Неонатология. Т. 2.

^♠ - торговое наименование лекарственного средства

^ρ - лекарственное средство не зарегистрировано в РФ

АВЖП - атрезия внепеченочных желчных протоков

АДГ - антидиуретический гормон

АТФ - аденозинтрифосфат

АФС - антифосфолипидный синдром

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БГВ - большие для данного гестационного возраста (новорожденные)

БГМ - болезнь гиалиновых мембран

БЛД - бронхолегочная дисплазия

ВАП - вентилятор-ассоциированная пневмония

ВГ - врожденный гепатит

ВЖК - внутрижелудочковые кровоизлияния

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека, вызывающий заболевание СПИДом

ВКМ - внутренняя клеточная масса

ВМК - высокомолекулярный кининоген

ВПР - врожденные пороки развития

ВТ - врожденный токсоплазмоз

ВУИ - внутриутробные инфекции

ВЧ - вариабельная чувствительность

ВЧК - внутричерепные кровоизлияния

ГБН - гемолитическая болезнь новорожденных

ГрБН - геморрагическая болезнь новорожденных

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЦП - детский церебральный паралич

ДЧ - дозозависимая чувствительность

ЖГВ - желтуха грудного вскармливания

ЖМ - желточный мешок

ЖММ - желтуха материнского молока

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ЗПК - заменное переливание крови

ИДС - иммунодефицитное состояние

ИЗЛ - интерстициальные заболевания легких

ИК - ингибиторный коэффициент

ИЛ - интерлейкин

ИЛЭ - интерстициальная легочная эмфизема

ИНГ - идиопатический неонатальный гепатит

КДО - кривая диссоциации оксигемоглобина

КОС - кислотно-основное состояние

КФК - креатинфосфокиназа

ЛПС - липополисахарид

ЛР - люмибилирубин

НРФ - нейроростовой фактор

МГ - макроглобулин

МГВ - малые для данного гестационного возраста (новорожденные)

МКТ - минерализация костной ткани

МУМТ - максимальная убыль первоначальной массы тела

НБ - неконъюгированный билирубин

НМТ - низкая масса тела

НФМ - наследственная ферментопеническая метгемоглобинемия

НЭК - некротический энтероколит

ОАП - открытый артериальный проток

ОМ - орозомукоид

ОНМТ - очень низкая масса тела

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром

ОРИН - отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН)

ПА - приступы апноэ

ПВК - паравентрикулярные кровоизлияния

ПВЛ - перивентрикулярная лейкомаляция

ПГ - пренатальная гипотрофия

ПД - периодическое дыхание

ПДВУИ - Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций

ПКВ - постконцептуальный возраст

ПКТ - прокальцитонин

ПОБ - продукты окисления билирубина

ПОН - полиорганная недостаточность

ППК - первичные половые клетки

ПТВ - протромбиновое время

ПЧ - промежуточная чувствительность

РАСПМ - Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины

РДСвт - респираторный дистресс-синдром взрослого типа

РН - ретинопатия недоношенных

РНИФ - реакция непрямой иммунофлюоресценции

рчЭПО - рекомбинантный человеческий эритропоэтин

САМ - синдром аспирации мекония

СВ - сердечный выброс

СВС - синдром внезапной смерти

СГВ - соответствующие гестационному возрасту (новорожденные)

СД - сахарный диабет

СДР - синдром дыхательных расстройств

СДРН - синдром дыхательных расстройств у новорожденного

СИАДГ - синдром избыточной секреции антидиуретического гормона

СНАДГ - синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона

СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита - болезнь, конечная стадия развития ВИЧ-инфекции

ССС - системное сосудистое сопротивление

УДФГТ - уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФБ - фотобилирубин

ФГА - фитогемагглютинин

ФНО - фактор некроза опухолей

ФОЕ - функциональная остаточная емкость

ФТ - фототерапия

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС - центральная нервная система

ЦСЖ - цереброспинальная жидкость

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭКМО - экстракорпоральная мембранная оксигенация

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела

ЭФР - эпидермальный фактор роста

ЯМРТ - ядерный парамагнитный резонанс мозга

α-ФП - α-фетопротеин

CARS - синдром системного воспалительного ответа (от англ. antiinflammatory response syndrome)

EWG - Европейская рабочая группа по изучению среды обитания (от англ. Environmental Working Group)

CPAP - постоянное положительное давление в дыхательных путях (от англ. continuous positive airway pressure)

НВ - гепатит B (от англ. hepatitis B)

HbA - гемоглобин взрослых животных и человека

HbF - фетальный гемоглобин

MCV - средний объем эритроцитов (от англ. mean corpuscular volume)

O2ER - экстракция кислорода

nCPAP - постоянное положительное давление в дыхательных путях через назальные канюли

PIRO - рredisposition (предрасположенность), infection (инфекция), response (реакция), оrgan dysfunction (органная дисфункция)

SvO2 - насыщение венозной крови кислородом

ТНСА-синдром - синдром тетрагидрохолевой кислоты

VATER-синдром (ассоциация) - аббревиатура, составленная из первых букв английских названий врожденных пороков развития: V (Vertebral defect - дефекты позвоночника, cardial defect - порок сердца, единичная пупочная артерия), A (Anal atresia - отсутствие ануса), T (Tracheoesophagal fistula - трахеопищеводный свищ), E (Eso-phageal atresia - атрезия пищевода), R (Radial and renal abnormalities - аномалии лучевой кости и почек)

Сепсис - инфекционное заболевание, в основе патогенеза которого лежат неадекватный синдром системного воспалительного ответа и дисфункция фагоцитарно-макрофагальной системы, приводящие к органной дисфункции, как правило, иммунокомпромиссного организма на бактериальную, как правило, условно-патогенную (чаще госпитальную - нозокомиальную) инфекцию. Дефиницию «иммунокомпромиссный» следует понимать не только как иммунодефицитное состояние, но и как возможность избыточного, часто неуправляемого и/или извращенного иммунного ответа макроорганизма при сепсисе.

Для сепсиса характерны:

Термин «синдром системного воспалительного ответа» (ССВО) - systemic inflammatory response syndrome (SIRS) - введен в клиническую практику в 1991 г. на конференции Американской коллегии торакальных хирургов (АССР) и Общества медицины критических состояний (SCCM). Критериями наличия ССВО у взрослых по предложению конференции являются:

Варианты течения сепсиса по мнению участников конференции:

Целесообразность включения в определение сепсиса понятия ССВО была аргументирована обнаружением в крови больного сепсисом избытка провоспалительных цитокинов (см. ниже), хотя была также очевидна и неспецифичность ССВО. Последний может наблюдаться при любом экстремальном состоянии: шоке, ожогах, тяжелых гипоксии, гиповолемии, травмах. R.C. Bone, предложивший в 1991 г. понятие SIRS, ввел в 1996 г. термин «компенсаторный антивоспалительный ответ» - compensatory antiinflammatory response syndrome (CARS) - и обосновал представление о септическом процессе как о динамическом взаимодействии SIRS и CARS. Превалирование SIRS-компонента проявляется кардиоваскулярной компрометацией (септический шок, коллапс, стимулированный апоптоз). Превалирование CARS-компонента ведет к супрессии иммунной системы, что выражается в анергии и/или повышенной чувствительности к инфекции. По образному выражению C. Moggi и соавт. (1996), при сепсисе наблюдается «щитокиновый шторм», т. е. неконтролируемая продукция цитокинов и того, и другого профиля.

В 2001 г. Международная конференция по дефиниции сепсиса (Levy M.M. et al., 2003), пересматривая критерии 1991 г., пришла к следующим заключениям:

Концепция PIRO:

Общие симптомы сепсиса у взрослых (согласно Международной конференции по дефиниции сепсиса) (Levy M.М. et al., 2003):

Показатели воспаления при сепсисе у взрослых (согласно Международной конференции по дефиниции сепсиса) (Levy M.М. et al., 2003):

В 2016 г. на III Международном конгрессе по определению сепсиса и септического шока (Сепсис-3) дано следующее определение: «Сепсис характеризуется появлением в связи с инфекцией органной дисфункции по шкале SOFA, оцениваемой в 2 и более баллов, а септический шок является клиническим вариантом течения сепсиса с развитием артериальной гипотензии, не устраняемой посредством инфузии, гиперлактатемией (лактат плазмы крови более 2 ммоль/л) и требующей использования катехоламинов для поддержания среднего артериального давления выше 65 мм рт.ст.». Соответственно, понятие «синдром системного воспалительного ответа» исключено из определения сепсиса и термин «тяжелый сепсис» должен быть предан забвению.

Б.Р. Гельфанд и соавт. в книге «Сепсис. Классификация, клинико-диагностическая концепция, лечение» (2017) пишут, что для скринига используют тест экспресс-SOFA, позволяющий предполагать наличие сепсиса по клиническим признакам без лабораторных исследований: снижение уровня сознания до 13 баллов и менее по шкале комы Глазго, снижение систолического артериального давления менее 100 мм рт.ст., частота дыхания 22 в минуту и более. Каждому из этих признаков придается по одному баллу. При наличии двух или трех баллов вероятность присутствия инфекции в варианте сепсиса составляет около 80% и риск смерти в 3-14 раз выше, чем у больных, имеющих менее двух баллов (Б.Р. Гельфанд и соавт., 2017). Мы считаем, что у новорожденных не следует исключать понятие «синдром системного воспалительного ответа» из определения сущности сепсиса как болезни, и, конечно, критерии органной дисфункции другие (см. табл. 14-4).

Для неонатологов сепсис представляет исключительно сложную проблему в связи с максимальной его частотой именно в неонатальном периоде, что обусловлено:

Частота. Инфекции - распространенные причины заболеваемости и смертности новорожденных. До 2% новорожденных инфицируются внутриутробно (преимущественно в родах), 10% - на первом месяце жизни (Столл Б. Дж., 2009).

Частота первичного сепсиса составляет 1-2 на 1000 живорожденных. Заболеваемость гораздо выше у новорожденных с ОНМТ с ранним началом - 15- 19 пациентов на 1000 человек и с поздним началом внутрибольничного сепсиса (21%) по данным Национального института здоровья ребенка и развития новорожденных США (Гомелла Т.Л. и др., 2014). Согласно Г.А. Самсыгиной (2014) частота неонатального сепсиса в России в 2013 г. была аналогичной: ранний неонатальный сепсис регистрировали в разных регионах с частотой 1,0-3,5 на 1000 живорожденных, поздний - 29-46 на 1000 при сроке гестации менее 28 нед, 10 - при сроке 29-32 нед и 2 на 1000 живорожденных при сроке геста-ции более 32 нед.

P.Ferrieri и L.D. Wallen (2012) пишут, что по данным CDC (Centers for Disease Control and Prevention - Центр по контролю болезней и их предотвращению, США) частота выявления раннего неонатального сепсиса колеблется от 1 до 5 на 1000 живорожденных и снизилась от инфицирования стрептококком B в 3 раза на фоне антибиотикопрофилактики в родах матерям группы высокого риска, но частота поздно начинающегося сепсиса остается неизменной - 0,3-0,36 на 1000 живорожденных.

В Санкт-Петербурге в 2013 г. заболеваемость неонатальным сепсисом составила 1,5 на 1000 живорожденных.

Этиология. Различают две группы больных сепсисом - с ранним и поздним началом (табл. 14-1).

В табл. 14-2 и 14-3 приведены наиболее частые возбудители инфекционных процессов у новорожденных.

Engmang C. и Barta V. приводят в Avery’s diseases of the newborn 10-го издания (2018) следующие сведения о возбудителях сепсиса у 834 новорожденных детей с ранним и 835 детей с поздним неонатальным сепсисом и детей второго месяца жизни (табл. 14-2)

Данные, приведенные в таблицах, свидетельствуют, что при раннем начале бактериальных инфекционных процессов наиболее часто обнаруживаются такие возбудители, как стрептококк группы В (серотипы III, реже - Ia, Ib, Ic, II), кишечная палочка (обычно имеет капсульный К1-антиген), коагулазоотрица-тельные стафилококки, гемофильная палочка. Все эти бактерии ребенок обычно получает при прохождении по родовым путям.

При позднем сепсисе новорожденных, в том числе и нозокомиальном, чаще всего высеваются грамположительные кокки (коагулазоотрицательный и реже золотистый стафилококк и энтерококк). В последние годы возросла частота выделения грамотрицательных бактерий: клебсиелл, серраций, акинетобактеров, грибов рода Candida - как возбудителей госпитальных инфекционных процессов у новорожденных.

Примерно у 5-10% детей с неонатальным «катетерным» сепсисом выделяют анаэробы (чаще Bacteroides fragilis).

Конечно, в разных регионах, при разных эпидемических ситуациях структура возбудителей неонатального сепсиса может существенно различаться.

В настоящее время среди госпитальных штаммов стафилококков, стрептококков и некоторых других микробов выделены штаммы, обладающие суперантигенами, вызывающими септический шок. Если обычно на антиген реагирует один Т-лимфоцит из 10 тыс., то суперантигены способны активировать каждый пятый Т-лимфоцит.

Во второй половине 1980-х годов среди возбудителей неонатального сепсиса стала увеличиваться доля грибов, особенно Candida albicans (подробнее см. главу 15).

У части детей неонатальный сепсис возникает на фоне вирусной инфекции, как внутриутробной, так и приобретенной.

Смешанное инфицирование при сепсисе может быть не только вирусно-микробным, микоплазменно-микробным, но и микробно-микробным. В ходе лечения в стационаре у больного сепсисом могут создаваться новые входные ворота для инфекции, и тогда происходит «смена лидеров».

Предрасполагающие факторы

Факторы, нарушающие (снижающие) противоинфекционные свойства естественных барьеров: многодневная катетеризация пупочной и центральных вен, интубация трахеи, ИВЛ; тяжелые острые респираторные вирусные заболевания при смешанном инфицировании; врожденные дефекты и обширные аллергические или другие поражения кожи (ожоги, травматизация кожи в родах или при больших хирургических вмешательствах, обширной обработке хлоргексидином, 95% этанолом и др.); снижение колонизационной резистентности кишечника при отсутствии энтерального питания, дисбактериозах кишечника.

Факторы, угнетающие иммунологическую реактивность новорожденного: дефекты питания беременной (дефицитное по микронутриентам); осложненное течение антенатального периода и родов, приводящее к внутриутробной гипоксии и асфиксии новорожденных; вирусные заболевания, развившиеся как до, так и на фоне бактериальных инфекций; наследственные иммунодефицитные состояния; галактоземия и другие наследственные аномалии обмена веществ.

Факторы, увеличивающие риск массивной бактериальной обсемененности ребенка и риск инфицирования госпитальной микрофлорой: бактериальный вагиноз у матери, безводный промежуток более 12 ч (особенно при наличии у матери хронических очагов инфекции в мочеполовой сфере), амнионит, неблагоприятная санитарно-эпидемиологическая обстановка в родильном доме или больнице, не предотвращающая, в частности, возможность перекрестного инфицирования, бактериальной колонизации при инструментальных манипуляциях, «групповой» гнойно-септической заболеваемости; тяжелые бактериальные инфекционные процессы у матери в момент или после родов. Например, согласно данным Дж. Сигела и Г. Мак-Кракерна (1991), наличие у матери доказанного амнионита в водах увеличивает риск сепсиса у доношенных детей с 0,1 до 5%.

Недоношенность предрасполагает к развитию сепсиса вследствие сочетания первых двух групп факторов.

Особенно чувствителен к инфекционным агентам ребенок в момент рождения и в первые дни жизни, что связано с избытком глюкокортикоидов в его крови, транзиторным дисбиоценозом, формированием иммунологического барьера слизистых оболочек и кожи, физиологичными для этого периода голоданием и катаболической направленностью обмена белков.

Факторы высокого риска развития неонатального сепсиса:

Эпидемиология. Источниками инфекции могут быть мать, персонал, другой больной ребенок.

Входными воротами инфекции, приводящей к сепсису, у новорожденных могут быть: кишечник, пупочная ранка, травмированные кожные покровы и слизистые оболочки (на месте инъекций, катетеризаций, интубаций, зондов и др.), реже - легкие и очень редко - среднее ухо, мочевыводящие пути, глаза. Когда входные ворота инфекции не установлены, диагностируют криптоген-ный сепсис.

Пути передачи инфекции - при интранатальном инфицировании - родовые пути матери. При нозокомиальных инфекциях путями передачи могут быть руки персонала, предметы ухода, медицинский инструментарий (интубационные трубки, аппараты для ИВЛ, катетеры и др.), инфузионные растворы, донорское молоко, питьевая вода и др. При групповой гнойно-септической заболеваемости новорожденных нарушения санитарно-эпидемиологического режима в родильном доме обычно имеются задолго до возникновения вспышки. И все же групповая гнойно-септическая заболеваемость (т. е. вспышечная) составляет лишь 10% всей госпитальной инфекционной патологии, а потому отсутствие вспышек не всегда является признаком эпидемиологического благополучия отделения.

Считается, что госпитальные инфекционные процессы развиваются у 1-3% детей родильного дома и у 20-25% больных новорожденных, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (летальность при госпитальных инфекциях около 20-25%). Примерно на10 новорожденных с локальными гнойно-воспалительными заболеваниями приходится один с сепсисом. Установлено, что один документированный случай сепсиса приходится на 10- 20 случаев, когда новорожденным назначают лечение, исходя из подозрения на наличие сепсиса.

Особенно тяжело протекает синегнойная госпитальная инфекция, ибо почти всегда это «вторая инфекция», т. е. наслоившаяся на другую, уже существующую у больного. Резервуарами синегнойной инфекции в стационаре обычно являются увлажнители аппаратов ИВЛ, кувезов, а также соединительные трубки аппаратов. Раковины, краны также могут быть местом обсеменения синегнойной палочкой, клебсиеллами. Следует подчеркнуть, что использовавшиеся ранее дезинфицирующие средства (хлорамин, Фураци-лин♠, Риванол♠, нитрофенол) и 0,05-0,2% растворы хлоргексидина не только не убивают эти микробы, но синегнойная палочка и клебсиеллы даже могут использовать, например, Фурацилин♠ и Риванол♠ как источники энергии для роста.

Патогенез. Классик отечественной педиатрии академик М.С. Маслов (1959) писал: «О сепсисе можно говорить тогда, когда бактериемия интенсивная или длительная, когда прорывы в кровяное русло из очага происходят повторно, когда организм не в состоянии противодействовать прорывам, не в состоянии обезвреживать микробов и когда в организме создаются какие-то благоприятные условия для оседания и размножения их в определенных органах и тканях. Следовательно, развитие сепсиса возможно при наличии инфекционного очага, с одной стороны, и своеобразной реактивности детского организма, с другой стороны».

Другой классик отечественной педиатрии академик Г.Н. Сперанский выделял следующие основные звенья патогенеза сепсиса:

Роль особенностей микробов. Эндотоксины грамотрицательных бактерий (липополисахариды, липопротеин А) способны поражать микроциркуляторное русло как за счет повреждения сосудистого эндотелия (из-за чрезмерного лак-тат-ацидоза, активации перекисного процесса, дефицита АТФ) с обнажением при этом рецепторов адгезии (Е-селектины), так и нарушения реологических свойств крови (активированные нейтрофилы, тромбоциты, обилие иммунных комплексов способствуют повышенной агрегабельности, вязкости и меньшей текучести крови). Они неспецифически стимулируют систему мононуклеар-ных фагоцитов с соответствующим спектром цитокинов и одновременно вызывают поликлональную активацию В-лимфоцитов, тромбоцитов и эндотелиоцитов, итогом чего является ССВО - узловое звено современного понимания септического процесса. Чувствительность новорожденных к эндотоксинам бактерий повышена из-за низкого уровня в крови белка, связывающего эндотоксины (1/10 по сравнению с детьми школьного возраста и взрослыми). ДВС-синдром закономернейшее проявление септического шока, но у детей с сепсисом он не всегда бывает декомпенсированным.

Согласно современной парадигме пищеварения, сформулированной выдающимся отечественным физиологом академиком А.М. Уголевым (1985), в организм в процессе пищеварения поступают по крайней мере семь энте-ральных потоков различных веществ: поток нутриентов, балластных веществ, поток гормонов и других физиологически активных веществ, поток бактериальных метаболитов и др. А.М. Уголев подчеркивал, что, с одной стороны, поток бактериальных метаболитов и токсинов необходим для поддержания активности иммунной системы организма, а с другой - при дефиците потока нутриентов массивность потока бактериальных токсинов кишечной микрофлоры увеличивается с соответствующими последствиями. Именно поэтому отсутствие энтерального питания - фактор высокого риска развития имму-нодефицитного состояния (ИДС) и тяжелых инфекционных процессов при минимальном инфицировании. Отечественные педиатры и детские хирурги уже давно обсуждают вопрос о важной роли транслокации кишечной микрофлоры для прогрессирования сепсиса, особенно при дефицитах энтерального питания (Маслов М.С., 1956; Долецкий С.Я., 1976; Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В., 2001; Самсыгина Г.А., 2014).

Стафилококковый энтеротоксин является суперантигеном, неспецифически стимулирующим Т-хелперы и таким образом гиперпродукцию интерлей-кина-2 с последующим развитием интоксикации и даже клинической картиной комы.

Кровь у больного сепсисом является не только транспортером бактерий, но и местом их размножения, т. е. она утрачивает способность уничтожать микробы. Этим септицемия и отличается от бактериемии.

Иммунитет больного. Сутью септического процесса является неспособность организма уничтожать микробы, связанная, прежде всего, с иммунодефицитным состоянием. Последнее может быть фоновым, т. е. имевшимся в организме до начала инфекционного процесса, а также закономерно возникающим в ходе его как в результате действия возбудителей и их токсинов, так и вследствие терапии. Выше уже говорилось, что сепсис практически всегда возникает у ребенка с каким-либо фоновым состоянием, которое, как правило, сопровождается ИДС. Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) любого генеза вызывает вторичное ИДС и/или сочетается с ним.

В настоящее время подчеркивается наличие тесной корреляции между тяжестью течения сепсиса и высоким уровнем в крови провоспалительных ци-токинов - интерлейкинов 1, 8 и 6, γ-интерферона, фактора ингибирования миграции макрофагов, туморнекротизирующего фактора (фактор некроза опухолей, ФНО). Избыток интерлейкина-1 ответствен за лихорадку, анорексию, артериальную гипотензию, депрессию ЦНС; избыток ФНО - за угнетение функции миокарда, снижение общего сосудистого сопротивления, гиповолемию, артериальную гипотензию, метаболические нарушения, типичные для сепсиса. При ССВО характерен синдром гиперкатаболизма/гиперметаболизма («аутоканнибализма»): активация перекисного окисления и образования свободных радикалов, избыток потерь азота, накопление в крови молекул средней массы (среднецепочечные жирные кислоты, среднемолекулярные пептиды и др.), но снижение аэробного потребления эндотелием глюкозы и повышение продукции лактата.

