Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний

Ведущий механизм, определяющий как эффективность, так и токсичность НПВС, связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) - фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в прос-тагландины (ПГ), простациклин и тромбоксан. Идентифицировано две основные изоформы ЦОГ, которые обозначаются как ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Первая (ЦОГ-1) постоянно присутствует в большинстве тканей (хотя и в различном количестве), относится к категории "конститутивных" ("структурных") ферментов, регулирующих физиологические эффекты ПГ. Напротив, ЦОГ-2 в норме в большинстве тканей не обнаруживается, но ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаления. Ин-гибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВС, а ЦОГ-1 - развития побочных реакций. Поэтому высокая эффективность и токсичность неселективных (Н) НПВС связывают с их низкой селективностью, т.е. способностью в одинаковой степени подавлять активность обеих изоформ ЦОГ.

Обсуждаются дополнительные механизмы противовоспалительной и анальгетической активности НПВС, не связанные с ингибицией ЦОГ: подавление функции нейтрофилов и взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов, ингибиция активации фактора транскрипции NF-кВ, регулирующего синтез провоспалительных медиаторов, центральные антиноцицептивные или даже опиоподобные эффекты, регуляция апоптоза (программированная гибель) клеток. Полагают, что поскольку ПГ тормозят апоптоз клеток, то ингибиция их синтеза НПВС может способствовать нормализации жизненного цикла клеток в зоне воспаления и подавлению неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток.

Появились новые факты о роли ЦОГ-зависимого синтеза ПГ в норме и патологии и ЦОГ-независимых механизмах эффективности и токсичности НПВС. Точка зрения о том, что ЦОГ-1 является «физиологическим», а ЦОГ-2 - «патологическим» ферментами в настоящее время пересматривается. Получены данные о физиологической роли ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ в заживлении язв, «адаптивной цитопротекции» клеток ЖКТ к токсическим веществам и стрессу, регуляции овуляции, функции почек, синтеза простациклина (PGI2) клетками эндотелия сосудов, репарации переломов костей скелета.

Механизмы, определяющие анальгетическую (и жаропонижающую) активность парацетамола, остаются не достаточно изученными. Парацетамол (как и НПВС) вызывает снижение концентрации метаболитов ПГ в моче, но не ингибирует синтез ПГ тромбоцитами и клетками слизистой желудка. Совсем недавно было показано, что точкой приложения парацетамола может быть ЦОГ-3, которая преимущественно экспрессируется в клетках коры головного мозга и особенно «чувствительна» к парацетамолу, а также метамизолу и НПВС. Слабая периферическая ЦОГ-2 ингибирующая активность позволяет объяснить, почему парацетамол, в отличие от НПВС, не обладает противовоспалительной активностью.

По селективности в отношении изоферментов ЦОГ НПВС условно подразделяются на неселективные (Н) и селективные (С).

Подавляющее большинство НПВС является слабыми органическими кислотами со сравнительно низким pH. Для них характерны общие фармакологические свойства: высокая степень абсорбции в ЖКТ, высокая степень связывания с альбуминами, примерно одинаковый объем распределения, способность накапливаться в очаге воспаления.

Период полувыведения (T_1/2) НПВС варьирует в широких пределах. НПВС делятся на ЛС с коротким T_1//2 (< 6 ч) и длительным T1/2 (> 6 ч). Продолжительность противовоспалительного эффекта не всегда соответствует T_1/2, т.к. концентрация ЛС в очаге воспаления не всегда коррелирует с концентрацией в плазме крови. Большое значение имеет способность НПВС накапливаться в зоне воспаления (например, полости сустава) и длительно присутствовать там в терапевтических концентрациях.

Основные показания к назначению НПВС:

Дополнительные показания для назначения НПВС:

Рекомендуемые дозы НПВС указаны в таблице 1-1.

Гиперчувствительность, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Побочные эффекты наиболее часто развиваются у лиц пожилого и старческого возраста, которые часто страдают разнообразными сопутствующими заболеваниями и вынуждены принимать большое число ЛС, увеличивающих риск токсичности НПВС.

Поражение ЖКТ. Самые частые побочные эффекты при использовании НПВС - диспепсия, эрозии и язвы желудка. Факторами риска развития вышеуказанных побочных эффектов являются: пожилой возраст, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, почечная и печеночная недостаточность, сердечная недостаточность, прием глюкокортикоидов, антикоагулянтов, метотрексата, бисфосфонатов, низких доз ацетилсалициловой кислоты, ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторов кальциевых каналов, высоких доз парацетамола.

Заболевания сердечно-сосудистой системы и почек. Все НПВС ("стандартные" и селективные ЦОГ-2 ингибиторы) оказывают негативное влияние на функцию почек и систему кровообращения. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы и почек встречаются примерно у 1-5% пациентов и нередко требуют стационарного лечения.

У больных с нарушением функции почек повышен риск развития почечной недостаточности. В период лечения НПВС им следует мониторировать функцию почек.

Риск декомпенсации кровообращения у пожилых пациентов со "скрытой" застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) на фоне недавнего приема НПВС сопоставим с риском тяжелых желудочно-кишечных осложнений. Риск обострения ЗСН у лиц, принимающих НПВС, в 10 раз выше, чем у пациентов, не принимающих эти ЛС.

НПВС, включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, снижают эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, способствуют увеличению АД и негативно влияют на общую выживаемость пациентов с ЗСН. НПВС приводят к увеличению диастолического АД у больных артериальной гипертонией.

Любые НПВС (за исключением низких доз ацетилсалициловой кислоты) могут приводить к усилению тенденции к гиперкоагуляции.

Рекомендации по предупреждению кардиоваскулярных осложнений:

Нарушение функции печени. Все НПВС (особенно диклофенак) могут вызывать транзиторное умеренное увеличение печеночных ферментов, но тяжелое поражение печени наблюдается крайне редко. У больных с тяжелыми заболеваниями печени при применении всех НПВС повышается риск желудочно-кишечных кровотечений и задержки жидкости в организме.

Заболевания центральной нервной системы. Пациентам с поражением ЦНС не следует назначать индометацин, т.к возможно обострение эпилепсии, паркинсонизма, депрессии и других психических нарушений. С применением этого ЛС связывают развитие тяжелых головных болей по утрам.

"Индивидуальный" ответ на НПВС у разных пациентов может различаться, однако эмпирический подход к индивидуальному подбору эффективного НПВС неприемлем в отношении поиска наиболее безопасного ЛС. При выборе НПВС, особенно пациентам с факторами риска побочных эффектов, необходимо принимать во внимание селективность НПВС в отношении изоформ ЦОГ, фармакодинамические свойства, совместимость с другими ЛС, наличие токсического влияния на хрящ (актуально для больных остеоартрозом). Начинать лечение (особенно у пациентов пожилого и старческого возраста с сопутствующими заболеваниями и язвенным анамнезом) следует с наименее токсичных ЛС. К относительно безопасным "стандартным" НПВС с коротким Т_1//2, которые не кумулируют при нарушениях метаболических процессов у пожилых пациентов, относятся ибупрофен, кетопрофен, диклофенак. Однако у больных РА лечение диклофенаком может несколько увеличивать токсичность метотрексата и циклоспорина.

По данным контролируемых исследований и их мета-анализа у пациентов с факторами риска НПВС-гастропа-тии лечение необходимо сразу начинать с назначения ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам, целекоксиб, нимесулид), применение которых ассоциируется со снижением частоты развития язв в желудке и двенадцатиперстной кишке по сравнению с Н-НПВС (уровень доказательности А).

Для снижения риска диспепсии ЛС следует принимать во время еды. Пациентам с факторами риска и/или диспепсическими симптомами показано эндоскопическое исследование.

Абсолютный риск тяжелых осложнений со стороны ЖКТ увеличивается по крайней мере в два раза у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), с пептической язвой в анамнезе и заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Субъективные симптомы (тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запоры, изжога, боли в эпигастральной области) наблюдаются у 50% пациентов (чаще при длительном приеме НПВС) и являются самой частой причиной прерывания лечения в первые месяцы терапии. Данные симптомы плохо коррелируют с истинной тяжестью поражения ЖКТ. Примерно у половины больных, госпитализированных по поводу желудочных кровотечений, связанных с приемом НПВС, клинические симптомы поражения ЖКТ отсутствуют.

Симптоматические поражения (эрозии, язвы) по данным эндоскопии выявляются у 15-25% пациентов, регулярно принимающих НПВС. Клиническое значение «эндоскопических» язв до конца неясно, поскольку в подавляющем большинстве случаев они спонтанно рубцуются и не приводят к тяжелым осложнениям. При лечении НПВС язвы желудка (обычно антральные) встречаются в 2-3 раза чаще, чем язвы двенадцатиперстной кишки.

Тяжелые осложнения со стороны ЖКТ (симптоматические язвы, прободение, перфорация, кровотечение) развиваются у 2-4% пациентов. При обнаружении язвенного поражения ЖКТ следует решить вопрос о возможности прерывания лечения НПВС или максимально уменьшить среднюю суточную дозу НПВС; при необходимости можно перейти на прием «простых» анальгетиков (парацетамол) или обсудить возможность применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 или артротека - комбинация диклофенака и мизопростола. Парентеральные пути введения, в т.ч. ректальный, не предохраняют больных от возможности развития гастроэнтерологических побочных эффектов. Невсасывающиеся антациды и сукральфат можно использовать для купирования симптомов диспепсии, но они не эффективны для лечения или профилактики НПВС-гастропатии.

Препаратами выбора для лечения НПВС-гастропатии, независимо от локализации язв и эрозий (а также выраженности диспепсии), являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) (уровень доказательности А). Мизопростол как препарат резерва может применяться при неэффективности ИПП (уровень доказательности А). При язвах большого размера может быть целесообразным назначение ИПП в сочетании с препаратами гастропротективно-го ряда. При небольших язвах ДПК и диспепсии могут использоваться блокаторы Н₂-рецепторов гистамина.

Важнейшее значение для профилактики НПВС-гастропатии имеет использование НПВС в минимально эффективных дозах с учетом индивидуальных особенностей пациента, факторов риска и фармакологических свойств этих препаратов. Парацетамол реже вызывает тяжелые осложнения со стороны верхних отделов ЖКТ, чем Н-НПВС (включая безрецептурные формы этих препаратов). Однако различий по общей частоте гастроэнтерологических побочных эффектов у пациентов, получавших парацетамол, Н-НПВС и особенно С-НПВС, не выявлено.

Применение С-НПВС ассоциируется со снижением частоты развития язв в желудке и двенадцатиперстной кишке по сравнению с Н-НПВС (уровень доказательности А). Использование этих препаратов показано в тех случаях, когда у пациента имеются те или иные факторы риска развития НПВС-индуцированных гастропатий. Однако при использовании С-НПВС не устраняется возможность развития серьезных гастродуоденальных осложнений, особенно у больных с «язвенным» анамнезом. Риск развития повторных желудочных кровотечений у больных, имевших эту патологию в анамнезе, на фоне приема С-НПВС такой же, как и у больных, принимающих Н-НПВС в комбинации с профилактическими дозами ИПП (уровень доказательности В). Поэтому при высоком риске развития осложнений (у пациентов, имевших в анамнезе ЖКК или перфорацию язвы; при рецидивирующих НПВС-индуцированных язвах; при сочетании факторов риска) следует проводить медикаментозную профилактику НПВС-гастропатии даже на фоне приема С-НПВС. Основными препаратами для медикаментозной профилактики развития или рецидивов НПВС-индуцированных гастропатий являются ИПП и мизопростол (уровень доказательности А).

Важнейшим компонентом профилактики серьезных гастродуоденальных осложнений, связанных с НПВС, является информирование пациентов о возможности развития данной патологии. Главная цель обучения - избежать бесконтрольного приема НПВС. Следует информировать больных, что безрецептурные комплексные анальгетические препараты, содержащие аспирин и другие НПВС, могут представлять опасность для людей, имеющих факторы риска НПВС-гастропатии. Те пациенты, которые должны длительно принимать НПВС, должны быть информированы об опасности бесконтрольного увеличения дозы препарата, одновременного приема препаратов различных групп, о необходимости поставить в известность лечащего врача при появлении тех или иных симптомов, которые могут указывать на наличие патологии со стороны ЖКТ и др.

Рекомендации по динамическому наблюдению за пациентами, принимающими НПВС. Для обеспечения безопасности лечения НПВС перед началом терапии необходимо провести базовое исследование - общий анализ крови, креатинин, аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) - с последующим наблюдением в динамике за возможным появлением «черного» стула, диспепсии, тошноты/рвоты, отеков. При лечении диклофенаком АСТ и АЛТ следует определять через 8 недель после начала лечения. При сочетанном приеме НПВС с ингибиторами ангиотензинпревраща-ющего фермента (АПФ) сывороточный креатинин необходимо определять каждые 3 недели.

Беременность и кормление грудью. НПВС проникают через плаценту и могут вызывать врожденные уродства у экспериментальных животных. Однако убедительных данных, указывающих на тератогенность НПВС у человека, не получено. Наиболее часто побочные реакции возникали при использовании индометацина. Во второй половине беременности применение НПВС не рекомендуют в связи с преждевременным закрытием артериального протока у плода и развитием стойкой легочной гипертензии. В клинических исследованиях данный эффект был показан при применении ацетилсалициловой кислоты и индометацина. Другие НПВС в этом отношении на людях не изучались.

НПВС не создают высокой концентрации в молоке, тем не менее их применение у кормящих матерей нежелательно.

При наличии показаний кормящим женщинам рекомендуют использовать пропионовые производные (ибупрофен, флурбипрофен) или производные фенилуксусной кислоты (диклофенак), которые имеют короткий Т_1/2 и образуют инертные метаболиты.

Детский возраст. НПВС имеют меньшее значение для лечения воспалительных заболеваний суставов в педиатрии, поскольку боли у детей выражены слабее, чем у взрослых. Основное показание для назначения НПВС в ревмопедиатрии - лихорадка, которая хорошо контролируется ацетилсалициловой кислотой, ибупрофеном, напроксеном (табл. 1-2). Эффективными ЛС в открытых клинических испытаниях зарекомендовали себя ибупрофен, напроксен, проявляющие сходную эффективность с ацетилсалициловой кислотой, но отличавшиеся лучшей переносимостью.

В целом лечение НПВС лучше переносится детьми, чем взрослыми. Поражение ЖКТ наблюдается существенно реже и обычно не приводит к прерыванию лечения. Наиболее частым признаком поражения ЖКТ является диспепсия. Патологические изменения при эндоскопическом исследовании выявляются очень редко. При применении ацетилсалициловой кислоты у детей в возрасте от 6 месяцев до 15 лет возможно развитие синдрома Рея - острого системного поражения, проявляющегося энцефалопатией с отеком мозга и жировой дистрофией печени. Особенно часто синдром Рея развивается в период реконвалесценции после вирусных инфекций. У детей нередко наблюдается увеличение концентрации ферментов печени, особенно при лечении ацетилсалициловой кислотой. Поражение почек наблюдается редко (1-2%). Возможны транзиторная протеинурия, гематурия, нефротический синдром, сосочковый некроз. Предварительные результаты свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости ЦОГ-2 ингибиторов - нимесулида и мелоксикама.

Пожилой возраст. У больных пожилого возраста при применении НПВС повышен риск желудочно-кишечных кровотечений, острой почечной недостаточности, патологии ЦНС. Риск острой почечной недостаточности особенно высок у больных с исходным нарушением функции почек при сопутствующем атеросклерозе сосудов и приеме диуретиков. Обратимое нарушение функции почек чаще возникает у больных: в возрасте старше 70 лет, с сопутствующей застойной сердечной недостаточностью, при приеме высоких доз НПВС, при сопутствующем приеме петлевых диуретиков. Центральные побочные эффекты наиболее часто развиваются при лечении салицилатами (ототоксичность, хроническая интоксикация с нарушением умственной функции) и индометаци-ном (психические нарушения, спутанность сознания).

Основным молекулярным механизмом, лежащим в основе биологической активности глюкокортикоидов, является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, а также негеномные эффекты, дающие о себе знать при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическими ГК-рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих транскрипцию широкого спектра генов. ГК-рецепторы регулируют транскрипцию ГК-зависимых генов за счет двух основных механизмов - прямого и опосредованного.

В низких концентрациях ( > 10^-12 моль/л) глюкокортикоиды реализуют свое действие только за счет так называемых геномных эффектов, для развития которых требуется 30 мин и более, в средних концентрациях ( > 10^-9) - как геномных, так и рецептор-опосредованных (1- 2 мин), и, наконец, в высоких ( > 10^-4). Наряду с вышеперечисленными эффектами определенную роль начинает играть способность ГК влиять на физико-химические свойства биомембран клеток-мишеней (несколько сек).

Глюкокортикоиды являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами и потенциально обладают способностью подавлять большинство механизмов, лежащих в основе воспаления.

При введении внутрь ГК быстро и почти полностью всасываются. Биодоступность не зависит от приема пищи. Абсорбция при локальном применении составляет от 30 до 90%. В высокой степени глюкокортикоиды связываются с белками плазмы - альбуминами и транскортином. Способность связываться с белками плазмы снижается при использовании высоких доз ГК и при гипоальбуминемии (возможны увеличение объема распределения и повышение токсичности). Метаболизируются преимущественно в печени путем гидроксилирования и конъюгации, а также в почках и тканях. Продолжительность действия зависит от пути введения, растворимости лекарственной формы, дозы и заболевания, при котором применяют ГК. Продолжительность действия системных глюкокортикоидов в значительной степени определяется Т_1/2 биол. Из организма они выделяются с мочой преимущественно в форме неактивных метаболитов (в неизмененном виде - менее 15%).

Системное применение ГК является одним из наиболее эффективных методов фармакотерапии ряда ревматических заболеваний (табл. 2-1), позволившим существенно улучшить прогноз и продолжительность жизни пациентов. ГК назначаются только по строгим показаниям, при наличии явных показаний к их применению необходимо начинать терапию как можно скорее (не пытаться использовать более «мягкие» методы лечения). Следует отдавать предпочтение ГК средней продолжительности действия в оптимальной дозе и на протяжении определенного времени (не превышать срок, необходимый для контроля активности болезни). Необходимо проводить подбор начальной дозы ГК, длительности терапии и темпов снижения дозы, ориентируясь на стандартизованные клинико-лабораторные параметры активности заболевания (не эмпирически). При необходимости длительного применения ГК быстрее переходить на однократный прием всей дозы в утренние часы, а затем - на «альтернирующий» режим терапии.

«Альтернирующая» терапия - введение глюкокортикоидов короткого действия без выраженной минералокортикоидной активности однократно, утром (около 8 ч) каждые 48 ч с целью повышения безопасности лечения глюкокортикоидами при сохранении его эффективности.

«Альтернирующий» режим приводит к уменьшению выраженности клинических проявлений синдрома Ку-шинга и вызывает меньшее угнетение функции коры надпочечников. Возможность назначения глюкокортико-идов в «альтернирующем» режиме следует обсуждать у всех больных, которым планируется длительное лечение (более нескольких недель). Такую терапию можно использовать в процессе снижения дозы глюкокортикоидов и при проведении поддерживающей терапии. Ее не следует назначать больным, у которых предполагается кратковременное использование ГК, в начальной стадии лечения и в период обострения заболевания.

Тактика снижения дозы и отмены ЛС. При кратковременном приеме небольших доз ГК (менее 20 мг/сут) в течение 3 недель быстрое прекращение лечения не сопровождается развитием синдрома отмены. Однако отмена ГК после длительного приема должна проводиться постепенно, скорость снижения преднизолона при использовании в умеренных и высоких дозах может составлять 5-10 мг в неделю, при дозировке менее 20 мг преднизолона в сутки - 1,25-2,5 мг в неделю, при дозе менее 10 мг/сут - 1,25 мг в неделю.

Клинические признаки недостаточности надпочечников, связанные с быстрой отменой ГК: головные боли, головокружение, недомогание, миалгии, боли в суставах, одышка, ортостатическая гипотония, тошнота, рвота, анорексия, похудание, лихорадка, гипогликемия, дескавация кожи.

Пульс-терапия - быстрое (в течение 30-60 мин) в/в введение больших доз ГК. Ее цель - скорейшее достижение эффекта при относительно низкой частоте тяжелых побочных реакций. Методом пульс-терапии вводятся метилпреднизолона гемисукцинат 1 г 3 дня подряд, реже - дексаметазон в эквивалентной дозе.

У больных с тяжелыми формами ревматических болезней (волчаночный нефрит, поражение ЦНС при СКВ, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие вас-кулиты) пульс-терапию необходимо сочетать с активной цитотоксической терапией, в первую очередь с циклофос-фамидом, а при необходимости - с экстракорпоральными методами очищения крови. Абсолютное противопоказание - неконтролируемая артериальная гипертония. Обязательно мониторировать АД. Для снижения риска внезапной смерти не следует сочетать с диуретиками.

Смертельные исходы зарегистрированы только у больных, перенесших почечную трансплантацию, и связаны, по-видимому, с сочетанным приемом диуретиков или очень быстрым (менее 20 мин) введением ЛС. Наиболее частыми побочными эффектами пульс-терапии являются увеличение диастолического АД более чем на 10 мм рт. ст., гиперемия лица, головокружение, гипергликемия, изменение вкуса, головные боли, эйфория, бессонница, мочевая инфекция.

Локальная внутрисуставная терапия. Внутрисуставная терапия ГК имеет вспомогательное значение. Ее целью являются подавление активного синовита в начале болезни или его обострений в одном или нескольких суставах, улучшение функции суставов. Внутрисуставная терапия оказывает влияние только на локальное воспаление и приводит к временному улучшению.

Глюкокортикоиды, используемые для внутрисуставных инъекций, подразделяют на ЛС короткого действия - гидрокортизон (25 мг/мл), ЛС пролонгированного действия - бетаметазона натрия фосфат (6 мг/мл), бета-метазона ацетат (4 мг/мл), метилпреднизолона ацетат (20, 40 и 80 мг/мл), триамцинолон ацетонид (10 и 40 мг/мл), триамцинолона гексацетонид (20 мг/мл).

Гидрокортизон применяют главным образом при си-новите мелких суставов кистей и стоп, теносиновите и воспалении периартикулярных мягких тканей, а ЛС пролонгированного действия - при воспалении крупных суставов. Длительность интервалов между инъекциями зависит от фармакологических свойств ЛС. Минимальный срок между введениями пролонгированных ЛС составляет 1 месяц, для производных бетаметазо-на - более 1,5-2 месяцев. После выведения (в течение 1-2 дней) быстродействующей субстанции, содержащейся в бетаметазоне, иногда наблюдается усиление боли, что может быть ложно истолковано как окончание действия ЛС и «показание» для повторных инъекций.

Вопрос о необходимости повторных инъекций ГК должен решаться индивидуально. При необоснованно частом локальном введении ГК могут развиваться те же побочные эффекты, что и при системном применении.

Эффективность ГК у разных пациентов может существенно отличаться. Если после 1-2 инъекций клиническое улучшение отсутствует или выражено слабо, дальнейшее проведение локальной терапии нецелесообразно.

Для повышения эффективности локальной терапии необходимо обеспечивать покой суставам, в которые вводились ГК, на срок не менее 48-72 ч. Для этого лучше использовать так называемые рабочие ортезы, обеспечивающие возможность движения в суставе.

В мелкие суставы и сухожилия влагалищ рекомендуют вводить смесь ГК и анестетика (лидокаин). Это позволяет предотвратить атрофию мягких тканей, связанную с попаданием большого количества ЛС в ограниченный объем воспаленных тканей.

К возможным побочным эффектам местной внутрисуставной терапии относятся «стероидная артропатия» и остеонекроз, разрывы сухожилий, атрофия тканей, липодистрофия, жировые некрозы, кальцификация, повреждение нервных стволов, «постинъекционное» обострение (усиление местного воспаления может быть обусловлено раздражающим действием кристаллов суспензии или консервантов, входящих в состав ЛС), маточное кровотечение, панкреатит, эритема, ощущение жара, задняя подкапсулярная катаракта. Возможны осложнения локальной терапии, связанные преимущественно с нарушением правил асептики/антисептики и техники введения, - ятрогенная инфекция и гемартроз.

Гиперчувствительность, тяжелые инфекции, иммунизация живыми вакцинами, ветряная оспа.

ГК следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста, а также при гипотиреозе, циррозе печени, артериальной гипертензии, ЗСН, склонности к тромбообразованию, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарном диабете, остеопорозе, глаукоме, катаракте, туберкулезе.

Применение глюкокортикоидов сопряжено с высоким риском побочных эффектов. Их частота и выраженность зависят от дозы и длительности приема ГК, а также от состояния органов и тканей, на функцию которых они влияют. Риск побочных эффектов глюкокортикоидов увеличивается при гипоальбуминемии.

Наиболее частыми побочными эффектами терапии ГК являются угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, повышение восприимчивости к инфекциям, отрицательный кальциевый баланс, ведущий к остеопорозу, усиление аппетита, артериальная гипертензия, истончение кожи, стрии, гипергликемия.

Побочными эффектами ГК, требующими динамического наблюдения, являются артериальная гипертензия, гипергликемия, остеопения/остеопороз. Для тщательного мониторирования данных побочных эффектов необходимо базовое исследование АД, гликемии, денсито-метрия, контроль данных показателей на протяжении всего лечения ГК (АД ежемесячно, гликемия раз в 3 месяца, денситометрия раз в год).

Аминохинолиновые ЛС в терапевтических дозах могут проявлять клинически значимые противовоспалительный, иммуномодулирующий, фотопротективный, анти-оксидантный, антимикробный, антипролиферативный, антиагрегантный, гиполипидемический и гипогликемический эффекты.

Будучи слабыми основаниями, при нейтральном рН они диффундируют к кислым вакуолям цитоплазмы макрофагов, где протонируются и вызывают повышение рН. В свою очередь повышение внутрицитоплазматического pH подавляет процессинг антигенов и его презентацию макрофагами, нарушает рециклинг рецепторов и секрецию белков. Все это вместе взятое приводит к снижению продукции цитокинов и других воспалительных медиаторов, подавлению синтеза аутоантител.

