Рациональная фармакотерапия в психиатрической практике: руководство для практикующих врачей

В терапии психических заболеваний важны все стороны организации психиатрической помощи: лекарственное и материальное обеспечение лечебных учреждений, квалификация и подготовка врачей и медицинского персонала. Клинико-организационные, диагностические, терапевтические и реабилитационные аспекты при оказании помощи больным с психическими заболеваниями на современном этапе развития специализированной психиатрической службы успешно дополняют друг друга. Отсутствие любого из этих звеньев или неэффективность одного из них отражается на всей системе оказания помощи больным, а в ряде случаев может сделать ее полностью непригодной.

Терапия больного включает следующие мероприятия:

Любые лечебные и реабилитационные мероприятия необходимо проводить с учетом общепринятых этических норм. Всемирная ассоциация психиатров на съезде, состоявшемся в августе 1996 г. в Мадриде, приняла специальную декларацию, в которой подчеркнуто большое значение уважительного отношения к пациенту, ответственности и заботы медицинского персонала на всех этапах оказания психиатрической помощи. Для этого в мадридской декларации утверждены поддерживаемые во всех странах следующие принципы взаимоотношений между психиатром и больным.

План лечения, определяемый врачом для каждого больного, должен учитывать клинико-психопатологическую оценку состояния и потенциальные возможности лечебных методов и средств. Учет этих данных обязателен при назначении психофармакологических (психотропных) препаратов и других средств и методов терапии. При планировании индивидуального лечения необходимо формулировать цели всего лечебного процесса и его отдельных последовательных этапов. Несмотря на видимую очевидность сказанного, в широкой лечебной практике выбор того или иного терапевтического средства, его доз и способов введения нередко происходит без четкой системы научного обоснования, с известной долей эмпирики и собственного опыта врача.

Лечение больного может быть направлено на следующие звенья:

Собственно этиотропную терапию используют в психиатрии редко, главным образом из-за неизученности факторов, ведущих к возникновению психических заболеваний. Наиболее часто применяют патогенетическую терапию, направленную на известные или гипотетические механизмы заболевания. Часто патогенетическая терапия тесно взаимосвязана с компенсаторными лечебными мероприятиями.

К этиотропной терапии, способствующей устранению причины заболевания и используемой при лечении психических расстройств, относятся мероприятия, проводимые для устранения различных инфекционных, соматических, неврологических заболеваний, последствий травм головного мозга, которые могут сопровождаться психопатологическими проявлениями как психотического, так и непсихотического уровня. Устраняя причину и последствия основного заболевания с помощью всего арсенала современных лечебных методов и средств (таких, как антибактериальные, противопаразитарные, противовирусные, сердечно-сосудистые препараты, гормонотерапия, нейрохирургические методы), можно добиться и редукции сопутствующих психических расстройств. В истории психиатрии наиболее явно это наблюдали при лечении прогрессивного паралича. Основополагающим в этом случае стало выявление связи перенесенного сифилиса и прогрессивного паралича, протекающего со специфической картиной нервных и психических расстройств. Малярийная терапия прогрессивного паралича, новые методы профилактики сифилиса, его раннее и эффективное лечение современными средствами привели к тому, что больные с такими частыми и неблагоприятными в недавнем прошлом диагнозами, как сифилитическая неврастения, сифилитический менингит, галлюцинаторная и параноидная формы сифилиса, перестали встречаться в практике врача-психиатра.

К этиотропной терапии могут быть отнесены и некоторые методы психотерапии и социально-психологической коррекции состояния больных с психогенными расстройствами. Устранение ситуации, вызвавшей развитие невротической реакции, или изменение отношения к ней обычно способствует обратному развитию психопатологических проявлений. Назначение лекарственных средств в этих случаях может быть отнесено к вспомогательным лечебным мероприятиям.

Патогенетическая терапия при психических заболеваниях носит, как правило, неспецифический характер: эффективные лекарственные средства и терапевтические мероприятия используют при различных заболеваниях и психопатологических состояниях. Действие психофармакологических препаратов направлено на устранение определенных синдромов и симптомов, в результате чего нормализуется клиническая картина с обратным развитием остальной симптоматики. На первый взгляд, это согласуется с известным положением о симптомах-мишенях применительно к действию психотропных препаратов, согласно которому наиболее адекватная оценка эффективности лекарственных средств в психиатрии связана с изменением определенной симптоматики. Однако симптомы-мишени - лишь первый ориентир для подбора, по образному выражению G.E. Kuhne и H. Rennert, "ключа" (необходимого лекарства) к "замку" (психическому расстройству). Выраженность эффекта всякий раз зависит от особенностей симптома и его значимости в динамике клинической картины. Такое понимание характера терапевтических симптомов-мишеней наиболее правильно для определения сути симптомотропного и нозотропного действия всех лечебных средств и методов, применяемых в психиатрии. Действие психотропных препаратов вряд ли следует пытаться уложить в рамки "симптоматического" или "синдромологического", наиболее точно оно оценивается как избирательно-патогенетическое. При этом важно, что симптоматическое действие препарата может сочетаться с влиянием на звенья патогенеза патологического процесса.

Лекарственные средства, используемые в психиатрии, не являются нозотропными. Однако максимального терапевтического эффекта при их назначении достигают в том случае, когда направленность действия препарата наиболее соответствует психопатологической структуре заболевания.

Наиболее рациональный план лечения больного может быть сформирован при соблюдении минимум двух условий: дифференцированной клинико-психопатологической оценки состояния больного и учета потенциальных возможностей существующих терапевтических средств и методов. Соблюдение этих условий позволяет избежать проб и ошибок при выборе препаратов и других лечебных воздействий. Разработка индивидуального плана лечения предусматривает также определение цели всего терапевтического процесса и его отдельных этапов: превентивного, купирования актуальных психопатологических расстройств, стабилизирующего и противорецидивного. Каждый из этих этапов требует дифференцированного назначения лекарственных препаратов, отвечающих динамике проявлений заболевания.

В ряду клинико-фармакологических характеристик этих препаратов принято выделять следующие.

О механизмах терапевтического эффекта психотропных препаратов в психиатрической практике можно судить лишь косвенно, поскольку они не влияют непосредственно на психологические и психопатологические феномены. Их клиническое действие обусловлено первичными свойствами индивида как организма, которые реализуют потенциальные возможности воздействия биологических веществ на патогенетические звенья болезненных состояний.

Компенсаторная терапия включает различные биологические и социотерапевтические воздействия, которые приводят к стимуляции приспособительных реакций, благодаря чему ослабляются и нивелируются многие болезненные проявления. Компенсаторное влияние при психических заболеваниях оказывают многие лекарственные средства и терапевтические методы - сердечно-сосудистые, снотворные, препараты с неспецифическим стимулирующим или седативным эффектом, а также социальная реабилитация, рациональная психотерапия и другие средства и методы.

Выбор терапевтических средств для каждого направления терапии (этиологического, патогенетического или компенсаторного) ведет к необходимости разработки индивидуальной схемы лечения каждого больного.

К числу методов и средств, используемых в психиатрической практике, относят терапию психотропными средствами [антипсихотиками (нейролептиками), анксиолитиками (транквилизаторами), антидепрессантами, психостимуляторами, ноотропными препаратами и некоторыми другими], которая занимает ведущее место в современном лечении психических заболеваний, а также психотерапию, рефлексотерапию и др. Наряду с этим для лечения как психосоматических расстройств, так и основных психических заболеваний широко используют весь арсенал медикаментозных средств, физиотерапии, курортного лечения и др. Особое место в психиатрической практике принадлежит системе реабилитации больных и инвалидов.

Каждый из указанных методов и средств имеет свои показания и противопоказания к назначению, в основе которых лежат опыт клинической психиатрии и научно обоснованные доказательства их влияния на патогенетические механизмы, определяющие течение патологического процесса.

Различные варианты терапии создают широкие возможности разработки индивидуального терапевтического плана. При этом следует учитывать динамику заболевания в целом и развитие ведущего психопатологического симптомокомплекса, соматическое состояние пациента, эффективность предшествовавшей терапии, побочные явления и осложнения, сопутствующие заболевания и т. д.

Не существует шаблонных методов лечения больного с тем или иным психическим заболеванием, что объясняет необходимость дифференцированного назначения лечебных препаратов и проведения соответствующих мероприятий с обязательным учетом динамики клинических проявлений заболевания. Принцип индивидуально подобранной терапии больных в известной мере противоречит распространенным в некоторых странах и частично внедряемым в последнее время в России унифицированным и в ряде случаев доведенным до абсурда "терапевтическим стандартам". Они основаны главным образом на оценке текущего состояния больного с помощью структурированных опросников и данных о непосредственном действии препаратов.

Стандартный набор симптомов влечет за собой стандартный подбор средств и методов терапии. Такой упрощенный подход лишает врача не только обоснованной творческой инициативы, но и ответственности за проводимые лечебные мероприятия. Эта ответственность перекладывается на страховые компании и органы здравоохранения, утвердившие стандарты лечения. Можно согласиться, что в ряде областей медицины стандарты терапии необходимы, особенно при их использовании недостаточно квалифицированными специалистами, которым трудно определить наиболее рациональное терапевтическое решение. Однако, как свидетельствует лечебная практика, всегда необходимы обоснование и проведение индивидуального для каждого больного терапевтического подхода. Он может использовать стандартные приемы (строго регламентированные дозы препаратов и методы терапии), но всегда должен оставаться адаптированным к конкретному пациенту.

Чрезвычайно важны при лечении психически больных создание и постоянное соблюдение необходимой психотерапевтической обстановки и социальной поддержки больного. По образному выражению одного из психиатров: "как хирургу невозможно оперировать без стерильного материала, так и психиатру невозможно лечить больных с психическими расстройствами в неблагоустроенной клинике". Любые средства и методы, назначаемые больному, будут эффективнее действовать в условиях доброжелательного психотерапевтического отношения к больному.

С учетом приведенных подходов связаны требования к организации ухода, а при необходимости - и надзора за больными в условиях психиатрической больницы и в различных подразделениях амбулаторно-поликлинической службы, осуществляющих психиатрическую, психотерапевтическую и психокоррекционную работу.

Рассматривая принципиальные вопросы терапии больных с психическими расстройствами, следует учитывать, что болезнь в известной мере - противостояние факторов, ведущих к ее возникновению, и организма человека, стремящегося сохранить свою органную и функциональную структуру. Таким образом, планируя активное терапевтическое вмешательство, нельзя пренебрегать возможностью саногенеза и психогенеза с использованием собственных терапевтических возможностей, существующих у каждого человека. В первую очередь это относится к начальным, неструктурированным проявлениям невротических (неврозоподобных) расстройств. В связи с этим актуально высказывание Гиппократа, что природа, "никем не наученная, делает то, что нужно". Иначе говоря, заболевший человек и его организм активно противостоят до определенного предела факторам, вызывающим те или иные психические расстройства. В этих случаях задача лечения состоит в создании благоприятных условий для этой борьбы. Учитывая сказанное, нужна определенная осторожность в присвоении абсолютного и исключительного значения тому или иному назначаемому терапевтическому средству.

В лечебной практике современной психиатрии достаточно часто возникают пока еще трудноразрешимые вопросы индивидуальной чувствительности к терапевтическим воздействиям. Для того чтобы определить эффективность препарата у больных с аналогичными расстройствами, необходимо изучение патогенеза психических заболеваний, а также фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств (рис. 1.1).

Можно выделить следующие группы факторов, влияющих на индивидуальную эффективность терапии при психических заболеваниях:

Столь большой круг влияющих на наступление терапевтического эффекта факторов позволяет считать, что индивидуальная чувствительность к различным средствам и методам лечения психических заболеваний - многоуровневое и многозвеньевое понятие. Характер и уровень выраженности психопатологических проявлений и общесоматических симптомов - наиболее общие терапевтические индикаторы.

Разнообразие причин, определяющих возникновение и течение психических заболеваний, индивидуальную чувствительность к действию лечебных факторов объясняет эффективность комбинированного лечения лекарственными препаратами и другими терапевтическими средствами. С этим можно связать и факт единовременного назначения двух и более психофармакологических препаратов и других лечебных средств. По данным специальных исследований, в стационарах для лечения большинства больных применяют сочетания двух-четырех (и более) психофармакологических препаратов. Все шире используют комбинации психотропных средств, включающие различные транквилизаторы, антидепрессанты и нейролептики. При этом их назначают одновременно с другими непсихотропными средствами, психотерапией, физическими методами лечения и т. д.

Небезынтересно представить результаты специально проведенного исследования, задачей которого было выявление наиболее часто применяемых в клинической практике комбинаций психотропных средств. Были подвергнуты анализу данные о лекарственной терапии в одной из московских психиатрических больниц.

Оказалось, что из 2993 больных, поступивших в больницу в течение 2 лет, 2620 человек (87,8%) получали комбинированную психофармакотерапию. При изучении комбинаций психотропных препаратов, назначаемых в амбулаторных условиях, было также установлено, что более 80% больных получали более двух препаратов. В настоящее время в лечебной практике преобладает политерапия (полифармакотерапия), а не монотерапия лечебным средством или методом.

Как известно, эффект медикаментозных средств, в том числе и психотропных препаратов, изменяется при совместном применении двух или более препаратов. Как показывает опыт, это не всегда учитывают врачи-психиатры в их практической деятельности, а также многие исследователи в области клинической психофармакологии. В случае комбинации двух препаратов функциональные отношения между ними многоплановы, а результат совместного применения проявляется в форме синергизма, антагонизма или отсутствия взаимного влияния по разным видам фармакологического действия и общей терапевтической эффективности. Между психотропными и другими препаратами всегда существуют какие-либо взаимовлияющие воздействия синергического или антагонистического характера.

Изучение литературы далеко не всегда позволяет найти научные обоснования для составления комбинаций и использования отдельных доз препаратов. Как правило, оценка индивидуальной динамики психических расстройств лежит в основе назначения сложной комбинированной терапии. К сожалению, данные об эффективности комбинированной терапии, отражающие клиническую ситуацию и результаты экспериментальных данных, полученных у животных, часто противоречивы.

В клинической фармакологии различают взаимодополняющие пути взаимодействия лекарств - фармакокинетический и фармакодинамический. Первый путь приводит к изменению всасывания, распределения, связывания с белком, транспортировки к органам и тканям, биотрансформации и экскреции. Благодаря фармакокинетическому механизму изменяются активность и метаболизм лекарственных средств. В основе фармакодинамического взаимодействия лежит влияние на медиаторные системы, в результате чего реализуется антагонистический или синергический эффект препаратов.

Без знания фармакокинетики и фармакодинамики сочетанных назначений невозможно научно обосновать их наиболее рациональное применение. В результате взаимодействий разных препаратов возникает специфический терапевтический эффект, видоизменяющий болезненное состояние. Если касаться психических заболеваний, то этот эффект носит патогенетический характер. При этом действие двух или нескольких психотропных препаратов, направленное на разные звенья сложных функционально-органических нарушений при психозах, ведет к реализации более широкого спектра выявляемой психотропной активности (рис. 1.2).

Особенно важно при планировании и проведении лечебных мероприятий учитывать взаимодействие психотропных средств и психотерапии. Если рациональная психотерапия и создание психотерапевтического режима в условиях стационара или поликлиники (диспансера) необходимы для всех больных психическими заболеваниями, получающих фармакотерапию, то использование специальных методов психотерапии в этих случаях требует тщательного анализа. При этом, так же как при комбинации медикаментов, нужно учитывать возможные варианты взаимодействия лекарственных препаратов и методов психотерапии.

Анксиолитическое и гипнотическое действие нейролептиков и транквилизаторов способствует повышению чувствительности к психотерапевтическому воздействию, в частности к внушению. Напротив, назначение психостимуляторов может препятствовать достижению глубоких стадий гипноза. Использование специальных методов психотерапии у больных с психомоторным возбуждением или заторможенностью не только неэффективно, но порой технически неосуществимо. Быстрое купирование острого состояния психотропными препаратами приводит к улучшению восприятия больным психотерапии и позволяет в полной мере использовать все возможности лечебного комплекса. При выборе средств и методов биологической терапии и психотерапии необходим индивидуальный анализ их взаимовлияния. Таким образом, психотерапия, действующая через систему социально-психологических связей пациента, и фармакотерапия, которая способствует нормализации патологической активности центральной нервной системы, реализуют свой конечный эффект на уровне единой и неделимой функционально-динамической базы, определяющей возможности коррекции патологических нарушений и восстановления психической адаптации.

Особое место в оказании помощи при психических расстройствах занимает скорая психиатрическая помощь. Ее деятельность регламентирована статьями 10, 11, 16, 20, 23-25, 28-30 Закона Российской Федерации "О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании" (в дальнейшем обозначается как Закон), Приказом МЗ РФ и МВД РФ "О мерах по предупреждению общественно опасных действий лиц, страдающих психическими расстройствами" (№133/269 от 30 апреля 1997 г.), Приказом МЗ РФ "О скорой психиатрической помощи" (№108 от 08.04.1998).

Определение наличия или отсутствия у лица психического расстройства, а также установление диагноза психического заболевания (по правилам, изложенным в комментарии к части 1 статьи 10 Закона) находится в компетенции врача-психиатра. Врачи других специальностей, встречаясь со случаями, вызывающими подозрение на наличие психического расстройства, свои диагностические заключения об этом могут выносить лишь предположительно, например формулируя диагноз как "Острое психическое расстройство?". В дальнейшем необходима консультация врача-психиатра.

Психиатрическое освидетельствование и госпитализация, обычно осуществляемые с участием бригад скорой психиатрической помощи, могут быть добровольными, когда больной сам обращается или не возражает против осмотра психиатром и госпитализации, либо недобровольными, когда пациента освидетельствуют и госпитализируют вопреки его желанию.

Вызов психиатрической бригады скорой помощи должен быть принят, если пациент находится в неблагоприятных бытовых условиях и у него обнаруживается тяжелое психическое расстройство. Когда условия неблагоприятны (отсутствие наблюдения, ухода за больным, пребывание его вне семьи, на улице и др.), беспомощные пациенты и пациенты с плохим клиническим прогнозом в случае оставления без психиатрической помощи становятся опасными для себя. В этих случаях они должны быть недобровольно освидетельствованы психиатром скорой помощи.

Если пациент по своему психическому состоянию не может выразить свое отношение к госпитализации (обратиться с просьбой или дать согласие), например при измененном сознании (делирий, онейроид, сумеречное состояние), при остром психозе с выраженной растерянностью, крайней загруженностью психотическими переживаниями или выраженном слабоумии, когда личностное отношение к факту госпитализации установить невозможно, направление и доставка в психиатрическую больницу также оформляются как недобровольные.

Недобровольная госпитализация начинается с момента реализации принятого врачом-психиатром решения о помещении пациента в больницу независимо от его желания после его освидетельствования по месту вызова, поскольку с этого момента в случае необходимости принимаются меры принуждения.

В направлении на госпитализацию психиатр должен дать предметное и доказательное описание психического состояния пациента, из которого достаточно определенно можно заключить, что оно соответствует одному из трех критериев недобровольной госпитализации. Обязательно должно быть указано, что пациента госпитализируют недобровольно.

В сельских районах и небольших населенных пунктах, где нет врачей-психиатров, в экстренных случаях вопрос о направлении больного в психиатрический стационар решается врачами других специальностей. Однако при поступлении в психиатрический стационар больной обязательно должен быть осмотрен врачом-психиатром в приемном отделении.

Обеспечение безопасных условий работы бригады скорой психиатрической помощи, доступа к лицу с психическими расстройствами и его осмотра, предотвращения действий, угрожающих жизни и здоровью окружающих со стороны госпитализируемого лица или других лиц, пресечения противоправных действий граждан, препятствующих госпитализации, входит в обязанность сотрудников милиции. При необходимости госпитализации одиноких или проживающих отдельно психически больных сотрудники милиции должны принять меры по обеспечению сохранности их имущества.

Фармакодинамика психофармакологических препаратов

Классификация и общие аспекты фармакодинамики психотропных препаратов

Общее число препаратов, обладающих психотропной активностью, составляет около трети всех применяемых лекарственных средств. Это свидетельствует об актуальности разработки новых препаратов и поиске путей их рационального применения на основе современных данных изучения активности.

Известно, что вся поступающая в мозг информация по сенсорным жестко детерминированным путям (сенсорные входы - незначительная часть нейронов в сравнении с их общей популяцией) претерпевает ряд переключений в местах "релейных станций", замыкаясь на уровне систем, формирующих интегративный ответ (мотонейроны также составляют мизерную часть всей нейрональной популяции). Частным случаем для человека, вероятно, является идеаторная продукция, которая не может быть "жестко детерминированной" в отношении структур образования, восприятия и вовлечения "релейных станций".

Мозг состоит из нейронов, на которые приходится действие химически активных веществ. Число нейронов определяется как 10^10-10¹¹, а в процессе взаимодействия нейронов между собой принимают участие не менее 10^13-10¹⁴ синаптических образований. Поскольку эти структуры преобладают как субстрат, на который приходится действие ксенобиотика, то эффекты средств, обладающих психотропной активностью, реализуются на этом уровне системной организации работы мозга. Число нейронов, имеющих специфическую функцию (мотонейроны или сенсорные клетки), в значительной степени уступает тому количеству клеток, которое формально не имеет отношения к исполнению специализированных функций, следовательно, действие препаратов реализуется в большей степени через модуляцию активности большей части нейронов, специфически не задействованных в восприятии и реализации заключительного ответа.

Для координации всех функций мозга нейроны объединяются в модули (малые нейрональные сети). Модульная организация работы систем мозговой деятельности доказана на уровне формирования систем восприятия и развития системных реакций. Согласно теории, предложенной Маунткаслом и Эйдельманом, морфофункциональная организация мозга подразумевает модульный тип оценки и распространения сигналов в замкнутых локальных сетях, имеющих отношение к реализации разнообразных функций. В большинстве своем действие препаратов, изменяющих синаптическое давление, приходится на гигантскую недифференцированную сеть нейрональных модулей коры больших полушарий и структур лимбического круга, в которых определяются проекции большинства медиаторных систем. Модульная организация предполагает развитую систему своеобразного "шумоподавления" и страхует от появления критических сбоев при формировании интегративной реакции мозга в ответ на любое возмущающее воздействие.

В то же время, хорошо известны генетически детерминированные локальные сети нейронов, имеющие длинноаксонные связи и выполняющие модулирующие функции за счет включения базовых механизмов координации всей мозговой деятельности. Согласно концепции нейрофизиологических механизмов организации мозговой активности Н.П. Бехтеревой, эти системы можно характеризовать, с одной стороны, как жесткие звенья, определяющие качество тонического воздействия на чувствительные нейроны и обеспечивающие поддержание основных функций, а с другой стороны - и как гибкие звенья, модулирующие активность тонких психических процессов на уровне образования, переключения и поддержания процессов возбуждения в модулях нейронов, организованных для выполнения конкретной задачи (вновь образованные нейрональные модули функциональной активности нейронов, вероятно, имеющие разную специализацию в конкретный момент мозговой активности). Одни обеспечивают сенсорное восприятие по разным каналам поступления информации (от внешних стимулов и сигналов со стороны интерорецепторов), другие заняты их обработкой, третьи обеспечивают интегративный анализ всей поступающей информации, четвертые - формирование идеаторной продукции и так далее вплоть до реализации конечных актов моторного реагирования (рис. 2.1).

На рис. 2.1 черным схематично представлены жестко детерминированные системы (скопления моноаминергических нейронов, слева), определяющие изменения функциональной активности, малых нейрональных сетей (круги пунктиром), орагнизованных в модули (белые круги справа) с целью формирования интегративного ответа.

В процессе взаимодействия клеток между собой реализуется основная компараторная (сравнительная) функция нейронов, определяющая образование новых модулей (локальных нейрональных сетей) и/или распространение возбуждения в иные регионы мозга (базовые отделы переключения - "релейные станции").

Нейрон воспринимает информацию через конвергирующие на нем синаптические связи огромного количества клеток. Его способность к развитию ответа определяется разностью поступающих активирующих и ингибирующих проекций. Преобладание одних над другими определяет либо возбуждение клетки [развитие потенциала действия (ПД)], связанное с дальнейшим распространением нервного импульса, либо его отсутствие и затухание сигнала. Способность психотропных препаратов изменять чувствительность нейронов в отдельных нейрохимических системах через активацию или блокаду рецепторов лежит в основе формирования психотропных эффектов.

Как известно, блокада или стимуляция рецептора сказывается на эффективности работы нейрона. Деятельность последнего сводится к сравнительной/компараторной функции оценки синаптического давления со стороны возбуждающих и тормозящих сигналов, конвергирующих на мембране нервной клетки. В зависимости от превалирования того или иного воздействия нейрон либо генерирует, либо не генерирует потенциал действия и, как следствие, проводит или тормозит прохождение сигнала афферентно.

К нейрохимическим системам, обеспечивающим работу жестких звеньев и потому практически всегда реагирующим на действие синаптотропных препаратов, вмешивающихся в работу эргических и чувствительных нейронов, можно отнести прежде всего моноаминергические системы мозга, с эффективностью работы которых ассоциировано психотропное действие большинства препаратов, взаимодействующих со специфическими рецепторами. Последние подразделяются на ионотропные и метаболотропные.

Основой всех ионотропных рецепторов служит крупный белок, состоящий из пяти, реже четырех белковых субъединиц. Субъединицы рецептора пронизывают толщу клеточной мембраны, образуя ионный канал. Участки полипептидных субъединиц, расположенные над поверхностью клетки, служат для узнавания и взаимодействия с медиатором. Участки субъединиц, образующие собственно канал, обладают высоким сродством к мембранному окружению рецептора. Участки субъединиц, расположенные на внутренней поверхности мембраны, участвуют в регуляции активности рецептора, связанной с процессами внутриклеточного метаболизма. Примером ионотропного рецептора служит Н-рецептор ацетилхолина. Ионотропные рецепторы способны образовать большое количество подтипов за счет различного сочетания субъединиц. При взаимодействии лиганда с рецептором происходит конформационная перестройка субъединиц рецепторов, и каналы открываются (миллисекунды). К ионотропным рецепторам также относятся структуры рецепторного комплекса γ-аминомасляной кислоты (ГАМК-А-рецепторы), рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4изоксазол пропионовой кислоты (AMPA), глициновые и др.

Метаболотропные рецепторы имеют более сложную структуру, включающую, по меньшей мере, три белковых комплекса:

Лиганд, вступая во взаимодействие с рецептором, изменяет конформацию белкового комплекса, ассоциированного с G-белками, переводя последние в активное состояние инициации детерминированных каскадов внутриклеточного метаболизма. Активация систем вторичных посредников определяет в конечном счете включение и выключение соответствующих генов, что индуцирует либо усиление, либо торможение соответствующей сигнализации, поступающей на нейрон с большого количества конвергирующих окончаний, которые несут разные медиаторы.

Таким образом, все прогнозируемые центральные и многие периферические (как правило, побочные) эффекты обусловлены модулирующим действием препаратов на нейроны, задействованные в исполнении функций через системы стимуляции или блокады специфических рецепторов.

На рис. 2.2 представлены мишени действия нейроактивных веществ.

Системы вторичных внутриклеточных посредников (СВП) обеспечивают долговременную регуляцию нейрональной активности посредством модуляции активности ферментов через изменение включения/выключения специфических генов. Наряду с активацией системных функций нейрона СВП при организации отрицательных связей способны снижать нейрональную активность. К СВП относятся генетические жестко детерминированные каскады цепных реакций, включающие изменения активности циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), инозитол-фосфатных превращений, систем специфических фосфолипаз и протеинкиназ, влияющих на функциональную активность мембранных рецепторов и модулирующих функции белкового синтеза.

Таким образом, состояние высших функций мозга связано с изменением активности основных нейромедиаторных процессов и характером их взаимодействием между собой (табл. 2.1).

Ввиду несовершенства действующей классификации психотропных средств (обычно деление препаратов предлагается на основании химической структуры, механизма действия, формирования интегративного ответа), представляется целесообразным разделение препаратов в соответствии со сферой их применения.

Классификация психотропных средств.

Антипсихотики

Первым препаратом с установленной антипсихотической активностью был хлорпромазин. Благодаря исследованиям Анри Мари Лабори в области изучения средств, способных увеличивать переживаемость тканей в условиях гипотермии и кислородного голодания, был сделан акцент на известном производном фенотиазина. Производное с алифатической цепью фенотиазина - хлорпромазин - синтезирован в 1952 г. химиком Шарпантье. При исследовании его влияния на физиологические функции было установлено, что хлорпромазин, защищая ткани в условиях агрессивной среды, сам вызывал гипотермию, моторную заторможенность и потенцировал эффекты общих анестетиков, но не вызывал потери сознания. Эти свойства препарата вызвали интерес психиатра Жана Делей, который в 1952 г. в парижском госпитале Валь-де-Грас успешно использовал его для лечения пациента, страдавшего шизофренией с приступами маниакального возбуждения. С сегодняшних позиций пациент был резистентным к шоковым методам терапии. Двадцатидневный курс введения хлорпромазина в суточной дозе 855 мг привел к развитию стойкой ремиссии. В том же году Ж. Делей совместно с Пьером Деникером стали широко применять хлорпромазин для лечения больных в психиатрической лечебнице Святой Анны в Париже. Вскоре были разработаны и другие производные фенотиазина, как алифатического ряда, так и с пиперидиновым или пиперазиновым гетероциклом.

Вслед за этими производными в начале 1950 гг. был синтезирован мощный антипсихотик - галоперидол (до настоящего времени "золотой стандарт" антипсихотической терапии), а уже в 1968 г. - клозапин. Однако успешная реинкарнация последнего состоялась только в 1980 г., а на основе его фармакологических свойств в 1990 гг. были разработаны и внедрены в клиническую практику препараты II поколения (генерации) - атипичные антипсихотики, минимально вызывающие неврологические побочные эффекты в виде экстрапирамидных нарушений. На сегодняшний день клозапин рассматривают как препарат терапии пациентов, резистентных к другим антипсихотическим препаратам.

Принято следующее деление этих лекарственных средств.

Антипсихотики по данным кристаллографии имеют структуру, схожую с дофамином. Данные радиолигандного метода показали высокую степень сродства этих средств с местами связывания для дофамина на мембране нейронов, при этом был установлен конкурентный тип их взаимодействия с дофамином и показан прямой антагонизм с медиатором за специфические рецепторы, преимущественно D₂-подтипа. Производные тиоксантена наряду с D₂-рецепторами блокируют D₁ и D₃-рецепторы, к последним также имеют сродство идибензамиды. Все антипсихотики в эксперименте у животных блокируют эффекты прямых и непрямых агонистов дофаминергической передачи.

Рецепторы, чувствительные к дофамину, являются метаболотропными. При взаимодействии дофамина с D₁-рецепторами наблюдают повышение уровня цАМФ через стимулирующий Gs-белок, а взаимодействие с D₂ -, D₃ - и D₄-рецепторами, напротив, сопровождается снижением уровня цАМФ через ингибирующий Gi-белок. Блокада рецепторов вызывает торможение этих эффектов.

Однако наряду с блокадой рецепторов семейства дофамина большинство препаратов взаимодействует с рецепторами других медиаторов, также оказывая блокирующее действие. К примеру, алифатические производные фенотиазина блокируют серотониновые, адренергические и гистаминергические рецепторы на мембранах нейронов. Эти свойства определяют уникальный для каждого препарата спектр нейрохимического действия, что отражается на развитии терапевтических и побочных эффектов. Спектр нейрохимической блокады рецепторов, определяющих развитие психотропных эффектов, представлен на рис. 2.3.

Наряду с препаратами I генерации в начале 1960-х гг. на фармацевтический рынок в Европе поступил синтезированный в 1959 г. клозапин, высокая эффективность которого практически сразу была установлена у пациентов с шизофренией. Однако по трагической случайности в первые годы его использования было зарегистрировано сразу несколько случаев тяжелого агранулоцитоза (в том числе и с летальными исходами), что стало причиной ограниченного его применения у широкого контингента больных. Лишь с 1990 гг., после подтверждения высокой терапевтической активности и детального анализа развития побочных реакций препарат был одобрен для клинического использования у больных, резистентных к другим антипсихотикам.

Исследование фармакологических свойств клозапина послужило импульсом к разработке антипсихотических препаратов II генерации. Убедительным мотивом к созданию препаратов с аналогичным механизмом действия стал тот факт, что клозапин, а вслед за ним другие разработанные средства не вызывали или существенно реже, чем представители I генерации, вызывали развитие экстрапирамидной недостаточности.

Действие клозапина оказалось связано с широкими фармакологическими эффектами, распространяющимися практически на всю моноаминергическую передачу (блокатор рецепторов) при отсутствии выраженных антагонистических эффектов в отношении прямых и непрямых агонистов дофаминергической системы. Тем не менее его антидофаминовые эффекты были отмечены и в клинических условиях. Выявлены случаи развития лекарственного паркинсонизма и акатизии, а также корригирующие эффекты в отношении симптомов поздней дискинезии, что является фактическим индикатором ограничения дофаминергической передачи в структурах мозга. Однако по данным экспериментальных исследований спектр его антидофаминовой рецепторной активности имеет существенные отличия от такового традиционных препаратов. В отличие от последних препарат блокирует практически все виды рецепторов, чувствительных к дофамину, но наибольший аффинитет имеет в отношении D1- и D4-подтипов. Кроме того, высокий блокирующий потенциал клозапина выявлен для нескольких подтипов серотониновых рецепторов, а также гистаминовых, холино- и адренорецепторов. Причем высказывают предположения о том, что именно блокада некоторых подтипов серотониновых рецепторов в большей степени может иметь критическое значение для реализации его клинического действия.

С учетом представленной картины фармакологического спектра действия были синтезированы препараты с подобным нейрохимическим действием. Фактически первым представителем группы средств II поколения стал рисперидон (1994), а спустя небольшое время в практику лечения больных с психическими нарушениями были внедрены оланзапин, кветиапин, зипрасидон, сертиндол и т. д. Общее число средств II генерации уже в значительной степени превысило количество препаратов I поколения.

Следует заметить, что в эпоху всеобщей компьютеризации, при наличии банков данных химических структур рецепторов в сочетании с мощными программами квантово-механических расчетов активных центров взаимодействия лигандов и баз данных по химическим соединениям скрининг активных молекул, взаимодействующих с конкретными типами рецепторов, представляется почти рутинной процедурой. При этом и разработка фармакологических молекул-химер стала значительно проще. В последнем случае под молекулами-химерами понимают лекарственные препараты, несущие в спектре своей активности черты действия представителей психотропных средств разных классов: сочетание в одной молекуле действующего начала антипсихотика с антидепрессантом, антидепрессанта с анксиолитиком, ноотропом и т. п. Указанный подход не нов, попытки разработки подобных представителей предпринимали и в докомпьютерную эру, но сейчас подобные разработки в значительной степени упростились.

К группе антипсихотиков с подобным механизмом действия можно отнести зотепин*, локсапин* (к характерным чертам антипсихотиков добавлен механизм блокады транспортера норадреналина) и зипрасидон (блокатор транспортера норадреналина и серотонина). Данные препараты обладают специфическими клиническими эффектами, но изучение механизмов действия подобных соединений оказывается крайне затруднительным. По сути это препараты, действие которых не укладывается в известную нейрохимическую парадигму механизмов формирования психической патологии и коррекции вызванных изменений. Вероятно, в известной мере этот подход можно рассматривать как шаг назад и возвращение к пути широкого скрининга среди известных химических соединений с потенциальным расчетом на случайное выделение "золотой молекулы".

Классификация второй генерации антипсихотиков.

Спектр нейрохимической активности антипсихотических препаратов II генерации представлен на рис. 2.4.

К последней генерации препаратов (иногда ее называют III генерацией) относится арипипразол. Препарат с нестандартным для антипсихотиков действием, взаимодействующий с дофаминовыми рецепторами по типу синергоантагонизма. Его классифицируют как антагонист D2-постсинаптических рецепторов, агонистически модулирующий активность пресинаптических рецепторов. Он также является модулятором активности серотониновых рецепторов 5НТ2 и 5НТ1, оказывая антагонистическое действие в отношении первых и агонистическое в отношении вторых. Будучи модулятором соответствующих моноаминергических структур, арипипразол предупреждает (блокирует) развитие эффектов при гиперфункции соответствующей медиаторной системы, но поддерживает ее тонус при спонтанном ослаблении активности. В настоящее время ведется разработка препаратов с подобным механизмом стабилизирующего действия в отношении поддержания фоновой активности эндогенных медиаторных систем мозга.

Все сказанное в отношении нейрохимического спектра активности отдельных представителей антипсихотиков имеет самое непосредственное отношение к реализации клинического психотропного действия. Последнее связано с первичным изменением функциональной активности нейрональных сетей в местах проекций указанных медиаторных систем мозга и модуляцией афферентных сигналов со стороны этих систем на чувствительные нейроны и вторично - с изменением активности других нейрохимических систем, вовлекаемых в реализацию психотропного действия.

В этой связи принципиальный момент - выраженность клинических эффектов (системного действия), коррелирующих с изменением активности соответствующих медиаторных систем (см. табл. 2.1).

Нетрудно заметить, что представленный выше спектр нейрохимического действия отдельных препаратов принципиально связан с модуляцией моноаминергической передачи, причем клиническая эффективность антипсихотического действия прямо связана с блокадой дофаминергических и модуляцией серотонинергических процессов.

Дофаминергическая передача определяется в следующих структурах:

Исходя из морфофункционального строения дофаминергических систем мозга следует подчеркнуть, что антипсихотики, являясь блокаторами рецепторов, оказывают первичный эффект в зонах проекции длинноаксонных связей. Прежде всего это значимо для модуляции активности лимбических и корковых образований мозга, что реализуется развитием антипсихотического действия. Блокада рецепторов на уровне других систем обусловливает развитие ожидаемых побочных эффектов при назначении этих препаратов. Высокая плотность нейронов, чувствительных к действию дофамина, обнаружена также в триггерной зоне рвотного центра, она обеспечивает при возбуждении рвотный рефлекс.

Блокада дофаминовых рецепторов на уровне мезолимбической системы ассоциирована с подавлением продуктивной симптоматики и снижением уровня эмоционального реагирования. Тот же эффект, но реализуемый в проекциях кортикальных нейронов, связывают с торможением динамики психических процессов и формированием негативных симптомов. Как и в случае контроля над активностью рвотной зоны, в зависимости от выраженности и качества психической патологии, эти изменения можно рассматривать с позиций как желательных (острая фаза шизофреноподобных заболеваний), так и нежелательных в стадии стабилизации и формирования ремиссии (особенно при проведении поддерживающей терапии).

Серотонинергическая система. Клеточные тела 5HT-нейронов определяются вдоль средней линии ствола мозга. Одно из ростральных ядер содержит до 85% серотониновых клеток, посылающих аксоны в области переднего мозга. Оставшиеся ядра шва участвуют в возбуждающей регуляции ствола и спинного мозга.

Эфферентные окончания серотонинергических проекций определяются в верхних и нижних бугорках четверохолмия, околоводопроводном сером веществе среднего мозга, гипоталамусе, гиппокампе, миндалине, полосатом теле и коре больших полушарий. Полагают, что плотность иннервации серотонинергических проекций наиболее высокая в новой коре. При стимуляции серотонинергических нейронов в проективных зонах зарегистрирован феномен (spillover), определяющий объемную передачу сигнала посредством выброса серотонина в межклеточное пространство через варикозно расширенные терминали аксонов, что обеспечивает одновременную стимуляцию большого количества нейронов.

К настоящему времени определено 7 основных типов серотониновых рецепторов, часть из которых разделяется на подтипы. За исключением 5НТ3-рецепторов, все остальные подтипы ассоциированы с регуляцией систем вторичных посредников, контролирующих длительные реакции функциональной активности клеток.

Таким образом, действие антипсихотиков, как и всех средств, вызывающих развитие психотропных эффектов, связано с рецепторами и модуляцией активности клеток через системы химиоуправляемых каналов, ассоциированных с соответствующими рецепторами, и изменением активности каскадов реакций вторичных посредников.

Кроме известного специфического антипсихотического действия, большинство препаратов в зависимости от модуляции соответствующей медиаторной системы индуцирует появление неспецифических эффектов, часть из которых развивается быстро от начала применения и может со временем угасать, другие, напротив, длительно сохраняются в течение всего времени назначения препарата. Эти эффекты можно определить как сопутствующие, или побочные.

Многие из антипсихотиков, особенно I поколения, в составе своего неспецифического эффекта имеют гипноседативный радикал действия, превосходящий по выраженности эффекта подобное действие представителей следующих генераций.

В заключение рассмотрения фармакодинамики действия антипсихотических препаратов нельзя не упомянуть о феномене пресинаптического торможения, когда высвобождение передатчика в гомологичном синапсе может быть извращено действием антагониста. Чувствительный рецептор, ингибирующий выброс медиатора в случае его блокады, нарушает механизм аутоингибирования по системе отрицательной обратной связи, формируется система/феномен "торможение торможения", что приводит к усилению выброса гомологичного медиатора. Чувствительность пресинаптических рецепторов для установления системы up-regulation (системы обратной связи, модулирующей активность высвобождения из пресинапса) выше, чем таковая для постсинаптических структур. Дофаминергические блокаторы, в том случае если количества антагониста недостаточно для блока постсинаптических рецепторов, способны увеличить выброс медиатора и вызвать парадоксальный эффект непрямой стимуляции.

Этот же механизм действия синаптотропных препаратов специфичен для некоторых антидепрессантов.

Антидепрессанты

Исторически первыми антидепрессантами случайно были открыты ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). В 1954 г. Блох (Bloch) впервые сообщил, что противотуберкулезный препарат ипрониазид* обладает способностью повышать настроение больных туберкулезом. Исследование Zeller раскрыло механизм действия этого препарата, связанный с его способностью ингибировать фермент моноаминоксидазу. Последняя, находясь в цитоплазме нейронов, утилизирует (окисляет) моноамины. Окислению подвергаются свободные адреналин, норадреналин, серотонин, гистамин и дофамин, моноаминоксидаза поддерживает низкие концентрации свободных нейромедиаторов в цитоплазме, не включенных в синаптический везикулярный пул. Блокада этого фермента повышает насыщенность/мощность синаптического пула моноаминов, что коррелирует с повышением не только сниженного настроения, но и со стимуляцией "здорового фона".

Практически сразу после начала использования ИМАО (в то время еще необратимых и неселективных в отношении подавления активности фермента типа А или В), в 1957 г. случайно (при модификации молекул, в том числе и фенотиазиновых производных, в связи с поиском антиаллергических средств) была выявлена группа соединений трициклической структуры, один из представителей которой в дальнейшем получил название имипрамин. Основываясь на способности производных оказывать стимулирующее или седативное действие, Kuhn, оценив эффект имипрамина у пациентов с депрессивным расстройством, показал, что препарат подходит для терапии пациентов, страдающих эндогенной депрессией с выраженными меланхолическими проявлениями. В дальнейшем номенклатура трициклических соединений расширилась, и на сегодняшний день, кроме имипрамина, в практике психиатрии применяют амитриптилин и кломипрамин.

Исследование механизма действия этих соединений показало наличие в мозге специфических имипраминовых рецепторов, которые оказались не чем иным, как белками-транспортерами обратного захвата моноаминов в пресинаптические окончания. Их блокада увеличивает оборот и повышает концентрацию медиаторов в синаптической щели, особенно серотонина, поскольку катехоламины дополнительно подвергаются расщеплению катехоламинортометилтрансферазой, чего не наблюдают в синапсах, высвобождающих серотонин (поэтому трициклические соединения иногда обозначают как неселективные ингибиторы обратного захвата серотонина).

В дальнейшем концепция усиления серотонинергических процессов, благодаря фундаментальным исследованиям наших соотечественников И.П. Лапина и Г.Ф. Оксенкруга, стала определяющей в разработке антидепрессантов следующих генераций.

Классификация антидепрессантов.

Обращаясь к информации, представленной в табл. 2.1, можно утверждать, что в плане коррекции сниженного настроения наиболее значимо усиление серотонинергических процессов в ЦНС. Спектр фармакологической активности отдельных препаратов, связанный с воздействием на специфические рецепторы и транспортеры медиаторов, представлен на рис. 2.5, спектр фармакологической активности антидепрессантов - на рис. 2.5 и 2.6.

С позиций оценки механизма действия антидепрессантов эти средства следует рассматривать как агонисты (чаще непрямые) моноаминергических систем, тогда как рассмотренные выше антипсихотики в большинстве своем являются прямыми антагонистами. Это свидетельствует о том, что между перечисленными двумя классами препаратов существуют антагонистические взаимодействия, по крайней мере, на уровне формирования первичного ответа нейрона, осуществляющего компараторную функцию.

Проекции окончаний серотонинергических терминалей, начавшиеся в ядрах шва, контактируют в основном с теми же нейронами, которые чувствительны и к действию дофамина. Окончания серотонинергических проекций замыкаются на коре больших полушарий мозга и структурах лимбического круга. Учитывая, что и антидепрессанты, и антипсихотики, как правило, назначают на длительное время, в течение которого устанавливаются вторичные изменения, связанные с модуляцией многих медиаторных систем, эффекты взаимодействия прямых антагонистов (антипсихотиков) и непрямых агонистов моноаминергических процессов (антидепрессантов) уже не могут носить столь очевидного антагонистического характера как на инициальном этапе назначения. Вероятно, при длительном совместном использовании этих препаратов формируется свой уникальный лекарственный нейрохимический метаболизм, который связан с вовлечением большого количества медиаторов в формирование специфического лекарственного гомеостаза. Здесь можно напомнить, что некоторые из представителей современной генерации антипсихотиков по умолчанию несут в спектре своего действия антипсихотико-антидепрессивный нейрохимический радикал (см. выше).

