Трудный пациент с COVID-19. Междисциплинарный подход

Главный редактор

Лысенко Марьяна Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры общей терапии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирого­ва" ("РНИМУ им. Н.И. Пирогова") Минздрава России, главный врач ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здраво­охранения г. Москвы"

Авторский коллектив

Арболишвили Георгий Нодаревич - кандидат медицинских наук, доцент кафедры анестезиологии и реанимации ФФМ МГУ им. Ломоносова, заместитель главного врача по анестезиологии и реанимации ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Артюхина Людмила Юрьевна - кандидат медицинских наук, заведующая нефрологическим отделением ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Андреев Сергей Сергеевич - заведующий отделом клинической фармакологии, врач клинический фармаколог ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы", главный внештатный специалист врач клинический фармаколог Северо-Западно­го административного округа г. Москвы

Белоглазова Ирина Павловна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей терапии ФДПО ФГАОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пиро­гова" Минздрава России, заведующая терапевтическим отделением, врач терапевт-пульмонолог ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Вдовенко Ирина Александровна - врач-кардиолог кардиологического отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Гоголь Анна Леонидовна - врач-пульмонолог терапевтического отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Гусейнова Альбина Магомедовна - врач-рентгенолог рентгеновского отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Гусенко Мария Алексеевна - врач-терапевт ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Давыдова Любовь Алексеевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры анестезиологии и реанимации факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО "Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова", врач анестезиолог-реаниматолог ОРИТ ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Жилинская Татьяна Ростиславовна - врач-нефролог консультативно-диагностического нефрологического отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Загребнева Алена Игоревна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей терапии ФДПО ФГАОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пиро­гова" Минздрава России, заведующая ревматологическим отделе­нием консультативно-диагностического отделения № 2 ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Зелтынь-Абрамов Евгений Мартынович - доктор медицинских наук, профес­сор кафедры общей терапии ФДПО ФГАОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, врач-кардиолог ГБУЗ "Город­ская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Золотова Оксана Владимировна - врач-терапевт терапевтического отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Зубкин Михаил Леонидович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель клинико-диагностического отдела ФБУН "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского" Роспотребнадзора, профессор кафедры терапии и неотложных состояний филиала ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Минобороны России, консультант нефрологического отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Ибрагимова Айшат Магомедсайгитовна - аспирант кафедры общей терапии ФДПО ФГАОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России

Иванова Екатерина Сергеевна - кандидат медицинских наук, врач-нефролог нефрологического отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Исхаков Рустам Тимурович - заведующий ОРИТ для больных неф­рологического профиля ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Каплун Елена Анатольевна - врач-эндокринолог отделения эндокринологии ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Карасёв Антон Андреевич - аспирант кафедры общей терапии ФДПО ФГАОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России

Климович Инна Николаевна - врач-ревматолог ревматологического отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Ковалевская Елена Анатольевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей терапии ФДПО ФГАОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, заведующая кардиологическим отделением ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здраво­охранения г. Москвы"

Ковалькова Елена Вячеславовна - врач аллерголог-иммунолог отделения аллергологии и иммунологии ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Круглова Татьяна Сергеевна - заведующая отделением аллергологии и иммунологии ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Крылова Наталья Сергеевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей терапии ФДПО ФГАОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, врач отделения ультразвуковой и функциональной диагностики ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Крюков Евгений Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, начальник ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Минобороны России

Кувырдина Наталья Олеговна - кандидат медицинских наук, заведующая терапевтическим отделением ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Лысенко Марьяна Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры общей терапии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" ("РНИМУ им. Н.И. Пирогова") Минздрава России, главный врач ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Майоров Василий Владимирович - врач-нефролог нефрологического отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Мальцева Наталья Петровна - врач аллерголог-иммунолог отделения аллергологии и иммунологии ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Манченко Оксана Владимировна - кандидат медицинских наук, врач-рентгенолог рентгеновского отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Маркова Татьяна Николаевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, заведующая отделением эндокринологии ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здраво­охранения г. Москвы"

Микаелян Карен Артурович - врач анестезиолог-реаниматолог ОРИТ ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здраво­охранения г. Москвы"

Мутовина Зинаида Юрьевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ ДПО "Центральная государственная медицин­ская академия" Управления делами Президента РФ, заведующая рев­ма­то­ло­гическим отделением ГБУЗ "Городская клиническая боль­ница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Осипян Елена Эдвардовна - врач-терапевт терапевтического отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здраво­охранения г. Москвы"

Паршин Василий Владимирович - кандидат медицинских наук, заведующий рентгенологическим отделением ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Повилайтите Патриция Едмундовна - кандидат биологических наук, заведующая отделением высокотехнологичных методов диагностики, врач-лаборант высшей категории ГБУ Ростовской области "Патолого-анатомическое бюро"

Потешкина Наталия Георгиевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой общей терапии ФДПО ФГАОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, руководитель Университетской клиники ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Сайфуллин Руслан Фаридович - ассистент кафедры инфекционных болезней у детей, ФГАОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, врач клинической лабораторной диагностики ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Самсонова Инна Владимировна - кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по медицинской части ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Сванадзе Анна Мурадовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей терапии ФДПО ФГАОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, врач отделения ультразвуковой и функциональной диагностики ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Синявкин Дмитрий Ованесович - заведующий клинико-диагностической лабораторией № 1 ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Стас Мухамед Самих - аспирант кафедры эндокринологии и диабетологии ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России

Столяревич Екатерина Сергеевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры нефрологии ФПДО ФГБУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Мин­здрава России, врач-патологоанатом отделения патологической анатомии ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Усатюк Сергей Сергеевич - заведующий нефрологическим отделением ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Фетцер Денис Витальевич - кандидат медицинских наук, врач сердечно-сосудистый хирург отделения рентгенхирургических методов диагностики и лечения ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Филимонова Елена Викторовна - ассистент кафедры анестезиологии и реанимации факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО "Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова", заведующая ОРИТ ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Фомина Дарья Сергеевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздрава России (Сеченовский Университет), врач аллерголог-иммунолог, руководитель центра аллергологии и иммунологии ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здраво­охранения г. Москвы"

Фролова Надия Фяатовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры нефрологии ФДПО ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, заместитель главного врача по нефрологической помощи ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Царенко Сергей Васильевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реанимации факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО "Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова", директор ФГАУ "Национальный медицинский исследовательский центр "Лечебно-реабилитационный центр" Минздрава России

Червинко Валерий Иванович - кандидат медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник клинико-диагностического отдела ФБУН "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского" Роспотребнадзора, преподаватель кафедры терапии и неотложных состояний филиала ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Минобороны России

Чериков Виктор Семенович - клинический ординатор кафедры общей терапии ФДПО ФГАОУ ВО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" Мин­здрава России

Чернов Антон Александрович - врач-терапевт отдела клинической фармакологии ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Чибисова Валентина Владимировна - врач-эндокринолог отделения эндокринологии ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

Шашкина Явилика Романовна - врач-кардиолог кардиологического отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы"

^♠ - торговое наименование лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

^℘ - лекарственное средство, не зарегистрированное в Российской Федерации

АВ - атриовентрикулярный

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АКТГ - адренокортикотропный гормон

Анти-МПО - антитела к миелопероксидазе

Анти-ПР-3 - антитела к протеиназе-3

АНФ - антинуклеарный фактор

АНЦА - антинейтрофильные цитоплазматические антитела

АПФ2 - ангиотензин-превращающий фермент 2

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВНА - вируснейтрализующие антитела

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПО - высокопоточная оксигенотерапия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИГК - ингаляционные глюкокортикоиды

ИЛ - интерлейкин

ИЛФ - идиопатический легочный фиброз

ИМпST - инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

ИМТ - индекс массы тела

КДБА - короткодействующие β₂-агонисты короткого действия

КТ - компьютерная томография

ЛАГ - легочная артериальная гипертензия

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛФК - лечебная физкультура

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

НИВЛ - неинвазивная вентиляция легких

ОВИН - общая вариабельная иммунная недостаточность

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКН - острый канальцевый некроз

ОПП - острое почечное повреждение

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ОШ - отношение шансов

ПИД - первичный иммунодефицит

ПНН - первичная надпочечниковая недостаточность

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

СКВ - системная красная волчанка

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СРБ - С-реактивный белок

ССВР - синдром системной воспалительной реакции

ССД - системная склеродермия

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФК - функциональный класс [хронической сердечной недостаточности по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association, NYHA)]

ФСГС - фокальный сегментарный гломерулосклероз

ХБП - хроническая болезнь почек

ХСК - хроническая спонтанная крапивница

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧДД - частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография (электрокардиограмма)

ЭКМО - экстракорпоральная мембранная оксигенация

ЭОС - электрическая ось сердца

ЭТА - экзогенный токсический альвеолит

ЭхоКГ - эхокардиография (эхокардиограмма)

ACT - тест по контролю над астмой (от англ. asthma control test)

DLCO - диффузионная способность легких по монооксиду углерода (от англ. diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide)

FiO₂ - фракция кислорода во вдыхаемой газовой смеси (от англ. fraction of inspired oxygen)

IgA - иммуноглобулин класса А

IgE - иммуноглобулин класса Е

IgG - иммуноглобулин класса G

IgM - иммуноглобулин класса М

NEWS - шкала для оценки тяжести течения COVID-19 (от англ. National Early Warning Score)

NT-proBNP - N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического гормона (В-типа)

NYHA - Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация сердца (New York Heart Association)

pO₂ - парциальное давление кислорода

SARS - тяжелый острый респираторный синдром (от англ. Severe Acute Respiratory Syndrome)

SARS-CoV-2 - коронавирус, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром 2

SpO₂ - уровень насыщения крови кислородом

Tn - тропонин

Коронавирусная болезнь COVID-19 возникла как пандемия и кризис общественного здравоохранения глобальных масштабов. Во многих лечебных и научных центрах врачи разных специальностей объединились в мультидисциплинарные медицинские команды для лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией.

На основе накопленного собственного опыта в учебном пособии представлены случаи реальной клинической практики ведения пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией.

Каждый клинический случай уникален и подробно обсуждается в разрезе возможных трудностей диагностики, особенностей клинического течения, высокого риска развития критических состояний и осложнений. Кроме этого, в условиях инновационных методов лечения и персонализированной медицины в каждом клиническом случае детально анализируются аспекты дифференцированного подхода к терапии пациентов с новой коронавирусной инфекцией с учетом наличия основного заболевания и изменений, вносимых в нормативно-правовые документы Минздрава России и Роспотребнадзора.

Обсуждение каждого клинического случая представлено с использованием опыта и мнения о проблеме отечественных и зарубежных специалистов.

Подготовка врачей различных специальностей должна проводиться на постоянной основе дистанционно или заочно с использованием всех доступных источников информации и, что принципиально важно, опираясь на опыт реальной клинической практики. Этой задаче подчинено настоящее издание, которое предназначено врачам-ординаторам, обучающимся по специальностям "Терапия", "Кардиология, "Нефрология", "Анестезиология и реаниматология", "Аллергология-иммунология", а также врачам системы непрерывного медицинского образования.

Клинический случай опубликован в журнале "Артериальная гипертензия". 2020. Т. 26, № 3. С. 277–287. DOI: 10.18705/1607-419X-2020-26-3-277-287. Раз­решение редакции журнала на публикацию в настоящем издании получено.

Коронавирусная болезнь (COVID-19) возникла как пандемия и кризис общественного здравоохранения глобальных масштабов. Рейтинг распространения коронавируса включил более 180 стран. В связи с этим особенно ценно учитывать опыт исследователей, которые изучали сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность в сезон вирусных инфекций. Так, J.L. Nguyen и соавт. (2016) анализировали период с 1 января 2006 г. по 31 декабря 2012 г. Среди взрослых лиц 65 лет и старше средняя сезонная заболеваемость гриппом из года в год коррелировала с избыточной сердечно-сосудистой смертностью (r ≥0,75, р ≤0,05). В исследовании J.C. Kwong и соавт. (2018) наблюдали увеличение в 6 раз частоты госпитализаций по поводу острого инфаркта миокарда (ОИМ) в течение 7 дней после лабораторного подтверждения гриппозной инфекции в сравнении с контрольным интервалом 6,05 (95% ДИ 3,86–9,50) и констатировали взаимосвязь развития ОИМ с респираторной инфекцией, особенно гриппом.

В рамках коронавирусной инфекции можно ожидать развития различных клинических ситуаций, учитывая, что механизмы вовлечения сердечно-сосудистой системы при COVID-19 могут быть схожими как при остром миокардиальном повреждении, так и при наличии кардиоваскулярной патологии в анамнезе.

Клинический случай, который представлен ниже, возможен к обсуждению в рамках поражения сердца при коронавирусной инфекции.

Клинический случай

Пациентка Ш., 70 лет, в апреле 2020 г. госпитализирована в стационар, перепрофилированный на лечение пациентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией COVID-19. При поступлении жаловалась на повышение температуры до 38 °С, выраженную общую слабость, мало­продуктивный кашель.

Анамнез настоящего заболевания: считала себя больной в течение 5 дней, когда впервые отметила повышение температуры тела до фебрильных цифр. Для снижения температуры выше 38 °С принимала парацетамол.

Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки на амбулаторном этапе лечения (4-й день от начала заболевания): определялись множественные мелкие очажки уплотнения типа "матового стекла", расположенные периферически с двух сторон. Объем поражения составлял менее 10%, объем здоровой ткани более 90%. В плевральных полостях жидкости нет.

Заключение: КТ-признаки вирусной инфекции с высокой вероятностью COVID-19. КТ 1–2-й степени тяжести (рис. 1.1). Инициировано лечение согласно Временным методическим рекомендациям Минздрава России от 08.04.2020, версия № 5.

На фоне лечения положительной динамики не отмечала. Сохранялась температура 38,0–38,5 °С, присоединились малопродуктивный кашель и незначительная одышка.

Анамнез жизни: в анамнезе артериальная гипертензия (АГ) с повышением артериального давления (АД) до 180/90 мм рт.ст. Постоянно принимала антигипертензивные препараты (иАПФ в сочетании с диуретиками), на которых уровень АД стабильно держался в пределах 130/80 мм рт.ст. Не курила, алкоголем не злоупотребляла. Работала медицинской сестрой вплоть до настоящей госпитализации.

При объективном обследовании состояние средней тяжести. Температура тела - 37,3 °С. Кожный покров обычной окраски, нормальной влажности. Подкожно-жировой слой развит умеренно. Язык обложен белым налетом. Периферические лимфатические узлы не пальпируются. Отеков нет. Частота дыхательных движений (ЧДД) в покое - 19 в минуту. SpO₂ - 96% на атмосферном воздухе. Частота сердечных сокращений (ЧСС) - 67 в минуту. Ритм правильный. Левая граница относительной сердечной тупости в пятом межреберье на 1 см влево от левой среднеключичной линии, правая - по правому краю грудины, верхняя - в третьем межреберье. Физиологическая акцентуация тонов сохранена. Шумы не выслушиваются. АД - 130/80 мм рт.ст. В легких дыхание везикулярное, ослаблено в нижних отделах, хрипы не выслушиваются. Живот мягкий, безболезненный, печень и селезенка не пальпируются. Стул, диурез в норме. Тяжесть состояния пациентки по шкале тяжести течения COVID-19 NEWS (National Early Warning Score) - 1 балл.

ПЦР-тест на коронавирус (мазок отделяемого из носоглотки/ротоглотки, исследованный с помощью полимеразной цепной реакции) положительный. Общий анализ мочи в динамике без патологии: удельный вес 1031–1029 г/л, кислая, белка нет. Результаты лабораторного обследования (5-й день от начала заболевания) и в динамике на 10-й и 11-й дни заболевания представлены в табл. 1.1, 1.2.

В клиническом анализе крови обращало на себя внимание повышение уровня лейкоцитов и нейтрофилов, а также выраженное снижение уровня лимфоцитов на 10-й и 11-й дни от начала заболевания.

В биохимическом анализе на 10-й день заболевания отмечено увеличение уровня мочевины, креатинина, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, С-реактивного белка (СРБ) и мозгового натрийуретического гормона (NT-proBNP). Уровень тропонина I (TnI) на 5-й день был в пределах нормальных значений. В динамике на 10-й день отмечалось его повышение, но через 3, 6, 9 ч и в течение последующих двух дней уровень TnI сохранялся повышенным без динамики.

Электрокардиограмма (ЭКГ): ритм синусовый. ЧСС - 52 в минуту. Отклонение электрической оси сердца (ЭОС) влево. Длительность интервала Q–T 440 мс (рис. 1.2).

Трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) (в связи с анамнезом АГ): фракция выброса левого желудочка - 61%, конечный диастолический размер левого желудочка - 4,4 см, конечный диастолический объем - 94 мл, левое предсердие - 3,4×4,3 см, правый желудочек - 3,0 см, правое предсердие - 2,5×3,5 см, митральная регургитация - 1, аортальная регургитация - 1, трикуспидальная регургитация 1-й степени, пиковый градиент на трикуспидальном клапане - 35 мм рт.ст., межжелудочковая перегородка - 1,5, толщина задней стенки левого желудочка в диастолу - 1,5, относительная толщина стенки левого желудочка - 0,68, индекс массы миокарда левого желудочка - 144 г/м². Диастолическая функция левого желудочка I тип (замедленная релаксация). Плевральные синусы свободны. Систолическое давление в легочной артерии - 20 мм рт.ст., нижняя полая вена - 1,8 см, ударный объем (допплер) - 52 мл, сердечный выброс (допплер) - 4,8 л/мин.

На основании жалоб, анамнеза, клинической картины, данных лабораторных и инструментальных исследований поставлен следующий диагноз.

Основной: новая коронавирусная инфекция COVID-19 средней тяжести, подтвержденная КТ от 27 апреля 2020 г. и ПЦР от 29 апреля 2020 г. Внебольничная двусторонняя пневмония.

Сочетанное заболевание: гипертоническая болезнь III стадии, 3-й степени, риск 4 сердечно-сосудистых осложнений (ССО).

Осложнения: дыхательная недостаточность I степени, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) I функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). Продолжено лечение согласно Временным методическим рекомендациям Минздрава России от 08.04.2020, версия № 5.

Однако с учетом длительности заболевания, наличия лихорадки 37,5 °С, объема поражения легких инициирована таргетная терапия ингибитором янус-киназы JAK1, JAK2 и JAK3 - тофацитинибом по 10 мг 2 раза в сутки. Антигипертензивная терапия - периндоприл по 2,5 мг 1 раз в сутки.

На фоне терапии одышки не было, но сохранялась выраженная общая слабость, малопродуктивный кашель, температура тела 37,1–37,3 °С, SpO₂ 96%. Клинических и лабораторных данных за "цитокиновый шторм" не было.

На 10-й день от начала заболевания на фоне температуры 37,3 °С в течение дня наросла одышка, уровень АД - 110/70 мм рт.ст. со склонностью к гипотонии, ЧСС - 102 в минуту, ЧДД - 24 в минуту, снижение SpO₂ до 88% на атмосферном воздухе и на фоне ослабленного дыхания в нижних отделах легких с обеих сторон появились мелкопузырчатые влажные хрипы. Отмечалось снижение диуреза до 500 мл/сут. Болевого синдрома в грудной клетке не было.

ЭКГ: ритм синусовый. ЧСС - 102 в минуту. Отклонение ЭОС влево. Регресс зубца R в V_1–3. Длительность интервала Q–T 340 мс (рис. 1.3). В дальнейшем на серии ЭКГ без динамики.

ЭхоКГ: ухудшение общей систолической функции миокарда левого желудочка (фракция выброса левого желудочка - 41%), появился диффузный гипокинез, на фоне которого определялось нарушение локальной сократимости: акинез средних сегментов переднеперегородочной, перегородочной и передней стенок левого желудочка с переходом на апикальные сегменты соответствующих стенок левого желудочка. Увеличение систолического давления в легочной артерии до 45 мм рт.ст.

КТ органов грудной клетки: значимое увеличение размеров очагов уплотнения типа "матового стекла", появление новых множественных сливных очагов с обеих сторон. Появление массивных периферических безвоздушных зон консолидации легочной паренхимы, больше выраженных в правом легком. Дополнительные признаки, типичные для COVID-19: присутствуют ретикулярные изменения по типу "булыжной мостовой". КТ 3–4-й степени тяжести. В плевральных полостях жидкости нет. Объем поражения различными паттернами составляет 72%. Объем здоровой ткани менее 28% (рис. 1.4).

В связи с появлением и нарастанием дыхательной недостаточности пациентка переведена в отделение реанимации, где получала интенсивную терапию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Несмотря на проводимую интенсивную терапию с применением инотропной поддержки наблюдалось прогрессирование дыхательной недостаточности, и на 12-е сутки от начала заболевания произошла остановка сердечной деятельности. Сердечно-легочная реанимация без эффекта.

Диагноз новой коронавирусной инфекции не вызывал сомнений. Безусловно, окончательное мнение об осложнениях основного диагноза было принято после дискуссии, на которой обсуждалось поражение миокарда в рамках дифференциально-диагностического ряда: инфаркт миокарда 1-го типа, острый миокардит и инфаркт миокарда 2-го типа.

Несмотря на остро возникшие инфарктоподобные изменения на ЭКГ и появление зон нарушения локальной сократимости миокарда, для инфаркта миокарда 1-го типа отсутствовал болевой синдром, не было закономерной динамики ЭКГ и уровня TnI. Исходно проведение коронароангиографии обсуждалось, но так как инфаркт миокарда 1-го типа не был поставлен, то целесообразность проведения данного исследования отсутствовала.

За острый миокардит свидетельствовало наличие предшествующей вирусной инфекции, доказанной клинически и лабораторными данными, в сочетании с тремя большими признаками поражения миокарда: появление на ЭКГ изменений в виде регресса зубца r, зон нарушения локальной сократимости на фоне диффузного гипокинеза по данным ЭхоКГ и повышения уровня кардиоспецифических ферментов.

Пациентка была подключена к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ), в связи с чем проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) с гадолинием для подтверждения диагноза было невозможно. "Золотой стандарт" для подтверждения миокардита - результат эндомиокардиальной биопсии. Однако тяжесть пациентки была обусловлена развитием ОРДС, и риски осложнений при проведении эндомиокардиальной биопсии в данном случае превышали пользу от возможного полученного результата, так как специфической терапии миокардита в рамках коронавирусной инфекции, с позиции доказательной медицины, в настоящее время нет. Развитие тяжелой гипоксии в рамках ОРДС у пациентки с наличием таких факторов риска, как возраст 70 лет и АГ, были дополнительными аргументами в пользу инфаркта миокарда 2-го типа.

С учетом клинической картины, результатов лабораторных и инструментальных исследований в динамике на секцию сформулирован следующий диагноз.

Основной: новая коронавирусная инфекция COVID-19 тяжелой степени, подтвержденная КТ и ПЦР.

Сочетанное заболевание: гипертоническая болезнь III стадии, 3-й степени, риск 4 ССО.

Осложнения: двусторонняя полисегментарная пневмония. Дыхательная недостаточность III степени. Острый респираторный дистресс-синдром. ИВЛ. Инфаркт миокарда 2-го типа.

Данные патологоанатомического исследования пациентки Ш.: сердце массой 470 г, камеры сердца расширены, в просвете камер сердца жидкая кровь и посмертные свертки. Клапанный аппарат очагово утолщен, с липидными пятнами и полосками. Миокард бледно-коричневый, дряблый, глинистого вида, с диффузно рассеянными мелкими точечными очажками темно-красного цвета, диаметром до 2–3 мм. Толщина мио­карда левого желудочка - 2,2 см, правого - 0,5 см. Коронарные сосуды извитые, спадаются на разрезе, интима желтоватого цвета с атеросклеро­тическими бляшками, суживающими просвет на 50%.

Данные гистологического исследования

Окончательное гистологическое заключение: в миокарде выявлены структурные изменения, соответствующие активному миокардиту без фиброза в соответствии с гистологическими критериями по классификации вирусных миокардитов ("Dallas criteria"). Обнаружены также признаки гипертрофии кардиомиоцитов с выраженным липофусцинозом, указывающие на декомпенсацию гипертрофированного сердца в условиях активации оксидативного стресса и повреждения.

Данные иммуногистохимического исследования

Таким образом, в результате исследования в интерстиции миокарда периваскулярно, а также в непосредственной близости от дистрофически измененных кардио­миоцитов обнаружены Т-лимфоциты и В-лимфоци­ты, а также макрофаги, что соответствует морфологическим проявлениям межуточного миокардита.

Заключительный патологоанатомический диагноз пациентки Ш.

Основное заболевание: коронавирусная инфекция COVID-19, подтвержденная [ПЦР мазка из носоглотки - положительно; ПЦР аутопсийного материала (бронха, легкого и селезенки) - положительно] с преимущественным поражением легких и сердца (очаговый межуточный миокардит, активный, без фиброза).

Сочетанное заболевание: гипертоническая болезнь, эксцентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка (масса сердца 470 г, толщина стенки левого желудочка 2,2 см), гиалиновый артериолосклероз.

Осложнения: застойное полнокровие внутренних органов: мускатная печень, бурая индурация легких, цианотическая индурация селезенки. Двусторонний гидроторакс (по 200 мл). ОРДС взрослых: макрофагальный альвеолит, гиалиновые мембраны. Двусторонняя полисегментарная фибринозно-геморрагическая пневмония. Отек легких. Реанимационные мероприятия и интенсивная терапия - ИВЛ, трахеостомия.

Сопутствующие: атеросклероз коронарных артерий (III стадия, 2 степень, стеноз до 50%).

Представленный клинический случай продемонстрировал вирусное поражение миокарда в рамках тяжелого течения коронавирусной инфекции у пациентки старшей возрастной группы с наличием АГ в анамнезе.

* * *

Ряд исследователей изучали динамику уровней TnT и TnI у пациентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией, а также взаимо­связь поражения миокарда со смертностью в рамках COVID-19, однако мы не встретили работ, в которых бы обсуждалось, в рубрику какого клинического диагноза было отнесено повреждение миокарда, проявляющееся повышением уровня тропонина.

Так, группа ученых во главе с Huang в 2020 г. проанализировали клинические особенности у 41 пациента с подтвержденной методом ПЦР коронавирусной инфекцией. Мужчин - 73%. Медиана среднего возраста 49 лет (41–58). Сопутствующие заболевания наблюдались у небольшого числа пациентов 13 (32%): сахарный диабет (20%), АГ (15%) и сердечно-сосудистые заболевания (15%). Острое повреждение миокарда, проявляющееся повышенным уровнем высокочувствительного TnI, было диагностировано у 12% пациентов с COVID-19.

Вопрос, который был поставлен в исследовании T. Guo и соавт. (2020): каково влияние сердечно-сосудистых заболеваний и повреждения миокарда на летальные исходы у пациентов с подтвержденным COVID-19? В окончательный анализ было включено 187 пациентов (48,7% мужчин). Средний возраст 58,5 года. 35,3% пациентов имели сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, включая АГ (32,6%), ишемическую болезнь сердца (ИБС) (11,2%) и кардиомиопатию (4,3%). Среди 187 пациентов повреждение миокарда наблюдалось у 52 (27,8%), что было подтверждено повышением уровня TnT. Повышение уровня ТnТ было достоверно чаще среди больных, имеющих сердечно-сосудистые заболевания - 54,5%, по сравнению с пациентами без сердечно-сосудистых заболеваний - 13,2%. Выявлена высокая достоверная положительная линейная корреляция уровня ТnТ плазмы крови с уровнем высокочувствительного СРБ плазмы крови (β = 0,530; р <0,001) и NT-proBNP (β = 0,613; р <0,001). За период госпитализации, по сравнению с пациентами с нормальным уровнем ТnТ, у пациентов с повышенным уровнем ТnТ более часто развивались осложнения, включая ОРДС: 57,7% против 11,9%; р <0,001; злокачественные аритмии: 11,5% против 5,2%; р <0,001, в том числе наблюдалась желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков. Смертность была выше у пациентов с повышенным уровнем TnT, чем у пациентов с нормальным уровнем TnT (59,6% против 8,9%). Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и повышенным уровнем TnT имели самую высокую смертность и самый короткий срок выживаемости. Авторы пришли к заключению, что воспаление при COVID-19 связано с повреждением миокарда и достоверно ассоциировано с летальным исходом, а прогноз пациентов с основным сердечно-сосудистым заболеванием, но без повреждения миокарда, относительно благоприятен.

S. Shi и соавт. (2020) в своей статье подняли вопрос о частоте и значимости поражения миокарда при COVID-19. В окончательный анализ вошли 416 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19. Средний возраст 64 года (50,7% женщины). По результатам проведенного анализа 82 пациента (19,7%) имели повреждение сердца. По сравнению с пациентами без повреждения сердца эти пациенты были старше (медиана возраста 74 против 60 лет; р <0,001) и имели больше сопутствующих заболеваний (например, АГ у 59,8% против 23,4%; р <0,001). Лабораторные маркеры миокардиального повреждения у пациентов с повреждением миокарда были выше: для миоглобина медиана 128 (68–305) против 39 (27–65) мкг/л; для TnI медиана 0,19 (0,08–1,12) против <0,006 (<0,006–0,009) мкг/л; для NT-proBNP медиана 1689 (698–3327) против 139 (51–335) пг/мл; для аспартатаминотрансферазы медиана 40 (27–60) против 29 (21–40) ЕД/л. Имелись отличия в маркерах системного воспаления. У пациентов с признаками повреждения сердца уровень лейкоцитов, СРБ и прокальцитонина были выше: для лейкоцитов медиана 9400 (6900–13 800) против 5500 (4200–7400) клеток/мкл; для уровня СРБ медиана 10,2 (6,4–17,0) против 3,7 (1,0–7,3) мг/дл; для прокальцитонина медиана 0,27 (0,10–1,22) против 0,06 (0,03–0,10). Пациенты с признаками кардиального повреждения имели больше объем очагов "матового стекла" при лучевой диагностике: 53 из 82 пациентов (64,6%) против 15 из 334 пациентов (4,5%). Всего умерли 62 пациента (9,2%). В сравнении с выжившими у них чаще наблюдалось повреждение миокарда (75,8% против 9,7%; р <0,001).

Авторы статьи заключили, что у пациентов с кардиальным повре­ждением внутрибольничная смертность выше, чем у пациентов без кардиального повреждения: 51,2% против 4,5%; р <0,001. Пациенты с кардиальным повреждением, в сравнении с больными без повреждения, имели более высокий риск смерти как в течение времени от начала симптомов: ОШ 4,26 (95% ДИ 1,92–9,49), так и от момента поступления до конечной точки: ОШ 3,41 (95% ДИ 1,62–7,16).

Еще одна команда исследователей опубликовала результаты клинического течения и исходов у тяжелобольных пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2. Первичная конечная точка - 28-дневная смертность, вторичная конечная точка - ОРДС и доля пациентов, нуждающихся в ИВЛ. В наблюдение было включено 52 пациента в критическом состоянии. Средний возраст пациентов 59,7 года (М±SD 13,3), из них 67% - мужчины. У всех пациентов было двустороннее поражение легких по данным КТ. На 28-е сутки умерли 32 (61,5%) пациента. Для тех, кто не выжил, медиана длительности жизни от поступления в ОРИТ до смерти была 7 (3–11) дней. По сравнению с выжившими не выжившие были старше - 64,6 года (М±SD 11,2) против 51,9 года (М±SD 12,9), вероятность развития ОРДС выше - 26 пациентов (81%) против 9 (45%), а частота применения инвазивной или неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ) больше - 30 пациентов (94%) против 7 (35%). Кардиальное повреждение наблюдалось у 12 (23%) пациентов: 3 (15%) пациента среди выживших и 9 (28%) среди не выживших. Медиана высокочувствительного TnI была 161,0 (41,8–766,1) пг/мл. Таким образом, смертность тяжелобольных пациентов с пневмонией SARS-CoV-2 значительна и вовлечение сердца в патологический процесс наблюдалось почти в четверти случаев. Пожилые пациенты (>65 лет) с сопутствующими заболеваниями и ОРДС имели повышенный риск смерти.

Таким образом, в исследованиях авторы делают выводы о миокардиальном повреждении миокарда в рамках коронавирусной инфекции, опираясь в основном на данные маркеров повреждения миокарда. В какую рубрику клинического диагноза отнесено поражение миокарда, не описано. В рассматриваемом нами клиническом случае у 70-летней пациентки с АГ и тяжелым течением коронавирусной инфекции, ослож­ненной двусторонней пневмонией и ОРДС, развился миокардит. За поражение миокарда свидетельствовали лабораторные и инструментальные данные: повышение уровня TnI и NT-proBNP, ЭКГ - регресс зубца R в V_1–3, ЭхоКГ - снижение фракции выброса, появление зон нарушения локальной сократимости миокарда на фоне диффузного гипокинеза.

Окончательное заключение подтверждено результатами гистологического и иммуногистохимического исследований. В представленном случае длительность заболевания от первых симптомов до смерти составила 12 дней. По данным публикаций, пациенты старшей возрастной группы с тяжелым течением подтвержденной инфекции SARS-CoV-2 с сопутствующими заболеваниями и признаками поражения миокарда имели повышенный риск внутригоспитальной смерти.

Инфекция 2019-nCoV - шаг в неизвестность. Пробелы в знаниях нуждаются в дополнении, поэтому любой опыт ценен. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями могут столкнуться с риском инфицирования SARS-CoV-2, и эти заболевания могут значительно повлиять на прогноз. Следует уделять пристальное внимание повреждению сердца, связанному с вирусной инфекцией.

Контрольные вопросы

Клинический случай опубликован в журнале "Лечебное дело". 2022, № 1. С. 109–113. DOI: 10.24412/2071-5315-2022-12479. Разрешение редакции журнала на публикацию в настоящем пособии получено.

Основными клиническими проявлениями COVID-19 являются респираторные, от легких проявлений до ОРДС, которые могут привести к летальному исходу. Однако повреждение миокарда может присутствовать примерно у 12% госпитализированных пациентов с инфекцией SARS-CoV-2.

Группа ученых во главе с Tao Guo (2020) оценили связь основных сердечно-сосудистых заболеваний и повреждения миокарда у пациентов с COVID-19 и установили, что пациенты с COVID-19, имеющие сердечно-сосудистые заболевания, чаще демонстрировали повышение уровня ТnI по сравнению с пациентами без сердечно-сосудистых заболеваний (54,5% против 13,2%; р <0,001). Авторы заключили, что смертность от COVID-19 в значительной степени связана с повреждением миокарда, однако прогноз для пациентов с имеющимся сердечно-сосудистым заболеванием, но без повреждения миокарда относительно благоприятный. Ahmed M.A. Shafi и соавт. (2020) провели ретроспективный когортный анализ, который показал, что уровень TnI у пациентов, умерших от инфекции COVID-19, был выше, чем у выживших (р <0,0001). Сделан вывод, что маркеры кардиального стресса представляют собой полезный прогностический инструмент для выявления пациентов с тяжелым течением заболевания на ранней стадии.

Вопрос о том, является ли повреждение миокарда следствием прямого токсического вирусного поражения или большее значение имеет влияние системного воспаления, нуждается в дальнейшем изучении? Так, в исследовании Y. Kang и соавт. (2020) вирусные частицы SARS-CoV-2 были идентифицированы в миокарде с помощью ПЦР в режиме реального времени, что может свидетельствовать о реализации механизма прямой кардиотоксичности вируса. Кроме этого, было показано, что SARS-CoV-2 перед попаданием в клетку-хозяина устанавливает связь через рецептор-связывающий домен с ангиотензин-превращающим ферментом 2 (АПФ2). Поскольку более 7,5% клеток миокарда имеют положительную экспрессию АПФ2, это способствует проникновению SARS-CoV-2 в кардиомиоциты и может вызвать прямую кардиотоксичность. С другой стороны, гипервоспаление из-за высвобождения цитокинов, опосредованного вирусом, может привести к воспалению миокарда, нестабильности бляшек, гиперкоагуляции и дисфункции эндотелиальных клеток. Согласно гистологическим исследованиям аутопсийного материала, патологические изменения в сердечной ткани варьируют от минимальных до интерстициальной воспалительной инфильтрации и некроза миоцитов.

В доступной литературе достаточно обсуждений о маркерах воспаления/повреждения миокарда при COVID-19, в том числе с подтвержденным диагнозом "миокардит" по данным гистологического и иммуногистохимического исследований, в связи с чем представляет интерес клинический случай развития миокардита, ассоциированного с тяжелым течением коронавирусной инфекции.

Клинический случай

Пациент Г., 52 года. Поставлен следующий диагноз.

Основной: новая коронавирусная инфекция COVID-19, тяжелая форма [подтвержденная тестом ПЦР и данными мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки (МСКТ органов грудной клетки].

Осложнение: двусторонняя полисегментарная пневмония вирусного генеза (КТ-паттерн 4). Дыхательная недостаточность II–III степеней. ОРДС средней степени тяжести.

Сопутствующий: гипертоническая болезнь II стадии, 3-й степени, риск ССО 4. Сахарный диабет 2-го типа, целевой уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) 7,5%. Морбидное ожирение III степени [индекс массы тела (ИМТ} - 39,5 кг/м² ].

Наблюдалось тяжелое течение заболевания, которое проявлялось:

Прогрессирование пневмонии проявлялось развитием ОРДС, потребовавшего лечения в ОРИТ (ШОКС-КОВИД 12 баллов). Лечение проводилось согласно Временным методическим рекомендациям Минздрава России от 26.10.2020, версия № 9.

За время госпитализации выполнены следующие исследования.

ЭКГ: ЭКГ-ритм синусовый, ЧСС - 80 в минуту. Отклонение ЭОС влево. Длительность интервала Q–T - 467 мс.

ЭхоКГ: незначительная гипертрофия левого желудочка, умеренная дилатация левого предсердия и правого предсердия, фракция выброса - 60%, зон нарушений локальной сократимости не выявлено. Митральная регургитация 1-й степени, трикуспидальная регургитация 1-й степени, легочная гипертензия 1-й степени (табл. 2.1).

На фоне проведенной терапии отмечена положительная клинико-лабораторная динамика: стойкая нормализация температуры, регресс маркеров ССВР. На момент выписки из стационара по МСКТ органов грудной клетки уменьшение объема "матового стекла" с замещением ретикулярными тяжами. Объем поражения менее 25%. Объем здоровой ткани более 75%. КТ-паттерн 1 (рис. 2.2, а). Пациент выписан в удовлетворительном состоянии.

Через 1,5 мес после перенесенной инфекции стал отмечать общую слабость, перебои в работе сердца, головокружение, снижение толерантности к физической нагрузке вплоть до появления одышки при минимальной активности. Пациент госпитализирован с клинической картиной недостаточности кровообращения. На основании лабораторных и инструментальных данных диагноз повторного заражения COVID-19 был отвергнут: ПЦР (мазок) на коронавирус отрицательный, антитела IgG 108,64 (N <10), по данным МСКТ органов грудной клетки резидуальные изменения после перенесенной вирусной инфекции. Однако впервые выявлен плевральный выпот справа (рис. 2.2, б).

При объективном обследовании: состояние средней тяжести. Температура тела 36,8 °С. Кожный покров обычной окраски, нормальной влажности. Подкожно-жировой слой развит избыточно - ожирение III степени (ИМТ - 39,5 кг/м²). Умеренная пастозность голеней. ЧДД в покое - 19 в минуту. SpO₂ 96% на атмосферном воздухе. ЧСС - 48 в минуту. Ритм правильный. Левая граница относительной сердечной тупости в пятом межреберье на 1 см влево от левой среднеключичной линии, правая - по правому краю грудины, верхняя - в третьем межреберье. Физиологическая акцентуация тонов сохранена. Шумы не выслушиваются. АД - 110/70 мм рт.ст. В легких дыхание везикулярное, ослаблено в нижних отделах справа, хрипы не выслушиваются. Живот мягкий, безболезненный, печень по Курлову 12×10×9 см, селезенка не пальпируются. Стул, диурез в норме.

По результатам лабораторных исследований данные за ССВР отсутствовали, однако обращал на себя внимание повышенный уровень NT-proBNP при нормальном уровне TnI <0,2 нг/мл (табл. 2.2).

Примечание : NT-proBNP - мозговой натрийуретический гормон.

На ЭКГ впервые зарегистрировано трепетание предсердий от 4:1 до 8:1, частота желудочковых сокращений - 31–58 в минуту, желудочковая экстрасистолия, инверсия зубца Т V_2–6 и преходящая АВ-блокада III степени. По ЭхоКГ - незначительное снижение общей систолической функции миокарда левого желудочка диффузного характера (фракция выброса левого желудочка - 50%). Дилатация полости левого предсердия и расширение правых камер сердца. Нарушение диастолической функции левого желудочка по типу псевдонормализации. Косвенные признаки повышения конечно-диастолического давления в левом желудочке. Систолическое давление в легочной артерии - 42 мм рт.ст., трикуспидальная регургитация 2-й степени. Умеренное количество жидкости в правой плевральной полости. При суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру - неправильная форма трепетания предсердий с эпизодами АВ-блокады III степени (преходящий синдром Фредерика). Средняя ЧСС - 60 в минуту. Зарегистрировано более 14 пауз, максимальная пауза 2764 мс (рис. 2.3).

С учетом анамнеза, клинической картины, лабораторных и инструментальных данных обсуждалась основная диагностическая концепция: миокардит вследствие перенесенной коронавирусной инфекции. За миокардит свидетельствовало наличие предшествующей вирусной инфекции, доказанной клинически и лабораторными данными, в сочетании с тремя большими признаками поражения миокарда:

На момент развития сердечной недостаточности наблюдалось лишь повышение уровня NT-proBNP, в то время как показатель TnI был в пределах референсных значений. Не исключено, что повышение уровня TnI могло произойти в течение 1,5 мес после выздоровления от COVID-19.

Эндомиокардиальная биопсия - "золотой стандарт" подтверждения диагноза "миокардит". Однако, учитывая высокий риск осложнений (гемотампонада, тяжелые нарушения ритма и проводимости сердца, тромбоэмболии), ее использование показано лишь в тех случаях, когда результаты эндомиокардиальной биопсии могут повлиять на лечение пациента. В данном случае потенциальные риски развития осложнений во время выполнения диагностической манипуляции превышали пользу от полученного результата, так как специфической терапии миокардита в рамках коронавирусной инфекции с позиции доказательной медицины в настоящее время нет.

Для подтверждения диагноза пациенту проведена МРТ сердца с гадолинием, при которой выявлены участки интрамиокардиального отсроченного контрастирования в среднем переднем сегменте, среднем передне- и нижнеперегородочном сегментах. В среднем передне- и нижнеперегородочном сегментах отмечалось повышение накопления в режиме Т2 (отек стенки миокарда). Определялась дилатация полостей сердца со сниженной фракцией выброса левого желудочка (44%). Заключение: МР-картина миокардита (рис. 2.4). Необходимо отметить, что по данным МРТ сердца отмечалась более низкая фракция выброса левого желудочка, чем по данным ЭхоКГ (44% против 50%).

Таким образом, сформулирован следующий клинический диагноз.Основной : острый миокардит.

Осложнения: нарушения сердечного ритма и проводимости: трепетание предсердий, персистирующая форма. Преходящий синдром Фредерика. ХСН IIБ стадии, ФК III по классификации NYHA. Правосторонний гидроторакс.

Сопутствующий: гипертоническая болезнь II стадии, 3-й степени, риск ССО 4. Сахарный диабет 2-го типа, целевой уровень HbA1c 7,5%. Морбидное ожирение III степени (ИМТ - 39,5 кг/м²). Новая коронавирусная инфекция COVID-19, реконвалесцент.

На фоне посиндромной терапии отмечена положительная динамика - купирование симптомов сердечной недостаточности в виде регресса одышки, отеков, повышения толерантности к физической нагрузке. По лабораторным данным наблюдалось снижение NT-proBNP с 1783 до 423 нг/мл. В динамике по данным ЭхоКГ увеличилась фракция выброса левого желудочка до 53%, отсутствовали признаки повышения конечно-диастолического давления в левом желудочке, незначительно уменьшились размеры камер сердца, снизилась трикуспидальная регургитация со 2-й до 1-й степени. Кроме этого, наблюдался регресс жидкости в плевральной полости (см. рис. 2.2). Однако на ЭКГ сохранялось трепетание предсердий, неправильная форма, 3:1–5:1, частота желудочных сокращений - 46–74 в минуту, но уменьшилась степень АВ-блокады (рис. 2.5). Пациент выписан под наблюдение кардиолога с рекомендациями продолжения терапии сердечной недостаточности: иАПФ, диуретики, антагонисты минералокортикоидных рецепторов. В связи с АВ-блокадой высокой степени β-адреноблокаторы не были назначены.

