Диагностика, лечение и профилактика злокачественной гипертермии, вызванной анестезией

Злокачественная гипертермия (ЗГ), вызванная анестезией – наследуемое редкое (орфанное) заболевание, при котором применение летучих ингаляционных анестетиков и/или сукцинилхолина вызывает острый генерализованный гиперметаболизм скелетных мышц с повышенным потреблением кислорода, продукцией большого объема СО₂, лактата и тепла, без специфического лечения приводящий к массивному рабдомиолизу и полиорганной недостаточности с крайне высокой летальностью.

Значительная редкость заболевания и крайне высокая, без применения специфического лечения, частота летальных исходов привели во всех клинических рекомендациях по лечению ЗГ, разработанных в различных странах мира, к необычному сочетанию – высокой убедительности (силы) рекомендаций при невысокой достоверности доказательств, например, GRADE 1C [2]. К сожалению, мы не располагаем возможностью подчеркнуть таким способом императивность этих жизнеспасающих рекомендаций, поскольку в принятой в России системе уровень убедительности рекомендаций, как и уровень достоверности доказательств, полностью определяются качеством опубликованных исследований (см. Приложение А2).

Хотя чаще всего анестезиолог не может ни предвидеть, ни предотвратить развития злокачественной гипертермии, с объективной точки зрения она, подобно медикаментозному анафилактическому шоку, относится к ятрогенным осложнениям, возникающим в результате действий врача. Это предъявляет особые требования как к строгости исполнения изложенного ниже (общепринятого в мире!) протокола лечения, так и к качеству оформления всей медицинской документации пациента («не записано – значит, не сделано!»).

Предрасположенность к ЗГ передаётся по аутосомно-доминантному типу наследования с низкой степенью пенетрантности и вариабельной экспрессивностью [3, 4]. Низкая пенетрантность подразумевает, что заболевание наследуется меньшей долей потомков, чем должно быть при типичном доминантном типе наследования (половина потомства). Вариабельная экспрессивность означает неодинаковую степень проявления признака в различных семьях при сходной степени его проявления в пределах одной семьи. Группа генов, участвующих в развитии данной патологии, большей частью расположена в 19 паре хромосом в домене q13.1 [5]. Названый участок отвечает за структуру и функции рианодинового рецептора I типа RyR1, являющегося важным компонентом кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума миоцитов скелетных мышц [6]. В настоящее время выявлено около 230 мутаций, ответственных за развитие злокачественной гипертермии у человека [1].

Биохимические изменения, возникающие при развитии ЗГ, первично происходят только в скелетных мышцах. Однако в конечном итоге эти изменения влияют на функцию большинства органов и систем. В результате воздействия триггерных агентов на аномальный RYR1, кальциевый канал саркоплазматического ретикулума вместо нормального рабочего цикла «открыто-закрыто», длящегося несколько миллисекунд, переходит в стабильное открытое состояние. Это означает утрату саркоплазматическим ретикулумом способности удерживать ионы кальция, что приводит к их массивному выбросу в саркоплазму мышечного волокна. Концентрация кальция в саркоплазме может возрасти в восемь раз по сравнению с нормой [7]. Внутриклеточный Са²⁺ активирует актин-миозиновый комплекс. Результатом нарушения процесса мышечной релаксации становится непрерывное мышечное сокращение (контрактура), в части наблюдений проявляющееся клинически выраженной мышечной ригидностью. Длительное мышечное сокращение требует повышенного потребления энергии, заключённой в АТФ. Дефицит АТФ активизирует гликогенолиз и фосфорилаткиназную систему. Возросшие метаболические потребности приводят к увеличению потребления кислорода с образованием СО₂ и тепла. Повышение температуры тела, однако, наблюдается далеко не у всех пациентов [8]. Исчерпание возможностей аэробного пути получения энергии запускает анаэробный гликолиз, который сопровождается накоплением лактата и вызывает метаболический ацидоз.

