Системная склеродермия

Системная склеродермия / Л. В. Иваницкий, И. В. Объедков, Е. И. Курбатова [и др.]. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2023. - 88 с. - ISBN 978-5-9704-8231-5, DOI: 10.33029/9704-8231-5-SSC-2023-1-88.

Аннотация

В книге четко и доступно изложены основные аспекты системной склеродермии с учетом современных данных об этиологии, патогенезе, методах диагностики и терапии заболевания. Опираясь на результаты исследований российских и зарубежных ученых, а также на свой клинический опыт, авторский коллектив систематизировал методы лечения как отдельных синдромов, так и нозологии в целом. В схемах и таблицах подробно отражены варианты терапии, которые могут быть применены на разных уровнях оказания медицинской помощи.

Издание предназначено широкому кругу медицинских специалистов и может использоваться в качестве учебного пособия для студентов медицинских вузов, ординаторов и при переподготовке врачей.

Авторский коллектив

Иваницкий Людвиг Валерьевич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) факультета усовершенствования врачей, врач-ревматолог ревматологического отделения ГБУЗ МО "МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского"

Объедков Иван Васильевич - ассистент кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) факультета усовершенствования врачей, врач-ревматолог клинико-диагностического центра ГБУЗ МО "МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского"

Курбатова Елизавета Игоревна - ассистент кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) факультета усовершенствования врачей, врач-ревматолог клинико-диагностического центра ГБУЗ МО "МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского"

Захаров Сергей Геннадьевич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры гематологии и клинической трансфузиологии, старший научный сотрудник отделения клинической гематологии и иммунотерапии ГБУЗ МО "МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского"

Горенков Роман Викторович - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой общей врачебной практики (семейной медицины) факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО "МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского", главный внештатный специалист по общей врачебной практике (семейной медицине) Минздрава Московской области

Список сокращений и условных обозначений

^♠ - торговое наименование лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

^℘ - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

АПФ — ангиотензин-превращающий фермент

БКК — блокаторы кальциевых каналов

ДЯ — дигитальные язвы

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

КРП — концентрация разведенного препарата

КП — концентрация препарата

ЛАГ — легочная артериальная гипертензия

НЯ — нежелательные явления

РКИ — рандомизированное клиническое исследование

СПК — склеродермический почечный криз

СР — синдром Рейно

ССД — системная склеродермия

ТСКГ — трансплантация стволовых клеток гемопоэза

Т6МХ — тест 6-минутной ходьбы

ФДЭ-5 — фосфодиэстераза-5

ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких

ФК — функциональный класс

ACA — антицентромерные антитела

CCL — лиганд хемокина (хемотаксического цитокина) СС

CI — доверительный интервал (от англ. confidence interval)

CREST — Саlcinosis (кальциноз), Raynaud’s phenomenon (феномен Рейно), Esophageal dysmotility (дисфункция пищевода), Sclerodactyly (склеродактилия), Telangiectasias (телеангиэктазия)

CXCL — интерлейкин, хемокин (хемотаксический цитокин) подсемейства CXC

ESOS — Европейское обзорное исследование по склеродермии (от англ. European Scleroderma Observational Study)

EULAR — Европейская лига против ревматизма (от англ. European League Against Rheumatism)

IL — интерлейкин

mRSS — модифицированный кожный счет по Роднану (от англ. modified Rodnan Skin Score)

TGFâ — трансформирующий фактор роста β

Введение

Системная склеродермия — это редкое и комплексное ревматическое заболевание, которое характеризуется прогрессирующим поражением соединительной ткани различных органов и систем и оказывает значительное влияние на качество жизни пациента. Сложности, возникающие при работе врача с пациентами с системной склеродермией, обусловливаются разнообразием вариантов начала и развития болезни, обширным спектром диагностических мероприятий, большим кругом дифференциальной диагностики, комплексностью терапевтических методов.

Болезнь развивается во всех возрастных группах. Пик заболевания приходится на возраст 30–50 лет. Женщины заболевают в 3–5 раз чаще, чем мужчины. По данным систематического обзора и метаанализа по заболеваемости и распространенности системной склеродермии, распространенность болезни варьирует от 3,1 до 144,5 на 100 000 человек. Общая распространенность среди мужчин составляла 6 на 100 000, а среди женщин — 28 на 100 000 населения [1].

Основной упор авторы сделали на подробном описании современных методов лечения болезни и постарались представить схемы терапии, которые активно используют как в Российской Федерации, так и в международной практике. Использовался материал клинических рекомендаций Американской коллегии ревматологии (American College of Rheumatology) и Европейской лиги против ревматизма (European League Against Rheumatism), Ассоциации ревматологов России, различные результаты исследований, публикуемых в журналах, и в скромном количестве — свой личный опыт работы с пациентами.

Авторы надеются, что книга будет полезна студентам медицинских вузов, практикующим ревматологам, терапевтам, врачам общей практики, а также всем врачам первичного звена здравоохранения, от которых во многом зависят ранняя диагностика заболевания и последующее диспансерное наблюдение за данной категорией пациентов.

Глава 1. История

История изучения заболевания началась еще до нашей эры. Гиппократ (460–370 гг. до н.э.), Гален (131–201 гг. н.э.), Орибазий (325–403 гг. н.э.), Аэций из Амиды (VI в. н.э.), Павел Эгинский (625–690 гг. н.э.) и Авиценна (980–1036 гг. н.э.) в своих трудах описывали примеры кожных заболеваний, сходных со склеродермией. В собрании сочинений Гиппократа, также известном как «Сборник Гиппократа» (лат. Corpus Hippocraticum), представлена информация об анатомии и физиологии кожи (например, роль потоотделения в поддержании гомеостаза) и описаны кожные проявления системных заболеваний [2]. Являются ли кожные изменения, представленные в древних очерках, системной склеродермией (ССД) с позиции современной медицины — вопрос дискутабельный. Доктор Вольтерс, приват-доцент дерматологии Университетской клиники по кожным заболеваниям Бонна, в своем труде отмечал, что из-за неопределенных описаний трудно, а то и невозможно признать какой-либо из этих случаев как истинный пример склеродермии [3].

Считается, что первое описание ССД представлено в монографии, написанной Карло Курцио, и опубликовано в Неаполе в 1753 г. [4]. Доктор наблюдал 17-летнюю девочку и отмечал в своем труде такие патологические признаки, как развитие болезни на уровне шеи, ее распространение на лицо, руки и туловище, вызывавшее крайнее напряжение кожи и подкожных тканей из-за их деревянной твердости, при этом сила в мышцах была сохранена [5]. Аббат Нолле из Парижа настоял на том, чтобы Курцио опубликовал подробное описание случая, который возбудил любопытство у руководителей королевской больницы в Неаполе [6].

Правда, ССД не была бы столь интересной нозологией, если бы не вызывала дискуссий при изучении историй болезней, случившихся столетия назад. Как и в случае с трудами древних врачей, диагноз пациентки из Неаполя подвергался пересмотру. В 1971 г. вышла статья Capusan I. с разбором исторического диагноза и последующим комментарием к ней, где автор уделил особое внимание работе докторов Rodnan G.P. и Benedek T.G. Итальянский ученый приходит к выводам, что в историческом труде 1753 года скорее всего описан не прогрессирующий системный склероз, а склероподобное заболевание — склередема Бушке [4, 7, 8].

Тем не менее история изучения болезни шла своим чередом. Термин «склеродермия» (твердокожие) был предложен Gintrac в 1847 г. Впоследствии Raynaud изучал «отвердение кожи конечностей», которое сопровождалось изменением окраски (побеление, посинение, покраснение), и этот феномен получил его имя — синдром Рейно (СР). Одним из первых подробных описаний ССД в отечественной литературе является сообщение И.И. Георгиевского. В дальнейшем были описаны поражения легких, пищевода и других внутренних органов (Ehrmann S., Мещерский Г.И., Matsui S., Струков А.И.).

В 40-х гг. ХХ в. было уделено особое внимание склеродермии как системному заболеванию. В 1941–1942 гг. патолог Пауль Клемперер и соавт. сформулировали концепцию коллагеновых болезней, включая системную склеродермию.

В 1945 г. Goetz предложил термин «прогрессирующий системный склероз» для описания склеродермии как системного заболевания. Таким образом, изучение ССД прошло долгий путь от ее первых описаний к осознанию ее системной природы и патологических механизмов.

Следующий этап в исследовании коллагенозов связан с биохимически-иммунологическими аспектами и ассоциируется с именами таких ученых, как Burnet F., Ehrich W., Haserick J. и др. В этот период были обнаружены биохимические изменения в крови, характерные для коллагенозов, а также была выдвинута аллергическая теория патогенеза этих заболеваний.

К началу 1960-х гг. наступил следующий этап изучения коллагенозов, который связан с признанием основного патогенетического механизма этих заболеваний — нарушения аутоиммунного гомеостаза. Таким образом, в течение десятилетий системные заболевания соединительной ткани исследовались как коллагеновые болезни. Однако в 1980-е гг. стало ясно, что патология коллагена не является единственным определяющим фактором для этих заболеваний и в процесс вовлечены все компоненты соединительной ткани, что обусловило возникновение новой рубрикации — «диффузные болезни соединительной ткани».

В развитии знаний о коллагенозах, включая системную склеродермию, значительный вклад внесли отечественные клинические школы Евгения Михайловича Тареева и Анатолия Иннокентьевича Нестерова, а также патолого-анатомическая школа Анатолия Ивановича Струкова. К началу 1950-х гг. возникла научная дискуссия между двумя учеными. А.И. Нестеров искал инфекционные факторы в развитии ревматических заболеваний, в то время как Е.М. Тареев большее внимание уделял аутоиммунным аспектам. Возникли разногласия в отношении смешанных и переходных форм коллагенозов. Упорная и высокоинтеллектуальная научная дискуссия великих ученых дала толчок к дальнейшим активным исследованиям системных заболеваний соединительной ткани, которые проводили такие представители отечественных школ, как В.А. Насонова, В.В. Серов, А.П. Соловьева, Н.Г. Гусева, В.В. Сура, О.М. Виноградова, М.Г. Астапенко, Н.А. Мухин и др. [9, 10].

Глава 2. Этиология, патогенез

2.1. Этиология

ССД считается мультифакториальным заболеванием, где генетическая предрасположенность играет важную роль в сочетании с различными внешними воздействиями. Существуют несколько факторов, которые, как предполагается, могут способствовать развитию болезни.

Генетика . Исследования показывают, что у людей с ССД есть повышенный риск развития заболевания, если они имеют семейную историю болезни. Некоторые гены, в том числе связанные с иммунной системой и сосудистой регуляцией, могут играть роль в ее развитии.
Аутоиммунные процессы . При развитии ССД иммунная система выходит из-под контроля и атакует собственные ткани организма. Это приводит к воспалению и повреждению соединительной ткани, включая коллаген, который является основным структурным компонентом кожи и внутренних органов.
Воспаление и повреждение сосудов . При ССД наблюдаются воспаление и повреждение кровеносных сосудов, что может привести к ишемии (недостатку кровоснабжения) и фиброзу (образованию избыточной соединительной ткани) в различных органах. Это может вызвать нарушения их функций и способствовать развитию симптомов болезни.
Окружающая среда . Некоторые внешние факторы могут считаться триггерами для развития ССД у людей с генетической предрасположенностью. Это могут быть инфекции, химические вещества, лекарственные препараты или другие воздействия, которые могут вызвать иммунные и воспалительные реакции, способствующие развитию заболевания.

Все эти факторы сложными каскадами взаимодействуют друг с другом, активируя комплексные механизмы развития болезни. В настоящее время этиология ССД до конца не выяснена и требует дальнейших исследований [11].

2.2. Патогенез

Патогенез ССД - сложный и многогранный процесс, в котором иммунная система и ее сбой играют важную роль. Однако до сих пор нет единой концепции, которую можно было представить в одной схеме.

В работе T. Katsumoto [12] представлено структурированное описание патогенеза ССД, разделенного на несколько последовательных этапов.

Первый этап связан с повреждением эндотелиальных клеток различными факторами, такими как аутоантитела, токсины, вирусы, вредные воздействия окружающей среды и оксидативный стресс. Повреждение эндотелия приводит к отеку окружающих тканей из-за гибели клеток.

На втором этапе нарушается целостность сосудистой стенки из-за недостаточного формирования новых кровеносных сосудов. Это происходит из-за нехватки предшественников эндотелиальных клеток. Кроме того, высвобождающиеся вещества, способствующие сужению сосудов, превышают количество ингибиторов ангиогенеза, что вызывает нестабильность кровотока внутри сосудов. Поврежденный эндотелий также стимулирует активацию тромбоцитов, что приводит к образованию тромбов, усилению ишемии (недостаточное кровоснабжение) и уменьшению восстановления поврежденной сосудистой стенки, а также увеличению производства активных форм кислорода.

Третий этап характеризуется выделением поврежденным эндотелием хемокинов и молекул адгезии, которые привлекают лейкоциты к месту повреждения, поддерживая адаптивный иммунный ответ. В этот же период В-клетки превращаются в плазматические клетки, которые вырабатывают антитела к эндотелию и усиливают повреждение сосудистой стенки. Т-клетки претерпевают дифференциацию в различные подгруппы, включая Т2-помощники, которые, по мнению авторов статьи, могут играть важную роль в развитии фиброза тканей. Антитела к топоизомеразе 1 формируют иммунные комплексы, которые поглощаются иммунными клетками с помощью Fc-рецепторов и активируют толл-подобные рецепторы, находящиеся на поверхности этих клеток. Одними из таких клеток являются плазмоцитоидные дендритные клетки, которые начинают производить интерферон 1-го типа.

На четвертом этапе активированные цитокины и факторы роста превращают фибробласты в миофибробласты. Активация фибробластов и миофибробластов в конечном итоге приводит к избыточному накоплению коллагена и других белков внеклеточного матрикса. В свою очередь это приводит к развитию фиброза в тканях, что является характерным признаком ССД (схема 1).

Схема 1. Патогенез системной склеродермии (по Katsumoto T. и др.)

2.3. Роль B-клеток в патогенезе

В контексте ССД В-клетки выполняют несколько функций, которые могут способствовать возникновению и прогрессированию заболевания.

Продукция антител . В-клетки имеют способность дифференцироваться в плазматические клетки, которые секретируют антитела. При ССД антитела могут быть направлены к различным компонентам соединительной ткани, включая коллаген, топоизомеразу и другие антигены, связанные с болезнью. Антитела к тканевым антигенам могут образовывать иммунные комплексы, которые активируют иммунные клетки и воспалительные процессы.
Воспаление и активация иммунной системы . В-клетки могут выполнять роль антигенпрезентирующих клеток, представляя антигены другим клеткам иммунной системы, включая Т-клетки. Это приводит к активации адаптивного иммунного ответа и продукции цитокинов, таких как интерлейкины (IL) и факторы некроза опухоли, которые способствуют воспалению и повреждению тканей.
Взаимодействие с фибробластами . В-клетки могут взаимодействовать с фибробластами, которые отвечают за синтез коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса. В-клетки могут стимулировать фибробласты через контактные взаимодействия и продукцию цитокинов, таких как IL-6 и трансформирующий фактор роста â (TGFâ), что приводит к усиленной продукции коллагена и развитию фиброза.
Влияние на сосудистую патологию . В-клетки также могут быть вовлечены в сосудистые изменения, характерные для ССД. Они могут активировать эндотелиальные клетки и секретировать воспалительные цитокины, такие как IL-8 и фактор некроза опухоли, что может приводить к повреждению сосудов и нарушению микроциркуляции.

Особое внимание уделяется так называемым аутореактивным В-клеткам, которые могут вырабатывать антитела против собственных тканей организма. Это может приводить к повреждению сосудов и других тканей, а также активации фибробластов и образованию коллагена, что характерно для ССД.

В настоящий момент считается, что повреждение сосудов вызывает инфильтрацию в очаг повреждения тучных клеток, Т-лимфоцитов и макрофагов [13]. В конечном итоге это ведет к бесконтрольному провоспалительному и профибротическому ответу через дифференцировку миофибробластов и продукцию таких цитокинов, как IL-6 и TGFβ.

Изменение в гомеостазе В-клеток было показано в нескольких исследованиях [14–16]. В исследовании Сато и соавт. [15] изучены субпопуляции В-клеток крови 39 пациентов с ССД, не получавших иммуносупрессивного лечения. Авторы исследования выявили увеличение количества циркулирующих CD27 - наивных В-клеток и снижение CD27⁺ -В-клеток памяти и CD27⁺ -плазмобластов в сравнении с образцами контрольной группы. Дополнительно клетки памяти из числа В-клеток пациентов с ССД показали усиленную способность к прохождению апоптоза и чрезмерную экспрессию CD-19, что в свою очередь может усиливать активацию Т-хелперов, которые еще больше активируют В-клетки, приводя к аномальной секреции цитокинов и спонтанной продукции антител при ССД.

Помимо ранее перечисленных форм В-клеток, переходные формы также участвуют в патогенезе ССД. Их роль в патогенезе заболевания изучалась отдельно [17–19]. Переходные формы включают три субпопуляции (Т1–Т3) с отличной друг от друга экспрессией IgM и IgD и реакцией на антигенную стимуляцию. Т1 и Т2 отвечают на антигенную стимуляцию, Т3 - нет [20]. В исследовании Taher и соавт. было обнаружено, что количество клеток из субпопуляции Т1 было больше, а количество клеток из субпопуляции Т2 - меньше, чем в образцах крови контрольной группы [18]. Также клетки из субпопуляции Т1 были в меньшей степени подвержены апоптозу и в большом количестве были специфичны против антигена Scl-70 (специфичного для ССД). Кроме того, специфичность В-клеток против антигена Scl-70 была обнаружена у пациентов, серопозитивных по этим антителам.

Taher и соавт. проанализировали процесс фосфорилизации сигнального белка STAT-3 при активации переходных форм В-клеток через толл-подобные рецепторы (Toll-like receptors). Сигнальный путь с участием белка STAT-3 играет важную роль в подавлении передачи провоспалительного сигнала через толл-подобные рецепторы и передаче противовоспалительного ответа с участием IL-10. Все перечисленное может свидетельствовать о том, что В-клетки в крови пациентов с ССД обладают измененными характеристиками при участии в иммунных реакциях. Это подтверждается результатами исследования Glauzy и соавт. [19].

In vitro изучение В-клеток, взятых у пациентов с ССД и здоровых доноров, показало значительное снижение продукции IL-10 при стимуляции В-клеток через толл-подобные рецепторы. Это может указывать на дефект сигнального пути упомянутого рецептора [18, 21].

В-клетки участвуют в процессе фиброза посредством набора механизмов, включая прямой межклеточный контакт и продукцию цитокинов, таких как IL-6, который является плейотропным провоспалительным цитокином и может стимулировать процесс фиброза. У пациентов с ССД сывороточный уровень IL-6 увеличен, что было связано с ухудшением состояния в исследованиях человеческой и животной когорты. IL-6 стимулирует переход CD4⁺ -Т-клеток в провоспалительные и профибротические Th1- и Тh17-клетки и управляет их эффекторными характеристиками (взаимодействием со специфическими антигенами) [22–27].

Также активированные В-клетки продуцируют большое количество цитокина TGFâ, который играет значимую роль в процессе фиброза. Когда он связывается с рецепторами фибробластов, то индуцирует синтез коллагена и внеклеточного матрикса через SMAD (путь для передачи сигнала от TGFâ в ядро клетки) [28]. Также он способствует пролонгации процесса фиброза посредством ингибирования матричных протеолитических ферментов, таких как сериновые протеиназы [29]. Повышенный уровень и экспрессия рецепторов TGFâ были обнаружены в коже пациентов с ССД [30].

2.4. В-клеточная инфильтрация кожи и легких

В статье Whitfield и соавт. [31] исследователи провели анализ образцов кожи и обнаружили, что склеродермия характеризуется специфическими образцами экспрессии генов как в системном, так и в клеточно-специфическом масштабах. Выявлено значительное изменение в экспрессии генов, связанных с различными клеточными типами, включая фибробласты, эндотелиальные и иммунные клетки.

В работе Skaug и соавт. [32] проведено глобальное исследование генетического профиля кожи пациентов с ранней диффузной формой ССД. Исследователи обнаружили, что в ранней стадии развития заболевания наблюдается выраженный воспалительный профиль, включающий как врожденный, так и адаптивный иммунитет. Было выявлено увеличение экспрессии генов, связанных с воспалением и активацией иммунных клеток, таких как цитокины, хемокины и клеточные маркеры.

Bosello и соавт. у пациентов с ССД в 60,7% случаев обнаружили в коже наличие CD20⁺ -В-клеток, при этом в контрольной группе здоровых людей инфильтрация кожи не выявлена. Исследователи предположили, что инфильтрация кожи В-клетками, вероятно, коррелирует с ухудшением кожного счета [33]. Авторы другого исследования получили результаты, свидетельствующие, что В-клетки, продуцирующие IL-10, мигрируют из брюшины в воспаленные участки кожи, где выполняют защитные и регуляторные функции [34].

R.Lafyatis и соавт. провели анализ образцов легочной ткани пациентов с ССД, страдающих поражением легких. В результате выявлена значительная инфильтрация В-клеток в зоны интерстициального воспаления и фиброза, а также в проксимальные и дистальные области легочных альвеол. При сравнении с образцами легочной ткани у пациентов с другими легочными заболеваниями обнаружили, что инфильтрация В-клеток была специфична для ССД и связанной с ней интерстициальной легочной болезни (схема 2) [35].

Схема 2. Потенциальный путь B-клеток, запускающий фиброз при системной склеродермии (по Beesley C.F. и др. [13])

2.5. Роль макрофагов в патогенезе системной склеродермии

Макрофаги играют важную роль в патогенезе ССД. В рамках заболевания макрофаги, как и B-клетки, выполняют несколько функций, способствующих развитию и прогрессированию заболевания.

Воспаление и фиброз . Макрофаги могут активироваться и продуцировать цитокины, такие как IL-1â, IL-6 и фактор некроза опухоли á, которые способствуют воспалению и активации фибробластов. Это приводит к усиленной продукции коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса, что типично для фиброза, характерного для ССД.

Активация иммунной системы . Макрофаги играют роль в активации и регуляции иммунной системы в ССД. Они могут фагоцитировать и представлять антигены, активировать Т-клетки и участвовать в иммунных ответах. Это может приводить к адаптивному иммунному воспалению и повышенной активации иммунных клеток, что способствует развитию и поддержанию воспалительного процесса при ССД.

Фибробластические свойства . Макрофаги могут прямо воздействовать на фибробласты и способствовать их активации и пролиферации. Они выделяют факторы роста и цитокины, такие как TGFâ, фактор роста фибробластов-2 и плацентарный фактор роста, которые могут стимулировать процессы фибробластической пролиферации и синтеза экстрацеллюлярного матрикса.

Васкулопатия . Макрофаги также могут быть вовлечены в васкулопатию, характерную для ССД. Они могут секретировать факторы, вызывающие сосудистое сужение, воспаление эндотелия и повреждение сосудистой стенки. Это может приводить к нарушению микроциркуляции, ишемии и повреждению тканей.

Инфильтрирующими воспалительными лейкоцитами в недавно пораженной коже пациентов с ССД являются в основном CD14⁺ -моноциты/макрофаги [36]. Транскриптомный анализ показал, что моноциты постоянно мигрируют и дифференцируются в альвеолярные макрофаги для поддержания процесса фиброза в легких, и тем самым селективное влияние на процесс дифференцировки может улучшить фиброз [37]. CD14⁺ -моноциты и CD14⁺ -макрофаги легких у пациентов с ССД производят фибронектин в увеличенных количествах и считаются продуцентами внеклеточного матрикса [38].

Одним из аспектов аномальных функций макрофагов при ССД является существенное снижение их эффероцитозной функции. Это нарушение процесса очистки апоптотических клеток приводит к высвобождению циркулирующих ядерных антигенов и стимулирует провоспалительные фибробласты. Увеличение апоптотических клеток способствует образованию аутоиммунных антигенов и антител, что дополнительно усиливает воспалительные процессы. Кроме того, макрофаги способствуют миграции и аномальной активации Т-клеток, включая увеличение дифференцировки в Тh1/Тh17 и снижение дифференцировки в регуляторные Т-клетки (Treg), что в конечном счете приводит к аномальной активации В-клеток. Кроме того, дисбаланс между макрофагами М1/М2 также играет роль в развитии аутоиммунных заболеваний. Аномальная активация М1-макрофагов стимулирует выработку провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, индуцируемая NO-синтаза (синтаза оксида азота), фактор некроза опухоли á и IL-1â, что способствует воспалению в органах-мишенях. Снижение поляризации М2 препятствует выработке противовоспалительных цитокинов и развитию иммунной толерантности. Кроме того, аномальная поляризация М2-макрофагов также влияет на пролиферацию сосудов и фиброз при аутоиммунных заболеваниях, таких как ССД [39, 40].

Активированные макрофаги секретируют множество цитокинов, таких как CCL18, CCL2 и CXCL8 (в больших количествах), но мало IL-10, что смещает процесс фиброза в сторону его усиления [41, 42]. В дополнение к этому избыточная продукция макрофагами CXCL13 (хемоаттрактант В-лимфоцитов, или хемокин 1) и фактора роста эндотелия сосудов также может развивать фиброз тканей, активацию иммунной системы и аномальную сосудистую морфологию у пациентов с ССД [43, 44].

Механизм образования фиброгенных макрофагов до сих пор остается неясным. Было показано, что они могут быть активированы дефектными В-клетками (у мышей с ССД, индуцированным блеомицином) и коррелировать с тяжестью фиброза у пациентов с ССД [45]. Также дерегуляция цитокинов TGFâ и IL-4 может влиять на профибротическую функцию макрофагов при ССД [46].