Рассматривая аспекты фармакодинамики антидепрессантов, необходимо обратить внимание на тот факт, что вопреки общему непрямому агонистическому действию на этапы мононоаминергической передачи, отдельные препараты реализуют свой эффект через прямое взаимодействие с пресинаптическими рецепторами, контролирующими высвобождение медиаторов. При этом следует заметить, что подобные препараты (миансерин, миртазапин, тразодон) принципиально иным способом реализуют высвобождение серотонина и норадреналина.

Столь же принципиален и важен с позиций фармакодинамики аспект, связанный с анксиолитическим действием отдельных препаратов этого класса. Данные доклинических исследований изучения анксиолитического действия антидепрессантов не являются однозначными. В зависимости от продолжительности введения препаратов и моделей тревоги у животных, применяемых для изучения противотревожной активности, полученные результаты оказались весьма противоречивыми.

К примеру, разработанный специально для терапии тревоги избирательный парциальный агонист серотониновых 5НТ1А-рецепторов буспирон не показал убедительного противотревожного действия в клинической практике. Его механизм действия связывают с десенситизацией соматодендритных рецепторов и последующим ограничением гиперактивности серотонинергических нейронов.

В этой связи предполагают, что интегративный эффект действия препаратов серотонинопозитивного действия определяется различиями в исходном состоянии медиаторных систем мозга при депрессивном и тревожном расстройствах. Полагают, что функциональное состояние серотонинергических нейронов при этих видах нарушений принципиально различается, "извращен" также чувствительный аппарат рецепции в зонах основных проекций серотонинергических аксонов. Для развития анксиолитического эффекта важно наступление периода десенситизации серотониновых рецепторов вслед за предшествующим состоянием гиперактивности, индуцированным антидепрессантами. При длительном назначении этих препаратов по истечении продолжительного периода вторично снижается чувствительность нейронов к катехоламинам, играющим важную роль в формировании симптомов тревоги. Однако начальный период назначения серотонинопозитивных антидепрессантов, как правило, сопровождается усилением симптомов тревожного возбуждения (до развития десенситизации), что требует специфической коррекции другими анксиолитиками. При этом наличие в спектре нейрохимического действия препаратов адренонегативных и холинолитических свойств прогностически указывает на анксиолитическую активность. Более точно при тревожных расстройствах, в отличие от депрессии, выделить специфические нейрохимические мишени действия антидепрессантов не представляется возможным.

Таким образом, действие современных антидепрессантов связано с усилением различными нейрохимическими способами преимущественно серотонинергической передачи в ЦНС, однако, как и в случае с антипсихотиками, на развитие специфического эффекта требуется время, необходимое для установления лекарственного гомеостаза. При формировании анксиолитической активности латентный период может составлять несколько месяцев.

Тимостабилизаторы

Пришедшие из практики лечения эпилепсии антиконвульсанты прочно заняли нишу психотропных средств первой линии в терапии биполярного расстройства. Отчасти они потеснили препараты лития ввиду более удобного использования, поскольку отпала проблема определения концентрации иона в плазме крови. Фармакодинамика лития и антиконвульсантов различается весьма существенно. Однако испытанный временем литий (его начали применять с 1949 г.) не уступает своей роли базового препарата при лечении биполярного расстройства.

В настоящее время в качестве тимостабилизаторов среди антиконвульсантов принято рассматривать производные вальпроевой кислоты, карбамазепин, ламотриджин и топирамат. Производные вальпроевой кислоты, или вальпроаты (соли бывают натриевые, магниевые и кальциевые), начали испытывать в качестве потенциальных противоэпилептических средств еще в середине 1960 гг. (основной ГАМКпотенцирующий эффект объяснялся блокадой фермента деградации ГАМК-трансаминазы). Кроме того, в спектре активности вальпроатов был выявлен типичный для антиконвульсантов механизм - блокада кальциевых и натриевых каналов (рис. 2.7). Вероятно, с ним также связаны прямые антиаритмические эффекты солей вальпроевой кислоты и других представителей этой группы.

При рассмотрении эффектов любых противоэпилептических препаратов (см. рис. 2.7) обращает на себя внимание мембраностабилизирующее действие в отношении транспорта ионов через клеточную мембрану. В некотором противоречии со сказанным выступают производные барбитуровой кислоты и клоназепам, аллостерически модулирующие активность ГАМК-хлорионофорного комплекса, что сопровождается увеличением проницаемости мембран нейронов для аниона хлора, вызывающего эффект гиперполяризации.

Если патогенез эпилепсии имеет свои особенности, которые определяются наличием первично эпилептизированных нейронов с мощным суммарным потенциалом распространения афферентного возбуждения, то нейрофизиологические механизмы образования проэпилептической и антиэпилептической систем кардинально не могут отличаться от известных в нейробиологическом понимании нормальных этапов взаимодействия нейронов в локальных нейрональных цепях, формирующих взаимодействие между нейрональными популяциями (модулями). Подобные процессы как развиваются при любой другой патологии, так и участвуют в физиологической работе мозга. Это иллюстрируется тем, что эпилептогенный очаг, представляющий собой фактически локальную нейрональную сеть, вовлекает в процесс по наиболее легким путям проведения нервного возбуждения иные локальные сети нейронов в других регионах мозга. Таким образом формируется патологическая система. Однако компенсаторно в процесс ограничения диффузии возбуждения вовлекаются структуры подавления патологической активности, что реализуется формированием констелляции структур антисистемы.

При условии пониженной мощности эпилептогенный очаг можно отождествлять с популяцией нормальных нейронов, формирующих очаги естественного повышения функциональной активности нейрональных сетей, имеющих место и при физиологической деятельности головного мозга. При этом следует заметить, что работа мозга в нормальных естественных условиях одновременно включает множество таких очагов активности, каждый из которых связан с различными функциями (множественное восприятие и формирование интегративного ответа на основании многоканального афферентного входа). В подобных условиях наибольшее значение приобретают механизмы координации межцентральных взаимодействий, контролирующие и не допускающие рассогласования функциональной активности между отдельными нейрональными сетями. На этом этапе реализуется механизм действия тимостабилизаторов, не допускающих рассогласования активности взаимодействующих структур при наличии функциональных очагов с избыточной функциональной активностью.

Кроме того, тимостабилизирующее действие антиконвульсантов, вероятно, обусловлено согласованием процессов взаимодействия возбуждения-торможения и в генетически детерминированных системах мозга (см. выше). С нейрохимических позиций речь идет о сохранности и стабильности функционирования основных медиаторных систем (моноамины, ГАМК- и ВАК-эргические), определяющих полимодальное модулирующее действие и согласованную деятельность мозговых структур, которые имеют детерминированные проекции моноаминергической передачи. Стабилизирующая активность в отношении систем физиологических пейсмейкеров обеспечивает устойчивую модальность тонической афферентной импульсации.

Таким образом, с теоретических позиций любые препараты, обладающие мембранотропным эффектом, стабилизирующим электрическую активность нейронов, потенциально можно рассматривать в качестве средств с нормотимической активностью. Если при этом у них минимально выражены специфические механизмы влияния на медиаторные системы, то тем вернее это будут препараты с чистым стабилизирующим эффектом. В этом смысле препараты лития могут выступать как идеальные тимостабилизаторы, поскольку характер их действия на электрогенез обусловлен изменением систем внутриклеточного гомеостаза через влияние на вторичные посредники. Близки к ним по механизму действия и препараты из группы блокаторов кальциевых каналов.

Известно, что клиническая эффективность препаратов лития подтверждена в профилактике наступающих аффективных эпизодов при биполярном расстройстве. Действие характеризуется задержкой начала фаз заболевания и сохраняется в течение многих недель и месяцев даже после прекращения терапии. Это указывает на тот факт, что развитие долгосрочных терапевтических эффектов лития, вероятно, связано с регуляторной активностью специфических генов. С момента открытия психотропных эффектов лития трактовка механизма действия препарата претерпевала существенные изменения. Если ранее полагали, что эффекты лития могут быть обусловлены непосредственным влиянием на системы транспорта ионов (конкуренция с натрием) через внутриклеточные мембраны и прямым изменением электрогенности нейронов, то успехи нейробиологии последних лет раскрывают более тонкие, можно даже сказать уникальные, возможности лития вызывать длительные адаптационные изменения метаболизма нейронов в активных нейрональных цепях.

Предполагают, что литий в терапевтически действующих концентрациях активирует киназу C и гликогенсинтетазу киназы-3, что обеспечивает модуляцию/ нормализацию синаптических процессов в нервных окончаниях. Какие точно физиологические процессы определяют клиническую эффективность лития, пока остается неизвестным. Высказывают предположения, что реакция генов, формирующих ответ на присутствие лития, модулирует электрическую активность нейрональных сетей, адаптируя и нормализуя показатели нейрональной активности в активных очагах возбуждения. Модуляция активности сигналов нейронов под действием лития связана с изменениями программы экспрессии генов, формирующих интегративные/ адаптивные ответы, генерируемые нейронами через системы вторичных посредников. Как известно, ион кальция тоже рассматривают в системе ключевого звена запуска реакций внутриклеточной модуляции действия медиаторов и гормонов, поэтому контроль над управлением изменениями концентрации катиона (например, блокаторами кальциевых каналов) можно рассматривать как перспективное направление в разработке новых тимостабилизаторов.

Таким образом, действие лития и антагонистов кальция фактически непосредственно обеспечивает развитие долговременных эффектов, обусловленных модуляцией нейрональной активности в локальных сетях нейронов, которые имеют лабильный синаптический вход (в зависимости от фазы биполярного расстройства), и предупреждает формирование острых колебаний нейрональной активности. Столь деликатные эффекты этих препаратов, вероятно, поэтому не вызывают в случае их отмены развития феноменов абстиненции и инверсий аффективных фаз. Все эффекты этих препаратов опосредуются реакциями стабилизации метаболических процессов, сопровождающихся нормализацией взаимодействия нейронов в специфических сетях. Можно также предполагать, что чем сильнее патологическое рассогласование взаимодействия нейронов между собой, тем отчетливее будут проявляться эффекты этих препаратов.

Анксиолитики и гипнотические средства

История применения анксиолитиков началась с мепробамата* (производного пропандиола) в 1955 г. Да настоящего времени механизм действия этого препарата остался малоизученным. На сегодняшний день препарат не применяют в практике терапии больных с психическими нарушениями, поскольку он вызывает весьма значительные побочные эффекты. Исследования по изучению действия мепробамата* как центрального миорелаксанта начались с 1946 г. Они показали его способность к избирательному влиянию в отношении тормозных интернейронов и подавлению полисинаптических реакций, связанных с рефлекторной активностью спинного мозга. В дальнейших электрофизиологических исследованиях было установлено угнетающее влияние мепробамата* на структуры лимбической системы, а также специфические и неспецифические ядра таламуса, что приводило к снижению импульсной активности в таламокортикальных проекциях мозга. В исследованиях на приматах было установлено анксиолитическое и антиагрессивное действие препарата. При этом в терапевтическом диапазоне доз мепробамат* не вызывал существенных изменений электрической активности в коре мозга, но обладал противосудорожным, гипотермическим действием и значительно потенцировал действие средств с седативной активностью.

Однако настоящий "анксиолитический бум" был связан с началом внедрения производных бензодиазепинов, когда в 1959 г. появился хлордиазепоксид, а спустя год - диазепам. Последний можно было бы рассматривать в качестве "золотого анксиолитика", если бы в дальнейшем не выявился целый ряд побочных эффектов, связанных с его бесконтрольным употреблением. В ближайшие годы в ряду производных 1,4-бензодиазепина было синтезировано свыше 3 тыс. соединений. В 1970-1980 гг. это были самые популярные препараты в мире. За 1 год в США было принято 800 т бензодиазепинов в популяции свыше 500 млн человек. В половине случаев применение этих средств оказалось бесконтрольным.

Несмотря на тот факт, что группу производных бензодиазепинов стали применять все реже, изложенное демонстрирует высокую востребованность препаратов подобного класса в медицинской практике, поэтому активный поиск средств новой генерации продолжается среди небензодиазепиновых стимуляторов ГАМК-эргической передачи и серотонинопозитивных препаратов. С нашей точки зрения, наиболее уязвимое место в разработке новых анксиолитиков - поиск препаратов избирательного механизма действия в отношении патологической тревоги, не влияющих на тревожную реакцию контролируемого стресса.

Достижения нейробиологических исследований в этой области, учитывающие характер фило- и онтогенетического развития тревоги, показывают, что реакции ее развития полимодальны, имеют гетерохимическую природу инициации, а формирование интегративного тревожного ответа является неспецифическим, что отражает известную концепцию о роли тревоги как психического эквивалента неспецифической реакции организма на любое стрессорное воздействие. Подобная трактовка рассматриваемого эмоционального поведения вполне согласуется с единой точкой зрения на то, что в основе инициации практически любых психических нарушений лежит тревога. Она же всегда и сопровождает, "раскрашивает" в соответствии с индивидуальными характеристиками (нейрохимических нюансов, личности, условиями) течение патологического процесса.

В этой связи действие почти всех препаратов направлено на изменение состояния активности медиаторных систем, вмешивающихся в регуляцию процессов торможения/возбуждения, течение которых в известной мере (с позиций нейробиологического подхода) является неспецифическим, поскольку диффузное воздействие (тормозящие эффекты усиливаются, возбуждающие угнетаются) проявляется повсеместно во всех регионах мозга. Поиск новых анксиолитиков может быть ориентирован на создание препаратов избирательного типа действия, специфического подавления тревоги с учетом фенотипических типов реагирования на тревогу. Подобные исследования проводятся в Научно-исследовательском институте фармакологии Российской академии медицинских наук. Однако для успешного завершения подобных изысканий еще очень далеко, а первые наработки вселяют пока лишь оптимизм.

В настоящее время фармакологическая классификация препаратов, обладающих анксиолитической активностью, может быть условно сведена к средствам, потенцирующим ГАМК-эргическую передачу, серотонинопозитивным и холинолитическим (рис. 2.8).

Усиление процессов, связанных с потенцированием эндогенных эффектов ГАМК (универсального медиатора торможения на всех уровнях развития функций мозга) лежит в основе формирования анксиолитической активности. Действие ГАМК в ЦНС опосредовано взаимодействием с тремя подтипами рецепторов ГАМК-А, ГАМК-В и ГАМК-С. Метаболотропным рецептором является лишь тип ГАМК-В (два других прямо связаны с химиоуправляемыми каналами проведения ионов хлора).

Активность метаболотропного рецептора связана с изменением системы вторичных посредников обработки сигнала на уровне ингибирования аденилатциклазы, подавления активированного синтеза инозитолтрифосфата и снижением активности электроуправляемых Са²⁺-каналов, что свою очередь сопровождается изменениями функциональной активности нейронов в сторону подавления процессов возбуждения. Во многом активация рецепторов ГАМК-В ассоциирована с системами пресинаптического торможения в гетеросинаптических образованиях мозга, что не предполагает избирательности торможения, а сказывается на изменениях активности в полисинаптических сетях циркуляции нервных импульсов. Классическим стимулятором ГАМК-В-рецепторов служит баклофен (отечественный аналог - бета-фенилгаммамасляная кислота, у которой в небольшой степени определяются и свойства ГАМКА-агониста), рассматриваемый как центрально действующий миорелаксант.

Структура ГАМК-А-рецептора, несмотря на множество известных модификаций субъединиц липидного слоя, формирующих ионный канал (свыше 20), включает места связывания для нескольких групп веществ, аллостерически модулирующих конформацию хлорного канала после взаимодействия ГАМК со своим рецептором. К веществам, способным аллостерически облегчать взаимодействие ГАМК с рецептором, относятся барбитураты, производные бензодиазепинов, соединения стероидной структуры и др. Места связывания производных бензодиазепинов сейчас ассоциируют, согласно новой классификации деления рецепторов, с подтипами со (всего выделено три типа мембранных специфических структур), активность которых могут модулировать и другие соединения (например, фабомотизол).

Действие последнего связывают с модификацией генетически детерминированного ответа на стрессорное воздействие в зависимости от фенотипически обусловленных реакций формирования тревожного поведения. С.Б. Середениным и соавт. (Научно-исследовательский институт фармакологии Российской академии медицинских наук им. В.В. Закусова) установлены индивидуальные реакции на действие фабомотизола. У пациентов с неврозами при выраженном астеническом радикале наблюдают активирующее действие препарата с одновременным подавлением тревожных реакций, тогда как у пациентов с преобладанием ажитированных форм ответа на тревогу формируется бензодиазепиноподобный ответ реагирования.

Другой препарат, получивший рождение также в Научно-исследовательском институте фармакологии Российской академии медицинских наук - адамантилбромфениламин (производное амантадинов), он также имеет отношение к формированию форм тревожного поведения. Однако в отличие от фабомотизола его эффект обусловлен увеличением синтеза (экспрессия гена тирозингидроксилазы) и усилением выброса дофамина из пресинаптических терминалей в сочетании с блокадой нейронального захвата и модулирующими эффектами в отношении ГАМК-рецепторного комплекса, что предупреждает угнетение его работы в условиях стресса. Предполагают, что усиление ГАМК-эргических ответов нейронов реализуется через снижение экспрессии гена, контролирующего синтез ГАМК-транспортера нейронального захвата медиатора. Полимодальное ГАМК/дофаминопозитивное действие определяет нишу его применения у пациентов, имеющих выраженные астенические симптомы наряду с проявлениями неадекватной реакции на стресс.

Пока большинство препаратов, составляющих главный арсенал анксиолитиков, относится к группе производных бензодиазепинов или препаратов, потенцирующих эффекты ГАМК, но прямо не реагирующих с местами связывания последних. К таким препаратам относится этифоксин, ГАМК-позитивные эффекты которого прямо не связаны с активацией бензодиазепиновых рецепторов, а реализуются, вероятно, через увеличение синтеза эндогенных нейроактивных стероидов.

Известный с середины 1960 гг. своими центральными холинолитическими и гистаминолитическими свойствами гидроксизин, как и вышеперечисленные препараты, способен понижать уровень тревожного реагирования у пациентов в состоянии тревоги без развития серьезных побочных эффектов. По механизму действия близок к этому препарату ранее применявшийся бенактизин*, обладающий центральными холинолитическими свойствами. Однако сейчас в повседневной практике бенактизин* практически не используют.

Выше было сказано о буспироне, проявляющем свойства неполного агониста 5НТ_1а-серотониновых рецепторов, снижающем эффективность серотонинергической передачи и, вероятно, оказывающем к тому же слабую антидофаминовую активность через низкопотентную блокаду D2-дофаминовых рецепторов.

Суммируя сказанное в отношении анксиолитиков, пока можно говорить о подавляющем превосходстве производных бензодиазепина в практике терапии тревожных состояний. Во многом это обусловлено тем, что в спектре активности высокопотентных анксиолитиков четко выражены гипноседативные эффекты, существенно расширяющие спектр их назначения у ажитированных пациентов с нарушениями сна.

Завершая фрагмент об анксиолитиках, следует подчеркнуть, что в ряду этих препаратов преобладают сильнодействующие средства, поэтому большое практическое значение приобретает проблема поиска антагонистов их активности. В настоящее время в качестве блокатора бензодиазепиновых мест связывания применяют флумазенил, психотропная активность которого не определяется (блокатор бензодиазепиновых рецепторов), а также пентилентетразол*, способный инициировать при передозировке развитие судорожного синдрома. Бемегрид* рассматривают как конкурентный антагонист барбитуратной субъединицы ГАМК-ионофорного комплекса, что и определяет его выбор при передозировке барбитуратами.

Гипнотики^[1]

Сон имеет особое физиологическое значение. В периоде сна на основании электрофизиологических особенностей выделяют фазы быстрого и медленного сна. Последняя в свою очередь подразделяется на четыре фазы. Роль чередования отдельных фаз сна, так же как их значение, до конца не исследована, но можно полагать, что эти состояния связаны преимущественно с пластическими процессами, происходящими в мозге. Полагают, что главная функция медленноволнового сна - восстановительная, с модулирующим характером управления деятельности всех систем организма. Физиологическую роль быстроволнового сна сводят к функции переработки информации, полученной в предшествующем периоде бодрствования, формированию алгоритмов поведенческих программ удачного опыта или стирания негативных событий. Во время сна все нейроны мозга чрезвычайно активны, но проведение афферентной информации от органов чувств в известной мере блокируется, так же как и эфферентация к мышцам.

В той или иной степени гипноседативное действие свойственно всем производным бензодиазепинов, однако клиническая выраженность данных проявлений варьирует по активности среди отдельных представителей. Высокопатентные производные - триазолам*, алпразолам, клоназепам, диазепам, флунитразепам, мидазолам и бромдигидрохлорфенилбензодиазепин - демонстрируют высокую эффективность при коррекции таких состояний. В связи с тем, что фармакокинетика этих препаратов различается (по времени и пиковым концентрациям), а клиническая эффективность прямо связана с нейрохимической активностью (по сути дела, стимуляция бензодиазепиновых рецепторов формирует быстрые тормозящие ответы, обусловленные превалированием эффектов гиперполяризации мембран нейронов над деполяризацией), то ведущее значение в реализации эффекта зависит от концентрации препаратов в плазме крови. По этой причине, с одной стороны, позиционирование некоторых бензодиазепинов как снотворных средств обусловлено фармакокинетическими характеристиками, а с другой, - в плане клинических приоритетов определенную роль играет маркетинговая политика производителей. Эти препараты, как и большинство других, относимых к снотворным, - не идеальные снотворные, поскольку, хотя и незначительно (в сравнении с барбитуратами), они также нарушают структуру сна, и к большинству из них быстро формируется биологическая и психологическая зависимость. К сожалению, на сегодняшний день не существует препаратов, не изменяющих структуру и представительство фаз сна. Во многом понимание структуры инсомний определяет выбор адекватного средства и коррекцию нарушений с учетом соблюдения режима их приема.

Снотворный эффект присущ очень многим средствам, обладающим психотропной активностью. Причем это действие среди антипсихотиков (алимемазин, клозапин, левомепромазин) связано со специфическим нейрохимическим эффектом действия препаратов (антигистаминным, холинолитическим, антиадренергическим, мелатонинергическим, но чаще их уникальной констелляцией), то же относится и к антидепрессантам (амитриптилин, миансерин, тразодон, миртазапин, агомелатин), которые часто оказываются "эффективными снотворными", когда "замолкают бензодиазепины".

К условно "чистым" снотворным относят зопиклон, золпидем, доксиламин. Первые два оказывают ГАМК-потенцирующее действие (однако считают, что их эффект не опосредован активностью бензодиазепиновых участков ионофорного канала), последний рассматривают как антагонист гистаминовых и холинергических рецепторов. Центральную роль гистамина в деятельности мозга в последнее время связывают с запуском нейрохимических процессов переключения от бодрствования ко сну, тогда как активности мелатонинергических систем отводят координирующую роль в организации циркадиадных функций.

Ноотропы и препараты, улучшающие когнитивные функции

Впервые термин "ноотропы" был предложен в 1972 г. разработчиком препарата пирацетам К. Жиурджеа. В противовес известному классу психостимуляторов ноотропы позиционировали как препараты, не оказывающие существенного возбуждающего действия на ЦНС, но стимулирующие при этом обучение, память, умственную деятельность, повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям. За 40-летний период эта группа средств претерпела существенное развитие не только потому, что, кроме пирацетама, были разработаны десятки гомологичных производных, но и потому, что понимание механизма действия этих средств существенно расширилось и, как следствие, были созданы препараты иного механизма действия.

Группа ноотропов крайне гетерогенна и по химическому строению, и по механизму, вызывающему развитие специфического эффекта. Вероятно, целесообразно объединять все средства под общим названием "улучшающие нейрокогнитивное функционирование". Ситуация, связанная с проблемой повышения сниженных функций при психических расстройствах, несколько иная, чем, например, в неврологии, когда функции прямо страдают из-за морфологического поражения мозга. Нарушение когнитивных функций при психической патологии часто имеет вторичный характер, обусловленный течением основного заболевания и/или его терапией. По этой причине подход к терапии когнитивных нарушений в психиатрии связан с лечением основной психической патологии. Безусловно, состояние когнитивных процессов при психозах, депрессивных состояниях, тревоге требует коррекции, которая прежде всего ассоциирована с лечением основного заболевания. Коррекция основных симптомов патологии сказывается и на проявлениях когнитивного функционирования. Однако если речь идет о собственно мнемотропных способностях мозга, их активность, вероятно, во многом ассоциирована с генетическими факторами, контролирующими функционирование отдельных составляющих этой функции мозга. В свете этого активация данной функции вряд ли возможна сверх предполагаемой генетической планки.

Большинство доклинических исследований в области понимания механизмов развития памяти выполнено в экспериментах на "нормальных" животных, а экстраполяция результатов подобных исследований на клинику весьма затруднительна. Также крайне сложно оценить клиническую эффективность отдельных средств, улучшающих мнестические процессы при конкретно взятых нарушениях, поскольку наиболее отчетливо проследить механизм влияния на функцию мозга можно в момент какойлибо ее динамики в ходе либо снижения, либо развития (в том и другом случае - гериатрия и педиатрия, клинические исследования ограничены рамками известных факторов).

Тем не менее данные доклинических исследований в сочетании с опытом применения препаратов, улучшающих функционирование мозга, показывают перспективы разработки средств подобного действия. Сейчас коррекция функций, особенно в пожилом возрасте в связи с увеличением общей продолжительности жизни, наряду с медицинскими аспектами имеет отчетливую социальную окраску, что предопределяет перспективы проведения исследований.

Состояние нейрофизиологических процессов, определяющих формирование ноотропных свойств препаратов, имеет в своей основе очень много факторов критического развития, связанных с механизмом формирования патологических нарушений. Здесь может быть отчетлив нейрометаболический компонент, который включает состояние гомеостатических, реологических показателей крови и сосудистых реакций. Собственно процессы нейрофизиологического функционирования и состояние мнемотропных процессов мозга связаны с механизмами восприятия поступающей информации, ее обработкой. Эти процессы тесно связаны с выраженностью и качеством эмоционального фона, на котором происходит обработка поступающей информации, общим тонусом активности нервных процессов, механизмами фиксации выработанного навыка на уровне нейрофизиологической активности отдельных нейронов, качеством работы клеток в популяциях малых групп и характером координационных межцентральных взаимодействий.

Представляется, что наиболее удачное классифицирование средств, улучшающих когнитивное функционирование, может быть основано на их нейрофизиологическом механизме действия:

Клинико-фармакологические характеристики действия препаратов, улучшающих когнитивные функции, представлены на рис. 2.9.

К препаратам, взаимодействующим с нейромедиаторными системами мозга и вызывающими за счет этого улучшение когнитивных способностей, следует отнести средства, потенцирующие эффекты холинергической передачи и взаимодействующие с моноаминергическими системами.

К нейрометаболическим стимуляторам относят классические производные пирролидонов (пирацетам и его аналоги), модуляторы активности ГАМК-эргической системы, средства, обладающие гормональной активностью.

Препараты с нейропротективными свойствами включают антагонисты ВАК-эргических систем, а также препараты, подавляющие активность реакций окислительного стресса.

В группу средств с неспецифическим действием следует отнести вазотропные, улучшающие реологические свойства крови, витамины, аминокислоты, нейропептиды и т. п.

Поскольку основу когнитивных нарушений, помимо механизмов сенсорного восприятия, составляют мнестические факторы, то, не касаясь сенсорных механизмов организации когнитивных способностей на первичных этапах реализации функции, особое внимание следует уделить пластическим механизмам мозга, определяющим мнемотропную активность. В формировании этих механизмов в соответствии с гипотетическими представлениями развития мнестических функций нейрофизиологи выделяют следующие этапы.

Кратковременная (нестабильная) память. В механизмах ее развития критическая роль принадлежит электрофизиологическим процессам, связанным с формированием участков повышенной активности клеток и их способностью к долговременному функционированию (миллисекунды). В развитии этих процессов важную роль отводят таким феноменам, как длительная постсинаптическая потенциация сигнала, суть которой состоит в том, что нейроны ассоциируются в малые нейрональные сети, и в течение продолжительного времени (в сравнении с нормальным функционированием) сигналы возбуждения циркулируют в замкнутых сетях (феномен реверберации). Длительность существования очагов подобного возбуждения может составлять минуты, а иногда и часы.

Наиболее изучены механизмы деятельности клеток в гиппокампальной извилине, которую исторически рассматривают как локальный субстрат развития мнемотропных реакций. В той же структуре реализуются и механизмы противоположного эффекта, связанные с развитием длительной депрессии, им отводят функцию затирания мнестического следа. В качестве реализующих механизмов рассматривают конформационные перестройки макромолекул синаптических мембран, опосредующих регуляцию электрической активности нейронов. Перемещение ионов и/или кратковременные метаболические сдвиги во время синаптической активности приводят к изменению эффективности синаптической передачи, длящейся миллисекунды и секунды.

Сенсорная память человека не зависит от его воли и не может быть подвергнута сознательному контролю, что предполагает одновременную многоканальную фиксацию возбуждающих входов с различных сенсорных систем. Длительность хранения следов в сенсорной памяти не превышает 500 мс, стирание следа осуществляется за 150 мс.

На этих этапах максимальное амнезирующие действие оказывают электрошоковое воздействие и черепно-мозговая травма, потенциально опасными могут быть противосудорожные/противоэпилептические препараты с выраженной синаптотропной активностью.

Промежуточная память (выделяется некоторыми исследователями как этап консолидации энграммы памяти). Вероятно, эта стадия может иметь критическое значение в развитии мнемотропной функции вообще. Здесь уже значительно сложнее определить механизмы, которые имеют отношение к ее реализации. Наряду с циркуляцией импульсов в нейронах малых групп формируются метаболические изменения с включением систем вторичных посредников и началом активации генов, фиксирующих функциональное состояние активности таких нейрональных процессов.

Полагают, что формирование энграммы связано с образованием констелляций специфических нейрональных сетей с однородной пространственно-временной характеристикой импульсов нейронов, отвечающих на специфическое сенсорное возбуждение. В данном случае речь не идет о морфологической локализации энграммы (в местах, ответственных за восприятие): следы памяти, по всей видимости, формируются в разных зонах мозга, распространяясь после первичного получения сенсорной информации.

Амнезирующими эффектами обладают средства, потенцирующие, тормозящие процессы в мозге, снижающие активность холинергических систем и блокаторы синтеза белков.

Долговременная память. В отличие от предшествующих, долговременная память представляет собой новую внутримозговую функциональную структуру, базирующуюся на изменениях в мембранах нейронов и сформированных межнейронных связях. При этом ее важнейшая характеристика - способность мозга к быстрому извлечению памятного следа. Это в большей мере синтетический этап образования субстратов фиксации метаболических изменений на уровне рибонуклеиновой кислоты (РНК) и синтеза сигнальных молекул, определяющих в будущем извлечение энграммы памяти, а также инициацию электрических изменений, опосредующих выполнение выработанного навыка.

Результаты экспериментальных исследований показывают, что среди субстратов нервной ткани только нуклеиновые кислоты [дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) и РНК], белки и их комплексы с сахарами и липидами можно рассматривать в роли кандидатов на молекулы памяти, поскольку они в большей степени удовлетворяют требованиям, предъявляемым к химической кодировке большого объема информации. РНК-зависимый синтез белков является условием (хотя, возможно, и не единственным) консолидации и хранения энграмм памяти. Объем РНК в нейронах мозга при фиксации памятного следа всегда увеличивается.

В отдельных работах сообщают об образовании фактора переноса навыка, к последним, например, причисляют полипептид скотофобин. В то же время данные об образовании подобных соединений неоднозначны, поскольку уточнение механизма действия этого пептида, как и других факторов переноса информации, показало их неспецифическую активирующую активность. Тем не менее исследование действия ингибиторов белков на состояние мнестических способностей формирует единую точку зрения, указывающую на важную роль системы "РНК-белок" в обеспечении мнестических способностей человека и животных. Долговременная память предполагает наличие устойчивых структурных изменений нейронов, касающихся морфологии синаптического аппарата.

Амнезируют на этом этапе ингибиторы синтеза белков. В многочисленных исследованиях было показано, что колхицин*, хлорамфеникол и пуромицин* вызывают нарушение формирования мнестического следа.

При рассмотрении качества и динамики течения пластических процессов мозга в соответствии с изучением действия ноотропных средств нельзя оставить без внимания модулирующие свойства препаратов, определяющие нейропротективные механизмы их действия.

Многие процессы, описанные выше, реализуются при непосредственном участии ВАК-эргических систем. Доказано, что активация глумат- и аспартатергических функций, с одной стороны, является необходимым условием их реализации, а с другой - может иметь критическое отношение к инициации нейродегенеративных изменений мозговой ткани, что ухудшает эти способности.

Выше было сказано о том, что усиление синаптического давления на нейроны со стороны глутаматергических проекций, кроме быстрого изменения химиоуправляемых каналов за счет взаимодействия с АМРА-рецепторами и рецепторами глутамат-N-метил-D-аспарагиновой кислоты (НМДА), увеличивает суммарный возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП), способствуя генерации потенциала действия, облегчая обработку (компараторная функция) информации (не всегда специфической) и проведение сигналов в нейрональных сетях, оказывая общее тонизирующее действие на системы нейронов (ментальный тонус).

С этими влияниями также связаны долговременные изменения функциональной активности нейронов, развивающиеся через активацию НМДА и метаболотропных рецепторов. Роль активации этих подтипов рецепторов при избыточной стимуляции со стороны специфического входа определяет запуск процессов нейродегенеративных процессов (апоптоз - запрограммированная гибель). Считают, что ключевой механизм апоптоза - увеличение внутриклеточной концентрации ионизированного кальция, который как проникает через ассоциированный НМДА-канал снаружи клетки, так и выбрасывается из внутриклеточных органелл (эндоплазматический ретикулум) в цитоплазму нейронов, вызывая активацию систем вторичных посредников после стимуляции метаболотропных рецепторов. С другой стороны, то же усиление синаптического давления на нейроны со стороны возбуждающих проекций может сопровождаться истощением механизмов энергообеспечения нейронов и снижением эффективной деятельности специфических насосов, восстанавливающих градиент ионной концентрации по границе мембраны. Истощение активности фермента, расщепляющего аденозинтрифосфат (АТФ), - АТФазы - сопровождается неправильным перераспределением ионов. Накопление натрия в цитоплазме и развитие внутриклеточного отека в конечном итоге приводят к некротическому поражению. Осмотическая дегенерация возникает при выраженной гипоксии, травмах, интоксикациях препаратами, вызывающими избыточную функциональную активность чувствительных нейронов.

Гипоксические состояния малой мощности (хроническая гипоксия) могут провоцировать механизмы перекисного окисления мембран нейронов, вероятно, извращая их чувствительность к эндогенным лигандам, в том числе и за счет модификации белков рецепторов. Однако подобный механизм развития центральных поражений вряд ли можно соотносить с развитием специфических морфологических изменений, формирующихся при психической патологии, поскольку при этом наиболее вероятны диффузные изменения, происходящие в организме при различных гипоксических состояниях, вызванных общей нехваткой кислорода, сосудистой патологией, изменением реологических свойств крови и т. п. Предположить, что указанные субпороговые диффузные изменения окислительного статуса могут вызвать локальную недостаточность при психической патологии, весьма сложно.

С пластическими функциями мозга тесно связаны нейротрофические процессы, опосредующие включение вторичных посредников, последующий этап синтеза нейротрофических факторов и активацию процессов синапто- и нейрогенеза. Перспективные разработки фармацевтических компаний главным образом сосредоточены на препаратах, меняющих активность систем вторичных посредников функций цАМФ и зависимых ферментных систем. Среди препаратов подобного типа действия интерес вызывают средства противоположного действия, вызывающие амнестические эффекты. Их активность рассматривают с точки зрения перспектив специфической коррекции посттравматического стрессового расстройства.

С активацией нейротрофических факторов, вызывающих изменение соответствующих метаболических процессов, связано действие антидепрессивных препаратов, которые в структуре своей психотропной активности могут нести компонент ноотропного действия, обусловленный стимуляцией нейроростовых факторов.

Благодаря известным успехам нейробиологии в области изучения механизмов пластических функций мозга можно заключить, что ноотропные эффекты определяются в структуре действия различных психотропных препаратов. Эффекты классических ноотропов нейрометаболического типа действия реализуются так же, как у антипсихотиков и антидепрессантов - через латентный период, необходимый для перестройки нейрометаболических процессов. Эффекты препаратов, непосредственно взаимодействующих с синаптическими окончаниями, будут проявляться сравнительно раньше. Особенно это будет характерно для средств, обладающих прямой стимулирующей активностью в отношении холинергических систем мозга (при сохранности функций холинергических нейронов, поскольку в клинической практике, как правило, применяют средства непрямого действия - ингибиторы ацетилхолинестеразы и активаторы синтеза ацетилхолина). Также это характерно для группы стимуляторов, усиливающих активность преимущественно катехоламинергической системы. Все препараты, имеющие в спектре своей активности психостимулирующий радикал, могут быть эффективны на этапе кратковременной стимуляции когнитивных процессов. В то же время применение антиоксидантов/антигипоксантов, так же как других препаратов, повышающих неспецифический ответ (нейропротекторов, активаторов синтеза белка, витаминов, вазотропных лекарственных средств и пр.), может быть реализовано постепенно после продолжительных курсов регулярного их использования. Широкий спектр потенциального применения ноотропных средств при различных нарушениях когнитивных, мнестических, мыслительных функций, возникающих практически при любых заболеваниях ЦНС, позволяет рассматривать препараты этой группы как один из наиболее часто адъювантно применяемых классов психотропных препаратов.

Известные ограничения использования этих средств определяются наличием у них неспецифических эффектов, связанных с клиническими эффектами активации/седации, а также с особенностями воздействия на патогенез отдельных нозологических форм заболеваний с учетом общей продолжительности терапии.

Фармакокинетические аспекты рационального использования психотропных препаратов

Адекватность проводимой лекарственной терапии приобретает важнейшее значение, учитывая богатый набор современных препаратов. Не вызывает никаких сомнений, что в любой медицинской специальности вопрос правильного выбора препарата стоит достаточно остро. Адекватность применения лекарственных средств определяется действиями врача в соответствии с двумя направлениями, влияющими на потенциальную эффективность терапии: фармакодинамикой и фармакокинетикой. В психиатрии соблюдение общих правил фармакокинетики направлено на достижение терапевтических концентраций препаратов в плазме крови, а фармакодинамики - на выбор препарата в соответствии с механизмом его действия и нарушениями нейрохимической активности ЦНС. Только в последнее время аспекты, связанные с соблюдением общих принципов фармакокинетики, в психиатрии стали рассматривать на страницах научной печати.

Известно, что химическая структура, определяющая химико-физические свойства всех без исключения психотропных средств, всегда должна удовлетворять главному критерию психотропности - растворимости в липоидах. Последнее прямо связано со степенью проникновения препаратов в ЦНС через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и характеристиками, определяющими распределение препаратов в организме. Следует заметить, что понятие ГЭБ предполагает наличие не статичного образования, а функционально активной системы, адекватная работа которой зависит от состояния организма и динамичной способности к модуляции нормального течения физиологических процессов (в соответствии с организацией систем положительной и обратной регуляции). К примеру, хорошо известно, что проницаемость ГЭБ резко повышается при судорогах, артериальной гипертензии, аллергических и инфекционных повреждениях, по минованию которых статус-кво часто восстанавливается. Кроме того, хорошо известно, что введение гиперосмолярных растворов (таких как 40% декстроза, натрия тиосульфат, магния сульфат и т. п.) может провоцировать легкое проникновение веществ через ГЭБ. Также известно, что в мозгу есть области высокой проницаемости ГЭБ для физиологически активных веществ. Наличие таких точек (гипофизарная и эпифизарная области, область camera postrema, преоптическая впадина) необходимо для нормального функционирования, нервно-гуморальных и защитных реакций (адекватное функционирование биологических обратных связей с периферией). По этой причине говорить о том, что вещество совсем не способно проникать через ГЭБ, можно весьма условно, поскольку небольшое его количество всетаки способно попадать в мозговую ткань и оказывать соответствующее действие, даже при условии весьма жестких ограничений. Следует также помнить о том, что введение препаратов интраназально и в конъюнктивальный мешок также предполагает быстрое проникновение препарата в мозг по периневральным оболочкам.

Один из важных параметров, характеризующих фармакокинетику препаратов, - кажущийся объем распределения, который показывает гипотетический объем жидкости, в котором распределяется внутривенно введенная доза препарата так, чтобы создавшаяся в конце его введения концентрация была равна определяемой в плазме крови. Поскольку все препараты, о которых идет речь в данной работе, высокорастворимы в липоидах, то, как правило, все они имеют в отличие от препаратов периферического действия очень большой объем распределения и в известной мере "растворяются" равномерно во всех липоидных структурах, иными словами, идет почти равномерное насыщение всех тканей организма. Для сравнения, объем распределения амитриптилина, нортриптилина* и галоперидола - 20, 21 и 23 л/кг, а у дигитоксина*, пропранолола, окспренолола* - 0,5, 4 и 6 л/кг. В целом считают, что чем больше объем распределения, тем выше проникновение препарата в различные ткани организма и тем труднее последнему от него освободиться, даже в случае применения таких методов, как форсированный диурез или почечный диализ. Тем не менее следует заметить, что некоторые препараты и необходимые для нормальной работы мозга эндогенные вещества способны проникать через ГЭБ активным способом - посредством специфических транспортных систем, доставляющих их в мозговую ткань (витамины, гормоны).

Понятно, что активная терапевтическая концентрация лекарственных веществ в плазме крови и мозге при условии хорошей растворимости в липидах зависит прежде всего от введенной дозы, а постоянство концентрации определяется скоростью элиминации препаратов из организма.

При рассмотрении изложенных выше механизмов развития психотропных эффектов препаратов становится очевидно, что только малая часть препаратов оказывает дозозависимый специфический эффект при изменении их концентрации в плазме крови. К таким средствам относятся противоэпилептические и противосудорожные препараты, снотворные средства, но, к сожалению, подобным эффектом не обладают основные психотропные классы - антидепрессанты и антипсихотики (как типичные, так и атипичные представители последнего поколения). Если отсутствие подобной зависимости было отмечено в специальных исследованиях, то дополнительным косвенным свидетельством верности подобного заключения служит тот факт, что терапевтический эффект при назначении этих препаратов развивается через 2-6 нед. Когда же речь идет о столь продолжительном периоде терапевтического бездействия препаратов, можно предположить, что для развития психотропного действия необходимы определенные перестройки нейрохимических систем мозга, связанные с изменением содержания медиаторов и/или количества определенных рецепторов для них в структурах мозга.

Принимая во внимание сказанное выше, для эффективного оказания терапевтического пособия адекватность выбора доз приобретает очень большое значение. Хорошо известна декларируемая тенденция, призывающая к использованию минимальных доз препаратов с их постепенным наращиванием. С уже рассмотренных фармакодинамических позиций развития действия психотропных препаратов подобная тактика вызывает определенные сомнения. Кроме того, минимальные терапевтические дозы в острой фазе терапии, по всей видимости, далеко не всегда могут обеспечивать концентрацию препарата, необходимую для дальнейшего однонаправленного развития лекарственного метаболизма при изменении дозы.

Выраженность силы инициального "лекарственного толчка", ведущая к запуску лекарственной перестройки химических процессов в ЦНС, имеет на первых этапах терапии важнейшее значение. По этой причине дозы, которые можно считать адекватными для начала лечения, не должны быть меньше среднетерапевтических исходя из рекомендуемого производителем диапазона. Применение низких доз нелинейно снижает число респондеров к данному препарату. Исходя из того, что в целом около трети пациентов изначально уже оказываются нечувствительными к действию психотропных средств, неоправданно низкие дозы еще больше уменьшают число респондеров среди оставшихся 70% из тех, что потенциально должны ответить на адекватно выбранный лекарственный препарат в максимальной дозе (рис. 2.10). Конечно, данное положение в полной мере справедливо, когда клинические случаи укладываются в рамки чистых нозологических форм, но представляется, что и в пограничных ситуациях ориентация на минимальные дозы не может служить лучшей стратегией.

На графике плотности нормального распределения в соответствии с правилом трех сигм отражено количество больных (ось Y), соответствующих критериям диагностики (ось Х), где площади фигур с разной штриховкой показывают популяцию пациентов, чувствительных к максимальным (вся выделенная площадь) и минимальным (сплошная заливка в центре) дозам. За пределами очерченной области располагаются пациенты, изначально не чувствительные к действию психотропных препаратов.

Безусловно, активная концентрация психотропного препарата в плазме крови определяется тем количеством препарата, которое поступает в организм, и той его частью, что элиминируется за тот же промежуток времени. Если между этими двумя процессами устанавливается баланс, то говорят о равновесной концентрации вещества в плазме крови. Если в начальной фазе лечения высокие концентрации препарата, возникающие сразу после введения, имеют значение в развитии клинически желаемых побочных эффектов (что может определять кратность назначения), то с течением времени роль этих эффектов снижается, и значение приобретает только ожидаемая специфическая активность. Скорость наращивания дозы и кратность введения препарата на первых этапах терапии связаны в основном с достижением неспецифических эффектов. Однако следует заметить, что медленное повышение дозы, приводящее к формированию равновесной концентрации на каждом отдельном этапе повышения, скорее всего, не будет способствовать оптимизации фармакотерапевтической стратегии. Поскольку установление равновесной концентрации можно рассматривать как начальный этап формирования лекарственного метаболизма, и если при этом фармакодинамические характеристики препарата различаются на каждом этапе титрования дозы (по неспецифическим эффектам), то говорить о преемственности формирования лекарственного гомеостаза в связи с дальнейшей эскалацией дозы не приходится.