Метотрексат. Основной механизм действия метотрексата (МТ) определяется антифолатными свойствами препарата. Напомним, что в организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дегидрофолатредуктазой (ДГФ) с образованием метаболически активных продуктов - дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, которые принимают участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. В настоящее время описано три специфических тетрагидрофолата, участвующих в синтезе предшественников ДНК. 10-формилтетрагидрофолат предоставляет углеродную группу для синтеза пуринов в реакции, в которой участвуют глицинамид рибонуклеотид трансформилаза и аминоимидазол карбоксамид рибонук-леотид трансформилаза (AИКАРТ). 5,10-метилентетра-гидрофолат - донатор углеродной группы для реакции редуктивного метилирования, приводящей к превращению дУМП в тимидин дТМП. Наконец, 5-метилтетрагид-рофолат является донатором метиловой группы в процессе конверсии гомоцистеина в метионин. МТ и его метаболиты оказывает влияние на все перечисленные механизмы образования пуринов и de novo синтеза ДНК. Один из фундаментальных фармакологических эффектов высоких доз МТ, лежащих в основе антипролиферативного эффекта, - инактивация фермента ДГФ, что приводит к истощению запасов внутриклеточных фолатов. Однако не менее важное значение могут иметь и другие механизмы. Установлено, что в клетке под влиянием фермента фолил-попилглютамат гидролазы МТ (как и другие фолаты) образует активные полиглютамированные метаболиты, которые участвуют в реализации биологической активности МТ. Эти метаболиты (в отличие от самого МТ) оказывают ингибиторное действие на так называемые «дистальные» фолатзависимые ферменты, наиболее важным из которых является АИКАРТ. Поскольку ингибиция ДГФ, приводящая к снижению синтеза ДНК, наблюдается главным образом при назначении сверхвысоких доз МТ (100-1000 мг/м²), предполагается, что противовоспалительная активность низких доз МТ реализуется за счет активности метаболитов, которые обладают способностью индуцировать образование мощного эндогенного антивоспалительного медиатора - аденозина.

В целом эти данные позволяют рассматривать МТ, по крайней мере при использовании его в низких дозах, не как антипролиферативный (иммуносупрессивный), а как противовоспалительный препарат, механизм действия которого определяется стимуляцией высвобождения аденозина в очаге воспаления. Другой механизм действия МТ связан с влиянием на синтез полиаминов за счет подавления внутриклеточной регенерации метиони-на из гомоцистеина и ингибиции его поступления в клетки. В свою очередь метионин, регулируя синтез S-аденозил метионина, принимает участие в образовании полиаминов, спермидина и спермина.

Противовоспалительный эффект МТ частично реализуется за счет механизмов, связанных с индукцией апоптоза, ингибиции синтеза «провоспалительных» цитокинов, включая интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), ИЛ-6, усиления экспрессии «антивоспалительных» цитокинов, таких как ИЛ-4, ИЛ-10. Таким образом, МТ обладает очевидной иммуномодулирующей активностью, подавляя синтез «провоспалительных» (Th1 тип) цитокинов и стимулируя синтез «антивоспалительных» (Th2 типа) цитокинов. Кроме того, МТ подавляет хемотаксис нейтрофилов, синтез лейкотрина (ЛТ) В4 нейтрофилами и активность матриксных металлопротеиназ.

Цитостатики отличаются от других ЛС способностью вызывать необратимое повреждение клеток. Для лечения ревматических заболеваний используются цитотоксические ЛС трех основных классов: алкилирующие агенты (циклофосфамид, хлорамбуцил), пуриновые аналоги (азатиоприн), антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат). Однако последний в низких дозах не обладает явной цитотоксической активностью.

Циклофосфамид обладает способностью влиять на различные этапы клеточного и гуморального иммунного ответа. Он вызывает абсолютную Т- и В-лимфопению с преимущественной элиминацией В-лимфоцитов; подавление бласттрансформации лимфоцитов в ответ на антигенные, но не митогенные стимулы; подавление синтеза антител и кожной замедленной гиперчувствительности; снижение уровня иммуноглобулинов, развитие гипо-гаммаглобулинемии; подавление функциональной активности В-лимфоцитов in vitro.

Циклофосфамид хорошо адсорбируется в ЖКТ, обладает минимальной белково-связывающей способностью. Активные и неактивные метаболиты циклофосфамида элиминируются почками. T_1/2 составляет около 7 ч, пик концентрации в сыворотке достигается в течение 1 ч после введения. Нарушение функции почек может привести к нарастанию иммуносупрессивной и токсической активности ЛС. Активные метаболиты циклофосфамида действуют на все быстроделящиеся клетки, особенно находящиеся в S фазе клеточного цикла. Одним из важных метаболитов циклофосфамида является акролеин, образование которого является причиной токсического повреждения мочевого пузыря.

Хлорамбуцил назначают перорально, поскольку из-за быстрого гидролиза при в/в введении это ЛС имеет низкую стабильность. При пероральном приеме хло-рамбуцил очень быстро абсорбируется, достигает пика концентрации в плазме через 1 ч и элиминируется в течение 1,5 ч. Основным метаболитом хлорамбуцила является фенилуксусный иприт, обладающий высокой алкилирующей активностью.

Соли золота также обладают противовоспалительной активностью, механизмы действия, возможно, связаны с подавлением активации Т- и В-лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов, синтеза провоспалительных цитокинов. В организме человека соли золота наиболее активно накапливаются в почках, надпочечниках и ретикулоэндотелиальной системе. Внутри клеток соли золота локализуются в ядре, митохондриях и лизосомах. В синовиальной жидкости уровень золота составляет примерно 50% от сывороточной концентрации. Однако в процессе кризотерапии золото преимущественно локализуется в синовиальной мембране, причем более активно в воспаленном (в 2,5 раза выше), чем в невоспаленном синовуме. Клиническая эффективность кризотерапии не коррелирует с уровнем золота в цельной крови. Тем не менее, развитие токсических реакций ассоциируется с увеличением уровня свободного золота по отношению к общему уровню золота.

Лефлуномид по химической структуре представляет собой низкомолекулярное синтетическое производное изоксазола и является «пролекарством», которое в ЖКТ и плазме быстро превращается в активный метаболит малононитриламид (А77 1726). А77 1726 связывается белками плазмы более чем на 99%, имеет длительный Т_1/2 15-18 дней, что, как полагают, связано с интенсивной энтеропеченочной рециркуляцией. Большая часть А77 1726 экскретируется с мочой и калом. Основной механизм действия лефлуномида - ингибиция de novo синтеза пиримидиновых нуклеотидов (уридин монофосфата - УМФ) в поздней (G1) фазе клеточного цикла, который наиболее выражен в активированных Т-лимфоцитах. Этот эффект реализуется за счет способности А77 1726 подавлять активность основного фермента, регулирующего синтез пиримидинов - дигидрооротат дегидрогеназы (ДГОДГ). Обсуждаются дополнительные механизмы действия лефлуномида, а именно влияние на сигнальные молекулы, участвующие в активации лимфоцитов, ингибиция активации факторов транскрипции (например, NF-kB), регулирующих синтез «провоспалительных» медиаторов и циклооксигеназы-2 и др.

Все БПВС обладают токсичностью, поскольку их используют в течение длительного времени, те или иные побочные эффекты развиваются у большинства пациентов. Некоторые токсические реакции требуют немедленной отмены ЛС (табл. 3-1), поэтому лечение следует проводить под тщательным контролем врача.

Рекомендации по динамическому наблюдению за побочными эффектами БПВС приведены в таблице 3-2. Необходимо также информировать пациентов о симптомах, которые требуют немедленного обращения к врачу.

БПВС взаимодействуют со многими ЛС, данное взаимодействие может приводить к ослаблению или усилению фармакологической активности лекарств, выраженности побочных реакций. В связи с этим необходим тщательный учет возможных комбинаций БПВС с другими ЛС.

Основной мишенью для антицитокиновой терапии моноклональными антителами (мАТ) является ФНО-α. ФНО-α является ключевым медиатором иммуновоспалительного процесса при многих ревматических заболеваниях. В эксперименте подавление синтеза ФНО-α ассоциируется с уменьшением признаков воспаления при различных формах экспериментальных артритов.

Блокирование синтеза ФНО-α с помощью монокло-нальных антител приводит к подавлению образования ИЛ-1 и других провоспалительных медиаторов, включая гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), ИЛ-6, ИЛ-8 и другие хемокины и оксид азота в культуре синовиоцитов больных РА.

По данным фармакокинетических исследований у больных РА максимальная концентрация препарата в плазме (С_max) и площадь под кривой (AUC) пропорциональна вводимой дозе препарата. Объем распределения соответствует внутрисосудистому, а Т_1/2 составляет 8-12 дней. При повторном введении накопления препарата в организме не отмечено, а концентрация препарата в кровяном русле соответствует вводимой дозе. Будучи белковым препаратом, инфликсимаб не подвергается метаболизму в печени цитохромом Р450. Поэтому генетический полиморфизм изоферментов Р450, нередко обуславливающий различную частоту токсических реакций на фоне приема химических ЛС, не имеет существенного значения при лечении препаратом инфликсимаб.

Инфликсимаб обладает уникальным сочетанием симптоматического эффекта и предотвращения деструкции суставов, а также благоприятным профилем безопасности, улучшает качество жизни пациентов. Эффективность и безопасность этого ЛС делают его средством выбора для лечения тяжелых форм РА, резистентных к терапии стандартными БПВС, а также при других воспалительных ревматических заболеваниях: спондилоартропатии (анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит). Имеются данные об эффективности инфликсимаба при болезни Стилла взрослых, болезни Бехчета с увеитом, системных васкулитов (гранулематоз Вегенера, артериит Такаясу, узелковый полиартериит, гигантоклеточный полиартрит), ювенильный идиопатический артрит, синдром Шегрена, системная склеродермия, идиопатические воспалительные миопатии.

Основным зарегистрированным показанием для назначения инфликсимаба при РА (в том числе при «раннем») является отсутствие эффекта при лечении метотрексатом или другими БПВС. Кроме того, при наличии противопоказаний к назначению БПВС инфликсимаб можно использовать в качестве «первого» БПВС.

Инфликсимаб применяется в виде инъекций в дозе 3- 5 мг/кг, в/в, продолжительность инфузии - 2 ч. Через 2 и 6 недель после 1-го введения назначаются дополнительные инфузии по 3 мг/кг каждая, а затем введения повторяются каждые 8 недель. Однако примерно у 20% пациентов эта доза оказывается недостаточно эффективной. Это проявляется в нарастании активности воспаления к концу 8-й недели после инъекции и коррелирует с отсутствием препарата в кровяном русле. Как уже отмечалось, у этих пациентов целесообразно увеличить вводимую дозу препарата или сократить промежутки времени между инъекциями.

Лечение инфликсимабом должно назначаться под контролем врача-специалиста, имеющего опыт диагностики и лечения РА. Все пациенты, получающие инфликсимаб, должны наблюдаться не менее 1-2 ч после инъекции для выявления посттрансфузионных побочных эффектов. Должно быть доступно реанимационное оборудование.

Повторное назначение инфликсимаба через 2-4 года после предшествующей инъекции ассоциировалось с реакциями гиперчувствительности замедленного типа у значительного числа пациентов, страдающих болезнью Крона. Степень риска при назначении повторных инъекций через временной интервал от 15 недель до 2 лет неизвестна, поэтому повторные инъекции через 15 недель и более не рекомендуются.

Однократные введения инфликсимаба в дозах до 20 мг/кг не сопровождались развитием токсических эффектов. Клинические данные о передозировке отсутствуют.

Лечение инфликсимабом следует проводить с особой осторожностью и тщательно мониторировать при наличии:

Критерии прекращения лечения:

Тяжелые инфекции, включая туберкулез. Не назначать инфликсимаб у пациентов с тяжелой сопутствующей инфекцией. Прекратить лечение инфлик-симабом при развитии тяжелой инфекции, с последующим возобновлением после полного выздоровления.

Последствия применения инфликсимаба у пациентов, инфицированных ВИЧ, не известны; рутинное назначение не рекомендуется; предварительные результаты свидетельствуют об отсутствии негативного действия лечения инфликсимабом у пациентов, инфицированных ВИЧ.

Особое значение имеет профилактика туберкулезной инфекции, диссеминация которой является потенциально наиболее тяжелым осложнением терапии инфликсимабом.

Хирургическое лечение. Лечение инфликсимабом следует прекратить за 2-4 недели до проведения операции и возобновить в послеоперационном периоде при отсутствии признаков инфекции и хорошем заживлении раневой поверхности.

Вакцинация. Действие терапии инфликсимабом неизвестно. Желательно проводить вакцинацию не позднее чем за 4 недели до и не ранее чем через 6 месяцев после завершения лечения инфликсимабом.

Злокачественные новообразования. Данные об увеличении риска злокачественных новообразований на фоне лечения инфликсимабом отсутствуют. Перед назначением лечения должно быть проведено тщательное обследование пациентов для исключения злокачественных новообразований. У пациентов, имеющих «онкологический» анамнез или предопухо-левые заболевания, лечение должно проводиться с особой осторожностью на основе тщательной оценки «польза/риск».

Волчаночноподобный синдром. На фоне лечения инфликсимабом описано развитие волчаночноподоб-ного синдрома (и увеличение концентрации аутоан-тител к ДНК, кардиолипину), проявления которого спонтанно купируются в течение 4 недель-14 месяцев после прекращения лечения и не приводят к тяжелым осложнениям. Прекратить прием инфликси-маба, при необходимости назначить соответствующую терапию.

Сердечная недостаточность. Пациентам с компенсированной сердечной недостаточностью (NYHA класс I и II) следует провести ЭхоКГ. Пациенты с нормальной фракцией выброса (> 50%) могут получать терапию инфликсимабом с тщательным мониторингом клинических проявлений. У пациентов с развившейся сердечной недостаточностью терапию следует прервать. Не использовать высокие дозы инфликсимаба.

Демиелинизирующие заболевания и неврологические осложнения. Имеются единичные сообщения о развитии демиелинизирующих заболеваний и острых неврологических нарушений на фоне лечения инфликсимабом. Не назначать терапию инфликсимабом пациентам с демиелинизирующими заболеваниями в анамнезе или имеющими семейный анамнез по этой патологии. При появлении признаков демиелинизации лечение должно быть прекращено.

Гематологические осложнения. При появлении необычных гематологических нарушений лечение инфлик-симабом должно быть прекращено.

Беременность и лактация. Хотя данные о негативном влиянии терапии инфликсимабом на плод отсутствуют, назначение препарата (или продолжение лечения) на фоне беременности не рекомендуется. Поскольку инфликсимаб имеет длительный Т_1/2, кормление грудью следует начинать не ранее чем через 6 месяцев после завершения лечения инфликсимабом.

Основными противопоказаниями к использованию инфликсимаба являются гиперчувствительность к мышиному белку, ЗСН, тяжелые инфекции, латентный туберкулез, злокачественные новообразования, беременность и лактация.

У хондропротекторов имеется комплексный механизм действия. Обладая тропностью к хрящу, они способны встраиваться в структуры хрящевой ткани, стимулируя ее синтез и угнетая деструкцию. Являясь естественным глюкозаминогликаном, расположенным в экстрацеллю-лярном матриксе суставного хряща, хондроитина сульфат ингибирует свободные радикалы, способные вызывать разрушение хряща и коллагена, угнетает активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, участвует в синтезе глюкозаминогликанов и увеличивает продукцию внутрисуставной жидкости. Это ЛС улучшает фосфорно-кальциевый обмен в хрящевой и костной ткани, снижая потерю кальция костями и способствуя поддержанию нормального остеогенеза.

В механизме противовоспалительного и обезболивающего действия хондроитина сульфата и глюкозамина, по-видимому, играют роль многие факторы. В частности показано, что хондроитина сульфат влияет на клеточный компонент воспаления.

Биодоступность хондроитина сульфата при приеме внутрь составляет 13%, при наружном применении - 20-40%. Хондроитина сульфат при наружном использовании усиливает трансдермальное проникновение других местных ЛС, включая глюкозамин. Максимальные концентрации хондроитина сульфата в крови создаются через 3-4 ч, в синовиальной жидкости - через 4-5 ч. Выводится ЛС преимущественно почками в течение суток, обладает высокой тропностью к хрящу.

Глюкозамин хорошо всасывается в ЖКТ, но подвергается активному метаболизму в печени и захвату внесуставными тканями. По сравнению с хондроитина сульфатом он обладает меньшей тропностью к хрящу. Количество глюкозамина, поступающее в суставы при пероральном введении, зависит от дозы и соли (сульфат, гидрохлорид), входящей в состав конкретного коммерческого ЛС. После введения внутрь глюкозамин начинает определяться в синовиальной жидкости примерно через 4 ч, а с поверхности кожи всасывается на 20-40%.

При пероральном приеме хондроитина сульфата и глюкозамина терапевтический эффект развивается в течение 2-8 недель и после прекращения лечения сохраняется 2-3 месяца.

Для хондроитина сульфата и глюкозамина показаниями для применения являются остеоартроз коленного и/или тазобедренного суставов, а также остеохондроз позвоночного столба. Хондроитина сульфат и глюкозамин противопоказаны при гиперчувствительности к ним, беременности и кормлении грудью. Хондроитина сульфат также противопоказан при склонности к кровоточивости и тромбофлебитах, а глюкозамин - при фенилкетонурии.

Следует соблюдать осторожность при назначении глюкозамина больным с нарушениями атриовентрикулярной проводимости и сахарным диабетом (имеются сведения о повышении под его влиянием резистентности к инсулину).

Больным, получающим антикоагулянты, перед назначением хондроитина сульфата следует взвесить соотношение «польза/риск».

У небольшого количества пациентов при приеме хондроитина сульфата и глюкозамина могут отмечаться тошнота, рвота, желудочно-кишечные расстройства, аллергические реакции. При в/м введении хондроитина сульфата возможны геморрагии в месте инъекции.

Микофенолата мофетил обладает свойствами неконкурентного обратимого ингибитора фермента инозин монофосфат дегидрогеназы (ИМФДГ), катализирующего конверсию ИМФ в ксантин монофосфат, предшественник гуаниновых нуклеотидов.

Микофенолат подавляет пролиферацию стимулированных митогенами B- и T-лимфоцитов периферической крови человека in vitro и смешанную культуру лимфоцитов, ингибирует синтез антител, подавляет экспрессию клеточных молекул адгезии (подавление накопления лимфоцитов в очагах воспаления), ингибирует индуцированную форму синтетазы оксида азота (NO).

При назначении внутрь микофенолат хорошо абсорбируется в ЖКТ и под влиянием эстераз плазмы быстро и полностью превращается в микофеноловую кислоту. Биодоступность микофенолата после перорального приема составляет приблизительно 94%. В печени микофеноловая кислота превращается в неактивный метаболит глюкуронид МФК (МФКГ), который выводится почками (87%). Т_1/2 микофеноловой кислоты после однократного перорального приема микофенолата составляет приблизительно 18 ч. Умеренное нарушение функции почек не оказывает значительного влияния на концентрацию ми-кофеноловой кислоты в плазме, однако существенное нарушение функции почек приводит к ее накоплению.

В ревматологии микофенолата мофетил применяется при СКВ. Основные противопоказания к использованию данного препарата: гиперчувствительность к микофенолату, беременность и лактация. С осторожностью микофенолата мофетил следует назначать при почечной недостаточности, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, высоком риске развития инфекционных осложнений.

Основными побочными эффектами микофенолата являются реакции со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, рвота, гастроэнтерит), гематологические нарушения (в первую очередь лейкопения, реже анемия и тромбоцитопения) и увеличение чувствительности к инфекциям. Частота гастроэнтерологических побочных реакций на фоне применения микофенолата такая же, как и при приеме азатиоприна. Гематологические нарушения легко обратимы при снижении дозы или отмене ЛС. Иногда развиваются признаки цитомегаловирусной инфекции (Herpes simplex и Herpes zoster), тяжелые инфекционные осложнения встречаются редко. Частота лимпролиферативных опухолей несколько выше (0,6-1%), чем на фоне лечения азатиоприном (0,3%).

Средства, влияющие на уровень мочевой кислоты подразделяют на две основные группы: ингибиторы ксантиноксидазы - аллопуринол, урикозурические средства - пробенецид, сульфинпиразон. Аллопуринол и урикозурические ЛС применяют для лечения подагры.

К побочному эффекту аллопуринола, требующему динамического наблюдения, относится гиперчувствительность. Существуют следующие рекомендации по динамическому наблюдению пациентов, принимающих аллопуринол: базовое исследование - общий анализ мочи, печеночные ферменты; наблюдение в динамике - сыпь, общий анализ крови, печеночные ферменты (не реже 1 раза в месяц).

Внутривенный иммуноглобулин представляет собой поликлональный IgG человека (> 90%) с таким же распределением по субклассам, как и в нормальной сыворотке, содержащий следовые количества IgM и IgA. ЛС получают из пула сывороток 10-20 тыс. доноров с помощью спиртового фракционирования.

Механизм действия внутривенного иммуноглобулина при аутоиммунных ревматических заболеваниях до конца не ясен. Предполагается, что его эффекты зависят как от константного (Fc), так и вариабельного (V) фрагмента молекулы иммуноглобулина. В основе Fc-зависимых эффектов лежит способность блокировать Fc-рецепторы макрофагов селезенки и ингибировать комплемент-зависимое (C3b и C4b) повреждение тканей, а V-зависимые эффекты связаны с модуляцией идиотип-антиидиотипических взаимодействий и подавлением синтеза цитокинов. Основные фармакокинетические показатели: продолжительность действия - 3-4 недели, T_1/2 - 21-24 дня.

Абсолютным показанием для применения внутривенного иммуноглобулина в ревматологии является болезнь Кавасаки. К относительным показаниям относятся иди-опатические воспалительные миопатии, СКВ, ювениль-ный идиопатический артрит, РА, системные васкулиты. Доза внутривенного иммуноглобулина для лечения аутоиммунных заболеваний, как правило, составляет 400 мг/кг/сут на протяжении 5 дней, с возможными повторными введениями каждые 4 недели.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ЛС, дефицит IgA, вакцинация живыми вакцинами за 3 месяца до начала лечения.

Побочные эффекты

Терапия внутривенным иммуноглобулином является относительно безопасным методом лечения. Наиболее часто наблюдаются побочные эффекты, зависящие от скорости инфузии ЛС. Для уменьшения выраженности этих реакций показано профилактическое назначение НПВС, антигистаминных ЛС или небольших доз глюкокортикоидов.

Истинные анафилактические реакции при внутривенном введении иммуноглобулина встречаются довольно редко и обычно связаны с выработкой IgE-анти-тел к IgA. Они особенно характерны для больных с селективным IgA-иммунодефицитом или общим вариабельным иммунодефицитом. Наблюдавшийся ранее риск трансмиссии инфекционных агентов (гепатит С, ВИЧ) в настоящее время отсутствует благодаря специальной обработке ЛС.

Острота дебюта ОРЛ зависит от возраста больных. Более чем в половине случаев заболевания, начавшегося в детском возраст е, через 2-3 недели после ангины внезапно повышается температура до фебрильных цифр, появляются симметричные мигрирующие боли в крупных суставах (чаще всего коленных) и признаки кардита (одышка, сердцебиение и др.). У остальных детей наблюдается моносиндро мное течение с преобладанием признаков артрита или кардита или - редко - хореи. Столь же остро по типу "вспышки" ОРЛ развивается у школьников среднего возраста и солдат-новобранцев, перенесших эпидемическую БГСА-ангину. Для подростков характерно постепенно е начало - после стихания клинических проявлений ангины появляются субфебрильная температура, артралгии в крупных суставах или только умеренные признаки кардита. Повторная атака ОРЛ провоцируется БГСА-инфек-цией, рассматривается как новый эпизод заболевани я (но не рецидив первого!) и проявляется преимущественно кардитом, реже кардитом и полиартритом, редко - хореей.

Поражение суставов. Ревматический полиартрит - ведущий симптом ²/₃ случаев первой атаки ОРЛ. Боли в суставах нередко настолько выражены, что пр иводят к существенному нарушению подвижности или даже полному обездвиживанию. Одновременно с болями появляются припухлость суставов за счет синовита и поражения периартикулярных тканей, иногда покраснение кожных покровов над суставами. Наиболее часто пораж аются коленные, голеностопные, лучезапястные и локтевые суставы. Ревматическому полиартриту свойственна доброкачественность, летучесть воспалительных поражений с переменным, часто симметричным вовлечением суставов и полной регрессией воспалительных изменен ий в них в течение 2-3 недель. Под влиянием современной противовоспалительной терапии этот срок укорачивается до нескольких дней или даже часов.

Классический мигрирующий полиартрит в последние годы встречается редко. Преобладающей формой поражения в соврем енных условиях считается преходящий олигоартрит и реже моноартрит. В 10-15% случаев выявляются полиартралгии, которые, в отличие от артрита, не сопровождаются ограничением движений, болезненностью при пальпации и другими симптомами воспаления.

Ревматически й артрит, как правило, сочетается с кардитом и реже (примерно у 15% больных) протекает изолированно.

Поражение сердца. Ревматический кардит - главный синдром ОРЛ (90-95% случаев), определяющий тяжесть течения заболевания и его исход. Основной критерий кард ита - вальвулит, проявляющийся органическим сердечным шумом, возможно, в сочетании с миокардитом и/или миоперикардитом. Ведущий симптом ревматического вальвулита - длительный, дующий, связанный с I тоном систолический шум, являющийся отражением митральной регургитации. Он занимает большую часть систолы, лучше всего прослушивается в области верхушки сердца и обычно проводится в левую подмышечную область. Интенсивность шума вариабельна, особенно на ранних стадиях заболевания, и существенно не изменяется при перемене положения тела и фазы дыхания.

При остром кардите с митральной регургитацией часто за III тоном следует (или заглушает его) низкочастотный мезодиастолический шум, выслушиваемый лучше всего в положении больного лежа на левом боку при задержке дыхания на выдохе.

