Клиническая генетика

Генетика наряду с морфологией, физиологией и биохимией служит теоретическим фундаментом современной медицины. Наследственность лежит в основе всех жизненных проявлений. Без наследственности и изменчивости была бы невозможна эволюция жизни на Земле. Поскольку человек - продукт длительной эволюции живой природы, все общебиологические закономерности отражены в его формировании как биологического вида Человек разумный (Homo sapiens).

Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости на всех уровнях его организации и существования: молекулярном, клеточном, организменном, популяционном, биохорологическом, биогеохимическом. С периода зарождения (начало XX в.) и особенно в период интенсивного подъема (50-е годы XX в.) генетика человека развивалась не только как теоретическая, но и как клиническая дисциплина, постоянно подпитываясь как общебиологическими концепциями (эволюционное учение, онтогенез), так и генетическими открытиями [законы наследования признаков, хромосомная теория наследственности, информационная роль ДНК (дезоксирибону-клеиновой кислоты)]. В то же время на процесс становления генетики человека как науки постоянно и существенно влияли достижения теоретической и клинической медицины. Человек как биологический объект изучен детальнее, чем любой другой высокоорганизованный организм (дрозофила, мышь и др.). Изучение патологических вариаций (предмет врачебной профессии) стало основой для познания наследственности человека. В свою очередь, развитие генетики человека ускоряло развитие теоретических дисциплин (например, молекулярной биологии) и клинической медицины (например, новой области в медицине - учения о хромосомных болезнях).

Медицинская генетика изучает роль наследственности в патологии человека, закономерности передачи от поколения к поколению наследственных болезней, разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии, включая болезни с наследственной предрасположенностью. Результатом исследований в этом направлении становятся медицинские и генетические открытия и достижения, направленные на борьбу с болезнями и улучшение здоровья людей.

Медицинская генетика, составляя важнейшую часть теоретической медицины, рассматривает в связи с патологией следующие вопросы:

Как теоретическая и клиническая дисциплина медицинская генетика продолжает интенсивно расширяться в разных направлениях: геномика, цитогенетика, молекулярная и биохимическая генетика, иммуногенетика, генетика развития, популяционная генетика, клиническая генетика, фармакогенетика, экологическая генетика, нутригенетика, токсикогенетика.

Образование по медицинской генетике включает изучение основ общей генетики (менделизм, учение о хромосомах, химические основы наследственности), основных положений генетики человека (человек как объект генетического исследования) и клинической генетики.

Клиническая генетика - прикладной раздел медицинской генетики. Ее достижения применяются для решения клинических проблем пациентов или их семей. Она дает ответ на вопросы: какая болезнь у пациента (диагноз), как ему помочь (лечение), как предупредить рождение больного потомства (прогноз и профилактика), как диагностировать и уменьшить вероятность развития болезни с наследственным предрасположением. В настоящее время в клинической генетике используются, с одной стороны, генетические методы (генетический анализ, молекулярно-биологические, цитогенетические, биохимические, иммуногенетические) и, с другой стороны, все современные методы клинического обследования [ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)].

Доменделевский период

Учение о наследственности человека зарождалось в медицине из эмпирических наблюдений семейных и врожденных болезней. Уже в трудах Гиппократа отмечалась роль наследственности в происхождении болезней: "…​эпилепсия, как и другие болезни, развиваются на почве наследственности; и действительно, если от флегматика происходит флегматик, от желчного - желчный, от чахоточного - чахоточный, от страдающего болезнью селезенки - страдающий болезнью селезенки, то что может помешать, чтобы болезнь, которою страдают отец и мать, поразила бы также одного из их детей". Однако в дальнейшем интерес к роли наследственности в происхождении болезней был утрачен, и на первое место в теориях медицины выдвигались внешние этиологические факторы. Лишь в XVIII-XIX вв. появились отдельные работы о значении наследственности в происхождении болезней (полидактилия, гемофилия, альбинизм).

Понятие о патологической наследственности у человека утвердилось во второй половине XIX в. и было принято многими врачебными школами. С пониманием патологической наследственности зародилась концепция о вырождении человеческого рода и необходимости его улучшения, причем одновременно (1865 г.) и независимо друг от друга ее высказывали В.М. Флоринский в России и Ф. Гальтон в Англии (рис. 1-1, 1-2).

Предпосылки развития учения о наследственности человека в XIX в. вытекали из биологических открытий, революционизировавших развитие медицины: клеточной теории (Т. Шванн) и доказательства клеточной преемственности (Р. Вирхов); понимания идеи онто- и филогенеза; объяснения эволюции на основе естественного отбора и борьбы за существование (Ч. Дарвин).

Не меньшее влияние, чем биологические открытия, на развитие учения о наследственных болезнях оказали общемедицинские предпосылки. В XIX в. изучение причин заболеваний стало главным направлением в медицине. Начался период выделения отдельных болезней как нозологических единиц, в том числе наследственных. Например, были описаны болезнь Дауна, нейрофиброматоз, врожденная дис-плазия соединительной ткани и др. Изучение патологических симптомов сменилось изучением нозологических форм болезненных процессов, которые можно было прослеживать в родословных как дискретные формы.

Несмотря на то, что в XIX в. учение о наследственных болезнях и закономерностях наследственности человека существенно продвинулось, в целом еще было много противоречий. В большинстве работ этого периода были перемешаны факты и ошибочные представления. Критериев правильной интерпретации наследования болезней еще не существовало. Генетика человека находилась на "донаучной" стадии развития. Этот период можно назвать доменделевским.

Открытие законов Менделя

Только с переоткрытием законов Менделя в 1900 г. появились уникальные возможности "инвентаризации" наследственных болезней. На примере то одной, то другой болезни законы Менделя подтверждались либо врачами, либо биологами. Наследственность как этиологическая категория прочно вошла в медицину. Природа многих болезней стала понятной.

Так, в самом начале XX в. английский врач А. Гаррод объяснил наследственный характер необычного метаболического состояния - аутосомно-рецессивной алкаптонурии - в соответствии с закономерностями наследования признаков, открытых Менделем. Более того, он объяснил своей идеей и другие биохимические аномалии, опубликовав в 1909 г. книгу "Врожденные ошибки метаболизма", благодаря которой он был признан отцом биохимической генетики.

В первых двух десятилетиях ХХ в. в результате эйфории от менделевской интерпретации многих болезней была существенно преувеличена роль наследственности в формировании поведения человека и наследственной отягощенности населения. Концепция обреченности и вырождения семей с наследственной патологией стала ведущей для объяснения отягощенности общества потомством таких больных. Диагноз наследственной болезни считался приговором больному и даже его семье. На этом фоне стала набирать силу евгеника - ранее сформулированное Ф. Гальтоном направление (или даже наука) об улучшении породы (или природы) человека (позитивная евгеника - преимущественное размножение лиц с положительными качествами).

Под негативной евгеникой понимали ту ее часть, которая ставила своей целью освобождение человечества от индивидуумов с наследственной патологией. Евгеника в конечном счете "обосновывала" насильственное ограничение репродуктивной свободы. Евгенику правильнее считать не наукой, а социальным или общественным движением. Подробная информация о евгенике представлена на компакт-диске (см. "Евгенику").

Евгеника - один из примеров широкого необоснованного внедрения непроверенных результатов в практику (головокружение от успехов). В целом она сыграла отрицательную роль в развитии и генетики, и медико-биологической науки. Подробно и объективно история евгеники в России изложена в книгах Е.А. Пчелова и В.В. Бабкова (см. рекомендуемую литературу).

20-е годы ХХ века

Генетика человека продолжает развиваться. На основе использования менделизма и хромосомной теории наследственности (формальная генетика) приходило понимание общих закономерностей наследственной патологии, причин клинического полиморфизма, генетической гетерогенности, признание роли внешней среды в развитии болезней с наследственной предрасположенностью.

В нашей стране медицинская генетика в 20-30-х годах успешно развивалась. В первую очередь следует упомянуть основоположника клинической генетики С.Н. Давиденкова, одновременно и генетика, и невропатолога (рис. 1-3), который наряду с огромным вкладом в изучение генетики нервных болезней на несколько десятилетий определил разработку общегенетических проблем. Он первым в мире поставил вопрос о составлении каталога генов человека, сформулировал понятие о генетической гетерогенности наследственных болезней, организовал медико-генетическую консультацию.

Поддержал развитие медицинской генетики И.П. Павлов. В 20-х годах ХХ в. он приступил к изучению генетики высшей нервной деятельности. О его роли в становлении медицинской генетики см. в статье Н.П. Бочкова на компакт-диске (см. "Статью об И.П.Павлове".)

30-40-е годы ХХ века

С 1930 по 1937 г. медицинская генетика развивалась в Медико-биологическом институте, переименованном в 1935 г. в Медико-генетический. Это был передовой институт, в котором проводились первоклассные близнецовые и цитогенетические исследования. Институт, к сожалению, был закрыт, а его директор проф. С.Г. Левит репрессирован (рис. 1-4).

В 30-х годах ХХ в. генетика твердо и широко вошла в медицинскую науку и практику. Наиболее точно значение генетики для медицины того периода выразил И.П. Павлов (1935): "Жизнь требует всемерного использования открытых Менделем законов наследственности. Генетические истины достаточно изучены для того, чтобы интенсивно начать применять их. Наши врачи должны как азбуку знать законы наследственности. Воплощение в жизнь научной истины о законах наследственности поможет избавить человечество от многих скорбей и горя".

50-е годы - конец ХХ века

Наиболее эффективный период развития генетики человека начался с 50-х годов ХХ в. В 1959 г. была открыта хромосомная природа болезней, и цитогенетика на несколько лет стала ведущим направлением в медицине. В этот период сформировалась клиническая генетика как результат слияния трех ветвей генетики человека - цитогенетики, формальной (менделевской) генетики и биохимической генетики. Человек был главным объектом общегенетических исследований. Взаимовлияние генетики и медицины дало колоссальный рывок в исследовании наследственности человека и реализации достижений в практике.

Именно в 1960-е годы в нашей стране возобновилось развитие медицинской генетики. Старшее поколение генетиков и ученых смежных дисциплин (В.Д. Тимаков, С.Н. Давиденков, B. П. Эфроимсон, А.Д. Прокофьева-Бельговская, Е.Ф. Давиденкова, C. А. Нейфах, А.А. Малиновский, Е.Е. Погосянц, Н.Н. Медведев, Ю.Я. Керкис) приняло активное участие в ее возрождении. В 1969 г. в Москве был создан Институт медицинской генетики АМН СССР, преобразованный в 1989 г. во Всесоюзный научный центр медицинской генетики АМН СССР (ныне Учреждение Российской академии медицинских наук Медико-генетический научный центр РАМН). Информация об ученых-генетиках старшего поколения представлена на компакт-диске.

На рубеже ХХ и XXI вв. медицинская генетика заняла лидирующее место в медико-биологической науке, аккумулировав передовые методы и концепции разных медицинских и биологических дисциплин.

Интенсивному развитию медицинской генетики во второй половине ХХ в. способствовало несколько обстоятельств. Благодаря снижению уровня инфекционных и алиментарных заболеваний после Второй мировой войны больше внимания стали уделять болезням эндогенной природы, в том числе наследственным. Прогресс лабораторной и инструментальной медицины, широкий обмен информацией обеспечили более точную нозологизацию синдромов и болезней. Прогресс общей генетики и биологии принципиально изменил методологию генетического изучения человека (молекулярная биология, цитогенетика, генетика соматических клеток).

Главным итогом медицинской генетики к концу ХХ в. стало создание генетических технологий, которые позволяют ускоренно решать трудные вопросы в медицине и здравоохранении (табл. 1-1).

Современные успехи генетики человека заставляют врача по-новому их осваивать. "Как наша современная медицинская практика опирается на уточненные знания в области анатомии человека, физиологии и биохимии, так в будущем изучение генетических болезней потребует детального понимания молекулярной патологии, физиологии и биохимии генома человека. Нам потребуются врачи, настолько осведомленные в молекулярной анатомии и физиологии хромосом и генов, насколько кардиохирург знает работу сердца и структуру сосудистого дерева". Это высказывание лауреата Нобелевской премии П. Берга, относящееся к 1981 г., особенно актуально в настоящее время, когда в результате международной программы секвенирован и во многом расшифрован геном человека, а молекулярная медицина стала основой клинической и профилактической медицины.

Геномом называют полный состав ДНК клетки, т.е. совокупность всех генов и межгенных участков.

Общие принципы построения геномов и их структурно-функциональную организацию изучает геномика. Методы геномики направлены на расшифровку новых закономерностей биологических систем и процессов и включают секвенирование, картирование и идентификацию функций генов и внегенных элементов. Геномика человека - основа молекулярной медицины и имеет важнейшее значение для разработки методов диагностики, лечения и профилактики наследственных и ненаследственных болезней. Для медицины также большое значение имеют исследования в области геномики патогенных микроорганизмов, поскольку они проливают свет на природу инфекционного процесса и создание лекарств, направленных на специфические мишени бактерий.

Геномика подразделяется на несколько почти самостоятельных направлений: структурную, функциональную, сравнительную, эволюционную и медицинскую геномику.

Структурная геномика изучает последовательность нуклеотидов в геномах, определяет локализацию (картирование) и строение генов, распределение генетических элементов в пространстве всего генома. Этот раздел в геномике медицины иногда называют "анатомией генома человека", подчеркивая, что расположение генов на наших хромосомах является важнейшей особенностью нашей анатомии, как все, что было описано в XVI в. А. Везалием в трактате "О строении человеческого тела в семи книгах". Неовезалианская метафора часто используется генетиками в характеристике генома человека.

Функциональная геномика направлена на идентификацию функций каждого гена и любых элементов генома, изучение их взаимодействия и регуляции на всех уровнях организации - от молекулярного, клеточного, органного и тканевого до организменного. В связи с этим функциональная геномика оперирует следующими понятиями.

Сравнительная геномика изучает сходства и различия в организации геномов разных организмов с целью выяснения общих закономерностей их строения и функционирования.

Эволюционная геномика объясняет пути эволюции геномов, причины происхождения генетического полиморфизма и биоразнообразия, роль горизонтального переноса генов. Эволюционный подход к изучению генома человека позволяет проследить за длительностью формирования комплексов генов, отдельных хромосом, стабильностью его частей, недавно обнаруженными элементами непостоянства генома, процессом расообразования, эволюцией наследственной патологии.

Медицинская геномика - самостоятельное направление, решающее прикладные вопросы клинической и профилактической медицины на основе знаний генома человека и геномов возбудителей инфекций. В этом направлении есть место анатомической метафоре, и некоторые специальные разделы называют "патологической анатомией генома человека". В этом случае генетики в концентрированном виде представляют клиницистам информацию о тех мутациях или полиморфизмах генов, которые являются причиной болезней или вовлечены в их патогенез. Пример такой информационной базы в отношении наследственных болезней человека - каталог В. Маккьюсика "Менделевская наследственность человека" (Mendelian Inheritance in Man - MIM) и его электронная online -версия - OMIM.

Все шаги эволюции живой природы, несомненно, должны были закрепляться в информационной системе ДНК (для некоторых существ - в РНК), а также в ее организации в клетке для выполнения функции сохранения наследственности и противоположной функции - поддержания изменчивости. Это наиболее обоснованное представление о формировании генома каждого вида, поэтому применительно к геному человека можно сказать, что эволюция человека - это эволюция его генома. Такое положение подтверждается многочисленными молекулярно-генетическими исследованиями, поскольку стало возможным сопоставление геномов разных видов млекопитающих, в том числе человекообразных обезьян, а в пределах вида Homo sapiens - геномов разных рас, этносов, популяций и отдельных индивидов.

Организация генома каждого эукариотического вида представляет собой последовательную иерархию элементов: нуклеотидов, кодонов, доменов, генов с межгенными участками, сложных генов, хромосом, гаплоидного набора вместе с внехромосомной и внеядерной ДНК. В эволюционном преобразовании генома каждый из этих иерархических уровней мог вести себя совершенно различно (изменяясь, комбинируясь с другими и т.д.).

Учение о геноме человека - обширная область генетики человека, включающая следующие разделы: "инвентаризация" генов, группы сцепления, картирование генов (локализация), секвениро-вание всей ДНК (генов, их мутаций и хромосом в целом), мейоти-ческие преобразования, функционирование отдельных генов и их взаимодействие, интеграция структуры и функции генома в целом. На решении всех этих вопросов была сосредоточена обширная многолетняя Международная программа "Геном человека" (с 1990 по 2003 г.). Главным направлением работ было последовательное секвенирование участков генома. Успешные разработки в этой области сразу придали программе и клинико-генетическую значимость (табл. 1-2).

Систематическое изучение генома человека фактически началось с применения менделевского анализа наследственных признаков человека (начало XX в.). Генеалогический метод вошел тогда в широкую практику, и шаг за шагом стал накапливаться материал по "инвентаризации" дискретных наследственных признаков человека. Однако этот процесс постепенно замедлялся (за 50 лет было открыто не более 400 менделирующих признаков и 4 группы сцепления). Возможности клинико-генеалогического метода в чистом виде для этих целей были исчерпаны.

Бурный прогресс цитогенетики человека, биохимической генетики и особенно генетики соматических клеток в 60-х гг. ХХ в. в комплексе с генеалогическим подходом поставил изучение генома человека на новые теоретические основы и высокий методический уровень. Обнаружение новых менделирующих признаков человека, особенно биохимических и иммунологических, стало быстро продвигаться, появились возможности изучения сцепления и локализации генов.

Особый импульс изучению генома человека дали молекулярно-генетические методы, или технология генной инженерии (70-е годы XX в.). Процесс познания генома углубился до выделения гена в чистом виде и его секвенирования.

В отличие от классической генетики, в современной генетике изменился подход к анализу генов. В классической генетике последовательность изучения наследственности была следующей: идентификация менделирующего признака → локализация гена в хромосоме (или группе сцепления) → первичный продукт гена → ген. В современной генетике стал возможным и обратный подход: выделение гена → секвенирование → первичный продукт.

ДНК-уровень

Общее количество ДНК в соматической клетке составляет 6,2×10⁹ пар оснований, следовательно, гаплоидный набор состоит из 3,1×10⁹ пар нуклеотидов. Основное количество ДНК локализовано в хромосомах (99,5%). Внехромосомная часть генома человека - это ДНК митохондрий (0,5%). Совсем небольшое количество составляют отдельные кольцевые молекулы ДНК в ядре и цитоплазме. Структурные классы ДНК человека представлены на рис. 1-5.

В ядерной или хромосомной ДНК только 25-35% составляют гены и их регуляторные участки (это уникальные последовательности). Лишь 10% относящейся к генам ДНК является кодирующей.

Следовательно, 2,5-3,5% всей ядерной ДНК имеют отношение к синтезу белков. Что делает остальная часть генома, пока неизвестно. Однако вряд ли она не имеет функций.

Повторы

В составе геномной ДНК выделяют несколько классов повторяющихся последовательностей. Участки ДНК различаются по длине каждого повтора и числу повторяющихся единиц (их называют тан-демными). Различают умеренно повторяющиеся последовательности (до 1000 повторов в одном локусе) и высокоповторяющиеся (свыше 1000 повторов). Они могут быть локализованы в одном локусе или во многих локусах одной или разных хромосом. Одна и та же последовательность может повторяться в разных локусах разное число раз. Такие повторы называют гипервариабельными тандемными повторами.

Если повтор состоит из 2-6 пар нуклеотидов, то такие повторы называют микросателлитами. Число повторяющихся копий микросателлитов варьирует от 5 до 50, а суммарная протяженность может достигать несколько сотен нуклеотидов. Другая группа повторов - мини-сателлиты, представлена повторяющимися элементами размером от 10 до 100 пар нуклеотидов. Этот умеренно повторяющийся класс повторов формирует тракты протяженностью 10² -10⁵ нуклео-тидов. Значительная часть мини-сателлитов равномерно рассеяна по геному. Некоторые гипервариабельные повторы этого класса кластеризуются в субтеломерных областях хромосом.

Мини- и микросателлитные тандемные повторы разбросаны по всему геному и представляют собой уникальную для каждого человека комбинацию по числу тандемных повторов в разных локусах и по числу таких локусов. Их выявление характеризует генетический полиморфизм каждого человека, оценка которого используется в медико-генетических и судебно-медицинских целях (см. гл. 9).

Высокоповторяющиеся последовательности размером от 100 пар нуклеотидов и более, формирующие тракты протяженностью до 10³ - 10⁷ нуклеотидов, составляют фракцию сателлитной ДНК. Данный класс повторов локализован преимущественно в областях конститутивного гетерохроматина и в прицентромерных регионах хромосом.

Особый класс низкокопийных повторов составляют крупные блоки рассеянных по геному дупликаций. Многие из них имеют достаточно протяженные размеры (до 100 тыс. пар нуклеотидов) и обнаруживают высокую степень идентичности нуклеотидных последовательностей (>95%). Существует две категории сегментных дупликаций - вну-трихромосомные и межхромосомные. Часто они кластеризуются в прицентромерных и субтеломерных районах хромосом. В геноме человека блоки сегментных дупликаций локализованы в хромосомах 7, 15, 17, 22, X (рис. 1-6). Высокая степень гомологии нуклеотидных последовательностей в пределах сегментных дупликаций определяет возможность прохождения между ними неравного кроссинговера, что приводит к возникновению микроделеций и микродупликаций в хромосомных сегментах. Многие из этих нарушений проявляются хромосомными или генными заболеваниями (в зависимости от размера затрагиваемого участка).

Наконец, недавно в геноме человека было идентифицировано 255 областей с крупными, размером от 100 тыс. пар нуклеотидов до 2,2 млн пар нуклеотидов, блоками повторов (CNV - Copy Number Variation). В настоящее время ведутся исследования, направленные на установление структуры и функции данного класса повторов. Получены первые данные, указывающие на ассоциацию числа крупных блоков повторов с системной красной волчанкой, псориазом, риском инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) I типа.

Внехромосомные и кольцевые молекулы ДНК

Обнаруживают в цитоплазме и ядре. У человека они изучены еще недостаточно. В строгом смысле они являются не составными элементами генома, а его продуктом. Их размер колеблется от 150 пар нуклеотидов до 20 тыс. пар нуклеотидов. Являются ли эти молекулы продуктом фрагментации хромосомной ДНК в клетке или они образуются в результате других генетических процессов (гомологичной рекомбинации, обратной транскрипции), пока не ясно. Исследованные к настоящему времени у млекопитающих большие кольцевые ДНК размером от 150 до 900 тыс. пар нуклеотидов, локализованные только в ядрах, представляют собой амплифицированные участки онкогенов или генов устойчивости к ядам и антиметаболитам. С этими молекулами предположительно связывают устойчивость клеток к лекарствам и способность клеток к неограниченному росту. Их происхождение объясняют делециями соответствующих областей хромосом.

Полиморфизм

Изменения в структуре ДНК (в хромосомах или митохондриях) ведут к генетическому полиморфизму. Под полиморфизмом понимают такие варианты последовательностей ДНК, которые распространены в общей популяции с частотой не менее 1%. Эти изменения могут быть качественными, когда они обусловлены заменой или потерей нуклеотидов, или количественными, когда в определенном локусе варьирует число нуклеотидных повторов различной протяженности. И те, и другие варианты генетического полиморфизма встречаются как в смысловых (внутриэкзонных), так и в несмысловых (внегенных или интронных) последовательностях молекулы ДНК. Существует несколько типов полиморфизма ДНК:

ОНП - одна из наиболее частых форм генетического полиморфизма. Под этим термином понимают варианты последовательностей

ДНК у разных людей с вовлечением одной пары оснований (рис. 1-7). На рисунке представлены 3 фрагмента последовательностей от двух индивидов. В прямоугольниках выделены однонуклеотидные различия в геномных последовательностях. ОНП - наиболее характерный источник вариаций между людьми. Эти вариации встречаются на протяжении всей ДНК (в экзонах, интронах, межгенных промежутках, повторах) и отражают ранее возникшие мутации.

Секвенированием геномов или их частей у разных людей установлено, что однонуклеотидные различия обнаруживаются в среднем с частотой 1 замена на 600-1200 нуклеотидов. Число картированных в рамках проекта HapMap ОНП составляет более 4,5 млн. Расчеты показывают, что 2 человека на 99,9% идентичны по нуклеотид-ным последовательностям, т.е. только 0,1% различий по одному нуклеотиду создает огромные индивидуальные фенотипические вариации.

Предполагают, что различия по одному основанию между определенными отрезками геномов лежат в основе не только генных болезней, но и чувствительности к возбудителям или защиты от них, в основе приспособительных реакций и наследственной предрасположенности к многофакторным болезням.

Число ОНП на один ген у человека колеблется от нуля до нескольких десятков, причем в кодирующих последовательностях гена содержится в среднем по 4 полиморфных сайта. В генах человека около 50% некодирующих ОНП, 25% синонимичных кодирующих (не изменяющих аминокислоту в кодируемом белке) и 25% несинонимичных кодирующих ОНП. Типичный индивидуум гетерозиготен примерно по 24 000-40 000 несинонимичных замен. Хотя информация об ОНП еще неполная (основные сведения получены в последние несколько лет), уже известно, что все гены содержат ОНП.

С помощью карт ОНП выясняют вклад индивидуальных генов в болезни комплексной (многофакторной) и полигенной природы. Сравнение частот определенных типов ОНП у пациентов и в контрольных группах позволяет идентифицировать ОНП, с которыми ассоциируется заболевание. Несмотря на большие перспективы, которые открываются для объяснения заболеваний человека на основе понимания природы и размаха полиморфизма ОНП, необходимо остерегаться "геномомании". Гены и геномы действуют не в вакууме.

Среда не менее важна для биологии человека, чем гены. При правильном подходе с помощью карт ОНП можно лучше понять роль природы (генотипа) и среды в развитии человека в целом и патологии в частности.

Выше представлены характеристики основной хромосомной части генома человека, но во всех клетках активно функционирует еще и другая его часть, локализованная в митохондриях. Организация генома митохондрий по сравнению с хромосомным имеет некоторые отличия.

Митохондриальный геном

Митохондрии содержат кольцевую двухцепочечную ДНК, которую иногда называют 25-й хромосомой человека (мтДНК - митохондри-альная ДНК). В каждой соматической клетке в среднем содержится около 1000 митохондрий. Суммарно ДНК митохондрий составляет не более 0,5% общего количества ДНК в организме. ДНК митохондрий реплицируется полуавтономно от ядерной ДНК.

Геном митохондрий человека был полностью секвенирован еще в 1981 г. Он содержит 16 569 пар оснований и кодирует 2 рибосомные РНК (рРНК) [12S и 16S], 22 транспортные РНК (тРНК) и 13 полипептидов. Полипептиды являются субъединицами ферментативных комплексов окислительного фосфорилирования. Другие 66 субъединиц дыхательной цепи кодируются в ядре.

Митохондриальный геном как целое отличается от ядерного генома несколькими признаками:

Мутации генов мтДНК лежат в основе митохондриальных болезней, отличающихся от моногенных болезней не только особенностями передачи из поколения в поколение по материнской линии, но и своеобразными чертами клинической картины.

Патологические мутации мтДНК открыты в каждом типе мито-хондриальных генов.

Генный уровень

Основное внимание в генетике всегда уделялось гену. Благодаря комплексному подходу к изучению генов (от фенотипа на уровне организма до расшифровки нуклеотидной последовательности) накопилась обширная информация о строении и функции генов. Ген - последовательность нуклеотидов в ДНК, кодирующих определенную мРНК и соответствующий белок, либо РНК, несущие структурные или регуляторные функции. Большинство генов являются участками ДНК, которые несут информацию о последовательности аминокислотных остатков в белке, однако некоторые гены кодируют только РНК. Со всеми генами связаны регуляторные последовательности ДНК, т.е. участки, к которым присоединяются белки, определяющие, будет ли ген экспрессирован в данное время и в данном месте.

На основе данных по секвенированию определено, что в геноме человека около 30 000 генов, а не 70 000-100 000, как считали ранее. По уточненным данным Национального центра биотехнологической информации США на март 2008 г. в геноме человека насчитывается 31 809 генов, включая псевдогены, гены, кодирующие микроРНК. В базу OMIM (Gene Map) включены только гены, влияющие на различные заболевания. На май 2009 г. зарегистрировано 10 752 таких генов. Динамика картирования генов представлена на рис. 1-8. Сотни генов, вероятно, получены человеком в результате горизонтальной передачи, начиная от бактерий. Более 6500 генов человека (примерно ¹ /₆ часть генома) охарактеризованы экспериментально (по функции продукта, наличию мутаций, тканеспецифичности, размеру транскрипта).

Гены человека более сложные, чем у других изученных организмов (например, у дрозофилы). Благодаря альтернативному сплайсингу, число синтезируемых белковых продуктов, очевидно, в 1,5-2 раза больше, чем число генов. Явление альтернативного сплайсинга заключается в следующем. Из одного и того же первичного РНК-транскрипта в процессинге РНК в разных тканях образуется не один, а несколько разных по длине мРНК-транскриптов. Соответственно синтезированные полипептиды также будут различными. Таким образом, одна и та же ДНК-последовательность может кодировать не один, а несколько разных белковых продуктов. Предполагается, что 40-60% генов человека подвергается альтернативному сплайсингу. Это существенным образом увеличивает разнообразие кодируемых геном продуктов.

Размер генов человека, число экзонов и интронов в них варьируют в широких пределах (табл. 1-3).

Примечание. ADA - аденозиндезаминаза. ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, п.н. - пар нуклеотидов.

Большинство генов имеет размеры до 50 000 пар нуклеотидов (табл. 1-4). Средняя длина участка хромосомы, приходящегося на ген, составляет 27 000 пар нуклеотидов. Однако есть гены, размер которых в 100 раз меньше или в 100 раз больше этой средней величины.

Примечание. п.н. - пар нуклеотидов.

Как известно из менделевской генетики, различные аллели могут проявляться в доминантном, рецессивном и кодоминантном вариантах. В геноме человека это правило в отдельных случаях нарушается.

В таблице 1-5 приведены примеры доминантного или рецессивного проявления одних и тех же фенотипов, обусловленных различными мутациями в одном и том же гене.

Эти данные необходимо принимать во внимание при медико-генетическом консультировании, когда родословная может не укладываться в рамки привычных типов наследования.

Функции генов

Накопленные сведения о генах человека позволяют выделить их группы по функциям первичного продукта: ферменты; модуляторы белковой функции; рецепторы; транскрипционные факторы; белки внутриклеточного матрикса; белки внеклеточного матрикса; трансмембранные переносчики; структуры ионных каналов; молекулы клеточных сигналов; гормоны; экстраклеточные переносчики; иммуноглобулины.

Кроме того, необходимо отметить наличие генов, продуктом которых являются различные классы РНК (тРНК, рРНК, малые ядерные РНК). В настоящее время идет активное изучение новых видов РНК. К моменту написания данного учебника открыто более 20 видов РНК, которые участвуют в синтезе белка, посттранскрипционной регуляции, репликации ДНК. Например, микроРНК в эукариоти-ческих клетках и малые интерферирующие РНК могут блокировать трансляцию мРНК или усиливать ее распад, что приводит к подавлению экспрессии гена. Этот феномен назван РНК-интерференцией и по эффекту напоминает эпигенетическую регуляцию экспрессии генов путем их метилирования. Малая ядерная РНК участвует в сплайсинге путем удаления интронов из мРНК. Очевидно, что основная роль большинства видов РНК - регуляция экспрессии генов и их продуктов. Полагают, что 30-50% регуляции транскрипционной активности выполняется упомянутыми выше видами РНК.

Безусловно, есть еще и гены с неизвестным пока действием.

Наибольшую функциональную категорию (31,2% общего числа идентифицированных генов) составляют гены, кодирующие ферменты. В 2 раза меньше генов-модуляторов белковой структуры и функции (13,6%). Они стабилизируют, свертывают полипептидные цепи или влияют на функции белка. Каждая из остальных категорий генов составляет менее 10% общего числа.

Сроки развития наследственных болезней во многом зависят от функции вовлеченного в патологию гена. Болезни, ассоциированные с генами, кодирующими белки во всех функциональных категориях, могут проявляться в любом периоде жизни. Гены, кодирующие транскрипционные факторы, чаще представлены среди генов, вызывающих болезни с началом во внутриутробном периоде. Это говорит о том, что транскрипционные факторы, вероятно, играют важную роль в "оркестровке" развития на ранних стадиях онтогенеза. Неудивительно, что гены, кодирующие транскрипционные факторы, составляют более 30% генов, ассоциируемых с фенотипами врожденных пороков развития.

Особенно высока доля болезней с началом на 1-м году жизни, вызванных мутациями в генах, кодирующих ферменты (47%). Развивающийся плод имеет доступ к материнской метаболической системе гомеостаза через плаценту. Таким образом, дети с врожденными нарушениями, вызванными недостаточностью ферментов, обычно нормальны при рождении, но симптомы нарушения гомео-стаза развиваются после рождения, когда у ребенка включается собственная дефектная система метаболизма.

Болезни, вызванные дефектами генов, кодирующих ферменты, наследуются по аутосомно-рецессивному типу, а связанные с генами, кодирующими модуляторы белковой функции или рецепторы, - по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному. Болезни, вызванные генами транскрипционных факторов, обычно относятся к группе аутосомно-доминантных.

Таким образом, временные закономерности формирования наследственных болезней строго соответствуют роли и месту первичных продуктов в онтогенезе. Болезни транскрипционных факторов развиваются внутриутробно, патология ферментов - в течение 1-го года жизни, рецепторов - в возрасте от 1 года до пубертатного периода, модуляторов белковой функции - у взрослых до 50 лет.

Клетка живет и работает благодаря строго скоординированным действиям генов. Количественное распределение функций генов, участвующих в основных процессах типичной клетки человека, следующее: синтез РНК и белков - 22%; клеточное деление - 12%; клеточные сигналы - 12%; защита клетки - 12%; обмен (метаболизм) - 17%; клеточные структуры - 8%; неизвестная функция - 17%.

Немаловажная роль в регуляции активности генов отводится эпигенетическим механизмам, которые обеспечивают наследуемые, но потенциально обратимые изменения экспрессии генов, не связанные с нарушениями их нуклеотидной последовательности. Молекулярную основу эпигенетической регуляции составляют ковалентные модификации ДНК (метилирование цитозина) и гистоновых белков (аце-тилирование, метилирование, фосфорилирование и ряд других) в составе хроматина, обеспечивающие формирование уникальной для каждой клетки функциональной организации ее генома, так называемого эпигенотипа. Совершенно очевидно, что клетки организма, обладающие одинаковым генотипом, могут иметь бесконечное множество эпигенотипов, при этом реализация генотипа в фенотип осуществляется сквозь призму эпигенотипа.

Следует признать вполне закономерным, что с прогрессом в области эпигенетики начали формироваться представления и о новом классе патологии человека - эпигенетических болезнях, связанных именно с нарушениями эпигенотипа - стабильными и наследуемыми изменениями генной экспрессии, приводящими к возникновению заболевания при отсутствии структурных мутаций в кодирующих генах. Примерами таких заболеваний являются хроматиновые болезни, болезни геномного импринтинга. Весом вклад эпигенетических нарушений в развитие опухолевых процессов. Обсуждается роль эпигенетических модификаций генома и в этиологии многофакторных заболеваний человека.

Одним из основных правил наследования признаков традиционно считалось правило эквивалентности реципрокных скрещиваний, т.е. равнозначной функции аллеля, полученного от отца или от матери. Однако, как показали подробные исследования, это правило может не соблюдаться. Функции генов взаимосвязаны и могут изменяться вплоть до дифференциального выключения одного из аллелей на протяжении всего онтогенеза. Случаи наследования с выключением одного из аллелей (материнского или отцовского) объясняют генетическим импринтингом.

Генетический импринтинг - это эпигенетический процесс, дифференциально помечающий локусы хромосом одного из родителей, что приводит к выключению экспрессии генов, в них расположенных. Следовательно, в участках генома, подверженных импринтингу, обнаруживается моноаллельная (а не биаллельная) экспрессия генов, т.е. если импринтирован материнский аллель, то экспрессируется только отцовский, и наоборот. Неэквивалентный вклад родителей в геном потомства обусловливает отклонение от строгих менделевских законов, согласно которым вклад каждого из родителей в наследственность потомков равнозначен. Таким образом, фенотипические проявления конкретного гена могут меняться из-за трех причин: не только из-за его делеции или мутации в нем, но и за счет эпигенетического выключения экспрессии. Речь идет о стойких функциональных различиях экспрессии гомологичных генов у потомства. Механизмом импринтинга в большинстве случаев является дифференциальное полоспецифическое метилирование цитозиновых оснований ДНК, устанавливаемое при созревании половых клеток, которое и выключает в конечном итоге транскрипцию гена у потомства.

Известные импринтируемые регионы всего генома человека представлены на рис. 1-9.

В настоящее время в геноме человека известно около 70 генов, подверженных импринтингу. Большинство из них сгруппировано в кластеры. Такая организация импринтированных генов возникла и поддерживается в ходе эволюции геномов млекопитающих, обеспечивая тесную координацию установления и поддержания моноаллельной экспрессии генов в пределах кластеров. В геноме человека кластеры импринтированных генов локализованы в регионах 7q32, 11p15, 15q11-13. Микроделеции или микродупликации в этих регионах, мутации в самих импринтированных генах или нарушения характера их дифференциального метилирования, а также ошибочное наследование одной пары гомологичных хромосом от одного из родителей при отсутствии гомолога другого родительского происхождения (однородительская дисомия хромосом) приводят к изменению дозы импринтированных локусов. Эти изменения обусловливают феномен "потери импринтинга" - появление биаллельной экспрессии импринтированного гена, либо, напротив, полное исчезновение продукта гена в клетке. Нарушения функций импринтированных генов имеют прямое отношение к наследственной патологии человека, обусловливая формирование особого класса заболеваний - болезней геномного импринтинга (синдромы Рассела-Сильвера, Видемана-Беквита, Прадера-Вилли, Ангельмана, транзиторный неонатальный сахарный диабет и ряд других).

Генетический импринтинг может проявляться не только на уровне гена или кластера генов. Он может затрагивать целую хромосому (одно-родительские дисомии) и даже геномы. Эффекты геномного имприн-тинга у человека изучены на примере пузырного заноса (табл. 1-6).

Из представленных в табл. 1-6 данных можно сделать вывод, что развитие плаценты в большей степени обеспечивается геномом отца, а раннее развитие эмбриональных структур обеспечивается геномом матери.

Примечание. ИЛ - интерлейкин.

Генетические карты хромосом

Геном человека наряду с секвенированием нуклеотидной последовательности охарактеризован к настоящему времени и по генетическим картам хромосом. Карты - это схемы, отражающие порядок расположения генов и других генетических элементов на хромосоме с указанием расстояния между ними. Генетическое расстояние измеряется по частоте рекомбинаций между гомологичными хромосомами и выражается в сантиморганидах (сМ, названа в честь Т.Х. Моргана). Одна сМ соответствует частоте рекомбинаций, равной 1%. Длина всего генома человека равна примерно 3000-3500 сМ.

Изучение групп сцепления и составление карт хромосом первоначально основывались на анализе расщепления фенотипов в потомстве формально-генетическими методами. Результат генетического картирования зависит от трех основных условий: точности клинического диагноза; обширности родословных; использования информативных генетических маркеров. Соблюдение этих условий и международный обмен информацией обеспечили фундамент для составления карт.

Применение молекулярно-генетических методов значительно ускорило картирование генов, а секвенирование генома позволяет составить полные генетические карты для всех хромосом, как это сделано впервые для хромосом 21 и 22.

На рис. 1-10 представлена в качестве примера карта хромосомы 3 по генам, патологические мутации в которых ведут к наследственным болезням. Такие карты называют патологической анатомией генома человека. Это далеко не полная карта, которая постоянно пополняется, как и по другим хромосомам.

Примером полной генетической карты может быть геном митохондрий (рис. 1-11), наиболее точно расшифрованный и секвениро-ванный. На рисунке видно, что каждый ген митохондрий занимает свое положение. Известны все особенности генома митохондрий (см. выше).

Знание генетических карт необходимо в разных разделах медицинской генетики - для диагностики болезней методом сцепления, оценки патологических эффектов хромосомных транслокаций, решения вопросов эволюционной и популяционной генетики.

Прогресс в развитии медицины и общества приводит к относительному возрастанию доли генетически обусловленной патологии в заболеваемости, смертности, социальной дезадаптации (инвали-дизации).

Половина спонтанных абортов обусловлена генетическими причинами.

Известно уже около 5000 наследственных болезней. Примерно 5-5,5% детей рождаются с наследственными или врожденными болезнями.

Не менее 30% перинатальной и неонатальной смертности обусловлено врожденными пороками развития и наследственными болезнями с другими проявлениями. Анализ причин детской смертности в целом (табл. 1-7) также показывает существенное значение генетических факторов.

С возрастом меняется профиль наследственной патологии, но груз патологии не уменьшается. Хотя частота тяжелых форм наследственных болезней снижается в результате достаточно высокой летальности в детском возрасте, в пубертатном возрасте и позже проявляются новые болезни. После 20-30 лет начинают проявляться болезни с наследственной предрасположенностью.

Не менее 25% всех больничных коек занято пациентами, страдающими болезнями с наследственной предрасположенностью.

Как известно, большая доля социальных расходов в развитых странах идет на обеспечение инвалидов с детского возраста. Огромна роль генетических факторов в этиологии и патогенезе инвалидизирующих состояний в детском возрасте (табл. 1-8).

Примечание. IQ - коэффициент умственного развития, интеллекта (Intelligence Quotient).

Доказана существенная роль наследственной предрасположенности в возникновении широко распространенных болезней (ишеми-ческой болезни сердца, эссенциальной гипертонии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, псориаза, бронхиальной астмы и др.). Следовательно, для лечения и профилактики этой группы болезней, встречающихся в практике врачей всех специальностей, необходимо знать механизмы взаимодействия средовых и наследственных факторов.

Медицинская генетика помогает понять взаимодействие биологических и средовых факторов (включая специфические) в патологии человека.

В развитых странах улучшается медицинское обслуживание, повышается уровень жизни, что меняет направленность и интенсивность отбора. Новая среда, большие социальные и экологические нагрузки (избыток информации, стрессы, загрязнение атмосферы и др.) могут усилить мутационный процесс или изменить проявляе-мость генов; и то и другое приведет к дополнительному появлению наследственной патологии.

Недавно была предложена концепция медицины 4-х "П" (Hood, 2008), в которой отражены направления приложений геномных и генетических знаний к практической медицине.

