приема от 5 до 10 различных лекарственных препаратов. Лекарственно-индуцированная гипергликемия может быть опосредована такими механизмами, как разрушение β-клеток, снижение секреции и/или чувствительности к инсулину и избыточный выброс глюкозы в системный кровоток вследствие усиления гликогенолиза. Разрушение β-клетки может осуществляться как в результате прямого цитотоксического действия препарата в отношении β-клеток поджелудочной железы, так и вследствие индукции воспаления и аутоиммунных реакций. Некоторые противоопухолевые препараты, которые модулируют белки, принимающие участие в иммунных реакциях, могут модифицировать регуляторную функцию Т-клеток и повышать риски иммуноопосредованных эндокринопатий, включая СД [1].

Снижение способности β-клеток к синтезу и высвобождению инсулина также может быть следствием действия ряда лекарственных препаратов, равно как и снижение периферической чувствительности к инсулину. Некоторые препараты могут уменьшать количество инсулиновых рецепторов либо сродство к ним инсулина, в итоге формируется резистентность и последующая гипергликемия.

В табл. 1-6 приведены данные о лекарственных препаратах, способствующих формированию гипергликемии.

Примечание. mTOR (mammalian target of rapamycin) - белок с молекулярной массой 289 кДа, относящийся к классу серин-треониновых протеинкиназ.

Литература

Метформин используется исключительно внутрь; он выпускается в простой таблетированной форме или в форме с пролонгированным высвобождением. Пероральная доза метформина составляет 500–1000 мг. Абсолютная биодоступность метформина составляет около 50–60%, всасывание происходит в основном в проксимальном отделе кишечника, включая двенадцатиперстную кишку и тощую кишку, при участии переносчика моноаминов плазматической мембраны (кодируется геном SLC29A4), который экспрессируется на люминальной стороне энтероцитов [1]. Всасывание метформина также может происходить под действием переносчиков органических катионов, включая OCT3 (кодируется геном SLC22A3), который расположен на щеточной кайме энтероцитов [2], и OCT1 (кодируется геном SLC22A1), который экспрессируется на базолатеральной мембране и цитоплазме энтероцитов [3]. Время достижения максимальной концентрации (T_max ) у здоровых молодых добровольцев составляет около 2,5 ч, величина максимальной концентрации в плазме (C_max ) - от 2 до 4 мкг/мл [4].

Метформин реализует свои эффекты на уровне, прежде всего, печени, в связи с чем важен процесс его поступления в гепатоциты. Поглощение метформина печенью осуществляется при помощи переносчиков, расположенных на базолатеральной мембране гепатоцитов, это OCT1 и, в меньшей степени, OCT3 [2, 3]. Еще одним транспортером метформина может являться белок экструзии нескольких лекарств и токсинов 1 человека (MATE1, кодируется геном SLC47A1) и родственный ему 2-K (MATE2-K, кодируется геном SLC47A2). MATE1 широко представлен в печени, почках и скелетных мышцах и может участвовать в удалении метформина из организма [6, 7].

Выведение метформина из организма осуществляется преимущественно почками. Процесс захвата метформина из кровотока на уровне почечного эпителия происходит благодаря работе переносчика OCT2 [8], находящегося на базолатеральной мембране почечных канальцев. Дальнейший перенос из клеток канальцев в просвет опосредуется работой MATE1 и MATE2-K, в большом количестве представленных на апикальной мембране клеток проксимальных канальцев почек [9, 10]. Период полувыведения составляет для молодых пациентов около 7–8 ч.

Для понимания степени эффективности метформина у пожилых пациентов с СД2 необходимо рассмотреть особенности изменения фармакокинетических параметров данного препарата, характерные для организма пожилого человека.

В сравнительном исследовании фармакокинетики метформина у здоровых добровольцев молодого и пожилого возраста было обнаружено практически двукратное увеличение концентрации препарата в случае последних, что предполагает и большую величину эффективности. Однако осуществленный в том же исследовании мониторинг уровня глюкозы крови обнаружил противоположные результаты - снижение было в большей степени выражено у молодых добровольцев [11]. Сравнительные фармакокинетические параметры метформина у молодых и пожилых лиц представлены в табл. 4-1.

Примечание. AUC - площадь под фармакокинетической кривой; CL/F - кажущийся клиренс метформина в плазме; C_max - максимальная концентрация в плазме; T_max - время достижения максимальной концентрации; t_1/2 - период полувыведения; V_z /F - кажущийся объем распределения.

Динамика параметров глюкозы крови после приема метформина представлена в табл. 4-2.

Примечание. AUGC - площадь под кривой зависимости концентрации глюкозы в сыворотке от времени; G_max - максимальная концентрация глюкозы в сыворотке крови.

Для большинства пожилых пациентов, в особенности с диабетом, характерно нарушение функции почек. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой, что заставляет оценить риски его накопления в организме пациентов с почечной недостаточностью. Исследования продемонстрировали, что, несмотря на некоторое снижение клиренса метформина при умеренной ХБП, его концентрация в крови остается в пределах безопасного диапазона. При однократном введении метформина при легкой ХБП (клиренс креатинина 60–90 мл/мин) клиренс метформина снижался на 23–33%, при ХБП средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) - на 74–78% [12]. Несмотря на указанное снижение клиренса метформина, его концентрация в крови оставалась в пределах 0,47–2,5 мг/л (≈4–20 мкмоль/л), что соответствует терапевтическому коридору значений. Клинически значимого увеличения уровня лактата у пациентов с СД2 и ХБП также не было отмечено, что свидетельствует об относительной безопасности метформина при патологии почек. Кроме того, исследования продемонстрировали, что средние концентрации лактата были одинаковыми у пациентов с СД2 старше 80 лет, принимавших метформин (средний возраст 83,6 года; средний клиренс креатинина 48,9 мл/мин), по сравнению с более молодыми (средний возраст 59,9 года, средний клиренс креатинина 80,3 мл/мин): 1,47 против 1,50 ммоль/л [13]. Не было обнаружено и связи между уровнями лактата в плазме и состоянием почек: уровень лактата составил 1,7 ммоль/л у пациентов рСКФ менее 60 мл/мин на 1,73 м² ; 1,8 ммоль/л у пациентов с рСКФ от 60 до 90 мл/мин на 1,73 м² и также 1,8 ммоль/л в группах с рСКФ более 90 мл/мин на 1,73 м² [14].

Литература

Сахароснижающий эффект метформина состоит в снижении как базального, так и постпрандиального значений гликемии. Происходит это за счет подавления избыточной продукции глюкозы печенью (угнетение глюконеогенеза) [1], повышения чувствительности тканей к инсулину и увеличения захвата глюкозы из крови на фоне снижения синтеза жирных кислот и триглицеридов, а также усиления β-окисления жирных кислот. Метформин не стимулирует секрецию эндогенного инсулина, поэтому он не вызывает ни гипогликемию, ни гиперинсулинемию.

Механизм реализации этих эффектов комплексный и предполагает воздействие на несколько мишеней. Метформин ингибирует митохондриальный комплекс I, что блокирует синтез митохондриального аденозинтрифосфата (аденозинтрифосфат), в результате чего повышается уровень аденозинмонофосфата в клетке. Аденозинмонофосфат связывается с субъединицей аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы, делая ее более восприимчивой к дальнейшему фосфорилированию [2], что запускает каскад внутриклеточных реакций, приводящих к ингибированию синтеза глюкозы и липидов [1]. Аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа является основным клеточным регулятором метаболизма липидов и глюкозы. Активная форма аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы ингибирует 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы, глицерол-3-фосфатацилтрансферазу, протеинкиназу mTOR (механическая мишень рапамицина), ацетил-КоА-карбоксилазы α и β, а также белок, связывающийся с углевод-чувствительным элементом ДНК (ChREBP) [3], а также подавляет экспрессию ключевого липогенного транскрипционного фактора SREBP-1 [4]. Также активация аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы повышает транслокационную активность транспортера глюкозы 4 типа (GLUT4), за счет чего увеличивается поглощение глюкозы скелетными мышцами. В печени активированная метформином АМРК запускает β-окисление жирных кислот, снижает синтез холестерина (за счет угнетения 3-гидрокси-3-метил глутарил-коэнзим А редуктазы) и триглицеридов. Итогом является повышение чувствительности к инсулину. Совокупность механизмов, опосредующих снижение уровня глюкозы крови при применении метформина, продемонстрирована на рис. 4-1.

Метформин является одним из наиболее интересных препаратов в отношении эффектов, которые он оказывает на связанные со старением процессы и состояния. Согласно опубликованным исследованиям, метформин может замедлять процессы старения на уровне клеток и субклеточных процессов и может снижать скорость прогрессирования ряда связанных со старением заболеваний.

Общие механизмы, лежащие в основе данных эффектов, включают восстановление нарушенной регуляции метаболизма, в том числе нормализацию протеостаза (равновесия белкового состава клеток), улучшение функционирования митохондрий, улучшение межклеточных коммуникаций, стабилизацию теломер и генома в целом, нивелирование эпигенетических изменений [5]. Табл. 4-3 содержит сведения о множественных эффектах метформина, меняющих течение ряда заболеваний и состояний, характерных для организма пожилого человека.

Примечание. Индекс I2 - процент общей вариабельности в наборе размеров эффекта из-за истинной гетерогенности, то есть вариабельности между исследованиями, включенными в метаанализ.

У метформина выявлены многочисленные плейотропные эффекты, которые привлекают к данному препарату повышенное внимание как к особому инструменту фармакотерапии пожилых пациентов [2]. Метформин может тормозить процессы старения, улучшать исходы ССЗ, снижать массу тела, нормализовывать липидные нарушения и метаболизм жиров у пациентов с метаболическим синдромом и даже оказывать противоопухолевый эффект. В основе данных эффектов могут лежать механизмы, напрямую не связанные с гликемическим контролем [28]. Гиполипидемическое действие метформина проявляется в снижении уровней триглицеридов, свободных жирных кислот и холестерина, связанного с ЛПНП, в сыворотке крови. Эти эффекты опосредуют вазопротективную активность метформина и способствуют уменьшению выраженности явлений стеатогепатоза. Вазопротективный эффект метформина основывается на способности метформина снижать скорость образования конечных продуктов гликирования и уменьшать интенсивность процессов внутриклеточного окисления.

Экспериментальные исследования, проведенные на плодовых мухах и нематодах, показали, что метформин может продлевать продолжительность их жизни на 40–200% [29]. У людей метформин рассматривается в качестве перспективного препарата для профилактики старческой астении [29, 30] и повышения анаболического [31] и энергетического статуса скелетной мускулатуры у пожилых пациентов с диабетом [32].

Противодействие процессам старения, характерное для метформина, включает его действие на следующие ключевые параметры [5]:

Для старения характерно нарушение структуры и функции клеток сердца и сосудов. Метформин зарекомендовал себя как препарат, обладающий кардиопротекторным действием [33]. Это действие обусловлено его благоприятным воздействием на эндотелиальную функцию сосудов, увеличением биодоступности оксида азота, повышением ответа на эндотелийзависимые вазодилататоры, улучшением реологических свойств крови и системы гемостаза. Применение метформина у пациентов с повышенным риском ССЗ (21 исследование) приводило к значимому снижению общей смертности [34, 35]. В метаанализе, включившем более 1 млн пациентов с ишемической болезнью сердца, было продемонстрировано снижение на фоне приема метформина смертности от ССЗ, смертности от всех причин и частоты сердечно-сосудистых событий [10].

Нарушение регуляции деления клеток с появлением новообразований - явление, широко распространенное в популяции пожилых пациентов, особенно если у них имеется диабет. Опухолевый рост провоцируется гипергликемией, гиперинсулинемией, инсулиноподобным фактором роста 1, повреждением ДНК и ожирением [36]. Именно поэтому у пациентов с СД и ожирением повышен риск рака печени и желчевыводящих путей, поджелудочной железы, толстой кишки, почек и мочевого пузыря, молочной железы и эндометрия [36].