Через 3 мес после перенесенной инфекции COVID-19 у пациента вновь появились выраженное головокружение, одышка и снижение толерантности к физической нагрузке. По данным ЭхоКГ, снижение общей систолической функции миокарда левого желудочка не отмечалось (фракция выброса левого желудочка 55%) (см. табл. 2.1). Однако по результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру зарегистрирована брадиформа трепетания предсердий (средняя ЧСС за сутки - 45 в минуту) и выявлены многочисленные паузы (минимальная - 2000 м, максимальная - 4536 мс).

Таким образом, у пациента без симптомов сердечной недостаточности и фракцией выброса левого желудочка 55% имели место сохраняющееся трепетание предсердий с преходящей АВ-блокадой III степени, симптомная хронотропная недостаточность и снижение качества жизни. В рекомендациях ESC 2021 электрокардиостимуляция показана пациентам с фибрилляцией/трепетанием предсердий и постоянной/пароксизмальной АВ-блокадой II или III степеней независимо от симптомов (класс I, уровень C). В соответствии с рекомендациями пациенту был имплантирован двухкамерный электрокардиостимулятор Medtronik Adapta DR. После имплантации электрокардиостимулятора отмечались регресс одышки, повышение толерантности к физической нагрузке, вплоть до выполнения физических работ на даче.

Ряд исследователей изучали поражение миокарда у пациентов в период пандемии COVID-19. Так, группа ученых из Германии (Escher F. et al., 2020) проанализировали до 8 эндомиокардиальных биопсий у каждого из 104 пациентов с низкой фракцией выброса левого желудочка 33,7±14,6% (средний возраст 57,90±16,37 года, среди них 79 мужчин). У пациентов обсуждался диагноз "миокардит" или имела место необъяснимая сердечная недостаточность. Эндомиокардиальную биопсию брали из левого желудочка. По результатам биопсии у 5 из 104 пациентов выявлен геном SARS-CoV-2, при этом во всех пяти случаях присутствовали признаки воспалительного поражения миокарда, однако только в двух случаях верифицирован миокардит, соответствующий Далласским критериям. В описываемом нами клиническом случае проведение эндомиокардиальной биопсии было нецелесообразным, поэтому для подтверждения диагноза "миокардит" пациенту, перенесшему вирусную инфекцию и имеющему клиническую картину впервые возникшей сердечной недостаточности с умеренно сниженной фракцией выброса и повышенным уровнем NT-proBNP, проведена МРТ сердца с гадолинием.

Valentina O. Puntmann и соавт. (2020) провели проспективное наблюдательное когортное исследование, используя серологические маркеры сердечного повреждения и МРТ сердца с контрастным усилением.

Исследователи оценили наличие повреждения миокарда у пациентов без кардиальных симптомов, недавно вылечившихся от коронавирусной инфекции. В анализ вошли 100 пациентов, из них 53 (53%) мужчины, средний возраст 49 (±14) лет. Средний интервал времени между диагнозом COVID-19 и проведением МРТ составил 71 (64–92) день. Среди вылечившихся от коронавирусной инфекции на момент проведения МРТ уровень высокочувствительного тропонина T (hsTnT) более 3 пг/мл был у 71 (71%) и более 13,9 пг/мл у 5 пациентов (5%). Данные показатели значительно превышали уровень hsTnT у обследуемых контрольной группы (здоровые) и группы с факторами риска. Кроме того, по данным МРТ с гадолинием у пациентов, вылечившихся от COVID-19, наблюдались более низкая фракция выброса левого желудочка, более высокие показатели объема левого желудочка, повышение времени T1 (отражает некроз/фиброз миокарда) и T2 (отражает отек миокарда). Таким образом, из 100 пациентов 78 имели аномальные результаты МРТ: увеличение интенсивности сигнала T1 миокарда (n = 73) и T2 миокарда (n = 60), а также отсроченное контрастирование миокарда (n = 32). Уровень hsTnT был значительно повышен у пациентов с изменением нативного T1 (r = 0,33; р <0,001) и T2 (r = 0,18; р = 0,01). Выводы, которые сделали авторы: в когорте исследуемых пациентов, недавно выздоровевших от инфекции COVID-19, МРТ с гадолинием выявила поражение сердца у 78% и продолжающееся воспаление миокарда у 60% пациентов. Эти результаты указывают на необходимость постоянного мониторирования долгосрочных сердечно-сосудистых последствий COVID-19.

В рассматриваемом нами клиническом случае у 52-летнего пациента с тяжелым течением коронавирусной инфекции развился миокардит. О поражении миокарда свидетельствовал дебют сердечной недостаточности, развившийся через 1,5 мес после вирусной инфекции, в сочетании с изменениями лабораторных и инструментальных данных: повышение уровня NT-proBNP, снижение фракции выброса левого желудочка, появление диффузного гипокинеза, развитие нарушений ритма и проводимости сердца. Окончательное суждение о диагнозе было сформулировано по результатам МРТ сердца с гадолинием. Длительность заболевания от первых симптомов коронавирусной инфекции до развития миокардита и его осложнений составила 60 дней.

В доступной нам литературе не встретилось обсуждение вопроса о возникновении нарушений проводимости сердца у пациентов с повреждением миокарда на фоне тяжелого течения коронавирусной инфекции. Частота возникновения и механизмы развития АВ-блокады при миокардите, ассоциированном с COVID-19, представляют интерес для дальнейшего изучения.

Несмотря на то что ряд исследователей изучали поражение миокарда у пациентов с коронавирусной инфекцией, клинически доказанный миокардит, по-видимому, является относительно редким явлением. Верификация миокардита - сложная задача из-за большого разнообразия клинических проявлений, поэтому необходимо придерживаться единого подхода к мониторированию сердечно-сосудистых последствий COVID-19 и, по возможности, выполнять диагностические вмешательства, позволяющие подтвердить диагноз миокардита.

Контрольные вопросы

Клинический случай опубликован в журнале "Терапия". 2022. № 3. С. 116– 125. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.3.116-125. Разрешение редакции журнала на публикацию в настоящем пособии получено.

Инфекция SARS-Cov-2 предрасполагает к тромботическим осложнениям в венозном и артериальном русле из-за чрезмерного воспаления, эндотелиальной дисфункции, активации тромбоцитов и нарушений коагуляции/фибринолиза и, следовательно, потенциально вызывает разрушение бляшек и усиленное тромботическое наложение, приводящее к инфаркту миокарда.

Развитие ОИМ у пациентов с коронавирусной инфекцией усложняет лечение и ассоциировано с более высоким риском летальности.

Клинический случай 1

Пациент К., 43 года. На основании клинической картины, положительного ПЦР-теста и данных КТ органов грудной клетки верифицирована инфекция COVID-19 средней степени тяжести, осложненная внебольничной двусторонней пневмонией. Дыхательная недостаточность 0–I степени.

КТ органов грудной клетки при поступлении: очаги "матового стекла", расположенные периферически с двух сторон, объем поражения легких 20%, объем здоровой ткани 80%. КТ-паттерн 1 (рис. 3.1, а). Лечение проводилось амбулаторно согласно Временным методическим рекомендациям Минздрава России от 17.11.2021, версия 13.1.

На 14-е сутки заболевания впервые развился интенсивный болевой синдром в грудной клетке, в связи с чем пациент госпитализирован. На ЭКГ при поступлении (рис. 3.2, а) синусовая тахикардия, ЧСС - 100 в минуту. Элевация сегмента ST в отведениях I, II, III, aVF, V₂–V₆, формирование патологического зубца Q в отведениях V₄–V₆.

По лабораторным данным - выраженный ССВР в виде повышения СРБ до 97,53 мг/л, уровня лейкоцитов до 21,3×10⁹/л, уровня ЛДГ до 787 ЕД/л, значительное повышение ThI до 107 нг/л (табл. 3.1).

На основании клинической картины, лабораторных данных и ЭКГ пациенту поставлен диагноз: ИБС. ОИМ с подъемом сегмента ST циркулярно-верхушечной локализации.

По экстренным показаниям была проведена коронароангиография (рис. 3.3). По данным коронароангиографии: тип коронарного кровоснабжения - правый. Левая коронарная артерия: изменения в виде неровности контуров. Ствол левой коронарной артерии: в проксимальной трети ствола имеется дефект контрастирования по типу пристеночного тромба с элементами флотации, кровоток по шкале TIMI - 3 (рис. 3.3, а). Передняя межжелудочковая артерия: острая тромботическая окклюзия дистального сегмента, кровоток дистальнее места окклюзии по шкале TIMI - 0 (рис. 3.3, б). Интермедиарная артерия: без ангиографически значимого стенозирования. Огибающая артерия: без ангиографически значимого стенозирования. Правая коронарная артерия: изменения в виде неровности контуров, без ангиографически значимого стенозирования.

Учитывая наличие пристеночного тромбоза ствола левой коронарной артерии с замедлением коронарного кровотока, острой тромботической окклюзии дистального сегмента передней межжелудочковой артерии на фоне отсутствия атеросклеротического поражения коронарных артерий, консилиумом принято решение об интракоронарном введении ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Дальнейшее лечение инфаркта миокарда проведено согласно рекомендациям Минздрава России "Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST".

В динамике болевой синдром не рецидивировал. По лабораторным данным отмечалось снижение уровня ThI с 107 до 74 нг/л. На ЭКГ после проведения коронароангиографии сохранялась элевация сегмента ST и формирование патологического зубца Q в I, II, III, aVF, V_2–6 (рис. 3.2, б). С учетом отсутствия отрицательной динамики ЭКГ и рецидива болевого синдрома, а также наличия стабильных показателей гемодинамики ангиографический контроль проведен через 48 ч.

На контрольной коронароангиографии положительная динамика (рис. 3.4): ствол левой коронарной артерии не изменен (рис. 3.4, а), передняя межжелудочковая артерия не имеет гемодинамически значимых стенозов, тромботические массы не визуализируются (рис. 3.4, б).

Несмотря на положительную динамику по данным коронароангиографии, по данным ЭхоКГ в динамике отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ~48–45%) с нарушением его локальной сократимости: акинез верхушки циркулярно, вероятно с формированием аневризмы. В динамике появился эффект спонтанного контрастирования в полости левого желудочка в области верхушки. По данным ЭКГ, перед выпиской (рис. 3.2, в) сохранялась элевация сегмента ST в I, II, III, aVF, V_2–6, QS в II, aVF, V_3–5.

На фоне проведенной терапии отмечена положительная клинико-лабораторная динамика: стойкая нормализация температуры, регресс маркеров ССВР, положительная динамка КТ органов грудной клетки (уменьшение плотности очагов "матового стекла", объем поражения легких менее 10%, объем здоровой ткани более 90%, регресс гиповентиляционных изменений в нижних долях) - см. рис. 3.1, б. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии на амбулаторный этап лечения с рекомендациями по дальнейшему лечению инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) и реабилитации после перенесенной коронавирусной инфекции.

Клинический случай 2

Пациент П., 59 лет. Без коронарного анамнеза, коморбидной патологии, на основании клинической картины, положительного ПЦР-теста и данных КТ органов грудной клетки верифицирован следующий диагноз.

Основной: коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован, средней степени тяжести.

Осложнение: внебольничная двусторонняя пневмония. Дыхательная недостаточность I степени.

МСКТ органов грудной клетки: очаги "матового стекла", расположенные периферически с двух сторон. В дебюте объем поражения 30%, объем здоровой ткани 70%. КТ-паттерн 2 (рис. 3.5, а).

Наблюдалось тяжелое течение заболевания, которое проявлялось клинически рецидивирующей фебрильной лихорадкой до 39,2 °С, интоксикационным синдромом, прогрессирующей дыхательной недостаточности.

По лабораторным данным выраженный ССВР в виде повышения СРБ до 114,32 мг/л, лимфопении до 0,3×10⁹/л, лейкопении до 1,3×10⁹/л. Кроме этого, наблюдались увеличение уровня ЛДГ максимально до 968,9 ЕД/л, гиперфибриногенемия до 7,02 г/л (табл. 3.2).

ЭКГ на момент поступления: синусовый ритм, ЧСС - 67 в минуту, ЭОС не отклонена, QTc - 388 мс (рис. 3.6, а).

По данным ЭхоКГ при поступлении: фракция выброса - 55%, зон нарушения локальной сократимости не выявлено. Диастолическая дисфункция левого желудочка по типу псевдонормализации. Незначительная симметричная гипертрофия левого желудочка (толщина задней стенки - 1,2; толщина межжелудочковой перегородки - 1,2). Полости сердца не расширены. Сократимость правого желудочка сохранена.

Лечение проводилось согласно Временным методическим рекомендациям Минздрава России от 07.05.2021, версия № 11. В связи с тяжелым течением заболевания пациенту проводили непрерывную инфузию гепарина натрия (Гепарина^♠) через перфузор под контролем показателя "активированное частичное тромбопластиновое время" (АЧТВ) каждые 6 ч с целевыми значениями (1,5–2 нормы).

Несмотря на проводимую терапию, отмечалась отрицательная динамика в виде прогрессирования вирусной пневмонии. По данным МСКТ органов грудной клетки, объем поражения более 80%, объем здоровой ткани менее 20%. КТ-паттерн 4 (рис. 3.5, б). Клинически наблюдалось прогрессирование дыхательной недостаточности, сатурация на воздухе снизилась до 80% и компенсировалась низкопоточной оксигенотерапией (до 20 л/мин).

На 10-е сутки лечения у пациента впервые развился ангинозный приступ длительностью 15 мин. На ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС - 70 в минуту. Появилась элевация сегмента ST в II, III, аVF, V_5–6 с реципрокной депрессией ST в I, аVL, V_1–3 (рис. 3.6, б). По лабораторным данным отмечалось повышение ThI до 150 нг/мл (референсное значение <0,2 нг/мл).

На основании клинической картины, лабораторных данных и ЭКГ верифицирован инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST нижней и боковой стенок, проведена экстренная коронароангиография. Тип коронарного кровоснабжения: сбалансированный. Ствол левой коронарной артерии не изменен. В проксимальном сегменте передней межжелудочковой артерии имеется 40% эксцентрический стеноз. Огибающая артерия без ангиографически значимого стенозирования. Правая коронарная артерия: в проксимальном сегменте неровности контуров, в среднем сегменте тандемный эксцентрический стеноз с максимальной степенью сужения просвета артерии 20 и 30%, дистальнее в среднем сегменте правой коронарной артерии имеются ангиографические признаки реканализированного тромба c сужением просвета артерии до 99%, тромботическая окклюзия задней боковой ветви левого желудочка правой коронарной артерии (рис. 3.7, а).

Выполнена тромбаспирация из правой коронарной артерии и задней боковой вены со стентированием правой коронарной артерии (стент с лекарственным покрытием). Просвет среднего сегмента правой коронарной артерии восстановлен, без признаков диссекции интимы, кровоток по правой коронарной артерии по шкале оценки коронарного кровотока TIMI^[1] - 3 (рис. 3.7, б). В связи с сохраняющейся дистальной эмболической окклюзией ветвей крупной задней боковой вены выполнено интракоронарное введение ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов.

На ЭКГ, выполненной после коронароангиографии, ритм синусовый, ЧСС - 66 в минуту. Отмечалась резолюция сегмента ST более 50% в отведениях II, III, аVF, V_5–6, появление QS в отведениях II, III, аVF, регресс реципрокной депрессией ST в I, аVL (рис. 3.6, в). По данным ЭхоКГ, в динамике появилось нарушение локальной сократимости левого желудочка: гипокинез базального и среднего сегмента задней стенки, акинез базального и гипоакинез среднего и апикального сегментов нижней стенки, гипокинез заднебазального сегмента межжелудочковой перегородки. Фракция выброса левого желудочка - 55%.

В дальнейшем ангинозные приступы не рецидивировали, однако у пациента сохранялась дыхательная недостаточность, десатурация до 74%, в связи с чем ему проводили высокопоточную оксигенотерапию (ВПО) 60 л/мин.

Через сутки от инфаркта миокарда у пациента развилась желудочковая тахикардия с падением гемодинамики. Проведена электроимпульсная терапия, после которой на ЭКГ зарегистрирована АВ-блокада III степени с частотой желудочных сокращений 43 в минуту. Наблюдалась элевация сегмента ST в отведениях II, III, aVF (рис. 3.6, г). Верифицирован рецидив инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в бассейне правой коронарной артерии. С учетом нарушений гемодинамики начата вазопрессорная поддержка и установка временного электрокардиостимулятора, однако во время его постановки развилась асистолия. Реанимационные мероприятия, проведенные в полном объеме в течение 30 минут, без эффекта.

На секцию был сформулирован диагноз.

Основной: новая коронавирусная инфекция COVID-19 (вирус идентифицирован ПЦР, КТ органов грудной клетки), крайне тяжелое течение.

Конкурирующий: ИБС ОИМ с подъемом сегмента ST нижней, боковой локализации, от 23.05.2021 г. Рецидив от 25.05.2021 г.

Коронароангиография от 23.05.2021 г.: тромбаспирация из правой коронарной артерии, тромбаспирация из задней боковой вены, баллонная ангиопластика и стентирование правой коронарной артерии (1 стент с лекарственным покрытием Abbott XIENCE 3,5×23 мм).

Фоновое заболевание: гипертоническая болезнь III стадии, АГ 1-й степени, риск ССО 4.

Осложнение: внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония (КТ - 4-й степени тяжести), тяжелая. Дыхательная недостаточность III степени. ОСН по Killip IV. Нарушение ритма и проводимости сердца: пароксизм желудочковой тахикардии от 25.05.2021. AВ-блокада III степени.

На аутопсии: миокард задней стенки левого желудочка на всю толщу от основания до нижней трети (на участке 8×3 см) желтоватого цвета с диффузными кровоизлияниями темно-красного цвета. Интима коронарных артерий с множественными кальцинированными бляшками, суживающими просвет артерий на 2/3, в просвете правой коронарной артерии стент с наложениями сгустков крови, на интиме коронарной артерии вблизи стента белесоватый шероховатый плотно спаянный тромб, закрывающий просвет коронарной артерии на 1/3.

Таким образом, у пациента с тяжелым течением коронавирусной инфекции и инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST/STEMI) развился рецидив инфаркта миокарда 4б типа (вследствие тромбоза стента).

Характерное гипервоспалительное и прокоагуляционное состояние при COVID-19 предполагает критическую роль эндотелия как эффектора, способствующего воспалению и тромбозу, и как органа-мишени, дисфункция которого может способствовать неблагоприятному исходу.

При дисфункции изменяются тромботические и коагулянтные свойства эндотелия. В частности, сниженная антиагрегационная продукция простациклина из эндотелиальных клеток и повышенный проагрегационный синтез тромбоксана из активированных тромбоцитов могут смещать гомеостатическую ситуацию в сторону протромботического и провоспалительного фенотипа. Внутрисосудистый тромбоз и коагуляция, кроме того, могут дополнительно повредить эндотелий и способствовать эндотелиальному воспалению и дисфункции.

G. De Luca и соавт. (2021) проведено исследование с целью оценить потенциальную связь между инфекцией, вызванной коронавирусной болезнью (COVID-19), и тромбоэмболическими событиями, приводящими к инфаркту миокарда, ишемическому инсульту, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и тромбозу глубоких вен (ТГВ). В исследуемую популяцию вошли лица с положительным тестом на COVID-19 и имевшие хотя бы одно тромбоэмболическое событие в период с марта 2019 г. по октябрь 2020 г. По результатам исследования по всей Шотландии 1449 человек дали положительный результат на COVID-19 и перенесли хотя бы одно тромбоэмболическое событие в указанный период. Риск тромбоэмболии был значительно повышен в течение всего периода наблюдения, но наиболее высок в течение 7 дней после положительного теста (12,01; 95% ДИ от 9,91 до 14,56). У лиц, не госпитализированных по поводу COVID-19, также наблюдался повышенный риск тромботических событий. При этом риск инфаркта миокарда, инсульта, ТЭЛА и ТГВ был значительно выше через неделю после положительного теста. Риск развития ТЭЛА и ТГВ был особенно высок и оставался значительно повышенным даже через 56 дней после положительного ПЦР. Таким образом, подтвержденная инфекция COVID-19 была связана с ранним повышением риска инфаркта миокарда, ишемического инсульта и значительно более сильным и длительным повышением риска ТГВ и ТЭЛА как среди госпитализированных, так и среди не госпитализированных пациентов.

M. Saad и соавт. (2021) провели ретроспективное когортное исследование, включавшее 80 449 пациентов с ИМпST и COVID-19. Были выделены две группы. 1-я группа включала пациентов, у которых ИМпST диагностирован при поступлении (внебольничный STEMI). Во 2-ю группу вошли пациенты, у которых ИМпST развился во время госпитализации (внутрибольничный STEMI). Среди пациентов 1-й группы 551 человек был с COVID-19 и 2755 без COVID-19 в возрасте 51–74 года; 70,3% мужчины. Среди пациентов 2-й группы 252 человека были с COVID-19 и 756 без COVID-19 в возрасте 51–74 лет; 60,7% мужчины. Среди пациентов с внебольничным ИМпST и COVID-19 по сравнению с больными с внебольничным ИМпST без COVID-19 показатели госпитальной летальности составили 15,2% против 11,2% (р = 0,007). Среди пациентов с внутрибольничным ИМпST и COVID-19 по сравнению с пациентами с внутрибольничным ИМпST без COVID-19 показатели госпитальной летальности были выше и составили 78,5% против 46,1% (95% ДИ, 29,0–35,9%; р <0,001). В данном ретроспективном когортном исследовании было показано, что пациенты с внебольничным или внутрибольничным ИМпST и сопутствующим диагнозом COVID-19 имели более высокий уровень госпитальной смертности по сравнению с сопоставимыми группами пациентов, но без COVID-19.

* * *

В рассматриваемых нами клинических случаях представлены два варианта развития инфаркта миокарда: на догоспитальном этапе и во время госпитализации.

Первый случай интересен тем, что, несмотря на среднетяжелое течение коронавирусной инфекции с отсутствием дыхательной недостаточности (пациент лечился амбулаторно), тромбоз коронарных артерий развился на пике заболевания и на фоне интактных сосудов (по данным коронароангиографии атеросклеротических изменений коронарного русла не выявлено).

Второй клинический случай демонстрирует развитие рецидивирующего инфаркта миокарда во время тяжелого течения коронавирусной инфекции. Несмотря на то что пациенту первичное чрескожное коронарное вмешательство было выполнено в максимально короткие сроки от развития инфаркта миокарда (время до реперфузионной терапии составило менее часа) и проводилась оптимальная антитромботическая терапия, смерть больного наступила вследствие рецидива инфаркта миокарда. Крайне тяжелое течение коронавирусной инфекции с развитием выраженной гипоксии повлекло за собой критические нарушения коагуляции, которые привели к тромбозу стента.

Гипервоспалительное прокоагуляционное состояние и дисфункция эндотелия являются важными элементами патогенеза коронавирусной инфекции, повышающими риск тромбообразования. Тромботические/тромбоэмболические осложнения, связанные с COVID-19, сопряжены с течением заболевания. Однако следует уделять пристальное внимание проведению мониторинга, профилактике и лечению тромботических и тромбоэмболических осложнений коронавирусной инфекции вне зависимости от тяжести и не только у госпитализированных пациентов.

Контрольные вопросы

За время пандемии коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, было убедительно показано, что наиболее тяжелое течение болезни наблюдается у лиц пожилого возраста, а также у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В отношении возможного риска неблагоприятного исхода COVID-19 у больных АНЦА-ассоциированным васкулитом (системный некротизирующий васкулит с поражением мелких сосудов, развитие которого связано с продукцией антител к цитоплазме нейтрофилов) суждения в литературе оказались достаточно противоречивыми. Для всех вариантов АНЦА-васкулита [микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) и эозинофильный гранулематоз (Черджа–Стросс)] характерно тяжелое течение заболевания, основой лечения которого является массивная иммуносупрессия в дебюте и при обострениях (индукция), а также достаточно продолжительная поддерживающая терапия. Присоединение инфекции ухудшает прогноз и серьезно затрудняет лечение болезни в связи с необходимостью поиска баланса между препаратами и дозами, подавляющими иммунный ответ организма, и угрозой, обусловленной действием инфекционного агента. В настоящее время такой баланс у больных с АНЦА-ассоциированным васкулитом и COVID-19 не найден, обоснованные рекомендации отсутствуют.

В этих условиях годами отработанные схемы терапии АНЦА-васкулита нуждаются в серьезной коррекции. Полагаем, что наш опыт может оказаться полезным для разработки такой тактики. Представляем наблюдения за пациентами с новой коронавирусной инфекцией и АНЦА-ассоциированным васкулитом с быстропрогрессирующим гломерулонефритом.

Клинический случай 1

Пациент М., 73 года. В течение 20 лет у пациента наблюдалось повышение АД максимально до 230/100 мм рт.ст.; последние годы получал гипотензивную терапию. Около 7 лет назад - эпизод почечной колики с самостоятельным отхождением конкремента. В 2018 г. выполнена трансуретральная резекция предстательной железы по поводу аденомы. Анализы мочи были нормальными. Выявлена умеренная анемия (гемоглобин - 117 г/л), по поводу которой не обследовался.

В первых числах июня 2020 г. отметил появление тошноты, одышки при минимальной физической нагрузке, а также повышение температуры тела в вечернее время до 37,2–37,6 °С. Амбулаторно была выполнена КТ органов грудной клетки (рис. 4.1): картина двусторонней полисегментарной пневмонии (КТ 2-й степени тяжести). Мазок из носо- и ротоглотки на SARS-CoV-2 методом ПЦР положительный. Диагностирован COVID-19 с поражением легких. 8 июня 2020 г. госпитализирован в один из ковидных госпиталей города Москвы. Тяжесть состояния определялась сочетанием вирусной пневмонии с острым коронарным синдромом, развившимся в первые дни после поступления в стационар, а также острым повреждением почек (ОПП), которое клинически проявлялось прогрессирующим снижением диуреза вплоть до анурии. Лабораторно: гемоглобин - 75–69 г/л, лейкоциты - 9,2×10⁹/л, тромбоциты - 306×10⁹/л. Протеинурия - 1,98 г/л, микрогематурия - 378 клеток/мкл, креатинин - 930 мкмоль/л, мочевина - 38,5 ммоль/л, калий - 7,06 ммоль/л, СРБ - 72,6 мг/л. Отмечалось снижение SрO₂ до 78%. При ЭхоКГ выявлены зоны диффузного гипокинеза миокарда (фракция выброса 45%) с тенденцией к увеличению и распространению на области верхушки левого желудочка, верхушечного и среднего сегмента межжелудочковой перегородки. Тест на тропонин положительный. В связи с тяжелым поражением почек от проведения коронароангиографии было решено воздержаться. Состояние расценено как метаболические некрозы (инфаркт миокарда 2-го типа).

По данным УЗИ: размеры почек сохранены, чашечно-лоханочная система не расширена, выявлены кисты правой почки.

В связи с выраженной десатурацией, азотемией и гиперкалиемией потребовались ИВЛ и лечение гемодиализом. Был введен метилпреднизолон (Метипред^♠) по 500 мг в течение 3 дней, проводилась антибактериальная и антикоагулянтная терапия. Состояние улучшилось, нормализовалась температура тела, регрессировали проявления дыхательной недостаточности, произошло частичное восстановление суточного диуреза до 600 мл. Больной был экстубирован, однако в связи с сохраняющейся высокой концентрацией креатинина в междиализный период лечение гемодиализом было продолжено. Причина ОПП оставалась неясной.

С 30 июня 2020 г. лечение было продолжено в нефрологическом отделении Городской клинической больницы № 52 Департамента здравоохранения города Москвы.

Результат ПЦР - отрицательный, антитела к вирусу не исследовались. При повторной КТ органов грудной клетки определялось уменьшение размеров очагов уплотнения по типу "матового стекла" с ретикулярными изменениями; новых воспалительных очагов не выявлено.

При лабораторном исследовании: в моче белок - 2,11 г/л, эритроциты - 434 клеток/мкл. Анализ крови: гемоглобин - 71 г/л, лейкоциты - 5,9×10⁹/л, лимфоциты - 1,2×10⁹/л, тромбоциты - 152×10⁹/л, креатинин - 511 мкмоль/л, мочевина - 19 ммоль/л, СРБ - 29,6 мг/л, ЛДГ - 277 ЕД/л, ферритин - 290 мкг/л, D-димер - 654 нг/мл.

В качестве постоянного сосудистого доступа для продолжения лечения гемодиализом был имплантирован туннельный центральный венозный катетер.

С целью уточнения причины острого повреждения почек проведено углубленное обследование. При иммунохимическом исследовании крови и мочи моноклональная секреция не обнаружена. По данным серологического исследования крови на системные заболевания, было выявлено повышение уровня антител к миелопироксидазе (анти-МПО) до 177 МЕ/л (норма до 20 МЕ/л). Учитывая тяжесть анемии, не характерной для COVID-19, развитие тяжелого ОПП с выраженной микрогематурией, а также практически мгновенный позитивный ответ на пульс-терапию Метипредом^♠ у больного с повышенным уровнем анти-МПО, было высказано предположение о манифестации АНЦА-ассоциированного васкулита (микроскопического полиангиита) с поражением легких и почек по типу быстропрогрессирующего гломерулонефрита на фоне новой коронавирусной инфекции. Пункционная биопсия почки не проводилась в связи с необходимостью антикоагулянтной терапии. Начато патогенетическое лечение: пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 250 мг внутривенно (4 пульса), с последующим переходом на пероральный прием преднизолона в дозе 30 мг/сут. С учетом коронавирусной инфекции и лимфопении от применения ритуксимаба и циклофосфамида было решено воздержаться. Выполнено двукратное введение тоцилизумаба в дозе 800 и 600 мг внутривенно; продолжено лечение антикоагулянтами. В условиях возникшей через 2 нед гипергликемии доза преднизолона была уменьшена до 15 мг/сут.

В связи с сохраняющейся стенокардией напряжения была выполнена коронароангиография с баллонной ангиопластикой и стентированием левой коронарной артерии и правой межжелудочковой ветви. Был выписан с улучшением общего состояния. АД - 120/70 мм рт.ст. В моче белок - 1,43 г/л, эритроциты - 70 клеток/мкл. Анализ крови: гемоглобин - 75 г/л, лейкоциты - 5,9×10⁹/л, тромбоциты - 137×10⁹/л. Анти-МПО - 41 МЕ/мл. СРБ - 2,74 мг/л, ЛДГ - 261 ЕД/л, ферритин - 216 мкг/л, холестерин - 6,48 ммоль/л. Концентрация креатинина и мочевины в междиализный период составила 278 мкмоль/л и 12 ммоль/л соответственно. Рекомендована поддерживающая терапия преднизолоном 15 мг/сут с постепенным снижением дозы до 5 мг/сут, а также лечение препаратами Эритропоэтина человека рекомбинантного^♠.

Амбулаторно было продолжено лечение гемодиализом. При лабораторном контроле протеинурия - 1,32 г/л, микрогематурия - 41 клетка/мкл. В периферической крови гемоглобин - 92–102 г/л, лейкоциты - 9,2–6,1×10⁹/л; тромбоциты - (162–199)×10⁹/л, СРБ в норме, креатинин - 312–216 мкмоль/л, мочевина - 17,2–9,0 ммоль/л, электролиты и активность печеночных энзимов в пределах нормальных значений. Уровень анти-МПО не контролировали.

В начале февраля 2021 г. на фоне субфебрилитета усилилась слабость, беспокоила быстрая утомляемость. Появилась нарастающая отдышка при физической нагрузке. При КТ органов грудной клетки выявлены очаги, подозрительные на "матовое стекло", которые трактовались как полисегментарная вирусная пневмония у больного с АНЦА-васкулитом. 15 февраля 2021 г. был госпитализирован в один из ковидных госпиталей города Москвы. Мазок из зева и носа методом ПЦР на SARS-CoV-2 оказался отрицательным, однако выявлен высокий уровень антител к n-белку вируса класса IgM и класса IgG. В моче белок - 1,99 г/л, эритроциты - 380 клеток/мкл. Гемоглобин - 74 г/л, лейкоциты - 5,1×10⁹/л, тромбоциты - 181×10⁹/л. СРБ - 32,14 мг/л, ЛДГ - 234 ЕД/л; ферритин - 88 мкг/л. Концентрация креатинина - 219 мкмоль/л, мочевины - 14 ммоль/л. Электролиты и активность печеночных ферментов в норме. Анти-МПО не исследовали. Выполнено однократное введение тоцилизумаба 400 мг; доза преднизолона увеличена до 15 мг/сут. Температура тела нормализовалась, возросла толерантность к физической нагрузке. АД - 130/80 мм рт.ст., ЧСС - 72 в минуту. Тенденция к увеличению уровня гемоглобина; нормализация показателей СРБ. Положительная динамика по данным КТ органов грудной клетки. Продолжено лечение программным гемодиализом; была сформирована артериовенозная фистула.

После выписки из стационара пациент самостоятельно начал снижение дозы преднизолона вплоть до полной отмены в мае 2021 г.

22 июля 2021 г. повышение температуры тела до 38 °С. Амбулаторно по данным КТ заподозрена вирусная пневмония, в связи с чем был госпитализирован в ГКБ № 52. Результат ПЦР-исследования на SARS-CoV-2 отрицательный; выявлены антитела к n-белку классов IgM и IgG с преобладанием IgG.

При поступлении: АД - 130/80 мм рт.ст., температура тела - 37,3 °С, SрO₂ - 97%. Протеинурия - 1,55 г/л, микрогематурия - 155 клеток/мкл. Гемоглобин - 72,0 г/л, лейкоциты - 4,2×10⁹/л, тромбоциты - 218×10⁹/л. Общий белок - 65,1 г/л, альбумин - 33,5 г/л, креатинин - 391,2 мкмоль/л, мочевина - 9,9 ммоль/л, билирубин общий - 6,5 мкмоль/л, СРБ - 148,62 мг/л, глюкоза - 7,02 ммоль/л, натрий - 137,0 ммоль/л, калий - 5,30 ммоль/л, ЛДГ - 192,9 ЕД/л. Повторно выявлены высокие титры анти-МПО - 171 МЕ/л.

Принимая во внимание клиническую картину заболевания, отрицательный результат ПЦР-тестирования и преобладание антител к SARS-CoV-2 класса IgG, а также вираж анти-МПО состояние было расценено как рецидив микроскопического полиангиита. С другой стороны, отрицательная динамика рентгенологических изменений в легких в виде появления в S₆ правого легкого субплеврального плотного шаровидного узла диаметром до 3,5 см с мелкими полостями воздуха на фоне длительно проводившейся иммуносупрессивной терапии требовала проведения дифференциальной диагностики с пневмонией бактериально-грибкового генеза (рис. 4.2). Исследование бронхоальвеолярного лаважа позволило исключить пневмоцистоз и туберкулез легких. Был выявлен диагностический титр галактоманнан, в связи с чем к антибактериальной терапии был добавлен амфотерицин В по 25 мг/сут с последующей эскалацией дозы до 75 мг/сут. В то же время, учитывая реактивацию AНЦА-ассоциированного васкулита, с целью усиления патогенетической терапии 3 августа 2021 г. выполнено введение ритуксимаба в дозе 1000 мг внутривенно с предварительной премедикацией метилпреднизолоном в дозе 250 мг внутривенно. На фоне проводимой терапии отмечена положительная динамика в виде нормализации температуры тела и маркеров системного воспалительного ответа; регрессировали явления дыхательной недостаточности и интоксикация. Однако при контрольном исследовании периферической крови установлено дальнейшее снижение уровня гемоглобина до 61 г/л. При эзофагогастродуоденоскопии - грыжа пищеводного отверстия диафрагмы 2-й степени, поверхностный гастрит. По данным колоноскопии выявлено эпителиальное образование нисходящей части ободочной кишки (морфологически - тубулярная аденома толстой кишки с очаговой умеренной дисплазией эпителия желез и воспалением), а также единичные дивертикулы в этом же отделе и в сигмовидной кишке. Источник кровотечения не найден. Трансфузии эритроцитарной взвеси позволили стабилизировать гемоглобин на уровне 75–80 г/л.

Через 5 дней после инфузии ритуксимаба состояние пациента ухудшилось: появились субфебрилитет, послабление стула, артралгии, усилилась слабость. ПЦР-тест на SARS-CoV-2-инфекцию, выполненный с учетом эпидемиологической обстановки, оказался положительным (подтвержден при контроле). Определялось нарастание титра антител к нуклеокапсиду класса IgM. При КТ органов грудной клетки обнаружены новые участки изменений по типу "матового стекла" в нижних долях обоих легких. Отмечено увеличение субплеврального узла округлой формы, окруженного зоной halo в S₆ правого легкого до 3,5 см. Субплевральные уплотнения (вероятно, поствоспалительные), без динамики (рис. 4.3).

По данным лабораторных методов обследования: гемоглобин - 80,0 г/л, лейкоциты - 8,5×10⁹/л, тромбоциты - 172,0×10⁹/л. Общий белок - 55,8 г/л, альбумин - 31,5 г/л, креатинин - 438,80 мкмоль/л, мочевина - 23,4 ммоль/л, СРБ с повышением до 22,99 мг/л от исходных 3,0 мг/л, прокальцитонин - 0,13 нг/мл, ферритин - 563 мкг/л, аспартатаминотрансфераза - 7,5 ЕД/л, аланинаминотрансфераза - 17,2 ЕД/л, щелочная фосфатаза - 48,6 ЕД/л, гаммаглютамилтранспептидаза - 89,1 ЕД/л, ЛДГ - 275,4 ЕД/л, фибриноген - 3,33 г/л. Клиническая картина была расценена как двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония в рамках второго (подтвержденного) эпизода новой коронавирусной инфекции на фоне применения ритуксимаба по поводу активности АНЦА-васкулита. С целью купирования "цитокинового шторма" инициирована терапия генно-инженерными биологическими препаратами. С учетом массы тела пациента 9 августа 2021 г. был введен левилимаб в дозе 486 мг подкожно, 10 августа 2021 г. - в дозе 324 мг подкожно. В качестве противовирусного лечения назначен ремдесивир в дозе 100 мг/сут. Продолжена противогрибковая терапия амфотерицином В.

11 августа 2021 г. появились жалобы на дискомфорт внизу живота. По данным УЗИ утолщение стенок толстой кишки. 12 августа 2021 г. на фоне усиления болей в животе при контрольном КТ-исследовании органов брюшной полости с контрастированием выявлен пневмоперитонеум. Во время лапароскопии диагностированы перфорация дивертикула сигмовидной кишки и местный перитонит, в связи с чем была выполнена лапароскопическая резекция сигмовидной кишки. В связи с оперативным вмешательством был переведен на парентеральное введение преднизолона по 60 мг/сут.

На фоне проведенного лечения состояние пациента стабилизировалось: жалоб не было, температура тела нормальная, АД - 135/80 мм рт.ст., одышки нет. В крови: гемоглобин - 88,0 г/л, лейкоциты - 4,7×10⁹/л, тромбоциты - 111,0×10⁹/л. Креатинин - 244,60 мкмоль/л, мочевина - 4,0 ммоль/л, СРБ - 7,59 мг/л; ЛДГ - 246,9 ЕД/л. Анти-МПО - 160,3 МЕ/л. При контрольной КТ органов грудной клетки выявлены признаки, соответствующие резидуальным изменениям в исходе перенесенной вирусной пневмонии; воздушная полость в S₆ правого легкого уменьшилась в размерах (рис. 4.4).

27 августа 2021 г. был выписан для продолжения амбулаторного лечения программным гемодиализом с рекомендациями поддерживающей терапии преднизолоном в дозе 10 мг/сут.

Основное заболевание: AНЦA-ассоциированный васкулит; микроскопический полиангиит с поражением легких и почек (быстропрогрессирующий гломерулонефрит), острое повреждение почек 3-й стадии с трансформацией в терминальную почечную недостаточность, хроническая болезнь почек (ХБП) 5Д стадии. Состояние на фоне иммуносупрессивной терапии.

Фоновое заболевание: рецидивирующая коронавирусная инфекция COVID-19 с дважды идентифицированным вирусом.

Сопутствующее заболевание: перфорация дивертикула сигмовидной кишки с локальным перитонитом (лапароскопическая резекция сигмовидной кишки от 11.08.2021). ИБС, стенокардия напряжения. Инфаркт миокарда 2-го типа от июня 2020 г.

Осложнения: вторичная бактериально-грибковая пневмония, постковидный пневмофиброз.

Клинический случай 2

Пациент Б., 41 год. В декабре 2017 г. обратил внимание на заложенность носа, боли в коленных суставах, быструю утомляемость. Со слов больного в анализах крови и мочи патологии не было.

С марта 2018 г. стал отмечать эпизоды покраснения мочи. В начале апреля выполнено удаление полипов в носу. В связи с прогрессирующей слабостью повторно обследовался; была выявлена АГ (АД - 160/90 мм рт.ст.) и повышение креатинина до 600 мкмоль/л. Результаты других лабораторных исследований неизвестны. От предложенной заместительной почечной терапии по месту жительства отказался и обратился в нефрологическую клинику города Мюнхена (ФРГ). В связи с прогрессирующей почечной недостаточностью было инициировано экстренное лечение гемодиализом. Выявлено повышение уровня антител к протеиназе-3 (анти-ПР-3) в крови (титр неизвестен). По данным пункционной биопсии почки - пауци-иммунный полулунный гломерулонефрит в рамках AНЦА-ассоциированного васкулита - гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) с поражением ЛОР-органов и почек.

Назначена индукционная патогенетическая терапия: преднизолон по 50 мг/сут, пульсовое введение циклофосфамида № 5 (суммарно 3500 мг), ритуксимаб № 4 (суммарно 3000 мг), выполнено 5 сеансов плазмообмена. В конце июня 2018 г. прекращено лечение гемодиализом в связи с нарастанием диуреза и снижением концентрации креатинина в междиализный период до 250 мкмоль/л. АД стабилизировалось на уровне 130/80 мм рт.ст. Результаты лабораторных методов исследования неизвестны. С целью поддерживающей терапии в течение года получал глюкокортикоиды с постепенным снижением дозы до полной отмены в середине 2019 г., а также ритуксимаб № 3 (суммарно 1750 мг). При контроле концентрация креатинина в крови колебалась в пределах 170–200 мкмоль/л.

В сентябре 2020 г. у пациента появились боли в коленных суставах, выраженная слабость. АД - 125/80 мм рт.ст. В моче белок 0,8 г/л, микрогематурия 56 клеток/мкл; концентрация креатинина в крови 253 мкмоль/л. Повторно госпитализирован в нефрологический центр города Мюнхена. Возобновлен прием преднизолона 30 мг/сут, введен ритуксимаб № 2 (суммарно 1000 мг), выполнено 5 сеансов плазмообмена. В качестве поддерживающей терапии добавлен микофенолата мофетил 1500 мг/сут. Концентрация креатинина в крови составляла 180 мкмоль/л. В дальнейшем доза преднизолона была снижена до 5 мг/сут.

С учетом эпидемиологической обстановки для продолжения иммунобиологической терапии по рекомендации немецких нефрологов в октябре 2020 г. в России дважды был иммунизирован вакциной Гам-КОВИД-Вак Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2^♠ ("Спутник V"). В связи с отсутствием антительного ответа в марте 2021 г. выполнена повторная иммунизация двумя компонентами вакцины "Cпутник V".

В середине мая 2021 г. обследовался в нефрологическом отделении Городской клинической больницы № 52 Департамента здравоохранения города Москвы. Протеинурия - 0,64 г/л, мочевой осадок нормальный. Гемоглобин - 140 г/л, лейкоциты - 5,4×10⁹/л, тромбоциты - 179×10⁹/л, СОЭ - 12 мм/ч, креатинин - 206,9 мкмоль/л, мочевина - 10,7 ммоль/л, альбумин - 42,7 г/л, СРБ - 0,91 мг/л, холестерин - 6,25 ммоль/л, концентрация электролитов и активность печеночных ферментов в норме. По данным серологического исследования крови, уровни анти-МПО и анти-ПР-3 не повышены. Иммуноглобулин А - 143 мг/дл, иммуноглобулин М - 40 мг/дл, иммуноглобулин G - 502 мг/дл. Антитела к s-белку SARS-CoV-2 не обнаружены. При иммунофенотипировании лимфоцитов периферической крови установлена полная деплеция В-лимфоцитов (CD19). По данным УЗИ: почки нормальных размеров, паренхима сохранена с обеих сторон. При КТ органов грудной клетки и придаточных пазух носа - инфильтративные изменения в легких не выявлены; признаки левостороннего гайморита.

С учетом отсутствия данных за активность васкулита и гломерулонефрита, низкого уровня В-лимфоцитов продолжена поддерживающая терапия преднизолоном 5 мг/сут и микофенолатамофетилом 1500 мг/сут.