В настоящий момент считается, что макрофаги играют двойственную роль в патогенезе ССД. Они могут способствовать воспалению, фиброзу и иммунной активации, что приводит к повреждению тканей и прогрессированию заболевания. Однако точное взаимодействие и механизмы действия макрофагов в ССД все еще являются предметом исследования, и дальнейшие исследования необходимы для полного понимания их роли в этом заболевании (схема 3).

Схема 3. Потенциальное нарушение активации макрофагов при аутоиммунных заболеваниях (по Yang S. и др. [40])

2.6. Патогенез развития склеродермического почечного криза

Авторам пособия было интересно рассмотреть вопрос патогенеза ССД через призму поражения почек, в том числе в связи с тем, что приблизительно у 20% пациентов развитие склеродермического почечного криза (СПК) предшествует постановке основного диагноза [47].

СПК - это почечный СР, в ходе которого возникает ишемия почек из-за серьезной интраренальной вазоконстрикции [48, 49]. В основе патогенеза поражения почек при ССД лежат те же механизмы, что и в патогенезе основной патологии, включая фиброз и замещение органоспецифической соединительной ткани. В этом конкретном случае процесс склерозирования затрагивает почечные сосуды. В измененных сосудах происходит спазм вследствие нарушения микроциркуляции, что влечет за собой повреждение стенки сосуда и его фиброзирование. Постепенное увеличение числа патологически трансформированных и нефункционирующих структур почки достигает некой критической отметки, после которой наступает тот самый почечный криз или острая почечная недостаточность.

Роль рецептора эндотелина типа В вызывала интерес у ученых в течение многих лет. Признаки его экспрессии, в том числе чрезмерной, при СПК были описаны в работах конца 1990-х, середине 2000-х, 2020-х гг. [49–52].

Также имеется свидетельство о наличии антител к эндотелию, и, возможно, этот процесс является триггером для развития пролиферативной и облитерирующей васкулопатии [53–55]. Изначальное повреждение эндотелиальных клеток закладывает фундамент для запуска реакций образования тромба и продукции фибрина вместе с пролиферацией интимы и секреции эндотелина, что приводит к снижению перфузии и гиперплазии юкстагломерулярного аппарата. При гипертензивной форме СПК конечным результатом, по-видимому, является бесперебойная активация РААС (ренин-ангиотензин-альдостероновая система), которая рано или поздно ведет к клиническим проявлениям злокачественной гипертензии (схема 4) [48, 49, 56].

Рис. 4. Потенциальные механизмы патогенеза склеродермического почечного криза (по Steen V. [47])

Глава 3. Диагностика

Помимо традиционного сбора анамнеза и клинического осмотра пациента, в диагностике ССД активно используются классификационные критерии (табл. 1), обновленные группой специалистов Американской коллегии ревматологии и Европейской лиги против ревматизма (European League Against Rheumatism - EULAR), которые были опубликованы в 2013 г. [57].

Таблица 1. Классификационные критерии системной склеродермии Американской коллегии ревматологии и Европейской лиги против ревматизма (2013)
Критерии	Баллы ^[1]
1. Утолщение кожи ^[2] пальцев обеих рук выше пястно-фаланговых суставов (достаточный критерий)	9
Утолщение кожи пальцев (в сумму по критериям добавляется только признак с большим количеством баллов)
1. Плотный отек пальцев ^[3]	2
2. Склеродактилия всех пальцев (дистальнее пястно-фаланговых суставов и выше проксимальных межфаланговых суставов)	4
Дигитальная ишемия ^[4] (только больший счет)
1. Язвочки/дигитальные язвы (ДЯ)	2
2. Рубчики	3
Отдельные критерии
1. Телеангиэктазии ^[5]	2
2. Изменения на видеокапилляроскопии ^[6]	2
3. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) ^[7] и/или интерстициальное поражение легких ^[8]	2
4. Феномен Рейно ^[9]	3
5. Специфические антитела (ACA ^[10] , anti-Scl-70, anti-RNA pol III) ^[11]	3

Важным лабораторным критерием для диагностики ССД является обнаружение определенных аутоантител. Например, это могут быть антитела к топоизомеразе 1 (anti-Scl-70), антицентромерные антитела, антитела к рибонуклеопротеазе III, anti-Th/To, anti-U3RNP/Fibrillarin, anti-Pm/Scl, anti-Ku, антитела к экстрагируемым ядерным антигенам (anti-U1RNP, anti-Sm) (табл. 2) [58].

В рамках исследования, проведенного в отечественной популяции (n = 300), у большинства пациентов с ССД были обнаружены антинуклеарные факторы (83,8%) и anti-Scl-70 (50%), а в меньшей степени - антицентромерные антитела (14,6%), anti-U1RNP (8,6%) и антитела к рибонуклеопротеазе III (5,5%) [59]. Различные типы аутоантител могут быть ассоциированы с определенными клиническими проявлениями ССД, поэтому их исследование имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение.

Таблица 2. Типы аутоантител, выявляемые при системной склеродермии [58]
Аутоантитела	Аутоантиген	Клинико-лабораторные ассоциации
АСА	Центромерный белок	Встречается при CREST-синдроме. Лимитированное поражение кожи. Отсутствие рентгенологических признаков легочного фиброза. Протективные для СПК.
Anti-Scl-70	Дезоксирибонуклеиновая кислота топоизомераза 1	Диффузное поражение кожи, ДЯ. Рентгенологические признаки легочного фиброза. Высокая летальность.
Антитела к рибонуклеопротеазе III	Мультибелковый комплекс рибонуклеиновой кислоты полимеразы III	Тяжелое диффузное поражение кожи. Высокая частота СПК.
Anti-Th/To	Мелкие ядерные нуклеопротеины, РНКаза (рибонуклеаза) Р и миелоид-связанного белка	Лимитированное поражение кожи. Интерстициальное поражение и фиброз легких. Легочная гипертензия.
Anti-U3RNP/Fibrillarin	Комплекс компонентов U3-RNP (U3-RNA, фибрилларин и др.)	Тяжелое течение заболевания. Диффузное поражение кожи. Легочная гипертензия. Миозит. Поражение сердца.
Anti-U1RNP	Комплекс компонентов (U1-RNP, А, С, B/В, D-G)	Формирование overlap-синдромов.
Anti-PM/Scl	Экзосомный белковый комплекс (Pm-Scl-100, Pm-Scl-75)	Лимитированное поражение кожи. Перекрестный синдром ССД/полимиозит/ревматоидный артрит. Легочный фиброз.

Как и в большинстве классификаций диагностики системных ревматологических заболеваний, приведенные выше критерии не всегда являются абсолютно точными и безоговорочными для постановки диагноза ССД. Нередко возникают клинические ситуации, когда пациенту диагностируют ССД, несмотря на то что он не полностью удовлетворяет вышеуказанным определениям. У разных пациентов системные заболевания соединительной ткани в целом и ССД в частности может проявляться разнообразными клиническими и лабораторно-инструментальными особенностями. Кроме того, симптомы и признаки ССД могут пересекаться с другими ревматологическими заболеваниями, что делает диагностику еще более сложной [57].

Существуют подтипы ССД, при которых полностью или частично отсутствует поражение кожи, так называемая ССД без склеродермии (systemic sclerosis sine scleroderma), впервые описанная G. Rodnan и соавт. в 1962 г. [60].

По данным исследования, проведенного H. Poormoghim и соавт. в 2000 г. [61], пациенты с ССД без склеродермии практически ничем не отличаются от пациентов с ССД, за исключением более распространенного поражения легких в виде ЛАГ. Кроме того, у пациентов с ССД без склеродермии чаще обнаруживали антицентромерные антитела. В итоге авторы исследования предложили алгоритм ранней верификации диагноза ССД без склеродермии, который может быть поставлен при наличии комбинации из следующих критериев:

СР или поражение периферических сосудов иного рода (ДЯ/рубчики, гангрена дистальной фаланги пальца, патология капилляров ногтевого ложа);
обнаруженные антинуклеарные антитела;
снижение перистальтики пищевода или тонкой кишки, интерстициальный легочный фиброз, ЛАГ (без фиброза), поражение сердца (нарушение ритма и проводимости, фиброзирование отделов сердца с формированием дисфункции) или почечная недостаточность на фоне ССД.

Конечно же, диагностирование ССД по таким критериям возможно только при исключении других причин.

Однако попытки выделения пациентов с ССД без склеродермии в отдельную когорту вызывает у исследователей вопросы. S. Diab и соавт. считают, что ССД без склеродермии нельзя выделять в отдельную группу, так как по результатам исследования профиль антител и прогноз выживаемости между группами пациентов с лимитированной формой ССД и ССД без склеродермии был почти одним и тем же [62].

Особняком стоит вопрос диагностики ранней и очень ранней форм болезни. Пациенты с подозрением на системную склеродермию могут не набрать достаточного количества баллов по классификации 2013 г. для верификации диагноза. Все это ведет к увеличению периода наблюдения и ухудшению прогноза для каждого такого больного. Для решения задач ранней диагностики было проведено крупное мультицентровое исследование VEDOSS (Very Early Diagnosis Of Systemic Sclerosis) силами специалистов из EULAR (EULAR Scleroderma Trials and Research Group). Основываясь на полученных результатах, T. Minier и соавт. пришли к выводу, что сочетание трех критериев (положительные антинуклеарные антитела, СР и плотный отек пальцев) может указывать на склеродермию в самом ее дебюте [63]. Для дальнейшего подтверждения диагноза необходимо проведение видеокапилляроскопии (разновидность капилляроскопии, при которой используют видеокамеру с разрешением в несколько мегапикселей). Однако результаты исследования VEDOSS вызывают вопросы, так как сочетание вышеуказанных факторов практически напрямую указывает врачу на диагноз. Соответственно, проблема ранней и очень ранней форм ССД по-прежнему актуальна.

Помимо вышеописанных классификационных критериев, немаловажную роль в постановке диагноза и оценке текущего состояния пациента играют инструментальные методы исследования: видеокапилляроскопия, эхокардиография, компьютерная томография органов грудной клетки, в том числе высокого разрешения, манометрия пищевода (для определения степени гипотонии пищевода из-за поражения гладкомышечных волокон), катетеризация правых отделов сердца ("золотой стандарт" диагностики ЛАГ), спирометрия.

Особое внимание в вопросах ранней и очень ранней диагностики заболевания уделяется СР, который присутствует в каждом варианте/проекте классификации ССД, имея тот или иной удельный вес при постановке диагноза. СР как продукт спазма сосудов и нарушения микроциркуляции различной этиологии изучался многими авторами, включая отечественных. Р.В. Горенков и соавт. исследовали нарушения микроциркуляции с помощью лазерной допплеровской флоуметрии [64]. Основываясь на полученных данных, исследователи выделили несколько типов микроциркуляции: первый - нормоциркуляторный, второй - гиперемический, третий - спастический, четвертый - стазический, пятый - застойный. Из всех типов микроциркуляции, представленных выше, наиболее вписывающимся в картину ССД является спастический тип, при котором происходит снижение притока крови за счет спазма резистивных сосудов.

"Золотым стандартом" скрининга ЛАГ является трансторакальная эхокардиография с чувствительностью 90%, даже несмотря на то, что диагноз должен быть подтвержден катетеризацией правых отделов сердца [65].

Компьютерная томография высокого разрешения является "золотым стандартом" оценки идиопатического легочного поражения, результаты которого по-прежнему зависят от оценки рентгенолога. Schniering и соавт. предложили шкалу риска с использованием бинарной радиомики (специального метода оценки полученных изображений), состоящей из 26 признаков, по которым можно наиболее точно предположить сроки выживаемости без прогрессирования (progression - free survival) [66].

Согласно клиническим рекомендациям Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой (2016) пациентам с интерстициальным поражением легких рекомендовано проводить компьютерную томографию высокого разрешения 1 раз в 2 года при стабильном клиническом состоянии, отсутствии отрицательной динамики показателей форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и диффузионной способности легких. В случае ухудшения состояния (усиления выраженности кашля, одышки, снижения показателей ФЖЕЛ и диффузионной способности легких на 10% и более по сравнению с предыдущим исследованием) рекомендована компьютерная томография высокого разрешения вне зависимости от сроков проведения предыдущего исследования. Пациентам без интерстициального поражения легких по данным первичной компьютерной томографии рекомендовано не реже 1 раза в год проводить спирометрию и исследование диффузионной способности легких. Всем пациентам рекомендовано проведение электрокардиографии и эхокардиографии не реже 1 раза в год [67].

Традиционно диагностика ССД основывалась на клинических и лабораторных критериях, таких как наличие специфических антител и характерных физических проявлений заболевания. Однако с течением времени стало ясно, что у пациентов могут быть не только разнообразные, но и различные симптомы и переживания, которые могут существенно варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей каждого пациента.

В работе Lescoat и соавт. подробно рассматриваются опыт и переживания пациентов с лимитированной кожной формой ССД с точки зрения симптомов и сопутствующих симптоматических состояний. Самыми часто упоминаемыми из них были кожные, мышечно-скелетные, кардиальные, легочные проявления, а также сон, усталость, СР и ДЯ. Результаты проведенного исследования планируется использовать в разработке комбинированного индекса, который будет способствовать исследованию этой подгруппы пациентов [68]. Для пациентов с диффузной формой ССД такие индексы уже разработаны и применяются в клинической практике [69].

В последнее время подобным исследованиям уделяется особое внимание, так как они помогают разработать более персонализированные и эффективные подходы к диагностике и лечению ССД с учетом индивидуальных потребностей каждого пациента. Авторы настоящего учебного пособия хотели бы заметить, что в отечественной терапевтической школе методика тщательного опроса пациента, внимание к его жалобам, переживаниям, личному опыту болезни с последующим составлением индивидуального плана обследования и лечения заложена еще в XIX в. М.Я. Мудровым и в последующем развита такими выдающимися клиницистами, как С.П. Боткин, Г.А. Захарьин, А.А. Остроумов, Е.М. Тареев и др. Можно надеяться на некоторое возвращение современных ученых к опыту великих врачей прошлого, переосмысление их идей и дальнейшее применение с помощью современных научных и медицинских методик [70, 71].

Глава 4. Лечение

4.1. Синдром Рейно

СР — это одно из наиболее частых осложнений ССД. Он характеризуется вазоспазмом, который поражает в основном мелкие конечные артерии и артериолы. СР проходит через три стадии развития: ангиоспастическую, ангиопаралитическую и трофопаралитическую. В результате патологического процесса могут возникать осложнения, такие как панариции (воспаление околоногтевой кожи), ДЯ (язвы на концах пальцев) и очаговые некрозы поверхностных тканей в области кончиков пальцев. Эти осложнения могут быть очень болезненными и влиять на качество жизни пациентов с ССД.

В лечении СР, согласно рекомендациям EULAR (2016), используют следующие препараты: блокаторы кальциевых каналов (БКК) (в большинстве описанных и опубликованных случаев — нифедипин), ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5), такие как тадалафил, силденафил и др. [72–80].

4.1.1. Блокаторы кальциевых каналов

Действие БКК основано на уменьшении концентрации ионов кальция в клетках, что приводит к расширению периферических сосудов. Согласно результатам нескольких клинических исследований нифедипин в начальной дозе 10–20 мг 3 раза в сутки существенно снижает частоту и тяжесть ишемических проявлений СР. Перед назначением препарата в первую очередь надо оценить артериальное давление пациента, чтобы избежать его выраженного снижения. Также у 1/3 больных на фоне приеме препарата развивалась головная боль [73, 81].

Альтернативным препаратом из группы БКК является амлодипин. По данным L. La Civita и соавт., препарат в дозе 10 мг/сут достоверно снижал частоту и выраженность вазоспастических атак, а также замедлял изменение пальцевого кровотока, связанное с постишемической реактивной гиперемией [82]. Из нежелательных явлений (НЯ) наиболее значительным был отечный синдром в области голеностопных суставов.

4.1.2. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5

В дополнение к антагонистам кальция в терапии СР можно использовать препараты из группы ингибиторов ФДЭ-5: силденафил и тадалафил [72]. Они, в отличие от простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина, влияют на сосудистый тонус за счет повышения содержания циклического гуанозинмонофосфата [83].

На основании рекомендаций EULAR, включающих систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований [72, 84], выявлено уменьшение частоты и выраженности ишемических атак при использовании ингибиторов ФДЭ-5 у больных ССД. На фоне приема силденафила в дозе 100 мг/сут регистрировались повышение средней скорости капиллярного кровотока, а также существенное уменьшение частоты и длительности приступов СР [85].

В 2011 г. проведено исследование с использованием силденафила в дозе 200 мг/сут (100 мг/сут первые 3 дня, затем увеличение до 200 мг/сут). В итоге дозы и 100, и 200 мг/сут оказались эффективными в лечении СР [86].

В исследованиях P. Shenoy и соавт. было показано, что тадалафил в дозе 20 мг 1 раз в сутки через день, используемый в качестве дополнения к уже имеющейся терапии, снижал частоту и длительность атак СР, а также ускорял заживление ДЯ и уменьшал частоту появления новых в сравнении с плацебо [87, 88].

4.1.3. Аналоги простагландинов

При тяжелой степени СР (>25 атак в неделю) имеет смысл рассмотреть присоединение к терапии простагландинов [89].

Илопрост — химически стабильный аналог простациклина. Он доступен в нескольких формах: инфузиях для внутривенного введения, перорального использования и аэрозолях. Метаанализ исследований с применением илопроста в качестве терапии СР продемонстрировал эффективность препарата [90]. В нескольких других исследованиях было установлено, что инфузии илопроста курсами каждые 6–8 нед (от 0,5 до 2,0 нг/кг в минуту по 6 ч в сутки в течение 5 дней) уменьшают частоту и выраженность атак СР, но мало влияют на заживление уже сформировавшихся язвенных дефектов. В другом исследовании применение препарата не только уменьшало выраженность или частоту СР, но также имело положительный эффект на заживление язв. Во время инфузий илопроста отмечалась высокая частота таких НЯ, как головная боль, гиперемия лица, тошнота, боль в челюсти, диарея, рвота, реакция в месте инъекции и миалгия [91–95]. Одновременно с этим по результатам двух рандомизированных клинических исследований (РКИ) обнаружилось, что внутривенные инфузии илопроста лишь немного превосходят по эффективности нифедипин в дозе 30–60 мг/сут [77, 95].

Согласно клиническим рекомендациям Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой (2016) для лечения СР также используется алпростадил [67]. В рамках работы над пособием найдено два клинических исследования (2004, 2009) со статистически значимой и доказанной эффективностью препарата [96, 97]. В первом исследовании алпростадил использовался в дозе 20 мкг/ч в течение 3 ч, во втором — в дозе 6 нг/кг в час в течение 3 ч. В результате терапии уменьшался болевой синдром, повышалась скорость заживления язв и ускорялись процессы микроциркуляции. Однако на момент написания учебного пособия в рекомендациях международных ревматологических сообществ по лечению СР алпростадил не фигурирует.

4.1.4. Ингибиторы обратного захвата серотонина

В единственном клиническом исследовании изучалось действие флуоксетина, который является селективным ингибитором обратного захвата серотонина, в лечении СР. Пациенты получали флуоксетин в дозе 20 мг 1 раз в сутки, и было обнаружено, что этот препарат был эффективнее по сравнению с нифедипином в дозе 40 мг/сут [98]. Прием флуоксетина почти в 2 раза реже сопровождался побочными эффектами, такими как апатия, слабость и снижение внимания, по сравнению с нифедипином.

Хотя исследование имело небольшой размер выборки, EULAR все равно рекомендует флуоксетин в качестве альтернативной терапии для СР в случаях, когда другие вазодилататоры, такие как БКК, ингибиторы ФДЭ-5 и/или илопрост, непереносимы или неэффективны [72].

4.1.5. Аминафтон ^℘

Аминафтон^℘ — это химическое соединение, лицензированное в качестве препарата для лечения капиллярных нарушений и хронической венозной недостаточности [99, 100].

За последние два десятилетия несколько доклинических исследований показали, что препарат может взаимодействовать с широким спектром биологических медиаторов, участвующих в эндотелиальном гемостазе, включая вазоконстрикторы и вазодилататоры, а также провоспалительные цитокины [101]. Благодаря полученным результатам стали проводиться исследования по применению аминафтона^℘ при различных клинических состояниях, включая первичный и вторичный СР при ССД [102, 103].

Scorza и соавт. провели рандомизированное открытое исследование, в котором препарат использовался в качестве дополнения к стандартным вазодилататорам (БКК и внутривенному илопросту) [104]. Было обнаружено значительное снижение концентрации ELAM-1 (Endothelial cell Leukocyte Adhesion Molecule — молекула адгезии эндотелиальных клеток и лейкоцитов) и VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule — молекула адгезии сосудистых клеток) в сыворотке крови в сравнении с контрольной группой, которая не получала аминафтон℘ (также 12 пациентов с ССД).

Схема 5. Терапия синдрома Рейно

Примечания к схеме 5.

БКК - блокаторы кальциевых каналов; ФДЭ-5 - фосфодиэстераза-5; СР - синдром Рейно; СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.
Легкая степень - пять эпизодов в неделю, средняя степень - до 25 эпизодов в неделю [89].
Более 25 эпизодов в неделю [89].
Согласно клиническим рекомендациям Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой (2016) алпростадил включен в схему терапии СР. Однако на момент написания настоящего учебного пособия не было обнаружено упоминаний о препарате среди указанных источников [106, 72], на которые ссылаются в вышеуказанных рекомендациях.
Использование препаратов в виде комбинаций соответствует коллективному мнению экспертов по ССД (Scleroderma Clinical Trials Consortium и Canadian Scleroderma Research Group) (2018) [89]. В то же время в рекомендациях EULAR лишь косвенно упоминается о возможности сочетанного использования препаратов из разных групп [72]. Стоит обратить внимание, что комбинация БКК и/или ингибиторов ФДЭ-5 с простагландинами может привести к потенцирующему действию их гемодинамических эффектов, что требует повышенного внимания к мониторингу возможных НЯ (артериальная гипотензия, тахикардия). Помимо этого, на фоне использования илопроста чаще, чем в общей популяции, отмечаются сердечно-сосудистые осложнения ишемического характера, что указывает на необходимость дополнительного наблюдения за пациентами.

В 2015 г. Parisi и соавт. провели исследование, в котором принимали участие 108 человек, страдающих ССД. Пациенты были разделены на две группы: в одной получали стандартную терапию при СР, во второй терапию дополнили аминафтоном^℘ . После 48 нед лечения группа пациентов, получающая аминафтон^℘ , отметила значительное снижение количества атак СР (p = 0,02), подсчитанное по шкале состояния Рейно (Raynaud’s Condition Score) и по визуальной аналоговой шкале боли (p = 0,04 и p = 0,04 соответственно), в сравнении с группой, получающей только стандартную терапию [105].

В 2019 г. работа Ruaro и соавт. подтвердила результаты наблюдений ранее указанных исследований. В наблюдении участвовали 35 пациентов со вторичным СР, которые получали аминафтон^℘ в дополнение к текущей терапии, за исключением внутривенных простаноидов, антагонистов эндотелиновых рецепторов и ингибиторов ФДЭ-5. Уменьшение проявлений СР, оцененное по шкале состояния Рейно и другим параметрам (частота и продолжительность), также было подтверждено улучшением перфузии кожи кровью, зафиксированное методом лазерной анемометрии (Laser Speckle Contrast Analysis), вплоть до 6 мес в течение лечения. Статистически прогрессивное увеличение перфузии крови в периферических сосудах, а также снижение по шкале состояния Рейно и длительности атак Рейно было зафиксировано в период с начала исследования до 12 нед во всех областях ладоней. Дальнейшей положительной динамики по перечисленным параметрам не наблюдалось в период с 12-й по 24-ю неделю, через 5 нед после прекращения приема аминафтона^℘ значение перфузии крови по периферии было по-прежнему значительно выше, чем на момент начала исследования в большинстве кожных областей. Клиническая эффективность также была сохранена. Серьезных побочных эффектов во время исследования не наблюдалось. Стоит отметить, что положительный эффект отмечался у всех пациентов, вне зависимости от вида изменений согласно капилляроскопии (ранний, активный или поздний тип) или типа ССД (ограниченный или диффузный) [102]. Однако в настоящее время использовать препарат в лечении СР можно лишь только off-label.

Учитывая приведенную выше информацию, включая результаты применения различных вазодилататоров (БКК, ингибиторы ФДЭ-5, илопрост, флуоксетин), авторы считают целесообразным для практического применения терапии СР следующий терапевтический алгоритм (схема 5).

4.2. Дигитальные язвы

ДЯ - локальные дефекты кожи в области дистальных фаланг пальцев кистей. Поражение кожного покрова может быть представлено одиночными или множественными участками атрофии в виде точечных втяжений вследствие локальной ишемии. Патологические механизмы возникновения ДЯ сходны с СР, поэтому в терапии используют сходные группы препаратов: простагландины, ингибиторы ФДЭ-5, а также антагонисты эндотелиновых рецепторов.

Согласно рекомендациям экспертов EULAR [72] и Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой [67] препараты всех трех групп равнозначны с точки зрения эффективности их применения в лечении ДЯ. С другой стороны, коллективное мнение экспертов по ССД (Scleroderma Clinical Trials Consortium, Canadian Scleroderma Research Group), разработавших в 2018 г. алгоритм применения препаратов указанных групп, расценивает простагландины как препараты первой линии [89].