Одним из симптомов острого кардита может быть базальный протодиастолический шум, характерный для аортальной регургитации. Он начинается сразу после II тона, имеет высокочастотный дующий убывающий характер и лучше всего выслушивается вдоль лев ого края грудины после глубокого выдоха при наклоне больного вперед. Следует помнить, что изолированное поражение аортального клапана без шума митральной регургитации не характерно для острого ревматического кардита, но не исключает его наличия.

Поражение сердца по типу миоперикардита при отсутствии вальвулита представляется маловероятным для ОРЛ. При этом требуется проведение тщательной дифференциальной диагностики с кардитами иной (в первую очередь - вирусной) этиологии.

Важным критерием ревматического кардита, особенно впервые выявленного, служит положительная динамика клинических симптомов под влиянием противоревматической терапии.

Одним из исходов кардита является формирование РПС. Частота развития РПС после первой атаки ОРЛ у детей составляет 20-25%. Преобладают изолированные РПС, чаще - митральная недостаточность. Реже формируются недостаточность аортального клапана, митральный стеноз и митрально-аортальный порок. Примерно у 7-10% детей после перенесенного ревмокардита развивается пролапс митрального клапана.

У подростков, перенесших первую атаку ОРЛ, пороки сердца диагностируются в ¹/₃ случаев. У взрослых пациентов данный показатель составляет 39-45% случаев. Максимальная частота формирования РПС (75%) наблюдается в течение 3 лет от начала болезни. Повторные атаки ОРЛ, как правило, усугубляют выраженность клапанной патологии сердца.

Поражение ЦНС. Малая хорея - типичное проявление ОРЛ (6-30% случаев), связанное с вовлечением в патологический процесс различных структур мозга (полосатое тело, субталамические ядра и мозжечок). Чаще поражаются девочки и девушки. Основные клинические проявления - пентада синдромов, наблюдающихся в различных сочетаниях с варьирующей степенью выраженности: хореические гиперкинезы, мышечная гипотония (иногда - вплоть до дряблости мышц с имитацией параличей), статокоординационные нарушения, сосудистая дистония и психопатологические явления.

Как правило, хорея сочетается с другими клиническими синдромами ОРЛ (кардит, полиартрит), но у 5-7% больных она может быть единственным признаком заболевания.

Поражение кожи. Кольцевидная (аннулярная) эритема - характерный, но редкий признак ОРЛ (4-17% случаев) - представляет собой бледно-розовые кольцевидные высыпания с преимущественной локализацией на туловище и проксимальных отделах конечностей (но не на лице!). Высыпания не сопровождаются зудом, не возвышаются над уровнем кожи, бледнеют при надавливании, не оставляют после себя пигментаций, шелушения, атрофических изменений.

Подкожные ревматические узелки представляют собой мелкие образования, расположенные в периартикулярных тканях у мест прикрепления сухожилий, над костными выступами в области коленных, локтевых суставов, затылочной кости. Ревматические узелки встречаются только у детей (1-3%), обычно во время первой атаки ОРЛ, и бесследно исчезают через 2-4 недели от начала болезни.

Лабораторные нарушения. При остром начале болезни уже в первые дни наблюдаются увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и положительный С-реактивный блок (СРБ), которые часто сохраняются в течение длительного времени после исчезновения клинических признаков ОРЛ.

Общий анализ мочи обычно не изменен. Иногда обнаруживают минимальную протеинурию или микрогематурию.

При бактериологическом исследовании мазка из зева обнаруживают БГСА. Однако позитивные результаты микробиологических исследований не позволяют дифференцировать активную инфекцию от стрептококкового носительства. Разнообразные коммерческие наборы для быстрого определения БГСА-антигена хотя и высокоспецифичны, но имеют достаточно низкую степень чувствительности. Поэтому более надежны серологические исследования, выявляющие повышенные или (что важнее) повышающиеся титры противострептококковых антител: антистрептолизина-О (АСЛ-О) и антидезоксирибонуклеазы В (анти-ДНК-аза В). Как правило, титры указанных антител начинают повышаться к концу 2-й недели после перенесенного БГСА-тонзиллита/фарингита, достигают максимума к 3-4-й неделе и сохраняются на этом уровне в течение 2-3 месяцев с последующим снижением до исходных значений. ЭхоКГ необходима для выявления клапанной патологии сердца и перикардита. ЭКГ важна для уточнения характера нарушений сердечного ритма и проводимости.

Классификация (АРР, 2003):

Для диагностики ОРЛ применяют критерии Киселя-Джонса, пересмотренные Американской кардиологической ассоциацией в 1992 г. и модифицированные Ассоциацией ревматологов России (АРР) в 2003 г. (табл. 7-1).

Наличие 2 больших критериев или 1 большого и 2 малых в сочетании с данными, документированно подтверждающими предшествующую инфекцию БГСА, свидетельствуют о высокой вероятности ОРЛ.

Особые случаи:

Ниже представлены примеры клинического диагноза в соответствии с рубриками МКБ-10.

В классических случаях диагноз ОРЛ не представляет сложности. Однако наличие только одного из основных критериев (кардит, полиартрит или хорея) часто приводит к гипердиагностике ОРЛ и диктует необходимость исключать другие заболевания.

Большинство больных имеют астенический тип конституции и фенотипические признаки, указывающие на врожденную дисплазию соединительной ткани (воронкообразная деформация грудной клетки, сколиоз грудного отдела позвоночника, синдром гипермобильности суставов, раннее развитие плоскостопия и др.).

Цели лечения:

Показания к госпитализации: госпитализируют всех пациентов.

Режим: соблюдение постельного режима на 2-3 недели болезни.

Диета, богатая витаминами и белком с ограничением соли и углеводов. Физиотерапевтическое лечение не показано.

Сначала применяют бензилпенициллин:

В дальнейшем переходят на применение пеницилли-нов пролонгированного действия в режиме вторичной профилактики.

При непереносимости пенициллинов применяют макролиды или линкозамиды (см. «Профилактика»).

Основа первичной профилактики - антимикробная терапия острой и хронической рецидивирующей БГСА-инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллит и фарингит).

Цель - предупреждение повторных атак и прогрессиро-вания заболевания у лиц, перенесших ОРЛ. Вторичную профилактику начинают еще в стационаре сразу после окончания этиотропной антистрептококовой терапии.

Основное ЛС, применяемое для вторичной профилактики ОРЛ:

Бензатин-пенициллин в/м 1 р/3 нед 2,4 млн ЕД (взрослым и подросткам), 600 000 ЕД (детям при массе тела до 25 кг ), 1,2 млн ЕД (детям при массе тела > 25 кг), круглогодично.

Длительность вторичной профилактики для каждого пациента устанавливается индивидуально. Как правило, она должна составлять:

Наиболее эффективной лекарственной формой бенза-тин-пенициллина является экстенциллин. Исследования, проведенные в Институте ревматологии РАМН и Государственном научном центре по антибиотикам, показали, что этот препарат обладает явными фармакокинетическими преимуществами в сравнении с бициллином-5 по основному параметру - длительности поддержания адекватной противострептококковой концентрации бен-зилпенициллина в сыворотке крови пациентов. Из отечественных препаратов рекомендуется бициллин-1, который назначается в вышеуказанных дозах 1 раз в 7 дней.

В настоящее время препарат бициллин-5 (смесь 1,2 млн ЕД бензатин-пенициллина и 300 000 ЕД новокаиновой соли бензилпенициллина) рассматривается как несоответствующий фармакокинетическим требованиям, предъявляемым к превентивным препаратам, и не является приемлемым для проведения полноценной вторичной профилактики ОРЛ.

В соответствии с данными экспертов Американской кардиологической ассоциации, все больные с РПС входят в категорию умеренного риска развития инфекционного эндокардита. Этим пациентам при выполнении различных медицинских манипуляций, сопровождающихся бактериемией (экстракция зуба, тонзиллэкто-мия, аденотомия, операции на желчных путях или кишечнике, вмешательства на предстательной железе и т.д.) необходимо профилактическое назначение антибиотиков.

При манипуляциях на полости рта, пищеводе, дыхательных путях: Стандартная схема:

Амоксициллин внутрь за 1 ч до процедуры 2 г (взрослым), 50 мг/кг (детям до 12 лет).

При невозможности приема внутрь:

Ампициллин в/в или в/м за 30 мин до процедуры 2 г (взрослым), 50 мг/кг (детям до 12 лет).

При аллергии к пенициллину:

Азитромицин внутрь за 1 ч до процедуры 500 мг (взрослым), 15 мг/кг (детям до 12 лет) или

Кларитромицин внутрь за 1 ч до процедуры 500 мг (взрослым), 15 мг/кг (детям до 12 лет).

Клиндамицин внутрь за 1 ч до процедуры 600 мг (взрослым), 20 мг/кг (детям до 12 лет) или

Цефалексин внутрь за 1 ч до процедуры 2 г (взрослым), 50 мг/кг (детям до 12 лет) или

Цефадроксил внутрь за 1 ч до процедуры 2 г (взрослым), 50 мг/кг (детям до 12 лет) или

При аллергии к пенициллину и невозможности приема внутрь:

Клиндамицин в/в за 30 мин до процедуры 600 мг (взрослым), 20 мг/кг (детям до 12 лет) или

Цефазолин в/м или в/в за 30 мин до процедуры 1 г (взрослым), 25 мг/кг (детям до 12 лет).

При манипуляциях на желудочно-кишечном или урогенитальном трактах: Стандартная схема:

Амоксициллин внутрь за 1 ч до процедуры 2 г (взрослым), 50 мг/кг (детям до 12 лет) или

Ампициллин в/м или в/в за 30 мин до процедуры 2 г (взрослым) 50 мг/кг (детям до 12 лет).

При аллергии к пенициллину:

Ванкомицин в/в в течение 1 -2 ч, введение закончить за 30 мин до процедуры, 1 г (взрослым), 20 мг/кг (детям до 12 лет).

На фоне адекватной антиревматической терапии у больных ОРЛ отмечается быстрое регрессирование суставного синдрома без каких-либо остаточных явлений, нормализация ЧСС, восстановление звучности тонов, уменьшение интенсивности систолического и диастолического шумов, сокращение границ сердца, исчезновение или значительное уменьшение выраженности симптомов ЗСН. Больные, страдающие малой хореей, становятся спокойнее, уравновешеннее, общительнее. Выраженность гиперкинезов постепенно уменьшается, они появляются реже и впоследствии полностью исчезают.

Ошибки и необоснованные назначения Тетрациклины, сульфаниламиды, ко-тримоксазол, ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) неэффективны при первичной профилактике ОРЛ из-за высокой частоты резистентности к ним при лечении БГСА-инфекции.

Непосредственная угроза жизни в связи с ОРЛ практически отсутствует (за исключением чрезвычайно редких случаев панкардита в детском возрасте). В основном прогноз определяется состоянием сердца (наличие и тяжесть порока, степень ЗСН). Весьма важны сроки начала терапии, т.к. при поздно начатом лечении (как и отсутствии такового) вероятность образования РПС резко увеличивается.

Глюкокортикоиды применяют при ОРЛ, протекающей с выраженным кардитом и/или полисерозитами:

Преднизолон внутрь в 1 прием утром после еды 20 мг/сут (взрослым и подросткам), 0,7-0,8 мг/кг (детям), до достижения терапевтического эффекта, в среднем в течение 2 нед; затем дозу постепенно снижают на 2,5 мг каждые 5-7 дней вплоть до полной отмены; общая длительность курса - 1,5-2 мес.

НПВС (диклофенак) назначают при слабо выраженном вальвулите, ревматическом артрите без вальвули-та, минимальной активности процесса (СОЭ ≤ 30 мм/ч), после стихания высокой активности и отмены глюкокортикоидов, при повторной ОРЛ на фоне РПС:

Принимая во внимание специфические особенности воздействия лекарств на белковый и минеральный обмен, а также достаточно высокий уровень дистрофических процессов в миокарде, особенно у больных с повторной ОРЛ на фоне РПС, дополнительно назначают:

Аспартат калия и магния внутрь 3-6 табл./сут в 3 приема, в течение 30 дней или

Инозин внутрь 0,6-1,2 г/сут в 3 приема, 30 дней или

Нандролон в/м 1 мл еженедельно, 10 инъекций на курс.

Подходы к терапии ЗСН у больных ОРЛ и РПС имеют ряд особенностей. В частности, при развитии сердечной декомпенсации как следствия острого вальвулита (что, как правило, бывает только у детей) применение кардиотонических препаратов нецелесообразно, поскольку в этих случаях явный терапевтический эффект может быть достигнут при использовании высоких доз преднизолона (40-60 мг в день). В то же время больным РПС и ЗСН без явных признаков кардита назначение глюкокортикоидов совершенно не оправдано из-за усугубления миокардиодистрофии.

У пациентов с текущим кардитом на фоне РПС при выборе ЛС, применяемых в терапии ЗСН, следует учитывать их возможное взаимодействие с противовоспалительными препаратами.

Основные группы препаратов, применяемых в лечении ЗСН у больных ОРЛ и РПС:

Дозы и схемы применения вышеуказанных препаратов аналогичны таковым при лечении ЗСН иной этиологии.

Применение нитратов в комплексном лечении ЗСН у больных РПС в последнее время значительно снизилось из-за развития толерантности. Эти препараты также ухудшают прогноз заболевания у данной категории пациентов.

Вопрос о целесообразности применения ингибиторов АПФ больным с ревмокардитом на фоне РПС требует дальнейшего изучения. Известно, что ряд эффектов ингибиторов АПФ при ЗСН реализуется через активацию синтеза простагландинов и подавление разрушения брадикинина, также обладающего сосудорасширяющей активностью. В то же время основной механизм действия НПВС, в частности диклофенака, являющегося препаратом выбора при повторных атаках ОРЛ, связан с ингибицией синтеза простагландинов. Следовательно, совместное назначение НПВС и ингибиторов АПФ может привести к ослаблению вазодилатирующего эффекта последних.

Препараты первого ряда - β-лактамные антибиотики:

Бензатин-пенициллин в/м однократно

2,4 млн ЕД (взрослым); 600 000 ЕД (детям с массой тела < 25 кг ); 1,2 млн ЕД (детям с массой тела > 25 кг ) или

Амоксициллин внутрь 0,5 г 3 р/сут (взрослым), 0,25 г 3 р/сут (детям), в течение 10 дней или

Феноксиметилпенициллин внутрь за 1 ч до еды 0,5 г

3 р/сут (взрослым), 0,125 г 3 р/сут (детям с массой тела до 25 кг), 0,25 г 3 /сут (детям с массой тела > 25 кг), 10 дней или

Цефадроксил внутрь 0,5 г 2 р/сут(взрослым), 30 мг/кг/сут (детям) в 1 прием, 10 дней или

Феноксиметилпенициллин, учитывая наличие лекарственной формы в виде суспензии, рекомендуется преимущественно детям раннего возраста.

Бензатин-пенициллин в/м целесообразно назначать при:

Альтернативные препараты (при непереносимости β -лактамных антибиотиков):

Азитромицин внутрь за 1 ч до еды 0,5 г однократно в 1-е сут, затем 0,25 г/сут в течение последующих 4 дней (взрослым); 12 мг/кг/сут в 1 прием 5 дней (детям) или

Кларитромицин внутрь 0,25 г 2 р/сут (взрослым), 15 мг/кг/сут в 2 приема (детям), 10 дней или

Мидекамицин внутрь за 1 ч до еды 0,4 г 3 р/сут (взрослым), 50 мг/кг/сут в 3 приема (детям), 10 дней или

Рокситромицин внутрь за 1 ч до еды 0,15 г 2 р/сут (взрослым), 5 мг/кг/сут в 2 приема (детям), 10 дней или

Спирамицин внутрь 3 млн МЕ 2 р/сут (взрослым), 1,5 млн. МЕ 2 р/сут (детям), 10 дней или

Эритромицин внутрь за 1 ч до еды 0,5 г 3 р/сут (взрослым), 40 мг/кг/сут в 3 приема (детям), 10 дней.

Для эритромицина характерно наиболее частое, по сравнению с другими макролидами, развитие побочных реакций, особенно со стороны ЖКТ.

Препараты резерва (при непереносимости Р-лакта-мов и макролидов):

Клиндамицин внутрь (запивать стаканом воды) 0,15 г 4 раза в день (взрослым), 20 мг/кг/сут в 3 приема (детям), 10 дней.

Препараты первого ряда:

Амоксициллин/клавуланат внутрь 0,625 г 3 р/сут (взрослым), 40 мг/кг/сут (детям) в 3 приема, 10 дней или

Цефуроксим/аксетил внутрь (сразу после еды) 0,25 г 2 р/сут (взрослым), 20 мг/кг/сут в 2 приема (детям), 10 дней.

Препараты резерва (при непереносимости Р-лактамных антибиотиков):

Клиндамицин внутрь (запивать стаканом воды) 0,15 г 4 раза в день (взрослым), 20 мг/кг/сут в 3 приема (детям), 10 дней.

В типичных случаях наблюдается внезапное начало: появление острой боли и припухлости пораженного сустава, иногда сильные ознобы. При полном разрушении суставных поверхностей развивается фиброзный и костный анкилоз и деформация сустава.

Ознобы. Возникают у пациентов с бактериемией.

Боль, припухлость суставов. В большинстве случаев возникает на фоне лихорадки и какого-либо тяжелого заболевания. Чаще поражаются коленный (55%), тазобедренный, голеностопный, плечевой и локтевой суставы. Преобладает моноартикулярное поражение. Инфицирование 2-3 суставов встречается в 10-20% случаев (в основном при сепсисе и системных заболеваниях соединительной ткани). Периартикулярные ткани вовлекаются в процесс редко. Теносиновиты (в отличие от гонококкового артрита) не характерны.

Признаки сопутствующих инфекций кожи, мочеполовых путей, респираторного тракта позволяют заподозрить соответствующий источник инфекции.

Протезирование суставов сопровождается присоединением инфекции примерно в 1% случаев. В подавляющем большинстве (90%) выявляются грамположительные кокки (S. aureus), иногда - редкие микробы или полимикробная инфекция. Неблагоприятный прогноз отмечается у 30-50% больных, а смертность может доходить до 25%.

К факторам риска развития нагноения протезированных суставов относят:

Диагностический критерий бактериального артрита - идентификация бактерий в синовиальной жидкости.

При подозрении на гнойный артрит следует провести ее пункционную аспирацию.

Посев синовиальной жидкости на среды

Посев, произведенный немедленно после взятия (у постели больного), обнаруживает культуру возбудителя почти в 100% случаев. Выявляемые изменения - идентификация бактерий. Причиной инфицирования суставов в 80% случаев является Staphilococcus aureus.

Анализ синовиальной жидкости Характеристика выявляемых изменений:

Дает положительный результат в 75% случаев при инфекциях, вызванных кокковой флорой, и в 50% - грамотрицатель-ными бактериями. Эффективность исследования увеличивается при центрифугировании синовиальной жидкости.

Исследование аспирата и тканей методом ПЦР

Перспективным является использование специальной ПЦР-амплификации (16-rRNA) для выявления инфекционных агентов в аспиратах из сустава или в тканях, полученных при хирургической биопсии. Метод высоко информативен, позволяет обнаружить редкие и смешанные инфекции.

Посевы крови

Положительные у половины больных.

Рентгенографическое исследование сустава

Рентгенография обязательна, поскольку позволяет исключить сопутствующий остеомиелит. Отчетливые изменения на рентгенограмме появляются лишь через несколько суток (до 2 недель) от начала заболевания.

Выявляемые изменения: припухлость в области сустава, внутрисуставный выпот (первый признак артрита), остеопороз, сужение суставной щели, деформация сустава, костные эрозии, костный анкилоз.

Радиоизотопное сканирование костной ткани с технецием

Применяют при поражениях глубокорасположенных суставов, сложных для пальпации (тазобедренные, крестцово-подвздошные). Позволяет выявить изменения, характерные для БА на ранних стадиях, когда нет рентгенологических изменений - в течение первых 24-48 ч. Выявляемые изменения - признаки активного синовита.

Компьютерная томография

Нарушения костной ткани выявляются раньше, чем на рентгенограммах.

Выявляемые изменения - деструкция костной ткани, эрозии. Наиболее информативна при поражении крест-цово-подвздошных и грудинно-ключичных сочленений.

Магнитно-резонансное исследование

Информативно на ранних стадиях заболевания. Выявляемые изменения - отек мягких тканей, выпот в полость сустава, остеомиелит.

Лечение включает антимикробную и симптоматическую терапию, дренаж инфицированной синовиальной жидкости, лечебную физкультуру. В некоторых случаях необходимо хирургическое вмешательство.

Показаниями к проведению открытого хирургического дренирования инфицированного сустава служат:

Своевременное назначение лечебной физкультуры способствует восстановлению двигательных функций суставов в полном объеме.

Выбор антибиотика в первые сутки осуществляется эмпирически, исходя из предполагаемой для данной возрастной группы этиологии заболевания, в последующем - в соответствии с выявленным уровнем чувствительности выделенного возбудителя к антимикробным средствам. Использование современных антибиотиков, хорошо проникающих в полость сустава, не предполагает внутрисуставных введений.

Общая продолжительность курса антибактериальной терапии 4-6 недель (у детей - минимально 2 недели) и зависит от динамики состояния. В первые полмесяца (до исчезновения лихорадки, болей в суставе и уменьшения выпота) показано парентеральное введение антибиотиков. Возможно увеличение суточных доз в 1,5-2 раза по сравнению с обычными. По мере улучшения состояния переходят на прием препаратов внутрь еще в течение 2-4 недель.

Предусматривает назначение анальгетиков и НПВС: Диклофенак 100-150 мг/сут в 2 приема или

Кетопрофен 200-300 мг/сут в 3 приема или

Лорноксикам 8-16 мг/сут в 2 приема или

Мелоксикам 15 мг/сут в 1 прием или

Трамадол 200 мг/cym в 2 приема (при умеренных и сильных болях).

Очень важно адекватно дренировать суставную полость (иногда несколько раз в день) методом закрытой аспирации через иглу (если нет показаний для открытого или артроскопического дренирования).

Взрослым назначают:

Амоксициллин/клавуланат в/в 1,2 г каждые 6-8 ч (максимальная суточная доза - 7,2 г), 14 сут или

Ампициллин/сульбактам в/в (лучше капельно) или в/м (глубоко) 3-6 г/сут в 2-3 введения (при тяжелых инфекциях каждые 6 ч до 12 г/сут), 14 сут или

Клиндамицин в/м или в/в 0,3-0,6 г 3-4 р/сут, 14 сут или

Линкомицин в/м 600 мг (в/в 600-1200 мг) каждые 8-12 ч, 14 сут или

Цефуроксим в/м или в/в капельно 750-1500 мг 3 р/сут (при тяжелых инфекциях 3-6 г/сут на 4 введения), 14 сут

+

(после окончания курса)

Амоксициллин/клавуланат внутрь 0,375-0,625 мг каждые 8 ч, 14-28 сут или

Клиндамицин внутрь 0,3-0,45 г 4 р/сут, 14-28 сут или

Линкомицин внутрь 500 мг каждые 6 ч через 2 ч после еды (суточная доза - 2 г), 14-28 сут или

Цефуроксим внутрь 250-500 мг 2 р/сут, 14 - 28 сут.

При печеночной или почечной недостаточности суточную дозу линкомицина уменьшают на ¹/₂ или ¹/₃ от обычной в зависимости от степени нарушения функций органов, а интервал между введениями удлиняют. Детям назначают:

Ампициллин/сульбактам в/в (лучше капельно) или в/м (глубоко) 150 мг/кг/сут в 2-3 введения, 7-14 сут или

Клиндамицин 20-40 мг/кг/сут в 3-4 введения, 7-14 сут или

Линкомицин 20 мг/кг/сут в 2 введения, 7-14 сут или

Цефуроксим в/м или в/в капельно 150-200 мг/кг в 3-4 введения, 7-14 сут или

+

(после окончания курса)

Клиндамицин внутрь 15-30 мг/кг/сут в 3-4 приема, 7-28 сут или

Линкомицин внутрь 30 мг/кг/сут в 3-4 приема, 7-28 сут или

Цефуроксим внутрь 20-40 мг/кг/сут в 2 приема, 7-28 сут.

Предпочтение отдают цефалоспорину I поколения (цефазолину) в качестве монотерапии или в сочетании с аминогликозидами - гентамицином или обладающими большей антистафилококковой активностью амикацином или нетилмицином. Длительность лечения аминогликозидами не должна превышать 2 недель. Применяют также оксациллин в сочетании с аминогликозидами, фторхинолоны (только для взрослых), а при непереносимости β-лактамов и линкозамидов - спирамицин, который лучше других проникает в полость сустава.

Взрослым проводят вначале монотерапию: Офлоксацин в/в 400 мг 2 р/сут, 14 сут или

Цефазолин в/в 1-2 г каждые 8 ч, 14 сут или

Ципрофлоксацин в/в 400 мг (инфузия 200 мг за 30 мин) 2 р/сут, 14 сут.

Либо проводят комбинированную терапию:

(Оксациллин в/в 2-4 г/сут (до 12 г) в 4 введения, 14 сут

+

Ген т амицин в/в или в/м 240-320 мг/сут (4 введения), 14 сут

или

Цефазолин в/в 1-2 г каждые 8 ч, 14 сут

+

Ген т амицин в/м или в/в 3-5 (до 7,5) мг/кг/сут (в 50-100 мл растворителя 20-30 мин) в 2-3 введения, 14 сут

или

Цефазолин в/в 100- 150 мг/кг/сут, 14 сут

+

Нетилмицин 4-6 мг/кг/сут в 2-3 введения (максимально - 300 мг/кг), 14 сут.

Затем назначают:

Офлоксацин внутрь 400 мг 2 р/сут, 14-28 сут или

Ципрофлоксацин внутрь 750 мг 2 р/сут, 14-28 сут.

При непереносимости Р -лактамов и линкозамид ов назначают спирамицин, который лучше других проникает в полость сустава:

Спирамицин в/в 4,5-9 млн МЕ/сут в 2 введения.

