СЕКРЕТЫ ТОКСИКОЛОГИИ

Каково происхождение термина токсикология?
В этом слове, которым обозначают изучение ядов, toxic происходит от tox — так на древнегреческом называли лук для стрельбы. Предполагается, что этимология термина токсикология соотносится с использованием ядовитых стрел во время войн.

Назовите самые первые письменные источники, связанные с токсикологией.
В «Папирусе Эберса», найденном в Египте (1552 г. до н. э.), представлены наиболее полные сведения о медицине и фармации этого древнего государства. «Папирус Эберса» содержит много прописей ядов, в нем упоминаются сурьма, медь, свинец, гиосциамин, опиум, скипидар и краска ярь-медянка. В индийских письменных источниках (600-100 гг. до н. э.), в частности в «Characa Samhita», говорится о меди, золоте, железе, свинце и олове, а в «Susruta Samhita» рассмотрены вопросы, касающиеся токсикологии пищевых продуктов, а также ядов, присутствующих в овощах и же2лезах животных, и методы лечения укусов змеями и ужалений насекомыми.

Назовите великих токсикологов Древней Греции и Рима.
Древнегреческий врач Гиппократ (460-377 гг. до н. э.), которого считают «отцом медицины», выделил ее в самостоятельную область знаний, отличную от религии и философии. Он описал клиническую картину отравлений при укусах змеями и тяжелых колик, возникавших у людей, которые занимались выделением металлов из руды. На основании его трудов можно сделать вывод, что уже в Древней Греции был известен способ лечения отравления, предусматривавший уменьшение всасывания яда. В работе Теофраста (370-286 гг. до н. э.) «De Historia Plantorum» («Описание растений») собраны сведения о токсинах растительного происхождения. Никандр Колофонский (185-135 гг. до н. э.), врач правителя Пергама Атталуса III, давал яды приговоренным к смерти преступникам и, наблюдая за их действием, составил первое систематизированное описание ядовитых веществ. Он также является автором поэтических трактатов о ядах и антидотах «Alexipharmica» (600 строк, посвященных антидотам) и «Theriaca» (1000 строк, посвященных сведениям о ядовитых животных). Митридат, царь Понтийский (ок. 100 г. до н. э.), имел репутацию человека, знавшего о ядах больше всех своих современников. Он создал mitridatum — «универсальный» антидот, который применяли до конца 1600-х гг. Врач (хирург) в греческой армии и участник походов, римских легионов Пендациос Диоскоридес (50 г. н. э.), которому приписывают авторство «Materia Medica», считался одним из самых крупных знатоков лекарственных растений. В своем труде он разделил все яды на животные, растительные и минеральные. Римский ученый Плиний Старший (23-79 гг. н. э.) описал клиническую картину отравления у рабов, добывавших ртуть на рудниках в Альмадене (Испания). Греческий врач Клавдий Гален (130— 200 гг. н. а), имевший своей целью реформирование медицины, предложил использовать земляной орех в качестве противоядия при укусах насекомыми и отравлениях.

Кто внес наибольший вклад в развитие токсикологии в период между 800 и 1300 гг.?
Авиценна (980-1037) — один из выдающихся ученых исламского мира, создавший электуарии (лекарственные кашицы), применявшиеся для лечения укусов насекомыми. Мозес Мэмонидес (1135-1204) в трактате «Яды и их антидоты» составил перечень средств для лечения отравлений. «Сборник рекомендаций по выделению ядов» китайского ученого Wang in Hoai (ок. 1250) использовался для проведения судебно- медицинских исследований. Wang in Hoai — автор нескольких книг, в которых рассматривались случаи отравлений и методы оказания первой помощи.

Как развивалась токсикология в эпоху Средневековья?
За почти 1000-летний период Средневековья (приблизительно с 500 по 1500 г.) токсикология практически не сдвинулась с места. В это время болезни считались или божьей карой, или дьявольскими кознями. Многие монахи придерживались принципа simila similibus (подобное [лечить] подобным). Именно в конце этой исторической эпохи печально знаменитая семья Борджия в Италии активно использовала познания о ядах для усиления своего влияния и благосостояния.

Кто из токсикологов имеет самое длинное имя?
Выдающийся ученый эпохи Возрождения Парацельс — Филипп Ореолус Теофаст Бом- баст фон Гогенгейм (1493-1541). Именно Парацельс постулировал одно из основных положений токсикологии: «Что не ядовито? Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости. И только доза делает вещество неядовитым». Он также является автором одной из первых монографий по профессиональным заболеваниям горнорабочих и плавильщиков. Это книга была опубликована в 1567 г., уже после его смерти (Парацельс погиб в возрасте 48 лет от ран, полученных во время драки в Зальцбургской таверне).

Кто внес наибольший вклад в формирование токсикологии в период между 1400 и 1700 гг.?
Георгий Агрикола (1494-1555), врач из Яхимстале, городка, расположенного в горном массиве Эрцгебриг на границе Германии и Чехии. Он описал в трактате «De Re Metallica» токсические явления у рабочих, добывавших золото и серебро на рудниках, и рабочих плавильных производств. Амбруаз Паре (1517-1590), автор книги «Reports to Court» (1575). Глава об отравлениях признана лучшей из всех трудов его современников, посвященных этому вопросу. В ней рассмотрены случаи внезапной смерти, наступавшей от рудничного газа (оксида углерода), а также повреждения кишечника вследствие воздействия коррозионных веществ1. Родриго Кастро (1545-1627), врач-еврей, бежавший из Португалии, в одной из глав книги «Medicus Politicus» привел разнообразные признаки отравлений. ^[1]
Поль Закхиас (1584-1659), которого считают основоположником судебной медицины, опубликовал в 1621 г. «Questiones Medico-legales» («Судебно-медицинские проблемы»). Химия как наука находилась тогда в зачаточном состоянии, поэтому он идентифицировал яды по запаху, вкусу и реакции подопытных животных на добавление ядов в их корм. В конце 1600 г., в период правления короля Людовика XIV, совершалось множество убийств с использованием ядов, в том числе, такими известными отравителями, как Мария Магдалина Маршуа де Бринвиль (St. Croix) и Катрин Дешайе (La Voisin). Их многочисленные гнусные деяния послужили причиной создания специального юридического органа — «Chambre Ardente» (1679— 1682) и вошли в историю как «l’Affaire des Poisons» («Дело об отравлениях»).

Кого считают основоположником профессиональной медицины?
Бернардино Рамазини (1633-1714), эпидемиолога и автора книги «De Morbis Artificum Diabtria», посвященной заболеваниям, наблюдавшимся в купеческой среде. Он сформулировал главный принцип, которым должен руководствоваться специалист в области профессиональных заболеваний: «Когда врач посещает дом рабочего, его не должна смущать необходимость сидеть на табуретке с тремя ножками, а не на позолоченном кресле, и у него должно найтись время на обследование больного; к вопросам же, которые рекомендовал задавать Гиппократ, нужно добавить еще один: “Кем Вы работаете?”»

Назовите ученых, внесших значительный вклад в развитие токсикологии как науки в более позднее время.
Самым известным считается Мэтью Джозеф Бонавентура Орфила (1787-1853), деятельность которого мы осветим в ответе на другой вопрос. Франсуа Мажанди (1783— 1855) изучал яды для стрел, стрихнин, а также эметин. Клод Бернар (1813-1878), ученик Мажанди, первым определил место действия кураре. Он также обнаружил, что при связывании оксида углерода с гемоглобином образуется карбоксигемоглобин. Клод Бернар писал, что «физиологический анализ [функционирования] живых организмов…​ может быть проведен с применением ядовитых соединений». Льюис Левин (1854-1929), знаменитый немецкий фармаколог. Его перу принадлежит книга «Die Gifte in der Weltgeschichte» («Яды в мировой истории»), опубликованная в 1920 г.
Жан-Серве Стас (1813-1891), бельгийский химик, изобрел метод экстракции алкалоидов из трупов — первый эффективный способ выделения органических веществ из биологического материала. Предложенный им метод экстракции никотина сыграл важную роль в расследовании совершенного в Бельгии преступления, известного как «Дело Ипполита де Бокарма» (1851).

Кто из исторических личностей внес наибольший вклад в наши представления о действии мышьяка?
Сэр Роберт Христисон (1797-1882), английский врач, который обучался у Орфилы в Париже. Он приложил немало усилий, чтобы разработать методы идентификации мышьяка, и был экспертом на знаменитом процессе Магдалины Смит. В 1829 г. Орфила опубликовал «А treatise on Poisons» («Трактат о ядах»), где разделил яды на три группы: раздражающие (ирританты), наркотические кислоты и наркотические вещества. Гуго Рейнш в 1842 г. разработал тест на наличие мышьяка, в нем использовалось свойство мышьяка осаждаться на меди. В 1836 г. Джеймс Марш (1794-1846) представил другой метод (проба Марша), позволивший стандартизировать подходы к определению мышьяка в биологических жидкостях и тканях. Этот метод был основан на способности соли мышьяка превращаться в газ арсин, который затем осаждался на металлизированной фарфоровой поверхности, что позволяло количественно определить элемент начиная с 0,02 мг. Высокая точность метода революционизировала подходы к расследованию случаев умышленных отравлений популярным в ту эпоху ядом. К данной пробе прибегли на известном процессе Марии Лафарг (1840), обвинявшейся в предумышленном отравлении. Сэр Рудольф Петерс изучал механизм действия боевых отравляющих веществ на основе мышьяка и создал британский антилюизит (БАЛ), или димеркапрол.

Кто автор первой американской книги по токсикологии?
В 1868 г. Теодор Джордж Вомли (1826-1897) опубликовал «Микрохимию ядов» — первую книгу, целиком посвященную токсикологии. Она включала много оригинальных методов, созданных на основании результатов исследований автора. Изображения кристаллических структур различных химических элементов, приведенные в этой книге, использовались в дальнейшем для разработки методов идентификации ядов и техники токсикологических исследований.

Кого можно считать основоположником современной токсикологии?
Большинство специалистов основоположником общей токсикологии считают проф. Мэтью Джозефа Бонавентуру Орфилу. Он был ведущим судебно-медицинским экспертом своего времени. Орфила родился в Минорке (Испания), обучался в Валенсии, Барселоне и Париже и стал одним из основателей Академии медицины (Франция). Впоследствии руководил кафедрой судебной медицины в Сорбонне (Париж), был очень популярен и известен преимущественно своими трудами по токсикологии. Орфила сыграл важную роль в деле Лафарга, применив новый метод Марша для определения мышьяка (см. вопрос 10). В 1814 г. опубликовал двухтомный «Трактат о ядах» — первую книгу по общей токсикологии. В ней Орфила разделил яды на шесть групп: едкие, вяжущие, острые, одурманивающие (или наркотики), наркотические кислоты и септические (или вызывающие гниение). Английский перевод этой новаторской работы был опубликован в Великобритании в 1816 г., а первое американское издание увидело свет в 1817 г.

Когда были впервые применены антидоты и дезинтоксикационные процедуры?
Промывание желудка для лечения отравлений впервые было предложено двумя врачами — американцем Филиппом Физиком (в 1805 г.) и французом — бароном Жюльемом Дюпюитреном. В 1813 г. другой француз, М. Бертран, смешал 5 г трех- окиси мышьяка с активированным углем и публично проглотил эту смесь, чтобы доказать высокую адсорбционную способность угля. В 1831 г. французский врач П. Ф. Тюери, к глубокому изумлению членов Французской академии медицины, на глазах у них проглотил 10 смертельных доз стрихнина, смешанного с активированным углем, и остался жив.

Когда был открыт первый центр по лечению отравлений?
В 1949 г. специализированные отделения для лечения пациентов с отравлениями были организованы в Копенгагене и Будапеште. Первый информационный токсикологический центр был создан в 1949 г. в Нидерландах.

Когда первые токсикологические центры появились в США?
Первый информационный токсикологический центр начал работать в Чикаго в 1953 г. К 1957 г. в США действовало 17 таких центров, в 1962 г. — 462, а к 1978 г. их число достигло 661. По мере создания региональных центров и их сертифицирования общее Количество учреждений данного профиля снизилось до 75-100, причем около 50 из них получили сертификаты Американской ассоциации центров по лечению отравлений.

Как применяли отравляющие вещества во время войн?
В древности яды и другие биологические вещества широко применялись при ведении военных действий. При осаде Платеи (428 г. до н. э.) спартанцы использовали «химическое» оружие против афинян (это первый документально зафиксированный случай применения отравляющих веществ во время войны). Они поджигали бревна, обмазанные смолой и серой, под стенами города. Данную тактику войска Спарты использовали с еще большим успехом при осаде Дельфов (Delium) в 423 г. до н. э. Около 360 г. до н. э. греки стали наполнять глиняные горшки смесью из смолы, серы, навоза и смолянистых щепок и, поджигая ее, кидать эти снаряды, обладавшие удушающим действием, на неприятельских воинов. При осаде Каффы (1347) татары вызвали в этом генуэзском городе эпидемию, забрасывая с помощью катапульт трупы умерших от чумы людей. Во время войны в Китае (1860) защитники форта Норд- Таку метали в британцев горшки с каустической содой (гидроксид натрия).
Однако крупномасштабное применение химического и биологического оружия началось в годы Первой мировой войны (1914-1918) с битвы у реки Ипр (Бельгия) 22 апреля 1915 г., когда немецкие войска выпустили из 6000 баллонов хлор. Использование хлора в качестве отравляющего вещества привело к поражению более 5000 человек в течение нескольких минут. Эту дату можно считать «днем рождения» современного химического оружия. Британские войска применили против немцев газовую атаку в битве под Л усом в сентябре 1915 г. Фосген впервые был использован 11 декабря 1915 г., а иприт (горчичный газ) — 12 июля 1917 г. Подсчитано, что за годы Первой мировой войны было применено в качестве отравляющих веществ более 120 000 тонн химических соединений, вызвавших поражение около 1 250 000 человек. В армии США в годы Первой мировой войны санитарные потери от химического оружия достигали 27 %. Во время Второй мировой войны из-за взрыва на американском транспортном судне «SS John Harvey» 2 июля 1943 г. в порту Бари (Италия) разлилось 100 тонн иприта, содержавшегося в 2000 бомбах типа М47А1. Специалисты печально знаменитого японского отряда 731, находившегося в Харбине (Китай), использовали биологическое оружие против китайцев, а также проводили эксперименты на военнопленных.

Где были созданы первые организации по координации работ в области клинической токсикологии?
Американская ассоциация центров по лечению отравлений (ААЦЛО) была учреждена в 1958 г., а Американская академия клинической токсикологии (ААКТ) — в 1968 г. Американское бюро медицинской токсикологии (АБМТ) было создано в 1974 г. с целью разработки национальных стандартов подготовки врачей-токсикологов. Американское бюро прикладной токсикологии (АБПТ) было организовано в 1985 г. с целью разработки стандартов подготовки токсикологов немедицинского профиля. Европейская ассоциация токсикологических центров и клинических токсикологов учреждена в 1964 г.

Как в США стать врачом-токсикологом?
Сначала врач должен пройти трехгодичное обучение в резидентуре по неотложной медицине, профессиональным болезням или педиатрии. Затем будущий токсиколог два года изучает медицинскую токсикологию, методы обследования больных, работает в токсикологическом центре и получает навыки исследовательской работы. Официально первый экзамен по специальности «Медицинская токсикология» состоялся в 1994 г.

Что такое Общество историков-токсикологов (США)?
Основанное в 1990 г., общество поставило перед собой задачу сохранения сведений о ядовитых веществах и истории развития токсикологии. Главное в его деятельности — представление материалов, связанных с историческими событиями в токсикологии и событиями в мире, связанными с токсикологией. Для этого проводятся ежегодные встречи в рамках Северо-Американского конгресса по клинической токсикологии, один раз в шесть месяцев публикуется информационный сборник «Mithridata» и обновляется «Index Toxicologicum» — каталог книг по токсикологии, вышедших в свет до 1960 г. Более подробно об обществе можно узнать, написав по адресу: 5757 Hall Street, SE, Grand Rapids, MI 49546-3845, USA.

Кто написал первую книгу, полностью посвященную ядам, использованным в качестве орудия убийства?
Книгу «Criminal Poisoning: Investigational Guide for Law Enforcement, Toxicologists, Forensic Scientists, and Attorneys», опубликованную в 2000 г., написал токсиколог и автор этой главы John Н. Trestrail III. Она представляет собой руководство, которое облегчает работу специалистов в области судебной медицины и токсикологов, участвующих в расследовании случаев применения ядов с целью убийства.

Каковы приоритеты при оказании помощи пациентам с отравлениями? Обеспечение проходимости воздушных путей. Как и при лечении пациентов другого профиля, необходимо стабилизировать дыхание через собственные воздуховодные пути больного и поддержать нормальное кровообращение.
Это может потребовать интубации пациентов в коматозном состоянии или имеющих какие-либо еще нарушения проходимости дыхательных путей.

Перечислите другие специальные мероприятия, назначаемые пациентам, находящимся в коме.
После стабилизации состояния пациенту вводят лекарственный коктейль («коматозный коктейль»), а именно налоксон, глюкозу (или выполняют быстрое определение содержания глюкозы в крови) и 100 мг тиамина ^[2]. Флюмазенил, не всегда включаемый в этот коктейль, назначают при передозировке бензодиазепинов или угнетении дыхания в отсутствии риска возникновения судорог. При отравлении трициклическими антидепрессантами флюмазенил противопоказан.

Как установить, что у пациента отравление?
Главное — правильно собрать анамнез. Важно помнить, что при отравлениях больные не всегда способны точно рассказать о произошедшем с ними. Надо пытаться выяснить, какие химические вещества и лекарственные препараты были доступны пациенту. Вероятность ошибочного диагноза уменьшается, если в руки врача попадают упаковки или пузырьки от лекарственных препаратов, которые применял пострадавший.

На что необходимо обращать внимание при физикальном обследовании?
В первую очередь на состояние сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, поскольку именно они наиболее существенно повреждаются ядами. Нужно идентифицировать токсидромы — синдромы, вызываемые ядом, которые позволяют выявить его специфичность (см. главу 3).

Какие вмешательства выполняют больным с отравлениями?
Для выздоровления большинства пациентов с отравлениями достаточно проведения хорошей поддерживающей терапии. Специфические антидоты имеются только для ограниченного числа ядовитых веществ. Врач должен знать об антидотах (см. таблицу ниже), даже если он не может сразу вспомнить название антидота или его дозу.

Какой термин, используемый в токсикологии, происходит от греческих слов «против» и «давать»?
«Антидот», от греч. anti + didonai.

Каков лучший способ уменьшить абсорбцию ядов?
Ввести активированный уголь (АУ). Для достижения максимального эффекта АУ применяют в соотношении к массе яда 1 : 10. В типичных случаях такая доза активированного угля, введенная через 1 ч после отравления, связывает до 50 % яда.

Как действует активированный уголь?
АУ имеет очень большую площадь поверхности: для 1 г препарата она составляет от 1000 до 2000 м2 (примерно столько занимает теннисный корт). Частицы АУ пронизаны огромным количеством пор и отверстий, куда попадают молекулы яда или лекарств и где связываются слабыми силами Ван-дер-Ваальса. Активированный уголь не сорбирует химические вещества навсегда, и через какое-то время они высвобождаются.

Для чего используются слабительные средства?
Считается, что они ускоряют транзит АУ, что обеспечивает захват лекарственных препаратов, уже находящихся в кишечнике, а также выведение активированного угля до того, как лекарство десорбируется. Но не доказано, что применение слабительных средств дает значительный положительный эффект. Тем не менее однократное введение сульфата магния ^[3] или сорбитола вряд ли принесет вред.

При всех ли отравлениях эффективен активированный уголь?
Нет, он связывает многие лекарственные препараты и яды, однако не является универсальным средством, поскольку не сорбирует: 1) малые ионы (литий или калий), 2) кислоты и щелочи, 3) металлы (например, железо и свинец) и 4) углеводороды.

Когда необходимо промывать желудок?
Желудочный лаваж, или промывание желудка, а также другие методы его очищения были весьма популярны, однако на основании результатов нескольких исследований сделан вывод, что они не обеспечивают клинического улучшения. При выполнении этих манипуляций в течение 1 ч после отравления удаляется до 40 % ядов или лекарств ^[4]. Но в целом они не влияют на исход интоксикации. Кроме того, промывание желудка — это не слишком приятная процедура, чреватая для пациента аспирацией и другими осложнениями.

Кому промывание желудка показано однозначно?
Принявшим химическое вещество или лекарство, плохо адсорбируемое активированным углем, особенно если промывание выполняется вскоре после отравления. Используются, как правило, зонды 36-40 Fr, поскольку обычные небольшие резиновые назогастральные зонды слишком малы для удаления таблеток или их фрагментов.

Есть ли смысл применять сироп ипекакуаны ^[5]?
Рвота после приема сиропа ипекакуаны обычно возникает в течение 20-30 мин, поэтому ипекакуану в условиях стационара не используют. Кроме того, назначение этого препарата отсрочивает введение активированного угля, наиболее эффективного средства лечения. В домашних условиях сироп ипекакуаны считается хорошим средством, если по рекомендации специалиста токсикологического центра применяется сразу же после отравления.

Преждевременная смерть от булимии какой известной певицы почти привела к запрещению продажи сиропа ипекакуаны?
Карен Карпентер.

Для чего при острых отравлениях выполняется полное орошение кишечника?
Полное орошение кишечника с использованием полиэтиленгликоля (Golytely, Colyte) показано для удаления токсичных препаратов из кишечника. Оно эффективно при отравлении веществами, не абсорбируемыми активированным углем, например железом или никелем, а также полезно для выведения из организма медленно высвобождающихся лекарственных средств или удаления проглоченных пациентом пакетов с наркотиками (кокаин, героин).

Какова доза раствора для процедуры полного промывания кишечника?
У взрослых полное промывание кишечника начинают с дозы 2 л/ч и уменьшают ее, если у пациента возникает метеоризм или рвота. Эмпирически установлено, что промывание необходимо делать в течение 5 ч или до тех пор, пока удаляемый раствор не станет чистым ^[6].

Если одна доза активированного угля действует хорошо, надо ли применять несколько доз?
В некоторых случаях да. Согласно теории гастроинтестинального диализа химические и лекарственные вещества из крови могут поступать в просвет ЖКТ, где большие количества АУ поглощают эти вещества. Но важно помнить, что выведение подавляющего числа лекарств и ядов не ускоряется при использовании высоких доз АУ.

Назовите потенциально ядовитые вещества, с которыми люди контактируют чаще всего.
Чистящие средства, косметические препараты, анальгетики и другие постоянно используемые кем-то из членов семьи лекарства ^{[6] [7]}. Преимущественно именно они становятся причиной случайного отравления у детей. При приеме малых количеств или низкотоксичных препаратов можно лечить пациентов в домашних условиях, выполняя рекомендации специалистов токсикологического центра.

Какие средства наиболее часто вызывают смерть при отравлениях?
Согласно данным токсикологических центров, в США — это анальгетики, антидепрессанты, стимуляторы и наркотики ^[8]. У взрослых наибольшее количество смертей происходит в результате самоубийств.

Что делать при попадании химических веществ в глаза?
Практически во всех случаях необходимо обильное промывание глаз. Это нужно делать как можно быстрее и даже до применения лекарственных препаратов-противоядий. Промывание глаз можно проводить из фонтанчика для питья, под душем или погружая лицо пациента в таз, полный воды. Многие бытовые химические средства нетоксичны, но важно в последующем выполнить осмотр роговицы для исключения механических повреждений или ожогов.

Какие ожоги глаз более опасны — кислотные или щелочные?
Щелочи разрушают клеточные мембраны, позволяя им глубже распространяться в тканях. Кислоты коагулируют ткани и образуют струп, который препятствует их дальнейшему проникновению. При поражении щелочами промывание, делающее pH нейтральным, проводят дольше, чем при попадании в глаз кислот.

Опишите клинические признаки тяжелого поражения глазного яблока.
Очень часто отмечаются эритема и отек конъюнктивы. Если конъюнктива обожжена и повреждены ее сосуды, то заживление протекает крайне плохо. При тяжелых травмах увеличивается внутриглазное давление и наблюдается помутнение роговицы.

Какова роль регионарных токсикологических центров в оказании помощи пациентам с отравлениями?
Задача токсикологических центров — обучение населения мерам профилактики отравлений и информирование по всем вопросам, связанным с действием токсических веществ. Свыше 80 % отравлений, согласно данным токсикологических центров, могут быть излечены в домашних условиях с минимальными затратами. Кроме того, персонал центров занимается идентификацией ядов и лечением пациентов с отравлениями в стационарных условиях.

Как токсикологический центр помогает врачам в оказании помощи больным с отравлениями?
Связавшись с токсикологическим центром, вы можете быстро получить информацию о лекарствах и методах лечения, признаках и симптомах различных интоксикаций, а также об оптимальных способах ведения больного с отравлением. Врач обязан сообщить в центр о случае отравления, даже если он знает, как оказывать помощь. Это требуется для внесения данных в Национальный регистр отравлений людей на территории страны. (В России с 2004 г. по поводу каждого случая острого отравления оказывающий помощь врач должен заполнить специальное экстренное извещение и послать его в региональную СЭС. — Прим, ред.).

Когда пациент с отравлением нуждается в консультации?
Большинство пациентов благополучно выздоравливают при оказании общей медицинской помощи. Некоторых из них необходимо направлять в специализированные центры, в которых имеются условия для проведения диализа, интенсивной терапии, анализов в токсикологической лаборатории, гипербарической оксигенации и даже трансплантации печени, но, что самое главное, там работают специалисты-токсикологи.

Что такое токсидром?
Токсидром — это широко применяемый термин, происходящий от двух греческих слов: toxikon — «лук» (стрелы с отравленными наконечниками) и dromos — «беговой круг». Таким образом, токсидром описывает течение отравления или, используя современную терминологию, представляет собой синдром, вызванный специфическим токсином (ядом).

Почему полезно знать токсидромы?
На основе анамнеза, как правило, удается выяснить, что принял пациент. Но если достоверный анамнез собрать невозможно, наблюдающийся у больного симптомо- комплекс позволяет предположить тип вещества, обусловившего отравление. С другой стороны, наличие определенного токсидрома подтверждает или опровергает данные анамнеза. В случае одновременного приема нескольких лекарственных препаратов действие одного из них способно маскировать эффекты других, что осложняет идентификацию конкретного синдрома и приводит к смешанной картине отравления.

Назовите пять наиболее известных токсидромов.

Опишите антихолинергический токсидром.
У пациентов, принявших антихолинергическое средство, наблюдаются сухость слизистых оболочек, горячая кожа, задержка мочи, снижение моторики кишечника, нарушенние умственного (психического) статуса, расширение зрачков и циклопегия (неспособность к аккомодации). Большинство этих симптомов описываются мнемонически: слепой, как летучая мышь; горячий, как угли; красный, как свекла; сухой, как кость; сумасшедший, как шляпник. Часто данный токсидром развивается при передозировке антигистаминных средств, трициклических антидепрессантов, антипсихотических и антипаркинсонических препаратов, миорелак- сантов, амантадина и в результате отравления бледной поганкой ^[9] и дурманом. Эти соединения блокируют ацетилхолиновые рецепторы мускаринового типа.

При каком токсидроме развивается «кома со стабильными жизненными признаками»?
Это классическая картина передозировки бензодиазепинами. Уровень сознания больного при пероральной передозировке бензодиазепинами колеблется от незначительного угнетения до полной утраты. Однако при отсутствии одновременного приема этанола тяжелых нарушений у пациента со стороны других органов и систем обычно нет и он не нуждается в интубации или прессорных средствах. Внутривенное введение бензо- диазепинов может сопровождаться временной гипотензией и угнетением дыхания.

Назовите основные черты симпатомиметического токсидрома.

Назовите самые известные симпатомиметики.

Что происходит при симпатомиметическом токсидроме?

Чем различаются антихолинергический и симпатомиметический токсидромы?
Хотя оба синдрома весьма схожи, при антихолинергическом полностью блокируется моторика ЖКТ и развивается сухость кожи. Потливость, усиление кишечных шумов, наличие реакции зрачков на свет и отсутствие задержки мочи говорят в пользу симпатомиметического токсидрома. Нередко имеющиеся у больного симптомы не позволяют различить токсидромы, поэтому необходима тщательная дифференциальная диагностика.

Что наблюдается при холинергическом токсидроме?

Каковы основные причины возникновения холинергического токсидрома?
При отравлении фосфорорганическими соединениями (например, малатион или де- азинон), карбаматами (физостигмин, карбарил), некоторыми грибами могут развиться все симптомы, описанные в вопросе 9 и представленные в таблице. Максимальный риск воздействия имеют сельскохозяйственные рабочие, но практически любой человек, у которого есть дома пестициды, может получить отравление. Военнослужащие и специалисты по борьбе с терроризмом подвержены опасности отравления зарином (вещество нервно-паралитического действия). Физостигмин, неостигмин и эдрофо- ний часто используют при нейромышечных заболеваниях, однако явная холинергическая симптоматика при лечении указанными средствами наблюдается редко.

Какие проявления холинергического токсидрома наиболее опасны?

Опишите клиническую картину опиоидного токсидрома.
Опиоиды являют собой соединения природного происхождения — опиаты (морфин) или их синтетические аналоги (меперидин). Они связываются с опиоидными рецепторами в ЦНС, приводя к ее угнетению, развитию миоза и подавлению дыхания. К периферическим эффектам опиоидов относятся брадикардия, гипотензия и снижение перистальтики кишечника. Большинство эффектов данных соединений устраняются налоксоном.