4.2.1. Простагландины

Режим применения илопроста при лечении ДЯ сходен с терапией СР. Препарат вводится со скоростью от 0,5 до 2,0 нг/кг в минуту по 6 ч в сутки внутривенно капельно в течение 3–5 дней каждые 6–8 нед. Такой режим терапии значительно снижает количество ДЯ в сравнении с плацебо и повышает скорость их заживления [77, 91].

Анализ двух РКИ, в которых сравнивали эффективность инфузий илопроста с приемом перорального нифедипина, показали, что оба препарата оказывают положительное воздействие на уменьшение числа ДЯ. Однако в результате исследований выяснилось, что илопрост оказался немного более эффективным в сравнении с нифедипином. Это означает, что пациенты, получавшие инфузии илопроста, имели более заметное улучшение состояния и меньше ДЯ, чем те, которые принимали пероральный нифедипин [94, 95].

Стоит отметить, что в двух последних исследованиях в большей степени изучали лечение СР, но в когорте участников были пациенты и с язвенными дефектами кожи.

В 2013 г. был проведен метаанализ, в рамках которого проанализированы два плацебо-контролируемых исследования. В первом применяли внутрь илопрост (100 или 200 мкг/сут на протяжении 6 нед), во втором - трепростинил^℘ (до 16 мг 2 раза в сутки) [107–109].

В итоге оба препарата положительно влияли на заживление имеющихся ДЯ (в сравнении с плацебо), но внутривенно вводимый илопрост давал наибольший эффект [94]. На появление новых дефектов кожи препараты практически не влияли. В тяжелых случаях можно комбинировать прием илопроста с другими вазодилататорами, но стоит принять во внимание возможное потенцирование гипотензивного действия препаратов.

В исследовании, проведенном D. Badesch и соавт., был изучен эпопростенол^℘ - синтетический простациклин как альтернатива из группы простагландинов. Препарат характеризуется коротким периодом полураспада (3–5 мин) и лишь восьмичасовой стабильностью при комнатной температуре. Вследствие этих особенностей его применения необходима установка постоянной инфузионной помпы и катетера туннельного типа. В итоге длительные внутривенные инфузии эпопростенола^℘ , начиная с дозы 2 мг/кг в минуту и увеличивая ее до максимально переносимой, практически в 2 раза снижали количество новых ДЯ по сравнению с плацебо. Это означает, что эпопростенол^℘ оказался эффективным в уменьшении количества новых язв на пальцах у пациентов с СР и ССД [110]. Однако на сегодняшний день препарат чаще всего используют в терапии ЛАГ.

4.2.2. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5

В лечении ДЯ также активно применяют ингибиторы ФДЭ-5. В 2013 г. проведен метаанализ трех РКИ, в которых использовались силденафил в дозе 50 мг 2 раза в сутки, вариант силденафила с пролонгированным действием (начальная доза - 100 мг/сут с повышением при недостаточной эффективности до 200 мг/сут) и тадалафил (в дозе 20 мг/сут, принимаемый через день). В результате получены данные, что силденафил и тадалафил, вне зависимости от механизма действия и дозы, ускоряют заживление язв [107].

Учитывая полученные данные, эксперты EULAR, как и специалисты Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой, рекомендуют использование ингибиторов ФДЭ-5 для лечения ДЯ. НЯ не отличались от описанных в разделе лечения СР [67, 72].

4.2.3. Антагонисты эндотелиновых рецепторов

Бозентан относится к неселективным антагонистам рецепторов эндотелина типов А и В. Его действие осуществляется путем блокировки данных рецепторов, что приводит к снижению сосудистого сопротивления в легких и системном кровотоке, включая периферические сосуды. Это в свою очередь способствует повышению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений.

Зарубежные авторы провели исследования RAPIDS-1 и RAPIDS-2, включавшие в общей сложности 310 больных ССД. Ученые изучали роль бозентана в процессе заживления и профилактике ДЯ у пациентов с ССД [111, 112]. В исследованиях RAPIDS-1 и RAPIDS-2 пациенты принимали бозентан внутрь, начиная с дозы 62,5 мг дважды в сутки в течение 4 нед, после чего доза увеличивалась до 125 мг дважды в сутки на протяжении 12 нед (для RAPIDS-1) и 20 нед (для RAPIDS-2). В ходе приема бозентана наблюдалось значительное снижение количества уже существующих ДЯ и уменьшение среднего числа новых язвенных поражений. Метаанализ вышеуказанных исследований подтвердил полученные данные [107]. Однако оказанный благоприятный эффект от применения бозентана не смог полностью ликвидировать язвенные дефекты ни в одном из исследований.

Применение антагонистов эндотелиновых рецепторов связано с риском развития поражения печени и тератогенного влияния на плод. Кроме того, эффективность препаратов, реализующих свое фармакологическое действие через цитохром Р450 (например, оральные контрацептивы), может быть существенно снижена при одновременном их использовании с бозентаном [72].

Помимо бозентана, проводились попытки применения мацитентана. Однако по результатам двух РКИ (DUAL-1 и DUAL-2) он не смог превзойти плацебо в профилактике новых ДЯ [113].

В 2021 г. Perkovic и соавт. в своем исследовании сообщили о полном заживлении ДЯ у пациентов с ССД после добавления иммуноглобулинов к циклофосфамиду [114]. Группа пациентов включала девять человек (восемь - с диффузной формой ССД, один - с ограниченной). Режим введения иммуноглобулинов представлял собой введение дозы иммуноглобулина в расчете 0,4 мг/кг массы тела, причем вся доза была разделена и введена в течение 2 дней (примерно по 0,2 мг/кг массы тела). ДЯ были у шести пациентов в группе, причем некоторые из пациентов до этого последовательно получали несколько препаратов в рамках терапии указанного клинического явления.

Учитывая современные рекомендации, авторы считают целесообразным следующий порядок практического применения терапии ДЯ (схема 6).

Рис. 6. Терапия дигитальных язв

Примечания к схеме 6.

ФДЭ-5 - фосфодиэстераза-5; АРЭ - антагонисты эндотелиновых рецепторов; СР - синдром Рейно.
Появление новых язв, несмотря на проводимую терапию.
В отношении одновременного назначения нескольких препаратов эксперты из Scleroderma Clinical Trials Consortium и Canadian Scleroderma Research Group в большинстве случаев (>80%) назначают терапию ДЯ именно в комбинации по 3–4 препарата, а в случае лечения ЛАГ (см. ниже) комбинации указанных в схеме препаратов являются рабочими и повседневными. Эксперты EULAR, напротив, лаконично описывают возможность применения комбинаций различных препаратов. В любом случае комбинированная терапия ДЯ (как и в ситуации с лечением СР) с применением разных групп вазодилататоров может привести к усилению гипотензивного действия и сосудистому коллапсу, что требует обязательного контроля артериального давления.
Следует проводить мониторинг возможных сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема илопроста.
Эпопростенол^℘ не рекомендован в качестве основной терапии ДЯ при ССД, но эксперты EULAR отметили его влияние на уменьшение их числа. Препарат не зарегистрирован в Российской Федерации .
Применение бозентана должно проводиться под контролем трансаминаз, при их повышении больше 2–3 норм препарат следует отменить. Также на фоне приема бозентана возможно развитие тератогенного эффекта, поэтому женщинам, принимающим препарат, нужно особое внимание уделить методам контрацепции. Кроме того, обязателен контроль за назначением препаратов других лекарственных групп, чье фармакологическое действие связано с работой цитохрома Р450, так как возможно снижение эффективности добавляемого препарата.

4.3. Легочная артериальная гипертензия

ЛАГ - это гемодинамическое, патофизиологическое и клиническое состояние, при котором давление в легочной артерии ≥25 мм рт.ст. в состоянии покоя [115]. ЛАГ может быть как идиопатической, так и ассоциированной с другими заболеваниями (коллагеновые сосудистые патологии, врожденный порок сердца, лекарственные и токсические воздействия и др.).

Согласно современным представлениям в патогенезе ЛАГ выделяют несколько патологических процессов:

вазоконстрикцию;
редукцию легочного сосудистого русла;
снижение эластичности стенки легочных сосудов;
облитерацию легочных сосудов за счет локального тромбоза с последующей пролиферацией гладкомышечных клеток.

Пусковым механизмом в настоящее время считают повреждение/дисфункцию эндотелия. Повышение давления в легочной артерии является одним из самых серьезных осложнений ССД. Даже при своевременном применении всех самых современных средств терапии трехлетняя выживаемость пациентов составляет 52% [116].

Двадцать четыре исследования с общим количеством пациентов с ССД 9804 человека были включены в отдельный метаанализ. Общая встречаемость ЛАГ при ССД составила 6,4% (95% CI - 5,0–8,3), для локальной ССД - 7,7% (95% CI - 5,3–11,1) и для диффузной - 6,3% (95% CI - 4,5–8,9). Пятнадцать исследований (5926 человек) из всех представленных включали информацию об общей частоте ЛАГ, она составила 18,2 случая на 1000 человеко-лет (95%CI - 12,0–27,4). Восемь исследований (2721 человек) содержали информацию о частоте ЛАГ при локальной форме ССД - 20,4 случая на 1000 человеко-лет (95% CI - 10,1–41,1). Семь исследований (942 человека) содержали информацию о частоте ЛАГ при диффузной форме ССД - 16,6 случая на 1000 человеко-лет (95% CI - 8,5–32,1) [117].

Главным фактором, влияющим на выбор тактики ведения пациентов с ЛАГ, является определение одного из четырех функциональных классов (табл. 3).

Таблица 3. Функциональные классы легочной артериальной гипертензии
ФК	Определение
I	Больные ЛАГ без ограничения физической активности. Обычная физическая активность не вызывает появления одышки, слабости, боли в грудной клетке, головокружения
II	Больные ЛАГ, приводящей к некоторому снижению физической активности. В покое они ощущают себя комфортно, однако обычная физическая активность сопровождается появлением одышки, слабости, боли в грудной клетке, головокружения
III	Больные ЛАГ, приводящей к выраженному ограничению физической активности. Небольшая физическая активность вызывает появление одышки, слабости, боли в грудной клетке, головокружения
IV	Больные ЛАГ неспособны выполнять любую физическую нагрузку без вышеперечисленных клинических симптомов. Одышка или слабость могут присутствовать даже в покое, дискомфорт возникает при минимальной нагрузке

Ведение пациентов с I ФК требует лишь динамического наблюдения соответствующими специалистами (терапевт, врач общей практики, ревматолог, кардиолог и пульмонолог). Активное применение лекарственных препаратов должно быть начато при достижении пациентом II ФК и выше.

4.3.1. Антагонисты эндотелиновых рецепторов

Применение таких препаратов, как бозентан, амбризентан и мацитентан, приводит к улучшению гемодинамических показателей, тем самым повышая толерантность к физическим нагрузкам и замедляя развитие ЛАГ.

4.3.1.1. Амбризентан

При изучении амбризентана была показана эффективность препарата в дозе от 1,0 до 2,5 мг 1 раз в сутки с возможным повышением до 10 мг/сут. Одним из основных побочных эффектов является возможность возникновения периферических отеков [118].

4.3.1.2. Бозентан

По результатам нескольких исследований использование бозентана в начальной дозе 62,5 мг с последующим возможным (при неэффективности) увеличением вплоть до 250 мг 2 раза в сутки приводило к улучшению показателей гемодинамики и снижению ФК [119–122]. Повышение печеночных трансаминаз зарегистрировано у 10% пациентов, было дозозависимым и обратимым.

4.3.1.3. Мацитентан

В исследовании, изучавшем эффект мацитентана на течение ЛАГ, было отобрано 742 пациента, которые получали препарат в дозе 3 мг или 10 мг 1 раз в сутки на протяжении в среднем 99,5 нед. В обеих группах на фоне терапии было отмечено улучшение показателей гемодинамики вне зависимости от того, использовал ли пациент ранее анти-ЛАГ-терапию или нет. Случаев гепатотоксичности на фоне приема мацитентана зарегистрировано не было, но на фоне дозы 10 мг/сут возможно снижение уровня гемоглобина не менее чем на 8 г/л у 4,3% пациентов [123].

4.3.2. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 и стимуляторы гуанилатциклазы

Вазодилатацию через систему циклического гуанозинмонофосфата можно осуществлять двумя путями: ингибированием фермента ФДЭ-5 и стимулированием активности гуанилатциклазы. К первой группе относят силденафил, варденафил и тадалафил, а ко второй - риоцигуат.

Все три препарата из первой группы вызывают вазодилатацию легочных сосудов с максимальным эффектом, наблюдаемым через 40–45, 60 и 75–90 мин соответственно. Стоит отметить, что ингибиторы ФДЭ-5 обладают и антипролиферативным действием, что дополнительно замедляет прогрессирование ЛАГ. Профиль побочных эффектов на фоне приема препаратов описан в разделе терапии СР [124, 125].

4.3.2.1. Силденафил

Препарат используют в дозах по 20, 40 и 80 мг 3 раза в сутки (благоприятный эффект в виде заживления ДЯ был достигнут на фоне всех доз). Также расчет дозы силденафила можно производить в зависимости от массы тела: до 25 кг - 25 мг 3 раза в сутки, от 25 до 50 кг - 50 мг 3 раза в сутки, >50 кг - 100 мг 3 раза в сутки. Обе схемы доказали свою эффективность: улучшились показатели гемодинамики, теста 6-минутной ходьбы (Т6МХ), уменьшился индекс Борга (шкала субъективной оценки одышки), повысился индекс оценки качества жизни [125–127]. При непереносимости дозы 20 мг 3 раза в сутки внутрь возможно применение внутривенного введения препарата в дозе 10 мг, что тождественно вышеуказанной дозе в пероральном виде [128].

4.3.2.2. Тадалафил

В исследовании препарата с участием 405 пациентов с ЛАГ (215, или 53%, принимали бозентан) были использованы дозы 2,5, 10, 20 и 40 мг/сут [129]. По результатам исследования только доза 40 мг 1 раз в сутки статистически значимо повлияла на показатели гемодинамики, индекса Борга, Т6МХ.

4.3.2.3. Варденафил

Препарат в начальной дозе 5 мг с последующим возможным повышением до 10 мг/сут улучшал клиническое состояние, показатели гемодинамики, индекс Борга и повышал толерантность к физическим нагрузкам [130].

4.3.2.4. Риоцигуат

Стимулятор циклического гуанозинмонофосфата, который также вызывает вазодилатацию сосудов, влияя на ЛАГ [131]. Было показано, что препарат в дозе 2,5 мг 3 раза в сутки улучшал показатели гемодинамики, Т6МХ, индекс Борга и др. [132]. Наиболее частым побочным эффектом в группе больных, получавших препарат, было синкопе (4%). Комбинация риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5 противопоказана из-за развития тяжелой артериальной гипотензии [133].

4.3.3. Аналоги простациклина и агонисты рецепторов простациклина

У пациентов с ЛАГ наблюдается нарушение регуляции метаболизма простациклина. Данные, свидетельствующие об этом, были получены группой авторов, изучавших снижение экспрессии простациклин-синтазы в легочной артерии и уровня метаболитов простациклина в моче [134]. С появлением стабильных аналогов простациклина терапия с использованием указанной фармакологической группы стала активно применяться у пациентов с ЛАГ.

4.3.3.1. Эпопростенол^℘

Эффективность препарата при ЛАГ, ассоциированной с ССД, была изучена в рамках нескольких исследований. Начальная скорость введения эпопростенола^℘ - 2–4 нг/кг в минуту. Побочные эффекты при повышении дозы проявляются в виде головной боли, диареи, боли в ногах. Оптимальная скорость составляет 20–40 нг/кг в минуту. Следует с осторожностью отменять препарат из-за возможного развития криза ЛАГ [135, 136].

4.3.3.2. Илопрост

Ингаляционную форму илопроста используют по схеме в среднем 6–9 ингаляций в сутки (2,5 мкг на одну ингаляцию, средняя суммарная доза - 30 мкг/сут). Наиболее частые побочные эффекты - приливы и боль в нижней челюсти [137]. Эффекты от перорального приема илопроста у пациентов с ЛАГ в настоящий момент не изучены. Также нет данных о применении илопроста в виде инфузий для лечения пациентов с ССД и ЛАГ.

4.3.3.3. Трепростинил^℘

Трициклический бензидиновый аналог эпопростенола^℘ , который может использоваться при комнатной температуре. Такая характеристика позволяет вводить препарат через микроинфузионную помпу или небольшой подкожный катетер. Начальная скорость при подкожном введении препарата составляет 1,25 нг/кг в минуту, а максимально переносимая - 22,5 нг/кг в минуту. Трепростинил^℘ благоприятно влияет на показатели гемодинамики, улучшает переносимость физических нагрузок и снижает индекс Борга. Самым частым побочным эффектом была боль в месте инфузии, которая приводила к прекращению лечения в 8% случаев и ограничивала повышение дозы в стольких же случаях. Наибольшее увеличение толерантности к физическим нагрузкам наблюдалось у пациентов с высоким ФК [138]. Внутривенные инфузии препарата с начальной скоростью 2 нг/кг в минуту с последующим повышением (средняя доза к концу исследования доза составила 41±4 нг/кг в минуту) статистически значимо снижали индекс Борга, ФК, повышали переносимость физических нагрузок [139]. Самыми частыми НЯ являлись боль в конечностях и челюстях (69%), диарея (50%), головная боль (44%). Также трепростинил^℘ использовали в качестве замены эпопростенолу^℘ с использованием протокола быстрой смены препарата [140]. Отношение скорости введения трепростинила^℘ к эпопростенолу^℘ составила 1:1, или 1 нг/кг в минуту. После успешного перехода на препарат скорость введения его постепенно увеличивали, пока через 12 нед не достигли средней скорости 62±30 нг/кг в минуту. Как и эпопростенол^℘ , препарат повысил переносимость физических нагрузок, улучшил показатели индекса Борга и Т6МХ.

4.3.3.4. Селексипаг

Пероральный селективный агонист простагландиновых I2-рецепторов. В рамках исследования препарат назначали пациентам, уже использовавшим ФДЭ-5 или антагонисты эндотелиновых рецепторов, в начальной дозе 200 мкг 2 раза в сутки с последующим титрованием дозы до 800 мкг 2 раза в сутки. Комбинация препаратов привела к снижению легочного сосудистого сопротивления, тем самым замедлив прогрессирование заболевания и повысив выживаемость пациентов [141].

4.3.4. Варианты терапии легочной артериальной гипертензии

Комбинированная терапия для лечения ЛАГ с использованием двух препаратов или более является эффективным подходом, так как она оказывает воздействие на несколько механизмов развития заболевания одновременно, что усиливает ее лечебный эффект. Однако на данный момент нет надежных доказательств абсолютного превосходства комбинированной терапии над применением одного препарата (монотерапии).

Согласно экспертным мнениям представителей Европейского общества кардиологов, Европейского общества пульмонологов и российских специалистов, выбор оптимального варианта лечения следует осуществлять индивидуально, с учетом конкретных особенностей каждого пациента. При выборе комбинации препаратов необходимо учитывать возможное взаимодействие между ними, чтобы избежать нежелательных побочных эффектов, в том числе потенцирования гипотензивного эффекта и непереносимости препаратов.

Комбинированную терапию можно начинать постепенно, добавляя новый препарат к уже назначенному, или же начинать сразу с нескольких препаратов. Это также зависит от степени тяжести ЛАГ, оцениваемой по ФК пациента. Важно помнить, что эффективность комбинированной терапии и оптимальная схема лечения должны определяться с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента. Такой подход позволит добиться наилучших результатов в лечении ЛАГ и повысит качество жизни больных.

Учитывая вышесказанное, авторы считают целесообразным использовать несколько схем, учитывая ФК ЛАГ, начиная с ФК II (схемы 7-1, 7-2, 7-3).

Рис. 7-1. Монотерапия легочной артериальной гипертензии (функциональный класс II)

Примечания к схеме 7.1.

АРЭ - антагонисты эндотелиновых рецепторов, ФДЭ-5 - фосфодиэстераза-5, цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат.
При использовании бозентана или амбризентана необходимо проводить контроль уровня трансаминаз.
Критерием неэффективности является ухудшение состояния согласно лабораторным, инструментальным и клиническим данным, полученным при повторной консультации пациента (Т6МХ, индекс Борга, гемодинамические показатели, концентрация мозгового натрийуретического гормона в плазме крови, эхокардиографии, газовый состав крови, катетеризация правых камер сердца).
Дозу силденафила можно рассчитывать исходя из массы тела: до 25 кг - 25 мг 3 раза в сутки, от 25 до 50 кг - 50 мг 3 раза в сутки, >50 кг - 100 мг 3 раза в сутки.
Противопоказано совместное использование риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5 в связи с развитием тяжелой артериальной гипотензии.
Подготовка раствора для инфузии препарата должна производиться строго в соответствии с инструкцией, включая использование стерильного раствора, идущего в комплекте с препаратом. Введение производится в специализированном центре с использованием центрального венозного катетера и инфузомата или другой системы для непрерывного введения под контролем обученного персонала и с наличием оборудования для оказания экстренной помощи. Препарат не зарегистрирован в Российской Федерации.
НЯ при приеме эпопростенола^℘ - головные боли, приливы, диарея, боли в ногах. Также нежелательна резкая отмена препарата в связи с развитием криза легочной гипертензии. При невозможности продолжения инфузий эпопростенола^℘ рекомендуется заменить препарат трепростинилом^℘ в пропорции 1:1. Оба препарата не зарегистрированы в Российской Федерации. 8.Препарат не зарегистрирован в Российской Федерации.

Рис. 7-2. Одновременная комбинированная¹ терапия легочной артериальной гипертензии (функциональный класс II–IV)

Примечания к схеме 7.2.

В случае применения комбинированной терапии указанными препаратами необходимо проводить ежедневный контроль артериального давления во избежание тяжелой артериальной гипотензии вследствие потенцирования эффектов препаратов разных групп.
Как и в случае с монотерапией, оценка эффективности препаратов должна быть проведена с помощью лабораторных, инструментальных и клинических данных, полученных при повторной консультации пациента (Т6МХ, индекс Борга, гемодинамические показатели, концентрация N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида в плазме крови, эхокардиография, газовый состав крови, катетеризация правых камер сердца).
Применение бозентана должно проходить под контролем уровня трансаминаз.
Подготовка раствора для инфузии препарата должна производиться строго в соответствии с инструкцией, включая использование стерильного раствора, идущего в комплекте с препаратом. Введение производится в специализированном центре с использованием центрального венозного катетера и инфузомата или другой системы для непрерывного введения под контролем обученного персонала и с наличием оборудования для оказания экстренной помощи. Препарат не зарегистрирован в Российской Федерации.

Рис. 7-3. Последовательная комбинированная¹ терапия легочной артериальной гипертензии (функциональный класс II–IV)

Примечания к схеме 7.3.

В случае применения комбинированной терапии указанными препаратами необходимо проводить ежедневный контроль артериального давления во избежание тяжелой артериальной гипотензии вследствие потенцирования эффектов препаратов разных групп.
Оценка эффективности препаратов должна быть проведена с помощью лабораторных, инструментальных и клинических данных, полученных при повторной консультации пациента (Т6МХ, индекс Борга, гемодинамические показатели, концентрация N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида в плазме крови, эхокардиография, газовый состав крови, катетеризация правых камер сердца).
Применение бозентана должно проходить под контролем уровня трансаминаз.
Силденафил по 20 мг 3 раза в сутки и бозентан по 62,5 мг 2 раза в сутки.
Препарат не зарегистрирован в Российской Федерации.
НЯ при приеме эпопростенола^℘ - головные боли, приливы, диарея, боли в ногах. Также нежелательна резкая отмена препарата в связи с развитием криза ЛАГ. Препарат не зарегистрирован в Российской Федерации.

4.4. Диффузное поражение кожи и легких

При ССД наблюдаются различные изменения в коже пациентов, которые зависят от стадии заболевания. На ранних стадиях происходит увеличение количества активных фибробластов, что приводит к потере упругости кожи и тканей из-за уменьшения коллагеновых волокон. Затем возникает отек из-за увеличения межклеточного матрикса, воспаления и нарушений микроциркуляции. В следующей стадии, называемой фазой индурации, кожа утолщается, а эпидермис становится тоньше из-за скопления коллагена в дерме. Через несколько лет наступает фаза атрофии, когда дерма постепенно истончается из-за продолжающихся нарушений микроциркуляции и воспаления, что приводит к замещению дермы хаотично расположенными клетками межклеточного матрикса.

Поражение легких является одним из наиболее тяжелых осложнений ССД и может существенно повлиять на прогноз и выживаемость пациентов. Интерстициальные изменения в легких приводят к развитию интерстициальной легочной болезни, характеризующейся повреждением легочных альвеол и интерстициального пространства. В результате возникают фиброзные изменения, которые приводят к уменьшению легочного объема и нарушению функции дыхания.

Для лечения указанных патологических состояний применяются различные группы препаратов, такие как цитостатики (метотрексат, циклофосфамид, микофенолата мофетил), генно-инженерные биологические препараты и трансплантация стволовых клеток гемопоэза (ТСКГ).

4.4.1. Цитостатики

4.4.1.1. Метотрексат

Терапия поражения кожи

Метотрексат - это препарат из группы антиметаболитов, который успешно применяется в лечении множества ревматологических заболеваний. На данный момент проводятся различные исследования по изучению применения метотрексата для лечения ССД, на которые ссылаются EULAR и Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой.

В результате исследования, проведенного F. Van Den Hoogen и соавт., было обнаружено, что применение метотрексата внутримышечно в дозе 15 мг/нед в течение 24 нед приводило к улучшению состояния кожи у пациентов с ССД. Общий кожный счет, который включал оценку состояния кожи в 17 анатомических областях, улучшился при использовании препарата. Также у пациентов улучшились показатели по визуальной аналоговой шкале, которая используется для оценки субъективных ощущений пациентов, а также повысилась сила сжатия кистей [149].

