Диагностика и лечение психических и наркологических расстройств: современные подходы

Как известно, самым частым способом лечения пациентов с психическими расстройствами является фармакотерапевтический. При этом, как отмечают, около 30% пациентов не отвечает на лекарственную терапию. С одной стороны, «резистентная» популяция остается постоянной на протяжении 5–6 десятилетий, что выводит вопрос о профилактике и помощи резистентным к фармакотерапии пациентам в ранг наиболее актуальных проблем психиатрии. С другой стороны, применительно к разработке препаратов последнего поколения, во главу угла поставлена безопасность применения во многом в ущерб эффективности — как результат появились менее эффективные и практически безопасные средства. При этом, как авторы отмечали еще 10 лет назад, ни один из «золотых стандартов терапии» первого поколения, не получил бы регистрации в рамках современной методологии, поскольку не уместился бы в «прокрустово ложе» современных стандартов по безопасности (Козловский В. Л., 2011).

Плацебо, как известно, тоже эффективно, хотя и в несколько меньшей степени, чем активный препарат (Лапин И. П., 2000; Аведисова А. С. и соавт., 2004). В ряде публикаций подчеркивается рост плацебо-эффективности при проведении психотропной терапии (Rief W. et al., 2009; Weimer K. et al., 2015). Исходя из этого очевидно, что общая терапевтическая эффективность любого психоактивного средства включает эффект плацебо (психогенный фактор) и эффект самого препарата (фармакогенный фактор). Общий терапевтический ответ в рамках развития терапевтического действия зависит от множества психологических установок на терапию, связанных с ожиданием эффективности или ее неприятием. В общей популяции пациентов большинство ожидает позитивной реакции от проводимой терапии, что часто и реализуется на практике (Лапин И. П., 2000, 2001). Эффекты нейромодуляции (нейропластичности) связаны с экстра- и интрасенсорным раздражением, включая параметры мышления (Nahum M. et al., 2013; Gulyaeva N. V., 2017, Morishita H., Vinogradov S., 2019). Терапевтический ответ — это эффект нейромодуляции (фармакогенной, психогенной, сенсорной). Исходя из общих положений о нейропластичности ЦНС, для всех нейромодулирующих влияний эффект/отсутствие эффекта будет проявляться в соотношении 50%/50%. В лучшем случае, при том, что около трети пациентов не отвечают на лекарственную терапию (Данилов Д. С., 2008; Machado-Vieira R., Soares J. C., 2007; Chiu Y. H. et al., 2020), можно полагать, что они составляют часть от 50% негативных реакторов и оставшаяся часть составит не более 20%. Именно эти пациенты в совокупности с числом исходных респондеров составит искомые 70% пациентов, способных формировать терапевтический ответ. Исходя из этого, роль фармакогенного фактора при лечении вряд ли может вырасти более чем на 20% в рамках прогнозирования общего терапевтического действия.

То, что феномен нейромодуляции модулирует физиологические реакции (так же, как и любой стрессогенный фактор), не требует особых доказательств. Роль этой индуцированной физиологической реакции в изменении течения патологии непредсказуема, и она безусловно персонифицирована в границах реализуемых факторов нейрохимического метаболизма, унаследованных при участии аллельных вариантов генов, изменяющих интенсивность биохимических процессов. Речь идет об активности ферментных систем (эффективность медиаторной передачи между нейронами в ЦНС), качестве и числе рецепторов в различных регионах мозга (вариативности синтеза специфических белков) и системах функционирования вторичных внутриклеточных посредников. Однако при всем сказанном невозможно отрицать существование детерминированных в ходе эволюционного развития специфических внутрицентральных механизмов взаимодействия нейронов, необходимых для обеспечения физиологической внутривидовой деятельности и адаптационного поведения с предопределенной глобальной функцией — сохранение вида. Взаимодействие между нейронами в системах нейрональных сетей, генетически детерминированных ходом эволюционного развития, приобретает облигатный характер, обеспечивающий жизнеспособность и адаптивное функционирование вида во внешней среде с поддержанием гомеостаза (Козловский В. Л., 2016; Козловский В. Л., Незнанов Н. Г., 2016).

По всей видимости, можно полагать, что любое нейромодулирующее воздействие лишь в минимальной степени может нарушить функционирование таких нейрональных систем и, что представляется важным, вызывать их сбой. В той или иной степени, изменение передачи нейрональной активности лишь в незначительной степени может сказаться на соответствующих функциях в пределах бесперебойной деятельности витальных функций. Более чувствительными к модулирующему воздействию оказываются системы, сравнительно недавно сформированные в ходе эволюции. Изменения функциональной активности в таких системах не несет угрозы для жизни, но в значительной степени может сказаться на физиологически детерминированных механизмах адаптивного поведения, вторично вовлекаясь в компенсацию нарушенных функций. Скорее всего, такие нейрональные сети и являются основной мишенью действия синаптотропных средств, к которым относится большинство ПП. Они в большей мере подвержены любому нейромодулирующему действию, чем детерминированные нейрональные сети. Наиболее чувствительными к любой нейромодуляции должны быть нейрональные системы временного функционального характера, образованные в границах актуальных механизмов адаптации.

Разработка современных ПП реализуется в рамках моноаминовой парадигмы с отчетливой тенденцией при скрининге на безопасность (Козловский В. Л., 2011). Фундаментальными положениями моноаминовой парадигмы являются достижения современной нейрохимии и фармакодинамика синаптотропной активности препаратов, модулирующая физиологические ответы нейронов, функционирующих в нейрональных сетях. В результате изменения компараторных (дифференцирующих возбуждающие и тормозящие входы: ТПСП/ВПСП) свойств нейронов усиливается или тормозится их активность. Эти процессы включают или исключают клетки из активно функционирующей нейрональной сети, а также меняют координацию взаимодействия активных сетей между собой. Как известно, нейрон a priori может быть чувствителен к любым нейрометаболитам, образующимся в ЦНС под контролем всех активно функционирующих генов.

Безусловно, достижения экспериментальной и клинической психофармакологии XX века показывают, что поиск эффективных лекарственных препаратов связан прежде всего с синаптической модуляцией моноаминовых, ГАМК-, ВАК- и холинергических систем мозга. Вероятно, это лишь малая толика тех систем, которые способны изменять функциональную активность нейрональных сетей. С учетом этого реализуется множество перекрестных физиологических взаимодействий прямого и обратного регулирования функциональной активности нейрональных сетей. Поэтому любое фармакогенное воздействие несет практически непредсказуемый эффект нейромодуляции в реализации исполнения физиологически связанных функций. Тем самым применение любого липофильного препарата, обладающего синаптотропным действием, сопряжено с риском формирования мало предсказуемых психотропных эффектов.

Вероятно, концепция избирательности психотропного действия отчасти справедлива для класса АП (с выраженным дофаминоблокирующим действием) и анксиолитиков (АЛ) бензодиазепинового ряда. В отношении АД — ингибиторов захватов медиаторов, эффекты которых объясняются серотонопозитивным действием, — полагаться на избирательное нейрохимическое действие не приходится, хотя бы ввиду того, что для серотонина установлено самое большое число рецепторов при широком распределении чувствительных структур в самых разных регионах мозга. Ноотропные средства за исключением холинопозитивных препаратов и антиконвульсанты столь же неизбирательны.

Таким образом, достигаемая фармакогенная эффективность терапии, исходя из позиций нейромодулирующего действия, не может быть объяснима исключительно избирательным и специфическим воздействием на определенные нейрохимические системы/механизмы в условиях взаимодействующих между собой нейрональных сетей. Дополнительные сложности в оценке действия ПП как средств нейромодулирующего действия определяются осмыслением функционирования нейрональных сетей в условиях их постоянной реструктуризации при многоуровневой адаптационной пластичности мозга, которая сводит к минимуму разработку препаратов с избирательным, если такое вообще возможно, типом психотропного действия.

Ранее была предпринята попытка выявления связи эффективного действия АП в зависимости от степени аффинитета связывания молекул АП с дофаминовыми рецепторами (Попов М. Ю., Козловская П. В., 2016). Было установлено, что только у препаратов с отчетливым клиническим антипсихотическим эффектом, такая связь существует. В то же время для АП, молекулы которых имеют низкие аффинитеты связывания, но с множеством иных мишеней, связь антипсихотической эффективности (воздействие на психопродуктивную симптоматику) с аффинитетом молекулы к дофаминовым рецепторам теряется; при этом определяется максимально широкий спектр вариантов психотропного действия (противотревожное, активирующее, стабилизирующее и т.д.). Говоря о классе АП и их избирательности, невозможно уйти от предопределенных нежелательных эффектов — неврологических и нейроэндокринных. Если в развитии последних задействованы не только центральные, но и периферические механизмы, то в реализации нарушения двигательных функций ведущее «повреждающее» действие ассоциировано с непосредственным антидофаминовым эффектом и тем минимальным числом задействованных в реализации ответа нейрональных сетей. Чем больше нейрональных сетей функционируют в рамках реализации какого-либо феномена, тем клинически сильнее размывается «ядерная» симптоматика психического расстройства и тем более эффективными могут быть АП широкого нейрохимического спектра действия (это справедливо и в отношении АД).

Безусловно, объяснить все фармакодинамические эффекты АП и АД с нейрофизиологических позиций невозможно, да и клиническая активность разных препаратов внутри химических групп различается весьма значительно. Если в отношении блокирующих дофаминергических эффектов можно с уверенностью говорить об их связи с подавлением продуктивной симптоматики, то для АП широкого нейрохимического действия и средств второй генерации избирательное антипсихотическое действие размывается за счет более широкого спектра нейрохимического влияния и нейромодуляции большего числа нейрональных сетей, что отражается на растущей широте клинического применения таких препаратов (Dean C. E., 2011), правда, зачастую в ущерб антипсихотической активности. Рассматривать с подобных позиций действие АД еще труднее, поскольку в отличие от детерминированных дофаминергических нейрональных сетей (мезолимбическая, мезокортикальная, стриопаллидарная, тубероинфундибулярная), с которыми ассоциированы предсказуемые эффекты АП, диффузное распространение серотонинергических систем мозга не позволяет говорить об избирательном регулировании определенных физиологических функций (возможно кроме триггера рвотного рефлекса). Таким образом, клиническая эффективность и «специфичность нейромодулирующего действия» мало связаны с фармакодинамикой АД, а в большей мере зависит от вовлечения значительной части нейрональных сетей, функционирующих для обеспечивая естественных физиологических функций мозга.

Исходя из сказанного и с учетом исторических аспектов практического применения ПП, с нейрохимических позиций избирательны и связаны с клиническим эффектом лишь бензодиазепиновые АЛ. Их высокая клиническая избирательность действия обеспечивается фармакодинамическими эффектами взаимодействия с ГАМК-ергическими системами и торможением функций мозга. Диффузное распределение мишеней не предполагает дискоординации нейрональных сетей в реализующем действии универсальной системы торможения всех нейронов. При этом ряд моментов, связанных с аддиктивной безопасностью, не позволяет в настоящее время акцентировать поиск противотревожных препаратов в этом направлении.

Резистентные состояния в психиатрии, оцениваемые как первичные, могут определяться ретроспективно относительно начала лечения. Известны клинические предикторы потенциальной резистентности, которые в большей степени устанавливаются на основании оценки ретроспективных данных о времени начала болезни и степени и динамики выраженности тех или иных симптомов патологии (Авруцкий Г. Я., Недува А. А., 1981). Между тем паттерн воспроизводимости симптомов и синдромов на протяжении значительного исторического периода позволяет выдвинуть предположение о наличии в ЦНС патологически детерминированных нейрональных сетей. Однако, несмотря на успехи нейровизуализационных технологий, выделить такие сети до настоящего времени не удалось, также не установлена и нейрохимическая специфичность, связанная с развитием психопатологической симптоматики. По всей видимости, те же «вездесущие» нейропластические функции ЦНС являются фактором, затрудняющим объективную идентификацию таких нейрональных сетей в условиях объективно представленного симптома (симптомов) психического расстройства.

Возможно ли в такой ситуации повысить эффективность фармакотерапии, изучая нейрохимические реакции, опосредованные лекарственными препаратами, с одной стороны, а с другой — уточняя психопатологический статус пациентов для выделения персонифицированных мишеней в границах очерченных нозологий? Представляется, что подобная постановка вопроса будет носить риторический характер не только на сегодняшний день. Крайне сложно, если не невозможно вовсе, стандартизировать психическую патологию из-за крайнего полиморфизма симптомов, свойственных конкретной личности. Шкальной стандартизации доступны лишь «ядерные» симптомы патологии, но не личностные черты, которые также имеют свое представительство в нейрохимическом гомеостазе мозга и определяются активностью соответствующих нейрональных сетей.

В ходе терапии, как и аутохтонно, в определенной степени возможна флюктуация регистрируемых психопатологических симптомов, что связано с изменением нейрохимического гомеостаза. Подобная неустойчивая динамика психопатологических проявлений может наблюдаться при назначении препаратов, но должна сглаживаться при формировании устойчивого нейрохимического гомеостаза. Достижение равновесной концентрации препарата в плазме служит базовой составляющей развития «лекарственного гомеостаза» (нетрудно подсчитать, что от достижения равновесной концентрации препарата в плазме крови до развития специфического эффекта тоже необходимо неопределенное время).

Учитывая сказанное, врачу следует с особой осторожностью относиться к назначению ПП, например, в условиях приемного покоя, поскольку в течение нескольких последующих дней клиническая картина психического заболевания может оказаться смазанной, что затруднит диагностику психического расстройства и выбор адекватного препарата для данного пациента. Даже в ургентных случаях в первый момент лучше использовать средства с коротким периодом полувыведения и сильными неспецифическими эффектами. Для коррекции симптомов возбуждения на этом этапе вполне оправдано использование производных бензодиазепина.

Для эффективного оказания терапевтического пособия адекватность выбора доз имеет крайне важное значение. «Эффективная» и «адекватная» — основные признаки, которыми врачи-психиатры характеризуют используемую дозу препарата, достаточную для обеспечения результативности фармакотерапии. При проведении лекарственной терапии психических нарушений понятие «доза» часто носит формальный характер, поскольку большинство руководств и стандартов ограничиваются исключительно формальной рекомендацией использования минимальных доз конкретного препарата. В то же время с понятием «доза» исторически связана тактика подбора и феномен «титрации». Несмотря на то, что препараты базовой терапии (АП и АД) последних поколений имеют фиксированные значения дозы, «историческая реальность» отражается еще и в современных подходах к лечению психических нарушений. И сказанное в полной мере соотносится с основами лекарственного лечения по Гиппократу — «не навреди».

В то же время экспериментальная психофармакология показывает, что одни эффекты АП и АД связаны с известным феноменом «дозозависимое действие», когда с увеличением концентрации вещества в плазме крови прямо пропорционально растет или падает выраженность регистрируемого эффекта. Однако другая часть эффектов не имеет подобной зависимости, причем для представителей АП и АД развитие основного специфического эффекта принято считать не зависимым от дозы (Leonard B. E., 1992; Мюллер М. и соавт. 2007). Вместе с тем окончательная точка в этом вопросе пока не поставлена (Preskorn S. H. et al., 1988; Sethi S. et al., 2010; Leucht S. et al., 2015; Leucht S. et al., 2020; Yoshida K., Takeuchi H., 2021).

Как известно, фармакодинамика АП и АД связана с синаптотропным действием разнородных по своему химическому строению соединений. С учетом сказанного, если основные терапевтические эффекты АП и АД не зависят от применяемой дозы, а сами препараты относятся к разным химическим производным, то правомочность их сопоставления в рамках оценки эквипотенциальности терапевтического действия ограничены (Davis J. M., 1974; Nosè M. et al., 2008), если не невозможны вовсе. При этом очевидно, что имеющиеся «отабличенные» варианты замен для ПП не предполагают их эквипотенциальности в рамках всех фармакоиндуцируемых эффектов (у отдельных препаратов одни эффекты отсутствуют, у других — выражены в большей или в меньшей мере). Уже исходя из этого неоднозначным представляется подход к «свободному» выбору и взаимозаменяемости препаратов (Davis JM., 1974; Leucht S. et al., 2015). При анализе выраженности аффинитета связывания АП с разными рецепторными мишенями было предложено следовать не пересчетам доз, основанным на малопонятных принципах оценки терапевтического действия, а исключительно на пропорциональном изменении доз препаратов в долях, приняв за эталон те, что заявляются производителями и определяются в ходе клинических исследований (Попов М. Ю., Козловская П. В., 2016). К примеру, при условно равном антипсихотическом действии галоперидола в максимальной суточной дозе 60 мг и хлорпромазина в дозе 1500 мг сопоставление мощности антипсихотического потенциала будет невозможно из-за выраженности гипно-седативных эффектов хлорпромазина. Можно полагать, что и в отношении других фармакодинамических эффектов при сопоставлении «эквипотенциальных доз» терапевтические ответы на терапию будут различаться столь же драматично (Yoshida K., Takeuchi H., 2021).

Изменение дозы конкретного препарата скажется не столько на выраженности специфического ответа АП и АД, сколько на изменении интенсивности сопутствующих эффектов, индуцированных уникальным нейрохимическим профилем и формирующимися особенностями нейрометаболизма (Козловский В. Л., 2012), в результате и за счет вторичных внутриклеточных посредников действия медиаторов вслед за образованным лиганд-рецепторным комплексом (Krauss G., 2003; Энтони П. К., 2004). При таком гетерогенном влиянии оценка изменений функциональной деятельности нейронов в нейрональных сетях мало предсказуема (Козловский В. Л., 2016; Козловский В. Л., Незнанов Н. Г., 2016). Описанная ситуация осложняется еще и тем, что нейроны поличувствительны к действию биологически активных веществ, а их компараторные свойства меняются во времени (Николлс Дж. Г. и соавт., 2003) (см. выше).

В соответствии с этим относительно константной величиной эффективности действия препаратов является лишь основной эффект, который для АП связан с блокадой D₂/D₃ дофаминовых рецепторов (Stahl S. M., 2013) и изменением компараторной активности клеток в «патологических нейрональных сетях», подверженных нейромодуляции из-за межмедиаторных взаимодействий, на которые также распространяется действие молекул препарата.

В итоге, потентность антипсихотического действия разных препаратов связана с облигатной блокадой дофаминергической системы и сопутствующими изменениями синаптотропной активности в других нейрохимических системах (Yoshida K., Takeuchi H., 2021).

В зависимости от величины дозы изменяется число молекул препарата, которые в соответствии с разным сродством к нейрохимическим мишеням распределяются с разной плотностью в регионах мозга. При этом моделирование процессов синаптической передачи показывает, что пресинаптическое окончание можно рассматривать как приоритетную мишень действия активной молекулы, меняющей мощность выброса синаптического пула медиаторов (Pineyro G., Blier P., 1999; Boehm S., Kubista H., 2002). При блокаде ауторецепторов выброс передатчика увеличивается, и если те же рецепторы локализованы постсинаптически, то от числа молекул/дозы антагониста принципиально может зависеть направленность эффекта. Заведомо высокие дозы определяют стабильную блокаду постсинаптических рецепторов, даже несмотря на усиленный выброс медиатора из пресинаптических окончаний, как через ауто-, так и через гетерохимические пресинаптические рецепторы.

Таким образом, меньшее число молекул антагонистов формирует повышенный тонус соответствующей медиации (не обязательно дофаминергической) в случае недостаточного блока постсинаптических рецепторов. Экстраполируя сказанное на класс АП, в особенности препаратов, с приоритетным дофамин ергическим действием, можно сделать заключение, что в зависимости от выбранной дозы препарата будут наблюдаться эффекты полярной направленности.

В этой связи известное положение о минимизации дозы и ее постепенном повышении — «титрации» — лишено всякого смысла, если ориентироваться на эффективность. Ставя во главу угла безопасность и используя минимальные дозы, в конце концов возникнет абсурдная ситуация, когда вся фармакотерапия может свестись к назначению плацебо. В такой ситуации становятся совсем непонятны рекомендации по минимизации доз особенно в отношении препаратов последнего поколения, исходно разработанных как безопасные. Достаточно абсурдной представляется и рекомендация «титраций». Для АП терапевтический ответ если и наступит, то через 6–8 недель. При этом, если титруется переносимость/безопасность препарата, то непереносимость может проявиться в любом диапазоне доз. Если наращивание дозы происходит слишком медленно, а достижение терапевтического эффекта наступит в среднем диапазоне доз, то расплачиваться за упущенные «терапевтические возможности» придется потерянным временем. На этапах еженедельного изменения доз у препаратов с периодом выведения около 24 часов через пятикратный период формируется специфический гомеостаз, но для конкретной дозы. Если же режим назначения препарата выбирается после 1–2-дневной оценки переносимости и быстром достижении средних значений дозы, заявляемых производителем, то потеря времени на подбор дозы минимальна. В режиме подбора дозы «сверху вниз» (от средней) поиск эффективной и безопасной дозы займет существенно меньше времени.

Диапазон действия терапевтически эффективных доз препарата в соответствии с законом нормальности распределения патологического состояния при верификации его на основе диагностических критериев показывает, что приблизительно 99,7% всех случаев математического ожидания патологии лежат в пределе трех сигм, а из них 68% случаев патологии — в пределах всего одной сигмы. 68% — это та часть пациентов с конкретной нозологией, которая a priori способна ответить на проводимую терапию, и в максимальной дозе все пациенты этой популяции способны формировать терапевтический ответ. Пациенты, составляющие 2/3 от одной сигмы, способны ответить на терапию в диапазоне средних и малых доз, но чуть более трети пациентов получает возможность позитивно отреагировать при назначении минимальных суточных доз. Это означает, что помимо пациентов с первичной резистентностью не более трети «потенциальных респондеров» способны ответить на малые дозы и почти 70% — на дозы в среднем терапевтическом диапазоне.

Следует подчеркнуть, что в рамках представленного на минимальные дозы могут ответить лишь те пациенты, клиническая симптоматика у которых наиболее полно отвечает нозологическому диагнозу, а избранный для терапии препарат воздействует на целевые нейрохимические мишени, ответственные за развитие патологических симптомов. В ситуации «размыва» нозологических границ эффективность препарата будет снижаться, что, возможно, в некоторой степени можно преодолеть увеличением дозы.

Ниже представлена графическая иллюстрация сказанного (рис. 1), отражающая относительное количество первичных пациентов, отвечающих на терапию в зависимости от величины дозы (минимальные, средние, максимальные).

Примечание. На графике симметричного нормального распределения в соответствии с правилом «трех сигм» (Смирнов А. В., Дунин-Барковский И.В., 1969) отражена плотность распределения популяции респондеров (площадь под графиком).

На оси Y — число пациентов, отвечающих диагностическим критериям в соответствии с выраженностью симптомов (ось X). Вся популяция пациентов в пределах «±3σ» распределена в площади фигуры под графиком нормального распределения. Площадь фигуры в пределах «±1σ» отражает число пациентов, чувствительных к фармакотерапии — 68%, что соответствует популяции пациентов, из которой исключены резистентные случаи. За пределами этой области, в диапазоне «±1σ—±3σ», располагаются пациенты, нечувствительные к действию лекарственных препаратов с резистентностью не менее 30%, а в зависимости от нозологии — до 40% и более (Балашов А. М., 2009; Бурчинский С. Г., 2010; Марута Н. А. и соавт., 2014; Abudy A. et al., 2011; Suzuki T. et al., 2011; Hamani C. et al., 2016; Dold M. et al., 2017). Отрезок на оси абсцисс в пределах «±1σ» пропорционально поделен в соответствии с гипотетической чувствительностью пациентов в рамках диапазонов доз от минимальных до максимальных. Площади фигур, очерченные фрагментами графика, отражают плотность распределения пациентов, чувствительных только к минимальным дозам — 26% (Мин.), что в сочетании с площадью следующей фигуры (Средние) в пределах интервала «±1σ» отражает число респондеров, получающих терапию в диапазоне средних терапевтических доз (почти в 50%).

Площадь фигуры под графиком (плотность распределения респондеров) в диапазоне «±1σ» отражает только популяцию «потенциальных респондеров» и определяется по формуле: P(|x|< σ) = 2Φ(1) = 0,68, что согласуется с популяцией пациентов, резистентных к лекарственной терапии (32%).

P — математическая вероятность события;
x — критерии диагностики/выраженности симптоматики;
µ — математическое ожидание (среднее);
σ — среднеквадратическое отклонение;
Φ — функция Лапласа.

Доля всей популяции пациентов, отвечающих на терапию в диапазоне средних доз составляет 49,5%:

При этом в малых дозах на терапию способны ответить только 26,1%:

При этом из числа потенциальных респондеров часть пациентов, отвечающая на малые дозы, составляет 38%:

И в средне-терапевтическом диапазоне — 73%:

Для представленного примера (см. рис. 1) расчет площади фрагментов фигуры по дозам на условной сетке (на график в графическом редакторе накладывали сетку) показывает близкие к расчетным значения: от всей площади фигуры доля пациентов, реагирующих на минимальные дозы, составляет лишь 39,3%; в средних дозах на терапию отвечают еще 33,3%. На максимальные дозы приходится 27,4% потенциальных респондеров (очевидно, что они будут отвечать и на минимальные, и на средние дозы).

Итак, применение малых доз предоставляет возможность ответить на терапию менее половины всех респондеров, что нельзя признать ни рациональным, ни адекватным. Безусловно, использовать максимальные дозы препаратов опасно в связи с высоким риском появления нежелательных явлений, в том числе серьезного характера. Поэтому оптимален выбор доз среднего диапазона, на которые реагируют пациенты, отвечающие и на минимальные дозы (39,3 + 33,3 = 72,6% от всех потенциальных респондеров).

Как известно, суточное дозирование препаратов определяется кратностью назначения и величиной разовой дозы. Для препаратов последнего поколения наиболее часто рекомендуется однократный прием, что в значительной мере способствует повышению лекарственной комплаентности. Препараты первого поколения рекомендовалось делить на 2–4 приема в сутки. Это в большинстве случаев может объясняться у них наличием неспецифических или центральных побочных, но желательных психотропных эффектов (снижение/повышение уровня когнитивного функционирования, седации или стимуляции), а также профилактикой развития периферических нежелательных явлений при однократном введении сразу всей суточной дозы. В то же время понятно, что на наступлении специфического терапевтического действия режим суточного дозирования не отражается, так же как не сказывается и на изменении равновесной концентрации препаратов в плазме крови, формирующей специфический лекарственный гомеостаз. В этой связи безопасна альтернативная стратегия выхода на среднюю дозу путем быстрого наращивания (за двое-трое суток) при 2–3-кратном назначении минимальных частей дозы препарата до общей суммы средне-терапевтического диапазона.

К сожалению, в эпоху существования множества генерических препаратов дозы, заявляемые разными производителями, нередко различаются и столь же нередко эти дозы отличны от рекомендованных ведомственными нормативными документами. Представляется, что в спорных ситуациях приоритет следует отдавать показателям, приводимым в официальной инструкции к препарату, представленной разработчиком и утвержденной отраслевым ведомством к применению в клинической практике.

Безусловно, доза и эффекты, индуцированные препаратами, связаны с их специфической фармакодинамикой и развитием, помимо базового действия, неспецифических реакций, которые различны даже у представителей одной фармакологической группы (см. выше). Зачастую именно эти различия определяют выбор конкретного препарата для лечения. Выше отмечалось, что антипсихотическое и антидепрессивное действие, по-видимому, не связаны с уровнем плазменной концентрации препарата и назначаемой дозой. При этом у разных пациентов специфическое действие формируется при различных дозах. Само по себе это указывает на то, что при известной фармакодинамике препаратов высокая или низкая терапевтическая активность определяется способностью молекул препарата взаимодействовать с биологическими мишенями, на которые направлено их действие в регионах мозга с высокой или низкой плотностью распределения. При этом неспецифические эффекты (влияние на когнитивные функции, седация, стимуляция) оказываются связаны в основном с абсолютной величиной дозы применяемого препарата и системной нейромодуляцией. Та же зависимость определяет и развитие прогнозируемых побочных эффектов со стороны ЦНС и вегетативной системы (Iwamoto Y. et al., 2012).

В фармакологических группах бензодиазепиновых АЛ, противосудорожных и снотворных основное действие препаратов прямо связано с применяемой дозой. Это обусловлено особенностями фармакодинамики в рамках рекомендованных значений доз, не вызывающих диссоциативных эффектов при взаимодействии нейронов в нейрональных сетях.

Таким образом, суммируя сказанное, следует подчеркнуть, что ориентация практикующих врачей на применение исходно минимального диапазона доз препаратов не оправдана ввиду ложных представлений об опасности назначения и их декларируемой равноэффективности. Ультрабыстрое наращивание (дробное введение малых доз за сутки) или назначение препарата непосредственно в среднем диапазоне доз с последующим снижением при появлении побочных эффектов следует признать приоритетным, особенно для средств нового поколения.

При переходе в амбулаторную фазу терапии коррекция дозы препаратов в сторону понижения при хорошей переносимости лечения не представляется целесообразной так же, как и любые вариации дозы, способные нарушить стабильность равновесной концентрации препарата в плазме крови.