Детям назначают:

Оксациллин в/в 100-150 (до 200) мг/кг/сут в 4 введения, 7-14 сут

Гентамицин в/м или в/в 1-2,5 мг/кг каждые 8-12 ч, 7 -14 сут

или

Цефазолин в/в 100-150 мг/кг/сут в 2-3 введения, 7-14 сут

+

Гентамицин в/м или в/в 1-2,5 мг/кг каждые 8-12 ч, 7-14 сут

или

Цефазолинв/в 100-150 мг/кг/сут в 2-3 введения, 7-14 сут

+

Нетилмицин 1-2,5 мг/кг каждые 8 ч, 7-14 сут

+

(после окончания к урса)

Спирамицин внутрь 1,5 млн ME /10 кг массы тела в сут в 2 приема, 7-28 сут.

Взрослым назначают:

Ванкомицин в/в 0,5 каждые 6 ч или 1,0 2 р/сут, 14-28 сут

+

Ципрофлоксацин внутрь 500-750 м г 2 р/сут, 14-28 сут

или

Ванкомицин в/в 30 мг/кг/сут (не более 2 г/сут) в 2 введения, 14-28 сут

или

Ванкомицин в/в 30 мг/кг сут в 2 введения, 14-28 сут

+

Гентамицин в/в или в/м 240-320 мг/сут (4 введения), 14-28 сут

или

Ципрофлоксацин в/в 400 мг 2 р/сут ил и внутрь 750 мг 2 р/сут, 14-28 сут

+

Фузидиевая кислота в/в или внутрь 0,5 г через 8 ч, 14-28 сут.

Детям назначают:

Ванкомицин в/в 40 мг/кг/сут в 4 введения, 14-28 сут

или

Ванкомицин в/в 40 мг/кг/сут в 4 введения, 14-28 сут

+

Гентамицин в/м или в/в 1-2,5 м г/кг каждые 8-12 ч, 14-28 сут

Цефтазидим в/в 1-2 г каждые 8 ч (взрослым), 75- 150 мг/кг/сут (в тяжелых случаях до 200-300 мг/сут) (детям), 14-28 сут или

Цефтриаксон в/в 2 г 1 р/сут (взрослым), 50- 100 мг /кг/сут в 1 введение (детям), 14-28 сут или

Цефотаксим в/в 2 г 3 р/сут (взрослым), 50-100 мг/кг/сут 2 р/сут (детям), 14-28 сут.

Дети до 5 лет. Ампициллин/сульбактам показан с учетом высокой вероятности инфицирования Haemophilus influenzas и благоприятной ф армакокинетики (проникновение в полость сустава):

Ампициллин/сульбактам внутрь 150 мг/кг/сут в 2-3 приема.

В качестве альтернативы применяют парентерально цефалоспорины II поколения, из которых лучше в полость сустава проникают цефуроксим и цефокситин (150 -200 мг/кг/сут), либо комбинацию цефалоспорина III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) с аминогликозидом:

Цефтриаксон в/в или в/м 50-100 мг/кг/сут в 1 введение

+

Гентаамицин в/в или в/м 3-5 мг/кг/сут в 2-3 введения

или

Цефотаксим в/в или в/м 50-100 мг/кг/ сут в 2 введения

+

Гентаамицин в/в или в/м 3-5 мг/кг/сут в 2-3 введения.

Когда возбудитель - предположительно Pseudo - monas aeruginosa (при частом в/в введении препаратов, особенно при наркомании), цефтазидим следует применять в комплексе с гентамицином:

Цефтазидим в/в 1-2 г каждые 8 ч

+

Гентаамицин в/м или в/в 3-5 мг/кг/сут в 2-3 введения.

При улучшении состояния возможен переход на прием внутрь линкозамидов или цефалоспоринов I поколения (цефалексин):

Линкомицин внутрь 500 мг каждые 6 ч через 2 ч после еды , суточная доза - 2 г (взрослым), 30 мг/кг/сут в 3-4 приема (детям) или

Клиндамицин внутрь 0,3-0,45 г каждые 6 ч (взрослым), 15-30 мг/кг/сут в 3-4 приема (детям) или

Цефалексин внутрь 500 мг каждые 6-8 ч (взрослым), 25-50 мг/кг 2 р/сут (детям).

Если бактериальный артрит возник на фоне послеоперационного остеомиелита, кроме ванкомицина, хинолонов II поколения и линкозамидов (в качестве монотерапии или в комбинациях) назн ачают имипенем или меропенем.

Имипенем в/в капельно 50 мг/кг/ сут в 2-3 введения, каждые 500 мг вводят в течение 30 мин, максимальная суточная доза - 4 г (взрослым); 50 мг/кг/сут или в 2-3 введения, каждые 500 мг вводят в течение 30 мин (детям с массой те ла более 40 кг); 60 мг/кг/сут в 4 введения, (каждые 500 мг вводят в течение 30 мин (детям с массой тела менее 40 кг) или

Меропенем в/в 0,5 г 3 р/сут до 6 г/сут (взрослым), 60 мг/кг/сут в 3 приема (детям старше 3 мес).

При инфицировании протезированных суставов применяют парентерально комбинацию цефалоспоринов I поколения (цефазолин) с аминогликозидом: Цефазолин в/в 1-2 г каждые 8 ч

+

Гентамицин в/м или в/в 3-5 (до 7,5) мг/кг/сут в 2-3 введения.

При непереносимости Р -лактамов назначают комбинацию линкозамидов или гликопептидов с аминогликозидом:

Линкомицин внутрь 500 мг каждые 6 ч

+

Гентамицин в/м или в/в 240-320 мг/сут в 4 введения

или

Линкомицин в/в или в/м 600 мг каждые 8-12 ч

+

Гентамицин в/м или в/в 240-320 мг/сут в 4 введения

или

Клиндамицин внутрь 0,3-0,45 г каждые 6 ч или в/в 600-1200 мг

+

Гентамицин в/м или в/в 240-320 мг/сут в 4 введения

или

Клиндамицин в/м или в/в 0,3-0,6 г 3-4 р/сут

+

Гентамицин в/м или в/в 240-320 мг/сут в 4 введения

или

Ванкомицин в/в 30 мг/кг/сут в 2 введения

+

Гентамицин в/м или в/в 240-320 мг/сут в 4 введения.

Стопы. Подвывихи головок плюснефаланговых суставов. Латеральная девиация, деформация большого пальца.

Шейный отдел позвоночника. Подвывихи в области атлантоаксиального сустава (иногда осложняются компрессией спинного мозга или позвоночной артерии).

Перстневидно-черпаловидный сустав. Огрубение голоса, одышка, дисфагия, рецидивирующий бронхит.

Связочный аппарат и синовиальные сумки. Тено-синовит в области лучезапястного сустава и кисти (боль, отек, нарушение функции, сгибательные контрактуры).

Бурсит (чаще всего в области локтевого сустава).

Синовиальная киста на задней стороне коленного сустава (киста Бейкера): при разрыве - боли в икроножных мышцах, отек голени (следует дифференцировать с тромбозом глубоких вен голени).

Встречаются часто, а в редких случаях могут превалировать в клинической картине:

Постепенное (в течение месяцев) нарастание боли и скованности в мелких периферических суставах (луче-запястных, проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых, голеностоп ных и плюснефаланговых) - примерно в половине случаев.

Моноартрит коленных или плечевых суставов с последующим быстрым вовлечением в процесс мелких суставов кистей и стоп.

Острый моноартрит крупных суставов, напоминающий септический или микрокристаллически й артрит, который сочетается с теносиновитом, бурситом и подкожными (ревматоидными) узелками.

Палиндромный ревматизм, характеризующийся множественными рецидивирующими атаками острого симметричного полиартрита суставов кистей, реже коленных и локтевых суста вов. Атаки длятся нескольких часов или дней и заканчиваются полным выздоровлением.

Рецидивирующий бурсит и теносиновит, особенно часто в области лучезапястных суставов, проявляющиеся синдромом запястного канала.

Острый полиартрит у лиц пожилого возраста с множественным поражением мелких и крупных суставов, выраженными болями, диффузным отеком и ограничением подвижности суставов. Получил название " RS 3 PE синдром" ( Remitting Seronegative symmetric synovitis with Pitting Edema - ремиттирующий серо-негативный си мметричный синовит с "подушкообразным" отеком).

Генерализованная миалгия, скованность, депрессия, двухсторонний синдром запястного канала, похудание (обычно развивается в пожилом возрасте и напоминает ревматическую полимиалгию); характерные клинические при знаки РА развиваются позднее.

Синдром Фелти - симптомокомплекс, включающий нейтропению, спленомегалию, гепатомегалию, тяжелое поражение суставов, внесуставные проявления (васкулит, нейропатия, легочный фиброз, синдром Шегрена), гиперпигментацию кожи нижних конечностей и высокий риск инфекционных осложнений.

Болезнь Стилла взрослых - заболевание, характеризующееся рецидивирующей фебрильной лихорадкой, артритом и макулопапулезной сыпью, высокой лабораторной активностью, серонегативностью по ревматоидному факт ору (РФ).

Оценка субъективных симптомов:

Применяют следующие методы исследования:

Рентгенологические изменения в кистях и стопах

Для диагностики РА используются критерии Американской ревматологической ассоциации (1987 г.).

При "раннем" РА (< 12 недель) специфичность критериев (78-87%) высокая, но чу вствительность (26-47%) низкая.

При РА субклинически текущее воспаление развивается до появления клинически очевидных признаков артрита. По данным биопсии синовиальной оболочки суставов, признаки хронического синовита выявляю тся уже в начале болезни в клинически не пораженных суставах. У ²/₃ пациентов структурные изменения (эрозии) суставов обнаруживаются уже в течение первых двух лет с начала болезни.

Клинически важными являются выявление и оценка следующих факторов риска (пр иведена оценка по шкале доказательности - уровень С):

Предотвращение структурных повреждений на ранних стадиях заболевания способствует сохранению функциональной активности пациентов в долговременной перспективе. Однако промежуток времени, в течение которого даже самая активная противовоспалительная терапия может эффективно затормозить прогресси-рование поражения суставов, вес ьма короток и составляет всего несколько месяцев от начала болезни (рис. 9-1). Таким образом, одна из причин неблагоприятного прогноза при РА - длительный период времени между началом болезни и поступлением пациента под наблюдение ревматолога, который може т, уточнив диагноз, назначить адекватную терапию.

Улучшение прогноза у пациентов с РА зависит от активного выявления этого заболевания на поликлиническом этапе врачами общей практики. Разработан алгоритм для активного выявления пациентов с ранним РА на поликлиническом этапе (рис. 9-2). В качестве диа гностического признака раннего РА (а также показателя активности болезни) предлагается:

Следует принимать во внимание титры РФ, показатели СОЭ и СРБ, п ри высоких значениях которых более вероятно быстрое прогрессирование поражения суставов. Однако поскольку эти показатели на очень ранней стадии болезни часто находятся в пределах нормы, отрицательные результаты лабораторных тестов не исключают диагноз РА, а следовательно, не исключают необходимость направления пациентов на консультацию к ревматологу.

На основании динамического исследования активности РА условно выделяют следующие варианты заболевания.

Легкий:

Умеренно тяжелый:

Тяжелый:

Для лечения РА используются следующие группы ЛС:

Цели терапии:

Ранее считалось, что лечение РА должно начинаться с монотерапии НПВС, а назначение БПВС следует зарезервировать за пациентами, не отвечающими на эти препараты. Это положение основывалось, главным образом, на представлении о том, что РА - доброкачественное заболевание, а лечение НПВС более безопасно, чем БПВС, токсичность которых превосходит пользу от их назначения.

В настоящее время такой подход полностью пересмотрен, поскольку получены сле дующие доказательные данные:

Это позволяет уменьшить выраженность клинических проявлений и улучшить функциональное состояние пациентов. Эффективное лечение метотрексатом позволяет существенно снизить кардиоваскулярную летальность у пациентов РА, которая является одной из основных причин снижения продолжитель ности жизни. Общий план ведения пациентов РА представлен на рисунке 9-3.

Для профилактики прогрессирования деформации суставов следует изменить стереотип двигательной активности. Например, для предо твращения ульнарной девиации кисть должна выполнять не локтевое, а лучевое сгибание (открывать кран и поворачивать ключ в замке следует не правой, а левой рукой и др.).

Важный компонент лечения РА - лечебная физкультура. При небольшой или умеренной активно сти показаны различные методы физиотерапии, особенно лазерное облучение пораженных суставов. Санаторно-курортное лечение показано только больным с минимальной активностью РА или в стадии ремиссии.

В качестве ортопедического пособия применяют ортезы - особ ые приспособления из термопластика, надеваемые на время сна и удерживающие сустав в правильном положении. Широко применяют протезирование тазобедренных и коленных суставов и хирургическое лечение деформаций кистей и стоп.

sectionS046typeS046id3levelsect3classhead яяяСќ ==== Симптоматическая терапия

Основными средствами симптоматического лечения РА являются НПВС, которые назначают с целью уменьшения боли и воспаления в суставах.

Рекомендации (уровень доказательности В). Необходимо стремиться использовать как можно меньшую дозу НПВС, которую следует максимально снизить (или отменить) после получения эффекта от лечения БПВС.

Недостатки:

При РА используют разнообразные схемы назначения ГК. Однако применение ГК не рекомендуется для рутинного использования и должно проводиться только по строгим показаниям.

Выбор того или иного БПВС (табл. 9-2) зависит от ряда субъективных и объективных факторов и должен быть по возможности индивидуализирован. Общепринятые рекомендации, касающиеся выбора базисного противоревматического ЛС, основанные на критериях "доказательной медицины", пока не сформулированы.

Поскольку монотерапия БПВС во многих случаях не позволяет контролировать прогрессирование РА, широко изучается вопрос о возможности их сочетанного использования. Наиболее хорошо изучены комбинации циклоспорина и метотрексата, метотрексата и лефлуномида, также "тройная" терапия метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином. Хотя комбинация циклоспорина и мето трексата эффективнее, чем монотерапия метотрексатом, при ее длительном применении иногда развивается АГ и повышается уровень креатинина.

Более перспективным направлением лечения РА представляется комбинированная терапия БПВС (метотрексат, лефлуномид) и б иологических (инфликсимаб) ЛС.

Достоинства (уровень доказательности А):

Недостатки:

Ревматоидный васкулит условно подразделяется на три основных клинико-гистологических типа:

Клинические признаки системного ревматоидного вас-кулита относятся к числу редких внесуставных проявлений РА (см. также "Экст раартикулярные проявления РА"). Они встречаются менее чем у 1% больных. Однако на аутопсии системное поражение сосудов обнаруживается в 14-25% случаев.

Классическими признаками ревматоидного васкулита считаются периферическая гангрена, множественный мононе врит, а также склерит, перикардит и поражение легких. Однако более часто встречаются поражения кожи - инфаркты околоногтевого ложа (дигитальный артериит), кожные высыпания и хронические язвы голени. К характерным признакам васкулита относятся также множест венные ревматоидные узелки, хотя ряд авторов не разделяют эту точку зрения. Практически у всех больных имеют место общевоспалительные симптомы, такие как лихорадка и похудание. Полагают, что внезапная быстрая потеря веса у больных РА может быть связана с развитием васкулита.

В половине случаев наблюдается нейропатия (множественный мононеврит, дистальная симметричная сенсорная или сенсорно-моторная нейропатия). Поражение ЦНС встречается редко, но может вовремя не диагностироваться, особенно у пожилых больных с неврологическими расстройствами. Нередко выявляются изменения со стороны сердца и легких.

Наиболее эффективный метод лечения ревматоидного васкулита - интермиттирующая пульс-терапия цикло-фосфамидом и преднизолоном. Назначение м онотерапии высокими дозами ГК не показано из-за высокой частоты обострений васкулита и развития побочных эффектов. Возможная схема лечения ревматоидного вас-кулита представлена ниже:

Иногда на короткий период времени используют хлорамбуцил, но длительное лечение им не рекомендуется из-за риска развития злокачественных новообразований. Назначение метотрексата менее эффективно, чем других иммунодепрессантов. Кроме того, этот препарат может провоцировать развитие ревматоидных узелков и даже васкулита.

Агрессивная терапия позволяет довольно быстро (в течение 3-6 месяцев) достичь ремиссии ревматоидного васкулита. Для ее поддержания используют азатиоп-рин. При обострении воспалительных изменений в сосудах целесообразно проведение короткого курса терапии циклофосфамидом. В качестве вспомогательного метода лечения применяется длительный прием дипиридомола, который положительно влияет на деформируемость эритроцитов при РА.

При наличии криоглобулинемии и тяжелых проявлений васкулита целесооб разно проведение плазмафереза.

Синдром Фелти - симптомокомплекс, проявляющийся нейтропенией, спленомегалией и гепатомегалией (не всегда), тяжелым поражением суставов, системными проявлениями (васкулит, невропатия, легочный фиброз, гепатомега лия, синдром Шегрена), гиперпигментацией кожи нижних конечностей и высоким риском инфекционных осложнений.

Контролируемых исследований эффективности фармакотерапии синдрома Фелти не проводилось.

Основные ЛС для лечения синдрома Фелти - метот-рексат и парентеральные соли золота. Тактика их применения такая же, как и при других формах РА. Монотерапия ГК в дозе 30 мг/сут и более приводит только к временной коррекции гранулоцитопении, которая рецидивирует после снижения дозы ГК до подде рживающей.

У пациентов с агранулоцитозом показано применение пульс-терапии по обычной схеме.

Имеются данные о быстрой нормализации уровня гранулоцитов на фоне применения гранулоцитарно-макро-фагального или колониестимулирующих факторов. Однако их введение ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами и обострением РА.

Критерии эффективности терапии:

Болезнь Стилла - воспалительное з аболевание неизвестной этиологии, характеризующееся рецидивирующей гектической лихорадкой, артритом и макулопапулезной сыпью. Впервые было описано George Still в 1986 г. у детей, а в 1972 г. - у взрослых.

Лихорадка обычно с ептического типа ежедневно, реже 2 раза в течение дня, в утренние и вечерние часы, характеризуется очень быстрым подъемом температуры (на 4? в течение 2-3 ч). У 20% пациентов повышение температуры сохраняется в течение всего дня.

Поражение кожи проявляется макулопапулезной сыпью розовой или фиолетовой окраски с локализацией на груди, руках, ногах, в зонах механического раздражения, появляющейся в вечернее и ночное время; практически не встречается на лице, ладонях и пятках. Иногда сыпь появляется только на фоне подъема температуры и сопровождается зудом. Обычно сыпь рассматривается как проявление лекарственной аллергии на фоне приема жаропонижающих препаратов и антибиотиков по поводу лихорадки.

Поражение мышечно-скелетной системы, проявляющееся артралгией, а ртритом и миалгией, наблюдается у всех больных. У большинства пациентов поражение суставов прогрессирует с развитием деструктивного полиартрита. Только у небольшого числа больных имеют место только артралгии и миалгии. Наиболее часто наблюдается симметричн ое поражение суставов запястья, коленных, плечевых, локтевых, пястно-фаланговых и дистальных межфаланговых суставов (последнее очень редко наблюдается при других ревматических заболеваниях). Артрит не мигрирующий, нередко ассоциируется с довольно длительно й утренней скованностью. Характерным признаком заболевания является анкилоз запястно-пястных и межпястных суставов, реже пяточных костей и С2-С3 шейных позвонков. Описана прогрессирующая деструкция тазобедренных суставов. Характерны тяжелые миалгии, выраже нность которых совпадает с пиком лихорадки.

Боли в горле с признаками фарингита - довольно характерный симптом болезни, редко встречающийся при других ревматических заболеваниях.

Поражение печени проявляется ее увеличением, повышением уровня печеночных фер ментов и щелочной фосфатазы.

Лимфоаденопатия с увеличением шейных и подчелюстных лимфоузлов и спленомегалия выявляются у трети пациентов.

Поражение сердечно-сосудистой системы и легких проявляется перикардитом (очень редко миокардитом), плевритом, которые выявляются у 30-40% пациентов. Редко развиваются двусторонние легочные инфильтраты, которые напоминают альвеолит или пневмонит.

К другим редким проявлениям относятся умеренно выраженные боли в животе (9%), поражение ЦНС (транзиторные экстрапирамидные расст ройства, патологические рефлексы Бабинского, эпилептиформные припадки, чувствительная нейропатия), поражение почек (в период лихорадки протеинурия и микрогематурия), поражение глаз (конъюнктивит, ирит, сухой кератоконъюнктивит).

Обнаруживаются разнообразные патологические нарушения, но ни одно из них не является специфичным для заболевания. Практически у всех пациентов наблюдается увеличение СОЭ, у большинства в сочетании с нейтрофил ьным лейкоцитозом (более 15 000/мм³ ) (80- 90%), нормоцитарная, нормохромная анемия, редко - Кумбс-положительная гемолитическая анемия, тромбоцитопения, очень редко - тромбоцитоз. РФ и антинуклеарный фактор (АНФ) не выявляются.

НПВС хорошо контролируют лихорадк у и системные проявления. При отсутствии эффекта назначают преднизолон 0,5-1,0 мг/кг, а при угрожающих жизни осложнениях (тяжелое поражение печени, ДВС-синдром, тампонада сердца) проводят пульс-терапию.

Контролируемых исследований эффективности базисной п ротивовоспалительной терапии до сих пор не проводилось. Имеются сообщения об эффективности солей золота, азатиоприна, метотрексата, циклофосфамида в стандартных дозах.

Недавно получены данные о высокой эффективности инфликсимаба у пациентов, рефрактерных к стандартной терапии (НПВС, высокие дозы ГК, метотрексат). На фоне лечения (в среднем после первых 3 курсов) у всех пациентов отмечалось значительное улучшение клинических (уменьшение болей в суставах, исчезновение признаков артрита, лихорадки, кожной сып и, гепатоспленомегалии и лимфоаденопатии) и лабораторных (нормализация СОЭ и СРБ) показателей.

Достоинства (уровень доказательности В):

Недостатки:

Пульс-терапия позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 ч), но кратковременного (на 3-12 недель) подавления активности воспаления д аже у больных, резистентных к предшествующей терапии. Влияние пульс-терапии на рентгенологическое прогрессирование поражения суставов не доказано. Таким образом, место пульс-терапии в лечении РА не установлено, и этот метод лечения не рекомендуется широко использовать в клинической практике. Фактически единственным потенциальным показанием для пульс-терапии является развитие ревматоидного васкулита.

Имеет вспомогательное значение. Применяется для подавл ения артрита в начале болезни или обострений синовита в одном или нескольких суставах, улучшения функции суставов. Однако локальное введение ГК оказывает влияние только на местное воспаление и вызывает лишь временное улучшение, в то время как РА является с истемным заболеванием. Следует иметь в виду, что обострение моноартрита при РА может быть связано не только с активностью самого заболевания, но и с развитием инфекционного или микрокристаллического артрита. Не рекомендуется проведение повторных инъекций ГК в один и тот же сустав чаще, чем один раз в 3 месяца. Потребность в более частых инъекциях может отражать неадекватность базисной противовоспалительной терапии.

Монотерапия гидроксихлорохином не замедляет рентгенологическое прогрессирование поражения суставов, но положительно влияет на клинические проявления заболевания, особенно при раннем РА (уровень доказательности В).

Вероятно, этот препарат можно испол ьзовать для лечения пациентов с РА на ранней стадии болезни, у которых наблюдается низкая активность воспаления и отсутствуют факторы риска неблагоприятного прогноза.

Достоинства (уровень доказательности А):

Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами метотр ексата является одним из важнейших достижений в терапии РА. В настоящее время метотрексат рассматривается как препарат выбора ("золотой стандарт") при серопозитивноактивном РА. Достоинства (уровень доказательности А):

В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз метотрексата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утре нние и вечерние часы. Однако, по мнению ряда авторов, одномоментный прием всей дозы препарата более эффективен, чем дробный.

Эффект оценивается через 4-8 недель, и при его отсутствии при нормальной переносимости дозу метот-рексата постепенно увеличивают по 2,5 мг/нед, поскольку клиническая эффективность метотрексата имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Это связано как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшен ием всасывания более высоких доз препарата в ЖКТ. При повышении дозы метотрексата оценка токсичности проводится через 6 дней после приема препарата.

Парентеральное введение используется в случае отсутствия эффекта от перорального приема или при развитии то ксических реакций со стороны ЖКТ. При этом необходимо иметь в виду, что отсутствие эффекта при пероральном приеме метотрексата в ряде случаев связано не столько с неэффективностью самого препарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной концентрации вещества в крови.

Для уменьшения выраженности побочных эффектов рекомендуется:

Лефлуномид является новым БПВС, который был специально разработан для лечения РА. Особенно он показан пациентам, не "отвечающим" на лечение метотрексатом или плохо его переносящим.

Поскольку монотерапия лефлуномидом по эффективности и безопасности не уступает метотрексату, лефлуномид может рассматриваться как препарат "первого ряда" для лечения РА (уровень доказательности А).

При отсутствии явных противопоказаний кризотерапия потенциально показана всем больным с активным РА (как с ранним эрозивным артритом, так и в развернутой стадии заболевания) при отсутствии эффекта от предшествующей терапии НПВС.

Достоинства (уров ень доказательности А):

Недостатки:

Инфликсимаб, яв ляющийся средством выбора у пациентов, резистентных к терапии базисными препаратами, вызывает быструю положительную динамику основных клинических проявлений и лабораторных нарушений (СОЭ, СРБ), замедляет рентгенологическое повреждение суставов независимо о т пола и возраста пациентов.

Основным показанием для назначения инфликсимаба является сохраняющаяся активность РА (> 5 припухших суставов в сочетании с увеличением СОЭ более 28 мм/ч или СРБ более 20 мг/л, что соответствует индексу DAS > 3,2), несмотря на проведение курса метотрексата (по крайней мере, 20 мг/сут в течение 1 мес или в более низкой дозе из-за плохой переносимости) или лечения другими БПВС при невозможности назначения метотрексата из-за токсичности.

На фоне лечения достигается не только быстр ый клинический эффект, но и наблюдается замедление прогресси-рования деструкции суставов. Фактически ни один из применявшихся ранее для лечения РА базисных препаратов не обладает столь быстрым и выраженным действием.

Накапливается опыт применения инфликсим аба у пациентов с РА, которые устойчивы к другим БПВС, таким, как лефлуномид и циклоспорин А, а также комбинированной терапии метотрексатом и циклоспорином А. Установлено также, что эффективность терапии можно повысить при увеличении дозы инфликсимаба или уменьшении интервалов между инфузиями.