Исследование, проведенное J. Pope и соавт., а также повторный анализ, проведенный S. Johnson и соавт., показали, что прием внутрь метотрексата в средней дозе 10 мг/нед в течение 12 мес приводил к снижению кожного счета у пациентов с ранней диффузной формой ССД. Однако в рамках этих исследований не было обнаружено положительного действия препарата на другие органы и системы пациентов. Это РКИ подтверждает, что пероральный метотрексат может быть эффективным в улучшении состояния кожи у пациентов с ССД, однако его влияние на другие аспекты заболевания требует дополнительных исследований [150, 151].

Следует отметить, что в вышеуказанных исследованиях использовались относительно низкие дозы метотрексата по сравнению с применяемыми схемами лечения для других ревматологических заболеваний. Однако в рамках Европейского обзорного исследования по ССД (ESOS), опубликованного в 2017 г., метотрексат применяли в более высокой дозе (до 25 мг/нед). По результатам этого исследования препарат в такой дозе оказался более эффективным в снижении кожного счета по сравнению с циклофосфамидом, но был менее эффективным, чем микофенолата мофетил. Кроме того, ожидаемая выживаемость пациентов при приеме метотрексата оказалась выше, чем на фоне приема циклофосфамида и микофенолата мофетила [152].

4.4.1.2. Азатиоприн

Азатиоприн - это иммуносупрессивное противоревматическое лекарственное средство, используемое в лечении различных аутоиммунных заболеваний, включая системную склеродермию. Этот препарат относится к производным 6-меркаптопурина, которые обладают способностью подавлять активность иммунных клеток, таких как лимфоциты и моноциты.

Механизм действия азатиоприна заключается в том, что он превращается в активный метаболит - 6-меркаптопурин, который встраивается в клеточную дезоксирибонуклеиновую кислоту и рибонуклеиновую кислоту, препятствуя их синтезу. Это приводит к снижению производства антител и цитокинов, что уменьшает активность иммунной системы и подавляет воспалительные процессы. Несмотря на то что препарат давно используется врачами различных специализаций, в том числе и ревматологами, до сих пор проводятся различные исследования для понимания его места в терапии ССД.

Исследование Poormoghim и соавт. [153] сравнивало эффективность азатиоприна и циклофосфамида в лечении ССД. В результате исследования установлено, что оба препарата оказывают положительное действие на функции легких, но азатиоприн показал стабилизацию состояния у большего числа пациентов.

Исследование Kiboshi и соавт. (2021) сравнивало эффект комбинационной терапии преднизолоном и такролимусом либо азатиоприном у пациентов с ССД и прогрессирующей интерстициальной пневмонией. В течение короткого периода (12 мес) интерстициальная пневмония улучшилась и стабилизировалась у большинства пациентов в обеих группах. В течение длинного периода (36 мес и более) результаты улучшения и стабилизации интерстициальной пневмонии были немного лучше у группы такролимуса по сравнению с группой азатиоприна [154].

Три исследования, проведенные под руководством Bérezné, Paone и Iudici [155–157], описали результаты применения азатиоприна для стабилизации интерстициальной легочной болезни у пациентов с ССД, а обзор Cappelli и соавт. обобщил результаты вышеупомянутых исследований. В итоге, основываясь на всех представленных данных, авторы обзора рекомендовали использовать азатиоприн в качестве поддерживающей терапии после применения циклофосфамида [158].

В настоящее время научные исследования показывают, что азатиоприн может использоваться в различных ситуациях лечения ССД, но наиболее эффективно проявляется в качестве поддерживающей терапии после применения циклофосфамида при поражении легких.

4.4.1.3. Циклофосфамид

Цитостатический препарат, который относится к группе алкилирующих агентов, изучался во многих научных исследованиях, но самыми крупными из них были Scleroderma Lung Study 1 (SLS1) и Scleroderma Lung Study 2 (SLS2).

Терапия поражения кожи

Результаты исследования SLS1 демонстрируют, что пероральное применение циклофосфамида в дозе 1–2 мг/кг в сутки у пациентов с болезнью легких, связанной с ССД, приводило к увеличению емкости легких и улучшению качества жизни за 12 мес лечения по сравнению с плацебо.

Прием циклофосфамида также привел к улучшению индекса диспноэ (показателя одышки при выполнении повседневных физических нагрузок), индекса недееспособности по оценочному опроснику здоровья (Health Assessment Questionnaire), улучшил кожный счет у пациентов [159]. Однако в этом исследовании не было замечено значимого улучшения в показателе диффузионной способности легких по оксиду углерода.

Терапия поражения легких

Изучение результатов SLS1 показало, что терапия циклофосфамидом в дозе 1–2 мг/кг в сутки способствовала значительному улучшению состояния легких по рентгенологическим данным, оцениваемым по шкале компьютерной томографии высокого разрешения [160]. В течение еще 1 года с момента завершения исследования были получены новые результаты, согласно которым ФЖЕЛ продолжила улучшаться после прекращения терапии, достигнув максимума через 18 мес от начала исследования (средняя разница ФЖЕЛ с плацебо составила 4,62%). Благоприятный эффект после введения препарата исчез через 1 год после прекращения лечения. Стоит отметить, что благоприятный эффект от использования циклофосфамида напрямую коррелировал с тяжестью поражения кожи и/или легких [161, 162].

В рамках РКИ, проведенного R. Hoyles и соавт. на 45 пациентах, у которых было выявлено интерстициальное поражение легких, связанное с ССД, было изучено воздействие циклофосфамида по сравнению с плацебо. Лечение включало шесть курсов внутривенных инфузий циклофосфамида по 600 мг/м² каждый месяц с интервалом 4 нед, а также последующий переход на пероральное применение азатиоприна (в дозе 2,5 мг/кг в сутки) в течение 6 мес. В группе, получавшей циклофосфамид, также применялся преднизолон в дозе 20 мг/сут через день. Результаты показали, что у пациентов, получавших циклофосфамид, ФЖЕЛ увеличивалась на 4,19% больше, чем в группе плацебо. Также было обнаружено, что при использовании шкалы компьютерной томографии высокого разрешения и оценке поражения кожи у пациентов с ССД данные параметры не зависели друг от друга и служили независимыми предикторами ответа на терапию циклофосфамидом. Это означает, что улучшение состояния легких по результатам компьютерной томографии высокого разрешения и изменение состояния кожи не были взаимосвязаны друг с другом и могли предсказывать ответ на лечение независимо [163].

С учетом результатов трех контролируемых РКИ и того факта, что циклофосфамид в основном замедляет прогрессирование интерстициального поражения легких, эксперты EULAR рекомендуют рассматривать терапию циклофосфамидом в первую очередь для пациентов с прогрессирующим заболеванием легких. Эти рекомендации были представлены как в 2009 г., так и в 2016 г. в обновленных рекомендациях относительно лечения ССД [164].

Определение оптимальной дозы и продолжительности лечения должно осуществляться индивидуально в каждом конкретном случае врачами, учитывая клиническое состояние пациента и его ответную реакцию на терапию циклофосфамидом. При этом необходимо учитывать возможное развитие побочных эффектов, таких как тератогенность (способность вызывать врожденные пороки плода), гонадная недостаточность (нарушение функции половых желез) и геморрагический цистит (воспаление мочевого пузыря с кровотечениями) [165].

D.Yilmaz и соавт. сравнили эффективность циклофосфамида и ритуксимаба среди пациентов с ССД и поражением легких, которые получали препараты (34 пациента в группе циклофосфамида и 27 пациентов в группе ритуксимаба) в течение минимум 24 мес в период с 1996 по 2018 г. Было обнаружено, что такие симптомы, как кашель, СР, ДЯ, диарея и дисфагия, статистически значимо улучшились на фоне применения ритуксимаба (p = 0,004, p = 0,001, p = 0,006, p = 0,005 и p <0,001 соответственно). Когда отдельно сравнили изменения в ФЖЕЛ в абсолютных и относительных величинах с исходным уровнем, было обнаружено, что прирост был статистически значим после 12 мес применения циклофосфамида (p = 0,02 и p = 0,002 соответственно). Прирост в диффузионной способности легких по монооксиду углерода, напротив, был обнаружен на фоне применения ритуксимаба (в абсолютном значении через 15 и 24 мес - p = 0,003 и p = 0,048 соответственно, в относительном значении через 15 и 18 мес - p = 0,008 и p = 0,01 соответственно) [166].

4.4.1.4. Микофенолата мофетил

На момент выхода последних рекомендаций EULAR (2016) данных об эффективности микофенолата мофетила при лечении поражения кожи и легких в рамках ССД было недостаточно. С тех пор были опубликованы результаты нескольких исследований, которые указывают на благоприятный эффект препарата при обоих патологических состояниях. Следует отметить, что микофенолата мофетил применяется в одинаковых дозах для лечения кожи и легких и обладает сходным влиянием на оба эти процесса.

В рамках двойного слепого исследования SLS2 была проведена сравнительная оценка эффективности перорального приема микофенолата мофетила и циклофосфамида у пациентов с ССД и поражением легких. Пациенты принимали микофенолата мофетил в начальной дозе 1000 мг/сут с возможностью последующего повышения до 3000 мг/сут и получали препарат в течение 24 мес. В то время другая группа пациентов принимала циклофосфамид в дозе 2 мг/кг в сут в течение 12 мес, а затем получала плацебо в течение 1 года. Результаты исследования показали, что эффективность обоих препаратов была практически одинаковой, но частота НЯ (побочных эффектов) была выше у пациентов, получавших циклофосфамид [167].

Объединенный анализ результатов SLS1 и SLS2 показал, что терапия микофенолата мофетилом в сравнении с плацебо приводила к увеличению ФЖЕЛ, диффузионной способности легких по оксиду углерода и снижению кожного счета [168].

В рамках Европейского обзорного исследования ESOS была изучена эффективность терапии поражения кожи при ССД с использованием метотрексата, микофенолата мофетила и циклофосфамида. Все три препарата демонстрировали практически одинаковое влияние на кожный счет, приводя к его уменьшению. Однако увеличение ФЖЕЛ было более выражено в группе, получавшей циклофосфамид. При этом микофенолата мофетил показал лучший профиль по частоте развития побочных эффектов по сравнению с двумя другими препаратами [152].

Систематический обзор и метаанализ 284 публикаций также подтвердили эффективность микофенолата мофетила при лечении поражения легких и его превосходство над циклофосфамидом по профилю НЯ [169].

Дополнительно исследование австралийской когорты пациентов показало, что микофенолата мофетил эффективен в терапии поражения кожи даже через 5 лет с момента начала наблюдений, приводя к снижению кожного счета [170].

Согласно другому исследованию, проведенному M. Baqir и соавт., у пациентов с поражением легких, связанным с ССД, на фоне приема микофенолата мофетила наблюдалось замедление снижения ФЖЕЛ, диффузионной способности легких по монооксиду углерода и повышения давления в правом предсердии, что является одним из показателей степени легочной гипертензии [171]. Последний факт указывает на необходимость дополнительных исследований вопроса возможной терапии ЛАГ с использованием микофенолата мофетила.

4.4.1.5. Нинтеданиб

Нинтеданиб - это межклеточный ингибитор тирозинкиназ, который действует путем взаимодействия с α- и β-рецепторами тромбоцитарного фактора роста, 1–3 рецепторами фактора роста фибробластов и сосудистого эндотелиального фактора роста. Кроме того, молекула нинтеданиба ингибирует тирозиновые протеинкиназы из семейства лимфоцит-специфических киназ, рецептор колониестимулирующего фактора-1 и еще 20 других киназ [172, 173]. Ингибирование указанных рецепторов приводит к противовоспалительному эффекту нинтеданиба и замедляет прогрессирование процесса фиброзирования.

Благоприятный терапевтический эффект нинтеданиба подтвержден для всех клинических вариантов интерстициальной болезни легких, включая случаи на фоне ССД [174]. Исследование также показало, что нинтеданиб не только замедляет прогрессирование фиброза, но и способен нормализовать активность легочных фибробластов, что было обнаружено путем проведения экспериментов на клеточной модели [175].

Эффективность применения нинтеданиба для лечения интерстициальной болезни легких при ССД подтверждена в результатах двух клинических исследований: SENSCIS и INBUILD. Оба исследования были двойными слепыми плацебо-контролируемыми, проведены на значительных группах пациентов и в настоящий момент завершены (номера исследований - NCT02597933 и NCT02999178 соответственно).

Исследование SENSCIS включало 576 пациентов с интерстициальной болезнью легких на фоне ССД, из которых 279 (48,4%) получали микофенолата мофетил в дополнение к нинтеданибу или плацебо. После 52 нед наблюдения было обнаружено, что снижение объема ФЖЕЛ в группе, принимавшей нинтеданиб, было на 41 мл в год меньше по сравнению с плацебо. У пациентов, не получавших микофенолата мофетил, этот эффект был наиболее значимым.

Однако, помимо этого благоприятного действия на ФЖЕЛ, других клинически значимых положительных эффектов от приема нинтеданиба при лечении легких при ССД не обнаружено. В группе пациентов, получавших нинтеданиб, наиболее часто встречались такие НЯ, как диарея (66,9%), тошнота (28,9%) и рвота (18,4%). Для того чтобы снизить частоту и тяжесть этих НЯ, дозу препарата обычно уменьшали до 100 мг дважды в сутки.

Результаты исследования SENSCIS в дальнейшем были дополнительно изучены, в том числе с отдельным фокусом на азиатской части пациентов. В этой подгруппе эффективность нинтеданиба также была подтверждена.

В целом на основании данных исследований можно сделать вывод, что нинтеданиб может быть эффективным средством в лечении интерстициальной легочной болезни при ССД. Тем не менее его применение требует осторожности, учитывая возможные нежелательные эффекты [176–180].

В сентябре 2019 г. препарат был одобрен Федеральной службой США, контролирующей производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств [181]. В октябре 2019 г. компания сообщила об успешных исследованиях препарата при широком спектре хронических фиброзирующих интерстициальных заболеваниях легких с прогрессирующим фенотипом [182]. В России препарат был зарегистрирован для лечения идиопатического фиброза легких при ССД в начале 2020 г. [183].

Рекомендуемая схема применения нинтеданиба - по 150 мг 2 раза в сутки. При развитии побочных эффектов, включая тошноту, рвоту, диарею, повышение печеночных трансаминаз, дозу препарата стоит уменьшить до 100 мг 2 раза в сутки вплоть до купирования НЯ с последующим возвратом к рекомендуемой изначально дозе. В случае если НЯ продолжают нарастать по частоте и тяжести, препарат стоит отменить [183]. Перед началом приема препарата рекомендуется провести измерение уровня печеночных трансаминаз, в первые 3 мес от начала терапии регулярно проверять их уровень.

4.4.2. Генно-инженерная биологическая терапия

4.4.2.1. Ритуксимаб

Ритуксимаб - это генно-инженерный биологический препарат, который представляет собой моноклональные антитела, направленные против антигена CD20, выявляемого на поверхности В-лимфоцитов. На момент написания учебного пособия препарат был включен в официальные рекомендации Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой (2016) для лечения поражения кожи и легких при ССД [67], но в настоящее время отсутствует в рекомендациях EULAR. Тем не менее исследования по применению данного препарата в рамках терапии ССД активно проводятся, что может расширить его применение в будущем.

В исследовании S. Jordan и соавт. лечение ритуксимабом (в дозе 1000–1295 мг 2 раза с интервалом 2 нед 1 раз в 6 мес) больных ССД с интерстициальным поражением легких снижало кожный счет, а также предотвращало снижение ФЖЕЛ по сравнению с контрольной группой [185].

В исследовании, проведенном Л.П. Ананьевой и соавт., ритуксимаб применялся внутривенно в дозе 1000–2000 мг 1 раз в 6 мес. В исследование были включены 27 пациентов с ССД с поражением легких и кожи. Результаты исследования показали, что из 27 пациентов у 82% был достигнут хороший эффект, у 15% - удовлетворительный. Через год после первого введения ритуксимаба было зафиксировано клинически значимое увеличение среднего значения ФЖЕЛ. Авторы также отметили, что эффективность препарата была значительно выше у пациентов с относительно коротким анамнезом заболевания (<5 лет), тогда как у пациентов, болеющих длительное время, увеличение ФЖЕЛ было зафиксировано лишь в 18% случаев [186]. Помимо улучшения ФЖЕЛ, также было зафиксировано снижение кожного счета, что подчеркивает эффективность ритуксимаба в лечении ССД и в аспекте поражения кожи. Эти данные позже были подтверждены результатами нескольких метаанализов и систематических обзоров [187–192].

В период с 2017 по 2019 г. в Японии проводилось исследование DESIRES, включившее 56 пациентов с ССД [193]. Пациенты были разделены поровну на две группы: одна получала ритуксимаб в дозе 375 мг/м² , вторая - плацебо внутривенно в течение 4 недель подряд. Первичной конечной точкой было изменение кожного счета по Роднану через 24 недели после окончания введения препарата. В группе плацебо было зафиксировано увеличение кожного счета на 2,14, а в группе ритуксимаба - уменьшение на 6,3, подтверждая значимое изменение определяемого параметра (95% CI - 11,00–5,88; p <0,000 01). Ритуксимаб продемонстрировал свою эффективность в двойном слепом рандомизированном или плацебо-контролируемом исследовании, где первичной конечной точкой было изменение кожного счета. В сентябре 2021 г. на основании результатов исследования ритуксимаб был одобрен для лечения ССД в Японии. Однако когорта пациентов включала лишь японских пациентов и ритуксимаб не был одобрен для терапии пациентов в США или Европе. Но три метаанализа когорт пациентов из других стран подтвердили эффективность ритуксимаба в отношении улучшения кожного счета [187, 191, 194].

После завершения DESIRES был проведен отдельный анализ для идентификации пациентов, которые больше всего выиграли бы от улучшения кожного счета по Роднану [195]. С помощью машинного обучения было выбрано три фактора в качестве детерминант для определения эффекта ритуксимаба на кожный счет по Роднану: изначальное количество В-клеток в периферической крови (≥57/мкл или <57/мкл), кожный счет по Роднану (≥17 или <17) и уровень сурфактантного протеина D (≥151 нг/мл или <151 нг/мл).

Также исследование DESIRES подтвердило, что ритуксимаб безопасен для пациентов с ССД. В период проведения исследования (24 нед) не было значимого увеличения частоты НЯ. Последующее 24-недельное продолжение исследования не выявило изменений в профиле безопасности, что позволяет предположить, что ритуксимаб относительно безопасен в течение хотя бы 48 нед [196].

4.4.2.2. Тоцилизумаб

Тоцилизумаб - это блокатор рецепторов IL-6, второй генно-инженерный биологический препарат, который изучался с точки зрения терапии поражения кожи и легких при ССД. В плацебо-контролируемом исследовании, в котором участвовали 87 пациентов с ССД и интерстициальным поражением легких, применение препарата в дозе 162 мг 1 раз в неделю подкожно замедляло снижение ФЖЕЛ и уменьшало кожный счет в сравнении с плацебо по результатам 96-недельного наблюдения [197]. Самым распространенным НЯ было развитие инфекций, однако авторы отметили, что эти побочные эффекты входят в профиль безопасности генно-инженерного биологического препарата.

В 2020 г. было проведено еще одно исследование с использованием тоцилизумаба в форме подкожных инъекций по 162 мг 1 раз в неделю в рамках терапии раннего поражения легких при ССД [198]. Согласно полученным результатам применение препарата способствовало стабилизации ФЖЕЛ на протяжении всего периода применения. Отдельный анализ данных показал, что тоцилизумаб стабилизировал ФЖЕЛ независимо от рентгенологической стадии поражения легких [199]. Профиль безопасности препарата соответствовал известным ранее данным.

4.4.2.3. Ромилкимаб^℘

Ромилкимаб^℘ - это гуманизированное антитело к IgG4, которое блокирует лиганды IL-4, IL-13 и лиганд 17 хемокина CC, препятствуя прогрессированию процесса фиброза. В проведенном исследовании II фазы с ромилкимабом^℘ участвовала группа из 48 человек, которой еженедельно в течение 24 нед делали подкожные инъекции препарата в дозе 200 мг, в то время как вторая группа получала плацебо [200]. По истечении срока введения препарата у пациентов из группы ромилкимаба^℘ снижение показателя модифицированного кожного счета по Роднану (modified Rodnan Skin Score - mRSS) составило 4,76 против 2,45 в группе плацебо. Частота НЯ была практически одинакова в обеих группах (84% против 80%), и только три пациента покинули исследование в обеих группах. Авторы исследования отметили, что необходимо проведение дополнительных исследований с использованием препарата на большем количестве пациентов, чтобы объективно оценить его эффективность.

4.4.2.4. Тофацитиниб

Karalilova и соавт. оценивали эффективность тофацитиниба в сравнении с метотрексатом на кожные и скелетно-мышечные проявления ССД. По результатам было обнаружено значительное снижение толщины кожи при оценке по ультразвуковому исследованию и снижение среднего кожного счета по Роднану на 26-й и 52-й неделе у пациентов в группе тофацитиниба [201].

You и соавт. показали, что пациенты, получавшие тофацитиниб (5 мг 2 раза в сутки), имели значимое снижение в кожном счете по Роднану (>5 баллов и ≥25% исходного значения) и меньшее время ответа на проводимую терапию, чем в группе сравнения [202]. Группа включала десять пациентов (восемь женщин, двух мужчин), у семи из которых тофацитиниб был добавлен в уже использующуюся терапию, у трех заменил один из препаратов. Лабораторные показатели, такие как скорость оседания эритроцитов и С-реактивный белок, а также ФЖЕЛ, остались неизменными.

4.4.3. Трансплантация стволовых клеток гемопоэза

Помимо препаратов, упомянутых выше, при ухудшении показателей дыхания, несмотря на проводимую терапию, рекомендации EULAR и Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой предусматривают возможность выполнения ТСКГ [67, 72]. Сама процедура трансплантации стволовых клеток возможна только в специализированных центрах, имеющих опыт применения данного вида терапии.

На сегодняшний день терапия ТСКГ изучена в рамках двух исследований. Первое исследование (ASSIST - American Scleroderma Stem Cell versus Immune Suppression Trial) включало 19 пациентов, разделенных на две группы [203]. В первой группе находились больные ССД и mRSS >14 с поражением внутренних органов. Во второй группе - пациенты с mRSS <14 и диффузным поражением легких. Результаты исследования показали, что ТСКГ превосходила терапию циклофосфамидом (внутривенно, курс - 6 мес) по ряду показателей. Пациенты, получавшие ТСКГ, демонстрировали более высокие показатели кожного счета по шкале mRSS и улучшение функций легких, измеренной по спирометрии (увеличение ФЖЕЛ и общей емкости легких). Кроме того, ТСКГ также приводила к снижению кожного счета по шкале mRSS и улучшению общего качества жизни пациентов, оцениваемого по опроснику Short Form-36.

В другом исследовании ASTIS (the Autologous Stem cell Transplantation International Scleroderma) проводилось сравнение эффективности ТСКГ и терапии циклофосфамидом (внутривенно, курс - 12 мес) [204]. Исследование включало 156 пациентов с ранней диффузной формой ССД (mRSS ≥15) и поражением внутренних органов, а также пациентов с mRSS >20 без поражения внутренних органов.

Результаты исследования показали, что ТСКГ была связана с повышенной смертностью, связанной с самой процедурой (восемь смертей в группе ТСКГ против нулевой смертности в группе циклофосфамида). Однако ТСКГ значительно улучшила долгосрочную выживаемость без неблагоприятных событий и общую выживаемость. Терапия ТСКГ также привела к значительному улучшению показателей кожного счета (mRSS), функций легких (ФЖЕЛ и общей емкости легких), а также улучшению общего качества жизни, оцениваемого по опросникам Short Form-36 и Health Assessment Questionnaire Disability Index через 2 года наблюдения.

В то же время не было обнаружено улучшений в показателе диффузионной способности легких по монооксиду углерода. Среднее значение изменения клиренса креатинина было значительно хуже в группе ТСКГ. Причины смертельных случаев, связанных с ТСКГ-терапией, включали реактивацию вируса Эпштейна-Барра, лимфому, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и острый респираторный дистресс-синдром. Также ТСКГ-терапия была связана с более высоким риском вирусных инфекций (27,8% в группе ТСКГ против 1,3% в контрольной группе).

Del Papa и соавт. ретроспективно сравнили эффективность ТСКГ-терапии у 18 пациентов с быстропрогрессирующей ССД и 36 совпадающих демографически и клинически пациентов, получавших стандартную терапию [205]. Показателями для сравнения были mRSS, жизненная емкость легких, диффузионная способность легких по монооксиду углерода и активность заболевания, которую оценивали с помощью системы оценок Европейской группы по изучению склеродермии (European Scleroderma Study Group - ESSG). Система включала оценку перечисленных параметров каждые 12 мес за период вплоть до 60 мес. В группе ТСКГ смертность, связанная с лечением, составила 5,6%. Также кожный счет и активность заболевания в этой группе значительно снизились в сравнении с контрольной группой (p <0,002). Эти результаты удерживались в течение всего периода наблюдений. Выживаемость через 5 лет наблюдений составила около 90% в группе ТСКГ и около 45% в контрольной группе (p = 0,000 5). Основываясь на полученных результатах, авторы сообщили, что метод ТСКГ эффективнее, чем стандартные методы терапии.Del Papa и соавт. ретроспективно сравнили эффективность ТСКГ-терапии у 18 пациентов с быстропрогрессирующей ССД и 36 совпадающих демографически и клинически пациентов, получавших стандартную терапию [205]. Показателями для сравнения были mRSS, жизненная емкость легких, диффузионная способность легких по монооксиду углерода и активность заболевания, которую оценивали с помощью системы оценок Европейской группы по изучению склеродермии (European Scleroderma Study Group - ESSG). Система включала оценку перечисленных параметров каждые 12 мес за период вплоть до 60 мес. В группе ТСКГ смертность, связанная с лечением, составила 5,6%. Также кожный счет и активность заболевания в этой группе значительно снизились в сравнении с контрольной группой (p <0,002). Эти результаты удерживались в течение всего периода наблюдений. Выживаемость через 5 лет наблюдений составила около 90% в группе ТСКГ и около 45% в контрольной группе (p = 0,000 5). Основываясь на полученных результатах, авторы сообщили, что метод ТСКГ эффективнее, чем стандартные методы терапии.