Знание основ медицинской генетики позволяет врачу понимать механизмы индивидуального течения болезни и выбирать соответствующие методы лечения. Медико-генетические знания лежат в основе диагностики наследственных болезней. Они помогают направить пациента и членов его семьи на медико-генетическое консультирование для первичной и вторичной профилактики наследственной патологии.

Медико-генетические знания способствуют формированию у врача четких ориентиров в восприятии новых медико-биологических открытий, поскольку прогресс науки быстро и глубоко изменяет клиническую практику.

Наследственные болезни долго не поддавались лечению, а единственным методом профилактики была рекомендация воздержаться от деторождения. Эти времена прошли.

Современная медицинская генетика вооружила клиницистов методами ранней досимптомной (доклинической) и даже пренаталь-ной диагностики наследственных болезней. Интенсивно развиваются и в некоторых центрах уже применяются методы предымплантацион-ной (до имплантации зародыша) диагностики. Понимание молекулярных механизмов патогенеза наследственных болезней и высокие медицинские технологии обеспечили успешное лечение многих форм патологии.

Сложилась стройная система помощи больным с наследственными болезнями: медико-генетическое консультирование, пренатальная диагностика, массовая диагностика у новорожденных наследственных болезней обмена, поддающихся диетической и лекарственной коррекции, диспансеризация больных с наследственными заболеваниями и членов их семей. Внедрение этой системы в практику здравоохранения обеспечивает снижение частоты рождения детей с врожденными пороками развития и наследственными болезнями на 60-70%. Врачи и организаторы здравоохранения обязаны активно участвовать во внедрении достижений медицинской генетики в практику ради счастливой семьи со здоровым потомством.

Интенсивное развитие геномики человека обеспечили новый этап в развитии медицины и переход ее на молекулярный уровень. Геномика человека является основой молекулярной медицины. Понятие "молекулярная медицина" и "молекулярные болезни" введено Л. Полингом в 50-х годах XX в. Это понятие шире, чем "геномная медицина". По мнению Л. Полинга, основная роль в биологических системах и проявлениях жизнедеятельности должна быть отведена разнообразию типов связей, обусловливающих межмолекулярные воздействия. Молекулярная медицина выявляет связи между свойствами и функциями молекул в общих проявлениях жизнедеятельности.

Резкое увеличение геномной информации стало началом переосмысления процессов развития человека и его болезней. Развитие патологии прослеживается на молекулярном уровне от первичного продукта гена до исхода заболевания.

Полные данные по нуклеотидной последовательности генома ускоряют генетический анализ человека. В связи с этим изменяются направления биомедицинских исследований.

При обсуждении значимости секвенирования генома человека для медицины и здравоохранения нередко звучат необоснованные обещания. В науке (например, в онкологии) не раз вполне объективно прогнозируемые результаты разработок не сбывались, потому что проблема (явление, болезнь) оказывалась сложнее, и прямое планирование успехов прогресса не оправдывалось. Знание генома человека, несомненно, приведет к прогрессу во многих (если не во всех) разделах медицины, но маловероятно, что это будет единственным направлением развития медицины.

Исходя из уже применяемых в практическом здравоохранении достижений генетики, можно предполагать следующие перспективы использования результатов геномных исследований:

Накопление генетической информации будет аккумулироваться медициной в широком плане и использоваться здравоохранением для разных контингентов населения. Уже есть предпосылки для выявления детей с высоким риском раннего атеросклероза, чтобы начать их лечение на ранних этапах и предупредить изменения в сосудах во взрослом состоянии. Супруги могут получить сведения о своем генетическом статусе в отношении наследственной болезни у ребенка до планирования деторождения. Население среднего и более старшего возраста может быть обследовано по риску многих болезней, которые удастся предупредить (или облегчить) путем диетических рекомендаций или лекарственного лечения. Проверку индивидуальной чувствительности к лекарствам можно проводить молекулярно-генетическими методами, и это должно стать стандартной процедурой перед началом лечения.

Аксиомы медицинской генетики Генетика человека

Генетические технологии в медицине Генетический импринтинг Геномика Евгеника Карты хромосом Клиническая генетика Медицинская генетика Менделизм в генетике человека Молекулярная медицина Митохондриальный геном

Однонуклеотидный полиморфизм Причины детской смертности Протеомика

Частота наследственной патологии Эпигенетика

Бабков В.В. Заря генетики человека. Русское евгеническое движение и начало генетики человека. - М.: Прогресс-Традиция, 2008. - 800 с.

Генетика: учебник / под ред. акад. РАМН В.И. Иванова. - М.: Академкнига, 2006. - 638 с.

Генетический паспорт - основа индивидуальной предиктивной медицины / под ред. В.С. Баранова. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. - 527 с.

Геномика - медицине: науч. изд. / под ред. В.И. Иванова, Л.Л. Киселева. - М.: Академкнига, 2005. - 392 с.

Гинтер Е.К. Медицинская генетика: учебник. - М.: Медицина, 2003. - 448 с.

Гиэд Д. Будущая эволюция человека / Евгеника двадцать первого века. - М.: Захаров, 2005. - 176 с.

МакКонки Э. Геном человека / Пер. с англ. - М.: Техносфера, 2008. - 288 с.

Марахонов А.В., Баранова А.В., Скоблов М.Ю. РНК-интерференция: фундаментальные и прикладные аспекты // Медицинская генетика. - 2008. - № 10. - С. 44-55.

Пчелов Е.А. Родословная гениальности: из истории отечественной науки 1920-х годов - М.: Старая Басманная, 2008. - 350 с.

Рогаев Е.И., Боринская С.А., Исламгулов Д.В., Григоренко А.П. МикроРНК человека в норме и патологии. Молекулярная биология. - 2008. - Т. 42. - № 5. - С. 751-764.

Nakamura Y. DNA variations in human and medical genetics: 25 years of my experience // Journal of Human Genetics. - 2009. - V. 54. - N 1. - P. 1-8.

Свердлов Е.Д. Взгляд на жизнь через окно генома. Т. 1. Очерки структурной молекулярной генетики. - М.: Наука, 2009. - 525 с.

Стабильность генетического аппарата и обусловливаемый этим аппаратом консерватизм наследственности - лишь одна сторона биологических закономерностей. Другая ее сторона, столь же неотъемлемая, как и первая, - изменчивость. Наследственность и изменчивость в совокупности обеспечили и сохранение жизни на Земле, и непрекращающуюся биологическую эволюцию. Наследственная изменчивость организма обеспечивает его приспособляемость к условиям существования как в пределах жизни одного индивида, так и в рамках существования биологического вида в целом.

Наследственное многообразие человека - результат длительной эволюции живой материи. Эволюция человека как биологического и социального существа имеет свои особенности. У человека как социального существа естественный отбор со временем принимал все более специфические формы, что, безусловно, расширяло наследственное разнообразие популяций. Сохранялось то, что могло "отметаться" у животных, или, наоборот, терялось то, что животным необходимо. Например, более полноценное обеспечение пищей и возможность удовлетворять потребность в витамине С привели к тому, что человек в процессе эволюции утерял ген L-гулонолактоноксидазы, катализирующей у животных синтез аскорбиновой кислоты. Этот ген у животных предохраняет их от цинги, а человек из-за такой "всеобщей врожденной ошибки метаболизма" подвержен авитаминозу С. В процессе эволюции человек приобретал и другие нежелательные признаки, имеющие прямое отношение к патологии. Большинство видов животных невосприимчивы к дифтерийному токсину и вирусу полиомиелита, потому что у животных отсутствуют компоненты мембраны клеток, обеспечивающие восприятие ряда патогенных факторов. У человека эти компоненты есть. Гены, их детерминирующие, уже идентифицированы. Например, ген для восприятия дифтерийного токсина локализован в хромосоме 5, для вируса полиомиелита - в хромосоме 19.

Большинство мутаций увеличивают полиморфизм человеческих популяций (группу крови, цвет волос, рост, разрез глаз и др.), но иногда мутации затрагивают жизненно важные функции, а это приводит к болезни. Таким образом, наследственная патология - это часть наследственной изменчивости, накопившейся за время эволюции человека. Человек, став биологическим видом Homo sapiens, как бы заплатил за "сапиентацию" своего вида накоплением патологических мутаций. На основе этих положений формулируется одна из главных концепций медицинской генетики об эволюционном накоплении патологических мутаций в человеческих популяциях. Подтверждением этой концепции служат патологические мутации у животных, сходные по проявлениям с наследственными болезнями у человека (ахондроплазии, гемофилии, мышечные дистрофии и др.). Наглядным примером служат таксы и кошки-манчкины. Необычные зверьки появились в результате спонтанной мутации. При этом мутация коротких лапок "навязывалась" человеку природой достаточно давно. Многочисленные известия о забавных кошках-таксах будоражили Европу (Англию, Германию) еще в 30-х годах ХХ в. Немцы дали название коротколапым кошкам "кошка-кенгуру" за то, что они любили садиться столбиком, внимательно осматривая свою охотничью территорию (рис. 2-1).

Наследственные болезни встречались у людей, живших несколько тысячелетий назад, об этом можно судить по находкам скелетов с признаками патологических процессов в раскопках и по произведениям искусства.

На рис. 2-2 представлена скульптура супружеской пары с двумя детьми периода 2563- 2423 гг. до н.э. ("музей египетского искусства" в Каире). Дети и женщина нормальные, у мужчины укороченные конечности, уменьшенные кисти и стопы. Диагноз: одна из форм хондродистрофий, наиболее вероятно гипохондроплазия.

На некоторых картинах знаменитого испанского художника Р. Веласкеса (1599-1660) изображены люди низкого роста. На одном из его лучших полотен, "Sebastian, de Morra" (1628), у мужчины большая голова, запавшая переносица, ризомелически укороченные конечности. Диагноз: ахондроплазия (рис. 2-3).

Эволюция любого вида, в том числе и человека, в конечном счете сводится к эволюции генотипа. В биологической эволюции человека болезнь как фактор естественного отбора могла играть существенную роль, а эволюция генотипа, в свою очередь, меняла нозологию патологических процессов. Зависимость эволюции болезни от эволюции генотипа вряд ли может вызывать сомнение. Выше были приведены конкретные формы этой зависимости (цинга, дифтерия, полиомиелит). Факторы эволюции долго влияли не только на формирование биохимических, иммунных, физиологических или морфологических свойств организма, но и на его патологические реакции, обусловливая значительно большее многообразие нозологических форм болезней у человека, чем у животных, поскольку человек как социальное существо помогал выживать слабым больным членам общества.

Основным источником многообразия наследственных признаков и их непрекращающейся эволюции служит мутационная изменчивость. Способность ДНК мутировать сложилась в эволюции и закрепилась отбором, по-видимому, так же, как и способность противостоять мутационным изменениям, т.е. репарировать их. В организации ДНК заложена возможность ошибок ее репликации наряду с возможностью изменения первичной структуры. Вероятность сбоя в точности репликации молекулы ДНК невелика и составляет 1:10^-5 - 10^-7 . Однако, принимая во внимание исключительно большое число нуклеотидов в геноме (3,2 × 10⁹ на гаплоидный набор), следует признать, что в сумме на геном клетки на одно ее поколение приходится несколько мутаций в структурных генах. По мнению разных авторов, каждый индивид наследует 2-3 новые мутации, которые могут давать летальный эффект или способствовать усиленному размножению, увеличивая генетическое разнообразие человеческих популяций.

Изменение нуклеотидной последовательности молекулы ДНК может отразиться на первичной (аминокислотной) структуре белка или на регуляции его синтеза. Так, большой опыт изучения молекулярной природы гемоглобинозов показывает, что значительная часть мутаций не изменяет функций гемоглобина. Некоторые мутации нейтральны и не подвергаются отбору. Другие мутации приводят к функциональным отклонениям в молекуле белка. Эти отклонения могут оказаться полезными в некоторых условиях жизни организма, т.е. иметь адаптивное значение, поэтому сохранятся, а иногда и умножатся в последующих поколениях. Таким путем возникали и сохранялись в популяциях разнообразные варианты структурных, транспортных и ферментных белков организма. Свойственный организму человека широкий белковый полиморфизм, благодаря которому каждый индивид биохимически неповторим, исходно обусловлен мутационной изменчивостью и отбором адаптивных белковых вариантов.

Однако если структурные отклонения несовместимы с выполнением белком его функции, а она жизненно важна для клетки (организма), мутация становится патологической и в дальнейшем либо исключается из популяции вместе с нежизнеспособной клеткой (организмом), либо сохраняется, обусловливая наследственную болезнь. В отдельных случаях гетерозиготные носители патологической мутации подвергаются положительному отбору. Примером этого служит серповидно-клеточная анемия, которая широко распространилась в популяциях, обитающих в эндемичных по малярии районах, вследствие большей устойчивости гетерозиготных носителей аномального гена (мутантного аллеля) к малярийному плазмодию, чем индивидов с нормальными генотипами.

Различные гены, а следовательно, и признаки организма по-разному устойчивы к мутационным изменениям, что связано, по-видимому, с их значением в системе организма и с их эволюционным "возрастом". Например, гистоновые белки, входящие в состав хромосом, или сократительные белки актин и тубулин, или ферментные белки репликации и транскрипции весьма консервативны и одинаковы не только у разных представителей человечества, но и у биологических видов значительной филогенетической отдаленности. По-видимому, мутации в соответствующих генах летальны. Большинство белков организма, особенно ферментных, существует в нескольких изоформах и подвержено мутационным изменениям, ведущим к патологии.

Мутации имеют различные способности сохраняться и распространяться в популяциях. Одни из них, позволяющие их носителю сохранять плодовитость и не вызывающие серьезных неблагоприятных сдвигов в фенотипе, могут долго передаваться из поколения в поколение. Признаки, обусловленные такими мутациями, сегрегируют в поколениях согласно законам Менделя, и обусловленный ими генетический груз в популяциях может долго сохраняться. Некоторые комбинации условно-патологических рецессивных аллелей могут давать селективное преимущество индивидам (выживаемость, плодовитость). Частота таких аллелей в популяции будет повышаться до определенного уровня в ряду поколений, пока не наступит равновесие между интенсивностью мутационного процесса и отбора. Частота разных мутантных аллелей этого рода может быть неодинаковой в различных популяциях, что определяется популяционными закономерностями (эффектом родоначальника, частотой кровнородственных браков, миграцией и экологическими условиями).

Если вновь возникшая мутация имеет доминантное патологическое проявление и ведет к летальному генетическому исходу (индивид не оставляет потомства), то такой мутационный груз не передается следующему поколению. Это обычно доминантные формы тяжелых болезней, а также большая часть хромосомных болезней.

В целом, эффекты генетического груза у человека выражены в эволюционно-генетических явлениях балансированного полиморфизма, летальности и сниженной фертильности.

На основе постоянного изменения наследственности (мутаций) и отбора генотипов в процессе длительной эволюции человека в популяциях сформировался балансированный полиморфизм. Под этим названием понимают следующее. В популяции представлены 2 формы аллелей одного гена или более, причем частота редкого аллеля составляет не менее 1%. Поскольку возникновение мутаций - редкое событие (1×10^-7 ), частоту мутантного аллеля в популяции более 1% можно объяснить только каким-то селективным преимуществом этого аллеля для организма и постепенным накоплением в ряду поколений после его появления. Примерами балансированного полиморфизма являются группы крови АВ0, резус-фактор, гены муко-висцидоза, фенилкетонурии, первичного гемохроматоза. Генетическое многообразие человека основано на балансированном полиморфизме, формировавшемся в течение десятков и сотен тысячелетий. Такое многообразие - основа развития человека как биологического вида и социального существа. Вероятность возникновения и фиксации в популяциях какой-либо мутации с положительным эффектом в эво-люционно отшлифованном человеческом организме существует и в настоящее время, но она крайне мала. Новые мутации практически всегда дают отрицательный эффект.

К эффектам мутационного груза относится летальность. Она проявляется гибелью гамет, зигот, эмбрионов, плодов, детей. Наиболее интенсивно летальные эффекты в человеческих популяциях выражены на уровне зигот. Примерно 60% зигот погибают до имплантации, т.е. до клинической регистрации беременности. Исходы всех клинически зарегистрированных беременностей следующие: спонтанные аборты - 15%, мертворождения - 1%, живорождения - 84%. Из 1000 живорожденных не менее 5 умирают в возрасте до 1 года по причине наследственной патологии, несовместимой с жизнью. Таков объем летального груза мутационной изменчивости в популяциях человека с медицинской точки зрения.

Большинство наследственных болезней сопровождается сниженной фертильностью из-за нарушения репродуктивной функции. Это ведет к уменьшенному воспроизводству потомства (и больного, и здорового) в семьях с наследственной патологией.

Другие медицинские и социальные последствия мутационного процесса - социальная дезадаптация больных (инвалидность), повышенная потребность в медицинской помощи и сниженная продолжительность жизни - изложены в главе 11.

Любые проявления жизнедеятельности организма являются результатом взаимодействия наследственных и средовых факторов. Болезнь также развивается на основе тесного взаимодействия внешних повреждающих и внутренних факторов. Если внутренние факторы наследственно изменены, то возникает патологический процесс. Факторы внутренней среды - это в конечном счете результат взаимодействия генетических и средовых факторов в онтогенезе, потому что уровень гормонов в организме, особенности обмена веществ, иммунные реакции исходно определяются функционированием соответствующих генов, другими словами, генетической конституцией.

Наследственные факторы, определяющие основу внутренней среды организма в широком смысле слова, принимают самое непосредственное участие в формировании патологических процессов, либо выступая в роли этиологического фактора, либо участвуя в патогенезе заболевания. Процессы выздоровления и исход болезни при прочих равных условиях во многом определяются генетической конституцией организма. Более того, генетические факторы существенно определяют даже смертность в возрасте от 20 до 60 лет. Об этом можно судить на основании близнецовых исследований. Конкордантность близнецов по смертности в возрасте 20-60 лет от всех болезней составила у монозиготных пар 30,1%, а у дизиготных - 17,4%. Даже по смертности от травм конкордантность у монозиготных близнецов выше (6,9%), чем у дизиготных (3,9%).

С генетической точки зрения все болезни в зависимости от относительной значимости наследственных и средовых факторов в их развитии можно разделить на наследственные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью и ненаследственные болезни (рис. 2-4).

Наследственными болезнями называют болезни, вызванные мутациями. Проявление патологического действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды. Среда может только менять выраженность симптомов болезни и тяжесть ее течения. К заболеваниям этой группы относятся хромосомные и генные наследственные болезни с полным проявлением (болезнь Дауна, нейрофиброматоз, гемофилия, фенилкетонурия, муковисцидоз, ахондроплазия и др.). Болезнь может проявляться не обязательно в детском возрасте, она диагностируется у человека любого возраста в соответствии с временными закономерностями генной экспрессии (например, средний возраст начала хореи Гентингтона равен 38-40 годам, болезнь Альцгеймера начинается после 50 лет).

О болезнях с наследственной предрасположенностью говорят тогда, когда болезнь развивается у лиц с определенной генетической характеристикой под влиянием факторов окружающей среды. Эти болезни называют также многофакторными. Наследственность служит и этиологическим, и патогенетическим фактором. Для пенетрантности мутантных генов необходим соответствующий фактор окружающей среды. К таким заболеваниям относятся, например, некоторые формы подагры, диабета, фармако- и экогенетические болезни. Подобные заболевания развиваются после контактов с проявляющим болезнь внешним воздействием, специфичным для каждого мутантного гена. Этиологическими факторами могут быть и средовые влияния, но частота возникновения и тяжесть течения болезней существенно зависят от наследственной предрасположенности (как в индивидуальном, так и в групповом варианте). К таким болезням относятся атеросклероз, гипертоническая болезнь, туберкулез, экзема, псориаз, язвенная болезнь и др. Они возникают под действием внешних факторов (иногда не одного, а сочетания многих), гораздо чаще у лиц с наследственной предрасположенностью.

В происхождении ненаследственных болезней определяющую роль играет среда. Сюда относится большинство травм, инфекционных болезней, ожогов и т.д. Генетические факторы могут влиять только на течение патологических процессов (выздоровление, восстановительные процессы, компенсация нарушенных функций).

Приведенное выше объяснение происхождения многофакторных заболеваний (см. рис. 2-4) в некоторой степени условно, но оно помогает оценить относительное значение наследственности и среды в развитии болезней человека. При диалектическом понимании процессов развития необходимо признать значение и наследственных, и средовых факторов в этиологии и патогенезе многофакторных болезней. Анализ патологических процессов возможен только с учетом взаимодействия наследственных и средовых факторов.

Генетическая программа индивида может участвовать в развитии патологии прямо или опосредованно. Передаваясь из поколения в поколение, она обеспечивает воспроизведение типологических характеристик человека как биологического вида и создает каждый раз (на основе генетических закономерностей) индивида, уникального по генотипу, в том числе по патологическим вариациям. При образовании гамет и затем зигот возможна любая перекомбинация аллелей от отца и матери, пополняемая новыми мутациями.

Факты, накопленные медицинской генетикой, показывают многообразие относительной роли наследственности и среды в развитии любых видов патологии, кроме двух крайних ситуаций, т.е. полной независимости от генетических или средовых факторов. Вклад каждого компонента может быть различным при разных видах патологии. Так, мутации этиологически обусловливают возникновение наследственных болезней. Факторы среды будут влиять в этом случае только на клиническую картину. Известно, что даже при жесткой генетической детерминации патологии условия внешней среды и весь генотип в целом могут существенно модифицировать характер и степень проявления эффектов патологического гена.

Ряд внешнесредовых причин, несомненно, обусловливает заболевания при любом генотипе (ожоги, травмы). Однако и в этом случае восстановление, интенсивность и разнообразие клинических проявлений, спектр возможных осложнений и исходов могут определяться не только собственно повреждением, но и генетической конституцией организма.

Этиологическими факторами наследственных болезней являются геномные, хромосомные и генные мутации. Заболевания, обусловленные геномными (изменением числа хромосом) и хромосомными (изменением структуры хромосом) мутациями, называются хромосомными болезнями. Как правило, при хромосомных болезнях нарушаются сбалансированность набора генов и строгая детерминированность нормального развития организма. Это приводит к внутриутробной гибели эмбрионов и плодов, появлению врожденных пороков развития и других симптомов клинической картины хромосомных болезней.

Большинство форм наследственных заболеваний обусловлено генными мутациями, т.е. молекулярными изменениями на уровне ДНК (муковисцидоз, гемофилия, фенилкетонурия, нейрофиброма-тоз, миопатия Дюшенна и др.). Это генные болезни.

Фенотипически генные мутации могут проявляться на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях.

Множественность метаболических путей, функций белков в организме, ограниченность наших представлений о нормальном метаболизме затрудняют разработку обоснованной этиологической классификации генных болезней. Даже число генных болезней можно определить только ориентировочно (4500-5000), потому что нет строгих критериев для нозологических форм ни с клинической, ни с генетической точек зрения. Например, с клинической точки зрения миопатии Дюшенна и Беккера являются разными формами, а с генетической точки зрения - это результат мутации в одном и том же локусе. Более определенно можно говорить о тех генах, в которых идентифицированы обусловливающие болезнь мутации. В настоящее время известно около 1500 таких генов. Однако в ближайшее время на основе знаний генома человека обнаружение генов и мутаций в них, вероятно, будет ускорено. В связи с тем, что различные мутации в одном и том же гене часто приводят к различным нарушениям, общее число болезней с установленной мутационной природой можно считать равным 2000.

Унаследование патологического гена (а в случае рецессивных мутаций - двух аллелей) не всегда сопровождается развернутой клинической картиной. Выше уже говорилось о возможном влиянии факторов внешней среды на проявление генов. Однако и другие гены, формирующие генотип особи, т.е. генетическую конституцию индивида, могут влиять на проявление патологического гена. В случаях отклонения от выраженной картины болезни говорят о неполной пенетрантности и варьирующей экспрессивности гена. Поскольку генетическая среда для патологического гена всегда индивидуальна, возникают широкие возможности для разного проявления этого гена у различных индивидов.

Многие генные мутации обусловливают возникновение таких молекулярных форм белков, патологическое действие которых выявляется не в обычных условиях, а только при взаимодействии со специфическими факторами внешней среды. Это так называемые экогенетические варианты. Например, у лиц с мутациями в локусе глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ) при лечении сульфаниламидами возникает гемолиз эритроцитов, у лиц с аномальной холи-нэстеразой введение дитилина^♠ приводит к длительной остановке дыхания (см. главу 8).

Многие специфические стороны патогенеза наследственных болезней определяются характером повреждения генетических структур, но формируются на уровне целостного организма, что и обусловливает индивидуальные особенности патологических процессов.

При хромосомных болезнях отклонения от нормального развития коррелируют, как правило, с выраженностью хромосомного дисбаланса. Чем больше хромосомного материала вовлечено в мутацию, тем раньше заболевание проявится в онтогенезе и тем значительнее будут нарушения в физическом и психическом развитии индивида.

Сопоставление фено- и кариотипа при хромосомных болезнях показывает, что специфические проявления синдрома зависят от небольших сегментов хромосом. Дисбаланс по большому объему генетического материала приводит к более неспецифической картине поражения.

Каких-либо специфических черт патогенеза хромосомных болезней не обнаружено ни на молекулярном, ни на клеточном уровне. Основная черта хромосомного дисбаланса - множественность пороков развития разных органов и систем (черепно-лицевые дисморфии, пороки развития скелета, сердечно-сосудистой, нервной и мочеполовой систем).

Механизмы патогенеза моногенных заболеваний весьма разнообразны. Специфичность этих механизмов во многом определяется биохимическими нарушениями, обусловленными данной мутацией.

Некоторые общие закономерности патогенеза менделирующей патологии можно рассмотреть на примере наследственных болезней обмена веществ, для которых установлена связь между мутантным геном и биохимической реакцией.

Патологические проявления развиваются как следствие сложного взаимодействия биохимических сдвигов и физиологических изменений в организме. Даже при сходстве вида нарушения, например накопления субстрата, патогенетические механизмы развития различных заболеваний будут различны. В одном случае накапливающийся субстрат может откладываться в клетках, приводя их к гибели, в других он легко покидает клетки и его концентрация в биологических жидкостях может многократно превысить нормальный уровень. В результате возникают условия для существенного изменения кислотно-основного равновесия крови, конкуренция с физиологическим аналогом при транспорте через гематоэнцефали-ческий барьер, накопление вещества в разных тканях.

Роль генетических факторов в патогенезе болезней неинфекционной природы выявляют через обнаружение ассоциаций таких болезней с менделирующими признаками (их называют генетическими маркерами). Для некоторых заболеваний уже выяснена патогенетическая роль маркеров [туберкулез, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)].

Специфичность патогенеза многих наследственных и ненаследственных болезней во многом может определяться состоянием иммунной и эндокринной систем, функции которых генетически детерминированы. Неблагоприятный наследственный фон может стать провоцирующим моментом в развитии любой патологии. Например, как правило, бессимптомная гетерозиготность по гену Р-талассемии во время беременности приводит к развитию выраженной анемии, требующей терапевтического вмешательства. При мутациях в генетических системах репарации ДНК мутагенные и канцерогенные факторы ускоряют развитие злокачественных новообразований.

Многоплановость клинических и лабораторных проявлений любого заболевания охватывается понятием клинического полиморфизма. О причинах клинического полиморфизма в общей форме можно сказать, что он обусловлен взаимодействием генетических и средовых факторов. В связи с этим объяснение клинического разнообразия болезней тесно связано с такими фундаментальными понятиями генетики, как генетическая гетерогенность, пенетрантность, экспрессивность, плейотропия.

Генетические причины полиморфизма наследственных болезней обусловлены генетической уникальностью каждого индивида, а конкретные механизмы обусловлены либо генетической гетерогенностью (мутации в разных локусах или множественные аллели), либо модифицирующим влиянием всего генотипа особи, т.е. генотипической конституцией индивида.

Истинный клинический полиморфизм наследственных болезней может быть обусловлен модифицирующим влиянием генотипа на проявление патологического гена, т.е. взаимодействием генов. На эту сторону клинического полиморфизма впервые обратил внимание С.Н. Давиденков еще в 1930-х годах, изучая наследование отдельных симптомов нервных болезней среди родственников больного. Согласно его гипотезе, клинические проявления заболевания становятся наибольшими, если в одном генотипе объединяются "патологический задаток" и другие наследственные факторы сходно направленного действия. Усилительный тропизм, по С.Н. Давиденкову, специфичен для каждого гена.

Несмотря на общепринятые представления о значении наследственности, в реализации патологических процессов, до недавнего времени роль наследственности представляли в виде некоего недифференцированного фона. Однако многочисленные примеры связей некоторых генетически детерминированных полиморфных систем с особенностями патологических процессов убедительно свидетельствуют о значимой роли наследственности в индивидуальной патологии. Таким образом, наследственная конституция организма - это база, которая может во многом определять индивидуальную специфику клинической картины наследственных и ненаследственных болезней. Хорошая иллюстрация сказанного - большие индивидуальные различия иммунного ответа.

Не меньшую роль, чем генотипическая среда, в происхождении клинического полиморфизма наследственных болезней могут играть факторы внешней среды, взаимодействующие с наследственными факторами на любом этапе внутриутробной или постнатальной жизни. Например, богатая фенилаланином пища беременной усиливает развитие фенилкетонурии у будущего гомозиготного ребенка. Более того, у генетически нормальных потомков женщин с фенилке-тонурией наблюдаются внутриутробная задержка роста, отставание в умственном развитии, микроцефалия. Эти нарушения связаны с воздействием на плод высоких концентраций фенилаланина и его метаболитов в сыворотке крови беременной.

Болезни с наследственной предрасположенностью имеют еще больший клинический полиморфизм по сравнению с моногенными заболеваниями, поэтому при многих многофакторных болезнях речь идет о клиническом континууме с многообразием форм - от субклинических до тяжелых.

Патологическое действие мутации (или мутаций) может приводить к летальному исходу на разных стадиях онтогенеза. Существенный вклад летальных и полулетальных мутаций во внутриутробную гибель и в раннюю постнатальную смертность не вызывает сомнений, хотя и не всегда можно определить, прямое это действие (этиологическое) или опосредованное через патогенез. Летальный эффект мутаций может проявиться сразу после оплодотворения. По-видимому, 60% всех зачатий не реализуется в беременность и в большинстве случаев - в результате наследственных нарушений. Около 50% всех спонтанных абортов связано с генетическими факторами. В первой половине беременности происходит наибольшая элиминация эмбрионов и плодов. При этом чем раньше прерывается беременность, тем вероятнее, что причиной аборта были хромосомные аномалии. Хотя механизмы гибели различны, в целом они связаны с нарушениями генетического контроля различных этапов эмбриогенеза - от невозможности имплантации бластоцисты до неспособности кариотипически аномальных клеток формировать тканевые структуры.

Не только хромосомные аномалии, но и генные мутации обусловливают внутриутробную гибель. Известно более 150 таких нозологических форм. Генетические факторы имеют существенное значение и в перинатальной смертности. Почти у каждого 3-го перинатально умершего обнаруживается наследственная и врожденная патология.

Значение генетических факторов в летальных исходах не отрицает и не умаляет значения внешних факторов в структуре смертности, а лишь подчеркивает, что повреждающие воздействия (гипоксия, родовая травма, интоксикация, гипотрофия, инфекции) у детей с аномальным генотипом скорее приведут к гибели, чем у нормальных детей. Таким образом, наследственные болезни могут приводить к смерти больных с наследственной патологией в качестве первопричины либо служат неблагоприятным фоном, усложняющим течение ненаследственных болезней.

Среди причин детской смертности существенное значение имеют хромосомные болезни и такие наследственные генные болезни, как муковисцидоз, болезни обмена веществ.

Патологические мутации как этиологический фактор могут быть причиной хронических болезней. Наследственные болезни практически всегда относятся к хроническим процессам, если только мутация не приводит к гибели на эмбриональной стадии либо к смерти в раннем детстве. Хроническое течение свойственно как генным, так и хромосомным наследственным болезням. Большинство наследственных болезней (в том числе болезни обмена веществ) имеют, как правило, прогредиентное течение. Генные мутации могут не только специфически проявляться, но и обусловливать неспецифическое снижение сопротивляемости организма сопутствующим заболеваниям, обусловливая их хронизацию.

Наследственная конституция может существенно изменять эффективность лечебных мероприятий. Во-первых, это широко известные наследственно обусловленные патологические реакции на различные лекарственные вещества; во-вторых, это полиморфизм по скорости выведения или окисления некоторых лекарственных веществ либо метаболитов, модифицирующих фармакокинетику ряда лекарственных препаратов (см. главу 8).

Значение генетических факторов в летальном эффекте или хроническом течении известно не только для наследственных, но и для ненаследственных болезней. Хотя их роль в выздоровлении при ненаследственных болезнях изучена недостаточно, но в общей форме ясно, что отдельные мутации или их сочетания приводят к пониженной способности организма выдерживать повреждающее влияние среды (гены иммунитета, ферментопатий и т.д.). Следовательно, у таких лиц выздоровление будет затягиваться, что обусловит переход патологического процесса в хронический. Действие конкретных генов в хронизации ненаследственных болезней осуществляется через измененную направленность биохимических реакций, нарушение гормонального статуса, снижение иммунного ответа и т.д. Например, при отсутствии каталазы в крови (наследственная аката-лазия) наблюдаются хронические воспаления слизистых оболочек, при наследственных иммунодефицитных состояниях - хронические заболевания верхних дыхательных путей, носоглотки.

В связи со сложной природой наследственной патологии существует несколько вариантов ее классификации (и с генетической, и с клинической точки зрения). Прямое отношение к классификации наследственной патологии имеет терминология, употребляемая в медицинской литературе.

Термин "наследственные болезни" не равен понятию "врожденные болезни". Под врожденными болезнями понимают такие состояния, которые существуют уже при рождении ребенка. Врожденные болезни могут быть обусловлены наследственными и ненаследственными факторами. Последние вызывают врожденные пороки, возникшие в результате тератогенного действия внешних факторов, врожденные инфекции (сифилис, цитомегаловирус, краснуха и др.). В то же время не все наследственные болезни являются врожденными (очевидно, около 50%). Некоторые заболевания проявляются в детском (миопатия Дюшенна, муковисцидоз), другие в зрелом (миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона) и даже в пожилом (болезнь Альцгеймера) возрасте.

Термин "семейные болезни" не является синонимом термина "наследственные болезни". Семейные болезни могут быть наследственными и ненаследственными. Этот термин говорит только о том, что заболевание встречается у членов одной семьи, да и само понятие "семья" включает родственников от двух до нескольких поколений. Болезнь может быть обусловлена влиянием одного и того же вредного фактора в семье: неправильного питания, плохой освещенности, сырой квартиры, одной и той же профессии (шахтеры, ткачи и др.). Иногда заболевания разделяют на семейные и спорадические. При этом для семейного заболевания подразумевается его наличие у родственников, а для спорадического - отсутствие в семье. Таким образом, при подобной классификации большинство рецессивных заболеваний будет относиться к спорадическим, поскольку в родословных (особенно если родословная не очень большая) часто не наблюдается других случаев этого заболевания. Термин "спорадический" можно с известной долей условности применять в случаях доминантных и хромосомных болезней. Спорадические случаи противопоставляются унаследованным от больного родителя, т.е. термин "спорадичность" подчеркивает первичное возникновение мутации.

Генетическая классификация наследственных болезней

В основу генетической классификации наследственных болезней положен этиологический принцип, а именно тип мутаций, в том числе эпимутации, тип клеток и характер взаимодействия со средой. Всю наследственную патологию можно разделить на 3 группы.

Генные болезни - это болезни, вызываемые генными мутациями. Хромосомные болезни определяются хромосомными и геномными мутациями. Деление наследственных болезней на эти две группы неформальное. Генные мутации передаются из поколения в поколение в соответствии с законами Менделя, а большинство хромосомных болезней, обусловленных анеуплоидиями, вообще не наследуется (летальный эффект с генетической точки зрения), структурные перестройки (инверсии, транслокации) передаются с дополнительными перекомбинациями, возникающими в мейозе у носителя перестройки.

Болезни с наследственной предрасположенностью, или многофакторные. Для их реализации недостаточно соответствующей генетической конституции индивида, нужен еще фактор или комплекс факторов среды, запускающих формирование мутантного фенотипа (или болезни). С помощью средового фактора реализуется наследственная предрасположенность.

Группа многофакторных болезней крайне сложная, и генетические механизмы развития большинства нозологических форм далеки от расшифровки. Особенно это касается синтропных (встречающихся вместе) и дистропных ("взаимно отталкивающихся") болезней, которые будут подробнее разобраны в главе 6.

Эпигенетические болезни обусловлены нарушениями регуляции функций генов без изменения первичной структуры ДНК (эпимутации).

Клиническая классификация наследственных болезней

Клиническая классификация наследственных болезней по органному, системному принципу или по типу обмена веществ очень условна. Наследственные болезни едины по этиологическому принципу (мутации), и основу их классификации составляет, прежде всего, системный и органный принцип: нервные, нервно-мышечные, психические, болезни опорно-двигательного аппарата, кожи, зубочелюстной системы, крови и др. Естественно, такой подход неоднозначен.

Например, больные с нейрофиброматозом (аутосомно-доминантное заболевание) встречается и в нейрохирургических клиниках (у больных развиваются опухоли мозга), и в дерматологических клиниках, поскольку у этих больных первоначально появляются обширные светло-коричневые пятна и нейрофиброматозные узелки на коже, и в клиниках нервных болезней в связи с глубокими нейрофибромами. Больные с хореей Гентингтона являются пациентами и невропатолога, и психиатра, больные с гепатолентикулярной дегенерацией - терапевта и невропатолога. При очень немногих наследственных болезнях избирательно поражается одна система. Даже моногенно детерминируемые болезни вследствие плейотропного действия гена и вторичных патогенетических звеньев затрагивают разные органы и системы. Большинство генных мутаций, а тем более хромосомные и геномные, вызывают генерализованное повреждение какой-либо ткани (например, болезни соединительной ткани) или захватывают несколько органов. В связи с этим многие наследственные болезни проявляются в виде синдромов или комплекса патологических признаков, на первый взгляд не связанных между собой.

Классификация наследственных болезней, выражающихся в нарушении обмена веществ, проведена по типу повреждения первичного звена обмена. Такая биохимическая классификация объединяет генетический и физиологический (клинический) подходы. По такому принципу различают наследственные болезни обмена углеводов, липидов, аминокислот, витаминов, пуринов и пиримидинов, биосинтеза гормонов и т.д.

Болезнь - одно из проявлений приспособительных реакций на действие повреждающих факторов окружающей среды. Поскольку каждый человек с генетической точки зрения строго индивидуален и неповторим, то и реакции каждого человека специфичны. То, что является благоприятным фактором для одного, может быть резко патогенным для другого.

По мере развития медицины и проникновения биологической науки в глубинные механизмы "построения" и жизнедеятельности человека будут полнее распознаваться и условия, при которых происходит гармоничное развитие человека, сохраняется и укрепляется его здоровье или, наоборот, возникают нарушения функций и болезнь.

Гомеостаз как способность организма сохранять равновесие своей внутренней среды в условиях постоянно изменяющейся окружающей среды всегда основан на норме реакции, под которой понимают размах колебаний реакций организма на внешние воздействия без патологических отклонений. Эти реакции обусловлены врожденными характеристиками организма, которые обеспечивают ему возможность вариаций любых признаков или параметров (физиологических, морфологических, биохимических, иммунологических) в допустимых пределах без неблагоприятных последствий. Не вызывает сомнений изначальная наследственная обусловленность и индивидуальных, и видовых признаков организма.

Наследственная информация, реализующаяся в индивидуальном развитии организма через биосинтез РНК и белков, обеспечивает формирование признаков и свойств организма не как стабильных, инвариантных по отношению к изменяющейся среде, а как способных к определенной вариабельности. Размах этой вариабельности, ее нижние и верхние границы строго индивидуальны. Таким образом, норма реакции генетически обусловлена и формируется в процессе онтогенеза как один из элементов фенотипа в целом. В эволюционном формировании как самой нормы реакции, так и ее генотипической обусловленности естественный отбор закрепил гибкие и варьирующие реакции организма на внешние воздействия или, другими словами, закрепил норму реакции. Следовательно, с позиции генетики гомеостаз - генетически обусловленный компонент фенотипа.

Взаимодействие факторов среды и генетически детерминированных норм реакций в обеспечении здоровья или развития болезни представлено на рис. 2-5.

Здоровье поддерживается при условии сохранения гомеостаза всех компонентов внутренней среды организма на основе нормы реакции. Нарушение гомеостаза (дисгомеостаз) проявляется в виде болезни. Причинами дисгомеостаза могут быть либо усиленные воздействия факторов среды, либо ограниченные возможности врожденной нормы реакции организма.

Основу надежности генотипа составляют дублированность его структурных элементов, матричный принцип биосинтеза, способность к репарации, регуляция генной активности.

В эволюционном развитии живого появление диплоидных организмов обеспечило пересортировку и рекомбинацию генетического материала при образовании каждой новой половой клетки и при оплодотворении, что увеличивает размах генетической вариабельности. Существование всех генетических локусов в двойном количестве повышает надежность генетической детерминации признаков.

Стабильность генотипа обеспечивается не только дублирован-ностью генетических элементов. Постоянство генотипа заложено в матричном принципе биосинтеза ДНК (репликация) и РНК (транскрипция). Этот принцип обеспечивается двумя замечательными особенностями молекулы ДНК: двуспиральностью молекулярной структуры и способностью каждой из полинуклеотидных нитей-спиралей служить матрицей для синтеза новой нуклеотидной нити, которая комплементарна исходной нити и поэтому полностью соответствует ей. В процессе репликации самой ДНК обеспечивается точное воспроизведение генетической информации в ряду последовательных этапов синтеза ДНК и последующих клеточных делений. В процессе транскрипции матричный синтез гарантирует точную, неискаженную трансформацию закодированной в ДНК генетической информации через нуклеотидные последовательности РНК в первичную аминокислотную последовательность молекул специфических белков.

Эволюция снабдила клетки разносторонними механизмами устранения (или репарации) повреждений генетических структур (ДНК и хромосом). В организме не может быть ничего абсолютно стабильного, в том числе не может быть абсолютно устойчивым генетический аппарат клеток. Первичная структура ДНК может изменяться при репликации ДНК, хотя и с малой частотой. Эти события известны как "ошибки репликации". ДНК повреждается гораздо больше от воздействия мутагенов окружающей среды или мутагенов, возникающих в организме.

К настоящему времени открыто несколько механизмов, с помощью которых устраняются те или иные повреждения ДНК. В их основе лежат ферментативные процессы, познакомиться с которыми можно на компакт-диске в разделе "Современный взгляд на мутационный процесс у человека".

