Современная лекарственная терапия злокачественных опухолей и оценка ее эффективности : руководство для врачей

Главный редактор

Моисеенко Владимир Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, директор ГБУЗ "Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)"

Авторский коллектив

Артемьева Елизавета Владимировна - врач отделения химиотерапии ГБУЗ "Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)"

Волков Никита Михайлович - кандидат медицинских наук, начальник отделений химиотерапевтического и радиотерапевтического профиля ГБУЗ "Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)"

Жабина Альбина Сергеевна - кандидат медицинских наук, врач отделения химиотерапии ГБУЗ "Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)"

Моисеенко Владимир Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, директор ГБУЗ "Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)"

Моисеенко Федор Владимирович - доктор медицинских наук, доцент, заведующий отделением химиотерапии ГБУЗ "Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)"

Налькина Ирина Васильевна - врач-патологоанатом ГБУЗ "Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)"

Степанов Иван Сергеевич - врач-рентгенолог отделения лучевой диагностики ГБУЗ "Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)"

Чернобривцева Вера Витальевна - кандидат медицинских наук, врач ультразвуковой диагностики, врач-рентгенолог, заведующая отделениями ультразвуковой диагностики и лучевой диагностики ГБУЗ "Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)"

Шелехова Ксения Владимировна - доктор медицинских наук, заведующая кафедрой патологической анатомии ФДПО ЧОУВО "Санкт-Петербургский медико-социальный институт", заведующая патологоанатомическим отделением - врач-патологоанатом ГБУЗ "Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)"

^♠ - торговое наименование лекарственного средства и/или фармацевтическая субстанция

АПК — антиген-презентирующие клетки

ВБП — выживаемость без прогрессирования

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ГКГ — главный комплекс гистосовместимости

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗНО — злокачественные новообразования

ИГХ — иммуногистохимическое исследование

ИКТ — ингибиторы контрольных точек

ИТК — ингибитор тирозинкиназ

КТ — компьютерная томография

НАХТ — неоадъювантная химиотерапия

НМКЛ — немелкоклеточная карцинома легкого

НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

РЭА — раковый эмбриональный антиген

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФДГ — фтордезоксиглюкоза

цоДНК — циркулирующая опухолевая дезоксирибонуклеиновая кислота

ALK — киназа анапластической лимфомы (от англ. anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase)

BRAF — серин-треониновая протеинкиназа B-Raf (от англ. serine/threonine-protein kinase B-raf)

CPR — полный патологический ответ (от англ. complete pathological response)

CR — полный ответ (от англ. complete response)

cTLA-4 — цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (от англ. cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)

EGFR — рецептор эпидермального фактора роста (от англ. epidermal growth factor receptor)

FGFR3 — рецептор фактора роста фибробластов 3 (от англ. fibroblast growth factor receptor 3)

FISH — флуоресцентная гибридизация in situ (от англ. fluorescence in situ hybridization)

GIST — гастроинтестинальная стромальная опухоль (от англ. gastrointestinal stromal tumors)

HR — отношение рисков (от англ. hazard ratio)

irPRC — критерии иммунологической патологической реакции (от англ. immune-related pathologic response criteria)

IrRC — критерии иммунного ответа (от англ. immune-related response criteria)

IrRECIST — критерии оценки иммунного ответа при солидных опухолях (от англ. immune-related response evaluation criteria in solid tumors)

IWG — Международная рабочая группа (International Working Group)

KRAS — протоонкоген, представитель семейства белков Ras (от англ. proto-oncogene, a representative of the Ras family of proteins)

LAK — лимфокин-активированные киллеры (от англ. lymphokineactivated killers)

MMR — система репарации ДНК (от англ. mismatch repair system)

MPR — основная патологическая реакция (от англ. major pathological response)

MSI — микросателлитная нестабильность (от англ. microsatellite instability)

NGS — секвенирование нового поколения (от англ. next generation sequencing)

NOS — не указано иное (от англ. not otherwise specified)

PD — прогрессирующее заболевание (от англ. progressive disease)

PD-1 — белок запрограммированной гибели клеток (от англ. programmed cell death protein 1)

PD-L1 — лиганд PD-1 (от англ. programmed death-ligand 1)

PR — частичный ответ (от англ. partial response)

RECIST — критерии оценки ответа при солидных опухолях (от англ. response evaluation criteria in solid tumors)

ROS1 — перестройки в протоонкогене, который кодирует рецепторную тирозинкиназу (от англ. rearrangements in the proto-oncogene that encodes receptor tyrosine kinase)

sD — стабильное заболевание (от англ. stable disease)

SUV — стандартизированное значение поглощения (от англ. standardized uptake value)

TIL — опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (от англ. tumor-infiltrating lymphocytes)

TNM — международная классификация стадий злокачественных новообразований (от англ. tumor, nodus и metastasis)

В XX в. злокачественные опухоли заняли одно из лидирующих мест среди причин смерти взрослого населения во многих странах. Хорошо известно, что снижение показателей смертности в популяции от этой патологии возможно только с помощью профилактики и программ скрининга, причем далеко не для всех локализаций рака. Современная медицина способна излечивать опухоли при условии их раннего выявления, а также значительно увеличивать продолжительность и улучшать качество жизни пациентов с распространенным опухолевым процессом.

В основе лечения онкологических пациентов лежит комбинирование местных (операция, лучевая терапия, рентгенохирургические методы) и системных (химиотерапия, гормонотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия) методов. Причем именно достижения системного лечения в последние годы носили революционный характер.

Несмотря на несомненные достижения, лекарственная терапия редко приводит к выраженному противоопухолевому эффекту, чаще наблюдаются стабилизация и регресс в рамках частичного эффекта. Это требует своевременной и корректной оценки целесообразности продолжения проводимой терапии или необходимости перехода на следующую линию лечения при наличии таковой. Для принятия правильного решения очень важна объективная оценка динамики опухолевого процесса, исключающая или минимизирующая элемент субъективности.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) представила первые критерии оценки лечебного эффекта в 1981 г. Однако документы спецификации были неясными, что приводило к корректировке критериев и противоречивым выводам. В середине 1990-х годов была создана Международная рабочая группа для упрощения и стандартизации критериев ответа; затем в 2000 г. ею был опубликован отчет с разработанными критериями RECIST. Эти новые критерии получили широкое распространение и одобрены регулирующими органами. Однако и этот вариант оказался не окончательным в силу, прежде всего, появления новых иммунотерапевтических методов, особенности реализации противоопухолевого эффекта которых не всегда укладывались в применявшиеся ранее подходы.

Настоящая работа посвящена анализу проблем, которые приходится решать клиницисту при оценке эффективности применения различных вариантов лекарственного лечения, а также поиску путей прогнозирования регресса опухоли на основании различных параметров.

Визуализация играет важную роль в объективной оценке реакции опухоли на противораковое лечение, ведь решение о продлении или прекращении лечения в основном как раз и принимается на основании результатов проведенных исследований. Точность интерпретации выявленных особенностей конкретной болезни - крайне важный фактор, ведь во время обследований могут выявляться и другие заболевания, пороки развития, анатомические особенности, которые могут как иметь значение сами по себе, так и изменять клиническую картину (например, могут ложно приниматься за опухолевое поражение). Именно поэтому адекватное сравнение, учет важных изменений в картине имеют решающее значение для выбора правильного направления лечения.

Большинство методов, используемых для оценки эффекта проведенного лечения, основаны на измерении размеров поражения. При этом не учитываются иные признаки поражения органов и лимфатических узлов, такие как форма очага/лимфатического узла, количество узлов, патологическое накопление ими контрастного препарата, наличие некроза в структуре, метаболическая активность и т.д.

Для большинства критериев оценки общим является ряд технических параметров, необходимых для сравнения исследований в динамике.

Одна модальность. Причина довольно проста - воспроизведение узлов . Невозможно с достоверной точностью визуализировать, объективно измерить и сравнить размеры маркерного очага на мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) и, скажем, магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Один аппарат. Исследования должны быть выполнены на одном и том же аппарате. Известно, что каждый производитель вкладывает в свои технические средства разные алгоритмы съемки и последующей обработки (разница в толщине срезов, уровень шума, артефакты).

Протокол сканирования. При оценке протоколов с различными параметрами исследователь может столкнуться с рядом сложностей, например, такими как невозможность визуализировать очаг, находящийся "между срезами реконструкции". Именно поэтому в ряде критериев оценки регламентируется, что толщина среза не более 5 мм.

Внутривенное болюсное контрастирование (в том числе одинаковая скорость введения, объем и тип контрастного препарата). При сравнении исследований зачастую можно столкнуться с различными трудностями, связанными с контрастированием сосудов, ведь при отличающемся от предыдущего или неудовлетворительном контрастировании исследователь имеет шансы попросту не дифференцировать истинные размеры узла, что ставит под сомнение объективность оценки проводимой терапии.

Положение пациента. При изменении положения исследуемого органа возможно "ложное" изменение размеров за счет ротации или смещения исследуемого очага или узла (основные системы оценки используют только аксиальную плоскость визуализации), что может оказаться критичным при оценке динамики заболевания.

Один врач. Оценкой динамики исследований должен заниматься один и тот же врач, поскольку каждый врач всегда по-своему измеряет очаги в рамках единого стандарта и, соответственно, только он сам сможет максимально достоверно оценивать исследования.

Зачастую не удается следовать всем вышеуказанным рекомендациям, но все же можно пренебречь лишь некоторыми из них. Так, в случае поломки томографа, на котором выполнялось базовое исследование, рентгенологу не рекомендуется смена томографа, однако она и не запрещена - важно лишь, чтобы параметры съемки соответствовали предыдущим исследованиям. Или же врач, ведущий исследование, не может по каким-либо причинам провести его в динамике - в таком случае не возбраняется смена врача. Остальные критерии строго обязательны к исполнению.

Стандартизированные критерии оценки

Необходимость формирования универсальных критериев для оценки результатов лечения связана с рядом факторов: прежде всего разные врачи-рентгенологи могут неодинаково трактовать и оценивать результаты исследования; кроме того, в мире постоянно ведутся исследования новых препаратов, которые меняют подходы к лечению и требуют сравнения с более ранними вариантами.

В 1979 г. ВОЗ предложила стандартизированные критерии для сообщения и оценки результатов применения новых методов системного лечения рака, называемые критериями ВОЗ. На данный момент они уже не используются, поэтому их подробный разбор опустим. Однако впоследствии различными организациями по исследованию рака из Европы, США и Канады с целью унификации критериев ВОЗ были разработаны критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST).

RECIST, пересмотренные в 2009 г., стали основными принятыми критериями оценки ответа на проводимую терапию.

Критерии RECIST

Критерии оценки ответа солидных опухолей (Response evaluation criteria in solid tumours, RECIST) - это набор стандартизированных критериев, используемых для оценки уменьшения размеров опухоли в ответ на проводимую терапию. Впервые были предложены в 2000 г. и дополнены в 2009 г. (RECIST 1.1). Данные критерии используются при компьютерной томографии (КТ) и МРТ и в некоторых случаях при традиционной рентгенографии. Разработанный подход является наиболее стандартизированным и наиболее удобным практическим методом для оценки ответа и прогрессирования при лечении солидных опухолей.

Эта система оценки разделяет опухолевые очаги (маркерные очаги и лимфатические узлы) на измеряемые и неизмеряемые, маркерные и немаркерные.

Из измеряемых очагов отбираются маркерные (которые будут использоваться для контроля в процессе лечения пациента). Очаг, отобранный в качестве маркерного, всегда остается маркерным, даже если его размеры уменьшаются до предела погрешности измерений для данного метода. Именно измерение величины выбранных маркерных очагов является основным инструментом оценки, так как это лучший биомаркер течения заболевания, позволяющий судить о прогрессировании/стабилизации/регрессии опухоли.

В отличие от ранее принятых критериев ВОЗ, где оценка маркерных узлов производилась в трех плоскостях (рис. 1), в системе RECIST оценка опухолевой ткани одномерная, то есть измерения осуществляются только в аксиальных срезах (рис. 2).

В системе RECIST не учитывается функциональная оценка [позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), сцинтиграфия, MR-перфузия] по причине отсутствия стандартизации и доступности этих диагностических методов, однако вышеуказанные методы разрешено использовать в качестве дополнительных методов диагностики.

В системе RECIST количество маркерных очагов доходит до пяти на орган, до десяти немаркерных на весь организм. В доработанной системе RECIST 1.1 количество маркерных и немаркерных очагов еще более ограничено: пять маркерных очагов на организм (максимум два на орган), до десяти немаркерных на организм (до пяти на орган).

В отличие от солидных узлов, оцениваемых в рамках критериев RECIST 1.1 только по длинной оси, лимфатические узлы, наоборот, оцениваются только по короткой оси. Если критерием маркерного очага для солидного узла является 10 мм по короткой оси, то лимфатический узел может быть маркерным только в случае, если его короткая ось ≥15 мм; в немаркерных: ≥10 мм до <15 мм. Лимфатические узлы менее 10 мм считаются неизмененными. Измеримыми (а тем более - маркерными) считаются наиболее крупные, изолированные, легко топируемые, легко воспроизводимые очаги и лимфатические узлы.

Как уже было отмечено, в рамках данного подхода определены и некоторые принципиальные правила визуализации. Должна соблюдаться одна модальность. Лимфатические узлы оценивают только в мягкотканном окне, очаги в легких - в легочном окне, как правило, без жесткой привязки к фазе контрастирования со стандартной трактовкой "на лучшей фазе визуализации", но в одной и той же фазе контрастирования. Объемные изменения не используют по причине того, что измерение объема присутствует не во всех программных продуктах, а полуавтоматические инструменты зачастую неточны и зависят от множества факторов сканирования. Ручное же вычисление объема требует много времени, к тому же оно очень субъективно в оценке.

Оценка в системе RECIST 1.1

Итак, оценка очагов производится по длинной оси, а лимфатических узлов - по короткой оси. Однако зачастую встречаются случаи, когда взятый за маркерный очаг/лимфатический узел в динамике сливается в единый конгломерат с другими окружающими очагами/лимфатическими узлами, или же наоборот, взятый за маркерный очаг конгломерат распадается на несколько отдельно лежащих. В таких случаях предусмотрены изменения методов оценки: в случае слияния выбирается короткая ось сформировавшегося конгломерата и сравнивается с предыдущими значениями лимфатического узла, а в случае распада конгломерата создается сумма коротких осей лимфатических узлов, ранее входивших в единый конгломерат, и также сравнивается с предыдущими значениями.

По итогу произведенных измерений первого исследования создается сумма показаний маркерных очагов, которая впоследствии будет считаться отправной точкой (Baseline).

В дальнейшем сумма результатов при сохраненном тренде будет сравниваться именно с Baseline, а разница отражается в процентном соотношении.

Допустим, что несколько исследований подряд имели явную положительную динамику по сравнению с Baseline, однако в последнем исследовании отмечается значительное увеличение маркерных очагов. В подобном случае нарушения тренда позднейшие результаты необходимо сравнивать с надиром. Надир - это точка наименьшего значения измерений.

В рамках описываемых критериев ответ на терапию подразделяется на критерии ответа для маркерных и немаркерных очагов.

Критерии ответа для маркерных очагов:

Критерии ответа для немаркерных очагов:

Пример оценки. Маркерный лимфатический узел на Baseline имеет короткую ось 15 мм (рис. 3). На следующем исследовании через 2 мес короткая ось уже 23 мм, то есть произошло увеличение на 53,33%, что, безусловно, означает прогрессирование.

Система RECIST достаточно универсальна и объективна, однако имеет ощутимые минусы.

Таким образом, система RECIST 1.1 достаточно удобна, универсальна и практически объективна, хоть и имеет очевидные недостатки. Однако ее достоинства по-прежнему определяют ее актуальность, и она активно используется для оценки проводимой терапии.

Критерии Cheson

В 1999 г. международная рабочая группа, состоявшая из клиницистов, рентгенологов и патологоанатомов, считавшихся экспертами в оценке и ведении пациентов с неходжкинской лимфомой, опубликовала рекомендации по оценке ответа на лечение и параметров клинической эффективности при этом заболевании. Эти критерии имели ограничения, в частности высокую вариабельность, отсутствие учета ПЭТ, иммуногистохимии (ИГХ) и проточной цитометрии, а также в них не учитывались неузловые проявления заболевания. Именно поэтому в 2007 г. были определены новые критерии (IWG 2007), которые применялись к неходжкинской лимфоме (а также к болезни Ходжкина).

В отличие от системы RECIST 1.1, критерии Cheson подразумевают оценку не только размеров, но и метаболической активности - степени накопления радиофармпрепарата при позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ-КТ).

Первоначальная оценка - стадирование болезни, включает:

Выбор маркерных очагов практически ничем не отличается от системы RECIST 1.1, а именно: лимфатические узлы в аксиальном максимальном диаметре более 15 мм, минимальном диаметре более 10 мм (рис. 5, см. цв. вклейку), экстранодальные очаги - в аксиальном максимальном диаметре более 10 мм, включая узлы в легких. Однако отличия заключаются в том, что таргетные очаги оцениваются уже по сумме произведений перпендикулярных аксиальных максимальных и минимальных диаметров шести таргетных лимфатических узлов и экстранодального поражения, измеряемых до и после лечения.

Оценка осуществляется при помощи сложной комбинации результатов визуализации (КТ и ПЭТ), клинического обследования и биопсии костного мозга. Согласно данной системе критериев, полный ответ (CR) подразумевает, что повторная биопсия костного мозга должна быть отрицательной (а если это сомнительно, то отрицательная при ИГХ); все пораженные лимфатические узлы с наибольшим диаметром ≤15 мм или по короткой оси ≤10 мм. При полном ответе также бывает исчезновение всех неузловых поражений-мишеней или в случае гиперметаболического заболевания на исходном ПЭТ-сканировании отрицательное ПЭТ-сканирование независимо от появления поражений на КТ. Частичный ответ (PR) означает 50% суммы взаимоперпендикулярных диаметров маркерных узлов или в случае гиперметаболических поражений на исходном ПЭТ-сканировании - сохранение, по крайней мере, одного ПЭТ-положительного участка без прогрессирования других поражений на КТ. Прогрессирование заболевания (PD) или рецидив регистрируют, когда биопсия костного мозга показывает рецидив инфильтрации костного мозга; обнаруживают новые поражения с наибольшим диаметром >15 мм или ≥50% суммы диаметров, по крайней мере, одного узлового поражения. За эталон в данном случае принимают наименьшую сумму, измеренную во время наблюдения (надир): если это лимфатический узел с предыдущим диаметром по короткой оси <10 мм, он должен достигать размера ≥15×15 мм или ≥15 мм по наибольшему диаметру; или ≥50% наибольшего диаметра узла, который ранее имел по короткой оси диаметр ≥10 мм. В случае гиперметаболизма на исходном ПЭТ-сканировании новообразования, обнаруженные с помощью КТ, также должны быть гиперметаболическими. И наоборот, любое новое поражение, обнаруженное при ПЭТ, должно быть подтверждено КТ.

Критерии Lugano

Цель рекомендаций Lugano, принятых в 2014 г., состояла в пересмотре критериев Cheson 2007 г. с тем, чтобы уменьшить их неопределенность и добиться более последовательной оценки терапевтического ответа при лечении различных видов лимфом для пациентов, включенных в клинические испытания.

Наиболее важными из вновь сформулированных принципов представляются три:

Другие обновления в критериях Lugano 2014 включают:

Все изменения, внесенные в предыдущее руководство, направлены на то, чтобы добиться более единообразных и последовательных оценок, необходимых для комплексных экспертиз в клинических испытаниях.

Включение в качестве преобладающего метода визуализации для измерения распределения и степени заболевания при ФДГ-зависимых лимфомах представляет собой серьезный сдвиг парадигмы, поскольку этот подход переходит от чисто анатомического ответа, основанного на размере, к оценке физиологического ответа, основанного на метаболизме опухоли. Такой подход должен обеспечить более точную и более раннюю оценку ответа на лечение опухоли (лимфомы), однако в литературе все еще существуют некоторые разногласия относительно использования промежуточной ПЭТ-оценки ответа на лечение в условиях клинических испытаний. В то время как новые критерии должны уменьшить субъективную вариабельность, которая существовала в отношении определения положительного результата ФДГ-ПЭТ, это наблюдение еще предстоит задокументировать в каких-либо многоцентровых клинических испытаниях, ориентированных на инновационные подходы к лечению лимфомы.

Правила измерения очагов

При выборе таргетных очагов/лимфатических узлов необходимо учитывать несколько факторов. Прежде всего выбирают не более шести ФДГ-зависимых очагов с наибольшей метаболической активностью, которые включают самые большие поражения - они наиболее репрезентативны для оценки общей опухолевой нагрузки пациента.

По возможности маркерные поражения следует выбирать из разных областей тела и включать медиастинальные и забрюшинные области поражения. При измерении маркерных лимфатических узлов длинная ось в аксиальной плоскости должна быть более >15 мм, при этом величину очага нужно определять в двух измерениях.

Все другие лимфатические узлы (до десяти отдельных или групповых очагов) могут быть выбраны на исходном уровне как немаркерные (или нецелевые) заболевания. Все выбранные очаги заболевания следует наблюдать на протяжении всего курса лечения.

В пользу применения ПЭТ в системе Lugano 2014 говорит тот факт, что результаты данного метода оценки результатов диагностических процедур легко коррелируют с КТ и клиническими наблюдениями. Кроме того, именно этот метод, не требующий определения маркерных и немаркерных очагов или измерения новообразований, позволяет объективно оценить общую опухолевую нагрузку у пациента.

Шкала результатов измерений варьирует от 1 до 5, где 1 - лучший результат, а 5 - наихудший. Каждое ФДГ-зависимое (или ранее ФДГ-зависимое) поражение оценивают отдельно, независимо от других (рис. 6, 7, см. цв. вклейку):

Оценка ответа на лечение

В данном случае оценка бывает изначально комплексной, так как включает результаты сразу нескольких методов исследования. Полный ответ (CR) отмечается при 1 или 2 баллах; балл 3 вместе с отсутствием ФДГ-зависимых поражений костного мозга интерпретируется как полный метаболический ответ, независимо от персистирующей массы на КТ (в структуре ПЭТ/КТ). Частичный ответ (PR): оценка по Deauville 4 или 5 при условии, что поглощение снижается по сравнению с исходным уровнем и отсутствует развитие структурной прогрессии на КТ (в структуре ПЭТ/КТ). Стабильное заболевание (SD), также называемое отсутствием метаболического ответа, соответствует оценке по шкале Deauville 4 или 5 без значительного изменения поглощения ФДГ по сравнению с исходным уровнем. Прогрессирующее заболевание (PD): оценка по шкале Deauville от 4 до 5 с возрастающей интенсивностью по сравнению с исходным уровнем или любым промежуточным сканированием и/или любым новым очагом с высоким содержанием ФДГ, соответствующим злокачественной лимфоме.

* * *

Представленные критерии позволяют наиболее объективно и полно оценить процесс лечения тех или иных заболеваний, будь то лимфома или метастатическое поражение лимфатических узлов. Выбор соответствующей системы оценки зависит непосредственно от заболевания и удобства использования в конкретном случае. Однако поиск универсальной и точной оценки ответа на противоопухолевое лечение все еще продолжается.

В данном разделе рассмотрены наиболее значимые системы оценки лимфатических узлов при использовании химиотерапевтического лечения, но также существует и множество других систем, используемых для оценки результатов борьбы с поражениями лимфатических узлов при других видах лечения (например, irRECIST для иммунотерапии). Они требуют отдельного рассмотрения.

Основной принцип таргетной терапии, лежавший в основе ее разработки, был связан с поиском опухолей, патогенез, а довольно часто и само возникновение которых связаны с наличием специфических молекулярных нарушений. Их блокирование само по себе приводит к гибели значимой части опухолевых клеток. В свою очередь блокирование драйверных нарушений может происходить как с помощью моноклональных антител, связывающихся с внеклеточными доменами и вызывающих деградацию рецептора, так и с низкомолекулярными препаратами, проникающими через клеточную мембрану и связывающими киназные домены рецепторов, блокирующими процессы фосфорилирования и активации нижележащих сигнальных молекул. Отметим, что одним из последних достижений, связанных с внеклеточными элементами, служащими мишенью, является активное развитие конъюгатов - лекарственных препаратов, включающих и моноклональное антитело для идентификации клеток, экспрессирующих мишень, и высокотоксичный цитостатический препарат, который высвобождается только при интернализации в клетку. Однако характеристика и обсуждение конъюгатов выходят за рамки темы данного раздела, так как антитело в данном случае используется лишь как способ доставки цитостатического препарата, а оценка эффекта от его использования аналогична с оценкой при химиотерапии.

В отличие от прочих видов лекарственных препаратов, таргетные ингибиторы блокируют лишь те клетки, в которых, во-первых, присутствует мишень для связывания, а во-вторых, активность данной молекулы имеет значение для патогенеза опухолевой клетки. Среди классических примеров опухолей, чувствительных к таргетной терапии, следует отметить BRAF -мутированную меланому кожи, гастроинтестинальные стромальные опухоли и, конечно, множество разных подтипов НМРЛ, о которых в основном и пойдет речь. Следует сказать, что в большинстве случаев при опухолях, ассоциированных с теми или иными драйверными мутациями, все или практически все опухолевые клетки несут эти нарушения и зависят от их активации нижележащих сигнальных каскадов. Именно это определяет ожидаемую ультравысокую эффективность таргетных препаратов.

При первом контакте опухоли и ИТК начинается активная гибель, в первую очередь через апоптоз, клеток, для которых блокируемый белок имеет драйверную функцию. Доля погибающих при этом клеток относительно всего объема опухолевой массы является биологическим значением "объективного ответа", описываемого по критериям RECIST 1.1. Именно на этом этапе между больными со сходными по наличию конкретного активирующего/драйверного нарушения опухолями начинают проявляться различия в глубине ответа, а позднее - в его длительности или механизме, определяющем рост опухолевых клеток на фоне активной концентрации препарата, то есть резистентности.

Противоопухолевое лечение изменяет клональную динамику опухоли за счет "искусственного" фактора селекции, вносимого в микроокружение опухоли - противоопухолевого препарата. Воздействие этого фактора может приводить к гибели части клеток, что и определяет клинический эффект противоопухолевого препарата. Возобновление роста всех или некоторых опухолевых очагов, а также появление новых очагов в других органах принято трактовать как клиническую резистентность к лечению. В зависимости от времени прогрессирования относительно начала терапии резистентность разделяют на первичную, когда деление значительной части опухолевых клеток, несмотря на терапию, продолжается, и приобретенную, когда вслед за первичным противоопухолевым эффектом, проявляющимся в виде стабилизации размеров опухолевых очагов или их уменьшения, следует возобновление роста. Несмотря на то что в обоих случаях лечение таргетным препаратом не приводит к полной эрадикации опухолевых клеток и требуется переход на другой вариант терапии, эти виды ответа на противоопухолевую терапию имеют существенные клинические различия. В первом случае возможно продолжение лечения, несмотря на неэффективность препарата против части опухолевых клеток. Второй вариант требует перехода на другой вариант лечения сразу.

Итак, оба вида резистентности влекут за собой изменения в тактике лечения пациентов. Несмотря на выраженные различия между ними, биологические механизмы, опосредующие каждый из видов резистентности, представляются весьма схожими. Как в одном, так и в другом случае часть опухолевых клеток переживает летальное для всех прочих клеток воздействие таргетного препарата. Различие заключается лишь в доле переживших его клеток относительно общего объема опухоли. Этот вид резистентности проявляется в усилении пролиферативной активности одного или нескольких клонов, что постепенно приобретает и клиническое значение, описываемое как прогрессирование заболевания.

Исследования опухолей, ассоциированных с активирующими мутациями, наиболее частым вариантом которых являются нарушения EGFR , показали, что до первого приема таргетного препарата соответствующая активирующая мутация присутствует в подавляющем большинстве опухолевых клеток. Данное наблюдение относится как к клеткам в пределах одного очага - когда имеет место так называемая внутриопухолевая гетерогенность, - так и к отдаленным метастатическим очагам - в таком случае фиксируется межопухолевая гетерогенность. Именно поэтому большинство опухолей, ассоциированных с активирующими мутациями, крайне чувствительны к противоопухолевому действию того или иного ИТК.

Тем не менее, как показывают результаты многочисленных крупных клинических работ, никто из пациентов не излечился от опухолевого процесса исключительно с помощью таргетной терапии. Более того, даже если не рассматривать случаи с первичной резистентностью, когда ответа на терапию нет изначально, известно, что для сходных по клиническим факторам пациентов эффект может продолжаться от нескольких месяцев до нескольких лет. И это, несомненно, имеет клиническое значение.

Точную классификацию резистентности, интересную в свете рассматриваемой темы, предложил идеолог теории эволюции опухолей Charles Swanton. Так, в одной из своих работ он утверждает, что появление "разрастающегося" клона может быть связано как с селекцией предсуществовавшего клона, ранее не имевшего преимуществ относительно прочих клеток, так и с формированием клона de novo , называемым адаптацией .

Различные по длительности ответы на терапию прежде всего объясняются тем, что опухолевые очаги гетерогенны по наличию активирующих мутаций, то есть в них сохраняется гипотетическая возможность продолжения роста части клеток просто за счет отсутствия мишени для противоопухолевого препарата (ИТК EGFR ). Различия же мутационного статуса EGFR между разными очагами у одного больного - это "межопухолевая" гетерогенность, достигающая 13,9%. Она легко объясняется первично-множественным характером солитарных очагов в легких. Гетерогенность в пределах одного опухолевого очага значительно сложнее как подтвердить в клинических образцах, так и объяснить.

Одно из первых наблюдений гетерогенности опухоли до проведения терапии ИТК было сделано в работе S.X. Jiang и соавт., опубликованной в 2008 г. Авторы, выполнив микродиссекцию нескольких клеточных кластеров из различных регионов одного опухолевого очага, подвергли их клонированию и далее - амплификации, создав из каждой опухоли несколько десятков "кластеров", соответствующих различным (в том числе довольно мелким) участкам опухоли. Данная процедура показала, что небольшая часть опухолевых клеток (5/27 кластеров, 1/20, 5/49 для каждой из опухолей соответственно) не несла активирующих мутаций - там наблюдался EGFR дикого типа, что может свидетельствовать о наличии гетерогенности и определять первичную резистентность к лечению.

Сходные наблюдения были сделаны и в другой работе китайских авторов, которые подвергли исследованию 1431 фрагмент, полученный из 45 аденокарцином легкого с мутациями EGFR (28–34 участка из одной опухоли). Для анализа мутационного статуса EGFR были использованы такие высокочувствительные методы генетического анализа, как денатурирующая высокоэффективная жидкостная хроматография и аллель-специфическая ПЦР. Исследование показало, что мутации EGFR присутствовали лишь в 80,6% (1154/1431) и 87,1% (1247/1431) опухолевых клеток по данным первого и второго методов соответственно. Любопытно, что опухоли с наличием внутриопухолевой гетерогенности также характеризовались меньшей степенью амплификации EGFR .

К сожалению, сомнения в реальности существования гетерогенности результаты этой работы полностью не устраняют. Так, сами авторы поднимают вопрос о недостаточной чувствительности применяемых методов, а также возможной контаминации исследуемого генетического материала нуклеиновыми кислотами неопухолевых клеток.

Клинически значимая гетерогенность опухоли по наличию в клетках ее составляющих активирующих мутаций могла бы выглядеть как сосуществование в опухоли нескольких доминантных клонов, зависимых от разных молекулярных нарушений. Теоретически подобная ситуация возможна лишь тогда, когда доминирующие клоны обладают сходным уровнем фенотипической адаптированности ("fitness"). К примеру, это наблюдается при колоректальном раке, где существует внутриопухолевая гетерогенность (например, мутаций KRAS ). Любопытно, что аденокарциномы легкого довольно часто представляют собой смесь из различных подтипов: папиллярного, лепидического и др. В одной работе, направленной на исследование вопроса гетерогенности активирующих мутаций, из 590 образцов аденокарциномы легкого было выявлено 105 образцов со смешанными вариантами гистологических типов аденокарциномы и 17 аденосквамозных опухолей. Мутации ALK были выявлены методом ИГХ и FISH у 10/122 пациентов, а мутации EGFR ИГХ и ПЦР - у 12/122. При исследовании ИГХ-окраски образцов с мутациями EGFR окраска представлялась гомогенной в 11/12 случаев, в то время как ALK лишь в 3/10. В единственном случае с внутриопухолевой гетерогенностью EGFR отсутствие мутации (конкретно ex19del) было выявлено в папиллярном компоненте, в то время как в муцинозном и ацинарном окрашивались 40 и 50% клеток соответственно.

К похожим выводам пришли и Elza C. de Bruin, Charles Swanton и соавт. В рамках своей работы они выполнили полноэкзомное (WES) и полногеномное (WGS) секвенирование 25 регионов в 7 резецированных опухолях, а также окружающих нормальных тканей. В этой работе показана выраженная вариабельность мутационного профиля - до 30% (от 4 до 63%). Мутации не были одинаковыми для различных участков каждого из семи случаев. При этом у одного из пациентов (L003) единственной одинаковой мутацией, выявленной в двух раздельных очагах, была L858R, из чего авторы делают вывод о раннем сходном происхождении этих очагов и значительном "fitness"-преимуществе, приобретаемом клетками с "драйверными" мутациями EGFR .

Тем не менее применительно к НМРЛ однозначно трактовать представленные данные в пользу присутствия в опухоли, ассоциированной с "драйверными" мутациями, клеток без этих нарушений не представляется возможным. Теоретически невозможно исключить погрешность современных методов детекции, когда пропорция опухолевых клеток в исследованном регионе опухоли недостаточна для достоверного определения соответствующего молекулярного нарушения. Так, в работе R. Govindan и соавт. тщательному исследованию методом NGS (381 depth) были подвергнуты 16 опухолей легкого. В результате было установлено, что во всех случаях мутации EGFR и KRAS являлись ранними событиями канцерогенеза, были "стволовыми" (truncal) и имели крайне высокую частоту измененного аллеля (VAT).

Любопытно, что генетическая гетерогенность присутствует и в нормальных тканях. Если взять две любые нормальные клетки одной ткани от здорового человека, то они будут нести сотни и тысячи молекулярных нарушений, которые будут отличать их друг от друга. Говоря об этом, нельзя не обратить внимания на известный биологам, но мало обсуждаемый в онкологии факт того, что опухолевые клетки имеют значительно меньше генетических различий, чем нормальные клетки, что подтверждает роль сменяемости клонов в эволюции опухолей. Для описания этих различий и взаимоотношения клеток в плане эволюции используются, например, индекс Симпсона, Шэннона или коэффициент сходства Жаккарда.

При применении этих показателей к опухолевым и нормальным клеткам неожиданно оказывается, что опухолевые клетки намного больше похожи друг на друга, чем нормальные. Например, фракция различных генетических нарушений между двумя любыми опухолевыми клетками у одного пациента значительно ниже, чем между двумя нормальными клетками. Меньшая гетерогенность опухолевых клеток объясняется их клональным происхождением и клональной "чисткой", то есть разрастанием "потомков" в первую очередь тех клонов, которые на фоне генетической нестабильности приобрели свойства, дающие значимые преимущества - например, драйверные активирующие мутации EGFR и ALK .

Любопытно, что неоспоримое преимущество в "fitness", приобретаемое опухолевыми клетками вместе с активирующими мутациями, может не распространяться на другие патологии, например, на доброкачественные опухоли. Так, в литературе описана довольно высокая частота гетерогенности мутаций "драйверных" активирующих генов среди доброкачественных опухолей, что позволяет предположить связь их свойств с комплексом генетических нарушений. Эта гетерогенность стирается в первичной злокачественной опухоли, где одна из следующих мутаций определяет сильное эволюционное преимущество - например, появление мутаций, определяющих приобретение инвазивности или других свойств злокачественных опухолей.

Так или иначе, промежуточной точкой в дискуссии о существовании гетерогенности можно считать работу Bert Vogelstein, одного из основных идеологов современной онкогенетики. По его мнению, данные о гетерогенности драйверной мутации в опухоли, имеющиеся на сегодняшний день, следует отнести к недостаткам генетических методов анализа: "шуму секвенирования", недостаточной глубине секвенирования и невысокой доле опухолевых клеток. В качестве подтверждения критического взгляда на результаты современных методов исследования генетических нарушений можно привести работу W. Shi и соавт., которые провели исследование способности WES выявлять мутации, характеризующие минорные субпопуляции, в опухоли. Для этой цели была сформирована база, которая включала технические и биологические повторы секвенсов до глубины, обычно применяемой в трансляционных исследованиях, где каждый из возможных соматических вариантов проверялся методом секвенирования "high-depth". В итоге было сформировано шесть пар технических повторов, каждый из которых включал независимую подготовку библиотек и секвенирование аликвот одной и той же ДНК в различные дни. При неоднократном проведении процедуры была показана неожиданно высокая частота дискордантности в результатах секвенирования и выявленных генетических аномалиях, что авторы исследования объясняют:

Таким образом, на настоящий момент принято считать, что чаще всего опухоли абсолютно гомогенны с точки зрения конкретного драйверного нарушения. В клинической практике из этого следует обоснованность однократной биопсии одного из регионов опухоли или одного из метастазов для определения тактики лечения.

Критерии оценки эффекта, предложенные ВОЗ в 1979 г., были в 2000 г. обновлены в рамках рекомендаций RECIST, а в 2009 г. повторно обновлены до версии 1.1. Они всегда были направлены на стандартизацию оценки ответа между различными центрами в рамках клинического изучения эффективности различных препаратов. Несмотря на то что критерии RECIST являются стандартным и практичным методом оценки, повсеместное применение этих критериев позволило в некоторых сценариях выявить и их недостатки. Некоторые из подобных недочетов оказались специфичны для той или иной нозологической формы (например, гастроинтестинальных стромальных опухолей), а другие - для определенных лекарственных препаратов. Подобные ситуации привели к необходимости разработки новых критериев, которые учитывали бы особенности развития ответа у специфических групп больных с конкретными молекулярными нарушениями на фоне терапии, направленной на их блокирование.

Одной из первых попыток адаптировать критерии ответа к новым вариантам лечения были критерии H. Choi для гастроинтестинальных стромальных опухолей и терапии иматинибом, которая была одним из первых успешных примеров таргетной терапии солидных опухолей. Клиническими предпосылками для этой системы послужили наблюдения, сделанные во время терапии иматинибом. В отличие от других опухолей на фоне таргетной терапии, основное проявление противоопухолевого действия данного препарата заключалось внутри опухолевых очагов, которые становились на изображениях КТ менее плотными и более гомогенными, однако практически не изменяли своих размеров. На основании этих наблюдений H. Choi и соавт. изучили особенности 172 очагов у 40 пациентов с метастатической гастроинтестинальной стромальной опухолью (GIST). В рамках этой работы были рассмотрены изменения их размеров, плотности по данным КТ и накопления радиофармпрепарата по данным ПЭТ-КТ. В результате исследования было показано, что конкретно для этого вида опухолей и отдельно взятой таргетной терапии уменьшение одного из размеров опухоли на 10% или уменьшение плотности на 15% обладает большей чувствительностью в определении больных, имеющих метаболический ответ, чем стандартные критерии RECIST (97% против 52%).

Вскоре после этого R.S. Bеnjamin и соавт. показали прогностическое значение критериев, разработанных H. Choi. В этой работе была изучена выживаемость больных метастатической GIST в течение 60 мес наблюдения в зависимости от изменения размеров и плотности опухолевых очагов через 2 мес терапии. Выделение группы ответивших пациентов на основании критериев Choi позволяло разделить больных по показателю выживаемости на две достоверно различные группы (р = 0,0002), в то время как RECIST не позволяла этого сделать - р = 0,74.

Введение критериев Choi для оценки эффекта на иматиниб при GIST стало принципиальным шагом вперед, так как они стали первой системой критериев ответа, специфической для данной нозологической формы, и лечения.

Кроме изменений, наблюдаемых в размерах и структуре очагов и описываемых при КТ, в результате противоопухолевого действия различных препаратов может изменяться и степень метаболической активности опухолевых клеток. Оценка изменений метаболической активности была впервые предложена в 1990-х годах для опухолей молочной железы. Действительно, изменение накопления радиофармпрепарата может также позволить выявить ранние изменения метаболической активности после введения препарата, а его степень может коррелировать с чувствительностью опухоли и, соответственно, с влиянием на отдаленные показатели выживаемости. Так, в одной из работ изменение показателей SUV через 8 дней после введения цитостатических препаратов пациенткам с раком молочной железы позволяло прогнозировать объективный ответ опухоли, развивавшийся значительно позднее. Эти и многие другие похожие результаты легли в основу концепции response-adaptive или риск-адаптированного подхода, когда тактика лечения может строиться на основании прогнозирования эффекта на ранних этапах лечения.

Крайне важно, что технические особенности метода позволяют определять образования 0,4–1,0 см, что соответствует 10⁸ –10⁹ клеток, при этом детекция образований с помощью метаболического метода возможна до предела 10⁷ клеток. Таким образом, способность ПЭТ прогнозировать полный регресс существенно ограничена.

Кроме полного ответа, который предполагает полное исчезновение рентгенологических проявлений опухоли, значительно чаще встречается менее выраженное уменьшение опухолевых проявлений - степень подобных изменений можно описать термином "глубина ответа". Под глубиной ответа принято понимать долю, на которую произошло уменьшение измеряемых очагов относительно размера до начала терапии. Любопытно, что подобный критерий пришел изначально из гематологии, где уровень снижения М-протеина использовался для оценки минимальной резидуальной болезни. Впоследствии этот критерий стали применять и в онкологии, в частности, к опухолям кишечника.Взаимодействия таргетных препаратов и опухолевых клеток с различными активирующими молекулярными нарушениями изучают очень давно. Однако проблему происхождения резистентности по-прежнему исследуют на клеточных линиях, разделяя при этом чувствительные и резистентные к терапии опухоли. Каждую из них изучают отдельно. Крайне важно обратить внимание на то, что вопрос остаточной опухоли и ее связи с объективно выявляемыми очагами на пике ответа на таргетную терапию практически не изучен. Информация, имеющаяся на настоящий момент по описанным случаям хирургического удаления опухолей на фоне эффекта ИТК EGFR , сводится к немногочисленным сериям пациентов. Суммируя опыт, представленный в виде отдельных наблюдений, можно констатировать, что применение различных ИТК у больных с подтвержденной драйверной мутацией EGFR при местно распространенном процессе позволяло с высокой вероятностью существенно уменьшить размеры опухоли, а также лимфатических узлов, а зачастую и выполнить полную циторедуктивную операцию. К сожалению, практически во всех описанных случаях, независимо от выраженности объективного рентгенологически описанного ответа, в удаленных образцах выявлялись опухолевые клетки. Однако в некоторых ситуациях на фоне длительного применения ингибиторов EGFR удавалось выявить полный патоморфологический регресс, описанная продолжительность которого была все же невелика - всего лишь 4 мес наблюдения. Важно сказать, что большинство попыток отмены препаратов после достижения полного патоморфологического регресса и выполнения полной циторедуктивной операции не имели успеха, и через определенное время у больных выявлялось прогрессирование болезни.

Одной из наиболее структурированных работ, посвященных исследованию предоперационной терапии ИТК, является проспективное нерандомизированное исследование второй фазы, проведенное H. Lara-Guerra и соавт. В рамках этого исследования 27 больных (независимо от наличия активирующих молекулярных нарушений) получали терапию гефитинибом в течение 4 нед до выполнения хирургического лечения. Очень важным с точки зрения темы обсуждаемого вопроса является то, что из 27 больных молекулярные нарушения, классифицируемые как активирующие мутации, были выявлены у 6 пациентов с аденокарциномой легкого. При этом у четырех из шести больных присутствовала делеция в экзоне 19. У двух из четырех больных с делецией на фоне терапии был выявлен частичный регресс в соответствии с критериями RECIST. У оставшихся двух больных регресс составил 10 и 27% соответственно. Важно отметить, что при морфологическом исследовании остаточной опухоли во всех случаях выявлялся массивный фиброз в центральной области со значительной потерей клеточности. Остаточная опухолевая ткань присутствовала в зонах массивного фиброза и, в частности, в зоне массивных лимфоцитарных инфильтратов. Весьма любопытным представляется наблюдение авторов о низкой пролиферативной активности опухолевых клеток при окраске на Ki-67 в зоне фиброза и высокая активность в зонах, богатых лимфоцитами.

Поразительно, что, несмотря на более чем 10-летнюю историю исследования рассматриваемого нами вопроса, интерес к нему по-прежнему не ослабевает, а понимание особенностей этой ситуации и описание полученных наблюдений находится на том же уровне. Так, последние работы, посвященные отдельным пациентам, которым было выполнено хирургическое лечение на фоне терапии, относятся к 2018–2019 гг. Суммируя все вышеизложенное, можно сказать, что, по-видимому, выраженное морфологическое уменьшение объема опухолевых очагов происходит на фоне терапии нечасто и практически не отражается на увеличении показателей выживаемости. Данные предположения, построенные на описанных выше единичных наблюдениях, находят подтверждение в последнем из представленных исследований, посвященных неоадъювантному применению ИТК EGFR - рандомизированному исследованию EMERGING-CTONG 1103. В исследование был рандомизирован 71 пациент и в результате было показано, что частота объективных ответов на фоне таргетной терапии не превышала таковую для цитостатической терапии, использовавшейся в контрольной группе (54,1% против 34,3%; р = 0,092). С точки зрения нашего исследования важным выводом можно считать относительно невысокую частоту большого морфологического ответа (объем остаточной опухоли <10%) на фоне эрлотиниба - 9,7%.

Одной из интересных особенностей таргетных препаратов является неоднозначная взаимосвязь между степенью уменьшения размеров опухолевых очагов, классифицируемых в соответствии с RECIST, и длительностью этого ответа, а также общей продолжительностью жизни. Так, на ранних этапах исследований не удавалось подтвердить интуитивно понятное предположение о большей продолжительности эффекта и жизни у больных, достигших более выраженного ответа на лечение - в первую очередь, полного рентгенологического регресса. Одним из возможных объяснений этому может быть то, что механизм противоопухолевого действия таргетных препаратов существенно отличается от такового для цитостатических препаратов, что в равной степени относится и к формированию механизмов резистентности к тем или иным лекарственным препаратам.

Тем не менее позднейшие работы позволили продемонстрировать прямую связь между глубиной ответа (DepORR, разделенную на квартили 1–25%, 25–50%, 50–75%, 75–100%) и временем без прогрессирования - как минимум для таргетных ингибиторов ALK . Однако существенно большая продолжительность жизни наблюдалась лишь для квартилей 3 и 4 (уменьшение опухоли >50%). Примером умозрительных заключений, свидетельствующих о наличии связи между "глубиной" ответа и длительностью времени до возникновения резистентности, является то, что в механистическом плане объем уменьшения опухоли есть проявление гибели клеток. Значит, уменьшается и число клеток, в которых в произвольном порядке будут происходить изменения, определяющие потерю чувствительности.

Вторым не менее значимым выводом, который мог бы быть сделан из оценки степени уменьшения опухоли, - это необходимость интенсификации лечения у тех пациентов, опухоль которых недостаточно уменьшилась на начальном этапе. Тем не менее подобных исследований на настоящий момент нет, а парадигма перехода на другой вариант лечения при недостаточном эффекте зафиксирована только в рекомендациях по лечению опухолей молочной железы с трипл-негативным фенотипом и HER 2 гиперэкспрессией/амплификацией для тактики адъювантного лечения. Альтернативным вариантом попытки влияния на улучшение результатов таргетной терапии является попытка максимизации эффекта в качестве первичного воздействия. В рамках этой парадигмы для таргетной терапии было рассмотрено много вариантов, включая комбинирование таргетных препаратов с локальным лечением, а также другими препаратами, например, цитостатическими. К сожалению, до настоящего момента развитие таргетной терапии в первую очередь связано с активным внедрением новых таргетных ингибиторов, но изменение принципиальных подходов, которые могли бы повлиять на отдаленные результаты, интересует научное сообщество в значительно меньшей степени.

Приведенное выше наблюдение, вне всякого сомнения, говорит о крайне высоком значении оценки эффекта при проведении таргетной терапии.

Подведем промежуточные итоги: несмотря на общее понимание механизмов, лежащих в основе противоопухолевого действия таргетных препаратов на опухолевые клетки с "драйверными" нарушениями, ни время достижения максимального эффекта, ни спектр изменений, происходящих в опухоли на фоне начала таргетной терапии и определяющих "пул" оставшихся и непогибших клеток, на настоящий момент в достаточной степени не изучены.

Одной из отличительных черт таргетной терапии является принцип ее действия, основанный на блокировании одного сигнального каскада. В связи с этим возникновение резистентности на фоне таргетной терапии также имеет целый ряд особенностей. Применительно к специфике оценки эффекта в данном случае требуется обратить внимание на возможность продолжения использованной ранее терапии после зафиксированного в соответствии с объективными критериями прогрессирования заболевания. "Лечение после прогрессирования" было впервые описано для терапии ингибиторами первого поколения опухолей, ассоциированных с наличием мутации EGFR . Принципиальной особенностью этой ситуации являлось то, что, несмотря на рост опухолевых очагов на фоне терапии, это никак не отражалось на самочувствии и симптомах болезни, что позволяло еще некоторое время продолжать прежнюю терапию.

Несмотря на то что данная концепция все более активно применяется и при других вариантах терапии, особенности прогрессирования, позволяющие продолжить терапию, до настоящего момента при оценке объективной рентгенологической картины не описываются.

Другим вариантом прогрессирования, которое требует отдельного рентгенологического описания и имеет принципиальное значение для формирования оптимальной тактики таргетной терапии, является олигопрогрессирование. Принципиальная особенность данного вида ответа на терапию - появление ограниченного числа очагов при потере чувствительности на фоне проводимой терапии. С точки зрения тактики оптимального воздействия выделяют олигопрогрессирование в головном мозге при сохранении контроля экстракраниальных очагов и экстракраниальное прогрессирование. В обоих случаях целесообразность применения локального воздействия на вновь появившиеся очаги оправдывается существенным увеличением продолжительности жизни пациентов после достижения локального контроля. Биология данного феномена применительно к опухолям с активирующими мутациями на фоне таргетной терапии связана с тем, что молекулярные механизмы, определяющие потерю чувствительности, появляются в отдельных опухолевых клетках, а не во всех опухолевых очагах одновременно, поэтому подавление клона, потерявшего чувствительность, приводит к продолжению клинического ответа.

* * *

К настоящему моменту в комбинации с ИТК EGFR были исследованы практически все классы противоопухолевых средств, включая цитостатические препараты, антиангиогенные препараты, ИКТ и даже вещества, применяемые для лечения других заболеваний, например, метформин. Часть изученных комбинаций позволяла достичь более длительного времени без прогрессирования относительно монотерапии ИТК, некоторые даже увеличивали показатели общей продолжительности жизни больных, но ни одна из попыток не предоставила возможность принципиального изменения парадигмы.

Таким образом, воздействие ИТК является значимым фактором, направляющим эволюцию опухоли. На ранних этапах одним из возможных механизмов адаптации могут быть быстрые процессы включения неселективной защиты, основанные на программах эпигенетической трансформации. Так или иначе, практически всегда часть опухолевых клеток выживает на фоне начальных этапов и постепенно возобновляет рост. Резистентная к ИТК опухоль - значительно более многообразная структура, так как является продуктом нескольких синхронно работающих механизмов адаптации. Такой взгляд на течение опухолевого процесса на фоне ИТК ставит под сомнение целесообразность селективного воздействия на отдельные механизмы приобретенной резистентности, которые могут иметь довольно высокое клиническое значение - Т790М и осимертиниб, но никогда не приведут к существенному изменению продолжительности жизни пациентов. Именно поэтому авторам представляется, что изменение тактики ранних этапов лечения, возможно за счет усиления его агрессивности или интеграции на первых часах терапии ИТК новых классов препаратов, направленных на блокирование эпигенетических механизмов адаптации, может привести к излечению больных.

Иммунотерапия - метод системной терапии, заключающийся в активации собственной иммунной системы пациента с целью получения лечебного эффекта при заболеваниях различной этиологии. Являясь одним из самых старых методов системной противоопухолевой терапии, в последнее время она переживает новый подъем, связанный с разработкой ряда новых и перспективных подходов к лечению ЗНО.

Современная иммунотерапия основывается на использовании моноклональных антител, направленных против мишеней, играющих важную роль в формировании иммунного ответа.

История применения антител начинается в 1890 г. с работ Эмиля фон Беринга (Emil von Behring) и Сибасабуро Китасато (Shibasaburo Kitasato). В них было продемонстрировано, что культура дифтерийной или столбнячной палочки, подвергшаяся предварительной стерилизации, вызывает в крови подопытных животных образование иммунных субстанций, способных нейтрализовать токсические вещества, продуцируемые этими же бактериями. Изначально эта субстанция была названа антитоксином. В тех же работах было обнаружено, что при введении животному антитоксина, выделенного у другого животного, у первого формируется резистентность к заболеванию или даже наступает излечение от него. Эти работы послужили основанием для присуждения Эмилю фон Берингу Нобелевской премии в области физиологии и медицины. В дальнейшем идеи использования антитоксинов и "антисыворотки" при лечении разных заболеваний (в том числе и рака), а также введение привычного сейчас термина "антитело" были связаны с именем Пауля Эрлиха (Paul Ehrlich).

Первые сообщения о применении пассивной иммунотерапии в лечении человека появились в конце XIX в. В то время сыворотки иммунизированных осла и собаки были впервые применены для лечения полусотни пациентов с ЗНО (Hericourt J., Richet, C., 1895). При этом в нескольких случаях было зафиксировано уменьшение размеров опухолевых узлов и снижение выраженности симптомов болезни.

В настоящее время к методам пассивной иммунотерапии ЗНО по классификации S. Rosenberg помимо моноклональных антител относятся культивируемые ex vivo опухоль-инфильтрирующие лимфоциты, лимфокин-активированные киллеры.

Современный этап применения моноклональных антител в онкологии начался с работ D. Pressman и L. Korngol. Авторами была доказана идея использования антител для установления точной локализации метастазов остеогенной саркомы. Однако использование этой методики было затруднено в связи с техническими трудностями и существенными материальными затратами для получения необходимого количества моноклональных антител. Гораздо более доступными для использования антитела стали после исследований G. Kohler и C. Milstein, разработавших рекомбинантную гибридомную технологию их получения. За эту разработку авторы также удостоились Нобелевской премии. Первые же пациенты были пролечены L. Nadler и коллегами уже в 1979 г. С тех пор тысячи пациентов с ЗНО уже получили и продолжают получать терапию моноклональными антителами.

В настоящее время известно, что классификация цитотоксических моноклональных антител включает три группы. В первый класс входят неконъюгированные антитела, способные самостоятельно вызывать гибель раковых клеток. Во второй и третий классы входят антитела, конъюгированные с токсическими веществами или изотопами, а также антиидиотипические антитела (вакцины).

Моноклональное антитело по химической структуре является иммуноглобулином, состоящим из двух легких и двух тяжелых цепей, а также имеющим постоянный и гипервариабельный домены (рис. 8, см. цв. вклейку). Константным доменом иммуноглобулин прикрепляется к цитотоксическому лимфоциту, а именно к его Fc-рецептору, а гипервариабельным доменом соединяется с антигеном на поверхности клетки опухоли.

В последние несколько лет создание новых лекарственных препаратов, способных активировать противоопухолевый компонент иммунной системы, резко изменило подходы к лечению множества злокачественных образований. Так, например, применение ИКТ иммунного ответа привело к увеличению эффективности лечения ряда ЗНО. На данный момент речь идет в первую очередь о таких ингибируемых контрольных точках, как CTLA-4 (и соответствующий препарат ипилимумаб), PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб) и PD-L1 (атезолизумаб, дурвалумаб).

Первой нозологической формой, в лечении которой был исследован и до сих пор активно применяется первый иммуноонкологический препарат (ипилимумаб), является меланома кожи. В результате исследований удалось не только доказать существенное увеличение 4-летней общей выживаемости, но и статистически подтвердить вероятность достижения продолжительных результатов после проведения укороченного курса терапии. Создание же ингибиторов PD-1/PD-L1, в свою очередь, позволило значительно увеличить эффективность терапии пациентов с НМРЛ без таргетируемых мутаций, что отражено во всех рекомендациях, начиная с 2016 г.

Следующим типом солидных опухолей, при которых терапия иммуноонкологическими препаратами нашла широкое и успешное применение, является светлоклеточный рак почки. Иммунотерапия при распространенном раке почки в настоящее время является одним из наиболее предпочтительных методов системной лекарственной терапии вне зависимости от линии лечения. Первый из зарегистрированных ИКТ в терапии рака почки - ниволумаб, являющийся человеческим моноклональным антителом к рецептору PD-1. Применение ниволумаба в данном контексте было одобрено на основании рандомизированного исследования третьей фазы CheckMate 025.

Механизм действия иммунотерапии

Иммунологический надзор в организме человека - приобретенная в процессе эволюции способность иммунной системы организма распознавать и уничтожать появляющиеся опухолевые клетки.

Одной из важнейших черт ЗНО является приобретение опухолевой клеткой в процессе ее развития способности избегать распознавания и уничтожения клетками иммунологического надзора. В связи с этим иммунотерапия в онкологии включает лекарственные средства, активирующие иммунную систему пациента, а также препараты, подавляющие механизмы уклонения опухолевых клеток от влияния иммунной системы макроорганизма.

Чаще всего иммунную систему классифицируют на врожденную и приобретенную. Врожденная иммунная система считается первой линией защиты, обеспечивающей мгновенный ответ на чужеродные агенты, но неспособной генерировать специфический ответ на конкретный антиген. Приобретенная иммунная система (также называемая адаптивной) является высокоспецифичной и формирует ответ исходя из свойств конкретного антигена, однако активация данного ответа требует большего времени, а также участия некоторых клеток врожденной иммунной системы. В формировании противоопухолевого иммунного ответа принимает участие множество различных клеток иммунной системы. Основными эффекторными клетками являются цитотоксические Т-лимфоциты (CD8), Т-хелперы (CD4) с подклассами Th1 и Th2. Цитотоксические лимфоциты содержат на поверхности Т-клеточный рецептор, распознающий специфические для опухоли антигены. Активированные Т-лимфоциты занимают ключевые места в подавлении опухолевых клеток, а также участвуют в создании иммунной "памяти". Воспалительные T-хелперы распознают антиген, который презентуется макрофагом. Th1-клетки вырабатывают эффекторные молекулы (гамма-интерферон, интерлейкины 2 и 3, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор - ГМ-КСФ), которые в свою очередь стимулируют деление цитотоксических лимфоцитов, а также активируют макрофаги. Тh2-клетки распознают антигены, расположенные на поверхности В-лимфоцитов. Далее запускается синтез интерлейкинов, которые обеспечивают выработку антител (иммуноглобулинов), стимулируют деление и дифференцировку В-лимфоцитов. В формировании противоопухолевого иммунного ответа также участвуют натуральные киллеры (NK-клетки). Они способны распознавать и разрушать опухолевые клетки, если те конъюгированы с антителами или лишились молекул главного комплекса гистосовместимости I типа (ГКГ I) на своей поверхности. Схема формирования Т-клеточного ответа представлена на рис. 9 (см. цв. вклейку).

Опухолевые антигены, высвобожденные опухолевой клеткой, представляются антиген-презентирующими клетками (АПК) Т-лимфоцитам. В результате Т-лимфоциты активируются. Запускаются их пролиферация и разделение на эффекторные клетки и клетки памяти. Активированные Т-лимфоциты распознают антигены опухоли, расположенные на ее поверхности, и уничтожают их при помощи цитокинов. Т-лимфоциты способны распознать лишь те антигены, которые были "представлены" им АПК. Перед представлением антиген должен быть поглощен АПК (дендритными клетками, макрофагами или В-лимфоцитами), обработан и фрагментирован, а затем презентирован в виде пептидных фрагментов в ГКГ. Для полноценной активации Т-клеток необходимо наличие нескольких активирующих каскадов. Помимо стимуляции Т-клеток с участием молекул ГКГ, требуется формирование дополнительного положительного ко-стимулирующего сигнала, к которому можно отнести рецепторы CD28, CD40 и др. После одномоментного формирования двух этих сигналов (антигенспецифического и ко-стимулирующего) происходит активация Т-лимфоцита. Рецепторы, которые принимают участие в интеграции сигналов, являются так называемыми контрольными точками иммунитета. Существует два варианта сигналов: активирующие иммунный ответ и, наоборот, подавляющие активность иммунных клеток и тем самым уменьшающие эффективность иммунной системы. Данный процесс называют отрицательной ко-стимуляцией. Основной задачей данного процесса является поддержание гомеостаза, а также защита здоровых тканей от возможного негативного воздействия иммунной системы и тем самым предотвращение развития аутоиммунных заболеваний. Действия Т-лимфоцитов в дальнейшем будут зависеть от взаимодействия активирующих и ингибирующих сигналов. Глубокое изучение иммунной системы, механизмов ее работы и формирования вариантов работы ее компонентов с клетками опухоли и микроокружения в процессе возникновения ЗНО привело к формированию понятия "иммунного редактирования". В английском языке наиболее часто эта концепция описывается тремя Е.

На сегодняшний день существует несколько теорий формирования механизмов, позволяющих опухолевым клеткам избегать иммунного контроля. Первая заключается в подавлении образования опухолевых антигенов, например, посредством инактивации экспрессии ГКГ либо разрушением молекул, участвующих в представлении антигенов, либо подавлением созревания и функции АПК. Вторая теория заключается в подавлении активности Т-лимфоцитов опухолевыми клетками. Одним из вариантов этого механизма является выброс клетками опухоли факторов подавления иммунитета, которые поглощаются "спящими" Т-лимфоцитами. Результатом этого становится преобразование их в регуляторные клетки (Т-reg). Т-reg подавляют деление эффекторных Т-лимфоцитов и выделение ими цитокинов, участвующих в подавлении опухоли, а также угнетают деление В-лимфоцитов и выработку ими антител. Следующий вариант представляется способностью опухолевых клеток влиять на так называемые контрольные точки иммунного ответа, подавляющие функцию цитотоксических Т-клеток (а именно такие молекулы, как CTLA-4, PD-1).

Одна из таких контрольных точек, CTLA-4, представляет собой мембранную молекулу, которая экспрессируется Т-клетками. Ее взаимодействие с лигандами подавляет активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов.

Как указано ранее, существуют различные варианты рецепторной ко-стимуляции: отрицательная и положительная. Основным отрицательным ко-стимулятором является мембранная молекула - рецептор программируемой клеточной смерти (PD-1), который участвует в дифференцировке лимфоцитов. Именно с экспрессией этого рецептора на поверхности злокачественных клеток связана иммунорезистентность опухоли. При взаимодействии рецептора PD-1, который находится на цитотоксических Т-лимфоцитах с лигандом PD-L1, расположенным на опухолевой клетке, происходит подавление иммунного ответа (рис. 10, см. цв. вклейку).

Использование таких контрольных точек иммунного ответа, как CTLA-4 и PD-1/PD-L1 в качестве мишеней для терапевтического воздействия, должно привести к активации борьбы иммунной системы с опухолью вне зависимости от вида опухоли и ее распространенности, так как данный вариант терапии будет работать системно во всем организме. Не менее важным преимуществом иммунотерапии в онкологии является возможность адаптировать терапию к меняющимся характеристикам опухоли, а также возможность обеспечения долговременной иммунологической памяти и длительного контроля опухоли. Конкретно рецептор СTLA-4 также является и одним из главных негативных регуляторов Т-клеточной активности, который предотвращает развитие аутоиммунного ответа. Действие данного рецептора реализуется в момент представления антигена АПК в лимфатических узлах (рис. 11, см. цв. вклейку).

Основная же функция рецепторов PD-1 состоит в подавлении Т-лимфоцитарной активности в тканях. Их действие осуществляется в эффекторную фазу иммунного ответа. Взаимодействие рецептора PD-1 с лигандами PD-L1/2 позволяет опухолевым клеткам избежать уничтожения путем инактивации Т-лимфоцитов (рис. 12, см. цв. вклейку). Блокада же рецепторов CTLA-4 и PD-1, расположенных на Т-лимфоцитах, либо лигандов PD-L1/2 на клетках опухоли позволяет предотвратить этот процесс (рис. 13, см. цв. вклейку).

К сожалению, препараты для иммунотерапии оказались эффективными не для всех пациентов, и маркеры, которые могли бы достоверно прогнозировать их эффект у конкретного пациента, пока не определены. Определение таких маркеров представляется крайне важным, так как это позволило бы идентифицировать тех пациентов, которые потенциально могут получить максимальную пользу от проводимой терапии. На сегодняшний день наиболее изученными и используемыми в клинической практике предиктивными факторами для назначения иммунотерапии являются экспрессия PD-L1, микросателлитная нестабильность и статус MMR, мутационная нагрузка опухоли (TMB).

Существуют два варианта определения экспрессии PD-L1: ПЦР или ИГХ. Чаще всего в рутинной практике экспрессия PD-L1 определяется ИГХ-методом. Особенность ИГХ-исследования состоит в том, что могут быть использованы различные доступные на рынке диагностические антитела (22C3, SP142, SP263 и др.), представленные в табл. 1, а также разное оборудование и системы подсчета позитивных клеток. Все это вносит определенную путаницу и усложняет процесс диагностики.

Несмотря на отсутствие однозначных предиктивных маркеров эффективности, примерно у 20–40% пациентов применение иммунотерапии приводит к достижению стойкого и продолжительного противоопухолевого эффекта. Объективная оценка достигаемого полученного ответа на фоне иммунотерапии также имеет свои особенности. Так, например, в процессе регистрационных клинических исследований были зафиксированы ответы, нетипичные для других терапевтических опций, что потребовало изменения критериев оценки. При проведении иммунотерапии, как и при проведении классической химиотерапии, опухолевые очаги могут уменьшаться в размере, что будет соответствовать объективному ответу на проводимое лечение. Может наблюдаться и их увеличение, которое, казалось бы, означает, что заболевание прогрессирует. Однако опухоль может увеличиться в размере и за счет ее инфильтрации иммунными клетками - это явление получило название "псевдопрогрессирование". Более того, при подтверждении частичного ответа или стабилизации болезни возможно даже появление новых очагов, не зарегистрированных ранее.

Оценка эффективности иммунотерапии в онкологии

Ингибиторы точек иммунного ответа значительно изменили стандарты терапии многих типов солидных опухолей. Принципиальными различиями между иммунотерапией и другими вариантами системной лекарственной терапии являются возможность развития длительного ответа и псевдопрогрессирования.

Несмотря на выраженную эффективность ИКТ у отдельных пациентов, большинство из них не получают никакого преимущества от применения данной группы препаратов. Отбор пациентов, у которых может быть эффективна иммунотерапия, является серьезной проблемой, требующей глубокого анализа и понимания как механизмов действия иммунотерапии, так и ее влияния на опухолевое микроокружение. На сегодняшний день известно лишь несколько предиктивных факторов эффективности иммунотерапии: экспрессия PD-L1 и опухолевая мутационная нагрузка (tumor mutation burden). Другие биомаркеры, например, соотношение лимфоцитов/нейтрофилов, лактатдегидрогеназа и карциноэмбриональный антиген, сегодня хорошо изучены, но ученые пришли к выводу о том, что их предиктивная ценность ограничена. Это делает особенно важным определение критериев для оценки пользы ИКТ как составляющей иммунного ответа во время лечения. Стандартными критериями для оценки ответа в клинических исследованиях и клинической практике сегодня являются критерии ВОЗ и критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), однако ни одна из этих систем не включает сколько-нибудь адекватные суждения для оценки и исключения псевдопрогрессирования. Для решения этой проблемы было предложено несколько принципиально новых систем: irRC, irRECIST, iRECIST.

Критерии RECIST 1.1

Наиболее широко применяемой системой для сравнительной оценки эффекта любой противоопухолевой терапии является RECIST 1.1. Об этих критериях детальнее рассказано в разделе 2. Несмотря на широкое применение этой системы в клинических исследованиях препаратов с иммуноопосредованным механизмом действия, существуют некоторые ограничения в ее применении для оценки эффективности иммунотерапии. Например, раннее увеличение размера опухоли или появление новых очагов не всегда отображает истинное прогрессирование при применении иммунотерапии. Для того чтобы преодолеть ограничения RECIST 1.1, были разработаны другие шкалы оценки, описываемые ниже.

Критерии IrRC

Отличия IrRC от RECIST 1.1 заключаются в появлении понятия "общей опухолевой массы" и необходимости подтверждения прогрессирования заболевания при последующей оценке через 1 мес. Потребность в корректировке имевшихся критериев возникла с внедрением лечения диссеминированной меланомы ипилимумабом в клинических исследованиях. Позднее эта система оценки была применена в других клинических исследованиях иммунотерапии при изучении новых препаратов для лечения различных солидных опухолей.

В данной системе допустимо наличие не более 5 таргетных очагов на один орган и в сумме не более 10 очагов во внутренних органах и не более 5 кожных очагов. Для отнесения очага к измеряемым его размер должен быть не менее 5×5 мм. К неизмеряемым очагам отнесены остеобластические очаги, поражение мозговых оболочек, выпот в плевральной и перикардиальной полостях, асцит, перитонеальный и лимфогенный канцероматоз, а также образования без четких контуров. Введено понятие "общая опухолевая масса", которая рассчитывается как сумма произведений двух максимальных перпендикулярных размеров. Данные критерии впервые включали понятие псевдопрогрессирования: подчеркнем, что появление новых очагов не является в системе IrRC свидетельством прогрессирования. В случае появления новых очагов окончательная оценка ответа опухоли на лечение требует подтверждения через 4 нед.

Критерии IrRECIST

Несмотря на более адекватную оценку результатов иммунотерапии, система IrRC в клинической практике довольно неудобна. В 2013 г. попытались объединить две системы. Были сформированы критерии оценки ответа солидных опухолей на иммунотерапию (IrRECIST). Правила измерения и оценки результатов здесь в целом идентичны системе RECIST 1.1, за исключением некоторых значимых моментов: возникновение новых очагов, как и в системе IrRC, не является прогрессированием, размеры диаметров новых очагов прибавляются к общей сумме таргетных очагов, окончательная оценка ответа опухоли требует подтверждения через 4 нед. Однако в настоящее время как в рутинной практике, так и в рамках клинических исследований чаще всего используется система оценки RECIST 1.1. Основные различия в вышеописанных системах оценки представлены в табл. 2.

Критерии iRECIST

L.Seymour и соавт. разработали еще одну систему критериев оценки иммунного ответа при солидных опухолях (iRECIST) - улучшенную версию RECIST 1.1. В iRECIST возникновение новых очагов, как и в системе IrRC, не расценивается как прогрессирование, однако, в отличие от IrRC, размеры диаметров новых очагов не прибавляются к общей сумме таргетных очагов, а окончательная оценка ответа опухоли требует подтверждения не строго через 4 нед, но и не позднее 8 нед.

Альтернативные варианты шкал

Необходимо отметить, что на сегодняшний день все еще не принята единая система оценки эффективности иммунотерапии, интегрированная в клиническую практику и позволяющая в полной мере учесть сложную кинетику поведения опухоли на фоне терапии ИКТ иммунного ответа.

Попытки разработать другие варианты оценки эффективности лечения время от времени предпринимаются. Например, Filippo G. DallʼOlio и соавт. в 2022 г. опубликовали результаты исследования, в которое было включено 94 пациента с НМРЛ, получавших системную лекарственную терапию второй линии: 61 пациент в группе терапии ИКТ иммунного ответа и 33 в группе стандартной химиотерапии. Для оценки эффективности терапии в данном исследовании применяли показатель опухолевого объема, который полуавтоматически рассчитывался при использовании специального программного обеспечения для КТ. Таргетные очаги определялись при применении критериев шкалы RECIST 1.1. У каждого пациента было проведено три измерения объема опухоли: КТ-1 выполнялось за 8–12 нед до начала иммунотерапии, КТ-0 на исходном уровне перед началом иммунотерапии, а КТ+1 было первой оценкой после начала иммунотерапии. Проводили расчет процентного увеличения объема опухоли до и после иммунотерапии. Результаты данного исследования продемонстрировали, что даже среди когорты с выявленным прогрессированием заболевания на фоне иммунотерапии имеется доля пациентов, которые получают преимущество от продолжения терапии ИКТ.

Псевдопрогрессирование и гиперпрогрессирование

В связи со спецификой механизма действия ИКТ ответы на данное лечение могут быть вариабельными и включать такие феномены, как псевдопрогрессирование и гиперпрогрессирование.

В первом случае наблюдается увеличение таргетных очагов или появление новых очагов, выявленное при выполнении радиологического обследования. Однако при последующей визуализации (минимум через 4 нед) отмечается стабилизация или уменьшение опухолевой нагрузки. Данный феномен впервые был описан у пациентов с меланомой, которые в рамках системной лекарственной терапии получали ИКТ иммунного ответа ипилимумаб. Возможное биологическое объяснение столь атипичного ответа - продолженный рост опухоли до тех пор, пока не реализуется противоопухолевый иммунный ответ. Другой возможный механизм развития феномена псевдопрогрессирования - инфильтрация опухоли цитотоксическими Т-лимфоцитами и воспалительными реакциями в опухолевой среде до достижения адекватного иммунного ответа. Частота развития псевдопрогрессирования составляет 2,78−9,69% при меланоме и 1,81−5,77% при НМРЛ. Среди пациентов с зарегистрированным псевдопрогрессированием в дальнейшем возможно развитие длительного объективного ответа на иммунотерапию.

На сегодняшний день предиктивные факторы развития псевдопрогрессирования неизвестны. Одним из возможных способов провести дифференциальную диагностику и отличить истинное прогрессирование от ложного является ранняя оценка циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК). Чувствительность цоДНК для прогнозирования псевдопрогрессирования составила 90%, а специфичность - 100%. Оценка цоДНК в режиме реального времени может достоверно помочь отличить псевдопрогрессирование от истинного, но на сегодняшний день все еще не проведены крупные многоцентровые рандомизированные исследования на эту тему. Кроме того, данная методика является достаточно дорогостоящей и доступна лишь в немногочисленных клиниках, что препятствует ее применению в рутинной клинической практике.

Однако, как уже было отмечено, псевдопрогрессирование встречается редко. Гораздо чаще при рентгенографическом обследовании выявляют истинное прогрессирование, которое и является первым ответом на терапию. И тогда продолжать ее следует только в отношении тщательно отобранных пациентов, у которых от этого наблюдается реальная клиническая польза, а лечение не сопряжено с развитием иммуноопосредованных нежелательных явлений.

Подчеркнем, что все предложенные системы оценки эффективности терапии предполагают необходимость повторного подтверждения факта прогрессирования путем рентгенографии, и лишь после этого можно принимать решение о том, какого рода прогрессирование имеет место при применении иммуноонкологических препаратов. До этого проводимая терапия продолжается в прежнем объеме.

Гиперпрогрессирование представляет собой ускоренный рост опухолевой массы на фоне проведения иммунотерапии. Однако до сих пор в литературе нет однозначной и точной дефиниции данного феномена. Немногочисленные научные публикации подразумевают под гиперпрогрессированием увеличение скорости роста опухоли не менее чем в 2 раза по сравнению с ранее зафиксированной скоростью. Возможный механизм развития гиперпрогрессирования - влияние ИКТ на опухолевое микроокружение путем активации опухоль-ассоциированных макрофагов и перевода их в иммуносупрессивный статус, что может привести к утере иммунологического контроля опухолевого роста.

В ходе исследования, включавшего 406 пациентов, получавших терапию по поводу НМРЛ, R. Ferrara и соавт. пришли к выводу, что гиперпрогрессирование может наблюдаться у 13,6% пациентов этой когорты. Еще одним выводом из данного исследования стало то, что гиперпрогрессирование серьезно влияет на прогноз заболевания, значительно ухудшая его. Пациенты с зафиксированным гиперпрогрессированием в течение первых 6 нед после начала терапии блокаторами PD1/PDL1 имели существенно худшие показатели общей выживаемости в сравнении с пациентами, у которых было зарегистрировано просто прогрессирование заболевания. Медиана общей выживаемости в первой группе составила 3,4 мес (2,8–7,5 мес) по сравнению с 6,2 мес (5,3–7,9 мес) во второй группе (HR 2,18; 95% ДИ 1,29–3,69; p = 0,003).

С целью оценки эффективности проводимой специфической терапии обычно используют лучевые методы визуализации (КТ, МРТ, УЗИ и т.д.), а также динамику опухолевых маркеров, таких как ПСА (простатический специфический антиген), РЭА (раковый эмбриональный антиген), ХГЧ (хорионический гонадотропин человека), СА-125, СА-15-3, СА-19-9 и др.

Опухолевыми маркерами традиционно считались белки или другие вещества, которые продуцируются опухолевыми клетками в большом количестве и могут быть обнаружены в крови, моче, кале, слюне. Серологические опухолевые маркеры представляют собой белки, которые синтезируются опухолевыми клетками или другими клетками организма в ответ на рак. Эти же маркеры могут давать информацию об агрессивности опухоли, опухолевой нагрузке и ответе организма на лечение.

В современной онкологии все чаще используют геномные маркеры, которые определяют непосредственно в опухоли или опухолевых фрагментах. Одни маркеры связаны только с одним типом рака, другие могут быть связаны с несколькими различными типами опухолей.

Онкомаркеры разделяют на два типа: циркулирующие опухолевые маркеры и маркеры опухолевой ткани. Первые обычно определяют в крови, моче, кале, асците или плевральной жидкости онкологических пациентов. Их используют для оценки прогноза, определения стадии заболевания (остаточная опухолевая болезнь после хирургического лечения) или оценки рецидива после лечения, динамики эффекта лечения на фоне проводимой терапии.

Примером циркулирующих опухолевых маркеров может быть кальцитонин, который используют для оценки ответа на лечение, скрининга рецидива и оценки прогноза медуллярного рака щитовидной железы. Вошедший в рутинную практику СА-125 - маркер эффективности лечения и оценки рецидива рака яичников. Определение опухолевых маркеров широко применяется и у гематологических больных: например, β₂ -микроглобулин, который измеряют в крови, моче или спинномозговой жидкости, помогает в оценке прогноза и эффекта терапии при множественной миеломе или хроническом лимфолейкозе.

Маркеры опухолевой ткани определяют в самих опухолевых клетках. Таким образом можно получить дополнительные данные для диагностики, стадирования, прогноза и выбора терапии - например, таргетной.

Примеры маркеров опухолевой ткани, которые используют в качестве биомаркеров для лечения рака, включают определение рецепторного статуса прогестеронов и эстрогенов, анализ мутации гена FGFR 3, уровень экспрессии PD-L1 и многие другие.

Онкомаркеры, используемые в клинической практике, должны обладать определенными параметрами. К важнейшим характеристикам идеального онкомаркера относятся высокая специфичность для данного типа опухоли и высокая чувствительность, позволяющая избежать ложных результатов. Кроме того, уровни маркера должны надежно коррелировать с опухолевой нагрузкой, точно отражая любое прогрессирование или регресс опухоли, а также короткий период полувыведения, во время которого необходимо проводить серию частых измерений. Желательно, чтобы тест на определение онкомаркеров был еще и дешевым, простым в употреблении на большой популяции и в то же время приемлемым для конкретных целевых групп. Однако на сегодняшний день такого идеального онкомаркера все еще не существует.

В табл. 3 представлены примеры онкомаркеров, используемых в клинической практике.

Высокие уровни одних маркеров подтверждают подозрения о наличии ЗНО, других - служат основанием для дополнительного обследования, так как концентрации маркеров могут повышаться и при доброкачественных опухолях и воспалительных заболеваниях.

Опухолевые маркеры широко используют в клинической практике, ибо первоначальные ожидания в отношении их чувствительности и специфичности вполне себя оправдали, но, кроме того, в определенных ситуациях большинство маркеров имеет еще и диагностическое значение. Опухолевые маркеры могут помочь в диагностике рецидива и в некоторых случаях способны предсказать рецидив за несколько месяцев до появления его непосредственных симптомов.

Примечание : АФП - альфа-фетопротеин; РЭА - раковый эмбриональный антиген; ХГЧ - хорионический гонадотропин человека.

В настоящее время известно более 200 онкомаркеров, однако в рутинной практике широко используют лишь 10–15 из них. На уровень опухолевых маркеров может влиять множество факторов: наследственные, расовые, пол, возраст, физиологическое состояние, циркадные ритмы и суточные изменения, вредные привычки, диагностические исследования, течение послеоперационного периода, принимаемые препараты.

В табл. 4 представлены основные онкомаркеры, используемые в клинической практике.

Примечание : АФП - альфа-фетопротеин; ПСА - простатический специфический антиген; РЭА - раковый эмбриональный антиген; ХГЧ - хорионический гонадотропин человека; "+" - незначительно повышен; "++" - повышен; "+++" - сильно повышен.

Рекомендации по использованию онкомаркеров устанавливают Национальная академия клинической биохимии (National Academy of Clinical Biochemistry, NACB, USA) и Европейская группа по опухолевым маркерам (European Group on Tumor Markers, EGTM). В отечественной практике эти рекомендации принципиальных возражений не вызвали.

Однако важно помнить, что онкомаркеры не используют для окончательной постановки диагноза из-за недостаточной чувствительности и специфичности. Ни один маркер неспецифичен лишь для одного типа опухолей, но некоторые действительно преимущественно связаны с их определенным видом. Некоторые онкомаркеры также могут использоваться как косвенный предиктор эффективности лечения и раннего выявления рецидива. В иных случаях маркеры становятся критерием для принятия клинического решения.

Например, для больных герминогенными опухолями обязательным является определение хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) и альфа-фетопротеина (АФП). Они используются как для стадирования заболевания, так и для контроля рецидива. В данном случае имеет место та исключительная ситуация, когда лечение пациента с высоким уровнем маркеров и клиническим проявлением болезни можно начать по жизненным показаниям, а верификацию заболевания выполняют уже после стабилизации состояния пациента. Однако в других ситуациях значение маркеров менее очевидно, например, роль ПСА в скрининге рака простаты, анализ CA-15-3 при наблюдении за пациентами с раком молочной железы являются предметом споров.

Отметим, что снижение уровней тех или иных маркеров, так же как сроки их нормализации в процессе лечения, существенно различаются.

На сегодняшний день серологические опухолевые маркеры целесообразно использовать с целью оценки эффективности терапии, прогноза заболевания, доклинического выявления рецидивов, а также в уточняющей диагностике. В будущем определение опухолевых маркеров, возможно, будет сосредоточено на микрочипах экспрессии генов, протеомике и обнаружении циркулирующих опухолевых клеток.

Поскольку некоторые опухоли выделяют клетки и генетический материал в кровь, иногда можно исследовать образцы крови. Хотя эти "жидкие биопсии" еще не используют в повседневной практике, они имеют несколько потенциальных преимуществ. Они не связаны с необходимостью выполнять биопсию или хирургическое вмешательство, поэтому их можно делать чаще, чем стандартные биопсии или в тех случаях, когда инвазивные вмешательства нежелательны. С помощью жидкостной биопсии можно обнаружить и некоторые генетические нарушения. Уже существуют тесты, предназначенные для использования в рутинной практике - например, тест Foundation One Liquid CDx одобрен для обнаружения генетических мутаций, хотя в настоящее время его применяют на ограниченной популяции.

В течение последних 20 лет выяснилось, что для большинства опухолей в биологических жидкостях (кровь, моча, слюна или стул) тоже можно выявить опухолевую ДНК. Использование концентрации цоДНК в качестве дифференциальной диагностики было предложено B. Shapiro и соавт. Например, у больных с низким значением цоДНК выявляют доброкачественные гастроэнтеральные заболевания, в то время как у больных со злокачественными заболеваниями концентрация цоДНК имеет более высокие средние значения. Во многих публикациях также описано, что у онкологических пациентов с высоким уровнем цоДНК прогноз заболевания хуже, как и у больных, у которых уровень цоДНК не снижался на фоне проводимой терапии. Концентрация цоДНК может быть определена как количественно (например, оценка изменения объема опухолевой массы на фоне терапии), так и качественно. При проведении специфического лечения у больных со значительной опухолевой нагрузкой отмечают большое количество клеток, подвергшихся апоптозу и некрозу, а вследствие этого и увеличение цоДНК. Количество выделяемой цоДНК также зависит от васкуляризации этих опухолевых очагов, гистологического типа опухоли, особенностей организма больного и технологических факторов, связанных с методикой определения.

Впервые методика секвенирования нового поколения NGS была применена для мониторинга лечения в 2013 г. M. Murtaza и соавт. показали, что опухоль-специфические последовательности ДНК появляются в крови при формировании резистентности опухоли к проводимой терапии. Известно, что с помощью мультигенного теста также возможно прогнозирование послеоперационного рецидива. Оценить динамику в некоторых случаях возможно даже в течение нескольких часов (примерно за 2 ч) за счет короткого периода полужизни цоДНК в плазме крови. Мониторинг цоДНК в реальном времени может повысить эффективность терапии.

Таким образом, существует большое количество работ, где на основании изменений концентрации цоДНК прогнозируют увеличение или уменьшение опухолевой массы, а следовательно, и эффект терапии. Наибольший успех это направление получило у больных колоректальным раком, раком молочной железы.

Еще одно направление изучения цоДНК в клинической практике - это определение механизмов резистентности к проводимой терапии и "раннего прогрессирования". Появление мутированных вариантов цоДНК на фоне таргетной терапии может предшествовать клиническому прогрессированию на несколько месяцев вперед. Такие исследования описаны для больных НМРЛ (мутация T790M) и колоректальным раком (мутации KRAS и амплификации МЕТ ). Однако большинство современных исследований основывается на выявлении уже известных мутаций. Таким образом, определение цоДНК может быть использовано для мониторинга в процессе таргетной терапии и своевременного - при необходимости - изменения лечения.

Иммунотерапия сегодня широко внедрена в ежедневную клиническую практику онкологов. Тем интереснее становятся работы, в которых авторы описывают попытки предсказать ответ на иммунотерапевтическое воздействие путем определения биомаркеров в периферической крови [MSI и мутационная нагрузка (TMB)]. Полногеномное секвенирование цоДНК может позволить заменить изучение маркеров из опухолевой ткани на получение материала из плазмы крови.

Среди имеющихся публикаций можно найти множество исследований, посвященных роли цоДНК в различных направлениях онкологии. Предполагается, что быстрое внедрение интегральных биомаркеров цоДНК в клинических исследованиях приведет к интеграции их в повседневную клиническую практику.

Большое значение анализ цоДНК может иметь при назначении таргетной терапии, мониторинге опухолевого процесса, для выявления минимальной остаточной болезни, оценки молекулярной гетерогенности опухоли и выявления приобретенной лекарственной устойчивости.

На сегодняшний день этот метод используют наиболее активно при терапии пациентов НМРЛ с наличием активирующих мутаций. Один из первых системных анализов, продемонстрировавших прогностическое значения цоДНК, провели R. Rossell и его коллеги в исследовании EURTAC, в котором выполнялась оценка цоДНК до начала и во время лечения у пациентов с НМРЛ на фоне таргетной терапии. Анализ выживаемости без прогрессирования (ВБП) в исходных группах с выделением и без выделения цоДНК показал значительную разницу в обеих группах: в группе эрлотиниба этот показатель оказался 10,7 мес и 12,6 мес (p = 0,04), в группе терапии платиновыми дублетами - 4,2 мес против 6,0 мес. Дальнейший анализ того же набора данных показал, что наилучшие результаты выживаемости (34,4 мес) были достигнуты у пациентов без цоДНК на исходном уровне с мутацией гена EGFR (ex19del).

Два больших проспективных исследования, оценивающих эффективность ИТК второго поколения афатиниба по сравнению с химиотерапией на основе платины, также включали проспективный сбор либо сыворотки, либо плазмы для анализа показателя цоДНК в качестве биомаркера. Важные данные о прогностической значимости статуса выделения цоДНК были получены в ходе регистрационных испытаний афатиниба. В исследовании LUX-Lung 3 были получены образцы сыворотки, а в LUX-Lung 6 - плазмы. В соответствии с ранее опубликованными наблюдениями, результаты плазмы имели более высокую чувствительность как для делеций экзона 19, так и для L858R мутаций гена EGFR . Кроме того, данные обоих этих исследований подтвердили, что детекция цоДНК коррелировала с более высоким показателем статуса шкалы ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group - Восточная объединенная онкологическая группа), большим количеством метастатических очагов в целом, метастазами в костях и печени в частности, а также более высоким уровнем лактатдегидрогеназы. Эти исследования также продемонстрировали, что при положительном показателе цоДНК (как сывороточной, так и плазменной) зарегистрирована более низкая ВБП в группе терапии афатинибом (Гиотрифом^♠ ) против пациентов с отрицательным показателем цоДНК (LL3 8,3 против 13,7 мес; LL6 9,7 против 16,6 мес, p <0,0001) и в группе терапии платиновыми дуплетами (LL3 3,3 против 6,9 мес; LL6 4,6 по сравнению с 5,8 мес, p = 0,0722). Такая же тенденция сохраняется и при оценке показателя общей выживаемости: в группе терапии афатинибом при детекции цоДНК против отрицательного показателя (LL3 22,1 по сравнению с 33,6 мес; LL6 20,0 по сравнению с 35,6 мес, p <0,0001) и при терапии платиновыми дуплетами при детекции цоДНК против отрицательного показателя (LL3 14,7 по сравнению с 28,6 мес; LL6 17,8 по сравнению с 27,0 мес, p = 0,0800).

Одно из наиболее ярких доказательств прогностической значимости цоДНК в группе пациентов с активирующими мутациями в гене EGFR у пациентов с НМРЛ было получено в работе J.L. Lee и соавт. из Кореи. В анализ были включены 57 пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR . В этом исследовании использовали как качественные, так и количественные методы для оценки цоДНК. Исходно цоДНК было выявлено у 14 из 57 пациентов с помощью PANAMutyper и у 34 из 57 с помощью PANAgene-SQI. Интересно, что при использовании качественного метода определение цоДНК не позволило выявить статистически значимую разницу в отношении прогноза пациентов в группе цоДНК позитивной и отрицательной (11,5 мес против 13,5 мес, HR 1,417, 95% ДИ 0,80–2,52; р = 0,234). В то же время более чувствительный метод (количественное определение) показал значительное снижение показателя ВБП у пациентов с выделенной цоДНК (ВБП 9,8 мес против 20,7 мес, соответственно, HR 2,30, 95% ДИ 1,202–4,385; р = 0,012).

Одна из последних публикаций на эту тему относится к исследованию NEJ026, в котором сравнивали эффективность комбинации бевацизумаб+эрлотиниб против монотерапии эрлотинибом. Анализ исходного уровня цоДНК включал 215 пациентов в обеих группах. ВБП было статистически достоверно выше у цоДНК-отрицательных пациентов в обеих группах.

Закономерно, что оценка показателя цоДНК и определение его прогностической значимости являются такими же актуальными вопросами и для терапии последующих поколений ИТК.

Самые последние данные о прогностической значимости клиренса цоДНК были опубликованы H. Yu и ее коллегами. Клиническая часть работы включала 49 пациентов, страдающих НМРЛ с мутацией EGFR , которые получали осимертиниб и бевацизумаб в качестве начальной терапии в исследовании первой фазы. В ходе данной работы анализировали цоДНК до лечения и через 6 нед терапии. В группе пациентов, у которых на фоне терапии не перестала детектироваться цоДНК, оказался более низкий показатель ВБП, чем в группе пациентов с отрицательным показателем цоДНК на фоне терапии (16,2 против 9,8 мес, р = 0,04), и та же тенденция сохранилась при оценке показателя общей выживаемости (медиана не достигнута против 10,1 мес, р = 0,002). Важно отметить, что не было зарегистрировано никакой корреляции с частотой ответа и персистенцией цоДНК (p = 0,6).

Наличие цоДНК в периферической крови после лечения ассоциируется с неблагоприятным отдаленным прогнозом, является одним из независимых критериев эффективности проводимой терапии, а изменение концентрации цоДНК позволяет проводить мониторинг эффективности терапии и развития резистентности заболевания. Клиническое значение цоДНК при ряде форм опухолей окончательно не установлено. Отсутствуют стандартизованные подходы количественной оценки единичных опухолевых клеток. Конечно, необходимы дальнейшие исследования с применением самых современных высокочувствительных методик, таких как NGS, цифровая ПЦР и другие, однако уже сейчас использование цоДНК в клинической практике представляется перспективным направлением.

Как известно, "золотым стандартом" критерия эффективности неоадъювантной химиотерапии является определение вероятности излечения пациента и общая продолжительность жизни. Этот метод - надежный, однако весьма трудоемкий, длительный и затратный: на сбор данных могут потребоваться годы, что существенно увеличивает стоимость исследования как в финансовом аспекте, так и с точки зрения человеческих ресурсов. Такой сложный способ оценки эффективности того или иного препарата значительно замедляет прогресс в онкологии и негативно влияет на мотивированность коллектива исследователей.

Для того чтобы минимизировать затраты, было введено понятие "суррогатный критерий эффективности" - критерий (маркер), который не является главной точкой оценки эффективности, но коррелирует с основным критерием, как бы "предсказывая" его. Одним из таких критериев является измерение степени ответа опухолевой ткани , то есть степени уменьшения размеров опухоли после терапии, а также характер резидуальной видимой опухоли. Оценка этого критерия может быть выполнена на основе радиологических методов исследования (КТ, ПЭТ), при которых производят измерение размеров опухоли до и после терапии. Однако ни один из данных методов не дает достоверной корреляции между оцениваемой и истинной степенью регресса опухолевой ткани, поскольку выраженные реактивные изменения оцениваемой ткани затрудняют рентгенологическую интерпретацию. В данном аспекте наиболее точным и эффективным методом является гистологическая оценка степени ответа опухоли в удаленной ткани, при которой возможно отдельное исследование видимой резидуальной опухоли и изменений, связанных с лекарственной терапией.

До середины XX в. гистологические исследования производились только с целью установления подтипа опухоли и наличия регионарного метастазирования. В связи с массовым внедрением в онкологическую практику неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) сегодня в рутинное гистологическое исследование вошло изучение степени лечебного патоморфоза опухолевой ткани как надежного показателя чувствительности опухоли к проведенному лечению и важнейшего фактора при планировании адъювантного лечения.

Термин "лечебный патоморфоз" (pathological response) существует в отечественной и зарубежной литературе с середины прошлого века и определяется российскими патологами как "типовые и стойкие изменения клинических и морфологических проявлений опухоли под воздействием лечения".

Важным условием для правильной гистологической оценки лечебного патоморфоза является точная идентификация опухолевого ложа.

Опухолевое ложе (tumor bed) - ткань, окружающая опухоль и включающая строму, а также питающие сосуды. В результате применения НАХТ часть опухолевых клеток погибает, при этом образуются очаги некроза, на месте которых со временем формируется соединительная ткань; данный участок новообразованной соединительной ткани с сопутствующими дистрофическими, некротическими и воспалительными изменениями и оценивается патоморфологом в рамках ложа опухоли. Опухолевые клетки, видимые при гистологическом исследовании в пределах опухолевого ложа, получили название резидуальной (или остаточной) опухоли.

Среди карцином легкого НАХТ подвержены опухоли из группы немелкоклеточной карциномы (НМКЛ). Термин "немелкоклеточная карцинома" введен ВОЗ для гистологической классификации малых образцов биопсийного материала и включает все гистологические подтипы карцином, кроме мелкоклеточной нейроэндокринной. Однако следует отметить, что в настоящее время в связи с появлением многочисленных прогностических маркеров (в том числе молекулярно-генетических показателей), которые имеют разное значение в лечении различных гистологических подтипов опухолей легкого, оптимальным решением является выход за рамки понятия "немелкоклеточная карцинома" и, возможно, более точная верификация гистологического подтипа опухоли, в том числе и посредством применения дополнительных методов исследования.

В табл. 5 представлена гистологическая классификация злокачественных эпителиальных опухолей легкого, разработанная ВОЗ в 2021 г.

С точки зрения оценки патоморфоза после НАХТ достаточно использовать термин "немелкоклеточная карцинома легкого", которым и будем оперировать в данном разделе.

В последние десятилетия происходит интенсивное развитие подходов к комплексному лечению НМКЛ, в том числе в резектабельной стадии, когда целесообразным является применение НАХТ с последующим радикальным хирургическим вмешательством.

Резектабельными считают клинические стадии с I по IIIA, то есть опухоли размером менее 5 см, без признаков инвазии в париетальную плевру и перикард, грудную стенку и другие внелегочные структуры (средостение, диафрагму, трахею, пищевод, крупные сосуды и т.д.) при условии отсутствия отдельных опухолевых узлов в других отделах легких (включая долю, содержащую первичную опухоль). Имеет значение и степень поражения лимфатических узлов: случай считают резектабельным при отсутствии регионарных метастазов или наличии метастазов в группах 10–14, а также в группах 1–9 при стадиях опухоли T1 и T2. Наличие отдаленных метастазов является противопоказанием к хирургическому лечению.

Параллельно с изменением подходов к прогнозированию и лечению НМКЛ и появлением новых химиотерапевтических препаратов активно ведутся многочисленные исследования, посвященные оценке посттерапевтических изменений у пациентов с данной группой заболеваний, и корреляции данных изменений с прогнозом для выживания.

Разными исследователями были предложены различные методики оценки лечебного патоморфоза в НМКЛ. Так, еще в 1997 г. K. Junker была предложена система, при которой все опухоли после НАХТ в зависимости от полноты патоморфологического ответа подразделялись на четыре группы:

Была произведена сравнительная оценка опухолевой ткани НМКЛ (включая плоскоклеточный рак и аденокарциному) у пациентов после НАХТ и группы пациентов с НМКЛ, не подвергавшихся терапии, однако имевших признаки спонтанного регресса опухоли. В ходе исследования были установлены морфологические критерии, указывающие на лечебный патоморфоз:

Признаком регресса, не связанным с терапией, обозначены очаги некроза, перемежающиеся с жизнеспособными опухолевыми клетками.

В результате исследования было показано, что выживаемость пациентов из групп IIB и III значительно выше, чем пациентов из групп I и IIА (27,9 мес и 13,7 мес соответственно).

Еще одним, более распространенным методом оценки патоморфологического ответа, получившим применение в ряде научных и клинических исследований, является метод, предложенный A. Pataer в 2012 г. В его исследовании была оценена возможность использования критериев лечебного патоморфоза в качестве прогностических параметров общей выживаемости (overall survival) и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания (disease-free survival) у оперированных пациентов с НМКЛ, которым была проведена НАХТ, и у таких же пациентов без предшествующей НАХТ. В исследовании приняли участие 192 пациента, подвергшихся предоперационному лечению, и 166 пациентов без такого лечения. Удаленные образцы опухолевой ткани были гистологически оценены, включая оценку по таким критериям, как процент видимых опухолевых клеток, процент некроза и фиброза. Данные параметры определялись отдельно в каждом срезе ткани. Процент видимых злокачественных клеток в опухоли рассчитывался как среднее арифметическое данного показателя в каждом срезе (рис. 14, см. цв. вклейку).

В результате исследования было показано, что процент видимой остаточной опухоли и патологоанатомическая стадия после хирургического лечения коррелировали с общей выживаемостью и выживаемостью без признаков прогрессирования заболевания у пациентов, получавших НАХТ (p = 0,005 и p = 0,01 соответственно). У пациентов, не получавших НАХТ, такой связи выявлено не было (p = 0,31 и p = 0,45 соответственно). Было также показано, что общая выживаемость и ВБП значительно удлинялись у тех пациентов, у которых количество жизнеспособных опухолевых клеток уменьшалось до 10% и менее; и наоборот, у пациентов с количеством опухолевых клеток более 10% такая закономерность не наблюдалась (5-летняя общая выживаемость: 85% против 40%; p <0,0001 и 5-летняя ВБП: 78% против 35%; p <0,001).

Таким образом, при оценке лечебного патоморфоза в НМКЛ были введены термины "выраженный ответ" (major pathological response, MPR) и "полный ответ" (complete pathological response, CPR).

Выраженный патоморфологический ответ определяют как ≤10% видимых опухолевых клеток, оставшихся в опухолевом ложе после НАХТ или лучевой терапии. Полный патоморфологический ответ -полное отсутствие резидуальных опухолевых клеток в ложе опухоли после НАХТ или лучевой терапии .

На данный момент критерием выраженного патоморфологического ответа считают именно пороговое значение ≤10% видимых опухолевых клеток, что было подтверждено многочисленными последующими исследованиями. В 2018 г. Yang Qu и соавт. была опубликована работа, посвященная раздельному определению порогового значения выраженного патоморфологического ответа в плоскоклеточных карциномах и аденокарциномах легкого. В исследование были включены 192 пациента с аденокарциномой и 80 пациентов с плоскоклеточной карциномой. Для определения порога выраженного патоморфологического ответа использовали показатель совокупной частоты летальных исходов (cumulative incidence of death). В результате исследования были получены данные о том, что оптимальное пороговое значение процента опухолевых клеток составляет 10% для плоскоклеточных карцином и 65% для аденокарцином как при оценке совокупной частоты летальных исходов (p = 0,033), так и для общей выживаемости (p = 0,050).

В 2021 г. A. Pataer и соавт. была опубликована статья, посвященная определению лечебного патоморфоза при НМКЛ в регионарных лимфатических узлах. Было исследовано 75 пациентов, подвергшихся НАХТ с последующим радикальным хирургическим вмешательством. В результате исследования была подтверждена положительная корреляционная связь между общей выживаемостью и значительным патоморфологическим ответом лимфатических узлов, а также показано существенное увеличение выживаемости со стороны пациентов с комбинацией выраженного патоморфологического ответа лимфатических узлов и первичной опухоли.

В литературе упоминают и другие исследования, доказывающие взаимосвязь между степенью патоморфологического ответа при гистологическом исследовании и общей выживаемостью.

В настоящее время на основании многочисленных работ считают, что полный и выраженный патоморфологический ответы отражают увеличение общей выживаемости и могут служить надежными суррогатными маркерами для ее оценки, а также являться критериями оценки эффективности НАХТ при НМКЛ.

Как известно, непременным условием качества и полноты диагностики и успеха лечения онкологических заболеваний является совместная работа команды специалистов - химиотерапевта, хирурга и патоморфолога. В частности, для полноценной гистологической оценки лечебного патоморфоза очень важно соблюдение ряда условий оперирующим хирургом. В первую очередь это как можно более полное информационное обеспечение морфолога, включающее:

В некоторых случаях, особенно при полном клиническом регрессе, целесообразной является маркировка области расположения опухоли при помощи окрашивания, прошивания или установки проводника. При этом какое-либо рассечение ткани является недопустимым.

В идеальных условиях удаленный макропрепарат должен быть доставлен в гистологическую лабораторию не позднее 30 мин после извлечения. При невозможности оперативной доставки препарат должен быть погружен в раствор фиксирующей жидкости и помещен в холодильник при температуре 2–8 °С на срок, не превышающий 12 ч; в протоколе операции должно быть задокументировано время извлечения препарата и время погружения его в фиксатор, так как длительность "холодового периода" (время нахождения образца ткани вне фиксирующей жидкости) деструктивно воздействует на опухоль и ее способность воспринимать дополнительные методы окрашивания.

Крайне важными параметрами являются характер, качество и концентрация фиксирующей жидкости. В настоящее время идеальным фиксатором признан 10% нейтральный забуференный формалин. Необходимо убедиться, что препарат погружен в фиксирующий раствор полностью. Фиксация должна занимать не менее 48 ч, но и не более 72 ч.

Методика макроскопического исследования препарата легкого мало отличается от рутинного исследования. При первичной подрезке удаленного материала патоморфолог идентифицирует опухолевое ложе и производит разрезы, которые показывают взаимосвязь опухоли со всеми анатомическими структурами (плевра, бронхи, грудная стенка, хирургические края резекции). Это позволяет в дальнейшем правильно осуществить стадирование процесса и оценить края резекции.

Зачастую идентификация первичной опухоли и ее ложа оказывается затруднительной. При неполном регрессе и наличии остаточного опухолевого узла можно отметить нечеткий фиброз вокруг поражения, неравномерные участки уплотнения ткани, нарушение структурности, соответствующие размеру первичного очага. При полном регрессе ложе опухоли может подвергаться кистозной дегенерации, некрозу, выраженным фиброзным изменениям. В некоторых случаях возможно наличие отдельных, не связанных между собой очагов опухоли на фоне выраженных некротических и фиброзных изменений. Иногда в ткани легкого могут находиться другие патологические очаги (гранулемы, субплевральный фиброз) больших размеров, которые при макроскопическом исследовании могут быть ошибочно приняты за резидуальное ложе опухоли. В таких ситуациях необходимо тщательное визуальное и пальпаторное исследование, а также сопоставление с рентгенологическими данными для возможно более точной верификации расположения ложа опухоли.

При проведении макроскопического исследования удаленного препарата в патоморфологической лаборатории в обязательном порядке составляют протокол макроскопического исследования, включающий следующие параметры:

Важной и полезной частью макроскопического исследования является фотографирование опухоли с последующим картированием.

Для гистологического исследования отбирают следующие зоны:

Если ложе опухоли в наибольшем измерении составляет 3 см и менее, оно подлежит тотальному гистологическому исследованию с отдельной маркировкой каждого среза. В случае если размеры опухолевого ложа превышают 3 см, на гистологическое исследование отбирают не менее 50% опухоли (один срез через каждый 1 см ткани, как минимум). Оставшаяся ткань подлежит хранению в виде "влажного архива" (залитая раствором формалина).

Полученные образцы ткани проходят стандартную гистологическую обработку и окрашиваются гематоксилином и эозином, после чего подлежат тщательному микроскопическому исследованию. В протокол гистологического (микроскопического) исследования включают информацию о:

Все обнаруженные регионарные лимфатические узлы (включая прикорневые и отдельно присланные лимфатические узлы других групп) подлежат тотальному гистологическому исследованию с наличием соответствующей маркировки. В случае крупного размера метастаза или ложа опухоли (свыше 2 см), когда нет возможности исследовать лимфатический узел целиком, приемлемо исследование срезов, содержащих наибольший размер измененной ткани. В протокол гистологического исследования включают следующую информацию:

К микроскопическим признакам посттерапевтических изменений ткани относятся:

Некроз опухолевых клеток, возникающий под воздействием химиопрепаратов, является очагом повреждения, закономерным образом запускающим в данной зоне процессы продуктивного воспаления и регенерации: в ткани появляется инфильтрация лимфоидными клетками, формирующими скопления и даже вторичные лимфоидные фолликулы, стимулируется активная пролиферация фибробластов. Появление грануляционной ткани (незрелой, "рыхлой" соединительной ткани) с последующим преобразованием ее в зрелую, плотную фиброзную ткань является отражением восстановительных процессов. В зоне повреждения нередко можно видеть также появление так называемых пенистых клеток, расположенных по периферии очагов некроза. Данные клетки, также часто обнаруживаемые в атеросклеротических бляшках, являются макрофагами с перегруженной липидами цитоплазмой. При разрушении "пенистых" клеток липиды попадают в межклеточное вещество, где накапливаются и образуют кристаллические включения (кристаллы холестерина), которые, являясь инородными телами, стимулируют процесс формирования гигантских многоядерных клеток типа "инородных тел", которые тоже зачастую можно обнаружить по периферии очагов некроза. Еще одним признаком посттерапевтических изменений служит появление сидерофагов - макрофагов, заполненных продуктами распада эритроцитов в виде пигмента темно-коричневого цвета - гемосидерина. Данные клетки обычно встречаются в очагах "несвежих" кровоизлияний и являются косвенным маркером длительности процесса. При этом "свежие" альвеолярные кровоизлияния также часто обнаруживаются в ложе опухоли. С течением времени поврежденная ткань, помимо процессов регенерации, подвергается выраженным дистрофическим изменениям: в ложе опухоли часто можно увидеть гиалиноз и очаги обызвествления.

Данные изменения не являются специфичными для легочной ткани; сходную микроскопическую картину можно увидеть в любом органе при развитии в нем посттерапевтических изменений.

Следует отметить, что все вышеперечисленные изменения могут встречаться и в ткани опухолей, не подвергавшихся предоперационной химиотерапии. Примерно в 3% всех опухолей легких может наблюдаться так называемый очаговый спонтанный регресс, при котором очаги некротизированных и жизнеспособных опухолевых клеток перемежаются с полями воспалительных лимфоцитарных инфильтратов, выраженным фиброзом стромы, а также наличием макрофагов, кристаллов холестерина и фокусов грануляционной ткани. Именно поэтому на практике часто бывает очень сложно отличить гистологические изменения, вызванные химиотерапией, от изменений, возникших спонтанно и с лечением не связанных.

В интактной легочной ткани по периферии ложа опухоли также можно выделить ряд специфических микроскопических изменений:

На основании всего вышеперечисленного в обязательном порядке производится стадирование резидуальной опухоли, согласно требованиям Американского объединенного комитета по злокачественным опухолям (American Joint Commission on Cancer, AJCC) 8-го издания системы стадирования TNM. Патоморфологическая стадия опухоли, подвергшейся HAXT, прописывается с использованием префиксов "y" и "р". Если опухолевый узел не единичный, а имеются множественные фокусы, перемежающиеся с очагами фиброза и некроза, рекомендуют определять размеры опухоли посредством умножения максимального размера опухолевого ложа на процент содержания видимых опухолевых клеток. Следует отметить, что показатель pТ не имеет собственного прогностического значения у пациентов после НАХТ по сравнению с оперированными пациентами без предшествовавшей терапии. При наличии полного патоморфологического ответа устанавливается стадия ypT0N0. При наличии полного патоморфологического ответа в опухоли и метастатически пораженных лимфатических узлов устанавливается стадия ypT0N1-3, в зависимости от того, какие именно группы лимфатических узлов вовлечены в процесс.

В ходе гистологического исследования, помимо оценки наличия и выраженности посттерапевтических изменений в опухолевом ложе, производят определение процентного соотношения области, занятой жизнеспособными опухолевыми клетками в общем объеме опухолевого ложа. Для этого необходимо, во-первых, четко определить размеры опухолевого ложа, в которое не должны быть включены перифокальная реактивная пневмония и интерстициальный фиброз. Отличие данных реактивных изменений от истинного ложа опухоли состоит в том, что в их зоне определяются разрушенные элементы нормальной, неопухолевой легочной паренхимы, которые не встречаются в пределах опухолевого узла. При идентификации ложа опухоли может помочь сопоставление с макрофотографиями, сделанными на этапе вырезки материала (рис. 31 - 33, см. цв. вклейку). Во-вторых, необходимо четко определить, какие именно клетки являются опухолевыми. Зачастую выраженный воспалительный инфильтрат и пролиферация фибробластов могут маскировать единичные клетки резидуальной опухоли при окрашивании гематоксилином и эозином. В этом случае возникает необходимость проведения ИГХ, выявляющего эпителиальные клетки. Кроме того, в очагах некроза встречаются полуразрушенные опухолевые клетки, так называемые клетки-тени, которые не должны быть включены в пул видимых жизнеспособных опухолевых клеток. Фокусы карциномы in situ , наоборот, включаются в объем резидуальной опухоли при оценке ее доли в исследуемой ткани. В муцинозных и коллоидных аденокарциномах поля муцина должны быть включены в объем видимой опухоли наряду с остаточными опухолевыми клетками; если же внеклеточные поля муцина встречаются без признаков наличия жизнеспособных опухолевых клеток, то их следует относить к строме, а не к резидуальной опухоли.

В настоящее время однозначный количественный метод для определения процентного содержания видимой опухоли еще не найден. Метод, предложенный A. Pataer (оценка количества опухолевых клеток в каждом срезе с последующим расчетом среднего арифметического показателя во всех имеющихся срезах), не учитывает тот факт, что в каждом срезе содержится разное количество опухолевой ткани, и поэтому не является абсолютно точным. Вариант решения данного несоответствия был предложен в протоколе "Исследования неоадъювантной терапии атезолизумабом в сочетании с химиотерапией по сравнению с плацебо в сочетании с химиотерапией у пациентов с резектабельным немелкоклеточным раком легкого стадий II, IIIA или IIIB" ^[1], которое проводится под руководством профессора A. Saqi. В данном руководстве рекомендовано расcчитывать процент видимой опухолевой ткани по формуле:

Необходимо микроскопически измерять длину и ширину опухолевого ложа с точностью до миллиметров и оценивать процент видимой опухоли в каждом отдельном срезе (рис. 34, см. цв. вклейку).

Далее вычисляют площадь опухолевого ложа в каждом срезе (длина × ширина) и его удельный вес в процентах во всем объеме ложа (принимая все опухолевое ложе за 100%). Затем полученное число умножают на процент содержания опухолевых клеток в данном срезе - это и будет средний процент видимой опухоли в данном срезе. Сумма средних процентов видимых опухолевых клеток во всех представленных срезах и дает значение среднего процента данных клеток во всей опухоли (патоморфологический ответ). При таком подходе исследователь может получить более достоверные данные, так как учитывается содержание различного количества опухолевой ткани в каждом срезе.

При оценке лечебного патоморфоза в лимфатических узлах следует придерживаться той же схемы подсчета процента видимой опухолевой ткани, как и в самой опухоли легкого. Полным патоморфологическим ответом в лимфоузле считается отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток при наличии признаков посттерапевтических изменений (некроза, фиброза с воспалительной инфильтрацией). Важно дифференцировать участки гранулематозного воспаления и угольного антракоза от опухолевого ложа.

Некоторые особенности гистологической картины были выявлены в НМКЛ после проведения неоадъювантной иммунотерапии. В настоящее время ведется несколько клинических исследований, посвященных данной темпе (clinicaltrials.gov), однако результаты большинства из них, особенно в вопросах, касающихся патоморфологических изменений, пока не опубликованы. На данный момент описаны только некоторые особенности, выявленные при изолированном применении анти-PD1-терапии. T.R. Cotrell и соавт. в 2018 г. предложили количественные критерии для оценки именно иммуно-ассоциированного патоморфологического ответа [immune-related pathologic response criteria (irPRC)]. Среди признаков лечебного патоморфоза у таких пациентов были выделены:

Данные признаки были одобрены различными морфологами, которые взяли их на вооружение в своей обычной практике. Таким образом, вышеперечисленные критерии имели более высокий коэффициент согласия, чем стандартные критерии при НАХТ. Разумеется, работа по инновационной методике требует долговременного наблюдения и большей выборки пациентов.

Что же касается патоморфологических изменений при молекулярной таргетной неоадъювантной терапии (ИТК EGFR и BRAF) , то данные современных исследований еще более ограничены. Имеются отдельные наблюдения, свидетельствующие о том, что после таргетной терапии в ложе опухоли появляются обширные очаги фиброза и некроза наряду с небольшим количеством клеток резидуальной опухоли. При этом зоны фиброза характеризуются малой клеточностью и низким пролиферативным индексом (Ki67), а в участках сохранных опухолевых клеток отмечается выраженная хроническая воспалительно-клеточная инфильтрация. Пока рано считать данные признаки критериями патоморфологического ответа и судить об их связи с эффектом терапии и общей выживаемостью. Требуются дальнейшие клинические исследования с большой выборкой пациентов и тщательным изучением патоморфологической картины.

В настоящее время для ЗНО многих локализаций (молочная железа, кишечник, желудок, пищевод, яичники, мягкие ткани) существуют специально разработанные и утвержденные мировым врачебным сообществом системы для оценки лечебного патоморфоза. Для НМКЛ все еще не существует единой надежной и проверенной системы, несмотря на то, что данное заболевание является одним из лидеров среди причин смерти от ЗНО. Исследования в этом направлении ведутся уже многие годы, но также многое еще предстоит сделать. Основная сложность при оценке процентного соотношения некроза, стромальной реакции и видимой опухолевой ткани заключается в наличии "человеческого фактора", то есть возможности субъективного, ошибочного и предвзятого суждения. Одним из решений данной проблемы является применение компьютерных методов оценки. Такие методы в эпоху цифровых технологий могут найти свое применение и в области патологической анатомии, став полезным инструментом при оценке лечебного патоморфоза в опухолях любых локализаций. Существует также необходимость проведения дальнейших исследований с целью оптимизации системы оценки клинически значимого патоморфологического ответа и установления его порогового значения при различных гистологических подтипах НМКЛ. Еще один важный аспект, практически не освещенный в исследованиях, - роль ИГХ и молекулярно-генетического исследования для опухолей, удаленных после НАХТ, а также внедрение новых технологий (таких как проточная цитометрия, секвенирование одиночных клеток и транскрипционный анализ) для лучшего понимания процессов, происходящих в опухоли под действием терапии, и дифференцирования признаков, связанных и не связанных с лечением. Согласно рекомендациям IASLC (Международная ассоциация исследования рака легкого), очень важны систематический сбор, оценка и анализ данных, получаемых в ходе различных клинических исследований, посвященных данному вопросу, с обязательной централизацией всей информации в одном масштабном обзоре, сравнением клинических результатов и оценкой надежности применения патоморфологического ответа как суррогатного маркера эффективности лечения.

Болотина Л.В., Каприн А.Д. Иммуноонкология: новые возможности лекарственной терапии солидных опухолей // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2017. Т. 5. С. 74–80.

Кадагидзе З.Г., Шелепова В.М. Опухолевые маркеры в современной клинической практике// Вестник Московского Онкологического Общества. 2007. № 1.

Кушлинский Н.Е., Любимова Н.В. Опухолевые маркеры. Общая характеристика, клиническое значение и рекомендации по использованию // Лабораторная диагностика. 2016. № 8. C. 62–77.

Лушников Е.Ф. Лучевой патоморфоз опухолей человека. М.: Медицина, 1977. 327 с.

Майфат В., Застежко С. Критерии оценки ответа солидных опухолей (RECIST) [Электронный ресурс]. URL: https://radiographia.info/article/kriterii-ocenki-otveta-solidnyh-opuholey-recist (дата обращения: 09.02.2022).

Моисеенко В.М. Возможности моноклональных антител в лечении злокачественных опухолей // Практическая онкология. 2003. Т. 4, № 3. С. 253–261.

Новик А.В., Жабина А.С. Значение биомаркеров для диагностики и определения тактики лечения больных с опухолями неизвестной первичной локализации // Практическая онкология. 2011. Т. 12, № 4. C. 178–184.

Ольховская И.Г., Наддачина Т.А., Смольянников А.В. Руководство по патологоанатомической диагностике опухолей человека / под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова. М.: Медицина, 1976. 479 с.

Сергеева Н.С., Маршутина Н.В., Солохина М.П. и др. Современные представления о серологических опухолеассоциированных маркерах и их месте в онкологии // Успехи молекулярной онкологии. 2014. Т. 1, № 1. С. 69–80. [Электронный ресурс]. URL: https://umo.abvpress.ru/jour/article/view/18/20 (дата обращения: 09.02.2022).

Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. Общие представления о серологических биомаркерах и их месте в онкологии // Практическая онкология. 2011. Т. 12, № 4. C. 147–154.

Alix-Panabières C., Schwarzenbach H., Pantel K. Circulating tumor cells and circulating tumor DNA // Ann. Rev. Med. 2012. Vol. 63. P. 199–215.

Almendro V., Cheng Y.K., Randles A., Itzkovitz S., Marusyk A., Ametller E. et al. Inference of tumor evolution during chemotherapy by computational modeling and in situ analysis of genetic and phenotypic cellular diversity // Cell. Reр. 2014. Vol. 6, N. 3. P. 514–527.

Aukema T.S., Kappers I., Olmos R.A., Codrington H.E., van Tinteren H., van Pel R. et al. Group N. E. L. S. Is 18F-FDG PET/CT useful for the early prediction of histopathologic response to neoadjuvant erlotinib in patients with non-small cell lung cancer? // J. Nucl. Med. 2010. Vol. 51, N. 9. P. 1344–1348.

Bae T., Tomasini L., Mariani J., Zhou B., Roychowdhury T., Franjic D. et al. M. Different mutational rates and mechanisms in human cells at pregastrulation and neurogenesis // Science. 2018. Vol. 359, N. 6375. P. 550–555.

Bai H., Wang Z., Wang Y., Zhuo M., Zhou Q., Duan J. et al. Detection and clinical significance of intratumoral EGFR mutational heterogeneity in Chinese patients with advanced non-small cell lung cancer // PLoS One. 2013. Vol. 8, N. 2. P. e54170.

Basler L., Kroeze S.G., Guckenberger M. SBRT for oligoprogressive oncogene addicted NSCLC // Lung Cancer. 2017. Vol. 106. P. 50–57.

Bell D. Lugano classification (PET-CT treatment response). [Electronic resource]. URL: https://radiopaedia.org/articles/lugano-classification-pet-ct-treatment-response (date of access: 12.02.2023).

Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J., Fradet Y., Lee J.L., Fong L. et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 376, N. 11. P. 1015–1026.

Blokzijl F., de Ligt J., Jager M., Sasselli V., Roerink S., Sasaki N. et al. Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life // Nature. 2016. Vol. 538, N. 7624. P. 260–264.

Blumenthal G.M., Karuri S.W., Zhang H., Zhang L., Khozin S., Kazandjian D. et al. Overall response rate, progression-free survival, and overall survival with targeted and standard therapies in advanced non-small-cell lung cancer: US Food and Drug Administration trial-level and patient-level analyses // J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 33, N. 9. P. 1008–1014.

Burrell R.A., Swanton C. Tumour heterogeneity and the evolution of polyclonal drug resistance // Mol. Oncol. 2014. Vol. 8, N. 6. P. 1095–1111.

Cabel L., Riva F., Servois V. et al. Circulating tumor DNA changes for early monitoring of anti-PD1 immunotherapy: a proof-of-concept study // Ann. Oncol. 2017. Vol. 28. P. 1996–2001.

Champiat S., Dercle L., Ammari S., Massard C., Hollebecque A., Postel-Vinay S. et al. Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1 // Clin. Cancer Res. 2017. Vol. 23, N. 8. P. 1920–1928.

Chen Z.Y., Zhong W.Z., Zhang X.C., Su J., Yang X.N., Chen Z.H. et al. EGFR mutation heterogeneity and the mixed response to EGFR tyrosine kinase inhibitors of lung adenocarcinomas // Oncologist. 2012. Vol. 17, N. 7. P. 978–985.

Cheson B.D., Fisher R.I., Barrington S.F. et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification // J. Clin. Oncol. 2014. Vol. 32, N. 27. P. 3059–3068.

Cheson B.D., Pfistner B.P., Juweid M.E. et al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma: [Electronic resource]. URL: https://ascopubs.org/doi/10.1200/jco.2006.09.2403 (date of access: 12.02.2023).

Choi H., Charnsangavej C., de Castro Faria S., Tamm E.P., Benjamin R.S., John-son M.M. et al. CT evaluation of the response of gastrointestinal stromal tumors after imatinib mesylate treatment: a quantitative analysis correlated with FDG PET findings // AJR Am. J. Roentgenol. 2004. Vol. 183, N. 6. P. 1619–1628.

Choi H., Charnsangavej C., Faria S.C., Macapinlac H.A., Burgess M.A., Patel S.R. et al. Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with imatinib mesylate: proposal of new computed tomography response criteria // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25, N. 13. P. 1753–1759.

Cotrell T.R., Thompson E.D., Forde P.M., Stein J.E., Duffield A.S., Anagnostou V. et al. Pathologic features of response to neoadjuvant anti-Pd-1 in resected non-small-cell lung carcinoma: A proposal for Quantitative immune-related pathologic response criteria (IRPRC) // Ann. Oncol. 2018. Vol. 29. N. 8. P. 1853–1860.

Cremolini C., Loupakis F., Antoniotti C., Lonardi S., Masi G., Salvatore L. et al. Early tumor shrinkage and depth of response predict long-term outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab: results from phase III TRIBE trial by the Gruppo Oncologico del Nord Ovest // Ann. Oncol. 2015. Vol. 26, N. 6. P. 1188–1194.

David W. Cescon, Scott V. Bratman, Steven M. Chan, Lillian L. Siu. Circulating tumor DNA and liquid biopsy in oncology // Nat. Cancer. 2020. Vol. 1. P. 276–290. DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-020-0043-5.

De Bruin E.C., McGranahan N., Mitter R., Salm M., Wedge D.C., Yates L. et al. Spatial and temporal diversity in genomic instability processes defines lung cancer evolution // Science. 2014. Vol. 346, N. 6206. P. 251–256.

De Vita V.T., Rosenberg S.A. Two hundred years of cancer research // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366(23). P. 2207–2214.

Di Giacomo A.M., Danielli R., Guidoboni M. et al. Therapeutic efficacy of ipilimumab, an anti-CTLA-4 monoclonal antibody, in patients with metastatic melanoma unresponsive to prior systemic treatments: clinical and immunological evidence from three patient cases // Cancer Immunol. Immunother. 2009. Vol. 58. P. 1297–1306.

Diem S., Kasenda B., Spain L. et al. Serum lactate dehydrogenase as an early marker for outcome in patients treated with anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma // Br. J. Cancer. 2016. Vol. 114. P. 256–261.

Diem S., Schmid S., Krapf M. et al. Neutrophil-to-Lymphocyte ratio (NLR) and Platelet-to-Lymphocyte ratio (PLR) as prognostic markers in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with nivolumab // Lung Cancer. 2017. Vol. 111. P. 176–181.

Dillman R. Antibody therapy // Principles of cancer biotherapy / ed. by R. Oldham. London: Kluwer Academic Publishers, 1998. P. 284–317.

Drake C.G., Jaffee E., Pardoll D.M. Mechanisms of immune evasion by tumors // Adv. Immunol. 2006. Vol. 90. P. 51–81.

Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy // Nat. Rev. Cancer. 2004. Vol. 4. P. 11–22.

Duffy M.J., Dalen A., Haglund C., Hansson L., Holinski-Feder E. et al. Tumour markers in colorectal cancer: European Group on Tumour Markers (EGTM) guidelines for clinical use // Eur. J. Сancer. 2007. Vol. 43. P. 1348–1360.

Eggermont A.M. Can immuno-oncology offer a truly pan-tumour approach to therapy? // Ann. Oncol. 2012. Vol. 23(8). P. 53–57.

Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., Schwartz L.H., Sargent D., Ford R. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1) // Eur. J. Cancer. 2009. Vol. 45, N. 2. P. 228–247.

Eisenhauer E.A. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1) // Eur. J. Cancer. 2009. Vol. 45, N. 2. P. 228–247.

Escudier B., Sharma P., McDermott D.F., George S., Hammers H.J., Srinivas S. et al. CheckMate 025 Randomized Phase 3 Study: Outcomes by Key Baseline Factors and Prior Therapy for Nivolumab Versus Everolimus in Advanced Renal Cell Carcinoma // Eur. Urol. 2017. Vol. 72, N. 6. P. 962–971.

Dall’Olio F.G., Parisi C., Laura Marcolin L. et al. Monitoring tumor growth rate to predict immune checkpoint inhibitors’ treatment outcome in advanced NSCLC // Ther Adv. Med. Oncol. 2022; 14: 17588359211058391. Published online 2022 Feb 12. DOI: 10.1177/17588359211058391.

Ferrara R., Mezquita L., Texier M., Lahmar J., Audigier-Valette C., Tessonnier L. et al. Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy // JAMA Oncol. 2018. Vol. 4(11). P. 1543-1552.

Ferrara R., Caramella C., Texier M., Audigier Valette C., Tessonnier L., Mezquita L. et al. 1306PDHyperprogressive disease (HPD) is frequent in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) treated with anti PD1/PD-L1 monoclonal antibodies (IO) // Ann. Oncol. 2017. Vol. 28, N. 5 (suppl.).

Finn O.J. Immuno-oncology: understanding the function and dysfunction of the immune system in cancer // Ann. Oncol. 2012. Vol. 23, N. 8. P. 6–9.

Forshew T., Murtaza M., Parkinson C. et al. Noninvasive identification and monitoring of cancer mutations by targeted deep sequencing of plasma DNA // Sci. Transl. Med. 2012. Vol. 4, N. 136. P. 136ra68.

Frelaut M. Tourneau C.L., Borcoman E. Hyperprogression under Immunotherapy // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N. 11. P. 2674.

Funakoshi Y., Takeuchi Y., Maeda H. Pneumonectomy after response to gefitinib treatment for lung adenocarcinoma // As. Card. Thorac. Ann. 2013. Vol. 21, N. 4. P. 482–484.

Gandara D.R., Paul S.M., Kowanetz M., Schleifman E., Zou W., Li Y. et al. Blood-based tumor mutational burden as a predictor of clinical benefit in non-small-cell lung cancer patients treated with atezolizumab // Nat. Med. 2018. Vol. 24. P. 1441–1448.

Garon E.B., Gandhi I., Rizvi N. et al. Antitumor activity of pembrolizumab and correlation with programmed death ligand 1 (PD-L1) expression in a pooled analysis of patients with advanced non-small cell lung carcinoma // Ann. Oncol. 2014. Vol. 25, N. 5. P. 1–41.

Greaves M., Maley C.C. Clonal evolution in cancer // Nature. 2012. Vol. 481, N. 7381. P. 306–313.

Halmos B., Pennell N.A., Fu P., Saad S., Gadgeel S., Otterson G.A. et al. Randomized Phase II Trial of Erlotinib Beyond Progression in Advanced Erlotinib-Responsive Non-Small Cell Lung Cancer // Oncologist. 2015. Vol. 20, N. 11. P. 1298–1303.

Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. 2011. Vol. 144, N. 5. P. 646–674.

Harada D., Takigawa N. Oligoprogression in Non-Small Cell Lung Cancer // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13, N. 22.

Heinemann V., Stintzing S., Modest D.P., Giessen-Jung C., Michl M., Mansmann U.R. Early tumour shrinkage (ETS) and depth of response (DpR) in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) // Eur. J. Cancer. 2015. Vol. 51, N. 14. P. 1927–1936.

Hishida T., Nagai K., Mitsudomi T., Yokoi K., Kondo H., Horinouchi H. et al. Japan Clinical Oncology G. Salvage surgery for advanced non-small cell lung cancer after response to gefitinib // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2010. Vol. 140, N. 5. P. e69–e71.

Hoos A. Evolution of end points for cancer immunotherapy trials // Ann. Oncol. 2012. Vol. 23, N. 8. P. 47–52.

Jackman D., Pao W., Riely G.J., Engelman J.A., Kris M.G., Janne P.A. et al. Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28, N. 2. P. 357–360.

Janeway C.A. Travers P.Immunobiology: The immune system in health and disease. 6th ed. New York: Garland Science, 2004. 867 p.

Jia W., Gao Q., Han A., Zhu H., Yu J. The potential mechanism, recognition and clinical significance of tumor pseudoprogression after immunotherapy // Cancer Biol. Med. 2019. Vol. 16, N. 4. P. 655–670.

Jiang S.X., Yamashita K., Yamamoto M., Piao C.J., Umezawa A., Saegusa M. et al. EGFR genetic heterogeneity of nonsmall cell lung cancers contributing to acquired gefitinib resistance // Int. J. Cancer. 2008. Vol. 123, N. 11. P. 2480–2486.

Johnson S.A., Kumar A., Matasar M.J. Imaging for Staging and Response Assessment in Lymphoma // Radiology. 2015. Vol. 276, N. 2. Р. 323–338.

Junker K., Thomas M., Schulmann K., Klinke F., Bosse U., Muller K.M. Tumor regression in non-small-cell lung cancer following neoadjuvant therapy. Histological assessmaent // J. Cancer Res. Сlin. Оncol. 1997. Vol. 123, N. 9. P. 469–477.

Juweid M.E., Cheson B.D. Positron-emission tomography and assessment of cancer therapy // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354, N. 5. P. 496–507.

Kappers I., Klomp H.M., Burgers J.A., Van Zandwijk N., Haas R.L., van Pel R. Neoadjuvant (induction) erlotinib response in stage IIIA non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26, N. 25. P. 4205–4207.

Karachaliou N., Mayo-de las Casas C., Queralt C., de Aguirre I., Melloni B., Cardenal F. et al. Association of EGFR L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival in the EURTAC Trial. // JAMA Oncol. 2015. Vol. 1, N. 2. P. 149–157. DOI: 10.1001/jamaoncol.2014.257. 2015 PMID: 26181014.

Kasamon Y.L., Wahl R.L., Swinnen L.J. FDG PET and high-dose therapy for aggressive lymphomas: toward a risk-adapted strategy // Curr. Opin. Oncol. 2004. Vol. 16, N. 2. P. 100–105.

Kataoka Y., Hirano K., Narabayashi T. et al. Carcinoembryonic Antigen as a Predictive Biomarker of Response to Nivolumab in Non-small Cell Lung Cancer. // Anticancer Res. Vol. 38. P. 559–563. DOI: 10.21873/anticanres.12259.

Kato S., Kurzrock R. Genomics of Immunotherapy-Associated Hyperprogressors-Response // Clin. Cancer Res. 2017. Vol. 23, N. 20. P. 6376.

Kerr K.M., Johnson S.K., King G. et al. Partial regression in primary carcinoma of the lung: does it occur? // Histopathology. 1998. Vol. 33. P. 55–63.

Kirkwood J.M. Butterfield L.H, Tarhini A.A, Zarour H., Kalinski P., Ferrone S. Immunotherapy of cancer in 2012 // CA Cancer J. Clin. 2012. Vol. 62, N. 5. P. 309–335.

Kohler G., Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity // Nature. 1975. Vol. 256. P. 495–497.

Kwiatkowski D.J., Rusch V.W., Chaft J.E., Johnson B.E., Nicholas A., Wistuba I.I. et al. Neoadjuvant atezolizumab in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim analysis and biomarker data from a multicenter study (LCMC3) // J. Clin. Oncol. 2019. Vol. 37, N. 15 (suppl.). P. 8503.

Lara-Guerra H., Chung C.T., Schwock J., Pintilie M., Hwang D.M., Leighl N.B. et al. Histopathological and immunohistochemical features associated with clinical response to neoadjuvant gefitinib therapy in early stage non-small cell lung cancer // Lung Cancer. 2012. Vol. 76, N. 2. P. 235–241.

Laurent-Puig P., Pekin D., Normand C., Kotsopoulos S.K., Nizard P., Perez-Toralla K. et al. Clinical relevance of KRAS-mutated subclones detected with picodroplet digital PCR in advanced colorectal cancer treated with anti-EGFR therapy // Clin. Cancer Res. 2015. Vol. 21, N. 5. P. 1087–1097.

Le D.T. Uram J.N., Wang H. et al. PD-1 Blockade in tumors with mismatch-repair deficiency // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 2509–2520.

Lee J.H., Long G.V., Menzies A.M. et al. Association between circulating tumor DNA and pseudoprogression in patients with metastatic melanoma treated with anti-programmed cell death 1 antibodies // JAMA Oncol. 2018. Vol. 4. P. 717–721.

Lee J.H., Long G.V., Boyd S. et al. Circulating tumour DNA predicts response to anti-PD1 antibodies in metastatic melanoma // Ann. Oncol. 2017. Vol. 28. P. 1130–1136.

Leon S.A., Shapiro B., Sklaroff D.M. et al. Free DNA in the serum of cancer patients and the effect of therapy // Cancer Res. 1977. Vol. 37, N. 3. P. 646–650.

Lo Russo G., Moro M., Sommariva M. et al. Antibody-Fc/FcR interaction on macrophages as a mechanism for hyperprogressive disease in non-small cell lung cancer subsequent to PD-1/PD-L1 blockade // Clin. Cancer Res. 2018. September, 11. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-1390.

Lopez-Gonzalez A., Almagro E., Salas C., Varela A., Provencio M. Use of a tyrosine kinase inhibitor as neoadjuvant therapy for non-small cell lung cancer: A case report // Respir. Med. Case Reр. 2013. Vol. 9. P. 8–10.

Luo W., Wang Z., Zhang T., Yang L., Xian J., Li Y. et al. Immunotherapy in non-small cell lung cancer: rationale, recent advances and future perspectives // Precis. Clin. Med. 2021. Vol. 4, N. 4. P. 258–270. DOI: 10.1093/pcmedi/pbab027.

Lynch T.J., Bondarenko I., Luft A., Serwatowski P., Barlesi F., Chacko R. et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study// J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30, N. 17. P. 2046–2054.

Malati T. Tumour markers: an over view // Ind. J. Clin. Biochem. 2007. Vol. 22, N. 2. P. 17–31.

Maley C.C., Galipeau P.C., Li X., Sanchez C.A., Paulson T.G., Reid B.J. Selectively advantageous mutations and hitchhikers in neoplasms: p16 lesions are selected in Barrett’s esophagus // Cancer Res. 2004. Vol. 64, N. 10. P. 3414–3427.

Marquart J., Chen E.Y., Prasad V. Estimation of the Percentage of US Patients With Cancer Who Benefit From Genome-Driven Oncology // JAMA Oncol. 2018. Vol. 4, N. 8. P. 1093–1098. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.1660.

Martincorena I., Campbell P.J. Somatic mutation in cancer and normal cells // Science. 2015. Vol. 349, N. 6255. P. 1483–1839.

Mazzoni F., Petreni P., Perna M., Scotti V., Bongiolatti S., Livi L., Di Costanzo F., Voltolini L. Afatinib with subsequent surgery in stage III NSCLC with EGFR mutation: Lessons learned from two clinical experiences // Tumori. 2018. Vol. 104, N. 6. P. NP5–NP9.

McGranahan N., Swanton C. Clonal Heterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future // Cell. 2017. Vol. 168, N. 4. P. 613–628.

Merelli B., Massi D., Cattaneo L., Mandalà M. Targeting the PD1/PD-L1 axis in melanoma: biological rationale, clinical challenges and opportunities // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2014. Vol. 89, N. 1. P. 140–165.

Merlo L.M., Pepper J.W., Reid B.J., Maley C.C. Cancer as an evolutionary and ecological process // Nat. Rev. Cancer. 2006. Vol. 6, N. 12. P. 924–935.

Misale S., Yaeger R., Hobor S. et al. Emergence of KRAS mutations and acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer // Nature. 2012. Vol. 486, N. 7404. P. 532–536.

Mok T.S., Wu Y.L., Ahn M.J., Garassino M.C., Kim H.R., Ramalingam S.S. et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 376, N. 7. P. 629–640.

Molina R. Tumor Markers (CEA, CA 125, CYFRA 21.1, SCC, and NSE) in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer as an Aid in Histological Diagnosis and Prognosis // Tumour. Biol. 2003. Vol. 24. P. 209–218.

Morgan R.L., Camidge, D.R. Reviewing RECIST in the Era of Prolonged and Targeted Therapy // J. Thorac. Oncol. 2018. Vol. 13, N. 2. P. 154–164. DOI: 10.1016/j.jtho.2017.10.015.

Murphy K., Travers P., Walport M. Janeway’s immunobiology. 7th ed. New York: Garland Science, 2008. 887 p.

Murtaza M., Dawson S.J., Tsui D.W., Gale D., Forshew T., Piskorz A.M. et al. Non-invasive analysis of acquired resistance to cancer therapy by sequencing of plasma DNA // Nature. 2013. Vol. 497, N. 7447. P. 108–112.

Nadler L. M., Stashenko P., Hardy R., Kaplan W.D., Button L.N., Kufe D.W. et al. Serotherapy of a patient with a monoclonal antibody directed against a human lymphomaassociated antigen // Cancer Res. 1980. Vol. 40. P. 3147–3154.

Nakamura H., Kawasaki N., Taguchi M., Kabasawa K. Survival impact of epidermal growth factor receptor overexpression in patients with non-small cell lung cancer: a meta-analysis // Thorax. 2006. Vol. 61, N. 2. P. 140–145.

Nishino M., Giobbie-Hurder A., Gargano M., Suda M., Ramaiya N.H., Hodi F.S. Developing a common language for tumor response to immunotherapy: immune-related response criteria using unidimensional measurements // Clin. Cancer Res. 2013. Vol. 19, N. 14. P. 3936–3943.

Nishino M., Giobbie-Hurder A., Gargano M., Suda M., Ramaiya N.H., Hodi F.S. Optimizing immune-related tumor response assessment: does reducing the number of lesions impact response assessment in melanoma patients treated with ipilimumab? // J. Immunother Cancer. 2014. Vol. 2. P. 17.

Ou S.H., Ahn J.S., De Petris L., Govindan R., Yang J.C., Hughes B. et al. Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Global Study // J. Clin. Oncol. 2016. Vol. 34, N. 7. P. 661–668.

Pao W., Miller V.A., Politi K.A. et al. Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain // PLоS. Med. 2005. Vol. 2, N. 3. P. e73.

Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy // Nat. Rev. Cancer. 2012. Vol. 12. P. 252–264.

Park K., Yu C.J., Kim S.W., Lin M.C., Sriuranpong V., Tsai C.M. et al. First-Line Erlotinib Therapy Until and Beyond Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Progression in Asian Patients With Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: The ASPIRATION Study // JAMA Oncol. 2016. Vol. 2, N. 3. P. 305–312.

Pataer A., Weissferdt A., Vaporciyan A.A. et al. Evaluation of Pathologic Response in Lymph Nodes of Patients With Lung Cancer Receiving Neoadjuvant Chemotherapy // J. Clin. Oncol. 2021. Vol. 16, N. 8. P. 1289–1297.

Pataer A. Histopathologic Response Criteria Predict Survival of Patients with Resected Lung Cancer After Neoadjuvant Chemotherapy // J. Thorac. Oncol. 2012. Vol. 7, N. 5. P. 825–832.

Peters S., Cappuzzo F., Horn L., Paz-Ares L., Borghaei H., Barlesi F. et al. OA03. 05 Analysis of early survival in patients with advanced non-squamous NSCLC treated with nivolumab vs docetaxel in CheckMate 057 // J. Thorac. Oncol. 2017. Vol. 12, N. 1. P. S253.

Pressman D., Korngold L. The in vivo localization of antiWagner osteogenic sarcoma antibody // Cancer. 1953. Vol. 6. P. 619–623.

Provencio-Pulla M., Nadal-Alforja E., Cobo M., Insa A., Rivas M.C., Majem M. et al. Neoadjuvant chemo/immunotherapy for the treatment of stages IIIA resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): A phase II multicenter exploratory study — NADIM study-SLCG // J. Clin. Oncol. 2018. Vol. 36, N. 15 (suppl.). P. 8521.

Qiu B., Liang Y., Li Q., Liu G., Wang F., Chen Z. et al. Local Therapy for Oligoprogressive Disease in Patients With Advanced Stage Non-small-cell Lung Cancer Harboring Epidermal Growth Factor Receptor Mutation // Clin. Lung. Cancer. 2017. Vol. 18, N. 6. P. e369–e373.

Rosell R., Carcereny E., Gervais R. et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial // Lancet. Oncol. 2012. Vol. 13, N. 3. P. 239–246. DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70393-X. Epub 2012 Jan 26.

Reiter J.G., Makohon-Moore A.P., Gerold J.M., Heyde A., Attiyeh M.A., Kohutek Z.A. et al. Minimal functional driver gene heterogeneity among untreated metastases // Science. 2018. Vol. 361, N. 6406. P. 1033–1037.

Ribas A., Chmielowski B., Glaspy J.A. Do we need a different set of response assessment criteria for tumor immunotherapy? // Clin. Cancer Res. 2009. Vol. 15, N. 23. P. 7116–7118.

Rizvi H., Sanchez-Vega F., La K. et al. Molecular Determinants of Response to Anti–Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti–Programmed Death-Ligand (PD-L)-Ligand 1 Blockade in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing // J. Clin. Oncol. 2018. Vol. 36. P. 633–641.

Robert C., Long G.V., Brady B., Dutriaux C., Maio M., Mortier L. et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372, N. 4. P. 320–330.

Robert C. et al. Three-year overall survival for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001 // ASCO Annual Meeting. 2016.

Robert C., Karaszewska B., Schachter J., Rutkowski P., Mackiewicz A., Stroiakovski D. et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372, N. 1. P. 30–39.

Rosenberg S.A. Principles of cancer management: biologic therapy // Cancer: Principles & Practice of Oncology, Fifth Edition / Ed. by Vincent T. DeVita, Jr. M.D., Samuel Hellman, Steven A. Rosenberg, M.D.; Chapter 1. Philadelphia: Lippincott Raven Publishers, 1997. P. 349–373.

Rosenbloom D.I.S., Camara P.G., ChuT., Rabadan R. Evolutionary scalpels for dissecting tumor ecosystems // Biochim. Biophys. Acta. Rev. Cancer. 2017. Vol. 1867, N. 2. P. 69–83.

Rossi S., Finocchiaro G., Noia V.D., Bonomi M., Cerchiaro E., Rose F. et al. Survival outcome of tyrosine kinase inhibitors beyond progression in association to radiotherapy in oligoprogressive EGFR-mutant non-small-cell lung cancer // Future Oncol. 2019. Vol. 15, N. 33. P. 3775–3782.

Saito M., Shiraishi K., Kunitoh H., Takenoshita S., Yokota J., Kohno T. Gene aberrations for precision medicine against lung adenocarcinoma // Cancer science. 2016. Vol. 107, N. 6. P. 713–720. DOI: 10.1111/cas.12941.

San Miguel J.F., Weisel K.C., Song K.W., Delforge M., Karlin L., Goldschmidt H., Moreau P., Banos A. et al. Impact of prior treatment and depth of response on survival in MM-003, a randomized phase 3 study comparing pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma // Haematologica. 2015. Vol. 100, N. 10. P. 1334–1339.

Santarpia M., Altavilla G., Borsellino N., Girlando A., Mancuso G., Pergolizzi S. et al. High-dose Radiotherapy for Oligo-progressive NSCLC Receiving EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors: Real World Data // In Vivo. 2020. Vol. 34, N. 4. P. 2009–2014.

Schadendorf D., Hodi F.S., Robert C., Weber J.S, Margolin K., Hamid O. et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma //J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 33, N. 17. P. 1889–1894.

Schuler M., Paz-Ares L., Sequist L.V., Hirsh V., Lee K.H., Wu Y.L. et al. First-line afatinib for advanced EGFRm+ NSCLC: Analysis of long-term responders in the LUX-Lung 3, 6, and 7 trials // Lung Cancer. 2019. Vol. 133. P. 10–19.

Schwartz L.H., Litiere S., de Vries E. et al. RECIST 1.1 — Update and clarification: From the RECIST committee // Current perspective. 2016. Vol. 62. P. 132–137.

Seymour L., Bogaerts J., Perrone A. et al. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics // Lancet. Oncol. 2017. Vol. 18. P. e143–e52.

Shapiro B., Chakrabarty M., Cohn E.M. et al. Determination of circulating DNA levels in patients with benign or malignant gastrointestinal disease // Cancer. 1983. Vol. 51, N. 11. P. 2116–2120.

Sharma P., Allison J. P. The future of immune checkpoint therapy // Science. 2015. Vol. 348. P. 56–61.

Shi W., Ng C.K.Y., Lim R.S., Jiang T., Kumar S., Li X. et al. Reliability of Whole-Exome Sequencing for Assessing Intratumor Genetic Heterogeneity // Cell. Reр. 2018. Vol. 25, N. 6. P. 1446–1457.

Shinozaki M., O’Day S.J., Kitago M. et al. Utility of circulating B-RAF DNA mutation in serum for monitoring melanoma patients receiving biochemotherapy // Clin. Cancer Res. 2007. Vol. 13, N. 7. P. 2068–2074.

Shu C.A., Grigg C., Chiuzan C., Garofano R.F., Patel V., Hernandez S. et al. Neoadjuvant atezolizumab + chemotherapy in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC) // J. Clin. Oncol. 2018. Vol. 36, N. 15 (suppl.). P. 8532.

Song Z., Zhu H., Guo Z., Wu W., Sun W., Zhang Y. Correlation of EGFR mutation and predominant histologic subtype according to the new lung adenocarcinoma classification in Chinese patients // Med. Oncol. 2013. Vol. 30, N. 3. P. 645.

Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program: [site]. URL: http://seer.cancer.gov (date of access 12.02.2023).

Tanaka K., Babic I., Nathanson D., Akhavan D., Guo D., Gini B. et al. Oncogenic EGFR signaling activates an mTORC2-NF-kappaB pathway that promotes chemotherapy resistance // Cancer Discov. 2011. Vol. 1, N. 6. P. 524–538.

Taniguchi K., Okami J., Kodama K., Higashiyama M., Kato K. Intratumor heterogeneity of epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer and its correlation to the response to gefitinib // Cancer Sci. 2008. Vol. 99, N. 5. P. 929–935.

Taniguchi K., Uchida J., Nishino K. et al. Quantitative detection of EGFR mutations in circulating tumor DNA derived from lung adenocarcinomas // Clin. Cancer Res. 2011. Vol. 17, N. 24. P. 7808–7815.

Topalian S.L., Hodi F.S., Brahmer J.R., Gettinger S.N., Smith D.C., McDermott D.F. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366, N. 26. P. 244–254.

Vaidya F.U., Sufiyan Chhipa A., Mishra V., Gupta V.K., Rawat S.G., Kumar A. et al. Molecular and cellular paradigms of multidrug resistance in cancer // Cancer ReP. (Hoboken). 2022. Vol. 5, N. 12. P. e1291. DOI: 10.1002/cnr2.1291.

Venook A.P, Niedzwiecki D., Lopatin M., Ye X., Lee M., Friedman P.N. et al. Biologic Determinants of Tumor Recurrence in Stage II Colon Cancer: Validation Study of the 12-Gene Recurrence Score in Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9581 // J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31, N. 14. P. 1775–1781.

Vesely M.D., Kershaw M.H., Schreiber R.D., Smyth M.J. Natural innate and adaptive immunity to cancer // Annu. Rev. Immunol. 2011. Vol. 29. P. 235–271.

Vivier E. Tomasello E., Baratin M., Walzer T., Ugolini S. Functions of natural killer cells // Nat. Immunol. 2008. Vol. 9, N. 5. P. 503–510.

Wahl R.L., Zasadny K., Helvie M., Hutchins G.D., Weber B., Cody R. Metabolic monitoring of breast cancer chemohormonotherapy using positron emission tomography: initial evaluation // J. Clin. Oncol. 1993. Vol. 11, N. 11. P. 2101–2111.

Wang Z., Duan J., Cai S., Han M., Dong H., Zhao J. et al. Assessment of blood tumor mutational burden as a potential biomarker for immunotherapy in patients with non-small cell lung cancer with use of a next-generation sequencing cancer gene panel // JAMA Oncol. 2019. Vol. 5. P. 696–702.

Weber B., Sorensen B.S., Knap M.M., Madsen H.H., Nexo E., Meldgaard P. Complete pathologic response in lung tumors in two patients with metastatic non-small cell lung cancer treated with erlotinib // J. Thorac. Oncol. 2011. Vol. 6, N. 11. P. 1946–1949.

Weber J.S., Kähler K.C., Hauschild A. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30, N. 21. P. 2691–2697.

Weber W.A., Wieder H. Monitoring chemotherapy and radiotherapy of solid tumors // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2006. Vol. 33 (suppl 1). P. 27–37.

Weickhardt A.J., Scheier B., Burke J.M., Gan G., Lu X., Bunn P.A. et al. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer // J. Thorac. Oncol. 2012. Vol. 7, N. 12. P. 1807–1814.

Weiss J., Kavanagh B., Deal A., Villaruz L., Stevenson J., Camidge R. et al. Phase II study of stereotactic radiosurgery for the treatment of patients with oligoprogression on erlotinib // Cancer Treat. Res. Commun. 2019. Vol. 19. P. 100126.

Willis J., Lefterova M.I., Artyomenko A., Kasi P.M., Nakamura Y., Mody K. et al. Validation of microsatellite instability detection using a comprehensive plasma-based genotyping panel // Clin. Cancer Res. 2019. Vol. 25. P. 7035–7045.

Wolchok J.D., Hoos A., O’Day S. et al. Guidelines for the Evaluation of Immune Therapy Activity in Solid Tumors: Immune-Related Response Criteria // Clin. Cancer Res. 2009. Vol. 15. P. 7412–7420.

Wu S.G., Shih J.Y. Management of acquired resistance to EGFR TKI-targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer // Mol. Cancer. 2018. Vol. 17, N. 1. P. 38.

Wu Y.L., Sequist L.V., Hu C.P., Feng J., Lu S., Huang Y. et al. EGFR mutation detection in circulating cell-free DNA of lung adenocarcinoma patients: analysis of LUX-Lung 3 and 6 // Br. J. Cancer. 2017. Vol. 116, N. 2. P. 175–185.

Wu Y.L., Zhou C., Hu C.P., Feng J., Lu S., Huang Y. et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial // Lancet. Oncol. 2014. Vol. 15, N. 2. P. 213–222.

Xu Q., Liu H., Meng S., Jiang T., Li X., Liang S. et al. First-line continual EGFR-TKI plus local ablative therapy demonstrated survival benefit in EGFR-mutant NSCLC patients with oligoprogressive disease // J. Cancer. 2019. Vol. 10, N. 2. P. 522–529.

Xu-Monette Z.Y., Zhang M., Li J., Young K.H. PD-1/PD-L1 Blockade: Have We Found the Key to Unleash the Antitumor Immune Response? // Front Immunol. 2017. Vol. 8. Р. 1597.

Yang Qu, Katsura Emoto, Takashi Eguchi et al. Pathologic Assessment After Neoadjuvant Chemotherapy for NSCLC: Importance and Implications of Distinguishing Adenocarcinoma From Squamous Cell Carcinoma // J. Thorac. Oncol. 2019. Vol. 14, N. 3. P. 482–493.

Yu H.A., Sima C.S., Huang J., Solomon S.B., Rimner A., Paik P. et al. Local therapy with continued EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy as a treatment strategy in EGFR-mutant advanced lung cancers that have developed acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors // J. Thorac. Oncol. 2013. Vol. 8, N. 3. P. 346–351.

Zhong W.Z., Chen K.N., Chen C., Gu C.D., Wang J., Yang X.N. et al. Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment of Stage IIIA-N2 EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer (EMERGING-CTONG 1103): A Randomized Phase II Study // J. Clin. Oncol. 2019. Vol. 37, N. 25. P. 2235–2245.

Zito Marino F., Liguori G., Aquino G., La Mantia E., Bosari S., Ferrero S. et al. Intratumor Heterogeneity of ALK-Rearrangements and Homogeneity of EGFR-Mutations in Mixed Lung Adenocarcinoma // PLoS One. 2015. Vol. 10, N. 9. P. e0139264.