В 2018 г. Sullivan и соавт. провели РКИ с привлечением 33 пациентов с ССД, которые прошли ТСКГ, и контрольной группы из 39 пациентов, получавших циклофосфамид [206]. Выживаемость без событий/обострений (event-free survival) составила в первой группе 79% против 50% во второй за 4,5 года (p = 0,02) и 74% против 47% за 6 лет (p = 0,03). Смертность, вызванная лечением, составила за 4,5 года 3% в первой группе против 0% во второй и 6% против 0% за 6 лет. Общая выживаемость составила 86% против 51% за 6 лет (p = 0,01).

Несколько отдельных систематических обзоров и метаанализ подтвердили полученные в рамках проведенных исследований данные [207–209].

Рис. 8-1. Терапия поражения кожи

Примечания к схеме 8.1.

На фоне приема метотрексата оценка лабораторных показателей (общий и биохимический анализы крови) в первый месяц проводится еженедельно, при хорошей переносимости - каждые 4 нед. Метотрексат в дозе 25 мг/нед показал свое превосходство с точки зрения улучшения кожи и выживаемости над микофенолата мофетилом и циклофосфамидом, однако такого рода сравнение было проведено только в дозе препарата 25 мг/нед.
При увеличении кожного счета, несмотря на проводимую терапию.
При неэффективности дозы 2000 мг/сут возможно дальнейшее повышение до 3000 мг/сут.
В настоящее время от применения циклофосфамида в таблетированной форме стараются отходить. Однако авторы пособия считают, что стоит указать алгоритм назначения препарата в таблетках, использовавшийся в исследовании SLS1 [159]. Начальная доза циклофосфамида - 1 мг/кг в сутки, принимается в течение 1 мес. Дальнейшее титрование дозы происходит с повышением на 25 мг/сут 1 раз в месяц при отсутствии причин для остановки с максимальной дозой 2 мг/кг в сутки. Причинами для остановки являются: 1) количество лейкоцитов <2,5×10⁹ /л или нейтрофилов <1×10⁹ /л; 2) количество тромбоцитов <100×10⁹ /л; 3) креатинин крови >2 мг/дл, или повышение креатинина крови на 50% исходного, или снижение клиренса креатинина <45 мл/мин при отсутствии других причин; 4) гематурия >50 эритроцитов при использовании увеличения микроскопа в 400 раз; 5) гипертензия >160/100 мм рт.ст. по данным двух отдельных измерений и одно из следующих нарушений: протеинурия, гематурия, признаки почечной недостаточности; 6) беременность или кормление грудью; 7) не поддающийся лечению порок сердца; 8) наличие инфекции, которая может ухудшиться на фоне приема циклофосфамида. Если причина для прекращения приема препарата устранена, дальнейшее титрование дозы происходит не ежемесячно, а 1 раз в 2 нед (при отсутствии противопоказаний). При назначении циклофосфамида следует учитывать возможное развитие таких НЯ, как тератогенность, гонадная недостаточность и геморрагический цистит.
При отсутствии противопоказаний возможно продолжение поддерживающей терапии в течение нескольких лет.
На фоне приема генно-инженерных биологических препаратов необходим скрининг: рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях или компьютерная томограмма легких, проба Манту, или диаскинтест, или пробирочные тесты на высвобождение интерферона-ã [Interferongamma-releaseassay: T-spot TB или QuantiFERON-TBGold (квантифероновый тест)] с оценкой фтизиатром. Также авторы пособия рекомендуют сдавать анализы на вирус иммунодефицита человека, гепатиты В и С, реакцию Вассермана (экспресс-диагностика сифилиса), или реакцию микропреципитации с плазмой и инактивированной сывороткой, или реакцию пассивной (непрямой) гемагглютинации 1 раз в 6 мес.
Возможно одномоментное введение препарата, но имеет смысл при инициации терапии разбивать дозу на два введения с интервалом между капельницами 2 нед. 8.Препарат не зарегистрирован в Российской Федерации. Учитывая представленную информацию, авторы считают целесообразным для практического применения терапии поражения кожи и легких использовать порядок назначения препаратов как на схемах 8-1, 8-2).

Рис. 8-2. Терапия интерстициального поражения легких

Примечания к схеме 8.2.

Снижение ФЖЕЛ, прогрессирующая одышка.
Применение препарата не указано в действующих рекомендациях, его использование основывается на данных исследования SENSCIS (Safety and Efficacy of Nintedanib in Systemic Sclerosis) [176]. Также стоит отметить, что в практике ревматологов и пульмонологов встречается совместное использование микофенолата мофетила и нинтеданиба в тяжелых случаях off-label.
При развитии НЯ рекомендуется снижение дозы препарата до 100 мг 2 раза в сутки с последующим повышением дозы при купировании НЯ. При наличии НЯ при дозе 100 мг 2 раза в сутки рекомендуется отмена препарата до купирования НЯ. Также рекомендуется измерять уровень печеночных трансаминаз перед началом приема нинтеданиба, затем проводить измерение регулярно проверять их уровень в первые 3 мес от начала терапии, затем по требованию лечащего врача или при наличии жалоб.
См. примечание 4 к схеме № 8.1 "Терапия поражения кожи".
См. примечание 5 к схеме № 8.1 "Терапия поражения кожи".
См. примечание 6 к схеме № 8.1 "Терапия поражения кожи".
Возможно присоединение к основной терапии при выявлении прогрессирующего фиброза легких.

Также в 2022 г. был опубликован отдельный обзор по всем проведенным исследованиям с использованием ТСКГ [210], в котором обобщается вышепредставленная информация. Подробная схема применения ТСКГ, проведенной в вышеупомянутых исследованиях, приведена на схеме 8-3.

Рис. 8-3. Трансплантация стволовых клеток гемопоэза

Примечания к схеме 8.3.

На этапе кондиционирования метилпреднизолон (1000 мг внутривенно) вводится перед каждым введением кроличьего глобулина.
Препарат для профилактики уротоксичности цитостатиков (циклофосфамид).
Продолжительность курса профилактической терапии ацикловиром, флуконазолом и другими перечисленными препаратами определяется длительностью периода, в течение которого существует риск инфицирования, и может быть продлена на срок, превышающий рекомендованный в схеме.
Препарат не зарегистрирован в Российской Федерации.
Срок наблюдения при использовании схемы лечения составил 2 года.

4.5. Склеродермический почечный криз

СПК, или острая склеродермическая нефропатия, характеризуется развитием острой почечной недостаточности и, как правило, умеренной или выраженной артериальной гипертензией с гиперренинемией. Для его описания также используется термин "истинная склеродермическая почка" [211].

Наиболее частыми клиническими симптомами СПК являются злокачественная гипертензия, головная боль, лихорадка, слабость, одышка, протеинурия (вплоть до нефротического уровня), гематурия, гипертоническая ретинопатия и энцефалопатия. Некоторые из описанных клинических проявлений, связанных с развитием СПК, являются жизнеугрожающими, поэтому необходим строгий контроль и адекватное лечение.

Терапия поражения почек при ССД включает ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Исследовано применение каптоприла в дозе 25 мг 1 раз в сутки с последующим постепенным увеличением дозы до максимальной (50 мг 3 раза в сутки) [212]. После нормализации артериального давления возможен переход на прием ингибитора АПФ длительного действия, например лизиноприла в дозе 20 мг 2 раза в сутки. Было проведено исследование группы из 108 пациентов с поражением почек. Согласно полученным данным, терапия ингибиторами АПФ у 55 пациентов (каптоприл принимали 47 пациентов и эналаприл - 8 пациентов) значительно повышала годичную и пятилетнюю выживаемость - на 76 и 65% соответственно. Выживаемость в группе больных без терапии ингибиторами АПФ (53 человека) составила 15 и 10% за те же временные промежутки [213].

При сохранении олигурии может потребоваться лечение гемодиализом. Согласно клиническим рекомендациям Национального общества нефрологов России принятие решения о начале диализного лечения у пациента с хронической болезнью почек должно основываться на клинических и лабораторных данных. Время начала диализа должно определяться индивидуально для каждого больного. Диализ должен быть начат при наличии одного или нескольких из следующих признаков, а также при сочетании симптомов, выявленных при снижении остаточной функции почек:

признаки уремии [серозит, нарушения кислотно-основного (ацидоз) и электролитного баланса, кожный зуд];
невозможность контролировать гидратацию и/или артериальное давление консервативными методами;
прогрессирующее снижение статуса питания, несмотря на изменение рациона питания;
энцефалопатия и когнитивные нарушения.

Существуют два типа диализа: перитонеальный и экстракорпоральный (гемодиализ). Каждый из них имеет свои разновидности, зависящие от частоты и длительности проведения сеансов.

Перитонеальный диализ основан на принципе уравновешивания концентраций веществ в растворе, который вводится в полость брюшины, и крови, которая притекает и оттекает от брюшины. Этот процесс непрерывно очищает кровь от эндогенных и экзогенных токсинов и одновременно корректирует водно-солевой баланс и метаболические расстройства через диффузию и фильтрацию растворов. Заливку диализата и его удаление выполняют вручную. Использование перитонеального диализа предусматривает имплантацию специального катетера в брюшную полость.

Экстракорпоральный диализ (гемодиализ) представляет собой полуселективный мембранный метод диализа с использованием аппаратов искусственной почки. Процедура основана на принципе переноса воды и растворенных молекул через полупроницаемую мембрану из крови за счет градиента концентрации и градиента давления. Во время гемодиализа кровь циркулирует через экстракорпоральный контур, содержащий магистрали и фильтр, который эффективно удаляет из нее воду и низкомолекулярные компоненты, токсические вещества и продукты метаболизма, восстанавливая нарушенный водно-электролитный баланс [214].

Несмотря на проводимый диализ (любого вида), обязательна постановка пациента в лист ожидания на донорскую почку (если нет родственного донора) [215].

По мнению исследователей, применение ингибиторов АПФ в качестве профилактики является нецелесообразным, а применение глюкокортикоидов в дозе >15 мг/сут может привести к развитию поражения почек, что было показано в двух крупных исследованиях [216–219].

Учитывая современные рекомендации, авторы считают целесообразной для практического применения терапии поражения почек следующую схему (схема 9).

Рис. 9. Терапия поражения почек

Примечания к схеме 9.

Поражение почек (хроническое поражение почек/хроническая болезнь почек) - наднозологическое понятие, объединяющее всех пациентов с признаками повреждения почек и/или снижением функции, оцениваемой по величине скорости клубочковой фильтрации, которые сохраняются в течение 3 мес и более.
иАПФ - ингибитор АПФ.
Обязательный контроль артериального давления, при необходимости - консультация кардиолога.
Снижение скорости клубочковой фильтрации до 5–10 мл/мин на 1,73 м² по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration.

4.6. Поражение желудочно-кишечного тракта

В патогенезе поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) основную роль играет прогрессирующий фиброз, который может воздействовать на различные уровни органа, начиная от ротовой полости и заканчивая аноректальной областью [220]. Лечение поражений ЖКТ должно основываться на сотрудничестве смежных специалистов, таких как гастроэнтеролог и диетолог.

Большая часть терапии, описанной в данном пособии (за исключением лечения эзофагита/гастроэзофагеальной рефлюксной болезни), основана на данных отдельных исследований и рекомендациях различных групп специалистов, занимающихся изучением ССД (UK Scleroderma Group, Division of Rheumatology/University of Patras, Greece; Division of Gastroenterology/University of Genoa, Italy; Division of Gastroenterology/University of Pisa, Italy). Выбор методов лечения, представленных в рамках этих коллабораций, часто основан на опыте ревматологов и/или результате их сотрудничества со специалистами других областей, но эти данные не всегда подтверждаются крупными клиническими исследованиями.

4.6.1. Ротовая полость

ССД ассоциируется с различными патологиями ротовой полости, такими как сухой синдром и сужение апертуры рта (так называемый кисетный рот), что может приводить к трудностям при жевании и глотании. Эти нарушения могут повлиять на прием пищи и вызвать мальабсорбцию. Лечение сухого синдрома обычно включает использование дополнительных компонентов при приеме пищи, таких как вода, жвачка и леденцы без сахара, а также искусственной слюны в зависимости от степени поражения [221].

Орофациальное поражение при ССД связано со значительной морбидностью и снижением качества жизни [222]. Фиброз слюнных желез ведет к уменьшению слюноотделения, негативно сказываясь на питании и увлажнении. Ксеростомия усиливает дисфагию и влияет на самостоятельное очищение, повышая риск развития гнилостных процессов в полости рта, эрозий, периодонтита [223].

Ригидность языка - одно из первых клинических проявлений ССД и мешает процессу разговора и глотанию [224]. Периодонтит чаще всего встречается у пациентов с диффузной формой ССД [225]. Увеличение периодонтального связочного пространства на панорамной рентгенограмме некоторыми авторами расценивается как мера поражения периодонта при ССД [226]. Также увеличение периодонтального связочного пространства на панорамной томографии было обнаружено до 50% случаев у пациентов с ССД [227].

При ССД рекомендуется использовать специальные устройства для улучшения гигиены полости рта [228]. Электрическая зубная щетка с маленькой головкой может улучшить гигиену полости рта, а также снизить воспаление десен, использовать зубную щетку следует по меньшей мере два раза в день [229]. Пациентам с микростомией рекомендуется использовать специальные упражнения, которые могут увеличить межрезцовое пространство, что влияет на жевание, фонацию и гигиену полости рта [230]. Дважды в день по пять повторений для каждого упражнения длительностью по 10 с каждое должно быть включено в программу реабилитации пациентов с ССД: растягивание губ пальцами, надувание щек, максимальное открытие рта, кусание деревянной палочки левыми и правыми молярами поочередно, передвижение подбородка влево и вправо рукой [231]. Использование адаптированной зубной нити или индивидуальных межзубных ершиков должно быть хотя бы один раз в день ежедневно.

4.6.2. Пищевод

Эзофагит является самым распространенным типом поражения ЖКТ при ССД и встречается примерно у 90% пациентов. Он характеризуется такими симптомами, как изжога, дисфагия, регургитация и рефлюкс. Патофизиологически поражение проявляется атрофией в области внутреннего циркулярного слоя мышц, чаще всего затрагивающей нижние 2/3 пищевода, что приводит к недостаточности нижнего сфинктера. В результате фиброзирование может затронуть не только мышцы, но и нервы, что приводит к нарушению перистальтики. Есть данные о наличии H. pylori , но нет прямых указаний на то, что он как-то коррелирует с тяжестью поражения ЖКТ [232].

Лечение эзофагита и ассоциированной с ним гастроэзофагеальной рефлюксной болезни включает общие рекомендации, такие как диета. В рекомендациях по режиму питания следует воздерживаться от употребления томатов в любом виде, кислых фруктовых соков и продуктов, которые могут усиливать газообразование. Также необходимо ограничить потребление жирной пищи, шоколада, кофе, алкоголя, очень горячей и холодной пищи, а также газированных напитков. Последний прием пищи следует проводить за несколько часов до сна. Одна из рекомендаций по изменению образа жизни включает сон на кровати с приподнятым головным концом.

В лекарственную терапию входят ингибиторы протонной помпы в дозе 20 мг/сут с возможностью повышения до 40 мг/сут при необходимости или в случае неэффективности. Курс лечения обычно продолжается минимум 4 нед [233]. Прокинетики, например домперидон в дозе 10 мг 2–3 раза в сутки, применяются только в случае, если поражение ЖКТ связано с замедлением эвакуации желудка.

4.6.3. Желудок, кишечник

До 50% пациентов страдают от таких симптомов, как вздутие, быстрая насыщаемость, тошнота, метеоризм и дискомфорт в животе. Эти проявления обычно связаны с поражениями желудка и тонкой кишки, возникающими из-за атрофии гладкомышечных клеток, перераспределения коллагеновых волокон и развития автономной невропатии. Лечение таких симптомов включает диету и прокинетики, применяемые в тех же дозах, что и при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [232].

У 18% пациентов с ССД возможно развитие мальабсорбции. Кроме того, периоральный склероз (кисетный рот), рефлюкс и дискомфорт в области живота могут вызывать затруднения при приеме пищи. Дополнительное влияние оказывают сопутствующие патологии, такие как панкреатит и желчнокаменная болезнь. Склерозирование и атрофия ворсин кишечника также способствуют нарушению всасывания пищевых веществ. В тяжелых случаях, когда пищевые проблемы значительно осложняются, может быть необходимо применение парентерального питания [232].

До 50% пациентов с ССД страдают от диареи, которая чаще всего связана с ростом патогенной микрофлоры в тонкой кишке. Этот процесс сопровождается также вздутием и метеоризмом. Причинами развития диареи при ССД являются снижение перистальтики, задержка продвижения содержимого по ЖКТ и замедление пищеварения.

Для лечения диареи, вызванной ростом патогенной микрофлоры в тонкой кишке, применяют антибиотики, холестирамин^℘ (секвестрант жёлчных кислот) и пробиотики. Рифаксимин является наиболее применяемым антибиотиком с наилучшими результатами, согласно метаанализу [234]. Доза рифаксимина составляет 600–1200 мг/сут. Альтернативы рифаксимину для элиминации патогенной микрофлоры [220]:

амоксициллин + клавулановая кислота (875 мг + 125 мг) 2 раза в сутки;
метронидазол по 250 мг 3 раза в сутки, ципрофлоксацин по 250 мг 2 раза в сутки;
сульфаметаксазол + триметоприм (160 мг + 800 мг) 2 раза в сутки.

Все антибиотики назначают начальным курсом на 10 дней с повторным 10-дневным курсом в течение 4 мес, если диарея возобновится.

Общие рекомендации включают употребление определенных продуктов, таких как зерновые, яйца, мясо, фрукты и овощи. Для лечения диареи могут быть назначены лоперамид, различные пробиотики и ферменты [232].

Запор встречается в 20–50% случаев. Патофизиологически это проявляется снижением перистальтики, замедлением продвижения содержимого ЖКТ. Основное место в терапии запоров у пациентов именно с ССД занимает прукалоприд. Препарат в дозе 2 мг/сут курсом 1 мес, согласно данным исследования и коллективного мнения врачей, является препаратом выбора. Хирургический метод лечения (временная или постоянная стимуляция крестцового нерва) также применяется для устранения запора, но метод довольно дорогостоящий, инвазивный [221, 232, 235, 236].

Пневматоз - это состояние, при котором в слизистой оболочке кишечника образуются полости с воздухом. Обычно данное состояние требует только наблюдения, но при разрыве полости с образованием пневмоперитонита может потребоваться экстренная хирургическая операция. В случае необходимости лечения пневматоза применяются антибиотики, гипербарическая оксигенация и периодическое голодание [234].

Псевдообструктивный синдром проявляется рецидивирующими явлениями кишечной непроходимости, возникающими на фоне невро-, мио- или невромиопатии. В исследовании L. Sakkas и соавт. [220] изучалось применение октреотида - синтетического аналога соматостатина (ингибитора гормона роста). Начальная доза октреотида составляла 50 мкг/сут с возможным повышением до 200 мкг/сут. Лечение октреотидом имеет некоторые недостатки, в том числе такие как его достаточно высокая стоимость, возможность использования только в парентеральной форме, а также связанные с приемом октреотида риски развития холелитиаза, снижения скорости и объема секреции ферментов поджелудочной железы и замедления опорожнения желудка.

L.Sakkas и соавт. также исследовали применение курса антибиотиков (рифаксимина) 10 дней каждый месяц + эритромицин (125 мг 3 раза в сутки) для лечения псевдообструктивного синдрома [220]. M. Fujita и соавт. описали случай лечения псевдообструкции метронидазолом в дозе 1500 мг/сут [236]. Кроме того, возможна хирургическая коррекция через имплантацию трансгастральной длинной трубки [237].

Девять исследований, включающих в общей сложности 158 пациентов с синдромом избыточного бактериального роста и ССД, описывают ответ на антибактериальную терапию. У 60,4% этих пациентов выявлено значительное улучшение клинического состояния (95% CI - 49,9–70,2). У 56% пациентов, которым назначали антибиотики (95% CI - 47,8–64,9), было зафиксировано улучшение результатов дыхательного теста. Рифаксимин был практически в 2 раза эффективнее в сравнении с другими антибиотиками [77,8% (95% CI - 64,4–87,9) против 44,8% (95% CI - 31,7–58,4)] [238–240].

4.6.4. Аноректальная область

Аноректальная область занимает второе место среди самых часто поражаемых областей ЖКТ при ССД. Патофизиология недержания кала связана с атрофией гладкомышечных клеток и нервных окончаний, что приводит к дисфункции внутреннего анального сфинктера. Лечение этого состояния включает диету, тренировку мышц, а также может включать хирургические методы коррекции, такие как стимуляция крестцового нерва, и протезирование [232].

Учитывая современные рекомендации, авторы считают целесообразной для практического применения терапии поражения ЖКТ следующую таблицу (табл. 4).

4.7. Медицинский телепатронаж ревматологических пациентов

В 2019 г. на кафедре общей врачебной практики (семейной медицины) факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО "МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского" началась практическая реализация пилотного проекта по разработке и внедрению цифровой платформы самоконтроля качества жизни пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями, в том числе ревматологического профиля. В качестве опытной телемедицинской технологии использован медицинский телепатронаж, устанавливающий через разработанную кафедрой цифровую платформу коммуникативную связь "пациент–бот–врач" [241, 242].

К апрелю 2023 г. с помощью разработанной технологии цифрового патронажа сотрудниками кафедры и по совместительству врачами ревматологического отделения и клинико-диагностического центра ГБУЗ МО "МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского" активно сопровождаются >300 человек, из которых 21 человек болеет ССД.

Использование цифровой платформы телепатронажа позволяет врачу получать от пациентов и оценивать результаты амбулаторных обследований, контролировать в режиме реального времени соблюдение рекомендаций по приему назначенных препаратов и своевременно корректировать терапию. Особенностью программы является возможность пациента оставить запрос на связь непосредственно своему врачу, что позволяет безотлагательно решать возникающие вопросы как медицинского, так и административного характера.

Таблица 4. Терапия поражения желудочно-кишечного тракта
Анатомическая область	Вариант поражения	Общие рекомендации/лечение
Ротовая полость	Сухой синдром	Вспомогательные средства (вода, жвачка/леденцы без сахара, искусственная слюна)
Пищевод	Эзофагит/гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	ИПП ^[12] (в дозе 20–40 мг/сут курсом минимум 4 нед) (оценка эффективности - через 4 нед). Прокинетики (домперидон в дозе 10 мг 3–4 раза в сутки постоянно, пока есть признаки вздутия, отрыжки, метеоризма) (оценка эффективности - через 4 нед)
Желудок, кишечник	Абдоминальная боль и вздутие живота	Общие рекомендации - диета
	Мальабсорбция	При тяжелой степени ^[13] заболевания парентеральное питание (через назогастральный зонд)
	Диарея (вызванная другими причинами) ^[14]	Общие рекомендации - диета (с повышенным содержанием пищевых волокон, низким содержанием жиров, без лактозы, без фруктозы). Терапия - лоперамид в дозе 2 мг по 2 капсулы в сутки с последующим приемом по 1 капсуле в сутки после каждого эпизода диареи. Максимальная доза составляет 16 мг/сут. (оценка эффективности - через 2 нед)
	Диарея (вызванная ростом патогенной микрофлоры тонкой кишки)	Общие рекомендации - диета (с повышенным содержанием волокон, низким содержанием жиров, без лактозы, без фруктозы). Курс антибактериальной терапии ^[15] (рифаксимин в начальной дозе 600 мг/сут с последующим возможным повышением при неэффективности до 1200 мг/сут, курс - 10–21 день). Или альтернативные антибиотики ^[16] (оценка эффективности - через 3 нед). При неэффективности - повторный курс антибиотиков (первые 10 дней каждого месяца в течение 4 мес) (оценка эффективности - каждый месяц)
	Запор	Общие рекомендации - достаточная гидратация (1,5–2,0 л). Терапия - прукалоприд (2 мг/сут, курс - в течение месяца) (оценка эффективности - через 4 нед). При неэфективности ^[17] - хирургический метод лечения: стимуляция крестцового нерва (временная или постоянная)
	Пневматоз кишечника	Общие рекомендации - периодическое голодание. Гипербарическая оксигенация
	Псевдообструктивный синдром	Общие рекомендации - периодическое голодание. Курс антибактериальной терапии (рифаксимин в начальной дозе 600 мг/сут с последующим возможным повышением при неэффективности до 1200 мг/сут, курс - 10 дней) + эритромицин (125–250 мг 3 раза в сутки 10 дней) (оценка эффективности - после окончания курса)
Аноректальная область	Недержание кала	Общие рекомендации - диета, тренировка мышц (группа мышц тазового дна, сфинктеров). При неэффективности - хирургический метод лечения: стимуляция крестцового нерва (временная или постоянная), протезирование/пластика внутреннего сфинктера

4.8. Заключение

Разнообразие клинических проявлений ССД, тактик терапии и различные варианты начала и развития болезни часто ставят специалистов в тупик и приводят к замедлению процессов диагностики и лечения. Несмотря на то что вышеуказанные тактики терапии не претендуют на окончательность, мы надеемся, что собранный и проанализированный методический материал окажется удобным подспорьем как в научной, так и в повседневной практике терапевта, врача общей практики, ревматолога и иных специалистов смежных областей.