Какие неопиоидные средства способны имитировать опиоидный токсидром?
Имидазолины (клонидин, тетрагидрозолин, оксиметазолин) вызывают сонливость, угнетение дыхания, брадикардию и гипотензию. Воздействие на ЦНС устраняется налоксоном.

Что такое серотониновый синдром?
Серотониновый синдром, обусловленный избыточным количеством 5-гидрокси- триптамина, состоит из трех симптомов:

Каковы основные причины развития серотонинового синдрома?
Тенденция к использованию селективных ингибиторов обратного захвата серотонина вместо трициклических антидепрессантов привела к увеличению частоты возникновения этого синдрома, особенно при совместном приеме препаратов с другими лекарственными средствами, обладающими серотониноподобными свойствами.

Что такое «пакетдром»?
Пакетдром — это неофициальный термин, которым описывают два и более токси- дрома, наблюдаемых у пациентов, принявших лекарство, содержащее несколько активных соединений. Обычно данный синдром развивается при применении лекарств от простуды и гриппа, в которые включены антигистаминные, обезболивающие, жаропонижающие и противоотечные средства.

Есть еще несколько менее распространенных токсидромов. Какая кислота способна вызвать кожную сыпь, иногда называемую синдромом «вареного рака»?
Борная кислота.

Какое лекарственное средство может провоцировать развитие синдрома «серого ребенка»?
Хлорамфеникол.

Назовите причины возникновения гипертермии.
Повышение внутренней температуры до смертельно опасного уровня может наблюдаться при приеме лекарств, которые вызывают один или несколько из нижеперечисленных эффектов:

Каковы токсидромные причины гипотермии?

Лекарства, приводящие к гипертензии, часто провоцируют возникновение тахикардии. Назовите два препарата, при приеме которых повышается давление, но развивается брадикардия.
а-Агонисты фенилпропаноламин и фенилэфрин могут вызвать тяжелую гипертензию на фоне рефлекторной брадикардии.

Что такое увеличение пульсового давления?
Пульсовое давление = систолическое давление - диастолическое давление.
Нормальное пульсовое давление приблизительно равно 40 мм рт. ст. (120 — 80 = 40). Пульсовое давление более 50 мм рт. ст. считается увеличенным.

Какие лекарства повышают пульсовое давление?
Обычно это ß-агонисты. ß-Стимуляция сердца приводит к тахикардии с увеличением сердечного выброса, что сопровождается ростом систолического давления. Однако ß2-cтимyляция вызывает вазодилатацию и снижение диастолического кровяного давления. В конечном итоге растет пульсовое давление. Так действуют неспецифические ß-агонисты — теофиллин, кофеин и альбутерол.

Когда нормальные данные пульсоксиметрии могут ввести врача в заблуждение?
Пульсоксиметр может показывать 100 % насыщение кислородом крови, несмотря на тяжелую тканевую гипоксию. Моноксид углерода (СО), цианид (CN), сернистый водород (H₂S) нарушают оксигенацию на нескольких уровнях, включая модификацию молекулы гемоглобина, что снижает ее способность связывать кислород и высвобождать его в тканях. Кроме того, эти вещества блокируют дыхание на клеточном уровне. Они тормозят окислительное фосфорилирование, приводя к тканевой гипоксии.

Лекарственные препараты какого класса вызывают тяжелую гипотензию с нормальным психическим статусом?
При тяжелой гипотензии нарушается перфузия ЦНС, что влечет за собой изменение психического статуса. Однако при передозировке блокаторами кальциевых каналов на фоне полностью сохраненного сознания нередко наблюдается значительная гипотензия.

Какие яды приводят к развитию тахипноэ?

Что дает лабораторная диагностика?
В токсикологической лаборатории определяют наличие в биологических пробах лекарственных препаратов и различных химических веществ. В большинстве лабораторий выполняются как количественные, так и качественные анализы. Это необходимо для правильного лечения пациентов с отравлениями.

Какие лекарства требуют количественного определения с целью оптимизации лечения?
Положение «Надо лечить пациента, а не отравление» для грамотного оказания помощи остается в силе, но ряд лекарственных препаратов нужно определять количественно. К ним относятся:

Какие технологии используются для анализа лекарственных средств?
Как правило, количественное определение препаратов и физиологических показателей проводится с помощью ферментативных, спектрофотометрических и хроматографических методов. Хроматографические методы включают жидкостную хроматографию высокого разрешения, газовую и тонкослойную хроматографию и масс- спектрометрию.

Дайте формулировку чувствительности и специфичности метода определения.
Чувствительность метода — это его способность установить минимальное количество вещества, присутствующего в образце. Специфичность — это способность метода идентифицировать конкретное вещество.

Каковы сильные и слабые стороны методов, применяемых для анализа лекарственных препаратов?
При оценке методов берутся во внимание три основные позиции — скорость определения, чувствительность и специфичность. Спектрофотометрические методы отличают простота и быстрота выполнения, но их чувствительность и специфичность низки. Довольно часто концентрация определяемого вещества очень мала или его вообще нет в образце, зато он загрязнен примесями, изменяющими цвет и, таким образом, искажающими результат исследования.
Иммуноферментный анализ быстровыполнимый и, как правило, достаточно чувствительный, но он не столь специфичен, как хроматографический. Кроме того, описана перекрестная реактивность антител к опиатам, фенциклидину, амфетаминам и другим широко используемым лекарствам.
Методы жидкостной и газовой хроматографии чрезвычайно чувствительны и специфичны, но, к сожалению, занимают очень много времени. Еще один их недостаток — необходимость подготовки образца и экстракции из него лекарственного препарата, что замедляет получение результатов.

Каков порядок выполнения жидкостной и газовой хроматографии?
Оба метода требуют дорогостоящего оборудования и осуществляются высококлассными специалистами. Приборы состоят из инжектора, колонки и детектора. После приготовления и концентрирования образца определенный его объем наносится на колонку. При газовой хроматографии исследуемый образец испаряется в зоне инжектора и элюируется из колонки инертным газом, обычно азотом. Препарат продвигается по колонке со скоростью, зависящей от его аффинности к наполнителю, что позволяет разделять различные компоненты. При жидкостной хроматографии элюция выполняется с помощью раствора, нагнетаемого в колонку насосами высокого давления. Определение вещества происходит в момент, когда оно поступает из колонки на детектор. Идентификация осуществляется посредством сравнения времени удержания в колонке исследуемого вещества с временем удержания известных химических соединений.

Каков принцип масс-спектрометрического анализа?
При масс-спектрометрии вещества пробы предварительно разделяются с помощью жидкостной или газовой хроматографии. Выделенное из смеси вещество расщепляется электрическим разрядом в детекторе. Заряженные частицы вещества, которые меньше по размеру, чем их исходное соединение, формируют масс-спектр. Этот спектр и идентифицируется методом сравнения со спектрами известных веществ. Данный метод позволяет получить химический «отпечаток» вещества и вычленить его из разных лекарственных средств и соединений.

Расскажите о тонкослойной хроматографии.
Тонкослойная хроматография — это простой, но длительный метод разделения веществ. Его также используют для идентификации лекарственных средств с помощью цветных реакций. Образец высушивают на специальной пластине, покрытой соединениями кремния. Рядом с ним наносят стандартные количества известных лекарств. Пластину помещают одним краем в раствор элюента, и лекарственное вещество продвигается по ней вместе с раствором. После завершения элюции пластину высушивают, обрабатывают химическими реагентами и осматривают под ультрафиолетовым излучением. Анализ заключается в сравнении пятна исследуемого образца с пятнами стандартных (контрольных) проб.

Когда нужно проводить токсикологический скрининг?
Как и другие лабораторные данные, результаты скрининга лекарств облегчают постановку диагноза, хотя основой диагностики остаются сведения, полученные при сборе анамнеза и клиническом обследовании. Расширенный токсикологический скрининг особенно показан при коме или остром делирии, в случаях большой анионной разницы метаболического ацидоза, а также при выраженных судорогах. Врач должен веско аргументировать необходимость токсикологического скрининга, поскольку тесты, используемые при его проведении, дорогостоящи и требуют много времени.

Какие лекарственные средства обычно не удается определить с помощью токсикологического исследования?
Все зависит от оснащенности лаборатории, в которой выполняется исследование. Полное тестирование проб осуществляется во многих токсикологических центрах, но обнаружить некоторые распространенные лекарственные средства и токсины можно только в хорошо оборудованных лабораториях. Высокополярные соединения (легкорастворимые в воде) — антибиотики, диуретики, этиленгликоль и литий, а также высоколетучие соединения — углеводороды или оксиды азота определяются с помощью специальных методов анализа. Эти соединения элюируются из хроматографической колонки с такой высокой скоростью, что выходят вместе с растворителем. Другие, например стероиды, дигоксин, колхицин и ряд веществ растительного происхождения, либо слишком неполярны, либо нелетучи, что не позволяет выявить их традиционным газохроматическим методом.
При стандартном анализе не обнаруживаются такие анионы, как тиоцианат, цианид, фторид и бромид. Вещества, присутствующие в плазме или моче в низких концентрациях, из-за большого объема распределения или по причине очень высокой биологической активности иногда сложно идентифицировать при стандартном скрининге. К ним относятся у-гидроксибутират, ЛСД, колхицин, алкалоиды спорыньи, нитрофлюразепам (рохипнол). Кроме того, в лабораториях не всегда есть возможность определять теофиллин, витамины, пестициды, радиоактивные вещества, ионы железа и других металлов. Облегчить скрининг поможет приложенный к образцу список токсинов, которые могут содержаться в нем.

В течение какого времени после прекращения приема лекарства удается определить его присутствие в организме пациента?
Ответ зависит от многих факторов, но в первую очередь от того, какое лекарство принимал больной. Важны количество и длительность употребления препарата, его жирорастворимость и объем распределения, влияющие на метаболический клиренс. При острой передозировке большие количества многих лекарств способны увеличивать период полусуществования и клиренс в результате насыщения.
Высокожирорастворимые лекарства накапливаются в жировой ткани. Даже после прекращения приема препарата определенные его количества поступают в систему кровообращения в течение нескольких дней и обнаруживаются при скрининге. Такая картина наблюдается при употреблении марихуаны: тетрагидроканнаби- нол (ТГК) выявляется в течение нескольких недель после прекращения его приема, если таковой был длительным. Определение соотношения клиренса ТГК и креатинина с мочой помогает установить факт недавнего курения марихуаны. Другие лекарства, например быстродействующие барбитураты, у которых большой объем распределения и высокая жирорастворимость, обнаруживаются много дней спустя после окончания их приема.

Можно ли доверять пациенту, если у него положительная реакция на наркотики (лекарственные препараты), но он отрицает их употребление?
С этой проблемой врачи сталкиваются постоянно, и ответить на вопрос сложно. Многие программы реабилитации наркоманов требуют непрестанного контроля за соблюдением пациентом предъявляемых к нему требований, поскольку участие или исключение пациента из программы зависят от результатов тестирования. Такие вещества, как марихуана, принадлежат к высоколипофильным и имеют большой объем распределения. Они могут выходить из жировой ткани в кровоток на протяжении многих недель после прекращения потребления, что затрудняет идентификацию факта приема препарата. Согласно некоторым экспериментальным данным, сравнение величин элиминации ТГК и креатинина с мочой помогает установить время, прошедшее с момента приема препарата, поскольку клиренс креатинина — относительно стабильная величина, на которую не влияют дополнительное введение креатинина или какие-либо химические соединения.
Случайное воздействие при ингаляции может вызвать положительный результат при обследовании на содержание в крови таких веществ, как кокаин и марихуана. Данную проблему решают повышением порога чувствительности для этих соединений.
Иногда наблюдается перекрестная реактивность, например при исследовании проб иммунологическими методами. Эти методы чрезвычайно чувствительны и, в целом, специфичны, но они могут давать ложноположительные результаты. Отпускаемые без рецепта противогриппозные препараты содержат декстрометорфан, фенилэфрин и псевдоэфедрин, которые способны перекрестно реагировать с антителами к опиатам, амфетамину и фенциклидину, используемыми в иммуно- ферментных методах. Во всех случаях необходимо связаться с сотрудником лаборатории, который выполнял тест, для выяснения возможных причин ложноположительных результатов.

Для чего нужно определять уровень этанола в крови?
В Америке в большинстве штатов водителям не разрешается садиться за руль при содержании этанола в крови 1 г/л. Врач обязан всячески препятствовать попыткам пациента управлять автомобилем в подобном состоянии. Клиническое обследование не всегда позволяет установить длительность интоксикации этанолом, кроме того, нельзя однозначно быть уверенным, что обследуемый принимал только этанол.

Насколько достоверны результаты определения концентрации этанола, выполненного в дыхательных пробах с использованием трубок?
С помощью трубок измеряют количество этанола в выдыхаемом воздухе, используя инфракрасный излучатель. Теоретически в состоянии равновесия величина давления пара этанола в альвеолярном газе пропорциональна его содержанию в крови кровеносных капилляров альвеол. Соотношение кровь/альвеолярный газ равно 2280 и обычно округляется до 2300. Важно указать, что равновесие не достигается сразу после приема этанола внутрь, но его концентрация становится относительно постоянной после всасывания или в фазе элиминации. Экспериментально подтверждено, что величина этого соотношения на самом деле колеблется в пределах от 1700 до 3100. При таком широком диапазоне точность определения с помощью индикаторных трубок подчас очень низкая, особенно когда речь идет о конкретном человеке. Считается, что если прибор поддерживается в хорошем состоянии, а тест выполняется опытным специалистом, то его результаты довольно точны и могут быть представлены в суд. Однако имеются доказательства высокой вариабельности измеряемого показателя в выдыхаемом воздухе. Более того, существенно колеблется соотношение между уровнем спирта в выдыхаемом воздухе и в крови, а наличие этанола во рту может увеличить показатель его содержания в крови. Определение должно проводиться, когда этанол уже всосался из желудочно-кишечного тракта, т. е. примерно через 20-30 мин после употребления спиртного напитка, поскольку соотношение концентрации этанола в выдыхаемом воздухе и в венозной крови в период всасывания подвержено значительным колебаниям.

Что такое осмолярная разница?
Определяемые в сыворотке крови ионы и глюкоза отвечают за ее тоничность. Другие соединения, особенно спирты, также изменяют осмолярность сыворотки. Когда в сыворотке присутствуют неизмеряемые осмоактивные соединения, возникает разница между измеренной и рассчитанной осмолярностью. Эта разница называется осмолярной. Для расчета осмолярности сыворотки крови используется формула:

О чем свидетельствует нормальная осмолярная разница?
Обычно осмолярную разницу измеряют двумя способами: испарения и понижения точки замерзания. Вы должны знать, какой метод применяется в лаборатории. Метод испарения не позволяет установить наличие неизмеряемых растворителей и поэтому использоваться не должен. Ошибка этого метода недопустимо велика. Выявить осмолярную разницу методом понижения точки замерзания не всегда удавалось даже при интоксикациях этиленгликолем и этанолом. Но даже нормальная величина осмолярной разницы не исключает отравления этиленгликолем или этанолом, особенно у пациентов с ацидозом.

Может ли быть положительным тест на кокаин у пациента, чей сосед по комнате курит крэг?
Да, хотя и не во всех случаях. Иммуноферментные методы чрезвычайно чувствительны для выявления метаболитов кокаина, и положительный результат анализа может быть получен у человека, вдыхающего вторичный дым (пассивное курение). Сообщалось даже о положительных результатах теста у банковских служащих, которые пересчитывали большое количество стодолларовых банкнот. Для снятия этой проблемы в лабораториях увеличивают пороговый уровень чувствительности метода, но тем не менее она существует.

Что такое фармакокинетика лекарств?
Фармакокинетика — учение о механизмах, задействованных в накоплении и выведении лекарств тканями организма. Эти механизмы весьма динамичны и включают абсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию вещества. Величины констант названных процессов устанавливаются экспериментально. Константы применяются для определения пикового уровня лекарства в крови, времени полусуществова- ния и других важных параметров, позволяющих предсказать характер его действия.

Что такое абсорбция (всасывание) лекарства?
Абсорбция — процесс проникновения лекарства в систему кровообращения для последующего распределения по другим тканям организма. Чтобы попасть в кровь, лекарство должно пересечь клеточные мембраны. В ряде случаев абсорбцию облегчают активные процессы, но чаще лекарства проникают в кровь пассивно, по градиенту концентрации — из зон высокой концентрации в зону низкой. Абсорбция вещества зависит от ряда условий, места его введения, характера заболевания, принятых одновременно других препаратов, а также от состава пищи и величины pH.

Только ли в желудочно-кишечном тракте происходит абсорбция?
Нет, лекарства вводят различными путями: подкожно, внутрикожно, чрескожно, внутривенно, перорально, подъязычно и ингаляционно. Каждый путь имеет свои преимущества и недостатки. Но только при внутривенном введении обеспечивается полная и практически мгновенная абсорбция, тогда как при других она неполная и отсроченная.

Как изменяется абсорбция лекарства при его передозировке?
Такие вещества, как аспирин, дигоксин и железо, всасываются чрезвычайно плохо. Необходимо повторно определять концентрацию лекарства в крови, чтобы убедиться, что его абсорбция прекратилась и что у больного не разовьются неожиданные отсроченные симптомы интоксикации.

Что такое биодоступность?
Под биодоступностью понимают способность лекарства к абсорбции. Это важная характеристика, поскольку при внутривенном введении препаратов происходит полная абсорбция. На величину биодоступности влияют многие факторы, например наличие заболевания, одновременный прием других лекарств и некоторых продуктов питания.

Насколько важно врачу, оказывающему помощь пациентам с отравлением, иметь представление о биодоступности лекарств?
Одна из главных задач врача при оказании помощи таким больным — предотвращение всасывания яда. Удаление яда предупреждает возникновение токсических эффектов. Тем не менее промывание желудка и назначение сиропа ипекакуаны применяются ограниченно. Активированный уголь (АУ), обладая очень высокой аффинностью к многим лекарственным препаратам, может снизить их биодоступность. АУ — это инертное и нетоксичное вещество, которое, к сожалению, может вызвать серьезные неблагоприятные последствия при аспирации. Площадь поверхности АУ большая, и после его введения токсины связываются и адсорбируются, что ухудшает их всасывание в кровь и уменьшает токсичность. При отравлении необходимо использовать АУ как можно раньше и неоднократно, если токсическое вещество способно к кишечно-печеночной циркуляции. Рекомендуется применять АУ до и после промывания желудка.

Что такое распределение лекарства?
Распределение лекарства — это процесс его перемещения по различным компартмен- там организма. На распределение влияют многие факторы. Так, если вещество хорошо связывается с белками плазмы, то оно медленно покидает кровь. К другим факторам относятся растворимость в жирах и степень ионизации лекарства. Хорошо растворимым в жирах препаратам присуща высокая степень распределения, а плохорастворимым — низкая. Для того чтобы преодолеть липидный бислой клеточной мембраны, вещество должно находиться в неионизированной форме. Ионизированные лекарственные препараты остаются преимущественно в том компарт- менте, в который они были введены.

Что такое объем распределения?
Объем распределения — это гипотетический объем жидкости организма, необходимый для полного растворения известного количества лекарства с целью достижения определенной концентрации в крови. Величины объемов распределения устанавливаются экспериментально и зависят от биодоступности лекарства и его концентрации в крови. На данный показатель влияют скорость кровотока, растворимость вещества в липидах, тип ткани, способность связываться с белками и pH.

Как величина объема распределения влияет на течение отравления?
Несмотря на то что объем распределения устанавливают экспериментально, он дает важную информацию о распространении лекарства в организме пациента. Лекарства с высоким объемом распределения (> 1 л/кг) быстро проникают во все ткани и органы. Это означает, что в плазме присутствует только очень небольшое количество лекарства. И, соответственно, только очень малое количество его может быть удалено в процессе гемодиализа. Например, амитриптилин имеет объем распределения свыше 8 л/кг, т. е. у человека с массой тела 60 кг менее 1 % от поступившей дозы будет удаляться при гемодиализе, поэтому данный метод не применяется для уменьшения токсичности амитриптилина. А вот аспирин в нормальных условиях имеет объем распределения 0,2 л/кг (в 40 раз меньший, чем у амитриптилина), т. е. более 40 % принятой дозы аспирина находится в плазме и может быть удалено с помощью гемодиализа.

Что такое уравнение Гендерсона-Хассельбаха?
Лекарственные препараты могут находиться в организме в форме заряженных ионов, незаряженных (стероиды и большие углеводы) или частично заряженных молекул. Большинство лекарств проявляют одновременно свойства кислот и щелочей. К какому именно соединению принадлежит лекарство — кислоте или щелочи, устанавливают по величине рКа. Лекарства с низким показателем действуют в растворах как сильные кислоты, а с высоким рКа — как основания. По уравнению Гендерсона- Хассельбаха вычисляют степень ионизации (заряд) лекарства при определенном значении pH и известной величине рКа. Поскольку только неионизированные вещества способны преодолевать клеточные мембраны, то важно знать процентное соотношение ионизированной и неионизированной форм при данном pH, которое можно рассчитать с помощью этого уравнения.¹¹

Как используется уравнение Гендерсона-Хассельбаха при оказании помощи пациентам с отравлениями?
Классический пример — лечение отравлений аспирином. Токсическое действие аспирина манифестируется ранним респираторным алкалозом, за которым следует метаболический ацидоз с большой анионной разницей. Метаболический ацидоз возникает по нескольким причинам: разобщение окислительного фосфорилирования, выработка кетокислот в печени, утилизация аминокислот и непосредственный эффект самого лекарства. У аспирина низкая величина рКа, и он действует как сильная органическая кислота.
В ранний период отравления организм пытается ослабить действие аспирина в сыворотке за счет наработки бикарбонатных ионов посредством удаления кислоты в форме двуокиси азота через легкие. Пациент дышит глубже и чаще. По мере развития интоксикации способность сохранять такой дыхательный паттерн утрачивается, и больной истощается физически. Невозможность образовывать достаточное количество бикарбоната для забуферивания сильной органической кислоты приводит к тому, что большее количество салицилата пребывает в неионизированной форме, в которой он способен пересекать клеточные мембраны и проявлять токсические эффекты на клеточном уровне. Соответственно, аспирин как бы повышает собственный объем распределения и входит в большее количество тканей. В результате пациент может погибнуть от интоксикации при такой концентрации аспирина в крови, которая считается умеренно токсичной.
Для предотвращения тяжелых последствий токсических эффектов аспирина необходимо удалять ион салицилата. Этого достигают ощелачиванием мочи с помощью введения растворов бикарбоната или гемодиализом. Аспирин как сильная кислота с низким значением рКа при добавлении бикарбоната ионизируется, в этой форме попадает в почечные канальцы и затем удаляется с мочой.

Где метаболизируются лекарства?
Основной орган метаболизма — печень, хотя и другие органы участвуют в этом процессе. Высокий метаболический уровень отмечается в почках и кишечнике. Цель метаболизма: 1) прекратить действие лекарства, 2) сделать его более полярным и 3) вывести из организма. При приеме лекарства внутрь оно абсорбируется из кишечника в венозное портальное кровообращение. Эта кровь перфузируется через печень, а дальше, пройдя в сердце, распределяется по организму. Лекарство может быть метаболизировано тканью кишечника или печенью еще до того, как оно будет распределено по организму. Метаболизм, осуществляющийся до попадания лекарства в системную циркуляцию, называется метаболизмом первого прохождения. Например, пропранолол и дифенгидрамин очень интенсивно метаболизируются при первом прохождении. В основном при метаболизме активность лекарства снижается, но ряд соединений образуют токсические метаболиты, например ацетаминофен (особенно при его передозировке).

Что происходит во время метаболизма лекарства?
Лекарства становятся более полярными и легче выводятся через почки или ЖКТ. Увеличение полярности происходит за счет конъюгации вещества с остатками углеводов, уксусной кислотой (ацетилирование), неорганическими ионами, например сульфатом, или в результате окисления. Реакции конъюгации называются реакциями второй фазы. Другой способ повысить полярность вещества — присоединить к нему кислород, что наблюдается в реакциях первой фазы. В реакциях первой фазы задействованы железосодержащие ферменты, называемые монооксигеназами, или цитохромами Р-450. Они протекают при участии восстанавливающего агента — восстановленного никотинамидадениндинуклеатидфосфата (NADPH, НАДФН) (существует по крайней мере 10 семейств цитохромов Р-450). Добавление молекулярного кислорода вызывает образование реактивного промежуточного продукта, который затем может быть конъюгирован в реакциях второй фазы. Независимо от типа реакции образуется более полярное соединение. Это важно, поскольку метаболит лекарства становится более растворимым и легче выводится через кишечник или почки.

Одинаков ли метаболизм лекарственных препаратов у людей?
Метаболическая способность у людей имеет генетические различия. Установлены типы и количественные отличия монооксигеназной системы печени, а также генетические варианты способности ацетилировать лекарственные вещества. Кроме того, уровень метаболизма колеблется в зависимости от возраста. У младенцев очень низкая метаболическая активность как реакций конъюгации, так и окисления. У пожилых людей в целом метаболическая способность ниже, поэтому у них часто возникают токсические эффекты при действии лекарственных средств. Метаболизм ухудшается при плохом питании и заболевании печени.

Имеет ли значение вышеизложенное для практической деятельности врача?
В последнее время большое внимание привлекает семейство цитохрома P-450 ЗА4. При применении лекарств, которые метаболизируются этой системой (эритромицин, кетоконазол, терфенадин и цизаприд), могут увеличиваться интервал QTc на ЭКГ, а также возникать фатальные эпизоды веретенообразной тахиаритмии. По этой причине были изъяты с фармацевтического рынка терфенадин (селдан) и цизаприд (пропульсид). При назначении других препаратов, метаболизируемых монооксиге- назной системой, требуется соблюдать осторожность, если два лекарства или более подвергаются превращению при участии цитохрома P-450 ЗА4.
Для некоторых лекарств (токсинов) методы ускорения элиминации неизвестны. Токсический эффект прекращается, когда вещество полностью метаболизируется. В таких случаях лечение пациента должно продолжаться в течение всего срока метаболизма лекарства.

Опишите процесс выведения лекарств.
Выведение через кишечник происходит при участии билиарной секреции лекарственного метаболита в просвет ЖКТ. Некоторые метаболиты подвергаются вторичной реабсорбции или выводятся с калом. В целом этот путь выведения вносит весьма скромный вклад в общую экскрецию, но для ряда веществ отмечен высокий уровень билиарной секреции. При кишечно-печеночной циркуляции, когда ряд метаболитов сохраняют активность, ускорение деконтаминации достигается многократным введением АУ, который тормозит реабсорбцию. При отравлении, например, теофилином для ускорения его элиминации помимо активированного угля нужно использовать гемодиализ.
Основной путь экскреции для большинства веществ — через почки. Почечную экскрецию можно усилить за счет изменения pH мочи, как, например, в случае с салицилатами. Некоторые вещества удаляются из организма только через легкие (оксиды азота), с потом, слюной или слезами, однако доля этих веществ ничтожна.

Что такое клиренс лекарства?
По клиренсу судят о способности организма выводить то или иное вещество. Это общее количество лекарственного препарата, элиминируемого почками, печенью или через другие пути. Величину клиренса важно знать, чтобы определить необходимую скорость введения препарата для достижения постоянной концентрации в организме, а также для подбора разовой дозы лекарственного средства.

Что такое период полувыведения?
Период полувыведения лекарства — это время, необходимое для снижения его концентрации (в крови, организме) на 50 %. Так, для падения концентрации ацетаминофена с 200 до 100 мкг/мл необходимо 4 ч, т. е. период его полувыведения равен 4 ч. По данному показателю можно рассчитать время полного удаления лекарства из организма, так как за 4 периода полувыведения элиминируется 94 % лекарства. Так, для выведения полученной дозы ацетаминофена на 94 % потребуется 16 ч.
Величина периода полувыведения зависит от количества поступившего препарата и механизма его клиренса. При отравлениях выделение препаратов соответствует кинетике нулевого порядка вследствие насыщения путей экскреции, что вызывает увеличение периода полувыведения. В этих условиях токсический эффект также сохраняется дольше.

Что такое кинетика нулевого порядка?
При отравлениях процесс выведения лекарственного вещества максимально активизирован, поэтому из системы (организма) может быть удалено только определенное количество лекарства. Кинетика нулевого порядка наблюдается, когда вне зависимости от концентрации вещества в организме выводится только определенное его количество. Обычно, если ферментные системы насыщены и лекарства метаболизи- руются с максимальной скоростью, любое увеличение количества лекарства в организме вызывает его накопление, из-за чего и возникают токсические эффекты.

Что такое кинетика первого порядка?
Как правило, лекарства выводятся из организма с постоянной скоростью в большом диапазоне их концентраций в крови, причем скорость элиминации пропорциональна концентрации препарата. Кинетика первого порядка наблюдается, когда увеличение количества лекарства в организме влечет за собой возрастание его элиминации.

Что такое кинетика Михаэлиса-Ментон?
Это гибрид кинетики нулевого и первого порядков, т. е. при низких концентрациях лекарства наблюдается линейная кинетика (первого порядка), а при высоких — кинетика нулевого порядка. Так ведут себя при попадании в организм фенитоин, аспирин и этиловый спирт. Кинетика их элиминации линейна при низких концентрациях, но даже незначительное увеличение дозы чревато развитием токсических эффектов и заметным ростом концентрации препарата в крови за счет преобладания кинетики нулевого порядка.

За какое количество периодов полувыведения из организма будет удалено 99 % лекарственного препарата?
За семь.

Любой врач должен быть осведомлен о токсичности ацетаминофена. Почему? Ацетаминофен содержится более чем в 100 препаратах, отпускаемых без рецепта. По данным Американской ассоциации центров по лечению отравлений, передозировки этим фармакологическим агентом наблюдаются наиболее часто. В Великобритании молниеносная печеночная недостаточность вследствие отравления ацетаминофеном — самая главная причина печеночной недостаточности, требующей выполнения трансплантации. США стоит на втором месте.