В настоящее время инфликсимаб рекомендуется применять в первую очередь пациентам, у которых не наблюдается недостаточный эффект на фоне лечения метотрексатом (или другими стандартными БПВС), включая пациентов с ранни м артритом, имеющих маркеры неблагоприятного прогноза (см. выше).

Другие базисные противовоспалительные препараты Азатиоприн, пеницилламин, циклоспорин А, циклофосфамид, хлорамбуцил в настоящее время применяются редко, в первую очередь из-за побочных эффе ктов и отсутствия достоверных данных о влиянии на прогрессирование деструкции суставов. Их применяют главным образом у пациентов с РА, рефрактерных к метотрексату и лефлуномиду. Азатиоприн иногда применяют у пациентов пожилого возраста с вариантом начала РА, напоминающим ревматическую полимиалгию, с целью снижения дозы ГК.

В комплексном лечении тяжелого, резистентного к стандартной терапии БПВС РА целесообразно использование различных экстракорпоральных процедур, включая плазмаферез.

Рекомендации. Рекомен дации по выбору терапии РА представлены в табл. 9-3, рекомендации по выбору БПВС при раннем РА - см. табл. 9-4.

Основные:

Второстепенные:

Необходимо исключить:

Для диагностики болезни Стилла взрослых необходимо 5 или более критериев, включая не менее двух основных.

В отечественной рабо чей классификации и номенклатуре ревматических заболеваний (1988) принято 2 термина - ювенильный хронический артрит (ЮХА) и ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА):

М08. Юношеский (ювенильный) артрит

М08.0 Юношеский ревматоидный артрит

Ювенильный ревматоидный артрит с ревматоидным фактором и без него

М08.1 Юношеский анкилозирующий спондилоартрит

М08.2 Юношеский артрит с системным началом Болезнь Стилла

М08.3 Юношеский полиартрит (серонегативный)

Хронический ювенильный полиартрит

М08.4 Пауциартикулярный юношеск ий артрит

М08.8 Другие юношеские артриты

М09. Юношеский артрит при болезнях, классифицируемых в других рубриках

В апреле 1997 г. на заседании постоянного комитета по педиатрической ревматологии (г. Дурбан) ILAR (Международной антиревматической лигой) были предложены и приняты новые классификационные критерии ювенильных артритов:

1.0. Ювенильный р евматоидный артрит, включая синдром Стилла и синдром Висслера-Фанкони

2.0. Ювенильный хронический артрит

Термин ЮХА используют для обозначения болезни в стадии формирования, термин ЮРА - в случаях, когда полностью исключают вероятность развития любого друг ого заболевания ревматического профиля.

В XIII главе Международной классификации болезней ( X пересмотра) выделены юношеские (ювенильные) артриты (М08), куда также включены ювенильный ревматоидный и ювенильный хронический артрит.

Ювенильный идиопатический артрит может быть определен как артрит неустановленной этиологии с началом до 16-летнего возраста, продолжительностью заболевания 6 и более недель, при исключении других заболеваний (таких как СКВ, ревматическая лихор адка, злокачественные новообразования, иммунодефицит и др.). Термин ЮИА фактически эквивалентен терминологическому обозначению ЮХА.

Группе ЮИА в целом свойственно наличие ряда особенностей, отличающихся от воспалительных заб олеваний суставов (РА и спондилоартропатии) у взрослых:

Клиническая картина ЮИА характеризуется многообразием проявлений и вариабельностью течения, которые во многом определяются вариантом начала болезни. По классификации ЮИА ( ILAR ), выделяется 7 вариантов по характеру начала, определенному в течение первых 6 месяцев (см. ранее).

Большинству (за исключением последнего) вариантов ЮИА больше подвержены девочки.

Системный вариант имеет, как п равило, острое начало, которое характеризуется артритом (с предшествующей лихорадкой по крайней мере в течение 2 недель или без нее) и наличием 2 из следующих признаков:

Поражение суставов нередко носит деструктивный характер с развитием множественных эрозий и асептических некрозов, особенно крупных суставов (чаще тазобедренных), что приводит к выраженному нарушению функциональной сп особности.

Выделяют две формы системного варианта: болезнь Стилла и синдром Висслера-Фанкони.

Болезнь Стилла характерна для детей раннего возраста (до 7 лет). Возникает внезапно (среди полного здоровья) и, как правило, быстро прогрессирует с формированием клинической картины в течение 3-6 месяцев. Основные проявления:

Чаще всего поражаются коленные, голеностопные и луч езапястные суставы, нередко в сочетании с изменениями мелких суставов кистей и стоп; с последующим вовлечением в процесс тазобедренных суставов, шейного отдела позвоночника и височно-нижнечелюстных суставов, нередко приводящим к патогномоничной для ЮРА мик рогнатии ("птичья челюсть"). Воспаление в суставах сопровождается:

Синдром Висслера-Фанкони по клиническим проявлениям сходен с болезнью Стилла (часто рассматривается как вариант болезни Стилла). Обычно начинается остро и в большинстве случаев сопрово ждается генерализованным поражением суставов (не отличается от болезни Стилла). У трети пациентов на фоне лечения заканчивается выздоровлением.

Полиартикулярный вариант подразделяется на 2 субтипа:

В олигоили пауциартикулярном варианте выделяют 2 субтипа:

Из этой категории исключаются пациенты, имеющие:

Пауциили олигоартикулярный вариант обычно наблюдается у детей младшего школьного возраста и характеризуется подострым началом; медленно прогрессирующим или доброкачественным течением, с постепенным (нередко с интервалом 6- 12 месяцев) вовлечением в процесс суставов; низким процентом инвалидности и возможностью практического выздоровления. Возможными исходами данного варианта являются:

Моноолигоартикулярный вариант с поражением глаз чаще встречает ся у девочек раннего возраста; сопровождается поражением глаз в виде увеита, развивающегося преимущественно субклинически; может приводить к существенной потере зрения, которое нередко начинается бессимптомно; характеризуется положительным АНФ. Возможными нозологическими исходами данного варианта являются:

Псориатический артрит характеризуется артритом и псориазом или артритом и н аличием двух из следующих признаков:

Дактилит является характерным симптомом псориатического артрита и х арактеризуется воспалительным поражением суставного и сухожильно-связочного аппарата пальца, длительное течение которого может привести к костным изменениям, в т.ч. периоститу.

Псориатический артрит может начаться в любом возрасте, который обычно обуславли вает особенности клинических проявлений заболевания:

Кожный псориаз редко сопутствует поражению суставов.

Артрит, связанный с энтезитом, представляет собой группу артритов, являющихся ранней (преспондилической) стадией спондилоартропатий. Для него характерны:

Установлено, что нозологическим исходо м варианта ЮИА "артрит, связанный с энтезитом" являются заболевания круга спондилоартропатий, дебют которых наиболее часто представлен изолированным артритом, а типичное для этой группы болезней поражение позвоночника часто развивается уже во взрослом возрасте.

Общими чертами группы ювенильной спондилоартропатии являются преимущественная заболеваемость лиц мужского пола; отсутствие РФ в сыворотке крови; тенденция к семейной агрегации HLA В27-ассоциированным заболеваниям. К ни м относятся:

60-70% детей заболевают в возрасте старше 10 лет, однако в редких случаях встречается раннее начало (до 7 лет), описаны случаи дебюта в 2-3-летнем возрасте. Возраст начала заболевания определяет спектр клинических проявлений в дебюте ювенильной спондилоарт-ропатии и да льнейшее течение. В зависимости от первичной локализации патологического процесса условно выделяют несколько вариантов дебюта ювенильной спондилоартропатии:

Вари анты 1-3 дебюта наблюдаются у 90% всех пациентов, тогда как варианты 4-6 - в редких случаях и только у детей старше 10 лет.

Клинический симптомокомплекс ювенильной спондилоартропатии включает 4 основных признака:

Течение ювенильной спондилоартропатии рецидивирующее, но в целом относительно до брокачественное. Характерны длительные ремиссии, продолжительность которых иногда достигает 8-12 лет. По мере роста и взросления ребенка наблюдается тенденция к постепенному уменьшению частоты и выраженности рецидивов периферического артрита и энтезита и, напротив, большей манифестации симптомов поражения позвоночника. Типичная клиническая картина анкилозирующего спондилоартрита обычно формируется после 20 лет.

Согласно классификации ЮИА ( ILAR , 1997), для отнесения варианта артрита в ту или иную рубрику необходимо 6 месяцев - промежуток времени, в течение которого формируется клиническая картина заболевания (до истечения данного срока артрит считают неклассифицированным).

В России используют Восточно-европейские диагностические критерии ЮРА.

При обнаружении у пациента 3 из 16 признаков (при обязательном наличии артрита) ставится диагноз "вероятного" ЮРА, 4 признаков - "определенного" ЮРА, 8 признаков - "классического" ЮРА. Обязательным условием является исключен ие ревматических заболеваний другой нозологической принадлежности, которое проводится на основании критериев исключения:

Недостатком приведенных ди агностических критериев ЮРА следует считать их низкую специфичность, не позволяющую провести четкое разграничение внутри группы ЮИА.

Международные диагностические критерии ювенильного анкилозирующего спондилоартрита (ЮАС) (Гармиш-Партен-кирхен).

Диагноз вероятного ЮАС ставится пр и наличии 2 больших или 1 большого и 2 малых критериев. Этот же набор признаков соответствует диагнозу ювенильного спондилоартрита (недифференцированного).

Диагноз достоверного ЮАС ставится при наличии тех же признаков в присутствии рентгенологически подтв ержденного сакроилеита (двустороннего - 2-й и более стадии или одностороннего - 3-4-й стадии). Указанные критерии обладают высокой чувствительностью при постановке диагноза вероятного ЮАС и наибольшей специфичностью - при распознавании определенного ЮАС.

О сновными критериями диагностики синдрома Рейтера у детей является наличие триады изменений - артрит, конъюнктивит, уретрит.

Диагноз артрита на фоне воспалительных заболеваний кишечника ставится при наличии артрита, хронического заболевания кишечника (болез нь Крона, неспецифический язвенный колит), верифицированного эндоскопическим и гистологическим исследованием.

На тех стадиях, когда клиническая картина заболевания представлена изолированным суставным синдромом, важное дифференциально-диагностическое значе ние придается качественной характеристике артрита.

Алгоритм лечения должен строиться с учетом варианта болезни независимо от нозологической формы. При выборе адекватной схемы лечения следует ориентироваться на прогноз течения и оце нку вероятности инвалидизирующего исхода заболевания.

При наличии факторов риска неблагоприятного прогноза терапия должна быть "агрессивной", однако риск, связанный с лечением, должен быть существенно ниже, чем риск прогрессирования болезни.

Важное значен ие имеет функциональное лечение, включающее широкий спектр реабилитационных мероприятий. Функциональное лечение направлено на улучшение качества жизни детей с хроническими воспалительными заболеваниями суставов, восстановление их функционального статуса, с нижение процента инвалидности. Немаловажное значение имеют психологические аспекты лечения, профессиональная ориентация подростков, а также мониторинг динамики здоровья.

При системном варианте ЮИА показано комплексное лечение, включаю щее назначение НПВС, ГК, БПВС, внутривенного иммуноглобулина.

НПВС в стандартных дозах, предпочтительнее селективные ингибиторы ЦОГ-2 в сочетании с баз исной противовоспалительной терапией. ЛС выбора считают метотрексат. Общие принципы и продолжительность приема - аналогичны применению при системном варианте. Так же, как и при системном варианте, одним из важных компонентов лечения данной формы заболевани я являются внутрисуставные инъекции ГК в активные суставы.

Если пациент не отвечает (или плохо отвечает) на проводимое лечение, то проводят коррекцию терапии (как при системной форме), включая внутривенный иммуноглобулин (в/в по 0,4-0,5 г/кг через день, 3- 5 процедур).

Основным методом лечения являются НПВС (длительность приема составляет 6-9 месяцев) в сочетании с внутрисуставными инъекциями ГК.

Если заболевание рецид ивирует или пациент не отвечает на терапию, имеется тенденция к прогрессированию, в лечение обязательно включают БПВС - производные аминохинолина (предпочтительно гидроксихлорохин) или метотрексат:

Гидроксихлорохин внутрь по 6-8 мг/кг однократно после ужина или

Метотрексат внутрь по 10 мг/м ² в течение 7 сут.

Терапия определяется спектром клинических проявлений и аналогична схемам лечения полиартикулярного, олигоартикулярного варианта или ювенильных спондилоартритов.

Предпочтение отдается метотрексату, однако хорошие результаты лечения могут быть достигнуты и при назначе нии сульфасалазина. Он показан при рецидивировании поражения суставов у большинства больных (за исключением пациентов с IgA -нефропатией):

Сульфасалазин внутрь 30-40 мг/кг 2-3 р/сут от 10-12 мес до 2-3 лет.

С целью предупреждения побочных эффектов и выявле ния индивидуальной непереносимости полная терапевтическая доза сульфасалазина назначается постепенно в течение 2-4 недель, начиная с ¹/₄ суточной дозы под контролем клинико-лабораторных показателей (общий анализ крови, мочи, трансаминазы).

При недостаточно й эффективности или непереносимости сульфасалазина применяют метотрексат:

Метотрексат внутрь 10 мг/м ² /нед.

У пациентов с риском формирования ювенильного спондилоартрита, помимо регулярного приема НПВС, большое значение имеет локальное применение ГК - внутр исуставно или в места наиболее выраженных энтезитов.

У некоторых пациентов со стойкой высокой активностью заболевания и/или наличием противопоказаний к применению высоких доз НПВС ( IgA -нефропатия, НПВС-индуцированная гастропатия) может возникнуть необходи мость назначения ГК внутрь в начальной дозе не более 0,5 мг/кг в сутки. Продолжительность применения поддерживающей дозы (0,1-0,2 мг/кг) ГК в этих случаях обычно не превышает 8-12 месяцев.

Ведущим клиническим проявлением ювенильной спондилоартропатии является поражение периферических суставов, которое наблюдается у 60-70% пациентов в дебюте заболевания и практически у всех больных в течение заболевания. Преимущественно поражаются суставы нижних конечностей (наиболее часто коленные, тазобедренные и голе ностопные) и суставы "хрящевого" типа (грудино-ключичные, ключично-акромиальные, грудино-реберные, манубриостернальное и лонное сочленения). Периферический артрит нестоек и впоследствии претерпевает полное обратное развитие, нередко без каких-либо остаточ ных изменений (за исключением тазобедренных суставов и суставов предплюсны, в которых нередко развиваются деструктивные изменения).

Энтезопатия различной локализации является ранним (иногда самым первым) и достаточно специфичным проявлением бол езни. У детей этот признак выявляется значительно чаще, чем у взрослых (30-90%), причем около ¹/₄ больных имеют симптомы энтезопатии уже в дебюте. Обычной локализацией энтезопатии является область пяточных костей. Болезненность при пальпации в местах прикр епления связок и сухожилий мышц к костям, а также признаки тендинита чаще всего выявляются в области бугристостей больше-берцовых костей, надколенников, наружной и внутренней лодыжек, головок плюсневых костей, большого и малого вертелов, гребней подвздошны х костей, седалищных бугров, остей лопаток, локтевых отростков. К своеобразным проявлениям энтезита относится дактилит, выражающийся в "сосискообразной" дефигурации пальцев вследствие одновременного воспалительного поражения суставного и сухожильно-связочн ого аппарата, что наиболее характерно для псориатического артрита, но может наблюдаться и при других формах этой патологии.

Поражение глаз в виде острого переднего увеита наблюдается у 7%-30% пациентов. Иногда р азвиваются приходящие эпизоды эписклерита, как правило, двустороннего.

Патология сердца в виде поражения проксимальных отделов аорты с развитием аортальной недостаточности и проводящей системы, проявляющаяся атриовентрикулярной блокадой 1-2-й степени отно сится к числу редких проявлений ювенильной спондилоартропатии (у 3-5% больных), крайне редко развивается перикардит.

Поражение почек при ювенильной спондилоартропатии может быть вызвано:

Поражение осевого скелета - характерн ое проявление ювенильной спондилоартропатии, однако нередко развивается поздно, через 10-17 лет от момента появления первых клинических признаков болезни.

Первым клиническим признаком обычно является боль в проекции сакроилеальных сочленений, проявляющаяся как активными жалобами, так и при физикаль-ном обследовании. Иногда симптомы сакроилеита сочетаются с поражением поясничного и нижнегрудного или шейного отделов позвоночника. Характерные для взрослых интенсивные, преимущественно ночные, боли в спине у дет ей наблюдаются редко. Чаще дети предъявляют эпизодические жалобы на чувство усталости и напряжения в мышцах спины с "воспалительным" ритмом. При осмотре может выявляться локальная болезненность, ограничение объема движений, сглаженность физиологических изг ибов позвоночника, особенно поясничного лордоза, региональная гипотрофия мышц. У части больных эти симптомы значительно уменьшаются или полностью исчезают после адекватного лечения, а повторные рецидивы могут возникнуть лишь через несколько лет.

Рентгеноло гическая оценка поражения осевого скелета у детей и подростков представляет значительные трудности из-за незавершенности процессов окостенения скелета. Известно, что на рентгенограммах таза в детском возрасте суставные поверхности интактных крестцово-подвз дошных сочленений могут выглядеть недостаточно ровными и четкими, часто их щели имеют неравномерную ширину, что может быть ошибочно интерпретировано как проявления сакроилеита. Вместе с тем, даже при значительной выраженности ростковых зон могут выявлятьс я достоверные рентгенологические изменения крестцово-подвздошных сочленений.

Поражение в виде синдесмофитов выявляется существенно реже, чем у взрослых, и в значительно более поздние сроки.

Частым проявлением являются боли в области ягодиц, которые обычно объясняются локализацией воспаления в крестцово-подвздошных сочленениях, а в значительной степени обусловлены вовлечением в патологический процесс периартикулярных мягких тканей.

Для уменьшения признаков воспаления, боли и гипертермии уже в амбулаторных условиях назначают НПВС. При выборе НПВС следует руководствоваться перечнем разрешенных к применению в пед иатрической практике препаратов, а также рациональным балансом эффективности и безопасности. Учитывая широкий спектр побочных реакций и осложнений, индуцируемых НПВС, предпочтение следует отдавать менее токсичным в отношении ЖКТ и почек селективным ингибит орам ЦОГ-2 - нимесулиду и мелоксикаму.

Общими рекомендациями по продолжительности применения НПВС при ЮИА является ориентация на сохранение признаков активности заболевания, в первую очередь, суставного синдрома. После купирования признаков активности тера пию НПВС следует продолжить в течение 1,5-2 месяцев:

Диклофенак 2,5-3 мг/кг/3-4 р/сут или

Индометацин 2,5-3 мг/кг/ 3-4 р/сут или

Напроксен 10-15 мг/кг/ (на короткий срок для подавления активности - 20 мг/кг) 2-3 р/сут или

Нимесулид 5 мг/кг/ 2-3 р/сут или Пироксикам 0,3-0,6 мг/кг/ 1-2 р/сут.

ГК назначают для снижения активности воспаления.

Пациенты с жизнеугрожающим состоянием

Показана пульс-терапия (преимущественно метилпреднизолоном) как в виде однократного 3-дневного курса (с до бавлением в один из дней циклофосфамида), так и программного - каждые 1-3 месяца в течение 1 года. Схема трехдневного курса: Метилпреднизолон в/в 15-20 мг/кг 1 р/сут

+

Циклофосфамид в/в 0,4 г/м ² (в один из дней, преимущественно во 2-й).

Для поддержания про тивовоспалительного эффекта по завершении первого сеанса пульс-терапии назначают ГК внутрь, обычно в дозах, не превышающих 0,5 мг/кг.

Пациенты без показаний к пульс-терапии

Пациентам, у которых нет прямых показаний к пульс-терапии, назначают пероральное пр именение средних и малых доз ГК (эквивалентных 0,5-0,7 мг/кг преднизолона): Преднизолон внутрь 0,5-0,7 мг/кг 1-2 р/сут в ранние утренние часы, 14-21 сут; с целью уменьшения побочных явлений и потенцирования эффекта возможно назначение в 2 ч ночи.

У некоторых больных с высокой активностью и яркими системными проявлениями иногда возникает необходимость распределения суточной дозы в течение дня.

После достижения терапевтического эффекта осуществляют постепенное снижение стартовой дозы на ¹/₂ - ¹/₄ таблетки чер ез 5-10 дней до достижения дозы, эквивалентной 0,3 мг/сут преднизолона. Дальнейшее снижение проводится по альтернирующему методу (чередование доз) на ¹/₄ таблетки каждые 2 недели только в четные (или нечетные дни). Продолжительность применения поддерживающ ей дозы (0,1-0,2 мг/кг) - несколько месяцев или даже лет.

БПВС назначаются одновременно с ГК:

Метотрексат внутрь 10 мг/м ² в течение 7 сут.

При благоприятном течении ЮИА после отмены ГК и НПВС монотерапия метотрексатом продолжается в течение нескольких (3-5 и более) лет.

Для улучшения переносимости метотрексата используют фолиевую кислоту:

Фолиевая кислота внутрь 1 мг/сут (кроме дня приема метотрексата) или 5 мг 1 р/нед.

В день приема метотрексата целесообр азно отменить прием НПВС (особенно диклофенака).

Определенное место в комплексной терапии при данной форме заболевания занимает в/в введение иммуноглобулина. Курс лечения повторяют каждые 3-4 месяца в течение года, иногда больше:

Иммуноглобулин человеческий нормальный в/в 0,4 - 0,5 г/кг через день, 3-5 процедур.

Если пациент не отвечает на приведенное выше лечение, терапию модифицируют.

Наряду с системным назначением проводят внутрисуставные и нъекции пролонгированных форм ГК в наиболее "активные" суставы:

Бетаметазон внутрисуставно 1 -2 мл в крупные суставы, 0,5-1 мл в средние суставы, 0,1-0,5 мл в мелкие суставы или

Триамцинолон внутрисуставно 1 -2 мл в крупные суставы, 0,5-1 мл в средние суст авы, 0,1-0,5 мл в мелкие суставы.

Пероральный прием метотрексата заменяют на парентеральный и при необходимости увеличивают дозу: Метотрексат в/м или п/к 15-20 мг/м ² /нед.

Заменяют метотрексат другими БПВС: Азатиоприн внутрь 1,5 мг/кг 1-3 р/сут или

Циклоспорин внутрь 3,5-5 мг/кг 1-3 р/сут.

При сохраняющейся активности и рецидивировании процесса проводят комбинированную терапию БПВС: Метотрексат внутрь 10 мг/м ² /нед

+

Азатиоприн в стандартной или несколько меньшей дозе или

Гидроксихлорохин в стандартной или не сколько меньшей дозе или

Сулъфасалазин в стандартной или несколько меньшей дозе или

Циклоспорин в стандартной или несколько меньшей дозе.

Предпочтительно назначение препаратов золота: Натрия ауротиомалат внутрь 20-50 мг/нед.

При отсутствии эффекта назначают низкие дозы ГК: Преднизолон внутрь не более 0,5 мг/кг/сут с постепенным сни жением дозы по альтернирующему пути; поддерживающая доза - 0,1 мг/кг/сут.

Наиболее эффективным как в отношении глазной, так и суставной патологии является метотрексат. В качестве других БПВС используют циклоспорин, азатиоприн, а также комбинацию цик лоспорина с метотрексатом. При часто рецидивирующем увеите и артрите возможно применение низких доз ГК:

Преднизолон внутрь 0,1-0,3 мг/кг 1 р/сут, 8-12 мес

или

Метилпреднизолон внутрь в эквивалентной дозе 1 р/сут, 8-12 мес.

К спондилоартропатиям относятся следующие основные нозологические формы:

Основан ием для объединения этих заболеваний в одну группу является наличие следующих общих признаков:

Поскольку во многих случаях диагностика определенного заболевания не всегда возможна, предлагается использовать критерии , общие для всех заболеваний этой группы.

Предварительные критерии для классификации спондилоартропатии Европейской группы по изучению спондилоартропатии ( Dougados M . и соавт., 1991):

Диагноз спондилоартропатий может быть поставлен при наличии 1-го или 2-го критериев в сочетании с, по крайней мере, одним из других критериев (чувствительность и специфичность 87%).

Анкилозирующий спондилит (АС) - хроническое, системное воспалительное заболевание осевого скелета, х арактеризующееся преимущественным поражением крестцово-подвздошных сочленений и позвоночника.

Условно выделяют первичную (болезнь Бехтерева) и вторичную (связанную с реактивным артритом, псориазом или воспалительными заболеваниями кишечника) формы заболевания.

Конституциональные симптомы - лихорадка, слабость, потеря аппетита, похудание (наблюдаются редко).

Увеличение СОЭ и СРБ наблюдается более чем в ²/~3 ~ случаев и коррелирует с активностью заболевания. Уровень СРБ - более чувствительный и специфичный маркер активности, чем СОЭ. При высокой активности заболевания нередко увеличивается концент рация IgA . Иногда наблюдается умеренная нормоцитарная, нормохромная анемия. АНФ и РФ не обнаруживаются.

Определение HLA B 27 имеет значение для ранней диагностики анкилозирующего спондилита у молодых мужчин с типичными клиническими, но недостаточно информа тивными рентгенологическими признаками сакроилеита. Поскольку носительство HLA B 27 ассоциируется с более тяжелым течением заболевания, его определение полезно для прогнозирования исхода болезни.

Особенно важно для диагностики рентгенологическое исследовани е крестцово-подвздошных сочленений (ранние изменения) и позвоночника (поздние изменения).

Поскольку первые изменения всегда формируются в области крестцово-подвздошных сочленений, в случае подозрения на АС в обязательном порядке выполняется рентгенограмма таза в переднезадней проекции, захватывающая все кости таза и тазобедренные суставы. Ранний признак сакроилеита - сочетание участков расширения суставной щели и распространенного субхондрального остеосклероза, как со стороны крестца, так и подвздошной кос ти; очаговое, а затем полное анкилозирование крестцово-подвздошных сочленений, а также сужение щелей этих суставов являются поздними признаками сакроилеита. В первые годы сакроилеит может быть односторонним и несимметричным, но в дальнейшем обычно отмечаю тся двухсторонние и симметричные изменения. Изменения в позвоночнике обычно выявляются спустя несколько месяцев или лет от начала болезни:

Рентгенография периферических суставов выявляет признаки энтезопатии в виде очагов деструкции в местах прикрепления связок к остистым отросткам, гребням подвздошных костей, седалищным буграм, вертелам бедренной к ости, надколеннику, ключице и особенно пяточным костям (ахиллоденит и подошвенный фас-циит).