Старение организма сопровождается снижением мышечной массы и увеличением относительного и абсолютного содержания жировой ткани, а также нарушений липидного профиля. Согласно метаанализам, метформин статистически значимо по сравнению с плацебо и/или другими антидиабетическими препаратами улучшает липидный профиль крови у пациентов старше 60 лет, снижая уровни триглицеридов, общего холестерина и ЛПНП [37, 38].

Среди наиболее распространенных сахароснижающих препаратов метформин является одним из немногих представителей, способных снижать вес у пациентов. В основе этого снижения лежат не только положительные эффекты в отношении метаболизма жиров, но, возможно, и снижение аппетита. Механизмы подавления чувства голода на фоне приема метформина не являются абсолютно установленными, тем не менее опубликованные исследования позволяют понять часть из них. Известно, что метформин может опосредовать развитие лактацидотических изменений в организме. Это происходит за счет подавления митохондриального комплекса I электрон-транспортной цепи [39] и снижения дыхательного потенциала митохондрий, что включает анаэробный тип клеточного дыхания и приводит к повышенному образованию лактата, особенно после приема пищи [40]. Резкое повышение лактата, развитие лактатацидоза, особенно в сочетании с высокими значениями гликемии и образованием кетоновых тел, бесспорно, приводят к значимой декомпенсации состояния пациента и могут стать причиной госпитализации. Существующая практика применения метформина обнаруживает частоту возникновения клинически значимого лактатацидоза от 3 случаев на 100 000 человеко-лет до 10 случаев на 100 000 человеко-лет, что не сильно отличается от частоты данного явления среди пациентов с диабетом в целом [41]. Если у пациента не нарушен гликемический контроль, нет обострения сопутствующих заболеваний (в частности, сердечно-сосудистых), то легкие лактацидотические изменения могут вызывать лишь некоторое подавление аппетита [42]. Еще одним механизмом влияния на аппетит, характерным для метформина, может являться увеличение на фоне его приема секреции глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) и пептида аноректического гормона YY, которые способствуют снижению массы тела [43, 44]. Увеличение уровней этих пептидов на фоне приема метформина происходит благодаря его влиянию на всасывание желчных кислот в кишечнике, в результате чего меняется степень их взаимодействия с ядерными рецепторами (фарнезоидным Х-рецептором) [45, 46]. Метформин может менять метаболизм в клетках эпителиальной щеточной каемки в кишечнике, повышая локальную продукцию лактата. Метформин также может оказывать воздействие на микробиом кишечника, увеличивая количество бактерий, которые производят короткоцепочечные жирные кислоты, являющиеся важными сигнальными метаболитами, влияющими на глюконеогенез в печени и метаболизм жирных кислот [47]. Некоторое изменение пищевого поведения на фоне приема метформина может быть связано с его действием на центральную нервную систему. Исследования с использованием магнитно-резонансного томографа обнаружили у пациентов с СД2, принимающих метформин, метаболические изменения головного мозга в областях, связанных с пищевым поведением: снижение метаболизма в парагиппокампальной извилине, вентромедиальной префронтальной коре и веретенообразной извилине [48].

Комплекс механизмов, вовлеченный в снижение аппетита, опосредуемое метформином, продемонстрированы на рис. 4-2.

Важно отметить положительное действие метформина, направленное на улучшение состояния на фоне диабетической нефропатии. Были продемонстрированы снижение альбуминурии, нормализация строения почечных канальцев и системы микроциркуляции в почках.

Нефропротекция, опосредуемая метформином, может включать несколько механизмов [26]:

Множественные эффекты метформина включают положительное влияние на костную ткань. В нескольких доклинических и клинических исследованиях были продемонстрированы положительные эффекты в отношении поддержания микроархитектуры костей, минеральной плотности костной ткани, маркеров обновления костной ткани и рисков переломов [49–51]. Метформин способен оказывать положительное влияние на такие дегенеративные заболевания костной ткани, связанные с диабетом, как остеопороз, остеоартрит и дегенерация межпозвонковых дисков. Помимо этого, была продемонстрирована эффективность метформина при ревматоидном артрите [52], периодонтите [53] и анкилозирующем спондилите [8].

В целом влияние метформина на риск формирования старческой хрупкости оценивается как достоверно положительное. Исследования выявили, что у пожилых пациентов с СД2, принимавших метформин (около 4,5 года), астения развилась всего в 13,1% случаев, по сравнению с 19,4% для общей популяции пожилых с СД2 и 28,2%, выявленными в группе сравнения, которая включала пациентов с СД2, не получавших метформин [54].

В ряде экспериментальных исследований и исследований с участием людей была продемонстрирована способность метформина облегчать симптомы НЖБП, воспаления, повреждения и фиброза печени [55].

Действие метформина на центральную нервную систему менее изучено, чем на периферические органы, а имеющиеся данные о влиянии метформина на функцию головного мозга противоречивы. В экспериментальных исследованиях применение метформина в дозе 200 мг/кг в сутки приводило к усилению нейрогенеза и улучшению пространственного обучения у самок мышей, снижению окислительного стресса в головном мозге самцов крыс (в дозе 100 мг/кг в сутки) и снижению фосфорилирования τ-белка у мышей в дозе, соответствующей высокой клинической дозе (5 мг/мл питьевой воды) [56]. Несколько клинических исследований показали, что метформин может снижать риск ухудшения когнитивных функций у пациентов с диабетом, а также улучшать когнитивные функции и оказывать антидепрессивный эффект у больных СД с депрессией. Еще в одном перекрестном исследовании применение метформина ассоциировалось с улучшением когнитивной функции у пациентов с болезнью Хантингтона [57]. Авторы Сингапурского исследования старения при диабете (Singapore Longitudinal Aging Study with diabetes), проследившего 365 пациентов ≥55 лет в течение более 4 лет, пришли к заключению, что длительное применение метформина у пациентов с СД2 может снизить риск развития деменции и когнитивных нарушений [58]. Результаты нескольких клинических исследований подтверждают, что длительное использование метформина у пациентов с СД способствует улучшению когнитивных функций по сравнению с участниками, принимающими другие антидиабетические препараты. Метаанализ 14 клинических исследований также показал, что использование метформина связано со снижением риска деменции у пациентов с диабетом [15]. Есть данные о благоприятных эффектах метформина при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, что связывают с активацией аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы зависимых путей в нервных стволовых клетках. Кроме того, было обнаружено, что метформин заметно снижает экспрессию и активность белка β-секретазы 1 (BACE1) в моделях клеточных культур и in vivo , тем самым уменьшая продукты расщепления BACE1 и продукцию β-амилоида. Кроме того, есть некоторые свидетельства того, что метформин снижает активность ацетилхолинэстеразы, которая отвечает за деградацию ацетилхолина - нейромедиатора, участвующего в процессе обучения и памяти. Положительное воздействие метформина при нейродегенеративных заболеваниях также связывают с его противовоспалительными и антиоксидантными свойствами [59].

В экспериментальном исследовании было показано, что метформин способен регулировать вызванное стрессом окислительное повреждение головного мозга при ишемическом инсульте и может рассматриваться в качестве потенциального препарата для лечения черепно-мозговых повреждений в постинсультном периоде [60].

С другой стороны, метформин не ослаблял когнитивный дефицит у самцов крыс линии Wistar , получавших диету с высоким содержанием жиров в рационе (в дозе 144 мг/кг) и резистентных к лептину самцов мышей (в дозе 200 мг/кг в сутки). Было также показано, что метформин может увеличивать продукцию и агрегацию β-амилоида, отрицательно влиять на память и пространственное обучение экспериментальных животных, ухудшать когнитивные функции и повышать риск развития нейродегенеративных заболеваний у людей. Согласно результатам когортного исследования, в котором были проанализированы сведения о почти 10 000 пациентов, содержащиеся в Национальной исследовательской базе данных медицинского страхования Тайваня, длительное применение метформина пациентами с СД2 связано с более высоким риском развития нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона [61].

Противоречивые результаты этих исследований можно объяснить распространенной сопутствующей патологией у пациентов с СД2, необходимостью назначения пациентам с коморбидностью более одного препарата и невозможностью в связи с этим оценить исключительно эффект одного метформина. Кроме того, ухудшение когнитивных функций может возникать и как следствие самих сопутствующих патологий.

Несмотря на то что эффекты и механизмы действия метформина при различных возраст-ассоциированных заболеваниях требуют дальнейшего изучения, существующие данные связывают его благоприятные эффекты с наличием антиоксидантных и противовоспалительных свойств [2].

Метформин можно безопасно и эффективно сочетать практически со всеми существующими сахароснижающими препаратами. Среднее снижение величины гликированного гемоглобина через 29 недель после старта терапии метформином составляет около 1,3% по данным исследования UKPDS [19]. Сравнительные данные о снижении HbA1c в зависимости от использованной комбинации препаратов и длительности их применения представлены в табл. 4-5.

Литература

Метформин является препаратом выбора для старта терапии у пожилых пациентов с СД2, особенно с ожирением. Монотерапия метформином, прежде всего в форме замедленного высвобождения, обеспечивает оптимально простую схему приема, что удобно для пожилого пациента и не требует посторонней помощи или контроля даже в случае легких когнитивных нарушений. Препарат характеризуется минимальным риском гипогликемии, что удовлетворяет требованиям, предъявляемым к оптимальному сахароснижающему препарату для пожилых пациентов. Доказательные данные, позволяющие оценить преимущества и риски применения метформина у лиц старше 80 лет, в настоящее время практически отсутствуют [1]. Следует отметить, что результаты недавно проведенных исследований показали, что метформин можно безопасно применять у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ≥30 мл/мин на 1,73 м² . Российские эксперты рассматривают в качестве противопоказания к его применению уровень СКФ <45 мл/мин на 1,73 м² , однако пожилым людям с саркопенией его не рекомендуют назначать при клиренсе креатинина <60 мл/мин. Препарат противопоказан пациентам с прогрессирующей почечной недостаточностью.

Его также не рекомендуют назначать пожилым пациентам со старческой астенией и выраженным дефицитом массы тела, так как он может вызывать у них анорексию и дальнейшую потерю веса. Кроме того, у пожилых пациентов с недостаточным питанием существует риск развития гипогликемии в случае его комбинированного применения с другими препаратами, прежде всего с производными сульфонилмочевины. У пациентов, получающих метформин в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, также значительно повышается риск сердечно-сосудистой смертности по сравнению с пациентами, получающими монотерапию метформином [2]. Риск гипогликемии может повышаться на фоне лекарственных взаимодействий метформина с ЛС других фармакологических групп, например с ацетилсалициловой кислотой, бромокриптином, некоторыми селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (циталопрам, эсциталопрам), циннаризином [3]. Противопоказаниями к применению метформина являются ХСН III–IV стадии и острый коронарный синдром. Его следует с осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью.

Наиболее частыми побочными эффектами метформина являются желудочно-кишечные расстройства (анорексия, рвота, тошнота, дискомфорт в животе и диарея), которые возникают у 20% пациентов и способствуют мальнутриции. При длительном применении метформина до 30% пациентов с СД2 испытывают дефицит витамина В₁₂ , который чаще встречается у лиц пожилого и старческого возраста и сопряжен с развитием или усугублением нейропсихических расстройств и пернициозной анемии. С целью предотвращения нежелательных лекарственных реакций, в том числе серьезных, не следует применять метформин у пожилых людей в высоких дозах - более 1000 мг/сут.