20 мая 2021 г. заметил потерю обоняния. С 25 мая 2021 г. повышение температуры тела до 37,4 °С; методом ПЦР диагностирована SARS-CoV-2-инфекция. 31 мая 2021 г. пациент был госпитализирован в нефрологическое отделение ГКБ № 52. По данным КТ констатирована двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония (2-й степени) - рис. 4.5. В моче белок 0,55 г/сут, мочевой осадок нормальный. Гемоглобин - 133 г/л, лейкоциты - 2,1×10⁹/л, лимфоциты - 0,5×10⁹/л, тромбоциты - 136×10⁹/л. Общий белок - 56,7 г/л, альбумин - 36,3 г/л, креатинин - 200,9 мкмоль/л, мочевина - 11,1 ммоль/л, СРБ - 42,04 мг/л, ИЛ-6 - 28 пг/мл, ферритин - 378 мкг/л, ЛДГ - 220,9 ЕД/л, концентрация электролитов в плазме и активность печеночных ферментов в пределах нормы. Анти-МПО и анти-ПР-3 - не повышены. IgA - 124 мг/дл, IgМ - 37 мг/дл, IgG - 458 мг/дл. В-лимфоциты CD-19 - 0,003×10⁹/л.

С целью купирования "цитокинового шторма" была инициирована терапия блокатором рецепторов интерлейкина-6 (ИЛ-6) - препаратом тоцилизумаб 800 мг внутривенно. В связи с инфицированием SARS-CoV-2 микофенолата мофетил был отменен; доза преднизолона увеличена до 10 мг/сут. Для коррекции вторичного иммунодефицита выполнена инфузия иммуноглобулина человека нормального. Учитывая отсутствие антител к SARS-CoV-2 при позитивном результате ПЦР-теста, также была выполнена инфузия 100 мл иммуноглобулина человека против COVID-19 (КОВИД-глобулина^♠).

На фоне проводимой терапии наблюдалась положительная динамика в виде нормализации температуры тела и уровня маркеров системного воспалительного ответа в крови, а также регресса интоксикационного синдрома. При контрольной КТ органов грудной клетки признаков прогрессирования вирусной пневмонии не выявлено (рис. 4.6), однако ПЦР-тест на SARS-CoV-2 длительное время оставался положительным. Функция почек была стабильной; креатинин - 173 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - 41 мл/мин. Выписан по собственному настоянию с сохраняющейся в течение 14 дней виремией.

Основное заболевание: коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован.

Фоновое заболевание: AНЦA-ассоциированный васкулит; гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) с поражением ЛОР-органов, суставов и почек (быстропрогрессирующий малоиммунный полулунный гломерулонефрит, острое повреждение почек 3-й стадии с частичным восстановлением функции, ХБП 3б стадии. Состояние на фоне иммуносупрессивной терапии.

Осложнения: двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония (КТ 2-й степени). Дыхательная недостаточность 0–I степени.

Клинический случай 3

Пациентка Б., 55 лет. Раннее при медицинских осмотрах изменений в анализах крови и мочи не было. В первых числах мая 2021 г. появился субфебрилитет, преимущественно в вечернее время, начались выделения из носа. Через 3 нед температура тела повысилась до 38 °С. В связи с отсутствием положительной динамики на фоне терапии амоксициллином, а затем цефтриаксоном обследована амбулаторно. ПЦР-тест на SARS-CoV-2 отрицательный. В крови гемоглобин - 127 г/л, лейкоциты - 9,0×10⁹/л, нейтрофилы - 7,0×10⁹/л, лимфоциты - 1,6×10⁹/л, тромбоциты - 326×10⁹/л. При КТ органов грудной клетки и пазух носа - сегментарная верхнедолевая пневмония слева; гиперплазия слизистой оболочки правой верхнечелюстной пазухи. 9 июня 2021 г. была госпитализирована в один из стационаров города Москвы. Картина периферической крови без динамики. Сведений об анализах мочи нет. Креатинин - 62,7 мкмоль/л, мочевина - 2,9 ммоль/л, общий белок - 80,5 г/л, СРБ - 110,06 мг/л, прокальцитонин - 0,06 нг/мл. Несмотря на повторный негативный результат ПЦР, клиническая картина была расценена как проявление новой коронавирусной инфекции. Проводилась терапия: фавипиравир, дексаметазон, левилимаб по 324 мг подкожно № 2, антикоагулянты. Температура тела нормализовалась, самочувствие улучшилось, однако КТ-картина оставалась без динамики. Была выписана.

Сохранялась заложенность носа. Амбулаторно при углубленном обследовании онкологом патологии не выявлено, изменения в легких трактовались как фиброзное образование после перенесенной пневмонии.

В начале сентября 2021 г. - вираж лихорадки до 38 °С, появился кашель, а также "летучие" боли и скованность в коленных, голеностопных и плечевых суставах, отметила потемнение мочи. В моче белок - 1 г/л, эритроциты - 75–100 в поле зрения, лейкоциты - 30–35 в поле зрения. Анализ крови: гемоглобин - 97 г/л, лейкоциты - 7,6×10⁹/л, нейтрофилы - 6,0×10⁹/л, лимфоциты - 1,2×10⁹/л, тромбоциты - 203×10⁹/л. Обнаружено повышение концентрации креатинина до 172,3 мкмоль/л и СРБ до 106,19 мг/л. Результат ПЦР на SARS-CoV-2 отрицательный.

С 15.10.2021 по 28.10.2021 лечилась в нефрологическом отделении одной из больниц города Москвы. В течение нескольких суток после госпитализации произошло снижение диуреза вплоть до олигоанурии, возникло кровохарканье. Выявлено нарастание концентрации креатинина крови до 1177 мкмоль/л, мочевины до 48,5 ммоль/л; снижение уровня гемоглобина до 65 г/л, лейкоцитоз 20,73×10⁹/л, повышение СРБ до 164,2 мг/л. Обнаружены антитела к протеиназе-3 (анти-ПР-3) - 200 ЕД/мл. Протеинограмма сыворотки крови, активность печеночных энзимов и другие биохимические параметры были в пределах нормы. При КТ органов грудной клетки - картина, соответствующая легочному васкулиту с участками кровоизлияния в обоих легких и малый левосторонний гидроторакс (рис. 4.7). По данным УЗИ - размеры почек и почечной паренхимы сохранены, сосудистый рисунок обеднен. С учетом клинической картины, данных лабораторных и инструментальных методов исследования был диагностирован АНЦА-ассоциированный васкулит - гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) с поражением легких (пневмонит), суставов и почек (быстропрогрессирующий гломерулонефрит, острое повреждение почек 3-й стадии). Назначена пульс-терапия метилпреднизолоном по 500 мг № 3; начато лечение гемодиализом. В связи с сохраняющейся лихорадкой, а также с учетом эпидемиологической ситуации по новой коронавирусной инфекции было выполнено контрольное исследование мазка из зева и носа методом ПЦР, который оказался положительным. В связи с этим и по тяжести состояния 29 октября больная была переведена в ОРИТ ГКБ № 52.

При поступлении: нарастающие проявления дыхательной недостаточности на фоне массивного поражения легочной ткани вследствие новой коронавирусной инфекции и АНЦА-васкулита. Данные лабораторных методов исследования: креатинин крови - 949 мкмоль/л, мочевина - 39,5 ммоль/л, общий белок - 60,3 г/л, альбумин - 29,5 г/л, прокальцитонин - 2,82 нг/л, СРБ - 182 нг/л, ЛДГ - 482 ЕД/л, фибриноген - 6,48 мг/дл, гемоглобин - 71 г/л, лейкоциты - 7,8×10⁹/л, лимфоциты - 0,4×10⁹/л, тромбоциты - 132×10⁹/л, анти-PR-3 >176 ЕД/мл, протеинурия - 1,95 г/л, гематурия - 694 клетки/мкл. По данным КТ органов грудной клетки и придаточных пазух носа - картина двусторонней полисегментарной, наиболее вероятно вирусной пневмонии (КТ 2–3-й степени), признаки сфеноидита, утолщение слизистой оболочки правой верхнечелюстной пазухи и решетчатой кости (рис. 4.8).

В качестве этиотропной терапии был назначен ремдесивир; с профилактической целью - антикоагулянты. Для купирования "цитокинового шторма" и снижения активности АНЦА-васкулита проведено три сеанса терапевтического плазмообмена с премедикацией метилпреднизолоном; были введены левилимаб в дозе 486 мг, экулизумаб в дозе 900 мг и назначен метилпреднизолон по 24 мг/сут. Тяжелое течение пневмонита с кровохарканьем потребовало однократного введения циклофосфамида 400 мг. В связи с отсутствием антител к SARS-CoV-2 при положительной ПЦР проведена пассивная иммунизация КОВИД-глобулином^♠. Для коррекции тяжелой анемии выполнены повторные гемотрансфузии. Продолжено лечение гемодиализом.

В условиях массивной иммуносупрессии в целях профилактики вторичной инфекции (в том числе пневмоцистной и менингококковой) получала антибактериальные препараты; вводился иммуноглобулин человека нормальный. Несмотря на это через несколько дней в посеве мокроты были выявлены Klebsiella pneumoniae ×10³ КОЕ/мл и Acinetobacter baumannii ×10⁶ КОЕ/мл, что потребовало неоднократной коррекции антибактериальной терапии.

За время лечения в ОРИТ дыхательная недостаточность полностью регрессировала, состояние стабилизировалось. При контрольной КТ органов грудной клетки данных за прогрессирование легочного процесса не получено.

11 ноября 2021 г. пациентка была переведена в нефрологическое отделение. Для усиления патогенетической терапии васкулита повторно введен экулизумаб по 900 мг. Продолжено лечение глюкокортикоидами в дозе 30 мг/сут и антикоагулянтами. На фоне проводимой терапии произошло восстановление диуреза и уменьшение выраженности азотемии, что позволило прекратить лечение гемодиализом. Однако через несколько дней в связи с вновь появившимся субфебрилитетом и нарастанием уровня прокальцитонина более 2 нг/мл, расцененными как катетер-ассоциированная инфекция кровотока, центральный венозный катетер был удален, антибактериальная терапия скорректирована.

При неоднократном исследовании мазка из зева и носа методом ПЦР на SARS-CoV-2 получен отрицательный результат; определялся высокий титр антител к белку нуклеокапсида вируса класса IgG. По данным КТ органов грудной клетки выявлены признаки регресса вирусной инфекции (рис. 4.9). Анти-ПР-3 - отрицательные. В анализах мочи белок - 1,32–1,85 г/л, эритроциты - 295–92 клеток/мкл. Гемоглобин - 97 г/л, лейкоциты - 6,1×10⁹/л, тромбоциты - 123×10⁹/л, креатинин - 329 мкмоль/л, рСКФ - 13 мл/мин (CKD-EPI), мочевина - 12,4 ммоль/л, ЛДГ - 281,7 ЕД/л, альбумин - 34,6 г/л. Электролиты, активность печеночных ферментов и уровень СРБ в пределах нормальных значений.

26 ноября 2021 г., через 4 нед после первой инъекции повторно был введен циклофосфамид 400 мг. Еще через несколько дней вновь незначительное повышение температуры тела и умеренное повышение уровня СРБ. При исследовании крови методом ПЦР была выявлена цитомегаловирусная инфекция. С учетом СКФ инициирована противовирусная терапия ганцикловиром в нагрузочной дозе 100 мг однократно, далее по 50 мг/сут. Результаты исследования крови на галактоманн и маннан отрицательные. С целью коррекции вторичного иммунодефицита выполнена инфузия Пентаглобина^♠ в дозе 10 г.

Состояние больной улучшилось, температура тела нормализовалась. Выписана для амбулаторного наблюдения с рекомендациями поддерживающей терапии глюкокортикоидами - преднизолон по 25 мг/сут с постепенным снижением.

Основное заболевание: AНЦА-ассоциированный васкулит; гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) с поражением ЛОР-органов, легких, суставов и почек по типу быстропрогрессирующего гломерулонефрита, острое повреждение почек с частичным восстановлением функции, ХБП 5-й стадии.

Сопутствующие заболевания: коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован.

Осложнения: вирусно-бактериальная пневмония. Дыхательная недостаточность I–II степени. Катетер-ассоциированная инфекция кровотока. Цитомегаловирусная инфекция. Нефрогенная анемия.

* * *

Первое клиническое наблюдение демонстрирует манифестацию микроскопического полиангиита на фоне новой коронавирусной инфекции. По мнению многих исследователей, лечение глюкокортикоидами, в меньшей степени цитостатиками и моноклональными антителами к CD20, сопряжено с высоким риском инфекционных осложнений у больных ревматическими воспалительными заболеваниями, в том числе АНЦА-ассоциированным васкулитом. В связи с этим инициальная доза преднизолона у первого пациента была уменьшена до 30 мг/сут, то есть даже ниже рекомендуемой редуцированной дозы, предложенной для лечения АНЦА-васкулита по результатам исследования PEXIVAS. От применения циклофосфамида и ритуксимаба было решено отказаться. В то же время, учитывая высокую активность васкулита и наличие признаков синдрома системного воспалительного ответа, а также принимая во внимание данные литературы о возможной эффективности блокаторов рецепторов ИЛ-6 при АНЦА-васкулите и их ослабляющем действии на "цитокиновый шторм" у больных COVID-19, было выполнено двукратное введение тоцилизумаба. Лечение оказалось эффективным. Однако в условиях недостаточного амбулаторного контроля, низкой дозы, а в последующем и преждевременной отмены преднизолона возникли рецидивы микроскопического полиангиита, потребовавшие усиления иммуномодуляторной терапии, в том числе однократного введения ритуксимаба. Активность васкулита была купирована, однако течение заболевания было осложнено вторичной бактериально-грибковой пневмонией и повторным инфицированием SARS-CoV-2.

Второй клинический пример свидетельствует о стойком иммунодефиците у больного гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) после двух полноценных курсов индукционной терапии в дебюте и при обострении заболевания. Вакцинация и ревакцинация против новой коронавирусной инфекции в общей сложности четырьмя компонентами вакцины "Спутник V" оказалась неэффективной. Тем не менее течение СOVID-19 было относительно благоприятным - без тяжелой пневмонии и дыхательной недостаточности, что могло быть также обусловлено значительным сроком после массивной иммуносупрессии, введением иммуноглобулина и отменой микофенолатамофетила ввиду противоречивости данных о целесообразности его применения при SARS-CoV-2-инфекции. Обращает на себя внимание длительный период виремии после купирования клинических проявлений COVID-19.

Третий случай характеризуется поздней (через несколько месяцев) диагностикой гранулематоза с полиангиитом (Вегенера). Момент установления диагноза на фоне максимальной активности заболевания совпал с инфицированием SARS-CoV-2. В сочетании с этиотропной и патогенетической терапией COVID-19 была выбрана щадящая тактика иммуносупрессии - минимальные дозы глюкокортикоидов и циклофосфамида в сочетании с плазмообменом. Учитывая важную роль активации альтернативного пути системы комплемента в патогенезе АНЦА-ассоциированного васкулита, в частности повреждающее действие С5а компонента, а также принимая во внимание сообщения о возможном позитивном эффекте блокирующих его образование моноклональных антител, дважды выполнено введение экулизумаба. Для коррекции ятрогенного иммунодефицита использовали иммуноглобулин человека нормальный и КОВИД-глобулин^♠. Активность васкулита была купирована, наблюдалось частичное восстановление функции почек, однако течение заболевания осложнилось множественными эпизодами вторичной инфекции, в частности, бактериальной пневмонией, катетер-ассоциированной инфекцией кровотока, цитомегаловирусной инфекцией.

Представленные примеры из реальной клинической практики свидетельствуют о трудном выборе клинициста в лечении заболеваний с диаметрально направленными векторами терапевтического подхода. Наша попытка минимизировать агрессивность общепринятых методов индукционного лечения АНЦА-васкулита путем уменьшения дозы глюкокортикоидов, цитостатиков и ритуксимаба или замены моноклональных антител, вызывающих деплецию В-лимфоцитов, на их аналоги с более узким, точечным применением позволила в условиях инфицирования SARS-CoV-2 купировать активность основного заболевания и предотвратить неблагоприятный исход COVID-19. Однако при этом не удалось избежать тяжелых инфекционных осложнений.

Результаты недавно опубликованного американо-европейского мультицентрового ретроспективного исследования свидетельствуют о неблагоприятном течении новой коронавирусной инфекции при использовании традиционных подходов к лечению активного АНЦА-ассоциированного васкулита; летальность, по их данным, составила 25%. С другой стороны, отсутствие адекватного лечения жизнеугрожающего заболевания АНЦА-ассоциированного васкулита, также может привести к утере жизненно важных функций и фатальному исходу.

Таким образом, учитывая относительно редкую встречаемость АНЦА-ассоциированного васкулита, очевидна необходимость дальнейших исследований с использованием метаанализа для оптимизации индукционной терапии этого заболевания в случае присоединения SARS-CoV-2-инфекции. Вероятно, это в равной мере относится и к другим иммунопатологическим заболеваниям, требующим активного применения иммуносупрессивных препаратов.

Контрольные вопросы

Коронавирусная инфекция COVID-19 - тяжелое острое респираторное заболевание, возбудителем которого является вирус SARS-CoV-2. Оно характеризуется главным образом диффузным альвеолярным повреждением и острой респираторной недостаточностью. Поражение почек, в том числе трансплантированных почек, нередко наблюдается у пациентов COVID-19 в силу мультиорганного тропизма SARS-CoV-2 и чаще всего представлено ОПП. ОПП у реципиентов почечного трансплантата с COVID-19 обусловлено множеством факторов, включая снижение почечной перфузии, полиорганную недостаточность и "цитокиновый шторм". В большинстве случаев причиной ОПП является острый канальцевый некроз (ОКН). Однако в ряде случаев помимо прогрессирующего нарастания креатинина крови у пациентов на фоне COVID-19 наблюдается развитие тяжелого нефротического синдрома, причиной которого является коллабирующий вариант фокального сегментарного гломерулосклероза (ФСГС).

Представляем клинический случай реципиента почечного трансплантата с COVID-19 и коллабирующим ФСГС.

Клинический случай

Пациентка О., 50 лет. В анамнезе поликистоз почек. С 2015 г. терминальная хроническая почечная недостаточность, лечение гемодиализом. В 2017 г. выполнена двусторонняя нефрэктомия перед планирующейся трансплантацией почки. 10 февраля 2018 г. выполнена аллотрансплантация трупной почки. Проведена иммуносупрессивная терапия: такролимус, метилпреднизолон, микофеноловая кислота. Функция почечного трансплантата отсроченная, проводилось 3 сеанса гемодиализа. В связи с сохраняющейся дисфункцией трансплантата на уровне креатинина крови 300 мкмоль/л выполнена биопсия почечного трансплантата - артериосклероз, наиболее вероятно, как донорская патология. В дальнейшем постепенное снижение уровня креатинина крови до 200 мкмоль/л, общий анализ мочи в норме. 29 апреля 2021 г. и 20 мая 2021 г. проведена иммунизация вакциной Гам-КОВИД-Вак Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2^♠ ("Спутник V"). Ухудшение состояния с 19 июля 2021 г., когда появилось повышение температуры тела до 38 °С, жидкий стул, слабость. ПЦР-тест на COVID-19 положительный. 21 июля 2021 г. госпитализирована в ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы".

При поступлении состояние средней тяжести. Температура тела 37,8 °С. Кожный покров обычной окраски. Отеков нет. ЧДД - 18 в минуту. В легких дыхание с жестким оттенком, хрипы не выслушиваются. SpO₂ 95% при дыхании атмосферным воздухом. Тоны сердца приглушены. АД - 130/80 мм рт.ст. ЧСС - 84 в минуту. Живот мягкий, безболезненный. Трансплантат плотноэластичный, безболезненный. Стул жидкий 3 раза в сутки. Диурез 1200 мл/сут.

Лабораторно при поступлении выявлены: анемия (гемоглобин - 100 г/л), лейкопения 3,6 тыс. с абсолютной лимфопенией 0,4 тыс., тромбоцитопения 125 тыс., повышение СРБ до 15 мг/л и ферритина до 342 мкг/л, повышение ЛДГ до 326 ЕД/л, гипонатриемия 125 ммоль/л, небольшая гипопротеинемия 53,5 г/л при нормальном уровне альбумина 34,9 г/л и нормальном уровне холестерина в крови 4,46 ммоль/л, сниженный уровень общего иммуноглобулина G 589 мг/л, повышение креатинина крови до 231,8 мкмоль/л и мочевины до 17,5 ммоль/л, повышение уровня фибриногена до 5,71 г/л и D-димера до 1,32 мг/л, прокальцитонин менее 0,5 нг/мл. ПЦР-тест на COVID-19 положительный, nCoVIgM 0,39 (норма менее 2), nCoVIgG 0,19 (норма менее 10). Выполнен анализ крови ПЦР к цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна–Барр, вирусу простого герпеса 1-го и 2-го типов - отрицательно, ПЦР к парвовирусу В19 - отрицательно. Анализ крови на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), вирусу гепатита С (HCV) - отрицательно. В общем анализе мочи обнаружена протеинурия 4,45 г/л при отсутствии изменений в мочевом осадке (лейкоцитурия 3 клеток/мкл, эритроцитурия 10 клеток/мкл). Суточная протеинурия составила 11,28 г.

По данным МСКТ органов грудной клетки обнаружены двусторонние преимущественно периферические единичные зоны уплотнения по типу "матового стекла" различной протяженности, что соответствовало КТ-признакам вирусной инфекции с высокой вероятностью COVID-19, легкой степени (КТ-паттерн 1). С учетом повышения уровня D-димера для исключения тромбоза вен нижних конечностей выполнена ультразвуковая допплерография - данных за тромбоз не получено.

Проводилась противовирусная (Триазавирин^♠), антикоагулянтная (далтепарин), иммуносупрессивная (дексаметазон), биологическая терапия (тоцилизумаб, олокизумаб). Проведена коррекция иммуносупрессивной терапии с отменой микофеноловой кислоты, снижением дозы такролимуса до 2,5 мг/сут и поддержанием концентрации такролимуса в крови на уровне 2,0–3,0 нгм/л, повышением дозы метилпреднизолона внутрь до 8 мг/сут. Добавлена профилактическая противопневмоцистная терапия (ко-тримоксазол).

Обращала на себя внимание выраженная протеинурия без признаков формирования развернутого нефротического синдрома. Для исключения парапротеинемии выполнен иммунохимический анализ белков сыворотки крови - моноклональной секреции не выявлено, обнаружено повышение уровня фракции α₂-глобулина до 13%.

На фоне проводимой терапии температура тела нормализовалась, СРБ снизился до 0, однако наблюдалось снижение SpO₂ до 91%, что потребовало проведения оксигенотерапии через назальную канюлю потоком 5–7 л/мин. При контроле МСТК органов грудной клетки отрицательная динамика в виде увеличения размеров и появления новых очагов "матового стекла". Лабораторно отмечалось нарастание ЛДГ до 680 ЕД/л, снижение тромбоцитов до 113 тыс. и гемоглобина до 98 г/л. Проводилось три сеанса плазмообмена с замещением по 2,0 л свежезамороженной плазмы с введением внутривенного иммуноглобулина после процедур (суммарно введено 10 г). Принимая во внимание отсутствие nCoVIgM и IgG, проведена трансфузия CoVRec свежезамороженной плазмы. Проводилась биологическая терапия (сарилумаб).

В связи с присоединением активной инфекции мочевых путей (лейкоцитурия - 429 клеток/мкл, нейтрофилез - 89% со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов 1%, метамиелоцитов 5%, палочкоядерных нейтрофилов 8%) добавлена антибактериальная терапия (пиперациллин + тазобактам).

Наблюдалось прогрессирование дисфункции почечного трансплантата с нарастанием креатинина крови до 348 мкмоль/л, мочевины до 30 ммоль/л, с формированием нефротического синдрома (протеинурия 13,62 г/сут, гипопротеинемия 43,6 г/л, гипоальбуминемия 25,2 г/л, повышение α₂-глобулина до 13%) и появлением периферических и полостных отеков (двусторонний гидроторакс, асцит). Кроме того, прогрессировала дыхательная недостаточность с увеличением потребности в кислороде до 8–10 л/мин. По данным МСКТ органов грудной клетки выявлены увеличение размеров очагов уплотнения типа "матового стекла", появление новых аналогичных очагов, что соответствовало вирусной инфекции умеренной степени тяжести (КТ-паттерн 2–3). Не исключалось присоединение грибкового поражения легких, добавлена противогрибковая терапия амфотерицином В.

В связи с прогрессирующим отечным синдромом на фоне нарастания дисфункции почечного трансплантата и нефротического синдрома пациентке начаты процедуры раздельной ультрафильтрации с инфузией раствора альбумина, сеансы гемодиафильтрации. Для уточнения причины дисфункции трансплантата почки и определения дальнейшей тактики ведения пациентке после предварительной подготовки (отмена антикоагулянтной терапии, трансфузия криопреципитата) 5 августа 2021 г. выполнена пункционная биопсия почечного трансплантата. Биопсия прошла без осложнений.

При световой микроскопии: в препарате 17 клубочков, 4 из которых полностью склерозированы, еще в 5 выраженная ишемия капиллярных петель с их ретракцией к сосудистому полюсу. Оставшиеся клубочки резко гипертрофированы, один из них выглядит гиперклеточным за счет мезангиальной и сегментарной эндокапиллярной гиперклеточности с задержкой единичных воспалительных клеток в просвете капиллярных петель (рис. 5.1, а). В этом же клубочке отмечается выраженная вакуолизация подоцитов. В 3 клубочках имеются участки склероза капиллярных петель с образованием сращений с капсулой Боумена (рис. 5.1, б). Стенки капиллярных петель утолщены, имеются двойные контуры. Диффузно-очаговый фиброз интерстиция и атрофия канальцев, занимающие около 30–40% площади паренхимы (рис. 5.1, в). Диффузно-очаговая инфильтрация интерстиция в зонах склероза без явлений тубулита. В части канальцев определяется выраженная дистрофия канальцевого эпителия с его гипертрофией (рис. 5.1, г). Во многих канальцах отмечается повреждение канальцевого эпителия с утратой "щеточной каймы" и некрозом отдельных тубулоцитов, ведущими к неравномерному снижению высоты канальцевого эпителия. Отдельные перитубулярные капилляры расширены, содержат воспалительные клетки. В артериях малого калибра отмечается выраженная вакуолизация миоцитов. Имеются артериолы с выраженными инсудативными изменениями по типу циркулярного артериологиалиноза.

При иммунофлюоресценции: IgG, IgM, IgA, С4d - негативно. Заключение: фокальный глобальный и сегментарный гломерулосклероз с элементами коллабирующего нефрита. Острый канальцевый некроз. Острая и хроническая нефротоксичность ингибиторов кальциневрина.

Была также выполнена электронная микроскопия биоптата почечного трансплантата: обнаружено субтотальное слияние (распластывание) малых отростков подоцитов (рис. 5.2, а), капиллярный пучок коллабирован (рис. 5.2, б), просветы капилляров сужены. В интерстиции - резкий отек, воспалительно-клеточная инфильтрация, атрофия канальцев. Заключение: картина коллабирующей гломерулопатии с исходом в фокальный глобальный гломерулосклероз, выраженный тубулоинтерстициальный компонент в виде отека, воспалительно-клеточной инфильтрации интерстиция, атрофия канальцев.

Таким образом, принимая во внимание данные световой микроскопии, иммунофлюоресценции и электронной микроскопии, у пациентки диагностированы коллабирующий вариант ФСГС, острый канальцевый некроз, острая и хроническая токсичность ингибиторов кальциневрина.

С учетом данных биопсии пациентке увеличена доза метилпреднизолона внутрь до 16 мг/сут, продолжены процедуры плазмообмена, доза такролимуса снижена до 1,0 мг/сут.

Несмотря на комплекс проводимой терапии дисфункция почечного трансплантата прогрессировала с повышением уровня креатинина крови до 697 мкмоль/л, сохранялся повышенный уровень ЛДГ 463 ЕД/л, гипопротеинемия 52,1 г/л, гипоальбуминемия 26 г/л, нарастала тромбоцитопения до 65–18 тыс., лейкопения 1,0–0,4 тыс., анемия (гемоглобин 81 г/л), повышение СРБ до 250 мг/л, прокальцитонина более 10 нг/мл. При контрольной МСКТ органов грудной клетки и брюшной полости - признаки вирусной инфекции средней тяжести (КТ-паттерн 3), уменьшение очагов "матового стекла" в правом легком, увеличение количества жидкости в плевральных полостях и брюшной полости; гематом в брюшной полости и забрюшинном пространстве не выявлено. По тяжести состояния пациентка переведена в ОРИТ. Диагностировано присоединение вторичной нозокомиальной флоры, выполнена смена антибактериальной терапии на дорипенем, ванкомицин внутривенно. Состояние оставалось крайне тяжелым, нарастали клинико-лабораторные признаки септического шока и полиорганной недостаточности. В связи с нарастанием дыхательной недостаточности пациентка переведена на ИВЛ. 9 августа 2021 г. констатирована биологическая смерть пациентки.

При аутопсийном гистологическом исследовании почечного трансплантата при световой микроскопии: препарат представлен тремя фрагментами коркового и мозгового слоя, содержит более 100 клубочков, большая часть из которых полностью либо субтотально склерозированы. В значительной части оставшихся клубочков отмечается выраженная ишемия капиллярных петель с их ретракцией к сосудистому полюсу (рис. 5.3, а). Оставшиеся клубочки увеличены в размерах, без мезангиальной и эндокапиллярной гиперклеточности. В части из них имеются участки солидификации капиллярных петель с гипертрофией подоцитов и вакуолизаций их цитоплазмы (рис. 5.3, б, в). Имеются также клубочки с отслойкой вакуолизированных подоцитов от базальной мембраны. Диффузно-очаговый фиброз интерстиция и атрофия канальцев, занимающие около 30–40% площади паренхимы. Диффузно-очаговая инфильтрация интерстиция в зонах склероза без явлений тубулита. В большинстве из сохранных канальцев отмечается выраженная дистрофия канальцевого эпителия с накоплением гранулярного белкового материала в цитоплазме тубулоцитов с нарушением их структуры и явлениями кариолизиса (рис. 5.3, г). В других канальцах отмечается повреждение канальцевого эпителия с утратой "щеточной каймы" и некрозом отдельных тубулоцитов, ведущее к неравномерному снижению высоты канальцевого эпителия. Артерии - без особенностей. Имеются артериолы с выраженными инсудативными изменениями по типу циркулярного трансмурального артериологиалиноза. Заключение: фокальный глобальный и сегментарный гломерулосклероз с элементами коллабирующего нефрита. Тубулопатия с тяжелым острым повреждением канальцевого эпителия. Диффузно-очаговый фиброз интерстиция и атрофия канальцев (30–40% площади паренхимы).

Реципиенты почечного трансплантата в условиях пандемии COVID-19 оказались одной из наиболее уязвимых групп пациентов по тяжести течения болезни. Если в общей популяции более чем у 80% пациентов инфекция протекает с незначительными клиническими проявлениями или бессимптомно, то среди пациентов с почечным трансплантатом число таких случаев снижается до 22–28%. Летальность вследствие COVID-19 среди реципиентов почечного трансплантата по разным наблюдениям колеблется от 10,3 до 18–24,8%, а показатель летальности у госпитализированных пациентов достигает 18% (32–37,5%).

Согласно международным данным, при проведении вакцинации реципиентов почечного трансплантата только у 36,4% были обнаружены анти-S-антитела через 2–4 нед после получения второй дозы вакцины. Факторами, связанными с антительным ответом, были более высокая расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), более низкая доза микофеноловой кислоты, более молодой возраст и более низкий уровень ингибитора кальциневрина в крови. У нашей пациентки после получения второй дозы вакцины через 2 мес произошло инфицирование с развитием развернутой клинической картины COVID-19 при отсутствии антител nCoVIgG (0,19). Дополнительными факторами, связанными с более низким иммунным ответом после вакцинации у нашей пациентки, стали низкая рСКФ на момент вакцинации (25 мл/мин по CKD-EPI), возраст (50 лет), иммуносупрессивная терапия в терапевтическом диапазоне (микофеноловая кислота 720 мг/сут, такролимус С0 на уровне 6–8 нг/мл). Исходя из представленных данных, в настоящее время инициированы исследования, предлагающие редуцировать иммуносупрессивную терапию на период вакцинации реципиентов почечного трансплантата, а также назначать третью дозу вакцины.

ОПП является частым осложнением среди госпитализированных пациентов с COVID-19, при этом частота ОПП колеблется от 42 до 52%. В патофизиологии ОПП на фоне COVID-19 в современной литературе выделяют несколько этиологий:

Патогенез поражения почек у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, является многофакторным.

В большинстве случаев поражение почек при COVID-19 проявляется картиной ОКН. По данным одноцентрового исследования в США более 60% случаев ОПП были связаны с ОКН в результате ишемического или токсического повреждения. ОКН может произойти в условиях длительной гиповолемии и гемодинамических состояний, снижающих перфузию почек. При тяжелой форме COVID-19 происходит продукция большого количества цитокинов, что может привести к коллапсу кровообращения. Однако принято считать, что это результат многофакторного воздействия, включающего ишемическое реперфузионное повреждение, прямое воспалительное повреждение, гиперкоагуляцию и дисфункцию эндотелиальных клеток, а также апоптоз. В литературе описывают ренальный тропизм SARS-CoV-2 с его цитопатическим воздействием на канальцевый эпителий. При этом поражение почек при COVID-19 может развиваться параллельно с действием SARS-CoV-2 на легочный эпителий и связано с его цитопатическим воздействием на канальцевый эпителий. Возникающая при этом дисфункция почек может усиливать воспалительный процесс в легких в рамках легочно-почечного взаимодействия как реакцию на выделяемые из легких циркулирующие воспалительные факторы, такие как TNFα и ИЛ-6, и приводить к необратимому самоусиливающемуся "цитокиновому шторму", который быстро индуцирует полиорганную недостаточность и смерть.

У нашей пациентки были обнаружены признаки тяжелого повреждения канальцевого эпителия по данным биопсии почечного трансплантата, что могло быть вызвано как прямым цитопатическим эффектом SARS-CoV-2 на канальцевый эпителий почечного трансплантата, так и реакцией на воздействие циркулирующих воспалительных цитокинов. Клинически это проявлялось нарастанием уровня креатинина крови.

Помимо канальцевого эпителия, при COVID-19 могут быть поражены и подоциты. Было установлено, что подоциты экспрессируют мембранные белки, такие как АПФ2, которые, как считается, способствуют проникновению SARS-CoV-2 внутрь клетки. Однако механизм, с помощью которого инфекция SARS-CoV-2 способствует повреждению клубочков, остается неясным. Таким образом, SARS-CoV-2 может иметь тропизм к клеткам клубочков, а повреждение подоцитов, происходящее при инфекции SARS-CoV-2, может привести к коллабирующему варианту ФСГС.

Коллабирующий ФСГС - это вариант ФСГС, который проявляется сегментарным или глобальным коллапсом капиллярных петель с гипертрофией и пролиферацией подоцитов в этой зоне и их отслойкой от гломерулярной базальной мембраны. Клинически проявляется в виде массивной протеинурии с ухудшением функции почек.

Коллабирующий ФСГС связан с несколькими вирусными инфекциями, включая ВИЧ-1, парвовирус B19, цитомегаловирус и вирус Эпштейна–Барр. Имеются данные о прямом инфицировании подоцитов ВИЧ-1 и, возможно, парвовирусом B19, но развитие коллабирующего ФСГС может быть также связано с повышенным уровнем циркулирующих интерферонов. Кроме того, установлена генетическая предрасположенность возникновения ФСГС, к которой относится полиморфизм в гене, кодирующем аполипопротеин L1 (APOL1). Хорошо известно, что люди с вариантами гена APOL1 высокого риска (G1 и G2) имеют значительно больший риск развития ВИЧ-ассоциированной нефропатии и, возможно, парвовирус-ассоциированного коллабирующего ФСГС. Исследования in vitro и in vivo (в моделях на мышах) предполагают сложное взаимодействие между интерфероном и медиаторами воспаления с белком APOL1, которое может вызывать повреждение подоцитов из-за дефектов аутофагии, митохондриальной дисфункции и нарушений работы ионных каналов с усиленной гибелью воспалительных клеток (пироптоз).

У нашей пациентки также был диагностирован коллабирующий вариант ФСГС с картиной субтотального слияния (распластывания) малых отростков подоцитов и коллабированием капиллярного пучка, а также выраженным изменением структуры подоцитов с их гипертрофией, пролиферацией и отслойкой от гломерулярной базальной мембраны. Клинически это проявлялось массивной протеинурией с формированием тяжелого нефротического синдрома и быстрым прогрессированием почечной недостаточности. Иные вирусные инфекции (ВИЧ, парвовирус В19, цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр) как вероятные причины коллабирующего ФСГС были исключены.

При гистологическом исследовании аутопсийного материала были обнаружены признаки еще более тяжелого повреждения как подоцитов (картина коллабирующего ФСГС), так и канальцевого эпителия (массивные накопления гранулярного белкового материала в цитоплазме тубулоцитов с нарушением их структуры и явлениями кариолизиса). Создавалось впечатление перегруженности тубулоцитов белковым материалом, что свидетельствует о массивности протеинурии, которая самостоятельно оказывала дополнительное повреждающее воздействие на канальцы.

* * *

Представленный случай иллюстрирует, что COVID-19 может способствовать развитию коллабирующего ФСГС в трансплантате почки с клинической картиной нефротического синдрома, быстрого прогрессирования дисфункции почечного трансплантата и существенного ухудшения прогноза.

Контрольные вопросы

По статистике 10–15% пациентов болеют новой коронавирусной инфекцией в среднетяжелой и тяжелой формах, а у 5% формируется острая дыхательная недостаточность, требующая проведения респираторной поддержки: от ВПО до ИВЛ или даже экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). В основе острой дыхательной недостаточности лежит развитие ОРДС. Эти пациенты требуют наибольшего количества ресурсов, лечение таких пациентов в условиях стационара может продолжаться недели и месяцы, и все равно заканчиваться летальным исходом с частотой до 70–80%. Таким образом, поиск новых терапевтических стратегий для лечения пациентов с ОРДС при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции остается важной клинической задачей, несмотря на очевидные успехи в контроле пандемии путем вакцинации.

В основе патогенеза ОРДС рассматривается патологическая активация врожденного и приобретенного иммунитета и развитие "цитокинового шторма". В большинстве посмертных патологоанатомических наблюдений основным морфологическим субстратом ОРДС при COVID-19 является диффузное альвеолярное повреждение, высокая летальность обусловлена одновременным тяжелым поражением сосудистого русла с формированием "эндотелиальной дисфункции" и очень быстрым развитием полиорганной недостаточности. В легочной ткани выявляется слабо выраженная периваскулярная и перибронхиальная лимфоидная и макрофагальная инфильтрация, а также инфильтрация межальвеолярных перегородок и стенок мелких сосудов, представленная различными популяциями лимфоцитов и макрофагов. Выраженное воспаление, формирование внутри альвеол конгломератов макрофагов и видоизменения легочной ткани могут приводить к пролиферации и замещению альвеолоцитов соединительной тканью - по морфологии напоминающее легочный фиброз. Однако значительная часть пациентов, переживших тяжелую дыхательную недостаточность, постепенно в период до года восстанавливают нормальные свойства легочной ткани и возвращаются к обычной жизни с незначительными ограничениями. Таким образом, фиброзирование и неадекватная репарация легочной ткани являются обратимыми. Одной из терапевтических мишеней в лечении пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью и субтотальным поражением легких можно предполагать поиск лекарственных препаратов, уменьшающих воспаление и замедляющих процесс активации макрофагов и пролиферации клеток внутри альвеол. Эффективность данного подхода уже продемонстрировали глюкокортикоиды. Рентгенологические, клинические и патоморфологические паттерны поражения легких при новой коронавирусной инфекции сходны с таковыми при организующейся пневмонии, системных заболеваниях с вовлечением легких, идиопатическом легочном фиброзе (ИЛФ); случаи развития организующейся пневмонии описаны и для других вирусных поражений легких. Для лечения поражения легких при системных заболеваниях и ИЛФ эффективны стероиды, а также используются цитостатические препараты, в частности циклофосфамид. Циклофосфамид также рассматривался как опция при лечении организующейся пневмонии в том случае, если терапия глюкокортикоидами неэффективна. В отличие от антифибротических препаратов нинтеданиба и пирфенидона, также рекомендованных при ИЛФ, циклофосфамид относительно недорогой, что делает его более доступным.

Пероральный и внутривенный пути введения циклофосфамида обладают одинаковой эффективностью. В описанной литературе отсутствует конкретное мнение, какие дозы препарата считаются высокими и низкими. Для лечения различных патологий доза подбирается согласно разработанным протоколам, основанным на данных об эффективности и безопасности определенных доз при конкретной нозологии, а также индивидуальной переносимости препарата. Известные токсические эффекты циклофосфамида, наиболее значимыми из которых можно считать цитопению, гонадотоксичность, кардиотоксичность и канцерогенность в отношении мочевого пузыря, являются дозозависимыми. Именно поэтому целесообразно начинать лечение с низких доз до получения эффекта или до появления осложнений - например, бактериальных, или побочных эффектов.

В пилотном проекте по использованию цитостатических препаратов для лечения тяжелых форм новой коронавирусной инфекции изучалась возможность их применения при различных клинических ситуациях с разными вариантами дозирования. Во всех случаях показаниями к применению являлись тяжелая дыхательная недостаточность, не разрешающаяся на фоне применения глюкокортикоидов и проведенной терапии генно-инженерными биологическими препаратами, и прогрессия поражения легких по данным КТ органов грудной клетки более 75%. Противопоказаниями являлись возраст моложе 18 и старше 85, наличие признаков сепсиса, исходная цитопения/миелосупрессия. Во время терапии у всех пациентов ежедневно контролировали показатели клинического анализа крови, СРБ и уровень ЛДГ как маркера повреждения легочной ткани. Ниже представлены клинические случаи, отражающие применение циклофосфамида у пациентов с субтотальным поражением легких и различной степенью респираторной поддержки. Применение метрономых доз циклофосфамида было одобрено локальным этическим комитетом ГКБ № 52 2 октября 2020 г. Все пациенты дали информированное согласие на применение терапии off-label.

Клинический случай 1

Пациент О., 46 лет, ИМТ 30,8 кг/м², поступил в ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы" с тяжелой дыхательной недостаточностью на фоне двусторонней полисегментарной COVID-19-ассоциированной пневмонии. Обращало на себя внимание сохраняющееся выделение вируса методом ПЦР из носоглотки на 30-е сутки с момента первых симптомов. На предыдущем этапе лечения пациент получал расширенную антибактериальную терапию, противовирусные препараты - Гриппферон^♠, осельтамивир, фавипиравир, биологическую терапию - олокизумаб по 64 мг, преднизолон в виде пульс-терапии. С 20-го дня болезни пациенту проводили ВПО, сеансы НИВЛ с фракцией кислорода 70–80%.

При поступлении пациенту начата терапия по стандартному протоколу: бронхолитическая терапия, антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами под контролем анти-Ха фактора, дексаметазон по 8 мг внутривенно 3 раза в сутки, симптоматическая терапия.

При поступлении лабораторная картина пациента прогностически неблагоприятная. CРБ - 56,52 мг/л, повышение ЛДГ до 785 ЕД/л, лимфопения до 0,5×10⁹/л, D-димер -1692,00 нг/мл. По данным КТ органов грудной клетки объем поражения легочной ткани по типу "матового стекла" - 80%.

Несмотря на сроки заболевания, в связи с прогрессирующей дыхательной недостаточностью на фоне отсутствия убедительных данных за наличие бактериальной инфекции принято решение о проведении на 31-е сутки болезни биологической терапии в объеме: тоцилизумаб 400 мг, олокизумаб 128 мг, плазмаферез с замещением коллоидными и кристаллоидными растворами.

На фоне проводимого лечения состояние оставалось тяжелым, без динамики дыхательной недостаточности, требовалось проведение НИВЛ и ВПО c фракцией кислорода до 90%. На КТ органов грудной клетки (рис. 6.1) на 43-и сутки от начала симптомов отмечено уменьшение зон "матового стекла" с замещением ретикулярными изменениями. Ввиду сохраняющейся тяжелой ОДН на фоне длительно текущего воспалительного процесса и в отсутствие клинически положительной динамики начата терапия циклофосфамидом в дозе 100 мг/сут внутривенно. Ориентиром окончания лечения была принята кумулятивная доза до 2 г или достижение клинического эффекта.