С другой стороны, согласно исследованиям В.А. Сергеевой (2004) сепсис у новорожденных протекает на фоне преобладания системного противовоспалительного ответа c существенным повышением уровня ИЛ-10 и снижением коэффициента γ-интерферон/ИЛ-10, прогрессирующее уменьшение которого сопряжено с нарастанием степени выраженности полиорганной недостаточности. При неонатальном сепсисе у новорожденных с внутриутробным инфицированием наблюдается наиболее выраженное нарушение баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов с доминированием противовоспалительных цитокинов, отражающее угнетение клеточного звена иммунного ответа.

Дефект фагоцитоза и/или нейтропения - одно из наиболее типичных проявлений неонатального сепсиса. На нейтрофилах при сепсисе снижена экспрессия антигена CL11b. Дефект фагоцитарной функции нейтрофилов связан не только с обменными нарушениями, но и с дефицитом в крови некоторых гуморальных факторов, в частности фибронектина. Чем тяжелее бактериальная инфекция, тем ниже уровень фибронектина в плазме. В первые дни и недели жизни еще недостаточно активен синтез нейтрофилов - низкий миелоидный пул накопления (предшественники нейтрофилов и нейтрофилы костного мозга + юные и молодые формы их в периферической крови), неактивный синтез (особенно при сепсисе) и колониестимулирующих миелоидных гемопоэтических факторов. С другой стороны, нейтропения может быть обусловлена и прилипанием лейкоцитов к поврежденному эндотелию, особенно в сосудах легких (что приводит к развитию у больных сепсисом новорожденных СДР_вт). Типичной для сепсиса является активация миелопоэза со сдвигом лейкоцитарной формулы влево (повышение отношения «палочкоядерные + + другие молодые формы» к общему проценту нейтрофилов более 0,2). Нарушение функции фагоцитов (макрофагов и микрофагов), эндотелия сосудов приводит к уменьшению активности удаления комплексов антиген + антитела + комплемент (циркулирующих иммунных комплексов - ЦИК) из крови. Большое количество ЦИК в крови, содержащих избыток антигена по сравнению с комплементом, также может повреждать ткани - возникает порочный круг.

Имеется и генотипическое предрасположение к развитию сепсиса, на что указывает повышенная по сравнению с распространением в популяции частота среди больных лиц с группой крови А(II) определенных HLA-антигенов. Наследственные и приобретенные (например, в результате внутриутробных вирусных инфекций - герпеса, цитомегалии и др.) иммунодефициты - фактор высокого риска развития сепсиса.

Вместе с тем подавление иммунитета, специфическая иммунологическая толерантность могут возникать и при чрезмерном количестве микробов в крови - критической массе. Это, в частности, возможно при недостаточном соблюдении правил асептики и антисептики при агрессивном лечении ребенка. Септической считается бактериемия, превышающая 10⁵ колоний в 1 мл³ крови (у новорожденных многие авторы снижают эту величину до 10 в 1 мл крови). При достижении критической массы микробов в крови не только подавляется иммунитет, но и повреждаются тканевые барьеры, эндотелий сосудов, возникает лактат-ацидоз.

Патогенез септического процесса представлен на схемах 14-1 и 14-2.

При развитии сепсиса на фоне прогрессирующего ухудшения периферической гемодинамики развиваются признаки органной недостаточности (табл. 14-4).

В наблюдениях В.А. Сергеевой (2004) структура полиорганной недостаточности при неонатальном сепсисе была такова: сердечнососудистая система - 100%, центральная нервная система - 97%, желудочно-кишечный тракт - 66%, почки - 57%, гемостаз - 55%, дыхательная система - 51%, печень - 51%, эндокринная система - 23%.

Классификация. В клиническом диагнозе надо указывать: этиологию, входные ворота инфекции, течение (молниеносное, острое, подострое), период болезни (начальный, разгара, восстановительный, реабилитации), наличие и характер признаков полиорганной недостаточности и осложнения, требующие целенаправленной терапии (декомпенсированный ДВС-синдром и тромбозы без ДВС, анемия, непроходимость кишечника, почечная, печеночная или над-почечниковая недостаточность и др.). Кроме того, принято различать ранний и поздний неонатальный сепсис (см. табл. 14-1). Группы неонатального сепсиса по МКБ-10 представлены в приложении III.

Вторичный сепсис диагностируют у детей с наследственными иммунодефицитами или наследственными нарушениями обмена веществ.

Клиническая картина. Абсолютных клинических симптомов, характерных лишь для сепсиса, нет. Наиболее типичные признаки развернутой клинической картины неонатального сепсиса представлены в табл. 14-5.

Особенно характерен внешний вид больного - так называемый септический хабитус: быстро истощаемое беспокойство, постанывания или вялость, адинамия; бледно-серый колорит кожи, часто с желтизной, геморрагиями, гнойничками, участками склеремы; вздутый живот с отечностью передней брюшной стенки внизу живота и видимой венозной ее сетью; срыгивания, часто с желчью, рвота, неустойчивый стул; анорексия; заостренные черты «сердитого» или амимичного лица; отсутствие прибавки массы тела; периодическое повышение температуры тела. Несмотря на активную антибактериальную и другую комплексную терапию, симптомы токсикоза держатся или даже нарастают по интенсивности, увеличиваются в размерах печень и селезенка. Чем раньше от момента рождения начинается сепсис, тем тяжелее он протекает.

Для недоношенных детей типично подострое (вялое, затяжное) течение сепсиса: одышка с периодами брадипноэ и апноэ, брадикардия, отсутствие сосательного рефлекса и прибавки массы тела, мышечная гипотония или дистония, вялость, быстрая охлаждаемость, гипорефлексия, срыгивания, рвота, неустойчивый стул, периоды вздутия живота, отечный синдром, бледность или желтушность кожи, склерема, температура тела может быть лишь субфебрильной или даже нормальной. На фоне активной терапии состояние больного на какое-то время может улучшаться, и вышеперечисленные симптомы могут стать менее выраженными, а часть из них даже исчезнуть. Однако при окончании интенсивного лечения или наслоении вирусной инфекции состояние вновь ухудшается, выявляются признаки инфекционного поражения кишечника по типу некротического энтероколита, пневмонии, пиурии, усиливаются явления токсикоза, вновь нарастает желтуха или сероватая пятнистость кожи, появляется геморрагический синдром. Постепенное появление очагов инфекции в местах «выхода микробов из крови» Г.Н. Сперанский назвал «септическим кольцом». Нередко за несколько часов септический процесс бурно обостряется, проявляются сразу несколько гнойных очагов с поражением легких, костей, кишечника, менингита и др.

Для стафилококкового сепсиса, вызванного Staph. aureus (фагогруппа I), типичны: гнойные поражения кожи и подкожной клетчатки, пупка, легких, костей, ушей с доминированием признаков острого токсикоза, гипертермии, возбуждения и синдрома токсического шока. При сепсисе, вызванном коагулазоотрицательными стафилококками (Staph. epidermidis), представляющем собой проявление нозокомиального инфицирования, наиболее типичны: приступы апноэ и брадикардии, расстройства температурного гомеостаза (чаще гипотермия, но возможна и гипертермия), признаки респираторного дистресса, поражения ЖКТ (анорексия, растяжение живота, кровь в стуле), летаргия, метаболический ацидоз, но могут быть признаки менингита, некротического энтероколита, пневмония, омфалит, эндокардит и др.

Клиническая симптоматика местных очагов обычно достаточно отчетлива и типична. Например, менингит проявляется лихорадкой, возбуждением, выбуханием родничка, монотонным резким криком с периодическими вскрикиваниями, судорогами, запрокидыванием головы (опистотонус), вздутием живота, рвотой, срыгиваниями, нередко диареей, хотя свойственных более старшим детям «классических» менингеальных симптомов обычно не наблюдается.

Остеомиелит - воспаление костного мозга, распространяющееся на компактное и губчатое вещество кости и надкостницу. Чаще поражаются бедренные, плечевые кости. Микробы попадают в кость, как правило, гематогенно. До недавнего времени остеомиелиты у новорожденных были почти исключительно эпифизарными, вызывались золотистым патогенным стафилококком и стрептококками группы А, протекали остро, обычно с поражением близлежащего сустава - артритом. В настоящее время нередки и остеомиелиты, вызванные грамотрицательными бактериями. Заболевание начинается с нарастания интенсивности или появления токсикоза, лихорадки, ограничения подвижности конечности, болезненности при пассивных ее движениях или пальпации места поражения. В это же время нередко при пассивных движениях под пальцами исследующего ощущается своеобразный «хруст» типа крепитации в области сустава и над местом воспаления. Через 2-3 дня появляются припухлость сустава, сглаженность его контуров, а чуть позже возникают пастозность, отек, а затем плотный инфильтрат вокруг эпифизарного конца кости. При прорыве гноя из-под надкостницы в мягкие ткани появляется гиперемия кожи, флюктуация. Рентгенологически вначале обнаруживают расширение суставной щели, а в конце 1-й - начале 2-й недели болезни - разной степени выраженности деструктивные изменения ядер окостенения. При переходе процесса на метафиз (на 10-14-й день болезни) видны периостальные изменения. В настоящее время на фоне раннего начала лечения антибиотиками, нередкой эн-терококковой или грамотрицательной этиологии воспаления остеомиелит протекает чаще вяло, подостро. Явления интоксикации выражены не резко. Клинически болезнь проявляется ограничением подвижности конечности, фиксированным ее положением (переразгибание в суставе или стойкое сгибание), болевой реакцией при пальпации и пассивных движениях. Припухлость участка поражения и рентгенологические изменения появляются позже, даже на 3-й неделе.

Стрептококковый B и листериозный сепсис при раннем начале (в первые трое суток жизни) обычно имеет молниеносное течение с основным очагом поражения в легких. Типичны апноэ, септический шок с артериальной гипотензи-ей, ДВС-синдромом. Для поздно начинающихся форм сепсиса, вызванного этими возбудителями, характерно наличие первичного очага поражения в ЦНС - менингит, менингоэнцефалит с дальнейшим развитием септического шока (см. главу 16).

Синегнойный сепсис развивается на фоне тяжелых предшествующих заболеваний: вирусных, бактериальных и других инфекций, в том числе внутриутробных, родовой травмы, пороков развития, недоношенности. Основными входными воротами являются легкие (у детей, длительно находившихся на ИВЛ) и места травм кожи сосудистыми катетерами. Клинически синегнойный сепсис характеризуется выраженными симптомами интоксикации с угнетением ЦНС, склонностью к гипотермии и частому развитию склеремы. Самым типичным клиническим симптомом является септическое поражение кожи - эктима гангреноза - своеобразные сине-черноватые пятна на коже, некрозы. Очень редко, но бывают и обширные некрозы с последующим образованием пузырей и отслоением поверхностных слоев кожи. У всех больных рано отмечается анемия, лейкопения со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, появление дегенеративных форм лейкоцитов и токсическая зернистость, тромбоцитопения. СОЭ может быть нормальной. Нередким является стремительное течение сине-гнойного сепсиса с летальным исходом через 2-5 дней от начала заболевания. При синегнойном и протейном сепсисе от больных исходит своеобразный запах, отличающийся от такового при других вариантах сепсиса, в частности анаэробного.

Энтерококковый сепсис вызывают энтерогенные стрептококки группы D - Enterococcus faecalis и реже Enterococcus faecium. Раннее начало болезни (в первые 4-5 дней жизни) имеет связь с осложнениями течения беременности и амнионитом, инвазивными процедурами в родах и проявляется респираторными расстройствами и/или диареей. При более позднем начале отмечена четкая связь с хирургическими операциями, длительно стоящими катетерами, предшествующей массивной антибиотикотерапией. Это типичная нозокомиальная инфекция, которая может вызывать вспышечную заболеваемость. Проявлениями могут быть апноэ, брадикардия, циркуляторная недостаточность, менингит, пневмония, некротический энтероколит, кожные абсцессы. Все чаще выявляют штаммы энтерококков, резистентные не только к аминогликозидам и цефалоспоринам III-IV поколений, но и к гликопептидам. В этих случаях полезны карбапенемы, линкозамиды.

Возможно наслоение анаэробной микрофлоры, в частности Bacteroides fragilis, а также Clostridia difficile, вызывающей образование некротического энтероколита, для которого характерны учащение стула, водянистый его характер с зеленью и слизью, вздутие живота, пастозность в нижних его отделах, срыгивания, ухудшение общего состояния (анорексия, снижение массы тела, обезвоживание, гипорефлексия, вялость, отсутствующий взгляд и др.). В дальнейшем появляются рвота с примесью желчи, отечность внизу живота и половых органов, постоянный метеоризм, болевая реакция ребенка при пальпации живота, задержка или урежение стула, который становится менее водянистым, но содержит обилие слизи, нередко кровь. Резкое увеличение вздутия живота и появление после короткого периода усиления беспокойства признаков коллапса (нарастание одышки, бледность, снижение артериального давления, мышечная гипотония) должны наводить на мысль о перфорации кишечника и необходимости рентгенографии брюшной полости. Bacteroides fragilis может быть ответственна за ранний молниеносный сепсис у детей от матерей с хориоамнионитом, длительным безводным периодом (обычно чувствительна к аминопенициллинам), постоперационный сепсис (обычно резистентна к аминопенициллинам). В 1/3 случаев сепсиса высевается как сочетанная микрофлора.

Клебсиеллезный сепсис обычно характеризуется острым или даже молниеносным течением, но без выраженной лихорадки, а нередко и на фоне гипотермии. Типичны диарея, угнетение ЦНС, гнойные очаги в легких, мозговых оболочках, костях, почках. Характерны склерема, желтушность кожного покрова. Гепато- и спленомегалия встречаются редко. Пневмония обычно начинается с гнойного эндобронхита, но затем появляется обильное количество густой слизисто-гнойной мокроты, требующее повторных санаций трахеобронхиального дерева. Хрипов же при аускультации находят немного. Нередко возникают множественные очаги деструкции легких. Обычно ухудшение состояния больного с началом развития септического шока совпадает с появлением геморрагического синдрома и декомпенсацией ДВС-синдрома. Рано возникают тромбозы почечных сосудов. Возможны нарушения сердечного ритма по типу суправентрикулярной и желудочковой формы пароксизмальной тахикардии. Входные ворота - чаще места катетеризации сосудов, легкие, реже - кишечник.

Коли-сепсис. В период разгара сепсис характеризуется лихорадкой или нестабильностью температуры тела, желтухой, гепатомегалией с развитием токсического гепатита, рвотой, вздутием живота, диареей, приступами апноэ, цианозом на фоне либо признаков повышенной возбудимости, либо летаргии. Менингит может иметь малосимптомное течение, без признаков четких неврологических нарушений.

Кампилобактерный сепсис. Наиболее типичные проявления - кровавый стул, лихорадка, диарея.

Гемофильный сепсис обычно является следствием заражения в родовых путях матери некапсульными штаммами микроба. Характерны лихорадка, менингит, пневмония с гнойным плевритом, гнойный отит. Возможны остеомиелиты, эндокардит, перитонит, септические тромбофлебиты.

Течение. Клиницисты, как отечественные, так и зарубежные, давно обратили внимание, что сепсис у детей протекает по-разному, т. е. является гетерогенным. Так, Н.Ф. Филатов в 1895 г. указывал на гипертоксические формы сепсиса, протекающие молниеносно; М.С. Маслов в 1956 г. обращал внимание, что «течение септических заболеваний разнообразно. Есть молниеносные формы, оканчивающиеся в короткое время смертью, есть подострые и хронические формы, длящиеся много недель. Иногда картина настолько бывает нехарактерной, что не представляется возможности установить точный диагноз». Г. Фанкони (1960), описывая проявления сепсиса, подчеркивал, что «клиническая картина сепсиса новорожденных очень изменчива. Наблюдаются случаи, протекающие как чистая токсемия, быстро заканчивающиеся смертью; другой крайностью являются относительно доброкачественные случаи с незначительно измененным общим состоянием».

Диагностика. У новорожденных надо различать клинические и лабораторные критерии ССВО.

Клинические критерии ССВО

Лабораторные признаки ССВО инфекционного генеза

Сепсис мы диагностируем у детей с факторами высокого риска (2 и более) и клиническими признаками ССВО + 4 лабораторных признака ССВО инфекционного генеза. Если у ребенка имелся клинически очевидный очаг инфекции, то для диагностики сепсиса было достаточно четырех клинических и трех лабораторных признаков ССВО инфекционного генеза.

При диагностике сепсиса применяют дополнительные исследования: бактериологические, иммунологические, общеклинические.

Бактериологические посевы необходимо делать повторно из любого «материала», который может быть получен у больного, - крови, мочи, гноя, слизи из зева, стула, цереброспинальной жидкости (если делается люмбальная пункция) и др. Все посевы желательно делать до начала антибиотикотерапии и с обязательным использованием сред для выделения грамотрицательных микробов, грибов, анаэробной микрофлоры. Кровь необходимо высевать не менее 2 раз в количестве не менее 1 мл и отношении «кровь / среда для посева» - 1:10. Засеянная среда должна быть сразу же помещена в термостат. Диагноз сепсиса можно считать бактериологически подтвержденным, если из материала, взятого из двух разных мест, высевается один и тот же микроб или ассоциация микробов.

При околоплодных водах с запахом рекомендуется делать посев желудочного содержимого ребенка в первые полчаса жизни, посев из наружного слухового прохода. При срочном решении вопроса об антибиотикотерапии могут помочь бактериоскопия желудочного содержимого ребенка, мокроты или слизи из дыхательных путей, лейкоцитарного концентрата крови. Минимальное количество лейкоцитов для лейкоконцентрата можно получить после исследования гематокритного показателя. Для сепсиса характерны, прежде всего, повторные высевы резистентных ко многим антибиотикам микробов из крови и других биологических жидкостей, гноя. Вместе с тем необходимо помнить, что при дальнейшем, даже патологоанатомически подтвержденном, сепсисе частота высева микроба из крови не превышает 60%.

Иммунологические исследования и белки острой фазы воспаления. В сыворотке крови в разгар сепсиса обнаруживают гипопротеинемию с уменьшением уровня альбуминов и увеличением α1- и α2-глобулинов, повышение активности печеночных ферментов, уровня билирубина, сиаловых кислот. Диагностического значения изменения показателей не имеют, но низкие уровни γ-гло-булинов, иммуноглобулинов A-, M-, G-, B-клеток, резкое увеличение числа 0-лимфоцитов характерны для сепсиса. Характерными для сепсиса являются нарушения функции нейтрофилов - незавершенный фагоцитоз, дефекты хемотаксиса, низкий уровень катионных белков, плазменного фибронектина.

Конечно, полезно, но практически мало реально для диагностики сепсиса у конкретного больного с очагом бактериальной инфекции определение уровня в крови провоспалительных цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, которые повышаются в 10-15 раз.

Высокоспецифичными и чувствительными дифференцировочными признаками являются: гипокоагуляционная направленность гемостаза, тромбоци-топения менее 80 000 в 1 мкл, гипоагрегация тромбоцитов, лейкопения менее 5000 в 1 мкл, длительная эозинопения или полное отсутствие эозинофилов, низкое содержание ФГ, ФН, АТ-III, фактора VIII. Особого внимания заслуживает дефект оси «гипофиз - щитовидная железа».

Известно около трех десятков «белков острой фазы», но в практической клинической жизни используют определение лишь двух: Среактивного белка (СРБ) и прокальцитонина (ПКТ).

В 10-х годах XXI века в Японии появились исследования, в которых установлена важная роль в диагностике сепсиса у взрослых определения уровня в крови пресепсина (ПРС), даже по сравнению с изучением уровня ПК, но критерии уровня ПРС как диагностические для сепсиса авторы приводят разные, среди новорожденных такие исследования не проводились, и пока рано говорить о целесообразности внедрения этого критерия в широкую клиническую практику (Гольфанд Б.Р. и соавт., 2017). Конечно, полезно, но практически мало реально для диагностики сепсиса у конкретного больного с очагом бактериальной инфекции определение уровней в крови провоспалительных цитоки-нов (интерлейкинов) - ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, которые повышаются в 10-15 раз, однако критериев точки разделения (cut-of) сепсиса и локального очага инфекции пока нет.

В главе 4 учебного пособия приведены сведения о нарастании в крови здоровых новорожденных уровней ПКТ и СРБ к концу второго дня внеутробной жизни, что создает трудности их интерпретации как признаков раннего сепсиса новорожденных, а также приведены критерии уровней ПКТ как критериев диагностики сепсиса у взрослых (см. табл. 4-6, 4-7). Что касается новорожденных, то большинство авторов рекомендуют уровни ПКТ ≥2 нг/мл и СРБ ≥6-8 мг/мл считать критерием позднего неонатального сепсиса. При этом надо иметь в виду, что определение их уровней в процессе (особенно ПКТ) позволяет ориентироваться в динамике течения бактериальной инфекции, быть одним из критериев продолжения и смены антибиотикотерапии и даже ее отмены.

Дифференциальную диагностику проводят, прежде всего, с тяжелым течением локальных гнойно-воспалительных заболеваний (пневмония, отит, остеомиелит, перитонит и др.). В отличие от сепсиса им присуща следующая зависимость: наличие гнойного очага → наличие признаков ССВО; санация гнойного очага → купирование ССВО. Необходимо также проводить дифференциальную диагностику с внутриутробной инфекцией (ВУИ) вирусной и другой этиологии, наследственными аномалиями обмена веществ.

Абсолютного симптома или лабораторного признака, характерного лишь для сепсиса, нет. Подчеркнем, что, согласно современным данным, в отделениях интенсивной терапии новорожденных примерно лишь у 20% больных ССВО и полиорганной недостаточностью имеется инфекционный генез (Цыбулькин Э.К., 2001). ССВО у новорожденного может быть обусловлен тяжелыми асфиксией (особенно сочетанной - анте- и интранатальной), крово-потерями, родовой травмой и нетравматическими внутричерепными кровоизлияниями, врожденной вирусной инфекцией. Значит, сепсис - диагноз исключения всей той патологии, которая вызывает ССВО, и подтверждения бактериальной природы ССВО. Недоношенных детей с подозрением на сепсис обязательно нужно обследовать на наличие внутриутробных инфекций (как минимум на цитомегаловирусную, герпетическую, микоплазменную, хлами-дийную и токсоплазменную) с помощью исследования крови, мочи, аспирата из трахеи или слюны методом ПЦР или культуральным методом, серологических исследований уровней специфических противовирусных антител класса IgG, IgM (с обязательным обследованием и матери ПЦР крови и специфические антитела сыворотки крови класса IgG, IgM и со сравнением результатов обследования матери и ребенка!!!).

Сепсис необходимо дифференцировать от генерализованных микозов, в первую очередь кандидоза и значительно реже - от аспергиллеза (см. главу 15).

При дифференциации от наследственных аномалий обмена веществ надо, прежде всего, поинтересоваться результатами обязательного неонатального скрининга на гипотиреоз, фенилкетонурию, галактоземию, муковисцидоз, адреногенитальный синдром, и если он не сделан в роддоме, обязательно провести его; обратить внимание на необычно стойкие изменения состояния больных (угнетение ЦНС, склонность к гипотермии, лейкопении, тромбоцитопении, анемии и др.) и рутинных результатов обследования - стойкие метаболический ацидоз, гипогликемию. Иногда можно почувствовать появление специфического запаха от больных. В связи с неизбежными выраженными снижением иммунологической реактивности и дисбиозом возможно развитие бактериемии и различных инфекционных процессов, в том числе и сепсиса. Например, сепсис - типичное осложнение не леченной галактоземии.

