Фармакология

Изучение фармакокинетики стало возможным благодаря появлению высокочувствительных методов определения концентрации лекарственных средств в биологических средах - газожидкостной хроматографии, радиоиммунных и ферментохимических методов. На основании данных, полученных с помощью этих методов, удалось создать математические модели фармакокинетических процессов. Фармакокинетические параметры позволяют уточнить дозы, установить оптимальные пути введения, режим и длительность назначения лекарственных средств. Терапевтический лекарственный мониторинг (постоянный контроль) содержания лекарственных средств в биологических средах позволяет осуществлять своевременную коррекцию фармакотерапии, что особенно важно у детей и пожилых больных, пациентов с заболеваниями печени и почек, при комбинированном применении лекарств, неясных причинах неэффективности или плохой переносимости лечения.

ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Всасывание - преодоление лекарственными средствами липопротеиновой плазматической мембраны клеток и межклеточных щелей. В кишечнике барьер между внешней и внутренней средой организма состоит из одного слоя эпителия, при всасывании с поверхности кожи лекарственные средства преодолевают несколько клеточных слоев. Различают следующие варианты трансмембранного транспорта: пассивную диффузию, активный транспорт и пиноцитоз.

Пассивная диффузия

Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации лекарственных средств - из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией, поэтому не требует затрат энергии макроэргов. Энергию для транспорта создает градиент концентрации.

Простая диффузия

При простой диффузии лекарственные средства растворяются в липидном бислое мембран. Растворимостью в липидах независимо от условий среды обладают лишь немногие вещества - ингаляционные наркозные средства, этанол. Большинство же лекарственных средств являются слабыми кислотами или слабыми основаниями и образуют как растворимые в липидах нейтральные молекулы, так и ионы. Степень диссоциации зависит от физико-химических свойств лекарственного средства и водородного показателя (pH) среды, из которой происходит всасывание.

У слабой кислоты с pK_a^[2] 4,4 содержание нейтральных молекул в желудочном соке (pH 1,4) в 1000 раз больше, чем в плазме (pH 7,4), и наоборот: количество ионов в 1000 раз больше в плазме, чем в желудочном соке. У слабого основания с таким же pK_a соотношение нейтральных молекул и ионов составляет в плазме 1000:1, в желудочном соке - 1:1000.

Условия всасывания лекарственных средств - слабых кислот и оснований различные. Антиагрегант ацетилсалициловая кислота имеет pK_a =3,6. В кислой среде желудочного сока она присутствует в виде растворимых в липидах нейтральных молекул, в щелочной среде кишечника (pH 6,8-7,2) - в виде ионов. В плазме при рН 7,4 ацетилсалициловая кислота находится в ионизированной форме, поэтому плохо проникает в ткани. Свойствами слабых кислот обладают также противосудорожные средства фенобарбитал, фенитоин; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) фенилбутазон, индометацин, диклофенак; мочегонное средство фуросемид; антикоагулянты непрямого действия; сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины.

Лекарственные средства из группы слабых оснований в кишечнике, плазме, клетках находятся в форме нейтральных молекул. Представители слабых оснований - алкалоиды (морфин, кодеин, папаверин, кофеин, атропин) и синтетические азотсодержащие средства (лидокаин, пропранолол, дифенгидрамин, хлорохин и многие другие).

Знание особенностей всасывания в разных средах лекарственных средств с различными физико-химическими свойствами имеет большое медицинское значение.

При отравлении производными барбитуровой кислоты в раствор для форсированного диуреза добавляют натрия гидрокарбонат. Он создает в первичной моче щелочную среду, в которой ускоряется диссоциация барбитуратов на ионы, не способные к реабсорбции в почечных канальцах.

При отравлении морфином и некоторыми другими алкалоидами, введенными парентерально, промывают желудок растворами слабых кислот - уксусной или лимонной, так как около 10% молекул алкалоидов простой диффузией по градиенту концентрации проникают из крови в просвет желудка, где в кислой среде диссоциируют на ионы. Ионы могут поступать в кишечник и вновь образовывать нейтральные молекулы. Промывание желудка направлено на повышение диссоциации и удаление молекул алкалоидов.

Липофильные и гидрофильные свойства нейтральных молекул лекарственных средств зависят от присутствия в их структуре полярных групп. Полярные лекарственные средства плохо растворяются в липидах и менее способны к всасыванию простой диффузией.

Фильтрация

Лекарственные средства фильтруются с током воды через поры клеточной мембраны под действием гидростатического и осмотического давления. Фильтрация возможна для нейтральных молекул с массой не более 100-200 Да, например, фильтруется глюкоза* Это обусловлено размером пор (0,35-0,4 нм) и присутствием в них фиксированных зарядов.

Активный транспорт

Лекарственные средства преодолевают клеточную мембрану активным транспортом против градиента концентрации с затратой энергии макроэргов и участием белков-транспортеров.

Активным транспортом переносятся эндобиотики - аналоги метаболитов организма, использующие естественные системы переноса. Известно, что йод поступает в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации, норэпинефрин подвергается нейрональному захвату адренергическими нервными окончаниями против двухсоткратного градиента.

Лекарственные средства могут связываться с белками-транспортерами и нарушать функции ферментов активного транспорта (сердечные гликозиды блокируют мембранную Na^{^,К^} -зависимую аденозинтрифосфатазу (АТФазу).

Пиноцитоз

При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли. Эта вакуоль мигрирует к противоположной мембране. Пиноцитозом всасываются полипептиды и другие высокомолекулярные соединения (витамин В₁₂ в комплексе с гликопротеином - внутренним фактором Касла).

Биодоступность лекарственных средств

Важнейшим показателем фармакокинетики является биодоступность - часть дозы лекарственного средства, поступающая с определенной скоростью в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от растворимости лекарственного средства в липидах, лекарственной формы и технологии ее изготовления, пути введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая - у альвеол легких и слизистой оболочки кишечника), проницаемости эпителия. При внутривенной инъекции лекарственные средства транспортируются в ткани через эндотелий, базальную мембрану и по широким межклеточным порам сосудов, поэтому биодоступность достигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема лекарственных средств внутрь большое значение для биодоступности имеют лекарственная форма, присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сердечно-сосудистой системы, интенсивность метаболизма в слизистой оболочке кишечника и печени.

Новые лекарственные формы с контролируемым высвобождением позволяют изменять скорость наступления эффекта, продолжительность, интенсивность и локализацию лечебного действия лекарственных средств. При применении таких лекарственных форм не создаются пики концентрации в плазме, что уменьшает риск развития побочных эффектов лекарственных средств с небольшой широтой терапевтического действия; возрастает биодоступность лекарственных средств, плохо или медленно всасывающихся в пищеварительном тракте.

Значительное влияние на биодоступность оказывает белок обратного (эффлюксного) выброса - гликопротеин Р (от англ. permeability - проницаемость), катализирующий удаление многих лекарственных средств из клеток. Это трансмембранный фосфогликопротеин с молекулярной массой 170 кДа. Он обладает свойствами АТФазы, функционирует в эпителии кишечника, гепатоцитах, нефроцитах, эндотелии гистогематических барьеров (наибольшая активность - в эндотелии ГЭБ), клетках иммунной системы. Гликопротеин Р сначала распознает субстрат внутри клетки, а затем выбрасывает его против градиента концентрации в просвет кишечника, желчь, мочу или ограничивает проникновение в головной мозг, среды глаза, через плаценту. Максимальным сродством к гликопротеину Р обладают липофильные лекарственные средства с большим количеством водородных связей. Гликопротеин Р ограничивает всасывание в кишечнике сердечного гликозида дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, статинов, блокаторов Н₁ -рецепторов, ма-кролидов, фторхинолонов, противовирусных и противоопухолевых средств. Высокая активность гликопротеина Р ГЭБ при эпилепсии служит одной из причин недостаточной эффективности терапии фенитоином, фенобарбиталом и карбамазепином.

Биодоступность лекарственных средств зависит от возраста. В педиатрической практике необходимо считаться с особенностями всасывания у детей.

Изменение биодоступности лекарственных средств у пожилых людей обусловлено физиологическим старением органов и тканей и наличием сопутствующих заболеваний. В пожилом возрасте уменьшаются секреция и кислотность желудочного сока, что ускоряет опорожнение желудка и поступление принятых внутрь лекарственных средств к основному месту всасывания - в тонкую кишку. Частые в пожилом возрасте запоры способствуют увеличению полноты всасывания лекарственных средств. Вместе с тем всасывающая поверхность слизистой оболочки тонкой кишки сокращается на 20%. В результате всасывание лекарственных средств у пожилых людей может оказаться вариабельным и непредсказуемым.

Эстрогены тормозят перистальтику кишечника, прогестерон в малых концентрациях ее стимулирует, в больших - ослабляет. У женщин быстрее всасываются антигистаминные средства и ацетилсалициловая кислота. В организме женщин значительно ниже экспрессия гена, кодирующего гликопротеин Р. Этой особенностью объясняется большая частота интоксикации дигоксином у женщин.

Во время беременности на биодоступность значительно влияют ослабление перистальтики желудка и уменьшение объема желудочной секреции, давление увеличенной в размерах матки на вены таза и нижнюю полую вену, утолщение подкожной жировой клетчатки.

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения лекарственных средств.

Энтеральные пути введения

Прием внутрь. Для характеристики всасывания лекарственных средств из пищеварительного тракта необходимо учитывать, что на разных его участках слизистая оболочка имеет свои особенности. Слизистая оболочка желудка отличается большой толщиной, малой всасывающей поверхностью, высоким электрическим сопротивлением и покрыта слизью. Эпителий кишечника тонкий, с низким электрическим сопротивлением, образует значительную всасывающую поверхность (около 120 м²). Лекарственные средства даже в виде ионов быстрее всасываются в кишечнике, чем в желудке.

Прием лекарственных средств внутрь наиболее прост, удобен для больного, не требует стерильности и участия медицинского персонала. Эффект наступает через 15-40 мин, дозы в 2-3 раза выше, чем при парентеральном введении. Вместе с тем этот путь введения имеет ряд ограничений.

Сублингвальный и трансбуккалыый пути. Рассасывание в полости рта обеспечивает быстрое поступление лекарственных средств в систему верхней полой вены, при этом исключается действие пищеварительных соков и ферментов печени. Сублингвально принимают только лекарственные средства с высокой растворимостью в липидах: нитроглицерин для купирования приступа стенокардии, клонидин и каптоприл при гипертоническом кризе, лоперамид при острой диарее.

Ректальный путь . Ректальный путь необходим при невозможности приема лекарственных средств внутрь (рвоте, бессознательном состоянии). Из прямой кишки 50% дозы всасывается в систему нижней полой вены, минуя печень, еще 50% поступает в воротную вену и частично инактивируется в печени.

Ограничения ректального введения: высокая чувствительность слизистой оболочки прямой кишки к раздражающим воздействиям (опасность проктита), малая всасывающая поверхность, кратковременный контакт лекарственных средств со слизистой оболочкой, небольшой объем растворов для лечебных клизм (50-100 мл), неудобство проведения процедур на работе, во время путешествия.

Парентеральные пути введения

Подкожное введение. Под кожу вводят стерильные изотонические водные и масляные растворы лекарственных средств в объеме 12 мл. Растворы имеют физиологические значения рН. Лекарственные средства не должны вызывать спазм сосудов и оказывать раздражающего действия, так как подкожная жировая клетчатка богата болевыми окончаниями. Фармакологический эффект наступает через 15-20 мин после инъекции. При введении под кожу растворов сильного сосудосуживающего средства норэпинефрина или кальция хлорида, оказывающего раздражающее действие, развивается некроз подкожной жировой клетчатки.

Внутримышечное введение. Внутримышечно вводят стерильные изотонические водные и масляные растворы и суспензии. Максимальный объем внутримышечной инъекции - 10 мл. Эффект большинства лекарственных средств при внутримышечном введении развивается быстрее, чем при подкожной инъекции (через 10-15 мин), так как мышцы имеют обильное кровоснабжение. Медленно всасываются такие лекарственные средства, как фенилбутазон, диазепам. Они образуют прочную связь с белками мышечной ткани.

При внутримышечном введении масляных растворов и суспензий создается депо лекарственного средства, обеспечивающее его длительное поступление в кровь и пролонгированное действие.

Внутривенное введение . Для внутривенного введения применяют стерильные водные растворы или жировые ультраэмульсии заводского изготовления. Допустимо введение гипертонических растворов и лекарственных средств со слабыми раздражающими свойствами - в этих случаях во избежание флебита после введения лекарственного средства вены промывают изотоническими растворами натрия хлорида или глюкозы* Эффект после внутривенного вливания в 5-10 раз сильнее по сравнению с действием при приеме лекарственного средства внутрь, наступает быстро. Например, наркозное средство тиопентал натрия вызывает потерю сознания через несколько секунд после введения («на конце иглы»). Внутривенные инъекции проводят медленно, чтобы в органах с богатым кровоснабжением (сердце, легких, почках, печени) не создавались токсические концентрации.

Только у 60% детей в возрасте 3-12 лет удается ввести лекарственные средства в вены локтевого сгиба без технических трудностей. У остальных приходится вводить растворы в вены пальмарного сплетения кистей, что усиливает болевую реакцию.

В артерии, губчатое вещество костей, субарахноидальное и эпидуральное пространство вводят только стерильные изотонические водные растворы лекарственных средств.

Внутриартериальное введение . В артерии пораженного органа вливают антибиотики и противоопухолевые средства в высоких концентрациях. Доступ к артериям хирургический. При лечении опухолевых заболеваний создают артериовенозный шунт, чтобы исключить попадание токсических лекарственных средств в системный кровоток.

Внутрикостный путь . Этот путь введения лекарственных средств обеспечивает такую же скорость наступления эффекта, как и внутривенные инъекции. В губчатое вещество пяточной кости вливают местные анестетики (лидокаин) при операциях на конечностях. Внутрикостный путь можно также использовать при технической невозможности введения лекарственных средств внутривенно (например, в экстренной ситуации и детям).

Субарахноидальный и эпидуральный пути. В субарахноидальное или эпидуральное пространство спинного мозга вводят местные анестетики для спинномозговой и эпидуральной анестезии, эпидурально вливают опиоидные анальгетики с целью лечебной аналгезии, антибиотики при менингите. Инъекцию проводят на уровне нижних грудных и верхних поясничных позвонков атравматической иглой диаметром менее 0,4 мм с конусовидным концом типа pencil point. Использование специальных игл необходимо, так как отверстие в твердой мозговой оболочке плохо затягивается. Истечение ликвора через пункционное отверстие создает опасность перепадов внутричерепного давления, что проявляется сильной головной болью. При объеме инъекции более 1 мл удаляют соответствующее количество ликвора, чтобы избежать повышения внутричерепного давления.

Ингаляционный путь. Ингаляции позволяют получить быстрый эффект, так как площадь контакта альвеол и капилляров очень велика (150-200 м²). Ингаляционно вводят жидкие (газообразующие) и газовые наркозные средства, а также бронхолитические средства, препараты глюкокортикоидов, местные анестетики, антибиотики. Они плохо всасываются со слизистой оболочки бронхов, создают высокую концентрацию в легких и не оказывают значительного резорбтивного действия.

При вдохе воздушный поток развивает большую скорость, но затем он встречает преграду в виде бифуркации трахеи, замедляется и становится турбулентным. В респираторных бронхиолах (ацинусах) поток воздуха приобретает хаотичный характер. Глубина проникновения в дыхательные пути лекарственных средств в форме аэрозолей, растворов и порошков зависит от размера частиц. Частицы величиной 60 мкм оседают в глотке и попадают в желудок, размером 20 мкм - проникают в терминальные бронхиолы, величиной 2 мкм - в дыхательные бронхиолы, 1 мкм - в альвеолы. Задержка дыхания после ингаляции продлевает пребывание лекарственных средств в дыхательных путях.

Следует учитывать сложность дозирования лекарственных средств для ингаляционного применения, их раздражающее действие на легкие, опасность воздействия пропеллентов на медицинский персонал, поступление в организм аллергенов. При длительном ингаляционном применении глюкокортикоидов создается опасность кандидоза полости рта. Многие пациенты не способны правильно пользоваться ингалятором, не умеют координировать вдох и нажатие кнопки баллончика. Даже при правильном применении ингалятора в легкие поступает только 10-20% дозы. Применение спейсера позволяет до определенной степени справиться с этой проблемой, хотя количество лекарственного средства, направляемого в легкие, все равно значительно варьирует.

Аэрозоли с особо мелкодисперсными частицами распыляют с помощью ингалятора-небулайзера (от лат. nebula - туман). Он позволяет быстро доставлять терапевтическую дозу лекарственного средства в аэрозольной форме, пригоден для применения с первых месяцев жизни ребенка.

При использовании порошковых ингаляторов в меньшей степени требуется синхронизация вдоха и нажатия на кнопку ингалятора. Порошковые ингаляторы управляются усилием интенсивного вдоха, чтобы смесь микронизированного лекарственного средства с лактулозой покинула резервуар (дозирующий диск, блистер, капсулу).

Накожный путь . На кожу наносят лекарственные средства в форме мазей, кремов, гелей, паст, растворов, эмульсий, суспензий, лосьонов для местного воздействия при заболеваниях кожи, ранах, ожогах или в целях получения рефлекторных ответов. Следует учитывать возможность всасывания липофильных лекарственных средств в кровь, особенно у детей и при нанесении на поврежденную или воспаленную кожу.

У детей по сравнению со взрослыми более тонкий роговой слой кожи, повышено содержание воды в подкожной жировой клетчатке, увеличено соотношение площади поверхности и массы тела. У недоношенных детей, кроме того, отсутствуют врожденные барьерные свойства кожи. Описаны отравления гидрокортизоном, борной кислотой, нанесенными на кожу детей, в том числе отравления со смертельным исходом. Пожилой возраст также вносит коррективы в биодоступность лекарственных средств при накожном применении. Старение кожи начинается с 40 лет. К 60 годам слои кожи истончаются, в ней уменьшается количество капилляров, нарушается микроциркуляция.

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) позволяют вводить лекарственные средства в большой круг кровообращения через неповрежденный кожный покров по заданной программе. В состав ТТС включают лекарственные средства для профилактики или длительного лечения хронических заболеваний. Применяют ТТС, содержащие фентанил, бупренорфин, диклофенак, лидокаин (при боли), ротиготин (при болезни Паркинсона), ривастигмин (при болезни Альцгеймера), эстрадиол (при климаксе), этинилэстрадиол и норэлгестромин (как противозачаточные средства). Для облегчения симптомов, связанных с отказом от курения, применяют ТТС с никотином.

Другие пути введения. Лекарственные средства также применяют в глазных, ушных и назальных каплях, вводят в уздечку языка.

Разрабатываются альтернативные способы введения лекарственных средств с помощью методов нанотехнологии. Так, появилась возможность вводить лекарства в головной мозг путем интраназальной ингаляции, при этом наночастицы транспортируются по обонятельному нерву. Гепарин натрия и препараты инсулина можно сделать доступными для приема внутрь, если их поместить в нанокапсулы, защищающие от разрушения пищеварительными соками.

После всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток лекарственные средства распределяются в водной фазе организма, включающей плазму, внеклеточную и внутриклеточную жидкости (70% массы тела). У детей содержание в организме воды больше, чем у взрослых, поэтому больше объем распределения некоторых лекарственных средств, например сердечного гликозида дигоксина, м-холиноблокатора атропина, антибиотиков группы аминогликозидов. Эти лекарственные средства назначают детям в относительно большей дозе (в расчете на 1 кг массы тела), чем взрослым. В пожилом возрасте количество воды снижается на 10-15%. При патологической дегидратации объем распределения лекарственных средств уменьшается, что ведет к увеличению их концентрации и усилению фармакологических эффектов.

При внутривенном введении наибольшая концентрация лекарственных средств вначале создается в органах с обильным кровоснабжением: сердце, печени, почках, легких, эндокринных железах, получающих 2/3 минутного объема крови. Спустя 6-10 мин лекарства перераспределяются в органы с менее интенсивным кровоснабжением - скелетные мышцы и жировую ткань. При внутримышечном, подкожном введении и приеме внутрь процессы всасывания и распределения происходят параллельно.

Для описания распределения лекарственных средств в организме используют двухкамерную фармакокинетическую модель. Согласно этой модели плазму и органы с обильным кровоснабжением относят к центральной камере, мышцы, кожу и жировые депо к периферической. Понятие камер условно, так как за ним не стоит реальных анатомических образований.

Истинный объем распределения - реальный объем жидких сред организма, в которых распределено лекарственное средство. Очевидный (или условный) объем распределения - величина абстрактная. Это объем жидких сред организма, в котором должна распределиться вся введенная доза лекарственного средства, чтобы создать концентрацию, равную концентрации в плазме. Очевидный объем включает истинный объем распределения и объем распределения части дозы, депонированной в связи с белками плазмы и в жировой ткани. Объем распределения зависит от физико-химических свойств лекарственного средства (молекулярной массы, растворимости в воде и липидах, степени диссоциации), возраста, пола, массы жировых депо, функционального состояния печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

ГИСТОГЕМАТИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Из крови лекарственные средства поступают в органы, преодолевая гисто-гематические барьеры - капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.

Капиллярная стенка

Капилляры высокопроницаемы для лекарственных средств. Растворимые в липидах лекарственные средства диффундируют через эндотелий и базальную мембрану капилляров, водорастворимые - через цементирующее вещество (гиалуроновая кислота) или широкие поры, занимающие 0,2% поверхности капиллярной стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой не более 5-6 кДа. При лучевой болезни и воспалении активируется гиалуронидаза, что увеличивает проницаемость капиллярной стенки.

Гематоэнцефалический барьер

ГЭБ защищает головной и спинной мозг от проникновения эндогенных биологически активных веществ, бактерий, вирусов, ксенобиотиков. Он состоит из двухмембранного слоя эндотелия, базальной мембраны (волокна, перициты) и астроцитарной муфты.

Капилляры ГЭБ не имеют пор и фенестр, отличаются особо прочными межэндотелиальными соединениями (плотные, щелевые, адгезивные контакты). Эндотелий капилляров мозга обладает высоким электрическим сопротивлением, не способен к пиноцитозу, содержит в 5-10 раз больше митохондрий, чем эндотелий периферических сосудов. На мембране эндотелия локализованы ферменты, участвующие в метаболизме веществ в процессе их транспорта через ГЭБ. Базальная мембрана толщиной 40-50 нм состоит из коллагена IV типа, гепарана сульфата, ламинина, фибронектина.

Перициты - удлиненные клетки с многочисленными отростками, окружают капилляры и посткапиллярные венулы. Контактируют с эндотелием и симпатическими аксонами, поддерживают тонус базальной мембраны, синтезируют факторы роста, способны к фагоцитозу, продукции иммунорегуляторных белков и сокращению. При сокращении перициты суживают сосуды и ухудшают мозговой кровоток.

Астроцитарная муфта образована отростками астроцитов и покрывает 85-90% поверхности ГЭБ. Пресинаптическая мембрана астроцитов контактирует с эндотелием и базальной мембраной капилляров. Астроциты регулируют обмен нейромедиаторов и иммунный ответ мозга, участвуют в синтезе миелина и нейротрофических факторов, активном транспорте ионов и удалении метаболитов. В астроцитах образуется растворимый пептидный фактор, необходимый для формирования плотных контактов эндотелия.

Такое строение ГЭБ, включающее непроницаемую капиллярную стенку, перициты и астроцитарную муфту, характерно для всех отделов головного мозга, кроме гипоталамо-гипофизарной области, где базальная мембрана имеет перикапиллярные пространства, а сам барьер обильно фенестрирован. Триггерная зона рвотного центра не защищена ГЭБ.

Через ГЭБ проникают не связанные с белками молекулы размером менее 10-15 нм. Типы транспорта: простая диффузия липофильных веществ, транспорт аминокислот при участии Na⁺ -независимого транспортера, глюкозы с помощью транспортера глюкозы GLUT1, активный транспорт. Осмотически активные средства (маннитол), повреждая ГЭБ, усиливают отек мозга и способствуют поступлению в него эндогенных токсических веществ (например, билирубина).

При менингите, арахноидите, черепно-мозговой травме, гипоксии, шоке проницаемость ГЭБ возрастает. У больных тяжелым менингитом концентрация антибиотика рифампицина в головном мозге составляет 26% концентрации в плазме, при менингите средней тяжести - 14,3%, при легком менингите - 5,2%.

Лекарственные средства удаляются из головного мозга при участии гликопротеина Р , транспортеров органических анионов и катионов. Гликопротеин Р локализован в апикальной мембране эндотелия сосудистого сплетения желудочков. Благодаря этому белку многие лекарственные средства не способны воздействовать на ЦНС. В частности, антигистаминные средства II генерации (лоратадин, цетиридин) активно удаляются из головного мозга с помощью гликопротеина Р и не вызывают снотворного эффекта. Противорвотное средство домперидон блокирует D₂ -рецепторы триггерной зоны рвотного центра, не защищенной ГЭБ, но быстро удаляется гликопротеином Р из других структур головного мозга.

Гематоофтальмический барьер

Гематоофтальмический барьер находится между кровью капилляров и внутриглазной жидкостью в камерах глаза. В среды глаза хорошо проникают только растворимые в липидах лекарственные средства.

Плацентарный барьер

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Возможность проникновения через этот барьер зависит от физикохимических свойств лекарственных средств, их концентрации в плазме, морфофункционального состояния плаценты в разные сроки беременности, интенсивности плацентарного кровотока. К плоду поступают не связанные с белками растворимые в липидах лекарственные средства с молекулярной массой менее 1 кДа. Для четвертичных азотистых соединений и высокомолекулярных веществ (кровезаменителей, гепарина натрия, инсулина) плацентарный барьер непроницаем. Типы транспорта через плаценту: простая диффузия, активный транспорт и пиноцитоз.

Лекарственные средства могут оказывать повреждающее действие на плод. Оно частично обусловлено особенностями его кровообращения. После прохождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену, затем 60-80% крови направляется в печень через воротную вену, а остальные 20-40% пуповинного кровотока шунтируются непосредственно в нижнюю полую вену и системный кровоток без детоксикации в печени. От токсического действия лекарственных средств плод защищают изофермент цитохрома Р450 1А1 и гликопротеин Р. Гликопротеин Р находится в слое синцитиотрофобластов плаценты и переносит лекарственные средства из кровотока плода в кровоток матери.

Лекарственные средства могут вызывать аномалии у плода вследствие антагонизма с фолиевой кислотой, окислительного стресса, нарушений функционирования нейромедиаторов и гормонов. Гиполипидемические средства группы статинов, нарушая синтез холестерина, тормозят образование белкового морфогенетического фактора хеджхог (от англ. hedgehog - дикобраз), участвующего в росте, дифференцировке тканей и морфогенезе. Вальпроевая кислота вызывает ацетилирование гистонов с нарушением конформации хроматина.

Помимо прямого воздействия на плод, лекарственные средства могут суживать артерии плаценты и нарушать доставку кислорода и питательных веществ к плоду, ухудшать кровоснабжение плода вследствие сильного сокращения мускулатуры матки и пережатия кровеносных сосудов, расположенных между ее мышечными слоями. Следует также учитывать низкую скорость биотрансформации лекарственных средств у плода.

В связи с опасностью эмбриолетального, эмбриотоксического, тератогенного и фетотоксического эффектов многие лекарственные средства противопоказаны при беременности. Однако большое количество женщин, не зная о беременности, непреднамеренно принимают лекарственные средства, 90% беременных вынуждены продолжать прием лекарственных средств по поводу хронических заболеваний или для лечения осложнений беременности.

У беременных в силу этических ограничений не проводят широкие клинические исследования лекарственных средств. Основную информацию получают в ходе проспективных, ретроспективных и когортных исследований и опросов.

Лекарственные средства служат причиной 1-3% врожденных аномалий. При этом психомоторные нарушения могут проявляться в школьном возрасте, когда их трудно связать с нежелательным действием лекарственного средства, принятого матерью во время беременности.

Лекарственные средства по степени опасности для эмбриона и плода разделяют на пять категорий риска (большинство лекарственных средств в этом перечне относится к категории С).

С точки зрения потенциальной опасности лекарственного воздействия на эмбрион и плод выделяют пять критических периодов:

В период, предшествующий зачатию, особенно опасно принимать кумулирующие лекарственные средства, так как они продолжают циркулировать в организме матери в период органогенеза у плода. Например, описаны врожденные уродства у детей, матери которых до зачатия завершили лечение ретиноидами.

Второй период наступает сразу после зачатия и продолжается примерно до 11-го дня беременности. Он характеризуется ответом эмбриона на неблагоприятные воздействия по принципу «все или ничего»: эмбрион или погибает, или выживает без повреждений.

После 11-го дня, когда начинается органогенез, практически все лекарственные средства могут вызывать эмбриотоксический и тератогенный эффекты. Наиболее уязвимые органы - головной мозг, сердце, нёбная пластинка и внутреннее ухо. Врожденные уродства возникают, если лекарственное средство с соответствующей тропностью было введено именно в период формирования данного органа. Известно, что лития карбонат вызывает пороки сердца только при приеме в период формирования сердечной трубки. Ухо и почки закладываются у эмбриона одновременно. Лекарственные средства могут нарушать слух и функции почек.

Между 4-й и 9-й неделями беременности лекарственные средства обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей. После 9-й недели структурные дефекты, как правило, не возникают. Возможны нарушения метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства. Примеры эмбриотоксического и тератогенного действия лекарственных средств приведены в табл. 2-1.

ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Лекарственные средства транспортируются к циторецепторам и органам элиминации в комплексе с белками плазмы. Слабые кислоты связываются с альбуминами, слабые основания - с кислым oq-гликопротеином и липопротеинами (табл. 2-2). Адсорбция на белках обратима и происходит по принципу комплементарности при участии вандерваальсовых, водородных, ионных, дипольных сил взаимодействия. Ковалентные связи (алкилирование белков) устанавливаются редко. Катионы аминов образуют с анионами карбоновых кислот в молекулах белков ионные и водородные связи, затем они дополнительно стабилизируются вандерваальсовыми связями. При взаимодействии лекарственных средств с ароматическими группами белков гидрофобные связи дополняются комплексонообразованием с переносом заряда. Связывание с белками плазмы превращает водорастворимые лекарственные средства в липофильные.

Связанная с белками фракция лекарственного средства не оказывает фармакологического действия, но пополняет активную свободную фракцию по мере ее удаления из кровотока.

Более чем на 90% с белками связываются β-адреноблокатор пропранолол, противоэпилептическое средство фенитоин, НПВС, антипсихотические средства хлорпромазин и галоперидол, анксиолитики хлордиазепоксид и диазепам, трициклические антидепрессанты, мочегонное средство фуросемид. Специфические транспортные белки есть у витаминов, гормонов, железа.

При высокой степени связи с белками действие лекарственных средств наступает позднее. Увеличение фракции а₁-гликопротеина у больных инфарктом миокарда и острыми воспалительными заболеваниями уменьшает эффективность фармакотерапии соответственно пропранололом и диклофенаком. Напротив, дефицит белков плазмы при недоношенности, гипотрофии детей, голодании, заболеваниях печени и почек, ожогах сопровождается ростом доли свободной фракции и усилением фармакологического эффекта.

Если лекарственное средство имеет выраженное сродство к тканевым белкам, его концентрация в плазме оказывается ниже, чем в органах. Известно, что НПВС (фенилбутазон, диклофенак) связываются с белками синовиальной жидкости и через 12 ч после приема накапливаются в воспаленных суставах. Концентрация в миокарде сердечного гликозида дигоксина в 4-10 раз больше, чем в плазме. Цефалоспорины значительно связываются с белками асцитической жидкости.

Связь с белками замедляет клубочковую фильтрацию лекарственных средств, но мало влияет на их секрецию в почечных канальцах и биотрансформацию.

Лекарственные средства могут конкурировать за связь с белками между собой и с естественными метаболитами. Лекарства группы слабых кислот вытесняют билирубин и создают опасность энцефалопатии у новорожденных. Фармакологическая несовместимость, возникающая в результате взаимодействия лекарственных средств с белками плазмы, рассмотрена в главе 85.

При высокой концентрации лекарственных средств места связывания на белках плазмы насыщаются. Белковая связь играет роль в возникновении аллергических реакций.

Лекарственные средства адсорбируются также на эритроцитах (местные анестетики, менадиона натрия бисульфит, нитрофураны) и тромбоцитах (серотонин ).

Связывание лекарственных средств с белками плазмы зависит от многих факторов. В детском возрасте этот процесс ослаблен (для пропранолола, фенитоина, диазепама, теофиллина, ампициллина), так как у детей менее активен синтез альбуминов и кислого α₁-гликопротеина в печени, белки имеют качественно иную последовательность аминокислот, перегружены продуктами метаболизма (билирубином, жирными кислотами, стероидными гормонами).

В плазме пожилых людей возрастает количество α₁-гликопротеина, на 10-20% снижается содержание альбуминов, поэтому уменьшается доля свободной фракции прокаинамида, вдвое повышается концентрация свободного напроксена.

Имеются сообщения о зависимости от пола степени связывания с белками антидепрессанта имипрамина, анксиолитика диазепама, антикоагулянта варфарина. У женщин связь лекарственных средств с белками модифицируют эстрогены. В III триместре беременности концентрация альбуминов в плазме снижается на 1 г/100 мл, что уменьшает связывание лекарственных средств на 20%. Однако их пиковые концентрации все равно снижаются вследствие роста общего количества жидкости в организме (в среднем на 8 л).

Под генетическим контролем находятся расположение остатков сиаловой кислоты и композиция пептидной цепи в молекулах α₁-гликопротеина. Это также влияет на степень связывания лекарственных средств.

Растворимые в липидах лекарственные средства депонируются в жировой ткани, например, средство для наркоза тиопентал натрия после внутривенного введения быстро поступает в головной мозг и вызывает наркоз, но уже спустя 20-25 мин его основное количество оказывается в скелетных мышцах, а затем - в жировых депо. Из депо тиопентал натрия вновь медленно поступает в кровь и головной мозг, что становится причиной депрессии и сонливости в посленаркозном периоде.

Для направленного транспорта лекарственных средств в зону патологического процесса применяют меченные антителами липосомы, капсулы из альбумина, эритроциты, магнитные микросферы. Модифицированные аутологичные эритроциты, несущие лекарственные средства, распознаются фагоцитами селезенки и печени, что можно использовать для создания высоких концентраций противоопухолевых средств при опухолях печени, антибиотиков при холецистите.

Перспективным транспортером лекарственных средств являются углеродные фуллерены - наносферы или нанотрубки C60, C70 или C90 с упорядоченно расположенными на поверхности химическими группами и полостью внутри. Размер фул-леренов составляет 0,3-0,8 нм. Фуллерены названы в честь английского инженера и дизайнера Р. Бакмистера Фуллера, создавшего геодезические конструкции по типу строения углеродных фуллеренов.

Фуллерены получают с помощью синтеза и путем извлечения из древних пластов земной коры (шунгиты). Химические группы подбирают таким образом, чтобы молекулы фуллеренов селективно связывались с циторецепторами и другими биологическими мишенями. В полость фуллеренов помещают молекулы лекарственных средств.

Лекарственные средства в составе комплексов с фуллеренами применяют для лечения гриппа, ВИЧ-инфекции, онкологических и нейродегенеративных заболеваний, остеопороза. Капсулы фуллеренов, заполненные радиоактивными средствами, вводят для радиоизотопной диагностики и местной лучевой терапии. Сами фуллерены независимо от присутствия лекарственных средств проявляют антиоксидантную, нейропротективную, противомикробную и противовирусную активность, препятствуют развитию атеросклероза, уменьшают артериальное давление (АД).

Элиминация (от лат. elimino, eliminatum - выносить за порог, удалять) - удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.

Лекарственные средства элиминируются только из центральной камеры. Лекарства, находящиеся в периферической камере, предварительно транспортируются в центральную камеру и только потом подвергаются элиминации.

Лекарственные средства элиминируются из плазмы согласно экспоненциальной кинетике первого порядка: выводится постоянная доля вещества за единицу времени. Элиминацию лекарственных средств характеризуют рядом фармакокинетических параметров:

Различают печеночный (метаболический, желчный) и почечный клиренс. Метаболический клиренс зависит от состояния ферментных систем печени и интенсивности печеночного кровотока. Для элиминации местного анестетика лидокаина с быстрым метаболизмом в печени основное значение имеет печеночный кровоток, для элиминации антипсихотических средств группы фенотиазина активность ферментных систем детоксикации.

При повторном применении лекарственных средств в биофазе циторецепторов создается равновесное состояние, когда количество поступающего вещества равно количеству элиминируемого. При равновесном состоянии концентрация лекарственного средства колеблется в небольших пределах, а фармакологические эффекты проявляются в полной мере. Обычно равновесное состояние наступает через 3-5 периодов полуэлиминации.

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Биотрансформация представляет собой метаболические превращения лекарственных средств. В большинстве реакций образуются метаболиты, более полярные, чем исходные лекарственные средства. Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, но обладают хорошей растворимостью в воде, а значит, в меньшей мере подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведению с желчью в кишечник и повторному всасыванию в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах. Без биотрансформации одна терапевтическая доза снотворного средства фенобарбитала могла бы находиться в организме 100 лет.

Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специфических ферментов, осуществляющих метаболизм их эндогенных аналогов. Ксенобиотики используют для метаболизма ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии цитохрома Р450.

Предшественник цитохрома Р450 появился у бактерий в протерозое примерно 1,5 млрд лет назад. После расхождения путей эволюции растений и животных около 1,2 млрд лет назад у животных появились изоферменты 3 и 4 цитохрома Р450 для обезвреживания токсических веществ растений. Выход живых существ из моря на сушу в девоне около 400 млн лет назад сопровождался возникновением большого числа новых видов растений, часть которых образовывала неизвестные ранее токсические продукты. У животных для безопасного питания этими растениями сформировались изоферменты цитохрома Р450 1 и 2.

Биотрансформация ксенобиотиков происходит в печени (90-95%), слизистой оболочке тонкой кишки, почках, легких, надпочечниках, коже, крови. Наиболее изучены процессы биотрансформации на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени. При гомогенизации и ультрацентрифугировании клеток канальцы ЭПР разрываются и превращаются в функционально активные фрагменты - микросомы. Реакции биотрансформации протекают также в ядре, цитозоле, митохондриях, на плазматической мембране.

Процессы биотрансформации разделяют на две фазы. В реакциях первой фазы - метаболической трансформации - лекарственные средства подвергаются окислению, восстановлению или гидролизу. В их молекулы включаются полярные группы кислого (гидроксил, карбонил, оксогруппа, карбоксил, тиоловая группа) и основного (аминогруппа) характера.

Большинство лекарственных средств преобразуется в неактивные метаболиты, но также могут появляться активные и токсические производные (табл. 3-1). В редких случаях изменяется характер фармакологической активности. Благодаря этому явлению был открыт один из первых антидепрессантов - ипрониазид. Изначально ипрониазид использовали как противотуберкулезное средство, но потом обнаружили, что он оказывает тимоаналептическое действие (улучшает настроение) при депрессии. В реакции деалкилирования ипрониазид превращается в изониазид, используемый только как противотуберкулезное средство.

Во второй фазе - реакциях конъюгации - к лекарственным средствам присоединяются ковалентной связью полярные фрагменты с образованием неактивных продуктов. Для активации полярных фрагментов необходима затрата энергии.

РЕАКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ

Окисление

В ЭПР функционируют дыхательные цепи, зависимые от никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) и никотинамидадениндинуклеотида (НАД). В НАДФ-зависимой системе терминальным переносчиком электронов служит цитохром Р-50 - мембраносвязанный липофильный фермент группы многоцелевых монооксигеназ ^[3]. Цитохром P450 имеет строение гемопротеина: состоит из глобулярного белка и железопротопорфиринового комплекса (атом железа в степени окисления +3, порфириновый макроцикл, осевые лиганды). Буква Р в названии - первая буква слова "пигмент", число 450 означает, что восстановленный, связанный с оксидом углерода цитохром наиболее активно поглощает излучение с длиной волны 450 нм.

Цитохром Р450 глубоко погружен в липидный бислой мембраны ЭПР и функционирует совместно с НАДФ-зависимой цитохром P450-редуктазой. Соотношение количества молекул цитохрома Р450 и редуктазы составляет 10:1. Активные центры этих ферментов ориентированы на цитоплазматическую поверхность ЭПР. Цикл окисления лекарственных средств при участии цитохрома Р450 состоит из следующих реакций (рис. 3-1):

НАД-зависимая дыхательная цепь включает цитохром b₅ , НАДН-цито-хром Ь₅ -редуктазу и стероил-КоА-десатуразу (коэнзим А). Гемсодержащий фермент цитохром b₅ состоит из глобулярного цитозольного домена, связанного с редуктазой, и короткой спирализованной гидрофобной цепи, погруженной в мембрану ЭПР. Электроны от НАДН переносятся редуктазой на окисленный атом железа цитохрома b₅ . Стероил-КоА-десатураза катализирует образование двойных связей в жирных кислотах.

Суперсемейство цитохромов Р450 поражает своими почти неограниченными метаболическими возможностями. Оно включает более 1000 клонированных вариантов, способных катализировать около 60 типов ферментативных реакций с тысячами субстратов как эндогенных (стероиды, жирные кислоты, простагландины, лейкотриены, цитокины, биогенные амины), так и ксенобиотиков. В клетках человека обнаружено 18 семейств цитохрома Р450, разделенных на 44 подсемейства. Названия изоферментов цитохрома Р450 обозначают символом CYP, первая цифра означает семейство, затем следует латинская буква, указывающая подсемейство, последняя цифра соответствует конкретному полипептиду. В молекулах изоферментов одного семейства идентичны более 40% аминокислот, в молекулах одного подсемейства - более 55%.

Метод фенотипирования позволяет установить субстратную специфичность изоферментов цитохрома Р450 по соотношению концентраций неизмененного вещества и его метаболитов в крови. Методом генотипирования с помощью полимеразной цепной реакции изоферменты идентифицируют по их генам, так как каждый изофермент кодируется одним из 53 генов, локализованных в разных локусах хромосом. Большинство реакций катализируют изоферменты цитохрома Р450 семейств 1, 2 и 3 (рис. 3-2, табл. 3-2).