В психиатрии известны не только сложные аспекты, связанные со скоростью наращивания суточных доз лекарственных средств, но и стратегия отмены препаратов, а также тактика снижения дозы. Для оценки прогнозирования изменений терапевтического эффекта и потенциальных реакций, связанных с уменьшением доз препаратов, может быть применен почти точный расчет снижения равновесной концентрации путем вариации вводимой дозы.

Известно, что 5-кратный период полувыведения (некоторые специалисты говорят о 7-кратном периоде) - характеристика, которая отражает время, необходимое для создания равновесной концентрации. Поскольку эта величина отражает и время полной элиминации препарата, при снижении дозы препарата новая "сниженная" равновесная концентрация будет устанавливаться через тот же временной период 5-кратного полувыведения. Причем здесь следует подчеркнуть, что установление через 5 периодов полувыведения стабильной концентрации препарата еще вовсе не означает, что и сам нейрохимический метаболизм сразу перейдет на новый уровень функционирования.

Выше было сказано о том, что прямой связи между изменением концентрации препарата в плазме крови и развитием специфических эффектов нет. Это служит косвенным свидетельством того, что и при снижении концентрации препарата, если и происходят качественные изменения нейрохимических процессов, то они, скорее всего, будут проявляться также в более отдаленном временном периоде относительно нового уровня достигнутой равновесной концентрации. Однако если проведение фармакотерапевтического пособия было выполнено неадекватно (эффект стабилизации не достигнут), обострение психического нарушения последует в самое ближайшее время вслед за периодом снижения дозы. Следует заметить, что изменение психического статуса больных, наступившее еще до формирования равновесной концентрации препарата в крови на новом уровне, следует рассматривать так же, как и в периоде наращивания дозы - как неспецифическое и связанное непосредственно с текущей динамикой изменения концентрации препарата.

Таким образом, оценку влияния дозы препарата на развитие специфического действия в случае ее снижения следует реально учитывать через 5-10 дней после коррекции. Если при наращивании дозы быстро появляются побочные эффекты, тогда как терапевтические отставлены во времени, необходимом для формирования лекарственного метаболизма, то при снижении дозы адекватно подобранного препарата выраженность побочных эффектов может только снижаться с сохранением специфического эффекта.

С учетом динамики зависимости "доз-аэффект", определяющей наступление специфических и неспецифических ответов при назначении психотропных препаратов, значительные перспективы в оптимизации процессов фармакотерапии принадлежат высокотехнологичным разработкам создания лекарственных форм. Для психиатрии это направление может быть очень актуальным в плане создания лекарственных форм препаратов, пригодных для решения проблем комплаентности при проведении поддерживающей терапии.

Считают, что определение концентрации лекарственного препарата в плазме крови имеет большое значение, поскольку может отражать содержание активного вещества, в том числе и в мозговой ткани, а от этого зависит качество действия препарата - терапевтическое или токсическое. Однако применительно к психофармакологии данное положение в большей степени может отражать риск развития периферических побочных эффектов препаратов, а не психотропную активность. Это подтверждается тем, что для таких классов психотропных средств, как антидепрессанты и антипсихотики, не показано наличие прямой и абсолютной зависимости "доза-выраженность психотропного эффекта". Вероятно, подобная ситуация возникает и при назначении анксиолитиков небензодиазепинового ряда, ноотропных средств (исключение составляют содержащие литий препараты, для которых четко очерчен "терапевтический коридор", но и в этом случае эффект развивается постепенно). Данный факт связан с особенностями действия психотропных препаратов на эндогенные нейрохимические системы, через которые реализуется их действие при первичных и долговременных нейрохимических перестройках гомеостаза. Особенности механизма действия психотропных препаратов обусловлены, с одной стороны, сформированностью функциональных изменений соответствующих нейрохимических систем при патологии (их способностью реагировать/ меняться под действием психотропного средства), а с другой - селективностью/ специфичностью и силой действия препарата (потентность и концентрация) в точке-мишени.

В основном в психиатрии используют пероральный путь введения препаратов, в экстренных случаях - внутримышечный, крайне редко в ургентных ситуациях - внутривенный. При приеме препаратов внутрь они могут подвергаться ряду превращений, что связано с вариабельностью фармакокинетических процессов и реализацией клинических эффектов. Изменения фармакокинетики обусловлены скоростью высвобождения действующего вещества из лекарственной формы. Известные факторы, такие как водородный показатель (рН) отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), взаимодействие с компонентами пищи, уровень кровоснабжения кишечника, активность работы транспортных систем переносчиков ксенобиотиков, - все это может существенно сказываться на изменении рабочих концентраций препаратов в плазме крови. Всасывание лекарств происходит в основном в двенадцатиперстной кишке и в верхних отделах тонкой кишки. Некоторые препараты начинают всасываться уже в ротовой полости, что послужило причиной разработки лекарственных форм в виде буккальных пластинок и сублингвальных таблеток (при этом пути введения исключается метаболический путь пресистемной элиминации первого прохождения через печень, ту же фармакокинетику отмечают и при введении лекарственных форм в прямую кишку).

Динамику изменения концентрации препарата в организме отражает наиболее известный показатель, характеризующий этот процесс, - период полувыведения лекарства из плазмы крови (или время полужизни препарата). Обычно считают, что при нормальной работе органов, отвечающих за выведение ксенобиотиков, вещество удаляется из организма полностью за 5 периодов его полувыведения. Как правило, для подавляющего большинства психотропных средств этот показатель существенно выше, чем для препаратов других групп, применяемых в иных областях медицины, где используют средства с менее жесткими требованиями в отношении их проникновения через гистогематические барьеры. Если считать, что для психотропных препаратов период полувыведения практически всегда превышает 12 ч, то кратность введения этих средств не должна быть выше 2-3 раз/сут, а в большинстве случаев бывает достаточно и однократного назначения препаратов.

Время полужизни, или период полувыведения, препарата отличается от другого показателя - полупериода биологической активности, который отражает физиологическое или терапевтическое действие вещества. ИМАО I поколения, например, блокировали активность фермента до 2 нед, в то время как сами вещества "исчезали" из организма через часы и дни. Также этот показатель приобретает значение, когда лекарственный препарат образует активные метаболиты с тем же спектром специфического действия, что и основной "материнский" продукт (флуоксетин, производные бензодиазепина). С появлением активных и пассивных (неактивных) метаболитов связан один из этапов элиминации (освобождения организма от ксенобиотика) - биотрансформация. Эта фаза метаболических превращений присутствует и в тех случаях, когда препарат вводят внутримышечно или подкожно. Меньшее значение это имеет при внутривенном введении.

Процессам биотрансформации, связанным с активностью системы изоферментов цитохрома Р450, в настоящее время уделяют большое внимание в связи с поиском генетически детерминированных характеристик активности отдельных изоферментов. Известно, что параметры активности ферментов у отдельных людей могут быть таковы, что в плазме крови при назначении препарата его активная концентрация может в принципе не создаваться.

Кроме того, на этапе первичной биотрансформации наряду с инактивацией препаратов образуются его метаболиты, которые способны сразу выводиться через почки и кишечник, но могут образовываться формы, задерживающиеся в организме, и их активность иногда не уступает биологическому действию основного вещества. Кроме того, с этапом биотрансформации связано понятие "пролекарство", которое подразумевает, что попавший в организм неактивный продукт в результате взаимодействия с ферментами превращается в активную форму, которая оказывает биологическое действие. К пролекраствам можно отнести такие известные препараты, как бензобарбитал и примидон (активный метаболит - фенобарбитал), а также бупропион и отчасти флуоксетин, в ходе метаболизма которых образуются активные метаболиты.

Разделяют два этапа биотрансформации ксенобиотиков: упомянутый выше окислительный и синтетический. В ходе второго этапа в результате различных реакций связывания с эндогенными субстратами образуются водорастворимые соединения, конечные продукты метаболизма, которые подвергаются процессам системной элиминации. Наиболее активные ткани, в которых протекают реакции окислительной биотрансформации, - печень, кишечник, легкие и (в меньшей степени) почки.

На этапе биотрансформации возможно изменение параметров фармакокинетики основного препарата, если он является самоиндуктором ферментов или вводится в комбинации с другим сопутствующим средством. Особенного внимания заслуживают комбинации препаратов, в составе которых присутствуют индукторы (этанол, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, примидон, дифенгидрамин) и ингибиторы (СИОЗС, пиридитол*, циметидин) печеночных ферментов.

С активностью окислительных реакций связывают роль изоферментов системы цитохромов Р450. Максимальную концентрацию этих ферментов определяют в печени, хотя, как уже было сказано, они представлены и в других органах, включая головной мозг. Иногда эти ферменты обозначают как монооксигеназы, поскольку их ключевая роль состоит в окислении субстратов. Всего выделено около 1000 изоферментов, которые разделяются на семейства. Многие из этих изоферментов имеют перекрестную субстратную специфичность, а окисление отдельных веществ последовательно протекает при участии реакций с включением различных подсемейств изоферментов. Одни и те же вещества могут быть как ингибиторами одного вида изоферментов, так и индукторами другого вида. Это определяет известную трудность прогнозируемого взаимодействия между препаратами при проведении комбинированной терапии.

Также с активностью этих процессов связано понятие биодоступности, показатель которой выражается обычно в процентах и отражает попадающую в системный кровоток часть активного вещества, оставшегося после первого прохождения через печень. Уже на этом этапе могут появляться вещества, образующиеся в процессе метаболизма препарата и обладающие весьма активными биологическими свойствами. Они способны вызывать не только терапевтическое, но и токсическое, онкогенное, тератогенное и другие действия. Общее число метаболитов, образовавшихся в процессе первичной биотрансформации, уменьшает количество активного вещества именно на ту часть, которая на них приходится.

Некоторые средства, имея относительно короткий период полужизни, могут образовывать длительно живущие активные метаболиты, появление которых в плазме крови может предполагать развитие кумулятивных эффектов. Вышеупомянутый известный препарат из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина - флуоксетин (время полужизни 50-70 ч) - в процессе метаболических превращений образует активный длительно живущий метаболит (время полужизни - 160-360 ч), близкий по спектру психотропной активности самому препарату. Данный факт можно рассматривать в зависимости от клинической ситуации как положительно, так и негативно.

Вторую фазу биотрансформации определяют как синтетический этап. Он протекает при участии глюкуронилтрансфераз, которые связывают окисленные продукты с остатками глюкуроновой кислоты, превращая их в полярные соединения, экскретируемые с мочой. Ацетилирование с участием ацетилтрансферазы также входит в реакции второго этапа биотрансформации ксенобиотиков с образованием продуктов, пригодных для процессов экскреции. И наконец при реакциях с участием фермента глутатионтрансферазы формируются цистеиновые конъюгаты (тиостеразы, соединения с остатками тиоловых групп, подвергающиеся экскреции).

Выведение лекарственных средств осуществляется печенью и почками. Процесс экскреции препаратов в почках, так же как и любых других веществ, включает 3 этапа: фильтрацию, секрецию и реабсорбцию. В ходе фильтрации в первичную мочу попадают вещества с молекулярной массой не выше 70 кДа, находящиеся в свободной фракции. В большинстве случаев в процессы активной фильтрации включаются специфические энергозависимые и насыщаемые транспортеры - переносчики молекул через клеточные мембраны. В проксимальных извитых канальцах идут процессы секреции и реабсорбции, которым в большей степени подвержены липидорастворимые препараты. Один из факторов, значительно определяющих активность реабсорбции, - рН мочи, меняющий скорость выведения слабых солей и оснований.

Некоторые препараты, попадающие в печень и выделяющиеся в неизмененном виде с желчью, могут повторно подвергаться всасыванию, попадая в системный кровоток, систему портальной вены и вновь в желчь, многократно повторяя этот цикл. Они способны длительно присутствовать в организме в небольших концентрациях (хлорпромазин, хлоралгидрат*, фенитоин, трициклические антидепрессанты).

Общая эффективность всех систем, принимающих участие в удалении препарата из организма, характеризуется величиной клиренса, отражающего высвобождение вещества за единицу времени. Выделяют величины почечного и печеночного клиренса, характеризующие эффективность отдельно взятой экскреторной системы в каждом конкретном случае.

На продолжительность нахождения активного вещества в организме оказывает влияние его способность связываться с белками плазмы крови. Так же как и в случае с проникновением через гистогематические барьеры, психотропные препараты, как правило, в значительно большей степени, чем иные средства, связываются с белками плазмы крови (альбумины, кислый α₁-гликопротеид). Поскольку связанная фракция препарата рассматривается как своеобразное депо, из которого активное вещество постепенно поступает в плазму крови, то, как и в вышеописанных ситуациях, освобождение организма от психотропного средства происходит с большим временным периодом, чем элиминация от другого препарата, менее связанного с белковой фракцией.

К сожалению, в справочных изданиях по психофармакологии никогда не появится гипотетический показатель, способный отразить эквипотенциальность действия аналогов одного препарата (так называемых дженериков). Любому врачу хорошо известны различия в развитии биологического действия препаратов разных фирм-производителей, несущих одно активное вещество, например диазепам. Несмотря на тот факт, что все эти препараты содержат диазепам, спектр их активности разнится практически от выраженного снотворного до легкого седативного, при этом, естественно, сглаживаются выраженность и скорость наступления анксиолитического действия, свойственного этому препарату. У практикующих врачей иногда даже формируется ощущение, что такие препараты обладают разным спектром психотропной активности, несмотря на то что действующее вещество везде одно и тоже. Подобные различия в клиническом действии дженерических препаратов обусловлены тем, что фирмы-производители используют разные наполнители (нейтральные вещества), необходимые для приготовления лекарственной формы. Скорее всего, с этой же причиной связаны и вариации в величине некоторых фармакокинетических параметров, определяющие концентрацию активного вещества в плазме крови и ткани-мишени (различия отдельных показателей фармакокинетики среди дженериков могут достигать 40%).

Все фармакологические процессы, лежащие в основе формирования биологического ответа, имеют некое максимальное значение, за пределами которого нет прироста регистрируемой реакции. По ее достижении дальнейшее увеличение концентрации препарата в плазме крови не ведет к усилению эффекта. Зависимость между концентрацией препарата в органе-мишени не всегда характеризуется прямой зависимостью "доза-эффект". Доза препарата, отражающая наступление эффекта в 50% случаев (вызывающая необходимый эффект у половины животных, получивших препарат), определяется как среднеэффективная (ED₅₀). При проведении доклинических исследований часто устанавливают терапевтический индекс, который отражает отношение дозы, вызывающей гибель половины животных, или полулетальной дозы (LD₅₀), к ED₅₀. В клинических условиях иногда используют отношение дозы, вызывающей развитие побочного эффекта, к эффективной дозе, определяя показатель как терапевтический коридор.

Модификация форм доставки лекарственных средств в организм предполагает разработку методов, включающих физические процессы, которые влияют на эффективность доставки путем модификации осмоса, диффузии, гидродинамики, что определяется включением в лекарственную форму вспомогательных веществ, меняющих растворимость, всасывание, распределение и элиминацию препаратов. При этом используют технологии химических реакций с формированием солей и сложных химических комплексов действующего вещества с модифицирующим радикалом. К высокотехнологичным разработкам относятся лекарственные матрицы, одно- и многослойные оболочки, резервуары, микросферы, липосомы, пленки и пластыри. К ним примыкают различные дозирующие устройства, автоматические портативные насосы, микроиглы и инжекторы.

К сожалению, из всех разрабатываемых лекарственных форм для психиатрической практики реальные перспективы имеют только имплантационные и трансдермальные системы доставки. Однако клиническое применение в практике реализуется пока с использованием существующих препаратов пролонгированного действия, не отвечающих требованиям лекарственных форм с управляемой фармакокинетикой, что в известной мере затрудняет проведение адекватной терапии и преемственность перехода от купирующей к поддерживающей терапии. Во многом эти трудности лежат на грани, определяющей фармакодинамические и фармакокинетические процессы действия психотропных препаратов (см. выше).

Важную роль преемственности сохранения лекарственного гомеостаза в рамках проведения рациональной терапии на разных этапах лечения больных с психическими расстройствами приобретают проблемы, связанные с комплаентностью. Известно, что очень небольшая часть пациентов с психическими нарушениями строго придерживается рекомендаций по приему препаратов. Особенно высок процент некомплаентных пациентов среди больных шизофренией, депрессией, деменцией. Для лечения первой категории пациентов были предложены препараты продленного действия, введение которых осуществляют 1 раз в 2-4 нед. В этой связи актуальны вопросы надежности, адекватности и возможности сохранить преемственность терапии для поддержания нейрохимического гомеостаза при использовании препаратов пролонгированного действия. Как правило, эти средства создают концентрацию в крови в несколько раз меньшую, чем та, что получается при использовании того же средства в его нативном виде. В свете этого смысл применения пролонгированных препаратов состоит только в поддержании уже установившегося "лекарственного гомеостаза", а не в его достижении, то есть перевод пациента на средства длительного действия адекватен лишь по достижении стойкого терапевтического эффекта (желательно в минимально эффективных дозах), поскольку оценить эффективность использования препаратов с таким типом действия на этапе купирующей терапии крайне сложно.

Рассматривая зависимое от дозы действие психотропных средств и риск развития парадоксальных эффектов, связанных с изменением концентраций препаратов, можно полагать, что существует определенный риск развития непредсказуемых эффектов при переходе на лечение пролонгированными средствами после предшествующей терапии обычными формами препаратов. Вероятно, наиболее целесообразный переход на данную терапию может быть выполнен, когда стабильность психического состояния обеспечивается назначением минимального диапазона доз обычного препарата. Если переход на лечение продленными средствами происходит с диапазона средних доз, то риск формирования парадоксальных реакций может существенно возрастать.

Предполагать подобное развитие событий можно в связи с тем, что созданная равновесная концентрация препарата в случае ее уменьшения рискованна развитием обострения, когда резкое снижение концентрации (при переходе на пролонгированное лекарственное средство) способно вызвать эффект, обратный ожидаемому нейрохимическому действию. Если же в случае перехода на пролонгированный препарат суммарная концентрация препарата не уменьшается, а, напротив, растет (одновременное назначение препаратов внутрь и внутримышечно), то это не может вызвать неожиданных флюктуаций фармакодинамических процессов, поскольку вероятность изменения сформированных нейрохимических реакций будет мала. В этой ситуации риск развития непредвиденных нейрохимических изменений оказывается минимальным, потенциально можно предположить лишь усиление неспецифических эффектов, но никак не извращение достигнутого специфического действия.

В заключение следует высказать предостережение в отношении нецелесообразности применения препаратов длительного действия на этапе купирования острой психической патологии, поскольку очень трудно определить вклад дозы такого препарата в развитие терапевтического действия при параллельном назначении другого средства (подобную терапевтическую стратегию рассматривают в связи с перспективой скорейшего перевода некомплаентного пациента на поддерживающую терапию). К тому же фармакодинамические взаимодействия в присутствии препаратов с длительным высвобождением оказываются трудно прогнозируемыми, а смена стратегии терапии и вовсе будет крайне затруднительной в силу длительного присутствия препарата в плазме крови. По этим причинам применение пролонгированных препаратов несовместимо с понятием "управляемой фармакотерапии" на этапе стационарного лечения.

Основы фармакогенетики психофармакологических препаратов

В настоящее время накапливается все больше данных, подтверждающих значимость генетических факторов/статуса в прогнозе терапевтического исхода и ответа на лечение пациентов с психическими расстройствами. Применение фармакогенетических методов исследования для определения генетического статуса лекарственного метаболизма пациента клинически значимо, поскольку может способствовать оптимизации достижения терапевтических доз и предупреждению развития побочных эффектов.

Важными для психофармакогенетики аспектами представляются исследования, направленные на поиск факторов оптимизации действия нейролептиков, антидепрессантов, тимостабилизаторов и анксиолитиков. В основном генетические исследования фармакокинетики препаратов направлены на изучение системы изоферментов цитохрома P450, активно участвующих в фазе печеночного метаболизма (см. выше). Как известно, определение концентрации препаратов, хотя и позволяет оценивать скорость индивидуального метаболизма, но уже только в ходе терапии, а не перед его назначением, к тому же исследование самих препаратов и их активных метаболитов в крови часто вызывает значительные технические трудности. В отсутствие фармакогенетического подхода выбор препаратов для того или иного пациента во многом остается эмпирическим, без учета индивидуальных характеристик вариативности метаболических процессов.

В этой связи все чаще высказывают идею о том, что скоро главным фактором, определяющим терапевтическую тактику выбора психотропного препарата в том или ином случае, станет генотип больного, и с начала XXI в. после расшифровки генома человека эти предположения начинают обретать реальность. Исследования роли фармакогенетических особенностей метаболизма препаратов связаны с прогнозируемой оценкой эффективности терапии в зависимости от генотипа и имеют целью разработку индивидуального подхода к назначению препаратов на основе повышения переносимости и снижения количества побочных эффектов.

Считают, что фармакогенетическое тестирование пациентов показано при использовании лекарственных препаратов в следующих случаях:

Известно, что от 3 до 5% населения имеют генетический дефицит той или иной изоформы системы изоферментов цитохрома Р450 - фермента, участвующего, например, в метаболизме антидепрессантов. Эти генетические особенности определяются активностью участков генов, называемых полиморфными маркерами, или аллельными вариантами. Их активность прямо связана с фармакокинетикой лекарственных средств, что обусловлено зависимостью действия препаратов и изменением соотношения показателя "эффективность-безопасность" в соответствии с принимаемой дозой. Это становится особенно актуальным при использовании комбинации препаратов, когда разница в минимальной концентрации базового средства в плазме крови (при стандартных дозах) может варьировать от эффективной (иногда с максимальным количеством побочных эффектов) до неработающей.

В зависимости от скорости метаболизма препаратов выделяются две основные популяции пациентов: быстрые (интенсивные) инактиваторы и медленные (слабые) инактиваторы. Ферменты цитохрома P450 присутствуют у людей в разном количестве и в различных вариантах. По их числу и активности в популяции можно выделить, как минимум, три основные группы: медленные метаболизаторы, активные метаболизаторы и ультрабыстрые метаболизаторы. Отдельные авторы выделяют также четвертую группу - промежуточных метаболизаторов.

Все варианты метаболизма генетически детерминированы:

В связи с этим уровень метаболизма и концентрация препарата в крови представителей разных групп могут быть выраженно повышенными или сниженными. Пациентам с генетически детерминированным статусом медленных метаболизаторов необходимы низкие дозы препаратов. Напротив, ультрабыстрые метаболизаторы будут нуждаться в увеличенной дозе, чтобы развился терапевтический ответ.

Выше было сказано, что все психотропные препараты липофильны, большинство подвергается печеночному метаболизму с участием изоферментов цитохрома P450 до того как быть экскретированными из организма. Вариабельность в метаболизме препаратов - одна из важнейших причин индивидуальных различий в эффективности и безопасности препаратов. Особенно активно в метаболизме препаратов участвуют системы цитохромов CYP2D6, CYP1A2 и CYP3A4, роль других представителей семейства цитохромов в большинстве случаев незначительна. Все 3 перечисленных изофермента отражают индивидуальные различия фармакокинетики препаратов у конкретных пациентов, а также прогнозируют вероятность лекарственных взаимодействий, так как каждый из них участвует в метаболизме различных препаратов других групп, назначаемых параллельно.

К примеру, распределение аллелей CYP2D6 в российской популяции населения таково, что 5,9% населения имеют медленно функционирующий фермент (т.е. являются медленными инактиваторами), а 3,4% - обладатели избыточно функционирующего фермента (быстрые инактиваторы). Встречаются пациенты, которые выраженно реагируют на малые дозы препарата, метаболизирующегося посредством CYP2D6, или, напротив, те, у кого сложно достичь желаемого эффекта, применяя самые большие дозы.

Принципиальным моментом для оценки потенциальной эффективности препаратов является тот факт, что ферментные системы содержат несколько изоформ цитохрома Р450, а метаболизм происходит с участием конкретных изоформ фермента, то есть для прогнозирования изменений метаболизма химических соединений и предсказания эффективности комбинированной терапии, а также модуляции этих процессов необходимо знать, какие именно изоформы цитохрома Р450 принимают участие в метаболизме и каким именно превращениям вещества подвергаются. Наиболее интенсивно в настоящее время изучают фармакогенетические особенности метаболизма антипсихотиков, антидепрессантов и тимостабилизаторов. Эти классы препаратов наиболее часто применяют в клинической практике в составе комбинированной терапии.

Индукция метаболизирующего препарат фермента семейства цитохрома P450 предполагает увеличение как его количества, так и активности. Этот длительный процесс (часы и дни) обусловлен последствиями экспозиции химическим веществом. Ингибирование ферментов цитохрома P450 означает любое снижение уровня метаболизма специфического ксенобиотика другим ксенобиотиком за счет одновременного присутствия в активном сайте фермента. Классическое определение индукции - синтез новых молекул фермента в результате увеличения транскрипции его гена, вызванного стимуляцией соответствующих химических сигналов. Возможно, что ингибирование фермента, участвующего в метаболизме лекарственного вещества, - наиболее частая причина, лежащая в основе клинически важных фармакокинетических превращений лекарственных средств.

Таким образом, изучение механизмов индукции цитохромов Р450 - важнейшая составляющая понимания регуляции активности этих ферментов. Активность молекулярных форм цитохрома Р450 зависит не только от наличия индуктора, но и от типа ткани, где экспрессируются его гены, а также от возраста.

Как было упомянуто, значительный вклад в полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков вносят аллельные вариации структурной области генов CYP. К примеру, в печени крыс, помимо матричной РНК (мРНК) для СYР2В1 и СYР2В2, независимо от типа применяемого индуктора, регистрируют альтернативно сплансированный вариант мРНК. Очевидно, носительство функционально измененных в результате однонуклеотидных замен аллелей генов, кодирующих ферменты биотрансформации и транспортеры гликопротеина Р, может приводить к изменению концентрации липофильных и гидрофильных лекарственных веществ, а следовательно, и к изменению фармакологического ответа. При изучении полиморфизма генов ферментов биотрансформации и транспортеров лекарственных средств проводят определение концентрации лекарственного средства в группах лиц, разделенных в зависимости от носительства того или иного аллельного варианта. Как правило, это лекарственные средства, для которых уже известно, что они являются субстратами для фермента биотрансформации или транспортера.

Однако для всех препаратов известно множество и нецитохромовых путей метаболизма, поэтому генотипирование только по этим показателям в полной мере не способно абсолютно точно прогнозировать ответ на терапию, но из всех существующих методов пока оно наиболее полезно для индивидуализации терапевтического подхода.

Взаимодействие психотропных средств

Рациональное применение психотропных препаратов предполагает также рассмотрение аспектов, связанных с проведением комбинированной терапии, поскольку превалирующая часть больных с психическими нарушениями в силу тех или иных обстоятельств получают более одного препарата.

Проблемы с обоснованностью проведения комбинированной терапии начались практически сразу после внедрения психотропных препаратов в практику лечения больных. Дискуссионные вопросы касались целесообразности сочетания нескольких препаратов как в рамках одного класса, так и между отдельными классами психотропных средств. Следует заметить, что подходы к комбинированию препаратов на разных этапах развития психиатрии опирались на эмпирические данные, а также во многом продолжают основываться на предпочтениях врачей разных психиатрических школ к брендовым терапевтическим схемам.

Адекватный подход к комбинированию психотропных средств предполагает, с одной стороны, учет психопатологической структуры и личности пациента, а с другой - фармакодинамику и фармакокинетические характеристики конкретно назначаемых препаратов. Общая стратегия проведения комбинированной терапии должна строиться на принципе дополнения к базовому лечению/препарату. Иными словами, дополнение должно включать потенцирующее действие в отношении наиболее резистентных к стандартной терапии симптомов при последовательном назначении препаратов. Ошибочным представляется одновременное введение нескольких лекарственных средств на любом этапе лечения психической патологии.

Среди клинических факторов, предопределяющих неадекватное применение препаратов в психиатрии, нужно выделить диагностические затруднения, обусловленные неоднозначностью представлений конкретного пациента в его нозологической принадлежности. Если классические случаи отдельных нозологий, как правило, не вызывают трудностей в тактике проведения фармакотерапии, то стертые формы заболеваний, как правило, сразу становятся клиническими случаями, когда комбинированную терапию назначают исходно (депрессивно-параноидный синдром, депрессия психотического уровня). К последним также следует отнести коморбидные состояния и пограничные психические расстройства. В таких ситуациях важную роль следует отводить выбору и очередности проведения базовой и/или адъювантной терапевтической стратегии в соответствии с принципами фармакологии, описывающими зависимости "время-эффект", "доза-эффект" (см. выше).

Важнейшие составляющие терапевтического процесса - выбор лекарственного средства, адекватного клинической картине, а также следование тактическим приемам фармакокинетического регулирования терапии до достижения лечебного эффекта, который развивается у пациентов с психическими расстройствами через значительное время, необходимое для формирования нейрохимических изменений. Именно на этом базируется известная точка зрения о равной эффективности отдельных препаратов в рамках одного класса психотропных средств (нейролептики, антидепрессанты). В то же время формирование лекарственного гомеостаза для различных препаратов протекает по-разному, поскольку инициальный нейрохимический компонент действия различается (антидепрессанты, к примеру, могут блокировать нейрональный захват разных медиаторов, ингибировать ферменты деградации передатчиков, блокировать пресинаптические гомо- и гетерорецепторы, участвующие в высвобождении моноаминов и т. д.).

Инициальный механизм формирования психотропного эффекта становится толчком к запуску долговременных нейрохимических изменений, формирующих в противовес патологическому метаболизму "лекарственный гомеостаз". В пользу данного положения свидетельствует тот факт, что до настоящего времени не выявлено отчетливой связи между изменением концентраций препаратов в плазме крови и формированием терапевтического эффекта (см. выше). В то же время почти для всех психотропных препаратов описаны быстрые эффекты, которые можно обозначить как неспецифические, а их связь с дозой препарата в крови несомненна.

Безусловно, активная концентрация психотропного препарата в плазме крови определяется тем количеством препарата, которое поступает в организм, и той его частью, что элиминируется за тот же промежуток времени. Если между этими двумя процессами устанавливается баланс, то говорят о равновесной концентрации вещества в плазме крови, формирующей основу "лекарственного гомеостаза" _(см. выше). _Скорость наращивания дозы и кратность введения препарата связаны с достижением в основном неспецифических эффектов, а установление равновесной концентрации можно рассматривать как начальный этап формирования лекарственного метаболизма.

С подобными временными характеристиками формирующейся нейрохимической перестройки при назначении препаратов следует считаться при проведении комбинированной терапии, особенно когда встает вопрос об одновременном назначении препаратов-антагонистов. Наиболее ярким примером служит сочетанное применение антидепрессантов и антипсихотиков.

Тактика проведения комбинированной терапии при одновременном использовании антидепрессанта и антипсихотика связана с препаратом первого выбора, определяющим, как правило, проводимую базовую стратегию. В соответствии с последней включение в схему терапии другого препарата того же класса, что и базовый, не будет приводить к нарушению общего стратегического плана лечения, и целью назначения адъювантного средства является усиление лечебных эффектов или коррекция нежелательных. В то же время неспецифические эффекты адъювантного препарата в связи с развитием побочного действия способны изменить клиническую картину заболевания, особенно на ранних этапах его применения.

Если к базовому препарату по достижении некоторой эффективности добавляют средство другого класса (к антидепрессанту - антипсихотик, транквилизатор, тимостабилизатор), способное повлиять на базовую стратегию, то применение адъювантного препарата не должно отрицательно сказаться на эффективности предшествующего лечения. Это означает, что продолжительное назначение адъювантного препарата должно осуществляться лишь в том случае, когда, во-первых, получены положительные корреляты эффективности базового лечения и сформирован "лекарственный нейрохимический метаболизм", а вовторых, искомый препарат не имеет значимых антагонистических взаимодействий с базовым средством по фармакодинамическим параметрам и фармакокинетическим характеристикам.

Иными словами, особую настороженность должны вызывать случаи совместного применения препаратов, обладающих антагонистическими свойствами, как в отношении развития неспецифических реакций, так и в плане формирования специфического действия. В то же время в условиях уже стойко сформированного лекарственного метаболизма риск нарушений сложившихся нейрохимических взаимодействий может оказаться минимальным при кратковременном применении адъювантных препаратов (лишь до достижения неспецифических эффектов), обладающих антагонистической активностью.

Список литературы

В наши дни словосочетание "доказательная медицина"^[2] стало общеупотребимым. Трудно представить медицинский журнал или конференцию, где оно не было бы упомянуто. Однако фактическое использование навыков и подходов доказательной медицины в организации и обеспечении медицинской помощи пока значительно уступает частоте декларирования принципов доказательности. Несмотря на актуальность доказательной медицины, многие специалисты, включая психиатров, имеют о ней не вполне ясное представление. Это становится основанием для весьма крайних точек зрения. Критики называют доказательную медицину "модным направлением, исходящим от молодых, самоуверенных и крайне многочисленных медиков, стремящихся принизить работу опытных клиницистов путем сочетания эпидемиологического жаргона и манипуляций статистическими методами", тогда как от адептов можно услышать, что "ни одно медицинское вмешательство не может быть проведено, пока не будут опубликованы результаты нескольких крупных исследований".

В действительности клиническое мышление, в обесценивании которого незаслуженно упрекают доказательную медицину, приобретает особое значение для критического восприятия, анализа и применения врачом новейших исследовательских данных в своей клинической практике. Доказательная медицина не просто дает полномочия клиницистам делать собственный выбор относительно помощи пациентам, руководствуясь наилучшим из доступных доказательств в свою поддержку, но и предъявляет дополнительные требования к их профессиональной подготовке, а также ставит акцент на предпочтениях пациента.

Доказательная медицина возникла по ряду причин, но главной из них стала очевидность расхождения между знаниями об эффективных методах терапии, полученными из клинических исследований, и фактическим лечением пациентов в повседневной клинической практике. Подобные несоответствия были выявлены и в психиатрии, где практика часто отстает на годы от результатов исследований. В частности, было установлено, что до 40% клинических решений относительно терапевтических вмешательств у больных с психическими расстройствами не основывается на доказательствах, приведенных в исследовательской литературе. Такая ситуация обусловлена рядом как объективных, так и субъективных предпосылок.

Существование тысяч медицинских журналов и миллионов статей делает невозможным охват всего происходящего в этой области одним психиатром или любым другим врачом. Нередко бывает и так, что рассмотрение результатов разных исследований выявляет противоречия между ними. Причина этого может заключаться в склонности небольших исследований к ложноположительным и ложноотрицательным результатам. Литературные обзоры также не всегда могут помочь, так как большинство из них не является систематизированными. Такие работы подвержены предубеждениям авторов как в отношении выбора исследований, так и касательно методов сопоставления противоречивых результатов. Для учебников и руководств характерна еще одна проблема - устаревание данных. Все эти факторы способствуют запаздыванию внедрения в практику существующих в терапии достижений.

Другой тип проблем связан не с самой информацией, а с некритичным ее восприятием. Причинами этого могут быть и чрезмерная уверенность в собственном клиническом опыте или во мнении опытного специалиста, и переоценка результатов единичного исследования, и влияние фармацевтических компаний, оказываемое путем рекламы.

Для сокращения разрыва между исследованиями и практикой с целью улучшения качества медицинской помощи были предложены различные подходы, одним из них стала доказательная медицина.

Термин "доказательная медицина" был предложен для обозначения модели интеграции новейших данных исследовательской медицинской литературы в клиническую практику. Дэвид Сакетт, один из основателей доказательной медицины, определил ее как "добросовестное, четкое и разумное использование наилучшего из имеющихся доказательств для принятия решения об индивидуальной помощи пациентам", подчеркнув прикладное значение предлагаемого метода для отдельно взятого клинического случая. Принятие научно-обоснованных решений в отношении групп пациентов или целых популяций стало называться "доказательным здравоохранением". Широкое распространение приобрел также термин "доказательная практика", объединяющий оба вышеназванных понятия. Применение принципов доказательной медицины в психиатрии обычно называют "доказательной психиатрией", или "доказательной психиатрической практикой", которая включает следующее.

История развития доказательной психиатрии

История доказательной психиатрии неразрывно связана с развитием общих вопросов доказательной медицины.

Своему происхождению доказательная медицина обязана отделению клинической эпидемиологии и биостатистики Университета МакМастера в Канаде. В 1981 г. сотрудники этого отделения начали публикацию в Canadian Medical Association Journal серии статей, обучающих врачей критической оценке медицинской литературы. В 1990 г. они перешли от обучения навыкам критической оценки к развитию новых принципов медицинского образования, которые были названы "доказательной медициной". Согласно новой модели в решении терапевтических проблем врачи должны были полагаться преимущественно на исследовательскую медицинскую литературу, а не на учебники или традиции. Этот новый подход к медицинскому образованию был описан в статье, опубликованной в журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA - Journal of the American Medical Association) в 1992 г. Приблизительно в то же время была сформирована Рабочая группа доказательной медицины (Evidence-Based Medicine Working Group), состоявшая из сотрудников факультета в МакМастере и нескольких американских врачей. Группа продолжила публикацию серии из 25 статей, которые выходили в JAMA с 1993 по 2000 гг. Эти статьи позднее были отредактированы и изданы в виде книги.

Большой вклад в доказательную медицину был сделан в Великобритании. Частично это стало результатом поддержки Национальной службы здравоохранения (NHS - National Health Service). NHS рассматривала доказательную медицину как путь к одновременному улучшению качества медицинской помощи и управлению затратами, с помощью которого можно было бы выявлять и продвигать эффективные терапевтические методы и устранять те, которые были неэффективны или вредны. NHS финансирует центры на базе университетов, занимающиеся проблемами доказательной медицины в области хирургии, детского здоровья, общей практики, патологии, фармакотерапии, сестринского дела, стоматологии и психического здоровья. Также финансируются Центр обзора и распространения информации NHS (NHS - Centrefor Reviews and Dissemination) и Кокрановский центр (Cochrane Centre) в Великобритании. Кроме того, BMJ Publishing Group издает несколько журналов по доказательной медицине. Практические аспекты принципов доказательности вышли в Великобритании за пределы медицины и здравоохранения и распространились на социальную работу, образование, исследования и общественную политику.

В 1999 г. NHS учредила Национальный институт клинического совершенствования (NICE - National Institute for Clinical Excellence), реорганизованный в 2005 г. в Национальный институт здоровья и клинического совершенствования (также NICE - National Institutefor Healthand Clinical Excellence). NICE публикует клинические оценки терапевтических вмешательств с учетом соотношения "цены-качества", провозгласив главной своей задачей сделать эффективное лечение более доступным.

В США становление доказательной медицины первоначально осуществлялось благодаря деятельности профессиональных организаций, таких как Американский колледж врачей (ACP - American College of Physicians), и журналов типа JAMA, ACP Journal Club и Journal of the American Board of Family Practice. Большинство руководств по доказательной медицине было внедрено в отделениях первичной медицинской помощи и в некоторых медицинских школах (например, Университете Дьюка, Йельском университете, Калифорнийском университете в Сан-Франциско и Университете Вашингтона), имеющих факультеты в этой области. Результатом укрепления позиций доказательной медицины в США стало создание в 2008 г. по инициативе Агентства по исследованиям и качеству здравоохранения (AHRQ - Agency for Healthcare Researchand Quality) в сотрудничестве с Американской медицинской ассоциацией (AMA - American Medical Association) и ассоциацией "Планы медицинского страхования Америки" (AHIP - America’s Health Insurance Plans) Национального информационного центра руководств (NGH - National Guideline Clearinghouse), ставшего всеобъемлющей базой данных доказательных руководств по клинической практике и связанных с ними документов. В задачи NGC входит обеспечение врачей, медсестер и других работников здравоохранения и медицинского страхования, фармацевтов и пациентов доступными средствами получения объективной и подробной информации о клинической практике для дальнейшего ее распространения, внедрения и использования.

В России доказательная медицина развивается преимущественно в системе медицинского дипломного и последипломного образования, проделав путь от отдельных лекций и циклов в рамках изучаемых медицинских дисциплин до создания кафедр доказательной медицины (кафедра доказательной медицины Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, 2005; кафедра клинической фармакологии и доказательной медицины Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова, 2008; кафедра доказательной медицины и клинической фармакологии Самарского государственного медицинского университета, 2009).

В 2003 г. была зарегистрирована Межрегиональная общественная организация "Общество специалистов доказательной медицины". Ее отделения существуют во многих регионах Российской Федерации. Организация осуществляет образовательную деятельность по проблемам методологии проведения клинических и эпидемиологических исследований, статистического анализа данных, критической оценки научных публикаций и систематизации научной информации; распространение результатов важнейших научных исследований; продвижение научных достижений в медицинскую практику; экспертизу методологического качества научных публикаций (статей, диссертаций), стандартов медицинской помощи, протоколов ведения больных, возмещаемых списков лекарственных препаратов и прочее; организацию и проведение биомедицинских и социоэпидемиологических исследований (http://www.osdm.org).

Несмотря на то что первая статья, посвященная доказательной психиатрии, появилась в 1995 г., доказательная медицина, по мнению ряда авторов, оказывала меньшее влияние на психиатрию, чем на большинство других медицинских специальностей. Такое сопротивление может быть результатом распространенного среди психиатров предубеждения в отношении приблизительности и неточности количественных измерений психических феноменов.

Влияние доказательной медицины на психиатрию, как и на другие специальности, было наибольшим в Великобритании из-за роли NHS, а также усилий Centre for Evidence-Based Mental Health в Оксфордском университете. Совместными усилиями BMJ Publishing Group, Королевского колледжа психиатров (Royal College of Psychiatrists) и Британского психологического общества (British Psychological Society издается журнал Evidence-Based Mental Health). Кроме того, навыки доказательной медицины - часть вступительного экзамена Королевского колледжа психиатров.

В США оказывается поддержка для доказательных методов в сфере психического здоровья со стороны AHRQ и Фонда Роберта Вуда Джонсона. Американская психиатрическая ассоциация (APA - American Psychiatric Association) прилагает значительные усилия для создания клинических практических руководств.

В последние десятилетия российская психиатрическая наука существенно расширила диапазон клинических исследований, использующих стандартизированные методы психометрической оценки состояния больных с различными психическими расстройствами и последующего математического анализа получаемых данных. Психофармакология стала тем разделом психиатрии, в котором принципы и подходы доказательной медицины получили наибольшее развитие. Российские медицинские учреждения стали участниками международных многоцентровых рандомизированных исследований новых лекарственных средств. В отечественной исследовательской психиатрии начали появляться метаанализы оригинальных исследований психофармакотерапии. Активно ведется работа по созданию руководств, клинических рекомендаций и стандартов терапии, отвечающих современным принципам доказательности.

Пятиэтапная модель доказательной медицины

Доказательная медицина стремится оптимизировать процесс поиска, оценки и клинического применения результатов научных исследований. Практика доказательной медицины предполагает выполнение алгоритма, состоящего из 5 этапов:

Этап 1. Формулирование вопроса

Каждый клинический случай вызывает вопросы. Некоторые из них требуют информации, которая может быть получена только от пациента или членов его семьи либо из других дополнительных источников. Ответы на такие вопросы врач получает при сборе анамнеза. Другие вопросы, касающиеся постановки диагноза, выбора терапии и оценки прогноза, освещаются в специализированной литературе и являются предметом доказательной медицины. Такие вопросы можно разделить на две категории: главные и второстепенные.

Второстепенные вопросы касаются известных фактов. Это такие типы вопросов, на которые лучше всего отвечают справочники или учебники. Второстепенными являются, например, такие вопросы: "что такое ОКР (обсессивно-компульсивное расстройство)?" или "в каких дозах применяется галоперидол?" Такие вопросы обычно состоят из двух частей: вопросительной ("кто?", "что?", "где?" и др.) и предметной - названия расстройства или терапии. Эти вопросы часто возникают у студентов-медиков или начинающих врачей-интернов.

Главные вопросы, напротив, определяются последней доступной информацией относительно диагноза, прогноза или лечения расстройства. На такие вопросы лучше всего отвечает исследовательская литература, а не учебники, потому что она содержит информацию, изучение которой продолжается. Главные вопросы - самый частый тип вопросов, возникающих у практикующих врачей. Они обычно состоят из четырех частей, включающих пациента(ов) или актуальную проблему, требуемое вмешательство, любую группу сравнения и ожидаемый исход. Вопрос, сформулированный таким образом, обеспечивает необходимые параметры для проведения эффективного поиска данных, так как предельно четко указывает на тип требуемой информации.

Первая часть вопроса касается пациентов или актуальной проблемы. Степень специфичности вопроса оказывает влияние на возможность найти правильный ответ, так же как на применимость этого ответа к конкретному пациенту. Пациент или проблема должны быть определены с той степенью специфичности, которая совместима с условиями, заданными исследованием. К примеру, если вы интересуетесь лечением депрессии у пожилых людей, определение вашей выборки как "пожилые люди с депрессией" является предпочтительным по сравнению с просто "пациентами с депрессией", потому что есть основание полагать, что ответ на терапию может быть различным. Однако, если ваш вопрос становится чрезмерно детализированным и сформулирован, например, как "55-летние женщины с первым депрессивным эпизодом, имеющие наследственную отягощенность аффективным расстройством по материнской линии", вы можете и не найти факты, свойственные такой узкой популяции.