Распространенность лекарственных взаимодействий метформина не сильно велика; среди препаратов, вызывающих значимые взаимодействия, находится всего 20 позиций, большинство из которых - йодсодержащие средства. Их применение вместе с метформином ведет к риску лактатацидоза, в связи с этим накануне применения йодсодержащих контрастных препаратов рекомендуется остановить прием метформина [4]. Риск лактатацидоза также возрастает в случае взаимодействия метформина с алкоголем. Пожилым пациентам, применяющим метформин, абсолютно запрещен прием алкоголя на фоне декомпенсации параметров углеводного обмена, в случае наличия сопутствующего панкреатита, полиневропатиии и высокого уровня триглицеридов крови.

Реальная картина клинического применения метформина у пожилых пациентов (>65 лет) может быть проиллюстрирована данными обсервационного поперечного многоцентрового исследования, проведенного в Италии. Исследуемая популяция включала 42,9% пациентов старше 75 лет. Анализ показал, что доза метформина зависела от величины СКФ и длительности применения препарата (52,4% принимали метформин более 10 лет). В большинстве случаев суточная доза была равна 1,6 г независимо от возраста (≥1,5 г получали 63,4% пациентов). Интересным стал факт, что средняя суточная доза метформина была выше у пациентов, одновременно получавших инсулин (20,4%), - 1,8 г. Побочные эффекты, выявленные в процессе наблюдения за пациентами, включали дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), они отмечались приблизительно у 11% пациентов, при этом на фоне инсулинотерапии частота побочных эффектов метформина была ниже, всего 7,4% [5].

Повышение риска нежелательных реакций (НР) может отмечаться на фоне снижения почечной функции, так как метформин выводится преимущественно почками. Наиболее типичной НР в данном случае является лактатацидоз, тем не менее его выраженность умеренная. Федеральная служба США, контролирующая производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств (FDA), в 2016 г. разрешила применять метформин у пациентов с рСКФ от 30 до 59 мл/мин. В зависимости от степени снижения почечной функции могут быть рекомендованы следующие режимы дозирования метформина [6, 7]:

Литература

Тиазолидиндионы - препараты только для приема внутрь, всасывание которых происходит достаточно полно и быстро. Биодоступность пиоглитазона составляет 83%, время достижения максимальной концентрации - около 1,5 ч. Метаболизируется ферментами системы цитохрома Р450 в печени, но сам не оказывает ни ингибирующего, ни индуцирующего воздействия на цитохромы [1]. Период полувыведения самого пиоглитазона составляет около 9 ч, однако длительность действия больше, что связано с образованием двух активных метаболитов, вносящих вклад в пролонгирование сахароснижающего эффекта. Изменений фармакокинетических параметров препарата не было отмечено ни при СД2, ни при почечной или печеночной недостаточности, ни у пожилых людей. Пиоглитазон применяется один раз в сутки, независимо от приема пищи.

Абсорбция роcиглитазона из ЖКТ происходит быстро и полно, биодоступность составляет около 99%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови для росиглитазона составляет около 1 ч, период полувыведения - от 3 до 7 ч. Метаболизм осуществляется путем N-деметилирования и гидроксилирования с последующей конъюгацией [2]. Значение в метаболизме росиглитазона играют следующие ферменты: CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CEP2E1 [3]. Основные метаболиты - N-десметилросиглитазон и парагидроксиросиглитазон - обладают большим периодом полувыведения по сравнению с самим росиглитазоном, до 65% выводится с мочой.

Изменения фармакокинетики тиазолидиндионов в пожилом возрасте могут быть связаны с ожирением, так как масса тела является одним из факторов, влияющих на фармакокинетические параметры [4], также изменения могут быть ассоциированы с возрастными изменениями экспрессии различных изоферментов CYP450, прежде всего CYP2C8. Также нарушения метаболизма могут возникать при наличии НАЖБП, они заключаются в увеличении концентрации препарата в крови в 2,5 раза [5].

Для пациентов пожилого возраста характерно нарушение функции почек. Исследования показали отсутствие клинически значимых изменений фармакокинетики росиглитазона у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью [6]. На фоне тяжелой недостаточности наблюдалось увеличение средней фракции не связанного с белками плазмы крови препарата на 38%, что сопровождалось увеличением общего клиренса и снижением средних значений концентрации на 19–24% по сравнению с нормой. Даже в конечной стадии ХБП, у пациентов с гемодиализом, выраженные изменения фармакокинетических параметров росиглитазона в ряде исследований не были выявлены [7], хотя, по данным одной из работ, наблюдалась значимая пролонгация периода полувыведения росиглитазона [8]. В связи с этим стартовый режим дозирования росиглитазона при ХБП легкой и средней степеней тяжести не требует коррекции, при терминальной стадии необходимо принятие решения в индивидуальном порядке. Аналогичная безопасность и возможность назначения без коррекции при различных степенях почечной недостаточности была продемонстрирована и для пиоглитазона, чье применение в данном случае сопровождалось лишь незначительным повышением концентрации препарата в плазме крови [9].

Литература

Пиоглитазон и росиглитазон реализуют свои эффекты, взаимодействуя с γ-рецепторами, активируемыми пролифераторами пероксисом,- ядерными факторами транскрипции (PPAR). PPAR играют роль в дифференцировке клеток, поддержании гомеостаза липидов и глюкозы, модулируют уровень чувствительности к инсулину, проявления воспалительных реакций и многие другие процессы [1]. Все PPAR подразделяются на три различные формы: PPARα, PPARβ/δ и PPARγ. Для тиазолидиндионов мишенью являются, прежде всего, PPARγ. Для тиазолидиндионов мишенью являются, прежде всего, PPARγ. Когда молекула препарата связывается с рецептором, происходит его транслокация в ядро клетки и гетеродимеризация с ретиноидным Х-рецептором. После образования такого комплекса из двух рецепторов осуществляется его связывание со специфическим участком ДНК, известным как элемент ответа пролифераторов пероксисом, и запускается процесс модуляции путей метаболизма жиров и глюкозы.

PPARγ существуют в двух изоформах - PPARγ1 и PPARγ2. PPARγ1 экспрессируется в клетках нижних отделов кишечника, в макрофагах и адипоцитах. PPARγ2 представлены исключительно в жировой ткани. PPARγ является одним из главных "переключателей" генов, отвечающих за метаболические процессы в организме. Его активация при связывании с тиазолидиндионами приводит к улучшению чувствительности к инсулину за счет поглощения и накопления глюкозы/липидов в периферических тканях (в клетках скелетной мускулатуры, гепатоцитах, адипоцитах). PPARγ служат одним из основных факторов дифференцировки жировых клеток. Усиленная экспрессия PPARγ может способствовать превращению фибробластов в адипоциты. В целом PPARγ рассматриваются в качестве ключевых регуляторов функционирования жировых клеток и энергетического гомеостаза. Недостаток или функциональная блокада PPARγ в адипоцитах провоцирует инсулинорезистентность, а повышение их экспрессии и усиление работоспособности защищают организм от резистентности к инсулину даже в условиях выраженного ожирения [2].

Активация PPAR способствует модуляции секреции адипокинов, включая адипонектин, лептин, резистин и фактор некроза опухоли α. Эти адипокины также играют важную роль в инсулинорезистентности. Тиазолидиндионы подавляют образование фактора некроза опухоли α, интерлейкина 6 и резистина в адипоцитах, что способствует повышению чувствительности к инсулину в периферических тканях. Опосредуемое тиазолидиндионами усиление секреции адипонектина, отвечающего за окисление жирных кислот и повышающего чувствительность к инсулину, приводит к уменьшению глюконеогенеза в печени и усилению поглощения глюкозы клетками скелетной мускулатуры [3]. В целом тиазолидиндионы, воздействуя на PPAR, меняют транскрипцию многих генов, включая гены белка - переносчика жирных кислот, липопротеинлипазы, глюкокиназы и переносчика глюкозы GLUT4 [4].

Еще одним механизмом действия тиазолидиндионов может являться ингибирование протеинтирозинфосфатазы 1В (PTP1B) [5]. PTP1B регулирует сигнальные пути инсулинового рецептора и рецептора лептина. Повышенная экспрессия РТР1В вносит вклад в формирование инсулинорезистентности, диабета и ожирения. Среди тиазолидиндионов способность к ингибированию РТР1В была обнаружена у нового представителя - лобеглитазона.

В исследованиях была продемонстрирована способность росиглитазона в низких дозах индуцировать дифференцировку адипоцитов белой жировой ткани в адипоцитов бурой жировой ткани посредством увеличения митохондриальной массы и модуляции окисления липидов, а также снижения содержания глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глутатионредуктазы [6]. Повышение числа адипоцитов бурой жировой ткани сопровождается усилением сжигания триглицеридов в процессе термогенеза.

Интересно отметить эффекты тиазолидиндионов в центральной нервной системе. Для росиглитазона была продемонстрирована способность быстро ингибировать каналы Kv3.1 дозозависимым образом [7]. Каналы Kv3.1 экспрессированы в быстродействующих ГАМКергических интернейронах, экспрессирующих парвальбумин в коре головного мозга и гиппокампа [8]. Блокада этих каналов может ослаблять ГАМКергическое торможение и повышать возбудимость нейронных сетей, что предполагает наличие у росиглитазона просудорожной активности. Пиоглитазон, наоборот, продемонстрировал нейропротекторное действие, сопровождавшееся улучшением гистологической картины в тканях гиппокампа и коры головного мозга, а также такими изменениями, как снижение экспрессии фактора роста нервов, угнетение передачи сигналов с вовлечением mTOR, уменьшение экспрессии генов GLUT-1 и GLUT-3. Важным открытием стало снижение частоты судорожных припадков на фоне применения пиоглитазона [9].

Объективная картина эффектов тиазолидиндионов, лежащих в основе их эффективности и безопасности у пациентов с СД2, может быть проиллюстрирована на примере росиглитазона результатами метаанализа 9 исследований, включавших 1916 пациентов с диабетом, принимавших данный препарат в течение 24–26 недель [10]. Сравнение выполнялось между группами пациентов, получавших росиглитазон в комбинации с инсулином и получавших только инсулин.

Эффекты пиоглитазона в отношении липидного профиля более благоприятны, они включают выраженное снижение уровня триглицеридов и повышение содержания холестерина, ассоциированного с липопротеидами высокой плотности, что вносит вклад в антиатерогенное действие. Гипогликемические и гиполипидемические эффекты пиоглитазона приведены в табл. 5-2, они могут быть также связаны с установленной способностью пиоглитазона предотвращать возникновение СД2 (снижение риска на 70%) [11].

Среди эффектов, характерных как для росиглитазона, так и для пиоглитазона, стоит отметить снижение артериального давления, отмеченное через 9 и 12 мес применения. Среднее снижение систолического давления составило около 4 мм рт.ст. для обоих препаратов, диастолического - около 3,5 мм рт.ст. для росиглитазона и 3,0 для пиоглитазона [13].

Литература

Сравнение эффективности тиазолидиндионов у пожилых пациентов и пациентов более молодого возраста было продемонстрировано на примере пиоглитазона. Его использование у пациентов с преддиабетом выявило способность снижать заболеваемость СД на 85% у пожилых и на 69% у более молодых пациентов в сравнении с плацебо. Функция β-клеток также в большей степени увеличивалась у пожилых (на 35,0%) в сравнении с более молодыми (на 26,7%) пациентами. Чувствительность к инсулину у пожилых увеличилась в 5,2 раза, у молодых - в 3,8 раза. Интересно отметить тот факт, что пиоглитазон в значительно большей степени повышал уровень адипонектина у пожилых людей по сравнению с более молодыми [(22,9±3,2) мкг/мл (в 2,7 раза) против (12,7±1,4) мкг/мл (в 2,2 раза) соответственно]. Такой побочный эффект, как набор веса и увеличение общего содержания жировой ткани, был более типичен для более молодых пациентов (3,6 против 3,1 кг; p =0,061). Влияние пиоглитазона на минеральную плотность костной ткани не обнаружило отличий, связанных с возрастом (0,018±0,0071 против 0,0138±0,021 г/см² ) [1].