В США препарат называется ацетаминофен. А в Европе?
Парацетамол, производное от химического названия пара-аминофенол.

Почему ацетаминофен токсичен?
При нормальном метаболическом состоянии организма и правильной дозировке до 90-93 % ацетаминофена связывается в печени с образованием глюкуронидных и сульфатных конъюгатов, которые выводятся с мочой. Около 2 % препарата удаляется почками в неизмененном виде и 5 % метаболизируется цитохромами Р-450 в печени, в частности ферментами сур2Е1 и cypl А2. В данном метаболическом пути синтезируется реактивный промежуточный продукт, А-ацетил-тшря-бензохинони- мин (АБХ), который быстро связывается с глутатионом (детоксицируется). Если содержание глутатиона снижается до 30 % от нормального, то АБХ способен взаимодействовать с мембранами гепатоцитов и вызвать клеточную смерть и некроз печени.

Что происходит при передозировке ацетаминофеном?
Если содержание ацетаминофена в организме слишком высокое, то механизмы его конъюгации и сульфатирования полностью насыщаются. В результате исходное вещество в основном метаболизируется системой цитохрома Р-450 и формируется значительное количество токсических метаболитов.

Какова токсическая доза ацетаминофена?
Рекомендованная терапевтическая доза ацетаминофена для взрослых — 4 г за 24 ч, для детей — 90 мг/кг. При приеме 150 мг/кг (около 7,5 г) у взрослых развиваются токсические эффекты (исключения см. в вопросе 20).

Через какое время после передозировки развиваются токсические эффекты ацетаминофена?
В целом клинические симптомы гепатотоксичности возникают приблизительно через 24 ч после приема большой дозы. Субклиническое увеличение активности трансаминаз наблюдается примерно через 12 ч. После чего появляются болезненность и напряжение в правом верхнем квадранте живота, тошнота, рвота, желтуш- ность, а в тяжелых случаях отравление прогрессирует до молниеносной почечной недостаточности с коагулопатией, энцефалопатией, на фоне которых развиваются отек мозга и смерть.

Назовите периоды формирования клинической картины отравления ацетаминофеном.

Отклонение каких лабораторных показателей позволяет предположить токсическое поражение печени?
Пиковая активность трансаминаз приблизительно через 72 ч после отравления. В этот же период отмечается максимальная дисфункция печени с коагулопатией, о чем свидетельствует увеличение ПВ. Восстановление происходит в течение нескольких дней (до 2 нед).

Как установить, что у пациента существует риск токсического поражения печени?
Номограмма Рамака-Мэтью (рис. 6-1), предложенная в 1975 г., была создана на основе клинических данных, собранных в 1971г. Прескоттом (Великобритания). Пациенты, отравившиеся в результате однократного приема большой дозы ацетаминофена в известное время, были распределены по группам в зависимости от величины концентрации ацетаминофена в их крови и признаков поражения печени. Номограмма предназначена для прогнозирования риска поражения печени у пациентов, концентрация ацетаминофена в крови которых определялась через 4 ч или более после приема препаратов. В ней учтено допущение, что всасывание ацетаминофена заканчивается к 4-му ч, а период его полувыведения равен 4 ч. Исходная номограмма представляла собой линию, соединяющую точку с координатами 300 мг/л (концентрация ацетаминофена в сыворотке) и 4 ч (время после приема препарата) и точку с координатами 45 мг/л и 15 ч соответственно. При концентрации препарата в крови выше этой линии (на определенный момент) считалось, что у пациента есть риск возникновения токсического поражения печени. Линия, проведенная между точками (200 мг/л; 4 ч) и (15 мг/л; 15 ч), устанавливает уровень вероятного риска. Авторы добавили «запасную» линию между точками (150 мг/л; 4 ч) и (12 мг/л; 15 ч) для оценки вероятного риска в случае неточного определения концентрации или времени, прошедшего с момента отравления. Сравнивая концентрацию ацетаминофена в сыворотке пациента через 4 ч после приема препарата с указанной на номограмме, можно установить вероятность токсического поражения. В настоящее время в США лечение назначают всем пациентам, у которых концентрация ацетаминофена в крови выше линии «возможного риска».

В октябре 1982 г. возникла общенациональная паника, когда в Чикаго погибли семь человек от приема капсул, которые вместо ацетаминофена содержали цианид. Кто был виноват в этом трагическом инциденте?
Преступника обнаружить не удалось.

Есть ли антидот для лечения отравления ацетаминофеном?
Да, это JV-ацетилцистеин (мукомист). В США врачи называют его NAC.

Как действует JV-ацетилцистеин?
Предполагается, что он действует, во-первых, как предшественник цистеина и, соответственно, глутатиона. Восстанавливая запасы глутатиона, ацетилцистеин поставляет дополнительные сульфгидрильные группы для связывания и детоксикации АБХ. Во-вторых, мукомист облегчает сульфатирование неметаболизировав- шегося ацетаминофена, благодаря чему уменьшается образование токсичных метаболитов. Есть данные, что препарат повышает выживаемость пациентов с молниеносной печеночной недостаточностью за счет связывания свободных радикалов и облегчения захвата и утилизации кислорода периферическими тканями (в том числе мозгом) и улучшения микроциркуляции.

Когда назначают ацетилцистеин?
При применении в первые 8 ч после отравления он почти на 100 % защищает печень от повреждения. Поэтому препарат показан в любом случае, если концентрация ацетаминофена в крови выше линии потенциальной токсичности. Если пациента доставили раньше чем через 8 ч после отравления и уровень концентрации ацетаминофена в крови еще не установлен, ацетилцистеин вводят сразу же после взятия пробы крови на анализ. Поскольку со временем (более 8 ч с момента отравления) эффективность ацетилцистеина снижается, его необходимо давать сразу же, как только станет ясно, что имело место отравление ацетаминофеном. Отсрочка начала лечения коррелирует с повышенной тяжестью течения заболевания и смертностью. Хотя эффект от использования этого лекарственного средства у лиц, поступивших позднее чем через 8 ч после отравления, снижен, все же считается, что его целесообразно назначать даже через 24 ч после принятия ацетаминофена.

В каких дозах вводят ацетилцистеин?
В США согласно протоколу, одобренному FDA, нагрузочная доза составляет 140 мг/кг, за которой следуют 17 доз по 70 мг/кг, вводимые каждые 4 ч до суммарной дозы 1330 мг/кг за 72 ч. Сегодня в некоторых токсикологических центрах лечение проводится только в течение 24-36 ч у пациентов, не имевших в анамнезе болезней печени, и в случае, если при хроническом употреблении ацетаминофена у них не наблюдалось признаков нарушения функции печени.

Как назначают ацетилцистеин?
Исходный 20 % раствор препарата разбавляют до 5 % раствора соком или щелочной питьевой водой для улучшения его вкусовых качеств. Ацетилцистеин на вкус и на запах труднопереносим. Нередко при приеме внутрь развивается рвота, поэтому назначают одновременно противорвотные препараты в высоких дозах (метоклопра- мид, 1-2 мг/кг, или ондансетрон), чтобы пациент удержал лекарство. Иногда этому помогает медленное введение ацетилцистеина через назогастральный зонд.

Можно ли ацетилцистеин вводить вместе с активированным углем?
Да, хотя согласно экспериментам ацетилцистеин адсорбируется АУ, но снижение биодоступности препарата при лечении поражения печени очень незначительное. В одном исследовании установлено, что выживаемость пациентов оказалась выше при назначении им в обычных дозах ацетилцистеина и активированного угля. Больному, доставленному через 1-2 ч после отравления, необходимо ввести активированный уголь и на 4-й ч определить содержание в крови ацетаминофена. Если концентрация равна или превышает потенциально токсическую величину, пациенту дают нагрузочную дозу ацетилцистеина. Больному, доставленному примерно через 8 ч, нужно ввести ацетилцистеин (АЦ), а назначение АУ необязательно.

Когда АЦ вводят внутривенно?
В некоторых странах АЦ применяют внутривенно (в/в) по двум протоколам. Двадцатичасовой протокол предусматривает назначение препарата в дозе 150 мг/кг в течение 15 мин, за которым следует в/в инфузия в дозе 50 мг/кг в течение 4 ч и далее — в дозе 100 мг/кг в течение 16 ч. Согласно второму протоколу сначала вводят нагрузочную дозу 140 мг/кг в/в в течение 1 ч, а затем — 12 доз по 70 мг/кг каждые 4 ч. Разницы в лечебной эффективности двух протоколов не обнаружено. Внутривенное применение АЦ не одобрено FDA, однако сообщается, что такой способ его использования в целом безопасен. Показания — непереносимость АЦ пациентом или невозможность введения препарата внутрь из-за неконтролируемой рвоты, желудочно-кишечного кровотечения или обструкции, энцефалопатии или одновременного приема других препаратов, когда требуется непрерывное очищение кишечника.

Как выполняется внутривенное введение АЦ?
Раствор для внутривенной инфузии готовят так же, как для приема внутрь, но обозначают меткой «апирогенный». Для приема внутрь разбавляют 20 % раствор АЦ до 3 % в 5 % растворе глюкозы и вводят через 0,2 мкм миллипоровый фильтр. Такой раствор не является официнальным, и его применяют исключительно в тех случаях, когда невозможно ввести АЦ внутрь, но только с его помощью можно спасти жизнь человека. Порядок использования препарата врач должен уточнить у фармацевта.

Какие побочные эффекты наблюдаются при в/в введении АЦ?
Частота развития неблагоприятных реакций, связанных с в/в введением АЦ, в среднем составляет 5-6 % (от 1 до 20 %). Большинство побочных эффектов — анафи- лактоидные по природе: покраснение, кожный зуд и ангионевротический отек. Считается, что эти реакции дозозависимые и возникают в первые 15 мин инфузии АЦ. Они разрешаются спонтанно, после введения дифенгидрамина или уменьшения скорости инфузии. Имеются сообщения о более тяжелых побочных эффектах, обусловленных в/в введением АЦ. Это развитие эпилептического статуса, гипотензия и смерть. Они были вызваны, вероятно, передозировкой АЦ.

Кто имеет повышенный риск повреждения печени при приеме ацетаминофена?
Любой пациент с повышенной скоростью образования метаболита АБХ или сниженными темпами его детоксикации. Индукция ферментов системы цитохрома Р-450 отмечается у людей, принимающих противосудорожные препараты или рифампин, а также у хронически злоупотребляющих алкоголем. Снижение содержания восстановленного глутатиона наблюдается у хронических алкоголиков, голодающих пациентов и имеющих дефицит массы тела, а также у больных ВИЧ.

Отличается ли лечение хронических алкоголиков при остром отравлении ацетаминофеном от стандартного?
По мнению большинства токсикологов, у хронических алкоголиков повышен риск токсического повреждения печени вследствие индукции изоэнзимов цитохрома Р-450, поэтому данной категории больных требуется особое внимание. Так, в Великобритании предлагается при лечении хронических алкоголиков с передозировкой ацетаминофеном ориентироваться на уровень препарата в крови 100мг/л через 4 ч после отравления.

Каковы особенности оказания помощи беременным при остром отравлении ацетаминофеном?
Ацетаминофен способен проходить через плацентарный барьер и вызывать поражение печени у плода, у которого уже функционируют печеночные ферменты монооксигеназной системы. Это происходит примерно на 14-16-й нед беременности. У плода повышен риск развития кардиотоксических эффектов из-за повреждающего действия препарата на организм матери. Поэтому к лечению беременных при подозрении на отравление приступают с как можно более раннего введения АЦ, не ожидая результатов лабораторного исследования на содержание ацетаминофена в крови. Отсрочка в начале лечения грозит гибелью плода. При выполнении матери лечебных и реанимационных мероприятий необходимо тщательно контролировать состояние плода и при ухудшении показателей его жизнедеятельности решать вопрос о проведении неотложного кесарева сечения.

Отличается ли схема лечения детей с отравлениями ацетаминофеном от таковой для взрослых?
Есть данные, что у детей при приеме ацетаминофена состояние в целом лучше, чем у взрослых. Возможно, из-за большей способности печени ребенка к сульфатирова- нию. В настоящее время проводится исследование по определению уровней ацетаминофена через 2 ч после его потребления с целью предсказания вероятности развития токсических реакций при использовании жидких рецептур, содержащих этот препарат. По мнению одних специалистов, ребенок не нуждается в антидоте (АЦ), если доза ацетаминофена ниже 200 мг/кг, по мнению других — не более 150 мг/кг.

Что делать с пациентом, который «хронически» принимает ацетаминофен в течение нескольких дней?
Номограмма (см. рис. 6-1) рассчитана для однократной острой передозировки и неприменима в случае многократного приема ацетаминофена в дозах, превышающих терапевтические. Степень повреждения печени у таких пациентов устанавливают по величине активности аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотран- сферазы (АлАТ), ПТ и международного нормализованного индекса (МНИ), а также по содержанию в крови неметаболизированного ацетаминофена. Лечение с использованием АЦ начинают, если ацетаминофен обнаруживается в пробах или же имеются признаки гепатотоксичности. Оно продолжается по меньшей мере 24 ч после последнего приема ацетаминофена или до выздоровления пациента.

Отличается ли от стандартной схема оказания помощи пациентам, принявшим ацетаминофен пролонгированного действия?
Таблетка ацетаминофена пролонгированного действия состоит из наружного слоя, в котором находится 325 мг препарата, высвобождающегося быстро, и ядра, содержащего 325 мг, которые высвобождаются медленно — в течение 8 ч. Рекомендуется назначать не более 2 капсул каждые 8 ч, или 3900 мг/24 ч. Период полувыведения пролонгированного препарата соответствует таковому у обычного ацетаминофена, но начало его элиминации может быть отсрочено. Данная лекарственная форма поступила на рынок только в 1995 г., поэтому сведений о ее токсичности и случаях передозировки мало. При подозрении на передозировку рекомендуется определять уровень ацетаминофена в крови на 4-й ч после приема препарата. Если содержание ацетаминофена выше величины потенциальной токсичности, приступают к лечению пациента с помощью АЦ. Показано повторное выполнение анализа на концентрацию препарата в крови также через 6 и 8 ч, и если через 6 ч она выше, чем через 4 ч, или превышает уровень, при котором возникают токсические эффекты, начинают лечение с использованием ацетил цистеина. Такие больные нуждаются в длительном наблюдении и контроле содержания препарата в крови. Особенно если они одновременно принимали другие лекарственные средства, способные замедлить опорожнение желудка и абсорбцию ацетаминофена.

Назовите признаки плохого прогноза при передозировке ацетаминофеном.

Наблюдаются ли другие проявления токсичности ацетаминофена?
Сообщалось о раннем развитии метаболического ацидоза и комы после приема большой дозы препарата. Очень редко возникает канальцевый некроз, даже при отсутствии повреждения печени.

Почему необходимо определить уровень ацетаминофена в крови пациента, который отрицает, что принимал этот препарат?
Первичные симптомы отравления ацетаминофеном очень неспецифичны, и можно «пропустить» пациента с отравлением. К сожалению, если с оказанием помощи запаздывают, то эффективность применения ацетилцистеина значительно снижается.

В 1915 г. в США стали производить аспирин. Лекарство обрело популярность, несмотря на токсические эффекты, развивавшиеся после приема его в больших дозах. В чем заключалась уникальность препарата?
Это было первое лекарственное средство, выпускавшееся в США в таблетирован- ной форме.

Что вынудило Германию отказаться после Первой мировой войны от прав на средства против лихорадки и ревматизма (аспирин)?
Версальский договор.

Наблюдаются ли случаи передозировки аспирином в настоящее время?
Многие лекарства с жаропонижающим и анальгезирующим свойствами превзошли аспирин по популярности. Правила по упаковке позволили уменьшить доступность аспирина для детей. Применение его в педиатрической практике резко сократилось в связи со способностью вызывать синдром Рея. Тем не менее аспирин становится причиной как преднамеренных, так и случайных отравлений, количество которых в США достигает 18 000 в год.

Аспирин относится к лекарствам, продающимся без рецепта, а значит, он наверняка нетоксичный. Верно ли это?
Такое заблуждение весьма распространено среди непрофессионалов. К сожалению, аспирин (салициловая кислота) довольно токсичен и при передозировке может привести к смертельному исходу. Некоторые пациенты намеренно принимают вещества в стремлении получить медицинскую или психиатрическую помощь или в попытке привлечь внимание к себе родственников или любимых. Однако эти так называемые суицидальные жесты сопровождаются приемом больших количеств отпускаемых без рецептов лекарств, что чревато гибелью человека.

Что такое «много» аспирина?
Токсичность препарата неодинакова при однократном и хроническом приеме (дольше 1-2 дней). При однократном приеме аспирина в дозе 150-200 мг/кг (от половины до целой таблетки, содержащей 325 мг, на 1 кг массы тела) возникают умеренные токсические проявления, а в дозе 300-400 мг/кг — тяжелые. При дозе 100 мг/кг/сут, принимаемой в течение двух или более дней, развиваются симптомы хронической интоксикации.

В какие еще препараты, кроме аспирина, входят салицилаты?
В США аспирин содержится в более чем 200 лекарственных средствах.

Как салицилаты нарушают кислотно-основное равновесие?
Токсичность проявляется сначала в стимуляции дыхательного центра, в результате чего возникает гипервентиляция. Это вызывает респираторный алкалоз, компенсаторно — метаболический ацидоз и дегидратацию. Ингибирование цикла Кребса сопровождается развитием лактат-ацидоза. При большой дозе аспирина, который является ацетилсалициловой кислотой, за счет увеличения его концентрации в крови возникает метаболический ацидоз.

Как антипиретик аспирин снижает температуру тела? Почему температура тела повышается при передозировке?
Салицилаты разобщают процесс окислительного фосфорилирования, вследствие чего увеличивается потребление кислорода и утилизация глюкозы, что вызывает повышение продукции тепла. Это сопровождается развитием лихорадки, одышки, тахикардии и гипогликемии.

Как аспирин действует на кровь?
Аспирин нарушает функцию тромбоцитов, в результате чего увеличивается время кровотечения и может развиться гипопротромбинемия.

Назовите токсические концентрации салицилатов.

Что такое номограмма Доуна?
Алан Доун — основоположник современной клинической токсикологии — представил в 1960 г. номограмму, в которой даны различные концентрации салицилата в разные сроки после приема однократной большой дозы. Эта номограмма позволяет определить тяжесть интоксикации, но ее не используют, в отличие от номограммы ацетаминофена, для принятия решения о характере лечения, поскольку для салицилатов типично замедленное всасывание. О необходимости лечения судят по клиническим проявлениям интоксикации и данным лабораторных исследований.

Различается ли течение острой и хронической интоксикации?
Да, и не только дозами, которые неодинаковы при острых и хронических интоксикациях, но и симптомами, фармакокинетикой (период полувыведения и степень связывания с белками) и методами лечения.

Каковы симптомы отравления салицилатами?
При острой интоксикации наблюдаются рвота, раздражение и кровотечение в Ж КТ, гиперпноэ, шум в ушах и заторможенное состояние. Затем развиваются алкалоз и метаболический ацидоз. Тяжелым отравлениям сопутствуют беспокойство, возбуждение, судороги, кома, гипертермия, гипогликемия (или иногда гипергликемия), а также отек легких. Смерть, как правило, обусловлена сердечной и дыхательной недостаточностью или поражением центральной нервной системы (ЦНС).
При хроническом отравлении чаще возникают неспецифические симптомы — заторможенность, галлюцинации, метаболический ацидоз и дегидратация. Отметим, что при хронической интоксикации гибель чаще наступает от отека легких или мозга и происходит это при более низких уровнях салицилатов в организме, чем при остром отравлении.

Почему хроническое отравление опасно, несмотря на низкую концентрацию салицилата в крови?
Ацетилсалициловая кислота — это полярное вещество, которое очень медленно проникает через гематоэнцефалический барьер. При хроническом отравлении имеется больше времени на то, чтобы произошло уравнивание концентрации препарата в сыворотке и мозге.

Коррелирует ли выраженность симптомов интоксикации с уровнем препарата в сыворотке крови?
Выраженность проявлений симптоматики тяжелой интоксикации лучше коррелирует с концентрацией салицилатов в ЦНС, нежели в сыворотке. Это справедливо как для острых, так и для хронических отравлений и объясняет, почему симптомы при хронической интоксикации наблюдаются при более низких концентрациях салицилатов в сыворотке, чем при острых отравлениях. Соответственно, решение о начале лечения должно основываться в первую очередь на тяжести клинических симптомов и данных лабораторных анализов, а не на величине концентрации препарата в сыворотке.

Когда обнаруживаются токсические симптомы при отравлении салицилатами? Симптомы могут возникнуть в первые 1-2 ч после острого отравления, но иногда они наблюдаются только через 4-6 ч. Отсрочка в их развитии обусловлена, вероятно, приемом препаратов с медленным высвобождением лекарства или таблеток, покрытых оболочкой. Кроме того, салицилаты способны образовывать в желудке конгломераты, из которых лекарство высвобождается медленно, в связи с чем содержание препарата в сыворотке продолжает увеличиваться вплоть до 12 ч.
Обычно тяжесть симптоматики достигает максимума к 12-24-му ч. Если симптомов нет до 6-го ч, то маловероятно, что у пациента тяжелое отравление. Если только он не принял препарат пролонгированного действия.

Как долго выводится салицилат из организма?
После приема терапевтической дозы аспирина время полувыведения составляет 3-4 ч. При высоких дозах препарата, назначаемых для лечения артритов, или передозировках время полувыведения может превышать 24 ч. На фоне хронического приема салицилатов величина этого показателя, как правило, составляет более 24 ч. При таких высоких уровнях препарата в крови отмечается смещение от выведения первого порядка к нулевому.

Какие лабораторные тесты информативны при отравлениях салицилатами? Определение содержания салицилатов в сыворотке крови. Рекомендуется, если есть данные об их приеме, повторять измерения каждые 3-4 ч до тех пор, пока уровень не будет ниже на 10 % по сравнению с предыдущим измерением. Из-за образования конгломератов в ЖКТ содержание салицилатов в крови может продолжать повышаться, и не исключено развитие тяжелого отравления, даже если начальная концентрация препарата не внушала тревоги.
Контролировать состояние больного помогают данные исследований газов артериальной крови, электролитов (особенно калия), общего анализа крови, определения глюкозы, азота мочевины крови, креатинина, печеночных тестов и ПТ. Величина анионной разницы позволяет установить причину метаболического ацидоза. Кроме того, определяют pH и плотность мочи.

Какова дифференциальная диагностика при метаболическом ацидозе с увеличенной анионной разницей?

Нужно ли проводить рентгенологическое обследование?
Рентгенограмма органов брюшной полости позволяет обнаружить таблетки в кишечнорастворимых оболочках (пролонгированные формы аспирина), а также конгломераты салицилатов. Отрицательный результат анализа в расчет не берется.

Если у пациента с отравлением салицилатами была рвота, избавился ли он от препарата и уменьшилась ли вероятность развития отравления?
Как правило, у пациентов, у которых была рвота после приема салицилатов, развивается отравление легкой или средней степени тяжести. Полностью содержимое ЖКТ при рвоте не удаляется, и интоксикация может нарастать. Более того, если рвота была вызвана сиропом ипекакуаны (в стационарах не применяют), значительные количества салицилатов могут оставаться в ЖКТ и продолжать всасываться.

Связываются ли салицилаты активированным углем?
АУ очень эффективно сорбирует салицилаты и должен использоваться при отравлениях. При приеме таблеток с медленным действием или образовании конкреции рекомендуется повторное введение АУ. Напомним, что связывание салицилатов АУ — временное, и препарат способен десорбироваться. Поэтому важно убедиться, что АУ вместе с салицилатом хорошо удаляется из ЖКТ.

Нужно ли повторять лабораторные исследования?
Как указывалось выше, содержание салицилатов в сыворотке крови надо определять регулярно, чтобы убедиться, что их концентрация не растет (каждые 3-4 ч, до тех пор, пока результаты последующего измерения не будут на 10 % ниже предыдущего). Не исключено, что концентрация может оставаться стабильной 9-12 ч, а потом начнет увеличиваться.
Последовательное определение газа в крови необходимо для контроля метаболического статуса, особенно при обнаружении метаболических нарушенияй. При тяжелых отравлениях с целью своевременного выявления отека легких регулярно измеряют уровень газов крови и выполняют рентгенографию грудной клетки. Контролируют также величину гидратации организма и содержание электролитов в крови.

Есть ли антидот для лечения отравлений салицилатами?
Нет.

Как лечить пациентов с отравлением салицилатами?

Когда показано ускоренное выведение салицилатов? Как оно осуществляется?
Ощелачивание мочи облегчает удаление салицилатов из организма. Салициловая кислота, которая выводится через почки, задерживается в щелочной моче, и ее реабсорбция в почечных канальцах предотвращается. Мочу ощелачивают, добавляя в инфузионный раствор 5% глюкозы 50-100 мЭкв бикарбоната натрия; скорость вливания — 150-200 мл/ч. Содержание калия в сыворотке крови нормализуют его дополнительным введением, чтобы pH мочи стал 7,5. Использование бикарбоната натрия требует частого контролирования pH мочи.

Когда показан гемодиализ?

Возможен ли летальный исход при отравлении салицилатами?
Да. Смерть может наступить вследствие сердечно-сосудистой недостаточности, перевозбуждения ЦНС, приводящего к судорогам или гипертермии, или отека легких. Ежегодно в США от отравления салицилатами погибают в среднем 35 человек.

Какие лекарства, отпускаемые без рецепта, содержат кофеин?

Какое количество кофеина опасно для человека?
Считается, что потенциально токсическая доза составляет более 10 мг/кг. Нормальный объем распределения кофеина у взрослого человека равен 0,5-0,7 л/кг, поэтому при дозе 10 мг/кг пиковая концентрация кофеина в плазме крови достигнет 20 мкг/мл (при объеме распределения 0,5 л/кг). Полагают, что эта концентрация является верхней границей терапевтического уровня. У человека, принявшего дозу более 10 мг/кг, могут развиться угрожающие жизни симптомы — аритмии или судороги.

Опасно ли пить много кофе и не иметь признаков передозировки кофеина? Хроническое избыточное потребление кофеина сопряжено с повышенным риском развития ИБС, рака поджелудочной железы, яичников и молочных желез, а также увеличения содержания холестерина в сыворотке крови. Однако дозовые зависимости для возникновения данных состояний не установлены, и мнения об опасности хронической передозировки кофеином противоречивы.

Как оказывать помощь при остром отравлении кофеином?
Пациент, который принял большую дозу препарата, содержащего кофеин, требует самого пристального внимания, даже если на момент осмотра у него нет тахикардии и он не находится в состоянии возбуждения. Аритмия и судороги могут развиться неожиданно (без каких-либо предвестников), поэтому, если больной принял более 1 г кофеина или концентрация кофеина в крови выше 20 мкг/мл, необходимо обеспечить постоянный доступ в вену.
У пациента выполняют регулярное определение газов артериальной крови, снимают ЭКГ и контролируют его общее состояние. В ряде случаев передозировка кофеином вызвана попыткой самоубийства, а значит, больной нуждается в соответствующем наблюдении. Затем проводят деконтаминацию желудочно-кишечного тракта с помощью активированного угля.
При возникновении желудочковой тахиаритмии назначают короткодействующий ß-адреноблокатор, например эсмолол, в нагрузочной дозе 500 мкг/кг в течение 1 мин, а затем инфузируют препарат в/в со скоростью 50-200 мкг/кг/мин под ЭКГ-контролем и периодической проверкой газов артериальной крови. При отсутствии эффекта ß-адреноблокатора можно ввести в/в аденозин в дозе 0,2 мг/кг болюсом.
При развитии судорог важно обеспечить проходимость дыхательных путей и искусственную вентиляцию легких. В этом случае применяют бензодиазепин ультракороткого действия мидазолам в нагрузочной дозе 0,2 мг/кг с последующей инфузией со скоростью 5 мкг/кг/мин. Иногда требуется неоднократное введение нагрузочной дозы препарата. Если бензодиазепины не купируют судороги, то назначают в/в аденозин, как при тахиаритмиях, или прибегают к анестезии пентобарбиталом, но под тщательным ЭЭГ-контролем.
Сходные с кофеином свойства имеет другой метилксантин — теофиллин. При острой или хронической интоксикации после приема препарата внутрь отравление в ряде случаев протекает тяжелее, чем при приеме Кофеина. Для профилактики возникновения судорог рекомендуется рассмотреть вопрос о выполнении гемодиализа и гемоперфузии с использованием колонок с активированным углем.

Каков механизм действия кофеина?
Кофеин, как и другие метилксантины, избирательно блокирует действие аденозина за счет конкурентного антагонизма за рецепторы аденозина. Блокада Ai-рецепторов аденозина приводит к судорогам, которые в типичных случаях самостоятельно не проходят. Кроме того, при блокировании рецепторов А! нарушается процесс вазодилатации, из-за чего ухудшается мозговое кровообращение. Этим объясняется высокая смертность при возникновении индуцированных кофеином судорог. Более того, кофеин вмешивается в процесс захвата и хранения ионов кальция саркоплазматическим ретикулумом клеток поперечнополосатых мышц и миокарда, что усиливает и увеличивает длительность сокращения этих мышц. Кофеин повышает внутриклеточное содержание цАМФ за счет блокирования фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов, что вызывает расслабление бронхиолярной и сосудистой гладкой мускулатуры и, как следствие, бронходилатацию и гипотензию.