Непрерывное сокращение мышц, а также набухание и отек мышечной ткани, повышая давление в их фасциальных футлярах, блокируют мышечный кровоток, тем самым замыкая порочный круг, приводящий к гибели мышечных волокон (саркомеров). Результатом является повреждение мембраны мышечного волокна и обширный рабдомиолиз, что приводит к гиперкалиемии, гиперкальциемии, миоглобинемии и повышению уровня креатинфосфокиназы в крови. Контакт с плазмой крови фосфолипидов мембраны активирует коагуляцию с исходом в синдром ДВС. Преципитация профильтровавшегося в клубочках почек миоглобина в просвете канальцев вызывает острую почечную недостаточность. Резкие метаболические и электролитные нарушения приводят к угнетению сердечно-сосудистой системы, отеку головного мозга и другим органным расстройствам.

Выделяют две формы клинического течения злокачественной гипертермии: фульминантную (молниеносную) и абортивную. При фульминантной форме симптоматика развивается очень быстро, и на протяжении нескольких десятков минут могут наступить изменения гомеостаза организма, несовместимые с жизнью. В случае абортивной формы симптоматика не выражена, синдром протекает без яркой клинической картины и может самопроизвольно прекращаться без специфического лечения.

Причины смерти при ЗГ разнообразны и зависят от этапа и длительности развития острых проявлений этого синдрома. В первые часы смерть может наступить от гиперкалиемических нарушений ритма сердца. Позднее к летальному исходу приводят развивающиеся отек лёгких или мозга, ДВС-синдром, полиорганная недостаточность.

Препараты, способные провоцировать ЗГ, называются триггерными агентами (триггерами, табл. 1). Традиционно, клиническими триггерами считают сукцинилхолин и галогенсодержащие ингаляционные анестетики [9 - 13]. Классическим триггером, применяемым в диагностике ПЗГ, является также кофеин. Все внутривенные анестетики, включая кетамин, а также закись азота и ксенон, неспособны вызывать развитие ЗГ. Все местные анестетики, как эфирные, так и амидные, также признаны безопасными в отношении ЗГ [14]. Безопасны также все недеполяризующие миорелаксанты.

В казуистических случаях ЗГ, как полагают, может быть спровоцирована и такими нефармакологическими факторами, как страх перед операцией, стресс и травма. Сообщения о развитии синдрома у людей без применения триггерных препаратов, однако, носят казуистический характер [15, 16].

Точная частота возникновения синдрома злокачественной гипертермии неизвестна изза неполного учета абортивных форм синдрома. По данным разных источников, у детей она составляет 1 случай на 3000-15000 общих анестезий, а у взрослых пациентов 1 случай на 50000100000 общих анестезий [17 - 21], при этом предполагаемая генетическая распространенность может составлять до 1 случая на 2000-3000 населения [22]. Умеренно выраженная абортивная форма ЗГ встречается значительно чаще, чем фульминантная. У лиц мужского пола ЗГ наблюдается приблизительно в 4 раза чаще [23]. Описаны случаи ЗГ у детей 5- и 6-месячного возраста [24, 25].

Т88.3 – Злокачественная гипертермия, вызванная анестезией

У большинства пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии заболевание протекает бессимптомно. У части пациентов отмечаются мышечные боли и другие неприятные ощущения после употребления напитков, содержащих кофеин. Замечено, что ЗГ довольно часто сочетается с другими нервно-мышечными заболеваниями, в частности с синдромом King-Denborough (медленно прогрессирующая миопатия с мышечными контрактурами, скелетными нарушениями, отставанием в физическом развитии и крипторхизмом) и болезнью центрального стержня (миопатия мышечных волокон I типа с центральной дегенерацией [26, 27]). Связь ЗГ с другими нарушениями опорно-двигательного аппарата подвергается сомнению, за исключением мышечной дистрофии Duschenne [28 - 30]. При тщательном сборе семейного анамнеза иногда можно выявить неблагоприятные реакции на общую анестезию у кровных родственников пациента, а также случаи спонтанного или индуцированного рабдомиолиза в семье [31, 32]. Необходимо подчеркнуть, что нередко ЗГ развивается у пациентов без каких-либо сопутствующих нервно-мышечных заболеваний и анамнестических указаний на аномальное поведение скелетных мышц.

Злокачественная гипертермия развивается у восприимчивых к ней лиц во время или непосредственно после анестезии с использованием триггерных препаратов. В клинической картине выделяют относительно ранние симптомы, появляющиеся уже во время анестезии: гиперкапния, тахикардия, аритмии, тахипноэ, мышечная ригидность; относительно поздние симптомы, появляющиеся в тот же день и подтверждающие грозное заболевание: повышение температуры, изменение цвета кожи, миоглобинурия, гиперкалиемия, резкое повышение креатинфосфокиназы, смешанный ацидоз [3, 33, 34].