Сенсорная система — совокупность периферических и центральных структур нервной системы, ответственных за восприятие сигналов различных модальностей из окружающей или внутренней среды. Сенсорная система состоит из рецепторов, нейронных проводящих путей и отделов головного мозга, ответственных за обработку полученных сигналов. Наиболее известными сенсорными системами являются зрение, слух, осязание, вкус и обоняние. С помощью сенсорной системы можно почувствовать такие физические свойства, как температура, вкус, звук или давление.

Магноцеллюлярная система — часть нервных путей зрительной системы, отвечающая за восприятие формы, движения, глубины и малых различий в яркости.

Парвоцеллюлярная система — часть нервных путей зрительной системы, отвечающая за восприятие цвета, мелких деталей и высокой контрастности.

Предиктивное кодирование (также известное как предиктивная обработка) — это теория функционирования мозга, согласно которой мозг постоянно генерирует и обновляет ментальную модель окружающей среды.

Вероятностный байесовский вывод — статистический вывод, в котором свидетельство и/или наблюдение используются, чтобы обновить или вновь вывести вероятность того, что гипотеза может быть верной; название байесовский происходит от частого использования в процессе вывода теоремы Байеса.

В настоящее время приведено немалое количество доказательств, подтверждающих наличие зрительных нарушений у больных шизофренией, а поскольку они могут служить маркером, обнаруживаемым на начальной стадии заболевания и исчезающим или, наоборот, более выражено проявляющимся с прогрессированием болезни, изучение нарушений зрительного восприятия является крайне актуальным.

Как известно, зрительная система состоит из нескольких различных каналов, основными из которых являются магноцеллюлярные и парвоцеллюлярные каналы, начинающиеся в сетчатке и проецирующиеся через латеральное коленчатое ядро таламуса в разные слои первичной зрительной коры (Vidyasagar T. R., 1999; Vidyasagar T. R. et al., 2002). Эти каналы обладают разными свойствами, воздействие на которые позволяет активировать магноцеллюлярные или парвоцеллюлярные компоненты системы с целью диагностики вовлеченности их в патогенез зрительных нарушений. Магноцеллюлярные каналы представлены крупными ганглиозными клетками, обладающими чувствительностью к низким пространственным и высоким временным частотам (Vialatte F. B. et al., 2010). Они обеспечивают быструю передачу низкоконтрастной черно-белой информации (Lee B. et al., 1990) к нейронам дорсального пути, которые пролегают через теменную зону коры (Куликовский Я. Дж., Робсон Э., 1999) и дают проекции в префронтальную кору (Saron C. D. et al., 2001). Магноцеллюлярные нейроны обрабатывают информацию о стереопсисе, контуре, положении в пространстве, движении, за счет чего обесп ечивается пространственное зрение (Livingston M. S., Hubel D. H., 1988) и глобальное описание изображения (Calderone D. J. et al., 2013). Парвоцеллюлярные каналы представлены мелкими ганглиозными клетками, которые, наоборот, чувствительны к высоким пространственным и низким временным частотам (Butler P. D. et al., 2008; Vialatte F. B. et al., 2010). Парвоцеллюлярные каналы обеспечивают передачу цветной и высококонтрастной черно-белой информации к нейронам вентрального пути (Merigan W. H., Maunsell J. H. R., 1993), который пролегает через височную зону коры и также дает проекции в префронтальную кору. Парвоцеллюлярная система отвечает за центральное зрение (Kulikowski J. et al., 1991) и обеспечивает локальный анализ зрительного поля, т. е. процессы выделения отдельных объектов и их деталей (Calderone D. J. et al., 2013). За счет взаимодействия магноцеллюлярных и парвоцеллюлярных каналов, обеспечивающих механизмы глобального и локального анализа, происходит целостное восприятие изображения (De la Rosa S. et al., 2011; Conci M. et al., 2011).

Отмечено, что у пациентов с шизофренией целостное восприятие ослабляется (Bolte S. et аl., 2007). По результатам многочисленных исследований у больных шизофренией наблюдаются различные зрительные нарушения, такие как различение контраста, цвета, ориентации, движения, пространственной локализации, восприятия формы, интеграции контура, опознания лиц и лицевой экспрессии (Uhlhaas P. J., Mishara A. L., 2006; Butler P. O. et al., 2008; Kantrowitz J. T. et al., 2009; Plomp G. et al., 2013; Tso I. F. et al., 2014; Notredame C.-E. et al., 2014; Шошина И. И. и соавт., 2014; Thoenes S., Oberfeld D., 2017). С целью оценки нарушений восприятия движения у пациентов с шизофренией исследуются два основных процесса: определение скорости и направления движущихся объектов. По данным исследований, пациенты с шизофренией обнаруживают значительные нарушения при выполнении обеих задач, имея более низкую чувствительность к скорости по сравнению со здоровыми людьми, что, вероятно, связано с нарушением плавного преследования глаз (Chen Y. et al., 1999b; Schwartz B. D. et al., 1999; Kim D. et al., 2006; Clementz B. A. et al., 2007; Hong L. E. et al., 2009). Отдельные авторы отмечают, что у пациентов с шизофренией, помимо нарушений плавного преследования, наблюдаются и саккадические нарушения (Fukushima J. et al., 1988). Установлено, что плавные движения глаз преследования используются для отслеживания медленно движущихся целей, саккады же, в основном, направлены на неподвижные цели (de Xivry J. J. O., Lefevre P., 2007). По данным нейрофизиологических исследований оба типа движений глаз работают в синергии для визуального отслеживания. Нейрофизиология дефицита саккад и плавных движений глаз у больных шизофренией связана с нарушением регуляции глутаматергической активности дофаминовых рецепторов и взаимодействия между магноцеллюлярными и парвоцеллюлярными путями (Hong L. E. et al., 2005). Значительный интерес представляет то, что родственники больных шизофренией при оценке скорости движущихся объектов также недостаточно справлялись с данным заданием, при этом правильно оценивали направления движущихся объектов (Chen Y. et al., 1999a). Следовательно, процесс, опосредованный магноцеллюлярной системой, участвующей в дифференциации сигналов движения, вероятно, является маркером уязвимости шизофрении, в то время как развитие психоза приводит к ухудшению способности интегрировать сигналы движения в контексте.

Помимо нарушений восприятия движений у больных шизофренией наблюдаются нарушения контрастной чувствительности, так называемого минимального уровня контраста, необходимого для обнаружения наличия решетки пространственной частоты, означающей количество чередующихся темных и белых полос решетки на угол обзора (выраженное в циклах на градус). По данным отдельных исследований при шизофрении повышается порог контрастной чувствительности, т. е. пациенты нуждаются в более высоком контрасте для восприятия стимула. Вместе с тем, W. L. Slaghuis установил, что у пациентов с преобладающими негативными симптомами отмечалось значительное снижение контрастной чувствительности на низких, средних и высоких пространственных частотах по сравнению с контрольной группой. В тоже время у пациентов с выраженными продуктивными симптомами, по сравнению с контрольной группой, отмечалось значительное снижение контрастной чувствительности на средних и высоких пространственных частотах. Полученные результаты были интерпретированы авторами как свидетельство возможной дисфункции магноцеллюлярной системы при шизофрении (Slaghuis W. L., 1998). Отдельные исследования были посвящены оценке восприятия цвета у больных шизофренией. Shuwairi et al. обнаружили, что пациенты с шизофренией совершали больше ошибок, чем здоровые испытуемые из контрольной группы, в распознавании красного, зеленого и синего цвета. Представляет интерес, что у пациентов с недавно установленным диагнозом, которые не принимали лекарства, результаты распознавания цвета не отличались от здоровых испытуемых (Shuwairi S. M. et al., 2002).

В центре внимания других исследователей была оценка контурной интеграции, т. е. способности обнаруживать замкнутый контур, состоящий из прерывистых элементов на изображении, содержащем отвлекающие факторы. Как показали исследования P. J. Uhlhaas et al., пациенты с шизофренией и шизотипическим расстройством слабо справлялись с задачами по выявлению контуров, при этом в период ремиссии способность к успешному выполнению данного задания повышалась (Uhlhaas P. J. et al., 2004; 2005).

Особый интерес представляют исследования, изучающие нарушения восприятия лица окружающих больными шизофренией. Так, L. M. Williams et al. показали, что пациенты с шизофренией не обращают внимания на важные особенности при просмотре изображений лиц (Williams L. M. et al., 1999). Кроме того, у больных шизофренией наблюдалось значительно меньшее количество точек фиксации, чем у здоровых людей из контрольной группы, что в свою очередь, вероятно, нарушает познание сложных объектов, в частности, восприятие лиц и распознавание эмоций (Loughland C. M. et al., 2002).

Нельзя не отметить и субъективные нарушения зрительного восприятия у больных шизофренией. Так, результаты исследования O. T. Phillipson et al. показали, что более половины пациентов отмечали изменения яркости, контраста, движения, цвета и формы объектов (Phillipson O. T., 1985). Многочисленные работы посвящены изучению чувствительности больных шизофренией к зрительным иллюзиям. Зрительные иллюзии, являясь важной частью зрительного восприятия, отражают базовые механизмы работы мозга, в связи с чем оценка чувствительности к ним позволяет оценить функциональные возможности этих механизмов как в норме, так и при психопатологии. По данным литературы больные шизофренией характеризуются разной чувствительностью к зрительным иллюзиям по сравнению со здоровыми испытуемыми, в частности, к одним иллюзиям они более чувствительны, к другим — менее или одинаково чувствительны. Так, например, сообщалось, что больные шизофренией устойчивы к иллюзиям контраста, яркости, сетки Германа и линейных движений. При этом, весьма противоречивые результаты были получены при оценке чувствительности больных шизофренией к иллюзии Мюллера–Лайера, представляющей собой оптическую иллюзию, возникающую при наблюдении отрезков, обрамленных стрелками. На концах одного отрезка острия стрелок направлены друг на друга, на концах другой — в противоположные стороны. Иллюзия заключается в том, что отрезок с «остриями», направленными друг на друга, кажется для наблюдателя короче отрезка, обрамленного «хвостовыми» стрелками. В то время как ряд исследований не обнаружили эффекта иллюзии у пациентов с шизофренией (Parnas J. et al., 2001), другие отмечали повышение чувствительности к ней (Kantrowitz J. T. et al., 2009). Аналогичные результаты о большей восприимчивости больных шизофренией, по сравнению с нормой, к иллюзии Мюллера–Лайера были получены V. Pessoa с коллегами, при этом авторами отмечалось, что по мере прогрессирования болезни, чувствительность к данной иллюзии уменьшалась (Pessoa V. F. et al., 2008). Противоположные данные были получены в большинстве других проведенных исследований, в которых отмечалась повышенная чувствительность к иллюзии Мюллера–Лайера у пациентов с хронической шизофренией (Шошина И. И. и соавт., 2011; Perevozchikova I. et al., 2011). Иллюзия Понзо является еще одной наиболее используемой иллюзией для оценки зрительных нарушений. Она представляет собой оптическую иллюзию, возникающую при наблюдении фигуры, состоящей из двух длинных сходящихся линий, между которыми на расстоянии друг от друга параллельно расположены две короткие линии одинакового размера. При рассматривании такой фигуры возникает впечатление, что верхняя линия длиннее нижней, хотя на самом деле, как уже было сказано ранее, линии имеют одинаковую длину. В отношении иллюзии Понзо было выявлено, что величина ее в начальном периоде заболевания шизофренией меньше, чем в группе контроля, при этом с увеличением длительности заболевания иллюзия Понзо становится более выраженной, чем в норме (Шошина И. И. и соавт., 2011).

Оценка чувствительности больных шизофренией к иллюзиям Мюллера–Лайера и Понзо проводилась в недавнем исследовании, выполненном в НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева. В исследование были включены три группы участников: первая группа включала пациентов с терапевтически резистентной шизофренией, вторая группа — пациентов с нерезистентной шизофренией, третья группа — услов но здоровых участников. Исследование зрительного восприятия выполнялось при поступлении и через два месяца после начала приема или смены антипсихотической терапии на специальной компьютерной программе, в которой предъявлялись стимулы — объекты, воспринимаемые без иллюзии (нейтрали) и зрительные иллюзии Мюллера–Лайера и Понзо. Эксперимент состоял из двух частей, по 25 испытаний в каждой. В первой части с помощью метода корректировки (подравнивания) оценивался вербальный ответ. Суть эксперимента заключалась в следующем. В каждом испытании верхний отрезок служил эталоном, испытуемому нужно было изменить длину нижнего отрезка так, чтобы он стал равен по длине эталону. Размеры изменялись при помощи нажатия клавиш «вверх» и «вниз», которые нажимал экспериментатор в соответствии с командами испытуемых. После того, как испытуемый полагал, что нижний отрезок равен эталону, экспериментатор нажимал клавишу «Ввод» и переходил к следующей пробе. Вторая часть эксперимента включала в себя моторную оценку длины отрезков (задача отслеживания). На экране предъявлялись пары отрезков, от испытуемого не требовалось оценивать их размер вербально, необходимо было провести указательным пальцем правой руки по отрезкам на экране, сначала по верхнему отрезку, затем по нижнему, слева направо, таким образом запоминая их длину, расположение (фаза запоминания). После того, как испытуемый проводил пальцем по нижнему отрезку, экспериментатор нажимал клавишу «Ввод», после чего стимулы исчезали. Сразу после исчезновения стимулов, испытуемый должен был воспроизвести их, проводя указательным пальцем по пустому экрану сенсорного монитора сначала вдоль места верхнего отрезка, затем вдоль места нижнего отрезка слева направо (этап воспроизведения). После воспроизведения отрезков экспериментатор нажимал клавишу «Ввод», после чего появлялись новые стимулы. Результаты исследования показали следующее. Иллюзии Мюллера–Лайера и Понзо в задаче корректировки наблюдались в трех группах участников, однако в группе резистентных больных эти иллюзии были значительно больше. Высокая восприимчивость резистентных пациентов к иллюзиям Мюллера–Лайера и Понзо объяснялась нарушениями преимущественно в дорсальном потоке и магноцеллюлярной системе визуальной обработки («где») (Yeap S. et al., 2008). Результаты исследования не показали различий в оценке иллюзии Понзо в фазе запоминания ни в группе здоровых лиц, ни в группе резистентных и нерезистентных больных шизофренией. Однако иллюзия Мюллера–Лайера в фазе запоминания значительно отличалась от нуля в каждой группе. В то же время в фазе воспроизведения обе группы больных шизофренией показали высокую восприимчивость к иллюзиям Понзо и Мюллера–Лайера по сравнению с контрольной группой. Особенно выраженной была иллюзия Понзо в группе резистентных больных. Фаза воспроизведения специфична, поскольку в этой задаче участвуют и дорсальный путь (двигательные действия), в большей степени, и вентральный путь (воспроизведение по памяти объекта). Различия между здоровой группой и группами с шизофренией могут быть связаны с нарушениями дорсального потока (поскольку задача включает в себя действие). Как было отмечено в исследовании, иллюзия Мюллера–Лайера наблюдалась в задаче отслеживания как в фазе запоминания, так и в фазе воспроизведения, а иллюзия Понзо — только в фазе воспроизведения. Предполагалось, что такой эффект обусловлен различиями в механизмах иллюзий Понзо и Мюллера–Лайера, в частности, иллюзия Понзо включает в себя более высокоуровневые процессы по сравнению с иллюзией Мюллера–Лайера. Поскольку и в задачах корректировки, в которых участвует вентральный поток, и в задачах обнаружения (фаза воспроизведения) были выявлены значимые различия между резистентными больными и здоровыми с нерезистентными, авторами предполагалось, что зрительные нарушения начинаются с дорсального потока, впоследствии включая вентральный поток. Кроме величины силы иллюзий, в исследовании была зарегистрирована скорость отслеживания во всех заданиях. Результаты показали более низкую скорость в каждом задании в группе больных шизофренией, что, вероятно, было связано со снижением когнитивных функций и нарастанием негативных симптомов (Morrens M. et al., 2007). Также в исследовании оценивалась динамика силы моторных и вербальных иллюзий Понзо и Мюллера–Лайера у больных шизофренией в зависимости от ответа на терапию. Достоверных различий в силе моторных и вербальных иллюзий Мюллера–Лайера у пациентов до лечения и после ни в общей группе пациентов, ни в группе резистентных, ни нерезистентных обнаружено не было. Таким образом, повышенная чувствительность к иллюзии Мюллера–Лайера сохранялась на протяжении всего лечения. Чувствительность к иллюзии Понзо у больных шизофренией после терапии изменилась, в частности, у резистентных больных, у которых до начала или смены антипсихотической терапии отмечалось повышение чувствительности к иллюзии Понзо, после терапии чувствительность снизилась. И, на оборот, в группе нерезистентных больных, у которых до начала или смены антипсихотической терапии отмечалось снижение чувствительности к иллюзии Понзо, после терапии чувствительность повысилась. При этом было отмечено, что пациенты, у которых сила иллюзии Понзо уменьшилась после проведенного лечения, имели достоверно более высокие баллы по шкале позитивных синдромов и более низкие баллы по величине Comp. T по BACS по сравнению с пациентами, у которых сила иллюзии Понзо увеличилась после лечения. Таким образом, результаты исследования имели некоторые сходства с ранее проведенными исследованиями, в которых отмечалось повышение чувствительности больных шизофренией к иллюзии Мюллера–Лайера (Kantrowitz J. T. et al., 2009; Pessoa V. F. et al., 2008; Parnas J. et al., 2001). В отношении иллюзии Понзо были получены аналогичные результаты. Так, в литературе сообщалось об уменьшении чувствительности к ней больных шизофренией (Kantrowitz J. T. et al., 2009), при этом согласно исследованиям Шошиной и соавт. (Шошина И. И. и соавт., 2011) чувствительность была сниженной только на ранних стадиях, а с увеличением длительности заболевания чувствительность повышалась.

Таким образом, показатели зрительных функций могут играть потенциальную роль как в диагностике и оценке прогноза болезни, так и в возможности использования их в качестве прогностических критериев влияния терапии.

Обонятельная сенсорная система является потенциальным сайтом для изучения процессов в центральной нервной системе при психических заболеваниях, поскольку она является единственной частью ЦНС, где развитие нейронов устойчиво продолжается на протяжении всей жизни (Turetsky B. I., Moberg P. J., 2009). Стратегическое положение обонятельной системы, его тесная связь с этими отделами мозга обеспечивает наиболее прямой доступ к нейроанатомическим субстратам и может служить надежным маркером изменений в головном мозге. Ввиду анатомической близости префронтальной коры с обонятельной системой связь между когнитивным дефицитом и обонятельной дисфункцией может отражать общность патофизиологических механизмов. Функция обоняния стала информативным инструментом для изучения шизофрении, благодаря нейроанатомической близости обонятельных структур к лобно-височным областям мозга, вовлеченным в патофизиологию заболевания (Turetsky B.I., Kohler C.G. et al., 2008).

Существующие данные указывают на то, что обонятельные нарушения предшествуют началу развития психоза (Kamath et al., 2012, 2014), также это может выявляться среди людей, которые входят в группу высокого риска по развитию психотического состояния (Brewer W. J. et al., 2003; Woodberry et al., 2010). У больных шизофренией нарушение обонятельных функций ассоциировано с изменением вторичного обонятельного центра (коркового), а также с изменением объема обонятельной луковицы (Ansoleaga B. et al., 2015). Эти изменения могут быть вызваны нарушениями дофаминергической нейротрансмиссии, снижением плотности синапсов в результате нарушения их образования и т. д. (Kaplan A. R. et al., 1964; Arnold S. E. et al., 1998; Moberg P. J. et al., 2007).

Большой интерес вызывают сведения о том, что в нейронах головного мозга человека, как и в обонятельном эпителии, экспрессируются сотни генов обонятельных рецепторов, причем у около 65% из них (7/11 генов) снижена активность в дорсолатеральной префронтальной коре при шизофрении. Кроме того, показана дифференциальная чувствительность некоторых обонятельных рецепторов к антипсихотикам. Роль этих рецепторов в клетках мозга и природа предполагаемых лигандов неизвестны. Возможно, они участвуют в модуляции нейрональных и глиальных функций, которые могут изменяться при шизофрении (Ansoleaga B. et al., 2015).

Исследования остроты обоняния или пороговой чувствительности больше фокусируются непосредственно на обработке обонятельной сенсорной информации, изолированной от других когнитивных аспектов идентификации запаха. Дефицит остроты обоняния, как считают, отражает ухудшение в периферическом, в противоположность центральному отделу обонятельной сенсорной системы (McCulloch W. S. et al., 1990; Yasin Yılmaz et al., 2015). Параметры дискриминации отражают центральный аспект обонятельной функции, способность дискриминировать запахи характеризует обонятельную память человека (Keane B. P. et al., 2019; Steven M., Silverstein L. et al., 2011; Maher S. et al., 2019).

В работе Е. Steven et al. (2001) было продемонстрировано, что у больных шизофренией нарушается нейрогенез в обонятельном эпителии, что ведет к увеличению числа незрелых обонятельных нейронов, более выраженное у больных, не получавших лечения. Предполагается, что в основе нарушений обоняния при шизофрении могут лежать изменения в системе вторичных мессенджеров. Поскольку цАМФ обеспечивает передачу сигнала в обонятельных рецепторных нейронах, это может способствовать этиологии наблюдаемых обонятельных нарушений. Это может быть связано с активностью гена восприимчивости к шизофрении (DISC1), который изолирует фосфодиэстеразу 4B (PDE4B), фермент, который инактивирует цАМФ, в неактивном состоянии и высвобождает его при повышении уровня цАМФ (Turetsky B. I. et al., 2009).

При изучении связи когнитивного дефицита, измеренного по шкале краткой оценки когнитивных функций у пациентов с шизофренией (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia, BACS) и обонятельных нарушений было обнаружено, что общий балл по шкале BACS коррелировал и с обонятельной чувствительностью (r = 0,375, p < 0,05), и со способностью различать запахи (r = 0,459, p < 0,01), также выявлены ассоциации между обонятельной чувствительностью и баллами по заданию «Порядок чисел» (r = 0,367, p < 0,05), а также результатами дискриминации запахов с баллами по заданию «Вербальная память» (r = 0,375, p < 0,05) (Иванов М. В., 2020). Таким образом, обонятельные аномалии и когнитивный дефицит при шизофрении могут иметь общие нейробиологические механизмы и быть связаны с нарушением нейрогенеза. Эта гипотеза подтверждается тем, что нарушения в разных сенсорных модальностях имеют схожий характер у одного и того же пациента. Так при сравнении зрительных (величина ошибки при сравнении одинаковых отрезков) и обонятельных нарушений (оценка порогов чувствительности к н-бутанолу и способности к дискриминации запахов) у 47 пациентов с параноидной формой шизофрении были обнаружены корреляции между этими показателями (r = –0,56; r = –0,64; p < 0,05) (рис. 1).

Еще Э. Блейлер отмечал, что «ощущения, происходящие от органов тела, у больных шизофренией изменяются» и что «даже у хорошо ориентированных пациентов часто можно наблюдать присутствие полного обезболивания частей тела и кожи» (Bernard P. et al., 2001). На сегодняшний день интерес к деперсонализационным нарушениям при шизофрении возрастает, тем не менее до сих пор эта область остается плохо изученной и противоречивой. Деперсонализационные нарушения рассматриваются не только как нарушения восприятия, но и как нарушения самосознания (Крылов В. И., 2019; Mallory J. et al., 2018). В соответствии с мнением Вернике сознание нашего телесного существования целиком подчинено целостности органических ощущений, передающихся каждый момент из любой части нашего тела коре. Согласно этой концепции, Дени и Камо считают, что достаточно неупотребления или потери каких-нибудь органических ощущений (например, висцеральных, мускульных, суставных), чтобы определить в нашей синестезии более или менее глубокое нарушение, которое может перейти от простого сомнения к полному отрицанию нашего телесного существования (Меграбян А. А., 1962). Тактильное восприятие включает в себя взаимодополняющее взаимодействие восходящего и центральных когнитивных нисходящих механизмов для обнаружения и ощущения объектов, а также для дискриминации и оценки их размеров, форм и характеристик поверхности (Godde B. et al., 2018). Подобно нейронам центральной нервной системы, механорецепторы, отвечающие за осязание, происходят из эктодермы. Предполагается, что нарушения остроты тактильного восприятия связаны с нейрокогнитивными нарушениями, вызванными аномалиями нейроразвития с филогенетической и онтогенетической точек зрения.

Известно, что количественные и качественные изменения хотя бы одного из основных психических процессов и функций наблюдаются при всех без исключения вариантах деперсонализации (Крылов В. И., 2019). Во многих исследованиях подтверждаются изменения соматосенсорной чувствительности при шизофрении: снижение пространственной остроты и/или нарушение обработки сигналов от тактильных раздражителей, дискриминационный соматосенсорный дефицит (Boettger M. K. et al., 2013). Изменения на начальных этапах восприятия, обработки и передачи информации на этапе ощущения могут привести к формированию болезненных переживаний. Соматосенсорная кора, расположенная в постцентральной извилине, известна своей центральной ролью в обработке сенсорной информации из различных частей тела. Кроме того, она играет важную роль в эмоциональной регуляции (Kropf et al., 2019). Последние данные фМРТ указывают на существенную фрагментацию и реорганизацию первичной сенсорных, слуховых и зрительных областей у пациентов с шизофренией (Bordier C. et al, 2018).

Соматосенсорные нарушения предшествуют наступлению психоза и могут быть обнаружены у пациентов, не получавших лекарственную терапию (Cristina M. et al., 2017). Установлено, что у пациентов с шизофренией по сравнению со здор овыми существует значительный дефицит остроты тактильного пассивного восприятия. При исследовании порогов чувствительности с использованием эстезиометра 54 пациентов с параноидной формой шизофрении и 40 здоровых испытуемых нами было выявлено достоверное снижение порогов тактильной чувствительности у пациентов с шизофренией по сравнению с контрольной группой. Снижение п орога тактильной чувствительности было ассоциировано с когнитивным дефицитом, измеренным по шкале BACS. После проведенного лечения у большинства пациентов наблюдалось повышение порогов тактильной чувствительности.

D. Liu et al. также обнаружили, что нейрокогнитивные функции, особенно рабочая память, были отрицательно связаны с порогом угловой дискриминации, что указывает на то, что когнитивные нарушения у больных шизофренией лежат в основе дефицита остроты тактильного восприятия (измеряемого как порог тактильной угловой дискриминации) (Liu D. et al., 2020).

Дезинтеграция сложных форм чувствительности, которая с течением заболевания приводит к структурным нарушениям мышления и познавательных функций, является одним из основных симптомов шизофрении (Вовин Р.Я., 1991). Поэтому не вызывает сомнений тот факт, что диагностика дисфункции сенсорного восприятия, характеризующаяся неспособностью воспринимать и интегрировать мультисенсорную информацию, является полезным инструментом, который помогает объективизировать психическое состояние пациента.

Данные систематических обзоров и многочисленных статей (Dan X. et al., 2021; Carnemolla S. E. et al., 2020) подтверждают целесообразность использования диагностики обонятельных нарушений с использованием стандартизированных тестов для ранней диагностики психоневрологических заболеваний, выделения групп риска для наблюдения, скрининга и оценки изменений в динамике.

Зрительные нарушения при шизофрении, как было продемонстрировано выше, довольно разнообразны, и методов измерения и воздействия на зрительную систему много. Многочисленные исследования в этой области сложно объединить для проведения мета-анализов из-за многообразия подходов оценки этих нарушений. Большое количество доказательств свидетельствуют о нарушении в работе магно- и парвоцеллюлярной системы, которая оценивается с помощью компьютерной визоконтрастометрии. Результаты мета-анализа выявили доказательства связи зрительных нарушений с тяжестью психоза при шизофрении, более раннем появлении этих нарушений (Kishi T. et al., 2018; Javitt D. C., 2009).

Соматосенсорные нарушения при шизофрении — наименее изученная область, возможно, это связано с тем, что осязание включает себя несколько компонентов, в связи с чем анатомия и физиология этого анализатора изучаются по настоящее время. Имеющиеся данные также подтверждают связь тактильных нарушений с тяжестью психопатологической симптоматики и когнитивного дефицита, обратимость этих нарушений по мере улучшения психического состояния, что позволяет объективизировать ответ на терапию. К тому же измерение тактильных нарушений с помощью эстезиометра Вебера — одна из наиболее легко выполнимых и экономически доступных процедур. Однако на данный момент нет больших обзоров и мета-анализов, подтверждающих высокую эффективность данной методики, но количество работ в этой области растет, что позволит в ближайшем будущем систематизировать полученные данные.