Список литературы

Bairkdar M., Rossides M., Westerlind H. et al. Incidence and prevalence of systemic sclerosis globally: a comprehensive systematic review and meta-analysis // Rheumatology (Oxford). 2021. Vol. 60. N. 7. P. 3121–3133. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/keab190
Alsaidan M., Simmons B.J., Bray F.N. et al. Hippocrates’ contributions to dermatology revealed // JAMA Dermatol. 2015. Vol. 151. N. 6. P. 658. DOI: https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2015.0201
Wolters M. Beitrag zur Kenntniss der Sclerodermie // Archiv für Dermatologie und Syphilis. 1892. Vol. 24. N. 1. P. 695–738. DOI: https://doi.org/10.1007/bf02445553
Rodnan G.P., Benedek T.G. An historical account of the study of progressive systemic sclerosis (diffuse scleroderma) // Ann. Intern. Med. 1962. Vol. 57. P. 305–319. DOI: https://doi.org/10.7326/0003-4819-57-2-305
Curzio C. (a) Discussioni Anatomico Pratiche di un raro, e stravagante morbo cutaneo in una giovane Donna felicemente curato in questo grande Ospedale degl’ Incurabili. Giovanni di Simone, Napoli, 1753. (b) Dissertation Anatomique et Pratique sur une Maladie de la Peau, d’une espece fort rare & fort singuliere, translated by Vandermonde. Vincent, Paris, 1755.
Watson R. An account of an extraordinary disease of the skin, and its cure. Extracted from the Italian of Carlo Crusio; accompanied with a letter of the Abbe Nollet, F.R.S., to Mr. William Watson, F.R.S. Philos // Trans. R. Soc. Lond. 1754. Vol. 48. P. 579.
Capusan I. Sclérodermie ou scléroedème? Commentaires à propos du cas publié en 1753, par le docteur Carlo Curzio, de Naples [Scleroderma or scleroedema? Comments on the case published in 1753 by Dr. Carlo Curzio of Naples] // G. Ital. Dermatol. Minerva Dermatol. 1971. Vol. 46. N. 1. P. 40–47.
Capusan I. Curzio’s case of scleroderma // Ann. Intern. Med. 1972. Vol. 76. N. 1. P. 146. DOI: https://doi.org/10.7326/0003-4819-76-1-146_2
Остапенко В.М. К истории изучения коллагенозов — системных заболеваний соединительной ткани // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2002. № 3. С. 77–79.
Klemperer P., Pollack A.D., Baehr G. Landmark article May 23, 1942: diffuse collagen disease. Acute disseminated lupus erythematosus and diffuse scleroderma // JAMA. 1984. Vol. 251. N. 12. P. 1593–1594. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.251.12.1593
Desbois A.C., Cacoub P. Systemic sclerosis: an update in 2016 // Autoimmun. Rev. 2016. Vol. 15. N. 5. P. 417–426. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2016.01.007
Katsumoto T.R., Whitfield M.L., Connolly M.K. The pathogenesis of systemic sclerosis // Annu. Rev. Pathol. 2011. Vol. 6. P. 509–537. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-011110-130312
Beesley C.F., Goldman N.R., Taher T.E. et al. Dysregulated B cell function and disease pathogenesis in systemic sclerosis // Front. Immunol. 2023. Vol. 13. Article ID 999008. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.999008
Fox D.A., Lundy S.K., Whitfield M.L. et al. Lymphocyte subset abnormalities in early diffuse cutaneous systemic sclerosis // Arthritis Res. Ther. 2021. Vol. 23. N. 1. P. 1–12. DOI: https://doi.org/10.1186/s13075-020-02383-w
Sato S., Fujimoto M., Hasegawa M., Takehara K. Altered blood B lymphocyte homeostasis in systemic sclerosis: expanded naive B cells and diminished but activated memory B cells // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. P. 1918–1927. DOI: https://doi.org/10.1002/art.20274
Mavropoulos A., Simopoulou T., Varna A. et al. Breg cells are numerically decreased and functionally impaired in patients with systemic sclerosis // Arthritis Rheumatol. 2016. Vol. 68. P. 494–504. DOI: https://doi.org/10.1002/art.39437
Soto L., Ferrier A., Aravena O. et al. Systemic sclerosis patients present alterations in the expression of molecules involved in B-cell regulation // Front. Immunol. 2015. Vol. 6. Article ID 496. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2015.00496
Taher T.E., Ong V.H., Bystrom J. et al. Association of defective regulation of autoreactive interleukin-6-producing transitional B lymphocytes with disease in patients with systemic sclerosis // Arthritis Rheumatol. 2018. Vol. 70. P. 450–461. DOI: https://doi.org/10.1002/art.40390
Glauzy S., Olson B., May C.K. et al. Defective early B cell tolerance checkpoints in patients with systemic sclerosis allow the production of self-antigen-specific clones // Arthritis Rheumatol. 2022. Vol. 74. N. 2. P. 307–317. DOI: https://doi.org/10.1002/ART.41927
Simon Q., Pers J.O., Cornec D. et al. In-depth characterization of CD24highCD38high transitional human B cells reveals different regulatory profiles // J. Allergy Clin. Immunol. 2016. Vol. 137. P. 1577–1584.e10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.09.014
Forestier A., Guerrier T., Jouvray M. et al. Altered B lymphocyte homeostasis and functions in systemic sclerosis // Autoimmun. Rev. 2018. Vol. 17. P. 244–255. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2017.10.015
Fielding C.A., Jones G.W., McLoughlin R.M. et al. Interleukin-6 signaling drives fibrosis in unresolved inflammation // Immunity. 2014. Vol. 40. P. 40–50. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.10.022
Bosello S., De Luca G., Tolusso B. et al. B cells in systemic sclerosis: A possible target for therapy // Autoimmun. Rev. 2011. Vol. 10. P. 624–630. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2011.04.013
Stumhofer J.S., Silver J.S., Laurence A. et al. Interleukins 27 and 6 induce STAT3-mediated T cell production of interleukin 10 // Nat. Immunol. 2007. Vol. 8. N. 12. P. 1363–1371. DOI: https://doi.org/10.1038/ni1537
Zhou Y., Zhang Y., Han J. et al. Transitional B cells involved in autoimmunity and their impact on neuroimmunological diseases // J. Transl. Med. 2020. Vol. 18. P. 131. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02289-w
Korn T., Bettelli E., Gao W. et al. IL-21 initiates an alternative pathway to induce proinflammatory T(H)17 cells // Nature. 2007. Vol. 448. N. 7152. P. 484–487. DOI: https://doi.org/10.1038/nature05970
Bettelli E., Carrier Y., Gao W. et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells // Nature. 2006. Vol. 441. N. 7090. P. 235–238. DOI: https://doi.org/10.1038/nature04753
Zi Z., Chapnick D.A., Liu X. Dynamics of TGF-β/Smad signaling // FEBS Lett. 2012. Vol. 586. N. 14. P. 1921–1928. DOI: https://doi.org/10.1016/j.febslet.2012.03.063
Leivonen S.K., Lazaridis K., Decock J. et al. TGF-β-elicited induction of tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP)-3 expression in fibroblasts involves complex interplay between Smad3, p38α, and ERK1/2 // PLoS One. 2013. Vol. 8. N. 2. Article ID e57474. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057474
Kubo M., Ihn H., Yamane K., Tamaki K. Upregulated expression of transforming growth factor-beta receptors in dermal fibroblasts of skin sections from patients with systemic sclerosis // J. Rheumatol. 2002. Vol. 29. N. 12. P. 2558–2564.
Whitfield M.L., Finlay D.R., Murray J.I. et al. Systemic and cell type-specific gene expression patterns in scleroderma skin // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100. P. 12 319–12 324. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1635114100
Skaug B., Khanna D., Swindell W.R. et al. Global skin gene expression analysis of early diffuse cutaneous systemic sclerosis shows a prominent innate and adaptive inflammatory profile // Ann. Rheum. Dis. 2020. Vol. 79. P. 379–386. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-215894
Bosello S., Angelucci C., Lama G. et al. Characterization of inflammatory cell infiltrate of scleroderma skin: B cells and skin score progression // Arthritis Res. Ther. 2018. Vol. 20. N. 1. P. 75. DOI: https://doi.org/10.1186/s13075-018-1569-0 Epub 2018 Apr 18.
Geherin S.A., Gómez D., Glabman R.A. et al. IL-10+ innate-like B cells are part of the skin immune system and require α4β1 integrin to migrate between the peritoneum and inflamed skin // J. Immunol. 2016. Vol. 196. N. 6. P. 2514–2525. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1403246
Lafyatis R., O’Hara C., Feghali-Bostwick C.A., Matteson E. B cell infiltration in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease // Arthritis Rheum. 2007. Vol. 56. N. 9. P. 3167–3168. DOI: https://doi.org/10.1002/art.22847
Kräling B.M., Maul G.G., Jimenez S.A. Mononuclear cellular infiltrates in clinically involved skin from patients with systemic sclerosis of recent onset predominantly consist of monocytes/macrophages // Pathobiology. 1995. Vol. 63. N. 1. P. 48–56. DOI: https://doi.org/10.1159/000163933
Misharin A.V., Morales-Nebreda L., Reyfman P.A. et al. Monocyte-derived alveolar macrophages drive lung fibrosis and persist in the lung over the life span // J. Exp. Med. 2017. Vol. 214. N. 8. P. 2387–2404. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20162152
Rudnik M., Hukara A., Kocherova I. et al. Elevated fibronectin levels in profibrotic CD14+ monocytes and CD14+ macrophages in systemic sclerosis // Front. Immunol. 2021. Vol. 12. Article ID 642891. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.642891
Ballerie A., Lescoat A., Augagneur Y. et al. Efferocytosis capacities of blood monocyte-derived macrophages in systemic sclerosis // Immunol. Cell Biol. 2019. Vol. 97. N. 3. P. 340–347. DOI: https://doi.org/10.1111/imcb.12217
Yang S., Zhao M., Jia S. Macrophage: key player in the pathogenesis of autoimmune diseases // Front. Immunol. 2023. Vol. 14. Article ID 1080310. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1080310 Epub 2023 Feb 14.
Liakouli V., Cipriani P., Marrelli A. et al. Angiogenic cytokines and growth factors in systemic sclerosis // Autoimmun. Rev. 2011. Vol. 10. N. 10. P. 590–594. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2011.04.019
Laurent P., Lapoirie J., Leleu D. et al. Interleukin-1β-activated microvascular endothelial cells promote DC-SIGN-positive alternatively activated macrophages as a mechanism of skin fibrosis in systemic sclerosis // Arthritis Rheumatol. 2022. Vol. 74. N. 6. P. 1013–1026. DOI: https://doi.org/10.1002/art.42061
Taniguchi T., Miyagawa T., Toyama S. et al. CXCL13 produced by macrophages due to Fli1 deficiency may contribute to the development of tissue fibrosis, vasculopathy and immune activation in systemic sclerosis // Exp. Dermatol. 2018. Vol. 27. N. 9. P. 1030–1037. DOI: https://doi.org/10.1111/exd.13724
Distler O., Distler J.H., Scheid A. et al. Uncontrolled expression of vascular endothelial growth factor and its receptors leads to insufficient skin angiogenesis in patients with systemic sclerosis // Circ. Res. 2004. Vol. 95. N. 1. P. 109–116. DOI: https://doi.org/10.1161/01.RES.0000134644.89917.96
Numajiri H., Kuzumi A., Fukasawa T. et al. B cell depletion inhibits fibrosis via suppression of profibrotic macrophage differentiation in a mouse model of systemic sclerosis // Arthritis Rheumatol. 2021. Vol. 73. N. 11. P. 2086–2095. DOI: https://doi.org/10.1002/art.417
Toledo D.M., Pioli P.A. Macrophages in systemic sclerosis: novel insights and therapeutic implications // Curr. Rheumatol. Rep. 2019. Vol. 21. N. 7. P. 31. DOI: https://doi.org/10.1007/s11926-019-0831-z Epub 2019 May 23.
Steen V.D. Kidney involvement in systemic sclerosis // Presse Med. 2014. Vol. 43. N. 10. Pt 2. P. e305–e314. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lpm.2014.02.031
Woodworth T.G., Suliman Y.A., Li W. et al. Scleroderma renal crisis and renal involvement in systemic sclerosis // Nat. Rev. Nephrol. 2016. Vol. 12. N. 11. P. 678–691. DOI: https://doi.org/10.1038/nrneph.2016.124
Chrabaszcz M., Małyszko J., Sikora M. et al. Renal involvement in systemic sclerosis: an update // Kidney Blood Press. Res. 2020. Vol. 45. N. 4. P. 532–548. DOI: https://doi.org/10.1159/000507886
Kobayashi H., Nishimaki T., Kaise S. et al. Immunohistological study endothelin-1 and endothelin-A and B receptors in two patients with scleroderma renal crisis // Clin. Rheumatol. 1999. Vol. 18. N. 5. P. 425–427. DOI: https://doi.org/10.1007/s100670050132
Fonseca C., Renzoni E., Sestini P. et al. Endothelin axis polymorphisms in patients with scleroderma // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54. N. 9. P. 3034–3042. DOI: https://doi.org/10.1002/art.22036
Zanatta E., Polito P., Favaro M. et al. Therapy of scleroderma renal crisis: state of the art // Autoimmun. Rev. 2018. Vol. 17. N. 9. P. 882–889. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2018.03.012
Mihai C., Tervaert J.W. Anti-endothelial cell antibodies in systemic sclerosis // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. N. 2. P. 319–324. DOI: https://doi.org/10.1136/ard.2008.102400
Salojin K.V., Le Tonquèze M., Saraux A. et al. Antiendothelial cell antibodies: useful markers of systemic sclerosis // Am. J. Med. 1997. Vol. 102. N. 2. P. 178–185. DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-9343(96)00404-4
Pignone A., Scaletti C., Matucci-Cerinic M. et al. Anti-endothelial cell antibodies in systemic sclerosis: significant association with vascular involvement and alveolo-capillary impairment // Clin. Exp. Rheumatol. 1998. Vol. 16. N. 5. P. 527–532.
Bose N., Chiesa-Vottero A., Chatterjee S. Scleroderma renal crisis // Semin. Arthritis Rheum. 2015. Vol. 44. N. 6. P. 687–694. DOI: https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2014.12.001
Van den Hoogen F., Khanna D., Fransen J. et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative // Ann. Rheum. Dis. 2013. Vol. 72. N. 11. P. 1747–1755. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204424
Чотчаева Ф.Р., Зыкова А.С., Новиков П.И., Моисеев С.В. Диагностика и лечение системной склеродермии // Клиническая фармакология и терапия. 2018. Т. 27. № 1. С. 1–8.
Старовойтова М.Н., Десинова О.В., Конева О.А. и др. Профиль аутоантител при системной склеродермии // Научно-практическая ревматология. 2016. Т. 54. № 4. С. 418–423. DOI: https://doi.org/10.14412/1995-4484-2016-418-423
Rodnan G.P., Fennell R.H. Jr. Progressive systemic sclerosis sine scleroderma // JAMA. 1962. Vol. 180. P. 665–670. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.1962.03050210027006
Poormoghim H., Lucas M., Fertig N., Medsger T.A. Jr. Systemic sclerosis sine scleroderma: demographic, clinical, and serologic features and survival in forty-eight patients // Arthritis Rheum. 2000. Vol. 43. N. 2. P. 444–451. DOI: https://doi.org/10.1002/1529-0131(200002)43:2<444::AID-ANR27>3.0.CO;2-G
Diab S., Dostrovsky N., Hudson M. et al. Systemic sclerosis sine scleroderma: a multicenter study of 1417 subjects // J. Rheumatol. 2014. Vol. 41. N. 11. P. 2179–2185. DOI: https://doi.org/10.3899/jrheum.140236
Minier T., Guiducci S., Bellando-Randone S. et al. Preliminary analysis of the very early diagnosis of systemic sclerosis (VEDOSS) EUSTAR multicentre study: evidence for puffy fingers as a pivotal sign for suspicion of systemic sclerosis // Ann. Rheum. Dis. 2014. Vol. 73. N. 12. P. 2087–2093. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-203716
Горенков Р.В., Рогаткин Д.А., Карпов В.И. и др. Практическое руководство по применению прибора «Спектротест» в типовых задачах различных областей медицины. М.: НПП «Циклон-тест», 2007. 66 с.
Ruaro B., Salton F., Baratella E. et al. An overview of different techniques for improving the treatment of pulmonary hypertension secondary in systemic sclerosis patients // Diagnostics (Basel). 2022. Vol. 12. N. 3. P. 616. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics12030616 Epub 2022 Mar 1.
Schniering J., Maciukiewicz M., Gabrys H.S. et al. Computed tomography-based radiomics decodes prognostic and molecular differences in interstitial lung disease related to systemic sclerosis // Eur. Respir. J. 2022. Vol. 59. N. 5. Article ID 2004503. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.04503-2020 Epub 2022 May 19.
Диагностика и лечение прогрессирующего системного склероза (системной склеродермии) / Под ред. Е.Л. Насонова. М., 2016. URL: https://rheumatolog.su/science/klinicheskie-rekomendacii/ (дата обращения: 24.07.2023).
Lescoat A., Murphy S.L., Chen Y.T. et al. Symptom experience of limited cutaneous systemic sclerosis from the patients’ perspective: a qualitative study // Semin. Arthritis Rheum. 2022. Vol. 52. Article ID 151926. DOI: https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2021.11.003
Khanna D., Huang S., Lin C.J.F., Spino C. New composite endpoint in early diffuse cutaneous systemic sclerosis: revisiting the provisional American College of Rheumatology Composite Response Index in Systemic Sclerosis // Ann. Rheum. Dis. 2021. Vol. 80. N. 5. P. 641–650. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-219100
Мухин Н.А., Моисеев В.С., Мартынов А.И. Внутренние болезни. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. Т. 1. 708 с.
Логинов В.А., Иваницкий Л.В. Московские клиники. Избранные главы: учебное пособие по истории медицины. для студентов факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова. М.: Изд-во МГУ, 2011. 80 с.: ил.
Kowal-Bielecka O., Fransen J., Avouac J. et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis // Ann. Rheum. Dis. 2017. Vol. 76. N. 8. P. 1327–1339. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-209909
Ettinger W., Wise R., Schaffhauser D., Wigley F. Controlled double-blind trial of dazoxiben and nifedipine in the treatment of Raynaud’s phenomenon // Am. J. Med. 1984. Vol. 77. N. 3. P. 451–456. DOI: https://doi.org/10.1016/0002-9343(84)90101-3
Kahan A., Weber S., Amor B. et al. Calcium entry blocking agents in digital vasospasm (Raynaud’s phenomenon) // Eur. Heart J. 1983. Vol. 4. Suppl. C. P. 123–129. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/4.suppl_c.123
Kahan A., Foult J.M., Weber S. et al. Nifedipine and alpha 1-adrenergic blockade in Raynaud’s phenomenon // Eur. Heart J. 1985. Vol. 6. N. 8. P. 702–705. DOI: https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a061923
Kahan A., Amor B., Menkès C. et al. Nicardipine in the treatment of Raynaud’s phenomenon: a randomized double-blind trial // Angiology. 1987. Vol. 38. N. 4. P. 333–337. DOI: https://doi.org/10.1177/000331978703800407
Rademaker M., Cooke E.D., Almond N.E. et al. Comparison of intravenous infusions of iloprost and oral nifedipine in treatment of Raynaud’s phenomenon in patients with systemic sclerosis: a double blind randomised study // BMJ. 1989. Vol. 298. N. 6673. P. 561–564. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.298.6673.561
Rodeheffer R.J., Rommer J.A., Wigley F., Smith C.R. Controlled double-blind trial of nifedipine in the treatment of Raynaud’s phenomenon // N. Engl. J. Med. 1983. Vol. 308. N. 15. P. 880–883. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM198304143081507
Thomas R., Rademaker M., Grimes S. et al. Nifedipine in the treatment of Raynaud’s phenomenon in patients with systemic sclerosis // Br. J. Dermatol. 1987. Vol. 117. N. 2. P. 237–241. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.1987. tb04122.x
Thompson A., Shea B., Welch V. et al. Calcium-channel blockers for Raynaud’s phenomenon in systemic sclerosis // Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44. N. 8. P. 1841–1847. DOI: https://doi.org/10.1002/1529-0131(200108)44:8<1841::aid-art322>3.0.co;2-8
Weber A., Bounameaux H. Effects of low-dose nifedipine on a cold provocation test in patients with Raynaud’s disease // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. Vol. 15. N. 5. P. 853–855. DOI: https://doi.org/10.1097/00005344-199005000-00023
La Civita L., Pitaro N., Rossi M. et al. Amlodipine in the treatment of Raynaud’s phenomenon // Br. J. Rheumatol. 1993. Vol. 32. N. 6. P. 524–525. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/32.6.524-a
Алекперов Р.Т. Силденафил в лечении синдрома Рейно. Научно-практическая ревматология. 2009;47(3):38-45. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2009-1311
Roustit M., Blaise S., Allanore Y. et al. Phosphodiesterase-5 inhibitors for the treatment of secondary Raynaud’s phenomenon: systematic review and me-ta-analysis of randomised trials // Ann. Rheum. Dis. 2013. Vol. 72. N. 10. P. 1696–1699. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-202836
Fries R., Shariat K., von Wilmowsky H., Böhm M. Sildenafil in the treatment of Raynaud’s phenomenon resistant to vasodilatory therapy // Circulation. 2005. Vol. 112. N. 19. P. 2980–2985. DOI: https://doi.org/10.1161/circulationaha.104.523324
Herrick A., van den Hoogen F., Gabrielli A. et al. Modified-release sildenafil reduces Raynaud’s phenomenon attack frequency in limited cutaneous systemic sclerosis // Arthritis Rheum. 2011. Vol. 63. N. 3. P. 775–782. DOI: https://doi.org/10.1002/art.30195
Shenoy P., Kumar S., Jha L. et al. Efficacy of tadalafil in secondary Raynaud’s phenomenon resistant to vasodilator therapy: a double-blind randomized cross-over trial // Rheumatology (Oxford). 2010. Vol. 49. N. 12. P. 2420–2428. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/keq291
Shenoy P., Agarwal V., Kumar S. et al. Efficacy of tadalafil in secondary Raynaud’s phenomenon resistant to vasodilator therapy: a double-blind randomized cross over trial // Indian J. Rheumatol. 2008. Vol. 3. N. 3. P. S22. DOI: https://doi.org/10.1016/s0973-3698(10)60394-9
Fernández-Codina A., Walker K., Pope J. Treatment algorithms for systemic sclerosis according to experts // Arthritis Rheumatol. 2018. Vol. 70. N. 11. P. 1820–1828. DOI: https://doi.org/10.1002/art.40560
Pope J., Fenlon D., Thompson A. et al. Iloprost and cisaprost for Raynaud’s phenomenon in progressive systemic sclerosis // Cochrane Database Syst. Rev. 1998. Vol. 2. CD000953. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD000953
Wigley F. Intravenous iloprost infusion in patients with Raynaud phenomenon secondary to systemic sclerosis: a multicenter, placebo-controlled, double-blind study // Ann. Intern. Med. 1994. Vol. 120. N. 3. P. 199. DOI: https://doi.org/10.7326/0003-4819-120-3-199402010-00004
McHugh N., Csuka M., Watson H. et al. Infusion of iloprost, a prostacyclin analogue, for treatment of Raynaud’s phenomenon in systemic sclerosis // Ann. Rheum. Dis. 1988. Vol. 47. N. 1. P. 43–47. DOI: https://doi.org/10.1136/ard.47.1.43
Yardumian D.A., Isenberg D.A., Rustin M. et al. Successful treatment of Raynaud’s syndrome with iloprost, a chemically stable prostacyclin analogue // Rheumatology (Oxford). 1988. Vol. 27. N. 3. P. 220–226. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/27.3.220
Wigley F.M., Seibold J. R., Wise R. A. et al. Intravenous iloprost treatment of Raynaud’s phenomenon and ischemic ulcers secondary to systemic sclerosis // J. Rheumatol. 1992. Vol. 19. P. 1407–1414.
Scorza R., Caronni M., Mascagni B. et al. Effects of long-term cyclic iloprost therapy in systemic sclerosis with Raynaud’s phenomenon. A randomized, controlled study // Clin. Exp. Rheumatol. 2001. Vol. 19. N. 5. P. 503–508.
Marasini B., Massarotti M., BottassoB., Coppola R. et al. Comparison between iloprost and alprostadil in the treatment of Raynaud’s phenomenon // Scand. J. Rheumatol. 2004. Vol. 33. N. 4. P. 253–256.
Colaci M., Sebastiani M., Giuggioli D. et al. Cardiovascular risk and prostanoids in systemic sclerosis // Clin. Exp. Rheumatol. 2008. Vol. 26. N. 2. P. 333–336.
Coleiro B., Marshall S., Denton C. et al. Treatment of Raynaud’s phenomenon with the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine // Rheumatology (Oxford). 2001. Vol. 40. N. 9. P. 1038–1043. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/40.9.1038
Bambagiotti-Alberti M., Bartolucci G., Bruni B. et al. 3-Methyl-1,4-dioxo-1,4-dihydro-naphthalen-2-yl 4-amino-benzoate // Acta Crystallogr. Sect. E Struct. Rep. Online 2008. Vol. 64. P. o718.
De Anna D., Mari F., Intini S. et al. Effetti della terapia con aminaftone sulla stasi venosa e linfatica cronica [Effects of therapy with aminaftone on chronic venous and lymphatic stasis] // Minerva Cardioangiol. 1989. Vol. 37. N. 5. P. 251–254.
Salazar G., Bellocchi C., Todoerti K. et al. Gene expression profiling reveals novel protective effects of Aminaphtone on ECV304 endothelial cells // Eur. J. Pharmacol. 2016. Vol. 782. P. 59–69. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2016.04.018
Ruaro B., Pizzorni C., Paolino S. et al. Aminaphtone efficacy in primary and secondary Raynaud’s phenomenon: a feasibility study // Front. Pharmacol. 2019. Vol. 10. Article ID 293. Published 2019 Apr 4. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00293
Gotelli E., Soldano S., Hysa E. et al. A systematic review of aminaphtone from pathophysiology to clinical applications: focus on new rheumatological acquisitions // Pharmaceuticals (Basel). 2023. Vol. 16. N. 4. P. 569. DOI: https://doi.org/10.3390/ph16040569 PMID: 37111326; PMCID: PMC10144483.
Scorza R., Santaniello A., Salazar G. et al. Effects of aminaftone 75 mg TID on soluble adhesion molecules: a 12-week, randomized, open-label pilot study in patients with systemic sclerosis // Clin. Ther. 2008. Vol. 30. N. 5. P. 924–929.
Parisi S., Scarati M., Priora M. et al. Aminaftone in the treatment of Raynaud’s phenomenon in systemic sclerosis: new perspectives // Am. J. Intern. Med. 2015. Vol. 3. N. 5. P. 204–209.
Kowal-Bielecka O., Landewé R., Avouac J. et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) // Ann. Rheum. Dis. 2009. Vol. 68. N. 5. P. 620–628. DOI: https://doi.org/10.1136/ard.2008.096677
Tingey T., Shu J., Smuczek J., Pope J. Meta-analysis of healing and prevention of digital ulcers in systemic sclerosis // Arthritis Care Res. (Hoboken). 2013. Vol. 65. N. 9. P. 1460–1471. DOI: https://doi.org/10.1002/acr.22018
Black C., Halkier-Sorensen L., Belch J. et al. Oral iloprost in Raynaud’s phenomenon secondary to systemic sclerosis: a multi-centre, placebo-controlled, dose-comparison study // Rheumatology (Oxford). 1998. Vol. 37. N. 9. P. 952–960. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/37.9.952
Seibold J., Wigley F., Schiopu E. et al. Digital ulcers in SSc treated with oral treprostinil: a randomized, double-blind, placebo-controlled study with open-label follow-up // J. Scleroderma Relat. Disord. 2017. Vol. 2. N. 1. P. 42–49. DOI: https://doi.org/10.5301/jsrd.5000232
Badesch D., Tapson V., McGoon M et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease // Ann. Intern. Med. 2000. Vol. 132. N. 6. P. 425–434.
Korn J., Mayes M., Matucci-Cerinic M. et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. N. 12. P. 3985–3993. DOI: https://doi.org/10.1002/art.20676
Matucci-Cerinic M., Denton C., Furst D. et al. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 70. N. 1. P. 32–38. DOI: https://doi.org/10.1136/ard.2010.130658
Khanna D., Denton C.P., Merkel P.A. et al. Effect of macitentan on the development of new ischemic digital ulcers in patients with systemic sclerosis: DUAL-1 and DUAL-2 randomized clinical trials // JAMA. 2016. Vol. 315. N. 18. P. 1975–1988. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2016.5258
Perković D., Petrić M., Božić I. et al. Low dose intravenous immunoglobulin in addition to cyclophosphamide in systemic sclerosis: single centre experience // Wien. Klin. Wochenschr. 2021. Vol. 133. N. 19–20. P. 1070–1075. DOI: https://doi.org/10.1007/s00508-020-01669-y
Galiè N., Humbert M., Vachiery J.L. et al. 2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37. N. 1. P. 67–119. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv317
Lefèvre G., Dauchet L., Hachulla E. et al. Survival and prognostic factors in systemic sclerosis-associated pulmonary hypertension: a systematic review and meta-analysis // Arthritis Rheum. 2013. Vol. 65. P. 2412–2423. DOI: https://doi.org/10.1002/art.38029
Rubio-Rivas M., Homs N.A., Cuartero D., Corbella X. The prevalence and incidence rate of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: systematic review and meta-analysis // Autoimmun. Rev. 2021. Vol. 20. N. 1. Article ID 102713. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102713
Galié N., Badesch D., Oudiz R. et al. Ambrisentan therapy for pulmonary arterial hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 46. N. 3. P. 529–535. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2005.04.050
Channick R.N., Simonneau G., Sitbon O. et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study // Lancet. 2001. Vol. 358. N. 9288. P. 1119–1123. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(01)06250-x
Rubin L.J., Badesch D.B., Barst R.J. et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. N. 12. P. 896–903. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa012212
Humbert M., Barst R.J., Robbins I.M. et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2 // Eur. Respir. J. 2004. Vol. 24. N. 3. P. 353–359. DOI: https://doi.org/10.1183/09031936.04.00028404
Galié N., Rubin L.J., Hoeper M. et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial // Lancet. 2008. Vol. 371. P. 2093–2100. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60919-8
Pulido T., Adzerikho I., Channick R.N. et al. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. N. 9. P. 809–818. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1213917
Wharton J., Strange J.W., Moller G.M. et al. Antiproliferative effects of phosphodiesterase type 5 inhibition in human pulmonary artery cells // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol. 172. N. 1. P. 105–113. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.200411-1587OC