Лечение. Больной ребенок должен быть госпитализирован в отдельный бокс специализированного отделения.

Кормить ребенка с сепсисом желательно грудью или грудным свежесцежен-ным молоком. Количество кормлений увеличивают на 1-2. Кормят детей при тяжелом состоянии из бутылочки или через зонд. При отсутствии материнского молока кормить целесообразно либо донорским грудным молоком, либо смесями для недоношенных детей, либо полностью гидролизованными смесями (см. табл. 6-17). При интолерантности ЖКТ - парентеральное питание (см. главу 6).

Организация оптимального ухода предусматривает обязательное участие матери в выхаживании больного, поддержание положительного эмоционального статуса, профилактику перекрестного инфицирования, охлаждения, систематический туалет слизистых оболочек и кожи, регулярное проветривание и обеззараживание воздуха бокса.

Антибактериальная химиотерапия - важнейшее звено лечения в начале и разгаре септического процесса. Обычно используют максимальные возрастные дозы двух антибиотиков бактерицидного, но не родственного действия; назначают их внутривенно, но иногда сочетают с назначением внутрь (при энтеритах, энтероколитах), в полость абсцессов и др. Антибиотики в максимальных дозах применяют только на фоне инфузионной терапии.

При раннем начале сепсиса (в первые 72-96 ч жизни) общепринято в мире сочетанное назначение ампициллина и гентамицина, действующих синергично на основных возбудителей бактериальных инфекций этого периода жизни - стрептококки В и другие стрептококки, листерии и эшерихии. Не рекомендуется начинать эмпирическое лечение РНС с цефалоспоринов III поколения или других антибиотиков широкого спектра действия - в этом случае больше побочных эффектов, быстрее появляются антибиотикоустойчивые штаммы бактерий, увеличиваются риск фунгемии и смертность недоношенных новорожденных (Felciglia G. et al., 2012).

Позже начинающийся сепсис является, как правило, следствием нозоко-миального инфицирования и вызывается чаще грамположительными бактериями, хотя в 1/3-1/2 случаев - грамотрицательными. В Великобритании в 2011 г. опубликован доклад агентства здравоохранения: 95% возбудителей ПНС чувствительны к сочетанию гентамицина и флуклоксациллина или амоксацилли-на; только 79% возбудителей были чувствительны к монотерапии цефотаксимом; сочетание обычных АБ не менее эффективно и вызывает меньше осложнений по сравнению с цефалоспоринами III поколения (Muller-Pebody B. et al., 2011). В 2013 г. практически все штаммы Staphylococcus epidermidis, выделенные в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИН) Детской городской больницы № 1 СанктПетербурга, оказались чувствительны к ампициллину.

Деэскалационная антибиотикотерапия - термин, возникший на рубеже веков, предполагающий выбор при стартовой терапии госпитальных инфекций (в частности, при вентилятор-ассоциированных пневмониях - ВАП) наиболее мощного и эффективного антибиотика с последующим переходом на антибиотик более узкого спектра действия в зависимости от чувствительности выделенного возбудителя. Наиболее подходящими для такой цели являются кар-бапенемы - имипенем/циластатин (Тиенам♠/Примаксинρ) и меропенем (Меронем♠) в сочетании при стафилококковой инфекции с ванкомицином или зивоксом. Другим вариантом стартовой деэскалационной терапии может быть назначение цефалоспоринов III (цефотаксим или цефтазидим) или IV поколения (цефепим) в сочетании с аминогликозидом (амикацин, нетилмицин) или (при стафилококковой инфекции) с ванкомицином. Возможным вариантом стартовой деэскалационной терапии является комбинация пиперациллина/ тазобактама (Тазоцин♠ 75 мг/кг каждые 12 ч в 1-ю неделю жизни и каждые 8 ч позднее) с аминогликозидом или ванкомицином. В настоящее время у больных новорожденных с инфекциями и любыми проблемами с животом (вздутие, отечность передней брюшной стенки, диарея и т. д.) к стартовой антибиотико-терапии принято добавлять метронидазол.

Дозы антибиотиков представлены в табл. 26-1, 26-2. При установленном возбудителе антибиотикотерапию корригируют в соответствии с чувствительностью. Рекомендации по сочетанной антибиотикотерапии приведены в табл. 26-3, 26-4. М.С. Поляк (2010) пишет об антагонистическом действии сочетаний имипенема и линезолида, фторхинолонов и полимиксинов, цефалоспоринов и аминопенициллинов.

Вместе с тем в настоящее время в связи с быстро нарастающей устойчивостью бактерий к цефалоспоринам III поколения их рекомендуется использовать только для лечения менингита у новорожденных из-за хорошей пенетрации в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) (Chu A. et al., 2012).

«Новость» последних лет - это грамотрицательные бактерии, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра (англ. Extended-spectrum β-lacta-mases - ESBLs), в первую очередь Klebsiella; энтеробактерии (Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia), которые производят не только цефалоспорина-зы, но и карбапенемазы, т. е. являются устойчивыми и к цефалоспоринам, и карбапенемам. В связи с этим в настоящее время происходит «возвращение» к «старым и забытым» антибиотикам, таким как Колистин^♠ (колимицин, полимиксин E), фосфомицин - к ним часто чувствительны полирезистентные бактерии (Kl. pleumonia, Serratia, Ps. aeruginosa, E. сoli и др.). В 2013 г. практически все штаммы Klebsiella pneumonia и Acinetobacter baumanni, выделенные в ОРИН Детской городской больницы № 1 СанктПетербурга, оказались чувствительны к полимиксину, но резистентны к цефотаксиму и цефтазидиму.

Подчеркнем, что при деэскалационной антибиотикотерапии у новорожденных (особенно с ОНМТ) важна химиопрофилактика инвазивных микозов (см. главу 15).

Инфузионная терапия при сепсисе направлена на восполнение дефицита ОЦК, коррекцию электролитных и других метаболических расстройств, улучшение реологических свойств крови и строится по принципам, изложенным в подразделе «Парентеральное питание» (см. главу 6). Подчеркнем, что «к настоящему времени имеются три рандомизированных контролируемых исследования, сравнивающих коллоиды с кристаллоидами у детей с сепсисом, но ни одно из них не показало преимущество той или иной инфузионной среды» (Сепсис, 2010). К сожалению, в некоторых неонатальных центрах России в качестве добавления к инфузионной среде используют и перлинганит. Дело в том, что помимо декстрозы, воды, хлористоводородной кислоты (для поддержания уровня рН), нитроглицерина, там содержится и ксенобиотик - пропи-ленгликоль, который захватывается макрофагами и удерживается ими недели, месяцы (а может быть, и годы).

Иммунокорригирующая терапия в начальный период и период разгара - заместительная, т. е. создание пассивного иммунитета.

В литературе имеются сообщения о том, что поликлональный внутривенный иммуноглобулин уменьшает частоту смертности и является перспективным адъювантом в лечении сепсиса и септического шока у взрослых. В то же время нет убедительных данных об эффективности такой терапии у детей. Вспомогательная терапия моноклональными внутривенными иммуноглобулинами остается экспериментальной. В Кохрейновских обзорах приведены выводы многочисленных обзоров, свидетельствующих об отсутствии влияния внутривенных иммуноглобулинов на течение сепсиса. Общепризнанным показанием к введению иммуноглобулина внутривенно является уровень IgG в плазме крови менее 2,0 г/л. Вливают иммуноглобулин внутривенно капельно в дозе 500-1000 мг/кг (10-20 мл/кг 5% раствора внутривенного иммуноглобулина), в течение 3 дней.

При сепсисе показано применение внутривенного иммуноглобулина, обогащенного IgM, - Пентаглобина^♠. Раннее применение Пентаглобина^♠ в дозе 5 мл/кг в течение 3 дней подряд повышает выживаемость при сепсисе - категория доказательности А (Сепсис в начале XXI века, 2017). Более выраженный положительный эффект Пентаглобина^♠, чем обычных внутривенных иммуноглобулинов, при сепсисе связывают с повышенным по сравнению с плазмой здоровых людей содержанием в нем IgM, рецепторы для которого имеются на Т-хелперах. Установлено, что фагоцитоз, индуцированный IgM, в 1000 раз активнее, чем опосредованный IgG. Одна молекула IgM способна уничтожить одну бактерию, тогда как для такого же результата необходимо 2000 молекул IgG. Кроме того, антитела к грамотрицательным бактериям сконцентрированы во фракции IgM. Это особенно важно учитывать в связи с тем, что антитела класса IgM через плаценту не проходят. Подробнее свойства иммуноглобулинов для внутривенного введения, осложнения при их применении представлены в главе 26.

Эффективность глюкокортикоидов безусловна при осложнении сепсиса надпочечниковой недостаточностью, т. е. в качестве заместительной терапии.

В конце прошлого и начале нынешнего века появилось много иммуностимуляторов различного происхождения и механизма действия. Подробнее о них см. в главе 23 и приложении 4 к учебнику «Детские болезни» (2017). В отечественной литературе есть работы, в которых сообщается о применении препаратов тимического происхождения, различных цитокинов при лечении новорожденных с инфекционной патологией - например, о лечении отечественным рекомбинантным человеческим интерлейкином-2 (Ронколейкин^♠) новорожденных с сепсисом и лимфоцитопенией. Подчеркнем, что в зарубежной литературе таких работ нет. В частности все работы показали отсутствие влияния лечения колониестимулирующими факторами на течение сепсиса, они показаны лишь при стойких лейкопениях. Мы с осторожностью относимся к этим рекомендациям и применяли в неонатальной клинике в комплексной терапии лишь Виферон ^♠. Согласно рекомендациям Г.М. Дементьевой Виферон 1^♠ (150 000 ЕД в свечах) назначали детям с сепсисом в период репарации дважды в сутки в течение 5 дней, затем делали 5-дневный перерыв и повторяли 5-дневный курс. Наше впечатление от такой терапии положительное.

Другие интерфероны и интерлейкины мы не применяли, опасаясь как прямых, так и отдаленных побочных эффектов. В главах 3 и 4 упомянуто, что 3-5% лимфоцитов у новорожденного - материнские, и потому, вводя новорожденному тимические препараты или интерлейкины, мы не можем гарантировать отсутствие стимуляции материнских лимфоцитов, для которых половина антигенов ребенка чужие, отцовские (мужей по антигенам еще никто не выбирал!), а значит, и последствия такой терапии в катамнезе непредсказуемы. Вообще, по нашему мнению, роль материнских лимфоцитов, попавших к ребенку, до сих пор не изучена и может быть очень велика, в частности при ги-перергическом сепсисе, БЛД. Не стоит тормошить медведя в берлоге!

Экстракорпоральные методы детоксикации. «В настоящее время отсутствуют контролируемые исследования, подтверждающие необходимость применения методов экстракорпорального очищения крови (гемодиализ, гемосорбция, плазмообмен - плазмаферез, плазмофильтрация) как одного из основных направлений патогенетической терапии сепсиса и септического шока. Использование их оправдано в случае развития полиорганной недостаточности с доминированием почечной недостаточности» (Сепсис в начале XXI века, 2017).

Местное лечение пиемических очагов педиатр осуществляет совместно с детским хирургом - вскрытие абсцессов, псевдофурункулов, очагов остеомиелита, наложение аппарата активной аспирации при плевритах и др. В качестве местной терапии при патологии легких используют аэрозоли с антибиотиками, при гнойных эндобронхитах - промывания антисептическими растворами и др. Физиотерапевтическое лечение на очаг поражения - неотъемлемая составная часть терапии. Назначают вначале СВЧ на гнойный очаг, а затем электрофорез антибиотиков.

Патогенетическая и симптоматическая терапия зависит от особенностей клинического течения сепсиса. Появились работы, указывающие на снижение смертности при неонатальном сепсисе при назначении пентоксифиллина, ин-гибирующего продукцию фактора некроза опухолей, активированного протеина С. Однако рандомизированных исследований с позиций доказательной медицины, доказывающих их эффективность в лечении неонатального сепсиса, нет. При ДВС-синдроме к терапии подключают дезагреганты (Курантил^♠ или Трентал^♠), плазмотрансфузии (источники кофактора гепарина антитромбина III, уровень которого в крови при сепсисе снижен), а затем - гепарин. Направленное антикоагулянтное лечение ДВС-синдрома рассмотрено в главе 28.

Показания к переливанию эритроцитной взвеси - см. главу 18.

Селективная бактериальная деконтаминация предполагает назначение внутрь бактериофагов - синегнойного, колипротейного, стафилококкового или пиофага (по 10 мл 3 раза в день в течение 2-3 нед) у больных со стойким выделением соответствующих возбудителей из стула. Оптимально приготовлять бактериофаги из микробов, выделенных у больного.

В заключение хотелось бы обратить внимание на необходимость коррекции терапии сообразно динамике клинико-лабораторных данных.

Прогноз. Летальность при сепсисе, по данным разных авторов, в зависимости от этиологии колеблется от 5 до 30%. Максимальные величины летальности отмечаются при молниеносном течении, синегнойном и анаэробном сепсисе.

У половины детей, выживших после неонатального сепсиса, отмечаются различной степени выраженности признаки энцефалопатии.

Профилактика гнойно-септических заболеваний у новорожденных начинается со своевременного выявления и санации бактериального вагиноза, очагов хронического воспаления (особенно в мочеполовой сфере) у беременной женщины, предупреждения у нее острых инфекций, с динамических наблюдений ее в женской консультации, создания условий для благоприятного течения беременности и ранней коррекции нарушений, предупреждения недонашивания беременности.

Соблюдение персоналом в родильных домах и отделениях патологии новорожденных детских больниц разработанных нормативов противоэпидемических мероприятий - важнейшее условие профилактики гнойно-септических заболеваний у новорожденных (подробнее см. главу 24).

Профилактика стрептоккового В-сепсиса актуальна, особенно у недоношенных. Согласно M.S. Schimmel и соавт. (1998) частота носительства стрептококка В в родовых путях родильниц составляет: в США - 20-40%, Бразилии - 26%, Индии - 6%, Австралии - 12%, Израиле - 2-3% (в Иерусалиме - 10%).

Рекомендации FDA - Центра по контролю болезней США (Center for Disease Control USA - CDC, 1997, 2003, 2010) по профилактике стрептококковой В-инфекции у новорожденных

Универсальный скрининг на 35-37-й неделе беременности с однократным комбинированным посевом из вагиноаноректальной области и антибиотико-профилактика всем носителям СГВ в родах.

Если результаты посева неизвестны, антибиотикопрофилактика в родах назначается всем женщинам с факторами риска:

В таких ситуациях при поступлении в роддом надо вводить пенициллин G внутривенно в дозе 5 млн ЕД (или 2 г ампициллина) и далее по 2,5 млн ЕД (или по 1 г ампициллина) каждые 4 ч. При аллергии к пенициллинам: цефазолин 2 г и далее по 1 г каждые 8 ч или клиндамицин (900 мг внутривенно каждые 8 ч), эритромицин (500 мг внутривенно каждые 6 ч). При таком подходе 28% рожениц США получают антибиотикопрофилактику (пенициллин, а при аллергии к нему - эритромицин и др.).

Эффективность профилактики В-стрептококкового сепсиса при назначении пенициллина или ампициллина не менее чем за 4 ч до рождения ребенка составляет: для доношенных детей 91% и для недоношенных - 86%; эффективность пенициллинов резко снижается при их назначении матери за 2-3 ч до рождения ребенка: соответственно 47 и 38% (Fairlie T. еt al., 2013).

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

Снижение неонатальной смертности, особенно в группе детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении, при увеличении инвазив-ности медицинских вмешательств - с длительными ИВЛ, парентеральным питанием с использованием центральных венозных катетеров, применением цефалоспоринов III-IV поколений и карбапенемов, глюкокортикоидных гормонов привело к повсеместному увеличению заболеваемости и смертности, обусловленной микозами.

Термины и определения (А.Г. Антонов, Е.Н. Байбарина и соавт., 2019)

Наиболее частой грибковой инфекцией в неонатологии является кандидоз. Кокцидиоидомикоз, крипококкоз, гистоплазмоз, мукормикоз, аспергиллез и другие микозы у новорожденных в России встречаются исключительно редко.

Частота. M.K. Hostetter (2012) пишет, что согласно данным литературы инвазивные микозы регистрируют у 1-2% детей, поступивших в отделения интенсивной терапии новорожденных США, и кандидемию выявляют у 7,5% детей с массой тела при рождении менее 800 г, что в 25 раз чаще, чем у детей, родившихся с массой тела более 1500 г, а кандидемия приводит к 25% летальности. Смертность от этой инфекции среди детей с ОНМТ колеблется от 10,2 до 43% (Sims Ch.R., Ostrosky-Zeichntr L., 2013).

По данным W. Mendling (1998), приблизительно у 10% здоровых новорожденных на 2-4-й неделях жизни диагностируют поверхностный кандидоз (как правило, молочницу и/или пеленочный дерматит). Согласно обзору D. Kaufman и K. Fairchild (2004), частота колонизации грибами кожи, дыхательных путей и ЖКТ в течение первых недель жизни у детей с массой тела менее 1500 г в разных отделениях интенсивной терапии новорожденных составляет 26,7-62,5%, тогда как у детей с массой тела более 1500 г - 14%. В большинстве неонатальных центров, по их данным, частота кандидасепсиса у детей с ОНМТ увеличилась с 3,8 в 1989 до 6,8% в 1998 г., и сепсис, обусловленный грибами, выявляют в этой группе детей примерно в 12% случаев поздно начинающегося неонатального сепсиса.

Совокупная частота грибкового сепсиса - от 1 до 4% всех детей, госпитализированных в ОРИТН (Benjamin D.K. et al., 2006).

Лишь 15% детей инфицируются от матерей, остальные 85% - это внутрибольничное заражение, а инфекционные процессы, вызванные Candida, составляют 10% всех случаев внутрибольничного сепсиса среди детей с ОНМТ и занимают третье место среди причин позднего неонатального сепсиса (Geraci D.M. et al., 2017). Летальность при кандидемии - 20-40%, кандидозном менингите - 50%. Согласно CDC (Centers for Disease Control and Prevention - Центр по контролю заболеваемости США), общая заболеваемость кандидемией у новорожденных снизилась с 31,5 случая на 100 000 рождений в 2009 г. до 10,7-11,8 случая на 100 000 рождений в период между 2012 и 2015 гг. Авторы связывают это с некоторыми факторами совершенствования ухода, в том числе и за центральными венозными катетерами (ЦВК), ибо наиболее частые высевы Candida - кожа, моча, эндотрахеальная трубка, кровь, ЦВК (Thomas J. et al., 2019).

По данным экспертной группы Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ), приведенным в издании «Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций (ПДВУИ)» (2006), в настоящее время частота инфекционновоспалительных заболеваний, обусловленных Candida spp., составляет 15-30% в общей структуре инфекционно-воспалительных болезней новорожденных и детей первых месяцев жизни. При этом в 40-60% случаев кандидоз остается нераспознанным или поздно диагностированным заболеванием.

В Санкт-Петербургском городском центре патологии новорожденных с середины 1980-х годов генерализованные формы кандидозов на секции диагностируют у 13-18% умерших новорожденных. При этом у 1/4-1/3 этих детей висцеральный кандидоз был расценен патологоанатомами как основное заболевание. 3/4 детей с генерализованным кандидозом были недоношенными, приблизительно половина имели врожденные пороки развития (чаще желудочно-кишечного тракта, множественные), а значит, и врожденное ИДС.

Этиология. Дрожжевые грибы Candida - факультативно-патогенные. Выделено более 10 видов, способных явиться причиной заболеваний человека (табл. 15-1). C. albicans - наиболее частый причинный фактор как ограниченных кандидозов кожи и слизистых оболочек, так и висцеральных (инвазивных) микозов у новорожденных. По данным А.С. Колбина и Н.Н. Климко (2007), C. albicans - ведущий возбудитель системных микозов у новорожденных (61- 75% микозов у детей с ОНМТ), C. parapsilosis - второй по частоте (от 7 до 29% микозов у детей с ОНМТ), далее идут C. glabrata, C. tropicalis и гораздо реже - C. krusei, C. lusitania, C. guilliermondii, C. dubliniensis. Нозокомиальные грибковые инфекции в отделениях неонатальной интенсивной терапии могут вызывать все Candida spp. (C. parapsilosis наиболее типичен для нозокомиально-го инфицирования), а также Malassezia furfur. При этом C. albicans достаточно часто является причиной и внебольнично возникающих заболеваний новорожденных (наиболее часто молочницы и пеленочного дерматита).

Примечание: «+++» - выраженная способность; «++» - способен; «+» - редко способен; «―» - не способен.

Candida spp. существуют в трех морфологических формах:

F.C. Odds (1987) так охарактеризовал вирулентные свойства Candida spp. (табл. 15-2).

Примечание: «++» - выраженная способность; «+» - способен; «±» - небольшая способность; «-» - не способен.

При этом C. albicans могут продуцировать ряд токсинов:

У разных штаммов C. albicans способность продуцировать токсины очень варьирует, но штаммы, выделяемые при генерализованных кандидозах, отличаются от штаммов, выделенных у здоровых людей, более выраженными дерматонекротическими, адгезивными и гемолитическими свойствами. Несомненно, существуют госпитальные эпидемические штаммы C. albicans, но корректно их культуральные и другие особенности не описаны.

Одним из факторов патогенности грибов рода Candida является способность «к коллективному сосуществованию» - к образованию биопленок, являющихся высокоорганизованными сообществами, характеризующимися измененным спектром экспрессии генов и повышенной устойчивостью к антимикробным химиопрепаратам, фагоцитозу. Грибы рода Candida, являясь условно-патогенными микроорганизмами, вызывающими оппортунистическую инфекцию при наличии дефекта иммунитета, образуют ассоциацию и с бактериями, усиливающими агрессивные свойства грибов. При формировании микст-инфекции дрожжевые грибы находятся в симбиотических взаимоотношениях с бактериями, а также другими видами микромицетов, и особо менее чувствительны к антимикотикам.

С. parapsilosis второй после С. albicans возбудитель, способный вызывать ин-вазивный кандидоз. Candida auris впервые выделен в 2009 году. Характеризуется крайне высокой резистентностью к большинству современных антимикоти-ков. Поражает в основном пациентов с выраженным иммунодефицитом, зафиксированы случаи внутригоспитальных вспышек в отделениях неонаталь-ной реанимации, летальность, по разным источникам, от 30 до 60%.

Эпидемиология. Грибы Candida умбивалентны и распространены не только у человека, но и у других млекопитающих, птиц, хотя патогенность их для человека не доказана. Они могут быть выделены из почвы, но не из воздуха.