Гомеостаз внутренней среды организма должен обеспечиваться, помимо только что изложенных фундаментальных механизмов, надежностью генетического контроля генной активности. Механизмы такого контроля на молекулярном и надмолекулярном уровнях пока не раскрыты. Однако кажется несомненным, что такой контроль удивительно помехоустойчив.

Хотя еще не полностью выяснено, какими генетическими механизмами обеспечивается постоянство внутренней среды организма (фено-типический уровень), можно предположить, что это молекулярно-генетические и биохимические цепочки событий протягиваются от гена до признака. В ряде примеров можно расчленить физиологические механизмы гомеостатической реакции на составляющие.

В общей форме можно говорить о двух видах генетической детерминации гомеостаза. Один из них - контроль элементарных проявлений гомеостаза (выделение гормона, синтез фермента и т.д.), другой - системные проявления. Разумеется, границы между элементарными и системными проявлениями гомеостаза условны. Чем больше цепочек расшифровывается генетической детерминации элементарных проявлений гомеостаза, чем глубже познаются звенья каждой из них, тем полнее и предметнее становятся наши представления о генетике и физиологии гомеостаза в целом. В качестве примера генетической обусловленности элементарной гомеостатической реакции можно привести генетический контроль свертываемости крови. (См. статью О.В. Сироткиной и др. "Генетика тромбофильных состояний" на компакт-диске).

Генетический анализ системных проявлений гомеостаза представляет трудную задачу. Эти проявления интегральны, их невозможно свести к сумме элементарных реакций, за которыми стоят конкретные цепочки: ген → его первичный продукт → метаболические превращения продукта. На более высоком системно-органном уровне вступают в действие физиологические механизмы регуляции функций. Однако и в этом случае глубинную основу таких регуляций составляют унаследованные нормы реакций.

Болезни с наследственной предрасположенностью Врожденные болезни Генетическая классификация болезней Генетическая несовместимость матери и плода Генетическая обусловленность гомеостаза Генетические болезни соматических клеток Генетические маркеры

Генетические основы хронических болезней Клиническая классификация наследственных болезней Менделирующие болезни и признаки Моногенные болезни Наследственность и выздоровление Наследственность и исходы болезней Наследственные болезни Норма реакции

Причины клинического полиморфизма болезней

Роль наследственности в патогенезе

Семейные болезни

Спорадический случай

Унаследованные болезни

Хромосомные болезни

Эволюция генотипа человека

Элементы стабильности генотипа

Этиология наследственных болезней

Генетика: учебник / под ред. акад. РАМН В.И. Иванова. - М.: Академкнига, 2006. - 638 с.

Голубовский М.Д. Век генетики: эволюция идей и понятий. - СПб.: Борей Арт, 2000. - 262 с.

Гинтер Е.К.. Медицинская генетика: учебник. - М.: Медицина, 2003. - 448 с.

Клаг У., Каммингс М. Основы генетики. / Пер. с англ. - М.: Техносфера, 2007. - 896 с.

Примроуз С., Тваймен Р. Геномика. Роль в медицине. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2008. - 277 с.

Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. - Новосибирск.: Наука, Сибирское предприятие РАН, 1997. - 224 с.

Нусебаум Р., Мак-Иннес Р.Р., Виллард Х.Ф. Медицинская генетика: учеб. пос. / Пер. с англ. А.Ш. Латыпова; под ред. Н.П. Бочкова. -

М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 624 с.: ил.

Общая врачебная подготовка предполагает знание клинико-генеалогического метода, синдромологического подхода к диагностике наследственных болезней, оценки результатов параклинических исследований, основных признаков и особенностей клинических проявлений наследственной патологии, общих принципов клинической диагностики, особенностей осмотра и физикального обследования пациентов и их родственников. Решающее слово в диагностике наследственных болезней имеют лабораторные анализы: цитогенетические, молекулярно-генетические, биохимические и др. Информация о них будет изложена в отдельной главе.

Термин "синдром" в клинической генетике употребляется не только для обозначения совокупности симптомов, объединенных единым патогенезом, но и для болезней, составляющих самостоятельные нозологические единицы. Нозологически идентифицированные наследственные болезни называют синдромами. Это обусловлено тем, что такие нозологические формы были первоначально описаны как симптомокомплексы без понимания их этиологии. Хотя в дальнейшем расшифровывалась наследственная природа (этиология) данного симптомокомплекса или синдрома вплоть до его полной генетической характеристики (хромосомные болезни, генные болезни, митохондриальные болезни), за наследственными болезнями, сначала описанными как синдромы, сохранился термин "синдром".

Например, после расшифровки этиологии синдрома Клайнфелтера была попытка называть его болезнью Клайнфелтера, но она оказалась безуспешной.

Термины "болезнь" и "синдром" для наследственной патологии равнозначны. Для обозначения некоторых нозологических форм употребляются оба термина (например, болезнь Дауна, синдром Дауна).

Однако люди, имеющие синдром Дауна, и их опекуны, по понятным причинам, чувствительны относительно используемых для описания этого хромосомного состояния терминов. В связи с этим после идентификации хромосомной основы синдрома Дауна в 1959 г. постепенно стали применять термин "трисомия 21".

Любой вид патологии (инфекции, ожоги, травмы) имеет свои закономерности клинического проявления, в основе которого лежит взаимодействие повреждающего фактора с организмом. Знание этих закономерностей помогает врачу в диагностике заболеваний и лечении больных. Наследственная патология, несмотря на огромное нозологическое многообразие, имеет специфические черты, которые необходимо знать врачу в качестве ориентиров в диагностических поисках.

В основе клинических проявлений наследственной патологии лежат генетические закономерности действия и взаимодействия генов. Ниже изложены общие признаки наследственных болезней, позволяющие врачу заподозрить роль наследственных факторов в этиологии и патогенезе заболевания.

Семейный характер заболевания

Если врач при обследовании больного получает сведения о сходных случаях заболевания в семье, то это прямо указывает на их возможную наследственную природу. При семейных случаях заболевания необходим второй этап обследования больного, направленный на дифференциальную диагностику наследственной болезни. В то же время заболевание только у одного члена родословной не исключает наследственного характера болезни, поскольку заболевание может быть результатом новой доминантной мутации у одного из родителей или гетерозиготности обоих родителей по рецессивной болезни (сегрегация мутантного фенотипа).

Хроническое прогредиентное рецидивирующее течение

Наследственные болезни, начинающиеся в любом возрасте, имеют хроническое течение с прогредиентной клинической картиной.

Приведем несколько примеров. Хроническая пневмония с бронхоэктазами формируется у детей с легочной формой муко-висцидоза. Длительные расстройства пищеварения возникают при целиакии (синоним: глютеновая энтеропатия), кишечной форме муковисцидоза, дисахаридазной недостаточности. Дети с миодистрофией Дюшенна постепенно теряют двигательную активность из-за атрофии мышц. В связи с прогредиентным течением эту болезнь называют прогрессирующей мышечной дистрофией.

Многие новые формы наследственных болезней были открыты при обследовании людей с хронической патологией.

Хронический процесс при наследственных болезнях развивается в результате постоянного действия мутантного гена. Хронизация и прогредиентность одного и того же заболевания по-разному выражены у разных больных, что объясняется взаимодействием генов (генотип каждого человека индивидуален). Рецидивирующее течение наследственных болезней обусловлено и генетическими, и средовыми факторами. К генетическим причинам относятся особенности функционирования генов у больного, т.е. регуляция их активности в установленных генотипом пределах. Средовые факторы - это и осложнения основного патологического процесса (активация микробного фактора, нарушение питания), и дополнительные повреждающие воздействия (охлаждение, инфекции, стрессы).

Специфические симптомы наследственных болезней

Редко встречающиеся специфические симптомы или их сочетания дают основание думать о наследственной природе заболевания. Например, вывих или подвывих хрусталика глаза характерен для синдромов Марфана, Вейля-Марчезани и гомоцистинурии. Голубые склеры бывают при несовершенном остеогенезе и некоторых других болезнях соединительной ткани.

При алкаптонурии моча на пеленках темнеет. От больных фенилкето-нурией исходит мышиный запах. При кровоточивости можно думать о болезни фон Виллебранда или о гемофилии. Грубые черты лица имеют больные с мукополисахаридозами (рис. 3-1). Астеническое телосложение с деформированной грудной клеткой встречается при синдроме Марфана (рис. 3-2). Непропорциональные конечности и туловище, низкий рост, своеобразный лицевой череп говорят об ахондроплазии (рис. 3-3). Право-, левосторонняя асимметрия размеров лица и конечностей позволяет предполагать наследственную гемигипертрофию (рис. 3-4).

Множественные патологические изменения органов и систем

Первичное вовлечение в патологический процесс многих органов или даже систем позволяет думать о наследственной причине заболевания. Большинство мутантных генов, вызывающих наследственные болезни, дают плейотропный эффект, в результате чего в процесс вовлекаются многие органы.

Плейотропное действие гена (плейотропия - влияние одного гена на формирование нескольких признаков) - универсальная генетическая закономерность, имеющая прямое отношение к клиническим проявлениям наследственной патологии. Хорошо известно, что любая моногенно детерминируемая наследственная болезнь всегда проявляется не отдельным симптомом, а специфическим сочетанием или комплексом нарушений разных органов и систем. С клинико-генетической точки зрения необходимо различать первичную и вторичную плейотропию.

Важность концепции плейотропии для медицинской генетики не раз пересматривалась. Первоначальное мнение, что все аспекты фенотипа и, следовательно, все проявления менделирующего синдрома зависят от одной функции (или дисфункции) мутантного аллеля, постоянно подкреплялось доказательствами. Однако восприятие важности плейотропии постепенно уменьшалось, особенно в 1940-х годах, когда была сформулирована гипотеза "один ген - один фермент". Исследования млекопитающих и наблюдение за больными с наследственными нарушениями соединительной ткани поддерживают мнение, что генной плейотропии, вероятно, не существует. Однако отказ от понятия плейотропии был бы преждевременным. С медико-генетической точки зрения концепция о существовании плейотропии правомерна и в некоторых случаях помогает уяснить взаимосвязь клинических симптомов болезней.

Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механизмами действия мутантного белка или фермента - первичных продуктов мутантных аллелей. Для иллюстрации этого положения приведем несколько примеров.

Мутантные аллели нескольких генов, контролирующих синтез коллагена и фибриллина, приводят к нарушению свойств волокнистой соединительной ткани. Поскольку соединительная ткань - основа всех органов и тканей, становятся понятными множественные влияния этих мутаций на клиническую картину (фенотип) при таких наследственных болезнях соединительной ткани, как, например, синдромы Элерса-Данло, Марфана: нарушения строения сосудистой стенки (особенно аорты), подвывих хрусталика, пролапс митрального клапана, гиперрастяжимость кожи, гиперподвижность суставов и т.д.

При фенилкетонурии нарушается обмен фенилаланина, в результате чего в организме не синтезируется тирозин. Вследствие этого уменьшается или прекращается образование меланина, что ведет к гипопигментации кожи, волос и радужки. С другой стороны, патологические метаболиты (фенилпировиноградная кислота и др.) нарушают процессы развития и функционирования нервной системы (повышенная возбудимость, тремор, судорожные припадки, умственная отсталость). В основе всех этих очень разнородных симптомов лежит первичный эффект недостаточности (или отсутствия) активности фенилаланингидроксилазы.

Вторичная плейотропия обусловлена осложнениями первичных патологических процессов. Например, при талассемии утолщение костей черепа и гепатолиенальный синдром - результат вторичных процессов, возникающих в связи с усиленным кроветворением и гемосидерозом паренхиматозных органов.

Муковисцидоз обусловлен ошибкой в синтезе трансмембранного белка, обеспечивающего ионный транспорт в клетках. Нарушение ионного транспорта натрия и хлора ведет к образованию густой слизи в бронхах и в экзокринной части поджелудочной железы. За этим следуют вторичные легочные инфекции и нарушения переваривания пищи. И то и другое относится к вторичным плейотропным эффектам.

Таким образом, плейотропное действие генов обусловливает одну из особенностей клинического проявления наследственных болезней - вовлеченность в патологический процесс многих органов и систем. Этот важный обобщенный диагностический признак наследственной патологии должен служить ориентиром для врача.

Врожденный характер заболевания

И нормальные, и патологические аллели включаются в работу в разные периоды онтогенеза - от эмбрионального до старческого. Как подчеркивалось выше, врожденность патологических признаков не всегда свидетельствует о наследственной природе заболевания. Однако не менее 25% всех форм генных наследственных болезней и почти все хромосомные болезни начинают формироваться внутриутробно. Если ребенок рождается с комплексом патологических признаков, то болезнь считают врожденной. Примеры врожденных наследственных болезней - хромосомные синдромы, ахондропла-зия, ихтиоз, Х-сцепленная гидроцефалия, аутосомно-рецессивная микроцефалия и др. Примеры врожденных, но ненаследственных болезней - краснушный, талидомидный, сифилитический, алкогольный, гидантоиновый и некоторые другие синдромы, этиология которых устанавливается при целенаправленном сборе анамнеза, относящегося к первым неделям беременности.

Врожденными нередко бывают наследственные болезни обмена веществ. Показания для биохимической и молекулярно-генетической диагностики таких болезней у младенцев - рвота, отказ от пищи, судороги, гипервентиляция, летаргия, кома, желтуха, гипертермия, измененный тонус мышц.

Резистентность к наиболее распространенным методам терапии

Одна из особенностей наследственных болезней - неэффективность лечения, хотя и не абсолютная. Это вполне понятно, потому что "исправить" первичные звенья, даже если известен первичный продукт мутантного гена, далеко не всегда удается (мукополисаха-ридозы, миодистрофия Дюшенна, нейрофиброматоз).

Естественно, что толерантность к лечению свойственна не всем болезням. Если расшифрованы ключевые звенья патогенеза, то разрабатываются и успешные методы лечения. Некоторые заболевания из группы устойчивых к терапии переходят в группу поддающихся лечению (гепатолентикулярная дегенерация, целиакия, муковисцидоз).

Как подчеркивалось выше, по мере развития медицины и здравоохранения наследственные болезни занимают все большую долю общей патологии человека. Большинство наследственных болезней имеет хроническое течение, вследствие чего высока повторная обращаемость таких больных. Особенно много больных с наследственными формами заболеваний поступает в специализированные клинические и диагностические отделения. В то же время наследственные формы диагностируются не всегда даже в клинических условиях. В определенной степени это понятно, поскольку диагностика наследственной патологии - сложный и трудоемкий процесс.

Трудности диагностики обусловлены прежде всего тем, что нозологический спектр наследственных болезней, каждая из которых имеет очень разнообразную клиническую картину, весьма широк (около 5000 форм). Так, известно более 500 наследственных форм нервных болезней; в дерматологии и офтальмологии таких форм более 250. Некоторые формы встречаются крайне редко, и врач может их никогда не видеть. В связи с таким разнообразием и сходством некоторых наследственных форм с ненаследственными болезнями (фенокопиями), а также в связи с редкостью наследственных болезней (1:200 000 и реже) врач не может активно владеть всем запасом знаний, необходимых для диагностики не только всех наследственных болезней, но даже редких форм по его специальности. Знание основных принципов клинической генетики поможет заподозрить нечасто встречающиеся наследственные болезни, а после дополнительных консультаций с врачом-генетиком, проведения параклинических и лабораторно-генетических обследований - установить точный диагноз.

Клиническая диагностика наследственных болезней основывается на данных клинического, генеалогического и параклинического обследования. Чтобы не пропустить наследственную болезнь, врач должен помнить о том, что наследственные болезни могут протекать под маской ненаследственных. В ряде случаев наследственная патология может сопутствовать основному ненаследственному заболеванию, по поводу которого больной обратился к врачу. Диагностика должна быть двухэтапной: общее клиническое обследование больного в соответствии с современными требованиями, описанными в соответствующих руководствах, и специализированное дифференциально-диагностическое обследование при подозрении на конкретную наследственную болезнь.

При общем клиническом обследовании любого больного диагностика должна завершиться четким диагнозом ненаследственного заболевания; четким диагнозом наследственной болезни; подозрением на наследственную этиологию основной или сопутствующей болезни. Первые две группы заключений составляют большинство, третья группа, как правило, требует применения специальных дополнительных методов обследования (параклинических, лабораторно-генетических).

Для установления диагноза ненаследственного заболевания достаточно общего клинического и лабораторного обследования. Диагностика, например, конъюнктивита, острой пневмонии, дизентерии не требует генетического обследования.

Общие клинические методы также часто бывают основными в диагностике наиболее известных и распространенных наследственных болезней. Клиническая картина таких болезней была хорошо известна еще до установления их наследственной природы. Например, синдром Дауна (трисомия 21) с большой вероятностью можно диагностировать на основании данных клинического обследования больного. Однако известны случаи ошибочной диагностики синдрома Дауна, особенно на 1-м году жизни. Так, этот диагноз (без анализа кариотипа) на основании особенностей черт лица без учета других признаков синдрома Дауна иногда ставят больным с врожденным гипотиреозом.

Полного клинического обследования, включая использование параклинических методов, обычно достаточно для диагностики таких наследственных заболеваний, как ахондроплазия, нейрофи-броматоз, хорея Гентингтона, ретинобластома, буллезный эпидермолиз и т.д. Классические случаи, как правило, затруднений у врача не вызывают, хотя возможны диагностические ошибки, особенно при неполном проявлении того или иного синдрома или при сходных по клиническим признакам других наследственных болезнях.

Казалось бы, вычленение наследственных форм заболевания - не такое уж трудное дело, но это не так. Кажущиеся на первый взгляд ненаследственными заболевания могут быть осложнением или проявлением скрытого наследственного патологического процесса. Вот несколько примеров.

Острая пневмония часто возникает у больных с хромосомными заболеваниями, с генерализованной патологией соединительной ткани, с наследственными болезнями обмена веществ, и она чаще, чем у "здоровых", принимает затяжное или хроническое течение. Пиелонефрит чаще возникает, а затем рецидивирует у больных с врожденными аномалиями мочевой системы. Нарушение ритма сердца может быть проявлением синдрома Элерса-Данло, наследственного удлиненного интервала Q-T.

Выше изложены особенности клинических проявлений наследственной патологии. На их основе можно построить схему обследования больного, чтобы диагностировать наследственную болезнь или заподозрить ее.

Врожденные пороки развития. Генетические механизмы эмбрионального развития

Сначала рассмотрим наиболее очевидные признаки наследственной патологии - врожденные пороки развития.

Полный осмотр больного дает возможность выявить врожденный порок развития, который может быть наследственной болезнью, составной частью наследственной болезни либо следствием тератогенеза.

Под термином "врожденный порок развития" понимают морфологический дефект органа, части органа или большой области тела, ведущий к нарушению его/ее функции. Врожденные пороки развития - результат нарушенного органогенеза. В литературе можно встретить еще более общий термин - "врожденные аномалии" (или дефекты). Под этим термином подразумевается любая функциональная или структурная аномалия, которая есть у новорожденного или появляется позже, аномалия либо унаследованная, либо вызванная средовым событием, предшествующим рождению. Это понятие охватывает не только пороки развития, но и наследственные болезни обмена.

Морфогенез - это реализация генетической программы в трехмерном пространстве и во времени, осуществляемая под влиянием многих факторов среды. В строго определенный период онтогенеза, в строго определенном месте начинается активация или репрессия строго определенных генов, ведущая к дифференцировке клеток и органогенезу. Вариации морфогенеза в конечном счете ведут к необозримому индивидуальному разнообразию людей. Выполнение мор-фогенетической программы начинается с оплодотворения, интенсивно продолжается во внутриутробном периоде, а затем в детстве и даже во взрослом состоянии.

Пренатальный период можно разделить на преэмбриональную, эмбриональную и плодную (фетальную) стадии. Временные характеристики основных событий эмбрио- и фетогенеза, которые помогают врачу в правильной интерпретации внутриутробного нарушения развития представлены в таблице 3-1.

Морфогенез на эмбриональной стадии проявляется в установлении краниокаудальной и дорсовентральной осей. Клеточная агрегация и дифференциация ведут к образованию тканей и органов. На плодной стадии развития происходят быстрый рост и развитие органов.

Хотя сведения о генетических факторах, определяющих эмбриогенез, быстро пополняются, все же они недостаточны. Гены, ответственные за "оркестр" морфогенеза, особенно органогенеза, многообразны: транскрипционные факторы ДНК, ростовые факторы и сигнальные молекулы, лиганды, гены сигнальных путей трансдук-ции, белки внеклеточного матрикса, энзимы.

Многие вопросы генетического контроля морфогенеза первоначально были изучены на экспериментальных животных. Идентифицированы многие гены и генные семейства, играющие важную роль в раннем развитии. Гены эмбрионального развития человека гомологичны по нуклеотидным последовательностям генам дрозофилы и других животных. Большинство этих генов ответственны за выработку белков, называемых транскрипционными факторами. Они контролируют транскрипцию РНК с ДНК путем связывания специфических регуляторных последовательностей ДНК, образующих комплексы, которые начинают транскрипцию с помощью РНК-полимеразы.

Транскрипционные факторы могут активировать или подавлять экспрессию генов. Важнейшие транскрипционные факторы контролируют многие гены в координации последовательного каскада, включающего такие фундаментальные эмбриологические процессы, как сегментация, индукция, миграция и дифференциация клеток, апоптоз (программированная гибель клеток). Очевидно, эти процессы опосредуются факторами роста, клеточными рецепторами и др.

За 20 лет изучения генов эмбрионального развития установлена их большая роль в нормальном развитии и болезнях. Можно полагать, что дальнейший прогресс в этой области позволит определить генетически обоснованные подходы к лечению и профилактике многих болезней человека. Более подробная информация изложена в статье "Эмбриональные гены и транскрипционные факторы в эмбриогенезе человека" на компакт-диске.

Классификация и этиология врожденных пороков

Классификация врожденных пороков развития затруднена из-за многообразия их форм и сочетаний, исчисляющихся тысячами. Наиболее объективные критерии классификации - локализация и этиология пороков.

Врожденные пороки развития подразделяют на изолированные (в одном органе, например, стеноз привратника), системные (в пределах одной системы органов, например, хондродисплазии), множественные (в органах двух систем и более).

Синдромом множественных врожденных пороков развития называют такие сочетания пороков, при которых очевидна их этиологическая и патогенетическая связь, а также клинически очерчена морфологическая картина. Множественные аномалии, которые являются каскадом одного первичного нарушения, называют последовательностью (не причинная, а патогенетическая связь). Если множественные аномалии в определенных сочетаниях появились неслучайно у нескольких больных, то говорят об ассоциациях.

Этиология врожденных пороков развития может быть наследственной, экзогенной и многофакторной.

Наследственно обусловленные врожденные пороки развития возникают либо при генных мутациях, эффект которых проявляется в виде эмбрионального дисморфогенеза, либо при хромосомных и геномных мутациях (хромосомные болезни). Мутации в определенных локусах могут нарушать процесс морфогенеза в эмбриональном и постэмбриональном периодах. Этому есть многочисленные доказательства, полученные в экспериментальной генетике и клинико-генетической практике. Нарушения морфогенеза (дисморфогенез) могут быть выражены в разной степени и различаться по специфичности. Мутации в определенных локусах ведут к наследственным синдромам врожденных пороков развития.

В результате интенсивного развития генетических технологий и применения их для изучения некоторых этапов эмбриогенеза человека установлена молекулярно-генетическая природа многих изолированных и синдромальных форм врожденных пороков. В табл. 3-2 приведены примеры таких генов.

Как видно из табл. 3-2, генетические нарушения морфогенеза могут затрагивать любые системы. Большинство этих мутаций являются вновь возникшими.

Классификации генов, нарушающих морфогенез, еще нет.

Экзогенно обусловленные пороки развития становятся следствием действия тератогенных факторов в эмбриональном периоде, когда осуществляется органогенез. Механизм их действия во многом неясен. Тератогены могут оказывать цитоповреждающее действие, вызывать нарушение дифференцировки клеток в зачатках органов или мутации (генетические соматические повреждения). Хорошо доказано тератогенное действие ионизирующей радиации, лекарственных веществ (талидомид ^ρ , стрептомицин, гидантоин^ρ , варфарин, валь-проевая кислота, аминоптерин^ρ , стероидные гормоны и др.), никотина и алкоголя, недостаточного питания (дефицита витаминов и микроэлементов), биологических факторов (краснухи, цитомегалии). Синдромы, вызываемые тератогенами, имеют специфические наборы признаков дисморфогенеза, поэтому их выделяют в самостоятельные нозологические формы (гидантоиновый, краснушный синдромы, алкогольная эмбриофетопатия).

Чувствительность зародыша человека наибольшая в конце 1-й - начале 2-й недели гестации и между 3-й и 6-й неделями. Эти два срока называют критическими периодами развития.

Промежуток времени, в течение которого повреждающий фактор может вызвать в органе развитие порока, называют тератогенным терминационным периодом. Чувствительность закладок разных органов к действию экзогенных факторов в разные сроки пренатального онтогенеза сильно различается (рис. 3-5). На видно, что раньше других органов и систем нарушается развитие центральной нервной системы (ЦНС) и сердца. Выраженные врожденные пороки развития всех органов формируются в первые 7-8 недель пренатального развития.

В экспериментах на животных под влиянием тератогенов получены пороки развития, сходные с наследственными. Их называют фенокопиями. Однако в клинической практике достоверных случаев фенокопий врожденных пороков развития генной или хромосомной этиологии не описано.

Многофакторными врожденными пороками развития называют такие пороки, которые вызваны совместным действием наследственных и экзогенных факторов, причем ни один из них сам по себе не является причиной порока.

Относительный вклад разных этиологических факторов в возникновение врожденных пороков развития можно оценить лишь в общей форме. Согласно данным разных авторов, генетически обусловленные формы (генные и хромосомные) составляют примерно 20-30% всех врожденных пороков развития, многофакторные - 30-40%, экзогенные (тератогенные) - 2-5%, случаи неясной этиологии - 25-50%.

В зависимости от стадии онтогенеза, на которой действовал патогенный фактор, врожденные пороки развития бывают следствием гаметопатий, бластопатий, эмбриопатий и фетопатий.

Такие состояния, когда в гаметах есть мутации, нарушающие нормальное развитие организма, называются гаметопатиями. Этим термином обозначают также и аномалии гамет ненаследственной природы, которые приводят к нарушению оплодотворения или гибели зиготы. Все врожденные наследственные пороки развития - следствие гаметопатий.

Пороки, возникающие в результате поражения бластоцисты, называют бластопатиями. Следствием бластопатий являются такие пороки развития, как циклопия, сиреномелия, а также мозаичные формы хромосомных и реже генных болезней.

Эмбриопатии - нарушение развития зародыша (эмбриона). В строгом смысле этого слова все врожденные пороки развития независимо от этиологии являются эмбриопатиями, поскольку именно в эмбриональном периоде происходит формирование органов. Однако к эмбриопатиям целесообразно относить лишь пороки тератогенной природы, т.е. те пороки, которые возникают в результате действия повреждающего фактора в период от 15-го дня после оплодотворения до конца 8-й недели внутриутробного развития.

Пороки или аномалии, возникающие на плодной (фетальной) стадии развития, называются фетопатиями. Они возникают в результате воздействия повреждающих (тератогенных) факторов в период от 9-й недели внутриутробного развития до родов. К фетопатиям относятся нарушения развития плода, вызванные интоксикацией у матери (диабетическая, алкогольная, инфекционная). В плодном периоде действие тератогенных факторов формирует в основном функциональные нарушения.

Антропометрия

Важным методом при обследовании больного с клинико-генетической точки зрения является антропометрия. Нарушения роста скелета (замедление или ускорение, избыточность или недоразвитие в целом), диспропорциональность отдельных частей скелета создают специфические антропометрические и визуальные характеристики наследственных болезней. Приведем несколько примеров. Высокий рост (более 180 см), определяемый в основном длиной нижних конечностей, длинные руки, длинные пальцы (арахнодактилия), долихостеномелия указывают на синдром Марфана. Укороченные конечности по сравнению с длиной туловища, запавшая переносица указывают на ахондроплазию. Уменьшение черепа (микроцефалия) - симптом многих наследственных болезней.

Для диагностики наследственных болезней полезны показатели роста, массы тела, телосложения, длины конечностей (иногда их отдельных частей), окружности груди и черепа, а также соотношение сагиттального и латерального размеров черепа. Все эти данные сравнивают с популяционными нормами. Антропометрические показатели у лиц с наследственной болезнью, имеющих нарушения роста и развития, выходят за пределы допустимых вариаций (перцентилей).

Признаки дисморфогенеза в диагностике наследственной и врожденной патологии

Многочисленные признаки дисморфогенеза или пороки развития являются составной частью многих наследственных и врожденных болезней. Они встречаются практически во всех системах и имеют весьма разнообразные проявления. Некоторые представления об их видах и числе можно найти в словаре признаков дисморфо-генеза (см. "Приложение"). Большинство признаков дисморфоге-неза нарушают функцию того органа, к которому они относятся (кожа, глаза, нёбо, конечность и т.д.), хотя несколько десятков признаков функцию не нарушают. Это микроаномалии развития, или врожденные морфогенетические варианты, они выходят за пределы нормальных вариаций, но не нарушают функцию органа (в отличие от врожденного порока развития). Они являются неспецифическими признаками эмбрионального дисморфогенеза и отражают либо небольшие отклонения в гомеостазе развития, либо наследственную патологию, либо отклонения, вызванные тератогенными факторами. Врожденные морфогенетические варианты встречаются и у здоровых людей, но наличие нескольких признаков требует более внимательного обследования больного на предмет врожденной или наследственной патологии.

Поскольку любое нарушение морфогенеза имеет диагностическую значимость, необходимо внимательно осмотреть больного для выявления признаков дисморфогенеза.

Ниже приводится перечень наиболее распространенных признаков пре- и постнатального дисморфогенеза, оценка которых необходима для дифференциальной диагностики наследственных синдромов и болезней. Часть из них представлена на рис. 3-6 - 3-56. На каждом рисунке, как правило, можно видеть не один, а несколько признаков дисморфогенеза.

Признаки дисморфогенеза

Течение беременности

На наследственную или врожденную патологию тератогенной природы может указывать нарушение течения беременности и пренатального развития плода.

Угроза прерывания беременности, мало- и многоводие, малая подвижность плода могут быть признаками врожденных и наследственных болезней плода.

Например, ограничение движений плода в матке бывает при артрогрипозах гетерогенной генетической этиологии.

При задержке внутриутробного развития или пренатальной гипоплазии размеры и масса плода или новорожденного не соответствуют гестационному сроку. Это состояние обобщенно отражает неблагополучие пренатального периода развития и требует дифференциальной диагностики наследственной патологии.

Возможные причины задержки внутриутробного развития: хромосомные аномалии, генные мутации (например, семейная дизавтономия, синдромы Корнели де Ланге, Дубовица и др.), хронические инфекционные заболевания плода (цитомегалия, врожденная краснуха, сифилис), радиационное поражение, многоплодная беременность, аплазия поджелудочной железы у плода. Развитие плода может задерживаться также под влиянием некоторых факторов материнского организма (токсикоз, курение, гемоглобинопатия и др.).

Внутриутробную задержку развития необходимо отличать от генетически обусловленных малых размеров плода (врожденная гипофункция щитовидной железы, различные формы наследственной карликовости).

При некоторых наследственных болезнях происходит избыточное развитие в пренатальном периоде (внутриутробная макросомия). Дети с синдромами Сотоса, Беквита-Видемана, диабетической фето-патией рождаются с повышенной массой тела.

Генеалогия в широком смысле слова - это родословная. Генеалогический метод - метод родословных, т.е. прослеживание болезни (или признака) в семье или роду с указанием типа родственных связей между членами родословной. В медицинской генетике этот метод называется клинико-генеалогическим, поскольку речь идет о наблюдении патологических признаков с помощью клинического обследования.

Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам в медицинской генетике. Его широко применяют в целях медико-генетического консультирования для установления наследственного характера признака, при определении типа наследования и пенетрантности гена, анализе сцепления генов и картировании хромосом, изучении интенсивности мутационного процесса, расшифровке механизмов взаимодействия генов.

Эмпирические наблюдения родословных с наследованием патологических признаков известны давно. Например, в Талмуде отражено понимание сцепленного с Х-хромосомой наследования гемофилии. В середине XVIII в. П. Мопертюи описал наследование доминантного признака полидактилии и правильно проанализировал расщепление признака в потомстве. В начале XIX в. Дж. Адамс на основе эмпирического анализа родословных описал доминантный и рецессивный типы наследования. Несколько врачей подробно разобрались в наследовании гемофилии и цветовой слепоты. Эти и некоторые другие попытки анализа родословных можно рассматривать как предпосылки формирования генеалогического метода, которое закончилось в начале XX в., вскоре после рождения генетики как науки. С этого времени генеалогический метод широко использовали в генетике человека и медицинской генетике. Его дальнейшее усовершенствование шло по линии как составления родословных, так и (особенно) разработки методов статистического анализа данных. Метод находил все более широкое применение в клинической генетике и в генетике человека (изучение мутационного процесса, сцепления генов и др.).

Суть генеалогического метода сводится к выявлению родословных связей и прослеживанию признака или болезни среди близких и дальних прямых и непрямых родственников. Технически он складывается из двух этапов: составления родословной и генеалогического анализа.

Составление родословной

Сбор сведений о семье начинается с консультирующегося или с пробанда. Консультирующимся называется лицо, обратившееся к врачу или первым попавшее в поле зрения исследователя. Пробанд - это больной или носитель изучаемого признака. Во многих случаях консультирующийся и пробанд - один и тот же человек. Дети одной родительской пары называются сибсами (братья и сестры). Название "сибс" происходит от английской аббревиатуры SIBS: Sisters-BrotherS. Семьей в узком смысле называют родительскую пару и их детей, но иногда и более широкий круг кровных родственников, хотя в последнем случае лучше использовать термин "род".

Обычно родословную собирают по одному или по нескольким признакам. Чисто технически ее нельзя составить по всем известным признакам, да в этом и нет надобности. Врач всегда интересуется каким-то конкретным заболеванием или признаком либо несколькими дополнительными признаками, сопутствующими основному.

В зависимости от цели исследования родословная может быть полной или ограниченной. Желательно, конечно, стремиться к наиболее полному составлению родословных по восходящему, нисходящему и боковым направлениям. Эта задача не такая легкая, как может показаться на первый взгляд. Чем больше поколений вовлекается в родословную, тем она обширнее. Это влечет за собой неточность получаемых сведений и, следовательно, неточность родословной в целом.

Составление родословной сопровождают краткой записью о каждом ее члене с точной характеристикой его родства с пробандом (легенда родословной). В дальнейшем для наглядности (или при публикации) родословную изображают графически. Для этого обычно пользуются стандартными символами (рис. 3-57). Перечислить все обозначения невозможно. Если рассматриваемых признаков в родословной много, то можно прибегать к буквенным или штриховым различиям внутри символов. Изображение родословной обязательно сопровождается описанием обозначений. Пример составления родословных приведен на рис. 3-58.

Поколения обозначают римскими цифрами сверху вниз, обычно слева от родословной. Арабскими цифрами нумеруют потомство одного поколения (весь ряд) последовательно слева направо. Братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождений. Таким образом, каждый член родословной имеет свой шифр, например II-2, III-8. Супругов членов родословной можно обозначать тем же номером, но со строчной буквой вслед за цифрой, если супруги кровно не связаны с членами родословной. Если супруг не обследован на наличие рассматриваемого признака и его родословная не приводится, желательно его вообще не изображать. Внесение такого значка в родословную не дает никакой информации, но затрудняет восприятие основной части родословной. Все индивиды должны располагаться строго по поколениям в один горизонтальный ряд. "Подвешивание" символов между рядами поколений - довольно грубая ошибка.

Если родословная очень обширная, то разные поколения располагают не горизонтальными рядами, а концентрически (рис. 3-59).

В настоящее время все шире используются вспомогательные репродуктивные технологии. В связи с этим предложены новые символы в записях родословных для таких семей (рис. 3-60).

При применении генеалогического метода в родословной важно отмечать обследованных на наличие признака (можно использовать сведения из объективного источника, например из истории болезни) и необследованных, сведения о которых почерпнуты из ответов про-банда или родственников, а также из анкет. Грубая ошибка - искусственное укорочение звеньев родословной из-за трудностей обследования лиц II и III степеней родства, особенно если не указывается, у кого из членов родословной действительно не было родственников, а у кого сведения не собраны.

Получить сведения о родственниках непросто. Во-первых, не все пациенты знают о болезнях родственников, во-вторых, они нередко скрывают семейные случаи из-за ложного стыда или, наоборот, "открывают" их у родственников супруга, стараясь свалить на них вину за болезнь ребенка.

Для получения семейных сведений можно применять анкетирование. При правильном перечне вопросов и доступности формулировок для понимания членами семьи, не имеющими медицинского образования, анкетирование дает достаточно полную информацию. Очень важно провести личный осмотр и дополнительное обследование родственников больного, если это необходимо. При сборе семейного анамнеза желательно использовать и другие источники медицинской и генеалогической информации (выписки из истории болезни, домовые книги, церковные записи и т.д.).

Подробное клинико-генеалогическое исследование проводится в случае подозрения на наследственную болезнь при первичном клиническом осмотре. Обследование членов семьи должно быть подробным, в отличие от первичных элементов семейного анализа, которые применяются при любом первичном осмотре больного.

Одна из распространенных ошибок в применении генеалогического метода - ограничение анализа только опросом родственников (или о родственниках). Даже подробного опроса, как правило, недостаточно. Некоторые члены родословной часто нуждаются в полном клиническом, параклиническом или лабораторно-генетическом обследовании (цитогенетическом, биохимическом и т.п.), что требует дополнительных расходов. План такого обследования необходимо тщательно рассмотреть с генетической точки зрения в соответствии с принципом "меньше нельзя, а больше не нужно".

Помощь клинико-генеалогического метода в диагностике наследственной патологии очевидна. Так, если в родословной обнаружена наследственная болезнь и анализ показывает возможность ее передачи пробанду, то даже при стертой клинической симптоматике у пробанда (что и стало причиной подробного генеалогического обследования) можно установить диагноз данной наследственной болезни.

При тематическом целенаправленном применении клинико-генеалогического метода данные лучше регистрировать в таблице (табл. 3-3). Из таблицы 3-3 видно, что у пробанда имеется отягощенность по злокачественным новообразованиям мочевого пузыря.

*В данной родословной отмечены такие болезни как: сахарный диабет (1), ише-мическая болезнь сердца (2), злокачественные новообразования (3), гипертоническая болезнь (4).

Генеалогический анализ

Первая задача при анализе родословной - установление наследственного характера признака. Если в родословной встречается один и тот же признак (или болезнь) несколько раз, то можно думать о его наследственной природе, но, прежде всего, надо исключить возможность фенокопии. Например, если патогенный фактор действовал на женщину во время всех беременностей, то могут родиться несколько детей с врожденными пороками. Другой пример: одни и те же профессиональные вредности или внешние факторы могут вызывать сходные заболевания у членов одной семьи.

Если исключается действие сходных внешних факторов (для разных поколений оно исключается с большей вероятностью), то говорят о наследственном характере болезни. С помощью генеалогического метода были открыты многие наследственные болезни.

Вторая задача - установление типа наследования, если будет обнаружен наследственный характер признака (болезни). Для этого используют принципы генетического анализа и различные статистические методы обработки данных не из одной, а из многих родословных, что является уже исследовательской задачей.

Нетрудно понять, что в большинстве случаев простое отношение числа больных детей к числу здоровых даст неправильное представление о типе наследования, потому что, например, при рецессивном заболевании в поле зрения врача не попадают семьи-носители, в которых родились только здоровые дети.

Теоретически можно представить полное выявление супружеских пар, гетерозигот по патологическому гену, в том числе имеющих здоровых детей. Практически регистрация всегда начинается от больного потомка. В таком случае невыявленные семьи составляют, например, при одном ребенке и доминантном типе наследования ¹/₂ а при рецессивном - ³/₄ . Долю невыявленных гетерозиготных семей можно определить для любого числа детей при различных типах наследования. Следовательно, в расчеты отношения числа больных и здоровых детей нужно вводить поправки на долю невыявленных семей.

Освоение методов количественной оценки сегрегации (расщепления) болезней или дискретных менделирующих признаков в потомстве требует специальной подготовки. Здесь они излагаться не будут.

Определение типа наследования в конкретной родословной - всегда серьезная генетическая задача, хотя на первый взгляд она может показаться довольно легкой. Для решения генетических задач по анализу родословных врач должен иметь специальную подготовку. Если необходим углубленный клинико-генеалогический анализ, то врач общей практики направляет семью в медико-генетическую консультацию к врачу-генетику. Вместе с тем врачу общей практики надо знать основные критерии разных типов наследования, которые приводятся ниже.

Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования

При таком типе наследования для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Большинство болезней этого типа вызывают такие патологические состояния, которые не наносят серьезного ущерба здоровью и в большинстве случаев не влияют на способность иметь потомство. Родословные таких лиц, особенно описанные в прошлом, когда в браках было много детей, дали возможность установить типичные признаки аутосомно-доминантных форм наследственной патологии (рис. 3-61).

При тяжелых заболеваниях, когда у больных снижена возможность иметь потомство (сниженная фертильность), родословные не типичны. Если мутация возникает впервые в зародышевых клетках, то родословная показывает спорадический случай.

Наиболее часто встречаются следующие генные болезни с аутосомно-доминантным типом наследования: нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена), синдромы Марфана, Элерса-Данло, ахондроплазия , несовершенный остеогенез, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона.

Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования

Заболевания с данным типом наследования проявляются только у гомозигот. Гетерозиготы фенотипически (клинически) не отличаются от здоровых людей с двумя нормальными аллелями (рис. 3-62).

При редких аутосомно-рецессивных заболеваниях обычно отмечают следующее.

Браки, в которых оба родителя гетерозиготны, встречаются наиболее часто. Сегрегация потомства соответствует менделевскому соотношению 1 (здоровый): 2 (гетерозиготы): 1 (больной). Риск появления больного ребенка в таком браке составляет 25%. Малодетность современных семей затрудняет установление рецессивного типа наследования болезни. Однако если родители ребенка являются родственниками, то имеется высокая вероятность аутосомно-рецессивного заболевания.

На рис. 3-63 показаны примеры кровнородственных браков.

Пропорция общих генов и коэффициент инбридинга - очень высокие. При оценке генетической ситуации в таких семьях надо принимать во внимание высокую вероятность встречи редких аллелей и, следовательно, гомозиготность, т.е. рецессивное заболевание.

Браки двух гомозиготных людей очень редки. Естественно, что все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными. В тех семьях, в которых у больных родителей (например, альбиносов) рождались здоровые дети, такое несоответствие объясняется мутациями в разных генах. Такие дети являются двойными гетерозиготами.