Сравнение безопасности росиглитазона и пиоглитазона у пожилых пациентов (28 361 пациентов, 50,3% получали пиоглитазон, 49,7% - росиглитазон) выявило худший профиль первого из них. Росиглитазон продемонстрировал на 15% большую смертность и повышение риска застойной СН на 13%. В отношении частоты развития инфаркта миокарда или инсульта отличий между препаратами в данном исследовании продемонстрировано не было [2]. Сравнительный анализ тиазолидиндионов в другом исследовании (72 104 пациента, получавших монотерапию тиазолидиндионами, 17 822 пациента, получавших двойную терапию, и 5076 пациентов, получавших тиазолидиндионы с инсулинами) со средним временем наблюдения 9,6 месяца обнаружил больший риск инфаркта миокарда при применении росиглитазона [3]. Аналогичные результаты, обнаруживающие большие риски для росиглитазона в отношении развития инфаркта миокарда, были получены и в более поздних исследованиях [4].

Пиоглитазон продемонстрировал положительное влияние в отношении такого симптома, как микроальбуминурия. Снижение отношения альбумин/креатинин в моче составило 19% для пациентов с СД2 [5]. В целом применение тиазолидиндионов у пациентов с патологией почек, требовавшей проведения диализа, продемонстрировало выраженное снижение риска смертности от всех причин (на 35%), при этом, если пациент получал тиазолидиндионы без инсулина, снижение было еще более значимым, на 47% [6].

Для пожилых пациентов характерны нарушения минерализации костной ткани и остеопороз, что приводит к повышению риска переломов. Среди сахароснижающих препаратов тиазолидиндионы продемонстрировали отрицательное воздействие на риски переломов. Анализ 20 964 пожилых пациентов с диабетом обнаружил более высокий риск переломов на фоне приема тиазолидиндионов в сравнении с метформином (скорректированный ОР=1,31; 95% ДИ: 0,98–1,77) и препаратами сульфонилмочевины (скорректированный ОР=1,21; 95% ДИ: 0,94–1,55) [7].

Важным аспектом безопасности применения тиазолидиндионов является вопрос риска возникновения новообразований. Метаанализ 18 исследований обнаружил наличие высокого риска рака мочевого пузыря, связанного с приемом пиоглитазона. Анализ РКИ (7878 пациентов) обнаружил ОШ=2,51 (95% ДИ: 1,09–5,80); анализ обсервационных исследований выявил более низкое значение (>2,6 млн пациентов; ОШ=1,21; 95% ДИ: 1,09–1,35). Обнаруженный риск имел дозозависимый характер и был максимальным при общей дозе пиоглитазона >28,0 г. Анализ РКИ, посвященных росиглитазону, не выявил аналогичных рисков [8]. Метаанализ исследований, посвященных влиянию тиазолидиндионов на риск колоректального рака, обнаружил защитное действие, сопровождающееся снижением риска возникновения колоректального рака на 9% (всего включено в анализ было почти 2,5 млн пациентов с СД2), прежде всего у пациентов, использовавших росиглитазон [9]. В отношении рака поджелудочной железы у тиазолидиндионов не было выявлено ассоциаций, в отличие от препаратов сульфонилмочевины, повышающих риск его возникновения на 70% [10].

Таким образом, опубликованные данные свидетельствуют о менее благоприятном профиле тиазолидиндионов в сравнении с метформином. Применение тиазолидиндионов у пожилых пациентов возможно при невозможности назначения метформина (например, непереносимость) и при отсутствии у пациента ХСН, а также факторов риска развития ХСН. СН у пожилых пациентов с большей вероятностью манифестирует при приеме максимальных доз тиазолидиндионов (8 мг для росиглитазона и 30 мг для пиоглитазона), в связи с чем при выборе данной группы препаратов необходимо ограничиваться средними терапевтическими дозами. Почечная недостаточность не является противопоказанием для данной группы препаратов, коррекции режимов дозирования не требуется.

Литература

Препараты сульфонилмочевины используются исключительно внутрь и выпускаются преимущественно в таблетированной форме. Всасывание препаратов происходит в тонком кишечнике в различной степени в зависимости от конкретного препарата. Интересно, что на фоне гипергликемии всасывание может нарушаться из-за изменения перистальтики кишечника, также отрицательно действует и прием пищи. В связи с данными особенностями препараты сульфонилмочевины рекомендуется принимать за 30 мин до еды.

После всасывания производные сульфонилмочевины поступают в системный кровоток, где в значительной степени связываются с белками плазмы, прежде всего с альбумином. Средняя величина связывания с белками плазмы составляет для группы 95%: минимальное значение, равное 90%, характерно для хлорпропамида; максимальное, 99%, - для глибенкламида. Объем распределения составляет в среднем около 0,2 л/кг.

Все представители данной группы характеризуются относительно длительным периодом полувыведения, в связи с чем их назначают один или два раза в день. Период полувыведения может быть значительно увеличен на фоне почечной недостаточности, так как большинство препаратов данной группы выводится путем почечной экскреции. Исключением являются гликлазид и в большей степени гликвидон, которые выводятся преимущественно с желчью (95%). Также значимым фактором, вносящим вклад в пролонгацию эффектов производных сульфонилмочевины, является способность некоторых из них образовывать активные метаболиты [1].

Изменения фармакокинетических (ФК) параметров производных сульфонилмочевины наблюдаются при нарушении функции печени и почек, они заключаются в замедлении выведения препарата из организма и повышении риска нежелательных реакций, включая выраженную гипогликемию. Ассоциированные с возрастом нарушения фармакокинетики в меньшей степени характерны для таких представителей, как глипизид, глимепирид и гликлазид [2]. Сравнительные фармакокинетические параметры и их изменения при нарушении функции почек, печени, а также у пациентов пожилого и старческого возраста продемонстрированы в табл. 6-1.

Литература

Производные сульфонилмочевины относятся к препаратам, повышающим продукцию собственного инсулина в организме пациента с диабетом. Данные препараты могут работать только в том случае, если в поджелудочной железе есть сохранившие функциональную активность β-клетки.

Механизм действия препаратов реализуется после их связывания со специфическим рецептором сульфонилмочевины, располагающимся на поверхности β-клеток поджелудочной железы. Связывание молекулы препарата с рецептором приводит к закрытию аденозинтрифосфат-зависимых калиевых каналов и блокаде тока ионов калия внутрь клетки. Изменение в составе ионов способствует деполяризации клеточной мембраны, открытию кальциевых каналов и активному току ионов кальция внутрь β-клеток. Высокие концентрации кальция внутри клетки вызывают сокращение филаментов актомиозина, ответственных за экзоцитоз инсулина, что в итоге приводит к его выбросу в системный кровоток. Высвобождение инсулина, происходящее в результате действия производных сульфонилмочевины на соответствующие рецепторы, не зависит от уровня глюкозы, что может увеличить риск гипогликемии у пациентов с диабетом.

Длительный прием производных сульфонилмочевины может приводить к так называемому истощению β-клеток, что связано с угнетением активности рецепторов для сульфонилмочевины, а также снижением их количества.

Препараты данной группы могут также стимулировать секрецию соматостатина и подавлять секрецию глюкагона в δ- и α-клетках [1]. Помимо β-клеток поджелудочной железы, производные сульфонилмочевины оказывают свое действие и на другие клетки. Они могут способствовать более активной периферической утилизации глюкозы вследствие стимуляции глюконеогенеза в печени и некоторого увеличения количества и чувствительности инсулиновых рецепторов [2]. Интересно отметить, что производные сульфонилмочевины могут оказывать положительное влияние на восстановление раннего пика секреции инсулина, возникающего после приема пищи. Гликлазид в ряду остальных представителей отличается повышенным сродством к рецепторам β-клеток (SUR1) [3] и в низких дозах может способствовать усилению поздней фазы секреции инсулина [4]. Глимепирид характеризуется низким риском гипогликемии по сравнению с другими производными сульфонилмочевины, что связано с его способностью к быстрой ассоциации и диссоциацией с рецептором [5, 6]. Еще более низкий риск гипогликемии характерен для гликлазида: в случае применения его формы c модифицированным высвобождением риск снижается на 50% по сравнению с глимепиридом [7].

Применение производных сульфонилмочевины сопровождается определенным положительным воздействием на организм пациента. Длительная терапия приводила к снижению риска микрососудистых заболеваний и микроальбуминурии, что способствовало сдерживанию прогрессирования диабетической нефропатии, также было отмечено снижение риска развития вегетативной невропатии и ретинопатии (данные исследований UKPDS 33, ADVANCE, STENO-2) [8–10]. Указанные исследования продемонстрировали пользу жесткого гликемического контроля в отношении предотвращения микрососудистых осложнений, что, однако, не может быть в полной мере экстраполировано на популяцию пациентов пожилого и старческого возраста. Длительное применение препаратов сульфонилмочевины, как было обнаружено в исследовании ADVANCE, не сопровождалось снижением их эффективности; устойчивый гликемический контроль демонстрировался на протяжении 5 лет. Интенсивный гликемический контроль с применением препаратов сульфонилмочевины привел к итоговому снижение HbA1с до 6,5%, при этом в группе стандартного контроля снижение достигло лишь 7,3% [11]. В табл. 6-2 приведены данные, иллюстрирующие эффективность производных сулфонилмочевины, и параметры их безопасности.

Производные сульфонилмочевины ассоциируются с максимальным среди всех пероральных антидиабетических ЛС риском развития гипогликемии у пожилых, в том числе значительной и приводящей к развитию ишемии миокарда и сердечных аритмий. Сравнение частоты развития гипогликемии в популяции пациентов (n= 6821) со средним возрастом (81,4±8,2) года, принимавших глипизид (n= 3698), глимепирид (n= 1754) и глибурид^℘ (n= 1369), выявило следующие показатели: 30,3 (95% ДИ: 22,3–40,1); 49,0 (95% ДИ: 34,5–67,5) и 35,9 (95% ДИ: 22,2–54,9) случаев на 1000 человеко-лет среди новых пользователей глипизида, глимепирида и глибурида^℘ соответственно. Частота СН, инсульта и острого инфаркта миокарда была одинаковой среди всех групп пациентов [15]. Факторы риска гипогликемии в популяции пациентов пожилого и старческого возраста приведены в табл. 6-3. Основным фактором риска согласно результатам однофакторного логистического регрессионного анализа являлось значение индекса коморбидности Чарлсона ≥2, повышавшее риск приблизительно в 6,5 раза [16].

Риск гипогликемии увеличивается у лиц старше 60 лет; лиц с почечной недостаточностью; пациентов, одновременно получающих инсулин или препараты, которые повышают чувствительность периферических тканей к инсулину; у больных, недавно выписанных из больницы, с недостаточным питанием.

По данным наблюдательного исследования, включавшего 22 857 пожилых пациентов (70 лет и старше), получавших препараты сульфонилмочевины и/или инсулины, была продемонстрирована выраженная связь между данными препаратами и риском тяжелой гипогликемии, требующей госпитализации [17].

Риск гипогликемии выше у пожилых пациентов по сравнению с молодыми, также он увеличивается на фоне лекарственных взаимодействий и взаимодействий с алкоголем. Одновременное употребление алкоголя и препаратов сульфонилмочевины может привести к развитию дисульфирамоподобной реакции.

Метаанализ продемонстрировал связь между терапией производными сульфонилмочевины и более высоким риском серьезных ССЗ по сравнению с другими антидиабетическими препаратами [18].