Под вмешательством обычно подразумевают лечение или диагностический тест. Это понятие может быть также отнесено к фактору риска или прогностическому фактору. В большинстве случаев изучаемое вмешательство сравнивают с другим вмешательством; в некоторых случаях сравнение будет неявным. Для вопросов, связанных с лечением, вмешательство может быть или определенным видом терапии, или психологическим вмешательством. Сравнение может быть с другим видом активной терапии, плацебо или общим уходом за больным. Под вмешательством в диагностических вопросах подразумевают диагностические тесты, методы или оценочные шкалы. Их проведение обычно сравнивают с диагностическим "золотым стандартом" или традиционно используемыми инструментами. Для вопросов, связанных с этиологией или прогнозом, вмешательством фактически становится фактор риска или прогностический фактор. Здесь сравнение часто неявное, то есть им является отсутствие такого фактора.

Четвертая часть вопроса касается исхода терапии или ожидаемых исходов. Такие исходы могут быть или положительными (клиническое выздоровление, исчезновение симптома или выживание), или отрицательными (рецидив, обострение или смерть). Для вопросов, касающихся диагноза, исходом служит мера совпадения двух диагностических методов.

Этап 2. Систематизированный поиск наилучших из существующих доказательств

После формулировки структурированного вопроса следующим шагом должен быть поиск наилучших из существующих доказательств, отвечающих на вопрос. Перед началом поиска ответа на клинический вопрос важно сопоставить характер вопроса и тип доказательств, лучше всего подходящих для ответа.

Какой тип доказательств лучше?

Источником фактических данных, анализ которых дает научно обоснованные доказательства в медицине, служат исследования. Выбор определенного дизайна исследования является серьезным научно-методологическим вопросом. Различные подходы к исследованиям в медицине и множественные варианты дизайнов исследований разрабатывают для решения всевозможных задач. В основе качественных исследований лежит натуралистический интерпретативный подход, позволяющий описать и объяснить изучаемый феномен. Количественные исследования направлены на выявление факторов и отношений в выборке, которые можно обобщить на всю популяцию.

Существует множество различных видов количественных исследований, большинство из них относится к одному из двух типов - обсервационному или экспериментальному. Каждый дизайн имеет свои преимущества и недостатки, а также характерные источники систематических ошибок. Предпочтительность дизайна зависит от целей исследования (выдвижение гипотезы или ее проверка) и предмета исследования (терапевтическое вмешательство, диагностический тест, прогностический фактор и т. д.). На выбор дизайна исследования могут также влиять прагматические факторы, такие как материальные затраты или предпочтения пациентов.

Среди интервенционных (экспериментальных) исследований наибольшую известность и широкое распространение получили рандомизированные контролируемые исследования (РКИ). В них случайное распределение пациентов между исследовательской и контрольной группами обеспечивает справедливое сравнение вмешательств. При этом любые исходные различия между группами становятся случайными, а при большом размере выборки сводятся к минимуму. РКИ может быть открытым (когда пациент и врач знают о результате рандомизации) или двойным слепым (когда пациент и врач знают только о вероятности получаемого вмешательства). Возможен перекрестный дизайн РКИ, когда пациенты в двух сравниваемых группах, спустя определенное время, меняются ролями. Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование служит "золотым стандартом" клинических испытаний, так как оно сводит к минимуму большинство типов отклоняющих влияний.

В кластерном рандомизированном исследовании пациенты какой-либо группы (например, находящиеся в одной больничной палате) рандомизируются вместе. Результаты могут быть оценены на уровне пациента (например, симптомы) или на уровне группы (например, ситуация в палате), или и так, и так. Этот тип исследований является относительно распространенным в психиатрии, так как определенные вмешательства могут проводиться одновременно всем членам группы. Термин "кластерные исследования" не следует путать с "кластерным анализом" - методом статистической обработки данных.

При нерандомизированных контролируемых исследованиях сравниваемые группы формируются без использования методов случайного распределения. Данные для сравнения могут уже существовать (исторический контроль) или могут быть собраны в то же время (одновременный контроль). Выбор контроля осуществляется по принципу наибольшего соответствия основной группе. Такой дизайн иногда бывает единственно возможным вариантом, но он в большей степени подвержен систематическим ошибкам.

Исследования, основанные на предпочтениях пациентов, позволяют пациентам выбирать участие в одной из групп сравнения в соответствии со своими предпочтениями. Очевидно, что такой дизайн лишен преимуществ рандомизации в плане сокращения влияния систематических ошибок и оправдан только в тех случаях, когда применение рандомизации противоречит этическим принципам или существенно осложняет включение пациентов.

Так называемые исследования "до и после" сравнивают результаты в единственной выборке пациентов до и после вмешательства. Исходное состояние пациентов служит в этом случае контролем. Основной недостаток такого подхода заключается в том, что нельзя отличить эффект вмешательства от спонтанного улучшения состояния или его регрессии к среднему значению. Последнее явление происходит там, где улучшение некоторых пациентов неизбежно вследствие того, что их симптомы случайным образом оказались более выраженными, чем у других.

При определенных условиях неконтролируемое исследование небольшого числа пациентов может обладать значительной убедительностью. Речь идет о так называемой серии случаев "все или ничего", когда изучают способность экспериментальной терапии предотвратить неизбежный (в случае отсутствия эффекта) исход заболевания у всех наблюдаемых пациентов за короткий промежуток времени, что определенно свидетельствует о ее эффективности. Однако ни для одного психического расстройства серия случаев "все или ничего" не может быть адекватным дизайном исследования.

Качественное клиническое исследование можно провести и с одним пациентом. Метод, получивший название "N-из-1" или испытание на единственном больном, может быть использован при лечении заболеваний с непрерывным типом течения, при вмешательствах, оказывающих симптоматический (преходящий) эффект. Пациенту поочередно непродолжительными курсами назначают один вид терапии (исследуемый или контрольный), выбранный методом рандомизации. Смены курсов могут повторяться неоднократно. Пациент и лечащий доктор по возможности не должны знать о характере текущего лечения (слепое исследование). Рандомизация, ослепление и проспективный дизайн снижают риск систематических ошибок, что позволяет достоверно оценить относительную эффективность вмешательства. По мнению ряда исследователей, метод "N-из-1", когда есть возможность его проведения, предпочтителен в решении вопросов, связанных с терапией.

Наблюдательные (обсервационные), или эпидемиологические, исследования используют для описания популяций, выявления риска или превентивных факторов, а также для изучения вмешательств в условиях, ограничивающих проведение РКИ.

В исследованиях "случай-контроль" из популяции набирается группа случаев (например, имеющие определенное заболевание пациенты), которая сравнивается с контрольной группой (например, здоровые испытуемые). Если происходит отбор сопоставимого контроля для каждого отдельного случая, то такое исследование случай-контроль называют индивидуально подобранным. Если индивидуального подбора специально не проводилось, но контрольная группа сопоставима по своим параметрам с группой случаев (например, по социодемографическим характеристикам), то это называют групповым соответствием.

Ретроспективные когортные исследования сравнивают уже состоявшиеся исходы в группах испытуемых, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию факторов риска. Проспективные когортные исследования сопоставляют исходы по мере того, как испытуемые подвергаются влиянию факторов риска в течение определенного периода времени. Проспективный дизайн когортных исследований предпочтителен с научной точки зрения, потому что при нем регистрируются актуальные данные, а не анамнестические, подверженные искажениям. Однако проспективные исследования трудны в проведении из-за необходимости ожидания исходов.

В поперечных исследованиях связь между факторами риска и исходами оценивают одномоментно. Такие исследования широко используют для сопоставления отдельных психических расстройств с другими, например, социально-демографическими параметрами в популяции.

Для ответа на поставленный вопрос предпочтительно иметь представление о результатах не одного, а всех или, по крайней мере, многих исследований, посвященных интересующей проблеме. Обобщенный анализ множества отдельных исследований сопряжен с рядом трудностей: большое количество публикаций; рассеяние статей по разным изданиям; неполное представление в источниках всей необходимой для сопоставления информации; противоречивые результаты разных исследований; ограниченное число наблюдений, снижающее вероятность определения истинной достоверности результатов (мощность) отдельного исследования; подверженность отдельных исследований случайным и систематическим ошибкам, искажающим результаты. Обобщающие оценки в научной литературе традиционно оформляют в виде обзорных описательных статей, в которых авторы пытаются представить последовательный анализ темы, выборочно цитируя источники для подтверждения своих выводов. Когда разные исследования вступают в противоречие, автор обзора, сопоставляя положительные и отрицательные результаты, обычно рекомендует проведение большего числа исследований. Хотя такие обзоры характерны для медицинских журналов, они могут вводить в заблуждение вследствие одностороннего рассмотрения автором источников литературы. Систематический обзор^[3] является лучшей альтернативой традиционному обзору, представляя собой научное исследование с формализованными методами, в котором объектом изучения служат результаты множества оригинальных исследований. Такой обзор сосредоточен на определенном клиническом вопросе, для решения которого применяют всесторонний литературный поиск и математическое объединение результатов исследований с помощью метода метаанализа.

Предмет интереса, сформулированный в вопросе, определяет, какой тип и дизайн исследований предпочтительнее для поиска. Терапевтические вопросы, такие как сравнение эффективности типичных и атипичных нейролептиков при лечении шизофрении, наиболее часто встречаются в клинической практике. Вероятно, поэтому большинство врачей считают РКИ идеальным дизайном исследований. Тем не менее могут возникать и другие вопросы, касающиеся этиологии, прогноза или диагноза, для ответа на которые иные типы исследований могут быть оптимальными. Так, когортное исследование служит наиболее адекватным дизайном для решения вопросов, относящихся к этиологии, тогда как диагностические тесты лучше всего оценивать при помощи поперечных исследований.

Существуют также общепринятые иерархии доказательств, которые указывают, результаты каких типов исследований более значимы по сравнению с другими. Каждая определенная иерархия зависит от предмета клинического вопроса (табл. 3.1). Иерархии доказательств были валидизированы путем сравнения результатов, полученных в исследованиях, отвечающих на один и тот же вопрос, но использующих различные дизайны. В исследованиях разнообразных видов терапии неоднократно было показано, что, например, обсервационные (наблюдательные) исследования чаще могут давать вводящие в заблуждение результаты по сравнению с РКИ.

При попытке ответить на клинический вопрос, необходимо прежде всего полагаться на доказательства, занимающие наиболее высокое положение в иерархии. Представленная в табл. 3.1 предпочтительность исследований свидетельствует, что результатам систематического обзора РКИ нужно придавать большее значение, чем результатам отдельного РКИ, а результатам РКИ - большее, чем результатам неконтролируемого или неэкспериментального исследования. Таким образом, если в процессе поиска литературы были найдены систематический обзор нескольких РКИ, отдельные РКИ, описания клинических случаев и обзорные статьи, следует полагаться на систематический обзор, потому что он занимает наиболее высокое положение в иерархии доказательств.

Экспертное мнение располагается ниже других, потому что такое мнение не обязательно соответствует лучшим доказательствам, существующим в современной исследовательской литературе, поэтому экспертное мнение может быть основанием для клинического решения только в том случае, когда никакие другие доказательства недоступны.

В Соединенных Штатах и Великобритании были разработаны и приняты официальные системы стратификации доказательств. Классификация Оперативной группы профилактических мероприятий США (US Preventive Services Task Force - USPSTF) включает следующее.

В Великобритании NHS использует аналогичную систему уровней A, B, C и D. Согласно ей доказательства, касающиеся вопросов профилактики, диагностики, прогноза, лечения и вреда, подразделяют таким образом.

Какие информационные источники лучше?

Сформулировав структурированный клинический вопрос и определив наиболее соответствующий ему дизайн исследований, можно приступать непосредственно к поиску наилучших из имеющихся доказательств. Разработки в области информационных технологий, в частности развитие электронных баз данных, во многом облегчили практику доказательной медицины и сделали ее доступной.

Брайан Хайнес предложил классифицировать информационные ресурсы, имеющие отношение к доказательной медицине, на системы, синопсисы, синтезы и базы данных исследований.

Определенная сложность состоит в том, что прямой доступ к большинству информационных систем возможен только по платной подписке. Однако существуют поисковые системы, осуществляющие поиск по разным базам данных. Самыми популярными поисковыми системами, имеющими бесплатный доступ, являются PubMed, TRIP, Google Scholar.

Если не удается найти доказательства

Существуют 3 основные причины, мешающие найти ответ на клинический вопрос.

После обнаружения одной или нескольких статей или других источников, отвечающих на клинический вопрос, следующим шагом в практике доказательной медицины должна быть критическая оценка найденных доказательств.

Этап 3. Критическая оценка доказательств

Критическая оценка найденных доказательств складывается из ответов на 3 вопроса: достоверно ли исследование, значимы ли для клинической практики полученные результаты и применимы ли эти результаты у конкретного больного.

Достоверно ли исследование?

Достоверность результатов исследования зависит от степени влияния на него систематических и случайных ошибок.

Систематическая ошибка (смещение) - неслучайное отклонение результата от истинного значения. Существует множество причин возникновения систематических ошибок. Они могут быть связаны со следующими факторами:

Рандомизация, наличие контрольной группы (в том числе плацебо-контроля) и ослепление являются методами снижения влияния систематических ошибок на результаты исследований.

Случайные ошибки возникают по причине того, что набираемые для исследования группы испытуемых не могут полностью соответствовать всей популяции пациентов с таким же диагнозом или расстройством. Вариабельность показателей в таких выборках зависит от случайности, а обнаруживаемые различия между группами могут быть ошибочно расценены как значительные (ошибка I типа) или малозначимые (ошибка II типа). Увеличение размеров выборок и правильное применение статистических критериев позволяют минимизировать влияние случайных ошибок и точнее оценить степень приближения выявленного между группами различия к истинным величинам.

Различия между сравниваемыми группами пациентов, выявляемые в результате исследований, могут быть случайными или закономерными. Если вероятность случайного характера различий не превышает 5% (р<0,05), то такие различия считают статистически значимыми. Этот подход к анализу данных называется проверкой гипотезы. Различие между эффектами, превышающее 5%-ный вероятностный порог, вынуждает нас отклонить нулевую гипотезу, предполагающую отсутствие значимых различий. Такой подход сосредоточен на ценности p и статистической значимости, но он в значительной степени игнорирует величину любого найденного различия. Так как величина эффекта, необходимая для обозначения его как статистически значимого, определяется вариабельностью результатов и количеством изученных пациентов, чем больше вариабельность данных, тем больше получаемое различие, а чем больше количество пациентов, тем меньше различий в эффектах, необходимых для установления статистической значимости.

Альтернативный подход, ставший популярным в последние годы, опирается на доверительные интервалы (CI - confidence interval). При этом подходе различия в эффектах между группами при клиническом исследовании используются, чтобы построить CI. Если построен 95% CI, это означает, что есть 95% шанс того, что истинное различие находится в пределах этого интервала. Интервал, который не включает нуль, эквивалентен отклонению нулевой гипотезы (т.е. является эквивалентом статистически значимого результата).

CI имеет ряд преимуществ по сравнению с проверкой гипотезы. Во-первых, он обозначает диапазон, в котором ожидается истинный результат сравнения - узкий CI предполагает достаточно точную оценку. Во-вторых, в отрицательном исследовании, в котором нулевая гипотеза не отклонена, CI позволяет предположить, что клинически важное различие присутствует, но мощность исследования слишком мала для его обнаружения. Существует различие, например, между широким CI, который включает нуль, и узким CI, который сосредоточен на нуле. В первом случае ширина предполагает, что исследование было слишком мало, чтобы обеспечить точную оценку, и существенное различие не может быть исключено. Во втором случае оценка весьма точна и подразумевает, что любое различие является слишком маленьким, чтобы быть клинически важным. В итоге CI стали широко использовать в систематических обзорах и метаанализах.

Значимы ли полученные в исследовании результаты для клинической практики?

Существует много различных подходов для описания эффективности лечения. Фармацевтическая компания, продвигающая новое лекарство, может выбрать те результаты, которые демонстрируют лекарственное средство в лучшем свете. Однако для врача, выбирающего терапию для своего пациента, необходима оценка, наиболее точно соотносимая с клинической реальностью.

Исследования в психиатрии, особенно касающиеся лекарственных средств, часто используют разнообразные оценочные шкалы. Результаты таких исследований представляют в виде сравнения средних величин показателей шкал, полученных в экспериментальной и контрольной группах пациентов. Несмотря на то что использование рейтинговых шкал может быть необходимо для получения разрешения регулирующих органов, а также дает легко поддающиеся статистической обработке числовые данные, эти показатели имеют ограниченное применение. Так, врачи и пациенты не могут в достаточной степени оценить практическое значение разницы между средними баллами оценочных шкал.

Напротив, дихотомические оценки исходов клинически более понятны врачам и пациентам, чем показатели шкал. Примерами таких клинически значимых исходов служат выживаемость/смертность, отсутствие/наступление госпитализации, достижение/отсутствие полной ремиссии, улучшение/ухудшение состояния. Количественные показатели оценочных шкал также можно представить в виде качественного исхода, например наличие/отсутствие 50%-ной редукции общего балла.

Дихотомические оценки исходов поддаются исчислению, в результате которого появляются такие показатели, как относительный риск (RR), отношение шансов (OR) или число больных, необходимое для лечения (NNT) (табл. 3.4). Наиболее простой способ количественно выразить исход - посчитать его частоту в группе, обозначаемую также как риск возникновения события. Разница между рисками появления событий в контрольной и экспериментальной группах называется снижением абсолютного риска (ARR). Относительный риск (RR) показывает, насколько риск наступления благоприятного/неблагоприятного исхода выше/ниже в экспериментальной группе по отношению к контрольной. Относительный риск обеспечивает сравнение экспериментального лечения с контролем, вместе с тем он может вводить в заблуждение. Так, уменьшение показателя нон-респондеров с 90 до 45% дает такой же показатель RR, что и уменьшение этого значения с 2 до 1%. Отношение шансов (OR) - еще один относительный показатель исхода, в котором шанс появления события выражается как отношение числа случаев, когда событие наступило, к числу случаев, когда оно не наступило. OR часто используется как мера эффекта в метаанализах, для которой рассчитывается 95%-ный доверительный интервал. Число больных, необходимое для лечения (NNT), - величина, обратная ARR, отражает количество пациентов, которых нужно пролечить экспериментальной терапией, чтобы получить на одного респондера больше, чем в случае приема контрольного лечения. Чем меньше величина NNT, тем более эффективна экспериментальная терапия.

Большинство клинических эпидемиологов считают, что NNT является показателем, минимально вводящим в заблуждение, и наиболее клинически значимой мерой эффективности терапии, хотя пациентам иногда и бывает трудно ее понять. Включение NNT в статьи о результатах клинических исследований рекомендовано в руководстве Объединенных стандартов сообщений об исследовании (CONSORT). Несмотря на эту рекомендацию, лишь немногие исследования сообщают о NNT, поэтому часто необходимо проводить вычисления самостоятельно, используя данные, представленные в опубликованной статье.

Примеры NNT для распространенных методов терапии психических расстройств приведены в табл. 3.5. Следует отметить, что большинство методов лечения в психиатрии имеют NNT в диапазоне от 3 до 6. Это означает, что на каждые 3-6 пролеченных пациентов приходится один хороший результат, который не имел другого исхода. Для сравнения, в 5-недельном наблюдении пациентов с острым инфарктом миокарда, где предотвращение смертельного исхода рассматривалось как показатель эффективности терапии, действие стрептокиназы имело NNT=15. Еще в одном 5,5-летнем наблюдении пациентов с умеренной артериальной гипертензией (диастолическое артериальное давление 90-109 мм рт.ст.), где смерть, инсульт и инфаркт миокарда рассматривали как исходы, гипотензивные препараты имели NNT=128. Следовательно, терапия психотропными препаратами по сравнению с другими лекарственными средствами, используемыми в медицине, относительно эффективна.

Во многих систематических обзорах для показателей исходов рассчитываются 95%-ные доверительные интервалы, которые представляют графически в виде древовидных графиков (дендрограммы). Пример дендрограммы приведен на рис. 3.1. В этом примере результаты каждого отдельного исследования представлены горизонтальной линией с шириной, равной 95% CI, для стандартизированной разницы между средними показателями, например оценочной шкалы в результате терапии исследуемым препаратом или приема плацебо. Для каждого исследования черный квадрат используется для обозначения величины средней разницы; размер квадрата - весомость вклада исследования в объединенную оценку (обычно зависит от числа включенных пациентов). Ромб используется для обозначения объединенной средней разницы с шириной, соответствующей 95%-ному доверительному интервалу для объединенной оценки.

С помощью дендрограммы можно также визуально оценить гетерогенность результатов отдельных исследований, то есть их отличия друг от друга существеннее, чем при случайном расхождении. Если есть значительное наложение между участками CI для разных исследований, то гетерогенности нет. И наоборот, если участки CI для некоторых исследований не накладываются на таковые для других исследований, значит, гетерогенность присутствует.

Рис. 3.1 демонстрирует, что в одном исследовании (№4) не было обнаружено существенного эффекта от лечения, тогда как 5 других исследований выявили, что экспериментальная терапия была лучше, чем плацебо, но лишь в одном из них (№3) разница была статистически значимой. Можно также заметить, что CI всех исследований накладываются друг на друга, и это свидетельствует об отсутствии гетерогенности. Отсутствие статистически значимой разницы в большинстве исследований объясняется, вероятнее всего, их недостаточной мощностью, в пользу чего свидетельствуют широкие интервалы CI. Метаанализ позволяет обобщить результаты отдельных исследований, иногда противоречащих друг другу (как в случае исследования №4), и получить достаточно узкий, статистически значимый CI, показывающий в итоге преимущество исследуемого препарата по сравнению с плацебо.

Применимы ли найденные доказательства у конкретного больного?

Последним шагом критической оценки доказательств должно быть определение возможности соотнесения результатов, полученных в исследованиях, с реальным клиническим случаем. Для этого следует рассмотреть несколько вопросов. Первый касается соотнесения диагноза, состояния пациента и его особенностей с выборкой больных, включенных в исследования. Вопрос о значимости разницы между расстройствами определенного пациента и больных, включенных в исследования, не позволяющей провести сопоставление, обычно получает отрицательный ответ. Однако какие-то различия могут иметь значение.

Наконец есть два дополнительных вопроса, которые нужно учесть перед назначением лечения пациенту. Во-первых, совместима ли терапия с предпочтениями пациента? Во-вторых, выполнима ли она в ваших условиях? После ответа на эти вопросы можно переходить к практическому использованию полученных доказательств.

Этап 4. Применение результатов на практике

Удостоверившись, что найденное доказательство достоверно, значимо и применимо в реальной клинической ситуации, следующим шагом будет непосредственно его практическое применение. При этом наилучшее, с точки зрения доказательной медицины, из имеющихся свидетельств является лишь одним из факторов, который следует учитывать при принятии клинических решений. Существуют четкие клинические критерии, такие как форма, тяжесть заболевания, сопутствующие факторы риска. Пациенты, как и врачи, опираются на свой опыт, имеют свое мнение и ценности, которые нельзя не учитывать. Кроме того, клинические решения могут зависеть от политики и экономического состояния здравоохранения, аспектов правового и этического регулирования.

Клиническое мышление играет главную роль в интеграции данных научных исследований с результатами обследования и предпочтениями пациента, обеспечивая выработку оптимальной терапевтической тактики.

Этап 5. Оценка результатов деятельности

Заключительный шаг в практике доказательной медицины состоит в оценке результатов всей деятельности, предпринятой для решения клинического вопроса. В повседневной клинической практике мы определяем, насколько лечение было эффективным или насколько диагностическое исследование дало полезную информацию. В доказательной медицине существует дополнительный компонент оценки работы врача. Основная задача этого этапа - самооценка проделанной работы с позиций доказательной медицины. Следует ответить на такие вопросы, как правильность формулировки клинического вопроса, полнота проведенного поиска доказательств и критичность при их отборе, применимость выбранных доказательств в конкретной клинической ситуации, и в заключение - самооценка навыков доказательной медицины.

Проведенные исследования выявили, что полная 5-шаговая модель доказательной медицины может быть внедрена в повседневную клиническую практику. Однако в условиях, отличающихся от академических, клиницисты испытывают трудности в ее реализации. Связаны они с недостатком времени и информационных ресурсов, а также с недостаточным владением навыками доказательной медицинской практики.

Тем не менее существует несколько правил, которые можно использовать для ускорения процесса и придания ему большей практической значимости в повседневной клинической практике. Во-первых, важно признать, что врач не должен вновь и вновь проходить путь, состоящий из всех 5 этапов, для каждого пациента. После того как вопрос исследовался для одного пациента с определенным диагнозом, ответ может быть применен к подобному пациенту с тем же самым диагнозом. Более того, только исключительные пациенты требуют выполнения полного процесса, так как большинство пациентов, наблюдающихся у психиатров, попадают в относительно небольшое число диагностических категорий.

Однако важно помнить, что медицинская литература со временем изменяется, поэтому может возникать необходимость периодически повторять процесс поиска и оценки, если становится известно о публикации новых исследований. Особенно это важно при внедрении новых терапевтических методов или диагностических процедур для интересующего расстройства.

Другой способ упростить процесс состоит в том, чтобы использовать предварительно оцененные информационные ресурсы, такие как Clinical Evidence и Evidence-Based Mental Health. Эти ресурсы позволяют практикам быстро находить базы данных, которые включают предварительно качественно оцененные доказательства. Их использование ускоряет процесс поиска и устраняет необходимость критически оценивать доказательства. Имея доступ к сетевым базам данных, таким как Clinical Evidence и Evidence-Based Mental Health, можно достаточно быстро получить интересующую информацию.

Третий способ упростить процесс доказательной медицины - прибегнуть к помощи клинической информационной службы, предоставляемой либо медицинскими библиотеками, либо клиницистами, имеющими квалификацию по доказательной медицине. В этом случае врач формулирует клинический вопрос и представляет его информационной службе, которая затем возвращает ответ, основанный на лучшем из существующих доказательств. Эта модель уже апробируется за рубежом в условиях городских психиатрических больниц.

Несмотря на эти правила, всегда будут оставаться вопросы, на которые нельзя с готовностью ответить на основе результатов предшествовавшего поиска или при помощи предварительно оцененных информационных ресурсов. В свете этого важно, чтобы психиатры владели навыками доказательной медицины и были способны при необходимости самостоятельно осуществить поиск необходимой информации в соответствии с принципами доказательной медицинской практики.

Список литературы

Одно из наиболее важных условий, обеспечивающих успешность лечения больных с психическими расстройствами, - наличие обоснованных критериев выбора лекарственных средств. В практической деятельности психотропные средства нередко назначают без учета особенностей клинической картины, темпов развития и продолжительности заболевания, дебютирующих симптомов и др. Использование такого подхода в большинстве случаев, за исключением только раздела ургентной психиатрии, где острота состояния больного требует быстрого достижения терапевтического эффекта, нельзя считать правомерным.

Применение рациональной фармакотерапии, основные положения которой были разработаны D.R. Laurence и P.N. Bennett, позволяет врачу решать широкий круг задач, первостепенная из которых - выбор ЛС (комбинации ЛС) для стартового и последующего лечения. В обобщенном виде эти задачи могут быть сформулированы следующим образом.

В любой области медицины, включая психиатрию, первым и обязательным условием, способствующим успешному решению этих задач, является наличие у врача знаний об основных принципах лечения, а не только ориентированность в показателях фармакологии и клинического действия (эффективность, безопасность, сочетанное применение и др.) ЛС, находящихся в его арсенале.

Принципы психофармакотерапии

За последние годы были предприняты неоднократные попытки изложить наиболее общие принципы, которыми следует руководствоваться при назначении психофармакотерапии у больных с различными психическими и поведенческими расстройствами. К сожалению, они не в полном объеме отражали область проблемы, а работы, посвященные основным современным принципам применения психофармакотерапии в психиатрии, до настоящего времени носят единичный характер. Учитывая важность данного вопроса, целесообразно обобщить известные положения, внести в них коррективы и дополнения и таким образом сформулировать современные основные принципы применения психофармакотерапии в психиатрии.

Основные принципы, определяющие выбор и проведение ПФТ, можно разделить на три группы (рис. 4.1).

Принципы, связанные с лекарственным средством

Информация о препарате

Информацию о ЛС врач получает из разных источников: фармакологические справочники, Интернет, данные проведенных исследований, опыт экспертов и др. Среди источников информации результатам клинико-фармакологических исследований в настоящее время отводят особую роль, поскольку при их планировании, проведении и последующей обработке часто используют принципы доказательной медицины. Принято считать наиболее объективными данные рандомизированных, двойных слепых и плацебо-контролируемых исследований. Ценным источником информации можно назвать обзоры, содержащие результаты метаанализа многочисленных исследований, выполненных как на репрезентативном, так и на малом числе пациентов, а также данные тех экспериментов, в которых были получены отрицательные результаты.

В качестве недостатка клинических исследований, ограничивающих экстраполяцию установленных в них данных для практического применения, следует отметить, что зачастую анализ собственно клинических показателей (актуального статуса, динамики заболевания) отходит на второй план. Это объясняется стремлением зарегистрировать главным образом характеристики исследуемого препарата с помощью стандартизованных шкал и опросников. Такое оперирование обобщенными статистическими выкладками существенно затрудняет возможность получения дифференцированной и всесторонней оценки фармакотерапевтического действия препаратов. Вероятно, поэтому основная ценность стандартизованных методик обследования заключается в возможности преодолеть в клинической психофармакотерапии субъективный подход (впечатления, мнения врача) в системе уровней достоверности, выделяемых на основе принципов доказательной медицины. Вместе с тем на современном этапе развития психиатрии не представляется возможной замена традиционной клинической диагностики, включающей оценку терапевтического действия ЛС, статистическим манипулированием показателями рейтинга и оценочными баллами по шкалам. Применение шкал дополнительно к клиническому анализу только позволяет получить данные для унифицированного анализа действия психотропных препаратов. Можно утверждать, что в ПФТ, как и при лекарственной терапии других заболеваний, нет "хороших" и "плохих", "старых" и "новых", "слабых" и "сильных" препаратов. Есть конкретный медикамент с индивидуальными, только ему присущими психотропными и соматотропными свойствами, который наиболее показан в данный момент определенному больному в связи со всеми особенностями его состояния.

Механизм терапевтического эффекта

Этот показатель у большинства психотропных средств остается не до конца понятным. В основу рецепторной теории, объясняющей ведущий механизм действия одной или другой группы ЛС, положено их воздействие на нейромедиаторные системы и определенные структуры нервных синапсов, то есть влияние на уровень концентрации в синапсе основных медиаторов (дофамина, серотонина, норэпинефрина и др.). Так, препарат может быть агонистом рецептора, взаимодействие с которым приводит к специфическому биологическому эффекту, либо антагонистом, если он при связывании с рецепторами не вызывает их стимуляцию. К примеру, большинство антипсихотиков I поколения способно блокировать дофаминовые рецепторы; антипсихотики последующих генераций воздействуют, кроме дофаминовых, также на серотониновые рецепторы. Антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) оказывают модулирующее влияние на обмен серотонина в синапсе. Бензодиазепины (БЗД) являются агонистами рецепторного комплекса, объединяющего бензодиазепиновые рецепторы и рецепторы γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). Отдельные ЛС - частичные агонисты, поскольку не полностью активируют соответствующий рецептор, то есть не вызывают максимального биологического эффекта (например, арипипразол). Часть ЛС оказывает эффект через иные механизмы, нежели взаимодействие с нейрорецепторами. Так, в эффектах солей лития имеет значение способность блокировать активность инозил-1-фосфатазы, что ведет к снижению концентрации нейронального инозитола, участвующего в регуляции чувствительности нейронов. Приведенные описания воздействия препаратов на синапс являются, конечно, упрощенными, поскольку в клинической практике известны случаи, когда результаты применения сходных по механизму действия ЛС различны. Это объясняется тем, что некоторые действия ЛС удалены от непосредственной области рецептора и поэтому не могут быть учтены. Однако именно такие "подводные течения" дополнительно участвуют в формировании суммарного клинического эффекта.

Безопасность

Степень безопасности (особенно при передозировке) - важный показатель при выборе ЛС. Опасные для жизни осложнения при лечении психотропными препаратами редки, они возникают главным образом при нарушениях рекомендованного режима терапии. Для определения безопасной дозы препарата показано использование терапевтического индекса (терапевтического диапазона). Высокий терапевтический индекс у галоперидола означает, что этот препарат можно назначать с широкой вариативностью дозы. Напротив, у солей лития этот показатель низкий, поэтому для предотвращения побочных эффектов необходим постоянный контроль концентрации данного средства в крови. Следует отметить, что практически все современные психотропные лекарства имеют высокий уровень безопасности. Соблюдение режима дозирования, изложенного в инструкции по медицинскому применению препарата и апробированного в клинических исследованиях, а также изучение фармакогенетических особенностей конкретного пациента позволяют в большинстве случаев индивидуализировать проведение психофармакотерапии и избежать большинства нежелательных лекарственных эффектов.

Использование показателей фармакокинетики при определении индивидуальной терапевтической дозы и мониторинге концентрации лекарственных средств

Эффективная терапевтическая доза зависит от психического состояния больного, особенностей метаболизма конкретного ЛС, коморбидных заболеваний, сопутствующей фармакотерапии и предшествующего лечения. Дозы ЛС, используемые в клинической практике для лечения того или иного психического расстройства, нередко отличаются от тех, которые были установлены в ходе предварительного клинического изучения. Более того, известно, что выраженность лечебного эффекта психотропных средств не всегда зависит от концентрации препарата в плазме крови. По этой причине при проведении ПФТ необходим индивидуальный подбор не только конкретного психотропного препарата, но и его дозы. Иногда целесообразно применение максимальных доз, рекомендованных в инструкции к препарату (так называемое лечение высокими дозами), что, конечно, требует тщательной оценки ожидаемых выгод и риска. Это предупреждение особенно относится к препаратам, у которых побочные эффекты нарастают с увеличением дозы. Следует избегать необоснованно длительного применения некоторых психотропных средств, что грозит формированием привыкания к ним. В этом отношении наиболее опасно использование небольших доз часто прописываемых препаратов (например, транквилизаторов).

Время для приема препарата определяют с учетом периода его полувыведения и профиля побочных эффектов. Частота приема ЛС является показателем менее определенным. Это связано с тем, что большинство рекомендаций об однократном приеме психотропных препаратов, а не дробными дозами в течение дня, основано на измерениях их концентрации в плазме, а не с тем, насколько ими заняты рецепторы мозга. Однако результаты специальных исследований указывают на существенные расхождения между показателями фармакодинамики в головном мозге и в плазме крови, поэтому ориентация только на плазменную кинетику может привести к серьезным ошибкам в расписании приема лекарств.

Мониторинг концентрации ЛС обеспечивает контроль как безопасности, так и оптимальной эффективности применяемых назначений. Его проведение абсолютно необходимо при массивной политерапии, поскольку позволяет, как минимум, оценить изменение концентрации в плазме крови наиболее эффективного в комбинации препарата. Проведение лекарственного мониторинга важно при использовании ЛС с узким терапевтическим диапазоном (карбамазепин, фенитоин, тиоридазин, амитриптилин), при клинически значимом нарушении функций печени, почек и ЖКТ и при сомнении в регулярности приема препарата.

Проведение мониторинга концентрации препарата в крови рекомендуется в случаях неуспешной терапии, причиной которой могут быть особенности метаболизма пациентов (отсутствие эффективности у быстро метаболизирующих и выраженные побочные реакции у медленно метаболизирующих больных).

Оценка соотношения предполагаемой пользы и степени риска негативных последствий приема препарата

Обнаружить ЛС с идеальной переносимостью в современном арсенале психотропных средств так же нереально, как и препарат-панацею, который будет помогать абсолютно всем. Побочные эффекты (ПЭ) являются сопутствующим фактором риска при любой фармакотерапии. Эти ПЭ различаются по своей способности снижать комплаенс и наносить вред здоровью пациента. Иногда даже не представляющие угрозу для жизни ПЭ [например, тремор, сальность кожи, выраженная потливость, экстрапирамидные симптомы (ЭПС) и др.] могут приводить к социальной изоляции больного, снижая качество его жизни. Другие, как правило, редкие, могут иметь серьезные медицинские последствия: остановку сердца (тиоридазин), агранулоцитоз (клозапин) или эксфолиативную сыпь (карбамазепин). Следовательно, противопоказания (психические, соматические) должны быть тщательно взвешены и учтены. Примером может служить отказ от применения БЗД в терапии панических расстройств у больных при наличии в их анамнезе указаний на зависимость от алкоголя и/ или седативно-снотворных средств. Соматическое состояние заслуживает не меньшего внимания, чем психическое. Наличие интеркуррентных заболеваний повышает вероятность осложнений, вызванных ЛС, которые в других случаях вполне подходят. Такие препараты, как вальпроевая кислота или карбамазепин, обмен которых осуществляется в основном в печени, более удобны при аффективных расстройствах, чем соли лития при существенном снижении функций почек. Именно поэтому врач должен оценивать соотношение "польза/ риск" при выборе не только тактики лечения, но и конкретного ЛС.

В клинических руководствах по психиатрии предложено несколько классификаций ПЭ психотропных средств (Снежневский А.В., 1983; Тиганов А.С., 1998; Краснов В.Н., Гурович И.Я., Мосолов С.Н., Шмуклер А.Б., 2007): по прогнозируемости их возникновения, характеру и локализации проявления, продолжительности, влиянию на качество жизни больных и т. п. При их описании оперируют следующими понятиями.

Конечно, выделение вышеуказанных типов неблагоприятных побочных реакций носит преимущественно схематичный характер, поскольку в их развитии может участвовать несколько механизмов, что и определяет возможность возникновения одновременно нескольких неблагоприятных побочных реакций разного типа. Вместе с тем применение данной классификации позволяет добиться большего взаимопонимания в профессиональном сообществе. Она используется не только в работе национальных и региональных центров по изучению побочного действия лекарственных средств разных стран, но и в программе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по международному мониторингу лекарств.

Развитие неблагоприятных побочных реакций часто обусловлено такими факторами риска, как возраст, масса тела, гендерные отличия, функциональное состояние внутренних органов, особенно печени и почек, наличие сопутствующих заболеваний и генетически определенный полиморфизм генов отдельных ферментных систем организма.

Не преуменьшая значения этих факторов, следует понимать, что, вероятно, основной причиной появления таких реакций являются особенности профиля био (нейро)химической активности самого психотропного препарата. Возникновение большого количества ПЭ при лечении трициклическими антидепрессантами (ТЦА) объясняют тем, что эти средства, помимо воздействия на катехол/индоламиновую системы, также блокируют другие рецепторы (в частности ацетилхолиновые и гистаминовые). Если известно, что больной чувствителен к таким дополнительным рецепторным влияниям, ему не следует назначать препараты с подобными свойствами. Кроме того, часть ПЭ можно рассматривать как проявления основного механизма действия препарата. Так, прием антипсихотических средств из группы блокаторов D₂-рецепторов сопровождается развитием экстрапиралидного состояния (ЭПС), а отдельных БЗД-производных - сонливостью. В таких случаях для уменьшения тяжести неизбежных побочных реакций или применяют дополнительные лекарственные средства (холинолитические препараты для купирования ЭПС), или заменяют препарат (например, вместо бензодиазепинового транквилизатора назначают анксиолитик небензодиазепинового ряда). Часть ПЭ возникает в начале приема препарата и быстро проходит. К примеру, тошнота при приеме СИОЗС и венлафаксина или седация на начальных этапах лечения миртазапином. Поздние побочные реакции нередко противоположны ранним. Так, первичную активацию и тревогу при назначении СИОЗС сменяют проявления апатии при их продолжительном применении. Идиосинкратической принято называть совершенно необычную или очень редкую реакцию пациента на препарат. Примером может служить появление у некоторых больных психомоторного возбуждения в ответ на прием диазепама.

Вместе с тем тактика рациональной ПФТ должна быть основана на результатах оценки комплекса различных данных. В число обязательных показателей наряду с показателями, отражающими профили активности и безопасности выбранного для применения психотропного препарата, входят клинико-социальные и личностные особенности больного.

Принципы, связанные с больным

Основной диагноз

Правильно установленный диагноз определяет выбор оптимального психотропного препарата. Ошибка, допущенная при диагностике, может привести не только к упущенным возможностям лечения, но и стать причиной ухудшения состояния. Неудача в лечении или экзацербация (обострение) психических расстройств требует повторной оценки диагноза вплоть до его пересмотра.

Наличие сопутствующих интеркуррентных (соматических, инфекционных, эндокринных и др.) заболеваний необходимо выяснять уже при первом обследовании больного. Нередко такие заболевания влияют на формирование психопатологических симптомов, например, некомпенсированный тиреотоксикоз может привести к развитию депрессии. В этих случаях следует назначать те психотропные средства, которые могут быть минимально опасны для обострения сопутствующей патологии.

Особого внимания при проведении лекарственной терапии требуют больные преклонного возраста и беременные. Больные старших возрастных групп, как правило, страдают различными интеркуррентными заболеваниями (соматическими, эндокринными и др.) и часто нарушениями мнестико-гностических функций. Полученные данные сравнительных исследований указывают на целесообразность применения у этой категории пациентов препаратов, обладающих слабым холинолитическим эффектом, с преимущественным выбором для терапии психотропных средств современного ряда. Тактика лечения в этих случаях, на чем делают акцент авторы, должна предусматривать первоначальное применение низких или даже очень низких доз с медленным последующим их повышением. При этом предлагают использовать простой способ дозирования, в частности однократный суточный прием препаратов, хотя при больших дозах допускается возможность разделения суточной дозы на несколько приемов. При терапии этих больных, что специально выделяют в публикациях, должна быть предусмотрена организация психообразовательных занятий с их родственниками и опекунами. Рекомендации, касающиеся проведения психофармакотерапии больным в период беременности, приведены в специальной главе руководства. Частично они содержатся в других главах в разделах, касающихся безопасности применения того или другого класса психотропных препаратов.

Эффективность предшествующего лечения

Препарат следует подбирать с учетом результативности предшествующего лечения больного (комплаенс, эффективность, профиль побочных эффектов). Если определенное ЛС оказало хороший лечебный эффект, его стоит рекомендовать повторно. Однако иногда по неясной причине ранее эффективный препарат перестает помогать пациенту, или его использование приводит к развитию серьезных побочных эффектов. Такие случаи неэффективной психофармакологической терапии - серьезное подтверждение необходимости разработки методов фармакогенетического тестирования больных.

Учет фармакологического действия (показателей фармакокинетики) препарата

Все психотропные ЛС отличает гетерогенность индивидуального ответа, поскольку на чувствительность и толерантность к ним влияют как генетические, так и средовые факторы. Повседневная практика показывает, что препарат может быть совершенно не эффективным для большинства, но оказать существенную помощь конкретному больному. Подобные факты требуют тщательного изучения, необходимого для понимания, какой группе пациентов какие препараты показаны. Именно поэтому внимание психофармакологов фокусируется прежде всего на генетическом анализе ферментов, которые отвечают за лекарственный метаболизм и функционирование ЦНС в целом. Согласно установленным данным, даже внутри одного класса препараты различаются молекулярной структурой, типами связей с нейротрансмиттерными системами, нюансами фармакокинетики, наличием или отсутствием активных метаболитов и связей с белками. Эти различия в комплексе с индивидуальными биохимическими особенностями влияют на профили эффективности, переносимости и безопасности терапии у конкретных больных. Многообразие нейрофармакологических факторов, часто даже не вполне известных, трудно учесть и предсказать индивидуальный эффект. С этой целью используются показатели фармакокинетики и фармакодинамики препарата, которые позволяют сориентироваться в закономерностях его действия. Подробная характеристика этих показателей приведена выше в специальной главе. Разная выраженность фармакотерапевтического ответа у отдельных пациентов обусловлена индивидуальной чувствительностью к психотропному препарату, что, в первую очередь объясняется, генетическими особенностями организма. К числу таких особенностей относится полиморфизм генов, кодирующих молекулы-мишени лекарственных средств (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.) и генов, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы. В зависимости от скорости метаболизма ЛС выделяют следующие группы людей.

Согласие больного на прием психотропного лекарства

Согласие, которое подтверждается больным в письменной форме - абсолютно необходимое условие проведения психофармакотерапии, что предусмотрено Законом РФ от 02 июля 1992 г. №3185-1 "О психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании". Предлагая препарат, пациенту разъясняют причины и преимущества данного лечебного средства. Больные с большей готовностью принимают лекарство, если понимают, для чего оно назначено.

Надо признать, что у врачей нет больше монополии на знания в отношении того, какие психотропные препараты предлагает фармакологический рынок. В настоящее время больные сами нередко ищут лекарственные схемы в различных справочниках, включая Интернет. Однако понимание клинического контекста, делающего в конкретном случае одно лекарство предпочтительнее другого, по-прежнему остается прерогативой врача.