Реакции окисления, катализируемые цитохромом Р450, могут расщепляться с образованием свободных радикалов кислорода и токсических промежуточных продуктов (эпоксидов, N-, S-оксидов, альдегидов). Свободные радикалы и активные интермедиаты, инициируя перекисное окисление мембранных липидов, вызывают некроз клеток, мутации, тератогенный и эмбриотоксический эффекты, способствуют появлению неоантигенов, провоцируют канцерогенез и ускоряют старение. По этой причине не существует абсолютно безвредных ксенобиотиков.

Токсические продукты биотрансформации обезвреживаются конъюгацией с восстановленным глутатионом и ковалентным связыванием с альбуминами. Повреждение молекулы альбумина неопасно, так как этот белок синтезируется в печени в количестве 10-16 г в день и присутствует в высоких концентрациях в ЭПР.

Ксенобиотики в процессе окисления могут разрушать цитохром Р450. Такие вещества получили название "суицидные субстраты". Свойствами суицидных субстратов обладают четыреххлористый углерод, галотан и парацетамол, преобразуемые цитохромом Р450 в свободные радикалы. Эффект этих веществ можно рассматривать не только как токсический, но и как протективный: под их влиянием элиминируются молекулы цитохрома Р450, генерирующие реакционноспособные метаболиты.

Восстановление

Восстанавливаются альдегиды, кетоны и карбоновые кислоты. Ароматические соединения, содержащие нитрогруппу, подвергаются в анаэробных условиях нитроредукции. Промежуточные продукты этой реакции - нитрозо- и гидроксиламиносоединения. В печени функционируют микросомальная и цитоплазматическая нитроредуктазы, в кишечнике - бактериальная нитроредуктаза.

Лекарственные средства с азогруппой восстанавливаются в первичные амины в микросомах печени и кишечной микрофлорой; например, сульфасалазин, применяемый для лечения язвенного колита, ферментом микрофлоры кишечника расщепляется по азосвязи с образованием сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты.

Гидролиз

Гидролиз необходим для биотрансформации лекарственных средств, имеющих строение сложных эфиров и замещенных амидов. Реакции гидролиза протекают в цитозоле и ЭПР гепатоцитов и эпителия кишечника, а также в крови при участии эстераз и амидаз. При гидролизе молекулы лекарственных средств распадаются на фрагменты, которые могут (чаще только один из фрагментов) проявлять фармакологическую активность.

В медицинской практике применяют пролекарства, активируемые гидролазами. Блокаторы АТ₁ -рецепторов ангиотензина II олмесартана медоксомил и азилсартана медоксомил в кишечнике гидролизуются с образованием соответственно олмесартана и азилсартана. Антикоагулянт непрямого действия дабигатрана этексилат при участии карбоксиэстераз плазмы и печени гидролизуется в активный дабигатран.

РЕАКЦИИ КОНЪЮГАЦИИ

Из всех реакций конъюгации наибольшее значение имеет глюкуронирование - присоединение активированной уридиндифосфатом (УДФ) глюкуроновой кислоты к алифатическим, ароматическим спиртам, карбоновым кислотам, веществам с аминогруппой и сульфгидрильной группой. Глюкуронирование катализирует УДФ-глюкуронилтрансфераза. Этот фермент функционирует в ЭПР и цитозоле клеток печени, почек, кишечника, кожи. Семейство глюкуронилтрансфераз включает более 20 изоферментов.

O-, N- и S-глюкурониды хорошо растворяются в воде и экскретируются с мочой и желчью. После экскреции с желчью глюкурониды под влиянием β-глюкуронидазы кишечных бактерий превращаются в исходные липофильные вещества, затем всасываются в кровь, что дает начало энтерогепатической циркуляции. В энтерогепатическую циркуляцию вовлекаются стероидные гормоны, дигоксин, хлорамфеникол.

Сульфатирование-перенос неорганического сульфата с З'-фосфоаденозил-5'-фосфосульфата на гидроксильную группу алифатических спиртов и фенолов при участии цитозольного фермента сульфотрансферазы. Некоторые лекарственные средства в малых дозах образуют сульфоконъюгаты, в больших дозах - глюкурониды.

При ацетилировании ацетилрадикал переносится с коэнзима А (КоА) на молекулы аминов, гидразинов, сульфаниламидов. Реакцию катализирует ацетилтрансфераза цитозоля клеток. Ацетилированные метаболиты плохо растворяются в воде и медленно элиминируются.

Метилирование - перенос метила с S-аденозилметионина на лекарственное средство при участии метилтрансферазы. Это единственная реакция конъюгации, в которой не образуются полярные метаболиты.

В реакциях конъюгации могут образовываться токсические метаболиты: N-сульфоэфиры, N-ацетоксиариламины. Они алкилируют ДНК и вызывают мутагенез и канцерогенез.

Примеры реакций биотрансформации ксенобиотиков приведены в табл. 3-3.

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ

Особенностью человека является относительно раннее появление в онтогенезе ферментов метаболизма лекарственных средств. Система ферментов печени начинает функционировать на 6-8-й неделе гестации. Биотрансформация лекарств происходит также в плаценте. К моменту рождения могут окисляться многие химические соединения, хотя активность ферментов биотрансформации у детей составляет только 20-80% активности у взрослых. Активность изофермента 3А4 у новорожденных составляет 10%, у детей в возрасте 5 лет - 25% активности у взрослых. Реакции конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами в полной мере включаются в метаболизм лекарственных средств только к концу первого года жизни ребенка. У новорожденных функционирует атипичный изофермент 3A7, преобладают реакции метилирования: теофиллин превращается в кофеин.

В пожилом возрасте метаболическая трансформация лекарственных средств (пропранолола, анксиолитиков, антидепрессантов) замедляется вследствие уменьшения на 18-25% массы паренхимы печени, перестройки ее структуры, накопления в гепатоцитах липофусцина, ухудшения печеночного кровотока, низкой активности цитохрома Р450. Реакции глюкуронирования обычно не нарушаются. У пожилых возможны качественные изменения реакций биотрансформации. Известно, что у лиц молодого возраста преобладает ацетилирование изониазида, а у пожилых людей - его окисление.

У женщин выше, чем у мужчин, активность изофермента 3А4, поэтому значительно быстрее элиминируются его субстраты: эритромицин, верапамил. Эстрогены ингибируют изоферменты 1A2 и 2D6, что замедляет инактивацию антипсихотического средства клозапина. В печени женщин медленнее протекает конъюгация салициловой кислоты с глицином.

Во время беременности биотрансформация ряда лекарственных средств (фенитоина, гидрокортизона) замедляется, так как гормоны прогестерон и прегнандиол ингибируют цитохром Р450 и глюкуронилтрансферазу. Кроме того, следует учитывать пониженное содержание альбуминов в крови беременных, увеличение у них объема распределения лекарственных средств, усиление почечной экскреции.

При голодании окисление лекарственных средств тормозится, так как возникает дефицит цитохрома Р450 и микросомальных белков, изменяется структура ЭПР печени. Напротив, реакции глюкуронирования при безбелковой диете усиливаются. Недостаток в пищевом рационе липотропных веществ - метионина, холина, витамина B₁₂ - сопровождается нарушением биотрансформации из-за жировой дистрофии печени. Полиеновые жирные кислоты, витамины А, В₁ , С и Е активируют биотрансформацию. Углеводы стимулируют глюкуронирование, серосодержащие аминокислоты - сульфатирование.

В состав табачного дыма входят как индукторы, так и ингибиторы биотрансформации. Кадмий и полициклические углеводороды повышают активность изоферментов 1А1 легких и 1А2 печени, а оксид углерода, акролеин и синильная кислота замедляют реакции биотрансформации.

У больных гепатитом и циррозом печени уменьшается активность цитохрома Р450 и систем конъюгации, ухудшается белковосинтетическая функция печени, формируются портокавальные анастомозы (между воротной и нижней полой венами).

Возможны индивидуальные колебания скорости биотрансформации, обусловленные однонуклеотидным полиморфизмом генов, кодирующих синтез ферментов биотрансформации. Полиморфные участки генов получили название "полиморфные маркеры". Изучением генетических особенностей, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику, занимается фармакогенетика. Фармакогенетическое исследование позволяет индивидуализировать выбор лекарственных средств и режим их назначения.

Наибольшим полиморфизмом обладают изоферменты 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4. Аллельные варианты изофермента 2D6 модифицируют окисление β-адреноблокаторов, кодеина, антипсихотических средств, антидепрессантов. Например, при генотипе CYP2D6*1/*1 стартовая доза β-адреноблокатора метопролола для лечения ХСН составляет 100-150 мг/сут, при генотипе CYP2D6*1/*4 - 75 мг/сут, при генотипе CYP2D6*4/*4 - 50 мг/сут. Аллельные варианты CYP2C9 влияют на метаболизм антагониста АТ₁ -рецепторов лозартана, антикоагулянта непрямого действия варфарина. У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий, являющихся носителями CYP2C9*3, варфарин в дозе 5 мг/сут значительно чаще вызывает кровотечения, чем при генотипах CYP2C9*1 и CYP2C9*2.

Аллельные варианты изофермента 2С19 значительно изменяют антиагрегантную активность клопидогрела. При варианте гена CYP2C19*2 уменьшается преобразование клопидогрела в активный метаболит, соответственно у больных инфарктом миокарда повышается риск тромбоза имплантированных стентов коронарных артерий. При варианте CYP2C19*17 ускоряется окисление клопидогрела в активный метаболит с риском кровотечения.

Фармакогенетические исследования позволяют предусмотреть риск развития поздних дискинезий при антипсихотической терапии. Максимальная опасность двигательных нарушений характерна для сочетания мутаций генов CYP1A2 и D-рецепторов.

Хорошо известны ситуации, когда проявляются различия активности N-ацетилтрансферазы. При лечении туберкулеза изониазидом у части больных побочные эффекты не выявляются, а другие пациенты жалуются на головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, боль за грудиной, раздражительность, инсомнию, у них могут возникать тахикардия, полиневрит. Побочное действие изониазида связано с его замедленным ацетилированием в печени, что требует уменьшения дозы.

В зависимости от скорости ацетилирования субстратов (изониазида, антиаритмического средства прокаинамида) выделяют группы медленных, средних и быстрых инактиваторов (ацетиляторов). Скорость ацетилирования мало сказывается на результатах лечения, но отражается на выраженности побочных эффектов. Медленным инактиваторам лекарственные средства назначают в уменьшенной дозе в комбинации с витамином В₆ . Фенотип ацетилирования сказывается на характере осложнений при инфаркте миокарда: у быстрых ацетиляторов чаще развиваются отек легких и фибрилляция желудочков, у медленных - разрыв миокарда и сердечная недостаточность.

Обнаружена положительная корреляция между медленным ацетилированием и заболеваемостью раком мочевого пузыря, между быстрым ацетилированием и заболеваемостью раком прямой кишки. Повышенный риск рака прямой кишки объясняется тем, что ароматические амины конъюгируют с образованием Ν-глюкуронидов. Конъюгаты транспортируются в прямую кишку, где гидролизуются β-глюкуронидазой до Ν-гидроксисоединений. Последние в эпителии прямой кишки вступают в реакцию O-ацетилирования с образованием Ν-ацетоксиариламинов, способных повреждать ДНК через стадию нитрениевых ионов.

Генотипирование необходимо, когда в популяции полиморфизм гена фермента, метаболизирующего выбранное лекарственное средство, регистрируется у более 10% пациентов.

ИНДУКЦИЯ И ИНГИБИРОВАНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В результате биотрансформации не только изменяются химическое строение и свойства лекарственных средств, но и меняется активность ферментов их метаболизма. Вещества-индукторы увеличивают активность ферментов и ускоряют биотрансформацию, а вещества-ингибиторы ее замедляют.

Свойства индукторов выявлены у более чем 300 лекарственных средств. Как правило, это липофильные вещества с длительным периодом полуэлиминации: противоэпилептические средства (фенобарбитал, бензобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин), анксиолитики, препараты глюкокортикоидов, антибиотики (гризеофульвин, рифампицин). Индукторы биотрансформации содержатся в продуктах питания, это фитонцид чеснока аллилсульфид, биологически активные вещества имбиря, черного перца, куркумы и некоторых сортов меда.

Индукторы типа фенобарбитала (противоэпилептические средства, анксиолитики) активируют транскрипцию генов, синтез белков, ферментов, мембранных фосфолипидов, вызывают пролиферацию ЭПР, улучшают биоэнергетику, уменьшают проницаемость мембраны лизосом. Индукторы типа полициклических углеводородов (входят в состав табачного дыма, образуются в пережаренном мясе) не увеличивают содержания компонентов ЭПР.

Индукторы могут селективно ускорять синтез изоферментов цитохрома Р450. Например, противоэпилептические средства, глюкокортикоиды и рифампицин увеличивают синтез изофермента 3А4. Возможна также индукция ферментов конъюгации - глюкуронилтрансферазы и глутатион-S-трансферазы. Под влиянием индукторов биотрансформация ускоряется в 2-4 раза.

При назначении лекарственных средств со свойствами индукторов необходимо учитывать их нежелательные эффекты и опасность развития фармакологической несовместимости. Индукторы ускоряют метаболизм витаминов D, K, фолиевой кислоты с опасностью развития соответственно рахитоподобной остеопатии, кровотечения и макроцитарной анемии. Описаны случаи рахитоподобной остеопатии у детей, больных эпилепсией и длительно получавших фенитоин или фенобарбитал.

Индукторы вызывают привыкание и несовместимость с лекарственными средствами, в элиминации которых преобладает метаболический клиренс.

Под влиянием фенобарбитала или антибиотика рифампицина, принятых на фоне терапии варфарином, уменьшается концентрация этого антикоагулянта в плазме и ослабляется его противосвертывающий эффект. Дозу варфарина необходимо повышать для достижения терапевтической концентрации. После отмены индукторов метаболизм варфарина замедляется, его концентрация в плазме увеличивается, что создает опасность кровотечения, если вовремя не провести коррекцию дозы.

Индукторы цитохрома Р450 могут увеличивать продукцию свободных радикалов и электрофильных интермедиатов, образующих ковалентные связи с белками, нуклеиновыми кислотами и липидами. Токсические вещества активируют перекисное окисление липидов, повреждают мембраны гепатоцитов и других клеток, вызывают образование неоантигенов, мутагенез и канцерогенез.

Ингибиторы биотрансформации обратимо или необратимо уменьшают активность изоферментов цитохрома Р450 и глюкуронилтрансферазы. Свойствами ингибиторов обладают антидепрессанты, фторхинолоны, антибиотики хлорамфеникол, эритромицин, кларитромицин, противоопухолевые средства, флавоноиды грейпфрута, лайма и помело. Стакан сока грейпфрута способен уменьшать клиренс блокатора кальциевых каналов нифедипина вдвое, что сопровождается опасной артериальной гипотензией и тахикардией.

Ингибиторы холинэстеразы, уменьшая активность бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы), усиливают фармакологические эффекты местных анестетиков (прокаина, тетракаина) и других сложных эфиров. Ингибитор альдегиддегидрогеназы дисульфирам пролонгирует токсическое действие ацетальдегида. Этот эффект используют для сенсибилизирующей терапии хронического алкоголизма.

Ингибирование ферментов метаболизма может сопровождаться серьезными побочными эффектами. Хлорамфеникол потенцирует гипогликемию у больных сахарным диабетом, получающих глибенкламид. Блокатор ксантиноксидазы аллопуринол может спровоцировать тяжелую интоксикацию азатиоприном и меркаптопурином.

Лекарственные средства и их полярные метаболиты выводятся из организма с мочой, калом, выдыхаемым воздухом, секретами желез.

ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ

В почках лекарственные средства подвергаются фильтрации, секреции и реабсорбции. В клубочках почек хорошо фильтруются не связанные с белками лекарства и их метаболиты с молекулярной массой не более 5 кДа. Лекарственные средства с молекулярной массой 60 кДа не фильтруются. В промежуточном диапазоне молекулярной массы скорость фильтрации невелика и зависит от физико-химических свойств лекарственного средства.

Скорость клубочковой фильтрации прямо зависит от кровоснабжения почек, АД и находится в обратной зависимости от коллоидно-осмотического давления плазмы и давления в капсуле клубочка. Фильтрация замедляется при воспалительных и дегенеративных изменениях в клубочках, ухудшении почечного кровотока вследствие спазма почечных артерий, сердечной недостаточности, сосудистого коллапса, шока. Растворимые в липидах лекарственные средства фильтруются легче, чем водорастворимые, но затем подвергаются значительной реабсорбции в канальцах, так что их экскреция оказывается сравнительно небольшой.

В канальцах нефрона растворимые в липидах лекарственные средства реабсорбируются простой диффузией, при этом лекарства со свойствами слабых кислот всасываются более интенсивно при кислой реакции мочи, лекарства группы слабых оснований - при щелочной реакции (табл. 4-1). В норме кислотность мочи составляет 4-6.

В проксимальных извитых канальцах лекарственные средства секретируются с помощью транспортеров органических анионов и катионов. У человека функционируют 36 белков-транспортеров. В щеточной каемке нефроцитов локализован гликопротеин Р.

Лекарственные средства могут конкурировать между собой и с метаболитами организма за связь с белками-транспортерами. Это имеет клиническое значение, если секреции подвергается более 80% лекарства, у больного замедлена клубочковая фильтрация или нарушена реабсорбция. Известно, что фуросемид, замедляя секрецию индометацина и аминогликозидов, усиливает их побочные эффекты. Мочегонные средства уменьшают секрецию мочевой кислоты, что вызывает гиперурикемию и может спровоцировать обострение подагры.

У детей функции почек и экскреция лекарственных средств с мочой уменьшены по сравнению с соответствующими показателями у взрослых. Почечный кровоток у новорожденных составляет 5-6% минутного объема крови, а у взрослых - 15- 25%. Скорость клубочковой фильтрации у детей достигает такого же уровня, как у взрослых, только к 2-2,5 мес жизни. Реабсорбция лекарственных средств в детском возрасте снижена вследствие небольшого количества нефронов и незрелости транспортных систем почек. Секреция лекарственных средств в полной мере формируется только с 8 мес жизни.

В пожилом возрасте развивается атеросклероз сосудов почек, на 30% снижается количество функционирующих нефронов, уменьшаются скорость клубочковой фильтрации и активность канальцевой секреции. Эти нарушения замедляют выделение почками многих лекарственных средств: ацетилсалициловой кислоты, дигоксина, антиаритмического средства прокаинамида, цефалоспоринов, аминогликозидов.

Установлены гендерные различия экскреции лекарственных средств. У женщин ниже активность гликопротеина Р. Во время беременности экскреция лекарственных средств ускоряется, так как почечный кровоток становится вдвое интенсивнее, скорость клубочковой фильтрации увеличивается на 70%. Появляется тенденция к повышению рН первичной мочи.

Серьезную проблему представляет применение лекарственных средств у пациентов с почечной недостаточностью, когда изменяются многие константы элиминации. В клинической практике для коррекции режима дозирования у таких больных используют номограммы. Они позволяют рассчитывать почечный клиренс лекарственных средств исходя из клиренса креатинина.

Скорость экскреции лекарственных средств значительно меняется при гемодиализе и перитонеальном диализе. Например, период полуэлиминации фенобарбитала при тяжелой почечной недостаточности достигает 115 ч, а при гемодиализе он снижается до 8 ч. Лекарственные средства с низкой молекулярной массой (до 500 Да) хорошо проходят через диализную мембрану, крупные молекулы (гепарин натрия, ванкомицин) элиминируются в незначительных количествах. Эффективность диализа невелика для жирорастворимых веществ, лекарств с большим объемом распределения (дигоксина) и веществ, связанных с белками и липидами плазмы.

ДРУГИЕ ПУТИ ЭКСКРЕЦИИ

В полость желудка выделяются лекарственные средства со свойствами оснований, например морфин. Экскреция в желчь происходит через мембраны гепатоцитов путем фильтрации (глюкоза*, ионы) и активной секреции при участии гликопротеина Р (дигоксин, ампициллин, рифампицин, тетрациклин , эритромицин). Концентрация в желчи этих лекарственных средств в 10-100 раз выше, чем в плазме. Глюкурониды лекарственных средств после гидролиза β-глюкуронидазой кишечных бактерий могут участвовать в энтерогепатической циркуляции.

С выдыхаемым воздухом удаляются летучие и газообразные вещества (этанол, средства для ингаляционного наркоза). Бронхиальные железы выводят анионы йода, брома. Эти вещества, раздражая бронхи, повышают их секреторную функцию и оказывают отхаркивающее действие.

Слюнными и потовыми железами экскретируются йодиды, бромиды, препараты железа, сульфаниламиды, некоторые антибиотики. Возможно раздражение кожи экскретируемыми веществами: при хроническом отравлении бромидами появляется угреподобная сыпь - бромодерма. Выделение железа потовыми железами пропорционально интенсивности потоотделения, при повышенном выделении пота может развиться гипохромная анемия.

Через слезные железы выводятся антибиотики и сульфаниламиды, что находит практическое применение в офтальмологии.

При грудном вскармливании необходимо учитывать выделение лекарственных средств молочными железами. Молоко имеет слабокислую реакцию (рН 6,5-7,0), поэтому эпителий молочных желез более проницаем для лекарств основного характера. Они могут накапливаться в молоке. Соотношение концентраций в молоке и плазме для антибиотика со свойствами основания - эритромицина равно 7, а для антибиотика кислого характера - бензилпенициллина - только 0,2. Проникновение лекарственных средств в молоко зависит также от их концентрации в плазме и степени связывания с белками. Основной тип транспорта через эпителий молочных желез - простая диффузия. Молоко представляет собой жировую эмульсию, поэтому растворимые в липидах лекарственные средства концентрируются в жировой фракции.

Прием многих лекарственных средств противопоказан при грудном вскармливании из-за опасности токсического действия на ребенка. Кроме того, лекарства даже в малой концентрации в молоке могут вызывать у детей аллергические реакции.

Фармакодинамика состоит из первичной и вторичной фармакологических реакций. Первичная фармакологическая реакция - взаимодействие лекарственного средства с циторецептором. Оно необходимо для развития вторичной фармакологической реакции, которая проявляется в виде изменений метаболизма и функций клеток.

Одна и та же первичная фармакологическая реакция может приводить к различным вторичным изменениям. Например, активация α-адренорецепторов норэпинефрином вызывает расширение зрачков и сужение сосудов. В основе одной и той же вторичной фармакологической реакции могут лежать различные первичные механизмы. Так, спазм бронхов возникает при активации м-холинорецепторов ацетилхолином или H₁ -рецепторов гистамином.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ЦИТОРЕЦЕПТОРАМИ

Циторецепторы (от греч. kytos - сосуд, клетка; лат. recipere - получать) - биомакромолекулы, генетически детерминированные для взаимодействия с биологически активными веществами, включая лекарственные средства. Циторецепторы сформировались в процессе эволюции для взаимодействия с эндогенными лигандами: нейромедиаторами, гормонами, факторами роста, аутокоидами. Большинство лекарственных средств взаимодействует с циторецепторами. Нерецепторным механизмом действия обладают осмотические мочегонные средства, кровезаменители, комплексообразователи.

Циторецепторы имеют химическое строение липопротеинов, гликопротеинов, металлопротеинов, нуклеопротеинов. Взаимодействие циторецепторов с ксенобиотиками возможно благодаря сходству стереохимической композиции лекарственных средств и биологически активных веществ организма.

Концепцию циторецепторов предложили Пауль Эрлих и Джон Ленгли в начале ХХ в. П. Эрлих считал, что функции рецепторов выполняют молекулярные боковые цепи клеточной протоплазмы, способные воспринимать питательные вещества и токсины. Боковые цепи, циркулирующие в крови, образуют антитоксины (антитела). Рецепторами являются также "крайние образования" чувствительных клеток. Они превращают физическую или химическую энергию раздражения в возбуждение чувствительных нервов. Дж. Ленгли установил, что яд кураре устраняет сокращение скелетных мышц, вызываемое никотином, но не изменяет возбуждающий эффект электрического тока.

Развитие радионуклидных методов в 1970-е годы позволило визуализировать циторецепторы и создать модели для их изучения. В современной практике для идентификации циторецепторов используют методы молекулярной генетики и компьютерное моделирование.

В структуре циторецепторов присутствуют домен для связывания лигандов и эффекторный домен. Активные (ортостерические) центры циторецепторов образованы функциональными группами аминокислот, фосфатидов, нуклеотидов, сахаров.

Лекарственные средства устанавливают с циторецепторами непрочные физико-химические связи: вандерваальсовы, ионные, водородные, дипольные по принципу комплементарности (активные группы лекарственного средства взаимодействуют с соответствующими группами активного центра циторецептора). Необратимые ковалентные связи образуют лишь немногие вещества: фосфорорганические соединения, тяжелые металлы, цитостатики. Все они токсичны.

По отношению к циторецепторам лекарственные средства обладают аффинитетом) (от лат. affinis - родственный) и внутренней активностью . Аффинитет (сродство) рассматривают как способность образовывать комплекс с циторецептором. Внутренняя активность направлена на создание активной стереоконформации рецептора, приводящей к появлению клеточного ответа. В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности различают две группы лекарственных средств.

Возможно сочетание в фармакодинамике одного лекарственного средства свойств агониста и антагониста. Агонисты-антагонисты активируют одни циторецепторы и блокируют другие. Эндобиотики являются только агонистами, ксенобиотики могут как активировать, так и блокировать циторецепторы.

Циторецепторы активируются в начальный момент взаимодействия с лекарственными средствами. Для агонистов характерна высокая константа диссоциации комплекса лекарство-циторецептор. Комплекс агониста с циторецептором неустойчив, и после диссоциации молекула лекарственного средства может повторно активировать циторецепторы. Антагонисты обладают высоким аффинитетом и более продолжительно связываются с циторецепторами. В первый момент взаимодействия они могут активировать циторецепторы, после чего наступает длительный период блокирования.

Лекарственные средства присоединяются также к аллостерическим центрам циторецепторов, что модифицирует структуру активного центра и изменяет его реакцию на лекарства или эндогенные лиганды. В зависимости от направленности этих изменений, аллостерические центры могут быть позитивными и негативными. Пример позитивного аллостерического центра - бензодиазепиновый рецептор, повышающий аффинитет ГАМК_А -рецептора к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК). Негативный аллостерический центр - участок связывания пикротоксина на ГАМК_А -рецепторе, уменьшающий эффекты ГАМК.

На мембране одной и той же клетки могут присутствовать более 20 типов циторецепторов с различным функциональным значением. Клеточный ответ на активацию различных циторецепторов является алгебраической суммой вызываемых ими независимых реакций.

Функционирует четыре основных типа циторецепторов (рис. 5-1):

Циторецепторы ионных каналов получили название ионотропных, цито-рецепторы-протеинкиназы и ассоциированные с G-белками являются мета-ботропными.

Циторецепторы, ассоциированные с ионными каналами

Циторецепторы, расположенные в воротах ионных каналов, увеличивают проницаемость мембран для Na+, K+, Ca²+ и Cl^- . При действии лигандов на такие рецепторы возникает мгновенный клеточный ответ в виде деполяризации или гиперполяризации мембран.

Циторецепторы-протеинкиназы

Циторецепторы-протеинкиназы связаны с плазматической мембраной клеток. Они имеют внеклеточный домен для взаимодействия с лигандами и внутриклеточный каталитический домен - протеинкиназу. Оба домена соединены внутримембранной аминокислотной цепью. Рецепторы-протеинкиназы фосфорилируют белки клеток: киназы, регуляторные и структурные белки. Чаще всего фосфат присоединяется к остаткам тирозина белков-мишеней. Примеры циторецепторов-протеинкиназ: рецепторы инсулина, цитокинов, эпидермального и тромбоцитарного факторов роста.

Циторецепторы, ассоциированные с G-белками

Это группа интегральных мембранных белков с характерной вторичной структурой: семь трансмембранных доменов соединены тремя внеклеточными и тремя внутриклеточными петлями. N-конец рецептора расположен на внеклеточной поверхности мембраны, C-конец - на внутриклеточной поверхности. Внеклеточные петли выполняют регуляторную функцию - отвечают за распознавание и связывание лигандов. G-белки передают информацию от внеклеточного регуляторного домена к эффекторной системе, используя энергию гуанозинтрифосфата (ГТФ).

G-белки имеют строение тримеров и состоят из α-, β- и γ-субъединиц. Когда α-субъединица связывается с молекулой ГТФ, G-тример диссоциирует на βγ-субъединицу и комплекс α-ГТФ. Диссоциированные субъединицы активируют или ингибируют эффекторные системы клеток.

Эффекторные системы представлены аденилатциклазой, фосфолипазами A₂ , C и D, белками ионных каналов, транспортными белками. При активации ферментов образуются внутриклеточные биологически активные вещества - вторичные мессенджеры (от англ. messenger - вестник, посредник). Они запускают каскад биохимических и функциональных изменений в клетке.

Аденилатциклаза превращает аденозинтрифосфат (АТФ) во вторичный мессенджер - циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Рецепторы, ассоциированные с аденилатциклазой, могут ее активировать (R_s ) или ингибировать (R_i ). При активации циторецепторов количество внутриклеточного цАМФ примерно в 100 раз превышает количество агониста, что обеспечивает мощный фармакологический ответ ("эффект домино"). Аденилатциклазу активируют:

Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Этот минорный фосфолипид клеточных мембран представляет собой эфир шестиатомного спирта инозитола с диацилглицеролом (ДАГ), имеющим два остатка жирных кислот (одна из них - арахидоновая кислота). Продукты реакции - вторичные мессенджеры инозитол-3-фосфат (ИФ₃ ) и ДАГ.

Одна молекула ИФ₃ способствует выделению 20 ионов кальция из ЭПР. В гладких мышцах ионы кальция связываются с кальмодулином, затем комплекс Са² +-кальмодулин активирует киназу легких цепей миозина. Фосфорилированные легкие цепи миозина связываются с актином с образованием актомиозина и последующим сокращением гладких мышц.

Протеинкиназу С и Са²⁺ -кальмодулинзависимую протеинкиназу II активирует ДАГ. Протеинкиназа С, фосфорилируя ферменты, белки ионных каналов и транспортные системы, стимулирует рост и деление клеток, выделение нейромедиаторов и гормонов.

С фосфолипазой С связаны следующие рецепторы:

Фосфолипаза А₂ участвует в гидролизе фосфатидилхолина с высвобождением арахидоновой кислоты - субстрата для синтеза простагландинов, тромбоксанов, простациклина, лейкотриенов. Фосфолипаза D отщепляет от фосфатидилхолина фосфатидную кислоту. Эта кислота мобилизует ионы кальция из ЭПР, затем превращается в ДАГ.

Циторецепторы - регуляторы транскрипции

Циторецепторы - регуляторы транскрипции взаимодействуют с тиреоидными, стероидными гормонами, витамином D и ретиноидами. Транспортные белки плазмы передают лиганды клеточным белкам, затем комплексы поступают в ядро. Функции таких рецепторов - активация или ингибирование транскрипции генов.

Известны и другие типы циторецепторов. Например, рецепторы предсердного натрийуретического пептида, ассоциированные с гуанилатциклазой, повышают продукцию вторичного мессенджера - циклического гуанозинмоно-фосфата (цГМФ).

Рецепторную функцию выполняют также мембраносвязанные и растворимые ферменты - дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэстераза, моноаминоксидаза (МАО), циклооксигеназа (ЦОГ), Na⁺ ,К⁺ -зависимая аденозинтрифосфатаза (АТФаза).

Основные циторецепторы, их агонисты, антагонисты и механизмы функционирования представлены в табл. 5-1.

Виды действия лекарственных средств

Местное и резорбтивное действие

Местное действие - эффекты лекарственных средств на месте применения: потеря болевой и температурной чувствительности под влиянием местных анестетиков; боль, гиперемия, отек кожи в области нанесения раздражающих средств; сужение зрачков при применении пилокарпина в форме глазных капель.

Резорбтивное действие (от лат. resorbeo - поглощаю) - эффекты лекарственных средств, наступающие после их всасывания в кровь и проникновения через гистогематические барьеры: аналгезия и угнетение сознания при применении наркозных средств; повышение умственной и физической работоспособности у людей, принимающих кофеин.

Прямое и косвенное действие

Прямое (первичное) действие - изменение лекарственными средствами функций органов в результате действия на клетки этих органов. Так, сердечные гликозиды блокируют №⁺ ,К⁺ -зависимую АТФазу и усиливают сердечные сокращения; мочегонные средства нарушают реабсорбцию ионов и воды в почечных канальцах и повышают диурез. Антикоагулянты прямого действия инактивируют факторы свертывания крови: дабигатрана этексилат - фактор IIa (тромбин), ривароксабан - фактор Xa (активированный фактор Стюарта-Прауэра).

Косвенное (вторичное) действие - изменение лекарственными средствами функций клеток и органов в результате действия на другие клетки и органы, функционально связанные с первыми. Например, сердечные гликозиды оказывают мочегонное действие у больных ХСН, так как при усилении сердечных сокращений улучшается почечный кровоток и увеличивается скорость клубочковой фильтрации. Антикоагулянты непрямого действия устраняют активирующее влияние витамина К на факторы свертывания крови.

Частным случаем косвенного действия является рефлекторное - изменение функций органов вследствие прямой стимуляции чувствительных нервных окончаний. Деполяризация нервных окончаний вызывает потенциал действия, который по рефлекторным дугам при участии нервных центров передается на исполнительные органы или другие нервные центры. Кожные раздражители вызывают рефлекторные эффекты в результате активации экстеро-рецепторов, отхаркивающие, рвотные, желчегонные, слабительные средства действуют на интерорецепторы, аналептики - на хеморецепторы сосудов, миорелаксанты изменяют активность проприорецепторов скелетных мышц.

Обратимое и необратимое действие

Обратимое действие обусловлено установлением непрочных физико-химических связей лекарственных средств с циторецепторами. Такое действие характерно для большинства лекарственных средств.

Необратимое действие оказывают лекарственные средства, образующие ковалентные связи с циторецепторами. Необратимое действие характерно для немногих лекарственных средств, как правило, они обладают высокой токсичностью и применяются местно.

Главное и побочное действие

Главное действие - терапевтические эффекты лекарственных средств. Побочное действие - дополнительные, нежелательные эффекты, выходящие за рамки терапевтических. Побочное действие обусловлено фармако-логическими свойствами лекарственных средств, развивается при приеме в рекомендуемых дозах. Различают побочное действие, характерное для большинства лекарственных средств одной фармакологической группы (класс-специфическое) и для отдельных препаратов. Частота побочных эффектов при амбулаторном лечении достигает 10-20%; 0,5-5% больных нуждаются в госпитализации из-за побочных эффектов фармакотерапии.

В 1967 г. создан Международный центр ВОЗ по контролю побочного действия лекарственных средств. Во многих странах мира врачи обязаны информировать органы государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения о вновь выявленных побочных эффектах лекарственных средств, не указанных в инструкциях по их применению.

Помимо побочного действия, имеющего четкую причинно-следственную связь между приемом лекарственного средства и появлением неблагоприятного эффекта, выделяют нежелательные явления и реакции. Нежелательное явление (событие) обозначает любое выявленное у пациента неблагоприятное событие после применения лекарственного средства, возможно, не связанное с фармакотерапией. Нежелательная реакция может возникать при приеме лекарственных средств в любых дозах и обусловлена индивидуальными особенностями пациента. Осложнение фармакотерапии сохраняется после отмены лекарственного средства и имеет собственные закономерности течения.

Все лекарственные средства противопоказаны при индивидуальной непереносимости.

Селективное (избирательное) действие

Селективное действие - влияние лекарственных средств на функции только определенных клеток, органов и систем. Селективность обусловлена в большей степени связыванием лекарственных средств с циторецепторами, в меньшей степени - накоплением в органах и тканях, хотя известны примеры создания лекарствами высоких концентраций в клетках, на которые они оказывают действие.

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Возбуждение - активация функции по сравнению с нормой. Пример положительного возбуждения - сокращение круговой мышцы радужной оболочки м-холиномиметиком пилокарпином с последующим уменьшением внутриглазного давления при глаукоме. Пример отрицательного возбуждения - судороги при отравлениях лекарственными средствами.

Успокоение - возврат возбужденной функции к норме: нормализация температуры тела жаропонижающими средствами при лихорадке, уменьшение боли под влиянием анальгетиков, ослабление тревожных ощущений при приеме анксиолитиков.

Паралич

Угнетение - ослабление функции по сравнению с нормой. Примеры положительного угнетения - утрата сознания, угнетение рефлексов и расслабление скелетных мышц при наркозе, предотвращение боли при применении опиоидных анальгетиков перед болезненным вмешательством. Пример отрицательного угнетения - торможение дыхательного центра под влиянием наркозных средств и опиоидных анальгетиков.

Тонизирование - возврат к нормальному уровню функционирования после угнетения: улучшение деятельности дыхательного и сосудодвигательного центров под влиянием кофеина; усиление сокращений миокарда у больных, получающих сердечный гликозид дигоксин.

Паралич - прекращение функции. Примеры положительного паралича - обратимое устранение болевой чувствительности при действии сильных местных анестетиков, полное расслабление скелетной мускулатуры, вызываемое миорелаксантами. Пример отрицательного паралича - необратимый паралич дыхательного центра после его возбуждения атропином и аналептиками в токсических дозах.

Соотношение указанных изменений друг с другом и с нормальным функционированием схематично изображено на рис. 5-2.

ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЭНЗИМОПАТИЯХ

Атипичную реакцию на лекарственные средства, применяемые в терапевтических дозах, называют идиосинкразией (от греч. idios - своеобразный, synkrasis - смешение). Идиосинкразия к лекарственным средствам чаще всего возникает у людей с генетически обусловленными энзимопатиями.

Различают явные и скрытые энзимопатии. При явных энзимопатиях нарушается течение биохимических процессов, а также изменяются фармакокинетика и фармакодинамика. При скрытых энзимопатиях нарушения возникают только при приеме лекарственных средств.

К явным энзимопатиям относят генетические дефекты каталазы и глюкуронилтрансферазы билирубина. При дефекте каталазы (акаталазии) нарушается нейтрализация перекисей. Эта очевидная энзимопатия проявляется рецидивирующими изъязвлениями и атрофией десен, гангреной ротовой полости и носоглотки, выпадением зубов. Люди, страдающие акаталазией, обладают высокой чувствительностью к алкогольным напиткам из-за нарушения окисления этанола в пероксидкаталазной реакции. Напротив, отравление метанолом у них протекает менее тяжело, так как замедляется превращение метанола в формальдегид.

При недостаточности глюкуронилтрансферазы нарушается глюкуронирование билирубина, в плазме преобладает непрямой липофильный билирубин. Он может проникать в головной мозг и провоцировать развитие "ядерной желтухи" (поражение центров ствола мозга). При этой энзимопатии запрещено принимать лекарственные средства, вытесняющие билирубин из связи с белками плазмы.

Примерами скрытых энзимопатий служат генетические дефекты глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) и бутирилхолинэстеразы. Установлено около 150 атипичных вариантов Г-6-ФД. Согласно расчетам носителями дефектов гена Г-6-ФД могут быть 200 млн человек, преимущественно в южных странах.

Г-6-ФД - ключевой фермент пентозофосфатного шунта, имеющего большое значение для нормального функционирования эритроцитов. В этом цикле образуется НАДФН, необходимый для восстановления глутатиона (фактора антиперекисной защиты) и метгемоглобина (рис. 5-3).

При недостаточности Г-6-ФД лекарственные средства со свойствами сильных окислителей, транспортируемые эритроцитами, могут вызывать массивный гемолиз и спровоцировать гемолитический криз. Примеры лекарств, опасных для людей с недостаточностью Г-6-ФД, - некоторые местные анестетики, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, нитрофураны, сульфаниламиды, противомалярийное средство хлорохин, хлорамфеникол, препарат витамина K менадиона натрия бисульфит. Аналогично действуют продукты гидролиза В-гликозидов конских бобов (боб садовый, Vicia fava) - вицин и конвицин. По окислительной активности эти вещества в 10-20 раз превосходят аскорбиновую кислоту.

Гемолитическое состояние у людей с дефектом Г-6-ФД, возникающее при приеме перечисленных лекарственных средств или употреблении конских бобов, получило название "фавизм". Болезнь начинается внезапно. Появляются озноб, резкая слабость, сонливость, снижается АД, уменьшается количество эритроцитов, в результате интенсивного образования билирубина развивается желтуха. Для того чтобы избежать этого состояния, люди с недостаточностью Г-6-ФД не должны принимать лекарственные средства со свойствами сильных окислителей, им следует избегать контакта с нафталином и необходимо исключить из рациона конские (садовые) бобы, красную смородину и крыжовник.

Примером скрытой энзимопатии служит также дефект бутирилхолинэстеразы плазмы. Бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза) имеет строение гликопротеина и катализирует гидролиз сложных эфиров: миорелаксанта суксаметония йодида, местных анестетиков прокаина, тетракаина, бензокаина. Атипичная бутирилхолинэстераза гидролизует сложные эфиры медленнее, чем нормальный фермент. При внутривенном введении суксаметония паралич дыхательной мускулатуры и остановка дыхания пролонгируются с 6-8 мин до 3-5 ч.

Дефект бутирилхолинэстеразы выявляется во время хирургических операций с применением суксаметония йодида. При отсутствии самостоятельного дыхания после истечения срока действия миорелаксанта продолжают искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) и переливают донорскую кровь, содержащую активный фермент.

Безопасность лекарственных средств для различных этнических групп зависит от метаболического статуса популяций - количества людей с определенным фенотипом метаболизма лекарств. Данные фармакологической метаболической паспортизации необходимо учитывать как в моноэтнических странах, так и в странах, населенных различными национальными и расовыми группами.

ВЛИЯНИЕ НА ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ БИОРИТМОВ (ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ)

Хронофармакология изучает влияние биоритмов на кинетику и эффекты лекарственных средств. При назначении лекарств учитывают циркадианный (околосуточный с периодом 20-28 ч), околочасовой (3-20 ч), инфрадианный (28-96 ч), недельный, месячный и сезонный биоритмы. Установлено влияние биоритмов на интенсивность около 300 функций: возбудимость нервных центров, секрецию гормонов, деятельность сердечно-сосудистой системы, почек, печени.