Ghofrani H.A., Voswinckel R., Reichenberger F. et al. Differences in hemodynamic and oxygenation responses to three different phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized prospective study // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 44. N. 7. P. 1488–1496. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2004.06.060
Galiè N., Ghofrani H.A., Torbicki A. et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension// N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. N. 20. P. 2148–2157. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa050010
Sastry B.K., Narasimhan C., Reddy N.K., Raju B.S. Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 43. N. 7. P. 1149–1153. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2003.10.056
Vachiery J.L., Huez S., Gillies H. et al. Safety, tolerability and pharmacokinetics of an intravenous bolus of sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension // Br. J. Clin. Pharmacol. 2011. Vol. 71. N. 2. P. 289–292. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2010.03831.x
Galiè N., Brundage B.H., Ghofrani H.A. et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension // Circulation. 2009. Vol. 119. N. 22. P. 2894–2903. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.839274
Jing Z.C., Yu Z.X., Shen J.Y. et al. Vardenafil in pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. Vol. 183. N. 12. P. 1723–1729. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201101-0093OC
Giaid A., Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. N. 4. P. 214–221. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM199507273330403
Ghofrani H.A., Galiè N., Grimminger F. et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. N. 4. P. 330–340. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1209655
Galiè N., Müller K., Scalise A.V., Grünig E. PATENT PLUS: a blinded, randomised and extension study of riociguat plus sildenafil in pulmonary arterial hypertension // Eur. Respir. J. 2015. Vol. 45. N. 5. P. 1314–1322. DOI: https://doi.org/10.1183/09031936.00105914
Galiè N., Manes A., Branzi A. Prostanoids for pulmonary arterial hypertension // Am. J. Respir. Med. 2003. Vol. 2. N. 2. P. 123–137. DOI: https://doi.org/10.1007/BF03256644
Badesch D.B., Tapson V.F., McGoon M.D. et al. The efficacy of the drug epoprostenol in the treatment of pulmonary hypertension associated with scleroderma // Ann. Intern. Med. 2000. Vol. 132. N. 6. P. 425. DOI: https://doi.org/10.7326/0003-4819-132-6-200003210-00027
Sitbon O., Humbert M., Nunes H. et al. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2002. Vol. 40. N. 4. P. 780–788. DOI: https://doi.org/10.1016/s0735-1097(02)02012-0
Olschewski H., Simonneau G., Galiè N. et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. N. 5. P. 322–329. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa020204
Simonneau G., Barst R.J., Galiè N. et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. Vol. 165. P. 800–804. DOI: https://doi.org/10.1164/ajrccm.165.6.2106079
Tapson V.F., Gomberg-Maitland M., McLaughlin V.V. et al. Safety and efficacy of IV treprostinil for pulmonary arterial hypertension: a prospective, multicenter, open-label, 12-week trial // Chest. 2006. Vol. 129. P. 683–688. DOI: https://doi.org/10.1378/chest.129.3.683
Sitbon O., Manes A., Jais X. et al. Rapid switch from intravenous epoprostenol to intravenous treprostinil in patients with pulmonary arterial hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007. Vol. 49. P. 1–5. DOI: https://doi.org/10.1097/FJC.0b013e31802b3184
Simonneau G., Torbicki A., Hoeper M.M. et al. Selexipag: an oral, selective prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension // Eur. Respir. J. 2012. Vol. 40. N. 4. P. 874–880. DOI: https://doi.org/10.1183/09031936.00137511
Galiè N., Barbera J.A., Frost A. et al. Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 379. N. 9. P. 834–844. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1413687
Kemp K., Savale L., O’Callaghan D. et al. Usefulness of first-line combination therapy with epoprostenol and bosentan in pulmonary arterial hypertension: an observational study // J. Heart Lung Transplant. 2012. Vol. 31. N. 2. P. 150–158. DOI: https://doi.org/10.1016/j.healun.2011.11.002
Sitbon O., Jais X., Savale L. et al. Upfront triple combination therapy in pulmonary arterial hypertension: a pilot study // Eur. Respir. J. 2014. Vol. 43. P. 1691–1697. DOI: https://doi.org/10.1183/09031936.00116313
Sitbon O., Channick R., Chin K.M. et al. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. N. 26. P. 2522–2533. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1503184
McLaughlin V.V., Benza R.L., Rubin L.J. et al. Addition of inhaled treprostinil to oral therapy for pulmonary arterial hypertension: a randomized controlled clinical trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55. N. 18. P. 1915–1922. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.01.027
McLaughlin V.V., Oudiz R.J., Frost A. et al. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. Vol. 174. N. 11. P. 1257–1263. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.200603-358OC
Simonneau G., Rubin L.J., Galiè N. et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2008. Vol. 149. N. 8. P. 521–530. DOI: https://doi.org/10.7326/0003-4819-149-8-200810210-00004
van den Hoogen F.H., Boerbooms A.M., Swaak A.J. et al. Comparison of methotrexate with placebo in the treatment of systemic sclerosis: a 24 week randomized double-blind trial, followed by a 24 week observational trial // Br. J. Rheumatol. 1996. Vol. 35. N. 4. P. 364–372. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/35.4.364
Pope J., Bellamy N., Seibold J. et al. A randomized, con-trolled trial of methotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma // Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44. N. 6. P. 1351–1358. DOI: https://doi.org/10.1002/1529-0131(200106)44:6<1351::aid-art227>3.0.co;2-I
Johnson S., Feldman B., Pope J., Tomlinson G. Shifting our thinking about uncommon disease trials: the case of methotrexate in scleroderma // J. Rheumatol. 2009. Vol. 36. N. 2. P. 323–329. DOI: https://doi.org/10.3899/jrheum.071169
Herrick A., Pan X., Peytrignet S. et al. Treatment outcome in early diffuse cutaneous systemic sclerosis: the European Scleroderma Observational Study (ESOS) // Ann. Rheum. Dis. 2017. Vol. 76. N. 7. P. 1207–1218. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210503
Poormoghim H., Rezaei N., Sheidaie Z. et al. Systemic sclerosis: comparison of efficacy of oral cyclophosphamide and azathioprine on skin score and pulmonary involvement-a retrospective study // Rheumatol. Int. 2014. Vol. 34. N. 12. P. 1691–1699. DOI: https://doi.org/10.1007/s00296-014-3026-y
Kiboshi T., Kotani T., Konma J. et al. Comparison of therapeutic effects of combination therapy with prednisolone and tacrolimus or azathioprine on progressive interstitial pneumonia with systemic sclerosis // Mod. Rheumatol. 2022. Vol. 32. N. 2. P. 358–364. DOI: https://doi.org/10.1080/14397595.2021.1918864
Bérezné A., Ranque B., Valeyre D. et al. Therapeutic strategy combining intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine to treat worsening interstitial lung disease associated with systemic sclerosis: a retrospective multicenter open-label study // J. Rheumatol. 2008. Vol. 35. N. 6. P. 1064–1072.
Paone C., Chiarolanza I., Cuomo G. et al. Twelve-month azathioprine as maintenance therapy in early diffuse systemic sclerosis patients treated for 1-year with low dose cyclophosphamide pulse therapy // Clin. Exp. Rheumatol. 2007. Vol. 25. N. 4. P. 613–616.
Iudici M., Cuomo G., Vettori S. et al. Low-dose pulse cyclophosphamide in interstitial lung disease associated with systemic sclerosis (SSc-ILD): efficacy of maintenance immunosuppression in responders and non-responders // Semin. Arthritis Rheum. 2015. Vol. 44. N. 4. P. 437–444. DOI: https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2014.09.003
Cappelli S., Bellando Randone S., Camiciottoli G. et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: where do we stand? // Eur. Respir. Rev. 2015. Vol. 24. N. 137. P. 411–419. DOI: https://doi.org/10.1183/16000617.00002915
Tashkin D., Elashoff R., Clements P. et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. N. 25. P. 2655–2666. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa055120
Goldin J., Elashoff R., Kim H.J. et al. Treatment of scleroderma-interstitial lung disease with cyclophosphamide is associated with less progressive fibrosis on serial thoracic high-resolution CT scan than placebo: findings from the scleroderma lung study // Chest. 2009. Vol. 136. N. 5. P. 1333–1340. DOI: https://doi.org/10.1378/chest.09-0108
Tashkin D., Elashoff R., Clements P. et al. Effects of 1-year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. Vol. 176. N. 10. P. 1026–1034. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.200702-326OC
Roth M., Tseng C., Clements P. et al. Predicting treatment outcomes and responder subsets in scleroderma-related interstitial lung disease // Arthritis Rheum. 2011. Vol. 63. N. 9. P. 2797–2808. DOI: https://doi.org/10.1002/art.30438
Hoyles R., Ellis R., Wellsbury J. et al. A multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54. N. 12. P. 3962–3970. DOI: https://doi.org/10.1002/art.22204
Avouac J., Kowal-Bielecka O., Landewe R. et al. European League Against Rheumatism (EULAR) Scleroderma Trial and Research group (EUSTAR) recommendations for the treatment of systemic sclerosis: methods of elaboration and results of systematic literature research // Ann. Rheum. Dis. 2009. Vol. 68. N. 5. P. 629–634. DOI: https://doi.org/10.1136/ard.2008.095299
Lynch J., McCune W. Immunosuppressive and cytotoxic pharmacotherapy for pulmonary disorders // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. Vol. 155. N. 2. P. 395–420. DOI: https://doi.org/10.1164/ajrccm.155.2.9032171
Yılmaz D.D., Borekci S., Musellim B. Comparison of the effectiveness of cyclophosphamide and rituximab treatment in patients with systemic sclerosis-related interstitial lung diseases: a retrospective, observational cohort study // Clin. Rheumatol. 2021. Vol. 40. N. 10. P. 4071–4079. DOI: https://doi.org/10.1007/s10067-021-05785-6
Tashkin D., Roth M., Clements P. et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial // Lancet Respir. Med. 2016. Vol. 4. N. 9. P. 708–719. DOI: https://doi.org/10.1016/s2213-2600(16)30152-7
Volkmann E., Tashkin D., Li N. et al. Mycophenolate mofetil versus placebo for systemic sclerosis-related interstitial lung disease: an analysis of Scleroderma Lung Studies I and II // Arthritis Rheum. 2017. Vol. 69. N. 7. P. 1451–1460. DOI: https://doi.org/10.1002/art.40114
Ma X., Tang R., Luo M. et al. Efficacy of mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide in systemic sclerosis-related interstitial lung disease: a systematic review and meta-analysis // Clin. Rheumatol. 2021. Vol. 40. N. 8. P. 3185–3193. DOI: https://doi.org/10.1007/s10067-021-05794-5
Boulos D., Ngian G., Rajadurai A. et al. Long-term efficacy and tolerability of mycophenolate mofetil therapy in diffuse scleroderma skin disease // Int. J. Rheum. Dis. 2017. Vol. 20. N. 4. P. 481–488. DOI: https://doi.org/10.1111/1756-185x.13035
Baqir M., Makol A., Osborn T. et al. Mycophenolate mofetil for scleroderma-related interstitial lung disease: a real world experience // PLoS One. 2017. Vol. 12. N. 5. Article ID e0177107. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0177107
Hilberg F., Roth G.J., Krssak M. et al. BIBF 1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy // Cancer Res. 2008. Vol. 68. P. 4774–4782. DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-6307
Hilberg F., Tontsch-Grunt U., Baum A. et al. Triple angiokinase inhibitor nintedanib directly inhibits tumor cell growth and induces tumor shrinkage via blocking oncogenic receptor tyro-sine kinases // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2018. Vol. 364. P. 494–503. DOI: https://doi.org/10.1124/jpet.117.244129
Hoffmann-Vold A.-M., Weigt S.S., Saggar R. et al. Endotype-phenotyping may predict a treatment response in progressive fibrosing interstitial lung disease // EBioMedicine. 2019. Vol. 50. P. 379–386. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.10.050
Atanelishvili I., Akter T., Noguchi A. et al. Antifibrotic efficacy of nintedanib in a cellular model of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease // Clin. Exp. Rheumatol. 2019. Vol. 37. Suppl. 119. N. 4. P. 115–124.
Distler O., Highland K., Gahlemann M. et al. Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380. N. 26. P. 2518–2528. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa1903076
Flaherty K., Wells A., Cottin V. et al. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 381. N. 18. P. 1718–1727. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa1908681
Duarte A., Santos M., Cordeiro A. Anti-fibrotic nintedanib — a new opportunity for systemic sclerosis patients? // Clin. Rheumatol. 2017. Vol. 37. N. 4. P. 1123–1127. DOI: https://doi.org/10.1007/s10067-017-3867-3
Maher T., Mayes M., Kreuter M. et al. Effect of nintedanib on lung function in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease: further analyses of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Arthritis Rheumatol. 2021. Vol. 73. N. 4. P. 671–676. DOI: https://doi.org/10.1002/art.41576
Azuma A., Chung L., Behera D. et al. Efficacy and safety of nintedanib in Asian patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease: subgroup analysis of the SENSCIS trial // Respir. Investig. 2021. Vol. 59. N. 2. P. 252–259. DOI: https://doi.org/10.1016/j.resinv.2020.10.005
URL: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-patients-rare-type-lung-disease (date of access August 03, 2023).
URL: https://www.boehringer-ingelheim.com/ca/press-release/new-data-showed-ofev-nintedanib-slows-decline-lung-function-broad-range-chronic (date of access August 05, 2023).
URL: https://www.vidal.ru/novosti/v-rossii-zaregistrirovano-novoe-pokazanie-k-primeneniyu-preparata-nintedanib-8623 (date of access August 05, 2023).
URL: https://www.boehringer-ingelheim.ru/download/варгатеф/варгатеф/инструкция-по-медицинскому-применению-лекарственного-препарата-варгатеф (date of access August 03, 2023).
Jordan S., Distler J., Maurer B. et al. Effects and safety of rituximab in systemic sclerosis: an analysis from the European Scleroderma Trial and Research (EUSTAR) group // Ann. Rheum. Dis. 2014. Vol. 74. N. 6. P. 1188–1194. DOI: https://doi.org/10.1136/ annrheumdis-2013-204522
Ананьева Л.П., Денисова О.В., Конева О.А. и др. Лечение ритуксимабом интерстициального поражения легких при системной склеродермии // Научно-практическая ревматология. 2013. Т. 51. № 5. С. 514–523.
Tang R., Yu J., Shi Y. et al. Safety and efficacy of rituximab in systemic sclerosis: a systematic review and meta-analysis // Int. Immunopharmacol. 2020. Vol. 83. Article ID 106389. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106389
Erre G., Sebastiani M., Fenu M. et al. Efficacy, safety, and tolerability of treatments for systemic sclerosis-related interstitial lung disease: a systematic review and network meta-analysis // J. Clin. Med. 2020. Vol. 9. N. 8. P. 2560. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm9082560
Bellan M., Patrucco F., Barone-Adesi F. et al. Targeting CD20 in the treatment of interstitial lung diseases related to connective tissue diseases: a systematic review // Autoimmun. Rev. 2020. Vol. 19. N. 2. Article ID 102453. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2019.102453
Goswami R., Ray A., Chatterjee M. et al. Rituximab in the treatment of systemic sclerosis-related interstitial lung disease: a systematic review and meta-analysis // Rheumatology (Oxford). 2020. Vol. 60. N. 2. P. 557–567. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/keaa550
Borrirukwisitsak S., Tantayakom P., Katchamart W. Efficacy and safety of rituximab on lung and skin involvement in systemic sclerosis: a systematic review and meta-analysis // Clin. Rheumatol. 2021. Vol. 40. N. 7. P. 2779–2789. DOI: https://doi.org/10.1007/s10067-020-05542-1
de Figueiredo Caldas M., de Azevedo K., de França Nunes A. et al. Is rituximab effective for systemic sclerosis? A systematic review and meta-analysis // Adv. Rheumatol. 2021. Vol. 61. N. 1. P. 15. DOI: https://doi.org/10.1186/s42358-021-00170-y
Ebata S., Yoshizaki A., Oba K. et al. Safety and efficacy of rituximab in systemic sclerosis (desires): a double-blind, investigator-initiated, randomised, placebo-controlled trial // Lancet Rheumatol. 2021. Vol. 3. N. 7. DOI: https://doi.org/10.1016/s2665-9913(21)00107-7
Moradzadeh M., Aghaei M., Mehrbakhsh Z. et al. Efficacy and safety of rituximab therapy in patients with systemic sclerosis disease (SSC): systematic review and meta-analysis // Clin. Rheumatol. 2021. Vol. 40. N. 10. P. 3897–3918. DOI: https://doi.org/10.1007/s10067-021-05698-4
Ebata S., Oba K., Kashiwabara K. et al. Predictors of rituximab effect on modified Rodnan skin score in systemic sclerosis: a machine-learning analysis of the desires trial // Rheumatology (Oxford). 2022. Vol. 61. N. 11. P. 4364–4373. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/keac023
Ebata S., Yoshizaki A., Oba K. et al. Safety and efficacy of rituximab in systemic sclerosis (desires): open-label extension of a double-blind, investigators-initiated, randomised, placebo-controlled trial // Lancet Rheumatol. 2022. Vol. 4. N. 8. DOI: https://doi.org/10.1016/s2665-9913(22)00131-x
Khanna D., Denton C., Lin C. et al. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in systemic sclerosis: results from the open-label period of a phase II randomised controlled trial (faSScinate) // Ann. Rheum. Dis. 2017. Vol. 77. N. 2. P. 212–220. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-211682
Khanna D., Lin C., Furst D. et al. Tocilizumab in systemic sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet Respir. Med. 2020. Vol. 8. N. 10. P. 963–974. DOI: https://doi.org/10.1016/s2213-2600(20)30318-0
Roofeh D., Lin C., Goldin J. et al. Tocilizumab prevents progression of early systemic sclerosis-associated interstitial lung disease // Arthritis Rheumatol. 2021. Vol. 73. N. 7. P. 1301–1310. DOI: https://doi.org/10.1002/art.41668
Allanore Y., Wung P., Soubrane C. et al. A randomised, double-blind, placebo-controlled, 24-week, phase II, proof-of-concept study of romilkimab (SAR156597) in early diffuse cutaneous systemic sclerosis // Ann. Rheum. Dis. 2020. Vol. 79. N. 12. P. 1600–1607. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-218447
Karalilova R.V., Batalov Z.A., Sapundzhieva T.L. et al. Tofacitinib in the treatment of skin and musculoskeletal involvement in patients with systemic sclerosis, evaluated by ultrasound // Rheumatol. Int. 2021. Vol. 41. N. 10. P. 1743–1753. DOI: https://doi.org/10.1007/s00296-021-04956-7
You H., Xu D., Hou Y. et al. Tofacitinib as a possible treatment for skin thickening in diffuse cutaneous systemic sclerosis // Rheumatology (Oxford). 2021. Vol. 60. N. 5. P. 2472–2477. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/keaa613
Burt R., Shah S., Dill K. et al. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis (ASSIST): an open-label, randomised phase 2 trial // Lancet. 2011. Vol. 378. N. 9790. P. 498–506. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60982-3
van Laar J., Farge D., Sont J. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis // JAMA. 2014. Vol. 311. N. 24. P. 2490. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2014.6368
Del Papa N., Onida F., Zaccara E. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation has better outcomes than conventional therapies in patients with rapidly progressive systemic sclerosis // Bone Marrow Transplant. 2017. Vol. 52. N. 1. P. 53–58. DOI: https://doi.org/10.1038/bmt.2016.211
Sullivan K.M., Goldmuntz E.A., Keyes-Elstein L. et al. Myeloablative autologous stem-cell transplantation for severe scleroderma // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 378. N. 1. P. 35–47. DOI: https://doi.org/10.1056/nejmoa1703327
Eyraud A., Scouppe L., Barnetche T. et al. Efficacy and safety of autologous haematopoietic stem cell transplantation in systemic sclerosis: a systematic review of the literature // Br. J. Dermatol. 2018. Vol. 178. N. 3. P. 650–658. DOI: https://doi.org/10.1111/bjd.15993
Shouval R., Furie N., Raanani P. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for systemic sclerosis: a systematic review and meta-analysis // Biol. Blood Marrow Transplant. 2018. Vol. 24. N. 5. P. 937–944. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.01.020
Host L., Nikpour M., Calderone A. et al. Autologous stem cell transplantation in systemic sclerosis: a systematic review // Clin. Exp. Rheumatol. 2017. Vol. 35. Suppl. 106. N. 4. P. 198–207.
Levin D., Osman M.S., Durand C. et al. Hematopoietic cell transplantation for systemic sclerosis — a review // Cells. 2022. Vol. 11. N. 23. P. 3912. DOI: https://doi.org/10.3390/cells11233912 Epub 2022 Dec 3.
Гордеев А.В., Захарова А.Ю., Мутовина З.Ю., Ананьева Л.П. (2015). Острая склеродермическая нефропатия. Мифы и реальность // Практическая медицина. 2015. № 3-2 (88). С. 94–99.
Регистр лекарственных средств России [Электронный ресурс]. М., 2021. URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_1661.htm
Steen V. Outcome of renal crisis in systemic sclerosis: relation to availability of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors // Ann. Intern. Med. 1990. Vol. 113. N. 5. P. 352. DOI: https://doi.org/10.7326/0003-4819-113-5-352
Строков А.Г., Гуревич К.Я., Ильин А.П. и др. Лечение пациентов с хронической болезнью почек 5 стадии (ХБП 5) методами гемодиализа и гемодиафильтрации. Клинические рекомендации // Нефрология. 2017. Т. 21. № 3. С. 92–111. DOI: https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-3-92-111
Клинические рекомендации «трансплантация почки, наличие трансплантированной почки, отмирание и отторжение трансплантата почки», Z94.0, T86.1 (взрослые, дети) 2020 г. НМИЦ ТИО им. акад. В.И. Шумакова Минздрава России [Электронный ресурс]. 2020. URL: https://transpl.ru/upload/medialibrary/41f/41f4626c8f0e5623b1233e6c4ada1c0b.pdf (дата обращения: 04.08.2023).
Guillevin L., Bérezné A., Seror R. et al. Scleroderma renal crisis: a retrospective multicentre study on 91 patients and 427 controls // Rheumatology (Oxford). 2012. Vol. 51. P. 460–7. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/ker271
Penn H., Howie A.J., Kingdon E.J. et al. Scleroderma renal crisis: patient 90 characteristics and long-term outcomes // QJM. 2007. Vol. 100. P. 485–494. DOI: https://doi.org/10.1093/qjmed/hcm052
Montanelli G., Beretta L., Santaniello A. et al. Effect of dihydropyridine calcium channel blockers and glucocorticoids on the prevention and development of scleroderma renal crisis in an Italian case series // Clin. Exp. Rheumatol. 2013. Vol. 31. N. 2. Suppl. 76. P. 135–1139. URL: https://www.clinexprheumatol.org/article.asp?a=5342 (date of access March 17, 2019).
Hudson M., Baron M., Tatibouet S. et al. Exposure to ACE inhibitors prior to the onset of scleroderma renal crisis — results from the international scleroderma renal crisis survey // Semin. Arthritis Rheum. 2014. Vol. 43. N. 5. P. 666–672. DOI: https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2013.09.008
Sakkas L.I., Simopoulou T., Daoussis D. et al. Intestinal involvement in systemic sclerosis: a clinical review // Dig. Dis. Sci. 2018. Vol. 63. N. 4. P. 834–844. DOI: https://doi.org/10.1007/s10620-018-4977-8
Frech T., Mar D. Gastrointestinal and hepatic disease in systemic sclerosis // Rheum. Dis. Clin. North Am. 2018. Vol. 44. N. 1. P. 15–28. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rdc.2017.09.002
Smirani R., Truchetet M.E., Poursac N. et al. Impact of systemic sclerosis oral manifestations on patients’ health-related quality of life: a systematic review // J. Oral Pathol. Med. 2018. Vol. 47. N. 9. P. 808–815. DOI: https://doi.org/10.1111/jop.12739
Parat K., Radić M., Perković D. et al. Reduced salivary flow and caries status are correlated with disease activity and severity in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis // J. Int. Med. Res. 2020. Vol. 48. N. 10. Article ID 300060520941375. DOI: https://doi.org/10.1177/0300060520941375
Jagadish R., Mehta D.S., Jagadish P. Oral and periodontal manifestations associated with systemic sclerosis: a case series and review // J. Indian Soc. Periodontol. 2012. Vol. 16. N. 2. P. 271–274. DOI: https://doi.org/10.4103/0972-124X.99275
Gomes da Silva G.S., Maymone de Melo M.L., Leão J.C. et al. Oral features of systemic sclerosis: a case-control study // Oral Dis. 2019. Vol. 25. N. 8. P. 1995–2002. DOI: https://doi.org/10.1111/odi.13174
Dagenais M., MacDonald D., Baron M. et al. The Canadian Systemic Sclerosis Oral Health Study IV: oral radiographic manifestations in systemic sclerosis compared with the general population // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. 2015. Vol. 120. N. 2. P. 104–111. DOI: https://doi.org/10.1016/j.oooo.2015.03.002
Iordache C., Antohe M.E., Chirieac R. et al. Volumetric cone beam computed tomography for the assessment of oral manifestations in systemic sclerosis: data from an EUSTAR cohort // J. Clin. Med. 2019. Vol. 8. N. 10. P. 1620. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm8101620 Epub 2019 Oct 4.
Yuen H.K., Hant F.N., Hatfield C. et al. Factors associated with oral hygiene practices among adults with systemic sclerosis // Int. J. Dent. Hyg. 2014. Vol. 12. N. 3. P. 180–186. DOI: https://doi.org/10.1111/idh.12056
Yuen H.K., Weng Y., Bandyopadhyay D. et al. Effect of a multi-faceted intervention on gingival health among adults with systemic sclerosis // Clin. Exp. Rheumatol. 2011. Vol. 29. N. 2. Suppl. 65. P. S26–S32.
Alantar A., Cabane J., Hachulla E. et al. Recommendations for the care of oral involvement in patients with systemic sclerosis // Arthritis Care Res. (Hoboken). 2011. Vol. 63. N. 8. P. 1126–1133. DOI: https://doi.org/10.1002/acr.20480
Cüzdan N., Türk İ., Çiftçi V. et al. The effect of a home-based orofacial exercise program on oral aperture of patients with systemic sclerosis: a single-blind prospective randomized controlled trial // Arch. Rheumatol. 2021. Vol. 36. N. 2. P. 176–184. DOI: https://doi.org/10.46497/ArchRheumatol.2021.8295 PMID: 34527921; PMCID: PMC8418773.
Hansi N., Thoua N., Carulli M. et al. Consensus best practice pathway of the UK scleroderma study group: gastrointestinal manifestations of systemic sclerosis // Clin. Exp. Rheumatol. 2014. Vol. 32. N. 6. Suppl. 86. P. S214–S221.
Savarino E., Furnari M., de Bortoli N. et al. Gastrointestinal involvement in systemic sclerosis // Presse Med. 2014. Vol. 43. N. 10. Pt 2. P. e279–e291. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lpm.2014.03.029
Shah S.C., Day L.W., Somsouk M., Sewell J.L. Meta-analysis: antibiotic therapy for small intestinal bacterial overgrowth // Aliment. Pharmacol. Ther. 2013. Vol. 38. N. 8. P. 925–934. DOI: https://doi.org/10.1111/apt.12479
Vigone B., Caronni M., Severino A. et al. Preliminary safety and efficacy profile of prucalopride in the treatment of systemic sclerosis (SSc)-related intestinal involvement: results from the open label cross-over PROGASS study // Arthritis Res. Ther. 2017. Vol. 19. N. 1. P. 145. DOI: https://doi.org/10.1186/s13075-017-1340-y
Fujita M., Nakano Y., Yagita M. Successful treatment of prokinetic-resistant intestinal pseudo-obstruction and pneumatosiscystoides intestinalis in systemic sclerosis with metronidazole // Rheumatol. Int. 2017. Vol. 37. N. 7. P. 1213–1215. DOI: https://doi.org/10.1007/s00296-017-3668-7
Nunokawa T., Yokogawa N., Ohtsuka H. et al. Transgastric long tube placement following percutaneous endoscopic gastrostomy for severe chronic intestinal pseudo-obstruction related to systemic sclerosis // Mod. Rheumatol. 2015. Vol. 25. N. 6. P. 958–961. DOI: https://doi.org/10.3109/14397595.2013.844385
Gemignani L., Savarino V., Ghio M. et al. Lactulose breath test to assess orocecal transit delay and estimate esophageal dysmotility in scleroderma patients // Semin Arthritis Rheum. 2013. Vol. 42. N. 5. P. 522–529. DOI: https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2012.09.004
Polkowska-Pruszyńska B., Gerkowicz A., Rawicz-Pruszyński K., Krasowska D. The Role of Fecal calprotectin in patients with systemic sclerosis and small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) // Diagnostics (Basel). 2020. Vol. 10. N. 8. P. 587. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics10080587 Epub 2020 Aug 13.
Parodi A., Sessarego M., Greco A. et al. Small intestinal bacterial overgrowth in patients suffering from scleroderma: clinical effectiveness of its eradication // Am. J. Gastroenterol. 2008. Vol. 103. N. 5. P. 1257–1262. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2007.01758.x
Горенков Р.В., Иваницкий Л.В., Пожаров И.В. и др. Медицинский телепатронаж как здоровьесберегающая технология при ведении больных с хроническими неинфекционными заболеваниями // Клиническая фармакология и терапия. 2021. Т. 30, № 2. С. 51–58. DOI: https://doi.org/10.32756/0869-5490-2021-2-51-58
Никишенков А.М., Никишенкова С.Г., Иваницкий Л.В. и др. Интерстициальные заболевания легких – опыт применения телепатронажа // Наука молодых – Eruditio Juvenium. 2022. Т. 10. № 4. С. 459–470. DOI: https://doi.org/10.23888/hmj2022104459-470