Для установления диагноза АС применяются модифицированные Нью-йоркские критерии.

Клинические признаки:

Рентгенологические признаки:

Примечание. К 1-й стадии сакроилеита относят подозрения на наличие изменений, ко 2-й - наличие эрозий и склероза, к 3-й - наличие э розий, склероза и частичного анкилоза и к 4-й - полный анкилоз. Диагноз считается достоверным при наличии одного рентгенологического признака в сочетании с любым клиническим признаком. Чувствительность критериев составляет 83%, специфичность - 98%.

Указанные критерии, основанные на клинико-рентгенологических признаках, не позволяют установить диагноз АС в ранние сроки, т.к. достоверные изменения крестцово-подвздошных суставов выявляются, как правило, только через много месяцев после начала заболевания.

Целью терапии АС является в первую очередь уменьшение выраженности б оли в позвоночнике, периферических суставах и энтезисах, поддержание подвижности позвоночника, а также лечение увеита. Возможность замедления прогрессирования болезни не доказана.

Псориатический артрит (ПА) - артрит, ассоциирующийся с псориазом, по некоторы м проявлениям сходен с РА.

Как правило, псориаз предшествует развитию артрита (часто за много лет), реже артрит и псориаз развиваются одновременно. Очень редко (обычно у детей, имеющих семейный анамнез по псориазу) артрит предшествует развитию псориаза. В большинстве случаев артрит развивается постепенно, иногда - остро, внесуставные проявления обычно отсутствуют. Нередко для постановки диагноза необходим тщательный поиск кожных проявлений псориаза (на волосистой части головы, в пупочной области и т.д.) и с бор семейного анамнеза.

Характерным признаком ПА является поражение дис-тальных межфаланговых суставов, часто в сочетании с "псориатическими" изменениями ногтей. Выделяют три формы заболевания:

По клиническим проявлениям он не отличим от РА, но часто сопровождается вовлечением в процесс дистальных межфаланговых суставов и развитие м анкилозов дистальных и проксимальных межфаланговых суставов. Необходимо иметь в виду, что развитие симметричного артрита при псориазе в отсутствии перечисленных клинических проявлений и серопозитивность по РФ следует интерпретировать как сочетание 2 заб олеваний (псориаз и РА), а не как ПА;

Рентгенологические признаки сакроилеита (обычно асимметричного) выявляются у трети больных ПА.

При любой ф орме ПА возможны поражение дистальных межфаланговых суставов, спондилит, в некоторых случаях мутилирующий артрит, который характеризуется редко встречающимся остеолизом концевых фаланг и головок пястных костей кистей. Остеолиз является редким, но характер ным проявлением псориатического артрита. В результате остеолиза развивается характерная "телескопическая" деформация пальцев и всей кисти ("рука с лорнетом").

Лабораторные данные не специфичны. В общем анализе крови опреде ляется увеличение СОЭ, коррелирующее с активностью ПА. Нередко можно выявить гиперурикемию, однако клинические проявления вторичной подагры редки.

Рентгенологические изменения такие же, как и при РА. Вместе с тем ПА присущи некоторые особенности:

Иногда рентгенологические изменения в позвоночнике напоминают "бамбуковую палку", как при АС. Но поскольку паравертебральные оссификаты при ПА не связаны с позвонками, позвонки не име ют квадратной формы.

При постановке диагноза ПА используют классификационные критерии.

Характерное для псориаза поражение кожи и ногтей в сочетании с одним из следующих признаков:

Монотерапия НПВС показана только при относительно благоприятных вариантах ПА (олигоартрит, поражение дистальных межфаланговых с уставов). При неэффективности монотерапии НПВС (в течение 2-3 недель) необходимо назначение БПВС. В некоторых случаях НПВС приводят к обострению кожного псориаза.

Реактивные артриты - воспалительные заболевания суставов, развивающиеся после определенных видов инфекций (чаще всего урогенитальных или ки шечных).

Для реактивных артритов характерны асимметричный олигоартрит с преимущественным поражением суставов нижних конечностей, спондилит, энтезопатии, тендинит, теносиновит, остеит и поражение слизистых оболочек.

Синдром Рейтера - сочетание реактивного а ртрита с уретритом и конъюнктивитом.

Клиническая картина независимо от этиологических факторов однотипна. К общим признакам относятся молодой возраст (20-40 лет), развитие артрита во время инфекции или в течение 2 недель-2 м есяцев после стихания острых проявлений. В этом случае выявление связи с инфекцией затруднено. Только у некоторых пациентов урогенитальная инфекция протекает остро, с выраженными гнойными выделениями из уретры и болезненностью при мочеиспускании, у большин ства проявляется только скудными слизистыми или слизисто-гнойными выделениями из уретры и минимальной лейкоцитурией.

Начало артрита, как правило, острое, с припухлостью, гипертермией кожи над суставами, болезненностью суставов, лихорадкой, лейкоцитозом, у величением СОЭ.

При исследовании крови в острой фазе обнаруживается лейкоцитоз, тромбоцитоз, увеличение СОЭ, СРБ и IgA . АНФ и РФ не обнаруживаются. В хроническую фазу наблюдается умеренная нормохромная, нормоцитарная анемия, о тражающая развитие хронического воспаления.

Носительство HLA B 27 чаще имеет место при хроническом или рецидивирующем течении и ассоциируется с развитием сакроилеита, спондилита, увеита и аортита.

В синовиальной жидкости выявляются признаки воспаления: низк ая вязкость, плохое образование муцинового сгустка, лейкоцитоз (5-10 тыс/мм ³ ) с преобладанием сегментоядерных лейкоцитов, увеличение белка и комплемента. В отличие от септического артрита выраженного снижения концентрации глюкозы не наблюдается.

Для выявл ения предшествующей урогенитальной инфекции (С. trachomatis ) наиболее эффективен посев соскоба уретры. Серологическое исследование очень часто дает ложноположительные результаты, связанные с широким распространением инфекции С. trachomatis в популяции. По лимеразная цепная реакция обладает высокой чувствительностью, но недостаточно стандартизована. С помощью этого метода С. trachomatis часто выявляется в биологических жидкостях и тканях при других ревматических заболеваниях и даже у здоровых людей.

При хроническом течении у носителей HLA B 27 в 40- 60% выявляются рентгенологические признаки сакроилеита, обычно одностороннего, менее выраженного, чем при анкилозирующем спондилите. Изменений в позвоночнике, за исключением немногочисленных грубых асимметричных па равертебральных оссификаций, не наблюдается. Рентгенологические изменения в периферических суставах и поражения связок такие же, как и при анкилозирующем спондилите.

Общепринятые диагностические критерии реактивного артрита не разработаны. При постановке д иагноза следует учитывать:

Помимо общих рекомендаций, при реактивном хламидийном артрите обязательно назначают антимикробные ЛС для эрадикации возбудителя в мочеполовой системе. Это позволяет снизить частоту рецидивов и риск хронизации заболевания. Целесообразно также обследование и лечение полового партнера.

Азитромицин внутрь 1 г в 1-й день, далее по 0,5 г 1 р/сут, 10-30 сут или

Доксициклина гидрохлорид внутрь 100 мг/сут, 10-30 сут или

Ломефлоксацин внутрь 0,4 г 1-2 р/сут, 10-30 сут или

Офлоксацин внутрь 0,2 г 3 р/сут, 10-30 сут или

Ципрофлоксацин внутрь 0,5 г 2-3 р/сут, 10-30 сут.

Пенициллины и цефалоспорины неэффективны из-за формирования устойчивых форм хламидий.

Положительное влияние длительного (более 3 месяцев) лечения антибиотиками на течение реактивного хламидийного артрита не доказано, назначение при постэнтероколитическом реактивном артрите антибиотиков, как правило, нерационально.

Артрит периферических суставов развивается у 10- 20% страдающих болезнью Крона или язвенным колитом и иногда является одним из первых симптомов этих заболеваний.

Для клинической картины типично развитие артралгий или мигрирующего артрита, реже - асимметричного олигоартрита с преимущественным поражением крупных суставов нижних конечностей, коррелирующего с активностью воспаления кишечника. Примерно у 10% больных, главны м образом мужчин, половина из которых являются носителями HLA B 27, выявляются сакро-илеит и спондилит, которые обычно протекают бессимптомно. Связи между сакроилеитом или спондилитом и активностью воспаления кишечника не отмечено.

При лабораторном исследовании выявляются анемия "воспалительного" типа, лейкоцитоз, тромбоцитоз, увеличение СОЭ и СРБ.

Терапия проводится в соответствии с общими для всех спондилоартропатий принципами лечения.

Постепенно нарастающая боль без четкой локализации и скованность в нижней части спи ны, ягодицах или грудной клетке является обычно первым симптомом. Иногда болевые ощущения носят острый характер, усиливаются при кашле, резких поворотах туловища, наклонах. Отличительная особенность болей и скованности - усиление в покое, в ночное время и в ранние утренние часы, и уменьшение при физической нагрузке. У некоторых пациентов боли в спине не наблюдаются, а преобладает скованность, миалгии и боли в местах прикрепления связок или "корешковые" боли без неврологических нарушений, характерных для рад икулита. Иногда симптомы отсутствуют, несмотря на типичные рентгенологические изменения в крестцово-подвздошных сочленениях и позвоночнике.

Характерный, но поздний признак, позволяющий поставить диагноз при первом осмотре, - своеобразная осанка больного, н апоминающая "позу просителя", которая связана с фиксированным сгибанием позвоночника, обусловленным шейно-грудным кифозом.

Очень редко (в первую очередь у детей) заболевание начинается с периферического моноолигоартрита коленных суставов или с энтезита (ахиллоденита, подошвенного фасциита), проявляющегося характерными болями в пятках при ходьбе. Иногда (чаще у детей) преобладает двухстороннее поражение плечевых и тазобедренных, реже грудино-ключичных суставов. Вовлечение других п ериферических суставов менее характерно, обычно выражено умеренно, носит транзиторный характер и, как правило, не приводит к развитию эрозий и деформаций. У 10% пациентов наблюдается поражение височно-нижнечелюстных суставов, приводящее к затруднению жеван ия. В дебюте заболевания часто развивается энте-зопатия крестцово-подвздошных суставов, межпозвоночных дисков, грудино-реберных сочленений, лобкового симфиза, области прикрепления связок к остистым отросткам, гребня подвздошной кости и вертела бедренной ко сти, надколенника и особенно пяточных костей.

К системным проявлениям относятся:

Алгоритм ранней диагностики применяют при целенаправленном обследовании пациентов молодого возраста, у которых отмечаются боли в нижней части спины воспалительного ритма. Воспалительный характер болей устанавливается в том случае, если имеются любые 4 из 5 следующих признаков:

Наличие любых 4 из этих 5 признаков позволяет заподозрить воспалительный характер заболевания позвоночника, что диктует необходимость более детального клинического обследования пациентов:

При обнаружении у пациента с воспалительными болями в спин е по крайней мере 3 из этих признаков, вероятность АС составляет 80-95%. Если же находят только 1-2 признака, вероятность АС меньше (35- 70%), в связи с чем целесообразно определение HLA B 27. При обнаружении HLA B 27 диагноз АС можно считать обоснованным (в ероятность около 90%), а при отсутствии HLA B 27 - маловероятным. При отсутствии клинических признаков спондилоартритов у пациентов с воспалительными болями в спине также показано исследование HLA B 27; отрицательный результат позволяет отвергнуть предположе ние об АС. Выявление HLA B 27 (вероятность АС в этом случае составляет 59%) указывает на целесообразность проведения МРТ крестцово-подвздошных сочленений. Обнаружение признаков сакроилеита с помощью этого метода увеличивает вероятность АС до 80-95%, а их от сутствие резко снижает (до менее 15%) такую вероятность.

Индекс BASDAI (Bath Ankylosing Spondilitis Disease Activity Index). Опросник для определения индекса BASDAI состоит из 6 вопросов, на котор ые пациент отвечает самостоятельно. Для ответа на каждый вопрос предлагается десятисантиметровая визуальная аналоговая шкала (левая крайняя точка соответствует отсутствию данного признака, правая крайняя точка соответствует крайней степени выраженности при знака; для последнего вопроса о длительности скованности - 2 ч и более). Пациент должен ответить на каждый из приведенных ниже вопросов, выразив свой ответ черточкой, пересекающей 10-сантиметровую линию в избранном им месте.

Следует избегать факторов, которые могут провоцировать об острение или прогрессирование заболевания. Для этого необходима рациональная организация рабочего места, сиденья в автомобиле (поддержание правильной осанки) и устройства постели (жесткое основание и подушка небольших размеров), избегать тяжелой физической нагрузки на суставы, отказ от курения (модифицируемый фактор риска неблагоприятного функционального исхода).

Немедикаментозное лечение связано с ежедневным выполнением пациентом специальных физических упражнений. 1 или 2 раза в день в течение 30 мин должн ы проводиться дыхательная гимнастика и упражнения, направленные на поддержание достаточной амплитуды движений позвоночника (с акцентом на разгибательные движения), крупных суставов, а также на укрепление мышц спины. При небольшой активности АС показан регу лярный массаж мышц спины и бальнеотерапия.

Основной метод лечения - применение НПВС в максимальных суточных дозах, позволяющих уменьшить интенсивность боли и скованности. Противоболевой эффект реализуется в течение 1-2 недель; для о ценки переносимости избранного препарата требуется около 1 месяца. В случае эффективности и хорошей переносимости НПВС применяют длительно. Рекомендуется распределять прием НПВС в течение суток с учетом индивидуальных особенностей ритма болей и скованности пациента. Нередко требуется отдельный прием препарата на ночь. Длительность приема НПВС у каждого пациента определяется индивидуально.

В случае плохой переносимости или при наличии факторов риска поражения ЖКТ целесообразно назначение препаратов из группы селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб, мелоксикам), хотя в проведенных контролируемых исследованиях при АС преимущество в этом отношении данных препаратов (по сравнению с Н-НПВС) установлены не были.

Предварительные результаты свидетельствуют о том, ч то постоянный длительный прием НПВС (целекоксиб) замедляет прогрессирование поражения позвоночника при АС в большей степени, чем при назначении НПВС "по требованию".

Следует помнить, что НПВС могут вызывать обострение кишечных симптомов у пациентов с воспа лительными заболеваниями кишечника. Простые анальгетики, как правило, неэффективны.

Локальное введение ГК используют при периферическом артрите и энтезитах, а также в область крестцово-подвздошных сочленений.

Системное применение ГК считают неэффективным (в отношении симптомов поражения позвоночника и артрита периферических суставов). Их кратковременное применение может быть показано только в случае таких системных проявлений АС, как высокая лихорадка и увеит (при отсутствии эффекта местной терапии) или при IgA -нефропатии.

У больных с высокой активностью АС, выраженными болями в позвоночнике, плохо "отвечающими" на НПВС, может быть получен быстрый и выраженный эффект на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном (в/в введение 1000 мг в течение 3 п оследовательных дней). Однако, как правило, эффект неустойчив, его длительность редко превышает 4 недели.

При развитии острого переднего увеита должно проводиться безотлагательное местное лечение ГК и средствами, расширяющими зрачок (под контролем окулиста ).

Показан при недостаточной эффективности симптоматической терапии и стойком сохранении высокой активности заболевания, особенно при наличии упорного воспаления периферических суставов и энтезисов.

По данным мета-анализа РКИ, сульфасалазин д остоверно превосходит плацебо по влиянию на такие показатели, как боль, скованность, общее самочувствие, но не оказывает существенного влияния на функцию позвоночника. Применяют в суточной дозе 2-3 г в течение не менее 3-4 месяцев, при наличии эффекта лече ние продолжают (в той же суточной дозе) длительно.

Данные противоречивы; подавляет симптомы периферического артрита, но не влияет на поражение позвоночника.

Эффективность доказана в нескольких открытых и рандомизированных плацебо-ко нтролируемых исследованиях у пациентов с тяжелым течением заболевания и высокой активностью, несмотря на применение НПВС, ГК, а в некоторых случаях также метотрексата и сульфасалазина. Применяется в дозе 5 мг/кг, реже 3 мг/кг по стандартной схеме. У подав ляющего большинства пациентов наблюдался очень быстрый клинический эффект (часто уже на следующий день после 1-й инфузии), который сохранялся, по крайней мере, в течение года на фоне поддерживающей терапии. Отмечено достоверное уменьшение болей в спине, не домогания, утренней скованности, исчезновение артрита периферических суставов, снижение острофазовых показателей и улучшение параметров, отражающих качество жизни. В целом лечение оказалось эффективным примерно в 80% случаев, особенно у пациентов с выражен ным увеличением острофазовых показателей (СОЭ и СРБ). Примерно у половины пациентов удалось достигнуть стойкой ремиссии. Позволяет контролировать поражение связок (энтезит) и офтальмологические проявления (передний увеит). "Ответ" на инфузии инфликсимаба х уже при большой длительности заболевания и тяжелом поражении позвоночника.

Рекомендации по применению инфликсимаба при спондилоартропатиях:

Критерии ответа: BASDAI : 50 % - сравнительное или абсолютное на 2 пункта (по 10-балльной шкале). Период оценки: между 6-й и 12-й неделями.

Как и при других спондилоартритах, при ПА нередко развиваются энтезиты, у трети больных - конъюнктивит, редко - увеит, аортальная недостаточность и легочный фиброз.

У НLА В27-позитивных пациентов с поздним псориазом может наблюдаться быстрое прогрессирование спондилита и сакроилеита, развитие ирита, редко - периферич еского артрита. Полагают, что в случае таких клинических проявлений также имеет место не ПА, а сочетание псориаза и анкилозирующего спондилита.

Системное лечение ГК (10-15 мг/сут) применяют редко. Потенциальные показания - генерализованный периферический артрит с выраженной функциональной недостаточностью суставов, высокой активностью воспалительного процесса, неэффективность НПВС, наличие системных проявлений (аортита, диффузного гло-мерулонефрита, злокачественной формы). В ряде случаев могут приводить к развитию рефрактерных форм псориаза, а также к трансформации вульгарного псориаза в его атипичные варианты.

Локальная терапия ГК показана при ограниченном поражении суставов (моно-, олигоартрит) и энтезопатии. При проведен ии процедуры следует избегать повреждения пораженных кожных покровов.

БПВС следует назначать больным с распространенным артритом и поражением позвоночника, высокой активностью заболевания на протяжении 3 и более месяцев, п ри быстро прогрессирующем течении деструктивного артрита, злокачественной форме с множественными системными проявлениями, при сочетании артрита и/или спондилита с тяжелыми формами псориаза (экссудативного, пустулезного или эритродер-мического). Однако во м ногих случаях лечение БПВС недостаточно эффективно замедляет деструкцию суставов.

Показан при высокой активности заболевания в сочетании с прогрессирующей стадией распространенного псориаза и при атипичном дерматозе (пустулезном и эритродермич еском).

Не имеет преимуществ перед метотрексатом по своему лечебному потенциалу, но вызывает более тяжелые побочные реакции, связанные прежде всего с его нефротоксичностью и развитием артериальной гипертензии.

Оказывает умеренный эффект в отношении поражения суставов и кожи, но не влияет на клинические проявления поражения позвоночника и прогрессирование артрита. Нередко эффект достигается при применении более высоких доз ЛС, чем при РА, но это приводит к нарастанию частоты побочн ых эффектов.

Перспективный препарат для лечения ПА, эффективность в отношении поражения суставов и кожи доказана в РКИ.

Эффективность инфликсимаба в отношении клинических проявлений артрита и поражений кожи и, возможно, замедления пр огрессирования деструкции суставов при ПА (и псориазе) продемонстрирована в контролируемых исследованиях.

Согласно предварительным международным рекомендациям назначение инфликсимаба показано у следующих категорий больных.

Периферический артрит:

Энтезит:

Спондилит:

Для мониторинга эффективности терапии рекомендуется использовать:

Для оценки эффективност и терапии можно использовать критерии ACR (78 болезненных и 76 припухших суставов), валидированные для ПА.

У пациентов с полиартритом (не менее 5 суставов) о наличии "ответа" на терапию свидетельствуют 20-процентное уменьшение числа болезненных и припухших суставов и улучшение по крайней мере 3 из оставшихся критериев ACR 20.

У пациентов с энтезитом (по крайней мере 3) об эффективности терапии свидетельствуют 20-процентное уменьшение индекса MASES , 50% относительное (или абсолютное на 2 пункта) улучшение сче та BASDAI (20 мм по 100 мм ВАШ).

У пациентов со спондилитом об эффективности судят по 50% относительного (или абсолютного на 2 пункта) улучшения индекса BASDAI (20 мм по 100 мм ВАШ).

Наличие эффекта терапии оценивается через 3 месяца от ее начала. При отсу тствии положительной динамики перечисленных выше критериев лечение признается неэффективным и должно быть прекращено.

Инфликсимаб - перспективный препарат для лечения практически всех основных форм спондилоартропатий. Инфликсимаб эффективен у наиболее тяж елых пациентов, резистентных к стандартной терапии, позволяет контролировать поражение связок (энтезит) и офтальмологические проявления (передний увеит). На фоне лечения инфликсимабом наблюдается замедление прогрессирования как периферического артрита, так и, вероятно, поражения крестцово-подвздошных суставов и позвоночника (уровень доказательности В).

Поражение суставов обычно асимметричное. У большинства пациентов преимущественно поражаются суставы нижних конечностей (коленные, голеностопные, мелкие суставы стоп), реже плечевые, грудино-ключичные, височно-челюстные. Характерно развитие энтезита и/или теносиновита (ахиллоденит, подошвенный фасциит), проявляющихся выраженными болями, затрудняющими ходьбу. Более чем у половины больных возможны рецидивы артрита, чаще при урогенной, чем кишечной форме реактивного артрита.

К поражениям кожи и слизистых относятся безболезненные эрозии слизистой полости рта, половых органов (кольцевидный баланит), кератодермия (псориазиформные изменения на пятках). Поражение ногтей (ониходистрофия) и кожи (к ератодермические псориазиформные высыпания на туловище) трудно отличить от псориатических.

Поражение глаз различной тяжести - от легкого преходящего конъюнктивита до тяжелого увеита - встречается наиболее часто.

Поражение почек в виде небольшой протеинурии, микрогематурии и асептической пиурии наблюдается у половины пациентов; очень редко встречается гломеру-лонефрит и IgA -нефропатия.

Сердечно-сосудистая система поражается редко, чаще всего в виде умеренного перикардита и миокардита, пр оявляющихся нарушениями ритма и проводимости сердца. Очень редко при тяжелом рецидивирующем течении наблюдается аортит и аортальная недостаточность.

Изменения со стороны нервной системы проявляются радикулитом, периферическим невритом, энцефалопатией.

Выделяют 2 основные формы остеоартроза: первичный (идиопатический) и вторичный, возникающий на фоне различных заболеваний.

Первичный (идиопатический):

Вторичный:

Остеоартроз проявляется выраженными болями и деформацией суставов, приводящими к нарушению их функций. Чаще всего в процесс вовлекаются нагрузочные суставы (коленные, тазобедренные), мелкие суставы кистей (дистальные и проксимальные межфаланговые суставы кистей, первый пястно-запястный сустав кисти) и позвоночник. Наиболее важное клиническое значение имеет поражение тазобедренных и коленных суставов, являющееся основной причиной снижения качества жизни и инвалидизации при остеоартрозе. В отличие от в оспалительных заболеваний суставов внесуставные проявления при остеоартрозе не наблюдаются.

Ведущий клинический признак остеоартроза. Боли не связаны с поражением собственно хряща (он лишен нервных окончаний), а определяются поражением костей (остеофиты, микроинфаркты, увеличение давления в субхондральной кости и костно-мозговом канале), суставов (воспаление синовиальной оболочки и растяжение капсулы сустава), околосуставных тканей (повреждение связок, мыше чный спазм, бурсит), психоэмоциональными и другими факторами.

Боли обычно имеют "механический" характер, т.е. усиливаются при физической активности и ослабевают в покое.

О наличии "воспалительного" компонента в происхождении болей свидетельствует их внезап ное, без видимых причин усиление, появление ночных болей, утренней скованности (чувство "вязкости геля" в пораженном суставе), припухлости сустава (признак вторичного синовита).

Иногда интенсивность боли меняется в зависимости от температуры, влажности воз духа (усиливается в холодное время года и при высокой влажности) и атмосферного давления, которое оказывает влияние на давление в полости сустава.

Характерный симптом остеоартроза - крепитация (хруст, треск или скрип) в суставах при д вижении, возникающая вследствие нарушения конгруэнтности суставных поверхностей, ограничение подвижности в суставе или блокада "суставной мышью" (фрагментом суставного хряща, свободно лежащего в суставной полости).

Увеличение объема суставов чаще происходит за счет пролиферативных изменений (остеофиты), но может быть и следствием отека околосуставных тканей. Особенно характерно образование узелков в области дистальных (узелки Гебердена) и проксимальных (узелки Бушара) межфалангов ых суставов.

Выраженная припухлость и локальное повышение температуры над суставами не характерны, но могут возникать при вторичном синовите.

Для поражения коленного сустава (гонартроз) характерны:

При поражении тазобедренного сустава (коксартроз):

Для первичного (идиопатического) остеоартроза изменения стандартных лабораторных показателей не характерны. У пациентов пожилого возраста, составляющих большинство больных с остеоартрозом, небольшое увеличение СОЭ и титров РФ может быть связано с возрастными факторами и не исключает диагноза остеоартроза.

При исследовании синовиальной жидкости выявляют незначите льное помутнение, повышение вязкости; количество лейкоцитов - менее 2000/мм ³ , нейтрофилов - менее 25%.