В течение 3 нед пациенту проводили НИВЛ через лицевую маску в сочетании с ВПО с постепенным уменьшением фракции и потока и времени сеансов НИВЛ. На фоне применения циклофосфамида отмечена положительная динамика, на 55-е сутки заболевания переведен на низкопоточный кислород, на 60-е сутки терапия циклофосфамидом прекращена. На 80-е сутки от начала заболевания пациент выписан из стационара без кислородной зависимости. Суммарно пациент получил 1700 мг циклофосфамида. В течение недели за период госпитализации проводили антибактериальную терапию в связи с ростом лейкоцитов и получением микробиологии аспирата трахеи (Klebsiella pneumoniae, Sternotrophomonas maltophilia): гентамицин 480 мг внутривенно и Бисептол^♠ по 960 мг 2 раза в сутки.

Ежедневно 2 раза в сутки выполняли лабораторный контроль: общий анализ крови, биохимический анализ крови и коагулограмму. За весь период госпитализации лейкопении и тромбоцитопении не отмечалось. Минимальные значения составили: лейкоциты - 5,4 тыс./мкл, тромбоциты - 135 тыс./мкл. Поражения органов и систем на фоне терапии цитостатическими препаратами отмечено не было.

Клинический случай 2

Пациентка М., 62 лет, ИМТ 33,8 кг/м², поступила в отделение терапии из дома на 5-е сутки болезни с гипертермией выше 38 °С, слабостью, кашлем, диареей. При поступлении ПЦР-тест на COVID-19 положительный, по данным КТ легких - полисегментарная пневмония 2-й степени, множественные зоны уплотнения по типу "матового стекла" различной протяженности, ретикулярные изменения по типу "crazy paving". Амбулаторно лечение не получала. При дыхании атмосферным воздухом ЧД - 18 в минуту, SpO₂ - 90%. На фоне ингаляции кислорода 4 л/мин - 97%.

Больной начата терапия по стандартному протоколу: амоксициллин + сульбактам (Джамсул^♠ по 4,5 г/сут внутривенно, левофлоксацин по 1000 мг/сут внутривенно, эноксапарин натрия по 0,8 мл 2 раза в сутки подкожно, дексаметазон по 16 мг/сут внутривенно).

При поступлении обращали на себя внимание следующие лабораторные показатели: CРБ - 62,6 мг/л, повышение ЛДГ - 305,6 ЕД/л, лимфопения - 0,5×10⁹/л, что являлось косвенным маркером прогностически тяжелого течения заболевания.

Учитывая клинико-лабораторную картину "цитокинового шторма", принято решение о проведении биологической терапии в объеме: тоцилизумаб по 400 мг внутривенно, левилимаб по 972 мг внутривенно. На 7-е сутки заболевания проведена трансфузия свежезамороженной плазмы CovRec патоген-редуцированной. В динамике нарастала дыхательная недостаточность, несмотря на купирование "цитокинового шторма", нарастала потребность в кислороде, на 8-е сутки заболевания пациентка переведена в отделение реанимации на ВПО, начата терапия циклофосфамидом в дозе 200 мг/сут внутривенно. В связи с нарастанием ОДН на 9-е сутки потребовался перевод на ИВЛ, но терапию цитостатиками после получения результатов КТ было решено продолжить в связи с прогрессирующим поражением легочной ткани: увеличением размеров очагов уплотнения типа "матового стекла", появлением новых аналогичных очагов, зон консолидации, общим объемом поражения до 80% (рис. 6.2). Выполнена пункционно-дилатационная трахеостомия, продолжена стартовая антимикробная терапия, на 4-е сутки с момента интубации, учитывая нарастание системного воспалительного ответа, выполнена коррекция схемы на цефоперазон + сульбактам (Сульперазон^♠) и полимиксин, снижена доза циклофосфамида до 100 мг/сут. Проявлений полиорганной дисфункции (почечной, печеночной, сосудистой) у больной не было.

Пациентке проводили ИВЛ в пневмопротективных режимах, на 7-й день от начала ИВЛ степень респираторной поддержки начали постепенно снижать, на 10-й день начат постепенный перевод на самостоятельное дыхание, по факту достижения клинического эффекта цитостатики отменены. Суммарно пациентка получила 1200 мг циклофосфамида. После отмены циклофосфамида по данным посева крови отмечался рост Enterococcus faecium, в связи с чем был назначен ванкомицин внутривенно по 1 г 2 раза в сутки в течение недели, по мере получения положительной клинической и лабораторной динамики антимикробная терапия отменена. На 14-й день со старта ИВЛ (22-е сутки заболевания) выполнен полный перевод на самостоятельное дыхание, через 4 дня выполнена деканюляция трахеи и пациентка переведена в терапевтическое отделение. На 34-е сутки с момента начала заболевания кислородная поддержка прекращена и через 2 нед после прохождения реабилитационных мероприятий больная выписана домой без кислородной зависимости.

После отмены циклофосфамида однократно было отмечено снижение уровня тромбоцитов до 76 тыс./мкл без признаков геморрагического синдрома, с восстановлением до 117 тыс./мкл в течение трех дней. Минимальные показатели содержания лейкоцитов в крови составили 3,1 тыс./мкл. Поражения органов и систем на фоне терапии цитостатиками отмечено не было.

Клинический случай 3

Пациент А., 24 года, ИМТ - 21,6 м², без сопутствующей патологии и отягощенного анамнеза, поступил в центр ЭКМО переводом из другого стационара на 9-й день заболевания для рассмотрения вопроса об инициации вено-венозного ЭКМО в связи с критической дыхательной недостаточностью. На предыдущем этапе лечения проводилась стандартная терапия: фавипиравир, дексаметазон, в связи с высоким уровнем прокальцитонина (2,2 нг/мл) ингибиторы ИЛ-6 не применялись. При этом отмечалось нарастание дыхательной недостаточности, на 8-е сутки выполнен перевод на ИВЛ, индекс pO₂/FiO₂ менее 120 мм рт.ст. При поступлении в центр ЭКМО - проводится инвазивная ИВЛ с FiO₂ 80%, по данным КТ - процент поражения легочной ткани до 90% с формированием зон ретикулярных изменений, "матового стекла" и консолидаций. Начат эскалационный протокол лечения ОРДС - миоплегия, прон-позиция, подбор параметров ИВЛ без эффекта, в связи с чем на 10-е сутки заболевания инициирована вено-венозная ЭКМО.

В лабораторных данных обращали на себя внимание повышение CРБ до 66,51 мг/л, лейкоциты 6,5×10⁹/л, прокальцитонин 0,54 нг/мл, фибриноген 5,41 г/л. С учетом лабораторной картины, с большей вероятностью соответствующей синдрому выброса цитокинов, отсутствия убедительных данных за наличие бактериальной инфекции, несмотря на ранее повышенный уровень прокальцитонина, при поступлении была проведена биологическая терапия тоцилизумабом 400 мг и начата цитостатическая терапия циклофосфамидом в дозе 100 мг/сут внутривенно капельно. Была продолжена также антибактериальная терапия: цефепим + сульбаткам 1 + 1 4 раза в сутки, амикацин по 1500 мг/сут.

При проведении вено-венозной ЭКМО ориентировались на рестрикцию инфузионной нагрузки, направленную на поддержание волемического статуса в строгих рамках нормоволемии под прикроватным УЗ-контролем, что позволяло максимально избегать гипергидратации паренхимы легких. Для снижения потребности в кислороде и максимальной оптимизации производительности вено-венозной ЭКМО терморегулирующим устройством поддерживали температуру около 36,0 °С, на ранних сроках проводили глубокую медикаментозную миоплегию. На третьи сутки с момента поступления выполнена пункционная трахеостомия и прекращена миорелаксация, начато снижение степени седации и постепенное пробуждение пациента.

По данным рентгенографии органов грудной клетки после трахеостомии была отмечена положительная динамика в виде значительного повышения воздушности легочной ткани по сравнению с рентгенограммой, выполненной днем ранее. На фоне прекращения медикаментозной миоплегии и седации появились самостоятельная дыхательная активность с адекватным паттерном, повышение уровня бодрствования до оглушения. Увеличение комплайенса легочной ткани и дыхательных объемов на фоне уменьшения объема поражения (рис. 6.3) и появления самостоятельной дыхательной активности дало возможность для постепенного снижения производительности вено-венозной ЭКМО и на 4-й день начато постепенное снижение ЭКМО-поддержки. На 5-е сутки выполнены отлучение, деканюляция с реинфузией крови из контура в полном объеме.

С учетом дальнейшей положительной динамики на фоне поэтапного снижения параметров ИВЛ и проведения мероприятий по активизации, раннего полного прекращения медикаментозной седации на 6-е сутки после отлучения от ЭКМО пациент был переведен на инсуффляцию увлажненного кислорода со скоростью потока 4–5 л/мин. По мере достижения клинического эффекта терапия циклофосфамидом была прекращена.

Суммарно за время лечения пациент получил курс циклофосфамида в объеме 1300 мг. Развития побочных эффектов в виде панцитопении выявлено не было, что подтверждает относительную безопасность малых доз препарата. Значительную роль в быстрой положительной динамике у данного пациента сыграло своевременное назначение тоцилизумаба, так как снижение лабораторных маркеров синдрома выброса цитокинов произошло практически сразу после его применения. На 29-й день с начала заболевания пациент был выписан на амбулаторное лечение без признаков кислородной зависимости.

* * *

Представленные клинические случаи отражают применение циклофосфамида у пациентов с субтотальным поражением легких с различной степенью респираторной поддержки. На основании этого опыта можно рассматривать циклофосфамид как дополнительную терапевтическую опцию при лечении тяжелых форм новой коронавирусной инфекции. Следует отметить, что перед началом терапии необходимо исключить бактериальную или грибковую инфекции, учитывать возраст пациента и тщательно отслеживать кумулятивную дозу препарата и ежедневную динамику числа тромбоцитов, лейкоцитов и уровни маркеров воспаления. Поскольку циклофосфамид даже в рекомендованных инструкцией нозологиях используется "до достижения клинического эффекта", то прекратить терапию следует по получении устойчивой положительной динамики или как только у пациента появляются признаки системной инфекции или развиваются побочные эффекты. Отдельно нужно отметить, что цитопения при использовании препарата возникает отсроченно, поэтому необходимо продолжать лабораторный мониторинг даже после окончания курса терапии. Динамика наиболее значимых для клинического курса показателей у представленных пациентов отражена на рис. 6.4. Стоит обратить внимание на тренд к снижению уровня ЛДГ у всех пациентов, что по данным литературы является одним из устойчивых маркеров разрешения воспаления легочной ткани и снижения степени органного повреждения.

Необходимо также рекомендовать осторожное отношение к применению циклофосфамида у пожилых пациентов ввиду исходно имеющейся возрастной миелосупрессии. Не следует начинать терапию циклофосфамидом до тех пор, пока не использованы рекомендованные и подтвержденные методы лечения: глюкокортикоиды, ингибиторы ИЛ-6. Для окончательной оценки эффективности и безопасности циклофосфамида при тяжелых формах новой коронавирусной инфекции необходимы дальнейшие исследования.

Контрольные вопросы

Исходы заражения COVID-19 значительно различаются у разных групп населения, и некоторые группы подвержены особенно высокому риску. В этом разделе будет оценено влияние COVID-19 на пациентов с аутоиммунным заболеванием, в том числе с системной красной волчанкой (СКВ).

Системная красная волчанка - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризуемое гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра и цитоплазмы и развитием иммуновоспалительного повреждения внутренних органов. В основе прогрессирования СКВ лежит широкий спектр сложных, до конца не расшифрованных иммунопатогенетических механизмов, определяющих вариабельность клинических и лабораторных проявлений, трудности ранней диагностики и персонифицированной терапии.

Пациенты с СКВ имеют повышенный риск смерти, который в 2–5 раз выше, чем у населения в целом. Бактериальные, вирусные и условно-патогенные инфекции распространены при СКВ и являются второй ведущей причиной смерти в этой группе в развитых странах, составляя от 25 до 50% случаев смерти. Инфекции у пациентов с СКВ, как правило, чаще возникают в течение первых 5 лет после постановки диагноза, что может отражать патогенез основного заболевания или агрессивную иммуносупрессивную терапию в начале заболевания.

С точки зрения риска заражения COVID-19 и исходов инфекции пациенты с СКВ представляют собой уникальную группу. С одной стороны, основное поражение органов при СКВ и применение системных глюкокортикоидов и иммунодепрессантов могут быть факторами риска развития тяжелой формы COVID-19. С другой стороны, данные свидетельствуют о том, что некоторые лекарственные препараты, используемые для лечения аутоиммунных ревматологических заболеваний, могут оказывать терапевтический эффект у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Полученные данные обращают наше внимание на взаимосвязь между COVID-19 и аутоиммунными заболеваниями.

COVID-19 имеет сходство с аутоиммунными заболеваниями по клиническим проявлениям, иммунным ответам и патогенетическим механизмам. В основе современной концепции патогенеза COVID-19 лежат представления о своеобразной вирус-индуцированной дисрегуляции (асинхронизации) врожденного и приобретенного иммунитетов, приводящей к гиперпродукции широкого спектра провоспалительных, антивоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов и других медиаторов воспаления. Наиболее тяжелым последствием дисрегуляции иммунитета как при COVID-19, так и при иммуновоспалительных ревматологических заболеваниях (ИВРЗ) является развитие так называемого синдрома "цитокинового шторма", который при COVID-19 определяется как COVID-19-ассоциированный гипервоспалительный синдром, а при ИВРЗ, в том числе СКВ, - как синдром активации макрофагов, или гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Нарушения врожденного и приобретенного иммунитета, характерные для СКВ, потенциально могут увеличивать риск инфицирования SARS-CoV-2, что характерно и для других вирусных инфекций, и предрасполагать к более тяжелому течению заболевания. Имеются данные о том, что у пациентов с СКВ, инфицированных SARS-CoV-2, развиваются дефекты метилирования ДНК (возможно, связанные с окислительным стрессом), приводящие к усилению экспрессии АПФ2 - клеточного рецептора для SARS-CoV-2, - что в свою очередь может способствовать проникновению вируса в клетки-мишени. В то же время клинические данные, касающиеся риска инфицирования SARS-CoV-2 и влияния СКВ на исходы COVID-19, противоречивы.

В целом создается впечатление, что пациенты с СКВ и аутоиммунными ИВРЗ составляют группу риска в отношении заболеваемости и тяжелого течения COVID-19, в то время как эффективная противовоспалительная терапия (за исключением глюкокортикоидов и анти-В-клеточных моноклональных антител - ритуксимаба) не оказывает влияния на исходы инфекции SARS-CoV-2 и даже может способствовать более "мягкому" течению COVID-19.

Представляем вниманию читателей клинический случай коронавирусной инфекции у пациентки с СКВ.

Клинический случай

Пациентка П., 40 лет, 13 октября 2021 г. была госпитализирована в ревматологическое отделение ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы" с жалобами на общую слабость, повышение температуры тела максимально до 38,7 °С, кашель с мокротой, снижение обоняния.

Анамнез заболевания: не привита против коронавирусной инфекции. Заболела 6 октября 2021 г., когда температура тела поднялась выше 38 °С, появились головные боли, боли в мышцах. Принимала самостоятельно Тамифлю^♠, ципрофлоксацин, витамины, метилпреднизолон 4 мг 4 таблетки внутрь. Бригадой скорой медицинской помощи доставлена в ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы". По данным КТ органов грудной клетки при поступлении: КТ-признаки вирусной инфекции с высокой вероятностью COVID-19, легкой степени тяжести (КТ-паттерн 1, ближе ко 2-й степени).

Анамнез жизни: в феврале 2004 г. после ОРВИ развилась лихорадка до 38 °С с ознобами, появились полиартралгии, миалгии. Далее на фоне стрессовой ситуации - высыпания по типу "бабочки" на лице, артриты, лихорадка, капилляриты, лимфаденопатия, гемоглобин - 83 г/л, тромбоциты - 87 тыс., лейкоцитурия до 25, разовая протеинурия 0,1 г/л, антинуклеарный фактор 1:640, антитела к ДНК - 68, криоглобулины (+). В 2004 г. установлен диагноз СКВ. Была начата терапия преднизолоном в дозе 50 мг, Гепарин^♠ 5 тыс. 2 раза в сутки, Трентал^♠, Курантил^♠. После выписки принимала метилпреднизолон 4 мг 12 таблеток с постепенным снижением дозы, гидроксихлорохин.

В июне 2004 г. пациентка была госпитализирована в ФГБНУ "Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой". Там ей проводили пульс-терапию Солу-Медрол^♠ по 500 мг, также пациентке был введен циклофосфамид по 200 мг.

В 2009 г. отмечалось обострение СКВ - доза преднизолона увеличена до 8 таблеток в сутки с постепенным снижением до 2 таблеток, циклофосфамид суммарно 2 г.

В июле 2021 г. госпитализация в ревматологический стационар. Выписана с диагнозом СКВ, хроническое течение, активность 1, в анамнезе лихорадка, эритема на лице в зоне "бабочки", капилляриты, синдром Рейно, лимфаденопатия, мочевой синдром, цереброваскулит, адгезивный плеврит, криоглобулины, циркулирующие иммунные комплексы, антинуклеарный фактор (+). При выписке был рекомендован прием метилпреднизолона по 4 мг 2 таблетки, Плаквенила^♠ по 400 мг, Вессел Дуэ Ф^♠.

В анамнезе у пациентки также эпизоды повышения АД до 155/100 мм рт.ст. Дисформия желчного пузыря. Холестероз желчного пузыря на стадии полипоза. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Недостаточность кардии. Рефлюкс-эзофагит. Миома матки. Эндометриоз - по данным УЗИ от 26 февраля 2021 г. Конкремент левой почки. В анамнезе удаление полипа матки. Тромбозы, беременности отрицает.

Объективно при поступлении: состояние пациентки средней степени тяжести. Температура тела на момент осмотра 36,3 °С. Дыхание жесткое, крепитирующие хрипы в нижних отделах. ЧДД - 19 в минуту. SpO₂ - 94% на атмосферном воздухе сидя, 97% на фоне инсуфляции увлажненным О₂ со скоростью 3 л/мин через носовые канюли. ЧСС - 78 в минуту. АД сидя - 120/70 мм рт.ст. Оценка тяжести по шкале NEWS - 3б.

Лабораторно при поступлении: лейкоциты - 6,4 тыс., лимфоциты - 0,3 тыс., СРБ - 37,34 мг/л, ЛДГ - 319,7 ЕД/л, ферритин - 87 мкг/л, фибриноген - 6,75 г/л. ПЦР-тест на COVID-19 от 13 октября 2021 г. положительный.

Учитывая данные ПЦР-тестирования на COVID-19 и данные КТ органов грудной клетки, лимфопению, повышение уровня СРБ, ЛДГ, пациентке установлен диагноз коронавирусной инфекции. В связи с повышением СРБ выше 10 мг/л, наличием пневмонии по КТ органов грудной клетки, SpO₂ 94% на воздухе, течение коронавирусной инфекции расценено как среднетяжелое.

По решению врачебной комиссии пациентке 13 октября 2021 г. был введен левилимаб в дозе 324 мг внутривенно капельно. Учитывая факторы риска неблагоприятного течения коронавирусной инфекции, признаки дыхательной недостаточности, лимфопению, сохранение повышенного СРБ до 35,07 мг/л, 14 октября 2021 г. пациентка была переведена в ОРИТ для проведения сеанса терапевтического плазмообмена, после чего 14 октября 2021 г. повторно введен левилимаб в дозе 324 мг внутривенно капельно. Начата терапия дексаметазоном по 8 мг 2 раза в сутки с постепенным снижением дозы до полной отмены и переходом на метилпреднизолон внутрь, циклофосфамидом суммарно 1,5 г, инфузия Гепарина^♠ по 25 000 ЕД через инфузомат внутривенно капельно под контролем АЧТВ в течение 13 дней с последующим переходом на низкомолекулярный гепарин. У пациентки имела место потребность в кислородной поддержке до 9 л/мин максимально.

На фоне проводимой терапии состояние пациентки стабилизировалось. Была отмечена положительная лабораторная динамика: нормализация СРБ до 5,54 мг/л к третьим суткам госпитализации, снижение ЛДГ с 408,7 ЕД/л от 17 октября 2021 г. до 238,2 ЕД/л от 12 ноября 2021 г., нормализация лейкоцитов, лимфоцитов. ПЦР SRAS-COV-2 - не обнаружено к 6-м суткам госпитализации. Антитела к COVID-19 от 13 октября 2021 г. - nCoV IgM: 0,74 (<2), nCoV IgG: 3,24 (<10); от 21 октября 2021 г. - nCoV IgM: 7,43 (<2), nCoV IgG: 129,24 (<10).

По данным КТ органов грудной клетки от 26 октября 2021 г.: КТ-признаки вирусной инфекции с высокой вероятностью COVID-19, легкой степени тяжести (КТ-паттерн 1). По сравнению с КТ от 19 октября 2021 г. - положительная динамика. Динамика поражения легких по КТ органов грудной клетки представлена на рис. 7.1.

С учетом нормотермии, регресса маркеров системной воспалительной реакции, снижения ЛДГ, положительной динамики по данным КТ органов грудной клетки пациентке назначены реабилитационные мероприятия: дыхательная гимнастика под контролем врача ЛФК, гелиотерапия. Постепенно пациентка была отлучена от кислородной поддержки, повысилась толерантность к физической нагрузке при сохранной SpO₂.

26 октября 2021 г. пациентка стала жаловаться на боли и резь внизу живота. В общем анализе мочи отмечена лейкоцитурия до 200 клеток/мкл, эритроцитурия до 83 клеток/мкл, бактериурии не отмечено. Выполнено УЗИ мочевого пузыря: эхопризнаков структурной патологии не выявлено. Объем остаточной мочи - 5 мл. УЗИ почек: эхопризнаки умеренных диффузных изменений паренхимы почек. Учитывая жалобы пациентки, наличие лейкоцитурии, эритроцитурии, проводимую ранее терапию циклофосфамидом, состояние расценено как острый геморрагический цистит. На фоне проводимой терапии амоксициллином + сульбактамом была отмечена положительная клиническая (регресс жалоб на дизурию) и лабораторная динамика (регресс лейкоцитурии, эритроцитурии).

29 октября 2021 г. пациентка отметила дискомфорт в области удаленного центрального венозного катетера в области внутренней яремной вены справа. В тот же день выполнено УЗ-исследование: в просвете внутренней яремной вены справа от средней трети шеи пристеночно по передней стенке на протяжении 35 мм визуализируются эхопозитивные тромботические массы (фиксированная часть 15 мм). Верхняя граница флотирующей верхушки тромботических масс определяется на 9 мм выше места слияния с подключичной веной, длина флотирующей верхушки 20 мм. Заключение: эхопризнаки неокклюзионного венозного тромбоза внутренней яремной вены справа с признаками флотации верхушки тромботических масс (длина флотирующей верхушки 20 мм). После консультации сосудистого хирурга был выявлен посткатетерный тромбоз внутренней яремной вены справа. Было рекомендовано продолжить антикоагулянтную терапию под контролем анти-Ха. При контрольном УЗ-исследовании 5 ноября 2021 г.: в просвете внутренней яремной вены справа от средней трети шеи пристеночно по передней стенке на протяжении 35 мм визуализируются эхопозитивные тромботические массы с флотацией верхушки тромба на протяжении 15 мм. Заключение: тромбоз внутренней яремной вены справа с флотацией верхушки тромба, без отрицательной динамики. Ультразвуковая допплерография от 8 ноября 2021 г.: в просвете внутренней яремной вены справа от средней трети шеи пристеночно по передней стенке на протяжении 30 мм визуализируются эхопозитивные тромботические массы. Верхняя граница верхушки тромботических масс (визуализируется в виде перемычки дистальным концом, фиксированной к передней стенке) определяется на 6 мм выше места слияния с подключичной веной, без признаков флотации на момент исследования. Заключение: эхопризнаки неокклюзионного венозного тромбоза внутренней яремной вены справа, без признаков флотации верхушки - по сравнению с исследованием от 5 октября 2021 г. отмечается некоторая положительная динамика. При УЗ-контроле от 12 ноября 2021 г.: в просвете внутренней яремной вены справа от средней трети шеи пристеночно по передней стенке на протяжении 20 мм визуализируются эхопозитивные тромботические массы, компрессия на данном участке частичная, без признаков флотации на момент исследования. Заключение: неокклюзионный венозный тромбоз внутренней яремной вены справа без признаков флотации верхушки (положительная динамика).

Пациентка прошла дообследование для оценки активности СКВ в настоящий момент.

Лабораторно: С₃ -компонент комплемента - 93 мг/дл, С₄ -компонент комплемента - 13 мг/дл, суточная экскреция белка с мочой - 0,09 г/сут, гемоглобин - 115 г/л, эритроциты - 4,32 тыс., тромбоциты - 226 тыс., IgG - 745 мг/дл, АНФ - 0,1 ЕД опт. плотности (–), антитела к ДНК - 0,1 МЕ/л (–), антитела к кардиолипину (–), антитела к β₂ -гликопротеину (–), антитела к фосфатидилсерину (–).

УЗИ органов брюшной полости. Заключение: полипы желчного пузыря, диффузные изменения поджелудочной железы.

ЭхоКГ: систолическое давление в легочной артерии - 29 мм рт.ст. Признаков легочной гипертензии не выявлено. Клапанный аппарат визуально не изменен. Легкая митральная и трикуспидальная регургитации. Плевральные синусы свободны.

Таким образом, активность СКВ на момент госпитализации была низкая, SELENA-SLEDAI^[2] - 2б. Ревматологический диагноз был сформулирован следующим образом: системная красная волчанка, хроническое течение, антитела к ДНК (+) в анамнезе, АНФ (+) в анамнезе, активность низкая клинически (SELENA-SLEDAI 2б), с поражением кожи (эритема лица в анамнезе), сосудов (капилляриты, синдром Рейно), с поражением ретикулоэндотелиальной системы (лимфаденопатия), почек (мочевой синдром в анамнезе). Криоглобулинемия в анамнезе. На амбулаторный этап пациентке был рекомендован метилпреднизолон в дозе 4 мг 1,5 таблетки внутрь, гидроксихлорохин по 200 мг 1 раз в сутки внутрь.

В приведенном клиническом случае описано среднетяжелое течение коронавирусной инфекции у пациентки с низкой активностью СКВ на момент госпитализации, потребовавшее проведения сеанса терапевтического плазмообмена, терапии циклофосфамидом с антифиброзирующей целью. Приведены также возможные осложнения на фоне, в том числе, проводимой терапии: посткатетерный тромбоз внутренней яремной вены справа, геморрагический цистит.

Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, такими как СКВ, не только уязвимы для инфекций из-за нарушений в иммунных ответах, присущих заболеванию, но также и из-за особенностей проводимой терапии. Многие аспекты СКВ и COVID-19 являются общими. Многие из путей иммунной системы, важных для инфицирования COVID-19, активны при СКВ, что дает ценные уроки, которые необходимо извлечь в тех случаях, когда эти два состояния сосуществуют. Подобно системным аутоиммунным заболеваниям, COVID-19 может протекать с гетерогенными и системными клиническими проявлениями. В некоторой степени есть сходство в иммунном ответе при обоих заболеваниях, и повреждение органов при COVID-19, по-видимому, в значительной степени иммуноопосредовано, подобно аутоиммунным заболеваниям. Лучшее понимание тонкостей иммунного ответа будет иметь важное значение для выбора оптимальной стратегии лечения данных пациентов.

Контрольные вопросы

Системная склеродермия (ССД), или прогрессирующий системный склероз, - полиорганное заболевание, в основе которого лежат иммунные нарушения и вазоспастические сосудистые реакции по типу синдрома Рейно, сопровождающиеся активацией фиброзообразования и избыточным отложением компонентов внеклеточного матрикса (коллагена) в тканях и органах.

Считается, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями, включая ССД, должны иметь более высокий риск различных инфекционных заболеваний, чем население в целом, из-за аутоиммунной дисрегуляции и терапии иммунодепрессантами. Однако конкретные данные, свидетельствующие о том, что состояние иммуносупрессии, вызванное лекарственными препаратами, может предрасполагать пациентов с ССД к развитию SARS-CoV-2, отсутствуют.

Представляем вниманию читателей описание клинического случая коронавирусной инфекции у пациентки с ССД.

Клинический случай

Пациентка М., 54 лет, госпитализирована в ревматологическое отделение ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы" 21 ноября 2021 г. с жалобами на общую слабость, кашель с прозрачной мокротой.

Анамнез заболевания: ранее COVID-19 не болела. Привита вакциной Гам-КОВИД-Вак Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2^♠ ("Спутник V") (V₁ - 10 сентября 2021 г., V₂ - 2 октября 2021 г.). Анализ на антитела COVID-19 от 21 ноября 2021 г.: nCoV IgM: 0,26 (<2), nCoV IgG: 0,21 (<10).

С 17 ноября 2021 г. повышение температуры тела до 39,3 °С, появление кашля с мокротой, миалгии. ПЦР SARS-COV-2 от 18 ноября 2021 г. - обнаружено. Принимала АЦЦ^♠, Тамифлю^♠. 19 ноября 2021 г. выполнена МСКТ органов грудной клетки: признаков вирусной пневмонии (в том числе COVID) не выявлено. КТ-признаки диффузного интерстициального фиброза обоих легких. 21 ноября 2021 г., с учетом сохранения фебрильной лихорадки, бригадой скорой медицинской помощи доставлена в ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы".

Анамнез жизни: в 2008 г. установлен диагноз "системная склеродермия". Начата терапия Купренилом^♠. В ноябре 2009 г. обнаружены признаки пневмофиброза. Начата терапия циклофосфамидом 200 мг 1 раз в неделю 6 мес (суммарно получила 4,8 г). В 2010 г. в ФГБНУ "Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой" диагноз подтвержден. Продолжена терапия циклофосфамидом 200 мг 1 раз в 2 нед (суммарно получила еще 3,2 г). При контрольном КТ органов грудной клетки выявлены нерезко выраженные интерстициальные изменения легких с обеих сторон. Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) - 25,7%. Начата терапия микофенолата мофетилом (СеллСептом^♠) 2 г/сут. С 2011 г. ноющие боли в области сердца, рентгенологические признаки поражения пищевода. В марте 2013 г. к терапии добавлен нифедипин с вазодилатирующей целью. С января 2019 г. отрицательная динамика по данным ЭхоКГ: систолическое давление в легочной артерии увеличилось с 32 до 45 мм рт.ст. 6 февраля 2019 г. в ФГБНУ "Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой" инициирована терапия ритуксимабом 1000 мг. Далее ритуксимаб вводили в дозе 500 мг 1 раз в 6 мес. Последнее введение ритуксимаба в марте 2021 г. 1000 мг. В марте же 2020 г. госпитализирована в Городскую клиническую больницу № 51 с систолическим давлением в легочной артерии - 51 мм рт.ст. и фракцией выброса левого желудочка - 61%. Выполнена катетеризация правых отделов сердца: давление в легочной артерии - 30/19/24 мм рт.ст., давление заклинивания легочной артерии - 5 мм рт.ст., NT-proBNP - 74,2. Получены пограничные значения, от назначения ЛАГ-специфической терапии решено воздержаться.

В сентябре 2020 г. пациентка госпитализирована в Городскую клиническую больницу № 51. Повторно выполнена катетеризация правых отделов сердца. Инициирована терапия мацитентаном 10 мг 1 раз в сутки.

По данным КТ органов грудной клетки от 24 января 2020 г.: диффузный интерстициальный фиброз по типу неспецифической интерстициальной пневмонии; гипотония пищевода, легочная гипертензия, количественная лимфаденопатия.

В марте 2021 г. пациентка госпитализирована в ФГБНУ "Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой", где ей начата терапия нинтеданибом в дозе 150 мг 2 раза в сутки внутрь. К терапии добавлен метилпреднизолон по 4 мг 3/4 таблетки внутрь.

Выписана с диагнозом: ССД, лимитированная форма, хроническое течение: диффузная гиперпигментация, индурация кожи (КС^[3] = 3), склеродактилия, синдром Рейно, множественные телеангиоэктазии, дигитальные рубчики, ладонно-подошвенные капилляриты, кальциноз мягких тканей, остеолиз дистальных фаланг, интерстициальное поражение легких со снижением диффузионной способности легких (DLCO - 41,5%), адгезивный перикардит, гипотония пищевода, рефлюкс-эзофагит, капилляроскопические изменения, иммунологические нарушения АНФ (+), антитела к Scl-70 (+).

Терапия на момент госпитализации: метилпреднизолон по 4 мг 3/4 таблетки, микофенолата мофетил по 2 г/сут, Вазонит^♠ по 600 мг/сут, нинтеданиб по 150 мг 2 раза в сутки внутрь, мацитентан по 10 мг/сут, амлодипин по 5 мг вечером, рабепразол по 20 мг.

В анамнезе также первичный гиперпаратиреоз, костная форма, среднетяжелое течение. Аденома правой нижней околощитовидной железы. Операция: 28 июня 2021 г. была выполнена операция - удаление аденомы правой нижней околощитовидной железы. Выявлен остеопороз смешанного генеза (постменопаузальный, стероидный), Т-критерий –2,7, без патологических переломов. В марте 2020 г. был введен препарат золедроновой кислоты (Акласта^♠). Двусторонний многоузловой эутиреоидный зоб 1-й степени (объем щитовидной железы - 8,8 мл). Железодефицитная анемия. Мочекаменная болезнь.

В анамнезе эрозивный гастрит, H. pylori -ассоциированный. ГЭРБ. Аксиальная хиатальная грыжа. Дискинезия толстой кишки по гипомоторному типу. Пресбиопия. Гиперметропия слабой степени. Сухой кератоконъюнктивит I стадии. Ангиопатия сетчатки обоих глаз.

Объективный статус на момент поступления: состояние пациентки средней степени тяжести; температура тела на момент осмотра 37,4 °С; кожный покров: гиперпигментация кожи, уменьшение апертуры рта; склеродактилия; дигитальные рубчики; артритов нет. Дыхание жесткое, крепитирующие хрипы в нижних отделах; ЧДД - 19 в минуту; SpO₂ - 97% на атмосферном воздухе сидя; ЧСС - 76 в минуту; АД сидя - 100/70 мм рт.ст.; оценка тяжести по шкале NEWS - 1б.

При поступлении: СРБ - 16,35 мг/л, ЛДГ - 235,6 ЕД/л, лейкоциты - 4,7 тыс., лимфоциты - 0,5 тыс.С учетом признаков респираторной инфекции (лихорадка, кашель), данных ПЦР к SARS-COV-2, наличия пневмонии по данным КТ органов грудной клетки, повышения СРБ, лимфопении был установлен диагноз коронавирусной инфекции.

При показателе СРБ выше 10 мг/л и наличии пневмонии по данным КТ органов грудной клетки течение коронавирусной инфекции расценено как среднетяжелое.

Поскольку IgG к COVID-19 при поступлении отсутствовал, пациентке были введены вируснейтрализующие антитела (ВНА) бамланивимаб^℘ в дозе 700 мг внутривенно капельно, этесевимаб^℘ в дозе 1400 мг внутривенно капельно. 23 ноября 2021 г. была выполнена МСКТ органов грудной клетки: выявлены признаки вирусной пневмонии, КТ-паттерн 1–2.

С учетом наличия вирусной пневмонии (КТ-паттерн 1–2), сохранения фебрильной лихорадки, повышенного уровня маркеров системной воспалительной реакции врачебной комиссией принято решение о проведении генно-инженерной биологической терапии препаратом левилимаб в дозе 324 мг внутривенно капельно. В качестве этиотропной терапии был введен КОВИД-глобулин^♠ в дозе 500 мг внутривенно капельно. 24 ноября 2021 г., учитывая наличие факторов риска тяжелого течения коронавирусной инфекции (ССД с поражением легких, терапию ритуксимабом в анамнезе, отсутствием антител к COVID-19), врачебной комиссией принято решение повторно ввести КОВИД-глобулин^♠ в дозе 100 мг/мл - 50 мл внутривенно капельно медленно.

Дополнительно была проведена терапия дексаметазоном по 8 мг 2 раза в сутки внутривенно струйно. С целью профилактики тромбоэмболических осложнений была назначена антикоагулянтная терапия низкомолекулярным гепарином (далтепарин натрия по 2500 ЕД 2 раза в сутки подкожно).

В динамике лабораторно была отмечена нормализация СРБ (5,08 мг/л) к 5-м суткам, ЛДГ максимально 364 ЕД/л 24 ноября 2021 г. с дальнейшей тенденции к снижению, регресс лимфопении к 6-м суткам.

При выполнении ПЦР-тестов на COVID-19 от 21 ноября 2021 г., 23 ноября 2021 г., 25 ноября 2021 г., 26 ноября 2021 г., 27 ноября 2021 г. вирус был выявлен. В связи с длительной персистенцией вируса пациентке проводили противовирусную терапию ремдесивиром 200 мг внутривенно капельно однократно, далее по 100 мг до полной элиминации вируса (ПЦР-тесты на COVID-19 от 30 ноября 2021 г., 1 декабря 2021 г. отрицательный).

Иммуноглобулины COVID-19 от 21 ноября 2021 г.: nCoV IgM: 0,26 (<2), nCoV IgG: 0,21 (<10); от 25 ноября 2021 г.: nCoV IgM: 0,4 (<2), nCoV IgG: 61,66 (<10), от 1 декабря 21 г.: nCoV IgM: 1,05 (<2), nCoV IgG: 34,8 (<10).

При контрольном КТ-исследовании органов грудной клетки от 27 ноября 2021 г. по сравнению с КТ от 23 ноября 2021 г. - уменьшение плотности ранее видимых очагов без явного уменьшения их размеров. Новых воспалительных очагов нет. Заключение: КТ-признаки вирусной инфекции с высокой вероятностью COVID-19, легкой степени тяжести (КТ-паттерн 1), вероятно - в фазе закономерного течения процесса. Пациентке продолжено динамическое наблюдение, реабилитационные мероприятия (дыхательная гимнастика). При контроле КТ органов грудной клетки от 1 декабря 2021 г.: по сравнению с КТ от 27 ноября 2021 г. - уменьшение выраженности симптома "матового стекла" с замещением ретикулярными тяжами. Новых воспалительных очагов нет. Заключение: КТ-признаки вирусной инфекции с высокой вероятностью COVID-19, легкой степени тяжести (КТ-паттерн 1). По сравнению с КТ от 27 ноября 2021 г. - положительная динамика.

Динамика изменений в легких по данным КТ органов грудной клетки представлена на рис. 8.1.

Выписана с рекомендациями продолжить прием мацитентана по 10 мг 1 раз в сутки внутрь, метилпреднизолона по 4 мг утром внутрь в течение 1 недели с постепенным снижением дозы на 1/4 таблетки до поддерживающей дозы 3/4 таблетки под контролем ревматолога; возобновить терапию нинтеданибом сразу после выписки; а также возобновить терапию мофетила микофенолатом через неделю. Провести контроль уровня IgG к SARS-CoV-2 через месяц с последующим решением о проведении ранней вакцинации COVID-19 с возможным использованием бустера.

В приведенном клиническом случае описано среднетяжелое течение коронавирусной инфекции у пациентки с ССД. Особенностью случая является течение инфекционного заболевания на фоне интерстициального поражения легких и выраженной легочной гипертензии, развившихся как поражение органов-мишеней в рамках ССД. И интерстициальное заболевание легких, и легочная гипертензия у данной пациентки требуют проведения специфической терапии: в связи с интерстициальным поражением легких в рамках ССД пациентка получает мофетила микофенолат, нинтеданиб. В качестве ЛАГ-специфической терапии пациентка принимает мацитентан. В данном случае было необходимо на фоне терапии коронавирусной инфекции проводить коррекцию терапии, которую пациентка получала в связи с ревматологическим заболеванием. В частности, учитывая инфекционное заболевание, была временно отменена цитостатическая терапия с рекомендациями возобновить лечение после выздоровления от коронавирусной инфекции. Еще одной особенностью течения коронавирусной инфекции у пациентки стало возможное влияние проводимой ранее В-клеточной терапии ритуксимабом на формирование антительного ответа (образование IgM и IgG к SARS-COV-2). Учитывая отсутствие IgG к COVID-19 при поступлении, терапия ритуксимабом в анамнезе послужила причиной решения врачебной комиссии о введении ВНА и КОВИД-глобулина^♠.

Таким образом, достаточно широкое распространение коронавирусной инфекции у пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями, в том числе с ССД, требует современных знаний и представлений о патогенезе, особенностях течения данных заболеваний на фоне COVID-19, влиянии проводимой специфической терапии на исходы и риски инфекционных заболеваний в целом и коронавирусной инфекции в частности, что в свою очередь поможет выбрать оптимальную стратегию и тактику ведения таких пациентов.

Контрольные вопросы

Коронавирусы (лат. Coronaviridae) - семейство вирусов, включающее на май 2020 г. 54 вида РНК-содержащих вирусов. До XXI в. коронавирусы почти не привлекали внимание исследователей, они были известны как возбудители острых респираторных заболеваний человека и животных и не относились к числу особо опасных вирусных инфекций. К "человеческим" коронавирусам относили 4 штамма, названные HCoV (Human coronavirus), более известные как "сезонные коронавирусы": HCoV-229E, HCoV-HKU1, HCoV-NL63 и HCoV-OC43. Распространенность их в структуре ОРВИ достигает примерно 10%. Эти штаммы вызывают, как правило, заболевания с умеренной респираторной симптоматикой с небольшим количеством тяжелых случаев при развитии бронхиолитов и пневмоний. Однако в 2002–2003 гг. и в 2012 г. были выявлены новые коронавирусы SARS-CoV и MERS-CoV, заражение которыми сопровождалось значительно большей летальностью. В декабре 2019 г. в Китае началась вспышка пневмонии, вызванная новым коронавирусом, названным SARS-CoV-2, и быстро приобрела эпидемический характер. Заболевание получило название COVID-19 и, в отличие от инфекции, вызванной сезонными коронавирусами, сопровождалось более высокой летальностью. Пандемия COVID-19 продолжалась более двух лет. Ведущим методом диагностики заболевания COVID-19 является метод амплификации нуклеиновых кислот, в частности полимеразная цепная реакция (ПЦР). Для дифференциальной диагностики COVID-19 с другими возбудителями ОРВИ также возможно использование метода ПЦР. В настоящее время существуют мультиплексные тест-системы, включающие выявление генетического материала многих возбудителей ОРВИ: гриппа (различные штаммы гриппа А, гриппа В), вируса парагриппа (4-го типа), аденовируса (группы B, C, E), РС-вируса, метапневмовируса, риновируса, бокавируса и сезонных коронавирусов.

Однако обилие лабораторных исследований в настоящее время порождает другую проблему - сложность интерпретации результатов тестов врачами-клиницистами. Клинический случай, представленный в данной главе, демонстрирует некорректную интерпретацию результатов лабораторного исследования, повлекшую за собой неточность диагностики и неверный диагностический вывод в виде подозрения на повторный случай COVID-19, что в контексте новой для человечества инфекции может приводить к формированию неправильных представлений о течении этого заболевания.

Клинический случай

Мужчина 58 лет 3 апреля 2021 г. госпитализирован в стационар в ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы" с подозрением на COVID-19. При поступлении жаловался на повышение температуры тела до 40 °С, кашель с трудноотделяемой светло-серой мокротой, небольшую одышку при обычной физической нагрузке, потерю обоняния, снижение аппетита, общую слабость.

Анамнез жизни без особенностей, рос и развивался по возрасту. Страдает ожирением I степени, аллергические реакции отрицает. Вредные привычки отсутствуют.

Заболевание началось 4 февраля 2021 г., когда на фоне полного здоровья отметил повышение температуры тела до 38,5 °С, потерю вкуса и обоняния, сухой кашель, недомогание, общую слабость, сатурация сохранялась 97% на атмосферном воздухе. На 2-е сутки заболевания пациент вызвал врача на дом, в амбулаторных условиях у него был взят мазок из носоглотки, со слов пациента, "на коронавирус", который оказался положительным. Больному амбулаторно был установлен диагноз новой коронавирусной инфекции COVID-19 и рекомендовано проведение комбинированной лекарственной терапии в соответствии с Временными методическими рекомендациями Минздрава России "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)", версия № 11.

На фоне терапии, проводимой в амбулаторных условиях, наблюдалось улучшения состояния в виде нормализации температуры тела, уменьшения слабости, на 4-е сутки болезни произошло восстановление обоняния. Повторное ПЦР-исследование мазка носоглотки на 11-е сутки заболевания - РНК SARS-CoV-2 не обнаружено. К 14-м суткам симптомы заболевания регрессировали. На 15-е сутки повторно повысилась температура тела до 40 °С, появился малопродуктивный кашель с отхождением небольшого количества светло-серой мокроты. На 20-е сутки болезни в амбулаторных условиях была выполнена КТ органов грудной клетки, выявлена интерстициальная пневмония (КТ- паттерн 1) - рис. 9.1.

Учитывая клинико-инструментальные данные, установлен диагноз: коронавирусная инфекция, вирусная пневмония. Продолжена терапия в соответствии с Временными методическими рекомендациями Минздрава России "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)", версия № 11.