С другой стороны, по результатам метаанализа 11 РКИ (n =1410), гликлазид оказался единственным сахроснижающим препаратом, который значительно уменьшал массу левого желудочка по сравнению с плацебо и другими ЛС (глибуридом^℘ , ингибитором α-глюкозидазы воглибозой, метформином, пиоглитазоном, росиглитазоном и ситаглиптином), что позволяет предположить наличие у него способности предотвращать развитие СН и ее рецидивов [19]. Эту особенность гликлазида связывают с наличием у него антиоксидантных свойств [20–22]. Переключение больных СД2 с неудовлетворительным контролем гликемии с глибенкламида на гликлазид приводило через 3 месяца терапии к снижению уровня пероксидных форм липидов, уменьшению адгезии моноцитов и продукции фактора некроза опухоли-α [22]. В другом 3-летнем исследовании было показано наличие антиатерогенных свойств у гликлазида, что авторы связали с его способностью нейтрализовать свободные радикалы, восстанавливать функцию эндотелия и уменьшать реактивность тромбоцитов [23].

Сравнительный анализ двух плацебоконтролируемых исследований глимепирида также позволяет предположить его сердечно-сосудистую безопасность [18]. Согласно результатам метаанализа, гликлазид и глимепирид ассоциируются с более низким риском общей и сердечно-сосудистой смертности по сравнению с глибенкламидом [24].

Производные сульфонилмочевины могут быть полезны для контроля гликемии у пациентов с циррозом печени [25, 26].

Важной характеристикой производных сульфонилмочевины, значимо влияющей на профиль безопасности у пожилых пациентов, является их способность повышать риск переломов. Метаанализ 7 исследований, включавший всего 464 121 пациента с СД2 старше 65 лет, принимавших препараты сульфонил мочевины, обнаружил, что объединенное ОШ риска переломов составляет для данной популяции 1,26 (95% ДИ: 1,15–1,39), при этом риски выше для мужчин и среди всех переломов наиболее типичен перелом бедренной кости [27]. Более детальная информация представлена в табл. 6-4.

Интересен тот факт, что риск переломов у пожилых пациентов на фоне приема препаратов сульфонилмочевины был значительно выше в случае, если у больного отмечались эпизоды гипогликемии (скорректированное ОШ: 2,42; 95% ДИ: 1,35–4,34), что было продемонстрировано в сравнительном исследовании, длившемся 4 года и включавшем 13 195 лиц старше 65 лет, получавших производные сульфонилмочевины, и 13 195 лиц старше 65 лет, получавших ЛС других групп [28]. Сравнительные данные о рисках переломов, полученные в данном исследовании, приведены в табл. 6-5.

Следующий важный показатель безопасности гипогликемических препаратов у пожилых пациентов - влияние на когнитивные функции и способность провоцировать или усугублять течение деменции. Производные сульфонилмочевины менее безопасны в данном отношении в сравнении с метформином [29], но превосходят инсулин, который имеет доказанную связь с возникновением новых эпизодов деменции (объединенное ОШ: 1,58; 95% ДИ: 1,18–2,12; p =0,002) и способен снижать когнитивные функции у пожилых пациентов [30]. Оценка рисков развития болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, сосудистой деменции и когнитивных нарушений была осуществлена в исследовании, длившемся 5 лет и включавшем пациентов с СД2, из которых 96 140 начали прием метформина и 16 451 - препаратов сульфонилмочевины. Результаты обнаружили, что в группе метформина деменция вследствие любых причин развилась у 2,3%, в группе сульфонилмочевины - у 5,8%, болезнь Паркинсона у 0,7 и 0,8% соответственно [31]. Связь нарушений когнитивной сферы и приема метформина в сравнении с сульфонилмочевиной продемонстрирована на рис. 6-1.

Литература

Лечение пожилых препаратами сульфонилмочевины необходимо начинать с приема доз, составляющих 50% от рекомендуемых лицам более молодого возраста, с последующей медленной титрацией до оптимальной дозы и мониторингом гипогликемических эпизодов. Среди производных сульфонилмочевины максимальный риск тяжелой пролонгированной гипогликемии ассоциируется с применением препарата длительного действия глибенкламида. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риски гипогликемии, индуцированной глибенкламидом, превышают таковые для препаратов с коротким периодом полувыведения, например гликлазида или глипизида [1]. По данным исследований, риск развития гипогликемии при применении глибенкламида почти в два раза превышает таковой для других производных сульфонилмочевины; однако сердечно-сосудистые исходы не имеют выраженных различий среди препаратов данного класса.

Назначение глибенкламида лицам старше 60 лет не рекомендуется [2]. В 2012 г. он был добавлен Американским гериатрическим обществом в список препаратов, не рекомендованных лицам пожилого возраста (критерии Beers) [3]. Предпочтение следует отдавать гликлазиду или глипизиду. Другим нежелательным эффектом производных сульфонилмочевины, особенно для пожилых с избыточным весом, является увеличение массы тела.

Назначая производные сульфонилмочевины пожилым пациентам с хроническими заболеваниями либо с острой патологией на фоне СД, следует иметь в виду, что они обладают перекрестной чувствительностью с петлевыми диуретиками и антибактериальными сульфаниламидами. Если у пациента имеется аллергическая реакция на один из препаратов этих групп, родственные соединения принимать противопоказано.

Наиболее частым противопоказанием к применению препаратов этой группы у пожилых пациентов является почечная недостаточность (СКФ - 30–50 мл/мин). Препараты сульфонилмочевины могут усугублять течение ХСН, поэтому у пациентов с сопутствующей ХСН их рекомендуют применять с осторожностью.

Литература

Меглитиниды - препараты исключительно для приема внутрь. Для них характерно быстрое всасывание с незначительным эффектом первого прохождения через печень и быстрое (в течение менее чем 1 ч) достижение максимальных концентраций в плазме крови. Для обоих препаратов клинически значимым является такой параметр, как связывание с белками плазмы крови, составляющее более 98% и представляющее субстрат для лекарственных взаимодействий. Период полувыведения меглитинидов значительно более короткий, около 1 ч, что делает данные препараты менее опасными в отношении развития клинически выраженной гипогликемии в сравнении с производными сульфонилмочевины. Оба препарата метаболизируются в печени ферментами системы цитохрома Р450. Прием препаратов должен осуществляться до употребления пищи, так как пища снижает всасывание из ЖКТ и приводит к уменьшению величины биодоступности и максимальной концентрации в плазме крови. В табл. 7-1 представлены сравнительные фармакокинетические характеристики меглитинидов.

Примечание. F - биодоступность; T_max - время достижения максимальной концентрации в плазме крови; Vd - объем распределения; Cl - клиренс; T_1/2 - период полувыведения.

Исследования фармакокинетики репаглинида у пожилых пациентов с СД2 не выявили значимых отличий в сравнении с молодыми и здоровыми добровольцами [2]. На фоне длительного приема было отмечено некоторое замедление выведения препарата из организма, иллюстрируемое пролонгацией периода полувыведения до 1,7 ч [2]. Фармакокинетика натеглинида также не имеет значимых отличий у пожилых пациентов, пациентов с нарушением функции печении и почек, включая пациентов, находящихся на гемодиализе [1].

Наиболее распространенные лекарственные взаимодействия с участием меглитинидов относятся к взаимодействиям на уровне метаболизма. Исследования in vitro показали, что ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, стероиды, циклоспорин) могут способствовать повышению концентраций и кумуляции, а индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, барбитураты) могут ускорять выведение и способствовать утрате фармакологических эффектов глинидов [3].

Литература

Гипогликемическое действие меглитинидов реализуется по механизму, схожему с таковым для производных сульфонилмочевины. Молекулы также связываются с рецепторами сульфонилмочевины, располагающимися в структуре аденозинтрифосфат-зависимых калиевых каналов, что приводит к их ингибировнию и блокаде тока ионов калия внутрь клетки. В ответ активируются потенциал-зависимые кальциевые каналы, обеспечивающие массивный вход ионов кальция внутрь клетки, который, в свою очередь, обеспечивает выход инсулина из гранул в β-клетках. В отличие от производных сульфонилмочевины, меглитиниды быстрее связываются с рецептором и быстрее вызывают высвобождение инсулина. При этом время диссоциации с рецептором у них заметно короче, что лежит в основе короткого времени действия и низких рисков гипогликемии. Для натеглинида, в отличие от репаглинида и препаратов сульфонилмочевины, также характерно прямое воздействие на инсулиновые гранулы, приводящее к их экзоцитозу, не зависящему от блокады калиевых каналов [1]. Важным аспектом действия меглитинидов является отсутствие рисков гиперинсулинемии [2] и индукция именно первой фазы секреции инсулина, отмечающейся в ответ на прием пищи. Прием натеглинида и репаглинида сопровождается выраженным снижением величины постпрандиальной гипергликемии.

При сравнении натеглинида с плацебо было обнаружено выраженное гипогликемическое действие, а также антигипертензивная активность. Прием натеглинида в течение 12 нед сопровождался достоверно более низкими значениями HbA1c (6,7±0,6 против 7,2±0,6 %), тощаковой глюкозы в плазме крови (7,9±2,1 против 8,5±2,0 ммоль/л) и систолического артериального давления (125,3±15,4 против 129,3±18,7 мм рт.ст.), а также более высоким значением показателя HOMA-B%, отражающего функциональную активность β-клеток поджелудочной железы [75,7 (51,8–99,4) против 57,7 (42,2–83,4)] [3].

Сравнение величины гипогликемического действия репаглинида и натеглинида обнаружило большую активность первого препарата. Среднее снижение уровня HbA1c было более выраженным у пациентов, принимавших репаглинид, в сравнении с натеглинидом (1,17±0,62 против 0,81±0,39%), равно как и большее число пациентов достигли целевого значения HbA1c <6,9% (75,0 против 59,1%). Среднее снижение тощаковой глюкозы также было достоверно более выраженным для репаглинида (26,0±20,9 против 18,3±17,8 мг/дл). Большая гипогликемическая активность закономерно сопровождалась большей частотой симптомов гипогликемии в случае репаглинида (17,2 против 6,1%) [4].

Меглитиниды представляют собой эффективный и достаточно безопасный инструмент усиления гипогликемических эффектов метформина. Комбинация как производных сульфонилмочевины, так и меглитинидов с метформином является типичным примером терапии второй линии, используемой при неудаче монотерапии. Метаанализ 9 исследований, посвященных оценке эффективности комбинации метформина с препаратами сульфонилмочевины или репаглинидом в снижении HbA1c, обнаружил более благоприятные эффекты последнего, аналогичные результаты были получены и при сравнении эффектов в отношении динамики значений тощаковой глюкозы и перорального глюкозотолерантного теста [5].

Эффективность и безопасность натеглинида у пожилых пациентов (n =358) с СД2 (средний возраст около 84 лет) оценивалась в 12-недельном исследовании, где натеглинид (120 мг) назначался либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с метформином. HbA1c снизился в среднем на 0,83% в группе монотерапии и на 0,67% в группе комбинации с метформином. Целевого уровня HbA1c <7,0 достигли 44% в первой группе и 34% во второй, уровня HbA1c <7,5% достигли 66 и 59% пациентов соответственно [1].

Риск гипогликемии при приеме меглитинидов ниже, чем при приеме препаратов сульфонилмочевины. Тем не менее есть ситуации, когда этот риск может быть повышен. Было показано, что прием репаглинида на фоне применения клопидогрела способствовал увеличению частоты эпизодов гипогликемии, а также средней выраженности снижения сахара крови. Средняя минимальная разница между уровнем гликемии до назначения глинидов и после составила для пациентов в группе репаглинида и клопидогрела 51,9±47,5 мг/дл, что значительно превосходило значения в группе митиглинида и клопидогрела (2,1±29,1 мг/дл) и группе репаглинида без клопидогрела (15,5±20,0 мг/дл) [6]. Риск гипогликемии может повышаться у пациентов с недостаточным питанием, с тяжелой почечной недостаточностью, а также на фоне лекарственных взаимодействий.