К классическим клиническим признакам ЗГ относятся тахикардия, тахипноэ, гипертермия, цианоз и генерализованная мышечная ригидность [34]. Тахикардия зачастую является наиболее ранним из клинических симптомов ЗГ. Причиной недооценки этого симптома является то, что тахикардию вызывают и такие банальные интраоперационные состояния, как поверхностная анестезия, гиперкапния, гипоксемия, гиповолемия и влияние антихолинергических препаратов. Надо отметить, однако, что с точки своевременности начала специфического лечения ЗГ, почти все клинические симптомы относятся к числу поздних, знаменующих собой развитие системных последствий гиперметаболизма поперечнополосатой мышечной ткани.

Гиперметаболизм скелетной мускулатуры приводит к чрезвычайно быстрому нарастанию РаСО₂. У пациентов, находящихся на спонтанном дыхании, развивается тахипноэ, что может быть одним из наиболее ранних симптомов ЗГ [7]. У искусственно вентилируемых пациентов начинает быстро нарастать PETСО₂, причем попытки увеличения минутной вентиляции легких успеха не имеют. При использовании полузакрытого контура может резко повыситься температура абсорбера и быстро изменяться цвет сорбента (если он содержит цветовой индикатор). Чаще всего именно гиперкапния становится самым ранним признаком развития ЗГ. Она характеризуется очень высокой чувствительностью; при отсутствии гиперкапнии диагноз ЗГ маловероятен [34].

Аритмии при ЗГ неспецифичны и обусловлены, как правило, симпатической стимуляцией и повышением РаСО₂. В начальной стадии ЗГ наиболее частыми нарушениями ритма являются синусовая тахикардия, экстрасистолия и желудочковая тахикардия. Развитие гиперкалиемии проявляется на ЭКГ типичными признаками (заострение зубца Т и расширение комплекса QRS). При прогрессировании патологического процесса развивается брадикардия с последующей остановкой кровообращения, причиной которой является резкая гиперкалиемия на фоне гипоксии и метаболических расстройств [34].

Повышение симпатического тонуса вызывает в ранней фазе ЗГ выраженный рост артериального давления. По мере усугубления метаболических нарушений артериальное давление падает в результате вторичного угнетения миокарда, а затем и вазоплегии.

В результате неадекватного обеспечения повышенной потребности в кислороде или развивающейся сердечно-сосудистой недостаточности может возникнуть цианоз. При неблагоприятном течении ЗГ в поздней стадии может развиться отёк лёгких как следствие декомпенсации функции миокарда и повышения сосудистой проницаемости [7].

Генерализованная мышечная ригидность очень часто наблюдается в развёрнутой стадии ЗГ. Биохимический механизм этой ригидности был изложен выше. Клинически этот симптом может быть выражен в разной степени, от лёгкой неподатливости до генерализованной мышечной контрактуры [34]. На степень ригидности могут влиять такие факторы, как выраженность ЗГ и собственно объём мышечной массы. Никакие миорелаксанты, кроме дантролена, не купируют контрактуру, вызванную ЗГ.

Очень часто одним из наиболее характерных симптомов называют ригидность жевательной мускулатуры, но, тем не менее, этот симптом остаётся спорным [35 - 39]. Под ригидностью жевательных мышц (РЖМ) понимают контрактуру жевательных мышц в ответ на введение сукцинилхолина. РЖМ достигает своего максимума спустя несколько секунд после полной периферической релаксации мышц и окончания фасцикуляций, доставляя порой значительные трудности при интубации. РЖМ может быть первым симптомом ЗГ или предвестником криза. Пациенты с РЖМ чаще умирают от ЗГ [40]. РЖМ чаще наблюдается у детей и именно тогда, когда индукция осуществлялась путём аппаратно-масочной ингаляции галотана с последующим внутривенным введением сукцинилхолина, реже, когда индукция проводилась только внутривенными препаратами. Выраженность этого признака варьирует от весьма умеренной РЖМ до невозможности открыть рот (симптом «стальных челюстей»). Более чем у половины пациентов с этим симптомом после выполнения биопсии мышечной ткани выявляется предрасположенность к ЗГ [14, 19]. Менее выраженные формы РЖМ можно отнести к сомнительным признакам развивающейся ЗГ. При возникновении истинной РЖМ следует прекратить введение триггерных препаратов, наладить достаточный мониторинг и вести такого пациента, как предрасположенного к ЗГ.