Чувствительность клеток к действию лекарств, обусловленная влиянием биоритмов (хронестезия), зависит от периодических колебаний количества и аффинитета циторецепторов, скорости биохимических процессов, нервного и гормонального контроля. Наибольшее влияние на эффекты лекарственных средств оказывает циркадианный (околосуточный) биоритм. В этом ритме различают:

Самая высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) регистрируется в 15- 16 ч, дыхание учащается в 13-16 ч, систолическое АД повышается в 15-18 ч. Утром активируются, а вечером тормозятся психические процессы.

Некоторые лекарственные средства назначают с таким расчетом, чтобы в акрофазе их концентрация в плазме оказалась максимальной. Опиоидный анальгетик морфин эффективнее подавляет боль в 16 ч, во время ее наибольшей интенсивности. Нитроглицерин лучше купирует приступ стенокардии утром.

Препараты глюкокортикоидов назначают в утренние часы, когда активирована секреторная функция коры надпочечников и возрастает чувствительность глюкокортикоидных рецепторов. Утром глюкокортикоиды оказывают терапевтическое действие в меньших дозах, поэтому после прекращения их приема слабее выражен синдром отмены. Противоопухолевые средства целесообразно принимать в 20 ч. В это время суток опухолевые клетки интенсивно пролиферируют.

При бронхиальной астме сопротивление бронхов минимальное в 12 ч, возрастает - в 23-24 ч. Это обусловлено ночным повышением чувствительности м-холинорецепторов и Н₁ -рецепторов гладких мышц бронхов. Для профилактики приступов удушья средства, расширяющие бронхи, рекомендуют назначать в 20-22 ч. Секреция и кислотность желудочного сока увеличиваются ночью, поэтому антацидные и гастропротективные средства принимают в течение дня и обязательно на ночь, м-холиноблокатор пирензепин и блокаторы Н₂ -рецепторов назначают в 19-20 ч.

Анксиолитики и седативные средства следует принимать во время наибольшей тревоги, больной должен сам подобрать режим приема. Действие психостимуляторов необходимо синхронизировать с высоким физиологическим ритмом в утреннее время.

Фармакологическое действие лекарственных средств может качественно изменяться в зависимости от времени их приема. У больных ХСН прием фуросемида в 10 ч вызывает в основном диуретический эффект, в 13 ч - натрий-уретический, в 17 ч - калийуретический.

Потенциально гепатотоксические и нефротоксические средства принимают в батифазе функций печени и почек, чтобы ослабить побочное действие.

Циркадианные биоритмы модифицируют также фармакокинетику. Противогрибковое средство гризеофульвин и сульфаниламиды больше всасываются из кишечника в кровь примерно в 12 ч дня. Железо полнее всасывается и усваивается в вечерние часы. При приеме препаратов железа в первой половине дня его концентрация в крови повышается незначительно, но усиливается раздражающее влияние на кишечник. Индометацин и лития карбонат интенсивнее выделяются с мочой ранним утром, что связано с суточными колебаниями рН мочи.

В свою очередь, лекарственные средства могут изменять естественные биоритмы и вызывать появление новых физиологических ритмов - фармакогенный ритм. Навязанный лекарственным средством ритм можно использовать для коррекции нарушенного естественного ритма, но возникает риск развития побочных эффектов.

Дисбаланс биоритмов в организме человека получил название десинхроноз. Он возникает при резкой смене режима дня, перелете через несколько часовых поясов, переводе стрелок часов на летнее или зимнее время, злоупотреблении алкоголем, снотворными и психотропными средствами. Десиндроноз может стать причиной депрессии и тревожных расстройств.

На действие лекарственных средств влияют сезонные ритмы. При хирургических и неврологических заболеваниях психостимуляторы-адаптогены (препараты женьшеня, элеутерококка, родиолы, аралии) в большей степени улучшают состояние пациентов в январе-марте, а в летнее время их адаптогенное влияние намного слабее.

Назначение лекарственных средств с учетом биоритмов позволяет повысить эффективность и ослабить нежелательные проявления фармакотерапии.

ЭФФЕКТЫ ПРИ ПОВТОРНОМ ПРИЕМЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Кумуляция

Кумуляция (от лат. cumulatio - увеличение, скопление) - накопление в организме молекул лекарственных средств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).

Материальная кумуляция характерна для липофильных лекарственных средств с низким печеночным и/или почечным клиренсом и длительным периодом полуэлиминации. В клинической практике необходимо учитывать кумуляцию фенобарбитала, бромидов, дигоксина, антикоагулянтов непрямого действия.

Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение. Положительное значение связано с пролонгированием действия лекарственных средств, возможностью их редкого приема. Например, больные ХСН избавлены от необходимости принимать сердечный гликозид дигоксин ночью. Отрицательное значение заключается в опасности интоксикации из-за суммирования введенных доз лекарственных средств. Для того чтобы предотвратить интоксикацию кумулирующими лекарствами, необходимо рассчитать поддерживающую дозу таким образом, чтобы количество принятого вещества было равно количеству, элиминируемому из организма за сутки. Для расчета используют коэффициент элиминации - долю выводимого за сутки лекарственного средства в процентах:

где D_П - поддерживающая доза; D_H - нагрузочная (начальная) доза; КЭ - коэффициент элиминации.

Относительная материальная кумуляция связана не с фармакокинетическими свойствами лекарственных средств, а с недостаточностью систем их элиминации. Она развивается при заболеваниях печени и почек, а также у детей и пожилых людей. При патологии печени возможна кумуляция активных метаболитов лекарственных средств.

Функциональная кумуляция характеризуется сохранением фармакодинамических эффектов после элиминации вещества из организма. Примером функциональной кумуляции служат хронический алкоголизм при злоупотреблении этанолом.

Привыкание

Привыкание (толерантность) - ослабление эффектов лекарственных средств при повторном приеме. Для возобновления терапевтического действия необходимо повышение дозы. Обычно диазепам оказывает противотревожное действие при приеме 5-10 мг/сут, но на фоне привыкания доза может возрастать до 1000 мг/сут.

В основе привыкания лежат фармакокинетические и фармакодинамические механизмы.

Известны следующие фармакокинетические механизмы привыкания.

Фармакодинамические механизмы привыкания могут быть следующими:

Известно привыкание вследствие обучения. В таких ситуациях жизненный опыт и повышенная бдительность позволяют исправлять внешние проявления нарушений, вызываемых химическими веществами: больные хроническим алкоголизмом обучаются ходить по прямой линии после приема этанола, несмотря на функциональные расстройства в двигательной сфере.

Тахифилаксия (от греч. tachys - быстрый, phylaxis - бдительность, охрана) - особый вид привыкания, характеризуется быстрым, в течение нескольких часов, привыканием к лекарственным средствам. Тахифилаксия чаще всего обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Адреномиметик непрямого действия эфедрин повышает выброс медиатора норадреналина из секреторных гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват. Это сопровождается опустошением гранул и ослаблением гипертензивного действия эфедрина.

Привыкание к разным эффектам лекарственных средств может развиваться не одновременно. При длительном приеме фенобарбитала ослабляется его снотворное действие, но сохраняется противосудорожная активность.

При перекрестном привыкании применение одного лекарственного средства ведет к уменьшению реакции на другое.

Злоупотребление психоактивными веществами, пристрастие и зависимость

Злоупотребление подразумевает не связанный с рекомендациями врача прием психоактивных веществ с целью улучшения психического статуса или избавления от боли и неприятных ощущений. Злоупотребление необязательно сопровождается развитием зависимости: практически здоровые люди эпизодически употребляют спиртные напитки в больших количествах.

Наркомания (от греч. narke - оцепенение) представляет собой форму зависимости от психоактивных веществ, включенных в официальный список наркотиков (опиоиды, каннабиноиды, амфетамины, галлюциногены и др.).

Токсикоманию вызывают другие психоактивные вещества (летучие органические растворители, клеи, репелленты и др.). С медицинской точки зрения понятия "наркомания" и "токсикомания" во многом совпадают. Они могут взаимно трансформироваться. Наркомании и токсикомании помимо медицинского значения имеют социальный и юридический аспекты - злоупотребление психоактивными веществами социально опасно и уголовно наказуемо.

Пристрастие характеризуется непреодолимым стремлением к повторному приему психоактивных веществ для достижения эйфории (положительное подкрепление) или устранения психического и физического дискомфорта (отрицательное подкрепление). Проявления эйфории (от греч. eu - хорошо, phero - переношу) - чувство удовлетворения, эмоциональная разрядка, приятные галлюцинации. Психоактивные вещества могут повышать работоспособность и жизненные силы или вызывать легкое успокоение, приятное расслабление, умиротворение.

При зависимости от психоактивных веществ возникает стойкая и систематическая потребность в их повторном приеме. Повреждаются механизмы, отвечающие за формирование и контроль познавательной, эмоциональной и социальной деятельности. Психоактивные вещества даже при однократном употреблении изменяют психофизиологическое состояние и способствуют формированию зависимости.

На этапе психической зависимости лишение психоактивного вещества вызывает абстинентный синдром (от лат. abstinentia - воздержание) преимущественно в виде психопатологических нарушений: депрессии, раздражительности, несдержанности, агрессии, инсомнии, страха, амнезии, парестезии, прострации. Психическая зависимость не создает непосредственной угрозы жизни больных, но определяет прогрессирующее течение и неблагоприятный прогноз. Эта проблема усугубляется тем, что основное клиническое выражение психической зависимости - болезненное влечение к приему психоактивных веществ - относится к фармакорезистентным психопатологическим состояниям и плохо поддается лечению.

При физической зависимости прекращение приема психоактивного вещества или введение его антагониста сопровождается развитием тяжелого абстинентного синдрома: возникают не только психопатологические расстройства, но и комплекс неврологических и соматовегетативных нарушений по типу синдрома отдачи (нарушения функций противоположны тем, которые вызывает психоактивное вещество). Известно, что морфин устраняет боль, вызывает сон, угнетает дыхательный центр. При лишении морфина у больного с физической зависимостью появляются спонтанная боль, инсомния и одышка.

Прекращение приема веществ с коротким действием сопровождается быстрым развитием тяжелой абстиненции, лишение длительно действующих веществ приводит к менее тяжелой абстиненции в поздние сроки. Острый период абстиненции обычно длится 4-5 нед. После возобновления приема психоактивного вещества абстинентный синдром проходит.

Привыкание к психоактивным веществам развивается по фармакокинетическим и фармакодинамическим механизмам. Например, очередной прием 500 мг морфина через 10 дней систематического злоупотребления переносится без симптомов интоксикации, тогда как терапевтическая доза морфина - всего 10 мг. Привыкание к эйфорическому эффекту формируется быстрее, чем к действию на жизненно важные органы - дыхательную систему и систему кровообращения. Это может стать причиной тяжелого отравления, так как зависимый человек, стремясь достичь эйфории, принимает психоактивное вещество во все более высоких дозах.

На финальной стадии наркомании и токсикомании формируется полиорганная недостаточность с выраженными истощением, сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной недостаточностью, нарушением функций печени, диспепсией. У больного развивается тяжелая энцефалопатия, его личность быстро деградирует.

Зависимость от психоактивных веществ обусловлена функциональными и морфологическими нарушениями в префронтальной коре, лимбической системе, стриатуме и среднем мозге. В этих структурах мозга расположена система положительного подкрепления. Если животному вживить микроэлектроды в указанные структуры и дать возможность произвольно раздражать их электрическим током, то оно будет делать это безостановочно в течение неограниченно длительного времени вплоть до полного истощения и гибели.

Психоактивные вещества вызывают дисфункцию всех нейрохимических систем головного мозга. Для формирования зависимости наибольшее значение имеет влияние на дофаминергические нейроны вентральной области покрышки и прилегающего ядра переднего стриатума. Эти структуры связаны между собой и активируют лимбическую систему и префронтальную кору. Психоактивные вещества изменяют кругооборот дофамина: стимулируют выброс из пресинаптического депо и тормозят нейрональный захват. Активация D-рецепторов сопровождается усилением функций системы положительного подкрепления и приятными эмоциональными переживаниями.

Дофамин постепенно инактивируется ферментами. Истощение ресурсов нейромедиатора выражается ухудшением настроения, ощущением вялости, слабости, переживанием скуки, эмоциональным дискомфортом. Компенсаторно усиливается синтез дофамина, уменьшается активность ферментов его метаболизма, в первую очередь МАО, образуются дополнительные D-рецепторы, включаются в функционирование латентные синапсы и проводящие пути. Несмотря на компенсаторные механизмы, содержание дофамина в центрах положительного подкрепления остается минимальным.

Кокаин, амфетамин, опиоиды активируют преимущественно дофаминергические нейроны прилегающего ядра стриатума, никотин повышает выделение дофамина в вентральной области покрышки. Этанол влияет на обе системы положительного подкрепления.

Этанол, опиоидные анальгетики, снотворные средства, анксиолитики вызывают психическую, физическую зависимость и привыкание. Кокаин , психостимуляторы, каннабиноиды (продукты индийской конопли - марихуана, гашиш, анаша) вызывают психическую зависимость. При злоупотреблении диэтиламидом лизергиновой кислоты (ДЛК, LSD) формируются психическая зависимость и привыкание. Зависимость может развиваться от одного психоактивного вещества (кокаина, этанола), от фармакологической группы (бензодиазепиновых анксиолитиков, опиоидов) или от нескольких веществ с различными механизмами действия (полинаркомания). При полинаркомании комфортное состояние наступает только при приеме нескольких психоактивных веществ.

При перекрестной зависимости одно психоактивное вещество поддерживает психическую зависимость, первоначально вызванную другим, а также купирует абстинентный синдром при его лишении. Перекрестная зависимость формируется от морфина, барбитуратов и этанола, от анксиолитиков и барбитуратов.

Синдром отдачи

Синдром отдачи обусловлен растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих эти процессы и реакции. Происходит суперкомпенсация функций с обострением болезни.

При длительном приеме β-адреноблокаторов для лечения стенокардии синтезируются "новые" β-адренорецепторы в миокарде (иррегуляция). После прекращения приема β-адреноблокаторов медиатор норадреналин и гормон адреналин активируют как ранее существовавшие, так и вновь образованные адренорецепторы. У больных повышается потребность сердца в кислороде, появляются тяжелые приступы стенокардии и даже возможен инфаркт миокарда.

Синдром отмены

Синдромом отмены называют недостаточность функций органов и клеток после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих данные функции. Он развивается после отмены глюкокортикоидов (преднизолона, метилпреднизолона, дексаметазона). Эти гормональные средства находятся в плазме в высокой концентрации и по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом. При длительном приеме глюкокортикоидов АКТГ перестает стимулировать корковое вещество надпочечников, развивается их двусторонняя атрофия. Быстрая отмена глюкокортикоидов создает опасность острой надпочечниковой недостаточности.

Для профилактики синдромов отдачи и отмены лекарственные средства отменяют медленно, с постепенным уменьшением дозы.

Сенсибилизация

Сенсибилизация проявляется аллергическими реакциями на лекарственные средства. Выраженность аллергии зависит от химического строения лекарства и его метаболитов, срока хранения, индивидуальной реактивности больного. Аллергические реакции, в отличие от токсических, не связаны с основной фармакологической активностью и величиной введенной дозы. Активными антигенными детерминантами, способными вызывать аллергическую реакцию, являются бензольное кольцо, содержащее аминогруппу (прокаин, прокаинамид, сульфаниламиды, аминосалициловая кислота); β-лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы); пиперидиновый и пиперазиновый гетероциклы (антипсихотические средства). В России 5-12% госпитализированных больных указывают на аллергию к антибиотикам, 3-4% - к НПВС, 2-3% - к местным анестетикам, 1-2% - к сульфаниламидам. Около 1% аллергических реакций на лекарственные средства заканчиваются смертью.

Лекарственные средства вызывают иммунный ответ как полноценные антигены или как гаптены (неполные антигены). Полноценными антигенами являются высокомолекулярные белки (гормональные, ферментные средства, моноклональные антитела, препараты цитокинов, сыворотки, вакцины). Свойствами гаптенов обладают низкомолекулярные лекарственные средства. Они приобретают антигенные свойства только после связывания с белками плазмы и тканей и модификации структуры этих белков. Известны низкомолекулярные соединения, способные активировать иммунокомпетентные клетки как полноценные антигены. Это карбоксиметилцеллюлоза и миорелаксанты.

Лекарственные средства могут вызывать аллергические реакции тех же четырех типов, что и другие вещества (табл. 5-2).

Диагностика сенсибилизации затруднена из-за отсутствия высокоспецифичных диагностических тестов, развития перекрестной аллергии на разные лекарственные средства с одинаковыми антигенными свойствами. Основу терапии лекарственной аллергии составляют препараты глюкокортикоидов и антигистаминные средства.

Наряду с сенсибилизацией выделяют лекарственную псевдоаллергию, или неиммунологическую гиперчувствительность. Эта реакция возникает в ответ на внутривенное вливание лекарственных средств и протекает без участия специфического иммунного механизма, хотя для ее развития необходимы те же медиаторы, что и для истинной аллергии. Некоторые лекарственные средства, например кровезаменители на основе декстрана, рентгеноконтрастные средства, прямо усиливают выделение гистамина из тучных клеток и базофилов, активируют систему комплемента. НПВС вызывают псевдоаллергию в результате нарушения обмена арахидоновой кислоты. При назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) накапливается брадикинин, что становится причиной крапивницы и ангионевротического отека.

Для возникновения фотоаллергического дерматоза необходимы присутствие в коже лекарственного средства со свойствами фотосенсибилизатора и воздействие ультрафиолетового света. Такую реакцию могут вызывать производные фенотиазина, сульфаниламиды, противогрибковое средство гризеофульвин, антибиотики группы тетрациклина. Фотодерматоз обусловлен псевдоаллергической реакцией с неиммунологическим освобождением медиаторов аллергии и воспаления. Клинически он проявляется эритемой, отеком, везикулами, дерматитом.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Больным, находящимся на стационарном лечении, одновременно назначают в среднем от 4-6 до 10 лекарственных средств. Наряду со средствами для лечения основного заболевания пациенты принимают общеукрепляющие средства, средства для лечения сопутствующих заболеваний и осложнений основного. Комбинируемые лекарственные средства могут взаимодействовать как синергисты, антагонисты и синерго-антагонисты.

Синергизм

Синергизм (от греч. synergos - действующий вместе) - усиление действия одного лекарственного средства другим. Различают суммированный и потенцированный синергизм.

При суммированном синергизме, или аддиции (от лат. additio - добавление), эффект комбинации равен арифметической сумме эффектов каждого из совместно назначенных лекарственных средств. Суммированный синергизм возникает при приеме лекарств одной фармакологической группы, влияющих на одни и те же циторецепторы, клетки, органы. Суммированными синергистами являются общие анестетики для ингаляционного наркоза, парацетамол и ибупрофен, примененные при боли и лихорадке.

При потенцированном синергизме (супераддиции) эффект комбинации превышает арифметическую сумму эффектов совместно принятых лекарственных средств. В основе потенцированного синергизма лежат фармакокинетические и фармакодинамические механизмы.

Возможен синергизм лекарственных средств по отношению к побочным эффектам. При одновременном назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицина, канамицина, гентамицина) и мочегонного средства фуросемида возрастает риск ото- и вестибулотоксических побочных эффектов. Внутривенное ведение кальция хлорида на фоне лечения дигоксином провоцирует аритмию.

Антагонизм

Антагонизм характеризуется ослаблением действия одного лекарственного средства другим. Различают несколько видов антагонизма.

При физическом антагонизме уменьшаются всасывание в кровь и резорбтивное действие лекарственных средств. Адсорбенты (активированный уголь) фиксируют на своей поверхности многие принятые внутрь лекарственные средства и препятствуют их всасыванию. Солевые слабительные средства (магния сульфат, натрия сульфат) повышают осмотическое давление в просвете кишечника и задерживают всасывание лекарств, растворенных в кишечном соке. Ионы кальция, магния, железа образуют хелатные комплексы с тетрациклином, хлорамфениколом, сульфаниламидами, ацетилсалициловой кислотой, фенилбутазоном. Средства, создающие в пищеварительном тракте кислую или щелочную среду, тормозят всасывание лекарств со свойствами оснований и кислот соответственно. Сосудосуживающее средство эпинефрин уменьшает резорбтивное действие лекарственных средств, введенных под кожу или в мышцы.

Химический антагонизм возникает при химическом взаимодействии лекарственных средств с образованием неактивных продуктов. Химическими антагонистами для многих лекарственных средств служат калия перманганат, натрия тиосульфат, донатор сульфгидрильных групп димеркаптопропансульфонат натрия и другие антидоты, используемые для лечения отравлений. Натрия тиосульфат преобразует токсичный молекулярный йод в нетоксичные йодиды, цианиды - в тиоцианаты. В первом случае тиосульфат восстанавливается до тетратионата, во втором - до сульфита:

Физиологический (функциональный) антагонизм обусловлен взаимодействием лекарственных средств, оказывающих разнонаправленное влияние на функции клеток и органов. Физиологический антагонизм может быть прямым или непрямым. Прямой антагонизм - результат действия на одни и те же клетки. Его разделяют на неконкурентный и конкурентный.

При физиологическом прямом неконкурентном антагонизме лекарственные средства связываются с различными циторецепторами, вызывающими разнонаправленные изменения функций. Примеры неконкурентного антагонизма: сужение бронхов гистамином, активирующим Н₁ -рецепторы гладкой мускулатуры, и расширение бронхов β-адреномиметиками; антагонизм между ингибиторами ацетилхолинэстеразы и блокаторами холинорецепторов.

Физиологический прямой конкурентный антагонизм развивается между агонистами и антагонистами циторецепторов одного типа. Конкурентными антагонистами являются м-холиномиметик пилокарпин и м-холино-блокатор атропин, α-адреномиметик норэпинефрин и α-адреноблокатор ницерголин .

Физиологический непрямой антагонизм - результат действия на различные клетки и органы. Например, адреномиметик эпинефрин расширяет зрачки вследствие сокращения радиальной мышцы радужной оболочки, а холиномиметик пилокарпин суживает зрачки, вызывая сокращение круговой мышцы.

Синерго-антагонизм

Синерго-антагонизм - явление, когда одни эффекты комбинируемых лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются. Например, α-адреноблокаторы ослабляют гипертензивную и усиливают гипотензивную фазу действия эпинефрина.

ЗАВИСИМОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ОТ ДОЗЫ

В экспериментальной фармакологии для определения терапевтической дозы используют альтернативную и градированную системы. В альтернативной системе устанавливают в процентах, у какой части животных лекарственное средство в определенной дозе вызывает фармакологический эффект. В градированной системе регистрируют степень выраженности эффекта в зависимости от дозы. В альтернативной системе эффективная доза (ED₅₀ ) обозначает дозу, вызывающую эффект у 50% животных, а в градированной системе - это доза, обеспечивающая фармакологическую реакцию, равную 50% максимально возможной.

Лекарственные средства имеют терапевтические, токсические и летальные (смертельные) дозы.

Терапевтические дозы:

Токсические дозы:

Летальные дозы (LD):

Широта терапевтического действия - диапазон между средней и максимальной терапевтической дозой. Терапевтический индекс - отношение эффективной дозы (ED₅₀ ) к средней летальной (LD₅₀ ).

Для скорейшего развития терапевтического эффекта лекарственные средства иногда назначают в ударных или нагрузочных дозах (антибиотики, сульфаниламиды). Если лекарственное средство кумулирует, в первый раз принимают нагрузочную дозу, а в последующие приемы переходят на поддерживающие дозы. В педиатрической практике лекарственные средства дозируют в расчете на массу или поверхность тела ребенка.

Зависимость действия лекарственных средств от дозы может быть не только количественной, но и качественной. Натрия оксибутират в малых дозах оказывает анальгетическое и седативное, в средних дозах - противосудорожное и снотворное, в больших дозах - наркозное действие.

ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Этиотропная (каузальная) терапия направлена на устранение причины болезни. Примерами служат применение антибактериальных, противовирусных и противопаразитарных средств при инфекционных заболеваниях, антидотов - при отравлениях.

Патогенетическая терапия воздействует на патогенетические механизмы заболеваний. Например, антигипертензивные средства при артериальной гипертензии снижают АД, сердечный гликозид дигоксин при сердечной недостаточности усиливает сокращения миокарда, противовоспалительные средства при ревматических заболеваниях подавляют воспалительную реакцию.

Симптоматическая терапия позволяет устранить или уменьшить отдельные проявления болезни, для этой цели используют анальгетики и жаропонижающие средства.

Заместительная терапия необходима для восполнения недостаточного количества естественных биологически активных веществ организма: применение витаминных, гормональных, ферментных средств, солей йода, фтора, железа, кальция.

С профилактической целью назначают антисептические, дезинфицирующие, противовирусные, витаминные средства.

КЛАССИФИКАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Лекарственные средства разделяют на фармакологические и фармакотерапевтические группы. В фармакологической классификации учитывают локализацию действия лекарств - влияние на чувствительные нервные окончания, периферические и центральные синапсы, клетки исполнительных органов. Лекарственные средства, регулирующие функции ЦНС и исполнительных органов, разделяют на группы в зависимости от основного фармакологического эффекта - наркозные, снотворные, психотропные, кардиотонические, антиаритмические, мочегонные средства и др. Особую группу составляют противомикробные, противовирусные и противопаразитарные средства.

Фармакотерапевтические группы объединяют лекарственные средства, применяемые для лечения заболеваний согласно утвержденным стандартам терапии. В одну фармакотерапевтическую группу включены представители разных фармакологических групп.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

Местные анестетики (от греч. an - отрицание, aesthesis - ощущение, чувство) в зоне непосредственного применения обратимо уменьшают возбудимость чувствительных нервных окончаний и блокируют проведение афферентных потенциалов действия по нервным стволам. Местные анестетики используют для ослабления болевой чувствительности.

Первое лекарственное средство этой группы - кокаин (алкалоид, эфир бензойной кислоты и аминоспирта метилэкгонина) выделил в 1860 г. немецкий химик Альберт Ньюман из листьев южноамериканского кустарника Erythroxylon coca. Ньюман, как и многие ученые, попробовал новое вещество на вкус и отметил онемение языка. Профессор Санкт-Петербургской медико-хирургической академии Василий Константинович Анреп в 1879 г. подтвердил способность кокаина вызывать анестезию. В экспериментах на лягушках он обнаружил, что кокаин влияет "парализующим образом" на окончания чувствительных нервов. Анреп исследовал действие кокаина и на себе: подкожная инъекция кокаина в дозе 1-5 мг сопровождалась полной анестезией: укол булавкой, прижигание тлеющей спичкой не вызывали боли. Анестезия развивалась при закапывании раствора кокаина в глаз и нанесении его на слизистую оболочку языка.

Кокаин стал первым лекарственным средством, введенным в научную медицину для назначения по показаниям, неизвестным народной медицине. Народы Южной Америки жевали листья коки, чтобы бороться с усталостью.

В начале 1884 г. ярославский врач-офтальмолог Иван Николаевич Кацауров удалил кусочек железа из роговицы под анестезией кокаином в форме 5% мази, внесенной в конъюнктивальный мешок. В дальнейшем Кацауров успешно применял кокаин при удалении хрусталика по поводу катаракты, энуклеации глаза. В 1904 г. немецкий химик Альфред Эйнхорн синтезировал и применил для местной анестезии прокаин (новокаин* - "новый кокаин"). С 1948 г. в практике анестезиологии используют лидокаин.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Местные анестетики по химической структуре являются третичными азотистыми основаниями, содержат в молекуле гидрофильную и липофильную части, соединенные эфирной или амидной связью. Анестезирующие свойства зависят от строения ароматической липофильной части.

Для парентерального введения и нанесения на слизистые оболочки и кожу применяют водные растворы хлористоводородных солей местных анестетиков. В слабощелочной среде тканей (рН 7,4) эти соли гидролизуются с высвобождением оснований.

Основания местных анестетиков растворяются в липидах мембран нервных окончаний и волокон и на внутренней поверхности мембраны ионизируются в катионную форму. Рецепторы к местным анестетикам локализованы в S₆ -сегменте IV домена внутриклеточной части натриевых каналов. После взаимодействия с рецепторами катионы местных анестетиков пролонгируют инактивированное состояние натриевых каналов, что задерживает развитие следующего потенциала действия. Местные анестетики не взаимодействуют с закрытыми натриевыми каналами в период потенциала покоя. Селективное влияние местных анестетиков на чувствительные нервы обусловлено генерацией в них длительных (более 5 мс) потенциалов действия с высокой частотой.

В первую очередь местные анестетики блокируют безмиелиновые С- и миелиновые A₆ - и Α_β -волокна. Волокна этих типов входят в состав вегетативных нервов и афферентных путей, проводящих болевые и температурные раздражения. На волокна, окруженные миелиновой оболочкой, местные анестетики действуют в области перехватов Ранвье. Толстые миелиновые волокна, образующие двигательные нервы и афферентные пути тактильной чувствительности, слабее реагируют на местные анестетики. Кроме того, устойчивость двигательных нервов к анестезии обусловлена генерацией в них низкочастотных коротких (менее 5 мс) потенциалов действия.

В очаге воспаления из-за локального ацидоза нарушается диссоциация хлористоводородных солей местных анестетиков. Это препятствует образованию свободных, растворимых в липидах оснований, поэтому обезболивающее действие ослабляется. Такую ситуацию следует учитывать в клинической практике: например, местная анестезия при удалении зуба может оказаться неэффективной у больных тяжелым периодонтитом.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ГРУППЫ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Местные анестетики разделяют по химической структуре на сложные эфиры (бензокаин, прокаин, тетракаин) и замещенные амиды кислот (лидокаин, артикаин, бупивакаин, левобупивакаин, мепивакаин, ропивакаин, тримекаин). Местные анестетики со строением сложных эфиров гидролизуются бутирилхолинэстеразой (псевдохолинэстеразой) плазмы и действуют в течение 30-60 мин. Их эффект пролонгируют ингибиторы холинэстеразы (неостигмина метилсульфат). Продукт гидролиза местных анестетиков этой группы - п-аминобензойная кислота (ПАБК) - ослабляет бактериостатическое влияние сульфаниламидов.

Замещенные амиды кислот инактивируются монооксигеназной системой печени в течение 2-3 ч. Бупивакаин и левобупивакаин вызывают местную анестезию продолжительностью 3-6 ч, после их элиминации обезболивающий эффект длительно сохраняется. Характеристика местных анестетиков приведена в табл. 6-1.

*Для этих видов анестезии не применяются.

**Артикаин и мепивакаин применяют в стоматологии.

ПРИМЕНЕНИЕ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Терминальная анестезия

Терминальная (поверхностная) анестезия развивается при воздействии липофильных местных анестетиков на чувствительные нервные окончания в слизистых оболочках или ранах. Достаточной эффективностью для терминальной анестезии обладают бензокаин, тетракаин, лидокаин и тримекаин.

В структуре бензокаина нет атома азота в боковой цепи, поэтому он не образует соль с хлористоводородной кислотой и плохо растворяется в воде. Этот местный анестетик применяют в присыпке, растворе, мази, геле, спрее для нанесения на раны и поврежденные участки кожи; в ректальных суппозиториях - при геморрое, зуде и трещинах заднего прохода; в таблетках - при боли в желудке, привычной рвоте, спазмах желудка. Выпускают препараты бензокаина в комбинации с антисептиками, витаминными средствами, рацементолом, левоментолом, белладонны листьев экстрактом.

Тетракаин оказывает наиболее выраженное анестезирующее действие, но обладает высокой токсичностью. Его применяют для терминальной анестезии при операциях на глазах и среднем ухе, проколе верхнечелюстной пазухи, в комбинации с антисептиком хлоргексидином выпускают в пастилках и таблетках для рассасывания в полости рта при воспалительных заболеваниях.

Лидокаин применяют в глазных каплях при оперативных вмешательствах на конъюнктиве и роговице, в геле и спрее при стоматологических операциях, удалении полипов носа, проколе верхнечелюстной пазухи, интраназальной интубации, трахеобронхоскопии, цистоскопии, укусах насекомых, контактном дерматите, ожогах кожи.

Прокаин медленно проникает через липопротеиновую мембрану нервных окончаний и гидролизуется еще до взаимодействия с рецептором.

Проводниковая анестезия

При проводниковой анестезии местные анестетики нарушают проведение болевых потенциалов по афферентным волокнам в ЦНС из региона, иннервируемого блокированным нервом. Проводниковую анестезию применяют в стоматологии, при ограниченных операциях в общехирургической практике, для вагосимпатической, межреберной, паранефральной блокады. Для проводниковой анестезии в хирургии выбирают местные анестетики с наименьшей токсичностью - прокаин, лидокаин, бупивакаин, левобупивакаин, ропивакаин. Артикаин и мепивакаин применяют в стоматологии.

В педиатрической практике проводниковую анестезию сочетают с поверхностным наркозом. Это обеспечивает полное устранение боли, угнетение сознания и выключение рефлексов с операционного поля, вегетативную блокаду. Местные анестетики вызывают региональную миорелаксацию. При комбинированной анестезии реже развиваются типичные осложнения наркоза, укорачивается период пробуждения.

Спинномозговая и эпидуральная анестезия

Спинномозговую и эпидуральную анестезию рассматривают как варианты проводниковой анестезии. При спинномозговой анестезии местные анестетики вводят в субарахноидальное пространство для блокады проведения потенциалов действия по восходящим проводящим путям спинного мозга. При эпидуральной анестезии анестетики вводят в эпидуральное пространство для блокады проведения потенциалов действия по задним корешкам спинного мозга. Сначала наступает симпатическая блокада, затем утрачивается болевая и температурная чувствительность, теряется чувство прикосновения и давления, в последнюю очередь развивается региональная миорелаксация, не требующая ИВЛ. Впервые спинномозговую анестезию провели друг другу А. Бир и его ассистент в 1897 г.

В настоящее время для спинномозговой и эпидуральной анестезии применяют местные анестетики группы замещенных амидов кислот: лидокаин . бупивакаин, левобупивакаин, ропивакаин. Местные анестетики вводят с помощью атравматической иглы диаметром не более 0,4 мм с конусовидным концом типа pencil point. Микрокатетерная техника с помощью полиуретановых катетеров позволяет пролонгировать обезболивание независимо от продолжительности действия анестетика.

Спинномозговая анестезия развивается через 2-10 мин после введения местного анестетика, обеспечивает большую глубину сенсорного и моторного блока. Для нее требуется в 10-15 раз меньше местного анестетика, чем для эпидуральной анестезии. Эпидуральная анестезия наступает спустя 30-40 мин. Иногда при эпидуральной анестезии возникает мозаичное или одностороннее обезболивание вследствие анатомических особенностей эпидурального пространства (соединительнотканных септ, венозных сплетений). При подозрении на эти проблемы проводят эндоскопический осмотр эпидурального пространства.

Спинномозговая и эпидуральная анестезия - предпочтительный метод обезболивания у новорожденных, перенесших респираторный дистресс-синдром, пожилых больных с дыхательными и метаболическими нарушениями, при операциях на почках (улучшается почечный кровоток и увеличивается скорость клубочковой фильтрации). Под эпидуральной анестезией проводят операцию кесарева сечения у 80% пациенток.

Побочным эффектом эпидуральной и особенно спинномозговой анестезии является артериальная гипотензия, так как местные анестетики блокируют проведение потенциалов по преганглионарным симпатическим волокнам, входящим в состав передних корешков спинного мозга. При анестезии также не исключен риск инфекции, центральных и периферических неврологических побочных эффектов. Механизм неврологических нарушений обусловлен повышением в ликворе концентрации ионов кальция, способствующих выделению глутаминовой кислоты. Глутаминовая кислота, активируя NMDA-рецепторы, вызывает нейротоксические эффекты. Неврологические нарушения усугубляются при применении эпинефрина во время анестезии.

Инфильтрационная анестезия

При инфильтрационной анестезии уменьшается чувствительность нервных окончаний и афферентных волокон. Анестезию вызывают послойным пропитыванием тканей растворами малотоксичных местных анестетиков: прокаина, лидокаина, бупивакаина, левобупивакаина, ропивакаина. Применяют при небольших хирургических операциях. Артикаин и мепивакаин показаны для инфильтрационной анестезии только в стоматологии.

Для пролонгирования местного действия и профилактики резорбтивных эффектов к растворам местных анестетиков добавляют сосудосуживающие средства группы адреномиметиков: эпинефрин (дополнительно оказывает собственное анестезирующее действие на миелинизированные волокна А₆ ) и фенилэфрин. При передозировке адреномиметиков появляется опасность ишемического некроза тканей, повышается АД. Местные анестетики нельзя комбинировать с адреномиметиками при операциях на концевых нервных стволах конечностей из-за высокого риска ишемии.

Недопустимо введение растворов местных анестетиков в обильно васкуляризированные ткани, например в область шеи при операциях на щитовидной железе.

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Действие на нервную систему

Местные анестетики уменьшают возбудимость нейронов ЦНС, при этом тормозящие нейроны угнетаются в первую очередь. Токсическое действие местных анестетиков на головной мозг состоит из стадий возбуждения и угнетения. Для стадии возбуждения, когда подавлены функции тормозящих нейронов, характерны беспокойство, тремор, клонико-тонические судороги. В стадии угнетения возникают сонливость, потеря сознания, нарушается работа дыхательного центра. При резорбтивном действии тетракаина может наступить паралич дыхательного центра без предварительного возбуждения ЦНС.

Лидокаин оказывает нейропротективное влияние: улучшает биоэнергетику нейронов, препятствует накоплению в них ионов кальция, тормозит выделение глутаминовой кислоты и ослабляет ее повреждающее действие.

Местные анестетики, нарушая деполяризацию пресинаптической мембраны и выделение ацетилхолина, блокируют вегетативные ганглии и нервно-мышечную передачу.

Действие на сердечно-сосудистую систему и гладкие мышцы

Лидокаин оказывает антиаритмическое действие. Бупивакаин длительно блокирует натриевые каналы и нарушает вход Na+ в клетки миокарда во время систолы. Это сопровождается брадикардией, уменьшением сократимости миокарда и АД. Левобупивакаин и ропивакаин слабо влияют на сердце. Местные анестетики расширяют бронхи, тормозят перистальтику кишечника, расслабляют матку.

Сложные эфиры могут вызывать у больных с повышенной чувствительностью аллергические реакции - дерматит, астматические приступы. Производные замещенных амидов кислот лишены этого недостатка, но в их растворы иногда добавляют консервант метилпарабен, обладающий свойствами аллергена.

ОТРАВЛЕНИЕ КОКАИНОМ

Кокаин блокирует транспортеры дофамина, норадреналина и серотонина на пресинаптической мембране и угнетает нейрональный захват этих нейромедиаторов. Активация постсинаптических циторецепторов сопровождается возбуждением ЦНС. При остром отравлении кокаином структуры ЦНС возбуждаются последовательно в нисходящем порядке - от коры больших полушарий до спинного мозга. Возникают эйфория, беспокойство, галлюцинации, психомоторное возбуждение, тремор, клонико-тонические судороги, артериальная гипертензия, тахикардия, аритмия, спазм коронарных сосудов, рвота, усиливаются спинальные рефлексы, учащается дыхание, повышается температура тела, расширяются зрачки. В дальнейшем депо нейромедиаторов истощается и симптомы возбуждения сменяются потерей сознания, угнетением рефлексов, мышечной атонией, сосудистым коллапсом. Смерть наступает от паралича дыхательного центра и инфаркта миокарда.

Для купирования возбуждения используют седативные анксиолитики диазепам, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам*). Они являются физиологическими прямыми неконкурентными антагонистами кокаина. При тяжелой интоксикации проводят трахеотомию и ИВЛ, для снижения АД вводят внутривенно нитроглицерин, нитропруссида натрия дигидрат. Нитроглицерин также предупреждает развитие инфаркта миокарда (β-адреноблокаторы противопоказаны). Кокаин быстро подвергается гидролизу бутирилхолинэстеразой (псевдохолинэстеразой) плазмы с образованием неактивных продуктов - бензоилэкгонина и экгонина, поэтому прогноз при отравлении средней тяжести может быть благоприятным.

Серьезную проблему представляет хроническое отравление кокаином - кокаинизм. В 1892 г. американский фармацевт Аза Кандлер, владелец акций компании "Кока-кола", добавил экстракт листьев коки в состав известного напитка, но вскоре экстракт коки был исключен как токсичное вещество.

Нативный кокаин используют для курения под названием "крэк". Очищенный кокаин вдыхают (для всасывания в кровоток со слизистой оболочки носа) или вводят внутривенно.

Кокаин вызывает непродолжительную эйфорию, на основе которой формируется психическая зависимость (вдвое чаще у мужчин). Эйфория обусловлена повышенным выделением дофамина в прилегающем ядре стриатума. После прекращения регулярного приема кокаина появляются депрессия, сонливость или, напротив, агрессивность без значительных соматовегетативных нарушений. Привыкание к кокаину выражено слабо. Осложнения злоупотребления кокаином: аритмия, ишемия миокарда, миокардит, расслаивающая аневризма аорты, спазм сосудов головного мозга. В тяжелых случаях возможно развитие параноидного психоза, стереотипии, неистовой агрессии.

Для терапии кокаинизма используют ряд лекарственных средств.

ТЕТРОДОТОКСИН И САКСИТОКСИН

Тетродотоксин и сакситоксин относят к сильнейшим ядам небелковой природы. Минимальная летальная доза (LD10) этих веществ для мышей составляет всего 8 мкг/кг.

Тетродотоксин содержится в органах рыбы фугу, коже некоторых видов саламандр и лягушек рода Atelopus, обитающих в Коста-Рике. Сакситоксин образуется в водорослях, вызывающих красное окрашивание океана, накапливается в моллюсках и черепахах, питающихся этими водорослями.

Эти токсины в наномолярной концентрации блокируют наружные активационные ворота натриевых каналов в нейронах (рецепторы находятся в сегменте SS2 α-субъединицы всех четырех доменов). При отравлении смерть наступает от паралича дыхательных мышц и сосудистого коллапса. Падение АД обусловлено нарушением проведения потенциалов действия по симпатическим нервам.

РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Раздражающие средства активируют ноцицепторы (от греч. noceo - повреждаю) и оказывают местное раздражающее действие, которое сопровождается рефлекторными реакциями (улучшаются кровоснабжение и трофика тканей, ослабляются болевые ощущения).

Для раздражающих средств характерны местный, рефлекторный и нейро-гуморальный эффекты.

Виды действия раздражающих средств

Местное действие. Местное раздражение проявляется болью, гиперемией и отеком в месте нанесения раздражающих средств. Раздражающие средства непосредственно деполяризуют нервные окончания, а также повышают выброс гистамина, серотонина, брадикинина, простагландинов, субстанции Р, нейрокинина А. Эти аутокоиды обладают раздражающим эффектом и расширяют сосуды. Гиперемия развивается не только в области нанесения раздражающих средств, но и распространяется на прилежащие участки кожи по механизму аксон-рефлекса.

При длительном контакте сильных раздражающих средств с кожей, попадании их на слизистые оболочки и поврежденные участки кожи появляется сильная боль и развивается воспалительная реакция.

Рефлекторное действие. Рефлекторное действие раздражающих средств включает несколько вариантов.

Показания к применению раздражающих средств

Раздражающие средства втирают в кожу при невралгии, радикулите, люмбаго, ишиасе, артрите, миозите, бурсите, тендовагините, травмах мышц и связок, нарушении периферического кровообращения, трахеите, бронхите, для разогревания мышц перед физическими упражнениями и спортивными соревнованиями.

Раздражающие средства могут быть растительного и синтетического происхождения.

Средства растительного происхождения

Ментол - спирт терпенового ряда из мяты перечной (Mentha piperita). Он раздражает холодовые нервные окончания, вызывает ощущение холода, сменяемое местной анестезией. Раздражение ментолом холодовых окончаний полости рта сопровождается седативным, противорвотным эффектами и рефлекторным расширением коронарных сосудов при стенокардии. В состав лекарственных средств ментол входит в виде левовращающего изомера левоментола или рацемической смеси стереоизомеров рацементола. Валидол* (25% раствор левоментола в ментил изовалерате) рассасывают в полости рта при неврозах, морской и воздушной болезни, боли в сердце. Рацементол входит в состав мазей с раздражающим действием (бомбенге*, бороментол*). Раствор для наружного применения меновазин* содержит левоментол или рацементол в комбинации с бензокаином и прокаином.

Горчичники изготовлены из бумаги, покрытой тонким слоем обезжиренной горчицы. Горчица содержит гликозид синигрин. После смачивания горчичника водой при температуре 37-40 °С активируется фермент мирозин, расщепляющий синигрин с выделением активного раздражающего вещества - эфирного горчичного масла (аллилизотиоцианата).

Перца стручкового плоды применяют в форме настойки и в составе перцового пластыря*. В Южной Америке острый красный перец культивируют на протяжении 7000 лет. С XIV в. он получил мировое распространение. В 1846 г. Л. Треш выделил из перца вещество, вызывающее жжение слизистой оболочки ротовой полости - капсаицин (от лат. capsicum - кусать). По химическому строению капсаицин - алкиламид гомованилиновой кислоты. Капсаицин активирует ванилоидные рецепторы (VR₁ ), локализованные в ионных каналах ноцицепторов и нейронов ЦНС. Эндогенными лигандами ванилоидных рецепторов служат N-арахидонилдофамин, 2-арахидонилглицерол и анандамид.

Как липофильное вещество капсаицин медленно проникает через клеточную мембрану и взаимодействует с внутриклеточным доменом ванилоидных рецепторов. В ноцицепторах происходит быстрое, частое и кратковременное открытие ионных каналов для входа Na+ и Ca² +. Потенциалы действия распространяются по афферентным проводящим путям (ванилоидное возбуждение). При активации ванилоидных рецепторов ЦНС повышается продукция субстанции Р и нейрокинина А. Эти вещества вызывают нейрогенное воспаление.

Вслед за активацией ноцицепторов наступает длительный период рефрактерности, когда ноцицепторы вследствие конформационных изменений ванилоидных рецепторов не реагируют на раздражение (ванилоидная десенситизация). При сильном и длительном воздействии капсаицина ванилоидные рецепторы перемещаются с мембраны ноцицепторов во внутриклеточные везикулы (down-регуляция) . Капсаицин может вызывать гибель чувствительных нейронов (ванилоидная нейротоксичность).

Десенситизация, down-регуляция и нейротоксичность лежат в основе обезболивающего эффекта капсаицина. Препараты стручкового перца наносят на кожу для уменьшения боли при постгерпетической невралгии, диабетической невропатии, постампутационной боли. Капсаицин входит в состав крема никофлекс*.

Скипидар живичный - продукт перегонки живицы из сосны обыкновенной, содержит липофильное вещество терпеновой структуры - α-пинен. Входит в состав скипидарной мази*, мази випросал В*.

Синтетические средства

Мазь финалгон* содержит кожный раздражитель нонивамид и сосудорасширяющее средство никобоксил.

Аммиак (нашатырный спирт) дают вдыхать при обмороке, опьянении.

Метилсалицилат - метиловый эфир салициловой кислоты; применяют самостоятельно или в виде комбинированных мазей и линиментов.

ВЯЖУЩИЕ СРЕДСТВА

Вяжущие средства вызывают обратимую коагуляцию белков и уплотнение коллоидов межклеточной жидкости, слизи, экссудатов и прилегающих к мембране слоев цитоплазмы клеток. Образуется пленка, защищающая от раздражений чувствительные нервные окончания. В очаге воспаления вяжущие средства суживают сосуды, уменьшают их проницаемость и экссудацию.

Вяжущие средства назначают при воспалительных процессах на слизистых оболочках и коже, заболеваниях желудка и кишечника. Применяют соли металлов и средства растительного происхождения.

Висмута субгаллат применяют при геморрое и трещинах заднего прохода в составе ректальных суппозиториев анестезол.*

Линимент бальзамический (по Вишневскому)* содержит деготь березовый, трибромфенолята висмута и висмута оксида комплекс (ксероформ*), оказывает вяжущее действие в сочетании с легким раздражающим, а также противомикробный, кератопластический, противовоспалительный эффекты, улучшает кровоснабжение и регенерацию тканей. Используют при неинфицированных, длительно не заживающих послеоперационных и травматических ранах кожи и мягких тканей. Наносят тонким слоем или пропитывают марлевую повязку. Недопустимо нанесение линимента на гнойные раны.

Свинца ацетат, цинка сульфат, цинка оксид применяют местно в составе комбинированных препаратов. Металлы образуют плотные альбуминаты с белками поверхностных слоев тканей и оказывают вяжущее действие.

Растительные вяжущие средства содержат дубильные вещества, эфирные масла, органические кислоты, флавоноиды, витамины, фитонциды. Оказывают вяжущее, противовоспалительное и противомикробное действие.

Черники обыкновенной плоды (Vaccinium myrtillus) используют в форме настоя как вяжущее средство при диарее.

Шалфея лекарственного листья (Salvia officinalis) в настое, дуба кору (Quercus robur) и бадана толстолистного корневища (Bergenia crassifolia) в отваре применяют для полоскания при гингивите, стоматите, тонзиллите, фарингите.

Ромашки аптечной цветки (Chamomilla recutita) повышают секреторную функцию пищеварительных желез, ослабляют процессы брожения в кишечнике, оказывают спазмолитическое действие. Настой принимают внутрь при хронических гастрите, энтерите, колите, диарее, используют для полоскания при воспалительных заболеваниях полости рта и горла.

Лапчатки прямостоячей корневища (Potentilla erecta) в отваре принимают внутрь при воспалительных заболеваниях желудка и кишечника и в форме примочек и полосканий при гингивите, стоматите, тонзиллите, фарингите.

ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Обволакивающие средства покрывают защитным слоем слизистые оболочки и препятствуют раздражению чувствительных нервных окончаний. Применяют слизи из крахмала, семян льна и корня алтея при воспалительных заболеваниях желудка и кишечника, комбинируют с лекарственными средствами, оказывающими раздражающее действие на пищеварительный тракт.

АДСОРБИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Адсорбирующие средства представляют собой мелкоизмельченные инертные порошки с большой адсорбционной поверхностью. Адсорбируют различные соединения на коже и слизистых оболочках и предохраняют от раздражения чувствительные нервные окончания. Соединение оксидов кремния и магния тальк применяют в составе паст и присыпок для подсушивания кожи при дерматите, опрелости, потливости.

Активированный уголь применяют для промывания желудка как физический антагонист при отравлениях, а также при заболеваниях с токсическим синдромом, диарее, метеоризме (связывает сероводород).

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

Синапс (от греч. synapsis - соприкосновение, соединение) - функциональный (химический) контакт двух нервных клеток или нервной клетки и клетки исполнительного органа. Медиатор (от лат. mediator - посредник) - вещество, выделяемое из нейрона или нейроглии, влияющее на электрохимический статус и метаболизм других клеток (табл. 8-1). В ЦНС находится около 100 млрд нейронов. Один нейрон контактирует с помощью синаптической связи с 10-30 тыс. других нейронов.

Исследованием физиологии, биохимии и фармакологии синаптической передачи занимались ученые многих стран (указаны годы выполнения исследований).

Г. Дейл и О. Леви в 1936 г., Б. Кац и У. Эйлер в 1970 г. были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за работы о механизмах синаптической передачи нервных импульсов, В.В. Закусов и С.В. Аничков в 1976 г. за эти исследования получили Ленинскую премию.

Прогресс в изучении синаптической передачи обеспечили эксперименты с использованием внутриклеточных микроэлектродов, микроионофоретической аппликации химических веществ и чувствительные аналитические методы (гистохимический, иммуноцитохимический, ауторадиографический). С историей изучения синаптической передачи можно познакомиться в сборнике "Теория химической передачи нервного импульса (этапы развития)" (под. ред. М.Я. Михельсона. СПб., 1981).

В синапсах различают две контактирующие мембраны:

Между пресинаптической и постсинаптической мембранами находится синаптическая щель шириной 20-40 нм. Она заполнена полисахаридным гелем, имеет каналы для диффузии медиатора. Синапс ограничен филаментами, препятствующими выходу медиатора за пределы синаптической щели.

Низкомолекулярные медиаторы синтезируются в окончании аксона и депонируются в связи с белком в синаптических везикулах (пузырьках). Медиаторы-пептиды образуются в теле нейрона и в составе синаптических везикул транспортируются быстрым аксоплазматическим потоком в пресинаптическую зону. Синаптические везикулы формируются из мембраны ЭПР.

Во время потенциала покоя через пресинаптическую мембрану выделяются единичные кванты медиатора. Они вызывают миниатюрные потенциалы действия (0,1-3,0 мВ) на постсинаптической мембране, необходимые для поддержания физиологической реактивности органов и тонуса скелетных мышц. Скелетные мышцы, в отличие от гладких, не имеют спонтанного миогенного тонуса.

Синаптическая передача начинается с потенциала действия пресинаптической мембраны. Положительный заряд на аксоплазматической стороне пресинаптической мембраны способствует слипанию с ее активными зонами отрицательно заряженных синаптических везикул, содержащих белок синаптобревин ^[4]. Входящий ток ионов кальция активирует взаимодействие белков пресинаптической мембраны (синтаксин-1, SNAP-25 ^[5]) с синаптобревином. В пресинаптической мембране открывается канал (синаптопор) для экзоцитоза (выброса) квантов медиатора в синаптическую щель. Во время одного потенциала действия нейромедиатор выделяется из 300-2000 синаптических везикул. В экзоцитозе участвуют белки синаптостигмины. В синапсах за секунду передается около 200 потенциалов действия.

Циторецепторы медиаторов располагаются на ограниченном участке пост-синаптической мембраны (как в концевой пластинке скелетных мышц) или на всей мембране воспринимающей клетки (как в гладких мышцах). Циторецепторы регулируют проницаемость ионных каналов напрямую или посредством G-белков, изменяют активность мембраносвязанных ферментов (аденилатциклазы, фосфолипаз). Пресинаптические циторецепторы активируют или блокируют кальциевые каналы и влияют на выделение медиаторов.

После взаимодействия с рецепторами медиаторы удаляются из синаптической щели различными механизмами:

Медиаторы могут выделяться из нейроглии и действовать на циторецепторы нейроглии. В нервно-мышечных синапсах ацетилхолин выделяется не только из окончаний двигательных нервов, но и из шванновских клеток. Циторецепторы к медиатору могут располагаться на клетках-мишенях, значительно удаленных от места выброса, при этом передача сигнала становится медленной и диффузной. Опровергнут принцип Генри Дейла "один нейрон - один медиатор". Выделение большинства классических медиаторов сопровождается одновременным выбросом нейропептидов (энкефалинов, субстанции Р, нейропептида Y, вазоактивного интестинального пептида, соматостатина), пуринов (АТФ, аденозина), оксида азота (NO). В спинном мозге в одном и том же синапсе выделяются два тормозящих медиатора - ГАМК и глицин. В некоторых синапсах выделяется до пяти медиаторов.

В периферической нервной системе функционируют адренергические (медиатор - норадреналин), холинергические (медиатор - ацетилхолин), пуринергические (медиаторы - АТФ и аденозин), дофаминергические и серотонинергические синапсы. Большая часть синаптотропных средств влияет на адренергические и холинергические синапсы.

Различают два типа центробежных (эфферентных) нервов - двигательные и вегетативные.

Симпатические нервы состоят из коротких преганглионарных и длинных постганглионарных волокон. Волокна образуют синаптический контакт в паравертебральных вегетативных ганглиях (симпатический ствол). Центры преганглионарных волокон находятся в боковых рогах грудного и поясничного отделов спинного мозга (сегменты от C₈ до L₃ ). Симпатические преганглионарные волокна - холинергические, постганглионарные - адренергические. Исключение составляют симпатические нервы, иннервирующие потовые железы, - у них постганглионарные волокна холинергические.

Парасимпатические нервы состоят из длинных преганглионарных и коротких постганглионарных волокон. Ганглии локализованы около исполнительных органов или интрамурально. Парасимпатические нервы - черепно-мозговые (глазодвигательный, лицевой, языкоглоточный, блуждающий) и спинномозговые тазовые. Парасимпатические центры спинного мозга находятся в боковых рогах крестцовых сегментов S₂ -S₄ . Парасимпатические преганглионарные и постганглионарные волокна - холинергические.

Эфферентные волокна, иннервирующие мозговой слой надпочечников, не прерываются в вегетативных ганглиях и, по сути, являются преганглионарными холинергическими волокнами. Хромаффинную ткань надпочечников рассматривают как аналог симпатических ганглиев, у которых редуцировались аксоны, а медиатор стал гормоном (70-90% составляет адреналин, 10-30% - норадреналин).

В синокаротидной зоне холинорецепторы расположены на окончаниях каротидной ветви языкоглоточного нерва, тонизирующей дыхательный центр, ацетилхолин выделяется из синаптических везикул клеток каротидных клубочков.

В периферической нервной системе адренергические волокна - только симпатические постганглионарные; холинергические волокна - двигательные, симпатические преганглионарные, парасимпатические преганглионарные и постганглионарные.

Адренергические нейроны расположены в ЦНС (голубое пятно среднего мозга, мост, продолговатый мозг) и симпатических ганглиях. Периферические адренергические синапсы образованы варикозными утолщениями разветвлений постганглионарных симпатических волокон.

Медиатором адренергических синапсов является норадреналин. Его биохимический предшественник дофамин выполняет медиаторную функцию в дофаминергических синапсах. Адреналин - гормон мозгового слоя надпочечников. Все три вещества относятся к группе катехоламинов, так как содержат гидроксильные группы в 3-м и 4-м положении ароматического кольца.

Синаптические везикулы в адренергических синапсах по данным электронной микроскопии имеют гранулярное строение и поэтому получили название "гранулы". В гранулах норадреналин депонирован в связи с АТФ и белком хромогранином. В составе гранул обнаружены также ферменты и модулирующие нейропептиды (энкефалины, нейропептид Y).

Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина. Тирозин активным транспортом поступает в адренергические окончания. В их аксоплазме он приобретает второй гидроксил в 3-м положении ароматического кольца и превращается в диоксифенилаланин (ДОФА). Эту реакцию катализирует тирозингидроксилаза митохондрий. Затем ДОФА декарбоксилируется в дофамин декарбоксилазой ароматических L-аминокислот. Дофамин из аксоплазмы транспортируется в гранулы. На последнем этапе дофамин приобретает третий гидроксил в β-положении боковой цепи при участии дофамин-β-гидроксилазы.

В хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников норадреналин выходит из гранул и в цитоплазме метилируется в гормон адреналин под действием N-метилтрансферазы (донатор метильных групп - S-аденозилметионин) (рис. 9-1). Образование адреналина повышают глюкокортикоиды, эстрогены и тироксин. Глюкокортикоиды поступают в мозговой слой по воротной системе надпочечников, активируют тирозингидроксилазу, дофамин-β-гидроксилазу и N-метилтрансферазу. У некоторых видов акул корковый и мозговой слои надпочечников представляют собой изолированные железы, поэтому у них адреналин не синтезируется, а единственным гормоном хромаффинных клеток является норадреналин.

После диссоциации комплекса норадреналин-адренорецептор медиатор инактивируется при участии ряда механизмов:

Около 80% норадреналина подвергается нейрональному захвату и по 10% - экстранейрональному захвату и ферментативному расщеплению. Необходимость нейронального захвата продиктована дефицитом субстратов и большой потребностью в энергии для синтеза норадреналина из тирозина. Для сохранения адреналина основное значение имеет экстранейрональный захват.

Ферменты инактивации катехоламинов - МАО и катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ). МАО локализована на внешней мембране митохондрий и в гранулах, катализирует окислительное дезаминирование катехоламинов с образованием биогенных альдегидов. Затем альдегиды окисляются НАД-зависимой альдегиддегидрогеназой в кислоты или восстанавливаются альдегидредуктазой в гликоли.

Цитоплазматический фермент КОМТ катализирует присоединение метильной группы к гидроксилу в 3-м положении ароматического кольца (только при наличии гидроксила в 4-м положении). Донатором метильных групп служит S-аденозилметионин. Метилированные продукты в 200-2000 раз (по результатам разных тестов) менее активны, чем норадреналин и адреналин.

Адренорецепторы

В 1948 г. английский фармаколог Раймонд Алквист выдвинул гипотезу о двух типах адренорецепторов. α-Адренорецепторы суживают сосуды, наиболее чувствительны к эпинефрину, меньше реагируют на норэпинефрин и очень слабо воспринимают действие изопреналина (изопропилнорадреналина). β-Адренорецепторы расширяют сосуды, обладают максимальной чувствительностью к изопреналину, в 10-50 раз слабее реагируют на эпинефрин и норэпинефрин.

Адренорецепторы локализованы на постсинаптической, пресинаптической мембранах и в клетках, не получающих адренергической иннервации. Постсинаптические адренорецепторы имеют индексы 1 или 2, пресинаптические и внесинаптические адренорецепторы обозначают индексом 2. Внесинаптические адренорецепторы активируются циркулирующими в крови норадреналином и адреналином. В жировой ткани идентифицированы β₃ -адренорецепторы.

В сосудах и внутренних органах расположены α- и β-адренорецепторы различных типов. Например, в сосудах легких обнаружено 30% а₁ -адрено-рецепторов и 70% β₂ -адренорецепторов. Адренорецепторы характеризуются сходной последовательностью аминокислот (у а₁ - и а₂ -адренорецепторов идентичны 30% аминокислот, у β₁ - и β₂ -адренорецепторов - 60%).

Адренорецепторы являются гликопротеинами, ассоциированы с G-белками, и имеют такое же строение, как и другие метаботропные рецепторы этого типа. Их белковая цепь состоит из семи гидрофобных доменов в виде трансмембранной спирали. N-конец белковой молекулы расположен внеклеточно, C-конец - внутри клетки. Аминогруппа катехоламинов соединяется ионной связью с карбоксилом аспарагиновой кислоты адренорецептора.

Сведения о механизмах функционирования, чувствительности к агонистам и антагонистам, физиологической роли адренорецепторов представлены в табл. 9-1 - 9-3.

Примечание: Э - эпинефрин; НЭ - норэпинефрин; И - изопреналин.

*В гладких мышцах и железах находятся различные типы м-холинорецепторов (преобладают м-холинорецепторы 3-го типа), в сердце локализованы м₂ -холинорецепторы. ** "+…​+++" - степень влияния на соответствующие функции. ***"-" - рецепторы в органе отсутствуют.

**** Указаны преобладающие типы адренорецепторов, в артериолах органов брюшной полости и почек находятся также сосудорасширяющие D-рецепторы.

α-Адренорецепторы

При активации постсинаптических α₁ -адренорецепторов (типы A, B, D) повышается активность мембранных фосфолипаз. Под влиянием фосфолипазы С образуются вторичные мессенджеры ИФ₃ и ДАГ. ИФ₃ способствует высвобождению ионов кальция из саркоплазматического ретикулума. В гладких мышцах ионы кальция активируют кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина, что необходимо для образования актомиозина и сокращения. Только в желудке и кишечнике α₁ -адренорецепторы открывают кальцийзависимые калиевые каналы, вызывают гиперполяризацию сарколеммы и расслабление гладких мышц. Эффекты активации α₁ -адренорецепторов следующие:

α₂ -Адренорецепторы (типы A, B, C) локализованы на постсинаптической, пресинаптической мембранах и вне синапсов.

Пресинаптические α₂ -адренорецепторы ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ, увеличивают проницаемость мембран для выхода ионов калия с развитием гиперполяризации, блокируют кальциевые каналы.

По принципу отрицательной обратной связи они ограничивют выделение нор-адреналина из адренергических окончаний при избыточной активации адренорецепторов.

Постсинаптические и внесинаптические α₂-адренорецепторы суживают сосуды кожи и слизистых оболочек, ослабляют перистальтику желудка и кишечника. Кроме того, α₂-адренорецепторы тормозят секрецию инсулина, повышают агрегацию тромбоцитов.

β-Адренорецепторы

β-Адренорецепторы всех подтипов активируют аденилатциклазу и вызывают превращение АТФ в цАМФ - активатор цАМФ-зависимых протеинкиназ. β₁ -Адренорецепторы сердца при участии G₈ -белка фосфорилируют кальциевые каналы L-типа, что сопровождается входом в саркоплазму Ca² + и мобилизацией этого иона из саркоплазматического ретикулума.

Для постсинаптических β₁ -адренорецепторов характерны следующие эффекты:

Постсинаптические и внесинаптические β₂ -адренорецепторы расслабляют гладкие мышцы и вызывают гипергликемию. В гладких мышцах они при участии цАМФ уменьшают активность киназы легких цепей миозина, а также блокируют кальциевые каналы и активируют калиевые каналы сарколеммы. В печени и скелетных мышцах активируют фермент гликогенолиза фосфорилазу, в печени усиливают глюконеогенез и ингибируют гликогенсинтазу. Типичные эффекты β₂ -адренорецепторов следующие:

Пресинаптические β₂ -адренорецепторы осуществляют обратную связь - стимулируют выделение норадреналина при недостаточной активации адренорецепторов.

β₃ -Адренорецепторы усиливают цАМФ-зависимый липолиз в жировых депо с повышением в плазме содержания свободных жирных кислот. Полиморфизм гена β₃ -адренорецептора создает предрасположенность к развитию ожирения и сахарного диабета 2-го типа.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

В табл. 9-4 перечислены основные лекарственные средства, влияющие на адренергические синапсы.

Фармакологическое действие адреномиметиков во многом аналогично эффектам активации симпатической нервной системы. Некоторые адреномиметики влияют на ЦНС.

В 1895 г. Джордж Оливер и Эдвард Шефер открыли способность экстракта надпочечников повышать АД. В 1899 г. был выделен гормон мозгового слоя надпочечников - адреналин. В 1910 г. Генри Дейл установил связь химической структуры с фармакологическим действием в ряду адреномиметиков.

По механизму синаптического действия выделяют две группы адреномиметиков.

α, β-АДРЕНОМИМЕТИКИ

Эпинефрин

Эпинефрин (адреналин*) в малых дозах (1-10 мкг) активирует преимущественно β₂ -адренорецепторы, в больших дозах активирует а- и β-адренорецепторы.

Гормон мозгового слоя надпочечников адреналин называют гормоном тревоги, стресса, так как он мобилизует функции в экстремальных условиях ("сражаться или убегать"): возбуждает ЦНС (включая дыхательный центр), расширяет бронхи, повышает минутный объем крови, увеличивает кровоток в коронарных сосудах, сосудах скелетных мышц, уменьшает свертывание крови, стимулирует гликогенолиз, глюконеогенез и липолиз, что сопровождается поступлением в органы субстратов окисления, повышает потребность клеток в кислороде.

Местное действие. Местные эффекты эпинефрина обусловлены активацией постсинаптических α₁ - и α₂ -адренорецепторов. Эпинефрин при местном применении:

Эпинефрин добавляют к растворам местных анестетиков для пролонгирования их местного действия и уменьшения резорбтивных эффектов. Выпускают комбинированные препараты эпинефрина с местными анестетиками артикаином, бупивакаином и мепивакаином. Раствором эпинефрина смачивают тампоны для остановки кровотечения.

Действие на центральную нервную систему. Эпинефрин мало влияет на функции головного мозга, так как его молекула полярна и плохо проникает через ГЭБ. Исключение составляют продолговатый мозг и гипоталамус. Эпинефрин тонизирует дыхательный центр, активирует центр теплопродукции. В больших дозах вызывает головную боль, страх, беспокойство, тремор, рвоту.

Действие на сердце. Эпинефрин, активируя β₁ -адренорецепторы сердца, оказывает кардиостимулирующий эффект. При перфузии эпинефрином изолированного сердца возникает тахикардия, ускоряется проведение потенциалов действия, усиливаются сокращения. Систола становится более энергичной и короткой.

В целом организме на сердце влияют различные регуляторные системы, а не только адренергическая. Эпинефрин вызывает те же эффекты, но тахикардия выражена меньше. Причина этого - ослабление барорефлексом прямого активирующего влияния эпинефрина на синусный узел. Под влиянием эпинефрина создается мощная пульсовая волна, суживаются аорта и каротидный синус. Это сопровождается раздражением барорецепторов артерий - окончаний афферентных волокон блуждающего нерва. Повышается тонус центра блуждающего нерва в продолговатом мозге и усиливается его тормозящее влияние на сердце (барорефлекс).

Эпинефрин уменьшает коэффициент полезного действия сердца - отношение минутного объема крови к потреблению кислорода, так как преимущественно увеличивает кислородный запрос сердца. Эпинефрин при участии β₃ -адренорецепторов активирует липолиз в жировой ткани. Жирные кислоты окисляются в миокарде с большой затратой кислорода. Кроме того, жирные кислоты, так же как и сам эпинефрин, разобщают окисление и фосфорилирование в митохондриях. Энергия выделяется в виде тепла, без сопутствующего синтеза АТФ. При применении эпинефрина быстро истощаются функциональный и метаболический резервы сердца, повышается риск развития стенокардии и инфаркта миокарда.

Эпинефрин повышает автоматизм волокон Пуркинье и сократительного миокарда желудочков и облегчает образование эктопических очагов возбуждения. Это проявляется политопными желудочковыми экстрасистолами и даже фибрилляцией желудочков. Аритмогенное действие эпинефрина особенно выражено при ишемии миокарда, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, гликозидной интоксикации, наркозе галотаном (это наркозное средство сенсибилизирует β-адренорецепторы сердца).

Эпинефрин, суживая артерии и вены, повышает преднагрузку (заполнение сердца венозной кровью) и постнагрузку (работу сердца по преодолению периферического сопротивления артерий).

Действие на артериальное давление. При быстром внутривенном введении эпинефрин изменяет АД в четыре фазы.

β₂ -Адреномиметический эффект в четвертой фазе выступает на первый план, поскольку эпинефрин подвергается экстранейрональному захвату, инактивируется под влиянием МАО и КОМТ. Его концентрация быстро уменьшается. В малой концентрации эпинефрин активирует наиболее чувствительные к нему β₂ -адренорецепторы.

При медленном внутривенном или подкожном введении эпинефрин повышает систолическое и умеренно уменьшает диастолическое АД, вдвое увеличивает кровоток в скелетных мышцах. Эпинефрин суживает сосуды головного мозга, органов брюшной полости и почек, в которых преобладают α-адренорецепторы. При его введении в терапевтических дозах мозговой кровоток мало изменяется, кровоснабжение почек уменьшается на 40% без значительного ограничения скорости клубочковой фильтрации. Напротив, эпинефрин расширяет коронарные сосуды и сосуды скелетных мышц, в которых преобладают β₂ -адренорецепторы. Улучшение коронарного кровотока обусловлено также ростом давления крови в аорте и реакцией на высокий кислородный запрос миокарда. Под влиянием эпинефрина кровоток перераспределяется в пользу малого круга кровообращения, улучшается кровоснабжение легких. В токсических дозах эпинефрин может вызывать отек легких.

Эпинефрин вызывает сокращение прекапиллярных сфинктеров, поэтому нарушает кровоток в капиллярах внутренних органов. Биоэнергетика клеток переключается на анаэробное окисление, усугубляются гипоксия и метаболический ацидоз. При стрессе гормон адреналин поддерживает жидкое состояние крови, так как комплекс гепарин-антитромбин III-адреналин усиливает фибринолиз.

Действие на гладкую мускулатуру внутренних органов. Эпинефрин, активируя β₂ -адренорецепторы, расширяет бронхи, расслабляет мочевой пузырь и матку; как агонист адренорецепторов всех типов тормозит перистальтику желудка и кишечника, уменьшает тонус их гладких мышц; в результате активации а₁ -адренорецепторов вызывает спазм сфинктеров пищеварительного тракта, мочевого пузыря, мочеточников и сокращение капсулы селезенки.

Эпинефрин не только расширяет бронхи, но и устраняет отек их слизистой оболочки, препятствует цАМФ-зависимому выделению медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток, нейтрофилов, базофилов, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов.

Метаболическое действие. Эпинефрин за счет активации β₂ -адренорецепторов усиливает гликогенолиз и глюконеогенез в печени, гликогенолиз в скелетных мышцах, при участии α₂ -адренорецепторов подавляет секрецию инсулина. Эти эффекты проявляются гипергликемией и изредка глюкозурией. Под влиянием эпинефрина может развиться инсулинорезистентность.

Активация эпинефрином βз-адренорецепторов жировой ткани усиливает липолиз с ростом концентрации свободных жирных кислот в плазме.

Показания к применению эпинефрина. Эпинефрин вливают внутривенно для купирования неотложных состояний, таких как:

Эпинефрин неустойчив в щелочном растворе, разлагается на воздухе и на свету. Розовая окраска раствора эпинефрина обусловлена присутствием окисленного продукта - адренохрома, коричневый цвет раствору придают полимеры эпинефрина.

Эпинефрин противопоказан при ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, атеросклерозе, тиреотоксикозе, феохромоцитоме, сахарном диабете.

α-АДРЕНОМИМЕТИКИ

Лекарственные средства этой группы преимущественно (норэпинефрин) или селективно (нафазолин, ксилометазолин, фенилэфрин) активируют а-адренорецепторы. а-Адреномиметики применяют как сосудосуживающие средства при артериальной гипотензии и отеке слизистых оболочек.

Норэпинефрин

Норадреналин является медиатором адренергических волокон в ЦНС и периферических синапсах, составляет 10-20% катехоламинов надпочечников. При опухоли мозгового слоя надпочечников - феохромоцитоме - доля норадреналина достигает 97%.

Препарат норадреналина норэпинефрин активирует α₁ -, α₂ - и β₁ -адрено-рецепторы. Усиливает парасимпатический барорефлекс и вызывает брадикардию. Увеличивает АД в 5-10 раз сильнее, чем эпинефрин, так как при инфузии норэпинефрина отсутствует заключительная гипотензивная фаза.

Ухудшает кровоток в головном мозге, легких, органах пищеварения, почках, скелетных мышцах, коже, усиливает гипоксию тканей. У больных вазоспастической стенокардией норэпинефрин вызывает тяжелый коронароспазм и создает опасность инфаркта миокарда. Может вызывать аритмию.

Основное применение норэпинефрина - купирование сосудистого коллапса при травмах, хирургических вмешательствах, интоксикациях. Вводят внутривенно капельно 2-4 мл 0,2% раствора норэпинефрина в 1 л 5% раствора глюкозы* под контролем АД. Во избежание тромбофлебита вену после окончания инфузии промывают раствором глюкозы*. При подкожном введении нор-эпинефрин вызывает сильный спазм сосудов, ишемию и некроз мягких тканей. Для устранения этих побочных эффектов используют а-адреноблокаторы.

Норэпинефрин противопоказан при сосудистом коллапсе на фоне наркоза из-за опасности аритмии.

Нафазолин, ксилометазолин, оксиметазолин

Нафазолин, ксилометазолин и оксиметазолин - α₁ , α₂ -адреномиметики, производные имидазолина. Оказывают местное сосудосуживающее действие и используются в качестве топических деконгестантов (от лат. de - приставка, означающая прекращение, устранение, congestio - застой). Деконгестанты уменьшают отек и гиперемию слизистых оболочек, слезотечение, заложенность носа. Их назначают в форме глазных капель при конъюнктивите, в форме назальных капель, спрея и геля при рините, остром среднем отите, гайморите, ринологическом обследовании, для профилактики бароотита и синусита при воздушных перелетах, после операций на полости носа. Нафазолин оказывает короткое, в течение 4-6 ч, действие. Ксилометазолин суживает сосуды на протяжении 8-10 ч, его комбинируют с декспантенолом (производное пантотеновой кислоты, стимулятор регенерации с противовоспалительным эффектом). Оксиметазолин медленно удаляется из слизистых оболочек и суживает сосуды в течение 10-12 ч.

Деконгестанты могут уменьшать мукоцилиарный клиренс, раздражать слизистые оболочки, тормозить секрецию слизи бокаловидными клетками и железами. Эти эффекты частично обусловлены действием консерванта бензалкония хлорида. При длительном применении деконгестанты вызывают привыкание, истончение слизистой оболочки носа, повреждают эпителий, базальную мембрану и железы. Наиболее токсичен нафазолин . Деконгестанты не рекомендуют применять более 7 дней подряд.

Деконгестанты могут повышать АД и внутриглазное давление, вызывать головную боль и тахикардию. Резорбтивное токсическое действие особенно выражено у детей вследствие небольшой поверхности слизистой оболочки носа и малой площади распределения деконгестантов. Деконгестанты противопоказаны при артериальной гипертензии, тахикардии, атеросклерозе.

Фенилэфрин

Селективный а₁ -адреномиметик фенилэфрин отличается от эпинефрина отсутствием гидроксила в 4-м положении ароматического кольца, устойчив к инактивации под влиянием КОМТ. Его действие более продолжительное, но менее выраженное.

При местном действии фенилэфрин расширяет зрачки, суживает артериолы и уменьшает отек конъюнктивы, слизистых оболочек верхних дыхательных путей и околоносовых пазух. Его добавляют к растворам местных анестетиков, применяют для осмотра глазного дна и как деконгестант при конъюнктивите (глазные капли), рините и гайморите (назальные капли и спрей).

Резорбтивное действие фенилэфрина проявляется рефлекторной брадикардией, умеренным, но длительным повышением АД.

Фенилэфрин принимают внутрь, вводят подкожно и внутримышечно при различных формах артериальной гипотензии, внутривенно - при нетяжелом сосудистом коллапсе, в том числе на фоне наркоза (не вызывает аритмии).

Противопоказания к применению фенилэфрина: артериальная гипертензия, хронические заболевания сердца, атеросклероз, склонность к спазмам сосудов, тиреотоксикоз.

β-АДРЕНОМИМЕТИКИ

Агонисты р-адренорецепторов находят применение в кардиологии и пульмонологии.

β-адреномиметики, применяемые в кардиологии

Добутамин - структурный аналог дофамина. Усиливает сердечные сокращения без выраженной тахикардии, умеренно повышает потребность миокарда в кислороде, уменьшает общее периферическое и легочное сосудистое сопротивление, улучшает коронарный и почечный кровоток, увеличивает экскрецию с мочой ионов натрия и воды.

Добутамин вводят внутривенно капельно при острой сердечной недостаточности (инфаркт миокарда, кардиогенный шок, операции на сердце, травмы, кровопотеря, сепсис) и декомпенсации у больных ХСН.

Период полуэлиминации добутамина составляет всего 2-3 мин вследствие быстрой инактивации под влиянием МАО. В течение 2-3 дней к добутамину развивается привыкание.

При быстром введении добутамин может вызывать головную боль, тахикардию, аритмию, артериальную гипертензию, боль за грудиной, тошноту. В месте инъекции иногда возникает флебит. Добутамин противопоказан при идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, с осторожностью его назначают при беременности и детям.

β2-адреномиметики, применяемые в пульмонологии

Для расширения бронхов ингаляционно вводят селективные β₂ -адрено миметики. Их классифицируют по длительности бронхолитического эффекта (табл. 10-1).

Скорость наступления и продолжительность бронхолитического эффекта β₂ -адреномиметиков зависят от их физико-химических свойств. Гидрофильные β₂ -адреномиметики сальбутамол и фенотерол оказывают быстрый и короткий эффект. Салметерол отличается высокой липофильностью, превосходящей в 10 000 раз липофильность сальбутамола, оказывает замедленное и длительное действие. Формотерол занимает промежуточное положение.

При ингаляционном введении гидрофильные сальбутамол и фенотерол остаются в бронхиальной слизи и быстро взаимодействуют с активным центром β₂ -адренорецептора на наружной поверхности мембраны гладких мышц бронхов, но вскоре они перестают фиксироваться в мембране и удаляются в водную среду.

Липофильный салметерол полностью растворяется в липидном бислое мембраны гладких мышц бронхов. Его молекулы постепенно поступают из толщи мембраны на поверхность для активации β₂ -адренорецепторов, что сопровождается замедленным наступлением бронхолитического эффекта. В мембране формируется депо салметерола. Кроме того, высоколипофильная боковая цепь салметерола (салигенин) устанавливает связь с β₂ -адренорецептором вне активного центра. Формотерол быстрее салметерола транспортируется из липидного бислоя мембран для связывания с β₂ -адренорецепторами, поэтому его эффект наступает быстрее.

Самое длительное, в течение 24 ч, действие оказывают ингаляционные адреномиметики с высокой селективностью к β₂ -адренорецепторам вилантерол, индакатерол и олодатерол. В молекуле индакатерола присутствуют гидрофильный (быстро активирует β₂ -адренорецепторы) и липофильный (образует депо в мембране) фрагменты. Индакатерол быстро проникает в мембрану гладких мышц бронхов, где облегчает взаимодействие β₂ -адренорецептора с G_S -белком. Олодатерол отличается умеренной липофильностью. Его длительное действие обусловлено прочным связыванием с β₂ -адренорецептором.

При ингаляционном введении β₂ -адреномиметики расширяют средние и мелкие бронхи, повышают дренажную функцию мерцательного эпителия и образование сурфактанта в альвеолах легких. Нормализуют проницаемость микрососудов легких с уменьшением экссудации плазмы и выхода нейтрофилов, базофилов, эозинофилов и лимфоцитов в просвет бронхов. Тормозят выделение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток, лейкоцитов и альвеолярных макрофагов. Увеличивают силу и выносливость дыхательной мускулатуры, препятствуют утомлению диафрагмы. β₂ -Адреномиметики длительного действия уменьшают гиперреактивность бронхов, препятствуют их ремоделированию ^[7] и адгезии микроорганизмов к бронхиальному эпителию.

Препараты β₂ -адреномиметиков в форме аэрозолей, растворов и порошков применяют ингаляционно. Короткодействующие β₂ -адреномиметики сальбутамол и фенотерол служат средствами выбора для ситуационного контроля бронхоспазма при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Их также назначают для предупреждения предсказуемых приступов бронхиальной астмы, вызванных провоцирующими факторами (физическим усилием, вдыханием холодного воздуха и аллергенов). Эти средства не рекомендованы для регулярного применения, так как ухудшают контроль течения заболевания, не ослабляют гиперреактивность бронхов, могут вызывать частые и тяжелые обострения.

Формотерол и салметерол применяют с целью длительной превентивной терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Вилантерол, индакатерол и олодатерол назначают только для превентивной терапии хронической обструктивной болезни легких.

Побочные эффекты β₂ -адреномиметиков: раздражение дыхательных путей, головокружение, инсомния, умеренная тахикардия, аритмия. В плазме β₂ -адреномиметики увеличивают содержание свободных жирных кислот, инсулина, пирувата, лактата, уменьшают количество ионов калия. Влияние β₂ -адреномиметиков на сердце обусловлено активацией минорных внесинаптических β₂ -адренорецепторов и пресинаптических β₂ -адренорецепторов, повышающих выделение норадреналина. Причина гипокалиемии - активация ассоциированной с β₂ -адренорецепторами Na⁺ ,K⁺ -зависимой АТФазы скелетных мышц.

β₂ -Адреномиметики противопоказаны при тиреотоксикозе, артериальной гипертензии, атеросклерозе, ИБС, аритмии, сердечной недостаточности, сахарном диабете, беременности, детям.

Допамин

Допамин является аналогом дофамина - медиатора центральной и периферической нервной системы. Идентифицированы различные типы рецепторов дофамина. D₁ -рецепторы активируют аденилатциклазу и повышают синтез внутриклеточного цАМФ. D₂ -рецепторы ингибируют аденилатциклазу, тормозят продукцию цАМФ, увеличивают калиевую проводимость и уменьшают кальциевую проводимость мембран.

Лекарственное средство допамин получают синтетически. Его полярная молекула плохо проникает через ГЭБ, только у детей допамин создает терапевтическую концентрацию в ЦНС.

Фармакологическое действие допамина зависит от дозы. В минимальных дозах [0,5-2,0 мкг/(кг ? мин)] он активирует D₁ -рецепторы и расширяет мозговые, коронарные, мезентериальные, почечные сосуды, увеличивает диурез.

В дозах 2-3 мкг/(кг ? мин) активирует β₁ -адренорецепторы сердца с усилением сердечных сокращений и ростом сердечного выброса.

В дозах 7-10 мкг/(кг ? мин) активирует пресинаптические β₂ -адренорецепторы и увеличивает выделение норадреналина из адренергических окончаний. Такое действие сопровождается тахикардией и даже аритмией.

В еще более высоких дозах [15 мкг/(кг ? мин)] допамин, активируя α₁ -адренорецепторы, суживает сосуды, повышает АД, ухудшает почечный кровоток, уменьшает диурез. При введении допамина в высоких дозах рациональна комбинация с лекарственными средствами, улучшающими кровоснабжение почек, например с нитропруссидом натрия дигидратом. Допамин тормозит синтез альдостерона.

Допамин быстро инактивируется МАО, его период полуэлиминации составляет не более 9 мин.

Допамин вводят внутривенно капельно под контролем артериального, венозного давления и электрокардиограммы (ЭКГ) при кардиогенном, травматическом, токсическом, послеоперационном, гиповолемическом (в сочетании с кровезаменителями) шоке, острой сердечной недостаточности. Длительность терапии не должна превышать 2-3 дней, так как быстро развивается тахифилаксия .

Для передозировки допамина характерны тахикардия, аритмия, гипоксия миокарда, легочная и системная артериальная гипертензия, гипофосфатемия, олигурия. При введении допамина в очень высоких дозах возможно желудочное кровотечение, ухудшается периферическое кровообращение с опасностью гангрены. У больных бронхиальной астмой допамин вызывает приступы бронхоспазма. При его попадании в подкожную клетчатку возможен некроз.

Допамин противопоказан при тиреотоксикозе, феохромоцитоме, бронхиальной астме, глаукоме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы. При беременности его назначают только по жизненным показаниям.

АДРЕНОМИМЕТИКИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Эфедрин

Эфедрин - алкалоид эфедры хвощевой (Ephedra equisetina, кузьмичева трава). Это растение известно народной медицине уже более 5000 лет. Эфедрин применяют с 1924 г. Природный эфедрин представляет собой L-изомер, синтетический препарат является менее активным рацематом. По химической структуре эфедрин близок к эпинефрину, но лишен гидроксилов в ароматическом кольце, отличается низкой полярностью и высокой липофильностью.

В механизме действия эфедрина сочетаются непрямые и прямые адреномиметические эффекты. Этот адреномиметик:

О непрямом характере адреномиметического влияния свидетельствует феномен тахифилаксии: при введении эфедрина через короткие интервалы времени гипертензивное действие утрачивается. Тахифилаксия обусловлена истощением фонда норадреналина в гранулах.

Эфедрин оказывает местное и резорбивное действие. При местном действии он расширяет зрачки, уменьшает внутриглазное давление, вызывает спазм сосудов кожи и слизистых оболочек.

Эфедрин обладает свойствами психомоторного стимулятора: повышает физическую и умственную работоспособность, придает бодрость, желание трудиться, временно уменьшает потребность во сне, улучшает настроение, оживляет моторику, тонизирует дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга. При систематическом приеме эфедрина возможно развитие психической зависимости. Стимуляция психомоторной сферы обусловлена непрямым адрено- и дофаминомиметическим действием эфедрина на синапсы лимбической системы, стриатума и среднего мозга.

Эфедрин стимулирует сердечную деятельность и повышает АД. Это действие слабее, но в 7-10 раз продолжительнее аналогичных эффектов эпинефрина. В механизме гипертензивного действия эфедрина основное значение имеет тонизирование сосудодвигательного центра. Он также повышает выделение норадреналина в периферических адренергических синапсах. Эфедрин суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости, но улучшает кровоток в сердце и скелетных мышцах. Умеренно расширяет бронхи, расслабляет кишечник, матку, вызывает гипергликемию.

Эфедрин вливают внутривенно в виде болюса или капельно для купирования сосудистого коллапса при инфекционных заболеваниях, травмах, кровопотере; вводят подкожно или внутримышечно за 10-30 мин до спинномозговой анестезии с целью профилактики артериальной гипотензии; принимают внутрь в комбинации с противокашлевыми и отхаркивающими средствами.

Побочное действие эфедрина: нервное возбуждение, инсомния, тремор, психическая зависимость, сердцебиение, задержка мочи, рвота, усиление потоотделения. Эфедрин противопоказан при инсомнии, артериальной гипертензии, атеросклерозе, органических заболеваниях сердца, тиреотоксикозе.

Неселективные а-адреноблокаторы блокируют α₁ - и α₂ -адренорецепторы. Они полностью устраняют гипертензивное влияние α₁ -адреномиметика фенилэфрина, ослабляют эффекты норэпинефрина, обусловленные активацией α-адренорецепторов, при этом сохраняются β₁ -адреномиметические эффекты. На фоне α-адреноблокаторов эпинефрин уменьшает АД, так как сосудосуживающие α-адренорецепторы блокированы, а сосудорасширяющие β₂ -адренорецепторы остаются доступными для активации.

α-Адреноблокаторы оказывают гипотензивное действие в результате угнетения сосудодвигательного центра, расширения артерий и емкостных вен. АД уменьшается по ортостатическому (постуральному) типу. После перехода в вертикальное положение систолическое АД становится меньше на 20 мм рт.ст., диастолическое АД - на 10 мм рт.ст. ^[8], возможны головокружение и "потемнение в глазах". При резком подъеме развивается ортостатический коллапс с потерей сознания.

Ортостатическое снижение АД обусловлено перераспределением объема крови от сосудов грудной клетки к более растяжимому венозному руслу ниже диафрагмы. В результате уменьшаются венозный возврат крови к сердцу и сердечный выброс, нарушается кровоснабжение головного мозга. Для профилактики ортостатического коллапса после введения α-адреноблокаторов необходимо лежать в течение 1-2 ч.

α-Адреноблокаторы расслабляют прекапиллярные сфинктеры. Это улучшает внутриорганное кровообращение, ликвидирует гипоксию тканей, усиливает аэробные процессы биоэнергетики и синтез АТФ.

Неселективные α-адреноблокаторы блокируют пресинаптические α₂ -адренорецепторы, что сопровождается выделением норадреналина из синаптических гранул и нарушением его нейронального захвата. Норадреналин, активируя β-адренорецепторы, вызывает тахикардию, повышает сократимость миокарда, его потребность в кислороде, стимулирует секрецию ренина. В итоге гипотензивный эффект α-адреноблокаторов ослабляется. Неселективными α₁ -, α₂ -адреноблокаторами являются ницерголин и пророксан.

Ницерголин - синтетический аналог алкалоидов спорыньи ^[9], содержит остатки лизергиновой и никотиновой кислот. Оказывает не только

α-адреноблокирующее, но и миотропное спазмолитическое действие. Расширяет сосуды головного мозга, улучшает мозговой кровоток, пластические процессы в нейронах, обмен дофамина, норадреналина, ацетилхолина, увеличивает потребление мозгом кислорода и глюкозы, тормозит агрегацию тромбоцитов. Улучшает память и внимание. Ницерголин принимают внутрь, вводят внутримышечно и внутривенно при умеренных когнитивных нарушениях сосудистой этиологии у пожилых людей, в том числе при деменции.

Пророксан - производное пирролидина, блокирует центральные а-адренорецепторы и препятствует вовлечению ядер гипоталамуса и симпатических центров в реакции стресса, ослабляет психическое напряжение и тревогу подобно дневным анксиолитикам, тормозит секрецию гормонов гипофиза и глюкокортикоидов. Пророксан принимают внутрь при вегетативной дисфункции симпатоадреналового типа и аллергическом дерматите.

Побочные эффекты неселективных α-адреноблокаторов: ортостатическая гипотензия, тахикардия, повышение потребности сердца в кислороде (вплоть до приступов стенокардии), сухость во рту, диспепсия, отек конечностей, кожные аллергические реакции.

СЕЛЕКТИВНЫЕ α,-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Недостатки неселективных α-адреноблокаторов, связанные с их влиянием на пресинаптические α₂ -адренорецепторы, побудили к созданию селективных блокаторов постсинаптических α₁ -адренорецепторов. Лекарственные средства этой фармакологической группы - алфузозин, доксазозин, силодозин, тамсулозин, теразозин - применяют для облегчения мочеиспускания при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Они селективно блокируют α_1А -адренорецепторы шейки мочевого пузыря, мочеиспускательного канала и гипертрофированной предстательной железы, улучшают динамику мочеиспускания, кровоснабжение и биоэнергетику детрузора мочевого пузыря, ослабляют раздражение мочевыводящих путей.

Доксазозин и теразозин уменьшают АД без рефлекторной тахикардии, снижают концентрацию атерогенных фракций липопротеинов в плазме, увеличивают количество липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и тканевого активатора плазминогена, подавляют синтез коллагена в сосудистой стенке и агрегацию тромбоцитов. Способствуют регрессу гипертрофии левого желудочка. Гипотензивное действие доксазозина сохраняется 24 ч, теразозина - 18 ч.

Алфузозин, силодозин и тамсулозин мало влияют на сердечно-сосудистую систему. Они блокируют а_1А -адренорецепторы мочевыводящих путей и не влияют на а_1В -адренорецепторы гладких мышц сосудов.

Фармакокинетические параметры а-адреноблокаторов представлены в табл. 11-1.

Алфузозин, силодозин, тамсулозин и во вторую очередь доксазозин и теразозин применяют при доброкачественной гиперплазии предстательной железы со слабо или умеренно выраженной симптоматикой и для реабилитации больных в послеоперационном периоде. Дополнительные показания к применению а₁ -адреноблокаторов: расстройства мочеиспускания при хроническом простатите, мочекаменная болезнь с конкрементами в нижней трети мочеточника, обструктивные нарушения мочеиспускания у женщин.

Доксазозин и теразозин применяют как средства второго ряда при артериальной гипертензии. Их назначение предпочтительно у злостных курильщиков и при таких сопутствующих заболеваниях, как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, эректильная дисфункция, сахарный диабет, атерогенная дислипидемия, облитерирующий эндартериит нижних конечностей, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких.

α-Адреноблокаторы противопоказаны при гипотензивных состояниях (систолическом АД менее 80 мм рт.ст.), склонности к ортостатическим реакциям, выраженном атеросклерозе коронарных и мозговых сосудов, тахикардии, аортальном стенозе, открытом артериальном протоке, пороках сердца со сниженным кровенаполнением левого желудочка, беременности, грудном вскармливании, детям до 12 лет. Доксазозин не назначают при заболеваниях печени.

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

β-Адреноблокаторы как конкурентные антагонисты норадреналина и адреналина препятствуют активации β-адренорецепторов. Терапевтические эффекты β-адреноблокаторов обусловлены преимущественно блокадой β₁ -адренорецепторов.

Первые β-адреноблокаторы обладали свойствами частичных агонистов β-адренорецепторов и оказывали значительные побочные эффекты. Первое лекарственное средство этой группы, не утратившее значение до настоящего времени, - пропранолол. Его создал в начале 1960-х годов шотландский фармаколог Джеймс Уайт Блэк. После публикации в журнале Lancet в 1964 г. пропранолол начали применять в кардиологии. За открытие β-адреноблокаторов (а также блокатора Н₂ -рецепторов циметидина) Дж. Блэк в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине. Один из первых кардио-селективных β₁ -адреноблокаторов - метопролол - используют с 1975 г.

K неселективным блокаторам всех типов β-адренорецепторов (β₁ , β₂ , β₃ ), помимо пропранолола, относится офтальмологическое средство тимолол.

Эффекты и применение β-адреноблокаторов

Антиангинальное действие. Антиангинальное действие β-адреноблокаторов обусловлено уменьшением потребности сердца в кислороде. Лекарственные средства этой группы:

β-Адреноблокаторы восстанавливают соответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Следует учитывать, что неселективные средства, блокируя β₂ -адренорецепторы, суживают коронарные сосуды и уменьшают общий коронарный кровоток. У больных вазоспастической стенокардией β-адреноблокаторы провоцируют приступ загрудинной боли.

Несмотря на сужение коронарных сосудов, β-адреноблокаторы могут улучшать кровоток в зоне ишемии. Это обусловлено тем, что β-адреноблокаторы суживают артерии неповрежденных регионов миокарда и способствуют перераспределению крови в зону ишемии. В пострадавших от гипоксии участках миокарда артерии паралитически расширены из-за высокой концентрации углекислоты, ионов водорода и других кислых продуктов и не могут суживаться.

β-Адреноблокаторы препятствуют развитию атеросклероза, хотя неблагоприятно влияют на спектр липидов плазмы. Они замедляют турбулентный поток крови в местах разветвления артерий, что уменьшает повреждение эндотелия, его инфильтрацию липидами, выделение цитокинов. Уменьшают сродство липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) к белкам артериальной стенки, ингибируют лецитин-холестерин-ацилтрансферазу - фермент, ответственный за этерификацию холестерина и его накопление в сосудах. β-Адреноблокаторы оказывают антиагрегантное и кардиопротективное действие, облегчают диссоциацию оксигемоглобина.

β-Адреноблокаторы применяют для лечения стабильной стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии, безболевой ишемии и инфаркта миокарда, вторичной профилактики ИБС. Они особенно показаны при сопутствующих артериальной гипертензии, аритмии и ХСН.

При инфаркте миокарда β-адреноблокаторы назначают в первые 24 ч после коронарной катастрофы и в постинфарктном периоде, если нет противопоказаний к их применению. β-Адреноблокаторы уменьшают размер зоны некроза, опасность разрыва сердца, желудочковой фибрилляции и постинфарктного ремоделирования левого желудочка (выраженная дилатация и изменение геометрической формы).

Во время лечения β-адреноблокаторами необходимо контролировать ЧСС (55- 60 в минуту) и АД, периодически регистрировать ЭКГ и проводить эхокардиографию. Опасные симптомы побочного действия: головокружение, слабость, головная боль, одышка, влажные хрипы в легких.

Антиаритмическое действие. β-Адреноблокаторы уменьшают автоматизм синусного, атриовентрикулярного узлов и эктопических очагов (в большей степени в желудочках). Средства этой группы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий, тахисистолической формы фибрилляции предсердий, суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии. β-Адреноблокаторы особенно эффективны при аритмии у пациентов с высоким симпатическим тонусом, вызванным тиреотоксикозом, ревматизмом, наркозом, гликозидной интоксикацией. Средства этой группы применяют при аритмии в сочетании с ИБС, пролапсом митрального клапана, гипертрофической кардиомиопатией. Подробнее механизм антиаритмического действия β-адреноблокаторов рассмотрен в главе 38.

Антигипертензивное действие. β-Адреноблокаторы снижают АД в результате нескольких механизмов:

Липофильные β-адреноблокаторы также снижают возбудимость сосудо-двигательного центра и структур головного мозга, участвующих в регуляции АД при психоэмоциональных воздействиях, - лимбической системы и гипоталамуса.

После приема β-адреноблокаторов сначала уменьшается систолическое АД. Диастолическое АД в первые дни лечения может даже увеличиваться. Неселективное средство пропранолол устраняет сосудорасширяющее влияние β₂ -адренорецепторов, все β-адреноблокаторы суживают сосуды из-за низкого сердечного выброса крови и недостаточного раздражения баро-рецепторов аорты и каротидного синуса. Диастолическое АД уменьшается спустя 1-2 нед регулярного приема β-адреноблокаторов, когда подавляется секреция ренина и завершается адаптация к уменьшенному сердечному выбросу.

β-Адреноблокаторы снижают АД без ортостатических явлений, при приеме вазодилататоров устраняют рефлекторное повышение симпатического тонуса. При лечении в течение 6-12 мес вызывают регресс гипертрофии левого желудочка и прекапиллярных сфинктеров. Привыкание к гипотензивному действию β-адреноблокаторов не формируется.

При артериальной гипертензии β-адреноблокаторы особенно часто назначают больным молодого и среднего возраста с гиперкинетическим типом кровообращения.

Лечебное действие при сердечной недостаточности. β-Адреноблокаторы применяют для лечения ХСН. При этом заболевании возрастает продукция нор-адреналина, нарушается его метаболизм, что ведет к избыточной активации β-адренорецепторов. В результате увеличиваются пред- и постнагрузка, кислородный запрос сердца, кардиомиоциты перегружаются ионами кальция, возникают электрическая нестабильность миокарда (кардиомиопатия перегрузки) и аритмия. Норадреналин суживает коронарные артерии, вызывает гипертрофию, апоптоз кардиомиоцитов, ишемию и фиброз миокарда, активирует ренин-ангиотензиновую систему (РАС).

β-Адреноблокаторы уменьшают ЧСС, обеспечивают полноценную диастолу, повышают сократимость миокарда и фракцию выброса, препятствуют гипертрофии и фиброзу миокарда, оказывают антиаритмическое и кардио-протективное действие, тормозят продукцию ренина и ангиотензина II. Устраняют десенситизацию β-адренорецепторов и восстанавливают их реакцию на адренергическую стимуляцию.

Кардиоселективные β-адреноблокаторы (бисопролол, метопролол и небиволол) являются средствами выбора при систолической ХСН II-IV функциональных классов с тахикардией и ХСН на фоне дилатационной дисфункции миокарда (фиброза и гипертрофической кардиомиопатии). При ХСН β-адреноблокаторы назначают в малых дозах (1/4 терапевтической дозы) в комбинации с иАПФ или блокаторами АТ₁ -рецепторов. Дозы удваивают каждые 2-4 нед под контролем показателей сократительной функции миокарда и АД. В начале лечения у 10-20% больных возможно клиническое ухудшение. Сердечная деятельность восстанавливается с третьего месяца терапии.

Лечебное действие при глаукоме. Тимолол при применении в форме глазных капель подавляет секрецию внутриглазной жидкости и улучшает ее отток. Уменьшает в течение 24 ч внутриглазное давление при всех формах глаукомы. Нежелательные местные эффекты тимолола: конъюнктивит, блефарит, блефароптоз, кератит, диплопия.

Психотропное действие. Пропранолол и другие липофильные β-адрено-блокаторы как дневные анксиолитики уменьшают страх, тревогу, предотвращают панические состояния, устраняют патологическую агрессивность, ослабляют центральные звенья активации сердечно-сосудистой системы при физической нагрузке и эмоциональном стрессе.

Противотревожное действие вносит положительный вклад в лечебный эффект β-адреноблокаторов при стенокардии, аритмии, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, эссенциальном треморе, болезни Паркинсона. Прием пропранолола можно рекомендовать артистам и ораторам при страхе перед публичными выступлениями.

Побочные эффекты неселективных β-адреноблокаторов. Побочное действие неселективных β-адреноблокаторов обусловлено избыточной блокадой β₁ -адренорецепторов сердца и блокадой β₂ -адренорецепторов.

β-Адреноблокаторы могут вызывать брадикардию, блокаду атриовентрикулярного узла и других отделов проводящей системы сердца, сердечную недостаточность, артериальную гипотензию, отеки.

Блокада β₂ -адренорецепторов гладких мышц сопровождается спазмом коронарных и периферических сосудов (вплоть до ишемической гангрены конечностей), бронхоспазмом, сокращением беременной матки, усилением перистальтики кишечника.

β-Адреноблокаторы тормозят гликогенолиз и у больных сахарным диабетом 1-го типа усиливают гипогликемию, вызываемую сахароснижающими средствами. Кроме того, они маскируют симптомы гипогликемии: тахикардию, тремор, потливость. У больных сахарным диабетом 2-го типа усугубляют инсулинорезистентность, так как суживают артерии и нарушают транспорт глюкозы в скелетные мышцы для ее утилизации.

В первые 2 мес лечения β-адреноблокаторами в плазме увеличивается концентрация триглицеридов (из-за ингибирования эндотелиальной липопроте-инлипазы), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшается концентрация ЛПВП, хотя содержание общего холестерина не изменяется.

β-Адреноблокаторы могут вызывать эректильную дисфункцию вследствие ухудшения кровоснабжения полового члена и торможения продукции половых гормонов.

В ближайшие дни после прекращения приема β-адреноблокаторов может развиваться синдром отдачи с усилением ишемии миокарда. У больных учащаются приступы стенокардии, формируется отрицательная динамика на ЭКГ, даже повышается риск инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти. Механизм синдрома отдачи - реадаптации реакций метаболизма, на которые воздействуют β-адреноблокаторы. На фоне лечения синтезируются новые β-адренорецепторы (up-регуляция), нарушаются превращение тироксина в трийодтиронин, секреция ренина, уменьшаются агрегация тромбоцитов и сродство гемоглобина к кислороду. После отмены β-адреноблокаторов норадреналин и адреналин активируют дополнительное количество β-адрено-рецепторов, увеличиваются концентрация трийодтиронина, активность ренина и тромбоксана А₂ , нарушается диссоциация оксигемоглобина и затрудняется поступление кислорода в кардиомиоциты.

Для профилактики синдрома отдачи дозу β-адреноблокаторов уменьшают постепенно на протяжении 2 нед. β-Адреноблокаторы необходимо отменить за 48 ч до планового хирургического вмешательства, но после операции их прием возобновляют.

Кардиоселективные β₁ -адреноблокаторы

Кардиоселективные β₁ -адреноблокаторы в малых дозах оказывают действие только на сердце. Индекс кардиоселективности (сооотношение блокады β₁ - и β₂ -адренорецепторов) составляет для атенолола 35, бетаксолола и метопролола - 25, бисопролола - 75, небиволола - 290.

Кардиоселективные β₁ -адреноблокаторы меньше нарушают работу сердца, реже вызывают спазм гладкой мускулатуры артерий и бронхов, эректильную дисфункцию, дислипидемию, гипогликемию у больных сахарным диабетом 1-го типа и инсулинорезистентность при сахарном диабете 2-го типа. Кардиоселективные β₁ -адреноблокаторы наиболее эффективно препятствуют развитию атеросклероза. После прекращения их приема меньше вероятность синдрома отдачи. При инфаркте миокарда и ХСН кардиоселективные β₁ -адреноблокаторы безопаснее неселективных средств, так как не повышают периферическое сопротивление сосудов и постнагрузку на сердце.

Представители кардиоселективных β₁ -адреноблокаторов - атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, эсмолол. Эсмолол оказывает выраженное антиаритмическое, антиангинальное, гипотензивное действие, имеет короткий период полуэлиминации (9 мин). Его применяют в неотложной кардиологии: вводят внутривенно для купирования суправентрикулярной тахикардии, фибрилляции и трепетания предсердий, гипертонического криза в интра- и периоперационном периоде.

β₁ -Адреноблокаторы с сосудорасширяющим действием

Небиволол селективно блокирует β₁ -адренорецепторы и стимулирует выделение сосудорасширяющего фактора NO ^[10] из эндотелия. Небиволол увеличивает продукцию NO при участии пуриновых рецепторов Р2Y и рецепторов эстрогенов, потенцирует активирующее влияние 5-НТ_1А -рецепторов на активность NO-синтазы, тормозит инактивацию NO супероксидными радикалами. Небиволол также повышает образование простациклина, уменьшает продукцию эндотелина-1 и ангиотензина II. Тормозит агрегацию тромбоцитов, повышает активность тканевого активатора плазминогена, препятствует развитию атеросклероза и воспаления. У больных сахарным диабетом 2-го типа небиволол улучшает утилизацию глюкозы в скелетных мышцах, увеличивает продукцию адипонектина в жировой ткани и ослабляет инсулинорезистентность.

Небиволол не суживает бронхи, улучшает почечный кровоток и оказывает слабое мочегонное действие. Небиволол применяют при артериальной гипертензии, ХСН и для курсового лечения стенокардии.

Фармакокинетика β-адреноблокаторов

Фармакокинетика β-адреноблокаторов зависит от их липофильных или гидрофильных свойств (табл. 12-1). Липофильные средства - пропранолол, небиволол, бисопролол. Умеренной липофильностью обладают метопролол и бетаксолол. Гидрофильные свойства характерны для атенолола.

Липофильные β-адреноблокаторы:

Гидрофильные β-адреноблокаторы:

*Коэффициент распределения в я-октаноле/фосфатном буфере (рН 7,4; f=37 °С); "+" - образуется активный метаболит; "-" - отсутствие активного метаболита или почечного клиренса.

Пропранолол, метопролол и небиволол превращаются в печени в активные метаболиты. Известно, что 30% эффективности метопролола обусловлено действием активных метаболитов - α-гидроксиметилметопролола и О-диметилметопролола, образующихся при участии изофермента 2D6. При носительстве функционально дефектных аллельных вариантов гена CYP2D6 скорость биотрансформации и клиренс метопролола снижаются. Это сопровождается развитием побочных эффектов: брадикардии, атриовентрикулярной блокады и артериальной гипотензии. Для эффективной и безопасной фармакотерапии в таких случаях дозу метопролола необходимо уменьшать.

Установлены индивидуальные различия биодоступности небиволола. У пациентов с быстрым метаболизмом биодоступность небиволола составляет 12%, период полуэлиминации укорочен до 10 ч, у людей с медленным метаболизмом (при носительстве аллельных вариантов гена CYP2D6) биодоступность небиволола почти полная, концентрация в плазме выше в 23 раза, период полуэлиминации - 30-50 ч. Эсмолол быстро гидролизуется арилэстеразой эритроцитов, печени и почек с образованием неактивного деэтерифицированного метаболита и метанола.

β-Адреноблокаторы классифицируют по продолжительности действия:

Противопоказания к применению β-адреноблокаторов

β-Адреноблокаторы противопоказаны при выраженной брадикардии (ЧСС - менее 45-50 в минуту), синдроме слабости синусного узла, сино-атриальной блокаде, атриовентрикулярной блокаде, острой сердечной недостаточности, вазоспастической стенокардии, артериальной гипотензии (систолическое АД - меньше 90-100 мм рт.ст.), облитерирующих заболеваниях сосудов, бронхиальной астме, метаболическом ацидозе, депрессии, беременности. Кардиоселективные β₁ -адреноблокаторы можно с осторожностью назначать при сердечно-сосудистых заболеваниях с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких. β-Адреноблокаторы самостоятельно не применяют при феохромоцитоме, так как они повышают АД и вызывают отек легких из-за блокады сосудорасширяющих β₂ -адренорецепторов. При назначении беременным β-адреноблокаторы могут стимулировать сократительную активность матки и провоцировать преждевременные роды, вызывать у плода брадикардию, артериальную гипотензию, гипогликемию, угнетение дыхания. Во время грудного вскармливания допустим прием атенолола, бетаксолола и метопролола, меньше проникающих в грудное молоко.

α, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Оба типа адренорецепторов блокируют карведилол, проксодолол* и урапидил .

Карведилол блокирует α₁ -адренорецепторы, β-адренорецепторы и потенциалзависимые кальциевые каналы, оказывает антиоксидантное, кардиопротективное и противоатеросклеротическое действие, уменьшает инсулинорезистентность. Влияние карведилола на β₁ -адренорецепторы в 12 раз сильнее, чем действие метопролола, соотношение α- и β-адреноблокирующей активности составляет 1:23. Блокада α₁ -адренорецепторов сопровождается уменьшением постнагрузки на сердце и систолического напряжения стенки левого желудочка. Карведилол препятствует апоптозу кардиомиоцитов, пролиферации соединительной ткани в миокарде, его гипертрофии и ремоделированию, тормозит секрецию ренина, в артериях предотвращает развитие дисфункции эндотелия и гипертрофии гладких мышц.

Карведилол обладает низкой биодоступностью (25%) из-за выраженной пресистемной элиминации. При ХСН его биодоступность повышается с ростом концентрации в плазме в 1,5-2 раза. Карведилол окисляется изоферментами 1А2, 2C9 и 2D6. Период полуэлиминации составляет 7-10 ч.

Карведилол назначают при артериальной гипертензии, стабильной, нестабильной стенокардии, безболевой ишемии миокарда и ХСН II-IV функциональных классов. Побочные эффекты и противопоказания к применению такие же, как у β-адреноблокаторов.

Блокатор α₁ - и β-адренорецепторов проксодолол* в 100 раз активнее в отношении β-адренорецепторов, чем в отношении а-адренорецепторов. В форме глазных капель тормозит продукцию внутриглазной жидкости и нормализует повышенное внутриглазное давление при глаукоме.

Производное урацила урапидил блокирует постсинаптические α₁ -адренорецепторы и оказывает слабое β₁ -адреноблокирующее действие. В сосудодвигательном центре он активирует 5-НТ_1А -рецепторы, что сопровождается уменьшением центрального симпатического тонуса. Расширяет артерии и в меньшей степени вены, уменьшает АД, внутричерепное давление и легочную гипертензию, улучшает мозговой и почечный кровоток. Не вызывает ортостатических нарушений, не изменяет ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов и тромбообразование.

Связь урапидила с белками плазмы - 80%. Он проникает через ГЭБ и плаценту. Концентрация в плазме снижается в две фазы: сначала быстро, затем медленно. Большая часть урапидила превращается в печени в неактивное гидроксилированное производное. Около 50-70% неизмененного урапидила и его метаболитов выводится с мочой, остальное количество элиминируется в виде метаболитов с желчью. Период полуэлиминации - 3 ч.

Урапидил принимают внутрь при тяжелой артериальной гипертензии, вводят внутривенно для управляемой гипотензии в хирургии и купирования гипертонического криза.

В редких случаях урапидил вызывает побочные эффекты: головокружение, заторможенность, тромбоцитопению, аллергические реакции (кожный зуд, сыпь). Он противопоказан при стенозе аорты, беременности и грудном вскармливании.

Симпатолитики истощают ресурсы норадреналина в адренергических нервных окончаниях. Резерпин - алкалоид корня раувольфии змеевидной (Rauwolfia serpentina). Эта лиана произрастает в Индии, Шри-Ланке, на острове Ява и Малайском полуострове. Раувольфия упоминается в Аюрведе. В древности корень раувольфии применяли для лечения укусов змей (лиана похожа на змею), инсомнии, артериальной гипертензии. Название "раувольфия" растение получило в честь немецкого ботаника Леонарда Раувольфа из Аугсбурга, описавшего его в 1582 г. Первое сообщение о применении корня раувольфии для лечения психических расстройств и гипертензивных состояний появилось в индийском медицинском журнале в 1931 г. Аналогичную работу в европейском журнале в 1949 г. опубликовал врач из Бомбея Рустам Джаль Вакил.

Раувольфия содержит около 50 алкалоидов, в том числе аймалин (оказывает антиаритмическое действие) и йохимбин (блокатор пресинаптических а₂ -адренорецепторов). Резерпин является производным индола. Он пассивной диффузией поступает в гранулы и вытесняет из них дофамин и норадреналин. Медиаторы медленно инактивируются под влиянием МАО. Резерпин обладает также свойствами миотропного спазмолитика. В дозах, превышающих в 2-3 раза обычные гипотензивные дозы, истощает ресурсы норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС.

Резерпин уменьшает ЧСС, минутный объем крови, активность ренина в плазме, улучшает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, проявляет противоатеросклеротические свойства. Расширяет преимущественно артерии и редко вызывает ортостатические явления. Гипотензивное действие наступает через 2-3 нед терапии.

В настоящее время резерпин во многих странах не применяют из-за низкой селективности и опасных побочных эффектов.

Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, области каротидных клубочков, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.

В скелетных мышцах холинергические синапсы занимают 0,1% поверхности сарколеммы и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100 000 синапсов сосредоточены в объеме 2-3 мм³ .

Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетил-КоА (митохондриального происхождения) и незаменимого амино-спирта холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилазы).

Ацетилхолин депонируется в синаптических везикулах в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивным интестинальным пептидом, нейропептидом Y). Транспорт в синаптические везикулы обеспечивается энергией электрохимического протонного градиента. Ацетилхолин квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и активирует холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических везикул, в каждом из них депонировано от 1000 до 50 000 молекул ацетилхолина.

В синаптической щели весь ацетилхолин очень быстро гидролизуется ацетилхолинэстеразой (истинной холинэстеразой) с образованием холина и ацетата. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 150-200 мкс (6 ? 10⁵ молекул за минуту). Холин в 1000-10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином. Около половины его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Ацетат окисляется в цикле трикарбоновых кислот или включается в синтетические процессы.

Бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза) плазмы и печени выполняет рудиментарную функцию: катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.

ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

Холинорецепторы представляют собой гликопротеины и состоят из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40- 99%. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находится около 1,8 млн холинорецепторов, из них резервными являются 90-99%.

В 1914 г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать мускариноили никотиноподобное действие. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (м) и никотиночувствительные (н) (табл. 14-1). Их синтез кодируют разные гены. Гибкая молекула ацетилхолина в зависимости от стереоконформации активирует как м-, так и н-холинорецепторы.

М-холинорецепторы

Метаботропные м-холинорецепторы активируются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. М-холинорецепторы локализованы в нервной системе, эндотелии сосудов и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию. При активации периферических м-холинорецепторов угнетается сердечная деятельность, сокращаются гладкие мышцы внутренних органов, активируется секреторная функция экзокринных желез, расширяются сосуды (см. табл. 9-3 в главе 9). Известно пять типов м-холинорецепторов. В ЦНС находятся все типы. В периферических холинергических синапсах основное функциональное значение имеют первые три типа.

М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками и имеют типичное строение: состоят из семи доменов, пронизывающих, как серпантин, клеточную мембрану. М₁ -, м₃ - и м₅ -холинорецепторы связаны с G^-белком, активируют фосфолипазу С и увеличивают синтез вторичных мессенджеров ИФ₃ и ДАГ. ИФ₃ стимулирует выделение Ca² + из ЭПР, ДАГ активирует протеинкиназу C. М₂ - и м₄ -холинорецепторы при участии Gj-белка ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ. М₂ -холинорецепторы также блокируют вход ионов кальция и повышают калиевую проводимость сарколеммы кардиомиоцитов.

Н-холинорецепторы

Н-холинорецепторы чувствительны к алкалоиду табака никотину: в малых дозах никотин их активирует, в больших - блокирует. Биохимическая идентификация и выделение н-холинорецепторов стали возможны благодаря обнаружению их селективных высокомолекулярных блокаторов - α-нейротоксинов. Они содержатся в яде змей: индийской (очковой) кобры (Naja naja) и южнокитайского многополосного крайта (Bungarus multicinetus).

Н-холинорецепторы локализованы в ионных каналах для Na+ и K+, их меньше в кальциевых каналах. Рецептор представляет собой пентамер, образованный белковыми субъединицами (в скелетных мышцах - α₂ βεδ). Субъединицы имеют вне- и внутриклеточную части, соединяются как лепестки тюльпана. Ацетилхолин и другие лиганды связываются с н-холинорецепторами в местах стыков субъединиц. В течение миллисекунд активированный н-холинорецептор повышает проницаемость каналов, и через них лавинообразно устремляется поток ионов. Так, через один канал мембраны скелетной мышцы за 1 с проходит 50 000 ионов натрия.

Различают н-холинорецепторы нейронального и мышечного типов. Нейрональные н-холинорецепторы локализованы:

Клетки каротидных клубочков богаты митохондриями и синаптическими везикулами, содержащими ацетилхолин. Они омываются артериальной кровью и потребляют большое количество кислорода. Между тем каротидные клубочки не производят механической сократительной работы и не несут энергетических затрат на химический синтез. Мембрана клеток клубочков отличается высокой проницаемостью для Na+ и легко деполяризуется, поэтому большое количество энергии расходуется на функционирование №+,К+-зависимой АТФазы, удаляющей вошедшие ионы натрия. При гипоксии недостаточное обеспечение энергией Na+,K+-зависимой АТФазы сопровождается деполяризацией мембраны и выделением ацетилхолина. Ацетилхолин активирует н-холинорецепторы окончаний каротидного нерва и вызывает афферентный потенциал действия, тонизирующий дыхательный центр.

Мышечные н-холинорецепторы повышают тонус и сократимость скелетных мышц.

Пресинаптические м-холинорецепторы тормозят, а пресинаптические н-холинорецепторы повышают выделение ацетилхолина из нервных окончаний.

Классификация лекарственных средств, влияющих на холинергические синапсы

В табл. 14-2 перечислены основные лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы.

М-, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

В экспериментальной фармакологии в качестве анализатора применяют ацетилхолин, оказывающий сильное холиномиметическое действие. Он был синтезирован в 1867 г. А. Бейером. Ацетилхолин оказывает кратковременный эффект вследствие быстрого гидролиза ферментами группы холин-эстераз.

Действие ацетилхолина зависит от дозы:

Селективная активация н-холинорецепторов возможна только после блокады м-холинорецепторов.

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ

М-холиномиметики активируют м-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов.

Пилокарпин - алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпуса перистолистного [Pilocarpuspinnatifolius (Jaborandi)], соединение метил-имидазола и этилфуранкетона. Пилокарпин выделен в 1875 г., используется для лечения глаукомы.

Пилокарпин в глазных каплях активирует м₃ -холинорецепторы глаза, что сопровождается сокращением круговой и цилиарной мышц. Пилокарпин вызывает ряд эффектов.

Пилокарпин уменьшает внутриглазное давление через 10-30 мин после применения, удаляется из сред глаза в неизмененном виде с периодом полуэлиминации 1,5-2,5 ч.

Пилокарпин используют в глазных каплях для курсового лечения глаукомы и купирования острого приступа закрытоугольной глаукомы. Для курсового лечения применяют 1-2% растворы пилокарпина 2-4 раза в сутки. При увеличении концентрации гипотензивное влияние не усиливается, но появляются побочные эффекты. Действие пилокарпина пролонгируют добавлением гипромеллозы. Это вещество обладает высокой вязкостью, препятствует всасыванию пилокарпина в кровь, ослабляет его раздражающее действие и защищает роговицу. Оптические показатели гипромеллозы такие же, как у слезной жидкости.

При приступе закрытоугольной глаукомы 1-2% раствор пилокарпина закапывают в первый час каждые 15 мин, во 2-3-й час - каждые 30 мин, в 4- 6-й час - каждые 60 мин, затем 3-6 раз в сутки до купирования приступа. Кроме пилокарпина применяют глазные капли тимолола и проксодолола*, ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид, дорзоламид).

У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможны фиброзное перерождение внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращения радужки с хрусталиком), повышается проницаемость капилляров с опасностью отека и кровоизлияния. Пилокарпин может изменять состав внутриглазной жидкости, нарушает темновую адаптацию глаза из-за смещения стекловидного тела, что затрудняет работу при плохом освещении. Для того чтобы избежать этих побочных эффектов, каждый год необходимо делать перерывы в лечении на 1-3 мес. На этот период назначают β-адреноблокаторы тимолол или проксодолол*.

Резорбтивное действие пилокарпина направлено на м₂ -холинорецепторы сердца и м₃ -холинорецепторы гладких мышц и экзокринных желез. В современной клинической практике пилокарпин применяют только местно, поэтому системные эффекты относят к побочным. Раньше пилокарпин использовали для лечения стоматита и уремии, так как при подкожном введении 10-15 мг препарата в течение 2-3 ч выделяется около 1 л богатой лизоцимом слюны и 2-3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков.

Пилокарпин противопоказан при ирите, иридоциклите, отслойке сетчатки или ее угрозе, с осторожностью применяется при тяжелой близорукости.

Отравления мухомором и бетелем

В мухоморе в очень низкой концентрации (0,003%) содержится мускарин. По химической структуре это четвертичный амин, поэтому он не проникает в ЦНС. Мускарин суживает зрачки, вызывает спазм аккомодации, брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, обильные потоотделение и усиленное слюноотделение, рвоту, усиленную болезненную перистальтику кишечника.

Мухомор содержит также проникающие в ЦНС третичные амины: производные изоксазола - иботеновую кислоту и ее метаболит мусцимол. Их концентрация в грибе составляет 0,02-0,17%. Мусцимол как агонист ГАМК_А -рецепторов вызывает эйфорию, галлюцинации, сон с яркими сновидениями, мышечную фибрилляцию, нарушает координацию движений. При тяжелом отравлении развиваются миоклонус, судороги и кома. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Известно, что великий драматург Древней Греции Еврипид (ок. 480-406 до н.э.) с женой и тремя детьми умерли от отравления мухомором.

Неотложная помощь при отравлении мухомором включает промывание желудка, применение активированного угля и других энтеросорбентов, ингаляцию кислорода, инфузионную терапию. Внутримышечно вводят атропин - м-холиноблокатор, конкурентный антагонист мускарина. Для ослабления токсических эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов. В течение двух недель после купирования симптомов острого отравления ограничивают употребление тираминсодержащих продуктов.

Бетелевая пальма, или арека катеху (Areca catechu), произрастающая в Южной и Юго-Восточной Азии, содержит алкалоид ареколин. Он оказывает центральное холиномиметическое действие. Местное население заворачивает семена бетелевой пальмы вместе с гашеной известью в листья бетеля (Piper betle) и разжевывает такую смесь. Жевание бетеля широко распространено в странах, где произрастает бетелевая пальма, так как ареколин вызывает эйфорию.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)

Никотин - алкалоид листьев табака (Nicotiana tabacum) и махорки (Nicotiana rustica), бесцветная летучая жидкость, производное пиридина. Применяется в экспериментальной фармакологии для анализа влияния веществ на холинер-гические синапсы.

Название алкалоида "никотин" происходит от латинского названия табака Nicotiana. Его назвали в честь Жана Нико - посла Франции при португальском дворе. В 1560 г. Нико отправил немного табака французской королеве Екатерине Медичи и порекомендовал его как средство от мигрени. Долгое время неочищенный никотин был известен как "масло табака". В 1828 г. немецкие химики Кристиан Вильгельм Посселт и Карл Людвиг Райманн выделили никотин в чистом виде и установили его принадлежность к алкалоидам. За это исследование ученые получили премию от Гейдельбергского университета. Многие химики отказывались верить, что алкалоид может быть жидкостью, но специально созданная комиссия это подтвердила.

Никотин оказывает двухфазное действие на н-холинорецепторы ЦНС, вегетативных ганглиев, мозгового слоя надпочечников, каротидной ветви языкоглоточного нерва: в первой фазе активирует н-холинорецепторы, во второй - вызывает их десенситизацию. В больших дозах усиливает функцию нервно-мышечных синапсов, но затем их блокирует.

Никотин имеет большое токсикологическое значение как компонент табака. Под его влиянием ЧСС сначала уменьшается, во второй фазе действия - увеличивается. Это обусловлено начальной активацией центра блуждающего нерва в продолговатом мозге и н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев, затем никотин усиливает передачу в симпатических ганглиях и увеличивает выделение адреналина и норадреналина из мозгового слоя надпочечников. В малой дозе никотин повышает АД, так как активирует сосудодвигательный центр, н-холинорецепторы симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников, прямо суживает сосуды, в большой дозе снижает АД из-за угнетения сосудодвигательного центра. Вызывает тошноту и рвоту в результате активации триггерной зоны рвотного центра и чувствительных волокон блуждающего нерва. Усиливает секреторную функцию бронхиальных и слюнных желез, моторику кишечника с последующим торможением секреции и перистальтики.

Никотин хорошо всасывается со слизистой оболочки полости рта, из кишечника, с поверхности кожи, проникает через плаценту и в грудное молоко. Через 7 с после начала вдыхания табачного дыма поступает в головной мозг. В печени, почках и легких при участии изоферментов 2А6 и 2В6 преобразуется в котинин и другие неактивные метаболиты. Неизмененный никотин и его метаболиты выводятся с мочой. Период полуэлиминации - 2 ч.

Летальная разовая доза никотина - 10-80 мг (в одной сигарете в зависимости от марки и типа содержится 0,1-1 мг никотина без учета его потери при сгорании во время курения). При остром отравлении возникают одышка, брадикардия, повышается АД, суживаются зрачки. Эти симптомы сменяются угнетением дыхания, тахикардией, артериальной гипотензией, расширением зрачков. Характерны расстройства зрения и слуха, тремор, судороги, повышенное слюноотделение, рвота, диарея. Смерть наступает от паралича дыхательного центра и шока. Неотложные меры помощи - ИВЛ и борьба с шоком.

Хроническое отравление возникает при систематическом курении. Токсическое действие оказывают не только никотин, но и другие компоненты табачного дыма - синильная кислота, мышьяк, радиоактивный полоний (Ро²¹⁰ ). Развиваются хронический бронхит, даже рак легких, возрастает риск заболеваний сердечно-сосудистой системы и органов пищеварения.

При выкуривании одной сигареты от 50 до 300 нмоль никотина проникает через ГЭБ. В коре больших полушарий, стриатуме, лимбической системе и среднем мозге никотин быстро активирует постсинаптические и пресинаптические н-холинорецепторы (они более чувствительны к никотину, чем к ацетилхолину). Никотин не гидролизуется холинэстеразой и действует длительно. Постепенно холинорецепторы десенситизируются и перестают реагировать на никотин и ацетилхолин. Формируется привыкание к никотину. Компенсаторно синтезируются новые н-холинорецепторы.

Никотин как агонист пресинаптических н-холинорецепторов повышает выделение дофамина в вентральной области покрышки и переднем стриатуме, также увеличивает в ЦНС выделение серотонина, глутаминовой кислоты, β-эндорфина. У курильщиков появляются приятные ощущения, они испытывают эмоциональное успокоение или у них повышается работоспособность, в итоге - развивается стойкая психическая зависимость. При отказе от курения возникает абстинентный синдром с раздражительностью, агрессией, вялостью, апатией, тревогой, депрессией. Для облегчения симптомов абстиненции и уменьшения влечения к табаку применяют никотин в ТТС, спрее для распыления в полости рта, таблетках для рассасывания. Эффективен также н-холиномиметик цитизин. Такие меры помогают прекратить курение только при твердом решении курящего отказаться от этой вредной привычки.

Цитизин - алкалоид ракитника (род Cytisus) и термопсиса ланцетного (Thermop-sis lanceolata), производное пиримидина, активирует центральные и периферические н-холинорецепторы.

Цитизин применяют в таблетках табекс* в качестве средства, облегчающего отказ от курения. Он уменьшает влечение к никотину и облегчает тягостные ощущения, связанные с прекращением курения. Механизм действия обусловлен конкуренцией с никотином за связь с центральными н-холинорецепторами: сильный наркотик заменяется более слабым. В редких случаях при приеме цитизина возникают тахикардия, аритмия, одышка, диспепсические нарушения, повышается АД.

Применение таблеток с цитизином противопоказано при инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, аритмии, тяжелой артериальной гипертензии, атеросклерозе, во время беременности и грудного вскармливания, людям до 18 лет и старше 65 лет.

Ингибиторы холинэстеразы обратимо или необратимо уменьшают активность ацетилхолинэстеразы в холинергических синапсах, вызывают накопление в синаптической щели ацетилхолина, усиливают и пролонгируют его действие на м- и н-холинорецепторы. Ингибиторы холинэстеразы также уменьшают активность бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы) плазмы.

Ацетилхолинэстераза в миллионы раз ускоряет спонтанный щелочной гидролиз ацетилхолина. Одна молекула фермента за 1 мин гидролизует 6х10⁵ молекул ацетилхолина. Ацетилхолинэстераза имеет два активных центра: анионный и эстеразный. Анионный центр образован карбоксильной группой остатка глутаминовой кислоты, эстеразный - имидазольным кольцом остатка гистидина и гидроксильной группой остатка серина. Катионная головка ацетилхолина устанавливает с анионным центром ацетилхолинэстеразы ионную связь, что обеспечивает распознавание медиатора ферментом. Карбонильный углерод ацетилхолина связывается с гидроксил-радикалом эстеразного центра. На втором этапе образуются ацетилированный фермент и свободный холин, затем холинэстераза освождается от ацетила и восстанавливает активность.

В холинергических синапсах находится избыток ацетилхолинэстеразы, поэтому усиление холинергической передачи наступает только при ингибировании 80-90% молекул фермента.

Первый ингибитор холинэстеразы - алкалоид физостигмин (эзерин) - был в 1864 г. выделен из калабарских бобов (Faba calabarica). Калабарские бобы - высушенные спелые плоды древовидного кустарника физостигмы ядовитой (Physostigma venenosum), произрастающей на берегах рек Западной Африки (Кала-бар - порт в Нигерии). Местные жители использовали бобы для шаманского суда ("судилищные бобы"). В Европу калабарские бобы привез офицер английских колониальных войск в Африке Эдвард Даниэль в 1840 г. (впоследствии он стал профессором медицины в Эдинбургском университете). В 1872 г. установлена эффективность физостигмина как антидота при отравлении беленой. С 1877 г. физостигмин начали применять для лечения глаукомы. В 1932-1935 гг. для лечения миастении был предложен неостигмина метилсульфат.

В качестве лекарственных средств применяют только обратимые ингибиторы холинэстеразы. Неостигмина метилсульфат и его производное пиридостигмина бромид являются эфирами аминоспирта и карбаминовой кислоты (H₂ N-COOH). Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы связь, намного более прочную, чем связь ацетата молекулы ацетилхолина. Фермент освобождается от карбаминовой кислоты в течение 15-30 мин. Галантамин и ипидакрин взаимодействуют с анионным центром холинэстеразы. Продолжительность действия обратимых ингибиторов - 3-4 ч.

Обратимые ингибиторы холинэстеразы представлены третичными и четвертичными аминами. К третичным аминам относятся:

Обратимые ингибиторы - третичные амины хорошо всасываются в кровь при приеме внутрь, ингибируют холинэстеразу в ЦНС и периферических синапсах.

Ингибиторы холинэстеразы - четвертичные амины:

Четвертичные амины плохо проникают через мембраны, не проникают через ГЭБ, слабо влияют на функции холинергических синапсов внутренних органов и вегетативных ганглиев, значительно улучшают нервно-мышечную передачу.

Ингибиторы холинэстеразы не только тормозят каталитическую активность холинэстеразы, но и прямо активируют или сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхолина из холинергических окончаний. Селективная активация холинорецепторов проявляется после денервации органов и перерождения холинергических окончаний. Галантамин, неостигмина метилсульфат и пиридостигмина бромид преимущественно активируют н-холинорецепторы.

Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает антидромные потенциалы к мотонейронам спинного мозга, что сопровождается фасцикуляцией (от лат. fasciculus - пучок мышечных волокон) - сокращением моторных единиц скелетных мышц.

ЭФФЕКТЫ И ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Действие ингибиторов холинэстеразы на глаз аналогично эффектам м-холиномиметиков, но сильнее и продолжительнее. Ингибиторы холинэстеразы вызывают миоз, спазм аккомодации, уменьшают внутриглазное давление. Галантамин оказывает на глаз сильное раздражающее действие.

Резорбтивное действие ингибиторов холинэстеразы зависит от алгебраической суммы эффектов активации ацетилхолином м- и н-холинорецепторов. Третичные амины вызывают накопление ацетилхолина в ЦНС.

Влияние ингибиторов холинэстеразы на сердечно-сосудистую систему зависит от индивидуальных особенностей организма. Чаще всего они уменьшают ЧСС и АД, нарушают атриовентрикулярную проводимость. Эти эффекты обусловлены действием ацетилхолина на м₂ -холинорецепторы сердца и н-холинорецепторы парасимпатических ганглиев. Третичные амины активируют центр блуждающего нерва в продолговатом мозге. Реже ингибиторы холинэстеразы вызывают тахикардию и повышают АД вследствие активации ацетилхолином н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников.

Ингибиторы холинэстеразы применяют при ослабленной функции холинергических синапсов.

Заболевания нервной системы

Третичные амины с центральным холиномиметическим действием галантамин и ипидакрин оказывают лечебное действие при заболеваниях ЦНС воспалительного и дегенеративного характера: полиневрите, параличах и парезах у больных полиомиелитом, энцефалитом, менингитом, детском церебральном параличе, после инсульта и травм мозга. Ингибиторы холинэстеразы устраняют торможение в пострадавших функциональных центрах и ускоряют включение компенсаторных механизмов мозга. Все ингибиторы холинэстеразы облегчают холинергическую передачу в нервно-мышечных синапсах. Галантамин применяют при деменции легкой или средней степени.

Миастения

Миастения - повышенная утомляемость и слабость скелетных мышц из-за нарушения нервно-мышечной передачи. Известны аутоиммунные и наследственные формы миастении.

В нервно-мышечных синапсах больных миастенией повышается активность ацетилхолинэстеразы, уменьшается на 70-90% количество н-холино-рецепторов. Ацетилхолин утрачивает способность вызывать достаточную для сокращения мышцы деполяризацию сарколеммы.

У больных аутоиммунной миастенией образуются антитела к н-холино-рецепторам скелетных мышц, хотя их титр в крови не коррелирует с тяжестью заболевания. Антитела при участии системы комплемента повышают выделение протеолитических ферментов с последующим сегментарным некрозом мышечных волокон. Диагноз аутоиммунной миастении подтверждают с помощью неостигминовой пробы: у больных через 15-30 мин после внутримышечного введения 1-2 мл 0,05% раствора неостигмина метилсульфата восстанавливаются мышечные функции. Наследственная миастения обусловлена мутациями генов н-холинорецептора или ацетилхолинэстеразы.

При миастеническом кризе возникают острые расстройства дыхания и глотания, иногда это состояние ведет к смерти. Провоцирующими факторами могут быть инфекционные заболевания, психоэмоциональный стресс, беременность, роды. При миастеническом кризе необходима ИВЛ.

Для лечения аутоиммунной миастении применяют ингибиторы холинэстеразы с прямым н-холиномиметическим действием галантамин, неостигмина метилсульфат и пиридостигмина бромид. Они увеличивают объем движений, мышечную силу, двигательную активность, жизненную емкость легких. Нежелательные мускариноподобные эффекты устраняют подкожным введением атропина. К мускариноподобному действию развивается привыкание, поэтому необходимость в атропине через какое-то время отпадает. Эффективность ингибиторов холинэстеразы возрастает при совместном применении с препаратами калия и калийсберегающими мочегонными средствами. Калий повышает синтез ацетилхолина.

При передозировке ингибиторов холинэстеразы развивается холинергический криз. Он проявляется спутанностью сознания, атаксией, слабостью скелетных мышц, мускариноподобными симптомами. Необходима экстренная дифференциальная диагностика миастенического и холинергического криза.

При наследственной миастении ингибиторы холинэстеразы неэффективны.

Атония гладких мышц

Ингибиторы холинэстеразы усиливают перистальтику пищевода, желудка, кишечника (в наибольшей степени - ободочной кишки), вызывают сокращение мочевого пузыря и матки. Эти эффекты обусловлены активацией ацетилхолином м₃ -холинорецепторов гладких мышц и н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев в межмышечных сплетениях. Неостигмина метилсульфат и ипидакрин применяют при атонии пищевода, кишечника, мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника.

Декураризация

Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих мио-релаксантов вводят внутривенно галантамин или неостигмина метилсульфат на фоне защиты м-холинорецепторов атропином.

Ингибиторы холинэстеразы противопоказаны при ирите, иридоциклите, брадикардии, стенокардии, органических заболеваниях сердца, выраженной артериальной гипотензии, тиреотоксикозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спастических состояниях и непроходимости кишечника, перитоните, подозрении на некроз участка кишечника, спазме желчевыводящих и мочевыводящих путей, тетании, эпилепсии, болезни Паркинсона, послеоперационном и гемодинамическом шоке, после недавно перенесенного инфаркта миокарда.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИМИ ВЕЩЕСТВАМИ

Фосфорорганические вещества (ФОВ) необратимо ингибируют холин-эстеразу. Их применяют как боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун), инсектициды и акарициды (карбофос, хлорофос, дихлофос, паратион, малатион). Первое ФОВ синтезировано в 1854 г. - на 10 лет раньше, чем был выделен физостигмин. Около 80% случаев интоксикации пестицидами приходится на отравление ФОВ, наиболее часто отравление вызывает паратион, менее токсичен малатион.

ФОВ попадают в организм через рот (небрежное хранение бытовых пестицидов, употребление овощей и фруктов, обработанных ядохимикатами), кожный покров (пребывание на складах пестицидов, случайное загрязнение одежды) и ингаляционно (неосторожное распыление пестицидов). ФОВ хорошо растворяются в липидах клеточных мембран и жировых депо. Всасывание начинается уже в полости рта, продолжается в желудке и кишечнике. Значительная часть молекул сорбируется на эндотелии сосудов, эритроцитах, депонируется в жировой ткани. Повторное поступление депонированного вещества в кровь вызывает рецидив интоксикации.

Паратион и малатион преобразуются в активные метаболиты - параоксон и малаоксон. У млекопитающих и птиц эту реакцию катализируют монооксигеназы печени, у насекомых - другие, более активные ферменты.

Атом фосфора в составе ФОВ устанавливает с эстеразным центром холин-эстеразы очень прочную ковалентную связь, устойчивую к гидролизу. Активность фермента восстанавливается через несколько недель путем синтеза новых молекул.

Патогенез отравления ФОВ обусловлен необратимым ингибированием холинэстеразы. Значительное накопление ацетилхолина сопровождается перевозбуждением м- и н-холинорецепторов в ЦНС и периферических синапсах. ФОВ обладают также неантихолинэстеразными и нехолинергическими эффектами: сенсибилизируют м-холинорецепторы, повышают выделение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, активируют перекисное окисление липидов, фосфорилируют ферменты.

При отравлении ФОВ возникают психомоторное возбуждение, дезориентация, панический страх, клонико-тонические судороги, генерализованная фасцикуляция, усиливаются сухожильные рефлексы. Эти симптомы возбуждения сменяются комой с арефлексией и параличом скелетных мышц. Изменения функций сердечно-сосудистой системы могут проявляться как брадикардией, атриовентрикулярной блокадой и падением АД, так и тахикардией и артериальной гипертензией. Симптомы интоксикации со стороны сердечно-сосудистой системы зависят от соотношения активации м- и н-холинорецепторов различной локализации, выраженности гипоксии, степени угнетения сосудо-двигательного центра.

Зрачки сужены до размеров булавочной головки, при ярком освещении становятся еще более узкими. Миоз очень стойкий, сопровождается спазмом аккомодации, гиперемией конъюнктивы и болью в глазу. Постоянно возникают рвота, схваткообразная боль в животе, бурная перистальтика кишечника, непроизвольные дефекация и мочеиспускание, слезотечение, усиленное слюноотделение, профузное потоотделение (больной "купается в собственном поту").

Ведущий синдром при интоксикации ФОВ - дыхательные расстройства:

При вдыхании аэрозолей и попадании на кожу ФОВ преимущественно нарушают зрение и вызывают потливость, при приеме внутрь вызывают анорексию, рвоту, усиленное слюноотделение, спазм кишечника, диарею. Для подтверждения диагноза определяют концентрацию ФОВ и активность бутирилхолинэстеразы в плазме.

Осложнения интоксикации: метаболический ацидоз, расстройства микроциркуляции, токсический шок, токсический гепатит, почечная недостаточность. Смерть может наступить в различные сроки - от 5 мин до суток после поступления ФОВ.

Неотложная помощь при интоксикации ФОВ включает ряд мероприятий.

Наибольшее значение имеет защита перевозбужденных м-холинорецепторов с помощью физиологического прямого неконкурентного антагониста атропина .

При первых признаках интоксикации (возбуждении, миозе, потливости, слюнотечении) атропин вводят подкожно по 2-3 мл 0,1% раствора. Если симптомы отравления не проходят, атропин вводят повторно в тех же дозах. При более тяжелой интоксикации (сопорозном или коматозном состоянии, судорогах, бронхоспазме и бронхорее) вливают внутривенно 3 мл 0,1% раствора атропина. Затем инъекции повторяют по 1-3 мл каждые 5-10 мин до полного исчезновения бронхореи и расширения зрачков. За сутки средняя доза атропина достигает 50 мг (высшая разовая доза - 1 мг, высшая суточная доза - 3 мг). В последующие 2-3 дня проводят поддерживающую атропинизацию, иногда она требуется в течение недель. При значительных нарушениях бронхиальной проходимости дополнительно необходима ингаляция м-холиноблокаторов - ипратропия бромида или тиотропия бромида.

Седативный анксиолитик диазепам применяют для купирования психотических реакций и судорог. Блокаторы кальциевых каналов верапамил, нифедипин и дилтиазем тормозят зависимое от ионов кальция выделение ацетилхолина, оказывают антиоксидантное, нейро- и кардиопротективное действие, улучшают микроциркуляцию.

При длительном контакте с ФОВ возможно хроническое отравление. Оно проявляется полиневритом, вялым параличом конечностей, сменяемым спастическим параличом. Причина неврологических расстройств - набухание, распад и вторичная демиелинизация периферических нервов, дегенерация проводящих путей спинного мозга. Особенно опасны триарилфосфаты и фторсодержащие алкилфосфаты. В годы сухого закона тысячи американцев погибли от паралича дыхательных мышц, став жертвами подпольных алкогольных напитков на основе малайского имбиря, загрязненного трифторкрезилфосфатом.

М-холиноблокаторы по конкурентному механизму препятствуют действию медиатора ацетилхолина и лекарственных средств, активирующих м-холинорецепторы. Они намного легче ослабляют действие м-холиномиметиков, чем эффекты эндогенного ацетилхолина.

Конкурентный антагонизм с м-холиномиметиками носит односторонний характер, так как аффинитет холиноблокаторов к рецепторам в сотни и тысячи раз превышает аффинитет холиномиметиков. Эффекты холиномиметиков легко устраняются холиноблокаторами, но после введения холино-блокаторов холиномиметики не оказывают фармакологического действия. Наиболее активные средства блокируют 50% м-холинорецепторов в концентрации 1 нг/мл.

М-холиноблокаторы, нарушая функции холинергических синапсов, вызывают дисбаланс медиаторных систем: блокируют функции парасимпатической нервной системы и становятся причиной преобладания симпатических эффектов.

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Применение м-холиноблокаторов в медицинской практике началось с лекарственных средств растительного происхождения. Они являются третичными аминами и проникают в ЦНС.

Атропин представляет собой рацемическую смесь алкалоидов: фармакологически активного L-гиосциамина и инертного D-гиосциамина (в процессе выделения оба изомера смешиваются с образованием оптически неактивного атропина).

Гиосциамин образуется в растениях семейства пасленовых: ягодах и корнях красавки (Atropa belladonna), семенах дурмана (Datura stramonium), листьях и корнях белены (род Hyoscyamus). Красавке латинское название дал Карл Линней (1707-1778). Слово atropa соответствует имени древнегреческой богини судьбы - мойры Атропос (Неотвратимой), перерезавшей нити жизни. Итальянское слово belladonna переводится как "красивая женщина" и отражает обычай итальянок эпохи Возрождения закапывать в глаза сок красавки, так как широкие, блестящие зрачки считались признаком красоты (в настоящее время атропин с аналогичной целью используют фотомодели).

В 1831 г. Мейн выделил D, L-гиосциамин (атропин) из растений. В 1867 г. было установлено, что атропин ослабляет действие блуждающего нерва на сердце.

Атропин представляет собой эфир аминоспирта тропина и троповой кислоты. Тропин проявляет свойства слабого м-холиномиметика, а присоединение липофильного фрагмента троповой кислоты превращает его в сильный м-холиноблокатор. Атропин обратимо, но длительно блокирует анионный центр м-холинорецепторов, а также связывается с другими участками этих рецепторов.

Атропину по фармакологическому действию близок скополамин - алкалоид белены, дурмана индейского (Datura inoxia) и мандрагоры (род Mandragora). Он представляет собой L-гиосцин - эфир аминоспирта скопина (тропин с кислородным мостиком между атомами углерода) и троповой кислоты.

Алкалоид платифиллин выделен из крестовника плосколистного (Senecio platyphylloides), является производным гелиотридана.

Местное действие на глаз

Атропин, блокируя м₃ -холинорецепторы глаза, расслабляет круговую мышцу радужки и цилиарную (аккомодационную) мышцу. При применении атропина в глазных каплях возникает ряд эффектов:

Атропин в глазных каплях расширяет зрачки в течение 7-10 дней, вызывает паралич аккомодации длительностью 8-12 дней. При системном применении повышает внутриглазное давление у больных закрытоугольной глаукомой и людей с мелкой передней камерой.

В офтальмологии атропин применяют для лечения ирита (воспаления радужной оболочки), иридоциклита (сочетанного воспаления радужной оболочки и цилиарного тела) и подбора очков. При ирите и иридоциклите атропин вызывает:

При подборе очков атропин используют для выключения аккомодационной функции хрусталика и определения истинной рефракции глаза. При длительном применении атропин может вызывать боль в глазу, гиперемию, отек век и конъюнктивы.

Для осмотра глазного дна предпочитают лекарственные средства, вызывающие непродолжительный мидриаз, - м-холиноблокатор тропикамид, адреномиметик фенилэфрин. У людей, страдающих болезнью Альцгеймера, тропикамид расширяет зрачки сильнее, чем у здоровых лиц. Это обусловлено гиперчувствительностью м-холинорецепторов и может использоваться как диагностический тест.

Резорбтивное действие

Действие на центральные м-холинорецепторы. Атропин в терапевтических дозах активирует дыхательный центр и центр блуждающего нерва и мало влияет на другие отделы ЦНС. В токсических дозах вызывает беспокойство, раздражительность, дезориентацию, яркие, устрашающие зрительные галлюцинации, бред, клонико-тонические судороги. Центральные эффекты платифиллина ограничиваются умеренным угнетением сосудодвигательного центра.

Действие на периферические м-холинорецепторы. Эффекты атропина развиваются в определенной последовательности. В первую очередь нарушаются функции, в наибольшей степени зависимые от парасимпатической регуляции.

Атропин тормозит секреторную функцию потовых, слезных, слюнных, бронхиальных желез, вызывает мидриаз, паралич аккомодации (блокирует м₃ -холинорецепторы) и тахикардию (блокирует м₂ -холинорецепторы). Затем расслабляет гладкие мышцы бронхов, кишечника, мочевого пузыря и в последнюю очередь уменьшает секрецию муцина, пепсина и хлористоводородной кислоты в желудке (блокирует м₃ -холинорецепторы).

Атропин увеличивает ЧСС и потребность миокарда в кислороде, улучшает атриовентрикулярную проводимость. Тахикардия наиболее выражена при исходно высоком тонусе блуждающего нерва у взрослых (прирост на 35-40 сокращений в минуту). Атропин может не повышать ЧСС при низком парасимпатическом тонусе с частым пульсом у детей и стариков. Атропин незначительно увеличивает систолическое и мало влияет на диастолическое АД, ослабляет сосудорасширяющий эффект ацетилхолина вследствие блокады внесинаптических м₃ -холинорецепторов эндотелия.

Платифиллин слабее атропина влияет на функции сердца и экзокринных желез, но намного сильнее расслабляет гладкие мышцы, так как помимо м-холиноблокирующего действия обладает миотропным спазмолитическим эффектом.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

Синтетические м-холиноблокаторы имеют химическое строение четвертичных (метоциния йодид, ипратропия, тиотропия и умеклидиния бромиды, тровентол, троспия хлорид) и третичных (оксибутинин, пирензепин) аминов. Все эти средства плохо проникают через ГЭБ.

Метоциния йодид - диметиламиноэтиловый эфир бензиловой кислоты, сильнее атропина тормозит секреторную функцию желез и уменьшает тонус гладких мышц, но в меньшей степени способен вызывать тахикардию, расширять зрачки и ослаблять аккомодацию.

Ипратропия бромид - четвертичное производное тропина, при вдыхании в форме аэрозоля и раствора почти не всасывается в кровь со слизистой оболочки бронхов (90% дозы больные проглатывают). Вызывает селективный бронхолитический эффект, в отличие от атропина не нарушает мукоцилиарный клиренс.

Тиотропия бромид - четвертичное производное скопина, аналогично ипратропия бромиду не всасывается в кровь со слизистой оболочки бронхов. Применяют для ингаляций в форме порошка и раствора. Блокирует преимущественно м₁ -холинорецепторы интрамуральных парасимпатических ганглиев в бронхах и м₃ -холинорецепторы бронхиальных гладких мышц и желез. Препятствует пролиферации гладких мышц, ремоделированию и фиброзу бронхов за счет уменьшения экспрессии эндотелина-1 в фибробластах.

Умеклидиния бромид - четвертичное производное хинуклидина, применяют ингаляционного в форме порошка и раствора, длительно задерживается в бронхах и оказывает минимальное системное действие.

Тровентол - отечественный аналог ипратропия бромида в аэрозоле, оказывает сильное бронхолитическое действие.

Оксибутинин и троспия хлорид уменьшают давление в мочевом пузыре и частоту сокращений детрузора, повышают эластичность мочевого пузыря, сдерживают позывы на мочеиспускание. Принимают внутрь при гиперактивном типе нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, недержании мочи после урологических операций, ночном энурезе и недержании мочи у детей старше 5 лет.

Пирензепин - трициклическое соединение бензодиазепина (по структуре близок антидепрессанту имипрамину). Селективно блокирует м₁ -холино-рецепторы, нарушает проведение потенциалов действия в интрамуральных парасимпатических ганглиях и выделение гистамина энтерохромаффиноподобными клетками слизистой оболочки желудка. Уменьшает секрецию хлористоводородной кислоты, не подавляет продукцию нейтральной слизи; оказывает гастропротективное действие, так как тормозит протеолитические процессы в эпителии, улучшает кровоснабжение и регенерацию слизистой оболочки желудка. Пирензепин принимают внутрь при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

ПРИМЕНЕНИЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ Применение в анестезиологии

При наркозе атропин тонизирует дыхательный центр, оказывает противо-рвотное действие, препятствует брадикардии и остановке сердца, подавляет секрецию слюны, бронхиальной и ларингеальной слизи, уменьшает риск развития бронхоспазма и рефлекторного ларингоспазма.

В современной анестезиологии м-холиноблокаторы назначают не часто, так как новые наркозные средства не повышают секреторную функцию желез и редко вызывают остановку сердца. Рекомендуется внутримышечное введение атропина перед оперативным вмешательством у детей младшего возраста, при операциях на ротовой полости, если выражено слюноотделение, при проведении фибробронхоскопии для уменьшения секреции бронхиальной слизи. Атропин вливают в вену для профилактики остановки сердца после введения деполяризующего миорелаксанта суксаметония йодида, при инструментальном раздражении рефлексогенных зон, а также во время наркоза галотаном. Следует учитывать, что атропин может вызывать значительную тахикардию и тахиаритмию. Метоциния йодид принимают внутрь перед операцией, чтобы уменьшить секрецию слюны и бронхиальной слизи.

Аритмии

Атропин применяют при синусовой брадикардии и атриовентрикулярной блокаде. При назначении атропина больным инфарктом миокарда требуется особая осторожность из-за опасности возникновения тахикардии и повышения кислородного запроса миокарда.

Хроническая обструктивная болезнь легких

Патогенез хронической обструктивной болезни легких в значительной степени обусловлен повышением тонуса блуждающего нерва, поэтому м-холиноблокаторы более эффективны при этом заболевании, чем при бронхиальной астме. Применяют ингаляционно тровентол, ипратропия, тиотропия и умеклидиния бромиды. Бронхолитический эффект ипратропия бромида и тровентола развивается через 30 мин после ингаляции и продолжается 6 ч, тиотропия бромид расширяет бронхи медленнее (максимальный эффект наступает спустя 1,5-2 ч после ингаляции), но действуют более длительно (в течение 24 ч). Умеклидиния бромид расширяет бронхи спустя 15 мин в течение 24 ч.

Спазм гладкой мускулатуры

М-холиноблокаторы расслабляют гладкие мышцы при почечной колике, пилороспазме и спастической непроходимости кишечника, но мало влияют на тонус желчевыводящих путей при печеночной колике. При спастических состояниях применяют платифиллин, метоциния йодид или атропин с одновременным введением опиоидных анальгетиков. Экстракт красавки входит в состав таблеток бесалол*, применяемых при кишечных расстройствах.

М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме, тахиаритмии, атонии кишечника, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, сопровождающейся нарушением мочеиспускания. Атропин не применяют также при хронической сердечной недостаточности, ИБС, митральном стенозе, рефлюксэзофагите.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ

Летальная доза атропина для взрослых составляет 100 мг, для детей - 10 мг (2-3 ягоды красавки). Интоксикация возникает при случайном употреблении растений семейства пасленовых, передозировке атропина, в том числе при местном применении в глазных каплях.

В клинической картине отравления различают стадии возбуждения и угнетения. В стадии возбуждения возникают:

Температура тела у пострадавших повышена (у детей до 42 °С) из-за нарушения теплоотдачи испарением пота. Компенсаторно расширяются сосуды кожи, что увеличивает радиацию тепла. Кожа лица, шеи, груди гиперемирована, покрыта сыпью. ЧСС достигает 160-190 в минуту ("скачущий пульс"), характерны желудочковые экстрасистолы, ишемия миокарда, умеренная артериальная гипертензия.

Для стадии угнетения характерны амнезия, кома, паралич дыхательного центра, сосудистый коллапс на фоне продолжающейся блокады периферических м-холинорецепторов. У детей отравление начинается сразу со стадии угнетения. Осложнения интоксикации - ателектаз, пневмония, токсический полиневрит, энцефалит, глубокие расстройства интеллекта и памяти.

Принципы лечения отравления атропином

Ганглиоблокаторы препятствуют действию ацетилхолина на нейрональные н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового слоя надпочечников и каротидной ветви языкоглоточного нерва, но не влияют на эволюционно более древние н-холинорецепторы скелетной мускулатуры.

Наиболее активные ганглиоблокаторы - четвертичные симметричные бисаммонийные соединения с расстоянием между катионными головками 0,6- 0,7 нм, или 5-6 атомов углерода. Они блокируют анионные центры двух соседних н-холинорецепторов или два анионных центра одного холинорецептора (один из этих центров не взаимодействует с ацетилхолином).

Ганглиоблокаторы вызывают фармакологическую денервацию внутренних органов, так как одновременно блокируют симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы. Эффекты зависят от преобладающего вегетативного влияния на функции соответствующего органа (табл. 18-1).

Механизм гипотензивного действия ганглиоблокаторов обусловлен блокадой н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Ганглиоблокаторы расширяют артерии и вены и вызывают выраженную ортостатическую гипотензию, расслабляют прекапиллярные сфинктеры, улучшают кровообращение и микроциркуляцию в органах. Уменьшают преднагрузку (расширяют вены) и постнагрузку (расширяют артерии) на сердце. После инъекции ганглиоблокаторов больные должны 2-2,5 ч лежать во избежание ортостатического коллапса.

Ганглиоблокаторы вызывают умеренную тахикардию в результате блокады парасимпатических сплетений в сердце. Тахикардия является также рефлекторной реакцией на артериальную гипотензию и уменьшение венозного возврата крови, компенсирует гипотензивный эффект.

Ганглиоблокаторы, нарушая передачу потенциалов действия в парасимпатических ганглиях, расслабляют гладкие мышцы бронхов, кишечника, желче-и мочевыводящих путей, тормозят секреторную функцию потовых, слезных, слюнных, бронхиальных желез, уменьшают секрецию желудочного сока и сока поджелудочной железы. Улучшают регенерацию слизистой оболочки желудка.

Ганглиоблокаторы редко применяют в клинической практике из-за недостаточно селективного действия. При артериальной гипертензии предпочитают антигипертензивные средства с селективным влиянием на регуляцию АД. Сохранил значение азаметония бромид. Его вливают внутривенно при гипертоническом кризе, отеке легких и для управляемой гипотензии при операциях на сосудах и органах с богатым кровоснабжением. После введения азаметония бромида оперируемую область приподнимают. Кровь вследствие ортостатических явлений скапливается в нижележащих областях, а ее поступление в сосуды операционного поля уменьшается. Кровопотеря становится меньше. Азаметония бромид вводят также внутримышечно при облитерирующих заболеваниях периферических артерий.

Миорелаксанты взаимодействуют с н-холинорецепторами скелетных мышц и вызывают обратимый паралич скелетной мускулатуры. Их применяют в анестезиологии, хирургии, травматологии. Введение миорелаксантов позволяет выполнить хирургическую операцию без глубокой анестезии, опасной из-за нарушений деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Антидеполяризующие миорелаксанты имеют историческое название - "кура-реподобные средства".

Кураре - стрельный яд индейцев Ориноко и Амазонки, смесь соков и экстрактов деревьев Strychnos toxifera (токсиферины) и Chondrodendron tomentosum с добавлением яда змей. Действующее вещество кураре - алкалоид D-тубо-курарин .

Приготовлением кураре занимались колдуны, и этот процесс был веками овеян тайной. В конце XVI в. кураре был доставлен из Америки в Европу. После исследований немецкого путешественника и естествоиспытателя Александра Гумбольдта (1805) начался поиск растений - продуцентов кураре.

Механизм действия кураре был установлен в опытах Клода Бернара (1851) и Евгения Венцеславовича Пеликана (1857). Один из основоположников экспериментальной фармакологии К. Бернар провел несколько экспериментов, демонстрирующих принцип действия кураре.

В XX в. идея К. Бернара была подтверждена с помощью методов флюоресцентной и электронной микроскопии, микроэлектродной регистрации, локальной фиксации одиночных потенциалов ионных каналов.

Применение миорелаксантов в анестезиологии началось в 1942 г., когда в Монреальском гомеопатическом госпитале анестезиологи Гарольд Гриффит и Джордж Джонсон использовали тубокурарина хлорид для потенцированного наркоза. Первый деполяризующий миорелаксант кратковременного действия - суксаметония йодид - был применен в 1949 г. Безопасное применение миорелаксантов стало возможным только после усовершенствования техники ИВЛ.

Миорелаксанты имеют строение четвертичных симметричных бисаммонийных соединений. По механизму действия их разделяют на две группы: антидеполяризующие и деполяризующие миорелаксанты.

АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ

Антидеполяризующие миорелаксанты (пахикураре) имеют жесткие молекулы с расстоянием между четвертичными атомами азота 1,0±0,1 нм. В состав молекул входят гидрофобные ароматические и гетероциклические радикалы (миорелаксанты являются производными бензилизохинолина или аммониевыми стероидами).

Механизм действия антидеполяризующих миорелаксантов - конкурентный антагонизм с ацетилхолином за связь с н-холинорецепторами скелетной мускулатуры. Миорелаксанты блокируют анионный центр рецепторов, а также образуют вандерваальсовы связи с участками рецептора, окружающими анионный центр. При блокаде н-холинорецепторов уменьшается частота открытия каналов для Na+, K+, Ca² +, но не изменяются проводимость одиночного канала и длительность его открытия. Миорелаксанты стабилизируют потенциал покоя в концевой пластинке и вызывают сначала мышечную слабость, затем вялый паралич мышц. В больших концентрациях прямо нарушают проводимость открытых ионных каналов.

Сведения о миорелаксантах приведены в табл. 19-1.

При введении антидеполяризующих миорелаксантов мышцы парализуются в определенной последовательности. Сначала расслабляются глазодвигательные мышцы, мышцы среднего уха, гортани, мимические и жевательные мышцы, мышцы пальцев рук и ног, затем - мышцы шеи, конечностей, туловища, в последнюю очередь - межреберные мышцы и диафрагма. Тонус мышц восстанавливается в обратном порядке.

Миорелаксанты не проникают в ЦНС. В 1947 г. американский анестезиолог Скотт Смит испытал на себе действие тубокурарина хлорида в дозе, превышающей в 2,5 раза терапевтическую дозу (дыхание поддерживалось с помощью ИВЛ). После введения миорелаксанта у испытуемого не регистрировались отклонения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), не развилась аналгезия, не нарушились сознание, память, чувствительность, зрение, слух.

Синергисты антидеполяризующих миорелаксантов - средства для наркоза и лекарственные средства, объединенные названием "центральные миорелаксанты". К ним относятся седативные анксиолитики диазепам, феназепам*, агонист ГАМК_В -рецепторов баклофен, центральный н-холиноблокатор толперизон. Эти лекарственные средства угнетают базальные ганглии, гиппокамп, спинной мозг (см. главу 28).

Миопаралитическое действие потенцируют также средства, препятствующие кальцийзависимому выделению ацетилхолина из нервных окончаний: антибиотики группы аминогликозидов, тетрациклин, линкомицин, полимиксин В, магния сульфат, местные анестетики, блокаторы кальциевых каналов.

Антагонистами антидеполяризующих миорелаксантов являются обратимые ингибиторы холинэстеразы с никотиноподобным действием: неостигмина метилсульфат и галантамин. Они вызывают в нервно-мышечных синапсах накопление ацетилхолина, который вытесняет антидеполяризующие миоре-лаксанты из связи с н-холинорецепторами. Декураризацию проводят, когда объем вентиляции легких достигает 20-30% нормы. Действие большинства деблокирующих средств короче, чем миорелаксантов. Это создает опасность рекураризации с возвратом паралича дыхательной мускулатуры.

Сугаммадекс инактивирует аммониевый стероид средней продолжительности действия рокурония бромид. Сугаммадекс представляет собой модифицированный олигосахарид - γ-циклодекстрин. Состоит из 8 молекул глюкозы, объединенных в кольцеобразную структуру. При внутривенном введении су-гаммадекс инкапсулирует рокуроний в липофильной полости и препятствует его взаимодействию с н-холинорецепторами. Действие сугаммадекса не изменяется на фоне наркоза. Он не влияет на гемодинамику, не вызывает послеоперационной тошноты и рвоты.

ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ

Представитель деполяризующих миорелаксантов (лептокураре) - суксаметония йодид (см. табл. 19-1). Этот четвертичный амин имеет линейную структуру двух соединенных молекул ацетилхолина (дихолиновый эфир янтарной кислоты) с расстоянием между атомами четвертичного азота 1,45 нм. Суксаме-тоний не образует гидрофобных связей с н-холинорецепторами, фиксируется мышечными волокнами в количестве, в 20 раз большем, чем антидеполяризующие миорелаксанты.

Суксаметоний активирует н-холинорецепторы и вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки скелетных мышц. Это препятствует проведению потенциалов действия. В первый момент после введения суксаметония возникает фасцикуляция мышц грудной клетки и живота, затем развивается вялый паралич.

Во время деполяризации мышцы теряют ионы калия, что может становиться причиной мышечной слабости и значительной гиперкалиемии. Гиперка-лиемия угрожает остановкой сердца, особенно у больных ХСН, получающих сердечный гликозид дигоксин и мочегонные средства, а также при ожогах, травмах, рабдомиолизе, повреждении спинного мозга.

Фасцикуляция создает опасность микротравм. Через 10-12 ч после введения суксаметония появляется боль в мышцах. Этот нежелательный эффект предупреждают введением перед операцией седативного анксиолитика диазе-пама или антипсихотического средства дроперидола.

Паралич мускулатуры под влиянием суксаметония прогрессирует в следующем порядке: сначала парализуются мышцы шеи, рук, ног, туловища, затем - межреберные мышцы и диафрагма. Полностью не парализуется мимическая и жевательная мускулатура.

Синергистами суксаметония являются ингибиторы холинэстеразы. Антагонистов для декураризации не существует.

В денервированной мышце суксаметоний, активируя н-холинорецепторы, вызывает сокращение. Этот эффект устраняют антидеполяризующие миорелаксанты. Отличия нервно-мышечного блока, вызываемого антидеполяризующими и деполяризующими миорелаксантами, приведены в табл. 19-2.

ПРИМЕНЕНИЕ МИОРЕЛАКСАНТОВ

Миорелаксанты вводят внутривенно:

Суксаметония йодид также вводят внутривенно и внутримышечно при столбняке, тяжелых судорожных припадках, перед электросудорожной терапией.

Для характеристики безопасности миорелаксантов введено понятие широты миопаралитического действия. Это диапазон доз, вызывающих эффекты от минимального (паралич мышц шеи и невозможность удерживать голову) до максимального (паралич дыхательных мышц). Для тубокурарина хлорида широта миопаралитического действия составляет всего 1:1,7, для суксаметония - 1:1000.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ МИОРЕЛАКСАНТОВ

Антидеполяризующие миорелаксанты (преимущественно атракурия и цис-атракурия безилаты) вызывают выделение из тучных клеток гистамина, что может сопровождаться бронхоспазмом, бронхореей, повышенным слюнотечением и снижением АД.

Особенно опасные побочные эффекты возникают при введении деполяризующего миорелаксанта суксаметония йодида. Суксаметоний, проявляя свойства ганглиостимулятора, повышает АД, вызывает тахикардию или брадикардию. Он вызывает также спазм глазодвигательных мышц и сдавление глаза (противопоказан при операциях в офтальмологии и при травмах глаза).

Миопаралитический эффект суксаметония йодида у некоторых больных удлиняется до 3-5 ч. Причины пролонгированного действия - дефект бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы) или двойной блок. Недостаточная функция бутирилхолинэстеразы, гидролизующей суксаметоний, обусловлена генетической аномалией и появлением атипичного фермента. Гидролиз сукса-метония ускоряют переливанием донорской крови с нормальной активностью фермента. При двойном блоке мышцы расслабляются повторно вследствие десенситизации н-холинорецепторов. Во второй фазе блока применяют ингибиторы холинэстеразы, хотя их антагонистический эффект выражен слабо.

Большую опасность представляет злокачественная гипертермия. Она развивается при введении суксаметония йодида на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминантной аномалией скелетных мышц. Частота злокачественной гипертермии у взрослых составляет 1 случай на 50 000 наркозов, у детей - 1 на 3 000-15 000.

Патогенез злокачественной гипертермии обусловлен мутацией (более 20 вариантов) гена, кодирующего рианодиновый рецептор первого типа (RyR₁ ). Этот рецептор образует домен в потенциалзависимых кальциевых каналах L-типа на внутренней стороне сарколеммы и в саркоплазматическом ретикулуме. При нарушении функции рецептора суксаметоний и ингаляционные наркозные средства группы газообразующих жидкостей прочно связываются с кальциевыми каналами и значительно удлиняют их открытое состояние. Ионы кальция в большом количестве поступают в саркоплазму и вызывают контрактуру скелетных мышц. Энергия не расходуется на мышечное сокращение, а выделяется в виде тепла. В избытке образуются лактат и углекислота.

Клинические симптомы злокачественной гипертермии:

При злокачественной гипертермии необходимо проводить гипервентиляцию кислородом, купировать аритмию, ликвидировать ацидоз (натрия гидрокарбонат), гиперкалиемию [инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный) в растворе глюкозы*], увеличивать диурез (магнитол , фуросемид). Для охлаждения используют пузыри со льдом, лаваж желудка, мочевого пузыря и даже перитонеального пространства (если вскрыта брюшная полость) ледяным физиологическим раствором, вводят внутривенно несколько литров охлажденного до 4 °С изотонического раствора натрия хлорида. Охлаждение прекращают при достижении температуры тела 38 °С.

Для диагностики предрасположенности к злокачественной гипертермии применяют методы фармакогенетики и галотан-кофеиновый тест in vitro ^[11].

Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказаны при миастении. Применение миорелаксантов у людей с начальными, стертыми формами миастении сопровождается длительной остановкой дыхания. Сукса-метония йодид противопоказан при нетравматическом рабдомиолизе, травмах глаз, операциях в офтальмологии, повреждении спинного мозга с параили тетраплегией, детям до 9 лет.

БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ТИПА А

Ботулинический токсин типа А вырабатывает анаэробная бактерия Clostridium botulinum. Он является своеобразным миорелаксантом, так как при введении в поперечнополосатые мышцы вызывает локальный вялый паралич. Можно подобрать такую дозу ботулинического токсина типа А, в которой он расслабляет мышцы, уменьшает или полностью прекращает их патологическую активность, но существенно не влияет на выполнение активных движений.

Ботулинический токсин типа А представляет собой полипептид с молекулярной массой 150 кДа, состоит из тяжелой (100 кДа) и легкой (50 кДа) цепей, связанных дисульфидными мостиками. В нейронах дисульфидные связи разрываются с разделением цепей.

Ботулинический токсин типа А нарушает выделение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. Тяжелая цепь обеспечивает поступление токсина в аксо-плазму окончания двигательного нерва. Легкая цепь вызывает лизис белков в месте контакта синаптических везикул с пресинаптической мембраной.

При введении ботулинического токсина типа А компенсаторно ускоряются рост терминалей аксона и формирование новых синапсов вблизи блокированного синапса (спрутинг). Зона иннервации концевой пластинки нервно-мышечного синапса расширяется уже в первые сутки после инъекции. После того как выделение ацетилхолина возобновляется, спрутинг подвергается постепенному регрессу.

Выделение трофических факторов, депонированных совместно с ацетилхолином, не нарушается, поэтому даже при повторных инъекциях ботулинического токсина типа А не развивается полная атрофия поперечнополосатых мышц.

Ботулинический токсин типа А уменьшает возбудимость α-мотонейронов спинного мозга и двигательных центров головного мозга. В ЦНС он проникает путем ретроградного аксонального транспорта после захвата через пресинаптическую мембрану нервно-мышечных синапсов.

Анальгетическое действие ботулинического токсина типа А обусловлено меньшим сдавлением сосудов и афферентных волокон А и С в расслабленных мышцах и уменьшением гипервозбудимости ноцицептивных нейронов в спинальных ганглиях, задних рогах спинного мозга, ядре и ганглиях тройничного нерва. В головном и спинном мозге ботулинический токсин типа А тормозит выделение медиаторов боли - глутаминовой кислоты, кальцитонин-генсвязанного пептида, субстанции Р, повышает выделение энкефалинов и β-эндорфина.

Для медицинских целей ботулинический токсин типа А получают методом культивирования Clostridium botulinum с последующими ферментацией, очисткой, кристаллизацией и лиофилизацией. В состав препаратов ботулинического токсина типа А входит гемагглютинин. Он предохраняет токсин от протеолиза и уменьшает проникновение в окружающие ткани. Активность ботулинического токсина типа А оценивают методом биологической стандартизации.

Лиофилизированный ботулинический токсин типа А растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида и вводят внутримышечно. Дозу выбирают в зависимости от объема и массы поврежденных мышц и желаемой степени их расслабления. Точность введения в глубокие или мелкие мышцы контролируют методом электромиографии.

Ботулинический токсин типа А применяют при спастических заболеваниях поперечнополосатых мышц, таких как:

Ботулинический токсин типа А улучшает приживление кожно-мышечных лоскутов при реконструктивных операциях на лице и голове, эффективен при первичном локальном гипергидрозе (потовые железы получают холинергическую иннервацию). В косметологии его вводят для разглаживания гиперкинетических мимических складок (морщин) лица и шеи и профилактики появления грубых рубцов после операций и ранений лица. Действие ботулинического токсина типа А сохраняется на протяжении 2-6 мес.

Отсутствие лечебного эффекта ботулинического токсина типа А обусловлено инактивацией антителами (IgG) как к самому токсину, так и к гемагглютинину.

Побочные эффекты имеют местный характер и проявляются избыточным расслаблением мышц, расположенных близко к месту инъекции, а также кожными изменениями и болью. Они проходят в течение нескольких дней. Больные субъективно могут ощущать общую слабость. Не исключена опасность аллергических реакций.

Ботулинический токсин типа А противопоказан при миастении, боковом амиотрофическом склерозе (БАС), лечении антибиотиками группы амино-гликозидов, беременности. Грудное вскармливание необходимо прекратить на 2 сут после инъекции.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

Наркоз (от греч. narkosis - делать оцепенелым, усыплять) - вызванное наркозными средствами бесчувственное, бессознательное состояние, которое сопровождается утратой рефлексов и снижением тонуса скелетных мышц, но при этом функции дыхательного, сосудодвигательного центров и работа сердца сохраняются на уровне, достаточном для продления жизни.

До открытия наркоза больных оперировали только по неотложным показаниям - ампутировали конечность при открытом переломе, дренировали абсцесс. Для обезболивания использовали этанол, продукты индийской конопли, опий. Хирургическое вмешательство часто заканчивалось болевым шоком и гибелью пациента. Введение наркоза в хирургическую практику в 40-е годы XIX в. было связано с возрождением идей гуманизма и стало революционным событием в медицине.

Наркозные средства вводят ингаляционно, внутривенно, внутримышечно, внутрикостно. Ингаляционные наркозные средства должны удовлетворять ряду требований:

Применение в современной анестезиологии средств ультракороткого действия для внутривенного введения, сильных опиоидных анальгетиков и мио-релаксантов уменьшает актуальность первых трех требований. Принципиальное значение сохраняет только безопасность наркозных средств.

Активность ингаляционных наркозных средств оценивают по минимальной альвеолярной концентрации (МАК): в этой концентрации ингаляционное наркозное средство подавляет двигательные реакции в ответ на хирургическое воздействие (разрез кожи) у половины больных.

Впервые ингаляционный наркоз был проведен в США 10 декабря 1844 г. Накануне зубной врач из г. Хартфорда (Коннектикут) Хорас Уэллс присутствовал на представлении, которое давал заезжий артист и недоучившийся врач Гарднер Квин-си Колтон. Среди трюков, продемонстрированных Колтоном, было вдыхание ди-нитрогена оксида (азота закиси*, веселящего газа). Ученик местного аптекаря после такой ингаляции пришел в сильное возбуждение, бегал по залу и поранил ногу.

Уэллс обратил внимание на нечувствительность пострадавшего к боли. На следующий день Уэллс удалил зуб у пациента под наркозом динитрогена оксидом, в роли анестезиолога выступил Колтон. В январе 1845 г. Уэллс продемонстрировал газовый наркоз в Массачусетском главном госпитале (Massachusetts General Hospital) в Бостоне. Демонстрация прошла неудачно: больной проснулся и кричал от сильной боли. Уэллс подвергся несправедливым насмешкам врачей. Последовавшее вскоре успешное применение для наркоза диэтилового эфира привело к временному забвению динитрогена оксида как наркозного средства. В 1880 г. в России врач Станислав Сигизмунд Кликович впервые применил динитрогена оксид для обезболивания родов.

В 1842 г. хирург Кроуфорд Лонг из г. Джефферсона (Джорджия) безболезненно удалил опухоль на шее под эфирным наркозом. Однако консервативно настроенная медицинская общественность юга США признала диэтиловый эфир очень токсичным веществом, его применение для наркоза было строго запрещено. Открытие Лонга забыли, так как он не опубликовал результатов своих наблюдений.

Повторно эфирный наркоз был открыт в Гарвардском университете в Бостоне. Студент второго курса медицинского факультета Уильям Мортон работал дантистом, чтобы получить средства на обучение и жизнь. По предложению профессора химии Чарлза Джексона он исследовал наркозный эффект диэтилового эфира на кошках, собаках и после серии успешных экспериментов - на добровольцах, которым безболезненно удалял зубы. 16 октября 1846 г. состоялась публичная демонстрация эфирного наркоза в хирургической клинике Массачусетского главного госпиталя. Оперировал известный хирург Джон Уоррен. Как вспоминают врачи, присутствовавшие на операции, Мортон долго не появлялся. Уоррен был очень раздражен. Мортон объяснил опоздание необходимостью усовершенствовать аппарат для наркоза. Уоррен указал Мортону на лежащего на операционном столе больного Гилберта Эббота и произнес: "Ну что же, сэр, ваш пациент готов". Мортон, окруженный враждебно настроенной публикой, спокойно начал наркотизацию. Через несколько минут у больного развился наркоз. Тогда Мортон уступил место хирургу со словами: "Доктор Уоррен, ваш пациент готов". Операция удаления опухоли шеи прошла безболезненно и без осложнений. После ее окончания Уоррен обратился к присутствовавшим на операции: "Джентльмены, это не обман". Приятель У. Морто-на, Генри Бигелоу, 18 октября опубликовал в "Бостонском медицинском и хирургическом журнале" статью об успешном применении диэтилового эфира для наркоза, а 9 ноября выступил с докладом об эфирном наркозе.

Диэтиловый эфир легко получать в чистом виде. Он воспламеняется, быстро испаряется при температуре тела (34-35 °С), обладает достаточной для целей хирургии силой наркозного эффекта, не вытесняет кислород из вдыхаемой смеси, несущественно нарушает функции печени и почек. В настоящее время эфирный наркоз утратил популярность, поскольку диэтиловый эфир раздражает и охлаждает дыхательные пути, может вызывать опасные для жизни рефлексы.

Как только эфирный наркоз был признан великим открытием, началась двадцатилетняя борьба за приоритет между Уэллсом, Лонгом, Мортоном, Уорреном и Джексоном. Эта тяжба привела к трагическим последствиям для ее участников. Уэллс в возрасте 39 лет покончил жизнь самоубийством, Джексон сошел с ума, а Мортон в 49 лет умер в полной нищете на улице Нью-Йорка, куда он приехал доказывать свои права на звание и доходы создателя наркоза. В Бостоне Мортону поставлен памятник со словами: "Уильям Мортон, изобретатель и первооткрыватель анестезирующих ингаляций. До него во все времена хирургия была мучением. Он победил боль. Благодаря ему наука получила оружие против боли".

Хлороформ впервые применил в 1847 г. шотландский врач Джеймс Симпсон для обезболивания родов. В 50-е годы XIX в. хлороформ стал очень популярен, так как он не воспламеняется и обладает более приятным, чем у эфира, запахом, хотя в большей степени нарушает функции сердечно-сосудистой системы и повреждает печень. В 1847 г. в медицинскую практику был введен этилхлорид. В XX в. появились современные ингаляционные наркозные средства: в 1956 г. - галотан, в 1980-е годы - изофлуран и севофлуран.

В России 7 февраля 1847 г. операцию мастэктомии под эфирным наркозом впервые выполнил директор Факультетской хирургической клиники Московского университета Федор Иванович Иноземцев.

Главным российским сторонником "этеризации" при хирургических операциях стал директор Госпитальной хирургической клиники Санкт-Петербургской медико-хирургической академии Николай Иванович Пирогов (1810-1881). Он впервые сконструировал наркозную маску (похожую на современную) и применил диэтило-вый эфир для наркоза в военно-полевых условиях. В конце лета 1847 г., во время русско-турецкой войны, на передовых позициях при осаде аула Салты (на юге Дагестана) Н.И. Пирогов с двумя помощниками провел без осложнений 100 эфирных наркозов. Н.И. Пирогов оперировал под эфирным наркозом не только русских солдат, но и горцев. Горцам Пирогов говорил, что они во время наркоза попадут в рай и встретятся с гурией.

Великий русский хирург писал: "Россия, опередив Европу нашими действиями при осаде Салтов, показывает всему просвещенному миру не только возможность в приложении, но неоспоримо благодетельное действие эфирирования над ранеными на поле самой битвы. Мы надеемся, что отныне эфирный прибор, так же как и хирургический нож, будут составлять необходимую принадлежность каждого врача во время его действий на бранном поле".

Совместно с физиологом Алексеем Матвеевичем Филомафитским Н.И. Пирогов изучил действие диэтилового эфира в экспериментах на собаках. Они установили, что эфир в первую очередь угнетает головной мозг, показали целесообразность ингаляции диэтилового эфира в комбинации с кислородом. Спустя три недели после сообщения Симпсона Н.И. Пирогов применил для наркоза хлороформ в сухопутном госпитале Санкт-Петербурга. Заслуги Н.И. Пирогова признаны во всем мире. В декабре 1847 г. во все врачебные управы была разослана инструкция Медицинского департамента Министерства внутренних дел о "мерах касательно эфирирования для надлежащего исполнения".

Способность ксенона вызвать наркоз была открыта в связи с практикой глубоководных погружений и развитием гипербарической физиологии. Впервые ксенон для масочного мононаркоза у двух пациентов применили американские врачи С. Каллен и Е. Гросс в 1951 г. Одному из больных был 81 год, но он без изменений ЧСС и АД перенес операцию удаления яичек. В России первую попытку комбинированного эндотрахеального наркоза ксеноном предприняли в 1962 г. Л.Н. Буачидзе и В.Н. Смольников. Длительное время ксенон в анестезиологии не применяли из-за его высокой стоимости. Только в 2000-е годы, когда была усовершенствована технология производства инертных газов и накоплены большие запасы ксенона, он получил широкое распространение в клинической практике анестезиологов.

Термин "наркоз" предложил американский хирург и поэт Оливер Венделл Холмс ^[12]. На вопрос, кто из открывателей эфирного наркоза заслуживает приоритета, Холмс ответил игрой слов: "E(i)ther", что переводится в зависимости от написания как "эфир" или "каждый".

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ИНГАЛЯЦИОННЫХ НАРКОЗНЫХ СРЕДСТВ. СТАДИИ НАРКОЗА

Ингаляционный наркоз вызывают вещества различного химического строения: одноатомные инертные газы (ксенон), простые неорганические (динитрогена оксид) и органические (хлороформ) соединения, сложные органические молекулы (галоалканы, эфир диэтиловый).

Первые объяснения механизма наркоза базировались на физико-химических свойствах наркозных средств. Одна из первых теорий объясняла анестезирующую активность ингаляционных наркозных средств их растворимостью в липидах мембран нервной ткани (Г. Мейер, 1899-1901; Э. Овертон, 1901). В дальнейшем было установлено, что наркозные средства сильнее подавляют синаптическую передачу, чем проведение потенциалов действия по аксонам.

Николай Евгеньевич Введенский полагал, что наркозные средства действуют на нервную систему как сильные раздражители, вызывают парабиоз нервных клеток и уменьшают лабильность отдельных нейронов и ЦНС в целом (1903). Иван Петрович Павлов называл наркоз функциональной асинапсией (1921).

По современным данным, наркозные средства изменяют физико-химические свойства белков и липидов мембран нейронов, нарушают функции ионных каналов, циторецепторов, транспортеров и мембраносвязанных ферментов. Наркозные средства встраиваются в белковые субъединицы ионных каналов, управляемых циторецепторами. В ЦНС они активируют ГАМК_А -рецепторы и рецепторы глицина, открывающие хлорные каналы, блокируют н-холинорецепторы и NMDA-рецепторы (NMDA - N-метил-Б-аспартат), ассоциированные с натриевыми, калиевыми и кальциевыми каналами. При наркозе в нейронах уменьшается входящий ток ионов натрия и кальция, сохраняется выход менее гидратированных ионов калия, возрастают частота и продолжительность открытия хлорных каналов. Развивается гиперполяризация мембран нейронов. Наркозные средства ограничивают подвижность Са²⁺ в мембране и тормозят кальцийзависимое выделение возбуждающих нейроме-диаторов; взаимодействуют с регуляторами экзоцитоза синаптических везикул (синаптобревином, синтаксином, белком SNAP-25).

Анальгетический эффект наркозных средств обусловлен активацией рецепторов глицина, блокадой н-холинорецепторов и NMDA-рецепторов; угнетение сознания связывают с активацией ГАМК_А -рецепторов.

К действию наркозных средств наиболее чувствительны полисинаптические системы ЦНС: кора больших полушарий, гиппокамп, таламус, ретикулярная формация, спинной мозг. К наркозу более устойчивы дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.

Стадии наркоза развиваются последовательно, так как структуры ЦНС неодинаково реагируют на действие наркозных средств. Классические четыре стадии наркоза можно проследить на примере эфирного наркоза.

При осложненном наркозе возможна агональная стадия. В этой стадии дыхание становится поверхностным, прогрессирует гипоксия, кровь приобретает темный цвет, зрачки максимально расширяются, на свет не реагируют; АД быстро падает, венозное давление повышается, развивается тахикардия, ослабляются сердечные сокращения. Если срочно не прекратить наркоз и не оказать неотложную помощь, наступает смерть от паралича дыхательного центра.

Для ингаляционного наркоза применяют летучие жидкости и газы.

ЖИДКИЕ (ГАЗООБРАЗУЮЩИЕ) НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА

Жидкие (газообразующие) наркозные средства (галотан, изофлуран, сево-флуран) являются галогензамещенными производными алифатического ряда. Галогены усиливают наркозное действие. Галоалканы не воспламеняются, невзрывоопасны, имеют высокую температуру испарения (у галотана - 49- 51 °C).

Галогенсодержащие анестетики вызывают наркоз, в 4-5 раз более глубокий, чем эфирный наркоз. Стадии аналгезии и возбуждения выражены слабо. Хирургический наркоз начинается через 3-7 мин после начала ингаляции. Миорелаксация значительная вследствие угнетения двигательных центров ЦНС и блокады н-холинорецепторов скелетных мышц. Пробуждение наступает быстро, хотя у 10-15% пациентов после наркоза галотаном возможны нарушения умственной деятельности, тремор, тошнота, рвота. Севофлуран у детей может вызывать посленаркозное возбуждение.

Средства для ингаляционного наркоза и их свойства перечислены в табл. 20-1, 20-2.

*У людей в возрасте 30-55 лет при 37 °С и 760 мм рт.ст.

**МАК динитрогена оксида превышает 100%, поэтому его вводят под повышенным давлением.

Примечание: МАК - минимальная альвеолярная концентрация.

Галотан в стадии хирургического наркоза угнетает дыхательный центр. Он снижает чувствительность дыхательного центра к углекислому газу и ионам водорода, блокирует н-холинорецепторы каротидной ветви языкоглоточного нерва. Нарушению дыхания способствует значительное расслабление дыхательных мышц. При галотановом наркозе давление CO₂ в крови возрастает с 40 до 50 мм рт.ст., ухудшаются газообмен в легких и связывание кислорода с гемоглобином, возможно развитие гипоксии.

Галотан вызывает брадикардию, так как повышает тонус центра блуждающего нерва и прямо тормозит автоматизм синусного узла. Ослабляет сердечные сокращения и уменьшает сердечный выброс на 20-50%. Механизм кардиодепрессивного эффекта - нарушение входа Ca² + в кардиомиоциты. Остановку сердца предупреждают введением атропина. Галотан сенсибилизирует β-адренорецепторы сердца к действию катехоламинов, поэтому при гало-тановом наркозе возможна аритмия. Для ее купирования внутривенно вливают β-адреноблокаторы - пропранолол, метопролол.

Галотан вызывает выраженную артериальную гипотензию несколькими механизмами:

Снижение АД при галотановом наркозе можно рассматривать как управляемую гипотензию, однако существует опасность сосудистого коллапса у больных с кровопотерей, усиливается кровоточивость при операциях на органах с богатым кровоснабжением. Для купирования коллапса вводят в вену селективный α-адреномиметик фенилэфрин . Средства с β-адреномиметическим действием норэпинефрин и эпинефрин провоцируют аритмию.

Среди побочных эффектов галотана - повышение внутричерепного давления, недостаточное потребление кислорода головным мозгом, несмотря на сохраненную доставку с кровью кислорода и субстратов окисления. При галотановом наркозе ухудшается почечный кровоток и замедляется клубочковая фильтрация. У пожилых людей возможны задержка воды, гипонатриемия, уменьшается осмотическое давление плазмы. Галотан расслабляет матку, поэтому его используют в хирургической акушерской практике только в тех случаях, когда показана релаксация матки, например для манипуляций на плоде в прена-тальном периоде. Длительный контакт с галотаном беременных - медицинских работников операционного блока может нарушать вынашивание беременности.

Галотан обладает гепатотоксичностью. В печени он преобразуется в свободные радикалы - инициаторы перекисного окисления липидов, а также образует метаболиты (трифторацетат), способные устанавливать ковалентные связи с белками. К поврежденным белкам печени синтезируются аутоантите-ла. Частота некроза печени составляет 1 случай на 35 000 наркозов у взрослых больных. У детей поражение печени развивается реже. Симптомы гепатита - повышение температуры тела, анорексия, тошнота, рвота, кожная сыпь, эозинофилия - появляются через 3-5 дней после наркоза.

Около 80% поступившего в организм галотана выделяется легкими в течение суток. Остальное количество элиминируется с мочой в виде трифторацетата или в неизмененном виде.

Современные наркозные средства группы галоалканов менее токсичны, чем галотан. Они редко вызывают аритмию, не повреждают печень и почки, но угнетают дыхание, нарушают газообмен в легких, уменьшают АД.

Изофлуран обладает неприятным едким запахом, в небольшой степени повышает секрецию слюны и трахеобронхиальной слизи. Увеличивает минутный объем крови вследствие тахикардии, расширяет коронарные сосуды, снижает внутричерепное давление. У больных ИБС ингаляция изофлурана может ухудшать кровоснабжение зон ишемии миокарда (синдром коронарного обкрадывания). Изофлуран плохо растворяется в плазме и быстро проникает в головной мозг. Около 0,2% введенной дозы подвергается метаболизму в печени.

Севофлуран отличается приятным запахом и отсутствием раздражающего действия. Он увеличивает мозговой кровоток, уменьшает потребление кислорода нейронами головного мозга, не вызывает тахикардии и аритмии. При операции аортокоронарного шунтирования севофлуран способствует восстановлению нарушенных функций миокарда. Кардиопротективный эффект севофлурана обусловлен активацией в миокарде рецепторов аденозина и повышением проницаемости АТФ-зависимых калиевых каналов. Севофлуран угнетает дыхание. У детей при пробуждении после наркоза севофлураном возможны мышечная дрожь, тошнота и рвота.

В печени 3-5% дозы севофлурана окисляется с образованием неорганического фтора, углекислого газа и гексафторизопропанола. Последний конъюгирует с глю-куроновой кислотой (севофлуран - единственный ингаляционный анестетик, вступающий в реакции глюкуронирования).

Галогенсодержащие наркозные средства противопоказаны при гепатите в анамнезе, желтухе неясной этиологии, печеночной порфирии, повышенном внутричерепном давлении (кроме изофлурана), феохромоцитоме, тиреотоксикозе. Большая осторожность необходима при проведении наркоза у больных аритмией, сердечной и почечной недостаточностью в стадии декомпенсации, а также при беременности (наркозные средства расслабляют матку, у плода угнетают дыхание, нарушают синаптогенез и провоцируют апоптоз нейронов). Повторное применение галогенсодержащих анестетиков допустимо не ранее чем через 3 мес после предыдущего наркоза.

ГАЗООБРАЗНЫЕ НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА

В анестезиологии применяют ингаляционные газовые анестетики динитрогена оксид (азота закись*) и ксенон.

Динитрогена оксид - бесцветный газ с приятным сладковатым запахом и привкусом, хранится в металлических баллонах под давлением 50 атм. в жидком состоянии, не воспламеняется, но поддерживает горение. Смеси динитрогена оксида с жидкими (газообразующими) ингаляционными анестетиками в определенных концентрациях взрывоопасны.

В субнаркотических концентрациях (20-30%) динитрогена оксид вызывает эйфорию (народное название этого вещества - веселящий газ) и выраженную аналгезию. В концентрации 20% вызывает аналгезию, равносильную аналгезии при введении 15 мг морфина. Анальгетическое и наркозное действие динитрогена оксида обусловлено блокадой NMDA-рецепторов.

Динитрогена оксид плохо растворяется в плазме, но хорошо растворяется в липидах ЦНС, поэтому наркоз наступает очень быстро. При наркозе ди-нитрогена оксидом, примененным даже в концентрации 95%, частично сохраняются рефлексы, не расслабляются скелетные мышцы. Для получения глубокого наркоза динитрогена оксид комбинируют с ингаляционными и неингаляционными наркозными средствами и миорелаксантами. После наркоза не возникает депрессии и других явлений последействия, но возможна диффузионная гипоксия: нарушается газообмен в легких из-за интенсивной диффузии газообразного анестетика в просвет альвеол. Во избежание гипоксии вдыхают кислород в течение 4-5 мин после окончания наркоза. У части больных в посленаркозном периоде возникают тошнота и рвота.

Динитрогена оксид при мононаркозе не угнетает дыхательный и сосудо-двигательный центры, но при комбинированном и потенцированном наркозе усиливает угнетение дыхания. В больших концентрациях нарушает сердечную деятельность, ухудшает коронарный и мозговой кровоток. Умеренно увеличивает АД вследствие выделения адреналина из надпочечников и сенсибилизации α-адренорецепторов сосудов.

Динитрогена оксид может вызывать макроцитарную анемию, лейкопению и тромбоцитопению. Риск развития гематологических нарушений возрастает при повторном наркозе или ингаляции длительностью больше 6 ч. Причина этого побочного эффекта - нарушение обмена витамина В₁₂ и фо-лиевой кислоты, инактивация зависимого от витамина В₁₂ фермента метио-нинсинтазы.

В полостях тела одна молекула азота воздуха замещается 35 молекулами ди-нитрогена оксида. Во время наркоза повышается давление в среднем ухе, полости пневмоторакса, почечных чашечках и лоханках, петлях кишечника. Появляется опасность воздушной эмболии, повреждения барабанной перепонки, сдавления легких и почек.

Динитрогена оксид применяют для вводного наркоза (80% динитрогена оксида и 20% кислорода), комбинированного и потенцированного наркоза (60-65% динитрогена оксида и 35-40% кислорода), обезболивания травм, инфаркта миокарда, острого панкреатита (20% динитрогена оксида).

Наркоз динитрогена оксидом противопоказан при синусите, среднем отите, воздушных внутрилегочных кистах, кишечной непроходимости. У больных стенокардией и инфарктом миокарда лечебную аналгезию динитрогена оксидом не применяют в случаях тяжелой патологии нервной системы, хронического алкоголизма, алкогольного опьянения (опасность галлюцинаций и возбуждения). Динитрогена оксид противопоказан также при авитаминозе В₁₂ и пациентам с недренированным пневмотораксом.

Инертный газ ксенон по силе наркозного действия превосходит динитрогена оксид. Ксенон бесцветен, не воспламеняется, не обладает запахом, создает на языке ощущение горьковатого металлического привкуса. Отличается индифферентностью, экологической безопасностью, низкой вязкостью и высокой растворимостью в липидах, выводится легкими в неизмененном виде. Разработана технология ксенонсберегающей анестезии с включением минимального потока и системы рециклинга для повторного многократного использования газа. Такая технология успешно решает важную в практическом отношении проблему дефицита и высокой цены ксенона.

В механизме наркозного эффекта ксенона имеет значение блокада цито-рецепторов возбуждающих нейромедиаторов - н-холинорецепторов, NMDA-рецепторов, а также активация рецепторов тормозящих нейромедиаторов - ГАМК_А -рецепторов и рецепторов глицина. Ксенон проявляет свойства антиоксиданта, тормозит секрецию гидрокортизона и адреналина, не изменяет секрецию норадреналина и повышает - инсулина.

Наркоз ксеноном (80%) в смеси с кислородом (20%) наступает очень быстро, сопровождается выраженной аналгезией, утратой сознания и умеренным расслаблением скелетных мышц. Хирургическая стадия наркоза развивается через 4-5 мин после начала ингаляции. Ксенон оказывает нейропротективное действие.

Пробуждение после завершения ингаляции ксенона быстрое и приятное независимо от длительности наркоза. Через 2-3 мин восстанавливается сознание с полной амнезией и сохранением посленаркозной аналгезии. Через 4-5 мин восстанавливается ориентация во времени и пространстве. Как и после наркоза динитрогена оксидом, возможна диффузионная гипоксия, поэтому необходимо компенсировать легочную вентиляцию в первые 2-3 мин после прекращения ингаляции ксенона.

Ксенон при мононаркозе незначительно угнетает дыхательный центр и уменьшает частоту дыхания, но увеличивает дыхательный объем и оксигенацию крови.

Ксенон не вызывает значительных изменений ЧСС, усиливает сердечные сокращения, поддерживает стабильное функционирование миокарда на всем протяжении наркоза, уменьшает кислородный запрос сердца, оказывает кардиопротективный эффект. В кардиомиоцитах ксенон не увеличивает вход ионов кальция и активирует калиевые каналы. В начале ингаляции улучшает мозговой кровоток. На наиболее травматичных этапах операции колебания АД не превышают 10-15 мм рт.ст., у больных артериальной гипертензией не возникают опасные подъемы АД.

Ксенон может быть рекомендован для наркоза пациентам с компрометированной сердечно-сосудистой системой, в кардиоанестезиологии, детской хирургии, при проведении болезненных манипуляций, перевязок. Его применяют для обезболивания родов, купирования боли при стенокардии, инфаркте миокарда, почечной и печеночной колике.

К недостаткам ксенона можно отнести увеличение объема замкнутых воздушных полостей из-за высокой диффузионной способности газа. Наркоз ксеноном противопоказан при операциях в нейрохирургии и оториноларингологии, у пациентов с недренированными воздушными полостями, кишечной непроходимостью.

Неингаляционный наркоз впервые в 1909 г. провел хирург Сергей Петрович Федоров в Госпитальной хирургической клинике Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга. Для наркоза было применено производное уретана гедонал. Его создал как снотворное средство основоположник отечественной фармакологии Николай Павлович Кравков. Наркоз гедоналом вскоре стал известен за рубежом, где получил название "русский наркоз".

Неингаляционные наркозные средства вводят внутривенно, внутримышечно и внутрикостно. В зависимости от длительности действия их классифицируют на три группы:

Пропофол (2,6-диизопропилфенол) выпускают в форме изотонической жировой эмульсии для внутривенного вливания (в 1 мл содержится 100 мг липидов). Он блокирует NMDA-рецепторы и потенциалзависимые кальциевые каналы нейронов, усиливает ГАМК-ергическое торможение. Оказывает нейропротективное действие и ускоряет восстановление функций головного мозга после гипоксического повреждения. Подавляет перекисное окисление липидов, тормозит продукцию провоспалительных цитокинов и простаглан-динов. Связь пропофола с белками плазмы - 98%. Он элиминируется в два этапа: вначале быстро перераспределяется в периферические ткани, затем выводится с мочой в виде хинола и неактивных конъюгатов.

Пропофол применяют для вводной анестезии, поддержания анестезии, обеспечения седативного действия без выключения сознания у больных, которым проводят болезненные диагностические процедуры и интенсивную терапию. Вызывает анестезию через 30 с после введения. В месте инъекции возможна сильная боль, но флебит и тромбоз возникают редко.

Во время индукции наркоза иногда появляются подергивания скелетных мышц и судороги, в течение 30 с останавливается дыхание из-за уменьшения чувствительности дыхательного центра к углекислому газу и ацидозу. Угнетение дыхательного центра потенцируют опиоидные анальгетики. Пропофол расширяет периферические сосуды и у 30% пациентов кратковременно снижает АД. Вызывает брадикардию, ухудшает мозговой кровоток и уменьшает потребление кислорода мозговой тканью. Для наркоза пропофолом нехарактерны аритмия и ишемия миокарда, хотя он потенцирует аритмогенное действие эпинефрина.

Пробуждение после наркоза пропофолом быстрое, изредка возникают тремор, судороги, галлюцинации, астения, повышается внутричерепное давление. Известны случаи послеоперационной лихорадки, сексуального расторма-живания, анафилактических реакций. Жировая эмульсия пропофола служит хорошей средой для размножения микроорганизмов, поэтому при его использовании необходимо тщательно соблюдать правила асептики. Безопасная продолжительность инфузии жировой эмульсии пропофола не превышает 8-12 ч.

Пропофол противопоказан при аллергии, гиперлипидемии, расстройствах мозгового кровообращения, беременности (проникает через плаценту и вызывает неонатальную депрессию), детям в возрасте до 1 мес. Пропофол применяют с осторожностью у пациентов с эпилепсией, заболеваниями дыхательной, сердечно-сосудистой систем, печени и почек, при гиповолемии.

Кетамин при внутривенном введении вызывает наркоз длительностью 5-10 мин, при внутримышечном введении - длительностью 30 мин. Активный метаболит кетамина норкетамин оказывает анальгетическое действие в течение 3-4 ч после окончания наркоза.

Наркоз кетамином получил название "диссоциативная анестезия": пациент не чувствует боли (ощущает ее как бы в стороне), сознание частично утрачивается, но сохраняются рефлексы, повышается тонус скелетных мышц. Кетамин нарушает проведение потенциалов действия по специфическим и неспецифическим путям к ассоциативным зонам коры больших полушарий, в частности, прерывает таламокортикальные связи.

Синаптические механизмы действия кетамина многообразны. Он является неконкурентным антагонистом возбуждающего медиатора головного мозга глутаминовой кислоты в отношении NMDA-рецепторов.

NMDA-рецепторы повышают проницаемость каналов для ионов кальция, натрия и калия и имеют шесть сайтов связывания лигандов: глутаминовой кислоты, глицина, полиаминов, фенциклидина, ионов магния и цинка. Ке-тамин взаимодействует с РСР-сайтом NMDA-рецептора - участком связывания фенциклидина, что нарушает вход Na+ и Ca² + и деполяризацию мембраны нейронов. Эффект кетамина развивается только в присутствии глутаминовой кислоты. Это означает, что кетамин блокирует открытые ионные каналы.

Кроме того, кетамин повышает выделение энкефалинов и β-эндорфина, прямо активирует опиоидные μ-рецепторы в задних рогах спинного мозга, угнетает нейрональный захват серотонина и норадреналина. Последний эффект проявляется тахикардией, подъемом АД и внутричерепного давления. Кетамин расширяет бронхи.

При выходе из кетаминового наркоза возможны бред, галлюцинации, двигательное возбуждение. Эти нежелательные явления предупреждают введением дроперидола или седативных анксиолитиков.

Важным терапевтическим эффектом кетамина является нейропротектив-ный, антиэксайтотоксический (от греч. anti - против, англ. excite - возбуждать). Как известно, в первые минуты гипоксии мозга происходит массивный выброс глутаминовой кислоты. Последующая активация NMDA-рецепторов сопровождается увеличением концентрации Ca² +, Na+ и осмотического давления в нейронах. Нейроны набухают и погибают. Кетамин как неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов устраняет перегрузку нейронов ионами и связанный с этим неврологический дефицит.

Противопоказания к применению кетамина: нарушения мозгового кровообращения, артериальная гипертензия, эклампсия, сердечная недостаточность, эпилепсия и другие судорожные заболевания. У детей кетамин может нарушать формирование дендритов ГАМК-ергических нейронов, повреждать митохондрии и вызывать фрагментацию ДНК.

Барбитурат тиопентал натрия после внутривенного введения вызывает наркоз очень быстро - "на конце иглы". Наркоз продолжается 20-25 мин. Тиопентал натрия депонируется в жировой ткани и окисляется в печени со скоростью 15% дозы в час. Полностью однократная доза окисляется за 40 ч. Выход тиопентала натрия из жирового депо вызывает посленаркозные сонливость и депрессию.

Наркозный эффект тиопентала натрия обусловлен угнетением ретикулярной формации среднего мозга и ослаблением ее активирующего влияния на кору больших полушарий. Тиопентал натрия как агонист барбитуратных рецепторов алло-стерически усиливает действие ГАМК на ГАМК_А -рецепторы. Он также тормозит выделение ацетилхолина и глутаминовой кислоты, блокирует рецепторы α-амино-3-окси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) (квисквалатные рецепторы).

Во время наркоза тиопенталом натрия рефлексы угнетаются не полностью, повышается тонус скелетных мышц за счет н-холиномиметического эффекта. Интубация гортани при наркозе без применения миорелаксантов недопустима из-за опасности ларингоспазма. Тиопентал натрия не обладает самостоятельным анальгетическим действием.

Тиопентал натрия угнетает дыхательный центр, снижая его чувствительность к углекислому газу и ацидозу, но не к рефлекторным гипоксическим стимулам от каротидных клубочков. Вызывает артериальную гипотензию, так как угнетает со-судодвигательный центр, блокирует н-холинорецепторы симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Активирует центр блуждающего нерва с развитием брадикардии и бронхоспазма. Увеличивает секрецию бронхиальной слизи. Этот эффект не обусловлен активацией м₃ -холинорецепторов и не устраняется атропином.

Тиопентал натрия противопоказан при сердечной недостаточности, шоке, сосудистом коллапсе, бронхиальной астме, заболеваниях печени, почек, гипоксии, воспалительных процессах в носоглотке, порфирии, сахарном диабете, лихорадке, сепсисе.

Натрия оксибутират при внутривенном введении вызывает наркоз через 30- 40 мин продолжительностью 0,5-2 ч. Натрия оксибутират имеет строение гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК). В синапсах ГОМК превращается в ГАМК - регулятор процессов торможения в коре больших полушарий, мозжечке, стриатуме, паллидуме, спинном мозге. ГОМК и ГАМК тормозят выделение возбуждающих ней-ромедиаторов, активируют ГАМК_А -рецепторы и усиливают постсинаптическое торможение. При наркозе натрия оксибутиратом рефлексы частично сохраняются, хотя миорелаксация значительно выражена. Расслабление скелетных мышц обусловлено специфическим тормозящим влиянием ГАМК на спинной мозг.

Натрия оксибутират не угнетает дыхательный и сосудодвигательный центры, сердце, сенсибилизирует α-адренорецепторы сосудов к действию катехоламинов и умеренно повышает АД.

ГОМК восстанавливается в янтарный полуальдегид и образует систему ГОМК - янтарный полуальдегид. Эта система участвует в транспорте ионов водорода в дыхательной цепи митохондрий, улучшает окисление пирувата и лактата с ликвидацией внутриклеточного ацидоза. Янтарный полуальдегид превращается в янтарную кислоту - важный субстрат окисления. Благодаря этим метаболическим эффектам усиливается синтез макроэргов, облегчается поступление в клетки ионов калия (ликвидируется гипокалигистия, но может возникать гипокалиемия, что потребует коррекции с помощью препаратов калия).

Натрия оксибутират вводят внутривенно и внутримышечно для вводного и базисного наркоза, обезболивания родов и в качестве противошокового средства. Он противопоказан при миастении, эпилепсии, глаукоме, гипокалиемии, с осторожностью назначают при токсикозе беременных.

Этанол - прозрачная летучая жидкость с характерным спиртовым запахом и жгучим вкусом, легко воспламеняется, горит, смешивается в любых соотношениях с водой, диэтиловым эфиром, хлороформом.

Слово "алкоголь" происходит от арабских слов (al-)kuhl - сурьма, антимоний; (al-)kuhul - алкоголь, спирт; (al-)kahala - подмазывать, подкрашивать. В Средние века в Европе словом alco(h)ol называли мельчайший порошок, пудру или очищенную (дистиллированную) воду. Слово "спирт" имеет латинское происхождение: spiro - дую, дышу.

Этанол является хорошим растворителем благодаря сочетанию в молекуле полярного гидроксила и неполярного этилового радикала. Этанол используют для приготовления настоек, экстрактов и лекарственных форм для наружного применения. В организме вырабатывается небольшое количество эндогенного этанола, в плазме его концентрация составляет от 0,004 до 0,01%.

Изобретение способа перегонки и получения этанола связывают с деятельностью арабского алхимика Рагеза, который в поисках философского камня случайно выделил этанол. В Европе этанол был получен в XIII в. и вначале применялся как универсальное лечебное средство. Его употребление вышло из-под контроля в XIV в. во время пандемии чумы.

Большой вклад в исследование токсического действия этанола внесли отечественные физиологи, фармакологи и клиницисты И.М. Сеченов, И.П. Павлов, Н.П. Кравков, В.М. Бехтерев, С.С. Корсаков.