Наиболее важно для диагностики остеоартроза рентгенологическое исследование. В тазобедренных суставах выявляют неравномерное сужение суставной щели, осте офиты по наружному, позднее - внутреннему краю вертлужной впадины и периферии головки бедра, признаки остеосклероза (уплотнение верхней части верт-лужной впадины). В коленных суставах обнаруживают сужение суставной щели (больше медиальной), остеофиты в обл асти задней части мыщелка бедренной и большеберцовой костей.

Для определения рентгенологической стадии гонартроза используют классификацию I. Kellgren и I. La Wrens (1957):

0 - изменения отсутствуют;

I - сомнительные рентгенологические признаки;

II - миним альные изменения (небольшое сужение суставной щели, единичные остеофиты);

III - умеренные проявления (умеренное сужение суставной щели, множественные остеофиты);

IV - выраженные изменения (суставная щель почти не прослеживается, грубые остеофиты).

При пост ановке диагноза руководствуются диагностическими критериями остеоартроза ( Althman R. D., 1995):

Клинические критерии:

Клинические, лабораторные и рентгенологические критерии:

Лечение остеоартроза остается в основном симптоматическим, с использованием пероральных, внутрисуставных и локальных ЛС и направлено на достижение сле дующих целей (рис. 12-1):

Для подавления боли используют широкий комплекс нефармакологических (лечебная физкультура, физиотерапия, обучение пациентов) и фармакологических методов (уровень доказательности А).

Ни один из указанных методов не является универсальным. При выборе метода лечения для конкретного пациента следует учитывать:

Согласно современной классификации противоартрозные ЛС подразделяют на 3 группы:

У пациентов с гонартрозом при появлении признаков воспаления эффективно внутрисуставное введение пролонгированных глюкокортикоидов, таких как триам-цинолон, метилпреднизолон и особенно бетаметазон (уровень д оказательности А).

В большинстве случаев эффект от внутрисуставного введения глюкокортикоидов сохраняется только в течение короткого промежутка времени. Тем не менее число внутрисуставных инъекций в течение года не должно превышать 3. При поражении тазобед ренного сустава такое лечение следует проводить с особой осторожностью и по очень строгим показаниям.

У больных с умеренными непостоянными болями без признаков воспаления можно ограничиться периодическим прием ом простых анальгетиков (парацетамол не более 4 г/сут). Их преимуществом перед НПВС является низкая токсичность для ЖКТ (уровень доказательности А).

В то же время в недавних исследованиях было показано, что парацетамол в дозе более 2 г/сут так же, как НПВС , может приводить к поражению ЖКТ, а также может способствовать увеличению АД (уровень доказательности А).

"Анальгетическая" доза НПВС при остеоартрозе обычно ниже, чем при РА и других воспалительных заболеваниях суставов. НПВС следует принимать не постоян но, а только в период усиления болей. Оптимальными препаратами являются производные пропионовой кислоты (ибупрофен 1200-1800 мг/сут или кетопро-фен 100 мг) и арилуксусной кислоты (диклофенак 50- 100 мг/сут).

При выраженных постоянных болях, часто связанных не только с механическими факторами, но и с воспалением, НПВС более эффективны, чем парацетамол. Определенной анальгетической активностью обладает локальная терапия НПВС (мази, кремы, гели) (уровень доказательности В).

Выбор того или иного ЛС зависит от н ескольких факторов: безопасности, сочетаемости с другими ЛС и отсутствия негативного влияния на хрящ.

Применение индометацина и пироксикама не рекомендуется, т.к. эти препараты вызывают тяжелые побочные эффекты (особенно у пожилых пациентов) и плохо взаимо действуют с другими лекарственными средствами (гипотензивными, мочегонными препаратами, Р -блокаторами и др.). Индометацин может способствовать прогрессированию дегенерации хряща (уровень доказательности В).

Пациентам пожилого возраста с факторами риска НПВ С-гастропатии (язвенный анамнез, сопутствующие заболевания и др.) показаны наиболее безопасные ЛС: ингибиторы ЦОГ-2 - мелоксикам (7,5 мг/сут), нимесу-лид (200 мг/сут), целекоксиб (100-200 мг/сут) (уровень доказательности А).

Альтернативный подход к анальге тической терапии остеоартроза связан с применением трамадола гидрохлорида - синтетического анальгетика центрального действия, не вызывающего при правильном приеме физической и психической зависимости. Трамадол назначают в первые дни 50 мг/сут с постепенным увеличением до 200-300 мг/сут. Трамадол хорошо сочетается с НПВС. Его применение особенно оправдано при наличии противопоказаний для назначения оптимальных доз НПВС.

Эффективными средствами для симптоматиче ской (возможно, и патогенетической) терапии остеоартроза являются следующие естественные компоненты суставного хряща: хондроитина сульфат, глюкозамин (уровень доказательности В).

Лечение хондроитина сульфатом (1000-15000 мг/сут 2-3 р/сут) приводит к уменьш ению болей в суставах, позволяет снизить дозу НПВС и очень хорошо переносится. Анальгетический эффект сохраняется в течение нескольких месяцев после завершения лечения.

Сходной эффективностью и переносимостью обладает глюкозамин сульфат, который назначают 1500 мг/сут однократно в течение не менее 6 месяцев, повторными курсами.

Однако тактика лечения этими препаратами (длительность и периодичность курсов) требует дальнейшего изучения.

Недавно получены данные о возможном структурно-модифицирующем эффекте (зам едление сужения суставной щели, образования остеофитов) этих препаратов при остеоартрозе коленного сустава (глюкозамин, хондроитина сульфат) и мелких суставов кистей (хондроити-на сульфат) (уровень доказательности В).

При гонартрозе используют внутрисуста вное введение производных гиалуроната, которые представляют собой полисахарид, состоящий из длинной цепи дисахаридов. В настоящее время используют 2 препарата гиалуроната: низкомолекулярный (молекулярный вес - 500 000-730 000 дальтон) и высокомолекулярный (молекулярный вес - 6 000 000 дальтон). Оба препарата уменьшают боли в коленном суставе, позволяют отсрочить оперативное лечение, хорошо переносятся.

Очень редко при их введении наблюдается обострение болей в суставах по типу псевдоподагрических атак (уро вень доказательности В).

Поскольку тучность и нарушение мышечного тонуса - важные факторы риска развития и прогрессирования остеоартроза, снижение избыточного веса и укрепление мышц являются важнейшими направлениями лечен ия. Снижение веса уже само по себе ведет к уменьшению болей не только в нагрузочных, но и в мелких суставах кистей. В связи с этим рекомендуются специальные диеты и комплексы физических упражнений (аэробные, двигательные, силовые) (уровень доказательности А).

Определенным анальгетическим эффектом обладают физиотерапевтические методы, такие как холодовые процедуры, чрескожная электростимуляция и др. (уровень доказательности А).

Чрезвычайно эффективно хирургическое лечение (артроскопиче ские операции и особенно эндопротезирование суставов), которое, тем не менее, следует проводить только при тяжелом инвалидизирующем поражении коленных и тазобедренных суставов, сопровождающемся сильными болями.

Методы лекарственной профилакти ки остеоартроза практически не разработаны. Учитывая роль дефицита эстрогенов и витамина D в развитии остеоартроза, не исключено, что заместительная терапия эстрогенами и витамином D , а также применение антиоксидантов позволят снизить риск развития первичн ого остеоартроза у некоторых пациентов.

Основные к линические проявления подагры:

В развитии подагры выделяют 4 стадии:

Обычно развивается через несколько лет бессимптомной гиперурикемии в ночное время или в ранние утренние часы, сразу после подъема с постели. Может быть спровоцирован:

Характеризуется быстрым нарастанием чрезвычайно интенсивных болей, как правило, в одном суставе, сочетающихся с припухлостью сустава и покраснением кожи. Интенсивные боли делают невозможными движения в воспаленном суставе, усилению болей способствует даже легкое прикосновение.

Длительность атаки варьирует от 1-2 (в легких случаях) до 7-10 дней.

У лиц пожилого возраста приступы протекают менее остро, чем у молодых, нередко по типу олиго-полиартрита.

У мужчин преимущественно поражаются суставы стопы, особенно большого пальца (артрит большого па льца в 50% случаев является первым проявлением подагры; в целом развивается более чем у 80% пациентов).

У женщин в начале заболевания чаще развивается олиго-полиартрит (по-видимому, связано с возрастными особенностями, поскольку у женщин подагра развиваетс я в более пожилом возрасте), чаще поражаются суставы кистей.

Наряду с артрихом у многих пациентов наблюдаются системные проявления (лихорадка и лейкоцитоз), симулирующие развитие инфекционной патологии.

Характерная особенность острого подагрического артрита - полное спонтанное выздоровление и отсутствие симптомов между приступами до развития хронического подагрического артрита. Наличие болей в суставах в этот период обычно связано с сопутствующими заболеваниями суставов, наиболее часто - ос-теоартрозом. В о тсутствие лечения наблюдается учащение атак, более затяжное течение, вовлечение в процесс новых суставов.

Хотя временные интервалы между атаками острого подагрического артрита вар ьируют в широких пределах, в отсутствие лечения повторный приступ обычно развивается в течение первого года у 60%, двух лет - у 78% пациентов.

Характерно сокращение продолжительности бессимптомного периода. Приступы становятся более тяжелыми, затрагивают н овые суставы, иногда имеют полиартикулярный мигрирующий характер, часто сочетаются с более выраженными системными проявлениями.

Отмечается воспаление периартикулярных тканей (связки, суставные сумки). Нередко наблюдается образование единичных тофусов в тка нях, обычно безболезненных.

Иногда, главным образом у женщин пожилого возраста с почечной недостаточностью, принимающих диуретики, тофусы образуются до развития артрита. Только у 7% пациентов не наблюдается рецидивирования артрита в течение 10 лет.

Характеризуется развитием тофусов (часто множественных), хронического артрита, поражения почек, мочекаменной болезни.

При отсутствии специфического лечения тофусы развиваются у 50% больных. Чаще они локализуются подкожно или внутрикож но в области пальцев кистей и стоп, коленных суставов, на локтях и в ушных раковинах, но могут образовываться практически на любых участках тела и во внутренних органах. У женщин в постменопаузе тофусы нередко располагаются в области узелков Гебердена. Ино гда наблюдается изъязвление кожи над тофусами со спонтанным выделением содержимого в виде пастообразной белой массы. Раннее появление тофусов наблюдается:

Мочекаменная болезнь и хроническая уратная (подагрическая) нефропатия являются частыми проявле ниями хронической подагры. У 20-40% пациентов наблюдаются протеинурия и "мягкая" артериальная гипертензия, реже нефросклероз, тяжелая артериальная гипертензия, нарушение функции почек.

Частота мочекаменной болезни коррелирует с концентрацией мочевой кисл оты в сыворотке крови и моче. Камни обычно рентгеноконтрастны и состоят не только из уратов, но и оксалата и фосфата кальция.

У больных лимфопролиферативными заболеваниями выраженное увеличение уровня уратов на фоне противоопухолевой терапии может приводит ь к преципитации мочевой кислоты в почечных канальцах и развитию острой почечной недостаточности.

У больных подагрой увеличивается частота сопутствующих заболеваний:

Определение сывороточного уровня уратов в период острой подагрической атаки имеет ограниченное диагностическое значение. В различные периоды этот уровень повышен у подавляющего больш инства больных, однако нормальный уровень уратов не исключает диагноз подагры.

В синовиальной жидкости в период острого приступа подагрического артрита выявляется увеличение количества лейкоцитов до 10 000-20 000 клеток/мм ³ , преимущественно нейтрофилов.

На иболее важный метод диагностики подагры - поляризационная микроскопия синовиальной жидкости и других тканей (например, тофусов), позволяющая обнаружить кристаллы уратов (размеры 3-30 мкм, характерная иглообразная форма и оптические свойства - отрицательное двойное преломление луча).

Классификационные критерии острого подагрического артрита ( S . L . Wallace et al ., 1977):

Эффективность лечения во многом зависит от информированности пациентов о том, что для купирования острого пр иступа и лечения хронической подагры используются разные по механизму действия ЛС.

Цели лечения:

Общие рекомендации:

Для купиров ания острого приступа подагры используются ЛС трех классов: НПВС, ГК (локально и системно) и колхицин (рис. 13-1). Эффективность лечения повышается при его раннем начале.

У пациентов с частыми (3-4 раза в год) приступами острого подагрического артрита и особенно с хронической подагрой и нефролитиазом абсолютно показано проведение противоподагрической терапии, направленной на нормализацию уровня мочевой кислоты.

Она основана на комбинации немедикаментозных (снижение веса, диета, отказ от приема алкоголя, диуретической терапии) и медикаментозных методов лечения (ингибитор ксантиноксидазы - аллопуринол и урикозурические ЛС).

Терапию этими ЛС следует начинать только после полного купирования приступа острого артрита и для профила ктики обострений в течение первых нескольких месяцев после окончания приступа, сочетать с приемом небольших доз колхицина или НПВС.

Обычно для купирования острого приступа подагры применяют НПВС в полных терапевтических дозах:

Диклофенак 25-50 мг 4 р/сут или

Индометацин 25-50 мг 4 р/сут или

Нимесулид 200-400 мг/сут.

Колхицин в настоящее время применяют реже, чем другие ЛС, из-за медленного развития эффекта и высокой частоты осложнений (диарея). Его назначают, главным образом, при неэффективности НПВС или при наличии противопоказаний для их назначения. Он более эффективен при раннем назначении (в течение 24 ч от начала артрита):

Колхицин внутрь 1 мг 3 р/сут после еды в 1-й день; 1 мг утром и вечером во 2-й день, затем 1 г/сут.

В некоторых случаях (особенно при обострении подагры в послеоперационном периоде) применяется в/в введение колхицина, что позволяет достигнуть очень быстрого эффекта и избежа ть желудочно-кишечных осложнений:

Колхицин в/в не более 3 мг в 10-20 мл физиологического р-ра в течение 10-20 мин.

Однако иногда в/в введение колхицина может приводить к тяжелым токсическим реакциям (миелосупрессия, почечная недостаточность, внутрисосудис тая гиперкоагуляция, гипокальциемия, судороги, сердечная недостаточность). Поэтому не следует назначать колхицин внутрь в течение по крайней мере 7 дней после в/в введения этого ЛС.

У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью, а также у пожилых бо льных с нормальной функцией печени и почек лечение колхицином следует проводить с особой осторожностью и в максимально возможной низкой дозе. Абсолютным противопоказанием для его назначения является сочетание почечной и печеночной недостаточности, выраженн ое снижение клубочковой фильтрации и внепеченочная билиарная обструкция.

Лечение колхицином (0,5 мг 2 р/сут) - весьма эффективный и хорошо переносимый метод профилактики обострений подагрического артрита, но длительное его применение может приводить к раз витию нейромышечных нарушений, в частности миопатии, напоминающей полимиозит.

Внутрисуставное введение ГК с обязательным предварительным промыванием сустава - чрезвычайно эффективный метод купирования острого подагрического артрита:

Системное назначение ГК не уступает по эффективности НПВС и колхицину, особенно оправдано при наличии противопоказаний для назначения этих ЛС:

Преднизолон внутрь 0,5 мг/кг на 1-е сут с последующим снижением дозы по 5 мг в каждые последующие сут или

Триамцинолон ацетонид в/м 60 мг, при необходимости введение повторить через 24 ч или

Метилпреднизолон в/в 50-150 мг.

Аллопуринол - основное антигиперурикемическое ЛС, которое эффективно как при гиперпродукции, так и при гипоэкскреции мочевой кислоты. Аллопуринол лучше всего подавляет синтез мочевой кислоты у пациентов с ее гиперпродукцией (> 800 мг/24 ч или 4,76 рмоль/сут). На фоне лечения аллопуринолом сывороточный уровень мочевой кислоты начинает снижаться уже в течени е первых 2 дней, стабильный максимальный эффект развивается через 2 недели. Абсолютными показаниями для его назначения являются:

Для того чтобы избежать резкого снижения уровня мочевой кислоты, которое может спровоцировать острый приступ подагры, лече ние следует начинать с небольшой дозы:

Аллопуринол внутрь 50 м/сут с титрованием до нормализации уровня уратов в сыровотке (< 6 мг/% или 355 цмоль/Л).

Обычная доза аллопуринола - 200-300 мг/сут, при необходимости - 600 мг/сут и более. Пожилым пациентам со сниженной клубочковой фильтрацией (менее 50 мл/мин), с очень частыми атаками артрита следует назначать аллопуринол в дозе не более 100 мг/сут (табл. 13-1).

Лечение аллопуринолом ассоциируется с развитием побочных эффектов, иногда тяжелых, которые встречают ся примерно у 5% пациентов. К ним относятся диспепсия, головные боли, диарея, сыпь, лихорадка, крапивница, острая почечная недостаточность, агранулоцитоз, синдром Стивена-Джонса. Поэтому лечение аллопуринолом должно проводиться под строгим контролем.

Клинически значимые лекарственные взаимодействия аллопуринола с другими ЛС включают:

В случае развития кожной реакции гиперчувствительности на аллопуринол у пациентов, которым это лечение абсолютно показано, можно попытаться провести десенсибилизацию (таблица 13-2).

Урикозурические ЛС (пробенецид и сульфинпиразон) могут назначаться при нормальной клубочково й фильтрации, отсутствии гиперэкскреции мочевой кислоты и нефролитиаза. Во время лечения этими ЛС рекомендуется выпивать не менее 2 л воды в день и избегать приема салицилатов.

Пробенецид можно назначать пациентам с рецидивирующим подагрическим артритом, с гипоэкскрецией мочевой кислоты (< 800 мг/24 ч уратов) и имеющих клиренс креатинина > 60 мл/мин:

Пробенецид внутрь, начальная доза 250 мг 2 р/сут, с титрованием до нормализации уровня уратов в сыворотке.

Максимально допустимая доза пробенецида 3 г/сут; те рапевтический эффект нивелируется при приеме ацетилсалициловой кислоты (следует избегать ее приема); противопоказан у пациентов с нефролитиазом (может способствовать обострению артрита и образованию камней в почках).

Сульфинпиразон можно использовать у пац иентов с рецидивирующим подагрическим артритом, нуждающихся в проведении антитромбоцитарной терапии с гипоэкскрецией уратов:

Сульфинпиразон внутрь, начальная доза 50 мг 3 р/сут с титрованием до нормализации уровня уратов в сыворотке.

Определенным урикозур ическим эффектом обладает лозартан (антагонист рецепторов ангиотензина II). Его применение особенно целесообразно при гиперурикемии, индуцированной приемом тиазидных диуретиков.

Болезнь Лайма (БЛ) - трансмиссивное природно-очаговое полиорганное воспалительное заболевание, вызываемое спирохетами рода Во rreli а переносчиками которых служат иксодовые клещи.

Возбудители заболевания включают близкие, но генетически гетерогенные боррелии, объединенные на званием Borrelia burgdorferi sensulato , поэтому под термином "болезнь Лайма" подразумевается группа патогенетически сходных, но нозологически самостоятельных иксодовых клещевых боррелиозов (ИКБ).

Клиника БЛ характеризуется с тадийностью и полиорганностью поражений. Ранний период (до полугода, чаще 1-3 месяца) включает инкубационный период, локальную стадию мигрирующей эритемы и стадию диссеминации инфекции. Поздний период (через 6- 12 месяцев и более после первичных проявлени й болезни) характеризуется кожными, неврологическими, ревматическими, кардиологическими, офтальмологическими и другими синдромами. Частота различных проявлений ИКБ значительно колеблется в разных географических регионах. Так, в США артрит встречается в 50- 60% нелеченых случаев, а на Урале - всего в 4%. Хроническое поражение кожи позднего периода распространено в Северной Европе, но не встречается в США и т.д.

Инкубационный период

Продолжается от нескольких суток до 1 месяца (в среднем 10-12 су т).

Локальная стадия мигрирующей эритемы

Стадия диссемина ции инфекции

Проявляется болевым, амиотрофическим и, редко, паралитическим синдромами. В дебюте более характерны миалгии, невралгии, плексалгии или радикулоалгии. При прогрессировании могут развиваться сегментарный радикулоневрит, изолированный неврит лицевого нерва, мононевриты, региональные к месту присасывания клеща, реже - распространенный полирадикулоневрит (синдром Баннварта), миелит.

Характерны нарушения ритма (бради- и тахиаритмии, экстрасистолия) и проводимости (атриовентрикулярные блокады разных степеней). Умеренные признаки миоили перикардита, редко - умеренная сердечная недостаточность.

Болезнь приобретает х роническое течение. В 1-10% случаев характерно моносиндромное поражение:

Унифицированные клинические и серологические критерии диагноза болезни не разработаны.

При обнаружении типичной мигрирующей эритемы в классическом проявлении, принятой в качестве диагностического критерия ранней стадии болезни, диагностика эритематозных форм ИКБ не представляет труднос тей.

В случаях нетипичных эритематозных элементов, безэритематозного дебюта или при обращении пациента на более поздних сроках, когда МЭ уже отсутствует, а другие клинические проявления неспецифичны, диагностика ИКБ осуществляется по совокупности эпидемио логических, клинических и лабораторно-инструментальных методов исследования, в ряде случаев - в процессе динамического наблюдения:

В процессе клинической диагностики необходимо решение следующих задач:

Для лабораторной верификации наиболее специфичны прямые методы:

Более широкое распространение пол учает ПЦР, которая позволяет обнаружить инфицированность на 1-й неделе заражения (от момента присасывания клеща), когда признаков болезни еще может и не быть, а также при сероне-гативных формах болезни. При положительном результате возможно определить гено вид боррелии. Применяются редко ввиду малой информативности.

Косвенно факт инфицирования устанавливается по формированию специфического иммунного ответа - гуморального (антиборрелиозные антитела) и клеточного (тест специфическ ой стимуляции лимфоцитов). Повышенные титры антител к боррелии выявляются различными путями у 60-80% больных.

Наиболее распространены следующие методы определения антиборрелиозных антител:

При трактовке результатов серологических тестов нужно учитывать, что уровень антиборрелиозных антител и частота их выявления зависят от сроков обследования, начала терапии и стадии болезни:

В России применяют методы ИФА и нРИФ. Однако серологические тесты не всегда способны верифицировать диагноз из-за сложного им мунопатогенеза при боррели-озах. Повышение титров антител В. burgdirferi имеет важное, но вспомогательное значение. Зависимость от непрямых методов выявления инфекции часто приводит к неправильной диагностике.

Рекомендации по использованию серологических м етодов

Антимикробные ЛС применяют на всех стадиях болезни. Выделение боррелий - исключительно трудоемкий и дорогой процесс, в конечном счете не дающий достаточной информации, поэтому определение чувствительности к антибиотикам возбудителя ИКБ у конкретного пациента не применяется.

Принципы антимикробной фармакотерапии:

В период лечения (чаще при применении пенициллинов) у 10-15% пациентов разв ивается реакция Яриша-Герксгеймера (кратковременное усиление симптомов болезни и признаков интоксикации), которую наблюдают при лечении сифилиса. Развитие этой реакции, связанной с гибелью спирохет, считают прогностически благоприятным фактором.

Половина пациентов, получивших любое антибактериальное лечение по поводу мигрирующей эритемы, жалуются на головные боли, постоянную усталость, снижение памяти и нарушение внимания, вегетативных функций, разнообразные мышечно-скелетные боли и др. Эти симптомы объеди нены под названием "постлаймо-вский" синдром, признаки которого персистируют длительное время (от 6 месяцев до 3 лет).

При постлаймовском синдроме доказана неэффективность антибиотиков, поэтому лечение проводят симптоматическими средствами.

Применяют антибиотики перорально.

Продолжительность лечения при неосложненной мигрирующей эритеме и/или легких проявлениях диссеми-нации (единичные вторичные эритемы, кардит с атрио-вентрикулярной блокадой сердца 1-й степени, стертые неврологиче ские симптомы) составляет 14-21 сут (иногда до 1 месяца и более). Общее правило: чем дольше сохраняются проявления болезни до лечения, тем больше времени требуется для их купирования и тем больше вероятность неполного выздоровления.

ЛС выбора:

Амоксициллин внутрь 0,5-1 г 3 р/сут (взрослым); 50 мг/кг/сут в 3 приема, не более 500 мг на прием (детям младше 8 лет) или

Амоксициллин/клавуланат внутрь 0,375 г 3 р/сут (взрослым); 0,375 г 3 р/сут (детям старшие 8 лет); 20-40 мг/кг/сут, в расчете на амокси-циллин в 3 приема (детям младше 8 лет) или

Доксициклин внутрь 0,1 г 2 р/сут (взрослым); 4 мг/кг/сут 2 р/сут, не более 100 мг на прием (детям старше 8 лет).

Доксициклин противопоказан детям до 8 лет, беременным и кормящим женщинам. Альтернативные ЛС:

Цефуроксим аксет ил внутрь 0,5 г 2 р/сут (взрослым); 30 мг/кг/сут в 2 приема (детям) или

Цефотаксим внутрь 2,0 г 2-3 р/сут (взрослым).

В контролируемых исследованиях показано, что все вышеперечисленные ЛС оказывают примерно одинаковое воздействие.

При непереносимости вышеп еречисленных антибиотиков назначают макролиды, которые не являются ЛС первой линии, т.к. менее эффективны.

Кларитромицин внутрь 500 мг 2 р/сут (взрослым), 7,5 мг/кг/сут в 2 приема (детям), 14-21 сут или

Эритромицин внутрь 500 мг 4 р/сут (взрослым), 12,5 мг/кг/сут в 4 приема (детям)14-21 сут.

ЛС выбора:

Цефтриаксон в/в 2 г 1-2 р/сут, 14-2 8 сут или

Цефуроксим в/в 2 г 2-3 р/сут, 14-28 сут.

На ранней стадии болезни цефалоспорины III поколения не более эффективны, чем вышеуказанные схемы для перорального применения, и не рекомендуются в качестве 1-й линии терапии. Однако цефтриаксону следует о тдать предпочтение в случае, если на ранней стадии развивается выраженное поражение нервной системы и атриовентрикулярная блокада сердца II - III степени. Цефтриаксон является препаратом выбора при лаймо-вском боррелиозе среднетяжелого и тяжелого течения. Ал ьтернативные ЛС:

Бензилпенициллина натриевая соль в/в или в/м 18-24 млн ЕД/сут, разделенные на 6 введений, 14 сут или

Бензилпенициллин в/в или в/м 500 тыс-1 млн ЕД 8 р/сут (с интервалом строго 3 ч), 14 сут.