Почему у некоторых людей повышена чувствительность к кофеину?
Деметилирование и окисление кофеина осуществляется под действием ферментов цитохром P-450-зависимой монооксигеназной системы, в первую очередь CYP1A2, и цитозольной А-ацетилтрансферазы — NAT2 — до 5-(А-формилметиламино)-6- 6-амино-1бЗ-диметилурацила. Таким образом, метаболизм кофеина находится под двойным контролем — суперсемейства ферментов микросомальной системы цитохрома Р-450 и системы А-ацетилтрансфераз. Зрелость данных систем зависит от возраста человека, поэтому период полувыведения кофеина у новорожденных и младенцев составляет 60-100 ч, а у взрослых — 3-6 ч.

Где больше содержится кофеина — в кофе или диетической кока-коле?
Обычно в чашке (150 мл) заваренного кофе содержится 100 мг, а в баночке кофе- инизированной колы (333 мл) — 45 мг кофеина. Важно помнить, что количество кофеина в готовом кофе зависит от сорта, времени сбора урожая, метода обработки зерен и способа заваривания. Уровень кофеина в прохладительных напитках также может различаться.

Существует ли синдром отмены кофеина?
Да. Когда человек, потребляющий в больших количествах кофеин, перестает пить кофе, у него возникают признаки усталости, беспокойства, стремление выпить чашечку кофе, а затем головная боль и возбуждение. Описаны также судороги после отмены кофеина. Другие проявления синдрома отмены — депрессия и прием анальгетических средств для устранения дискомфорта.
Выраженная головная боль, считающаяся характерным признаком синдрома, отмечается примерно у 50 % людей, резко прекративших потребление кофе. Проявления синдрома отмены развиваются обычно через 12-24 ч после последнего потребления кофеина и сохраняются в течение одной недели. Признаки отмены кофеина отмечаются у новорожденных, чьи матери были любительницами кофе. Как правило, они наблюдаются на вторые сутки после рождения, но это может происходить и позже, поскольку у детей данной возрастной группы период полувыведения кофеина очень большой.

Опишите симптоматику передозировки препаратами для лечения простуды.
В зависимости от состава при передозировке препаратами от кашля и простуды могут развиться симпатомиметический и холинергический синдромы, а также синдром, напоминающий таковой при приеме наркотиков, в том числе с нарушением психического статуса. Эти нарушения иногда не поддаются лечению даже высокими дозами налоксона, поскольку могут быть вызваны действием гидробромида дек- страметорфана. Налоксон в больших дозах устраняет эффекты декстраметорфана, но не бромидов, из-за которых психическое состояние остается измененным.
При передозировке противоотечными средствами развивается острый симпатомиметический синдром, проявляющийся возбуждением, сердцебиением, гипертензией, гиперпирексией, головной болью и судорогами. Не исключены рефлекторная по отношению к систолической гипертензии брадикардия и внутричерепные кровоизлияния, особенно при наличии в препарате феноксипропаноламина. Эти симптомы иногда формируются без каких-либо предвестников и даже при применении лекарственных средств в терапевтических дозах.
При передозировке антигистаминными препаратами, как правило, отмечается антихолинергический синдром, который проявляется ощущением жара, повышением температуры тела, возбуждением, сухостью слизистых оболочек, расширением зрачков. У некоторых пациентов, особенно у детей, возбуждение чрезвычайно сильное, вплоть до делирия.
В средства от простуды часто входит кофеин, который может давать соответствующую симптоматику, если препарат принимают с чаем, кофе или другими напитками, которые также содержат кофеин.

Возможно ли возникновение признаков передозировки при использовании средств для наружного употребления?
В настоящее время без рецепта отпускаются никотиновые пластыри, облегчающие курильщикам избавление от пагубного пристрастия. Если маленький ребенок проглотит такой пластырь, у него могут развиться симптомы острой никотиновой интоксикации — гипертензия, гиперпирексия, гиперрефлексия, судороги, тахикардия, повышенный тремор, рвота и диарея. Эти симпатомиметические проявления интоксикации напоминают таковые при передозировке кофеином. ¹¹

Взаимодействуют ли лекарства, отпускаемые без рецепта, с рецептурными средствами?
Это зависит от того, какие лекарственные препараты принимает больной. К сожалению, многие пациенты не рассматривают безрецептурные средства в качестве лекарств и не сообщают о них своему лечащему врачу. Поэтому при расспросе больного врач должен уточнить его кулинарные пристрастия, а также выяснить, принимает ли он безрецептурные лекарственные средства или какие-нибудь лекарственные растения.

Какие лекарственные взаимодействия характерны для кофеина и безрецептурных средств?
Кофеин усиливает диуретическую способность некоторых лекарственных препаратов. Симпатомиметики могут устранять эффект антигипертензивных средств. Кроме того, на фоне приема ß-блокаторов симпатомиметики действуют гораздо сильнее из-за несдерживаемого а-адренергического эффекта, что проявляется повышением кровяного давления, тахикардией и возбуждением.

Что такое рекомендуемая дневная норма (РДН)?
Отдел пищевых продуктов и питания Института медицины Национальной академии наук США периодически проводит анализ и публикует рекомендуемые дневные нормы (РДН) витаминов и других нутриентов. Их стандарты обычно в 2 или 3 раза превышают минимальные суточные потребности здорового человека, позволяющие избежать витаминной недостаточности (развитие гиповитаминоза).

Почему так много здоровых людей принимают витамины в высоких дозах? Люди принимают мегадозы витаминов для улучшения своей внешности, продления жизни, улучшения физических данных, предотвращения или устранения не связанных с недостатком витаминов болезненных состояний. Практика потреблять сверхдозы витаминов вошла в моду в начале 1970-х гг., когда Лайнус Полинг опубликовал книгу «Витамин С и простуда» («Витамин С и здоровье»). Однако в клинических исследованиях выявлен либо отрицательный результат, либо такой же, как и при употреблении витаминов в нормальных дозах.

Сколько существует витаминов? Почему важно знать их классификацию?
Существует 13 витаминов.

Что происходит при накоплении витамина А?
Основной источник витамина А — печень рыб, которая содержит эфиры ретинола, и морковь, содержащая менее токсичные каротиноиды. Перенасыщение печени человека витамином А влечет за собой ее поражение и появление ретиниловых эфировв крови, в результате чего разрушаются липопротеины мембран клеток и изменяется экспрессия генов.
Всасывание каротиноидов — менее полное, а их превращение в ретинол — более медленное. Избыточный прием каротиноидов обычно сопровождается гиперпигментацией кожи, которую от таковой при желтухе отличают по отсутствию эктерично- сти склер.

Как проявляется токсичность витамина А?
К органам-мишеням, в которых наблюдаются токсические эффекты ретинола, относятся ЦНС, печень, кости, кожа и слизистые оболочки. В типичных случаях первичные признаки поражения отмечаются со стороны ЦНС в виде возбудимости, повышенной утомляемости и сонливости, анорексии, рвоты, увеличенного внутричерепного давления. У младенцев последний признак манифестирует выпячиванием родничков, а у детей старшего возраста и взрослых — симптоматикой острой псевдоопухоли мозга. Вслед за неврологической симптоматикой развиваются гепа- томегалия, алопеция, хейлит.

Зависит ли характер проявлений передозировки витамином А от длительности приема препарата?
Клиническая симптоматика хронической передозировки витамином А в целом такая же, что и при острой, хотя преобладают признаки повышенного внутричерепного давления, а также имеют место чешуйчатость кожи и бо2лыная выраженность облысения, хейлита и стоматита. Нередко отмечается гепатоспленомегалия, наряду с которой наблюдаются боли в животе, асцит, изъязвления пищевода. При часто обнаруживаемом поражении скелета, особенно у детей, возникают боли в костях, необъяснимая болезненная отечность конечностей. При рентгенографическом обследовании диагностируются остеопороз или гиперминерализация, периостальная кальцификация, а также кортикальный гиперостоз костей черепа и трубчатых костей.

Помогают ли лабораторные исследования в диагностике токсических эффектов ретинола?
Да. При концентрации ретинола в сыворотке крови более 1 мг/л можно говорить об отравлении этим соединением. О том же свидетельствует увеличение концентрации эфиров ретийола свыше 70 мкг/л или когда на их долю приходится 5-8 % от содержания ретинола. Как правило, обычные показатели функции печени и результаты других анализов — в пределах нормальных значений или на верхней границе нормы, несмотря на наличие гепатоспленомегалии или асцита. Не исключены ги- перкальциемия и/или гипопротромбинемия. Характерные данные рентгенологического обследования представлены в вопросе 6.

При приеме какого количества витамина А могут возникать токсические проявления?
Кратковременный прием (острое отравление) витамина А в дозе 25 000 МЕ/кг вызывает развитие токсических эффектов. Ежедневный прием в течение 6-15 мес (или дольше) в дозе 4000 МЕ/кг приводит к возникновению хронического отравления (токсичности).

Имеет ли витамин А тератогенные эффекты?
Да. К типичным проявлениям относятся гидроцефалия, микрогнатия, расщепление нёба, микротия, транспозиция крупных сосудов, тетрада Фалло. Рассчитанный относительный риск развития патологии у детей, рождаемых женщинами, принимавшими изотретиноин, достигает 26 %. Критическим периодом, когда опасность тератогенных эффектов наибольшая, считается 2-5-я нед после зачатия.

Как лечить гипервитаминоз А?
Самое главное — быстро отменить прием препарата. Уже только после одного этого мероприятия симптомы гипервитаминоза самостоятельно разрешаются в течение нескольких недель или месяцев. Для снижения внутричерепного давления в ряде случаев требуется выполнение люмбальных пункций, назначение мочегонных и стероидных препаратов. Пациенты с повышенным внутричерепным давлением нуждаются в постоянном наблюдении неврологом.

Каковы клинические проявления токсического действия витамина D?

Помогают ли лабораторные тесты диагностировать токсические эффекты витамина D?
При повышенном содержании 25-гидроксивитамина D (250H-D) отмечается гипер- кальциемия на фоне изменчивых уровней фосфатов в крови. При рентгенологическом обследовании обнаруживается эктопическая кальцификация почек, миокарда и крупных сосудов.

Как лечить гипервитаминоз D?
В первую очередь отменить прием препарата. Назначить диету с низким содержанием кальция. Почечная недостаточность может быть устранена с помощью гемодиализа. Другие мероприятия, относимые пока к экспериментальным,— назначение глуте- тимида, бифосфонатов клодроната и памидроната.

Передозировка какими витаминами чревата гиперкальциемией?
Гиперкальциемия нередко наблюдается при передозировке витаминами А и D, хотя чаще она отмечается при повышенном потреблении именно витамина D.

Для образования каких факторов свертывания крови необходим витамин К?
Витамин К незаменим для образования факторов И, VII, IX и X. К другим витамин К-зависимым белкам принадлежат антикоагулянтные белки С и S, а также остеокальцин.

Почему случаи передозировки витамином К встречаются редко?
Витамин К не включают в состав безрецептурных биологически активных добавок к пище.

Каковы проявления токсичности пиридоксина (витамина Bi)?
Аксональная сенсорная нейропатия без моторного дефицита или патологии со стороны ЦНС. Наблюдаются атаксия, тяжелые нарушения позиционной и вибрационной чувствительности, менее выраженные нарушения тактильной, температурной и болевой чувствительности. Также имеет место ослабление глубоких сухожильных рефлексов.

Опасно ли назначать тиамин внутривенно больным, страдающим хроническим алкоголизмом?
Эта процедура считается безопасной, хотя сообщается о редких случаях анафилак- тоидных реакций. Известно, что частота развития неблагоприятных реакций не превышает 0,1 % (только у одного пациента, согласно имеющимся данным, возник кожный зуд).

Нам известны витамины Bi и В₆. А что такое витамин В₁₇?
Это лаетрил, который является обычным компонентом косточек персиков, абрикосов, яблок и других фруктов.

Каковы клинические проявления токсичности витамина С?
О токсических эффектах витамина С свидетельствуют нарушения функции ЖКТ, плохое заживление ран, наличие камней в почках и гемолиз у людей с дефицитом Г6ФДГ. Эти признаки токсичности быстро исчезают при отмене приема витамина. Резкое прекращение потребления витамина С чревато появлением признаков его недостаточности (цинги) и требует тщательного контроля.

Что такое ниациновый прилив?
Никотиновая кислота (ниацин) широко используется для лечения гиперлипидемии. В терапевтических дозах ниацин может вызвать прилив (жар), вазодилатацию, головную боль и зуд. Эти эффекты относятся к простагландинзависимым, и их удается предотвратить приемом аспирина. В больших дозах никотиновая кислота способна спровоцировать развитие гепатита, который не связан с реакциями гиперчувствительности.

Каков механизм действия антихолинергических препаратов? Фармацевтические и растительные препараты, обладающие антихолинергическими свойствами, выступают как конкурентные антагонисты нейромедиатора ацетилхолина. Ацетилхолин оказывает эффект на центральные рецепторы (в ЦНС), а также на периферические мускаринои никотиночувствительные рецепторы. Многие холинергические средства способны блокировать мускариновые и центральные никотиночувствительные рецепторы.

Где расположены мускариновые рецепторы?
Постганглионарные мускариновые рецепторы (симпатические) находятся в потовых железах, а постганглионарные рецепторы ЦНС — в парасимпатическом отделе нервной системы. Они воздействуют на трансмембранный протеин G.

Где расположены никотиновые рецепторы?

Как осуществляется метаболизм ацетилхолина?
Ацетилхолин метаболизируется ферментом ацетилхолинэстеразой (АцХЭ), которая находится в синаптической щели. Фосфорорганические соединения (ФОС) и карбаматы ингибируют этот фермент, что приводит к усилению холинергического эффекта.

Как легче запомнить клинические проявления отравления антихолинергическими средствами?
Безумный, как шляпник
Красный, как свекла
Сухой, как кость
Слепой, как крот
Горячий, как угли

Назовите центральные симптомы при отравлении антихолинергическими препаратами.

Назовите самый чувствительный признак отравления.
Синусовая тахикардия.

Какова доля отравлений средствами от простуды и кашля среди детей младше 6 лет (по данным Американской ассоциации центров по лечению отравлений)?
В 1998 г. в этой возрастной группе доля отравлений средствами от простуды и кашля составила 5,5 %, или 60 000 случаев. Большинство препаратов содержали антигистаминные средства, поэтому при отравлениях наблюдался антихолинергический синдром.

Перечислите растения, обладающие антихолинергическими свойствами.
Красавка (Atropa belladonna)
Мандрагора (Mandragora oficinarum)
Дурман (Datura stramonium)
Белена (Hyoscyamus niger)

По-английски дурман часто называют jimsonweed. Какова этимология этого слова?
Слово jimsonweed образовалось в результате сокращения словосочетания Jamestown weed (трава [или табак] из Джеймстауна). В 1676 г. в Джеймстауне (штат Вирджиния) наступающие английские солдаты поели плодов этого растения и у них развилось отравление (с антихолинергическими признаками).
Из четырех вышеперечисленных трав (см. вопрос 9) в зернах дурмана концентрация антихолинергического токсина наибольшая. Данная трава произрастает как в сельских, так и в городских условиях и используется иногда с целью достижения галлюцинаторного эффекта.

Какой безрецептурный препарат, содержащий дурман и предназначенный для астматиков, выпускался раньше в виде сигарет?
Сигареты «Asthmador».

Какие группы лекарственных препаратов имеют антихолинергические свойства?

Какой гриб обладает антихолинергическими свойствами, а семейство грибов, к которому он относится, — гепатотоксичностью?
Мухомор {Amanita muscarinä).

Каков наиболее частый побочный эффект антихолинергических препаратов в отношении сердечно-сосудистой системы?
Синусовая тахикардия. Нарушения проводимости особенно часто возникают при применении лекарств, ингибирующих натриевые каналы. Циклические антидепрессанты или дифенгидрамин в больших дозах способны вызвать расширение комплекса QRS. В качестве средства, улучшающего проводимость в этих случаях, назначают бикарбонат натрия.

Какое средство используют как антидот при отравлении антихолинергическими препаратами?
Физостигмин (антилирий) — обратимый ингибитор холинэстеразы, действующий на центральные и периферические холинорецепторы. Чаще всего его вводят внутривенно ^[11].

Каково действие физостигмина?
Физостигмин устраняет кому, делирий и даже судороги. Он на относительно длительный срок улучшает психическое состояние пациента, что позволяет собрать анамнез и избавиться от проведения ненужных обследований и процедур. Раньше физостигмин входил в литический коктейль, но позднее у него обнаружили ряд отрицательных свойств.

Каковы возможные осложнения при применении физостигмина?
При назначении этого препарата могут развиваться судороги, холинергический приступ, брадиаритмии, асистолия, гипотензия и гиперсаливация. В одном небольшом исследовании (п = 20-26) при использовании физостигмина возникали судороги, правда некоторые из пострадавших принимали трициклические антидепрессанты. Назначая физостигмин, надо помнить, что не исключены неблагоприятные эффекты. Его никогда не применяют для устранения антихолинергических эффектов трициклических антидепрессантов из-за опасности асистолии и, соответственно, смерти больного. Относительные противопоказания к его использованию — астма, болезни сосудов, механическая непроходимость ЖКТ и мочевыделительной системы.

Какие препараты могут быть рекомендованы для использования в России при отравлении веществами антихолинергического действия ^[12]?
Практически единственным препаратом, применяемым в России и не имеющим конкурентов среди антидотов при отравлениях веществами антихолинергического действия является Нивалин болгарской компании «Софарма». Препарат применяется в качестве анитидота на основании антагонизма между ним и антихолинергическими веществами. Введение внутривенно 20 мг Нивалина успешно устраняет проявления центрального действия таких веществ, обладающих центральным антихолинэргическим действием, как вещества растительного происхождения (беладонна, дурман, белена, индийская конопля), лекарственные препараты-холинолитики (тропин, скополамин, атропин), противопаркинсонические препараты (циклодол, паркопан), антигистаминные препараты (димедрол, супрастин) и трициклические антидепрессанты. Данные ЭЭГ показывают, что галантамин гидробромид устраняет синхронизацию волн, вызванных скополамином. Упомянутый антикурарный эффект Нивалина определяет его в качестве антидота недеполяризующих миорелаксантов.

Какое первое пероральное гипогликемическое средство, поступившее на фармацевтический рынок в 1955 г., сначала рассматривалось в качестве противомикробного препарата?
Толбутамид.

Расскажите о лекарственных препаратах для перорального приема, применяемых для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета.
Наиболее часто прописываемые пероральные средства для лечения гипергликемии — это производные сульфонилмочевины, замещенные сульфаниламиды. Они относятся к истинным гипогликемическим агентам, поскольку стимулируют высвобождение инсулина из ß-клеток поджелудочной железы. Используются также другие гипогликемические препараты — бигуанидины, которые действуют в присутствии инсулина, поддерживая эугликемию. Тизолидиндионы, например троглитазон, функционируют при наличии в крови инсулина, повышая чувствительность к нему периферических клеток, улучшая поглощение и утилизацию глюкозы и одновременно снижая продукцию глюкозы печенью. Троглитазон в США не применяется из-за его высокой гепатотоксичности. Ингибиторы а-глюкозидазы, например акарбоза, снижают абсорбцию углеводов в ЖКТ, что способствует уменьшению выраженности гипогликемии голодания.

Как действуют производные сульфонилмочевины?
У производных сульфонилмочевины способность вызывать лекарственную гипогликемию гораздо выше, чем у других препаратов. Они ингибируют АТФ-чувствительные калиевые каналы на мембранах ß-клеток поджелудочной железы, в результате чего усиливается деполяризация клеток и облегчается высвобождение эндогенного инсулина. Кроме того, они увеличивают чувствительность периферических тканей к инсулину, возможно, за счет повышения в них плотности инсулиновых рецепторов и увеличения количества транспортеров глюкозы на клеточных мембранах. Производные сульфонилмочевины подавляют глюконеогенез в печени.

Назовите некоторые лекарственные средства — производные сульфонилмочевины ^[13].
Толбутамид
Ацетогексамид
Хлорпропамид
Гликлазид (Канада)
Глипизид
Глюбурид
Толазамид

Какая доза производных сульфонилмочевины считается токсичной?
Даже одна таблетка лекарства — производного сульфонилмочевины может вызвать гипогликемию у ребенка.

Как быстро после приема производного сульфонилмочевины развивается гипогликемия?
Диапазон времени развития гипогликемии — от 30 мин до нескольких часов. Сообщалось о возникновении гипогликемии и через 16-24 ч после приема препарата, но этим пациентам вводили в/в раствор глюкозы, что могло замаскировать истинный момент ее начала. В одном обзоре содержатся данные о том, что у 98 % детей, случайно принявших гипогликемические препараты, гипогликемия развилась в течение первых 8 ч.

Как долго нуждается в наблюдении пациент, случайно принявший гипогликемический препарат?
Если речь идет о ребенке, то он должен находиться под наблюдением не менее 8 ч, но поскольку гипогликемия иногда развивается и позже, то рекомендуется продолжать наблюдение в течение 24 ч.

Как лечить гипогликемию?
Неотложное лечение — введение глюкозы. Если пациент в сознании и способен есть самостоятельно, ему дают пищу, богатую углеводами. При нарушенном психическом статусе показан раствор глюкозы внутривенно, первоначально — 50 % раствор болюсом. Глюкагон — полипептид, секретируемый а-клетками поджелудочной железы, активирует глюконеогенез и гликогенолиз в печени. Его эффект временный и слабый, поскольку для реализации гликемического действия глюкагона необходимы определенные запасы гликогена. Препарат вводят в дозе 1 мг внутривенно, внутримышечно или подкожно.

Существуют ли, помимо использования глюкозы, другие методы купирования стойкой гипогликемии, возникшей после приема производного сульфонилмочевины?
Данный тип гипогликемии устраняется диазоксидом (гиперстат) и сандостатином (октреотид).
Диазоксид — антигипертензивное средство, которое тормозит высвобождение инсулина из ß-клеток за счет открытия калиевых каналов и предотвращения деполяризации этих клеток. Осложнения при применении препарата — гипотензия, задержка в организме натрия и воды. Его назначают внутрь в дозе 200 мг или в/в в дозе 300 мг в течение 30 мин.
Сандостатин — это аналог соматостатина, который тормозит секрецию как в эндокринных, так и в экзокринных железах. Он уменьшает выделение эндогенного инсулина, но не устраняет побочные эффекты диазоксида. Сандостатину присуще довольно длительное действие при лечении гипогликемии, индуцированной сульфонилмочевиной, поэтому он уменьшает потребность во введении большого количества глюкозы. Препарат назначают в дозе 50-100 мкг подкожно или внутривенно.

Как долго может сохраняться гипогликемия, вызванная производными сульфонилмочевины?
Несколько часов. Ее продолжительность зависит от свойств конкретного лекарственного средства. Производные сульфонилмочевины подразделяются на препараты первого и второго поколений. К препаратам первого поколения принадлежат ацетогексамид, хлорпропамид, толазамид и толбутамид, длительность их действия колеблется от 6 до 72 ч (у хлорпропамида). Временно2й эффект глипизида и глюбурида, препаратов второго поколения, составляет 16-24 ч.

У кого отмечается наибольший риск развития гипогликемии после приема производных сульфонилмочевины?
У детей, а также пожилых людей с нарушениями функции печени и почек.

Назовите вспомогательные методы лечения передозировки гипогликемическими средствами.
Многократное введение активированного угля ускоряет элиминацию глипизида за счет прерывания процесса кишечно-печеночной циркуляции. При ощелачивании мочи облегчается выведение хлорпропамида почками благодаря ионному связыванию этого препарата. Сообщалось о применении экстракорпоральных методов детоксикации — гемодиализа и гемоперфузии, однако значительных преимуществ они не имеют, поскольку препараты хорошо связываются с белками крови.

Каков механизм действия бигуанидинов?
В настоящее время в США для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) разрешен только метформин. Обычно его назначают в комбинации с инсулином или сульфонилмочевиной. Бигуанидины как гипогликемические средства повышают захват глюкозы, особенно клетками мышц, ускоряют метаболизм глюкозы до лактата в кишечнике и снижают интенсивность глюконеогенеза в печени. Кроме того, они уменьшают всасывание глюкозы в кишечнике.

Почему в США применяют только одно средство из группы бигуанидинов?
Фенформин был запрещен в США в 1976 г. из-за высокой частоты развития устойчивого лактат-ацидоза. При использовании метформина ацидоз протекает легче.

Вызывают ли бигуанидины гипогликемию?
Нет. Сами по себе бигуанидины не способны привести к развитию гипогликемии при назначении в терапевтических дозах или при передозировке, поэтому их правильнее называть антигипергликемическими средствами.

Каковы вероятные токсические эффекты бигуанидинов?
Их основной токсический эффект — возникновение лактат-ацидоза типа В. При накоплении в организме бигуанидины повышают неокислительную утилизацию глюкозы и образование молочной кислоты. Именно поэтому в 1976 г. фенформин был запрещен к применению в США.

У какой категории больных при использовании метформина высок риск развития лактат-ацидоза?
Метформин выводится почками, поэтому у пациентов, страдающих почечной недостаточностью, выше вероятность задержки препарата в организме и, соответственно, риск возникновения ацидоза. Случаи передозировки метформина редки, но его аккумуляция грозит развитием молочного ацидоза.

Как устранить токсические эффекты бигуанидинов?
Лечение молочного ацидоза, вызванного бигуанидинами, в основном поддерживающее — коррекция кислотно-основных нарушений. Для ускорения элиминации препарата проводится гемодиализ, что способствует устранению ацидемии.

Какое маркерное соединение в высоких концентрациях может обнаруживаться в крови наряду с экзогенным инсулином в высоких концентрациях?
С-пептид.

Как действуют противосудорожные препараты?
В целом они повышают судорожный порог или снижают активность эпилептогенного очага, возможно участие обоих механизмов. Все препараты действуют на уровне ЦНС, усиливая тормозные процессы или снижая возбудимость. ЦНС постоянно «балансирует» между угнетением (комой) и возбуждением (судорогами). К счастью, у большинства людей этот баланс поддерживается удовлетворительно.

Какое неорганическое вещество стали использовать одним из первых в качестве противосудорожного средства?
Бром.

Каков механизм действия противосудорожных средств?
Возбуждающим нейромедиатором является глутамат. Возбуждение передается через рецепторы iV-метил-^-аспартата (НМДА-рецепторы) и натриевые каналы нейронов ЦНС. В процессах торможения в качестве нейромедиатора участвует у-аминомасляная кислота (ГАМК), которая действует на ГАМК-рецепторы.

Каковы проявления токсического действия противосудорожных препаратов?
В типичных случаях отмечается симптоматика со стороны ЦНС. Угнетение или спутанность сознания, головокружение, нистагм и атаксия — вот признаки, при наличии которых можно заподозрить отравление противосудорожными средствами, особенно если пациент принимает эти препараты. Кроме того, при передозировке карбамазепином не исключено возникновение судорог, они также наблюдаются при передозировке фенитоином, но только у пациентов, страдающих эпилепсией.

Каковы терапевтические концентрации антиконвульсантов?

Каковы проявления хронической токсичности противосудорожных препаратов?
Обычно признаки хронической токсичности возникают при изменении дозы препарата или в результате лекарственных взаимодействий, когда пациент начинает или прекращает прием какого-либо препарата на фоне продолжающейся противосудорожной терапии. Хроническая токсичность проявляется внезапным развитием нарушений сознания, заторможенностью, головокружением, нистагмом и атаксией.

Как лекарственные взаимодействия влияют на фармакокинетику противосудорожных средств?
При приеме пациентом нескольких лекарственных препаратов возможно возникновение различных эффектов, что обязательно должен иметь в виду врач, изменяя схему терапии.

Какие противосудорожные средства обладают кардиотоксичностью?
Фенитоип относится к антиаритмическим препаратам класса IB. Отметим, что большинство случаев одновременного развития антиаритмического эффекта и остановки сердца при приеме фенитоина обусловлены действием растворителя пропиленгликоля, который используется для приготовления парентеральной формы препарата.
Выраженность кардиотоксического эффекта зависит от скорости внутривенной инфузии фенитоина, поэтому препарат вводят медленно в течение 20-40 мин. При передозировке при приеме внутрь кардиотоксического действия не наблюдается.
Особенно высока кардиотоксичность у карбамазепина, что обусловлено его структурным сходством с трициклическими антидепрессантами (ТЦА) и способностью блокировать натриевые каналы. Токсические эффекты карбамазепина проявляются на ЭКГ расширением комплекса QRS, АВ-блокадой, желудочковыми аритмиями, такими же как при передозировке ТЦА. Лечение нарушений при отравлениях этими препаратами одинаковое — введение болюсом натрия бикарбоната с последующей в/в инфузией.
При передозировке валъпроевой кислоты возможна остановка сердца, механизм которой неизвестен.

Длительный прием каких противосудорожных препаратов вызывает гирсутизм?
Дифенилгидантоин или фенитоин.

Каковы клинические проявления токсичности фенитоина?
Тяжесть клинической симптоматики возрастает по мере увеличения концентрации фенитоина в сыворотке крови: головокружение и нистагм (> 15 мкг/мл), атаксия (> 30 мкг/мл), летаргия и нарушение сознания (> 40 мкг/мл), дизартрия, рвота, хореоатетоидные движения, повышение выраженности глубоких сухожильных рефлексов, офтальмоплегия. При в/в инфузии фенитоина могут развиться гипотензия, брадикардия и остановка сердца. При в/в введении суспензии препарата, предназначенной для приема внутрь, иногда наблюдаются анафилактические реакции и происходит остановка сердца.

Каково лечение при отравлении фенитоином?