Этанол оказывает местное, рефлекторное и резорбтивное действие. В медицинской практике применяют главным образом местные эффекты. Иногда слабые растворы этанола в виде столовых вин, пива, кумыса кратковременно и в ограниченном объеме назначают больным в период реконвалесценции для повышения аппетита и восстановления функций пищеварительного тракта. В критических случаях этанол включают в состав смесей для парентерального питания (50-70 г/сут): при окислении в организме 100 г этанола выделяется примерно 700 ккал энергии.

При употреблении небольших количеств красного вина (28 г/сут для мужчин и 14 г/сут для женщин в пересчете на абсолютный спирт) уменьшаются агрегация тромбоцитов, концентрация атерогенных ЛПНП, повышается содержание противодействующих атеросклерозу ЛПВП, усиливается фи-бринолиз. У больных сахарным диабетом 2-го типа этанол незначительно снижает уровень глюкозы плазмы. Возможно, противоатеросклеротический и сахароснижающий эффекты оказывают антиоксидантные полифенолы красного вина.

Прием крепких алкогольных напитков для повышения устойчивости к холоду неоправдан, так как под влиянием этанола не только усиливается теплопродукция, но в значительно большей степени увеличивается теплоотдача за счет радиации и потоотделения. Расширение кожных сосудов создает ложное ощущение тепла. Утрачивается психический контроль над опасностью переохлаждения. Применение этанола в небольших дозах допустимо для профилактики простуды после свершившегося переохлаждения и возвращения пострадавшего в тепло.

МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ

В водном растворе максимальными бактерицидными свойствами обладает этанол 95%, его используют для стерилизации хирургических инструментов. В белковой среде наиболее сильное бактерицидное действие оказывает этанол 70%, у которого менее выражены вяжущие свойства и выше способность проникать в глубокие слои кожи, потовые и сальные железы. Этанол в концентрации 70% применяют для обработки рук хирурга и операционного поля.

РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Этанол, раздражая чувствительные нервные окончания кожи, вызывает сегментарные трофические рефлексы и оказывает отвлекающе-обезболивающее действие. В концентрации 20-40% его применяют для согревающих компрессов при бронхите, радикулите, а также в составе ушных капель при отите.

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ

При резорбтивном действии этанол нарушает биохимические процессы, функции и структуру клеток. С употреблением этанола прослеживается связь более 200 заболеваний, около 40 типов повреждений. Этанол как фактор риска неинфекционной патологии занимает третье место после курения табака и артериальной гипертензии. Токсическое влияние этанола зависит от его концентрации в плазме и, следовательно, от токсикокинетики.

Токсикокинетика

Этанол всасывается пассивной диффузией во всех отделах пищеварительного тракта. Около 20% принятой дозы всасывается в желудке, 80% - в тонкой кишке. Скорость всасывания зависит от концентрации этанола, вида и количества выпитого алкогольного напитка. При увеличении концентрации до 30- 40% всасывание ускоряется. В более высоких концентрациях этанол вызывает пилороспазм, оказывает дубящее (вяжущее) действие на слизистую оболочку и суживает сосуды кишечника с уменьшением всасывания.

Углекислый газ в составе алкогольных напитков (шампанского, виски с содовой) стимулирует кровообращение в кишечнике и усиливает всасывание этанола. Сахар и дубильные вещества сладких вин и обволакивающие продукты (сметана, масло, картофель, каши) замедляют поступление этанола в кровь. Максимальная концентрация этанола в плазме достигается через 30-90 мин после приема.

Этанол вследствие липофильных свойств и небольшого размера молекулы легко преодолевает биологические мембраны и накапливается в высокой концентрации в головном мозге (особенно в коре больших полушарий, лим-бической системе, мозжечке), сердце, легких, печени, половых органах. При длительном употреблении этанол повреждает ГЭБ. Высокая концентрация этанола в головном мозге сохраняется даже в фазе элиминации. Он хорошо проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Около 10% этанола выделяется в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом, мочой и потом. В почечных канальцах этанол оказывает раздражающее действие, что в сочетании с угнетением секреции вазопрессина [антидиуретического гормона (АДГ)] повышает диурез.

Биотрансформация этанола происходит со скоростью 100-120 мг/(кг ? ч) у мужчин и 75-90 мг/(кг ? ч) у женщин, или примерно 30 мл абсолютного спирта за 3 ч. Около 75% поступившего в организм этанола окисляется в печени.

Первый этап биотрансформации - окисление этанола в ацетальдегид (уксусный альдегид) с участием трех ферментных систем.

СН₃ СН₂ ОН + НАД⁺ - СН₃ СНО + НАДН + Н⁺

Митохондриальный НАД-зависимый цинксодержащий фермент алкоголь-дегидрогеназа окисляет эндогенный этанол и другие спирты организма. Интенсивность алкогольдегидрогеназной реакции лимитирована реокислением НАДН в НАД⁺ .

Известны три изофермента алкогольдегидрогеназы. У коренных народов Сибири недостаточно функционирует изофермент алкогольдегидрогеназы 2-го типа, поэтому при употреблении даже малого количества этанола (40-80 г) появляются гиперемия лица, головная боль, тахикардия, артериальная гипотензия, рвота и другие симптомы интоксикации.

На стадии алкогольной жировой дистрофии печени активность алкогольдеги-дрогеназы увеличивается, что можно рассматривать как защитную реакцию организма. В период формирования гепатита и цирроза печени общая активность фермента снижается, оставаясь высокой в регенерирующих гепатоцитах.

СН₃ СН₂ ОН + НАДФН + Н⁺ + О₂ -> СН₃ СНО + НАДФ⁺ + 2Н₂ О

Этанолокисляющая система микросом включается при высокой концентрации этанола в плазме, когда функция алкогольдегидрогеназы оказывается недостаточной. Цитохром Р450 легко подвергается индукции при злоупотреблении алкогольными напитками. Это сопровождается ускорением биотрансформации лекарственных средств и развитием фармакокинетической несовместимости.

СН₃ СН₂ ОН + Н₂ О₂ -> СН₃ СНО + 2Н₂ О

Каталаза, локализованная в пероксисомах и митохондриях, в 4-5 раз активнее алкогольдегидрогеназы, функционирует в условиях высокой концентрации этанола в плазме. При окислении этанола цитохромом Р450 и катала-зой образуются свободные радикалы и перекисные продукты, что усиливает перекисное окисление липидов и повреждает мембраны.

Второй этап биотрансформации этанола - окисление ацетальдегида в ацетат альдегиддегидрогеназой.

СН₃ СНО + НАД⁺ + Н₂ О -> СН₃ СООН + НАДН + Н⁺

Около 80% альдегиддегидрогеназы находится в митохондриях и цитозоле гепатоцитов. Ацетат связывается с КоА и в виде ацетил-КоА окисляется до углекислого газа и воды или участвует в биосинтезе жирных кислот, холестерина, стероидных гормонов.

Действие на центральную нервную систему

Этанол угнетает ЦНС подобно наркозным средствам. Для наркозного эффекта этанола характерны длительная стадия возбуждения и малая широта терапевтического действия. Этанол вызывает не истинное возбуждение, а подавляет тормозящие системы головного мозга. В современной анестезиологии этанол не используют.

Употребление алкогольных напитков перед сном облегчает засыпание, но уже в первую ночь укорачивается фаза быстрого сна, учащаются эпизоды об-структивного апноэ-гипопноэ. Спустя 3 дня прием алкоголя перестает улучшать засыпание. Сон укорачивается также из-за раннего пробуждения.

Установлена корреляция между концентрацией этанола в плазме и степенью опьянения. Различают три степени опьянения.

Нейротоксические эффекты обусловлены действием этанола на мембраны нейронов, метаболизм белков, липидов и углеводов. Этанол, разделяя жирно-кислотные цепи фосфолипидов, нарушает микровязкость мембран. Это изменяет активность мембраносвязанных рецепторов, ферментов и проницаемость ионных каналов, в частности, уменьшается активность Na⁺ ,К⁺ -зависимой АТФазы, повышается проницаемость кальциевых каналов, нарушается депонирование ионов кальция в ЭПР и митохондриях. Против поврежденных этанолом белков образуются аутоантитела.

Образованный в алкогольдегидрогеназной реакции НАДН нарушает реакции цикла трикарбоновых кислот, β-окисление жирных кислот и продукцию АТФ. При отравлении этанолом в плазме повышается содержание жирных кислот, глицерина, пирувата и лактата, развиваются метаболический ацидоз и гипогликемия.

Угнетение ЦНС при тяжелом опьянении обусловлено усилением ГАМК-ергического и серотонинергического торможения в гиппокампе, таламусе и мозжечке. Этанол активирует субъединицы α₄ δ или α₆ δ внесинаптических ГАМК_А -рецепторов и 5-НТ₃ -рецепторы. Продукт окислительного дезамини-рования серотонина 5-оксииндолацетальдегид не превращается в соответствующую кислоту, а трансформируется в 5-окситриптофол, значительно угнетающий ЦНС.

Нейроны и нейроглия набухают и подвергаются дистрофии, барьерная функция ГЭБ нарушается, и, как следствие, увеличивается поступление этанола в головной мозг. Смерть от паралича дыхательного центра наступает при концентрации этанола в плазме 5-8 г/л.

Невсосавшийся этанол удаляют из желудка. При сохраненном сознании принимают внутрь раствор поваренной соли как рвотное средство. При отсутствии сознания и у детей раннего возраста желудок промывают 2% раство-

ром натрия гидрокарбоната. Активированный уголь не применяют, так как он плохо сорбирует этанол. Используют солевые слабительные средства, проводят гемодиализ.

Для ликвидации ацидоза внутривенно вводят раствор натрия гидрокарбоната, при гипогликемии вливают раствор глюкозы*. Электролитные нарушения устраняют внутривенной инфузией кальция хлорида и калия и магния аспарагината. Метадоксин ускоряет реокисление НАДН в НАД⁺ , улучшает биоэнергетику головного мозга, повышает в нейронах содержание восстановленного глутатиона, тормозит перекисные процессы, оказывает противорвот-ное действие. Метадоксин вводят внутримышечно или внутривенно.

При нарушении дыхания необходимо проводить ИВЛ с аспирацией содержимого дыхательных путей и ингаляцией кислорода. Назначение аналептиков (например, никетамида) не рекомендовано из-за опасности судорог и повышения потребности головного мозга в кислороде.

Для поддержания функций сердечно-сосудистой системы внутривенно вливают кровезаменители и препараты глюкокортикоидов (преднизолон). При нормальной функции почек и отсутствии сердечной недостаточности показан щелочной форсированный диурез. Важные мероприятия при интоксикации этанолом - стимуляция антитоксической функции печени с помощью гепатопротективных средств и интенсивная витаминизация (витамины групп В, С и Е).

Действие на сердечно-сосудистую систему

По данным ВОЗ, около четверти сердечно-сосудистых заболеваний этиологически связаны с приемом алкогольных напитков. Симптомы сердечнососудистой патологии у алкоголиков диагностируют вдвое чаще, чем изменения в печени. Этанол даже при однократном приеме оказывает капилляротокси-ческое действие. При повторном употреблении вызывает микроангиопатию, артериосклероз, периваскулярные кровоизлияния и фиброз, повышает агрегацию тромбоцитов и эритроцитов.

Сосудистые нарушения наиболее выражены в головном мозге, сердце, легких, почках. В головном мозге появляются очаги некрозов и кровоизлияний. При тяжелой интоксикации возможны алкогольная энцефалопатия, ишеми-ческий инсульт, кровоизлияния в субарахноидальное пространство и желудочки мозга.

При хроническом алкоголизме могут развиться фибрилляция предсердий и другие суправентрикулярные тахиаритмии, дилатационная кардиомиопатия, миокардит, ХСН, ИБС со всеми клиническими проявлениями, включая инфаркт миокарда.

В патогенезе алкогольной болезни сердца большое значение имеют повышенная секреция адреналина и выделение норадреналина из адренергических окончаний в сердце. Катехоламины суживают коронарные сосуды, повышают возбудимость и кислородный запрос миокарда. В кардиомиоцитах накапливаются триглицериды, активируется перекисное окисление липидов, образуются провоспалительные цитокины, нарушается депонирование ионов кальция, митохондрии и миофибриллы подвергаются деструкции.

Доказано, что в 20% случаев артериальная гипертензия связана с регулярным приемом этанола. Патогенез артериальной гипертензии обусловлен выделением катехоламинов под влиянием этанола и ацетальдегида, увеличением содержания ангиотензина II в плазме, головном мозге и сердце, гипокалие-мией и гипомагниемией.

Действие на органы пищеварения и обмен веществ

Этанол в низких концентрациях (3-20%) стимулирует выделение гистамина и гастрина, повышает секрецию хлористоводородной кислоты и слизи в составе желудочного сока, раздражает слизистую оболочку желудка. В высоких концентрациях (25-60%) тормозит секрецию хлористоводородной кислоты и пепсина, оказывает прижигающее действие с компенсаторным ростом секреции слизи, вызывает пилороспазм.

При хроническом алкоголизме сначала развивается гиперацидный эрозивный гастрит, затем - хронический атрофический гастрит с истощением секреторной функции желез желудка. Повышаются вероятность заражения Helicobacter pylori и риск заболевания раком желудка. В кишечнике нарушается всасывание аминокислот и витаминов В₁ , В₆ , В₁₂ , С, D, фолиевой кислоты.

Эпизодическое употребление некрепких алкогольных напитков вызывает запор или диарею в зависимости от количества ароматических масел в напитках и от рациона питания. Для хронического алкоголизма характерны эрозивный эзофагит, энтерит с синдромом мальабсорбции, острый и хронический панкреатит.

Хорошо известно неблагоприятное действие этанола на печень. При биотрансформации этанола образуется большое количество ацетил-КоА, смещается в сторону восстановленных форм соотношение пиридиннуклеотидов (НАДН и НАДФН). Это нарушает метаболизм липидов печени.

В печени этанол активирует перекисное окисление мембранных фосфоли-пидов, истощает ресурсы эндогенных антиоксидантов, особенно значительно - системы глутатиона. В составе фосфолипидов повышает долю насыщенных жирных кислот за счет уменьшения количества арахидоновой кислоты. Тормозит синтез простагландинов. Вызывает набухание и деструкцию митохондрий, подавляет аэробное дыхание и образование макроэргов, ориентирует метаболизм гепатоцитов на анаэробные пути, что сопровождается развитием метаболического ацидоза. Образующийся лактат увеличивает синтез коллагена.

Поражение печени прогрессирует по схеме: жировая дистрофия (алкогольный стеатоз) - стеатогепатит - цирроз печени. Алкогольный цирроз печени протекает с тяжелыми осложнениями - энцефалопатией, портальной ги-пертензией, асцитом, контрактурой Дюпюитрена, атрофией половых желез. Летальность от алкогольного гепатита и цирроза печени достигает 5-20%. Причины смерти - энцефалопатия, выраженный асцит, кровотечение. При приеме парацетамола на фоне алкогольного цирроза может развиться молниеносный некроз печени.

Гепатотоксическое действие этанола усиливается при неполноценном питании, синдроме мальабсорбции глюкозы, витаминов, аминокислот. Алкогольный цирроз печени чаще развивается у людей, употребляющих красные вина, богатые железом.

Злоупотребление алкоголем может быть этиологическим фактором рака печени, так как на фоне индукции цитохрома Р450 ускоряется метаболическая активация канцерогенов.

Действие на систему крови и иммунотоксичность

При регулярном употреблении этанол нарушает всасывание, депонирование и метаболизм витамина B₁₂ и фолиевой кислоты с опасностью макроци-тарной анемии. Нередко развиваются тромбоцитопения, вакуолизация клеток-предшественников миелоидного и лимфоидного ростка кроветворения. B крови появляются безуглеводистый (десиализированный) трансферрин (соединение трансферрина с ацетальдегидом) и модифицированный ацетальдегидом гемоглобин.

При хроническом алкоголизме тормозится миграция лейкоцитов в очаг воспаления, повышается продукция иммуноглобулинов, образуются антитела к неоантигенам, таким как алкогольный гиалин и белки, поврежденные ацетальдегидом и свободными радикалами. Ацетальдегид сенсибилизирует Т-лимфоциты и повышает их цитотоксические свойства, стимулирует продукцию ΦΗΟα и интерлейкинов-1, -6, -8. Этанол уменьшает резистентность к инфекции.

Алкогольный синдром плода

Алкогольный синдром плода формируется при злоупотреблении алкоголем в период беременности. Его типичные симптомы - микроцефалия, гипоплазия верхней губы, короткий нос, дефекты конечностей, сердца и половых органов. У 12% детей, рожденных матерями, злоупотреблявшими алкоголем во время беременности, диагностируют недоразвитие головного мозга и слабоумие. Критическое количество этанола, вызывающее пороки развития, составляет 60-80 г в неделю (в пересчете на абсолютный этанол).

Механизмы эмбриотоксического и тератогенного действия этанола - мутации генов в половых клетках женщин и мужчин; прямое токсическое действие этанола и ацетальдегида на метаболические процессы у плода; нарушение кровообращения в плаценте; калорийная, белковая и витаминная неполноценность питания беременной.

ХРОНИЧЕСКИЙ АЛКОГОЛИЗМ

Этанол при систематическом употреблении вызывает типичные симптомы наркомании - психическую, физическую зависимость и привыкание. Для хронического алкоголизма характерны эмоциональная лабильность, прогрессивное ослабление интеллекта и памяти, искажение восприятия. У больных изменяется чувствительность к этанолу: концентрация в плазме 3-4 г/л не сопровождается угнетением ЦНС.

Патогенез хронического алкоголизма обусловлен нарушением функций медиаторных систем головного мозга. На этапе эйфории и повышения двигательной активности этанол стимулирует синтез и выделение дофамина в системе положительного подкрепления - синапсах прилегающего ядра переднего стриатума и вентрального ядра покрышки среднего мозга, активирующих лимбическую систему, префронтальную и височную кору. Постепенно ресурсы дофамина истощаются в результате его интенсивного метилирования под влиянием КОМТ и окислительного дезаминирования при участии МАО (нарушается синтез эндогенного ингибитора МАО - белка трибулина). Дефицит дофамина сопровождается уменьшением общего тонуса, работоспособности, депрессией. При повторном приеме этанол стимулирует выброс остатка дофамина и временно улучшает самочувствие. В итоге формируется психическая зависимость .

Серьезным повреждающим фактором является метаболит этанола - ацет-альдегид. Он в 30 раз токсичнее этанола. Как известно, альдегиддегидрогеназа окисляет не только ацетальдегид, но и биогенные альдегиды - продукты окислительного дезаминирования дофамина, норадреналина и серотонина. При хроническом алкоголизме альдегиддегидрогеназа "отвлекается" на окисление ацетальдегида и меньше участвует в инактивации биогенных альдегидов. Биогенные альдегиды, конденсируясь с моноаминами, образуют морфиноподобные вещества.

Ацетальдегид в комплексе с дофамином образует галлюциноген тетраги-дроизохинолиновой структуры - сальсолинол. При конденсации ацетальдегида с серотонином образуется ингибитор МАО β-карболиновой структуры со свойствами галлюциногена - гармалин. Эти галлюциногены повышают выделение энкефалинов и β-эндорфина и прямо активируют опиоидные рецепторы (рис. 22-2).

Этанол усиливает действие возбуждающего медиатора глутаминовой кислоты на NMDA-рецепторы, активируя сайт связывания глицина на этих рецепторах. NMDA-рецепторы открывают кальциевые каналы и повышают вход Са²⁺ в нейроны, что сопровождается набуханием, повреждением митохондрий и лизосом и гибелью нейронов.

Воздержание от употребления этанола вызывает у больных хроническим алкоголизмом абстинентный синдром. Его клинические симптомы появляются поэтапно.

Тяжелая форма абстинентного синдрома получила название алкогольного делирия или белой горячки (лат. delirium tremens - трясущееся помрачение). Почему в названии появилось прилагательное "белая", точно неизвестно. Возможно, оно отражает бледность кожи у части больных, хотя в большинстве случаев характерна гиперемия кожи лица и груди.

Для купирования абстинентного синдрома необходимы дезинтоксикаци-онные мероприятия - введение препаратов витаминов В₁ , В₆ , В₁₂ , никотиновой и аскорбиновой кислоты, метадоксина, электролитов, анксиолитиков, ликвидация метаболического ацидоза, форсированный диурез, гемодиализ, плазмаферез.

Лечение хронического алкоголизма должно основываться на добровольном согласии пациентов, их активном сотрудничестве с врачом, полном отказе от употребления алкоголя. Используют фармакотерапевтические, психотерапевтические и социальные методы.

Для сенсибилизирующей аверсивной терапии применяют ингибиторы альдегиддегидрогеназы - дисульфирам и цианамид. Они нарушают окисление ацетальдегида и вызывают его накопление в организме. При приеме этанола на фоне действия дисульфирама и цианамида возникают гиперемия лица, шеи, груди ("красная болезнь"), пульсирующая головная боль, одышка, страх смерти, судороги, потливость, тахикардия, боль в области сердца, ортостати-ческое снижение АД, слюнотечение, тошнота, рвота. Приступ вегетативных расстройств развивается после употребления любых содержащих алкоголь продуктов и препаратов, включая приправы, ферментированный уксус, сиропы от кашля, настойки, экстракты, лосьоны для втирания в кожу. У больных формируется отрицательный условный рефлекс на прием алкоголя.

Сенсибилизирующий эффект дисульфирама наступает через 12 ч и длится 10-14 ч. Латентный период обусловлен его преобразованием в активный метаболит диэтилтиометилкарбамат. Цианамид вызывает симптомы интоксикации ацетальдегидом спустя 45-60 мин, продолжительность его действия - 12 ч.

Дисульфирам используют как антиоксидант в производстве резины. В конце 1940-х годов два датских терапевта изучали на себе противогельминтное действие дисульфирама. Они обратили внимание на плохое самочувствие после приема алкогольного коктейля и предположили, что дисульфирам изменяет реакцию организма на этанол. Эти врачи провели экспериментальные и клинические исследования дисульфирама как средства для лечения хронического алкоголизма.

Активный метаболит дисульфирама диэтилтиометилкарбамат необратимо ин-гибирует альдегиддегидрогеназу митохондрий и цитозоля клеток, а также связывает медь, цинк и другие металлы в хелатные комплексы, поэтому нарушает функции металлосодержащих ферментов - алкогольдегидрогеназы и дофамин-Р-гидроксилазы. Кроме того, он тормозит синтез норадреналина в нервных окончаниях, ингибирует тиоловые ферменты и цитохром Р450 печени.

При приеме этанола на фоне действия дисульфирама концентрация ацетальдегида в плазме в 5-10 раз превышает концентрацию, создаваемую при употреблении одного этанола. Проба с дисульфирамом заканчивается сильным истощением и сном.

Дисульфирам обладает гепатотоксичностью, вызывает головную боль, головокружение, вялость, чесночный или металлический привкус во рту, диспепсию, угре-подобную сыпь, крапивницу. В редких случаях при приеме дисульфирама возникают периферическая невропатия, психоз, ацетонемия, в 10-20 раз повышается концентрация никеля и свинца в плазме.

Цианамид переносится лучше дисульфирама. Изредка он вызывает усталость, сонливость, лейкоцитоз.

Оба средства противопоказаны больным сердечно-сосудистыми заболеваниями, при патологии печени и почек, людям старше 60 лет, при беременности и грудном вскармливании. Дисульфирам не назначают лицам, работающим с металлами.

Для ослабления алкогольной мотивации и стабилизации ремиссии применяют лекарственные средства, нормализующие метаболизм нейромедиаторов:

Снотворные средства облегчают засыпание, увеличивают глубину и продолжительность сна, применяются для лечения инсомнии (от лат. in - отрицание, somnus - сон).

Бодрствование включается и поддерживается восходящей импульсацией лимбической системы и ретикулярной формации среднего мозга. Эти структуры оказывают на кору больших полушарий неспецифическое активирующее влияние. В стволе мозга во время бодрствования преобладают функции холинергических, адренергических, серотонинергических и глутаматергических нейронов. Нейроны дорсального и латерального гипоталамуса выделяют пептидные медиаторы орексины А и В (от греч. orex - аппетит, так как орексины участвуют в регуляции аппетита). Орексины активируют метаботропные, сопряженные с G-белками рецепторы OX₁ и OX₂ . Рецепторы OX₁ повышают активность дофаминергических нейронов. Продукция орексинов снижена при нарколепсии и катаплексии ^[13].

ЭЭГ бодрствования десинхронизирована - высокочастотная и низкоамплитудная, на ней преобладает β-ритм. Нейроны генерируют потенциалы действия несинхронно, в индивидуальном непрерывном частом режиме.

Сон представляет собой генетически детерминированное состояние теплокровных животных с закономерной последовательной сменой полисом-нографических картин в виде циклов, фаз и стадий. Продолжительность сна у новорожденных составляет 12-16 ч в сутки, у взрослых - 6-8 ч, у пожилых - 5-6 ч. Сон в темное время суток наступает под влиянием циркадиан-ных ритмов, генерируемых супрахиазматическим ядром гипоталамуса. Это ядро образует широкие связи с гипногенной системой ствола мозга.

По данным полисомнографии (одновременной регистрации ЭЭГ, элек-троокулографии и электромиографии) и контроля вегетативных функций в структуре сна выделяют медленную и быструю фазы, объединенные в циклы по 1,5-2 ч. В течение ночного сна сменяется 4-5 циклов. В вечерних циклах быстрый сон представлен очень мало, в утренних его доля увеличивается. Всего медленный сон занимает 75-80%, быстрый - 20-25% продолжительности сна.

СТРУКТУРА СНА

Медленный сон

Для обозначения медленной фазы сна используют несколько синонимичных терминов: "медленноволновой", "ортодоксальный", "синхронизированный", "переднемозговой", "сон без быстрых движений глаз", или "не-REM-сон" (от англ. rapid eye movements - быстрые движения глаз). Медленный сон поддерживается синхронизирующей системой таламуса, переднего гипоталамуса и ядер шва. В стволе мозга преобладают функции ГАМК- и серотонинергических нейронов, выделяются аденозин и пептид галамин. Медиаторы угнетают систему бодрствования. Глубокий сон с δ-ритмом на ЭЭГ регулируется δ-пептидом сна. ЭЭГ медленного сна синхронизирована - высокоамплитудная и низкочастотная. Мозг функционирует как ансамбль нейронов, которые синхронно генерируют пачки низкочастотных потенциалов действия. Разряды чередуются с длительными паузами молчания.

В фазе медленного сна движения глаз медленные и вращательные, в пределах физиологических границ уменьшаются тонус скелетных мышц, температура тела, АД, частота дыхания и сердечных сокращений. Медленный сон необходим для восстановления функций. В этой фазе усиливаются анаболические процессы: синтезируются АТФ, РНК и белки, выделяются мелатонин (МТ), гормон роста, пролактин. Дефицит медленного сна сопровождается хронической усталостью, тревогой, раздражительностью, ухудшением умственной работоспособности, двигательной неуравновешенностью.

Медленный сон неоднороден по глубине и состоит из четырех стадий.

Продолжительность поверхностного сна у молодого взрослого человека составляет примерно 5%, сна с сонными веретенами - 50%, глубокого сна - 20-25% общей длительности сна.

Быстрый сон

Для обозначения быстрого сна используют также термины: "парадоксальный", "десинхронизированный", "заднемозговой", "сон с быстрыми движениями глаз", или "REM-сон". Быстрый сон регулирует ретикулярная формация моста и продолговатого мозга. В стволе мозга преобладает функция холинергических нейронов, активна также часть глутаматергических нейронов. Ацетилхолин и глутаминовая кислота вызывают деполяризацию нейронов коры больших полушарий, лимбической системы и базальных ганглиев. ЭЭГ быстрого сна десинхронизирована, на ней преобладает пилообразный θ-ритм.

Характерны полное расслабление скелетных мышц (кроме глазных мышц и диафрагмы), быстрые движения глаз, учащенные дыхание и пульс, небольшой подъем АД. Во время быстрого сна спящий видит сновидения. Преобладает симпатический тонус, увеличена секреция адреналина и глюкокортикоидов.

Во время быстрого сна нейроны активны, но не воспринимают восходящую информацию от органов чувств и не передают нисходящие сигналы к скелетным мышцам и внутренним органам. Быстрый сон необходим для психологической защиты, эмоциональной разрядки, отбора информации и консолидации долговременной памяти. Забывается ненужная информация, формируются программы будущей деятельности. При укорочении быстрого сна возникают нервное возбуждение, зрительные и слуховые галлюцинации, ухудшаются память и способность к обучению.

После депривации одной из фаз сна в восстановительном периоде компенсаторно происходит ее гиперпродукция. Наиболее уязвим быстрый и глубокий (стадии III-IV) медленный сон.

ХАРАКТЕРИСТИКА СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ

Снотворные средства назначают только при хронической инсомнии, когда сон нарушен в течение 3-4 нед. Современные снотворные средства относятся к трем генерациям.

Сведения о применении и сравнительные характеристики снотворных средств приведены в табл. 23-1, 23-2.

Попытки лечения инсомнии с помощью средств, угнетающих ЦНС, известны с глубокой древности. В качестве снотворных средств применяли травы, алкогольные напитки, спиртовую настойку опия лауданум. В 2000 г. до н.э. ассирийцы улучшали сон ягодами красавки, в 1550 г. до н.э. египтяне использовали при инсомнии опий. В XIX в. в медицинскую практику были введены бромиды, хлоралгидрат, паральдегид, уретан. сульфонал . Хлоралгидрат и паральдегид обладают сильным раздражающим влиянием на пищеварительный тракт, малой широтой терапевтического действия, повреждают сердце, печень и почки, вызывают лекарственную зависимость.

Барбитуровую кислоту (малонилмочевина, 2,4,6-триоксогексагидропиримидин) синтезировал в 1864 г. Адольф Байер в лаборатории знаменитого химика Фридриха Августа Кекуле в бельгийском городе Генте. Название кислоты происходит от слов Barbara (Байер осуществил синтез в день памяти святой Варвары) и urea - "мочевина". Барбитуровая кислота оказывает слабое седативное действие и лишена снотворных свойств. Снотворный эффект появляется у ее производных, имеющих арильные и алкильные радикалы при углероде в 5-м положении. Первое соединение этой группы - барбитал (веронал*) предложили в качестве снотворного средства в 1903 г. немецкие фармакологи Эмиль Фишер и Йозеф Меринг. Название веронал* дано в честь итальянского города Верона, где в трагедии У. Шекспира "Ромео и Джульетта" главная героиня, чтобы казаться умершей, приняла раствор с сильным снотворным эффектом. Фенобарбитал для лечения инсомнии и эпилепсии применяют с 1912 г. Всего синтезировано более 2500 барбитуратов, из них в медицинской практике использовалось в разное время около десяти. С середины 1960-х годов лидерами среди снотворных средств стали производные бензодиазепина. Синтезировано около 3000 соединений этой группы, медицинское значение в разное время имели 15.

Фармакодинамика снотворных средств различных генераций отличается очередностью появления эффектов при увеличении дозы.

Производные бензодиазепина

Бензодиазепин представляет собой семичленное кольцо 1,4-диазепина, соединенное с бензолом.

Снотворные средства группы бензодиазепина - нитразепам и оксазепам - близки к седативным анксиолитикам и оказывают противотревожное, седа-тивное, амнестическое, противосудорожное, центральное миорелаксирующее действие. Их эффекты обусловлены активацией бензодиазепиновых рецепторов - аллостерических модуляторов ГАМК_А -рецепторов. При активации бензодиазепиновых рецепторов усиливается кооперация ГАМК с ГАМК_А -рецеп-торами. Это сопровождается повышением проницаемости мембран для входа ионов хлора, развитием гиперполяризации нейронов и ГАМК-ергического торможения в коре больших полушарий, лимбической системе (гиппокампе, амигдале), стриатуме, таламусе, гипоталамусе, мозжечке, ретикулярной формации, спинном мозге.

Производные бензодиазепина облегчают засыпание, уменьшают количество ночных пробуждений и двигательную активность во сне, удлиняют сон. В структуре сна, вызванного бензодиазепином длительного действия нитразепамом, преобладает II стадия медленного сна, хотя III-IV стадии и быстрый сон сокращаются в меньшей степени, чем при приеме барбитуратов. Постсомническое действие проявляется сонливостью, вялостью, мышечной слабостью, замедлением психических и двигательных реакций, нарушением координации движений и способности к концентрации внимания, антероградной амнезией (потерей "эпизодической" памяти на текущие события), артериальной гипотензией, усилением секреции бронхиальной слизи, ослаблением полового влечения. Последействие особенно выражено у пожилых больных.

Средство короткого действия оксазепам меньше нарушает физиологическую структуру сна. Пробуждение после приема оксазепама не сопровождается выраженными симптомами последействия.

Возможна парадоксальная реакция на прием бензодиазепинов в виде эйфории, отсутствия отдыха, гипоманиакального состояния, галлюцинаций. При быстром прекращении их приема может развиться синдром отдачи, появятся жалобы на возвратную инсомнию, ночные кошмары, плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор и отсутствие аппетита. Некоторые пациенты продолжают прием снотворных средств не столько для улучшения сна, сколько для устранения неприятных проявлений синдрома отдачи. Снотворный эффект средства длительного действия нитразепама сохраняется на протяжении 3-4 нед систематического приема, эффект средства короткого действия оксазепама сохраняется в течение 3-14 дней.

Производные бензодиазепина обычно не нарушают дыхания, вызывают лишь легкую артериальную гипотензию и тахикардию. При заболеваниях легких создают опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как уменьшают тонус дыхательной мускулатуры и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу. При периферическом обструктивном ночном апноэ-гипопноэ снотворные средства как центральные миорелаксанты усиливают расслабление мышц мягкого нёба и глотки и нарушают поток воздуха в дыхательные пути.

Синдром обструктивного ночного апноэ-гипопноэ встречается у 2-9% населения, чаще у мужчин старше 40 лет с избыточной массой тела. При ночном апноэ (от греч. apnonia - отсутствие дыхания) дыхательный поток прекращается или становится ниже 20% исходного, при гипопноэ - ниже 50% исходного потока. Число эпизодов составляет не менее 15 в течение часа, их продолжительность - 10-40 с.

При синдроме периферического ночного апноэ-гипопноэ расслабленные мышцы мягкого нёба и глотки закрывают вход в верхние дыхательные пути. Дыхательные движения сохраняются ^[14]. В конце эпизода возникает гипоксия, спящий переходит в состояние "полупробуждения". Тонус мышц повышается, дыхание возобновляется. Обструктивное ночное апноэ-гипопноэ сопровождается тревогой, депрессией, императивной сонливостью днем, утренней головной болью, артериальной и легочной гипертензией, аритмией, стенокардией, нарушением мозгового кровообращения, вторичной полицитемией, периферическими отеками, энурезом, сексуальными проблемами.

Снотворные средства группы бензодиазепина хорошо всасываются при приеме внутрь, их связь с белками плазмы составляет 70-99%. Концентрация в ликворе такая же, как в плазме. В молекуле нитразепама сначала нитрогруппа восстанавливается в аминогруппу, затем аминогруппа ацетилируется. Оксазепам связывается с глюкуроновой кислотой (см. рис. 30-1 в главе 30).

Производные бензодиазепина противопоказаны при наркомании, периферическом обструктивном ночном апноэ-гипопноэ, дыхательной недостаточности, миастении, закрытоугольной глаукоме, беременности, грудном вскармливании. Их назначают с осторожностью при депрессии, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, почечной недостаточности, холестатическом гепатите, предрасположенности к лекарственной зависимости.

Аналоги производных бензодиазепина

Производное циклопирролона зопиклон, производное имидазопириди-на золпидем и производное пиразолопиперидина залеплон (так называемые Z-препараты по первой букве международного непатентованного названия) активируют бензодиазепиновые рецепторы и аллостерически усиливают ГАМК-ергическое торможение в лимбической системе.

Аналоги производных бензодиазепина оказывают выраженное снотворное действие, слабо нарушают физиологическую структуру сна. При их приеме не возникает ощущения "искусственности" сна, не снижаются работоспособность, скорость психических реакций, бдительность. Снотворный эффект сохраняется в течение недели после прекращения приема, синдром отдачи не возникает (возможно ухудшение сна только в первую ночь после отмены). В больших дозах проявляют противотревожные и противосудорожные свойства.

Новые аналоги производных бензодиазепина быстро всасываются из кишечника. Зопиклон и золпидем имеют биодоступность при приеме внутрь около 70%. Биодоступность залеплона уменьшена до 30% вследствие преси-стемной элиминации. Связь с белками плазмы для зопиклона составляет 45%, золпидема - 92%, залеплона - 60%. Z-препараты хорошо проникают через гистогематические барьеры, включая ГЭБ и плаценту, не преобразуются в активные метаболиты. Период полуэлиминации зопиклона составляет 5 ч, золпидема - 2 ч, залеплона - 1 ч.

Зопиклон и золпидем при приеме в больших дозах вызывают у 3-5% пациентов головокружение, сонливость, депрессию, раздражительность, спутанность сознания и антероградную амнезию. При приеме зопиклона больные жалуются на сильную горечь и сухость во рту. Z-препараты противопоказаны при дыхательной недостаточности, обструктивном ночном апноэ-гипопноэ, тяжелых заболеваниях печени, беременности, детям до 15 лет. В период грудного вскармливания запрещено применение зопиклона (концентрация в грудном молоке составляет 50% уровня в плазме), допустимо осторожное использование золпидема и залеплона (концентрация в грудном молоке - 0,02% уровня в плазме).

Производные этаноламина

Доксиламин блокирует Н₁ -рецепторы и м-холинорецепторы в ретикулярной формации ствола головного мозга. Укорачивает I и удлиняет II стадию медленного сна, не изменяет продолжительности III и IV стадий и быстрого сна, сокращает продолжительность ночных пробуждений, ослабляет возвратную инсомнию, возникающую после прекращения приема других снотворных средств. Действие сохраняется в течение недели после отмены. Доксиламин обладает незначительным дневным последействием, хотя его период полуэлиминации составляет 11-12 ч. Выводится в неизмененном виде (60% дозы) и в форме неактивных метаболитов с мочой и желчью. Побочные эффекты док-силамина обусловлены блокадой периферических м-холинорецепторов. Он может ослаблять аккомодацию, повышать температуру тела, вызывать сухость во рту, запор и дизурию. У пожилых возможен делирий. Доксиламин противопоказан при закрытоугольной глаукоме, уретропростатических заболеваниях, беременности, детям до 15 лет. На период приема доксиламина прекращают грудное вскармливание.

Антагонисты рецепторов орексина

Суворексант селективно и обратимо блокирует в гипоталамусе орекси-новые рецепторы ОХ₁ и OX₂ , поддерживающие бодрствование. При приеме внутрь всасывается с биодоступностью 62%. Связь с альбуминами и кислым α₁ -гликопротеином плазмы - 99%. В печени окисляется изоферментами 3А4 и 2C19 в неактивный метаболит, выводимый с желчью и мочой. Период полуэлиминации - 12 ч.

Суворексант применяют при инсомнии с нарушением засыпания и частыми ночными пробуждениями. Может вызывать дневную сонливость. Противопоказан при заболеваниях печени, беременности, грудном вскармливании, людям моложе 18 лет. Не комбинируют с индукторами и ингибиторами изо-фермента 3А4 цитохрома Р450.

Барбитураты

В группе барбитуратов сохранил относительное значение фенобарбитал. Он вызывает сон через 30-40 мин, снотворный эффект сохраняется в течение 6-8 ч.

Барбитураты являются лигандами барбитуратных рецепторов. В малых дозах они аллостерически усиливают действие ГАМК на ГАМК_А -рецепторы. При этом удлиняется время открытия хлорных каналов, увеличивается поступление в нейроны анионов хлора, развиваются гиперполяризация и торможение нейронов. В больших дозах барбитураты прямо активируют ГАМК_А -рецепторы, тормозят выделение возбуждающих нейромедиаторов - ацетилхолина и глутаминовой кислоты, блокируют AMPA-рецепторы и каинатные рецепторы.

Барбитураты уменьшают активность ретикулярной формации среднего мозга, что способствует наступлению сна. Угнетают также гипногенную систему заднего мозга, отвечающую за быстрый сон. В итоге преобладает синхронизирующее влияние на кору больших полушарий системы медленного сна - таламуса, переднего гипоталамуса и ядер шва.

Барбитураты облегчают засыпание, увеличивают продолжительность сна. В картине сна преобладают II и III стадии медленного сна, сокращаются поверхностная I и глубокая IV стадии медленного сна и быстрый сон. Дефицит быстрого сна имеет нежелательные последствия. Возможно развитие повышенной тревожности и даже психоза. Прекращение приема барбитуратов сопровождается гиперпродукцией быстрого сна с частыми пробуждениями, кошмарными сновидениями, чувством непрекращающейся умственной деятельности. Вместо 4-5 эпизодов быстрого сна за ночь возникает от 10-15 до 25-30 эпизодов. Страх перед этими нарушениями вызывает психологическую зависимость. При приеме барбитуратов в течение 5-7 дней физиологическая структура сна восстанавливается только через 5-7 нед после отмены.

Барбитураты являются индукторами ферментов метаболизма. Они вдвое ускоряют биотрансформацию стероидных гормонов, желчных кислот, витаминов D, K, фолиевой кислоты и лекарственных средств с метаболическим клиренсом. Индукция может сопровождаться развитием рахитоподобной остеопатии, кровотечения, макроцитарной анемии, тромбоцитопении, метаболической несовместимости при комбинированной фармакотерапии. Барбитураты повышают активность алкогольдегидрогеназы и синтазы δ-амино-левулиновой кислоты. Последний эффект опасен обострением порфирии.

Несмотря на индукцию цитохрома Р450 фенобарбитал подвергается материальной кумуляции (период полуэлиминации - 100 ч) и оказывает последействие: вызывает сонливость, депрессию, слабость, головную боль, рвоту, нарушает координацию движений. Спящий пробуждается в состоянии легкой эйфории, вскоре сменяемой раздражительностью и гневом.

Фенобарбитал противопоказан при выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга, миокардите, ИБС, миастении, тяжелых заболеваниях печени и почек, порфирии, тиреотоксикозе, феохромоцитоме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, закрытоугольной глаукоме, алкоголизме. При болевой инсомнии он усиливает восприятие боли и вызывает делирий.