На 22-е сутки заболевания в мазке носоглотки была обнаружена РНК SARS-CoV-2. На фоне лечения улучшения состояния не наступало, сохранялись лихорадка до 40 °С, кашель, нарастала общая слабость, появилась небольшая одышка при обычной физической нагрузке, произошла повторная потеря обоняния. Учитывая отсутствие положительной динамики на фоне терапии в амбулаторных условиях, 2 марта 2021 г. (на 27-е сутки болезни) пациент был госпитализирован в ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы".

При поступлении состояние средней степени тяжести. Сознание ясное. Температура тела 38,8 °С. ЧДД - 20 в минуту. Аускультация легких и сердца не проведена в связи с эпидемиологическим режимом. Сатурация на атмосферном воздухе - 93%. АД - 140/85 мм рт.ст. ЧСС - 105 в минуту, ритм правильный. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не выступают из-под края реберной дуги. Стул, диурез в норме. Оценка тяжести по шкале NEWS - 3 балла. При повторном КТ-исследовании органов грудной клетки от 3 марта 2021 г. изменения соответствовали КТ 3-й степени (рис. 9.2).

Таким образом, с учетом данных анамнеза и результатов физикального обследования можно было предположить наличие у больного повторного эпизода коронавирусной инфекции или рецидива заболевания COVID-19 c дебютом в начале февраля. Был поставлен диагноз: новая коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная МСКТ от 3 марта 2021 г., ПЦР от 26 февраля 2021 г.), тяжелая форма. Двусторонняя полисегментарная пневмония, КТ-паттерн 3. Ожирение I степени. Назначена терапия в соответствии с Временными методическими рекомендациями Минздрава России "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)", версия № 11.

Тяжесть состояния была обусловлена дыхательной недостаточностью, явлениями "цитокинового шторма" в виде повышения уровня СРБ до 79,4, ферритина до 628, явлений лимфопении (до 0,9) и лихорадки (повышение температуры тела до 39 °С). Больному была проведена терапия тоцилизумабом. На фоне лечения наблюдалась положительная динамика: температура тела нормализовалась на 2-е сутки госпитализации, значительно уменьшилась слабость, были купированы одышка, кашель. Наблюдалась положительная КТ-динамика (рис. 9.3). Пациент был выписан на 10-е сутки госпитализации.

Для уточнения анамнеза были ретроспективно изучены результаты лабораторных исследований на амбулаторном этапе. ПЦР-исследование от 5 февраля 2021 г. оказалось мультиплексным исследованием на РНК возбудителей ОРВИ, в котором выявлена РНК "сезонных" коронавирусов (табл. 9.1). Отображение результатов в электронной базе не содержало комментариев о том, что это "сезонные" коронавирусы, а не COVID-19. Этот факт, возможно, и послужил причиной некорректной интерпретации. В свою очередь, впервые РНК SARS-CoV-2 обнаружено в ПЦР-исследовании от 26 февраля 2021 г., что совпало с началом второго лихорадочного периода заболевания. Кроме того, на 21-е и 27-е сутки от начала первого лихорадочного эпизода определение антител к SARS-CoV-2 дало отрицательные результаты.

Таким образом, первое исследование было некорректно интерпретировано и пациент последовательно переболел ОРВИ, вызванной сезонным коронавирусом, и далее на 15-е сутки заболевания - новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Безусловно, клиническая картина сезонных ОРВИ и COVID-19 в дебюте заболевания мало различима, однако у данного пациента эпизод заболевания, вызванный сезонным коронавирусом, протекал легче, без клинических признаков серьезного поражения респираторных отделов (отсутствовала одышка, сохранялась нормальная сатурация). Пациент сообщал о проведенных исследованиях на коронавирус, не конкретизируя вид выполняемых тестов, и только наличие единой цифровой системы позволило внести ясность. В то же время важным, наводящим на возможную ошибку признаком оказались отрицательные результаты определения антител к SARS-CoV-2, выполненные на 21-й и 27-й дни от появления первых симптомов, что дополнительно ставит под сомнение SARS-CoV-2 как этиологический фактор в дебюте заболевания.

Контрольные вопросы

Возросшее число проводимых в период пандемии COVID-19 МСКТ органов грудной клетки позволяет выявить другие заболевания легких, в том числе на доклинической стадии развития процесса.

В условиях настороженности в отношении пневмонии COVID-19 важно помнить о существовании других интерстициальных заболеваний легких и правильно интерпретировать выявленные изменения.

Иногда в ранние сроки течения коронавирусной инфекции рентгенологически сложно дифференцировать, какие изменения на КТ являются проявлениями повреждающего действия SARS-CoV-2, а какие свидетельствует о наличии у больного первичного интерстициального заболевания легких. Кроме того, интерстициальные изменения после перенесенной коронавирусной пневмонии могут сохраняться длительно, что также затрудняет дифференциальную диагностику. Так, на примере прошедших пандемий MERS^[4] и SARS проведен ряд исследований по анализу постинфекционных рентгенологических изменений: у 33% пациентов, перенесших MERS-инфекцию, через 3 мес после выписки сохранялись изменения по типу "легочного фиброза", в то время как процент пациентов, перенесших SARS-инфекцию с сохраняющимися интерстициальными изменениями, был минимальный.

За период пандемии COVID-19 было опубликовано несколько сообщений о диагностике интерстициальных заболеваний легких с впервые выявленным симптомом "матового стекла" по данным КТ, первоначально принятых за вирусную пневмонию COVID-19. Так, исследователи из Москвы представили случай диагностики гиперсенситивного пневмонита у молодого пациента. Диагноз был подтвержден при цитогистологическом исследовании биопсийного материала, полученного при бронхоскопии c эндобронхиальной криобиопсией. Серию случаев диагностики легочного повреждения, связанного с употреблением электронных сигарет или вейпа, EVALI (e-cigarette or vaping product use associated lung injury), представили исследователи из США.

Клинический случай

Мужчина 80 лет 10 сентября 2021 г. поступил в терапевтическое отделение ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы" с подозрением на вирусную пневмонию COVID-19. При поступлении жаловался на выраженную общую слабость, одышку при минимальной физической нагрузке, малопродуктивный мучительный кашель, ломоту в мышцах, однократное повышение температуры тела до 37,5 °С. Данные жалобы появились за 4 дня до поступления в ГБУЗ, после возможного переохлаждения, и постепенно усиливались. Взятый на 2-е сутки заболевания мазок из рото-/носоглотки оказался положительным на SARS-CoV-2.

При поступлении в стационар пациенту была выполнена МСКТ органов грудной клетки, где были выявлены КТ-признаки вирусной инфекции с высокой вероятностью COVID-19, умеренной (2-й степени) КТ-степени тяжести на фоне интерстициального поражения легких.

Анамнез жизни пациента непримечателен: мужчина отрицал хронические заболевания легких, сердечно-сосудистой системы и других органов, у врачей ранее не наблюдался и более 10 лет амбулаторно не выполнял рентгенологические исследования легких, не принимал постоянно никакие лекарственные препараты. Никогда не курил, алкоголем не злоупотреблял, работал юристом, в настоящее время находится на пенсии. Был привит от COVID-19 вакциной Гам-КОВИД-Вак Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2^♠ ("Спутник V") в июне 2021 г. В начале августа 2021 г. заболел коронавирусной инфекцией SARS-CoV-2, в связи с чем проходил лечение в инфекционном стационаре.

При расспросе пациента удалось установить, что в августе 2021 г. заболевание сопровождалось характерными для COVID-19 симптомами, такими как повышение температуры тела до 38–39 °С, сухой кашель, отсутствие обоняния и жидкий стул, ПЦР на SARS-CoV-2 был положительный, а также были выявлены типичные интерстициальные изменения в легких на МСКТ органов грудной клетки (рис. 10.1).

Известно, что пациент был госпитализирован в инфекционный стационар на 7-е сутки от начала заболевания. Состояние пациента на момент поступления расценивалось как среднетяжелое. На основании вышеописанных исследований и лабораторных данных (повышенных острофазовых показателей: СРБ и фибриногена), лимфопении, тромбоцитопении был поставлен диагноз "коронавирусная инфекция COVID-19, двусторонняя полисегментарная пневмония". Обращало на себя внимание повышение ЛДГ - маркера клеточного повреждения легких.

Больной получал терапию согласно Временным методическим рекомендациям Минздрава России "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)", версия № 11. С целью купирования синдрома высвобождения цитокинов была проведена биологическая генно-инженерная терапия препаратами левилимаб и олокизумаб. На фоне лечения отмечалась положительная клинико-лабораторная динамика. Пациент сообщал о значимом улучшении общего самочувствия в ходе лечения: температура тела нормализовалась, кашель уменьшился вплоть до полного регресса. Затруднения дыхания и одышки в инфекционном госпитале пациент не испытывал, в ходе госпитализации потребности в кислородной поддержке не возникло, и на 13-е сутки заболевания пациент был выписан в удовлетворительном состоянии. Наблюдалась положительная динамика на МСКТ органов грудной клетки (рис. 10.2). После выписки из инфекционного стационара до повторного ухудшения какие-либо жалобы пациент отрицал.

Таким образом, пациент поступил в ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы" на 30-е сутки от начала заболевания. При осмотре пациента в отделении было выявлено тахипноэ до 25 дыхательных движений в минуту, снижение SpO₂ 90–91% (что потребовало кислородной поддержки низкопоточным кислородом 2–3 л/мин), выслушивалась крепитация над нижними отделами обоих легких. Остальные витальные показатели были в норме. Лабораторные маркеры системного воспалительного ответа также находились в пределах нормальных значений. Однако обращало на себя внимание значимое повышение ЛДГ до 553 ЕД/л (ЛДГ от 20 августа 2021 г. 385 ЕД/л). Мазок на ПЦР SARS-CoV-2, выполненный при поступлении в ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы", оказался отрицательным, но были выявлены антитела к SARS-CoV-2: IgM 6,01, IgG 227,95. При сравнении данные показатели были выше, чем в августе (IgM 6,58, IgG 193,41).

В ходе настоящей госпитализации нами были детально изучены ретроспективные данные, полученные из медицинской документации, проанализирован ход и течение болезни на основании результатов лабораторных тестов и изучения снимков МСКТ органов грудной клетки.

Несмотря на положительный результат ПЦР амбулаторного теста от 8 сентября 2021 г., данный случай не был расценен нами как повторное заболевание новой коронавирусной инфекцией. Учитывая нетяжелое течение коронавирусной инфекции, отсутствие дыхательной недостаточности в период пребывания в инфекционном стационаре, а также удовлетворительное состояние и отсутствие каких-либо жалоб в течение нескольких недель после выписки в августе 2021 г., предположение о прогрессировании легочного повреждения в рамках коронавирусной инфекции подверглось сомнению. Обращало на себя внимание также несоответствие клинической картины течения коронавирусной инфекции у данного больного и выраженности КТ-изменений в легких. Наша диагностическая концепция сводилась к возможному ранее не диагностированному интерстициальному заболеванию легких: неспецифическая интерстициальная пневмония, фиброзирующий тип, или идиопатический легочный фиброз.

В качестве подтверждения нашей концепции была обнаружена отрицательная рентгенологическая динамика при сравнении КТ органов грудной клетки, выполненном при поступлении в ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы", с КТ-изображениями при выписке из инфекционного стационара, что было расценено как обострение интерстициального заболевания легких (рис. 10.3).

С целью исключения системной патологии с поражением легких были выполнены исследования крови на антитела к циклическому цитруллиновому пептиду, ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор, антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА). Результаты оказались отрицательными. Было принято решение об инициации терапии системными глюкокортикоидами. На 3-й день терапии отмечалась положительная динамика в виде улучшения общего самочувствия, уменьшение слабости, кашля, одышки и нормализации витальных показателей: уменьшение ЧДД, восстановление сатурации крови на атмосферном воздухе. На 5-й день терапии полностью отсутствовала потребность в кислородной поддержке. На контрольных МСКТ органов грудной клетки отмечены изменения со слабой положительной динамикой (рис. 10.4).

Пациент был выписан на 7-й день госпитализации в удовлетворительном состоянии. У мужчины сохранялись жалобы на одышку при умеренной физической нагрузке, редкий сухой кашель. С целью дообследования и установления диагноза пациент был направлен к пульмонологу, рекомендовано по окончании карантина выполнение спирометрии, бодиплетизмографии с определением диффузионной способности легких.

В настоящее время мужчина продолжает получать системные глюкокортикоиды. На фоне проводимой терапии состояние пациента остается удовлетворительным, однако сохраняется одышка при физической нагрузке, при подъеме на 2–3-й этаж.

* * *

Данный клинический случай продемонстрировал сложность дифференциальной диагностики у пациента с интерстициальными изменениями легких в эпоху пандемии. Акцент в диагностике для каждого отдельного случая должен сводиться к комплексному анализу анамнестических и лабораторных данных, рентгенологических исследований и их оценке в динамике, что позволит избежать диагностических ошибок, необоснованных госпитализаций, некорректной лекарственной терапии, а также задержек в верификации правильного диагноза и старта необходимого лечения.

Контрольные вопросы

Экзогенный токсический альвеолит (ЭТА), относящийся в настоящее время к гиперчувствительному пневмониту, возникает вследствие воздействия на паренхиму легких веществ, обладающих цитотоксическими свойствами. В нашей стране понятие "токсический фиброзирующий альвеолит" введено Н.В. Путовым и М.М. Ильковичем как определение патологического процесса в легких, возникающего от воздействия твердых металлов.

Первые случаи интерстициального поражения легких у работающих на производстве сплавов карбидов твердых металлов и кобальта были описаны в Германии в 1949 г.: H.L. Hardy и L.R. Taberskaw выявили диссеминированный гранулематозный процесс в легких у работающих с флюоресцентными лампами (контакт с бериллием). В развитии ЭТА определенную роль играют генетические факторы, в частности генетическая недостаточность антиоксидантной активности. На сегодняшний день эпидемиология заболеваний легких от воздействия аэрозолей с цитотоксическими свойствами изучена недостаточно как в нашей стране, так и за рубежом.

Клиническая картина и течение ЭТА вариабельны и зависят от агрессивности токсического агента, его концентрации, времени экспозиции и индивидуальной реакции организма.

В настоящее время диагноз ЭТА устанавливают при наличии характерной клинической картины, соответствующих анамнестических данных о контакте с токсическим веществом, изменений на КТ высокого разрешения, не исключающих ЭТА, а также результатов бронхоскопии и биопсии легких.

КТ высокого разрешения играет важную роль в диагностике ЭТА. Однако стоит отметить, что в зависимости от сочетания различных факторов (ингалируемое вещество, длительность его ингаляции, индивидуальные особенности организма и др.) изменения на КТ широко варьируют, что создает сложности при дифференциальной диагностике. Основными компонентами дифференциальной диагностики различных интерстициальных болезней легких являются изучение анамнеза, оценка клинической картины, рентгенологическое, функциональное, лабораторное и морфологическое исследования. Каждый из этих компонентов вносит свой вклад в диагностический процесс, при этом не следует игнорировать или переоценивать значимость каждого из них.

Дифференциальная диагностика ЭТА во время пандемии COVID-19 затруднена из-за сходства как клинических, так и рентгенологических проявлений COVID-19 и ЭТА, с одной стороны, и частых ложноотрицательных результатов мазков ПЦР, с другой.

Клинический случай

Женщина 75 лет госпитализирована в стационар ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы" 2 июня 2021 г. на 3-и сутки от начала заболевания с подозрением на COVID-19. При поступлении жаловалась на приступообразный сухой кашель, общую слабость, повышение температуры тела до 38 °С.

Анамнез жизни без особенностей, росла и развивалась согласно возрасту. Страдает гипертонической болезнью, ИБС: стенокардией напряжения I ФК, пароксизмальной формой трепетания предсердий, по поводу чего постоянно принимает индапамид, эналаприл, Аллапинин^♠. Аллергические реакции отрицает. Вредные привычки отсутствуют.

Начало заболевания острое: 30 мая 2021 г. внезапно появились ощущение жара, сухой приступообразный кашель, затрудненное дыхание, дистанционные хрипы при дыхании, в связи с чем пациентка обратилась в службу скорой медицинской помощи и была госпитализирована в Центральную республиканскую больницу Воронежской области, где 31 мая 2021 г. зафиксировано повышение температуры тела до фебрильных цифр. Выполнена КТ (данные не были представлены), клинико-рентгенологическая картина была расценена в рамках новой коронавирусной инфекции и начата антибактериальная, антикоагулянтная, противовирусная терапия. В связи с сохраняющейся одышкой, приступообразным кашлем, отсутствием клинического улучшения пациентка была переведена в ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы".

При осмотре состояние средней степени тяжести. Сознание ясное. Температура тела - 36,7 °С. ЧДД - 20 в минуту. Аускультативно дыхание везикулярное, проводится во все отделы легких, крепитация над нижними отделами с обеих сторон. Сатурация 93–94% на атмосферном воздухе, при инсуффляции увлажненным кислородом 3 л/мин - 98%. Тоны сердца ясные. Ритм правильный. ЧСС - 77 в минуту. Сердечные шумы не выслушиваются. АД - 160/90 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не выступают из-под края реберной дуги. Стул, диурез в норме. Оценка тяжести по шкале NEWS - 2 балла. При повторном КТ-исследовании органов грудной клетки от 2 июня 2021 г. выявленные изменения были расценены как признаки вероятной вирусной инфекции умеренной степени (КТ-паттерн 2) тяжести на фоне легочной гипертензии с застойными явлениями в малом круге кровообращения.

Общий анализ крови оказался без клинически значимых изменений. Было отмечено повышение СРБ до 24 мг/л. Наличие легочной гипертензии в дальнейшем было подтверждено результатами ЭхоКГ - определялся уровень систолического давления в легочной артерии 50 мм рт.ст.

При сборе анамнеза удалось выяснить, что непосредственно перед заболеванием пациентка проводила уборку в квартире с использованием большого количества хлорсодержащих моющих средств. Со слов пациентки, она "залила квартиру хлоркой", после чего продолжала находиться в этой же квартире при отсутствии вентиляции в течение 30 мин, ожидая окончания эффекта действия дезинфицирующего средства. Спустя полчаса у пациентки внезапно развился приступ удушья, появились дистанционные хрипы, она с трудом вышла на улицу и вызвала скорую медицинскую помощь. Очевидного контакта с больными с коронавирусной инфекцией до описанного эпизода у пациентки не было. В связи с нетипичной для COVID-19 клинической картиной: отсутствием патогномоничных клинических признаков, таких как потеря вкуса и обоняния, катаральные симптомы, диарея; отсутствием эпидемиологических данных; установлением факта воздействия ингаляционной вредности (хлорсодержащее моющее средство) и его непосредственной связи с острым развитием респираторной клинической картины, были пересмотрены КТ-снимки - КТ-находки, типичные для COVID-19, отсутствовали, уплотнения легочной паренхимы, принятые рентгенологами за проявления вирусной инфекции, были обусловлены сочетанием артефактов от неполного вдоха с умеренным венозным застоем на фоне кардиомегалии. Выявлены КТ-признаки легочной гипертензии в виде расширения легочных артерий. При повторном КТ в стационаре (7 июня 2021 г.) появился малый выпот в плевральных полостях, преобладающий справа (рис. 11.1, а, б).

В паренхиме легких нет острых воспалительных изменений, оба иссле­дования выполнены на неполном вдохе (видны типично суженные глав­ные бронхи, определялось типичное пролабирование мембраны задней стенки трахеи внутрь на более краниальных срезах). Расширение легочных артерий. На КТ от 7 июня 2021 г. (см. рис. 11.1, б) появилось малое количество свободной жидкости в обеих плевральных полостях, больше справа.

С учетом полученных данных был выставлен диагноз: экзогенный токсический альвеолит (хлорсодержащее моющее вещество), острое течение. Легочная гипертензия. ПЦР-исследования мазков носоглотки на COVID-19 на 4-, 6- и 8-е сутки заболевания оказались отрицательными. Антитела к коронавирусу на 4-е сутки заболевания не определялись: nCoV IgM: 0,12 (N <2), nCoV IgG: 1,46 (N <10). Проводилась терапия системными глюкокортикоидами, ингаляционными стероидами и бронхолитиками с положительным эффектом в виде нормализации сатурации, уменьшения кашля, нормализации СРБ. Улучшение состояния произошло в течение первых 2 сут проводимого лечения.

При дальнейшем наблюдении у пациентки на 12-е сутки заболевания произошел вираж лихорадки, зафиксировано повторное снижение сатурации, усиление одышки и кашля. При ПЦР-исследовании мазков носоглотки на COVID-19 на 11-, 14- и 16-е сутки заболевания результат оказался положительным. Показатели общего анализа крови, биохимического анализа крови находились в пределах референсных значений. Обращало на себя внимание повышение уровня ЛДГ до 399 ЕД/л на 13-е сутки болезни с дальнейшим снижением вплоть до нормализации. По результатам КТ органов грудной клетки 11 июня 2021 г. отмечалось появление признаков, характерных для новой коронавирусной инфекции COVID-19, КТ 2-й степени тяжести (рис. 11.2, а, б). Данные симптомы были расценены как дебют новой коронавирусной инфекции. Установлен диагноз: основное заболевание: новая коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная МСКТ от 11 июня 2021 г., ПЦР от 9 июня 2021 г.), среднетяжелая форма. Двусторонняя полисегментарная пневмония, КТ 2-й степени тяжести. Сочетанное заболевание: экзогенный токсический альвеолит (хлорсодержащее моющее вещество), острое течение. Легочная гипертензия. Назначена терапия в соответст­вии с Временными методическими рекомендациями Минздрава России "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)" № 11. На фоне лечения наблюдалась положительная динамика: температура тела нормализовалась, уменьшилась слабость, значительно уменьшились одышка и кашель. По данным КТ от 14 июня 2021 г. - положительная динамика изменений (рис. 11.2, в, г). Пациентка была выписана на 18-е сутки заболевания в удовлетворительном состоянии с рекомендацией дальнейшего приема системных глюкокортикоидов в течение месяца под наблюдением пульмонолога.

Во время пандемии COVID-19, когда интерстициальные изменения легких, особенно симптом "матового стекла", прежде всего ассоциируются с наличием новой коронавирусной инфекции, существенно затрудняются диагностика других состояний с похожей клинической картиной, своевременное установление правильного диагноза, нарушаются адекватная маршрутизация пациента и своевременное начало патогенетической терапии. Представленный нами клинический случай подчеркивает важность тщательного сбора анамнестических и эпидемиологических данных, подробного анализа клинической картины заболевания (характер начала заболевания, симптомы и динамика их развития), рентгенологических данных (характер изменений, их локализация, возникновение от начала заболевания). Немаловажным является тот факт, что проведение дифференциальной диагностики различных бронхолегочных патологий является возможным даже при ограничении диагностических методов в условиях инфекционного стационара.

Контрольные вопросы

Нет данных о долгосрочном влиянии COVID-19 на состояние легочной ткани. До сих пор остается открытым вопрос, полностью ли выздоровеют перенесшие COVID-19 пациенты или у них возникнет стабильное повреждение легких или прогрессирующий постинфекционный фиброз. Легочный фиброз может развиться либо после хронического воспаления, либо как первичный, генетически обусловленный и возрастной фибропролиферативный процесс, как при идиопатическом легочном фиброзе (ИЛФ). Опыт других коронавирусов, в том числе MERS и SARS-CoV, позволяет предположить, что фиброзное заболевание как исход COVID-19 возможен.

Нет единого определения изменениям легочной ткани, сохраняющимся после перенесенной тяжелой инфекции SARS-CoV-2. В литературе пост-COVID-фиброз описывается в основном по КТ-паттернам как организующаяся пневмония, либо как интерстициальное заболевание легких, либо как просто легочный фиброз, либо как фиброзное заболевание легких.

Были опубликованы результаты наблюдения за пациентами, перенесшими SARS-CoV-2: у 56% пациентов с умеренными симптомами COVID и у 71% пациентов с тяжелыми симптомами через 3 мес после выздоровления от COVID сохраняются фиброзоподобные изменения в легочной ткани по данным КТ. Аналогичные результаты были представлены Francone: фиброзные следы, видимые на КТ, были обнаружены в 40,8% (53 из 130) в ранней фазе заболевания и в 53,6% (70 из 130) на более поздней стадии.

В проспективном когортном исследовании при 15-летнем наблюдении за 71 пациентом после вспышки атипичной пневмонии в 2003 г. примерно у 9% участников исследования развился фиброз после заражения, и этот процент уменьшился в течение одного года и оставался стабильным до 15-летнего наблюдения в 2018 г. Исследование показало, что большинство пациентов выздоравливают от интерстициального повреждения и снижения функции легких в течение 2 лет после реабилитации.

Факторы, опосредующие профибротическую реакцию на коронавирусную инфекцию, полностью неизвестны, но предположительно существенное значение имеют врожденный иммунный ответ, измененный профиль экспрессии генов в миелоидных популяциях, гиперактивация альтернативно активированных макрофагов и активация выработки провоспалительных и профибротических факторов. Основные факторы риска тяжелого течения COVID-19 схожи с ИЛФ, а именно пожилой возраст, мужской пол и сопутствующие заболевания, такие как АГ и сахарный диабет.

В настоящее время ведется активная дискуссия о необходимости медикаментозного лечения стойких фиброзных поражений легких у постковидных больных. Вполне вероятно, что длительная воспалительная реакция вызывает дальнейшее повреждение эндотелия сосудов и эпителия дыхательных путей и приводит к цитокин-индуцированному повреждению тканей. В свою очередь, это может препятствовать восстановлению нормального дыхания и регенерации легочной ткани. Активация трансформирующего фактора роста бета (TGF-β₁) и других факторов роста [фактор роста фибробластов (FGF), эпидермальный фактор роста (EGF)] с последующей активацией профибротических путей и дисбалансом ренин-ангиотензиновой системы также может способствовать развитию фиброза легких после COVID.

Нинтеданиб является синтетическим перорально активным ингибитором тирозинкиназы, основное действие которого заключается в ингибировании рецепторов факторов роста тромбоцитов (PDGF), FGF и факторов роста эндотелия сосудов (VEGF). Нинтеданиб используется для лечения идиопатического фиброза легких, хронических фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких и рака легких. Механизм действия предполагает, что нинтеданиб следует рассматривать как одно из потенциальных средств для ингибирования и пересмотра процесса фиброза, связанного с инфекциями COVID-19.

Клинический случай 1

Пациент Л., 68 лет, поступил в ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы" 25 ноября 2020 г. переводом из Липецкой областной больницы.

При поступлении жаловался на сухой кашель, одышку в покое и при нагрузке, слабость, головную боль.

Болен с 8 октября 2020 г. - появилась фебрильная лихорадка, ПЦР-тест положительный. Находился на стационарном лечении с 9 октября 2020 г. по 25 ноября 2020 г. Проводилась терапия тоцилизумабом в суммарной дозе 1600 мг, циклофосфамидом в суммарной дозе 1800 мг, глюкокортикоидами, антикоагулянтами, противомикробная терапия линезолидом. На фоне терапии появилась и наросла дыхательная недостаточность, требующая проведения низкопоточной кислородотерапии. По КТ от 24 ноября 2020 г. отрицательная динамика в виде нарастания объема поражения до паттерна КТ 4, двусторонний гидроторакс.

Анамнез жизни: профессия - врач. Вредные привычки отрицает. Хронические заболевания: гипертоническая болезнь, принимает эналаприл по 2,5 мг 2 раза в сутки, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Хирургический анамнез - холецистэктомия, оперативное лечение по поводу грыжи диска L_V–S_I. Аллергоанамнез не отягощен.

Состояние при поступлении средней степени тяжести, ближе к тяжелому за счет дыхательной недостаточности. Оценка тяжести по шкале NEWS - 3 балла. Масса тела - 90 кг, рост - 172 см, ИМТ - 30,4 (ожирение I степени). Сознание ясное, периферических отеков нет, температура тела 36,8 °С. Состояние опорно-двигательного аппарата без особенностей. Мышечный тонус не изменен, менингеальных симптомов нет, очаговой неврологической симптоматики нет.

Система дыхания - дыхание самостоятельное, экскурсия грудной клетки равномерная, ЧДД - 18 в минуту, при аускультации дыхание жесткое, хрипы не выслушиваются. SpO₂ на атмосферном воздухе 72%, проводится низкопоточная кислородотерапия через лицевую маску со скоростью 7 л/мин, при этом SpO₂ - 98%.

Система кровообращения: область сердца не изменена, границы сердца не расширены, тоны сердца ясные, ритм правильный, шумы не выслушиваются, пульс на периферических артериях удовлетворительного наполнения, ЧСС - 80 в минуту, АД - 110/70 мм рт.ст.

Система пищеварения: язык влажный, не обложен. Глотание не нарушено, живот симметричный, при пальпации мягкий, безболезненный, доступен глубокой пальпации, перитонеальных симптомов нет. Печень, селезенка не увеличены. Стул оформленный, без патологических примесей, однократно в сутки.

Система мочевыделения: область почек не изменена, симптом поколачивая отрицательный с обеих сторон. Почки не пальпируются, дизурии нет, диурез адекватный. Результаты КТ-исследования при поступлении представлены на рис. 12.1.

В стационаре проводилось лечение: эноксапарин натрия по 0,6 мл (6 анти-Ха МЕ) 2 раза в сутки подкожно, ацетилцистеин по 300 мг внутривенно струйно 2 раза в сутки, дексаметазон по 8 мг 3 раза в сутки внутривенно струйно с постепенным снижением дозы до полной отмены, сульфаметоксазол + триметоприм по 400/80 мг 1 раз в сутки с целью профилактики оппортунистических инфекций, нинтеданиб по 150 мг 2 раза в сутки весь период госпитализации, бисопролол по 2,5 мг утром, лозартан по 25 мг 2 раза в сутки, адеметионин по 500 мг 2 раза в сутки внутрь, иммуноглобулин человеческий нормальный 10 г 29 ноября 2020 г. однократно.

Пациенту проводились сеансы гелиотерапии 3 раза в сутки весь период госпитализации, а также реабилитационные, активизирующие мероприятия с инструктором ЛФК.

Диагноз: новая коронавирусная инфекция COVID-19, подтвержденная ПЦР от 10 ноября 2020 г., тяжелое течение.

Осложнения: внебольничная двусторонняя пневмония, тяжелое течение с формированием легочного фиброза, КТ 4–3-й степени, дыхательная недостаточность 2–1-й степени, интоксикация, цитолитический синдром.

Сопутствующий: гипертоническая болезнь II стадии, АГ 2-й степени, риск ССО 3. Нарушения ритма сердца: частая наджелудочковая экстрасистолия по типу би-тригимении, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, недостаточность кровообращения 1-й степени, 1 ФК (NYHA), язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, вне обострения.

ЭхоКГ от 1 декабря 2020 г.: корень аорты - 3,33 см, восходящая аорта - 3,3 см, сепарация створок достаточная, левое предсердие (переднезадний размер) - 4,3 см, левое предсердие (апикальный доступ) - 4,2×5,7 см, правое предсердие - 4,0×5,2 см, правый желудочек - 3,0 см, правый желудочек (апикальный доступ) - 3,5 см, конечный диастолический объем - 110 мл, конечный диастолический размер - 4,8 см, фракция выброса по Симпсону - 63%, толщина межжелудочковой перегородки в диастолу - 1,0 см, толщина задней стенки в диастолу - 0,9 см, нижняя полая вена - 1,1 см, коллабирование на вдохе более 50%. Внутрисердечная допплерография аортальная регургитация 1-й степени, трикуспидальная регургитация 1-й степени, градиент давления 37 мм рт.ст. Аортальная регургитация 0–1-й степени, Р 0–1-й степени. Систолическая экскурсия фиброзного кольца трикуспидального клапана в М-режиме 2,2 см, систолическое давление в легочной артерии - 42 мм рт.ст. Общая систолическая функция миокарда левого желудочка удовлетворительная, зон нарушения локальной сократимости не выявлено. Нарушение функции диастолического расслабления миокарда левого желудочка. Незначительное расширение полости левого предсердия. Сократительная способность правого желудочка сохранена. Эхопризнаки легочной гипертензии. Систолическое давление в легочной артерии - 42 мм рт.ст. Атеросклеротические изменения аорты, кальцинаты кольца и створок аортального клапана, митрального клапана. Легкая митральная и трикуспидальная недостаточность. Следы жидкости в левой плевральной полости.

ЭхоКГ от 8 декабря 2020 г. при сравнении с ЭхоКГ от 1 декабря 2020 г. - положительная динамика. Данных за легочную гипертензию не получено, несколько уменьшились размеры правых отделов сердца.

ЭКГ от 25 ноября 2020 г. - ритм синусовый, ЧСС - 79 в минуту, ЭОС отклонена влево, наджелудочковая экстрасистолия.

ХМ-ЭКГ от 1 декабря 20202 г. - основной ритм синусовый, периоды синусовой тахикардии на фоне физической нагрузки, периоды синусовой брадикардии, периоды дыхательной синусовой аритмии. Средняя ЧСС - 65 в минуту, максимальная ЧСС - 104 в минуту, минимальная ЧСС - 52 в минуту. 4 одиночных желудочковых экстрасистолы. 5485 наджелудочковых экстрасистол, в том числе с аберрантным проведением, а также короткие эпизоды наджелудочковой экстрасистолии по типу бигимении (201) и тригимении (582), 4 наджелудочковых куплета. Пауз ритма свыше 2 с не зарегистрировано. Диагностически значимых изменений сегмента ST не зарегистрировано. Периодически регистрировались признаки нарушения внутрижелудочковой проводимости по правой ножке пучка Гиса или признаки неполной блокады правой ножки пучка Гиса. Результаты лабораторного обследования представлены в табл. 12.1, 12.2.

Пациент поступил без признаков "цитокинового шторма", тенденция к лейкоцитозу была вероятнее всего связана с использованием глюкокортикоидов в схеме терапии. На фоне терапии отмечается уменьшение абсолютного количества нейтрофилов, нарастание количества лимфоцитов.

Результаты исследований:

Пациент был выписан 11 декабря 2020 г. Динамика основных показателей респираторной функции и корреляция с уровнем ЛДГ представлена на рис. 12.2. Состояние при выписке удовлетворительное. Оценка по шкале NEWS - 0–1 балл. Сознание ясное, периферических отеков нет, температура тела 36,4 °С. Состояние опорно-двигательного аппарата без особенностей. Мышечный тонус не изменен, менингеальных симптомов нет, очаговой неврологической симптоматики нет.

Система дыхания: дыхание самостоятельное, экскурсия грудной клетки равномерная, ЧДД - 18 в минуту, при аускультации дыхание жесткое, хрипы не выслушиваются, SpO₂ на атмосферном воздухе 95%, при нагрузке снижается до 93–94%, после быстро, в течение 2–3 мин, восстанавливается в покое.

Система кровообращения: область сердца не изменена, границы сердца не расширены, тоны сердца ясные, ритм правильный, шумы не выслушиваются, пульс на периферических артериях удовлетворительного наполнения, ЧСС - 80 в минуту, АД - 110/70 мм рт.ст.

Система пищеварения: язык влажный, не обложен. Глотание не нарушено, живот симметричный, при пальпации мягкий, безболезненный, доступен глубокой пальпации. Перитонеальных симптомов нет, печень, селезенка не увеличены. Стул оформленный, без патологических примесей, однократно в сутки.

Система мочевыделения: область почек не изменена, симптом поколачивая отрицательный с обеих сторон. Почки не пальпируются, дизурии нет, диурез адекватный

При выписке пациенту рекомендовано продолжить прием нинтеданиба в дозе 150 мг 2 раза в сутки длительностью до 3 мес.

Пациент поступил в стационар на 47-е сутки болезни. На момент поступления отсутствовали клинико-лабораторные признаки "цитокинового шторма". Однако, несмотря на проведенную противовоспалительную терапию блокатором рецептора ИЛ-6 и цитостатическую терапию, у пациента сохранялись признаки дыхательной недостаточности паренхиматозного генеза на фоне прогрессирования интерстициального поражения в рамках течения COVID-19. С учетом сроков заболевания и КТ-паттерна с участками консолидации, тракционными бронхоэктазами у пациента была высокая вероятность формирования легочного фиброза. На фоне терапии ингибитором тирозинкиназы нинтеданибом у пациента отмечается быстрое восстановление респираторной функции легких, снижается потребность в кислородной поддержке вплоть до полной отмены низкопоточной кислородотерапии к 14-м суткам пребывания в стационаре. Улучшение функции легких коррелирует со снижением уровня ЛДГ. Динамика КТ-картины к концу периода госпитализации представлена на рис. 12.3. Прием препарата переносился хорошо, побочных эффектов от приема не отмечалось. После выписки из стационара рекомендовано продолжение приема препарата до 3 мес.

Пациент в настоящее время ведет активный образ жизни, вернулся к труду, снижения толерантности к физической нагрузке не отмечает.

Клинический случай 2

Пациентка С., 74 лет, поступила в ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы" 12 ноября 2020 г.

При поступлении жаловалась на слабость, повышение температуры тела до 38,4 °С, ощущение нехватки воздуха, заложенность носа, боли в горле, жидкий стул.

Пациентка больна с 5 ноября 2020 г., когда поднялась температура тела до 38,5 °С, появились боли в горле, насморк, слабость, жидкий стул. ПЦР-тест от 7 ноября 2020 г. положительный. Амбулаторное лечение (ривароксабан, амоксиклав, риамиловир, витамин С) оказалось неэффективным. У пациентки сохранялась субфебрильная температура тела, нарастала слабость, с 11 ноября 2020 г. стала отмечать появление одышки и 12 декабря 2020 г. была госпитализирована в линейное отделение ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы".

Анамнез жизни: социальная группа - пенсионер. Имеет инвалидность III группы. Вредные привычки отрицает. Хронические заболевания: сахарный диабет 2-го типа, принимает метформин по 1000 мг/сут. Бронхиальная астма смешанного генеза, контролируемая, принимает беклометазон по 1000 мкг/сут. Гипертоническая болезнь II стадии, 2-й степени, риск 3, принимает дилтиазем, лозартан, ацетилсалициловую кислоту. Гипотиреоз в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита, принимает левотироксин натрия по 50 мкг/сут. Аллергоанамнез не отягощен.

Состояние при поступлении средней степени тяжести, ближе к тяжелому за счет дыхательной недостаточности. Оценка по шкале NEWS - 4 балла. Масса тела - 91 кг, рост - 167 см, ИМТ - 32,6 (ожирение I степени). Сознание ясное, периферических отеков нет, температура тела 37,8 °С. Состояние опорно-двигательного аппарата без особенностей. Мышечный тонус не изменен, менингеальных симптомов нет, очаговой неврологической симптоматики нет.

Система дыхания: дыхание самостоятельное, экскурсия грудной клетки равномерная, ЧДД - 18 в минуту, при аускультации дыхание жесткое, хрипы не выслушиваются, SpO₂ на атмосферном воздухе 88%, проводится низкопоточная кислородотерапия через лицевую маску со скоростью 5 л/мин, при этом SpO₂ 96%.

Система кровообращения: область сердца не изменена, границы сердца не расширены, тоны сердца ясные, ритм правильный, шумы не выслушиваются, пульс на периферических артериях удовлетворительного наполнения, ЧСС - 80 в минуту, АД - 120/70 мм рт.ст.

Система пищеварения: язык влажный, не обложен. Глотание не нарушено, живот симметричный, при пальпации мягкий, безболезненный, доступен глубокой пальпации. перитонеальных симптомов нет, печень, селезенка не увеличены. Стул оформленный, без патологических примесей, однократно в сутки.

Система мочевыделения: область почек не изменена, симптом поколачивая отрицательный с обеих сторон. Почки не пальпируются, дизурии нет, диурез адекватный.

КТ-картина при поступлении представлена на рис. 12.4.

На фоне проводимого лечения состояние в линейном отделении за первые 2 сут госпитализации прогрессивно ухудшалось за счет нарастания дыхательной недостаточности, низкопоточная кислородотерапия не могла скомпенсировать явлений дыхательной недостаточности, и пациентка была переведена в ОРИТ 15 ноября 2020 г. с сатурацией 88% на низкопоточной оксигенотерапии со скоростью 13 л/мин. На момент перевода при контрольном КТ-исследовании отмечалась отрицательная динамика в виде увеличения зон "матового стекла" (рис. 12.5). В ОРИТ проводилась ВПО, НИВЛ, продолжалась антицитокиновая, противофибротическая терапия циклофосфаном.

После стабилизации состояния, уменьшения признаков дыхательной недостаточности, достижения стабильного состояния на низкопоточной оксигенотерапии пациентка была вновь переведена в линейное отделение 4 декабря 2020 г. При переводе состояние стабильное, проводилась низкопоточная оксигенотерапия со скоростью 13 л/мин через маску с резервуаром, на этом фоне сатурация 96–95%, в прон-позиции и латеропозиции. При движении пациентка десатурировала на таком потоке до 90–92%. Ввиду отсутствия существенного уменьшения дыхательной недостаточности с 16 декабря 2020 г. начата терапия нинтеданибом по 150 мг 2 раза в сутки, которая продолжалась весь период госпитализации. На рис. 12.6 КТ-картина через 2 нед терапии нинтеданибом, на рис. 12.7 - динамика КТ-картины через 6 нед терапии нинтеданибом.

В стационаре проводилось лечение: тоцилизумаб в дозе 800 мг, олокизумаб по 162 мг, эноксапарин натрия по 0,8 мл (8000 анти-Ха EД) 2 раза в сутки подкожно, ацетилцистеин по 600 мг внутривенно струйно, дексаметазон по 8 мг 3 раза в сутки с постепенным снижением дозы, ингаляции с ипратропия бромидом и беклометазоном, левофлоксацин в связи с высоким риском бактериальной инфекции, ванкомицин перорально, метронидазол - в связи с антибиотик-ассоциированной диареей, фолиевая кислота по 10 мг/сут, дезинтоксикационная инфузионная терапия. Дважды с целью пассивной иммунизации (13 и 16 ноября) проводились трансфузии COVREK плазмы. С заместительной целью вводили иммуноглобулин человеческий нормальный (14 и 15 ноября). Базисная терапия сопутствующей патологии - левотироксин натрия, верапамил, амлодипин, лозартан, ацетилсалициловая кислота, инсулин по гликемии, сульфаметоксазол + триметоприм по 400/80 мг 1 раз в сутки с целью профилактики оппортунистических инфекций, нинтеданиб по 150 мг 2 раза в сутки с 16 декабря 2020 г. Пациентке также проводили сеансы гелиотерапии 3 раза в сутки после стабилизации состояния и уменьшения проявления дыхательной недостаточности, реабилитационные, активизирующие мероприятия с инструктором ЛФК.

Диагноз: новая коронавирусная инфекция COVID-19, подтвержденная ПЦР от 10 ноября 2020 г., тяжелое течение.

Конкурирующий: бронхиальная астма смешанного генеза средней степени тяжести, частично контролируемое течение.

Осложнение: внебольничная двусторонняя пневмония, тяжелое течение с формированием легочного фиброза, КТ 3-й степени тяжести, дыхательная недостаточность 2-й степени, интоксикация, цитолитический синдром. Антибиотик-ассоциированная диарея. Рецидивирующий цистит.

Сопутствующий: гипертоническая болезнь II стадии, АГ 2-й степени, риск ССО 3. Гипотиреоз в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита, медикаментозная компенсация. Сахарный диабет 2-го типа, среднетяжелое течение на пероральных сахароснижающих препаратах.

ЭхоКГ от 13 ноября 2020 г.: корень аорты - 3,33 см, восходящая аорта - 3,4 см, сепарация створок - 2,0, левое предсердие (переднезадний размер) - 4,5 см, левое предсердие (апикально) - 4,3×5,1 см, правое предсердие - 3,7×5,0 см, правый желудочек - 2,7 см, правый желудочек (апикально) - 3,7 см, конечный диастолический объем - 104 мол, конечный диастолический размер - 5,0 см, фракция выброса по Симпсону - 63%, толщина межжелудочковой перегородки в диастолу - 1,0 см, толщина задней стенки в диастолу - 1,0 см, нижняя полая вена - 1,5 см, коллабирование на вдохе более 50%.

Внутрисердечная допплерография: митральная регургитация 1-й степени, трикуспидальная регургитация 1-й степени, аортальная регургитация 1-й степени, легочная регургитация 0 степени. систолическая экскурсия плоскости трикуспидального кольца - 2,0 см, систолическое давление в легочной артерии - 21 мм рт.ст.

Общая систолическая функция миокарда левого желудочка удовлетворительная, зон нарушения локальной сократимости не выявлено. Нарушение функции диастолического расслабления миокарда левого желудочка. Незначительное расширение полости левого предсердия. Сократительная способность правого желудочка сохранена. Эхопризнаков легочной гипертензии не выявлено. Атеросклеротические изменения аорты, кальцинаты кольца и створок аортального клапана, митрального клапана. Легкая митральная и трикуспидальная недостаточность. Уплотнение листков перикарда. Синусы свободны.