В популяции пожилых пациентов с СД2 важным параметром эффективности и безопасности гипогликемических препаратов является их влияние на сердечно-сосудистые исходы и смертность. Репаглинид, как было показано в ряде исследований, приводил к некоторому учащению ишемических событий через 1 год применения [7]. В другом исследовании, сравнивавшем репаглинид и глимепирид, был продемонстрирован более эффективный контроль постпрандиальной глюкозы в случае первого препарата. В данной работе прием репаглинида был связан с достоверно большим снижением ряда маркеров ССЗ, а именно со значительным сниженим уровня триглицеридов в плазме, свободных жирных кислот, фибриногена, ингибитора активатора плазминогена-1, комплекса плазмин-α(2)-антиплазмин, комплекса тромбин-антитромбин, уровней продуктов реакции малонового диальдегида с тиобарбитуровой кислотой, а также с повышением содержания холестерина липопротеинов высокой плотности [8]. В исследовании NAVIGATOR (оценка влияния натеглинида и валсартана на исходы при нарушенной толерантности к глюкозе) натеглинид не обнаружил значимых отличий по сравнению с плацебо в отношении влияния на исходы ССЗ у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (госпитализации по поводу ССЗ - 19 против 18,9%; смерть ото всех причин - 6,7% в обеих группах) [9].

Важным эффектом меглитинидов является их способность увеличивать массу тела. Использование меглитинидов в комбинации с метформином ассоциировалось с увеличением веса примерно на 1,77 кг по сравнению с плацебо [10]. Тем не менее ряд исследований указывает на отсутствие влияния натеглинида на набор веса [11, 12]. Репаглинид, наоборот, обладает способностью увеличивать вес пациентов, однако она менее выражена в сравнении с препаратами сульфонилмочевины [13]. Динамка веса пациентов на фоне приема репаглинида в разных исследованиях варьирует от снижения на 0,2 кг до набора 1,8 кг. На фоне приема натеглинида разброс показателей менее выражен, в среднем продемонстрирована его способность увеличивать вес в диапазоне от 0,3 до 0,9 кг [14].

Литература

Противопоказаниями к применению репаглинида являются тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30 мл/мин), заболевание печени и совместное применение с гемфиброзилом. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) начальная доза должна быть снижена до 0,5 мг на прием. В связи с отсутствием клинических исследований у гериатрических пациентов репаглинид в настоящее время не рекомендуется для применения у лиц старше 75 лет.

Эффективность и переносимость натеглинида не различаются у лиц младше и старше 64 лет [1]. Он вызывает НР, сходные с таковыми репаглинида, но несколько чаще последнего [2]. Фармакокинетика натеглинида существенно не изменяется у пожилых людей, пациентов с почечной недостаточностью или с легкими нарушениями функции печени. Риск гипогликемии возрастает с увеличением дозы натеглинида, но в целом частота гипогликемии низкая. Во избежание гипогликемии не рекомендуется сочетание глинидов с инсулином. Абсолютно противопоказано применение меглитинидов в комбинации с препаратами сульфонилмочевины.

Меглитиниды нельзя использовать у пациентов с признаками развития кетоацидоза, а также с острыми инфекционными заболеваниями либо c тяжелой декомпенсацией хронических заболеваний, так как в данном случае возрастает риск образования кетоновых тел. Противопоказаниями также являются гипопитуитаризм и надпочечниковая недостаточность [3].

Литература

Особенности строения ингибиторов α-глюкозидазы (например, акарбоза - тетрасахарид) не позволяют им всасываться в ЖКТ, вследствие чего системная абсорбция и, соответственно, биодоступность данных препаратов близки к нулевому значению [1, 2]. Биодоступность акарбозы составляет около 2%. Метаболизм препаратов осуществляется в просвете кишечника под действием кишечных бактерий; образующиеся в результате метаболиты могут частично всасываться (до 35% в случае акарбозы). Часть препаратов и их метаболитов, поступившая в системный кровоток, выводится почками, основная же часть, остающаяся в просвете кишечника, выводится с калом.

Ингибиторы α-глюкозидазы не обладают выраженной способностью менять всасывание и биодоступность других препаратов, хотя некоторые нарушения были отмечены при одновременном приеме акарбозы и дигоксина, акарбозы и вальпроевой кислоты. Тем не менее фармакокинетика других пероральных гипогликемических препаратов не претерпевает значимых нарушений, что означает возможность их совместного приема. Более того, существуют лекарственные формы, содержащие фиксированную комбинацию воглибозы и метформина [3].

Литература

Сложные углеводы расщепляются в результате множественных реакций, катализируемых рядом различных ферментов в различных отделах ЖКТ. Процесс пищеварения начинается с действия амилаз, вырабатываемых в основном поджелудочной железой и слюнными железами и обеспечивающих расщепление крахмала. Кислая среда желудка угнетает ферментативную активность амилазы слюны, что препятствует дальнейшему расщеплению крахмала. В тонком кишечнике частично гидролизованный крахмал далее разрушается амилазами поджелудочной железы. На уровне щеточной каймы энтероцитов происходит заключительный этап метаболизма дисахаридов и олигосахаридов под действием α-глюкозидаз. Отмечается, что у пациентов с СД2 повышено содержание данных ферментов приблизительно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми людьми [1]. Продукты, образующиеся в результате действия α-амилазы и α-глюкозидазы, усваиваются организмом с разной скоростью, максимальная скорость всасывания характерна для моносахаридов. Ингибирование активности α-амилазы и α-глюкозидазы приводит к замедлению высвобождения глюкозы из сложных углеводов, что способствует уменьшению уровней постпрандиальной гипергликемии. Препараты вследствие структурного сходства с углеводами могут образовывать прочные связи с соответствующими активными центрами α-глюкозидаз, благодаря чему блокируется активность фермента. Характер блокады обратимый, соответственно, после высвобождения из связи с препаратом фермент начинает работать заново. Вклад в снижение постпрандиальных пиков глюкозы крови также вносит способность ингибиторов α-глюкозидазы снижать объем перфузии ЖКТ, что было продемонстрировано в исследованиях с участием пожилых пациентов [2]. Особенностью воглибозы является способность ингибировать несколько ферментов, расщепляющих углеводы: сахарозу, мальтозу, мальтазу, а также способность повышать содержание эндогенных факторов, ингибирующих в свою очередь распад гликогена и снижающих уровень тощаковой глюкозы [3]. Безопасность данных препаратов у пожилых подтверждается их положительным влиянием на величину систолического, диастолического и среднего артериального давления, заключающимся в поддержании стабильных значений и меньшей частоте эпизодов падения давления у пожилых [4].

Эффективность ингибиторов α-глюкозидазы в качестве гипогликемических препаратов у пожилых может быть проиллюстрирована результатами двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего пациентов с СД2, находившихся на диете либо на диете с включением монотерапии акарбозой. Через 12 мес терапии снижение HbA1c в группе акарбозы составило 0,6% по сравнению с плацебо, снижение постпрандиальных значений глюкозы - 2,1 ммоль×ч/л, среднего уровня глюкозы плазмы натощак - 0,7 ммоль/л [5]. Полученные результаты близки к тем, что были получены еще в одном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем пожилых пациентов с СД2, которые получали акарбозу (средний возраст - 68±1 год). Табл. 8-1 подробно демонстрирует влияние акарбозы на параметры углеводного обмена у пожилых пациентов.

Побочные эффекты ингибиторов α-глюкозидазы у пожилых включают метеоризм и диарею [5]. Акарбоза, воглибоза и миглитол имеют структурное сходство с углеводами, благодаря чему происходит их связывание с ферментами и дальнейшее ингибирование последних. В итоге замедляется расщепление сложных углеводов в тонком кишечнике и часть их поступает в толстый кишечник, где они расщепляются под действием бактерий. Именно эти процессы лежат в основе типичных побочных эффектов ингибиторов α-глюкозидаз, включающих метеоризм и диарею, реже может встречаться такая НР, как пневматоз кишечника [7]. Побочные эффекты являются дозозависимыми, в связи с чем лечение начинают с низких доз.

Сообщалось о нескольких случаях гепатита при использовании акарбозы, который регрессировал при прекращении приема препаратов, тем не менее большинство исследований свидетельствуют о минимальных рисках отрицательного воздействия на печень. У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью и СД2 (средний возраст - 63±11 лет) частота повреждения печени составила 3,9% на фоне приема ингибиторов α-глюкозидазы и 3,3% в группе контроля, что свидетельствует об отсутствии достоверных отличий [8]. Воглибоза продемонстрировала выраженное положительное влияние в отношении НАЖБП, индуцированной неправильным питанием. Воглибоза в экспериментальных моделях уменьшала выраженность стеатогепатоза, фиброза печени и цирроза сравнимым с пиоглитазоном образом [9].

Оценка долгосрочного влияния ингибиторов α-глюкозидаз на функции печени и связанные исходы осуществлялась в исследовании, включавшем пациентов с СД2 и компенсированным циррозом печени (период включения пациентов с 2000 по 2017 г.). Результаты продемонстрировали преимущества схем терапии с включением ингибиторов α-глюкозидаз (общая длительность приема более 364 дней). В частности, уровень смертности составил 65,56 против 96,06 на 1000 пациенто-лет в сравнении с пациентами, не получавшими данных препаратов, что подтверждалось и более низким риском смертности от всех причин (скорректированное ОШ: 0,63; 95% ДИ: 0,56–0,71). Положительные эффекты были отмечены и в отношении печени: выявлен более низкий риск гепатоцеллюлярной карциномы (скорректированное ОШ: 0,55; 95% ДИ: 0,46–0,67), декомпенсированного цирроза (скорректированное ОШ: 0,74; 95% ДИ: 0,63–0,87), печеночной энцефалопатии (скорректированное ОШ: 0,72; 95% ДИ: 0,60–0,87) и печеночной недостаточности (скорректированное ОШ: 0,74; 95% ДИ: 0,62–0,88) [Yen F.S., Hou M.C., Wei J.C. et al. Liver-related long-term outcomes of alpha-glucosidase inhibitors in patients with diabetes and liver cirrhosis // Front. Pharmacol. 2022. Vol. 13. P. 1049094. DOI: 10.3389/fphar.2022.1049094].

Литература

Ингибиторы α-глюкозидазы не увеличивают риск гипогликемии, не вызывают прибавку массы тела, при этом значительно улучшают показатели постпрандиальной гипергликемии, вносят вклад в снижение рисков ССЗ, в связи с чем они могут широко применяться у пожилых пациентов. Акарбозу, миглитол и воглибозу используют, как правило, в качестве дополнительных компонентов гипогликемической терапии. Ингибиторы α-глюкозидазы можно использовать при впервые выявленном СД2 при недостаточности диеты и физических упражнений, а также в комбинации со всеми пероральными противодиабетическими препаратами и инсулином, если монотерапия этими препаратами не позволяет достичь целевых показателей HbA1c и постпрандиальной глюкозы в крови. Особенно полезны данные препараты при недавно диагностированном СД2 с чрезмерно выраженной постпрандиальной гликемией.

Ингибиторы α-глюкозидазы противопоказаны пациентам с известной гиперчувствительностью к препарату, пациентам с ДКЯ или воспалительными заболеваниями кишечника, язвами толстой кишки, частичной кишечной непроходимостью или пациентам, предрасположенным к кишечной непроходимости. Кроме того, они противопоказаны больным с хроническими заболеваниями кишечника, связанными с выраженными нарушениями пищеварения или всасывания, и больным, состояние которых может ухудшиться в результате повышенного газообразования в кишечнике.