Браки гетерозигот (здоровых) с гомозиготами (больными) в основном кровнородственные. Соотношение числа больных и здоровых равно 1:1.

Наиболее типичными болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона-Коновалова), адреногенитальный синдром, мукополи-сахаридозы .

Болезни с Х-сцепленным доминантным типом наследования

Особенности наследования этих болезней обусловлены тем, что у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна. Унаследовав от одного из родителей патологический аллель, женщина является гетерозиготой, а мужчина - гемизиготой. Основные характеристики родословных при этом типе наследования следующие (рис. 3-64).

По Х-сцепленному доминантному типу наследуется витамин D-резистентный рахит (наследственная гипофосфатемия). Если болезнь тяжелая и летальна у гемизигот (синдром недержания пигмента, ротолицепальцевой синдром, синдром Гольтца-Горлина), то все мальчики погибают. Больными бывают только девочки.

Болезни с Х-сцепленным рецессивным типом наследования

При редко встречающихся болезнях с этим типом наследования женщины практически всегда гетерозиготны, т.е. они фенотипи-чески нормальны (здоровы) и являются носителями. Больными бывают только мужчины. Характеристики болезней этого типа различаются в зависимости от репродуктивного статуса. Если репродуктивная функция у больных нарушена (мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера), то родословные имеют следующие характеристики (рис. 3-65).

Если репродукция при конкретной болезни не нарушена (гемофилия, недостаточность Г6ФДГ), то наследование будет следующим (рис. 3-66).

К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся гемофилия, мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера, синдром Хантера (муко-полисахаридоз II типа), синдром Леша-Найхана.

Y-сцепленный тип наследования

Долго полагали, что Y-хромосома содержит только гетерохроматиновые участки (без генов). Новейшие исследования позволили обнаружить и локализовать в Y-хромосоме ряд генов: детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов, определяющий оволосение ушной раковины. На примере этого признака можно видеть характерные черты Y-сцепленного типа передачи (рис. 3-67).

Признак передается всем мальчикам. Естественно, что патологические мутации, затрагивающие формирование яичек или сперматогенез, наследоваться не могут, потому что такие индивиды стерильны.

Митохондриальная наследственность

Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток. Спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется при созревании мужских половых клеток. В каждой яйцеклетке содержится около 25 000 митохондрий. Каждая митохондрия имеет кольцевую хромосому. Описаны мутации различных генов митохондрий. Генные мутации в мтДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебера, митохондриальных миопатиях, доброкачественной опухоли (онкоцитоме), прогрессирующих офтальмоплегиях.

Митохондриальная наследственность имеет следующие признаки (рис. 3-68).

В наследственной патологии не существует патогномоничных признаков. Один и тот же признак встречается при нескольких или даже при многих формах. Например, деформация грудной клетки в виде воронки или киля бывает не менее чем при 30 наследственных болезнях, искривление позвоночника - более чем при 50 наследственных синдромах. Аномалии почек известны при 30 синдромах. Гипоплазия или дисплазия ногтей может наблюдаться при 25 различных наследственных болезнях. Люди с этими синдромами часто бывают пациентами отделений сердечно-сосудистой хирургии.

Если внимательно осматривать больного, то можно выявить признаки, существенно облегчающие дифференциальную диагностику. Например, у больного с врожденным пороком сердца нужно тщательно осмотреть руки: укорочение I пальца кисти или 3 фаланги на нем вместо 2 сразу наводит на мысль о доминантно наследуемом синдроме Холта-Орама (или, как его еще называют, синдром "рука-сердце").

Важное место в диагностике наследственных синдромов или болезней занимает анализ строения лицевой области. Так, резко выступающие надбровные дуги могут быть признаком синдрома фронтометафизарной дисплазии (Х-сцепленная форма остеодисплазии Мелника-Нидлза), а запавшая переносица - мукополисахари-доза или ахондроплазии. Гипертелоризм позволяет заподозрить один из 50-60 наследственных синдромов.

Искривление нижних конечностей - результат не только рахита, как полагали ранее. Оно может быть следствием нарушенного обмена в костях при 25 различных наследственных болезнях.

Большое диагностическое значение имеет осмотр зубов, особенно у молодых людей. Более чем при 20 синдромах наблюдаются изменения зубов: неправильная форма, раннее выпадение, множественный кариес, сверхкомплектность или срастание, врожденное отсутствие резца или клыка. Изменения зубов нередко отмечаются при муко-полисахаридозах, синдроме Элерса-Данло, пахионихии и многих других наследственных болезнях.

Умственная отсталость сопровождает многочисленные моногенные болезни (более 700 форм) и большинство хромосомных.

Можно перечислить около 200 внешних симптомов и признаков, которые выявляют при наследственных болезнях без применения специальных дополнительных методов обследования. Однако чтобы выявить эти признаки, их нужно прицельно искать.

Большинство наследственных болезней встречаются редко (1:100 000 и реже). Однако среди больных какого-либо профиля вероятность обнаружения конкретного вида наследственной патологии существенно увеличивается. Так, больных с синдромом Марфана и гомоцистинурией можно встретить в глазных (высокая миопия) и хирургических (деформация грудной клетки) клиниках. Больные низкого роста чаще наблюдаются у эндокринолога; к ортопедам обращаются пациенты с наследственными деформациями костей и суставов и т.д.

Наследственные формы часто встречаются в практике офтальмологов. Атрофия зрительных нервов наблюдается, по крайней мере, при 15, катаракты и помутнения хрусталика - более чем при 30 наследственных болезнях. Птоз, косоглазие, нистагм, помутнение роговицы, отслойка сетчатки и т.д. - симптомы многих наследственных болезней, распознавание которых улучшается, если врач знает синдромологию наследственных и врожденных болезней.

Хотя наследственных болезней очень много, их представительство в определенных клиниках ограничено небольшим числом форм, как правило, с более легким течением. Освоение этих форм не представляет трудностей для врача любой специальности; нетрудно изучить и симптомы, на основании которых можно заподозрить синдром.

Проявления наследственных болезней весьма разнообразны по направленности и глубине изменений многих органов и систем, что обусловлено большим числом и тяжестью нозологических форм. В связи с этим параклинические исследования занимают существенное место в диагностике наследственных болезней.

Уже в самом начале XX в., когда генетика человека еще только получила основы для своего развития, английский врач А. Гаррод применил биохимический анализ мочи для диагностики наследственной болезни обмена веществ - алкаптонурии. В 30-х годах ХХ в. норвежский врач И.А. Феллинг открыл метод диагностики фенилкетонурии на основе реакции мочи с хлоридом железа (если в моче есть фенилпировиноградная кислота, появляется сине-зеленая окраска). Однако широкое применение параклинических методов для диагностики наследственных болезней началось с периода интенсивного развития клинической генетики (50 годы XX в.).

В настоящее время для диагностики наследственных болезней и оценки состояния больного используют клинико-биохимические, гематологические, иммунологические, эндокринологические, электрофизиологические, рентгенорадиологические методы. Более углубленные варианты составили отдельную группу лабораторно-генетических методов (см. главу 9).

Значение параклинических методов для клинической генетики трудно переоценить, но подробно описать их невозможно. Приведем лишь отдельные примеры их использования в диагностических целях. Клинико-биохимические исследования проводят при муковисцидозе, семейной гиперхолестеринемии, фенил-кетонурии, болезни Вильсона-Коновалова. Гематологические исследования проводят для подтверждения гемоглобинопатий, наследственного гемохроматоза. Эндокринологические исследования назначают при врожденном гипотиреозе, адреногенитальном синдроме, нанизме. Иммунологические исследования необходимы при первичных иммунодефицитах, атаксии-телеангиэктазии (синдром Луи-Бар). Электрофизиологические исследования проводят при нервно-мышечных заболеваниях, многих наследственных болезнях нервной системы. УЗИ обязательно назначают при врожденных пороках внутренних органов, аномалиях половой дифференцировки. Рентгенорадиологические исследования необходимы при диагностике хондродистрофии, нейрофиброматоза.

"Охота" за генами и практическая потребность в диагностике многочисленных форм наследственных болезней и врожденных пороков развития невозможны без сравнительного анализа данных литературы. В связи с этим на протяжении последних 20 лет стали создаваться компьютерные информационные базы данных и диагностические программы. Их назначение - ускорить и объективизировать выбор из множества генетически разнородных, но клинически сходных синдромов и болезней.

Генетическая консультация и помощь при наследственных болезнях возможны при точном диагнозе. Поскольку генетические нарушения редки, большинство врачей и даже медицинских генетиков имеют собственный опыт только по нескольким случаям данной болезни. Следовательно, крайне важно знакомство с описанными в литературе случаями. Из-за генетической гетерогенности надо точно определить нозологическую форму, чтобы родители знали величину риска при повторных деторождениях. Базы данных особенно полезны для дифференциальной диагностики.

Каталоги необходимы для практической работы клинических генетиков. Они обеспечивают информацию или помогают ориентироваться в информации по диагностике, лечению и генетическому консультированию. Поиски по отдельным словам или комбинациям слов дают перечень форм, в которых появляется слово или комбинация слов. Это хорошее начало в поисках диагноза неясной болезни для правильного лечения и консультирования конкретной семьи.

На рисунке 3-69 представлен принцип диагностики с использованием компьютерных программ. Симптомы, выявленные врачом, вводят в компьютер. На их основе осуществляется компьютерный поиск наиболее вероятных диагнозов. После этого врач может обратиться за справкой в базу данных по выбранным диагнозам и получить описание синдрома (или болезни) и даже фотографии больных. Таким образом, врач принимает решение о диагнозе и выбирает способ его верификации, если в этом есть необходимость. В случае, представленном на рис. 3-69, была нужна цитогенетическая верификация. Более подробная информация по интерактивным базам данных представлена на компакт-диске в разделе "Компьютерные базы данных для постановки диагноза наследственного заболевания".

Врожденные морфогенетические варианты Гамето-, бласто-, эмбрио- и фетопатии Генеалогический анализ Генетические основы морфогенеза

Значение антропометрии в диагностике

Классификация врожденных пороков развития

Клиническая диагностика наследственных болезней

Критические периоды развития

Области применения генеалогического метода

Особенности клиники наследственных болезней

Параклинические методы в диагностике

Плейотропия (первичная и вторичная)

Последовательности и ассоциации

Пренатальная гипоплазия

Пробанд, сибсы, семья, род

Семиотика наследственных болезней

Синдромологический подход

Тератогенез, тератогены

Тератогенный терминационный период

Термин "синдром"

Типы наследования (критерии)

Фенокопии

Характеристика генеалогического метода Эмбриональный дисморфогенез Этиология врожденных пороков развития

Акуленко Л.В., Богомазов Е.А., Захарова О.М. и др. Медицинская и клиническая генетика для стоматологов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 398 с.

Баранов В.С., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека: научно-практические аспекты. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2007. - 640 с.: ил.

Беляков Ю.А. Наследственные болезни и синдромы в стоматологической практике. - М.: Медицина, 2008. - 238 с.

Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. - М.: МИА, 2002. - 591 с.

Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей. - СПб.: Элби-СПб, 2009. - 704 с.

Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: атлас-справочник. - 3-е изд., доп. и перераб. - М.: Т-во научных изданий КМК; Авторская академия, 2007. - 448 с.

Лазюк Г.И. Тератология человека. - М.: Медицина, 1979. - 440 с. Мордовцев В.Н., Мордовцева В.В., Мордовцева В.В. Наследственные болезни и пороки развития кожи. Клиника. Морфология. Лечение: Атлас. - М.: Наука, 2004. - 174 с.

Наследственные болезни нервной системы: руководство / под ред. Ю.Е. Вельтищева, П.А. Темина. - М.: Медицина, 1998. - 496 с.

Генные болезни - разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных генными мутациями. Основой для объединения их в одну группу служат этиологическая генетическая характеристика и соответственно закономерности наследования в семьях и популяциях. Коль скоро мутации в индивидуальных генах являются этиологическим фактором генных болезней, то закономерности их наследования соответствуют менделевским правилам расщепления в потомстве, т.е. формальная генетика генных наследственных болезней ничем не отличается от "поведения" в семьях любых менделирующих признаков. "Поведение" некоторых патологических генов может отклоняться от менделевско-моргановских правил в связи с фенотипическими эффектами (летальность, стерильность). Необходимо, однако, сразу сделать пояснения в отношении содержания понятий "генные мутации" и "менделирующая наследственность" у человека.

Во-первых, согласно многочисленным исследованиям разных наследственных болезней и генома человека в целом, можно говорить о многообразии видов мутаций в одном и том же гене, которое является причиной наследственных болезней. У человека описаны все типы генных мутаций, обусловливающие наследственные болезни: миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, делеции, вставки (инсерции), нарушения сплайсинга, увеличение числа (экспансия) тринуклеотидных повторов. Любой из этих видов мутаций может вести к наследственным болезням. Даже одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями одного и того же гена. Например, в гене муковисцидоза описано около 300 вызывающих болезнь мутаций (всего их более 1500) следующих типов: делеции, миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга. Для гена фенилкетонурии известно более 30 патологических мутаций (миссенс, нонсенс, делеции, нарушения сплайсинга).

Во-вторых, современная генетика, принимая в полной мере менделизм, делает поправки в определенных случаях. К ним относятся условность понятий о доминантности и рецессивности, неоднородность проявления аллеля, унаследованного от отца или матери (импринтинг), сложное взаимодействие генов, гонадный мозаицизм и т.д. Более того, установлено, что мутации в разных частях одного гена ведут к различным болезням. Например, мутации в разных частях RET-онкогена ведут к 4 клинически разным наследственным болезням: двум формам полиэндокринного аденоматоза (ZA) и (ZB), семейной медуллярной тиреоидной карциноме, семейной болезни Гиршпрунга .

Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки, ферменты.

Белковые классы, ассоциированные с моногенными болезнями, имеются фактически во всех составных элементах клетки (табл. 4-1).

Примечание. CFTR - кистофиброзный трансмембранный регулятор. HLA - человеческий лейкоцитарный антиген (Human Leucocyte Antigen). RNA - рибонуклеиновая кислота.

Существует несколько уровней регуляции синтеза белков: претранскрипционный, транскрипционный, трансляционный. Можно предположить, что на всех этих уровнях, обусловленных соответствующими ферментативными реакциями, могут проявляться наследственные аномалии. Если принять, что у человека примерно 30 000 генов и каждый ген может мутировать и контролировать синтез белка с другим строением, а многим генам свойственно еще явление альтернативного сплайсинга, то, казалось бы, должно быть не меньшее число наследственных болезней. Более того, по современным данным, в каждом гене может возникать до нескольких сотен вариантов мутаций (разные типы в различных участках гена). На самом деле более чем для 50% белков изменения генетической природы (первичная структура) приводят к гибели клетки, и мутация не реализуется в наследственную болезнь. Такие белки называются мономорфными. Они обеспечивают основные функции клетки, консервативно сохраняя стабильность видовой организации этой клетки.

Так или иначе, число генных болезней действительно велико. Менделирующих болезней, согласно справочнику OMIM, на 2008 г. зарегистрировано около 4000, из них 84% (более 3300) обусловлены мутациями в 1990 генах. Оставшиеся 16% болезней (OMIM) отчетливо менделирующие, но мутантные гены их еще неизвестны. Количество болезней с известными генетическими причинами и количество генов, мутации в которых могут вызывать болезни, не совпадают. Обусловлено это тем, что разные мутации в одном и том же гене могут вызывать различные болезни, а мутации в разных генах могут вызывать неразличимые болезни. Непосредственно с развитием генетических болезней связано около 8% генов. Это, безусловно, пока существенная недооценка. Впереди еще большая работа по "инвентаризации" наследственных болезней, если их рассматривать не только с клинической (фенотипической), но и с генетической точек зрения.

При рассмотрении генных болезней как менделирующих признаков организма речь идет о так называемых полных формах, т.е. формах, обусловленных гаметическими (в зародышевых клетках) мутациями. Это могут быть новые или унаследованные от предыдущих поколений мутации. Следовательно, в этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма. Однако теоретически можно представить возможность появления и мозаичных, а не только полных форм, подобно хромосомным болезням. Любые мутации, в том числе и генные, могут возникать на ранних стадиях дробления зиготы в одной из клеток, и тогда индивид будет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет функционировать нормальный аллель, в других - мутантный или патологический. Если эта мутация доминантная, то она проявится в соответствующих клетках и, очевидно, приведет к развитию менее тяжелой формы болезни. Если возникшая мутация в одной из клеток на ранних стадиях развития зародыша рецессивная, то ее эффект проявится только у гетерозиготы. Вероятность появления двух рецессивных мутаций в одном и том же локусе гомологичных хромосом в одной соматической клетке чрезвычайно мала.

Проблема мозаичных форм генных болезней и в генетическом, и в клиническом плане исследована недостаточно. Частота возникновения мозаичных форм не может быть высокой, поэтому выявлять их трудно. Современные молекулярно-генетические методы позволяют диагностировать мозаицизм на клеточном или тканевом уровне. В одной и той же ткани обнаруживают клетки, несущие разные генотипы по изучаемой патологической мутации. Соматические мутации, появляющиеся на ранних стадиях развития организма, дают больший эффект, чем мутации на поздних. В последние годы соматический мозаицизм был доказан при 30 генных болезнях, среди которых нейрофиброматоз I типа, миотоническая дистрофия, миодистрофия Дюшенна, гемофилия А и В, синдром Альпорта, синдром Марфана, синдром андрогенной нечувствительности, туберозный склероз и др. Соматический мозаицизм был обнаружен также при злокачественных новообразованиях (колоректальный рак и рак предстательной железы).

С мозаичными формами генных болезней не следует путать моза-ицизм гонад. Мозаицизм гонад - частный случай органного мозаи-цизма, возникающего на более поздних стадиях эмбрионального развития в процессе органогенеза. Мозаицизм гонад у клинически здорового индивида может обусловить несколько случаев рождения детей с полной формой доминантной наследственной болезни.

На рис. 4-1 приведена родословная здоровых родителей (французская семья), у которых трое из четверых детей больны ахондропла-зией.

Ахондроплазия - аутосомно-доминантное заболевание с полной пенетрантностью гена. Клиническая и рентгенологическая диагностика этой болезни (в частности, в упомянутой выше семье) не вызывает сомнений. Объяснить семейные случаи можно гонадным мозаицизмом у отца, поскольку больные дети родились в двух его браках. Возможно еще одно объяснение подобных случаев: болезнь возникла в результате премутации в одном из аллелей этого гена у родителя, которая реализуется в мутацию при прохождении через мейоз. Однако в гене ахондроплазии премутантных состояний пока не обнаружено.

Современные молекулярно-генетические исследования показали, что родительский мозаицизм (в том числе гонадный) ответствен не менее чем за 5-15% случаев доминантных и Х-сцепленных рецессивных болезней. Мозаицизм гонад у здоровых родителей убедительно доказан в случаях рождения детей (по соответствующим генам) с несовершенным остеогенезом, синдромом Элерса-Данло, гемофилией (факторы VIII и IX).

В связи с многообразием мутаций в одном и том же гене возникает вопрос об этиологической зависимости клинической картины болезни от характера мутаций. Ответ на этот вопрос неоднозначен и пока не всегда ясен. Определенно можно сказать, что в большинстве случаев такой зависимости нет, хотя в некоторых случаях она присутствует. Объяснение этому можно найти в первичных механизмах развития генных болезней, т.е. в первичных эффектах мутантных аллелей. С клинико-генетической точки зрения эти аллели называют патологическими для отличия от других мутант-ных состояний этого же гена, которые ведут к биологическим межиндивидуальным вариациям без патологических проявлений признака.

Первичные эффекты мутантных аллелей могут проявляться в 4-х вариантах: отсутствии синтеза полипептидной цепи (белка); синтезе аномальной по первичной структуре полипептидной цепи (белка); количественно недостаточном синтезе полипептидной цепи (белка); количественно избыточном синтезе полипептидной цепи (белка).

Независимо от характера изменений первичного продукта гена эффект мутаций может выражаться в разных вариантах нарушения функций:

На основе первичного эффекта мутантного аллеля развертывается весь сложнейший патогенез генной болезни, проявляющийся в разнообразных фенотипических эффектах или клинической картине.

Результатом действия патологической мутации (фенотипический эффект) может быть, прежде всего, летальность на ранних стадиях развития зародыша, до имплантации. Механизмы такой летальности еще не выяснены, но ее существование у человека не вызывает сомнений. Это проявляется в виде несостоявшегося зачатия (имплантации) у фертильных женщин при нормальной половой жизни. У молодых женщин зачатие наступает в среднем через 3 мес регулярной половой жизни (без контрацепции). Примерно 50% несостоявшихся зачатий обусловлены гибелью зиготы по генетическим причинам (генные, хромосомные и геномные мутации). Если развитие эмбриона с патологической генной мутацией не остановилось на ранних стадиях, то фенотипические эффекты в зависимости от вовлеченного гена и характера мутации формируются в виде 3 вариантов: дисморфогенеза (врожденных пороков развития), нарушенного обмена веществ, смешанных эффектов (дисморфогенеза и аномального обмена веществ).

Влияние патологических мутаций начинает реализовываться в разные периоды онтогенеза - от внутриутробного до пожилого возраста. Большая часть патологических мутаций проявляется внутриутробно (до 25% всей наследственной патологии) и в допубертатном возрасте (45%). Еще 20% проявляется в пубертатном и юношеском возрасте, и лишь 10% моногенных болезней развивается в возрасте старше 20 лет.

Для понимания природы генных болезней очень важно иметь представление о том, что клиническая картина заболевания может сформироваться вследствие включения разных патогенетических звеньев, которые могут быть обусловлены фенотипическими эффектами мутаций разных генов. Следовательно, в одну группу будут включены разные с генетической точки зрения заболевания (мутации в разных локусах). Такие случаи называются генокопиями. Наряду с этим, хотя и редко, могут встречаться фенокопии генных болезней. Это те случаи, при которых повреждающие внешние факторы, действующие, как правило, внутриутробно, вызывают болезнь, по клинической картине в общих чертах сходную с наследственной. Противоположное состояние, когда при мутантном генотипе индивида в результате средовых воздействий (лекарства, питание и т.п.) болезнь не развивается, называют нормокопированием.

Понятия о гено- и фенокопиях помогают установить правильный диагноз, а также более точно определить прогноз здоровья пациента или вероятность рождения больного ребенка. Понимание принципов нормокопирования дает врачу возможность предупредить развитие болезни у ребенка, унаследовавшего патологический ген.

Как и для любой группы заболеваний, классификация генных болезней условна и многокомпонентна. В основу классификации генных болезней можно положить генетический, клинический или патогенетический принцип.

В соответствии с генетическим принципом классификации генные болезни можно подразделить на группы согласно типам наследования: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, Y-сцепленные (голан-дрические) и митохондриальные. Отнесение болезни к той или иной группе помогает врачу сориентироваться относительно ситуации в семье и определить вид медико-генетической помощи. Выше (см. главу 3) были рассмотрены характеристики наследования каждой из этих групп.

Клинический принцип классификации генных болезней учитывает систему или орган, наиболее вовлеченный в патологический процесс. Так, различают наследственные болезни нервные, нервно-мышечные, кожные, глазные, опорно-двигательного аппарата, эндокринные, крови, сердечно-сосудистой системы, психические, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), легких. Для некоторых групп болезней установились даже специальные термины: нейрогенетика, дерматогенетика, офтальмогенетика. Условность клинического принципа классификации очевидна. Некоторые болезни у одних больных больше проявляются в одной системе, у других - в другой. Например, муковисцидоз может преимущественно поражать или ЖКТ, или легкие. Нейрофиброматоз I типа может выражаться либо кожными изменениями (пигментные пятна, нейрофибромы), либо опухолями нервных стволов и мозга. Несмотря на некоторую условность, клиническая классификация помогает врачу соответствующего профиля концентрировать внимание на наследственных болезнях, встречающихся в его практике.

Патогенетическая классификация наследственных болезней подразделяет их на 3 группы в зависимости от того, в чем проявляется основное патогенетическое звено. Патогенез болезни может привести к нарушенному обмену веществ, аномалиям морфогенеза или комбинации того и другого. В соответствии с этим различают наследственные болезни обмена веществ, врожденные пороки развития (моногенной природы) и комбинированные состояния. Наследственные болезни обмена веществ, в свою очередь, подразделяют по типам обмена (углеводный, аминокислотный, обмен витаминов, липидов, металлов и др.).

Начало патогенеза любой генной болезни и его ключевая точка связаны с первичным эффектом мутантного аллеля, поэтому принципиальные звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель → патологический первичный продукт (качественно или количественно) → цепь последующих биохимических процессов → клетки → органы → организм. Это главная и общая закономерность развития генных болезней при всем их многообразии.

Мутации могут вызывать болезни через множество различных механизмов. Они могут затрагивать посттрансляционный процес-синг, формирование клеточных компартментов, функцию белка и взаимодействие первичных продуктов. Молекулярные основы патогенеза большинства болезней еще не полностью понятны. Предстоит проследить последствия мутации от эффектов на молекулярном уровне до физиологии и клиники болезни, что является задачей молекулярной медицины.

Функция большинства генов определяется трехмерной структурой их белковых продуктов. Хотя многие патологические мутации в генах локализованы в некодирующих областях, большинство охарактеризованных мутаций поражает структуру и функцию белков. В целом, речь при этом идет о болезнях, ассоциированных с одним геном с высокой пенетрантностью. Большие делеции, вставки или инверсии в протеинкодирующих областях гена почти неизбежно нарушают функцию белка. Наследуемые болезни обусловлены патологическими мутациями, не ведущими к смерти гетерозиготного носителя до пострепродуктивного возраста.

Патогенез болезни на молекулярном уровне

В зависимости от контролируемого конкретным геном продукта и от характера его нарушения при мутации соответствующим образом развертывается патогенез болезни на молекулярном уровне.

Если в результате мутации будет вырабатываться избыточное количество продукта, то патогенез болезни в целом будет обусловлен усиленной генной активностью. Существование таких вариантов можно предполагать, но обнаружен он лишь в единичных формах наследственных болезней. Пример такой генной мутации - мутация в гене FII, приводящая к усиленному синтезу протромбина.

При другом варианте патологического эффекта мутантного гена синтезируется аномальный белок. За этим следуют нарушения той системы (клетки, органа), функции которой обеспечиваются нормальным белком. Эти нарушения первоначально развертываются на молекулярном уровне. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия. В результате замены урацила на аденин в кодоне GUA синтезируется цепь молекулы глобина с глютамином, заменившим валин. Замены одной аминокислоты оказывается достаточно, чтобы изменить функциональные свойства гемоглобина (пониженную растворимость, повышенную полимеризацию). Такой гемоглобин уже не может выполнять кислородакцепторную функцию и кристаллизуется при недостатке кислорода, а эритроциты приобретают серповидную форму (отсюда и название болезни), склеиваются, тромбируют капилляры и т.д. (рис. 4-2).

Третий вариант патологического эффекта мутантного алле-ля - отсутствие выработки первичного продукта. Этот вариант, очевидно, встречается наиболее часто. Естественно, что в этих случаях нарушается тот или другой процесс нормального биохимического гомеостаза. Это выражается в накоплении токсичных продуктов-предшественников (рис. 4-3). На схеме представлены результаты наследственных нарушений аминокислот фенилала-нина и тирозина. При фенилкетонурии в крови накапливаются фенилаланин и продукты его патологического метаболизма (1), поскольку он из-за отсутствия фенилаланингидроксилазы не превращается в тирозин. Нарушение обмена тирозина приводит к патологии образования меланина (2) или тироксина (4). Недостаточность синтеза оксидазы гомогентизиновой кислоты (сущность мутации в этом гене) ведет к накоплению гомоген-тизиновой кислоты в крови (3), которая из-за высокой концентрации откладывается в хрящах и клапанах сердца. В конечном счете с возрастом это приводит к артритам и порокам сердца. Возможны и другие (обходные) пути обмена, часто также с патологическим исходом. В результате отсутствия первичного продукта гена может задерживаться какой-либо важный процесс, постоянно осуществляющийся в организме. Так, мутации генов, детерминирующих синтез ферментов репарации ДНК, приводят к невозможности восстановления постоянно возникающих нарушений в структуре ДНК, что обусловливает развитие злокачественных новообразований (пигментная ксеродерма, атаксия-телеангиэктазия).

Известен и 4-й вариант первичного патологического эффекта мутантного аллеля - выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта (β-талассемия, акаталазия). Патогенез таких заболеваний различен, поскольку наряду с нормальным путем обмена веществ будут протекать и патологические процессы.

Выше были описаны общие закономерности патогенеза генных болезней на молекулярном уровне на примерах нарушения обмена веществ. Тот же самый принцип патогенеза (мутантный аллель → патологический первичный продукт) действует и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к врожденным порокам развития (полидактилия, синдромы Холта-Орама, Крузона, Нунан, Лоренса-Муна, Меккеля, Робертс, Эллиса-Ван-Кревельда, Гольтца: рис. 4-4, 4-5). Начальное звено врожденного порока развития связано с нарушением дифферен-цировки клеток. Запрограммированные в геноме дифференци-ровка клеток, а затем и органогенез осуществляются путем смены процессов активации и выключения определенных генов в строго ограниченных временных (по отношению к онтогенезу) промежутках (транскрипционные факторы). Если первичный продукт морфогенетического гена аномальный, то необходимая для дальнейшего правильного развития органа дифференцировка клеток не последует. Естественно, что морфогенетических генов много, они действуют в разные периоды онтогенеза. Соответственно мутации в них будут приводить к специфическим врожденным порокам развития.

Клеточный уровень патогенеза генных болезней

Патогенез генных болезней не заканчивается на молекулярном уровне даже в первичных звеньях. Для многих болезней главное звено патогенеза - клетка. Во всех генетических процессах клетка - дискретная самостоятельно регулируемая единица, и в ней осуществляются все процессы реализации генетической информации (транскрипция, трансляция, синтез белка). Это - общебиологическая аксиома. Клеточный уровень патогенеза генных болезней означает, что в определенных типах клеток разыгрываются основные патологические процессы, присущие конкретной нозологической форме. Клетка как бы не выпускает из себя патологические явления, а принимает на себя удар первичного патогенного эффекта гена. Точкой приложения первичного действия мутантно-го гена являются отдельные структуры клетки, разные при различных болезнях (лизосомы, пероксисомы, мембраны, митохондрии).

Патогенетические процессы на клеточном уровне развертываются при болезнях накопления (или лизосомных) в связи с нарушением активности лизосомных ферментов. Так, накопление в клетках, а затем и в основном межклеточном веществе, гликозаминогликанов (мукополисахаридов) приводит к развитию тяжелых заболеваний - мукополисахаридозов. Причина избыточного содержания полимеров - гликозаминогликанов - заключена в отсутствии их деградации в лизосомах. Нарушение деградации гликозаминогликанов связано с дефектами в группе специфических ферментов, катализирующих весь цикл деградации. Более подробную информацию о клинической картине, диагностике и лечении мукополи-сахаридозов см. в статье С.В. Михайловой с соавт. "Мукополисахарозы: дифференциальня диагностика и лечение" на компакт-диске.

Другим примером болезней накопления могут служить гликогенозы. В клетках печени и мышц накапливаются полимеры гликогена, которые не подвергаются деградации даже тогда, когда организму необходима глюкоза в крови. Патогенез гликогенозов принципиально такой же, как и мукополисахаридозов. В клетках печени и мышц отсутствует определенный фермент (их уже известно много), который участвует в цикле расщепления гликогена до глюкозы.

Другие внутриклеточные структуры - пероксисомы - также могут быть точкой приложения первичного действия мутантного гена. В этих случаях развиваются так называемые пероксисомные болезни. Описано уже 18 нозологических форм. Основное патологическое звено при всех пероксисомных болезнях локализовано в пероксисомах в виде биохимических нарушений, обусловленных генными мутациями. Биохимическая сущность многих пероксисомных болезней уже раскрыта на уровне мутантных ферментов. Клинически болезни проявляются в виде множественных врожденных пороков развития, в целом сходных при разных нозологических формах (множественных черепно-лицевых дисморфиях, катаракте, кожных складках на шее, почечных кистах и др.). Пероксисомные болезни - пример наследственных болезней обмена, при которых множественные пороки развития объясняются молекулярным дефектом.

Различают 3 группы пероксисомных болезней: генерализованные с измененным числом пероксисом (пример - цереброгепатореналь-ный синдром, или синдром Целлвегера); с неизмененным числом пероксисом и нарушением нескольких биохимических функций (пример - целлвегерподобный синдром); с неизмененным числом пероксисом и нарушением единственной биохимической функции (пример - болезнь Рефсума).

Мембраны, так же, как и структуры клеток, могут быть ключевыми элементами патогенеза генных болезней. Так, отсутствие специфических белковых молекул-рецепторов на клеточной поверхности, связывающих ЛПНП, приводит к семейной гиперхолестеринемии.

Синдром полной нечувствительности к андрогенам (синоним: синдром тестикулярной феминизации) вызывается мутациями в Х-сцепленном гене, который кодирует синтез внутриклеточного рецептора андрогенов. Отсутствие чувствительности клеток к андрогенам приводит к развитию женского фенотипа при хромосомном наборе XY. У таких больных, несмотря на женское строение наружных половых органов, имеются семенники в брюшной полости и нормальный уровень андрогенов в крови.

Клиника витамин-D-резистентного рахита (аутосомно-доминантное заболевание) обусловлена дефектом рецепторов 1,25-дигидроксихолекальциферола.

При муковисцидозе нарушается регуляция транспорта хлоридов через мембраны эпителиальных клеток. Такая регуляция в норме осуществляется белком-продуктом гена, названным кистофиброзным трансмембранным регулятором (CFTR). Одни мутации в гене CFTR ведут к снижению синтеза данного белка из-за незавершенности про-цессинга РНК, другие - к качественным изменениям мембранных хлорных каналов. Одна первичная биохимическая аномалия (нарушение транспорта хлоридов) обусловливает возникновение мультиорганного патологического процесса (прогрессирующее поражение дыхательных путей, хронические синуситы, недостаточность экзокринной секреторной функции поджелудочной железы, стерильность у мужчин).

Клеточный уровень патогенеза генных болезней может проявляться не только в конкретных органеллах, но и в виде нарушения скоординированности функций клетки. Так, мутации, затрагивающие области онкогенов, ведут к снятию контроля размножения клеток (репрессия антионкогенов) и соответственно к злокачественному росту (наследственный рак толстой кишки, ретинобластома).

Клетка может быть главным звеном при реализации патогенеза на молекулярном уровне. Так, прекращение синтеза мышечного белка дистрофина при мутациях в соответствующем гене приводит к постепенной деградации мышечных клеток. Это спусковой крючок патогенеза тяжелой наследственной болезни - миопатии Дюшенна.

Органный уровень патогенеза

Органный уровень патогенеза наследственных болезней, безусловно, производный от молекулярного и клеточного. В результате первичных или вторичных процессов при разных болезнях мишенью патологического процесса служат различные органы. Например, отложение меди в печени и экстрапирамидной системе мозга при гепа-толентикулярной дегенерации (болезнь Вильсона-Коновалова) - первичный процесс, а гемосидероз паренхиматозных органов при первичном гемохроматозе или талассемии развивается вторично вследствие усиленного распада эритроцитов. При алкаптонурии отложение гомо-гентизиновой кислоты в хрящах суставных поверхностей и клапанах сердца - вторичный процесс, обусловленный высокой концентрацией гомогентизиновой кислоты в крови (она не превращается в малеилаце-тоуксусную кислоту в результате мутационно обусловленного отсутствия оксидазы гомогентизиновой кислоты). Это ведет к медленному развитию пороков сердца и тугоподвижности суставов (примерно к 40 годам).

Организменный уровень

В целом организме взаимосвязь патогенетических процессов проявляется сочетанно на молекулярном, клеточном и органном уровнях. Патологический процесс, запущенный первичным эффектом мутантного аллеля, приобретает целостность с закономерными межиндивидуальными вариациями. Тяжесть и скорость развития болезни при прочих равных условиях (пол ребенка, одинаковый характер мутации) зависят от генотипа организма (соматический мозаицизм, гены-модификаторы) и условий среды.

Патогенез любой наследственной болезни у разных индивидов хотя и сходен по первичным механизмам и этапам, но формируется строго индивидуально.

Общие характеристики клинической картины обусловлены генетической природой болезней этой группы, т.е. принципами экспрессии, репрессии и взаимодействия генов. В то же время очевидно, что в полном объеме все общие черты клинической картины при одном заболевании наблюдать трудно. Знание общих черт генных болезней поможет заподозрить наследственную болезнь даже в спорадическом случае.

Ниже приведены 3 главные характеристики генных болезней и их биологические основы: особенности клинической картины, клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность.

Особенности клинической картины

К таким особенностям относятся многообразие проявлений, разный возраст начала болезни, прогредиентность клинической картины и хроническое течение, тяжесть течения, обусловливающая инвалидность с детства и меньшую продолжительность жизни.

Симптоматика каждой генной болезни очень многообразна. Как правило, патологическим процессом затрагивается не одна система или орган, а несколько органов уже на первичных этапах формирования болезни. Это касается болезней, проявляющихся в нарушении процессов эмбрионального развития (врожденные пороки развития), наследственных болезней обмена веществ и комбинированных болезней. Биологической основой многообразия проявлений генных болезней служит генный контроль первичных механизмов обмена или морфогенетических процессов.

Для некоторых групп болезней вовлечение в патологический процесс многих органов и тканей обусловлено тем, что первичный дефект локализован в клеточных или межклеточных структурах многих органов. Например, при наследственных болезнях соединительной ткани нарушен синтез специфического для каждой болезни белка той или иной волокнистой структуры. Поскольку соединительная ткань есть во всех органах и тканях, то и многообразие клинической симптоматики при этих болезнях - следствие аномалии соединительной ткани. Так, при синдроме Марфана в патологический процесс вовлечены скелетно-мышечная система, глаза, сердечно-сосудистая система, наружные покровы, легкие, ЦНС; при синдроме Элерса-Данло - кожа, суставы, глаза, сердце, сосуды, грудная клетка, мозг, зубы.

Наряду с понятными механизмами многообразных проявлений генных болезней имеются примеры необычайно широкого клинического полиморфизма с пока неизвестными механизмами. Нейрофиброматоз I типа проявляется пигментными пятнами, кожными, подкожными и плексиформными нейрофибромами, костными изменениями, опухолями нервных стволов и головного мозга, снижением способности к обучению. Эти многообразные проявления пока не удается связать в единый патогенетический комплекс, хотя уже известны структура гена и его первичный продукт. Не исключается, что в этом и других подобных случаях речь идет о первичной плейотропии, т.е. множественных эффектах гена в разных органах.

Другая черта клинической картины генных болезней, помимо многообразия проявлений, - разный возраст начала болезней. В целом, для наследственной патологии возраст начала практически не ограничен: от ранних стадий эмбрионального развития (врожденные пороки развития) до пожилого возраста (хорея Гентингтона, болезнь Альцгеймера). Из всех генных болезней 25% развиваются внутриутробно, т.е. как врожденная патология. За первые 3 года жизни проявляется еще почти 50% генных болезней (в сумме с внутриутробным формированием - 70% всех болезней). На конец пубертатного периода приходится 99%.

Возраст дебюта различен при многих генных заболеваниях. Например, хорея Гентингтона (аутосомно-доминантное заболевание) может начинаться в любом возрасте: от детского (описаны случаи начала заболевания в 6-летнем возрасте) и до 60-летнего, средний возраст начала заболевания 38 лет. Клиническая картина миотонической дистрофии (аутосомно-доминантное заболевание) может возникать внутриутробно - врожденная форма, в юношеском возрасте - ювенильная, у взрослых - классическая. Возможна мягкая форма с поздним началом.

Возраст начала заболевания различен и при рецессивных болезнях. Муковисцидоз может развиваться внутриутробно (мекониаль-ный илеус), в грудном возрасте или после 3-7 лет жизни.

Биологическая основа разного возраста начала в целом для группы генных болезней заключается в строгих временных закономерностях онтогенетической регуляции экспрессии генов. Функционирование каждого гена в норме начинается и заканчивается в строго определенное в отношении онтогенеза время и в строго определенных клетках. Это правило относится и к мутантному гену.

Причинами разного возраста начала одной и той же болезни могут быть индивидуальные характеристики генома больного. Действие других генов на эффект мутантного гена (взаимодействие генов) может менять время развития болезни. Какие-то комбинации генов будут способствовать более раннему проявлению действия патологических генов, какие-то - тормозить его. Небезразличны для времени проявления патологических генов и условия среды в онтогенезе индивида, особенно во внутриутробном периоде.

Все это больше гипотетические предположения о причинах разного возраста начала конкретной генной болезни. Вместе с тем молекулярно-биологические исследования позволяют конкретизировать биологические основы клинических проявлений отдельных форм генных болезней в разном возрасте. Так, установлено, что сроки развития хореи Гентингтона могут быть связаны с импринтингом соответствующего гена у отца (унаследовавшие ген с увеличением числа повторов от отцов заболевают раньше), а при миотонической дистрофии - с числом тринуклеотидных повторов, определяемых в мейозе у женщин (чем больше повторов, тем раньше развивается болезнь и тем тяжелее она протекает).

Генным болезням свойственны прогредиентность клинической картины, а также затяжное течение с рецидивами.

При многих болезнях клиническая картина и тяжесть течения усиливаются по мере развития патологического процесса. Приведем несколько примеров.

Нейрофиброматоз I типа начинается с возникновения безобидных пигментных пятен цвета кофе с молоком, веснушек в подмышечных и паховых областях. Затем появляются единичные нейрофибро-мы, опухоли или костные изменения и т.д. При фенилкетонурии прогрессируют умственная отсталость, гипомеланоз кожи и волос. Нарушение свертываемости крови при гемофилии с возрастом не ослабевает, а усиливается. При GM2-ганглиозидозе с 6-месячного возраста начинает развиваться демиелинизация нервных волокон, что продолжается вплоть до летального исхода в возрасте 2-4 лет. Затяжное или хроническое течение имеют многие генные болезни (муковисцидоз, болезнь Рандю-Ослера-Вебера, гепатолентикуляр-ная дегенерация и др.).

Как видно из приведенных примеров, прогредиентность клинической картины и хроническое течение наблюдаются при генных болезнях с разными типами наследования. Первичная биологическая основа этой характеристики - непрерывность функционирования патологического гена (либо отсутствие его продукта). К этому присоединяются вторичные процессы (воспаление, дистрофия, нарушенный обмен веществ, гиперплазия и т.д.), которые усиливают первично запущенный патологический процесс.