Каковы клинические проявления токсичности карбамазепина?
При отравлении карбамазепином нет прямой зависимости между выраженностью клинической симптоматики и концентрацией препарата в сыворотке крови. Считается, однако, что при концентрации более 40 мг/л велика вероятность возникновения комы, судорог и явлений кардиотоксичности.
При остром и хроническом отравлении развиваются нистагм, атаксия, дизартрия, ступор, симптомы энцефалопатии, миоклонус, дистония, хореоатетоз и судороги. Острому отравлению могут сопутствовать тошнота, рвота, гипотермия, гипотензия, тахикардия, нарушения сердечной проводимости. У детей чаще отмечаются дистония, хореоатетоз и судороги, но реже, чем у взрослых, признаки кардиотоксичности.
При хроническом (длительном) приеме препарата относительно редко наблюдаются синдромы неадекватной секреции антидиуретического гормона, Стивенса-Джонсона и волчаночный, а также апластическая анемия и фатальный эозинофильный миокардит.

Назовите мероприятия, направленные на устранение токсических эффектов карбамазепина ^[14]?

Каковы проявления токсичности вальпроевой кислоты?
При остром отравлении основные симптомы отмечаются со стороны ЖКТ и нервной системы. Возможны тошнота, рвота, умеренное повышение активности печеночных ферментов, редко — панкреатит. Нейротоксические эффекты включают выраженную заторможенность, кому, энцефалопатию, опасный для жизни отек мозга. Также наблюдаются атаксия, гипертензия, тремор. При тяжелой передозировке описаны случаи развития дыхательной недостаточности и не зависящей от нее остановки сердца.

Как лечить отравления вальпроевой кислотой?

Назовите метаболические нарушения при отравлении вальпроевой кислотой?
Вальпроевая кислота связывается с карнитином с образованием соединения, которое выводится из организма через почки, поэтому при передозировке (острой и хронической) могут наблюдаться гипокарнитинемия, а также гипераммониемия. Гипокарнитинемия может быть связана с гипераммониемией, хотя последняя не обусловлена гепатотоксичностью и не коррелирует с тяжестью энцефалопатии, как это наблюдается при других состояниях.
Хроническая токсичность и побочные эффекты при постоянном приеме препарата проявляются стеатозом печени, сходным с таковым при синдроме Рейе, или развитием фатального гепатита. При длительном лечении вальпроевой кислотой возникают лейкопения и тромбоцитопения, хотя формально они не относятся к метаболическим нарушениям.

Как снижаются токсические концентрации противосудорожных препаратов при ускорении их выведения из организма?
Обычно лечение отравления включает в себя деконтаминацию (ускорение элиминации препарата), поддерживающую терапию и наблюдение, а также возобновление приема противосудорожного препарата, когда его концентрация в сыворотке достигнет терапевтического уровня.
Если у больного нет судорожных расстройств, то снижение концентрации этих препаратов в сыворотке для него не опасно. Многократное введение активированного угля внутрь способствует уменьшению сывороточных концентраций фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты и фенобарбитала. Выполнение гемоперфузии с использованием колонок с активированным углем и гемодиализа обычно не имеет преимуществ перед детоксикацией с помощью активированного угля и поэтому не показано.
У пациента с приступами судорог в анамнезе снижать концентрацию противосудорожного средства в сыворотке крови надо осторожно, поскольку при ее падении до субтерапевтического уровня возможно возникновение судорог.

Назовите побочные реакции и клинические проявления токсичности новых противосудорожных средств.

Когда еще, кроме предотвращения и купирования судорог, применяются противосудорожные препараты?

Чем отличаются судороги при передозировке лекарственных препаратов от эпилептических?
Судороги, вызванные передозировкой лекарственных препаратов, принципиально отличаются от развивающихся вследствие наличия эпилептогенного очага. Лекарственное средство действует на ЦНС в целом, в результате чего и возникают судороги, а судороги при эпилепсии обусловлены существованием в ЦНС одного аберрантного очага судорожной активности. Поэтому при эпилепсии для купирования судорог необходимо снизить электрическую активность в конкретной зоне, а при передозировке — повысить тормозную активность в ЦНС в целом.

Как купировать судороги, вызванные передозировкой противосудорожных препаратов?
Разница в лечении судорог при эпилепсии и при передозировке лекарственных препаратов заключается в используемых для этого средствах. При передозировке сначала нужно ввести парентерально бензодиазепины, например лоразепам, мидазолам или диазепам; барбитураты принадлежат к средствам второго ряда. Раньше традиционно назначали фенобарбитал, однако у него отсрочены начало и пик действия, клинические проявления эффекта препарата отмечаются не ранее чем через 45-60 мин после введения. К препаратам выбора можно отнести пентобарбитал и секобарбитал, поскольку они действуют быстрее. Применяются также седативногипнотические средства — пропофол, а также выполняют общую анестезию, но только для устранения судорог при эпилепсии.

Показан ли фенитоин для устранения судорог, вызванных передозировкой лекарственных средств?
Нет. Фенитоин и фосфенитоин обычно применяют при эпилепсии и эпилептическом статусе, однако при лекарственно обусловленных судорогах они неэффективны и даже могут ухудшить клинический исход, а в некоторых случаях повышают вероятность гибели больного от передозировки.

При отравлении какими судорожными ядами проводится специфическое лечение?
Специфические случаи судорожного синдрома вследствие передозировки

Назовите типы антикоагулянтных препаратов.

Какое отношение имеет сладкий клевер к антикоагулянтам?
В начале 1920-х гг. стадо домашних животных накормили плесневелым сладким клевером, и у них возникло кровотечение. Как установили впоследствии, грибок, которым был заражен клевер, окислил кумарин, содержавшийся в траве, до 4-дигидроксикумарина; он-то и вызвал кровотечение.

Каковы основные причины отравления антикоагулянтами?
Они происходят из-за непреднамеренной передозировки или суицидального приема препаратов.

Назовите некоторые необычные причины отравлений.
При потреблении чая, приготовленного из некоторых трав, особенно если заваривают бобы диптерикса, листья донника или ясменника, развивается геморрагический диатез. Повышенное содержание кумариноподобных соединений в лекарственных сборах достаточно часто отмечается за пределами США. Сообщалось о смерти 177 младенцев, у которых произошло чрескожное проникновение кумарина в организм из засоренного им детского талька (Сайгон, Вьетнам, 1981 г.). Антикоагулянты использовали и как средство преднамеренного убийства.

Почему при передозировке варфарина развивается токсический эффект?
Пероральные антикоагулянты блокируют синтез в печени витамин -зависимых факторов свертывания крови (факторы II, VII, IX и X). Уже присутствующие в крови факторы свертывания не повреждаются, но по мере их утилизации новые в кровь не поступают. Скорость деградации факторов неодинаковая, она максимальна у фактора VII (проконвертина), содержание которого в плазме начинает снижаться в первую очередь, затем идут фактор IX (Кристмаса), X (Стьюарта) и II (протромбин). По мере уменьшения концентрации факторов свертывания крови возникают клинические проявления их дефицита (обычно на 2-3-й день).

Название варфарин — это акроним от названия фирмы, обладающей патентом, плюс суффикс от слова кумарин. Кто держатель патента?
Wisconsin Alumni Research Foundation.

Где появляются геморрагии при передозировке антикоагулянтов?
В разных местах, но наиболее часто страдают желудочно-кишечный и мочеполовой тракты. Для поражения ЦНС и дыхательной системы характерны мозговые кровоизлияния, носовые кровотечения, кровянистые выделения при кашле.

Как изменяются данные лабораторных анализов при передозировке антикоагулянтов?
Отмечаются лейкоцитоз, анемия, увеличенные время кровотечения, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Содержание тромбоцитов обычно в норме, как и функциональные печеночные пробы. В редких случаях увеличивается активность печеночных ферментов.

Что такое суперварфарины? Чем они отличаются от варфарина?
Суперварфаринами называют антикоагулянты длительного действия, используемые прежде всего в качестве родентицидов. Они относятся к производным 4-гидроксикумарина с боковой цепью, состоящей из 4-бром(1,1)-бифенила. Эти соединения гораздо дольше, чем варфарин, действуют на витамин К-зависимые факторы, и при отравлении ими терапия витамином К занимает 2-3 мес, а не несколько дней, как при отравлении варфарином. Суперварфарины блокируют витамин К-зависимое у-карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в предшественниках протромбина в 100 раз сильнее (в эквимолярном соотношении), чем варфарин. Кроме того, период их полувыведения достигает 120 сут, а у варфарина он равен 42 ч. Есть данные, что однократное введение животному крысиной приманки сопровождается развитием кровотечения вследствие тяжелых нарушений коагуляции, которые могут потребовать лечения высокими дозами витамина Ki в течение нескольких месяцев. Однократное скармливание животному варфарина не отражается на состоянии системы коагуляции крови.

Назовите некоторые препараты немедицинского назначения, содержащие антикоагулянты.

Взаимодействие каких лекарственных средств сопровождается избыточным антикоагуляционным эффектом?
Усиление антикоагуляционного действия варфарина наблюдается при приеме препаратов, замедляющих его метаболизм. К ним относятся ципрофлоксацин, триметаприм-сульфаметоксазол, эритромицин и метронидазол. Кроме того, этот эффект может возрастать при лечении пропранололом, пироксикамом и омепразолом.

Как лечить больного, принявшего случайно варфарин или суперварфарин?
В большинстве случаев количество по ошибке принятого внутрь варфарина или суперварфарина мало, поэтому такие пациенты не нуждаются в очищении ЖКТ, неотложных медицинских мероприятиях или госпитализации. При отсутствии клинической симптоматики гипокоагуляции ПТ не определяют. Пациенту или его близким рекомендуют наблюдать, не появятся ли признаки кровотечения или кровоподтеки.

Как оказывать медицинскую помощь при преднамеренном приеме большой дозы антикоагулянта?
При преднамеренном приеме антикоагулянта его доза тоже обычно мала, тем не менее больного наблюдают в отделении интенсивной терапии, особенно если есть признаки острого кровотечения. Важно помнить об опасности развития обструкции дыхательных путей при орофарингеальном или легочном кровотечении. Определяют ПВ, формулу крови и АЧТВ. ПВ измеряют каждые 12 ч в течение 48 ч, даже при незначительном увеличении исходного ПВ.

Нужно ли очищать ЖКТ?
Очищение кишечника проводят очень осторожно. При рвоте, возникновение которой провоцируется сиропом ипекакуаны, повышается внутричерепное давление и, соответственно, иногда происходит кровоизлияние в мозг. Промывание желудка может стать причиной орофарингеального, эзофагеального или желудочного кровотечения, поэтому данную процедуру выполняют, соблюдая все меры предосторожности. Активированный уголь в виде суспензии (50-100 г для взрослых и 15-50 г для детей) вводят через назогастральный зонд.

Как ускорить выведение антикоагулянтов из организма?
Холестирамин в дозе 12-16 г, разделенной на несколько приемов, уменьшает период полувыведения варфарина за счет прерывания печеночно-кишечной рециркуляции и увеличения его клиренса. Установлено, что форсированный диурез, гемодиализ, гемоперфузия и перитонеальный диализ — малоэффективные процедуры. При угрожающей жизни передозировке полезно обменное переливание крови.

Как оказывать помощь пациенту с активным кровотечением, возникшим после приема большой дозы антикоагулянта?
При тяжелом кровотечении вводят недостающие факторы свертывания крови (II, VII, IX, X), для чего используют цельную плазму (свежезамороженную плазму). Чтобы устранить дефицит витамин К-зависимых факторов свертывания II, VII, IX, X и восстановить ПВ до нормальной величины, а также уменьшить или устранить эпизоды кровотечения, используют витамин Ki (фитонадион).

Как применять витамин Kt при отравлении суперварфарином?
Витамин Ki (фитонадион, мефитон) назначают внутрь, подкожно, внутримышечно и внутривенно. Наилучшим способом считается пероральный прием, поскольку подкожно и внутримышечно можно ввести не более 5 мл препарата. Если неизвестно количество принятого пациентом суперварфарина, то витамин Kt дают внутрь 3-4 раза в сутки в дозах 15-25 мг для взрослых и 5-10 мг детям в возрасте до 12 лет. При необходимости парентерального вливания витамина используют коллоидный раствор фитонадиона, аквамефитон, в/м или п/к (5-10 мг взрослым, 1-2 мг детям в возрасте до 12 лет). Внутривенно препарат вводят после его разбавления медленно, со скоростью не выше 1 мг/мин (взрослым). При тяжелой передозировке родентицидом препарат иногда показан в дозах до 100-125 мг/сут в течение нескольких недель и даже месяцев.

Как часто необходимо определять ПВ?
ПВ или международное нормализованное отношение (МНО) рекомендуется определять каждые 6-12 ч в начальный период оказания помощи, для того чтобы зафиксировать момент начала развития терапевтического эффекта лекарственного препарата. Время кровотечения обычно проверяют каждые 3-6 ч, но иногда с большими интервалами. ПВ нормализуется не раньше чем через 3-4 дня лечения.

Что может произойти при слишком быстром внутривенном введении витамина Kt?
При внутривенной инфузии препарата иногда возникает анафилактоидная реакция: у больного наблюдаются покраснение кожных покровов, цианоз, головокружение, гипотензия и бронхоспазм. Реакция отмечается во время или после введения неразбавленного витамина Кь Описано развитие церебрального тромбоза и летального исхода больных при в/м и в/в применении препарата.

Как еще устраняют последствия передозировки кумарина?
Вместе с витамином Ki (2,5 мг) иногда вводят концентрат факторов II + IX + X. Максимальный эффект отмечается через 30 мин — улучшается ПВ и ЧПВ. Контролировать действие концентрата факторов II + IX + X проще, чем используя эффект монотерапии витамином Кь однако при лечении концентратом возможно инфицирование пациента передающимися с кровью заболеваниями — гепатитом и СПИДом.
Поэтому данное лечебное средство назначают только пациентам, у которых развивается угрожающее жизни кровотечение.

Каковы кожные проявления передозировки варфарина?
Кровоподтеки и кровоизлияния, а также макулярная, папуломатозная, везикулезная сыпь. У тучных женщин описана идиосинкратическая реакция в форме некроза кожи, возникавшего при лечении тромбоэмболии. Некроз развивается на 3-6-й день терапии и локализован, как правило, в области бедер, молочных желез и ягодиц. Лечение в основном поддерживающее.

Что такое синдром «багрового пальца (стопы)»?
При антикоагулянтной терапии может развиться системная микроэмболия холестерином, в результате которой нарушается кровоснабжение периферических участков конечностей.

Опишите побочные антикоагулянтные эффекты гепарина.
Гепарин нейтрализует тромбин за счет взаимодействия с антитромбин Ш-гепариновым кофактором, что приводит к увеличению ЧТВ. Кроме того, гепарин ингибирует функции тромбоцитов, повышает проницаемость сосудистой стенки, тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, предотвращает возникновение реакций гиперчувствительности. При индуцированном гепарином тромбозо-тромбоцитопеническом синдроме летальность достигает 30 %, что обусловлено тромботическими и геморрагическими осложнениями.

Назовите другие побочные эффекты гепарина.
Из-за торможения продукции альдостерона при лечении гепарином может развиться гиперкалиемия (обычно на третьи сутки), в результате которой снижается экскреция калия. Данное явление отмечается примерно у 7 % пациентов, которым назначают гепарин, и оно исчезает при отмене препарата.

Что такое низкомолекулярные гепарины (НМГ)?
НМГ — это фракция гепаринов с молекулярной массой 4000-6500 Да. Эффект НМГ на процессы коагуляции и АЧТВ более «тонкий», чем у нефракционированного гепарина. В США разрешены к применению следующие препараты НМГ: эноксапарин (ловенокс), дальтепарин (фрагмин) и ардепарин (нормифло).

Что такое синдром «промывания»?
Данный синдром наблюдается при бесконтрольном использовании раствора гепарина для промывания артериальных и венозных катетеров с целью поддержания их проходимости. Он проявляется ятрогенным кровотечением.

Как устранить последствия передозировки гепарина?
Отменить введение гепарина. Контролировать время кровотечения при передозировке препарата не нужно, поскольку у гепарина небольшой период полувыведения.

Каков природный источник протамин-сульфата — антидота при передозировке гепарина?
Его получают из молоки лососевых или других рыб близких видов.

Как применяют протамин-сульфат?
Если у пациента сильное кровотечение или ему введена слишком большая доза гепарина, то можно использовать протамин-сульфат. Гепарин нейтрализуется быстро, менее чем за 1 мин. Препарат вводят из расчета 1 мг протамин-сульфата на 100 Е гепарина. Если после применения гепарина прошло более 1 ч, то протаминсульфат показан в дозе 0,5-0,75 мг на каждые 100 Е гепарина, если более 2ч — дозу протамин-сульфата снижают до 0,25-0,375 мг на каждые 100 Е гепарина.

Назовите современные противотуберкулезные препараты.

Насколько токсичен изониазид?
Токсичность изониазида (ИН) зависит от длительности его применения и от того, к какому типу ацетиляторов относится пациент. При остром отравлении концентрация препарата в плазме крови обычно выше 30 мг/л. Это соответствует дозе, большей чем 18 мг/кг массы тела (используя объем распределения ИН, равный 0,6-0,7 л/кг), т. е. уже при приеме 1,5 г препарата могут наблюдаться проявления токсичности.

Как метаболизируется изониазид?
Метаболизм ИН осуществляется преимущественно в печени при участии реакций iV-ацетилирования, гидролиза и образования гидрозона. У некоторых людей — «быстрых ацетиляторов» этот процесс протекает быстрее, чем у «медленных ацетиляторов». Последние являются гомозиготами по рецессивному гену (признаку). Метаболиты и исходное вещество выводятся с мочой. Скорость Af-ацетилирования определяется генетическим полиморфизмом.

Почему у «медленных ацетиляторов» вероятность возникновения токсических эффектов выше?
Скорость всасывания ИН при приеме внутрь одинакова у «быстрых» и «медленных» ацетиляторов, но у «быстрых» период полусуществования препарата равен 0,5-1,5 ч, а у «медленных» — 2-6 ч. Поэтому при одной и той же дозе препарата у «медленных ацетиляторов» его концентрация в плазме крови выше в каждый определенный момент времени. Соответственно, у них увеличивается и риск развития токсических эффектов.

Почему изониазид токсичен?
Изониазид конкурирует с пиридоксаль-5-фосфатом за декарбоксилазу, участвующую в синтезе ГАМК из глутаминовой кислоты в головном мозгу. Поэтому в присутствии изониазида образуется меньше ГАМК, которая является важным тормозным нейромедиатором, регулирующим нейрональную активность. Падение уровня ГАМК в ЦНС сопровождается неконтролируемым увеличением нейрональной активности, что приводит к возникновению судорог. ИН блокирует также превращение молочной кислоты в пируват, а это способствует развитию лактатацидоза.

Как предсказать фенотип ацетилирования у человека?
Нижепредставленные сведения помогают определить фенотип человека.

Каковы проявления острой передозировки изониазида?

Взаимодействует ли изониазид с другими лекарственными препаратами?
ИН способен тормозить активность МАО, чем обусловлено развитие типичного тираминового синдрома, при котором отмечаются сердцебиение, приливы, головная боль, одышка и повышенная потливость. Серотониновый синдром наблюдается при взаимодействии с ингибиторами обратного захвата серотонина, например с флюоксетином. У «медленных ацетиляторов» при одновременном применении ИН и фенитоина (дилантина) не исключено появление признаков токсического эффекта фенитоина из-за торможения его гидроксилирования.

Как лечить пациента с острой передозировкой изониазида?
Лечение должно быть интенсивным и предупреждающим осложнения. Врач обязан помнить о том, что судороги могут возникнуть в любой момент. При поступлении больному сразу же устанавливают катетер внутривенно, а аптеку информируют о необходимости в большом количестве пиридоксина (витамина В₆) для внутривенного вливания. На каждый 1 г принятого внутрь изониазида вводится в/в 1 г пиридоксина. При отсутствии пиридоксина для внутривенной инфузии используют витамин в пероральной форме.
Из ЖКТ изониазид всасывается быстро, поэтому проводить очищение желудка в приемном отделении уже поздно. Иногда все еще делают промывание желудка, назначают активированный уголь и слабительные средства, однако эти мероприятия можно начинать только в том случае, когда после выполнения манипуляций по поддержанию жизненно важных функций устранена опасность развития судорог, комы, ацидоза.

Есть ли специальные методы борьбы с судорогами?
Судороги купируются бензодиазепинами ультракороткого действия, например мидазоламом или лоразепамом (для прекращения судорог препараты вводят в нагрузочной дозе в/м, а затем проводят в/в инфузию). Для устранения рефрактерных судорог показан пиридоксин. Эмпирически установлено, что на каждый 1 г принятого внутрь изониазида нужно ввести 1 г пиридоксина (или 5 г пиридоксина в течение 15-30 мин). При длительно текущих судорожных приступах выполняют в/в инфузию тиопентала, но обязательно под контролем ЭЭГ.

Насколько безопасно лечение пиридоксином?
В рекомендуемых дозах данный препарат не опасен. Если однократная доза значительно выше рекомендуемой или пиридоксин применяют длительно, может развиться периферическая сенсорная нейропатия. Другие неблагоприятные эффекты передозировки пиридоксина — это тахипноэ, постуральные рефлекторные нарушения, параличи и судорожные подергивания.

Все ли пациенты с передозировкой изониазида нуждаются в госпитализации? При приеме внутрь большой дозы ИН клинические проявления интоксикации проходят относительно быстро, поэтому пациента можно отпустить домой, если в течение нескольких часов у него не наблюдалось симптоматики отравления.

Назовите признаки хронической интоксикации изониазидом.
Обычно пациенты жалуются на анорексию, тошноту и рвоту. Важный симптом нарастающей печеночной недостаточности — желтуха, возникновение которой должно насторожить врача. Также часто отмечаются периферическая нейропатия, неврит зрительного нерва и психические нарушения. При длительном лечении ИН не исключено развитие пеллагры (дерматит, диарея, деменция). Могут наблюдаться аллергические реакции в виде лихорадки, сыпи и волчаночного синдрома, хотя они исчезают при отмене препарата. Иногда обнаруживаются агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ) может диагностироваться гемолитическая анемия.

Как предотвратить развитие неврологических нарушений?
К неврологическим нарушениям относятся энцефалопатия, неврит зрительного нерва и периферическая нейропатия. Возникновение последней зависит от дозы ИН и чаще наблюдается у пациентов, принимающих противотуберкулезное средство без пиридоксина, у «медленных ацетиляторов» и гипотрофичных пациентов, а также у тех, кто злоупотребляет алкоголем, имеет признаки уремии и страдает сахарным диабетом. Лечение — введение витамина В₆.

Чем опасен гепатит, развивающийся при лечении изониазидом?
Гепатит — грозное, а иногда смертельное осложнение терапии изониазидом. Приблизительно у 10 % пациентов, принимающих ИН, повышается активность печеночных ферментов, у 10 % из этой группы больных возникает гепатит, и 10 % из них погибают, т. е. смертность от гепатита при лечении ИН составляет 0,1 %. Поэтому у всех пациентов, длительно принимающих ИН, необходимо ежемесячно проверять функциональное состояние печени. О возможности продолжения лечения судят по результатам анализов.

Назовите факторы риска развития гепатита при лечении изониазидом? Ведущий фактор — возраст больного, вероятность развития гепатита увеличивается у пациентов старше 35 лет. Она также выше у «медленных ацетиляторов», получающих комбинированную терапию изониазидом и рифампином.

Почему при лечении изониазидом может развиться пеллагра?
Пеллагра (дерматит, диарея и деменция) возникает при дефиците ниацина. ИН нарушает превращение в организме человека триптофана в ниацин.

Какое соединение природного происхождения было впервые успешно применено для лечения туберкулеза?
Стрептомицин.

Прием какого противотуберкулезного средства сопровождается окрашиванием в оранжевый цвет выделений, мочи и контактных линз?
При лечении рифампином наблюдается синдром «красного человека», сопровождающийся окрашиванием кожных покровов и слизистых оболочек в оранжевый цвет.

Назовите токсические проявления передозировки рифампина.
При острой передозировке отмечается симптоматика, напоминающая таковую при гриппе, включая анорексию, тошноту и рвоту. Иногда нарушается психический статус, формируются периорбитальный отек, одышка и даже отек легких. Смертельные исходы при остром отравлении рифампином редки, но все же зарегистрированы.

Как рифампин взаимодействует с другими лекарственными средствами?
Рифампин активирует микросомальную цитохром P-450-монооксигеназную систему, особенно ферменты CYPIIB, CYPIIC8, CYPIIC9, CYPIIA3 и CYPIIIA4. При индукции этих ферментов возрастает уровень метаболизма соответствующих субстратов, что вызывает снижение величины постоянной концентрации лекарственных препаратов в крови. В этой связи представить исчерпывающий список препаратов, с которыми взаимодействует рифампин, невозможно. При включении рифампина в состав комбинированной терапии необходимо получить консультацию специалиста о возможном характере лекарственных взаимодействий.

В чем заключается медицинская помощь при острой передозировке рифампина?
В выполнении общепринятых реанимационных мероприятий, с уделением особого внимания обеспечению проходимости дыхательных путей. После стабилизации состояния пациента ему промывают желудок с многократным введением активированного угля для прекращения печеночно-кишечной рециркуляции. Гемодиализ незначительно снижает содержание рифампина в крови. Окрашивание кожных покровов в оранжевый цвет специально не лечат, так как оно быстро исчезает самостоятельно.

Каковы токсические эффекты этамбутола?
К побочным эффектам при применении терапевтических доз относятся гастроинтестинальные симптомы, зуд, боли в суставах, головокружение, заторможенность, дезориентация, невриты периферических и зрительного нервов. Дозозависимый неврит зрительного нерва проявляется нечеткостью зрения и нарушением цветовосприятия. При передозировке отмечаются тошнота, боли в животе, нарушение сознания, галлюцинации, лихорадка, неврит зрительного нерва (особенно при дозах более 10 г).

Каковы токсические эффекты пиразинамида?
Даже при назначении в терапевтических дозах пиразинамид способен пагубно влиять на функцию печени. Почти у 15 % больных, принимающих препарат в дозе 3 г/сут, развивается гепатит, поэтому при лечении необходимо систематически проверять функциональное состояние печени. В случае обнаружения нарушений пиразинамйд отменяют.

Перечислите токсические эффекты стрептомицина.
Стрептомицин как аминогликозидный антибиотик обладает побочными эффектами, присущими всем средствам данной группы. Он может вызвать дозозависимую нервно-мышечную блокаду. Препарат нефрои ототоксичен. У ребенка, мать которого принимала стрептомицин во время беременности, не исключено ухудшение слуха и поражение VIII черепного нерва. Стрептомицин относится к лекарственным препаратам категории D.

Расскажите о токсических эффектах противотуберкулезных препаратов второй линии.
Амикацин — это аминогликозид, обладающий всеми токсическими свойствами средств, входящих в эту группу. При его применении поражаются почки и органы слуха.
Капреомицин способен повреждать почечные канальцы, вызывать развитие синдрома Бартера. Его относят к ототоксичным средствам.
Клофазим действует на ЖКТ, ЦНС, вызывает окрашивание кожи и слизистых оболочек в оранжевый цвет.
Циклосерин в основном проявляет себя как нейротоксичный препарат, вызывая нарушение сознания, кому, тремор, головокружение, судороги, пеллагрический синдром. Токсичность циклосерина увеличивается при совместном приеме с изониазидом.
Дапсон обычно вызывает анорексию, тошноту и рвоту. Нейротоксичность проявляется головной болью, головокружением, возбуждением, нарушением сознания, парестезиями, психозом, периферической нейропатией или комой. При передозировке повышается содержание в крови метгемоглобина, а у пациентов с дефицитом Г6ФДГ может наблюдаться гемолитическая анемия.
Этионамид нарушает функцию ЖКТ, вызывает развитие гепатита, гипогликемии, алопеции, сыпи, а также неврологических симптомов — сенсорной нейропатии, депрессии, психоза, тремора и судорог.
Фторхииолоны вызывают появление симптомов со стороны органов ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, активация печеночных ферментов) и нервной системы (головная боль, головокружение, сонливость, судороги и галлюцинации). Также отмечаются болезненность суставов и хрящей и гиперчувствительность к препаратам.
Рифабутин увеличивает активность печеночных ферментов, вызывает развитие тромбоцитопении, нейтропении, увеита и утрату вкусовых ощущений. Как и рифампин, приводит к окрашиванию кожи и слизистых оболочек в оранжевый цвет и повышает активность ферментов системы цитохрома Р450.

Можно ли отравиться противомалярийными препаратами?
Противомалярийные препараты имеются в кабинетах многих врачей. Более чем 50 млн туристов из стран Запада ежегодно посещают страны третьего мира. Большинство из них берут с собой средства для профилактики заболевания малярией, так что у них могут наблюдаться неблагоприятные последствия от приема этих препаратов. Некоторые пациенты, начав лечиться от малярии за границей, привозят неиспользованные лекарства домой, где они сами или члены семьи случайно или преднамеренно получают отравления.

Назовите лекарства для лечения малярии.
Наиболее распространенное средство от малярии — мефлохин. В регионах, где отсутствует резистентность возбудителя к противомалярийным средствам, можно применять хлорохин. К альтернативным препаратам относятся доксициклин, примахин и прогуанил, которые используют с атоваквионом или хлорохином либо без них.

Какое противомалярийное средство стоило дороже золота в Европе в XVII веке?
Кора хинного дерева (Cinchona), содержащая хинин.

В 1658 г. непоколебимый лидер протестантов и пуритан отказался от лекарственного средства, приготовленного из коры хинного дерева, и умер только потому, что лекарство называлось «кора иезуитов». Кто был этот англичанин?
Оливер Кромвель.