При менингоэнцефалитических формах суточную дозу пенициллина увеличивают до 16 млн ЕД/сут. Разовая доза составляет 2-3 млн ЕД и уменьшается до 500 тыс. ЕД при нормализации ликвора.

Специфическая профилактика (вакцинация) ИКБ находится в фазе разработки. Основные методы профилактики БЛ, направленные на снижение риска присасывания клеща в лесу, за городом и на садовых участках, следующие:

Вопрос о целесообразности назначения краткого курса антибиотиков в случае присасывания клеща окончательно не решен. Превентивная антибио тикотерапия возможна строго по паразитолого-микробиологическим показаниям, т.е. при обнаружении боррелий у переносчика. При этом риск заболеть уменьшается на 80%.

С профилактической целью лечение следует начинать в течение первых 5 суток после присасывания клеща: Доксициклин внутрь 0,1 г 2 р/сут или

Азитромицин внутрь 1 г в 1-е сут, 0,5 г в последующие 4 сут или

Амоксициллин/клавуланат внутрь 0,375 г 4 р/сут или

Бензатина бензилпенициллин-3 в/м 1,2-2,4 млн ЕД однократно.

После профилактического курса антиби отикотерапии для своевременного выявления перехода заболевания в хроническую форму целесообразно контрольное обследование через 1-3 месяца.

Лайм-артрит без сопутствующих неврологических проявлений

Амоксициллин внутрь 0,5-1 г 3 р/сут, 28-30 сут или

Амок сициллин/клавуланат внутрь 0,375 г 3 р/сут, 28-30 сут или

Доксициклин внутрь 0,1 г 2 р/сут, 28-30 сут.

Выраженные Лайм-артриты с вовлечением периартикулярных тканей

Цефтриаксон в/в 1 г 1 р/сут, 14 сут или

Цефуроксим в/в 2 г 2-3 р /сут, 14 сут

+

(после окон чания курса)

Амоксициллин внутрь 0,5-1 г 3 р/сут, 14 сут или

Амоксициллин/клавуланат внутрь 0,375 г 3 р/сут, 14 сут или

Доксициклин 0,1 г 2 р/сут, 14 сут

или

Доксициклин в/в 200-400 мг в 2 введения, 14-28 сут.

Лайм-артрит с неврологическими проявлениями

Бе нзилпенициллина натриевая соль в/в или в/м

28-24 млн ЕД/сут, разделенные на 6 введений, 14 сут или

Бензилпенициллина натриевая соль в/в или в/м

500 тыс-1 млн ЕД 8 р/сут (с интервалом строго 3 ч), 14 сут или

Цефтриаксон в/в 1 г 1 р/сут, 14-28 сут или

Цефуроксим в/в 2 г 2-3 р/сут, 14-28 сут.

Эффект антимикробной терапии развивается медленно. При отсутствии улучшения показан повторный курс через 2-3 месяца. Однако повторное лечение антимикробными средствами может быть малоэффективным.

Рецидивы Лайм-артрита

Амо ксициллин внутрь 0,5-1 г 3 р/сут, 28 сут или

Амоксициллин/клавуланат внутрь 0,375 г 3 р/сут, 28 сут или

Доксициклин внутрь 0,1 г 2 р/сут, 28 сут или

Цефтриаксон в/в 1 г 1 р/сут, 14-28 сут.

При отсутствии эффекта добавляют НПВС, ГК (внутрисуставно).

При ги перчувствительности к пенициллинам (цефалоспоринам) можно использовать:

Кларитромицин внутрь 0,5 г 2 р/сут, 14 сут или

Левомицетин сукцинат в/м 1,5-1 г 3 р/сут, 14 сут.

После трех курсов неэффективной антибиотикотерапии рекомендована артроскопическая син овэктомия.

Картина волчаночного нефрита крайне разнообразна - от стойкой невыраженной протеинурии до быстропрогрессирующего гломерулонефрита.

Согласно клинической классификации И.Е. Тареевой (1995) различают следующие формы волчаночного нефрита:

Морфологические типы волчаночного нефрита по классификации ВОЗ представлены в таблице 15-1.

Синдром Шегрена, феномен Рейно, антифосфолипидный синдром.

Диагноз СКВ ставится с учетом критериев АРА - Американской ревматологической ассоциации (табл. 15-2).

При наличии 4 критериев диагноз СКВ ставится с чувствительностью 96% и специфичностью 96%. Наличие мень шего числа критериев не исключает диагноз СКВ.

В число диагностических критериев СКВ входят некоторые лабораторные показатели, однако патогномоничные лабораторные нарушения отсутствуют. Рекомендуемые лабораторные исследования включают:

Увеличение СОЭ наблюдается часто, но плохо коррелирует с активностью заболевания (СОЭ может быть в пределах нормы у больных с высокой активностью и по вышаться в период ремиссии). При необъяснимом увеличении СОЭ следует исключить интеркуррентную инфекцию.

Лейкопения (обычно лимфопения) коррелирует с активностью заболевания.

Гипохромная анемия развивается при хроническом воспалении, скрытом желудочном кро вотечении, приеме некоторых ЛС.

Кумбс-положительная аутоиммунная гемолитическая анемия развивается редко.

Тромбоцитопения обычно наблюдается у пациентов с АФС, очень редко возникает аутоиммунная тромбоцитопения, связанная с синтезом антител к тромбоцитам.

Протеинурия, гематурия, лейкоцитурия - выраженность зависит от клинико-морфологического варианта волчаночного нефрита.

Нарушения биохимических показателей не специфичны, зависят от преобладающего поражения внутренних органов в различные периоды болезни. У величение СРБ не характерно, в большинстве случаев отражает развитие сопутствующей инфекции.

АНФ или антиядерный фактор выявляется у 95% больных СКВ (обычно в высоком титре); отсутствие АНФ ставит под сомнение диагноз СКВ.

Антитела к двуспиральной ДНК выяв ляются у 20- 70% больных, относительно специфичны, повышение их уровня коррелирует с активностью заболевания и развитием волчаночного нефрита.

Антитела к гистонам более характерны для лекарственной волчанки, чем для СКВ.

Антитела к РНК-содержащим молекулам (сплайсосомам):

LE -клетки (лейкоциты, фагоцитировавшие ядерный материал), циркулирующие иммунные комплексы обнаруживаются у многих больных, однако их клиническое значение невелико.

Снижение общей гемолитической активности комплемента (СН50) и его отдельных компонентов (С3 и С4) наблюдается у больных с волчаночным нефритом, коррелирует с активностью (особенно С3) нефрита. Снижение общей гемолитической активности СН50 (и отд ельных белков системы комплемента) может быть обусловлено генетически детерминированным дефицитом.

Общие рекомендации:

Под бор оптимальной терапии в зависимости от клинических проявлений СКВ представлен в таблице 15-3.

Используют для купирования конституциональных и мышечно-скелетных проявлений СКВ, а также умеренно выраженного серозита. У больных СКВ чаще, чем у пациентов с другими заболеваниями, при их применении развивается нарушение функции почек и наблюдаются некоторые необычные побочные эффекты (гепатит, асептический менингит). Целесообра зность применения селективных или специфических ЦОГ-2 ингибиторов требует дальнейшего изучения. У пациентов с СКВ (с АФС) на фоне приема ЦОГ-2 ингибиторов описано несколько случаев артериальных тромбозов.

ЛС данной группы:

В первые 3-4 м есяца доза гидроксихлорохина составляет 400 мг/сут (6,5 мг/кг), затем 200 мг/сут. Положительными свойствами антималярийных ЛС в рекомендуемых дозах являются очень хорошая переносимость и отсутствие побочных эффектов, требующих прерывания лечения. Наиболее опасный побочный эффект - ретинопатия, поэтому в процессе лечения необходимо периодически (один раз в год) проводить полное офтальмологическое обследование.

ГК короткого действия (преднизолон и метилпреднизолон) являются наиболее эффективными ЛС для лечения СКВ. Перед их назначением необходимо исключить инфекцию, которая может стимулировать обострение СКВ (лихорадка, легочные инфильтраты, гематурия с лейко-цитурией и др.).

Доза ГК зависит от активности заболевания:

Выбор цитотоксических JIC зависит от особенностей течения, тяжести болезни, характера и эффективности предшествующей терапии.

Цикл офосфамид (ЦФ) является ЛС выбора при:

Лечение циклофосфамидом (в/в болюсное введение в дозе 0,5-1 г/м ² ежемесячно в течение не менее 6 месяцев, а затем каждые 3 месяца в течение 2 лет) в сочетании с пероральным приемом ГК и пульс-терапией повышает выживаемость больных пролиферативным волчаночным нефритом в большей степени, чем монотерапия К (в том числе пульс-терапия), или лечение комбинацией глюкокортикоидов и азатиоприна. Применение циклофосфамида часто позволяет контролировать клинические проявления, рефрактерные к монотерапии высокими дозами глюкокортикоидов (тромбоцитопению, поражения ЦНС, легоч ные геморрагии, интерстициальный легочный фиброз, системный васкулит).

Азатиоприн (1-4 мг/кг/сут), метотрексат (15 мг/нед) и циклоспорин (< 5 мг/ кг/сут) показаны:

Длительное лечение азатиоприном используют:

Имеются данные об эффективности циклоспорина (< 5 мг/кг/сут) при нефротическом синдроме, связанном с мембранозным волчаночным нефритом , и тромбоцитопении.

Внутривенный иммуноглобулин применяют более 15 лет для лечения СКВ, но контролируемые рандомизированные исследования до сих пор не проводились. В небольших неконтролируемых исследованиях и отдельных клинически х наблюдениях продемонстрирована эффективность ЛС в отношении следующих клинических проявлений СКВ: тромбоцитопении, психоза, плеврита, кардита, васкулита, лихорадки, артрита.

У большинства пациентов отмечалось снижение активности СКВ. В отдельных наблюден иях фиксировалась полная или частичная эффективность у пациентов с волчаночным нефритом, прежде всего при мембранозной нефропатии.

В настоящее время единственным абсолютным показанием для назначения внутривенного иммуноглобулина при СКВ является тяжелая р езистентная тромбоцитопения, особенно при наличии риска кровотечений.

У больных с рефрактерным к ЦФ волчаночным нефритом лечение микофенолатом приводит к снижению или стабилизации сывороточного креатинина и протеинурии, умен ьшению активности СКВ и дозы ГК. По данным рандомизированного контролируемого исследования, в котором определялась эффективность применения микофенолата и циклофосфамида у 42 пациентов с диффузным пролиферативным волчаночным нефритом (IV класс ВОЗ), в срав ниваемых группах больных не отмечено существенных различий по количеству случаев полной и частичной ремиссии и обострений. Частота инфекционных осложнений была выше при лечении циклофосфамидом (33%), чем микофенолатом (19%). Примечательно, что смертельные исходы также наблюдались только в группе пациентов, получавших циклофосфамид (10%).

Плазмаферез используют для лечения наиболее тяжелых больных с быстро нарастающим нарушением функций жизненно важных орган ов в сочетании с активной терапией циклофосфамидом и глюкокортикоидами. Он эффективен при цитопении, криоглобулинемии, васкулите, поражении ЦНС, тромботической тромбоцитопенической пурпуре.

Эффективность пульс-синхронизации, заключающейся в индукции обос трения заболевания путем прерывания лечения (синдром "рикошета") с последующим проведением трех сеансов интенсивного плазмафереза в сочетании с пульс-терапией циклофосфамидом и ГК, требует дальнейшего уточнения.

При развитии хронической почечной недостаточ ности показаны программный гемодиализ и трансплантация почки.

Сердечно-сосудистые: коронарный васкулит, эндокардит Либмана-Сакса, миокардит, тампонада, злокачественная гипертензия.

Легочные: легочная гипертензия, легочные геморрагии, пневмонит, эмболия/инфаркт, инстерстиц иальный фиброз.

Гематологические: гемолитическая анемия, нейтропения (< 1 000/мм ³ ), тромбоцитопения (< 50 000 мм ³ ), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромбоз (венозный или артериальный).

Желудочно-кишечные: мезентериальный васкулит, панкреатит.

Неврологические: судороги, кома, инсульт, поперечный миелит, мононеврит, полиневрит, оптический неврит, психоз, демиелинизирующий синдром.

Почечные: персистирующий нефрит, быстропрогрессирующий нефрит, нефротический синдром.

Кожные: васкулит, диффузная с ыпь с изъязвлением.

Мышцы: миозит.

Конституциональные: высокая лихорадка при отсутствии инфекции.

Выделяют следующие основные формы ССД:

Феномен Рейно - симметричный пароксизмальный вазоспазм, характеризующийся последовательным изменением окраски кожи пальцев (побел ение, цианоз, покраснение) и сопровождающийся ощущением напряжения и болезненности.

Наблюдается в 90% случаев диффузной и у 99% пациентов лимитированной формой ССД и сочетается с кожным фиброзом и изъязвлениями кожи пальцев. Тяжесть зависит от интенсивност и вазоспазма и выраженности структурных нарушений в дигитальных артериях (воспаление и гиперкоагуляция), а отсутствие феномена Рейно ассоциируется с риском поражения почек.

Плотный отек кожи дистальных отделов верхних и нижних конечностей; м аскообразное выражение лица; кожный зуд; склеродактилии; сгибательные контрактуры; трофические нарушения (дигитальные рубчики/язвы, гнойники, деформация ногтей и др.); гиперпигментации и депигментации кожи.

Плотный отек кожи всегда начинается с пальцев кис тей и может распространяться на проксимальные отделы конечностей и туловище. Наблюдается у подавляющего большинства пациентов ССД, а "субклиническое" воспаление наблюдается даже в нормальной коже. Характерна стадийность поражений: острый воспалительный оте к, индурация, атрофия. Телеангиэктазия - локальное расширение капилляров и мелких сосудов, обычно напоминающее по форме звездочку, - наблюдается у 30% пациентов с диффузной и 80% - с лимитированной формами ССД, появляется на поздней стадии болезни.

Подкожн ый кальциноз (синдром Тибьерже-Вайссенбаха) наблюдается в 5% случаев диффузной и 45% случаев лимитированной форм ССД, возникает в местах, часто подвергающихся травматизации (кончики пальцев, локти, колени).

Поражение суставов ( артрит лучезапястных, коленных и мелких суставов кистей) относится к числу наиболее частых и ранних проявлений ССД. Отличается от полиартрита при РА преобладанием фиброзных, а не деструктивных изменений.

Теносиновит приводит к синдрому запястного канала и иногда проявляется "шумом трения связок" при движении; сгибательные контрактуры возникают вследствие поражения связок и прогрессирующего уплотнения кожи (склеродактилия и акросклероз).

Укорочение и деформация пальцев рук и ног возникают вследствие остеолиз а ногтевых фаланг.

Проксимальная мышечная слабость, увеличение КФК, изменения при ЭМГ и мышечной биопсии являются проявлениями воспалительной миопатии.

Атрофия мышц может развиваться при диффузной ССД вследствие нарушения подвижности и контрактур.

Тяжелое проявление ССД наблюдается у 80-90% пациентов и нередко бывает одним из первых симптомов заболевания.

Поражение пищевода (диффузное расширение, сужение в нижней трети, дисфагия, ослабление перистальтики, симптомы рефлюкс-эзофагита, усиливающи еся после приема пищи вследствие гипотонии нижнего пищеводного сфинктера). Эзофагит часто приводит к эрозиям и язвам пищевода, стриктурам, метаплазии Барретта.

Поражение желудка и двенадцатиперстной кишки (боли в животе, метеоризм, тошнота и рвота, нарушен ие всасывания железа вследствие фиброза). Замедление эвакуации пищи из желудка усугубляет явления рефлюкса.

Поражение тонкого кишечника (вздутие и боли в животе; синдром нарушения всасывания - поносы, похудание) наблюдается примерно у 20% пациентов.

Пораж ение толстого кишечника (запоры, вплоть до частичной непроходимости) сочетается с формированием дивертикулов.

Исследование функции внешнего дыхания выявляет рестриктивный тип нарушений. Наиболее частые начальные симптомы поражения легких - одышка, непродуктивный кашель.

Интерстициальный фиброз легких.

Диффузный фиброз легких (компактного или кистозного типа) чаще развивается в первые 5 лет заболевания при диффузной форме.

Легочная гипертензия первичная или вторичная (ассоциированная с фибр озом легких). Первичная легочная гипертензия характеризуется изолированным снижением диффузной способности легких, встречается преимущественно на поздних стадиях при лимитированной форме.

При развитии плеврита - боли при дыхании, иногда выслушивается "шум трения плевры".

Миокардиопатия с ЭКГ-признаками очагового кардиосклероза.

Аритмия и нарушения проводимости сердца.

Адгезивный или экссудативный перикардит.

Нарушение функции левого желудочка при специальном исследовании выявляют у большинс тва пациентов.

Эндокардит с формированием пороков сердца - очень редко.

ЭКГ-признаки миокардиального фиброза встречаются редко (преимущественно у пациентов с диффузной формой).

Признаки миокардита наблюдаются почти исключительно у пациентов с симптоматикой полимиозита.

Застойная сердечная недостаточность развивается редко, отличается рефрактерностью к проводимому лечению.

Поражение почек при морфологическом исследовании выявляется примерно у 80% пациентов и характеризуется преимущественным поражением почечных сосудов, а не развитием фиброза.

Склеродермический почечный криз развивается обычно в первые пять лет болезни у пациентов с диффузной формой ССД и характеризуется следующей клинической картиной:

Полиневритический синдром может быть связан с феноменом Рейно или первичным поражением периферических нервов.

Тригиминальная сенсорная невропатия и другие краниальные невропатии наблюдаются при лимитированной форме ССД.

Синдром Шегрена развивается у 20% пациентов.

Поражение щитовидной железы (тиреоидит Хашимото или фиброзная атрофия, ведущие к развитию гипотиреоза).

Первичный билиарный цирроз наблюдается у пациентов CREST -синдромом.

Пресклеродермия характеризуется сочетанием феномена Рейно со следующими признаками:

Диффузная кожная склеродермия включает:

Лимитированная кожная склеродермия - симметричное поражение кожи с ограниченным вовлечением дистальных отделов конечностей, лица и (позднее) висцерал ьных органов, включая:

Перекрестный синдром - любые проявления ССД (см. другие формы) в сочетании с признаками других СЗСТ.

Для диагностики ССД применяют критерии Американской ревматологической ассоциации (1980), которые позволяют исключить пациентов с локальными формами склеродермии, эозинофильным фасциитом и различными типами псевдосклеродермы.

При лабораторном исследовании может наблюдаться:

При иммунологическом исследовании:

Основные направления фармакотерапии при ССД:

Рекомендовано избегать длительного воздействия холода, стрессовых ситуаций, мест ного воздействия вибрации. Необходимо держать руки в тепле, принимать местные ванны с постепенно возрастающим градиентом температуры. Также необходимо отказаться от курения и избыточного приема кофеина и некоторых ЛС, индуцирующих вазоспазм (например, β-блокаторов).

Фармакотерапия феномена Рейно нередко затруднена из-за развития устойчивости при длительном применении препаратов и побочных эффектов. Ее рекомендуют в первую очередь при:

ЛС выбора:

Пеницилламин внутрь 125-500 мг через сут натощак.

При применении рекомендовавшихся ранее высоких доз (750-1000 мг/сут) эффективность терапии существенно не увеличивается, но значительно возрастает частота побочных эффектов, требующих прерывания лечения. В случае развития побочных эффектов (диспепсия, протеинурия, гиперчувствительность, лейкопения, тромбоцитопения, аутоиммунные реакции и др.) необходимо сн ижение дозы или отмена ЛС.

ЛС выбора: при явных клинических признаках воспалительной активности (миозит, альвеолит, серозит, рефрактерный артрит, теносиновит) и в раннюю (отечную) стадию показаны глюкокортикоиды:

Глюкокортикои ды внутрь не более 15-20 мг/сут.

Однако они не предупреждают прогрессирование фиброза. Прием доз глюкокортикоидов более 15-20 мг/сут увеличивает риск развития нормотензивного почечного криза.

Другие ЛС: есть сведения об эффективности метотрексата и циклос порина А в отношении кожных проявлений и лабораторной активности ССД:

Метотрексат внутрь 15 мг/нед или

Циклоспорин А внутрь 2-3 мг/кг/сут.

Лечение циклоспорином А должно проводиться с особой осторожностью из-за опасности обострения вазоспастических реакци й.

С целью профилактики дисфагии рекомендовано частое дробное питание и исключение приема пищи позже 18 ч.

Купирование дисфагии:

Метоклопрамид внутрь 10 мг 3-4 р/сут или

Цизаприд внутрь 5-40 мг 2-3 р/сут за 15 мин до еды.

Эффективность подтверждена в плацебо-контролируемых исследованиях.

Дилтиазем внутрь 120-300 мг/сут или

Дилтиазем пролонгированный внутрь 120- 300 мг/сут или

Исрадипин внутрь 2,5-5,0 мг 2 р/сут или

Нифедипин внутрь 10-30 мг 3 р/сут или

Нифедипин пролонгированный внутрь 30-120 мг/сут или

Фелодипин внутрь 2,5-10 мг 2 р/сут.

Дилтиазем менее эффективен, чем дигидропиридиновые производные. Побочные э ффекты - тахикардия, отеки, головные боли, "приливы", запоры, головокружение, ортостатическая гипотония.

Эффект временный, часто исчезает через несколько недель:

Празозин внутрь 1-5 мг 2-3 р/сут.

Побочные эффекты - синкопе, ортостатич еская гипотония, головокружение, сердцебиение.

Эффект подтвержден в одном плацебо-контролируемом исследовании:

Лозартан внутрь 25-100 мг/сут.

Побочные эффекты - головокружение, головные боли, недомогание, ди арея.

Эффективность подтверждена в одном плацебо-контролируемом исследовании:

Флуоксетин внутрь 20-40 мг/сут.

Побочные эффекты - бессонница, тошнота, диарея, тремор.

Н итроглицерин местно 1/4 - 1/2 см 2% мази.

Побочные эффекты - головные боли, тахикардия, синкопе, сыпь, импотенция, тошнота, гипертензия при отмене.

Контролируемые исследования отсутствуют: Пентоксифиллин внутрь 400 мг 3 р/сут.

Побо чные эффекты - диспепсия, тошнота, рвота.

Используются при критической ишемии в условиях стационара.

Алпростадил в/в 0,1-0,4 мкг/кг/мин на протяжении 6-24 ч, 2-5 сут или

Илопрост в/в 0,5-2 нг/кг/мин на протяжении 6-24 ч, 2-5 сут .

Побочные эффекты - "приливы", диарея, головные боли, гипотония, сыпь.

Омепразол внутрь 20 мг/сут.

В случае развития грыжи пищеводного отдела диафрагмы показано оперативное лечение.

Амоксициллин внутрь или Ванкомицин внутрь или Метр онидазол внутрь или Ципрофлоксацин внутрь.

В ранней стадии заболевания показаны:

Метоклопрамид внутрь 10 мг 3-4 р/сут или

Цизаприд внутрь 5-40 мг 2-3 р/сут за 15 мин до еды или

Октреотид п/к 100-250 мг 3 р/сут.

Пеницилламин внутрь 125 мг через сут натощак или

Преднизолон внутрь < 15 мг/сут или

Циклофосфамид внутрь в низких дозах.

Эти ЛС замедляют прогрессирование фиброза легких и положительно влияют на проявления легочной гипертензии.

Лечение прово дят по общепринятым схемам. Нельзя допускать чрезмерного диуреза, ведущего к уменьшению эффективного объема плазмы и провокации почечного криза.

ЛС выбора: ингибиторы АПФ следует назначать как можно раньше (желательно в тече ние первых трех дней после появления первых признаков поражения почек): Каптоприл 12,5-50 мг 3 р/сут или

Эналаприл 10-40 мг/сут.

Другие ЛС: блокаторы кальциевых каналов уступают по эффективности ингибиторам АПФ

Рек омендован гемодиализ. Плазмаферез, ГКС и цитотоксические препараты противопоказаны, т.к. они не только не предупреждают прогрессирование почечной патологии, а напротив, могут способствовать обострению процесса.

Дилтиазем внутрь 1 20-300 мг/сут.

Колхицин назначают в стандартных дозах.

Двухстороннее симметричное поражение чаще мелких суставов кистей и лучезапястных, реже - локтевых и коленных. На поминает поражение при РА. Обычно имеет преходящий характер, быстро купируется при назначении глюкокортикоидов, иногда предшествует развитию мышечной слабости.

Описано развитие хронического деформирующего артрита с подвывихами суставов кистей, но без эрози вных изменений по рентгенологическим данным.

Развивается на поздних стадиях ПМ/ДМ, чаще при ювенильном ДМ. Кальцификаты локализованы:

В большинстве случаев протекает бессимптомно. Иногда при специальном обследовании выявляется нарушение ритма и проводимости (тахикардия, аритмия). Застойная сердечная недостаточность ра звивается редко.

Чаще наблюдается при ДМ, антисинтетазном синдроме и у больных перекрестным синдромом ПМ/ДМ с СЗСТ. Описаны инфаркты околоногтевого ложа, петехии, сетчатое ливедо.

Наблюдается редко. Возможно развитие протеинурии и нефротического синдрома. Выраженная миоглобинурия может приводить к ОПН.

Рекомендуется использовать предварительные критерии IMACS (International Myositis Outcome Assesment Collaboration):

Изменения неспецифичны. Увеличение СОЭ наблюдается редко (преимущественно при развитии системных проявлений).

Более чем у 90% пациентов ПМ/ДМ при исследовании проксимальных и параспинальных мышц выявляются:

Полезен для мониторинга эффективности лечения, особенно при сомнительных результатах лабораторных и клинических исследований. Нормальная электрическая активность при ЭМГ в большинстве случаев позволяет исключить диагноз ПМ/ДМ. Однако данные ЭМГ плохо коррелируют с клиническими проявлениями мышечной слабости.