Полученные нами данные, приведенные в тексте рекомендаций, отражают схожие особенности в работе разных сенсорных систем, что является основанием для предположения о панмодальности этого вида расстройств у данной категории психически больных. Вероятно также, что в силу развития сенсорных нарушений до появления психотических симптомов показатели, отражающие функциональное состояние анализаторов, могут играть потенциальную роль не только в диагностике и оценке прогноза болезни, но и в возможности использования их в качестве инструмента для выделения групп риска. Крайне важным представляется подтвержденные в настоящей работе данные, свидетельствующие о том, что различные методы, воздействующие на сенсорные анализаторы, с целью реабилитации диагностированных сенсорных нарушений (зрительных, слуховых) доказали свою эффективность в улучшении когнитивных функций, уменьшении тяжести продуктивных и негативных симптомов шизофрении (Муравьева С. В. и соавт., 2020; Scoriels L. et al., 2020).

Семейные исследования пытаются ответить на вопрос: имеют ли расстройства тенденцию агрегироваться (накапливаться) в семьях? В рамках семейного дизайна, как правило, сравнивается частота встречаемости расстройства среди родственников первой степени пораженного пробанда с частотой встречаемости заболевания среди родственников незатронутых пробандов и в общей популяции. Более высокая частота расстройства среди родственников пораженных пробандов указывает на то, что расстройство может иметь семейный характер. Однако это не обязательно означает, что только гены вовлечены в этиологию и патогенез данного расстройства, т. к. оно может возникать в семьях из-за общих внешнесредовых факторов (например, чрезмерный стресс, проживание в экологически неблагоприятном районе и др.) [6].

Важное методологическое различие в дизайне семейных исследований заключается в том, что во многих работах используются метод семейной истории, когда диагнозы родственников пробанда основываются только на его косвенных сообщениях. Метод семейной истории, как правило, менее чувствителен, чем метод семейного исследования, когда диагноз родственникам пробанда выставляется при беседе с врачом. Это связано с тем, что метод семейной истории является более субъективным и может недооценивать распространенность психических расстройств в семьях.

Cемейные исследования аффективных расстройств, опубликованные до 1960 года, изучали сложный фенотип аффективных расстройств и не различали униполярные депрессии и депрессии в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР) [7]. Несмотря на это, 13 исследований, опубликованных до 1960 года, выявили повышенный риск аффективных расстройств среди родственников пораженных пробандов по сравнению с имеющимися оценками риска аффективных расстройств в общей популяции [8].

Главные семейные исследования аффективных расстройств были проведены во второй половине XX века [9, 10] и [11]. В целом, полученные результаты подтверждают выводы о том, что:

В семейных исследованиях, где изучались только пациенты с депрессией, было показано, что лица, по крайней мере, с одним кровным родственником с данным расстройством, примерно в 2,8 раза чаще сами страдают депрессией по сравнению с общей популяцией [4]. Более того, наиболее высокому риску развития депрессии подвержены потомки родственников из двух поколений с установленным диагнозом данного расстройства [12].

Если в первых исследованиях с семейным дизайном лишь количественно оценивали риски аффективных расстройств, то в последующих работах ученые сфокусировались на поиске клинических особенностей «семейных» форм РДР и БАР [13]. Несмотря на высокую методологическую гетерогенность семейных исследований РДР, можно выделить ряд наиболее специфичных характеристик у пациентов с отягощенным семейным анамнезом [14], например: манифест заболевания в более раннем возрасте [15, 16], более высокая частота сопутствующих тревожных расстройств еще до первого эпизода депрессии [16], более длительная продолжительность депрессивных эпизодов [17], более высокая рекуррентность [18], более высокая частота депрессии с атпичными нейровегетативными симптомами [19], более высокий риск терапевтической резистентности [20], более высокие риск и развития зависимости от ПАВ [21], суицидальных мыслей и суицидальных попыток [18, 21, 22], а также коморбидных психических расстройств, таких как генерализованное тревожное расстройство [23, 24], паническое расстройство [25], булимия [25] и антисоциальное расстройство личности [26]. Однако не во всех исследованиях, в которых изучался отягощенный семейный анамнез у пациентов с РДР, данные клинические находки имели подтверждение [4, 15].

Классических семейных исследований депрессии в российской популяции на момент написания данных методических рекомендаций не опубликовано. Имеется только одно отечественное исследование, посвященное оценке влияния отягощенного семейного анамнеза аффективными расстройствами на клинические характеристики депрессии [14].

Мы провели кросс-секционное исследование, в котором изучались самоотчеты 172 пациентов с депрессией о наличии кровных родственников с аффективными расстройствами [14]. На основе полученных результатов сделано пять основных наблюдений:

Исследования, в которых использовались более чувствительные методы (прямые интервью c членами семей), продемонстрировали, что частота пациентов с отягощенным семейным анамнезом колеблется от 23,3% до 26,2% в выборке молодых взрослых [23] и от 24,5% до 39,3% конкордантности в выборке дизиготных и монозиготных близнецов соответственно [27]. Эти данные в целом соответствует результатам приведенного исследования (30,2%), в котором использовался менее чувствительный метод сбора информации об отягощенном семейном анамнезе без прямого интервью с родственниками.

Также в данном исследовании значимые результаты по раннему манифесту депрессии были выявлены только для женщин с отягощенным семейным анамнезом, что пока не было описано в других литературных источниках. Хотя имеются данные о том, что женщины в целом чаще мужчин имеют отягощенный аффективными расстройствами семейный анамнез [28]. В целом ранний манифест является наиболее изученной клинической особенностью депрессии в семейных исследованиях. Так, дети с высоким семейным риском депрессии имеют более ранний возраст манифеста расстройства по сравнению с детьми с депрессией без отягощенного семейного анамнеза [29]. И наоборот, родители с ранним началом депрессии чаще имеют детей с депрессией по сравнению с родителями с более поздним началом данного расстройства [24]. Среди других рассмотренных нами результатов исследований были те, которые предсказывали семейную агрегацию депрессии по ее раннему манифесту [30, 31, 32], а также и те, которые не находили подобной ассоциации [17, 18].

Еще одна интересная находка заключалась в том, что раннее начало депрессии было связано с наличием сопутствующего ОКР, причем вероятность его развития была несколько выше у мужчин, чем у женщин с ранним началом. Данные результаты согласуются с эпидемиологическими исследованиями ОКР, где была показана его высокая коморбидность с депрессией (до 50,5% в течение жизни), а также типичное начало в позднем подростковом возрасте [34]. При этом дети мужского пола составляли почти две трети случаев ОКР, развивающихся в детском возрасте (как правило, до 15 лет) [35], в то время как женщины преобладали в группах с более поздним развитием ОКР.

Другие обнаруженные клинические характеристики у пациентов с депрессией и отягощенным семейным анамнезом, такие как повышенная распространенность ГТР, повышенное количество попыток суицида, повышенное количество эпизодов депрессии, а также более продолжительные депрессивные эпизоды также реплицировались в других крупных исследованиях [4, 18, 24, 36].

Таким образом, было показано, что наличие отягощенного семейного анамнеза по аффективным расстройствам влияет на клинические характеристики депрессии, и это влияние реализуется по-разному у мужчин и женщин [14]. Причем это влияние может проявляться более высокой частотой сопутствующих тревожных расстройств, а также такими признаками, как более ранний манифест депрессии, повышенное количество суицидальных попыток, более длительная продолжительность и большее количество депрессивных эпизодов. Необходимы дальнейшие клинические и генетические исследования для изучения специфических эффектов отягощенного семейного анамнеза по аффективным расстройствам в зависимости от пола. Кроме того, более детальное и объективное изучение семейного анамнеза может способствовать выделению отдельных семейных форм депрессии со сходными механизмами развития, клиническими проявлениями и реакциями на психофармакотерапию.

Несмотря на то, что значительное число специалистов в области психического здоровья и пациентов считают, что психические расстройства имеют генетическую основу, значительное число пациентов, посещавших клинические центры, сообщали, что их психиатр никогда не говорил с ними о генетике их психического здоровья [37]. Это контрастирует с данными о том, что почти половина пациентов часто или почти всегда беспокоились о передаче своего психического расстройства потомству, и что значительное число пациентов, почти треть, сообщали, что вопросы генетики их патологии часто или почти всегда возникали в их семьях [37]. Таким образом, полученные результаты в области психиатрической генетики и социальных опросов демонстрируют целесообразность обсуждения важных этических проблем, возникающих в семьях пациентов с аффективными расстройствами.

Риск заболевания, который обычно сообщается членам семей, обращающимся за генетическим консультированием, является семейным риском — риском, который был оценен на основе эпидемиологических наблюдений передачи заболевания от родителей к ребенку. Крайне важно понимать, что при проведении семейного консультирования или беседы с родственниками пациента некорректно экстраполировать количественные данные риска развития аффективных расстройств, полученных в семейных и близнецовых исследованиях, на персональный риск развития психопатологии у детей пациента (в т. ч. планируемых), а также других его ближайших родственников [7]. В таких случаях рекомендуется указать на то, что отягощенный семейный анамнез по аффективным расстройствам не является отражением только генетического влияния и расценивается лишь как один из факторов риска РДР или БАР, который на текущий момент проблематично оценить персонально для каждого человека [38]. Это связано с тем, что генетические тесты пока не могут использоваться в клинической практике для диагностики и прогнозирования риска развития аффективных расстройств. Однако, создание валидированных генетических панелей широко обсуждается, т. к. уже идентифицированы редкие генетические варианты (в первую очередь — вариации числа копий генов), которые, как правило, представляют собой факторы риска с очень высоким эффектом пенетрантности, достигающим 82% [39]. При этом лишь незначительное меньшинство пациентов с аффективными расстройствами имеют подобные генетически варианты, выявляемые доступными генетическими методами. Однако данные находки уже сейчас значительно меняют психиатрическое генетическое консультирование пациентов и их семей и порождают обсуждение множества этических проблем.

В программном документе Европейской психиатрической ассоциации об этических аспектах общения с пациентами и их семьями [41] постулируются следующие ключевые правила для психиатров при генетическом консультировании:

Кроме того, на наш взгляд, лицам с отягощенным семейным анамнезом по РДР или БАР и развитием неспецифических аффективных нарушений, не достигающих клинического уровня, возможно рекомендовать систематическое наблюдение у специалистов в области психического здоровья (психолога, психотерапевта, психиатра). Внедрение стратегий раннего вмешательства может помочь изменить исход заболевания и предотвратить потенциально необратимый вред для пациентов с аффективными расстройствами, поскольку пациенты на ранних стадиях могут быть более восприимчивы к лечению и нуждаться в менее агрессивной терапии [40].

Однако до получения более убедительных данных о наилучшей стратегии ведения на ранних стадиях лиц высокого риска развития аффективных расстройств врачам следует тщательно взвешивать риски и преимущества каждого вмешательства. Хотя к потенциальным преимуществам скрининговых методов можно отнести психологическую подготовку к диагностике и лечению, возможные риски включают прекращение или отказ от необходимого лечения. Эти риски могут оказать неблагоприятное воздействие на человека или семью, например, повлиять на решение о прерывании беременности, особенно при наличии дезинформации, неполных данных или неправильной интерпретации

Еще одной, неучтенной выше, рекомендацией является дополнительный диагностический скрининг для исключения скрытой биполярности и профилактики инверсии аффекта на фоне антидепрессивной терапии у пациентов с депрессивным эпизодом (ДЭ) или РДР с отягощенным семейным анамнезом по БАР. К факторам риска конверсии ДЭ или РДР в БАР, помимо отягощенного семейного анамнеза, относятся: ранний манифест аффективного расстройства, атипичные симптомы (реактивное настроение, гиперсомния, гиперфагия, сонный паралич), психомоторная заторможенность, психотические симптомы, смешанные (контрполярные) симптомы в структуре депрессии, гипоманиакальные симптомы в анамнезе [40].

На данный момент пока отсутствуют достоверные диагностические инструменты, которые помогли бы врачам выявить людей с высоким риском аффективных расстройств, хотя имеются некоторые многообещающие предварительные результаты. На основе положений рабочей группы по генетическому тестированию Международного общества по психиатрической генетики (International Society of Psychiatric Genetics, ISPG) нами были разработаны краткие рекомендации по генетическому скринингу аффективных расстройств для психиатров (https://ispg.net/genetic-testing-statement/):

Получение и интерпретация генетических данных сопряжены с психологическими проблемами. Пациенты могут счесть знание о генетическом заболевании в их семье либо освобождающим, либо обременительным. Это может повлиять на самоощущение, т. к. чувство вины, стыда, страха и стигмы часто связаны с объяснениями людям причин их болезни [42]. До сих пор существует множество заблуждений относительно генетических факторов медицинских заболеваний. Пациенты могут быть обеспокоены тем, что «Если это генетическое заболевание, то оно будет у моих детей» или «Если это генетическое заболевание, то оно не поддается лечению». Может возникнуть обоснованное беспокойство по поводу дискриминации на основе генетической информации.

Несмотря на то, что работа с подобными эмоциями относится к компетенции психиатров, генетические консультанты также обладают уникальными возможностями для решения этих проблем, и поэтому сотрудничество с ними очень важно. Официальное знакомство с генетическими консультантами и их работой с пациентами и семьями, имеющими дело с нейропсихиатрическими синдромами, стало бы отличным опытом обучения для ординаторов психиатрических клиник [43]. Глоссарий часто используемых генетических терминов можно найти в Национальном институте исследования генома человека (https://www.genome.gov/glossary).

Таким образом, по мере развития новых методов оценки риска аффективных расстройств, в большей степени из-за растущей доступности методов секвенирования генома нового поколения, обсуждаемые здесь принципы останутся в силе, но запросы на консультирование могут стать гораздо более распространенными, а этические вопросы могут стать более важными для публичных дебатов [39].

Старение организма связывают с нарастанием молекулярных повреждений генетического аппарата клетки и клеточных мембран, вызванных свободными радикалами, а также снижением функций защитных механизмов организма. Впервые свободнорадикальную теорию старения в 50-х годах прошлого века выдвинул Харман Д. [19]. В дальнейшем его теория нашла подтверждение в последующих многочисленных исследованиях людей пожилого возраста.

Старение — неизбежный биологический процесс, присущий всем живым организмам. Это состояние связано с замедлением и ослаблением физиологических и биохимических процессов отдельных органов и тканей, вызывающих сопутствующие болезни и прогрессирование старения.

На уровне центральной нервной системы процессы старения организма сопровождаются нарушением кровоснабжения нейронов головного мозга. Снижение концентрации молекулярного кислорода приводит к увеличению уровня восстановленности компонентов дыхательной цепи и накоплению в тканях субстратов, коферментов, флавин- и гемсодержащих компонентов в восстановленном состоянии. В этих условиях за счет избытка донаторов электронов и протонов может происходить утечка единичных электронов, сопряженная с восстановлением кислорода по одноэлектронному пути с образованием супероксид анион-радикала. При ишемии, являющейся характерной для стареющего организма, происходит снижение рН окружающих тканей, нарушается синтез АТФ. Наблюдается частичная деполяризация мембран, ингибирование мембранных транспортных систем и перераспределение ионов кальция.

Во время старения активность основных антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КАТ) и глутатионпероксидазы (ГП) в мозгу меняется. В экспериментах на крысах было показано, что у старых животных КАТ снижается почти во всех областях мозга, а СОД и ГП возрастает [26]. Дисбаланс СОД и пероксидаз может приводить к накоплению Н₂О₂. В исследованиях in vitro показано, что Н₂О₂ в концентрации от 50 до 400 мМ вызывает старение клеток и их апоптоз, интенсивность которого находится в зависимости как от концентрации Н₂О_2, так и от времени. Авторы этих исследований связывают интенсивность апоптоза со старением и неврологическими заболеваниями [25]. Нейродегенеративный процесс характеризуется постепенно развивающейся неослабевающей гибелью нейронов без интенсивной тканевой реакции или воспаления. Некоторые исследователи считают, что возраст-зависимые нейродегенеративные процессы могут быть обусловлены накоплением Н₂О₂, вызванным снижением активности каталазы на фоне неизменной или повышающейся активности СОД. Активация свободнорадикальных процессов является одним из основн ых патогенетических факторов в развитии нейродегенеративных расстройств в пожилом возрасте [6].

В процессе старения организма возрастает уровень окисленных белков во всех тканях. Но даже незначительное окисление может приводить к конформационным изменениям в белках, приводя к потере их ферментативной активности и увеличению чувствительности к протеолизу.

Повышение уровня пероксидации белков может зависеть от многих факторов: избытка или недостатка кислорода, доставляемого к клеткам; интенсивности свободнорадикальных процессов; изменения эффективности связывания ионов транзитных металлов с хелаторами, активности АОЗ [2].

Процессы окисления белков в мозге человека с возрастом усиливаются, что приводит к возрастанию количества карбонильных производных за счет аминокислот: лизина, аргинина, пролина и треонина. Интенсивность окислительных превращений белков связана с их оборотом в тканях и резко возрастает при свободнорадикальной патологии. Пероксидация мембранных белков и липидов снижает общую антиоксидантную активность. При этом связи между белками и липидами формируются из остатков окисленных молекул, что нарушает деятельность рецепторного аппарата клетки. Разрушение мембранных рецепторов вследствие радикальных атак также может быть одной из причин старения.

Кроме окислительной модификации белков, важным механизмом, вовлекаемым в старение и гибель клеток, является липидная пероксидация, началом которой служит лизис фосфолипидов. Это может происходить за счет прямой атаки радикалов, а также непрямой — активацией фосфолипаз (например, фосфолипазы А₂) [3].

Таким образом, вследствие пероксидации мембранных белков и липидов происходит нарушение рецепторного аппарата клетки. По оценке некоторых авторов, в течение жизни человек теряет от 50 до 70% клеточных рецепторов и до 25% активности ферментов. Кроме того, в процессе жизнедеятельности организма происходит расходование части белков и липидов на фоне замедления их синтеза с возрастом. В опытах на крысах было показано, что при старении животных уровень полиненасыщенных жирных кислот в мозговых капиллярах и микрососудах ощутимо снижается. Так, например на 50% падает концентрация арахидоновой кислоты. Из литературных источников известно, что существует прямая зависимость между содержанием и активностью антиоксидантных ферментов и продолжительностью жизни организма [18].

Во всех случаях инициаторами патологических нарушений, приводящих к серьезным старческим заболеваниям, являются реакционные кислородные радикалы. Устойчивость организма, способность антиоксидантной системы противостоять их реакционному воздействию определяет состояние и качество здоровья пожилых людей. Таким образом, поддержание соответствующего баланса антиоксидантной и прооксидантной систем играет важную роль в состоянии здоровья в преклонном возрасте.

Состояние ОС фактически охватывает весь организм, но интенсивность его проявления, определенная специфика изменения отдельных компонентов антиоксидантной (АОС) и прооксидантных систем (ПОС) может быть разной в разных тканях, что обусловлено их структурной организацией, особенностями биохимических процессов и их функциональной деятельностью.

Несмотря на активные исследования деменций альцгеймеровского типа и тяжелых когнитивных нарушений сосудистой этиологии, современная медицина до сих пор не имеет полного представления о причинах их развития. Болезнь Альцгеймера — неизлечимое на сегодняшний день нейродегенеративное заболевание, при котором клетки головного мозга и связи между ними постепенно разрушаются, вызывая прогрессирующее ухудшение памяти, мышления и других когнитивных функций. Заболевание протекает на фоне ОС, при котором страдают, в первую очередь, теменно-височные и лобные доли. Это как раз те участки мозга, которые играют самую значимую роль в процессах мышления, запоминания и познания. Деменция Альцгеймеровского типа сопровождается дегенерацией большого числа подкорковых нейронов, холинэргические терминали которых широко распространены в мозге, снижением уровня ключевого фермента синтеза ацетилхолина — холинацетилтрансферазы. Морфологические изменения в тканях головного мозга, внутри нейронов и нервных окончаний включают дефицит крупных пирамидных нейронов, а также появление скоплений пептида предшественника бета-амилоида — амилоида (Аβ) в виде бляшек и нейрофибриллярных сплетений — аномальных нейрофибриллярных клубков из тау-протеина [6, 7]. Избыточное накопление — Аβ амилоида и фосфорилированного тау-белка приводит к нарушению регулярной транспортировки питательных веществ к клеткам головного мозга и, в конечном счете, ведет их к гибели.

Вместе с тем, исследования изменений в нейронах свидетельствуют о том, что окислительный стресс является состоянием, предшествующим появлению морфологических признаков, свойственных болезни Альцгеймера (БА). Однако исследования процессов окислительного стресса у пациентов с мягким когнитивным снижением (MCI) как промежуточного состояния между нормальным старением и деменцией, которое нередко рассматривается как доклиническая стадия деменции, довольно немногочисленны. Известно, что у пациентов с болезнью Альцгеймера и у лиц с MCI обнаруживаются достоверное увеличение окисленной и нитрированной биливердин редуктазы-A (BVR-A) в области гиппокампа [8]. Значения повышения уровня малонового диальдегида в плазме крови пациентов с MCI и ранними стадиями болезни Альцгеймера более высокие, а активность глутатионредуктазы в эритроцитах — более низкая по сравнению с показателями здорового контроля [31]. Соотношение глутатионредуктаза/глутатионпероксидаза у лиц с MCI имеет промежуточное значение по сравнению с более высоким показателем у здоровых пожилых и более низким у пациентов с болезнью Альцгеймера [8].

Уровень гидропероксидов сыворотки крови лиц с MCI и пациентов с БА с поздним началом достоверно выше, а остаточная антиоксидантная мощность ниже по сравнению с контрольной группой. С увеличением вероятности наличия MCI (отношение шансов: доверительный интервал 2,59, 95%: 1,08–6,21) или БА с поздним началом (ОР: 4,09, 95% ДИ: 1,36–11,81) независимо связаны более высокие уровни (выше уровня медианы) гидропероксидов сыворотки. Кроме того, низкий уровень остаточной антиоксидантной мощности (ниже уровня медианы) ассоциирован с повышенным риском наличия MCI (ОР: 3,97, 95% ДИ: 1,62–9,72), но не деменции (ОР: 2,31, 95% ДИ: 0,83–6,63) [12].

Установлено, что концентрация некоторых антиоксидантов (витамины А, В, С, ряда каротиноидов, и активность ферментов — СОД и ГП снижены в плазме крови пожилых пациентов с ранними стадиями болезни Альцгеймера и MCI по сравнению с контрольной группой [29].

Последние данные показывают, что полиморфизм гена митохондриальной СОД2 играет роль в процессах элиминации активных форм кислорода (АФК), образующихся в митохондриях. Хотя T-аллель гена СОД2 rs4880 SNP (rs4880-Т) не является независимым фактором риска развития амнестического MCI или болезни Альцгеймера, ее наличие увеличивает риск развития аMCI у пациентов, несущих по меньшей мере одну APOEε4 аллель. Кроме того, комбинация rs4880-T аллеля и APOEε4 аллеля детерминирует повышенный риск развития болезни Альцгеймера [15].

Таким образом, уже на ранних стадиях заболевания наблюдается развитие состояния окислительного стресса, сопровождающегося интенсивной генерацией АФК, окислительной деструкцией липидов, белков и нуклеиновых кислот, снижением антиоксидантной защиты организма, что играет существенную роль в прогрессировании болезни Альцгеймера.

Исследования развернутых стадий болезни Альцгеймера выявили нарушения в АОС эритроцитов [16], а J. R. Connor, с соавторами обнаружили у больных нарушение способности сохранять баланс транзитных металлов, уменьшение уровня церулоплазмина (ЦП) и, как следствие, потерю трети транспорта меди в белом и сером веществе superior temporal gurus головного мозга [14]. Уменьшение уровня ЦП проявляется снижением клеточной метаболической активности (электрон-транспортная система) и уменьшением способности мозга к защите от окислительного повреждения. Потеря белками способности связывать транзитные металлы приводит к усилению ОС и клеточной дисфункции. Дегенерация больших групп нейронов, входящих в м-холинэргическую систему, сопровождается глубокими изменениями ряда нейропептидных систем. Ионы алюминия ускоряют Fe⁺⁺-зависимую пероксидацию, приводя, таким образом, к повышенной генерации АФК и гибели нейронов. Таким образом, деменция Альцгеймеровского типа протекает на фоне резко выраженного окислительного стресса.

Сосудистой деменции, как правило, способствует диабет, излишний вес, кардиоваскулярные факторы риска, атеросклероз. Основную роль в развитии сосудистой деменции играют инсульты мозга, главным образом, ишемические. Для данного заболевания характерно двустороннее снижение мозгового кровотока и нарушение обменных процессов, которые могут наступить за несколько лет до ее полного развития. Воздействие инфаркта на головной мозг, приводящее к слабоумию, определяется как структурно-морфологическими особенностями мозга, так и сопутствующими ему нарушениями мозгового метаболизма.

Свободные радикалы вовлекаются в развитие атеросклеротического поражения сосудов. Самым ранним проявлением, которое приводит к утолщению стенок артерий и образованию склеротических бляшек, является отложение холестерола (главным образом, липидов низкой плотности) в субэндотелиальной области мозга. Последние богаты не только холестеролом, но и полиненасыщенными жирными кислотами, которые чувствительны к липидной пероксидации. Вследствие перекисных процессов цепочки жирных кислот могут быть фрагментированы, что может привести к образованию реакционно-способных липид- альдегидных метаболитов [22].

Доминирующий механизм нарушения биодоступности оксида азота в сосудах связан с его окислительной инактивацией супероксидом. Имеются веские доказательства того, что выработка супероксида в сосудах увеличивается при гиперхолестеринемии, сахарном диабете, гипертонии и курении. Анион супероксида быстро реагирует с оксидом азота и устраняет его биологическую активность. В Артериальной ткани кроликов, которые находились на гиперхолестеринемической диете, обнаруживают повышенное количество анионов супероксида [27]. Инфузия рекомбинантной супероксиддисмутазы человека улучшает опосредованную ацетилхолином коронарную дилатацию, что подтверждает значимость увеличения выработки супероксидного анион-радикала при эндотелиальной дисфункции [21].

Ингибирование СОД в нормальной сосудистой ткани снижает действие оксида азота [23].

В дополнение к блокированию антиатерогенных эффектов оксида азота, комбинация супероксидного анион-радикала с оксидом азота генерирует пероксинитрит — высокореактивный промежуточный продукт, который способствует перекисному окислению липидов, образованию активных альдегидов, а также нитрованию белка, поддерживающему проатерогенную модификацию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Окислительную модификацию ЛПНП (ох-ЛПНП) рассматривают в качестве одной из основных причин развития атеросклеротического процесса в области сосудов и связи его с гиперхолестеринемией [30].

Эта гипотеза предполагает, что ЛПНП первоначально локализуются в сосудистом субэндотелиальном пространстве и впоследствии окислительно модифицируются резидентными сосудистыми клетками. Хотя механизмы окисления ЛПНП in vivo изучены недостаточно, эндотелиальные клетки, сосудистые гладкомышечные клетки и моноциты способны коллективно окислять ЛПНП. Макрофаги в стенке сосуда усваивают ох-ЛПНП через рецепторы-поглотители и превращаются в богатые липидами «пенистые клетки». В отличие от регулируемого поглощения нативных (неокисленных) ЛПНП рецепторами апо- В/Е, включение ох-ЛПНП в пенистые клетки через пути рецепторов-поглотителей не подлежит регулированию с отрицательной обратной связью. Таким образом, прогрессирующее накопление липидов в макрофагах, нагруженных липидами, происходит бесконтрольным образом и, как предполагают, представляет собой доминирующий механизм субинтимальной эволюции жировых полос, которая характеризует самые ранние проявления атеросклероза [33].

То, что окисление ЛПНП происходит in vivo, подтверждается исследованиями, демонстрирующими, что антитела против ох-ЛПНП реагируют с пораженными атеросклерозом, а не с нормальными артериями.

В дополнение к увеличению накопления липидов в пенистых клетках, ох-ЛПНП способствует дисфункции сосудов и образованию атеросклеротических бляшек с помощью дополнительных механизмов. оx-ЛПНП стимулирует экспрессию провоспалительных веществ, включая хемотаксический белок моноцитов-1 и молекулу межклеточной адгезии-1, которые способствуют привлечению моноцитов и адгезии к стенке сосуда [24].

Кроме того, ox-ЛПНП непосредственно инактивируют оксид азота, являются цитотоксичными для эндотелиальных клеток [13], стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и регулируют тканевой фактор и экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1, которые потенциально могут поддерживать атеротромбоз [10].

оx-ЛПНП стимулируют экспрессию провоспалительных сигнальных молекул, включая хемотаксический белок моноцитов-1 и молекулу межклеточной адгезии-1, которые способствуют привлечению моноцитов и адгезии к стенке сосуда [24].

Окисление ЛПНП, взаимодействие АФК с жирными кислотами, связанными с клеточной мембраной, может способствовать порочному кругу продолжающегося окислительного повреждения, приводящего к изменению проницаемости клеточной мембраны и функциональному нарушению клеточного транспорта и сигналлинга. Схематически процессы окислительного стресса при сосудистой деменции можно представить так (рис. 1).

Для оценки влияния степени ОС на протекание процессов старения и развитие сосудистой деменции у пожилых людей был разработан комплекс биохимических показателей крови, отражающих состояние АОС и интенсивность окислительной модификации белков плазмы крови. Сравнительный анализ анти — и прооксидантной систем позволяет оценить степень нарушения их баланса в зависимости от соотношения компонентов АОС, интенсивность окислительных повреждений, вызываемых АФК, и уровень защиты от них при старении на различных стадиях сосудистой деменции.