Часто ли при профилактическом приеме противомалярийных средств наблюдаются побочные эффекты?
Часто. Данные средства вызывают тошноту, спазмы в животе и головную боль. Почти все они дают реакции гиперчувствительности с развитием астмы, ангионевротического отека, сыпи, хотя эти побочные эффекты относительно редки. Описаны индуцированный гиперчувствительностью агранулоцитоз, тромбоцитопения и гепатит. Из-за окислительного стресса, обусловленного действием примахина, у пациентов с дефицитом Г6ФДГ может отмечаться гемолитическая анемия. При приеме мефлохина нарушается сон, возникают яркие сновидения и, редко (1/13 000), острый психоз. Доксициклин способствует формированию фотодерматита.

Какие средства назначают для лечения малярии?
Хлорохин (в районах, где возбудитель сохранил чувствительность к препарату), мефлохин или пириметамин с сульфадоксином (фансидар). Из-за резистентности возбудителя к лекарственным препаратам часто используют хинидин в комбинации с доксициклином. Из-за границы иногда привозят не разрешенные к применению в США препараты — галофантрин и производные артемизинина (из растения qingakaosu, распространенного в Китае).

Одинаковы ли симптомы передозировки различных противомалярийных средств?
Нет. Признаки токсичности сильно отличаются даже у двух близких препаратов — хинина и хлорохина.

Опишите симптомы передозировки хинина.
У пациентов наблюдается хорошо известный синдром отравления хинином, проявляющийся тошнотой, рвотой, снижением остроты слуха, шумом в ушах и головной болью. Классический признак — зрительные расстройства, в том числе слепота. Сердечные нарушения отражаются на ЭКГ увеличением интервала PR и комплекса QRS, депрессией интервала ST с инверсией зубца Т или без таковой. Веретенообразная тахиаритмия, желудочковая тахикардия и фибрилляция отмечаются редко. Может развиться гипотензия вследствие вазодилатации и угнетения миокарда.

Каковы причины возникновения сердечных нарушений?
Хинин блокирует натриевые и калиевые каналы миоцитов. В результате блокады натриевых каналов наблюдается отрицательный инотропный эффект, снижается скорость деполяризации, замедляется проводимость и возрастает продолжительность потенциала действия. Ингибиция калиевых каналов вызывает увеличение эффективного рефрактерного периода. Из-за такой отсрочки реполяризации формируется уникальная желудочковая тахикардия — веретенообразная.

Как лечить сердечные аритмии при передозировке хинидина?
Проявления блокады натриевых каналов устраняют ощелачиванием сыворотки крови бикарбонатом натрия до pH 7,45-7,50, такое же лечение показано при тяжелом отравлении циклическими антидепрессантами. При введении гипертонического раствора бикарбоната натрия может развиться гиперкалиемия (на фоне блокады калиевых каналов), поэтому необходимо тщательно следить и не допускать дальнейшего увеличения интервала QTc на ЭКГ. Для купирования веретенообразной желудочковой тахикардии назначают растворы солей магния, хлористого калия или устанавливают искусственный водитель желудочкового ритма. Нельзя использовать антиаритмические средства классов IA, 1C или III (они способны блокировать натриевые и калиевые каналы), но препараты класса IB могут оказаться полезными. Описан один случай применения экстракорпоральной мембранной оксигенации для поддержания жизни пациента в период метаболизма лекарства в его организме.

Есть ли специфические методы лечения слепоты, возникающей при передозировке хинидина?
Нет. Причиной повреждения служит прямое токсическое действие, а не сосудистый спазм. Попытки снизить выраженность сосудистого спазма с помощью нитратов или блокады звездчатого ганглия не дали положительного результата. Определенный благоприятный эффект наблюдается при ускорении элиминации хинидина из организма.

Необратима ли слепота при передозировке хинидина?
Обычно зрение медленно улучшается, как правило в течение нескольких месяцев. Сначала нормализуется центральное зрение, а затем — периферическое. Зрачки могут оставаться расширенными даже при достижении исходной остроты зрения. При тяжелом отравлении развивается атрофия зрительного нерва.

Как ускорить элиминацию из организма хинидина?
При многократном введении активированного угля период полусуществования хинидина сокращается приблизительно с 8 до 4,5 ч, а клиренс увеличивается почти на 50 %. Однако уменьшение периода полувыведения не улучшает клинический исход интоксикации. Тем не менее известно, что токсические проявления со стороны органа зрения, ЦНС и ССС зависят от концентрации препарата в сыворотке крови, поэтому требуется снижать ее как можно быстрее. Активированный уголь рекомендуется вводить каждые 2-4 ч. Другие методы детоксикации — перитонеальный диализ, гемодиализ, гемоперфузия и обменное переливание крови — не эффективны.

Каковы признаки и симптомы передозировки хлорохина?
Тошнота, рвота, диарея, боли в животе. Однако перечисленные симптомы наблюдаются реже, чем при передозировке хинина. Поскольку хлорохин всасывается быстро, то апноэ, кома, гипотензия и нарушение сердечно-сосудистой деятельности могут возникнуть неожиданно. На ЭКГ отмечаются удлинение интервала QRS, атриовентрикулярная блокада, депрессия сегмента ST-T, увеличение амплитуды волны U и удлинение интервала QT, хотя все эти признаки встречаются не столь часто, как при отравлении хинином. Сердечные проявления интоксикации хлорохином иногда связывают с выраженной гипокалиемией.

Какова терапия при отравлении хлорохином?
Требуется обеспечить нормальную проходимость дыхательных путей, адекватный дыхательный объем, частоту дыхания и Fi0₂. После интубации больного рекомендуется ввести диазепам в дозе 2 мг/кг в течение 30 мин (диазепам назначают и в последующие 2-4 дня в дозе 1-2 мг/кг/сут). Одновременно выполняют инфузию адреналина в/в капельно, начиная с 0,25 мкг/кг/мин и постепенно увеличивая дозу, до тех пор пока систолическое давление не превысит 100 мм рт. ст.

Эффективно ли такое лечение?
Эффективно. По данным французских исследователей, при оказании помощи по схеме, описанной в вопросе 15, выжили 10 из 11 пациентов с тяжелым отравлением хлорохином, тогда как в контрольной группе 10 из 11 человек погибли. Целесообразность такого лечения подтверждена и другими авторами.

Можно ли ускорить элиминацию из организма хлорохина с помощью диализа или каких-либо других методов?
Нет. Данный препарат имеет большой объем распределения и хорошо связывается с белками, поэтому попытки ускорения выведения безрезультатны.

Есть ли риск возникновения зрительных нарушений у людей, принимающих хлорохин или гидроксихлорохин для лечения артрита?
Да. Таких больных должен регулярно обследовать офтальмолог, чтобы не пропустить начало развития проявлений токсического действия препаратов.

Обладает ли какими-либо побочными эффектами мефлохин?
Иногда при приеме мефлохина в терапевтических дозах отмечаются признаки значительного нарушения функции ЦНС в форме дисфории, затуманенного сознания, токсической энцефалопатии, беспокойства, депрессии, головокружения и судорог.
Эти побочные эффекты проявляются на 2-3-й нед лечения и проходят самостоятельно. Описано два случая делирия с ажитацией, психозом, атаксией и головокружением, а также нарушением речи после потребления очень высоких доз препарата. Остаточные явления сохранялись в течение одного года.

Галофантрин относится к родственным мефлохину соединениям. Имеет ли он такие же токсические эффекты?
Нет. Галофантрин слабо действует на ЦНС, но существенно изменяет проницаемость калиевых каналов. Удлинение интервала QT на ЭКГ пропорционально дозе и концентрации препарата в сыворотке крови. У 50 % детей, которые получали галофантрин в терапевтической дозе, интервал QT превышал 440 мс. При передозировке ожидается не только удлинение интервала QT, но и возникновение аритмий (особенно веретенообразной — torsades de pointes). Если галофантрин используется с другими препаратами, которые вызывают удлинение интервала QTc, в частности мефлохином, вероятность развития аритмии увеличивается.

О возникновении каких проблем следует помнить, назначая ингибиторы метаболизма фолата — прогуанил, пириметамин, дапсон и сульфадоксин?
Эти препараты часто провоцируют развитие реакций гиперчувствительности. При их передозировке нередко требуется введение фолата.

Опишите признаки передозировки дапсона.
При передозировке дапсона наблюдаются тошнота, рвота и боли в животе. Но, что еще важнее, оксидантный стресс сопровождается формированием метгемоглобинемии и, в меньшей степени, сульфгемоглобинемии. Клинические проявления возникают неожиданно. Гемолиз, в том числе отсроченный, может вызвать сердечную и неврологическую симптоматику. При тяжелой метгемоглобинемии назначают метиленовый синий. Сульфгемоглобинемия постоянная, но не тяжелая.

Что такое пириметамин?
Пириметамин в настоящее время доступен только в комбинации с сульфадоксином в составе препарата фансидар. При пероральном отравлении у детей возникают тошнота, рвота, быстро развиваются судороги, слепота, глухота и умственная заторможенность.

Каковы побочные эффекты новых препаратов — производных артемизина?
К редким побочным эффектам принадлежат тошнота, рвота, боли в животе, диарея и головокружение. Исследования на животных и немногочисленные сообщения о побочном действии у людей при назначении препаратов в терапевтических дозах (высокая частота развития судорог, преходящая мозговая симптоматика, отсроченное восстановление от церебральной малярии) дают основание предполагать, что все эти эффекты обусловлены непреднамеренной самоинтоксикацией. Если данная симптоматика и отмечалась в процессе лечения, то при наблюдении в отдаленном периоде она отсутствовала.

У какого из часто используемых лекарственных препаратов наименьшая широта терапевтического действия?
У дигиталиса.

Кому из врачей приписывают авторство открытия дигиталиса как средства для лечения водянки?
Вильяму Витериту (William Withering), 1785 г.

Что такое сердечные гликозиды? Где их можно обнаружить?
Сердечные гликозиды — это химические соединения, состоящие из стероидного кольца, ненасыщенного лактонного кольца и присоединенных к ним от одного до пяти сахаров (или гликозидов). Наиболее часто применяемый гликозид — дигоксин, но в некоторые рецептурные прописи до сих пор включают дигитоксин и оуабаин (о них еще помнят врачи старшего поколения). Данные вещества содержатся в растениях — наперстянке, олеандре, ландыше, а также в железах некоторых видов жаб.

В секретах желез каких жаб есть гликозиды?
В специализированных кожных железах жаб семейства Bufonidae, например, обитающих в реке Колорадо, камышовой и американской тропической жаб, секретирующих токсины. Эти токсины используются в ряде распространенных на Дальнем Востоке средствах для усиления потенции. Есть сведения, что некоторые люди слизывают с кожи жаб выделяющийся секрет для достижения состояния эйфории («прихода»).

Как дигоксин действует на сердце?
Дигоксин повышает сократимость сердца за счет высвобождения цитоплазматического кальция, который во время сокращения связывается с актином и миозином. Дигоксин блокирует Na+/K+-Hacoc, увеличивает внутриклеточное содержание Na+ и Са+, а также препятствует вхождению К+ в клетку. Он вызывает вазодилатацию и снижает постнагрузку.

Опишите ЭКГ-признаки действия дигоксина.
Обычные проявления при назначении дигоксина в терапевтических дозах — удлинение интервала PR, укорочение интервала PQ, углубление и депрессия зубца ST, особенно в боковых отведениях, а также уменьшение амплитуды зубца Т на ЭКГ.
В больших дозах дигоксин угнетает синоатриальный узел, повышает автоматизм, снижает проводимость в атриовентрикулярном узле. Это может вызвать возникновение тахиаритмии или сердечный блок.

Каковы клинические варианты проявления токсического эффекта дигоксина?

Как протекает острая передозировка?
Симптомы появляются не ранее чем через 6 ч после отравления, поскольку для того чтобы в сердце и в других тканях содержание препарата достигло токсического уровня, требуется время; тяжелая аритмия развивается в течение 24 ч после острой передозировки и на протяжении 5 сут при длительном приеме дигоксина.

Как соотносится симптоматика отравления с содержанием препарата в крови и тканях?
Концентрация препарата в сыворотке после всасывания и нахождения в крови в течение первых 6 ч может быть высокой, однако при этом признаков отравления у пациента не наблюдается. Они появляются, когда концентрация дигоксина в тканях возрастает, а в сыворотке начинает снижаться. Высокая концентрация препарата в сыворотке в ранний период после приема свидетельствует о его передозировке.

Что происходит при острой передозировке?
Обычно передозировка бывает у молодых пациентов со здоровым сердцем. Как правило, у них наблюдаются сердечный блок и брадикардия. Возникает угрожающая жизни гиперкалиемия, поскольку нарушается функция Na+/K+-Hacoca и калий остается во внеклеточном пространстве.

Применяют ли активированный уголь, если прошло много времени после приема дигоксина?
Дигоксин всасывается очень медленно, поэтому целесообразно назначать больному активированный уголь внутрь. При неоднократном приеме активированного угля уменьшается период полувыведения как дигоксина, так и дигитоксина, поскольку оба препарата подвержены кишечно-печеночной циркуляции.

Каково лечение при острой передозировке?
Необходимо тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия, особенно при обнаружении изменений на ЭКГ, хорошо устраняется при введении бикарбоната натрия, инсулина и глюкозы, но, вероятно, лучше всего с помощью Fab-антител. Атропин полезно использовать при брадиаритмиях, но все тяжелые аритмии или сердечный блок выше I типа требуют лечения Fab-антителами.

Какое стандартное средство купирования гиперкалиемии абсолютно противопоказано при передозировке дигоксина?
Препараты кальция, которые часто применяют при гиперкалиемии, нельзя назначать при передозировке дигоксина, который сам по себе увеличивает внутриклеточное содержание ионов кальция, что повышает вероятность возникновения аритмии.

Что такое Fab-антитела?
Дигоксинспецифичные Fab-антитела (fragment, antigen binding — фрагмент, связывающий антиген) — это фрагменты антител, получаемые от овец. Антитела являются специфическими антидотами к дигоксину. Они также перекрестно взаимодействуют с дигитоксином и используются при отравлениях растениями, содержащими гликозиды, а также ядом жаб. Fab-антитела связывают свободный дигоксин настолько хорошо, что возникает градиент концентрации, по которому присутствующий в тканях дигоксин переходит в кровь, где и инактивируется антителами. Общая сывороточная концентрация дигоксина возрастает при этом значительно. Однако свободный дигоксин практически не определяется. Эффект от применения препарата наблюдается в период от нескольких минут до одного часа, однако максимальный эффект — спустя несколько часов.

Когда назначают Fab-антитела?
При любых тяжелых тахиаритмиях, некупируемой атропином брадикардии, повышенном уровне калия в крови, особенно > 5 мЭкв/л, а также при концентрации дигоксина в крови >15 нг/мл (даже в ранний период перераспределения, когда у пациента еще нет симптоматики отравления).

Какое количество Fab-антител необходимо вводить?
Общее содержание дигоксина в организме рассчитывается двумя способами. Каждая молекула Fab связывает только одну молекулу дигоксина, поэтому дозу антидота можно определить по количеству принятого дигоксина или его концентрации в сыворотке через 6 ч после отравления. Расчет дозы антидота указан на упаковке.
В типичных случаях вводят содержимое 5-15 виал при остром отравлении и только 2-4 — при хронической передозировке.

Почему возникает хроническая передозировка или токсичность?
Дигоксин способен медленно накапливаться в организме, особенно у пожилых пациентов с нарушенной функцией почек либо при корректировке его дозы или смене препарата. Такие препараты, как циметидин или блокаторы кальциевых каналов, могут усилить эффект дигоксина. Гипокалиемия и гипомагниемия, часто развивающиеся при лечении диуретиками, провоцируют появление токсических эффектов дигоксина. В группу риска входят также пациенты с тяжелой патологией сердца и легких.

Чем хроническая передозировка отличается от острой?
При хронической передозировке очень часто наблюдаются анорексия, тошнота и рвота. Могут отмечаться эффекты со стороны ЦНС — головокружение, повышенная утомляемость, нарушение сознания, летаргическое и делириозное состояние. Классические признаки — усиление восприятия желтого и зеленого цветов. Хотя возможно иное изменение цветовосприятия. Другие зрительные нарушения — снижение светочувствительности, нечеткость зрения, возникновение гало (ореола).
Многие из пожилых пациентов одновременно с гликозидами принимают диуретики, поэтому у них нередко обнаруживаются гипокалиемия и снижение содержания калия в организме. Часто регистрируется гипомагниемия, которая требует назначения заместительной терапии. У некоторых пациентов концентрация калия в сыворотке увеличена незначительно и находится в пределах терапевтического диапазона.

Может ли пациент погибнуть от хронической передозировки?
Может, особенно если он пожилого возраста и страдает сердечным заболеванием. Важно не упустить этот диагноз при обследовании больного в отделении неотложной помощи, тем более если у него есть неспецифическая симптоматика со стороны ЖКТ или ЦНС.

Достаточно ли при отравлении дигоксином назначения только Fab-антител?
Почти. В случае острой передозировки после введения антидота NaVlC-каналы начинают вновь работать спустя совсем короткое время, в результате чего происходит быстрое поступление калия внутрь клетки, что может вызвать гипокалиемию. Нередко через 24 ч после применения Fab-антител возникает рецидив подъема концентрации свободного дигоксина в сыворотке крови, однако при почечной недостаточности этот рецидив может быть отсрочен, поскольку комплекс лекарство-антитело удаляется через почки. Если у больного имеется зависимость от дигоксина, не исключено развитие декомпенсации, особенно при приеме препарата для контроля сердечного ритма.

Почему в качестве антидотов используют фрагменты антител, а не сами антитела?
Фрагменты меньше по массе, интенсивнее выводятся почками, вызывают более слабый иммунный ответ и имеют больший объем распределения, что позволяет им быстрее «добраться» до дигоксина.

Почему созданы антитела именно к дигоксину, а не к другим лекарствам?
Дигоксин — это препарат, отравления которым происходят часто, но так как принимают его в малых дозах, для лечения передозировок требуется очень незначительное количество антидота. Большие количества антител сложно и дорого получать, к тому же белок овец может вызвать тяжелые иммунные реакции. Именно поэтому дигиталис был весьма удачно выбран в качестве препарата, к которому получены антитела.

Случаются ли отравления сердечными гликозидами по причинам, не связанным с передозировкой дигоксином?
Некоторые препараты, используемые в китайской традиционной медицине, например chu an wu, содержат яд желез жаб. Сердечные гликозиды присутствуют во многих растениях — наперстянке, ландыше, бутонах и семенах олеандра (Thevetia peruviana), в силу чего питье чая, приготовленного из этих растений, небезопасно.

Отличается ли лечение при отравлении другими сердечными гликозидами от такового при отравлении дигоксином?
Токсические эффекты почти одинаковы, а набор для определения концентрации дигоксина в крови также позволяет выявлять другие сердечные гликозиды. Fab-антитела инактивируют их не менее надежно, чем дигоксин. Лечебная тактика при отравлении любыми сердечными гликозидами практически одинакова, хотя иногда может потребоваться увеличение количеств вводимого антидота ^[15].

Для чего применяются ß-блокаторы?
Препараты этой группы используют при лечении артериальной гипертензии, стенокардии, аритмий и, в ряде случаев, кардиомиопатии. Иногда их назначают для устранения головных болей при мигрени, лечения панических расстройств и тиреотоксикоза. Выпускают также глазные формы для лечения глаукомы.

Какие ß-блокаторы доступны в настоящее время?
Существует более 50 различных ß-блокаторов. В США наиболее часто используются:

Каков механизм действия ß-блокаторов?
ß-Адренорецепторы сопряжены с G-белками, которые необходимы для повышения активности аденилатциклазы и увеличения внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). В результате повышения содержания цАМФ активируются протеинкиназы с последующим фосфорилированием разнообразных ионных каналов и ферментов.
При ß!-агонистическом действии возрастает внутриклеточная концентрация кальция, который связывается с тропонином и вызывает возникновение его конформационных изменений. После этого происходит образование поперечных мостиков в комплексе актин-миозин и АТФ-зависимое сокращение (так увеличивается сократимость миокарда). Основное предназначение большинства ß-блокаторов — механическое прекращение функционирования ßi-рецепторов. Однако в процесс блокирования могут быть вовлечены и другие ß-рецепторы и даже а-рецепторы, особенно при передозировке.

Чем ß-блокаторы отличаются друг от друга?
Они имеют неодинаковую липофильность (способность препарата растворяться в липидах и пересекать липидные мембраны, например гемато-энцефалический барьер). Наиболее липофильным препаратом является пропранолол. Он обладает максимальной мембраностабилизирующей активностью и поэтому оказывает максимальное действие на богатую липидами ЦНС при передозировке, вплоть до возникновения судорог.
Связывание с белками — колеблется от 10 до 90 %.
Период полу жизни (полусуществования) — от 8 мин до 18 ч (у некоторых препаратов).
Метаболизм ß-блокаторов происходит в основном в печени, а элиминация — через почки. Однако атенолол, надолол и соталол выводятся через почки преимущественно в неизмененном виде и накапливаются в организме при почечной недостаточности. Другие препараты аккумулируются при печеночной недостаточности.
Соталол блокирует медленные калиевые каналы, ответственные за процесс реполяризации. Соответственно, при передозировке соталола наблюдается удлинение интервала QT на ЭКГ с последующим развитием веретенообразной (torsades de points) и других желудочковых аритмий.

Сродство блокаторов к ßi-рецепторам неодинаково, а отличаются ли проявления передозировки?
Разные ß-блокаторы весьма существенно различаются по специфичности в отношении адренорецепторов. Метопролол, атенолол и эсмолол блокируют в первую очередь ßi-рецепторы, тогда как лабеталол действует на аг, ßr и ß₂-pe4enTopbi. Однако при передозировке даже селективные блокаторы утрачивают свойство избирательности, в результате чего эти различия нивелируются.

Каковы типичные признаки и симптомы передозировки ß-блокаторов?
Как правило, наблюдаются гипотензия и брадикардия, хотя до трети больных не имеют симптоматики. К другим кардиальным эффектам относятся атриовентрикулярная блокада, замедление проводимости, желудочковые аритмии и остановка сердца. Нередко при передозировке соталола возникает веретенообразная желудочковая аритмия (torsades de pointes), может сформироваться отек легких, а также возрасти сопротивление воздухопроводящих путей (за счет блокады р₂-рецепторов), угнетается дыхание и существует риск развития гипогликемии. Неврологические проявления передозировки включают заторможенность и кому, повышенную утомляемость, нарушение сознания, в ряде случаев — судороги (особенно при передозировке пропранолола).

Какие необычные симптомы отмечаются при передозировке ß-блокаторов?
Липофильные препараты способны значительно нарушить деятельность ЦНС, вплоть до комы. При тяжелой передозировке блокаторов с мембраностабилизирующей активностью (ингибиторы быстрых натриевых каналов), например пропранолола и, возможно, ацебутолола, в ряде случаев возникают судороги.
Соталол, действуя на натриевые каналы, удлиняет интервал QT на ЭКГ, провоцирует развитие веретенообразной и других желудочковых аритмий. Некоторые ß-блокаторы (ацебутолол, пиндолол) обладают ß-агонистическим-антагонистическим эффектом, что приводит к появлению у них симпатомиметической активности. Однако не известно, влияет ли это каким-то образом на клиническую картину при передозировке.

При передозировке каких иных лекарственных препаратов отмечаются сходные токсидромы?
Брадикардия и гипотензия диагностируются при передозировке блокаторов кальциевых каналов (БКК), клонидина, дигоксина, блокаторов натриевых каналов, холинергических препаратов, опиатов и седативно-гипнотических средств. Похожая клиническая картина наблюдается при гиперкалиемии, гипотермии, инфаркте миокарда и замедлении сердечной проводимости.
Другие проявления токсидрома способны четко указать на вещество, вызвавшее передозировку. Так, последствия приема большой дозы БКК очень сильно напоминают картину отравления ß-блокаторами, но у пациента может быть тахикардия, и он обычно менее заторможен. К счастью, методы лечения при передозировке обоими препаратами одинаковы.

Помогают ли данные ЭКГ дифференцировать передозировку ß-блокаторов от передозировки других лекарственных средств?
Да. По ЭКГ-изменениям можно отличить передозировку БКК и ß-блокаторов: вторые, как правило, удлиняют интервал PR и, иногда, расширяют комплекс QRS. Дигоксин также увеличивает интервал PR, но он вызывает характерные изменения сегмента ST и появление предсердных и желудочковых аритмий. Блокаторы натриевых каналов (антиаритмические препараты класса IA) обычно удлиняют комплекс QRS и в ряде случаев приводят к возникновению судорог.

Одинаково ли лечение при токсидромах, сходных по клинической картине, но вызванных различными препаратами?
Схема лечения при передозировках БКК и ß-блокаторов совпадает, хотя последствия передозировки БКК лучше устраняются при дополнительной инфузии кальция и вазопрессорных средств. При обоих токсидромах целесообразно введение жидкости, кальция, глюкагона, сосудосуживающих препаратов, а также инсулина и глюкозы. Отравление дигоксином — это основание для применения Fab-антител (digibind), а передозировка любого вещества, которое удлиняет комплекс QRS на ЭКГ, требует ощелачивания. При передозировке клонидина и опиатов назначают налоксон.

Передозировка какого ß-блокатора наиболее опасна?
Степень опасности зависит от липофильности препарата, а также его активности в отношении натриевых (мембраностабилизирующая активность) и калиевых (действие на процесс реполяризации) каналов. В силу вышеизложенного именно липофильный и обладающий мембраностабилизирующим эффектом пропранолол становится причиной непропорционально большого количества смертей. Однако до сих пор не ясно, обусловлено это эффектом самого лекарства или же тем обстоятельством, что его прописывают чаще других средств, либо еще каким-либо фактором.

Какая доза ß-блокатора считается неопасной?
Если здоровый человек случайно принял ß-блокатор в дозе, соответствующей возрастной, то за ним обычно наблюдают амбулаторно. Однако иногда прием двухтрех терапевтических доз вызывает серьезные расстройства. Это особенно характерно для людей, чувствительных к изменению симпатического тонуса.

Как быстро после приема препарата проявляется симптоматика?
Симптомы возникают уже через 20 мин, однако при использовании препарата пролонгированного действия они могут отмечаться через 1-2 ч.

Как долго нужно держать пациента в отделении, если есть подозрение, что он принял ß-блокатор?
У большинства людей симптоматика или ЭКГ-признаки передозировки наблюдаются в первые 6 ч. Поэтому, если в течение указанного времени нет признаков интоксикации, пациента можно отпустить домой.

Есть ли исключения из справила 6 часов»?
Да. Их два: прием медленно высвобождающихся препаратов и передозировка соталола, вызванные которым ЭКГ-изменения сохраняются в течение нескольких дней.

Нужно ли очищать ЖКТ?
В первую очередь надо ориентироваться на общее состояние пациента (в частности, на его дыхательный статус). Активированный уголь очень хорошо связывает ß-блокаторы. Пациентам, принявшим препарат недавно, промывают желудок, а тем, у кого развилась брадикардия, рекомендуется сначала ввести атропин. Общее промывание кишечника назначают больным, принявшим препараты с медленным высвобождением лекарства, но и в этом случае при наличии брадикардии перед установкой назогастрального зонда вводят атропин.

Назовите лечебные мероприятия при слабо выраженных признаках передозировки.
При незначительной гипотензии и брадикардии в ряде случаев достаточно только ввести атропин (доза для взрослого — 1 мг). Разумеется, у больных контролируют функцию сердца.

Какой препарат считается средством выбора при передозировке ß-блокаторов?
Глюкагон.

Назовите лечебные мероприятия при умеренно выраженных признаках передозировки.
Глюкагон используют при интоксикации средней степени тяжести, а также у пациентов, не реагирующих на введение атропина или жидкостей. Обычная доза для взрослых — приблизительно 2-5 мг в/в струйно с последующей инфузией по 2-3 мг ежечасно. Возможно, потребуется дополнительное назначение атропина. Одновременно контролируют проходимость дыхательных путей и, если требуется, другие физиологические параметры организма.

Как действует глюкагон?
Глюкагон связывается со специфическими рецепторами, которые функционируют вместе с G-белком, в результате чего активируется аденилатциклаза и в цитоплазме клетки возрастает концентрация цАМФ. Это, в свою очередь, приводит к активации фосфокиназ и последующему фосфорилированию кальциевых каналов и увеличению внутриклеточной концентрации кальция. Конечный результат функционирования каскада — сокращение актин-миозинового комплекса (повышение сократимости и сосудистого тонуса).

Перечислите мероприятия медицинской помощи при тяжелом отравлении ß-бл окаторами.
Обычно применяют катехоламины: допамин, норадреналин, добутамин, изопротеренол и адреналин — работают все препараты. Поскольку их необходимо вводить в чрезвычайно больших количествах, целесообразно начинать с обычных доз и быстро их повышать, если требуется.
Средства, обладающие выраженными ß2-эффeктaми (изопротеренол и адреналин), способны усугубить гипотензию, и, если это происходит, их отменяют. Препараты с сильной a-активностью (адреналин и норадреналин) могут вызывать периферическую вазоконстрикцию без существенного повышения сердечной сократимости. Эффективности лечения призваны способствовать тщательный контроль за общим состоянием пациента, величиной внутриартериального давления и давления в легочной артерии. Для лечения таких больных был успешно использован ингибитор фосфодиэстеразы — амринон.

Что делать, если состояние пациента не улучшается после применения рассмотренных выше лекарственных средств?
Часто брадикардию удается купировать постановкой пейсмекера, однако нормализация сердечного ритма не всегда устраняет гипотензию. В качестве временных мер используют внутриаортальную баллонную контрпульсацию и экстракорпоральное кровообращение, позволяющие сохранить жизнь больному до момента разрешения токсидрома. В экспериментах на собаках с передозировкой пропранолола выживаемость животных увеличивалась при введении высоких доз инсулина и глюкозы.