Взаимоотношения между больным и врачом

Результаты медикаментозного лечения существенно зависят от взаимоотношений между больным и врачом (Незнанов Н.Г., Вид В.Д., 2007). Только надежные доверительные отношения способны сгладить страх и неуверенность больного, особенно при отсутствии у него опыта применения психотропных средств (впервые заболевшие), а также при наличии проявлений терапевтической резистентности. Успех терапии во многом определяется еще и тем, насколько семейное окружение пациента вовлечено в реализацию лечебного плана. Это такое влияние среды, которое может оказывать и необходимую поддержку больному, и, напротив, играть роль дополнительного фактора дистресса в периоды как стационарного, так и амбулаторного лечения.

Принципы, связанные с врачом

Отношение к психофармакотерапии

Врачи, изначально отдающие предпочтение психотерапии, зачастую недооценивают возможности психотропных средств. Напротив, психиатры, предпочитающие медикаментозное лечение, нередко пренебрегают психотерапией. Следовательно, в случае одновременной терапии больного у психиатра и психотерапевта важно осознавать необходимость профессиональной консолидации и избегать противостояния, в центре которого окажется пациент.

Выбор препарата

Не является секретом, что у большинства врачей на основании собственного клинического опыта есть любимые препараты. Достаточно часто удачный опыт лечения тем или иным лекарством, особенно в начале профессиональной практики, может сформировать уверенность в его эффективности, и в ситуации выбора врач в первую очередь назначает это средство. Однако предпочтение при назначении того или иного ЛС должно главным образом основываться на доказательных результатах исследований, проведенных с использованием принципов надлежащей клинической практики (GCP), мнении экспертов и/или авторитетного специалиста в данной области. При этом не следует переоценивать роль данных, полученных от маркетинговой активности фармацевтических фирм производителей того или иного лекарства. Необходимо также учитывать возможности больного в отношении финансовой составляющей назначаемого лечения.

Уверенность в терапевтическом эффекте препарата

Практикующему врачу необходимо обладать достаточными знаниями о действии назначаемого психотропного средства. Тем не менее это не исключает ситуации, в которой он может быть недостаточно уверен в дозировке или вероятности развития ПЭ конкретного лекарства у конкретного пациента. Возможна обратная ситуация, когда врач настолько переоценивает возможности препарата, что настаивает на продолжении его приема, игнорируя длительное отсутствие положительного результата. Оптимальный способ, помогающий либо укрепить уверенность в лекарстве, либо отказаться от его дальнейшего использования у конкретного больного - получение дополнительной информации о препарате (литературные данные, мнение коллег и др.).

Динамический принцип терапии

Динамический принцип подразумевает соблюдение следующих основных правил. Прежде всего необходим повседневный обоснованный контроль психического и соматического состояния больного с анализом происходящих в ходе терапии изменений. Принимая установление показаний и начало лечения за исходный пункт, учитывая прежде всего клинические закономерности и прогностические тенденции точно квалифицированного заболевания, его формы, типа и этапа течения, врач проводит клинический анализ происходящих изменений и оценивает возможности развития психопатологической симптоматики под влиянием применяемых медикаментов. В то же время знание психофармакологических свойств препарата позволяет анализировать и корригировать другой ряд изменений - симптоматику, искусственно привносимую в клиническую картину собственно психотропным действием и побочными эффектами. Таким образом, количественная и качественная оценка изменений в клинической картине состояния при знании основных закономерностей течения заболевания и особенностей влияния психофармакотерапии позволяет не только правильно оценивать происходящие изменения, но и своевременно устранять нежелательные и стимулировать положительные сдвиги. Иными словами, создается конкретная возможность сознательно управлять лечебным процессом.

При определении терапевтической дозы следует учитывать, что ожидаемый эффект зависит не только от психического состояния больного, но и будет определяться рядом других обстоятельств: особенностями метаболизма используемого препарата, наличием сопутствующих заболеваний и их медикаментозной терапией, использованием данного средства в схеме предшествующего лечения. Дозы лекарств, применяемые в клинической практике для лечения того или иного психического расстройства, нередко отличаются от тех, которые были установлены для их купирования в ходе предварительного клинического изучения. Известно также, что выраженность лечебного эффекта психотропных средств не всегда напрямую зависит от концентрации препарата в плазме крови. Поэтому индивидуальный подбор не только конкретного психотропного препарата, но и его дозы являются необходимыми условиями для проведения рациональной психофармакотерапии. Иногда в лечении больного целесообразно применение максимальных доз, указанных в инструкции к препарату, но перед их назначением требуется тщательно оценить предполагаемые выгоды и степень риска.

При проведении лечения врачу следует избегать необоснованно длительного назначения некоторых психотропных средств (например, производных БЗД), что может сформировать зависимость от них.

Принцип клинической обоснованности терапии

Для большинства психических заболеваний характерны хроническое течение и рецидивирование, что требует длительного, а зачастую неопределенно длительного лекарственного лечения. В настоящее время общепринятым является выделение трех этапов психофармакологических воздействий: купирование нарушений (инициальный), долечивание (стабилизации состояния) и противорецидивный (профилактический). Врачу необходимо ясно представлять себе задачи, которые требуют решения на каждом этом этапе с использованием равных по значимости принципов клинической обоснованности и динамичности лекарственных воздействий, в понимании С.Н. Мосолова (2007). Их применение позволяет избежать угрозы хронизации симптомов и развития толерантности к проводимой психофармакотерапии.

В отношении продолжительности поддерживающей антипсихотической терапии в литературе приводятся данные о том, что после первого (инициального) приступа она должна проводиться в теченее не менее 2-х лет, после повторных - минимум 5 лет, при частых обострениях - пожизненно. Эти данные в целом совпадают с рекомендациями ВОЗ (2001), согласно которым поддерживающая терапия продолжается не менее года после первого эпизода болезни, 2-5 лет - после второго и более длительных периодов у больных, перенесших несколько эпизодов.

Принцип комплексной диагностики психического расстройства

Этот принцип предполагает, наряду с клиническими показателями, использование врачом результатов параклинических обследований больного: лабораторных, психологических, инструментальных (в том числе нейровизуализационных) и др. Не вызывает сомнений, что, впрочем, неоднократно подчеркивалось современными авторами (Александровский Ю.А., 2007; Горобец Л.Н., 2007; Петрюк Т.П., 2009; Смулевич А.П., 2011; Краснов В.Н. и др., 2012 и др.), что привлечение для диагностики объективных показателей позволяет перевести вектор лечения от симптоматически к патогенетически ориентированному уровню.

Вместе с тем врач должен допускать возможность неэффективности реализации избранной им тактики лечения. В этой ситуации необходим повторный подробный анализ данного случая заболевания. При его проведении врачу, согласно разработанным рекомендациям, необходимо получить ответы на следующие вопросы.

Во-первых, верен ли первоначальный диагноз? Отвечая на этот вопрос, следует уточнить данные анамнеза для исключения или выявления пропущенного соматического заболевания или немедицинского употребления психоактивных средств, которые могут вызывать сходную психопатологическую симптоматику. Во-вторых, относятся ли отмеченные симптомы к основному заболеванию или это ПЭ терапии? Непереносимость ПЭ является частой причиной неудач в лечении. В-третьих, была ли назначенная доза ЛС адекватной для лечения данного случая?

В ряде случаев целесообразно определить содержание психотропного препарата в плазме крови для уточнения особенностей его метаболизма. В-четвертых, не существовало ли фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия, снизившего эффективность психотропного лечения? При наличии сопутствующей фармакотерапии необходимо свести к минимуму или временно отменить (если это возможно) прием других лекарственных форм. В-пятых, соблюдал ли пациент прием ЛС так, как оно было назначено? Нарушение комплаенса обнаруживается весьма часто, когда больному было назначено более одного препарата и/или он должен был принимать лекарства несколько раз в течение суток. Причиной отсутствия комплаенса могут быть также ПЭ фармакотерапии, особенно, если больной не был о них заранее предупрежден. Нередко больные прекращают прием ЛС при улучшении состояния, поскольку считают, что уже здоровы и принимать лекарство больше не нужно.

Полученные ответы позволят обеспечить большую эффективность повторных курсов психофармакотерапии.

Использование показателей фармакоэпидемиологии и фармакоэкономики

Это взаимосвязанные области прикладной медицины, развивающиеся на стыке эпидемиологии и клинической фармакологии, экономики и фармакотерапии соответственно. Различия в терапевтических подходах, отмеченные фармакоэпидемиологическими исследованиями (ФЭпИ) в отдельных странах, необходимость их единообразия и приближения результатов клинических исследований к таковым в реальной практике стимулировали разработку медицинских стандартов и диагностически ориентированных клинических руководств. Их внедрение подразумевает не принудительное единообразие терапевтического процесса, а повышение уровня соответствия назначений препаратов рекомендованным образцам на уровнях пациента и популяции. Тем самым индивидуализированный подход ("лечить больного"), центральная концепция клинической фармакологии, уступает эпидемиологическому, свойственному управляемой модели болезни ("лечить болезнь у больного") и центром внимания ФЭпИ становится клинический аудит (экспертиза качества) с поиском путей рационализации фармакотерапии на популяционном уровне.

В свою очередь, концепция экономической эффективности, знакомая ранее организаторам здравоохранения (ЗД), все увереннее входит в клинический лексикон и становится лейтмотивом высококачественного лечения. Один из аспектов качества медицинской помощи, по определению Федерального фонда обязательного медицинского страхования (ОМС), означает оптимальное использование ресурсов ЗД. Экономическая эффективность медикаментозного вмешательства свидетельствует о достижении максимального уровня терапевтического результата за приемлемую (наименьшую) для пациента, лечебно-профилактического учреждения (ЛПУ) или общества цену. Фармакоэкономический анализ - методология определения совокупных (медицинских и социальных) издержек болезни, их изменения при выборе различных ЛС и схем лечения на различных этапах оказания медицинской помощи. Отправной точкой развития фармакоэкономических исследований (ФЭкИ) стал рост медицинских затрат при применении более безопасных и эффективных, но, как правило, дорогостоящих ЛС.

Растущее научно-прикладное значение отечественных ФЭпИ и ФЭкИ объясняется рядом объективных предпосылок: реформированием психиатрических служб; появлением новых поколений психотропных средств (ПС) на фармацевтическом рынке и широким диапазоном их отпускных цен, не связанных непосредственно с результатами лечения; усилением роли медикаментозной составляющей в терапевтическом процессе; вниманием к оценке фармакотерапии с ориентацией на отдаленный (конечный) результат; разработкой стандартов (протоколов) лечения отдельных психических болезней и укреплением позиций формулярной системы в психиатрии и др.

Рациональная психофармакотерапия

Рациональная психофармакотерапия определяет выбор ЛС, соответствующего современным представлениям о безопасности и обладающего наилучшими, по сравнению с другими, терапевтическими возможностями, соотношением затраты/доказанный эффект (клинический или социальный). Многосторонняя ФЭк сравнительная оценка (обычно сравниваются две возможности медикаментозного лечения одной болезни) комплекса последствий и результатов выбора и применения препарата совмещает традиционные показатели безопасности, переносимости и эффективности ЛС с экономическими (ресурсопотреблением) и социальными. К последним относят улучшение социального функционирования (СФ) и качества жизни (КЖ) не только пациентов, но и их близких (последние аспекты отличают ФЭкИ от ФЭпИ).

При этом показывают, в какой степени увеличившиеся затраты на приобретение ЛС компенсируются достигнутыми уровнями безопасности или успеха: уменьшением других медицинских расходов (сокращением потребности в дорогостоящих больничных службах) и гуманизацией терапевтического процесса. Это особенно важно для стран с низкими ассигнованиями на психиатрическую помощь и для оценки ЛС нового поколения. Экономическая эффективность терапии не означает непременного удешевления терапевтического процесса. С помощью ФЭкИ обосновывают рентабельность вложения дополнительных средств в лечебный процесс (при внедрении дорогостоящих ЛС), когда планируемой целью становится достижение более широких терапевтических целей, нежели, скажем, выписка пациента из больницы. Так, ФЭк анализ определяет экономическую целесообразность достижения стратегической цели медицинского вмешательства (улучшения СФ и КЖ пациента) как средства снижения бремени психических болезней, в основном формируемого социальными издержками.

Фармакоэкономический обоснованный выбор

ФЭк обоснованный выбор конкретного медикаментозного вмешательства позволяет достичь максимального терапевтического результата наиболее безопасным и экономически выгодным путем, то есть рационализировать затраты на лекарственное обеспечение и лечение. ФЭкИ фокусируется на оптимальном варианте, когда альтернативная лекарственная стратегия - более дешевая и эффективная (доминирует в сравнительном анализе), нежели традиционная. Менее ясно решение, когда более дешевое ПС приводит к худшим результатам: взвешиваются величина экономии и сопутствующее ухудшение результатов лечения. При одинаковой стоимости ПС учитывают результаты лечения, а при сравнимых безопасности и эффекте, естественно, предпочтительнее дешевое. ФЭк преимущество более дорогого ПС означает, что совокупные издержки болезни при достижении единицы успеха терапии будут ниже, чем при традиционном лечении, значит, возможен экономический возврат медицинских и/или социальных затрат (эффект возмещения).

Биопсихосоциальная парадигма оказания психиатрической помощи подразумевает целостную оценку результатов психофармакотерапии. Напротив, фрагментированная оценка результатов лечения и медицинских затрат приводит к конфликтам экономических интересов потребителей результатов ФЭкИ.

Понятие спектра психотропной активности

Главная особенность психофармакологических препаратов, которая отличает их от других ЛС, состоит в особом тропизме к нарушенным психическим функциям.

Доказательством непосредственной связи психопатологической симптоматики с медикаментозным влиянием служит прямая зависимость симптоматики от назначения или отмены терапии.

Однако если симптомы заболевания благодаря лекарству исчезли, это не означает, что оно перестало действовать. Более того, зачастую именно симптоматика, индуцированная воздействием лекарства, продолжает определять состояние больного, и устраняется она только после отмены препарата. При этом речь идет о расстройствах, обусловленных уже не столько психотропным, сколько нейротропным влиянием этих ЛС. К примеру, при терапии антипсихотиками они выражаются в виде своеобразных и довольно хорошо изученных нейролептических синдромов, охватывающих различные стороны патологии ЭПС. Эти неврологические нарушения всегда сопровождаются собственными психическими расстройствами, на что указывали в свое время Delay, Deniker (1961 г.). Как и собственно психотропное действие, такие психопатологические расстройства следует дифференцировать от симптоматики психоза или невротических состояний и анализировать отдельно.

Согласно клиническим представлениям отечественной психиатрической школы, психическое заболевание отражает патологический процесс, происходящий не только на уровне ЦНС, но и всего организма в целом. Поэтому от ЛС, терапевтически действующих на психоз или невротические расстройства, следует ожидать не только психотропного и нейротропного, но и соматотропного действия, то есть воздействия на целостный организм. Это обстоятельство иногда игнорируется в зарубежной психофармакологической литературе, когда исходя из психогенетического понимания природы психических нарушений, ПФТ как биологическому методу лечения отводится вспомогательная роль по сравнению с психотерапией.

Как показано многочисленными сравнительными исследованиями всех наиболее активных психотропных средств, каждое из них имеет индивидуальные, присущие только данному препарату, психофармакологические свойства (собственно психотропное, нейротропное, соматотропное).

Для психиатра, осуществляющего лечение психического заболевания, индивидуальные собственно психотропные свойства препарата представляют наибольший интерес, поскольку, являясь постоянной характеристикой, определяют спектр его терапевтической активности. В зависимости от химической структуры, фармакологических и фармакокинетических свойств, биотрансформации в организме, в психотропных свойствах препарата преобладают те или иные основные эффекты, которые позволяют относить его к определенному классу психотропных средств.

Если препарат в основном вызывает какой-либо вариант затормаживающего действия, то, конечно, главное направление его назначения адресуется к синдромам с возбуждением. И наоборот, использование этого же препарата для больного, в состоянии которого преобладает заторможенность, вызовет суммацию симптомов торможения. Те же закономерности выявлены при назначении препарата с основным стимулирующим действием больным с преобладанием заторможенности (положительный эффект) или возбуждением (отрицательный эффект).

Седативные и активирующие компоненты собственно психотропного действия, в свою очередь, не всегда выступают изолированно, а сочетаются с дополнительными характеристиками препарата. Так, есть антипсихотики и транквилизаторы, у которых основное затормаживающее действие сочетается со своеобразным активирующим компонентом. Аналогичный феномен отмечен в психотропных свойствах психоаналептических препаратов - существуют антидепрессанты с затормаживающим действием. Таким образом, основным параметром собственно психотропной активности препарата является затормаживающее в чистом виде или с оттенком активизации и, наоборот, стимулирующее с оттенком заторможенности действие.

Следующим параметром, который выявляется лишь при взаимодействии психотропного средства с той или иной психопатологической структурой, является так называемое общее и избирательное антипсихотическое действие. Под общим антипсихотическим действием понимается глобальное, недифференцированное, общее редуцирующее влияние на психоз. Этот глобальный компонент активности препарата вызывает целостное, равномерное, довольно гармоничное, одномоментное воздействие на все многообразие психопатологических проявлений заболевания в сторону их обратного развития. Общее антипсихотическое действие ведет к общему снижению уровня психоза, замедляя темп его прогредиентности, способствуя переходу прогредиентного течения в стационарное, а в благоприятных случаях и в регредиентное течение. Кроме того, в результате целостного воздействия на клиническую картину психоз можно оборвать, поэтому общее антипсихотическое действие иногда называют обрывающим. Эта характеристика определяет силу психофармакотерапевтического действия препарата, и по этому критерию оправданно разграничение отдельных групп психотропных средств на слабые и сильные или, как это принято, на малые и большие (антипсихотики, антидепрессанты и транквилизаторы). Избирательное антипсихотическое действие характеризует способность препарата прицельно (элективно) воздействовать на определенные психопатологические проявления, определяя симптомы-мишени данного медикамента. Эти свойства определяют основные направления психотропной активности и имеют первостепенное значение для выбора препарата (или препаратов) в соответствии с психопатологической структурой состояния.

Наряду с этим следует учитывать еще одно существенное звено в действии практически всех психофармакологических средств - их эмоциотропное действие, т. е. отчетливую нормализацию аффективных нарушений. В ходе адекватного психофармакотерапевтического воздействия, как правило, прежде всего, нормализуется эмоциональная сфера, вслед за этим происходит редукция остальной психопатологической симптоматики и синдрома в целом. Эта закономерность меньше выражена в группе мощных антипсихотиков, у которых сильное общее и избирательное антипсихотическое действие преобладает над эмоциотропным.

Таким образом, спектр психотропной активности психотропного средства формируется в результате разного соотношения составляющих его основных ингредиентов (рис. 4.2).

Своеобразные сочетания этих параметров в каждом применяемом психотропном средстве определяют индивидуальные, только ему присущие свойства. По этой причине, в отличие от глобального и недифференцированного действия шоковых методов, каждое психотропное средство обладает довольно разнообразным спектром воздействий, позволяющих использовать их при клинически обоснованных показаниях. Лечение эффективно при полном соответствии спектра психотропной активности выбранного препарата психопатологической структуре состояния. Иными словами, все перечисленные выше свойства препарата должны адресоваться и соответствовать всем сторонам статуса больного.

Таким образом, все указанные методические решения характеризуют первую психофармакологическую сторону подхода к установлению точных показаний к лечению.

Вторая часть - клиническая - состоит в точной психопатологической квалификации состояния, его синдромологической структуры с обязательной оценкой основных, определяющих в данный момент, расстройств и второстепенных, как бы вторичных по отношению к ведущему синдрому. Наряду с этим не меньшее значение имеет оценка не только диагностической рубрики психического расстройства, но и его стадии, этапа, общих закономерностей его развития и прогноза, поскольку все эти и многие другие факторы имеют значение для правильного подбора лечения. Отсюда следует, что углубленное знание клинической психиатрии на современном этапе приобретает решающее значение, так как вне этого невозможна эффективная терапия. Установление клинически обоснованных показаний к ПФТ представляет адекватный синтез достоверной оценки клинической картины состояния и подбора одного или нескольких психотропных средств, спектр психотропной активности которых точно соответствует психопатологической характеристике больного.

Классификация психофармакологических препаратов

В настоящее время при классификации психофармакологических препаратов используется два подхода. Первый основан на химической формуле психотропного средства и преимущественно используется при создании нового лекарства и в области клинической психофармакологии. Во втором находят отражение одновременно как (нейро) фармакологические показатели, так и характеристики терапевтической активности того или иного психотропного средства. В Руководстве предпочтение отдано рассмотрению классификаций второго вида, которые включают препараты, соответствующие потребностям клинической практики медицинских учреждений.

Необходимость систематизации психофармакологических препаратов в связи с большим количеством и разнообразием их действия возникла уже в конце 1950-х гг. и привела к созданию первой классификации, предложенной J. Delay и P. Deniker (1961 г.). Современный модифицированный вариант этой классификации включает 4 класса психотропных средств.

Основная структура клинико-фармакологических классификаций, используемых в настоящее время, практически соответствует приведенной выше. Почти каждая систематика включает лечебные средства, полиморфизм клинического эффекта которых делает обоснованным отнесение их в разные фармакологические группы.

В табл. 4.1 приведена классификация, разработанная экспертами ВОЗ (2004). Она адаптирована для настоящего руководства и включает ряд отечественных препаратов. В ней приведены только основные представители каждой химической группы, которые наиболее известны и применяются во врачебной практике на территории Российской Федерации.

Эта классификация в определенной мере условна и не лишена недостатков, главный из них - сложность оценки по узким критериям классификационных правил многофакторности воздействия психотропных препаратов. Известно, что, кроме основного антипсихотического действия, большинство нейролептиков оказывают седативный и анксиолитический эффекты, потенцируют действие средств, угнетающих ЦНС (средства для наркоза, наркотические анальгетики, снотворные средства, алкоголь). Вместе с тем многие антидепрессанты (например, СИОЗС) практически лишены седативных свойств, но обладают выраженным анксиолитическим действием. У ряда антидепрессантов, обладающих также стимулирующим действием на ЦНС (ингибиторы МАО, моклобемид, флуоксетин и др.), выявлена способность редуцировать фобические расстройства. Антидепрессанты из группы СИОЗС проявляют активность при лечении обсессивно-компульсивных расстройств. Наконец, из-за того что некоторые лекарства (например, глицин, пропранолол) заимствованы психиатрической практикой из других областей медицины, в классификации психотропных средств они в лучшем случае включены только в дополнительную группу. Подробная характеристика психофармакологических препаратов из этих основных классов и показания к их рациональному применению приведена в соответствующих главах руководства.

В заключение считаем необходимым отметить, что ПФТ является важнейшим, но не единственным средством современного лечения психических заболеваний. Терапевтическое воздействие будет не временным, симптоматическим, а приобретет патогенетическое значение и станет действительно рациональным при соблюдении следующих условий, отвечающих основным положениям биопсихосоциального подхода в психиатрии.

Список литературы

В психиатрии, однако, до настоящего времени отсутствуют инструментальные, клинико-лабораторные, генетические и морфологические методы, соответствующие этому "золотому стандарту" диагностики. Психопатологический метод также не может претендовать на этот "стандарт" из-за субъективизма и описательности. Преодоление ограничений данного метода требует соблюдения следующих условий.

Использование стандартизированных методов диагностики призвано решить следующие задачи:

Стандартизированные методики характеризуются надежностью и валидностью.

Надежность показывает, являются ли результаты измерений воспроизводимыми, как точно они отражают состояние пациента и насколько подвержены влиянию со стороны посторонних внешних факторов. К примеру, если тест предназначен для оценки уровня депрессии на момент исследования и если он надежен, то измеряет именно профиль и выраженность депрессивных симптомов на настоящий момент и не принимает в расчет другие факторы, такие как особенности переживания пациента в прошлом при каких-либо психотравмирующих событиях. Кроме того тест не включает неясные вопросы или плохо сформулированные инструкции.

Тест-ретестовая надежность отражает, насколько стабильны показатели теста при повторном тестировании в течение короткого времени. Она определяется коэффициентом корреляции или (что предпочтительнее) коэффициентом внутригрупповой корреляции. Внутренняя надежность показывает уровень внутренней корреляции вопросов между собой. Ее высокий уровень свидетельствует о том, что вопросы не дублируются и измеряют именно требуемый показатель. Показатели этого типа обычно основаны на альфаиндексе Кронбаха. Результаты должны варьировать от 0,7 до 0,8, если предполагается использование теста для сравнения групп, но для классификации (т.е. целей индивидуальной диагностики) необходимы более высокие уровни - до 0,9.

Валидность характеризует содержательную адекватность теста, то есть измеряет ли тест именно тот параметр, который должен измерять. Выделяют содержательную, прогностическую, конвергентную и дискриминантную валидность.

Интегральными показателями ценности методики служат позитивная прогностическая сила (ППС), которая измеряет пропорцию лиц с высокими показателями по шкалам (используя заранее определенный интервал) теста среди тех, кто был действительно признан больным по результатам клинического интервью, и чувствительность, которая отражает пропорцию действительно больных среди набравших высокие показатели по тесту (Джекобсон Дж.Л., 2005).

Типы и виды шкал

В настоящее время в мире разработано и используется большое количество шкал, опросников, перечней признаков, предназначенных для оценки психического состояния больного. В свою очередь эти инструменты могут представлять самоопросники, заполняемые пациентом, и шкалы, заполняемые врачом, средним медицинским персоналом или лицами из ближайшего окружения больного.

Самоопросники полезны при решении следующих задач.

Шкалы, заполняемые врачом, предполагают, что сбор материала для оценки пациента по пунктам шкалы будет осуществляться на основании так называемого структурированного интервью, чтобы максимально стандартизировать объем полученной информации, ее структуру и практически исключить субъективность восприятия или неполноценность собранных данных. Проведение стандартизированных интервью улучшает понимание специфических синдромов и позволяет задавать наиболее точные вопросы для выявления информации о психическом состоянии пациента. В этом плане стандартизированное интервью - ценный обучающий метод.

В отличие от обычного клинического опроса в стандартизированном интервью существуют специфические направления ведения опроса и получения определенной информации от больного. Формат такого интервью позволяет сопоставлять данные, которые собраны разными специалистами в разных учреждениях.

Полностью структурированное интервью определяет конкретные вопросы и порядок их предъявления. Формат определен и не может быть изменен интервьюером никаким образом. В полуструктурированном интервью вопросы и порядок их представления также определены, но могут быть изменены интервьюером при необходимости, так же как и области, покрываемые интервью. Полностью структурированное интервью дает высокую степень соответствия одного интервью другому и широко используется в эпидемиологических исследованиях, где необходимо опросить большое количество людей. Полуструктурированное интервью менее стандартизировано, но позволяет отступать от процедуры его проведения, чтобы задать уточняющие вопросы, повышающие валидность ответов нетипичных или тяжелых больных.

Использующиеся в практике тесты, опросники, шкалы и иные инструменты условно можно разделить на универсальные и специализированные. Первые служат для решения вопросов диагностики и основаны преимущественно на структурированных интервью. Вторая группа шкал предназначена для углубленного изучения отдельных синдромов, групп расстройств. Они оперируют большим набором признаков, целенаправленно ограниченных одним или несколькими симптомами, синдромами, состояниями или нозологией.

Универсальные шкалы^[6]

Такие шкалы обычно оперируют стандартными категориями и нередко служат для решения статистических задач.

Одним из наиболее известных инструментов служит комбинированное международное диагностическое интервью (CIDI), которое было создано в рамках проекта, предпринятого Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и американским Управлением по алкоголизму, наркоманиям и психическому здоровью (объединенный проект по диагностике и классификации психических расстройств и проблем, связанных с алкоголизмом и наркоманиями). Этот инструмент представляет исчерпывающее стандартизированное интервью, которое может применяться для выявления психических расстройств и обеспечивать диагностику согласно определениям и критериям нескольких диагностических систем. Основная версия CIDI ограничивается двумя диагностическими системами: МКБ-10 и DSM-III-R. CIDI предназначалось для применения в эпидемиологических исследованиях психических расстройств, но может быть также использовано для других клинических и исследовательских целей. CIDI может быть дополнено факультативными модулями диагностических единиц, не вошедших в основную версию, и дополнительными вопросами о тяжести, времени возникновения и исчезновения симптоматики.

В апробированной в России редакции опросник CIDI включает следующие разделы:

Это интервью позволяет на высоком уровне проводить первичную диагностику психических расстройств, а также, в определенной степени, - оценку их выраженности.

В 1996 г. в отделе психического здоровья ВОЗ был разработан новый "инструмент" - шкала клинической оценки в нейропсихиатрии (Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry - SCAN). В ней 90% составляют пункты одного из первых стандартизированных интервью (Present state examination - PSE), приводятся контрольный перечень сгруппированных признаков (Item group check-list) и шкала оценки клинической динамики состояния больного (Clinical history schedule). SCAN стала основным документом при проведении клинических исследований ВОЗ (наряду с опросником CIDI).

Краткое международное нейропсихиатрическое интервью (MINI - Mini International Neuropsychiatric Interview) было разработано двумя группами исследователей: в США - D. Sheehan, J. Janavs, R. Baker, K. Harnett-Sheehan, E. Knapp, M. Sheehan, во Франции - Y. Lecrubier, E. Weiller, T. Hergueta, P. Amorim, L.I. Bonora, J.P. L pine. Интервью отвечает критериям DSM-IV, МКБ-10 и включает следующие модули:

Валидизацию и стандартизацию проводили в рамках сравнения с SCID-P для DSM-III-R и CIDI для ICD-10. Результаты этих исследований показали достаточно высокий уровень валидности, однако MINI требует значительно меньше времени для проведения (в среднем около 15 мин) по сравнению с указанными выше диагностическими интервью. Оно может проводиться клиницистами после краткого вводного инструктажа. Цель проведения интервью - повышение эффективности оценки симптоматики и ведения пациентов, оно предназначено для облегчения сбора соответствующих сведений и оценки симптомов.

Из числа самоопросников следует остановиться на психиатрическом диагностическом скрининговом опроснике (Psychiatric Diagnostic Screening Questionnaire - PDSQ). Он представляет собой краткий инструмент для выявления наиболее часто встречающихся в амбулаторных условиях расстройств в соответствии с классификацией DSM-IV. Инструмент валидизирован с помощью диагностических критериев и соответствующих диагностических интервью. Заполнение опросника занимает 10-15 мин. Его пункты позволяют оценить общий индекс психопатологии, а также показатели по 13 шкалам: большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, ПТСР, злоупотребление/ зависимость от алкоголя, злоупотребление/зависимость от ПАВ, психотическое расстройство, булимия/переедание, соматизационное расстройство, обсессивнокомпульсивное расстройство, социальная фобия, ипохондрическое расстройство и агорафобия. Шесть пунктов шкалы депрессии предназначены для оценки суицидального риска.

Специализированные шкалы

Эти шкалы предназначены для сравнительной оценки тяжести отдельных диагностических единиц в динамике. При использовании таких шкал необходимо соблюдение следующих условий: должна быть обеспечена надежность шкал при оценке одним или разными исследователями одних и тех же либо разных случаев; необходима воспроизводимость шкал в разных популяциях. В случаях использования рейтинговых шкал требуется также, чтобы материал исследования был клинически гомогенным.

Шкалы для исследования органических психических нарушений (деменции)

В настоящее время для диагностической оценки больных с деменцией ориентируются на единые диагностические критерии, чаще всего DSM-IV (АРА, 1994) или МКБ-10 (WHO, 1992), а также на критерии, разработанные международными экспертными группами, например NINCDS/ADRDA-критерии - для клинической диагностики болезни Альцгеймера; NINCDS/AIREN-критерии (NINCDS/ADRDA - National Institute for Neurological and Communicative Disorders and Stroke; Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association; Национальный институт неврологических, инфекционных болезней и инсульта; Ассоциация болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств) - для диагностики сосудистой деменции; критерии Lind-Manchester - для диагностики деменции лобно-височного типа.

Уточнение диагностических критериев проводят на основе использования ряда шкал. Так, для дифференцирования сосудистой деменции и деменции альцгеймеровского типа наиболее часто применяют ишемическую шкалу Хачински (Hachinski ischemia scale) или ее модифицированный вариант (Modified Hachinski ischemia scale). Шкала включает 8 параметров. Суммарная оценка по шкале, превышающая 6 баллов, свидетельствует при выявлении у больного когнитивных (интеллектуально-мнестических) расстройств о большой вероятности мультиинфарктной (сосудистой) деменции; оценка менее 4 баллов - о вероятности деменции альцгеймеровского типа, а промежуточный вариант (от 4 до 6 баллов) - о вероятности сочетанной (сосудисто-альцгеймеровской) патологии.

Разработаны также шкалы, позволяющие количественно оценить возможности адаптации пациентов в повседневной жизни и тяжесть их инвалидизации. В основе этих шкал в той или иной степени лежит изучение сохранности так называемых исполнительных функций, к которым относят сложные когнитивные способности, первично обусловленные деятельностью лобных долей, дорсолатеральной префронтальной корой, головкой хвостатого ядра и медиальным таламусом. Расстройства в данных областях можно изучить, оценивая способность пациента к самообслуживанию и планированию.

Оценка состояния больных осуществляется их родственниками или лицами, оказывающими помощь в уходе. Существует много методов оценки способности вести повседневную деятельность, особенно когда необходимо оценить способность использовать различные предметы быта. К числу таких шкал относят шкалу инструментальной активности в повседневной жизни (Instrumental Activities of Daily Living - IADL), шкалу основной активности в повседневной жизни (basic ADL), шкалу физического самообслуживания (Physical Self-Maintenance Scale - PSMS) и др. Использование этих инструментов особенно важно для оценки динамики психического состояния пациентов с выраженной и тяжелой степенью деменции. Общие сведения о шкалах, применяющихся при оценке синдрома деменции (прежде всего обусловленной болезнью Альцгеймера - БА) приведены в табл. 5.1.

Вместе с тем такое разнообразие методов приводит к определенным неудобствам при проведении клинических исследований, поскольку затрудняет получение стандартизованных результатов при опросе респондентов.

Разработка анкеты ADCS-ADL отчасти решила эту проблему, поскольку данный инструмент включает подробное операциональное определение каждого вида деятельности, а для проведения обследования по ней разработано четкое структурированное интервью: по жесткой схеме респондента просят рассказать о том, каким образом пациент выполняет различные виды деятельности (в последние 4 нед) и какие у него отмечаются нарушения поведения. Анкета не предназначена для самостоятельного заполнения респондентом. Для каждого основного вида повседневной деятельности предусмотрены определенные варианты ответов. Для остальных видов деятельности предусмотрен основной вопрос, после ответа на который задаются дополнительные (уточняющие) вопросы.

Часто применяют также шкалу оценки состояния пациента, заполняемую по результатам беседы (шкала CIBI+), разработанную Объединенной группой по изучению болезни Альцгеймера под эгидой Национального гериатрического института. Шкала состоит из двух частей: шкалы оценки тяжести состояния пациента (CIBIS+), обследование по которой проводят перед началом лечения, и шкалы оценки характера изменений в состоянии пациента (CIBIC+), обследования по которым проводят на последующих визитах.

Беседа перед началом лечения проводится и с пациентом, и с лицом, осуществляющим за ним уход. Это необходимо, для того чтобы сверить ответы, полученные от обеих сторон, и максимально объективно оценить степень тяжести заболевания перед началом лечения.

Подшкала "общее состояние" включает анамнез жизни и заболевания, результаты объективного осмотра. По подшкале "когнитивные функции" оценивают возбудимость, скорость реагирования, внимание, концентрацию, ориентацию, память, речь, праксис, наличие критического отношения к болезни, а также способность делать умозаключения и решать поставленные задачи. Подшкала "поведение" включает оценку содержания мыслей, наличия галлюцинаций, бредовых идей, поведения, настроения, сна, аппетита, психомоторных функций. Подшкала "способность вести повседневную деятельность" включает выполнение элементарных и более сложных действий, социальных функций. Каждый аспект оценивается на основании специальных параметров (проб). Проведение оценки по данной шкале в среднем занимает 30-45 мин, хотя жесткие временные рамки не устанавливают. Степень тяжести заболевания (общий балл по шкале CIBIS+) оценивается по 7-балльной шкале.

Поведенческие шкалы позволяют дать количественную оценку нарушений поведения и психопатологических расстройств (бреда, галлюцинаций, депрессии и др.). Для этой цели наиболее часто используют шкалу оценки некогнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS noncognitive subscale - ADAS-non-cog); шкалу оценки поведения больных с деменцией - CERAD-BRSD (Behavior Rating Scale for Dementia of the Consortium to Establish a Registry for AD) и др.

Одна из наиболее известных методик - анкета для оценки общего психоневрологического состояния пациента (Neuropsychiatric Inventory - NPI).

Работа с анкетой NPI предполагает проведение интервью по структурированной схеме с лицом, осуществляющим уход за пациентом (дома или в специализированном учреждении) и имеющим информацию о том, как ведет себя пациент. Сначала задается контрольный вопрос, для того чтобы определить, отмечалось ли данное нарушение или нет. Затем следует указать, с какой частотой отмечалось данное расстройство (по шкале в 4 балла) и определить степень его выраженности (по шкале в 3 балла). Оценку проводят по следующим симптомам: бредовые идеи, галлюцинации, возбуждение/агрессия, депрессия/дисфория, тревога, гипертимия (приподнятое настроение)/эйфория, апатия/безразличие, расторможенность, раздражительность/эмоциональная лабильность, патологическая двигательная активность, сон, нарушение аппетита и пищевого поведения.

Психометрические шкалы применяют для определения выраженности различных компонентов мнестико-интеллектуального (когнитивного) снижения, в том числе памяти, ориентировки, интеллектуальных функций, речи, письма, чтения, счета, праксиса и оптико-пространственной деятельности.

Наибольшее распространение получила шкала "Мини-тест оценки психического состояния" (Mini-mental scale examination - MMSE) - короткая структурированная шкала оценки когнитивных функций, которая позволяет выявить наличие и степень тяжести синдрома деменции. Максимальный показатель равен 30 баллам. Оценка, превышающая 28 баллов, обычно соответствует возрастной норме. Сумма 25-28 баллов характерна для минимальных (сомнительных) проявлений деменции. Легкие когнитивные нарушения лежат в диапазоне 20-25 баллов, сумма в 15-19 баллов свойственна умеренным, а 10-14 баллов - тяжелым нарушениям (Sahin et. al., 2000). Однако приведенные значения количественных показателей являются сугубо ориентировочными ввиду больших культуральных различий исходных (т.е. соответствующих норме) показателей, а также в связи с влиянием на них образовательного уровня пациентов. Предлагают задания для оценки ориентации, краткосрочной памяти, внимания и счета, долговременной памяти и речевой функции.

Широко применяется также шкала оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-cog), созданная W.G. Rosen и соавт. в 1984 г., в том числе при оценке терапевтических эффектов лекарственных средств. Шкала представляет собой батарею коротких индивидуальных тестов, с помощью которых исследуются память, различные параметры функции речи, конструктивный и идеаторный праксис и др. Выполнение этих тестов довольно трудоемкое, оно занимает примерно 1 ч.

Обследование при помощи данной шкалы начинается с задания на вспоминание слов, после чего выполняются другие задания по оценке когнитивных функций. Некоторое время отводится на беседу на произвольную тему, что необходимо для оценки выразительности речи. Степень тяжести нарушений оценивается по шкале от 0 до 5 единиц. В этом случае 0 баллов присваивается при отсутствии нарушений или симптомов, связанных с тем или иным поведенческим расстройством, а 5 баллов - при очень тяжелой степени выраженности нарушений или частоте симптомов. Один балл присваивается в случае, если симптомы или затруднения при выполнении определенных действий отличаются очень тяжелой степенью выраженности. От 2 до 4 баллов присваивается, если симптомы или затруднения при выполнении определенных действий отличаются соответственно легкой, умеренной или тяжелой степенью выраженности. При оценке тех или иных когнитивных нарушений баллы, как правило, присваиваются таким же образом, как и при оценке способности пациента выполнять то или иное действие. Пациенту предлагают следующие задания: воспроизведение слов (проверка кратковременной памяти), идентификация названий предметов и пальцев, выполнение действий, воспроизведение слов (проверка долговременной памяти), конструктивный праксис, идеаторный праксис, ориентация, узнавание слов, вычеркивание цифр, лабиринт. Оцениваются качество запоминания инструкций, устная речь, затруднения в выборе слов (произвольная речь), понимание обращенной речи, концентрация/способность сосредоточиться.

Для оценки состояния когнитивных функций применяются и такие шкалы, как Blessed-Roth Dementia Scale, Mattis Dementia Rating Scale, Syndrom Kurz Test и др.

К вышеперечисленным гериатрическим шкалам может быть добавлена нейропсихологическая шкала количественной оценки нарушений психических функций, разработанная И.Ф. Рощиной на основе концепции А.Р. Лурия.

Шкалы для исследования аддиктивной патологии

Диагностические тесты и опросники показали свою эффективность при выявлении и диагнозе расстройств, связанных с употреблением ПАВ, но их применение с целью диагностики всегда должно сочетаться со структурированной беседой, и они не должны заменять собой анамнез и клиническое обследование.

В ходе обследования должны быть зарегистрированы длительность злоупотребления алкоголем, частота его употребления и количество приема спиртного во время каждого случая употребления. Здесь будет полезно применение самоотчета пациентов. Рекомендуется пользоваться стандартной единицей употребления спиртного или данными о среднем содержании спирта в обычной дозе выпитого алкогольного напитка определенной крепости.

Классификация диагностических инструментов.

CAGE, идентификационный тест расстройств, связанных с употреблением алкоголя (AUDIT - от англ. Alcohol Use Disorders Identification Test), краткий опросник для больного алкоголизмом, тест на алкоголизм Мюнхнера, Мичиганский алкогольный скрининговый тест, показатель проблемы со спиртным, шкала вовлечения в алкоголизм подростков.

К диагностическим опросникам относят шкалу "Клинический алкогольный индекс", опросник по проблемам со спиртным, шкалу алкогольной зависимости, индекс тяжести зависимости, индекс проблем, связанных с употреблением спиртных напитков, шкалу "Клинический опросник для оценки синдрома отмены" (Clinical Institute Withdrawal Assessment - CIWA) и т. п.

Для оценки степени тяжести зависимости, помимо некоторых из вышеперечисленных инструментов, могут быть применены опросник по определению степени алкогольной зависимости, шкала определения степени влечения, шкала интенсивности алкогольной зависимости, визуальная аналоговая шкала влечения.

Мотивацию можно оценивать при помощи следующих инструментов: профиль употребления спиртных напитков, опросник по выявлению мнения о пьянстве, перечень употребления спиртных напитков, перечень рискованных ситуаций, диагностическое интервью SOCRATES, опросник по предпосылкам пьянства, опросник об отношении к изменению ситуации.

Значительное удобство в использовании дает тест для идентификации расстройств вследствие злоупотребления алкоголем AUDIT. Этот тест разработан ВОЗ как скрининговый инструмент для выявления лиц, злоупотребляющих алкоголем, даже при отсутствии формального соответствия диагностическим критериям алкогольной зависимости, однако требующих терапевтического вмешательства органов здравоохранения.

В практике стационарной наркологии для объективизации степени тяжести абстинентного синдрома и, следовательно, обоснования объема лечебных вмешательств целесообразно использовать шкалу CIWA, которая была предложена в 1989 г. J.T. Sullivan и соавт. и представляет клиническую рейтинговую шкалу, включающую оценку физикальной симптоматики, результатов наблюдения за поведением и самоотчета. Она сфокусирована исключительно на изучении алкогольной зависимости и не может применяться при исследовании наркотической зависимости. Максимальная сумма баллов по данной шкале равна 67. Считается, что терапевтическое вмешательство требуется пациентам с показателем 10 баллов и более.

Шкалы для исследования шизофрении

Одной из первых и наиболее известных шкал в исследованиях патологии шизофренического спектра является краткая психиатрическая оценочная шкала (Brief Psychiatric Rating Scale - BPRS), разработанная J.F. Overall и D. Gorchem в 1962 г. Она содержит 18 психопатологических (психотических) признаков, оцениваемых в семи градациях тяжести. BPRS использовали прежде всего для определения динамики интенсивности психопатологических расстройств. Ограничением BPRS является то, что она дает надежные результаты только при грубом разграничении аффективных (преимущественно депрессивных) состояний и шизофренических с бредовой и гебефренической симптоматикой.

В последнее время, однако, шкалу практически перестали использовать в связи с тем, что ей на смену пришла новая, получившая широкое распространение и международное признание шкала позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale - PANSS).

Шкалу PANSS разработали американские исследователи С. Кэй, Л. Оплер и A. Фишбейн в 1986 г. специально для типологической и многомерной оценки психопатологической симптоматики у больных шизофренией, особенно для выявления и регистрации позитивных и негативных синдромов в соответствии с концепцией Т. Кроу и Н. Андреасен. Важно, что процедуру можно проводить за относительно короткое время с минимальным переобучением клинициста и она может использоваться многократно для оценки динамики состояния, в том числе под влиянием терапии.

Шкала позволяет проводить стандартизованную оценку различных векторов психопатологической симптоматики шизофрении, определять клинический профиль больного и прослеживать динамику состояния в процессе терапии. Она отличается высокой достоверностью полученных данных - коэффициент внутренней корреляции равен 0,83-0,87.

Современная версия шкалы состоит из 33 признаков и позволяет вычислить:

По результатам последних факторных анализов предлагается несколько отличающееся от традиционного включение симптомов в синдромы позитивных и негативных нарушений.

Максимальная сумма баллов для этих факторов - 49, 56, 49, 28 и 28 соответственно.

Показана релевантность дополнительной оценки еще по трем кластерам: дезорганизация мышления, враждебность/психомоторное возбуждение и тревога/депрессия.