Фокусированное ЭхоКГ от 25 декабря 2020 г. для оценки систолического давления в легочной артерии. Правый желудочек - 3,9 см, конечный диастолический объем - 85 мл, фракция выброса по Симпсону - 63%.

Внутрисердечная допплерография: митральная регургитация 1-й степени, трикуспидальная регургитация 1-й степени, градиент давления на трикуспидальном клапане 43 мм рт.ст., аортальная регургитация 0 степени, легочная регургитация 0 степени, систолическое давление в легочной артерии - 48 мм рт.ст. Признак МакКоннела не определяется.

Ультразвуковая допплерография вен нижних конечностей от 14 декабря 2020 г. - данных за тромбоз не получено.

ЭКГ ритм синусовый, ЧСС - 85 в минуту, ЭОС отклонена влево, нарушение реполяризации левого желудочка.

В табл. 12.3 представлены динамические результаты общего анализа крови пациентки С.

У пациентки отмечается реактивный лейкоцитоз, нейтрофилез на фоне терапии глюкокортикоидами, к концу госпитализации тромбоцитопения, тенденция к лейкопении расцениваются как проявление миелотоксического эффекта циклофосфана.

В табл. 12.4 представлены результаты динамического биохимического анализа крови пациентки С.

Результаты обследования:

Пациентка была выписана 21 января 2021 г. Результаты КТ-исследования на фоне 8 нед приема нинтеданиба представлены на рис. 12.8.

Состояние при выписке средней степени тяжести за счет сохраняющейся дыхательной недостаточности. Оценка по шкале NEWS - 2 балла. Сознание ясное, периферических отеков нет, температура тела 36,4 °С. Состояние опорно-двигательного аппарата без особенностей. Мышечный тонус не изменен, менингеальных симптомов нет, очаговой неврологической симптоматики нет.

Система дыхания: дыхание самостоятельное, экскурсия грудной клетки равномерная, ЧДД - 18 в минуту, при аускультации дыхание жесткое, хрипы не выслушиваются, SpO₂ на атмосферном воздухе 88%, на низкопоточной оксигенотерапии со скоростью потока 4 л/мин сатурация 96%. Активизирована в пределах палаты. При нагрузке на фоне низкопоточной оксигенотерапии сатурация не снижается.

Система кровообращения: область сердца не изменена, границы сердца не расширены, тоны сердца ясные, ритм правильный, шумы не выслушиваются, пульс на периферических артериях удовлетворительного наполнения, ЧСС - 80 в минуту, АД - 110/70 мм рт.ст.

Система пищеварения: язык влажный, не обложен. Глотание не нарушено, живот симметричный, при пальпации мягкий, безболезненный, доступен глубокой пальпации. Перитонеальных симптомов нет, печень, селезенка не увеличены. Стул оформленный, без патологических примесей, однократно в сутки.

Система мочевыделения: область почек не изменена, симптом поколачивая отрицательный с обеих сторон. Почки не пальпируются, дизурии нет, диурез адекватный.

Динамика объема респираторной поддержки и ее корреляция с уровнем ЛДГ представлена на рис. 12.9.

При выписке пациентке было рекомендовано продолжить прием нинтеданиба в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Оставлена также терапия ацетилцистеином в дозе 600 мг/сут длительно. Преднизолон по 2,5 мг/сут до 3 мес с постепенным снижением дозы до полной отмены, ривароксабан по 15 мг/сут в течение 1,5 мес, базисная терапия сопутствующей патологии.

Пациентка поступила в стационар с признаками "цитокинового шторма" и вирусным поражением легких. На фоне введения тоцилизумаба, олокизумаба лабораторно было достигнуто снижение СРБ, однако при этом быстро нарастала дыхательная недостаточность, которая потребовала перевода пациентки на ВПО, НИВЛ в ОРИТ. На фоне применения циклофосфамида была достигнута стабилизация состояния, и пациентку перевели обратно в линейное отделение.

Несмотря на терапию глюкокортикоидами, ацетилцистеином и ряд реабилитационных мероприятий в отделении длительно не удавалось снизить объем кислородной поддержки, который оставался около 10 л/мин. Невозможной была и полноценная реабилитация пациентки, так как физические нагрузки переносились плохо. С 30-го дня болезни начата терапия нинтеданибом, и через 40 дней терапии скорость кислородной поддержки была снижена до 4 л/мин, и пациентка активизирована в пределах палаты.

Выписана домой на кислородном концентраторе. Требовала 4 л/мин постоянной низкопоточной кислородотерапии.

Через 4 мес амбулаторной терапии у пациентки было отмечено снижение потребности в кислородном концентраторе: использование его не круглосуточно, а до 16 ч в сутки, на атмосферном воздухе в покое сатурация около 92–94% со снижением до 88% при физической нагрузке. На КТ органов грудной клетки отмечается значительная положительная динамика (рис. 12.10), однако сохраняются множественные ретикулярные изменения. Терапия нинтеданибом на этом этапе прекращена.

Через год после выписки пациентка полностью отказалась от кислородного концентратора. Толерантность к нагрузке увеличилась, в покое сатурация 95–96% со снижением до 92% при нагрузке и быстрым восстановлением в покое.

* * *

Описаны два клинических наблюдения по применению нинтеданиба у пациентов с потенциально высоким риском развития фиброза в исходе COVID-19, у которых предшествующее применение ацетилцистеина и глюкокортикоидов не дало должного уменьшения проявлений дыхательной недостаточности. На фоне противофиброзной терапии нинтеданибом у обоих пациентов достигнут положительный эффект в виде улучшения КТ-картины изменений в легких, повышения толерантности к физической нагрузке. Таким образом, применение нинтеданиба может иметь потенциальные преимущества у пациентов с большим объемом поражения легких при COVID-19 и сохраняющейся дыхательной недостаточностью.

Контрольные вопросы

Первичная надпочечниковая недостаточность (ПНН) - это тяжелое эндокринное заболевание с широкой клинической картиной, обусловленное снижением продукции гормонов коры надпочечников вследствие деструкции надпочечников различного генеза. В подавляющем большинстве случаев ПНН имеет аутоиммунную этиологию.

Проблема надпочечниковой недостаточности и новой коронавирусной инфекции (COVID-19) достаточно актуальна, так как затрагивает три категории пациентов:

Известно, что вирус SARS-CoV-2 воздействует не только на легкие, но и на многие ткани и органы, в том числе и на железы внутренней секреции, включая надпочечники. Так, V.A. Zinserling и соавт. при патологоанатомическом исследовании обнаружили у пациентов, скончавшихся от COVID-19, структурные изменениям надпочечников, гистологически соответствующие очаговому некрозу и васкулиту мелких вен. В литературе описывается несколько случаев возникновения надпочечниковой недостаточности после перенесенной коронавирусной инфекции.

Ятрогенная надпочечниковая недостаточность, развивающаяся после патогенетического лечения коронавирусной инфекции глюкокортикоидами, возникает при их резкой отмене. Согласно механизму обратной связи, прием экзогенных глюкокортикоидов подавляет секрецию кортиколиберина и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Снижение уровня АКТГ в крови сопровождается понижением синтеза и секреции стероидных гормонов корой надпочечников. При резкой отмене глюкокортикоидов может возникнуть "синдром отмены", поэтому при стабилизации состояния пациента (купирование лихорадки, стабильное снижение уровня СРБ, активности аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, ЛДГ сыворотки крови) рекомендуется постепенное снижение дозы до полной отмены.

На сегодня нет доказательств того, что пациенты с хронической ПНН подвержены повышенному риску заражения COVID-19. Однако известно, что у данной категории пациентов общий риск заражения инфекциями и частота смертности несколько повышены. Это связано с тем, что при ПНН имеются нарушения функций естественного иммунитета, связанные с дефектным действием нейтрофилов и естественных киллеров. Согласно исследованию А.S. Tresoldi и соавт., пациенты с хронической ПНН, получавшие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) глюкокортикоидами, имели более высокий риск развития инфекций нижних дыхательных путей, мочевыделительной системы и желудочно-кишечного тракта, при этом увеличивалась частота назначения антибиотиков и противогрибковых препаратов. Не исключается, что повышение общей смертности связано и с недостаточным компенсаторным повышением дозы гидрокортизона в начале инфекционного заболевания.

По всем этим причинам данная группа пациентов может иметь более высокий риск тяжелых осложнений COVID-19 и в конечном счете повышенный риск смертности. Согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, в случае подозрения на COVID-19 при появлении первых симптомов заболевания следует удвоить обычные дозы ЗГТ глюкокортикоидами для профилактики возникновения надпочечникового криза. Приводим клинический случай, демонстрирующий особенности ведения пациентки с ПНН и COVID-19.

Клинический случай

Пациентка А., 67 лет, пенсионерка, госпитализирована 23 августа 2021 г. на 3-й день заболевания с жалобами на общую слабость, гипертермию (максимально до 38,5 °С), жажду, периодический сухой кашель, одышку при физической нагрузке, отсутствие аппетита, однократную рвоту и жидкий стул до 3–4 раз в день.

Считает себя больной с 20 августа 2021 г., когда отметила появление выраженной слабости на фоне повышения температуры до 38,5 °С, далее присоединились тошнота, жидкий стул и сухой кашель. Амбулаторно определено наличие РНК коронавируса в мазке из носоглотки методом ПЦР. Самостоятельно лечилась симптоматически.

Из анамнеза известно, что ПНН диагностирована в 2011 г. Диагноз верифицирован, установлена аутоиммунная природа заболевания. Назначена ЗГТ гидрокортизоном - по 20 мг утром, 15 мг в обед. C апреля 2021 г. добавлена минералокортикоидная терапия в связи с электролитными нарушениями, до COVID-19 доза флудрокортизона составляла 25 мкг. На момент поступления принимает гидрокортизон в дозе 25 мг утром, 15 мг в обед, флудрокортизон по 50 мкг утром. Пациентка увеличила дозу гидрокортизона и флудрокортизона в связи с инфекционным заболеванием согласно рекомендациям эндокринолога. Страдает гипертонической болезнью в течение 10 лет, уровень АД характеризуется высокой вариабельностью (максимальные значения до 190/100 мм рт.ст.), принимает комбинированный препарат [ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) + блокатор медленных кальциевых каналов второго поколения] утром, агонист имидазолиновых рецепторов ситуационно.

При объективном осмотре отмечено гиперстеническое телосложение (рост - 160 см, масса тела - 67 кг, ИМТ - 26,2 кг/м²), выявлены признаки интоксикационного синдрома: ЧСС - 105 в минуту, температура тела 37 °С, ЧДД - 20 в минуту, аускультативно дыхание жесткое, хрипы не выслушиваются, сатурация крови методом пульсоксиметрии - 98% на атмосферном воздухе. При поступлении имелись признаки декомпенсации надпочечниковой недостаточности: уровень АД составлял 90/70 мм рт.ст., диагностирована гиперкалиемия, гипонатриемия (табл. 13.1). Выполнена КТ органов грудной клетки - находки, типичные для COVID-19, отсутствуют.

При лабораторном обследовании в клиническом анализе крови обращало на себя внимание повышение уровня лейкоцитов (преимущественно за счет фракции нейтрофилов), в биохимическом анализе крови отмечены признаки системной воспалительной реакции (высокий уровень СРБ, ЛДГ). Данные представлены в табл. 13.1.

Пациентке выставлен клинический диагноз: коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19 (подтвержденная ПЦР от 20 августа 2021 г.), среднетяжелого течения. Сопутствующий: хроническая первичная надпочечниковая недостаточность, декомпенсация. Гипертоническая болезнь 3-й степени, II стадии, риск ССО 3.

Согласно Временным рекомендациям Минздрава России (актуальная версия № 11), начато лечение: патогенетическая терапия дексаметазоном по 8 мг 2 раза в сутки, антикоагулянтная терапия эноксапарином натрия по 0,6 мл 2 раза в сутки, противовирусная терапия фавипиравиром по схеме, гастропротективная терапия омепразолом в дозе 20 мг утром; генно-инженерная биологическая терапия рекомбинантными моноклональными антителами к рецептору ИЛ-6 - левилимабом по 324 мг.

Доза ЗГТ увеличена в связи с признаками декомпенсации надпочечниковой недостаточности - гидрокортизон по 20 мг утром, 20 мг в обед, 5 мг в 16:00, флудрокортизон 100 мкг утром. Отменена антигипертензивная терапия в первые два дня госпитализации. В течение нескольких дней на фоне проводимой этиологической и патогенетической терапии отмечалось субъективное улучшение состояния: отсутствовали тошнота и рвота, стул приобрел оформленный характер, но сохранялись общая слабость, кашель и одышка при физической нагрузке. Отмечалась стабилизация уровня АД - с подъемами до 160/100 мм рт.ст. в вечернее время, возобновлена антигипертензивная терапия. По данным лабораторного обследования, отмечалось снижение воспалительных показателей (ЛДГ, СРБ), повышение уровня лимфоцитов (см. табл. 13.1). В связи с лейкоцитозом контролировали уровень прокальцитонина в динамике, который составлял менее 0,49 нг/мл, поэтому повышение уровня лейкоцитов расценивали как реакцию на терапию глюкокортикоидами. Закономерно на фоне лечения глюкокортикоидами отмечалось повышение уровня глюкозы, средний уровень глюкозы в течение госпитализации: перед завтраком - 8,6 ммоль/л, перед обедом - 11,4 ммоль/л, перед ужином - 14,9 ммоль/л, в 22:00 - 13,0 ммоль/л. Для коррекции вводили инсулин короткого действия по требованию. Контролировали уровень электролитов (калия, натрия) - на протяжении госпитализации показатели поддерживались в референсных значениях.

В целях оценки динамики инфекционно-воспалительного процесса повторно выполнена КТ органов на 5-й день госпитализации (рис. 13.1). На снимках выявлены КТ-признаки вирусной инфекции с высокой вероятностью COVID-19, легкой степени тяжести (КТ-паттерн 1).

В связи с появлением очагов уплотнения по типу "матового стекла", высоким уровнем маркеров воспаления была проведена повторная генно-инженерная биологическая терапия левилимабом 324 мг. В связи с улучшением клинической картины и лабораторных показателей снижена доза дексаметазона до 4 мг 2 раза в день, гидрокортизона (20 мг утром, 15 мг в обед, 5 мг в 16:00) с 29 августа 2021 г., доза флудрокортизона до 25 мкг с 30 августа 2021 г.

На 10-й день госпитализации выполнена КТ органов грудной клетки (рис. 13.2). Отмечены уплотнение видимых ранее очагов без явного уменьшения их размеров, появление небольшого количества новых очагов по сравнению с КТ-исследованием от 27 августа 2021 г. - умеренная отрицательная динамика.

По данным лабораторного обследования выявлено увеличение ЛДГ (276 ЕД/л), аланинаминотрансферазы (69,2 ЕД/л). В связи с появлением новых очагов поражения легких, повышением ЛДГ проведена повторная биологическая генно-инженерная терапия левилимабом в дозе 162 мг. За данный период уровень АД стабилизировался, средние значения находились в диапазоне 120–130/70–80 мм рт.ст. С 12-го дня госпитализации (3 сентября 2021 г.) снижена доза гидрокортизона до исходной (по 35 мг/сут - 20 мг утром, 10 мг в обед, 5 мг в 16:00), дексаметазона (по 4 мг утром) с дальнейшей отменой.

На 14-й день госпитализации выполнена контрольная КТ органов грудной клетки (рис. 13.3). Отмечалось уменьшение плотности очагов "матового стекла", новые воспалительные очаги отсутствовали. По сравнению с КТ от 1 сентября 2021 г. - положительная динамика.

Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендациями под наблюдением эндокринолога продолжить ЗГТ гидрокортизоном с постепенным снижением дозы под контролем уровня электролитов, АД, отменить прием флудрокортизона в связи с наличием гипертонической болезни, стартовать гипогликемическую терапию комбинированным препаратом (метформин + ингибиторы дипептидилпептидазы-4), продолжить антигипертензивную терапию иАПФ в сочетании с блокатором медленных кальциевых каналов второго поколения под контролем уровня АД.

В представленном клиническом случае продемонстрирован терапевтический подход в лечении пациентки с хронической надпочечниковой недостаточностью в период госпитализации в связи с новой коронавирусной инфекцией. У пациентки наблюдалось медленное развитие инфекционно-воспалительного процесса без явных признаков развития "цитокинового шторма", с длительной персистенцией вируса, появлением очагов уплотнения по типу "матового стекла" в позднем периоде заболевания. С началом заболевания дозы ЗГТ были увеличены в 2 раза согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов для профилактики возникновения надпочечникового криза. Такой же тактике придерживаются Европейская и Итальянская ассоциации эндокринологов. В недавней публикации была рассмотрена тактика ведения пациентов с хронической надпочечниковой недостаточностью, зараженных COVID-19. Согласно данным рекомендациям, при легком и среднетяжелом течении заболевания безопасным является назначение дополнительных доз заместительной терапии от низких до средних (при этом следует имитировать циркадный ритм кортизола), при тяжелом течении следует начинать с более высоких доз или переходить на внутривенное введение гидрокортизона, а при развитии сепсиса ввести начальный болюс 50–100 мг гидрокортизона с последующей непрерывной внутривенной инфузией 200 мг как наиболее подходящий режим у пациентов с надпочечниковой недостаточностью в сепсисе. Этот режим способен не только компенсировать количество стероидов, необходимое для борьбы с инфекцией, но и уменьшить неблагоприятное воздействие пиков и спадов терапии глюкокортикоидами на иммунную систему.

У пациентки имеется сочетанная патология в виде ПНН и эссенциальной гипертензии. Важным в лечении обоих состояний является оптимизация заместительной терапии глюкокортикоидами и рассмотрение вопроса о снижении дозы глюкокортикоидов, если она чрезмерна. Согласно мнению британских эндокринологов, препаратами выбора в качестве антигипертензивной терапии рекомендованы антагонисты рецепторов ангиотензина II или иАПФ, при этом доза гидрокортизона должна оставаться неизменной. Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов клинически полезны в качестве препаратов второго ряда, применения диуретиков следует избегать. После снижения дозы препаратов ЗГТ, коррекции антигипертензивной терапии отмечалась стабилизация АД, что важно для снижения риска сердечно-сосудистых событий.

Пациенты с надпочечниковой недостаточностью, госпитализированные по поводу новой коронавирусной инфекции, требуют усиленного наблюдения во время госпитализации. Необходим мониторинг уровня АД (каждые 3–4 ч в острый период заболевания), уровня электролитов крови, сатурации крови. Рекомендуют увеличение дозы заместительной терапии по степени тяжести пациента (вплоть до непрерывной инфузии гидрокортизона в условиях ОРИТ) с постепенной титрацией дозы после выписки. По нашим клиническим наблюдениям, у данной категории пациентов может наблюдаться более длительное, вялотекущее течение COVID-19 с продолжительным выделением вируса, медленным, но прогрессивным поражением легочной ткани.

Контрольные вопросы

Нарушенная толерантность к глюкозе - это нарушение углеводного обмена, предшествующее развитию сахарного диабета 2-го типа, при котором показатели гликемии превышают норму, однако еще не достигли показателей сахарного диабета 2-го типа. По данным эпидемиологического исследования NATION, нарушения углеводного обмена, такие как нарушенная толерантность к глюкозе и нарушение гликемии натощак, выявлены у 19,3% (около 20,7 млн) взрослого населения России в возрасте 20–79 лет.

С 11 марта 2020 г. в мире было официально объявлено о начале пандемии, вызванной коронавирусной инфекцией. По данным ВОЗ, в структуре заболеваемости коронавирусной инфекцией преобладают лица, имеющие в анамнезе нарушения углеводного обмена. Для таких пациентов характерны более высокие показатели биомаркеров воспаления, таких как ИЛ-6, CРБ, ферритин, D-димер, что говорит о значимой роли гипергликемии в потенцировании развития "цитокинового шторма".

Согласно данным зарубежных авторов, наличие в анамнезе сахарного диабета 2-го типа приводит к более тяжелому течению коронавирусной инфекции, повышению риска летального исхода. Вероятность тяжелого течения COVID-19 повышается в 3,8 раза при наличии сахарного диабета. Пациенты с сахарным диабетом и коронавирусной инфекцией имеют в 2,5 раза более высокий риск летального исхода. По данным зарубежных исследований, большое значение для риска летального исхода COVID-19 имел уровень гликемического контроля у больных сахарным диабетом: при плохом контроле гликемии (глюкоза крови более 10 ммоль/л) смертность составила 11%, а процент выживаемости - 98,9% при условии хорошего гликемического контроля. В ретроспективном исследовании, посвященном оценке роли гипергликемии при поступлении в стационар в неблагоприятном исходе у пациентов с COVID-19 без диагноза "сахарный диабет", было выявлено, что 18,8% пациентов без сахарного диабета имеют при поступлении гипергликемию, а глюкоза плазмы натощак более 7 ммоль/л при поступлении в стационар является прогностическим фактором смертности в первые 28 дней болезни у данной категории. Ряд авторов доказывают, что впервые выявленный сахарный диабет связан с более высоким риском смерти, чем ранее имеющийся сахарный диабет у госпитализированных пациентов с COVID-19 (рис. 14.1).

Представляем случай развития тяжелого течения коронавирусной инфекции у пациента с нарушенной толерантностью к глюкозе.

Клинический случай

Пациент П., 41 год, госпитализирован 15 августа 2021 г. в стационар, перепрофилированный под лечение пациентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией COVID-19.

При поступлении пациент жаловался на лихорадку до 39 °С, сухой кашель со скудной мокротой, общую слабость, головную боль, неустойчивый стул, насморк, боли в мышцах, потерю осязания и обоняния. Считает себя больным около 5 дней, когда отметил повышение температуры до 38,5 °С, появление сухого кашля, общей слабости. Проводил симптоматическую терапию, в связи с нарастанием симптомов интоксикации 15 августа 2021 г. амбулаторно выполнена КТ органов грудной клетки. Заключение: КТ-признаки вирусной инфекции с высокой вероятностью COVID-19 (КТ 1-й степени). Пациент госпитализирован бригадой скорой медицинской помощи в ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы".

В анамнезе имеет нарушение толерантности к глюкозе (диагноз выставлен в январе 2021 г.). Получал амбулаторно метформин по 3000 мг/сут. Гликемия амбулаторно при самоконтроле натощак по 5–7 ммоль/л. Алкоголь не употребляет, не курит. Наследственность не отягощена.

При осмотре выявлено: пациент имеет гиперстеническое телосложение (рост - 172 см, масса тела - 106 кг, ИМТ - 35,83 кг/м²), гипертермия при поступлении - 37,8 °С, ЧДД - 17 в минуту, при аускультации легких отмечается жесткое дыхание, сатурация 97% на атмосферном воздухе, АД - 130/80 мм рт.ст., ЧСС - 90 в минуту. При лабораторном обследовании выявлены: гипергликемия, повышенный уровень ЛДГ и СРБ, лимфопения (табл. 14.1).

По данным КТ-исследования подтверждена картина вирусной пневмонии COVID-19, КТ 1-й степени тяжести (рис. 14.2), ПЦР-тест положительный, антитела IgM к SARS-CoV-2 - 0,34 и антитела IgG к SARS-CoV-2 - 0,89.

Согласно актуальным Временным клиническим рекомендациям Минздрава России по лечению коронавирусной инфекции, проведена этиотропная и патогенетическая терапия: ремдесивир в дозе 100 мг/сут, левилимаб по 324 мг однократно, дексаметазон по 8 мг 2 раза в сутки внутривенно с целью купирования "цитокинового шторма". Однако на следующий день у пациента сохранялась субфебрильная температура до 37,8 °С, по лабораторным данным отмечалась лейкопения 2,1×10⁹/л и выраженная лимфопения 0,6×10⁹/л, в связи с чем проведена повторная генно-инженерная биологическая терапия - левилимаб по 324 мг внутривенно однократно, после чего состояние пациента стабилизировалось. Через три дня в связи с десатурацией до 91% на атмосферном воздухе проведена повторная КТ органов грудной полости, по результатам которой выявлена прогрессия коронавирусной пневмонии до КТ 3-й степени (рис. 14.3). По лабораторным данным отмечалось выраженное нарастание уровня ЛДГ и D-димера. Консилиумом принято решение о проведении терапевтического плазмообмена в условиях отделения ОРИТ.

В отделении реанимации пациенту проведены три процедуры плазмообмена, повторно проведена генно-инженерная биологическая терапия - тоцилизумаб по 400 мг внутривенно однократно с учетом напряженности системного воспалительного ответа в рамках проявления "цитокинового шторма". Кроме того, инициирована терапия циклофосфамидом внутривенно, учитывая отсутствие положительной динамики по данным КТ органов грудной клетки (суммарная доза циклофосфамида составила 1000 мг), пульс-терапия метилпреднизолоном. На 10-е сутки госпитализации пациент переведен в отделение эндокринологии в связи со стабилизацией состояния. На 12-е сутки проведен контроль КТ органов грудной клетки, по результатам которого выявлена крайне тяжелая степень повреждения легких (КТ 4-й степени), пневмомедиастинум (рис. 14.4).

Пациент консультирован хирургом, принято решение о динамическом наблюдении пациента по клиническим, лабораторным, инструментальным данным с максимальным ограничением пациентом физических нагрузок, проведением большей части времени в прон-позиции. Была выполнена серия повторных КТ-исследований органов грудной клетки с периодичностью раз в 5 дней, наблюдались постепенный регресс пневмомедиастинума, уменьшение плотности и размеров очагов воспаления. По лабораторным данным отмечалось постепенное снижение ЛДГ, D-димера до референсных значений. На 26-е сутки госпитализации инициирована реабилитационная лечебная физкультура, на 30-е сутки - терапия гелиево-кислородной смесью. На 37-е сутки госпитализации пациент был выписан из стационара с рекомендациями на амбулаторное долечивание.

Интересным оказался факт, что, несмотря на проведение терапии глюкокортикоидами, уровень постпрандиальной и прандиальной гликемии находился в целевых значениях, за время госпитализации потребовалось две инъекции инсулина короткого действия по требованию.

Представленный клинический случай демонстрирует тяжелое течение коронавирусной инфекции на фоне исходного наличия нарушений углеводного обмена. По результатам исследования Д.В. Беликиной и соавт., у больных с нарушениями углеводного обмена отмечают неполное восстановление легочной ткани, увеличение сроков госпитализации. У данной категории больных также увеличивается необходимость в интенсификации этиотропной, патогенетической терапии и терапии осложнений коронавирусной инфекции, в частности назначение глюкокортикоидов (в 1,8 раза), иммуносупрессантов (в 3,2 раза), комбинированных противовирусных препаратов (в 6,2 раза). Причем имеются данные, что тяжесть течения коронавирусной инфекции у пациентов с нарушениями углеводного обмена не зависит от возраста. В нашем клиническом примере пациент имел тяжелое течение COVID-19, срок госпитализации 37 дней и при этом молодой возраст.

По данным зарубежных авторов, нарушения углеводного обмена изменяют структуру и функциональность легких, а именно уменьшается объем легких, увеличивается сопротивляемость дыхательных путей, которая находится в прямой корреляции с инсулинорезистентностью и неферментативным гликозилированием белков легочной ткани. Кроме того, нужно отметить структурные изменения легких (частичный коллапс легкого, увеличение проницаемости сосудистой стенки). Этот факт является подтверждением того, что у пациентов с нарушением углеводного обмена в анамнезе более агрессивно проходит "цитокиновый шторм".

В российской популяции проведен анализ летальности в зависимости от получаемой сахароснижающей терапии, по данным которого смертность у пациентов с сахарным диабетом, исходно получающих терапию метформином, регистрировалась в 2,7 раза реже по сравнению с пациентами, не получавшими метформин. Интересно отметить, что летальность в подгруппе получавших метформин была наименьшей среди других вариантов терапии: в группе не получавших инсулин - 10,2%, в группе получавших препараты сульфонилмочевины - 11,6%, в группе получавших ингибиторы дипептидилпептидазы-4 - 15,4%, в группе получавших инсулины - 23,7%. Пациент, представленный в данном клиническом случае, получал метформин в дозе 3000 мг/сут в течение года до госпитализации в стационар. Известным является факт, что метформин на уровне митохондрий регулирует воспалительный процесс в организме, снижая его проявления.

По данным зарубежных авторов, терапия метформином в суточной дозе 1500 мг у пациентов с нарушениями углеводного обмена, заболевших коронавирусной инфекцией, находящихся на амбулаторном лечении, способна предотвратить гипоксию, дальнейшую прогрессию COVID-19, уменьшить вирусную нагрузку и уровень биомаркеров воспаления. В настоящее время ведется ряд исследований на предмет терапевтического потенциала метформина в лечении коронавирусной инфекции у пациентов, не имеющих нарушения углеводного обмена в анамнезе.

Оценивая влияние ожирения на течение коронавирусной инфекции, ряд авторов доказывают повышенный риск тяжелого течения и смертельного исхода, госпитализации в ОРИТ и потребности в ИВЛ у пациентов с ожирением, особенно морбидным, и COVID-19, с возрастанием данных рисков при увеличении ИМТ. Однако по данным литературы есть исследования, которые показали отсутствие влияния ожирения на смертность, но достоверно выявлено повышение летальности в 8,9 раза при увеличении окружности талии, в частности более 105 см. Следовательно, можно сделать вывод, что среди пациентов с ожирением и коронавирусной инфекцией наиболее значимым фактором, влияющим на смертность, является именно висцеральное отложение жира.

Таким образом, пациенты с нарушениями углеводного обмена имеют высокий риск тяжелого течения коронавирусной инфекции и смертности. Следовательно, достижение целевых показателей гликемии, соблюдение низкокалорийной диеты, высокий комплаенс данной категории пациентов снижают частоту летальных исходов во время заболевания COVID-19. Более широкое назначение метформина пациентам не только с сахарным диабетом, но и дисгликемией позволит предотвращать неблагоприятные исходы у больных с COVID-19.

Контрольные вопросы

На сегодня известно, что сахарный диабет является одним из основных факторов риска развития неблагоприятного исхода и тяжелого течения коронавирусной инфекции. В основе тяжелого течения коронавирусной инфекции у пациентов с сахарным диабетом, как правило, лежат несколько механизмов - нарушение иммунного ответа, хроническая гипергликемия, влияющая на фагоцитоз, и клеточный иммунитет, склонность к гиперкоагуляции, хронический провоспалительный статус.

В ряде исследований было продемонстрировано, что основными факторами риска развития неблагоприятного исхода у пациентов с сахарным диабетом как 1-го, так и 2-го типа при коронавирусной инфекции являлись не только гипергликемия, но и мужской пол, пожилой возраст, почечная недостаточность, принадлежность к негроидной расе и азиатской этнической группе, низкий социально-экономический статус, инсульт и сердечная недостаточность в анамнезе. Причем интересным является факт, что факторы риска смертельного исхода при сахарном диабете 1-го и 2-го типов оказались практически одинаковыми.

Следует отметить, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа течение коронавирусной инфекции тяжелее, чем у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Тяжесть течения и высокий риск смертельного исхода коронавирусной инфекции у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа объясняется высокой ассоциативностью с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая гипертоническую болезнь, ИБС, сердечную недостаточность), ожирением, пожилым возрастом. Недавно проведенный метаанализ показал, что сопутствующие заболевания значительно повышали риск тяжелого течения коронавирусной инфекции. Известно, что более 80% больных с сахарным диабетом 2-го типа страдают избыточной массой тела или ожирением. Сахарный диабет и ожирение оказывают негативное влияние на функциональные возможности легких, что приводит к снижению объема форсированного выдоха и форсированной жизненной емкости легких. Кроме того, адипоциты и адипоцитоподобные клетки (легочные липофибробласты) играют роль в патогенном ответе на COVID-19. Это вызвано повышенной экспрессией АПФ2, которые превращают адипоциты и липофибробласты в резервуары для вируса.

СOVID-19 характеризуется быстрым распространением, легочными и внелегочными проявлениями, развитием системной воспалительной реакции, а также возможностью персистенции в организме человека в течение нескольких месяцев. Известно, что сахарный диабет 1-го типа имеет аутоиммунную природу заболевания, отличается высокой вариабельностью гликемии, частым развитием микрососудистых осложнений. Однако, по нашим клиническим наблюдениям, "цитокиновый шторм" протекает у больных сахарным диабетом 1-го типа менее агрессивно, чем при сахарном диабете 2-го типа. Не исключается, что особенности иммунитета при сахарном диабете 1-го типа способствуют более длительному, но при этом менее агрессивному проявлению коронавирусной инфекции. Рассмотрим клинический случай длительного течения коронавирусной инфекции у пациента с сахарным диабетом 1-го типа.

Клинический случай

Пациент С., 33 года, поступил 9 января 2022 г. в эндокринологическое отделение ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы" с жалобами на повышение температуры тела до 39 °С, кашель со скудно отделяемой мокротой, общую слабость. Из анамнеза заболевания известно, что в октябре 2021 г. в течение трех дней у пациента наблюдалось повышение температуры тела до 38 °С, при этом мазок на наличие коронавирусной инфекции, проведенный методом ПЦР, показал отрицательный результат. На 3-й день болезни пациент отметил аносмию и агезию. По результатам повторного ПЦР-теста была выявлена коронавирусная инфекция. Пациент проходил лечение в амбулаторном режиме. Получал противовирусную, симптоматическую, муколитическую терапию. В связи с повышенным уровнем гликемии до 13–14 ммоль/л была проведена коррекция инсулинотерапии. МСКТ органов грудной клетки, анализ крови на антитела IgM/IgG к вирусу SARS-CoV-2 в октябре не проводились. В последующем пациент неоднократно (31 ноября 2021 г., 13 декабря 2021 г. и 27 декабря 2021 г.) сдавал назофарингеальные мазки, результаты ПЦР-тестов были отрицательные.

Ухудшение общего самочувствия пациент отметил 3 января 2022 г., когда повысилась температура тела до 39 °С, появился кашель с трудно отделяемой мокротой. Результат ПЦР-теста от 5 января 2022 г. положительный. Больной ранее не вакцинирован против COVID-19. Со слов пациента, в течение 6 дней сохранялась повышенная температура тела, в связи с этим самостоятельно принимал жаропонижающие препараты. 6 января 2022 г. была выполнена МСКТ органов грудной клетки: выявлены признаки вирусной инфекции, КТ 1-й степени тяжести (рис. 15.1). Назначена противовирусная, муколитическая терапия. В связи с сохранением жалоб, лихорадки, поражением легких в рамках КТ-паттерна 1-й степени, а также наличием сахарного диабета 1-го типа для дальнейшего лечения и обследования пациент был госпитализирован в эндокринологическое отделение, перепрофилированное для лечения больных с коронавирусной инфекцией.

Из анамнеза известно, что в возрасте 10 лет пациент заболел сахарным диабетом 1-го типа. С момента постановки диагноза больной регулярно получал инсулинотерапию в базис-болюсном режиме. В настоящее время дозы инсулинотерапии составляли: ультракороткий инсулин глулизин по уровню гликемии и количеству хлебных единиц до 60–70 ЕД/сут, пролонгированный инсулин гларгин 300 - 23 ЕД в 22:00. На этом фоне уровень гликемии натощак колебался от 6,5 до 8,2 ммоль/л, в течение дня до 10,0 ммоль/л. Наблюдались также эпизоды повышения уровня АД до 140/90 мм рт.ст. Гипотензивную терапию пациент регулярно не принимал.

При поступлении в эндокринологическое отделение общее состояние больного средней степени тяжести. Температура тела 36,4 °С. Пациент нормостенического телосложения (рост - 181 см, масса тела - 94 кг, ИМТ - 28,6 кг/м²). Кожный покров нормальной окраски и влажности. Отеков нет. ЧДД - 16 в минуту. При аускультации легких дыхание жесткое, хрипы не выслушиваются. Уровень сатурации - 98–99%. Оценка по шкале NEWS - 0. Тоны сердца ясные, ритм правильный. ЧСС - 93 в минуту. АД - 130/80 мм рт.ст.

Показатели клинического анализа крови находились в пределах нормальных значений. В биохимическом анализе выявлено повышение уровня СРБ, незначительное увеличение содержания ЛДГ. Концентрация глюкозы плазмы крови натощак составила 11,3 ммоль/л. В общем анализе мочи выявлена протеинурия - 0,3 г/л и глюкозурия - 1,7 ммоль/л (табл. 15.1). СКФ, рассчитанная по формуле CKD-EPI, составила 114 мл/мин на 1,73 м², что соответствует гиперфильтрации.

Примечание: ПЦР - полимеразная цепная реакция.

По данным МСКТ органов грудной клетки от 9 января 2022 г. выявлены КТ-признаки вирусной инфекции с высокой вероятностью COVID-19, легкой степени тяжести (КТ-паттерн 1). По сравнению с КТ от 6 января 2022 г. отмечена небольшая отрицательная динамика (рис. 15.2).

Учитывая повышенный уровень СРБ и ЛДГ, данные МСКТ органов грудной клетки (КТ-признаки вирусной инфекции, КТ 1-й степени тяжести), наличие сопутствующей патологии (сахарный диабет 1-го типа), с целью профилактики синдрома высвобождения цитокинов и предупреждения тяжелого поражения легочной ткани пациенту назначена генно-инженерная биологическая терапия моноклональными антителами к рецепторам ИЛ-6 - левилимаб 324 мг внутривенно капельно однократно. Дополнительно пациент получал антикоагулянтную и муколитическую терапию, базис-болюсную инсулинотерапию: ультракороткий инсулин глулизин по 8–10 ЕД перед основными приемами пищи и пролонгированный инсулин гларгин 300 - 23 ЕД в 22:00. В период стационарного лечения зафиксированы гипогликемические состояния в ночное время и в утренние часы (уровень глюкозы крови составил 3,8 и 3,4 ммоль/л соответственно), в связи с чем пациент был переведен на терапию инсулином аспарт сверхбыстрого действия по 10 ЕД перед завтраком, 10 ЕД перед обедом, 8 ЕД перед ужином, а также пролонгированным инсулином деглудек 23 ЕД в 22:00. Патогенетическую терапию глюкокортикоидами пациент не получал. Показатели гликемии представлены в табл. 15.2.

На фоне проводимой терапии состояние пациента улучшилось, уменьшилась общая слабость, нормализовалась температура тела, снизился уровень маркеров воспаления. По данным контрольной МСКТ органов грудной клетки выявлены КТ-признаки вирусной инфекции с высокой вероятностью COVID-19 легкой степени тяжести (КТ-паттерн 1). По сравнению с КТ от 9 января 2022 г. - положительная динамика, ПЦР-тест от 10 января 2022 г. - отрицательный. На 11-й день болезни (13 января 2022 г.) пациент с улучшением был выписан из стационара с дальнейшими рекомендациями по обследованию и лечению.

Представленный клинический случай СOVID-19 у пациента с сахарным диабетом 1-го типа можно рассмотреть как с точки зрения персистенции SARS-CoV-2 в организме человека с последующей реактивацией данного вируса на фоне сниженной иммунной реакции, так и как случай повторного заражения. По данным литературы, продемонстрировано, что SARS-CoV-2 может длительное время персистировать в организме человека. Распространение вирусных частиц происходит не только в дыхательных путях, но и за их пределами: в миокарде, перикарде, эндотелиальных клетках, во многих структурах головного мозга, кроме твердой мозговой оболочки, в периферических нервах, почках, кишечнике, печени и желчевыводящих путях, глазах, лимфатической системе, коже, скелетных мышцах и других органах. Важно отметить, что спустя 3 мес после заражения SARS-CoV-2 вирусные частицы обнаруживаются в различных органах и тканях пациентов даже при бессимптомных и легких формах течения COVID-19.

Учитывая период времени менее 6 мес между первыми клиническими проявлениями СOVID-19, отсутствием в анамнезе проведения вакцинации против новой коронавирусной инфекции, нормальный титр антител IgM и повышенный титр антител IgG, можно предположить персистенцию и реактивацию SARS-CoV-2 на фоне снижения иммунной защиты у данного пациента.

Контрольные вопросы

Несмотря на значительные достижения в области профилактики и лечения, бронхиальная астма до сих пор остается значительным бременем для глобального здравоохранения. В 1990–2015 гг. распространенность бронхиальной астмы увеличилась на 12,6% , а в 2019 г. число больных бронхиальной астмой составило 262 млн, зарегистрировано 461 тыс. случаев смерти от этой болезни. Вирусные респираторные инфекции являются наиболее частыми триггерами тяжелых обострений бронхиальной астмы.

Большинство специалистов признают, что наличие бронхиальной астмы не является фактором риска инфицирования или тяжелых исходов COVID-19 при условии достижения контролируемого течения заболевания. Среди пациентов с бронхиальной астмой наиболее уязвимы в отношении тяжелого течения SARS-CoV-2 фенотипы с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и с неаллергической формой бронхиальной астмы. На сегодняшний день имеется достаточно убедительных данных, что повышенный риск госпитализации из-за COVID-19 у пациентов с бронхиальной астмой во многом связан с возрастом и сопутствующими заболеваниями, а рост смертности в основном касается пациентов пожилого возраста. По данным разных источников, частота встречаемости бронхиальной астмы как сопутствующего заболевания колеблется в широких пределах от 0,3 до 27,3% и во многом зависит от региона. Лица с Th2-типом воспаления при бронхиальной астме менее подвержены тяжелому течению инфекции и риску госпитализаций. Согласно результатам ряда исследований, эозинофилы при бронхиальной астме могут проявлять и защитные регуляторные функции во время вирус-индуцированных обострений. Эозинофилы накапливаются в дыхательных путях при бронхиальной астме и активно участвуют в противовирусном ответе.

Доказано, что повышенная экспрессия АПФ2 увеличивает восприимчивость к COVID-19. У пациентов с бронхиальной астмой респираторный эпителий имеет сниженную экспрессию генов рецепторов АПФ2, что, вероятно, обеспечивает защиту от инфицирования SARS-Cov-2, а при неаллергической бронхиальной астме экспрессия генов рецепторов АПФ2 остается на прежнем уровне.

Назначение ингаляционных глюкокортикоидов (ИГК) как в монотерапии, так и в комбинации с бронходилататорами приводило к подавлению репликации коронавируса и уменьшению выработки провоспалительных цитокинов.

Клинический случай 1

Пациентка С., 61 год. Иммунизирована вакциной Гам-КОВИД-Вак Комбинированная векторная вакцина для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2^♠ ("Спутник V").

В анамнезе: курение 10 лет до 1/2 пачки сигарет в день, последние 5 лет не курит, ИМТ - 32,8 кг/м² (ожирение I степени), около 50 лет диагностируется бронхиальная астма (неатопическая форма), базисной терапии постоянно не получала, ситуационно пользовалась ингаляциями сальбутамола до 1–2 раз в сутки, аллергоанамнез не отягощен. Ухудшение состояния в виде повышения температуры до 37,3 °С, кашля, аносмии, появления и нарастания одышки [возникла потребность в использовании короткодействующих β₂-агонистов (КДБА) до 10 раз в сутки в связи с постоянными приступами затрудненного дыхания], результат ACT-теста - 7 баллов. Через 3 сут от начала заболевания выполнена КТ органов грудной клетки, выявлено поражение легочной паренхимы до 25% (паттерн 1), по результатам клинико-лабораторного обследования показатели в пределах референсных значений. Проходила лечение в рамках стационара кратковременного пребывания (от госпитализации отказалась).

Объективно: дыхание жесткое, ослабленное в нижних отделах, сухие жужжащие хрипы над всеми легочными полями, усиливающиеся при форсированном выдохе. ЧДД - 18 в минуту. Сатурация на атмосферном воздухе 94%.

В результате проведенного клинико-инструментального обследования установлен диагноз основного заболевания: коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная по КТ и ПЦР), среднетяжелая форма.

Осложнения основного заболевания: внебольничная двусторонняя пневмония (КТ 1-й степени). Дыхательная недостаточность I степени. Сопутствующие заболевания: бронхиальная астма, неатопическая, обострение. Хроническая обструктивная болезнь легких, легкое течение (I стадия по GOLD). Ожирение I степени.

Проведено лечение: иммуноглобулин человека против COVID-19 в дозе 100 мг/мл однократно, жаропонижающая, дезинтоксикационная, небулайзерная терапия (будесонид по 500 мкг 2 раза в сутки), муколитики.

На фоне проводимой терапии отмечалась стойкая положительная динамика уже на 1-е сутки от начала лечения в виде снижения температуры тела до нормальных значений, регрессирования бронхообструктивного синдрома, разрешения пневмонии по данным КТ органов груд­ной клетки, улучшения общего самочувствия. Пациентка выписана из стационара под наблюдение пульмонолога по месту жительства с рекомендациями продолжить базисную ингаляционную терапию.