Чем обусловлено лечебное действие инсулина и глюкозы?
Механизм до конца не ясен. Предполагается, что происходит «насильственное кормление» сердца углеводами вместо обычно потребляемых миокардом жирных кислот. Данными средствами купируют гипотензию, вызванную различными препаратами — ß-блокаторами, БКК, а также ишемией сердца.

Целесообразно ли проводить диализ?
Диализ считается низкоэффективной процедурой при отравлении ß-блокаторами, за исключением случаев его выполнения у пациентов, принявших препараты с низкой липофильностью и плохо связывающиеся с белками (ацебутолол, атенолол, эсмолол при почечной недостаточности и надолол). По-видимому, диализ дает лучшие результаты при передозировке соталола. Некоторые препараты с низкой растворимостью в липидах и хорошо связывающиеся с белками можно удалить из организма с помощью гемоперфузии через колонки с активированным углем.

Что такое блокаторы кальциевых каналов (БКК)?
Это группа лекарственных препаратов, действующих на медленные кальциевые каналы, расположенные в основном в клетках миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Они блокируют медленный ток кальция из внеклеточного пространства внутрь клетки, что вызывает снижение сократимости миокарда, угнетение синоатриального узла, уменьшение атриовентрикулярной проводимости. Периферический эффект БКК — вазодилатация.

Для лечения какого заболевания были предложены БКК в 1960-х гг.?
Стенокардии.

Назовите типы блокаторов кальциевых каналов.
Из четырех типов БКК в США широко применяются три:

Насколько опасны для человека БКК?
Согласно данным Американской ассоциации центров по лечению отравлений (American Association of Poison Control Centers, ААРСС), БКК входят в первую пятерку фармакологических препаратов, при отравлении которыми наиболее часто наступает смерть. Самым опасным из БКК считается верапамил.

Как быстро при передозировке БКК развивается клиническая симптоматика?
При приеме обычных форм лекарственного препарата симптоматика возникает в первые 1-4 ч, при отравлении препаратами пролонгированного действия признаки токсического эффекта могут не проявляться в течение 24 ч.

В каких случаях пациент с передозировкой БКК нуждается в госпитализации?
Любому пациенту, у которого подозревается передозировка БКК, нужно обеспечить тщательный медицинский контроль. Клиническая симптоматика может развиться неожиданно, поэтому больных не выписывают из стационара до тех пор, пока полностью не будут устранены последствия передозировки.

Каковы клинические проявления передозировки БКК?

Кто подвержен наибольшему риску возникновения передозировки БКК?
Дети. Описан случай гибели ребенка от приема всего 10 мг нифедипина.

Каков механизм развития летального исхода при отравлении БКК?
Глубокий коллапс сердечно-сосудистой этиологии, устойчивый к стандартным терапевтическим вмешательствам.

Как лечить пациента с передозировкой БКК?
Пациента с подозрением на передозировку БКК помещают в отделение интенсивной терапии, где ему проводят оксигенотерапию и налаживают в/в доступ. Как и во всех неотложных случаях, особое внимание уделяют обеспечению проходимости дыхательных путей, адекватности дыхательной функции и состоянию кровообращения. Промывание желудка выполняют, если больной поступил в первые 60 мин после приема препарата. Всем пациентам вводят внутрь активированный уголь, а при отравлении препаратами медленного действия налаживают систему для орошения кишечника.
В первую очередь устраняют брадиаритмию и гипотензию в соответствии со стандартами кардиологической помощи, используя атропин и в/в болюсное введение физиологического раствора натрия хлорида. К сожалению, устранить последствия передозировки БКК с помощью этих мероприятий иногда не удается.

Есть ли антидоты к БКК?
Чаще всего для ликвидации гипотензии при передозировке БКК применяют растворы кальция хлорида (10 %) и кальция глюконата (10 %). Данные средства не всегда достаточно эффективны и не купируют брадикардию.

Какое количество препаратов кальция необходимо вводить в/в?
Препараты кальция назначают в/в болюсом, но оптимальная доза неизвестна. Обычно раствор вводят небольшими порциями до наступления эффекта. Для взрослых достаточно дозы, равной 1 г кальция хлорида или 3 г кальция глюконата каждые 10 мин. У детей предлагается использовать дозу 20 мг/кг кальция хлорида (0,2 мл/кг 10 % раствора кальция хлорида), которую вводят повторно до получения ответа.

Что делать, если кальция хлорид не дает эффекта?
Если гипотензия не устраняется препаратами кальция или инфузией жидкости, нужна дополнительная инотропная поддержка. Наиболее часто применяют два средства — изопротеренол и допамин, которые вводят в дозах, превышающих стандартные, до момента появления у пациента положительной реакции.

Назовите средства лечения передозировки БКК, рассматриваемые пока как экспериментальные.
Глюкагон довольно широко используется при лечении передозировок БКК, поскольку его способность устранять некоторые проявления интоксикации подтверждена документально. Препарат стимулирует внутриклеточное образование цАМФ, в результате чего повышаются инотропность и хронотропность, не зависящие от функционирования кальциевых каналов.
4-Аминопиридин на фоне блокады кальциевых каналов облегчает проникновение кальция в клетку. Однако до сего дня нет данных, что он повышает выживаемость при отравлениях БКК, и в США 4-аминопиридин рассматривается пока в качестве экспериментального.
Инсулин. В опытах на животных установлено, что инфузия инсулина снижает выраженность кардиотоксических эффектов верапамила. Механизм действия инсулина в данном случае не совсем ясен, но предполагается, что гормон действует независимо от кальциевых каналов миокарда.

Когда пациенту с передозировкой БКК требуется лечение в стационаре?
Пациента, который принял неизвестное количество обычного (не пролонгированного) БКК, можно наблюдать в приемном покое. При появлении признаков токсического действия больного помещают в стационар для наблюдения и лечения, в тяжелых случаях — в отделение интенсивной терапии. При приеме препаратов длительного действия пациента оставляют в стационаре не менее чем на 24 ч.

Когда пациента с передозировкой БКК можно выписать домой?
Если он не принимал препараты длительного действия и в ходе 8-часового наблюдения у него не возникли токсические признаки. При приеме пациентом препаратов длительного действия период наблюдения должен составлять не менее 24 ч, и выписку оформляют, убедившись, что признаки интоксикации отсутствуют.

Как классифицируют антиаритмические средства?
Классификация Вильямса-Вогана остается наиболее часто используемой, несмотря на неоднократные попытки ее ревизии. В ней все средства разделены в зависимости от их электрофизиологических свойств и соответствующих антиаритмических эффектов. Данная классификация имеет определенные ограничения, поскольку не систематизирует препараты, обладающие более чем одним механизмом антиаритмического действия, не учитывает прямые и опосредованные эффекты лекарств, зависящие от места действия.

Назовите четыре основные группы антиаритмических препаратов.

Существуют ли другие лекарственные препараты или группы, которые не относятся к антиаритмическим средствам, но обладают антиаритмической активностью
Да. Антиаритмической активностью обладают кокаин, карбамазепин, дифенгидрамин, трициклические антидепрессанты ^[16].

Чем различаются подклассы антиаритмических препаратов класса I?
Помимо блокады натриевых каналов препараты класса IA увеличивают длительность реполяризации и рефрактерность, что вызывает уширение комплекса QRS и увеличение интервала QT.
Препараты класса IB уменьшают потенциал действия, но слабее угнетают быстрые натриевые каналы, обеспечивающие перемещение ионов Na внутрь клетки.
Препараты класса 1C снижают скорость проведения, но очень слабо влияют на реполяризацию, однако их сильный блокирующий эффект на натриевые каналы сопровождается увеличением длительности комплекса QRS в большей степени, чем при применении других антиаритмических средств класса I.

Перечислите антиаритмические средства класса IA.

Каковы клинические проявления токсического действия прокаинамида?

Какие препараты противопоказаны пациентам с признаками токсического действия прокаинамида на сердце?
Другие антиаритмические препараты класса IA (хинидин, дизопирамид) и ß-блокаторы.

Как проявляется токсический эффект хинидина?
Хинидин, так же как и прокаинамид, относится к кардиотоксичным препаратам. Он уменьшает атриовентрикулярную проводимость, нарушает внутрижелудочковую проводимость, увеличивает интервал QTc, вызывает инверсию зубца Т и депрессию интервала ST. Однако, в отличие от прокаинамида, в терапевтических концентрациях хинидин увеличивает интервал QTc.

Что такое хинидиновый обморок?
Хинидиновый обморок считается проявлением одной из форм желудочковой аритмии, вероятнее всего — веретенообразной (torsades de points).

Назовите антиаритмические препараты класса IB.

Какую систему организма лидокаин поражает наиболее часто? Какова при этом клиническая картина?
Чаще всего страдает центральная нервная система. Токсическое действие проявляется сонливостью, слабостью, ощущением «ухода», эйфорией или дисфорией, диплопией, повышенной чувствительностью к звуковым раздражителям, парестезиями, мышечными фасцикуляциями и судорогами.

Как проявляется кардиотоксичность лидокаина?
Как правило, лидокаин не вызывает каких-либо ЭКГ-отклонений, но при его назначении могут возникать синусная и AB-блокады, гипотензия, сердечно-легочные нарушения (вплоть до остановки сердца и дыхания). Неблагоприятные реакции отмечаются и при использовании терапевтических доз препарата. Для устранения гипотензии вводят в/в жидкости, вазопрессорные средства или выполняют внутриаортальную баллонную контрпульсацию. При развитии брадиаритмий назначают атропин, изопротеренол или устанавливают пейсмекер.

При каких физиологических условиях или приеме каких лекарственных препаратов повышается вероятность возникновения токсических эффектов лидокаина?
В печени с помощью оксидаз со смешанной функцией метаболизируется 95 % лидокаина, поэтому риск развития токсических эффектов лидокаина, вводимого в терапевтических дозах, увеличивается при застойной сердечной недостаточности, шоке, заболеваниях печени, а также при его одновременном назначении с циметидином или пропранололом.

Обладает ли фенитоин кардиотоксичностью?
Данных о кардиотоксических явлениях при пероральной передозировке фенитоина нет. Однако его в/в введение сопряжено с развитием вторичной гипотензии и асистолии в результате действия растворителя — пропиленгликоля в том случае, если препарат вливали слишком быстро.

Назовите антиаритмические препараты класса 1C.

Как проявляется токсичность антиаритмических средств класса 1C?
Этим препаратам присущ сильный отрицательный инотропный эффект. Значительная блокада натриевых каналов приводит к брадикардии, фибрилляции желудочков, желудочковой тахикардии, различным вариантам сердечных блокад. Флекаинид способен также вызывать нейтропению, а пропафенон — гипогликемию.

Как устранить кардиотоксические эффекты препаратов класса I?
Для купирования блокады натриевых каналов, обусловленной антиаритмическими препаратами класса I, используют гипертонический раствор бикарбоната натрия. С его помощью удается устранить аритмии, возникшие из-за увеличения длительности (расширения) комплекса QRS.

К какому классу антиаритмических средств относится аденозин?
Вопрос с подвохом, поскольку аденозин не удовлетворяет принципам, положенным в основу классификации Вильямса-Вогана. Этот препарат является агонистом пуринергических рецепторов и применяется для лечения суправентрикулярных аритмий типа риентри. У него очень короткий период полусуществования, и случаев передозировки аденозина не описано, хотя не исключено развитие неблагоприятных побочных эффектов — асистолии, бронхоспазма и гипотензии. Важно отметить, что пациентам, принимающим метилксантины, например теофиллин, иногда требуются бо2лыние, чем терапевтические, дозы аденозина для достижения нужного лечебного эффекта по причине разнонаправленного действия этих препаратов на аденозиновые рецепторы.

К какому классу антиаритмических средств относится амиодарон? Как проявляется его токсичность?
Амиодарон — йодированное соединение, аналогичное по структуре тироксину. Его используют для лечения угрожающих жизни аритмий, устойчивых к другим лекарствам. Амиодарон принадлежит к антиаритмическим средствам III класса, но обладает свойствами препаратов IV класса, а также антитиреоидным действием. Токсичность проявляется отрицательным инотропным эффектом, а также некардиогенным эффектом — развитием фиброза легких, гипотиреоза, формированием микроотложений в сетчатке и повышением фоточувствительности. При назначении с другими сердечными средствами (дигоксином, хинидином, прокаинамидом, фенитоином и флекаинидом) он увеличивает их концентрацию в сыворотке крови.

К какому классу антиаритмических средств относится бретилий? Как проявляется его токсичность?
Бретилий, как и амиодарон,— это препарат III класса. Он применяется для лечения устойчивых аритмий, в том числе и после инфаркта миокарда. Бретилий блокирует калиевые каналы, но не влияет на натриевые каналы или автоматизм. Он также приводит сначала к высвобождению норадреналина из симпатических ганглиев с последующим развитием гипотензии. Однако затем бретилий блокирует выброс норадреналина из-за уже возникшей гипотензии. При в/в введении могут наблюдаться тошнота и рвота.

Каков механизм действия циклических антидепрессантов, применяемых для лечения депрессии?
Предполагается, что депрессивные расстройства обусловлены дефицитом нейротрансмиттеров (серотонина, дофамина, норадреналина) в центральной нервной системе. Известно, что циклические антидепрессанты (ЦА) первого поколения (или трициклические антидепрессанты, как их называли с начала использования в 1960-х гг.) тормозят обратный захват пейротрансмиттеров, повышая тем самым их биодоступность в синапсах.

Чем циклические антидепрессанты отличаются от современных препаратов антидепрессивного действия?
Свое название ЦА получили из-за того, что по химической структуре имели классическое кольцевое строение. В отличие от препаратов более поздних поколений — селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗ) — ЦА действовали на многие участки рецептора. Наблюдавшиеся при этом разнообразные вторичные эффекты увеличивали частоту возникновения неблагоприятных последствий, связанных с лечением данными препаратами.

Подавляющему числу ЦА присуща значительная широта терапевтического действия. При каком превышении нормальной дозы препарата появляются симптомы интоксикации?
При превышении менее чем в 10 раз.

Почему ЦА могут быть токсичными?
К сожалению, кроме блокирования обратного захвата нейротрансмиттеров, ЦА даже в небольших дозах вызывают развитие неблагоприятных эффектов, порой весьма опасных. Ниже приведены основные вторичные неблагоприятные эффекты.

Опишите клиническую картину передозировки циклических антидепрессантов.
При передозировке ЦА симптоматика у пациента может быть весьма разнообразной — от слабо выраженных признаков антихолинергического синдрома до угрожающих жизни судорог, ширококомплексных аритмий и гипотензии. Нередко при поступлении больного вскоре после отравления признаков интоксикации нет, но его состояние резко ухудшается в течение непродолжительного времени (< 1 ч). Любой пациент, у которого подозревается передозировка ЦА, требует тщательного обследования и наблюдения.

Что считается надежным признаком тяжелой передозировки циклических антидепрессантов?
Наиболее точно определить наличие передозировки ЦА позволяют данные ЭКГ. В одном проспективном исследовании самым чувствительным признаком тяжелого отравления признано удлинение комплекса QRS. У 30 % пациентов с длительностью QRS > 100 мс развились судороги и более чем у 50 % пациентов с длительностью QRS > 160 мс — сердечные аритмии. Ни у одного пациента с длительностью QRS меньше 100 мс судороги и аритмии не наблюдались. Менее чувствительным, но также надежным признаком передозировки считается смещение электрической оси сердца вправо в последние 40 мс комплекса QRS, наиболее убедительно демонстрируемое в отведении aVR. К сожалению, других лабораторных или инструментальных критериев передозировки ЦА нет.

С чего начинают оказание помощи при передозировке ЦА?
Главное внимание уделяют поддержанию проходимости дыхательных путей, обеспечению нормального газообмена и адекватной работы системы кровообращения, поскольку состояние таких пациентов может ухудшиться очень быстро. Сразу же после поступления больного ему устанавливают в/в катетер и начинают мониторировать сердечную деятельность. Чтобы выявить, нет ли удлинения комплекса QRS и смещения электрической оси сердца вправо, снимают ЭКГ в 12 отведениях. Иногда целесообразно сделать скрининговый анализ мочи и сыворотки крови для возможного обнаружения других принятых препаратов. После стабилизации состояния больного и завершения первичного обследования ему промывают желудок с использованием активированного угля. Данная процедура выполняется в том случае, когда с момента отравления прошло не более 1 ч. Если есть сомнения относительно проходимости дыхательных путей, то перед промыванием желудка пациента нужно интубировать. Противопоказано применение сиропа ипекакуаны (противорвотное средство). Известно, что промывание кишечника не влияет существенным образом на исход интоксикации ^[17].

Что нужно предпринять, если длительность комплекса QRS по данным ЭКГ превышает 100 мс?
При передозировке ЦА ширину комплекса QRS можно считать нормальной, если она составляет не более 100 мс, хотя примерно у 20 % людей в норме она равна 100—120 мс. При увеличенной продолжительности комплекса QRS требуется назначить бикарбонат натрия. Точный механизм положительного действия бикарбоната натрия неизвестен, но предполагается, что он обусловлен натриевой нагрузкой и ощелачиванием мочи. Как и хинидин, ЦА блокируют натриевые каналы миокарда, поэтому считается, что нагрузка натрием — это эффективное средство борьбы с расширением комплекса QRS и профилактики возникновения аритмий. Установлено, что при увеличении щелочности сыворотки крови усиливается связывание ЦА белками плазмы, за счет чего количество свободного активного лекарства уменьшается. Более того, известно, что при ацидозе возрастает сердечная возбудимость.

Как лечить больного, у которого на ЭКГ есть признаки аритмии, но нет расширения комплекса QRS?
Аритмическое средство выбора при передозировке ЦА — бикарбонат натрия. Расширение комплекса QRS считается ранним признаком отсроченных фатальных аритмий — желудочковой и наджелудочковой тахикардий, атриовентрикулярной диссоциации. Поэтому пациенту, у которого наблюдается тахикардия с расширением комплекса QRS, необходимо в первую очередь ввести бикарбонат натрия. Антиаритмические препараты классов IA и 1C противопоказаны, поскольку они потенцируют блокаду натриевых каналов. В качестве вспомогательного средства назначают лидокаин, но только как препарат второго ряда при устойчивых аритмиях.

Как вводить бикарбонат натрия?
Рекомендации противоречивы, даже когда они касаются способа инфузии. Широко практикуется введение 1-2 мЭкв в/в болюсом до уменьшения ширины комплекса QRS и достижения величины pH артериальной крови 7,50-7,55. Некоторые врачи традиционно после первичной болюсной терапии добавляют во вводимый в/в 1 л раствора 5 % глюкозы 150 мЭкв бикарбоната натрия (3 ампулы по 50 мЭкв). Раствор инфузируют со скоростью 150-200 мл/ч в течение 4-6 ч. Однако более целесообразно вводить отдельно содержимое одной ампулы бикарбоната натрия, поскольку при ощелачивании также возрастает сердечная возбудимость. Процесс ощелачивания с целью повышения связывания ЦА с белками крови можно ускорить гипервентиляцией интубированного больного.

Как устранять судороги при передозировке ЦА?
Обусловленная судорогами гипоксия вызывает развитие ацидоза, поэтому продолжительные судороги необходимо незамедлительно устранить, ибо при них увеличивается токсическое действие препаратов на сердце. Наиболее эффективны для этого бензодиазепины — диазепам или лоразепам. Если судороги устойчивы к бензодиазепинам, то применяют фенобарбитал.

При передозировке ЦА возникают признаки, во многом напоминающие таковые при отравлении антихолинергическими ядами. Можно ли использовать в качестве антидота физостигмин?
Физостигмин — это обратимый ингибитор холинэстеразы. Он очень быстро устраняет галлюцинации и изменения психического статуса, обусловленные действием «чистых» антихолинергических ядов. Ранее препарат входил в состав литического коктейля, который назначали на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи.
Однако у пациентов, антихолинергическая симптоматика которых вызвана действием ЦА, физостигмин усиливает судорожную активность и повышает вероятность развития асистолии. В настоящее время его не применяют для лечения интоксикаций циклическими антидепрессантами. Физостигмин считается эффективным антидотом при правильном использовании для купирования антихолинергического синдрома, причиной которого послужило потребление других препаратов, но не ЦА ^[18]. Однако врач должен быть абсолютно убежден, что пациент одновременно не принимал ЦА.

Назовите торговое название физостигмина.
Антилирий (Antilirium).

Нужно ли при лечении ориентироваться на величину содержания ЦА в сыворотке крови?
Высокой корреляции между концентрацией ЦА в сыворотке и тяжестью интоксикации нет. Однако, поскольку и другие лекарственные препараты способны увеличивать продолжительность комплекса QRS, обнаружение ЦА в сыворотке крови позволяет подтвердить факт отравления именно этими препаратами.

Когда можно выписывать пациента, получавшего лечение или наблюдавшегося по поводу передозировки ЦА, не опасаясь за его состояние?
Тяжелая симптоматика обычно наблюдается вскоре после отравления ЦА. Большинство летальных исходов отмечается в первые 2 ч после отравления, а основные признаки интоксикации появляются в течение 6 ч. Поэтому большинство пациентов, принявших ЦА, могут быть выписаны из отделения неотложной помощи через 6 ч мониторинга их сердечной деятельности. Важно помнить, что в дальнейшем они нуждаются в осмотре и наблюдении психиатром. Небезынтересен тот факт, что «правило 6 часов» четко соблюдается только при лечении отравлений ЦА. При интоксикации другими химическими соединениями период наблюдения увеличивают, хотя достоверного обоснования этому нет.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗ) считаются довольно безопасными средствами. Если это действительно так, почему же мы посвятили этим препаратам целую главу?
Современные СИОЗ серотонина — это безопасные препараты, созданные в связи с большим числом случаев возникновения неблагоприятных эффектов, вызванных применением трициклических антидепрессантов (ТЦА известны также как циклические антидепрессанты первого поколения). Широта терапевтического действия («окно безопасности») СИОЗ серотонина настолько велика, что, по мнению некоторых врачей, наибольший риск, связанный с этими препаратами, обусловлен их неиспользованием у психически больных или находящихся в состоянии депрессии людей. За период с 1987 по 1996 г. зарегистрировано только 16 случаев передозировки СИОЗ серотонина, закончившихся летально (за тот же период погибли 100-150 человек от передозировки ТЦА). Но, естественно, СИОЗ серотонина не относятся к абсолютно безопасным препаратам, особенно если учесть лавинообразное нарастание количества пациентов, принимающих их. Эти лекарства дают потенциально летальные осложнения, развивающиеся при передозировке, а также при приеме с другими фармакологическими агентами. К обследованию и лечению пациентов с передозировкой СИОЗ серотонина нельзя относиться поверхностно.

Опишите механизм антидепрессивного действия СИОЗ серотонина.
Эффект всех препаратов данной группы объясняется их назначением: они тормозят пресинаптический обратный захват (reuptake) серотонина в нейронах. Считается, что депрессивные состояния возникают вследствие относительного дефицита нейротрансмиттеров, а серотонин относится к категории важнейших из них. В отличие от ТЦА СИОЗ серотонина имеют весьма избирательную активность и действуют очень слабо (практически незаметно) на рецепторные поля других нейротрансмиттеров. Тразолон и нефазодон являются антагонистами а-адренорецепторов, венлафаксин тормозит обратный захват норадреналина и дофамина, а бупропион блокирует дофаминергические рецепторы.

Какова общая картина передозировки СИОЗ серотонина?
В большинстве случаев даже прием нескольких дневных доз редко сопровождается возникновением какой-либо симптоматики. Брадикардия — распространенный признак при применении препаратов в терапевтических или чуть превышающих их дозах. При однократном приеме препарата в количестве 50 и более дневных доз наблюдаются тошнота, рвота, сонливость, тремор, головокружение и угнетение ЦНС. Однократный прием препарата в дозе, превышающей 150 рекомендуемых дневных доз, обычно приводит к гибели человека. Исследования на животных и отдельные наблюдения на человеке позволили заключить, что судороги при отравлении СИОЗ серотонина возникают чаще, чем было принято думать, хотя их частота все-таки весьма невелика. Установлено, что в подавляющем числе случаев гибели от СИОЗ серотонина пациенты принимали и другие препараты.

Как оказывать помощь при передозировке СИОЗ серотонина?
Лечение в основном поддерживающее, но особое внимание уделяют обеспечению проходимости дыхательных путей, функции дыхания и сердечно-сосудистой деятельности. При остром отравлении однократно вводят перорально активированный уголь. Передозировка СИОЗ серотонина редко завершается смертью, тем не менее рекомендуется определять концентрацию препарата в крови и моче, регистрировать ЭКГ для исключения наличия в организме более токсичного лекарственного средства.

Что такое серотониновый синдром?
Серотониновый синдром (известный также как серотониновый поведенческий синдром или синдром гиперактивности) — это реакция, наблюдающаяся, как правило, при действии нескольких препаратов, повышающих посредством различных механизмов пресинаптическую концентрацию серотонина. При передозировке какого-то одного препарата он возникает крайне редко (см. таблицу). Выявленный еще в 1950-х гг. в опытах на животных и идентифицированный в 1960-х гг. у людей, принимавших ингибиторы МАО вместе с СИОЗ серотонина, данный синдром получил свое название только в 1982 г. Для него характерна триада признаков в виде изменений когнитивных функций, нарушений вегетативной и нервно-мышечной систем при употреблении препаратов, повышающих содержание серотонина в синапсе. В типичных случаях синдром развивается в течение 24 ч после увеличения дозы длительно принимаемого препарата ил pi добавления в схему лечения другого средства (действующего на метаболизм нейротрансмиттеров). Клинические проявления синдрома — нарушение сознания, возбуждение, дезориентация, тремор, тошнота, рвота, слабая дрожь, миоьслонические подергивания, потливость, атаксия, гиперрефлексия, бред, угнетение сознания, мидриаз, гипертермия и нестабильность кровяного давления. Общепринятые критерии диагностики данного синдрома до сего дня все еще не разработаны, но многие специалисты полагают, что если пациент лечится серотонинергическими средствами и у него имеют место изменения психического статуса, вегетативная лабильность и нервно-мышечные нарушения, то диагноз «Серотониновый синдром» правомочен.

Как правильно лечить пациента с признаками серотонинового синдрома?
Основные направления — поддерживающая терапия, диагностирование синдрома, прекращение приема препарата, который вызвал симптоматику. При острой передозировке целесообразно дать внутрь активированный уголь. При наличии гипертермии и ригидности мышц начинать нужно с введения бензодиазепинов, поскольку в случае серотонинового синдрома гипертермия — признак плохого прогноза. В некоторых еще разрабатываемых схемах лечения используют ципрогептадин, митизергид и пропранолол. Ципрогептадин, как антигистаминный препарат, хорошо тормозящий серотонинергическую активность, считается самым перспективным средством ускорения клинического выздоровления. Но даже при проведении только поддерживающей терапии симптоматика обычно исчезает в течение 24 ч.

Чем серотониновый синдром отличается от злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС)?
Клинические проявления обоих синдромов во многом схожи, но серотониновый возникает из-за избытка серотонина, а ЗНС — недостатка дофамина. Некоторые авторы полагают, что эти синдромы — две клинические составляющие одного патофизиологического процесса, поскольку избыток серотонина может вызвать недостаток дофамина, а агонисты дофамина способствуют значительному пресинаптическому высвобождению серотонина. Но, в отличие от серотонинового синдрома, ЗНС практически всегда сопровождается развитием гипертермии и длится несколько дней. Важно то, что лечение от того и другого синдрома включает быстрое их распознавание, прекращение приема больным провоцирующего препарата и поддерживающую терапию, т. е. практически одинаковое.

Какие другие атипичные эффекты наблюдались при приеме СИОЗ серотонина?
Рецепторы к серотонину обнаружены не только в нейронах, они есть и в тромбоцитах. Согласно результатам нескольких исследований у людей, принимавших СИОЗ серотонина, отмечается повышение частоты развития кровотечений. Точный механизм этого явления не ясен, но предполагается, что имеет место торможение процесса выделения оксида азота тромбоцитами или возникновение агонизма с серотонином на уровне рецепторов тромбоцитов. Периодически сообщается о случаях формирования синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона у пациентов, длительно принимавших СИОЗ серотонина. Кроме того, при избытке серотонина возникает дефицит дофамина, опубликованы также сведения о развитии паркинсонизма у пациентов, ранее лечившихся СИОЗ серотонина.

Какое лекарственное растение обладает свойствами СИОЗ серотонина?
Зверобой.

Что такое нейролептические средства?
Термином нейролептики заменили большие транквилизаторы и антипсихотические средства, которые часто использовали для лечения разнообразных психических расстройств и состояний, характеризовавшихся возбуждением. Ранее нейролептиками называли все лекарственные препараты, антипсихотические свойства которых сопровождались экстрапирамидными расстройствами (ригидность, тремор, брадикинезия и акатизия). Более современные «атипичные» нейролептики лишены пропаркинсонических свойств.

Какое лекарство было впервые применено в 1950-х гг. для лечения двигательного возбуждения при психических расстройствах?
Прометазин.

Как классифицируют нейролептические средства? Назовите несколько препаратов из каждого класса.
Со времени синтеза хлорпромазина и прометазина в 1950-х гг. удалось создать и внедрить в медицинскую и ветеринарную практику несколько десятков препаратов. Их разделяют на группы в зависимости от химической структуры. Внутри каждой группы препараты отличаются по фармакологической мощности и спектру побочных эффектов (выраженность седативного и антихолинергического действия, неблагоприятные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, появление экстрапирамидной симптоматики при их применении).