Рекомендуемая начальная доза акарбозы составляет 25 мг 3 раза в сутки с увеличением до 50 мг 3 раза в сутки до достижения максимальной дозы 100 мг 3 раза в сутки. Воглибозу следует принимать внутрь в разовой дозе 0,2 мг 3 раза в сутки непосредственно перед каждым приемом пищи; если недостаточно, дозу можно увеличить до 0,3 мг 3 раза в день, максимальная переносимая доза составляет 0,6 мг 3 раза в день, однако ее не стоит использовать у пожилых пациентов. Если пациент получает инсулин, то доза воглибозы должна составлять 0,2–0,3 мг. Миглитол следует начинать с 25 мг 3 раза в день, а затем увеличить дозу через 4–8 нед до 50–100 мг 3 раза в день.

Фармакокинетика аГПП-1 во многом определяется их путем введения. После подкожного введения препараты достаточно быстро всасываются, максимальная концентрация достигается в плазме крови в различное время в зависимости от препарата (примерно через 2 ч в случае эксенатида и через 5 дней в случае альбиглутида). При п/к введении в область плеча биодоступность эксенатида составляет 93%, в субумбиликальную область - 97% (https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-discussion/byetta-epar-scientific-discussion_en.pdf). Данные области используются для п/к введения аГПП-1, равно как и для введения короткодействующих инсулинов. Метаболизм аГПП-1 осуществляется путем, характерным для всех крупных белков, соответственно, печень не вовлекается в данный процесс и снижение функциональной активности гепатоцитов не оказывает влияния на фармакокинетику препаратов. В выведении аГПП-1 задействованы почки, тем не менее в большинстве случаев умеренная почечная недостаточность не является фактором, ограничивающим применение данной группы. Сравнительные фармакокинетические параметры различных представителей аГПП-1 представлены в табл. 9-1.

Фармакокинетические параметры большинства аГПП-1 не претерпевают значимых изменений, связанных со старением организма, что подтверждается многочисленными исследованиями [8]. Сравнительное исследование фармакокинетики ликсисенатида у пожилых и молодых пациентов обнаружило у первых рост величины максимальной концентрации и пролонгацию периода полувыведения, не влияющие на параметры клинической эффективности [9].

Сравнение фармакокинетики перорального семаглутида у пациентов с различной степенью почечной недостаточности [нормальная функция почек (n=24), рСКФ 60–89 мл/мин на 1,73 м² (n=12), рСКФ 30–59 мл/мин на 1,73 м² (n=12), рСКФ 15–29 мл/мин на 1,73 м² (n=12) и терминальная стадия почечной недостаточности, требующая гемодиализа (n=11)] не обнаружило отличий основных параметров [10].

Литература

Большинство аГПП-1 не требуют коррекции дозы у пациентов пожилого и старческого возраста. Тем не менее некоторые предосторожности необходимы при применении дулаглутида. Его требуется назначать с более низкой начальной дозы (0,75 мг 1 раз в неделю) у пациентов старше 75 лет [1]. При применении эксенатида в форме немедленного высвобождения необходим пристальный мониторинг значений сахара крови у пожилых пациентов, повышение дозы с 5 до 10 мкг у пациентов в возрасте >70 лет должно происходить медленно и в зависимости от значений гликемии [1].

Снижение почечной функции не является противопоказанием для большинства аГПП-1, за исключением эксенатида, все препараты могут быть использованы без коррекции дозы на фоне легкой (рСКФ 50–80 мл/мин) или умеренной (рСКФ 30–50 мл/мин) почечной недостаточности [2]. Применение эксенатида в форме немедленного высвобождения у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) может потребовать повышения дозы.

Такие аГПП-1, как лираглутид, дулаглутид и семаглутид, разрешены к применению у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ ≥15 до <30 мл/мин) без коррекции дозы, что отличает их от прочих представителей группы. Ликсисенатид также может быть использован без изменения режима дозирования у пациентов с рСКФ от 15 до 89 мл/мин на 1,73 м² , но его применение в данном случае должно сопровождаться мониторингом возможных НР.

Использование любых аГПП-1 не рекомендовано на фоне терминальной стадии почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин) [2].

Особенности дозирования аГПП-1 приведены в табл. 9-6.

Литература

Препараты группы иДПП-4 применяются перорально, всасывание происходит преимущественно в тонком кишечнике. Пиковые концентрации в плазме крови достигаются в течение относительно короткого промежутка времени (в среднем от 1 до 3 ч). Минимальная биодоступность отмечается для линаглиптина (30%), максимальная - для алоглиптина (100%). Распределение иДПП-4 в органах и тканях зависит от степени липофильности препаратов и от степени связывания с белками плазмы крови. Самый большой показатель объема распределения наблюдается у линаглиптина (более 1000 л), что означает его активное распространение в тканях и клетках. Метаболизм иДПП-4 значимо различается в зависимости от представителя, цитохромы участвуют в деградации саксаглиптина и вилдаглиптина, остальные препараты метаболизируются иными путями, в частности с участием ДПП-4.

Большинство препаратов эффективны при использовании один раз в день, что отражает сохранение ингибирования ДПП-4 в течение времени, превосходящего период выведения препарата из организма. Среди иДПП-4 нет ни ингибиторов цитохромов, ни их индукторов, что определяет безопасность их комбинации со многими лекарственными средствами. Вместе с тем использование препаратов, являющихся ингибиторами или индукторами цитохромов, также не оказывает влияния на фармакокинетику и фармакодинамику большинства иДПП-4, за исключением саксаглиптина. Линаглиптин является единственным иДПП-4, который выводится преимущественно с желчью, соответственно при гепатитах и гепатозах необходима коррекция его режима дозирования. Прочие иДПП-4 выводятся преимущественно почками и требуют снижения дозы при почечной недостаточности. Исследования указывают на отсутствие значимых изменений фармакокинетики иДПП-4 у пациентов пожилого и старческого возраста, хотя для тех представителей, которые выводятся с мочой, отмечается пролонгация периода полувыведения и повышение концентрации в плазме крови при умеренной и тяжелой почечной недостаточности, для линаглиптина аналогичные изменения отмечаются при печеночной недостаточности [1–5].

В табл. 10-1 представлены фармакокинетические параметры иДПП-4.

Литература

Пролонгация циркуляции ГПП-1 в организме приводит к увеличению длительности и интенсивности действия эндогенного инсулина, а также к множеству других эффектов со стороны различных органов и тканей (кардиопротекции, нейропротекции, препятствию процессам старения на клеточном уровне). Ингибирование ДПП-4 обеспечивает усиление перечисленных эффектов. Механизм ингибирования ДПП-4 отличается в зависимости от препарата. Представители группы, не являющиеся миметиками пептидов (ситаглиптин, алоглиптин, линаглиптин), способны образовывать нековалентные внеклеточные взаимодействия с остатками в каталитическом сайте ДПП-4, что приводит к мощному и немедленному ингибированию фермента.

Пептидомиметики (вилдаглиптин, саксаглиптин) обратимо ингибируют ДПП-4 путем образования стойкого ковалентного комплекса фермент-ингибитор с длительным периодом диссоциации. Именно поэтому пептидомиметики обеспечивают длительное действие, которое может продолжаться даже после выведения самого препарата из организма [1].

Гипогликемическая активность иДПП-4 характеризуется как умеренная, если препараты применяются в виде монотерапии (табл. 10-2).

Для иДПП-4 характерно наличие множественных эффектов, включая эффекты в отношении сердечно-сосудистой системы, которые обусловливают влияние на прогнозы и исходы у пациентов пожилого возраста. Метаанализ 16 РКИ, включавший 19 317 пациентов со средним возрастом более 70 лет, обнаружил, что включение иДПП-4 в стандартные схемы гипогликемической терапии может увеличивать риск смертности (ОР: 1,04; 95% ДИ: 0,89–1,21) и гипогликемии (ОР: 1,08; 95% ДИ: 1,01–1,16). Также в ограниченном числе исследований было обнаружено некоторое увеличение риска панкреатита, падений и переломов у пожилых пациентов на фоне иДПП-4. При этом иДПП-4 в сравнении с препаратами сульфонилмочевины обнаруживали некоторое уменьшение риска летального исхода (ОР: 0,88; 95% ДИ: 0,75–1,04) [3].

Несмотря на некоторое увеличение рисков смертности и гипогликемии на фоне иДПП-4 у пожилых, в ограничительные списки препаратов у пациентов пожилого и старческого возраста (FORTA, PRISCUS) данная группа препаратов не входит и является более безопасной по сравнению с препаратами сульфонилмочевины [4].

В целом можно отметить, что иДПП-4 оказывают умеренное влияние на снижение HbA1c и не проявляют явного протективного действия в отношении типичных осложнений СД2 (макрососудистых и микрососудистых) [5]. В сетевом метаанализе, включавшем 236 РКИ с участием 176 310 пациентов, использование ингибиторов ДПП-4, в отличие от глифлозинов или аГПП-1, не приводило к снижению смертности [6]. Ингибиторы ДПП-4 не уменьшают и даже могут увеличивать риск сердечно-сосудистых событий и тяжесть ХСН, хотя в целом они хорошо переносятся пожилыми пациентами. Для иДПП-4 не характерны желудочно-кишечные НР, и они не вызывают выраженной гипогликемии или увеличения массы тела. Положительным качеством данной группы является возможность применения у пациентов с любой стадией ХБП, но на фоне коррекции дозы.

Долгосрочная безопасность иДПП-4 все еще остается предметом дискуссий [5, 7]. В частности, беспокойство вызывает потенциальное повышение риска развития СН, панкреатита и рака поджелудочной железы. Результаты недавно проведенных исследований подтвердили, что панкреатит является классовым эффектом иДПП-4, хотя риск его развития при лечении этими препаратами не является сильно высоким [5]. Тем не менее назначение иДПП-4 пациентам с повышенным риском панкреатита не рекомендуется.

Согласно заключению метаанализа 43 РКИ (n =68 775) и 12 обсервационных исследований (n =1 777 358), "относительное влияние ингибиторов ДПП-4 на риск СН у пациентов с СД2 является неопределенным, учитывая достаточно короткие сроки наблюдения и низкое качество доказательств, однако как РКИ, так и обсервационные исследования предполагают, что эти препараты могут повышать риск госпитализации по поводу СН пациентов с имеющимися ССЗ или множественными факторами риска сосудистых заболеваний по сравнению с отсутствием применения" [8]. Более поздние исследования предполагают, что в целом фармакологическая группа иДПП-4 имеет нейтральный сердечно-сосудистый профиль, а повышение частоты СН в большей степени ассоциировано именно с приемом саксаглиптина [9].

В 2015 г. FDA обратилось к производителям препаратов из группы ингибиторов ДПП-4, в том числе комбинированных (алоглиптин, алоглиптин + метформин; алоглиптин + пиоглитазон; линаглиптин; линаглиптин + метформин; линаглиптин + эмпаглифлозин; метформин + саксаглиптин; метформин + ситаглиптин; саксаглиптин; ситаглиптин), с просьбой внести изменения в инструкции по их применению - предостережение о тяжелой и инвалидизирующей артралгии, выявленной в процессе фармаконадзора. Время возникновения симптомов варьировало от 1 дня до нескольких лет после начала терапии. Этот риск подтвердился и в метаанализе 67 исследований [10]. Несмотря на то что при анализе подгрупп пациентов было показано, что риск преимущественно повышался при применении иДПП-4 в составе комбинированной терапии и у пациентов с продолжительностью СД >5 лет, авторы метаанализа рассматривают артралгию как классовый побочный эффект иДПП-4, на что указывают следующие факты: 1) артралгия всегда развивается только после их назначения; 2) признаки и симптомы артралгии обычно исчезают после отмены иДПП-4 и 3) у ряда пациентов симптомы возникают вновь после повторного назначения иДПП-4. Данная НР может ограничивать применение препаратов этой группы у значительной части пожилых пациентов, страдающих хроническими болями и/или заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Препятствием для их широкого применения, особенно в гериатрии, может быть также высокая стоимость.