Подготовка обследуемых лиц

Взятие венозной крови производили натощак, в утренние часы. При взятии венозной крови необходимо учитывать ряд факторов, которые могут повлиять на результат гематологических исследований: физическое перенапряжение (бег, быстрая ходьба, подъем по лестнице), эмоциональное возбуждение, прием пищи накануне исследования, курение, прием алкоголя и т.д. Следует соблюдать следующие условия подготовки пациентов:

Современные вакуумные пробирки для забора крови существуют в различных вариантах: одни предназначены для получения сыворотки (без активатора свертывания и с активатором свертывания для ускорения получения сыворотки), другие — для плазмы (содержат различные антикоагулянты, используемые, к примеру, для иммунологических исследований (Li-гепарин), свертывающей системы (3,8% — цитрат натрия) и клинических исследований (ЭДТА К2 и ЭДТА К3 в напылении или жидкой форме). Пробирки могут содержать разделительные гели и гранулят из полистирола для лучшего отделения эритроцитарной массы от сыворотки или плазмы. Кроме того, пробирки могут содержать консерванты для сохранения некоторых компонентов образцов крови, если они будут исследоваться через определенное время.

Получение и приготовление сыворотки крови

Венозная кровь забирается в вакуумную пробирку — вакутейнер (9,0 мл) — без антикоагулянта, с активатором свертывания, отстаивается при комнатной температуре (15–20 ^оС) в течение 10 минут до полного образования сгустка.

После ретракции сгустка пробы центрифугируют при относительной центробежной силе RCF от 1000 до 1200 g (максимально до 1500 g) в течение 10 минут (3000 об/мин).

После центрифугирования сыворотку сливают во вторичные пробирки (типа «эппендорф» 1,5 мл) и немедленно исследуют или отправляют на хранение в морозильник при –20 °С. Сыворотка не должна быть гемолизированной и хилезной.

Получение плазмы крови

Венозная кровь забирается в вакуумную пробирку — вакутейнер (4,0 мл) — с напылением ЭДТА К2 в качестве антикоагулянта для получения плазмы.

Приготовление плазмы

Венозную кровь, полученную с антикоагулянтом, немедленно после взятия перемешивают вручную переворачиванием пробирок с кровью не менее 5 раз. Перемешивание должно осуществляться без встряхивания и пенообразования. Время между началом наложения жгута и смешиванием крови с антикоагулянтом не должно превышать 2 минут.

Центрифугирование после уравновешивания пробирок с кровью, при RCF 1000–1200 g, но не более 1500 g, в течение 10–15 минут (3000 об/мин). Плазму немедленно сливают в пробирку типа «эппендорф» (1,5 мл) и исследуют.

Приготовление гемолизата эритроцитов

Для определения активности каталазы отмытые 3–4 раза 0,9% NaCl эритроциты крови гемолизировали раствором трис-НС1 0,05 M (рН 7,4) в соотношении 1:10 в течение 10 минут. 0,02 мл гемолизированных эритроцитов смешивали с 4 мл дистиллированной воды (разведение 1:2000), добавляли одну каплю этилового спирта 96º и оставляли на несколько часов для дальнейшего гемолиза (не менее 4 и не более 12 часов).

АОС объединяет ферменты-антиоксиданты: глутатионпероксидазу (ГП), супероксиддисмутазу (СОД), каталазу (КАТ) и др., а также неферментативные высоко- и низкомолекулярные соединения, к которым относятся витамин Е, аскорбиновая кислота, церулоплазмин, альбумины плазмы, эстрогены, флавоноиды и др. Действие АОС направлено на нейтрализацию высокотоксичных активных форм кислорода.

Определение активности СОД, ГР, ГПО, КАТ

Активность ферментов оценивали в гемолизате эритроцитов кинетическим способом на биохимическом анализаторе Сапфир-400. Все методы были разработаны в КДЛ ФГБУ НМИЦ ПН им. В. М. Бехтерева и адаптированы к данному прибору.

Определение активности супероксиддисмутазы (СОД)

Для исследования активности СОД использовали гемолизат эритроцитов. Для этого 0,5 мл гепаринизированной цельной крови центрифугировали с ускорением 1000–1400 g 10–15 мин, отбрасывали верхний слой плазмы, а эритроциты четырежды отмывали физиологическим раствором, каждый раз после отмывки центрифугируя их в том же скоростном режиме 10–15 минут. Далее отмытые эритроциты лизировали, добавляя к осадку эритроцитов охлажденную до 2–8 °C бидистиллированную воду до конечного объема 2 мл, аккуратно перемешивали и оставляли при температуре 2–8 °C на 15 минут. Гемолизаты можно хранить в мороженом состоянии при –80 °C не более 1 года.

Метод определения активности СОД был адаптирован нами к биохимическому анализатору Сапфир-400 (BIOLIS 24i Premium Hirose Electronic System (Япония) и состоял из 2 этапов, на первом из которых мы проводили калибровку с целью определения процента ингибирования СОД в пробах так, чтобы он находился в диапазоне от 30 до 60%. В качестве калибратора применяли раствор СОД (Fortress — CША) с активностью 4,25 Ед/мл. На втором — определяли активность СОД в Ед/мл. Более точное значение имеет показатель активности СОД в пересчете на 1 г гемоглобина.

В реакции используется ксантин и ксантиноксидаза (XOD) для генерирования кислородных радикалов, которые, вступая в реакцию с 2-(4-иодофенил)-3- (4-нитрофенол)-5-фенилтетразолиумхлоридом (I.N.T.), образуют окрашенное в красный цвет соединение формазан [32]. Активность супероксиддисмутазы определяется как величина ингибирования этой реакции. Основная длина волны измерения 450 нм.

Определение активности глутатионредуктазы (ГР)

Для определения активности ГР использовали гемолизат эритроцитов и сыворотку по методу Карлберг [11]. Для этого 0,5 мл крови центрифугировали в течение 5 мин при 2000 об/мин. Аккуратно удаляли плазму и слой белых клеток. Трижды эритроцитарную взвесь промывали, каждый раз ресуспендируя ее в 0,9% NaCl растворе при тех же условиях. Далее эритроциты лизировали в холодной бидистиллированной воде в соотношении 1 объем клеток к 2 объемам воды. Давали отстояться в течение 10 минут при +2 — +8 ºС и вновь центрифугировали при 2000 об/мин в течение 5 мин для удаления стромы. Далее к 100 мкл лизата добавляли 1,9 мл калийфосфорного буфера с ЭДТА (К₂НPO₄ – 250 ммоль/л, КН₂PO₄ – 60 ммоль/л, ЭДТА — 0,62 ммоль/л, азид Na - 3,85 ммоль/л, pH — 7,3). Гемолизаты замораживали и хранили до постановки реакции при –80 °С. Пробы сыворотки или плазмы не разводили и также архивировали при –80 °С.

В качестве субстрата использовали окисленный глутатион в концентрации 2,73 ммоль/л. ГР катализирует восстановление глутатиона в присутствии восстановленного NADF-H до NADF+. Реагент NADF-H использовали в концентрации 0,17 ммоль/л (стабилен 2 дня).

Расчет уровня глутатиона осуществляли с использованием микромолярного коэффициента глутатиона — 0,88 и выражали в мкМ/на г гемоглобина (Нв).

Проводили измерение при длине волны 340 нм в кювете 1 см при температуре 37 ºС. Активность ГР рассчитывали, исходя из фактора разведения проб. Конечный результат в гемолизате выражали в единицах активности на 1 г Нв, в сыворотке — в единицах активности на 1 мл сыворотки.

Определение активности глутатионпероксидазы (ГПО)

Для определения активности ГПО использовали гепаринизированную цельную кровь, из которой готовили гемолизат эритроцитов по той же схеме, как и при определении СОД. Методика определения активности ГПО [28] была адаптирована нами для работы на автоматическом биохимическом анализаторе Сапфир-400 (BIOLIS 24i Premium Hirose Electronic System (Япония). Метод основан на способности ГПО катализировать окисление глутатиона (GSH) с помощью гидроперекиси кумина. В присутствии ГР и НАДФ-Н окисленный глутатион превращается в восстановленную форму с одновременным окислением НАДФ-Н в НАДФ. Скорость окисления NADPH до NADP+ в ходе второй реакции пропорциональна активности глутатионпероксидазы и измеряется уменьшением поглощения реакционной среды при 340 нм. Активность фермента выражали в единицах активности на мл гемолизата эритроцитов, или в единицах активности на 1 г гемоглобина.

Определение активности каталазы (КАТ)

Принцип метода основан на определении остаточного количества перекиси водорода в реакционной смеси, после воздействия на нее каталазой за единицу времени. Дальнейшая активность каталазы ингибируется добавлением азида натрия [17].

Для количественного определения перекиси водорода производят постановку реакции Триндера: перекись водорода (Н₂О₂) при участии фермента пероксидазы (POD) способствует окислительному азосочетанию 4-аминоантипирина (4-ААP) и фенола с образованием окрашенного соединения (хинониминовый краситель). Интенсивность окраски реакционной среды обратно пропорциональна активности каталазы в исследуемом материале и определяется фотометрически при длине волны 500 (490–540) нм.

Активность фермента снижается при сосудистой деменции, депрессивных состояниях, у больных в постинсультном периоде при наличии психических отклонений, синдроме деперсонализации, у больных хроническим алкоголизмом в стадии абстиненции. Уровень активности каталазы эритроцитов крови в норме — 18,4–25,0 МЕ × 10⁴/г.

Окислительная модификация белков плазмы крови (ОМБ)

Метод оценки окислительной модификации белков P. Левина [20] основан на реакции взаимодействия окисленных аминокислотных остатков белков с 2,4-динитрофенилгидразином (2,4-ДНФГ) с образованием 2,4-динитрофенилгидразонов, которые регистрируют спектрофотометрически. Этот метод является особенно информативным при анализе металл-катализируемого окисления белков.

Исследование окислительной модификации белков плазмы крови по уровню карбонильных производных проводилось методом Р. Левина в модификации Е. Дубининой с соавторами [4].

Для анализа использовали плазму крови, разбавленную физиологическим раствором в соотношении 1:10. Спонтанная и металл-зависимая окислительная модификация белков анализировались одновременно. Для каждой пробы использовали свой контроль.

При анализе спонтанной окислительной модификации белков контрольная и опытная пробы содержали 0,05 мл подготовленной плазмы и 0,95 мл 1/15 М фосфатного буфера (pH 7,4). При проведении МКО белков в контрольную и опытную пробы к 0,05 мл подготовленной плазмы приливали 0,75 мл 1/15 М фосфатного буфера (pH 7,4), 0,1 мл смеси 4 × 10^–3 М FeSO₄ и 1 × 10^–3 М ЭДTA (1:1) и 0,1 мл 3 × 10^–4М H₂O₂. Общий объем каждой пробы был 1,0 мл. После 15-минутной инкубации при температуре 37 °С на водяной бане в опытные пробы приливали по 1,0 мл 0,01 М 2,4-ДНФГ, растворенного в 2NHCl. В контрольные пробы вместо 2,4-ДНФГ добавляли равный объем 2NHCl. Для осаждения белков в каждую пробу вносили 1 мл 20% ТХУ. Пробы инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем центрифугировали при 3000 g в течение 15 минут. Далее осадок 2 раза промывали смесью этилового спирта и этилацетата (1:1). При этом происходила экстракция липидов и 2,4-ДНФГ, который не прореагировал с карбонильными группами окисленных белков. Полученный осадок подсушивали на воздухе, а затем растворяли в 8М растворе мочевины. Мочевину приливали к осадку в объеме 3,0 мл. Для лучшего растворения осадка добавляли одну каплю 2NHCl.

В результате окислительной модификации белков наблюдается появление карбонильных производных, которые в присутствии 2,4-ДНФГ образуют 2,4-динитрофенилгидразоны. Оптическую плотность образовавшихся 2,4-динитрофенилгидразонов регистрируют на фотометре при длинах волн 274 нм и 363 нм. Уровень окисленной модификации белков выражают в единицах оптической плотности, отнесенных на 1 г белка или мл плазмы.

Интенсивность МКО белков определяли по степени окисления тирозиновых и триптофановых остатков. Одноэлектронное окисление тирозина генерирует долгоживущий тирозил-радикал, который при взаимодействии с таким же радикалом образует битирозин, который стабилен в присутствии различных протеаз. Именно эти соединения могут являться удачными маркерами окислительного повреждения белков, так как в нативных белках они отсутствуют.

Была проведена серия опытов, в которых использовались очищенные белки: бычий сывороточный альбумин (ВСА) производства «Serva» (Чехия) и человеческий сывороточный альбумин (ЧСА) производства НИИ ОЧБ. Параллельно исследовались белки плазмы крови контрольных групп людей (среднего возраста и пожилых без психических нарушений) и больных с деменцией разной степени выраженности.

Окислительная модификация тирозиновых остатков белков сопряжена с образованием битирозина, который обладает характерной голубой флуоресценцией. Окисление триптофановых остатков сопровождается снижением флуоресценции, характерной для триптофана.

В качестве системы, инициирующей МКО белков плазмы, использовали среду Фентона, состоящую из смеси FeSO₄ 0,65 × 10^–4 М и ЭДТА 0,85 × 10^–4 М в соотношении 1:1 и Н₂О₂ 0,6 × 10^–3 М. Внесение в инкубационную смесь ЭДТА в качестве хелатирующего агента обеспечивало сохранение в растворе окисленной формы железа [2].

Ход анализа

Контрольная проба содержала 0,95 мл фосфатного буфера 1/15 M (pH 7,4) и 0,05 мл плазмы. Опытная проба содержала: 0,85 мл фосфатного буфера 1/15 M (pH 7,4), 0,05 мл плазмы, 0,05 мл смеси FeSO₄ 0,65 × 10^–4 М и ЭДТА 0,85 × 10^–4 М (1:1) и 0,05 мл Н₂О₂ 0,6 × 10^–3 М. Обе пробы инкубировали при t = 37 °С в течение 1 часа, 2 и 24 часов. По истечении инкубации интенсивность окислительной модификации белков оценивали по степени образования битирозиновых сшивок и снижению флуоресценции триптофана. Измерения проводились на спектрофлуориметре Hitachi в стандартной 90^о геометрии. Изменения триптофана регистрировались при длине волны возбуждения 295 нм и длине волны испускания 340 нм. Образование битирозина регистрировалось при длине волны возбуждения 325 нм и длине волны испускания 415 нм.

Для наиболее полного анализа прооксидантной системы плазмы крови использовали надосадочную жидкость, полученную после осаждения белков в этих же пробах. К 0,05 мл плазмы, разбавленной физиологическим раствором в соотношении 1:10, добавляли по 0,95 мл 1/15 М фосфатного буфера (рН 7,4) при анализе спонтанной окислительной модификации белков и реактива Фентона — при анализе МКО. Общий объем пробы 1,0 мл. После 15-минутной инкубации при температуре 25 °C окисленные белки осаждали 20% ТХУ, внося ее в каждую пробу в количестве 1 мл, и центрифугировали при 3000 g. В надосадочной жидкости для оценки степени фрагментации окисленных белков определяли отщепившиеся кислоторастворимые пептиды в ультрафиолетовой области.

Исследовали 116 человек в возрасте 58–78 лет. Диагностика сосудистой деменции проводилась согласно критериям DSM–IV. Период болезни пациентов ко времени проведения исследования составлял 0,5–5 лет. 83 обследованных находились на стадии умеренной деменции, в 33 случаях была диагностирована тяжелая деменция. У большинства обследованных больных выявили продуктивную психопатологическую симптоматику: бред, галлюцинации, аффективные нарушения, расстройства сознания. Проведен дополнительно сравнительный анализ активности отдельных ферментов-антиоксидантов (СОД, каталазы) у больных с деменцией сосудистого генеза (гипертоническая болезнь и атеросклероз (52 человека) и БА (36 человек)). Сравнение проводили с группой 38 практически здоровых людей в возрасте 30–40 лет и 20 пожилыми людьми без признаков психических нарушений.

Степень выраженности патологических процессов при старении организма зависит от способности организма поддерживать сбалансированное соотношение между АОС и ПОС, своевременной мобилизации антиоксидантной защиты (АОЗ) и сохранения оптимального соотношения между ферментативными и неферментативными компонентами АОС. Сравнительный анализ показателей металл-катализируемого окисления (МКО) в крови обследованных больных позволил выявить статистически достоверное повышение скорости окисления белков у больных на ранних стадиях заболевания. При переходе к выраженной деменции наблюдается статистически достоверно снижение интенсивности процессов окислительной модификации белков. Низкий уровень карбонильных группировок — продуктов МКО белков — является одним из маркеров выраженности психических расстройств у пожилых людей.

Анализ показателей антиоксидантной системы позволил выявить у больных сосудистой деменцией нарушение их сбалансированности, которое особенно выражено у больных на поздней стадии деменции, а также при деменции Альцгеймеровского типа. В плазме крови пациентов с деменцией было отмечено повышение общей дисмутации O^–₂ , а также повышение активности СОД при переходе от начальной стадии к глубокой. Было отмечено значительное возрастание роли неферментативных компонентов плазмы в расщеплении Н₂О₂, в то время как активность ферментативных компонентов (КАТ) изменялась в зависимости от стадии заболевания: повышение активности КАТ на начальной стадии сменялось снижением при глубокой деменции. На основании полученных результатов можно сделать вывод о наличии дисбаланса ферментативных компонентов (СОД и КАТ) в плазме. Низкая активность КАТ на фоне повышения активности СОД приводит к накоплению перекисных и гидроперекисных соединений, в том числе, перекиси водорода.

Разноплановые изменения в скорости процесса ферментативной дисмутации O^–₂ и активности каталазы были обнаружены в эритроцитах крови больных с деменцией. На начальной стадии заболевания значительно снижена каталаза эритроцитов, а СОД повышается почти до значений 30–40 летних пациентов. При глубокой деменции происходит дальнейшее повышение СОД, что приводит к нарушению соотношения между СОД и каталазой и усугублению состояния ОС. При АБ активность СОД эритроцитов была статистически достоверно выше активности у больных с сосудистой деменцией [5].

Была установлена корреляция между степенью выраженности психических расстройств и повышением активности ГР в эритроцитах и плазме крови больных с сосудистой деменцией. Показатели интенсивности металл-катализируемого окисления белков плазмы крови и активность глутатионредуктазы плазмы и эритроцитов могут быть использованы в качестве «специфических маркеров» в клинической практике для прогнозирования течения сосудистой деменции у пожилых людей. На представленной выше схеме отражены изменения метаболических процессов мозга у больных разной степенью деменции.

Анализ полученных нами показателей про- и антиоксидантной систем позволяет сделать вывод о том, что развитие деменции сопровождается более глубоким состоянием ОС, следствием которого являются структурные нарушения мозговой ткани и переход организма на другой метаболический уровень существования.

Такие выраженные структурные изменения мозговой ткани у пожилых людей с сосудистой деменцией при длительном ОС можно рассматривать как своего рода «защитную реакцию» организма. В этих условиях нарушается функциональная активность мозга, что сводит до минимума контакт с окружающей средой с целью сохранения организма как биологической системы на самом примитивном уровне существования.

Адекватная интерпретация результатов лабораторных анализов позволит провести дифференциальную диагностику, оценить динамику неврологической симптоматики в процессе восстановительной терапии в условиях окислительного стресса и расширить лекарственную терапию за счет включения дополнительных препаратов, обладающих антиоксидантным действием. Полученные результаты могут иметь прогностическое значение в развитии нейродегенеративных заболеваний. Исследуемый комплекс биохимических показателей крови, отражающий состояние про — и антиоксидантной систем, может быть использован в системе профилактических мероприятий у пациентов старческого возраста с сосудистой деменцией для своевременного назначения антиоксидантной терапии.

Увеличение веса при приеме АПС является важным фактором развития ожирения у пациентов с шизофренией. Установлено, что пациенты, страдающие психическими расстройствами почти в два раза чаще страдают от ожирения, чем другие представители общей популяции [18], что может быть обусловлено приемом АПС, высоким распространением курения среди данной группы пациентов, сидячим образом жизни и плохими условиями питания [70].

Ожирение является фактором риска для развития множества сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) ожирение характеризуется чрезмерным накоплением жировой ткани в организме и оценивается по такому показателю, как индекс массы тела (ИМТ). ИМТ определяется как вес человека в килограммах, деленный на квадрат роста в метрах (кг/м²). Для взрослых ВОЗ определяет вес человека как избыточный при ИМТ больше или равному 25, и как ожирение при значении ИМТ больше или равному 30 [65, 66].

Как было показано во многих исследованиях, максимальная прибавка в весе наблюдается в первые 12–16 недель после введения антипсихотической терапии, однако, даже после 6 месяцев от начала лечения может отмечаться некоторое увеличение веса [27, 33, 5]. Установлено, что после выписки из стационара значительная часть пациентов начинает терять вес, что может быть связано с повышением физической активности или с тенденцией пациентов с психическими расстройствами к самостоятельной корректировке или отмене АПС терапии. Среди общей популяции ожирение более распространено у женщин, чем у мужчин, что характерно и для пациентов с психическими расстройствами [24].

Данные по дозозависимому набору веса при приеме АПС в литературных источниках достаточно противоречивы, что может быть связано с типом и течением психического расстройства, которое, как предполагают некоторые авторы, само по себе может влиять на ИМТ [4, 53]. Выявлено, что снижение аппетита и потеря в весе характерна для депрессивных состояний, тогда как повышение аппетита и, как следствие, набор веса характерен для маниакальных состояний [53].

Метаболический синдром (МС) объединяет совокупность патологических клинических и метаболических данных, которые являются ключевыми звеньями патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний. МС включает такие нарушения, как висцеральное ожирение, инсулинорезистентность (ИР), повышенное артериальное давление (АД), повышенный уровень триглицеридов и низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови. Основные критерии МС приведены Национальной образовательной программой по холестерину в Панели лечения взрослых (ATP III), в Панели адаптированного лечения взрослых (ATP III-A), предложенной Американской ассоциацией кардиологов, а также Международной федерацией диабета (IDF), которая подчеркивает важность измерения окружности талии (ОТ) как обязательной характеристики МС. Критерии МС подробно изложены в таблице 2.

Критерии МС определяются следующими показателями, согласно всем 3 вышеупомянутым панелям:

В общей популяции МС ассоциируется с повышенным (в 4 раза) относительным риском развития сахарного диабета (СД) и повышенным риском (в 2 раза) развития ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта и преждевременной смерти [54].

Современные данные свидетельствуют о том, что разные группы пациентов с психическими расстройствами имеют общие патофизиологические особенности дисрегуляции систем гомеостаза, включая гиперактивацию гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-ось) и субклиническое хроническое воспаление. Эти патофизиологические особенности также связаны с развитием МС, являясь его важной составляющей.

Нарушения чувствительности к глюкокортикоидам является довольно известной характеристикой у пациентов со стрессовыми расстройствами [44]. Гиперактивация ГГН-оси определяет накопление висцерального жира за счет увеличения накопления липидов и активации адипогенеза. Этот опосредованный глюкокортикоидами эффект усиливается в жировой ткани брюшной полости за счет высокой плотности рецепторов к глюкокортикоидам. Гиперкортизолемия вызывает липолиз, высвобождение жирных кислот и синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), что приводит к гипертриглицеридемии.

У пациентов с шизофренией регистрируется увеличение плазменной концентрации С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и гомоцистеина в плазме крови [13, 47]. Уровень СРБ положительно коррелирует с увеличением ОТ и диастолического АД, а гомоцистеин — с увеличением ОТ, систолического и диастолического АД, триглицеридемией и гипергликемией [66]. В целом, различные системы иммунного, метаболического и эндокринного гомеостаза демонстрируют двунаправленное взаимодействие как с психическим, так и с соматическим состоянием.

Центральные механизмы АПС-индуцированного набора веса Центральные механизмы реализации АПС-индуцированного набора веса. Принято считать, что метаболические расстройства при приеме «атипичных» АПС связаны со сродством данных препаратов к 5-HTR2C (серотониновым) и H1R (гистаминовым) рецепторам. Блокада этих рецепторов приводит к нарушению активации системы проопиомеланокортина в дугообразном ядре гипоталамуса и, как следствие, повышению аппетита [71, 30]. Но АПС способны влиять на обмен веществ и через изменение активности других звеньев системы регуляции пищевого поведения. Блокада гистаминовых рецепторов вторично создает лептинорезистентность — повышение уровня лептина, обусловленное разрастанием жировой ткани, не способного снизить потребление пищи. Ингибирование рецепторов дофамина выражается в общем снижении активности медиатора в лимбической системе, что влечет за собой потребность повышенного приема пищи как компенсаторная реакция системы подкрепления [39, 46].

Инактивация D2-рецепторов дофамина также приводит к гиперпролактинемии, которая посредством создаваемой инсулинорезистентности стимулирует анаболические процессы. Блокада адренорецепторов, характерная для некоторых АПС, снижает активность белков митохондриального процесса разобщения, что приводит к менее интенсивному термогенезу и липолизу, создает благоприятные условия для набора веса [3]. Центральные механизмы занимают основное место в реализации АПС-индуцированного метаболического синдрома. Наиболее вероятно, что на выраженность побочных эффектов при приеме АПС влияют внешние и генетические факторы. Генетические факторы подразделяются на фармакокинетические и фармакодинамические. Генетические различия фармакокинетики выражаются в разной активности ферментов, метаболизирующих препарат, что приводит к повышенной или пониженной концентрации активных молекул в плазме крови. Фармакодинамические факторы — например, генетически детерминированная повышенная чувствительность рецепторов мозга к препарату — также позволяют оценивать степень риска развития побочных эффектов у пациента [23].

Фармакокинтические генетические факторы АПС-индуцированного набора веса

Комплекс ферментов цитохрома P450. Генетические факторы, которые влияют на набор веса посредством изменения метаболизма АПС, отмечаются в исследованиях азиатской популяции. Однонуклеотидный вариант (ОНВ) CYP2D6*10 (медленный метаболизатор) встречается почти у 50% представителей азиатских субпопуляций [31]. Дикий тип (*1/*1) ассоциирован с меньшим набором веса при приеме АПС, чем гетеро- или гомозиготное носительство аллеля CYP2D6*10 [34]. Корреляции между полиморфизмами CYP2D6*4, CYP1A2*1C, CYP1A2*1F и набором веса выявлено не было [60].

Другой фармакокинетический фермент — гликопротеин Р — кодируется геном ABCB1. Данный фермент участвует в транспорте активных веществ в ЦНС. Клинически гликопротеин Р влияет на фармакокинетику своих субстратов, ограничивая абсорбцию из кишечника, пенетрацию в ткани и ускоряя элиминацию [38]. Наиболее известные субстраты гликопротеина Р: оланзапин, клозапин, кветиапин, рисперидон [23]. Работы, посвященные влиянию полиморфизма гена ABCB1 на ассоциированный с АПС-индуцированным набором веса, были рассмотрены в обзоре A. J. Risselada et al. (2011) [51]. В cтатье M. R. Kuzmanet et al. (2008) был сделан вывод, что ОНВ G2677T (rs2032582, exon 21) и C3435T (rs045642, exon 26) гена ABCB1 связаны с набором веса при приеме рисперидона. Наличие аллелей 2677T и 3435T приводят к снижению функции гликопротеина Р, что выражается в повышенной концентрации его субстратов в сыворотке и, возможно, в ЦНС. Как следствие, прием рисперидона у таких пациентов приводит к набору массы тела [32]. Для оланзапина аналогичная связь не установлена [6]. Получены данные о влиянии ОНВ гена ABCB1 на выраженность НР при приеме оланзапина [8]. Сниженная активность гликопротеина Р приводит к повышению уровня его субстратов в сыворотке и в ЦНС, обуславливает лучший ответ на терапию, но и больший риск развития НР [23, 67].

Фармакодинамические генетические факторы

Основными рецепторами, блокада которых влияет на набор веса, считаются серотониновые (5-HTR1A, 5-HTR1C) и гистаминовые (H1R). Обнаружена связь и многих других медиаторных систем с набором веса при приеме АПС. Адренергическая система участвует в механизме митохондриального разобщения, который вовлечен в поддержание общего метаболизма, термогенеза и утилизации энергии [8]. Блокада адренорецепторов приводит к снижению липолиза и набору веса. Наиболее изучаемыми являются альфа-2-адренорецепторы, кодируемые геном ADRA2A [51]. Однако данные разных исследователей противоречивы. Показано, что ОНВ 1291 C/G (rs1800544) в промоторной области гена ADRA2A связан с набором веса при терапии клозапином или оланзапином. Но пациенты азиатской популяции набирают больше веса при носительстве аллеля 1291G [68, 45], а европейцы — наоборот, при носительстве аллеля 1291С набирали больше веса, чем пациенты с генотипом G/G [56], что демонстрирует этнические особенности. Получены также результаты исследований, проведенных на европеоидах, опровергающие влияние полиморфизмов 1291 C/G на увеличение массы тела при приеме АПС [17, 52]. Полиморфные варианты Trp64Arg (rs4994) гена ADRB3, кодирующего бета-3-адренорецепторы, пока еще мало изучены. Полученные результаты противоречивы: есть доказательства связи генотипа Arg/Arg с набором веса при лечении оланзапином [64], а есть опровержения влияния гена ADRB3 на метаболические расстройства [63]. Работа S. Takeuchi et al. (2012) выявила связь генотипа Arg/Arg с увеличением индекса массы тела, но на здоровых добровольцах вне связи с приемом АПС [59]. Данный полиморфизм встречается редко, возможно, имеет значение только для азиатской популяции.

Мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor-BDNF) оказывает влияние на пищевое поведение, повышенное потребление пищи и контроль веса. Введение BDNF снижало потребление пищи и вес у мышей с сахарным диабетом [72]. Работы по изучению ОНВ гена BDNF 66Val/Met (rs6265) показывают противоречивые результаты. Наряду с отрицанием роли данного полиморфизма в увеличении веса при приеме АПС [62], есть положительные результаты с разным мнением о том, какой конкретно аллель связан с набором веса: Met [51] или Val [37, 26].

Проведенный расширенный геномный ассоциативный анализ (GWAS) показал наличие связи ОНВ rs6265 (P = 5,1 × 1010; размер эффекта = 4,58 ± 0,73) и rs925946 (P = 8.5 × 1010; размер эффекта = 3,85 ± 0,63) с индексом массы тела без учета приема АПС [61].

Много работ посвящены изучению роли дофаминергической системы в возникновении НР при приеме АПС. Но в основном блокада дофаминовых рецепторов приводит к эктрапирамидным расстройствам, относительно немного исследований говорят о связи ОНВ генов рецепторов дофамина и прибавки массы тела при приеме АПС [25, 37, 51]. H. Y. Lane et al. (2006) не подтвердили влияния ОНВ генов рецепторов D1, D2 и D3 (соответственно, DRD1, DRD2 и DRD3) на увеличение веса при приеме рисперидона [34]. Установлена связь между носительством ОНВ гена DRD2 rs4436578 C/C и набором веса по сравнению с носителями аллеля Т [26]. Носители аллеля А гена DRD2 rs2440390 (A/G) демонстрировали достоверно большую прибавку массы тела при приеме оланзапина [36]. Носители аллеля Del ОНВ 141C Ins/ Del (rs1799732) более склонны к набору веса (p = 0,024) [36]. Установлена достоверная связь носительства трех ОНВ гена DRD2: rs6277 (C957T), rs1079598 и rs1800497 с набором веса [41]. Гипофункциональный аллель 7R DRD4 exon 3 VNTR также обсуждается в контексте влияния на набор веса. Есть как положительные [48], так и отрицательные [41] результаты. Таким образом, работы по роли генетических особенностей дофаминергической системы в связанном с АПС-индуцированным набором веса только обозначают их значимость. Но необходимы дальнейшие исследования для более точного выделения значимых ОНВ.

Гистаминергическая система, как следует из описанного выше патогенеза прибавки массы тела, вовлечена в реализацию эффекта лептина. Наибольшим родством к H1 рецепторам обладают оланзапин и клозапин, как следствие, эти АПС приводят к большему набору веса [69]. Агонисты гистаминовых рецепторов приводят в действие гипоталамическую АМФ-активируемую протеинкиназу (AMPK1) [22]. Этот фермент исследуется совсем недавно, однако уже есть положительные результаты генетических исследований. Выявлено наличие связи носительства ОНВ генов субъединиц PRKAB2 и PRKAA2 с набором веса при терапии клозапином и оланзапином [57].

Серотонинергическая система. Рецепторы серотонина, как известно, являются мишенью АПС второго поколения. В отношении влияния на прибавку массы тела хорошо изучен ген 5-HTR2C. Наибольший уровень доказательности демонстрируют работы, посвященные ОНВ гена 5-HTR2C–759C/T (rs3813929) [35]. Но результаты отдельных исследований противоречат друг другу. Так, показано, что аллель T связан с меньшим риском прибавки массы тела при терапии АПС [50]. Есть работы, опровергающие влияние ОНВ rs3813929 на набор веса [32]. Результаты мета-анализов демонстрируют, что ОНВ–759C/T влияет на АПС-ассоциированный набор веса, больший риск установлен для носителей аллеля C [16]. Таким образом, роль rs3813929 в реализации данной НР достаточно хорошо изучена, в отличие от других ОНВ гена 5-HTR2C: Cys23Ser (rs6318), 697 G/C (rs518147), 997 G/A (rs3813928), rs1414334 и 1165 A/G (rs498207). Встречаются лишь единичные работы, обсуждающие влияние данных ОНВ на набор веса при приеме АПС [43]. ОНВ 697 G/C (rs518147) был включен в мета-анализ, где подтвердилась протективная роль аллеля С [55].

Пациенты с шизофренией относятся к группе высокого риска в отношении развития МС, поэтому необходимо проводить регулярный мониторинг риска развития МС на всех этапах диагностики и лечения [15, 40]. Из отдельных компонентов МС увеличенние ОТ (или абдоминальное ожирение) имеет наибольшее прогностическое влияние в отношении развития МС. Так как висцеральное (внутрибрюшное) ожирение тесно связано с гиперинсулинемией, дислипидемией и нарушением толерантности к глюкозе. Предложено использовать параметр ОТ или ИМТ в качестве простого скринингового теста на МС у пациентов с шизофренией. Несмотря на дешевизну и легкость проведения данных измерений, у 50% пациентов, получающих обычную медицинскую помощь, в медицинской документации нет зарегистрированного показателя ИМТ и около 60% стационарных пациентов не проходят всестороннего медицинского обследования.

Американская ассоциация диабета рекомендует измерение исходного уровня ОТ до приема атипичных АП и через 4, 8, 12 недель на фоне приема АП, а затем каждые 3 месяца на постоянной терапии АП. Оптимальный мониторинг, помимо ИМТ и ОТ, также должен включать измерения уровня глюкозы натощак, липидов и холестерина в сыворотке крови [29]. Дополнительно психиатры и врачи других специальностей могут обучить и мотивировать пациентов с шизофренией улучшать их образ жизни с помощью поведенческих интервенций, включая прекращение курения, адекватное питание, диетические меры и физические упражнения [14]. Если коррекция образа жизни не увенчалась успехом, предпочтительна корректировка дозы применяемого АП, на фоне которого регистрируется повышение массы тела, либо смена на альтернативный АП. Другой терапевтической возможностью является использование лекарственного препарата-корректора, снижающего вес и/или выраженность метаболических нарушений у пациентов с шизофренией [29].

К доступным на сегодняшний день фармакогенетическим маркерам при приеме АПС относятся комплекс ферментов цитохрома Р450 и гликопротеин Р. Большинство психотропных препаратов, включая АПС, метаболизируются ферментами системы цитохромов. АПС являются субстратами следующих цитохромов: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19, CYP3A5 и CYP3A7. Для минимизации риска возникновения НР при приеме АПС, в частности АПС-индуцированного набора веса и АПС-индуцированного МС, необходимо корректно подобрать дозу препарата. Для ферментов системы цитохрома традиционно выделяют следующие генетически детерминированные фенотипы:

В случае, если ЛС является пролекарством, то у сверхактивных метаболизаторов образуется больше активного метаболита, что может привести к развитию НР из-за высоких значений концентрации активного метаболита в крови, поэтому таким пациентам доза ЛС, являющегося пролекарством, необходима меньшая, чем экстенсивным метаболизаторам, или от таких ЛС необходимо в данном случае вообще отказаться [1, 2, 11, 20].

В таблице 3 отражена информация по часто встречаемым аллельным вариантам генов системы цитохрома Р450.

В таблице 4 отображена информация по частоназначаемым АПС и ферментам, которыми они метаболизируются в печени.

В качестве дополнительного фармакогенетического маркера к панели цитохро мов р450 пациенту рекомендуется назначать молекулярно-генетическое исследование на наличие ОНВ гена ABCB1, кодирующего белок-переносчик ЛС Р-гликопротеин. Наличие у пациента ОНВ гена ABCB1 rs1045642 и rs2229109 ассоциировано с повышением внутриклеточной концентрации ЛС, что может привести к развитию НР, в том числе к набору веса и развитию АПС-индуцированного МС при приеме рекомендуемой дозы препарата. Таким пациентам рекомендуется назначать дозу АПС ниже рекомендуемой. И наоборот, наличие у пациента ОНВ гена ABCB1 rs1024842 и rs7787082 может привести с сниженной функции белка-транспортера, что служит причиной низкой эффективности терапии клозапином в рекомендуемой дозе ЛС, и таким пациентам следует назначать АПС в дозе выше стандартной [1].

В перспективе развития лабораторных технологий рекомендуется проводить фармакогенетическое тестирование с включением аллельных вариантов генов системы лептина и нейропептида Y, а также генов гистаминергической, серотонинергической и дофаминергических систем.

Стеническая форма (врожденная, генуинная, идиопатическая). Эта форма является самой распространенной и привычной практическим врачам. По сути стеническая форма является неосложненной нарушениями психического тонуса формой умственной отсталости. Ее отличительными особенностями по сравнению с астенической и атонической являются сила и стабильность нервно-психической деятельности. Больные с этой формой умственной отсталости характеризуются относительной равномерностью психического недоразвития. Эти дети эмоциональны, общительны, привязаны к родителям и товарищам. В клинической картине на первый план выступает ограниченность понимания обращенной речи, конкретность мышления, повышенная двигательная активность. Имея небольшой словарный запас, такие дети в полной мере используют его в быту, за счет чего могут быть неплохо адаптированы в окружающей среде.

Выделяют два варианта стенической формы умственной отсталости:

Астеническая форма. Данная форма умственной отсталости характеризуется нестабильностью психического тонуса: его повышенной истощаемостью при умственных или эмоциональных нагрузках и относительной устойчивостью в привычных бытовых условиях. В связи с этим дети отличаются несоответствием уровня развития одних психических процессов по отношению к другим, что приводит, как правило, к «западению» одних школьных навыков по отношению к другим. У этих больных отмечаются неустойчивое и легко истощающееся внимание, эмоциональная лабильность, выражающаяся в повышенной раздражительности, плаксивости и склонности к быстрой смене настроения. Дети часто неусидчивы и суетливы, нередко гиперактивны. У большинства пациентов моторика неуклюжая, неловкая, тонкая координация движений затруднена. При астенической форме умственной отсталости недостаточен запас пространственных представлений — дети не могут правильно обозначить такие понятия, как «сбоку», «снизу», «сверху», «справа», «слева» и т. п. Почти у всех больных обнаруживается неглубокая степень психического недоразвития, но отмечается значительное затруднение в овладении самыми простыми учебными школьными навыками. Выделяют пять вариантов астенической формы умственной отсталости:

Атоническая форма. Клиническая картина атонической формы умственной отсталости определяется собственно интеллектуальным недоразвитием и снижением психического тонуса. Тотальное нарушение психической деятельности, затрагивающее все сферы психики, сопровождается выраженной неравномерностью созревания отдельных психических функций. Неспособность к психическому напряжению обусловливает специфику клинического оформления данной формы умственной отсталости. Проявляется это в первую очередь в нарушении всех свойств внимания. Характерно затруднение или невозможность привлечения внимания: дети не реагируют на оклик по имени, либо реагируют после многократных повторений. Речевые инструкции не воспринимаются с первого раза, даже если известно, что ребенок знает и понимает инструкцию. Первоначальные ответы на вопросы нередко бывают случайными, нелепыми, не по существу, но после неоднократных повторений вопроса, дети способны показать понимание и знание предмета, о котором идет речь. Нередко может создаться впечатление о том, что ребенок не слышит. Реакция на предложенные игрушки, яркие картинки, различные дидактические и развивающие материалы может отсутствовать. В то же время в большинстве случаев дети реагируют на прикосновения, внимание может быть привлечено телевизором, компьютером, музыкальными игрушками. Непроизвольное внимание у большинства больных либо не сформировано, либо сформировано недостаточно. Проявляется это в невозможности длительно заниматься интересной и значимой деятельностью (например, играть, собирать конструктор, рисовать, просматривать мультфильмы). Примерно у каждого третьего ребенка в возрасте до 6 лет нарушение функции непроизвольного внимания выражено в крайней степени. В таких случаях может отмечаться либо полевое поведение, когда ребенок безостановочно бесцельно перемещается по помещению, берет различные предметы, тут же их оставляет и тянется за новыми. Либо проводит время бездеятельно, не обращая внимания ни на что и ничем не интересуясь. Больные не способны ни на чем фиксировать внимание, бесцельно скользят «отсутствующим взглядом» по происходящему вокруг них, а с другой стороны — часами застревают на стереотипной возне с каким-нибудь предметом. Произвольное внимание у детей старше 5 лет также нарушено, что проявляется в неспособности выполнять задания и последовательные инструкции, крайнем снижении продуктивности на занятиях. При этом практически всегда имеется выраженная истощаемость внимания, вследствие чего нарастает отвлекаемость, снижается концентрация при выполнении заданий, чаще приходится повторять инструкции.

Невозможность психического напряжения сказывается на деятельности больных, которая характеризуется низкой целенаправленностью, ограниченностью и примитивностью интересов, практической беспомощностью. Проявляться это может в бездеятельности или бесцельной двигательной активности. Отличительной чертой значительной части больных является в большей или меньшей степени выраженная аспонтанность, резкий недостаток или отсутствие активности, столь присущей здоровым детям. Выраженные нарушения внимания и снижение интеллекта сказываются на понимании, запоминании и выполнении инструкций, что в свою очередь осложняет проведение коррекционных занятий. Замедлено развитие навыков игровой деятельности. У некоторых детей до 6–8 лет отсутствует интерес к игрушкам, а манипуляции с игровыми и неигровыми предметами носят неспецифический характер, не учитывающий их свойств, нередко стереотипный. Также отмечаются длительные нарушения способности овладения многими практическими действиями, состоящими из ряда последовательных операций (способности самостоятельно одеваться и раздеваться и др.) Эти нарушения всегда выражены явно несоразмерно степени умственной отсталости, в связи с чем можно с известным основанием говорить в этих случаях о подлинно неравномерном или дисгармоническом интеллектуальном недоразвитии.

Задержка речевого развития свойственна всем детям с атонической формой умственной отсталости, и она тем выраженнее, чем меньше возраст ребенка и чем ниже интеллект. Часто до 6 лет экспрессивная речь не развита или представлена лишь вокализациями, реже — отдельными словами. Простые фразы как средство общения могут появиться после 6–8 лет. Понимание обращенной речи осложнено не только задержкой психического развития, но и недостаточностью речевого внимания. Даже знакомые для ребенка инструкции нередко приходится повторять несколько раз. Практически у всех больных имеются те или иные нарушения стройности, целенаправленности, темпа, содержательности речи, а также произношения. Характерна бессодержательность и бесцельность речевой продукции, склонность к механическому воспроизведению отрывков речи окружающих, наличие эхолалий. Задержка речевого развития также проявляется в неправильном использовании местоимений — говорение о себе во втором и третьем лице. Отмечается длительная неспособность овладеть навыками чтения, письма и счета, достигающая нередко степени алексии, аграфии и акалькулии; еще более длительные нарушения «рядоговорения», т. е. способности заучивать и перечислять в прямом и, особенно, в обратном порядке дни недели, месяцы, алфавит и др.; длительная, иногда до 10–12-летнего возраста, неспособность правильно ориентироваться в сторонах своего тела.

Взаимодействие с другими людьми так или иначе нарушено у всех пациентов с атонической формой умственной отсталости: контакт либо значительно ограничен по времени, либо невозможен вследствие выраженного нарушения внимания, сниженного интеллекта и речевого недоразвития. Проявляется это в неспособности или крайней ограниченности детей реагировать на обращенную речь, откликаться на имя. Нарушения внимания могут производить впечатление отрешенности и отгороженности от окружающего мира. Однако, эти дети не отвергают контакт, более того, при стимулирующей помощи они способны относительно продуктивно взаимодействовать с детьми и взрослыми. Недостаток вербального взаимодействия может быть компенсирован жестами. Низкий интеллект и нарушения речи обусловливают недостаточное развитие навыков коммуникации: такие дети не умеют правильно установить контакт, в связи с чем иногда бывают отвергаемы в детском обществе. Однако в привычном кругу общения они способны достаточно активно взаимодействовать с другими детьми. В старшем возрасте при неглубоком интеллектуальном недоразвитии недостаточный либо формальный контакт нередко может сочетаться с развязным поведением, склонностью вступать в разговоры с незнакомыми людьми.

Для атонической формы умственной отсталости зрелость эмоциональных реакций во многом зависит от уровня интеллектуального развития ребенка: преимущественно эмоции характеризуются незрелостью и низкой дифференцированностью. Яркость и интенсивность проявляемых эмоций может быть различна. Для одних пациентов характерны эпизодическая капризность, плаксивость, бурные аффективные реакции с криком, падением на пол, агрессией в адрес матери и аутоагрессией, что чаще всего связано с внешними факторами, когда ребенок не получает желаемого, либо при попытке привлечь его к целенаправленной деятельности. Для других больных характерно снижение интенсивности проявляемых эмоций. Такие дети отличаются спокойствием и слабым реагированием на внешние стимулы, в том числе некомфортные. Лишь очень сильные и/или значимые внешние факторы могут вызвать у них эмоциональную реакцию. Мимика таких детей невыразительная. Они могут не проявлять беспокойства при отсутствии матери или в незнакомой обстановке. Вне зависимости от того, повышена интенсивность эмоций или снижена, область чувств доступна всем больным с атонической формой умственной отсталости. Они способны проявлять теплоту и ласку к близким, способны пожалеть, радуются при тактильном взаимодействии или во время подвижных игр. Однако развитие высших эмоций, таких как сочувствие, сострадание, эмпатия, для многих атонических олигофренов, как и для всех умственно отсталых детей, остается недоступным.

Нарушение двигательной активности — необязательный признак атонической формы умственной отсталости, однако встречается довольно часто. Проявляться это может в снижении или повышении двигательной активности, а также в неусидчивости. Снижение двигательной активности отмечается примерно у каждого десятого атонического олигофрена: для них характерны безынициативность и бездеятельность, большую часть времени они проводят сидя на одном месте, движения их вялые, медлительные, плохо координированные. Повышение двигательной активности встречается примерно у 2/3 больных и может сопровождаться бессмысленными стереотипными действиями. Также возможны резкие переходы от возбуждения к спокойному состоянию, что иногда описывают фразой «то бежит, то лежит». Все это часто сопровождается недоразвитостью моторики, неловкостью и неуклюжестью движений. Больные поздно начинают ходить, с большим трудом овладевают навыками одевания, самостоятельной еды, не умеют прыгать, балансировать и т. д. Может отмечаться снижение мышечного тонуса.

Психическая атония может отмечаться при любой степени умственной отсталости или темповой задержке психического развития, но чаще диагностируется у больных с легкой умственной отсталостью, реже — с умеренной. Это связанно со сложностью дифференциации с другими формами умственной отсталости: чем ниже интеллект, тем сложнее доказать несоразмерность нарушений внимания психическому недоразвитию. Интеллект олигофренов с психической атонией характеризуется особой неравномерностью и дисгармоничностью. Даже при отсутствии грубого психического недоразвития эти дети схватывают и в жизни, и на картинках лишь отдельные элементы, не умея и не стремясь уловить какие- либо связи между ними (Емелина Д. А., Макаров И. В., 2014). При этом больные могут обладать хорошей механической, зрительной, музыкальной памятью, способны запоминать и воспроизводить длинные стихи и сказки, слова и мотивы сложных песен.

Особенности мышления при атонической форме можно проследить у детей старше 6–8 лет с незначительно сниженным интеллектом. Это проявляется в «заумности», витиеватости рассуждений, склонности к резонерству, «умственной жвачке», причудливых малосодержательных и монотонных фантазиях, наличии своеобразных шизоформных картин. Часто отмечается вялость и ослабленный темп мыслительных процессов.

У детей с психической атонией ослаблены все безусловно-рефлекторные реакции — ориентировочные, пищевые, оборонительные. Указанные нарушения проявляются с первых месяцев жизни: дети «чересчур спокойны», малоподвижные, пассивные, не реагируют на физические неудобства, такие как мокрые пеленки, холод, не проявляют чувства голода. Для детей с выраженным отставанием психического развития нередко характерны бесстрашие и отсутствие чувства опасности: они могут далеко убегать на улице от родителей, выбегать на проезжую часть, залезать на высокие горки и лестницы. Практически все пациенты с атонической формой умственной отсталости нуждаются во внешней стимулирующей помощи: пребывая в бездеятельном состоянии, лишенном смысла и направленности, они способны сосредоточить взгляд, уловить инструкцию и включиться в целенаправленную деятельность только при внешней стимулирующей помощи (вербальной, тактильной, эмоциональной).

Выделяют три варианта атонической формы умственной отсталости (Исаев Д. Н., 2003):

Также имеется классификация атонической формы умственной отсталости по степени тяжести (Автенюк А. С., 2016):

Как и любая умственная отсталость, диагностика стенической, астенической и атонической форм основана на следующих исследованиях:

Изучение семейного анамнеза особенно важно в диагностике стенической формы умственной отсталости, а именно, поиск среди родственников пациента тех, кто имел отклонения в психическом развитии и неврологические заболевания, обучался в коррекционных классах. Поскольку стеническая форма преимущественно является врожденной, целесообразным в диагностике является консультация врача генетика с последующим генетическим исследованием.

Диагностика стенической формы как формы, неосложненной нарушениями психического тонуса, полностью основывается на известных диагностических критериях умственной отсталости:

Осложнение в виде нарушения психического тонуса, как правило, связано с резидуально-органическим поражением головного мозга. В связи с этим целесообразным в диагностике астенической и атонической форм умственной отсталости является тщательный сбор акушерского анамнеза матери и перинатального анамнеза ребенка, а именно: информация о предыдущих беременностях, течении и осложнениях беременности и родов. Наиболее часто встречающимся является гипоксически-ишемическое поражение головного мозга плода, что по своему разрушительному воздействию нередко сравнивают с ушибом головного мозга.

Среди жалоб родителей, помимо обычных для умственной отсталости, для диагностики астенической формы важными являются жалобы на повышенную утомляемость и истощаемость при интеллектуальных нагрузках, частая капризность и раздражительность ребенка, нередко сопровождающаяся бурными аффективными реакциями, трудности в освоении письма и счета при неплохой сообразительности.

Родители детей с атонической формой умственной отсталости чаще других предъявляют жалобы на трудности привлечения и удержания внимания ребенка, нецелесообразность деятельности при отсутствии стимулирующей помощи, трудности взаимодействия. У родителей может создаваться впечатление, что ребенок их не слышит, не реагирует при сохранном слухе. Нередки жалобы на неусидчивость без выраженной гиперактивности, проявляющейся в бесцельном блуждании при отсутствии интереса к окружающему.

Диагностические критерии атонической формы:

Психологическое и педагогическое обследование. Результаты психологических исследований необходимо анализировать только в строгом сопоставлении с клиническими наблюдениями. Экспериментально-психологическое исследование должно быть ориентировано на оценку уровня интеллектуального развития, характеристику структуры интеллектуальной деятельности с выявлением наиболее и наименее сформированных ее функциональных образований, характеристику общих предпосылок продуктивности интеллектуальной деятельности (умственной работоспособности, внимания, памяти). При определении уровня интеллекта у детей обычно используют ревизованную шкалу Стэнфорд–Бине (начиная с 3 лет), шкалу Векслера для детей (от 5 до 15 лет), методику Равена (Рейвена) и некоторые другие. Следует отметить, что при атонических проявлениях дети справляются хуже с субтестами «Шифровка» и «Недостающие детали», успешность выполнения которых зависит от свойств внимания (концентрации, переключаемости, распределения), восприятия, зрительно-моторной координации и скорости формирования новых навыков. Важным дополнением к клиническому и психологическому исследованию является педагогическая характеристика, так как педагог имеет все условия для оценки познавательных способностей ребенка, возможной формы его обучения.

В ЭЭГ детей с атонической формой умственной отсталости отмечается преобладание медленной низкоамплитудной активности, наличие острых волн, нарушение устойчивости основного ритма, появление спонтанных гиперсинхронизаций, слабость или отсутствие реакций на свет и звук, неусвоение ритмов фотостимуляции.

Основными целями терапии умственной отсталости вне зависимости от формы являются:

Консервативное лечение

Выбор лекарственной терапии у детей с различными формами умственной отсталости зависит от множества факторов: наличие или отсутствие наследственных заболеваний, резидуально-органического поражения головного мозга, сопутствующей соматической патологии, возраста, различных нарушений поведения, индивидуальной чувствительности или резистентности к лекарственным препаратам, побочных эффектов и др. (Бурдаков А. Н. и соавт., 2017).

При назначении лекарственной терапии детям с умственной отсталостью должны соблюдаться следующие принципы:

В большинстве случаев умственной отсталости проводят патогенетическое лечение. Одно из ведущих мест в терапии занимает использование ноотропных средств. Применение ноотропов у многих больных умственной отсталостью позволяет добиться улучшения памяти, внимания, ускорить процесс восприятия нового материала, что особенно актуально для астенической и атонической форм. Умственная отсталость является показанием для назначения в детском возрасте следующих ноотропных препаратов: глицин, гопантеновая кислота, гамма-аминомасляная кислота, полипептиды коры головного мозга скота, церебролизин®, пиритинол.

Глицин используется у детей с умственной отсталостью с 3 лет при наличии психоэмоционального напряжения, повышенной возбудимости, эмоциональной лабильности, последствий нейроинфекций и черепно-мозговой травмы, различных форм энцефалопатий, нарушений сна. Средняя суточная доза 200–300 мг/сут.

Гопантеновая кислота используется у детей с умственной отсталостью с 3 лет при наличии перинатальной энцефалопатии, резидуального органического поражения головного мозга, остаточных явлений перенесенных нейроинфекций, пост вакцинального энцефалита, снижении умственной и физической работоспособности с целью повышения концентрации внимания и запоминания. Средняя суточная доза 750–3000 мг/сут.

Гамма-аминомасляная кислота используется у детей с умственной отсталостью с 3 лет при наличии резидуально-органического поражения головного мозга, энцефалопатий различного генеза. Средняя суточная доза 500–3000 мг/сут.

Полипептиды коры головного мозга скота используются у детей с умственной отсталостью при наличии энцефалопатий различного генеза, последствий резидуально-органического поражения головного мозга, расстройств памяти и внимания, сниженной способности к обучению. Средние суточные дозы: при массе ребенка до 20 кг 0,5 мг/кг/сут., свыше 20 кг — 10 мг/сут.

Церебролизин® используется у детей с умственной отсталостью при наличии гиперактивности и дефиците внимания. Средняя суточная доза 0,1–0,2 мл/кг/сут.

Пиритинол используется у детей с умственной отсталостью при нарушениях памяти, концентрации внимания, снижении мотивации, быстрой утомляемости. Средняя суточная доза для детей 1–7 лет 50–300 мг/сут., от 7 лет — 50–600 мг/сут.

Из ноотропных препаратов, не имеющих показаний для лечения умственной отсталости и различных задержек психического и речевого развития, для улучшения когнитивных функций могут быть использованы также пирацетам, метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин, аминофенилмасляная кислота.

Пирацетам. Применение препарата повышает концентрацию внимания и улучшает когнитивные функции. Способствует восстановлению когнитивных способностей после различных церебральных повреждений вследствие гипоксии и интоксикации. Кроме того, показанием для назначения препарата является наличие дислексии. Используется у детей с 3 лет в суточной дозировке 30–160 мг/кг/сут.

Метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин, назальные капли 0,1%. Показанием для назначения являются интеллектуально-мнестические расстройства вследствие резидуально-органического поражения головного мозга, невротические расстройства, профилактика повышенной утомляемости, минимальная мозговая дисфункция, синдром гиперактивности и дефицита внимания. Используется у детей с 7 лет в средней суточной дозе 200–400 мкг/сут.

Аминофенилмасляная кислота применяется у детей с 3 лет для улучшения памяти и обучаемости, снижения раздражительности и эмоциональной лабильности. Показанием для назначения у детей с умственной отсталостью также может быть астения, тревога, энурез. Средняя суточная доза для детей 3–8 лет 250–375 мг/сут., 8–14 лет — 500–750 мг/сут., старше 14 лет — 750–1500 мг/сут.

Нарушения поведения у детей с умственной отсталостью нередко требуют медикаментозной коррекции. Показанием для назначения нейролептиков в таких случаях является: психомоторная расторможенность, гиперактивность и неусидчивость, повышенная раздражительность и затяжные аффективные реакции, проявления агрессии и/или аутоагрессии, негативизм и вызывающее оппозиционное поведение. В детском возрасте при умственной отсталости с нарушениями поведения используют алимемазин, хлорпромазин, зуклопентиксол, тиоридазин, клозапин, левомепромазин, перициазин, тиаприд.