Когда применяют нейролептики?
Нейролептики известны как эффективные антипсихотические препараты, устраняющие или уменьшающие выраженность галлюцинаций, бреда и возбуждения. Многие из них обладают противорвотным действием (прохлорперазин) и назначаются для купирования тошноты, рвоты и дискомфорта, возникающего при поездках в транспорте (укачивание). У некоторых препаратов отмечается антагонизм к Нгрецепторам (прометазин), что позволяет их использовать как антигистаминные средства. Дроперидол применяется для индукции анестезии. Нейролептики входят в состав многих комплексных лекарств для приема внутрь и парентерального введения.

Каковы наиболее значимые токсические эффекты нейролептических средств?

Расскажите о гипотензии, развивающейся при приеме нейролептиков.
Индуцированная нейролептиками гипотензия обусловлена блокадой периферических а-рецепторов. Лечение заключается во в/в введении жидкостей и вазопрессорных средств. Чистые а-агонисты (норадреналин и фенилэфрин) более эффективно устраняют гипотензию, нежели смешанные а-, ß-адренергические препараты, потому что неконтролируемая ß-стимуляция может вызвать расширение сосудов, которое только утяжелит гипотензию.

Как лечить сердечные аритмии, обусловленные приемом нейролептиков?
Смертельные исходы при передозировке нейролептиков отмечаются редко, однако сердечные аритмии, вызванные этими препаратами, могут стать фатальными. Вследствие хинидиноподобного действия нарушается сердечная проводимость с развитием блокады сердца, расширением комплекса QRS, удлинением интервала QT. Чаще желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков наблюдаются при передозировке фенотиазинов пиперидинового ряда. Аритмии опасны для жизни и трудно поддаются лечению. При желудочковых аритмиях используют лидокаин, фибрилляцию желудочков устраняют с помощью кардиоверсии. При веретенообразной желудочковой тахикардии (torsades de pointes) в/в вводят хлористый магний, изопротеренол или устанавливают пейсмекер на предсердия, одновременно корригируя электролитные нарушения. Как и в случае передозировки трициклических антидепрессантов, расширение комплекса QRS можно лечить бикарбонатом натрия. Не рекомендуется назначать антиаритмические препараты класса IA — хинидин, прокаинамид, дизопирамид, поскольку они усиливают нарушения проводимости. Бретилий не показан из-за его способности блокировать а-рецепторы, что в результате утяжеляет гипотензию.

При наличии каких факторов повышается смертность при острых передозировках нейролептиков?
Напомним, что при острой передозировке нейролептиков редко наблюдается летальный исход, и он, как правило, обусловлен действием другого одновременно принятого препарата. Именно поэтому больные с шизоаффективными расстройствами, которые лечатся нейролептиками и антидепрессантами, имеют повышенный риск гибели при совершении попытки самоубийства данными лекарственными средствами. Чаще случаи смерти регистрируются при передозировке тиоридазина и мезоридазина по причине их более выраженного проаритмогенного эффекта.

Больной шизофренией доставлен в отделение неотложной помощи через 1 ч после того, как принял неизвестное количество галоперидола. Необходимо ли пациенту сделать промывание желудка?
Угнетение ЦНС, дистонические реакции и судороги повышают риск возникновения аспирации при промывании желудка. Сироп ипекакуаны также не рекомендуется. Предпочтительно выполнить промывание желудка через назогастральный зонд в течение первого часа после отравления, при условии, что количество принятого лекарства очень велико ^[19]. В зависимости от состояния больного в суспензию с активированным углем добавляют слабительное. Некоторые препараты фенотиазинового ряда визуализируются при рентгенологическом обследовании на уровне «почкимочеточники-мочевой пузырь» в ранние сроки после их приема.

Назовите поддерживающие мероприятия при передозировке нейролептиков.
Пациентам с признаками сильного угнетения ЦНС и дыхания требуется обеспечить хорошую проходимость дыхательных путей и вентиляционную поддержку. При появлении судорог им назначают антиконвульсанты — бензодиазепины или фенобарбитал. При наличии антихолинергической симптоматики физостигмин вводить нельзя. Применение экстракорпоральных методов детоксикации — гемодиализа и гемоперфузии — нецелесообразно, поскольку у нейролептических препаратов большой объем распределения и они хорошо связываются с белками плазмы крови ^[20]. При использовании данных методов детоксикации из организма элиминируется весьма незначительное количество лекарственного средства.

Какие наиболее распространенные экстрапирамидные симптомы (ЭПС) наблюдаются при приеме нейролептиков?
Нейролептики — это антагонисты дофаминовых рецепторов. Если антидофаминергическая активность превышает антихолинергическую, развивается дистония. Чем меньше антихолинергических свойств у препарата, тем больше вероятность возникновения ЭПС, поэтому чаще всего ЭПС наблюдаются при лечении пиперазинами, фенотиазинами и бутерофенонами. Ниже дано краткое описание некоторых ЭПС.
Дистонические реакции включают окулогирный криз (невозможность посмотреть вверх), кривошею, ретроколлис (переразгибание шеи), сколиоз, спазм мускулатуры передней брюшной стенки. В 95 % случаев острая дистония возникает в течение первых четырех дней после начала лечения или увеличения дозы препарата. При приеме нейролептиков она развивается, как правило, в течение 60 дней. К факторам риска ее формирования относятся молодой возраст, мужской пол, потребление кокаина и случавшиеся ранее приступы заболевания.
Акатизия проявляется постоянным стремлением к движениям, неспособностью сидеть неподвижно и мышечным дискомфортом. Данное состояние отмечается преимущественно у пожилых пациентов в первые 5-60 дней от начала лечения. При снижении дозы препарата частота возникновения акатизии уменьшается.
Паркинсонизм (акинезия) характеризуется замедленными движениями (брадикинезия), шаркающей походкой, тремором в покое, маскообразным лицом и периорбитальным тремором. Это заболевание поражает до 72 % чувствительных к нейролептикам больных, и выраженность его проявлений снижается при уменьшении дозы препарата.

Каковы оптимальные способы устранения побочной экстрапирамидной симптоматики?
Во-первых, не паниковать! Дистонии могут быть опасны, но редко становятся причиной гибели больного. Обычные средства лечения — антихолинергические препараты и бензодиазепины. Последние особенно эффективны при назначении у больных с гипертермией. Для устранения острых дистонических реакций потребуется несколько дней лечения. Лекарственные средства при этом вводят в/м, а при возникновении стридора — в/в. Для предотвращения развития ЭПС можно использовать антихолинергические препараты.

Что такое поздняя (тардивная) дискинезия? Чем она отличается от других ЭПС?
Поздняя дискинезия представляет для пациентов (и врачей) гораздо более серьезную проблему, чем другие ЭПС. Отсроченные нарушения (поздняя дискинезия и поздняя дистония) формируются на фоне многолетнего лечения нейролептиками и часто необратимы. Обычные симптомы — непроизвольные повторяющиеся подергивания лица, движения языка и губ. Хореоатетозные движения конечностей более характерны для тардивной дистонии.
Эти патологические состояния нередко рассматриваются как сходные заболевания, но у них различная эпидемиология. Дискинезия чаще поражает пожилых женщин, тогда как дистония — молодых мужчин. Считается, что при длительном приеме нейролептиков увеличивается количество дофаминовых рецепторов в стриатуме (up-регуляция), поэтому тардивная дискинезия возникает при отмене лекарственного препарата и увеличении дофаминергической активности.

Как лечить тардивную дискинезию?
Четкой схемы лечения тардивной дистонии или дискинезии нет. При появлении дискинезии необходимо в первую очередь выяснить, действительно ли пациент нуждается в лечении нейролептиками. Если нет, то ему назначают клозапин или другие атипичные нейролептики. Если симптомы дистонии сохраняются, то в схему лечения включают инъекции ботулинического токсина. Когда клозапин и ботулинический токсин не помогают, в качестве альтернативных средств применяют тетрабеназин и резерпин. Кроме того, установлено, что определенным терапевтическим эффектом обладает витамин Е. В нескольких исследованиях (в четырех на сегодняшний день) обнаружено положительное влияние на состояние больных электросудорожной терапии. Используют также и другие препараты — замещенный сульпирид бензамида, тиаприд (tiapride) и ремоксиприд, однако в США они не разрешены к применению. Об эффективности блокаторов кальциевых каналов в этих случаях данных нет.

В отделение неотложной помощи поступил мужчина в заторможенном состоянии, с судорогами и температурой тела 40,5 °С. Известно, что он страдает шизофренией и лечится фторфеназином.
Дифференциальный диагноз должен включать в себя менингит, поражение ЦНС, отравление антихолинергическими средствами. Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) — редкое, но потенциально смертельное осложнение терапии нейролептиками. Впервые его описали в I960 г. Делей и Лемперьер. Для данного синдрома характерны развитие «свинцовой» мышечной ригидности, тяжелой гипертермии, изменение психического статуса (летаргия, заторможенность), нестабильность вегетативной нервной системы — профузный пот, колебания сердечного ритма и кровяного давления. Все это может приводить к акинезии, хореоатетозу, тремору и генерализованным судорогам. В крови увеличивается активность КФК, печеночных ферментов и содержание лейкоцитов.
НЗС — это идиосинкратическая реакция, отмечающаяся приблизительно у 2 % пациентов, принимающих нейролептики. Она считается чрезвычайно сильной экстрапирамидной реакцией, вызванной избыточной блокадой дофаминовых рецепторов. Данная реакция наблюдается и при лечении другими блокаторами дофаминовых рецепторов, например метоклопрамидом, при резкой отмене агонистов дофаминовых рецепторов, таких как бромокриптин и /-допа, а также при длительном применении лития. НЗС возникает также после быстрого повышения дозы нейролептика или отмены антихолинергических препаратов.

Как лечить НЗС?
Лихорадка при НЗС часто устойчива к действию антипиретиков, поэтому обязательно нужно начать быстро охлаждать больного с помощью увлажняющих вентиляторов или размещения на теле мешочков со льдом в зонах расположения крупных кровеносных сосудов. При выраженной мышечной ригидности вводят миорелаксанты и бензодиазепины. Установлено, что использование бромокриптина и дантролена натрия сокращает продолжительность НЗС. Бромокриптин, антагонист дофамина, показан по 5 мг внутрь 3 раза в день. Дантролен натрия снижает мышечную ригидность за счет действия на саркоплазматический ретикулум и блокирования процесса высвобождения кальция. Его назначают в дозах от 2,5 до 10 мг/кг в/в, а затем в поддерживающей дозе 2,5 мг/ кг каждые 6 ч. Применения антихолинергических препаратов нужно избегать. Проявления НЗС сохраняются до 10 дней, поэтому нейролептические препараты необходимо отменить не меньше чем на две недели. Сообщалось о положительном эффекте при НЗС электросудорожной терапии. Если в дальнейшем больному требуется продолжить лечение нейролептиками, то надо использовать препарат с меньшим количеством экстрапирамидных эффектов, например атипичный нейролептик клозапин.

Что такое новые «атипичные нейролептики»? Чем они отличаются от препаратов первого поколения, например фенотиазинов?
В последние годы особую популярность завоевали несколько новых препаратов — клозапин, оланзапин, рисперидон и кветиапин. Ряд препаратов находится на стадии изучения — сертиндол, зипразидон и ремоксиприд. Основное преимущество перечисленных средств состоит в том, что они обладают антипсихотическим эффектом, но при их приеме редко развиваются ЭПС. При применении клозапина могут исчезать проявления тардивной дискинезии. Предполагается, что препараты этой группы избирательно действуют на 5НТ- и дофаминовые Э₂-рецепторы мезолибической зоны, а не стриатума, как традиционные нейролептики.
При передозировке клозапина возможны угнетение сознания или возникновение комы с тяжелым подавлением дыхательной функции, антихолинергической симптоматикой, тахикардией и аритмией, гипотензией, судорогами и НЗС. В крови обнаруживаются нейтропения и агранулоцитоз, которые считаются признаками идиосинкратических реакций на терапевтическую дозу и наблюдаются также при передозировке.
Оланзапин и кветиапин имеют химическое строение, близкое с клозапином, однако в отличие от него они не оказывают токсического действия на костный мозг. При передозировке этих препаратов наблюдаются угнетение ЦНС, тахикардия, гипотензия, ЭКГ-изменения, ЭПС, судороги и увеличение активности печеночных ферментов. При лечении оланзапином могут отмечаться антихолинергические эффекты, а кветиапином — НЗС.
Передозировкарисперидона сопровождается умеренным угнетением ЦНС, гипотензией или гипертензией, тахикардией, ажитацией, электролитными нарушениями — гипонатриемией или гипокалиемией, нарушением сердечной проводимости, ЭПС и НЗС.

Каков механизм действия ингибиторов МАО?
Моноаминоксидаза (МАО) — это внутриклеточный фермент, который разрушает моноамины, имеющиеся в организме человека и поступающие извне. При его ингибиции в окончаниях симпатических нервов повышаются концентрации норадреналина, адреналина, дофамина и серотонина. Именно этим возрастанием содержания катехоламинов объясняется антидепрессивный эффект ингибиторов МАО (ИМАО).
Ингибиторы МАО тормозят активность ферментов, локализованных как в ЦНС, так и на периферии. Существует два подтипа МАО: МАО-А обнаруживается в печени и ЖКТ, а МАО-В — в ЦНС и тромбоцитах. Определенные ингибиторы тормозят один тип МАО, для каждого подтипа фермента существует свой субстрат. Ингибиторы МАО способны снижать активность многих других ферментов, в частности содержащих в качестве кофермента витамин В₆.
ИМАО обладают амфетаминоподобной активностью, поскольку структурно они схожи с амфетаминами. Некоторые ИМАО метаболизируются с образованием амфетамина и метамфетамина.

Какой препарат стали применять в психиатрии в 1957 г. в качестве «психического энергизатора^?
Ипрониазид был впервые предложен для лечения туберкулеза. Пациенты, принимавшие его, отмечали значительное улучшение настроения. На специально сделанных многочисленных фотографиях тех лет больные пляшут в коридорах стационаров по поводу «выздоровления» от туберкулеза. В действительности же у них имели место проявления побочного возбуждающего эффекта ипрониазида. В дальнейшем установлено, что ипрониазид тормозит активность МАО и устраняет депрессивное действие резерпина. К сожалению, наличие других неблагоприятных побочных эффектов у ипрониазида потребовало его замены на изониазид, который очень слабо влияет на активность МАО.

Какие ингибиторы МАО разрешены к применению в США?

Каковы клинические проявления передозировки ИМАО?
Симптоматика при передозировке ИМАО обусловлена повышением активности симпатической нервной системы, вызванным увеличением концентрации катехоламинов в нервных окончаниях в ЦНС. Симптомы развиваются отсроченно, поэтому у людей, принявших даже большие дозы препаратов, первоначально признаки отравления порой отсутствуют.
Клиническая картина включает головную боль, возбуждение, гипертензию, тахикардию, тахипноэ, покраснение кожи, потливость, мышечную ригидность, миоклонические подергивания, судороги, кому, мидриаз и нистагм. При тяжелых отравлениях могут развиться гипотензия, брадикардия и асистолия. Это происходит преимущественно из-за снижения количества нейротрансмиттеров, необходимых для передачи нервных импульсов. Поздние проявления интоксикации — отек легких, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, рабдомиолиз и миоглобинурическая почечная недостаточность.

Расскажите о лечении при передозировке ИМАО.
Начинают со стандартного обследования больного, как и при любом другом отравлении, обращая особое внимание на состояние дыхательной и сердечно-сосудистой систем.
В первую очередь устраняют нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС). Тяжелую гипертензию купируют в/в быстрым введением нитропруссида. Отметим, что вслед за гипертензией может развиться выраженная гипотензия, поэтому назначения гипотензивных препаратов длительного действия нужно избегать. Не рекомендуется использовать ß-блокаторы из-за возможной неконтролируемой a-стимуляции. Рефлекторную брадикардию нельзя лечить ваголитиками, например атропином, поскольку они способны усилить гипертензию. При сочетании брадикардии с гипотензией иногда требуется временная установка пейсмекера. Гипотензию лучше устранять в/в инфузией жидкостей. При устойчивой гипотензии назначают вазопрессорные препараты — норадреналин и адреналин.
При аритмиях помощь оказывают по расширенному алгоритму поддержки сердечной деятельности, за исключением применения бретилия, который облегчает высвобождение эндогенных катехоламинов и, соответственно, утяжеляет гипертензию.
Судороги, ригидность мышц и двигательное возбуждение купируют бензодиазепинами. В ряде случаев требуется выполнить пассивное охлаждение больного с помощью увлажняющих вентиляторов для предотвращения или уменьшения гипертермии. При возникновении рабдомиолиза необходима интенсивная регидратация на фоне введения мочегонных средств ^[21].

Какова тактика лечения больного, принявшего внутрь большую дозу ИМАО?
Симптомы отравления появляются не сразу, обычно не раньше чем через 12 ч. Более того, иногда они возникают через несколько суток. Смерть пациента также может произойти через несколько суток. Поэтому все пациенты, у которых подозревается передозировка ИМАО, должны находиться под наблюдением в отделении неотложной помощи не менее 24 ч. И «правило 6 часов» к ним неприменимо.

Целесообразен ли гемодиализ при передозировке ИМАО?
При передозировке ИМАО не применяют ни гемо-, ни перитонеальный диализ, поскольку эти препараты хорошо связываются с белками плазмы и имеют большой объем распределения. Только очень малое количество препарата остается в крови после распределения. Соответственно, выведение лекарства из плазмы крови не вызывает значительного уменьшения общего его содержания в организме в целом и в нервных окончаниях в частности.

Какая информация, полученная при скрининговом анализе мочи на наркотические препараты, позволяет предположить прием пациентом ингибиторов МАО?
Транилципромин и селеджилин имеют активные метаболиты — амфетамин и метам - фетамин. Поэтому при их употреблении больным результат на данные наркотические препараты бывает ложноположительным.

Помогает ли знание величины сывороточной концентрации ингибитора МАО в лечении передозировки?
Нет. Выявление ингибитора МАО в сыворотке подтверждает факт приема препарата, не более того. Количество ингибитора в сыворотке крови плохо коррелирует с эффективностью лечения и не позволяет достоверно предсказать исход отравления.

Чья смерть, возможно обусловленная взаимодействием ингибитора МАО с лекарственными препаратами и получившая широкую огласку, серьезно повлияла на систему медицинского образования в США?
Необъяснимая гибель 18-летней Либби Зион в нью-йоркском госпитале в 1984 г. стала предметом общенациональных дебатов по поводу системы обучения врачейрезидентов, условий их работы и руководства подготовкой. По результатам аутопсии и разбора прописанных больной процедур не удалось однозначно установить причину смерти, однако согласно одному предположению пациентке был введен меперидин, когда она находилась в состоянии возбуждения. Меперидин, как известно, потенцирует неблагоприятные эффекты ингибиторов МАО, например фенелзина. И именно фенелзин длительно принимала лечившаяся от депрессии мисс Зион. Приблизительно через час после применения меперидина у пациентки возник рецидив возбуждения и резко повысилась температура тела. Спустя 2 ч произошла остановка сердца.

Назовите другие распространенные лекарственные препараты, токсические эффекты которых проявляются на фоне приема ингибиторов МАО?
Любой симпатомиметик, высвобождая катехоламины в ЦНС и парасимпатической нервной системе (ПНС), может стать токсичным. Ингибиторы МАО увеличивают пул катехоламинов в нервных окончаниях за счет торможения их метаболизма.
Распространенные симпатомиметические средства:

Молодая женщина после вечеринки, на которой подавались вино и сыр, поступила в отделение неотложной помощи с сильнейшей головной болью. При обследовании выявлена выраженная гипертензия. Согласно анамнезу пациентка страдала депрессией, по поводу которой лечилась фенелзином. Она сообщила, что принимала препарат в дозе, предписанной врачом. Как можно объяснить имеющуюся у больной симптоматику?
Возможная причина возникновения таких симптомов — употребление продуктов и спиртных напитков, содержащих тирамин. Эффект тирамина аналогичен таковому у симпатомиметических препаратов непрямого действия, которые высвобождают катехоламины в ЦНС и парасимпатической нервной системе. Как и при передозировке ингибиторов МАО, у пациентов наблюдаются гипертензия, головная боль, тахикардия, брадикардия, гипертермия, нарушение сознания, судороги, внутричерепное кровотечение или серотониновый синдром. Но, в отличие от передозировки ингибиторов МАО, симптоматика развивается в течение нескольких минут или часов после приема пищевого продукта (или препарата).
Установлено, что более 17 видов различных пищевых продуктов способны вызвать описанную выше симптоматику. Соответственно, сформулированы и диетические ограничения для пациентов, принимающих ингибиторы МАО. В последнее время, опираясь на клинические наблюдения и определение действительного содержания тирамина в отдельных пищевых продуктах, эти ограничения стали пересматривать.
Пищевые продукты с повышенным содержанием тирамина:

Как лечить пациента, если предполагается, что у него имеет место взаимодействие лекарственного препарата или пищевого продукта с МАО?
Лечение в основном поддерживающее. Способы устранения нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы те же, что и при передозировке ингибиторов МАО. При появлении даже слабовыраженной симптоматики больного необходимо поместить для наблюдения в отделение неотложной помощи на 24 ч. При отсутствии симптомов его можно через б ч выписать домой.

Литий имеет свойства, весьма схожие со свойствами двух присутствующих в большом количестве в человеческом организме анионов. Какие это анионы?
Натрий и калий. Валентность лития равна +1, это третий элемент периодической таблицы. И он принадлежит к тому же семейству металлов, что натрий и калий.

При каких расстройствах обычно назначают литий?
При маниакально-депрессивном психозе (биполярное расстройство психики) и некоторых других аффективных состояниях.

При каких еще заболеваниях применяют литий?
В XIX в. литий использовали для лечения артритов и нефролитиаза. В настоящее время его назначают для лечения кластерных (локальных) головных болей и для стимуляции лейкопоэза у пациентов с нейтропенией.

В 1930 г. был выпущен содержащий литий напиток (Bib-Label Lithiated Lemon- Lime Soda), который рекомендовали для снятия депрессии, обусловленной синдромом похмелья. Этот напиток продается до сих пор, но в нем уже нет лития. Как он называется?
7-Up (Севен-ап).

В 1940-1950-х гг. литий применяли в качестве заместителя важного пищевого продукта, что вызвало многочисленные отравления, и это средство из продажи изъяли. Какой продукт пытались заменить солью лития?
Столовую соль (NaCl).

Какова фармакокинетика лития?
Почками выводится до 95 % лития , поэтому его клиренс зависит от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). С потом или со слюной удаляется из организма 5 % лития. Период полуэлиминации равен 20-24 ч, но он возрастает, если человек принимает литий постоянно. Литий преимущественно реабсорбируется после фильтрации в проксимальных канальцах, однако некоторое его количество дистально подвергается обратному всасыванию на уровне петли Генле и дистальных канальцев. Литий реабсорбируется лучше, чем натрий, поэтому при снижении внутрисосудистого объема крови или дегидратации он накапливается в организме. В равновесном состоянии объем распределения равен 0,6-0,9 л/кг, а период полураспределения — длительный (12 ч для ЦНС).

Есть ли зависимость между содержанием лития в сыворотке крови и его токсичностью?
Нет. По величине содержания лития в сыворотке невозможно предсказать или провести корреляцию с клиническими проявлениями токсического действия. Это объясняется отчасти продолжительным временем распределения аниона. Считается, что терапевтический уровень лития в сыворотке крови равен 0,6-1,2 мЭкв/л.

Какие системы организма поражает литий?
При острых и хронических отравлениях преобладают признаки поражения нервной системы. Сначала возникает легкий тремор, однако по мере прогрессирования интоксикации развиваются гиперрефлексия и ажитация, за которыми следуют фасцикуляции, мышечное возбуждение, хореоатетоз, клонические подергивания и судороги, а также нарушения психического статуса — помрачение сознания, летаргия и даже кома. Иногда наблюдаются нистагм, дизартрия и атаксия.

Каков механизм действия лития?
Точный механизм действия неизвестен, но предполагаются следующие варианты:

Каковы клинические проявления острого отравления литием?
Помимо неврологических признаков имеется симптоматика со стороны Ж КТ — тошнота, рвота и диарея. Из-за потери жидкости развиваются головокружение, шум в ушах и ортостатическая гипотензия. На ЭКГ выявляются неспецифические изменения зубца Т. Литий не обладает прямым кардиотоксическим эффектом, поэтому злокачественные аритмии и нарушения сердечной функции возникают редко.

Какова клиническая картина хронической интоксикации литием?
У пациентов, которые принимают литий постоянно, при передозировке могут наблюдаться признаки острого и хронического отравления одновременно, что затрудняет диагностику. Симптомы поражения ЖКТ, свойственные острому отравлению, при хроническом встречаются редко. Основные нарушения, которые требуют врачебного контроля и вмешательства, отмечаются со стороны нервной системы.

Как оказывать помощь при отравлении литием?
Начинают с оценки проходимости дыхательных путей, состояния ССС и функции дыхания, хотя при интоксикации литием не возникает серьезных проблем со стороны органов дыхания. Затем пациенту устанавливают постоянный венозный катетер и обеспечивают ЭКГ-мониторинг, поскольку иногда наблюдается увеличение интервала QT. Не исключено развитие кардиогенного шока и аритмий вследствие избыточных потерь жидкости через Ж КТ и почки и сопутствующих электролитных расстройств. При поступлении больного ему необходимо определить концентрацию лития в сыворотке крови, а также сделать основные лабораторные анализы. В дальнейшем анализ на содержание лития повторяют каждые 2 ч для того, чтобы проверить, продолжается абсорбция лития или нет. В случае острой передозировки, когда концентрация начинает снижаться, ожидаемое время полувыведения лития составит менее 12 ч. Это отражает распределение вещества в тканях.

Нужно ли выполнять очищение ЖКТ?
Если больной не принимал других препаратов, то активированный уголь для ускорения выведения лития из организма не используют. При отсутствии у пациента диареи рекомендуется дать ему слабительное, например сорбитол. Целесообразно наладить постоянное орошение кишечника раствором электролитов, содержащим полиэтиленгликоль, особенно если больной принял препарат с медленным высвобождением лития (литобид).

Как ускорить выведение лития почками?
Для увеличения экскреции лития самое важное — устранение дегидратации и электролитных расстройств. Петлевые диуретики и менее сильные препараты — тиазиды — не рекомендуются. Сначала они усиливают экскрецию, но по мере развития дефицита воды и натрия в организме реабсорбция лития возрастает и токсические явления усиливаются. Аналогично маннитол, ингибиторы карбоангидразы и фосфодиэстеразы сперва повышают экскрецию, но затем вызывают задержку лития, поэтому данные препараты не применяются.

Расскажите о других методах лечения отравлений литием.
Литий — это маленький ион, он не связывается с белками, имеет относительно небольшой объем распределения и поэтому хорошо выводится из организма с помощью диализа. При гемодиализе удаляется 70-170 мл/мин, что в 10-15 раз превышает клиренс лития при перитонеальном диализе. Показания к назначению гемодиализа — тяжелые неврологические нарушения и угроза развития почечной недостаточности. Кандидатами на выполнение гемодиализа также считаются пациенты с гипонатриемией, отеками (застойная сердечная недостаточность, анасарка, отек легких), состояние которых может ухудшиться при выведении натрия из организма. Эта процедура особенно эффективна при острой передозировке, а также при значительном превышении дозы при постоянном приеме лития, когда возрастает период его полураспределения. Но при отсутствии других показаний при хроническом приеме препарата гемодиализ не имеет преимуществ перед остальными методами лечения.

При какой концентрации лития в крови требуется гемодиализ?
Цель данной процедуры заключается в снижении вероятности развития отдаленных неврологических осложнений. Если концентрация лития в крови превышает значение 4,0 мЭкв/л в 2-4 раза, пациент нуждается в гемодиализе, ибо скорость естественного выведения не настолько высока, чтобы предотвратить накопление лития в ЦНС.

Почему нужно определять уровень лития в крови через 6 ч после выполнения диализа?
При диализе литий удаляется из плазмы, и поскольку концентрация этого иона в плазме и внутри клеток уравнивается, то может произойти рикошетное возрастание содержания иона в плазме. Если концентрация по-прежнему остается высокой или у пациента наблюдается неврологическая симптоматика, то ему показан повторный гемодиализ.

Какова роль натрия полистиролсульфоната (кайексалат) в лечении отравлений литием?
Кайексалат — это ионообменная смола, которую обычно применяют для лечения гиперкалиемии, назначая внутрь ее суспензию в 70 % сорбитоле. Теоретически данное средство должно помогать при отравлении литием, однако исследования на животных показали, что необходимо назначать очень большие дозы (до 10 г/кг). При таких дозах существует опасность возникновения гипокалиемии. Данные о развитии гипокалиемии у людей, которых лечили кайексалатом, противоречивы. Кроме того, надо помнить, что сорбитол вызывает диарею и, соответственно, снижение О ЦК, а это приводит к усилению реабсорбции лития.

Назовите основные опиоидные рецепторы.
Мю (р), каппа (к) и дельта (5) — вот основные классы опиоидных рецепторов. Также были описаны эпсилон (е) и зета (Q, относящиеся к минорным типам, однако их роль в человеческом организме не установлена. Главные рецепторы, ответственные за угнетение дыхания,— это мю-рецепторы. Воздействие на каппа-рецепторы не сопровождается столь сильным подавлением дыхательной функции. В свое время к опиоидным причисляли сигма-рецепторы, поскольку они стимулируются пентазоцином и другими смешанными агонистами-антагонистами. Агонисты опиоидных рецепторов способны вызвать развитие дисфории и острого психоза.