Естественно, что прогредиентность присуща не всем болезням. При развитии некоторых болезней к определенному возрасту достигается конечный фенотип. Например, при ахондроплазии болезнь полностью формируется по мере роста костей (нарушен хондрогенез) пропорционально возрасту. Развитие болезни как бы запрограммировано без прогредиентности.

Течение большинства генных болезней тяжелое, что приводит к инвалидизации в детском возрасте и сокращению продолжительности жизни. Тяжесть течения болезни не всегда связана с врожденным характером заболевания. Такие тяжелые формы, как хорея Гентингтона, гепатолентикулярная дегенерация, миотоническая дистрофия, наследственные кардиомиопатии, развиваются у взрослых.

Чем важнее место, которое занимает моногенно детерминируемый процесс в обеспечении жизнедеятельности, тем клинически тяжелее проявляется мутация в соответствующем локусе.

Клинический полиморфизм и его причины

Клиническая генетика всегда опиралась в своих принципах на закономерности, установленные экспериментальной генетикой. Это в полной мере относится к анализу клинического полиморфизма. В 1934 г. Н.В. Тимофеев-Ресовский в статье "Связь между геном и внешним признаком (феноменология проявления генов)" писал "…​лишь первый шаг к генетической физиологии развития, а именно к так называемой феноменологии проявления генов. Этим я обозначаю расчленение и классификацию всеобщих явлений в чудовищно многогранной и изменчивой области проявления самых различных наследственных признаков". Он обратил внимание и проиллюстрировал на конкретных экспериментальных материалах "общие феномены проявления генов", среди них такие, как гетерогенные гены, полифенные (плейотропные) гены и константно и вариабельно повторяющиеся гены. Он проявил интерес к концеп-туальности и практическому использованию таких знаний "прежде всего в области наследственной патологии человека". Спустя почти 40 лет В. Маккьюсик эти феномены проявления генов у человека, не меняя сути в их интерпретации, назвал "принципами клинической генетики": клинический полиморфизм, генетическая гетерогенность и плейотропизм. Еще раньше в России, как уже отмечалось, С.Н. Давиденков, практикуя в клинике нервных болезней, в 1930-е годы ими широко пользовался.

Одна из основных и наиболее старых аксиом клинической медицины сводится к тому, что болезнь любой этиологии (инфекционной, травматической, алиментарной, гормональной и др.) проявляется неодинаково у разных индивидов, поэтому нужно лечить не болезнь, а больного. В ряде случаев клиническая картина одного и того же заболевания варьирует от стертых форм до тяжелейших клинических проявлений. Формирование клинической картины связывают с особенностями действия этиологических факторов (например, вирулентность возбудителя), исходного состояния организма (иммунный статус, обмен веществ), сопутствующих условий (стресс, температура). Кроме того, признается роль врожденных характеристик организма в патогенезе и клинической картине болезней.

Казалось бы, можно ожидать более или менее унифицированной клинической картины какой-либо нозологической формы генных болезней, поскольку этиологический фактор для всех больных с этой формой одинаков (мутация в соответствующем гене), а патогенез развертывается на фоне жестко детерминированного контроля генной активности. Такой вывод подсказывал общегенетический взгляд на моногенно детерминируемые события. Однако клиническая практика показала, что симптоматика наследственных болезней различна. При накоплении наблюдений одних и тех же нозологических форм оказалось, что клинический полиморфизм генных болезней выражен не меньше, чем ненаследственной патологии.

При многих заболеваниях, достаточно хорошо изученных на клиническом, генетическом и молекулярном уровнях, нет строгой корреляции между генотипом и фенотипом. Неясно, почему заболевания, вызванные строго доказанными одними и теми же мутациями на молекулярном уровне, имеют разные клинические проявления иногда даже у идентичных близнецов. Нужны дальнейшие исследования с анализом генных сетей, активности факторов транскрипции, транспортных белков и других модификаторов экспрессии генов.

Клинический полиморфизм генных болезней проявляется в разных сроках начала заболевания, полноте и тяжести симптоматики (глубина патологического процесса), продолжительности болезни, степени инвалидности, толерантности к терапии, в сокращении продолжительности жизни. Вместе с тем следует подчеркнуть, что генные болезни не имеют плавных переходов от нормы к патологии. Даже самая легкая форма болезни обязательно имеет минимальные диагностические критерии. Генетическое правило гласит: нормальный генотип детерминирует нормальный фенотип, а мутантный генотип детерминирует мутантный фенотип (болезнь).

Генетической причиной полиморфизма может быть явление взаимодействия главного гена и генов модификаторов (эпистаз, особенности инактивации и дозовая компенсация Х-хромосомы, цитоплаз-матический геном), с другой стороны - это могут быть и факторы внешней среды, в которых осуществляется развитие индивида.

На рис. 4-6 изображено влияние названных двух групп факторов (генетических и внешнесредовых) на фенотипы моногенных болезней. Так, фенилкетонурия в пространстве двух обозначенных координат занимает срединное положение, отражая заметное влияние средовых и случайных факторов, а также эффектов других генов на клинические проявления болезней. В то же время для болезни Тея-Сакса влияние этих факторов менее выражено, а в клинических проявлениях недостаточности Г6ФДГ преобладающим модифицирующим фактором является внешняя среда.

К настоящему времени накопился огромный фактический материал по феноменологии клинического полиморфизма отдельных форм и факторам, его определяющим. В первую очередь следует рассматривать значение характера мутации в конкретном локусе для проявления болезни или формирования фенотипа (мутантно-го). Первично возникшие и унаследованные от предыдущих поколений мутации имеют достаточно сходное фенотипическое проявление, т.е. длительность унаследования мутации не отражается на клиническом полиморфизме генных болезней. Как подчеркивалось выше, десятки и даже сотни разных мутаций (и даже разных типов) в одном и том же локусе ведут к одной и той же болезни. В большинстве случаев характер мутации не определяет клиническую картину болезни. Фенотип определяет первичный эффект гена (нет продукта или мало продукта).

Однако накапливается все больше данных о зависимости фенотипа (клинической картины болезни) от генотипа (разных мутаций в одном и том же локусе). Такие формы болезней, при которых мутации не полностью блокируют выработку первичного продукта, уже известны. Расшифровка корреляций между гено- и фенотипом стала возможной благодаря молекулярно-биологическим исследованиям структуры генов, мутаций и их первичных продуктов.

Мутации в одном и том же локусе, ответственные за синтез дис-трофина, приводят к двум клиническим формам: миопатии Дюшенна (тяжелой) и миопатии Беккера (легкой). Установлено, что миопатия Дюшенна развивается при полной блокаде, а Беккера - при частичной блокаде синтеза РНК для дистрофина (при миопатии Беккера делеции гена меньшего размера).

Сплайсинговые мутации, как правило, не полностью блокируют образование мРНК, поэтому соответствующие формы болезни бывают мягкими по клинической картине и течению.

Четкая корреляция между генотипом (характером мутации) и фенотипом (клинической картины болезни) отмечена пока лишь при одном виде мутаций - экспансии тринуклеотидных повторов в гене.

Чем больше повторов в мутантном аллеле, тем тяжелее протекает болезнь. Особенно четко это проявляется при синдроме Мартина-Белл и миотонической дистрофии. Поскольку экспансия повторов формируется в мейозе у одного из родителей (у мужчины или женщины при различных болезнях), это обусловливает явление антиципации - более тяжелое течение наследственной болезни в последующих поколениях. До открытия этого типа мутаций (экспансии триплетов) и молекулярно-генетического прослеживания числа повторов в поколениях явление антиципации рассматривалось как артефакт наблюдений. Теперь стало ясно, что феномен антиципации существует. Для него уже обнаружена биологическая основа при небольшой группе болезней.

В последнее время появились данные, свидетельствующие о том, что развитие некоторых наследственных заболеваний может быть обусловлено резким изменением числа копий не только тринуклеотидных повторов, но и тандемных повторов ДНК большей протяженности (тетра- и пентануклеотидов, мини- и мегасателлитов), при этом возможно как увеличение, так и, напротив, уменьшение числа копий повторяющегося элемента. Примеры наследственных заболеваний, связанных с так называемыми динамическими мутациями, приведены в табл. 4-2.

Примечание. FMR - fragile mental retardation; VNTR - полиморфизм по количеству копий (variable number of tandem repeats); п.н. - пар нуклеотидов.

Большинство болезней, обусловленных нестабильными нуклеотидными повторами, фенотипически (клинически) проявляются главным образом неврологической симптоматикой (атаксии, когнитивные нарушения, деменции, нистагм, паркинсонизм), хотя иногда в болезнь включаются и другие органы (семенники - макроорхидизм, дисплазия соединительной ткани, нарушение сердечной проводимости и др.).

Патогенетические механизмы болезней экспансии нестабильных повторов разнообразны. Их можно разделить на три класса.

К настоящему времени обнаружено несколько генов-модификаторов при моногенных заболеваниях человека. Приведем несколько примеров. Хорошо изучено улучшение состояния у гомозигот по мутации, приводящей к β-талассемии, унаследовавших также аллель α-талассемии. Последний выступает как ген-модификатор. Дисбаланс синтеза цепей глобина, обусловленный β-талассемией, улучшается за счет снижения синтеза α-цепей, вызванного мутацией при α-талассемии. Еще один установленный факт - пациенты с муковисцидозом, гомозиготные по наиболее частой мутации, имеют очень вариабельную патологию легких. Показано, что это связано с наличием по меньшей мере одного гена-модификатора.

Клиническая картина болезни может зависеть от "дозы" генов (числа аллелей). Так, гомозиготность (два аллеля) при аутосомно-доминантных болезнях определяет более тяжелую клиническую картину, а иногда даже внутриутробную гибель плода (ахондроплазия, синдром Элерса-Данло). Аутосомно-рецессивные болезни проявляются в полной мере при условии гомозиготного состояния по мутантному аллелю. Однако некоторые признаки заболевания могут проявляться и у гетерозигот (один аллель, легкая форма), они усиливаются до клинических проявлений при действии провоцирующих факторов. Например, симптомы кислородной недостаточности (при подъемах на большую высоту) проявляются у гетерозигот по серповидно-клеточной болезни; беременность у гетерозигот по Р-талассемии приводит к развитию анемии.

Генетические причины клинического полиморфизма могут быть обусловлены не только патологическим геном, но и генотипом в целом, т.е. генотипической средой в виде генов-модификаторов. Геном в целом функционирует как хорошо скоординированная система. Вместе с патологическим геном индивид наследует от родителей комбинации других генов, которые могут усиливать или ослаблять действие патологического гена. В правильности этого положения не приходится сомневаться, хотя реально гены-модификаторы только начинают идентифицировать. Сравнение выраженности клинической картины у членов одной семьи и разных семей показывает, что межсемейные различия больше, чем внутрисемейные, но внутрисемейные тоже существуют.

Примером гена-модификатора может служить ген, локализованный в длинном плече хромосомы 1, кодирующий "повсеместный" транскрипционный фактор (upstream stimulatory factor 1, USF1), участвующий в метаболизме углеводов и липидов у больных с семейной комбинированной гиперлипидемией. Показано, что разные аллель-ные варианты этого гена определяют разный уровень его транскрипции и, как следствие, USF-факторы активируют или подавляют экспрессию многих генов, вовлеченных в липидный (АРОЕ, АРОА1, АРОА5) и углеводный (глюкокиназа, рецептор глюкагона) обмены, а также участвующих в регуляции уровня артериального давления (ренин, ангиотензиноген). Важно, что аллельные варианты USF1 вносят заметный вклад в риск сердечно-сосудистых заболеваний на популяционном уровне. Таким образом, модифицирующая функция гена USF1 в отношении генов, вовлеченных в регуляцию липидного и углеводного обменов, а также уровня артериального давления, делает этот ген ответственным за признаки, составляющие метаболический синдром.

Одним из факторов вариабельности фенотипа или разной экспрессивности может быть соматический мозаицизм.

На клиническом уровне явление индивидуальной модификации действия патологического гена изучал С.Н. Давиденков на примерах наследственных болезней нервной системы. Многие "мелкие", наследуемые независимо от основного патологического гена, признаки усиливают клинические проявления болезни. Это явный признак взаимодействия генов. С.Н. Давиденков (1947) высказал гипотезу "условного тропизма патологических нервных задатков": "Помимо своего прямого влияния на развитие нервной системы, патологический задаток обладает еще способностью усиливать эффект от других наследственных факторов, обладающих сходно направленным тропизмом".

В развитии генной болезни, как и любого наследственного признака человека, имеет значение не только генотип, но и внешняя среда. Выше рассмотрена роль таких генетических факторов, как характер мутаций патологического аллеля и генотипическая среда (взаимодействия генов) в формировании клинического полиморфизма. В то же время не вызывает сомнений влияние окружающей среды в широком смысле слова на развитие болезни. Этому положению есть много доказательств из клинической практики и специальных исследований. Приведем несколько примеров.

Симптоматика фенилкетонурии у ребенка более тяжелая, если во время его внутриутробного развития в рационе матери было много продуктов, богатых фенилаланином. Обострение наследственных миодистрофий наблюдается после стрессов, охлаждений, переутомления. Клиническая картина гемофилии у ребенка усиливается с увеличением у него кровоизлияний от падений и травм. У женщин, больных нейрофиброматозом I типа, резко усиливается рост нейрофибром при беременности.

Генетическая гетерогенность

Понятие генетической гетерогенности означает, что клиническая форма генной болезни может быть обусловлена мутациями в разных локусах или разными мутациями в одном локусе (множественные аллели). Фактически это разные нозологические формы с этиологической точки зрения, объединенные в связи с клиническим сходством фенотипа.

Генетическую гетерогенность наследственных болезней впервые подметил (и ввел этот термин) С.Н. Давиденков в 1930-х годах. Некоторые высказывания о генетической гетерогенности болезней в 50-х годах ХХ в. принадлежат ряду авторов. В 1960-х годах В. Маккьюсик сформулировал принцип изучения болезней с точки зрения их генетической гетерогенности. Этот принцип оказался чрезвычайно полезным для изучения нозологии генных болезней и их фенотипических различий.

Явление генетической гетерогенности носит общий характер, его уже можно назвать правилом, поскольку оно распространяется на все белки организма, не только на патологические, но и на нормальные варианты. С молекулярно-генетической и биохимико-генетической точек зрения вполне объяснимо, что различные патологические гены могут иметь примерно одинаковый фенотип при клинической оценке. Конечный эффект поломки какого-либо процесса на клиническом уровне может быть обусловлен наследственным нарушением синтеза разных белков или разных вариантов одного и того же белка.

Выяснение степени генетической гетерогенности при любой наследственной болезни проходит через все этапы: описание проявлений на клиническом уровне, изучение типа наследования и локализации гена, выяснение первичного биохимического дефекта, установление молекулярной сущности мутации на уровне ДНК.

Генетическая гетерогенность, обусловленная мутациями в разных локусах, - межлокусная гетерогенность - отчетливо видна на примере синдрома Элерса-Данло (6 форм), нейрофиброматоза (по меньшей мере 6 форм), гликогенозов (более 10 форм), гипертрофической кар-диомиопатии (11 форм), врожденной катаракты (29 генов), витамин-D-резистентного рахита и т.д. Гетерогенность в упомянутых формах прослеживается даже при применении клинико-генеалогического метода. В этих группах имеются и аутосомно-доминантные, и аутосомно-рецессивные, и сцепленные с Х-хромосомой варианты болезней, т.е. мутации в локусах, расположенных в разных хромосомах.

Источником генетической гетерогенности в том же локусе - внутрилокусной гетерогенности - могут быть множественный аллелизм и генетические компаунды. Разные мутантные аллели могут проявляться фенотипически неодинаково (например, разные β-талассемии, некоторые мукополисахаридозы).

Генетические компаунды, иногда неправильно называемые двойными гетерозиготами, - это сочетание двух разных патологических аллелей одного локуса у индивида. Фенотипы генетических компаундов отличаются от фенотипов гомозиготных форм по обоим унаследованным аллелям (например, фенотип при гемоглобинопатии HbSC отличается от фенотипов обеих мутантных гомозигот - HbSS и НbСС).

Для некоторых групп болезней генетическая гетерогенность проявляется и на межлокусном, и на внутрилокусном уровнях (мукопо-лисахаридозы, гликогенозы).

Расшифровка гетерогенности генных болезней интенсивно продолжается одновременно в клиническом и генетическом направлениях. Общая задача сводится к выявлению корреляции между генотипом и фенотипом.

Анализ фенотипа (клинической картины болезни) - первый этап в расшифровке генетической гетерогенности. Чем точнее изучен фенотип, тем больше возможностей в открытии новых форм болезней, в разделении изучаемой формы на несколько нозологических единиц.

С помощью классических клинических методов открыто несколько форм нервно-мышечных дистрофий, наследственных форм карликовости. Клинико-биохимическими методами разделены наследственные несфероцитарные анемии, гемоглобинопатии, гликогенозы. Иммунологическими методами дифференцированы первичные иммунодефицитные состояния. По результатам клинико-физиологических исследований описана гетерогенность гемофилии, цветовой слепоты.

Все перечисленные методы с некоторыми усовершенствованиями в параклиническом плане и сейчас применяются для расшифровки природы наследственных болезней.

Анализ фенотипа не должен ограничиваться организменным уровнем. Перспективное направление - изучение клеточного уровня, т.е. исследование клеток в культуре ткани (клеточная гибридизация, метаболическое кооперирование, физиологическая комплементация). Генетическая гетерогенность нескольких групп болезней была открыта с помощью методов культуры клеток (мукополисахаридозы, болезни репарации ДНК).

Генетические методы включают весь арсенал генетического анализа болезни от применения клинико-генеалогического метода до секвенирования гена. Накопление родословных по какому-либо заболеванию и их генетический анализ позволяют разделять ранее описанную одну болезнь на реально существующие формы, если в этой группе встречаются мутации с доминантным и рецессивным типами наследования. Так были разделены синдром Марфана (доминантное наследование) и гомоцистинурия (рецессивное наследование), имеющие сходную клиническую картину (высокий рост, подвывих хрусталика, деформация грудной клетки). Разные типы наследования обнаружены во многих гетерогенных группах болезней (синдром Элерса-Данло, мукополисахаридозы, витамин-D-резистентный рахит, амиотрофия Шарко-Мари).

Изучение аллелизма рецессивных мутаций дало возможность установить гетерогенность наследственной глухоты (у глухих родителей рождаются нормальные дети). Возможности этого подхода в настоящее время уже ограничены.

Наиболее полную информацию о гетерогенности клинической формы болезни дает применение современных методов анализа генов человека. Отнесение гена к одной или разным группам сцепления, локализация гена, его структура, сущность мутаций позволяют однозначно идентифицировать нозологические формы.

Концепция генетической гетерогенности генных болезней открывает много возможностей в понимании сущности отдельных форм и причин их клинического полиморфизма, что крайне важно для практической медицины (правильная диагностика, выбор методов лечения, медико-генетическое консультирование). Если врач не принимает во внимание генетическую гетерогенность наследственных болезней, то он может дать пациенту неправильные или неоправданные советы и необоснованные прогнозы.

Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена)

Это тяжелая полисистемная болезнь с аутосомно-доминантным типом наследования. Наиболее тяжело поражается нервная система, поэтому болезнь считают неврологической. Термин "нейрофиброматоз" охватывает по меньшей мере две болезни: нейрофиброматоз I типа и нейрофиброматоз II типа, сначала считавшиеся двумя формами одного и того же заболевания (периферический нейрофиброматоз и центральный нейрофиброматоз). Это яркий пример генетической гетерогенности наследственных болезней. Ниже будет описан только нейрофиброматоз I типа.

Симптоматика нейрофиброматоза I типа разнообразна, в патологический процесс вовлекается несколько систем, что подтверждает плейотропный эффект гена. Диагноз нейрофиброматоза I типа можно установить при наличии не менее двух из перечисленных ниже признаков, но при условии, что они не являются симптомами какой-либо другой болезни.

У детей их должно быть не менее 5, а диаметр пятен не менее 5 мм. У взрослых число пятен должно быть не менее 6, а диаметр пятен не менее 15 мм. Для выявления пятен необходимо хорошее освещение. Пигментные пятна появляются обычно к 3 годам жизни, их число увеличивается с возрастом. Они встречаются у 95% больных. - Решающий признак - две нейрофибромы любого типа и более или одна плексиформная нейрофиброма (по данным анамнеза или клинического обследования) (рис. 4-8). Нейрофибромы могут возникать в любом участке тела, захватывая кожные нервы, часто располагаются по ходу нервных стволов, иногда захватывают крупные нервы и нервные сплетения (плекси-формные нейрофибромы). В месте локализации нейрофибром больные часто ощущают зуд, жжение и боль. У одного больного могут быть тысячи нейрофибром, а их масса может достигать 15 кг и более, если своевременно не сделано их иссечение. У детей таких нейрофибром мало. Их число увеличивается с возрастом, особенно у женщин при беременности. К 30-летнему возрасту нейрофибромы отмечаются у 95% больных.

Дисплазия глазницы сочетается с плексиформной нейрофи-бромой глазницы (рис. 4-10).

У большинства больных диагноз очевиден уже к 3 годам.

Течение заболевания прогрессирующее, с очень большим размахом клинической картины. Наряду с описанными выше симптомами (они либо врожденные, либо зависят от возраста) у 20-30% детей наблюдаются когнитивные нарушения (трудности в обучении). Наиболее опасными проявлениями становятся опухоли - иногда из-за злокачественности, иногда из-за места расположения (черепные нервы, малый таз, ЖКТ). Неблагоприятное течение нейрофиброма-тоза I типа отмечается у 30% больных.

Наряду с основными симптомами у больных нейрофиброматозом часто встречаются осложнения: низкий рост у 25-35% пациентов, плексиформные нейрофибромы у 20%, сколиоз у 10%, головные боли у 20%, нейрофиброматоз 1-ассоциированные злокачественные футлярные опухоли периферических нервов у 7-12%, глиома зрительного нерва у 7%. К более редким осложнениям нейрофиброматоза I типа относятся: эпилепсия у 1-2% пациентов, гидроцефалия у 2%, псевдоартроз у 3%, стеноз почечной артерии у 1-2%, ксантогранулемы - 1-2%, феохромоцитома - менее чем у 1%.

Патогенез заболевания пока недостаточно изучен, поскольку трудно объединить разнообразнейшие проявления: пигментные пятна, костные изменения, когнитивные нарушения и т.д. Осложнения могут возникать в любой системе организма, в состав которой входят ткани, происходящие из эктодермы, мезодермы и нервной трубки. Фенотипические проявления нейрофиброматоза I типа значительно различаются даже у членов одной семьи. Однако известно, что ключевую роль играют шванновские клетки, которые в результате соматической мутации теряют гетерозиготность. Так как этот ген является геном-супрессором опухолей, то после потери функции обоих аллелей развиваются опухоли и заболевание манифестирует.

Больные нейрофиброматозом I типа встречаются в практике врачей многих специальностей. Пациенты обращаются в первую очередь к дерматологам с жалобами на косметический дефект в виде пигментных пятен и нейрофибром. Наиболее часто больные нейрофиброматозом I типа являются пациентами невропатологов и нейрохирургов. Определенная часть таких больных лечится у хирургов и ортопедов.

Генетика нейрофиброматоза I типа на генеалогическом уровне была ясна уже в начале прошлого столетия. В последние годы она изучена до уровня гена. Локус нейрофиброматоза I типа расположен в коротком плече хромосомы 17q11.2. Величина гена - 350 000 пар оснований, в нем 59 экзонов. Ген полностью секве-нирован. Он относится к группе генов-супрессоров опухолей, чем и объясняются его опухолевые эффекты. Обнаружено более 500 мутаций (транслокации, делеции, вставки, точковые замены). Однако корреляция клинической картины с типом мутаций еще не установлена. Также обнаружены гены-модификаторы, в настоящее время идет их изучение. Первичный продукт гена назван нейро-фибромином.

Распространенность нейрофиброматоза I типа равна примерно 1:3500-5000 новорожденных, одинакова у обоих полов, у всех рас и этнических групп. Аутосомно-доминантный тип наследования не нарушается ни в одной популяции. Доля спорадических случаев составляет 50-70%. Частота мутаций по этому гену высокая: 1 мутация на 10 000 гамет на поколение.

Лечение нейрофиброматоза I типа в основном хирургическое или симптоматическое. В настоящее время идет разработка патогенетической терапии (антифиброзные средства).

Миотоническая дистрофия

Синонимы: болезнь Штайнерта, дистрофическая миотония. Миотоническая дистрофия - аутосомно-доминантное многосистемное заболевание с сильно вариабельной экспрессией гена, обусловливающей клинический полиморфизм по началу заболевания и тяжести течения. Главные клинические проявления: миотония, мышечная слабость, катаракты, аритмии сердца, облысение со лба, нарушенная толерантность к глюкозе, умственная отсталость. Мышечные судороги особенно выражены в руках, челюстях, языке (в виде фибрилляции). Одновременно постепенно усиливается мышечная слабость в связи с дегенерацией отечных мышечных клеток и атрофией волокон. Миотония и мышечная слабость у пациентов сочетаются с нарушением речи и глотания. Начальные признаки миотонической дистрофии различны. Миотония сначала выявляется только при специальном тестировании. Мышечные подергивания и слабость обычно асимметричны. В первую очередь в патологический процесс вовлекаются лицевые и височные мышцы (миотони-ческое лицо), затем шейные, плечевые, бедренные мышцы (рис. 4-11, 4-12).

В настоящее время известно 2 типа миотонической дистрофии. Миотоническая дистрофия 1-го типа составляет около 98% миотонической дистрофии и характеризуется началом мышечной слабости от дистальных мышц к проксимальным. При миотонической дистрофии 2-го типа мышечная слабость развивается, наоборот, от проксимальных к дистальным отделам.

Наряду с нервно-мышечными симптомами при миотонической дистрофии отмечаются катаракта (очень ранний симптом), гипого-надизм (атрофия семенников), аменорея, дисменорея, кисты яичника, облысение со лба, изменения проводимости сердца с аритмией, абдоминальные симптомы (на почве холелитиаза), прогрессирующая умственная отсталость.

Тяжесть клинических проявлений очень сильно различается даже в пределах одной семьи.

Начало миотонической дистрофии возможно от пренатального периода до возраста 50-60 лет. Выделяют 4 формы заболевания (в зависимости от возраста манифестации): врожденную, юношескую, классическую (20-30 лет) и минимальную (50-60 лет). Это объясняется различиями в числе тринуклеотидных повторов в локусе миотонической дистрофии (см. ниже).

Смерть при миотонической дистрофии наступает в возрасте 50-60 лет (при классической форме) вследствие пневмонии, сердечных осложнений или других интеркуррентных заболеваний.

Частота болезни может различаться в этносах и популяциях. Эффект родоначальника описан у канадцев французского происхождения. В Израиле распространенность болезни в среднем равна 1 : 6369 с различиями между общинами: у евреев-ашкенази 1 : 17 544, у евреев-сефардов 1 : 5000, у евреев-йеменитов 1 : 2114. Обобщенно распространенность миотонической дистрофии можно оценить как 1 : 7500-10 000.

Генетика миотонической дистрофии хорошо изучена на генеалогическом, формально-генетическом и молекулярно-генетическом уровнях. При миотонической дистрофии 1-го типа у пациентов всех стран обнаружена одна и та же мутация в гене протеинкина-зы мышечной дистрофии (символ гена DMPK), локализованном в хромосоме 19q13.2-19q13.3. Суть мутации - экспансия (увеличение числа) нестабильных CTG-повторов в 3'-нетранслируемой области гена. В норме число CTG-повторов колеблется от 5 до 30. При мио-тонической дистрофии этот показатель значительно увеличивается и составляет 50-2000 и более. Обнаружена корреляция между тяжестью и числом тринуклеотидных повторов. Чем больше повторов, тем раньше начинается заболевание и тяжелее протекает болезнь. Клиническая картина у гомозигот более тяжелая. При миотониче-ской дистрофии 2-го типа найдена другая мутация - в гене цинковых пальцев (ZNF9), локализованном в хромосоме 3q21.3. Мутация представляет собой нестабильную экспансию CCTG-тетраплета с повторами от 75 до 11 000.

Во многих семьях с миотонической дистрофией в нескольких поколениях отмечается антиципация, т.е. более тяжелая манифестация болезни и начинающаяся в более молодом возрасте в каждом последующем поколении. Этот признак описан для миотонической дистрофии давно и рассматривался в 1940-х годах как статистический артефакт. Однако сведения о молекулярном дефекте указывают на возможность увеличения числа триплетов в поколениях.

Описаны семьи с более чем тремя поколениями с миотонической дистрофией: в 1-м поколении - только катаракты, во 2-м поколении - умеренная слабость мышц, в 3-м поколении - врожденная форма.

При миотонической дистрофии выражен импринтинг. Пациенты, рожденные от больных матерей, имеют более тяжелую форму болезни с более ранним началом, чем пациенты, рожденные от больных отцов. Врожденная форма миотонической дистрофии наблюдается только у детей от больных матерей. Механизм импринтинга выяснен: экспансия триплетов происходит в мейозе у женщин, а при сперматогенезе она отсутствует.

Уменьшение длины мутантного повтора (почти до нормы) у потомков с легкой клинической картиной или бессимптомным заболеванием наблюдается при передаче гена от отца. Одним из объяснений этого может быть селекция против длинных аллелей в мужском гаметогенезе.

Семейная гиперхолестеринемия

Эта генетически гетерогенная аутосомно-доминантная болезнь клинически выражается в чрезвычайно высокой гиперхолестерине-мии. Следовательно, клинически это единая нозологическая форма. Заболевание связано с наследованием мутантных генов, кодирующих рецептор ЛПНП. Ген локализован в хромосоме 19р13.2.

В настоящее время идентифицировано 6 классов мутаций рецептора ЛПНП. В результате этих мутаций происходит нарушение одной из следующих функций:

Мутации в гене APOB, кодирующем ароВ-100, могут вызывать гетерозиготный фенотип семейной гиперхолестеринемии (не часто). Кроме того, обнаружен ген ARH, вызывающий гомозиготный фенотип семейной гиперхолестеринемии, и ген PCSK9, определяющий гетерозиготный фенотип семейной гиперхолесте-ринемии. Однако эти ЛПНП-рецепторные гены редко бывают причиной болезни. В справочнике OMIM указано еще много генов, влияющих на обмен липидов.

Таким образом, семейная гиперхолестеринемия - наглядный пример генетической гетерогенности наследственной патологии. Более того, по каждому классу мутаций, которые фактически являются отдельными нозологическими формами с генетической точки зрения (разная этиология), обнаружены уже десятки мутантных аллелей с патологическим действием.

Клиническая картина полной (гомозиготной) формы семейной гиперхолестеринемии включает необычно высокую гиперхолестери-немию и появление уже в детском возрасте ксантом на коже, на сухожилиях. Возникает липоидная дуга на роговице. В период полового созревания формируются атероматозное поражение устья аорты, а также стеноз венечных артерий сердца, что проявляется систолическим шумом на аорте и ангиографически определяемым сужением корня аорты и стенозом коронарных артерий. Клинически развивается типичная картина ишемической болезни сердца. До применения современных методов лечения пациенты с семейной гиперхолестеринемией внезапно умирали в возрасте до 30 лет в связи с острой коронарной недостаточностью. Патологоанатомически обнаруживается массивный атероматоз аортального клапана и восходящей части дуги аорты. В крупных артериях наблюдаются сходные, но менее выраженные изменения.

Тяжесть клинической картины и возраст, в котором развивается болезнь, определяются состоянием рецепторов ЛПНП. По этому биохимическому признаку всех больных можно разделить на рецептор-негативных и рецептордефицитных. Наиболее ранняя форма ишемической болезни сердца отмечается у рецепторнегативных гомозигот. В возрасте до 10 лет у 65% из них развивается ишемическая болезнь сердца, 20% больных умирают в возрасте до 25 лет. У рецептордефи-цитных гомозигот ишемическая болезнь сердца развивается после 10 лет, а к 25 годам умирают 4% больных.

Поражаемость атеросклерозом и ишемической болезнью сердца лиц обоего пола при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии одинакова.

Гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии часто остается невыявленной до взрослого состояния, пока не развивается сердечно-сосудистая недостаточность. У таких больных отмечаются гиперхолестеринемия, липоидная дуга на роговице, ксантелазмы или холестериновые отложения в коже (рис. 4-13, 4-14), ксантомы сухожилий (тыльная поверхность кисти, локтевой сустав, пяточные и коленные сухожилия). К 50 годам у 50% мужчин-гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии развивается ишемическая болезнь сердца (на 20 лет раньше, чем в популяции). У женщин-гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии первые признаки ишемической болезни сердца появляются на 9-10 лет раньше, чем у мужчин.

Лечение гомозиготных больных семейной гиперхолестеринемией - необычайно трудная задача. Диета и лекарственные препараты неэффективны. Эффективной мерой может быть плазмаферез с двухнедельным интервалом. Более радикальная мера - пересадка печени.

При гетерозиготных формах семейной гиперхолестеринемии применяют лекарственную терапию, направленную на снижение уровня холестерина, исключение факторов риска ишемической болезни сердца (особенно курения), позже выполняют шунтирование.

Распространенность обеих форм семейной гиперхолестеринемии составляет в большинстве популяций 0,2%. В основном наблюдается гетерозиготная форма. Частота мутантных аллелей по всем 6 классам нарушения рецепторов ЛПНП равна 1 : 500, а гомозиготная форма встречается с частотой 1 : 250 000 или даже реже. Подробные сведения по диагностике семейной гиперхолестеринемии в России можно найти на компакт-диске и в статье М.Ю. Мандельштама др. "Диагностика семейной гиперхолстеринемии в России: достижения и проблемы".

Синдром Марфана

Синдром Марфана - наследственная аутосомно-доминантная болезнь соединительной ткани. Синдром клинически идентифицировал В. Марфан в 1886 г. Причиной синдрома Марфана являются мутации в гене фибриллина (локализация в хромосоме 15q21). Уже выявлено несколько типов мутаций (в основном миссенс), ведущих к нарушению синтеза фибриллина. Обнаружение связи гена фибриллина с синдромом Марфана дает возможность проводить молекулярно-генетическую диагностику, в том числе пренаталь-ную. Симптоматика синдрома Марфана многосистемная и разнообразная: от легких форм, трудноотличимых от нормы, до инвалидизирующего течения.

Наиболее специфичны для синдрома Марфана нарушения скелета, вывих хрусталика, сердечно-сосудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки.

Система диагностических признаков синдрома Марфана приведена в табл. 4-4. Для постановки диагноза синдрома Марфана необходимо по меньшей мере по одному главному критерию в двух системах и одного малого - в третьей системе органов.

Диагностические критерии синдрома Марфана должны строго учитываться, поскольку за синдром Марфана могут быть приняты некоторые другие врожденные дисплазии соединительной ткани (наследственной или еще невыясненной природы).

При несомненном синдроме Марфана у родственника I степени родства этот диагноз можно установить у пробанда, имеющего проявления болезни в двух системах (органах) и более. Наиболее специфичными проявлениями для диагностики считаются вывих хрусталика, расширение аорты, расслоение аорты, эктазия твердой мозговой оболочки.

При синдроме Марфана ростовые скачки и закрытие зон роста скелета наблюдаются на 2,4 года раньше у лиц мужского пола и на 2,2 года раньше у лиц женского пола. Рост взрослых мужчин равен в среднем 191 см, женщин - 175 см.

Частота синдрома Марфана в популяции равна 1 : 10 000-15 000. Популяционных и этнических различий в частоте и клинической картине болезни не отмечено.

Синдром Марфана - типичная аутосомно-доминантная болезнь, хорошо изученная в клинико-генетическом плане. Клинический полиморфизм выражен очень ярко, но его причины неясны. Разницы в клинической картине случаев, унаследованных от больных родителей, и спорадических случаев нет. С увеличением возраста отца (особенно после 35 лет) повышается вероятность рождения ребенка с синдромом Марфана.

Синдром Элерса-Данло

Синдром Элерса-Данло - гетерогенная группа наследственных болезней соединительной ткани с разными типами наследования, но общими клиническими признаками: гипермобильность суставов, повышенная растяжимость кожи, скелетные изменения, повышенная ранимость кожи, проявления со стороны внутренних органов. Частичное клиническое описание этого синдрома впервые было сделано еще в 1657 г. голландским хирургом Д. ван Мекреном с зарисовкой внешнего вида больного. Первая документальная фотография (больной позировал, сильно растянув кожу на груди) относится к 1880 г. (рис. 4-18). В России синдром подробно описал А.Н. Черногубов (1891), назвав его генерализованным нарушением соединительной ткани. Однако он не продолжил этих наблюдений, а за границей был опубликован только реферат его работы. Позже этот синдром был описан Э. Элерсом (1901) и Х.А. Данло (1908) и назван по имени этих ученых.

Синдром Элерса-Данло проявляется врожденной гиперрастяжимостью соединительной ткани в связи с нарушениями синтеза коллагена, обусловленными мутациями в разных генах коллагена и других белков экстраклеточного матрикса. Клинически, биохимически, молекулярно-генетически идентифицировано 6 типов синдрома Элерса-Данло, которые с клинико-генетической точки зрения должны считаться самостоятельными нозологическими формами. Их симптомы перекрываются, поэтому целесообразно познакомиться со всем комплексом признаков, встречающихся при различных типах данного заболевания.

Клиническая картина разных типов синдрома Элерса-Данло перекрывается почти по всем симптомам. Для дифференциальной диагностики учитывают сочетания выраженности симптомов и осложнений. Для этого нужен опыт лечения больных с врожденными нарушениями соединительной ткани.

С клинико-генетической точки зрения наиболее приемлема последняя классификация синдрома (1997), основанная в целом на этиологическом принципе (табл. 4-5). Следует подчеркнуть, что клиническая диагностика синдрома Элерса-Данло осложняется из-за перекрывания клинических признаков различных типов данной патологии и других соединительнотканных заболеваний.

Основные клинические характеристики разных типов синдрома Элерса-Данло представлены ниже.

Классический тип. Основные диагностические критерии: гиперрастяжимость кожи, атрофичные ("папиросные") рубцы, гипермобильность суставов. Кожа гладкая, бархатистая, тонкая. Атрофичные рубцы развиваются на местах, наиболее подвергающихся механическим воздействиям (колени, локти, лоб). Патологическая подвижность суставов проявляется повторными вывихами и подвывихами суставов (особенно часто плечевых, височно-челюстных и надколенников). Характерны сколиоз, плоскостопие, грыжи, опущение внутренних органов (гениталий у женщин и выпадение прямой кишки у детей). У беременных с классическим типом синдрома Элерса-Данло наблюдается преждевременный разрыв плодных оболочек, преждевременные роды.

Гипермобильный тип. Этот тип более доброкачественный, чем другие. В нем доминирует выраженная гипермобильность суставов. Скелетные изменения отсутствуют. Кожные проявления относительно незначительны (растяжимость вариабельна). Атрофичные рубцы нехарактерны. Наиболее характерны боли в суставах и мышцах. Они начинаются в подростковом возрасте и носят хронический и тяжелый характер.

Сосудистый (васкулярный) тип. Наиболее опасный тип синдрома Элерса-Данло в связи с разрывами стенок сосудов среднего и крупного калибра, а также стенок полых органов (кишечника, матки, мочевого пузыря). Чаще всего разрываются артерии среднего калибра. В случае внезапной смерти необходимо исключить синдром Элерса-Данло, особенно в семейных случаях. Отмечаются следующие дополнительные признаки этого типа патологии: артериове-нозные каротидно-кавернозные фистулы, пневмоторакс, атрофия краев десен.

Артрохалазия. При этой форме отмечается сильно выраженная гипермобильность суставов с повторными вывихами или подвывихами, кифосколиоз, врожденный вывих бедра, низкий рост, который является следствием кифосколиоза. Подтипы выделены на основании молекулярно-генетических исследований (см. табл. 4-5).

Кифосколиотический тип. Для этого типа характерна мышечная гипотония, задержка моторного развития, прогрессирующий сколиоз с рождения. В последующем развивается кифосколиоз, из-за которого после 20-30 лет больной теряет способность к самостоятельному передвижению. Характерным признаком является глазная патология: разрывы глазного яблока, хрупкость склер, миопия, микрокорнеа. Подтипы клинически не различаются.

Дерматоспараксис ("рвущаяся кожа"). Основные критерии диагностики следующие: хрупкая, отслаивающаяся, "избыточная" кожа, большие грыжи (пупочные и паховые). Избыток кожи на лице напоминает cutis laxa, но отличается тем, что для cutis laxa не характерны синяки и хрупкость кожи. Дерматоспараксис описан только у шести пациентов.

Синдром Элерса-Данло - типичный пример разнолокус-ной гетерогенности. Все локу-сы, мутации в которых вызывают синдром, имеют отношение к синтезу белков волокнистых элементов соединительной ткани (главным образом коллагена). Коллагеновые волокна имеют неправильную форму и расположены неупорядоченно (рис. 4-23).

Наличие синдрома Элерса- Данло мало отражается на репродуктивной функции, хотя у больных снижено количество потомков. Имеются изоляты с выраженным эффектом родоначальника на протяжении нескольких поколений, в которых больные с синдромом Элерса-Данло составляют 10% всего населения.

Фенилкетонурия

Классическая фенилкетонурия - аутосомно-рецессивная болезнь аминокислотного обмена. Фенилкетонурия клинически выделена в самостоятельную форму А. Фелингом в 1934 г. Патологические проявления связаны с недостаточностью печеночного фермента фени-лаланингидроксилазы. Мягкая форма фенилкетонурии и доброкачественная гиперфенилаланинемия обусловлены мутациями других генов, также затрагивающих обмен фенилаланина. С генетической точки зрения это самостоятельные формы.

Недостаточность фермента ведет к нарушению процесса гидроксилирования фенилаланина в тирозин. Вследствие этого происходят накопление фенилаланина в крови (фенилаланинемия), образование избыточного количества фенилпировиноградной кислоты, которая выделяется с мочой, нарушение формирования мие-линовой оболочки вокруг аксонов в ЦНС.

Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые месяцы в связи с поступлением фенилаланина с молоком матери развиваются клинические проявления: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, тремор, судорожные эпилептиформные припадки, характерный "мышиный" запах. Позже отмечают умственную отсталость, микроцефалию. Поскольку нарушение обмена фенилаланина ведет к снижению уровня тирозина, одно из фенотипических проявлений фенилкетонурии - снижение уровня или прекращение образования меланина, поэтому уменьшена пигментация кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз (рис. 4-24). Течение болезни прогредиентное. Без лечения умственная отсталость может достигать тяжелой степени. Диагноз устанавливают на основании клинической картины и результатов биохимического исследования мочи (фенил-пировиноградная кислота) или крови (фенилаланинемия).