Данный клинический случай иллюстрирует среднетяжелое течение COVID-19 у пациента с бронхиальной астмой с признаками развития тяжелого вирус-индуцированного обострения, что еще раз доказывает необходимость поддержания контролируемого течения бронхиальной астмы. В этом примере также наглядно продемонстрировано, что пациенты, страдающие бронхиальной астмой, имеют более высокий риск развития тяжелой формы COVID-19, особенно при сочетании неаллергической бронхиальной астмы с ХОБЛ.

Клинический случай 2

Пациентка С., 22 года. С 2014 г. отмечает симптомы риноконъюнктивального синдрома при контакте с шерстью животных, домашней пылью в период цветения (март–май). В 2015 г. развился бронхообструктивный синдром, тогда же установлен диагноз "бронхиальная астма", ситуационно пользовалась ингаляциями сальбутамолом. В 2016 г. проведен один курс аллерген-специфической иммунотерапии (с каким аллергеном и по каким причинам прекращен, не помнит). Наследственность у отца - бронхиальная астма. Последние годы базисную терапию не получала, ситуационно использовала КДБА до 3–4 раз в месяц, ACT-тест - 23 балла.

На фоне переносимого COVID-19 стала отмечать эпизоды нехватки воздуха, ежедневные приступы удушья по ночам, купируемые КДБА. Амбулаторно врач-терапевт назначил терапию ИГК (беклометазон по 250 мкг 2 раза в сутки) с положительным эффектом. Через 2 сут от начала заболевания ПЦР-тест материала из носоглотки показал наличие SARS-CoV-2. По результатам КТ органов грудной клетки не было выявлено паттернов, характерных для вирусного поражения легких при новой коронавирусной инфекции. При лабораторном исследовании отмечалось умеренное повышение концентрации СРБ до 14 мг/л, при этом уровни лейкоцитов и лимфоцитов, D-димера не имели существенных отклонений от референсных значений. Диагноз основного заболевания: коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная ПЦР), легкого течения. Сопутствующие заболевания: бронхиальная астма, атопическая, легкого персистирующего течения, обострение. Дыхательная недостаточность 0 степени. Аллергический ринит, легкого интермиттирующего течения. Аллергический конъюнктивит, вне обострения. Сенсибилизация к бытовым, эпидермальным, пыльцевым аллергенам по анамнезу.

В условиях дневного стационара на 5-е сутки после появления первых признаков COVID-19 была проведена терапия моноклональными ВНА с положительной динамикой. При этом не наблюдалось тяжелого ухудшения течения бронхиальной астмы. На 12-й день заболевания при отрицательных результатах ПЦР на SARS-CoV-2 в стабильном удовлетворительном состоянии пациентка была выписана под амбулаторное наблюдение.

Таким образом, в данном клиническом наблюдении достижение контроля бронхиальной астмы на фоне адекватной ингаляционной терапии и терапии ВНА у пациентки соотносилось с благоприятным, легким течением новой коронавирусной инфекции без развития поражения легких. Стоит отметить, что пациентка ранее не была вакцинирована.

Клинический случай 3

Пациентка М., 43 года, с детства диагностируется аллергический ринит, конъюнктивит, сенсибилизация к бытовым, эпидермальным пыльцевым аллергенам, а с подросткового возраста - бронхиальная астма. С 2017 г. в связи с тяжелым неконтролируемым течением бронхиальной астмы инициирована терапия омализумабом по 600 мг/мес с положительной клинико-функциональной динамикой. ACT-тест - 21 балл. Однако с наступлением пандемии пациентка самоизолировалась за городом и прекратила прием генно-инженерной терапии, на этом фоне не отмечала значительного ухудшения самочувствия (продолжала получать базисную ингаляционную терапию). Ретроспективный анализ: ACT-тест - 20–22 балла. В анамнезе также: курение более 20 лет до одной пачки сигарет в день. ИМТ - 36 кг/м² (ожирение III степени), гипертоническая болезнь II стадии, болезнь Рейне–Гайека.

Через 2–3 сут от появления первых симптомов COVID-19 (лихорадка до 39 °С, аносмия, боль в горле) отметила появление и нарастание удушающего кашля, одышки, возникающей при минимальной физической нагрузке, возникла потребность в использовании КДБА до 10–12 раз в сутки, ACT-тест - 13 баллов. Через 6 сут от начала заболевания выполнена КТ органов грудной клетки, выявлено поражение легочной паренхимы до 50% (КТ-паттерн 2) (рис. 16.1), в связи с чем пациентка была госпитализирована в стационар. Установлен окончательный диагноз: коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус не идентифицирован (COVID-19 диагностируется клинически, подтверждено рентгенологически от 17 февраля 2022 г.), среднетяжелая форма. Бронхиальная астма, атопическая форма, тяжелое течение, обострение. Дыхательная недостаточность I степени. Осложнения основного заболевания: внебольничная двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония (КТ-паттерн 2), средне­тяжелая. Сопутствующие заболевания: ожирение III степени. Гипертоническая болезнь II стадии, 3-й степени, риск 3. ХОБЛ средней степени тяжести. Болезнь Рейне–Гайека. Аллергический ринит, легкое персистирующее течение.

В лабораторных показателях: обращает на себя внимание повышение ЛДГ до 340,5 (норма - до 248 ЕД/л), СРБ до 15 мг/л (норма - до 6 мг/л), лимфопения до 0,5×10⁹/л. Динамика лабораторных показателей представлена на рис. 16.2.

Проведено лечение: ВНА, небулайзерная (β₂-агонисты, ИГК 2 раза в сутки), муколитическая, анти-ИЛ-6R терапия с положительным эффектом.

По согласованию с аллергологом-иммунологом рекомендовано продолжить терапию комбинированными ИГК после купирования признаков обострения бронхиальной астмы: вилантерол, умеклидиния бромид и флутиказона фуроат, вновь инициирована терапия омализумабом в дозе 600 мг 1 раз в месяц (уровень общий IgE 793 МЕ/мл).

Несмотря на тяжелое течение бронхиальной астмы, наличие сопутствующих заболеваний из группы риска по более тяжелому течению COVID-19, таких как ожирение, гипертоническая болезнь и ХОБЛ, при своевременном лечении, в том числе антицитокиновой терапии, произошло разрешение коронавирусной пневмонии, однако было продемонстрировано более тяжелое течение SARS-CoV-2. Дополнительные риски реализовались из-за отмены базисного лечения бронхиальной астмы, включающего анти-IgE-терапию, что привело к потере контроля заболевания и развитию обострения. В условиях пандемии необходимы дополнительные организационные меры для содействия беспрерывному курсовому лечению тяжелых форм аллергической патологии с помощью инновационной биологической терапии таргетными молекулами.

* * *

В настоящее время не вызывает сомнений, что пожилой возраст, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет являются факторами риска неблагоприятного исхода COVID-19. Остается открытым вопрос по ряду хронических респираторных заболеваний, включая бронхиальную астму. Во многих исследованиях рассматривался этот вопрос и были показаны противоречивые результаты, в основном восприимчивость и тяжесть течения COVID-19 у пациентов с бронхиальной астмой объясняются гетерогенностью фенотипов заболевания, многоликостью доминирующих патогенетических механизмов и другими многочисленными факторами. К ним относятся тяжесть бронхиальной астмы, ее фенотип (аллергический или неаллергический), сопутствующая терапия бронхиальной астмы и сопутствующие заболевания. Из-за этого сложного взаимодействия существует необходимость в крупномасштабных исследованиях, которые позволят стратифицировать когорты по фенотипам и сформировать прогностические критерии для ведения пациентов в зависимости от индивидуальных особенностей.

Пациенты с бронхиальной астмой, возможно, несколько более восприимчивы к заражению COVID-19, но тяжелое прогрессирование не связано с получением лекарственной терапии, включая биологические препараты, а скорее с пожилым возрастом и сопутствующими заболеваниями. Хроническое или повторяющееся применение системных глюкокортикоидов до заражения SARS-CoV-2 является основным фактором риска неблагоприятных исходов и худшей выживаемости у пациентов с бронхиальной астмой. Таким образом, ИГК, биологическая терапия тяжелой аллергической и эозинофильной бронхиальной астмы не увеличивают риск заражения SARS-CoV-2 или ухудшения тяжести COVID-19. Использование ИГК и антицитокиновой терапии абсолютно безопасно у пациентов с бронхиальной астмой и SARS-CoV-2 инфекцией и должно быть продолжено.

Контрольные вопросы

Число зарегистрированных случаев COVID-19 с первичными иммунодефицитами невелико. I. Meyts и соавт. сообщают о течении COVID-19 у 94 пациентов с врожденной иммунной недостаточностью. Обследование показало, что значительная подгруппа пациентов перенесла заболевание в легкой форме.

Опыт исследователей из Великобритании показывает, что на 1 июля 2020 г. было зарегистрировано 100 пациентов: 60 больных первичными иммунодефицитами; 7 пациентов с другими врожденными нарушениями иммунитета, включая аутовоспалительные заболевания и дефицит C1-ингибитора; 33 пациента с вторичным иммунодефицитом. В группе первичных иммунодефицитов 53,3% больных (32 из 60) были госпитализированы, коэффициент смертности от инфекций составил 20,0% (12 из 60), коэффициент летальности - 31,6% (12 из 38), смертность в стационаре - 37,5% (12 из 32). Пациенты с вторичными иммунодефицитами имели худшие показатели, чем больные с первичными иммунодефицитами; 75,8% (25 из 33) находились на стационарном лечении, коэффициент летальности от инфекции - 33,3% (11 из 33), смертность в стационаре - 44,0% (11 из 25).

По данным I. Quinti и соавт., у 10 пациентов с агаммаглобулинемией заболевание не достигало критического течения (не требовало интенсивной терапии или ИВЛ) по сравнению с пациентами с общим вариабельным иммунодефицитом (ОВИН). Тяжесть первичного иммунодефицита коррелирует с тяжестью острого респираторного синдрома при заражении коронавирусом (SARS-CoV-2).

По данным A. Soresina и соавт., два пациента с Х-сцепленной агаммаглобулинемией выздоровели от SARS-CoV-2, несмотря на развитие пневмонии.Другая группа авторов описывает 10 пациентов с ОВИН средней возрастной группы 39 лет, у которых наблюдали легкое течение заболевания, только один больной нуждался в госпитализации.

Относительный риск для пациентов с COVID-19 и ОВИН в настоящее время окончательно не определен. Сопоставимые данные пациентов ОВИН с COVID-19 были описаны с летальностью 10–30%. Этот показатель значительно выше, чем в общей популяции.

Таким образом, в настоящее время существует ограниченное число когортных исследований пациентов с первичными иммунодефицитами, их данные противоречивы. С момента начала пандемии COVID-19 в начале 2020 г. недостаток знаний о проблеме осложнил их клиническое ведение. В случаях легкого течения COVID-19 при первичных иммунодефицитах внутреннее отсутствие В-клеток рассматривают как преимущество, предотвращающее развитие гипериммунной реакции. Как видно на примере детей, которые предположительно легче переносят заболевание ввиду незрелого воспалительного ответа, можно предположить, что пациенты с первичными иммунодефицитами менее склонны к развитию тяжелых форм инфекции в результате дефекта иммунной системы. Однако данное предположение не исключает возможность длительной неэлиминации вируса с дополнительными рисками затяжного волнообразного течения и прогредиентного утяжеления симптомов.

В Московском городском научно-практическом центре аллергологии и иммунологии ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы" находился под наблюдением 151 взрослый пациент с подтвержденным диагнозом "первичный иммунодефицит". 45% (67 пациентов) из них перенесли COVID-19 с различной степенью тяжести:

Рассмотрим клинические случаи течения коронавирусной инфекции у пациентов с первичным иммунодефицитом.

Клинический случай 1

Пациент Ш., 36 лет. В анамнезе Х-сцепленная гипогаммаглобулинемия, получает постоянную заместительную терапию.

Первый эпизод COVID-19 протекал без поражения легких, с катаральными симптомами; был подтвержден положительным результатом ПЦР. Однако спустя 1 мес возник рецидив лихорадки до 39 °С. Через 7 сут пациент был госпитализирован в стационар (продолжительность 2 нед). При поступлении и проведении КТ органов грудной клетки были выявлены изменения по типу "матового стекла", "булыжной мостовой", ПЦР к COVID-19 - отрицательно. Проведена антибактериальная, противогрибковая терапия; заместительная терапия препаратом иммуноглобулина G. На фоне лечения лихорадка регрессировала. Однако в последующем пациент отметил возобновление эпизодов лихорадки в сочетании с диареей. Состояние расценено в рамках антибиотик-ассоциированного колита; получал ванкомицин, метронидазол - с положительным эффектом. При контрольном исследовании КТ органов грудной клетки отмечено нарастание патологических изменений в легких (КТ-паттерн 2) - рис. 17.1. Был повторно выполнен ПЦР-тест на SARS-CoV-2 - результат положительный. Продолжено стационарное лечение по поводу эпизода COVID-19.

Основной диагноз: коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная по КТ и ПЦР от 4 февраля 2021 г.), среднетяжелая форма. Внебольничная двусторонняя пневмония (КТ-паттерн 2). Дыхательная недостаточность I степени. Интоксикационный синдром.

Сопутствующие заболевания: первичный иммунодефицит: Х-сцепленная гипогаммаглобулинемия. Хронический слизисто-гнойный бронхит вне обострения. Двусторонний хронический верхнечелюстной синусит. Субатрофический ринит. Хронический двусторонний средний отит. Хронический конъюнктивит обоих глаз, на фоне основного заболевания.

Проведена противовирусная (ремдесивир), антикоагулянтная, антибактериальная терапия, анти-ИЛ-6R (тоцилизумаб в дозе 400 мг однократно) - с положительной клинико-лабораторной динамикой (рис. 17.2). Пациент был выписан из стационара в удовлетворительном состоянии.

Через 2 нед пациент вновь отметил рецидив субфебрильной лихорадки, ПЦР-тест на SARS-CoV-2 дал отрицательный результат. По данным КТ органов грудной клетки - вирусная пневмония с разнонаправленной динамикой (вирусный генез пневмонии поставлен под сомнение, расценена как пневмоцистная пневмония). Пациент получал терапию - с положительной динамикой.

Однако через 7 сут возник очередной эпизод субфебрилитета, ПЦР-тест на SARS-CoV-2 опять дал положительный результат. Повторно госпитализирован. При поступлении в стационар: КТ-паттерн 2 (рис. 17.3); анализ крови IgG SARS-CoV-2 - 1,15 BAU (норма <10). Таким образом, несмотря на повторные эпизоды COVID-19, у пациента практически полностью отсутствовали синтез и специфический ответ к SARS-CoV-2. На фоне проведенной терапии (КОВИД-глобулин^♠ однократно) - полное разрешение пневмонии по данным рентгенодиагностики, впоследствии также купирование рецидивирующего течения COVID-19.

Одной из причин рецидивирующего течения инфекции после купирования симптомов с повторным обнаружением РНК SARS-CoV-2 и поздним ответом антител выступают первичные или вторичные иммунодефицитные состояния. Учитывая несколько эпизодов COVID-19, четко определить, новый ли это эпизод заражения коронавирусной инфекцией или длительное/волнообразное течение, зачастую невозможно. У пациентов с первичным иммунодефицитом обсуждают вероятность длительного носительства вируса и могут быть рекомендованы дополнительные исследования, как, например, бронхоальвеолярный лаваж, при этом ПЦР назофарингеального мазка на SARS-CoV-2 может быть отрицательным.

Пациенту из представленного клинического случая в качестве "терапии отчаяния" выполнено введение КОВИД-глобулина^♠ в стандартной дозе, что позволило прервать волнообразное течение заболевания и элиминировать вирус.

Клинический случай 2

Пациент М., 33 года. С 18-летнего возраста - ОВИН, агаммаглобулинемия. Постоянно получает заместительную терапию препаратами иммуноглобулина человека.

Анамнез заболевания: через 1 сут после появления первых симптомов (недомогание, повышение температуры тела до 37,6 °С) был получен положительный результат ПЦР-теста и подтвержден диагноз COVID-19. Амбулаторно пациент принимал противовирусную терапию. Через 7 сут был направлен на КТ органов грудной клетки, заключение - КТ-паттерн 1, после чего был госпитализирован в стационар.

Учитывая ранние сроки заболевания (7-е сутки), данные КТ органов грудной клетки (КТ-паттерн 1), отсутствие симптомов дыхательной недостаточности, проведена терапия ВНА к COVID-19.

Принимая во внимание клинические данные (интоксикационный синдром), подтвержденное поражение легких (КТ-паттерн 1), лабораторные результаты (СРБ более 30 мг/л, лимфопения, тромбоцитопения), в качестве упреждающей терапии синдрома высвобождения цитокинов назначен тофацитиниб по 20 мг/сут - с положительной динамикой.

Через 5 сут от начала проводимой терапии у пациента зафиксированы рецидив субфебрильной лихорадки, отрицательная динамика по данным КТ органов грудной клетки (рис. 17.4). Данные лабораторных исследований: СРБ - 4 мг/л, ЛДГ - 256 ЕД/л, лимфоциты - 0,9×10⁹/л (рис. 17.5). Учитывая эпизод повышения ЛДГ, отрицательную динамику по данным КТ органов грудной клетки, пациенту проведена анти-ИЛ-6R-терапия - тоцилизумаб 180 мг внутривенно.

Основной диагноз: коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная по данным МСКТ и ПЦР от 12 октября 2021 г.), среднетяжелое течение. Внебольничная двусторонняя пневмония (КТ-паттерн 1). Дыхательная недостаточность 0-й степени.

Сопутствующие заболевания: первичный иммунодефицит: ОВИН, агаммаглобулинемия. Бронхоэктатическая болезнь с локализацией в нижних долях обоих легких. Хронический гайморит. Хронический фарингит.

Пациенту на ранних сроках заболевания (7-е сутки болезни) проведена терапия ВНА, назначена терапия ингибитором янус-киназ для упреждения возможного синдрома высвобождения цитокинов. Однако SARS-CoV-2 успел реализовать свой провоспалительный потенциал, мы наблюдали отрицательную клинико-лабораторную динамику, что послужило поводом для переключения на анти-ИЛ-6R-терапию с положительной динамикой.

* * *

У пациентов с первичным иммунодефицитом показана терапия ВНА и других классов противовирусных препаратов без временных ограничений для купирования/разрыва "порочного круга" рецидивирующего течения заболевания. Иммуносупрессивная (анти-ИЛ-6R) терапия абсолютно безопасна у пациентов с первичным иммунодефицитом, несмотря на дефект иммунной системы.

Гуморальный иммунитет по определению является дисфункциональным во всех представленных случаях. Все пациенты прошли лечение SARS-CoV-2 согласно общим алгоритмам актуальной версии Временных методических рекомендаций по профилактике и лечению новой коронавирусной инфекции с положительным исходом.

В настоящее время в зависимости от типа иммунодефицита обсуждается несколько сценариев течения COVID-19.

У пациентов с частично сохранившимся иммунным ответом достаточно раннего назначения противовирусной терапии или терапии ВНА (возможно в качестве "монотерапии"), при позднем обращении (6–7 дней от начала заболевания) SARS-CoV-2 может реализовать развитие "цитокинового шторма". Назначение дополнительно иммуносупрессивной (анти-ИЛ-6R, ингибиторы янус-киназ) терапии абсолютно безопасно и не противопоказано данной когорте пациентов.

Пациенты подвержены риску длительной неэлиминации вируса и, как следствие, повторных эпизодов COVID-19. Таким образом, можно говорить о длительном выделении вируса (long COVID) либо о реинфекции (необходимо проводить типирование вируса и определение вирусной нагрузки). Данной группе пациентов показана терапия ВНА и другими классами противовирусных препаратов без временных ограничений для купирования/разрыва "порочного круга" рецидивирующего течения заболевания.

Контрольные вопросы

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) - заболевание, которое характеризуется развитием уртикарных элементов и/или ангиоотеков продолжительностью 6 нед и более.

Триггером реакции в патогенезе развития ХСК выступает множество механизмов, большинство которых приводит к увеличению проницаемости сосудов. Известно, что крапивница и ангиоотек могут быть вызваны вирусными агентами, такими как цитомегаловирус, различные подтипы герпесвируса, вирус Эпштейна–Барр. Однако установление четкой причинно-следственной связи в реальной клинической практике может быть затруднено. Коронавирусная инфекция в первую очередь поражает клетки иммунной системы, включая тучные клетки, которые расположены в подслизистой оболочке дыхательных путей и полости носа, представляя собой защитный барьер от микроорганизмов. Некоторые авторы описывают теорию перекрестной реакции между специфическими иммуноглобулинами к вирусу, при этом иммуноглобулин класса Е (IgE) способствует дегрануляции тучных клеток. Другие авторы утверждают, что циркулирующие иммунные комплексы стимулируют выработку вазоактивных аминов базофилами и активируют систему комплемента. Активированные вирусами тучные клетки выделяют провоспалительные химические соединения, включая протеазу, ИЛ-1, -6 и -33, гистамин, что обусловливает возникновение таких симптомов, как крапивница и/или ангиоотеки. Ни один описанный случай ХСК с ангиоотеком ранее не был ассоциирован с семейством Coronaviridae.

В международном исследовании, включавшем 716 пациентов с диагнозом COVID-19, патологические изменения со стороны кожи и слизистых оболочек возникли после (64%) или одновременно (15%) с другими симптомами, характерными для COVID-19. Средняя задержка от времени появления первых симптомов со стороны верхних дыхательных путей до поражения кожи составила 7,9 сут. C. Huang и соавт. описывают, что только 3% пациентов отметили высыпания на коже через 6 мес наблюдения после перенесенного COVID-19.

По данным S. Kalner и соавт., кожные проявления у пациентов с внебольничной пневмонией, ассоциированной с SARS-CoV-2, встречают примерно в 20,4% случаев. Авторы описывают следующие типы высыпаний: крапивница, эритема, пурпура.

В исследовании итальянских коллег описаны кожные проявления COVID-19 в 20% случаев при изучении когорты из 88 пациентов (из них 3,4% случаев - крапивница). Дана характеристика эпизоду крапивницы с ангиоотеком в области лица, возникшим на 11-е сутки легкого течения COVID-19, который регрессировал в течение 24 ч после лечения эскалационными дозами антигистаминных препаратов - введения глюкокортикоидов не потребовалось.

Во Франции выполнен ретроспективный анализ с участием 277 пациентов с различными кожными симптомами, среди которых наиболее часто встречались: крапивница (9%), везикулы (15%), акроцианоз (51%), полиморфные высыпания (9%), петехиальные элементы (3%), ретикулярное ливедо (1%) и других (15%). У некоторых пациентов наблюдали полиморфизм - сразу несколько разновидностей высыпаний.

J. Zhang и соавт. обнаружили крапивницу у 1,4% пациентов с диагнозом COVID-19. В исследовании оценивали кожные проявления у 140 пациентов (82 пациента с легкими и среднетяжелыми симптомами, 58 пациентов с тяжелой формой COVID-19). Крапивница регистрировалась у 1,2% пациентов с нетяжелым течением заболевания и у 1,7% пациентов с тяжелой формой.

Крапивница может выступать первым симптомом или возникать во время бессимптомной фазы COVID-19. Описан один случай дебюта холодовой крапивницы.

Клинический случай 1

Пациент П., 41 год, госпитализирован в стационар через 1 мес после появления первых симптомов COVID-19 с диагнозом "новая коронавирусная инфекция COVID-19 (ПЦР +), ангиоотек кистей".

Анамнез заболевания: с момента появления лихорадки, потери обоняния, возникновения боли в горле пациент самостоятельно принимал противовирусные и жаропонижающие препараты. На 12-е сутки отметил усиление боли в горле при глотании, появление высыпаний на слизистой оболочке ротовой полости, мягкого нёба. Была инициирована антибактериальная терапия препаратами группы цефалоспоринов третьего поколения, назначены местные антисептические средства. Через 14 сут от начала заболевания выполнена КТ органов грудной клетки - выявлено легкое поражение паренхимы легких (до 25%). На фоне проводимой терапии была отмечена положительная динамика состояния в виде уменьшения выраженности катаральных явлений, стабилизации температуры тела в пределах субфебрильных цифр - 37,2–37,4 °С. Спустя 1 мес от первых симптомов COVID-19 отметил появление высыпаний на ладонной поверхности кистей, сопровождающихся отечностью и зудом (аллергоанамнез не отягощен). В дальнейшем аналогичные очаги возникли в проекции разгибательной поверхности локтевых суставов, коленных и голеностопных суставов, на коже лица и туловища (рис. 18.1), наружных половых органах. Одновременно пациент стал отмечать болезненность и отечность мелких суставов кистей, голеностопных суставов. Была начата терапия антигистаминными препаратами, глюкокортикоидами - с недостаточным положительным эффектом.

Учитывая резистентность к проводимому лечению, длительное существование уртикарных элементов (более 1 сут) с исходом в резидуальное гемосидериновое окрашивание, кожный процесс был расценен как дебют уртикарного васкулита. По результатам проведенной биопсии кожного лоскута (рис. 18.2), специфического ревматологического дообследования (определение антинуклеарного и ревматоидного факторов, антинейтрофильных цитоплазматических антител, антител к циклическому цитруллиновому пептиду) морфологических и лабораторных данных за наличие уртикарного васкулита не получено. Консилиумом с участием аллерголога-иммунолога принято решение о проведении анти-IgE-терапии (омализумаб в дозе 300 мг однократно). После введения омализумаба кожный процесс полностью регрессировал в течение 3 сут.

На основании полученных клинико-инструментальных и лабораторных данных окончательный клинический диагноз был сформулирован следующим образом:

После выписки из стационара пациент отмечал периодическое возникновение уртикарных высыпаний в среднем 1 раз в неделю, регрессирующих в течение 2–3 ч самостоятельно (антигистаминные препараты не принимал). Через 1,5 мес на амбулаторном приеме у аллерголога-иммунолога был выставлен диагноз ХСК, рекомендован ситуационный прием антигистаминных препаратов второго поколения.

Клинический случай 2

Пациент Р., 26 лет, дебют кожного процесса на 15-е сутки от появления первых симптомов COVID-19 (поражение паренхимы легких по результатам КТ составило до 25%) на фоне проведения комплексной терапии, в том числе антибактериальными препаратами амбулаторно, - возникновение ангиоотеков в области лица, кистей, ушных раковин, паховой области и крапивницы (симптомы отмечал ежедневно, регрессировали в течение 24 ч). Пациент предоставил данные личного фотоархива (рис. 18.3–18.5). Получал терапию антигистаминными препаратами второго поколения в терапевтической дозе с незначительным положительным эффектом в виде уменьшения кожного зуда. По прошествии еще 1 мес отметил появление крапивницы, которая была спровоцирована сдавлением и штриховым раздражением кожи.

В анамнезе у пациента папиллярный рак щитовидной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы. Проведено оперативное лечение, терапия радиоактивным йодом 5 лет назад. Принимает заместительную гормональную терапию левотироксином натрия в дозе 175 мкг ежедневно. Аллергоанамнез не отягощен. На амбулаторном этапе проведены исследования: клинический анализ мочи и крови; определение СРБ, тиреотропного гормона, антител к тиреопероксидазе, D-димера - показатели в пределах референсных значений. Общий IgE - 218 МЕ/мл (норма - менее 100 МЕ/мл).

Спустя 10 мес от момента появления первых уртикарных элементов был проконсультирован аллергологом-иммунологом, сформулирован диагноз: "ХСК. Рецидивирующие ангиоотеки в области лица, кистей, ушных раковин. Дермографическая крапивница. Замедленная крапивница от давления". Наличие дермографической крапивницы подтвердили положительные результаты провокационного тестирования (рис. 18.6).

Тяжесть течения крапивницы по результатам стандартизированных опросников составила:

Пациенту была рекомендована базисная терапия антигистаминными препаратами второго поколения в эскалационной дозе - цетиризин 10 мг 4 таблетки в сутки (эскалация дозы согласно Международному согласительному документу по крапивнице и федеральным клиническим рекомендациям).

По данным обследования исключены глистные и паразитарные инвазии. При проведении УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы патологии не выявлено. В результатах лабораторного обследования обращает на себя внимание повышение уровня тиреотропного гормона до 8,1 мкМЕ/мл (норма 0,5–4 мкМЕ/мл), общего IgE до 220 МЕ/мл (норма 0,25–100 МЕ/мл). Пациент консультирован эндокринологом, данных за рецидив онкологического заболевания не выявлено, целевой уровень тиреотропного гормона составляет 0,5–2,0 мкМЕ/мл. Скорректирована доза левотироксина натрия.

На фоне проводимой терапии антигистаминными препаратами второго поколения в эскалационной дозе ретроспективный анализ показателя UAS 7 за 4 нед наблюдения - 23–42 балла. В связи с неэффективностью проводимой терапии инициировано введение препарата омализумаб в дозе 300 мг подкожно через 28 сут, с положительным эффектом: UAS 7 через 2 нед от старта терапии - 11 баллов, через 4 нед - 3 балла, в дальнейшем UAS 7 в течение 1 мес - 2–4 балла. UCT - 14 баллов. Периферических отеков зафиксировано не было.

После 7-й инъекции омализумаба пациент отмечает высыпания в основном в местах сдавления, UAS 7 в динамике за 4 нед наблюдения составил 3–1–0–0 баллов соответственно, UCT - 15 баллов.

* * *

Кожный покров - самый обширный орган в теле человека. Такие факторы, как внешние изменения, инфекционные агенты, внутренние события и лекарственные препараты, могут индуцировать различные кожные процессы. Активированные тучные клетки выделяют гистамин, что приводит к развитию крапивницы и/или ангиоотека, как показано в вышеописанных случаях. Однако точная роль COVID-19 в развитии крапивницы не окончательно ясна и требует проведения дальнейших исследований.

Некоторые авторы отмечают, что проявления крапивницы были ранними или даже продромальными признаками COVID-19 при отсутствии респираторных симптомов. Именно поэтому пациентам, у которых зафиксировано развитие таких кожных симптомов при подозрении на COVID-19, необходима изоляция с целью предотвращения возможной дальнейшей передачи SARS-CoV-2.

Генерализованная крапивница, как с системными проявлениями, так и без них, - один из самых ранних зарегистрированных кожных процессов, связанных с COVID-19. Несмотря на это существует недостаточно данных о лечебных алгоритмах крапивницы у пациентов с COVID-19. Применение антигистаминных препаратов второго поколения в эскалационной дозе продемонстрировало эффективность. Омализумаб может быть использован в качестве препарата третьей линии в резистентных к стандартной терапии случаях.

P. Criado и соавт. описывают клинический случай наблюдения пациентки с COVID-19 и рефрактерными к терапии антигистаминными препаратами ХСК и ангиоотеками. Выраженной положительной динамики течения крапивницы удалось достигнуть после трех ежемесячных инъекций омализумаба. Данный случай демонстрирует интересный клинический опыт ведения и успешной терапии хронической спонтанной крапивницы, ассоциированной с COVID-19.

Дальнейшие исследования, накопление клинического опыта по данной проблеме могут помочь разработке алгоритмов лечения кожных проявлений острого и хронического течения, ассоциированных с COVID-19.

Контрольные вопросы

Беликина Д. В., Некрасова Т. А., Малышева Е. С. и др. COVID-19 и сахарный диабет: особенности течения, исходы, роль воспалительных и гликемических нарушений // Медицинский альманах. 2021. № 2 (67). https://cyberleninka.ru/article/n/covid-19-i-saharnyy-diabet-osobennosti-techeniya-ishody-rol-vospalitelnyh-i-glikemicheskih-narusheniy (дата обращения: 18.04.2023).

Беликина Д.В., Малышева Е.С., Петров А.В. и др. COVID-19 при сопутствующем сахарном диабете: особенности клинического течения, метаболизма, воспалительных и коагуляционных нарушений // Современные технологии в медицине. 2020. T. 12. № 5. C. 6–18. DOI: 10.17691/stm2020.12.5.01.

Временные методические рекомендации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)". Версия 5 от 08.04.2020 г. https://static-2.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/049/949/original/Временные_МР_COVID-19_версия_5.pdf.

Временные методические рекомендации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)". Версия 9 от 26.10.2020 г. https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/548/original/МР_COVID19_%28v.9%29.pdf?1603730062.

Временные методические рекомендации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)". Версия 12 от 21.09.2021 г. https://static0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/058/075/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V12.pdf.

Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)". Версия 14 от 27.12.2021 г. https://static0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/041/original/ВМР_COVID-19_V14_27-12-2021.pdf.

Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)". Версия 11 от 07.05.2021 г. 215 с.

Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19". Версия 13.1 от 17.11.2021 г. https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/058/392/original/ВМР-13.1-from-17-11-2021.pdf.

Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)". Версия 11 от 07.05.2021 г. https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/055/735/original/BМР_COVID-19.pdf.

Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)". Версия 11 от 07.05.2021 г. https://xn—​80aesfpebagmfblc0a.xn—​p1ai/ai/doc/872/attach/Bmr_COVID-19_compressed.pdf.

Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)". Версия 15 от 22.02.2022 г.

Де П., Бхайе С., Кумар В., Рой К. Моделирование In Silico для быстрого прогнозирования ингибирующей активности фермента 3CL при заболеваниях SARS Cov // J. Biomol. Struct. Dynamics. 2020. С. 1–27.

Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19. № 2. С. 104–112. DOI: 10.14341/DM2004116-17.

Домингес Р., Липпи А., Сетц С. и др. SARS-Cov-2, иммунное старение и воспаление: соучастники преступления COVID-19 // Старение. 2020. № 12. С. 18778–18789.

Дориа А., Канова М., Тонон М. Инфекции как триггеры и осложнения системной красной волчанки // Autoimmun. Rev. 2008. № 8. С. 24–28. DOI: 10.1016 / J.Autrev.2008.07.019.

Зелтынь-Абрамов Е.М., Белавина Н.И., Фролова Н.Ф. и др. Covid-19 ассоциированные поражения сердца у пациентов на программном гемодиализе. Серия клинических наблюдений и краткий обзор литературы // Нефрология и диализ. 2020. № 22. С. 21–32. DOI: 10.28996/2618-9801-2020.

Илькович М.М. Диссеминированные заболевания легких. Москва: ГЕОТАР-Медиа, 2021. 440 с.

Карпина Н.Л., Сивокозов И.В., Шабалина И.В. и др. Дифференциальная диагностика впервые выявленных в легких изменений по типу "матового стекла" в период пандемии COVID-19: случай из клинической практики // Вестник рентгенологии и радиологии. 2020. Т. 101. № 6. С. 358–368.

Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации "Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы". 2020. https://cardioweb.ru/files/glavny-kardiolog/rekomendation/Клин_рекомендации_ОКС_с_подъемом_ST_2020.pdf.

Клинические рекомендации. Ассоциация ревматологов России: диагностика и лечение прогрессирующего системного склероза (системной склеродермии) / ред. совет: Л.П. Ананьева и др. М., 2016. 53 с. https://ma.cfuv.ru/docs/251204/Системная%20склеродермия.pdf.

Клинические рекомендации. Российская ассоциация эндокринологов: первичная надпочечниковая недостаточность / ред. совет: И.И. Дедов и др. М., 2021. 72 с. https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/kr524_pervichnaya_nadpochechnikovaya_nedostatochnost.pdf.

Мокрышева Н.Г., Галстян Г.Р., Киржаков М.А. и др. Пандемия COVID-19 и эндокринопатии // Проблемы эндокринологии. 2020. Т. 66. № 1. С. 7–13. DOI: 10.14341/probl12376.

Насонов Е.Л., Попкова Т.В., Панафидина Т.А. Проблемы ранней системной красной волчанки в период пандемии COVID-19 // Научно-практическая ревматология. 2021. № 2. https://cyberleninka.ru/article/n/problemy-ranney-sistemnoy-krasnoy-volchanki-v-period-pandemii-covid-19 (дата обращения: 18.04.2023).

Потешкина Н.Г., Лысенко М.А., Ковалевская Е.А. и др. Кардиальное повреждение у пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19 // Артериальная гипертензия. 2020. Т. 26. № 3. С. 277–287. DOI: 10.18705/1607-419X-2020-26-3-277-287.

Респираторная медицина: руководство: в 3 т. / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Литтерра, 2017. Т. 3. 464 с.

Столяревич Е.С., Фролова Н.Ф., Артюхина Л.Ю., Варясин В.В. Поражение почек при Covid-19: клинические и морфологические проявления почечной патологии у 220 пациентов, умерших от Covid-19 // Нефрология и диализ. 2020. № 22. Спецвыпуск. С. 9–56. DOI: 10.28996/2618-9801-2020-Special_Issue-46-55.

Тишенина Р.С., Стоцкая Т.В., Бородина Е.Г. Проблемы диагностики и лечения ятрогенной хронической надпочечниковой недостаточности // Альманах клинической медицины, 2008. № 18. С. 58. https://cyberleninka.ru/article/n/problemy-diagnostiki-i-lecheniya-yatrogennoy-hronicheskoy-nadpochechnikovoy-nedostatochnosti.

Томилина Н.А., Фролова Н.Ф., Артюхина Л.Ю. и др. Covid-19: связь с патологией почек. Обзор литературы // Нефрология и диализ. 2021. Т. 23. № 2. С. 147–159. DOI: 10.28996/2618-9801-2021-2-147-159.

Федеральные клинические рекомендации. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов: диагностика и лечение крапивницы/ ред. совет: Р. М. Хаитов и др. М., 2019. 57 с. https://raaci.ru/dat/pdf/urticaria-project.pdf.

Фомина Д.С., Сердотецкова С.А., Иванова М.С. и др. Ведение пациентов с COVID-19 и бронхиальной астмой: обзор литературы и клинический опыт авторов // Практическая пульмонология. 2020. № 2. С. 3–15.

Форс Ньевес C.E., Измирли P.M. Смертность при системной красной волчанке: обновленный обзор // Curr. Rheumatol. Rep. 2016. № 18. С. 21. DOI: 10.1007 / S11926-016-0571-2.

Шестакова М.В., Викулова О.К., Исаков М.А., Дедов И.И. Сахарный диабет и COVID-19: анализ клинических исходов по данным регистра сахарного диабета российской федерации // Проблемы эндокринологии. 2020. Т. 66. № 1. C. 35–46. DOI: 10.14341/probl12458.

Эндокринология: национальное руководство / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. 1112 с.

Ю Ф., Сян Р., Дэн Х и др. Рецептор-связывающий: домен специфические нейтрализующие моноклональные антитела человека против SARS-Cov и SARS-Cov-2 // Signal. Transduc. Target. Ther. 2020. № 5. С. 212.

Adeliño R., Andrés-Cordón J.F., Aracelis De La Cruz Martínez C. Acute urticaria with angioedema in the setting of coronavirus disease 2019 // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2020. Vol. 8. N. 7. P. 2386–2387. DOI: 10.1016/j.jaip.2020.04.061.

Ahmed M.A. Shafi, Safwan A. Shaikh, Manasi M. Shirke et al. Cardiac manifestations in COVID-19 patients-A systematic review // J. Card. Surg. Vol. 35. N. 8. P. 1988–2008. DOI: 10.1111/jocs.14808.

Akalin E., Azzi Y., Bartash R. et al. Covid-19 and Kidney Transplantation // N. Engl. J. Med. 2020 Jun 18. Vol. 382. N. 25. P. 2475–2477. DOI: 10.1056/NEJMc2011117. Epub 2020 Apr 24. PMID: 32329975; PMCID: PMC7200055.

Alberici F., Delbarba E., Manenti Ch. et al. A single center observational study of the clinical characteristics and short-term outcome of 20 kidney transplant patients admitted for SARSCoV2 pneumonia // Kidney Int. 2020. Vol. 97. P. 1083–1088. DOI10.1016/J.KINT.2020.04.002.

Alfi S.M., Elbendary A., Mohame M. et al. COVID-19 Mortality in Transplant Recipients // Int. J. Organ Transplant. Med. 2020. Vol. 11. N. 4. P. 145–162.

Almaani S., Fussne L.A., Brodsky S. et al. ANCA-Associated Vasculitis: An Update // J. Clin. Med. 2021. N. 7. P. 1446.

Arias-Santiago S.A., Almazán-Fernández F.M., Burkhardt-Pérez P. et al. Urticaria a frigore asociada a mononucleosis por virus de Epstein-Barr [Cold urticaria associated with Epstein barr virus mononucleosis] // Actas. Dermosifiliogr. 2009. Vol. 100. N. 5. P. 435–436. Spanish. DOI: 10.1016/s0001-7310(09)71265-7.

Asthma and COVID-19: Scientific WHO reference number: WHO/2019-nCoV/Sci_Brief/Asthma/2021.1.

Avouac J., Drumez E., Hachulla E. et al. FAI2R/SFR/SNFMI/SOFREMIP/CRI/IMIDIATE consortium and contributors; FAIR/SFR/SNFMI/SOFREMIP/CRI/IMIDIATE consortium and contributors. COVID-19 outcomes in patients with inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases treated with rituximab: a cohort study // Lancet Rheumatol. 2021 Jun. Vol. 3. N. 6. P. e419–e426. DOI: 10.1016/S2665-9913(21)00059-X. Epub 2021 Mar 25. PMID: 33786454. PMCID: PMC7993930.

Avouac J., Drumez E., Hachulla E. et al. COVID-19 outcomes in patients with inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases treated with rituximab: a cohort study // Lancet Rheumatol. 2021. N. 6. P. 419–426.

Azraai M., McMahon M., Dick R. Case report of amiodarone-associated allergic pneumonitis amidst the COVID-19 pandemic // Rev. Cardiovasc. Med. 2021. Vol. 22. N. 1. P. 181–184. DOI: 10.31083/j.rcm.2021.01.267.

Azzi Y., Parides M., Alani O. et al. COVID-19 infection in kidney transplant recipients at the epicenter of pandemics // Kidney Int. 2020 Dec. Vol. 98. N. 6. P. 1559–1567. DOI: 10.1016/j.kint.2020.10.004. Epub 2020 Oct 16. PMID: 33069762. PMCID: PMC7561527.

Bancos I., Hazeldine J., Chortis V. el at. Primary adrenal insufficiency is associated with impaired natural killer cell function: a potential link to increased mortality // Eur. J. Endocrin. 2017. Vol. 176. N. 4. P. 471–480. DOI: 10.1530/EJE-16-0969.

Barron E., Bakhai C., Kar P. et al. Associations of type 1 and type 2 diabetes with COVID-19-related mortality in England: a whole-population study // Lancet Diabetes Endocrin. 2020.

Berti A., Cavalli G., Campochiaro C. et al. Interleukin-6 in ANCA-associated vasculitis: Rationale for successful treatment with tocilizumab // Semin Arthritis Rheum. 2015. N. 1. P. 48–54.

Besse W., Mansour S., Jatwan K. et al. Collapsing glomerulopathy in a young woman with APOL1 risk alleles following acute parvovirus B19 infection: a case report investigation // BMC Nephrol. 2016. Vol. 17. P. 125. DOI: 10.1186/s12882-016-0330-7.

Bouaziz J.D., Duong T.A., Jachiet M. et al. Vascular skin symptoms in COVID-19: a French observational study // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2020. Vol. 34. N. 9. P. e451–e452. DOI: 10.1111/jdv.16544.

Brodin P. Immune Determinants Of COVID-19 Disease Presentation And Severity // Nat. Med. 2021. Vol. 27. P. 28–33. DOI: 10.1038/S41591020-01202-8.

Burnham E.L., Janssen W.J., Riches D. et al. The fibroproliferative response in acute respiratory distress syndrome: mechanisms and clinical significance // Eur. Respir. J. 2014. Vol. 43. N. 1. P. 276–285.

Callahan S.J., Harris D., Collingridge D.S. et al. Diagnosing EVALI in the Time of COVID-19 // Chest. 2020. Vol. 158. N. 5. P. 2034–2037.

Cappannoli L., Telesca A., Scacciavillani R. et al. A nontrivial differential diagnosis in COVID-19 pandemic: a case report and literary review of amiodarone-induced interstitial pneumonia // Future Сard. 2021. Vol. 17. N. 6. P. 991–997. DOI: 10.2217/fca-2020-0168.

Carter S.J., Tattersall R.S., Ramanan AV. Macrophage Activationsyndrome In Adults: Recent Advances In Pathophysiology, Diagnosis And Treatment // Rheumatology (Oxford). 2019. Vol. 58. N. 1. P. 5–17. DOI: 10.1093/Rheumatology/Key006.

CDC COVID-19 Response Team. Preliminary Estimates of the Prevalence of Selected Underlying Health Conditions Among Patients with Coronavirus Disease 2019 - United States, February 12–March 28, 2020 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2020 Apr 3. Vol. 69. N. 13. P. 382–386. DOI: 10.15585/mmwr.mm6913e2. PMID: 32240123. PMCID: PMC7119513.