Литература

Ингибиторы ДПП-4 являются одними из достаточно распространенных препаратов для лечения пожилых пациентов с СД2 из-за низкого риска гипогликемии в сравнении с производными сульфонилмочевины [1]. Важно отметить, что положительной характеристикой иДПП-4 является отсутствие необходимости титровать дозу. Режимы дозирования большинства препаратов не отличаются между пациентами молодого и пожилого возраста.

Особенности дозирования иДПП-4 приведены в табл. 10-4.

Применение иДПП-4 у пациентов с различными степенями почечной недостаточности во многих случаях возможно, но требует коррекции дозы, необходимые режимы дозирования приведены в табл. 10-5.

Патология печени не оказывает значимого влияния на фармако­кинетику большинства иДПП-4. Модификация режимов дозирования иДПП-4 у пациентов с различными степенями тяжести печеночной недостаточности продемонстрирована в табл. 10-6.

Примечание. ВГН - верхняя граница нормы.

Литература

ПА вводится подкожно, всасывание из места введения происходит достаточно быстро, максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно в течение 20 мин. Длительность действия составляет 3–4 ч. Эти параметры схожи с параметрами инсулинов ультракороткого действия, вследствие чего применяется ПА также схожим образом - 3 раза в день, перед приемом пищи. Характеристики распределения ПА по органам, тканям и жидкостям организма изучены в опытах со здоровыми добровольцами, получавшими препарат внутривенно (табл. 11-1). Полученные значения объема распределения (около 40–50 л) свидетельствуют о преимущественном нахождении препарата в плазме крови и интерстициальной жидкости [1]. Связывание с белками плазмы клинически не значимо (около 40%). Метаболизируется препарат в почках, ферменты печени и ее функциональное состояние не оказывают влияния на скорость выведения ПА. Период полувыведения после п/к введения составляет 48 мин (https://go.drugbank.com/drugs/DB01278).

Данных о фармакокинетике ПА у пациентов пожилого и старческого возраста нет. Имеющиеся исследования ПА у пациентов указывают на отсутствие значимых изменений фармакокинетики на фоне патологии почек и печени, широко распространенных в пожилой популяции.

Литература

Основой механизма действия ПА являются физиологические эффекты амилина. Наиболее значимые из них направлены на снижение уровня постпрандиальной гликемии и включают [1]:

Эндогенный амилин способен действовать на рецепторы, располагающиеся в центральной нервной системе. Наибольшая плотность амилиновых рецепторов обнаружена в структурах мезолимбического пути, в частности в прилежащем ядре (nucleus accumbens ), и в дорсальном блуждающем комплексе, состоящем из каудальной части ядра солитарного тракта (area postrema ) и дорсального двигательного ядра блуждающего нерва [2]. Мезолимбический путь является важным компонентом, обеспечивающим механизмы подкрепления, в том числе участвующие в формировании наркотической зависимости и переедания на фоне эмоциональных переживаний [3]. Ядра дорсального блуждающего комплекса участвуют в обработке сигналов, поступающих из желудочно-кишечного тракта, и обеспечивают обратную парасимпатическую двигательную иннервацию. Взаимодействие амилина с рецепторами мезолимбического пути и дорсального блуждающего комплекса приводит к некоторому угнетению аппетита и, соответственно, объема употребляемой пищи, а также угнетению моторики ЖКТ [4]. Важным компонентом действия амилина является подавление секреции постпрандиального глюкагона из α-клеток поджелудочной железы [5]. Человеческий амилин не используется в качестве фармакологического препарата, так как образует нерастворимые соединения. ПА является ацетатной солью синтетического полипептида, включающего 37 аминокислот, его отличие от человеческого амилина состоит в замене пролина в положениях 25 на аланин, 28 и 29 - на серин [6]. ПА вызывает те же эффекты и использует те же механизмы, что и эндогенный амилин [7].

Препятствование развитию постпрандиальной гипегликемии является основной составляющей гипогликемического действия ПА. В исследовании применения ПА у пациентов с СД1 (средний возраст около 40 лет, включались пациенты от 16 до 70 лет, средняя длительность СД1 - 16,5 года) было установлено достоверно большее снижение HbA1c по сравнению с плацебо (0,67% против 0,16%). Длительное применение ПА позволило пациентам с СД1 не увеличивать дозу инсулина. Среднее увеличение дозы инсулина в группе ПА составило всего 2% как через 26, так и через 52 нед лечения, в то время как в группе плацебо доза инсулина выросла в каждый из указанных периодов приблизительно на 10% [8]. Важным свойством ПА оказалась способность снижать вес у пациентов с СД1: на 13-й неделе приема снижение составило около 1 кг по сравнению с исходом, за общий период исследования (52 нед) - 0,5 кг, в то же время в группе плацебо, получавшей только инсулин, на протяжении всего периода наблюдения отмечали стабильный рост массы тела, составивший около 1 кг [8]. Рисков тяжелой гипогликемии данное исследование не выявило. Сравнительные данные о способности ПА снижать HbA1c и вес у пациентов с СД1 по результатам различных исследований представлены в табл. 11-2.

Профиль безопасности ПА у пациентов с СД1 расценивается как удовлетворительный, выявленные в исследованиях НР включали тошноту, снижение аппетита и умеренную гипогликемию. Итоговая оценка эффективности и безопасности включения ПА в схемы ведения пациентов с СД1 была выполнена в метаанализе 10 исследований, подтвердившем вышеуказанные эффекты в отношении снижения величины HbA1c, веса, а также дозы инсулина [13]. ПА был связан со значительным снижением HbA1c (средняя разница по сравнению с контролем - 2,39%; 95% ДИ: 3,20–1,58; p <0,001), при этом наибольшая гипогликемическая активность ПА была отмечена при его использовании в течение 26 нед в дозе 60 мкг 3 раза в день. ПА обнаружил стойкое влияние в отношении снижения веса: средняя разница составила по итогам метаанализа 7,98 кг (95% ДИ: 8,46–7,51; p <0,001). Метаанализ обнаружил достоверное снижение общей суточной дозы инсулинов у пациентов с СД1 (средняя разница - 2,56 единицы действия, 95% ДИ: 4,79–0,33; p =0,024). Среднее снижение дозы прандиальных инсулинов составило 5,19 единицы действия (95% ДИ: 7,08–3,30; p <0,001). При этом профиль безопасности ПА был близким к плацебо.

Включение ПА в сахароснижающую терапию при СД2 также является достаточно эффективным и безопасным вариантом улучшения гликемического контроля. Комбинации ПА возможны с прандиальными инсулинами, а также с метформином и производными сульфонилмочевины [1].

Величины снижения HbA1c и веса у пациентов с СД2 представлены в табл. 11-3.

В целом гипогликемический эффект ПА умеренный, что и лежит в основе отсутствия рисков тяжелой гипогликемии. Несколько большее снижение HbA1c у пациентов с СД2 было показано в работе, демонстрировавшей изменение параметров гликемии у больных диабетом, получавших базальный инсулин [19]. Применение ПА в течение 16 нед приводило к снижению HbA1c на 0,36% при исходном его значении ≤8,5% и уже на 1,19 при исходном уровне >8,5%. Среднее снижение веса составило 1,6 кг за 16 нед [19].

Помимо гипогликемической активности ПА, важно отметить его способность положительно влиять на когнитивные функции. Нейропротективный эффект ПА продемонстрирован на многочисленных экспериментальных животных моделях. В частности, было продемонстрировано улучшение обучаемости и памяти. Объяснить наличие у ПА нейропротекции могут такие его эффекты, как сокращение уровней циркулирующего амилоида β и амилоидных бляшек в гиппокампе, наряду со снижением Н₂ О₂ -индуцированной продукции активных форм кислорода и перекисного окисления липидов [20]. Указанные изменения лежат в основе перспектив применения ПА при болезни Альцгеймера [21].

Литература

Преимущества ПА включают снижение уровня HbA1с, не сопровождающееся тяжелой гипогликемией, эффективное устранение постпрандиальной гипергликемии, снижение массы тела, а также сокращение суточной дозы инсулина. В среднем ПА снижает уровень HbA1c на 0,2–0,4% у пациентов с СД1 и на 0,4–0,6% у пациентов с СД2 [1–5]. Эффективность ПА у пациентов с HbA1с более 9,0% является предметом дискуссии вследствие отсутствия достаточного числа качественных исследований. Благоприятное действие ПА связано в основном со снижением уровня постпрандиальной гликемии, при этом на уровень тощаковой глюкозы ПА оказывает минимальное действие. Для пациентов пожилого и старческого возраста умеренный гипогликемический эффект является оптимальным, так как снижает риск тяжелых эпизодов гипогликемии. Второй важный параметр ПА для пожилых - способность снижать массу тела. Это выгодно отличает его от многих других сахароснижающих препаратов, прежде всего от производных сульфонилмочевины. Более того, ПА способен нивелировать отрицательное влияние инсулина, заключающееся в обычном увеличении массы тела пациента [1–6].

Основные НР, возникающие при приеме ПА, носят легкий или умеренный характер и включают прежде всего легкую гипогликемию и тошноту. В большинстве случаев при включении в сахарснижающую терапию ПА коррекция доз таких препаратов, как производные сульфонилмочевины или метформин, не рекомендуется. Условием, необходимым для безопасного ведения пациента, является тщательный мониторинг уровня сахара крови. Для пациентов старческого возраста с нарушением когнитивных функций и нарушением навыков самообслуживания данное требование оказывается невыполнимым, что ограничивает возможности применения ПА у данной категории пациентов.

ПА помогает снизить дозу инсулина, тем не менее необходимость его подкожного введения может увеличивать дискомфорт для пациента, в особенности в ситуациях, когда он и так вынужден получать подкожно инсулины. Препаратов, сочетающих в одном растворе и одной шприц-ручке ПА и инсулины, пока нет на фармацевтическом рынке, хотя проведенные исследования указывают на отсутствие фармацевтических взаимодействий субстанций.

Коррекции дозы ПА у пожилых пациентов или пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (клиренс креатинина 20–50 мл/мин) не требуется. Применение ПА у пациентов, находящихся на гемодиализе, равно как и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, не рекомендовано, так как отсутствуют данные об эффективности и безопасности ПА у данных категорий пациентов. При патологии печени изменений эффективности и безопасности ПА не выявлено, в связи с чем он может применяться без коррекции режима дозирования.

Среди противопоказаний к применению ПА стоит отметить состояния, сопровождающиеся развитием гастропареза, так как ПА способен замедлять процесс опорожнения желудка и усу­гублять данное состояние. Частые гипогликемии в анамнезе пациента также могут быть расценены в качестве относительного противопоказания. Важно помнить, что добавление ПА к существующей схеме сахароснижающей терапии должно сопровождаться обязательным мониторингом сахара крови, если пациент не имеет возможности его обеспечить, препарат назначать не стоит.

Для пациентов с СД1 рекомендуемая начальная доза составляет 15 мкг перед каждым приемом пищи с последующей титрацией. Через 3–7 дней доза может быть увеличена до 45 мкг, еще через 7 дней - до 60 мкг в зависимости от индивидуального ответа пациента.

Для пациентов с СД2 прием ПА начинают с дозы 60 мкг с последующей титрацией с интервалом в 3–7 дней до 120 мкг.

Дозирование ПА осуществляется как в микрограммах, так и в единицах действия, в табл. 11-4 приведены значения единиц действия, соответствующие дозе в микрограммах (Ryan G., Briscoe T.A., Jobe L. Review of pramlintide as adjunctive therapy in treatment of type 1 and type 2 diabetes // Drug. Des. Devel. Ther. 2009. Vol. 2. P. 203–214. Published 2009 Feb 6. doi:10.2147/dddt.s3225).

Литература