Ранняя диагностика фенилкетонурии и профилактическое лечение (искусственное вскармливание) предупреждают развитие клинической картины болезни (см. главу 11).

Генетика фенилкетонурии хорошо изучена. Уже через год после клинического описания болезни Л. Пенроуз доказал аутосомно-рецессивный характер наследования.

Локус фенилкетонурии (фенилаланингидроксилазы) расположен в длинном плече хромосомы 12 (12q22-24). Ген секвенирован. Для большинства семей существует возможность выполнения молекулярно-генетической пренатальной диагностики и выявления гетерозигот.

Популяционная генетика фенилкетонурии, как и большинства аутосомно-рецессивных болезней, сложная. Частота фенилкетонурии в большинстве европейских стран в среднем составляет, по-видимому, 1 : 10 000 новорожденных, в России 1 : 8000. Однако по этому показателю имеются значительные различия между популяциями: 1 : 2600 в Турции, 1 : 4500 в Ирландии, 1 : 6000 в Белоруссии, 1 : 16 000 в Китае, 1 : 30 000 в Швеции, 1 : 119 000 в Японии. Частота гетерозигот в большинстве европейских популяций составляет 1 : 100. Механизмы накопления гетерозигот в популяциях неизвестны. Вероятно, это обусловлено селективным преимуществом гетерозигот, потому что гомозиготы, т.е. больные, без лечения ранее не оставляли потомства, а доказательств повышенного мутационного процесса в соответствующем локусе нет.

Муковисцидоз

Синоним: кистозный фиброз. Это аутосомно-рецессивная болезнь, в основе патогенеза которой лежит нарушение транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны. Ген муковисцидоза детерминирует синтез белка, называемого муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости.

Патогенез болезни обусловлен тем, что при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов. Следствием становится гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке ЖКТ. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты (отсюда второе название муковисцидоза - кистозный фиброз) (рис. 4-25). Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции (рис. 4-26). Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах, в канальцах семенников. В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, это основной диагностический лабораторный признак.

Клинически болезнь проявляется в 4 формах (иногда в одной и той же родословной по несколько форм) с большим клиническим полиморфизмом - от врожденных состояний до легких форм у взрослых.

Не все мутации в гене муковисцидоза приводят к соответствующей клинической картине. Очевидно, что многие мутации нейтральны, как и по ряду других генов (глобины, рецептор ЛПНП и др.). Вместе с тем установлено, что более 10 мутаций, не приводящих к клинической картине муковисцидоза, способствуют развитию дис-семинированных бронхоэктазов неизвестной природы, цирротических процессов в печени. Возможна также связь с эмфиземой легких. Гетерозиготность по патологическим мутациям встречается в 2 раза чаще у больных хроническим панкреатитом. У 4% больных муковисцидоз диагностируется во взрослом состоянии.

Прогноз при муковисцидозе всегда серьезный. Требуются пристальное внимание со стороны врача и большое терпение со стороны пациента (или родственников). Почти 50 лет назад, когда был описан муковисцидоз, больные умирали в первые годы жизни. Сейчас продолжительность жизни существенно увеличилась. В настоящее время основными направлениями лечения больных с муковисцидозом являются: назначение микросферических панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой, антибиотикотерапия (раннее начало, длительное лечение, применение с профилактической целью), прием урсодезоксихолевой кислоты^ρ . Также в настоящее время активно ведутся разработки в области генной терапии заболевания и поиск веществ, способных стимулировать синтез, транспорт и функции неполноценного кистофиброзного трансмембранного регулятора (CFTR) [например, фенилбутират стимулирует цАМФ-зависимый хлоридный поток (цАМФ - циклический аденозинмонофосфат)]. Благодаря такому подходу в развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных муковисцидозом подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых. Средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом в развитых странах в начале XXI столетия составила 32 года, в России - 25 лет.

Диагностика муковисцидоза основана на клинической картине, результатах биохимического определения ионов натрия и хлора в поте (натрий более 70 ммоль/л, хлор более 60 ммоль/л). По непонятным причинам у 1-2% пациентов с муковисцидозом концентрация хлоридов в поте бывает нормальной. В затруднительных случаях для диагностики используют молекулярно-генетическую технологию. Для просеивающей преклинической диагностики муковисцидоза лучший метод - измерение уровня иммунореактивного трипсина в каплях высушенной на фильтровальной бумаге крови, которое позволяет судить об активности трипсиногена. Разработаны специальные наборы для такой диагностики. Однако по поводу массовых обследований на муковисцидоз есть две точки зрения: проводить в 1-й месяц жизни и не проводить совсем. Вторая точка зрения аргументируется тем, что раннее выявление муковисцидоза ничего не дает для больных. Лечение начинается по существу только при обострении болезни, которое легко распознается клинически.

Во многих западных странах проводится скрининг на муковис-цидоз, и расходы на него считаются оправданными. В России скрининг на муковисцидоз введен с 2006 г. в рамках национального проекта "Здоровье". На 4-й день жизни ребенка в роддоме забирают кровь на тест-бланк и передают (или пересылают) в лабораторию. Ответ о результатах первичного обследования поступает в лечебно-профилактическое учреждение к 9-10 дню. Подробности неонатального скрининга на муковисцидоз см. также в гл. 11.

Генетика муковисцидоза (формальная, клиническая, молекулярная, популяционная) всесторонне изучена. Ген муковисцидоза локализован в хромосоме 7 (7q31-32), его размер составляет 250 000 пар оснований, ген включает 27 экзонов. Зрелая мРНК состоит из 6500 оснований, кодирует полипептидную цепь длиной 1480 аминокислотных остатков. Физиологическая роль и строение первичного белка (трансмембранного регулятора проводимости) хорошо изучены, что и позволило расшифровать многие стороны патогенеза муковисцидоза. Экспрессия гена ограничена главным образом эпителиальными клетками, она проявляется в наибольшей степени в экзокринных железах (слюнных, поджелудочной и потовых), семенниках и кишечнике. В эпителии легких ген функционирует, но слабо, и поэтому дефект хлоридного транспорта там четко выражен.

В гене муковисцидоза обнаружено более 1500 мутаций, из них около 300 дают патологический эффект (миссенс, делеции, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга). Наиболее частая мутация (до 70% всех случаев) - делеция трех пар оснований, ведущая к отсутствию аминокислотного остатка в 508-м положении (отсюда название этой мутации: F508del) полипептидной цепи.

В ряде работ показано, что наиболее тяжелая и ранняя манифестация заболевания наблюдается у гомозигот именно по этой мутации.

Географические и этнические различия в частоте муковисцидоза и вариантах мутаций гена муковисцидоза очень значительны.

Данные по частоте муковисцидоза в Европе представлены в табл. 4-6.

Что касается частоты муковисцидоза в России, то величины сильно колеблются - от 1 : 4000-5000 (Приморский край, Томская область) до 1 : 17 000 (Северо-Запад). Это можно объяснить популяционными различиями или малыми выборками, с одной стороны, или, несовершенством скрининговых программ - с другой (на муковисцидоз они введены в России только в 2006 г.). Наиболее строгие критерии диагностики и достаточные величины в выборках выполнены в Москве (1 : 11 500) и Северо-Западном регионе (1 : 17 000). В любом случае можно говорить о существенно меньшей частоте муковисцидоза в России по сравнению с европейскими странами.

Муковисцидоз редко встречается в восточных популяциях и у африканского чернокожего населения (1 : 100 000). Причина таких популяционных различий неясна. Частота гетерозигот в Европе очень высока (до 5% населения), что можно объяснить селективным преимуществом гетерозигот. В чем заключается это преимущество, еще не выяснено. Не исключено, что гетерозиготы по муковисцидозу устойчивы к туберкулезу. В ряде популяций описан эффект родоначальника как причина высокой концентрации мутантных аллелей.

Молекулярно-генетическая диагностика муковисцидоза и носи-тельства соответствующего гена возможна для большинства мутаций на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР). Пренатальная диагностика муковисцидоза вошла в широкую практику. Диагностическая панель праймеров для 15-86 мутаций (из 200-300) позволяет распознавать 60-80% носителей мутаций среди населения европеоидной расы. В России такие лаборатории есть в Москве, Санкт-Петербурге, Томске, Ростове-на-Дону и Уфе.

Адреногенитальный синдром

Синонимы: врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников; врожденная надпочечниковая гиперплазия; врожденная дисфункция коры надпочечников. Адреногенитальный синдром относится к группе наследственных нарушений биосинтеза стероидных гормонов. Как известно, процесс образования стероидов многоступенчатый. Каждая ступень катализируется соответствующим ферментом. Известны, по меньшей мере, 5 разновидностей наследственных дефицитов ферментов, обеспечивающих синтез стероидов (21-гидроксилаза, 3 -β-гидроксистероиддегидрогеназа, 11-β-гидроксилаза, 17-α-гидроксилаза, 20- α-холестеролгидроксилаза), а также транспортного StAR-протеина, осуществляющего перенос холестерина на внутреннюю мембрану митохондрий, где начинается ферментативное превращение холестерина в стероиды. Все варианты этих наследственных нарушений наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Наиболее распространена форма адреногенитального синдрома (90-95% всех случаев), обусловленная дефицитом фермента 21- гидроксилазы (цитохром CYP21), катализирующего превращение прогестерона в дезоксикортикостерон и 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол. Это заболевание очень разнообразно по клиническим проявлениям (более подробно об этом можно прочитать в статье Н.С. Осиновской "Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) как дефицит α₁ -гидроксилазы: современные представления и генетическая диагностика" на компакт-диске. Известны два классических клинических варианта этой болезни - сольтеряющая и простая вирильная формы.

Сольтеряющая форма характеризуется полным дефицитом фермента и проявляется в нарушении солевого обмена (дефицит мине-ралокортикоидов). В патологический процесс вовлечена ренин-альдостероновая система. Клиническая картина возникает в первые дни после рождения. У новорожденного отмечаются срыгивание, рвота, симптомы недостаточности периферического кровообращения, сонливость, потеря массы тела. Обезвоживание вызывает повышенную жажду, что проявляется активным сосанием. Биохимическое исследование выявляет гиперкалиемию, гипо-натриемию, ацидоз.

Простая вирильная форма сопровождается прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием, повышенной экскрецией гормонов коры надпочечников. У новорожденных девочек при кариотипе 46,ХХ отмечается маскулинизация различной выраженности - от умеренной гипертрофии клитора (рис. 4-28) до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием мошонки и пениса. Внутренние половые органы сформированы правильно по женскому типу. У мальчиков вирильная форма адреногенитального синдрома при рождении обычно не распознается (гениталии нормальные). Диагноз устанавливают лишь на 5-7-м году жизни при появлении первых признаков преждевременного полового развития.

Неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы, или поздняя форма, вызвана снижением активности фермента на 40-80% по сравнению с нормальными значениями и клинически проявляется только в подростковом возрасте. У девочек наблюдаются умеренное увеличение клитора, раннее развитие молочных желез, более раннее закрытие зон роста скелета, нарушение менструального цикла, гирсутизм, аcnе, у женщин - нарушение менструального цикла и бесплодие. Симптомом избытка андрогенов у мальчиков может быть ускоренное закрытие зон роста костей, олигоспермия с последующим снижением фертильности у мужчин. У детей обоего пола наиболее частым симптомом неклассической формы заболевания является раннее оволосение на лобке и под мышками (адренархе).

Латентная форма не имеет клинических проявлений, но в сыворотке крови умеренно повышен уровень предшественников корти-зола. Некоторые авторы не выделяют такие состояния в отдельную форму болезни.

Средняя частота дефицита 21-гидроксилазы составляет 1 : 13 500 новорожденных (в Швеции - 1 : 9800, в США - 1 : 15 981, в Европе - 1 : 14 970, в Японии - 1 : 18 000), а в некоторых изолированных популяциях она в 5-10 раз выше. В России частота адреногениталь-ного синдрома составляет 1 : 8000-1 : 10 000. Адреногенитальный синдром относят к группе заболеваний, подлежащих просеивающей диагностике у новорожденных. Чем раньше установлен диагноз адреногенитального синдрома, тем более эффективной оказывается терапия глюкокортикоидами и минералокортикоидами, хотя не все проявления заболевания поддаются коррекции. Лучше всего лечится неклассическая форма. Более целесообразно проведение пренатальной диагностики и пренатального лечения дефицита 21-гидроксилазы в семьях, где оба родителя гетерозиготны и, как правило, уже имеют больного ребенка. Это позволяет родителям решить вопрос о сохранении беременности. Если беременность решено сохранить, то проводят внутриутробную терапию глюкокортикоидами (девочка избавляется от хирургической коррекции гениталий). У мальчиков своевременно диагностируется сольтеряющая форма, диагностика которой в постнатальном периоде часто задерживается.

Ген стероид-21-гидроксилазы (CYP21A2) локализован в коротком плече хромосомы 6 (6р21.3), это часть гена цитохрома Р450. Его мутантные формы вызывают недостаточность 21-гидроксилазы. При разных клинических формах адреногенитального синдрома, как правило, имеются свои спектры мутаций. Однако причины широкой вариабельности клинических симптомов адреногенитального синдрома полностью не ясны. Строгой корреляции между генотипом и фенотипом (сольтеряющая или простая вирильная форма) нет. Одни и те же мутации, идентифицированные на молекулярно-генетическом уровне, имеют разные клинические проявления. Так, было проведено ДНК-обследование более 200 больных с адреноге-нитальным синдромом с описанием степени вирилизации женских наружных половых органов; секреции андрогенов в ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ); реакции на бессолевую диету путем оценки дефицита альдостерона и потери соли. Больные были разделены на 26 групп с полностью идентичными мутациями. Оказалось, что в половине групп фенотипические проявления и генотип не коррелируют.

Однако неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы в 90% случаев обусловлена двумя миссенс-мутациями в гене цитохрома СYР21.

Среди причин клинического полиморфизма наряду с особенностями мутаций можно назвать также и модифицирующее влияние других генов. Так, тяжелая сольтеряющая форма адреногениталь-ного синдрома ассоциируется с антигенами системы HLA: A3, Bw47, DR7.

Миодистрофия Дюшенна-Беккера

Это одна из частых форм многочисленных наследственных нервно-мышечных заболеваний. Мышечные дистрофии характеризуются прогрессирующими дегенеративными изменениями в поперечнополосатой мускулатуре без первичной патологии периферического мотонейрона.

Миодистрофия Дюшенна-Беккера вызвана мутацией в гене, ответственном за синтез белка дистрофина. Этот белок находится в большом количестве в области сарколеммы, поддерживая, по-видимому, целостность мембраны (рис. 4-29). Структурные изменения в сарколемме приводят к дегенерации цитоплазматических компонентов, усиленному входу Са²⁺ внутрь волокон, что вызывает гибель мио-фибрилл.

Генетически единая форма миодистрофии Дюшенна-Беккера клинически разделяется на миодистрофию Дюшенна и миодистро-фию Беккера.

Миодистрофия Дюшенна встречается с частотой 1 : 5000 живорожденных мальчиков. Генетически она относится к Х-сцепленным рецессивным летальным нарушениям. Болезнь проявляется рано. Первые симптомы появляются в возрасте до 2 лет: дети позднее начинают ходить, не умеют бегать и прыгать. Симптомы становятся выраженными в 2-3-летнем возрасте. Это изменения походки ("утиная" походка), псевдогипертрофия икроножных мышц (рис. 4-30). Процесс атрофии мышц постепенно приобретает восходящее направление: мышцы бедра → тазовый пояс → плечевой пояс → руки. Наблюдается псевдогипертрофия не только икроножных мышц, но и ягодичных, дельтовидных, мышц живота, языка. У детей развиваются поясничный лордоз, крыловидность лопаток (рис. 4-31). Из наклоненного положения больные с трудом распрямляются, опираясь на колени (рис. 4-32).

Атрофический процесс развивается и в сердце (кардиомиопатия). Острая сердечная недостаточность - причина летальных исходов. Нарушается моторика ЖКТ. Обнаруживаются вторичные изменения в костной системе. Интеллект у больных детей снижен. Корреляции между тяжестью мышечного дефекта и степенью снижения интеллекта нет. На самой последней стадии атрофия (слабость) захватывает мышцы лица, глотки и дыхательные мышцы. Больные умирают на 2-3-м десятилетии жизни.

Из биохимических показателей для миодистрофии Дюшенна наиболее характерен резко повышенный (в 10-100 раз) уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Активность этого фермента повышена в первые дни внеутробной жизни и, возможно, даже во внутриутробном периоде.

При клинической картине миодистрофии Дюшенна у девочек следует исключить моносомию по Х-хромосоме (синдром Тернера). Редкая возможность миодистрофии Дюшенна у девочек с кариотипом 46,ХХ не исключается из-за инактивации Х-хромосомы с нормальным аллелем во всех (или почти всех) клетках на ранних стадиях развития (16-32-клеточная бластоциста).

Гетерозиготные носительницы миодистрофии Дюшенна могут иметь субклинические симптомы: увеличенные икроножные мышцы, повышенную утомляемость при физической нагрузке, изменения электромиограммы, увеличение уровня креа-тинфосфокиназы в крови. Более или менее выраженные симптомы миодистрофии Дюшенна отмечаются у 70% гетерозиготных носителей.

Миодистрофия Беккера - доброкачественная форма нервно-мышечных болезней. Частота миодистрофии Беккера у новорожденных мальчиков составляет 1:20 000. По клиническим симптомам миодистрофия Беккера напоминает миодистрофию Дюшенна, но в менее выраженной форме. Начало болезни не ранее 10-15 лет, течение мягкое, больные сохраняют работоспособность в возрасте 20-30 лет. Фертильность не снижена. Нарушения интеллекта и кардиомиопатии не отмечаются. Активность креатинфосфокиназы заметно повышена, но не в такой степени, как при миодистрофии Дюшенна.

Мягкая (или доброкачественная) форма миодистрофии Беккера объясняется тем, что, в отличие от миодистрофии Дюшенна, когда полностью прекращается синтез дистрофина, при миодистрофии Беккера синтез дистрофина детерминируется, но либо вырабатывается мало белка, либо продуцируется аномальный дистрофин.

В настоящее время разрабатывается терапия миодистрофии Дюшенна-Беккера: генная (заместительная), клеточная (миобласты, стволовые клетки), аминогликозидная терапия, применение ингибиторов протеосом и др.

Генетика миодистрофии Дюшенна и миодистрофии Беккера хорошо изучена (еще с 1930-х годов). Это типичный пример Х-сцепленного рецессивного наследования. Ген дистрофина локализован в коротком плече Х-хромосомы, он уже клонирован и секвенирован. Это самый длинный ген из всех изученных. В нем более 2×10⁶ пар оснований (более 60 интронов); длина мРНК 16 000 пар оснований. В связи с большой длиной в гене часто наблюдаются перестройки, ведущие к мутациям. Доля свежих мутаций среди всех случаев миодистрофии Дюшенна-Беккера составляет 30%. Поскольку ген секвенирован, то молекулярно-генетическая диагностика геми- и гетерозиготных состояний возможна почти во всех семьях.

Миодистрофия Дюшенна-Беккера в 60-70% случаев вызывается большими делециями гена дистрофина (по меньшей мере одного экзона). Дупликация больших сегментов обнаруживается у 10% пациентов. Остальные 30% случаев обусловлены точковыми мутациями (нуклеотидные замены и делеции одного нуклеотида). Сообщается также о случаях малых вставок и делеций (2-5 пар нуклеотидов). Делеции в экзонах размером более 5 нуклеотидов встречаются крайне редко.

Недавно был идентифицирован ген-модификатор миодистрофии Беккера - ген миогенного фактора-6 (MYF6), локализованный в хромосоме 12q21. Мутации в этом гене совместно с легкими изменениями гена дистрофина ведут к тяжелой клинической картине миодистрофии (о клиническом полиморфизме мышечной дистрофии Дюшенна см. также в статье О.В. Напалковой и др. на компакт-диске).

Синдром умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой

Синоним: синдром Мартина-Белл. Ранее эту болезнь называли синдромом олигофрении с маркерной Х-хромосомой. Синдром Мартина-Белл - одна из наиболее часто встречающихся (после болезни Дауна) форм умственной отсталости. Популяционная частота заболевания составляет 1:2000-5000 живорожденных. Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек, мальчики болеют тяжелее. Частота носительства от 1:165 до 1:1540.

Внешность больных неспецифична, но определенное диагностическое значение имеют удлиненное лицо, высокий выступающий лоб, макро- и долихоцефалия, гипоплазированная средняя часть лица (особенно в сравнении с выступающими и часто увеличенными щеками), выступающий подбородок (рис. 4-33). Нёбо обычно дугообразное, губы толстые, нижняя губа часто вывернута. Отмечаются также увеличенные оттопыренные ушные раковины, большие кисти и стопы. Одно из типичных проявлений синдрома - макроорхидизм. При рождении у детей яички нормальных размеров, но с наступлением пубертатного периода они существенно увеличиваются в результате избыточного роста соединительной ткани и накопления жидкости. Однако половая активность таких больных минимальна, к половой жизни способны единицы.

Возможны повышенная растяжимость кожных покровов, слабость связочного аппарата суставов (что приводит к самопроизвольным вывихам, обычно пальцев кисти), плоскостопие. У многих больных формируется пролапс митрального клапана. Все эти симптомы обусловлены врожденной дисплазией соединительной ткани.

Умственная отсталость, типичная для синдрома Мартина-Белл, как правило, умеренная или выраженная, хотя у 10-15% больных обнаруживаются глубокая олигофрения и еще у такого же процента больных - мягкая умственная отсталость. Большинство пациентов социально адаптированы, выполняют несложную физическую работу. Психологи оценивают их как контактных и доброжелательных. Лишь в тяжелых случаях таких больных приходится помещать в специализированные интернаты. Неврологические симптомы включают мышечную гипотонию и в отдельных случаях судороги.

Пороки развития и нарушения других органов сравнительно редки; это расщелины нёба, нистагм, страбизм, птоз, катаракта, кривошея в сочетании со сколиозом, кифоз, дефект межпредсердной перегородки.

Помимо определенного комплекса клинических аномалий, синдром Мартина-Белл сопровождается характерной цитогенети-ческой картиной: ломкостью в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы (в зоне Xq), что внешне напоминает "спутник" длинного плеча (рис. 4-34). Эта ломкость выявляется лишь при культивировании лимфоцитов в условиях дефицита фолиевой кислоты, поэтому для обнаружения ломкости нужно либо использовать куль-туральные среды, лишенные фолиевой кислоты, либо вводить в культуральную среду антагонисты фолиевой кислоты. Однако даже и при этих условиях ломкость Х-хромосомы выявляется не во всех клетках (до 60%).

Долго считали, что синдром наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Однако в родословных отмечались случаи тяжелой болезни у женщин и легкой у мужчин. У женщин-гетерозигот отмечали некоторое снижение интеллекта, чаще оцениваемое как пограничная умственная отсталость. У некоторых из них в небольшом проценте клеток обнаруживали ломкую Х-хромосому. Таким образом, наследование синдрома Мартина-Белл не укладывалось в строгие рамки Х-сцепленного рецессивного наследования. Более того, в родословных отмечалась антиципация. Этиология этого заболевания была выяснена с помощью методов молекулярно-генетического анализа. Обнаружена экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG) в 5'-нетранслируемой области гена FMR1 (fragile mental retardation). В норме в этом гене число повторов варьирует от 6 до 42. Частота экспансии премутационных триплетных повторов в гене FMR1 в полную мутацию в оогенезе является функцией длины премутационного аллеля, который имеется у гетерозиготной женщины (рис. 4-35). Хромосомы, в которых имеется 50-200 повторов, считают премутацией. Для этого состояния характерны незначительные проявления: задержка развития, признаки аутизма, атаксия. В следующем поколении число повторов может увеличиться (экспансия) до 1000 и более, что и обусловит выраженную клиническую картину, зависящую от числа повторов. Огромное влияние оказывает также цитозиновое метилирование повторов. Такое состояние называют полной мутацией. Соответственно если женщина унаследовала большое число повторов, то она будет больной. Обнаружены еще два синдрома [FXTAS (синдром тремора и атаксии, ассоциированный с ломкой Х-хромосомой) и FRAXE (синдром ломкой Х-хромосомы)], обусловленные динамическими мутациями в локусе Xq27.3, но эти гены (FMR1 и FMR2) являются причиной болезни намного реже. При этом клиническая картина сходна с синдромом Мартина-Белл, но не идентична.

Диагноз ставят на основании клинической картины и по результатам клинико-генеалогического и цитогенетического исследований.

Наиболее точный метод - молекулярно-генетическая диагностика, в том числе с использованием методов оценки метилирования.

В настоящее время возможна пренатальная диагностика данного синдрома. Этиотропной терапии пока не существует.

Клинико-генеалогические наблюдения свидетельствуют о стандартном или своеобразном поведении генов в семьях, что и рассматривалось в предыдущих главах. Эти, безусловно, важные сведения должны быть дополнены знанием судьбы генов в популяциях, реальных закономерностей их распространения среди населения. Это особенно важно в настоящее время, потому что происходят интенсивные социальные процессы, с которыми человек ранее почти не сталкивался: массовая миграция населения, ломка этнических, национальных, религиозных, классовых, географических границ браков, увеличение численности населения планеты (неравномерное в разных популяциях), планирование деторождения (сокращение числа детей), улучшение медицинской помощи. Все эти факторы могут влиять на распространенность генных болезней в ближайшем и отдаленном будущем.

Эпидемиология генных болезней включает сведения о распространенности этих болезней, частотах гетерозиготного носительства и факторах, их обусловливающих. Первичная основа возникновения наследственных болезней - мутационный процесс, а распространенность болезней (или частота больных) в популяции определяется уже популяционными закономерностями: интенсивностью мутационного процесса, давлением отбора (скоростью элиминации), который определяет плодовитость мутантов и гетерозигот в конкретных условиях среды, миграцией населения, изоляцией, дрейфом генов.

Наиболее объективная оценка распространенности наследственных болезней в разных популяциях - определение их частоты среди новорожденных, включая мертворожденных. В последующем частота детей с наследственными болезнями меняется в связи с повышенной смертностью в раннем возрасте. Смертность детей от генных болезней может различаться в разных странах и в разные годы, поскольку этот показатель зависит от многих факторов (уровня медицинской помощи, социально-экономических условий, культурных традиций и т.п.). Оценка частоты определенных форм наследственных болезней среди разных контингентов (в детских больницах, в специализированных школах-интернатах для инвалидов, на амбулаторном приеме и т.д.) прямого отношения к эпидемиологии генных болезней не имеет. Такую оценку можно использовать только для косвенных расчетов распространенности болезни. Социальное перераспределение больных в разные группы населения, безусловно, зависит от экономического уровня, религии, государственного устройства и других факторов.

В связи с большим числом нозологических форм генных болезней, их редкой встречаемостью, неполной клинической и патолого-анатомической диагностикой наследственной патологии данные по распространенности наследственных болезней в целом еще отрывочные. Однако по формам, по которым проводятся массовые диагностические или профилактические программы, собран убедительный материал для суждения об эпидемиологии генных болезней.

Общая частота новорожденных с генными болезнями в популяциях в целом составляет примерно 1%, из них с аутосомно-доминантным типом наследования - 0,5%, с аутосомно-рецессивным - 0,25%, с Х-сцепленным - 0,25%; Y-сцепленные и митохондриальные болезни встречаются крайне редко. Распространенность отдельных форм болезней колеблется от 1:500 (первичный гемохроматоз) до 1 : 100 000 и ниже (гепатолентикулярная дегенерация, атаксия-телеангиэктазия и др.).

Распространенность генной болезни условно можно считать высокой, если 1 больной встречается на 10 000 новорожденных и чаще, средней - 1 : 10 000-40 000, низкой - очень редкие случаи. В группу распространенных входит не более 15 генных болезней, но они обусловливают почти 50% общей частоты больных с наследственной патологией. Данные по распространенности некоторых наиболее изученных генных болезней представлены в табл. 4-7.

Примечание. А - аутосомный, Д - доминантный, Р - рецессивный.

Как видно из табл. 4-7, распространенность разных форм генных болезней сильно различается независимо от типа наследования. Причины таких различий во многом неясны. Распространенность генных болезней определяется частотой вновь возникающих мутаций и числом детей у больных родителей и гетерозигот. Биологические основы распространенности доминантных и рецессивных болезней неодинаковые.

Распространенность многих доминантных болезней определяется в основном новыми мутациями. Практически все доминантные болезни ведут к снижению фертильности, а некоторые - даже к стерильности. Репродуктивная функция у больных в целом снижена по биологическим или социальным причинам. Так, только 10% случаев ахондроплазии относятся к семейным. Семейные формы нейрофиброматоза I типа составляют 50-70%. Снижена репродуктивная способность при синдроме Марфана. Поздно начинающиеся аутосомно-доминантные болезни (хорея Гентингтона, болезнь Альцгеймера) не отражаются на репродуктивной способности (число детей). К началу болезни (после 35-40 лет) деторождение уже заканчивается.

Распространенность рецессивных болезней определяется частотой гетерозигот в популяциях. Популяционные закономерности распределения генов и генотипов таковы, что частота гетерозигот во много раз выше частоты гомозигот по мутантному аллелю.

Накопление гетерозигот в популяциях обусловлено их репродуктивным преимуществом (оставление потомства) по сравнению с гомозиготами по нормальному и патологическому аллелям. Если преимущества никакого нет и не было в истории популяции, то частота гетерозигот, казалось бы, должна приближаться к частоте мутационных событий (равное число появляющихся и элиминирующихся мутаций). На самом деле по всем рецессивным мутациям сохраняется повышенная частота гетерозигот, как бы подхватываемая отбором для размножения. Популяции не только человека, но и всех живых существ отягощены грузом рецессивных мутаций. Эта общебиологическая закономерность была открыта русским генетиком С.С. Четвериковым в 1926 г.

Распространенность генных болезней в общем плане определяется популяционными закономерностями поведения генов (см. ниже).

Мутационный процесс - одна из биологических характеристик любого вида. Он постоянно протекает у человека в зародышевых и соматических клетках и является основой возникновения и поддержания генетического разнообразия человека. В то же время это первичный источник наследственных болезней. По разным оценкам, частота возникновения мутаций (спонтанный уровень) у человека ориентировочно составляет 1×10^-5 -1×10^-7 гена на поколение, т.е. мутационные события в каждом гене достаточно редки. Лишь в нескольких генах мутации возникают с повышенной частотой (1 на 10⁴ гамет). Эти гены отличаются от других необычайно большими размерами (360 000 пар оснований в гене нейрофиброматоза и 2×10⁶ - в гене миопатии Дюшенна-Беккера).

Таким образом, текущий мутационный процесс на генном уровне в одном поколении не может обеспечивать наблюдаемую высокую частоту патологических аллелей в популяциях. По приблизительным косвенным оценкам (а точные прямые пока невозможны) общий вклад мутационного процесса в распространенность наследственных болезней составляет около 20%.

Отбор в любых популяциях обусловлен дифференциальной смертностью и плодовитостью особей с разными генотипами, что и приводит через какое-то число поколений к различной концентрации аллелей в популяциях. Поскольку отбор (его направленность и интенсивность) тесно связан с условиями окружающей среды, на этой основе возникают разные концентрации аллелей в различных популяциях. Элиминация или преимущественное размножение зависят от дифференциальной приспособленности гетерозигот, нормальных или мутантных гомозигот к условиям окружающей среды.

В качестве примера этой закономерности можно привести факторы распространения аутосомно-рецессивных гемоглобинопатий (серповидно-клеточная анемия, талассемия, аномальные гемогло-бины - гемоглобин С, Н и Е) в регионах с высокой заболеваемостью малярией. Малярия у гомозигот по гену нормального гемоглобина сокращает жизнь и репродукцию у здоровых людей. Гомозиготы по мутантным аллелям (больные гемоглобинопатия-ми) умирают от наследственной болезни, не оставляя потомства. Гетерозиготы выживают, потому что малярийный плазмодий не поражает людей с аномальным гемоглобином, а сама гетерозигот-ность не вызывает патологического процесса в нормальных условиях. Преимущественное размножение гетерозигот приводило к высокой частоте носительства гена среди населения в прошлом "малярийных" регионов (Юго-Восточная Азия, Африка, Италия, Греция, Кипр, Азербайджан, Узбекистан). Такая частота сохраняется и до настоящего времени.

Отбор, безусловно, продолжает действовать и сейчас в популяциях человека не только во внутриутробном, но и в постнатальном периоде онтогенеза, несмотря на социальную и медицинскую помощь больным. В детском возрасте умирают больные GМ2-ганглиозидозом, миопатией Дюшенна, с моногенными врожденными пороками развития. Репродукция понижена у больных гемофилией, ахондроплазией, нейрофиброматозом I типа и т.д. В то же время необходимо обращать внимание на снижение давления отбора в современных условиях (разное для разных болезней), которое в популяциях человека идет двумя путями. Во-первых, улучшение медицинской и социальной помощи больным (особенно лечение наследственных болезней) приводит к тому, что гомозиготы (например, больные фенилкетонурией, муковисцидозом), ранее не доживавшие до репродуктивного периода, теперь не только живут 30-50 лет и более, но и вступают в брак, имеют детей. Следовательно, популяции пополняются гетерозиготами по патологическим генам. Во-вторых, планирование семьи (произвольное сокращение рождаемости, чаще всего 1-2 или 3 ребенка) изменяет действие отбора в связи с репродуктивной компенсацией.

Суть этого явления в современных популяциях заключается в следующем. Наследственно отягощенные супружеские пары, у которых повышена смертность детей из-за наследственных болезней, в результате большего числа беременностей по сравнению с таковыми у наследственно неотягощенных пар "достигают" того же числа детей. Это положение иллюстрирует табл. 4-8, составленная по данным Л.П. Большаковой (1986).

Популяционные последствия репродуктивной компенсации очевидны, хотя развиваться они будут медленно (десятки, а для некоторых генов сотни поколений). Патологические аллели в этих случаях будут иметь большую вероятность сохранения и увеличения частоты, чем при естественной репродукции индивидов с разными генотипами.

Дрейф генов - это случайное повышение частоты какого-то аллеля в результате нескольких совпадающих событий, имеющих стохастический характер (соответствующий брак, большая семья, унаследование детьми патологических генов, снова "подходящие" браки этих детей, хорошее материальное положение и т.п.). Это явление наблюдается для редко встречающихся признаков (или болезней), которые не отметаются отбором. Благодаря дрейфу генов патологические гены могут долго сохраняться в роду или в небольшой популяции, особенно в изоляте (популяция из 500-1500 человек, в которой практически отсутствует миграция).

Неравномерное распределение патологических генов в популяциях, а точнее, их высокие частоты, могут быть обусловлены так называемым эффектом родоначальника. Это явление по популяционно-генетическому смыслу близко к дрейфу генов - накоплению какой-либо генной болезни (или многих), унаследованной от одного или нескольких индивидов, переехавших в другое место. Хорошо документированных историческими материалами примеров эффекта родоначальника в генетике человека уже много.

В XVII в. иммигранты из Европы (Голландии, Дании, Германии) прибыли в Южную Африку (современная ЮАР). Среди них были носители генов порфирии (мягко текущее аутосомно-доминантное заболевание), хореи Гентингтона (аутосомно-доминантная болезнь с поздним началом), семейного полипоза толстой кишки (аутосомно-доминантная болезнь с поздним началом), липопротеиноза (аутосомно-рецессивная болезнь). Семьи иммигрантов были большими (более 10 детей), поэтому людей с этими болезнями в ЮАР теперь во много раз больше, чем в Голландии и Дании. Родословная лиц с аутосомно-доминантными болезнями прослеживается до одного брака иммигрантов, а ген липопротеиноза - до брата и сестры, прибывших в 1652 г. в теперешнюю ЮАР. Они, их дети и внуки имели большие семьи, что и способствовало увеличению частоты этого рецессивного гена.

Китайский иммигрант, прибывший в Южную Африку, имел 7 жен. Он страдал аутосомно-доминантным заболеванием - дисплазией костей и зубов, вызывающей полную потерю зубов к 20 годам, и передал этот ген 70 из 356 прослеженных потомков в 4-х поколениях.

В штате Пенсильвания (США) живут изолированно амиши (переселенцы из Европы), переехавшие туда в XVIII в. В 60-х годах XX в. в их поселении обнаружены 82 человека с аутосомно-рецессивной болезнью (карликовость и 6 пальцев), все эти люди - потомки одной супружеской пары.

Естественно, имеется тенденция к элиминации патологических генов из популяций путем естественного отбора, поэтому эффект родоначальника сам по себе не может объяснить долгое существование патологического гена в популяции.

Миграция населения по регионам или странам с оседлостью в новом месте - теперь уже неизбежный спутник многих социальных процессов (беженцы, переезд в поисках работы и т.д.). Миграция может отражаться на эпидемиологии генных болезней. Она уменьшает или увеличивает частоту носителей патологических генов в "донорских" или "реципиентных" популяциях вплоть до эффекта родоначальника или уравнивания частот в популяциях.

Кровнородственные браки имеют особенно большое значение в распространенности рецессивных генных болезней. Такие браки встречаются в западных странах с частотой около 1% на уровне двоюродных братьев и сестер. Однако в ряде этнических групп частота кровнородственных браков на уровне двоюродных родственников составляет 10-20% и даже до 30%, если включается троюродный уровень.

В кровнородственных браках существенно повышается вероятность рождения потомства, гомозиготного по патологическому рецессивному гену, по сравнению с таковой в потомстве от неродственного брака. Многие редкие рецессивные болезни встречаются в основном у детей от кровнородственных браков (табл. 4-9). Более того, постнатальная смертность существенно выше у детей, рожденных в кровнородственных браках (рис. 4-36). Особую опасность представляют инцестные браки, т.е. браки между родителями и детьми или между братом и сестрой.

Вариации распространенности генных болезней (этнические, географические, популяционные) подтверждены во многих исследованиях. Выше были рассмотрены факторы, влияющие на распространенность генных болезней. Каждый из них может действовать отдельно в конкретной популяции в отношении конкретной нозологической формы или действует в комбинации с другими факторами. Накопилось много доказательств того, что распространенность множества генных болезней различна в разных популяциях. Высокая частота редких генных болезней в отдельных этнических группах объясняется эффектом родоначальника и дрейфом генов в изолированных популяциях. Отбор в таких случаях имеет меньшее значение.

В таблице 4-10. приведены примеры высоких частот наследственных болезней в связи с длительной генетической изоляцией.

Примечание. MULIBREY-нанизм - MUscle-LIver-BRain-Eye-нанизм.

Редкие наследственные болезни относительно часто (в 10-100 раз чаще, чем в других популяциях) обнаруживаются в ряде популяций. У армян независимо от места их проживания отмечается высокая встречаемость семейной средиземноморской лихорадки (периодическая болезнь). В Финляндии часто встречается несколько редких болезней: врожденный нефроз, лизинурическая непереносимость белка, аспартилгликозаминурия, липофусциноз (детский тип) и др. У евреев-ашкенази, в нескольких поколениях постоянно проживающих в США, Европе и Израиле, отмечается высокая частота болезней накопления (GМ₂ -ганглиозидоз, болезнь Нимана-Пика, болезнь Гоше), синдрома Блума, семейной дизавтономии, абеталипопро-теинемии, брахидактилии и др. В некоторых областях Японии часто встречаются акаталазия, болезнь Огаши, наследственный дисхроматоз. В Азербайджане в отдельных районах отмечается высокая частота синдрома Элерса-Данло (классический тип), хореи Гентингтона, гемофилии. Среди канадцев французского происхождения много больных тирозинемией, GМ₂ -ганглиозидозом.

Как видно из приведенных примеров (подобной информации много и по другим популяциям), во всех случаях существует достаточно выраженная брачная изоляция, иногда даже вне географических ограничений (евреи-ашкенази, армяне).

Различия в распространенности касаются не только редко, но и часто встречающихся форм генных болезней. В последнем случае возможно как уменьшение, так и увеличение частоты болезни. Объяснения колебаний распространенности часто встречающихся генных болезней надо искать, скорее всего, в условиях отбора, как уже упоминалось для гемоглобинопатий. Например, две широко распространенные аутосомно-рецессивные болезни - фенилкетонурия и муковисцидоз - встречаются с неравной частотой в разных географических зонах или больших популяциях. Муковисцидоз встречается в среднем у 1 из 2000-3000 новорожденных в Европе и США, а среди чернокожих африканцев и японского населения его частота составляет 1:100 000. Частота фенилкетонурии в большинстве популяций равна 1:10 000, а в Финляндии, Израиле (для евреев-ашкенази), Японии болезнь встречается крайне редко (1:100 000-1:200 000). В Белоруссии и Ирландии ее частота составляет 1:6000, в Шотландии 1:5300.

В заключение следует подчеркнуть, что понимание эпидемиологии генных болезней необходимо врачу любой специальности, поскольку он может столкнуться с "пучковостью" редкой наследственной болезни в пределах обслуживаемого им района или контингента. Знание закономерностей и механизмов распространения генных болезней поможет своевременно разработать меры профилактики (обследование на выявление гетерогенности, генетическое консультирование и др.).

Антиципация Болезни накопления

Болезни с экспансией триплетных повторов Виды генных мутаций у человека Внутрилокусная гетерогенность Возраст начала болезни Генетическая гетерогенность Генетические компаунды Генокопии Дрейф генов

Импринтинг на генном уровне Классификация генных болезней Корреляция генотип-фенотип Кровнородственные браки Летальный эффект мутаций Межлокусная гетерогенность Мутационный процесс и болезни Нормокопии

Определение генных болезней

Особенности клинической картины генных болезней

Первичные эффекты мутантных аллелей

Полные и мозаичные формы болезней

Примеры клеточного уровня патогенеза

Причины клинического полиморфизма

Прогредиентность клинической картины

Проявления клинического полиморфизма

Репродуктивная компенсация

Соматический и гонадный мозаицизм

Уровни патогенеза генных болезней

Фенокопии

Фенотипические эффекты мутаций

Эпидемиология генных болезней Эффект родоначальника

Валиев Р.Р., Хусаинова Р.И., Хуснутдинова Э.К. Синдром Марфана: клинические и молекулярно-генетические аспекты. Медицинская генетика. - 2003. - Т. 2. - № 11. - С. 450-458.

Васильев В.Б. Генетические основы митохондриальных болезней. - СПб.: Изд-во "Нестор-История", 2006. - 146 с.

Вахарловский В.Г., Романенко О.П., Горбунова В.Н. Генетика в практике педиатра: руководство для врачей. - СПб.: Феникс, 2009. - 288 с.

Генетический паспорт - основа индивидуальной предиктивной медицины / под ред. В.С. Баранова. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. - 527 с.

Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей. - СПб.: Элби-СПб, 2009. - 704 с.: ил.

Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Петрова Н.В. Муковисцидоз: достижения и проблемы на современном этапе // Медицинская генетика. - 2004. - Т. 3. - № 9. - С. 398-412.

Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: атлас-справочник. - 3-е изд., доп. и перераб. - М.: Т-во научных изданий КМК; Авторская академия, 2007. - 448 с.: 236 ил.

Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. Справ. пос. - М.: РОО "Центр социальной адаптации и реабилитации детей "Фохат", 2005. - 364 с.: ил.

Курникова М.А., Блинникова Е.О., Мутовин Г.Р. и др. Современные представления о синдроме Элерса-Данлоса // Медицинская генетика. - 2004. - Т. 3. - № 1. - С. 10-17.

Наследственные болезни в популяциях человека / под ред. Е.К. Гинтера. - М.: Медицина, 2002. - 304 с.

Ferner R.E. Neurofibromatosis 1. // European Journal of Human Genetics. - 2007. - N 15. - P. 131-138.

Forest M.G. Recent advances in the diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. // Human Reproduction Update. - 2004. - Vol. 10. - N 6. - P. 469-485.

Sibley C, Stone N. J. Familial hypercholesterolemia: A challenge of diagnosis and therapy. // Cleveland Clinic Journal Of Medicine. - 2006. - Vol. 73. - N. 1. - P. 57-64.

Хромосомные болезни - большая группа наследственных болезней с множественными врожденными пороками развития. В их основе лежат хромосомные или геномные мутации. Эти два разных типа мутаций для краткости объединяют термином "хромосомные аномалии".

Нозологическое выделение по меньшей мере трех хромосомных болезней как клинических синдромов врожденных нарушений развития сделано до установления их хромосомной природы.

Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия 21, клинически была описана в 1866 г. английским педиатром Л. Дауном и получила название "синдром Дауна". В дальнейшем причина синдрома не раз подвергалась генетическому анализу. Высказывались предположения о доминантной мутации, о врожденной инфекции, о хромосомной природе.

Первое клиническое описание синдрома моносомии по Х-хромосоме как отдельной формы болезни было сделано русским клиницистом Н.А. Шерешевским в 1925 г., а в 1938 г. Г. Тернер также описал этот синдром. По фамилии этих ученых моносомию по Х-хромосоме называют синдромом Шерешевского-Тернера. В зарубежной литературе в основном используют название "синдром Тернера", хотя никто не оспаривает заслугу Н.А. Шерешевского.

Аномалии в системе половых хромосом у мужчин (трисомия XXY) как клинический синдром впервые описал Г. Клайнфелтер в 1942 г.

Перечисленные заболевания стали объектом первых клинико-цитогенетических исследований, проведенных в 1959 г. Расшифровка этиологии синдромов Дауна, Шерешевского-Тернера и Клайнфелтера открыла новую главу в медицине - хромосомные болезни.

В 60-х годах XX в. благодаря широкому развертыванию цитогенетических исследований в клинике полностью оформилась как специальность клиническая цитогенетика. Была показана роль хромосомных и геномных мутаций в патологии человека, расшифрована хромосомная этиология многих синдромов врожденных пороков развития, определена частота хромосомных болезней среди новорожденных и при спонтанных абортах.

Наряду с изучением хромосомных болезней как врожденных состояний начались интенсивные цитогенетические исследования в онкологии, особенно при лейкозах. Роль хромосомных изменений в опухолевом росте оказалась очень значимой.

По мере совершенствования цитогенетических методов, особенно таких, как дифференциальная окраска и молекулярная цитогене-тика, открывались новые возможности для обнаружения ранее не описанных хромосомных синдромов и установления связи между кариотипом и фенотипом при небольших изменениях хромосом.

В результате интенсивного изучения хромосом человека и хромосомных болезней на протяжении 45-50 лет сложилось учение о хромосомной патологии, которая имеет большое значение в современной медицине. Данное направление в медицине включает не только хромосомные болезни, но и патологию внутриутробного периода (спонтанные аборты, выкидыши), а также соматическую патологию (лейкозы, лучевую болезнь). Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из них несколько сот форм имеют клинически очерченную картину и называются синдромами. Диагностика хромосомных аномалий необходима в практике врачей разных специальностей (генетик, акушер-гинеколог, педиатр, невропатолог, эндокринолог и др.). Во всех многопрофильных современных больницах (более 1000 коек) в развитых странах имеются цитогене-тические лаборатории.

О клинической важности хромосомной патологии можно судить по частоте аномалий, представленных в табл. 5-1 и 5-2.

Как видно из таблиц, цитогенетические синдромы составляют большую долю в репродуктивных потерях (50% среди спонтанных абортов первого триместра), врожденных пороках развития и умственного недоразвития. В целом хромосомные аномалии встречаются у 0,7-0,8% живорожденных детей, а у женщин, рожающих после 35 лет, вероятность рождения ребенка с хромосомной патологией возрастает до 2%.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации. Хотя геномные мутации в животном и растительном мире многообразны, у человека обнаружены только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех вариантов анеу-плоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий встречается только моносомия Х.

Что касается хромосомных мутаций, то у человека обнаружены все их типы (делеции, дупликации, инверсии, транслокации). С клинико-цитогенетической точки зрения делеция в одной из гомологичных хромосом означает нехватку участка или частичную моносомию по этому участку, а дупликация - избыток или частичную трисомию. Современные методы молекулярной цитогенетики позволяют выявлять мелкие делеции на уровне гена.

Реципрокная (взаимная) транслокация без потери участков вовлеченных в нее хромосом называется сбалансированной. Как и инверсия, она не ведет к патологическим проявлениям у носителя. Однако в результате сложных механизмов кроссинговера и редукции числа хромосом при образовании гамет у носителей сбалансированных транслокаций и инверсий могут образовываться несбалансированные гаметы, т.е. гаметы с частичной дисомией или с частичной нуллисо-мией (в норме каждая гамета моносомна).

Транслокация между двумя акроцентрическими хромосомами с потерей их коротких плеч приводит к образованию одной метаили субметацентрической хромосомы вместо двух акроцентрических. Такие транслокации называются робертсоновскими. Формально их носители имеют моносомию по коротким плечам двух акроцен-трических хромосом. Однако такие носители здоровы, потому что потеря коротких плеч двух акроцентрических хромосом компенсируется работой таких же генов в остальных 8 акроцентрических хромосомах. У носителей робертсоновских транслокаций может образовываться 6 типов гамет (рис. 5-1), но нуллисомные гаметы должны приводить к моносомии по аутосомам в зиготе, а такие зиготы не развиваются.

Клиническая картина простых и транслокационных форм трисомии по акроцентрическим хромосомам одинаковая.

В случае концевых делеций в обоих плечах хромосомы возникает кольцевая хромосома. У индивида, унаследовавшего кольцевую хромосому от одного из родителей, будет частичная моносомия по двум концевым участкам хромосомы.

Иногда разрыв хромосомы проходит через центромеру. Каждое плечо, разъединенное после репликации, имеет две сестринские хроматиды, соединенные оставшейся частью центромеры. Сестринские хро-матиды одного и того же плеча становятся плечами одной хромосомы (рис. 5-2). Со следующего митоза эта хромосома начинает реплицироваться и передаваться из клетки в клетку как самостоятельная единица наряду с остальным набором хромосом. Такие хромосомы называют изохромосомами. У них одинаковые по набору генов плечи. Каков бы ни был механизм образования изохромосом (он еще полностью не выяснен), их наличие вызывает хромосомную патологию, потому что это одновременно и частичная моносомия (по отсутствующему плечу), и частичная трисомия (по присутствующему плечу).

В основе классификации хромосомной патологии лежат 3 принципа, позволяющие точно охарактеризовать форму хромосомной патологии и ее варианты у обследуемого.

Первый принцип - характеристика хромосомной или геномной мутации (триплоидия, простая трисомия по хромосоме 21, частичная моносомия и т.д.) с учетом конкретной хромосомы. Этот принцип можно назвать этиологическим.

Клиническая картина хромосомной патологии определяется типом геномной или хромосомной мутации, с одной стороны, и индивидуальной хромосомой - с другой. Нозологическое подразделение хромосомной патологии основывается, таким образом, на этиологическом и патогенетическом принципе: для каждой формы хромосомной патологии устанавливается, какая структура вовлечена в патологический процесс (хромосома, сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток хромосомного материала). Дифференциация хромосомной патологии на основании клинической картины не имеет существенного значения, поскольку разным хромосомным аномалиям свойственна большая общность нарушений развития.

Второй принцип - определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию.

Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления (такие мутации называют соматическими, в отличие от гаметических), то развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие формы хромосомных болезней называют мозаичными.

Для возникновения мозаичных форм, по клинической картине совпадающих с полными формами, нужно не менее 10% клеток с аномальным набором.

Третий принцип - выявление поколения, в котором возникла мутация: возникла она заново в гаметах здоровых родителей (спорадические случаи) или родители уже имели такую аномалию (наследуемые, или семейные, формы).

О наследуемых хромосомных болезнях говорят тогда, когда мутация имеется в клетках родителя, в том числе и в гонадах. Это могут быть и случаи трисомии. Например, у индивидов с синдромами Дауна и трипло-Х образуются нормальные и дисомные гаметы. Такое происхождение дисомных гамет - следствие вторичного нерасхождения, т.е. нерасхождения хромосом у индивида с трисо-мией. Большая часть наследуемых случаев хромосомных болезней связана с робертсоновскими транслокациями, сбалансированными реципрокными транслокациями между двумя (реже более) хромосомами и инверсиями у здоровых родителей. Клинически значимые хромосомные аномалии в этих случаях возникли в связи со сложными перестройками хромосом в процессе мейоза (конъюгация, кроссинговер).

Таким образом, для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить:

Такая диагностика возможна только при цитогенетическом обследовании пациента, а иногда и его родителей и сибсов.

Хромосомные аномалии вызывают нарушение общего генетического баланса, той скоординированности в работе генов и системности регуляции, которые сложились в процессе эволюции каждого вида. Неудивительно, что патологические эффекты хромосомных и геномных мутаций проявляются на всех стадиях онтогенеза и, возможно, даже на уровне гамет, влияя на их формирование (особенно у мужчин).

Для человека характерна высокая частота репродуктивных потерь на ранних стадиях постимплантационного развития по причине хромосомных и геномных мутаций. Подробные сведения о цито-генетике эмбрионального развития человека можно найти в книге В.С. Баранова и Т.В. Кузнецовой (см. рекомендуемую литературу) или в статье И.Н. Лебедева "Цитогенетика эмбрионального развития человека: исторические аспекты и современная концепция" на компакт-диске.

Изучение первичных эффектов хромосомных аномалий началось в начале 1960-х годах вскоре после открытия хромосомных болезней и продолжается до сих пор. Главные эффекты хромосомных аномалий проявляются в двух связанных между собой вариантах: летальности и врожденных пороках развития.

Летальность

Имеются убедительные свидетельства того, что патологические эффекты хромосомных аномалий начинают проявляться уже со стадии зиготы, будучи одним из главных факторов внутриутробной гибели, достаточно высокой у человека.

Выявить количественный вклад хромосомных аномалий в гибель зигот и бластоцист (первые 2 нед после оплодотворения) в полной мере трудно, поскольку в этот период беременность ни клинически, ни лабораторно еще не диагностируется. Однако некоторая информация о разнообразии хромосомных нарушений на самых ранних этапах развития зародыша может быть получена из результатов предымплантационной генетической диагностики хромосомных заболеваний, проводимой в рамках процедур искусственного оплодотворения. С использованием молекулярно-цитогенетических методов анализа показано, что частота числовых нарушений хромосом у предымплантационных зародышей варьирует в пределах 60 - 85% в зависимости от обследуемых групп пациентов, их возраста, показаний для проведения диагностики, а также числа анализируемых хромосом при проведении флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) на интерфазных ядрах отдельных бластомеров. До 60% зародышей на стадии 8-клеточной морулы имеют мозаичную хромосомную конституцию, а от 8 до 17% эмбрионов, по данным сравнительной геномной гибридизации (CGH), обладают хаотичным кариоти-пом: разные бластомеры в составе таких зародышей несут различные варианты числовых хромосомных нарушений. Среди хромосомных аномалий у предымплантационных эмбрионов выявлены трисомии, моносомии и даже нуллисомии аутосом, все возможные варианты нарушений числа половых хромосом, а также случаи три- и тетраплоидии.

Столь высокий уровень аномалий кариотипа и их разнообразие, безусловно, негативно влияют на успешность протекания предым-плантационных этапов онтогенеза, нарушая ключевые морфогенетические процессы. Около 65% эмбрионов с хромосомными аномалиями останавливают свое развитие уже на этапе компактизации морулы.

Такие случаи ранней остановки развития можно объяснить тем, что нарушение геномного баланса вследствие развития какой-то определенной формы хромосомной аномалии приводит к дискоорди-нации включения и выключения генов на соответствующей стадии развития (временной фактор) или в соответствующем месте бласто-цисты (пространственный фактор). Это вполне понятно: поскольку в процессах развития на ранних стадиях участвуют примерно 1000 генов, локализованных во всех хромосомах, хромосомная аномалия нарушает взаимодействие генов и инактивирует какие-то конкретные процессы развития (межклеточные взаимодействия, дифференцировка клеток и др.).

Многочисленные цитогенетические исследования материала спонтанных абортов, выкидышей и мертворожденных позволяют объективно судить об эффектах разных типов хромосомных аномалий во внутриутробном периоде индивидуального развития. Летальный или дисморфогенетический эффект хромосомных аномалий обнаруживается на всех стадиях внутриутробного онтогенеза (имплантации, эмбриогенеза, органогенеза, росте и развитии плода). Суммарный вклад хромосомных аномалий во внутриутробную гибель (после имплантации) у человека составляет 45%. При этом чем раньше прерывается беременность, тем вероятнее, что это обусловлено аномалиями развития эмбриона, вызванными хромосомным дисбалансом. У 2-4-недельных абортусов (эмбрион и его оболочки) хромосомные аномалии обнаруживают в 60-70% случаев. В I триместре гестации хромосомные аномалии встречаются у 50% абортусов. У плодов-выкидышей II триместра такие аномалии находят в 25-30% случаев, а у плодов, погибших после 20-й недели гестации,- в 7% случаев.

Среди перинатально погибших плодов частота хромосомных аномалий составляет 6%.

Наиболее тяжелые формы по дисбалансу хромосомного набора встречаются у ранних абортусов. Это полиплоидии (25%), полные трисомии по аутосомам (50%). Трисомии по некоторым аутосомам (1; 5; 6; 11; 19) встречаются крайне редко даже у элиминированных эмбрионов и плодов, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости генов в этих аутосомах. Данные аномалии прерывают развитие в доимплантационном периоде или нарушают гаметогенез.

Высокая морфогенетическая значимость аутосом еще более отчетлива при полных аутосомных моносомиях. Последние редко обнаруживаются даже в материале ранних спонтанных абортов из-за летального эффекта такого дисбаланса.

Врожденные пороки развития

Если хромосомная аномалия не дает летального эффекта на ранних стадиях развития, то ее последствия проявляются в виде врожденных пороков развития. Практически все хромосомные аномалии (кроме сбалансированных) приводят к врожденным порокам развития, сочетания которых известны как нозологические формы хромосомных болезней и синдромов (синдромы Дауна, Вольфа- Хиршхорна, кошачьего крика и т.д.).

С эффектами, вызываемыми однородительскими дисомами, подробнее можно ознакомится на компакт-диске в статье С.А. Назаренко "Наследственные болезни, детерминированное однородительскими дисомами, и их молекулярная диагностика".

Эффекты хромосомных аномалий в соматических клетках

Роль хромосомных и геномных мутаций не ограничивается их влиянием на развитие патологических процессов в ранних периодах онтогенеза (незачатие, спонтанный аборт, мертворождение, хромосомная болезнь). Их эффекты прослеживаются в течение всей жизни.

Хромосомные аномалии, возникающие в соматических клетках в постнатальном периоде, могут вызывать различные последствия: остаться нейтральными для клетки, обусловить гибель клетки, активировать деление клетки, изменить функцию. Хромосомные аномалии возникают в соматических клетках постоянно с невысокой частотой (около 2%). В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов при транслокациях, делециях) хромосомные аномалии становятся причиной злокачественного роста. Например, транслокация между хромосомами 9 и 22 вызывает миелолейкоз. Облучение и химические мутагены индуцируют хромосомные аберрации. Такие клетки гибнут, что наряду с действием других факторов способствует развитию лучевой болезни, аплазии костного мозга. Имеются экспериментальные доказательства накопления клеток с хромосомными аберрациями в процессе старения.

Несмотря на хорошую изученность клиники и цитогенетики хромосомных болезней, их патогенез даже в общих чертах еще неясен. Не разработана общая схема развития сложных патологических процессов, обусловленных хромосомными аномалиями и приводящих к появлению сложнейших фенотипов хромосомных болезней. Ключевое звено в развитии хромосомной болезни ни при одной форме не выявлено. Некоторые авторы предполагают, что это звено - несбалансированность генотипа или нарушение общего генного баланса. Однако такое определение ничего конструктивного не дает. Несбалансированность генотипа - условие, а не звено патогенеза, она должна реализовываться через какие-то специфические биохимические или клеточные механизмы в фенотип (клиническую картину) болезни.

Систематизация данных о механизмах нарушений при хромосомных болезнях показывает, что при любых трисомиях и частичных моносомиях можно выделить 3 типа генетических эффектов: специфические, полуспецифические и неспецифические.

Специфические эффекты должны быть связаны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка (при трисомии их число увеличивается, при моносомии уменьшается). Многочисленные попытки найти специфические биохимические эффекты подтвердили это положение лишь для немногих генов или их продуктов. Часто при числовых хромосомных нарушениях не происходит строго пропорционального изменения уровня экспрессии генов, что объясняется разбалансировкой сложных регуляторных процессов в клетке. Так, исследования больных с синдромом Дауна позволили идентифицировать 3 группы генов, локализованных на хромосоме 21, в зависимости от изменения уровня их активности при трисомии. В первую группу вошли гены, уровень экспрессии которых значительно превышает уровень активности в дисомных клетках. Предполагается, что именно эти гены определяют формирование основных клинических признаков синдрома Дауна, регистрируемых практически у всех пациентов. Вторую группу составили гены, уровень экспрессии которых частично перекрывается с уровнем экспрессии при нормальном кариотипе. Как полагают, эти гены определяют формирование вариабельных признаков синдрома, отмечаемых не у всех пациентов. Наконец, в третью группу вошли гены, уровень экспрессии которых в дисомных и трисомных клетках практически не различался. По всей видимости, эти гены наименее вероятно вовлечены в формирование клинических признаков синдрома Дауна. Следует отметить, что только 60% генов, локализованных на хромосоме 21 и экспрессирующихся в лимфоцитах и 69% генов, экспрессирующихся в фибробластах, принадлежали к первым двум группам. Некоторые примеры таких генов приведены в табл. 5-3.

Биохимическое изучение фенотипа хромосомных болезней пока не привело к пониманию путей патогенеза возникающих вследствие хромосомных аномалий врожденных нарушений морфогенеза в широком смысле слова. Обнаруженные биохимические отклонения пока трудно связать с фенотипическими характеристиками болезней на органном и системном уровнях. Изменение числа аллелей гена не всегда вызывает пропорциональное изменение продукции соответствующего белка. При хромосомной болезни всегда существенно меняется активность других ферментов или количество белков, гены которых локализованы на не вовлеченных в дисбаланс хромосомах. Ни в одном случае не обнаружено белка-маркера при хромосомных болезнях.

Полуспецифические эффекты при хромосомных болезнях могут быть обусловлены изменением числа генов, в норме представленных в виде многочисленных копий. К таким генам относятся гены рРНК и тРНК, гистоновых и рибосомных белков, сократительных белков актина и тубулина. Эти белки в норме контролируют ключевые этапы метаболизма клетки, процессов ее деления, межклеточных взаимодействий. Каковы фенотипические эффекты дисбаланса этой группы генов, как компенсируется их недостаток или избыток, пока неизвестно.

Неспецифические эффекты хромосомных аномалий связывают с изменением гетерохроматина в клетке. Важная роль гетерохромати-на в клеточных делениях, клеточном росте и других биологических функциях не вызывает сомнений. Таким образом, неспецифические и частично полуспецифические эффекты приближают нас к клеточным механизмам патогенеза, безусловно, играющим важнейшую роль при врожденных пороках развития.

Большой фактический материал позволяет провести сопоставление клинического фенотипа болезни с цитогенетическими изменениями (фенокариотипические корреляции).

Общее для всех форм хромосомных болезней - множественность поражения. Это черепно-лицевые дисморфии, врожденные пороки развития внутренних и наружных органов, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание психического развития, нарушения функций нервной, эндокринной и иммунной систем. При каждой форме хромосомных болезней наблюдается 30-80 различных отклонений, частично перекрывающихся (совпадающих) при разных синдромах. Лишь небольшое число хромосомных болезней проявляется строго определенным сочетанием отклонений в развитии, что и используют в клинической и патолого-анатомической диагностике.

Патогенез хромосомных болезней развертывается в раннем внутриутробном и продолжается в постнатальном периодах. Множественные врожденные пороки развития как главное фенотипическое проявление хромосомных болезней формируются в раннем эмбриогенезе, поэтому к периоду постнатального онтогенеза все основные пороки развития уже налицо (кроме пороков развития половых органов). Раннее и множественное поражение систем организма объясняет некоторую общность клинической картины разных хромосомных болезней.

Фенотипическое проявление хромосомных аномалий, т.е. формирование клинической картины, зависит от следующих главных факторов:

Степень отклонений в развитии организма зависит от качественной и количественной характеристики унаследованной хромосомной аномалии. При исследовании клинических данных у человека полностью подтверждается доказанная у других видов относительно невысокая биологическая ценность гетерохроматиновых районов хромосом. Полные трисомии у живорожденных наблюдаются только по аутосомам, богатым гетерохроматином (8; 9; 13; 18; 21). Так же объясняется полисомия (до пентасомии) по половым хромосомам, в которой Y-хромосома имеет мало генов, а добавочные Х-хромосомы бывают гетерохроматинизированы.

Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм болезни показывает, что мозаичные формы протекают в среднем легче. По-видимому, это объясняется присутствием нормальных клеток, частично компенсирующих генетический дисбаланс. В индивидуальном прогнозе прямой связи тяжести течения заболевания и соотношения аномальных и нормальных клонов не обнаруживается.

По мере изучения фено- и кариотипических корреляций при разных протяженностях хромосомной мутации выясняется, что наиболее специфичные для того или иного синдрома проявления обусловлены отклонениями в содержании сравнительно небольших сегментов хромосом. Дисбаланс по значительному объему хромосомного материала делает клиническую картину более неспецифичной. Так, специфические клинические симптомы синдрома Дауна проявляются при трисомии по сегменту длинного плеча хромосомы 21q22.1. Для развития синдрома "кошачьего крика" при делециях короткого плеча аутосомы 5 наиболее важна средняя часть сегмента (5р15). Характерные черты синдрома Эдвардса связаны с трисомией сегмента хромосомы 18q11.

Каждой хромосомной болезни свойствен клинический полиморфизм, обусловленный генотипом организма и условиями среды. Вариации в проявлениях патологии могут быть очень широкими: от летального эффекта до незначительных отклонений в развитии. Так, 60-70% случаев трисомии 21 заканчиваются гибелью во внутриутробном периоде, в 30% случаев рождаются дети с синдромом Дауна, имеющим различные клинические проявления. Моносомия по Х-хромосоме среди новорожденных (синдром Шерешевского-Тернера) - это 10% всех моносомных по Х-хромосоме зародышей (остальные погибают), а если учитывать еще доимплантационную гибель зигот Х0, то живорожденные с синдромом Шерешевского- Тернера составляют только 1%.

Несмотря на недостаточное понимание закономерностей патогенеза хромосомных болезней в целом, некоторые звенья общей цепи событий в развитии отдельных форм уже известны и их число постоянно увеличивается.

Синдром Дауна

Синдром Дауна, трисомия 21, - наиболее изученная хромосомная болезнь. Частота синдрома Дауна среди новорожденных равна 1:700-1:800, не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы при одинаковом возрасте родителей. Частота рождения детей с синдромом Дауна зависит от возраста матери и в меньшей мере от возраста отца (рис. 5-3).

С возрастом существенно увеличивается вероятность рождения детей с синдромом Дауна. Так, у женщин в возрасте 45 лет она составляет около 3%. Высокая частота детей с синдромом Дауна (около 2%) наблюдается у рано рожающих женщин (до 18 лет). Следовательно, для популяционных сравнений частоты рождения детей с синдромом Дауна надо принимать во внимание распределение рожающих женщин по возрасту (доля женщин, рожающих после 30-35 лет, в общем числе рожающих). Это распределение иногда меняется в течение 2-3 лет для одного и того же населения (например, при резком изменении экономической ситуации в стране). Рост частоты синдрома Дауна с увеличением материнского возраста известен, но большинство детей с синдромом Дауна все-таки рождены матерями моложе 30 лет. Это связано с большим числом беременностей в этой возрастной группе по сравнению с женщинами более старшего возраста.

В литературе описана "пучковость" рождения детей с синдромом Дауна в определенные промежутки времени в некоторых странах (городах, провинциях). Эти случаи можно объяснить скорее стохастическими колебаниями спонтанного уровня нерасхождения хромосом, чем воздействием предполагаемых этиологических факторов (вирусной инфекцией, низкими дозами радиации, хлорофосом).

Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны. Однако основную долю (до 95%) составляют случаи полной трисо-мии 21 вследствие нерасхождения хромосом в мейозе. Вклад материнского нерасхождения в эти гаметические формы болезни составляет 85-90%, а отцовского - только 10-15%. При этом примерно 75% нарушений возникает в первом делении мейоза у матери и только 25% - во втором. Около 2% детей с синдромом Дауна имеют мозаичные формы трисомии 21 (47,+21/46). Примерно 3-4% больных имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслокаций между акроцентриками (D/21 и G/21). Около ¹ /₄ транслокационных форм наследуются от родителей-носителей, тогда как ³ /₄ транслокаций возникают de novo. Основные типы хромосомных нарушений, обнаруживаемых при синдроме Дауна, представлены в табл. 5-4.

Соотношение мальчиков и девочек с синдромом Дауна составляет 1:1.

Клиническая симптоматика синдрома Дауна разнообразна: это и врожденные пороки развития, и нарушения постнатального развития нервной системы, и вторичный иммунодефицит и т.п. Дети с синдромом Дауна рождаются в срок, но с умеренно выраженной прена-тальной гипоплазией (на 8-10% ниже средних величин). Многие симптомы синдрома Дауна заметны уже при рождении и в последующем проявляются более четко. Квалифицированный педиатр устанавливает правильный диагноз синдрома Дауна в родильном доме не менее чем в 90% случаев. Из черепно-лицевых дисморфий отмечаются монголоидный разрез глаз (по этой причине синдром Дауна долго называли монголоидизмом), брахицефалия, круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, деформированные ушные раковины (рис. 5-4). Мышечная гипотония сочетается с разболтанностью суставов (рис. 5-5). Часто встречаются врожденный порок сердца, клинодактилия, типичные изменения дерматоглифики (четырехпальцевая, или "обезьянья", складка на ладони (рис. 5-6), две кожные складки вместо трех на мизинце, высокое положение трирадиуса и др.). Пороки ЖКТ наблюдаются редко.

Диагноз синдрома Дауна устанавливают на основании сочетания нескольких симптомов. Следующие 10 признаков наиболее важны для установления диагноза, наличие 4-5 из них достоверно указывает на синдром Дауна:

Большое значение для диагностики имеет динамика физического и умственного развития ребенка - при синдроме Дауна оно задерживается. Рост взрослых больных на 20 см ниже среднего. Задержка умственного развития может достигать уровня имбецильности без специальных методов обучения. Дети с синдромом Дауна ласковые, внимательные, послушные, терпеливые при обучении. Коэффициент умственного развития (IQ ) у разных детей может составлять от 25 до 75.

Реакция детей с синдромом Дауна на воздействия окружающей среды часто патологическая в связи со слабым клеточным и гуморальным иммунитетом, снижением репарации ДНК, недостаточной выработкой пищеварительных ферментов, ограниченными компенсаторными возможностями всех систем. По этой причине дети с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается недостаток массы тела, выражен гиповитаминоз.

Врожденные пороки внутренних органов, сниженная приспособляемость детей с синдромом Дауна часто приводят к смерти в первые 5 лет. Следствием измененного иммунитета и недостаточности репарационных систем (для поврежденной ДНК) являются лейкозы, часто возникающие у больных с синдромом Дауна.

Дифференциальная диагностика проводится с врожденным гипотиреозом, другими формами хромосомных аномалий. Цитогенетическое обследование детей показано не только при подозрении на синдром Дауна, но и при клинически установленном диагнозе, поскольку цитогенетическая характеристика пациента необходима для прогноза здоровья будущих детей у родителей и их родственников.

Этические проблемы при синдроме Дауна многоплановы. Несмотря на повышение риска рождения ребенка с синдромом Дауна и другими хромосомными синдромами, врач должен избегать прямых рекомендаций по ограничению деторождения у женщин старшей возрастной группы, так как риск по возрасту остается достаточно низким, особенно с учетом возможностей пренатальной диагностики.

Неудовлетворенность у родителей часто вызывает форма сообщения врачом о диагнозе синдрома Дауна у ребенка. Диагностировать синдром Дауна по фенотипическим признакам обычно можно сразу после родоразрешения. Врач, пытающийся отказаться от установления диагноза до исследования кариотипа, может потерять уважение родственников ребенка. Важно сообщить родителям как можно скорее после рождения ребенка, по крайней мере, о ваших подозрениях, но не следует полностью информировать родителей ребенка о диагнозе. Нужно дать достаточно сведений, отвечая на непосредственные вопросы, и поддерживать контакт с родителями до того дня, когда станет возможным более детальное обсуждение. Немедленная информация должна включать объяснение этиологии синдрома для исключения взаимных обвинений супругов и описание исследований и процедур, необходимых для того, чтобы полностью оценить здоровье ребенка.

Полное обсуждение диагноза нужно провести, как только родильница более или менее оправится от стресса родоразрешения, обычно в 1-е сутки после родов. К этому времени у матерей возникает множество вопросов, на которые необходимо отвечать точно и определенно. Важно приложить все усилия, чтобы на этой встрече присутствовали оба родителя. Ребенок становится предметом непосредственного обсуждения. В этот период еще рано нагружать родителей всей информацией о заболевании, так как новые и сложные понятия требуют времени для осмысления.

Не пытайтесь давать прогнозы. Бесполезно пытаться точно предвидеть будущее любого ребенка. Древние мифы вроде: "По крайней мере, он будет всегда любить и наслаждаться музыкой" - непростительны. Нужно представить картину, написанную широкими мазками, и отметить, что способности каждого ребенка развиваются индивидуально.

85% детей с синдромом Дауна, рожденных в России (в Москве - 30%), родители оставляют на попечение государства. Родители (а часто и педиатры) не знают, что при правильном обучении такие дети могут стать полноценными членами семьи.

Лечебная помощь детям с синдромом Дауна многопланова и неспецифична. Врожденные пороки сердца устраняются оперативно.

Постоянно проводится общеукрепляющее лечение. Питание должно быть полноценным. Необходимы внимательный уход за больным ребенком, защита от действия вредных факторов окружающей среды (простуда, инфекции). Большие успехи в сохранении жизни детей с синдромом Дауна и их развитии обеспечивают специальные методы обучения, укрепления физического здоровья с раннего детства, некоторые формы лекарственной терапии, направленные на улучшение функций ЦНС. Многие больные с трисомией 21 теперь способны вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семьи. Средняя продолжительность жизни таких больных в промышленно развитых странах составляет 50-60 лет.

Синдром Патау (трисомия 13)

Синдром Патау выделен в самостоятельную нозологическую форму в 1960 г. в результате цитогенетического обследования детей с врожденными пороками развития. Частота синдрома Патау среди новорожденных равна 1 : 5000-7000. Существуют цитогенетические варианты этого синдрома. Простая полная трисомия 13 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе у одного из родителей (главным образом у матери) встречается у 80-85% больных. Остальные случаи обусловлены в основном передачей дополнительной хромосомы (точнее, ее длинного плеча) в робертсоновских транслокациях типа D/13 и G/13. Обнаружены и другие цитогенетические варианты (мозаицизм, изохромосома, неробертсоновские транслокации), но они встречаются крайне редко. Клиническая и патолого-анатомическая картина простых трисомных форм и транслокационных форм не различается.

Соотношение полов при синдроме Патау близко к 1 : 1. Дети с синдромом Патау рождаются с истинной пренатальной гипоплазией (на 25-30% ниже средних величин), которую нельзя объяснить небольшой недоношенностью (средний срок гестации 38,3 нед). Характерное осложнение беременности при вынашивании плода с синдромом Патау - многоводие: оно встречается почти в 50% случаев. Синдром Патау сопровождается множественными врожденными пороками развития головного мозга и лица (рис. 5-7). Это патогенетически единая группа ранних (и, следовательно, тяжелых) нарушений формирования головного мозга, глазных яблок, костей мозговой и лицевой частей черепа. Окружность черепа обычно уменьшена, встречается и тригоноцефалия. Лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные раковины низко расположенные и деформированные. Типичный признак синдрома Патау - расщелины верхней губы и нёба (обычно двусторонние). Всегда обнаруживаются пороки нескольких внутренних органов в разных комбинациях: дефекты перегородок сердца, незавершенный поворот кишечника, кисты почек, аномалии внутренних половых органов, дефекты поджелудочной железы. Как правило, наблюдаются полидактилия (чаще двусторонняя и на руках) и флексорное положение кистей. Частота разных симптомов у детей с синдромом Патау по системам следующая: лицо и мозговая часть черепа - 96,5%, опорно-двигательный аппарат - 92,6%, ЦНС - 83,3%, глазное яблоко - 77,1%, сердечнососудистая система - 79,4%, органы пищеварения - 50,6%, мочевая система - 60,6%, половые органы - 73,2%.

Клиническая диагностика синдрома Патау основывается на сочетании характерных пороков развития. При подозрении на синдром Патау показано УЗИ всех внутренних органов.

В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы жизни (95% умирают до 1 года). Однако некоторые больные живут несколько лет. Более того, в развитых странах отмечается тенденция увеличения продолжительности жизни больных с синдромом Патау до 5 лет (около 15% больных) и даже до 10 лет (2-3% больных).

Другие синдромы врожденных пороков развития (синдромы Меккеля и Мора, тригоноцефалия Опитца) по отдельным признакам совпадают с синдромом Патау. Решающий фактор в диагностике - исследование хромосом. Цитогенетическое исследование показано во всех случаях, в том числе у умерших детей. Точный цитогенетический диагноз необходим для прогноза здоровья будущих детей в семье.

Лечебная помощь детям с синдромом Патау неспецифическая: операции по поводу врожденных пороков развития (по жизненным показаниям), общеукрепляющее лечение, тщательный уход, профилактика простудных и инфекционных болезней. Дети с синдромом Патау практически всегда глубокие идиоты.

Синдром Эдвардса (трисомия 18)

Почти во всех случаях синдром Эдвардса обусловлен простой трисомной формой (гаметическая мутация у одного из родителей). Встречаются и мозаичные формы (нерасхождение на ранних стадиях дробления). Транслокационные формы крайне редки, и, как правило, это частичные, а не полные трисомии. Клинических различий между цитогенетически различающимися формами трисомии нет.

Частота синдрома Эдвардса среди новорожденных составляет 1:5000-1:7000. Соотношение мальчиков и девочек 1 : 3. Причины преобладания девочек среди больных пока неясны.

При синдроме Эдвардса отмечается выраженная задержка прена-тального развития при нормальной продолжительности беременности (роды в срок). На рис. 5-8 - 5-11 показаны пороки при синдроме Эдвардса. Это множественные врожденные пороки развития лицевой части черепа, сердца, костной системы, половых органов. Череп доли-хоцефалической формы; нижняя челюсть и отверстие рта маленькие; глазные щели узкие и короткие; ушные раковины деформированные и низко расположенные. Из других внешних признаков отмечаются флексорное положение кистей, аномальная стопа (пятка выступает, свод провисает), I палец стоп короче II пальца. Спинно-мозговая грыжа и расщелина губы встречаются редко (5% случаев синдрома Эдвардса).

Многообразная симптоматика синдрома Эдвардса у каждого больного проявляется лишь частично: лицо и мозговая часть черепа - 100%, опорно-двигательный аппарат - 98,1%, ЦНС - 20,4%, глаза - 13,61%, сердечно-сосудистая система - 90,8%, органы пищеварения - 54,9%, мочевая система - 56,9%, половые органы - 43,5%.

Как видно из представленных данных, наиболее значимы в диагностике синдрома Эдвардса изменения мозгового черепа и лица, опорно-двигательного аппарата, пороки развития сердечнососудистой системы.

Дети с синдромом Эдвардса умирают в раннем возрасте (90% до 1 года) от осложнений, обусловленных врожденными пороками развития (асфиксии, пневмонии, кишечной непроходимости, сердечно-сосудистой недостаточности). Клиническая и даже патолого-анатомическая дифференциальная диагностика синдрома Эдвардса сложна, поэтому во всех случаях показано цитогенетиче-ское исследование. Показания для него те же, что и при трисомии 13 (см. выше).

Трисомия 8

Клиническая картина синдрома трисомии 8 впервые описана разными авторами в 1962 и 1963 гг. у детей с отставанием в умственном развитии, отсутствием надколенника и другими врожденными пороками развития. Цитогенетически был констатирован мозаицизм по хромосоме из группы С или D, поскольку индивидуальной идентификации хромосом в тот период еще не было. Полная трисомия 8, как правило, летальна. Ее часто обнаруживают у пренатально погибших эмбрионов и плодов. Среди новорожденных трисомия 8 встречается с частотой не более чем 1 : 5000, преобладают мальчики (соотношение мальчиков и девочек 5 : 2). Большинство описанных случаев (около 90%) относится к мозаичным формам. Заключение о полной трисомии у 10% больных основывалось на исследовании одной ткани, чего в строгом смысле недостаточно для исключения мозаицизма.

Трисомия 8 - результат вновь возникшей мутации (нерасхождение хромосом) на ранних стадиях бластулы, за исключением редких случаев новой мутации в гаметогенезе.

Различий в клинической картине полных и мозаичных форм не выявлено. Тяжесть клинической картины широко варьирует.

Причины таких вариаций неизвестны. Корреляций между тяжестью заболевания и долей трисомных клеток не обнаружено.

Дети с трисомией 8 рождаются доношенными. Возраст родителей из общей выборки не выделяется.

Для болезни наиболее характерны отклонения в строении лица, пороки опорно-двигательного аппарата и мочевой системы (рис. 5-12 - 5-14). Это выступающий лоб (у 72%), косоглазие, эпикант, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм глаз и сосков, высокое нёбо (иногда расщелина), толстые губы, вывернутая нижняя губа (у 80,4%), большие ушные раковины с толстой мочкой, контрактуры суставов (у 74%), камптодактилия, аплазия надколенника (у 60,7%), глубокие борозды между межпальцевыми подушечками (у 85,5%), четырехпальцевая складка, аномалии ануса. При УЗИ выявляются аномалии позвоночника (добавочные позвонки, неполное закрытие позвоночного канала), аномалии формы и положения ребер или добавочные ребра.

Число симптомов у новорожденных составляет от 5 до 15 и более.

При трисомии 8 прогноз физического, психического развития и жизни неблагоприятный, хотя описаны пациенты в возрасте 17 лет. Со временем у больных проявляются умственная отсталость, гидроцефалия, паховая грыжа, новые контрактуры, аплазия мозолистого тела, кифоз, сколиоз, аномалии тазобедренного сустава, узкий таз, узкие плечи.

Методов специфического лечения нет. Оперативные вмешательства проводят по жизненным показаниям.

Полисомии по половым хромосомам

Это большая группа хромосомных болезней, представленная различными комбинациями дополнительных Х- или Y-хромосом, а в случаях мозаицизма - комбинациями разных клонов. Общая частота полисомии по Х- или Y-хромосомам среди новорожденных составляет 1,5 : 1000-2 : 1000. В основном это полисомии XXX, XXY и XYY. Мозаичные формы составляют примерно 25%. В таблице 5-5 представлены типы полисомий по половым хромосомам.

Обобщенные данные по частоте детей с аномалиями по половым хромосомам представлены в табл. 5-6.

Синдром трипло-Х (47,ХХХ)

Среди новорожденных девочек частота синдрома составляет 1 : 1000. Женщины с кариотипом XXX в полном или мозаичном варианте имеют в основном нормальное физическое и психическое развитие, обычно выявляются случайно при обследовании. Это объясняется тем, что в клетках две X-хромосомы гетерохроматинизированы (два тельца полового хроматина), а функционирует лишь одна, как и у нормальной женщины. Как правило, у женщины с кариотипом XXX нет отклонений в половом развитии, она имеет нормальную плодовитость, хотя риск хромосомных нарушений у потомства и возникновения спонтанных абортов повышен.

Интеллектуальное развитие нормальное или на нижней границе нормы. Лишь у некоторых женщин с трипло-Х есть нарушения репродуктивной функции (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза и др.). Аномалии развития наружных половых органов (признаки дизэмбриогенеза) обнаруживаются лишь при тщательном обследовании, выражены незначительно и не служат поводом для обращения к врачу.

Варианты синдрома Х-полисомии без Y-хромосомы с числом Х-хромосом более 3 встречаются редко. С увеличением числа дополнительных Х-хромосом нарастают отклонения от нормы. У женщин с тетра- и пентасомией описаны отклонения в умственном развитии, черепно-лицевые дисморфии, аномалии зубов, скелета и половых органов. Однако женщины даже с тетрасомией по Х-хромосоме имеют потомство. Правда, у таких женщин есть повышенный риск родить девочку с трипло-Х или мальчика с синдромом Клайнфелтера, потому что триплоидные оогонии образуют моно-сомные и дисомные клетки.

Синдром Клайнфелтера

Включает случаи полисомии по половым хромосомам, при которых имеется не менее двух Х-хромосом и не менее одной Y-хромосомы. Наиболее часто встречающийся и типичный по клинической картине синдром - это синдром Клайнфелтера с набором 47,XXY. Этот синдром (в полном и мозаичном вариантах) встречается с частотой 1 : 500-750 новорожденных мальчиков. Варианты полисомии с большим числом Х- и Y-хромосом (см. табл. 5-6) встречаются редко. Клинически они также относятся к синдрому Клайнфелтера.