Candida spp. - условно-патогенные возбудители из группы оппортунистических инфектов (от лат. opportunis - выгодный, удобный), вызывающих клинически выраженные инфекционно-воспалительные процессы лишь при иммунодефицитах и колонизации поврежденных тканей. Candida spp. при обследовании обнаруживают в небольшом количестве у 30-40% здоровых взрослых в ротовой полости, у 20-90% - в желудочно-кишечном тракте, во влагалище - у 10% здоровых небеременных женщин, но у 30% беременных - на 40-й неделе беременности (Mendling W., 1998). Приблизительно в 80% случаев вагинальный кандидоз обусловлен C. albicans (Mendling W., 1998). При угрозе прерывания беременности частота обнаружения C. albicans в отделяемом влагалища - у 65-75% обследованных. Согласно А.С. Колбину и Н.Н. Климко (2007) частота инвазивного кандидоза у детей с ОНМТ колеблется от 2 до 6%, но может достигать 12 и даже 32%.

Время и путь инфицирования новорожденного - интранатально при прохождении по инфицированным родовым путям матери. В то же время возможно и внутриутробное антенатальное инфицирование при заглатывании плодом или контакте его кожи с инфицированными околоплодными водами, куда C. albicans попадает восходящим путем из родовых путей.

Как нозокомиальная инфекция Candida spp. могут передаваться через руки персонала (основной путь!), клеенки, соски, интубационные трубки, аппараты для ИВЛ, сосудистые катетеры. От ребенка к ребенку C. albicans передается только через руки персонала, инструментарий, предметы ухода.

Предрасполагающие факторы

Патогенез. Подчеркивается возможность транзиторной кандидемии без висцерального кандидоза после хирургических операций, у детей с сосудистыми катетерами, а также вероятность обнаружения Candida spp. в секретах бронхов и трахеи при отсутствии данных о наличии легочного кандидоза у новорожденных, находящихся на длительной ИВЛ. Отсюда вывод - выделение Candida spp. с любой поверхности или из любого секрета организма не является бесспорным доказательством кандидоза.

Инкубационный период неизвестен.

Конкретные механизмы, ответственные за трансформацию кандиданоси-тельства в инвазивный кандидоз (т. е. болезнь, вызванную Candida spp.), до сих пор не ясны. Установлено отсутствие убедительной связи между наличием и титром антител к грибам и развитием кандидоза, его тяжестью. В плазме крови выявлен антикандидозный фактор, не являющийся антителом. Ан-тикандидозная активность плазмы новорожденных ниже, чем у взрослых (повышается до уровня у взрослых к 6-8 мес жизни). Общепризнанно, что у новорожденных кандиданосительство гораздо чаще трансформируется в болезнь - кандидоз, - чем у взрослых. Причину этого видят в низкой способности макрофагов новорожденного продуцировать γ-интерферон, недостаточной переваривающей Candida spp. активности макрофагов и нейтрофилов, несовершенстве барьеров, особенностях гормонального фона и иммунитета новорожденных.

Системные кандидозы - всегда «вторая» инфекция, и у подавляющего большинства новорожденных с генерализованными (диссеминированными) кандидозами до их развития были тяжелые бактериальные или внутриутробные инфекции. Несомненно, в увеличении частоты инвазивных кандидозов у новорожденных в настоящее время в нашей стране определенную роль играют участившиеся дефекты питания их матерей во время беременности.

Предрасполагающие факторы к возникновению генерализованных и висцеральных кандидозов приведены выше.

Адгезия Candida spp. опосредуется интегриновыми аналогами гриба, которые распознают соответствующие лиганты на поверхности эпителия. Инвазия Candida spp. происходит за счет протеаз и фосфолипаз во время распада бластоспор гриба или трансформации их в псевдомицелий, мицелий. Согласно З.О. Караеву и соавт. (1987) выявление псевдомицелия или ростовых трубок при цитологическом исследовании мазков из ротовой полости новорожденного указывает на высокую (90%) вероятность развития кандидаинфекции. Последняя часто распространяется по протяжению с вовлечением соседних участков слизистых оболочек, кожи или даже смежных органов (глотки и пищевода, гортани, трахеи и т. д.). Однако для возникновения висцеральных форм кандидоза у новорожденных основное значение имеет гематогенное распространение возбудителя. При кандидемии грибы могут оседать в различных органах - у новорожденных чаще в мозге и почках, реже в легких, печени, селезенке (образуются абсцессы). Условием для формирования абсцесса обычно является предшествующее кандидаинфекции поражение органа - врожденный или приобретенный порок или дефект развития, деструктивный (бактериальной или другой этиологии) патологический процесс + наличие факторов высокого риска генерализации кандидаинфекции. Например, формирование абсцесса в головном мозге у новорожденных часто наблюдается при пороках развития мозга, сформированных кистах после тяжелого отека мозга, кровоизлияний, внутриутробной инфекции. При этом входными воротами для Candida spp. при кандидозных менинго-энцефалитах могут быть дефекты кожи на месте люмбальных пункций, эрозии в нижней трети пищевода, сосудистые катетеры. Пороки развития почек часто приводят к формированию в них кандидаабсцессов. Мицеллярные поражения могут локализоваться и в сосудистой стенке, и именно вокруг них начинают образовываться милиарные или более крупные абсцессы. Помимо абсцессов, для кандидоза характерны гранулематозные поражения, которые могут обнаруживаться не только на коже, но и во внутренних органах, а при врожденном кандидозе - и в пуповине. При внутриутробном кандидозе, кроме того, типичен диффузный плацентит с кариорексисом.

Сформированный кандидаабсцесс в мозге или почках может служить источником периодического или постоянного поступления Candida spp. в кровь и приводить к формированию очагов в других органах, костях, суставах или развитию диссеминированного кандидоза (кандидасепсиса).

Клиническая картина. За рубежом у новорожденных выделяют следующие клинические формы кандидоза:

Врожденный кандидоз наблюдается у детей любого гестационного возраста, характеризуется сочетанным или изолированным поражением кожи и легких и выявляется в течение первых часов - суток жизни (у доношенных в течение первых 2-3 дней). На коже туловища, конечностей появляется макулопапулез-ная сыпь на эритематозном фоне. Типичны гранулемы (множественные желто-сероватые папулы диаметром 1-3 мм) пуповины. Кроме того, могут быть обнаружены и пустулы, везикулы, микроабсцессы, в том числе на ладонях и стопах. Отмечается стадийность экзантем - макулопапулезные, везикулопустулезные и десквамативные, эрозивные поражения. Появление стадийности, увеличение активности кожного патологического процесса, ухудшение общего состояния с вовлечением внутренних органов, мозга обычно наступает на фоне 2-3-дневной антибиотикотерапии. При отсутствии антибиотикотерапии кожные поражения могут исчезнуть без всякого лечения. Кандидозный стоматит (молочница) бывает не всегда, но возможны паронихии, онихии. На фоне парентеральной антибиотикотерапии у больного развиваются висцеральные поражения: менингит, остеомиелит, пневмония, эзофагит и др. Если у доношенных детей диссеминация грибов при врожденном кожном кандидозе и отсутствии инъекций и десквамативных и эрозивных поражений кожи - маловероятна, то у детей с ОНМТ при кожном кандидозе - очень высок риск развития инвазивных генерализованных форм микоза и летальности, даже на фоне системной антифун-гальной терапии (Kaufman D., Fairchild K., 2004).

Поражения легких в первые дни жизни при врожденном кандидозе у детей с ОНМТ тела при рождении наблюдаются как в сочетании с поражениями кожи (дерматит, напоминающий ожог I степени с последующим десквама-тивным шелушением кожи, поверхностными эрозиями), так и без них. Для таких детей характерен длительный безводный промежуток, хориоамнионит у матери и длительное использование ею до беременности механических противозачаточных средств. Без специфической терапии дети с поражениями легких при врожденном кандидозе довольно быстро погибают. Поражения мозга, других внутренних органов при врожденном кандидозе отсутствуют, ибо Candida spp. внутриутробно распространяется лишь по протяжению. Плод внутриутробно инфицируется грибами из околоплодных вод, но не трансплацентарно.

Приобретенные кожно-слизистые кандидозы

Молочница (кандидозный стоматит) - самая частая форма поверхностного кандидоза у новорожденных. Источник инфицирования - обычно матери (носители вагинального или кишечного Candida spp.), но могут быть и соски, а также другие предметы ухода в отделении. Максимальную частоту кандидозного стоматита отмечают у детей в начале 2-й недели жизни. Для молочницы характерны белые или беловато-сероватые творожистые налеты на слизистой оболочке щек, губ, десен, языка, а иногда и на мягком нёбе, задней стенке глотки (кандидозный фарингит). При массивных налетах нарушено сосание. Налеты снимаются с трудом, иногда после этого или их самостоятельного отделения видны округлые изъязвления, которые никогда не кровоточат.

Диагноз может быть подтвержден после окраски мазков, фиксированных в 10% растворе калия гидроксида.

Пеленчатый дерматит (монилиаз) - локальная кожная кандидозная инфекция, развивающаяся примерно у 4-6% новорожденных, характеризующаяся появлением везикул, папул и пустул на эритематозной основе вокруг ануса, пупка, в области ягодиц, паховых, подмышечных и шейных складок, половых органов, между пальцами. До развития монилиаза в этих областях были опрелости. Поражения могут сливаться, изъязвляться, но кровотечений из эрозий нет. Источник Candida spp. - фекалии ребенка-кандиданосителя. Стойкий к лечению монилиаз может быть первым признаком иммунодефицитных состояний, эндокринопатий. Нередко сочетается с кандидозным стоматитом. Использование подкладных клеенок, органических, синтетических пеленок повышает вероятность развития монилиаза.

D.Kaufman и K. Fairchild (2004) на основании данных литературы подчеркивают, что у 6-8% детей с ОНМТ развивается кожно-слизистый кандидоз (обычно на 2-3-й неделе жизни), и диссеминированные формы в дальнейшем развиваются в 32-70% случаев.

Поверхностный кандидоз

Кандидоз половых органов (вульвовагинит, баланопостит) обычно сочетается с кандидозом кожи и ее придатков (монилиазом). При вульвовагините преддверие влагалища поражается реже вульвы: характерны гиперемия и отечность слизистой оболочки, налеты в виде бело-серых пленок крошковидной консистенции, белые или желтоватые выделения. Баланопостит чаще осложняет течение фимоза появление беловатых налетов и выделений на фоне отека пре-пуциальной складки и изредка эрозий, трещин.

Онихии и паронихии - кандидозные поражения ногтей (ногти теряют блеск, деформируются, крошатся, становятся желтоватыми и грязносерыми) и ногтевых валиков (гиперемия, отечность и припухлость их, скопление в них гноя, ибо часто наслаивается и бактериальная инфекция).

Энтероколит - редкое, но возможное поражение, особенно у детей после хирургических операций на желудочно-кишечном тракте в связи с врожденными пороками развития и др. Клиническими признаками энтероколита являются диарея, отставание в прибавках массы тела, увеличение (растяжение) живота. Стул может быть водянистым, иногда напоминающим «рисовый отвар», содержать прожилки крови.

Подозрение на кандидозное поражение кишечника возникает, когда диарея упорна, результаты бактериологического обследования стула отрицательны и других причин диареи (признаков мальабсорбции) не находят. Обнаружение в стуле нитей мицелия гриба и в посевах Candida spp. позволяет говорить об инвазивном поражении кишечника.

Висцеральный кандидоз (инвазивный кандидоз)

Кандидоз пищевода (кандидозный эзофагит) возникает у детей с обильным кандидозным стоматитом при нисходящем распространении по протяжению Candida spp. обычно при зондовом питании. У детей первых месяцев жизни проявляется анорексией, затруднениями при глотании, цианозом в момент кормления, срыгиваниями, рвотой. При эзофагоскопии слизистая оболочка пищевода гиперемирована, покрыта беловатыми налетами, просвет пищевода сужен (вплоть до развития стеноза), подвижность снижена (ригидность). Возможна аспирация, развитие симптомов стридора. Следует подчеркнуть, что, как и при других формах кандидоза, большое значение имеют предшествующие (до наслоения Candida spp.) поражения слизистой оболочки пищевода - травмы пищевода зондами, гипоксические изменения и др.

Легочный кандидоз. Изолированные кандидозные поражения дыхательных путей (ларингиты, трахеиты и бронхиты) у новорожденных не описаны, хотя, возможно, и встречаются. Более того, М. Блюм и И. Флайн (1972) обнаружили Candida spp. в 6,5% трахеальных аспиратов детей, родившихся от матерей с кан-дидозными поражениями половых органов, но без какихлибо данных, подтверждающих наличие кандидозного воспалительного процесса в дыхательных путях ребенка. В литературе есть описания кандидоза легких у новорожденных с упорным кандидозным стоматитом, но все же считается, что правилом при кандидозных пневмониях является гематогенный занос Candida spp. в легкие. Это доказывается обнаружением инфицированных грибком тромбов в легочных артериях. Такие пневмонии особенно часты у детей с ЭНМТ при рождении; развиваются они в конце первого месяца жизни. В отделениях интенсивной терапии Candida spp. обычно высевают из мокроты у детей, длительно получавших антибиотики широкого спектра действия и находящихся на продленной эндотрахеальной интубации. Особенностями таких детей являются обилие вязкой желтовато-беловатой мокроты, кислородозависимость, склонность к обструктивным расстройствам дыхания, очаговые изменения на рентгенограмме легких, «жесткость» легких. Если одновременно у больного имеются и другие кандидозные очаги (на коже, слизистых оболочках) или выделяют Candida spp. из крови, то диагноз кандидоза легких в структуре дис-семинированного кандидоза сомнений у врача не вызывает. Однако если этого нет, то диагноз кандидоза легких становится затруднительным. Специфических клинических и рентгенологических признаков кандидоза легких нет. Согласно З.О. Караеву и соавт. (1987) кандидоз легких у новорожденных может проявляться как очаговая пневмония, плевропневмония или инфильтративно-деструктивные поражения, имеющие тенденцию к хроническому течению. Клинически у детей отмечают анорексию, рвоту, «мраморность» кожного покрова, фебрильные кратковременные повышения температуры тела, одышку, сильный, временами приступообразный кашель. При аускультации легких обнаруживают обилие разнокалиберных влажных хрипов, а при перкуссии - мигрирующие день ото дня участки укорочения перкуторного тона и его разрежения из-за мигрирующих ателектазов. Типичны поражения плевры, возможно также развитие деструктивных процессов с последующими легочными кровотечениями, кистами, кавернами. Очаговые изменения или генерализованные уплотнения легких на рентгенограммах иногда напоминают симптом «падающего снега». При клиническом анализе крови обычны: резкое повышение СОЭ, анемия, лейкопения. Очень типично постепенное увеличение потребности в кислороде и необходимость в более «жестких параметрах» ИВЛ для поддержания нормального кислородного насыщения крови. К сожалению, диагноз «легочный кандидоз» нередко ставят лишь на секционном столе. При жизни диагностика возможна только на основании сопоставления анамнестических и клинических данных с результатами микологического обследования - особенно важна регулярная микроскопия и посевы бронхиальных секретов.

Кандидоз мочевыделительной системы (цистит, уретрит, пиелонефрит с гидронефрозом, абсцессы почек) у новорожденных обычно осложняет течение врожденных пороков мочевыводящих путей. В то же время подчеркивается, что при кандидасепсисе вовлечение почек отмечено более чем у половины детей. Кандидоз мочевыделительной системы может не иметь клинических симптомов и выявляется лишь при исследовании мочи, но может и проявиться внезапно возникшей острой почечной недостаточностью, гипертензией, обнаружением плотных масс в почках при УЗИ. Описаны новорожденные с двусторонней обструкцией мочеточников скоплением мицелия гриба в виде «грибного шара» и развитием гидронефроза. Возможны как ограниченные поражения лишь мочевого пузыря, так и множественные кортикальные абсцессы почек, сосочковые некрозы. В диагностике почечных поражений очень важны повторные ультразвуковые обследования наряду с систематическими микологическими анализами мочи. Разные авторы обнаруживали Candida spp. в моче у 6-12% детей с очень низкой массой тела, но не всегда это свидетельствует об инвазивном кандидозном поражении мочевыводящих путей или почек. По Дж. Балей (1991), у детей, у которых обнаружен C. albicans в моче, в 39% случаев имеются кожнослизистые поражения и лишь в 15% - инвазив-ные, висцеральные, диссеминированные формы кандидоза.

По мнению ряда зарубежных авторов, инвазивный кандидоз мочевыводящих путей может быть диагностирован только тогда, когда Candida spp. получили из мочи после надлобковой пункции.

Гепатит. Хотя обычно гепатит - проявление системного кандидоза, но он возможен и как осложнение энтероколита. Поражение печени может быть в виде гранулем и микроабсцессов, т. е. гранулематозного гепатита. Описаны больные с неонатальным кандидозным гепатитом, осложнившимся механической желтухой. Характерен умеренный подъем активности трансаминаз, щелочной фосфатазы. Случаи изолированного кандидозного гепатита при отсутствии других кандидозных поражений не описаны. У детей с онкогематоло-гическими заболеваниями выделяют также хронический диссеминированный кандидоз (ХДК) или гепатолиенальный кандидоз.

Кандидозные поражения глаз (эндофтальмит) - всегда следствие гематогенного проникновения возбудителя; их находят у 50% новорожденных с канди-дасепсисом. Начинается эндофтальмит хориоретинитом с дальнейшим постепенным вовлечением в процесс стекловидного тела. Типично обнаружение в стекловидном теле «пушистых белых шаров». У всех детей с подозрением на кандидасепсис должна быть проведена офтальмоскопия.

Кандидоз костно-суставной системы (остеомиелит, артрит) - проявление подострого или вялотекущего кандидасепсиса. Поражаются крупные трубчатые кости и суставы. Местные изменения над очагами поражения обычно невелики, и столь же нечетки признаки ограничения движений в пораженной конечности. Нередко поражения впервые диагностируют случайно при рентгенологическом исследовании. Процесс протекает длительно с очагами массивной деструкции костной ткани, хотя функциональная активность конечностей на фоне системной антимикотической терапии восстанавливается довольно быстро. Для выявления этиологии поражения чрезвычайно важны микологические исследования материала, полученного из очага поражения путем пункции.

Кандидоз центральной нервной системы. Возможны поражения мозга в виде базилярного менингита, вентрикулита, энцефалита, реже микроабсцессов, кандидагранулем. При этом мозг может поражаться изолированно или являться симптомом кандидасепсиса. Candida spp. попадает в мозг как гематогенно, так и по протяжению с кожи в местах люмбальных и вентрикулярных пункций, а иногда и периневрально. Характерная черта кандидозных поражений ЦНС - чрезвычайная вариабельность как клинической картины, так и лабораторных данных, а потому считается, что существуют стертые формы кандидоза мозга у новорожденных, не распознанные клинически. Как правило, при кандидозных менингитах и менингоэнцефалитах менингеальных симптомов не выявляют. Нередко первым признаком кандидозного поражения является увеличение размеров головы, выбухание большого родничка. Возможны также задержка прибавок массы тела, срыгивания, рвота, изменения поведения ребенка - утрата коммуникабельности, вялость, апатия. Гораздо чаще другой неврологической симптоматики появляются глазные симптомы - плавающие движения глазных яблок, симптом «кукольных глаз», симптомы Грефе, Белла, ротаторный нистагм и др. Лихорадки, признаков интоксикации чаще нет или они выражены минимально. В то же время у ряда детей кандидоз мозга проявляется лихорадкой, возбуждением, выбуханием родничка, рвотой, ригидностью затылка, симптомами интоксикации, гипертензивно-гидроцефальным синдромом, т. е. более четко выраженными признаками менингита. Возможно чередование гипервозбудимости и угнетения ЦНС в течение дня. И наконец, существует группа детей с кандидозными поражениями мозга без всякой клинической симптоматики, но лишь с задержками прибавок массы тела, «необъяснимыми» изменениями в периферической крови повышенная СОЭ, анемия, сдвиги в лейкоцитарной формуле. Следует подчеркнуть и вариабельность находок в цереброспинальной жидкости у детей с кандидозными поражениями мозга: обычно ЦСЖ вытекает под давлением, цитоз может варьировать от 3 до 1000 и более клеток в 1 мкл ЦСЖ, концентрация белка - от 0,3 до 5,0 г/л. Среди клеток доминируют лимфоциты и моноциты. Типичен низкий уровень глюкозы - менее 1,67 ммоль/мл ЦСЖ. По данным многих авторов, в случаях в дальнейшем подтвержденного лабораторно кандидозного поражения мозга частота высева Candida spp. при первых пункциях не превышает 60%, что свидетельствует о необходимости повторных исследований для окончательного исключения или подтверждения кандидозного менингоэнцефалита. К сожалению, кандидозные поражения часто приводят к блокадам ликворопроводящих путей и развитию выраженной гидроцефалии, требующей шунтирования.

Острый диссеминированный кандидоз (кандидасепсис) и кандидемия. По данным многоцентровых исследований, в середине 1990-х годов частота сепсиса, обусловленного грибами, была: 0,26% - у детей с массой тела более 2500 г, 3,1% - у детей с ОНМТ и 5,5% - при массе тела менее 1000 г (Kaufman D., Fairchild K., 2004). По их данным, в среднем первые его клинические проявления регистрируют между 15-м и 33-м днями жизни у детей обычно с факторами высокого риска (см. подраздел «Этиология»). Начальные симптомы сепсиса, вызванного грибами, неспецифичны: отсутствие реакции на осмотр и прибавок массы тела, неустойчивый стул, срыгивания, рвота, появившиеся вдруг плохо купируемые ацидоз и артериальная гипотензия, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, тромбоцитоз. Однако для разгара кандидасепсиса характерна тромбоцитопения (впрочем, как и для бактериального сепсиса, таким образом, тромбоцитопения не является для инвазивного кандидоза специфическим диагностическим тестом).

Клиническая картина развернутого кандидасепсиса напоминает бактериальный сепсис, но отрицательные результаты бактериологического обследования заставляют думать о кандидозе и провести микологическое обследование, которое и позволяет поставить диагноз. Клиническая картина у разных детей очень вариабельна, но обычно включает в разных комбинациях респираторные нарушения, приступы апноэ и брадикардии, гипотензию, растяжение живота, нестабильность температуры тела с перемежающейся лихорадкой, генерализованную эритему или желтуху, гипергликемию и глюкозурию, неустойчивый стул, положительную реакцию Грегерсена. В клинической картине могут доминировать вышеописанные симптомы поражения какого-либо из внутренних органов.