Шкала содержит четкие инструкции по ее заполнению, дает операциональные критерии для каждой равноудаленной градации выраженности признака и детально описывает процедуру интервью, что значительно повышает надежность и валидность оценок.

Шкала оценки негативных симптомов - NSA. В последние годы все большее число исследователей стали уделять внимание проблеме негативных расстройств в рамках шизофренического процесса. Это обусловлено тем, что, по мнению ряда авторов, эти нарушения нередко предваряют появление продуктивной симптоматики, а также тем, что качество социальной адаптации определяется прежде всего выраженностью именно этих проявлений.

На основании опыта применения ранее разработанных шкал для диагностики негативных расстройств коллективом авторов из США была предложена шкала NSA, в наибольшей мере отвечающая задачам изучения уровня и динамики нарушений негативного полюса.

В терминологическом аппарате шкалы негативные симптомы определяются как ограничение или отсутствие тех видов поведения, которые в норме должны присутствовать у здоровых молодых людей. Цель обследования - получение надежной оценки видов поведения, обычно связанных с концепцией негативных симптомов при шизофрении. Оценка по этой шкале не обязательно отражает психопатологию или этиологию. К примеру, пациенты могут достичь высоких баллов по некоторым показателям из-за депрессии, режима приема лекарственных препаратов, госпитализации, необщительности, дефицитарного синдрома или даже особенностей характера. Эксперты, применяющие эту шкалу, не должны корректировать результаты из-за того, что, по их мнению, этиология не совпадает с изучаемой в конкретном исследовании с применением данной шкалы.

Источником информации для NSA служит полуструктурированное клиническое интервью, которое содержит ключевые пункты, требующие оценки. Эффективно его сочетание с интервью по шкалам BPRS или PANSS. При этом эксперт должен стремиться получить информацию и из других источников (от медперсонала, семьи и др.). Контрольной популяцией, используемой для сравнения при оценке пациентов, являются здоровые молодые люди в возрасте 20-30 лет.

Шкалы для исследования аффективных расстройств

Для оценки психического состояния больного, предположительно страдающего депрессией, в литературе предлагается использовать многочисленные специальные оценочные шкалы, позволяющие констатировать не только сам факт наличия депрессии, но и ее выраженность. Наиболее широко эти шкалы применяют не в повседневной практике, а в различных клинических исследованиях. Для оценки депрессии чаще других используют шкалу депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Ration Scale, HAM-D) и шкалу Монтгомери-Асберга (Montgomery-Asberg Depresion Rating Scale, MADRS).

Шкала Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton psychiatric rating scale for depression, HDS, или HAM-D) была создана в 1959 г. и быстро получила широкое распространение при оценке тяжести депрессии в динамике.

Эта шкала прошла множество трансформаций и модификаций: включая оригинальную версию из 17 пунктов и расширенные версии (21, 24, 25, 28 и 32 пункта). Как писал сам М. Гамильтон (Hamilton Max), "шкала считается заполненной при интервьюировании, и исследователь после полного неструктурированного клинического интервью суммирует его результаты как финальный балл". Излишне говорить, что шкала редко используется в оригинальной транскрипции. Особый интерес вызывает тот факт, что шкала была предложена для госпитальных больных (обычно с тяжелой депрессией и меланхолией) и ограничена для использования в амбулаторных случаях. Тем не менее шкала НАМ-D свыше 40 лет служит "золотым стандартом" и основным инструментом для оценки динамики депрессии в процессе фармакотерапии, несмотря на то, что ее гегемонию пытается разрушить шкала MADRS. Различия в этих шкалах касаются симптоматологического перечня, который в шкале НАМ-D сконцентрирован на соматической тревоге и вегетативной симптоматике, а в шкале MADRS - на психической тревоге и аффекте.

Все признаки этой шкалы представляют собой отдельные проявления депрессивного состояния, но не единичные симптомы, а скорее группы симптомов. Наиболее часто используют НАМ-D с 17 пунктами (симптомами) или же с большим их количеством (до 21 пункта). Проведенный факторный анализ данных шкалы позволил выделить 4 информативных фактора, причем 3 из них можно клинически идентифицировать с вариантами депрессии (заторможенной, ажитированной и тревожной реакцией), а четвертый тип включает расстройства сна, соматические проявления и не квалифицируется как клинический подтип депрессии.

Дополнительными средствами для выбора терапии и оценки эффективности лечения служат следующие показатели HAM-D-17: фактор тревоги - пункты 10-13, 15 и 17; ядерный фактор депрессии - пункты 1, 2, 3, 7 и 8; фактор Майера (подшкала ключевых симптомов депрессии) - пункты 1, 2, 7-9 и 10, а также подшкалы заторможенности - пункты 1, 7, 8 и 14, нарушений сна - пункты 4, 5 и 6 и фактор меланхолии Бека - пункты 1, 2, 7, 8, 10, 13.

В настоящее время множество авторов рассматривают широкий спектр систематик терапевтического ответа, большинство из которых определяют ремиссию как уменьшение суммы баллов по шкале HAM-D до 7 баллов и менее, респондеров как лиц с редукцией симптоматики на 50% и более, парциальных респондеров - на 26-49% и нонреспондеров - на 25% и менее.

В последнее время при проведении научных исследований шкалу MADRS, предложенную в 1979 г., признают эквивалентной по надежности шкале HAM-D. Шкала предназначена для оперативной оценки тяжести депрессии, ее изменения в процессе терапии и для оценки результатов лечения при терапевтических исследованиях. MADRS проста и удобна в обращении, использовать ее могут как психиатры, так и врачи общей практики, психологи, а также медицинские сестры. Она содержит всего 10 основных признаков депрессии, каждый признак снабжен кратким глоссарием и оценивается от 0 до 6 в соответствии с нарастанием тяжести симптома. Шкала пригодна для работы с малыми выборками.

В некоторых исследованиях показано, что шкала MADRS позволяет несколько более специфично оценить тяжесть депрессии, чем шкала HAM-D. Однако использование последней предпочтительней у больных с депрессией и выраженными симптомами тревоги. В то же время, несмотря на высокую специфичность, применение шкалы MADRS сопряжено с рядом проблем. Первая проблема связана с градацией полученной суммы баллов. Шкала MADRS позволяет получить сумму баллов в пределах от 0 до 60, при этом считается, что оценка выше 25 баллов указывает на депрессивное расстройство. С другой стороны, среди специалистов нет единого мнения о том, какая сумма баллов должна соответствовать тяжелому депрессивному эпизоду. Предлагают диагностировать тяжелую депрессию при сумме баллов не менее 35.

Существующие сегодня операциональные критерии ремиссии по результатам заполнения шкалы достаточно волюнтаристичны, однако большинство авторов сходится во мнении, что она соответствует редукции симптоматики до 10 баллов и менее.

К наиболее известным самоопросникам, применяющимся у больных с депрессией, относят шкалы Занга и Бека.

Шкала Занга для самооценки депрессии (The Zung self-rating depression scale) была разработана в Великобритании на основании существовавших тогда диагностических критериев депрессии. Оценка тяжести депрессии по ней проводится на основе самооценки пациента. Шкала содержит 20 вопросов, на каждый из них пациент дает ответ по частоте возникновения у него того или иного признака, ранжированной в четырех градациях: "крайне редко", "редко", "часто" и "большую часть времени или постоянно". При анализе результатов оценка проводится по 7 факторам, содержащим группы симптомов, отражающих чувство душевной опустошенности, расстройство настроения, общие соматические и специфические соматические симптомы, симптомы психомоторных нарушений, суицидальные мысли и раздражительность/нерешительность. Шкалу Занга используют для клинической диагностики депрессии, а также при проведении клинических испытаний антидепрессивных средств.

Стандартом для оценки маниакального синдрома служит шкала мании Янга. В этой шкале каждому симптому присваивается рейтинговая оценка от 0 до 4 или от 0 до 8 в зависимости от его значимости. Учитывают выраженность следующих симптомов: приподнятое настроение, увеличение моторной активности, энергичность, сексуальная заинтересованность, сон, раздражительность, ускорение и объем речи, нарушения мышления, содержание идей, планов, агрессивное поведение, неадекватность внешнего вида, сознание болезни. Минимальная сумма баллов - 0, максимальная - 59. Считают, что при сумме баллов 20 и более диагноз маниакального синдрома не вызывает сомнения. К преимуществам шкалы относят надежность, поскольку верификация этого инструмента проводилась с 1978 г., практичность (шкала включает лишь ядерные симптомы маниакального синдрома) и простоту (применение шкалы не требует длительного предварительного обучения и занимает 5-10 мин). В числе недостатков этого инструмента - невозможность оценки проявлений депрессивного синдрома, что особенно важно при смешанных состояниях и в периоды инверсии фазы, и субъективность, поскольку оценка по ряду пунктов производится на основании речи пациента, которая на высоте маниакального синдрома может быть в значительной степени дезорганизованной. Сомнения в надежности шкалы вызывает и удвоение баллов при оценке по пунктам 5, 6, 8 и 9 (раздражительность, речь, содержание идей и агрессивное поведение).

Шкалы для оценки тревожных расстройств

Наиболее известной и распространенной при оценке тревожных расстройств является шкала тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Scale - НАМА), созданная в 1959 г. Она включает 14 наборов признаков, в каждом из которых сгруппированы родственные симптомы (каждый из них оценивается по степени тяжести в баллах от 1 до 4). При ее создании для иллюстрации взаимоотношений между основным фактором тревоги и множеством факторов второго порядка были использованы факторный и кластерный анализы. Поскольку шкала первоначально апробировалась на пациентах с неврозом тревоги, в ней было выделено два основных фактора, в которых симптомы психической тревоги пересекаются с признаками легкой депрессии или дистимии. Несмотря на это, НАМА широко используют в психофармакологических исследованиях. Критерием успешности терапии считается достижение показателя в 9 баллов и менее, соответствующих клинической ремиссии.

Шкала самооценки тревоги Занга (The Zung self-rating anxiety scale) была опубликована впервые в 1971 г. и быстро получила признание исследователей, занимающихся диагностикой и изучением тревожных расстройств и клиническим испытанием лекарств. Шкала заполняется самим пациентом и содержит 20 вопросов, в которых имеется характеристика аффективных (5 вопросов) и соматических (15 вопросов) симптомов. Ответы на эти вопросы даются в соответствии с субъективно переживаемой степенью тяжести симптома по шкале из 4 баллов. Полученные результаты оцениваются на основании индекса тревоги, который представляет результат деления суммарного балла тревоги на максимально возможный суммарный балл по этой шкале (он составляет 80 баллов).

Шкала самооценки тревоги Шихана (Sheehan Patient Rated Anxiety Scale - SPRAS) содержит 35 пунктов (симптомов), охватывающих практически весь спектр клинических проявлений патологической тревоги (фобических, обсессивных, инсомнических, вегетативных, алгических и пр.) и других психических расстройств (деперсонализация, ипохондрия, депрессия). Симптомы ранжируются по степени тяжести от 0 до 4 баллов (0 - отсутствие симптома; 1 - слабая степень; 2 - средняя степень; 3 - тяжелая степень; 4 - крайне тяжелая степень). Каждый симптом оценивается по состоянию пациента в течение недели, предшествующей заполнению шкалы, и затем определяется средняя степень тяжести симптомов (с учетом его частоты) за указанный период. После заполнения шкалы рассчитывается суммарный балл. Уровень тревоги выше 30 баллов обычно считают аномальным, выше 80 - крайне высоким. Средний уровень при паническом расстройстве составляет 57 баллов. Целью лечения должно быть достижение уровня тревоги ниже 20 баллов.

Шкала фобий Маркса-Шихана (Marks-Sheehan Phobia Scale) позволяет проводить достаточно точную и дифференцированную оценку степени тяжести самой фобии и связанного с ней феномена избегания фобических ситуаций. Такая особенность рассматриваемого инструмента представляется особенно ценной, так как клиническая динамика феномена избегания не всегда реализуется строго параллельно динамике определяющей его фобии. Выделяют от одной до четырех фобий, доминирующих в клинической картине на момент обследования. Фобии фиксируются на шкале в соответствии с их значением в психическом статусе пациента в порядке убывания. Тяжесть фобий (субъективная оценка, насколько фобические проявления беспокоят пациента и ограничивают его социальное функционирование) ранжируется пациентом с помощью прилагаемой визуально-аналоговой шкалы от 0 до 10 баллов: 0 - "фобии нет", 1-3 балла - "слабо беспокоит/ограничивает"; 4-6 баллов - "средне беспокоит/ограничивает"; 7-9 баллов - "сильно беспокоит/ограничивает"; 10 - "крайне беспокоит/ограничивает". Тяжесть избегающего поведения ранжируется от 0 до 4 баллов в зависимости от частоты избегания фобической ситуации: 0 - отсутствие избегания; 1 - редкое; 2 - частое; 3 - очень частое; 4 - постоянное избегание фобической ситуации.

Шкала оценки панических атак и приступов тревоги Шихана (Sheehan Panic and Anticipatory Anxiety Scale - PAAS). Эта шкала была разработана для исследования двух аспектов панического расстройства: ряда показателей панических атак (ПА) и выраженности тревоги ожидания. В соответствии с концепцией D.V. Sheehan и K. Sheehan панические атаки по симптоматике дифференцируют на развернутые и ограниченные. В основу такого разделения заложены диагностические критерии ПА классификации DSM-III и последующих версий: 4 симптома и более соответствуют развернутой ПА; менее 4 симптомов - ограниченной ПА. Указанные варианты ПА в свою очередь подразделяют на ситуационные и спонтанные. Шкала позволяет оценивать четыре типа атак: развернутые ситуационные ПА, развернутые спонтанные ПА, ограниченные по симптоматике ситуационные ПА и ограниченные по симптоматике спонтанные ПА. Дифференцированная оценка каждого из четырех подтипов ПА включает среднее число и среднюю интенсивность ПА (от 0 до 10) за 1 неделю, предшествующую обследованию. Отдельно определяется тяжесть тревоги ожидания, сопутствующей ПА (за тот же период), которая выражается периодом времени в состоянии бодрствования, занятым состоянием опасения возможного развития очередной ПА или опасениями оказаться в ситуациях, обычно провоцирующих ее формирование.

Для диагностики обсессивно-компульсивного расстройства, как правило, используют шкалу обсессий и компульсий Йель-Брауна (Yale-Brown Obsessive-compulsive Scale - Y-BOCS), позволяющую также провести оценку общей выраженности обсессивно-компульсивных феноменов и их дифференцированных подтипов. Эта шкала содержит 16 пунктов-симптомов, охватывающих практически весь диапазон клинических проявлений указанного расстройства (обсессивные нарушения - идеаторные навязчивости; компульсивные нарушения - двигательные навязчивости и ритуалы, патологические сомнения, обсессивная заторможенность и др.). Симптомы ранжируются по степени тяжести от 0 до 4 баллов (0 - отсутствие симптома; 1 - слабая степень; 2 - средняя степень; 3 - тяжелая степень; 4 - крайне тяжелая степень). Каждый симптом оценивается по состоянию пациента в течение одной недели, предшествующей заполнению шкалы: определяется средняя степень тяжести симптомов (с учетом их частоты, а также времени, затрачиваемого пациентом на выполнение связанных с ними ритуалов) за указанный период. В шкале предусматривается возможность отдельной оценки степени дезадаптации, связанной с обсессивно-компульсивными нарушениями (избегание, способность контролировать обсессии и компульсии, степень критичности). После заполнения шкалы рассчитывается суммарный балл, отражающий выраженность обсессивно-компульсивного расстройства в целом. Может быть проведена и оценка тяжести отдельных проявлений указанного расстройства.

Шкала клинической диагностики посттравматического стресса (CAPS) разработана в двух вариантах. Первый предложен для диагностики тяжести текущего ПТСР как в течение прошлого месяца, так и в посттравматическом периоде в целом. Второй вариант CAPS предназначен для дифференцированной оценки симптоматики в течение последних двух недель. Применение методики не только дает возможность оценить по 5-балльной шкале каждый симптом с точки зрения частоты и интенсивности проявления, но и определить достоверность полученной информации.

В отечественной психиатрии (Александровский Ю.А., 2007) на основании принципов многовекторной системы была разработана шкала для изучения эффективности и переносимости анксиолитических препаратов у больных с невротическими и соматоформными расстройствами. Оценка состояния осуществляется по векторам, включающим: I - тревогу и страх; II - депрессию (IIа - пониженное настроение, IIб - моторную заторможенность, IIв - интеллектуальную заторможенность); III - нарушения системы "сон-бодрствование" (IIIа - нарушение засыпания, IIIб - дневную сонливость); IV - вегетативные дисфункции (IVa - вегетативная реактивность, IVб - вегетативное обеспечение деятельности), V - когнитивные расстройства (Va- нарушения памяти, Vб - нарушения внимания, Vв - нарушения психомоторной активности). Вместе с тем возможности использования данной шкалы для анализа прочих психопатологических проявлений, характерных для невротических расстройств (обсессивного, ипохондрического спектра и т. п.), требуют дополнительного изучения.

Шкалы для диагностики патологии личности

Изучение индивидуально-типологических свойств, лежащих в основе клинического паттерна, имеет первостепенное значение, определяя направление выбора средств лечения и социальной реадаптации больного, а для решения этих задач психодиагностика - основной инструмент клинико-психологического исследования.

Структурированное клиническое интервью для оценки расстройств личности по оси II DSM-IV (First M.B. et al., 1995) - эффективный инструмент, предназначенный для помощи исследователям в стандартизации и точной диагностике 10 типов расстройств личности в соответствии с критериями DSM-IV. Интервью построено по традиционному способу с опорой на объективизацию внутреннего опыта пациента, детализированное выявление типичных паттернов поведения и социальной коммуникации. Интервью системно охватывает все критерии личностной патологии и требует документированного подтверждения пациентом специфических примеров.

Многоосевой клинический опросник Милона базируется на теории личности и психопатологии доктора Милона и предназначен, прежде всего, для измерения 14 типов расстройств личности на основании критериев DSM-IV у взрослых пациентов в ходе их обследования и лечения. В результате возникает алгоритм выбора терапевтической тактики на основе интегральной картины личностных свойств и клинического синдрома. Тест содержит 175 пунктов, и его проведение занимает в среднем 25-30 мин.

Опросник включает 14 шкал для оценки расстройств личности (шизоидного, избегающего, депрессивного, зависимого, гистрионического, нарциссического, антисоциального, агрессивного-садистического, компульсивного, негативистического и мазохистского), 3 шкалы для оценки тяжелых расстройств личности (шизотипального, пограничного и параноидного), 7 шкал для определения синдромологической картины (тревожные, соматоформные расстройства, мания, дистимия, алкогольная и наркотическая зависимость, ПТСР), шкалы для выявления структурных нарушений мышления, тяжелой депрессии и бредовых расстройств, 3 модифицирующих индекса (открытости, условной желательности и фальсификации) и интегральный индекс валидности.

В основе большинства самоопросников по структуре личности и ее патологии лежит пятифакторная модель личности C. Cloninger (2000). Эта модель предполагает, что личность может быть описана в общих терминах 5 измерений (личностные аспекты заключены в скобки):

Эта модель помогает интегрировать точки зрения очень разных и исторически конфликтующих школ (например, бихевиоризма, гуманизма, социального обучения, когнитивного развития и психоанализа) и дает основу для организации обширного спектра существующих личностных тестов. Важность 5-факторной модели состоит в обеспечении широкой концептуальной поддержки для нескольких сотен специфических личностных факторов, описанных в современных учебниках, и эмпирической поддержки проведенного кросс-культурального обобщения. Один из наиболее известных опросников - NEO-PI-R (Costa P.T. Jr., McCrae R. R., 1992). В рамках диагностических осей этого инструмента выделяют следующие суперфакторы: эмоциональная стабильность-невротизм, интраверсия-экстраверсия, закрытость-открытость новому опыту, антагонизм-доброжелательность к другим людям, несобранность-сознательность в деятельности. К числу прочих, несколько менее распространенных тестов можно отнести следующие: опросник темперамента и характера Клонингера, многомерный личностный опросник Теллегена, личностный опросник Джексона, личностный опросник Ли-Эштона, форму исследования личности (Personality Research Form).

Вместе с тем модель 5 факторов личности не лишена недостатков. Среди основных отмечают отсутствие некоторых важных концепций (таких как импульсивность) и то, что модель скорее имеет теоретический и описательный характер и мало что объясняет.

По-прежнему широкое распространение имеет стандартный многопрофильный метод исследования личности (СМИЛ). Он представляет собой модификацию теста "Миннесотский многоаспектный личностный опросник" (MMPI - Minnesota Multiphasic Personality Inventory), предложенного С. Хатуэем и Дж. Маккинли в 1940 г. для профессионального отбора летчиков во время Второй мировой войны. Данный тест является реализацией типологического подхода к изучению личности и занимает ведущее место среди других личностных опросников в психодиагностических исследованиях. Собственной теоретической основы тест MMPI не имеет. Для составления утверждений авторы использовали жалобы больных, описания симптоматики тех или иных психических заболеваний в клинических руководствах (классификация психических заболеваний, предложенная Э. Крепелином), ранее разработанные опросники. Первоначально утверждения были предъявлены значительной группе здоровых людей, что позволило определить их нормативные показатели. Затем эти показатели были сопоставлены с данными, полученными при обследовании различных клинических групп. Так были отобраны утверждения, которые достоверно дифференцировали здоровых и каждую из изученных групп больных. Эти утверждения объединили в шкалы, названные в соответствии с клинической группой, по которой та или иная шкала была валидизирована.

С помощью шкал MMPI оценивают симптомы, присущие пациентам с психическим расстройством. Любая гипотеза, исходящая из интерпретации ведущих пиков профиля, должна быть подтверждена показателями других шкал (и прежде всего независимыми от результатов, полученных с помощью MMPI), данными о личности обследуемого.

В 1989 г. опросник был значительно переработан (рестандартизационный проект начался в 1982 г.) и опубликован под названием MMPI-2 (Бучер Дж. и др., 1989). Одновременно были выпущены как печатная, так и электронная версии. Новая редакция опросника содержит 567 утверждений (394 утверждения из раннего варианта, 66 модифицированных и 107 разработанных вновь). MMPI-2, так же как MMPI, содержит 3 контрольные шкалы и 10 шкал клинических (утверждения 1-370). Новые шкалы были разработаны специально для MMPI-2. С их помощью оцениваются такие свойства, как: тревожность (1), подверженность страхам (2), обсессивность (3), депрессивность (4), забота о здоровье (5), причудливость, странность мышления (6), гневливость (7), циничность (8), склонность к антисоциальным поступкам (9), близость типу А личности (10), низкая самооценка (11), семейные проблемы (12), социальный дискомфорт (13), помехи в работе (14), негативные индикаторы для лечения (15).

MMPI-2 содержит и 3 новые контрольные шкалы (Fb, VRIN и TRIN). Первая шкала состоит из редко подтверждаемых утверждений. Вторая и третья - шкалы несовместимости ответов, с помощью которых оценивается степень выраженности у обследуемого тенденции отвечать в противоречивой манере.

Личностный диагностический опросник PDQ-4 (Hyler S.E. et al., 1987) предназначен для унифицированной диагностики расстройств личности в соответствии с критериями DSM-III-R. Опросник состоит из 99 пунктов, при ответе на которые пробанду предлагается оценить не только их наличие или отсутствие, но и длительность существования, сферы жизнедеятельности, в которых они преимущественно проявляются (дома, на работе, в неформальных коллективах и иных сферах), а также наличие или отсутствие дисстрессирующего фактора.

Перечисленные шкалы являются общими для всех разделов психиатрии, но имеются и шкалы, используемые, преимущественно, в пограничной, гериатрической и детской психиатрии.

Клиниметрия и перспективы развития стандартизированной диагностики

Перечень приведенных выше шкал и/или их описаний, безусловно, дает лишь поверхностное представление обо всем спектре стандартизированных методов диагностики психических расстройств, что невольно вдохновляет на более широкое их применение в практической деятельности. Однако следует помнить и об ограничениях, которые заложены в основу многих подобных диагностических инструментов. В первую очередь они обусловлены тем, что методология их разработки опиралась на клинически шаткое основание психометрической теории, которая не всегда может быть автоматически приспособлена к психопатологии.

Так, одним из факторов, затрудняющих использование психометрических подходов в лечебной практике, является требование одномерности конструкции, лежащей в теоретической основе теста и указывающей, что шкалы теста измеряют один и тот же параметр. Одномерность же конструкции - внутренняя надежность, способна существенно снизить ее способность к отражению динамики состояния, и кроме того, не всегда указывает на высокую чувствительность.

Клиниметрическая модель, альтернативная психометрической, была предложена как концептуальное основание для оценки клинических явлений, диагностики, построения моделей прогноза и лечения. Термин "клиниметрия" впервые был введен в 1983 г. исследователем из Йельского университета, доктором А. Фейнштейном, который описал 6 основных принципов клиниметрического подхода:

При разработке психометрических шкал выбирают между считающимися равноценными пунктами, и в случае их низкой корреляции с другими вопросами они легко могут быть заменены другими. Конструирование клиниметрических шкал исключает возможность замены показателей, вследствие чего для подтверждения содержательной валидности методики должна использоваться верификация пунктов группой экспертов. Это положение относится и к прочим показателям надежности.

Другое отличие касается весовых коэффициентов, присваиваемых отдельным пунктам методики. В психометрических инструментах дифференцированное градуирование пунктов едва ли изменит дискриминантную способность шкалы из-за высокой корреляции между пунктами. В клиниметрических шкалах, где внутренняя корреляция приближается к нулю или даже отрицательна, раздельная градуировка вопросов имеет большое значение. Так, например, в шкале оценки депрессии Гамильтона различные весовые коэффициенты для основных пунктов (отражающих собственно депрессивную симптоматику) и факультативных симптомов (в частности, расстройства сексуальной сферы, бессонницы) отражают разную значимость для дифференцирования степени тяжести депрессивного синдрома.

Считают, что клиниметрические принципы следует учитывать при разработке рейтинговых шкал. В качестве примера можно привести несколько сокращенных версий HAM-D: HAM-D₆, шкалу Майера, подшкалу осевых симптомов, которые, как установлено, более чувствительны при оценке динамики, нежели полная версия. Их высокая чувствительность обусловлена соответствием теории раздельной реакции (Item Response Theory), сформулированной P. Bech как сочетание клинической и статистической обоснованности. Как следует из этой теории, чувствительность современных психометрических инструментов должна базироваться на данных о распространенности отдельных симптомов в популяции соответствующих больных (клиническая обоснованность) и ценности этих симптомов для клиницистов при определении тяжести расстройства (клинически и статистически обоснованный вес симптома).

Не менее важно применение клиниметрии в построении классификационных схем, поскольку современные диагностические критерии все еще находятся под влиянием психометрической модели: степень тяжести определяется количеством признаков, а не их интенсивностью или качеством, подобно суммарному показателю по шкале, зависящему от числа выявленных позитивных симптомов.

Клиниметрия также предполагает, что удовлетворительная оценка состояния пациента требует многократных измерений в течение болезни, фактически призывая к существенной модификации одномерного, срезового подхода в диагностике, основанного на критериях DSM-IV и МКБ-10. Лонгитудинальное изучение развития расстройств может оказаться более плодотворным для диагностики и планирования лечения, чем кросссекциональный диагноз.

Таким образом, теория клиниметрии предлагает концептуальный и методологический базис для существенного пересмотра диагностических подходов, как к отдельным формам психических расстройств, так и коморбидных им синдромам. С клинической точки зрения это обусловливает большую гибкость и адекватность в выборе лечебной тактики.

В ряде приведенных выше диагностических инструментов представлены клиниметрические показатели (например, факторы Мардера для PANSS, индексы для шкалы HAM-D), однако, эта работа представляется еще далекой от завершения.

Список литературы

Антипсихотические препараты (нейролептики) - психотропные средства, обладающие антипсихотической и седативной активностью, выраженность которой определяется индивидуальной характеристикой лекарственного средства (ЛС). В настоящее время принято выделять две группы (или категории) препаратов.

Особенности терапевтической активности новых лекарственных форм, прежде всего селективность их действия, позволили расширить диапазон показаний для назначения препаратов этого класса. Так, наряду с продуктивными (психотическими) расстройствами, остающимися в числе основных клинических симптомов для действия антипсихотиков, некоторые из них, преимущественно современного поколения, показаны для коррекции негативных (прежде всего вторичных), когнитивных и аффективных нарушений.

В настоящее время показания для применения антипсихотиков включают как психозы различной этиологии (шизофрения, шизоаффективное расстройство, органические психозы, биполярное аффективное расстройство (БАР), депрессии с психотическими включениями и др.), так и некоторые формы невротических расстройств. С учетом произошедших изменений в диапазоне терапевтической активности применяемых на практике ЛС этого класса в современной литературе активно дискутируется вопрос о правомерности сохранения за ними самого названия "антипсихотические средства".

Классификация

Принято разделять антипсихотики по их химической структуре и нейрохимическому механизму их действия. К настоящему времени установлено, что для связывания с теми или иными нейрорецепторами имеет значение не столько сама химическая структура препарата, сколько пространственная конфигурация молекулы. Согласно гипотезе Т. Savini (1974), ЛС этого класса по пространственной структуре могут быть разделены на 6 больших групп.

Химическая структура определяет и фармакодинамические свойства препаратов.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Основной до настоящего времени остается гипотеза воздействия антипсихотиков на дофаминовые нейрорецепторы (прежде всего на D₂-рецепторы), опирающаяся на исследования А. Carlsson и М. Linqust (1963) о нарушенном при психозах обмене дофамина в головном мозге. Немаловажно отметить различия между первоначальными и уточненными представлениями о том, какую роль играет дисбаланс дофаминовой передачи в корковых и подкорковых структурах для развития симптомов шизофрении. Так, согласно ранней (классической) дофаминовой теории, избыток дофамина в субкортикальных областях и гиперстимуляция D₂-рецепторов приводят к возникновению продуктивных симптомов. Последующая модернизация этой теории произошла в начале 1990-х гг., когда уточненные данные показали, что дефицит дофамина в D₁-рецепторах префронтальной коры вместе с недостаточной их стимуляцией приводит к возникновению негативных симптомов и когнитивного дефицита. В свете этого, согласно современному пониманию, оба типа нарушений дофаминергической передачи (переизбыток субкортикального дофамина и его дефицит в префронтальной коре) - суммарный результат нарушения синаптической передачи, связанный с гипофункцией N-метил-D-аспартата. Исследованиями показана прямая зависимость выраженности антипсихотического эффекта препарата от силы его блокирующего воздействия на различные дофаминергические рецепторы. К настоящему времени выделено 4 типа таких рецепторов.

Также можно считать доказанным тот факт, что именно блокада D₂-рецепторов становится причиной развития антипсихотического и вторичного седативного эффектов, а также экстрапирамидных симптомов (ЭПС). Другие клинические проявления блокады этого типа рецепторов - аналгезирующее и антиэметическое действие антипсихотиков (уменьшение тошноты и рвоты в результате угнетения рвотного центра), а также снижение содержания гормона роста и увеличение синтеза пролактина (нейроэндокринные побочные эффекты, включая галакторею и нарушения менструального цикла). Длительная блокада нигростриальных D₂-рецепторов приводит к появлению их гиперчувствительности, ответственной за развитие поздних дискинезий и психозов сверхчувствительности. Вероятные клинические проявления блокады пресинаптических D₃ - и D₄-рецепторов связаны преимущественно со стимулирующим эффектом препаратов. Благодаря частичной блокаде этих рецепторов в нигростриальной и мезолимбокортикальной областях активирующие и инцизивные (мощные, высокоактивные) антипсихотики в небольших дозах могут стимулировать, а в высоких дозах подавлять дофаминергическую передачу.

Кроме первоначально выделенного дофамина, позднее были определены и другие нейротрансмиттеры, принимающие участие в патогенезе шизофрении, такие как серотонин, γ-аминобутировая кислота, глутамат, норадреналин, ацетилхолин и различные нейропептиды. Хотя роль этих медиаторов не до конца изучена, тем не менее понятно, что манифестация заболевания - результат многочисленных нейрохимических сдвигов в организме.

Интерес к функциям серотонинергической системы во многом объясняется тем, что в различных отделах мозга эта система оказывает модулирующее влияние на дофаминергические структуры. В частности в мезокортикальной области серотонин угнетает высвобождение дофамина, соответственно блокада постсинаптических 5-НТ-рецепторов ведет к увеличению содержания дофамина. Развитие негативной симптоматики при шизофрении связывают с гипофункцией дофаминовых нейронов в префронтальных структурах коры большого мозга. В настоящее время известно около 15 типов центральных 5-НТ-рецепторов. Экспериментально обнаружено, что антипсихотики связываются в основном с 5-НТ-рецепторами первых трех типов. На 5-НТ_1а-рецепторы эти препараты оказывают в основном стимулирующий (агонистический) эффект. Вероятные клинические последствия - усиление антипсихотической активности, уменьшение выраженности когнитивных расстройств, коррекция негативной симптоматики, антидепрессивное действие и снижение числа ЭПС. Существенное значение имеет воздействие нейролептиков на 5-НТ₂-рецепторы, особенно на подтипы 5-НТ_2а. Они находятся преимущественно в коре мозга, и их чувствительность у больных шизофренией повышена. С блокадой 5-НТ_2а-рецепторов связывают способность нейролептиков нового поколения уменьшать выраженность негативной симптоматики, улучшать когнитивные функции, регулировать сон за счет увеличения общей продолжительности его медленноволновых стадий, уменьшать агрессивность и ослаблять депрессивную симптоматику и мигренеподобные (возникающие вследствие сосудисто-мозговых нарушений) головные боли. С другой стороны, при блокаде 5-НТ_2а-рецепторов возможны усиление гипотензивных эффектов и нарушение эякуляции у мужчин. Считают, что воздействие нейролептиков на 5-НТ_2с-рецепторы вызывает седативный (анксиолитический) эффект, усиление аппетита (сопровождающееся увеличением массы тела) и уменьшение синтеза пролактина.

5-НТ₃-рецепторы находятся преимущественно в лимбической области, и при их блокаде прежде всего развивается антиэметический эффект, а также усиливается антипсихотическое и анксиолитическое действие.

Возникновение паркинсоноподобной симптоматики зависит также от блокирующей силы препарата на М-холинергические рецепторы. Холинолитическое и дофамин-блокирующее действия в известной мере находятся в реципрокных отношениях. Известно, например, что в нигростриальной области D₂-рецепторы сдерживают высвобождение ацетилхолина. При блокаде более 75% D₂-рецепторов в нигростриальной области баланс нарушается в пользу холинергической системы. Именно этим обусловлено корригирующее влияние на нейролептические ЭПС холинолитических препаратов (корректоров). Хлорпротиксен, клозапин и оланзапин обладают высокой тропностью к м-холинергическим рецепторам и практически не вызывают ЭПС, так как блокируют одновременно холинидофаминергические рецепторы. Галоперидол и производные фенотиазина пиперазинового ряда оказывают выраженное воздействие на дофаминовые, но очень слабо влияют на м-холиновые рецепторы. Этим обусловлена их способность вызывать выраженные ЭПС, которые уменьшаются при применении очень высоких доз, когда холинолитическое влияние становится ощутимым. Помимо уменьшения дофамин-блокирующего действия на D₂-рецепторы нигростриальной области и нивелирования ЭПС, сильное холинергическое влияние может обусловливать ухудшение когнитивных функций, в том числе мнестические расстройства, а также периферические побочные эффекты (сухость слизистых оболочек, нарушение аккомодации, запоры, задержка мочи, спутанность сознания и т. д.). Достаточно сильное блокирующее воздействие нейролептики оказывают на гистаминовые рецепторы I типа, с чем связывают прежде всего выраженность седативного эффекта, а также увеличение массы тела вследствие усиления аппетита. Антиаллергическое и противозудное действие нейролептиков также связывают с их антигистаминными свойствами. Помимо дофамин-блокирующего, антисеротонинергического, холинолитического и антигистаминного эффектов, большинство нейролептиков обладают адренолитическими свойствами, то есть блокируют как центральные, так и периферические α₁-адренорецепторы. Блокирующее действие этих препаратов бывает причиной нейровегетативных побочных эффектов (артериальная гипотензия, тахикардия и т. д.), а также усиления гипотензивного эффекта адреноблокаторов. Таким образом, клинический эффект антипсихотика представляет суммацию воздействий на различные рецепторные образования.

В работах приводятся данные о силе связывания (аффинитете) отдельных нейролептиков с различными видами нейрорецепторов. По нейрохимическому профилю действия антипсихотики можно условно разделить на 6 групп (табл. 6.1).

Первая группа - избирательные блокаторы D₂ - и D₄-рецепторов (сульпирид, амисульприд, галоперидол и др.) из групп производных бензамида и бутирофенона. В небольших дозах преимущественно за счет блокады пресинаптических D₄-рецепторов они активируют дофаминергическую передачу нервных импульсов и оказывают стимулирующее (дезингибирующее) действие, в больших дозах - блокируют D₂-рецепторы во всех областях мозга, что клинически проявляется выраженным антипсихотическим эффектом, а также экстрапирамидными и эндокринными (ввиду пролактинемии) побочными расстройствами.

Вторая группа - высокоактивные блокаторы D₂-рецепторов, а также ЛС, слабо или умеренно блокирующие 5-HT_2a и 5-HT_1а-рецепторы (флупентиксол, флуфеназин, зуклопентиксол и др.), то есть в основном пиперазиновые производные фенотиазина или близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены. Как и препараты первой группы, эти нейролептики оказывают прежде всего ярко выраженное антипсихотическое (инцизивное) действие, а также вызывают ЭПС и пролактинемию. В малых дозах они оказывают умеренно активирующее (психостимулирующее) действие.

Третья группа - поливалентные седативные нейролептики, недифференцированно блокирующие большинство нейрорецепторов. Эти ЛС оказывают отчетливо выраженное блокирующее действие на дофаминовые рецепторы, а также вызывают сильный адренолитический и холинолитический эффекты. Сюда относят большинство седативных нейролептиков, прежде всего алифатические и пиперидиновые производные фенотиазина, а также близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены (хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен и др.). В спектре психотропной активности данных препаратов преобладают ярко выраженный первичный седативный эффект, развивающийся независимо от применяемой дозы, и умеренный антипсихотический эффект. Кроме того, ЛС данной группы из-за резко выраженного холинолитического действия вызывают слабые или умеренно выраженные экстрапирамидные и нейроэндокринные побочные эффекты, но часто приводят к развитию ортостатической гипотензии и других вегетативных реакций вследствие выраженной блокады α₁-адренорецепторов.

Четвертая группа - нейролептики, в одинаковой степени блокирующие D₂ и 5-НТ_2а-рецепторы (последние в несколько большей степени) и в умеренной степени - α₁-адренорецепторы. К данной группе относят представителей нового поколения атипичных антипсихотиков (рисперидон, зипрасидон, сертиндол), имеющих различную химическую структуру. Нейрохимический механизм действия определяет их избирательное влияние, прежде всего на мезолимбические и мезокортикальные области мозга. Наряду с отчетливым антипсихотическим эффектом, отсутствием или слабой выраженностью ЭПС (при использовании терапевтических доз), слабой или умеренной пролактинемией и умеренными адренолитическими свойствами (гипотензивные реакции), эта группа антипсихотиков способна корригировать негативную симптоматику путем опосредованной стимуляции дофаминергической передачи в коре мозга (см. ниже).

Пятая группа - поливалентные атипичные антипсихотики трициклической дибензодиазепиновой или близкой к ней структуры (клозапин, оланзапин и кветиапин). Так же, как и препараты третьей группы, они недифференцированно блокируют большинство нейрорецепторов. Однако 5-НТ_2а-рецепторы блокируются сильнее, чем D₂- и D₄-рецепторы, особенно расположенные в нигростриальной области. Это определяет фактическое отсутствие или слабое экстрапирамидное действие и отсутствие связанных с усилением синтеза пролактина нейроэндокринных побочных явлений при отчетливом антипсихотическом эффекте и способности уменьшать выраженность негативной симптоматики. Кроме того, все препараты этой группы обладают выраженными адренолитическими и антигистаминными свойствами, что определяет седативный и гипотензивный эффекты. Клозапин и оланзапин оказывают достаточно выраженное блокирующее влияние также на мускариновые рецепторы и приводят к развитию холинолитических побочных эффектов.

Тем самым общим биохимическим свойством у всех нейролептиков, рассмотренных в этих 5 группах, является их способность блокировать постсинаптические дофаминергические рецепторы с компенсаторным усилением синтеза и метаболизма дофамина.

Шестая группа включает пока единственный атипичный антипсихотик арипипразол, который сравнительно недавно появился на отечественном психофармакологическом рынке. Этот препарат - частичный агонист D₂-рецепторов, причем выступает он в роли функционального антагониста при гипердофаминергическом состоянии и в роли функционального агониста при гиподофаминергическом профиле. Такой уникальный рецепторный профиль арипипразола дает возможность снизить риск появления ЭПС и гиперпролактинемии при его назначении. Кроме того, арипипразол выступает в роли частичного агониста 5-НТ_1а-рецепторов и одновременно он же - антагонист 5-НТ_2а-рецепторов. Предполагают, что подобное взаимодействие с рецепторами ведет в целом к сбалансированному функционированию серотониновой и дофаминовой систем, поэтому механизм действия арипипразола можно обозначить как стабилизирующий дофаминово-серотониновую систему.

Таким образом, современный уровень знаний о нейрохимических механизмах действия нейролептиков позволяет предложить новую, патогенетически более обоснованную фармакодинамическую классификацию данной группы психотропных средств. Применение этой классификации позволяет прогнозировать спектр психотропной активности, переносимость и вероятные лекарственные взаимодействия того или иного ЛС. Другими словами, особенности нейрохимической активности препарата в значительной мере определяют особенности его клинической активности, которыми следует руководствоваться при выборе того или иного антипсихотического ЛС для конкретного больного.

Приведенные в табл. 6.1 показатели соотношений между уровнями аффинитета препаратов к дофаминовым D₂ - и серотониновым 5-НТ_2а-структурам используют как одни из важных критериев при определении принадлежности конкретного препарата к тому или другому поколению антипсихотиков.

По мнению С.Н. Мосолова (2012), можно выделить 4 поколения антипсихотиков, сформировавшихся в результате фармакологической эволюции.

Фармакологические эффекты антипсихотиков I поколения. Эти ЛС уменьшают гиперактивность дофаминергических структур в лимбической области, следовательно, основной мишенью для них являются D₂ - и D₁-дофаминовые рецепторы в мезолимбической области. Соотношение аффинитета к этим рецепторам у традиционных антипсихотиков определяет их антипсихотическую мощность (потентность). Фенотиазины по химической структуре представляют трициклические молекулы и подразделяются на 3 основных подтипа.

Тиоксантены по химической структуре сходны с фенотиазинами. Их общее свойство - анксиолитическое, седативное и тимолептическое действие. Бутирофеноны - выраженные D₂-антагонисты, они обладают минимальным антихолинергическим эффектом. Эти ЛС относят к группе чрезвычайно мощных антипсихотических средств. Из них только галоперидол разрешен для использования в отечественной психиатрической практике. Дроперидол (бутирофенон короткого действия) показан для использования только в анестезиологической практике.

Фармакологические эффекты антипсихотиков II и III поколений (для ЛС, применяемых в отечественной психиатрической практике).

Приведенная классификация позволяет дифференцировать особенности терапевтического действия, профилей переносимости и безопасности препаратов, принадлежащих к выделенным группам и подгруппам. Как будет показано ниже, внутри групп, объединяемых общими свойствами, каждый препарат остается уникальным. Исключение на сегодняшний день составляет подгруппа замещенных бензамидов, поскольку материалы сравнительных исследований сульпирида и амисульприда в литературе отсутствуют.

Антипсихотики пролонгированного действия. Необходимость появления этих ЛС обусловлена следующими обстоятельствами.

По этим причинам данные ЛС должны обладать не только широкой эффективностью с быстрым контролем симптомов, устранением аффективных нарушений, низким риском неврологических и метаболических дисфункций, но и соответствовать более широким целям лечения, включая предоставление возможности пациентам вернуться на прежний уровень деятельности. Появление антипсихотических препаратов длительного высвобождения, особенности которых - минимальные колебания концентрации ЛС в крови и возможность начинать антипсихотическую терапию сразу с эффективной дозы без высокого риска развития нежелательных явлений, является, несомненно, перспективным направлением в развитии фармакотерапии шизофрении.

Механизм действия антипсихотиков пролонгированного действия заметно отличается от пероральных и инъекционных форм короткого действия. Существуют пролонгированные формы антипсихотических препаратов, в которых действующее вещество связано с липидами эфирными цепями. Препараты вводят внутримышечно в масляном растворе, который замедляет их всасывание. Из мышечной ткани препараты равномерно, малыми дозами поступают в кровь, что происходит постоянно в течение интервала времени между инъекциями. В организме пациентов, которые получили множественные инъекции, препараты всасываются из нескольких участков одновременно. Терапевтическая концентрация антипсихотика достигается в течение более длительного времени, что требует большего времени для достижения ремиссии. К примеру, галоперидол и флуфеназин оказывают должный терапевтический эффект приблизительно через 3 мес от начала инъекционного курса. Новая пролонгированная форма антипсихотика - палиперидон пальмитат* - является практически нерастворимым эфиром. В процессе диспергирования данной формы в жидкости образуются наночастицы с увеличенной площадью поверхности. В отличие от более старых депонированных ЛС на основе масляного растворителя, этот метод позволяет получить наносуспензию палиперидона в воде. После его введения в мышечную ткань нерастворимые частицы палиперидон пальмитата* локализуются в месте инъекции в виде агломерата. В связи с чрезвычайно низкой растворимостью в воде эти частицы очень медленно растворяются в межклеточной жидкости, перед тем как подвергнуться гидролизу эстеразами мышечной ткани до пальмитиновой кислоты и действующего вещества - палиперидона. Высвобожденный палиперидон поступает в системный кровоток в течение широкого промежутка времени от 125 до 245 дней, что позволяет проводить введение препарата 1 раз в месяц.