Повышение температуры тела является необязательным и может оказаться достаточно поздним симптомом ЗГ [41]. Необходимо отметить, что особую диагностическую ценность имеет не столько высокая температура кожных покровов, сколько скорость её нарастания. Для ЗГ характерно молниеносное повышение температуры тела от нормальных величин до 41-42 °С и выше. Температура нарастает со скоростью бóльшей, чем 0,5 °С за каждые 15 минут. При молниеносной форме скорость повышения температуры тела может достигать 1 °С за 5 мин и выше [1].

При снижении перфузии кожи температура кожных покровов может быть невысокой, тогда как температура ядра тела нарастает очень быстро. При увеличенной теплоотдаче, обильном потоотделении, потере тепла через операционную рану, использовании холодных инфузионных растворов, низкой температуре воздуха в операционной повышение температуры тела может быть не выраженным. В этом случае нарастание температуры в позднюю фазу ЗГ является крайне неблагоприятным прогностическим признаком.

*Имеется в виду повышение температуры более, чем на 0,5°С за 15 минут.

В результате обширного рабдомиолиза развивается миоглобинемия и миоглобинурия, клинически проявляющаяся тем, что моча приобретает цвет кока-колы.

Для ретроспективной оценки вероятности диагноза злокачественной гипертермии в 1994 году Marion Larach и соавт. [43] была предложена балльная шкала оценки (таблица 3), сумма баллов по которой прямо пропорциональна вероятности данного диагноза. Оценка по шкале Larach может также сыграть важную роль при определении тактики диагностики ПЗГ.

Достижение благоприятного исхода при молниеносной форме ЗГ возможно только при условии ранней диагностики и раннего же начала специфической терапии дантроленом [51, 52]. Введение в клиническую практику дантролена резко увеличило выживаемость пациентов, но и рациональная симптоматическая терапия даже при отсутствии дантролена значительно улучшает исход при этом заболевании [53]. Поэтому приводимый ниже протокол лечения ЗГ требует незамедлительного старта при условии, что имеются достаточные основания для предположения о развитии редкого, но крайне опасного осложнения. Необходимо помнить о том, что трактовка сомнений в пользу пациента требует в данном случае от анестезиолога низкого порога реагирования на подозрительные в отношении ЗГ ситуации.