Алимемазин назначают пациентам с умственной отсталостью при наличии в клинической картине повышенной тревожности, эмоциональных нарушений, психомоторной расторможенности, гиперактивности. Используют у детей старше 7 лет в средней суточной дозе 20–40 мг/сут.

Хлорпромазин используют у детей с умственной отсталостью для коррекции психомоторного возбуждения, буйного или опасного импульсивного поведения. Применяется у детей старше 3 лет в средней суточной дозе 1–1,5 мг/кг/сут. Детям 3–5 лет (с массой тела до 23 кг) не следует вводить более 40 мг/сут.; детям 5–12 лет (с массой тела от 23 до 46 кг) не следует вводить более 75 мг/сут.

Зуклопентиксол показан пациентам с умственной отсталостью, протекающей с агрессией, повышенным беспокойством и враждебностью, ажитацией. До 18 лет используется с осторожностью в связи с недостаточностью клинических данных. Дозировка препарата подбирается индивидуально, средняя суточная доза 2–14 мг/сут.

Тиоридазин используется у детей с умственной отсталостью старше 4 лет при нарушениях поведения, протекающих с психомоторной расторможенностью. Средняя суточная доза для детей 4–7 лет 20–60 мг/сут., 8–14 лет — 60–90 мг/сут., 15–18 лет — 90–150 мг/сут.

Клозапин используется у детей с умственной отсталостью старше 5 лет при беспокойстве, психомоторном возбуждении и агрессии. Средние суточные дозы 50–150 мг/сут.

Левомепромазин применяется для лечения психомоторного возбуждения у детей с умственной отсталостью, в том числе протекающих с тревогой и ажитацией. Используется у детей старше 12 лет в средней суточной дозе 200–300 мг/сут.

Перициазин применяется у детей старше 3 лет при тяжелых поведенческих расстройствах с ажитацией и возбудимостью. Средняя суточная доза 0,1–0,5 мг/кг/сут.

Тиаприд применяется у детей старше 6 лет при расстройствах поведения с ажитацией и агрессией в средней суточной дозе 100–150 мг/сут.

В настоящее время в доступной литературе найдено не много указаний на предпочтения в выборе используемой терапии при атонической форме умственной отсталости. Это обстоятельство вынуждает лишь условно, базируясь преимущественно на эмпирическом опыте авторов, говорить об особенностях психофармакологических воздействий при данной форме.

Для уменьшения апрозексии и упорядочения поведения детей с атонической формой олигофрении Д. Н. Исаев (1982) предлагал использовать амитриптилин по 6 мг 3–5 раз в день, отмечая его особую эффективность в сочетании с тиоридазином. В других случаях более эффективными оказывались иные сочетания: имипрамина с тиоридазином, имипрамина с резерпином, амитриптилина с галоперидолом, амитриптилина с левомепромазином или имипрамина с левомепромазином. В результате лечения пациенты становились более активными, общительными, их поведение упорядочивалось, становилось целенаправленным, уменьшалось двигательное беспокойство, возрастала продуктивность (Лупандин В. М., 1978). Аминалон и церебролизин более эффективными оказывались у детей с особенно заметным снижением психического тонуса и грубыми нарушениями речевого развития.

Большую роль в реабилитации детей с психической атонией играют родители и педагоги. Известно, что при настойчивой стимуляции удавалось в большинстве случаев заставить таких пациентов «собраться», «мобилизоваться» и давать нередко более или менее правильные ответы на вопросы и проявлять более адекватные эмоциональные реакции (Исаев Д. Н., 1968; Мнухин С. С., 1961; Воронков Б. В., 2012). Так, например, половина больных (из общего количества наблюдавшихся) под влиянием постоянных побуждений в процессе индивидуальных занятий смогли освоить чтение, письмо, а часть из них — и счетные операции (Исаев Д. Н., 1982).

Асоматогнозия — это неврологическое расстройство, характеризующееся потерей узнавания или осознания какой-либо части своего тела (как правило, левой руки или ноги), при наличии типичного повреждения правого полушария головного мозга, левосторонней гемиплегии, дефиците левого полушария и одностороннем пространственном игнорировании (синдром неглекта). В отличие от отрицания принадлежности части тела при объективном восприятии ее как своей у пациентов с BIID, люди с асоматогнозией перестают ощущать часть тела как свою.

Обозначение (+) показывает, насколько сильно расстройство может повлиять на схему/образ тела.

Было показано, что экспериментальные манипуляции с зеркалами или видеосистемами, меняющими перспективу восприятия от первого лица, которая обычно связана со схемой тела, на точку зрения от третьего лица, которая более тесно связана с образом тела, уменьшают симптомы асоматогнозии [7].

Форма и степень асоматогнозии может значительно отличаться у разных пациентов. В некоторых случаях пациенты могут ошибочно принять свою руку за руку исследователя или заявить, что не знают, кому принадлежит рука. J. Gerstmann (1942) описал синдром соматопарафрении, при которой пациент имеет бредовую убежденность, что конечность, контралатеральная к патологии мозга, обычно левая рука, не принадлежит ему, в некоторых случаях выдвигая бессмысленные альтернативные объяснения, касающиеся принадлежности указанной конечности [8]. Этот синдром является пограничным и может быть отнесен как к неврологическим, так и к психиатрическим нарушениям.

Исследования нейронных основ асоматогнозии связывают нарушения с ошибочным обновлением долгосрочных представлений тела на основе текущего сенсорного ввода. Некоторые исследования показали вовлечение правой надмаргинальной извилины и таламо-теменных проекций [9], повреждение правой задней островковой доли [10]. Чтобы отличить нейроанатомические области, коррелирующие с простыми ошибками отрицания права собственности, от тех, которые сопровождаются конфабуляциями, T. E. Feinberg с соавт. (2010) специально дифференцировал пациентов с симптомами соматопарафрении и пациентов с асоматогнозией [11]. Эти исследования подтвердили предыдущие открытия, касающиеся теменных и височно-теменных повреждений при асоматогнозии, обычно участвующих в схеме тела. Пациенты с соматопарафренией также демонстрировали поражение височных областей и орбитофронтальной коры, что подтверждало тот факт, что повреждение этой области способствует возникновению конфабуляторного бреда [12], а также нарушений образа тела. Таким образом, можно предположить, что проявления асоматогнозии связаны с наличием височно- теменного и лобного повреждения, тогда как появление соматопарафренических симптомов более избирательно связано с сочетанной дисфункцией в правой височно-теменной, медиофронтальной и орбитофронтальной областях.

У пациентов с соматопарафренией недавно были выявлены дополнительные паттерны поражения, в основном включающие белое вещество и подкорковые структуры (таламус, базальные ганглии и миндалевидное тело), а также корковые повреждения средней и нижней лобных извилин, постцентральных извилин и гиппокампа [13, 14]. Повреждение коры лобных областей, таких как нижняя лобная извилина (IFG), которая расположена непосредственно перед премоторной корой, может препятствовать интеграции мультисенсорной (визуальной, тактильной и проприоцептивной) информации, тем самым нарушая возможность построения согласованного соотношения части тела со схемой тела. Нейровизуализационные исследования во время проведения эксперимента «иллюзии резиновой руки» [2] предполагают, что вентральный премоторный кортекс (vPM) является ключевым интегратором мультисенсорной информации и владения телом [15, 16, 17], поэтому повреждение этой области при соматопарафрении может приводить к нарушению интеграции мультисенсорной информации, обычно используемой для создания и обновления краткосрочной информации в согласованное долгосрочное представление схемы тела [13]. Аналогичным образом, повреждение таламуса ухудшает интеграцию сенсорной информации, поступающей от корковых областей более высокого порядка [18]. Обширное повреждение соматосенсорных и моторных областей коры в сочетании с отсутствием периферической сенсорной информации может привести к тому, что противоположная половина тела больше не будет интегрирована в схему тела, несмотря на визуальное наблюдение за парализованной конечностью. Повреждение структур средневисочных долей, включая миндалевидное тело, может нарушать чувство принадлежности конечности или даже вызывать чувство отвращения к ней, что еще больше усугубляет симптомы соматопарафрении [13]. T. E. Feinberg с соавт. (2010) утверждают, что в качестве центра гетеромодальных ассоциаций между лимбическими функциями гомеостаза и унимодальными зонами сенсомоторной обработки медиальная префронтальная кора (mPFC) может служить «зоной конвергенции» для информации из этих двух регионов. Поскольку ранее было показано, что mPFC участвует в способности различать себя и других, нарушения в этой области могут привести к сложности дифференциации между внутренним представлением себя (то есть собственной руки) и внешними раздражителями (например, рукой другого человека), что способствует асоматогнозной реакции.

Таким образом, существующие данные свидетельствуют о том, что повреждение корковых областей, лежащих в основе владения телом, таких как vPM, может способствовать нарушениям, более специфичным для схемы тела, в то время как дисфункции в кортикальных структурах средней линии, а именно mPFC, передней поясной (ACC) и заднемедиальной коре, могут быть связаны с аффективным отношением к телесным свойствам образа тела и потенциально приводить к конфабуляторным заблуждениям.

Синдром Алисы в стране чудес (аутометаморфопсия, АММ) — это перцептивное расстройство, в основном включающее визуальную и соместетическую интеграцию. Описал расстройство английский психиатр J. Todd (1955), основываясь на литературных образах, которые изложил Льюис Кэрролл в книге «Алиса в стране чудес» [19]. Симптомы могут включать в себя, помимо прочего, асхематию и дисметропсию и определять различные типы расстройства (см. табл. 2). Существует множество этиологических причин данного нарушения, однако, у детей чаще всего причиной является вирус Эпштейна–Барр, у взрослых — мигрень.

Многие данные подтверждают строгую связь между АММ и мигренью, которая может рассматриваться у многих пациентов как аура или эквивалент мигрени, особенно у детей.

Тем не менее, АММ, по-видимому, имеет анатомические корреляты. Клинический спектр симптомов, характерных для АММ, особенно если включить в определение этого синдрома типы А, В и С, чрезвычайно широк. Это неудивительно, учитывая высокоуровневую интеграцию сенсорной информации, происходящую в зоне теменно-височно-затылочной ассоциации (PTO-A).

Считается, что зрительный тракт делится на два потока: дорсальный (или теменной) поток и височный (или вентральный) поток. Теменной поток отвечает за движение и положение объектов, а височный поток кодирует размер, форму и цвет объекта. Интуитивно понятно, что успешные действия по протягиванию руки и хватанию должны зависеть как от положения руки, так и от расстояния до объекта и его размера. A. D. Milner и M. A. Goodale (2008) продемонстрировали, что теменной поток задействован в визуально-моторных задачах, опираясь на абсолютный размер объектов [20]. Таким образом, восприятию, направленному на достижение цели, не угрожают размерно-контрастные иллюзии. Напротив, височный поток связан с восприятием объектов в рамках сцены. С этой точки зрения симптомы АММ типа B, такие как микропсия и макропсия, должны быть приписаны в основном (но не только) нарушениям в височной доле.

Хотя это может означать, что дорсальный поток в основном задействован в оценке размера и расстояния до объектов, до которых можно дотянуться рукой, в то время как височный поток в основном задействован в оценке недосягаемых объектов, восприятие ближнего и дальнего пространства может быть изменено путем целенаправленного использования инструментов, которые рассматриваются нашим мозгом как продолжение собственной руки [21]. В недавних исследованиях было продемонстрировано, что при восприятии дальнего пространства отмечается более высокая активность в латеральной затылочной коре, что соответствует вовлечению вентрального потока. Напротив, при восприятии ближнего пространства была обнаружена активация в верхних затылочных бороздах, пересекающих клиновидную кору, что свидетельствует о вовлечении дорсального потока [22].

На восприятие ближнего и дальнего пространства могут также влиять намерения субъекта через его эгоцентрическое или аллоцентрическое суждение. Фактически, мы можем оценить положение и размер дальнего объекта, активируя дорсальный поток, а не вентральный, если объект является значимым для наших целей или поддается манипулированию, или если манипулирование объектом может повысить нашу способность исследовать и понимать сам объект через визуально-моторную схему (эгоцентрическое суждение). Мы можем рассматривать близкие и досягаемые объекты как не имеющие к нам отношения, если они нам не интересны, оценивая их положение и размер относительно других объектов (аллоцентрическое суждение). Наиболее активной областью в этих контрастных ситуациях (то есть, когда мы применяем эгоцентрическую референцию к дальним объектам или аллоцентрическую к близким) является теменно-затылочный узел (POJ), который являясь частью PTO-A, участвует в обмене информацией между вентральным и дорсальным потоком и, следовательно, может объяснить совместное возникновение симптомов типа A и типа B при АММ.

Развернутые формы АММ могут быть результатом поражения областей, вовлеченных в визуально-чувственную интеграцию, внутри и вне POJ и PTO-A, целью которых является достижение правильного соотношения между внутренним и внешним пространством. Вероятно, поражения вдали от этих областей могут привести лишь к частичному изменению одной или другой модальности, в то время как поражения ближе к области интеграции высокого уровня (т. е. PTO-A) могут вызвать симптомы, включающие обе эти сенсорные модальности. При этом широкий спектр клинических проявлений АММ может представлять собой континуум от простых до сложных симптомов.

Таким образом, можно сделать вывод, что некоторые неврологические расстройства нельзя классифицировать дихотомически по преобладающим нарушениям схемы или образа тела. Также и психические расстройства, для которых характерны нарушения телесного восприятия, как правило, сочетают отклоняющиеся от нормы сознательные установки и убеждения по отношению к телу и искажение поступающей информации о структурной и динамической организации тела субъекта.

Нарушения телесного восприятия при шизофрении представляют собой широкий спектр явлений, включая отвержение какой-либо части тела с последующими попытками членовредительства или различные сенестопатические ощущения. Аномалии пространственного опыта часто являются основными симптомами шизофрении и включают аберрантное восприятие телесного самосознания, такое как сложности распознавания частей тела и себя, неправильное соотнесение одних частей тела по отношению к другим или размытость периферийного пространства, неопределенность границ между «я» и другими людьми [23]. Однако до сих пор неясно, лежат ли аберрации в мультисенсорной интеграции в основе дефицита телесного «я», присутствующего при шизофрении, или же другие нейробиологические отклонения могут объяснить эти изменения. Как уже упоминалось, vPM составляет важную морфофункциональную основу для интеграции связанной со своим телом мультисенсорной информации и, следовательно, для восприятия схемы тела. Помимо аберрантного имплицитного ощущения «воплощенного я» [24], шизофрения также характеризуется гипофункциональной активацией vPM в ответ на телесные тактильные стимулы [25]. Следовательно, дефектная предвосхищающая сенсомоторная обработка прикосновений и более низкая активность vPM могут стирать границы между собой и другими и, таким образом, по крайней мере частично лежать в основе нарушения процессов самовосприятия, наблюдаемого у пациентов с шизофренией [23].

Трудности различения между собой и другими при шизофрении также связывают с измененной функциональной активацией островка. Активность задней части островка в ответ на наблюдение за прикосновением к телу пациента другого человека значительно отличается при шизофрении по сравнению со здоровыми людьми [26]. Учитывая, что островок представляет собой важную анатомо- функциональную структуру для интероцепции, самосознания, осознания частей тела и чувства свободы воли, можно предположить, что инсулярная деактивация во время наблюдения за прикосновением может отражать дефектное имплицитное подавление самоориентированного аффективного возбуждения, которое способствует трудностям в различении себя и других. Это соотношение показывает, что такие изменения при шизофрении можно рассматривать как нарушения схемы тела.

Альтернативное направление исследований предполагает, что при шизофрении существует дисфункция срединных областей мозга, участвующих в процессах самореференции (самоотнесения), а также сети режима по умолчанию (DMN). Как упоминалось ранее, хотя схема тела предполагает приоритет перед образом тела, образ тела может взаимно влиять на схему тела через положительные или отрицательные петли обратной связи [1]. Существуют также убедительные доказательства того, что пациенты с шизофренией страдают от искаженного восприятия образа своего тела. Это подразумевает, что ослабленное внутреннее моделирование себя также относится к сознательному восприятию тела [27]. Общие процессы самореференции по крайней мере частично связаны с обработкой, связанной с телом (особенно с аффективными и когнитивными компонентами образа тела), и коррелируют с активностью островка и срединных корковых структур, а также латеральной лобной, височной и теменной коры [28]. Пациенты с первым эпизодом шизофрении демонстрируют повышенную функциональную связь между vPM и задней частью поясной извилины (PCC), которая положительно коррелирует с субъективными нарушениями собственного телесного опыта, в то время как задняя часть островка показывает пониженную функциональную связь с PCC и постцентральной извилиной и повышенную функциональную связь с передней частью островка [29].

Следовательно, аберрантные функциональные взаимодействия, вовлекающие заднюю часть островка и vPM, могут сходиться в PCC [23] и, возможно, вызывать дисбаланс между интеграцией интероцептивной (через кору задней части островка) и экстероцептивной (через vPM) информации. Дисфункциональная интеграция этих процессов может нарушить процесс самореференции, опосредованный PCC [29]. Таким образом, несмотря на то, что количество исследований, выборочно различающих нейробиологическую основу нарушений схемы и образа тела при шизофрении, все еще ограничено, существующие данные подтверждают, что изменения в мультисенсорной интеграции на уровне боковой коры головного мозга вносят свой вклад в аберрантную схему тела, в то время как нарушения процесса самореференции в срединных корковых структурах, по-видимому, связаны с аффективным и когнитивным восприятием образа тела.

Нервная анорексия (НА) является хроническим заболеванием, которое характеризуется снижением веса на фоне ограничений в питании и выполнении различных компенсаторных действий (вызывание рвоты, использование слабительных, физическая нагрузка) вследствие повышенной озабоченности фигурой и массой тела. Осевым симптомом, определяющим суть НА, является то, что низкий вес и форма тела занимают центральное место в самооценке человека или ошибочно воспринимаются как нормальные или даже превышающие норму.

Хотя этиология НА в значительной степени неизвестна, считается, что сочетание биологических, психологических и социальных факторов способствует формированию расстройства. В настоящее время отмечается повышенный интерес к генетическим и нейробиологическим исследованиям этого расстройства. Генетические исследования близнецов показывают, что согласованность для монозиготных близнецов, имеющих НА, выше, чем для дизиготных [30]. У женщин — родственников больных НА риск заболевания в 11 раз выше по сравнению с нормальной популяцией [31]. Считается, что гены определяют от 50% до 74% риска развития НА [32].

Изменения во многих нейротрансмиттерных системах связаны с патогенезом НА. Например, у выздоровевших пациентов по-прежнему наблюдается снижение связывания в 5HT2a рецепторах в поясной извилине и других областях. [33]. Аномалии дельта-опиоидного рецептора (OPRD1) и рецептора серотонина 1D (5HTR1D) связывают с ограничительным подтипом НА [34]. Считается, что аномалии в дофаминовой системе играют свою роль в генезе НА, учитывая гиперактивное моторное поведение и нарушения в вознаграждении и поведенческом торможении у пациентов. Дисфункция дофаминовой системы, особенно в стриатальных и мезолимбических областях, может способствовать эмоциональной диcрегуляции, нарушению принятия решений и исполнительных функций, изменениям в системе вознаграждения [35].

Первые исследования с помощью структурной нейровизуализации, КТ и МРТ были сфокусированы на анатомии головного мозга у пациентов с НА. По результатам этих исследований было выявлено, что в динамике заболевания у паци ентов наблюдается расширение борозд и увеличение желудочков, которые уменьшались при возобновлении питания [36]. Исследования с помошью воксель-базированной морфометрии выявили, что у пациентов с острой формой НА наблюдалось глобальное уменьшение объемов серого и белого вещества, а также увеличение объема и концентрации спинно-мозговой жидкости. При этом, данные отклонения частично или полностью восстанавливаются после нормализации веса и формирования ремиссии заболевания. У пациентов с НА наблюдаются специфические изменения в виде уменьшения объемов в левой нижней теменной доле и гипоталамусе левого полушария, а также в хвостатом и чечевицеобразном ядрах правого полушария [37]. Принимая во внимание, что эти области также участвуют в соматосенсорном восприятии и регуляции аппетита, предполагается, что длительное ограничение пищи может поддерживать измененное восприятие тела в ответ на прием пищи и ненормальную реакцию вознаграждения. Стоит отметить, что уменьшение объемов нижней теменной доли и предклинья было обнаружено как на ранних стадиях НА [38], так и у выздоровевших пациентов [39]. Данные области вовлечены в идентификацию собственного тела и самосознание и, возможно, изменения в них могут являться маркером уязвимости для нарушений образа тела при НА.

Современные данные указывают на нарушения схемы тела, лежащие в основе НА [40], которые могут быть связаны с общей дисфункцией теменной коры, а также со специфической дисфункцией верхней теменной доли (SPL) [41]. Нарушения зрительно-тактильной [42] и зрительно-проприоцептивной [43] интеграции были обнаружены при НА, хотя некоторые расхождения в интерпретациях их значимости для расстройства остаются. Было высказано предположение, что дефицит мультисенсорной обработки для эффективной интеграции перцептивных данных в реальном времени ослабляет способность эгоцентрической системы обновлять убеждения и установки, хранящиеся в долговременной аллоцентрической памяти [44, 45]. Считается, что пространственное познание происходит через интерфейс между процессами долговременной и кратковременной памяти, за счет преобразования аллоцентрических и эгоцентрических координат в задней теменной и ретроспленальной коре головного мозга [46]. Согласно этой модели, эгоцентрические представления интегрированы в теменную долю и моделируют кратковременную пространственную память и образы. Следовательно, существует постоянная взаимозависимость между поступающей сенсомоторной информацией, которая контрастирует с долговременной пространственной памятью, об аллоцентрических репрезентациях в гиппокампе и структурах медиально-височной доли.

Нарушения в мультисенсорной обработке, по-видимому, коррелируют с нарушением репрезентации схемы тела при НА, что проявляется в нарушении способности связывать интероцептивные афферентные телесные сигналы с их потенциальными неприятными или приятными последствиями [47]. Это было подтверждено исследованиями, показавшими, что как структурные, так и функциональные изменения островка связаны с пониженной точностью интероцептивного предсказательного кодирования [48, 49].

Изменения в восприятии образа тела могут быть также связаны с нарушениями пространственно-временного [50] и рефлексивного функционирования [51]. Самореференциальная обработка и автобиографические воспоминания важны в контексте интеграции телесного осознания и лежащей в ее основе активности островка, срединных корковых структур, а также латеральной лобной, височной и теменной коры, гиппокампа и миндалины [28].

Можно предположить, что изменения в префронтальной коре и инсуле могут поддерживать аффективный компонент искажения образа тела. В частности, неприятные раздражители (картинка своего увеличенного тела) в основном связаны с изменением активации префронтальной коры, а приятные раздражители (картинка своего более худого тела) в основном связаны с изменениями инсулы [52]. В ответ на просмотр измененных изображений собственного (более худого) тела у пациентов с НА обнаруживается более сильная активация правой дорсолатеральной префронтальной, теменной и затылочно-височной коры [53]. Кроме того, при просмотре изображений тел худых моделей у пациенток с НА выявляется повышенная активация инсулы и премоторной коры, а также уменьшенная активация передней поясной извилины по сравнению с контрольной группой [54].

Miyake Y. с соавт. (2010), используя неприятные слова, касающиеся тела, показали более сильную активацию в левой нижней теменной доле у пациентов с НА по сравнению с контрольной группой, в левой медиальной префронтальной коре у пациентов с очистительным типом НА и НБ по сравнению с контрольной группой и правой миндалины у пациентов с НА по сравнению с контрольной группой и пациентами с НБ [55]. Таким образом, эти результаты подтверждают участие префронтальной коры в аффективном/когнитивном компоненте искажения образа тела. С другой стороны, роль миндалины в этом случае остается предметом дискуссий.

Хотя НА классически можно рассматривать как расстройство образа тела, имеющиеся данные подчеркивают важность рассмотрения роли схемы тела и того, как она может сформировать фундаментальную основу аберрантных представлений, которые могут влиять на образ тела. Более того, природа таких представлений при НА до сих пор не до конца понятна, поскольку отношение к телу, а не точность восприятия размера тела, может повлиять на выраженность симптомов и длительность течения болезни. Следовательно, дальнейшее тщательное рассмотрение перцептивных, аффективных и когнитивных компонентов образа тела поможет лучше понять НА и дифференциальные нейронные корреляты, а также выяснить, как эти компоненты образа тела влияют на паттерны пищевых расстройств.

Телесная дисморфия (ТД) является относительно распространенным и приводящим к инвалидности психическим расстройством, характеризующимся чрезмерной и постоянной озабоченностью воспринимаемыми дефектами или недостатками в своем внешнем виде, которые незаметны для других, и связанным с повторяющимся поведением и навязчивыми сомнениями. В DSM–V и МКБ-11 ТД была отнесена к расстройствам обсессивно-компульсивного спектра, в том числе из-за частично совпадающих фенотипов.

В настоящее время имеются доказательства существования нескольких ключевых структурных и функциональных нейробиологических аномалий у пациентов с ТД в зрительной, лобно-стриарной и лимбической областях. Наиболее серьезным доказательством является диссонанс между двумя потоками визуальной обработки, что приводит к усиленной обработке деталей у пациентов с ТД. В частности, имеющиеся данные свидетельствуют о существовании «короткого пути» в затылочно-височной сети (VVS), где визуальная информация первого порядка в областях V1 и V2 перемещается из ранних зрительных зон в височные области, особенно в левом полушарии, где происходит более детальное кодирование визуальной информации [56, 57]. Кроме того, у пациентов с ТД наблюдается гипоактивность в латеральной затылочной коре и предклинье, что может указывать на недостаточное использование восходящей обработки визуальной информации второго порядка по дорсальному зрительному пути (DVS), что приводит к дефициту в построении целостных элементов визуальной информации [58]. В совокупности дисбаланс в системах визуальной обработки первого и второго порядка позволяет предположить, что аномальная архитектура «детализированного тела» может играть важную роль в патофизиологии ТД. Такие результаты могут объяснить нейропсихологические наблюдения за ориентированными на детали визуально-перцептивными предубеждениями, проявляющимися в поведении в виде постоянной фиксации на недостатке у пациентов с ТД.

Наличие недостаточности путей белого вещества при ТД говорит в пользу этой гипотезы. В частности, современные данные свидетельствуют о том, что связи белого вещества между затылочной и височной корой через нижний продольный пучок (ILF) имеют большее относительное влияние по сравнению с другими нейронными связями у пациентов с ТД [56, 59]. В результате, эта доминирующая структурная связь между ранними зрительными и височными регионами может служить основой для повышенной функциональной активности в VVS. Кроме того, нарушение структурной связи между префронтальной, теменной, затылочной и височной корковыми областями через верхний продольный пучок (SLF) может отражать аберрантные структурные связи в путях DVS, теоретически обеспечивая структурную основу для гипоактивности в этих областях [60].

Помимо аномального дефицита визуальной обработки снизу вверх, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что дефицит лобных и подкорковых нейронных цепей может вносить вклад в повторяющееся и компульсивное поведение, наблюдаемое при ТД. Считается, что при ОКР такое поведение возникает из-за ненормальной передачи сигналов между таламусом, OFC и хвостатым телом. Точно так же эти области вовлечены и при ТД, поскольку гиперактивность и уменьшение объемов серого вещества наблюдались с обеих сторон в OFC и хвостатом ядре, левой IFG, левом PFC и правом таламусе [61, 62]. Кроме того, в лобно- подкорковой цепи базальные ганглии и, в частности, хвостатое ядро могут иметь особое значение для психопатологии ТД из-за ненадлежащего опосредования моторного торможения и формирования привычек [63]. Доказательства того, что путь белого вещества, который соединяет лобную и затылочную области через хвостатый (нижний лобно-затылочный) пучок, работает неэффективно у пациентов с ТД, подтверждают эту гипотезу [62]. А именно, аномалии в передаче информации по этому пути предлагают возможное объяснение гиперактивности, очевидной в лобных областях и хвостатых частях при исследовании пациентов с ТД, что приводит к ненормальному контролю сверху вниз со стороны лобных областей над визуальной информацией. Более того, когнитивные исследования при ТД подтверждают лобное поражение, поскольку люди с этим расстройством демонстрируют более низкую производительность, чем группа контроля, при выполнении задач исполнительного функционирования, включая торможение реакции и планирование [64]. Подобно ОКР, более низкая производительность по этим индексам может быть опосредована аномалиями в лобно-стриальных сетях [65]. Таким образом, такая модель ТД предполагает, что аномалии в петлях обратной связи сверху вниз и снизу вверх, особенно в орбито-лобно-стриальной цепи, приводят к нарушениям исполнительных функций, а также к компульсивному поведению у пациентов с ТД.