Учитывая, что пролонгированные формы обладают длительным действием, перед первой инъекцией с целью оценки общей переносимости (например, аллергических реакций) необходимо дать тестовую дозу внутрь. Это позволяет свести к минимуму вероятность развития идиосинкразии в отдаленном периоде.

Фармакокинетика

Фармакокинетика производных фенотиазина. Эти ЛС имеют высокое связывание с белками плазмы крови. Максимальная концентрация в крови наступает через 2-4 ч после приема внутрь и через 30-60 мин при внутримышечном введении. Выводятся главным образом почками и частично с желчью.

Фармакокинетика производных тиоксантена. Равновесная концентрация в сыворотке достигается у большинства пациентов при приеме этих средств внутрь на 5-7-е сутки.

Фармакокинетика производных бутирофенона. Особенность их фармакокинетики - хорошая всасываемость из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Препараты проявляют антагонизм по отношению к психостимуляторам, потенцируют действие наркозных, снотворных средств, наркотических анальгетиков, алкоголя и других препаратов, угнетающих центральную нервную систему (ЦНС).

В двух приведенных последовательно таблицах отражены показатели фармакокинетики (табл. 6.2) и диапазон используемых доз (табл. 6.3) при проведении психофармакотерапии (ПФТ) антипсихотиками I поколения.

Ниже в таблицах приведены данные, отражающие показатели фармакокинетики и используемые дозы при проведении ПФТ антипсихотиками II и III поколений (табл. 6.4, 6.5).

Показатели фармакокинетики и используемые дозы при проведении ПФТ антипсихотиками пролонгированного действия приведены в табл. 6.6, 6.7.

Место в терапии

Для оценки эффективности антипсихотического воздействия препарата принято использовать так называемый хлорпромазиновый эквивалент, который принимают за 1 (единицу). К примеру, хлорпромазиновый эквивалент галоперидола составляет 50 (антипсихотическая эффективность 1 мг галоперидола сравнима с 50 мг хлорпромазина). На основе этого показателя С.Н. Мосоловым (1996, 2002) была разработана классификация (табл. 6.8), которая предусматривает выделение антипсихотиков с высокой (хлорпромазиновый эквивалент <10,0), средней (хлорпромазиновый эквивалент = 1,0-10,0) и низкой (хлорпромазиновый эквивалент <1,0) антипсихотической активностью, называемой потентностью.

Антипсихотики I поколения на протяжении почти полувека широко использовали в клинической ПФТ. Спектр их терапевтической активности (Авруцкий Г.Я., 1988; Мосолов С.Н., 2012 и др.):

Многократно доказана и неоспорима эффективность антипсихотиков I поколения при лечении не только психотических расстройств, но и нарушений в рамках пограничной психиатрии. В свете этого, несмотря на большую частоту побочных эффектов, их продолжают использовать во врачебной практике.

В настоящее время к числу основных показаний для назначения традиционных нейролептиков, согласно рекомендациям, приводимым авторитетными исследователями в области ПФТ, относят следующие.

Показания для назначения и особенности клинического действия отдельных антипсихотиков I поколения

Производные фенотиазина

Хлорпромазин. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной (психотической) симптоматики. Обладает выраженным седативным действием, поэтому эффективен для купирования психомоторного возбуждения, психотического страха, агрессивности. Оказывает противорвотное, гипотензивное, гипотермическое действие.

Лееомепромазин оказывает антипсихотическое, седативное (снотворное), аналгезирующее, умеренное противорвотное, гипотермическое, умеренное антигистаминное и м-холиноблокирующее действие. Повышает болевой порог.

Перфеназин. Антипсихотическое действие сочетается с выраженным активирующим влиянием и избирательным воздействием на синдромы, протекающие с заторможенностью, вялостью, апатией, в первую очередь со субступорозными явлениями, а также на апатоабулические состояния. Выраженность седативного действия - от слабой до умеренной. Обладает сильным противорвотным действием.

Перициазин. Малый нейролептик, антипсихотическое средство, корректор поведения. Оказывает седативный эффект преимущественно в отношении злобно-раздражительного, гневливого вида аффекта. Обладает снотворным действием. Центральное противорвотное действие обусловлено угнетением или блокадой дофаминовых D₂-рецепторов в хеморецепторной триггерной зоне мозжечка, периферическое - блокадой блуждающего нерва в ЖКТ. Перициазин потенцирует активность наркотиков, анальгетиков и барбитуратов.

Промазин оказывает седативное, гипотензивное, противорвотное, гипотермическое, противоаллергическое и м-холиноблокирующее действие. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D₂-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Блокада центральных адренергических и серотонинергических рецепторов - уменьшение страха, тревоги, напряжения. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга, противорвотное действие - блокадой дофаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра, гипотермическое действие - блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. α-адреноблокирующий и H₁-гистaминоблокирующий эффекты проявляются снижением артериального давления (АД) и противоаллергическим действием.

Тиоридазин эффективен для уменьшения возбуждения, повышенной подвижности, аффективного напряжения, ажитации. Антипсихотическое действие сочетается с успокаивающим эффектом без развития выраженной заторможенности, вялости и эмоциональной индифферентности. Проявляет активирующее и тимолептическое действие. Каталептогенного действия почти не оказывает. Противорвотное действие выражено минимально, антихолинергическое и седативное - умеренно, выраженность гипотензивного действия - от умеренного до сильного.

Трифлуоперазин обладает седативным, противорвотным, противоикотным, каталептическим, гипотензивным, гипотермическим и слабым м-холиноблокирующим действием. Блокада а-адренорецепторов сосудов определяет его гипотензивный эффект. Структурно схож с хлорпромазином, имеет более высокую активность, лучше переносится. Седативное действие и влияние на вегетативную нервную систему выражено слабее, чем у других фенотиазинов, противорвотное действие - сильнее.

Производные тиоксантена

Хлорпротиксен обладает выраженным седативным действием, может использоваться при психозах, сопровождающихся ажитацией и агрессией, а также как анксиолитическое средство при депрессиях, неврозах и психосоматических нарушениях в качестве дополнения к терапии антидепрессантами или самостоятельно. Возможно использование в детском возрасте с целью коррекции нарушений поведения.

Флупентиксол оказывает выраженное антипсихотическое, анксиолитическое, растормаживающее (антиаутистическое и активирующее) и антидепрессивное действие. Антипсихотическое действие проявляется при дозе 3 мг/сут и возрастает с увеличением дозы. В высоких дозах (25 мг/сут и более) может вызывать неспецифический седативный эффект.

Зуклопентиксол наиболее эффективно устраняет психотические проявления у пациентов с расстройствами поведенческих реакций. В начальный период терапии выражен дозозависимый неспецифический седативный эффект, к которому быстро наступает толерантность.

Производные бутирофенона

Галоперидол обладает выраженным антипсихотическим действием. Высокая антипсихотическая активность сочетается с умеренным седативным эффектом (в небольших дозах оказывает активирующее действие) и выраженным противорвотным действием. Эффективность ограничена в воздействии на негативные, аффективные симптомы и когнитивные нарушения.

Замещенные бензамиды

Сульпирид - первый препарат из группы замещенных бензамидов. С самого начала сульпирид в основном рассматривали в ряду традиционных психотропных препаратов. Его эффект сравнивали с действием эталонных представителей. Аналогично традиционным нейролептикам механизм действия сульпирида опосредуется через дофаминергические рецепторы ЦНС, преимущественно типа D₂, но действие сульпирида более селективно. Сульпирид оказывает противоположные фармакологические действия в зависимости от величины принимаемой дозы. В низких дозах возникает блокада обратного захвата дофамина (реаптейка), и его действие является дофаминергическим, активирующим. При назначении высоких доз, наоборот, возникает блокада собственно дофаминергической передачи, что характерно для нейролептического действия препарата. Таким образом основной фармакологический эффект препарата определяется его дофаминергической активностью, что и определяет его местоположение в ряду антипсихотиков I генерации. Это не исключает того, что особенности механизма действия сульпирида позволяют некоторым исследователям причислять его к группе тимонейролептиков. Полагают, что оно способствует восстановлению адаптации эмоциональной активности, за счет чего происходит нормализация эмоциональной сферы. За счет активирующего действия сульпирид оказывает антидепрессивный, анксиолитический, антистрессорный и противоболевой эффекты. Это позволяет использовать сульпирид в терапии соматоформных заболеваний. Сульпирид показан при терапии острой и хронической шизофрении, острых делириозных состояний, депрессий различной этиологии, неврозов и соматоформных нарушений. В терапии депрессий лучший эффект отмечают при апатических и астенических депрессиях (депрессивно-терапевтический эффект). Неврологические и нейровегетативные побочные действия проявляются только при назначении высоких доз сульпирида: сонливость и седация. Эндокринные побочные действия - в первую очередь синдром аменореи-галактореи, связанный с гиперпролактинемией. Он может возникать с 3-й недели лечения вне зависимости от используемых доз и полностью исчезает после отмены сульпирида. У мужчин возможны гинекомастия и галакторея. Однако, описывая побочные эффекты, исследователи, как правило, противопоставляют им следующие положительные качества сульпирида: препараты этой группы не вызывают привыкания, не снижают уровень бодрствования, не астенизируют пациентов.

Тиаприд обладает седативным действием, обусловленным блокадой D₂-рецепторов и адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотным действием, связанным с блокадой дофаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическим действием, обусловленным блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса. Оказывает аналгезирующее действие при интероцептивной и экстероцептивной боли. Показан при хорее, тиках при синдроме Туретта, тяжелых нарушениях поведения, сопровождающихся агрессивностью и ажитацией.

Антипсихотики II и III поколений

Современные руководства содержат данные о преимуществах применения в фармакотерапии второй и последующих генераций антипсихотических средств (Смулевич А.Б., 2011; Мосолов С.Н., 2012; Sartorius N., 2002; Emsley R. и др., 2004). Эти ЛС по сравнению с традиционными нейролептиками более эффективны при коррекции негативных, аффективных и когнитивных расстройств, что сочетается с лучшей переносимостью и меньшим риском возникновения неврологических расстройств (ЭПС и др.). Различия в характере терапевтического эффекта одного или другого средства из этого ряда объясняют, как и в группе типичных нейролептиков, его индивидуальным профилем фармакологической активности. Для уточнения возможностей ПФТ целесообразно остановиться на препаратах этой группы, зарегистрированных в России.

Антипсихотики II поколения

Клозапин. Особый антипсихотический эффект препарата связан с незначительной блокадой D₂-рецепторов при сравнительно высоком аффинитете к 5-НТ₂-, α₁-, α₂-адренергическим и Н₁-гистаминовым рецепторам. Рекомендован как эффективное антипсихотическое средство при резистентности к другим антипсихотикам. Препарат обладает выраженным анксиолитическим и седативным действием, вследствие чего эффективен для терапии маниакальных состояний, при психомоторном возбуждении при психопатиях, суицидальных тенденциях, эмоциональных и поведенческих расстройствах (в том числе у детей).

Рисперидон в отличие от клозапина имеет более узкий рецепторный профиль с акцентом воздействия на дофаминовую и серотониновую системы. Препарат имеет широкие показания для использования, включая купирование обострений, противорецидивное и противорезистентное лечение, терапию первого психотического эпизода, при коррекции негативных симптомов шизофрении. Кроме того, была отмечена его способность улучшать когнитивное функционирование у больных шизофренией. Рисперидон также редуцирует коморбидные аффективные симптомы у больных шизофренией и служит препаратом выбора (как и некоторые другие атипичные антипсихотики) в терапии БАР. Несомненное достоинство препарата - наличие у него жидкой и быстрорастворимой (сублингвальной) форм, использование которых ускоряет и облегчает поступление терапевтического агента в организм больного и облегчает контроль за его приемом.

Палиперидон представляет собой активный метаболит рисперидона и является первым пролонгированным пероральным антипсихотиком, в связи с чем имеет улучшенный профиль. В сравнении с рисперидоном обладает более выраженным седативным эффектом. Палиперидон оказывает влияние на структуру сна: уменьшает латентный период до засыпания, уменьшает количество пробуждений после засыпания, увеличивает общую продолжительность сна и повышает индекс качества сна. Оказывает противорвотное действие. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая жидкостью, их нельзя разжевывать, делить на части или измельчать.

Оланзапин. Терапевтическая активность оланзапина имеет черты сходства с эффективностью клозапина и рисперидона в отношении воздействия на позитивные, негативные и депрессивные симптомы шизофрении. Вместе с тем получены данные о большей эффективности оланзапина по сравнению с другими атипичными антипсихотиками у больных с первым психотическим эпизодом и при коррекции ряда показателей когнитивного функционирования. Оланзапин доступен в виде таблеток и раствора для внутримышечных инъекций.

Кветиапин - дибензотиазепиновое соединение. Его рецепторный профиль во многом сходен с таковым у клозапина. Уровень связывания кветиапина с D₂-рецепторами является низким (менее 50%) и кратковременным даже при применении высоких его доз. Отсутствие инъекционных форм несколько лимитирует его использование у пациентов с возбуждением и агрессией, хотя в тех случаях, когда возможен прием внутрь, он демонстрирует хорошую антипсихотическую активность в сочетании с седативным эффектом.

Зипраеидон обладает полиморфной рецепторной активностью. Воздействует на психотические симптомы и проявления агрессии, положительно влияет на когнитивные функции больных шизофренией, равно как и на коморбидные аффективные симптомы и показатели социального функционирования.

Сертиндол относится к дериватам фенилиндола и обладает высоким функциональным антагонизмом по отношению к D₂-, серотониновым (особенно 5-НТ_2а подтипа) и α₁-рецепторам. Сертиндол проявляет избирательную активность в ингибировании дофаминовых рецепторов в вентральном сегментарном регионе. Такая селективность, по всей вероятности, обеспечивает низкий риск возникновения эпс и гиперпролактинемии при использовании препарата. По показателю антипсихотической активности сертиндол сопоставим с галоперидолом. Обладает выраженным дезингибирующим эффектом у больных с негативной и депрессивной симптоматикой, эффективен в отношении коррекции когнитивных нарушений у больных шизофренией.

Амисульпирид* относится к классу замещенных бензамидов и широко, как и его предшественник сульпирид, применяется для курации приступов шизофрении и поддерживающей терапии. Местоположение амисульпирида* до настоящего времени остается неясным. Многие авторы в последние годы стали относить его к антипсихотикам III поколения, поскольку, с одной стороны, основным механизмом его действия является блокада D₂-дофаминовых рецепторов, причем ее уровень делает препарат скорее ближе к традиционным, нежели к атипичным антипсихотикам. С другой стороны, хотя препарат не является комбинированным D₂/5HT₂-антагонистом, его применение эффективно при лечении и негативных симптомов: при дефиците дофамина в корковых структурах мисульпирид* способен уменьшать данную недостаточность за счет собственной внутренней активности молекулы.

Азенaпин - последний антипсихотик, зарегистрированный в РФ. Препарат был синтезирован из молекулы антидепрессанта - миансерина, что обусловливает его антидепрессивную эффективность. Выпускается только в быстро диспергируемой лекарственной форме и быстро всасывается. Азенaпин с высокой степенью сродства блокирует 5HT-рецепторы, одновременно является агонистом 5HT_1A-рецепторов. Обладает мощным антагонизмом в отношении дофаминергических (D₂ и D₃), α-адренергических и гистаминергических (H₁-, H₂-) рецепторов, не оказывая заметного влияния на активность мускариновых холинергических рецепторов. Обладает как антипсихотическим, антинегативным, так и антидепрессивным действием, особенно у больных, перенесших острый маниакальный приступ.

В сравнении с оланзапином азенапин значительно реже вызывает метаболические нарушения.

Антипсихотики III поколения

Арипипразол - частичный агонист D₂-дофаминовых рецепторов, причем выступает в роли функционального антагониста при гипердофаминергическом состоянии и в роли функционального агониста при гиподофаминергическом профиле, частичный агонист серотониновых рецепторов подтипа 5-HT_1A, антагонист рецепторов подтипа 5-НТ_2А. Таким образом, возможный механизм действия арипипразола можно обозначить как стабилизирующий дофамино-серотониновую систему. Арипипразол оказывает умеренное антипсихотическое действие и влияет на негативную симптоматику за счет своих дезингибирующих свойств. Арипипразол выпускают в виде таблеток, в том числе и быстрорастворимых, разрабатывают раствор для инъекций, в отечественной практике препарат доступен в форме для приема внутрь.

Антипсихотики пролонгированного действия

Галоперидол оказывает выраженное антипсихотическое и умеренное седативное действие. Галоперидол назначают исключительно внутримышечно. Дозу и длительность лечения определяют индивидуально, в зависимости от тяжести состояния больного. При расчете дозы препарата необходимо учитывать дозы галоперидола или другого нейролептика, применяемого до этого. Галоперидол вводят в дозе 50-200 мг 1 раз в 2-4 нед. После внутримышечно введения максимальная концентрация активного галоперидола в сыворотке крови возникает к 3-9-му дню, после чего снижается. Терапевтический эффект пролонгированной формы может продолжаться до 6 нед.

Зуклопентиксол деканоат* обладает выраженным антипсихотическим и специфическим тормозящим действием. Неспецифический седативный эффект ослабевает после нескольких недель лечения. Фармакокинетически доза зуклопентиксола деканоата* 200 мг 1 раз в 2 нед эквивалентна дозе зуклопентиксола для приема внутрь, составляющей 25 мг/сут в течение 2 нед. Показан для лечения острой и хронической шизофрении, особенно с галлюцинациями, параноидным бредом и нарушениями мышления; состояний ажитации, повышенного беспокойства, враждебности, агрессивности.

Флупентиксол деканоат* обладает выраженным антипсихотическим, активирующим и анксиолитическим действием. Флупентиксол особенно показан для лечения пациентов с хроническими психозами. Антипсихотическое действие усиливается с увеличением дозы. Препарат оказывает растормаживающее (антиаутистическое и активирующее) действие, а также ослабляет вторичные расстройства настроения. Фармакокинетически доза 40 мг препарата 1 раз в 2 нед эквивалентна ежедневному приему флупентиксола перорально внутрь в дозе 10 мг в течение 2 нед.

Флуфеназин деканоат* по механизму действия сходен с таковым флуфеназина короткого действия. Флуфеназин в виде эфира высокомолекулярной жирной кислоты и масляного раствора медленно всасывается, накапливаясь в жировых депо, медленно высвобождается. После внутримышечного введения максимальная концентрация достигается приблизительно через 24 ч. Флуфеназин проходит через гематоэнцефалический барьер, легко проникает через плацентарный барьер и не удаляется из организма гемодиализом.

Рисперидон конста* - лекарственная форма, рекомендуемая для проведения поддерживающего лечения больных шизофренией, особенно для пациентов с плохим комплаенсом. Рисперидон конста* вводят в виде внутримышечных инъекций в дозе 25-50 мг каждые 2 нед. Необходимо учитывать тот факт, что для попадания в кровоток препарату необходимо около 2 нед, поэтому при начале терапии этим ЛС пациент должен дополнительно принимать пероральную форму рисперидона на протяжении, как минимум, 2 нед после первой инъекции. После внутримышечной инъекции основное высвобождение рисперидона начинается через 3 нед, поддерживается с 4-й по 6-ю неделю и снижается к 7-й неделе. Терапевтические концентрации сохраняются до 4-6-й недели после последней инъекции препарата. Фаза элиминации завершается примерно через 7-8 нед после последней инъекции.

Палиперидон пальмитат*. Отличительная особенность препарата заключается в том, что его можно использовать не только для поддерживающей терапии, но и для купирования острых состояний. Уникальная формула обеспечивает быстрый терапевтический эффект, именно поэтому в отличие от пролонгированной формы рисперидона нет необходимости в "прикрытии" палиперидоном для приема внутрь. Кратность введения препарата составляет 1 раз в 4 нед. Палиперидон пальмитат* после внутримышечного введения депонируется в мышечных волокнах, откуда высвобождается молекула палиперидона, которая медленно поступает в системный кровоток. Максимум концентрации отмечают через 13-14 дней после введения в дельтовидную мышцу и 13-17 дней - в ягодичную. Высвобождение вещества происходит уже в 1-й день и сохраняется по меньшей мере 126 дней.

Кеетиапин эффективен в отношении обострений параноидной шизофрении с эпизодическим типом течения, преимущественно при аффективно-бредовых приступах, а также при депрессивных расстройствах, как самостоятельных, так и в рамках шизофрении. К симптомам-мишеням терапии относятся расстройства сна, аффективное напряжение, тревога, депрессия, мания. Наибольшую эффективность кветиапин проявляет в отношении негативных симптомов шизофрении, анергии, при нарушении мышления. При использовании данного препарата минимален риск возникновения ЭПС, нейролептической депрессии, вегетативно-сосудистых реакций.

Рациональное клиническое применение антипсихотических препаратов

Доказательность клинического эффекта антипсихотических ЛС освещена в табл. 6.9.

Показания к применению

Кратковременное использование (<3 мес): острая мания, психотическая депрессия (в комбинации с антидепрессантами), другие острые психозы (например, шизофреноформные психозы), острый делирий и органические психозы, психозы, вызванные галлюциногенами и психостимуляторами, непсихиатрические показания (тошнота и рвота); двигательные нарушения, эпизоды неконтролируемого поведения или явные психотические симптомы при некоторых личностных расстройствах.

Длительное использование (>3 мес): шизофрения, синдром Туретта, терапевтически резистентное биполярное расстройство, хорея Хантингтона и другие двигательные расстройства, хронические органические психозы, параноидные расстройства и детские психозы (относительная эффективность).

Терапия первого эпизода. Одна из целей терапии - предотвращение формирования отрицательного отношения к болезни у пациента, поэтому с учетом частого возникновения побочных эффектов на фоне терапии типичными антипсихотиками необходимо начинать терапию с препаратов нового поколения, за исключением клозапина, который целесообразно использовать лишь при наличии стойких суицидальных тенденций. Необходимо соблюдение принципа использования минимальной эффективной дозы.

Терапия повторного эпизода. Эффективны как типичные, так и атипичные антипсихотики. В случае хорошей переносимости используемых ранее нейролептиков I поколения перевод на атипичные препараты не показан.

Побочные эффекты и осложнения терапии

Антипсихотики I поколения

Побочные эффекты типичных нейролептиков указаны в табл. 6.10 (адаптировано из руководства С.Д. Энна, Дж.Т. Койла, 2007). Эти препараты вызывают различные побочные эффекты, характер которых зависит от особенностей фармакологического профиля каждого препарата. Антипсихотики с более выраженным холинолитическим действием чаще вызывают нарушения аккомодации, запоры, сухость во рту, задержку мочи. Седативный эффект более свойствен антипсихотикам с выраженным антигистаминным действием, а ортостатическая гипотензия - средствам, блокирующим α₁-адренорецепторы. Блокада типичными нейролептиками холинергической, норадренергической и дофаминергической передачи может приводить к ряду нарушений в половой сфере, таких как аменорея или дисменорея, аноргазмия, галакторея, набухание и болезненность грудных желез, снижение потенции. Побочные эффекты в половой сфере преимущественно связаны с холино- и адреноблокирующими свойствами этих препаратов, а кроме того - с увеличением секреции пролактина вследствие блокады обмена дофамина.

Наиболее серьезные побочные эффекты типичных нейролептиков - нарушения двигательной функции. Именно они - наиболее частая причина отказа больных от приема препаратов. К трем основным побочным эффектам терапии, связанным с влиянием на моторную сферу, относят ранние ЭПС, позднюю дискинезию и ЗНС.

ЭПС связаны, как полагают, с блокадой D₂-рецепторов в базальных ганглиях. К ним относят дистонию, нейролептический паркинсонизм и акатизию. Проявления острой дистонической реакции (ранней дискинезии) - внезапно развивающиеся гиперкинезы, окулогирные кризы, сокращения мышц лица и туловища, опистотонус. Эти нарушения дозозависимы и часто возникают через 2-5 дней терапии высокопотентными нейролептиками, такими как галоперидол и флуфеназин. Для купирования ранней дискинезии снижают дозу нейролептика и назначают антихолинергические препараты (бипериден, тригексифенидил). Поздняя дискинезия обычно вовлекает мышцы шеи и, в отличие от острой дистонической реакции, хуже поддается лечению холинолитиками. Для нейролептического паркинсонизма характерны снижение способности к спонтанной моторике, гипо- и амимия, тремор покоя и ригидность. Эти симптомы важно отличать от внешне сходных негативных расстройств при шизофрении, представленных эмоциональным отчуждением, притуплением аффекта и анергией. Для коррекции этих побочных эффектов показано применение холинолитиков, снижение дозы нейролептика или его замена на атипичный антипсихотик. Акатизия проявляется внутренним беспокойством, невозможностью долго оставаться на одном месте и потребностью постоянно двигать руками или ногами.

Методы коррекции ЭПС:

При акатизии тактика коррекции следующая: снижение дозы, присоединение корректоров, бензодиазепинов (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, лоразепам) или р-адреноблокаторов (пропранолол), аминофенилмасляная кислота, смена нейролептика, применение пролонгированных форм. Тактика коррекции поздних дискинезий отличается от вышеперечисленного: увеличение дозы нейролептика (временно), смена препарата, некоторые антидепрессанты (кароксазон*), тиаприд, витамины группы В, соли лития, метилдопа, витамин Е, вальпроаты, блокаторы кальциевых каналов (верапамил) и холинергические препараты. При использовании всех средств речь идет лишь о временном ослаблении выраженности гиперкинезов. Патогенез связывают с развитием гиперчувствительности дофаминовых рецепторов.

Поздняя дискинезия проявляется непроизвольными движениями любой группы мышц, чаще мышц языка и рта. Клинически различают ряд ее форм: дискинезия мышц щек, языка, рта (периодические сокращения жевательных мышц, создающие впечатления гримасничающего человека, язык может непроизвольно высовываться изо рта больного), тардивная дистония и тардивная акатизия (пациент совершает хореоатетоидные движения головой, туловищем, верхними и нижними конечностями). Эту форму расстройств регистрируют преимущественно при длительном лечении традиционными нейролептиками и выявляют приблизительно у 15-20% больных, принимавших их в качестве поддерживающей терапии (Jones P.B., Buckley P.F., 2004). Вероятно, у части больных риск развития симптомов дискинезии повышен, поскольку некоторые из них наблюдались в клинике шизофрении еще до нейролептической эры. Кроме того, поздняя дискинезия описана у пожилых женщин и больных аффективными расстройствами. Предполагают, что поздняя дискинезия связана с увеличением числа дофаминовых рецепторов в стриатуме, хотя в ее патогенез, вероятно, также вовлечены ГАМКэргическая и другие нейромедиаторные системы. Эффективного универсального лечения таких побочных эффектов не существует. Предполагают, что назначение малых доз высокопотентных нейролептиков, обладающих дофамин-блокирующим действием, или витамина Е может оказывать умеренный благоприятный эффект при этих нарушениях. Наиболее эффективная мера при поздней дискинезии - снижение дозы типичного нейролептика или замена его на атипичный антипсихотик.

ЗНС, по современным данным, наблюдают примерно в 0,5% случаев ПФТ. Вероятно, редкую частоту возникновения в настоящее время такого опасного для жизни больного осложнения можно объяснить широким внедрением в практику атипичных антипсихотиков, поскольку риск появления ЗНС при лечении этими средствами незначителен. Принято считать, что главная причина развития ЗНС - избыточная блокада дофаминергической системы при терапии нейролептиками, особенно после повышения дозы высокопотентного антипсихотика. Основные симптомы ЗНС - гипертермия, повышение тонуса скелетной мускулатуры и сухожильных рефлексов, нарушение сознания с переходом в кому. В анализе крови обнаруживают лейкоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов, активности печеночных аминотрансфераз; в анализе мочи - наличие альбуминурии. Быстро наступают нарушения водного и электролитного баланса, что создает предпосылки для формирования отека головного мозга. ЗНС - острое состояние, требующее срочной госпитализации больного для проведения интенсивной инфузионной терапии. В лечении ЗНС наиболее важны гидратация и симптоматическая терапия. В такой ситуации любые назначенные нейролептики немедленно отменяют. В некоторых случаях положительное действие оказывают агонисты дофаминовых рецепторов (например, бромокриптин) или миорелаксанты, хотя их эффективность не исследована. После устранения ЗНС не следует возобновлять прием нейролептика в течение, как минимум, 2 нед. В дальнейшем возможно назначение низкопотентного антипсихотика, предпочтительно препарата нового поколения. Дозу вновь назначенного средства следует наращивать крайне осторожно, контролируя состояние жизненно важных функций и лабораторные данные (анализы крови и мочи).

Типичные нейролептики сравнительно редко вызывают опасные смертельные осложнения. Проявления передозировки преимущественно связаны с индивидуальным профилем антиадренергического и антихолинергического действия препарата. Поскольку эти средства обладают сильным противорвотным действием, для их устранения из организма показано промывание желудка, а не назначение рвотных средств. Артериальная гипотензия, как правило, бывает следствием блокады адренорецепторов, и ее следует корригировать введением допамина и норэпинефрина. При нарушении сердечного ритма показано применение лидокаина.

Антипсихотики II и III поколений

В табл. 6.11 приведены основные побочные эффекты терапии антипсихотиками II и III поколения.

Экстрапирамидные синдромы. Одна из основных особенностей атипичных антипсихотиков, в отличие от традиционных, - их низкая способность вызывать экстрапирамидные синдромы, что и стало прорывом в поддерживающей фармакотерапии шизофрении. Однако, как следует из данных табл. 6.11, при применении отдельных препаратов этого ряда (рисперидон, амисульприд) такие симптомы могут возникать, что требует при их назначении особого внимания.

Нарушения на ЭКГ. Возможность развития кардиологических побочных эффектов - серьезная проблема при использовании в терапии некоторых современных антипсихотиков. В этих случаях речь идет об удлинении интервала Q-T, что может приводить к возникновению аритмии. Нарушение проводимости, в первую очередь удлинение интервала Q-T, наиболее часто выявляют при лечении клозапином, сертиндолом, зипрасидоном. Сопутствующая патология в виде брадикардии, атриовентрикулярной блокады, гипотиреоза может способствовать появлению данного осложнения при терапии вышеуказанными препаратами. Современные руководства содержат рекомендации о мониторировании ЭКГ приблизительно 1 раз в 3 мес у пациентов, получающих поддерживающую терапию атипичными антипсихотиками.

Эндокринные нарушения. В настоящее время наибольшую озабоченность вызывает способность атипических антипсихотических препаратов вызывать увеличение массы тела. Повышение массы тела, содержания глюкозы, триглицеридов в крови могут привести к нарушению обмена веществ и развитию сахарного диабета 2-го типа. Особенно необходимы осторожность и проведение еженедельного контроля биохимических показателей при терапии клозапином и оланзапином. По мнению J. Geddes и соавт. (2000), P.B. Jones, P.F. Buckley (2006), следует признать целесообразным проведение тщательного обследования пациентов перед назначением им того или иного антипсихотика современной генерации, поскольку известно, что метаболические нарушения чаще возникают у больных, имеющих наследственную предрасположенность, избыточную массу тела, нарушения липидного спектра и гипергликемию до начала лечения. Алгоритм мониторирования, предложенного P.B. Jones и P.F. Buckley (2006), включает несколько пунктов.

Появление гиперпролактинемии при терапии антипсихотиками обусловлено центральной блокадой дофаминовых рецепторов в гипоталамусе, что приводит к высвобождению пролактина из передней доли гипофиза. Наиболее часто гиперпролактинемия возникает при лечении оланзапином, рисперидоном и амисульпридом.

Агранулоцитоз - еще одно серьезное осложнение антипсихотической терапии. Он возможен при лечении клозапином и оланзапином. По данным J. Geddes и соавт. (2000), агранулоцитоз диагностируют в течение первых 3 мес у 1-2% больных, принимавших данные препараты. В связи с этим рекомендуют еженедельный анализ крови у больных, принимающих эти средства, в течение первых 18 нед терапии и ежемесячный контроль в дальнейшем. Показано, что при снижении дозы вышеуказанных нейролептиков клинический анализ крови вновь возвращается к норме.

Вместе с тем следует признать, что на сегодняшний день нет четкой стратегии в отношении пациентов, у которых возникают приведенные побочные эффекты, связанные с нарушением метаболизма. Наиболее часто заменяют один атипичный антипсихотик на другой (Waddington J.L., O’Callaghan E., 1997). Другим перспективным направлением следует признать назначение специальной корригирующей терапии, в частности применение бромокриптина для коррекции гиперпролактинемии (Горобец Л.Н., 2007; Emsley R., Oosthuizen P., 2004). Идеальной следует считать ситуацию, при которой курацию больного с такими расстройствами осуществляют с периодическим привлечением интернистов, в частности эндокринологов, кардиологов и других специалистов.

В заключение следует отметить, что при соблюдении приведенных алгоритмов назначения и мониторирования не только психического, но и физического состояния пациентов применение препаратов II и III генераций более безопасно, чем типичных нейролептиков.

В настоящее время стадию разработки проходит еще ряд антипсихотиков. Препараты следующего поколения, вероятно, будут обладать иным механизмом действия (например, иметь ГАМК-эргический профиль) и окажутся способными влиять на различные проявления шизофрении, в том числе на собственно дефицитарные расстройства.

Антипсихотики пролонгированного действия

Пролонгированная форма галоперидола вызывает те же побочные эффекты, что и таблетированная форма галоперидола, однако следует отметить, что ЭПС возникают реже и имеют более мягкие проявления. Возможны аллергические реакции в месте введения препарата.

Зуклопентиксол деканоат*. Возможны экстрапирамидные нарушения, поздняя дискинезия, ЗНС, сонливость, головокружение, сухость во рту, нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия, изменения печеночных проб.

Флупентиксол деканоат*. Экстрапирамидные нарушения (особенно в начале лечения), поздняя дискинезия (редко), транзиторная бессонница, седативный эффект (при больших дозах), незначительные изменения печеночных проб, ЗНС (гипертермия, ригидность мышц, нарушение сознания в сочетании с дисфункцией вегетативной нервной системы: лабильность АД, тахикардия, повышенное потоотделение).

Флуфеназин деканоат*. Дискинезии (в том числе поздняя дискинезия), предрасположенность к эпилептиформным припадкам, ЗНС (гипертермия, акинезия, вегетативная лабильность, помутнение сознания, кома), тахикардия, снижение АД, задержка мочи, запоры, нарушение секреторной активности экзокринных желез, повышение внутриглазного давления, фотосенсибилизация, аллергические реакции, галакторея, дисменорея, психомоторная заторможенность, себорея, ортостатическая гипотензия, агранулоцитоз, эозинофилия, лейкопения, гемолитическая анемия, панцитопения.

Рисперидон конста* Депрессия, усталость, ЭПС (на фоне применения в дозах до 50 мг частота ЭПС сходна с таковой у пациентов, получавших плацебо), увеличение массы тела, артериальная гипотензия, тахикардия, обморок, периферические отеки, галакторея, аменорея, гинекомастия, нарушения менструального цикла, нарушения сексуальной функции, нарушение эякуляции, снижение либидо, импотенция, увеличение или уменьшение количества лейкоцитов или тромбоцитов, повышение активности печеночных ферментов, кожная сыпь, зуд, реакция в месте инъекции.

Палиперидон палъмитат*. Инфекции верхних дыхательных путей, снижение аппетита, повышение аппетита, бессонница, возбуждение, ночные кошмары, беспокойство, головная боль, акатизия, головокружение, ЭПС, сонливость, ЗНС, нечеткость зрительного восприятия, повышение АД, брадикардия, блокада ножек пучка Гиса, синдром постуральной ортостатической тахикардии, тахикардия, ортостатическая гипотензия, боль в верхней части живота, запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, зубная боль, рвота, астенические расстройства, слабость, местные реакции (боль, зуд, уплотнение в месте инъекции), увеличение массы тела.

Кветиапин. Сонливость, головокружение, головная боль, тревожность, астения, возбуждение, ЭПС, депрессия, парестезии, ЗНС, ортостатическая гипотензия, тахикардия, удлинение интервала Q-T, сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в животе, диарея или запор, повышение активности печеночных аминотрансфераз, фарингит, ринит, кожная сыпь, эозинофилия, лейкопения, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение концентрации тироксина (первые 4 нед приема).

Противопоказания и предостережения

Антипсихотики I поколения

Производные фенотиазина. Гиперчувствительность, тяжелая печеночная или почечная недостаточность, прогрессирующие системные заболевания головного и спинного мозга, коматозные состояния, травма мозга, выраженное угнетение кроветворения, микседема, декомпенсированные пороки сердца, активный ревматизм, тромбоэмболический синдром, бронхоэктатическая болезнь (поздние стадии), желчнокаменная и мочекаменная болезнь, острый пиелит, обострение эрозивно-язвенных заболеваний ЖКТ, беременность.

Тиоксантены. Гиперчувствительность, отравление средствами, угнетающими ЦНС (включая алкоголь), коматозные состояния, сосудистый коллапс, феохромоцитома, заболевания органов кроветворения, беременность, кормление грудью.

Бутирофеноны. Заболевания ЦНС, сопровождающиеся ЭПС, кома различной этиологии, тяжелое токсическое угнетение ЦНС, вызванное ЛС. Беременность, лактация. Возраст до 3 лет. Повышенная чувствительность к галоперидолу и другим производным бутирофенона.

АнтипсихотикиII поколения

Клозапин. Необходимо помнить, что терапия клозапином требует тщательного мониторирования картины белой крови, ЭКГ, эндокринных показателей. Препарат с осторожностью должен использоваться при декомпенсированных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, тяжелой печеночной и/или почечной недостаточности, повышенной склонности к судорогам, эпилепсии, закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, атонии кишечника.

Рисперидон. Гиперчувствительность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атрио-вентрикулярная блокада и другие нарушения проводимости, нарушение мозгового кровообращения и/или функций печени и почек, рак молочной железы, гиповолемия, болезнь Паркинсона, эпилепсия, беременность, кормление грудью, возраст до 15 лет (отсутствует опыт применения).

Палиперидон. Гиперчувствительность к палиперидону или любому компоненту препарата. Обладая активностью а-адреноблокатора, палиперидон у некоторых больных может вызывать ортостатическую гипотензию. Рекомендуют проявлять осторожность при назначении препарата больным, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, например сильной физической нагрузке, высокой температуре окружающей среды, воздействию препаратов с активностью м-холинолитиков, а также обезвоживанию.

Оланзапин. Гиперчувствительность, кормление грудью - абсолютные противопоказания. Почечная и/или печеночная недостаточность, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, судорожные состояния в анамнезе, болезнь Паркинсона, цереброваскулярные нарушения, болезнь Альцгеймера, сахарный диабет, эозинофилия, миелопролиферативные заболевания, паралитический илеус, закрытоугольная глаукома, одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал Q-T (особенно в пожилом возрасте), дегидратация, гиповолемия, инфаркт миокарда в анамнезе, сердечная недостаточность, рак молочной железы, в том числе в анамнезе, беременность, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Кветиапин. Ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия, тахикардия, лейкопения, сонливость, головокружение, тревога, сухость во рту, диарея или запор, сыпь, сухость кожи.

Зипраеидон. Гиперчувствительность, удлинение интервала Q-T (в том числе врожденный синдром удлиненного интервала Q-T), инфаркт миокарда (острая и подострая стадии), декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, аритмия, требующая приема антиаритмических ЛС Iа и III класса, беременность, период лактации, возраст до 18 лет.

Сертиндол. Головокружение, парестезия, судороги, двигательные нарушения, крайне редки ЭПС и эндокринные нарушения, ринит, затруднение носового дыхания, одышка, сухость во рту, постуральная гипотензия, пароксизмы желудочковой тахикардии (типа пируэт), удлинение интервала Q-T, лейкоцитурия, гематурия, уменьшение объема эякулята.

Амисульпирид*. Гиперчувствительность, феохромоцитома, пролактин-зависимые опухоли (в том числе пролактинома гипофиза), рак молочной железы, детский и подростковый возраст (до 15 лет).

Азенaпин. Гиперчувствительность. С осторожностью при тяжелой печеночной недостаточности, детском возрасте (следует воздержаться от применения в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность применения у детей не определены).

При фармакотерапии всегда есть риск возникновения различных побочных эффектов. Среди них можно выделить побочные эффекты, угрожающие и не угрожающие жизни. Так, например, тремор или повышенное потоотделение не представляют угрозы для жизни, но значительно снижают качество жизни пациента. Несмотря на всю серьезность перечисленных побочных эффектов при терапии атипичными антипсихотиками, выраженность этих расстройств уступает традиционным препаратам, что делает применение препаратов II генерации более безопасным при соблюдении алгоритмов назначения и тщательном мониторировании не только психического, но и физического состояния пациентов.

Антипсихотики III поколения

Арипипразол. Повышенная чувствительность к арипипразолу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата; возраст до 18 лет. С осторожностью: пациентам с сердечно-сосудистой патологией, цереброваскулярными заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии.

Антипсихотики пролонгированного действия

Галоперидол. Неврологические заболевания с пирамидной симптоматикой и ЭПС, беременность, кормление грудью.

Зуклопентиксол деканоат*. Острое отравление алкоголем, барбитуратами, опиатами; коматозные состояния. Применение при беременности и кормлении грудью противопоказано. Кормящие матери должны прекратить грудное вскармливание.

Флупентиксол деканоат*. Острое отравление алкоголем, барбитуратами или опиатами; коматозные состояния. Не рекомендуют назначать пациентам с возбуждением или гиперактивностью, так как активирующее действие препарата может привести к обострению этой симптоматики. Не рекомендуют назначать во время беременности и кормления грудью.

Флуфеназин деканоат*. Гиперчувствительность, коматозные состояния, выраженный атеросклероз сосудов и органические заболевания головного мозга, тяжелые нарушения функций печени и почек, выраженная сердечная недостаточность, феохромоцитома, заболевания крови, гипертрофия предстательной железы, тяжелые депрессии.

Рисперидон конста*. Гиперчувствительность, период лактации. C осторожностью: опухоль мозга, кишечная непроходимость, заболевания сердечнососудистой системы, тяжелая почечная/печеночная недостаточность, состояния, предрасполагающие к развитию тахикардии типа "пируэт" (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий прием ЛС, удлиняющих интервал Q-T), беременность, детский возраст.

Палиперидон пальмитат*: гиперчувствительность к палиперидону или любому компоненту препарата. Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, он противопоказан больным с известной гиперчувствительностью к рисперидону.

Кветиапин. Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция и непереносимость галактозы, совместное применение с ингибиторами цитохрома Р450, такими как противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин и нефазодон*, а также ингибиторы протеаз, возраст до 18 лет. С осторожностью: кардиоваскулярные и цереброваскулярные заболевания или другие состояния, предрасполагающие к артериальной гипотензии, пожилой возраст, печеночная недостаточность, судорожные припадки в анамнезе.

Взаимодействие и комбинированная терапия

Антипсихотики I поколения

Фенотиазины. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина увеличивают концентрацию фенотиазинов в крови и могут усиливать их побочное действие. Индукторы Р450 (барбитураты, карбамазепин и фенитоин и др.) снижают концентрацию фенотиазинов в крови. Фенотиазины увеличивают концентрацию трициклических антидепрессантов в крови и способствуют усилению их побочных эффектов.

Тиоксантены. Могут усиливать действие алкоголя, барбитуратов и других ингибиторов ЦНС. Антихолинергическое действие тиоксантенов усиливается при одновременном применении антихолинергических, противогистаминных и противопаркинсонических средств. Усиливают действие гипотензивных средств. Снижают порог судорожной активности, что требует дополнительной коррекции дозы противоэпилептических средств. Снижают эффективность действия леводопы. Усиливают или удлиняют (взаимно) седативный и антихолинергический эффект трициклических антидепрессантов, мапротилина, ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) (включая фуразолидон, прокарбазин, селегилин), тразодона.

Бутирофеноны. При одновременном применении с ЛС, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, и этанолом возможно усиление депрессии ЦНС, угнетения дыхания и гипотензивного действия. При одновременном применении с противосудорожными средствами возможно изменение вида и/или частоты эпилептиформных припадков, а также снижение концентрации галоперидола в плазме крови. Галоперидол может повышать концентрацию карбамазепина в плазме крови. Возможно снижение терапевтического действия леводопы, при одновременном применении с метилдопой возможны седативное действие, депрессия, деменция, спутанность сознания, головокружение; с фенобарбиталом - возможно уменьшение концентрации галоперидола в плазме крови. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты увеличивают концентрацию галоперидола в крови. При одновременном применении галоперидол потенцирует действие антигипертензивных средств, наблюдается уменьшение эффекта непрямых антикоагулянтов.