Chandra P., Kopp J.B. Viruses and collapsing glomerulopathy: a brief critical review // Clin. Kidney J. 2013. N. 6. P. 1–5. DOI: 10.1093/ckj/sft002.

Chen P.M., Tsokos G.C. T Cell Abnormalities In The Pathogenesis Of Systemic Lupus Erythematosus: An Update // Curr. Rheumatol. Rep. 2021. Vol. 23. N. 2. P. 12. DOI: 10.1007/S11926-020-00978-5.

Chertow D.S., Stein S. Ramelli S. et al. SARS-CoV-2 infection and persistence throughout the human body and brain // Biological. Sci. 2021. Available from: https://assets.researchsquare.com/files/rs-1139035/v1.

Chun H.J., Coutavas E., Pine A. et al. Immuno-fibrotic drivers of impaired lung function in post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection (PASC) // medRxiv [Preprint]. 2021 Apr 21. 2021.01.31.21250870. // JCI Insight. 2021 Jul 22. Vol. 6. N. 14. P. e148476. DOI: 10.1101/2021.01.31.21250870.

Clerkin K.J., Fried J.A., Raikhelkar J. et al. COVID-19 and Cardiovascular Disease // Circ. 2020. Vol. 141. P. 1648–1655. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.120.046941.

Cohen A.H., Sun N.C., Shapshak P., Imagawa D.T. Demonstration of human immunodeficiency virus in renal epithelium in HIV-associated nephropathy // Mod. Pathol. 1989. N. 2. P. 125–128.

Cohen B., Rubinstein R., Gans M.D. et al. COVID-19 infection in 10 common variable immunodeficiency patients in New York City // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2021. Vol. 9. N. 1. P. 504–507.e1. DOI: 10.1016/j.jaip.2020.11.006.

Cravedi P., Mothi S.S., Azzi Y. et al. COVID-19 and kidney transplantation: Results from the TANGO International Transplant Consortium // Am. J. Transplant. 2020 Nov. Vol. 20. N. 11. P. 3140–3148. DOI: 10.1111/ajt.16185. Epub 2020 Aug 4. PMID: 32649791. PMCID: PMC7405285.

Criado P.R., Criado R.F.J., Pincelli T.P. et al. Chronic spontaneous urticaria exacerbation in a patient with COVID-19: rapid and excellent response to omalizumab // Int. J. Dermatol. 2020. Vol. 59. N. 10. P. 1294–1295. DOI: 10.1111/ijd.15134.

Czernichow S., Beeker N., Rives-Lange C. et al. Obesity doubles mortality in patients hospitalized for SARS-CoV-2 in Paris hospitals, France: a cohort study on 5,795 patients // Obesity (Silver Spring). 2020. Vol. 28. N. 12. P. 2282–2289. DOI:10.1002/oby.23014.

Danza A., Ruiz-Irastorza G. Infection Risk In Systemic Lupus Erythematosus Patients: Susceptibility Factors And Preventive Strategies // Lupus. 2013. Vol. 22. N. 12. P. 1286–1294. DOI: 10.1177/0961203313493032.

Daousi C., Casson I.F., Gill G.V. et al. Prevalence of obesity in type 2 diabetes in secondary care: association with cardiovascular risk factors // Postgrad. Med. J. 2006. Vol. 966. N. 82. Р. 280−284.

Das K.M., Lee E.Y., Singh R. et al. Followup chest radiographic findings in patients with MERS-CoV after recover // Indian J. Radiol. Imaging. 2017. Vol. 27. N. 3. P. 342–349.

De Masson A., Bouaziz J-D., Sulimovic L. et al. Chilblains is a common cutaneous finding during the COVID-19 pandemic: a retrospective nationwide study from France // J. Am. Acad. Dermatol. 2020. Vol. 83. N. 2. P. 667–670. DOI: 10.1016/j.jaad.2020.04.161.

de Oliveira Filho C.M., Vieceli T., de Fraga Bassotto C. et al Organizing pneumonia: A late phase complication of COVID-19 responding dramatically to corticosteroids // Braz. J. Infect. Dis. 2021. Vol. 25. N. 1. P. 101541.

Distler O., Volkmann E.R., Hoffmann-Vold A.M., Maher T.M. Current and future perspectives on management of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease // Expert. Rev. Clin. Immunol. 2019 Oct. Vol. 15. N. 10. P. 1009–1017. DOI: 10.1080/1744666X.2020.1668269. Epub 2019 Sep 30. PMID: 31566449.

Eger K., Bel E.H. Asthma and COVID-19: do we finally have answers? // Eur Respir. J. 2021 Mar 4. Vol. 57. N. 3. P. 2004451. DOI: 10.1183/13993003.04451-2020. PMID: 33380511. PMCID: PMC7778875.

Ehtisham M., Harold L.D., Frederick G.P. et al. Management of Acute Myocardial Infarction During the COVID-19 Pandemic // J. Am. Coll. Cardiol. 2020. Vol. 76. N. 11. P. 1375–1384. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.04.039.

Elias M., Pievani D., Randoux C. et al. COVID-19 Infection in Kidney Transplant Recipients: Disease Incidence and Clinical Outcomes // J. Am. Soc. Nephrol. 2020. Vol. 31. N. 10. P. 2413–2423. DOI: 10.1681/ASN.2020050639.

Emadi A., Jones R.J., Brodsky R.A. Cyclophosphamide and cancer: golden anniversary // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2009. N. 6. P. 638–647.

Evans P.C., Rainger G.E., Mason J.C. et al. Endothelial dysfunction in COVID-19: a position paper of the ESC Working Group for Atherosclerosis and Vascular Biology, and the ESC Council of Basic Cardiovascular Science // Cardiovasc. Res. 2020. Vol. 116. N. 14. P. 2177–2184. DOI: 10.1093/cvr/cvaa230.

FAI2RzSFR/SNFMI/SOFREMIP/CRI/IMIDIATE consortium and contributors. Severity of COVID-19 and survival in patients with rheumatic and inflammatory diseases: data from the French RMD COVID-19 cohort of 694 patients // Ann. Rheum. Dis. 2020. N. 4. P. 527–538.

Fajgenbaum D.C., June C.H., Cytokine Storm // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383. P. 2255–2273. DOI: 10.1056/Nejmra2026131.

Felicitas Escher, Heiko Pietsch, Ganna Aleshcheva et al. Detection of viral SARS-CoV-2 genomes and histopathological changes in endomyocardial biopsies. ESC Heart Fail. 2020. Oct. 7. N. 5. P. 2440–2447. DOI: 10.1002/ehf2.12805.

Ferastraoaru D. et al. Eosinophilia in asthma patients is protective against severe COVID-19 illness // J. Allergy Clin. Immunol.: In Practice. 2021. Vol. 9. N. 3. P. 1152–1162. e3.

Fernandez-Ruiz R., Paredes J.L., Niewold T.B. COVID-19 in patients with systemic lupus erythematosus: lessons learned from the inflammatory disease // Transl. Res. 2021 Jun. Vol. 232. P. 13-36. DOI: 10.1016/j.trsl.2020.12.007. Epub 2020 Dec 19. PMID: 33352298. PMCID: PMC7749645.

Finney L.J., Glanville N., Farne H. et al. Inhaled corticosteroids downregulate the SARS-CoV-2 receptor ACE2 in COPD through suppression of type I interferon // J. Allergy Clin. Immunol. 2021 Feb. Vol. 147. N. 2. P. 510–519.e5. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.09.034. Epub 2020 Oct 15. PMID: 33068560. PMCID: PMC7558236.

Freeman E.E., McMahon D.E., Lipoff J.B. et al. The spectrum of COVID-19-associated dermatologic manifestations: An international registry of 716 patients from 31 countries // J. Am. Acad. Dermatol. 2020. Vol. 83. N. 4. P. 1118–1129. DOI: 10.1016/j.jaad.2020.06.1016.

Friedman D.J. COVID-19 and APOL1: Understanding Disease Mechanisms through Clinical Observation // J. Am. Soc. Nephrol. 2021. Vol. 32. N. 1. P. 1–2. DOI: 10.1681/ASN.2020111629.

Fu Z., Tang N., Chen Y. et al. CT features of COVID-19 patients with two consecutive negative RT-PCR tests after treatment // Sci. Rep. 2020. N. 10. P. 11548. DOI: 10.1038/s41598-020-68509-x.

Galván Casas C., Català A., Carretero Hernández G. et al. Classification of the cutaneous manifestations of COVID-19: a rapid prospective nationwide consensus study in Spain with 375 cases // Br. J. Dermatol. 2020. Vol. 183. N. 1. P. 71–77. DOI: 10.1111/bjd.19163.

Garg S., Kim L., Whitaker M. et al. Hospitalization Rates and Characteristics of Patients Hospitalized with Laboratory-Confirmed Coronavirus Disease 2019 - COVID-NET, 14 States, March 1-30, 2020 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2020 Apr 17. Vol. 69. N. 15. P. 458–464. DOI: 10.15585/mmwr.mm6915e3. PMID: 32298251. PMCID: PMC7755063.

Gaunt E.R., Hardie A., Claas E.C. et al. Epidemiology and clinical presentations of the four human coronaviruses 229E, HKU1, NL63, and OC43 detected over 3 years using a novel multiplex real-time PCR method // J. Clin. Microbiol. 2010. Vol. 48. N. 8. P. 2940–2947. DOI: 10.1128/JCM.00636-10.

GBD 2015 Chronic Respiratory Disease Collaborators et al. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 //The Lancet. Respir. Med. 2017. Vol. 5. N. 9. P. 691.

George P.M., Wells A.U., Jenkins R.G. Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotic therapy // Lancet Respir. Med. 2020. Vol. 8. N. 8. P. 807–815. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30225-3. PMID: 32422178.

Giuseppe De Luca., Niels Debel., Miha Cercek. Impact of SARS-CoV-2 positivity on clinical outcome among STEMI patients undergoing mechanical reperfusion: Insights from the ISACS STEMI COVID 19 registry // Atherosclerosis. 2021. Vol. 332. P. 48–54. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2021.06.926.

Glikson M., Nielsen J.C., Kronborg M.B. et al. ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy // Eur. Heart. J. 2021 Sep 14. Vol. 42. N. 35. P. 3427–3520. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab364. Erratum in: Eur Heart J. 2022 May 1. Vol. 43. N. 17. P. 1651. PMID: 34455430.

Gomez H., Ince C., De Backer D. A unified theory of sepsis-induced acute kidney injury: inflammation, microcirculatory dysfunction, bioenergetics and the tubular cell adaptation to injury // Shock. 2014. Vol. 41. N. 1. P. 3–11. DOI: 10.1097/SHK.0000000000000052.

Gracia-Ramos A.E., Saavedra-Salinas M.Á. Can The SARS-Cov-2 Infection Trigger Systemic Lupus Erythematosus? A Case-Based Review // Rheumatol. Int. 2021. Vol. 41. P. 799–809. DOI: 10.1007/S00296-021-04794-7.

Greco M., De Corte T., Ercole A. et al Clinical and organizational factors associated with mortality during the peak of first COVID-19 wave: the global UNITE-COVID study // Int. Care Med. 2022. Vol. 48. P. 690–705.

Grimsholm O., Piano M.E., Davydov A.N. et al. The Interplay between CD27^dull and CD27^bright B Cells Ensures the Flexibility, Stability, and Resilience of Human B Cell Memory // Cell Rep. 2020. Vol. 30. N. 9. P. 2963–2977.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2020.02.022.

Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382. N. 18. P. 1708–1720. DOI: 10.1056/NEJMoa2002032.

Guilpain P., Le Bihan C., Foulongne V. et al. Rituximab for granulomatosis with polyangiitis in the pandemic of covid-19: lessons from a case with severe pneumonia // Ann. Rheum. Dis. 2021. N. 1. P. e10.

Guo T., Fan Y., Chen M. et al. Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) // JAMA Cardiol. 2020 Jul 1. Vol. 5. N. 7. P. 811–818. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.1017. Erratum in: JAMA Cardiol. 2020 Jul 1. Vol. 5. N. 7. P. 848. PMID: 32219356. PMCID: PMC7101506.

Guthmiller J.J., Wilson P.C. Remembering seasonal coronaviruses // Science. 2020. Vol. 370. Issue 6522. P 1272–1273. DOI: 10.1126/science.abf4860.

Han Z., Battaglia F., Terlecky S.R. Discharged COVID-19 patients testing positive again for SARS-CoV-2 RNA: A minireview of published studies from China // J. Med. Virol. 2021. Vol. 93. N. 1. P. 262–274. DOI: 10.1002/jmv.26250.

Hedou M., Carsuzaa F., Chary E. et al. Comment on 'Cutaneous manifestations in COVID-19: a first perspective' by Recalcati S // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2020. Vol. 34. N. 7. P. e299–e300. DOI: 10.1111/jdv.16519.

Henry D., Ackerman M., Sancelme E. et al. Urticarial eruption in COVID-19 infection // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2020. Vol. 34. N. 6. P. e244–e245. DOI: 10.1111/jdv.16472.

Hilbrands L.B., Duivenvoorden R., Vart P. et al. COVID-19-related mortality in kidney transplant and dialysis patients: results of the ERACODA collaboration // Nephrol. Dial. Transplant. 2020. Vol. 35. N. 11. P. 1973–1983. DOI: 10.1093/ndt/gfaa261.

Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S. et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor // Cell. 2020 Apr 16. Vol. 181. N. 2. P. 271–280.e8. DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052. Epub 2020 Mar 5. PMID: 32142651. PMCID: PMC7102627.

Hopfer H., Herzig M.C., Gosert R. et al. Hunting coronavirus by transmission electron microscopy - a guide to SARS-CoV-2-associated ultrastructural pathology in COVID-19 tissues // Histopathology. 2021 Feb. Vol. 78. N. 3. P. 358–370. DOI: 10.1111/his.14264. Epub 2020 Dec 1. PMID: 32981112. PMCID: PMC7537546.

Hu W., Yen Y.T., Singh S. et al. SARS-CoV regulates immune function-related gene expression in human monocytic cells // Viral. Immunol. 2012. N. 25. P. 277–288. DOI: 10.1089/vim.2011.0099.

Huang C., Huang L., Wang Y. et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study // Lancet. 2021. Vol. 397. Issue 10270. P. 220–232. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32656-8.

Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020. Vol. 395. Issue 10223. P. 497–506. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

Huang I., Lim M.A., Pranata R. Diabetes mellitus is associated with increased mortality and severity of disease in COVID-19 pneumonia. A systematic review, meta-analysis, and meta-regression // Diabetes Metab. Syndr. 2020. Vol. 14. N. 4. Р. 395–403.

Inder W.J., Meyer C., Hunt P.J. Management of hypertension and heart failure in patients with Addison’s disease // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2015. Vol. 82. N. 6. P. 789–792. DOI: 10.1111/cen.12592.

International Diabetes Federation (IDF). Diabetes Atlas. 2017. https://diabetesatlas.org/IDF_Diabetes_Atlas_8e_interactive_EN/.

Isidori A.M., Arnaldi G., Boscaro M. et al. COVID-19 infection and glucocorticoids: update from the Italian Society of Endocrinology Expert Opinion on steroid replacement in adrenal insufficiency // J. Endocrin. Inv. 2020. Vol. 43. P. 1141–1147. DOI: 10.1007/s40618-020-01266-w.

Iwabuchi K., Yoshie K., Kurakami Y. et al. Therapeutic potential of ciclesonide inahalation for COVID-19 pneumonia: Report of three cases // J. Infect. Chemother. 2020 Jun. Vol. 26. N. 6. P. 625–632. DOI: 10.1016/j.jiac.2020.04.007. Epub 2020 Apr 16. PMID: 32362440. PMCID: PMC7161498.

Izquierdo J.L., Almonacid C., González Y. et al. The impact of COVID-19 on patients with asthma // Eur. Respir J. 2021 Mar 4. Vol. 57. N. 3. P. 2003142. DOI: 10.1183/13993003.03142-2020. PMID: 33154029. PMCID: PMC7651839.

Jung J.Y., Suh C.H. Инфекция при системной красной волчанке, сходства и различия с обострением волчанки // Korean J. Intern. Med. 2017. N. 32. P. 429–438. DOI: 10.3904/Kjim.2016.234.

Kalner S., Vergilis I.J. Periorbital erythema as a presenting sign of COVID-19 // JAAD Case Rep. 2020. Vol. 6. N. 10. P. 996–998. DOI: 10.1016/j.jdcr.2020.05.001.

Kang Y., Chen T., Mui D. et al. Cardiovascular manifestations and treatment considerations in covid-19 // Heart. 2020. Vol. 106. N. 15. P. 1132–1141. DOI: 10.1136/heartjnl-2020-317056.

Katsuyama E., Suarez-Fueyo A., Bradley S.J. et al. The CD38/NAD/SIRTUIN1/EZH2 Axis Mitigates Cytotoxic CD8 T Cell Function And Identifies Patients With SLE Prone To Infections // Cell Rep. 2020. Vol. 30. N. 1. P. 112–123.E4. DOI: 10.1016/J.Celrep.2019.12.014.

Kaul A., Gordon C., Crow M.K. et al. Systemic Lupus Erythematosus // Nat. Rev. Dis. Primers. 2016. N. 2. P. 16039. DOI: 10.1038/Nrdp.2016.39.

Kaushik A., Parsad D., Kumaran M.S. Urticaria in the times of COVID-19 // Dermatol. Ther. 2020. Vol. 33. N. 6. P. e13817. DOI: 10.1111/dth.13817.

Khalangot M., Sheichenko N., Gurianov V. et al. Relationship between hyperglycemia, waist circumference, and the course of COVID-19: Mortality risk assessment // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2021. Vol. 247. N. 3. P. 200–206. DOI: 10.1177/15353702211054452.

Kissling S., Rotman S., Gerber C. Collapsing glomerulopathy in a COVID-19 patient // Kidney Int. 2020. Vol. 98. N. 1. P. 228–231. DOI: 10.1016/j.kint.2020.04.006.

Ko G.J., Rabb H., Hassoun H.T. Kidney-Lung Crosstalk in the Critically Ill Patient // Blood Purif. 2009. Vol. 28. P. 75–83. DOI: 10.1159/000218087.

Kritas S.K., Ronconi G., Caraffa A. et al. Mast cells contribute to coronavirus-induced inflammation: new anti-inflammatory strategy // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2020. Vol. 34. N. 1. P. 9–14. DOI: 10.23812/20-Editorial-Kritas. PMID: 32013309.

Kruglikov I.L., Scherer P.E. The role of adipocytes and adipocyte-like cells in the severity of COVID-19 infections // Obesity (Silver Spring). 2020. Vol. 28. N. 7. P. 1187–1190.

Kwong J.C., Schwartz K.L., Campitelli M.A. et al. Acute myocardial infarction after laboratory-confirmed influenza infection // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 378. N. 4. P. 345–353. DOI: 10.1056/NEJMoa1702090.

Lania A., Sandri M.T., Cellini M. et al. Thyrotoxicosis in patients with COVID-19: the THYRCOV study // Eur. J. Endocrin. 2020. Vol. 183. N. 4. P. 381–387. DOI: 10.1530/EJE-20-0335.

Larsen C.P., Bourne T.D., Wilson J.D. et al. Collapsing glomerulopathy in a patient with coronavirus disease 2019 (COVID-19) // Kidney Int. Rep. 2020. Vol. 5. N. 6. P. 935–939. DOI: 10.1016/j.ekir.2020.04.002.

Lecube A., Simo R., Pallayova M. et al. Pulmonary function and sleep breathing: two new targets for type 2 diabetes care // Endocrine Rev. 2017. Vol. 38. N. 6. P. 550–573. DOI: 10.1210/er.2017-00173.

Leiste A., Skaletz-Rorowski A., Venten I. et al. Urticaria associated with Norovirus infection: report of two cases // J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2008. Vol. 6. N. 7. P. 563–565. English, German. DOI: 10.1111/j.1610-0387.2007.06501.x.

Li H., Tian S., Chen T. et al. Newly diagnosed diabetes is associated with a higher risk of mortality than known diabetes in hospitalized patients with COVID-19 // Diabetes Obesity and Metabolism. 2020. Vol. 22. N. 10. P. 1897–1906. DOI: 10.1111/dom.14099.

Liu M., Gao Y., Zhang Y. et al. The Association Between Severe Or Dead COVID-19 And Autoimmune Diseases:A Systematic Review And Meta-Analysis // J. Infect. 2020. Vol. 81. N. 3. P. E93–E95. DOI: 10.1016/J.Jinf.2020.05.065.

Liu S., Zhi Y., Ying S. COVID-19 and asthma: reflection during the pandemic //Clin. Rev. Allergy Immunol. 2020. Vol. 59. N. 1. P. 78–88.

Lo M.S., Tsokos G.C. Recent Developments In Systemic Lupus Erythematosus Pathogenesis And Applications For Therapy // Curr. Opin. Rheumatol. 2018. Vol. 30. N. 2. P. 222–228. DOI: 10.1097/BOR.0000000000.

Lockshin M.D., Barbhaiya M., Izmirly P. et al.. SLE: Reconciling Heterogeneity // Lupus Sci. Med. 2019. Vol. 6. N. 1. P. E000280. DOI: 10.1136/Lupus-2018-000280.

Lubetzky M., Aull M.J, Craig-Schapiro R. et al. Kidney allograft recipients, immunosuppression, and coronavirus disease-2019: a report of consecutive cases from a New York City transplant center // Nephrol. Dial. Transplant. 2020. Vol. 35. P. 1250–1261. DOI: 10.1093/ndt/gfaa154.

Ma L., Chou J.W., Snipes J.A. APOL1 renal-risk variants induce mitochondrial dysfunction // J. Am. Soc. Nephrol. 2017. N. 28. P. 1093–1105. DOI: 10.1681/ASN.2016050567.

Machado I.F.R., Menezes I.Q., Figueiredo S.R. et al. Primary Adrenal Insufficiency Due to Bilateral Adrenal Infarction in COVID-19 // J. Clin. Endocrin. Metab. 2022. Vol. 107. N. 1. P. e394–e400. DOI: 10.1210/clinem/dgab557.

Maeda A., Hayase N., Doi K. Acute Kidney Injury Induces Innate Immune Response and Neutrophil Activation in the Lung // Front. Med. 2020. Vol. 7. N. 7. P. 565010. DOI: 10.3389/fmed.2020.565010.

Manenti L., Urban M.L., Maritati F. et al. Complement blockade in ANCA-associated vasculitis: an index case, current concepts and future perspectives // Intern. Emerg. Med. 2017. N. 6. P. 727–731.

Markowitz G.S., Nasr S.H., Stokes M.B., D’Agati V.D. Treatment with IFN-{alpha}, -{beta}, or -{gamma} is associated with collapsing focal segmental glomerulosclerosis // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010. N. 5. P. 607–615. DOI: 10.2215/CJN.07311009.

Martha J.W., Wibowo A., Pranata R. Prognostic value of of elevated lactate dehydrogenase in patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis // Postgrad. Med. J. 2022. Vol. 98. Issue 1160. P. 422–427.

Martin-Rodriguez F., Lopez-Izquierdo R., Del Pozo Vegas C. et al. Can the prehospital National Early Warning Score 2 identify patients at risk of in-hospital early mortality? A prospective, multicenter cohort study Heart and Lung // J. Acute Crit. Care. 2020. Vol. 2020. P. 1–7. DOI: 10.1016/j.hrtlng.2020.02.047.

Matthew M. et al. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee Report //Allergy. 2004. Vol. 59. N. 5. P. 469–478.

McDonald L.T. Healing after COVID-19: Are survivors at risk for pulmonary fibrosis? // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2021. Vol. 320. P. L257–L265. DOI: 10.1152/ajplung.00238.2020.

Mcgonagle D., Ramanan A.V., Bridgewood C. Immune cartography of macrophage activation syndrome in the COVID-19 era // Natrev. Rheumatol. 2021. N. 17. P. 145–157. DOI: 10.1038/S41584-020-00571-1.

Means C. Letter to the Editor: Mechanisms of increased morbidity and mortality of SARS-CoV-2 infection in individuals with diabetes: what this means for an effective management strategy // Metabolism: Clin. Exp. 2020. Vol. 108. P. 154254. DOI: 10.1016/j.metabol.2020.154254.

Meyts I., Bucciol G., Quinti I. et al. Coronavirus disease 2019 in patients with inborn errors of immunity: An international study // J. Allergy Clin. Immunol. 2021. Vol. 147. N. 2. P. 520–531. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.09.010.

Mirza F.N., Malik A.A., Omer S.B. et al. Dermatologic manifestations of COVID-19: a comprehensive systematic review // Int. J. Dermatol. 2021. Vol. 60. N. 4. P. 418–450. DOI: 10.1111/ijd.15168.

Mohamed M.M.B., Lukitsch I., Torres-Ortiz A.E. Acute kidney injury associated with coronavirus disease 2019 in urban New Orleans // Kidney360. 2020. Vol. 1. N. 7. P. 614–622.

Naik P.K., Moore B.B. Viral infection and aging as cofactors for the development of pulmonary fibrosis // Exp. Rev. Respir. Med. 2010. N. 4. P. 759–771. DOI: 10.1586/ers.10.73.

Nakagome K., Nagata M. Involvement and possible role of eosinophils in asthma exacerbation // Front. Immunol. 2018. N. 9. P. 2220.

Nasr S.H., Kopp J.B. COVID-19-Associated Collapsing Glomerulopathy: An Emerging Entity // Kidney Int. Rep. 2020. Vol. 5. N. 6. P. 759–761. DOI: 10.1016/j.ekir.2020.04.030.

Ng J.H., Bijol V., Sparks M.A. et al. Pathophysiology and Pathology of Acute Kidney Injury in Patients With COVID-19 // Adv. Chronic. Kidney Dis. 2020. Vol. 27. N. 5. P. 365–376. DOI: 10.1053/j.ackd.2020.09.003.

Nguyen J.L., Yang W., Ito K. et al. Seasonal influenza infections and cardiovascular disease mortality // JAMA Cardiol. 2016. Vol. 1. N. 3. P. 274–281. DOI: 10.1001/jamacardio.2016.0433.

Nickbakhsh S., Ho A., Marques D.F.P. et al. Epidemiology of Seasonal Coronaviruses: Establishing the Context for the Emergence of Coronavirus Disease // J. Infect. Dis. 2020. Vol. 222. N. 1. P. 17–25. DOI: 10.1093/infdis/jiaa185.

Ocampo-Piraquive V., Nieto-Aristizábal I., Cañas C.A., Tobón G.J. Mortality in systemic lupus erythematosus: causes, predictors and interventions // Expert. Rev. Clin. Immunol. 2018 Dec. Vol. 14. N. 12. P. 1043–1053. DOI: 10.1080/1744666X.2018.1538789. Epub 2018 Oct 24. PMID: 30338717.

Olabisi O.A., Zhang J.Y., VerPlank L. APOL1 kidney disease risk variants cause cytotoxicity by depleting cellular potassium and inducing stress-activated protein kinases // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016. Vol. 113. P. 830–837. DOI: 10.1073/pnas.1522913113.

Ort M., Dingemanse J., Anker J. et al. Treatment of Rare Inflammatory Kidney Diseases: Drugs Targeting the Terminal Complement Pathway // Front. Immunol. 2020. N. 11. P. 599417.

Page C., Goicochea L., Matthews K. et al. Induction of alternatively activated macrophages enhances pathogenesis during severe acute respiratory syndrome coronavirus infection // J. Virol. 2012. Vol. 86. P. 13334–13349. DOI: 10.1128/JVI.01689-12.

Pathania Y.S. Urticaria and COVID-19 infection: a critical appraisal // J. Dermatol. Treat. 2022. Vol. 33. N. 3. P. 1777. DOI: 10.1080/09546634.2020.1808155.

Peach E., Rutter M., Lanyon P. et al. Risk Of Death Among People With Rare Autoimmune Diseases Compared To The General Population In England During The 2020 COVID-19 Pandemic // Rheumatol. 2020. Vol. 60. N. 4. P. 1902–1909. DOI: 10.1093/Rheumatology/Keaa855.

Peleg Y., Kudose S., D’Agati V. Acute kidney injury due to collapsing glomerulopathy following COVID-19 infection // Kidney Int. Rep. 2020. Vol. 5. N. 6. P. 940–945. DOI: 10.1016/j.ekir.2020.04.017.

Pereira M.R., Mohan S., Cohen D.J. et al. COVID-19 in solid organ transplant recipients: Initial report from the US epicenter // Am. J. Transplant. 2020. Vol. 20. N. 7. P. 1800–1808. DOI: 10.1111/ajt.15941.

Piga M., Arnaud L. The Main Challenges In Systemic Lupus Erythematosus: Where Do We Stand? // J. Clin. Med. 2021. Vol. 10. N. 2. P. 243. DOI: 10.3390/Jcm1002024.

Pollard C.A., Morran M.P., Nestor-Kalinoski A.L. The COVID-19 pandemic: a global health crisis // Physiol. Genomics. 2020 Nov. 1. Vol. 52. N. 11. P. 549–557. DOI: 10.1152/physiolgenomics.00089.2020. Epub 2020 Sep 29. PMID: 32991251; PMCID: PMC: 7686876.

Popkin B.M., Du S., Green W.D. et al. Individuals with obesity and COVID-19: A global perspective on the epidemiology and biological relationships // Obesity Revies. 2020. Vol. 21. N. 11. P. e13128. DOI: 10.1111/obr.13128.

Prete A., Taylor A.E., Bancos I. et al. Prevention responses to major stress compared to stress dose hydrocortisone delivery // J. Clin. Endocrin. Metab. 2020. Vol. 105. N. 7. P. 2262–2274. DOI: 10.1210/clinem/dgaa133.

Puig-Domingo M., Marazuela M., Giustina A. COVID-19 and endocrine diseases // A statement from the European Society of Endocrinology // Endocrine. 2020. Vol. 68. N. 1. P. 2–5. DOI: 10.1007/s12020-020-02294-5.

Puntmann V.O., M Carerj L., Wieters I. et al. Outcomes of Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging in Patients Recently Recovered From Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) // JAMA Cardiol. 2020. Vol. 5. N. 11. P. 1265–1273. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.3557.

Quaglia M., Merlotti G., De Andrea M. et al. Viral Infections And Systemic Lupus Erythematosus: New Players In An Old Story // Viruses. 2021. Vol. 13. N. 2. P. 277. DOI: 10.3390/V13020277.

Quinti I., Lougaris V., Milito C. et al. A possible role for B cells in COVID-19? Lesson from patients with agammaglobulinemia // J. Allergy Clin. Immunol. 2020. Vol. 146. N. 1. P. 211–213.e4. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.04.013.

Recalcati S. Cutaneous manifestations in COVID-19: a first perspective // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2020. Vol. 34. N. 5. P. e212–e213. DOI: 10.1111/jdv.16387. PMID: 32215952.

RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19 // N. Eng. J. Med. 2021. Vol. 384. P. 693–704.

Rozen-Zvi B., Yahav D., Agur T. et al. Antibody response to SARS-CoV-2 mRNA vaccine among kidney transplant recipients: a prospective cohort study // Clin. Microbiol. Infect. 2021. Vol. 27. N. 8. P. 1173.e1–1173.e4. DOI: 10.1016/j.cmi.2021.04.028.

Russell B., Moss C., George G. et al. Associations between immune-suppressive and stimulating drugs and novel COVID-19-a systematic review of current evidence // Ecancermedicalscience. 2020 Mar 27. Vol. 14. P. 1022. DOI: 10.3332/ecancer.2020.1022. PMID: 32256705. PMCID: PMC7105343.

Saad M., Kennedy K.F., Imran H. et al. Association Between COVID-19 Diagnosis and In-Hospital Mortality in Patients Hospitalized With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction // JAMA. 2021. Vol. 326. N. 19. P. 1940–1952. DOI: 10.1001/jama.2021.18890.

Sajuthi S.P., DeFord P., Li Y. et al. Type 2 and interferon inflammation regulate SARS-CoV-2 entry factor expression in the airway epithelium // Nat. Commun. 2020 Oct 12. Vol. 11. N. 1. P. 5139. DOI: 10.1038/s41467-020-18781-2. PMID: 33046696. PMCID: PMC7550582.

Sakai R., Kondo T., Kurasawa T. et al. Current clinical evidence of tocilizumab for the treatment of ANCA-associated vasculitis: a prospective case series for microscopic polyangiitis in a combination with corticosteroids and literature review // Clin. Rheumatol. 2017. N. 10. P. 2383–2392.

Salas A., Kant S., Floyd L. et al. ANCA Vasculitis Induction Management During the COVID-19 Pandemic // Kidney Int. Rep. 2021. N. 11. P. 2903–2907.

Sattar N., McInnes I.B., McMurray J.J.V. Obesity a risk factor for severe COVID-19 infection: multiple potential mechanisms // Circulation. 2020. Vol. 142. N. 1. P. 4–6.

Sawalha A.H., Zhao M., Coit P., Lu Q. Epigenetic Dysregulation Of ACE2 And Interferon-Regulated Genes Might Suggest Increased COVID-19 Susceptibility And Severity In Lupus Patients // Clin. Immunol. 2020. Vol. 215. P. 108410. DOI: 10.1016/J.Clim.2020.108410.

Sheahan T., Morrison T.E., Funkhouser W. et al. MyD88 is required for protection from lethal infection with a mouse-adapted SARS-CoV // PLoS Pathog. 2008. N. 4. P. e1000240. DOI: 10.1371/journal.ppat.1000240.

Shi S., Qin M., Shen B. et al. Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China // JAMA Cardiol. 2020 Jul 1. Vol. 5. N. 7. P. 802–810. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.0950. PMID: 32211816. PMCID: PMC7097841.

Shields A.M., Burns S.O., Savic S., Richter A.G. UK PIN COVID-19 Consortium. COVID-19 in patients with primary and secondary immunodeficiency: The United Kingdom experience // J. Allergy Clin. Immunol. 2021. Vol. 147. N. 3. P. 870–875.e1. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.12.620.

Siejka A., Barabutis N. Adrenal insufficiency in the COVID-19 era // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2021. Vol. 320. N. 4. P. E784–E785. DOI: 10.1152/ajpendo.00061.2021.

Song Y.G., Shin H. S. COVID-19, A Clinical Syndrome Manifesting as Hypersensitivity Pneumonitis // Infect. Chemother. 2020. Vol. 52. N. 1. P. 110–112. DOI: 10.3947/ic.2020.52.1.110.

Soresina A., Moratto D., Chiarini M. et al. Two X-linked agammaglobulinemia patients develop pneumonia as COVID-19 manifestation but recover // Pediatr. Allergy Immunol. 2020. Vol. 31. N. 5. P. 565–569. DOI: 10.1111/pai.13263.

Spagnolo P., Balestro E., Aliberti S. et al. Pulmonary fibrosis secondary to COVID-19: a call to arms? // Lancet Respir. Med. 2020. N. 8. P. 750–752. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30222-8.

Spihlman A.P., Gadi N., Wu S.C., Moulton V.R. COVID-19 And Systemic Lupus Erythematosus: Focus On Immune Response And Therapeutics // Front. Immunol. 2020. N. 11. P. 589474. DOI: 10.3389/Fimmu.2020.589474.

Strangfeld A., Schäfer M., Gianfrancesco M.A. et al. Factors associated with COVID-19-related death in people with rheumatic diseases: results from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician-reported registry // Ann. Rheum. Dis. 2021 Jul. Vol. 80. N. 7. P. 930–942. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-219498. Epub 2021 Jan 27. PMID: 33504483. PMCID: PMC7843211.

Sungnak W., Huang N., Becavin C. SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes // Nat. Med. 2020. Vol. 26. N. 5. P. 681–687. DOI: 10.1038/s41591-020-0868-6.

Tao G., Yongzhen F., Ming C. et al. Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) // JAMA Cardiol. 2020. Vol. 5. N. 7. P. 848. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.1722.

Targher G., Mantovani A., Wang X.B. et al. Patients with diabetes are at higher risk for severe illness from COVID-19 // Diabetes Metabolism. 2020. Vol. 46. N. 4. P. 335–337. DOI: 10.1016/j.diabet.2020.05.001.

Tavazzi G., Pellegrini C., Maurelli M. et al. Myocardial localization of coronavirus in COVID-19 cardiogenic shock. Myocardial localization of coronavirus in COVID-19 cardiogenic shock // Eur. J. Heart Fail. 2020. Vol. 22. N. 5. P. 911–915. DOI: 10.1002/ejhf.1828.2020 Apr 11.

Tepasse P.R., Hafezi W., Lutz M. et al. Persisting SARS-CoV-2 viraemia after rituximab therapy: two cases with fatal outcome and a review of the literature // Br. J. Haematol. 2020. N. 2. P. 185–188.

Tharaux P.L., Chatziantoniou C., Fakhouri F., Dussaule J.C. Angiotensin II activates collagen I gene through a mechanism involving the MAP/ER kinase pathway // Hypertension. 2000. Vol. 36. P. 330–336. DOI: 10.1161/01.HYP.36.3.330.

Tresoldi A.S., Sumilo D., Perrins M. et al. Increased Infection Risk in Addison’s Disease and Congenital Adrenal Hyperplasia // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020. Vol. 105. N. 2. P. 418–429. DOI: 10.1210/clinem/dgz006.

Van Damme C., Berlingin E., Saussez S. et al. Acute urticaria with pyrexia as the first manifestations of a COVID-19 infection // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2020. Vol. 34. N. 7. P. e300–e301. DOI: 10.1111/jdv.16523.

Varikasuvu S.R., Dutt N., Thangappazham B. et al. Diabetes and COVID-19: A pooled analysis related to disease severity and mortality // Primary Care Diabetes. 2021. Vol. 15. N. 1. P. 24–27. DOI: 10.1016/j.pcd.2020.08.015.

Vos T. et al. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 //The Lancet. 2020. Vol. 396. Issue 10258. P. 1204–1222.

Walsh M., Merkel P.A., Peh C.-A. et al. Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis // N. Engl. J. Med. 2020. N. 7. P. 622–631.

Wang B., Li R., Lu Z., Huang Y. Does comorbidity increase the risk of patients with COVID-19: evidence from meta-analysis // Aging (Albany NY). 2020. Vol. 12. N. 7. Р. 6049-6057.

Wang S., Ma P., Zhang S. et al. Fasting blood glucose at admission is an independent predictor for 28-day mortality in patients with COVID-19 without previous diagnosis of diabetes: a multi-centre retrospective study // Diabetologia. 2020. N. 63. P. 2102–2111. DOI: 10.1007/s00125-020-05209-1.

Weatherhead J.E., Clark E., Vogel T.P. et al. Inflammatory Syndromes Associated With SARS-Cov-2 Infection: Dysregulation Of The Immune Response Across The Age Spectrum // J. Clin. Invest. 2020. Vol. 130. N. 12. P. 6194–6197. DOI: 10.1172/JCI145301.

Wells A.U., Devaraj A., Desai S.R. Interstitial lung disease after COVID-19 infection: A catalog of uncertainties // Radiology. 2021. Vol. 299. P. E216–E218. DOI: 10.1148/radiol.2021204482.

Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention // JAMA. 2020. Vol. 323. N. 13. P. 1239–1242.

Xiaoyu H et al. Fibrotic Interstitial Lung Abnormalities at 1-year Follow-up CT after Severe COVID-19 // Radiology. 2021. Vol. 301. N. 3. P. E438–E440.

Yahav D., Rozen-Zvi B., Mashraki T. et al. Immunosuppression reduction when administering a booster dose of the BNT162b2 mRNA SARS-CoV-2 vaccine in kidney transplant recipients without adequate humoral response following two vaccine doses: protocol for a randomised controlled trial (BECAME study) // BMJ Open. 2021. Vol. 11. N. 10. P. e055611. DOI: 10.1136/bmjopen-2021-055611.

Yan Y., Yang Y., Wang F. et al. Clinical characteristics and outcomes of patients with severe covid-19 with diabetes // BMJ Open Diabetes Res. Care. 2020. Vol. 8. N. 1. P. e001343. DOI: 10.1136/bmjdrc-2020-001343.

Yang X., Yu Y., Xu J. et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study // Lancet Respir. Med. 2020 May. Vol. 8. N. 5. P. 475–481. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5. Epub 2020 Feb 24. Erratum in: Lancet Respir. Med. 2020 Apr. Vol. 8. N. 4. P. e26. PMID: 32105632. PMCID: PMC7102538.

Yang X., Yu Y., Xu J. et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study // Lancet Respir. Med. 2020 May. Vol. 8. N. 5. P. 475–481. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5. Epub 2020 Feb 24. Erratum in: Lancet Respir Med. 2020 Apr. Vol. 8. N. 4. P. e26. PMID: 32105632. PMCID: PMC7102538.

Yang Q., Yang X. Incidence and risk factors of kidney impairment on patients with COVID-19: A meta-analysis of 10180 patients // PLOS One 2020. Vol. 15. N. 11. P. e0241953 DOI: 10.1371/journal.pone.0241953.

Ye Q., Wang B., Mao J. The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm’ in COVID-19 // J. Infect. 2020. Vol. 80. N. 6. P. 607–613. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.037.

Yeates E.O., Nahmias J., Chinn J. et al Improved outcomes over time for adult COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome or acute respiratory failure// PLoS ONE 16. N. 6. P. e0253767.

Yi C., Sun X., Ye J. et al. Key residues of the receptor binding motif in the spike protein of SARS-CoV-2 that interact with ACE2 and neutralizing antibodies // Cell Mol. Immunol. 2020 Jun. Vol. 17. N. 6. P. 621–630. DOI: 10.1038/s41423-020-0458-z. Epub 2020 May 15. PMID: 32415260. PMCID: PMC7227451.

Zhang J.J., Cao Y.Y., Dong X. et al. Distinct characteristics of COVID-19 patients with initial rRT-PCR-positive and rRT-PCR-negative results for SARS-CoV-2 // Allergy. 2020 Jul. Vol. 75. N. 7. P. 1809–1812. DOI: 10.1111/all.14316. Epub 2020 Apr 27. PMID: 32281110. PMCID: PMC7262033.

Zhang P., Li J., Liu H. et al. Long-term bone and lung consequences associated with hospital-acquired severe acute respiratory syndrome: a 15-year follow-up from a prospective cohort study // Bone Res. 2020 Feb 14. Vol. 8. P. 8. DOI: 10.1038/s41413-020-0084-5. Erratum in: Bone Res. 2020 Sep 21. Vol. 8. P. 34. PMID: 32128276. PMCID: PMC7018717.

Zhang J.J., Dong X., Cao Y.Y. et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China // Allergy. 2020. Vol. 75. N. 7. P. 1730–1741. DOI: 10.1111/all.14238.

Zhou T., Su T.T., Mudianto T., Wang J. Immune asynchrony in COVID-19 pathogenesis and potential immunotherapies // J. Exp. Med. 2020. Vol. 217. N. 10. P. E20200674. DOI: 10.1084/Jem.20200674.

Zhu L., She Z.G., Cheng X. et al. Association of Blood Glucose Control and Outcomes in Patients with COVID-19 and Pre-existing Type 2 Diabetes // Cell Metab. 2020. Vol. 31. N. 6. P. 1068–1077. DOI: 10.1016/j.cmet.2020.04.021.

Zinserling V.A., Semenova N.Y., Markov A.G. et al. Inflammatory cell infiltration of adrenals in COVID-19 // Horm. Metab. Res. 2020. N 52. P. 639–641. DOI: 10.1055/a-1191-8094.

Zisman D.A., Lynch J.P. III, Toews G.B. et al. Cyclophosphamide in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.// A prospective study in patients who failed to respond to corticosteroids // Chest. 2000. Vol. 117. N. 6. P. 1619–1626.

Zizzo G., Caruso S., Ricchiuti E. et al. Amiodarone-induced organizing pneumonia mimicking COVID-19: a case report // Eur. J. Med. Res. 2021. N. 26. P. 62. DOI: 10.1186/s40001-021-00522-w.

Zou Х., Chen K., Zou J. et al. Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection // Int. J. Oral Sci. 2020. Vol. 12. Article number: 8. DOI: 10.1038/s41368-020-0074-x.

Zuberbier T., Aberer W., Asero R. et al. Endorsed by the following societies: AAAAI, AAD, AAIITO, ACAAI, AEDV, APAAACI, ASBAI, ASCIA, BAD, BSACI, CDA, CMICA, CSACI, DDG, DDS, DGAKI, DSA, DST, EAACI, EIAS, EDF, EMBRN, ESCD, GA²LEN, IAACI, IADVL, JDA, NVvA, MSAI, ÖGDV, PSA, RAACI, SBD, SFD, SGAI, SGDV, SIAAIC, SIDeMaST, SPDV, TSD, UNBB, UNEV and WAO. The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria // Allergy. 2018. Vol. 73. N. 7. P. 1393–1414. DOI: 10.1111/all.13397.