Наконец, существует поддержка дисфункции лимбической системы при ТД. Данные нейровизуализационных исследований продемонстрировали аномальную гиперактивацию правой миндалины во время задач обработки изображений [66], а также значительную положительную корреляцию между объемом правой миндалины и тяжестью симптомов ТД [67]. Кроме того, было показано, что правая миндалина опосредует связь между тревогой и активацией VVS при рассматривании собственного лица у пациентов с ТД [68]. Участие миндалевидного тела имеет решающее значение для патофизиологии ТД, поскольку усиленные нисходящие сигналы, несущие эмоциональную валентность стимулов к зрительной коре головного мозга, могут привести к усиленной визуальной обработке эмоционально значимых стимулов. Нарушение связей между лобной и лимбической областями может объяснять гиперактивность в нижних лобных областях (т. е. OFC, PFC и IFG), которые играют важную роль в нисходящей регуляции миндалевидного тела и контроле негативных аффектов [61, 66, 67]. В целом, рассмотренные нейронные аномалии у пациентов с ТД могут отражать усиленную восходящую обработку детализированной информации из ранних областей зрительной системы и VVS в сочетании с плохим контролем сверху вниз визуальной и эмоциональной информации из нижних лобных и лимбических областей. Интеграция таких систем, вероятно, нарушена неэффективной передачей информации по всей мозговой сети, что приводит к неспособности эффективно интегрировать и контекстуализировать визуальную информацию. В сочетании с нейрокогнитивным дефицитом и низким уровнем понимания это может привести к тому, что у пациентов с ТД возникают бредовые представления о том, что они видят.

Дезорганизация и дисфункция в обозначенных регионах могут объяснить также нейропсихологические нарушения при ТД, связанные с трудностями в глобальной обработке информации, компульсивным поведением, бредовыми убеждениями, а также неправильным приписыванием эмоциональной значимости визуальной информации [69].

Несмотря на то, что было разработано достаточное количество вмешательств для коррекции нарушений образа тела, мета-анализ РКИ различных терапевтических подходов, направленных на повышение самооценки, медиаграмотность, психообразование и физическую активность, обнаружил лишь небольшой размер эффекта для улучшения образа тела [70]. Таким образом, необходима разработка подходов, которые направлены не только на социально-психологические аспекты, лежащие в основе нарушений образа тела (самооценку, интернализацию идеальной внешности, самообъективацию и т. д.), но и на последствия конкретных специфических нейробиологических отклонений в работе ЦНС, которые связаны с симптоматикой расстройства и в итоге определяют его кластерную принадлежность (ОКР, РПП, расстройства телесных ощущений и переживаний, неврологическая патология). В настоящее время нет достаточных данных о непосредственном влиянии фармакологических препаратов на образ тела человека. Вместе с тем, если рассматривать психические и неврологические расстройства по отдельности, исходя из их нозологической принадлежности и симптоматологии, то предпочтительным будет использование фармакотерапии на основе доказательной медицины для данной группы заболеваний. Например, при АММ это лечение основного заболевания, этиологически связанного с патологическим телесным опытом (мигрень, вирусная инфекция и др.), использование СИОЗС как препаратов первой линии при ТД, нейролептическая терапия при шизофрении и т. д.

Ниже перечислены наиболее перспективные не фармакологические подходы, которые предлагаются к использованию в коррекции нарушений образа тела при различных психических расстройствах.

Транскраниальная магнитная стимуляция

Учитывая классификацию ТД в качестве расстройства обсессивно-компульсивного спектра, следует учитывать современные данные об эффективности rTMS при лечении ОКР. Так, недавнее ретроспективное исследование пациентов с ОКР показало, что низкочастотные методы rTMS имеют краткосрочное значение для уменьшения тяжести симптомов; 20 сеансов низкочастотной rTMS над левой орбитофронтальной корой привели к значительному снижению тяжести симптомов по сравнению с исходным уровнем в течение месяца после лечения [71]. В другом исследовании также было обнаружено, что высокочастотная глубокая TMS над медиальной префронтальной корой и передней поясной извилиной снижает тяжесть симптомов ОКР [72]. Известно, что кортикостриальные цепи играют роль при ОКР и ТД, и необходимы дополнительные целевые исследования нейростимуляции.

По данным некоторых исследований, rTMS также показала свою эффективность в лечении тяжелых форм НА у взрослых, при этом уменьшалась степень выраженности симптомов расстройства, в том числе озабоченность образом тела, и сопутствующие депрессия и тревога [73, 74].

Когнитивная ремедиация

Когнитивная ремедиация (реабилитация) — систематическая функционально-ориентированная терапия, основанная на оценке и выяснении сущности имеющегося у пациента нейропсихологического дефицита и направленная на улучшение его когнитивных функций, а также повышение возможности участия в деятельности, ограниченной из-за нарушений в одной или более когнитивных сферах. Расширение функциональных возможностей при когнитивной реабилитации у пациентов с нарушениями образа тела происходит за счет: подкрепления, усиления и восстановления адаптивных способов реагирования и целенаправленных паттернов поведения, связанных с приемом пищи, контролем веса или поиском воображаемого дефекта; содействия психологической адаптации личности к сохраняющемуся когнитивному дефициту для улучшения качества жизни в различных сферах; формирования новых стереотипов активности с помощью структурирования внешней среды и посторонней поддержки; формирования новых паттернов когнитивной активности на основе компенсаторных перестроек поврежденных нейрональных систем. Когнитивная ремедиация показала свою эффективность в нескольких исследованиях при РПП и ОКР [75], предполагается ее потенциальная полезность в терапии ТД, учитывая последние данные, касающиеся нейрокогнитивного дефицита при данной патологии [64].

Интероцептивная коррекция

Интероцептивная коррекция является комплексным подходом, основанным на концепции мультисенсорной интеграции в рамках методов Embodied Cognition («воплощенного познания»). Например, при НА искажение образа тела на фоне ограничений в питании, соматического истощения в сочетании с нарушением интероцепции могут свидетельствовать о дисрегуляции мультисенсорной интеграции экстероцептивного и интероцептивного телесного восприятия. Все вместе это приводит к глобальному дефициту самости, т. е. интегративной структуры сознания, организующей и координирующей аффективные, когнитивные, социальные, сенсомоторные и вегетативные функции в отношении внутренних и внешних стимулов из собственного тела и окружающего мира. Проблемы в интеграции собственного внутреннего опыта в осмысленное я, сохраняющееся во времени, приводят к нестабильному ощущению себя и ослабляют такие функции, как самооценка, регулирование эмоций и межличностная эффективность. Таким образом, интероцептивная коррекция в широком смысле будет направлена на ряд поддерживающих расстройство симптомов: чрезмерную фиксацию на своем весе, форме тела и внешности («потеря и поиск себя»); восприятие своего тела (частей тела) в искаженном «утолщенном» виде; ощущение общей неадекватности своего «я» в рамках социальных интеракций; нереалистично завышенные ожидания в отношении высоких достижений («потеря почвы под ногами»). Как правило, большая часть методов интероцептивной коррекции в данном случае будет базироваться на техниках осознанности и поведенческих подходах третьей волны.

Терапия с использованием зеркал

Терапия с использованием зеркал — это подтвержденный клиническими исследованиями метод лечения, который позволяет работать с образом тела. Данный подход является эффективным при коррекции неудовлетворенности телом в не клинических популяциях и при искажении образа тела при РПП, а также является дополнительным компонентом когнитивно-поведенческой терапии при лечении ТД. Пациенты с РПП и ТД имеют поведенческие нарушения в виде патологического избегания зеркальных поверхностей, порой чередующегося с чрезмерным рассматриванием себя в зеркале для подтверждения наличия дефекта или в процессе его самостоятельной коррекции или сокрытия. Существуют различные варианты зеркальной терапии. В большинстве случаев используется подход когнитивной реструктуризации: пациента просят описать свое отражение, используя непредвзятый язык, обычно начиная с головы и заканчивая пальцами ног, после чего следует описание всего тела в целом. Терапевт делает комментарии и корректирует пациента, если тот не соблюдает оговоренные ранее инструкции. Зеркальное воздействие может использоваться в рамках групповой терапии или в качестве домашнего задания без сопровождения терапевта.

Следует сказать, что описанные выше подходы, несмотря на их перспективность, в настоящее время ограниченно используются специалистами вследствие их недостаточной методологической разработанности, отсутствия соответствующего обучения и материально-технической базы. Необходимы дальнейшие исследования в рамках описанных выше парадигм, которые должны подтвердить эффективность, безопасность, краткосрочные и долгосрочные эффекты терапии в различных диагностических когортах пациентов с нарушениями образа тела.

Концепция ментализации, популяризованная за последние 25 лет P. Fonagy c соавторами [8, 9, 10], описывает то, как люди осознают свой социальный мир, представляя себе психические состояния, например, убеждения, эмоции, мотивы, желания и потребности, которые лежат в основе поведения в межличностных взаимодействиях. Ментализация представляет собой новую парадигму, объединяющую знания из разных сфер, таких как эволюционная психология, психология развития, теория привязанности, теория разума и нейронауки. Ментализация — это модель для понимания поведения человека в целом и психопатологии в частности.

Ментализацию можно определить как постижение и интерпретацию поведения в его связи с интенциональными психическими состояниями. Она включает в себя как саморефлексивный, так и межличностный компоненты, которые в идеале предоставляют человеку хорошо развитую способность отличать внутреннюю реальность от внешней, физический опыт от разума и внутриличностные когнитивные и эмоциональные процессы от межличностного общения. Это важная социальная компетенция, которая играет ключевую роль в общении и отношениях между людьми, а также способствует регуляции чувств. Хорошая ментализация — это гибкость ума и отношений.

Существует ряд близкородственных понятий, которые могут частично соотноситься с ментализацией или включать ее в свою структуру. Понятие эмпатии чаще всего используется в узком смысле для обозначения осознания и отклика на эмоциональные страдания другого человека. Эмпатия подразумевает идентификацию и понимание чувств и мотивов другого человека или приписывание своих собственных чувств объекту. Однако, концепция эмпатии предполагает осознание собственного состояния, которое можно сравнить с состоянием другого человека, чтобы понять его, т. е. предварительным условием считается ментализация себя. Другое понятие, склонность к самоанализу, подразумевает способность соотносить свои действия с мыслями и чувствами, т. е. по сути это конструкт, сводящийся к способности ментализации себя, но не других. Осознанность включает в себя ментализацию и является более широким понятием, отражая отношение открытости, которое тоже входит в концепцию ментализации. В своем нынешнем понимании осознанность применима не только к психическому, но и к физическому миру с подчеркнутой ориентацией на настоящий момент, в отличие от ментализации, динамически непостоянной в зависимости от социального контекста. Таким образом, существует множество перекрещивающихся между собой понятий, но в какой-то мере концепт ментализации является более удобным инструментом для оценки терапевтических отношений и динамики выздоровления пациента с РПП.

Пациенты с РПП часто находятся в «порочном круге». Изменения психического функционирования и дисфункциональное пищевое поведение создают недопонимание в отношениях с другими, а мир в результате воспринимается еще более опасным. Стресс, страх, эмоциональное возбуждение еще больше ухудшают состояние. В итоге аноректическая абстиненция и контролирующее поведение могут становиться для пациента своеобразным «островком безопасности и предсказуемости».

В настоящее время предметом споров является первичность или вторичность (по отношению к самому расстройству) нарушений ментализации. Однако в большинстве случаев, встречаясь уже с клинически оформленными РПП, достаточно сложно будет говорить о хороших ментализирующих функциях пациента.

Можно выделить следующие признаки хорошей ментализации, при которой человек:

Таким образом, хорошая ментализация подразумевает следующие проявления в психическом функционировании человека: любознательность, перспективное восприятие, умение прощать, рефлексивное созерцание, доверительное отношение, смирение, гибкость, чувство юмора, готовность принять на себя ответственность и осознавать свое влияние на других.

Учитывая явный дефицит в ментализирующих функциях у пациентов с РПП, они могут находиться в различных пременталистских состояниях. Основываясь на психологии развития, P. Fonagy выделил три основных типа таких состояний: психическую эквивалентность, режим притворства и телеологический режим [11].

Психическая эквивалентность

Психическая эквивалентность как конструкция означает переживание внутреннего мира в соответствии с внешним, т. е., по сути, подразумевает взаимодействие двух тождественных реальностей (изоморфизм). Раннее осознание психических состояний младенцем и маленьким ребенком характеризуется уравнением внутреннего и внешнего.

Таким образом, режим психической эквивалентности подразумевает:

Телеологический режим

«Телос» по-гречески означает «цель». Телеологическая позиция относится к фазе развития в жизни ребенка, когда присутствуют ожидания относительно самосознания и воли другого, но они сформулированы в терминах, ограниченных физическим миром. Таким образом, акцент делается на понимании действий с точки зрения их физического, а не психического результата: «я не поверю этому, пока не увижу».

Телеологический режим подразумевает:

Немногие клинические состояния иллюстрируют этот режим психического функционирования лучше, чем РПП. Пациенты хотят изменить себя, улучшить самооценку и социальное принятие, но делают это через физические аспекты, измеряемые и контролируемые. Опыт пациента может заключаться в том, что ум можно контролировать, заставляя тело работать.

Притворный режим

Для ребенка деревянная палочка может являться волшебной, а сам он во время игры может быть пиратом или ковбоем. С точки зрения развития «п ритворство» представляет для ребенка альтернативный способ переживания реальности. Режим притворства относится к разобщению между внутренним состоянием и внешним миром. Пациент в режиме притворства обычно не осознает, что его восприятие нереалистично или что в его жизни что-то пошло не так. Он может участвовать в псевдоментализации, которая является неточной и не соответствует цели. Терапия может продолжаться неделями, месяцами, иногда даже годами в притворном режиме психической реальности, где внутренние состояния подробно обсуждаются, иногда с чрезмерной детализацией и сложностью (гиперментализация), но никакого прогресса не достигается и реального понимания не происходит.

О режиме притворства можно говорить, когда:

Суммируя, можно сказать, что режим притворства — это очень полезный концептуальный инструмент для расширения понимания причин неэффективности терапии.

Ни один из перечисленных режимов не позволяет пациенту уменьшить выраженность симптомов. Напротив, они составляют ту матрицу, за счет которой формируется и поддерживается вся симптоматика РПП. Режим притворства слишком нереален, а психическая эквивалентность слишком реальна. В нормальном развитии ребенок объединяет эти два способа контакта с миром, чтобы прий ти к рефлексивному режиму, или ментализации, в которой мысли и чувства могут восприниматься как представления. Для взрослого здорового человека внутренняя и внешняя реальность рассматриваются как связанные, но отдельные, и их больше не нужно ни приравнивать, ни отделять друг от друга. Однако пациенту с РПП, находящемуся в одном или нескольких пременталистских режимах переживания реальности, будет требоваться соответствующая терапия, конечной целью которой как раз и будет являться их перестройка.

Дополнительно можно выделить еще один режим, который не является пременталистским и связан скорее с высоким уровнем истощения, выраженными соматическими нарушениями у длительно голодающих пациенток с НА или значительной степенью проявлений симптомов РПП в виде серьезной озабоченности весом, формой тела, калорийностью пищи или постоянным использованием компенсаторного поведения. Условно его можно обозначить как режим отключения или отсоединения. Наладить контакт с таким пациентом будет очень сложно. Разговоры могут показаться нереальными и отвлеченными, а общение затруднительным. Осознавая недоступность пациента, клиницисты могут перейти в аналогичный режим, концентрируясь на контроле веса, лабораторных показателях или даже пытаясь «разбудить» пациента, напугав его вероятностью смертельного исхода или тяжелыми последствиями в виде бездетности. Первая задача терапевта, однако, состоит в том, чтобы убедиться, что пациент осведомлен о том, что с ним происходит, и что его мышление нарушено именно в связи с последствиями РПП. В дальнейшем необходимо приложить все усилия, чтобы уменьшить выраженность симптомов РПП (прекращение очистительных процедур, нутритивная реабилитация и т. д.), для достижения соответствующего состояния у пациента, при котором ментализация становится возможной.

Если попытаться суммировать результаты современных исследований, которые могут помочь концептуализировать как ментализацию, так и обозначенные выше пременталистские режимы восприятия себя и реальности, то можно обозначить несколько дефицитарных звеньев у пациентов с РПП, гипотетически связанных с ними:

Во многом перечисленные элементы взаимосвязаны друг с другом и могут являться критериями оценки нарушений ментализирующих функций, а также их динамики в процессе терапии и выздоровления. До сих пор нет четкого понимания, является ментализация первичным феноменом или следствием нарушений питания и соответственно развития мозга у подростков. Вместе с этим, если отталкиваться от теории привязанности, то именно нарушения в этой области у ребенка определяют предрасположенность к недостаточной ментализации и соответственно определяют диатез к РПП. Помимо этого ряд исследований показывают сохранение некоторого дефицита в обозначенных выше функциях даже в состоянии полной ремиссии, что может являться «locus minoris› для развития рецидива.

Можно утверждать, что все формы психотерапии способствуют ментализации. Трудно представить себе психотерапевтические традиции, которые не сосредотачиваются на сознании и психических состояниях, чтобы способствовать изменениям. Однако, уникальным аспектом терапии на основе ментализации является систематическая направленность на усиление этих компетенций. Важной задачей является разработка терапевтических позиций и техник, которые способствуют более эффективной ментализации. В том числе это касается терапевтической позиции специалиста и его ментализирующих способностей.

Терапевт должен обладать обширными знаниями о РПП, и роль понимающего эксперта включает в этом случае очень доброжелательную для оппозиционно настроенного и утешительную для тревожного пациента позицию. Вместе с этим, роль эксперта не должна подразумевать интерпретаций или дидактических подходов, так как пациенты с РПП могут болезненно реагировать на предположения о том, что им следует чувствовать и о чем думать, подтверждая в итоге их ощущение несоответствия и препятствуя развитию истинного самосознания. Согласно пионеру в исследованиях РПП H. Bruch, наиболее обоснованной является так называемая «наивная позиция» терапевта, при которой он моделирует смирение и любознательность по отношению к незнанию того, что на самом деле происходит в сознании пациента. Это не безоговорочное принятие мыслей и чувств пациента, а способность терапевта генерировать вопросы в уважительной манере.

Помимо «наивной позиции» существуют и другие области компетенции терапевта, которым он должен соответствовать при работе с пациентами, страдающими РПП. Основные из них перечислены ниже.

Чтобы суммировать подход к ментализации и области компетенций, мы можем использовать спектр вмешательства. В этом спектре задачи и компетенции терапевта представлены в виде серии этапов, которые должны быть пройдены последовательно.

Важный принцип — адаптироваться к ментализирующим способностям пациента и регулировать напряжение. Предполагается, что первые два уровня безопасны при состояниях с высокой тревожностью, но последние два требуют меньшего уровня тревоги у пациента для их успешного использования. Если идентификация аффекта или ментализация отношений слишком сильно увеличивают напряжение, необходимо вернуться к более ранним этапам. Можно сказать, что в этом случае сам терапевт должен быть образцом ментализации для пациента.

Ментализирующий подход имеет корни в психодинамической психотерапии и, более конкретно, в реляционной или интерсубъективной традиции с упором на когнитивные и эмоциональные процессы. С практической точки зрения это подразумевает веру в то, что клиническое улучшение лучше всего поощрять через терапевтические отношения. Эффективные терапевтические отношения в таком случае рассматриваются как хорошая аналогия с безопасной привязанностью. Реляционная модель психотерапии больше ориентирована на человека, чем на расстройство. Это очень важно для РПП, поскольку установление крепкого терапевтического альянса часто является проблемой, особенно при НА.

В исходной модели терапии на основе ментализации для пограничного расстройства личности суть терапевтического подхода заключается в систематическом внимании к повышению психологических и социальных компетенций, чтобы лучше понимать собственное сознание и сознание других людей. Существует базовое предположение, что развитие ментализующих навыков посредством терапевтического дискурса само по себе оказывает положительное влияние на регуляцию аффекта и, следовательно, на уменьшение симптомов [10]. В терапии РПП все иначе. В частности, из-за возможных серьезных соматических последствий заболевания необходимо уделять особое внимание уменьшению физических симптомов и коррекции дисфункционального пищевого поведения, что в итоге может улучшить статус питания. Это является критически важным для реализации процессов ментализации в условиях стабилизации питания и работы мозга. Важным элементом терапии на основе ментализации при РПП является ее двойная направленность: способность конструктивно работать с симптомами расстройства и в то же время улучшать ментализирующие навыки пациента.

Учитывая, что основной проблемой в работе с РПП является неосведомленность некоторых пациентов о своей болезни, двойственное отношение к выздоровлению, высокие показатели отсева и слабый комплаенс, терапия на основе ментализации уделяет особое внимание тому, как работать с терапевтическими отношениями. Уровень ятрогении у пациентов с РПП достаточно высок вследствие соответствующих нементализирующих режимов, в которых могут находиться сами терапевты. В связи с этим при лечении РПП фокус внимания на терапевтические отношения и анализ степени обоюдной ментализации является очень важным.

Соответствие основополагающим принципам терапии на основе ментализации в лечении пациентов с РПП может способствовать созданию более высокого уровня комплаенса, чем при обычных видах терапии. Ниже изложены некоторые из этих принципов.

В последние годы во многих терапевтических парадигмах используется подход в виде экстернализации РПП. Он подразумевает, что РПП — это внешняя сила, с которой пациент может бороться, но которой очень трудно противостоять. При таком подходе делается предположение, что личность пациента подавляется и искажается представлениями о РПП и он «не виноват» в своем состоянии. Таким образом, терапевт и пациент должны начать совместную борьбу с анорексией, булимией или перееданием. Действительно, многие взрослые пациенты с длительно текущим РПП могут воспринимать заболевание как «врага», однако для более молодых пациентов характер симптомов будет более эго-синтонный. Ограничение в питании и физическая активность будет восприниматься как олицетворение контроля и успешности, и в этом случае экстернализация может восприниматься как чуждый и не имеющий большого значения в терапии конструкт. И когда он используется как универсальный способ понимания человека с РПП, это может представлять собой яркий пример того, как терапевты не ментализируют своих пациентов.

Лечебный процесс должен быть структурирован и нацелен на стимулирование ментализации за счет комбинации различных терапевтических форматов, укрепление терапевтического альянса и предотвращение выбывания пациента из терапии. Традиционно терапия на основе ментализации является интенсивным, амбулаторным, комбинированным видом лечения. Она может быть включена в различные форматы взаимодействия с пациентом: психообразовательную работу в группах, индивидуальную и групповую терапию, а также может быть использована в активном обсуждении формулировок кейсов, при создании антикризисного плана и регулярных встречах группы специалистов. Для детей и подростков также возможна комбинация с семейной терапией.

Лечение на основе ментализации следует рассматривать как долгосрочное. В некоторых случаях, например при пограничном расстройстве личности, используются программы длительностью до 2 лет. В целом, считается, что лечение тяжелых РПП должно длиться не менее года. Подразумевается комбинация индивидуальной и групповой форм терапии с двумя раздельными терапевтами, работающими в одной команде, еженедельное посещение занятий пациентом.

1. Оценка и подготовительная работа

Первый этап состоит из 4–6 индивидуальных занятий с клинической оценкой, использованием стандартизированных исследовательских инструментов, психообразования и презентации модели терапии в группах. К концу этой стадии терапевты и пациент согласовывают первую версию описания кейса и, если необходимо, антикризисный план, подчеркивая цели лечения, возможные проблемы на пути выздоровления и способы их решения.

На этом этапе должна быть проведена оценка течения и выраженности РПП, которая должна включать сбор анамнеза, оценку соматического статуса и постановку клинического диагноза. Дополнительно может быть проведено исследование по шкале оценки пищевого поведения (ШОПП; О.А Ильчик, С. В. Сивуха, О. А. Скугаревский, С. Суихи, 2011) [12] и опроснику образа собственного тела (ООСТ; О. А. Скугаревский, С. В. Сивуха, 2006) [13]. Эти методики могут быть полезны для дифференциации уровней тяжести и подтипов РПП, а также использоваться для оценки результатов лечения. Помимо этого, некоторые подшкалы могут быть полезны для рассмотрения в качестве составляющих нарушенной ментализации, например, подшкала интероцептивной некомпетентности в ШОПП.

С целью выявления нарушений ментализации может быть использован тест «чтение мыслей в глазах» (Reading the Mind in the Eyes Test; Baron-Cohen et al., 2001) [14]. Тест был первоначально разработан для оценки ментализации у людей с синдромом Аспергера, но в последнее время он успешно использовался и у лиц с пограничным расстройством личности. Тест включает 36 фотографий области глаз различных людей, и респонденты должны выбрать одно из четырех слов, описывающих, что вероятно человек думает или чувствует. Задача включает в себя первый этап атрибуции психического состояния, т. е. «бессознательное, быстрое, автоматическое» декодирование «языка» глаз без последующей когнитивной проработки.

Несмотря на трудности в концептуализации ментализирующей функции человека, наиболее приближенными в оценке элементов ее составляющих являются:

2. Психообразование в группах

Разъяснение сути болезни и ее механизмов является крайне важной частью всех подходов к лечению РПП. Информирование должно быть содержательным, конкретным и включать те аспекты, которые интересны самому пациенту. Иногда отправной точкой к обсуждению может быть сообщение пациента о том, что думают по поводу его заболевания родственники или другие врачи. Психообразовательные группы должны активизировать процесс ментализации у пациента, в том числе за счет стимулирования его активного участия посредством диалога и упражнений. Цель состоит в том, чтобы представить некоторые релевантные концепции, которые могут идентифицироваться пациентом в момент их возникновения в динамике индивидуальной и групповой терапии. Психообразование обычно проводится в группе, хотя при необходимости, например, если пациент присоединяется к терапии поздно, возможен индивидуальный формат. Психообразовательный этап проводится в течение 5–8 сеансов.

3. Индивидуальная терапия

Многие пациенты предпочитают индивидуальную терапию, считая групповой формат взаимодействия более сложным, а индивидуальный более безопасным. В индивидуальной терапии особое внимание уделяется восстановлению физического здоровья и уменьшению симптомов заболевания (см. «основные принципы терапии»).

4. Ментализирующая групповая терапия

Сеанс групповой терапии длится 1,5 часа и проводится под руководством двух терапевтов. Групповые занятия являются наиболее трудными для пациентов с РПП, что связано с их направленностью на внешний мир и навязчивой озабоченностью чужими представлениями о себе и своем теле. Этот контекст лечения немедленно и неизбежно активирует основные проблемы, связанные с РПП как расстройством самости. Групповое взаимодействие бросает вызов ментализации и поэтому необходимы некоторые модификации терапевтической позиции по сравнению с более традиционной психодинамической групповой терапией. Терапевт должен быть более активным, пытаться вовлечь пациентов в ментализацию себя и других и оставлять меньше места для молчания. Если в групповых занятиях участвуют два терапевта, рекомендуется активно использовать друг друга и вместе моделировать ментализацию. Объединение в одной группе пациентов с ограничительным пищевым поведением и перееданиями чаще всего помогает групповым процессам, при этом люди, страдающие перееданиями, часто привносят больше динамики в групповые встречи. Традиция ментализации стремится сделать групповую терапию более эффективной с помощью подходов, в которых особое внимание уделяется стимулированию самой ментализации (см. «основные принципы терапии»).

5. Регулярная соматическая оценка

В дополнение к традиционному формату терапии на основе ментализации необходимо регулярное соматическое обследование. Работа с РПП требует мультидисциплинарной командной работы с участием, в том числе, врача-психиатра, который может делегировать часть полномочий по контролю за соматическими показателями и измерением веса другим специалистам. Задачи и обязанности должны быть четко определены среди членов команды для улучшения безопасности протоколов лечения.

6. Использование совместно написанных документов

Частью терапевтического процесса является разработка совместно написанных формулировок кейсов и кризисных планов в начале лечения. Необходимо, чтобы эти тексты были доступны пациенту. Более того, документы должны быть продуктом совместной работы не только с пациентом, но и с терапевтической командой.

Формулировки кейса. Данный документ пытается систематизировать клинический опыт терапевта и опыт пациента для того, чтобы определить цели терапии и способы их достижения. Формулировка кейса должна содержать ответы на вопросы «почему пациент проходит терапию?» и «что и как следует изменить?» Эта часть структуры лечения обеспечивает основу для подтверждения теории ментализации, оценки потребностей и сильных сторон пациента, эффективности используемых терапевтических подходов, процесса изменений и определения желаемых краткосрочных и долгосрочных результатов лечения. Формулировка кейса создается терапевтом и редактируется пациентом, так что она становится совместным документом, который помещается в архив терапевтических записей. Общая идея создания данного документа состоит в том, что он инкапсулирует проблемы, представленные пациентом, и указывает, что можно сделать в терапии для их решения. Важно описать, как пациент ментализировался в прошлом и в настоящем и как этот процесс можно улучшить.

Кризисный план. Данный документ составляется только при необходимости, в случае наличия кризиса и соответствующих поведенческих проявлениях, например при наличии у пациента серьезных самоповреждений, суицидального поведения и серьезных осложнений в связи с ограничениями в питании или очистительными процедурами. Это краткий и очень конкретный письменный документ, в котором предлагается, кто, что и когда должен делать в возникшей ситуации.