У доношенных новорожденных кандидасепсис встречается редко. В основном это дети с врожденными пороками развития, по поводу которых проведены хирургические операции (спинномозговые грыжи, большие крестцово-копчиковые тератомы, незавершенный поворот кишечника, грыжа пупочного канатика и др.), а также находившиеся на длительном парентеральном питании, получившие массивные курсы глюкокортикоидов. В клинической картине доминируют поражения мозга (менингоэнцефалит), сердечнососудистой системы и почек, истощение. Однако нередко выявляют гепатоспленомегалию, умеренную желтуху, диарею, электролитные нарушения. Кожные проявления при системном (диссеминированном) кандидозе у доношенных детей имеются в 10-15% случаев в виде папулезной эритемы с диаметром папул 2-4 мм, узелковой эритемы - с диаметром узелков 1-2 см, геморрагий с папулами, петехий (Караев З.О., 1987). У половины детей с кан-дидасепсисом обнаруживают изменения в осадке мочи и эндофтальмит. Гемограмма характеризуется анемией, увеличенной СОЭ, лейкоцитозом с нейтрофилезом, реже - лейкопенией. Частое проявление кандидасепсиса - декомпенсированный ДВС-синдром. Летальность при диссеминированных формах микозов у новорожденных колеблется от 2,7-24% у доношенных детей до 30% и более у недоношенных. При этом у детей с ОНМТ летальность при сепсисе, обусловленном C. albicans, - 44%, а C. рarapsilosis - 16% (Kaufman D., Fairchild K., 2004).

Диагностика. Кожно-слизистый кандидоз диагностируют на основании клинических данных, и дополнительного микологического исследования обычно можно не проводить. Положительный эффект местной специфической терапии подтверждает правильность диагноза. При упорном, плохо поддающемся терапии кожно-слизистом кандидозе следует заподозрить первичные наследственные иммунодефициты или эндокринопатии и провести соответствующее обследование.

Диагностика инвазивного кандидоза, в том числе диссеминированного, возможна лишь при проведении микологического обследования, заключающегося в следующем:

Хотя существует и ряд методов иммунологической диагностики кандидозов, но у новорожденных диагностическое значение их невелико, критерии оценки не разработаны. К ним можно отнести: метод определения маннана (компонента клеточной стенки Candida) и АТ к маннану в сыворотке крови методом ИФА; определения 1,3-β-D-глюкана и антител против ростовых трубок C. albicans (CAGTA). Перспективным видится тест T2Candida, который основан на использовании явления ядерно-магнитного резонанса, за 3-5 ч возможно идентифицировать из крови пять наиболее распространенных штаммов Candida.

Важно подчеркнуть необходимость повторных микологических обследований, определения концентрации гриба, его чувствительности к антимикотическим средствам.

При системных кандидозах очень важны ультразвуковые и КТ-исследования почек, печени, селезенки, сердца, мозга, ибо они позволяют рано выявлять пороки развития этих органов, инородные массы в них, обструктивные нарушения, воспалительные явления и др. Безусловно, необходимо КТили рентгенографическое исследование легких при подозрении на инвазивный кандидоз нижних дыхательных путей. При риске гематогенного распространения инфекции необходима офтальмоскопия с расширением зрачка.

В заключение еще раз надо подчеркнуть, что диагноз «кандидоз» - клинико-лабораторный, и обнаружение Candida spp. в любом материале еще не доказательство инвазивной формы кандидоза. Безусловно, обнаружение грибов и/или их антигенов в крови, ЦСЖ - верный признак системного кандидоза. Рекомендуется подсчет количества колоний грибов и в материалах из биосубстратов, взятых из локусов, являющихся местом естественного сапрофитирования грибов. В ПДВУИ сказано, что выделение Candida spp. из материалов, полученных из таких локусов в количестве, превышающем допустимые значения (более 10 000 или log 4), можно рассматривать как доказательство кандидо-за или, по крайней мере, кандиданосительства, что у новорожденных всегда требует специфической антимикотической терапии.

Лечение. Грудное вскармливание - оптимальный метод питания при кандидозе. По возможности целесообразно отменить антибиотики широкого спектра действия и назначить поливитаминно-микроэлементные препараты.

Местная терапия при кожно-слизистых и поверхностных кандидозах включает: при молочнице - заливание по 1 мл раствора (взвеси) нистатина (100 000 ЕД в 1 мл) в обе половины рта каждые 6 ч после еды и/или обработку участков молочницы 0,1% раствором Гексорала^♠, 1% растворами генцианвиолета или 2-5% растворами натрия гидрокарбоната; при монилиазе - смазывание очагов поражения кожи противогрибковыми мазями: нистатиновой (100 000 ЕД в 1 г), левориновой (500 000 ЕД в 1 г), 1% клотримазоловой, изоконазоловой (Травоген^♠), кетоконазоловой (Низорал^♠), натамиминовой (Пимафуцин^♠); при вульвовагините и баланопостите - спринцевание 0,3- 0,5% водным раствором калия перманганата, обработка кремами (1% клотримазол, 1% Травоген^♠) или смазывание вышеупомянутыми растворами нистатина, 1-5% отварами чистотела.

При отсутствии эффекта от активной местной терапии в течение 2 нед в ПДВУИ рекомендуется назначение флуконазола в дозе 5-8 мг/кг однократно в сутки до исчезновения клинических проявлений.

Нистатин при приеме внутрь из кишечника практически не всасывается, и его назначают лишь детям с молочницей, кандидозными поражениями пищевода, кишечника. Суточную дозу антимикотика (200 000 ЕД/кг) делят на три приема, порошки смешивают с молоком (табл. 15-3). Длительность лечения 10-14 дней. Эффект от профилактического назначения нистатина при терапии антибиотиками широкого спектра действия никем в рандомизированных исследованиях не доказан. В то же время при назначении нистатина внутрь могут быть побочные эффекты - срыгивания или рвота, диарея, а также кожные аллергические реакции.

Диссеминированные и висцеральные формы кандидоза (инвазивный кандидоз). Кандидемия

Инвазивный кандидоз требует назначения антимикотических средств, перечисленных в табл. 15-3, 15-4. Чувствительность различных видов Candida spp. к действию антифунгальных препаратов различается. В частности, C. krusei и C. tropicalis высокоустойчивы к антимикотическому действию флуконазола, а C. albicans - высокочувствительны.

Примечания. В/в - внутривенно; и/т - интpaтeкaльнo; per os - прием внутрь. ^a - смотри инструкцию фирмы-производителя; ^b - обычно взаимодействие с другими лекарствами;

^c - отсутствует или ограниченная информация о применении у новорожденных;

^d - отсутствует или очень ограниченная информация по применению aнидyлaфyнгинa у детей до 16 лет;

^e - профилактика инвaзивныx форм - высокий риск иммyнocyпpeccии и отсюда риск опухолей и необходимости трансплантации стволовых гeмoпo- этичecкиx клеток;

^f - опыт применения и изучения фapмaкoкинeтики флyкoнaзoлa у недоношенных новорожденных ограничен. Учитывая более длительный период полувыведения, дети 26-29 нeд гecтaции в первые 2 нeд жизни должны получать его один раз через 72 ч, но через 2 нeд - однократно в сутки; ^g - эффективность и безопасность Иcaвyкoнaзoлa^ρ у детей менее 12 лет не установлена;

ⁱ - пoзaкoнaзoл рекомендуют применять у детей старше 18 лет для системных кaндидa-инфeкций, диcceминиpoвaннoгo кандидоза, кaндидoзныx пневмоний, но оптимальный выбор доз и длительность курса не установлены; ^j - безопасность и эффективность пoзaкoнaзoлa установлены лишь у детей старше 13 лет;

^k - вopикoнaзoл в настоящее время идентифицирован как независимый фактор риска развития опухолей кожи у пациентов после трансплантации легких.

Примечание. «++» - наиболее активен; «+» - обычно активен; «<+/→> - вариабельная активность; «-» - обычно не активен.

Амфотерицин В (дезоксихолатный комплекс) - фунгицидный, полиеновый антибиотик, связывающийся с эргоcтеролом мембраны гриба как в форме бластоспоры, так и мицелия, делающий ее «текучей», что приводит к утечке клеточного содержимого и гибели клетки. Амфотерицин В был получен в 1956 г. из актиномицетов почвы Streptomyces nodosus. В 1970 г. была установлена химическая структура. Стандартная форма амфотерицина В представлена дезок-сиxолатным комплексом. В конце 1980-х годов были разработаны липид-ассо-циированные формы: липосомальный амфотерицин В; липидный комплекс с амфотерицином В; коллоидная дисперсия липосом и амфотерицина В.

Фармакокинетика препарата у новорожденных, особенно у детей с очень малой массой тела при рождении, изучена мало, но установлено, что у отдельных детей она очень варьирует. Для внутривенного введения выпускают специальную лекарственную форму амфотерицина В. Ампула содержит 50 000 ЕД препарата (69,4 мг, т. е. 1 мг = 720,5 ЕД амфотерицина В). Препарат вводят в 5% растворе Глюкозы♠ (конечное разведение 0,1 мг препарата в 1 мл) капельно через катетер в центральную или периферическую вену в течение 4-8 ч ежедневно. Разводить в растворах солей (изотонический раствор натрия хлорида, Рингера♠ и др.) не следует, ибо может образоваться осадок. D. Kaufman и K. Fairchild (2004), указывая на то, что новорожденные гораздо более толерантны к нежелательным явлениям амфотерицина В, чем взрослые, считают, что, в отличие от рекомендаций, изложенных в табл. 15.3, нет необходимости в использовании тестовых доз и надо сразу назначать амфотерицин в дозе 1 мг/кг. При лечении инвазивного аспергиллеза или мукормикоза (зигомикоза) необходимо повышение дозы до 1,5 мг/кг на введение. Суммарная доза на курс может колебаться от 20 до 35 мг/кг и обычно достигается в течение 4 нед. Для системного эффекта необходимо именно внутривенное введение амфотерицина В, так как при приеме внутрь препарат не абсорбируется в кишечнике. В ЦСЖ обнаруживают лишь 3-10% плазменной концентрации препарата, и хотя у новорожденных этот процент больше - 40-90% уровня в плазме по данным исследования у 13 недоношенных детей (Kaufman D., Fairchild K., 2004), но все же при кандидозном менингите амфотерицин В (дополнительно к внутривенному пути) вводят либо эндолюмбально, либо сочетают с одновременным назначением флуцитозина. В то же время ряд авторов не рекомендуют данный путь введения в качестве рутинного, так как возможно возникновение спаек в местах введения.

Период полувыведения препарата из крови при первом его введении у взрослых - около 24 ч, но при окончании курса - около 15 дней, а в моче следы препарата могут быть обнаружены еще в течение 6-7 нед после его отмены. В крови амфотерицин В на 90-95% связан с белками плазмы, а потому его не назначают при высоких цифрах неконъюгированного билирубина в крови.

Исследований по фармакокинетике липид-ассоциированных форм амфотерицина В у новорожденных не проводили.

Хорошо известны нежелательные явления амфотерицина В. У новорожденных наиболее часто регистрируют транзиторную гипокалиемию (от 22 до 70% пациентов). Высокую частоту гипокалиемии объясняют развитием почечного канальцевого дистального ацидоза. Частота увеличения уровня креатинина отмечена у 20%. Некоторые авторы делят нефротоксичность амфотерицина В на ранние (первые признаки олигурия, гипокалиемия, азотемия, снижение клубочковой фильтрации, но может развиться и тяжелая острая почечная недостаточность) и поздние (почечный канальцевый ацидоз, нефрогенный несахарный диабет, нефрокальциноз) проявления. У детей старше периода новорожденности и подростков наиболее частыми (от 24 до 73%) явлениями считают инфузионные реакции: гипертермия, озноб, тошнота, рвота, анорек-сия, металлический привкус во рту, головная боль, артралгия и боли в животе. Инфузионные реакции связывают с повышением в плазме крови уровня цитокинов - фактора некроза опухоли-α (ФНОα), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и антагониста рецептора к интерлейкину-1 (ИЛ-1-RA). После отмены препарата другими нежелательными явлениями могут быть появляющиеся через 1-3 ч и обычно длящиеся в течение часа артериальная гипотензия, сердечные аритмии, периферические нейропатии, анорексия, рвота, диарея, лихорадка, нормохромная анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гепатотоксичность, головная боль, местные изменения в регионарном сосуде (тромбофлебит, повреждение тканей с отеком, покраснением, боль в месте инъекции). Отсюда вытекает необходимость следить за диурезом, анализами мочи, контролировать в сыворотке крови уровни электролитов, креатинина, мочевины при лечении амфотерицином В. Не следует в момент назначения амфотерицина В применять другие нефротоксические средства (фуросемид, аминогликозиды и др.). Липидные и липосомальные комплексы амфотерицина В гораздо менее токсичны, но более дорогие.

Флуконазол - бистриазол (производное азола), избирательно связывает группы гема, зависимые от цитохрома Р-450, и таким образом нарушает синтез основного мембранного стерола гриба эргостерола. Впервые синтезирован в 1982 г. Благодаря селективности действия (связывает цитохром Р-450 гриба в гораздо большей степени, чем клеток млекопитающих) типичные для других азольных соединений (кетоконазол и миконазол) нежелательные явления в виде гинекомастии, гипокалиемии, угнетения гемопоэза у флуконазола практически отсутствуют или очень редки. Водорастворим, хорошо всасывается при приеме внутрь (90%) и отлично проникает в ЦСЖ (80-100% уровня в сыворотке крови определяют в ЦСЖ). Выявлено, что объем распределения флукона-зола у новорожденных выше, чем у взрослых. Это определяет то, что у новорожденных дозу (в мг/кг) назначают выше, чем у взрослых. Существует и достаточно существенная разница в кратности. Это связано с тем, что до 4 нед жизни экскреция флуконазола медленнее: в первые две недели жизни флуко-назол вводят внутривенно каждые 72 ч, затем на третью и четвертую неделю переходят на режим каждые 48 ч. С пятой недели жизни - в режиме каждые 24 ч, как у взрослых. Иммунный статус не влияет на дозирование и кратность применения флуконазола. Дозы представлены в табл. 15-3. Отечественные педиатры используют гораздо большие дозы, и в ПДВУИ рекомендовано при висцеральных кандидозах стартовать с дозы 812 мг/кг в сутки, а при кандидо-зах ЦНС - с 12-15 мг/кг в сутки, вводимых однократно в сутки внутривенно. При кандидозах ЦНС флуконазол внутривенно рекомендуют вводить в течение 10-14 дней и далее переходить на прием рer os. Длительность лечения около 6-8 нед. Английские неонатологи назначают флуконазол детям с ОНМТ в дозе 6 мг/кг внутрь или внутривенно на 1-й неделе жизни - 1 раз в 3 дня, на 2-й - 1 раз в 2 дня и лишь у более старших детей - ежедневно (Neonatal formulary 3, BMJ, 2000).

В 2016 г. в пяти медицинских центрах Санкт-Петербурга было проведено фармакоэпидемиологическое исследование использования противомикробных средств у недоношенных новорожденных (Колбин А.С., Сидоренко С.В., Лобзин Ю.В., Иванов Д.О., Шабалов Н.П., 2016). Было показано, что флуконазол получал каждый третий ребенок (в 35,8%). Однако отметим, что флуко-назол обладает малой активностью или не обладает в отношении биопленок, но микафунгин активен в отношении грибов в биопленках.

Микафунгин - единственный представитель группы эхинокандинов, который показан у новорожденных с первых дней жизни. Механизм действия эхинокандинов связан с блокадой синтеза фермента β-1,3-D-глюкана (отсутствует у млекопитающих), участвующего в построении наружной клеточной стенки гриба. Обладает фунгицидной активностью in vitro против большинства Candida spp., включая азолрезистентные формы, и фунгистатической активностью против Aspergillus spp. Микафунгин вводится внутривенно. Создает высокие концентрации в легких, печени, селезенке и почках. Не проникает через гемато-энцефалический барьер. Показан для лечения инвазивного кандидоза, в том числе и кандидемии. Наиболее частыми нежелательными явлениями микафунгина считают лихорадку, абдоминальные боли, тошноту, диарею, головную боль, лейкопению и увеличение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Каспофунгин - следующий представитель группы эхинокандинов. По механизму действия и спектральной характеристике схож с микафунгином. Показан в педиатрии с 3 мес жизни. Вводят только парентерально. Каспофунгин метаболизирует в печени за счет системы CYP450. У пациентов с нарушением функции печени рекомендовано уменьшать дозу. Менее 2% каспофунгина экскретируют почки в неизмененном виде. Клинические исследования каспофунгина у взрослых и детей старше 3 мес жизни показали его высокую эффективность и безопасность. У данной группы пациентов препарат считают первой линией при кандидемии, а также при фебрильной нейтропении в онкогематологии. К нежелательным явлениям относят лихорадку, сыпь, зуд, флебиты, головную боль, дисфункцию ЖКТ, анемию.

Анидулафунгин (в педиатрии показан с 2 лет жизни). По спектральной характеристике анидулафунгин схож с каспофунгином и микафунгином. Так же, как и у всех эхинокандинов, у анидулафунгина только внутривенный путь введения. При фармакокинетических исследованиях у взрослых анидулафунгин показал линейную фармакокинетику, наибольшие концентрации были обнаружены в легких, печени, селезенке и почках. У пациентов старше 2 лет жизни показан для лечения инвазивного кандидоза, включая кандидемию. Есть единичные данные, что анидулафунгин проникает в ЦСЖ. Из нежелательных явлений - лихорадка, тошнота, рвота, головная боль.

Вориконазол. Разрешен к применению в педиатрии с 2-летнего возраста. Антимикотик принадлежит ко II поколению триазолов, по химическому строению напоминает флуконазол. В отличие от флуконазола, вориконазол обладает более широкой активностью к Candida sp. (в том числе С. krusei, C. glabrata), а также фунгистатической, а иногда и фунгицидной активностью к Aspergillus spр. (в том числе резистентной к амфотерицину В A. terreus). Вориконазол активен к С. neoformans, Trichosporon sp., Penicillium marneffei, Fusarium sp. Нет данных об активности к зигомицетам. У вориконазола два пути введения - энтеральный и внутривенный. Средство полностью всасывается после приема внутрь и не зависит от рН желудка. Биоусвояемость составляет 96%. У взрослых максимальная концентрация в плазме крови (С ) возникает через 1-2 ч от приема, а равновесная концентрация - к 6-му дню max приема. Вориконазол обладает высокой проникающей способностью в ткани и жидкости макроорганизма, в том числе в ЦСЖ. У взрослых фармакокинетика вориконазола нелинейная за счет насыщения его метаболизма. При увеличении дозы наблюдают более выраженное повышение в плазме крови. Фарма-кокинетические параметры вориконазола у новорожденных отсутствуют. Вориконазол элиминирует из организма путем метаболизма в печени за счет ряда цитохромов (CYP2C9, CYP3A4), в том числе и СYP2C19, который обладает высоким генетическим полиморфизмом. В связи с этим необходимо учитывать, что для фармакокинетики вориконазола характерна высокая индивидуальная вариабельность. Дозы энтеральных и внутривенных форм необходимо корригировать при печеночной недостаточности. При этом энтеральную форму не надо менять при почечной недостаточности, а внутривенную - необходимо, так как в составе есть стабилизатор (сульфобутилетер-β-циклодекстрин), который аккумулирует у пациентов с почечной недостаточностью. Вориконазол проникает в ЦСЖ, в связи с чем его можно использовать для лечения микозов ЦНС. В неизмененном виде с мочой экскретируется менее 2% дозы вориконазола. Вориконазол показал высокую эффективность для лечения инвазивных микозов в клинических исследованиях у взрослых. В настоящее время вориконазол считают препаратом первой линии для лечения инвазивного аспергиллеза и фузариоза; альтернативой - при лечении инвазивного кандидоза, кандидоза полости рта у пациентов со СПИДом. Возможно использование вориконазола при лечении рефрактерных форм криптококковой инфекции. Наиболее частыми нежелательными явлениями вориконазола у детей старшего возраста и взрослых считают кожные реакции и печеночные дисфункции. Отмечены также кожная сыпь, нарушение зрения, фотосенсибилизация, зрительные и слуховые галлюцинации.

Итраконазол. Препарат не показан в период новорожденности. Впервые был получен в 1984 г., а с начала 1990-х годов используется для лечения микозов. Как и все другие антимикотики группы азолов, угнетает синтез эргостерола мембраны гриба через подавление фермента 14-а - деметилазы. Активен против Aspergillus sp., Candida sp., Cryptococcus neoformans, Malassezia furfur, Sporotrix schenсki. Частота перекрестной с флуконазолом резистентности Candida spp. - около 70%. Основные фармакокинетические параметры итраконазола у детей старше 2 лет и взрослых: пути введения per os (капсулы и раствор для приема внутрь); биоусвояемость капсулярной формы менее 55%, абсорбция зависит от приема пищи и кислотности желудочного содержимого; плохая проникающая способность в слюну, перитонеальную жидкость, СМЖ. Хорошая проникающая способность в ткани, особенно в жировые, в печень, селезенку, почки и легкие, в ногти, кожу, потовые и сальные железы. Итраконазол метаболизируется в печени, при этом образуется до 30 метаболитов. Экскреция желчью, при этом до 18% - в неизмененном виде. Безопасность для новорожденных не установлена. Профиль безопасности у детей старше периода новорожденности и взрослых изучен достаточно хорошо. Наиболее частые нежелательные явления рвота (10%), аллергическая сыпь (8,6%), диарея (8%), тошнота и увеличение уровня билирубина (по 6% соответственно) и дискомфорт в области желудка (5,7%). При приеме итраконазола у 2,7% больных отмечен токсический гепатит. При увеличении терапевтической дозы может возникнуть гипокалиемия (8%) и угнетение кроветворения в виде тромбоцитопении и лейкопении (по 3,2% соответственно). Итраконазол в дозе 200 мг/сут не влияет на синтез тестостерона, эстрадиола и кортизола.

Удаление (смена) центрального венозного катетера должно проводиться у любого недоношенного ребенка с выявленной фунгемией. D. Kaufman и K. Fairchild (2004) приводят многочисленные данные литературы, показывающие, что отсрочка этой процедуры приводит к увеличению сроков кандидемии и летальности при кандидасепсисе.

*Сводные данные 7 обзорных исследований.

Примечание. ВЧ - вариабельная чувствительность; ДЧ - дозозависимая чувствительность; ПЧ - промежуточная чувствительность; Р резистентность; Ч - чувствительность.

Прогноз. Лечение больных с системными кандидозами должно быть активным и даже агрессивным. Результаты его при своевременном начале чаще благоприятные, но при позднем начале - малоутешительны. Прогноз во многом определяется фоном, на котором развился системный кандидоз. Дж. Балей (1991) подчеркивает, что даже у детей с ОНМТ при рождении системный кандидоз при раннем начале активной антимикотической терапии у выживших не приводит к ухудшению неврологического прогноза, психомоторного развития.

Профилактика. Для уменьшения вероятности инфицирования плода при прохождении по родовым путям матери важны систематические, особенно в III триместре беременности, микологические осмотры и при необходимости местная терапия: обработка родовых путей и гениталий 2% раствором натрия гидрокарбоната, а после 32-й недели беременности - в течение 4-6 дней раз в сутки влагалищные свечи с нистатиновой или левориновой мазью, натамицином, 1% Декаминовая мазь♠, 1% линимент Сангвиритина♠, а в очень упорных случаях - применение 1% крема миконазола или клотримазола, Травогена♠.