Приложение

Схема использования препаратов трепростинил^℘ и эпопростенол^℘

Несмотря на то что ни трепростинил^℘ , ни эпопростенол^℘ в настоящее время не зарегистрированы в Российской Федерации для лечения ССД, коллектив авторов посчитал необходимым отдельно осветить вопрос их практического использования. Наши предложения базируются на результатах изучения всего доступного материала на момент издания пособия, включая клинические рекомендации¹ , статьи, в том числе на которые ссылаются в клинических рекомендациях^2, 3^ , инструкции по применению препарата⁴ .

Трепростинил^℘

Использование трепростинила^℘ в инъекционной форме для внутривенного и подкожного введения должно производиться с помощью специального оборудования (помпы) в строго определенной концентрации. Расчет концентрации препарата производится с учетом готовой формулы, представленной ниже. Кроме того, результат расчета зависит от выбора формы препарата (разведенный раствор или нет), а также от конечного объема готового раствора препарата. Общий объем, необходимый для получения конечного раствора, обычно составляет 50 или 100 мл. Среди изученной информации (клинические рекомендации, статьи, инструкция по применению) нами не было найдено ни одного упоминания о факторах, влияющих на выбор этой величины.

Коллектив авторов еще раз обращает внимание на то, что препарат не зарегистрирован в РФ . Полученные данные по изучению внутривенного введения трепростинила^℘ (из исследования Tapson и др.) показывают, что при беспрерывном введении препарата в течение 12 нед средний результат при выполнении Т6МХ увеличился на 82 м, индекс диспноэ Борга уменьшился/улучшился с 4,3±0,6 до 2,5±0,4, среднее легочное артериальное давление уменьшилось на 9%. Подкожное введение препарата (из исследования Simonneau G. и др.) показывает, что через 12 нед средний результат при выполнении Т6МХ увеличился на 16 м, индекс диспноэ Борга уменьшился/улучшился с 4,3±0,2 до 3,2±0,2.

С учетом вышесказанного коллектив авторов считает наиболее подходящим следующий алгоритм введения трепростинила^℘ в инъекционной форме.

Терапия ЛАГ¹⁰ - внутривенное/подкожное введение.

Ключевые моменты

Начальная скорость введения составляет 2 нг/кг в минуту для внутривенного введения² и 1,25 нг/кг в минуту - для подкожного³ .
Препарат вводится в виде постоянной непрекращающейся инфузии² подготовленного (разведенного) или неразведенного раствора³ с использованием специальной помпы.
Первые 4 недели темп увеличения скорости введения препарата составляет 1,25 нг/кг в минуту каждую неделю, затем - 2,5 нг/кг в минуту.
Скорость инфузии препарата посредством помпы⁵ для подкожного введения препарата вычисляется по следующей формуле⁴ :

Пример 1. Для введения пациенту массой 60 кг с рекомендованной начальной скоростью введения 1,25 нг/кг в минуту и концентрацией раствора⁶ 1 мг/мл скорость инфузии составит 0,004 5 мл/ч :

Пример 2. Для введения пациенту массой 65 кг со скоростью введения 40 нг/кг в минуту и концентрацией раствора 5 мг/мл скорость инфузии составит 0,031 мл/ч:

Для внутривенного введения препарата необходимо использовать две формулы.
- Первая - для расчета концентрации разведенного препарата:

Вторая - для расчета объема инфузии препарата:

Пример 1. Для введения пациенту массой 60 кг с рекомендованной скоростью введения 5 нг/кг в минуту раствора концентрация разведенного препарата составит 0,018 мг/мл :

Объем инфузии препарата (используя концентрацию 1 мг/мл), необходимый для концентрации разведенного препарата 0,018 мг/мл и общего объема 50 мл , рассчитывается следующим образом и составит 0,9 мл :

*Конверсионный фактор = 60 мин/ч × 0,000 001 мг/нг.

Таким образом, разбавленная концентрация трепростинила^℘ для внутривенного введения для человека из примера будет получена путем добавления 0,9 мл препарата в концентрации 1 мг/мл в подходящий резервуар вместе с достаточным объемом разбавителя для достижения общего объема 50 мл в резервуаре. Скорость введения посредством помпы составит 1 мл/ч.

При любом варианте введения используется отдельная инфузионная помпа, которая должна отвечать нескольким критериям. Для внутривенного введения препарата посредством центрального венозного катетера используется помпа, которая: 1) имеет систему оповещения об окончании введения, низком заряде источника питания, имеющихся ошибках (программного и технического характера); 2) имеет точность введения ± 6% и выше; 3) приводится в движение положительным давлением; 4) имеет резервуар из поливинилхлорида, полипропилена или стекла. Также следует использовать инфузионные наборы со встроенным фильтром с размером пор 0,22 или 0,2 микрона.
Для подкожного введения используется помпа, которая: 1) имеет возможность регулировки дозы приблизительно до 0,002 мл/ч; 2) имеет систему оповещения об окончании введения, низком заряде источника питания, имеющихся ошибках (программного и технического характера); 3) имеет точность введения ± 6% и выше; 4) приводится в движение положительным давлением; 5) имеет резервуар из поливинилхлорида, полипропилена или стекла.
Повышение дозы происходит после завершения введения каждого готового раствора и смены системы введения (48 ч) при появлении симптомов ЛАГ при отсутствии НЯ, таких как головные боли, приливы, диарея, боли в ногах. Также нежелательна резкая отмена препарата в связи с развитием криза легочной гипертензии.
Передозировка препарата проявляется в виде гиперемии, головной боли, артериальной гипотензии, тахикардии, тошноты, рвоты и диареи. При возникновении подобных симптомов немедленно прекратить введение препарата³ .

Примечания.

2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology and the European Respiratory Society: Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology, International Society for Heart and Lung Transplantation // Eur. Heart. J. 2016. Vol. 37. P. 67–119. DOI:10.1093/eurheartj/ehv317.
Tapson V.F., Gomberg-Maitland M., McLaughlin V.V. et al. Safety and efficacy of IV treprostinil for pulmonary arterial hypertension: a prospective, multicenter, open-label, 12-week trial // Chest. 2006. Vol. 129. P. 683–688. DOI: 10.1378/chest.129.3.683.
Simonneau G., Barst R.J., Galie` N. et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Am. J. RespirCrit. Care Med. 2002. Vol. 165. P. 800–804. DOI: 10.1164/ajrccm.165.6.2106079.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/021272s026lbl.pdf.
Исходя из инструкции, введение препарата производится с помощью инфузионной помпы (наиболее часто встречается упоминание о системах модели CADD).
Препарат выпускается в четырех вариантах концентрации — 1, 2,5, 5 и 10 мг/мл.
Обычно общий объем составляет 50 или 100 мл.

Эпопростенол^℘

Ситуация 1. Монотерапия ЛАГ¹ .

Ключевые моменты

Начальная скорость введения - ≤2 нг/кг в минуту² .
Препарат вводится в виде постоянной непрекращающейся инфузии² подготовленного раствора³ (четыре итоговые концентрации на выбор, от 3000 до 15 000 нг/мл)⁴ .
Для приготовления раствора с выбранной итоговой концентрацией необходимо развести флакон с препаратом в соответствии с инструкциями³ (табл. 5).

Таблица 5. Инструкции по разведению препарата для приготовления конечного раствора с выбранной итоговой концентрацией (используя прилагаемый стерильный раствор³)
Для приготовления 100 мл готового раствора с итоговой концентрацией	Инструкция
3000 нг/мл	Содержимое одного флакона 0,5 мг растворить в 5 мл стерильного раствора. Набрать 3 мл и добавить в достаточное количество стерильного раствора для получения итогового раствора объемом 100 мл
5000 нг/мл	Содержимое одного флакона 0,5 мг растворить в 5 мл стерильного раствора. Набрать весь флакон и добавить в достаточное количество стерильного раствора для получения итогового раствора объемом 100 мл
10 000 нг/мл	Содержимое двух флаконов по 0,5 мг каждый растворить в 5 мл стерильного раствора. Набрать весь флакон и добавить в достаточное количество стерильного раствора для получения итогового раствора объемом 100 мл
15 000 нг/мл	Содержимое одного флакона 1,5 мг растворить в 5 мл стерильного раствора. Набрать весь флакон препарата и добавить в достаточное количество стерильного раствора для получения итогового раствора объемом 100 мл

Свежеприготовленный раствор должен использоваться немедленно. Если этого не произошло, необходимо охладить его до 2–8 °C, такой раствор хранится до 8 дней, при соблюдении указанного температурного режима.

Годным для использования свежеприготовленный раствор остается в течение:

72 ч при температуре до 25 °C;
48 ч при температуре до 30 °C;
24 ч при температуре до 35 °C;
12 ч при температуре до 40 °C.

Приготовленный раствор хранится в месте без доступа солнечных лучей и не подлежит замораживанию.
Конечная скорость инфузии препарата (в виде готового раствора) вычисляется по следующей формуле³ :

Пример 1. Для введения пациенту массой 60 кг с рекомендованной начальной дозой 2 нг/кг в минуту раствора с итоговой концентрацией 3000 нг/мл скорость инфузии будет следующей:

Пример 2. Для введения пациенту массой 100 кг с рекомендованной начальной дозой 16 нг/кг в минуту раствора с итоговой концентрацией 10 000 нг/мл скорость инфузии будет следующей:

Ниже представлены стандартизированные таблицы для расчета скорости инфузии препарата в концентрации 3000 и 10 000 нг/мл соответственно (табл. 6, 7).

Таблица 6. Скорость инфузии в концентрации 3000 нг/мл
Масса тела пациента, кг	Доза введения, нг/кг в минуту
Масса тела пациента, кг	2	4	6	8	10	12	14	16
	Скорость введения, мл/ч
10	-	-	1,2	1,6	2,0	2,4	2,8	3,2
20	-	1,6	2,4	3,2	4,0	4,8	5,6	6,4
30	1,2	2,4	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6
40	1,6	3,2	6,4	8,0	8,0	9,6	11,2	12,8
50	2,0	4,0	6,0	8,0	10,0	12,0	14,0	16,0
60	2,4	4,8	7,2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2
70	2,8	5,6	8,4	11,2	14,0	16,8	19,6	22,4
80	3,2	6,4	9,6	12,8	16,0	19,2	22,4	25,6
90	3,6	7,2	10,8	14,4	18,0	21,6	25,2	28,8
100	4,0	8,0	12,0	16,0	20,0	24,0	28,0	32,0

Таблица 7. Скорость инфузии в концентрации 10 000 нг/мл
Масса тела пациента, кг	Доза введения, нг/кг в минуту
Масса тела пациента, кг	2	4	6	8	10	12	14	16
	Скорость введения, мл/ч
20	-	-	-	1,0	1,2	1,4	1,4	1,7
30	-	-	1,1	1,4	1,8	2,2	2,5	2,9
40	-	1,0	1,4	1,9	2,4	2,9	3,4	3,8
50	-	1,2	1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8
60	-	1,4	2,2	2,9	3,6	4,3	5,0	5,8
70	-	1,7	2,5	3,4	4,2	5,0	5,9	6,7
80	-	1,9	2,9	3,8	4,8	5,8	6,7	7,7
90	-	2,2	3,2	4,3	5,4	6,5	7,6	8,6
100	-	2,4	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6

Повышение дозы происходит после завершения введения каждого готового раствора при появлении симптомов ЛАГ при отсутствии НЯ, таких как головные боли, приливы, кровотечения. Также нежелательна резкая отмена препарата в связи с развитием криза легочной гипертензии. Изменение скорости введения на 1–2 нг/кг в минуту должно происходить с интервалами, позволяющими оценить клинический эффект. Эти интервалы должны составлять ≥15 мин³ .
При возникновении побочных реакций, связанных с дозой, необходимо постепенно уменьшать скорость введения на 2 нг/кг в минуту каждые 15 мин или дольше до тех пор, пока не исчезнут побочные реакции³ .
Передозировка препарата проявляется в виде гиперемии, головной боли, артериальной гипотензии, тахикардии, тошноты, рвоты и диареи. При возникновении подобных симптомов немедленно прекратить введение препарата³ .

Примечания.

2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology and the European Respiratory Society: Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology, International Society for Heart and Lung Transplantation // Eur. Heart. J. 2016. Vol. 37. P. 67–119. DOI:10.1093/eurheartj/ehv317.
Badesch D.B. et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial [see comments] // Ann. Intern. Med. 2000. Vol. 132. P. 425–434.
https://gskpro.com/content/dam/global/hcpportal/en_US/Prescribing_Information/Flolan/pdf/FLOLAN-PI-PIL.PDF.
Концентраций 3000 и 10 000 нг/мл в общем и целом достаточно для начальной скорости введения от 2 до 16 нг/кг в минуту у взрослых пациентов.

1. Если сумма баллов составляет 9 и выше, можно диагностировать ССД.

2. Утолщение или уплотнение кожи, не связанное с образованием рубца после травмы, на месте раны.

3. Диффузное утолщение/увеличение объема мягких тканей пальцев, стирающее нормальные контуры сустава (должен быть исключен дактилит).

4. Язвочки и рубчики в области дистальных фаланг, не связанные с какой-либо травмой. Представляют собой локальные вдавления мягких тканей в результате ишемии.

5. Видимое расширение поверхностных кровеносных сосудов, которое исчезает при надавливании и постепенно наполняется при отсутствии внешнего давления. Может быть обнаружено на лице, ладонях, губах, слизистой оболочке полости рта.

6. Увеличенные капилляры и/или их отсутствие с перикапиллярными кровоизлияниями или без них в области ногтевого ложа. Изменения могут быть обнаружены и в области кутикул.

7. ЛАГ, согласно принятым определениям, диагностируется с помощью катетеризации правых отделов сердца.

8. Легочный фиброз, обнаруженный на компьютерной томограмме высокого разрешения или рентгенографии органов грудной клетки, наиболее выраженный в базальных отделах легких. Также легочный фиброз может быть обнаружен при аускультации в виде звука отрывающейся липучки (Velcro crackles).

9. Выявленное при осмотре или обозначенное самим пациентом изменение окраски кожного покрова пальцев кистей или стоп. Изменение окраски может быть последовательным (побледнение, цианоз, гиперемия) либо только побледнение.

10. ACA — антицентромерные антитела, anti-Scl-70 — антитела к топоизомеразе 1, anti-RNA pol III — антитела к рибонуклеиновой кислоте полимеразе 3.

11. Обнаружение указанных антител по результатам лабораторных исследований.

12. ИПП — ингибиторы протонной помпы.

13. Сохранение недостатка массы тела >10 кг от нижней границы нормы по индексу массы тела.

14. Погрешности в диете, переедание, паразитарные заболевания, недостаток пищеварительных ферментов (при панкреатите, желчнокаменной болезни), на фоне приема препаратов различных групп (антибиотики широкого спектра действия, антиаритмические препараты (β-адреноблокаторы, дилтиазем), антигипертензивные препараты (например, ингибиторы АПФ, диуретики), теофиллин, антидепрессанты (ингибиторы обратного захвата серотонина), Н₂-блокаторы, антациды (магния гидроксид), метформин, ингибиторы α-глюкозидазы, злоупотребление слабительными средствами (их отмена обычно способствует прекращению диареи в течение 24–48 ч).

15. Антибактериальная терапия.

16. Амоксициллин + клавулановая кислота (875 мг + 125 мг) 2 раза в сутки, или метронидазол по 250 мг 3 раза в сутки, или ципрофлоксацин по 250 мг 2 раза в сутки, или сульфаметоксазол + триметоприм (160 мг + 800 мг) 2 раза в сутки.

17. Сохранение симптомов запора (дефекация реже чем 1 раз в 3 дня).