В случае интраоперационного развития криза злокачественной гипертермии операция должна быть завершена как можно скорее, а если это невозможно, то анестезия далее поддерживается препаратами, не вызывающими ЗК (внутривенные анестетики и недеполяризующие миорелаксанты).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при развитии на фоне ингаляции летучих галогенсодержащих анестетиков прогрессирующей гиперкапнии, устойчивой к стандартным действиям анестезиолога (увеличение частоты дыхания), следует сознательно пресечь вполне оправданные сомнения в диагностической трактовке ситуации и начинать действовать по протоколу лечения ЗГ. Ошибка в таком случае окажется менее опасной, чем если сомнения исчезнут спустя какое-то время. Следует немедленно уведомить коллег и доложить администрации медицинской организации о случае злокачественной гипертермии и приступить к выполнению протокола терапии ЗГ [10, 56]. При отсутствии капнографа и анализатора газов крови анестезиологу приходится ориентироваться исключительно на клинические признаки ЗГ – необъяснимые тахипноэ и тахикардию, рост температуры тела и т.д. К сожалению, нередко такой клинический диагноз осложнения оказывается запоздалым.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: наркозный аппарат, через который вводились ингаляционные анестетики, должен быть провентилирован потоком свежей воздушно-кислородной смеси со скоростью 10 л/мин, испаритель анестетика при возможности следует снять. Замена наркозного аппарата, адсорбера и контура, рекомендованная в ранних зарубежных протоколах лечения злокачественной гипертермии, не оправдана, так как это приводит к потере времени, а к скольконибудь значительному ускорению элиминации анестетиков из организма пациента не приводит [58]. Использование в контуре наркозного аппарата современных фильтров с активированным углем позволяет быстро очищать наркозно-дыхательную смесь от остаточных паров летучих анестетиков [59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: гипервентиляция легких 100% О₂ позволяет быстро элиминировать остатки летучего анестетика из организма пациента и повысить содержание растворенного в крови кислорода в условиях резко возросшего его потребления. При значительном увеличении минутного объема вентиляции появляется возможность эффективно элиминировать углекислый газ из организма пациента в условиях его гиперпродукции. Целесообразно увеличивать минутный объем вентиляции преимущественно за счет увеличения частоты вдохов под контролем капнографии или анализа газов артериальной крови.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: дантролен, селективный блокатор рианодиновых рецепторов первого типа RyR1, является миорелаксантом с оригинальным, некурареподобным механизмом действия. Он состоит в том, что препарат переводит кальциевый канал саркоплазматического ретикулума в закрытое состояние, что в условиях сохранности функции насосов обратного захвата ионов кальция ретикулумом снижает концентрацию Са²⁺ в саркоплазме. В результате разрешается непрерывное сокращение мышечных волокон (контрактура) и купируется гиперметаболизм мышечной клетки. После внутривенного введения натриевой соли дантролена эффект наступает спустя 6-20 минут. Достаточная концентрация в плазме сохраняется в течение 5-6 часов. Биологический период полураспада в плазме у большинства людей составляет от 5 до 9 часов после однократного внутривенного введения. Инактивация происходит в первую очередь путем метаболизма в печени. Печеночная дисфункция может задерживать элиминацию дантролена.

Дантролен в/в предназначен для лечения синдрома злокачественной гипертермии у пациентов всех возрастов. Препарат должен вводиться сразу после установления диагноза строго внутривенно. Начальная доза дантролена составляет 2-2,5 мг/кг и вводится внутривенно быстро (болюсом). Через несколько минут можно повторить введение. Препарат следует вводить до полного прекращения симптоматики криза злокачественной гипертермии. Необходимая доза достаточно индивидуальна, но в большинстве клинических наблюдений эффект наступал после введения 2,5 мг/кг. При отсутствии эффекта через несколько минут после введения дозу можно постепенно пошагово увеличивать до 10 мг/кг в течение 1,5 часов. В случае, когда клинический эффект не наступает после введения 10 мг/кг дантролена, необходимо пересмотреть диагноз [57].

В случае рецидива симптомов злокачественной гипертермии дантролен следует вводить повторно в последней эффективной дозе. Для полноценного лечения молниеносной формы злокачественной гипертермии у пациента массой 70 кг в операционной рекомендуется иметь до 36 флаконов дантролена (см. Приложение В).

Дантролен противопоказан в случае гиперчувствительности к основному веществу или одному из адъювантов (гидроксиду натрия или маннитолу). Крайне редко лечение дантроленом сопровождается печеночной дисфункцией, токсическим гепатитом вплоть до тяжелой печеночной недостаточности. Приготовленный готовый раствор дантролена имеет рН приблизительно 9,5 и должен быть профильтрован и введен строго внутривенно во избежание некроза окружающих мягких тканей. Возможно развитие тромбофлебита при введении в периферические вены. Описаны редкие случаи отека легких, который связывают с передозировкой маннитола. Дантролен является мышечным релаксантом прямого действия и может вызывать мышечную слабость с необходимостью в продленной вентиляции легких. В случае передозировки отмечается мышечная слабость, головокружение, головную боль, тошнота, рвота, диарея, кристаллурия. Эффективность диализа при передозировке дантролена не доказана.

При лечении дантроленом не следует вводить блокаторы кальциевых каналов, так как это может усугубить гиперкалиемию и вызвать депрессию миокарда с аритмогенной остановкой крвообращения. Введение дантролена может усиливать вызванную миорелаксантами нервномышечную блокаду. При дополнительном назначении маннитола нужно учитывать, что в каждом флаконе помимо 20 мг дантролена содержится 3 г маннитола.

Дантролен обладает антиаритмическим действием, удлиняя рефрактерный период. Он снижает сократимость миокарда и, как следствие, сердечный индекс. Дантролен может повышать общее сосудистое сопротивление, не влияя на среднее артериальное давление.

При эффективном лечении дантроленом, требуется интенсивное наблюдение за пациентом в течение суток.

Надо сказать, что по данным современной зарубежной литературы, основная доля дантролена в медицинской практике расходуется не на лечение пациентов при злокачественной гипертермии, а при синдромах совершенно иной этиологии, когда препарат столь же эффективно перерывает сократительный термогенез и рабдомиолиз – общие патогенетические механизмы многих гиперметаболических критических состояний (злокачественный нейролептический и серотониновый синдромы, тяжелый сепсис, тиреотоксический криз, ЗГнезависимый рабдомиолиз и др.) [60, 61].

Введение дантролена для лечения злокачественной гипертермии является главной, самой эффективной и наиболее специфической лечебной мерой, но не заменяет другие лечебные мероприятия.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: гидрокарбонат натрия необходим для лечения тяжелого метаболического ацидоза и гиперкалиемии, а также для профилактики острой почечной недостаточности (повышение рН мочи препятствует преципитации миоглобина в просвете канальцев почек), однако способствует увеличению РаСО₂ и перегрузке организма натрием. Поэтому необходимо продолжить регулярный контроль кислотно-основного состояния и водно-электролитного баланса.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: активное охлаждение пациента должно проводиться с использованием всего комплекса имеющихся в наличии средств, включая в/в введение охлаждённых растворов, лаваж полостей тела холодными растворами, лед на голову, шею, в область паха [1]. При возможности рекомендовано использовать устройства для терапевтической гипотермии. В операционном отделении в холодильнике должны храниться емкости со льдом и не менее 3 литров охлажденных инфузионных растворов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: контроль сывороточного уровня калия и глюкозы целесообразно проводить не реже одного раза за час. При уровне 6 ммоль/л и выше показано в/в введение растворов глюкозы с инсулином из расчета 0,5 г/кг глюкозы и 0,1 Ед/кг обычного инсулина (соотношение 1 ЕД : 5 г, поэтому необходимо следить за уровнем гликемии!). В случае развития жизнеугрожающей калий-зависимой аритмии в качестве антагониста калия показано в/в введение хлорида кальция в дозе 10 мг/кг или глюконата кальция 30 мг/кг.

В случае рефрактерной гиперкалиемии следует рассмотреть вопрос о проведении диализа.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: после введения дантролена рекомендовано избегать введения блокаторов кальциевых каналов, так как могут развиться тяжелые осложнения их сочетанного применения, вплоть до асистолии. Другие антиаритмики и электроимпульсная терапия (ЭИТ) применяются по обычным правилам. Надо помнить о том, что ЭИТ приводит к незначительному (по сравнению с ЗГ) повышению уровней КФК и миоглобина.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: целевая скорость диуреза – более 1 мл/кг·ч. Фуросемид, помимо прямого влияния на диурез, позволяет повысить элиминацию калия с мочой. Назначение маннитола проводится с учетом того, что в каждом флаконе дантролена содержится 3 г маннитола. При недостаточной эффективности диуретиков рекомендуется дополнительно проводить ощелачивание мочи инфузией натрия гидрокарбоната со скоростью 1 мэкв/кг·ч.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Даже в случае полного купирования проявлений злокачественной гипертермии или абортивного ее течения, в условиях ОРИТ необходимо продолжать интенсивное наблюдение за температурой тела, водно-электролитным и кислотно-основным балансом, оценивать в динамике уровни КФК и миоглобина, проводить профилактику и лечение острой почечной недостаточности, при необходимости предусмотреть возможность применения внепочечных методов детоксикации (ГД, ГФ, УГДФ). Оценка коагуляционных свойств крови требуется каждые 6 часов до их нормализации.

При наличии проявлений ЗГ рекомендуется продолжать вводить внутривенно дантролен по 1 мг/кг, каждые 6 часов в течение 24-48 часов [62]. Дантролен в течение 24 часов может вводиться per os в дозе 1 мг/кг. Если после ведения 10 мг/кг дантролена состояние пациента не меняется, необходимо дифференцировать диагноз с поверхностной анестезией, инфекцией, сепсисом, тиреотоксическим кризом, нейролептическим злокачественным синдромом, феохромоцитомой, действием препаратов-стимуляторов, тепловым ударом [63, 64].