Возможно приглашение членов семьи на дополнительные занятия, когда это считается необходимым, чтобы уменьшить симптомы РПП и способствовать изменениям. Особенно актуальным это является при наличии конфликтов между партнерами, агрессии со стороны членов семьи или дисфункциональных моделях контроля за пищевым поведением со стороны родственников.

В ментализирующих подходах очень важной является бригадная работа, поэтому подразумеваются периодические встречи между членами команды с обсуждением вопросов групповой динамики и частных вопросов, касающихся отдельных пациентов. После каждого сеанса групповой терапии рекомендуется проводить краткую встречу между групповым и индивидуальным терапевтами для оценки проблем, возникающих в каждом контексте. Желательно делать записи после каждого сеанса, чтобы другие члены команды могли определить проблемы, которые могут возникнуть на следующем групповом или индивидуальном сеансе.

Подводя итог, можно сказать, что лечение структурировано вокруг трех основных этапов: (1) участие пациента в терапии посредством оценки своих ментализирующих функций, совместного написания терапевтических документов и психообразования; (2) психологическая работа и управление соматическими симптомами в рамках терапевтических отношений; (3) прекращение терапии и последующее наблюдение.

Перечисленные выше ментализирующие навыки и принципы работы могут использоваться как отдельные элементы в лечении пациентов с РПП, либо определять терапию на основе ментализации как основной терапевтический подход. В последнем случае это подразумевает наличие полипрофессиональной бригады, достаточного количества квалифицированных в области лечения РПП и использования данного вида психотерапии специалистов, а также большую длительность и структурированность терапевтического процесса. Вне зависимости от того, будет ли ментализация основой терапии или всего лишь ее элементом, с нашей точки зрения, использование перечисленных подходов, позволит клиницистам как никогда лучше понять суть переживаний и поведения своих пациентов, а также собственных реакций на них.

Групповая динамика — это совокупность внутригрупповых социально-психо- логических процессов и явлений, характеризующих весь цикл жизнедеятельности малой группы и его этапы — образование, функционирование, развитие, стагнацию, регресс, распад, совокупность взаимоотношений и взаимодействий, возникающих между участниками группы, включая и группового психотерапевта. Иначе говоря, это учение о силах, структуре и процессах, которые действуют в группе.

Групповая сплоченность понимается как привлекательность группы для ее членов, потребность участия в группе и сотрудничества при решении общих задач, как взаимное тяготение индивидов друг к другу. Групповая сплоченность является необходимым условием действенности и эффективности групповой психотерапии. Она рассматривается также как аналог психотерапевтических отношений между пациентом и психотерапевтом в процессе индивидуальной психотерапии.

Групповое напряжение возникает в связи с несовпадением ожиданий участ- ников группы с реальной групповой ситуацией, несовпадением их личных устремлений, необходимостью соизмерять свои потребности, желания, позиции, установки с другими членами группы, обращением к болезненным проблемам и переживаниям.

Конфронтация является одним из ведущих механизмов лечебного действия психотерапии, ориентированной на личностные изменения. Конфронтация, понимаемая как столкновение пациента с самим собой, со своими проблемами, конфликтами, отношениями и установками, с характерными эмоциональными и поведенческими стереотипами, осуществляется в основном за счет обратной связи между участниками психотерапевтического процесса.

Личность — это конкретный человек, взятый в системе его устойчивых социально обусловленных психологических характеристик, которые проявляются в общественных связях и отношениях, определяют его нравственные поступки и имеют существенное значение для него самого и окружающих.

Мишень психотерапии - это проявляемый (в процессе психотерапии) пациентом или предполагаемый психотерапевтом клинико-психологический феномен (симптоматические, поведенческие и внутриличностные нарушения, например, тревога, панические атаки, иррациональные когниции, неадекватные паттерны поведения, внутриличностные конфликты или противоречия, патологическая система отношения), изменение которого является целью психотерапевтического воздействия на конкретном этапе лечения и на который направлены психотерапевтические воздействия.

Нормы группы - это совокупность правил и требований, «стандартов» поведения, вырабатываемых каждой реальной группой. Они регулируют взаимоотношения и взаимодействия между участниками группы.

Личностно-ориентированная (реконструктивная) психотерапия была разработана в отделении неврозов и психотерапии научно-исследовательского психоневрологического института им В. М. Бехтерева Б. Д. Карвасарским, Г. Л. Исуриной, В. А. Ташлыковым и явилась продолжением и развитием патогенетической психотерапии неврозов В. Н. Мясищева [3].

Базисная основа личностно-ориентированной (реконструктивной) психотерапии включает в себя:

Процесс психотерапии строится поэтапно от изучения личности пациента через осознание, к коррекции нарушенных отношений личности и реализуется при достижении следующих целей:

Задачи личностно-ориентированной (реконструктивной) психотерапии с учетом трех плоскостей ожидаемых изменений более подробно могут быть сформулированы следующим образом.

Таким образом, задачи личностно-ориентированной (реконструктивной) психотерапии фокусируются на трех составляющих самосознания: на самопонимании, отношении к себе и саморегуляции — а общая цель может быть определена как формирование адекватного самосознания и расширение его сферы.

Механизмы лечебного действия личностно-ориентированной (реконструктивной) психотерапии лежат в трех основных плоскостях — когнитивной, эмоциональной и поведенческой и могут быть обозначены как конфронтация, корригирующий эмоциональный опыт и научение.

Конфронтация, по мнению большинства авторов, является ведущим механизмом лечебного действия психотерапии, ориентированной на личностные изменения. Конфронтация, понимаемая как столкновение пациента с самим собой, со своими проблемами, конфликтами, отношениями и установками, с характерными эмоциональными и поведенческими стереотипами, осуществляется в основном за счет обратной связи между участниками психотерапевтического процесса. В ходе индивидуальной психотерапии «инструментом» обратной связи выступает психотерапевт, который не столько привносит в нее содержание, сколько отражает различные аспекты психологической реальности пациента, концентрируя внимание на сложностях и противоречиях. Обратная связь в групповой психотерапии является более многоплановой, так как осуществляется между каждым из членов группы и группой как целым. Каждый участник за счет обратной связи получает разнообразную информацию о самом себе: как он воспринимается другими, какие эмоциональные реакции вызывает его поведение у окружающих, насколько адекватно его понимание различных межличностных ситуаций, каковы цели и мотивы его поведения, насколько его актуальное поведение способствует или препятствует достижению этих целей и насколько они реалистичны, какие эмоциональные и поведенческие стереотипы для него характерны, какую связь между его прошлым опытом и актуальным поведением видят другие и пр. Обратная связь дает участнику группы возможность осмыслить и оценить значение собственного Я в типичных для него межличностных ситуациях и, соотнося прошлое и настоящее, понять собственные проблемы и особенности своих отношений. Пациент видит себя как бы в различных зеркалах, которыми являются участники психотерапевтической группы. Конфронтация пациента с отраженным образом Я, во многом не согласующимся с существующим представлением о себе, способствует осознанию новых аспектов собственной личности и интеграции полученной информации, что приводит к расширению образа Я и его большей адекватности.

Корригирующий эмоциональный опыт (или корригирующее эмоциональное переживание) включает переживание и анализ своего эмоционального опыта (прошлого, в том числе относящегося к родительской семье, и актуального, связанного собственно с процессом психотерапии) и эмоциональную поддержку. Эмоциональная поддержка означает для пациента принятие его психотерапевтом (или группой), признание его человеческой ценности и значимости, уникальности его внутреннего мира, готовность понимать его, исходя из его отношений, установок и ценностей. Конструктивная переработка содержания обратной связи, становление адекватного самопонимания предполагает принятие пациентом новой информации о себе, которая часто не согласуется с собственными представлениями. Низкая самооценка, эмоционально неблагоприятное отношение к себе препятствуют восприятию пациентом новой информации, обостряя действие защитных механизмов; более позитивная самооценка, напротив, снижает уровень психологической угрозы, уменьшает сопротивление, делает пациента более открытым для новой информации и нового опыта. Это означает, что самооценка и отношение к себе играют чрезвычайно важную роль в становлении адекватного самопонимания и могут как способствовать, так и препятствовать этому процессу. Эмоциональная поддержка оказывает стабилизирующее положительное воздействие на самооценку, повышает степень самоуважения и производит корригирующее эмоциональное воздействие на такой важнейший элемент системы отношений, каким является отношение к себе, практически всегда неадекватное в структуре отношений невротической личности. Изменение отношения к себе происходит, с одной стороны, под влиянием нового знания о себе, а с другой в связи с изменением эмоционального компонента этого отношения, которое и обеспечивается в основном за счет эмоциональной поддержки. Принятие пациента психотерапевтом (или группой) способствует развитию сотрудничества, облегчает усвоение пациентом психотерапевтических норм, повышает его активность и ответственность в психотерапевтическом процессе, создает условия для самораскрытия. Возникновение в ходе психотерапии различных эмоциональных ситуаций, с которыми пациент не мог справиться в реальной жизни, позволяет в особых психотерапевтических условиях вычленить эти переживания, проанализировать их, пережить заново, переосмыслить и выработать более адекватные формы эмоционального реагирования. Еще один аспект корригирующего эмоционального переживания связан с проекцией эмоционального опыта, полученного в родительской семье, на психотерапевтическую ситуацию. Анализ этих переживаний на основе эмоционального взаимодействия в психотерапевтической ситуации позволяет пациенту в значительной степени переработать эмоциональные проблемы, уходящие корнями в родительскую семью.

Научение в рамках личностно-ориентированной (реконструктивной) психотерапии осуществляется как прямо, так и косвенно. Групповая психотерапия более благоприятствует реализации поведенческих механизмов в сравнении с индивидуальной. Группа выступает как модель реального поведения пациента, в которой он проявляет типичные для него поведенческие стереотипы, и создает условия для исследования пациентом собственного межличностного взаимодействия, выявляя в нем конструктивные и неконструктивные элементы, приносящие удовлетворение или вызывающие негативные переживания, и для выработки навыков полноценного общения. Пациент начинает ощущать свою способность к изменениям, которые приносят ему удовлетворение и позитивно воспринимаются другими. Все это создает благоприятные предпосылки для генерализации достигнутых поведенческих изменений и на другие ситуации в реальной жизни.

В системе личностно-ориентированной (реконструктивной) психотерапии индивидуальная и групповая ее формы решают общие психотерапевтические задачи (раскрытие и переработку внутреннего психологического конфликта и коррекцию нарушенных отношений личности, обусловивших возникновение и субъективную неразрешимость конфликта, а также фиксирующих его), используя свою специфику. При этом индивидуальная психотерапия в большей степени ориентирована на исторический (генетический) план личности пациента, но учитывает и реальную ситуацию взаимодействия, а групповая — на межличностные аспекты, но обращается и к историческому плану личности пациента.

Условно можно выделить определенную последовательность в поведении врача в процессе индивидуальной личностно-ориентированной (реконструктивной) психотерапии. При первой встрече с пациентом он минимально активен, недирективен, способствует искреннему раскрытию эмоциональных переживаний пациента, созданию доверительного контакта. Затем, увеличивая свою активность, приступает к выяснению «внутренней картины болезни», к вербализации пациентом его представлений о болезни, ожиданий от лечения и перспектив выздоровления. Проводя коррекцию концепции болезни у пациента, врач обсуждает с ним данные обследований, помогает понять, что причины невроза кроются не в органических изменениях, и уловить связь эмоциональных факторов с симптоматикой. В этот период психотерапевт предоставляет больному соответствующую информацию и выступает преимущественно в роли эксперта. После уяснения пациентом связи между симптоматикой и провоцирующими патогенными ситуациями содержание бесед существенно меняется. Их предметом становятся уже не симптомы, а психологические проблемы, переживания и отношения больного. Постепенно в процессе обсуждения и переработки этого материала в сознании пациента выстраивается определенная схема из различных звеньев новой концепции болезни (эмоциональные факторы или патогенные ситуационно- личностные позиции или отношения — потребности или мотивы — невротический конфликт — симптоматика). Взаимоотношения с больным углубляются, психо терапевт становится помощником в интенсивной работе пациента над его внутренним миром. На заключительном этапе личностно-ориентированной ( реконструктивной) психотерапии психотерапевт снова увеличивает свою активность и даже директивность в испытании и закреплении пациентом новых способов восприятия, эмоционального реагирования и поведения.

В течение лечебного курса при использовании этого метода на всех его этапах постоянно осуществляются два взаимосвязанных психологических процесса: осознание и реконструкция отношений личности. 1-й процесс — осознание, инсайт, заключается в постепенном расширении сферы самосознания больного, связанном с необходимостью понимания им истинных источников собственных невротических расстройств; 2-й — реконструкция отношений личности в соответствии со степенью осознания, проявляется в коррекции нарушенных и выработке новых отношений на познавательном, эмоциональном и поведенческом уровнях. Психотерапевт помогает больному осмыслить связи между способами реагирования в определенных жизненных обстоятельствах, нарушенными значимыми для него отношениями и возникновением невроза.

В условиях личностно-ориентированной (реконструктивной) психотерапии психотерапевт пытается расширить у больного область осознаваемого, чтобы помочь ему уяснить причинно-следственные связи, породившие невроз, вербализовать смутные переживания и уточнить те соотношения, которые сам пациент прежде не соединял в своем сознании. Важно «натолкнуть» больного на связывающие звенья между различными аспектами его поведения и эмоциональными особенностями, раскрывающие уязвимые точки его личности. Полезным в этом процессе является привлечение внимания больного к возможным аналогиям его эмоциональных отношений с психотерапевтом и со значимыми в его жизни лицами.

Самое главное и самое трудное при обсуждении заключается в том, чтобы помочь больному понять, что его невроз был вызван не только обстоятельствами жизни и внешними конфликтами, но и внутренним конфликтом, в основе которого лежат его неадекватные отношения и малосовместимые потребности, вследствие чего он не способен разрешить свои проблемы. Конфликт сопровождается эмоциональным напряжением, дезорганизующим сомато-нервно-психическое функционирование пациента и вызывающим соответствующую симптоматику. Именно эти взаимосвязи психотерапевт и помогает осознать больному. Уяснение пациентом психологических механизмов болезни не является чисто рациональным, познавательным процессом; в него обязательно должны быть включены достаточно значимые эмоциональные переживания, которые и делают возможной необходимую перестройку личности на основе положительных внутренних ресурсов. Рациональное, интеллектуальное понимание пациентом своих невротических проблем и их причин само по себе малодейственно и к необходимым переменам в личности больного не приводит; оно должно быть завершающим звеном процесса осознания, эмоционально насыщенного в своей сущности.

Осознание и понимание являются лишь началом психотерапии, вернее ее условием. Важна реорганизация тех значимых в данной жизненной ситуации отношений личности, дезадаптирующее влияние которых проявляется в целостном функционировании пациента. Недостаточно адекватные вследствие «изъянов» развития личности отношения в определенных жизненных обстоятельствах могут быть не столько условием внешних и внутренних конфликтов, сколько причиной неспособности человека успешно решать эти конфликты. Именно эта неспособность и является основой развития невротических состояний. Задача психотерапии — путем реорганизации системы отношений сделать личность способной к разрешению трудностей. Достижение этой цели ведет не только к устранению невротической симптоматики, но и к развитию новых, зрелых форм восприятия, переживаний и поведения пациента.

Одним из ключевых понятий в описании психотерапевтического процесса является понятие «мишени психотерапии». Выбор мишеней при проведении психотерапии позволяет систематизировать психотерапевтическое воздействие, сделать его доступным для описания, воспроизведения и научного исследования.

Подробный анализ различных представлений о понятии «мишени психотерапии» и разработка собственной типологии мишеней проводилась в диссертационном исследовании С. В. Ляшковской. Она отмечает, что в современной научной литературе наблюдается чрезвычайно широкое употребление термина «мишень психотерапии», с одной стороны, и почти полное отсутствие хоть сколько-н ибудь четкой коннотации этого понятия, с другой. Описание мишеней психотерапии происходит в различных плоскостях, что создает трудности в определении какой-либо систематики или общей схемы. Под термином «психотерапевтическая мишень» предлагается рассматривать проявляемый (в процессе психотерапии) пациентом или предполагаемый психотерапевтом клинико-психологический феномен (симптоматические, поведенческие и внутриличностные нарушения — например, тревога, панические атаки, иррациональные ко гниции, неадекватные паттерны поведения, внутриличностные конфликты или противоречия, патологическая система отношения), изменение которого является целью психотерапевтического воздействия на конкретном этапе лечения и на который направлены психотерапевтические воздействия [4].

Было проведено изучение выбора мишеней врачами-психотерапевтами на разных этапах личностно-ориентированной (реконструктивной) психотерапии пациентов с невротическими расстройствами. Выделялось три основных этапа психотерапии. Первый этап включал в себя диагностику, установление контакта, определение целей и задач психотерапии. Второй этап — основные психотерапевтические интервенции, направленные на достижение поставленных целей. Третий этап — завершающий, включал в себя интеграцию полученного опыта и оценку результатов психотерапии.

Основные усилия терапевта на первом этапе психотерапии направлены на формирование межличностного контакта, актуальные переживания пациента, симптомы невротического расстройства, мотивацию к более глубокой психотерапевтической работе. Важной для проработки на 1-м этапе психотерапии явля ются также такие мишени, как неадекватная внутренняя картина болезни, психотравмирующие переживания, связанные с актуальными неприятными аспектами жизни.

На 2-м этапе психотерапии ведущей мишенью становится неосознавание связи симптомов с эмоциональным напряжением, особенностями собственной личности и значимыми аспектами жизни, так называемая связь «личность— ситуация—болезнь». Очевидно, это очень важная мишень для личностно-ориентированной (реконструктивной) психотерапии, вокруг которой строятся все дальнейшие интервенции. Основные усилия терапевта на втором (основном) этапе психотерапии направлены также на повышение уровня рефлексии (т. е. на расширение сферы осознавания своих внутриличностных и межличностных процессов), на проработку внутриличностного конфликта, а также отдельные компоненты этио патогенеза невротических расстройств — самоотношение, самооценку, трудности в близких отношениях, механизмы психологической защиты, недостаток осознания чувств, сильные негативные эмоции, нарушение саморегуляции, проблемное поведение и другие личностные феномены, участвующие в поддержании невротической системы отношений.

На 3-м, заключительном этапе фокус внимания врача-психотерапевта смещается в сторону поведенческой сферы, приоритетными мишенями становятся недостаточная интеграция терапевтического опыта, неадекватные поведенческие модели, проблемы целеполагания, трудности в решении актуальных сложных жизненных ситуаций. И одной из значимых задач становится преодоление зависимости от психотерапевта и психотерапии [4].

Результатом серьезного исследования И. С. Лысенко, выполненного под руководством Т. А. Караваевой на базе отделения лечения пограничных психических расстройств и психотерапии Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В. М. Бехтерева, стало выделение мишеней разного уровня и соответствующих им задач психотерапевтических интервенций для пациентов с невротическими расстройствами. На основании таких основных принципов системного подхода, как целостность, иерархичность, структуризация, множественность и системность с помощью доказательных методов было выделено 3 основных уровня дезорганизации при невротических расстройствах [8, 9, 10].

Дезорганизация на внутриличностном (психологическом) уровне включает два основных базисных конфликта: конфликт неадекватной самооценки и фрустрированнная потребность в безопасности и эмоциональном благополучии.

Конфликт неадекватной самооценки является ядром личностных нарушений и отражает противоречия в отношении к себе, в оценке своих качеств, возможностей, способностей. Напряжение усугубляется, когда притязания и самооценка не соответствуют реальным возможностям. Это отношение является центральным в системе отношений личности больных с невротическими расстройствами и не разрешаемым конструктивным способом. Данный конфликт является основой для всех типов невротических расстройств, однако содержание и интенсивность несколько различаются.

Так, у больных с истерическим типом невротического расстройства отмечаются расхождения между высоким уровнем притязаний, высокой самооценкой и действительными возможностями. Они тяжело реагируют на снижение самооценки, поскольку уровень притязаний остается высоким, для них непереносимо ощущение своей малозначимости. В связи с чем, переоцениваются социально привлекательные качества, альтруизм, коммуникативность, доброжелательность, за счет чего самооценка остается высокой, поддерживая высокий уровень притязаний, но не соответствует реальным возможностям, образуется замкнутый круг, нарастает напряжение, формируются условия для развития невротического расстройства.

У больных с неврастеническим типом невротического расстройства также отмечается несостоятельность самооценки. Имея высокий уровень притязаний и неспособность его снизить, они предъявляют к себе повышенные требования, стремятся выполнить все необходимые задачи, которые ставят перед ними окружающие. В данном случае снижение самооценки приводит к мобилизации всех возможных ресурсов организма, а в последующем к их истощению и адаптационному срыву. Так что переоценка своих возможностей и формирование неадекватного самовосприятия, способствует постановке целей, требующих чрезмерных усилий, что и приводит к декомпенсации состояния и проявлению клинических нарушений.

У больных с обсессивно-фобическим типом невротического расстройства отмечаются наиболее выраженные показатели по базовому внутриличностному конфликту, его уровень достоверно выше по сравнению с другими группами. Данным пациентам свойственны сниженная самооценка, недоверие к себе, высокая степень критичности по отношению к собственным возможностям, сомнения в наличии личностных качеств, достаточных для построения взаимоотношений.

Одной из важнейших составляющих этого уровня дезорганизации при невротических расстройствах является также неудовлетворенная потребность в безопасности и эмоциональном благополучии. Будучи важным звеном в мотивационно-потребностной сфере, она характерна для всех типов больных с невротическими расстройствами. Пациенты часто испытывают неуверенность, волнение, обеспокоенность, чувствуют тревогу, нуждаются в удовлетворении потребности в безопасности и доверии. Больные с невротическими расстройствами недостаточно осознают данную потребность, несмотря на то, что она является образующей в спектре состояний в различных жизненных условиях. Осознанно больные с невротическими расстройствами скорее стремятся к эмоциональному комфорту и самоутверждению. В группе больных с истерическим типом неудовлетворенность потребности в безопасности тесно взаимосвязана с межличностными и социальными факторами: чувством обиды, возмущением, грустным настроением. У больных с неврастеническим типом она проявляется в большей степени в чувстве скуки, эмоциональном дискомфорте, у больных с обсессивно-фобическим типом — в снижении потребности в общении, социальной изоляции.

Социальный уровень дезорганизации проявляется в нарушении социального функционирования, обусловленного неудовлетворенностью потребности в общении. Больные с невротическими расстройствами испытывают не только потребность в установлении контакта с окружающими, но и в реализации способности устанавливать полноценные взаимоотношения с окружающими, то есть эмоционально насыщенные, основанные на взаимном принятии, понимании и совместной деятельности. У больных с невротическими расстройствами хорошо получается устанавливать контакт, поскольку они стремятся вызывать положительное впечатление о себе, одобрение и принятие, получать сочувствие, понимание и поддержку, избегая открытых конфронтаций. При поддержании же более длительных отношений обнаруживаются значительные трудности. Так, у больных с истерическим типом невротических расстройств стремление к демонстрации положительных отношений и желание получать положительный отклик сочетается с сильным переживанием негативных чувств, недовольства, гнева, раздражения и обид в адрес окружающих, что в конечном итоге приводит к дистанцированию и фрустрации потребности в общении. У больных с неврастеническим типом отмечаются тенденции соответствовать ожиданиям окружающих в том числе в ущерб своим собственным потребностям, что приводит к истощению и нарушению взаимности процесса общения. У больных с обсессивно-фобическим типом отмечается выраженное внутреннее противоречие между значимыми потребностями и моральными ценностями, психологическая защита срабатывает так, что неприемлемые мысли и чувства связываются с внешними факторами и в результате проявляется значительная социальная изоляция.

Выраженность невротической симптоматики и уровень невротичности в структуре невротического расстройства представляют уровень симптоматической (психо-физиологической) дезорганизации и определяют клинические проявления имеющихся нарушений.

Данный уровень отражает наличие выраженного нервно-психического напряжения, нарушения работы вегетативной нервной системы, кроме этого эмоциональную реакцию и субъективную значимость отклонений в функционировании организма. Отмечается замена представлений о психологических механизмах заболевания ложными симптомоцентрированными представлениями, которые являются наиболее очевидными для больных с невротическими расстройствами по сравнению с внутриличностными и межличностными трудностями.

Настоящая модель уровней дезорганизации соответствует пониманию невротических нарушений с точки зрения биопсихосоциальной концепции психических расстройств и показывает приоритет психогенных механизмов в их формировании. Определение мишеней и задач психотерапии целесообразно проводить с учетом полученных данных, ориентируясь на нарушения каждого уровня [9].

Защитно-компенсаторные механизмы (психологические защиты, копинги) можно рассматривать как ресурс личности, они выполняют адаптационную функцию, уменьшая уровень дезорганизации, ослабляя напряженность внутриличностного конфликта и приспосабливая личность к объективным реальным условиям жизни. От гармоничности и эффективности функционирования этой подсистемы зависит выраженность невротического расстройства, уровень внутреннего напряжения, степень дезорганизации и, как следствие, прогноза терапии и качества жизни.

Из трех уровней выраженность симптоматики и уровень невротичности лучше подвергаются изменениям, поэтому при проведении психотерапевтической работы с пациентом положительная клиническая динамика происходит раньше, чем обучение устойчивым конструктивным стереотипам социальной коммуникации и, тем более, чем больше осознание внутриличностного конфликта и реконструирование системы отношений, что является целью долговременной патогенетической психотерапии. Благодаря эффективному психотерапевтическому воздействию происходят сдвиги в переоценке уровня притязаний в соответствии с реальными возможностями, корректировка отношения к себе. Правильное понимание своих характеристик и способностей, формирование более гармоничного отношения к себе является внутренним условием удовлетворения потребности в безопасности и эмоциональном комфорте. Воздействие на все три уровня дезорганизации при невротических расстройствах, повышение зрелости и эффективности психологических защит и формирование системы адаптивных копинг-механизмов позволяет обеспечить достижение более качественного результата на основании дифференцированного, комплексного, персонализированного подхода в лечении пациентов с невротическими расстройствами.

В соответствии с описанными выше уровнями дезорганизации И. С. Лысенко и Т.А. Караваевой выделены нарушения, характерные как для невротических расстройств в целом, так и специфические для каждого типа, которые позволяют определить мишени психотерапевтического воздействия, сформулировать конкретные задачи, что дает возможность увеличить эффективность интервенций, дифференцированно выбирать тактику лечения, создавать условия для персонализированного подхода [9].

I. Психо-физиологический уровень дезорганизации (невротическая симптоматика)

Общие характерные нарушения, выявляемые при объективизации симптоматического состояния больных с невротическими расстройствами:

Мишени психотерапии: тревога, ипохондрическая фиксация, соматоцентрированная внутренняя картина болезни, мотивация на психотерапию.

Задачи психотерапии:

Нарушения, характерные для больных с истерическим типом невротического расстройства:

Мишени психотерапии: манипулятивное поведение, демонстративность, стереотипы ситуативного реагирования.

Задачи психотерапии:

Нарушения, характерные для больных с неврастеническим типом невротического расстройства:

Мишени психотерапии: нарушение восприятия сигналов утомления, ощущение напряжения, нарушения сна.

Задачи психотерапии:

Нарушения, характерные для больных с обсессивно-фобическим типом невротического расстройства:

Мишени психотерапии: обсессивно-компульсивные проявления, внутреннее напряжение.

Задачи психотерапии:

II. Внутриличностный уровень дезорганизации (внутриличностные конфликты)

Общие характеристики внутриличностных конфликтов у пациентов с невротическими расстройствами (патогенетическое звено):

Мишени психотерапии: противоречия в формировании мотивов, неадекватная самооценка, не достаточно сформированные ценностные ориентации, нарушенные межличностные отношения, недостаточная эмоциональная рефлексия.

Задачи психотерапии:

Нарушения, характерные для больных с истерическим типом невротического расстройства:

Мишени психотерапии: завышенная самооценка, высокий уровень притязаний по отношению к окружающим, инфантильные черты поведения, сниженная фрустрационная толерантность, эгоцентрические ценностные ориентации, манипулятивность.

Задачи психотерапии:

Нарушения, характерные для больных с неврастеническим типом невротического расстройства:

Мишени психотерапии: нерациональное целеполагание, неумение определения иерархии потребностей и задач, недостаточно целостное самовосприятие, неадекватная самооценка, перфекционизм, низкая толерантность к неудачам, конформность, неконструктивные поведенческие стереотипы.

Задачи психотерапии:

Нарушения, характерные для больных с обсессивно-фобическим типом невротического расстройства:

Мишени психотерапии: чрезмерно жесткие моральные принципы, нарушенная система ценностных ориентаций, противоречивые желания, потребности, склонность к сомнениям, нерешительность.

Задачи психотерапии:

III. Социальный уровень дезорганизации (межличностные отношения)

Общие характеристики межличностных отношений и социальной адаптации больных с невротическими расстройствами:

Мишени психотерапии: недостаточные навыки коммуникации, неуверенность, неконструктивное поведение в конфликтных ситуациях.

Задачи психотерапии: