Cепсис у детей с онкологическими заболеваниями

Cепсис у детей с онкологическими заболеваниями : учебно-методическое пособие / Н. В. Матинян, Н. Ю. Епифанова, Т. В. Горбунова [и др.]. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2023. - 48 с. - ISBN 978-5-9704-7973-5, DOI: 10.33029/9704-7973-5-SCC-2023-1-48.

Аннотация

Цель настоящего издания — помочь врачам (детским анестезиологам-реаниматологам, онкологам, онкологам-гематологам) в своевременной диагностике и лечении сепсиса, развивающегося на фоне терапии злокачественного новообразования.

Содержание учебно-методического пособия соответствует образовательным программам высшего образования — программе подготовки кадров высшей квалификации в ординатуре и дополнительной профессиональной программе усовершенствования врачей по специальностям «Детская онкология» и «Детская онкология-гематология» (раздел «Лечение злокачественных опухолей»). В нем рассмотрены клиническая картина, патогенез, диагностика и выбор оптимальной тактики терапии при сепсисе, развивающемся на фоне миело- и иммуносупрессии, что встречается в клинической практике детских онкологов-гематологов и анестезиологов-реаниматологов.

Данное учебно-методическое пособие разработано сотрудниками НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Учебно-методическое пособие предназначено врачам — детским онкологам, детским онкологам-гематологам, анестезиологам-реаниматологам, педиатрам, а также ординаторам и слушателям циклов повышения квалификации врачей по специальностям «Детская онкология», «Детская онкология-гематология» и «Анестезиология и реаниматология».

Авторский коллектив

Матинян Нуне Вануниевна - доктор медицинских наук, заведующая отделом анестезиологии-реанимации НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, профессор кафедры детской анестезиологии и интенсивной терапии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, член правления Ассоциации детских анестезиологов-реаниматологов России

Епифанова Наталья Юрьевна - доктор медицинских наук, заведующая отделением клинической фармакологии, профессор кафедры последипломного образования врачей ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России

Горбунова Татьяна Викторовна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник хирургического отделения № 1 (опухолей головы и шеи), врач-оториноларинголог, главный врач НИИ детской онкологии и гематологии, ассистент кафедры последипломного образования врачей ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России

Киргизов Кирилл Игоревич - кандидат медицинских наук, заведующий отделением детской онкологии и гематологии с блоком трансплантации костного мозга, заместитель директора по научной и образовательной работе НИИ детской онкологии и гематологии, доцент кафедры последипломного образования врачей ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России

Кулабухов Владимир Витальевич - кандидат медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник ГБУЗ "НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского" Департамента здравоохранения г. Москвы, доцент кафедры анестезиологии, реаниматологии и неотложной медицины ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России, президент Российского Сепсис Форума, член правления Московского научного общества анестезиологов-реаниматологов, член Координационного совета Ассоциации анестезиологов-реаниматологов, член президиума правления Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов, председатель рабочей группы "Сепсис и системное воспаление" Комитета по лабораторной диагностике в неотложной медицине Федерации лабораторной медицины

Валиев Тимур Теймуразович - доктор медицинских наук, заведующий отделением химиотерапии гемобластозов № 1 НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, профессор кафедры детской онкологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России

Громова Елена Георгиевна - доктор медицинских наук, врач отделения реанимации и интенсивной терапии № 1 НИИ клинической онкологии им. Н.Н. Трапезникова ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России

Варфоломеева Светлана Рафаэлевна - доктор медицинских наук, профессор, директор НИИ детской онкологии и гематологии, профессор кафедры последипломного образования врачей ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России, профессор кафедры детской онкологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России

Список сокращений и условных обозначений

^♠ - торговое наименование лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

БЛРС — β-лактамазы расширенного спектра

ВВИГ — внутривенный иммуноглобулин

ГКС — глюкокортикостероиды

ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

ЛПС — липополисахариды

ОРИТ — отделение детской реанимации и интенсивной терапии

ПСП — пресепсин

ПЦР — полимеразная цепная реакция

СШ — септический шок

ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ХПН — хроническая почечная недостаточность

ЦВК — центральный венозный катетер

Ig — иммуноглобулин

IL — интерлейкин

MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) — метициллин-резистентный золотистый стафилококк

SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) — шкала динамической оценки органной недостаточности

Введение

Септические осложнения химиотерапии злокачественных новообразований у детей являются жизнеугрожающими и в условиях инициальной и/или лекарственно индуцированной иммуносупрессии могут оказаться фатальными для больного. Факторами риска развития септических осложнений являются: инициальный инфекционный статус больного; злокачественное новообразование, вызывающее иммуносупрессию; проводимое противоопухолевое лечение; имплантируемые катетеры, дренажи, стомы и др. Не менее важны внешние факторы среды, в которой находится пациент: микробиологическая безопасность воды, пищи, воздуха, поверхностей, с которыми контактирует больной, рук медицинского персонала.

Понимание факторов риска сепсиса требует пристального внимания к состоянию больного, получающего противоопухолевое лечение, наблюдения за больным совместно с реаниматологом. При первых симптомах сепсиса необходимо незамедлительное действие, направленное на идентификацию возбудителя инфекции, назначение антибактериальных препаратов широкого спектра и заместительной терапии для поддержания страдающих функций органов и систем. Ежечасный мониторинг функций сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделительной и нервной систем, контроль показателей кислотно-основного равновесия, общего и биохимического анализов крови, коагулограммы, а также возможность оказания незамедлительной неотложной помощи служат основанием для наблюдения и лечения больного в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Развившиеся септические осложнения являются строгим противопоказанием для продолжения программного противоопухолевого лечения, что существенно ухудшает онкологический прогноз. В связи с этим крайне важно соблюдать меры, направленные на профилактику септических осложнений, а при их развитии требуются максимально быстрая диагностика и купирование для продолжения лекарственной противоопухолевой терапии. Только мультидисциплинарный подход в диагностике и лечении сепсиса с привлечением анестезиолога-реаниматолога, детского онколога-гематолога, клинического фармаколога, специалистов по экстракорпоральной детоксикации, лучевым методам диагностики, микробиолога позволяет максимально эффективно справляться с лечением такой сложной клинической проблемы, как сепсис у детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями.

Эпидемиология и этиология сепсиса

Сепсис является одной из ведущих причин заболеваемости, смертности и обращения за медицинской помощью для детей во всем мире. В год регистрируется 1,2 млн случаев детского сепсиса, что составляет 22 случая на 100 тыс. детского населения. В неонатальной группе детей частота сепсиса — 2202 случая на 100 тыс. живорожденных [1]. При анализе причин госпитализации в стационар пациентов моложе 18 лет оказалось, что более 4% страдают сепсисом. В отделениях детской реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в клиниках развитых стран 8% пациентов находятся с сепсисом. Смертность от сепсиса у детей колеблется от 4 до 50%, что зависит от заболевания, его вызвавшего, особенностей возбудителя, сопутствующей патологии, региона проживания пациента. У большинства детей в первые 48–72 ч развивается септический шок (СШ) и/или полиорганная недостаточность [2].

Дети с гематологическими и онкологическими заболеваниями находятся в группе риска по развитию внезапного ухудшения состояния и сепсиса [3], особенно в период нейтропении. Клиническая картина сепсиса может развиваться молниеносно с быстрой декомпенсацией.

Сепсис — патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую), приводящая к остро возникающей органной дисфункции [4].

Септический шок — наиболее тяжелый вариант течения сепсиса, характеризующийся выраженными циркуляторными, клеточными, метаболическими нарушениями, которые обусловливают повышение риска летального исхода.

Сепсис у детей с онкогематологическими заболеваниями является основной причиной смерти от инфекционных осложнений, причем летальность часто обусловлена задержкой диагностики и несоблюдением руководящих принципов терапии [5]. Singer и соавт. представили ретроспективный мультицентровый анализ 10 365 поступлений пациентов в возрасте ≤21 года в ОРИТ и смертности в зависимости от типа опухолевого заболевания (солидные или онкогематологические новообразования), наличия/отсутствия трансплантации костного мозга (гемопоэтических стволовых клеток) в анамнезе, от этиологического фактора (микробиологический спектр: грамположительные и грамотрицательные бактерии, вирусы или грибы) (рис. 1).

Летальность при сепсисе зависит также от числа органов с развившейся дисфункцией. Так, при диагностированной дисфункции 1–2 органов летальность составляет 1–11%, при дисфункции 2–3 — 30–54%, при 4 и более — 70–75%. Наиболее часто выявляются дисфункции сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделительной, свертывающей и центральной нервной системы, а также печени.

Рис. 1. Смертность от сепсиса в отделении реанимации в зависимости от типа инфекции [6]

Патогенез и клинические стадии

Выделяют следующие варианты течения сепсиса: молниеносный — наиболее тяжелый и прогностически неблагоприятный (с летальным исходом в первые 2–3 сут), острый — генерализация патологического процесса становится необратимой на протяжении первых 3–7 сут, подострый (затяжной) сепсис длится до 3 мес.

Различают три стадии развития сепсиса.

I стадия — локальная защитная продукция цитокинов в очаге воспаления в ответ на воздействие патогенного фактора (инфекция, травма).

II стадия — выброс цитокинов в системный кровоток. Активация макрофагов, тромбоцитов, гиперпродукция гормона роста. Развитие острофазовой реакции контролируется провоспалительными [интерлейкин-1 (IL-1), IL-6, IL-8, фактор некроза опухоли и др.] и противовоспалительными (IL-4, IL-10, IL-13) медиаторами. За счет поддержания баланса между про- и противовоспалительными медиаторами создаются условия для поддержания гомеостаза.

III стадия — генерализация воспалительной реакции. Регулирующие системы неспособны поддержать гомеостаз — доминируют деструктивные эффекты цитокинов → нарушение проницаемости и функции эндотелия капилляров, формируются отдаленные очаги системного воспаления, развивается полиорганная недостаточность и ДВС-синдром.

В развитии инфекционного процесса можно выделить следующие этапы.

Локализованная инфекция (первичный очаг инфекции).
Синдром системной воспалительной реакции, или синдром системного воспалительного ответа, при котором температура тела >38 °C или <36 °C; уровень лейкоцитов >12×10⁹ /л или <4×10⁹ /л и/или нейтрофильный сдвиг более 10% нормы; тахипноэ, тахикардия.
Сепсис - полиорганная дисфункция ( полиорганная недостаточность).
СШ - это сепсис-индуцированная гипотензия с недостаточностью органного кровотока, сохраняющегося несмотря на адекватное восполнение жидкости, характеризуется нарушением органных функций по двум и более системам у остро заболевших пациентов, когда гомеостаз не может поддерживаться без использования терапевтических методик жизнеобеспечения [7].

Для оценки полиорганной недостаточности у пациентов с сепсисом предложена шкала оценки органной дисфункции SOFA. Изначально она называлась шкалой оценки тяжести органной дисфункции при сепсисе (The Sepsis-related Organ Failure Assessment, SOFA Score), но в дальнейшем ее название было изменено на современное — Sequential Organ Failure Assessment (динамическая оценка органной недостаточности). Изменение названия было обусловлено пониманием факта, что мультиорганная дисфункция может быть вызвана не только сепсисом, но и другими патологическими процессами различного происхождения.

Шкала SOFA служит для оценки органной недостаточности, риска смертности у пациентов в ОРИТ. Количество систем, вовлеченных в полиорганную недостаточность (обозначаемых как сумма баллов), определяет тяжесть органной дисфункции и коррелирует с риском летальности.

В настоящее время доступен к использованию адаптированный вариант (с учетом возрастных особенностей) оценочной системы SOFA для детей — pSOFA (pediatric SOFA) (табл. 1).

Таблица 1. Шкала pSOFA (педиатрическая)
Дисфункция	Баллы
Дисфункция	0	1	2	3	4
Респираторная
PaO₂ /FiO₂	≥400	300–399	200–299	100–199	<100
SpO₂ /FiO	>292	264–291	221–264	148–220	<148
Сердечно-сосудистая Среднее артериальное давление (мм рт.ст.) или вазопрессоры (мкг/кг в 1 мин)
0–1 мес	≥46	<46	Допамин в дозе <5 мкг/кг в 1 мин или добутамин в любой дозировке	Допамин в дозе >5 мкг/кг в 1 мин. Эпинефрин (Адреналин^♠ ) или норэпинефрин (Норадреналин^♠ ) в дозе ≤0,1 мкг/кг в 1 мин	Допамин в дозе >5 мкг/кг в 1 мин. Эпинефрин (Адреналин^♠ ) или норэпинефрин (Норадреналин^♠ ) в дозе <0,1 мкг/кг в 1 мин
1–11 мес	≥55	<55
12–23 мес	≥60	<60
24–59 мес	≥62	<62
60–143 мес	≥65	<65
144–216 мес	≥67	<67
≥216 мес	≥70	<70
Почечная, креатинин (мг/дл)
0–1 мес	<0,8	0,8–0,9	1,0–1,1	1,2–1,5	≥1,6
1–11 мес	<0,3	0,3–0,4	0,5–0,7	0,8–1,1	≥1,2
12–23 мес	<0,4	0,4–0,5	0,6–1,0	1,1–1,4	≥1,5
24–59 мес	<0,6	0,6–0,8	0,9–1,5	1,6–2,2	≥2,3
60–143 мес	<0,7	0,7–1,0	1,1–1,7	1,8–2,5	≥2,6
144–216 мес	<1,0	1,0–1,6	1,7–2,8	2,9–4,1	≥4,2
≥216 мес	<1,2	1,2–1,9	2,0–3,4	3,5–4,9	≥5,0
Гематологическая
Тромбоциты × 10⁹ /л	≥150	100–149	50–99	20–49	<20
Печеночная
Общий билирубин (мг/дл)	<1,2	1,2–1,9	2,0–5,9	6,0–11,9	>12
Неврологическая
Шкала комы Глазго	15	13–14	10–12	6–9	<6
Респираторная
PaO₂ /FiO₂	≥400	300–399	200–299	100–199	<100
SpO₂ /FiO	>292	264–291	221–264	148–220	<148
Сердечно-сосудистая Среднее артериальное давление (мм рт.ст.) или вазопрессоры (мкг/кг в 1 мин)
0–1 мес	≥46	<46	Допамин в дозе <5 мкг/кг в 1 мин или добутамин в любой дозировке	Допамин в дозе >5 мкг/кг в 1 мин. Эпинефрин (Адреналин^♠ ) или норэпинефрин (Норадреналин^♠ ) в дозе ≤0,1 мкг/кг в 1 мин	Допамин в дозе >5 мкг/кг в 1 мин. Эпинефрин (Адреналин^♠ ) или норэпинефрин (Норадреналин^♠ ) в дозе <0,1 мкг/кг в 1 мин
1–11 мес	≥55	<55
12–23 мес	≥60	<60
24–59 мес	≥62	<62
60–143 мес	≥65	<65
144–216 мес	≥67	<67
≥216 мес	≥70	<70
Почечная, креатинин (мг/дл)
0–1 мес	<0,8	0,8–0,9	1,0–1,1	1,2–1,5	≥1,6
1–11 мес	<0,3	0,3–0,4	0,5–0,7	0,8–1,1	≥1,2
12–23 мес	<0,4	0,4–0,5	0,6–1,0	1,1–1,4	≥1,5
24–59 мес	<0,6	0,6–0,8	0,9–1,5	1,6–2,2	≥2,3
60–143 мес	<0,7	0,7–1,0	1,1–1,7	1,8–2,5	≥2,6
144–216 мес	<1,0	1,0–1,6	1,7–2,8	2,9–4,1	≥4,2
≥216 мес	<1,2	1,2–1,9	2,0–3,4	3,5–4,9	≥5,0
Гематологическая
Тромбоциты × 10⁹ /л	≥150	100–149	50–99	20–49	<20
Печеночная
Общий билирубин (мг/дл)	<1,2	1,2–1,9	2,0–5,9	6,0–11,9	>12
Неврологическая
Шкала комы Глазго	15	13–14	10–12	6–9	<6

В качестве шкалы "ранней тревоги", позволяющей вне ОРИТ выявить пациентов с высоким риском развития органной дисфункции или смерти, целесообразно использовать шкалу qSOFA (quick SOFA, или экспресс SOFA). Количество баллов 2 или 3 свидетельствует о высоком риске смерти и показании для экстренного перевода пациента в ОРИТ! [8, 9]

Шкала qSOFA объединяет следующие симптомы: нарушение сознания (шкала комы Глазго <15) - 1 балл, гипотензия (артериальное давление систолическое менее 100 мм рт.ст.) - 1 балл, тахипноэ (частота дыхания - более 22 в мин) - 1 балл. Было показано, что включение биомаркера бактериальной инфекции прокальцитонина >0,5 нг/мл и С-реактивного белка >24 мг/л в алгоритм принятия решения значимо повышает чувствительность и специфичность этой шкалы [10].

Шкала qSOFA может быть использована у детей всех возрастных групп с учетом возраст-ориентированных физиологических параметров сердечно-сосудистой и дыхательной систем (табл. 2).

Таблица 2. Таргетные значения частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, систолического артериального давления, температуры тела при диагностике септического шока у детей разных возрастных групп
Возраст	Частота сердечных сокращений	Частота дыхания	Систолическое артериальное давление	Температура
0 дней - 1 мес	>205	>60	<60	<36 до >38
>1 мес - 3 мес	>205	>60	<70	<36 до >38
>3 мес - 1 год	>190	>60	<70	<36 до >38,5
>1 год - 2 года	>140	>40	<70 + возраст в годах × 2	<36 до >38,5
>2 года - 4 года	>140	>40	<70 + возраст в годах × 2	<36 до >38,5
>4 года - 6 лет	>140	>34	<70 + возраст в годах × 2	<36 до >38,5
>6 лет - 10 лет	>140	>30	<70 + возраст в годах × 2	<36 до >38,5
>10 лет - 13 лет	>100	>30	<90	<36 до >38,5
>13 лет	>100	>16	<90	<36 до >38,5

В России разработана шкала "РОСРИСК" ("Распознавание опасных ситуаций для ранней инициации соответствующих клинических решений") и алгоритм действий медицинского персонала при ухудшении состояния ребенка. Шкала применима у детей от 0 до 18 лет и представляет собой балльную систему оценки неврологического статуса, состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем с учетом возраста. Шкала "РОСРИСК" состоит из двух основных частей - самой шкалы и алгоритма эскалации терапии, который может различаться в зависимости от клинической картины. Шкала "РОСРИСК" и алгоритм разработаны для госпитализированных пациентов [11] (табл. 3).

Таблица 3. Шкала «РОСРИСК» для оценки тяжести состояния ребенка
Балл / Характеристика	0	1	2	3
Поведение / неврологические симптомы	Игра/сон не нарушены. Уровень тревожности, характерный для пациента	Сонный, когда его не беспокоят (ориентирован, если побеспокоить, но когда один - снова засыпает)	Плаксивый, тяжело успокоить. Увеличение числа судорог относительно типичной для пациента картины	Вялый, спутанное сознание, пассивный. Сниженный ответ на болевой раздражитель. Длительные или частые судороги. Асимметрия зрачков или вялая реакция на свет
Сердечно-сосудистые симптомы	Частота сердечных сокращений в норме. Цвет кожных покровов обычный для пациента. Симптом бледного пятна ≤2 c	Легкая тахикардия. Бледность кожных покровов. Симптом бледного пятна 3 с. Перемежающийся эктопический ритм или нарушение ритма (не вновь возникшее)	Умеренная тахикардия. Серость кожных покровов. Симптом бледного пятна 4–5 c	Тяжелая тахикардия. Появление брадикардии. Серость кожных покровов или мраморность. Вновь возникший/увеличившийся эктопический ритм, нарушение сердечного ритма или блокада сердца. Симптом бледного пятна >5 c</p>
Дыхательные симптомы	Частота дыхательных движений в норме. Нет признаков дыхательной недостаточности	Легкое тахипноэ. Небольшое усиление работы дыхательной мускулатуры (втяжение уступчивых мест грудной клетки, раздувание крыльев носа).	Умеренное тахипноэ. Умеренное усиление работы дыхательной мускулатуры (втяжение уступчивых мест. раздувание крыльев носа, использование вспомогательной мускулатуры, шумное дыхание).	Тяжелое тахипноэ. Брадипноэ. Выраженное усиление работы дыхательной мускулатуры (движения головой, парадоксальное дыхание). Дотация кислорода >10 л через маску или не реагирует.
		Подача кислорода <5 л через маску. Легкая десатурация (SpO₂ <95%)*. Перемежающиеся апноэ, саморазрешающиеся	Подача кислорода >5 л или ≤10 л через маску. Умеренная десатурация (SpO₂ <90%)*. Апноэ, требующее смены позиции или стимуляции. Ингаляции каждые 1–2 ч	Ингаляции каждые 30 мин - 1 ч. Тяжелая десатурация (SpO₂ <85%)*. Рефрактерное апноэ
Беспокойство персонала о состоянии ребенка	Персонал обеспокоен (к общей оценке добавляется 1 балл)
Беспокойство родителя о состоянии ребенка	Родители обеспокоены или отсутствуют в палате (к общей оценке добавляется 1 балл)
Общий балл

*В случае, если начальный уровень сатурации принимается за 99–100%.

Типичной клинической картины сепсиса не существует. Симптоматика варьирует в зависимости от проводимой терапии в анамнезе, возраста ребенка и локализации инфекционного очага. Лихорадка не всегда является обязательным симптомом сепсиса. Следует уделить внимание клиническим признакам снижения тканевой перфузии: холодные конечности, бледная или мраморная кожа, ослабление периферического пульса, значительная разница между центральным и периферическим пульсом, заторможенность или раздражительность, снижение диуреза (<0,5 мл/кг за 1 ч). У детей с онкогематологическими заболеваниями, находящихся в аплазии кроветворения после проведенной химиотерапии, существует высокий риск для развития сепсиса и септического шока (СШ).

Диагностика

Диагностика сепсиса : выявление очага инфекции, диагностика системной воспалительной реакции, выявление признаков органной дисфункции, биохимические маркеры бактериальной инфекции / сепсиса, исследование гемокультуры и биоматериалов других локусов.

Культуральные исследования крови остаются наиболее часто используемым методом выявления бактериемии. Идентификация патогена имеет большое клиническое значение для выбора противомикробной терапии и ее длительности, что особенно важно при идентификации микроорганизмов со множественной лекарственной устойчивостью [12]. Комплексный подход к диагностике сепсиса, включающий раннее проведение культурального исследования крови (перед назначением/сменой антимикробной терапии), оценку уровня прокальцитонина, С-реактивного белка, пресепсина (ПСП), связан с лучшими результатами лечения [13]. Микробиологическое исследование гемокультуры должно быть выполнено как можно раньше, и одновременно в течение первого часа дебюта клинических, лабораторных и инструментальных признаков сепсиса должны быть назначены антибактериальные препараты широкого спектра действия. В случае невозможности забора крови на микробиологическое исследование и/или невозможности культурального исследования крови в короткие сроки, а также тяжести состояния пациента антибактериальные препараты могут быть назначены до забора крови на культуральное исследование [14]. Но тем не менее перед вторым введением антибиотика следует обязательно провести забор крови на культуральное исследование (когда концентрация антимикробного препарата в крови минимальная), поскольку только микробиологическое исследование служит источником информации о характере микробного агента и его чувствительности к антибиотикам [2].

Для микробиологического исследования крови на бактериемию проводится забор двух проб ^[1] (2 set) крови из двух периферических вен или двух участков кровеносного сосуда, взятых с интервалом 30 мин.

При подозрении на катетер-ассоциированную инфекцию кровотока необходимо проводить одновременное взятие крови для гемокультивирования из периферической вены и из катетера. При этом кровь берут сначала из периферической вены, а потом - из катетера, с интервалом не более 5–10 мин. Рекомендуемый для взятия объем крови у детей должен определяться с учетом массы тела пациента (табл. 4).

Таблица 4. Рекомендуемые объемы крови для микробиологического исследования у новорожденных и детей [15]
Масса тела пациента (кг)	Общий объем крови пациента (мл)	Рекомендуемый минимальный объем крови для гемокультур (мл)		Минимальный общий объем крови для гемокультур	% общего объема крови
Масса тела пациента (кг)	Общий объем крови пациента (мл)	гемокультура № 1	гемокультура № 2	Минимальный общий объем крови для гемокультур	% общего объема крови
≤1	50–99	2	–	2	4
1,1–2	100–200	2	2	4	4
2,1–12,7	>200	4	2	6	3
12,8–36,3	>800	10	10	20	2,5
>36,3	>2200	20–30	20–30	40–60	1,8–2,7

Оптимальный объем крови для взятия у новорожденных и детей с точностью не определен, однако литературные данные указывают, что у них выявление патогенов также прямо пропорционально объему посеянной крови.

Аэробный флакон для гемокультивирования необходимо обязательно использовать, за исключением случаев, когда подозревается анаэробная инфекция. Специально разработаны коммерческие флаконы для культур крови у детей младше 2 лет. Они были созданы, чтобы поддерживать нужное соотношение кровь / питательная среда (от 1:5 до 1:10), но с меньшими объемами крови, что позволяет улучшить вероятность выявления микроорганизма.

Микробиологическое исследование, помимо крови, должно включать биоматериалы из непосредственного или предполагаемого очага инфекции (например, моча, спинномозговая жидкость, трахеальный аспират, бронхоальвеолярный лаваж, перитонеальная жидкость, содержимое дренажей и др.), также должно происходить как можно раньше. Вероятность детекции возбудителя непосредственно из очага инфекции оказывается выше, чем из крови. Ограничения получения стандартных культур крови включают время, необходимое для роста и последующего определения патогенов и их чувствительности к антибиотикам, а также влияние предыдущей антимикробной терапии на диагностический результат.

В настоящее время доступны молекулярно-генетические методы, обеспечивающие более раннюю, быструю и точную микробиологическую диагностику. Такие методы позволяют идентифицировать ряд патогенов задолго до того, как возбудитель будет обнаружен методом гемокультивирования [16]. Еще одним достоинством методов молекулярно-генетической диагностики является возможность обнаружения микроорганизмов даже после антимикробной терапии. Молекулярно-генетические методы включают полимеразную цепную реакцию (ПЦР) в режиме реального времени, применяются для выявления и идентификации генов наиболее распространенных карбапенемаз как непосредственно в образцах биоматериала, так и в чистой культуре микробных изолятов. Основными преимуществами этих методов являются высокая скорость анализа (от 1 до 3 ч), чувствительность, специфичность и возможность дифференциальной детекции карбапенемаз различных типов. Доступные в РФ в настоящее время тесты на основе ПЦР в режиме реального времени позволяют надежно выявлять у энтеробактерий гены карбапенемаз, относящихся к группам KPC, OXA-48, VIM, IMP и NDM. Кроме того, с помощью молекулярно-генетических методов можно выявлять наличие генов устойчивости Enterococcus sp p . к ванкомицину - vanA и vanB, гена mecA у метициллин-резистентных Staphylococcus aureus , β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС). Ограничением молекулярно-генетических методов является относительно высокая стоимость, невозможность обнаружения редких типов карбапенемаз, не входящих в используемую тест-систему, - например, ген mecC у Staphylococcus aureus в настоящее время может не обнаруживаться коммерчески доступными молекулярно-генетическими тестами. В РФ используются молекулярно-генетические тест-системы, позволяющие выявлять только гены наиболее распространенных БЛРС (группы CTX-M-1-, CTX-M-2- и CTX-M-9-родственных ферментов), но они не позволяют дифференцировать мутантные варианты SHV и TEM с расширенным спектром активности. Эти методы не позволяют оценить фенотипическую экспрессию выявляемых генов, поэтому использование молекулярно-генетических тестов не заменяет фенотипические методы определения чувствительности [17].

Диагностические тесты

С целью диагностики и определения степени тяжести сепсиса, оценки лечения актуальны С-реактивный белок, IL-6, прокальцитониновый тест, ПСП, эндотоксин - тест детекции активности эндотоксина (Endotoxin Activity Assay), лактат венозной крови и т.д. Один параметр не может быть решающим, диагноз "сепсис" устанавливается исключительно на основании клинико-лабораторных данных.

С-реактивный белок - показатель, который используется уже достаточно давно и, как СОЭ, показывает, что в организме происходит острый воспалительный процесс. Показатели С-реактивного белка при сепсисе возрастают в сотни раз уже через 6–12 ч от начала патологического процесса. Однако существенным ограничением этого биомаркера является его низкая специфичность относительно характера воспаления.

IL-6 - медиатор, который может действовать как про-, так и противовоспалительный цитокин. Синтезируется активированными макрофагами, Т-клетками и стимулирует иммунный ответ.

Прокальцитониновый тест. Прокальцитонин является предшественником гормона кальцитонина. Его концентрация в крови очень низкая (0,01 нг/мл). При тяжелых бактериальных инфекциях он может возрастать от 20 до 200 нг/мл. Концентрация прокальцитонина в 1,6 нг/мл является пороговой для разделения лихорадок бактериальной и небактериальной природы. При тяжелых инфекциях высокие уровни, а особенно отсутствие снижения прокальцитонина на фоне лечения антибиотиками имеют серьезное прогностическое значение [18].

ПСП - это циркулирующий белок, концентрация которого в крови быстро возрастает при развитии системных инфекций, сепсиса и СШ. ПСП повышается при грамположительных, грамотрицательных и грибковых инфекциях, но практически не повышается при вирусных. ПСП может помочь в диагностике сепсиса до манифестации его клинических симптомов, что позволяет своевременно начинать терапию и прогнозировать ее эффективность. При отсутствии инфекции ПСП не повышается.

Для стратификации пациентов, поступающих в ОРИТ, предложены следующие пограничные значения уровней ПСП (пг/мл):

<200 - очень низкий риск развития сепсиса;
200–300 - низкий риск развития сепсиса;
300–500 - умеренный риск развития сепсиса;
500–1000 - сепсис;
>1000 - СШ.

Для интерпретации этого показателя необходимо учитывать, что при развитии почечной дисфункции уровень ПСП может нарастать без связи с проявлениями инфекции.

Эндотоксин. В настоящее время для определения уровня эндотоксина крови и показаний к экстракорпоральной дезинтоксикационной терапии применяется надежный и быстрый количественный тест детекции активности эндотоксина (Endotoxin Activity Assay). Эндотоксин - это продукт расщепления внешней мембраны грамотрицательных бактерий. Хотя сами по себе эндотоксины не являются токсическими веществами, их попадание в организм активирует иммунную систему - в основном процесс идет через активацию моноцитов и макрофагов, что приводит к высвобождению целого ряда провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкины (особенно IL-6 и IL-1), и других агентов. В клинической картине провоспалительные цитокины индуцируют лихорадку, гипотензию, ДВС и высвобождение оксида азота. Все эти нарушения составляют синдром системного воспалительного ответа и могут привести к эндотоксиновому шоку. Эндотоксин является сложным комплексом, состоящим из липополисахаридов (ЛПС), которые представляют собой важный инфекционный триггер воспаления. Доказана корреляция между концентрацией ЛПС в системном кровотоке с частотой и степенью выраженности органных нарушений, а также уровнем летальности при грамотрицательном сепсисе [19]. Таким образом, риск развития септических осложнений зависит от активности эндотоксина и концентрации ЛПС в крови: чем выше содержание эндотоксина в крови, тем хуже клинический прогноз [20, 21].

Тест детекции активности эндотоксина основан на способности нейтрофилов человека реагировать на эндотоксин, содержащийся в крови, в присутствии ЛПС-специфических антител. Существенным ограничением для использования данного теста является уровень лейкоцитов, который, как правило, снижен у детей после проведенной интенсивной химиотерапии по поводу онкогематологического заболевания. При лейкопении менее 2×10⁹ /л и/или отсутствии нейтрофилов проведение теста на эндотоксин не показано. Тем не менее определение активности эндотоксина (тест детекции активности эндотоксина) позволяет:

выявить пациентов с высоким риском развития СШ;
исключить грамотрицательную инфекцию и/или транслокацию эндотоксина;
контролировать эффективность лечения.

Значение эндотоксина интерпретируется следующим образом:

тест детекции активности эндотоксина <0,4 характеризует низкую концентрацию эндотоксина в крови и невысокий риск развития инфекционно-септических осложнений;
тест детекции активности эндотоксина в пределах 0,4–0,59 характеризует средний уровень концентрации эндотоксина в крови и повышенный риск развития сепсиса;
тест детекции активности эндотоксина >0,6 характеризует высокий уровень концентрации эндотоксина в крови и высокий риск развития сепсиса [22].

Интерпретация и принятие решений по результатам иммунотеста на активность эндотоксина должны проводиться в соответствии с анамнезом и клинической картиной при установленном диагнозе сепсиса и оценке тяжести течения критического состояния по принятым шкалам оценки тяжести сепсиса. В РФ тест-система зарегистрирована в 2009 г. (№ ФСЗ 2009/04982) и применяется для определения показаний к патогенетическому лечению (например, PMX-гемоперфузии), оценки результатов проведенного лечения в сочетании с клиническим состоянием больного, а также изменения зависимости от вазопрессорной поддержки [19, 23].

При стратификации детей с подозрением на сепсис и СШ рекомендуется оценивать концентрацию лактата в венозной крови. Уровень лактата - ценный показатель мониторинга состояния, ранний диагностический признак неадекватного поступления О₂ к тканям, приводящего к ацидозу (маркер дисбаланса между потребностью и поставкой кислорода); показатель оценки эффективности проводимой терапии; прогностический показатель исхода заболевания. Измерение уровня лактата, а также клиренса лактата в дополнение к другим показателям может быть использовано для оценки эффективности интенсивной терапии [19, 23]. Нормальные величины лактата: новорожденные: капиллярная кровь - 0,27–2,2 ммоль/л; взрослые и дети: венозная цельная кровь или плазма - 0,5–2,2 ммоль/л; цельная кровь или плазма: <1,8 ммоль/л [24]. Частота и диапазон контроля лактата зависят от клинической ситуации (не раньше 4–6 ч). Практичнее и более информативно определение клиренса лактата.

Особое внимание при выборе лабораторных тестов для ранней диагностики сепсиса и прогнозирования его развития у детей с онкологическими заболеваниями уделяется оценке состояния иммунной системы, поскольку недостаточность ее функций напрямую связана с развитием септического процесса, степенью выраженности эндотоксикоза, тяжестью заболевания и возможными исходами. Иммунный ответ при сепсисе, согласно современным представлениям, имеет двухфазный характер. Первая фаза характеризуется активацией клеток иммунной системы и протекает с преобладанием синдрома системного воспалительного ответа, проявляющегося преимущественным синтезом провоспалительных цитокинов [фактор некроза опухолей и IL (1, 2, 4, 6, 8, 10)]. Наибольшее повышение уровня провоспалительных медиаторов в кровотоке (цитокиновый шторм) характерно для сепсиса с СШ. Примером данной реакции может быть молниеносный сепсис, рефрактерный СШ, при котором летальный исход наступает в первые часы после начала заболевания. Именно поэтому перспективы лечения начальной стадии сепсиса обычно связаны с активной противовоспалительной терапией. Вторая фаза септического процесса характеризуется формированием и преобладанием противовоспалительного ответа. Именно иммуносупрессия и возникающий в результате "иммунный паралич" являются основными причинами гибели пациентов с онкогематологическими заболеваниями. На втором этапе развития септического процесса патогенетически оправдана стимулирующая иммунотерапия, однако ее эффективность при сепсисе неоднозначна.

К сожалению, ни один из изученных маркеров не является строго специфичным для сепсиса. Из-за неоднородности и неспецифичности воспалительного синдрома в патофизиологии сепсиса все еще остается много нерешенных проблем и дискутабельных вопросов и, чтобы прояснить их, необходима комбинация усилий и знаний, обширных исследований и единой методологии для выявления маркеров и диагностики сепсиса [25].

Лечение сепсиса

Антимикробная терапия

Противомикробные препараты являются медикаментозной терапией, которая непосредственно направлена на первопричину сепсиса.

У детей с СШ антимикробную терапию следует начинать не позднее 1 ч после постановки диагноза [2, 26]. У детей с органной дисфункцией, связанной с сепсисом, но без шока, мы предлагаем начинать противомикробную терапию как можно раньше, не позднее 3 ч после появления клинико-лабораторных показаний (слабая рекомендация). Диагностическую оценку следует проводить оперативно (в течение первых 3 ч).

Общие принципы антимикробной терапии

Эмпирическая антимикробная терапия сепсиса должна охватывать широкий спектр патогенов, которые могут вызвать инфекционный процесс, с учетом того, что в редких случаях она может не полностью перекрывать необычные патогены.

Терапия широкого спектра может включать как один, так и несколько антимикробных препаратов, обладающих активностью против нескольких групп бактерий/патогенов. Выбор антимикробного препарата зависит:

от локализации первичного очага инфекции,
от условий возникновения инфекции (внебольничная или нозокомиальная),
от анамнеза пациента и, в частности:
- предшествующего пребывания в учреждениях здравоохранения за последние 3 мес (а значит, контакта с внутрибольничной микрофлорой);
- предшествующего приема антибиотиков за последние 3 мес;
- продолжительности госпитализации;
- сопутствующих заболеваний и характера их терапии (хирургическое лечение, противоопухолевое лечение, гормональная терапия, наличие признаков динамической кишечной непроходимости, возможная транслокация бактерий и т.д.);
- анамнестических данных о предыдущих инфекциях, если таковые имели место;
- колонизации микроорганизмами со множественной лекарственной устойчивостью;
- иммуносупрессии;
- нейтропении;
- наличия имплантированных устройств [центрального венозного катетера (ЦВК), порт-системы, назогастрального зонда, дренажей, мочевого катетера, трахеостомы и др.];
- тяжести состояния;
- локального микробиологического мониторинга.

Таким образом, для начальной эмпирической антимикробной терапии у детей со злокачественным новообразованием и СШ или дисфункцией органов, ассоциированной с сепсисом, чтобы повысить ее эффективность против возбудителей, вызывающих заболевание, рекомендована терапия антибиотиками широкого спектра .

У детей с ослабленным иммунитетом и/или с высоким риском полирезистентных возбудителей рекомендуется использовать эмпирическую комбинированную терапию при наличии/подозрении на СШ или другую органную дисфункцию, связанную с сепсисом (неубедительная рекомендация, очень низкое качество доказательности) [2].

Пациенты с высоким риском инфекции, вызванной полирезистентными штаммами бактерий (факторы риска: наличие в анамнезе недавно перенесенной инфекции или колонизация резистентными штаммами, результаты локального микробиологического мониторинга, а также недавнее применение антибиотиков широкого спектра), должны получать терапию индивидуально подобранными эмпирическими схемами антибиотиков.

После определения патогена(ов) и чувствительности рекомендуется сузить охват эмпирической антимикробной терапией и перейти к так называемой целенаправленной, или таргетной, антимикробной терапии. Как и в случае с эмпирической терапией, таргетная терапия может включать один или несколько антимикробных препаратов, но не должна быть шире, чем требуется для лечения конкретного патогена(ов) после микробиологической идентификации [27, 28].

Риски необоснованного продолжения антибиотиков широкого спектра действия и другой противомикробной терапии включают прямые побочные эффекты и токсичность (например, нефротоксичность или ототоксичность аминогликозидов, ванкомицина), инфекцию Clostridium difficile или грибковых патогенов, а также развитие устойчивости к противомикробным препаратам.

При сепсисе с неустановленным первичным очагом показана деэскалационная терапия.

Большинство микробиологических культур при наличии патогена демонстрируют значительный рост в течение первых 24–36 ч [29]. Эмпирическую терапию следует повторно оценить не позднее чем через 48 ч после начала. Считается, если патоген не идентифицирован и бактериальная/грибковая инфекция маловероятна, клиницисты должны прекратить эмпирическую противомикробную терапию, чтобы уменьшить ненужное воздействие антибиотиков / противогрибковых средств на организм ребенка. Однако у многих детей с клиническим диагнозом "септический шок" нередко не удается выделить изолированного возбудителя [30, 31, 32].

Отрицательные результаты микробиологических тестов могут быть из-за предварительной антимикробной терапии, отсутствия бактериемии (например, при бактериальной пневмонии, несмотря на истинную бактериальную инфекцию) или сепсиса, связанного с вирусными инфекциями [33]. Решение о продолжении, сокращении или прекращении противомикробной терапии часто должно приниматься на основании заключения клинициста, клинического фармаколога о клинической динамике в состоянии больного, локализации и типе инфекции, факторах риска, имеющихся у пациента.

Для пациентов с факторами риска инфекции, вызванной метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA), может потребоваться добавление гликопептида (например, ванкомицина, тейкопланина) для обеспечения эмпирического охвата MRSA. У детей с СШ или другой связанной с сепсисом дисфункцией органов на фоне иммуносупрессии существует высокий риск появления патогенов со множественной лекарственной устойчивостью (Acinetobacter baumannii и Pseudomonas spp. , а также карбапенемаз-продуцирующих Enterobacterales ). Рекомендовано проведение комбинированной эмпирической антимикробной терапии и назначение второго препарата, активного в отношении грамотрицательной флоры (аминогликозида) в дополнение к β-лактаму. Однако рутинное включение аминогликозида или гликопептида для синергизма, или "двойного охвата", как части эмпирического режима не рекомендовано.

У детей, страдающих злокачественными новообразованиями, реципиентов гемопоэтических стволовых клеток отмечена выраженная иммуносупрессия, и они представляют собой группу больных с более высоким риском колонизации и инфицирования микроорганизмами со множественной лекарственной устойчивостью [34, 35].

Кроме того, комбинированный режим терапии в рамках синергизма антимикробных препаратов рассматривается также для таргетной терапии инфекций, связанных с имплантированными устройствами, энтерококковым эндокардитом, и инфекций, вызванных устойчивыми к карбапенемам Enterobacterales .

Контроль очага инфекции

Распространенным, но потенциально предотвратимым источником инфекции являются инфекции кровотока, связанные с ЦВК. Если имеет место микробиологическое подтверждение, что ЦВК/порт-система - это источник сепсиса или СШ, рекомендовано удаление устройств для внутрисосудистого доступа. Удаление их возможно только после того, как будет установлен другой сосудистый доступ.

При отрицательном микробиологическом ответе, но при лихорадке, особенно в сочетании гипотонии и тахикардии, при введении растворов в ЦВК необходимо задуматься о смене венозного доступа.

Отсроченное удаление ЦВК у новорожденных и пациентов с фунгемией или бактериемией Enterobacterales увеличивает риск смерти или замедляет выздоровление. Следовательно, удаление ЦВК, являющегося источником инфекции, обычно оправданно, если нет смягчающих обстоятельств (при невозможности установки нового венозного доступа, при некоррегируемой тромбоцитопении менее 30×10⁹ /л).

В случаях подтверждения, что ЦВК/порт-система являются истинными источниками инфекции при выявлении в культуре крови дрожжевых грибов рода Candida , S. auris , грамотрицательных бактерий, требуется немедленное удаление ЦВК/порт-системы, в то время как в случае коагулазонегативных видовStaphylococcus у клинически стабильных пациентов возможно сохранение катетера, если назначены системные антибиотики в сочетании с "замками" с тауролидином, антибиотиками или консервантами, содержащими раствор гепарина. При установке туннелированных или имплантированных устройств катетеры следует удалять всегда в связи с возможностью развития тяжелых осложнений, таких как тромбоз, эндокардит [36, 37].

Дожидаться клинической стабилизации состояния пациента перед удалением ЦВК/порт-системы не рекомендуется, так как отсроченное, несвоевременное его удаление может привести к дальнейшему ухудшению клинического состояния.

Правила эмпирической антимикробной терапии сепсиса (рекомендации стратегии контроля антимикробной терапии).

Рациональный выбор эмпирического режима антимикробной терапии невозможен без современных знаний об этиологической структуре инфекций и антибиотикорезистентности возбудителей, которые могут различаться в конкретных клинических ситуациях (локализация первичного очага, условия возникновения инфекции - нозокомиальная или внебольничная, тяжесть состояния пациента, данные локального микробиологического мониторинга в стационаре/отделении).

Ведущие возбудители внебольничного сепсиса в зависимости от локализации первичного очага следующие.

Легкие : S. pneumoniae, H. influenzae, Enterobacterales, S. aureus.

Брюшная полость : E. coli, Bacteroides fragilis.

Мочевыводящие пути : E.coli и др. энтеробактерии, E.faecalis.

Кожа и мягкие ткани : S. aureus, Streptococcus pyogenes, Clostridium spp.

Ангиогенный сепсис : S. aureus, Streptococci viridans.

Для нозокомиальных инфекций характерен широкий спектр возбудителей с устойчивостью к антибактериальным средствам. Этиологическая структура нозокомиальных инфекций и уровень устойчивости возбудителей к антибиотикам могут существенно различаться в разных стационарах и даже отделениях одного лечебного учреждения. Именно поэтому планирование эмпирической антимикробной терапии нозокомиальных инфекций должно быть основано на анализе локальных микробиологических данных о превалирующих возбудителях и их антибиотикорезистентности.

Согласно предложенной в программе "Стратегия контроля антимикробной терапии" при оказании стационарной медицинской помощи (под ред. С.В. Яковлева, Н.И. Брико, С.В. Сидоренко, Д.Н. Проценко, 2018 г.), для стратификации госпитализированных пациентов с инфекцией с учетом риска полирезистентных возбудителей и инвазивного кандидоза пациентов подразделяют на четыре типа, каждый из которых имеет свои особенности (табл. 5) .

Тип I. Внебольничные инфекции без факторов риска полирезистентных возбудителей - эффективны традиционные схемы антибиотикотерапии внебольничных инфекций.
Тип II. Внебольничные инфекции с факторами риска полирезистентных возбудителей (риск продукции â-лактамаз расширенного спектра среди энтеробактерий, а также устойчивая к фторхинолонам урогенитальная кишечная палочка, полирезистентные пневмококки) - схема эмпирической антибактериальной терапии должна включать применение препаратов, активных в отношении антибиотикорезистентных возбудителей.
Тип III. Нозокомиальные инфекции. Следует выделять два подтипа - а и b:
- IIIa: вне ОРИТ, без предшествующего применения антимикробных препаратов (риск БЛРС);
- IIIb: длительная госпитализация (>7 дней), и/или пребывание в ОРИТ >3 дней, и/или предшествующее применение антимикробных препаратов (риск БЛРС, карбапенем-резистентных энтеробактерий, полирезистентных неферментирующих грам-отрицательных бактерий (P. aeruginosa, Acinetobacter spp. ), MRSA.
Тип IV. Нозокомиальные инфекции с риском инвазивного кандидоза.

У пациентов с иммунодефицитами, онкогематологического профиля, относящихся к IV типу, помимо Candida spp. , также необходимо учитывать возможность наличия других видов грибов (Aspergillus spp., Mucorales, Fusarium spp. и др.)

Таблица 5. Стратификация госпитализированных пациентов с инфекцией с учетом риска полирезистентных возбудителей и инвазивного кандидоза [38]
Тип пациента	Тип I	Тип II	Тип III		Тип IV
Тип пациента	Тип I	Тип II	Тип IIIa	Тип IIIb	Тип IV
Характер инфекции	Внебольничная	Внебольничная c факторами риска продуцентов БЛРС (ESBL), энтеробактерий, устойчивых к фторхинолонам и/или DRSP	Нозокомиальная без факторов риска ПРВ	Нозокомиальная с факторами риска ПРВ	Нозокомиальная с факторами риска инвазивного кандидоза
Обращение за медицинской помощью или госпитализация	Не было обращений за медицинской помощью последние 3 мес	Обращение за медицинской помощью в дневной стационар поликлиники, гемодиализ, пребывание в учреждениях длительного ухода или госпитализация в последние 3 мес	Длительность пребывания в стационаре ≤7 дней (вне ОРИТ), отсутствие оперативных вмешательств	Длительность пребывания в стационаре >7 дней (в ОРИТ >3 дней) или инфекция, возникшая после оперативных вмешательств	Пациенты III типа с лихорадкой >38 °С более 4–6 дней, сохраняющейся на фоне адекватной антибактериальной терапии, и санированным очагом инфекции при наличии следующих факторов: 1) распространенная (два и более локусов) колонизация Candida spp.; 2) наличие двух и более факторов риска инвазивного кандидоза: ЦВК; лапаротомия; полное парентеральное питание; применение ГКС или иммунодепрессантов
Терапия антибиотиками >1 сут	Не было антибактериальной терапии в течение последних 90 дней	Предшествующая антибактериальная терапия (в последние 90 дней)	Не получал антибактериальную терапию или антибактериальную профилактику >24 ч	Предшествующая антибактериальная терапия
Характеристика пациента	Пациенты без тяжелой сопутствующей патологии	Тяжелая сопутствующая патология (ХПН, цирроз печени, сахарный диабет, наркомания, вирус иммунодефицита человека)	Любые пациенты	Тяжелое течение основного заболевания или наличие тяжелой коморбидности
Дополнительные факторы риска ПРВ	Нет	Поездка за границу	Нет	Факторы риска MRSA, карбапенем-устойчивых бактерий, P. aeruginosa / Acinetobacter spp.	Предшествующая терапия/профилактика азолами
Вероятные ПРВ и грибы Candida spp.	Нет	Энтеробактерии - продуценты БЛРС (ESBL) и/или устойчивые к фторхинолонам или DRSP	Энтеробактерии - продуценты БЛРС	Энтеробактерии - продуценты БЛРС и карбапенемаз; MRSA; P. aeruginosa / Acinetobacter spp.	Те же бактерии (IIIb тип) + Candida spp.

Примечания. БЛРС (ESBL) - â-лактамазы расширенного спектра, DRSP - полирезистентный Streptococcus pneumoniaе , ПРВ - полирезистентные возбудители, MRSA - метициллин-резистентный золотистый стафилококк, ГКС - глюкокортикостероиды, ХПН - хроническая почечная недостаточность.

Факторы риска MRSA:

высокий уровень MRSA в отделении;
предшествующая (в течение 3 мес) госпитализация;
предшествующий (в течение 3 мес) прием антибиотиков широкого спектра (фторхинолоны, в меньшей степени - цефалоспорины III–IV поколения);
наличие внутрисосудистого катетера;
назальное носительство MRSA;
употребление наркотических веществ путем внутривенного введения;
наличие трофических язв или пролежней.

Факторы риска Pseudomonas aeruginosa:

длительное пребывание в ОРИТ;
искусственная вентиляция легких (ИВЛ)>4 сут;
стернотомия;
наличие бронхоэктазов, муковисцидоза;
наличие уретрального катетера.

Факторы риска карбапенем-резистентных энтеробактерий:

предшествующая в течение последнего 1 мес терапия карбапенемами;
высокий уровень карбапенем-резистентных энтеробактерий в отделении;
колонизация кишечника пациента карбапенем-резистентными энтеробактериями.

Факторы риска E.faecium:

предшествующее лечение цефалоспоринами;
релапаротомия;
внутрибрюшные абсцессы.

Факторы риска ванкомицин-резистентного E.faecium(VRE):

предшествующее лечение ванкомицином;
основное заболевание - гемобластоз;
пациент после трансплантации органа;
длительное пребывание в ОРИТ (>7 дней в профильном отделении и >3 дней в ОРИТ).

Дозы антимикробных препаратов, применяемые для лечения сепсиса у детей, представлены в табл. 6.

Таблица 6. Дозы антимикробных препаратов, применяемые для лечения сепсиса у детей с нормальной функцией почек
Препарат	Дозы
Ампициллин	50–150 мг/кг в сутки в 4 введения (до 4 г в сутки). При тяжелых инфекциях - 200–400 мг/кг в сутки в 4 введения (до 12 г в сутки)
Азтреонам	Дети от 9 мес до 12 лет : 30 мг/кг × 3 раза в сутки в/в, при жизнеугрожающих ситуациях - 30 мг/кг × 4 раза в сутки (max суточная доза - 120 мг/кг в сутки). Дети старше 12 лет : 2 г × 3(4) раза в сутки в/в (max суточная доза - 8 г)
Амикацин	15 мг/кг × 1 раз в сутки в/в капельно 1 ч
Цефазолин	50–100 мг/кг раз в сутки в 3 введения (max - 4 г в сутки)
Цефтриаксон	75 мг/кг в сутки в 1–2 введения (до 2 г в сутки). При менингите - 100 мг/кг в сутки в 2 введения (max 4 г в сутки)
Цефотаксим	50–100 мг/кг в сутки в 3 введения в/в (до 4 г в сутки). При тяжелых инфекциях - 150–200 мг/кг в сутки (до 8 г в сутки)
Цефтазидим	100 мг/кг в сутки (до 3 г в сутки) в 3 введения
Цефепим	100–150 мг/кг в сутки в 2–3 введения (при нейтропении - 50 мг/кг × 3 раза в сутки)
Цефтаролина фосамил	Стандартная доза (осложненные инфекции кожи и мягких тканей, внебольничная пневмония) Подростки в возрасте от 12 до <18 лет с массой тела ≥33 кг : 600 мг × 2 раза в сутки в/в капельно 5–60 мин. Подростки в возрасте от 12 до <18 лет с массой тела <33 кг и дети в возрасте от ≥2 до <12 лет : 12 мг/кг до максимальной дозы 400 мг × 3 раза в сутки капельно 5–60 мин. Младенцы в возрасте от ≥2 мес до <2 лет : 8 мг/кг × 3 раза в сутки в/в капельно 5–60 мин. Новорожденные с рождения до <2 мес : 6 мг/кг × 3 раза в сутки в/в капельно 60 мин. Высокая доза (осложненные инфекции кожи и мягких тканей, доказано или предположительно вызванные S. aureus с минимальной подавляющей концентрацией= 2 мг/л или 4 мг/л для цефтаролина фосамила) Дети и подростки в возрасте от ≥2 до <18 лет : 12 мг/кг до максимальной дозы 600 мг × 3 раза в сутки в/в капельно 120 мин. Младенцы в возрасте от ≥2 мес до <2 лет : 10 мг/кг × 3 раза в сутки в/в капельно 120 мин
Цефоперазон + сульбактам (1:1)	80 мг/кг в сутки в 2–4 введения. Mах суточная доза по сульбактаму не должна превышать 4 г
Цефтазидим + [авибактам]	Дети от 6 мес до 18 лет : 50 мг/кг / 12,5 мг/кг (62,5 мг/кг) до max 2000 мг / 500 мг (2500 мг) × 3 раза в сутки в/в капельно 2 ч. Дети от 3 до 6 мес : 40 мг/кг / 10 мг/кг (50 мг/кг) × 3 раза в сутки в/в капельно 2 ч
Метронидазол	Дети до 12 лет : 7,5 мг/кг × 3 раза в сутки (max разовая доза - 500 мг). Дети старше 12 лет: дозы как у взрослых [обычная разовая доза - 500 мг × 3 (4) раза в сутки]
Клиндамицин	25–40 мг/кг в сутки (до 3 г в сутки) в 3–4 введения в/в капельно
Пиперациллин + тазобактам	На фоне нейтропении Дети от 2 до 12 лет и массой тела <50 кг : 90 мг/кг в сутки × × 4 раза в сутки в/в. Дети от 2 до 12 лет и массой тела >50 кг, 13 лет и старше : 4,5 г × 4 раза в сутки в/в. При интраабдоминальной инфекции Дети с массой тела до 40 кг : 112,5 мг × 3 раза в сутки в/в. >40 кг : 4,5 г × 3 (4) раза в сутки. По другим показаниям Дети старше 12 лет : 4,5 г × 3(4) раза в сутки
Эртапенем	Дети от 3 мес до 13 лет : 15 мг/кг × 2 раза в сутки (но не более 1 г в сутки) в/в. Подростки 13 лет и старше : 1 г × 1 раз в сутки в/в
Меропенем	Дети от 3 мес до 12 лет : 20 мг/кг × 3 раза в сутки (стандартное дозирование); 40 мг/кг × 3 раза в сутки продленная в/в инфузия (при лечении инфекции, вызванной менее чувствительными возбудителями, такими какEnterobacterales, Acinetobacter spp., P. aeruginasa , при менингите). Дети с массой тела >50 кг : дозы как у взрослых 1 г × 3 раза в сутки (стандартное дозирование); 2 г × 3 раза в сутки (при лечении инфекции, вызванной менее чувствительными возбудителями, при менингите)
Имипенем + циластатин	Дети старше 3 мес и массой тела <40 кг : 15 мг/кг × 4 раза в сутки [максимальная суточная доза - 2 г (по имипенему)]. Дети с массой тела ≥40 кг : 500 мг (по имипенему) × 4 раза в сутки в/в; при инфекции, вызванной менее чувствительными штаммами 1000 мг (по имипенему) × 4 раза в сутки (max суточная доза - по имипенему - 4 г)
Тигециклин	Дети от 8 до 11 лет : 1,2 мг/кг × 2 раза в сутки (max доза - 50 мг × 2 раза в сутки) в/в капельно. Дети от 12 до 17 лет : 50 мг × 2 раза в сутки в/в капельно
Ципрофлоксацин	10 мг/кг в сутки в 2 введения (max разовая доза - 400 мг) в/в капельно
Полимиксин В	1,5–2,5 мг/кг в сутки (до 0,2 г в сутки) в 3–4 введения в/в капельно
Ацикловир	5 мг/кг × 3 раза в сутки в/в капельно
Флуконазол	12 мг/кг в сутки × 1 раз в сутки в/в капельно - нагрузочная доза в 1-е сутки (max суточная доза - 800 мг); со 2-х суток - 6 мг/кг в сутки (max суточная доза - 400 мг)
Анидулафунгин	3 мг/кг × 1 раз в сутки в/в капельно - нагрузочная доза в 1-е сутки (max суточная доза - 200 мг); со 2-х суток - 1,5 мг/кг в сутки (max суточная доза - 100 мг)
Каспофунгин	70 мг/м² × 1 раз в сутки в/в капельно - нагрузочная доза в 1-е сутки (max суточная доза - 70 мг); со 2-х суток - 50 мг/м² × 1 раз в сутки в/в капельно (max суточная доза - 50 мг)
Микафунгин	Подростки ≥16 лет, масса тела >40 кг : 100* мг × 1 раз в сутки. Масса тела ≤40 кг : 2* мг/кг × 1 раз в сутки. Дети >4 мес <16 лет, масса тела >40 кг: 100* мг × 1 раз в сутки. Масса тела ≤40 кг: 2* мг/кг × 1 раз в сутки. При недостаточном ответе (в посевах продолжает обнаруживаться возбудитель или клиническое состояние не улучшается) дозу можно увеличить: Масса тела >40 кг* : 200 мг × 1 раз в сутки. Масса тела ≤40 кг : 4 мг/кг × 1 раз в сутки. Дети <4 мес (включая новорожденных) : 4 мг/кг × 1 раз в сутки, 10 мг/кг - при подозрении на инфекцию центральной нервной системы

Продолжительность антимикробной терапии зависит от локализации очага инфекции, послужившего причиной сепсиса, микробной этиологии, проникновения антимикробных препаратов в те или иные органы и ткани, наличия микробных биопленок, ответа на проводимое лечение и возможности достижения контроля очага инфекции. У детей с нейтропенией антимикробная терапия часто продолжается до восстановления показателя нейтрофилов в общем анализе крови.

Если возбудитель не идентифицирован, рекомендуется деэскалация или прекращение эмпирической терапии в течение первых нескольких дней в ответ на клиническое улучшение и/или доказательство разрешения инфекции - с учетом клинической картины, состояния очага инфекции, факторов риска, сопутствующих состояний, по согласованию с клиническим фармакологом.

Инфузионная терапия является основополагающей частью лечения сепсиса в первые часы после постановки диагноза. При СШ волемическая нагрузка составляет не более 40 мл/кг (5–10 мл/кг на одно болюсное введение); при возможности оценки показателей центральной гемодинамики и отсутствии клинической картины перегрузки жидкостью проводится коррекция гиповолемии, обусловленной синдромом капиллярной утечки и вазодилатацией. Без поддержания адекватной преднагрузки сердечный выброс будет снижаться, что приведет к нарушению тканевой перфузии, повышению лактата. У детей с СШ в качестве стартового раствора следует использовать кристаллоиды, а не альбумин.

Задачами первого часа интенсивной терапии СШ являются: обеспечение сосудистого доступа; проходимости дыхательных путей, адекватной оксигенации и вентиляции; адекватной системной перфузии (снижение лактата, диурез 1–3 мл/кг за 1 ч). У детей с СШ и артериальной гипотензией рекомендуется раннее одновременное применение внутривенного болюсного введения жидкости и норэпинефрина (Норадреналина^♠ ). Норэпинефрин (Норадреналин^♠ ) следует использовать в качестве препарата первой линии, не исключается применение эпинефрина и/или добутамина, однако решение о комбинации вазопрессорных и кардиотонических препаратов рекомендуется принимать на основании данных, полученных в результате расширенного гемодинамического мониторинга. Вышесказанное обобщено в табл. 7.

Таблица 7. Алгоритм проведения интенсивной терапии септического шока
0 мин	Нарушение перфузии, угнетение сознания
0 мин	Оксигенотерапия. Обеспечение внутривенного/внутрикостного доступа
5 мин	Внутривенное болюсное введение кристаллоидных растворов в дозе 5–10 мл/кг. Повторная оценка состояния пациента после каждого болюса до 40 мл/кг и улучшения перфузии. При наличии влажных хрипов, крепитации или гепатомегалии начать терапию, направленную на их устранение. Коррекция гипогликемии и гипокальциемии. Начать введение антибиотиков
15 мин	Шок, резистентный к жидкостной нагрузке Инотропная поддержка (внутривенно). Препаратом выбора является 0,1% раствор адреналина гидрохлорида в дозе 0,005–0,3 мкг/кг в 1 мин. Анальгезия и седация (атропин + кетамин, в/в). Интубация трахеи, ИВЛ. Катетеризация магистральной вены
60 мин	Инфузия 0,1% раствора адреналина гидрохлорида в дозе 0,05–0,3 мкг/кг/мин в случае "холодного шока" [допамин (Дофамин^♠ ) 5–9 мкг/кг/мин, если адреналина гидрохлорид недоступен]. Инфузия норэпинефрина (Норадреналина^♠ ) от 0,05 мкг/кг в 1 мин в центральную вену в случае "теплого шока" [допамин (Дофамин^♠ ) >10 мкг/кг/мин в центральную вену, если норэпинефрин (Норадреналин^♠ ) недоступен]

У детей с сепсисом и СШ раннее энтеральное питание (в первые 24–48 ч) рекомендуется как оптимальный способ нутритивной поддержки при отсутствии противопоказаний. Предлагается пошаговое увеличение объема энтерального питания с обеспечением не менее 2/3 необходимой суточной потребности в энергии к концу первой недели лечения в ОРИТ, рекомендуемый минимум белка - 1,5 г/кг в 1 сут. Противопоказаниями к нутритивной поддержке являются:

непереносимость или анафилаксия на отдельные составляющие питания;
ишемия кишечника;
механическая острая кишечная непроходимость;
острый живот;
перфорация кишечника;
сывороточный лактат ≥4 ммоль/л (маркер ацидоза);
гипоксия pO₂ <50 мм рт.ст.;
pCO₂ >80 мм рт.ст. (гиперкапния), ацидоз - pH <7,2.

В настоящее время для лечения пациентов с сепсисом и СШ рассматривается возможность применения различных методов экстракорпоральной гемокоррекции. Возможно использование плазмообмена, заместительной почечной терапии, сорбционных методов экстракорпоральной гемокоррекции. Существует патогенетическое обоснование проведения этих процедур при лечении пациентов с сепсисом. К сожалению, большинство данных к настоящему времени получено на взрослом контингенте пациентов [39].

Глюкокортикостероиды для лечения детей с сепсисом и СШ рутинно применять не рекомендовано, если инфузионная и вазопрессорная терапия позволяют устранить гемодинамические нарушения. При отсутствии эффекта от волемической нагрузки и вазопрессорной поддержки при рефрактерном СШ может быть назначен гидрокортизон в дозе 1–2 мг/кг в сутки болюсно или в виде постоянной инфузии.

У детей с сепсисом и СШ на ранних стадиях следует рассмотреть применение поликлональных внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) [2].

Внутривенные иммуноглобулины

Среди внутривенных иммуноглобулинов, применяемых в настоящее время в клинической практике, можно выделить два вида: ВВИГ с высоким содержанием иммуноглобулинов (Ig) класса G (IgG) и ВВИГ, обогащенные IgM и IgA. На текущий момент основным показанием к применению ВВИГ с высоким IgG в рутинной практике, в том числе у детей с онкогематологическими заболеваниями, является коррекция сниженного уровня сывороточных IgG, терапия аутоиммунных состояний и ряда вирусных инфекций [40].

Традиционно применяются следующие критерии для назначения препаратов с заместительной целью:

рутинное исследование уровня IgG (при снижении ниже 500 мг/дл) с последующей коррекцией;
контроль виремии с помощью метода ПЦР (еженедельно - для пациентов после ТГСК, по показаниям - для других групп пациентов);
скрининг на ауто/аллоиммунные осложнения терапии при необходимости.

При назначении препаратов ВВИГ следует помнить, что:

заместительную или иммуномодулирующую терапию препаратами ВВИГ назначают строго при ее необходимости (важно учитывать режим "вне показаний" [off-label use]), ее начало не должно откладываться;
применение ВВИГ должно быть строго регламентировано и документировано;

Однако при сепсисе использование поликлональных ВВИГ, содержащих только IgG, достоверно не показало свою эффективность [41].

В настоящее время при сепсисе доказательную базу имеет применение лишь ВВИГ, содержащих, помимо IgG, также IgM и IgA. Так, применение в рандомизированном клиническом исследовании поликлональных ВВИГ, обогащенных IgM и IgA, у 100 детей с сепсисом продемонстрировало снижение смертности (28% против 44%) и меньшее прогрессирование осложнений (8% против 32%) [42].

Экстракорпоральные методы детоксикации при сепсисе в детской онкологии

В последние годы возрастает интерес клиницистов к методам экстракорпоральной детоксикации в комплексе интенсивной терапии сепсиса у детей. Большая часть теоретических и практических аспектов основана на результатах рандомизированных клинических исследований, выполненных среди взрослых пациентов. Валидные отечественные и зарубежные исследования с удовлетворительным числом детей с сепсисом и/или СШ и корректным анализом статистических параметров отсутствуют. Публикации о применении методов экстракорпоральной детоксикации у онкопедиатрических больных с солидными или гематологическими заболеваниями и сепсисом в отечественной и зарубежной литературе отсутствуют.

Количество лабораторных тестов, определяющих септический процесс, растет, а неудовлетворенность результатами интенсивной антиэндотоксиновой и антикининовой терапии пациентов фокусирует внимание клиницистов на экстракорпоральных методах лечения сепсиса с целью снижения уровня медиаторов септического процесса в системном кровотоке. Большие надежды возлагались на методы плазмообмена , однако противоречивые клинические результаты привели к исключению в 2010 г. специальной комиссией по применению плазмафереза (American Society for Apheresis - ASFA) сепсиса из списка показаний к применению этих методов [43].

Вектор интереса ученых стал перемещаться в сторону различных вариантов гемофильтрации. Выглядели перспективными две методики высокообъемной вено-венозной гемофильтрации: постоянная высокообъемная гемофильтрация со скоростью обмена 50–70 мл/кг в 1 ч в течение 24 ч и интермиттирующая - или пульсовая - со скоростью 100–120 мл/кг в 1 ч в течение 4–8 ч [45]. Однако опубликованное в 2013 г. проспективное, рандомизированное, открытое, многоцентровое клиническое исследование IVOIRE, проведенное в 18 отделениях интенсивной терапии Европы у 140 больных с сепсисом и острой почечной недостаточностью, не выявило преимуществ высокообъемной вено-венозной гемофильтрации в объеме 70 мл/кг в 1 ч по сравнению с дозой 35 мл/кг в 1 ч в снижении 28-дневной смертности [45].

Интерес клиницистов стал склоняться к методам селективной сорбции медиаторов сепсиса.

В Международных рекомендациях Surviving Sepsis Campaign в 2020 г. в рамках European Society of Intensive Care Medicine представлена роль заместительной почечной терапии в интенсивной терапии сепсис-ассоциированного органного повреждения у детей. Целью терапевтического плазмообмена (plasma exchange) у пациентов с сепсисом и сепсис-ассоциированной органной дисфункцией является нормализация плазменного состава при наличии системного воспаления. В настоящее время широких рандомизированных исследований по применению терапевтического плазмообмена у педиатрических больных с септическим шоком и сепсис-ассоциированной органной дисфункцией нет. Метаанализ не выявил снижения смертности у детей с СШ (n =66) в результате применения терапевтического плазмообмена (RR,0,96; 95% CI, 0,28–3,38) [46].

Аналогичны выводы ASFA о "неустановленной оптимальной роли аферезной терапии при сепсисе с мультиорганной дисфункцией" [47]. Плазмообмен не рекомендован детям с СШ или другими сепсис-ассоциированными органными дисфункциями без ассоциированной с тромбоцитопенией мультиорганной недостаточности (thrombocytopenia-associated multiple organ failure) (слабая рекомендация, очень низкое качество доказательств) [2].

Традиционно наиболее широко применяемыми методами экстракорпоральной детоксикации при развитии сепсиса и сепсис-ассоциированного органного повреждения как у взрослых, так и у детей являются гемофильтрация и гемодиафильтрация, позволяющие элиминировать из кровотока большой пул среднемолекулярных соединений, корригировать гипергидратацию, нарушения электролитного и кислотно-основного баланса, обеспечивать адекватную антибактериальную терапию, парентеральное питание и др.

Применение заместительной почечной терапии по почечным и внепочечным показаниям расширяется. Перегрузка жидкостью ассоциирована с повышенной смертностью, и применение методик продленной заместительной почечной терапии в этих случаях целесообразно [48]. У детей с сепсисом применение заместительной почечной терапии обосновано в случае угрожаемой или установленной перегрузки жидкостью с целью введения питательных сред, антибактериальных, седативных и прочих средств, для удаления цитокинов, воздействия на коагулопатию, лактат-ацидоз, острую почечную недостаточность. В дополнение к этому ряд технологий продленной заместительной почечной терапии могут способствовать регуляции системного воспаления и восстановлению функций почек [49]. Однако в настоящее время исследования высокого качества по определению истинных преимуществ заместительной почечной терапии в сравнении с ограничением жидкости и диуретической терапией отсутствуют.

У детей с СШ или другими сепсис-ассоциированными органными дисфункциями рекомендуется применение заместительной почечной терапии для предупреждения и лечения перегрузки жидкостью в случае отсутствия ответа на ограничение жидкости и диуретическую терапию (слабая рекомендация, очень низкое качество доказательств) [2].

Методики высокообъемной гемофильтрации, представлявшиеся поначалу предпочтительными у больных с СШ и острой почечной недостаточностью в отношении поддержания кислотно-основного и жидкостного баланса, а также иммуномодулирующего эффекта, обусловленного удалением токсинов и других воспалительных медиаторов, в особенности цитокинов, не оправдали ожиданий у взрослых пациентов с сепсисом [50]. В исследовании, включавшем 155 детей с сепсисом, применение высокообъемной гемофильтрации не привело к значительному снижению 28-дневной смертности в сравнении со стандартной продленной заместительной почечной терапией.

Высокообъемная гемофильтрация не имеет преимуществ в сравнении со стандартной заместительной почечной терапией у детей с СШ или другими сепсис-ассоциированными органными дисфункциями (слабая рекомендация, низкое качество доказательств) [2].

Слабый клинический эффект применения фильтрационных методик в аспекте интенсивной терапии сепсис-индуцированной органной недостаточности диктует необходимость поиска и применения патогенетически более обоснованных методов экстракорпоральной гемокоррекции.

Описанные выше современные представления о патогенезе сепсиса предполагают сложную цепь взаимосвязанных и нередко необратимых процессов. ЛПС грамотрицательных бактерий и липотейхоевая кислота грамположительных бактерий являются компонентами, общими для многих микроорганизмов клеточных структур, представляющих молекулярные паттерны патогенов. Последние взаимодействуют с клеточными мембранными рецепторами (Toll-подобные рецепторы, [Toll-like Receptor]), представляющими класс белков с ключевой ролью во врожденном иммунитете, экспрессируемых на сторожевых клетках - макрофагах и дендритных клетках - с целью распознавания полученных из микроорганизмов структурно консервативных молекул с последующей активацией иммунных клеточных реакций. Toll-подобный рецептор 4 распознает и связывается с консервативной структурой клеточной стенки грамотрицательных микроорганизмов - ЛПС. Toll-подобные рецепторы получили свое название из-за сходства с белком, кодируемым открытым в 1985 г. геном Тoll у дрозофилы, активируют внеклеточные факторы врожденного иммунитета, воздействуют на экспрессию более 300 генов иммунного и воспалительного ответов, через ряд этапных процессов активируют синтез провоспалительных цитокинов с последующим клеточным ответом и выработкой широкого спектра медиаторов, способствующих развитию каскада септических процессов и подчас фатальной органной и полиорганной недостаточности.

Интерес представляют методики селективного сорбционного удаления основных триггеров и медиаторов сепсиса на наиболее ранних этапах развития каскада патологических процессов. К настоящему времени наибольший зарубежный и отечественный опыт селективной сорбции эндотоксинов накоплен по гемоперфузии с использованием полимиксина B - PMX-гемоперфузии (Toraymyxin), Alteco и CytoSorb.

Впервые гемоперфузия как метод экстракорпоральной гемокоррекции у пациентов с сепсисом была разработана компанией Toray в 1994 г. Сорбент представлен волокнами производного полистирола (хлорацетамидметилированный полистирол), на которых иммобилизован полимиксин В (Toraymyxin). Патофизиологическое обоснование метода состоит в связывании ЛПС из цельной крови с помощью иммобилизованного полимиксина B. Ковалентное соединение полимиксина B с поверхностью несущего волокна на основе полистирола связывает и инактивирует эндотоксин в крови, нивелируя его токсичность. Своевременное применение полимиксиновой адсорбции эндотоксина потенциально способно обеспечить блокаду цитокинового каскада и развитие полиорганной дисфункции.

Степень удаления эндотоксина в тесте перфузионной адсорбции этого продукта составляет 60% или более. Клинический эффект PMX-гемоперфузии при лечении СШ связан с удалением из кровотока как ЛПС, так и липотейхоевой кислоты.

Alteco® ЛПС-адсорбер применяется в клинической медицине с 2007 г. В качестве связывающего эндотоксин элемента выступает синтетический пептид НАЕ 27, который покрывает поверхность пористой полиэтиленовой матрицы, располагающейся в виде пластин внутри колонки, общей площадью 3,3 м² . Адсорбция эндотоксина осуществляется за счет ионных и гидрофобных взаимодействий липидного радикала молекулы ЛПС и пептида HAE 27. Сорбционная емкость одного картриджа составляет 7500 единиц эндотоксина. В немногочисленных и выполненных на небольших группах пациентов исследованиях продемонстрирована безопасность и эффективность применения ЛПС-адсорберов Alteco в снижении концентрации эндотоксина.

В проекте Федеральных клинических рекомендаций отечественных авторов по сепсису у детей показания к заместительной почечной терапии (включая гемодиализ, фильтрационные методы и перитонеальный диализ) также ограничены необходимостью профилактики или устранения гипергидратации при неэффективности терапии диуретиками. Отсутствие рандомизированных клинических исследований по применению сорбционных методов экстракорпоральной детоксикации, в том числе методов селективной сорбции эндотоксинов, не позволяет включать их в рекомендации, хотя признание патогенетической целесообразности делает точки приложения селективной ЛПС-адсорбции и гемоперфузии с использованием высокоселективных цитокиновых сорбентов обоснованными. Рекомендуется индивидуальный подход, коллегиальное принятие решения в каждом отдельном случае и необходимость дальнейших рандомизированных клинических исследований [23].

У детей, страдающих онкогематологическими заболеваниями, к факторам риска и усугубления сепсис-ассоциированных нарушений гомеостаза добавляются глубокие нарушения иммунного статуса и осложнения, обусловленные как собственно онкологическим заболеванием, так и побочными эффектами его лечения (цитопения, системные повреждения слизистых оболочек, нарушения кишечной функции и т.п.). Это создает отдельный комплекс проблем, которые необходимо учитывать при планировании стратегии экстракорпоральной гемокоррекции. Необходимость быстрейшего и радикального прерывания каскада патологических процессов при развитии сепсиса у этой группы больных патогенетически обоснована. Результаты первого опыта клинического применения селективной сорбции эндотоксинов позволяют рассматривать эти методы как необходимый и нередко безальтернативный компонент интенсивной терапии сепсиса у детей с онкогематологическими заболеваниями.

Литература

Fleischmann-Struzek C., Goldfarb D.M., Schlattmann P. et al. The global burden of paediatric and neonatal sepsis: A systematic review // Lancet Respir. Med. 2018. N. 6. P. 223–230.
Surviving Sepsis Campaign International Guidelines // Pediatrics. 2020. Vol. 145, Issue 5. DOI: 10.1542/peds.2020-0629.
Копытова Е.В., Спичак И.И., Агульник А. и др. Стандартизация подходов к раннему выявлению рисков у пациентов для эскалации терапии в детской гематологии-онкологии: сообщение рабочей группы по внедрению шкалы РОСРИСК. Результаты анкетирования клиник России и модель организации помощи // Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2018. Т. 5. № 1. С. 17–33.
Сепсис у детей. Обобщающий взгляд на основные диагностические критерии сепсиса / септического шока / В.К. Сергиенко, Р.Э. Якубцевич, В.В. Спас [и др.] // Педиатрия. Восточная Европа. 2019. Т. 7. № 2. С. 325–334.
Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W. et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) // JAMA. 2016. Vol. 315. N. 8. P. 801–810.
Валиев Т.Т., Матинян Н.В., Епифанова Н.Ю. и др. Проблема полирезистентной микрофлоры в лечении лимфом у детей // Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2021. Т. 8. № 2. С. 108–116.
Zinter M.S., DuBois S.G., Spicer A. et al. Pediatric cancer type predicts infection rate, need for critical care intervention, and mortality in the pediatric intensive care unit / Matt S. Zinter, Steven G. DuBois, Aaron Spicer, Katherine Matthay, Anil Sapru // Int. Care Med. 2014. Vol. 40. N. 10. P. 1536–1544. DOI: 10.1007/s00134-014-3389-2.
Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W. et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) // JAMA. 2016. Vol. 315. N. 8. P. 801–810.
Schlapbach L.J., Straney L., Bellomo R. et al. Prognostic accuracy of age-adapted SOFA, SIRS, PELOD-2, and qSOFA for in-hospital mortality among children with suspected infection admitted to the intensive care unit // Int. Care Med. 2018. Vol. 44. N. 2. P. 179–188.
Астафьева М.Н., Руднов В.А., Кулабухов В.В. и др. Использование шкалы qSOFA в диагностике сепсиса. Результаты Российского многоцентрового исследования РИСЭС // Вестник анестезиологии и реаниматологии. Т. 15. № 4. 2018. С. 14–22. DOI: 10.21292/2078-5658-2018-15-4-14-22.
McMullan B.J., Bowen A., Blyth C.C. et al. Epidemiology and mortality of Staphylococcus aureus bacteremia in Australian and New Zealand children // JAMA Pediatr. 2016. Vol. 170. P. 979–986.
Lane R.D., Funai T., Reeder R. et al. High reliability pediatric septic shock quality improvement initiative and decreasing mortality // Pediatrics. 2016. Vol. 138. P. e20154153.
Weiss S.L., Fitzgerald J.C., Balamuth F. et al. Delayed antimicrobial therapy increases mortality and organ dysfunction duration in pediatric sepsis // Crit. Care Med. 2014. Vol. 42. P. 2409–2417.
Kellogg J.A., Manzella J. P., Bankert D. A Frequency of low-level bacteremia in children from birth to fifteen years of age // J. Clin. Microbiol. 2000. Vol. 38. Р. 2181–2185.
Lucignano B., Ranno S., Liesenfeld O. et al. Multiplex PCR allows rapid and accurate diagnosis of bloodstream infections in newborns and children with suspected sepsis // J. Clin. Microbiol. 2011. Vol. 49. P. 2252–2258.
Белобородов В.Б., Гусаров В.Г., Дехнич А.В. и др. Методические рекомендации. Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2020. Т. 17. № 1. С. 52–83.
Гельфанд Б.Р., Проценко Д.Н., Гельфанд Е.Б. Сепсис: клинико-патофизиологическая концепция, диагностика и интенсивная терапия // Consilium Medicum. Хирургия. 2017. Т. 19. № 7.1. С. 8–14.
Никифоров Ю.В., Гутова Е.В., Хорина А.Ю., Кондрашова Л.А. Патогенетическая терапия грамотрицательного сепсиса методом гемоперфузии с полимиксином В // Клинические рекомендации. 2020.
Cutuli S.L., Artigas A., Fumagalli R. et al. Polymyxin-B hemoperfusion in septic patients: analysis of a multicenter registry //Ann. Int. Care. 2016. Vol. 6. N. 1. P. 77.
Ярустовский М.Б., Абрамян М.В., Комардина Е.В. и др. // Shock. 2018. Vol. 49. N. 6. P. 658–666.
Marshall J., Foster D., Vincent J. et al. Diagnostic and prognostic implications of endotoxemia in critical illness: results of the MEDIC study // J. Infect. Dis. 2004. Vol. 190. P. 527–534.
Кулабухов В.В., Чижов А.Г., Кудрявцев А.Н. Селективная липополисахаридная гемосорбция как ключевое звено патогенетически обоснованной терапии грамотрицательного сепсиса // Медицинский алфавит. 2010. Т. 3. № 12. С. 60–65.
Лекманов А.У., Миронов П.И., Александрович Ю.С. и др. Сепсис у детей: федеральные клинические рекомендации (проект) // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. 2021. Т. 11. № 2. С. 241–293. DOI: 10.17816/psaic969.
Okorie O.N., Dellinger P. Lactate: Biomarker and Potential Therapeutic Target // Crit. Care Clinics. 2011. Vol. 27. N. 2. P. 299–326.
Weiss S.L., Peters M.J., Alhazzani W. et al. Surviving Sepsis Campaign International Guidelines for the Management Sepsis and Septic Shock and Sepsis-associated Organ Dysfunction in Children // Pediatr. Crit. Care Med. 2020. Vol. 21. N. 2. P. 52–106.
Лекманов А.У., Миронов П.И. Сепсис в педиатрической практике — пора договариваться // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020. Т. 65. № 3. С. 131–137.
Guo Y., Gao W., Yang H. et al. De-escalation of empiric antibiotics in patients with severe sepsis or septic shock: A meta-analysis // Heart Lung 2016. Vol. 45. P. 454–459.
Hamdy R.F., Zaoutis T.E., Seo S.K. Antifungal stewardship considerations for adults and pediatrics // Virulence. 2017. N. 8. P. 658–672.
Dierig A., Berger C., Agyeman P.K.A. et al. Swiss Pediatric Sepsis Study: Time-to-positivity of blood cultures in children with sepsis // Front. Pediatr. 2018. N. 6. P. 222.
Weiss S.L., Fitzgerald J.C., Pappachan J. et al. Sepsis Prevalence, Outcomes, and Therapies (SPROUT) Study Investigators and Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators (PALISI) Network: Global epidemiology of pediatric severe sepsis: The sepsis prevalence, outcomes, and therapies study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015. Vol. 191. P. 1147–1157.
Schlapbach L.J., Straney L., Alexander J. et al. ANZICS Paediatric Study Group: Mortality related to invasive infections, sepsis, and septic shock in critically ill children in Australia and New Zealand, 2002–13: A multicentre retrospective cohort study // Lancet Infect. Dis. 2015. N. 15. P. 46–54.
Lin G.L., McGinley J.P., Drysdale S.B. et al. Epidemiology and immune pathogenesis of viral sepsis // Front. Immunol. 2018. N. 9. P. 2147.
Costa Pde O., Atta E.H., Silva A.R. Infection with multidrug-resistant gram-negative bacteria in a pediatric oncology intensive care unit: Risk factors and outcomes // J. Pediatr. (Rio J.) 2015. Vol. 91. P. 435–441.
Shankar K., Radhakrishnan V., Vijayakumar V. et al. Prevalence of multi-drug resistant organisms in stool of paediatric patients with acute leukaemia and correlation with blood culture positivity: A single institution experience // Pediatr. Blood Cancer. 2018. Vol. 65.
Lundgren I.S., Zhou C., Malone F.R. et al. Central Venous Catheter Repair is Associated with an Increased Risk of Bacteremia and Central Line Associated Bloodstream Infection in Pediatric Patients // Pediatr. Infect. Dis. J. 2012. Vol. 31. N. 4. P. 337–340.
Багирова Н.С. Инфекции, связанные с внутрисосудистыми устройствами: терминология, диагностика, профилактика и терапия // Злокачественные опухоли. 2014. № 3. С. 164–171.
Beutel K, Simon A. Diagnostics and management of central venous line infections in pediatric cancer patients // Klinische Padiatrie. 2005. Nov. Doi: 10.1055/s-2005-872503.
Программа СКАТ («Стратегия контроля антимикробной терапии») при оказании стационарной медицинской помощи: Российские клинические рекомендации / Под ред. С.В. Яковлева, Н.И. Брико, С.В. Сидоренко, Д.Н. Проценко. М.: Перо, 2018. 156 с.
Choi S.J., Ha E.J., Jhang W.K. et al. Elevated central venous pressure is associated with increased mortality in pediatric septic shock patients // BMC Pediatr. 2018. N. 18. P. 58.
Киргизов К.И. Терапия внутривенными иммуноглобулинами в детской гематологии-онкологии и при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2018. Т. 5. № 2. С. 32–39.
Weiss S.L., Peters M.J., Alhazzani W. et al. Surviving sepsis campaign international guidelines for the management of septic shock and sepsis-associated organ dysfunction in children // Int. Care Med. 2020. Vol. 46. Suppl. 1. P. 10–67. DOI: 10.1007/s00134-019-05878-6.
El-Nawawy A., El-Kinany H., Hamdy El-Sayed M. et al. Intravenous polyclonal immunoglobulin administration to sepsis syndrome patients: a prospective study in a pediatric intensive care unit // J. Trop. Pediatr. 2005. Vol. 51. P. 271–278.
Brocklehurst P., Farrell B., King A. et al. INIS Collaborative Group: treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. P. 1201–1211.
Szczeplorkowski Z.M., Winters J.L., Bandarenko N. et al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice-Evidence-Based Approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis // J. Clin. Apheresis. 2010. Vol. 25. P. 83–177.
Joannes-Boyau O., Honore P.M., Perez P. et al. High-volume versus standard–volume haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injure (IVOIRE study): a multicenter randomized controlled trial. Intensive // Care Med. 2013. Vol. 39. N. 9. P. 1535–1546.
Rimmer E., Houston B.L., Kumar A. et al. The efficacy and safety of plasma exchange in patients with sepsis and septic shock: A systematic review and meta-analysis // Crit. Care 2014. N. 18. P. 699.
Schwartz J., Padmanabhan A., Aqui N. et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The seventh special issue // J. Clin. Apher. 2016. N. 31. P. 149–162.
Sutherland S.M., Zappitelli M., Alexander S.R. et al. Fluid overload and mortality in children receiving continuous renal replacement therapy: The prospective pediatric continuous renal replacement therapy registry // Am. J. Kidney Dis. 2010. Vol. 55. P. 316–325.
Guo X.H., Sun Y.F., Han S.Z. et al. Continuous blood purification in children with severe sepsis // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2017. N. 31. P. 389–394.
Borthwick E.M., Hill C.J., Rabindranath K.S. et al. High-volume haemofiltration for sepsis in adults // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. N. 1. P. CD008075.
Miao H., Wang F., Xiong X. et al. Clinical benefits of high-volume hemofiltration in critically ill pediatric patients with severe sepsis: A Retrospective Cohort Study // Blood Purif. 2018. Vol. 45. P. 18–27.
Hamed H.M., Daoud G.A., Hiroki K. et al. Effect of Рolymyxin B-immobilized fiber hemoperfusion on respiratory impairment, hepatocellular dysfunction, and leucopenia in a neonatal sepsis model Journal Title // Pediatric Surg. Intern. Source. 2010. Vol. 26. N. 2. P. 187–193.
Hamed H.M., Daoud G.A., Hiroki K. et al. Effect of Рolymyxin B-immobilized fiber hemoperfusion on respiratory impairment, hepatocellular dysfunction, and leucopenia in a neonatal sepsis model Journal Title // Pediatric Surg. Intern. Source. 2010. Vol. 26. N. 2. P. 187–193.

1. Одна проба крови (1 set) включает два флакона стандартно - аэробный и анаэробный на один забор крови.