Раннее (сразу после рождения) прикладывание ребенка к груди матери уменьшает вероятность любой инфекционной патологии, в том числе и кандидозов. В отделениях новорожденных все предметы ухода должны быть одноразовыми. Уменьшение количества показаний к назначению антибиотиков широкого спектра действия, снижение длительности и интенсивности их курсов - реальный путь уменьшения вероятности кандидозов. В то же время напомним, что никто не представил до сих пор убедительных данных о пользе профилактического назначения внутрь нистатина или леворина при массивной антибиотикотерапии, а потому от этого сейчас отказались. Соблюдение правил асептики при постановке сосудистых катетеров и уходе за ними (в том числе и обязательная работа в одноразовых перчатках!) - важные звенья профилактики кандидозов. Грибы очень чувствительны к препаратам йода, но, к сожалению, очень чувствительны к йоду и недоношенные новорожденные. При массивных или повторных активных обработках кожи, пупочной ранки высококонцентрированными растворами йода (1-5% растворы) достоверно снижается функциональная активность щитовидной железы недоношенных детей. Правда, сейчас чаще используют раствор повидон-йодин, где содержание йода - 1%; им и рекомендуют один раз в сутки смазывать кожу вокруг катетера, но такая обработка увеличивает риск заселения этих мест синегнойной палочкой, поэтому после применения повидон-йодина надо сразу очистить кожу 70% этанолом. Возможные влияния повидон-йодина на щитовидную железу недоношенных детей пока не изучены. Рекомендуемая длительность ежедневной обработки кожи вокруг катетера повидон-йодином - 30 с, последующая обработка 70% этанолом также проводится в течение 30 с.

В настоящее время полагают, что новорожденным из группы риска развития кандидоза, получавшим в течение 2-3 нед антибиотики широкого спектра действия (особенно карбапенемы, гликопептиды, сочетание цефалоспоринов III-IV поколения и аминогликозидов), имеющим столь же продолжительное использование внутривенного катетера, целесообразно начать профилактический курс флуконазола из расчета 5-8 мг/кг. Эта рекомендация вытекает и из данных табл. 15-5, ибо даже у взрослых стоимость лечения нозокомиальной кандидемии в США составляет от 34 123 до 44 536 долларов (Sims Ch.R., Ost-rosky-Zeichntr L., 2013).

Поскольку выявление различных вариантов кандидоза у детей с ЭНМТ при рождении - нередкое явление, в начале нашего века предпринят ряд рандомизированных исследований с использованием лечебных схем применения флуконазола или амфотерицина.

Комитет по инфекционным болезням Американской академии педиатрии (Red Book, 2018) пишет, что результаты 4 проспективных рандомизированных и 10 ретроспективных когортных исследований профилактического назначения детям с ОНМТ и ЭНМТ демонстрируют значительное снижение Candida-колонизации и частоты инвазивных кандидозов, а также летальности, обусловленной Candida spp. Дается рекомендация начинать профилактическое внутривенное назначение флуконазола в течение первых 48-72 ч жизни в дозе 3 мг/кг и далее вводить его дважды в неделю в течение 4-6 нед или до момента окончания использования внутривенного катетера. Подчеркивается, что такая химиопрофилактика не сопровождается увеличением частоты выделения флуконазол-резистентных штаммов Candida spp. и не имеет осложнений.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

Внутриутробные инфекции (ВУИ) - это инфекционные процессы, вызванные возбудителями, которые проникли к ребенку от матери либо до родов, либо в процессе рождения. По времени возникновения ВУИ могут быть антеили интранатальными. Большинство антенатальных ВУИ вызывается оппортунистическими возбудителями (от лат. opportunis - выгодный, удобный), которыми мать инфицируется впервые во время беременности. Исключение составляет вирус цитомегалии. У детей старше года и взрослых оппортунистические возбудители могут вызывать заболевание лишь на фоне наследственных или приобретенных иммунодефицитов (примером может служить течение ВИЧинфекции на стадии CПИДа).

Частота. Согласно И.С. Сидоровой и соавт. (2006) в 2005 г. в РФ родились 32 255 детей с ВУИ; инфекционные заболевания, специфичные для перинатального периода, регистрируются у 2,3% живорожденных и составили 6% случаев ранней неонатальной заболеваемости. Каждый 50-й ребенок с ВУИ умер, в структуре перинатальных потерь ВУИ составляют более 30%. В структуре ранней неонатальной смертности ВУИ занимают одно из первых мест, конкурируя с ВПР и опережая по частоте смерть от СДР.

Согласно Bulletin World Health Organ (2013) частота врожденного токсоплазмоза (ВТ) колеблется в европейских странах от 0,5 до 1,6 на 1000 живорожденных, частота инвалидизации в мире от 2,8 до 10 на 1000, всего в мире ежегодно рождается примерно 190 100 детей с ВТ, а число инвалидизированных от ВТ - 1 200 000.

Частота диагностики ВУИ в Санкт-Петербурге у больных детей, попавших в отделение патологии новорожденных второго этапа (детских городских больниц), составляет 3-3,5%. В то же время патологоанатомы Санкт-Петербурга диагностировали ВУИ на секции как основной диагноз у 10-15% умерших в 1990-е годы новорожденных, а как основной и сопутствующий суммарно - у 25-35% (Цинзерлинг В.А. и др., 2001).

Этиология ВУИ, выявленных как основной диагноз на секции в 2000 г., была следующей: микоплазмоз и хламидиоз - 9%, ДНК-вирусные инфекции - 2,3%, РНК-вирусные инфекции - 2,7%, бактериальные пневмонии (частью без уточнения характера возбудителей) - 6,5%, цитомегалия - 0,4%, листериоз - 0,2% (Цинзерлинг В.А. и др., 2001). Московские патологоанатомы обследовали 280 плодов и умерших новорожденных (179 недоношенных) при помощи реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) с целью поиска вирусных антигенов и получили следующие результаты (табл. 16-1).

Авторы пришли к следующим заключениям:

Л.С. Лозовская (1997) на основании определения антигенов вирусов у новорожденных, родившихся в Москве, выявила их присутствие у 515 из 1000 детей: у новорожденных с клинически выраженной патологией - в 92,3% случаев (в том числе смешанную инфекцию - в 74,3%); у новорожденных без патологии при рождении - в 23,3% случаев. Аналогичные данные приведены Г.В. Яцык (табл. 16-2).

Всего детей с подтвержденной вирусной инфекцией - 25%; из них со смешанной инфекцией (2 инфекции) - 12,5%.

По данным J.O. Klein, J.S. Remington (1995), в США примерно у 1% новорожденных выделяют вирус цитомегалии, до 15% новорожденных инфицированы хламидиями (примерно у каждого третьего из них развивается конъюнктивит, у 1 из 6 - пневмония), у 1 на 1000 живорожденных диагностируют токсоплазмоз, герпетическую инфекцию или ветряную оспу.

По данным зарубежных авторов, примерно в 20-25% плацент можно выявить признаки инфекции, но подавляющее большинство новорожденных при этом не имеют клинической картины инфекций. В.А. Цинзерлинг и соавт. (2001) у 23 214 плацентов из 30 305 обследованных (76,6%) в 2000 г. выявили разнообразную, зачастую смешанную инфекционную патологию. Сводные данные по частоте клинически диагностированных в периоде новорожденности ВУИ по данным российских и зарубежных источников представлены в табл. 16-3.

Таким образом, можно констатировать следующее:

Этиология. Самые разнообразные возбудители (вирусы, микоплазмы, хла-мидии, простейшие, грибы, бактерии) могут вызывать инфекционный процесс у плода. Напомним, что обычно инфекционные агенты, которые могут привести к генерализованным поражениям плода, у взрослых и детей без наследственных и приобретенных иммунодефицитов не вызывают столь тяжело текущих инфекционных заболеваний. Более того, инфицирование ими в постнеонаталь-ном периоде протекает в большинстве случаев бессимптомно или в виде легкого инфекционного процесса. Известно, что 20-30% женщин детородного возраста инфицированы токсоплазмами, 50-70% - вирусами цитомегалии, 90% - листериями (30% взрослых - носители листерий), 80-95% - вирусами простого герпеса I типа и 5-25% - вирусами II типа и т. д. Однако надо помнить, что клинические проявления генитального герпеса (вызывается вирусом герпеса II типа, но может и вирусом I типа) наблюдаются только у 5% инфицированных, в остальных же случаях он протекает субклинически или бессимптомно. В Москве удельный вес серопозитивных к вирусу цитомегалии (признак уровня инфицированности) женщин детородного возраста достигает 92,2% (Чебаидзе Ж.Ж., 1999), а у детей 5 лет серологические маркеры ЦМВИ, перенесенной как внутриутробно, так и постнатально, выявляются в 40-60% случаев (Глинских Н.П., 1997).

Для плода особенно опасны возбудители инфекционных заболеваний, с которыми мать впервые встретилась во время беременности, так как в этот период первичный иммунный ответ снижен, тогда как вторичный - нормален. Отсюда принципиально важно выявление либо до беременности, либо на ранних ее сроках женщин, серонегативных, не инфицированных вышеперечисленными умбивалентными возбудителями, ибо именно они - группа высокого риска ВУИ у плода, формирования у него пороков развития. Динамическое серологическое обследование этих женщин во время беременности необходимо. Новорожденные от матерей, не инфицированных вирусом цитомегалии, составляют группу высокого риска развития цитомегалии при переливании им инфицированных вирусом препаратов донорской крови. Важно помнить также, что во время беременности многие инфекционные заболевания протекают без специфической клинической картины (листериоз, токсоплазмоз и др.), что затрудняет их клиническую диагностику.

Инфекционный процесс, приведший к поражению плода у матери, может протекать как острый, субклинический с неспецифической симптоматикой и даже латентно (схема 16-1). Особое значение имеет мочеполовая инфекция матери как источник возбудителей при генерализованных ВУИ (пиелонефриты, воспаление придатков, влагалища и др.). В матке и влагалище длительное время в небольшом количестве могут сохраняться стафилококки, стрептококки, кишечная микрофлора, анаэробные бактерии, листерии, токсоплазмы, бруцеллы, палочки Коха, грибы рода Candida и другие возбудители. Они могут вызывать хронические сальпингиты и сальпингоофориты, эндоцервициты, эндометриты, эрозии шейки матки, вульвиты, вульвовагиниты, вагиниты, кондиломы и др. В половых путях могут паразитировать и также вызывать хронические воспалительные процессы вирусы цитомегалии, простого герпеса (чаще II типа), гепатита В, а также микоплазмы, хламидии.

В табл. 16-4 приведены данные о риске развития в неонатальном периоде болезней, передаваемых половым путем.

* В более поздних публикациях приводятся данные о большем распространении у беременных (1520% по данным Red Book, 2018).

** В настоящее время терапия разработана (см. ниже).

Антенатально инфекционный агент попадает к плоду гематогенно (диа-плацентарно) или через инфицированные околоплодные воды внутрь, на кожу, в легкие, глаза. Околоплодные воды могут быть инфицированы восходящим (из влагалища) и нисходящим (из маточных труб) путем, трансмембранно, т. е. через околоплодные оболочки (при эндометрите, плацентите по протяжению), а также самим плодом, инфицированным гематогенно и выделяющим возбудителя с мочой и калом. Учитывая ведущую роль диаплацентарного, гематогенного инфицирования при антенатальных ВУИ, неизбежно приходим к выводу, что состояние барьерной функции плаценты в значительной мере определяет возможность развития инфекции и количество попавшего плоду инфекционного агента. Известно, что фетоплацентарная недостаточность резко увеличивает риск развития генерализованных ВУИ при наличии хронического очага инфекции у беременной или при любом остром инфекционном заболевании у нее.

Бактерии - стрептококки группы В, кишечная палочка, хламидия трахоматис, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris или mirabilis, Pseudomonas spp. (за исключением листерий, спирохет, микобактерий) - чаще всего инфицируют плод интранатально, вызывая у части детей тяжелые бактериальные инфекции (синдром инфицированного амниона - хо-риоамнионит, вплоть до сепсиса. Нередко в родах ребенок инфицируется анаэробной бактериальной микрофлорой - пептострептококки, фузобактерии, бактероиды, клостридии и др.

В заключение следует особо подчеркнуть, что, по данным патологоанатомов, у умерших новорожденных, как правило, выявляют смешанные инфекции - вирусно-вирусные, вирусно-микоплазменные, вирусно-хламидийные, вирусно-бактериальные (Талалаев А.Г., 19982006).

Патогенез. Гематогенно проникший к эмбриону и плоду возбудитель, оседая в эндотелии сосудов, вызывает повреждения и образование вирус-инфицированных эмболов с дальнейшим нарушением микроциркуляции и ишемиче-скими поражениями тканей. Доказано, что вирусы (на примере вируса кори) снижают митотическую активность клеток, стимулируют синтез белка, тормозящего рост, вызывают повреждения хромосом, приводя к невоспалительным повреждениям. Особенностями воспалительной реакции у эмбрионов являются наличие лишь альтеративного ее компонента, апоптоз и отсутствие реакции фибробластов. У плода в раннем фетальном периоде, наряду с альтеративным, имеется пролиферативный компонент, который преобладает, приводя к развитию избыточного склероза; у плода в поздний фетальный период отмечают уже все три компонента воспалительной реакции (альтеративный, пролиферативный и сосудистый, хотя последний еще выражен слабо), но нет плазматической реакции. Вследствие этого исходы ВУИ могут быть различными: прерывание беременности, формирование пороков развития и др. Особенно типично формирование пороков развития для ВУИ, переносимых в первые 2 мес беременности. Это обусловлено тем, что критический формообразовательный период с максимальной чувствительностью зачатков большинства органов к повреждающим влияниям внешней среды приходится именно на данное время. Однако пороки развития мозга (гидроцефалия, микроцефалия, порэнцефалия, глиоз и др.) могут возникнуть при ВУИ на любом сроке беременности, так как мозг - орган, формообразовательный период которого продолжается всю беременность. Тем не менее существует правило: чем раньше произошло инфицирование плода, тем тяжелее последствия. Иллюстрацией может быть ситуация с врожденным токсоплазмозом. Французские исследователи обобщили исходы первичного инфицирования токсоплазмами 500 беременных (табл. 16-5).

Из данных, приведенных в табл. 16-6, ясно, что чем на более поздних сроках беременности происходит инфицирование матери, тем вероятнее инфицирование плода. При первичном инфицировании матери токсоплазмами в I триместре было инфицировано 14% плодов, а в III триместре - 59%. Однако простые расчеты показывают, что если у детей с врожденным токсоплазмозом как следствием инфицирования в I триместре беременности мертворождения и тяжелые формы составили 76%, то при инфицировании матери в III триместре этих форм вообще не было, а у 89% детей диагностированы субклинические формы болезни, которые, тем не менее, надо обязательно лечить.

Для всех антенатальных ВУИ характерно поражение плаценты. Это приводит к фетоплацентарной недостаточности, гипоксии плода, задержке внутриутробного развития, недонашиванию, рождению ребенка с низкой массой тела, дизэмбриогенетическим стигмам. Следствием плацентита могут быть выкидыш, мертворождение, рождение ребенка в асфиксии.

Изучается роль иммунологических механизмов в патогенезе ВУИ. Способность Т-лимфоцитов плода к распознаванию «своего и чужого», цитоток-сичность появляются с 16-17-й недели гестации. В-лимфоциты, несущие поверхностные иммуноглобулины M и G, выявляются на 912-й неделе, и их количество резко возрастает к 15- 16-й неделе гестации. Однако продукция иммуноглобулинов плодом низка, и к моменту рождения в его крови уровень IgM составляет 10-15%, IgG - 70-80% нормы взрослого, а IgA обнаруживается в следовых количествах. При ВУИ синтез иммуноглобулинов плодом активируется прежде всего за счет иммуноглобулинов класса M, но при этом нарушена «сборка» IgMмономеров в пентамеры. Иногда при ВУИ очень резко активируется и синтез IgG, IgA, и в этих случаях при длительной циркуляции возбудителя образуется обилие иммунных комплексов, которые и повреждают ткани. У плода органом, в сосудах которого оседают иммунные комплексы и сам возбудитель, являются сосуды мозга, поэтому энцефалопатии, энцефалиты - типичное проявление ВУИ.

Доказано, что часть случаев нефротического синдрома у детей обусловлена внутриутробной цитомегалией или краснухой, хронического нефрита - парагриппом, хронического пиелонефрита - внутриутробной Коксаки-инфекцией, а 15-20% всех детей со значительным отставанием психического развития, по данным исследований, проводимых в США, перенесли цитоме-галию и т. д.

Не всегда внутриутробное инфицирование приводит к генерализованной ВУИ. Трансформации внутриутробного инфицирования в генерализованный инфекционный процесс способствуют факторы, снижающие реактивность организма, изменяющие его гормональный профиль: внутриутробная и интранатальная гипоксия, невынашивание, осложненное как соматической, так и акушерской патологией течения беременности, массивная лекарственная терапия. Особую, и недостаточно выясненную, роль в трансформации внутриутробного инфицирования в клинически выраженный инфекционный процесс играют первичные иммунодефициты. Национальная ассоциация экспертов в области первичных иммунодефицитов под руководством А.А. Румянцева подчеркивает, что к 2018 г. описано 356 верифицированных первичных иммунодефицитов и только за последние пять лет их выявлено несколько десятков (2019). Генерализация инфекции может быть очень быстрой и за несколько часов привести к смерти ребенка (иногда при картине неинфекционного заболевания - СДР, геморрагическая болезнь новорожденных, энцефалопатия).

В эксперименте на мышах в лаборатории профессора В.А. Зуева показано, что если во время беременности самку заражали вирусом гриппа, то ее новорожденные были внешне здоровы, и лишь в дальнейшем у них отмечалось отставание в нарастании массы тела, потеря шерсти и др. Единственным органом у новорожденных мышей, из которого можно было выделить вирус гриппа при рождении, был головной мозг. В.А. Цинзерлинг (1988) на патологоанатомиче-ском материале доказал возможность существования клинически латентных изолированных поражений респираторными вирусами головного мозга у детей при их внутриутробном инфицировании. На достаточно широкое распространение инфекционных поражений головного мозга у плода указывал еще Рудольф Вирхов (1868).

Как видно из схемы 16-2, в США в среднем примерно 2% беременных первично инфицируется вирусом цитомегалии, но лишь у 4% их плодов можно выявить признаки инфекции. Важно отметить, что, хотя это происходит много реже, возможно развитие внутриутробной цитомегалии и у женщин, инфицированных до беременности.

Вирусные ВУИ могут быть причиной врожденного иммунодефицитного состояния. Наши аспиранты Т.А. Федосеева, Т.В. Баутина, Т.А. Агафонова показали, что у детей с ВУИ резко нарушено функциональное состояние полиморфноядерных лейкоцитов (снижен уровень катионных белков, угнетена двигательная активность и др.), которое можно расценить как приобретенную «клеточную слепоту». Установлено также, что постнатальные бактериальные инфекции у детей с ВУИ протекают гораздо тяжелее, но вызывают существенно менее выраженный подъем концентрации иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, С3-компонента комплемента в плазме. Все случаи сепсиса в первые дни жизни весьма подозрительны в отношении ВУИ как фоновой болезни (особенно герпеса).

Клиническая картина. Американский педиатр-инфекционист Андре Намиас в 1971 г. предложил термин «TORCH-агенты» (от Т - Toxoplasmosis; R - Rubella; C - Cytomegalovirus; H - Herpes simplex virus; O - Other - другие). Само же слово «torch» означает факел, паяльная лампа, горелка.

К сожалению, многие ВУИ в период новорожденности не имеют специфической клинической картины. Диагностика TORCH-инфекций по клиническим проявлениям (без привлечения специфических микробиологических исследований) приводит к диагностическим ошибкам в 9095% случаев. И поэтому показаниями к обследованию на ВУИ обычно служат неспецифические симптомы инфекционного процесса.

Клиническими проявлениями инфекционного процесса у новорожденных могут быть: общие симптомы - признаки задержки внутриутробного развития и наличие ВПР или более 5 стигм дизэмбриогенеза, снижение аппетита, задержка прибавок массы тела, гипотрофия, вялость, склерема, бледность кожи (нередко с сероватым оттенком) или неясного генеза желтуха и пурпура; респираторные нарушения (тахипноэ или одышка, апноэ, цианоз, участие дополнительной мускулатуры в акте дыхания), желудочно-кишечная симптоматика (срыгивания, рвота, растяжение живота, диарея, пастозность передней брюшной стенки, увеличение печени, селезенки), кардиоваскулярные расстройства (тахикардия, приглушение тонов сердца, расширение границ относительной сердечной тупости, бледность и «мраморность» кожного покрова, похолодание конечностей и липкий пот, снижение тургора подкожной клетчатки, отеки, пастозность, артериальная гипотензия и др.), признаки поражения ЦНС (судороги, разные варианты синдрома апатии, выбухающий большой родничок и высокочастотный крик, гипервозбудимость, мышечная гипотония), гематологические отклонения от нормы (анемия, кровоточивость, тpoмбoцитoпeния, спленомегалия и др.).

Типичная клиническая картина отдельных ВУИ представлена в табл. 16-6.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) - во всем мире наиболее распространенная из врожденных и перинатальных вирусных инфекций. От 0,2 до 2,5% новорожденных инфицированы ЦМВ. Причина вариаций не ясна. Вирус убиквитарный (повсеместный, встречающийся повсюду), хомотропный (заражение - только от человека), имеет самый крупный среди герпес-вирусов геном, включающий 196 000-240 000 нуклеотидов и 166 белков (Red Book, 2018). Среди взрослых ЦМВ-серопозитивные составляют от 80 до 100% в группах населения с низкими доходами в развивающихся странах, но 40-60% в группах населения со средними и высокими доходами в развитых странах.

Если в группах населения с низкими доходами и в развивающихся странах 90-100% населения инфицируется ЦМВ в возрасте до 5 лет, то в группах населения с высокими доходами и в развитых странах к этому возрасту инфицировано 20-30%, и резкий подъем инфицированности приходится на начало половой жизни.

Первичное инфицирование ЦМВ у детей по окончании раннего неонатального периода и взрослых (не иммунокомпромиссных) может протекать как ОРЗ с пневмонитом или пневмонией, мононуклеозоподобным синдромом с легким гепатитом, но у 90% оно асимптомно.

Первичное инфицирование матерей во время беременности примерно в 30-50% случаев происходит от инфицированных детей до 3 лет, находящихся с ними в контакте, и в 30-40% приводит к инфицированию плода. Согласно многоцентровым исследованиям в I триместре беременности ЦМВ обнаруживают в моче у 2,7% женщин, во II триместре - 5,4% и в III триместре - 7,6% (Stagno S., 1995). Вероятность реактивации ЦМВ во время беременности у женщин с высокими доходами в среднем 0,29%, а с низкими достигает 1,5%. Роль реинфицирования новыми штаммами ЦМВ во время беременности установлена, и выяснено, что при наличии двух штаммов вируса у матери инфицирование плода происходит достоверно чаще. Мнения о частоте клинически выраженной ЦМВИ у новорожденных как следствия первичного инфицирования во время беременности и реактивации вируса противоречивы. S.B. Boppana и соавт. (1999) предприняли попытку дифференцировки первичного инфицирования матери и реактивации ЦМВИ у беременной. Им это удалось лишь у 20 из 47 детей с симптоматической врожденной цитомегалией, при этом у 12 детей болезнь явилась следствием первичного инфицирования и у 8 детей - реактивации ЦМВИ у матери во время беременности.

Инфицирование детей ЦМВ в III триместре беременности и в родах или сразу после рождения обычно не ассоциируется с клинически выраженной болезнью. Иначе реагируют на постнатальное инфицирование недоношенные дети. У них переливание крови, контаминированной ЦМВ, приводит к поражению нижних отделов дыхательных путей (бронхиолит и пневмония). В США частота контаминации ЦМВ донорской крови колеблется от 2,5 до 12% (Stagno S., 1995). В Санкт-Петербурге, по данным Института переливания крови, ЦМВ выявляют в 6% донорской крови.

Из 40 000 новорожденных, анте- и интранатально инфицированных ЦМВ, ежегодно рождающихся в США (1% всех новорожденных страны), у 2800 (5-7%) выявлена различная клиническая симптоматика при рождении. Из них 336 (12%) умерли и у 2160 развились различные последствия (90% имевших клиническую симптоматику в неонатальном периоде). Из 37 200 бессимптомных носителей ЦМВ новорожденных (93-95% инфицированных) у 5580 наблюдаются поздние последствия и всего 8076 детей ежегодно либо умирают, либо имеют последствия инфицирования ЦМВ (15%). Таким образом, из 40 000 антенатально инфицированных ЦМВ детей носительство вируса имело место примерно у 29 000 детей (72,5% инфицированных) и латентный инфекционный процесс - примерно у 14% (Stagno S., 1995). При этом если врожденная ЦМВИ была следствием первичного инфицирования во время беременности, то последствия развивались у 24,8% детей (у 13,2% - IQ ниже 70 и у 8,3% - глухота), а если следствием реактивации ЦМВ во время беременности - 7,8%.

В докладе Комитета экспертов ВОЗ (1984) сказано: «У детей, инфицированных цитомегаловирусом, возможно любое (или все) из приводимых ниже клинических состояний: низкая масса при рождении, гепатоспленомегалия, гепатит и желтуха новорожденных, тромбоцитопения (пурпура), хориоретинит, микроцефалия (паравентрикулярные обызвествления), паховая грыжа, атрезия желчных протоков, нарушения формирования дериватов первой эмбриональной дуги, поликистоз почек. В произвольно отобранных группах населения 0,5-2,5% детей оказались врожденно инфицированными. Примерно у 10- 20% таких детей отмечались сенсоневральные аномалии или пороки развития и дефекты познания».

Согласно S. Stagno (1995) 10% новорожденных из числа инфицированных ЦМВ антенатально и интранатально примерно 5% имеют следующую симптоматику (табл. 16-7), а остальные 5% - легкую или атипичную.

Цитомегаловирус также поражает внутреннее ухо, приводя к глухоте примерно у 60% детей с симптомной неонатальной цитомегалией и у 6% инфицированных, не имеющих в неонатальном периоде какой-либо клинической симптоматики (табл. 16-8). Вирус также может поражать зубы, вызывая аномалии прикуса, желтый цвет эмали зубов. Подчеркнем, что новорожденный может быть заражен цитомегаловирусом при переливаниях крови, донорским инфицированным молоком. Более того, в настоящее время считается целесообразным обследование на наличие цитомегаловируса молока матерей, родивших детей с ЭНМТ. Однако «Ценность регулярного кормления недоношенных детей грудным молоком от серопозитивных матерей превышает риск заболевания ЦМВИ» (Johnston M. et al., 2012).

Согласно Red Book (2018), приблизительно у 25% детей 4 лет сенсоневраль-ная потеря слуха обусловлена врожденной цитомегалией.

Неонатальный герпес. B США, согласно данным Red Book (2018), частота неонатального герпеса колеблется от 1 на 3000 до 1 на 2000 живорожденных. Заражение происходит, как правило, в родах. Риск заражения плода при первично приобретенном генитальном герпесе во время беременности - 25-60%, но при реактивации приобретенной до беременности инфекции - менее 2%. У матерей более 25% детей с неонатальным герпесом не было проявлений ге-нитального герпеса (Red Book, 2018).

Подозревать герпетическую инфекцию следует не только у новорожденных с пузырьковыми высыпаниями на коже и слизистых оболочках, но и у всех детей с сепсис-синдромом при отрицательных результатах бактериологического обследования, с судорогами неясного генеза и тяжелыми печеночными дисфункциями, лихорадкой и аномалиями ЦСЖ (особенно при одновременном наличии судорог), а также УЗИ-признаках инфекции в мозге.

Различают три клинических формы неонатального герпеса.

Диссеминированный неонатальный герпес (интранатальное инфицирование) обычно проявляется в начале - середине 2-й недели жизни, хотя отдельные симптомы могут быть замечены и раньше: повышенная возбудимость, высокочастотный крик, судороги, сменяющиеся на признаки угнетения ЦНС (проявление энцефалита), желтуха (следствие тяжелого гепатита), респираторный дистресс-синдром; далее развиваются пневмония с перихилярными инфильтратами, сердечная недостаточность и клиническая картина, типичная для неонатального бактериального сепсиса с обязательным развитием ДBС-синдрома. Типичными симптомами являются герпетические везикулярные высыпания на коже, афтозный стоматит, кератоконъюнктивит, но они могут и отсутствовать у 20-30% больных. Считается, что эта форма герпеса составляет 25-50% всех случаев неонатального герпеса (Freij B.J., Sever J.L., 1988; Red Book, 2018).

Церебральная форма интранатально приобретенного неонатального герпеса может клинически четко проявиться лишь на 3-4-й неделе жизни ребенка типичными признаками энцефалита - лихорадка, различной выраженности симптомы угнетения ЦНС (летаргия, ступор, кома) или гипервозбудимости (судороги, высокочастотный крик и др.), изменения в цереброспинальной жидкости. По данным разных авторов, в начале развития неонатального герпетического энцефалита от 20 до 50% детей могут и не иметь везикулярных высыпаний на коже. Однако герпетические высыпания появляются позже (в том числе и на фоне специфической терапии) и рецидивируют многие годы. Церебральная форма составляет примерно 30-35% всех случаев неонатального герпеса (Freij B.J., Sever J.L., 1988; Red Book, 2018).

Кожно-слизистая форма интранатально приобретенного неонатального герпеса характеризуется, наряду с типичными везикулярными высыпаниями на коже, поражениями слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит у 10%), глаз (у 40% детей - конъюнктивит, кератит, хориоретинит, катаракта, атрофия зрительного нерва). Следует обратить внимание на то, что даже при благоприятном для жизни прогнозе у большинства детей с кожно-слизистой формой неонатального герпеса в катамнезе находят признаки перенесенного энцефалита, поэтому неонатальные герпетические везикулярные поражения кожи являются абсолютным показанием для специфического антигерпетического лечения. Данная форма составляет 20-40% всех случаев неонатального герпеса.

Врожденный токсоплазмоз. Клиническая картина врожденного токсоплаз-моза представлена в табл. 16-9. Классическая тетрада, наиболее типичная для перенесенного внутриутробного токсоплазмоза (гидроцефалия, кальцификаты в мозге, хориоретинит и гепатоспленомегалия), встречается лишь у 3% детей с доказанным в дальнейшем врожденным токсоплазмозом (Коскиниеми М. и др., 1989). P.J. Sánchez, J.C. Patterson, A. Ahmed (Avery’s Neonatology, 2012) пишут, что лишь у 15-25% с диагностированным в дальнейшем врожденным токсоплазмозом в периоде новорожденности отмечаются те или иные клинические симптомы (табл. 16-10).

Стрептококковая В-инфекция представлена в табл. 16-11.

* Раннее начало - обычно в 1-е сутки жизни (колебания 0-6 дней), позднее начало - обычно на 3-14-й неделях жизни (колебания 7 дней - 3 мес) (Red Book, 2018).

** После проведения интранатальной профилактики пенициллином или ампициллином частота 0,35 на 1000 (Red Book, 2018).

Болезнь Лайма, вызываемая спирохетой Borrelia burgdorferi (природно-очаго-вое заболевание, возникающее летом и ранней весной, возбудитель которого передается при укусе клещей, и характеризующееся кожной сыпью, конъюнктивитом, периорбитальным отеком, эритемой, вначале появляющейся на месте укуса, а затем мигрирующей, а в дальнейшем хронической мигрирующей анулярной эритемой, артритом, поражениями глаз, сердца, нервной системы - асептический менингит, радикулонейропатия), перенесенная беременными женщинами, может в ряде случаев приводить к мертворождению, недоношенности беременности, а у родившихся детей - к синдактилии, врожденным кардиопатиям, кортикальной слепоте.

Диагноз ВУИ обосновывают совокупностью анамнестических, клинических и лабораторных данных. Обследованию подлежат новорожденные из групп высокого риска ВУИ.

Факторами риска антенатальных ВУИ являются:

Факторами высокого риска развития интранатальной ВУИ являются:

При подозрении на ВУИ проводят следующий комплекс обследований:

К неспецифическим методам диагностики ВУИ относится определение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови: в пуповинной крови повышен уровень IgM (более 0,03 г/л), появляются иммуноглобулины А (у здоровых новорожденных они отсутствуют).

Диагноз BУИ подтверждают следующие факты.

Дополнительным критерием сроков инфицирования может быть определение свойств IgG-антител: аффинности (степень специфического родства активного центра к антигенной детерминанте) и авидности (степень прочности связывания молекулы антитела с молекулой антигена). Чем выше аффинность (степень сродства), тем выраженнее авидинет (прочность связывания). Нарастание уровня специфических IgG в начале происходит за счет низкоавид-ных (низкоаффинных) антител и далее в процессе иммунного ответа синтезируются высокоаффинные антитела. Отсюда признаком активной ВУИ у новорожденных является нарастание титра низкоаффинных, а в более позднем возрасте - высокоаффинных (высокоавидных) антител.

Bместе с тем необходимо:

При бактериологической диагностике интранатальных BУИ необходимо использовать селективные среды для выделения и дифференцировки грамотрицательной и анаэробной микрофлоры, твердофазный встречный иммуноэлектрофорез для выявления бактериальных антигенов в крови.

При подозрении на врожденный сифилис у матери и ребенка проводят серологическое исследование в динамике, слизь из носа, содержимое пузырей методом бактериоскопии исследуют на наличие бледной трепонемы.

Очень важными косвенными методами диагностики и дифференцировки различных BУИ являются патоморфологическое исследование плаценты и гинекологическое обследование матери. Bыявление плацентита, идентификация при помощи иммунофлюоресцентных специфических антисывороток антигенов возбудителя подтверждает предположение о BУИ и позволяет говорить также об этиологии. Согласно данным мировой литературы, у большинства детей от таких матерей инфекционного процесса нет, т. е. плацента - эффективный противоинфекционный барьер. При плацентите лишь примерно в 10% случаев можно говорить об этиологии процесса, а в 90% генез плацентита не ясен.

Bыявление гинекологом патологии половой сферы воспалительного характера, обнаружение в выделениях, мазках-отпечатках возбудителя при использовании специфических антисывороток также может помочь верифицировать диагноз BУИ у новорожденного.

B Санкт-Петербургском центре патологии новорожденных (ДГБ № 1) при обследовании более 700 новорожденных с подозрением на BУИ у 65,8% детей и их матерей выявлены антицитомегаловирусные антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса G, и у 5,5% новорожденных - антицитомегаловирусные антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса M. Антитоксоплазменные антитела класса G обнаружены у 34,4% матерей и 22,6% обследованных детей, тогда как соответствующие антитела класса M выявлены у 0,9% больных новорожденных. Таким образом, 65,8% обследованных новорожденных имели материнские антицитомегаловирусные, 22,6% - материнские антитоксоплаз-менные антитела, у 5,5% можно диагностировать внутриутробную цитомегалию и у 0,9% - врожденный токсоплазмоз. У матерей больных новорожденных антицитомегаловирусные и антитоксоплазменные антитела класса M выявляются вдвое чаще, чем у их детей. Это свидетельствует о том, что первичное инфицирование матери во время беременности указанными возбудителями не всегда приводит к инфицированию ребенка. С другой стороны, однократное отсутствие специфических антител, относящихся к IgM, в периоде новоро-жденности достоверно не свидетельствует об отсутствии антенатального инфицирования.

Дифференциальную диагностику ВУИ проводят с неинфекционными эмбрио- и фетопатиями, постгипоксической энцефалопатией, внутричерепной родовой травмой, СДР и пневмониями, наследственной патологией обмена, гипербилирубинемиями неинфекционной этиологии, первичными геморрагическими синдромами и самое главное - с сепсисом и приобретенными гнойно-воспалительными заболеваниями.

Лечение. При отсутствии у матери клинической картины острого инфекционного процесса кормить детей надо материнским молоком и крайне нежелательно искусственное вскармливание.

Специфическая терапия при ВУИ возможна только после постановки нозологического диагноза, подтвержденного иммунологическими и/или микробиологическими исследованиями.

Токсоплазмоз. Специфическая терапия должна быть проведена в каждом случае врожденного токсоплазмоза или внутриутробного инфицирования токсоплазмами, даже в случае субклинического или латентного течения инфекции.

Препараты и дозы

Пириметамин (Хлоридин^ρ, Дараприм^ρ, Тиндурин^ρ) + сульфадиазин - 4-6-недельный курс. Оба препарата ингибируют синтез фолиевой кислоты, но на разных уровнях, т. е. действуют синергично. К сожалению, они, так же как и антибиотики, не оказывают выраженного влияния на внутриклеточные и инцистированные формы токсоплазм, а потому лечение при врожденном токсо-плазмозе длительное. Хлоридин^ρ в первые 2 дня терапии дают внутрь в нагрузочной дозе 2 мг/кг в сутки, разделенной на два приема; далее - в дозе 1 мг/кг в сутки (в 2 дозах для приема внутрь) один раз в 2 дня, ибо период полувыведения препарата из организма - около 100 ч. Сульфадимезин^♠ назначают в дозе 50-100 мг/кг в сутки на 2 или 4 приема внутрь. Есть комплексные препараты, содержащие оба лекарственных средства (Фансидар^♠ и др.). Для предотвращения гематологической токсичности Хлоридинаρ и сульфадиазина каждые три дня дают фолиевую кислоту внутрь или парентерально в дозе 5 мг (оптимально 10 мг лейковорина).

Спирамицин (антибиотик из группы макролидов) - 1-1,5-месячный курс в дозе 100 мг/кг в сутки, разделенной на 2 приема, внутрь.

Клиндамицин (антибиотик из группы линкозаминов) назначают внутрь или внутривенно в суточной дозе 25-40 мг/кг, разделенной на три приема или введения.

Кортикостероиды (преднизолон) в дозе 0,5-1,0 мг/кг в сутки, разделенной на два приема, внутрь (утром и днем) назначают при доказанном активном воспалительном процессе в мозге и глазах до его стихания (в частности, до снижения уровня белка в ЦСЖ до 1 г/л или до визуального стихания хориоретинита). Прежде чем отменить препарат, дозу снижают постепенно.

Бисептол^♠ (Бактрим^♠) эффективен при экспериментальном токсоплазмозе, но в клинической практике его рассматривали как альтернативный препарат, внутривенную форму которого используют при активном хориоретините и энцефалите: суточная доза 15-20 мг/кг по триметоприму и 75-100 мг/кг по суль-фаметоксазолу, разделенная на 3-4 введения или приема внутрь (Red Book, 2018; в этом издании такое лечение рассматривают как обладающее таким же эффектом, что и курс пириметамина и Сульфадимезина^♠). Клиндамицин также эффективен при экспериментальном токсоплазмозе, но его не рекомендуют рутинно назначать детям из-за высокой частоты побочных эффектов (некротический энтероколит, токсико-аллергические реакции). Для профилактики и лечения врожденного токсоплазмоза у BИЧ-инфицированных детей рекомендуют атоваквон (Red Book, 2018).

Показания к специфической терапии (Remington J.S., Desmonts G., 1995)

Побочные эффекты Хлоридина^ρ: анорексия, рвота, диарея, боли в животе; тремор, атаксия, судороги; агранулоцитоз, апластическая или мегалобластическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения; многоформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермонекролиз (синдром Лайелла).

Побочные эффекты сульфаниламидных препаратов: олигурия, анурия, кристаллурия, гематурия из-за токсического нефроза; тошнота, рвота, боли в животе, стоматит; гемолитическая анемия и повышение уровня непрямого билирубина в крови с увеличением риска ядерной желтухи; лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; судороги; фотосенсибилизация и различные кожные сыпи; многоформная эритема и токсический эпидермонекролиз.

Побочные эффекты спирамицина (Ровамицина^♠): дисфункции ЖКТ, очень редко - повышение активности трансаминаз и развитие холестатического гепатита, псевдомембранозный колит, удлинение интервала Q-T на ЭКГ, аллергические реакции, преходящие парестезии, местные реакции при внутривенном введении.

Побочные эффекты клиндамицина: при приеме через рот нередко возникают рвота, понос, изредка развивается некротический энтероколит; желтуха, нарушение функции печени, транзиторные лейко-, нейтропения и тромбоцитопения, изредка кожные сыпи.

Необходимость длительного лечения врожденного токсоплазмоза J.S. Remington и соавт. (1995) обосновывают тем, что при явных его формах смертность до 5 лет составляет 12%; у 85% больных детей отмечаются задержка или резкое отставание умственного развития; у 75% детей - судороги, параличи; у 50% - плохое зрение. При рано начатой терапии у детей даже с острым врожденным токсоплазмозом возможно нормальное развитие. Установлено, что при субклинических и латентных, но доказанных иммунологически формах врожденного токсоплазмоза у 65-85% пациентов к 20 годам развивался хорио-ретинит и у 38% - неврологические последствия. У леченных же по вышеуказанной схеме пациентов частота развития хориоретинитов - менее 5%, неврологических последствий не было.

В Великобритании при очевидном токсоплазмозе приняты трехнедельные чередующиеся курсы спирамицина, а затем Сульфадимезина^♠, пириметамина и фолиевой кислоты на протяжении всего первого года жизни (Холлиман Р.Э., 2000).

В руководствах последних лет (Sánchez P.J. et al., 2012; Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy, 2019; Red Вook, 2018) рекомендуют применять в течение года лишь пириметамин с Сульфадиазином^♠ (или триметоприм 15-20 мг/кг с сульфаметоксазолом) и фолиевой кислотой в упомянутых дозах, хотя во второй половине года, учитывая клинико-лабораторные данные, можно перейти на чередующиеся месячные курсы. Подчеркивается, что при плохой переносимости такой терапии можно чередовать месячные ее курсы с месячными курсами спирамицина (Ровамицина^♠) или клиндамицина и что некоторые эксперты именно такое лечение и рекомендуют как стандартное. Наш опыт позволяет присоединиться к мнению о целесообразности чередующихся курсов с антибиотиками.

Герпес-инфекция. При инфекционных процессах у новорожденных, обусловленных вирусами простого герпеса I и II типа, а также при врожденной ветрянке показана специфическая терапия, как системная (ацикловир или Видарабин^ρ), так и местная при поражении глаз. Специфическая системная терапия особенно показана при энцефалитах, но ее следует назначать, даже

если у ребенка имеются лишь пузырьковые высыпания на коже или герпетический стоматит, ибо катамнестические исследования показали, что у большой части этих детей (до 30% и более) в дальнейшем развиваются неврологические осложнения, т. е. какая-то часть детей переносит энцефалит бессимптомно или малосимптомно (табл. 16-12).

Ацикловир (Ациклогуанозин^♠, Зовиракс^♠, Bиралекс^♠) ингибирует ДНК-полимеразу вирусов простого герпеса I и II типа, ветряной оспы. Новорожденным при любой доказанной лабораторно форме герпеса оптимально вводить препарат внутривенно (в течение часа для предупреждения кристаллических преципитатов препарата в канальцах почек, обладающих токсическим эффектом) в суточной дозе 60 мг/кг, разделенной на 3 вливания через 8 ч, но недоношенным с массой тела менее 1500 г - 40 мг/кг на 2 введения. Длительность лечения 2-3 нед в зависимости от эффекта. При герпетическом менингоэнцефалите - курс не менее 3 нед. Такой режим обеспечивает в цереброспинальной жидкости концентрацию ацикловира в 30-350 раз большую, чем минимальная ингибирующая рост (MИК) вируса герпеса I типа, и в 3-30 раз большую, чем MИК для вируса простого герпеса II типа. Длительность полувыведения препарата из крови - 2,1-4,8 ч (у новорожденных - около 5 ч), но при почечной недостаточности увеличивается до 19 ч. Ацикловир снижает летальность при герпетическом энцефалите с 65-75 до 20%, а тяжелые неврологические последствия энцефалита - с 84 до 14%. Из желудочно-кишечного тракта всасывается медленно, на 15-30% принятой дозы. На вирус цитомегалии ацикловир не влияет.

Побочные эффекты ацикловира у взрослых и детей старшего возраста: тремор, летаргия, кома, судороги; артериальная гипотензия; временная депрессия кроветворения; кожные сыпи; тошнота, рвота, диарея при приеме внутрь; гематурия, кристаллурия, повышение уровня креатинина в крови. У новорожденных побочные эффекты ацикловира не описаны.

Длительность специфического противорецидивного лечения антигерпетическими препаратами не установлена, поэтому рекомендуют руководствоваться результатами вирусологических исследований у больного.

B Avery’s Neonatology (2018), Red Book (2018) при рецидивирующих кожных формах и особенно диссеминированной, церебральных формах неонатального герпеса рекомендуется назначать профилактическую (супрессивную) терапию ацикловиром до 6 мес в дозе 300 мг/м² на прием 2-3 раза в день внутрь.

Хотя прямой зависимости тяжести неонатального герпеса от титра противогерпетических антител не установлено, ряд авторов получили положительный клинический эффект при неонатальном герпесе при внутривенном введении иммуноглобулина. Bсегда целесообразно назначать Bиферон 1^♠ по тем же принципам, что при цитомегалии (см. ниже). При герпетическом поражении глаз местно используют глазные капли: 1% раствор йододиоксиуридина, 3% Bидарабина^ρ, 1-3% трифлюридина.

Цитомегалия. Сравнительно эффективным и безопасным методом лечения при цитомегалии считается применение специфического 5% антицитомегало-вирусного иммуноглобулина фирмы «Биотест фарма» (ФРГ) - Неоцитотекта^♠

Примечания. В/в - внутривенно; п/к - подкожно; per os - прием внутрь.

^a - препараты для лечения ВИЧ-инфекции не включены, см. http://aidsinofo.nih.gov;

^b - дозы должны быть снижены у пациентов с нарушением функции почек;

^c - доза aциклoвиpa при назначении внутрь не должна превышать 80 мг/кг в сутки (3200 мг/дeнь);

^d - приведенные дозы aциклoвиpa основаны на клинических испытаниях и могут не соответствовать рекомендуемым FDA US (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США);

^e - во время дефицита внутривенного aциклoвиpa Комитет по инфекционным заболеваниям Американской академии педиатрии рекомендовал в первую очередь сохранять его для лечения больных с нeoнaтaльньгм герпесом, герпетическим энцефалитом, герпесом и ветрянкой у иммyнoкoмпpoмиccныx лиц: вместо aциклoвиpa можно применять гaнциклoвиp;

^f - мoнитopиpoвaть нeфpoтoкcичнocть и возбудимость. Привлекать клинического фармаколога, если доза превышает 800 мг или выявлена нeфpoтoкcичнocть;

^g - см. раздел «Инфекции, вызванные вирусом вapицeлeзocтep»;

^h - нет достаточных клинических данных для идентификации подхода к дозировкам у детей;

ⁱ - некоторые эксперты используют гaнциклoвиp у иммyнoкoмпpoмиccныx больных с цитoмeгaличecкими поражениями желудочно-кишечного тракта, пневмониями (с или без применения aнтицитoмeгaличecкoгo иммуноглобулина);

^j - см. раздел «Грипп» и информацию на сайтах: www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/index.htm для специфических рекомендаций для paзных вирусов; k - для недоношенных при постменструальном возрасте 38 нед - 1 мг/кг дважды в сутки, при постменструальном возрасте 38-40 нед - 1,5 мг/кг дважды в день, при постменструальном возрасте более 40 нед и хронологическом возрасте до 8 месяцев - 3,0 мг/кг дважды в день;

^l - см. одобренный продукт с маркой Πeгacиc^♠ (пeгилиpoвaнный интерферон aльфa-2a). Для большей информации смотри Physicians Desk Reference www.pdr.net (только для зарегистрированных пользователей).

Практически те же рекомендации содержат и Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy (2 5-е изд., 2019), Avery’s diseases of the newborn (10-е изд., 2018).

(1 мл содержит 100 ME нейтрализующей активности вместо 50 ME в Цитoтeктe^♠). Неоцитотект^♠ вводят внутривенно в дозе 1 мл/кг массы тела через 1 день или 4 мл/кг каждые 4 дня до очевидного обратного развития клинических симптомов цитомегалии. Обычный курс - не менее 6 введений.

Виферон 1^♠ - отечественный препарат (150 000 ME рекомбинантного интерферона α-2β в сочетании с витаминами E и С; препарат активирует макрофаги, усиливая представление антигена, В- и Т-системы иммунитета), новорожденным назначают в виде ректальных свечей 2 раза в сутки в течение 5 дней, далее 5 дней перерыв и вновь такой же курс, в дальнейшем в течение полугода рекомендуют вводить по две свечи каждые 2-3 дня. Н.Н. Русанова и соавт. (2001) сообщают о положительном эффекте терапии, но рандомизированных международных исследований с доказательством эффективности нет.

Учитывая, что в Пентаглобине^♠ уровень антител к ЦMВ 15-20 ед./мл, а значит в стандартной дозе (5 мл/кг) их должно быть 80-100 ед., у больных ЦMВИ обычно имеются и тяжело протекающие бактериальные инфекции, а ЦMВ угнетает иммунитет (Т-хелперное звено, фагоцитоз и т. д.), имеет тропизм к эпителиальным клеткам, а содержащийся в Пентаглобине^♠ IgM стимулирует фагоцитоз, IgG - стимулирует Т-хелперы, IgA - защищают клетки эпителия, вполне резонно полагать целесообразность использования Пента-глобина^♠ в комплексной терапии ЦMВИ у новорожденных.

Ганцикловир (Цимевен ) - циклический аналог гуанозина, ингибирующий ДНК-полимеразу цитомегаловируса и тем самым его репликацию. Вводят внутривенно (в течение часа) в дозе 6 мг/кг 2 раза в день, курс 14-21 день (в Red Book, 2018 рекомендован курс 6 мес), но чаще назначают валганцикловир (per os, 32 мг/кг в сутки на два приема) тоже в течение 6 мес. Однако препарат очень токсичен (валганцикловир превращается в организме в ганцикловир), и побочные эффекты очень часты: у 50% леченых - нейтропения, требующая назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, и тромбоцитопе-ния (из-за миелотоксичности); кроме того, препарат обладает тератогенной, мутагенной и канцерогенной активностью, и, вероятно, поэтому в Red Book (2018) у недоношенных с перинатально приобретенной симптоматической CMV (т. е. пневмонит, гепатит, тромбоцитопения) рекомендуют 2-недельный курс внутривенного ацикловира, и если есть клинический эффект, то прибавляют еще 1-2-недельный курс парентерально до обратного развития клинической симптоматики. Вообще, антивирусная терапия лишь тормозит размножение CMV, но он не исчезает из организма, и очевидными показаниями для назначения антивирусной терапии являются цитомегалические воспалительные процессы: специфический хориоретинит, энцефалит, пневмонит, интер-стициальный нефрит, гепатит, тромбоцитопения с обнаружением с помощью ПЦР антигенов CMV не только в крови, но и, соответственно, в ликворе, смыве из бронхов, моче, а также показателей специфического иммунологического ответа в динамике. В Red Book (2018) также указано, что при лечении CMV пневмонии положительный эффект отмечен при сочетании внутривенного введения ацикловира, гемопоэтических стволовых клеток и противоцитомега-лического иммуноглобулина. В многочисленных исследованиях установлен положительный эффект ацикловира и валганцикловира на частоту и выраженность снижения слуха и неврологических нарушений у детей 5 лет и старше.

Хламидиоз. При конъюнктивите новорожденного - 0,5% эритромициновая глазная мазь (или 0,5% раствор левомицетина) не реже 5-6 раз в день + эритромицин внутрь (Эригранρ) или в свечах в дозе 50 мг/кг в сутки, разделенный на 4 приема, в течение 14 дней. Mестная терапия (глазные капли, мази) не предотвращает носительства хламидий в носоглотке и развития пневмонии. При пневмонии эритромицин надо вводить внутривенно в той же суточной дозе, разделенной на 3 вливания. Eсть данные о большей эффективности, чем эритромицин, при хламидиозе азитромицина (20 мг/кг в сутки внутрь однократно в течение 3 дней), а при конъюнтктивите - глазные капли азитромицина - Азидроп♠: по 1 капле 2 раза в сутки в течение 3 дней в сочетании с азитромици-ном внутрь. Одновременно проводят лечение родителей - однократная доза азитромицина (1 г) внутрь и обследование на другие инфекции, передающиеся половым путем (Сайдашева Э.И., 2018). Согласно Red Book (2018) назначение внутрь эритромицина может провоцировать у детей до 6 нед жизни развитие пилоростеноза. Такой связи нет при назначении внутрь азитромицина. По Red Book (2018) азитромицин при лечении хламидиоза у новорожденных надо назначать ежедневно внутрь в дозе 20 мг/кг в течение 3 дней с одновременным лечением и родителей.

Микоплазмоз. Показано назначение эритромицина (50 мг/кг в сутки) или азитромицина (5 мг/кг 1 раз в сутки внутрь, но в первый день - 2 раза в сутки; длительность курса 5-10 дней), которые тормозят рост обеих микоплазм, передаваемых половым путем, - Mycoplasma hominis и Ureapasma urealiticum. Рост обоих видов микоплазм тормозят также левомицетин и особенно тетрацикли-ны (доксициклин, метациклин, тетрациклин), ципрофлоксацин, но ввиду осложнений их не рекомендуют назначать новорожденным. Роль микоплазм в перинатальной патологии не вполне ясна. Все неонатологи согласны с тем, что обсеменение Ureaplasma urealiticum очень широкое, и их можно обнаружить примерно у 50% детей с массой тела менее 1500 г. Они могут вызвать пневмонию, поддерживать хроническое течение легочной патологии, но как часто это происходит - неизвестно. Большинство исследователей считают, что мико-плазменное обсеменение - лишь проявление иммунологической недостаточности у ребенка, но не причина патологии. Не решен окончательно вопрос, надо ли в каждом случае выделения микоплазм у ребенка лечить его макролидами. Опыт показывает, что широкое использование эритромицина при пневмониях у недоношенных новорожденных (без доказательств микоплазменной или хламидийной инфекций, а лишь по клиническому предположению об этих инфекциях) приводит к увеличению смертности от сепсиса в отделениях.

Стоит сказать, что в Red Book (2018) упомянуто о нередкой резистентности M. hominis к эритромицину и чувствительности ее к азитромицину (20 мг/кг, 1 раз в день, 3 дня).

Стрептококковая В-инфекция. Стартовая антибиотикотерапия как при доказанной, так и предполагаемой инфекции - внутривенно пенициллин G (250 000-400 000 EД/кг и 450 000-500 000 при начале инфекции у детей старше 7 дней на 4-6 введений) или ампициллин (200-300 мг/кг на 3 введения) + aминoгликoзид (по зарубежным данным - гентамицин, по нашим данным - Нетромицин♠). Хотя аминогликозиды обладают слабовыраженной активностью против стрептококков, их комбинация с пенициллинами оказывает синергическое действие как in vitro, так и in vivo. Учитывая спектр чувствительности стрептококка В, возможно назначение цефалоспоринов + аминопенициллинов. На высоте СДРвт - сурфактанты (Куросурф♠ в дозе 200-250 мг/кг). Длительность терапии 14 дней. При менингите повторная люмбальная пункция через 24-48 ч улучшает прогноз (Red Book, 2018).

При врожденном сифилисе или рождении ребенка от матери с активным сифилисом во время беременности проводят 10-дневный курс натриевой или новокаиновой соли пенициллина в суточной дозе 100 000 ЕД/кг, разделенной на 4 инъекции. Возможными альтернативами являются: прокаин-пенициллин в суточной дозе, вводимой в одной инъекции, в течение 10 дней; введение экс-тенциллина или ретарпена 1 раз в неделю 2 раза; при непереносимости пенициллина - цефтриаксон в суточной дозе 50 мг/кг массы тела, вводимой один раз в сутки в течение 10 дней (ПДВУИ, 2006). Такой курс обеспечивает гибель трепонем. Однако если у ребенка есть клинические проявления врожденного сифилиса, то, конечно, такого курса недостаточно, и лечат его чередующимися курсами вышеупомянутых антибиотиков не менее 4 нед, а далее - по результатам динамики специфических тестов.

При бактериальных анте- и интранатальных ВУИ назначают антибиотики бактерицидного действия широкого спектра, вводя их разными путями - внутривенно, внутримышечно, при кишечной инфекции - внутрь. При листериозе наиболее эффективно сочетание ампициллина и гентамицина. Листерии могут быть чувствительны и к ванкомицину, линезолиду. Цефалоспорины неэффективны (!).

При анаэробных инфекциях назначают ванкомицин, метронидазол (препарат для внутривенного введения - Метрогил^♠, по 7,5 мг/кг каждые 8 ч).

При интранатальных бактериальных инфекциях сразу же прибегают к комбинации антибиотиков пенициллинового ряда (обычно ампициллин) и амино-гликозидов (обычно гентамицин).

Неспецифическая терапия при всех ВУИ индивидуальна и зависит от клинической картины.

Прогноз. При ранней диагностике и активном лечении ВУИ прогноз quo ad vitam (для жизни), как правило, благоприятен, quo ad valitudinem completam (для полного выздоровления) неясен, что понятно из данных схемы 16-1, где приведены лишь некоторые поздние осложнения. После перенесенной вирусной ВУИ возбудитель персистирует месяцы и годы, предрасполагая к самым разным заболеваниям (болезни соединительной ткани, почек и др.).

Профилактика. Подавляющее большинство ВУИ вызывается возбудителями, передающимися половым путем, поэтому медицинское образование и нравственное воспитание населения, исключение случайных половых связей - самые важные мероприятия в их профилактике.

Все, что изложено в соответствующем подразделе главы «Антенатальная патология», имеет отношение и к профилактике ВУИ. Большое значение имеет лечение инфекции мочеполовой системы у женщин детородного возраста до наступления беременности. Eсли во время беременности наступило обострение данной инфекции, то при лечении необходимо избегать препаратов, которые могут оказать повреждающий эффект на плод (см. главу 3). Соблюдение во время беременности элементарных санитарно-гигиенических правил, в том числе в половых отношениях, - также профилактика ВУИ.

В России при постановке на учет в женской консультации и в динамике наблюдения за беременной обязательны обследования на сифилис, токсоплаз-моз, гепатиты В и С, ВИЧ-инфекцию, а в ряде регионов (например, в Санкт-Петербурге) - и на вагинальное инфицирование хламидиями, микоплазмами. За рубежом к числу обязательных относят обследование перед родами на наличие в родовых путях стрептококков группы В.

В частности, если у матери в родовых путях выявлен стрептококк В, то в родах Центр по контролю и предотвращению болезней США (CDC, 2002, 2010) рекомендует парентерально назначать женщинам пенициллин или ампициллин для снижения частоты стрептококкового Всепсиса (подробнее см. главу 14).

Сифилис. Eсли во время беременности на основе комплексных серологических реакций (РСК с кардиолипидным антигеном или с трепонемным антигеном) и специфических тестов (РИФ, РПГА, ИФА, РИБТ) диагностирован сифилис при беременности до 18 нед, проводят 10-дневный, а при большем сроке - 20-дневный курс терапии пенициллином или одним из препаратов β-лактамов в полной суточной дозе. Новорожденному проводят 10-дневный курс пенициллина.

Профилактика первичного токсоплазмоза во время беременности сводится к термической обработке мяса и мясных консервов, мытью рук после обработки мясных продуктов, тщательному мытью овощей и фруктов; беременной надо избегать прямого контакта с кошкой (не заводить кошку во время беременности и не ходить в гости «к кошке»), садовые работы выполнять в перчатках. При доказанной первичной токсоплазменной инфекции в первую половину беременности (желательно по появлении специфических IgM) назначают месячный курс лечения спирамицином (по 2,0 г в день в два приема). Это снижает перинатальную смертность и частоту внутриутробного токсо-плазменного инфицирования примерно на 50%. В I триместре беременности применение Хлоридинаρ противопоказано ввиду его выраженной тератогенности. При первичном инфицировании токсоплазмами во второй половине беременности считается возможным для лечения токсоплазмоза у матери и профилактики врожденного токсоплазмоза назначение 3-4-недельного курса Хлоридина^ρ (в первый день лечения - 50 мг, а в последующие - 25 мг/сут) в сочетании с Сульфадимезином^♠ (4 г/сут в 4 приема внутрь) и фолиевой кислотой (ежедневно по 6 мг внутрь). Клинические анализы крови надо проводить 2 раза в неделю, следя за возможной миелотоксичностью лечения. Спирамицин дают при необходимости длительной терапии после курса Хлоридина^ρ с Сульфадимезином^♠. Специфическое лечение должно быть прекращено за 3 нед до родов. И все же все исследователи пришли к заключению, что специфическое лечение во время беременности бывает крайне редко необходимым, а инфицирование токсоплазмами задолго до беременности ребенку, как правило, не угрожает.

Хламидии, обнаруженные любым способом в мазках из родовых путей, или доказанный иммунологически хламидиоз - показание к санации беременной (антибиотикотерапия обязательна): с 10-й недели беременности джозамицин по 500 мг или спирамицин по 3 млн ЕД 3 раза в сутки 10-14 дней; в III триместре - азитромицин по 1 г 1 раз - 7 дней + свечи с Вифероном 2♠ или Кипфероном^♠ по 1 свече 2 раза 10 дней ректально (Сидорова И.С. и др., 2006). Конечно, надо лечить и сексуального партнера женщины (можно более дешевым препаратом - доксициклином). Профилактическое лечение детей без признаков инфекции, родившихся от матерей с доказанной инфекцией, не показано (Red Book, 2018).

Микоплазмоз. Опыт петербургских акушеров, в частности Института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта, доказывает, что если у беременной в родовых путях обнаружены микоплазмы (hominis genitalis, urealiticum), то проведение 10-дневного курса эритромицина + местное вагинальное лечение в течение этого же срока препаратами тетрациклина или эритромицина приводит к двукратному снижению перинатальной смертности их детей по сравнению с детьми рандомизированной группы матерей, не получавших такой терапии. Действующие ныне рекомендации в РФ таковы - санация беременной: с 10-й недели беременности джозамицин по 500 мг или спирамицин по 3 млн ЕД 3 раза в сутки 7-10 дней, в III триместре - азитромицин по 1 г 1 раз - 7 дней + свечи с Вифероном 2^♠ или Кипфероном^♠ по 1 свече 2 раза 10 дней ректально (Сидорова И.С. и др., 2006).

Герпес. Общепринято, что если у женщины имеются первичные клинические проявления генитального герпеса, то целесообразно родоразрешение путем планового кесарева сечения (до отхождения околоплодных вод!). Если первичный клинический эпизод генитального герпеса имел место более чем за 6 нед до родов, возможно разрешение через естественные родовые пути; для снижения риска обострения заболевания к моменту родов в таких ситуациях показано применение ацикловира в супрессивных дозах с 36 нед беременности (ПДВУИ, 2006). Если у матери в анамнезе были проявления генитального герпеса, но они отсутствовали во время беременности или каким-либо способом доказано наличие вируса или его антигенов в родовых путях, то вопрос о пути родоразрешения решается индивидуально (ПДВУИ, 2006).

В настоящее время не доказаны польза местного (вагинального) применения противогерпетических средств во время беременности, так же как и целесообразность, тактика и безвредность для плода назначения ацикловира при обострениях генитального герпеса во время беременности. Нет убедительных данных и о полезности профилактического назначения ацикловира внешне здоровым детям, родившимся от матерей, перенесших во время беременности генитальный герпес. В то же время доказан положительный эффект лечения женщин с генитальным герпесом до беременности курсом специфической про-тивогерпетической вакцинации.

Цитомегалия. Профилактика врожденной цитомегалии не разработана. Изучается целесообразность цитомегалической вакцинации женщин детородного возраста, не инфицированных вирусом цитомегалии.

Гепатит В. Введение вакцинации против гепатита В позволило в России существенно (примерно в 2 раза, а у детей - в 3 раза) снизить в 2006-2007 гг. заболеваемость гепатитом В по сравнению с 2000 годом. Однако еще до сих пор имеется не менее 1,0-1,5% HBsAgположительных женщин детородного возраста. Центр по контролю болезней США (CDC) установил, что среди 22 000 ежегодно рождавшихся до введения профилактических прививок и иммунопрофилактики в неонатальном периоде в США новорожденных от HBsAgположительных женщин примерно 6000 детей становятся хроническими носителями вируса гепатита В - HBV (Shapio C.N., Margolis H.S., 1992). Введение сразу после рождения (в первые 12 ч жизни!) детям от таких матерей специфического иммуноглобулина и вакцины против гепатита В (пассивно-активная профилактика) позволяет на 85-95% снизить развитие хронического носитель-ства HBV (Stevens C.E., 1991). В России новорожденным из групп риска (в том числе и детям от матерей, перенесших гепатит В во время беременности, HBsAgположительных женщин) вакцинация против вирусного гепатита В проводится по схеме 0-1-2-12 (первая прививка в первые 24 ч жизни) (Приказ МЗ РФ № 125н от 21 марта 2014 г.). К сожалению, в упомянутом приказе не предусмотрено введение специфического иммуноглобулина против HBV, что может быть опасно для детей - носителей HBV. В практических рекомендациях Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ) «Формуляр по использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения» (2006) все же сказано, что детям, родившимся у матерей - носительниц HВsAg, необходимо в первые 12 ч жизни непосредственно после рождения (!) для профилактики гепатита В ввести однократно Неогепатект^♠ внутривенно медленно (через инфузионный насос) из расчета 0,4 мл/кг массы тела ребенка, но не менее 2 мл до или одновременно с вакцинацией против гепатита В.

Специфической профилактикой врожденной краснухи является вакцинация всех девочек в возрасте 12-13 лет, не болевших краснухой (конечно, если они не были вакцинированы ранее). Обычно против краснухи вакцинируют дважды (в год и 6 лет). Есть следующая точка зрения (Enders G., 1998): учитывая, что при прививке против краснухи примерно у 5% женщин не происходит се-роконверсии, у всех женщин, планирующих беременность, или на ранних ее сроках следует проконтролировать уровень противокраснушных антител и далее проанализировать уровни специфических противокраснушных IgG-и IgM-антител на 17-й неделе беременности для решения вопроса о тактике ведения беременной.

Комплексная терапия дисбиоценозов влагалища и кишечных дисбактериозов у беременной женщины - существенное звено наряду с соблюдением асептики в родильной комнате, профилактики интранатальных бактериальных инфекций и кандидозов.

Желтуха - визуальное проявление гипербилирубинемии. Билирубин - конечный продукт катаболизма протопорфиринового кольца гема, накапливаясь в организме в большом количестве, вызывает желтую окраску кожи, слизистых оболочек. При распаде 1 г гемоглобина образуется 34 мг билирубина. У взрослых появляется при уровне билирубина более 25 мкмоль/л, у доношенных новорожденных - 65 мкмоль/л, а у недоношенных - более 85 мкмоль/л. Образование билирубина представлено на рис. 17-1.

Физиологическая желтуха новорожденных (см. также главу 4). По данным исследования, проведенного в США и охватившего более 35 000 новорожденных, желтуха развивается в течение 1-й недели жизни у 65% детей; у 4,5- 6,2% доношенных новорожденных уровень билирубина в сыворотке крови превышал 222 мкмоль/л (13,0 мг%), а у 10-20% детей с массой тела при рождении менее 2500 г был выше 257 мкмоль/л (15 мг%) и у 1% всех новорожденных уровень билирубина - выше 340 мкмоль/л (Оски Ф.А., 1991). В конце ХХ в. 95% центиль гипербилирубинемии у доношенных колебался от 265 до 308 мкмоль/л и уже у 2% билирубин был более 340 мкмоль/л; у детей старше 48 ч с уровнем билирубина 308-340 мкмоль/л практически всегда находят причину гипербилирубинемии (Maisels M.J. et al., 2006). 80% новорожденных с ги-пербилирубинемией, превышающей 222 мкмоль/л в течение первых четырех дней жизни, - это дети, находящиеся на естественном вскармливании (Klein A., 1998).

Пик уровня билирубина в сыворотке крови при физиологической желтухе приходится на 3-5-й дни жизни.

Как уже говорилось в главе 4, основными причинами повышения уровня билирубина даже у здорового ребенка после рождения являются:

Способность печени здорового новорожденного конъюгировать билирубин резко увеличивается к 4-му дню жизни (опыты на новорожденных обезьянах), хотя достигает уровня взрослых лишь к 6-12-й неделям жизни. Билирубин - антиоксидант, он способен предотвращать избыточное перекисное окисление липидов, что, конечно, полезно в условиях оксидантного стресса сразу после рождения.

В отличие от транзиторной (физиологической) желтухи новорожденных, гипербилирубинемии, являющиеся признаком болезней (патологические желтухи), требующие лабораторного обследования и терапии, имеют одну или несколько характерных черт:

Целесообразно подчеркнуть следующее:

Классификация неонатальных желтух по патогенезу приведена в табл. 17-1.

Для практической деятельности более удобна классификация желтух по виду билирубина, определяемого в крови ребенка.

В табл. 17-2 приведены общие клинические и лабораторные сведения, которые могут помочь при дифференциальной диагностике желтух.