Антипсихотики II поколения

Клозапин усиливает эффект седативных, наркотических, аналгезирующих и снотворных средств, алкоголя, ослабляет - леводопы и других дофаминомиметиков. Всасывание из кишечника ухудшается при приеме гель-структурных антацидов и колестирамина*. При одновременном применении со средствами, вызывающими артериальную гипотензию, возможно аддитивное гипотензивное действие, с антихолинергическими средствами - усиление антихолинергического действия. Клозапин несовместим с карбамазепином, ко-тримоксазолом (сульфаметоксазол + триметоприм), хлорамфениколом, пеницилламином, сульфаниламидами, пиразолоновыми анальгетиками. При одновременном применении с дигоксином или ЛС, характеризующимися высоким связыванием с белками (в том числе гепарином натрия, варфарином, фенитоином), возможно увеличение их концентрации в плазме крови, а также вытеснение клозапина этими ЛС из участков его связывания с белками. При одновременном применении с вальпроевой кислотой - изменение концентрации клозапина в плазме крови, при этом клинические проявления взаимодействия практически отсутствуют. При одновременном применении с кофеином повышается концентрация клозапина в плазме крови, возможно увеличение частоты развития побочных эффектов. При одновременном применении с препаратами лития возможны миоклонус, судороги, ЗНС, делирий, психозы. При одновременном применении с рисперидоном возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови за счет угнетения его метаболизма. При быстрой замене клозапина на рисперидон возможно развитие дистонии. Рифампицин может повышать скорость метаболизма клозапина путем индукции изоферментов цитохрома CYP1A2 и CYP3A. При одновременном применении с флуоксетином, пароксетином, сертралином, флувоксамином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови, что у некоторых пациентов сопровождается проявлениями токсичности. При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови.

Рисперидон уменьшает эффект леводопы и других агонистов дофамина. Фенотиазины, трициклические антидепрессанты, флуоксетин и β-адреноблокаторы могут повышать концентрацию рисперидона в плазме крови. При одновременном применении с карбамазепином, другими индукторами печеночных ферментов (в том числе ЛС, метаоолизирующимися с участием ферментов цитохрома Р450) уменьшается концентрация активной антипсихотической фракции (рисперидон и активный метаболит) в плазме крови (нужна коррекция его дозы в случае отмены этих ЛС). При длительном применении карбамазепина усиливается выведение рисперидона, при длительном приеме клозапина - уменьшается. Бензодиазепины, алкоголь и средства, подавляющие функции ЦНС, усиливают седативное действие, антагонисты дофаминовых рецепторов повышают риск развития поздней дискинезии. При одновременном приеме гипотензивных средств возможно усиление гипотензивного эффекта рисперидона.

Палиперидон может увеличивать интервал Q-T, поэтому его следует с осторожностью сочетать с другими ЛС, увеличивающими интервал Q-T: антиаритмические ЛС, в том числе хинидин, амиодарон, соталол, антипсихотические ЛС (хлорпромазин, тиоридазин); антибиотики, в том числе гатифлоксацин, моксифлоксацин.

Оланзапин. Активированный уголь уменьшает максимальную концентрацию (C_max) оланзапина на 60%. Карбамазепин повышает клиренс на 50%. Препараты, индуцирующие активность CYP1A2 и глюкуронилтрансферазы (омепразол, рифампицин и др.), повышают выведение оланзапина; ингибиторы CYP1A2 (флувоксамин и др.) уменьшают его. Флуоксетин увеличивает C_max оланзапина на 16% и уменьшает его клиренс на 16%. При одновременном приеме с диазепамом, этанолом и антигипертензивными средствами повышается риск развития ортостатической гипотензии. Усиливает эффект антихолинергических средств. Ослабляет эффект леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов. Вероятность повышения уровня печеночных аминотрансфераз возрастает при одновременном приеме с гепатотоксическими средствами.

Кветиапин. При одновременном применении с кетоконазолом, эритромицином теоретически возможны повышение концентрации кветиапина в плазме крови и развитие побочных эффектов. При одновременном применении с фенитоином, карбамазепином, барбитуратами, рифампицином повышается клиренс кветиапина, уменьшается его концентрация в плазме крови. При одновременном применении с тиоридазином возможно повышение клиренса кветиапина.

Зипраеидон. Антиаритмические средства Iа и III класса и другие ЛС, вызывающие удлинение интервала Q-T, - риск выраженного его удлинения. Кетоконазол (400 мг/сут) увеличивает на 35% C_max зипрасидона. Карбамазепин (200 мг 2 раза в сутки) уменьшает AUC и C_max зипрасидона на 36%. Раствор для внутримышечного введения фармацевтически несовместим с другими ЛС или растворителями, за исключением воды для инъекций.

Сертиндол. Риск удлинения интервала Q-T увеличивается при сопутствующем назначении ЛС, удлиняющих интервал Q-T или ингибирующих метаболизм сертиндола. Концентрация сертиндола увеличивается при одновременном приеме с ЛС - ингибиторами изофермента CYP2D6 (в том числе флуоксетин, пароксетин, хинидин), может потребоваться снижение дозы сертиндола. ЛС, ингибирующие изофермент CYP3A (в том числе циметидин, противогрибковые ЛС, ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека, антибиотики-макролиды) могут значительно повышать концентрацию сертиндола в плазме крови. Карбамазепин и фенитоин, усиливая метаболизм сертиндола, способны снижать его концентрацию в плазме крови (может потребоваться повышение дозы).

Азенапин. Риск, связанный с использованием азенапина в сочетании с другими ЛС, не был тщательно изучен. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме азенапина с другими ЛС, действующими на ЦНС, и алкоголем. Поскольку азенапин является антагонистом α₁-адренорецепторов, потенциально он может вызывать артериальную гипотензию, а также усиливать эффект некоторых антигипертензивных средств.

Замещенные бензамиды. При одновременном применении леводопы и этих средств наблюдается антагонизм действия. Агонисты дофаминовых рецепторов способны вызывать или усиливать психотические нарушения. Они также усиливают действие гипотензивных средств и препаратов, угнетающих функции ЦНС (производные морфина, барбитураты, бензодиазепины и другие анксиолитики, снотворные препараты, антидепрессанты с седативным действием, блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов с седативным действием).

Амисульпирид* является антагонистом леводопы. При сочетании с гипотензивными, некоторыми антигистаминными и депримирующими средствами (анальгетики, общие анестетики, транквилизаторы, алкоголь и др.) нужна осторожность.

Антипсихотики III поколения

Арипипразол. Следует уменьшать дозу препарата при использовании его в сочетании с ингибиторами CYP3A4 и CYP2D6. Прием 30 мг арипипразола вместе с карбамазепином, мощным индуктором CYP3A4, сопровождался снижением на 68% C_max арипипразола и снижением на 69% C_max его активного метаболита дегидроарипипразола. Можно ожидать аналогичного действия и других мощных индукторов CYP3A4 и CYP2D6.

Антипсихотики пролонгированного действия

Галоперидол повышает выраженность угнетающего влияния на ЦНС этанола, трициклических антидепрессантов, опиоидных анальгетиков, барбитуратов и снотворных ЛС, средств для общей анестезии. Усиливает действие периферических м-холиноблокаторов и большинства гипотензивных средств. Тормозит метаболизм трициклических антидепрессантов и ИМАО, при этом увеличиваются (взаимно) их седативный эффект и токсичность. Уменьшает эффект противосудорожных средств. Ослабляет сосудосуживающее действие а-адреномиметиков. Снижает эффект противопаркинсонических средств. Изменяет (может повышать или снижать) эффект антикоагулянтов. Уменьшает действие бромокриптина (может потребоваться корректировка дозы). При применении с метилдопой увеличивает риск развития психических нарушений. Антихолинергические, антигистаминные (I поколения) и противопаркинсонические ЛС могут усиливать м-холиноблокирующее влияние галоперидола и снижают его антипсихотическое действие (может потребоваться коррекция дозы). В сочетании с препаратами лития (особенно в высоких дозах) возможно развитие энцефалопатии (может вызвать необратимую нейроинтоксикацию) и усиление ЭПС. При одновременном приеме с флуоксетином возрастает риск развития побочных эффектов со стороны ЦНС, особенно ЭПС. При одновременном применении с препаратами, вызывающими ЭПС, повышает частоту и тяжесть ЭПС. Употребление крепкого чая или кофе (особенно в больших количествах) снижает действие галоперидола.

Зуклопентиксол деканоат* усиливает эффект алкоголя, барбитуратов и других средств, угнетающих ЦНС, снижает действие леводопы и других адренергических веществ. Ослабляет гипотензивное влияние гуанетидина* и его аналогов. Риск развития ЭПС увеличивают метоклопрамид и пиперазина адипинат. Может смешиваться с зуклопентиксолом (коинъекция).

Флупентиксол деканоат усиливает эффект алкоголя, барбитуратов и других средств, угнетающих ЦНС, ослабляет - леводопы и адреномиметиков. Метоклопрамид и пиперазина адипинат увеличивают риск развития ЭПС. Блокирует гипотензивное действие симпатолитиков (гуанетидина* и др.).

Флуфеназин деканоат* ослабляет сосудосуживающий эффект эфедрина. Снижает эффективность противоэпилептических ЛС. Уменьшает противопаркинсоническое действие леводопы (из-за вызываемой блокады дофаминовых рецепторов), а также эффекты амфетаминов, клонидина и гуанетидина*. Усиливает антихолинергические эффекты других ЛС, при этом собственное антипсихотическое действие может уменьшаться. Не следует сочетать с комбинированными ЛС, в состав которых входит резерпин. Нежелательно продолжительное сочетание с анальгетиками и антипиретиками (возможно развитие гипертермии). При одновременном применении с другими ЛС, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно усиление депримирующего эффекта, а также угнетение дыхания. Назначение совместно с трициклическими антидепрессантами, мапротилином или ИМАО увеличивает риск развития ЗНС; с препаратами для лечения тиреотоксикоза повышает риск развития агранулоцитоза; с другими ЛС, вызывающими ЭПС, увеличивает частоту и тяжесть ЭПС; с гипотензивными препаратами усиливает выраженность ортостатического снижения АД. Антациды, противопаркинсонические средства, препараты лития могут нарушать всасывание. Другие гепатотоксические ЛС - риск развития гепатотоксичности. На фоне лечения следует избегать введения эпинефрина (из-за возможности извращения эффекта эпинефрина и дальнейшего снижения АД).

Рисперидон конста* уменьшает эффект леводопы и других агонистов дофамина. Фенотиазины, трициклические антидепрессанты, флуоксетин и β-адреноблокаторы могут повышать концентрацию рисперидона в плазме крови. При одновременном применении с карбамазепином, другими индукторами печеночных ферментов (в том числе ЛС, метаболизирующимися с участием ферментов цитохрома Р450) уменьшается концентрация активной антипсихотической фракции (рисперидон и активный метаболит) в плазме крови (нужна коррекция его дозы в случае отмены этих ЛС). При длительном применении карбамазепина усиливается выведение рисперидона, при длительном приеме клозапина - уменьшается. Бензодиазепины, алкоголь и средства, подавляющие функции ЦНС, усиливают седативное действие, антагонисты дофаминовых рецепторов повышают риск развития поздней дискинезии. При одновременном приеме гипотензивных средств возможно усиление гипотензивного эффекта рисперидона.

Палиперидон палъмитат*: осторожно сочетать с ЛС, увеличивающими интервал Q-T. Следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами центрального действия и алкоголем. Он может ослаблять эффект леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов. Из-за способности препарата вызывать ортостатическую гипотензию возможно аддитивное усиление этого эффекта при его применении совместно с другими средствами, обладающими такой способностью. Прием одновременно с карбамазепином (200 мг 2 раза в день) приводит к снижению средней С_mах приблизительно на 37%, поэтому отмена карбамазепина должна быть постепенной и контролируемой.

Кветиапин. При одновременном применении с кетоконазолом, эритромицином теоретически возможны повышение концентрации кветиапина в плазме крови и развитие побочных эффектов. При одновременном применении с фенитоином, карбамазепином, барбитуратами, рифампицином повышается клиренс кветиапина, уменьшается его концентрация в плазме крови. При одновременном применении с тиоридазином возможно повышение клиренса кветиапина.

Список литературы

Антидепрессанты (тимоаналептики) - широкий класс препаратов, оказывающих преимущественное воздействие на патологически сниженное настроение или депрессивный аффект. Основные показания для их терапевтического применения - депрессивный эпизод, рекуррентное депрессивное расстройство, депрессивная фаза биполярного аффективного расстройства (БАР). Главным образом антидепрессанты используют для купирования этих расстройств, реже - в системе их вторичной профилактики. В настоящее время антидепрессанты, преимущественно современного поколения, начали применять в лечении панических расстройств (ПР) и других тревожных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), депрессивных нарушений в структуре шизофрении и некоторых других психопатологических образований.

Классификация

За многолетний период клинического применения антидепрессантов были использованы различные подходы при их систематизации. Первоначально, в середине ХХ в., для практического применения была создана смешанная классификация антидепрессантов: необратимые ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) и трициклические антидепрессанты (ТА). Такая классификация имела определенное клиническое значение, поскольку на этом этапе развития психиатрии было установлено, что тяжелые (эндогенные) формы депрессии лучше поддаются терапии ТА, а при невротических депрессиях более эффективно назначение ИМАО. В ней одновременно использовали два принципа разделения лекарственных средств (ЛС): по их химической структуре и по характеру терапевтического действия.

Классификация антидепрессантов по химической структуре

Возможно, что для клинического применения такая классификация малоинформативна, поскольку не дает представлений ни об эффективности, ни о побочных эффектах терапии. Вместе с тем ее применение целесообразно при синтезе новых средств с учетом их стереохимических характеристик. Примером может служить удаление R-энантиомера, не имеющего терапевтического эффекта, из состава эсциталопрама (циталопрам - рацемат, то есть представляет собой смесь двух энантиомеров, являющихся зеркальными отражениями друг друга, не совмещаемыми в пространстве). В результате был получен новый антидепрессант эсциталопрам, оказывающий более мощное влияние на обратный захват серотонина, что ведет к большей клинической эффективности и лучшей переносимости по сравнению с его предшественником. Создание этого препарата позволило исследователям говорить об аллостерической модуляции, усиливающей антидепрессивное действие, с выделением особого класса антидепрессантов, получивших название аллостерических ингибиторов обратного захвата серотонина.

Клиническая классификация антидепрессантов

В эту основу разделения первоначально были положены две важные составляющие депрессивного аффекта: проявление тревоги и речедвигательная заторможенность. Так, амитриптилин расценивали как препарат с преимущественно седативным действием, а имипрамин относили к средствам, активизирующим больного. Такой подход не лишен целесообразности, и его применяют до настоящего времени. Пример - классификация С.Н. Мосолова (1996), где препараты разделены на три группы в зависимости от их действия:

Целесообразность такого подхода состоит в выделении симптомов-мишеней для назначения того или иного препарата. Однако, по мнению А.С. Аведисовой (2005), такое разделение достаточно спорно, поскольку позволяет один и тот же эффект антидепрессанта рассматривать как терапевтический или как побочный, в зависимости от ситуации. Так, транквилизирующий и седативный эффекты (редукция тревоги, улучшение сна) можно расценить как терапевтический у одних больных и как побочный (сонливость, вялость, снижение концентрации внимания) - у других, а активирующее действие - как терапевтическое (повышение активности, уменьшение астенических проявлений) или как побочное (раздражительность, внутреннее напряжение, беспокойство). Кроме того, эта систематизация не разграничивает седативный и анксиолитический эффекты антидепрессантов. Между тем установлено, что многие антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) практически лишены седативных свойств, но обладают выраженным анксиолитическим действием. Несомненно, систематизация антидепрессантов с привлечением клинических данных представляет собой важное направление в клинической психиатрии. Однако этого недостаточно, так как многие психические расстройства, требующие проведения антидепрессивной терапии, - патогенетически неоднородные состояния.

Клинико-нейрохимическая классификация антидепрессантов

Эта классификация основана на комплексе данных о фармакологических и клинических эффектах, которые отражают результат воздействия антидепрессантов на различные нейромедиаторные системы.

Это разделение достаточно условно, поскольку в нем нашло отражение только первичное фармакологическое действие антидепрессанта. Однако для практической работы важна суммарная оценка фармакологического профиля препарата, включающая как первичную точку его приложения, так и особенности воздействия на другие рецепторы для прогнозирования клинического эффекта выбранного антидепрессанта. По этой причине приведенная ниже характеристика препаратов включает рассмотрение первичных (основных) и вторичных фармакологических эффектов.

Приведенная характеристика антидепрессантов касается как ЛС, разрешенных к применению в России, так и используемых в зарубежных клиниках. Описание последних сделано в целях информирования практикующих врачей о достоинствах и недостатках того или иного ЛС из современного арсенала антидепрессантов.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Ингибиторы пресинаптического захвата нейромедиаторов

Ингибиторы пресинаптического захвата нейромедиаторов - наиболее востребованные антидепрессанты в современной психиатрической практике (исходя из частоты их назначения). Первая гипотеза, объясняющая механизм антидепрессивной активности имипрамина, как родоначальника этой группы, с выделением его влияния на адренергические системы, появилась еще в середине прошлого века. Она имела дальнейшее развитие в работе J. Glowinski, J. Axelrod (1964), показавшей, что этот препарат тормозит обратный захват норадреналина в окончаниях пресинаптических нервных волокон, что приводит к увеличению количества медиатора в синаптической щели. Позднее было обнаружено, что имипрамин тормозит обратный захват не только норадреналина, но и серотонина. Тогда же были предприняты попытки выявить связь между клиническими эффектами и фармакологическим действием антидепрессантов. Так, было установлено, что блокада обратного захвата серотонина, сопровождающаяся его накоплением, ведет к улучшению настроения, а блокада обратного захвата норадреналина коррелирует с повышением активности. Однако на основе первоначальных гипотез не было получено ясного ответа на вопрос: почему фармакологический эффект (повышение уровня нейромедиаторов) антидепрессантов возникает практически сразу, а их терапевтический эффект проявляется только через 2-3 нед. Позднее было обнаружено, что терапевтическое действие антидепрессантов связано не столько с феноменом торможения обратного захвата нейромедиаторов, сколько с изменением чувствительности к ним синаптических рецепторов. Это положило начало разработкам адаптационных гипотез терапевтического действия антидепрессантов. Исследования показали, что постоянное применение большинства антидепрессантов вызывает ряд изменений на постсинаптических мембранах: уменьшение плотности серотониновых 5-HT₂- и α₂-адренергических рецепторов, увеличение количества рецепторов γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) и др. Согласно одной из современных гипотез, депрессия - результат нарушения работы нейрональных сетей, а лечебный эффект антидепрессантов заключается в улучшении информационных процессов в поврежденных сетях. В основе повреждения этих сетей лежит нарушение процессов нейропластичности. Таким образом, оказалось, что длительный прием этих препаратов увеличивает развитие новых нейронов в гиппокампе и других отделах лимбической системы головного мозга. Эти наблюдения особенно важны для понимания причин своеобразного действия антидепрессантов - клеточный ответ отсрочен по времени, что и объясняет причину отставленной реакции на терапию.

После открытия имипрамина синтез новых средств шел по пути создания лекарств с близкой химической структурой, которые до сих пор по традиции называют ТА. В дальнейшем разработка препаратов происходила с учетом их селективности, то есть способности избирательно влиять на определенные рецепторы. В табл. 7.1 приведена классификация современных ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов.

Неселективные ингибиторы обратного захвата нейромедиаторов

Классические ТА подразделяют на вторичные и третичные амины, в зависимости от количества метильных групп на азотной части боковой цепи. Вторичные амины - нортриптилин* и дезипрамин*, третичные - амитриптилин, имипрамин и кломипрамин. В исследованиях установлено, что вторичные амины обладают аффинитетом преимущественно к норадренергическим, а третичные к серотониновым рецепторам. Из числа третичных аминов наибольший эффект на обмен серотонина установлен у кломипрамина. На обратный захват норадреналина все препараты, относящиеся к третичным аминам, влияют примерно одинаково. В некоторых публикациях отмечена целесообразность выделения ТА с преобладающим серотонинергическим или норадренергическим действием. По мнению других авторов, в частности С.Н. Мосолова (1995), клиническое значение такого разделения представляется сомнительным, и это связано не столько с тем, что норадренергическая и серотонинергическая системы тесно связаны между собой, сколько с тем, что большинство ТА не обладают селективностью и блокируют почти в равной степени пресинаптический захват норадреналина и серотонина. Все представители этой группы антидепрессантов оказывают весьма незначительное влияние на обратный захват дофамина. Одновременно они являются соединениями с широким нейрохимическим профилем и способны вызывать множество вторичных фармакодинамических эффектов, которые объясняются их аффинитетом к м-холинорецепторам (центральным и периферическим), а также к α₁-адрено- и гистаминовым рецепторам (табл. 7.2).

С аффинитетом к этим рецепторам и связано большинство побочных эффектов терапии ТА, (описание и рекомендуемые меры безопасности приведены ниже). В литературе приводятся также данные, что некоторые из препаратов этой группы (например, амитриптилин, имипрамин, кломипрамин) могут связываться с опиатными рецепторами, чем, вероятно, и обусловлены их антиноцицептивные (аналгезирующие) свойства. ТА вызывают гиперчувствительность α₁-адренергических рецепторов (увеличение плотности) и снижают чувствительность (уменьшение плотности и функциональной активности) р-адренергических, ГАМК-эргических (типа Б), α₂-адренергических и серотониновых (типа С₂) рецепторов на постсинаптической мембране в кортикальных структурах мозга. Кроме того, они снижают функциональную активность дофаминовых ауторецепторов, увеличивают плотность, но при этом одновременно снижают активность лимбических серотониновых рецепторов типа С_1А.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

СИОЗС - группа антидепрессантов, неоднородных по химической структуре (одно-, двух- и многоциклические соединения), но обладающих общим механизмом действия. Все эти препараты имеют высокий аффинитет к 5-НТ₁-подтипу серотониновых рецепторов и тормозят обратный захват (так называемый реаптейк - от англ. reuptake) серотонина пресинаптическими окончаниями. В России используют следующие антидепрессанты этой группы.

Пароксетин - наиболее мощный ингибитор обратного захвата серотонина, кроме того, он сильнее, чем другие СИОЗС, ингибирует обратный захват норадреналина. Однако этот эффект не столь выражен, как у ТА (амитриптилина). Препарат, по сравнению с другими СИОЗС, имеет также наибольший аффинитет к м-холинорецепторам. Поэтому при использовании пароксетина чаще регистрируют запоры, задержку мочи, тенденцию к увеличению массы тела. Кроме того, у него сильнее, чем у других, выражен седативный эффект, который можно использовать при лечении пациентов с выраженными проявлениями тревоги.

Сертралин - в отличие от других антидепрессантов этой группы, обладает способностью блокировать обратный захват дофамина, но более слабой, чем ингибирование обратного захвата серотонина. Влияние на обратный захват дофамина происходит при использовании препарата в больших дозах. Результат аффинитета к дофаминовым рецепторам - его способность вызывать экстрапирамидную симптоматику. Сертралин эффективен при лечении меланхолических, затяжных депрессий, а также психотической депрессии.

Флуеоксамин - своеобразие механизма действия связано с вторичными фармакодинамическими свойствами препарата. Наряду с серотониновыми рецепторами флувоксамин обладает аффинитетом и к ряду других нейротрансмиттерных систем (α₁-рецепторы, обмен мелатонина). Так, в серии экспериментальных работ на животных обнаружено, что флувоксамин имеет высокое сродство к эндоплазматическому ретикулуму белка α₁-рецепторов вовлеченных в процесс нейропротекции и нейропластичности нейронов. По результатам некоторых клинических исследований именно он из всех СИОЗС и ТА оказывал самое мощное действие на эти рецепторы. В свою очередь, при сравнительном изучении влияния антидепрессантов на биотрансформацию мелатонина, было достоверно выявлено увеличение концентрации мелатонина в течение ночи при использовании флувоксамина, в сравнении с показателями, зарегистрированными при использовании препаратов из групп СИОЗС (флуоксетин, пароксетин) и ТА (имипрамин, дезипрамин). Причем этот результат был получен при использовании флувоксамина уже в субтерапевтической концентрации. Из числа препаратов сравнения только назначение пароксетина, но в высокой суточной дозе, оказывало сходное влияние на обмен мелатонина. Фармакологические эффекты флувоксамина объясняют тем, что этот препарат - самый мощный ингибитор реакций распада серотонина и мелатонина, приводящих к появлению их неактивных метаболитов (N-ацетилсеротонина, 6-гидроксимелатонина) за счет инактивации соответствующих ферментов цитохрома Р450. Установленное своеобразие профиля фармакологического эффекта (воздействие на три вида медиаторов) позволяет, по мнению исследователей, включить в спектр лечебных возможностей этого препарата наряду с депрессией и другие психические расстройства: ОКР, аддикции, ПР, шизофрению.

Флуоксетин - из всех СИОЗС оказывает наиболее сильное ингибирующее действие на 5-HT_2C-рецепторы. Угнетение этих рецепторов влияет на активность норадреналиновой и дофаминовой систем. Это влияние определяет активизирующие свойства препарата, которые у него выражены в большей степени, чем у других СИОЗС. Такой эффект можно охарактеризовать как неопределенный. С одной стороны, влияние препарата на 5-HT_2с рецепторы может вызывать бессонницу, усиление тревоги, развитие возбуждения. С другой стороны, это фармакологическое действие желательно у пациентов с гиперсомнией, заторможенностью и апатоанергическими депрессиями.

Циталопрам обладает наибольшим, по сравнению с другими СИОЗС, сродством к гистаминовым H₁-рецепторам. Сродство препарата к H₁-рецепторам, например, более чем в 100 раз превышает таковое у флувоксамина. С этим связана способность циталопрама усиливать тягу к углеводам и таким образом способствовать развитию ожирения.

Эсциталопрам (активный S-энантиомер циталопрама) - взаимодействует не только с первичным местом связывания белка-транспортера серотонина, но и со вторичным (аллостерическим) местом, что приводит к более быстрой, мощной и стойкой блокаде обратного захвата серотонина за счет модулирующего влияния аллостерического связывания. В то же время эсциталопрам характеризуется меньшим сродством к гистаминовым H₁-рецепторам по сравнению с циталопрамом.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина

Блокада обратного захвата норадреналина в синаптических структурах вызывает следующие клинические эффекты: ослабление депрессивной симптоматики (психомоторной заторможенности, пониженного настроения и др.); уменьшение тревожно-фобических расстройств (панических атак, агорафобии); психомоторную активацию (вплоть до ажитации).

Ребоксетин* избирательно блокирует обратный захват норадреналина, обладая очень слабым аффинитетом к м-холино- и α₁-адренергическим рецепторам. Ребоксетин* положительно влияет на социальную реинтеграцию, поскольку улучшает мотивацию, активность и качество социальных взаимодействий, имея при этом сопоставимый с другими классами антидепрессантов тимоаналептический эффект. Из особенностей спектра побочных эффектов выделяют отсутствие сексуальной дисфункции при применении ребоксетин*.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) представляют собой смесь двух рацематов. Их называют также препаратами двойного действия, механизм которых, подобно ТА, связан со способностью ингибировать обратный захват двух нейромедиаторов - серотонина и норадреналина, но по профилю переносимости они более близки к СИОЗС. В процессе клинических исследований они зарекомендовали себя как антидепрессанты с выраженной тимоаналептической активностью.

Венлафаксин относится к группе антидепрессантов III поколения - современных тимоаналептических средств. Этот препарат относится к СИОЗСН, но в действительности венлафаксин обладает тройным дозозависимым действием (в высоких дозах, помимо действия на серотонинергические и норадренергические рецепторы, влияет еще и на дофаминергические рецепторы). Механизм антидепрессивного действия венлафаксина связан с его способностью потенцировать передачу нервного импульса в центральной нервной системе. Оправданно применение венлафаксина при депрессиях, резистентных к СИОЗС. Он способствует достижению стойкой ремиссии. Венлафаксин не имеет сродства к м-холино-, α-адрено- или Н₁-рецепторам, чем обусловлена хорошая его переносимость. Он обладает широким терапевтическим диапазоном. Блокада обратного захвата серотонина и норадреналина носит дозозависимый характер. При использовании высоких доз препарата существует риск повышения артериального давления (АД). При отмене венлафаксина часто возникает синдром отмены, в связи с чем рекомендуют перед отменой препарата постепенно снизить его дозу. Мощное воздействие на обмен норадреналина определяет менее благоприятный профиль переносимости венлафаксина в сравнении с СИОЗС (Nemeroff C.B. et al., 2003) из-за опасности развития приступов тахикардии и повышения АД.

Дулоксетин, подобно венлафаксину, лишен значимого сродства к м-холино-, α-адрено- или Н₁-рецепторам. По влиянию на норадреналиновую трансмиссию он существенно превосходит другие препараты этой группы.

Милнаципран имеет более мощное влияние на норадреналиновую трансмиссию, чем на серотониновую. В минимальных дозах (50 мг/сут) милнаципран работает как селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, но при повышении дозы присоединяется серотонинергический эффект. Как и остальные СИОЗСН, милнаципран не имеет сродства к м-холино-, а-адрено- или Н₁-рецепторам и др. По профилю побочных эффектов милнаципран близок к СИОЗС, но чаще вызывает головокружение, повышенное потоотделение и задержку мочеиспускания.

Селективные ингибиторы обратного захвата дофамина и норадреналина

Дофаминергическая и норадренергическая системы играют, как известно, важную роль в регуляции моторной сферы и формировании поведенческих реакций. К группе препаратов, влияющих на нарушения обмена дофамина и норадреналина, относят бупропион. Однако у этого средства, кроме антидепрессивного, отмечают эффекты, похожие на действие психостимуляторов, что, вероятно, объясняется сходством химической структуры бупропиона с амфетаминами и симпатомиметиком диэтилпропионом. Вместе с тем при терапии бупропионом нет явлений ортостатической гипотензии, нарушений сердечной проводимости; он не вызывает выраженных антихолинергических свойств.

Блокаторы путей метаболизма нейроаминов (ингибиторы моноаминоксидазы)

Механизм действия этих антидепрессантов состоит в блокаде моноаминоксидазы (МАО) - специфического фермента нервной системы, катализирующего окислительное дезаминирование моноаминов и, тем самым, исполняющего ключевую роль в метаболизме инактивации нейромедиаторов: моноаминов (норадреналина, частично дофамина) и индоламинов (серотонина). Описаны два типа этого фермента: один в норме отвечает за дезаминирование основных моноаминов (МАО типа А), а другой в основном влияет на обмен фенилэтиламина и бензиламина (МАО типа В). Результат действия препаратов данной группы - инактивация МАО, что сопровождается замедлением метаболической деградации нейромедиаторов-моноаминов с увеличением как их внутриклеточного содержания, так и пресинаптического высвобождения. Такой эффект ингибирования наступает достаточно быстро, нередко уже после однократного приема антидепрессанта.

Выделяют две группы ИМАО:

Кроме того, ИМАО вызывают также дезаминирование фенилэтиламина и тирамина, поступающих в организм с пищей. Нарушение дезаминирования тирамина неселективными необратимыми ИМАО может привести к возникновению так называемого "сырного" (или тираминового) синдрома, с развитием гипертонического криза при употреблении пищевых продуктов, богатых тирамином (сыр, сливки, копчености, бобовые, пиво, кофе, красные вина, дрожжи, шоколад, говяжья и куриная печень и др.). При использовании неселективных необратимых ИМАО эти продукты из рациона необходимо исключить. Применение необратимых ИМАО опасно, особенно при длительном приеме.

Селективные обратимые ИМАО обладают высокой антидепрессивной активностью, хорошей переносимостью и меньшей токсичностью. Их считают столь же эффективными, как и ТА и СИОЗС, но несколько менее эффективными, чем необратимые ИМАО. Среди побочных эффектов этих препаратов необходимо отметить сухость во рту, тахикардию, диспептические явления; в редких случаях могут возникнуть головокружение, головная боль, тревога, беспокойство и кожные аллергические реакции. Высок риск развития серотонинового синдрома при сочетании ИМАО с другими антидепрессантами, повышающими уровень серотонина, - СИОЗС, ТА, специфическими серотонинергическими антидепрессантами. Для предотвращения развития осложнений необходимо соблюдать интервал при назначении серотонинергических препаратов, который зависит от времени их полувыведения, но не менее 2 нед до и после назначения необратимых ИМАО. При использовании ИМАО после флуоксетина свободный от приема препаратов интервал увеличивают до 4 нед. При назначении СИОЗС после обратимого ИМАО моклобемида он может быть сокращен до 3 сут. Ограничения в диете тираминсодержащих продуктов при использовании обратимых ИМАО не столь строгие, но зависят от дозы препарата. Так, при применении моклобемида в дозах свыше 900 мг/сут риск взаимодействий с тирамином становится клинически значимым.

Пирлиндол - отечественный четырехциклический антидепрессант, разработанный более 30 лет назад совместно ВНИХФИ и НИИ психиатрии Министерства здравоохранения РФ, - один из первых представителей селективных обратимых ИМАО. Пирлиндол имеет оригинальный механизм действия: он одновременно ингибирует активность МАО и блокирует пути метаболического разрушения моноаминов, избирательно дезаминируя серотонин и адреналин. Высокая эффективность пирлиндола заключается в быстром наступлении лечебного эффекта и высокой безопасности применения. Пирлиндол не превосходит антидепрессанты I поколения по мощности тимоаналептического воздействия, однако имеет определенные преимущества: нет психотической симптоматики, взбудораженности и инверсии аффекта. Активирующее влияние пирлиндола характеризовалось мягкостью воздействия на симптомы заторможенности и адинамии, не приводило к усилению тревоги, ажитации и напряженности. Наиболее интересная особенность антидепрессивного действия пирлиндола состояла в сочетании активирующего и одновременно противотревожного эффекта при отсутствии гиперседации, сонливости и усиления заторможенности, которые, как известно, свойственны трициклическим антидепрессантам. Отмеченное отсутствие резкой диссоциации между активирующим и анксиолитическим действием пирлиндола обусловливало гармоничное терапевтическое воздействие на симптомы депрессии. Уже в самом начале клинического изучения препарата был замечен его дозозависимый эффект. Использование препарата в малых и средних дозах (75-125 мг/сут) выявляло более отчетливо его активирующее действие, при увеличении дозы (до 200 мг/сут и выше) более очевидным был противотревожный компонент действия.

Зверобоя продырявленного травы экстракт. Основной компонент зверобоя продырявленного травы экстракта - гитперицин (угнетение активности МАО типа А). В состав препарата входят также флавоноиды, вызывающие вторичные фармакодинамические эффекты в виде седации ввиду их связывания с бензодиазепиновыми рецепторами. При применении препарата улучшается настроение, повышается психическая и физическая работоспособность, нормализуется сон.

Активаторы обратного захвата серотонина

Тианептин по химической структуре представляет собой ТА, но обладает особым механизмом действия. Как известно, все клинически эффективные антидепрессанты вызывают увеличение концентрации нейротрансмиттеров, прежде всего серотонина, в синаптическом пространстве путем ингибирования их обратного захвата, то есть обладают серотонинпозитивной активностью. Тианептин стимулирует захват серотонина и, следовательно, обладает серотониннегативной активностью. Кроме того, за последние годы были получены предварительные данные о наличии у него нейропротективных эффектов - повышение спонтанной активности пирамидальных клеток и увеличение скорости их восстановления после функционального подавления. Таким образом, изменения нейрогенеза и нейропластичность, например, в гиппокампе, может играть значительную роль в эффективности этого антидепрессанта. По характеру действия на депрессивные расстройства тианептин занимает промежуточное положение между седативными и стимулирующими антидепрессантами. Известно также, что препарат обладает анксиолитической активностью.

Антидепрессанты с рецепторным механизмом действия

Препараты этой группы существенно отличаются по механизму действия от других антидепрессантов, как следует из приведенных показателей (табл. 7.3).

Миансерин (четырехциклический антидепрессант) имеет уникальный механизм действия, представленный увеличением высвобождения норадреналина за счет блокады пресинаптических α₂-адренорецепторов. Эти рецепторы, которые стимулирует внутрисинаптический норадреналин, в обычном состоянии уменьшают высвобождение ионов кальция и тем самым понижают кальцийзависимое высвобождение норадреналина. Миансерин, блокируя пресинаптические α₂-адренорецепторы, увеличивает внутринейрональную концентрацию кальция, что и усиливает высвобождение норадреналина. Миансерин оказывает антидепрессивное действие, сопровождающееся противотревожным и седативным эффектами. Характерные побочные эффекты миансерина, такие, как ортостатическая гипотензия и седативное действие, связывают с влиянием препарата на α₁-адрено- и Н₁-гистаминовые рецепторы мозга.

Миртазапин - норадренергический специфический серотонинергический четырехциклический антидепрессант. Механизм действия препарата достаточно сложен. Блокируя α₂-адренорецепторы, он увеличивает высвобождение норадреналина, что приводит к усилению норадренергической нейротрансмиссии. Повышение серотониновой трансмиссии происходит посредством двух механизмов. Во-первых, это влияние препарата на α₁-адренорецепторы, расположенные на телах клеток серотонинергических нейронов. Стимуляция этих рецепторов приводит к увеличению скорости высвобождения серотонина. Другой механизм действия миртазапина связан с влиянием на α₂-адренорецепторы, расположенные на терминалях серотонинергических нейронов. Препарат предотвращает ингибирующее действие норадреналина на серотонинергическую передачу и увеличивает высвобождение серотонина. Из вторичных фармакодинамических влияний отмечен умеренный аффинитет препарата к гистаминовым рецепторам, вследствие чего при его приеме возможно появление сонливости и увеличение аппетита.

Агомелатин также можно отнести к антидепрессантам рецепторного действия (агонист мелатонинергических рецепторов MT₁ - и MT₂ - и антагонист серотониновых 5-НТ_2С-рецепторов). Агомелатин усиливает высвобождение дофамина и норадреналина, особенно в области префронтальной коры головного мозга и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина. Результаты предварительных исследований дают основания считать, что этот препарат обладает анксиолитической активностью и способен форсировать ресинхронизацию циркадного ритма.

Антидепрессанты со смешанным механизмом действия

Эти препараты влияют как на обратный захват нейромедиаторов, так и на другие рецепторы. В данную группу входят мапротилин, тразодон и нефазодон.

Мапротилин избирательно тормозит обратный захват норадреналина и серотонина пресинаптическими мембранами нейронов коры головного мозга; блокирует центральные α-адрено-, гистаминовые и холинорецепторы.

Тразодон оказывает тимолептическое, анксиолитическое, седативное и миорелаксирующее действие. Тразодон очень слабо ингибирует обратный захват серотонина, не оказывает антихолинергического действия, не ингибирует МАО. Главным образом этот препарат действует на постсинаптическую мембрану, блокируя 5-НТ₂-рецепторы; является также α-адреноблокатором. Его основной метаболит, метахлорофенилпиперазин - постсинаптический агонист серотонина. Устраняет как психические (аффективная напряженность, раздражительность, страх, бессонница), так и соматические проявления тревоги (сердцебиение, головная боль, миалгия, учащенное мочеиспускание, усиленное потоотделение). Увеличивает глубину и продолжительность сна у больных в состоянии депрессии, восстанавливает его физиологическую структуру. Уменьшает патологическое влечение к этанолу. Эффективен при абстинентном синдроме у пациентов с лекарственной зависимостью к анксиолитическим ЛС бензодиазепиновой структуры, устраняет тревожно-депрессивное состояние и расстройства сна (в период ремиссии бензодиазепины могут быть полностью заменены тразодоном). Не вызывает привыкания. Способствует восстановлению либидо и потенции, не изменяет массу тела. В отличие от ТА, тразодон лишен хинидиноподобных свойств, но в редких случаях способен вызывать аритмию.

Нефазодон обладает химическим сходством с тразодоном (фенилпиперазиновое соединение), но оказывает менее выраженные α₁-адренергический эффект и седативное действие. Нефазодон обладает сильным антагонизмом к рецепторам серотонина; он главным образом блокирует постсинаптические 5-НТ₂-рецепторы и слабо ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина. Предполагается, что антагонизм к рецепторам усиливает серотонинергическую трансмиссию через постсинаптические рецепторы серотонина, что обеспечивает антидепрессивный эффект. При метаболизме нефазодона образуется ряд активных соединений, в том числе метахлорфенилпиперазин, являющийся агонистом 5-НТ_IB и 5-НТ_ID-рецепторов и антагонистом 5-НТ₂- и 5-НТ₃-рецепторов.

Фармакокинетика

Поскольку антидепрессанты с три-/четырехциклической структурой и СИОЗС наиболее широко применяют в отечественной психиатрической практике, представляется необходимым привести наиболее общие показатели фармакокинетики этих групп препаратов.

ТА и четырехциклические антидепрессанты, имея липофильные структуры, быстро и в большом количестве всасываются в тонком кишечнике. При этом пик их концентрации в крови регистрируют в интервале 2-8 ч после приема (для мапротилина - не ранее 8 ч), что и объясняет их отсроченные терапевтические эффекты. Антидепрессанты той и другой фармакологической группы имеют очень высокие степени связывания с белками плазмы крови (90% и более). Метаболизм этих препаратов начинается уже при первом прохождении через печень, причем его интенсивность индивидуальна. Так, концентрации одного и того же препарата в плазме крови могут различаться у больных в 300 раз. Клиренс три- и тетрациклических антидепрессантов главным образом зависит также от их печеночного метаболизма; лишь малая часть препаратов выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения препаратов, даже при однократном суточном приеме, составляет более 24 ч. Выведение этих лекарственных форм из организма проходит две фазы: половина дозы выводится примерно через 48-72 ч, а оставшаяся часть, связанная с белками плазмы и тканями, медленно выводится в течение нескольких недель. Основными метаболическими путями ТА являются деметилирование, благодаря чему третичные амины превращаются во вторичные (амитриптилин метаболизируется до нортриптилина*, а имипрамин до дезипрамина*); второй важный метаболический путь - гидроксилирование кольцевой структуры. Таким образом, в ходе метаболизма образуется ряд терапевтически активных соединений.

Например, считается, что деметилированные амины обладают большей серотонинергической активностью.

Препараты из группы СИОЗС имеют, как правило, высокую степень связывания с белками плазмы крови. Так, для пароксетина, сертралина и флуоксетина установлено, что примерно только одна двенадцатая часть от их общего количества находится в системном кровотоке в свободной форме. СИОЗС обладают способностью подавлять активность системы изоферментов цитохрома P450, поэтому при назначении любого СИОЗС следует помнить о возможности усиления терапевтических или токсических эффектов других одновременно назначенных препаратов, метаболизируемых изоферментом цитохрома P450 2D6. Установлена большая разница в скорости метаболизма препаратов. Период полувыведения отдельных ЛС этой группы варьирует от часов до нескольких дней (табл. 7.4).

Место в терапии

Согласно современным руководствам по психофармакотерапии, выделены следующие области психических расстройств для применения антидепрессантов.

В доступной нам литературе и при использовании Интернет-ресурса были обнаружены следующие данные исследований антидепрессантов, проведенных в соответствии с принципами доказательной медицины. При лечении депрессивных расстройств, высокая эффективность подтвержденная данными метаобзоров РКИ (уровень доказательности А), установлена для амитриптилина, циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, флувоксамина, сертралина, дулоксетина, миртазапина, зверобоя продырявленного травы экстракта.

На основании анализа результатов сравнительных исследований и показателей переносимости различных антидепрессантов при терапии депрессий также установлены данные, соответствующие уровню доказательности А (Cochrane Database of Systematic Reviews). Выявлено, что циталопрам более эффективен, чем пароксетин, ребоксетин* и менее, чем эсциталопрам; обладает лучшей переносимостью по сравнению с ТА, ребоксетином* и венлафаксином. Дулоксетин несколько хуже переносится, чем эсциталопрам, венлафаксин, но не уступает им в эффективности. Эсциталопрам превосходит по эффективности циталопрам и флуоксетин, а по переносимости - дулоксетин. Миртазапин сопоставим по эффективности, но имеет более быстрое начало действия по сравнению с СИОЗС.

В работе А. Cipriani, Т. Furukawa, G. Salanti и соавт. (2009) приведены данные метаанализа 117 широкомасштабных слепых рандомизированных сравнительных исследований 12 антидепрессантов. Анализ включал 25 928 пациентов (в том числе 64% женщин), получавших один из антидепрессантов, который назначался им методом случайной выборки. Базовое число баллов в момент включения пациента в исследование равнялось: 23,47 (средняя ошибка выборки 4,27) по шкале HDRS-17; 25,72 (средняя ошибка 4,62) по шкале HDRS-21; 30,09 (средняя ошибка 4,64) по шкале MADRS. Согласно основным результатам метаанализа миртазапин, эсциталопрам, венлафаксин и сертралин были более эффективными, чем дулоксетин (отношение шансов 1,39, 1,33, 1,30 и 1,27 соответственно), флуоксетин (1,37, 1,32, 1,28 и 1,25 соответственно), флувоксамин (1,41, 1,35, 1,30 и 1,27 соответственно), пароксетин (1,35, 1,30, 1,27 и 1,22 соответственно) и ребоксетин* (2,03, 1,95, 1,89 и 1,85 соответственно). Терапия ребоксетином* была наименее эффективной по сравнению с данными, полученными при использовании всех других исследованных антидепрессантов. Применение эсциталопрама и сертралина сопровождалось лучшими профилями переносимости этих средств по сравнению с показателями безопасности терапии при использовании дулоксетина, флувоксамина, пароксетина, ребоксетина^* и венлафаксина (табл. 7.5).