Присутствие Y-хромосомы определяет формирование мужского пола. До периода полового созревания мальчики развиваются почти нормально, лишь с небольшим отставанием в психическом развитии. Генетический дисбаланс в связи с добавочной Х-хромосомой клинически проявляется в период полового созревания в виде недоразвития яичек и вторичных мужских половых признаков.

Больные имеют высокий рост, женский тип телосложения, гинекомастию, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка (рис. 5-15). Яички уменьшены, гистологически обнаруживаются дегенерация герминативного эпителия и гиалиноз семенных канатиков. Больные бесплодны (азооспермия, олигоспермия).

Синдром дисомии по Y-хромосоме (47,XYY)

Встречается с частотой 1:1000 новорожденных мальчиков. Большинство мужчин с таким набором хромосом слегка отличаются от лиц с нормальным хромосомным набором по физическому и умственному развитию. Ростом они немного выше среднего, умственно развиты, не дисмор-фичны. Заметных отклонений ни в половом развитии, ни в гормональном статусе, ни в плодовитости у большинства XYY-индивидов нет. Повышенного риска иметь хромосомно аномальных детей у XYY-индивидов нет. Почти для половины мальчиков 47, XYY требуется дополнительная педагогическая помощь в связи с задержкой речевого развития, затруднений в чтении и произношении. Коэффициент умственного развития (IQ) в среднем ниже на 10-15 пунктов. Из поведенческих особенностей отмечаются дефицит внимания, гиперактивность и импульсивность, но без выраженной агрессии или психопатологического поведения. В 1960-70 годы указывалось, что пропорция XYY мужчин повышена в тюрьмах и психиатрических больницах, особенно среди высоких. В настоящее время эти предположения считаются некорректными. Тем не менее невозможность предсказать исход развития в индивидуальных случаях делает идентификацию XYY-плода одной из наиболее трудных задач при генетическом консультировании в пренатальной диагностике.

Синдром Шерешевского-Тернера (45,Х)

Это единственная форма моносомии у живорожденных. Не менее 90% зачатий с кариотипом 45,Х абортируется спонтанно. Моносомия Х составляет 15-20% среди всех аномальных кариотипов абортусов.

Частота синдрома Шерешевского-Тернера равна 1 : 2000-5000 новорожденных девочек. Цитогенетика синдрома многообразна. Наряду с истинной моносомией во всех клетках (45,X) встречаются другие формы хромосомных аномалий по половым хромосомам. Это делеции короткого или длинного плеча Х-хромосомы [46,Х,Хр-; 46,X,Xq-], изохромосомы [46,X,i(Xq); 46,X,i(Xp)], кольцевые хромосомы [46,X,R(X)], а также различные варианты мозаицизма. Лишь 50-60% пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера имеют простую полную моносомию (45,Х). Единственная Х-хромосома в 80-85% случаев имеет материнское происхождение и лишь в 15-20% - отцовское.

В остальных случаях синдром обусловлен разнообразным мозаицизмом (в целом 30-40%) и более редкими вариантами делеций, изохромосом, кольцевых хромосом.

Клинически синдром Шерешевского-Тернера проявляется в 3 направлениях:

Со стороны половой системы отмечаются отсутствие гонад (агенезия гонад), гипоплазия матки и маточных труб, первичная аменорея, скудное оволосение лобка и подмышечных впадин, недоразвитие молочных желез, недостаточность эстрогенов, избыток гипофизар-ных гонадотропинов. У детей с синдромом Шерешевского-Тернера часто (до 25% случаев) встречаются разные врожденные пороки сердца и почек.

Внешний вид больных достаточно своеобразен (хотя и не всегда). У новорожденных и детей грудного возраста короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, лимфатический отек стоп (рис. 5-16), голеней, кистей рук и предплечий. В школьном и особенно в подростковом возрасте выявляется отставание в росте, в развитии вторичных половых признаков (рис. 5-17). У взрослых отмечают нарушения скелета, черепно-лицевые дисморфии, вальгусную девиацию коленных и локтевых суставов, укорочение метакарпальных и метатарзальных костей, остеопороз, бочкообразную грудную клетку, низкий рост волос на шее, антимонголоидный разрез глазных щелей, птоз, эпикант, ретрогению, низкое расположение ушных раковин. Рост взрослых больных на 20-30 см ниже среднего. Тяжесть клинических (фенотипических) проявлений зависит от многих пока неизвестных факторов, в том числе от типа хромосомной патологии (моносомия, делеция, изохромосома). Мозаичные формы болезни, как правило, имеют более слабые проявления в зависимости от соотношения клонов 46ХХ:45Х.

В таблице 5-7 представлены данные о частоте основных симптомов при синдроме Шерешевского-Тернера.

Лечение больных с синдромом Шерешевского-Тернера комплексное:

Своевременное применение всех методов лечения, включая применение генно-инженерного гормона роста, дает больным возможность достичь приемлемого роста и вести полноценную жизнь.

Синдромы частичных анеуплоидий

Эта многочисленная группа синдромов обусловлена хромосомными мутациями. Какой бы вид хромосомной мутации ни был исходно (инверсия, транслокация, дупликация, делеция), возникновение клинического хромосомного синдрома определяется либо избытком (частичной трисомией), либо недостатком (частичной моносомией) генетического материала или одновременно тем и другим эффектом разных измененных участков хромосомного набора. К настоящему времени обнаружено около 1000 разных вариантов хромосомных мутаций, унаследованных от родителей или возникших в раннем эмбриогенезе. Однако клиническими формами хромосомных синдромов считают только те перестройки (их около 100), по которым описано несколько пробандов с совпадением характера цитогенети-ческих изменений и клинической картины (корреляция кариотипа и фенотипа).

Частичные анеуплоидии возникают главным образом в результате неточного кроссинговера в хромосомах с инверсиями или транслокациями. Лишь в небольшом числе случаев возможно первичное возникновение делеций в гамете или в клетке на ранних стадиях дробления.

Частичные анеуплоидии, как и полные, вызывают резкие отклонения в развитии, поэтому относятся к группе хромосомных болезней. Большинство форм частичных трисомий и моносомий не повторяют клиническую картину полных анеуплоидий. Они являются самостоятельными нозологическими формами. Лишь у небольшого числа пациентов клинический фенотип при частичных анеуплоидиях совпадает с таковым при полных формах (синдром Шерешевского- Тернера, синдром Эдвардса, синдром Дауна). В этих случаях речь идет о частичной анеуплоидии по так называемым критическим для развития синдрома районам хромосом.

Какой-либо зависимости тяжести клинической картины хромосомного синдрома от формы частичной анеуплоидии или от индивидуальной хромосомы нет. Величина вовлеченного в перестройку участка хромосомы может иметь значение, но случаи подобного рода (меньшая или большая длина) должны рассматриваться как разные синдромы. Общие закономерности корреляций клинической картины и характера хромосомных мутаций выявить трудно, потому что многие формы частичных анеуплоидий элиминируются в эмбриональном периоде.

Фенотипические проявления любых аутосомных делеционных синдромов состоят из двух групп аномалий: неспецифических находок, общих для многих различных форм частичных аутосомных анеуплоидий (задержка пренатального развития, микроцефалия, гипертелоризм, эпикант, явно низко расположенные уши, микрогнатия, клинодак-тилия и т.д.); комбинации находок, типичных для данного синдрома. Наиболее подходящее объяснение причин неспецифических находок (большинство из которых не имеют клинического значения) - это неспецифические эффекты аутосомного дисбаланса как такового, а не результаты делеций или дупликаций специфических локусов.

Хромосомным синдромам, обусловленным частичными анеу-плоидиями, присущи общие свойства всех хромосомных болезней: врожденные нарушения морфогенеза (врожденные пороки развития, дисморфии), нарушение постнатального онтогенеза, тяжесть клинической картины, сокращенная продолжительность жизни.

Синдром "кошачьего крика"

Это частичная моносомия по короткому плечу хромосомы 5 (5р-). Синдром моносомии 5р- был первым описанным синдромом, обусловленным хромосомной мутацией (делецией). Это открытие сделал Дж. Лежен в 1963 г.

У детей с такой хромосомной аномалией отмечается необычный плач, напоминающий требовательное кошачье мяуканье или крик. По этой причине синдром был назван синдромом "кошачьего крика". Частота синдрома достаточно высокая для делеционных синдромов - 1 : 45 000. Описано несколько сотен больных, поэтому цитогенетика и клиническая картина этого синдрома изучены хорошо.

Цитогенетически в большинстве случаев выявляется делеция с утратой от ¹ /₃ до ¹ /₂ длины короткого плеча хромосомы 5. Потеря всего короткого плеча или, наоборот, незначительного участка встречается редко. Для развития клинической картины синдрома 5р - имеет значение не величина утраченного участка, а конкретный фрагмент хромосомы. За развитие полного синдрома ответствен лишь незначительный участок в коротком плече хромосомы 5 (5р15.1-15.2). Помимо простой делеции, при этом синдроме обнаружены и другие цитогенетические варианты: кольцевая хромосома 5 (естественно, с делецией соответствующего участка короткого плеча); мозаицизм по делеции; реципрокная транслокация короткого плеча хромосомы 5 (с потерей критического участка) с другой хромосомой.

Клиническая картина синдрома 5р- довольно сильно различается у отдельных больных по сочетанию врожденных пороков развития органов. Наиболее характерный признак - "кошачий крик" - обусловлен изменением гортани (сужение, мягкость хрящей, уменьшение надгортанника, необычная складчатость слизистой оболочки). Практически у всех больных имеются те или иные изменения мозговой части черепа и лица: лунообразное лицо, микроцефалия, гипертелоризм, микрогения, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, высокое нёбо, плоская спинка носа (рис. 5-18, 5-19). Ушные раковины деформированы и расположены низко. Кроме того, встречаются врожденные пороки сердца и некоторых других внутренних органов, изменения костно-мышечной системы (синдактилия стоп, клинодактилия V пальца кисти, косолапость). Выявляют мышечную гипотонию, а иногда и диастаз прямых мышц живота.

Выраженность отдельных признаков и клинической картины в целом меняется с возрастом. Так, "кошачий крик", мышечная гипотония, лунообразное лицо с возрастом исчезают почти полностью, а микроцефалия выявляется более отчетливо, становятся заметнее психомоторное недоразвитие, косоглазие. Продолжительность жизни больных с синдромом 5р- зависит от тяжести врожденных пороков внутренних органов (особенно сердца), выраженности клинической картины в целом, уровня медицинской помощи и повседневной жизни. Большинство больных умирают в первые годы, около 10% больных достигают 10-летнего возраста. Имеются единичные описания больных в возрасте 50 лет и старше.

Во всех случаях больным и их родителям показано цитогенети-ческое обследование, потому что у одного из родителей может быть реципрокная сбалансированная транслокация, которая при прохождении через стадию мейоза может обусловливать делецию участка 5р15.1-15.2.

Синдром Вольфа-Хиршхорна (частичная моносомия 4р-)

Обусловлен делецией сегмента короткого плеча хромосомы 4. Клинически синдром Вольфа-Хиршхорна проявляется многочисленными врожденными пороками с последующей резкой задержкой физического и психомоторного развития. Уже внутриутробно отмечается гипоплазия плода. Средняя масса тела детей при рождении от доношенной беременности составляет около 2000 г, т.е. пренатальная гипоплазия выражена больше, чем при других частичных моносомиях. У детей с синдромом Вольфа-Хиршхорна отмечаются следующие признаки (симптомы): микроцефалия, клювовидный нос, гипертелоризм, эпикант, аномальные ушные раковины (часто с преаурикулярными складками), расщелины верхней губы и нёба, аномалии глазных яблок, антимонголоидный разрез глаз, маленький рот, гипоспадия, крипторхизм, сакральная ямка, деформация стоп и др. (рис. 5-20). Наряду с пороками развития наружных органов более чем у 50% детей имеются пороки внутренних органов (сердца, почек, ЖКТ).

Жизнеспособность детей резко снижена, большинство умирают в возрасте до 1 года. Описан лишь 1 больной в возрасте 25 лет.

Цитогенетика синдрома довольно характерная, как и многих делеционных синдромов. Примерно в 80% случаев у пробанда выявляется делеция части короткого плеча хромосомы 4, а у родителей кариотипы нормальные. Остальные случаи обусловлены транслокационными комбинациями или кольцевыми хромосомами, но всегда при этом отмечается потеря фрагмента 4р16.

Цитогенетическое обследование больного и его родителей показано для уточнения диагноза и прогноза здоровья будущих детей, поскольку родители могут иметь сбалансированные транслокации. Частота рождения детей с синдромом Вольфа-Хиршхорна невысокая (1 : 100 000).

Синдром частичной трисомии по короткому плечу хромосомы 9 (9р+)

Это наиболее частая форма частичных трисомий (опубликовано около 200 сообщений о таких больных).

Клиническая картина многообразна и включает внутриутробные и постнатальные нарушения развития: задержку роста, умственную отсталость, микробрахицефалию, антимонголоидный разрез глаз, энофтальм (глубоко посаженные глаза), гипертелоризм, округлый кончик носа, опущенные углы рта, низко расположенные оттопыренные ушные раковины с уплощенным рисунком, гипоплазию (иногда дисплазию) ногтей (рис. 5-21). Врожденные пороки сердца обнаружены у 25% больных.

Реже встречаются другие врожденные аномалии, свойственные всем хромосомным болезням: эпикант, косоглазие, микрогнатия, высокое арковидное нёбо, сакральный синус, синдактилии.

Больные с синдромом 9р+ рождаются в срок. Пренатальная гипоплазия выражена умеренно (средняя масса тела новорожденных 2900-3000 г). Жизненный прогноз сравнительно благоприятный. Больные доживают до пожилого и преклонного возраста.

Цитогенетика синдрома 9р+ многообразна. Большая часть случаев - результат несбалансированных транслокаций (семейных или спорадических). Описаны и простые дупликации, изохромосомы 9р.

Клинические проявления синдрома однотипны при разных цитогене-тических вариантах, что вполне объяснимо, поскольку во всех случаях имеется тройной набор генов части короткого плеча хромосомы 9.

Синдромы, обусловленные микроструктурными аберрациями хромосом

В эту группу входят синдромы, обусловленные незначительными, размером до 5 млн п.о., делециями или дупликациями строго определенных участков хромосом. Соответственно их называют микро-делеционными и микродупликационными синдромами. Многие из этих синдромов первоначально были описаны как доминантные заболевания (точечные мутации), однако позднее с помощью современных высокоразрешающих цитогенетических методов (особенно молекулярно-цитогенетических) была установлена истинная этиология данных заболеваний. С использованием CGH на микрочипах стало возможным обнаруживать делеции и дупликации хромосом протяженностью до одного гена с примыкающими областями, что позволило не только существенно расширить список микроделеци-онных и микродупликационных синдромов, но и приблизиться к пониманию генофенотипических корреляций у пациентов с микроструктурными аберрациями хромосом.

Именно на примере расшифровки механизмов развития данных синдромов можно видеть взаимное проникновение цитогенетических методов в генетический анализ, молекулярно-генетических методов в клиническую цитогенетику. Это позволяет расшифровывать природу ранее непонятных наследственных болезней, а также выяснять функциональные зависимости между генами. Очевидно, что в основе развития микроделеционных и микроду-пликационных синдромов лежат изменения дозы генов в участке хромосомы, затронутом перестройкой. Однако пока не установлено, что именно составляет основу формирования большинства таких синдромов - отсутствие конкретного структурного гена или более протяженного участка, содержащего несколько генов. Болезни, которые возникают вследствие микроделеций участка хромосомы, содержащего несколько генных локусов, предложено называть смежными генными синдромами. Для формирования клинической картины данной группы заболеваний принципиально важно отсутствие продукта нескольких генов, затрагиваемых микроделецией. По своей природе смежные генные синдромы находятся на границе между менделирующими моногенными заболеваниями и хромосомными болезнями (рис. 5-22).

Типичным примером такого заболевания является синдром Прадера-Вилли, возникающий вследствие микроделеции размером 4 млн п.о. в регионе q11-q13 на хромосоме 15 отцовского происхождения. Микроделеция при синдроме Прадера-Вилли затрагивает 12 импринтированных генов (SNRPN, NDN, MAGEL2 и ряд других), которые в норме экспрессируются только с отцовской хромосомы.

Остается также пока неясным, как влияет на клиническое проявление микроделеционных синдромов состояние локуса в гомологичной хромосоме. По-видимому, природа клинических проявлений разных синдромов различна. Патологический процесс при некоторых из них развертывается через инактивацию опухолесупрессоров (ретинобластомы, опухоли Вильмса), клиника других синдромов обусловлена не только делециями как таковыми, но и явлениями хромосомного импринтинга и одно-родительских дисомий (синдромы Прадера-Вилли, Ангельмана, Беквита-Видемана). Клинические и цитогенетические характеристики микроделеционных синдромов постоянно уточняются. В таблице 5.8 приведены примеры некоторых синдромов, обусловленных микроделециями или микродупликациями небольших фрагментов хромосом.

Большинство микроделеционных/микродупликационных синдромов встречается редко (1 : 50 000-100 000 новорожденных). Их клиническая картина, как правило, отчетливая. Диагноз можно поставить по совокупности симптомов. Однако в связи с прогнозом здоровья будущих детей в семье, в том числе у родственников родителей пробанда, необходимо провести высокоразрешающее цитогенетическое исследование у пробанда и его родителей.

Клинические проявления синдромов сильно варьируют в связи с разной протяженностью делеции или дупликации, а также в связи с родительской принадлежностью микроперестройки - унаследована ли она от отца или от матери. В последнем случае речь идет об имприн-тинге на хромосомном уровне. Это явление было открыто при цитогенетическом изучении двух клинически различающихся синдромов (Прадера-Вилли и Ангельмана). В обоих случаях микроделеция наблюдается в хромосоме 15 (участок q11-q13). Лишь молекулярно-цитогенетическими методами установлена истинная природа синдромов (см. табл. 5-8). Участок q11-q13 в хромосоме 15 дает настолько выраженный эффект импринтинга, что синдромы могут быть вызваны однородительскими дисомиями (рис. 5-28) или мутациями с эффектом импринтинга.

Как видно на рис. 5-28, дисомия по материнским хромосомам 15 вызывает синдром Прадера-Вилли (потому что отсутствует участок q11-q13 отцовской хромосомы). Такой же эффект дает делеция этого же участка или мутация в отцовской хромосоме при нормальном (биродительском) кариотипе. Прямо противоположная ситуация наблюдается при синдроме Ангельмана.

Более подробные сведения об архитектуре генома и наследственных болезнях, обусловленных микроструктурными нарушениями хромосом, можно найти в одноименной статье С.А. Назаренко на компакт-диске.

В последние десятилетия многие исследователи обращались к причинам возникновения хромосомных болезней. Не вызывало сомнений, что образование хромосомных аномалий (и хромосомных, и геномных мутаций) происходит спонтанно. Экстраполировались результаты экспериментальной генетики и предполагался индуцированный мутагенез у человека (ионизирующая радиация, химические мутагены, вирусы). Однако реально причины возникновения хромосомных и геномных мутаций в зародышевых клетках или на ранних стадиях развития зародыша до сих пор не расшифрованы.

Проверялись многие гипотезы нерасхождения хромосом (сезонность, расово-этническая принадлежность, возраст матери и отца, задержанное оплодотворение, порядок рождения, семейное накопление, лекарственное лечение матерей, вредные привычки, негормональная и гормональная контрацепция, флюридины, вирусные болезни у женщин). В большинстве случаев эти гипотезы не подтвердились, но генетическая предрасположенность к болезни не исключается. Хотя в большинстве случаев нерасхождение хромосом у человека спорадическое, можно предполагать, что оно в определенной степени генетически детерминировано. Об этом свидетельствуют следующие факты:

К биологическим факторам повышения риска нерасхождения хромосом относится возраст матери, хотя механизмы этого явления неясны (табл. 5-9, рис. 5-29). Как видно из табл. 5-9, риск рождения ребенка с хромосомной болезнью, обусловленной анеуплоидией, с возрастом матери постепенно повышается, но особенно резко после 35 лет. У женщин старше 45 лет каждая 5-я беременность завершается рождением ребенка с хромосомной болезнью. Наиболее четко возрастная зависимость проявляется для трисомии 21 (болезнь Дауна). Для анеуплоидий по половым хромосомам возраст родителей либо совсем не имеет значения, либо его роль очень незначительна.

На рис. 5-29 видно, что с возрастом повышается также частота спонтанных абортов, которая к 45 годам увеличивается в 3 раза и более. Такое положение можно объяснить тем, что спонтанные аборты во многом обусловлены (до 40-45%) хромосомными аномалиями, частота которых имеет возрастную зависимость.

Выше были рассмотрены факторы повышенного риска анеуплоидий у детей от кариотипически нормальных родителей. По существу, из многочисленных предполагаемых факторов только два имеют значение для планирования беременности, а точнее, являются строгими показаниями для пренатальной диагностики. Это рождение ребенка с анеуплоидией по аутосомам и возраст матери старше 35 лет.

Цитогенетическое исследование у супружеских пар позволяет выявить кариотипические факторы риска: анеуплоидию (в основном в мозаичной форме), робертсоновские транслокации, сбалансированные реципрокные транслокации, кольцевые хромосомы, инверсии. Повышение риска зависит от типа аномалии (от 1 до 100%): например, если у одного из родителей в робертсоновскую транслокацию вовлечены гомологичные хромосомы (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), то здорового потомства у носителя таких перестроек быть не может. Беременности будут заканчиваться либо спонтанными абортами (во всех случаях транслокаций 14/14, 15/15, 22/22 и частично при транслокациях 13/13, 21/21), либо рождением детей с синдромом Патау (13/13) или синдромом Дауна (21/21).

Для расчета риска рождения ребенка с хромосомной болезнью в случае аномального кариотипа у родителей были составлены таблицы эмпирического риска. Теперь в них почти нет необходимости. Методы пренатальной цитогенетической диагностики позволили перейти от оценки риска к установлению диагноза у эмбриона или плода.

Изохромосомы

Импринтинг на хромосомном уровне Изодисомии

История открытия хромосомных болезней

Классификация хромосомных болезней

Кольцевые хромосомы

Корреляция фено- и кариотипа

Микроделеционные синдромы

Общие клинические черты хромосомных болезней

Однородительские дисомии

Патогенез хромосомных болезней

Показания для цитогенетической диагностики

Робертсоновские транслокации

Сбалансированные реципрокные транслокации

Типы хромосомных и геномных мутаций

Факторы риска при хромосомных болезнях

Хромосомные аномалии и спонтанные аборты

Частичные моносомии

Частичные трисомии

Частота хромосомных болезней

Эффекты хромосомных аномалий

Баранов В.С., Кузнецова Т.В. Цитогенетика эмбрионального развития человека: научно-практические аспекты. - СПб.: Научная литература, 2007. - 640 с.

Гинтер Е.К. Медицинская генетика. - М.: Медицина, 2003. - 445 с.

Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: атлас-справочник. - 3-е изд., доп. и перераб. - М.: Т-во научных изданий КМК; Авторская академия, 2007. - 448 с.: 236 ил.

Назаренко С.А. Изменчивость хромосом и развитие человека. - Томск: Изд-во Томского государственного университета, 1993. - 200 с.

Прокофьева-Бельговская А.А. Основы цитогенетики человека. - М.: Медицина, 1969. - 544 с.

Пузырёв В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. - Новосибирск: Наука, 1997. - 223 с.

Смирнов В.Г. Цитогенетика. - М.: Высшая школа, 1991. - 247 с.

Наряду с болезнями, этиологически строго детерминированными наследственностью (генные и хромосомные) или факторами среды (травмы, ожоги), есть большая группа болезней, развитие которых определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний нормальных аллелей разных генов) и факторов среды. Их называют болезнями с наследственной предрасположенностью или многофакторными заболеваниями. Термины "болезни с наследственной предрасположенностью" и "многофакторные заболевания" означают одно и то же. В русской литературе чаще пользуются термином многофакторные (или мультифакториальные) заболевания.

Многофакторные болезни могут возникать внутриутробно (врожденные пороки развития) или в любом возрасте постнатального развития. При этом чем старше индивид, тем больше вероятность развития у него многофакторного заболевания. В отличие от моногенных, многофакторные болезни относятся к распространенным заболеваниям (табл. 6-1). Большинство многофакторных болезней с генетической точки зрения являются полигенными, т.е. в их формировании участвуют несколько генов. Болезни с моногенной наследственной предрасположенностью (недостаточностью Г6ФДГ, аномальной холинэстеразой, злокачественной гипертермией и др.) обычно рассматриваются как моногенные болезни.

Врожденные пороки развития, такие, как расщелина губы и нёба, анэнцефалия, гидроцефалия, косолапость, вывих бедра и другие, формируются внутриутробно к моменту рождения и, как правило, диагностируются в самые ранние периоды постнатального онтогенеза. Их развитие - результат взаимодействия многочисленных генетических факторов с неблагоприятными материнскими факторами или факторами среды (тератогены) в период развития плода. Они встречаются в популяциях человека по каждой нозологической форме нечасто (см. табл. 6-1), но суммарно - у 3-5% популяции.

Психические и нервные болезни, а также соматические болезни, относящиеся к группе многофакторных заболеваний, являются полигенными (генетически гетерогенными), но развиваются во взаимодействии с факторами внешней среды в постнатальном периоде онтогенеза у взрослых индивидов. Эта группа относится к социально значимым распространенным болезням (в английской транскрипции они обозначаются как "commone diseases" ): сердечно-сосудистые (инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, инсульт), бронхолегочные (бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких), психические (шизофрения, биполярный психоз), злокачественные новообразования, инфекционные болезни и др.

Для многофакторных болезней можно предложить следующую схему причин их развития (рис. 6-1).

Схема включает несколько положений. Во-первых, многофакторные заболевания представляют собой результат сложного взаимодействия генетических и внешнесредовых факторов, причем и те, и другие многочисленны. Во-вторых, в популяции эти факторы распределяются и комбинируются случайным образом. В-третьих, эти факторы действуют аддитивно, т.е. их суммарный эффект на болезнь теоретически равен сумме эффектов каждого из них в отдельности, хотя в действительности это более сложный процесс взаимодействия факторов, до конца не изученный.

Передача многофакторных болезней в семьях не соответствует законам Менделя. Распределение таких заболеваний в популяции и сегрегация (распределение больных и здоровых) в семьях принципиально отличается от моногенных (менделирующих) болезней.

где q - частота болезни в популяции.

Это подтверждается расчетами с использованием коэффициента риска (λ), указывающего на степень генетического вклада в болезнь. Если λ >2, то утверждается, что генетический вклад в болезнь или любой исследуемый признак значителен. Некоторые примеры и формулы для расчета риска болезни приведены в табл. 6-2.

Среди основных подходов к оценке роли наследственных факторов в этиологии и патогенезе широко распространенных многофакторных заболеваний следует назвать три: клинико-генеалогический, близнецовый и популяционный. Долгое время они были главными способами доказательства существования наследственной предрасположенности. Этот период исследования болезней с наследственной предрасположенностью называют формально-генетическим, так как названные три подхода надежно указывали на значение наследственных факторов в возникновении и развитии таких болезней, давали возможность измерить степень участия их в этих процессах, но не позволяли идентифицировать конкретные гены, составляющие основу наследственной предрасположенности. До недавнего времени возможность описания структуры наследственной компоненты многофакторного заболевания в терминах задействованных генов практически отсутствовала. Она появилась с осуществлением международного проекта "Геном человека" - 90-е годы ХХ в. открыли "охоту за генами" болезней, в том числе и многофакторных. У медицинских генетиков появился, по выражению В. Маккьюсика (1997), "свой" объект исследования - геном.

Однако прежние методы изучения наследственной предрасположенности человека к многофакторным заболеваниям (клинико-генеалогический, близнецовый, популяционный) не утратили своего значения. Более того, они являются базовыми в идентификации генов подверженности болезням при использовании современных генетических технологий (полногеномные SNP-микрочипы для гено-типирования, полногеномные экспрессионные микрочипы, высокопроизводительное секвенирование и др.).

Клинико-генеалогические доказательства наследственной предрасположенности

Эмпирическое наблюдение за семьями с сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными, психическими, аллергическими заболеваниями давно уже побуждало врачей предполагать роль наследственности в возникновении этих болезней. Более строгие доказательства можно получить любым из трех способов анализа генеалогических данных.

Генетический анализ родословных на основе менделевского, т.е. дискретного разделения потомства по фенотипу для болезней с наследственной предрасположенностью, можно применять только в ограниченных пределах и на больших выборках, чтобы в них вошел материал по всему многообразию клинического проявления данного заболевания. При этом, по-видимому, следует ограничивать исследование данными о родственниках II степени родства (в крайнем случае, не далее III степени).

При клинико-генеалогическом изучении болезней с наследственной предрасположенностью анализировать родословные следует особенно тщательно. Наряду с получением обычной для моногенных форм информации (наличие болезни) необходимо обращать особое внимание на следующие методические вопросы.

Особый способ клинико-генеалогического изучения предрасположенности к болезням - изучение заболеваемости среди биологических и приемных родственников больных или метод приемных детей. В таких семьях имеется своеобразный контроль - генетически неродственные индивиды, имеющие с про-бандом общие семейные средовые влияния. Анализ этих семей оказался особенно полезным для доказательства генетической предрасположенности к шизофрении и алкоголизму: заболеваемость в 2-3 раза выше у биологических родственников по сравнению с таковой у членов семьи, не имеющих кровного родства. В частности, частота алкоголизма у приемных детей коррелирует с этим показателем у биологических родителей. У приемных детей масса тела и явная полнота коррелируют с таковыми у биологических родителей, а не у членов семей, в которых выросли приемные дети. Такая же закономерность отмечается при сравнении супругов. Например, частота желчнокаменной болезни среди сибсов больных выше по сравнению с общепопуляционной, а у супругов ниже, чем у пробандов.

Близнецовые исследования

При изучении многофакторных болезней большие надежды возлагались на близнецовый метод как достаточно объективный и чувствительный. Исследования многофакторной патологии проводились путем сравнения конкордантности моно- и дизиготных близнецов. Второй вариант близнецового метода - сравнение конкордантности монозиготных близнецов, выросших вместе и порознь, не применялся из-за трудности подбора соответствующих групп, хотя для изучения болезней с наследственной предрасположенностью он был бы более чувствительным. Обобщенные результаты использования близнецового метода для понимания природы разных заболеваний представлены в табл. 6-3.

С помощью близнецового метода проведены многочисленные исследования природы предрасположенности ко многим заболеваниям, в том числе к сердечно-сосудистым болезням. В таблице 6.4. представлены некоторые обобщенные результаты изучения генетической компоненты в происхождении болезней этой группы. Как видно из данных табл. 6-4, во всех случаях конкордантность монозиготных близнецов выше, чем дизиготных.

С помощью близнецового метода изучали роль наследственности в происхождении опухолей. Несмотря на низкую конкордантность монозиготных близнецов, в 30-40-х годах ХХ в. был сделан вывод об определенном значении наследственной предрасположенности для возникновения злокачественных опухолей. В целом на основании близнецовых исследований было сделано заключение, что значение внешних факторов в возникновении рака намного больше, чем наследственных. Теперь ясно, что подобная постановка вопроса в данном случае неправомерна. Главным итогом близнецовых исследований природы рака стало привлечение внимания к генетической детерминации злокачественных новообразований. В дальнейшем для этого уже использовали клинико-генеалогический, цитогенетический и молекулярно-генетический методы, которые и определили прогресс в расшифровке природы злокачественных новообразований.

Близнецовый метод применяли для изучения наследственной природы такого сложного явления, как аллергия. Было показано, что конкордантность монозиготных близнецов по разным проявлениям аллергических реакций выше, чем дизиготных.

Близнецовым методом также показана наследственная предрасположенность к некоторым инфекционным болезням (полиомиелиту, туберкулезу). Конкордантность монозиготных близнецов по этим заболеваниям в несколько раз больше, чем дизиготных.

Выше были приведены доказательства наследственной предрасположенности к широко распространенным заболеваниям, полученные клинико-генеалогическим и близнецовым методами по отдельности. Доказательства генетической предрасположенности к широко распространенным болезням, полученные этими методами для одних и тех же нозологических форм, совпадают.

Популяционные исследования

Популяционные подходы к исследованию вопросов генетики многофакторных заболеваний используются в двух аспектах. Во-первых, они дают дополнительные доказательства существования наследственной предрасположенности в отношении конкретных заболеваний. Во-вторых, популяционно-статистические методы вместе с клинико-генеалогическим анализом составляют основу для картирования и идентификации генов подверженности болезням. Их объединение вылилось в самостоятельное научное направление медицинской генетики - генетическая эпидемиология, краткая характеристика которой представлена на компакт-диске в разделе "Модели исследования и наследственность многофакторных болезней. Идентификация генов предрасположенность многфакторным заболеваниям".

Исследования генетических ассоциаций осуществляют с использованием двух принципиально различных подходов. Один из них основан на том, что в качестве генетического маркера выступает аллельный вариант гена, белковый продукт которого участвует в патогенезе исследуемого заболевания. То есть выбор гена и его полиморфизмов определяется исходя из конкретной гипотезы развития заболевания, и ген этот называют "геном-кандидатом" подверженности многофакторному заболеванию. Задача исследования состоит в получении доказательств участия его первичного продукта в развитии заболевания и измерении (оценке) силы его эффекта. Такой "кандидатный" подход был первым вариантом исследования генетических ассоциаций. С его помощью проверяют гипотезу о патогенетической основе возможной связи полиморфизма гена и болезни.

Другой подход предполагает сканирование генома с плотным набором ОНП (SNP), вплоть до 1 млн в одном исследовании для поиска функциональных вариантов генов. Такое полногеномное ассоциативное исследование является масштабным по охвату включенности генома человека при отсутствии сведений о функции и расположении связанных с болезнью генов на хромосоме.

Оба подхода оценивают степень риска развития болезни у носителя определенных аллелей гена в сравнении с индивидами, не являющимися носителями такового. Существует много показателей и методик расчета эпидемиологических характеристик риска. Один из них - показатель отношения шансов (OR - odds ratio, отношение шансов). Его получают путем сравнения частот двух сравниваемых показателей (М¹ и М² ) у больных (с - "случай") и здоровых (к - "контроль").

Отношение шансов принимает значение от 0 до бесконечности и равен 1 только при отсутствии влияния одного показателя (маркера) на другой. Отношение шансов - надежная мера ассоциации генетического маркера и болезни, а также хорошая оценка относительного риска. Термины "отношение шансов" и "относительный риск" (OR) имеют сходный смысл и в исследованиях типа "случай-контроль" часто бывают взаимозаменяемыми. Они показывают, во сколько раз увеличивается (или уменьшается) вероятность быть здоровым (или стать больным), если индивид является носителем конкретного алле-ля соответствующего гена по сравнению с индивидом-неносителем данного генетического маркера.

К настоящему времени проведено большое число исследований по генотипированию, т.е. изучению генетических ассоциаций с многофакторными заболеваниями, и получены доказательства связей конкретных генетических маркеров как с фенотипами болезней в целом, так и с разнообразными их клиническими проявлениями, а также с ответом пациентов на лекарственные средства (фармакогеномный анализ). Результаты таких исследований представлены в табл. 6-5.

Следует констатировать, что OR, пригодные уже сегодня для использования оценки риска, определены для ограниченного числа многофакторных заболеваний и признаков. В таблице 6-6 представлены OR для полиморфизмов (все они являются ОНП и обозначены в таблице как "rs" - номер в базе данных, reference site) генов в отношении болезней, для которых OR достигает 20. Например, у индивидов, являющихся носителями рискового аллеля G (rs 3825942) гена LOXL1, вероятность иметь тяжелую форму глаукомы (эксфолиа-тивная глаукома) в 20 раз выше, чем у индивидов, имеющих другие полиморфизмы этого гена.

Примечание. IBD - Inflammatory bowel disease; IgE - иммуноглобулин Е; АТФ - аденозинтрифосфат.

В таблице 6-7 приведены примеры OR в отношении некоторых признаков, а для одного из признаков - частоты рекомбинации, которая ассоциирует с полиморфизмом rs 3796619-Т гена RNF212. Уровень рекомбинации как у мужчин, так и у женщин существенно определяется тем, присутствует ли в их геномах данный аллель гена RNF212. OR достигает величин 70,7 и 88,2 у мужчин и женщин, соответственно.

В целом следует указать на три основные особенности обнаруживаемых генетических ассоциаций.

Во-первых, большая часть генетических ассоциаций вызывает эффекты небольшой величины (риски 1,1-1,5, т.е. 10-15% увеличения вероятности развития заболевания). Любой отдельный полиморфизм гена обычно объясняет только 1-8 % от общего риска заболевания в популяции, т.е. добавочный предсказательный эффект отдельных генетических полиморфизмов небольшой. Однако исследования в этом направлении только начаты и в специальных исследованиях (когортные, проспективные) риски уточняются. Подтверждается целесообразность введения генетической рискометрии.

Во-вторых, у индивидов-носителей комбинаций (ансамблей) аллельных вариантов генов отмечается заметное увеличение риска болезней и их осложненного течения. Расчеты показывают, что аддитивный эффект нескольких таких полиморфизмов может составлять до 20-70% общего риска, обусловленного генетическими факторами.

Речь идет о совместном действии генов и их аллельных вариантов (аддитивное, эпистатическое), взаимодействии между полиморфизмами генов и модифицирующими факторами, такими, как возраст, пол, лечение и многие средовые факторы.

В-третьих, для человека характерно наличие общих генов, вовлеченных в патогенез разных, но нередко сочетающихся болезней. Вопросы, касающиеся идентифицируемых генов подверженности распространенным болезням человека, освещены в одноименной статье В.П. Пузырева на компакт-диске.

Одним из феноменов хронических заболеваний человека является полипатия, множественность болезней. У одного пациента сочетается несколько болезней. Около 40% лиц в возрасте 15-75 лет имеют одновременно две болезни, а четыре болезни встречаются почти у каждого пятого терапевтического больного. Такие сочетания болезней могут носить случайный характер - это "соседство болезней". Однако нередко болезни, сочетающиеся у одного пациента, встречаются и у его ближайших родственников. Их обозначают как "семейство болезней". В отношении последней категории болезней немецкими патологами М. Пфаундлером и Л. фон Зехтом в 1921 г. предложен термин "синтро-пия". В современном определении его подчеркивается, что синтропия - это природно-видовое явление сочетания двух и более патологических состояний (нозологий, синдромов) у индивидуума и его ближайших родственников, неслучайное и имеющее эволюционно-генетическую основу. Однако есть и такие патологические явления, которые редко сочетаются у одного человека, "упорно" не ассоциируют, "взаимно отталкиваются". Такой феномен авторы назвали дистропией.

Наиболее известным примером синтропии является метаболический синдром ("квартет"): гипертония, гиперхолестеринемия, гипергликемия и ожирение. Они встречаются у одного пациента, а также у родственников в таких же сочетаниях или отдельно. Известны и другие синтропии - пикквикский синдром, включающий ожирение и нарколепсию; сахарный диабет I типа, аутоиммунный тиреоидит и целиакия; бронхиальная астма, атопический дерматит и высокий уровень иммуноглобулина Е. Антагонистические взаимоотношения (дистропии) известны, например, для туберкулеза легких и бронхиальной астмы. Пролиферативные процессы на базе лимфоидного и миелоидного типов кроветворения не ассоциируются, что также может быть примером стойкой дистропии. Отмечают, что сахарный диабет I типа редко сочетается с язвенной болезнью.

Неслучайность сочетания отдельных патологических форм, объединенных сходством патогенеза у индивидуума и его ближайших родственников, указывает на участие общих генетических факторов. Гены, вовлеченные в развитие синтропий, названы синтропными генами. Более точно - синтропные гены есть набор функционально взаимодействующих корегулируемых генов, локализованных во всем пространстве генома человека, вовлеченных в общий для данной синтропии биохимический или иной путь. В том случае, когда регуляторные связи складываются так, что их особенностью являются альтернативные отношения, объясняющие взаимоисключения на клиническом уровне таких фенотипов (дистропии), такие гены называют дистропными в отношении соответствующих фенотипов.

В качестве примеров назовем некоторые синтропные гены, которые вовлечены в синтропию "метаболический синдром" и синтропию "аллергические заболевания" (табл. 6-8).

Достижения в геномике человека определили возможность обнаружения множества генетических вариантов, ассоциированных с риском предрасположенности к заболеванию. Такой набор генетических маркеров называют "геномным профилем". Идентификация совокупности генов, которые в комбинации с негенетическими факторами приводят к патологическому фенотипу, сталкивается с необъятностью генома и высокой степенью индивидуальной изменчивости. Такого рода вопросы относятся к общей патологии.

Систематическое накопление данных о связи полиморфных вариантов генов с многфакторными заболеваниями, анализ их воспроизведения в разных популяциях и этнических группах, обобщение всей известной информации о патогенетической и функциональной значимости конкретных генных вариантов - современные задачи клинической генетики. Результаты этих исследований будут кратко изложены для сердечно-сосудистых, иммунозависимых, инфекционных болезней и злокачественных новообразований.

Сердечно-сосудистые заболевания

Сердечно-сосудистые заболевания продолжают оставаться главной причиной смертности населения индустриально развитых стран Европы (в том числе России) и США. Ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертония, их осложнения - инфаркт миокарда, инсульт и внезапная смерть составляют основную долю среди всех сердечно-сосудистых заболеваний. В патогенезе этих болезней большое значение отводится так называемым факторам риска - нарушению липидного обмена (дислипидемии), сахарному диабету, ожирению, курению и др. После почти 20-летних дискуссий и специальных исследований получены убедительные доказательства концепции сердечно-сосудистого континуума (Dzau V. et al., 2006). Суть ее состоит в том, что сердечно-сосудистые заболевания рассматриваются как цепь событий, вызванных многочисленными связанными и несвязанными между собой факторами риска, прогрессирующими через вовлечение многих физиологических, мета-

болических путей и завершающихся развитием конечной стадии заболевания сердца (рис. 6-2).

Более того, было показано, что вмешательство в любое звено цепи событий, ведущих к сердечно-сосудистым заболеваниям, модифицирует течение этой группы заболеваний. Следует заметить, что болезни сердечно-сосудистого континуума соответствуют представлениям о синтропных заболеваниях и сердечно-сосудистый континуум может быть также обозначен как синтропия.

В специальном исследовании для 7 болезней, относящихся к сердечно-сосудистому континууму (гипертония, коронарная болезнь, дислипидемии, инсульт, ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа), среди более 2,5 тыс. исследованных генов идентифицирован 21 ген, которые ассоциируют с этими семью болезнями и, следовательно, являются общими для данной синтропии. Их назвали синтропными генами сердечно-сосудистого континуума (табл. 6-9).